KR840001837B1 - 1-아릴-2-아실아미도-3-플루오로-1-프로판올의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

1-아릴-2-아실아미도-3-플루오로-1-프로판올의 제조방법
본 발명은 신규한 1-아릴-2-아실아미도-3-플루오로-1-프로판올의 제조방법에 관한 것이다.
D-(트레오)-1-p-치환페닐-2-디할로아세트아미도-1,3-프로판디올로 분류될 수 있는 광범위 항생물질들이 이 분야에 알려져 있는데, 이 부류로는 클로람페닐콜(D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-디클로로아세트아미도-1,3-프로판디올), 디암페니콜(D-(트레오)-1-p-메틸설포닐-페닐-2-디클로로아세트아미도-1,3-프로판디올), 플루오르티암페니콜(D-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-디플루오로아세트아미도-1,3-프로판디올)이 있다. 전술한 항생물질의 여러가지 에스테르도 공지되었는데, 예로는 팔미테이트 및 헤미석시네이트를 들 수 있다.
일반적으로 생물학적 활성의 큰 감소없이, 전술한 클로람페니콜류의 기본분자의 페닐부분과 2-할로아세트아미도-측쇄를 구조적으로 변형시킬 수 있다고 공지되어 있다. 그러나 프로판디올 부분의 3위치의 1급 하이드록시 그룹을 염소나 브롬으로 치환하는 것을 포함하여 구조적으로 변형시키면 생물학적 활성이 파괴되거나 심하게 감소된다고 다음 참조 문헌에 보고되었다.
[F.E. Hahn, Antibiotics, Ed. Gottlieb and shaw Springer Verlag, New York(1969), p. 308,
F.E. Hahn et al, Antibiotics and Chemotherapy, 6, No.9, 531(1956),
L. Cima and A. Ilecto, Il Farmaco, Ed. Sc. 12, No.6, 535(1957),
S. Mitsuhasi et al., Jap. J. Microbiol. 13, No.2, 177-80(1969),
M. Kono et al, Jap. J. Microbiology 15(3), 219-27(1971)].
본 발명에 이르러 클로람페니콜 기본 분자중 프로판디올부분의 3-하이드록시 그룹을 불소로 치환하였을때, 놀랍게도 분자의 생물학적 활성이 상실되거나 감소되지 않음을 발견하였다. 이렇게 하여, 그람 양성균, 그람 음성균 및 리케챠 감염증의 치료에 유용한 광범위 항균제이며, 클로람페니콜과 이 그룹의 관련된 공지 항생물질에 내성을 갖는 세균을 멸살시키는 신규의 3-플루오로-유도체를 얻을 수 있다.
본 발명에 의해 수득되는 신규 D-(트레오)-1-아릴-2-아실아미도-3-플루오로-1-프로판올 화합물은 다음 일반식(Ⅰ)로 나타내며, Z가 디카복실산 또는 아미노산으로부터 유도된 아실라디칼인 경우에는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
Figure kpo00001
상기 일반식에서 R은 하나 이상의 할로겐원자로 치환될 수 있는 탄소수 하나 또는 둘의 알킬그룹을 나타내거나, 메틸설포닐메틸 또는 할로듀테로알킬그룹
Figure kpo00002
(여기서 Y는 -CH3, -CH2Hal 또는 Hal이며, Hal은 할로겐원자를 나타낸다)을 나타내며, X는 수소 또는 니트로를 나타내거나 그룹 R1A를 나타내며 A는 황, 설피닐 또는 설포닐이며 R1은 탄소수 1 내지 3인 저급알킬이며, Z는 수소 또는 탄소수 16까지인 카복실산의 아실라디칼이다.
R은 메틸, 에틸, 메틸설포닐메틸 또는 좀더 바람직하게는 하나 이상의 할로겐원자로 치환된 메틸 또는 에틸그룹 또는, Y 및 Hal이 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같은 상기그룹
Figure kpo00003
이다.
할로-치환 알킬그룹에서 바람직한 그룹은 할로-치환 메틸그룹인데, 할로-치환기로는 불소나 염소 치환기가 바람직하다. 특히, 그룹 (Hal)2·CH-를 들 수 있는데, Hal은 같거나 다르며, 불소나 염소원자를 나타내는데, F2CH-, Cl2CH- 및 FCICH-가 있다. 할로-치환 메틸그룹의 다른 예로는 모노- 및 트리플루오로메틸, 모노- 및 트리클로로메틸, 모노 및 디브로모메틸, 모노- 및 디요오도메틸이 있다.
혼합할로-치환 메틸그룹의 예로는, 브로모클로로메틸, 브로모플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸 및 디플루오로-클로로메틸을 들 수 있다.
바람직한 할로-치환 에틸그룹은 α- 및 β-모노할로-치환에틸 및 α,β-디할로-치환에틸 그룹이다. 폴리할로-치환그룹에서 할로-치환기는 같거나 다르다. 할로-치환기로는 염소나 불소가 바람직하다.
R의 정의에 포함된 듀테로알킬그룹
Figure kpo00004
(여기서 Y 및 Hal은 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같다)에는
Figure kpo00005
,
Figure kpo00006
및 (Hal)2CD-가 포함되는데 (Hal)2CD-가 바람직하다. 같거나 다른 할로-치환기는 불소나 염소가 바람직하다.
일반식(Ⅰ)의 X의 설명에서 R1A 그룹은 특히 -SO2R1, -SOR1, -SR1을 포함하며, 여기서 R1은 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같으며, 이소프로필, n-프로필, 에틸 또는 바람직하게는 메틸이다.
X의 종류가 본 발명 목적에 중요하다고 생각되지는 않으나, 바람직한 것은 X가 -SO2CH3및 니트로인 화합물이다.
일반식(Ⅰ)화합물은 2개의 비대칭 중심을 갖고 있어, 4가지 형태의 입체이성체로 존재하는데, 본 발명 화합물의 절대배위는 D이고, 상대 배위는 트레오이다. 즉, 본 발명의 화합물은 선행기술에 의한 클로람페니콜, 그것의 디플루오로아세틸 동족체인 티암페니콜 및 플루오르티암페니콜과 배위가 동일하다.
일반식(Ⅰ)화합물에서 Z는 수소거나, 설명한 것처럼 탄소수 16까지의 카복실산의 아실라디칼이다. 탄소수 16까지의 카복실산의 아실라디칼은, 포화되거나 불포화된 직쇄거나 측쇄의 지방족, 지환족, 지환족-지방족, 방향족, 아릴-지방족, 알킬-방향족 또는 헤테로사이클릭 라디칼이며, 아미노산 및 하이드록시산으로부터 유도된 그런 라디칼을 포함하고, 또, 하나 이상의 할로겐원자나 탄소수 1 내지 5의 알콕시그룹으로 치환되기도 한다.
