ES2612856T3 - Derivado de capraceno para la síntesis de antibióticos - Google Patents
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Abstract
Capraceno, que es el compuesto representado por la fórmula (I) siguiente:**Fórmula** en la que Me representa un grupo metilo.
Description
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DESCRIPCION
Derivado de capraceno para la sfntesis de antibioticos.
Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un nuevo compuesto, el capraceno. El capraceno se prepara mediante hidrolisis acida de los antibioticos caprazamicina A, B, C, D, E, F y/o G en una solucion acuosa de un acido y el caprazol se prepara mediante hidrolisis de caprazamicinas en una solucion acuosa de una base inorganica. El capraceno y el caprazol son compuestos representados por las formulas estereoestructurales (I) y (IV) mostradas posteriormente en la presente memoria, y no presentan actividad antibacteriana pero resultan utiles como compuestos intermedios utilizables para las sfntesis de una diversidad de derivados amida antibacterianos o derivados ester de los mismos. Tambien resultan utiles como inhibidores de enzimas, presentaron una actividad inhibidora del enzima MraY, que participa en la biosfntesis de las paredes celulares de las bacterias.
Una diversidad de nuevos derivados amida del capraceno o derivados ester del capraceno presentan actividades antibacterianas contra diversas bacterias. Se espera que estos derivados de capraceno antibacterianos resulten utiles en el tratamiento terapeutico de la tuberculosis y en el tratamiento de infecciones bacterianas por bacterias acidorresistentes atfpicas, es decir la infeccion por el complejo de Mycobacterium avium (CMA) y otras infecciones bacterianas.
Ademas, se describe una composicion farmaceutica que comprende como el principio activo un derivado de capraceno tal como se ha mencionado anteriormente.
Antecedentes de la tecnica
En la quimioterapia de las infecciones bacterianas, en particular la quimioterapia de infecciones por bacterias acidorresistentes, ya se han utilizado, como agente antibacteriano, antibioticos tales como rifampicina, canamicina, estreptomicina, viomicina, capreomicina, cicloserina y similares.
Un problema grave para la quimioterapia de las infecciones bacterianas es que las bacterias que causan las infecciones bacterianas adquieren resistencia a los farmacos. En particular, la aparicion de bacterias acidorresistentes que son resistentes a la rifampicina, canamicina, estreptomicina, viomicina, capreomicina, cicloserina y similares ha producido un problema social con respecto a la quimioterapia de las infecciones por bacterias acidorresistentes. De esta manera, existe actualmente una necesidad acuciante de proporcionar un nuevo agente quimioterapico que resulte eficaz contra infecciones bacterianas inducidas por las bacterias acidorresistentes que son resistentes a los farmacos antibacterianos. Tambien es muy necesario un nuevo farmaco quimioterapico que resulte eficaz contra las infecciones bacterianas que son inducidas por bacterias acidorresistentes atfpicos y para los que todavfa no se ha establecido un tratamiento quimioterapico.
Por lo tanto, para satisfacer dichas necesidades existe una fuerte exigencia de encontrar o de crear nuevos compuestos que presenten nuevas estructuras qufmicas y que muestren propiedades excelentes tales como actividades antibacterianas elevadas de una manera diferente a la de los antibioticos conocidos utilizados anteriormente. Los inventores de la presente invencion han llevado a cabo diversas investigaciones para proporcionar nuevos antibioticos que presenten unas excelentes actividades antibacterianas y que puedan satisfacer las necesidades anteriormente mencionadas.
De esta manera, ya se han propuesto antibioticos, las caprazamicinas A, B, C, E y F, que han sido producidas a partir de Streptomyces sp. cepa MK730-62F2 (depositada con el numero de deposito FERM BP-7218 bajo el Tratado de Budapest) y que muestran elevadas actividades antibacterianas contra las bacterias acidorresistentes [ver el folleto de la solicitud publicada de patente internacional PCT n° WO 01/12643A1 y la primera publicacion de la solicitud de patente europea EP 1 211 259 A1 ].
Las caprazamicinas A, B, C, E y F son compuestos representados por la formula general (A) a continuacion:
5 en la que R es el grupo tridecilo de la caprazamicina A, el grupo 11-metil-dodecilo para la caprazamicina B, el grupo dodecilo para la caprazamicina C, el grupo undecilo para la caprazamicina E y el grupo 9-metil-decilo para la caprazamicina F.
Ademas, tambien se han proporcionado caprazamicinas D, G, D1 y G1 que son producidas por la cepa 10 Streptomyces sp. MK730-62F2 (FERM BP-7218) (ver la memoria de la solicitud de patente PCT n° PCT/JP02/13386, presentada el 20 de diciembre de 2002).
La caprazamicina D y la caprazamicina G son los compuestos representados por la formula general (B) a continuacion:
en la que R es el grupo 10-metil-undecilo, -(CH2)9CH(CH3)2 para la caprazamicina D y es el grupo 9-metil-undecilo, - (CH2)8CH(CH3)CH2CH3 para la caprazamicina G.
20
La caprazamicina D1 y la caprazamicina G1 son los compuestos representados por la formula general (C) a continuacion:
en la que R es el grupo 10-metil-undecilo, -(CH2)9CH(CH3)2 para la caprazamicina D1 y es el grupo 9-metil-undecilo, -(CH2)8CH(CH3)CH2CH3 para la caprazamicina G1.
5
Tambien se conocen las liposidomicinas A, B y C, que son producidas por Streptomyces glyceosporeus SN-1051M (FERM BP-5800) (ver la primera publicacion de la solicitud de patente japonesa KOKAI n° Sho-61-282088).
10
Las liposidomicinas A, B y C son compuestos representados por la formula general (D) a continuacion:
en la que R es el grupo 4,7-tridecadienilo, -(CH2)3-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)4-CH3 para la liposidomicina A, el grupo 9-metil-decilo, -(CH2)8-CH(CH3)2 para la liposidomicina B, y el grupo undecilo, -(CH2)10-CH para la 15 liposidomicina C.
Ademas, se conocen las liposidomicinas G, H, K, L, M, N y Z, y otros homologos de liposidomicina (ver el folleto de la solicitud de patente internacional PCT n° WO97/41248 y la primera publicacion de la solicitud de patente europea EP 1 001 035 A1).
20
Se conocen ademas liposidomicinas X-(III), Y-(III), Z-(III), C-(III), V-(III), A-(III), G-(III), M-(III), K-(III) y N-(III) (ver la primera publicacion de la solicitud de patente europea EP 1 001 035 A1) y son compuestos representados por la formula general (E) a continuacion:
en la que R es un grupo alquilo de cadena larga mostrado en la memoria del documento n° WO97/41248 o en la tabla 1 de la solicitud publicada de patente europea EP 1 001 035 A1.
5
Se ha publicado un informe que se refiere a una investigation que dilucida las estructuras quimicas de las liposidomicinas A, B y C [ver The Journal of Organic Chemistry 57(24):6392-6403, 1992]. Este informe describe (ver el J.O.C., paginas 6397 a 6399) tres compuestos: el compuesto 10 (proporcionado como anhidrodesacil- liposidomicina, con un peso molecular de 557), de la formula estructural plana (F) a continuation:
10
y el compuesto 11 (proporcionado como anhidrodesacil-liposidomicina, con un peso molecular de 637), de la formula estructural plana (G) a continuacion:
15
y el compuesto 12, de la formula estructural plana (H) a continuacion:
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35
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preparando cada uno de dichos tres compuestos mediante una hidrolisis alcalina de una mezcla de las liposidomicinas B y C en una solucion acuosa diluida de NaOH a 37°C con el fin de producir los compuestos 10 y 11, y mediante una desacilacion reductora de una mezcla de las liposidomicinas B y C con LiBH4 con el fin de producir el compuesto 12. El informe muestra ademas los datos de RMN-13C (Tabla III) y de RMN-1H (Tabla IV) de dichos tres compuestos, aunque todavfa no se conocen las estereoestructuras de dichos tres compuestos.
El documento de la tecnica anterior n° EP 1 211 259 A1 da a conocer un metodo para producir caprazol-3'''-esteres que presentan actividad antibacteriana, en los que el producto intermedio especffico de la presente reivindicacion 1 no dispone de ninguna sfntesis qufmica.
Las caprazamicinas A a G a las que se hecho referencia anteriormente presentan una estructura esqueletica comun y presentan excelentes actividades antibacterianas. Sin embargo, las actividades antibacterianas de las caprazamicinas A, B, C, D, E, F y G son diferentes unas de otras, segun la naturaleza de las bacterias. Ademas, tras la preparacion de dichas caprazamicinas mediante el cultivo de la cepa Streptomyces sp. MK730-62F2 a la que se ha hecho referencia anteriormente como cepa bacteriana productora de caprazamicina, seguido de la recuperacion de las caprazamicinas a partir del caldo de cultivo resultante, resulta habitual obtener en primer lugar una mezcla de las caprazamicinas A a G. De esta manera, resulta necesario, con el fin de separar las caprazamicinas A a G unas de otras, llevar a cabo operaciones laboriosas y problematicas que comprenden necesariamente la cromatograffa lfquida de alto rendimiento (HPLC).
Por lo tanto, se ha requerido la sfntesis de determinados nuevos antibioticos semisinteticos que presenten actividades antibacterianas equivalentes o superiores a las de las caprazamicinas A, B y C a G, y que pueden prepararse de una manera eficiente mediante la utilizacion de una mezcla que comprende dos o mas caprazamicinas A a G o mediante la utilizacion de cualquiera de las caprazamicinas A, B o C unicamente. Tambien se ha necesitado proporcionar determinados nuevos antibioticos semisinteticos que comprenden la estructura esqueletica comun a las caprazamicinas A a G.
Divulgacion de la invencion
Con el fin de satisfacer la necesidad indicada anteriormente, en el contexto de la presente invencion se han realizado diversas investigaciones. En primer lugar, han llevado a cabo algunos experimentos en los que por lo menos una de las caprazamicinas A a G, preferentemente la caprazamicina B, se somete a hidrolisis acida en una solucion acuosa acida, por ejemplo una solucion acuosa de acido acetico a una concentracion de 50% a 90% en peso, o una solucion acuosa diluida de acido sulfurico o una solucion de acido clorhfdrico. Como resultado, los presentes inventores han encontrado que la solucion de reaccion resultante de la hidrolisis acida de una caprazamicina contiene el compuesto producido de esta manera, que se encuentra representado por la formula (I) a continuacion:
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en la que Me se refiere a grupo metilo y en el contexto de la presente invencion se ha podido aislar dicho compuesto en forma de un solido incoloro. Se ha observado que la molecula del compuesto de formula (I) anteriormente indicado comprende en su molecula una fraccion uridina 5'-sustituida y una fraccion 5-amino-5-desoxi-D-ribosa y una fraccion 1,4-diazepinona que presenta un doble enlace.
En el contexto de la presente invencion se han medido las propiedades fisicoquimicas y los datos de RMN del compuesto aislado de esta manera. Ademas, el derivado 5''-N-terc-butoxicarbonilo ha sido preparado a partir de dicho compuesto a partir de dicho compuesto y despues se ha cristalizado. El derivado obtenido en forma de los cristales ha sido analizado mediante difractometria de rayos X de los polvos. De esta manera, se ha determinado que el compuesto ahora aislado presenta la estructura quimica esterica mostrada en la formula (I) anteriormente.
Ademas, se consideraron colectivamente las propiedades fisicoquimicas, los datos de RMN-1H y de RMN-13C de dicho compuesto, en el contexto de la presente invencion se ha determinado que dicho compuesto es una sustancia nueva y la han denominado capraceno.
En la comparacion de los datos de RMN-13C (Tabla III) y de RMN-1H (Tabla IV) del compuesto 10 del que se desconoce la estereoestructura y que se proporciona mediante la formula estructura plana en las paginas 6397 a 6399 y en la pagina 6402 de la referencia The Journal of Organic Chemistry 57(24) indicada anteriormente, con los del capraceno de formula (I) de la presente invencion, algunos de los datos para el compuesto 10 no son necesariamente consistentes con los datos de RMN-13C y de RMN-1H del capraceno de formula (I) de la presente invencion (ver la tabla 5 en el ejemplo 1 proporcionado posteriormente en la presente memoria). Por ello, en el contexto de la presente invencion se ha decidido finalmente que el capraceno que se ha producido es un compuesto nuevo que es diferente del compuesto 10 en alguna parte de la estereoestructura.
En el contexto de la presente invencion se ha tenido exito ademas en la sintesis de derivados 5''-amino-protegidos del capraceno mediante la introduction en el grupo amino libre del capraceno de formula (I), anteriormente, de un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo el grupo terc-butoxicarbonilo (habitualmente abreviado como Boc), o un grupo aralquiloxicarbonilo, por ejemplo el grupo benciloxicarbonilo, cada uno de los cuales se utiliza convencionalmente como grupo protector de amino en la quimica de los sacaridos.
