DE3750846T2 - Mitomycin-derivate. - Google Patents
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Description
- TECHNISCHES GEBIET:
- Die vorliegende Erfindung betrifft Mitomycinderivate mit Antitumoraktivität und pharmazeutische Mittel, welche diese enthalten.
- STAND DER TECHNIK:
- Mitomycine besitzen ausgezeichnete Antitumoraktivität, zeigen aber bestimmte unerwünschte Nebeneffekte, wie Verringerung der Leukozyten. Es wurden daher Versuche unternommen, andere Mitomycinderivate zur Verfügung zu stellen, um die Antitumoraktivität zu erhöhen und/oder die Toxizität zu verringern.
- Zu den bekannten Mitomycinderivaten zählen Mitomycin C-Derivate und Porfiromycinderivate, die eine substituierte 7-Aminogruppe enthalten und beispielsweise offenbart sind im U.S. Patent 4268676: Veröffentlichte japanische Patentanmeldungen 92288/81 und 188590/82: Journal of Medicinal Chemistry. 24. 975-981(1981): ibid., 26 16.29 (1983) and ibid., 26 1453-1457 (1983)]. Diese Publikationen des Standes der Technik offenbaren, daß Mitomycinderivate mit einer substituierten Aminogruppe in 7-Position Antitumoraktivität im lebenden Körper besitzen.
- Von den verschiedenen Mitomycinderivaten mit einer substituierten 7-Aminogruppe weisen diejenigen, die eine mit einem Schwefelatom substituierte 7-Aminogruppe besitzen, beispielsweise in der 7-Position eine 2-Thiazolaminogruppe, 2-Thienylmethylaminogruppe und eine (4-Sulfonamidophenyl)Methylaminogruppe (offenbart in der veröffentlichten japanischen Patentanmeldung 92288/81), eine 2-Mercaptoethylaminogruppe, 2-Ethylthioethylaminogruppe, Thiomorpholinogruppe, Thiazolidinylgruppe, 4-Mercapto-anilinogruppe, 2-(4-Methylthiazolyl)aminogruppe, 2-(5-Methyl-1.3.4.-thiadiazolyl)aminogruppe und 4-(2.1.3-Benzothiadiazolyl)aminogruppe (offenbart in der veröffentlichten japanischen Patentanmeldung 188590/82) auf.
- Zu Beispielen bekannter Mitomycinderivate, die in 7-Position einen Substituenten der Formel:
- RSS(CH&sub2;)&sub2;NH
- aufweisen, zählen diejenigen, bei denen R für Alkyl oder substituiertes Alkyl steht, wie 7-N-Propyldithioethylmitomycin C, 7-N-Methoxycarbonylmethyldithioethylmitomycin C und 7-N-[2-(2-Hydroxyethyldithio)ethyl] mitomycin C (beispielsweise offenbart in EP 01 16208A1 und der veröffentlichten japanischen Patentanmeldung 175493/84). Beispiele für diejenigen, bei denen R einen aromatischen Ring als Substituent enthält, sind 7-N-[2(4-Acetamidophenyldithio)ethyl]-initomycin C (offenbart in EP 0116208A1 und der veröffentlichten japanischen Patentanmeldung 175493/84) und 7-N-[2-(4-Fluorophenyldithio)ethyl]mitomycin C (offenbart in EP 0163550A2 und der veröffentlichten japanischen Patentanmeldung 255789/75). Beispiele für diejenigen, bei denen R eine strukturelle Komponente einer Aminosäure mit einer Thiolgruppe oder ein Peptid mit der voranstehenden Aminosäure enthalten, sind 7-N-[2-[(L-Cystein-S- yl)thio]ethyl]mitomycin D und 7-N-[2-[(Glycino-L-cystein-S-yl)thio]ethyl] mitomycin etc. (offenbart in EP 0163550A2 und der veröffentlichten japanischen Patentanmeldung 255789/85 etc.)
- Beispiele für Mitomycinderivate, die in 7-Position einen Sustituenten der Formel:
- -NHCH&sub2;CH&sub2;SSCH&sub2;CH&sub2;NH-
- aufweisen, sind 7-N,7'-N'-Dithiodiethylendimitomycin C, 7-N,7'-N'-Dithiodiethylendimitomicyn D, 7-N-[2-(2-Aminoethyl)dithioethly]mitomycin C und 7- N-[2-(2-Aminoethyl)-dithioethyl]mitomycin D (offenbart in EP 0116208A1), veröffentlichte japanische Patentanmeldungen 104386/84 und 175493/84) etc.
- Beispiele für Mitomycin C-Derivate, die in 7-Position
- R&sup9;-SS-alk&sub2;-NH
- aufweisen, sind die bekannten Verbindungen, die in 7-Position
- aufweisen, worin
- Beispiele für R sind (offenbart in der veröffentlichten japanischen Patentanmeldung 205382/84). In den Ausführungsbeispielen sind jedoch nur Derivate von Mitomycin C und 1a-Acetylmitomycin C, die beide in 7-Position
- aufweisen, offenbart, während andere Verbindungen und ihre physikalisch-chemischen Eigenschaften und Antitumoreffekte nicht offenbart sind.
- Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Mitomycinderivate mit einer substituierten Aminogruppe in 7-Position, die höhere Antitumoraktivität, geringere Nebenwirkungen und/oder höhere Löslichkeit aufweisen, was für pharmazeutische Präparate wünschenswert ist, und Antitumormittel, welche diese Verbindungen enthalten, zur Verfügung zu stellen.
- OFFENBARUNG DER ERFINDUNG: Die vorliegende Erfindung betrifft Mitomycinderivate der folgenden allgemeinen Formel (I):
- worin
- X' und X'' jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl stehen;
- Y und Z jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder Methyl stehen, mit der Maßgabe, daß Y für Methyl steht, wenn Z für ein Wasserstoffatom steht;
- einer der Reste R&sub1; und R&sub2; für Carbamoyloxymethyl und der andere für ein Wasserstoffatom steht;
- n für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht;
- und X für R&sub3;NH, R&sub3;O oder R&sub3;S steht,
- worin R&sub3; für den Rest einer α-Aminosäure steht, von der der OH-Rest der Carboxylgruppe entfernt worden ist, mit der Maßgabe, daß dann, wenn die α-Aminosäure eine zweite Carboxylgruppe enthält, die zweite Carboxylgruppe durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl geschützt sein kann oder ein Salz mit einem Alkalimetall, Ammonium oder einem organischen Amin bilden kann.
- Gegebenenfalls kann die Aminogruppe der erwähnten α-Aminosäure durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl geschützt sein oder mit einer anorganischen oder organischen Säure ein Salz bilden.
- In der vorliegenden Beschreibung werden die Verbindungen der Formel (I) als Verbindungen I bezeichnet. Verbindungen anderer Formeln werden in ähnlicher Weise bezeichnet.
- Beispiele für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl hinsichtlich der Definition der Verbindungen I sind Methyl, Ethyl, n-Propyl und t-Butyl.
- Zu Beispielen geeigneter α-Aminosäuren zählen Alanin, Arginin, Asparagin, Asparaginsäure, Cystein, Glutamin, Glutaminsäure, Glycine, Histidin, Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Prolin, Serin, Threonin, Tryptophan, Tyrosin und Valin, deren absolute Konfiguration die L-, D- oder DL-Form sein kann.
- Zu Beispielen geeigneter C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoylgruppen zählen Formyl, Acetyl, Propanoyl, n-Butanoyl und t-Butanoyl.
- Beispiele für geeignete Aikalimetalle sind Natrium und Kalium.
- Zu Beispielen geeigneter organischer Amine, die für die Bildung von Salzen eingesetzt werden können, zählen Monoethanolamin, N-Methylglucamin und Triethanolamin.
- Zu Beispielen geeigneter anorganischer Säuren, die zur Bildung der Salze eingesetzt werden können, zählen Kohlensäure, Natriumbisulfat, Kaliumdihydrogenphosphat und Natriumdihydrogenphosphat.
- Beispiele geeigneter organischer Säuren sind Ascorbinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Weinsäure und Milchsäure.