대표적인 아실라디칼은, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 발레르산, 이소발레르산, 피발산, 헥산산, t-부틸아세트산, 헵탄산, 옥탄산, 데칸산, 운데실산, 라우르산 및 팔미트산 등의 지방족산 같은 알칸산 ; 페녹시아세트산, 트리플루오로아세트산, β-클로로프로피온산 및 판토텐산 등의 치환지방족산 ; 사이클로펜틸프로피온산 및 아다만탄카복실산 같은 지환족 및 지환족-지방족산 ; 벤조산, 톨루산, p-클로로벤조산, p-플루오로벤조산, p-메톡시벤조산 및 3',5'-디메틸벤조산 같은 방향족 및 치환 방향족산 ; 페닐아세트산, 페닐프로피온산 및 β-벤조일아미노-이소부티르산 같은 아릴-지방족산 ; 아크릴산, 신남산 및 소르브산 같은 불포화산 및 바람직하게는 프탈산 및 석신산 같은 이염기산 및 타타르산 같은 이염기성 하이드록시산 같은 탄화수소-카복실산으로부터 유도된 라디칼이다.
Z를 나타내는 아실라디칼이 유도될 수 있는 아미노산은 탄소수 12까지의 아미노산인데, 트립토판, 트레오닌, 세린, 하이드록시프롤린, 프롤린, 타이로신, 페닐알라닌, 이소로이신, 발린, 알라닌, 글리신, 오르니틴, 리신 및 디아미노부티르산을 예로 들 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 바람직한 에스테르는 약제학적으로 무독한 염 특히 약제학적으로 무독한 수용성염을 형성할 수 있는 에스테르인데, 그런 에스테르는 일반식(Ⅰ)의 Z가 디카복실산이나 아미노산으로부터 유도된 아실그룹인 경우이다.
Z가 석신산 같은 디카복실산으로부터 유도된 1가의 아실 라디칼인 산에스테르를 위해 적절한 염은, 나트륨, 칼륨 및 칼슘염 및 알루미늄염 등의 알칼리금속이나 알칼리토금속염 같은 양이온성 염이다.
다른 적절한 양이온성 염은, 트리알킬아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-베타-펜에틸아민, N,N'-디벤젤에틸렌디아민, N,N'-비스-데하이드로아비에틸에틸렌디아민, N-(저급)알킬피페리딘(예 : N-에틸피페리딘) 및 N-메틸-글루카민 같은 아민과 생성된 염이다.
이들 양이온성 염은, 산에스테르, 예를들면 헤미석시네이트를 수용액 상태로 수산화나트륨이나 트리메틸아민 등의 필요한 염기 동몰량으로 처리하고, 생성된 용액을 동결건조시키는 것 같은 공지된 방법으로 제조한다.
Z가 아미노산으로부터 유도된 아실라디칼일때, 적절한 염은, 염산, 황산, 인산, 질산, 브롬화수소산, 아세트산, 프로피온산, 말산, 아스코르빈산, 시트르산이나 석신산 같은 무기산 또는 유기산에 의해 형성된 산부가염이다.
Z가 유도되는 아미노산은 글리신 같은 α-아미노산이 바람직한 에스테르산 부가염은 글리시네이트 염산염 및 황산염이다. 염기성 아미노산 에스테르, 예를들어 글리시네이트 에스테르를 염산등의 산 적당량으로 중화시켜 pH가 약 4.5 내지 5가 되도록 하는 공지된 방법으로 산부가염을 제조할 수 있다. 바람직한 본 발명의 화합물에는 다음 화합물이 포함되며 : D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올, D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-디플루오로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올, D-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올, D-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-디플루오로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올, D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-(R,S-클로로플루오로아세트아미도)-3-플루오로-1-프로판올, 뿐만 아니라 다음과 같은, 전기 화합물의 상응하는 2-디할로듀테리오-동족체를 포함한다.
D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-디클로로듀테리오-아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올.
특히 언급할 다른 화합물은 다음과 같다.
D-(트레오)-1-p-아미노설피닐페닐-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올 및 D-(트레오)-1-p-메틸설피닐페닐-2-디플루오로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올.
바람직한 에스테르 유도체는 특히 나트륨 및 트리메틸아민 양이온성염 형태의 헤미석시네이트 에스테르와 특히 염산염이나 황산염 형태의 글리시네이트 에스테르이다. 특히 바람직한 에스테르 유도체로는, D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로필 헤미석시네이트의 나트륨 및 트리메틸아민 및 D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로필글리시네이트의 염산 및 황산부가염을 들 수 있다. 상술한 일반식(Ⅰ)화합물의 약제학적으로 무독한 염은, 보통 백색 또는 회백색 고체로 물에는 대체로 녹으며, 극성용매에 약간 녹으며 비극성 용매에는 불용성이다.
일반식(Ⅰ)화합물을 제조하기 위한 본 발명의 방법은 일반식(Ⅱ)의 아민을 일반식 RCOOH(여기서 R은 상술한 바와 같다)의 유리산 또는 그의 반응성 유도체로 N-아실화하는 것을 특징으로 한다.
Figure kpo00007
상기 일반식에서 X 및 Z는 상술한 바와 같고 Z는 수소가 가장 바람직하다.
N-아실화는 공지된 방법으로 수행할 수 있는데 산 RCOOH의 반응성 유도체로는, 산무수물, 산할로겐화물(예 : 산염화물) 또는 특히 R이 할로-치환메틸이나 에틸그룹일 때는 저급 알킬에스테르 유도체(예 : 메틸에스테르)가 적절하다.
일반식(Ⅱ)의 2-비치환 아미노-3-플루오로-1-프로판올 화합물 및 상응하는 N-보호-아미노화합물은 신규물질이며, 이는 일반식(Ⅲ)의 상응하는 2-N-보호아미노-1,3-프로판디올 화합물로부터 3-위치 일급 하이드록시그룹을 불소로 치환시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00008
상기 일반식에서 X 및 Z는 상기한 바와같고 Z는 수소가 가장 바람직하며, R2및 R3는 각각 또는 함께 아미노 보호그룹을 나타낸다. 다양한 보호그룹을 적절하게 사용할 수 있는데, 바람직한 보호그룹으로선 프탈산 및 석신산 같은 디카복실산으로부터 유도된 그룹이며, 이때 그룹 R2R3N-은 각각 프탈이미도 및 석신이미도를 나타내게 된다. 일반식(Ⅲ)화합물에 상응하는 유리아미노 화합물은, 통상적 방법으로 아미노 작용기를 보호할 수 있는 기지 화합물이다.