Por lo tanto, segun un primer aspecto de la presente invencion, se proporciona capraceno, que es el compuesto representado por la formula (I) a continuation:
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en la que Me se refiere a un grupo metilo. Tambien se describe un derivado 5''-N-alcoxicarbonilo o 5''-N- aralquiloxicarbonilo del mismo.
Ademas, se proporciona un procedimiento para la preparation de capraceno que es el compuesto representado por la formula (I) a continuation:
en la que Me se refiere a un grupo metilo, comprendiendo el procedimiento la hidrolisis de la caprazamicina A, B, C, D, E, F o G o una mezcla de dos o mas de las caprazamicinas A a G en una solution acuosa de un acido a temperatura ambiente o bajo calentamiento.
En el procedimiento anterior, resulta preferido que por lo menos una de las caprazamicinas A a G resulte hidrolizada en una solucion acuosa acida, por ejemplo en acido acetico acuoso o acido sulfurico acuoso o una solucion acuosa de acido clorhfdrico.
La solucion acuosa de un acido utilizado para la hidrolisis acida de las caprazamicinas puede ser de un acido organico, por ejemplo acido acetico o acido n-propionico, o de un acido inorganico, por ejemplo acido clorhfdrico o acido sulfurico. Resulta preferido utilizar una solucion acuosa de acido acetico que contiene acido acetico a una concentration de entre 50% y 90% (en peso) o una solucion acuosa diluida de acido clorhfdrico que contiene acido clorhfdrico (HCl) a una concentracion de 3% en peso o menos. La reaction de hidrolisis acida de las caprazamicinas puede llevarse a cabo a temperatura ambiente, aunque tambien puede llevarse a cabo a una temperatura elevada, de entre 40°C y 100°C.
Tras terminar la reaccion de hidrolisis de las caprazamicinas, la solucion de reaccion resultante se concentra, proporcionando un concentrado viscoso, al que se le anade acetona para depositar un precipitado, que a continuacion se recupera mediante filtration. El solido resultante se lava con acetona y se seca y de esta manera puede recuperarse capraceno de formula (I) en forma de un solido incoloro. El capraceno solido puede disolverse en una mezcla de agua-acetona y despues depositarse en forma de cristales. Las propiedades ffsicoqufmicas del capraceno se muestran en el ejemplo 1, proporcionado a continuacion en la presente memoria.
En el contexto de la presente invention se han continuado sus investigaciones. De esta manera, se ha descubierto que mediante la suspension de capraceno en una mezcla de agua-dioxano (2:1) y a la suspension resultante se anade trietilamina, puede obtenerse una solucion homogenea de capraceno. En el contexto de la presente invencion se ha descubierto ademas que puede producirse 5''-N-t-butoxicarbonil-caprazeno o 5''-N-benciloxicarbonil-caprazeno mediante la reaccion del capraceno presente en la solucion homogenea resultante con dicarbonato de di-t-butilo, que presenta la formula (X) siguiente:
o N-(benciloxicarboniloxi)succinimida, causo la reaccion de t-butoxi-carbonilacion o de benciloxicarbonilacion en el grupo 5-amino de la fraction 5-amino-5-desoxi-D-ribosa del capraceno.
El 5''-N-t-butoxicarbonilcaprazeno o el 5''-benciloxi-carbonilcaprazeno formado de esta manera se suspendio en tetrahidrofurano (THF) y a la suspension resultante a continuacion se le anadio trietilamina y cloruro N,N-bis(2-oxo-3- oxazolidinil)fosffnico como activador del grupo carboxilo, proporciono una mezcla de reaccion homogenea, a la que a
R1-NH2 (XI)
1 r 5 en la que R es un grupo alquilo de cadena lineal o sustancialmente lineal de 5 a 21 atomos de carbono, un grupo
alquenilo de cadena lineal o sustancialmente lineal de 5 a 21 atomos de carbono o un grupo cicloalquilo de 5 a 12 atomos de carbono, o R1 es un grupo fenilo que presenta un grupo alquilo de cadena lineal de 1 a 14 atomos de carbono o un grupo alcoxi de cadena lineal de 1 a 9 atomos de carbono o un grupo cicloalquilo de 5 a 12 atomos de carbono en la position para del grupo fenilo, de manera que se produzca una reaction de amidacion del grupo 2'''10 carboxilo del capraceno con el compuesto amina de formula (XI), y de esta manera resulta posible producir un derivado caprezeno-1'''-amida 5''-N-protegido representado por la formula general (IIa) a continuation:
15 en la que Me se refiere a un grupo metilo, R1 presenta el mismo significado que R1 en la formula (XI) anteriormente y A1 se refiere a un grupo t-butoxicarbonilo (abreviado como Boc) o a un grupo benciloxicarbonilo (abreviado como Z). Ademas, se ha encontrado que la protection del grupo 5''-amino del capraceno de formula (I) tambien puede prepararse mediante la utilization de cualquier grupo alcoxicarbonilo o grupo aralquiloxicarbonilo utilizado convencionalmente como grupo protector de amino en la reaction de los sacaridos en lugar del grupo t- 20 butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo anteriormente indicado.
La elimination del grupo 5''-N-Boc o grupo 5''-N-Z del derivado amida de formula (IIa) puede llevarse a cabo sometiendo el derivado capraceno-1'''-amida 5''-N-protegido a un metodo convencional de elimination del grupo protector de amino en la reaction de sacaridos, por ejemplo a hidrolisis con acido trifluoroacetico en metanol para la 25 elimination del grupo Boc, o a hidrogenolisis para la elimination del grupo Z, proporciono de esta manera un derivado capraceno-1'''-amida que presenta la formula general (IIb) a continuation:
30 en la que Me y R1 presentan los significados indicados anteriormente. El derivado capraceno-1'''-amida de formula general (IIb), al hacerse reaccionar con acido trifluoroacetico, acido clorhfdrico, acido sulfurico o acido fosforico, proporciona la sal de adicion de acido correspondiente del derivado amida de formula (IIb) que es soluble en agua.
En el contexto de la presente invention se ha descubierto que un derivado capraceno-1'''-amida de formula general 35 (IIb), anteriormente indicado, y el derivado 5''-N-Boc o 5''-N-Z-protegido del mismo presentan actividades antibacterianas contra diversas bacterias, incluyendo el bacilo de la tuberculosis.
Se proporciona ademas un derivado capraceno-1'''-amida y el derivado 5''-N-alcoxicarbonilo o aralquiloxicarbonilo del mismo, cada uno de los cuales se presenta mediante la formula general (II) a continuation:
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en la que Me es un grupo metilo, R1 es un grupo alquilo de cadena lineal o sustancialmente lineal de 5 a 21 atomos de carbono, un grupo alquenilo de cadena lineal o sustancialmente lineal de 5 a 21 atomos de carbono o un grupo cicloalquilo de 5 a 12 atomos de carbono, o R1 es un grupo fenilo que presenta un grupo alquilo de cadena lineal de 1 a 14 atomos de carbono o un grupo alcoxi de cadena lineal de 1 a 9 atomos de carbono o un grupo cicloalquilo de 5 a 12 atomos de carbono en la posicion para del grupo fenilo, A es un atomo de hidrogeno o A es un grupo protector de amino, incluyendo un grupo alcoxicarbonilo, en particular un grupo terc-butoxicarbonilo o un grupo aralquiloxicarbonilo, en particular un grupo benciloxicarbonilo o una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable de los mismos.
El derivado capraceno-1'''-amida de formula general (II) incluye: (i) un derivado capraceno-1'''-amida en el que A es un atomo de hidrogeno y R1 es un grupo alquilo, un grupo alquenilo o un grupo cicloalquilo tal como se ha definido anteriormente, e (ii) un derivado capraceno-1'''-amida en el que A es un atomo de hidrogeno y R1 es un grupo fenilo que presenta un grupo alquilo, un grupo alcoxi o un grupo cicloalquilo en la posicion para tal como se ha definido anteriormente.
En los derivados capraceno-1'''-amida de formula (II), el grupo alquilo de cadena lineal de 5 a 21 atomos de carbono como R1 pueden ser los ejemplificados en la tabla 1 a continuation.
Tabla 1
- Grupo alquilo
- Formula
- Nombre Formula Nombre
- C13H27- Tridecilo
- C5H11-
- Pentilo(Amilo) C14H29- Tetradecilo
- C6H13-
- Hexilo C15H31- Pentadecilo
- l LO X d
- Heptilo C16H33- Hexadecilo
- C8H17-
- Octilo C17H35- Heptadecilo
- C9H19-
- Nonilo C18H37- Octadecilo
- C10H21-
- Decilo C19H39- Nonadecilo
- C11H23-
- Undecilo C20H41- Icocilo
- C12H25-
- Dodecilo C21H43- Henicosilo
El grupo alquilo de cadena sustancialmente lineal de 5 a 21 atomos de carbono como R1 tal como se ha definido anteriormente puede ser un grupo alquilo C5-C21 que presenta 1 a 3 grupos metilo, 1 a 3 grupos etilo o 1 a 3 grupos n-propilo sustituidos a lo largo de la cadena alquilo o en el atomo de carbono terminal de la cadena alquilo, entre los que pueden incluirse, por ejemplo, un grupo 9-metil-undecilo -(CH2)8-CH(CH3)CH2CH3 o un grupo 10-metil-undecilo -(CH2)9CH(CH3)2.
1
El grupo alquenilo de cadena lineal de 5 a 21 atomos de carbono como R tal como se ha definido anteriormente puede ser un grupo pentenilo, un grupo hexenilo, un grupo heptenilo, un grupo oxtenilo, un grupo nonenilo, un grupo decenilo, un grupo undecenilo, un grupo dodecenilo, un grupo tridecenilo, un grupo tetradecenilo, un grupo pentadecenilo, un grupo hexadecenilo, un grupo heptadecenilo, un grupo octadecenilo, un grupo nonadecenilo o un grupo icosenilo. El doble enlace del grupo alquenilo puede situarse a lo largo de la cadena alquenilo o en el atomo del carbono a o del carbono w.
El grupo cicloalquilo de 5 a 12 atomos de carbono como R tal como se ha definido anteriormente puede ser un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo, un grupo ciclooctilo, un grupo ciclononilo, un grupo ciclodecilo, un grupo cicloundecilo o un grupo ciclododecilo. Como sustituyentes en el anillo cicloalcano puede haber 1 a 3 grupos metilo o 1 a 3 grupos etilo.
5
10
Se muestran ejemplos concretos de un grupo fenilo con un grupo alquilo, un grupo alcoxi o un grupo cicloalquilo en la posicion para definida anteriormente para R1 en la columna de R1 en la tabla 2-2 proporcionada posteriormente en la presente memoria.
Son ejemplos concretos de un derivado capraceno-1'''-amida de la formula (Ilb) siguiente que se encuentra incluida dentro del derivado capraceno-1'''-amida 5''-N-desprotegido de formula general (ll) mostrado en las tablas 2-1 y 2-2 a continuacion conjuntamente con sus datos de rotacion especifica.