- Es wurde gefunden, daß, wenn in der Formel (1) Z für Wasserstoff steht, es möglich ist, die Verbindungen I durch die folgende Umlagerungs (Gleichgewichts) - Reaktion in die Albomitomycin-Verbindungen (I') zu überführen, bei denen es sich ebenfalls um neue Verbindungen handelt:
- (worin X, X', X'', R&sub1;, R&sub2;, Y und n wie oben definiert sind).
- Die Existenz von Mitomycin A und Mitomycin C als Albomitomycintyp und Mitomycintyp war früher bekannt (Abstracts, 27. Symposium über Chemistry of Natural Products, Seiten 672-679 1985, Hiroshima).
- Wenn die nachfolgend beschriebene Verbindung des Beispiels I der Gleichgewichtsreaktion ausgesetzt wurde, indem man sie in wäßriger Lösung (5 mg/ml) 24 Stunden bei einer Temperatur von 25ºC stehen ließ, war der molare Anteil der Verbindung vom Albomitomycintyp 8,5%.
- Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Albomitomycinverbindungen allmählich in die Verbindungen vom Mitomycintyp umgewandelt werden. Beispielsweise besitzt die Verbindung I eine Halbwertszeit von 50 Minuten und es bildete sich mit der Verbindung vom Mitomycintyp innerhalb von 5 Stunden ein Gleichgewicht aus durch Behandlung in wäßriger Lösung (5 mg/ml) bei einer Temperatur von 26ºC.
- Man nimmt somit aufgrund des Auftretens von Mitomycin C an, daß die Existenz der Substanzen vom Albomitomycintyp die Antitumoraktivität der entsprechenden Substanzen vom Mitomycintyp nicht beeinträchtigt.
- Darüber hinaus ist es möglich, ein konstantes Verhältnis zwischen der Substanz vom Mitomycintyp und vom Albomitomycintyp, das bei jeder erfindungsgemäßen Verbindung gefunden wird, aufrecht zu erhalten durch die Wahl geeigneter Reaktionsbedingungen. Zusammenfassend kann man sagen, daß die Existenz von 2 Substanztypen in einer erfindungsgemäßen Verbindung nach unserer Ansicht zu keinen nachteiligen Effekten bei der klinischen Praxis Art.
- Die folgenden Tabellen 1 und 2 geben die Bezeichnungen und Strukturen der erfindungsgemäßen Verbindungen I an.
- 1 7-N-[2-[[2-(N&sup5;-L-Glutamino)ethyl]dithio]ethyl]-mitomycin C
- 2 7-N-[2-[[2-(N&sup5;-L-Glutamino)ethyl]dithio]ethyl]-mitomycin D
- 3 7-N-[2-[[2-(N&sup5;-D-Glutamino)ethyl]dithio]ethyl]-mitomycin C
- 4 7-N-[2-[[3-(N&sup5;-L-Glutamino)propyl]dithio]ethyl]-mitomycin C
- 5 7-N-[2-[[4(N&sup5;-L-Glutamino)butyl]dithio]ethy1]-mitomycin C
- 6 7-N-[2-[[2-(N&sup4;-L-Asparagino)ethyl]dithio]ethy1]-mitomycin C
- 7 7-N-[2-[[2-(N²-L-Asparagino)ethyl]dithio]ethyl]-mitomycin C
- 8 7-N-[2-[[2-(L-Pyroglutamylamino)ethyl]dithio]ethyl]-mitomycin C
- 9 7-N-[2-[[2-(N²-L-Glutmiino)ethyl]dithio]ethyl]-mitomycin C
- 10 7-N-[2-[[2-(N&sup4;-L-Asparagino)ethyl]dithio]ethyl]-mitomycin D
- 11 7-N-[2-[[2-(N&sup5;-D-Glutamino)ethyl]dithio]ethyl]-mitomycin D
- 12 7-N-[2-[[2-(L-Pyroglutamylamino)ethyl]dithio]ethyl]-mitomycin D
- 13 7-N-[2-[[2-(L-Prolylamino)ethyl]dithio]ethyl]-mitomycin C TABELLE 2
- ** in manchen nachfolgend beschriebenen Fällen wird dieser Rest als "Q" bezeichnet.
- Die Verbindungen I kann man nach den folgenden drei Verfahren, A, B und C erhalten.
- Die Verbindung I kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II):
- (worin R&sub1;, R&sub2;, Y und Z wie oben definiert sind) mit einer Verbindung der Formel (III):
- X-(CX'X'')nSH (III)
- (worin X, X', X'' und n wie oben definiert sind) in einem inerten Lösungsmittel.
- Die Verbindungen der Formeln (II) sind in der EP 01 16208A1 und der veröffentlichten japanischen Patentanmeldung 175493/84 offenbart.
- Beispiele für Lösungsmittel, die für diese Reaktion verwendet werden können, sind halogenierte Niedrigalkane, wie Chloroform und Dichlormethan; Niedrigalkanole wie Methanol, Ethanol und Isopropanol; Tetrahydrofuran; Ethylengylkoldimethylether; Dioxan; Acetonitril; Dimethylformamid; Dimethylsulfoxid und Wasser, die alleine oder in Kombination eingesetzt werden können. Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit können variieren in Abhängigkeit von der Art der Verbindungen III. Im allgemeinen ist es jedoch möglich, die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 30ºC während eines Zeitraums von einigen Minuten bis zu einigen Stunden durchzuführen.
- Die Verbindungen I können beispielsweise durch Säulenchromatographie, Hochleistungsflüssigkeitschromatographie und TLC, wobei verschiedene Träger verwendet werden können, gereinigt werden.
- Das oben erwähnte Verfahren wird im folgenden als Verfahren A bezeichnet.
- Die Verbindungen III mit R&sub3;NH als X; worin R&sub3; die strukturelle Komponente einer α-Aminosäure ist, von der das OH der Carboxylgruppe entfernt ist, können beispielsweise durch das folgende Verfahren (A-1) oder (A-2)
- erhalten werden: Stufe (A-1)
- [worin R&sub3;' die strukturelle Komponente einer α-Aminosäure bedeutet, von der das OH der Carboxylgruppe entfernt ist;
- die Aminogruppe durch eine üblicherweise bei Peptidsynthesen als Schutz verwendete Gruppe geschützt ist;
- mit der Maßgabe, daß, wenn die erwähnte α-Aminosäure zwei Carboxylgruppen aufweist, eine der Carboxylgruppen durch eine Gruppe geschützt ist, die üblicherweise bei Peptidsynthesen zum Schutz verwendet wird; die fiktionelle Gruppe der Seitenkette gegebenenfalls ebenfalls geschützt sein kann;
- R&sub3;'' die strukturelle Komponente einer Aminosäure bedeutet, von der die OH- Gruppe der Carboxylgruppe entfernt ist (wobei alle Schutzgruppen entfernt sind);
- R&sub3;''' die strukturelle Komponente einer α-Aminosäure bedeutet, von der das OH der Carboxylgruppe entfernt ist;
- mit der Maßgabe, daß die erwähnte α-Aminosäure eine Aminogruppe und eine Carboxylgruppe aufweist, wobei die Aminogruppe durch Niedrigalkanoyl und/oder die Carboxylgruppe durch Niedrigalkyl geschützt ist;
- X, X'' und n wie oben definiert sind].
- Beispiele für geeignete Gruppen in der Definition von R&sub3;'' die üblicherweise zum Schutz einer Aminogruppe verwendet werden, sind Benzyloxycarbonyl und t-Butyloxycarbonyl.
- Zu geeigneten Beispielen für Gruppen, die üblicherweise bei Peptidsynthesen zum Schutz der Carboxylgruppe verwendet werden, zählen die Benzyl- und t-Butyl-Gruppe.
- Die oben erwähnten Verfahrensstufen (A-1-1) - (A-1-5) werden nachfolgend näher beschrieben.
- Die Verbindungen III-1 und III-2 werden in einer für die Synthese von Peptiden üblichen Weise kondensiert, beispielsweise durch die aktive Estermethode oder die Säurechloridmethode. Erstere wird im folgenden beispielhaft erläutert unter Bezug auf die N,N-Dicyclohexylcarbodiimid (im folgenden als DCC bezeichnet)-Methode.
