JPS59104386A - マイトマイシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規マイトマイシン誘導体に関する。

さらに詳しくは一般式（１） （式中、Ｒ１は水素、炭素数２−６のアミノアＡ−’Ｆ
−ル又は であり、Ｒ２は水素又はメチルである）で表わされるマ
イトマイシン誘導体（以下、化合物（Ｉ）という。他の
式番号の化合物についても同様）に関する。

マイトマイシン類は一般に抗菌活性、抗腫瘍活性を有す
る抗生物質として知られている。

代表的なマイトマイシン類としてはマイトマイシンＡ、
Ｂ、Ｃ，ポルフィロマイシン（以上、メルクインデック
ス９版）、マイトマイシンＤ、Ｅ（以上、特開昭５４−
１２２７９７　）、マイトマイシンＦ（特開昭５５−４
５３２２　）等があげられる。これらのマイトマイシン
類は以下の化学朽造を有し、ストレプトミセス・ケスピ
トーサスの菌株を培養することによって得ることができ
る。

ＸＡ　　　　９静酪１０　　　ＲＡ　　　ＲＢＭｉｔｏ
ｍｙｃｉｎ　Ａ　　ＯＣＨ３ＣＨ３Ｈ１’　　　Ｂ　　
ＯＣＨ３−喝　　　ＨＣＨｓ’　　　ＣＮＦ２　　　　
　　　　ＣＨ３ＨＩＤＮＨ２−項−−肥ツＩＨＣ王■３ Ｎ　　　Ｅ　　　ＮＦ２　　　　嘴喝　　Ｃ，Ｒ３ＣＨ
３Ｉ　　　Ｆ　　ＯＣＨ３ＣＨ３ＣＨｓ Ｐｏｒｆｉｒｏｍｙｃｉｎ　　　　　ＮＦ２　　　　　
　　　　　　　　　　　　ＣＨ３ＣＨａ又、これらのマ
イトマイシン類の種々の誘導体が知られている。これら
の誘導体中７位アミン基が置換された化合物としてはマ
イトマイシンＣの７位アミン基が以下の基で置換された
化合物が知られている：ピペリジノ、メチルアミン、ｎ
−プロピルアミン、２−ヒドロキシエチルアミノ（以上
、特公昭４５−３０９９）、Ｐ−ヒドロキシアニリノ、
Ｐ−アミノアニリノ（以上、特開昭５４−３９０９８）
、２−チアゾールアミノ、フルフリルアミノ、２−フロ
ペニルアミノ、２−プロピニルアミノ、２−チェニルメ
チルアミノ、カルバモイルメチルアミン〔以上、特開昭
５６−９２２８８、米国特許第４２６８６７６号、Ｊ、
　Ｍａｄ、　Ｃ’ｈｅｍ、、　２４．９７５（１９８１
））。

本発明者らは新規なマイトマイシン誘導体について研究
した結果、化合物（Ｉ）が優れた抗菌活性、抗腫瘍活性
を有することを見い出し本発明を完成した。

次に本発明をさらに詳しく説明する。

Ｒ１の定義中、炭素数２−６のアミノアルキルチオとし
ては直鎖もしくは分岐のアミノアルキルチオ、例えば２
−アミノエチルチオ、３−アミノプロピルチオ、２−ア
ミノ−１−メチルエチルチオ、４−アミノブチルチオ等
があげられる。

化合物（Ｉ）は一般式（ＩＩ） （式中、Ｒ２は前記と同義である）で表わされる化合物
（マイトマイシンＡもしくはＦ）と一般式 ％式％（） （式中、Ｒ１′は水素又は炭素数２−６のアミノアルキ
ルチオである）で表わされる化合物又はその酸付加塩（
例えば壌酸塩、硫酸塩、硝酸塩）とを不活性溶媒中で塩
基性条件下、通常θ℃から室温下に反応させることによ
って得られる。

不活性浩然としてはメタノール、エタノール、インフロ
パノール、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルム
アミド等が単独もしくは混合して用いられる。塩基性条
件にするだめの塩基としてはトリエチルアミン、ピリジ
ン等が用いられる。反応は溶媒、用いられる化合物（旧
）の種類によシ異なるが、通常数十分から数時間で完了
する。反応終了後水を注入し、クロロホルムもしくは酢
酸エチルで抽出し、抽出液を減圧濃縮後、カラムクロマ
トグラフィー、分取用クロマトグラフィー、再結晶等に
よ勺精製する。