Tabla 2-1
- Codigo del compuesto
- Grupo R1 en la formula (Ilb) Rotacion especifica [a]o (c=0,5, en agua)
- Compuesto Il-A
- -(CH2)5CH3 [a]D20 +70°
- Compuesto Il-B
- -(CH2)eCHs [a]D20 +72°
- Compuesto ll-C
- -(CH2)7CH3 [a]D20 +72°
- Compuesto ll-D
- -(CH2)sCH3 [a]D20 +73°
- Compuesto ll-E
- -(CH2)gCH3 [a]D20 +72°
- Compuesto ll-F
- -(CH2)10CH3 [a]D20 +73°
- Compuesto ll-G
- -(CH2)11CH3 [a]D20 +72°
- Compuesto ll-H
- -(CH2)12CH3 [a]D20 +72°
- Compuesto ll-l
- -(CH2)13CH3 [a]D20 +68°
- Compuesto ll-J
- -(CH2)14CH3 [a]D20 +66°
- Compuesto ll-K
- -(CH2)15CH3 [a]D20 +67°
- Compuesto ll-L
- -(CH2)16CH3 [a]D20 +67°
- Compuesto ll-M
- -(CH2)17CH3 [a]D20 +66°
- Compuesto ll-N
- -(CH2)18CH3 [a]D20 +60°
- Compuesto ll-O
- -(CH2)19CH3 [a]D20 +60°
- Compuesto ll-P
- -(CH2)20CH3 [a]D20 +60°
- Compuesto ll-Q
- Grupo ciclododecilo [a]D20 +71°
- Compuesto ll-R
- Grupo oleilo -(CH2)8CH=CH(CH2)7CH3 (forma cis) [a]D20 +64°
Tabla 2-2
- Compuesto II-1
- “0“CH3 +81°
- Compuesto II-2
- —^)-CH2CH3 +80°
- Compuesto II-3
- ^0<ch2)2ch3 +78°
- Compuesto II-4
- —(3-(CH2)3CH3 +76°
- Compuesto II-5
- —^-(CH2)4CH3 +74°
- Compuesto II-6
- —<^3-(CH2)5CH3 +73°
- Compuesto II-7
- —Q-(CH2)6CH3 +72°
- Compuesto II-8
- —(3-<ch2)7ch3 +71°
- Compuesto II-9
- —^3-(ch2)8ch3 +69°
- Compuesto II-10
- ^0(CH2)9CH3 +67°
- Compuesto II-11
- —<0MCH2)1OCH3 +67°
- Compuesto II-12
- —^-(CH^CHs +66°
- Compuesto II-13
- —^3-(CH2)12CH3 +66°
- Compuesto II-14
- —<0>-(CH2)13CH3 +64°
- Compuesto II-15
- —^3“OCH3 +80°
- Compuesto II-16
- —^2)-OCH2CH3 +80°
- Compuesto II-17
- —<0>-O(CH2)2CH3 +80°
- Compuesto II-18
- —<0>-O(CH2)3CH3 +81°
- Compuesto II-19
- —^-0(CH2)4CH3 +77°
- Compuesto II-20
- —<0>-O(CH2)5CH3 +78°
- Compuesto II-21
- —<0>-O(CH2)6CH3 +76°
- Compuesto II-22
- ^0>-O(CH2)7CH3 +76°
- Compuesto II-23
- —<Q>-0(CH2)8CH3 +74°
- Compuesto II-24
- +76°
5
Son ejemplos concretos de un derivado capraceno-1'''-amida de la formula (Ila) a continuacion que esta incluido dentro del derivado capraceno-1'''-amida 5''-N-protegido de formula general (II) mostrada en la tabla 3 a continuacion con los datos de rotacion especffica de los mismos.
Tabla 3
Codigo del compuesto
Grupo R en la formula (Ila)________
Grupo protector de amino (A1) en la formula (IIa)
Rotacion especffica [a]D (c=0,5, en cloroformo)
TO”
Compuesto II-G-N-Boc Compuesto II-H-N-Boc Compuesto II-I-N-Boc Compuesto II-J-N-Boc
-(CH2)11CH3
-(CH2)12CH3
-(CH2)13CH3
-(CH2)14CH3
Grupo t-butoxicarbonilo Grupo t-butoxicarbonilo Grupo t-butoxicarbonilo Grupo t-butoxicarbonilo
+105° + 105° + 103° + 103°
Ejemplo de ensayo 1
10
Se midieron las concentraciones mfnimas de inhibicion del crecimiento (pg/ml) de los derivados capraceno-1'''-amida de formula (II) contra algunos microorganismos sobre un medio de cultivo de agar mediante un metodo de dilution en serie segun el metodo estandar proporcionado por la Japanese Society of Chemotherapy. Sin embargo, para el cultivo de Mycobacterium smegmatis (una de las bacterias acidorresistentes), se utilizo un medio de cultivo de agar 15 con adicion de 1% de glicerina (lo mismo resulta de aplicacion en los ensayos siguientes). Se muestran los resultados en las tablas 4-1 y 4-2 a continuacion.
Tabla 4-1
- Codigo del compuesto
- Concentration minima inhibidora del crecimiento (pg/ml) contra bacterias
- de ensayo (ver
- Staphylococcus aureus Micrococcus luteus Mycobacterium
- las tablas 2 y 3)
- FDA209P FDA16 smegmatis ATCC607
- Compuesto II-A
- >100 3,13 100
- Compuesto II-B
- 25 1,56 25
- Compuesto II-C
- 6,25 0,78 12,5
- Compuesto II-D
- 6,25 0,39 3,13
- Compuesto II-E
- 25 0,39 0,78
- Compuesto II-F
- 1,56 0,39 0,39
- Compuesto II-G
- 3,13 0,39 0,39
- Compuesto II-H
- 3,13 0,78 <0,20
- Compuesto II-I
- 3,13 0,78 0,78
- Compuesto II-J
- 1,56 0,78 1,56
- Compuesto II-K
- 3,13 0,78 3,13
- Compuesto II-L
- 1,56 1,56 3,13
- Compuesto II-M
- 6,25 0,78 3,13
- Compuesto II-N
- 6,25 0,78 50
- Compuesto II-O
- 3,13 3,13 25
- Compuesto II-P
- 6,25 3,13 50
- Compuesto II-Q
- 100 0,20 3,13
- Compuesto II-R
- 1,56 1,56 1,56
- Compuesto II-G-N-Boc
- 50 50 50
- Compuesto II-H-N-Boc
- 25 12,5 25
- Compuesto II-I-N-Boc
- 12,5 12,5 25
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- Codigo del compuesto de ensayo (ver las tablas 2 y 3)
- Concentracion minima inhibidora del crecimiento (pg/ml) contra bacterias
- Staphylococcus aureus FDA209P
- Micrococcus luteus FDA16 Mycobacterium smegmatis ATCC607
- Compuesto II-J-N-Boc
- 12,5 12,5 25
Tabla 4-2
- Codigo del compuesto de ensayo (ver las tablas 2 y 3)
- Concentracion minima inhibidora del crecimiento (pg/ml) contra bacterias
- Staphylococcus aureus FDA209P
- Micrococcus luteus FDA16 Mycobacterium smegmatis ATCC607
- Compuesto II-1
- >100 3,13 100
- Compuesto II-2
- 100 3,13 50
- Compuesto II-3
- 25 3,13 12,5
- Compuesto II-4
- 12,5 0,78 6,25
- Compuesto II-5
- 3,13 0,2 3,13
- Compuesto II-6
- 1,56 0,39 0,78
- Compuesto II-7
- 1,56 <0,20 <0,20
- Compuesto II-8
- 3,13 0,39 0,78
- Compuesto II-9
- 3,13 0,39 1,56
- Compuesto
- I-10 3,13 <0,20 3,13
- Compuesto
- I-11 3,13 0,39 3,13
- Compuesto
- I-12 3,13 0,78 6,25
- Compuesto
- I-13 3,13 1,56 12,5
- Compuesto
- I-14 6,25 3,13 25
- Compuesto
- I-15 100 3,13 50
- Compuesto
- I-16 50 3,13 25
- Compuesto
- I-17 25 1,56 12,5
- Compuesto
- I-18 12,5 0,78 6,25
- Compuesto
- I-19 6,25 0,78 3,13
- Compuesto
- I-20 6,25 0,39 1,56
- Compuesto
- I-21 3,13 0,20 0,78
- Compuesto
- I-22 3,13 0,39 0,78
- Compuesto
- I-23 1,56 0,39 0,78
- Compuesto
- I-24 12,5 0,39 1,56
A continuacion, se explica el procedimiento de preparacion de un derivado capraceno-1'''-amida de formula (II).
En primer lugar, el capraceno de formula (I) se suspendio en una mezcla de agua-dioxano y a la suspension resultante se anadio trietilamina para preparar una solucion homogenea de capraceno. A la solucion de capraceno resultante se le anadio un reactivo alcoxicarbonilante o un reactivo aralquiloxicarbonilante que se utilizo convencionalmente segun la tecnica de proteccion de amino bien conocida de la qufmica de los sacaridos y la reaccion deseada se llevo a cabo a temperatura ambiente. De esta manera, en la solucion de reaccion resultante se produjo 5''-N-alcoxicarbonil- o 5''-N-aralquiloxicarbonil-caprazeno. La solucion de reaccion se concentro y el residuo solido resultante se lavo con acetato de etilo y despues se seco y, de esta manera, proporciono el 5''-N- alcoxicarbonil- o 5''-N-aralquiloxicarbonil-caprazeno deseado en forma de un solido.
A continuacion, el 5''-N-alcoxicarbonil- o 5''-N-aralquilosicarbonil-caprazeno se disolvio en piridina, proporcionando una solucion o se suspendio en tetrahidrofurano (THF), proporcionando una suspension y se anadio trietilamina a la suspension. En dicha solucion de piridina o suspension de THF del capraceno 5''-N-protegido, se hizo reaccionar un compuesto amina R1-NH2 de formula (XI), anteriormente indicada, con el grupo carboxilo en la posicion 2''' del capraceno 5''-N-protegido segun el metodo habitual de amidacion de acidos carboxflicos. Para la reaccion de amidacion, resulta conveniente anadir al sistema de reaccion cloruro N,N-bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosffnico como activador del grupo carboxilo y despues llevar a cabo la reaccion a temperatura ambiente.
La solucion de reaccion de amidacion resultante se concentro y el concentrado viscoso resultante se extrajo con cloroformo y despues el extracto de cloroformo resultante en forma de solucion se lavo con agua y despues se concentro, proporcionando de esta manera un residuo que contenfa el derivado capraceno-1'''-amida 5''-N-protegido deseado. El residuo se disolvio en cloroformo y la solucion resultante se purifico sometiendolo a cromatograffa de columna de gel de sflice que se revelo con un solvente mixto de cloroformo-metanol (10:1). Las fracciones de eluido que contenfan el producto objetivo de la columna de gel de sflice se recogieron y las fracciones recolectadas se concentraron, proporcionando un derivado capraceno-1'''-amida 5''-N-protegido de formula general (II) como solido.
Ademas, la eliminacion del grupo 5''-N-protector del derivado capraceno-1'''-amida 5''-N-protegido resultante puede conseguirse mediante el tratamiento de dicho derivado N-protegido de manera habitual para la eliminacion del grupo
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protector de amino, produciendo de esta manera el derivado capraceno-1'''-amida 5''-N-desprotgegido de formula general (II). Con el fin de eliminar el grupo Boc como grupo protector de amino, resulta conveniente, tal como se ha indicado anteriormente, disolver el derivado capraceno-1'''-amida 5''-N-protegido en metanol que contenfa acido trifluoroacetico (TFA) al 80% y despues agitar la solution resultante a temperatura ambiente. La solution de reaction resultante de la elimination del grupo protector de amino se concentro, proporcionando un concentrado viscoso, al que se anadio eter dietflico para depositar un precipitado que seguidamente se filtro, se lavo con eter dietflico y se seco, proporcionando de esta manera el derivado capraceno-1'''-amida 5''-N-desprotegido de formula general (II) en forma de una sal de adicion de acido bis-trifluoroacetico en forma de un solido.
En el contexto de la presente invention se lleva a cabo adicionalmente otra investigation. De esta manera, el capraceno 5''-N-protegido tal como se produjo en la sfntesis del derivado capraceno-1'''-amida de la formula general (II) anteriormente se disolvio en piridina y la solucion de piridina resultante, un alcohol de la formula general (XII) a continuation:
R2-OH (XII)
en la que R2 es un grupo alquilo de cadena lineal o sustancialmente lineal de 5 a 21 atomos de carbono o un grupo alquenilo de cadena lineal o sustancialmente lineal de 5 a 21 atomos de carbono o un grupo alquinilo de 5 a 21 atomos de carbono, se hizo reaccionar con el capraceno 5''-N-protegido a temperatura ambiente en presencia de cloruro N,N-bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosffnico tal como se anade (como activador de grupo carboxilo). De esta manera, se produce la reaccion de esterification entre el grupo 2'''-carboxilo del capraceno 5''-N-protegido y el alcohol de formula (XII), a fin de producir un derivado capraceno-1'''-ester 5''-N-protegido representado por la formula general (IIIa) a continuacion:
en la que R2 presenta el significado definido anteriormente y A1 es un grupo protector de amino.
La solucion de reaccion resultante que contenfa el derivado capraceno-1'''-ester 5''-N-protegido producido de esta manera se concentro y el concentrado viscoso resultante se extrajo con cloroformo y despues dicha solucion de cloroformo se lavo con agua y se concentro. El residuo resultante se disolvio en cloroformo y la solucion de cloroformo resultante se purifico sometiendolo a una cromatograffa de columna de gel de sflice con el revelado con un solvente mixto de cloroformo-metanol (10:1). Las fracciones de eluido que contenfan el producto deseado de la columna se concentraron, proporcionando un derivado capraceno-1'''-ester 5''-N-protegido de formula (IIIa) en forma de un solido. El derivado capraceno-1'''-ester 5''-N-protegido de formula (IIIa) se ha encontrado que presenta actividad antibacteriana contra bacterias.
