ES2817749T3

ES2817749T3 - Derivados de hidroxialquil tiadiazol

Info

Publication number: ES2817749T3
Application number: ES16788802T
Authority: ES
Inventors: Manoj Kumar Khera; Tarun Mathur; Jitendra A Sattigeri; Tsuyoshi Soneda; Yoshiko Kagoshima; Toshiyuki Konosu; Tetsuya Suzuki; Makoto Yamaoka; Ryo Itooka
Original assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Current assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date: 2015-09-30
Filing date: 2016-09-28
Publication date: 2021-04-08
Anticipated expiration: 2036-09-28
Also published as: ZA201801718B; RU2737892C1; EP3356361B1; AU2016330271B2; JP6824256B2; WO2017056012A1; CA2999982C; MY184406A; JP2018529696A; IL258411A; US10399968B2; MX2018003562A; BR112018006276A2; CN108137574B; AU2016330271A1; US20180327399A1; TW201731844A; PH12018500697A1; IL258411B; HK1252275A1

Abstract

Un compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; **(Ver fórmula)** en la que R representa alquilo (C1-C3), y A representa las siguientes fórmulas: **(Ver fórmula)** o **(Ver fórmula)** con la codición de que, en la fórmula general (I), se incluyan tautómeros con un hidrógeno en diferentes posiciones del anillo imidazol.

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados de hidroxialquil tiadiazol

Campo de la invención

La presente invención proporciona un compuesto de hidroxialquil tiadiazol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene una excelente actividad antibacteriana y también es excelente en términos de seguridad. Adicionalmente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de hidroxialquil tiadiazol, un polimorfo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como principio farmacéuticamente activo. Particularmente, la presente invención proporciona un compuesto de hidroxialquil tiadiazol, una forma polimórfica, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, útil para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades infecciosas.

Antecedentes de la invención

Hay varias especies grampositivas que provocan enfermedades en seres humanos. Los organismos más comunes incluyen especies de Staphylococcus, Streptococcus, Enterococcus, Clostridium, Bacillus, Corynebacterium y Listeria. Las infecciones por los organismos grampositivos comunes se han vuelto más problemáticas de tratar debido a la tendencia creciente de resistencia a los antibióticos.

Los ejemplos de tales bacterias resistentes difíciles de tratar incluyen Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MR-SA, forma siglada de methicillin-resistant Staphylococcus aureus), Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina (PRSP) y Enterococcus resistente a vancomicina (VRE).

Staphylococcus aureus puede provocar una variedad de enfermedades tales como granos, impétigo, diviesos, celulitis foliculitis, furúnculos, ántrax, síndrome de la piel escaldada, neumonía, meningitis, osteomielitis, endocarditis, síndrome del choque tóxico y sepsis. S. aureus es una de las causas más comunes de infecciones hospitalarias. Streptococcus pneumoniae puede provocar muchos tipos de infecciones, tales como neumonía extrahospitalaria, bronquitis, rinitis, sinusitis aguda, otitis media, conjuntivitis, meningitis, bacteriemia, sepsis, osteomielitis, artritis séptica, endocarditis, peritonitis, pericarditis, celulitis y absceso cerebral. Enterococcus puede provocar infecciones de las vías urinarias, bacteriemia, endocarditis, diverticulitis y meningitis.

La infección por Clostridium difficile (ICD) es otra infección por bacterias grampositivas problemática. Los fallecimientos relacionados con la IDC han aumentado debido a la propagación de una cepa hipervirulenta de NAP1/027. Los tratamientos actuales conducen a más del 23 % de recaídas y tienen limitaciones contra esta cepa virulenta.

Haemophilus influenzae, una bacteria gramnegativa, puede provocar muchos tipos de infecciones, incluyendo, pero sin limitación, infecciones de oído, bacteriemia, infecciones respiratorias extrahospitalarias, neumonía y meningitis bacteriana aguda.

El tratamiento de las enfermedades infecciosas bacterianas se está volviendo más difícil y costoso debido al desarrollo de resistencia a los antibióticos existentes, a la propagación de cepas hipervirulentas y a la falta de disponibilidad de nuevos agentes antibacterianos más eficaces.

En vista de los hechos anteriores, los inventores de la presente invención se han dado cuenta de que debería haber una nueva clase de agente antibacteriano que tenga un nuevo mecanismo de acción. Después de una investigación exhaustiva, los inventores de la presente invención han descubierto nuevos compuestos que se dirigen a la subunidad GyrB de la ADN girasa y/o la subunidad ParE de la topoisomerasa IV y, por lo tanto, están preparados para satisfacer los requisitos de millones de pacientes en todo el mundo.

En el desarrollo de antibióticos con un mecanismo de acción nuevo, se conocen en la técnica inhibidores sintéticos que se dirigen a la subunidad GyrB de la ADN girasa. Por ejemplo, los documentos WO 2005/026149, WO 2006/087543, WO 2006/087544, WO 2006/087548, WO 2006/092599, WO 2006/092608, WO 2008/152418, WO 2008/020222, WO 2008/020227, WO 2008/020229, WO 2010/013222, WO 2010/067123 y WO 2010/067125 describen derivados de pirrol que tienen actividad antibacteriana. El documento WO 2007/071965 describe compuestos heteroaromáticos bicíclicos. El documento WO 2014/57415 describe compuestos basados en quinolina. Estos compuestos tenían el problema de una actividad insuficiente, baja solubilidad en agua y toxicidad. Además, ninguna de las referencias citadas desvela derivados de imidazol.

El documento WO 2009/084614 describe derivados de imidazol. Los compuestos desvelados en el documento WO 2009/084614 tienen buenas propiedades, por ejemplo, suficiente actividad antibacteriana in vitro y no tienen citotoxicidad. Sin embargo, el compuesto N.° 150, que tiene un sustituyente tiadiazol, tuvo el problema de no ser eficaz en modelos de infección animales, por lo tanto, no es adecuado para su uso en seres humanos.

Compuesto N.° 150 (WO 2009/084614)

Además, la solubilidad es baja en comparación con los compuestos desvelados en lo sucesivo en la presente solicitud de patente para absorción oral.

Sorprendentemente, los compuestos de hidroxialquil tiadiazol de la presente invención no solo mostraron in vitro suficiente actividad antibacteriana, sin citotoxicidad, buena solubilidad en agua para absorción oral, sino también una eficacia y seguridad notablemente buenas y, por lo tanto, son adecuados para su uso en seres humanos.

Por lo tanto, la presente invención aporta una gran esperanza de que un nuevo antibiótico supere los desafíos de un problema sanitario grave de escala planetaria debido a bacterias problemáticas que provocan infecciones bacterianas, por ejemplo, pero sin limitación, infecciones respiratorias extrahospitalarias, infecciones hospitalarias, infecciones de la vías urinarias e infecciones por Clostridium difficile.

Sumario de la invención

Problemas a resolver por la invención

Como se dieron cuenta los inventores de la presente invención, existe la necesidad de un nuevo antibiótico que tenga un nuevo mecanismo de acción, que presente una fuerte actividad antibacteriana no solo contra bacterias sensibles de las mismas, sino también contra bacterias resistentes de las mismas, y que al mismo tiempo posea una excelente solubilidad para la absorción oral y un perfil de toxicidad apto para el uso humano.

Medios para resolver los problemas

Como resultado de estudios intensivos, los presentes inventores han descubierto que un compuesto representado por la fórmula general (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, inhibe la subunidad GyrB de la ADN girasa y/o la subunidad ParE de la topoisomerasa IV. En particular, los compuestos de la presente invención presentan una fuerte actividad antibacteriana y poseen una excelente solubilidad y perfil de toxicidad susceptibles de uso humano.

Por lo tanto, la presente invención proporciona:

[1] Un compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en la que R representa alquilo (C1-C3), y

A representa las siguientes fórmulas:

siempre que, en la fórmula general (I), se incluyan tautómeros con un hidrógeno en diferentes posiciones del anillo imidazol.

[2] El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con [1], en el que el compuesto de fórmula general (I) tiene la siguiente estructura:

en la que R representa alquilo (C1-C3), y

A' representa las siguientes fórmulas:

[3] El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con [1] o [2], en el que R representa metilo o etilo.

[4] El compuesto de acuerdo con una cualquiera de [1] a [3], en el que el compuesto se selecciona entre:

4-Cloro-W-{(3S,4R)-3-etoxi-1-[5-(1-hidroxietil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]piperidin-4-il}-5-etil-1H-imidazol-2-carboxamida (Compuesto n.° 1),

4-Cloro-5-etil-W-{(3S,4R)-1-[5-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-metoxipiperidin-4-il}-1H-imidazol-2-carboxamida (Compuesto n.° 2),

4-Cloro-5-etil-W-{(3S,4R)-1-[5-(1-hidroxietil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-metoxipiperidin-4-il}-1H-imidazol-2-carboxamida (Compuesto n.° 3),

4-Cloro-5-etil-W-[(3S,4R)-1-{5-[(1R)-1-hidroxietil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-3-metoxipiperidin-4-il]-1H-imidazol-2-carboxamida (Compuesto n.° 4),

4-Cloro-5-etil-W-[(3S,4R)-1-{5-[(1S)-1-hidroxietil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-3-metoxipiperidin-4-il]-1H-imidazol-2-carboxamida (Compuesto n.° 5),

4-Cloro-5-etil-W-{(3S,4R)-1-[5-(1-hidroxipropan-2-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-metoxipiperidin-4-il}-1H-imidazol-2-carboxamida (Compuesto n.° 6),

4-Cloro-W-{(3S,4R)-3-etoxi-1-[5-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il]piperidin-4-il}-5-etil-1H-imidazol-2-carboxamida (Compuesto n.° 7),

4-Cloro-W-[(3S,4R)-1-{5-[(1S)-1,2-dihidroxietil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-3-metoxipiperidin-4-il]-5-etil-1H-imidazol-2-carboxamida (Compuesto n.° 8),

4-Cloro-W-[(3S,4R)-1-{5-[(1R)-1,2-dihidroxietil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-3-metoxipiperidin-4-il]-5-etil-1H-imidazol-2-carboxamida (Compuesto n.° 9),

4-Cloro-W-[(3S,4R)-1-{5-[(2R)-1,2-dihidroxipropan-2-il]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-3-metoxipiperidin-4-il]-5-etil-1H-imidazol-2-carboxamida (Compuesto n.° 10), o

4-Cloro-W-[(3S,4R)-1-{5-[(2S)-1,2-dihidroxipropan-2-il]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-3-metoxipiperidin-4-il]-5-etil-1H-imidazol-2-carboxamida (Compuesto n.° 11) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

[5] El compuesto de acuerdo con [4], en el que el compuesto es 4-cloro-5-etil-W-{(3S,4R)-1-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-metoxipiperidin-4-il}-1H-imidazol-2-carboxamida como una forma hidrato cristalina 2/3.

[6] El compuesto de acuerdo con [4], en el que el compuesto es 4-cloro-5-etil-W-{(3S,4R)-1-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-metoxipiperidin-4-il}-1H-imidazol-2-carboxamida en forma de un sólido cristalino, designado como Forma I, caracterizada por picos principales a 8,38, 10,90, 14,50, 14,94, 19,82 y 24,68 (20) en difracción de rayos X en polvo, o Forma II caracterizada por picos principales a 13,20, 14,94, 16,08, 17,76, 19,46 y 24,82 (20) en difracción de rayos X en polvo.

[7] El compuesto de acuerdo con [4], en el que el compuesto es 4-cloro-A/-[(3S,4R)-1-{5-[(2R)-1,2-d¡h¡drox¡propan2-¡l]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}-3-metox¡p¡per¡d¡n-4-¡l]-5-et¡l-1H-¡m¡dazol-2-carboxam¡da en forma de un sólido cr¡stal¡no, des¡gnado como Forma A, caracter¡zada por p¡cos pr¡nc¡pales a 15,70, 17,06, 19,10 y 21,92 (20) en d¡fracc¡ón de rayos X en polvo.

[8] El compuesto de acuerdo con [4], en el que el compuesto es 4-cloro-W-[(3S,4R)-1-{5-[(2S)-1,2-d¡h¡drox¡propan2-¡l]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}-3-metox¡p¡per¡d¡n-4-¡l]-5-et¡l-1H-¡m¡dazol-2-carboxam¡da en forma de un sól¡do cr¡stal¡no, des¡gnado como Forma B, caracter¡zada por p¡cos pr¡nc¡pales a 13,13, 14,27 y 19,10 (20) en d¡fracc¡ón de rayos X en polvo.

[9] Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende una cant¡dad terapéut¡camente ef¡caz de un compuesto, un estereo¡sómero, o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo de acuerdo con uno cualqu¡era de [1] a [8] como pr¡nc¡p¡o act¡vo.

[10] Un ¡nh¡b¡dor de la subun¡dad GyrB de la ADN g¡rasa y/o de la subun¡dad ParE de la topo¡somerasa IV representado por la fórmula general (I), o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo como se def¡ne en [1], para su uso en el tratam¡ento de una enfermedad ¡nfecc¡osa bacter¡ana.

[11] El ¡nh¡b¡dor de la subun¡dad GyrB de la ADN g¡rasa y/o de la subun¡dad ParE de la topo¡somerasa IV para el uso de acuerdo con [10], en el que el compuesto de fórmula general (I) t¡ene la s¡gu¡ente estructura:

en la que R representa alquilo (C1-C3), y

A' representa las s¡gu¡entes fórmulas:

[12] El ¡nh¡b¡dor de la subun¡dad GyrB de la ADN g¡rasa y/o de la subun¡dad ParE de la topo¡somerasa IV para el uso de acuerdo con [10] u [11], en la que d¡cha enfermedad ¡nfecc¡osa bacter¡ana está provocada por bacter¡as grampos¡t¡vas selecc¡onadas de espec¡es del género Staphylococcus, Streptococcus, Enterococcus, Clostridium, Bacillus, Corynebacterium y Listeria.

[13] El ¡nhíbídor de la subun¡dad GyrB de la ADN g¡rasa y/o de la subun¡dad ParE de la topo¡somerasa IV para el uso de acuerdo con uno cualqu¡era de [10] a [12], en la que d¡cha enfermedad ¡nfecc¡osa bacter¡ana está provocada por bacter¡as res¡stentes selecc¡onadas de Staphylococcus aureus res¡stente a met¡c¡l¡na (MRSA), Streptococcus pneumoniae res¡stente a pen¡c¡l¡na (PRSP) y Enterococcus res¡stente a vancom¡c¡na (VRE).

[14] El ¡nhíbídor de la subun¡dad GyrB de la ADN g¡rasa y/o de la subun¡dad ParE de la topo¡somerasa IV para el uso de acuerdo con uno cualqu¡era de [10] a [13], en la que d¡cha enfermedad ¡nfecc¡osa bacter¡ana se selecc¡ona de granos, ¡mpét¡go, d¡v¡esos, celul¡t¡s fol¡cul¡t¡s, furúnculos, ántrax, síndrome de la p¡el escaldada, neumonía, men¡ng¡t¡s, osteom¡el¡t¡s, endocard¡t¡s, síndrome del choque tóx¡co, bronqu¡t¡s, r¡n¡t¡s, s¡nus¡t¡s aguda, ot¡t¡s med¡a, conjunt¡v¡t¡s, bacter¡em¡a, seps¡s, osteom¡el¡t¡s, artr¡t¡s sépt¡ca, per¡ton¡t¡s, per¡card¡t¡s, celul¡t¡s, absceso cerebral, ¡nfecc¡ones de las vías ur¡nar¡as, ¡nfecc¡ones por Clostridium difficile, acné común, gonorrea, gangrena gaseosa, ¡ntox¡cac¡ón al¡mentar¡a, tétanos, botul¡smo, d¡arrea, col¡t¡s seudomembranosa, megacolon tóx¡co y perforac¡ón del colon.

[15] El ¡nh¡b¡dor de la subun¡dad GyrB de la ADN g¡rasa y/o de la subun¡dad ParE de la topo¡somerasa IV para el uso de acuerdo con uno cualquiera de [10] a [14], en la que dicha enfermedad infecciosa bacteriana se selecciona de infecciones respiratorias extrahospitalarias, infecciones hospitalarias o infecciones por Clostridium diffidle.