次に本発明の実施例を示す。

実施例１゜ シスタミン２塩酸塩１０３Ｆ−ｐをメタノール２．５ｄ
中に溶解し、攪拌しながらトリエチルアミン０゜４　ｖ
Ｊを滴下する。マイトマイシンＡ４０■を数回に分けて
加え、室温で４０分攪拌する。

水を注入し、クロロホルムによシ抽出する。抽出液を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去し、得ら
れる油状物をダイヤイオンＨＰ−２０（吸着樹脂の商品
名、三菱化成Ｍ）を用いるカラムクロマトグラフィーに
よシ精製する。水−メタノール（１：４；ｖ／ｖ）によ
る溶出部分を濃縮し、下記物性値を有する黒紫色ペース
ト状物を２１ｆ’ｆ得る。

ＩＲ：（ＫＢｒ錠剤法）（σ一つ３２８０，２９２０゜
１７１２．１６３２，１５５２，１５０８，１４４９゜
１３３０．１０６１．７５２ ｒｎ−Ｎ＞ｌＲ：（δ、　ｐ、ｙ−ａ５　）　２．１４
　（３Ｈ，ｓ　）、　１７６（ＩＨ，ｂｒ　）、　２．
８７〜３．１９　（７Ｈ，ｍ）、　３．２２（３Ｈ。

ｓ）、３．５９（ＩＨ，ｂｒ、ｄ）、３．８５−４０６
（３Ｈ。

ｍ）、４．５２（ＬＨ，ｄ）、５．０３（ＩＨ，ｔ）。

ｓ、３ｓ（Ｉｎ、ａａ）、　７．ａｘ（ｔｎ、ｔ）、７
．５８（２Ｈ，ｂｒ） 元素分析：Ｃス９Ｈ２７Ｎ５０５Ｓ２；計算値　　Ｃ４
８，６０Ｎ５．８０　　Ｎ１４．９１実測値　　Ｃ４８
，７２Ｎ５．８６　　Ｎ１４．６６上記よシアーＮ−（
２−アミノエチルジチオエチル）マイトマイシンＣ（以
下、化合物ａという）と同定される。収率４１％。

実施例２゜ シスクミン２塩酸塩１２．ｇｗＩをメタノール２．５ｄ
中に溶解し、攪拌しながらトリエチルアミン５０μｔを
加える。マイトマイシンＡ４０ｑを数回に分けて加え、
室温で１０時間攪拌する。反応液に水を加え、クロロホ
ルムで抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムによシ乾
燥後、減圧下溶媒を留去し、得られる油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによりＭ’Ａする。

クロロホルム−メタノール（９：１；ｖ／／ｖ）を展開
溶媒として溶出した生成分を濃縮し、黒紫色粉末４４ダ
を得る。

ＩＲ：（ＫＢｒ錠剤法）（ｃｌｎ−”）３２９０，２９
２０゜１７１４．１６３２，１５５４，１５０７，１４
４８゜１３２５．１２１７．１０６２．７５２’Ｈ−Ｎ
　Ｍ　Ｒ：　（δ、ｐｙ−ａ５）２．１４（３Ｈ，ｓ）
、２．７５（ＬＨ，（１（１）、　３．００（：２Ｈ，
ｔ　）、　３．１３（ＬＨ，ａ）。