Se ha descubierto ademas que en el caso de que el derivado capraceno-1'''-ester 5''-N-protegido de formula (IIIa) se trate de la manera indicada anteriormente, para la eliminacion del grupo protector de amino, el grupo 5''-N-protector (A1) puede eliminarse, produciendo de esta manera un derivado capraceno-1'''-ester representado por la formula general (IIIb) siguiente:
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en la que R2 presenta el significado definido anteriormente. El derivado capraceno-1'''-ester de formula (Illb) tambien se ha encontrado que presenta actividad antibacteriana contra bacterias.
Ademas, se proporciona un derivado capraceno-1'''-ester y un derivado 5''-N-alcoxicarbonilo o un 5''-N- aralquiloxicarbonilo del mismo, cada uno de los cuales esta representado por la formula general (Ill) a continuation:
en la que Me es un grupo metilo, R2 es un grupo alquilo de cadena lineal o sustancialmente lineal de 5 a 21 atomos de carbono o un grupo alquenilo de cadena lineal o sustancialmente lineal de 5 a 21 atomos de carbono o un grupo alquinilo de 5 a 21 atomos de carbono y A es un atomo de hidrogeno o un grupo protector de amino que es un grupo alcoxicarbonilo, en particular un grupo terc-butoxicarbonilo o un grupo aralquiloxicarbonilo, en particular un grupo benciloxicarbonilo o una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable del mismo.
En el derivado capraceno-1'''-ester 5''-N-desprotegido o 5''-N-protegido que presenta la formula general (Ill), un grupo alquilo o alquenilo de cadena lineal de 5 a 21 atomos de carbono para R2 cada uno de los cuales puede ser igual al grupo alquilo o alquenilo definido para R1 en el derivado capraceno-1'''-amida que presenta la formula general (ll), respectivamente. Un grupo alquinilo de 5 a 21 atomos de carbono para R2 puede ser un grupo pentinilo, un grupo hexinilo, un grupo heptinilo, un grupo octinilo, un grupo noninilo, un grupo decinilo y similares.
En la tabla 5 a continuacion se muestran ejemplos concretos del derivado capraceno-1'''-ester de la formula (lllb) a continuacion, los cuales estan incluidos dentro del derivado capraceno-1'''-ester 5''-N-desprotegido de formula general (lll), conjuntamente con los codigos de compuesto y datos de rotation especlfica de los mismos.
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Tabla 5
- Codigo de compuesto
- Grupo en la formula (IIlb) Rotation especlfica [a]D19 (c=0,5, en agua)
- Compuesto III-AA
- -(CH2)9CH3 +46°
- Compuesto III-BB
- -(CH2)12CH3 +50°
- Compuesto III-CC
- -(CH2)17CH3 +44°
- Compuesto III-DD
- -(CH2)10-CH=CH-CH2-CH3 +42°
- Compuesto III-EE
- -CH2-CH=CH-(CH2)b-CH3 +48°
- Compuesto III-FF
- -(CH2)9-CH=CH2 +48°
- Compuesto III-GG
- -(CH2)2-CeC-(CH2)5-CH3 +40°
Ejemplo de ensayo 2
Las concentraciones mlnimas de inhibition del crecimiento (pg/ml) de algunos de los derivados capraceno-1'''-ester de formula (III) contra algunos de los microorganismos se midieron en un medio de cultivo de agar mediante un metodo de dilution en serie segun el metodo estandar proporcionado por la Japanese Society of Chemotherapy. Los resultados obtenidos se muestran en la tabla 6 a continuation.
Tabla 6
- Codigo de compuesto del compuesto de ensayo (ver la tabla 5)
- Concentration minima de inhibition del crecimiento (pg/ml) contra bacterias
- Staphylococcus aureus FDA209P
- Micrococcus luteus FDA16 Mycobacterium smegmatis ATCC607
- Compuesto III-AA
- 12,5 1,56 12,5
- Compuesto III-BB
- 3,13 3,13 12,5
- Compuesto III-CC
- 12,5 6,25 >100
- Compuesto III-DD
- 6,25 1,56 25
- Compuesto III-EE
- 6,25 1,56 12,5
- Compuesto III-FF
- 25 1,56 12,5
- Compuesto III-GG
- 50 6,25 25
A continuation se explica el procedimiento para la preparation de un derivado capraceno-1'''-ester de formula (III).
En primer lugar, se prepara un 5''-N-alcoxicarbonil- o 5''-N-aralquiloxicarbonil-caprazeno. a continuation, el 5''-N- alcoxicarbonil- o 5''-N-aralquiloxicarbonil-caprazeno se disuelve en piridina y en la solution de piridina resultante, se hace reaccionar un compuesto alcohol de la formula (XII) indicada anteriormente, con el grupo 2'''-carboxilo del capraceno 5''-N-protegido segun el metodo habitual de esterification de acidos carboxflicos. La reaction de esterification se lleva a cabo convenientemente en presencia de cloruro N,N-bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosffnico a temperatura ambiente.
La solution de reaction de esterification resultante se concentro y el concentrado resultante se extrajo con cloroformo y el extracto de cloroformo resultante se lavo con agua y despues se concentro, proporcionando un residuo que contenfa el derivado capraceno-1'''-ester 5''-N-protegido deseado. El residuo se disolvio en cloroformo y la solution de cloroformo resultante se purifico sometiendola a una cromatografla de columna de gel de sllice con el revelado con un solvente mixto de cloroformo-metanol. Las fracciones de eluido que contenlan el producto deseado de la cromatografla se recogieron y se concentraron, proporcionando de esta manera el derivado capraceno-1'''- ester 5''-N-protegido deseado de formula (IIIa) en forma de un solido.
La elimination del grupo protector 5''-N-amino puede conseguirse mediante el tratamiento del derivado caprazeno-
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1 '''-ester 5''-N-protegido mediante el metodo habitual para la elimination del grupo protector de amino, produciendo un derivado capraceno-1'''-ester 5''-N-desprotegido de formula general (IIIb). En el caso en que el grupo 5''-N- protector es el grupo Boc, resulta conveniente eliminar el grupo Boc mediante la disolucion del derivado capraceno- 1'''-ester 5''-N-protegido en metanol que contenla TFA al 80% y agitation de la solution resultante a temperatura ambiente. Se concentro la solucion de reaction resultante y al concentrado se anadio eter dietllico para depositar un precipitado y se filtro el precipitado. El precipitado solido separado se lavo con eter dietllico y despues se seco, proporcionando de esta manera un derivado capraceno-1'''-ester 5''-N-desprotegido de formula general (IIIb) en forma de un solido.
Tal como se ha indicado anteriormente en la presente memoria, el derivado capraceno-1'''-amida de formula (II), el derivado capraceno-1'''-ester de formula (III) o las sales de adicion de acido de dichos derivados presentan actividades antibacterianas contra una diversidad de bacterias, de manera que por lo menos uno de dichos derivados o las sales de adicion de acido de los mismos pueden utilizarse como principio activo y pueden asociarse a un portador o portadores farmaceuticamente aceptables para formar una composition farmaceutica o medicinal, que particularmente puede ser una composicion antibacteriana.
Entre los portadores llquidos farmaceuticamente aceptables utilizados convencionalmente pueden incluirse, por ejemplo, etanol, etanol acuoso, agua, solucion salina fisiologica y similares, y los portadores solidos pueden ser, por ejemplo, celulosa cristalina, almidon y similares.
El derivado capraceno de formula (II) o de formula (III) o las sales de adicion de acido de dichos derivados pueden administrarse, sin modification o en forma de una composicion farmaceutica que los contienen como principio activo, mediante cualquier via apropiada.
Por lo tanto se proporciona una composicion farmaceutica que comprende como principio activo por lo menos un derivado capraceno-1'''-amida de formula (II) o un derivado capraceno-1'''-ester de formula (III) o una sal de adicion de acido de dichos derivados y un portador o portadores llquidos o solidos farmaceuticamente aceptables en combination con el ingrediente activo.
Mejor modo de poner en practica la invention
A continuation se explica en detalle un experimento ilustrativo de la preparation de capraceno de formula (I) segun
el primer aspecto de la presente invencion mediante el procedimiento segun un aspecto de la presente invencion haciendo referencia a los ejemplos a continuacion.
Ejemplo 1
5
Sfntesis de capraceno a partir de caprazamicina B
AAA,
.COOH
COOH
Caprazeno
Caprazamicina B
10 Se disolvio caprazamicina B (200 mg) en solucion acuosa de acido acetico al 80% (6 ml) y la solucion resultante se calento a 70°C durante 2 horas. La solucion de reaccion resultante se concentro y al concentrado viscoso resultante se le anadio una cantidad de acetona. El precipitado depositado de esta manera se recupero mediante filtracion, se lavo con acetona y se seco. De esta manera, se proporciono capraceno (96,3 mg) en forma de un solido incoloro. Rendimiento: 99%.
15
Punto de fusion: 210°C a 211°C (con descomposicion) (despues de la cristalizacion a partir de agua-acetona) Rotacion especffica: [a]19 +85° (c=0,5, H2O)
20
Se muestran los espectros de RMN-1H y de RMN-13
C de capraceno en la tabla 15 a continuacion.
Tabla 15
- Posicion
- Datos de RMN-'H del Posicion Datos de RMN-1JC
- capraceno (5, ppm en D2O) del capraceno (5, ppm en D2O)
- 5
- 5,82, d, J=8 Hz 2 151,7
- 6
- 7,69, d, J=8 Hz 4 166,8
- 5 102,0
- 6 142,4
- 1'
- 5,62, d, J=2,5 Hz
- 2'
- 4,28, dd, J=2,5, 5 Hz 1' 91,4
- 3'
- 4,12, dd, J=5, ~8 Hz 2' 73,9
- 4'
- 4,24, br, d, J=~8 Hz 3' 69,4
- 5'
- 4,34, dd, J=2, 9,5 Hz 4' 82,7
- 5' 77,0
- 1"
- 5,22, ligeramente ancho s.
- 2"
- 4,13, br, d, J=~5 Hz
- 3"
- 4,26, dd, J=~5, ~8 Hz 1" 110,0
- 4"
- 4,20, m 2" 75,3
- 5"a
- 3,18, dd, J=5, 14 Hz 3" 70,7
- 5"b
- 3,35, dd, J=4, 14 Hz 4" 79,0
- 5" 40,5
- 2"'
- 3"'
- 6,49, t, J=7 Hz 1"' 169,2
5
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35
- Posicion
- Datos de RMN-'H del capraceno (6, ppm en D2O) Posicion Datos de RMN-13C del capraceno (6, ppm en D2O)
- 4"'a
- 2,94, dd, J=7, 12,5 Hz 2"' 144,7
- 4"'b
- 3,34, dd, J=7, 12,5 Hz 3"' 123,5
- 6"'
- 3,92, d, J=9,5 Hz 4"' 51,5
- MeN-5"'
- 2,42, s 6"' 63,6 (ancho)
- MeN-8"'
- 2,99, s 7"' 171,3
- MeN-5"' 40,5
- MeN-8"' 33,2
Ejemplo 2
Sfntesis de capraceno a partir de una mezcla de las caprazamicinas B, C, D, E y F
Se disolvio en una mezcla (10,1 g) de caprazamicinas B-F (ver las formulas generales (A) y (B), mostradas anteriormente en la presente memoria) en solucion acuosa de acido acetico al 80% (250 ml) y la solucion resultante se calento a 70°C durante 2 horas. La solucion de reaccion obtenida se concentro y al concentrado viscoso resultante se le anadio una cantidad de acetona y el precipitado depositado se recupero mediante filtracion. El solido precipitado y recuperado de esta manera se lavo con acetona y se seco, proporcionando capraceno (5,1 g).
A continuacion, se describe en detalle haciendo referencia al ejemplo 3 un ejemplo ilustrativo de la preparacion de un derivado capraceno-1'''-amida de formula (II).
Ejemplo 3
(a) Sfntesis de 5''-N-Boc-caprazeno a partir de capraceno
Se suspendio capraceno de formula (I) (8,14 g) en un solvente mixto (120 ml) de agua-dioxano (2:1). A la suspension resultante se le anadio trietilamina (3,7 ml), proporcionando una solucion homogenea de capraceno. A la solucion resultante se le anadio una solucion de dicarbonato de di-t-butilo (3,2 g) disuelta en dioxano (5 ml) y la reaccion deseada se llevo a cabo a temperatura ambiente durante 1 hora (para la reaccion de introduccion de grupo t-butoxicarbonilo (Boc) como grupo protector de amino). La solucion de reaccion obtenida se concentro y el residuo resultante se lavo con acetato de etilo y se seco, proporcionando 5''-N-Boc-caprazeno (9,50 g) en forma de un solido amarillo palido. Rendimiento en bruto: 99%.