Breve descripción de los dibujos

Diversos aspectos de la presente invención se ilustran haciendo referencia a los siguientes dibujos.

Figura 1: Eficacia en el modelo de infección pulmonar de ratón por Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina (PRSP).

Figura 2: El patrón de difracción de polvo de rayos X en polvo (XRD) para hidrato cristalino 2/3 de 4-cloro-5-etil-W-{(3S,4R)-1-[5-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-metoxipiperidin-4-il}-1H-imidazol-2-carboxamida (Compuesto n.° 2).

Figura 3: El patrón de análisis termogravimétrico (patrón TG/DTA) para hidrato cristalino 2/3 de 4-cloro-5-etil-W-{(3S,4R)-1-[5-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-metoxipiperidin-4-il}-1H-imidazol-2-carboxamida.

Figura 4: El patrón de cambio de peso para hidrato cristalino 2/3 de 4-cloro-5-etil-A/-{(3S,4R)-1-[5-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-metoxipiperidin-4-il}-1H-imidazol-2-carboxamida.

Figura 5: El patrón de difracción de rayos X en polvo (XRD) para la forma cristalina anhidra de 4-cloro-5-etil-W-{(3S,4R)-1-[5-(1-hidroxM-metiletiM,3,4-tiadiazol-2-il]-3-metoxipiperidin-4-il}-1H-imidazol-2-carboxamida.

Figura 6: El patrón de análisis termogravimétrico (patrón TG/DTA) para la forma cristalina anhidra de 4-cloro-5-etil-W-{(3S,4R)-1-[5-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-metoxipiperidin-4-il}-1H-imidazol-2-carboxamida. Figura 7: El patrón de cambio de peso para la forma cristalina anhidra de 4-cloro-5-etil-A/-{(3S,4R)-1-[5-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-metoxipiperidin-4-il}-1H-imidazol-2-carboxamida.

Figura 8: El patrón de difracción de rayos X en polvo (XRD) para 4-cloro-A/-[(3S,4R)-1-{5-[(2R)-1,2-dihidroxipropan-2-il]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-3-metoxipiperidin-4-il]-5-et¡MH-imidazol-2-carboxamida.

Figura 9: El patrón de difracción de rayos X en polvo (XRD) para 4-cloro-W-[(3S,4R)-1-{5-[(2S)-1,2-dihidroxipropan-2-il]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-3-metoxipiperidin-4-il]-5-et¡MH-imidazol-2-carboxamida.

Los aspectos y realizaciones antes mencionados, y otros aspectos, objetos, características y ventajas de la presente invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y las reivindicaciones adjuntas de la misma.

Descripción detallada de la invención

Como se usa en el presente documento, se aplican las siguientes definiciones a menos que se indique claramente lo contrario.

Debe entenderse que salvo que se indique expresamente lo contrario, "un compuesto de fórmula general (I)" se refiere e incluye todos y cada uno de los compuestos descritos por la fórmula (I), sus realizaciones, así como sus subgéneros, incluidas todas sus sales y estereoisómeros de los mismos. También debe tenerse en cuenta que las formas singulares "un/a" y "e/la" incluyen la referencia en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

En un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula general (I), un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en las que R, A y A' son como se han definido anteriormente.

El compuesto de fórmula general (I) puede tener tautómeros con un hidrógeno en diferentes posiciones del anillo imidazol. Todos tales tautómeros están dentro del ámbito de la presente invención. El compuesto de fórmula general (I) incluye las siguientes estructuras:

En una realización preferida, se proporciona un compuesto de fórmula (la), un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en las que R representa alquilo (C1-C3) y se incluyen tautómeros con un hidrógeno en diferentes posiciones del anillo de imidazol.

En otra realización preferida, se proporciona un compuesto de fórmula (Ib), un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

En otra realización preferida, se proporciona un compuesto de fórmula (Ic), un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en las que R representa alquilo (C1-C3); y se incluyan tautómeros con un hidrógeno en diferentes posiciones del anillo imidazol.

En otra realización preferida, se proporciona un compuesto de fórmula (Id), un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

En otra realización preferida, se proporciona un compuesto de fórmula (le), un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

La presente invención tiene la intención de incluir dentro del ámbito del primer aspecto, varias realizaciones preferidas para perfeccionar la invención como se indica en la sección de antecedentes.

Por ejemplo, en una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (Ia), un estereoisómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R representa metilo o etilo.

En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmula (Ib), un estereoisómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R representa metilo o etilo.

En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmula (Ic), un estereoisómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R representa metilo o etilo.

En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmula (Id), un estereoisómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R representa metilo o etilo.

En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmula (le), un estereoisómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R representa metilo o etilo.

De acuerdo con una realización particular de la presente invención, se proporciona un compuesto específico de fórmula (I), que se selecciona entre:

4-Cloro-W-{(3S,4R)-3-etoxi-1-[5-(1-hidroxietil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]piperidin-4-il}-5-etil-1H-imidazol-2-carboxamida, 4-Cloro-5-etil-W-{(3S,4R)-1-[5-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-metoxipiperidin-4-il}-1H-imidazol-2-carboxamida,

4-Cloro-5-etil-W-{(3S,4R)-1-[5-(1-hidroxietil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-metoxipiperidin-4-il}-1H-imidazol-2-carboxamida, 4-Cloro-5-etil-W-[(3S,4R)-1-{5-[(1R)-1-hidroxietil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-3-metoxipiperidin-4-il]-1H-imidazol-2-carboxamida,

4-Cloro-5-etil-W-[(3S,4R)-1-{5-[(1S)-1-hidroxietil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-3-metoxipiperidin-4-il]-1H-imidazol-2-carboxamida,

4-Cloro-5-etil-W-{(3S,4R)-1-[5-(1-hidroxipropan-2-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-metoxipiperidin-4-il}-1H-imidazol-2-carboxamida,

4-Cloro-W-{(3S,4R)-3-etoxi-1-[5-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il]piperidin-4-il}-5-etil-1H-imidazol-2-carboxamida,

4-Cloro-W-[(3S,4R)-1-{5-[(1S)-1,2-dihidroxietil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-3-metoxipiperidin-4-il]-5-etil-1H-imidazol-2-carboxamida,

4-Cloro-W-[(3S,4R)-1-{5-[(1R)-1,2-dihidroxietil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-3-metoxipiperidin-4-il]-5-etil-1H-imidazol-2-carboxamida,

4-Cloro-W-[(3S,4R)-1-{5-[(2R)-1,2-dihidroxipropan-2-il]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-3-metoxipiperidin-4-il]-5-etil-1H-imidazol-2-carboxamida,

4-Cloro-W-[(3S,4R)-1-{5-[(2S)-1,2-dihidroxipropan-2-il]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-3-metoxipiperidin-4-il]-5-etil-1H-imidazol-2-carboxamida,

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En una realización preferida, se proporciona una forma hidrato cristalina 2/3 de 4-cloro-5-etil-W-{(3S,4R)-1-[5-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-metoxipiperidin-4-il}-1H-imidazol-2-carboxamida, designada como Forma I, caracterizada por un espectro de difracción de rayos X en polvo (XRD) sustancialmente de acuerdo con el patrón mostrado en la Figura 2.

La Forma I se caracteriza además por i) patrón de análisis termogravimétrico (patrón TG/DTA) sustancialmente de acuerdo con el patrón mostrado en la Figura 3, y ii) cambio de peso sustancialmente de acuerdo con el patrón mostrado en la Figura 4.

En otra realización, se proporciona una forma cristalina anhidra de 4-cloro-5-etil-W-{(3S,4R)-1-[5-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-metoxipiperidin-4-il}-1H-imidazol-2-carboxamida, designada como Forma II, caracterizada por un espectro de difracción de rayos X en polvo (XRD) sustancialmente de acuerdo con el patrón mostrado en la Figura 5.

La Forma II se caracteriza además por i) patrón de análisis termogravimétrico (patrón TG/DTA) sustancialmente de acuerdo con el patrón mostrado en la Figura 6, y ii) cambio de peso sustancialmente de acuerdo con el patrón mostrado en la Figura 7.

En otra realización, se proporciona una forma cristalina de 4-cloro-A/-[(3S,4R)-1-{5-[(2R)-1,2-dihidroxi-propan-2-il]-1.3.4- tiadiazol-2-il}-3-metoxipiperidin-4-il]-5-etil-1H-imidazol-2-carboxamida, designada como Forma A, caracterizada por un espectro de difracción de rayos X en polvo (XRD) sustancialmente de acuerdo con el patrón mostrado en la Figura 8.

En otra realización, se proporciona una forma cristalina de 4-cloro-W-[(3S,4R)-1-{5-[(2S)-1,2-dihidroxi-propan-2-il]-1.3.4- tiadiazol-2-il}-3-metoxipiperidin-4-il]-5-etil-1H-imidazol-2-carboxamida, designada como Forma B, caracterizada por un espectro de difracción de rayos X en polvo (XRD) sustancialmente de acuerdo con el patrón mostrado en la Figura 9.

En otra realización, se proporciona una forma cristalina anhidra de 4-cloro-5-etil-W-{(3S,4R)-1-[5-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-metoxipiperidin-4-il}-1H-imidazol-2-carboxamida.

En otra realización preferida, la Forma I, la Forma II, la Forma A y la Forma B se caracterizan además por picos XRD prominentes como se tabula en la Tabla 1.

En una realización preferida, la Forma I se caracteriza por picos principales de XRD a 8,38, 10,90, 14,50, 14,94, 19,82 y 24,68 (20).

En otra realización preferida, la Forma II se caracteriza por picos principales de XRD a 13,20, 14,94, 16,08, 17,76, 19,46 y 24,82 (20).

En otra realización preferida, la Forma A se caracteriza por picos principales de XRD a 15,70, 17,06, 19,10 y 21,92 (20).

En todavía otra realización preferida, la Forma B se caracteriza por picos principales de XRD a 13,13, 14,27 y 19,10 (20).

En la invención, debe entenderse que un compuesto de fórmula general (I) o una sal del mismo pueden indicar algunas veces el fenómeno tautomérico, y las fórmulas y figuras en la presente memoria descriptiva solo pueden representar una de las posibles formas tautoméricas. Debe entenderse que la presente invención abarca cualquiera de las formas tautoméricas que inhiben la subunidad GyrB de la ADN girasa y/o la subunidad ParE de la topoisomerasa IV, y no se limita a solo una de las formas tautoméricas utilizadas en las fórmulas o figuras. Debe entenderse que las fórmulas y figuras en la presente memoria descriptiva solo pueden representar una de las posibles formas tautoméricas y la presente memoria descriptiva abarca no solo las formas que se pueden mostrar en las fórmulas sino también todas las posibles formas tautoméricas de los compuestos mostrados en las fórmulas. Lo mismo es aplicable también a los nombres de los compuestos.

El compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cuando se deja en el aire o se recristaliza, puede absorber agua para asociarse con agua adsorbida o para formar un hidrato. Dichos compuestos y sales que contienen agua también están abarcados en la presente invención.

El compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (I) tiene un grupo básico, por tanto, se puede formar una "sal farmacéuticamente aceptable del mismo" haciendo reaccionar el compuesto con un ácido. La expresión "farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una composición farmacéutica del mismo, adecuado para la administración a animales, preferentemente seres humanos, según lo aprobado por un organismo competente, tal como la Agencia Europea de Medicamentos (AEM), la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, forma siglada de Food and Drug Administraron) o cualquier otro organismo nacional competente.

Los ejemplos preferidos de una sal de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, perclorato, sulfato, fosfato, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, acetato, malato, fumarato, succinato, citrato, ascorbato, tartrato, oxalato, maleato y sales de aminoácido, tal como sal glicina, sal lisina, sal arginina, sal ornitina, glutamato y aspartato.

El compuesto representado por la fórmula general (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tiene un átomo de carbono asimétrico en la molécula, por lo que se incluyen estereoisómeros con una configuración R o S. Cada uno de estos estereoisómeros y todas las mezclas de estereoisómeros en proporciones arbitrarias también están incluidos en la presente invención. Tales estereoisómeros pueden prepararse, por ejemplo, sintetizando el compuesto (I) usando agentes de resolución apropiados o resolviendo ópticamente el compuesto sintetizado (I) mediante un procedimiento de separación o resolución óptica habitual o síntesis diastereoselectiva según se desee. El compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incluye isómeros ópticos. Cada uno de estos isómeros ópticos y todas las mezclas de estos isómeros ópticos también están incluidos en la presente invención.

El compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incluye estereoisómeros basados en el tipo de sustitución en la posición 3 o 4 del anillo de piperidina. Por ejemplo, en la fórmula general (I), el isómero cis es el preferido como se muestra a continuación:

La presente invención incluye isómeros preferidos, pero no se limitan a,

Algunos compuestos, como se muestra más arriba, mostraron caracteres polimórficos, por lo tanto, debe entenderse que la presente invención abarca la forma polimórfica además de cada forma racémica, ópticamente activa, estereoisomérica o mezclas de las mismas, que inhiba la subunidad GyrB de la ADN girasa y/o la subunidad ParE de la topoisomerasa IV.

En otra realización, la presente invención proporciona un sólido amorfo como se ejemplifica en los ejemplos que se exponen a continuación, por ejemplo, los ejemplos 1, 2, 3 y 4. Otras formas polimórficas, por ejemplo, las formas cristalinas de los ejemplos 1, 2, 3 y 4, también se incluyen dentro del ámbito de la presente invención.

La forma ópticamente activa se puede preparar mediante procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, i) resolución de la forma racémica mediante técnicas de recristalización, ii) síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, iii) síntesis quiral, iv) resoluciones enzimáticas, v) bioconversión o vi) separación cromatográfica utilizando una fase estacionaria quiral. De forma similar, para medir el efecto inhibidor de la subunidad GyrB de la ADN girasa y/o de la subunidad ParE de la topoisomerasa IV puede emplearse cualquier procedimiento conocido en la técnica, incluido el procedimiento descrito a continuación en el presente documento.

A continuación, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general (I), un estereoisómero, una forma polimórfica, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

El compuesto de la presente invención, solo o en forma de composición farmacéutica, normalmente puede utilizarse para prevenir o tratar infecciones bacterianas en animales, incluidos seres humanos. Por lo tanto, para el tratamiento y la prevención puede ser necesaria una forma de dosificación adecuada. Las formas de dosificación adecuadas dependerán del uso o vía de administración. Las técnicas y formulaciones generalmente se pueden encontrar en The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edición, Lippincott, Williams y Wilkins, Filadelfia, Pa., 2005.

Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, en la que la composición comprende un compuesto de fórmula (I), un estereoisómero, una forma polimórfica, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente o transportador farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica de la presente invención puede estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo, comprimidos, pastillas para chupar, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes y elixires), uso tópico (por ejemplo, cremas, pomadas, geles y soluciones o suspensiones acuosas u oleosas), administración mediante un procedimiento de inhalación (por ejemplo, polvos finamente granulados y aerosoles líquidos), administración mediante un procedimiento de aireación (por ejemplo, polvos pulverizados) o administración parenteral (por ejemplo, soluciones acuosas u oleosas estériles para administración intravenosa, administración subcutánea o intramuscular, y supositorios para administración rectal).

La composición farmacéutica de la presente invención se puede obtener mediante enfoques convencionales, utilizando excipientes farmacéuticos convencionales bien conocidos en la técnica. Por lo tanto, las composiciones destinadas al uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, correctores y/o conservantes.

Los ejemplos de excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de comprimidos incluyen, pero sin limitación, diluyentes inertes (por ejemplo, lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio y carbonato de calcio); agentes de granulación y disgregantes (por ejemplo, almidón de maíz y ácido algínico); aglutinantes (por ejemplo, almidón); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico y talco); conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo y p-hidroxibenzoato de propilo); y antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico).

Los comprimidos así preparados pueden estar sin recubrir, o pueden estar recubiertos para modificar su desintegración y la posterior absorción intestinal del principio activo, o para mejorar su estabilidad y/o aspecto. En ambos casos, pueden emplearse agentes de recubrimiento convencionales y enfoques bien conocidos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas destinadas a uso oral pueden estar en forma de cápsula de gelatina dura. En este caso, el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolina. Como alternativa, para su uso como cápsula de gelatina blanda, el principio activo se mezcla con agua o aceite, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.