- Zu einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dioxan und Dimethylformamid, das die Verbindung III-1 enthält, kann man eine etwa äquimolare Menge eines Kondensationsmittels, beispielsweise DCC, und eine äquimolare Menge an N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxybenzotriazol geben. Die Reaktion kann man bei einer Temperatur von 0ºC bis Umgebungstemperatur während eines Zeitraums von einigen Stunden bis zu etwa 12 Stunden durchführen, um einen aktiven Ester zu erhalten. Anschließend wird die Verbindung III-2 zu der Reaktionslösung gegeben. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von 0ºC bis Umgebungstemperatur während eines Zeitraums von einigen zehn Minuten bis zu einigen Stunden bewirkt werden, wobei man die Verbindung III-3 erhält. Gewünschtenfalls kann der aktive Ester isoliert, gereinigt und für die Umsetzung mit Verbindung III-2 verwendet werden. Die erhaltene Verbindung III-3 kann beispielsweise durch Umkristallisation, Chromatographie unter Verwendung von Silikagel und Aluminiumoxid, gereinigt werden.
- N,N'-bis-[N-Benzyloxycarbonyl-γ-(α-benzyl)-L-glutamyl]cystamin, das eines der Beispiele für die Verbindung III-3 ist, ist von Laszlo Feuer et al in der veröffentlichten japanischen Patentanmeldung 4121/76 und der DE 1518160 offenbart.
- Die zum Schutz von R&sub3;' verwendeten Gruppen können beispielsweise durch Verwendung von Trifluoressigsäure, Trifluormethansulfonsäure oder Fluorwasserstoff, in üblicher Weise entfernt werden.
- Wenn im Falle der Verbindung III-3 die Aminogruppe und die Carboxylgruppe durch Benzyloxycabonyl bzw. Benzyl geschützt sind, können die Schutzgruppen durch Verwendung von 1 bis 10 Moläquivalenten Trifluormethansulfonsäure in Anwesenheit der gleichen Molmengen Anisol oder Thioanisol entfernt werden. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von 0ºC bis Umgebungstemperatur während eines Zeitraums von einigen Minuten bis einigen Stunden in Dichlormethan oder Trifluormethan bewirkt werden.
- Wenn im Falle der Verbindung III-3 die Aminogruppe und die Carboxylgruppen durch t-Butyloxycarbonyl bzw. t-Butyl geschützt sind, können die Schutzgruppen durch eine Reaktion unter Verwendung von Trifiuoressigsäure oder Trifluoressigsäure-Dichlormethan entfernt werden. Die Reaktion kann in ähnlicher Weise wie die oben beschriebene bewirkt werden. Die erhaltene Verbindung III-4 kann beispielsweise durch Umkristallisation, Ionenaustauschverfahren und verschiedene chromatographische Behandlungen, gereinigt werden.
- Um die Verbindung III-5 aus der Verbindung III-4 zu erhalten, kann die Aminogruppe der Verbindung III-4 durch Niedrigalkanoyl geschützt werden. Wenn eine Carboxylgruppe vorhanden ist, kann diese als Niedrigalkylester geschützt werden.
- Die Aminogruppe kann durch Niedrigalkanoyl geschützt werden, indem man eine äquimolare Menge eines Alkanoylhalogenids oder ein entsprechendes Säureanhydrid in Anwesenheit eines geringen Überschusses an Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid oder Natriumbicarbonat in einer wäßrigen Lösung der Verbindung III-4 zur Reaktion bringt, die bei einer Temperatur von 0ºC bis zur Umgebungstemperatur während eines Zeitraums von einigen zehn Minuten bis zu einigen Stunden durchgeführt werden kann. Die Carboxylgruppe kann in den entsprechenden Niedrigalkylester beispielsweise durch die Thionylchloridmethode, die Azeotropmethode oder die Esteraustauschmethode überführt werden. Bei der Thionylchloridmethode wird ein geringer Überschuß Thionylchlorid zu der erwähnten Niedrigalkanollösung, welche die Verbindung III-4 enthält, gegeben, wobei die Reaktion bei einer Temperatur von 0ºC bis Umgebungstemperatur während eines Zeitraums von einigen Stunden bis zu einem Tag durchgeführt wird. Die erhaltene Verbindung III-5 kann beispielsweise durch Umkristallisation und Ionenaustauschmethode und chromatographische Behandlungen, einschließlich der Umkehrphasen-Hochleistungsflüssigkeitschromatographie unter Verwendung von Siliziumdioxyd vom chemischen Kopplungstyp als Träger, gereinigt werden.
- Die Verbindungen II-4 und III-5 können in die Verbindung III beispielsweise durch Umsetzung mit einem Überschuß Ethanthiol, 2-Mercaptoethanol oder Dithiothreitol in einem Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril und Dimethylformamid, bei Raumtemperatur während eines Zeitraums von einigen Stunden bis zu einigen Tagen überführt werden. Die Verbindung III kann beispielsweise durch Umkristallisation, die Ionenaustauschmethode und chromatographische Behandlungen, wie Umkehrphasen-Hochleistungsflüssigleitschromatographie unter Verwendung von porösem Siliziumdioxyd vom chemischen Kopplungstyp als Träger, gereinigt werden. Stufe (A-2)
- [worin R&sub3;', R&sub3;'', X' und X'' und n wie oben definiert sind].
- Die Verbindungen III-1 und III-6 werden, um die Verbindung III-7 zu erhalten, einer ähnlichen Kondensation unterzogen, wie diejenige, die in Stufe (A-1-1) beschrieben ist.
- Ein Beispiel für die Verbindungen III-6 ist 2-[(p-Methoxybenzly)thio]ethylamin. Diese Verbindung und ihre Herstellung sind in Armyanskii Khimicheskii Zhurnal, 1968 21(10, 858-863 offenbart.
- Die Verbindungen III-8 kann man erhalten beispielsweise durch Verwendung von Trifluormethansulfonsäure/Anisol, Trifluormethansulfonsäure/Thioanisol oder Fluorwasserstoff zur Entfernung der Gruppe, die zum Schutz der Aminogruppe von R&sub3;' verwendet wurde, und/oder, wenn eine Carboxylgruppe geschützt ist, zur Entfernung der Gruppe, die zum Schutz der Carboxylgruppe von R&sub3;' verwendet wurde. Die mit dem Schwefel verbundene Methoxybenzylgruppe kann in ähnlicher Weise behandelt werden.
- Die Verbindungen III-8 können beispielsweise in folgender Weise hergestellt werden. Auf Basis der Verbindungen III-7 können 1 bis 10 Moläquivalente Trifluormethansulfonsäure verwendet werden. Die Reaktion kann in Anwesenheit der gleichen molaren Menge Anisol oder Thioanisol in Trifluoressigsäure oder Trifluoressigsäure/Dichlormethan bei einer Temperatur von 0ºC bis Raumtemperatur während eines Zeitraums von einigen zehn Minuten bis einigen Stunden bewirkt werden. Es ist auch möglich, die Schutzgruppen durch Umsetzung in einer Fluorwasserstofflösung in Anwesenheit von 1/10 der Anisolmenge bei einer Temperatur von etwa 0ºC während eines Zeitraums von 30 bis 60 Minuten zu entfernen. Die Verbindungen III-8 kann man beispielsweise durch Umkristallisation, Ionenaustauschmethode und chromatographische Behandlungen einschließlich der Hochleistungsflüssigkeitschromatographie unter Verwendung von porösem Siliziumdioxyd vom chemischen Kopplungstyp als Träger, reinigen.
- Verfahren B wird wie folgt erläutert:
- Verbindung I kann man erhalten durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IVF:
- (worin R&sub1;, R&sub2;, Y und Z wie oben definiert sind), beispielsweise Mitomycin A, Mitomycin B [offenbart in Merck Index, 10. Ausgabe, 6079 (1983)] oder Mitomycin J (offenbart in der veröffentlichten japanischen Patentanmeldung 45322/80), mit einer Verbindung der Formel V:
- X-(CX'X'')n-SS(CH&sub2;)&sub2;NH&sub2; (V)
- (worin X, X', X'' und n wie oben definiert sind) in einem inerten Lösungsmittel.
- Dieses Verfahren wird im folgenden als Verfahren B bezeichnet.
- Die für das oben erwähnte Verfahren A verwendeten Lösungsmittel können auch für dieses Verfahren eingesetzt werden. Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit können in Abhängigkeit vom Typ und der Konzentration der zur Anwendung kommenden Verbindung V variieren. Üblicherweise ist es ausreichend, die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 80ºC während eines Zeitraums von mehreren 10 Minuten bis einigen Stunden durchzuführen.
