JPWO2004067544A1 - 新規化合物カプラゼンとカプラゼン誘導体、ならびに新規化合物カプラゾールとカプラゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

カプラザマイシンの加水分解によりカプラゼンとカプラゾールを合成できた。カプラゼンから式（ＩＩ）のカプラゼン−１’’’−アミド誘導体と、式（ＩＩＩ）のカプラゼン−１’’’−エステル誘導体が合成できた。また、カプラゾールから式（Ｖ）のカプラゾール−１’’’−アミド誘導体と、カプラゾール−１’’’−アミド−３’’’−エステル誘導体と、カプラゾール−３’’’−エステル誘導体などが合成された。さらに、カプラゾールの１，４−ジアゼピノン環の開環生成物からイミダゾリジノン誘導体が合成できた。今回合成された新規カプラゼン誘導体と新規カプラゾール誘導体と新規イミダゾリジノン誘導体は、抗酸菌を含めて各種の細菌にすぐれた抗菌活性を有する。

Description

本発明は、抗生物質カプラザマイシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆおよび（または）Ｇを酸の水溶液中で酸加水分解して生成される新規な化合物、カプラゼン（ｃａｐｒａｚｅｎｅ）に関し、またカプラザマイシンを無機塩基の水溶液中で加水分解して生成される新規な化合物、カプラゾール（ｃａｐｒａｚｏｌ）に関する。カプラゼンおよびカプラゾールは、抗菌活性をもたないが、それぞれ後記の立体構造式（Ｉ）および式（ＩＶ）で示される化合物であり、カプラゼンまたはカプラゾールから各種の抗菌性アミド誘導体またはエステル誘導体を合成するのに有用である中間体化合物であり、また、細菌の細胞壁生合成に関与する酵素ＭｒａＹに対して阻害活性を有する酵素阻害剤としても有用である。
更に、本発明は、カプラザマイシンを加水分解することから成るカプラゼンの製造方法およびカプラゾールの製造方法を包含する。また、本発明は、各種の細菌に対して抗菌活性をもつ新規な各種のカプラゼンアミド誘導体またはカプラゼンエステル誘導体およびカプラゾールアミド誘導体またはカプラゾールエステル誘導体にも関する。本発明による抗菌性のカプラゼン誘導体およびカプラゾール誘導体は、結核の治療や非定型抗酸菌による感染症、すなわちＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ Ａｖｉｕｍ Ｃｏｍｐｌｅｘ（ＭＡＣ）症およびその他の細菌感染症などの治療に有効であると期待される。
更に、本発明は、カプラゾールから幾つかの反応工程を経て合成できる抗菌活性を有する式（ＶＩＩＩ）の各種の新規なイミダゾリジノン誘導体（コード名：ＣＰ−ＩＭ）も包含する。
また、本発明は前記のカプラゼン誘導体またはカプラゾール誘導体またはイミダゾリジノン誘導体を有効成分とする医薬組成物にも関する。
また、本発明は、カプラゾールをメチルアミンで処理してカプラゾールのジアゼピン環を開環することにより生成され且つ前記のイミダゾリジノン誘導体ＣＰ−ＩＭの合成用に中間体原料として利用できる式（ＩＸ）の新規なウリジン誘導体を包含する。

細菌感染症の化学療法、特に抗酸菌の感染症の化学療法において、リファンピシン、カナマイシン、ストレプトマイシン、バイオマイシン、カプレオマイシン、サイクロセリン等の抗生物質が抗菌剤として使用されている。
細菌感染症の化学療法において、感染症の原因となる細菌が薬剤耐性になることは重大な問題である。特に抗酸菌の感染症の化学療法において用いられるリファンピシン、カナマイシン、ストレプトマイシン、バイオマイシン、カプレオマイシン、サイクロセリン等に対して、耐性を有する抗酸菌が出現して社会的問題となっている。従って、薬剤耐性の抗酸菌の感染症の治療に有効な新しい化学療法剤が強く望まれている。また、化学療法が確立していない非定型抗酸菌の感染症の治療に有効な新しい化学療法剤も強く望まれている。
そのため、従来使用されている既知の抗菌性抗生物質とは異なり、新規な化学構造を有し且つ高い抗菌作用などの優れた性質を示す新規な合成化合物および新規な抗生物質の発見または創製をすることが強く望まれている。本発明者らは、上記の要望に応え得る優れた抗菌活性を持つ新規な抗生物質を提供することを目的として種々の研究を行ってきた。
先に、ストレプトミセス・エスピーＭＫ７３０−６２Ｆ２株（ブダペスト条約下にＦＥＲＭ ＢＰ−７２１８の受託番号で寄託）により生産されるところの、抗酸菌に対し強い抗菌力を示す抗生物質、カプラザマイシンＡ、Ｂ、Ｃ、ＥおよびＦが提供された〔国際公開ＷＯ ０１／１２６４３Ａ１号パンフレット、ならびに欧州特許公開ＥＰ １ ２１１ ２５９Ａ１公報、参照〕。
カプラザマイシンＡ、Ｂ、Ｃ、ＥおよびＦは、次の一般式（Ａ）

〔式中、ＲはカプラザマイシンＡではトリデシル基であり、カプラザマイシンＢでは１１−メチル−ドデシル基であり、カプラザマイシンＣではドデシル基であり、カプラザマイシンＥではウンデシル基であり、そしてカプラザマイシンＦでは９−メチル−デシル基である〕で示される化合物である。
また、ストレプトミセス・エスピーＭＫ７３０−６２Ｆ２株（ＦＥＲＭ ＢＰ−７２１８）により生産されるカプラザマイシンＤ、Ｇ、Ｄ１およびＧ１が提供された（２００２年１２月２０日出願のＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＪＰ０２／１３３８６号明細書、参照）。
カプラザマイシンＤおよびカプラザマイシンＧは、次の一般式（Ｂ）

〔式中、ＲはカプラザマイシンＤでは１０−メチル−ウンデシル基−（ＣＨ_２）_９ＣＨ（ＣＨ_３）_２であり、カプラザマイシンＧではＲは９−メチル−ウンデシル基−（ＣＨ_２）_８ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３である〕で示される化合物である。
カプラザマイシンＤ１およびカプラザマイシンＧ１は、次の一般式（Ｃ）

〔式中、ＲはカプラザマイシンＤ１では１０−メチル−ウンデシル基−（ＣＨ_２）_９ＣＨ（ＣＨ_３）_２であり、カプラザマイシンＧ１ではＲは９−メチル−ウンデシル基−（ＣＨ_２）_８ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３である〕で示される化合物である。
また、ストレプトミセス・グリセオスポレウスＳＮ−１０５１Ｍ（ＦＥＲＭ ＢＰ−５８００）により生産される抗生物質リポシドマイシン（ｌｉｐｏｓｉｄｏｍｙｃｉｎ）Ａ、ＢおよびＣが知られる（特開昭６１−２８２０８８号公報、参照）。
リポシドマイシンＡ、ＢおよびＣは次の一般式（Ｄ）

〔式中、ＲはリポシドマイシンＡでは４，７−トリデカジエニル基−（ＣＨ_２）_３−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_４−ＣＨ_３であり、リポシドマイシンＢでは９−メチル−デシル基−（ＣＨ_２）_８−ＣＨ（ＣＨ_３）_２であり、リポシドマイシンＣではウンデシル基−（ＣＨ_２）_１０−ＣＨ_３である〕で示される化合物である。
さらに、リポシドマイシンＧ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、ＮおよびＺならびにその他のリポシドマイシン類縁体が知られる（ＰＣＴ国際公開ＷＯ９７／４１２４８号パンフレット、および欧州特許出願公開ＥＰ １ ００１ ０３５Ａ１公報、参照）。
さらに、リポシドマイシンＸ−（ＩＩＩ）、Ｙ−（ＩＩＩ）、Ｚ−（ＩＩＩ）、Ｃ−（ＩＩＩ）、Ｖ−（ＩＩＩ）、Ａ−（ＩＩＩ）、Ｇ−（ＩＩＩ）、Ｍ−（ＩＩＩ）、Ｋ−（ＩＩＩ）、Ｎ−（ＩＩＩ）が知られ（ＥＰ １ ００１ ０３５Ａ１公報参照）、これらは、次の一般式（Ｅ）

〔式中、ＲはＷＯ ９７／４１２４８号パンフレットまたはＥＰ １ ００１ ０３５Ａ１公報の第１表に示される長鎖のアルキル基である〕で表される化合物である。
また、リポシドマイシンＡ、ＢおよびＣの化学構造の解明の研究が報告された（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５７巻２４号６３９２〜６４０３頁（１９９２）、参照）。このＪ．Ｏ．Ｃ．の６３９７〜６３９９頁には、リポシドマイシンＢおよびＣの混合物をＮａＯＨ希薄水溶液中で３７℃でアルカリ性加水分解することによって生成された次の平面式（Ｆ）

の化合物１０（分子量５５７のアンヒドロデアシルリポシドマイシンと記載される）、および次の平面式（Ｇ）

の化合物１１（分子量６３７のアンヒドロデアシルリポシドマイシンと記載される）、ならびにリポシドマイシンＢおよびＣの混合物をＬｉＢＨ_４で還元的脱アシル化して生成される次の平面式（Ｈ）

の化合物１２が記載され、またこれら３つの化合物の^１３Ｃ−ＮＭＲデータ（表ＩＩＩ）および^１Ｈ−ＮＭＲデータ（表ＩＶ）も共に記載されてあるが、これら３つの化合物の立体構造は未知である。
前記したカプラザマイシンＡ〜Ｇは１つの共通な骨格構造を含有して、すぐれた抗菌活性を有する。しかし、カプラザマイシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧの間では、細菌の種類に応じて細菌に対する抗菌活性が相異なる。また、カプラザマイシン生産菌である前記のストレプトミセス・エスピーＭＫ７３０−６２Ｆ２株の培養によって得られた培養物からカプラザマイシン類を採取するに当っては、通常はカプラザマイシンＡ〜Ｇの混合物が先ず得られる。該混合物からカプラザマイシンＡ〜Ｇを別々に分離するために、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の時間と手間のかかる操作を必要とする。
従って、カプラザマイシンＡ、Ｂ、Ｃ〜Ｇと同等の、またはよりすぐれた抗菌活性を保有しており、且つしかも効率的に製造できる新規な半合成抗生物質を、カプラザマイシンＡ〜Ｇの少なくとも２種の混合物またはカプラザマイシンＡ、ＢまたはＣのそれぞれ単独を利用して合成することが要望された。また、カプラザマイシンＡ〜Ｇに共通する骨格構造を含有し且つ新規である半合成抗生物質を合成して提供することが要望された。

前記の要望に応えるために、本発明者らは種々研究を行った。先ず、本発明者らは、カプラザマイシンＡ〜Ｇの少なくとも１つ、好ましくはカプラザマイシンＢを酸の水溶液、例えば５０〜９０％（重量）濃度の酢酸水溶液、あるいは硫酸または塩化水素希薄水溶液中で酸加水分解する実験を行った。その結果、得られた酸加水分解反応液中に次式（Ｉ）

〔式中、Ｍｅはメチル基を示す〕で示される化合物が生成することを見出し、この化合物を無色固体として単離することに成功した。上記の式（Ｉ）の化合物は、その分子中に５’−置換−ウリジン部分と５−アミノ−５−デオキシ−Ｄ−リボース部分と２重結合を１個有する１，４−ジアゼピノン部分を含有することが認められた。
この単離された化合物の物理化学的性質およびＮＭＲデータを測定し、さらに該化合物の５’’−Ｎ−第３級ブトキシカルボニル化誘導体を作り且つ結晶化させ、その結晶を粉末Ｘ線回折法にかけることにより該化合物が上記の式（Ｉ）で示される立体的化学構造をもつことを決定した。
更に、該化合物の物理化学的性質、^１Ｈ−ＮＭＲデータおよび^１３Ｃ−ＮＭＲデータを綜合的に考えて、該化合物が新規物質であると判断して、カプラゼン（Ｃａｐｒａｚｅｎｅ）と命名した。
なお、前記の文献Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５７巻２４号６３９７〜６３９９頁および６４０２頁に平面式で記載される立体構造が未知の化合物１０の^１３Ｃ−ＮＭＲデータ（表ＩＩＩ）および^１Ｈ−ＮＭＲデータ（表ＩＶ）の数値に比べると、その数値の一部で、必ずしも本発明の式（Ｉ）のカプラゼンの^１３Ｃ−ＮＭＲデータおよび^１Ｈ−ＮＭＲデータ（後記の実施例１の表１５、参照）は一致していない。よって、本発明者らが収得したカプラゼンは前記の化合物１０とは立体構造の一部の点で相違するところの新規物質であると本発明者は最終的に結論した。
さらに、本発明者らは、前記の式（Ｉ）のカプラゼンの遊離アミノ基に、糖化学でアミノ保護基として常用されるアルコキシカルボニル基、例えば第３級ブトキシカルボニル基（通例、Ｂｏｃと略記される）、あるいはアラルキルオキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル基を導入することによって、カプラゼンの５’’−アミノ保護誘導体を合成することにも成功した。
従って、第１の本発明においては、次式（Ｉ）

〔式中、Ｍｅはメチル基を示す〕で示される化合物であるカプラゼン、およびこれの５’’−Ｎ−アルコキシカルボニルまたは５’’−Ｎ−アラルキルオキシカルボニル誘導体が提供される。
また、第２の本発明においては、カプラザマイシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦまたはＧ、もしくはカプラザマイシンＡ〜Ｇの少なくとも２つの混合物を、酸の水溶液中で室温または加熱下に加水分解することから成る、次式（Ｉ）

〔式中、Ｍｅはメチル基を示す〕で示される化合物であるカプラゼンの製造方法が提供される。
第２の本発明方法において、カプラザマイシンＡ〜Ｇの少なくとも１つを、酸の酸性水溶液中、例えば酢酸水溶液または硫酸水溶液または塩化水素水溶液中で加水分解するのが好ましい。
カプラザマイシンの酸加水分解に用いる酸水溶液は、有機酸、例えば酢酸またはｎ−プロピオン酸、あるいは無機酸、例えば塩酸または硫酸の水溶液であることができる。酢酸を５０〜９０％（重量）の濃度で含む酢酸水溶液を用いるか、あるいは塩化水素（ＨＣｌ）を３重量％以下の濃度で含む希薄な塩酸水溶液を用いるのが好ましい。カプラザマイシンの酸加水分解反応は室温で行い得るが、４０〜１００℃に上昇された反応温度でも行い得る。
カプラザマイシンの加水分解反応の終了後に、得られた反応液を濃縮し、得られたシロップ状濃縮液にアセトンを加え、生じた沈殿をろ取し、得られた固体をアセトンで洗浄および乾燥すると、無色固体として式（Ｉ）のカプラゼンを回収できる。この固体状カプラゼンは、水−アセトン混液に溶解してから結晶を晶出させることができる。カプラゼンの物理化学的性質は後記の実施例１に示される。
更に、本発明者らは研究を進めた。すなわち、カプラゼンを水−ジオキサン（２：１）の混液に懸濁させ、得られた懸濁液にトリエチルアミンを加えると、カプラゼンの均一な溶液が得られることを認めた。この均一な溶液中でカプラゼンに次式（Ｘ）

で示される二炭酸ジ−ｔ−ブチルまたはＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）コハク酸イミドを反応させると、カプラゼンの５−アミノ−５−デオキシ−Ｄ−リボース部分の５−アミノ基がｔ−ブトキシカルボニル化またはベンジルオキシカルボニル化されて、５’’−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルカプラゼンまたは５’’−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルカプラゼンを収得できることが認められた。
５’’−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルカプラゼンをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に懸濁し、得られた懸濁液にトリエチルアミンならびにカルボキシル基の活性化剤としてのＮ，Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリドを加えると、均一な反応混合物が形成され、これに次の一般式（ＸＩ）

〔式中、Ｒ^１は炭素数５〜２１の直鎖状または実質的に直鎖状のアルキル基、炭素数５〜２１の直鎖状または実質的に直鎖状のアルケニル基または炭素数５〜１２のシクロアルキル基であるか、あるいはＲ^１は、炭素数１〜１４の直鎖状のアルキル基または炭素数１〜９の直鎖状のアルコキシ基または炭素数５〜１２のシクロアルキル基をパラ位にもつフエニル基である〕で示されるアミン化合物を加えて反応させると、カプラゼンの２’’’位のカルボキシル基が式（ＸＩ）のアミン化合物でアミド化でき、それによって次の一般式（ＩＩａ）

〔式中、Ｍｅはメチル基を示し、Ｒ^１は前記の式（ＸＩ）におけるＲ^１と同じ意味をもち、Ａ^１はアミノ保護基としてのｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃと略記されることもある）またはベンジルオキシカルボニル基（Ｚと略記されることもある）を示す〕で表される５’’−Ｎ−保護カプラゼン−１’’’−アミド誘導体を生成できる。なお、前記のｔ−ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基に代えて、糖化学でアミノ保護基として常用される一般のアルコキシカルボニル基またはアラルキルオキシカルボニル基を用いて、式（Ｉ）のカプラゼンの５’’−アミノ基を保護できることが認められた。
前記の式（ＩＩａ）の５’’−Ｎ−保護カプラゼン−１’’’−アミド誘導体を、糖化学で慣用されるアミノ保護基脱離法、例えばＢｏｃ基の脱離のためにはメタノール中トリフルオロ酢酸で加水分解する方法にかけると、あるいはＺ基の脱離のためには加水素分解方法にかけると、式（ＩＩａ）のアミド誘導体から５’’−Ｎ−Ｂｏｃ基または５’’−Ｎ−Ｚ基を脱離することができ、これによって次の一般式（ＩＩｂ）