Espectro de RMN-1H (en agua pesada (D2O), estandar interno TMS)
6 1,31 (3H, s, Me3CO-)
2,39 (3H, ligeramente ancho s., MeN-5"') 2,98 (3H, s, MeN-8"')
5,13 (1H, ligeramente ancho s., H-1") 5,62 (1H, ligeramente ancho s., H-1')
5.77 (1H, d, H-5, J5 6=8Hz)
6,44 (1H, t, H-3"', J=7Hz)
5.77 (1H, d, H-6).
5 El 5''-N-Boc-caprazeno obtenido en el ejemplo 3(a) (150 mg) se suspendio en tetrahidrofurano (6 ml). A la suspension resultante se le anadio trietilamina (80 pi), cloruro N,N-bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosffnico (80 mg) y uno de los diversos compuestos amina R1-NH2 mostrados en la tabla 16, a continuacion, o una de las diversas anilinas para-sustituidas (1,1 a 1,3 equivalentes molares cada una). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 hora para provocar la reaccion deseada (para la reaccion de amidacion).
10
Tabla 16
- Compuesto amina R'-NH2
- Formula qufmica
- Nombre Formula qufmica Nombre
- C6H13-NH2
- Hexilamina C15H31-NH2 Pentadecilamina
- C7H15-NH2
- Heptilamina C16H33-NH2 Hexadecilamina
- C8H17-NH2
- Octilamina C17H35-NH2 Heptadecilamina
- C9H19-NH2
- Nonilamina C18H37-NH2 Octadecilamina
- C10H21-NH2
- Decilamina C19H39-NH2 Nonadecilamina
- C11H23-NH2
- Undecilamina C20H41-NH2 Icocilamina
- C12H25-NH2
- Dodecilamina C21H43-NH2 Henicocilamina
- C13H27-NH2
- Tridecilamina Ciclo(CH2)12-NH2 Ciclododecilamina
- C14H29-NH2
- Tetradecilamina CH3(CH2)7C=C(CH2)8-NH2 Oleilamina
La solucion de reaccion resultante se concentro y el concentrado viscoso resultante se extrajo con cloroformo. El 15 extracto de cloroformo se lavo con agua y despues se concentro. El residuo resultante se disolvio en cloroformo y la solucion de cloroformo se purifico mediante una cromatograffa de columna de gel de sflice (sistema de solventes de revelado: cloroformo-metanol=10:1). Las fracciones de eluido deseadas se recogieron y se concentraron hasta sequedad. De esta manera se proporciono el derivado protegido con 5''-N-Boc de cada uno de los derivados capraceno-1'''-amida de formula (II), que presentan los codigos de compuesto representados en la tabla 2, 20 proporcionada anteriormente en la presente memoria, en forma de solido incoloro. Rendimiento: 86 a 128 mg (rendimiento en dos etapas a partir de capraceno: 50% a 60%).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1"
CO-NHR1
3" .CO —NHR
Me — N? 8'"N — Me
Me —N. N-Me
4
BocHN
derivado caprazeno-1 -amida
derivado 5”-N-Boc-caprazeno-1 -amida
Cada uno de los derivados protegidos con 5''-N-Boc de un derivado capraceno-1'''-amida obtenido en el ejemplo 3(b) (50 mg) se disolvio en solucion de metanol de acido trifluoroacetico al 80% (1 ml). La solucion resultante se sometio a la reaccion a temperatura ambiente durante 1 hora para eliminar el grupo protector de amino (Boc). La solucion de reaccion de desproteccion resultante se concentro y al concentrado viscoso resultante se anadio una cantidad de eter dietflico y el precipitado depositado se lavo con eter dietflico y despues se seco. De esta manera se obtuvieron derivado scaprazeno-1'''-amida de formula (II), que son compuesto II-A a compuesto II-R mostrados en la tabla 2-1, anteriormente, o que son compuesto II-1 a compuesto II-24 mostrados en la tabla 2-2, anteriormente, respectivamente, en forma de un solido incoloro. Rendimiento: 54,5 a 58,0 mg (rendimiento como sal de adicion del acido bis-trifluoroacetico, 96% a 99%).
A continuacion, se muestra el espectro de RMN-1H (500 MHz, en deutero-dimetilsulfoxido, estandar interno: TMS) de cada uno de los compuestos II-A a II-R (ver la tabla 2-1) o de los compuestos II-1 a II-24 (ver la tabla 2-2) obtenidos como derivados capraceno-1'''-amida de formula (II) en el ejemplo 3(c).
Compuesto II-A
6 0,84 (3H, t, CH3(CH2)rNH. J=7Hz), 1,18-1,25 (6H, ligeramente ancho s., CHICH^C^C^NH), 2,36 (3H, br. s., NMe-5"'), 2,91 (3H, s, NMe-8"'), 5,10 (1H, br. s., H-1"), 5,55 (1H, d, H-1', J=1,5Hz), 5,63 (1H, d, H-5, J=-8Hz), 6,31 (1H, br. t., H-3"', J= -6Hz), 7,67 (1H, br. s., H-6), 11,33 (1H, s, NH-3).
Compuesto II-B
6 0,84 (3H, t, CH3(CH2)rNH. J=7Hz), 1,16-1,28 (8H, br. s., CH3(CH2)4CH2CH?NH). 2,36 (3H, br. s., NMe-5"'), 2,91 (3H, s, NMe-8"'), 5,10 (1H, br. s., H-1"), 5,55 (1H, d, H-1', J=-1Hz), 5,63 (1H, d, H-5, J=-8Hz) , 6,30 (1H, br. t., H-3"', J=-6Hz), 7,67 (1H, br, d, H-6, J=-8Hz), 11,33 (1H, s, NH-3).
Compuesto II-C
6 0,85 (3H, t, CH3(CH2)7NH, J=7Hz), 1,18-1,28 (10H, br. s., CH3(CH2)rCH2CH2NH). 2,36 (3H, br. s., NMe-5"'), 2,90 (3H, s, NMe-8"'), 5,09 (1H br. s., H-1"), 5,55 (1H, d, H-1', J=-1,5Hz), 5,63 (1H, d, H-5, J=-8Hz), 6,29 (1H, br. t., H- 3"', J=-6Hz), 7,67 (1H, br. s., H-6), 11,32 (1H, s, NH-3).
Compuesto II-D
6 0,85 (3H, t, CH3(CH2)bNH, J=7Hz), 1,18-1,29 (12H, br. s., CHb(CH2)rCH2CH2NH). 2,34 (3H, br. s., NMe-5"'), 2,90 (3H, s, NMe-8"'), 5,08 (1H, br. s., H-1"), 5,55 (1H, d, H-1', J=-1Hz), 5,63 (1H, d, H-5, J=-8Hz), 6,29 (1H, br. t., H-3"', J=-6Hz), 7,68 (1H, br, d, H-6, J=-8Hz), 11,32 (1H, s, NH-3).
Compuesto II-E
6 0,85 (3H, t, CH3(CH2)9NH, J=7Hz), 1,18-1,28 (14H, br. s., CHb(CH2)7CH2CH2NH). 2,34 (3H, br. s., NMe-5"'), 2,90 (3H, s, NMe-8"'), 5,09 (1H, br. s., H-1"), 5,55 (1H, d, H-1', J=-1Hz), 5,63 (1H, d, H-5, J=-8Hz), 6,28 (1H, br. t., H-3"', J=-6Hz), 7,68 (1H, br, d, H-6, J=-8Hz), 11,32(1H, s, NH-3).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
6 0,85 (3H, t, CH3(CH2)i0NH, J=7Hz), 1,18-1,30 (16H, br. s., ChEfCI-bkCl-bCI-bNm. 2,36 (3H, br. s., NMe-5"'), 2,91 (3H, s, NMe-8"'), 5,09 (1H, br. s., H-1"), 5,55 (1H, d, H-1', J=-1Hz), 5,63 (1H, d, H-5, J=-8Hz), 6,29 (1H, br. t., H-3"', J=-6Hz), 7,67 (1H, br, d, H-6, J=-8Hz), 11,32 (1H, s, NH-3),
Compuesto II-G
6 0,85 (3H, t, CH3(CH2)11NH, J=7Hz), 1,18-1,29 (18H, br. s., CH3(CH2)gCH2CH2NH), 2,34 (3H, br. s., NMe-5"'), 2,90 (3H, s, NMe-8"'), 5,08 (1H, br. s., H-1"), 5,55 (1H, d, H-1', J=-2Hz), 5,63 (1H, d, H-5, J=-8Hz), 6,29 (1H, br. t., H-3"', J=-6Hz), 7,68 (1H, br, d, H-6, J=-8Hz), 11,32 (1H, s, NH-3).
Compuesto II-H
6 0,86 (3H, t, CHa(CH2)12NH, J=7Hz), 1,18-1,30 (20H, br. s., CH3(CH2)10CH2CH2NH), 2,35 (3H, br. s., NMe-5"'), 2,90 (3H, s, NMe-8"'), 5,09 (1H, br. s., H-1"), 5,55 (1H, d, H-1', J=-1Hz), 5,63 (1H, d, H-5, J=-8Hz), 6,29 (1H, br. t., H-3"', J=-6Hz), 7,67 (1H, br. d., H-6, J=-8Hz), 11,32 (1H, s, NH-3).
Compuesto II-I
6 0,86 (3H, t, CHa(CH2)13NH, J=7Hz), 1,18-1,30 (22H, br. s., CH3(CH2)nCH2CH2NH), 2,35 (3H, br. s., NMe-5"'), 2,90(3H, s, NMe-8"'), 5,09 (1H, br. s., H-1"), 5,55 (1H, s, H-1'), 5,63 (1H, d, H-5, J=-8Hz), 6,29 (1H, br. t., H-3"', J=-6Hz), 7,68 (1H, br. d., H-6, J=-8Hz), 11,32 (1H, s, NH-3).
Compuesto II-J
6 0,86 (3H, t, CH3(CH2)14NH, J=7Hz), 1,18-1,30 (24H, br. s., CH3(CH2)12CH2CH2NH), 2,35 (3H, br. s., NMe-5"'), 2,90 (3H, s, NMe-8"'), 5,09 (1H, br. s., H-1"), 5,55 (1H, s, H-1'), 5,63 (1H, d, H-5, J=-8Hz), 6,29 (1H, br. t., H-3"', J=-6Hz), 7,67 (1H, br. d., H-6, J=-8Hz), 11,32 (1H, s, NH-3).
Compuesto II-K
6 0,85 (3H, t, CH3(CH2)15NH, J=7Hz), 1,18-1,30 (26H, br. s., CH3(CH2)13CH2CH2NH), 2,36 (3H, br. s., NMe-5"'), 2,91(3H, s, NMe-8"'), 5,09 (1H, br. s., H-1"), 5,55 (1H, d, H-1', J=-2Hz), 5,63 (1H, d, H-5, J=-8Hz), 6,29 (1H, br. t., H-3"', J=-6Hz), 7,67 (1H, br. d., H-6, J=-8Hz), 11,32 (1H, s, NH-3).
Compuesto II-L
6 0,85 (3H, t, CH3(CH2)16NH, J=7Hz), 1,18-1,30 (28H, br. s., CH3 (CH2)14CH2CH2NH), 2,35 (3H, br. s., NMe-5"'),
2,90 (3H, s, NMe-8"'), 5,09 (1H, br. s., H-1"), 5,55 (1H, s, H-1'), 5,63 (1H, d, H-5, J=-8Hz), 6,29 (1H, br. t., H-3"', J=-6Hz), 7,67 (1H, br. d., H-6, J=-8Hz), 11,32 (1H, s, NH-3).
Compuesto II-M
6 0,86 (3H, t, CH3(CH2)1/NH, J=7Hz), 1,18-1,30 (30H, br. s., CH3(CH2)15CH2CH2NH), 2,35 (3H, br. s., NMe-5"'), 2,90 (3H, s, NMe-8"'), 5,09 (1H, br. s., H-1"), 5,55 (1H, s, H-1'), 5,63 (1H, d, H-5, J=-8Hz), 6,29 (1H, br. t., H-3"', J=-6Hz), 7,67 (1H, br. d., H-6, J=-8Hz), 11,32 (1H, s, NH-3).
Compuesto II-N
6 0,85 (3H, t, CH3 (CH2)1bNH, J=7Hz), 1,18-1,30 (32H, br. s., CH3 (CH2)16CH2CH2NH), 2,34 (3H, br. s., NMe-5'"),
2,90 (3H, s, NMe-8'"), 5,08 (1H, br. s., H-1"), 5,55 (1H, d, H-1', J=-2Hz), 5,63 (1H, d, H-5, J=-8Hz), 6,29 (1H, br. t., H-3'", J=-6Hz), 7,68 (1H, br. d., H-6, J=-8Hz), 11,32 (1H, s, NH-3).