불소화단계는, 설퍼-트리플루오로라이드-모르폴린, 설퍼-트리플루오라이드-피페리딘 같은 설퍼-트리플루오라이드-2급 아민 부가물 또는 바람직하게는 디에틸아민-설퍼-트리플루오라이드같은 디알킬아민-설퍼-트리플루오라이드를 불소화제로 사용하여 이루어진다.
대표적으로, 불소화는, 설퍼 트리플루오라이드-2급 아민 부가물 및 일반식(Ⅱ)의 출발물질 동량(몰)을 불활성 용매중에서 약 -10
Figure kpo00009
내지 +50℃, 바람직하게는 약 0
Figure kpo00010
에서 실온까지의 온도범위에서 반응시켜 이루어진다. R2및 R3가 N-아미노보호그룹을 나타내는 것을 제외하고는 일반식(Ⅱ)에 상응하는 생성화합물을 공지방법에 의해 처리하여 보호그룹을 제거시켜 원하는 일반식(Ⅱ)의 유리아미노 화합물을 얻는다. 예를들어 R2R3N-그룹이 프탈이미도인 경우에는, 상응하는 보호그룹을 에탄올중에서 하이드라진 수화물 또는 하이드록실아민으로 처리하여 적절히 제거할 수 있다.
R이
Figure kpo00011
(Y는 일반식(Ⅰ)에서 전술한 바와 같다)인 일반식(Ⅰ)화합물의 제조를 위해 상술한 N-아실화 과정에 의해 수득한 R이
Figure kpo00012
(Y는 전술한 바와 같다)인 일반식(Ⅰ)화합물에 대해, 통상적인 중수소 교환반응을 이용하여 최종 단계인 중수소화를 수행하는데 ; 예를 들어 본 발명에서는 메틸알콜-d(즉 CH3OD)를 사용하였다.
전술한 방법으로 얻어진 화합물의 1-하이드록시 작용기를 에스테르화하거나 가수분해하고, 약제학적으로 무독한 염을 생성하는 등, 최종 단계는 여러가지이다. 이들 최종단계는 공지방법을 사용하여 이루어진다.
Z가 아실라디칼인 일반식(Ⅰ)화합물은, Z가 수소인 일반식(Ⅰ)의 상응화합물을 적절히 에스테르화하여 바람직하게 제조되며, 생성된 에스테르는 그 자체로 또는 약제학적으로 무독한 염형태로 분리된다.
일반식(Ⅰ)화합물의 제조는 다음 실시예로 설명된다.
[실시예 1]
D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올
A. D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-프탈이미도-1,3-프로판디올
D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-아미노-1,3-프로판디올(21.2g, 0.1몰), 트리에틸아민(15ml) 및 프탈산무수물(14.8g, 0.1몰)을, 오버헤드 교반기와 딘 및 스타크식 수포집기가 부착된 플라스크중의 톨루엔(600ml)에 가한다. 반응 혼합액을 4시간동안 환류 온도에서 교반하며, 약 50℃까지 교반하여 냉각시키고, 에탄올 300ml를 가한다. 실온에서 1시간 교반하고, 18시간동안 반응 혼합액을 실온에서 정치시킨다. 생성된 백색 침전을 여과하여 분리하고, 잔사를 에탄올로 세척하고 건조시켜 융점이 228 내지 229℃(분해)인 D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-프탈이미도-1,3-프로판디올 28.4g(이론치의 83%)을 얻는다.
질량스펙트럼 : (M++1) 343MR(dmso-d6) : δ 6.9 내지 8.33(방향족 수소) 5.93(d, J=4.0Hz, 벤질성 OH) 5.27(m, H-1) 4.83(브로드 t, 1급 OH) 3.77 내지 4.62(m, CH2) 3.5(m, H-2)
B. D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-프탈이미도-3-플루오로-1-프로판올
0℃에서 유지시킨, 무수 테트라하이드로푸란(800ml)중의 D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-프탈이미도-1,3-프로판디올(42.76kg, 0.125몰)의 용액을 교반하고 여기에 디에틸아미노설퍼트리플루오라이드(17.5ml)를 적가한다. 반응 혼합액을 0℃에서 30분간 교반하고 실온으로 가온하고 5시간 더 실온에서 교반한다. 진공에서 테트라하이드로푸란을 증발시키고, 생성잔사를 실리카겔(2kg)칼럼상에 크로마토그라프하고, 클로로포름과 에탄올(용량비 99:1)의 혼합액으로 용출시킨다. 박층 크로마토그라피로 목적 생성물을 함유함을 확인한 균질 용출액을 합해 진공증발시켜 D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-프탈이미도-3-플루오로-1-프로판올 32g(이론치 74.4%)을 잔사로 얻는다. 에틸아세테이트 : 석유 에테르로부터 결정화하여 더 정제한다. 융점 188 내지 190℃, [α]D 26=-55.6
Figure kpo00013
(디메틸포름아마이드내의 1%)질량스펙트럼 : (M+ +1) 345, M+ 344, PMR(dmso-d6) : δ7.70 내지 8.42(방향족 수소), 6.20(d, J=4.0Hz, 벤질성 OH), 5.3(m, H -1), 4.1 내지 4.95(m, CH2F, H -2)
분석 : C17H13N2O5F
이론치 : C 59.29, H 3.80, N 8.13, F 5.52%
실측치 : C 59.17, H 3.93, N 7.80, F 5.40%
C. D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-아미노-3-플루오로-1-프로판올
D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-프탈이미도-3-플루오로-1-프로판올(25.8g, 5밀리몰), 하이드라진 수화물(99%, 4g, 80밀리몰) 및 에탄올(460ml)의 혼합액을 4시간동안 환류온도로 가열하고, 반응혼합액을 18시간동안 실온에 정치시킨다. 여과하여 고체를 분리하고,소량의 에탄올로 세척한다. 여액과 에탄올 세척액을 합해 진공농축시키고, 생성 잔사를 클로로포름/에탄올 혼합액(용량비, 90:10) 700ml로 추출한다. 클로로포름/에탄올 추출액을 합해 진공증발시켜 D-(트레오)-1-p-니트로-페닐-2-아미노-3-플루오로-1-프로판올로 이루어지는 잔사 18.1g을 얻는데 다음 실시예에 설명된 정제과정을 거치지 않고도 사용할 수 있다.