３．２２（３Ｈ，ｓ）、３．５９（ＩＨ，ａｄ）、３．
９５（２Ｈ。

ｑ　）、　３．９９（ＬＨ，ｄｄ）、　４．５２（ＩＨ
，ｄ　）、　５．０２（ＩＨ，ｔ）、　５．３６（ｘＨ
，（１７１）、　７．２４７（ＬＨ，ｔ）。

７．５８　（２Ｈ，ｂｒ　） １３Ｃ−ＮＭＲ：　（δ、　ｐｙ−ａ５）　１０．０．
３２．７．３６．６゜３８．６．４３．８．４４．３．
４９．７．５０．５．６２．４゜１０４５．１０６．８
，１１０．８，１４７．１，１５５．７゜１５８．０．
　１７６．７．　１７９．１元素分析：　Ｃ３４Ｈ４２
Ｎｌ１０４Ｓ２；言１ｎイ直　　　　Ｃ５１，９０Ｎ５
．３７　　　　　Ｎ１４．２４実辿］値　Ｃ５１，９３
Ｎ５．４１Ｎ１４．０１上記より７−Ｎ、７’　−Ｎ’
−ジチオジエチレンシマイトマイシンＣ（以下、化合物
すという）と同定される。収率９８χ０ 実施例３゜ ２−メルカプトエチルアミン塩酸塩８０■をメタノール
４ゴ中に溶解し、攪拌しながらトリエチルアミン０．５
　ｍを滴下する。マイトマイシン人１００■を数回に分
けて加え窒素気流下〇℃で２時間半攪拌する。反応液に
水を注入し、ＣＨＣｔ３にて抽出し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後溶媒を減圧下貿去する。得られる油状物をシ
リカゲルＫＮクロマトグラフィーにて精製する。

クロロホルム−メタノール（９’　ｉ　ｔ　ｖ／ｖ）　
＠展開溶媒とするＲｆｏ、０９の青紫色分画よシ得ｆｃ
ヘ−ス）　状物ヲ、り日ロホルムーシクロヘキサンよシ
粉末化し、下記物性値を有する青色粉末２ｆｌｌｙを得
る。

ＩＲ：　（ＫＢｒ錠剤法）（ｃｒｎ−”）３３００，２
９２０゜１７１１．１６３２，１５５２，１５１１，１
４４９゜１３２５．１２２０．１０１０ ６４１１Ｈ−Ｎ：（δ、ｐｙ−ａｓ）２．１２（３Ｈ，
ｓ）、２．７４（ＬＨ，ｂｒ）、２．９７（２Ｉ（、ｔ
）、３．１３（ＩＨ，ａ）。

３．２２（３Ｈ，Ｂ）、３．６０（ＩＨ，ｄａ）、３．
９２（２Ｈ。

ｑ）、３．９８（ＩＨ，ａｄ）、４．５２（ＩＨ，ｄ）
、５．０２（ＩＨ，ｔ）、５．３７（ＩＨ，ｄ、ｄ）、
７．２１（ＩＨ，ｂｒ）。

７．５ｓ（２Ｈ，ｂｒ） 元素分析：　Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４０５Ｓ　；計算値　Ｃ５
１，７７Ｎ５．６２　　Ｎ１４．２０央沖」値　Ｃ５１
，９２Ｉ（５，６９Ｎ１３．９３上記より７−Ｎ−（２
−メルカプトエチル）マイトマイシンＣ（以下、化合物
Ｃという）と同定される。収率２６タイ。

実施例４゜ 化合物ａ’−ｃの各種細菌に対する最少生育阻止濃度（
ルア盲、寒天希釈法、１）Ｎ７．Ｏ）を第１表に示す。

第１表 Ａ　　Ｃａｎｄｉｄａ　　ａｌｂｉｃａｎｓ　　　ＡＴ
ＣＣ１０２３１Ｂ　５ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｆａ
ｅｃａｌｉｓ　ＡＴＣＣ１０５４１Ｃ５ｔａｐｈｙｌｏ
ｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｅ　ＡＴＣＣ６５３８ＰＤ　
　Ｅｅｃｈｅｒｉｃｈｉａ　　ｃｏｌｉ　　　ＡＴＣＣ
２６Ｅ　　Ｅａｃ土１１ｕｓ　　５ｕｂｔｉｌｉｓ　　
　１０７０７Ｆ　Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｖｕｌｇａｌｉｓ　
ＡＴＣＣ６８９７Ｃ）　Ｓｈｉｇｅｌｌａ　５ｏｎｎｅ
ｉ　ＡＴＣＣ９２９０ＨＳａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｔｙｐ
ｈｏｓａ　ＡＴＣＣ９９９２Ｉ’　Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌ
ａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ　ＡＴＣＣ１００３１手続補
正書 １、事件の表示 昭和５７年特許願第２１４５０９号 ２、発明の名称 マイトマイシン誘導体 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 郵便番号　１００ 住　所　　東京都千代田区大手町−丁目６番１号名称　
（１０２）協和醗酵工業株式会社（置：０３−２０１−
７２１１内線２７５１）明細書の発明の詳細な説明の欄 ５、補正の内容 実施例 シスタミン２塩酸塩１２．４　ｍ９をメタノール２プ中
に溶解し、攪拌しながらトリエチルアミン５０μｌを加
える。マイトマイシンＦ４０Ｊ９を数回に分けて加え、
室温で８時間攪拌する。反応液に水を加え、クロロホル
ムにより抽出する。