Compuesto II-O
6 0,85 (3H, t, CH3 (CH2)19NH, J=7Hz), 1,18-1,30 (34H, br. s., CH3 (CH2)1/CH2CH2NH), 2,34 (3H, br. s., NMe-5'"),
2,90 (3H, s, NMe-8'"), 5,08 (1H, br. s., H-1"), 5,55 (1H, ligeramente ancho d., H-1', J=-1Hz) , 5,63 (1H, d, H-5, J=-8Hz), 6,28 (1H, br. t., H-3'", J=-6Hz), 7,67 (1H, br. d., H-6, J=-8Hz), 11,32 (1H, s, NH-3).
Compuesto II-P
6 0,86 (3H, t, CH3 (CH2)20NH, J=7Hz), 1,18-1,30 (36H, br. s., CH3 (CH2)1sCH2CH2NH), 2,34 (3H, br. s., NMe-5'"),
2,90 (3H, s, NMe-8'"), 5,08(1H, br. s., H-1"), 5,55 (1H, ligeramente ancho d., H-1', J=-1Hz), 5,63 (1H, d, H-5, J=-8Hz), 6,28 (1H, br. t., H-3'", J=-6Hz), 7,68 (1H, br. d., H-6, J=-8Hz), 11,31 (1H, s, NH-3).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
6 1,14-1,45 (22H, m, -(CH2)ii-), 2,35 (3H, br. s., NMe-5'"), 2, 91 (3H, s, NMe-8'") 5,09 (1H, br. s., H-1"), 5,58 (1H, d, H-1', J=-2Hz), 5,64 (1H, d, H-5, J=-8Hz), 6,31 (1H, br. t., H-3'", J=-6Hz), 7,66 (1H, br. d., H-6, J=-8Hz), 11,33 (1H, s, NH-3).
Compuesto II-R
6 0,85 (3H, t, CH3CH2-, J=7Hz), 2,35(3H, br. s., NMe-5'"), 2,90 (3H, s, Name-8'"), 5,09 (1H, br. s., H-1"), 5,55 (1H, d, H-1', J=-2Hz), 5,63 (1H, d, H-5, J=-8Hz), 6,28 (1H, br. t., H-3'", J=-6Hz), 7,67 (1H, br. d., H-6, J=-8Hz), 11,32 (1H, s, NH-3).
Compuesto II-1
6 2,26 (3H, s, CH3C6H4NH), 2,38 (3H, br. s., NMe-5'"), 2,96 (3H, s, NMe-8'"), 5,11(1H, br. s., H-1"), 5,60 (1H, d, H-1', J=2 Hz), 5,62 (1H, d, H-5, J=-8Hz), 6,40 (1H, br. t., H-3'", J=-6Hz), 7,13 y 7,50 (cada 2H, d, CH3C6H4NH, J=8Hz), 7, 68 (1H, d, H-6, J=-8Hz), 10,14 (1H, s, CH3C6H4NH), 11,32 (1H, s, NH-3).
Compuesto II-2
6 1,16 (3H, t, CH3CH2C6H4NH, J=8Hz), 2,37 (3H, br. s., Name-5'"), 2,95 (3H, s, NMe- 8'"), 5,11 (1H, br. s., H-1"), 5,60 (1H, d, H-1', J=2Hz), 5,62 (1H, dd, H-5, J=2, 8Hz), 6,39 (1H, br. t., H-3'", J=~6Hz), 7,15 y 7,52 (cada 2H, d, CH3CH2C6H4NH, J=8Hz), 7,69 (1H, d, H-6, J=8Hz), 10,14 (1H, s, CH3H2C6H4NH), 11,32 (1H, d, NH-3, J=2Hz).
Compuesto II-3
6 0,87 (3H, t, CH3 (CH2)2C6H4NH, J=8Hz), 2,37 (3H, br. s., NMe-5'"), 2, 95 (3H, s, NMe-8'"), 5,11 (1H, br. s., H-1"),
5.60 (1H, d, H-1', J=2Hz), 5,62 (1H, dd, H-5, J=2, 8Hz), 6,39 (1H, br. t., H-3'", J=-6Hz), 7,14 y 7,52 (cada 2H, d, CH3 (CH2) 2C6H4NH, J=8Hz), 7, 69 (1H, d, H-6, J=8Hz), 10,14 (1H, s, CH3(CH2)2C6H4NH), 11,32 (1H, d, NH-3, J=2Hz).
Compuesto II-4
6 0,89 (3H, t, CH3(CH2)3C6H4NH, J=7,5Hz), 2,38 (3H, br. s., NMe-5'"), 2,96 (3H, s, NMe-8'"), 5,12 (1H, br. s., H-1"),
5.60 (1H, d, H-1', J=2Hz), 5,62 (1H, d, H-5, J=-8Hz), 6,40 (1H, br. t., H-3'", J=-6Hz), 7,14 y 7,52 (cada 2H, d, CH3(CH2)3C6H4NH, J=8Hz), 7,68 (1H, d, H-6, J=8Hz), 10,15 (1H, s, CH3(CH2)3C6H4NH), 11,32 (1H, s, NH-3).
Compuesto II-5
6 0,85 (3H, t, CH3(CH2)4C6H4NH, J=7Hz), 2,38 (3H, br. s., NMe-5'"), 2,95 (3H, s, NMe-8'"), 5,11 (1H, br. s., H-1"),
5.60 (1H, d, H-1', J=2Hz), 5,62 (1H, d, H-5, J=-8Hz), 6,39 (1H, br. t., H-3'", J=-6Hz), 7,13 y 7,51 (cada 2H, d, CH3 (CH2)4C6H4NH, J=8Hz), 7,68 (1H, d, H-6, J=8Hz), 10,14 (1H, s, CH3(CH2)4C6H4NH), 11,32 (1H, s, NH-3),
Compuesto II-6
6 0,85 (3H, t, CH3(CH2)5C6H4NH, J=7Hz), 2,38(3H, br. s., NMe-5'"), 2, 95 (3H, s, NMe-8'"), 5,11 (1H, br. s., H -1")
5.60 (1H, d, H-1', J=2Hz), 5,62 (1H, d, H-5, J=-8Hz), 6,39 (1H, br. t., H-3'", J=-6Hz), 7,13 y 7,51 (cada 2H, d, CH3(CH2)5C6H4NH, J=8Hz), 7,68 (1H, d, H-6, J=8Hz), 10,14 (1H, s, CH3(CH2)sC6H4NH), 11,32(1H, s, NH-3).
Compuesto II-7
6 0,85 (3H, t, CH3(CH2)6C6H4NH, J=7Hz), 2,37 (3H, br. s., NMe-5'"), 2, 95 (3H, s, NMe-8'"), 5,11 (1H, br. s., H -1"),
5.60 (1H, d, H-1', J=2Hz), 5, 62 (1H, d, H-5, J=-8Hz), 6,39 (1H, br. t., H-3'", J=-6Hz), 7,13 y 7,51 (cada 2H, d, CH3(CH2)6C6H4NH, J=8Hz), 7,68 (1H, d, H-6, J=8Hz), 10,14 (1H, s, CH3(CH2)6C6H4NH), 11,32 (1H, s, NH-3).
Compuesto II-8
6 0,85 (3H, t, CH3(CH2)yC6H4NH, J=7Hz), 2,37 (3H, br. s., NMe-5'"), 2, 95 (3H, s, NMe-8'"), 5,12 (1H, br. s., H -1"),
5.60 (1H, d, H-1', J=2Hz), 5,62 (1H, d, H-5, J=-8Hz), 6,39 (1H, br. t., H-3'", J=-6Hz), 7,13 y 7,51 (cada 2H, d, CH3(CH2)yC6H4NH, J=8Hz), 7,68 (1H, d, H-6, J=8Hz), 10,14 (1H, s, CH3 (CH2) 7C6H4NH), 11,32 (1H, s, NH-3).
Compuesto II-10
6 0, 85 (3H, t, CH3(CH2)gC6H4NH, J=7Hz), 2,38 (3H, br. s., NMe-5'"), 2, 96 (3H, s, NMe-8'"), 5,12 (1H, br. s., H-1"),
5.60 (1H, d, H-1', J=2Hz), 5,62 (1H, d, H-5, J=-8Hz), 6,39 (1H, br. t., H-3'", J=-6Hz), 7,13 y 7,51 (cada 2H, d, CH3 (CH2) 9C6H4NH, J=8Hz), 7,68 (1H, d, H-6, J=8Hz), 10,14 (1H, s, CH3(CH2)9C6H4NH), 11,32 (1H, s, NH-3).
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6 0,85 (3H, t, CH3(CH2)iiC6H4NH, J=8Hz), 2,38(3H, br. s., NMe-5'"), 2, 95 (3H, s, NMe-8'"), 5,11 (1H, br. s., H-1"),
5,60 (1H, d, H-1', J=~2Hz), 5,62 (1H, d, H-5, J=~8Hz), 6,39 (1H, br. t., H-3'", J=~6Hz), 7,13 y 7,51 (cada 2H, d, CHs(CH2)hC6H4NH, J=8Hz), 7,68 (1H, d, H-6, J=8Hz), 10,15 (1H, s, CH3 (CH2)hC6H4NH), 11,32 (1H, s, NH-3).
Compuesto II-14
6 0,85 (3H, t, CHs(CH2)13C6H4NH, J=7Hz), 2,37 (3H, br. s., NMe-5'"), 2, 95 (3H, s, NMe-8'"), 5,12 (1H, br. s., H -1"),
5,60 (1H, d, H-1', J=2Hz), 5,62 (1H, dd, H-5, J=2, ~8Hz), 6,38 (1H, br. t., H-3'", J=~6Hz), 7,13 y 7,51 (cada 2H, d, CH3(CH2)13C6H4NH, J=8,5Hz), 7,69 (1H, d, H-6, J=8Hz), 10,14 (1H, s, CHb(CH2)1bC6H4NH), 11,31 (1H, d, NH-3, J=~2Hz).
Compuesto II-15
6 2,37 (3H, br. s., NMe-5'"), 2,95 (3H, s, NMe-8'"), 3,73 (3H, s, OCH3), 5,11 (1H, br. s., H-1"), 5,60 (1H, d, H-1', J=2Hz), 5,63 (1H, dd, H-5, J=~2, 8Hz), 6,39 (1H, br. t., H-3'", J=~6Hz), 6,89 y 7,52 (cada 2H, d, CH3OC6H4NH, J=9Hz), 7,68 (1H, d, H-6, J=8Hz), 10,08 (1H, s, CH3OC6H4NH), 11,32 (1H, d, NH-3, J=~2Hz).
Compuesto II-16
6 1,31 (3H, t, CH3CH2OC6H4NH, J=7Hz), 2,38 (3H, br. s., NMe-5'"), 2,96 (3H, s, NMe-8'"), 5,11(1H, br. s., H-1'"), 5,60 (1H, d, H-1', J=2Hz), 5,63 (1H, d, H-5, J=~8Hz), 6,39 (1H, br. t., H-3'", J=~6Hz), 6, 87 y 7,51 (cada 2H, d, CH3CH2OC6H4NH, J=9Hz), 7,68 (1H, d, H-6, J=8Hz), 10,08 (1H, s, CH3CH2OC6H4NH), 11,33 (1H, s, NH-3).
Compuesto II-18
6 0,93 (3H, t, CH3(CH2)3OC6H4NH, J=7,5Hz), 2,37 (3H, br. s., NMe-5'"), 2, 95 (3H, s, NMe-8'"), 5,11 (1H, br. s., H-1"),
5.60 (1H, d, H-1', J=2Hz), 5,62 (1H, d, H-5, J=~8Hz), 6,39 (1H, br. t., H-3'", J=~6Hz), 6,88 y 7,51 (cada 2H, d, CH3(CH2)3OC6H4NH, J=9Hz), 7,68 (1H, d, H-6, J=8Hz), 10,07 (1H, s, CH3(CH2)3OC6H4NH), 11,33 (1H, s, NH-3).
Compuesto II-19
6 0,89 (3H, t, CH3(CH2) 4OC6H4NH, J=7Hz), 2,37 (3H, br. s., NMe-5'"), 2,96 (3H, s, NMe-8'"), 5,11 (1H, br. s., H-1"),
5.60 (1H, d, H-1', J=2Hz), 5,62 (1H, d, H-5, J=~8Hz), 6,39(1H, br. t., H-3'", J=~6Hz), 6,88 y 7,50 (cada 2H, d, CH3(CH2)4OC6H4NH, J=9Hz), 7,68 (1H, d, H-6, J=8Hz), 10,07 (1H, s, CH3(CH2)4OC6H4NH), 11,33 (1H, s, NH-3).