분석용 샘플을 얻기 위해, 전술한 잔사를 실리카겔상에 크로마토그라프하고 클로로포름, 메탄올 및 수산화암모늄(용량비 30 :5 : 0.1)의 혼합액으로 용출시킨다. 박층 크로마토그라피로 확인한 목적 생성물을 함유한 분획을 합하고, 증발시켜 D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-아미노-3-플루오로-1-프로판올로 이루어지는 잔사를 얻는다 ; 융점 145 내지 147℃, [α]26 D=-59℃(디메틸포름아마이드내의 0.3%)
질량스펙트럼 : (M++1) 215, PMR(dmso-d6) : δ 7.42 내지 8.30(방향족 수소) 4.78(d, J=4.0Hz, H-1) 3.8 내지 4.78(m, CH2) 2.8 내지 3.3(m, H-2)
분석 : C9H11N2O3F
이론치 : C 50.47, H 5.18, N 13.08%
실측치 : C 50.86, H 5.53, N 12.70%
D. D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올
실시예 1C에서 설명한 대로 제조한 D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-아미노-3-플루오로-1-프로판올(18.1g)에 메틸 디클로로아세테이트와 7ml의 메탄올을 함유하는 용액 80ml를 가한다. 반응 혼합액을 100℃에서 4시간 가열한다. 반응이 진행됨에 따라 약 1ml의 트리에틸아민을 서서히 가하며, 박층 크로마토그라피에 의해 반응의 진행을 조사한다. 진공에서 용매를 제거하고, 생성잔사를 석유에테르(200ml)로 세척한다. 세척잔사를 약 700ml의 클로로포름에 녹이고 진공 농축시키고 생성잔사를 실리카겔(2kg) 칼럼상에 크로마토그라피하여 클로로포름과 에탄올(용량비 98:2)의 혼합액으로 용출시킨다. 박층크로마토그라피로 확인한 목적 생성물을 함유하는 분획을 모아 진공증발시켜 D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올로 이루어지는 잔사 19.9g(이론치의 81.5%)을 얻는다. 잔사를 클로로포름(200ml)에 녹이고(약 100ml의 용량으로 농축시키고) 석유 에테르(약 300ml)를 가하여 더 정제한다. 생성침전을 여과 분리하여 정제된 D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올 16.6g을 얻는다 ; 융점 103 내지 104.5℃, [α]26 D=-23.4
Figure kpo00014
(디메틸포름아마이드내의 0.3%)
질량스펙트럼 : M+325, PMR(dmso-d6) : δ8.62(d,J=9.0Hz, NH), 7.54 내지 8.30(방향족 수소) 6.5(s, CHCl2), 6.2(d,J=4.0Hz, 벤질성 OH) 4.0 내지 5.2(m,CH2F,H-1 및 H-2)
분석 : C11H11N2O4FCl2
이론치 : C 40.64, H 3.41, N 8.62, Cl 21.81, F 5.84%.
실측치 : C 41.27, H 3.74, N 8.51, Cl 21.06, F 6.07%.
[실시예 2]
D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-디플루오로-3-아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올
실시예 1C처럼 제조한 D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-아미노-3-플루오로-1-프로판올(0.428g, 2밀리몰)에 에탄올(5ml)과 에틸디플루오로아세테이트(0.5g)를 가한다. 반응혼합액을 2시간동안 환류온도에서 가열하고, 용매를 진공으로 제거하고, 생성잔사를 실리카겔(50g)상에 크로마토그라피하고 클로로포름 및 에탄올(용량비 95:5)의 혼합액으로 용출시킨다. 박층 크로마토그라피로 확인한 목적 생성물을 함유하는 분획을 합해 진공증발시켜 D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-디플루오로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올로 이루어지는 잔사(0.47g)를 얻는데 수득량은 이론치의 80%이다 ; 융점 97 내지 98℃
질량분석 : (M++1) 293, PMR(dmso-d6) : δ 8.8(d,J=8.0Hz, NH), 7.49 내지 8.32(방향족 수소) 6.12(t,J=54.0Hz,CHF2), 6.10(d,J=4.0Hz, 벤질성 OH), 4.05 내지 5.05(m,CH2F, H-1 및 H-2)
[실시예 3]
D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-트리플루오로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올
실시예 2에 설명된 것과 비슷한 방법으로, 에탄올 중의 D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-아미노-3-플루오로-1-프로판올을 에틸 트리플루오로아세테이트로 처리한다. 생성물을 실시예 2에 설명된 것과 비슷한 방법으로 분리정제하여 D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-트리플루오로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올을 얻는다 ; 융점 123 내지 124℃
질량스펙트럼 : m/e 152(HO+HC
Figure kpo00015
NO2), 158(F3CCONH+=CHCH2F)
PMR(dmso-d6) : δ9.5(d,J=9Hz, NH) 7.5 내지 8.3(방향족 수소), 6.1(d,J=4.0Hz, 벤질성 OH), 4.1 내지 5.3(m,-CH2,H-1 및 H-2)
[실시예 4]
D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-(R,S-클로로플루오로아세트아미도)-3-플루오로-1-프로판올
실시예 1C처럼 제조한 D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-아미노-3-플루오로-1-프로판올(1.1g) 및 에틸클로로플루오로아세테이트(0.5ml)에 용해한 용액에 트리에틸아민(0.2ml)을 가한다. 질소블랭킷하에서 2시간동안 환류 온도로 가열한다. 에틸클로로플루오로아세테이트(0.5㎖)를 추가로 가하고, 클로로포름과 메탄올(용량비 9:1)혼합액을 용매계로 사용하는 박층 크로마토그라피에 의해 반응의 완결을 출발물질의 부재로 확인할때까지 가열을 계속한다. 용매를 진공증발시키고, 클로로포름을 용출제로 써서 생성잔사를 실리카겔(40g)상에 크로마토그라피한다. 박층 크로마토그라피로 확인한 목적 생성물을 함유하는 분획을 모아 진공에서 증발건조시켜 D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-(R,S-클로로플루오로아세트아미도)-3-플루오로-1-프로판올을 얻는다(0.97g).
질량스팩트럼 : M+ 309, m/e 157,156,153,152,139,136,122,106,105,102,94,78,77,76,70,67,62,60,52,51 및 50
[실시예 5]
다른 D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-아실아미노-3-플루오로-1-프로판올
A. D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-클로로디플루오로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올
실시예 2에 설명된 것과 비슷한 방법으로, 메탄올이나 에탄올중에서 D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-아미노-3-플루오로-1-프로판올을 메틸클로로디플루오로아세테이트로 처리한다.
생성물 각각을 실시예 2에서 설명된 것과 비슷한 방법으로 분리 정제하여 D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-클로로디플루오로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올을 수득한다.
질량스펙트럼 M++1=327
B. D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-메틸설포닐아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올
실시예2에 설명된 것과 비슷한 방법으로, 메탄올이나 에탄올중에서, D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-아미노-3-플루오로-1-프로판올을 메틸 또는 에틸 메틸설포닐아세테이트로 처리하여 D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-메틸설포닐아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올을 수득한다.