〔式中、ＭｅとＲ^１は前記と同じ意味をもつ〕で示されるカプラゼン−１’’’−アミド誘導体が生成できる。一般式（ＩＩｂ）のカプラゼン−１’’’−アミド誘導体は、これをトリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸またはリン酸と反応させると、得られた式（ＩＩｂ）のアミド誘導体の酸付加塩は、水に可溶性である。
さらに、上記の一般式（ＩＩｂ）のカプラゼン−１’’’−アミド誘導体およびその５’’−Ｎ−Ｂｏｃまたは５’’−Ｎ−Ｚ−保護誘導体、すなわち一般式（ＩＩｂ）の５’’−Ｎ−保護カプラゼン−１’’’−アミド誘導体は、結核菌を含めて各種の細菌に対して抗菌活性を有することが本発明者らによって見出された。
従って、第３の本発明においては、次の一般式（ＩＩ）

〔式中、Ｍｅはメチル基であり、Ｒ^１は炭素数５〜２１の直鎖状または実質的に直鎖状のアルキル基、炭素数５〜２１の直鎖状または実質的に直鎖状のアルケニル基または炭素数５〜１２のシクロアルキル基であるか、あるいはＲ^１は、炭素数１〜１４の直鎖状のアルキル基または炭素数１〜９の直鎖状のアルコキシ基または炭素数５〜１２のシクロアルキル基をパラ位にもつフエニル基であり、Ａは水素原子であるか、あるいはＡはアミノ保護基としてのアルコキシカルボニ基、特に第３級ブトキシカルボニル基、もしくはアラルキルオキシカルボニル基、特にベンジルオキシカルボニル基である］で示される、カプラゼン−１’’’−アミド誘導体およびこれの５’’−Ｎアルコキシカルボニルまたはアラルキルオキシカルボニル誘導体、あるいはこれらの製薬学的に許容できる酸付加塩が提供される。
一般式（ＩＩ）のカプラゼン−１’’’−アミド誘導体には、Ａが水素原子であり且つＲ^１が前記のとおりアルキル基、アルケニル基またはシクロアルキル基である場合のカプラゼン−１’’’−アミド誘導体（ｉ）と、Ａが水素原子であり且つＲ^１が前記のとおりのアルキル基、アルコキシ基またはシクロアルキル基をパラ位にもつフエニル基である場合のカプラゼン−１’’’−アミド誘導体（ｉｉ）とが包含される。
式（ＩＩ）のカプラゼン−１’’’−アミド誘導体において、Ｒ^１である炭素数５〜２１の直鎖状アルキル基は、下記の表１に例示されたアルキル基であることができる。

また、Ｒ^１である炭素数５〜２１の実質的に直鎖状のアルキル基とは、直鎖状アルキル基の鎖上にまたは鎖の末端炭素原子に１個〜３個のメチル基、エチル基またはｎ−プロピル基が置換されてある（Ｃ_５〜Ｃ_２１）アルキル基であることができ、例えば９−メチル−ウンデシル基−（ＣＨ_２）_８ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３または１０−メチル−ウンデシル基−（ＣＨ_２）_９ＣＨ（ＣＨ_３）_２を包含する。
また、Ｒ^１である炭素数５〜２１の直鎖状アルケニル基は、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基、ウンデセニル基、ドデセニル基、トリデセニル基、テトラデセニル基、ペンタデセニル基、ヘキサデセニル基、ヘプタデセニル基、オクタデセニル基、ノナデセニル基またはイコセニル基であることができ、２重結合はアルケニル鎖の中間にあってもよく、またα−炭素またはω−炭素原子上にあってもよい。
Ｒ^１である炭素数５〜１２のシクロアルキル基は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、シクロウンデシル基またはシクロドデシル基であることができ、そのシクロアルカン環の上に１〜３個のメチル基またはエチル基が置換されてあってもよい。
なお、Ｒ^１で示されるところの、アルキル基、アルコキシ基またはシクロアルキル基をパラ位にもつフエニル基の具体例は、後記の表２−２のＲ^１の欄に示される。
第３の本発明による一般式（ＩＩ）で示される５’’−Ｎ−非保護−カプラゼン−１’’’−アミド誘導体に包含される次式（ＩＩｂ）のカプラゼン−１’’’−アミド誘導体の具体例を、その比旋光度と共に次の表２−１及び表２−２に示す。

第３の本発明による一般式（ＩＩ）で示される５’’−Ｎ−保護カプラゼン−１’’’−アミド誘導体に包含される次式（ＩＩａ）のカプラゼン−１’’’−アミド誘導体の具体例を、その比旋光度と共に次の表３に示す。

試験例１
各種の微生物に対する式（ＩＩ）のカプラゼン−１’’’−アミド誘導体の最低発育阻止濃度（ｍｃｇ／ｍｌ）を、日本化学療法学会標準法に基づき、寒天培地上で倍数希釈法により測定した。但しマイコバクテリウム・スメグマチス（抗酸菌の一つ）の培養には、１％グリセリン添加寒天培地を用いた（以下、同様）。その結果を次の表４−１および表４−２に示す。

第３の本発明による式（ＩＩ）のカプラゼン−１’’’−アミド誘導体の製造法を、次に説明する。
式（Ｉ）のカプラゼンを水−ジオキサン混液に懸濁し、その懸濁液にトリエチルアミンを加えてカプラゼンの均一溶液を作る。このカプラゼン溶液に対して、有機化学で周知のアミノ基保護技法に準じて慣用されるアルコキシカルボニル化試薬またはアラルキルオキシカルボニル化試薬を加えて室温で反応させる。得られた反応液中には５’’−Ｎ−アルコキシカルボニルまたは５’’−Ｎ−アラルキルオキシカルボニルカプラゼンが生成される。この反応液を濃縮し、得られた固体残渣を酢酸エチルで洗浄し且つ乾燥すると、これにより所望の５’’−Ｎ−アルコキシカルボニルまたは５’’−Ｎ−アラルキルオキシカルボニルカプラゼンを固体として収得できる。
次に、５’’−Ｎ−アルコキシカルボニルまたは５’’−Ｎ−アラルキルオキシカルボニルカプラゼンをピリジンに溶解して溶液とするか、もしくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に懸濁してその懸濁液にトリエチルアミンを加える。５’’−Ｎ−保護カプラゼンのピリジン溶液もしくはＴＨＦ中懸濁液中で５’’−Ｎ−保護カプラゼンの２’’’位のカルボキシル基に対して、前記の式（ＸＩ）のアミン化合物Ｒ^１−ＮＨ_２を通常のカルボン酸アミド化方法に準じて反応させる。このためのアミド化反応はカルボキシル基の活性化剤としてＮ，Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリドを添加した後に室温で行うのが便利である。
得られたアミド化反応溶液を濃縮し、得られたシロップ状濃縮液をクロロホルムで抽出し、得られたクロロホルム抽出溶液を水洗且つ濃縮すると、所望の５’’−Ｎ−保護カプラゼン−１’’’−アミド誘導体を含む残渣が得られる。この残渣をクロロホルムに溶解し、その溶液をクロロホルム−メタノール（１０：１）混合溶媒で展開されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけることによって精製する。シリカゲルカラムから出る目的物を含む溶出液画分を集めて濃縮すると、一般式（ＩＩ）で表される５’’−Ｎ−保護カプラゼン−１’’’−アミド誘導体が固体として収得できる。
更に、得られた５’’−Ｎ−保護カプラゼン−１’’’−アミド誘導体を、通例のアミノ保護基脱離方法によって処理すると、５’’−Ｎ−保護基を脱離でき、これによって一般式（ＩＩ）で表される５’’−Ｎ−非保護カプラゼン−１’’’−アミド誘導体が生成される。前記のようにアミノ保護基としてのＢｏｃ基の脱離のためには、５’’−Ｎ−保護カプラゼン−１’’’−アミド誘導体を、８０％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含むメタノール中に溶解し、得られた溶液を室温で攪拌するのが便利である。得られたアミノ保護基脱離反応液を濃縮し、シロップ状濃縮液にジエチルエーテルを加えると、沈殿が生じる。沈殿をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄、乾燥すると、２トリフルオロ酢酸塩の形の一般式（ＩＩ）で表される５’’−Ｎ−非保護カプラゼン−１’’’−アミド誘導体が固体として収得できる。
更に別途の研究を本発明者らは行った。すなわち、前記の一般式（ＩＩ）のカプラゼン−１’’’−アミド誘導体の合成に当って作った５’’−Ｎ−保護カプラゼンを、ピリジンに溶解し、このピリジン溶液中で５’’−Ｎ−保護カプラゼンに対して、添加されたＮ，Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（カルボキシル基の活性化剤）の存在下に次の一般式（ＸＩＩ）

〔式中、Ｒ^２は炭素数５〜２１の直鎖状または実質的に直鎖状のアルキル基または炭素数５〜２１の直鎖状または実質的に直鎖状のアルケニル基あるいは炭素数５〜２１のアルキニル基である〕で示されるアルコールを室温で反応させた。この反応によって、５’’−Ｎ−保護カプラゼンの２’’’位カルボキシル基は式（ＸＩＩ）のアルコールでエステル化されて、次の一般式（ＩＩＩａ）

〔式中、Ｒ^２は前記と同じ意味をもち、Ａ^１はアミノ保護基である〕で示される５’’−Ｎ−保護カプラゼン−１’’’−エステル誘導体が生成される。
生成された５’’−Ｎ−保護カプラゼン−１’’’−エステル誘導体を含む得られた反応液を濃縮し、得られたシロップ状濃縮液をクロロホルムで抽出し、そのクロロホルム抽出液を水洗および濃縮する。得られた残渣をクロロホルムに溶解してそのクロロホルム溶液を、クロロホルム−メタノール（１０：１）混合溶媒で展開されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて精製する。カラムからの目的物を含む溶出液画分を濃縮すると、式（ＩＩＩａ）の５’’−Ｎ−保護カプラゼン−１’’’−エステル誘導体が固体として収得できる。式（ＩＩＩａ）の５’’−Ｎ−保護カプラゼン−１’’’−エステル誘導体は、細菌に対して抗菌活性を有することが見出された。
式（ＩＩＩａ）の５’’−Ｎ−保護カプラゼン−１’’’−エステル誘導体を、前述したのと同様なアミノ保護基脱離法で処理すると、５’’−Ｎ−保護基（Ａ^１）が脱離でき、これによって次の一般式（ＩＩＩｂ）

〔式中、Ｒ^２は前記と同じ意味をもつ〕で示されるカプラゼン−１’’’−エステル誘導体が生成される。式（ＩＩＩｂ）のカプラゼン−１’’’−エステル誘導体も、細菌に対して抗菌活性を有することが見出された。
従って、第４の本発明においては、次の一般式（ＩＩＩ）

〔式中、Ｍｅはメチル基であり、Ｒ^２は炭素数５〜２１の直鎖状または実質的に直鎖状のアルキル基または炭素数５〜２１の直鎖状または実質的に直鎖状のアルケニル基あるいは炭素数５〜２１のアルキニル基であり、Ａは水素原子であるか、あるいはアミノ保護基としてのアルコキシカルボニル基、特に第３級ブトキシカルボニル基、もしくはアラルキルオキシカルボニル基、特にベンジルオキシカルボニル基である〕で示される、カプラゼン−１’’’−エステル誘導体およびこれらの５’’−Ｎ−アルコキシカルボニルまたは５’’−Ｎ−アラルキルオキシカルボニル誘導体、あるいはこれらの製薬学的に許容できる酸付加塩が提供される。
一般式（ＩＩＩ）で示される５’’−Ｎ−非保護または保護カプラゼン−１’’’−エステル誘導体において、Ｒ^２である炭素数５〜２１の直鎖状または実質的に直鎖状のアルキル基およびアルケニル基は、それぞれに、一般式（ＩＩ）で示されるカプラゼン−１’’’−アミド誘導体におけるＲ^１であるアルキル基およびアルケニル基と同じであることができる。Ｒ^２である炭素数５〜２１のアルキニル基は、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘプチニル基、オクチニル基、ノニニル基、デシニル基、などであることができる。
第４の本発明による一般式（ＩＩＩ）で示される５’’−Ｎ−非保護カプラゼン−１’’’−エステル誘導体に包含される次式（ＩＩＩｂ）のカプラゼン−１’’’−エステル誘導体の具体例を、その化合物コード名と比旋光度と共に次の表５に示す。

試験例２
各種の微生物に対する式（ＩＩＩ）のカプラゼン−１’’’−エステル誘導体の若干例の最低発育阻止濃度（ｍｃｇ／ｍｌ）を、日本化学療法学会標準法に基づき、寒天培地上で倍数希釈法により測定した。その結果を次の表６に示す。

第４の本発明による式（ＩＩＩ）のカプラゼン−１’’’−エステル誘導体の製造法を、次に説明する。
先ず、第３の本発明で前記に説明したとおり、５’’−Ｎ−アルコキシカルボニルまたは５’’−Ｎ−アラルキルオキシカルボニルカプラゼンを調製する。次に、５’’−Ｎ−アルコキシカルボニルまたは５’’−Ｎ−アラルキルオキシカルボニルカプラゼンをピリジンに溶解し、そのピリジン溶液中で５’’−Ｎ−保護カプラゼンの２’’’位のカルボキシル基に対して、前記の式（ＸＩＩ）のアルコール化合物を通常のカルボン酸エステル化方法に準じて反応させる。このエステル化反応は、添加されたＮ，Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリドの存在下に室温で行うのが便利である。
得られたエステル化反応液を、濃縮し、得られた濃縮液をクロロホルムで抽出し、そのクロロホルム抽出液を水洗、濃縮すると、所望の５’’−Ｎ−保護カプラゼン−１’’’−エステル誘導体を含む残渣が得られる。この残基をクロロホルムに溶解し、クロロホルム−メタノール混合溶媒で展開されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけることによって精製する。シリカゲルクロマトグラフィーからの目的物を含む溶出液画分を集めて濃縮すると、式（ＩＩＩａ）で表される５’’−Ｎ−保護カプラゼン−１’’’−エステル誘導体が固体として収得できる。
この５’’−Ｎ−保護カプラゼン−１’’’−エステル誘導体を、通例のアミノ保護基脱離方法によって処理すると、５’’−Ｎ−アミノ保護基を脱離でき、これによって一般式（ＩＩＩｂ）で表される５’’−Ｎ−非保護カプラゼン−１’’’−エステル誘導体が生成される。５’’−Ｎ−保護基がＢｏｃ基である場合、８０％ＴＦＡを含むメタノール中に溶解し、その溶液を室温で攪拌することによって、Ｂｏｃ基を脱離するのが便利である。その反応液を濃縮し、濃縮液にジエチルエーテルを加え、得られた沈殿をろ取し、その沈殿固体をジエチルエーテルで洗浄、乾燥すると、一般式（ＩＩＩｂ）で表される５’’−Ｎ−非保護カプラゼン−１’’’−エステル誘導体を固体として収得できる。
また、本発明者らは、カプラザマイシンＡ、ＢまたはＣのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に無機塩基の水溶液、例えばアンモニア水溶液または水酸化ナトリウム希薄水溶液を加えて、室温でカプラザマイシンのアルカリ性加水分解にかける実験を行った。その結果、カプラザマイシンＡ、ＢまたはＣのアルカリ性加水分解によって、次式（ＩＶ）

〔式中、Ｍｅはメチル基である〕で示される化合物が生成されることを見出し、これを無色固体として単離することに成功した。この固体を水−メタノール混液から結晶化すると、該化合物の無色結晶〔融点２０５〜２０６℃（分解）〕が収得できた。
この単離された式（ＩＶ）の化合物の物理化学的性質およびＮＭＲデータを測定し、さらに該化合物の結晶を粉末Ｘ線回折法にかけることにより該化合物が上記の式（ＩＶ）で示される立体的化学構造をもつことを決定した。
更に、該化合物の物理化学的性質、^１Ｈ−ＮＭＲデータおよび^１３Ｃ−ＮＭＲデータを綜合的に考えて、該化合物が新規物質であると判断して、カプラゾール（Ｃａｐｒａｚｏｌ）と命名した。
なお、前記の文献Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５７巻２４号６３９７〜６３９９頁および６４０２頁に平面式で記載されて立体構造が未知である硫酸基−ＳＯ_３Ｈ含有の化合物１１および１２の^１３Ｃ−ＮＭＲデータ（表ＩＩＩ）および^１Ｈ−ＮＭＲデータ（表ＩＶ）の数値に比べると、その数値の一部で、必ずしも本発明の式（ＩＶ）のカプラゾールの^１３Ｃ−ＮＭＲデータおよび^１Ｈ−ＮＭＲデータ（後記の実施例５の表１８、参照）は一致していない。よって、本発明者らが収得したカプラゾールは前記の化合物１１および１２とは立体構造の一部の点、また硫酸基の有無の点で相違するところの新規物質であると本発明者は結論した。
従って、第５の本発明においては、次式（ＩＶ）

〔式中、Ｍｅはメチル基である〕で示される化合物であるカプラゾール、およびこれの５’’−Ｎ−アルコキシカルボニルまたは５’’−Ｎ−アラルキルオキシカルボニル誘導体が提供される。
さらに、第６の本発明においては、カプラザマイシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦまたはＧ、もしくはカプラザマイシンＡ〜Ｇの少なくとも２つの混合物を、無機塩基の水溶液中で室温または加熱下に加水分解にかけることから成る、次式（ＩＶ）

で示されるカプラゾールの製造方法が提供される。
第６の本発明方法では、カプラザマイシンＡ〜Ｇの少なくとも１つを、アンモニア（ＮＨ_３）を１５〜３０重量％で含むアンモニア水溶液中で約４０℃またはこれ以下の温度で加水分解するのが好ましい。
また、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム希薄水溶液を用いるカプラザマイシンのアルカリ加水分解反応は室温で行い得るが、４０〜８０℃に上昇された反応温度でも行い得る。
カプラザマイシンのアルカリ加水分解反応の終了後に、得られた反応液から不溶物をろ別し、得られたろ液を濃縮し、得られた固体残渣をアセトンで洗浄および乾燥すると、無色固体として式（ＩＶ）のカプラゾールを回収できる。この固体状カプラゾールは、水−メタノール混液に溶解してから結晶を晶出させることができる。カプラゾールの物理化学的性質は後記の実施例５に示される。
更に、本発明者らは研究を進めた。すなわち、カプラゾールをジオキサン−水溶液に溶解して、その水溶液中でカプラゾールにトリエチルアミンと二炭酸ジ−ｔ−ブチルまたはＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）コハク酸イミドを反応させると、カプラゾールの５−アミノ−５−デオキシ−Ｄ−リボース部分の５−アミノ基がｔ−ブトキシカルボニル化またはベンジルオキシカルボニル化されて、５’’−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルカプラゾールまたは５’’−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルカプラゾールを収得できることが認められた。
さらに、本発明者らは、一般的には、式（ＩＶ）のカプラゾールの５’’位の遊離アミノ基に、糖化学でアミノ保護基として常用されるアルコキシカルボニル基、例えば第３級ブトキシカルボニル基（通例、Ｂｏｃと略記される）、あるいはアラルキルオキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル基を導入することによって、カプラゾールの５’’−Ｎ−保護誘導体を合成することにも成功した。
５’’−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルカプラゾールをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、得られた溶液にトリエチルアミンを加え、さらにＮ，Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリドを加えて該クロリドの存在下に次の一般式（ＸＩＩＩ）