抽出液を（ｌ：ｆｊ酸ナトリウムによシ乾燥後、減圧下
溶媒を留去し、得られる油状物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製する。クロロホルム−メタノ
ール（９ｓ　：　ｓ　ｖ／ｖ　）を展開溶媒として溶出
した部分を餉縮し、黒色粉末４３、５７Ｒ９を得る。

＾生煮　：６７．５　〜７０　℃ 工Ｒ：（ＫＢｒ＠剤法）　（ｃｍ−’）　３２８０＋　
２９２０゜１７２１、　１６３３．　１５６８．　１５
１０．　１４４７，１３２７゜０６０ ’Ｈ−ＮＭＲ：　（δ、ｐｙ−ａｓ）　　２．．１５（
３Ｈ，ｓ）、２．１５（ＩＨ）、２．２５（３Ｈ，ｓ）
、２．５３（ＬＨ，ｄ）、３．００（２Ｈ７ｔ）、３．
２０（３Ｈ１ｓ）、３．５１（ＩＨｌｄ）＋３．９５（
３Ｈ，ｍ）、４．４５（ＩＨ，ｄ）、４．７７（ＩＨ，
ｔ）５．３０（ＩＨ，ａａ）、７．２５（ＩＨ，ｔ）、
７．５８（２Ｈ。

ｂｒ、　ｓ　） 元素分析：　Ｃ３６Ｈ４６Ｎ８０１０Ｓ２計算値　Ｃ５
３，０Ｇ、　Ｈ５，６９，Ｎ　　１３．７５実測値　Ｃ
５３，１７，Ｈ５，７２，Ｎ　　１３．５０上記よ５７
−Ｎ、　　７’−Ｎ’−ジチオジエチレンジボルフィロ
マイシン（以下、化合物ｄという）と同定される。収率
９７係。

化合物ｄの最少生育阻止濃度は次の通り。

化・ 手続補正書 １事件の表示 昭和５７年特許願第２１４５０９号 ２発明の名称 マイトマイシン鍔導体 ３、補正をする者 皇件との関係　特許出願人 郵便布量　１００ 住　所　　東京都千代田区大手町−丁目６番１号名称　
（１０２）協和醗酵工莱株式会社明細簀の発明の詳細な
説明の榴 ５、補正の内容 （１）　　昭和５８年３月１６日付手続補正書の２頁１
行の「実施例５」を「実施例４」に訂正する。

（２）　　同手続補正書の３以下３−１行を削除し次の
実施例を追加する。

「実施例５ シスタミン２塩酸塩１００ｍｇをメタノール２．５μに
溶解し、トリエチルアミン０．４ｒａｌを加えて攪拌す
る。マイトマイシンＦ４０７１１９を数回に分けて加え
室温で１５分間攪拌した抜水を注入し、クロロホルムで
抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下
溶媒を留去し、得られる油状物をシリカゲルクロマトグ
ラフィーによシ精製する。クロロホルム−メタノール（
３：２　；　Ｖ／Ｖ　）による溶出部分を濃縮し、黒色
ペースト状物１２譜を得る。