PMR(dmso-d6) : δ2.91(3H,s,CH3SO2CH2), 4.04(2H,s,CH2SO2CH2) 6.08(1H,d,J=5.0Hz, 벤질성 OH) 7.86(4H, AA'BB' 사중선의 중심, 방향족 수소)
[실시예 6]
D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-디클로로-듀테리오아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올
메틸알콜-d(즉, CH3OD)(7ml)중의 D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올(0.75g)의 교반용액에 트리에틸아민(0.7ml)을 가하고, 18시간 실온에서 교반한다. 진공에서 농축시키고, 생성 잔사를 진공하에 오산화 인상에서 밤새 건조시킨다. 잔사를 메탄올(5ml)에 녹이고 증발 건조시킨다. 이 과정을 1회 반복한다. 생성물을 에틸아세테이트/n-헥산 혼합액으로부터 결정화하여 D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-디클로로듀테리오아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올을 얻는다(0.59g).
질량스펙트럼 : (M++1) 326 PMR(dmso-d6) : δ 8.6(d, J=8Hz, NH) 7.96(ABq, J=10Hz, 방향족 수소) 6.15(d, J=5Hz, 벤질성 OH).
[실시예 7]
나트륨 D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로필 헤미석시네이트
디옥산(12ml)중의 D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올(1.3g, 4밀리몰)에 석신산 무수물(0.92g, 8밀리몰)과 트리에틸아민(2.4ml)을 가한다. 용액을 실온에서 6시간 정치시키고, 증발시켜 소량이 되게 하고 생성 잔사를 클로로포름(200ml)에 녹인다. 클로로포름 용액을 희염산으로 세척하고 이어 물로 세척한다 ; 마그네슘 설페이트상에서 건조하고 여과 증발시킨다. 생성 잔사를 디에틸에테르로부터 재결정하여 D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로필 석시네이트를 950mg(이론치 56%) 얻는다.
D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올 석시네이트(850mg, 2밀리몰)를 물에 녹이고, 나트륨비카보네이트(168mg, 2밀리몰)를 가하고, 15분간 교반하고, 여과하고 물을 여액에 가하고 증발시켜 D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로필 헤미석시네이트로 이루어지는 잔사를 얻는다 ; 수득량 800mg
PMR(D2O) ; δ 2.68(4H, m, 헤미석시네이트의 CH2), 6.1(1H, d, J=3.0Hz, 벤질성 OH), 6.28(1H, s, CHCl2), 7.8(4H, AABB 4중선의 중심, 방향족 수소).
[실시예 8]
D-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올
A. D-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-프탈이미도-1,3-프로판디올
농염산(25ml)을 함유하는 물(300ml)중에 티암페니콜(71g, 200 밀리몰)을 현탁시킨다. 반응 혼합액을 6시간동안 환류 온도에서 교반하고, 진공에서 증발 건조시킨다. 생성 잔사를 톨루엔(100ml)을 가하고 증발시킨다. 이 과정을 반복하고 1-p-메틸설포페닐-2-아미노-1,3-프로판디올 염산염으로 이루어지는 잔사를 건조시킨다. 건조 잔사를 톨루엔(1,400ml)내에서 교반하고 트리에틸아민(29.9g)과 프탈산 무수물(44g)을 교반하면서 가한다. 반응혼합액을, 딘 및 스타크식 수제거기가 부착된 플라스크에서 6시간동안 환류 온도로 가열한다. 반응 혼합액을 냉각하고, 용매를 진공 증발시키고, 생성 잔사를 에틸아세테이트(1.5ℓ)에 녹이고, 1N 염산(800ml)으로 에틸 아세테이트 용액을 세척하고, 염산 세척액을 에틸아세테이트(500ml)로 2회 추출하고, 에틸아세테이트 추출액을 에틸 아세테이트 원용액과 합한다. 합한 에틸아세테이트 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고 증발 건조한다. 생성 잔사를 에탄올(300ml)내에서 교반하고, 2시간동안 방치한다. 생성된 고체를 여과하여 분리하고, 소량의 에탄올로 세척하고, 건조하여 D-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-프탈아미도-1,3-프로판디올을 얻는다(35g).
생성물을 추가로 얻기 위해, 합한 에탄올 여액을 진공에서 증발시키고, 생성 잔사를 에틸아세테이트에 녹이고, 5% 수성 나트륨 비카보네이트로 에틸아세테이트 용액을 세척하고, 황산 나트륨상에서 에틸아세테이트를 건조시키고, 진공 증발시킨다. 생성 잔사를 에탄올로 연마하고 여과하여 D-(트레오)-1-p-메틸-설포닐페닐-프탈이미도-1,3-프로판디올을 추가로 얻는다(7.3g) ; 융점 209 내지 211℃
질량스펙트럼 m/e 190(PhtN+=CHCH2OH)186(CH3SO2C6H5CH2O+H).
B. D-(트레오)-1-p-메탄설포닐페닐-2-프탈이미도-3-플루오로-1-프로판올
외부냉각으로 0℃를 유지시킨 테트라하이드로푸란(750ml)중의 D-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-프탈이미도-1,3-프로판디올(66g, 0.176밀리몰)의 교반 현탁액에 디에틸아민 설퍼트리플루오라이드(25ml)를 적가한다. 다 가한뒤, 0℃에서 30분간, 실온에서 6시간 교반한다. 밤새 냉장고에 방치한다. 용매를 진공증발시켜 제거하고 생성 잔사를 실리카겔 칼럼(4kg)상에 크로마토그라피하고 클로로포름과 에탄올의 혼합액(용량비로 99:1)으로 용출시킨다. 박층 크로마토그라피로 확인한 목적 생성물을 함유하는 분획을 합해 진공 증발시켜 D-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-프탈이미도-3-플루오로-1-프로판올 잔사 24g을 얻는다.
융점 166 내지 168℃, 질량스펙트럼 : m/e 192(PhtN+=CHCH2F), 186(CH3SO2C6H5CH2OH), PMR(dmso-d6) : δ 7.6 내지 8.3(방향족 수소) 6.1(d, j=4.0Hz, 벤질성 OH), 3.95 내지 5.4(m, H-1, H-2 및 CH2F), 3.23(s, SO2CH3)
C. D-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-아미노-3-플루오로-1-프로판올
에탄올(20ml)중의 D-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-프탈이미도-3-플루루오로-1-프로판올(1.14g, 3밀리몰) 용액에 하이드라진 수화물(99%, 0.16g)을 가한다. 4시간동안 환류 온도에서 가열하고 실온으로 냉각하고, 생성고체를 여과제거한다. 여액을 증발시켜 D-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-아미노-3-플루오로-1-프로판올 잔사를 얻는다.