〔式中、Ｒ^３は炭素数５〜２１の直鎖状または実質的に直鎖状のアルキル基、炭素数５〜２１の直鎖状または実質的に直鎖状のアルケニル基または炭素数５〜１２のシクロアルキル基である］で示されるアミン化合物を反応させると、カプラゾールの２’’’位のカルボキシル基が式（ＸＩＩＩ）のアミン化合物でアミド化でき、それによって次の一般式（Ｖａ）

〔式中、Ｍｅはメチル基を示し、Ｒ^３は前記の式（ＸＩＩＩ）におけるＲ^３と同じ意味をもち、Ａ^１はアミノ保護基としてのｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃと略記されることもある）またはベンジルオキシカルボニル基（Ｚと略記されることもある）を示す〕で表される５’’−Ｎ−保護カプラゾール−１’’’−アミド誘導体を生成できる。なお、前記のｔ−ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基に代えて、糖化学でアミノ保護基として常用される一般のアルコキシカルボニル基またはアラルキルオキシカルボニル基を用いて、式（ＩＶ）のカプラゾールの５’’−アミノ基を保護できることが認められた。
前記の式（Ｖａ）の５’’−Ｎ−保護カプラゾール−１’’’−アミド誘導体がアミノ保護基としてＢｏｃ基を含む場合には、糖化学で慣用されるアミノ保護基脱離法、例えばメタノール中トリフルオロ酢酸で加水分解する方法にかけると、式（Ｖａ）のアミド誘導体から５’’−Ｎ−Ｂｏｃ基を脱離することができ、これによって次の一般式（Ｖｂ）

〔式中、ＭｅとＲ^３は前記と同じ意味をもつ〕で示されるカプラゾール−１’’’−アミド誘導体が生成できる。一般式（Ｖｂ）のカプラゾール−１’’’−アミド誘導体は、これをトリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸またはリン酸と反応させると、得られた式（Ｖｂ）のアミド誘導体の酸付加塩は、水に可溶性である。
さらに、上記の一般式（Ｖｂ）のカプラゾール−１’’’−アミド誘導体およびその５’’−Ｎ−Ｂｏｃまたは５’’−Ｎ−Ｚ−保護誘導体、すなわち一般式（Ｖａ）の５’’−Ｎ−保護カプラゾール−１’’’−アミド誘導体は、結核菌を含めて各種の細菌に対して抗菌活性を有することが本発明者らによって見出された。
従って、第７の本発明においては、次の一般式（Ｖ）

〔式中、Ｍｅはメチル基であり、Ｒ^３は炭素数５〜２１の直鎖状または実質的に直鎖状のアルキル基、炭素数５〜２１の直鎖状または実質的に直鎖状のアルケニル基または炭素数５〜１２のシクロアルキル基であり、Ａは水素原子であるか、あるいはアミノ保護基としてのアルコキシカルボニル基、特に第３級ブトキシカルボニル基、もしくはアラルキルオキシカルボニル基、特にベンジルオキシカルボニル基である〕で示されるカプラゾール−１’’’−アミド誘導体およびこれの５’’−Ｎ−アルコキシカルボニルまたはアラルキルオキシカルボニル誘導体、あるいはこれらの製薬学的に許容できる酸付加塩が提供される。
第７の本発明による一般式（Ｖ）の５’’−Ｎ−非保護または保護カプラゾール−１’’’−アミド誘導体において、Ｒ^３であるアルキル基、アルケニル基およびシクロアルキル基は、それぞれに、第３の本発明による一般式（ＩＩ）の５’’−Ｎ−非保護または保護カプラゼン−１’’’−アミド誘導体におけるＲ^１としてのアルキル基、アルケニル基およびシクロアルキル基と同じであることができる。
第７の本発明による一般式（Ｖ）で示される５’’−Ｎ−非保護または保護カプラゾール−１’’’−アミド誘導体に包含される次式（Ｖｂ）のカプラゾール−１’’’−アミド誘導体の具体例を、その化合物コード名と比旋光度と共に次の表７に示す。

試験例３
各種の微生物に対する式（Ｖ）のカプラゾール−１’’’−アミド誘導体の若干例の最低発育阻止濃度（ｍｃｇ／ｍｌ）を、日本化学療法学会標準法に基づき、寒天培地上で倍数希釈法により測定した。その結果を次の表８に示す。

第７の本発明による式（Ｖ）のカプラゾール−１’’’−アミド誘導体の製造法を、次に説明する。
式（ＩＶ）のカプラゾールを水に溶かし、このカプラゾール水溶液中でカプラゾールに対して、有機化学で周知のアミノ基保護技法に準じて慣用されるアルコキシカルボニル化試薬またはアラルキルオキシカルボニル化試薬を必要に応じてジオキサンなどの有機溶媒に溶解してトリエチルアミンと共に加えて、室温で反応させる。得られた反応液中には５’’−Ｎ−アルコキシカルボニルまたは５’’−Ｎ−アラルキルオキシカルボニルカプラゾールが生成される。この反応液にアンモニア水溶液を加え、次いで減圧下に濃縮し、得られた固体残渣を減圧下に乾燥すると、これにより所望の５’’−Ｎ−アルコキシカルボニルまたは５’’−Ｎ−アラルキルオキシカルボニルカプラゾールが固体として収得できる。
次に、５’’−Ｎ−アルコキシカルボニルまたは５’’−Ｎ−アラルキルオキシカルボニルカプラゾールを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、その溶液にトリエチルアミンを加え、これにより５’’−Ｎ−保護カプラゾールの均一溶液を作る。この溶液中の５’’−Ｎ−保護カプラゾールの２’’’位のカルボキシル基に対して、前記の式（ＸＩＩＩ）のアミン化合物Ｒ^３−ＮＨ_２を通常のカルボン酸アミド化方法に準じて反応させる。このためのアミド化反応は、添加されたＮ，Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリドの存在下に室温で行うのが便利である。
得られたアミド化反応液を濃縮し、得られたシロップ状濃縮液をクロロホルムで抽出し、得られたクロロホルム抽出溶液を水洗、乾燥および濃縮乾固すると、所望の５’’−Ｎ−保護カプラゾール−１’’’−アミド誘導体を含む固体残渣が得られる。この残渣をクロロホルムに溶解し、その溶液をクロロホルム−メタノール−濃アンモニア水（４：１：０．１）混合溶媒で展開されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけることによって精製する。シリカゲルカラムから出る溶出液の活性画分を集めて濃縮すると、一般式（Ｖ）で表される５’’−Ｎ−保護カプラゾール−１’’’−アミド誘導体が固体として収得できる。
更に、得られた５’’−Ｎ−保護カプラゾール−１’’’−アミド誘導体を、通例のアミノ保護基脱離方法によって処理すると、５’’−アミノ保護基を脱離でき、これによって一般式（Ｖ）で表される５’’−Ｎ−非保護カプラゾール−１’’’−アミド誘導体が生成される。前記のように５’’−アミノ保護基Ｂｏｃの脱離のためには、５’’−Ｎ−保護カプラゾール−１’’’−アミド誘導体を、８０％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含むメタノール中に溶解し、得られた溶液を室温で攪拌するのが便利である。得られたアミノ保護基脱離反応液を濃縮し、シロップ状濃縮液にジエチルエーテルを加えると、沈殿が生じる。沈殿をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄、乾燥すると、２トリフルオロ酢酸塩の形の一般式（Ｖ）で表される５’’−Ｎ−非保護カプラゾール−１’’’−アミド誘導体が固体として収得できる。
更に、本発明者らは別途の研究を行った。すなわち、第７の本発明による前記一般式（Ｖ）のカプラゾール−１’’’−アミド誘導体の合成に当って作った５’’−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルカプラゾールを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、その溶液に無水（±）１０−カンファースルホン酸（酸触媒）を加え、さらにジメトキシメタンを加えて室温で反応させた。この反応によって、５’’−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルカプラゾールの２’位および３’位の水酸基ならびに２’’位および３’’位の水酸基がそれぞれに、イソプロピリデン基（＝Ｃ（ＣＨ_３）_２；公知のヒドロキシル保護基）で保護され、そして次式（ＸＩＶ）

で示される５’’−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２’，３’；２’’，３’’−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−カプラゾールが生成できることが見出された（後記の実施例９（ａ）、参照）。式（ＸＩＶ）のカプラゾール−Ｎ，Ｏ−保護誘導体を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、その溶液にトリエチルアミンを加え、更に前記の式（ＸＩＩＩ）のアミン化合物Ｒ^３−ＮＨ_２を加え、さらに第７の本発明による一般式（Ｖ）のカプラゾール−１’’’−アミド誘導体の製造におけると同様に、アミド化反応を室温で行うと、
次の一般式（ＸＶ）

〔式中、Ｒ^３は炭素数５〜２１の直鎖状または実質的に直鎖状のアルキル基、炭素数５〜２１の直鎖状または実質的に直鎖状のアルケニル基または炭素数５〜１２のシクロアルキル基である〕で示される５’’−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２’，３’；２’’，３’’−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−カプラゾール−１’’’−アミド誘導体が生成できることが見出された（後記の実施例９（ｂ）参照）。式（ＸＶ）のＮ，Ｏ−保護カプラゾール−１’’’−アミド誘導体を含むアミド化反応液を濃縮乾固し、得られた残渣をクロロホルムで抽出し、そのクロロホルム抽出溶液を水洗し、乾燥し濃縮乾固する。得られた固体残渣をクロロホルムに溶解し、さらにクロロホルム−メタノール（５０：１）混合溶媒で展開されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけることによって精製し、シリカゲルカラムからの目的物を含む溶出液画分を濃縮すると、式（ＸＶ）のＮ，Ｏ−保護カプラゾール−１’’’−アミド誘導体を回収できる。
次いで、式（ＸＶ）のＮ，Ｏ−保護カプラゾール−１’’’−アミド誘導体をジクロロメタンに溶解し、その溶液に４−ジメチルアミノピリジンならびに次式（ＸＶＩ）

〔式中、Ｒ^４は炭素数５〜２１の直鎖状または実質的に直鎖状のアルキル基または炭素数５〜２１の直鎖状または実質的に直鎖状のアルケニル基あるいは炭素数５〜２１のアルキニル基である〕で示されるカルボン酸クロリドを加えて氷冷下に反応を行う。これによって、式（ＸＶ）のＮ，Ｏ−保護カプラゾール−１’’’−アミド誘導体の３’’’位の水酸基は式（ＸＶＩ）の酸クロリドでアシル化され、次の一般式（ＸＶＩＩ）

〔式中、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同じ意味をもつ〕で示される５’’−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２’，３’；２’’，３’’−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−カプラゾール−１’’’−アミド−３’’’−エステル誘導体が生成できる。
式（ＸＶＩＩ）のＮ，Ｏ−保護カプラゾール−１’’’−アミド−３’’’−エステル誘導体を含むアシル化反応液に少量のメタノールを加えて、残存の試薬を分解する。その後に、クロロホルムで希釈し、得られた溶液を重硫酸カリウム水溶液と水にて洗浄し、洗浄された溶液を乾燥および濃縮乾固する。得られた残渣をクロロホルムに溶解し、その溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムで洗浄後にクロロホルム−メタノール（１５０：１）で展開）にかけることによって精製する。式（ＸＶＩＩ）の誘導体を含む溶出液画分を濃縮すると、式（ＸＶＩＩ）の誘導体を回収できる。
次いで、式（ＸＶＩＩ）の誘導体をメタノール中でトリフルオロ酢酸で処理すると、５’’位のｔ−ブトキシカルボニル基および２個のイソプロピリデン基（＝Ｃ（ＣＨ_３）_２）が脱離でき、後記の一般式（ＶＩ）のカプラゾール−１’’’−アミド−３’’’−エステル誘導体が生成できる。トリフルオロ酢酸による脱保護処理の反応液を、濃縮乾固し、その残渣をジエチルエーテルで洗浄すると、式（ＶＩ）のカプラゾール−１’’’−アミド−３’’’−エステル誘導体のトリフルオロ酢酸塩を回収できる。式（ＶＩ）のカプラゾール−１’’’−アミド−３’’’−エステル誘導体も、細菌に対して抗菌活性を有することが見出された。
従って、第８の本発明においては、次の一般式（ＶＩ）

〔式中、Ｍｅはメチル基であり、Ｒ^３は炭素数５〜２１の直鎖状または実質的に直鎖状のアルキル基、炭素数５〜２１の直鎖状または実質的に直鎖状のアルケニル基または炭素数５〜１２のシクロアルキル基であり、Ｒ^４は炭素数５〜２１の直鎖状または実質的に直鎖状のアルキル基または炭素数５〜２１の直鎖状または実質的に直鎖状のアルケニル基あるいは炭素数５〜２１のアルキニル基である〕で示されるカプラゾール−１’’’−アミド−３’’’−エステル誘導体、あるいはこれの製薬学的に許容できる酸付加塩が提供される。
第８の本発明による一般式（ＶＩ）のカプラゾール−１’’’−アミド−３’’’−エステル誘導体の若干の具体例を、その化合物コード名と比旋光度と共に次の表９に表す。

試験例４
各種の微生物に対する式（ＶＩ）のカプラゾール−１’’’−アミド−３’’’−エステル誘導体の若干例の最低発育阻止濃度（ｍｃｇ／ｍｌ）を、日本化学療法学会標準法に基づき、寒天培地上で倍数希釈法により測定した。その結果を次の表１０に示す。

更に、本発明者らは別途の研究を行った。すなわち、前記で作った式（ＸＩＶ）の５’’−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２’，３’；２’’，３’’−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−カプラゾールを、ジクロロメタンに溶解し、その溶液に４−ジメチルアミノピリジンならびに次式（ＸＶＩ）

〔式中、Ｒ^４は炭素数５〜２１の直鎖状または実質的に直鎖状のアルキル基または炭素数５〜２１の直鎖状または実質的に直鎖状のアルケニル基あるいは炭素数５〜２１のアルキニル基である〕で示されるカルボン酸クロリドを加えて氷冷下に反応を行う。これによって、式（ＸＩＶ）のＮ，Ｏ−保護カプラゾールの３’’’位の水酸基は式（ＸＶＩ）の酸クロリドでアシル化され、次の一般式（ＸＶＩＩＩ）

〔式中、Ｒ^４は前記と同じ意味をもつ〕で示される５’’−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２’，３’；２’’，３’’−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−カプラゾール−３’’’−エステル誘導体が生成できる。
式（ＸＶＩＩＩ）のＮ，Ｏ−保護カプラゾール−３’’’−エステル誘導体を含むアシル化反応液に少量のメタノールを加えて残存の試薬を分解する。その後に、クロロホルムで希釈し、得られた溶液を重硫酸カリウム水溶液と水にて洗浄し、洗浄された溶液を乾燥および濃縮乾固する。これによって、固体として式（ＸＶＩＩＩ）のＮ，Ｏ−保護−３’’’−エステル誘導体を回収できる。
次いで、式（ＸＶＩＩＩ）のＮ，Ｏ−保護−３’’’−エステル誘導体をメタノール中でトリフルオロ酢酸で処理すると、５’’位のｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）および２個のイソプロピリデン基が脱離でき、次の一般式（ＸＩＸ）

〔式中、Ｒ^４は前記と同じ意味をもつ〕で示されるカプラゾール−３’’’−エステル誘導体が生成できる。一般式（ＸＩＸ）のカプラゾール−３’’’−エステル誘導体を含有するところの、トリフルオロ酢酸による脱保護処理の反応液を、濃縮乾固し、その残渣をジエチルエーテルで洗浄すると、式（ＸＩＸ）のカプラゾール−３’’’−エステル誘導体のトリフルオロ酢酸塩を回収できる。式（ＸＩＸ）のカプラゾール−３’’’−エステル誘導体も、細菌に対して抗菌活性を有することが見出された。
また別に、前記の式（ＸＩＶ）のＮ，Ｏ−保護カプラゾールをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、その溶液にトリエチルアミンおよびＮ，Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリドを加え、さらにエステル化剤として次式（ＸＸ）

〔式中、Ｒ^７は炭素数１〜２１のアルキル基である〕のアルカノールを加えて、室温で反応させる。これによって、式（ＸＩＶ）のＮ，Ｏ−保護カプラゾールの２’’’位のカルボキシル基はエステル化されて、次の一般式（ＸＸＩ）

で示される５’’−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２’，３’；２’’，３’’−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−カプラゾール−１’’’−エステル誘導体が生成できる。
ここで得られたエステル化反応液を濃縮乾固し、その残渣をクロロホルムで抽出する。そのクロロホルム抽出液を水洗、乾燥し、さらに濃縮乾固し、得られた残渣をクロロホルムに溶解し、その溶液を、クロロホルム−メタノール（５０：１）で展開されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけることによって精製する。溶出液の所望画分を濃縮乾固すると、式（ＸＸＩ）のＮ，Ｏ−保護カプラゾール−１’’’−エステル誘導体を回収できる。
式（ＸＸＩ）のＮ，Ｏ−保護カプラゾール−１’’’−エステル誘導体をジクロロメタンに溶解し、その溶液に４−ジメチルアミノピリジンならびに次式（ＸＶＩ）