ＩＲ：（ＫＢｒ錠剤法）　（Ｃ＋１”）　３３６０．１
７１４゜１６３３．１５５４，１５１０，１４５９，１
３２８゜０６２ 用−ＮＭＲ：（δ’ｐｙ−ｄ５　）　２．１４　（３Ｈ
＋　ｓ　）＋　２．１６（ＩＨＩ　ｍ）、２．２４（３
Ｈ，ｓ）、２．５３（ＩＨＩｄ　）＋　２．８０〜３．
１９　（６Ｈ２ｒｎ　）、３．１９　（３Ｈ２ｓ）、　
３．５２（ＩＩ（＋　ｄｄ）、　３．９４（ＩＨＩｄｄ
）ｓ３．９４（２Ｈ９ｑ）ｔ　４．４５（ＩＨ２ｄ）＋
　４．７７（ＩＨ，ｄｄ　）、５．３１　（ＩＨ９ｄｄ
　）、　７．２７（、Ｈ（、ｂｒ、　ｔ）、　７．６４
（２Ｊ（、ｂｒ、ｓ）元素分析”　２０Ｈ２９ＮＳ０５
Ｓ２ 割訂値　Ｃ４９，６７Ｈ６，０４Ｎ１４．４８実測値　
Ｃ４９，７６Ｉ（６，０７Ｎ１４．２３上記よｐ７−Ｎ
−（２−アミノエチルジチオエチル）ポルフィロマイシ
ン（以下、化合物ｅという）と同定される。収率２３乱
」（３）　　明δｔｉｌ’７！３’　１０以下４行の「
実施例４」を「実ｌ＋ｌｒ例」に訂正すると共にその記
載全文（１００以下４〜１１頁下３行）を実施例５のあ
とに加入する。

（４）明細３１１頁第１表中の「Ｃ」と「マイトマイシ
ンＣ」の間に次のデータを補充する。

Ａ　　　　　　　　− Ｂ　　　　　　５　　　　　　　５ ＣＯ□６３　　　　　１３ Ｄ　　　　　　　　− Ｂ　　　　　Ｏ，０７８０，０７８ ｐ　　　　　　　　　　　　）２０ Ｇ　　　　　　　− Ｈ− Ｉ　　　　　　５　　　　　　　５ 手続補正帯 昭和５８年　７Ｂ２２日 工、事件の表示 Ｈ（ｊｆＴＪ　５７年特許ｍｌ？Ｊ２１４５０９号２、
発明の名称 マイトマイシン誘導体 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 郵便番号　１００ 住　／３１Ｔ　　　東Ｊ８゛都千代田区大手ｔＪＪｆ−
丁月６査１号名　称　　（１０２）協和醗酵工業株式会
社明細書の特許請求の範囲の桐及び発明の詳細な説明の
イ；１＋゛ｉ ５、補正の内容 （１）特許請求の範囲を別紙の通り訂正する。

（２）２頁式（Ｉ）の下１行の「水素」を削除する。

（３）５真下１１行の「水素又は」を削除する。

（４）５真下７行と６行の間に次の文を加入する。

［この場合、化合物（Ｉ［）に対して化合物（ＩＪＩ）
を２倍モル以上用いると化合物（ＩＩ）と化合物（ｍ）
とが１：１で反応した生成物が主生成物として得られ（
実施例１参照）、化合物（ＩＩ）に対し化合物（ＩＩＩ
）を０．５倍モル程度用いると化合物（Ｉｔ）と化合物
（ｆｆｌ）と７％２：１で反応した生成物が主生成物と
して得られる（実施例２参照）。」 （５）９頁−１０頁の実施例３の配疼゛シを全文削除す
る。

＋Ｇａ１１頁第１表頁岩１の記載を次のどと＜言］圧す
る。

第１表 （７１ｔｉミロ５８年３月１６日提出の手続補正帯の３
頁７行「化合物ｄＪを「化合物Ｃ」に記載する。

（８）昭和５８年６月８日提出の手続補正帯の１真下１
行の「＠施例４」を「実施例３」にｉ」正する。

（９）　　同上手わｊ：補正書の２頁３行の「実施例５
Ｊを「実姉例４」に白正する。

（Ｉ［＋）　　同上手続補正帯の３頁９−１ｏ行の「化
合物ｅ」を「化合物ｄ」に訂正する。

特許請求の範囲 一般式 であり、Ｒ２け水素又はメチルである）で表わされるマ
イトマイシン誘導体。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 （式中、Ｒ１は水素、炭素数２−６のアミノアルキルチ
   オ又は であり、Ｒ２は水素又はメチルである）で表わされるマ
   イトマイシン誘導体。