Las soluciones acuosas generalmente comprenden un principio activo en forma pulverizada, junto con uno o más agentes de suspensión (por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábigagoma); y agentes dispersantes o humectantes (por ejemplo, lecitina, productos de condensación de óxidos de alquileno y ácidos grasos como el estearato de polioxietileno), productos de condensación de óxido de etileno y alcoholes alifáticos de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilen oxicetanol), productos de condensación de óxido de etileno y ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitoles (por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitol), productos de condensación de óxido de etileno y alcoholes alifáticos de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilen oxicetanol), productos de condensación de óxido de etileno y ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitoles (por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitol) y productos de condensación de óxido de etileno y ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo, monooleato de polietilen sorbitán).

Las soluciones acuosas también pueden contener uno o más conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo y p-hidroxibenzoato de propilo), antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico), agentes colorantes, correctores y/o edulcorantes (por ejemplo, sacarosa, sacarina y aspartamo).

Las suspensiones oleosas se pueden preparar suspendiendo un principio activo en un aceite vegetal (por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco), o un aceite mineral (por ejemplo, parafina líquida). Las suspensiones oleosas también pueden contener un espesante, tal como cera de abeja, parafina sólida o alcohol cetílico. Para proporcionar preparaciones orales de sabor agradable, se pueden añadir a la misma un edulcorante (o edulcorantes) y un corrector (o correctores) tal como los descritos anteriormente. Estas composiciones pueden almacenarse añadiéndoles un antioxidante tal como ácido ascórbico.

Los polvos y gránulos dispersables adecuados para producir suspensiones acuosas mediante la adición de agua comprenden generalmente el principio activo, junto con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los dispersantes o agentes humectantes y agentes de suspensión apropiados son los descritos anteriormente. Además, pueden contener excipientes adicionales tales como edulcorantes, correctores y agentes colorantes.

Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar en forma de una emulsión de agua en aceite. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal (por ejemplo, aceite de oliva o aceite de cacahuete) o un aceite mineral (por ejemplo, parafina líquida) o cualquier mezcla de los mismos. Los agentes emulsionantes apropiados pueden ser, por ejemplo, gomas natrales (por ejemplo, goma arábiga y goma de tragacanto), fosfátidos naturales (por ejemplo, soja y lecitina), ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo, monooleato de sorbitán) y productos de condensación de los ésteres parciales y óxido de etileno (por ejemplo, monolaurato de polioxietileno sorbitán). Las emulsiones también pueden contener un edulcorante, un corrector y un conservante.

Los jarabes y elixires se pueden preparar junto con un edulcorante, tal como glicerol, propilenglicol, sorbitol, aspartamo o sacarosa, y puede contener un emoliente, conservante, un agente corrector y/o un colorante.

La composición farmacéutica puede estar en forma de inyectable estéril. Los inyectables pueden prepararse de acuerdo con enfoques conocidos, utilizando uno o más de los dispersantes o agentes humectantes, y agentes de suspensión apropiados descritos anteriormente.

Además, las formulaciones inyectables estériles pueden ser soluciones o suspensiones inyectables estériles en un diluyente o disolvente una forma no tóxica, parenteralmente aceptable, por ejemplo, soluciones de 1,3-butanodiol. Las composiciones farmacéuticas para su uso en la administración mediante un procedimiento de inhalación pueden estar en forma de un aerosol presurizado convencional que se ajusta para distribuir un principio activo, tal como un aerosol que contiene un sólido pulverizado o como un aerosol que contiene gotitas de líquido. Pueden utilizarse propulsores de aerosol convencionales, tales como hidrocarburos fluorados o hidrocarburos volátiles. Un aparato de aerosol se ajusta apropiadamente para distribuir una cantidad constante de un principio activo.

Para obtener más información sobre la preparación, el lector puede consultar el capítulo 25.2, Vol. 5, de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; editor en jefe; Pergamon Press, 1990).

Se predice forzosamente que la cantidad de un principio activo contenida junto con uno o más excipientes para la producción de una forma de dosificación variará de acuerdo con el hospedador a tratar y la vía de administración particular. Por ejemplo, generalmente se predice que una preparación destinada a la administración oral a un ser humano comprende, por ejemplo, de 0,5 mg a 2 g del principio activo formulados junto con una cantidad apropiada y conveniente de un excipiente (o excipientes). En este contexto, la cantidad de excipientes puede variar dentro de un intervalo, pero sin limitación, del 5 al 98 % en peso del peso total de una composición. Generalmente, se predice que una forma de dosificación unitaria comprende de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de un principio activo. Para obtener más información sobre las vías de administración y las pautas de dosis, el lector puede consultar el Capítulo 25.3, Vol. 5, de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; editor en jefe; Pergamon Press, 1990).

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden comprender, además de un compuesto desvelado en el presente documento, uno o más agentes conocidos seleccionados de agentes antibacterianos clínicamente útiles, por ejemplo, pero sin limitación, un macrólido (por ejemplo, eritromicina, telitromicina, diritromicina, roxitromicina, claritromicina, azitromicina o fidaxomicina), quinolona (por ejemplo, ciprofloxacina, norfloxacina, levofloxacina, moxifloxacina o sitafloxacina), lactama p (por ejemplo, amoxicilina, cefalexina, cefaclor, cefuroxima, cefdaloxima, cefepima, ceftobiprol o cefetrizol), aminoglucósidos (por ejemplo, gentamicina, neomicina o estreptomicina) y carbapenémicos (por ejemplo, meropenem o imipenem) y/u otros agentes antiinfecciosos (por ejemplo, triazoles antifúngicos y anfotericina). Otro agente farmacéutico activo que puede utilizarse en combinación con compuestos de la presente invención incluye metronidazol y/o vancomicina. El otro agente activo puede coadministrarse con un compuesto de la presente invención de forma simultánea, de forma consecutiva o por separado. El uso de tales agentes activos puede ampliar la eficacia terapéutica de una composición farmacéutica de la presente invención.

Como se ha descrito anteriormente, se predice inevitablemente que la magnitud de una dosis necesaria para el tratamiento terapéutico o preventivo de una afección particular variará de acuerdo con el hospedador a tratar, la vía de administración y la gravedad de las enfermedades a tratar. Preferentemente, la dosis diaria se utiliza dentro del intervalo de 1 a 50 mg/kg. Sin embargo, se predice inevitablemente que la dosis diaria variará de acuerdo con lo descrito anteriormente. Por lo tanto, cualquier médico de familia que proporcione tratamiento a un paciente puede determinar la dosis óptima.

En una realización particular, se proporciona una composición farmacéutica para tratar o prevenir enfermedades infecciosas bacterianas.

En otra realización particular, se proporciona una composición farmacéutica para tratar o prevenir enfermedades infecciosas bacterianas provocadas por bacterias grampositivas seleccionadas de especies del género Staphylococcus, Streptococcus, Enterococcus, Clostridium, Bacillus, Corynebacterium y Listeria.

En otra realización particular, se proporciona una composición farmacéutica para tratar o prevenir enfermedades infecciosas bacterianas provocadas por bacterias resistentes seleccionadas de Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina (PRSP) y Enterococcus resistente a vancomicina (VRE).

En otra realización particular más, se proporciona una composición farmacéutica para tratar o prevenir enfermedades infecciosas bacterianas seleccionadas de granos, impétigo, diviesos, celulitis foliculitis, furúnculos, ántrax, síndrome de la piel escaldada, neumonía, meningitis, osteomielitis, endocarditis, síndrome del choque tóxico, bronquitis, rinitis, sinusitis aguda, otitis media, conjuntivitis, bacteriemia, sepsis, osteomielitis, artritis séptica, peritonitis, pericarditis, celulitis, absceso cerebral, infecciones de las vías urinarias, infecciones por Clostridium difficile, gangrena gaseosa, intoxicación alimentaria, tétanos, botulismo, diarrea, colitis seudomembranosa, megacolon tóxico y perforación del colon.

Como se ha descrito, un compuesto de fórmula general (I) tiene aplicaciones terapéuticas y se puede utilizar para tratar o prevenir infecciones bacterianas.

De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto representado por la formula general (I), o un estereoisómero, una forma polimórfica, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que está destinado para su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en un paciente.

Un aspecto adicional de la presente invención proporciona un compuesto representado por la formula general (I), o un estereoisómero, una forma polimórfica, o una sal farmacéuticamente aceptable, que está destinado para su uso como un agente farmacéutico para la producción de un efecto antibacteriano en un paciente.

Un aspecto adicional de la presente invención proporciona un compuesto representado por la formula (I), o un estereoisómero, una forma polimórfica, o una sal farmacéuticamente aceptable, que está destinado para su uso como un agente farmacéutico para la inhibición de la subunidad GyrB de la ADN girasa bacteriana y/o de la subunidad ParE de la topoisomerasa IV en un paciente.

En una realización particular, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o un estereoisómero, una forma polimórfica, o una sal farmacéuticamente aceptable, que está destinado para su uso como un agente farmacéutico para el tratamiento de infecciones bacterianas en un paciente.

De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto representado por la formula general (I), o un estereoisómero, una forma polimórfica, o una sal farmacéuticamente aceptable, que está destinado para su uso para la producción de un efecto antibacteriano en un paciente.

De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto representado por la formula general (I), o un estereoisómero, una forma polimórfica, o una sal farmacéuticamente aceptable, que está destinado para su uso para la inhibición de la subunidad GyrB de la ADN girasa bacteriana y/o de la subunidad ParE de la topoisomerasa IV en un paciente.

De acuerdo con una realización particular, la presente invención proporciona un compuesto representado por la formula general (I), o un estereoisómero, una forma polimórfica, o una sal farmacéuticamente aceptable, que está destinado para su uso para el tratamiento de infecciones bacterianas en un paciente.

Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto de la presente invención que, cuando se administra a un paciente para el tratamiento o la prevención de infecciones bacterianas, es suficiente para efectuar tal tratamiento o prevención.

Como se usa en el presente documento, el término "paciente" se refiere a un sujeto, tal como un ser humano, que padece infecciones bacterianas como se define en lo sucesivo en el presente documento, y que precisa intervención terapéutica para el tratamiento y/o prevención de tales infecciones bacterianas.

Como se usa en el presente documento, la expresión "infecciones bacterianas" se refiere a infecciones provocadas por bacterias grampositivas y gramnegativas, incluidas las bacterias resistentes de las mismas. Los organismos más comunes incluyen especies de Staphylococcus, Streptococcus, Enterococcus, Clostridium, Bacillus, Corynebacterium, Haemophilus y Listeria. Las enfermedades provocadas por dichas bacterias incluyen, pero sin limitación, granos, impétigo, diviesos, celulitis foliculitis, furúnculos, ántrax, síndrome de la piel escaldada, neumonía, meningitis, osteomielitis, endocarditis, síndrome del choque tóxico, bronquitis, rinitis, sinusitis aguda, otitis media, conjuntivitis, bacteriemia, sepsis, osteomielitis, artritis séptica, peritonitis, pericarditis, celulitis, absceso cerebral, infecciones de las vías urinarias, infecciones por Clostridium difficile, acné común, gonorrea, gangrena gaseosa, intoxicación alimentaria, tétanos, botulismo, diarrea, colitis seudomembranosa, megacolon tóxico y perforación del colon.

En el presente documento se desvela un procedimiento para el tratamiento de enfermedades infecciosas especialmente provocadas por un patógeno seleccionado de Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina (PRSP) y Enterococcus resistente a vancomicina (VRE), y Clostridium difficile.

MRSA es una bacteria que es resistente a antibióticos comunes como la penicilina. Puede provocar infecciones en la piel, septicemias e infecciones de heridas quirúrgicas, y neumonía. Los compuestos desvelados en el presente documento son superiores al linezolid en términos de actividad antibacteriana in vitro, de eficacia y de frecuencia de resistencia.

La infección por Clostridium difficile (ICD) es una enfermedad intestinal provocada por la bacteria anaerobia C. difficile que coloniza el colon. C. difficile produce esporas y toxinas que son responsables de su patogenia. Los síntomas clínicos debidos a la ICD son diarrea y dolor abdominal, y en casos graves colitis pseudomembranosa, megacolon tóxico y el fallecimiento. La recaída también es muy común, incluso después de un tratamiento satisfactorio, debido a la formación de esporas. Las incidencias de las ICD están aumentando en todo el mundo. Los fallecimientos relacionados con la IDC han aumentado debido a la propagación de una cepa hipervirulenta de NAP1/027 en los Estados Unidos y Europa.

Los compuestos de la presente invención son activos contra cepas de NAP1/027 hipervirulentas, por lo tanto, brindan la oportunidad de tratar infecciones bacterianas como tales como por MRSA y la ICD.

Por consiguiente, la presente invención proporciona compuestos para su uso en el tratamiento de infecciones por MRSA, infecciones respiratorias extrahospitalarias, infecciones por Clostridium difficile y de los síntomas clínicos de las mismas tales como diarrea, colitis seudomembranosa, megacolon tóxico, perforación del colon y sepsis.

Haemophilus influenzae, una bacteria gramnegativa, puede provocar muchos tipos de infecciones, incluyendo, pero sin limitación, infecciones de oído, bacteriemia, infecciones respiratorias extrahospitalarias, neumonía y meningitis bacteriana aguda. Sorprendentemente, se descubrió que los compuestos de la presente invención son muy activos contra este patógeno y, por lo tanto, pueden emplearse para el tratamiento de dichas infecciones provocadas por Haemophilus influenzae.

Por consiguiente, la presente invención proporciona compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedades tales como infecciones respiratorias extrahospitalarias, neumonía, bacteriemia y meningitis bacteriana aguda provocadas Haemophilus influenzae.

Propionibacterium acnes, un comensal de la piel humana grampositivo que prefiere condiciones de crecimiento anaeróbicas y está implicado en la patogenia del acné, puede provocar enfermedades de la piel tales como el acné común, que es la más comúnmente asociada con la infección por P. acnes. Además, P. acnes se ha asociado con endocarditis de válvulas aórticas naturales y protésicas, infecciones de la córnea y endoftalmia posoperatoria. Además, se ha reconocido como una fuente de infección en infecciones intracraneales focales y en diversas infecciones de derivación de líquido cefalorraquídeo. Sorprendentemente, se descubrió que los compuestos de la presente invención son muy activos contra este patógeno y, por lo tanto, pueden emplearse para el tratamiento de dichas infecciones, preferentemente del acné común.

Neisseria gonorrhoeae, una bacteria gramnegativa, puede provocar gonorrea, que es la enfermedad más común asociada con N. gonorrhoeae. Además, N. gonorrhoeae también puede provocar conjuntivitis, faringitis, proctitis, uretritis, prostatitis u orquitis. Sorprendentemente, se descubrió que los compuestos de la presente invención son muy activos contra este patógeno y, por lo tanto, pueden emplearse para el tratamiento de dichas infecciones, preferentemente la gonorrea.

En una realización particular, se proporcionan compuestos para su uso en el tratamiento de infecciones, pero sin limitación, infecciones respiratorias extrahospitalarias, infecciones hospitalarias, infecciones de las vías urinarias, acné común, gonorrea e infecciones por Clostridium difficile.

A continuación, se proporcionarán procedimientos generales de preparación de un compuesto de la presente invención.

En general, un compuesto de la presente invención puede prepararse siguiendo el esquema general y los procedimientos experimentales descritos en lo sucesivo en el presente documento y/o mediante procedimientos y procesos conocidos adicionales o alternativos en combinación con el conocimiento de los expertos en la materia. Debe entenderse que los procedimientos expuestos en el siguiente esquema general están destinados a fines ilustrativos.

Por lo tanto, en el presente documento se desvelan procedimientos sintéticos para la producción de un compuesto representado por la fórmula general (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En el esquema 1, se proporciona un procedimiento general de preparación de compuestos de la presente invención.