- Die Verbindungen I können beispielsweise durch Säulenchromatographie, Hochleistungsflüssigkeitschromatographie und TI.C., für welche verschiedene Träger verwendet werden können, gereinigt werden.
- Die Verbindungen V kann man durch die folgenden Stufen (B-1) oder (B-2) erhalten: (Stufe (B-1)
- [worin R&sub3;' die strukturelle Komponente einer α-Aminosäure ohne das OH der Carboxylgruppe bedeutet; und X', X'' und n wie oben definiert sind].
- Die zuvor beschriebenen organischen Säuren können für dieses Verfahren verwendet werden. Die Stufen (B-1-1) und (B-1-2) können in ähnlicher Weise durchgeführt werden wie die Stufen (A-1-1) und Verfahren A.
- Ein Beispiel für die Verbindungen V-2 ist 2-Pyridyldithioethylamin (Dihydrochlorid), das in der veröffentlichten japanischen Patentanmeldung 136261/80 offenbart ist.
- Das Verfahren C wird im folgenden näher erläutert. Eine Verbindung der Formel (VI):
- (worin X', X'', R&sub1;, R&sub2;, X, Z und n wie oben definiert sind) wird mit einer Verbindung der Formel (VII):
- R&sub3;OH oder R&sub3;SH
- (worin R3 wie oben definiert ist) in Anwesenheit von Triphenylphosphin und Dialkylazodicarboxylat in einem inerten Lösungsmittel zu der gewünschten Verbindung I umgesetzt.
- Die Verbindung (VI), bei der X' und X'' jeweils für H stehen und n für 2 steht, ist in der veröffentlichten japanischen Patentanmeldung 175493/84 offenbart.
- Beispiele für Lösungsmittel, die für diese Reaktion verwendet werden können, sind Ätherlösungsmittel wie Diethyläther und Tetrahydrofuran, Benzol, Methylenchlorid, Hexamethylphosphorsäuretriamid und andere wasserfreie Lösungsmittel.
- Zu Beispielen für Dialkylazodicarboxylaten zählen Diethylazodicarboxylat und Diisopropylazodicarboxylat.
- Man kann beispielsweise äquimolare Mengen an Verbindung VII, Triphenylphosphin und Dialkylazodicarboxylat, bezogen auf Verbindung VI, verwenden; es ist aber auch möglich, gewünschtenfalls bis zu etwa 3 Moläquivalente in jeder Verbindung einzusetzen, um die Ausbeute zu verbessern.
- Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit kann in Abhängigkeit von der Art der Verbindungen VI und VII variieren. Üblicherweise ist es jedoch möglich, die Reaktion bei einer Temperatur von -20 bis 30ºC während eines Zeitraums von etwa einigen Minuten bis etwa eine Stunde durchzuführen.
- Auch wenn die Behandlung nach der Reaktion in Abhängigkeit von der Art der zur Anwendung kommenden Verbindung VII variieren kann, ist es beispielsweise möglich, die Reaktionslösung ohne eine Nachbehandlung zu konzentrieren. Alternativ kann die Reaktionslösung mit einem wasserunlöslichen Lösungsmittel, wie beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid oder Äthylacetat, extrahiert, mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung gewaschen und anschließend konzentriert werden. Das konzentrierte Material kann beispielsweise durch Säulenchromatographie, DC und Umkristallisation gereinigt werden.
- Die Verbindungen I zeigen ausgezeichnete antibakterielle und Antitumor-Aktivität und können als antibakterielles und Antitumor-Mittel verwendet werden. Im Vergleich zu Mitomycin C, das weit verbreitet und klinisch als Antitumormittel verwendet wird, zeigen die Verbindungen I im allgemeinen eine höhere Antitumoraktivität und eine geringere Knochenmarkssupression. D.h., die Verbindungen I haben einen besseren C.I. (LD&sub5;&sub0;/ED&sub5;&sub0;) und eine breitere Dosistoleranz, einen größeren WBC 4000 (minimale Dosierung, die erforderlich ist, um die Zahl der peripheren Leukozyten auf 4000/mm³ zu reduzieren) und eine geringere Knochenmarkssupression im Vergleich zu Mitomycin C.
- Von den wasserlöslichen Verbindungen I, bei denen R&sub3; die strukturelle Komponente einer Aminosäure ohne das OH der Carboxylgruppe bedeutet, besitzen diejenigen mit der strukturellen Komponente der Glutaminsäure oder der strukturellen Komponente der Asparaginsäure bessere Antitumoraktivität. Von diesen Verbindungen besitzen diejenigen, bei denen n für eine ganze Zahl von 2 bis 4 steht, im allgemeinen hohe Wasserlöslichkeit und sie sind zur Herstellung von Injektionsmitteln geeignet. Besonders gute Resultate kann man mit Verbindung I erhalten, bei der X die strukturelle Komponente der Glutaminsäure, substituiert in γ-Position bedeutet; n für 2 steht; Xa für H steht; R&sub1; für CH&sub2;OCOHN&sub2; steht; R&sub2;=H; Y=CH&sub3; und Z für H steht. Der C.I.-Wert (LD&sub5;&sub0;/ED &sub5;&sub0;) und (WBC&sub4;&sub0;&sub0;&sub0;/ED&sub5;&sub0;) dieser Verbindung sind sehr hoch und ihre Wasserlöslichkeit ist gut. Aufgrund dieser Eigenschaften ist diese Verbindung Mitomycin C weit überlegen.
- Die folgenden Experimente zeigen die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen I.
- Es wurden bestimmte Verbindungen I ausgewählt. In der Tabelle 3 sind ihre antibakteriellen Aktivitäten, ausgedrückt als minimale Hemmkonzentration (ug/ml) und bestimmt durch die Agarverdüunungsmethode bei pH 7,0, angegeben. In dieser Tabelle sind die verwendeten Mikroorganismen wie folgt abgekürzt:
- SF: Streptococcus faecalis ATCC 10541
- SA Staphylococcus aureus ATCC 6583P
- EC: Escherichia coli ATCC 26
- PV: Proteus vulgaris ATCC 6897
- KP: Klebsiella pneumoniae ATTC 10031 TABELLE 3 Nr. Anmerkung: MM-C Mitomycin C
- Von den Verbindungen I wurden bestimmte Verbindungen ausgewählt. In der folgenden Tabelle 4 sind die Antitumoraktivität gegen festen Sarcoma 180-Tumor (ED&sub5;&sub0;), die akute Toxizität (LD&sub5;&sub0;) und die Effekte auf die peripheren Leukozyten (WBC&sub4;&sub0;&sub0;&sub0;) jeder Verbindung angegeben. TABELLE 4 Nr. TABELLE 4 (2) Nr. Anmerkungen: MM-C 1 (Mitomycin C) MM-C 2 (Albomitomycin C) (C.I.)* = (LD&sub5;&sub0;/ED&sub5;&sub0;)/[(LD&sub5;&sub0;/ED&sub5;&sub0;) von MM-CI] (WBC&sub4;&sub0;&sub0;&sub0;/ED&sub5;&sub0;)* = (WBC&sub4;&sub0;&sub0;&sub0;/ED&sub5;&sub0;)/[(WBC&sub4;&sub0;&sub0;&sub0;/ED&sub5;&sub0;) von MM-CI] * Externe Standardmethode
- Es war bereits bekannt, daß es zwei Typen von Mitomycin A und Mitomycin C gibt, nämlich die Mitomycin- und Albomitomycinsubstanzen [siehe Abstracts, 27. Symposium über Chemistry of Natural Products, Seiten 672-679 (1985), Hiroshima]. Wie in dem nachfolgenden Beispiel 1 beschrieben, wurde gefunden, daß diese beiden Typen auch in verschiedenen erfindungsgemäßen Mitomycinderivaten vorhanden sind.