〔式中、Ｒ^４は炭素数５〜２１の直鎖状または実質的に直鎖状のアルキル基または炭素数５〜２１の直鎖状または実質的に直鎖状のアルケニル基あるいは炭素数５〜２１のアルキニル基である〕で示されるカルボン酸クロリドを加えて氷冷下に反応を行う。これによって、式（ＸＸＩ）のＮ，Ｏ−保護カプラゾール−１’’’−エステル誘導体の３’’’位の水酸基は（ＸＶＩ）の酸クロリドでアシル化され、次の一般式（ＸＸＩＩ）

〔式中、Ｒ^４およびＲ^７は前記と同じ意味をもつ〕で示される５’’−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２’，３’；２’’，３’’−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−カプラゾール−１’’’−エステル−３’’’−エステル誘導体が生成できる。
式（ＸＸＩＩ）のＮ，Ｏ−保護カプラゾール−１’’’−エステル−３’’’−エステル誘導体を含むアシル化反応液に少量のメタノールを加えて残存の試薬を分解する。その後に、クロロホルムで希釈し、得られた溶液を重硫酸カリウム水溶液と水にて洗浄し、洗浄された溶液を乾燥および濃縮乾固する。得られた残渣をクロロホルムに溶解し、その溶液を、前記と同様にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけることによって精製する。式（ＸＸＩＩ）の１’’’−エステル−３’’’−エステル誘導体を含む溶出液画分を濃縮すると、式（ＸＸＩＩ）の１’’’−エステル−３’’’−エステル誘導体を回収できる。
次いで、式（ＸＸＩＩ）の１’’’−エステル−３’’’−エステル誘導体を脱保護のため、前記と同様にメタノール中でトリフルオロ酢酸で処理する。これによって５’’位のｔ−ブトキシカルボニル基および２個のイソプロピリデン基が脱離でき、次の一般式（ＸＸＩＩＩ）

〔式中、Ｒ^４およびＲ^７は前記と同じ意味をもつ〕のカプラゾール−１’’’−エステル−３’’’−エステル誘導体が生成できる。トリフルオロ酢酸による脱保護処理の反応液を、濃縮乾固し、その残渣をジエチルエーテルで洗浄すると、式（ＸＸＩＩＩ）のカプラゾール−１’’’−エステル−３’’’−エステル誘導体のトリフルオロ酢酸塩を回収できる。式（ＸＸＩＩＩ）のカプラゾール−１’’’−エステル−３’’’−エステル誘導体も、式（ＸＩＸ）のカプラゾール−３’’’−エステル誘導体と同様に、細菌に対して抗菌活性を有することが見出された。
従って、第９の本発明においては、次の一般式（ＶＩＩ）

〔式中、Ｍｅはメチル基であり、Ｒ^４は炭素数５〜２１の直鎖状または実質的に直鎖状のアルキル基または炭素数５〜２１の直鎖状または実質的に直鎖状のアルケニル基あるいは炭素数５〜２１のアルキニル基であり、Ｒ^５は水素原子または炭素数１〜２１のアルキル基である〕で示されるカプラゾール−３’’’−エステル誘導体またはカプラゾール−１’’’−エステル−３’’’−アルキルエステル誘導体、あるいはこれらの製薬学的に許容できる酸付加塩が提供される。
第９の本発明による一般式（ＶＩＩ）のカプラゾール−３’’’−エステル誘導体またはカプラゾール−１’’’−エステル−３’’’−エステル誘導体の若干の具体例を、その化合物コード名と比旋光度と共に次の表１１に表す。

試験例５
各種の微生物に対する式（ＶＩＩ）のカプラゾール−３’’’−エステル誘導体または１’’’−エステル−３’’’−エステル誘導体の若干例の最低発育阻止濃度（ｍｃｇ／ｍｌ）を、日本化学療法学会標準法に基づき、寒天培地上で倍数希釈法により測定した。その結果を次の表１２に示す。

更に、本発明者らは別途の研究を行った。すなわち、式（ＩＶ）のカプラゾール水溶液中でカプラゾールにメチルアミンで室温で長時間処理した。この処理反応によって、カプラゾールのジアゼピノン環部分が開環されて次式（ＩＸ）

のウリジン誘導体が生成できることが見出された。
カプラゾールとメチルアミンとの反応液を減圧下に濃縮し乾燥し、得られた残渣をクロロホルム−ジエチルエーテル混合溶媒で洗浄し、乾燥し、得られた固体を水に溶解する。その水溶液をアンバーライトＣＧ−５０（ＮＨ_４ ^＋型）カラムに通して水で展開するクロマトグラフィーにかけることによって精製する。溶出液の目的物を含む所望画分を減圧下に濃縮、乾燥すると、式（ＩＸ）のウリジン誘導体の純品を収得できる。
また、前記した５’’−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルカプラゾールを、その水溶液中でメチルアミンで室温で長時間処理すると、その反応液中に式（ＩＸ）のウリジン誘導体の５’’−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル化生成物として、次式（ＩＸａ）

の化合物が生成できることが認められた。該反応液を減圧下に濃縮し乾燥すると、式（ＩＸａ）の化合物を回収できる。
式（ＩＸａ）の化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、その溶液に次の一般式（ＸＸＩＶ）

〔式中、Ｒ^６は炭素数１〜２１の直鎖状または実質的に直鎖状のアルキル基である〕のアルキルイソシアネートの過剰量を加えて室温で反応させる。この反応によって、反応液中には、次の一般式（ＸＸＶ）

〔式中、Ｒ^６は前記と同じアルキル基である〕をもつと推定される構造の化合物が生成したと想定された。
式（ＩＸａ）の化合物と式（ＸＸＩＶ）のアルキルイソシアネートとの反応を室温で長時間行った後に、得られた反応液から沈殿が生ずるので、これをろ別し、残ったろ液を減圧濃縮する。得られた濃縮液をクロロホルムで抽出し、得られたクロロホルム抽出液を飽和硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、さらに減圧下に濃縮および乾燥する。得られた固体残渣をヘキサンで洗浄し乾燥すると、無色固体が得られた。この無色固体をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−水−メタノール、９：１：０．１で展開）で精製し、さらに化学分析した。この固体は、推定式（ＸＸＶ）の化合物が部分的に環化した生成物として得られる次の一般式（ＶＩＩＩａ）

〔式中、Ｒ^６は前記と同じ意味をもつ〕で示されるイミダゾリジノン誘導体であると認められた。
式（ＶＩＩＩａ）のイミダゾリジノン誘導体からアミノ保護基（Ｂｏｃ）を脱離するために、式（ＶＩＩＩａ）の誘導体をメタノール中でトリフルオロ酢酸で処理する。その脱保護反応液を減圧下に濃縮乾固し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し更に乾燥すると、後記の一般式（ＶＩＩＩ）のイミダゾリジノン誘導体のトリフルオロ酢酸塩が収得できた。この式（ＶＩＩＩ）の誘導体にコード名としてＣＰ−ＩＭを与えた。式（ＶＩＩＩ）のイミダゾリジノン誘導体ＣＰ−ＩＭも、細菌に対して抗菌活性を有することが認められた。
従って、第１０の本発明においては、次の一般式（ＶＩＩＩ）

〔式中、Ｍｅはメチル基であり、Ｒ^６は炭素数１〜２１の直鎖状または実質的に直鎖状のアルキル基である〕で示されるイミダゾリジノン誘導体ＣＰ−ＩＭ、あるいはこれの製薬学的に許容できる酸付加塩が提供される。
第１０の本発明による一般式（ＶＩＩＩ）の誘導体の若干の具体例を、その化合物コード名と比旋光度と共に次の表１３に表す。

試験例６
各種の微生物に対する式（ＶＩＩＩ）の誘導体の若干例の最低発育阻止濃度（ｍｃｇ／ｍｌ）を、日本化学療法学会標準法に基づき、寒天培地上で倍数希釈法により測定した。その結果を次の表１４に示す。

なお、前記の式（ＩＸ）のウリジン誘導体と前記の式（ＩＸａ）の５’’−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−ウリジン誘導体は、有意の抗菌活性をもたないが、前記の式（ＶＩＩＩ）の誘導体の合成に用いるのに有用である新規な中間体化合物である。
従って、第１１の本発明においては次式（ＩＸ）

〔式中、Ｍｅはメチル基である〕で示されるウリジン誘導体、またはこれの５’’−Ｎ−第３級ブトキシカルボニル誘導体が提供される。
第３の本発明による式（ＩＩ）のカプラゼン−１’’’−アミド誘導体、第４の本発明による式（ＩＩＩ）のカプラゼン−１’’’−エステル誘導体、第７の本発明による式（Ｖ）のカプラゾール−１’’’−アミド誘導体、第８の本発明による式（ＶＩ）のカプラゾール−１’’’−アミド−３’’’−エステル誘導体、第９の本発明による式（ＶＩＩ）のカプラゾール−３’’’−エステル誘導体またはカプラゾール−１’’’−エステル−３’’’−エステル誘導体、あるいは第１０の本発明による式（ＶＩＩＩ）のイミダゾリジノン誘導体ＣＰ−ＩＭ、あるいはそれら誘導体の酸付加塩は、前記のとおり各種の細菌に対して抗菌活性を有するものであり、これらの誘導体または酸付加塩の少なくとも１つを有効成分として用い且つ製薬学的に許容できる担体と配合して医薬組成物特に抗菌剤組成物の形にすることができる。製薬学的に許容できる常用の液状担体は、例えばエタノール、含水エタノール、水、生理食塩水であることができ、また固体担体は例えば結晶セルロース、でん粉等であることができる。
本発明による式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）のカプラゼン誘導体、式（Ｖ）または式（ＶＩ）または式（ＶＩＩ）のカプラゾール誘導体あるいは式（ＶＩＩＩ）のイミダゾリジノン誘導体、もしくはそれら誘導体の酸付加塩は、それぞれ単独でも、あるいはそれを有効成分とする医薬組成物の形でも、適当なルートで投与できる。
従って、本発明の別の要旨においては、前記したとおりの式（ＩＩ）のカプラゼン−１’’’−アミド誘導体、または式（ＩＩＩ）のカプラゼン−１’’’−エステル誘導体、または式（Ｖ）のカプラゾール−１’’’−アミド誘導体、または式（ＶＩ）のカプラゾール−１’’’−アミド−３’’’−エステル誘導体、または式（ＶＩＩ）のカプラゾール−３’’’−エステル誘導体またはカプラゾール−１’’’−エステル−３’’’−エステル誘導体、あるいは式（ＶＩＩＩ）のイミダゾリジノン誘導体ＣＰ−ＩＭ、もしくはそれら誘導体の酸付加塩の少なくとも一つを、有効成分として含有し、しかも有効成分と共に製薬学的に許容できる液状または固体状担体を含有してなる医薬組成物が提供される。
発明の実施するための最良の形態
次に、第１の本発明による式（Ｉ）のカプラゼンを第２の本発明方法で製造する例を下記の実施例１について具体的に説明する。

カプラザマイシンＢからカプラゼンの合成

カプラザマイシンＢの２００ｍｇを８０％酢酸水溶液６ｍＬに溶解し、得られた溶液を７０℃にて２時間加熱した。反応液を濃縮し、得られたシロップ状濃縮液にアセトンを加えた。生じた沈殿をろ取し、アセトンによる沈殿の洗浄を行った後に、乾燥した。無色固体のカプラゼンの９６．３ｍｇを得た。収率９９％。
融点 ２１０〜２１１℃（分解）（水−アセトンより結晶化後）
比旋光度 ［α］^１９ ＋８５°（ｃ ０．５，Ｈ_２Ｏ）
カプラゼンの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルと^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを次の表１５に示す。

カプラザマイシンＢ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦの混合物からカプラゼンの合成
カプラザマイシンＢ〜Ｆ〔前記の一般式（Ａ）および（Ｂ）参照〕の混合物の１０．１ｇを８０％酢酸水溶液２５０ｍＬに溶解し、得られた溶液を７０℃にて２時間加熱した。反応液を濃縮し、得られたシロップ状濃縮液にアセトンを加え、生じた沈殿をろ取した。この沈殿した固体をアセトンで洗浄した後に乾燥してカプラゼンの５．１ｇを得た。
次に、第３の本発明による式（ＩＩ）のカプラゼン−１’’’−アミド誘導体の製造例を実施例３で具体的に説明する。

（ａ）カプラゼンから５’’−Ｎ−Ｂｏｃ−カプラゼンの合成

式（Ｉ）のカプラゼンの８．１４ｇを水−ジオキサン（２：１）の混合溶媒１２０ｍＬに懸濁せしめた。ここにトリエチルアミン３．７ｍＬを加えてカプラゼンの均一溶液を得た。この溶液に、二炭酸ジ−ｔ−ブチル３．２ｇをジオキサン５ｍＬに溶解した溶液を加え、次いで室温で１時間反応せしめた（アミノ保護基としてのｔ−ブトキシカルボニル基Ｂｏｃの導入反応）。反応液を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し乾燥すると、５’’−Ｎ−Ｂｏｃ−カプラゼンの９．５０ｇを淡黄色固体として得た。
粗収率９９％。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重水中、ＴＭＳ内部標準）
δ １．３１（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ_３ＣＯ−）
２．３９（３Ｈ，ｓｌｉｇｈｔｌｙ ｂｒ．ｓ，ＭｅＮ−５’’’）
２．９８（３Ｈ，ｓ，ＭｅＮ−８’’’）
５．１３（１Ｈ，ｓｌｉｇｈｔｌｙ ｂｒ．ｓ，Ｈ−１’’）
５．６２（１Ｈ，ｓｌｉｇｈｔｌｙ ｂｒ．ｓ，Ｈ−１’）
５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ_５，６＝８Ｈｚ）
６．４４（１Ｈ，ｔ，Ｈ−３’’’，Ｊ＝７Ｈｚ）
５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６）．
（ｂ）５’’−Ｎ−Ｂｏｃ−カプラゼンからカプラゼン−１’’’−アミド誘導体の合成

実施例３（ａ）で得た５’’−Ｎ−Ｂｏｃ−カプラゼンの１５０ｍｇをテトラヒドロフラン６ｍＬに懸濁せしめた。ここにトリエチルアミン８０μＬとＮ，Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド８０ｍｇ、ならびに下記の表１６に示す各種のアミン化合物Ｒ^１−ＮＨ_２を、あるいは各種のパラー置換アニリンを、それぞれ１．１〜１．３モル当量加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し反応せしめた（アミド化反応）。

反応液を濃縮し、得られたシロップ状濃縮液をクロロホルムで抽出しそのクロロホルム抽出液を水洗後に濃縮した。得られた残渣をクロロホルムに溶解し、その溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開系クロロホルム−メタノール＝１０：１）にて精製し、溶出液画分を集めて濃縮乾固した。前記の表２に示す化合物コード名の式（ＩＩ）のカプラゼン−１’’’−アミド誘導体の５’’−Ｎ−Ｂｏｃ保護体をそれぞれ無色固体として得た。収量８６〜１２８ｍｇ（カプラゼンから２工程での収率５０〜６０％）。
（ｃ）カプラゼン−１’’’−アミド誘導体の合成