Esquema 1

El compuesto de fórmula general (1) puede prepararse siguiendo las etapas del Esquema 1. En una primera etapa, una reacción de sustitución nucleofílica de un compuesto de fórmula (2) con (3) (en la que L representa un grupo saliente adecuado tal como halógeno seleccionado entre flúor, cloro, bromo o yodo; R1 representa un grupo alquilo) se lleva a cabo calentando en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida en presencia de una base tal como diisopropiletilamina para obtener un compuesto de fórmula (4). En una segunda etapa, el grupo éster del compuesto intermedio de fórmula (4) se convierte en un compuesto de fórmula general (I):

(a) por alquilación (reacción de Grignard), cuando A en la fórmula general (I) está en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano en presencia de un compuesto de metil-metal tal como bromuro de metilmagnesio (en tetrahidrofurano) a 20 °C o menos, más preferentemente a 0 °C o menos.

OH

------^ - M e

Me

(b) por reducción, oxidación, seguida de alquilación, cuando A en la fórmula general (I) es en la que, la reducción de un compuesto de fórmula (4) se lleva a cabo a temperatura ambiente en un disolvente adecuado tal como metanol en presencia de un agente reductor, tal como el borohidruro sódico para obtener un intermedio de alcohol, el cual tras la oxidación a temperatura ambiente en un disolvente adecuado como el cloruro de metileno en presencia de un agente oxidante, tal como el dióxido de manganeso da un intermedio aldehído, que finalmente se somete a alquilación (reacción de Grignard) como se describió anteriormente.

OH

------^ - M e

H

El compuesto representado por la fórmula (3) está disponible comercialmente, ya se conoce en la bibliografía, o se sintetiza mediante procedimientos sintéticos convencionales bien conocidos en la materia.

El compuesto representado por la fórmula (2) puede prepararse siguiendo la secuencia de reacción que se muestra a continuación:

El compuesto intermedio de fórmula (2) puede prepararse mediante reacción de condensación, seguido de desprotección. En primer lugar, un compuesto de imidazol de fórmula (5) se condensa con un compuesto de fórmula (6) (en la que R es como se definió anteriormente y Pg es un grupo protector, tal como ferc-butiloxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o p-metoxi bencilo) en presencia de un reactivo de acoplamiento de péptidos adecuado conocido en la técnica, o un agente de acoplamiento, tal como clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI). Tal reacción de condensación a veces se lleva a cabo en presencia de un catalizador, tal como 1-hidroxi-benzotriazol (HOBT) o dimetilamino piridina, y a veces en presencia de una base, tal como trietilamina o diisopropiletilamina, en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilacetamida y dimetilformamida y en un intervalo de temperatura de -40 °C a 80 °C.

En una segunda etapa, el compuesto de fórmula (7) se somete a una reacción de desprotección en un disolvente adecuado, tal como metanol, en presencia de un ácido, tal como un cloruro de hidrógeno en acetato de etilo.

El compuesto de imidazol de fórmula (5) se conoce en la bibliografía (WO 2009/084614). El compuesto de fórmula (6) está disponible comercialmente o es conocido en la bibliografía. También se puede sintetizar siguiendo el procedimiento descrito en la técnica, por ejemplo en el WO 2006/087543.

En ciertos casos, el compuesto ópticamente puro de fórmula (6) se puede preparar siguiendo los procedimientos descritos a continuación.

Un derivado metilado del compuesto representado por la fórmula (3) tal como (3a), un compuesto dimetilado, o (3b), un compuesto monometilado, se emplea preferentemente como intermedios sintéticos para el compuesto

En estas circunstancias, el compuesto metilado de fórmula (4) tal como (4a) o (4b) se prepara directamente, lo que evita la etapa de alquilación como se muestra en el esquema 1 anterior.

El uso de un compuesto (3a) o (3b) es ventajoso ya que permite evitar la contaminación de la impureza de carboneo en la etapa de alquilación del compuesto de fórmula (4).

Más específicamente, el derivado de bromo de (3a) o (3b), en el que L en la fórmula (3a) o (3b) es bromo, se usa preferentemente para la reacción. El derivado de bromo (3a) o (3b) se obtiene mediante la reacción del correspondiente aminoderivado del compuesto (3a) o (3b), en el que L en la fórmula (3a) o (3b) es -NH2, mediante la bromación de compuesto de diazonio obtenido por reacción de nitrito sódico con el compuesto amino de (3a) y (3b) de acuerdo con el procedimiento conocido. El derivado amino del compuesto (3a) o (3b) se obtiene por reacción de hidracinacarbotioamida y ácido 2-(R2-O-)-2-metilpropiónico o ácido 2-(R2-O-)-propiónico en presencia de agente de cloración de fósforo tal como oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, tricloruro de fósforo y similares. Para esta reacción se puede emplear cualquier disolvente que no interfiera con la reacción, y éter tal como dioxano, 1,2-dimetoxietano; hidrocarburo, tal como benceno, tolueno, xileno; hidrocarburo halogenado, tal como cloroformo, 1,2-dicloetano; éster, tal como acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo se ejemplifican. Con respecto al (R2-O-)-resto del éster del ácido 2-(R2-O-)-2-metilpropiónico o del éster del ácido 2-(R2-O-)-propiónico, este resto es preferentemente aquellos obtenidos a partir de la protección del grupo hidroxi del éster 2-hidroxipropiónico por algún grupo protector del grupo hidroxi. Tal grupo protector para el grupo hidroxi puede seleccionarse entre los conocidos en la técnica; grupo alquilo, tal como grupo metilo, grupo ferc-butilo; grupo aralquilo, tal como grupo bencilo, grupo pmetoxi bencilo; grupo acilo, tal como grupo acetilo, grupo pivaloilo, grupo benzoílo se ejemplifican. En cuanto al resto (R2-O-)-, se emplea preferentemente un grupo aciloxi y se usa más preferentemente un grupo benzoiloxi. La desprotección del grupo protector R2 se puede realizar mediante el procedimiento conocido correspondiente al grupo protector realmente seleccionado para producir el grupo hidroxi. La reacción del derivado de bromo de (3a) o (3b) con el compuesto (2) se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento explicado anteriormente.

Preferentemente, el compuesto de fórmula (1) se obtiene de acuerdo con el Esquema 2, usando un derivado de bromo de un compuesto (3a) o (3b), en el que L es bromo.

Esquema 2

De acuerdo con este procedimiento, el resto de tiadiazol se introduce antes de la introducción del resto de imidazol. El compuesto de fórmula (9), específicamente un derivado dimetilado, se obtiene mediante la reacción del compuesto (3a) y el compuesto (8). El compuesto resultante (9), especialmente un derivado dimetilado, se obtuvo como una sal sólida de ácido carboxílico y tal sal de ácido carboxílico se purificó mediante un procedimiento bien conocido en la técnica relevante, tal como el procedimiento en suspensión o recristalización. En cuanto a la sal del compuesto (9) con ácido carboxílico, se ejemplifica preferentemente la sal de ácido propiónico. Esto es muy ventajoso ya que se puede obtener el compuesto de alta pureza (9) para su uso como intermedio sintético, el cual puede permitir obtener una alta pureza del compuesto de fórmula (I). La forma libre del compuesto (9) se puede obtener mediante un procedimiento conocido, tal como el tratamiento de la sal del compuesto (9) con una base. La reacción del compuesto (3a) y el compuesto (8) se logra mediante la condición explicada anteriormente.

El compuesto (9), un derivado dimetilado, puede convertirse al compuesto (4a) mediante la reacción del compuesto (9) y ácido 4-cloro-5-etil-1H-imidazol-2-carboxílico (5). Esta reacción se puede lograr bajo la condición que se explica más adelante. La retirada de R2 del compuesto (4a) produce el compuesto (I). Esta retirada puede lograrse mediante un procedimiento conocido de acuerdo con R2, empleándose un grupo protector.

Los procedimientos descritos en el presente documento pretenden incluir preferentemente las siguientes realizaciones, por ejemplo, con respecto a la preparación de derivado de 5-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo que tiene la siguiente fórmula o un estereoisómero del mismo

se proporciona un proporciona un procedimiento, el cual comprende di-metilación en un átomo de carbono carbonilo de -C(=O)-O-R1 del compuesto de la siguiente fórmula o un estereoisómero del mismo:

en la que, R representa un grupo alquilo (C1-C3) y R1 representa un grupo alquilo.

En otra realización, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de la siguiente fórmula o un estereoisómero del mismo

cuyo procedimiento comprende las etapas de:

i) hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula o un estereoisómero del mismo:

con un compuesto de la siguiente fórmula:

en la que L representa un grupo saliente, R2 representa un grupo protector para un grupo hidroxi y R representa un grupo alquilo (C1-C3), para obtener un compuesto de la siguiente fórmula o un estereoisómero del mismo

y

ii) desproteger el compuesto obtenido en la etapa i).

En otra realización, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de la siguiente fórmula o un estereoisómero del mismo:

cuyo procedimiento comprende las etapas de:

con un compuesto de la siguiente fórmula:

para obtener un compuesto de la siguiente fórmula o un estereoisómero del mismo

ii) el compuesto obtenido en la etapa i) se hace reaccionar con un compuesto de la siguiente fórmula:

para obtener un compuesto de la siguiente fórmula o un estereoisómero del mismo:

y después

iii) desproteger el compuesto obtenido en la etapa ii), en la que L, R y R2 son como se definen en el presente documento anteriormente.

En una realización preferida, el compuesto obtenido por cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente tiene la siguiente fórmula de estructura:

Con respecto a la preparación del derivado de 5-(1-hidroxietil)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo que tiene la siguiente fórmula o un estereoisómero del mismo, se proporciona un proporciona un procedimiento, el cual comprende las etapas de:

i) reducir un compuesto de la siguiente fórmula o un estereoisómero del mismo:

en presencia de un agente reductor adecuado como borohidruro de sodio para obtener un compuesto de la siguiente fórmula o un estereoisómero del mismo:

i) oxidar un compuesto obtenido en el paso i) usando un agente oxidante adecuado para obtener un compuesto de la siguiente fórmula o un estereoisómero del mismo:

y

iii) metilación en el átomo de carbono del grupo formilo con reactivo de Grignard.

En una realización preferida, el compuesto, obtenido mediante los siguientes procedimientos descritos anteriormente, tiene la siguiente fórmula estructural:

Con respecto a la preparación del derivado de 5-(1 -hidroxipropan-2-il)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo que tiene la siguiente fórmula o un estereoisómero del mismo

se proporciona un proporciona un procedimiento, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula o un estereoisómero del mismo

con borano, seguido de tratamiento con peróxido de hidrógeno.

En una realización preferida, el compuesto obtenido siguiendo el procedimiento anterior tiene una fórmula estructural:

Con respecto al derivado de 5-[1,2-dihidroxietil]-1,3,4-tiadiazol-2-ilo que tiene la siguiente fórmula o un estereoisómero del mismo:

se proporciona un proporciona un procedimiento, el cual comprende dihidroxilar un compuesto (en el grupo 5-etenilo de 1,3,4-tiadiazol) de la siguiente fórmula o un estereoisómero del mismo

en la que la dihidroxilación es dihidroxilación asimétrica de Sharpless.

En una realización preferida, el compuesto obtenido siguiendo el procedimiento anterior tiene la fórmula estructural:

Los procedimientos sintéticos usados habitualmente por los químicos orgánicos habituales para producir las sales farmacéuticamente aceptables están dentro del ámbito de esta solicitud de patente.

Los químicos orgánicos expertos pueden presumiblemente obtener los materiales y productos de partida necesarios usando los documentos de referencia descritos a continuación, los ejemplos descritos en ellos, los ejemplos descritos a continuación. Cuando los materiales de partida necesarios para los enfoques descritos anteriormente no están disponibles comercialmente, pueden prepararse mediante un enfoque seleccionado de técnicas químicas orgánicas estándar similares a la síntesis de compuestos estructuralmente similares y técnicas similares a los enfoques de los procedimientos descritos anteriormente o en los ejemplos.

Cabe señalar que muchos materiales de partida para los procedimientos de síntesis están disponibles comercialmente y/o se han informado ampliamente en documentos científicos o pueden formarse a partir de productos disponibles comercialmente mediante el uso apropiado de procedimientos sintéticos descritos en documentos científicos. Como guía general para las condiciones de reacción o reactivos, véase Advanced Organic Chemistry, Vol. 4 (Jerry March, ed., publicado por John Wiley and Sons, 1992).

En determinadas realizaciones, debe entenderse que en lugar de agente reductor, disolvente, grupos protectores, reactivos de organolitio y base, opcionalmente indicados en uno o más procedimientos descritos en este documento, cualquier otro agente reductor, disolvente, agente protector, reactivos de organolitio y base, tal como se describe en el presente documento, también puede emplearse.

Los grupos protectores convencionales pueden usarse de acuerdo con técnicas estándar (para el propósito ilustrativo, véase T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991).

Los ejemplos de un grupo protector adecuado para el grupo amino incluyen grupos acilo tales como grupos alcanoílo (por ejemplo, acetilo), grupos alcoxicarbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y ferc-butoxicarbonilo), grupos arilmetoxicarbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo) y grupos aroílo (por ejemplo, benzoílo) o pmetoxibencilo.

Las condiciones de desprotección para los grupos protectores varían inevitablemente de acuerdo con la selección de los grupos protectores. Así, por ejemplo, los grupos acilo tales como los grupos alcanoílo o alcoxicarbonilo o los grupos aroílo pueden retirarse, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base apropiada, tal como un hidróxido de metal alcalino (por ejemplo, hidróxido de litio o hidróxido sódico). Como alternativa, los grupos alcoxicarbonilo (por ejemplo, un grupo ferc-butoxicarbonilo) puede retirarse, por ejemplo, por tratamiento con un ácido apropiado, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o ácido trifluoroacético. Los grupos arilmetoxicarbonilo (por ejemplo, un grupo benciloxicarbonilo) puede retirarse, por ejemplo, por tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo, carbón activo) o por tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo, tris(trifluoroacetato) de boro.

Ejemplos de grupos protectores adecuados para el grupo carboxilo incluyen sustituyentes esterificables, por ejemplo, grupos metilo, etilo, ferc-butilo y bencilo.

Se predice inevitablemente que las condiciones de desprotección para los grupos protectores varíen de acuerdo con la selección de los grupos protectores.

Por lo tanto, por ejemplo, un grupo éter metílico o éster etílico puede retirarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base apropiada, tal como hidróxido sódico. Por ejemplo, un grupo éster ferc-butílico puede retirarse, por ejemplo, por tratamiento con un ácido orgánico, tal como ácido trifluoroacético. Un grupo éster bencílico puede retirarse, por ejemplo, por la hidrogenólisis en presencia de un catalizador de paladio soportado (por ejemplo, carbón activo). Estos grupos protectores pueden retirarse en cualquier etapa conveniente de síntesis usando técnicas convencionales bien conocidas en el campo químico. Como alternativa, los grupos protectores pueden retirarse en etapas de reacción posteriores o durante el tratamiento. La retirada de cada grupo protector y la formación de una sal farmacéuticamente aceptable están dentro de la capacidad de los químicos orgánicos habituales para usar técnicas estándar.

Cuando se requiere una forma ópticamente activa de un compuesto de la presente invención, esta forma se puede obtener sometiendo un material de partida ópticamente activo (por ejemplo, formado por derivatización asimétrica en una etapa de reacción apropiada) a cualquiera de los enfoques descritos anteriormente; o resolviendo una forma racémica del presente compuesto o un intermedio del mismo usando procedimientos estándar; o separando un diastereoisómero, si se forma, por cromatografía. Además, las técnicas enzimáticas también pueden ser útiles en la producción del compuesto y/o intermedio ópticamente activo.

De forma análoga, cuando se requiere un diastereoisómero puro de un compuesto de la presente invención, este isómero se puede obtener sometiendo una mezcla de diastereoisómeros purificada como material de partida a cualquiera de los enfoques descritos anteriormente o resolviendo una mezcla de diastereoisómeros o intermedios de los mismos usando procedimientos estándar.