D. D-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올
실시예 8C에서 제조한 D-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-아미노-3-플루오로-1-프로판올을 메탄올(5ml)에 녹이고 메틸 디클로로아세테이트(1g)를 가한다. 반응 혼합액을 환류 온도에서 2시간 가열하여 용매를 진공증발시켜 제거하고 생성 잔사를 클로로포름과 에탄올(용량비 75:25) 혼합액(100ml)으로 추출한다. 유기용매 추출액을 진공에서 증발시키고 생성 잔사를 실리카겔 칼럼(90g)상에서 크로마토그라피하고 클로로포름과 에탄올의 혼합액(용량비 93:7)으로 용출시킨다. 박층 크로마토그라피로 확인한 목적 생성물을 함유한 분획을 모아 진공 증발시켜 D-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올 잔사 0.5g을 얻는다 ; 융점 146 내지 147℃, 질량스펙트럼 : M+358, PMR(dmso-d6) : δ 8.3(d, J=8.0Hz, NH), 7.18 내지 7.75(방향족 수소), 6.43(s, COCHCl2), 6.07(d, J=4.0Hz, 벤질성 OH), 3.9 내지 5.1(m, H-1, H-2 및 -CH2F), 3.14(s, SO2CH3)
[실시예 9]
D-(트레오)-1-p-메틸설포넬페닐-2-디플루오로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올
실시예 8C에서 제조한 D-(트레오)-1-p-메틸설포넬페닐-2-아미노-3-플루오로-1-프로판올을 에탄올(5ml)에 녹이고 에틸디플루오로아세테이트(1g)을 가한다. 반응 혼합액을 2시간동안 환류온도에서 가열하고, 용매를 진공 증발시켜 제거하고 생성 잔사를 클로로포름과 에탄올(용량비 75:25, 100ml)의 혼합액으로 추출한다. 합한 추출액을 진공 증발시키고, 생성잔사를 실리카겔(90g)상에 크로마토그라피하고 클로로포름 : 에탄올(93:7)의 혼합액으로 용출시킨다. 박층 크로마토그라피로 확인한 목적 생성물을 함유하는 분획을 모아 진공 증발시켜 융점이 141 내지 142℃인 D-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-디플루오로 아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올을 얻는다.
질량스펙트럼 : (M++1) 326, PMR(dmso-d6) : δ 8.88(d, J=8.0Hz, NH), 7.5 내지 8.1(방향족 수소), 6.2(t, J=54Hz, COCHF2), 6.07(d, J=4.0Hz, 벤질성 OH), 3.7 내지 5.1(m, H-1, H-2 및 CH2F), 3.2(s, SO2CH3).
[실시예 10]
기타의 D-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-클로로디플루오로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올
실시예 8D에 설명된 것과 비슷한 방법으로 메탄올중의 D-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-아미노-3-플루오로-1-프로판올을 메틸 클로로디플루오로아세테이트로 처리하여 D-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-클로로디플루오로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올을 수득한다. 질량스펙트럼 M+=360
[실시예 11]
D-(트레오)-1-p-메틸티오페닐-2-디클로로-아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올
A. D-(트레오)-1-p-아미노페닐-2-프탈이미도-3-플루오로-1-프로판올
D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-프탈이미도-3-플루오로-1-프로판올(11g, 32밀리몰)을 500ml의 수소화용 플라스크내의 디옥산(120ml), 이소프로판올(60ml) 및 물(10ml)에 용해한다. 목탄상 10% 팔라듐(1g)과 농염산(3ml)을 가하고 3.4기압(50psi)의 압력으로 수소화한다. 출발물질이 모두 다 상응하는 p-아미노-페닐유도체(Rf=0.49, 실리카겔 박층 크로마토그라피, 디클로로메탄 및 아세톤의 혼합액(90 : 10, 용량비)로 전환할때까지 수소화시킨다. 여과하여 촉매를 제거하고 촉매를 이소프로판올(20ml)로 세척한다. 여액과 이소프로판올 세척액을 모아 진공 농축시키고 생성잔사를 1몰 수산화나트륨(30ml)에 녹인다. 수용액을 디클로로메탄으로 수회 추출하고, 합한 추출액을 무수 황산마그네슘상에서 건조하고 농축시킨다. 생성잔사를 무수 에탄올 : 디에틸에테르로부터 결정화하고, 여과하고 생성침전을 건조하여 D-(트레오)-1-p-아미노페닐-2-프탈이미도-3-플루오로-1-프로판올을 6.2g(19.7밀리몰, 이론치 62%) 얻는다 ; 융점145.5 내지 147℃
질량스펙트럼 : M+314
분석 : C17H15O3N2F
이론치 : C 64.97, H 4.81, N 8.91 F 6.05%
실측치 : C 65.23, H 4.96, N 8.79 F 5.75%
B. D-(트레오)-1-p-메틸티오페닐-2-프탈이미도-3-플루오로-1-프로판올
염화메틸렌(60ml)중의 D-(트레오)-1--p-아미노페닐-2-프탈이미도-3-플루오로-1-프로판올(3g, 9.6밀리몰) 용액을 0℃로 냉각하고, 염화메틸렌(11ml, 70mg/ml)중의 염화니트로실 용액을 가한다. 20분간 0℃에서 교반한다. 나트륨티오메틸레이트(0.8g) 및 에탄올을 가하고 실온에서 18시간 교반한다. 나트륨티오메틸레이트(0.2g)를 추가로 가하고 1시간 교반한다. 반응 혼합액을 여과하고 여액을 증발시켜 D-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-프탈이미도-3-플루오로-1-프로판올로 이루어진 잔사를 얻는데, 더 이상 정제하지 않고 실시예 11C에 사용한다.
C. D-(트레오)-1-p-메틸티오페닐-2-아미노-3-플루오로-1-프로판올
실시예 11B에서 제조한 D-(트레오)-1-p-메틸티오페닐-2-프탈이미도-3-플루오로-1-프로판올을 무수 에탄올(20ml)에 녹이고 하이드라진 수화물(0.55ml)를 가한다. 환류온도에서 3시간 가열하고 여과한다.
D-(트레오)-1-p-메틸티오페닐-2-아미노-3-플루오로-1-프로판올을 함유하는 여액은 더 이상 정제하지 않고 다음 실시예 11D에 사용한다.
D. D-(트레오)-1-p-메틸티오페닐-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올
실시예 11C에서 제조한 D-(트레오)-1-p-메틸티오페닐-2-아미노-3-플루오로-1-프로판올을 함유하는 여액에 메틸 디클로로아세테이트(1.4ml)를 가한다. 반응 혼합액을 환류 온도에서 2시간 가열하고 진공 증발시키고 생성 잔사를 실리카겔 칼럼(90g)에 크로마토그라피하고 염화메틸렌, 2-프로판올 및 농수산화암모늄(28%)의 혼합액(용량비 90 : 6 : 0.1)으로 용출시킨다. 박층 크로마토그라피로 확인한 목적 생성물을 함유하는 분획을 모아 증발시켜 D-(트레오)-1-p-메틸티오페닐-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올 잔사를 1.1g 얻는다.