- Die in Tabelle 4 gezeigten Ergebnisse wurden anhand der folgenden Experimente erhalten:
- (1) Effekt gegen den festen Sarcoma 180-Tumor: 5 · 10&sup6; Zellen des festen Sarcoma 180 Tumors wurden abdominal in männliche ddy-Mäuse implantiert. 7 Tage danach wurden Asciteszellen entnommen. Die Zellen wurden einmal mit sterilisierter physiologischer Natriumchloridlösung gewaschen und zur Herstellung einer Zellsuspension verwendet, die 5·10&sup7; Zellen pro ml enthielt. 0,1 ml der Zellsuspension wurden subkutan in die rechte Achselhöhle einer männlichen Maus (ddy-Stamm; Körpergewicht 20 ± 2 g) implantiert. 25 Stunden nach Implantation der Tumorzellen wurde die Testverbindung, die in physiologischer Natriumchloridlösung mit oder ohne Zusatz von Tween 80 gelöst war, abdominal jeder Maus einer Gruppe aus 5 Tieren in einer Dosis von 0,1-02, ml verabreicht. Die Antitumoraktivität wurde wie folgt bestimmt:
- 7 Tage nach Implantation wurde die Hauptachse (a) und die Nebenachse (b) des Tumors vermessen, um den Wert "a · b²/2", der dem Tumorvolumen entspricht, zu berechnen. Die Antitumoraktivität wurde ausgedrückt durch T/C, d. h., dem Verhältnis des Tumorvolumens (T) der Gruppe der Tiere, denen die Testverbindung verabreicht wurde, zu dem Tumorvolumen (C) der unbehandelten Tiere.
- (2) ED&sub5;&sub0;-Bestimmung: Der Ausdruck ED&sub5;&sub0; bezeichnet die verabreichte Menge, die erforderlich ist, das Volumen des festen Sarcoma 180-Tumors in den Tieren auf 50% des entsprechenden Volumens des festen Sarcoma 180-Tumors bei den (unbehandelten) Kontrolltieren zu reduzieren.
- Auf graphischem Papier wurde T/C durch eine arithmetische Skala auf der Ordinate angegeben und die verabreichte Menge der Testverbindung wurde durch eine logarithmische Skala auf der Abszisse angegeben. Das Verhältnis zwischen der Dosis und T/C wurde durch eine Gerade ausgedrückt, die durch die Methode der geringsten Quadrate bestimmt wurde, woraus eine Dosis, entsprechend T/C von 0,5, erhalten wurde.
- (3) Akute Toxizität: Jedem Tier der Testgruppe aus 5 ddy-Mäusen wurde eine Testverbindung einmal verabreicht (ip). Danach wurden die Tiere 14 Tage beobachtet, um das Überlebensverhältnis zu bestimmen. Die LD&sub5;&sub0; wurde nach der Behrens Körber-Methode bestimmt.
- (4) Effekt auf die Zahl der peripheren Leukozyten: Zellen von festem Sarcoma 180-Tumor (5 · 10&sup6;) wurden subkutan in die rechte Achselhöhle jeder Maus (Körpergewicht 20 ± 2 g) einer Gruppe von 5 männlichen Mäusen (ddy-Stamm) implantiert. 24 Stunden nach Implantation wurde jeder Maus eine Testverbindung abdominal verabreicht. 4 Tage später wurde Blut (jeweils 0,02 ml) aus der suborbitalen Plexusvene jeder Maus mit einem Tumor entnommen. Die entnommenen Blutproben wurden in 9,98 ml Cell- Kit-Seven-Lösung dispergiert. Ein Tropfen Saponinlösung wurde zu der Probe gegeben, um die Erythrozyten zu lösen und anschließend wurde die Leukozytenzahl mit einem Microcell-Counter bestimmt. Auf graphischem Papier wurde die Zahl der Leukozyten auf der Y-Achse in arithmetischem Maßstab und die Dosis der Testverbindung auf der X-Achse in logarithmischem Maßstab angegeben.
- Der Zusammenhang zwischen der Zahl der peripheren Leukozyten und der Dosierung der Testverbindung wurde geplottet, um WBC&sub4;&sub0;&sub0;&sub0; zu erhalten, d. h. die 4000 peripheren Leukozyten pro mm³ (etwa die Hälfte der Leukozytenzahl normaler Mäuse) entsprechende Dosierung.
- (5) Effekt gegen Leukämie P 388: Asciteszellen wurden aus einer Maus mit P388-Leukämie (DBA/2) 7 Tage nach Implantation entnommen. Die Zahl der P388-Leukämiezellen in der Probe wurde bestimmt. Physiologische Natriumchloridlösung wurde sterilisiert und zur Herstellung einer Zellsuspension mit 5 · 10&sup6; Tumorzellen pro ml verwendet. 0,2 ml der Suspension mit 1 · 10&sup6; Zellen wurden in die Abdominalhöhle jeder Maus (CDF&sub1;; Körpergewicht 20 bis 25 g) implantiert. 25 Stunden nach Implantation wurde die Testverbindung einmal jeder Maus einer Testgruppe aus 6 Mäusen durch abdominale Injektion gegeben.
- Die Überlebenstage aller Tiere wurden über einen Zeitraum von 33 Tagen bestimmt. Die Aktivität der Testproben wurde durch das Verhältnis der mittleren Überlebenstage der behandelten Tiere zu den mittleren Überlebenstagen der unbehandelten Tiere bestimmt, d. h. ILS % (Increased Life Span).
- In der Tabelle 5 ist ILS* angegeben, bei dem es sich um das Verhältnis von ILS% jeder der verschiedenen Testverbindungen zu dem entsprechenden ILS% handelt, das unter Anwendung von Mitomycin C als Kontrolle unter den gleichen Bedingungen erhalten wurde. TABELLE 5 Nr. DOSIS
- Die vorliegende Erfindung stellt Antitumormittel bereit, die als Wirkstoff eine wirksame Menge der Verbindung I enthalten. Die Verbindung kann beispielsweise zur Injektion durch Auflösen in einer physiologischen Natriumchloridlösung, Injektionslösungen von Glukose, Laktose oder Mannitol verwendet werden. Gewünschtenfalls kann die Verbindung zu einem gefriergetrockneten Injektionsmittel oder Injektionspulver durch Vermischen mit Natriumchlorid gemäß der japanischen Pharmakopöe formuliert werden. Das Mittel kann pharmazeutisch akzeptable Salze enthalten, beispielsweise Ringers-Lösung, aus dem Stand der Technik bekannte Additive [z. B. Polyäthylenglykol, HCO-60 (oberflächenaktives Mittel, Handelsprodukt von Nikko Chemicals K.K., Japan)], Äthanol und/oder Träger (z. B. Ribosom und Cyclodextrin). Auch wenn die Dosis in Abhängigkeit vom Alter und den Symptomen der Patienten variieren kann, ist es möglich, an Menschen beispielsweise ein- bis dreimal pro Woche eine Dosis von 0,06 bis 6 mg/kg üblicherweise durch intravenöse Injektion zu verabreichen. Gewünschtenfalls ist es möglich, die gleiche Menge in die Arterie, Abdominalhöhle oder Thoraxhöhe durch Injektion zu verabreichen. Es ist auch möglich, auf oralem oder rektalem Weg zu verabreichen. In einem derartigen Fall kann die Verbindung zu geeigneten Additiven gegeben und zu Tabletten, Pulver, Granula, Sirupe, Suppositorien und dergleichen formuliert werden. Die Verbindungen besitzen im allgemeinen höhere Wasserlöslichkeit oder Lipophilie und geringere Toxizität als Mitomycin C, so daß es möglich ist, ausgezeichnete Antitumormittel bereitzustellen.
- BESTE AUSFÜHRUNGSFORMEN ZUR DURCHFUHRUNG DER ERFIN- DUNG: Die folgenden Beispiele und Referenzbeispiele erläutern die vorliegende Erfindung, wobei in den Beispielen die physikalisch-chemischen Eigenschaften mit Hilfe folgender Geräte bestimmt wurden:
- IR : JASCO IR-810 (Handelsprodukt von Nihon Bunkou K.K. Japan)
- NMR : Bruker AM 400. Varian EM 390 und JEOL FX 100
- MS : Hitachi M-80B (Handelsprodukt von Hitachi Seisakusho, Japan)
- Optische Rotation: Perkin-Elmer 141 Polarimeter
- 503 mg 7-N-[2-(2-pyridyl)dithioethyl]mitomycin C (offenbart in EP 01 16208A 1 und der veröffentlichten japanischen Patentanmeldung 175493/84) wurde in 15 ml Methanol gelöst. Eine wäßrige Lösung (15 ml), die 200 mg γ-L- Glutamylcysteamin enthielt und nach dem im nachfolgenden Referenzbeispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt worden ist, wurde unter Rühren bei Raumtemperatur zu dem Ausgangsmaterial getropft. Anschließend wurde Wasser (120 ml) zugegeben. Die erhaltene Reaktionslösung wurde auf eine mit Diaion HP-20 (100 ml; Handelsprodukt von Mitsubishi Kasei Kogyo K.K., Japan) beschickte Säule gegeben. Die Elution erfolgte durch Anwendung eines Lösungsmittelsystems aus Wasser/Methanol (300 ml; 7 : 3 V/V). Eine weitere Elution erfolgte unter Anwendung eines Lösungsmittelsystems aus Wasser/Methanol (300 ml; 4 : 6 V/V), wobei blaue Fraktionen erhalten wurden.