El rendimiento se muestra solo a modo de ejemplo y no siempre es necesariamente el valor máximo alcanzable. La estructura de un producto final de la presente invención se determinó generalmente por RMN (referido al espectro de resonancia magnética de protones) y/o espectro de masas (procedimiento IEN, procedimiento APCI o procedimiento FAB). El desplazamiento químico en el espectro de resonancia magnética de protones (RMN 1H) se expresa en ppm en un campo magnético más bajo (escala 5) en relación con el tetrametilsilano como estándar interno, y la constante de acoplamiento (J) y la multiplicidad de picos se indican de la siguiente manera (s, singlete; d, doblete; dd, doblete de dobletes; dt, triplete de dobletes; t, triplete; c, cuartete; m, multiplete; a, ancho). Los datos de cationes y aniones se incorporan en el espectro de masas según sea necesario mediante el procedimiento IEN, procedimiento APCI o procedimiento FAB. La medición se llevó a cabo en un ángulo de rotación de 589 nm (25 °C). Cada intermedio se purifica y se determina estructuralmente hasta un nivel requerido en las etapas posteriores (la pureza se evalúa mediante TLC o RMN para determinar adecuadamente la identidad mediante espectro de masas o espectro de RMN).

En la notación de los nombres de los compuestos, debe entenderse que cis (±) o trans (±), cuando se usan, significa una mezcla racémica de isómeros cis o trans, y (-) o (+), cuando se hace referencia, significa un enantiómero simple como en R, R o S, S.

Como agente reductor, a menos que se indique lo contrario, se puede usar un compuesto complejo hidrogenado, un compuesto que contiene boro, tal como borohidruro sódico, triacetoxiborhidruro sódico o cianoborohidruro sódico. Además, puede usarse preferentemente la reducción catalítica usando un catalizador metálico, tal como paladio sobre carbono, níquel Raney, óxido de platino, hidróxido de paladio o negro de paladio.

De acuerdo con la presente invención, los disolventes, a menos que se indique otra cosa, incluyen disolventes polares y no polares bien conocidos en la técnica, incluidos disolventes polares apróticos y próticos polares. Los ejemplos de disolventes polares incluyen, pero no se limitan a, metanol, etanol, alcohol isopropílico, ferc-butanol, nbutanol, ácido acético, ácido fórmico o agua, o disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano, acetonitrilo, dioxano, cloruro de metileno, dimetilsulfóxido, acetona, W,W-dimetilformamida, W,A/-dimetilacetamida, acetato de etilo, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dicloroetano, cloroformo o piridina. El disolvente polar también incluye una mezcla de agua con cualquiera de los anteriores, o una mezcla de dos o más de los disolventes anteriores. Los ejemplos de no polares incluyen, pero no se limitan a, tolueno, benceno, clorobenceno, xilenos y hexanos.

La base, a menos que se indique otra cosa, incluye, pero no se limitan a, hidróxido potásico, hidróxido sódico, carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de cesio, carbonato de magnesio, carbonato de bario, metilamina, trietilamina, diisopropiletilamina o piridina.

En determinadas realizaciones, la presente invención abarca compuestos marcados isotópicamente de fórmula general (I). Todos los isótopos de cualquier átomo o elemento particular según se especifique se contemplan dentro del ámbito de la presente invención. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, isótopos de hidrógeno (por ejemplo, 2H o 3H), carbono (por ejemplo, 13C o 14C), nitrógeno (por ejemplo, 13N o 15N), oxígeno (por ejemplo, 15O, 17O u 18O), fósforo (por ejemplo, 32P ro 33P), azufre (por ejemplo, 35S), halógeno (por ejemplo, 18F, 36Cl, 123I o 125I). En una realización preferida, la presente invención proporciona compuestos de deuterio (D o 2H) de fórmula general (I). Los compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente se pueden preparar siguiendo el esquema general y los procedimientos del mismo usando reactivos marcados isotópicamente. Los marcados isotópicamente de la presente invención pueden ser útiles en ensayos de distribución de tejidos de compuestos y/o sustratos. Tales aplicaciones de compuestos marcados isotópicamente son bien conocidas por los expertos en la técnica y, por lo tanto, están dentro del ámbito de la presente invención.

A veces se pueden utilizar las siguientes abreviaturas.

TLC significa cromatografía de capa fina; DMF significa W,W-dimetilformamida; THF significa tetrahidrofurano; HOBT significa 1-hidroxibenzotriazol; ^eD^cI significa clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida; DMSO-D6 significa dimetilsulfóxido deuterado; CDCh significa cloroformo deuterado; CD3OD significa metanol deuterado; FAB significa ionización por colisión atómica de alta velocidad; IEN significa ionización por electropulverización; APCI significa ionización química a presión atmosférica.

Procedimientos experimentales

En lo sucesivo, en el presente documento, la presente invención se describe en detalle con referencia a ejemplos y ejemplos de prueba, pero el ámbito de la presente invención no está limitado a los citados.

(Ejemplo 1) Síntesis de 4-cloro-W-{(3S,4R)-3-etoxi-1-[5-(1-hidroxietil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]piperidin-4-il}-5-etil-1H-imidazol-2-carboxamida

(Compuesto ejemplificado n.° 1)

Etapa 1: Síntesis de (3R,4S)-4-{[(benciloxi)carbonil]amino}-3-etoxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo

cis(±)-4-{[(Benciloxi)carbonil]amino}-3-etoxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (200 g, 528 mmol) sintetizado mediante el procedimiento descrito en la bibliografía (WO 2009/084614) se resolvió ópticamente usando una columna ópticamente activa (CHIRALPAK IC®, disolvente de elución: hexano/2-propanol = 80/20 (v/v)). El compuesto del primer pico de elución (96,7 g) y el compuesto del segundo pico de elución (94,8 g) se obtuvieron en forma de sustancias oleosas incoloras.

RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm: 7,33-7,38 (5H, m), 5,17-5,24 (1H, m), 5,10 (2H, s), 4,28-4,40 (1H, m), 4,00-4,18 (1H, m), 3,68-3,76 (2H, m), 3,39-3,42 (1H, m), 3,32 (1H, dc, J = 8,71,7,34 Hz), 2,71-2,77 (2H, m), 1,62-1,78 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,14-1,18 (3H, m).

Etapa 2: Síntesis de (3S,4R)-4-{[(4-cloro-5-etil-1H-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se añadió paladio al 10 % sobre carbono (1,3 g) a una solución del compuesto del primer pico de elución obtenido en la Etapa 1 (3,58 g, 9,47 mmol) en metanol (50 ml), y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora y 40 minutos. Se filtró paladio-carbono a través de celite® y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener (3S,4R)-4-amino-3-etoxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo en bruto en forma de una sustancia oleosa incolora.

Se sintetizó ácido 4-cloro-5-etil-1H-imidazol-2-carboxílico (1,82 g, 10,4 mmol) mediante el procedimiento descrito en la bibliografía (WO 2009/084614), se añadieron WSC (4,79 g, 25 mmol) y HOBt (1,76 g, 13 mmol) a una solución del (3S,4R)-4-amino-3-etoxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo en bruto, obtenido anteriormente en dimetilacetamida (50 ml) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 1 hora. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua 3 veces y con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por columna de gel de sílice (acetato de etilo-hexano) para obtener el compuesto del título (3,4 g, 90 %) en forma de un sólido amorfo incoloro.

RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm: 11,92 (1H, s), 7,55 (1H, s), 4,05-4,52 (3H, m), 3,60-3,70 (1H, m), 3,41-3,49 (1H, m), 3,27 (1H, dt, J = 8,71, 6,42 Hz), 2,71-2,86 (2H, m), 2,69 (2H, c, J = 7,79 Hz), 1,85-1,94 (1H, m), 1,57-1,67 (1H, m), 1,47 (9H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,79 Hz), 0,92-0,99 (3H, m).

Etapa 3: Síntesis de 5-[(3S,4R)-4-{[(4-cloro-5-etil-1H-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidin-1-il]- 1,3,4-tiadiazol-2-carboxilato de etilo

Una solución de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (4 N, 30 ml) se añadió a una solución de (3S,4R)-4-{[(4-cloro-5-etil-1H-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (3,4 g, 8,5 mmol) obtenido en la Etapa 2 en diclorometano (20 ml) y la mezcla se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener clorhidrato de 4-cloro-A/-[(3S,4R)-3-etoxipiperidin-4-il]-5-etil-1H-imidazol-2-carboxamida en bruto en forma de un sólido amorfo incoloro.

Una solución del clorhidrato de 4-cloro-W-[(3S,4R)-3-etoxipiperidin-4-il}-5-etil-1H-imidazol-2-carboxamida en bruto obtenido anteriormente, 5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-carboxilato de etilo (2,01 g, 8,5 mmol) y bicarbonato sódico (1,68 g, 20 mmol) en dimetilacetamida (40 ml) se agitó a 70 °C durante 1 hora. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por columna de gel de sílice (acetato de etilo-hexano) para obtener el compuesto del título (3,75 g, 97 %) en forma de un sólido incoloro.

RMN 1H (400 MHz,DMSO-D6) 8 ppm: 7,67 (1H, d, J = 8,59 Hz), 4,35 (2H, c, J = 7,16 Hz), 4,26-4,17 (2H, m), 4,05 3,97 (1H, m), 3,70-3,40 (5H, m), 2,55 (2H, c, J = 7,45 Hz), 1,95-1,88 (1H, m), 1,72-1,68 (1H, m), 1,31 (3H, t, J= 7,16 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,45 Hz), 1,03 (3H, t, J = 7,16 Hz).

Etapa 4: Síntesis de 4-cloro-W-{(3S,4R)-3-etoxi-1-[5-(hidroximetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]piperidin-4-il}-5-etil-1H-imidazol-2-carboxamida

Se añadió borohidruro sódico (0,5 g, 13,3 mmol) a una solución de 5-[(3S,4R)-4-{[(4-cloro-5-etil-1H-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3-etoxipiperidin-1-il]-1,3,4-tiadiazol-2-carboxilato de etilo obtenido en la Etapa 3 (0,95 g, 2,08 mmol) en metanol (30 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se añadió agua y la extracción se realizó con acetato de etilo. Después de la concentración a presión reducida, el residuo resultante se purificó por columna de sílice para obtener el compuesto del título (0,75 g, 87 %) en forma de un sólido amorfo incoloro.

RMN 1H (400 MHz,CDCh) 8 ppm: 11,12 (1H, s), 7,50 (1H, d, J = 8,75 Hz), 4,88 (2H, d, J = 5,73 Hz), 4,36-4,33 (1H, m), 4,26-4,21 (1H, m), 3,93-3,88 (1H, m), 3,73 (1H, dc, J = 8,88, 7,15 Hz), 3,63-3,61 (1H, m), 3,44 (1H, dc, J = 8,88, 7,15 Hz), 3,31-3,18 (2H, m), 2,74 (1H, t, J = 5,73 Hz), 2,70 (2H, c, J = 7,45 Hz), 2,15-2,10 (1H, m), 1,80-1,76 (1H, m), 1,27 (3H, t, J = 7,45 Hz), 1,16 (3H, t, J = 7,16 Hz).

Etapa 5: Síntesis de 4-cloro-W-((3S,4R)-3-etoxi-1-[5-(1-hidroxietil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]piperidin-4-il}-5-etil-1H-imidazol-2-carboxamida

Se añadió dióxido de manganeso (3,5 g) a una solución de la 4-cloro-W-((3S,4R)-3-etoxi-1-[5-(hidroximetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]piperidin-4-il}-5-etil-1H-imidazol-2-carboxamida (0,7 g) obtenida en la Etapa 4 en THF (20 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de filtrarse a través de celite®, la solución de reacción se concentró a presión reducida para obtener 4-cloro-W-[(3S,4R)-3-etoxi-1-(5-formil-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-4-il]-5-etil-1H-imidazol-2-carboxamida en bruto (0,68 g, 97 %) en forma de un sólido amorfo incoloro. Se añadió bromuro de metilmagnesio (solución 1,1 mol/l de THF, 17 ml, 19 mmol) en enfriamiento con hielo a una solución de 4-cloro-W-[(3S,4R)-3-etoxi-1-(5-formil-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-4-il]-5-etil-1H-imidazol-2-carboxamida en bruto (0,68 g) obtenida anteriormente en THF (30 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la misma, seguido de la extracción con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera. El residuo obtenido mediante la concentración a presión reducida se purificó por columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol) para obtener el compuesto del título (0,40 g, 75 %) en forma de un sólido amorfo incoloro.

RMN 1H (400 MHz,CDCla) 8 ppm: 11,65 (1H, s), 7,55 (1H, d, J = 9,16 Hz), 5,13 (1H, c, J = 6,11 Hz), 4,34-4,31 (1H, m), 4,25-4,22 (1H, m), 3,91-3,89 (1H, m), 3,72 (1H, dc, J = 8,88, 7,16 Hz), 3,62 (1H, s), 3,44 (1H, dc, J = 8,88, 7,16 Hz), 3,29-3,17 (3H, m), 2,71 (2H, c, J = 7,64 Hz), 2,16-2,11 (1H, m), 1,79-1,76 (1H, m), 1,62 (3H, d, J = 6,11 Hz), 1,26 (3H, td, J = 7,64, 2,28 Hz), 1,16 (3H, td, J = 7,16, 1,72 Hz).

(Ejemplo 2) Síntesis de 4-cloro-5-etil-A/-{(3S,4R)-1-[5-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-metoxipiperidin-4-il}-1 H-imidazol-2-carboxamida

(Compuesto ejemplificado n.° 2)

Etapa 1: Síntesis de cis(±)-4-{[(benciloxi)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió diisopropiletilamina (26,4 g, 204 mmol) a una solución de cis(±)-4-amino-3-metoxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (39,2 g, 170 mmol) en diclorometano (400 ml), una solución de cloroformiato de bencilo (43,5 g, 255 mmol) en diclorometano (80 ml) se añadió gota a gota en enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó adicionalmente durante 1 hora. La solución de reacción se lavó con agua y solución acuosa al 10% de cloruro sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (disolvente de elución: hexano/acetato de etilo = 100/0, 100/15, 100/30) y el resultante se solidificó adicionalmente usando un disolvente mixto de acetato de etilo/hexano para obtener el compuesto del título (40,0 g, 65 %) en forma de un sólido de color blanco.

RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm: 7,29-7,40 (5H, m), 5,10 (2H, s), 5,04-5,16 (1H, m), 4,26-4,50 (1H, m), 3,91-4,22 (1H, m), 3,37 (3H, s), 3,25-3,37 (1H, m), 2,60-2,90 (2H, m), 1,63-1,76 (2H, m), 1,46 (9H, s).

Espectro de masas (IEN): m/z 365 (M+H)+.

Etapa 2: (3S,4R)-4-{[(benciloxi)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo

El cis(±)-4-{[(benciloxi)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (100 g, 274 mmol) obtenido en la Etapa 1 se resolvió ópticamente usando una columna ópticamente activa (CHIRALCEL OJ-H®, disolvente de elución: hexano/2-propanol = 90/10 (v/v)). El compuesto del primer pico de elución (49,5 g) y el compuesto del segundo pico de elución (48,9 g) se obtuvieron en forma de sustancias oleosas incoloras.

RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm: 7,29-7,40 (5H, m), 5,10 (2H, s) 5,04-5,16 (1H, m), 4,26-4,50 (1H, m), 3,91-4,22 (1H, m), 3,37 (3H, s), 3,25-3,37 (1H, m), 2,60-2,90 (2H, m), 1,63-1,76 (2H, m), 1,46 (9H, s).

Masa (IEN): m/z 365 (M+H)+.

Etapa 3: Síntesis de (3S,4R)-4-amino-3-metoxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo

Se añadió paladio al 10% sobre carbono (108 g) a una solución del compuesto del segundo pico de elución obtenido en la Etapa 2 (230 mg, 0,631 mmol) en metanol (7 ml), y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora y 30 minutos. La solución de reacción, de la cual se retiró el catalizador por filtración, se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (141 mg, 97 %) como una sustancia aceitosa incolora.

Etapa 4: Síntesis de (3S,4R)-4-{[(4-cloro-5-etil-1H-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo

Se realizó la misma operación como en el Ejemplo 1 (Etapa 2) usando el (3S,4R)-4-amino-3-metoxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (224,4 mg, 0,96 mmol) obtenido en la Etapa 3 anterior, se sintetizó 4-cloro-5-etil-1H imidazol-2-carboxilato (140 mg, 0,80 mmol) mediante el procedimiento descrito en la bibliografía (WO 2009/084614), EDCI (440 mg, 2,29 mmol) y HOBT (110 mg, 0,81 mmol) para obtener el compuesto del título (222,4 mg, 72 %) en forma de un sólido de color blanco.

RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm: 10,90 (1H, s a), 7,45 (1H, s a), 4,19-4,35 (3H, m), 3,41 (3H, s), 3,32-3,39 (2H, m), 2,72-2,89 (1H, m), 2,68 (2H, c, J = 7,57 Hz), 1,79-1,91 (1H, m), 1,61-1,69 (1H, m), 1,47 (9H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,57 Hz).

Etapa 5: Síntesis de 5-[(3S,4R)-4-{[(4-cloro-5-etil-1H-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il]-1,3,4-tiadiazol-2-carboxilato de etilo

Una solución de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (4 N, 3 ml) se añadió a una solución de (3S,4R)-4-{[(4-cloro-5-etil-1H-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (1,0 g) obtenido en la Etapa 4 en acetato de etilo (3 ml) y la mezcla se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener clorhidrato de 4-cloro-A/-[(3S,4R)-3-metoxipiperidin-4-il]-5-etil-1H-imidazol-2-carboxamida en bruto en forma de un sólido amorfo incoloro.

Una suspensión del clorhidrato de 4-cloro-W-[(3S,4R)-3-metoxipiperidin-4-il]-5-etil-1H-imidazol-2-carboxamida en bruto obtenida anteriormente, 5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-carboxilato de etilo (0,66 g) y bicarbonato sódico (1,05 g) en DMF (40 ml) se agitó a 70 °C durante 3 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por columna de gel de sílice (acetato de etilo-hexano) para obtener el compuesto del título (1,4 g) en forma de un sólido incoloro.

Masa (IEN): m/z 443 (M+H)+.

Etapa 6: Síntesis de 4-cloro-5-etil-A/-{(3S,4R)-1-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-metoxipiperidin-4-il}-1H-imidazol-2-carboxamida

Se añadió bromuro de metilmagnesio (solución 1,12 mol/l de THF, 10 ml, 11 mmol) en enfriamiento con hielo a una solución de 5-[(3S,4R)-4-{[(4-cloro-5-etil-1H-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperid-1-il]-1,3,4-tiadiazol-2-carboxilato de etilo obtenido en la Etapa 5 (0,35 g, 0,79 mmol) en ^tH^f(15 ml), y la mezcla se agitó durante 40 minutos. Se añadió a la misma, una solución saturada de cloruro de amonio, seguido de la extracción con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera. El residuo obtenido mediante la concentración a presión reducida se purificó por columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol) para obtener el compuesto del título (0,40 g, 88 %) en forma de un sólido amorfo incoloro.

RMN 1H (400 MHz,CDCl3) 8: 11,29 (1H, s), 7,53 (1H, d, J = 9,16 Hz), 4,48-4,45 (1H, m), 4,27-4,22 (1H, m), 3,85-3,82 (1H, m), 3,52 (1H, s), 3,42 (3H, s), 3,31-3,24 (1H, m), 3,15-3,12 (1H, m), 2,92 (1H, s), 2,70 (2H, c, J = 7,64 Hz), 2,12 2,07 (1H, m), 1,81-1,79 (1H, m), 1,68 (6H, d, J= 2,29 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,64 Hz).

(Ejemplo 3) Síntesis de 4-cloro-5-etil-A/-{(3S,4R)-1-[5-(1-hidroxietil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-metoxipiperidin-4-il}-1H-imidazol-2-carboxamida

(Compuesto ejemplificado n.° 3)

Etapa 1: Síntesis de 4-cloro-5-etil-A/-{(3S,4R)-1-[5-(hidroximetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-metoxipiperidin-4-il}-1H-imidazol-2-carboxamida

Se añadió borohidruro sódico (1,9 g) en cinco porciones divididas a una solución de 5-[(3S,4R)-4-{[(4-cloro-5-etil-1H-imidazol-2-il)carbonil]amino}3-metoxipiperidin-1-il]-1,3,4-tiadiazol-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo 2, Etapa 5 (1,4 g) en metanol (50 ml) en enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó. La solución de reacción se concentró a presión reducida y se añadió agua a un residuo, se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de la concentración a presión reducida, el residuo se purificó por columna de gel de sílice para obtener el compuesto del título (1,0 g) en forma de un sólido amorfo.

RMN 1H (400 MHz,CDCl3) 8 ppm: 11,14 (1H, s), 7,53 (1H, d, J = 9,03 Hz), 4,88 (2H, s), 4,44-4,48 (1H, m), 4,23-4,27 (1H, m), 3,85-3,87 (1H, m), 3,51 (1H, s), 3,41 (3H, s), 3,28-3,31 (1H, m), 3,14-3,18 (1H, m), 2,80 (1H, s a), 2,70 (2H, c, J = 7,57 Hz), 2,05-2,12 (1H, m), 1,78-1,81 (1H, m), 1,26 (3H, t, J = 7,69 Hz).

Masa (IEN): m/z 401 (M+H)+.

Etapa 2: Síntesis de 4-cloro-5-etil-A/-{(3S,4R)-1-[5-(1-hidroxietil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-metoxipiperidin-4-il}-1H-imidazol-2-carboxamida

Se añadió dióxido de manganeso (0,42 g) a una solución de 4-cloro-5-etil-A/-{(3S,4R)-1-[5-(hidroximetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-metoxipiperidin-4-il}-1H-imidazol-2-carboxamida (0,1 g) obtenida en la Etapa 1 en THF (5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de filtrarse a través de celite®, la solución de reacción se concentró a presión reducida para obtener 4-cloro-5-etil-W-[(3S,4R)-1-(5-formil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-metoxipiperidin-4-il]-1H-imidazol-2-carboxamida en bruto en forma de un sólido amorfo.

Se añadió bromuro de metilmagnesio (solución 1,1 mol/l de THF, 6 ml) en enfriamiento con hielo a una solución de 4-cloro-5-etil-A/-[(3S,4R)-1-(5-formil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-metoxipiperidin-4-il]-1H-imidazol-2-carboxamida en bruto en THF (5 ml) y la mezcla se agitó. Se añadieron agua y ácido clorhídrico 1 mol/l, seguido de la extracción con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera. El residuo obtenido mediante la concentración a presión reducida se purificó por columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol) para obtener el compuesto del título (0,057 g) en forma de un sólido amorfo.

RMN 1H (400 MHz,CDCl3) 8 ppm: 11,12 (1H, s a), 7,47-7,57 (1H, m), 5,07-5,18 (1H, m), 4,41-4,51 (1H, m), 4,19-4,31 (1H, m), 3,79-3,91 (1H, m), 3,51 (1H, s a), 3,41 (3H, s), 3,23-3,34 (1H, m), 3,15 (1H, d a, J = 14,65 Hz), 2,91 (1H, s a), 2,70 (2H, c, J = 7,52 Hz), 2,02-2,15 (1H, m), 1,75-1,84 (1H, m), 1,60-1,64 (3H, m), 1,26 (3H, t, J = 7,52 Hz). Masa (IEN): m/z 415 (M+H)+.

(Ejemplo 4) Síntesis de 4-cloro-5-etil-W-[(3S,4R)-1-{5-[(1R)-1-hidroxietil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-3-metoxipiperidin-4-il]-1 H-imidazol-2-carboxamida, y

4-Cloro-5-etil-W-[(3S,4R)-1-{5-[(1S)-1-hidroxietil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-3-metoxipiperidin-4-il]-1H-imidazol-2-carboxamida

La 4-cloro-5-etil-A/-{(3S,4R)-1-[5-(1-hidroxietil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-metoxipiperidin-4-il}-1H-imidazol-2-carboxamida obtenida en el Ejemplo 3 (Etapa 2) (una mezcla de diastereómeros de aproximadamente 1:1, 53,2 g) se resolvió diastereoméricamente usando una columna ópticamente activa (CHIRALPA^cIC®, disolvente de elución: hexano/2-propanol = 80/20 (v/v)). El compuesto del primer pico de elución (23,1 g) y el compuesto del segundo pico de elución (23,0 g) se obtuvieron en forma de sólidos cristalinos de color claro, respectivamente.

El compuesto del primer pico de elución fue el Compuesto n.° 4 y el compuesto del segundo pico de elución fue el Compuesto n.° 5.

En el Compuesto n.° 4, la configuración del grupo hidroxi se determinó como configuración R porque el presente compuesto se acetiló en condiciones de reacción de acetilación estereoselectiva usando Lipasa PS Amano SD/acetato de iso-propenilo.

RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 ppm: 11,21 (1H, s a), 7,53 (1H, d-similar, J = 9 Hz), 5,13 (1H, c, J = 6,5 Hz), 4,48 (1H, d a, J = 13 Hz), 4,26 (1H, m), 3,88 (1H, d a, J = 13 Hz), 3,52 (1H, s a), 3,42 (3H, s), 3,32 (1H, td, J = 13, 3 Hz), 3,19 (1H, d a, J = aprox. 13 Hz), 2,70 (2H, c, J = 7,6 Hz), 2,09 (1H, cd, J = 13, 4 Hz), 1,80 (1H, dc-similar, J = aprox.

13,4 Hz), 1,62 (3H, d, J = 6,59 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7,6 Hz).

IR (KBr)cm-1: 2973, 1650, 1532, 1437, 1261, 1116, 1069.

Masa (IEN): m/z 415 (M+H)+.

Espectro de masas de alta resolución (IEN): m/z C-i6H24ClN6O3S ((M+H)+), calculado; 415,13191, observado; 415,13209.

En el Compuesto n.° 5, la configuración del grupo hidroxi se determinó como configuración S porque el presente compuesto apenas se acetilaba en condiciones de reacción de acetilación estereoselectiva usando Lipasa PS Amano SD/acetato de isopropenilo.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm: 11,25 (1H, s a), 7,55 (1H, d-similar, J = 9 Hz), 5,13 (1H, c, J = 6,5 Hz), 4,50 (1H, d a, J = 13 Hz), 4,26 (1H, m), 3,86 (1H, d a, J = 13 Hz), 3,52 (1H, s a), 3,42 (3H, s), 3,32 (1H, td, J = 13, 3 Hz), 3,19 (1H, d a, J = aprox. 13 Hz), 2,70 (2H, c, J = 7,6 Hz), 2,09 (1H, cd, J = 13, 4 Hz), 1,81 (1H, dc-similar, J = aprox.

13,4 Hz), 1,62 (3H, d, J = 6,59 Hz), 1,26 (3H, d, J = 7,69 Hz).

IR (KBr)cm-1: 2973, 1650, 1532, 1437, 1262, 1116, 1069.

Masa (IEN): m/z 415 (M+H)+.

Espectro de masas de alta resolución (IEN): m/z C-i6H24ClN6O3S ((M+H)+), calculado; 415,13191, observado; 415,13129.

(Ejemplo 5) Síntesis de 4-cloro-5-etil-A/-{(3S,4R)-1-[5-(1-hidroxipropan-2-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-metoxipiperidin-4-il}-1H-imidazol-2-carboxamida

Etapa 1: Síntesis de 4-cloro-5-etil-W-{(3S,4R)-3-metoxi-1-[5-(prop-1-en-2-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il]piperidin-4-il}-1H-imidazol-2-carboxamida

Se disolvió 4-cloro-5-etil-W-{(3S,4R)-1-[5-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-metoxipiperidin-4-il}-1H-imidazol-2-carboxamida (1,0 g, 2,3 mmol) en tolueno seco (50 ml) a temperatura ambiente seguido de la adición de ácido ptoluenosulfónico (39 mg, 0,23 mmol, 0,1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante una noche. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se separó y se concentró al vacío. La mezcla de reacción en bruto se sometió a cromatografía en columna (metanol-diclorometano, 5 %) para obtener el compuesto del título (575 mg) en forma de un sólido de color pardo pálido.

Masa (IEN): m/z 411,11 (M+H)+.

Etapa 2: Síntesis de 4-cloro-5-etil-A/-{(3S,4R)-1-[5-(1-hidroxipropan-2-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-metoxipiperidin-4-il}-1 H-imidazol-2-carboxamida

Se disolvió 4-cloro-5-etil-W-{(3S,4R)-3-metoxi-1-[5-(prop-1-en-2-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il]piperidin-4-il}-1H-imidazol-2-carboxamida obtenida en la Etapa 1 (200 mg, 0,486 mmol) en THF seco (10 ml) a temperatura ambiente. La solución se enfrió a 0 °C seguido de la adición de una solución de complejo de borano tetrahidrofurano (1,944 mmol, 2,0 ml, 1 M). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Posteriormente, se añadieron una solución de hidróxido sódico (0,5 N, 1,5 ml), agua (0,5 ml) y peróxido de hidrógeno (30 % p/v, 0,5 ml) a la mezcla de reacción, se agitaron a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (20 ml x 2). La capa orgánica se separó y se concentró al vacío. La mezcla de reacción en bruto se sometió una columna cromatografía (metanol-diclorometano, 3 %) para obtener el compuesto del título (100 mg) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 5 ppm: 4,28-4,20 (m, 2H), 3,91-3,88 (m, 1H), 3,70 (d, 2H, J=5,96 Hz), 3,58 (s a, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,34-3,30 (m, 1H), 3,27-3,20 (m, 2H), 2,31 (c, 2H, J=15,1 Hz, 7,6 Hz), 2,07-1,90 (m, 1H), 1,82-1,76 (m, 1H), 1,33 (dd, 3H, J=7,0 Hz,1,4 Hz), 1,19 (t, 3H, J=15,1 Hz).

Masa (IEN): m/z 428,89 (M+H)+.

(Ejemplo 6) Síntesis de 4-cloro-N-{(3S,4R)-3-etoxi-1-[5-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il]piperidin-4-il}-5-etil-1 H-imidazol-2-carboxamida

(Compuesto ejemplificado n.° 7)

El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo descrito en el Ejemplo 2 usando cis(±)-4-amino-3-etoxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo en la Etapa 1 en lugar de cis(±)-4-amino-3-metoxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo.

RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm: 4,24-4,17 (m, 2H), 3,96-3,93 (m, 1H), 3,77-3,63 (m, 3H), 3,53-3,47 (m, 1H), 3,36 (d, 1H, J=1,64 Hz), 2,62 (c, 2H, J=15,1Hz, 7,6 Hz), 2,12-2,02 (m, 1H), 1,85-1,75 (m, 1H), 1,59 (d, 6H, J=3,4Hz), 1,20 (t, 3H, J= 7,6 Hz), 1,13 (t, 3H, J=6,9 Hz).

Masa (IEN): m/z 442,96 (M+H)+.

(Ejemplo 7) Síntesis de 4-cloro-W-[(3S,4R)-1-{5-[(1S)-1,2-dihidroxietil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-3-metoxipiperidin-4-il]-5-etil-1H-imidazol-2-carboxamida y

4-cloro-W-[(3S,4R)-1-{5-[(1R)-1,2-dihidroxietil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-3-metoxipiperidin-4-il]-5-etil-1H-imidazol-2-carboxamida

Etapa 1: Síntesis de W-[(3S,4R)-1-(5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-metoxipiperidin-4-il]-4-cloro-5-etil-1H-imidazol-2-carboxamida

La sal clorhidrato del compuesto del título (1,9 g) en forma de un sólido de color blanco se preparó de una manera similar a como se describe en el Ejemplo 2, Etapa 5 usando (3S,4R)-4-{[(4-cloro-5-etil-1H-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (2 g, 5,17 mmol), acetato de etilo (20 ml), solución de ácido clorhídrico (20 ml, 4 N en dioxano).

A una solución de este compuesto (0,1 g, 0,31 mmol) en acetonitrilo (5 ml), se le añadieron diisopropiletilamina (0,15 ml, 0,93 mmol) y 2,5-dibromo-1,3,4-tiadiazol (0,11 g, 0,46 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a 80 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y agua (5 ml) y se agitó durante 10 minutos. La capa orgánica se separó, se lavó con solución de salmuera y se concentró. El producto en bruto se purificó usando cromatografía en columna (acetato de etilo en hexano, 30 %) para obtener el compuesto del título (84 mg) en forma de una goma de color blanquecino.