질량스펙트럼 : M+325,153(CH3SC6H4CH2 +OH)
[실시예 12]
D-(트레오)-1-페닐-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올
A. D-(트레오)-1-페닐-2-프탈이미도-3-플루오로-1-프로판올
실시예 11A와 같이 제조된 D-(트레오)-1-p-아미노페닐-2-프탈이미도-3-플루오로-1-프로판올(800mg)을 염화메틸렌(40ml)에 용해한 용액을 0℃로 냉각하고 여기에 염화메틸렌(3ml,70mg/ml)중의 염화니트로실 용액을 가한다. 0℃에서 20분 교반하고, 생성침전을 여과 분리하고 염화메틸렌으로 세척하여, D-(트레오)-1-p-아미노페닐-2-프탈이미도-3-플루오로-1-프로판올로부터 디아조늄 염산염을 얻는다.
전기의 디아조늄 염산염을 냉수(6ml)에 녹이고, 미리 수욕에서 냉각한 50% 하이포 아인산(1.6g) 수용액에 속히 가한다. 반응혼합액을 25℃로 가온하고 25℃에서 3시간 교반한다. 반응혼합액을 염화메틸렌(총량 75ml)으로 추출하고, 합한 염화메틸렌 추출액을 묽은 수성 나트륨 비카보네이트로 세척하고, 무수황산 마그네슘상에서 염화메틸렌 용액을 건조하고, 증발시켜 D-(트레오)-1-페닐-프탈이미도-3-플루오로-1-프로판올(0.7g) 잔사를 얻는데, 이는 더 이상 정제하지 않고 실시예 12B에 사용한다.
B. D-(트레오)-1-페닐-2-아미노-3-플루오로-1-프로판올
실시예 12A에서 제조한 D-(트레오)-1-페닐-2-프탈이미도-3-플로오로-1-프로판올을 무수 에탄올(10ml)에 녹이고, 하이드라진 수화물(0.12ml)를 가하고, 환류 온도에서 3시간 가열하고, 여과하고, 여액을 증발시켜, D-(트레오)-1-페닐-2-아미노-3-플루오로-1-프로판올 잔사를 얻는데 더 이상 정제하지 않고 실시예 12C에 사용한다.
C. D-(트레오)-1-페닐-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올
실시예 12B에서 제조한 D-(트레오)-1-페닐-2-아미노-3-플루오로-1-프로판올을 메탄올(6ml)에 녹이고, 메틸 디클로로아세테이트(14ml)를 가하고, 반응 혼합액의 pH를 트리에틸아민을 가하여 8로 유지시키면서 환류 온도로 가열한다. 출발물질 모두가 소모된 것을 클로로포름과 에탄올(용량비, 97 : 3)의 혼합액을 용매로 사용한 실리카겔상 박층 크로마토그라피로 확인할때까지 환류를 계속하고, 반응 혼합물을 농축한다. 생성 잔사를 실리카겔 칼럼(2.8×30cm)상에 크로마토그라피하여 정제하는데, 클로로포름과 에탄올(용량비 99 : 1)의 혼합액으로 용출시키고 2분마다 4ml씩의 분획을 모은다. 박층 크로마토그라피로 목적 생성물을 함유함을 확인한 분획을 모아, 증발시켜 D-(트레오)-1-페닐-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올(0.4g)(1.43밀리몰, 이론치의 56%) 잔사를 얻는다.
질량스펙트럼 : 280(M++1),282(M++3),107(HO+=CH-페닐), PMR(dmso-d6) : δ 5.86(벤질성 OH), 6.51(Cl2CH-), 7.31(페닐).
[실시예 13]
D-(트레오)-1-p-메틸설포닐-2-디플루오로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올 글리시네이트 트리플루오로아세트산염
실시예 9에서 처럼 제조한 D-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-디플루오로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올(1.29g), N-p-메톡시벤질옥시카보닐 글리신(1.1g), N,N-디사이클로헥실카보디이미드(1.1g) 및 피리딘(0.5ml)을 아세토니트릴(50ml)에 용해한다. 4시간 교반하고, 50℃ 진공 증발시키고 생성잔사를 실리카겔(200mg)상에 크로마토그라피하고 클로로포름중의 에탄올용액(1% v/v)으로 용출시킨다. 박층 크로마토그라피로 확인한 순수한 D-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-디플루오로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올 N-p-메톡시벤질옥시카보닐 글리시네이트를 함유하는 분획은 모아 증발시킨다. 생성 잔사를 무수 조건하에 트리플루오로아세트산(20ml)에 용해하고, 디에틸에테르(100ml)를 가하고 생성침전을 여과하여 분리한다. 침전을 물에 용해하고 여과하고 수용액을 동결건조시켜 D-(트레오)-1-p-메틸설포닐-페닐-2-디플루오로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올 글리시네이트 트리플루오로아세트산염 1.23g을 얻는다 ;
PMR(dmso-d6) : δ7.84(ABq,J=8Hz, 방향족 수소), 6.25(d,J=3Hz, H-1), 6.05(t,J=53Hz, CH2F), 4.07(s, 글리실 CH2), 3.17(s, SO2CH3)
[실시예 14]
D-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-디플루오로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올 오르니테이트 트리플루오로아세트산염
D-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-디플루오로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올을 실시예 13에 설명된 것과 비슷하게 처리하지만, p-메톡시벤질옥시카보닐 글리신 대신에 디-N-p-메톡시벤질옥시카보닐-오르니틴(2.3g)을 사용하여 D-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-디플루오로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올 오르니테이트 트리플루오로아세트산염 0.84g을 얻는다 ;
PMR(dmso-d6) : δ 7.87(ABq,J=8Hz, 방향족 수소), 6.19(d,J=3Hz, H-1), 6.07(t,J=53Hz, CH2F), 3.2(s,SO2CH2), 1.92(브로오드, 오르니틴 CH2-CH2), 3.0(브로오드, 오르니틴 CH)
[실시예 15]
D-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-디플루오로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올 글리시네이트 및 D-(트레오)-1-p-메틸설포닐-2-디플루오로아세트아미도-3-플루오로-프로판올 오르니테이트의 황산염
(1) 실시예13의 생성물인 트리플루오로아세트산염을 테트라하이드로푸란에 녹이고 황산 0.5몰 당량을 가한다. 테트라하이드로푸란을 진공에서 증발시키고, 생성잔사를 테트라하이드로푸란에 재용해하고 재증발시킨다. 트리플루오로아세트산 전부 황산으로 치환된 것을 NMR 데이타로 확인할때까지 이 과정을 반복하여 D-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-디플루오로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올 글리시네이트 황산염을 얻는다.