- Die blauen Fraktionen wurden unter vermindertem Druck konzentriert und anschließend erfolgte eine Gefriertrocknung, wobei die Verbindung I (263 mg) mit einer Ausbeute von 44% erhalten wurde. Das erhaltene Produkt war eine Mischung der Substanzen vom Mitomycintyp (A) und Albomitomycintyp (B) im Molverhältnis von 95 : 5. (Mitomycintyp)
- (Albomitomycintyp)
- Die Verbindung I zeigte die folgenden physikalisch-chemischen Eigenschaften:
- SIMS: m/s 599 (M+1)&spplus;, 600 (M+2)&spplus;, 601 (M+3)&spplus;
- Summenformel C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub4;N&sub6;O&sub8;S&sub2;; M.G. 598.7)
- Gemäß der SIMS-Methode wird eine Ionisation durch Kollision von Xe&spplus; mit der mit Glyzerin vermischten Probe bewirkt. In einem derartigen Fall wird der Chinonrest des Mitomycins durch die Einwirkung des vom Glyzerin stammenden Wasserstoffradikals reduziert, so daß die Massenzahl der erfindungsgemäßen Verbindung um 2 erhöht sein kann. Darüber hinaus besteht die Möglichkeit der Zugabe eines Wassertoffions und eines Wasserstoffradikals zum Target, wie manchmal bei der üblichen EI-Massenspektrometrie gefunden wird. Die Summenformeln der erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit sehr zuverlässig aufgrund der Tatsache, daß (M+2)&spplus; und (M+3)&spplus;-Ionen beobachtet wurden (ein ähnliches Beispiel ist in der veröffentlichten japanischen Patentanmeldung 33880/85 offenbart).
- Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub4;N&sub6;O&sub8;S&sub2;·H&sub2;O
- berechnet C(%) 46,74 H(%) 5,88 N(%) 13,63
- gefunden C(%) 46,51 H(%) 5,97 N(%) 13,60
- ¹H-NMR (400 MHz) : (D&sub2;O)δ 1,94 * 2,00
- (3H, s), 2,15 (2H, m) 2,44 (2H, m) 2,86 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,00 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,02 1H, br,), 3,05 (1H, br.), 3,30 (3H, s), 3,45* (s) 3,53 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,65 (1H, br. d), 3,65 (1H,dd. J = 10,7, 4,5 Hz), 3,78 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,00 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,19 (1H, br. d.J = 13,7 Hz) 4,26 (1H, t, J = 10,7 Hz), 4,60 (1H, dd, J = 10,7, 4,5 Hz)
- [Anmerkung: In der vorliegenden Beschreibung bedeutet ¹H-NMR, das mit einem * markiert ist, ein Signal, das von der Albomitomycinsubstanz stammt]
- IR: (KBr)cm&supmin;¹ 3450, 3300, 3080, 2950, 1707, 1631, 1560, 1510, 1460, 1328, 1062
- Löslichkeit in Wasser: > 20 mg/ml
- Eine hochreine Verbindung I vom Mitomycintyp wurde in folgender Weise erhalten:
- Die Verbindung I (45 mg; Pulver) wurde in 1,8 ml destilliertem Wasser gelöst. Die Lösung wurde einer präparativen Hochleistungsflüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer Säule unterzogen, die mit dem Träger YMC D-ODS-7 (Handelsprodukt von Yamamura Kagaku K.K., Japan) gepackt war. Die Elution erfolgte durch Anwendung eines Lösungsmittelsystems aus Wasser/Acetonitril (3 : 1 V/V) in einer Fließrate von 9,6 ml pro Minute. Die blauen Fraktionen, die 11,7 bis 13,5 Minuten nach Beginn der Elution zu beobachten waren, wurden gesammelt und vereinigt.
- Die vereinigten Fraktionen wurden gefriergetrocknet, wobei ein graublaues Pulver (33 mg) erhalten wurde. Das erhaltene Pulver wurde einer Hochleistungsflüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer Säule, die mit YMC AM-3 12 (Handelsprodukt von Yamamura Kagaku K.K, Japan) gepackt war und eines Lösungsmittelsystems aus Wasser/Methanol (1 : 1 V/V) unterzogen. Die Elution erfolgte mit einer Fließrate von 1 ml pro Minute. Bei einer Retentionszeit voll 6,0 Minuten waren ein Einzelpeak bei 254 nm und ein Flächenverhältnis von > 99% zu beobachten. Die erhaltene Verbindung vom Mitomycintyp zeigte die folgenden physikalisch-chemischen Eigenschaften:
- SIMS: m/z 599 (M+1)&spplus;, 600 (M+2)&spplus;, 601 (M+3)&spplus;
- Summenformel C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub4;N&sub6;O&sub8;S&sub2;; M.G. 598.7)
- ¹H-NMR (400 MHz): (D&sub2;O)δ 2,00 (3H, s), 2,15 (2H, m), 2,44 (2H, m), 2.86 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3.00 (2H, t J = 6,3 Hz), 3,02 (1H, br,), 3,05 (1H, br,), 3,30 (3H, s), 3,53 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,65 (1H, br, d), 3,65 (1H, dd, J = 10,7, 4,5 Hz) 3,78 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,00 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,19(1H, br. d, J = 13,7 Hz), 4,26 (1 H, t, J = 10,7 Hz) 4,60 (1H, dd, J = 10,7, 4,5 Hz).
- IR: (KBr)cm&supmin;¹ 3450, 3300, 3080, 2950, 1707, 1631, 1560, 1510, 1460, 1328, 1062
- Eine hochgereinigte Verbindung vom Albomitomycintyp wurde in folgender Weise erhalten:
- 7,8 bis 8,4 Minuten nach Beginn der oben erwähnten präparativen Hochleistungsflüssigkeitschromatographie wurden farblose Fraktionen eluiert. Die gesammelten Fraktionen wurden unter Verwendung von Trockeneis/Aceton sofort gefroren, wobei ein leicht bläuliches Pulver (1,5 mg) erhalten wurde. Das erhaltene Pulver wurde in gleicher Weise wie das oben beschriebene analysiert, wobei ein Hauptpeak bei einer Retentionszeit von 4,2 Minuten beobachtet wurde. Es wurde ein Flächenverhältnis von 95% erhalten.
- Die physikalisch-chemischen Eigenschaften dieser Verbindung waren wie folgt:
- SIMS; m/z 599 (M+1)&spplus;.
- ¹H-NMR (400 MHz): (D&sub2;O)δ 1,92 (3H, s), 2,14 (2H, m), 2,43 (2H, m), 2,70 (1H, d), 2,84 (1H, d) 2,85 (2H, m), 2,95 (1H, d) 3,00 (2H, m) 3,02 (1H, d), 3,44 (3H, s,), 3,51 (2H, m), 3,53 (2H, t), 3,76 (1H, t), 3,82 (1H, m) 3,94 (1H, m), 4,31 (1H, dd), 4,41 (1H,dd)
- IR: (KBr)cm&supmin;¹ 3400, 3350, 3080, 2950, 1705, 1630, 1570, 1510, 1450, 1400, 1335, 1240
- Es wurde ein ähnliches Verfahren wie im Beispiel 1 durchgeführt, außer daß 7-N-[2-(2-pyridyl)-dithioethyl)mitomycin D (503 mg), das in EP 0116208A1 und der veröffentlichten japanischen Patentanmeldung 175493/84 offenbart ist) anstelle von 7-N-[2-(2-pyridyl)dithioethyl)mitomycin C verwendet wurde, wobei 275 mg der Verbindung 2 mit einer Ausbeute von 46% erhalten wurden.