Masa (IEN): m/z 451,07 (M+H)+.

Etapa 2: Síntesis de 4-cloro-A/-[(3S,4R)-1-(5-etenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-metoxipiperidin-4-il]-5-etil-1H-imidazol-2-carboxamida

A una solución de W-[(3S,4R)-1-(5-bromo-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)-3-metox¡p¡per¡d¡n-4-¡l]-4-cloro-5-et¡l-1H-¡m¡dazol-2-carboxamida (0,08 g, 0,18 mmol) en DMF (5 ml), se le añad¡eron v¡n¡ltr¡but¡lestaño (0,17 ml, 0,53 mmol) y d¡cloruro de b¡s-tr¡fen¡lfosf¡napalad¡o (0,025 g, 0,03 mmol). La mezcla de reacc¡ón se dejó en ag¡tac¡ón a 90 °C durante 4 horas. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo (50 ml) y agua (5 ml) y se ag¡tó durante 10 m¡nutos. La capa orgán¡ca se separó, se lavó con salmuera, y se concentró. El producto en bruto se pur¡f¡có usando cromatografía en columna (acetato de et¡lo en hexano, 40 %) para obtener el compuesto del título (26 mg) en forma de una goma de color blanquec¡no.

Masa (IEN): m/z 397,14 (M+H)+.

Etapa 3: Síntes¡s de 4-cloro-A/-[(3S,4R)-1-{5-[(1S)-1,2-d¡h¡drox¡et¡l]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}-3-metox¡p¡per¡d¡n-4-¡l]-5-et¡l-1H-¡m¡dazol-2-carboxam¡da y 4-cloro-W-[(3S,4R)-1-{5-[(1R)-1,2-d¡h¡drox¡et¡l]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}-3-metox¡p¡per¡d¡n-4-¡l]-5-et¡l-1H-¡m¡dazol-2-carboxam¡da

A una soluc¡ón de AD-m¡x-p® (741 mg, 1,4g/mmol) en f-butanol y agua (3 ml cada uno), se le añad¡ó metanosulfonam¡da (0,05 g, 0,53 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se dejó en ag¡tac¡ón a 0 °C durante 20 m¡nutos. Se añad¡ó 4-cloro-W-[(3S,4R)-1-(5-eten¡l-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)-3-metox¡p¡per¡d¡n-4-¡l]-5-et¡l-1H-¡m¡dazol-2-carboxam¡da (0,21 g, 0,53 mmol; obten¡da en la Etapa 2) a la mezcla de reacc¡ón y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 18 horas. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó med¡ante una soluc¡ón de sulf¡to sód¡co y la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo (100 ml) y agua (5 ml). La capa orgán¡ca se separó, se lavó con salmuera, y se concentró. El producto en bruto se pur¡f¡có usando cromatografía en columna (metanol en d¡clorometano, 10 %) para obtener 4-cloro-W-[(3S,4R)-1-{5-[(1S)-1,2-d¡h¡drox¡et¡l]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}-3-metox¡p¡per¡d¡n-4-¡l]-5-et¡l-1H-¡m¡dazol-2-carboxam¡da (105 mg) en forma de un sól¡do de color blanco.

RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm: 4,30-4,20 (m, 2H), 3,93-3,81 (m, 2H), 3,75-3,71 (m, 1H), 3,60-3,55 (s a, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,40-3,30 (m, 3H), 2,64 (c, 2H, J=14,8 y 7,6 Hz), 2,04-1,98 (m, 1H), 1,83-1,78 (m, 1H), 1,23 (t, 3H, J=7,6 Hz). Masa: m/z 430,84 (M+H)+.

De forma s¡m¡lar, Se preparó 4-cloro-W-[(3S,4R)-1-{5-[(1R)-1,2-d¡h¡drox¡et¡l]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}-3-metox¡p¡per¡d¡n-4-¡l]-5-et¡l-1H-¡m¡dazol-2-carboxam¡da (32 mg) usando AD-m¡x-a® (247 mg, 1,4 g/mmol), metanosulfonam¡da (0,02 g, 0,17 mmol) y 4-cloro-A/-[(3S,4R)-1-(5-eten¡l-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)-3-metox¡p¡per¡d¡n-4-¡l]-5-et¡l-1H-¡m¡dazol-2-carboxam¡da (0,07 g, 0,17 mmol).

RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm: 4,30-4,20 (m, 2H), 3,94-3,81 (m, 2H), 3,76-3,71 (m, 1H), 3,60-3,56 (s a, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,40-3,30 (m, 3H), 2,64 (c, 2H, J=15,2 y 7,6 Hz), 2,04-1,98 (m, 1H), 1,81-1,79 (m, 1H), 1,21 (t, 3H, J=7,6 Hz). Masa: m/z 430,88 (M+H)+.

(Ejemplo 8) Síntes¡s de 4-cloro-W-[(3S,4R)-1-{5-[(2R)-1,2-d¡h¡drox¡propan-2-¡l]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}-3-metox¡p¡per¡d¡n-4-¡l]-5-et¡l-1H-¡m¡dazol-2-carboxam¡da

(Compuesto ejempl¡f¡cado n.° 10)

A una soluc¡ón de AD-m¡x-a® (20,4 g, 1,4 g/mmol) en t-butanol y agua (300 ml cada uno), se le añad¡ó metanosulfonam¡da (1,38 g, 14,6 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se dejó en ag¡tac¡ón a 0 °C durante 20 m¡nutos. Se añad¡ó 4-cloro-5-et¡l-W-{(3S,4R)-3-metox¡-1-[5-(prop-1-en-2-¡l)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]p¡per¡d¡n-4-¡l}-1H-¡m¡dazol-2-carboxam¡da obten¡da en el Ejemplo 5, Etapa 1 (6,0 g, 14,6 mmol) a la mezcla de reacc¡ón y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 18 horas. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó med¡ante una soluc¡ón de sulf¡to sód¡co y la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo (500 ml) y agua (50 ml). La capa orgán¡ca se separó, se lavó con salmuera y se concentró. El producto en bruto se pur¡f¡có usando cromatografía en columna (metanol al 10% en d¡clorometano) para obtener 4-cloro-A/-[(3S,4R)-1-{5-[(2R)-1,2-d¡h¡drox¡propan-2-¡l]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}-3-metox¡p¡per¡d¡n-4-¡l]-5-et¡l-1H-¡m¡dazol-2-carboxam¡da (3,6 g) en forma de un sól¡do amorfo de color blanquec¡no. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm: 11,89 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 8,96 Hz), 4,37 (d, 1H, J=13,84Hz), 4,30-4,20 (m, 1H), 4,13 (d, 1H, J=11,4Hz), 3,80 (d, 1H, J=13,28Hz), 3,69 (d, 1H, J=11,36Hz), 3,50 (s, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,22 (dt, 1H, J=13,2, 3,0 Hz), 3,11 (d, 1H, J=13,24Hz), 2,66 (c, 2H, J=15,16, 7,56 Hz), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,23 (t, 3H, J=7,56Hz).

Masa: m/z 445,10 (M+H)+.

(Ejemplo 9) Síntesis de 4-cloro-A/-[(3S,4R)-1-{5-[(2S)-1,2-d¡h¡drox¡propan-2-¡l]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}-3-metox¡p¡per¡d¡n-4-¡l]-5-et¡l-1H-¡m¡dazol-2-carboxam¡da)

A una soluc¡ón de AD-m¡x-p® (17,08 g, 1,4g/mmol) en t-butanol y agua (75 ml cada uno), se le añad¡ó metanosulfonam¡da (1,16 g, 12,2 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se dejó en ag¡tac¡ón a 0 °C durante 20 m¡nutos. Se añad¡ó 4-cloro-5-et¡l-W-((3S,4R)-3-metox¡-1-[5-(prop-1-en-2-¡l)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]p¡per¡d¡n-4-¡l}-1H-¡m¡dazol-2-carboxam¡da obten¡da en el Ejemplo 5, Etapa 1 (5,0 g, 12,2 mmol) a la mezcla de reacc¡ón y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 18 horas. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó med¡ante una soluc¡ón de sulf¡to sód¡co y la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo (400 ml) y agua (30 ml). La capa orgán¡ca se separó, se lavó con salmuera, y se concentró. El producto en bruto se pur¡f¡có usando cromatografía en columna (metanol al 10% en d¡clorometano) para obtener el compuesto del título (3,1 g) en forma de un sól¡do amorfo.

RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm: 11,79 (s a, 1H), 7,62 (d, 1H, J = 8,96 Hz), 4,40-4,35 (m, 1H), 4,30-4,20 (m, 2H), 4,13 (s, 1H), 3,85-3,80 (m, 1H), 3,70-3,60 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,23 (dt, 1H, J=12,9, 2,9Hz), 3,11 (d, 1H, J=12,92Hz), 2,66 (c, 2H, J=15,2, 7,56 Hz), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,80-1,75 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,23 (t, 3H, J=7,56Hz). Masa: m/z 445,11 (M+H)+.

(Ejemplo 10) Síntes¡s de forma h¡drato cr¡stal¡na 2/3 de 4-cloro-5-et¡l-W-((3S,4R)-1-[5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]-3-metox¡p¡per¡d¡n-4-¡l}-1 H-¡m¡dazol-2-carboxam¡da (Forma I)

Se añad¡ó agua (100 pl) a 4-cloro-5-et¡l-W-{(3S,4R)-1-[5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]-3-metox¡p¡per¡d¡n-4-¡l}-1H-¡m¡dazol-2-carboxam¡da (aprox¡madamente 20 mg), y la mezcla se ag¡tó a 40 °C durante aprox¡madamente 3 semanas. Un sól¡do se recog¡ó y se secó a temperatura amb¡ente durante una noche para obtener a un h¡drato cr¡stal¡no 2/3 del compuesto del título des¡gnado como Forma I.

La Forma I así obten¡da se caracter¡zó por ¡) el patrón de d¡fracc¡ón obten¡do del anál¡s¡s de d¡fracc¡ón de rayos X de polvo (CuK, A = 1,54 A veloc¡dad de barr¡do = 20°/m¡n) (F¡gura 2) y ¡¡) el patrón de anál¡s¡s termograv¡métr¡co (patrón TG/DTA) obten¡do a part¡r de la med¡c¡ón de la muestra (3 mg) a una veloc¡dad de calentam¡ento de aprox¡madamente 10°C/m¡nuto (F¡gura 3). El compuesto mostró pérd¡da de masa correspond¡ente a h¡drato 2/3 (cant¡dad teór¡ca: 2,7 %). Además, se mostró el patrón de camb¡o de peso de la muestra (F¡gura 4), el cual se observó cuando la humedad relat¡va se var¡ó etapa a etapa. El camb¡o de peso de este compuesto se mantuvo dentro del 0,3 %, el camb¡o de peso fue pequeño y no mostró camb¡o de peso deb¡do a la absorc¡ón o desorc¡ón de humedad.

(Ejemplo 11) Síntes¡s de forma cr¡stal¡na anh¡dro de 4-cloro-5-et¡l-W-((3S,4R)-1-[5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]-3-metox¡p¡per¡d¡n-4-¡l}-1H-¡m¡dazol-2-carboxam¡da (Forma II)

Se secó 4-cloro-5-et¡l-W-((3S,4R)-1-[5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]-3-metox¡p¡per¡d¡n-4-¡l}-1H-¡m¡dazol-2-carboxam¡da a pres¡ón reduc¡da a 40 °C durante una noche, después se añad¡ó tolueno (10 ml) al compuesto (2 g), la mezcla se ag¡tó magnét¡camente durante aprox¡madamente 3 días ag¡tando ocas¡onalmente con una espátula. El sól¡do así obten¡do se secó al a¡re para obtener la forma cr¡stal¡na anh¡dra del compuesto del título des¡gnado como Forma II.

El patrón de d¡fracc¡ón obten¡do del anál¡s¡s de d¡fracc¡ón de rayos X en polvo (CuK, A=1,54 A, veloc¡dad de barr¡do = 20°/m¡n) para este anh¡drato se muestra en la F¡gura 5.

El patrón de anál¡s¡s termograv¡métr¡co (patrón TG/DTA) obten¡do a part¡r de la med¡c¡ón de la muestra (3 mg) a una veloc¡dad de calentam¡ento de aprox¡madamente 10°C/m¡nuto es como se muestra en la F¡gura 6. La pérd¡da de masa corresponde al n¡vel de d¡sm¡nuc¡ón del agua adsorb¡da, y esto sug¡ere fuertemente que el compuesto era anh¡dro. Además, el patrón de camb¡o de peso de la muestra se mostró en la F¡gura 7, el cual se observó cuando la humedad relat¡va se var¡ó etapa a etapa. Este compuesto no mostró sustanc¡almente camb¡os de peso deb¡do a la absorc¡ón o desorc¡ón de humedad.

(Ejemplo 12) Síntes¡s de forma cr¡stal¡na anh¡dro de 4-cloro-5-et¡l-W-[(3S,4R)-1-[5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]-3-metox¡p¡per¡d¡n-4-¡l}-1H-¡m¡dazol-2-carboxam¡da (Forma III)

Se añadió tolueno (100 pl) a 4-cloro-5-et¡l-W-{(3S,4R)-1-[5-(2-h¡droXpropan-2-¡l)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]-3-metox¡p¡per¡d¡n-4-¡l}-1H-¡im¡dazol-2-carboxaim¡da (aproximadamente 20 mg) y la mezcla se ag¡tó a 40 °C durante aproximadamente 3 semanas. Se recog¡ó un sól¡do y se secó a temperatura amb¡ente durante la noche para obtener la forma cr¡stal¡na anh¡dra del compuesto del título des¡gnada como Forma III.

(Ejemplo 13) Síntes¡s de forma cr¡stal¡na de 4-cloro-A/-[(3S,4R)-1-{5-[(2R)-1,2-d¡h¡droXpropan-2-¡l]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}-3-metox¡p¡per¡d¡n-4-¡l]-5-et¡l-1 H-¡m¡dazol-2-carboxam¡da (Forma A)

Se cargó 4-cloro-W-[(3S,4R)-1-{5-[(2R)-1,2-d¡h¡droXpropan-2-¡l]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}-3-metox¡p¡per¡d¡n-4-¡l]-5-et¡l-1H-¡m¡dazol-2-carboxam¡da (225 g) con aceton¡tr¡lo (4,5 l) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se dejó enfr¡ar a temperatura amb¡ente y se ag¡tó a la m¡sma temperatura durante una noche. Los ¡nsolubles se f¡ltraron y la soluc¡ón transparente así obten¡da se dejó ag¡tar a temperatura amb¡ente durante 2 días. Se obtuvo el sól¡do, que se f¡ltró, se lavó con aceton¡tr¡lo (750 ml) y se secó en un horno de a¡re a 60 °C durante la noche para obtener la forma cr¡stal¡na del compuesto del título (125 g), des¡gnada como Forma A.

El patrón de d¡fracc¡ón de rayos X en polvo de la forma cr¡stal¡na del compuesto del título se muestra en la F¡gura 8. (Ejemplo 14) Síntes¡s de forma cr¡stal¡na de 4-cloro-A/-[(3S,4R)-1-{5-[(2S)-1,2-d¡h¡droXpropan-2-¡l]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}-3-metox¡p¡per¡d¡n-4-¡l]-5-et¡l-1 H-¡m¡dazol-2-carboxam¡da (Forma B)

Se puso 4-cloro-W-[(3S,4R)-1-{5-[(2R)-1,2-d¡h¡droXpropan-2-¡l]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}-3-metox¡p¡per¡d¡n-4-¡l]-5-et¡l-1H-¡m¡dazol-2-carboxam¡da (10 mg) en un v¡al pequeño. Este v¡al se colocó en un v¡al más grande que contenía acetato de et¡lo (4 ml), el cual se tapó y cerró hermét¡camente con Teflon. Este s¡stema se mantuvo a 40 °C durante 4 días para obtener cr¡stales del compuesto del título, des¡gnado como Forma B. (Proced¡m¡ento D¡solvente-Vapor).