Compuesto II-20
6 0,88 (3H, t, CH3(CH2)5OC6H4NH, J=7Hz), 2,38 (3H, br. s., NMe-5'"), 2,96 (3H, s, NMe-8'"), 5,12(1H, br. s., H-1"),
5.60 (1H, d, H-1', J=2Hz), 5,62 (1H, d, H-5, J=~8Hz), 6,39 (1H, br. t., H-3'", J=~6Hz), 6,88 y 7,50 (cada 2H, d, CH3(CH2)5OC6H4NH, J=9Hz), 7,67 (1H, d, H-6, J=8Hz), 10,08 (1H, s, CHb(CH2)bOC6H4NH), 11,33 (1H, s, NH-3).
Compuesto II-21
6 0,87 (3H, t, CH3(CH2)6OC6H4NH, J=7Hz), 2,37 (3H, br. s., NMe-5'"), 2,95 (3H, s, NMe-8'"), 5,11 (1H, br. s., H-1'"),
5.60 (1H, d, H-1', J=2Hz), 5,62 (1H, d, H-5, J=~8Hz), 6,39 (1H, br. t., H-3'", J=~6Hz), 6,88 y 7,50 (cada 2H, d, CH3(CH2)6OC6H4NH, J=9Hz), 7,68 (1H, d, H-6, J=8Hz), 10,07 (1H, s, CH3(CH2)6OC6H4NH), 11,32 (1H, s, NH-3).
Compuesto II-23
6 0,86 (3H, t, CH3(CH2)bOC6H4NH, J=7Hz), 2,37 (3H, br. s., NMe-5'")), 2,95 (3H, s, NMe-8'"), 5,11 (1H, br. s., H-1"),
5.60 (1H, d, H-1', J=2Hz), 5,62 (1H, d, H-5, J=~8Hz), 6,38 (1H, br. t., H-3'", J=~6Hz), 6,88 y 7,50 (cada 2H, d, CH3(CH2)bOC6H4NH, J=9Hz), 7,68 (1H, d, H-6, J=8Hz), 10,07 (1H, s, CHb(CH2)8OC6H4NH), 11,32 (1H, d, NH-3, J=~2Hz).
Compuesto II-24
6 2,37 (3H, br. s., NMe-5'"), 2,95 (3H, s, NMe-8'"), 5,11 (1H, br. s., H-1'"), 5,59 (1H, d, H-1', J=2Hz), 5,62 (1H, d, H-5, J=~8Hz), 6,38 (1H, br. t., H-3'", J=~6Hz), 7,16 y 7,52 (cada 2H, d, -C6H4NH, J=9Hz), 7,68 (1H, d, H-6, J=8Hz), 10,14 (1H, s, -C6H4NH), 11,32 (1H, s, NH-3).
A continuacion, se describe en detalle un experimento ilustrativo de la preparacion de un derivado capraceno-1'''- ester de formula (III) haciendo referencia al ejemplo 4, a continuacion.
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Ejemplo 4
COOH
CO —OR
Me — N, N — Me
Me —N. N—Me
BocHN
BocHN-i „ O
5 -N-Boc-caprazeno
derivado 5 -N-Boc-caprazeno-1 -ester
El 5''-N-Boc-caprazeno obtenido en el ejemplo 3(a) (150 mg) se disolvio en piridina (5 ml). A la solucion resultante se le anadio cloruro N,N-bis(2-oxo-3-oxalidinil)fosffnico (120 mg), asf como cada uno de la diversidad de compuestos alcohol R2-OH mostrados en la tabla 17, a continuacion (2 equivalentes molares en cada caso). La mezcla de reaccion resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche para provocar la reaccion deseada (para la reaccion de esterificacion).
Tabla 17
- Compuesto alcohol R2-OH
- Formula qufmica
- Nombre
- H3C(CH2)9-OH H3C(CH2)12-OH H3C(CH2)17-OH H3C-CH2-CH=CH-(CH2)10-OH H3C-(CH2)8-CH=CH-CH2-OH H2C=CH-(CH2)9-OH H3C-(CH2)5-CEC-(CH2)2-OH
- Alcohol decflico Alcohol tridecflico Alcohol octadecflico Cis-11 -tetradecen-1 -ol Trans-2-dodecenol 10-Undecen-1-ol 3-Decfn-1-ol
La solucion de reaccion de esterificacion resultante se concentro y el concentrado viscoso resultante se extrajo con cloroformo. El extracto de cloroformo se lavo con agua y despues se concentro. El residuo resultante se purifico mediante una cromatograffa de columna de gel de sflice (sistema de solventes de revelado: cloroformo- metanol=10:1). De esta manera, se proporciona cada uno de los derivados protegidos con 5''-N-Boc de derivado capraceno-1'''-ester con el codigo de compuesto representado en la tabla 5, proporcionada anteriormente en la presente memoria, en forma de un solido incoloro. Rendimiento: 96 a 108 mg (rendimiento al final de las dos etapas a partir de capraceno: 45% a 52%).
(b) Sfntesis de derivado capraceno-1'''-ester
Cada uno de los derivados 5''-N-Boc-caprazeno-1'''-ester obtenidos en el ejemplo 4(a) (50 mg) se disolvio en
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solucion metanolica de acido trifluoroacetico al 80% (1 ml). La solucion resultante se dejo a temperatura ambiente durante 1 hora para provocar la reaccion de eliminacion del grupo protector de amino (Boc). La solucion de reaccion resultante se concentro y al concentrado viscoso resultante se le anadio una cantidad de eter dietflico para depositar un precipitado que a continuacion se lavo con eter dietflico y se seco. De esta manera se obtuvo cada uno de los compuestos III-AA a III-GG mostrados como codigo en la tabla 5, proporcionada anteriormente en la presente memoria, en forma de solido incoloro. Rendimiento: 55,9 a 57,4 mg (rendimiento en forma de sal de adicion de acido bis-trifluoroacetico: 98% a 99%).
A continuacion, se muestra el espectro de RMN-1H (500 MHz, en deutero-dimetilsulfoxido, estandar interno: TMS) de cada uno de los compuestos III-Aa a III-GG (ver la tabla 5) obtenidos como derivados capraceno-1'''-ester de formula (III) en el ejemplo 4(c).
Compuesto III-AA
6 0,86 (3H, t, CH3(CH2)9O, J=7Hz), 1,18~1,35(14H, ligeramente ancho s., CH3 (CH2)7CH2CH2O), 2,35 (3H, br.s., NMe-5'"), 2,96 (3H, s, NMe-8'"), 5,09 (1H, s, H-1"), 5,53 (1H, d, H-1', J=2,5Hz), 5,64 (1H, dd, H-5, J=~1,5, 8Hz), 6,73 (1H, t, H-3'", J=7Hz), 7,63 (1H, br, d, H-6, J=8Hz), 11,33 (1H, d, NH-3, J=~1,5Hz).
Compuesto III-BB
6 0,86 (3H, t, CHa(CH2)12O, J=7Hz), 1,2~1,3 (20H, ligeramente ancho s., CH3 (CH2)10CH2CH2O), 2,36 (3H, br.s., NMe-5'"), 2,96 (3H, s, NMe-8'"), 5,09 (1H, s, H-1"), 5,53 (1H, d, H-1', J=2Hz), 5,64 (1H, d, H-5, J=8Hz), 6,73 (1H, t, H- 3'", J=7Hz), 7,63 (1H, d, H-6, J=8Hz), 11,33 (1H, s, NH-3).
Compuesto III-CC
6 0,86 (3H, t, CHa(CH2)1/O, J=7Hz), 1,2~1,3 (30H, ligeramente ancho s., CHa(CH2)15CH2CH2O), 2,37 (3H, br.s., NMe-5'"), 2,97 (3H, s, NMe-8'"), 5,10 (1H, ligeramente ancho s., H-1"), 5,53 (1H, d, H-1', J=2,5Hz), 5,64 (1H, ligeramente br. d., H-5, J=8Hz), 6,74 (1H, t, H-3'", J=7Hz), 7,62 (1H, d, H-6, J=8Hz), 11,33 (1H, ligeramente ancho s., NH-3).
Compuesto III-DD
6 0,91 (3H, t, CH3CH2CH=CH-, J=7,5Hz), 2,36 (3H, br.s., NMe-5'"), 2,96 (3H, s, NMe-8'"), 5,09 (1H, s, H-1"), 5,53 (1H, d, H-1', J=2Hz), 5,64 (1H, d, H-5, J=8Hz), 6,73 (1H, t, H-3'", J=7Hz), 7,63 (1H, d, H-6, J=8Hz), 11,33 (1H, s, NH- 3).
Compuesto III-EE
6 0,86 (3H, t, CH3CH2-, J=7Hz), 2,36(3H, ligeramente ancho s., NMe-5'"), 2,96 (3H, s, NMe-8'"), 4,60 (2H, m, - CH2CH=CHCH2O-), 5,09 (1H, s, H-1"), 5,53 (1H, s, H-1'), 5,55 (1H, m, -CH2CH=CHCH2O-), 5,65 (1H, d, H-5, J=8Hz), 5,80 (1H, dt, -CH2CH=CHCH2O-, J=~7, ~7, ~15Hz), 6,75 (1H, t, H-3'", J=7Hz), 7,64 (1H, d, H-6, J=8Hz), 11,34 (1H, s, NH-3).
Compuesto III-FF
6 2,36 (3H, br.s., NMe-5'"), 2, 96 (3H, s, NMe-8'"), 5,09 (1H, br.s., H-1"), 5,53 (1H, ligeramente ancho s., H-1'), 5,65 (1H, d, H-5, J=8Hz), 5,75 (1H, m, CH2=CH-), 6,73 (1H, t, H-3'", J=7Hz) , 7,63 (1H, d, H-6, J=8Hz), 11,34 (1H, s, NH- 3).
Compuesto III-GG
6 0,85 (3H, t, CH3CH2-, J=7Hz), 2,35(3H, ligeramente ancho s., Name-5m), 2,99 (3H, s, NMe-8'"), 5,10 (1H, s, H-1"), 5,55 (1H, d, H-1', J=~2Hz), 5,65 (1H, dd, H-5, J=~1,5, 8Hz), 6,76 (1H, t, H-3'", J=7Hz), 7,65 (1H, d, H-6, J=8Hz), 11,34 (1H, ligeramente ancho s., NH-3).
Ademas, se explica en detalle un experimento ilustrativo de la preparacion de caprazol de formula (IV) haciendo referencia a los ejemplos 5 y 6, a continuacion.
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Ejemplo 5
Sfntesis de caprazol a partir de caprazamicina B
Se disolvio caprazamicina B (150 mg) en N,N-dimetilformamida (1,5 ml) y a la solucion resultante a continuacion se le anadio una solucion acuosa de amonio al 28% (1,5 ml). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 4 dfas para llevar a cabo la hidrolisis deseada. Las materias insolubles formadas en la solucion de reaccion 10 se separaron mediante filtracion y despues la solucion de reaccion se concentro y el residuo resultante se lavo con acetona y se seco. De esta manera, se obtuvo caprazol (74,7 mg) en forma de un solido incoloro.
Rendimiento: 99%.
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Punto de fusion: 205°C a 206°C (con descomposicion) (tras la cristalizacion a partir de agua-metanol). Rotacion especffica: [a]D19 + 28° (c=0,5, dimetilsulfoxido)
El espectro de RMN-1H y el espectro de RMN-13C del caprazol se muestran en la tabla 18, a continuacion.
Tabla 18
- Posicion
- Datos de RMN-'H del caprazol (5, ppm en D2O) Posicion Datos de RMN-13C del caprazol (5, ppm en D2O)
- 5
- 5,82, d, J=8 Hz 2 151,8
- 6
- 7,77, d, J=8 Hz 4 167,1
- 5 101,7
- 6 142,9
- 1'
- 5,60, ligeramente ancho, s.
- 2'
- 4,31, br, d, J=5 Hz 1' 91,8
- 3'
- 4,08, dd, J=5,8 Hz 2' 74,0
- 4'
- 4,13, d, J=~8 Hz 3' 69,3
- 5'
- 4,39, d, J=9 Hz 4' 82,4
- 5' 77,6
- 1"
- 5,17, ligeramente ancho, s.