実施例３（ｂ）で得られたカプラゼン−１’’’−アミド誘導体の５’’−Ｎ−Ｂｏｃ保護体の各々の５０ｍｇを、８０％トリフルオロ酢酸のメタノール溶液１ｍＬに溶解した。この溶液を室温で１時間反応せしめてアミノ保護基（Ｂｏｃ）の脱離を行った。この脱保護反応液を濃縮し、得られたシロップ状濃縮液にジエチルエーテルを加え、生じた沈殿をジエチルエーテルで洗浄し乾燥した。前記の表２−１に示された化合物ＩＩ−Ａ〜化合物ＩＩ−Ｒ、もしくは前記の表２−２に示された化合物ＩＩ−１〜化合物ＩＩ−２４である式（ＩＩ）のカプラゼン−１’’’−アミド誘導体がそれぞれ無色固体として得られた。収量５４．５〜５８．０ｍｇ（２トリフルオロ酢酸塩としての収率９６〜９９％）。
実施例３（ｃ）で式（ＩＩ）のカプラゼン−１’’’−アミド誘導体として得られた化合物ＩＩ−Ａ〜化合物ＩＩ−Ｒ（表２−１、参照）、あるいは化合物ＩＩ−１〜化合物ＩＩ−２４（表２−２、参照）の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、重ジメチルスルホキシド中、ＴＭＳ内部標準）を次に示す。
化合物ＩＩ−Ａ
δ ０．８４（３Ｈ，ｔ，ＣＨ _３（ＣＨ_２）_５ＮＨ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１８〜１．２５（６Ｈ，ｓｌｉｇｈｔｌｙ ｂｒ．ｓ，ＣＨ_３ （ＣＨ _２ ） _３ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ），２．３６（３Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＭｅ−５’’’），２．９１（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−８’’’），５．１０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−１’’），５．５５（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１’，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．６３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ＝〜８Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｈ−３’’’，Ｊ＝〜６Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−６），１１．３３（１Ｈ，ｓ，ＮＨ−３）．
化合物ＩＩ−Ｂ
δ ０．８４（３Ｈ，ｔ，ＣＨ _３（ＣＨ_２）_６ＮＨ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１６〜１．２８（８Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＣＨ_３ （ＣＨ _２ ） _４ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ），２．３６（３Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＭｅ−５’’’），２．９１（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−８’’’），５．１０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−１’’），５．５５（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１’，Ｊ＝〜１Ｈｚ），５．６３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ＝〜８Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｈ−３’’’，Ｊ＝〜６Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｈ−６，Ｊ＝〜８Ｈｚ），１１．３３（１Ｈ，ｓ，ＮＨ−３）．
化合物ＩＩ−Ｃ
δ ０．８５（３Ｈ，ｔ，ＣＨ _３（ＣＨ_２）_７ＮＨ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１８〜１．２８（１０Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＣＨ_３ （ＣＨ _２ ） _５ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ），２．３６（３Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＭｅ−５’’’），２．９０（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−８’’’），５．０９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−１’’），５．５５（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１’，Ｊ＝〜１．５Ｈｚ），５．６３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ＝〜８Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｈ−３’’’，Ｊ＝〜６Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−６），１１．３２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ−３）．
化合物ＩＩ−Ｄ
δ ０．８５（３Ｈ，ｔ，ＣＨ _３（ＣＨ_２）_８ＮＨ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１８〜１．２９（１２Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＣＨ_３ （ＣＨ _２ ） _６ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ），２．３４（３Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＭｅ−５’’’），２．９０（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−８’’’），５．０８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−１’’），５．５５（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１’，Ｊ＝〜１Ｈｚ），５．６３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ＝〜８Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｈ−３’’’，Ｊ＝〜６Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｈ−６，Ｊ＝〜８Ｈｚ），１１．３２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ−３）．
化合物ＩＩ−Ｅ
δ ０．８５（３Ｈ，ｔ，ＣＨ _３（ＣＨ_２）_９ＮＨ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１８〜１．２８（１４Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＣＨ_３ （ＣＨ _２ ） _７ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ），２．３４（３Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＭｅ−５’’’），２．９０（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−８’’’），５．０９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−１’’），５．５５（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１’，Ｊ＝〜１Ｈｚ），５．６３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ＝〜８Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｈ−３’’’，Ｊ＝〜６Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｈ−６，Ｊ＝〜８Ｈｚ），１１．３２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ−３）．
化合物ＩＩ−Ｆ
δ ０．８５（３Ｈ，ｔ，ＣＨ _３（ＣＨ_２）_１０ＮＨ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１８〜１．３０（１６Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＣＨ_３ （ＣＨ _２ ） _８ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ），２．３６（３Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＭｅ−５’’’），２．９１（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−８’’’），５．０９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−１’’），５．５５（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１’，Ｊ＝〜１Ｈｚ），５．６３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ＝〜８Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｈ−３’’’，Ｊ＝〜６Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｈ−６，Ｊ＝〜８Ｈｚ），１１．３２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ−３）．
化合物ＩＩ−Ｇ
δ ０．８５（３Ｈ，ｔ，ＣＨ _３（ＣＨ_２）_１１ＮＨ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１８〜１．２９（１８Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＣＨ_３ （ＣＨ _２ ） _９ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ），２．３４（３Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＭｅ−５’’’），２．９０（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−８’’’），５．０８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−１’’），５．５５（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１’，Ｊ＝〜２Ｈｚ），５．６３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ＝〜８Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｈ−３’’’，Ｊ＝〜６Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｈ−６，Ｊ＝〜８Ｈｚ），１１．３２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ−３）．
化合物ＩＩ−Ｈ
δ ０．８６（３Ｈ，ｔ，ＣＨ _３（ＣＨ_２）_１２ＮＨ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１８〜１．３０（２０Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＣＨ_３ （ＣＨ _２ ） _１０ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ），２．３５（３Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＭｅ−５’’’），２．９０（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ８’’’），５．０９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−１’’），５．５５（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１’，Ｊ＝〜１Ｈｚ），５．６３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ＝〜８Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｈ−３’’’，Ｊ＝〜６Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｈ−６，Ｊ＝〜８Ｈｚ），１１．３２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ−３）．
化合物ＩＩ−Ｉ
δ ０．８６（３Ｈ，ｔ，ＣＨ _３（ＣＨ_２）_１３ＮＨ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１８〜１．３０（２２Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＣＨ_３ （ＣＨ _２ ） _１１ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ），２．３５（３Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＭｅ−５’’’），２．９０（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−８’’’），５．０９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−１’’），５．５５（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’），５．６３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ＝〜８Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｈ−３’’’，Ｊ＝〜６Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｈ−６，Ｊ＝〜８Ｈｚ），１１．３２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ−３）．
化合物ＩＩ−Ｊ
δ ０．８６（３Ｈ，ｔ，ＣＨ _３（ＣＨ_２）_１４ＮＨ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１８〜１．３０（２４Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＣＨ_３ （ＣＨ _２ ） _１２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ），２．３５（３Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＭｅ−５’’’），２．９０（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−８’’’），５．０９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−１’’），５．５５（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’），５．６３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ＝〜８Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｈ−３’’’，Ｊ＝〜６Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｈ−６，Ｊ＝〜８Ｈｚ），１１．３２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ−３）．
化合物ＩＩ−Ｋ
δ ０．８５（３Ｈ，ｔ，ＣＨ _３（ＣＨ_２）_１５ＮＨ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１８〜１．３０（２６Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＣＨ_３ （ＣＨ _２ ） _１３ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ），２．３６（３Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＭｅ−５’’’），２．９１（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−８’’’），５．０９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−１’’），５．５５（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１’，Ｊ＝〜２Ｈｚ），５．６３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ＝〜８Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｈ−３’’’，Ｊ＝〜６Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｈ−６，Ｊ＝〜８Ｈｚ），１１．３２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ−３）．
化合物ＩＩ−Ｌ
δ ０．８５（３Ｈ，ｔ，ＣＨ _３（ＣＨ_２）_１６ＮＨ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１８〜１．３０（２８Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＣＨ_３ （ＣＨ _２ ） _１４ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ），２．３５（３Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＭｅ−５’’’），２．９０（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−８’’’），５．０９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−１’’），５．５５（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’），５．６３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ＝〜８Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｈ−３’’’，Ｊ＝〜６Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｈ−６，Ｊ＝〜８Ｈｚ），１１．３２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ−３）．
化合物ＩＩ−Ｍ
δ ０．８６（３Ｈ，ｔ，ＣＨ _３（ＣＨ_２）_１７ＮＨ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１８〜１．３０（３０Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＣＨ_３ （ＣＨ _２ ） _１５ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ），２．３５（３Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＭｅ−５’’’），２．９０（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−８’’’），５．０９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−１’’），５．５５（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’），５．６３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ＝〜８Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｈ−３’’’，Ｊ＝〜６Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｈ−６，Ｊ＝〜８Ｈｚ），１１．３２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ−３）．
化合物ＩＩ−Ｎ
δ ０．８５（３Ｈ，ｔ，ＣＨ _３（ＣＨ_２）_１８ＮＨ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１８〜１．３０（３２Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＣＨ_３ （ＣＨ _２ ） _１６ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ），２．３４（３Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＭｅ−５’’’），２．９０（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−８’’’），５．０８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−１’’），５．５５（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１’，Ｊ＝〜２Ｈｚ），５．６３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ＝〜８Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｈ−３’’’，Ｊ＝〜６Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｈ−６，Ｊ＝〜８Ｈｚ），１１．３２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ−３）．
化合物ＩＩ−Ｏ
δ ０．８５（３Ｈ，ｔ，ＣＨ _３（ＣＨ_２）_１９ＮＨ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１８〜１．３０（３４Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＣＨ_３ （ＣＨ _２ ） _１７ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ），２．３４（３Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＭｅ−５’’’），２．９０（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−８’’’），５．０８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−１’’），５．５５（１Ｈ，ｓｌｉｇｈｔｌｙ ｂｒ．ｄ，Ｈ−１’，Ｊ＝〜１Ｈｚ），５．６３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ＝〜８Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｈ−３’’’，Ｊ＝〜６Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｈ−６，Ｊ＝〜８Ｈｚ），１１．３２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ−３）．
化合物ＩＩ−Ｐ
δ ０．８６（３Ｈ，ｔ，ＣＨ _３（ＣＨ_２）_２０ＮＨ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１８〜１．３０（３６Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＣＨ_３ （ＣＨ _２ ） _１８ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ），２．３４（３Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＭｅ−５’’’），２．９０（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−８’’’），５．０８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−１’’），５．５５（１Ｈ，ｓｌｉｇｈｔｌｙ ｂｒ．ｄ，Ｈ−１’，Ｊ＝〜１Ｈｚ），５．６３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ＝〜８Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｈ−３’’’，Ｊ＝〜６Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｈ−６，Ｊ＝〜８Ｈｚ），１１．３１（１Ｈ，ｓ，ＮＨ−３）．
化合物ＩＩ−Ｑ
δ １．１４〜１．４５（２２Ｈ，ｍ，−（ＣＨ _２ ） _１１−），２．３５（３Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＭｅ−５’’’），２．９１（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−８’’’），５．０９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−１’’），５．５８（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１’，Ｊ＝〜２Ｈｚ），５．６４（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ＝〜８Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｈ−３’’’，Ｊ＝〜６Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｈ−６，Ｊ＝〜８Ｈｚ），１１．３３（１Ｈ，ｓ，ＮＨ−３）．
化合物ＩＩ−Ｒ
δ ０．８５（３Ｈ，ｔ，ＣＨ _３ＣＨ_２−，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３５（３Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＭｅ−５’’’），２．９０（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−８’’’），５．０９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−１’’），５．５５（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１’，Ｊ＝〜２Ｈｚ），５．６３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ＝〜８Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｈ−３’’’，Ｊ＝〜６Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｈ−６，Ｊ＝〜８Ｈｚ），１１．３２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ−３）．
化合物ＩＩ−１
δ ２．２６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ _３Ｃ_６Ｈ_４ＮＨ），２．３８（３Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＭｅ−５’’’），２．９６（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ−８’’’），５．１１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−１’’），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１’，Ｊ＝２Ｈｚ），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ＝〜８Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｈ−３’’’，Ｊ＝〜６Ｈｚ），７．１３ ａｎｄ ７．５０（ｅａｃｈ ２Ｈ，ｄ，ＣＨ_３ Ｃ _６ Ｈ _４ＮＨ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６，Ｊ＝〜８Ｈｚ），１０．１４（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_３Ｃ_６Ｈ_４ ＮＨ），１１．３２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ−３）．
化合物ＩＩ−２
δ １．１６（３Ｈ，ｔ，ＣＨ _３ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_４ＮＨ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＭｅ−５’’’），２．９５（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−８’’’），５．１１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−１’’），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１’，Ｊ＝２Ｈｚ），５．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｈ−３’’’，Ｊ＝〜６Ｈｚ），７．１５ ａｎｄ ７．５２（ｅａｃｈ ２Ｈ，ｄ，ＣＨ_３ ＣＨ_２ Ｃ _６ Ｈ _４ＮＨ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．１４（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_３ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_４ ＮＨ），１１．３２（１Ｈ，ｄ，ＮＨ−３，Ｊ＝２Ｈｚ）．
化合物ＩＩ−３
δ ０．８７（３Ｈ，ｔ，ＣＨ _３（ＣＨ_２）_２Ｃ_６Ｈ_４ＮＨ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＭｅ−５’’’），２．９５（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−８’’’），５．１１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−１’’），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１’，Ｊ＝２Ｈｚ），５．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｈ−３’’’，Ｊ＝〜６Ｈｚ），７．１４ ａｎｄ ７．５２（ｅａｃｈ ２Ｈ，ｄ，ＣＨ_３（ＣＨ_２）_２ Ｃ _６ Ｈ _４ＮＨ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．１４（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_３（ＣＨ_２）_２Ｃ_６Ｈ_４ ＮＨ），１１．３２（１Ｈ，ｄ，ＮＨ−３，Ｊ＝２Ｈｚ）．
化合物ＩＩ−４
δ ０．８９（３Ｈ，ｔ，ＣＨ _３（ＣＨ_２）_３Ｃ_６Ｈ_４ＮＨ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＭｅ−５’’’），２．９６（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−８’’’），５．１２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−１’’），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１’，Ｊ＝２Ｈｚ），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ＝〜８Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｈ−３’’’，Ｊ＝〜６Ｈｚ），７．１４ ａｎｄ ７．５２（ｅａｃｈ ２Ｈ，ｄ，ＣＨ_３（ＣＨ_２）_３ Ｃ _６ Ｈ _４ＮＨ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．１５（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_３（ＣＨ_２）_３Ｃ_６Ｈ_４ ＮＨ），１１．３２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ−３）．
化合物ＩＩ−５
δ ０．８５（３Ｈ，ｔ，ＣＨ _３（ＣＨ_２）_４Ｃ_６Ｈ_４ＮＨ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＭｅ−５’’’），２．９５（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−８’’’），５．１１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−１’’），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１’，Ｊ＝２Ｈｚ），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ＝〜８Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｈ−３’’’，Ｊ＝〜６Ｈｚ），７．１３ ａｎｄ ７．５１（ｅａｃｈ ２Ｈ，ｄ，ＣＨ_３（ＣＨ_２）_４ Ｃ _６ Ｈ _４ＮＨ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．１４（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_３（ＣＨ_２）_４Ｃ_６Ｈ_４ ＮＨ），１１．３２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ−３）．
化合物ＩＩ−６
δ ０．８５（３Ｈ，ｔ，ＣＨ _３（ＣＨ_２）_５Ｃ_６Ｈ_４ＮＨ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＭｅ−５’’’），２．９５（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−８’’’），５．１１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−１’’），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１’，Ｊ＝２Ｈｚ），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ＝〜８Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｈ−３’’’，Ｊ＝〜６Ｈｚ），７．１３ ａｎｄ ７．５１（ｅａｃｈ ２Ｈ，ｄ，ＣＨ_３（ＣＨ_２）_５ Ｃ _６ Ｈ _４ＮＨ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．１４（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_３（ＣＨ_２）_５Ｃ_６Ｈ_４ ＮＨ），１１．３２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ−３）．
化合物ＩＩ−７
δ ０．８５（３Ｈ，ｔ，ＣＨ _３（ＣＨ_２）_６Ｃ_６Ｈ_４ＮＨ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＭｅ−５’’’），２．９５（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−８’’’），５．１１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−１’’），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１’，Ｊ＝２Ｈｚ），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ＝〜８Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｈ−３’’’，Ｊ＝〜６Ｈｚ），７．１３ ａｎｄ ７．５１（ｅａｃｈ ２Ｈ，ｄ，ＣＨ_３（ＣＨ_２）_６ Ｃ _６ Ｈ _４ＮＨ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．１４（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_３（ＣＨ_２）_６Ｃ_６Ｈ_４ ＮＨ），１１．３２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ−３）．
化合物ＩＩ−８
δ ０．８５（３Ｈ，ｔ，ＣＨ _３（ＣＨ_２）_７Ｃ_６Ｈ_４ＮＨ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＭｅ−５’’’），２．９５（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−８’’’），５．１２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−１’’），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１’，Ｊ＝２Ｈｚ），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ＝〜８Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｈ−３’’’，Ｊ＝〜６Ｈｚ），７．１３ ａｎｄ ７．５１（ｅａｃｈ ２Ｈ，ｄ，ＣＨ_３（ＣＨ_２）_７ Ｃ _６ Ｈ _４ＮＨ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．１４（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_３（ＣＨ_２）_７Ｃ_６Ｈ_４ ＮＨ），１１．３２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ−３）．
化合物ＩＩ−１０
δ ０．８５（３Ｈ，ｔ，ＣＨ _３（ＣＨ_２）_９Ｃ_６Ｈ_４ＮＨ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＭｅ−５’’’），２．９６（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−８’’’），５．１２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−１’’），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１’，Ｊ＝２Ｈｚ），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ＝〜８Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｈ−３’’’，Ｊ＝〜６Ｈｚ），７．１３ ａｎｄ ７．５１（ｅａｃｈ ２Ｈ，ｄ，ＣＨ_３（ＣＨ_２）_９ Ｃ _６ Ｈ _４ＮＨ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．１４（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_３（ＣＨ_２）_９Ｃ_６Ｈ_４ ＮＨ），１１．３２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ−３）．
化合物ＩＩ−１２
δ ０．８５（３Ｈ，ｔ，ＣＨ _３（ＣＨ_２）_１１Ｃ_６Ｈ_４ＮＨ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＭｅ−５’’’），２．９５（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−８’’’），５．１１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−１’’），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１’，Ｊ＝〜２Ｈｚ），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ＝〜８Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｈ−３’’’，Ｊ＝〜６Ｈｚ），７．１３ ａｎｄ ７．５１（ｅａｃｈ ２Ｈ，ｄ，ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１１ Ｃ _６ Ｈ _４ＮＨ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．１５（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１１Ｃ_６Ｈ_４ ＮＨ），１１．３２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ−３）．
化合物ＩＩ−１４
δ ０．８５（３Ｈ，ｔ，ＣＨ _３（ＣＨ_２）_１３Ｃ_６Ｈ_４ＮＨ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＭｅ−５’’’），２．９５（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−８’’’），５．１２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−１’’），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１’，Ｊ＝２Ｈｚ），５．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５，Ｊ＝２，〜８Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｈ−３’’’，Ｊ＝〜６Ｈｚ），７．１３ ａｎｄ ７．５１（ｅａｃｈ ２Ｈ，ｄ，ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１３ Ｃ _６ Ｈ _４ＮＨ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．１４（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１３Ｃ_６Ｈ_４ ＮＨ），１１．３１（１Ｈ，ｄ，ＮＨ−３，Ｊ＝〜２Ｈｚ）．
化合物ＩＩ−１５
δ ２．３７（３Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＭｅ−５’’’），２．９５（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−８’’’），３．７３（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_３），５．１１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−１’’），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１’，Ｊ＝２Ｈｚ），５．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５，Ｊ＝〜２，８Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｈ−３’’’，Ｊ＝〜６Ｈｚ），６．８９ ａｎｄ ７．５２（ｅａｃｈ ２Ｈ，ｄ，ＣＨ_３ＯＣ _６ Ｈ _４ＮＨ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．０８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_３ＯＣ_６Ｈ_４ ＮＨ），１１．３２（１Ｈ，ｄ，ＮＨ−３，Ｊ＝〜２Ｈｚ）．
化合物ＩＩ−１６
δ １．３１（３Ｈ，ｔ，ＣＨ _３ＣＨ_２ＯＣ_６Ｈ_４ＮＨ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＭｅ−５’’’），２．９６（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−８’’’），５．１１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−１’’），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１’，Ｊ＝２Ｈｚ），５．６３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ＝〜８Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｈ−３’’’，Ｊ＝〜６Ｈｚ），６．８７ ａｎｄ ７．５１（ｅａｃｈ ２Ｈ，ｄ，ＣＨ_３ＣＨ_２ＯＣ _６ Ｈ _４ＮＨ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．０８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_３ＣＨ_２ＯＣ_６Ｈ_４ ＮＨ），１１．３３（１Ｈ，ｓ，ＮＨ−３）．
化合物ＩＩ−１８
δ ０．９３（３Ｈ，ｔ，ＣＨ _３ （ＣＨ_２）_３ＯＣ_６Ｈ_４ＮＨ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＭｅ−５’’’），２．９５（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−８’’’），５．１１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−１’’），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１’，Ｊ＝２Ｈｚ），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ＝〜８Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｈ−３’’’，Ｊ＝〜６Ｈｚ），６．８８ ａｎｄ ７．５１（ｅａｃｈ ２Ｈ，ｄ，ＣＨ_３（ＣＨ_２）_３ＯＣ _６ Ｈ _４ＮＨ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．０７（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_３（ＣＨ_２）_３ＯＣ_６Ｈ_４ ＮＨ），１１．３３（１Ｈ，ｓ，ＮＨ−３）．
化合物ＩＩ−１９
δ ０．８９（３Ｈ，ｔ，ＣＨ _３ （ＣＨ_２）_４ＯＣ_６Ｈ_４ＮＨ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＭｅ−５’’’），２．９６（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−８’’’），５．１１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−１’’），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１’，Ｊ＝２Ｈｚ），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ＝〜８Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｈ−３’’’，Ｊ＝〜６Ｈｚ），６．８８ ａｎｄ ７．５０（ｅａｃｈ ２Ｈ，ｄ，ＣＨ_３（ＣＨ_２）_４ＯＣ _６ Ｈ _４ＮＨ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．０７（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_３（ＣＨ_２）_４ＯＣ_６Ｈ_４ ＮＨ），１１．３３（１Ｈ，ｓ，ＮＨ−３）．
化合物ＩＩ−２０
δ ０．８８（３Ｈ，ｔ，ＣＨ _３ （ＣＨ_２）_５ＯＣ_６Ｈ_４ＮＨ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＭｅ−５’’’），２．９６（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−８’’’），５．１２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−１’’），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１’，Ｊ＝２Ｈｚ），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ＝〜８Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｈ−３’’’，Ｊ＝〜６Ｈｚ），６．８８ ａｎｄ ７．５０（ｅａｃｈ ２Ｈ，ｄ，ＣＨ_３（ＣＨ_２）_５ＯＣ _６ Ｈ _４ＮＨ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．０８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_３（ＣＨ_２）_５ＯＣ_６Ｈ_４ ＮＨ），１１．３３（１Ｈ，ｓ，ＮＨ−３）．
化合物ＩＩ−２１
δ ０．８７（３Ｈ，ｔ，ＣＨ _３ （ＣＨ_２）_６ＯＣ_６Ｈ_４ＮＨ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＭｅ−５’’’），２．９５（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−８’’’），５．１１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−１’’），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１’，Ｊ＝２Ｈｚ），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ＝〜８Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｈ−３’’’，Ｊ＝〜６Ｈｚ），６．８８ ａｎｄ ７．５０（ｅａｃｈ ２Ｈ，ｄ，ＣＨ_３（ＣＨ_２）_６ＯＣ _６ Ｈ _４ＮＨ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．０７（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_３（ＣＨ_２）_６ＯＣ_６Ｈ_４ ＮＨ），１１．３２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ−３）．
化合物ＩＩ−２３
δ ０．８６（３Ｈ，ｔ，ＣＨ _３ （ＣＨ_２）_８ＯＣ_６Ｈ_４ＮＨ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＭｅ−５’’’），２．９５（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−８’’’），５．１１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−１’’），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１’，Ｊ＝２Ｈｚ），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ＝〜８Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｈ−３’’’，Ｊ＝〜６Ｈｚ），６．８８ ａｎｄ ７．５０（ｅａｃｈ ２Ｈ，ｄ，ＣＨ_３（ＣＨ_２）_８ＯＣ _６ Ｈ _４ＮＨ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．０７（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_３（ＣＨ_２）_８ＯＣ_６Ｈ_４ ＮＨ），１１．３２（１Ｈ，ｄ，ＮＨ−３，Ｊ＝〜２Ｈｚ）．
化合物ＩＩ−２４
δ ２．３７（３Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＭｅ−５’’’），２．９５（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−８’’’），５．１１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−１’’），５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１’，Ｊ＝２Ｈｚ），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ＝〜８Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｈ−３’’’，Ｊ＝〜６Ｈｚ），７．１６ ａｎｄ ７．５２（ｅａｃｈ ２Ｈ，ｄ，−Ｃ _６ Ｈ _４ＮＨ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．１４（１Ｈ，ｓ，−Ｃ_６Ｈ_４ ＮＨ），１１．３２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ−３）．
次に、第４の本発明による式（ＩＩＩ）のカプラゼン−１’’’−エステル誘導体の製造の例を、次の実施例４について具体的に説明する。