- Die physikalisch-chemischen Eigenschaften der erhaltenen Verbindung waren wie folgt:
- SIMS: m/z 599 (M+1)&spplus;, 600 (M+2)&spplus;, 601 (M+3)&spplus;
- Summenformel: C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub4;N&sub6;O&sub8;S&sub2;; M.G. 598.7)
- Wie in Beispiel 1 erläutert, machen diese Daten die Summenformel dieser Verbindung sehr glaubhaft.
- Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub4;N&sub6;O&sub8;S&sub2;·H&sub2;O
- berechnet C(%) 46,74 H(%) 5,88 N(%) 13,63
- gefunden C(%) 46,59 H(%) 5,82 N(%) 13,39
- ¹H-NMR (400 MHz): (D&sub2;O)δ 1,98 (3H, s), 2,11 (2H, m), 2,30 (3H, s) 2,42 (2H, m) 2,60 (1H, d, J = 4,9 Hz), 2,70 (1H, dd J = 4,9, 2,0 Hz), 2,84 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,51 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,65 (1H, dd, J = 13,7, 2,1 Hz), 3,73 (1H, dd, J = 9,3, 3,6 Hz), 3,75 (1H,t, J=6,2Hz), (2H, t, J=6,3 Hz), 4,08 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,40 (1H, dd, J = 10,9, 9,3 Hz), 4,68 (1H, dd, J = 10,9, 3,6 Hz)
- IR: (KBr)cm&supmin;¹ 3410, 3300, 3100, 2950, 1705, 1629, 1545, 1509, 1467, 1412, 1333
- Löslichkeit in Wasser: > 5 mg/ml
- Die Verbindungen 3-13 wurden jeweils in ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 beschrieben erhalten. SIMS, IR und ¹H-NMR jeder Verbindung sind in der nachfolgenden Tabelle 6 angegeben. Auch wenn alle Verbindungen wasserlöslich waren, so zeigten die Verbindungen 3, 4, 5, 6, 7 und 9 eine Wasserlöslichkeit von > 20 mg/ml.
- In der Tabelle 6-2 ist das Molverhältnis der Substanz vom Mitomycintyp (A) zu der Substanz vom Albomitomycintyp (B), die bei jeder der Verbindungen 3 bis 9 isoliert wurden, angegeben. TABELLE 6-2 Verbindung
- Synthese der Verbindung 6 (weitere Methode): Verbindung C (600 mg), erhalten gemäß der im nachfolgenden Referenzbeispiel 3 beschriebenen Methode, wurde in Dichlormethan (28 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Anisol (2,8 ml) gegeben. Nach Zugabe von Trifluoressigsäure (28 ml) und Trifluormethansulfonsäure (1,68 ml) bei einer Temperatur von 0ºC wurde die Mischung 30 Minuten und anschließend weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionslösung wurde Wasser (50 ml) gegeben. Anschließend wurde die Lösung dreimal mit Äther (jeweils 50 ml) extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde unter verringertem Druck konzentriert. Zu der konzentrierten Lösung wurde eine phosphatgepufferte Lösung (M/19; pH 7,5; 30 ml) und anschließend eine geringe Menge einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gegeben, um einen pH von 5,5 zu erhalten. Die Reaktionslösung wurde auf eine Säule aufgetragen, die mit Diaion SP-207 (100 ml; Handelsprodukt von Mitsubishi Kasei Kogyo K.K., Japan) gepackt war. Nach Waschen der Säule mit Wasser (200 ml) erfolgte die Elution unter Anwendung eines Lösungsmittelsystems aus Wasser/Methanol (300 ml; 5 : 95 10 : 90 V/V). Die erhaltenen Fraktionen wurden gesammelt, vereinigt und unter verringertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde gefriergetrocknet, wobei N-((3-L-Aspartyl)cysteamin (130 mg) als rohes Pulver in einer Ausbeute von 60% erhalten wurde. Das Pulver wurde nicht weiter gereinigt, sondern zur Umsetzung mit 7-N- [2(2-pyridyl)dithioetyhl)mitomycin C (340 mg) eingesetzt. Die Umsetzung erfolgte in ähnlicher Weise zu der in Beispiel 1 beschriebenen, wobei 168 mg der Verbindung 6 mit einer Ausbeute von 42% erhalten wurden.
- Injektionsmittel: Eine nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1 hergestellte Verbindung, nämlich die Verbindung I (20 g) und gereinigtes Mannitol (40 g) wurden in sterilisiertem Injektionswasser gelöst und auf insgesamt 20 l aufgefüllt. Die Lösung wurde in Fraktionen (jeweils 5 ml) aufgeteilt. Jede Fraktion wurde in ein braunes Vial gegeben und in herkömmlicher Weise gefriergetrocknet, wobei ein gefriergetrocknetes Injektionsmittel (5 ml pro Vial) erhalten wurde.
- Synthese der Verbindung "a": 859 mg von N,N'-Bis[N-carbobenzyloxy-γ-(α-benzyl-L-glutamycystamin (offenbart in der veröffentlichten japanischen Patentanmeldung 4121/76 wurden in Dichlormethan (25 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurden unter Eiskühlung Anisol (2,5 ml) und anschließend Trifluormethansulfonsäure (1,5 ml) gegeben. Man rührte die Mischung 30 Minuten unter Eiskühlung und anschließend eine weitere Stunde bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wurde unter verringertem Druck konzentriert. Anschließend wurde zweimal unter Verwendung von Äther (jeweils 30 ml) dekantiert. Der Rückstand wurde in einer Pufferlösung (50 ml) aus M/15 Na&sub2;HPO&sub4;-M/15K&sub2;HPO&sub4; (1 : 1 V/V) gelöst und auf eine mit Diaion SP-207 (50 ml; Handelsprodukt von Misubishi Kasei Kogyo K.K., Japan) gepackte Säule aufgetragen. Nach Waschen der Säule mit Wasser (150 ml) wurde ein Lösungsmittelsystem aus Wasser/Methanol (100 ml; 1 : 1 V/V) durch die Säule geschickt. Die erhaltenen Fraktionen wurden gesammelt, vereinigt, unter verringertem Druck konzentriert und gefriergetrocknet, wobei N'N'-Bis(γ-L-glutamyl]cystamin, nämlich Verbindung "a" (402 mg), mit einer Ausbeute von 98% erhalten wurde.
- Die physikalisch-chemischen Eigenschaften der erhaltenen Verbindung in Form des Trifluoroacetats waren wie folgt:
- SIMS: m/z 411 (M+1)&spplus;; (Summenformel C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub6;S&sub2;; M.G. 410.5)
- ¹H-NMR(400MHz) : (D&sub2;O)α 2,18 (4H, m), 2,45 (4H, m), 2,84 (4H, m), 3,51 (4H, m), 3,67 (2H, m).
- IR: (KBr)cm&supmin;¹ 3450, 3100, 2940, 1680 1638, 1200, 1136
- Optische Rotation:
- [α]27D +11.5º (c 0.47. H&sub2;O)
- Synthese der Verbindung "b": Die Verbindung "a" (205 mg), beschrieben im Referenzbeispiel 1, wurde in Wasser/Äthanol (20 ml; 3 : 1 V/V) gelöst. Nach Zugabe von Äthanthiol (3 ml) wurde die Mischung 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde auf eine mit Diaion SP-207 (25 ml) gepackte Säule gegeben. Wasser (75 ml) wurde durch die Säule geschickt. Anschließend erfolgte die Elution unter Anwendung eines Lösungsmittelsystems aus Wasser/Methanol (50 ml; 9 : 1 V/V). Die eluierten Fraktionen wurden gesammelt, vereinigt und unter verringertem Druck konzentriert und anschließend gefriergetrocknet, wobei γ-L- Glutamylcysteamin (Verbindung "b") (190 mg) mit einer Ausbeute von 92% erhalten wurde.