- 2"
- 4,14, d, J=~3 Hz
- 3"
- 4,25, m 1" 111,2
- 4"
- -4,21, m 2" 75,4
- 5" a
- 3,20, dd, J=4, 13,5 Hz 3" 70,6
- 5"b
- 3,32, dd, J=3,5, 13,5 Hz 4" 79,0
- 5" 40,2
- 2"
- 4,20, d, J=~5 Hz
- 3"'
- 4,44, br. s. 1'" 174,1
- 4"' a
- 3,01, br. d., J=15 Hz 2'" 70,0
- 4" b
- 3,13, br. d., J=15 Hz 3'" 69,3
- 6"
- 3,85, d, J=9 Hz 4'" 59,1
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- Position
- Datos de RMN-'H del caprazol (5, ppm en D2O) Posicion Datos de RMN-13C del caprazol (5, ppm en D2O)
- MeN-5'"
- 2,43, s 6'" 63,5
- MeN-8'"
- 3,07, s 7'" 172,7
- MeN-5'" 37,0
- MeN-8'" 39,2
Ejemplo 6
Sfntesis de caprazol a partir de una mezcla de caprazamicinas C-F
Una mezcla de las caprazamicinas C, D, E y F (2,1 g) se disolvio en N,N-dimetilformamida (20 ml). A la solution resultante se le anadio una solucion acuosa de amonio al 28% (20 ml). Las materias insolubles formadas en la solucion de reaction se separaron mediante filtration. A continuation, se concentro la solucion de reaction y el residuo resultante se lavo con acetona y despues se seco. De esta manera se obtuvo caprazol (1,08 g).
Ejemplo 7
Preparation de capraceno a partir de caprazol
Se disolvio una cantidad de caprazol en una cantidad de acido clorhfdrico acuoso 1 N y la solucion resultante se calento a 100°C durante 3 horas, produciendo de esta manera capraceno con un rendimiento de 20%. Se dejo sin reaccionar aproximadamente 20% del caprazol. La estructura qufmica respectiva de cada compuesto se confirmo mediante analisis de RMN. La solucion de reaccion resultante se concentro bajo presion reducida y el residuo resultante se sometio a cromatograffa de columna de gel de sflice. De esta manera puede separarse el capraceno del caprazol.
Ademas, la preparacion de antibioticos, las caprazamicinas A a F que se utilizan como materias primas en la preparacion de capraceno y caprazol se ilustran a continuacion haciendo referencia al ejemplo de referencia 1, a continuacion.
Ejemplo de referencia 1
Preparacion de los antibioticos caprazamicinas A a F
Se inoculo Streptomyces sp. MK730-62F2 (depositado bajo el numero de deposito FERM BP-7218), que habfa sido cultivado en un medio de cultivo de superficie inclinada de agar, en un medio de cultivo que habfa sido preparado mediante introduction en matraces de Erlenmeyer (capacidad: 500 ml) con porciones de 110 ml de un medio de cultivo lfquido que comprendfa 2% de galactosa, 2% de dextrina, 1% de glicerina, 1% de Bacto-Soyton (un producto de Difco Co.), 0,5% de licor de mafz fermentado, 0,2% de sulfato amonico y 0,2% de carbonato calcico (ajustado a un pH de 7,4) y esterilizando el medio de cultivo en los matraces a 120°C durante 20 minutos de la manera habitual, antes de llevar a cabo la inoculation de la cepa MK730-62F2. El medio de cultivo lfquido inoculado de esta manera a continuacion se sometio a cultivo bajo agitation con rotation a 30°C durante 2 dfas, proporcionando el caldo de cultivo de inoculo deseado.
En un tanque fermentador (capacidad: 30 litros) se preparo un medio de cultivo (15 litros) que comprendfa 2,4% de pasta de tomate (un producto de Kagome Co.), 2,4% de dextrina, 1,2% de extracto de levadura (un producto de Oriental Co.) y 0,0006% de cloruro de cobalto (ajustado a un pH de 7,4), que a continuacion se esterilizo, proporcionando un medio de cultivo productivo. En este medio de cultivo producto se inoculo una proportion de 2% del caldo de cultivo de inoculo anteriormente indicado. El cultivo de dicha cepa se llevo a cabo en el tanque
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fermentador a 27°C, con aireacion de 15 litros de aire por minuto y velocidad de agitacion de 200 rpm durante 6 dfas.
El caldo de cultivo resultante se centrifugo para separar el filtrado de caldo de cultivo (12 litros) de las celulas microbianas cultivadas. A continuacion, se anadio metanol (6 litros) a las celulas microbianas y la mezcla resultante se agito bien para extraer de las celulas microbianas los ya conocidos antibioticos: caprazamicinas A, B, C, E y F, y los nuevos antibioticos, las caprazamicinas D, G, D1 y G1 en metanol (en adelante en la presente memoria en ocasiones dichos antibioticos, las caprazamicinas A, B, C, D, E, F, G, D1 y G1 se mencionan genericamente como caprazamicinas).
El filtrado del caldo de cultivo y el extracto metanolico de las celulas obtenido tal como se ha indicado anteriormente se agruparon y la mezcla resultante (18 litros) se paso por una columna empaquetada con 750 ml de una resina adsorbente sintetica hecha de polfmero aromatico: Diaion HP-20 (un producto de Mitsubishi Chemical Co., Japon) para adsorber las caprazamicinas en el mismo.
A traves de dicha columna Diaion HP-20 que contenfa las caprazamicinas adsorbidas de esta manera se pasaron 2,25 litros de cada uno de agua desionizada, metanol acuoso al 50%, metanol acuoso al 80%, acetona acuosa al 80% y acetona, en orden. Las caprazamicinas se eluyeron de la columna, principalmente en las fracciones de eluido segun eluyesen con acetona acuosa al 80%. Ademas, las fracciones de eluido segun se eluyesen con metanol acuoso al 50% y con el metanol acuoso al 80% tambien contenfan caprazamicinas. Dichas fracciones de eluido segun eluyeron con los dos solventes metanolicos acuosos se agruparon y la mezcla se paso nuevamente por una columna de Diaion HP-20 (750 ml), de manera que las caprazamicinas se adsorbiesen en el adsorbente de dicha columna. A continuacion, se llevo a cabo la elucion de dicha columna pasando metanol acuoso al 80% (2,25 litros) por la misma. Seguidamente la columna se eluyo con acetona acuosa al 80% (2,25 litros). El eluido resultante segun eluyese con acetona acuosa al 80% se agrupo con el primer eluido segun eluyese con acetona acuosa al 80% en la columna de la primera etapa y la mezcla resultante se concentro a sequedad bajo presion reducida, proporcionando de esta manera un producto parcialmente purificado que comprendfa caprazamicinas (10,1 g).
El producto parcialmente purificado (10,1 g) que contenfa caprazamicinas se disolvio en un solvente mixto (50 ml) de cloroformo-metanol (1:2), solucion a la que se anadio Kieselgur (art. n° 10601, un producto de Merck & Co.) (50 ml) y el solvente se elimino mediante concentracion a sequedad bajo presion reducida. El residuo solido resultante obtenido mediante la adsorcion de las caprazamicinas en el Kieselgur se situo en el tope de una columna de gel de sflice (diametro interno de 54 mm y 200 mm de longitud) para someterlo a una cromatograffa. Se llevo a cabo el tratamiento de revelado, en orden con cloroformo-metanol-agua (4:1:0,1), cloroformo-metanol-agua (2:1:0,2) y cloroformo-metanol-agua (1:1:0,2) (1,35 litros en cada ocasion).
Los eluidos de la columna de gel de sflice se recogieron cada uno en fracciones mediante un recolector de fracciones, de manera que se recogieron las fracciones n° 1 a n° 53 cada una en porciones de 20 g y las fracciones n° 54 a n° 117 se recogieron cada una en porciones de 19 g. De esta manera, las fracciones activas que contenfan las caprazamicinas A, B, C, D, E, F y G se eluyeron en las fracciones n° 66 a n° 83 y las fracciones activas que contenfan las caprazamicinas D1 y G1 se eluyeron en las fracciones n° 84 a n° 144. Las fracciones n° 66 a n° 83 que contenfan las caprazamicinas A, B, C, D, E, F y G se agruparon y se concentraron a sequedad bajo presion reducida, proporcionando un producto parcialmente purificado que comprendfa las caprazamicinas A, B, C, D, E, F y G (625,3 mg). Las fracciones n° 54 a n° 117 tambien se agruparon y se concentraron a sequedad bajo presion reducida, proporcionando un producto parcialmente purificado que comprendfa las caprazamicinas D1 y G1 (1,28 g).
Despues, el producto parcialmente purificado que contenfa las caprazamicinas A, B, C, D, E, F y G se sometieron a tratamiento para el aislamiento y purificacion de los compuestos respectivos unos respecto a otros. De esta manera, se anadio metanol (5 ml) a dicho producto parcialmente purificado indicado anteriormente (625,3 mg) y la solucion resultante se dejo en reposo a 5°C bajo condiciones de frfo y oscuridad, obteniendo una fraccion de precipitado depositado (537,3 mg) como producto que contenfa las caprazamicinas A, B, C, D, E, F y G. A continuacion, la fraccion del precipitado depositado que contenfa las caprazamicinas A, B, C, D, E, F y G se purifico sometiendolo a HPLC (CAPCELLPAK C18, 020x250 mm, un producto de Shiseido, Co.). En dicha HPLC, se llevo a cabo el revelado con acetonitrilo acuoso al 50%-acido formico al 0,05% como solvente de revelado (a un caudal de 12,0 ml/min.), eluyendo la caprazamicina A tras 61 a 68 minutos; la caprazamicina B eluyo tras 52 a 60 minutos; la caprazamicina C eluyo tras 39 a 41 minutos; una mezcla de caprazamicina D y caprazamicina G eluyo tras 30 a 38 minutos; la caprazamicina E eluyo tras 25 a 28 minutos y la caprazamicina F eluyo tras 22 a 25 minutos de revelado. Se recogieron las fracciones activas respectivas, se separaron y se concentraron a sequedad bajo presion reducida, proporcionando de esta manera caprazamicina A (56,9 mg), caprazamicina B (90,3 mg), caprazamicina C (19,7 mg), una mezcla que comprendfa caprazamicina D y caprazamicina G (162,9 mg), caprazamicina E (30,3 mg) y caprazamicina F (25,5 mg), respectivamente.
Ademas, la mezcla que comprendfa caprazamicina D y caprazamicina G obtenida tal como anteriormente (162,9 mg) se purifico mediante HPLC (CAPCELLPAK C18, 020x250 mm, un producto de Shiseido, Co.). En esta HPLC, el revelado se llevo a cabo con el sistema de solvente de acetonitrilo acuoso al 50%-acido trifluoroacetico al 0,025% (a un caudal de 9,0 ml/min.), eluyendo caprazamicina D tras 55 a 69 minutos y eluyendo caprazamicina G tras 48 a 53 minutos de revelado. Se recogieron las fracciones activas respectivas separadamente y despues se concentraron a
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sequedad bajo presion reducida, proporcionando de esta manera caprazamicina D (69,7 mg) y caprazamicina G (39,0 mg), respectivamente.
Ademas, el producto parcialmente purificado (1,28 g) que contenfa las caprazamicinas D1 y G1 obtenidas tal como anteriormente se sometio a los tratamientos de aislamiento y purificacion de los compuestos respectivos unos de otros mediante HPLC (Capcellpak C18, 020x250 mm, un producto de Shiseido, Co.). en dicha HPLC, el revelado se llevo a cabo con el sistema de solventes de acetontrilo acuoso al 45%-acido trifluoroacetico al 0,05% (a un caudal de 12,0 ml/min.), eluyendo las caprazamicinas G1 y D1 tras 36 a 49 minutos de revelado. Estas fracciones de eluido se recogieron y se concentraron a sequedad bajo presion reducida, proporcionando de esta manera una mezcla de caprazamicina D1 y caprazamicina G1 (187 mg). Dicha mezcla se sometio ademas a HPLC (Capcellpak C18, 020x250 mm, un producto de Shiseido, Co.), en la que el revelado se llevo a cabo con el sistema de solventes de acetonitrilo acuoso al 44%-acido trifluoroacetico al 0,025% (a un caudal de 9,0 ml/min.), en el que la caprazamicina D1 se eluyo tras 46 a 52 minutos y la caprazamicina G1 se eluyo tras 41 a 44 minutos de revelado. Estas fracciones de eluido se recogieron y se concentraron a sequedad bajo presion reducida, respectivamente, proporcionando de esta manera caprazamicina D1 (54,1 mg) y caprazamicina G1 (57,6 mg).
Aplicabilidad industrial
Tal como se ha mencionado anteriormente en la presente memoria, el capraceno y el caprazol se producen mediante hidrolisis de las caprazamicinas. El capraceno y el caprazol son compuestos utiles para la produccion de derivados semisinteticos con excelentes actividades antibacterianas. Ademas, son nuevos compuestos sinteticos que son un derivado capraceno-1'''-amida de formula (II), un derivado capraceno-1'''-ester de formula (III). Estos derivados de capraceno y caprazol presentan unas excelentes actividades antibacterianas contra una diversidad de bacterias y resultan utiles como agentes antibacterianos.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES1. Capraceno, que es el compuesto representado por la formula (I) siguiente:5
imagen1 en la que Me representa un grupo metilo.
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