（ａ） ５’’−Ｎ−Ｂｏｃ−カプラゼンから５’’−Ｎ−Ｂｏｃ−カプラゼン−１’’’−エステル誘導体の製造

実施例３（ａ）で得た５’’−Ｎ−Ｂｏｃ−カプラゼンの１５０ｍｇをピリジン５ｍＬに溶解せしめた。この溶液にＮ，Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド１２０ｍｇ、ならびに下記の表１７に示す各種のアルコール化合物Ｒ^２−ＯＨをそれぞれ２モル当量加えて室温で一晩攪拌し反応せしめた（エステル化反応）。

得られたエステル化反応液を濃縮して得られたシロップ状濃縮液をクロロホルムで抽出し、そのクロロホルム抽出液を水洗後に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開系クロロホルム−メタノール＝１０：１）にて精製した。前記の表５に示された化合物コード名のカプラゼン−１’’’−エステル誘導体の５’’−Ｎ−Ｂｏｃ保護誘導体がそれぞれ無色固体として得られた。収量９６〜１０８ｍｇ（カプラゼンからの２工程での収率４５〜５２％）。
（ｂ） カプラゼン−１’’’−エステル誘導体の合成

実施例４（ａ）で得られた５’’−Ｎ−Ｂｏｃ−カプラゼン−１’’’−エステル誘導体の各々５０ｍｇを、８０％トリフルオロ酢酸のメタノール溶液１ｍＬに溶解した。この溶液を室温で１時間反応せしめてアミノ保護基（Ｂｏｃ）の脱離を行った。得られた反応液を濃縮し、得られたシロップにジエチルエーテルを加え、生じた沈殿をジエチルエーテルで洗浄し乾燥した。式（ＩＩＩ）のカプラゼン−１’’’−エステル誘導体として、前記の表５に示すコード名の化合物ＩＩＩ−ＡＡ〜化合物ＩＩＩ−ＧＧがそれぞれ無色固体として得られた。収量５５．９〜５７．４ｍｇ（２トリフルオロ酢酸塩としての収率９８〜９９％）。
実施例４（ｃ）で式（ＩＩＩ）のカプラゼン−１’’’−エステル誘導体として得られた化合物ＩＩＩ−ＡＡ〜化合物ＩＩＩ−ＧＧ（表５、参照）の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、重ジメチルスルホキシド中、ＴＭＳ内部標準）を下記に示す。
化合物ＩＩＩ−ＡＡ
δ ０．８６（３Ｈ，ｔ，ＣＨ _３（ＣＨ_２）_９Ｏ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１８〜１．３５（１４Ｈ，ｓｌｉｇｈｔｌｙ ｂｒ．ｓ，ＣＨ_３ （ＣＨ _２ ） _７ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ），２．３５（３Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＭｅ−５’’’），２．９６（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−８’’’），５．０９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’’），５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１’，Ｊ＝２．５Ｈｚ），５．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５，Ｊ＝〜１．５，８Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｔ，Ｈ−３’’’，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｈ−６，Ｊ＝８Ｈｚ），１１．３３（１Ｈ，ｄ，ＮＨ−３，Ｊ＝〜１．５Ｈｚ）．
化合物ＩＩＩ−ＢＢ
δ ０．８６（３Ｈ，ｔ，ＣＨ _３（ＣＨ_２）_１２Ｏ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２〜１．３（２０Ｈ，ｓｌｉｇｈｔｌｙ ｂｒ．ｓ，ＣＨ_３ （ＣＨ _２ ） _１０ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ），２．３６（３Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＭｅ−５’’’），２．９６（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−８’’’），５．０９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’’），５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１’，Ｊ＝２Ｈｚ），５．６４（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｔ，Ｈ−３’’’，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６，Ｊ＝８Ｈｚ），１１．３３（１Ｈ，ｓ，ＮＨ−３）．
化合物ＩＩＩ−ＣＣ
δ ０．８６（３Ｈ，ｔ，ＣＨ _３（ＣＨ_２）_１７Ｏ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２〜１．３（３０Ｈ，ｓｌｉｇｈｔｌｙ ｂｒ．ｓ，ＣＨ_３ （ＣＨ _２ ） _１５ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ），２．３７（３Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＭｅ−５’’’），２．９７（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−８’’’），５．１０（１Ｈ，ｓｌｉｇｈｔｌｙ ｂｒ．ｓ，Ｈ−１’’），５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１’，Ｊ＝２．５Ｈｚ），５．６４（１Ｈ，ｓｌｉｇｈｔｌｙ ｂｒ．ｄ，Ｈ−５，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｔ，Ｈ−３’’’，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６，Ｊ＝８Ｈｚ），１１．３３（１Ｈ，ｓｌｉｇｈｔｌｙ ｂｒ．ｓ，ＮＨ−３）．
化合物ＩＩＩ−ＤＤ
δ ０．９１（３Ｈ，ｔ，ＣＨ _３ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ−，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＭｅ−５’’’），２．９６（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−８’’’），５．０９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’’），５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１’，Ｊ＝２Ｈｚ），５．６４（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｔ，Ｈ−３’’’，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６，Ｊ＝８Ｈｚ），１１．３３（１Ｈ，ｓ，ＮＨ−３）．
化合物ＩＩＩ−ＥＥ
δ ０．８６（３Ｈ，ｔ，ＣＨ _３ＣＨ_２−，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓｌｉｇｈｔｌｙ ｂｒ．ｓ，ＮＭｅ−５’’’），２．９６（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−８’’’），４．６０（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ _２Ｏ−），５．０９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’’），５．５３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’），５．５５（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｏ−），５．６５（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ＝８Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，ｄｔ，−ＣＨ_２ ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｏ−），Ｊ＝〜７，〜７，〜１５Ｈｚ）６．７５（１Ｈ，ｔ，Ｈ−３’’’，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６，Ｊ＝８Ｈｚ），１１．３４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ−３）．
化合物ＩＩＩ−ＦＦ
δ ２．３６（３Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＭｅ−５’’’），２．９６（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−８’’’），５．０９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−１’’），５．５３（１Ｈ，ｓｌｉｇｈｔｌｙ ｂｒ．ｓ，Ｈ−１’），５．６５（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ＝８Ｈｚ），５．７５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_２＝ＣＨ−），６．７３（１Ｈ，ｔ，Ｈ−３’’’，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６，Ｊ＝８Ｈｚ），１１．３４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ−３）．
化合物ＩＩＩ−ＧＧ
δ ０．８５（３Ｈ，ｔ，ＣＨ _３ＣＨ_２−，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３５（３Ｈ，ｓｌｉｇｈｔｌｙ ｂｒ．ｓ，ＮＭｅ−５’’’），２．９９（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−８’’’），５．１０（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’’），５．５５（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１’，Ｊ＝〜２Ｈｚ），５．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５，Ｊ＝〜１．５，８Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｔ，Ｈ−３’’’，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６，Ｊ＝８Ｈｚ），１１．３４（１Ｈ，ｓｌｉｇｈｔｌｙ ｂｒ．ｓ，ＮＨ−３）．
更に、第５の本発明による式（ＩＶ）のカプラゾールを第６の本発明方法で製造する例を次の実施例５〜６について具体的に説明する。

カプラザマイシンＢからカプラゾールの合成

カプラザマイシンＢの１５０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍＬに溶解し、得られた溶液に２８％アンモニア水溶液１．５ｍＬを加えた。得られた混合物を室温で４日間攪拌して加水分解を行った。反応液中に生じた不溶物をろ別後、反応液を濃縮し、得られた残渣をアセトンで洗浄し乾燥した。無色固体のカプラゾールの７４．７ｍｇを得た。収率９９％。
融点 ２０５〜２０６℃（分解）（水−メタノールより結晶化後）
比旋光度 ［α］_Ｄ ^１９ ＋２８°（ｃ ０．５，ジメチルスルホキシド）
カプラゾールの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルと^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを次の表１８に示す。

カプラザマイシンＣ〜Ｆの混合物からカプラゾールの合成
カプラザマイシンＣ、Ｄ、ＥおよびＦの混合物の２．１ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶解した。得られた溶液に２８％アンモニア水溶液２０ｍＬを加え室温で１１０時間加水分解を行った。反応液中に生じた不溶物をろ別後，反応液を濃縮し、得られた残渣をアセトンで洗浄し乾燥した。カプラゾールの１．０８ｇを得た。

カプラゾールからカプラゼンの製造
カプラゾールを１規定塩酸水中にとかし、その溶液を１００℃で３時間加熱すると、カプラゼンが収率２０％で生成した。カプラゾールが約２０％残存した。それぞれの構造はＮＭＲにより確認した。得られた反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけると、カプラゼンとカプラゾールを分離できた。
更に、第７の本発明による式（Ｖ）のカプラゾール−１’’’−アミド誘導体の製造の例を下記の実施例８について具体的に説明する。

（ａ） ５’’−Ｎ−Ｂｏｃ−カプラゾールの合成
式（ＩＶ）のカプラゾール２．８０ｇを水−ジオキサン（１：２）の混合溶媒８０ｍＬに溶解し、その溶液にトリエチルアミン１．７ｍＬおよび二炭酸ジ−ｔ−ブチル１．２７ｇをジオキサン５ｍＬに溶解した溶液を加えた。得られた混合物を室温にて１時間反応せしめた。反応液を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し乾燥すると５’’−Ｎ−Ｂｏｃ−カプラゾールの３．１９ｇを淡黄色固体として得た。粗収率９７％。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、重水中）
δ １．４０（９Ｈ，ｓ，ｔ−ブトキシカルボニル基のメチル），２．４７（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−５’’’），３．１３（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−８’’’），５．１６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’’），５．７４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−１’）
（ｂ） ５’’−Ｎ−Ｂｏｃ−カプラゾールの１’’’−ドデシルアミド誘導体の合成
実施例８（ａ）で得た５’’−Ｎ−Ｂｏｃ−カプラゾールの９７．８ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、その溶液にトリエチルアミン０．２１ｍｌ、ｎ−ドデシルアミン１３７ｍｇとＮ，Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド１８８ｍｇを加え、得られた混合物を４０℃に加熱して反応させた（アミド化反応）。２時間後、４時間後にそれぞれトリエチルアミン０．２１ｍｌ、ｎ−ドデシルアミン１３７ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド１８９ｍｇを加えた。
６時間後に反応液を濃縮乾固した。残渣をクロロホルムにて抽出し、そのクロロホルム抽出液を水にて１回洗浄後、飽和硫酸ナトリウム水溶液にて２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。この溶液を濃縮乾固し固体を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開系：クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水，４：１：０．１）にて精製した。５’’−Ｎ−Ｂｏｃ−カプラゼン−１’’’−ドデシルアミド誘導体の４５．４ｍｇ（カプラゾールから収率３２％）を得た。
（ｃ） カプラゾール−１’’’−ドデシルアミド誘導体の合成
上記の５’’−Ｎ−Ｂｏｃ−カプラゾール−１’’’−ドデシルアミド誘導体をトリフルオロ酢酸−メタノール（８：２）の混液０．４５ｍｌに溶解し、室温にて２時間反応させた（Ｂｏｃの脱離）。反応液を濃縮乾固し、残渣にジエチルエーテルを加え、不溶物をジエチルエーテルにて洗浄した。カプラゾール−１’’’−ドデシルアミド誘導体（表７の化合物Ｖ−Ｇに相当）を２トリフルオロ酢酸塩として４６ｍｇ（収率３３％）得た。
［α］_Ｄ ^１９ ＋１２°（ｃ １，メタノール）
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、重メタノール中）：
δ ０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｎ（ＣＨ_２）_１１ Ｍｅ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５１（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−５’’’），３．１８（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−８’’’），５．１７（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’’），５．７６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’），５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ_５，６＝８Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６）
次に、第８の本発明による式（ＶＩ）のカプラゾール−１’’’−アミド−１’’’−エステル誘導体の製造例を実施例９について説明する。