- Diese Verbindung zeigte die folgenden physikalisch-chemischen Eigenschaften:
- SIMS: m/z 207 (M+1)&spplus; (Summenformel C&sub7;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub3;S; M.G. 206,3)
- ¹H-NMR (400 MHz) : (D&sub2;O) α 2,18 (4H, m), 2,46 (4H, m) 2,62 (4H, m), 3,34 (4H, m), 3,72 (2H, m)
- IR: (KBr)cm&supmin;¹ 3400, 3100, 2940, 1640 1530, 1410, 1205, 1135
- Optische Rotation:
- [α]27D+11.2º (C 0.99. H&sub2;O)
- Synthese der Verbindung "c": N-Carbobenzoxy-α-benzyl-L-aspartaginsäure (1,617 g: im Handel erhältlich durch Kokusan Kagaku K.K., Japan 2509181) wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurden N-Hydroxy-succinimid (522 mg) und Dicyclohexylcarbodiimid (933 mg) gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden bei einer Temperatur von 0ºC und weitere 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden zu der Reaktionslösung 2-[(p-Methoxybenzyl)thio] äthylaminhydrochlorid (1 g) und Triäthylamin (623 ul) gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert. Nach Zugabe einer 10%igen wäßrigen Zitronensäurelösung (30 ml) wurde die Reaktionsmischung mit Äthylacetat (150 ml) extrahiert. Die extrahierte Lösung wurde mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung (30 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (30 ml) gewaschen und anschließend unter Verwendung von Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen unter verringertem Druck wurde der Rückstand einer Silicagelchromatographie unter Verwendung einer Säule unterzogen, die mit Silicagel (150 g; Wako Gel C200) gepackt war. Die Elution erfolgte mit einem Lösungsmittelsystem aus Chloroform/Methanol (99 : 1 V/V), wobei N-[N-Carbobenzoxy-β-(α-benzyl)L- aspartyl]-S-(p-methoxybenzyl)cysteamin, nämlich Verbindung "c" (1,929 g) mit einer Ausbeute von 80% erhalten wurde.
- Die physikalisch-chemischen Eigenschaften des Produkts waren wie folgt:
- SIMS: m/z 537 (M+1)&spplus;
- (Summenformel C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub6;S; M.G. 536,6)
- ¹H-NMR (400 MHz) : (CDCl&sub3;)δ 2,50 (2H, t, J = 7 Hz), 2,78 (2H, AB, J = 16,4 Hz), 3,33 (2H, q, J=7,0 Hz) 3,64 (2H, s), 3,79 (3H, s), 4,63 (1H, dt, J = 8,5, 5,4 Hz), 5,12(2H, s) 5,19 (2H, s) 5,83 (1H, br), 6,07 (1H, br.d), 6,88 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,24 (2Hz, d, J= 9,0 Hz), 7,36 (10H, s)
- IR: (KBr)cm&supmin;¹ 3300, 3900, 1735, 1695 1635, 1535, 1510, 1285, 1250, 1065, 745, 695
- Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie im Referenzbeispiel 3 beschrieben erhalten, außer daß die folgenden Verbindungen anstelle von 2-[(p-Methoxybenzyl)-to)ethylamin eingesetzt wurden: Homocystamin (Merck Index 10. Ausgabe, 2771, 1983) zur Herstellung der Verbindung "d": Bishomocystamin (offenbart in der japanischen Patentanmeldung 54314/81) zur Herstellung der Verbindung "e"; und Cystamin zur Herstellung der Verbindungen "f" und "g".
- Bei den Umsetzungen war es im allgemeinen erforderlich, die molare Menge der im Referenzbeispiel 3 beschriebenen geschützten Aminosäure zu verdoppeln. Pyroglutaminsäure wurde zur Herstellung der Verbindung "f" verwendet.
- SIMS, IR und ¹H-NMR-Daten der erhaltenen Verbindungen sind in der nachfolgenden Tabelle 13 angegeben.
- Verbindung "d": N,N'-Bis[N-carbobenzoxy-γ-(α-benzyl)-L- glutamyl)homocystamin
- Verbindung "e": N,N'-Bis[N-carbobenzoxy-γ-(α-benzyi)L- glutamyl)bishomocystamin
- Verbindung "f": N,N'-Bis[L-pyroglutamyl)cystamin
- Verbindung "g": N,N'-Bis[N-t-butyloxycarbonyl-L-prolyl)cystamin
- Nach ähnlichen Methoden wie den in den Referenzbeispielen 1 und 2 beschriebenen, wurde das gewünschte Mercaptan III unter Verwendung der Verbindungen "d" und "e" erhalten. In ähnlicher Weise wie im Referenzbeispiel 2 beschrieben, wurde das gewünschte Mercaptan III aus Verbindung "f" erhalten. Verbindung "g" wurde mit Trifluoressigsäure und anschließend in ähnlicher Weise wie in Referenzbeispiel 2 beschrieben behandelt, wobei das gewünschte Mercaptan III erhalten wurde.
- Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Referenzbeispiel 3 beschrieben erhalten. Ihre SIMS, IR und ¹H-NMR-Daten sind in der nachfolgenden Tabelle 14 angegeben:
- Verbindung "h": N-[N-t-Butyloxycarbonyl-α-(β-benzyl)L-glutamyl]-S-(pmethoxybenzyl)cystamin
- Verbindung "i": N-[N4-Butyloxycarbonyl-α-(γ-benzyl)L-glutamyl]-S-(pmethoxybenzyl)cysteamin
- Verbindung "j": N-[N-Carbobenzoxy-α-(γ-benzyl)-L-glutamyl]-S-(p-methoxybenzyl)cysteamin
- Verbindung "k": N.[N.Carbobenzoxy-α-(γ-benzyl)-D-glutamyl]-S-(p-methoxybenzyl)cysteamin
- Das gewünschte Mercaptan wurde unter Verwendung dieser Verbindungen in ähnlicher Weise wie in Referenzbeispiel 1 beschrieben erhalten.
- Die erfindungsgemäßen Mitomycinderivate können im Hinblick auf ihre Antitumoraktivität, die im allgemeinen höher ist als die Antitumoraktivität von Mitomycin sowie im Hinblick auf ihre geringere Toxizität und ihre hohe Wasser- oder Lipidlöslichkeit als Antitumormittel eingesetzt werden. TABELLE 6 Nr. Nr. Nr. Nr. Nr. TABELLE 13 Nr. Anmerkung: TFA . . . Triflfuoressigsäure TABELLE 14 Nr.
Claims (10)
1. Mitomycinderivate der Formel:
worin
X' und X'' jeweils unabhängig voneinander für ein
Wasserstoffatom oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl stehen;
Y und Z jeweils unabhängig voneinander für ein
Wasserstoffatom oder Methyl stehen, mit der Maßgabe, daß
Y für Methyl steht, wenn Z für ein Wasserstoffatom steht;
einer der Reste R&sub1; und R&sub2; für Carbamoyloxymethyl und der
andere für ein Wasserstoffatom steht;
n für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht;
und X für R&sub3;NH, R&sub3;O oder R&sub3;S steht,
worin R&sub3; für den Rest einer α-Aminosäure steht, von der
der OH-Rest der Carboxylgruppe entfernt worden ist, mit
der Maßgabe, daß dann, wenn die α-Aminosäure eine zweite
carboxylgruppe enthält, die zweite Carboxylgruppe durch
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl geschützt sein kann oder ein Salz mit einem
Alkalimetall, Aitimonium oder einem organischen Amin bilden
kann.
2. Albomitomycinderivate der Formel:
worin X, X', X'', R&sub1;, R&sub2;, Y und n wie in Anspruch 1
definiert sind.
3. Mitomycinderivate gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin
die Aminogruppe der α-Aminosäure durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl
geschützt ist oder ein Salz mit einer anorganischen oder
organischen Säure bildet.
4. Mitomycinderivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin
R&sub3; für Glutamyl oder Aspartyl steht.
5. Mitomycinderivate gemäß Anspruch 4, worin n für eine ganze
Zahl von 2 bis 4 steht.
6. Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich 7-N-(2-([2-(N&sup5;-L-
Glutamino)ethyl)dithio)ethyl]-mitomycin c.
7. Verbindung gemäß Anspruch 2, nämlich
8. pharmazeutisches Mittel, umfassend eine pharmakologisch
wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der
vorhergehenden Ansprüche zusammen mit wenigstens einem
pharmazeutisch akzeptablen Träger und/oder Adjuvans.
9. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur
Verwendung als Antitumormittel bei einem Säuger.
10. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1
bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Antitumortherapie bei einem Säuger.
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