(2) 실시예14의 트리플루오로아세트산염을 전술 방법과 비슷한 방법으로 처리하여 D-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-디플루오로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올 오르니테이트 황산염을 얻는다.
[실시예 16]
D-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-디플루오로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올 리시네이트 트리플루오로아세트산염
p-메톡시벤질옥시카보닐글리신대신 디-N-p-메톡시벤질옥시카보닐리신(3.06g)을 사용하여 D-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-디플루오로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올을 실시예13의 방법과 비슷하게 처리하여 D-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-디플루오로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올 리시네이트 트리플루오로아세트산염 3.1g을 얻는다 ; PMR(dmso-d6) : δ 7.81(ABq,J=8Hz, 방향족수소), 6.19(d,J=3Hz, H-1), 6.08(t,J=53Hz,CH2F), 3.23(s,SO2CH3), 2.90(브로오드, 리신 CH), 1.90(브로오드, 리신 CH2).
전기했듯이 일반식(Ⅰ)화합물은 항균활성을 나타내며 일반적으로 그람음성균, 그람양성균 및 리케챠 감염증의 치료에 유용한 광범위 항생물질이며 클로람페니콜 등의 상응 3-하이드록시 동족체에 내성을 보이는 세균을 살멸시킨다. 이런 점에서, 문제의 미생물이 o-아세틸화를 포함하는 메카니즘으로 1급 하이드록시 작용기를 불활성화 시키는 경우, 3-1급 하이드록시 작용기가 없는 화합물의 제공은 특히 유용하다.
일반식(Ⅰ)화합물의 항균활성과 독성은, 다음 화합물에 대해 얻어진 결과로 설명된다.
화합물 A : D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올
화합물 B : D-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올
화합물 C : D-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-디플루오로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올
표준 희석법에서 화합물 A 내지 C는 3-하이드록시 동족체 항생물질에 내성을 갖는 일부균을 포함하여 스타필로코커스 오레우스와 같은 그람 양성균과 에쉐리키아 콜리, 헤모필루스 인플루엔자에, 글래브질라, 살모넬라, 시겔라, 프로테우스, 엔테로박터 및 세라챠와 같은 그람음성균에 대해 시험관내 활성을 나타낸다.
화합물 A 내지 C의 생체내 활성은 마우스 보호시험에 의해 측정하는데, 감염된지 약 1시간후에 마우스에 화합물을 경구 투여하고 7일간 마우스의 생존을 관찰한다. 결과는 PD50값으로 나타내며 표 A와 같다.
비교를 위해 클로람페콜(화합물 D), 티암페니콜(화합물 E)의 결과도 나타내었다.
[표 A]
생체내 활성
Figure kpo00016
표 A로부터 화합물 A인 클로람페니콜의 3-데스옥시-3-플루오로 유도체가 클로람페니콜 자체(화합물 D)보다 활성이 우수함을 알 수 있다. 마찬가지로, 티암페니콜의 3-데스옥시-3-플루오로 유도체인 화합물 B와 화합물 B의 2-디플루오로아세트아미도 동족체인 화합물 C가 티암페니콜 자체(화합물 E)보다 활성이 우수하였다.
화합물 A 내지 C의 독성시험결과는 표 B이다. 급성독성은 CF-1종 숫마우스 5 내지 7마리로 구성된 그룹에 대해 조사하였다. LD50값은, 투여한지 18 및 48시간 후의 생존 마우스를 근거로 계산하였다.
[표 B]
급성독성
Figure kpo00017
항균제로 사용할때, 일반식(Ⅰ)화합물은 단독으로 또는 다른 항균제와 함께 사용하며 실험실 유리기구, 치의료기구를 포함한 여러 환경의 세균수를 줄이는데도 사용한다.
일반식(Ⅰ)화합물의 가장 중요한 용도는, 감수성세균 감염을 일으킨 온혈동물에 대해 항균효과를 나타내는 것이다. 폐염, 세균성 패혈증등의 상부기도질병, 비뇨기 및 위장관감염을 포함한 감염성 질병의 경구 또는 주사 경로에 의한 치료 및 눈, 귀 및 피부감염의 외용 치료에서 유용하다.
일반식(Ⅰ)화합물은 눈이나 귀에 사용할때는 용액이나 현탁액 같은 적절한 어떤 형으로 투여하며, 정맥주사로 비경구 투여할 수도 있다.
주사액이나 현탁액은 보통 체중 kg당 1일에 1mg 내지 15mg의 화합물의 용량을 약 2내지 약 4회로 나누어 투여한다. 정확한 용량은 감염상태와 정도, 감염미생물의 항균제에 대한 감수성, 치료동물의 개별적 특징에 좌우된다. 경구 투여를 위해, 일반식(Ⅰ)화합물은 정제, 캅셀제, 엘릭서제의 형태로 제조하거나 동물 사료에 혼합할 수 있다. 설사를 일으키는 위장관의 세균감염 치료에는 상기 제형으로 투여하는 것이 가장 효과적이라고 생각된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 친수성, 소수성 연고제의 형태로 수성, 비수성 로션이나 유제형 또는 크림제의 형태로 외용하기도 한다. 그런 제형의 제조에 유용한 약제학적 담체에는 물, 오일, 그리스, 폴리에스테르, 폴리올 등과 같은 물질이 포함된다.
일반적으로, 외용제제는 연고제, 크림제 또는 로션제 100g당 일반식(Ⅰ)화합물 약 0.1내지 약 3g을 함유한다. 외용제제는 보통 하루에 약 2 내지 5회 병소에 바른다.

Claims (1)

  1. 일반식(Ⅱ)의 아민을 일반식 R·COOH의 유리산 또는 그의 반응성 유도체로 N-아실화시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 D-(트레오)-1-아릴-2-아실아미도-3-플루오로-1-프로판올 화합물 및 그의 약제학적으로 무독한 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00018
    상기 일반식에서 R은 하나 이상의 할로겐원자로 치환될 수 있는 탄소수 하나 또는 둘의 알킬그룹을 나타내거나, 메틸설포닐메틸 또는 할로듀테로알킬그룹
    Figure kpo00019
    (여기서 Y는 -CH3, -CH2Hal 또는 Hal이며, Hal은 할로겐원자를 나타낸다)을 나타내며, X는 수소, 니트로 또는 R1A 그룹(A는 황, 설피닐 또는 설포닐이며, R1은 탄소수 1 내지 3의 저급알킬이다)을 나타내고, Z는 수소 또는 탄소수 16까지인 카복실산의 아실라디칼이다.
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