（ａ） ５’’−Ｎ−Ｂｏｃ−２’，３’；２’’，３’’−Ｏ−イソプロピリデン−カプラゾール（前記の式（ＸＩＶ）の化合物）の合成
実施例８（ａ）で得た５’’−Ｎ−Ｂｏｃ−カプラゾールの１．０９７ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３３ｍｌに溶解し、その溶液に無水（±）１０−カンファースルホン酸１．０６ｇ、ジメトキシメタン６ｍｌを加え室温にて反応させた。１日後、無水（±）１０−カンファースルホン酸１５１ｍｇ、ジメトキシメタン２ｍｌを加えた。２日後、無水（±）１０−カンファースルホン酸（酸触媒として）１１３ｍｇ、ジメトキシメタン２ｍｌを加えた。３日後ジメトキシメタン２ｍｌを加えた（Ｏ−イソプロピリデン基の導入反応）。
実施例８（ａ）で得た５’’−Ｎ−Ｂｏｃ−カプラゾールの３．１９ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍＬに溶解し、この溶液に（±）カンファー１０−スルホン酸３．２９ｇおよび２，２−ジメトキシプロパン１７ｍＬを加えた。得られた混合物で室温にて一晩反応させた（Ｏ−イソプロピリデン基の導入反応）。
反応液に濃アンモニア水０．５ｍＬを加え中和し、この中和溶液を濃縮した。得られた残渣をｎ−ブタノールに溶解し、有機層を水洗いした後に減圧濃縮、乾燥して前記の式（ＸＩＶ）の化合物の３．５５ｇを得た。収率９９％。
［α］_Ｄ ^１９ −３０°（ｃ ２，クロロホルム）
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、重メタノール中）：
δ １．２５，１．３６，１．４０，１．５３（各３Ｈ，ｓ，イソプロピリデン基のメチル），１．４５（９Ｈ，ｓ，ｔ−ブトキシカルボニル基のメチル），２．５０（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−５’’’），３．０９（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−８’’’），５．２４（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’’），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１’，Ｊ_{１’，２’}＝２．７Ｈｚ）
（ｂ） ５’’−Ｎ−Ｂｏｃ−２’，３’；２’’，３’’−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−カプラゾール−１’’’−ドデシルアミド誘導体（前記の式（ＸＶ）の誘導体に包含される化合物）の製造
実施例９（ａ）で得た５’’−Ｎ−Ｂｏｃ−２’，３’；２’’，３’’−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−カプラゾールの６９．６ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．７８ｍｌに溶解し、その溶液にトリエチルアミン０．０５２ｍｌとｎ−ドデシルアミン３４．２ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド４７ｍｇを加え室温にて反応させた（１’’’−アミド化反応）。２時間後、４時間後にそれぞれトリエチルアミン０．０５２ｍｌ、ｎ−ドデシルアミン３４．２ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド４７ｍｇを追加した。
８時間反応の後、反応液を濃縮乾固し、残渣をクロロホルムにて抽出し、そのクロロホルム抽出液を水洗後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮乾固した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開系：クロロホルム−メタノール，５０：１）にて精製した。５’’−Ｎ−Ｂｏｃ−２’，３’；２’’，３’’−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−カプラゾール−１’’’−ドデシルアミド誘導体の４５．８ｍｇ（収率５４％）を得た。
［α］_Ｄ ^１９ −３１°（ｃ ２，メタノール）
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、重メタノール中）：
δ ０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｎ（ＣＨ_２）_１１ Ｍｅ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ，ｔ−ブトキシカルボニル基のメチル），２．５０（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−５’’’），３．１６（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−８’’’），５．２７（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’’），５．７３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ_５，６＝８Ｈｚ），５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１’，Ｊ_{１’，２’}＝２．７Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６）
（ｃ） ５’’−Ｎ−Ｂｏｃ−２’，３’；２’’，３’’−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−カプラゾール−１’’’−ドデシルアミド−３’’’−ドデカノイルエステル誘導体（前記の式（ＸＶＩＩ）の誘導体に包含される化合物）の合成
実施例９（ｂ）で得られた５’’−Ｎ−Ｂｏｃ−２’，３’；２’’，３’’−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−カプラゾール−１’’’−ドデシルアミド誘導体の４５．５ｍｇをジクロロメタンに溶解した。その溶液に氷冷下４−ジメチルアミノピリジン２４．５ｍｇとアシル化剤としてドデカノイルクロリド（慣用名：ラウロイルクロリド、Ｃｌ−ＣＯ−（ＣＨ_２）_１０−ＣＨ_３）の０．０３５ｍｌを加え、得られた混合物を氷冷下３時間反応させた（３’’’−Ｏ−エステル化）。反応液にメタノール０．０２７ｍｌを加えた後、反応液をクロロホルムにて希釈した。得られた混合物の溶液を１０％重硫酸カリウム水溶液および水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開系：クロロホルム−メタノール、１５０：０→１５０：１）にて精製した。表題化合物の３９．２ｍｇ（収率７２％）を得た。
（ｄ） カプラゾール−１’’’−ドデシルアミド−３’’’−ドデカノイルエステル誘導体（第８の本発明に包含される表９の化合物ＶＩ−Ｇに相当する化合物）の合成
前項（ｃ）で得られた化合物をトリフルオロ酢酸−メタノール（８：２）の混液０．３５ｍｌに溶解し、得られた溶液を室温にて４時間反応させた（脱保護反応）。反応液を濃縮乾固し、残渣にジエチルエーテルを加え、不溶物をジエチルエーテルにて洗浄した。表題の化合物、すなわちカプラゾール−１’’’−ドデシルアミド−３’’’−ドデカノイルエステル誘導体（化合物ＶＩ−Ｇ）を２トリフルオロ酢酸塩として３５．８ｍｇ（前項（ｃ）の化合物より収率６３％）得た。
［α］_Ｄ ^２１ ＋６°（ｃ ０．５，メタノール）
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、重メタノール中）：
δ ０．９０（６Ｈ，ｔ，Ｎ（ＣＨ_２）_１１ Ｍｅと（ＣＨ_２）_１０ Ｍｅ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３７（２Ｈ，ｔ，ＣＨ _２（ＣＨ_２）_９Ｍｅ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４５（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−５’’’），３．１６（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−８’’’），５．１８（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’’），５．５３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−３’’’），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６，Ｊ_５，６＝８Ｈｚ）
更に、第９の本発明による式（ＶＩＩ）のカプラゾール−３’’’−エステル誘導体の製造の例を次の実施例１０について説明する。

（ａ） ５’’−Ｎ−Ｂｏｃ−２’，３’；２’’，３’’−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−カプラゾール−３’’’−ドデカノイルエステル誘導体（前記の式（ＸＶＩＩＩ）の誘導体に包含される化合物）の合成
実施例９（ａ）で得られた５’’−Ｎ−Ｂｏｃ−２’，３’；２’’，３’’−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−カプラゾール、すなわち前記の式（ＸＩＶ）の化合物の４２ｍｇを、ジクロロメタン０．８４ｍｌに溶解した。その溶液に氷冷下４−ジメチルアミノピリジン１３．６ｍｇとアシル化剤としてドデカノイルクロリド（Ｃｌ−ＣＯ−（ＣＨ_２）_１０−ＣＨ_３；式（ＸＶＩ）のカルボン酸クロリドの一つ）０．０１９ｍｌを加えた。得られた混合物を氷冷下反応させた（３’’’−Ｏ−エステル化）。７時間反応の後４−ジメチルアミノピリジン１３．６ｍｇ、ドデカノイルクロリド０．０１９ｍｌを追加、２４時間後４−ジメチルアミノピリジン１１．２ｍｇ、ドデカノイルクロリド０．０１９ｍｌを追加、さらに３６時間反応の後、４−ジメチルアミノピリジン１１．９ｍｇ、ドデカノイルクロリド０．０１９ｍｌを追加して反応を続けた。
４８時間後、エステル化反応液にメタノール０．０１７ｍｌを加えた後、反応液をクロロホルムにて希釈した。得られた混合物の溶液を１０％重硫酸カリウム水溶液および水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。この溶液を濃縮乾固した。表題の化合物を含む８２．７ｍｇの固体を得た。
（ｂ） 次式（ＶＩＩ−１）

のカプラゾール−３’’’−ドデカノイルエステル誘導体（前記の式（ＸＩＸ）または式（ＶＩＩ）の誘導体に包含される化合物であり、表１１の化合物ＶＩＩ−Ｆに相当する化合物）の合成
前項（ａ）で得られたＮ，Ｏ−保護カプラゾール−３’’’−ドデカノイルエステル誘導体を含む固体（８２．７ｍｇ）を、トリフルオロ酢酸−メタノール（８：２）の混液０．８５ｍｌに溶解した。その溶液を室温にて２．５時間反応させた（脱保護反応）。反応液を濃縮乾固し、残渣にジエチルエーテルを加えた。得られた不溶物をジエチルエーテルにて洗浄し２８．８ｍｇの固体を得た。これを水に懸濁させ、その懸濁液をダイヤイオンＨＰ−２０のカラムに通し、次いでカラムを水洗後、５０％メタノール水、８０％メタノール水、メタノールにて順次溶出した。目的物質を含む溶出液画分を濃縮乾固した。表題化合物の１０．４ｍｇを得た（前項（ａ）で得た化合物より収率２５％）。
［α］_Ｄ ^２０ ＋１７°（ｃ ０．５，ジメチルスルホキシド）
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、重ジメチルスルホキシド中）：
δ ０．８６（３Ｈ，ｔ，（ＣＨ_２）_１０ Ｍｅ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．２６（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−５’’’），２．９３（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−８’’’），５．００（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’’），５．４０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−３’’’），５．５６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’），５．６４（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ_５，６＝８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６）
また、第９の本発明による式（ＶＩＩ）のカプラゾール−１’’’−エステル−３’’’−エステル誘導体の製造の例を次の実施例１１について説明する。

（ａ） ５’’−Ｎ−Ｂｏｃ−２’，３’；２’’，３’’−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−カプラゾール−１’’’−メチルエステル誘導体（前記の式（ＸＸＩ）の誘導体でＲ^７がメチル基である場合の化合物）の合成
実施例９（ａ）で得られた５’’−Ｎ−Ｂｏｃ−２’，３’；２’’，３’’−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−カプラゾール〔式（ＸＩＶ）の化合物〕の６０．７ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．８ｍｌに溶解した。その溶液にトリエチルアミン０．０３４ｍｌとエステル化剤としてのメタノール０．００６５ｍｌとＮ，Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド３１．５ｍｇを加え、その混合物を室温にて２時間反応させた（メチルエステル化反応）。
反応液を濃縮乾固し、残渣をクロロホルムにて抽出し水洗後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開系：クロロホルム−メタノール、５０：１）にて精製した。次式（ＸＸＩ−１）

で示される表題化合物の３０．９ｍｇ（収率５０％）を得た。
［α］_Ｄ ^１９ −３３°（ｃ ０．３，メタノール）
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、重メタノール中）：
δ １．２７，１．３７，１．４２，１．５６（各３Ｈ，ｓ，イソプロピリデン基のメチル），１．４３（９Ｈ，ｓ，ｔ−ブトキシカルボニル基のメチル），２．５０（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−５’’’），３．１５（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−８’’’），３．３６（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＭｅ），５．２７（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’’），５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ_５，６＝８Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６）
（ｂ） ５’’−Ｎ−Ｂｏｃ−２’，３’；２’’，３’’−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−カプラゾール−１’’’−メチルエステル−３’’’−ドデカノイルエステル誘導体（前記の式（ＸＸＩＩ）の誘導体に包含される化合物）の合成
前項（ａ）で得られた式（ＸＸＩ−１）の３０．７ｍｇをジクロロメタン０．５６ｍｌに溶解し、その溶液に氷冷下４−ジメチルアミノピリジン１０．１ｍｇとアシル化剤としてのドデカノイルクロリド０．０１４ｍｌを加えた。得られた混合物を氷冷下反応させた。５時間後４−ジメチルアミノピリジン６．５ｍｇ、ドデカノイルクロリド０．００９４ｍｌを追加してアシル化反応を続けた。
７時間反応の後、反応液にメタノール０．０２ｍｌを加え、次いで、反応液をクロロホルムにて希釈した。その希釈された溶液を１０％重硫酸カリウム水溶液および水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開系：クロロホルム−メタノール、１００：０→１００：１）にて精製した。表題化合物の２６．５ｍｇ（収率７０％）を得た。
（ｃ） 次式（ＶＩＩ−２）

のカプラゾール−１’’’−メチルエステル−３’’’−ドデカノイルエステル誘導体（表１１の化合物ＶＩＩ−Ｇに相当）の合成
前項（ｂ）で得られた化合物（２６．５ｍｇ）を、トリフルオロ酢酸−メタノール（８：２）の混液０．２５ｍｌに溶解し、その溶液を室温にて４時間反応させた（脱保護反応）。反応液を濃縮乾固し、残渣にジエチルエーテルを加え、不溶物をジエチルエーテルにて洗浄した。表題化合物を２トリフルオロ酢酸塩として２３．８ｍｇ（前項（ａ）の式（ＸＸＩ−１）の化合物より収率６０％）得た。
［α］_Ｄ ^２０ ＋６°（ｃ １，メタノール）
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、重メタノール中）：
δ ０．９０（６Ｈ，ｔ，Ｎ（ＣＨ_２）_１１ Ｍｅと（ＣＨ_２）_１０ Ｍｅ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３８（２Ｈ，ｔ，ＣＨ _２（ＣＨ_２）_９Ｍｅ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４６（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−５’’’），３．１３（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−８’’’），３．６８（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＭｅ），５．２０（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’’），５．４２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−３’’’），５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１’，Ｊ_{１’，２’}＝２Ｈｚ），５．７５（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ_５，６＝８Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６）
また、前記の一般式（ＶＩＩ）に包含されて且つ前記の表１１に具体例化合物として示された化合物ＶＩＩ−Ａ、化合物ＶＩＩ−Ｃ、化合物ＶＩＩ−Ｅおよび化合物ＶＩＩ−Ｒの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重ジメチルスルホキシド中、ＴＭＳ内部標準）を次に示す。
化合物ＶＩＩ−Ａ
δ ０．８６（３Ｈ，ｔ，ＣＨ _３ （ＣＨ_２）_５ＣＯ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．２９（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−５’’’），３．０２（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−８’’’），５．０２（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’’），５．５２（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’），５．６６（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６，Ｊ＝８Ｈｚ），１１．３３（１Ｈ，ｓ，ＮＨ−３）．
化合物ＶＩＩ−Ｃ
δ ０．８６（３Ｈ，ｔ，ＣＨ _３ （ＣＨ_２）_７ＣＯ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．２９（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−５’’’），３．０２（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−８’’’），５．０２（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’’），５．５２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１’，Ｊ＝〜２Ｈｚ），５．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６，Ｊ＝８Ｈｚ），１１．３３（１Ｈ，ｄ，ＮＨ−３，Ｊ＝２Ｈｚ）．
化合物ＶＩＩ−Ｅ
δ ０．８６（３Ｈ，ｔ，ＣＨ _３ （ＣＨ_２）_９ＣＯ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−５’’’），３．０１（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−８’’’），５．０２（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’’），５．５２（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’），５．６６（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６，Ｊ＝８Ｈｚ），１１．３３（１Ｈ，ｓ，ＮＨ−３）．
化合物ＶＩＩ−Ｒ
δ ０．８５（３Ｈ，ｔ，ＣＨ _３ （ＣＨ_２）_７ＣＨ＝，Ｊ＝７Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−５’’’），３．０１（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−８’’’），５．０２（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’’），５．５２（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’），５．６６（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６，Ｊ＝８Ｈｚ），１１．３３（１Ｈ，ｓ，ＮＨ−３）．
次に、カプラゾールから第１１の本発明による前記の式（ＩＸ）のウリジン誘導体を製造する例と、また該ウリジン誘導体の５’’−Ｎ−Ｂｏｃ−保護誘導体から第１０の本発明による前記の式（ＶＩＩＩ）のイミダゾリジノン誘導体を製造する例を、下記の実施例１２について具体的に説明する。

（ａ） 次式（ＩＸ）

で示されるウリジン誘導体の製造
カプラゾール１００．９ｍｇを、４０％メチルアミン水溶液３．０ｍｌに溶解し、得られた混合物を室温で１９時間反応させた。その反応液を減圧濃縮および減圧乾燥した。得られた残渣をクロロホルム−ジエチルエーテル（１：１）の混合溶媒で洗浄した。減圧乾燥後、固体９３．８ｍｇを得た。この固体を、アンバーライトＣＧ−５０（ＮＨ_４ ^＋型）カラムクロマトグラフィーに通した。水で展開して精製し、減圧濃縮、減圧乾燥後、表題化合物の７２．５ｍｇ（収率６８％）を得た。
［α］_Ｄ ^２０ ＋３０°（ｃ １，Ｈ_２Ｏ）^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，重水中）
δ ２．３０（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−６’），２．５０（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−２’’’），２．６１（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−７’），３．３９（１Ｈ，ｄ，Ｈ−２’’’，Ｊ_{２’’’，３’’’}＝４Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６’，Ｊ_{５’，６’}＝９Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１’’，Ｊ_{１’’，２’’}＝２Ｈｚ），５．５４（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１’，Ｊ_{１’，２’}＝２．５Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ_５，６＝８Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６）
（ｂ） 次式（ＩＸａ）

で示される５’’−Ｎ−Ｂｏｃ−ウリジン誘導体の合成
実施例８（ａ）で得られた５’’−Ｎ−Ｂｏｃ−カプラゾールの１４．６ｍｇを、４０％メチルアミン水溶液０．７３ｍｌに溶解し、得られた混合物を室温で２日間反応させた。反応液を減圧濃縮、減圧乾燥すると、表題の化合物１３．７ｍｇ（収率９０％）を得た。
［α］_Ｄ ^２１ −１３°（ｃ １．５，メタノール）
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、重メタノール中）
δ １．４９（９Ｈ，ｓ，ｔ−ブトキシカルボニル基のメチル），２．４６（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−６’），２．７３（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−７’），２．７５（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−２’’’），５．０９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−１’’），５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ_５，６＝８Ｈｚ），５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１’，Ｊ_{１’，２’}＝４Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６）
（ｃ） 次式（ＶＩＩＩａ−１）

で示されるＮ−保護イミダゾリジノン誘導体（前記の式（ＶＩＩＩａ）の誘導体に包含される化合物）の合成 前項（ｂ）で得られた式（ＩＸａ）のＮ−保護ウリジン誘導体の１６７．６ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．５ｍｌに溶解し、その溶液に前記の式（ＸＸＩＶ）のアルキルイソシアネートとしてドデシルイソシアネート０．６３ｍｌを加えた。得られた混合物を室温で反応させた。反応開始から１時間後、さらにドデシルイソシアネート０．６３ｍｌを加え、３時間反応させた。反応液から、析出してきた不溶物を濾別し、残った反応液を減圧濃縮した。濃縮液を、クロロホルムで抽出し、そのクロロホルム抽出液を飽和硫酸ナトリウム水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをヘキサンで洗浄し、減圧乾燥すると、固体２６１ｍｇを得た。この固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開系：クロロホルム−メタノール−水，９：１：０．１）精製すると、式（ＶＩＩＩａ−１）の表題化合物３２．５ｍｇ（収率１５％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、重メタノール中）
δ ０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｎ（ＣＨ_２）_１１ Ｍｅ，Ｊ＝７Ｈｚ）２．４７（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−６’），２．７５（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−７’），２．９９（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ−２’’’），５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１’’）
（ｄ） 次式（ＶＩＩＩ−１）

のイミダゾリジノン誘導体（前記の表１３に示す化合物ＶＩＩＩ−Ｇに相当する）の合成 前項（ｃ）で得られた式（ＶＩＩＩａ−１）のＮ−保護イミダゾリジノン誘導体の３２．５ｍｇを、トリフルオロ酢酸−メタノール（８：２）の混合溶液０．３３ｍｌに溶解した。得られた混合物を室温で２時間反応させた（脱保護反応）。反応液を減圧濃縮し、得られた残さをジエチルエーテルで洗浄した。減圧乾燥すると、２トリフルオロ酢酸塩として式（ＶＩＩＩ−１）の表題化合物３２．５ｍｇ（収率８８％）を得た。
［α］_Ｄ ^２０ ＋１３°（ｃ ２、メタノール）
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、重メタノール中）
δ ０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｎ（ＣＨ_２）_１１ Ｍｅ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１’’），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６，Ｊ_５，６＝８Ｈｚ）
更に、カプラゼンおよびカプラゾールの製造に原料として用いられるカプラザマイシンＡ〜Ｆの製造を、次の参考例１について具体的に説明する。
参考例１
抗生物質カプラザマイシンＡ〜Ｆの製造
寒天斜面培地に培養したストレプトミセス・エスピーＭＫ７３０−６２Ｆ２（受託番号ＦＥＲＭ ＢＰ−７２１８で寄託）を、ガラクトース２％、デキストリン２％、グリセリン１％、バクトソイトン（ディフコ社製）１％、コーン・スティープ・リカー０．５％、硫酸アンモニウム０．２％、炭酸カルシウム０．２％を含む液体培地（ｐＨ７．４に調整）を三角フラスコ（５００ｍｌ容）に１１０ｍｌずつ分注して常法により１２０℃で２０分滅菌した培地に接種した。接種後、これを３０℃で２日間にわたり回転振とう培養し、種母培養液を得た。
トマトペースト（カゴメ社製）２．４％、デキストリン２．４％、酵母エキス（オリエンタル社製）１．２％、塩化コバルト０．０００６％（ｐＨ７．４に調整）の組成の培地１５リットルをタンク培養槽（３０リットル容）中に調製し、滅菌後に生産培地として用いた。この生産培地に、上記の種母培養液を２％量で接種し、２７℃、１分間あたり空気通気量１５リットル、２００ｒｐｍの撹拌速度を用いる培養条件で６日間タンク培養した。
このようにして得られた培養液を遠心分離して培養ろ液１２リットルと菌体を分離した。つづいて、菌体に６リットルのメタノールを加えてよく撹拌し、菌体から既知の抗生物質カプラザマイシンＡ、Ｂ、Ｃ、ＥおよびＦ、ならびに新規抗生物質カプラザマイシンＤ、Ｇ、Ｄ１およびＧ１をメタノールで抽出した（なお、以下では、これら抗生物質カプラザマイシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｄ１およびＧ１を総称的にカプラザマイシン類ｃａｐｒａｚａｍｙｃｉｎｓと記述することがある）。
前記の培養ろ液と菌体抽出液（メタノール抽出液）を合わせて、この合併で得られた混合液１８リットルを芳香族系合成吸着剤ダイヤイオンＨＰ−２０（日本、三菱化学株式会社製）のカラム７５０ｍｌに通過させ、カプラザマイシン類を吸着させた。
カプラザマイシン類を吸着、含有するダイヤイオンＨＰ−２０のカラムに脱イオン水、５０％メタノール水、８０％メタノール水、８０％アセトン水、アセトンを各２．２５リットル順次通過させた。カプラザマイシン類は、８０％アセトン水での溶出画分中に多く溶出された。また、５０％メタノール水溶出画分および８０％メタノール水溶出画分にもカプラザマイシン類が含まれていたので、両者を合わせて再度、ダイヤイオンＨＰ−２０カラム（７５０ｍｌ）に通過させ、これによりカプラザマイシン類をカラムの吸着剤に吸着させた。次いでカラムに８０％メタノール水２．２５リットルを通過させた。その後、カラムから８０％アセトン水２．２５リットルで溶出させた。この８０％アセトン水での溶出液を先の８０％アセトン水溶出画分に合わせ、得られた混合物を減圧下で濃縮乾固してカプラザマイシン類を含む粗精製物１０．１ｇを得た。
このカプラザマイシン類を含む粗精製物の１０．１ｇをクロロホルム−メタノール（１：２）の混合溶媒の５０ｍｌに溶解して、その溶液にキーゼルグール（メルク社製、Ａｒｔ．１０６０１）５０ｍｌを加え溶媒を減圧下で濃縮乾固した。このようにカプラザマイシン類をキーゼルグールに吸着させて得られた固体残渣を、シリカゲルカラム（内径５４ｍｍ×長さ２００ｍｍ）の上にのせ、クロマトグラフィーを行った。この際には、展開溶媒としてクロロホルム−メタノール−水（４：１：０．１）、クロロホルム−メタノール−水（２：１：０．２）、クロロホルム−メタノール−水（１：１：０．２）の各混合液の各１．３５リットルを用い、順次に展開を行った。
フラクションコレクターによって、シリカゲルカラムからの溶出液を、フラクションＮｏ．１〜５３では２０ｇずつ分画し、フラクションＮｏ．５４〜１１７では１９ｇづつ分画して集めた。こうして、フラクションＮｏ．６６〜８３にカプラザマイシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧを含む活性画分が溶出され、フラクションＮｏ．８４〜１４４にカプラザマイシンＤ１およびＧ１を含む活性画分が溶出された。このカプラザマイシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧを含むフラクションＮｏ．６６〜８３を集めて減圧下で濃縮乾固し、カプラザマイシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧを含む粗精製物６２５．３ｍｇを得た。また、フラクションＮｏ．５４〜１１７を集めて減圧下で濃縮乾固し、カプラザマイシンＤ１およびＧ１を含む粗精製物１．２８ｇを得た。
次にまず、カプラザマイシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧを含む粗精製物について各成分の単離と精製を行った。前記の粗精製物６２５．３ｍｇにメタノール５ｍｌを加えて溶解して、得られた溶液を５℃の冷暗下に静置すると、カプラザマイシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇを含む析出沈殿画分の５３７．３ｍｇを得た。つづいて、このカプラザマイシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇを含む析出沈殿画分をＨＰＬＣ（ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ Ｃ１８φ２０×２５０ｍｍ、資生堂製）を用い精製した。このＨＰＬＣでは、展開溶媒として５０％アセトニトリル水−０．０５％ぎ酸（流速：１２．０ｍｌ／ｍｉｎ）により展開すると、６１〜６８分後にカプラザマイシンＡが溶出され、５２〜６０分後にカプラザマイシンＢが溶出され、３９〜４１分後にカプラザマイシンＣが溶出され、３０〜３８分後にカプラザマイシンＤおよびカプラザマイシンＧを含む混合物、２５〜２８分後にカプラザマイシンＥが溶出され、また２２〜２５分後にカプラザマイシンＦが溶出された。それぞれの活性分画を集めて、減圧下で濃縮乾固することにより、カプラザマイシンＡ（５６．９ｍｇ）、カプラザマイシンＢ（９０．３ｍｇ）、カプラザマイシンＣ（１９．７ｍｇ）、カプラザマイシンＤおよびカプラザマイシンＧを含む混合物（１６２．９ｍｇ）、カプラザマイシンＥ（３０．３ｍｇ）およびカプラザマイシンＦ（２５．５ｍｇ）を得た。
さらに、上記で得られたカプラザマイシンＤおよびカプラザマイシンＧを含む混合物を１６２．９ｍｇをＨＰＬＣ（ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ Ｃ１８，φ２０×２５０ｍｍ、資生堂製）を用いて精製した。このＨＰＬＣでは、展開溶媒として５０％アセトニトリル水−０．０２５％トリフルオロ酢酸（流速：９．０ｍｌ／ｍｉｎ）により展開すると、５５〜６９分後にカプラザマイシンＤ、４８〜５３分後にカプラザマイシンＧが溶出された。それぞれの活性分画を集めて、減圧下で濃縮乾固することにより、カプラザマイシンＤ（６９．７ｍｇ）およびカプラザマイシンＧ（３９．０ｍｇ）を得た。
さらに、上記で得られたカプラザマイシンＤ１およびＧ１を含む粗精製物１．２８ｇについてＨＰＬＣ（ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ Ｃ１８，φ２０×２５０ｍｍ、資生堂製）を用いて各成分の単離と精製を行った。このＨＰＬＣで展開溶媒として４５％アセトニトリル水−０．０５％トリフルオロ酢酸（流速：１２．０ｍｌ／ｍｉｎ）により展開すると、３６〜４９分後にカプラザマイシンＧ１およびＤ１が溶出され、これらの溶出液を集めて減圧下で濃縮乾固することにより、カプラザマイシンＤ１およびカプラザマイシンＧ１の混合物を１８７ｍｇ得た。さらに、該混合物を、ＨＰＬＣ（ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ Ｃ１８，φ２０×２５０ｍｍ、資生堂製）を用い、展開溶媒として４４％アセトニトリル水−０．０２５％トリフルオロ酢酸（流速：９．０ｍｌ／ｍｉｎ）により展開することから成るＨＰＬＣにかけると、４６〜５２分後にカプラザマイシンＤ１が溶出され、また４１〜４４分後にカプラザマイシンＧ１が溶出された。これら溶出画分を集めて、別々に減圧下で濃縮乾固することにより、カプラザマイシンＤ１（５４．１ｍｇ）およびカプラザマイシンＧ１（５７．６ｍｇ）を得た。

前記に説明したように、本発明では、カプラザマイシンの加水分解によりカプラゼンとカプラゾールを得た。カプラゼンとカプラゾールは、すぐれた抗菌活性をもつ半合成誘導体を作るのに有用な化合物である。また、本発明で合成された新規な化合物として、式（ＩＩ）のカプラゼン−１’’’−アミド誘導体、または式（ＩＩＩ）のカプラゼン−１’’’−エステル誘導体、または式（Ｖ）のカプラゾール−１’’’−アミド誘導体、または式（ＶＩ）のカプラゾール−１’’’−アミド−３’’’−エステル誘導体、または式（ＶＩＩ）のカプラゾール−３’’’−エステル誘導体またはカプラゾール−１’’’−エステル−３’’’−エステル誘導体、あるいは式（ＶＩＩＩ）のイミダゾリジノン誘導体ＣＰ−ＩＭは、各種の細菌に対してすぐれた抗菌活性を有して抗菌剤として有用である。さらに、本発明で得られた式（ＩＸ）のウリジン誘導体は、各種の新規化合物の合成に利用できる新しい中間体化合物として有用である。

Claims (17)

1. 次式（Ｉ）
   

   

   〔式中、Ｍｅはメチル基を示す〕で示される化合物であるカプラゼン、およびこれの５’’−Ｎ−アルコキシカルボニルまたは５’’−Ｎ−アラルキルオキシカルボニル誘導体。
2. カプラザマイシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦまたはＧ、もしくはカプラザマイシンＡ〜Ｇの少なくとも２つの混合物を、酸の水溶液中で室温または加熱下に加水分解にかけることから成る、次式（Ｉ）
   

   

   〔式中、Ｍｅはメチル基である〕で示されるカプラゼンの製造方法。
3. カプラザマイシンＡ〜Ｇの少なくとも１つを、酢酸、硫酸または塩化水素の酸性水溶液中で加水分解する、請求の範囲２に記載の方法。
4. 次の一般式（ＩＩ）
   

   

   〔式中、Ｍｅはメチル基であり、Ｒ^１は炭素数５〜２１の直鎖状または実質的に直鎖状のアルキル基、炭素数５〜２１の直鎖状または実質的に直鎖状のアルケニル基または炭素数５〜１２のシクロアルキル基であるか、あるいはＲ^１は、炭素数１〜１４の直鎖状のアルキル基または炭素数１〜９の直鎖状のアルコキシ基または炭素数５〜１２のシクロアルキル基をパラ位にもつフエニル基であり、Ａは水素原子であるか、あるいはＡはアミノ保護基としてのアルコキシカルボニル基、特に第３級ブトキシカルボニル基、もしくはアラルキルオキシカルボニル基、特にベンジルオキシカルボニル基である〕で示されるカプラゼン−１’’’−アミド誘導体およびこれの５’’−Ｎ−アルコキシカルボニルまたはアラルキルオキシカルボニル誘導体、あるいはこれらの製薬学的に許容できる酸付加塩。
5. 一般式（ＩＩ）において、Ａが水素原子であり且つＲ^１がアルキル基、アルケニル基またはシクロアルキル基である場合のカプラゼン−１’’’−アミド誘導体である、請求の範囲４に記載の誘導体。
6. 一般式（ＩＩ）において、Ａが水素原子であり且つＲ^１がアルキル基、アルコキシ基またはシクロアルキル基をパラ位にもつフエニル基である場合のカプラゼン−１’’’−アミド誘導体である、請求の範囲４に記載の誘導体。
7. 次の一般式（ＩＩＩ）
   

   

   〔式中、Ｍｅはメチル基であり、Ｒ^２は炭素数５〜２１の直鎖状または実質的に直鎖状のアルキル基または炭素数５〜２１の直鎖状または実質的に直鎖状のアルケニル基あるいは炭素数５〜２１のアルキニル基であり、Ａは水素原子であるか、あるいはアミノ保護基としてのアルコキシカルボニル基、特に第３級ブトキシカルボニル基、もしくはアラルキルオキシカルボニル基、特にベンジルオキシカルボニル基である〕で示されるカプラゼン−１’’’−エステル誘導体、およびこれらの５’’−Ｎ−アルコキシカルボニルまたはアラルキルオキシカルボニル誘導体あるいはこれらの製薬学的に許容できる酸付加塩。
8. 次式（ＩＶ）
   

   

   〔式中、Ｍｅはメチル基である〕で示される化合物であるカプラゾール、およびこれの５’’−Ｎ−アルコキシカルボニルまたは５’’−Ｎ−アラルキルオキシカルボニル誘導体。
9. カプラザマイシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦまたはＧ、もしくはカプラザマイシンＡ〜Ｇの少なくとも２つの混合物を、無機塩基の水溶液中で室温または加熱下に加水分解にかけることから成る、次式（ＩＶ）
   

   

   で示されるカプラゾールの製造方法。
10. カプラザマイシンＡ〜Ｇの少なくとも１つを、アンモニア（ＮＨ_３）、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムから選ばれた塩基の水溶液中で約４０℃またはこれ以下の温度で加水分解する、請求の範囲９に記載の方法。
11. 次の一般式（Ｖ）
    

    

    〔式中、Ｍｅはメチル基であり、Ｒ^３は炭素数５〜２１の直鎖状または実質的に直鎖状のアルキル基、炭素数５〜２１の直鎖状または実質的に直鎖状のアルケニル基または炭素数５〜１２のシクロアルキル基であり、Ａは水素原子であるか、あるいはアミノ保護基としてのアルコキシカルボニル基、特に第３級ブトキシカルボニル基、もしくはアラルキルオキシカルボニル基、特にベンジルオキシカルボニル基である〕で示されるカプラゾール−１’’’−アミド誘導体およびこれの５’’−Ｎ−アルコキシカルボニルまたはアラルキルオキシカルボニル誘導体、あるいはこれらの製薬学的に許容できる酸付加塩。
12. 次の一般式（ＶＩ）
    

    

    〔式中、Ｍｅはメチル基であり、Ｒ^３は炭素数５〜２１の直鎖状または実質的に直鎖状のアルキル基、炭素数５〜２１の直鎖状または実質的に直鎖状のアルケニル基または炭素数５〜１２のシクロアルキル基であり、Ｒ^４は炭素数５〜２１の直鎖状または実質的に直鎖状のアルキル基または炭素数５〜２１の直鎖状または実質的に直鎖状のアルケニル基あるいは炭素数５〜２１のアルキニル基である〕で示されるカプラゾール−１’’’−アミド−３’’’−エステル誘導体、あるいはこれの製薬学的に許容できる酸付加塩。
13. 次の一般式（ＶＩＩ）
    

    

    〔式中、Ｍｅはメチル基であり、Ｒ^４は炭素数５〜２１の直鎖状または実質的に直鎖状のアルキル基または炭素数５〜２１の直鎖状または実質的に直鎖状のアルケニル基あるいは炭素数５〜２１のアルキニル基であり、Ｒ^５は水素原子または炭素数１〜２１のアルキル基である〕で示されるカプラゾール−３’’’−エステル誘導体、またはカプラゾール−１’’’−エステル−３’’’−アルキルエステル誘導体、あるいはこれらの製薬学的に許容できる酸付加塩。
14. 次の一般式（ＶＩＩＩ）
    

    

    〔式中、Ｍｅはメチル基であり、Ｒ^６は炭素数１〜２１の直鎖状または実質的に直鎖状のアルキル基である〕で示されるイミダゾリジノン誘導体ＣＰ−ＩＭ、あるいはこれの製薬学的に許容できる酸付加塩。
15. 一般式（ＶＩＩＩ）の誘導体においてＲ^６が炭素数６〜２１のアルキル基である、請求の範囲１４に記載の誘導体。
16. 次式（ＩＸ）
    

    

    〔式中、Ｍｅはメチル基である〕で示されるウリジン誘導体、またはこれの５’’−Ｎ−第３級ブトキシカルボニル誘導体。
17. 式（ＩＩ）のカプラゼン−１’’’−アミド誘導体、または式（ＩＩＩ）のカプラゼン−１’’’−エステル誘導体、または式（Ｖ）のカプラゾール−１’’’−アミド誘導体、または式（ＶＩ）のカプラゾール−１’’’−アミド−３’’’−エステル誘導体、または式（ＶＩＩ）のカプラゾール−３’’’−エステル誘導体またはカプラゾール１’’’−エステル−３’’’−エステル誘導体、あるいは式（ＶＩＩＩ）のイミダゾリジノン誘導体ＣＰ−ＩＭ、もしくはそれら誘導体の酸付加塩の少なくとも一つを、有効成分として含有し、しかも有効成分と共に、製薬学的に許容できる液状または固体状担体を含有してなる医薬組成物。