El patrón de d¡fracc¡ón de rayos X en polvo de la forma cr¡stal¡na del compuesto del título se muestra en la F¡gura 9. (Ejemplo 15) Síntes¡s de 4-cloro-5-et¡l-W-{(3S,4R)-1-[5-(2-h¡droXpropan-2-¡l)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]-3-metox¡p¡per¡d¡n-4-¡l}-1 H-¡m¡dazol-2-carboxam¡da

(Compuesto ejempl¡f¡cado n.° 2)

Etapa 1: Síntes¡s de benzoato de 2-(5-am¡no-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)propan-2-¡lo

A una soluc¡ón de 1,4-d¡oxano (100 ml) de h¡draz¡nacarbot¡oam¡da (10 g, 109,72 mmol), se le añad¡eron ác¡do 2-(benzoílox¡)-2-met¡lpropano¡co (22,85 g, 109,72 mmol) y ox¡cloruro de fósforo (25,24 g, 164,58 mmol). La mezcla se calentó de 50 a 55 °C y se ag¡tó a esa temperatura durante 8 horas. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó por debajo de 5 °C y, después de añad¡rle acetato de et¡lo (50 ml) y agua (70 ml), el pH de la mezcla se ajustó a 8 med¡ante una soluc¡ón acuosa de h¡dróx¡do de potas¡o 8 M. A la mezcla, se le añad¡eron acetato de et¡lo (50 ml), tetrah¡drofurano (20 ml) y agua (10 ml) y se recog¡ó una capa orgán¡ca. Después de la capa orgán¡ca se lavó con una soluc¡ón acuosa al 10 % de cloruro sód¡co (30 ml), la soluc¡ón orgán¡ca se concentró a pres¡ón reduc¡da a aprox¡madamente 100 ml de volumen. Al concentrado, se le añad¡ó acetato de et¡lo (50 ml), después la mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da a aproximadamente 100 ml de volumen. Al concentrado, se le añad¡ó heptano (50 ml), después la mezcla se enfr¡ó por debajo de 5 °C y se ag¡tó a esa temperatura durante 1 hora para produc¡r una mezcla en suspens¡ón. Se recog¡ó un sól¡do en la suspens¡ón por f¡ltrac¡ón y se lavó con una mezcla fría de acetato de et¡lo/heptano (2/1; 20 ml). El sól¡do se secó a 50 °C durante 10 horas para produc¡r 19,98 g (69,2 %) del compuesto del título en forma de un sól¡do ¡ncoloro.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 7,26-7,22 (m, 2H), 7,01-6,95 (m, 1H), 6,88-6,81 (m, 2H), 6,57-6,48 (s a, 2H), 1,90 (s, 6H).

Etapa 2: Síntes¡s de benzoato de 2-(5-bromo-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)propan-2-¡lo

A una solución de acetonitrilo (100 ml) de benzoato de 2-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)propan-2-ilo (10 g, 37,98 mmol), se le añadió agua (5 ml) y la mezcla se enfrió por debajo de 5 °C, después, se añadió a la misma ácido bromhídrico al 48% (25,62 g). A la solución, se le añadió una solución acuosa de nitrito sódico (5,24 g/10 ml) manteniendo la temperatura por debajo de 10 °C durante 2 horas, después, la mezcla se agitó a esa temperatura durante 30 minutos. Después de la mezcla se ajustó a pH 3,4 mediante una solución acuosa al 25 % de hidróxido sódico, se añadieron a la misma acetato de etilo (50 ml) y solución acuosa al 20 % de sulfito sódico (50 ml), después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se recogió la capa orgánica y se lavó con una solución acuosa al 20 % de cloruro sódico (30 ml), la capa orgánica se concentró a presión reducida a aproximadamente 20 ml de volumen. Al concentrado, se le añadieron 2-propanol (60 ml) y carbón activo (1 g), y la mezcla se agitó durante 5 minutos, después, el carbón se retiró por filtración. El carbón recogido se lavó con 2-propanol (30 ml), después, el filtrado y los lavados combinados se concentraron a presión reducida hasta aproximadamente 20 ml de volumen. A un concentrado, se le añadió 2-propanol (20 ml), después, la mezcla se enfrió por debajo de 5 °C. Se le añadió un cristal semilla auténtico (0,1 g) preparado por separado y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 15 horas para producir una mezcla en suspensión. A la mezcla en suspensión, se le añadió agua (30 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora, después, se añadió agua (30 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora adicional. Se recogió un sólido en la suspensión por filtración, y se lavó con 2-propanol acuoso frío (2-propanol/agua=1/2, 30 ml). El sólido se secó a 40 °C durante 10 horas para producir 11,09 g (89,2%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro amarillento.

RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm: 8,03-7,99 (m, 2H), 7,62-7,57 (m, 1H), 7,49-7,44 (m, 2H), 2,08 (s, 6H).

Etapa 3: Síntesis de benzoato de 2-{5-[(3S,4R)-4-{[(4-Cloro-5-etil-1H-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il]-1,3,4-tiadiazol-2-il}propan-2-ilo

A una solución de dimetilacetamida (90 ml) de 4-cloro-5-etil-W-[(3S,4R)-3-metoxipiperidin-4-il]-1H-imidazol-2-carboxamida (18 g, 62,77 mmol) [obtenida mediante el tratamiento del clorhidrato de la misma obtenido en la Etapa 5, Ejemplo 2 con una base], se le añadieron benzoato de 2-(5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-il)propan-2-ilo (24,6 g, 75,32 mmol) y fosfato tripotásico (17,3 g) y la mezcla se calentó a 60 °C, después la mezcla se agitó a esa temperatura durante 26 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y a la mezcla se le añadieron tolueno (126 ml) y agua (90 ml), después la mezcla se agitó para producir una mezcla de tres capas. Se retiró la capa inferior. Se separó la capa inferior de la mezcla restante de dos capas. A la capa inferior separada de la capa acuosa de dimetilacetamida se le añadió tolueno (126 ml) y después se retiró la capa inferior. La capa orgánica se combinó con la capa superior y esta se lavó con una solución acuosa al 20 % de cloruro sódico (54 ml) y la capa orgánica se concentró a presión reducida. La mezcla concentrada que contenía el compuesto del título se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm: 12,28 (s, 1H), 8,04-7,99 (m, 2H), 7,59-7,54 (m, 1H), 7,63-7,59 (m, 1H), 7,47-7,41 (m, 2H), 4,55-4,48 (m, 1H), 4,27-4,20 (m, 1H), 3,86-3,80 (m, 1H), 3,54-3,51 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,31-3,23 (m, 1H), 3,16-3,10 (m, 1H), 2,70 (c, 2H, J=6,0 Hz), 2,17-2,06 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,83-1,77 (m, 1H), 1,26 (t, 3H, J=6,0 Hz).

Etapa 4: Síntesis de 4-cloro-5-etil-A/-{(3S,4R)-1-[5-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-metoxipiperidin-4-il}-1 H-imidazol-2-carboxamida

A una solución de tolueno (72 ml) de benzoato de 2-{5-[(3S,4R)-4-{[(4-cloro-5-etil-1H-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il]-1,3,4-tiadiazol-2-il}propan-2-ilo preparado en la etapa previa, se le añadieron metanol (72 ml) y una solución de metanol al 28 % de metóxido sódico (36 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla, se le añadieron tolueno (90 ml), metanol (54 ml) y agua (90 ml), y la mezcla se agitó, después se retiró la capa de tolueno. A la solución de metanol acuoso, se le añadió tolueno (90 ml), y la mezcla se ajustó a pH 7,6 por ácido clorhídrico y la mezcla se agitó. La capa de tolueno se separó para producir la capa -1 de tolueno, y la capa de metanol acuoso se separó para producir la capa -1 de metanol acuoso. A la capa -1 de metanol acuoso, se le añadió tolueno (90 ml) y la mezcla se agitó. La capa de tolueno se separó para producir la capa -2 de tolueno y la capa de metanol acuoso se separó para producir la capa -2 de metanol acuoso. A una capa -1 y -2 de tolueno combinadas, se le añadieron metanol (90 ml) y agua (54 ml) y la mezcla se agitó. La capa de metanol acuoso se separó y se separó con la capa -2 de metanol acuoso. La capa de metanol acuoso combinada se concentró a presión reducida a aproximadamente 180 ml de volumen. Al concentrado, se le añadió acetato de etilo (180 ml), después se le añadió ácido clorhídrico para ajustar el pH a 5,9. La mezcla se agitó y la capa orgánica se separó. Esta capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 20 % de cloruro sódico (54 ml), después la capa orgánica se concentró a presión reducida a aproximadamente 54 ml de volumen. Al concentrado, se le añadió acetato de etilo (180 ml), después la mezcla se concentró a presión reducida a aproximadamente 54 ml de volumen. Al concentrado, se le añadieron acetato de etilo (90 ml) y heptano (90 ml). La mezcla se calentó a 45 °C y se agitó a esa temperatura durante 30 minutos. Después de que se añadiese heptano (54 ml) a la misma, la mezcla se agitó durante 30 minutos para producir una mezcla en suspensión. La mezcla en suspensión se enfrió por debajo de 5 °C y se agitó durante 1 hora adicional. El sólido en la suspensión se recogió por filtración y el sólido recogido se lavó con una mezcla fría de acetato de etilo/heptano (1/1, 90 ml). El sólido se secó a 50 °C durante 10 horas para producir 21,42 g (79,6 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.

Como alternativa, también se preparó benzoato de 2-{5-[(3S,4R)-4-{[(4-Cloro-5-etil-1H-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il]-1,3,4-tiadiazol-2-il}propan-2-ilo como sigue a continuación:

Etapa 1: Síntesis de (3S,4R)-3-metoxi-4-{[(1R)-1-feniletil]amino}piperidin-1-carboxilato monobutanodioato de terc-butilo

A una solución de dimetilacetamida (1000 ml) de 3-metoxi-4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (200 g, 872 mmol), se le añadieron ácido acético (100 ml), (1R)-1-feniletanamina (134 ml), dimetilsulfóxido (5 ml) y platino al 5 %-alúmina (10 g), y la mezcla se calentó a 60 °C, después la mezcla se agitó a esa temperatura durante 8 horas en atmósfera de hidrógeno (0,3 MPa). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después el platinoalúmina se retiró por filtración. El platino-alúmina recogido se lavó con tolueno (1000 ml) y al filtrado combinado se le añadieron tolueno (1000 ml) y agua (1000 ml), después la mezcla se ajustó a pH 6,9 mediante una solución acuosa al 25 % de hidróxido sódico. La mezcla se agitó y la capa orgánica se separó. A la capa acuosa separada se le añadió tolueno (1000 ml), después la capa acuosa se retiró. La capa orgánica se combinó y se lavó con una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (1000 ml) y una solución acuosa al 20 % de cloruro sódico (1000 ml), después la capa orgánica se concentró a presión reducida a aproximadamente 400 ml de volumen. Al concentrado, se le añadió acetonitrilo (2000 ml), después la mezcla se concentró a presión reducida a aproximadamente 400 ml de volumen. Al concentrado, se le añadió acetonitrilo (1600 ml) y la mezcla se calentó a 50 °C. Después, a la mezcla se le añadió ácido succínico (113,3 g) y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 30 minutos para producir una mezcla en suspensión. La mezcla en suspensión se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora adicional y después, la mezcla en suspensión se enfrió por debajo de 5 °C y se agitó durante 1 hora adicional. El sólido en la suspensión se recogió por filtración y el sólido recogido se lavó con acetonitrilo frío (600 ml). El sólido se secó a 50 °C durante 10 horas para producir 329,3 g (83,4%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 7,42-7,37 (m, 2H), 7,35-7,30 (m, 2H), 7,26-7,21 (m, 1H), 4,16-4,06 (m, 1H), 4,03-3,95 (m, 1H), 3,90-3,64 (m, 1H), 3,46-3,30 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,80-2,40 (m, 3H), 2,38 (s, 4H), 1,45-1,35 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,26 (d, 3H, J=5,2 Hz)

Etapa 2: monopropanato de benzoato de 2-{5-[(3S,4R)-4-Amino-3-metoxipiperidin-1-il]-1,3,4-tiadiazol-2-il}propan-2-ilo

A una suspensión de monobutanodioato de (3S,4R)-3-metoxi-4-{[(1R)-1-feniletil]amino}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (200 g, 441,9 mmol) en acetato de etilo (1000 ml), se le añadió una solución acuosa 2M de hidróxido sódico (1000 ml). La mezcla se agitó durante un rato y la capa acuosa se retiró, después la capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 20 % de cloruro sódico (1000 ml x 2). La capa orgánica se concentró a presión reducida a aproximadamente 500 ml de volumen. Al concentrado, se le añadió metanol (500 ml), después la mezcla se concentró a presión reducida a aproximadamente 300 ml de volumen. Al concentrado se le añadieron metanol (500 ml) y ácido clorhídrico (111,9 g), después la mezcla se calentó a 55 °C. La mezcla se agitó a esa temperatura durante 4 horas y se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadieron agua (300 ml) y una solución acuosa al 25 % de hidróxido sódico (177 g), después la mezcla se agitó y se concentró a presión reducida a aproximadamente 500 ml de volumen. Al concentrado se le añadió acetato de etilo (700 ml). La mezcla se agitó y la capa orgánica se separó. A la capa acuosa separada se le añadió acetato de etilo (700 ml), después la capa acuosa se retiró. La capa orgánica se combinó y se lavó con una solución acuosa al 20 % de cloruro sódico (600 ml), después la capa orgánica se concentró a presión reducida a aproximadamente 500 ml de volumen. Al concentrado, se le añadió metanol (500 ml), después la mezcla se concentró a presión reducida a aproximadamente 300 ml de volumen para producir una solución de metanol de (3S,4R)-3-metoxi-W-[(1R)-1-feniletil]piperidin-4-amina.

A la solución de metanol de (3SJ4R)-3-metoxi-W-[(1R)-1-feniletil]piperidin-4-amina se le añadieron metanol (400 ml) y paladio al 5 %-carbono (6,0 g), después la mezcla se calentó a 55 °C. La mezcla se agitó a esa temperatura durante 6 horas en atmósfera de hidrógeno (0,3 MPa). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se retiró paladio-carbono por filtración. Se lavó el paladio-carbono recogido con metanol (200 ml), y el filtrado combinado se concentró a presión reducida a aproximadamente 200 ml de volumen. Al concentrado, se le añadió acetonitrilo (1000 ml), después la mezcla se concentró a presión reducida a aproximadamente 200 ml de volumen para producir una solución de acetonitrilo de (3S,4R)-3-metoxipiperidin-4-amina.

A la solución de acetonitrilo de (3S,4R)-3-metoxipiperidin-4-amina, se le añadieron benzoato de 2-(5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-il)propan-2-ilo (173,5 g), carbonato potásico (73,3 g) y acetonitrilo (40 ml), después la mezcla se calentó a 45 °C y se agitó a esa temperatura durante 22 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y a la mezcla, se le añadieron acetato de etilo (1000 ml) y agua (300 ml). La mezcla se agitó y se retiró una capa acuosa. Después de la capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 20 % de cloruro sódico (300 ml), la capa orgánica se concentró a presión reducida a aproximadamente 600 ml de volumen. Al concentrado, se le añadieron acetato de etilo (1000 ml) y la mezcla se concentró a presión reducida a aproximadamente 1000 ml de volumen. Al concentrado, se le añadieron acetato de etilo (400 ml) y ácido propiónico (32,7 g), después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora para producir una mezcla en suspensión. Después de que se añadiese heptano (1000 ml) a la misma, la mezcla se agitó durante 1 hora. El sólido en la suspensión se recogió por filtración y se lavó con mezcla de acetato de etilo/heptano (1/1, 1000 ml). El sólido recogido se secó a 50 °C durante 10 horas para producir 144,0 g (72,3 %) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.

Etapa 3: Síntesis de benzoato de 2-{5-[(3S,4R)-4-{[(4-cloro-5-etil-1H-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1- il]-1,3,4-tiadiazol-2-il}propan-2-ilo

A una suspensión de monopropanato de benzoato de 2-{5-[(3S,4R)-4-amino-3-metoxipiperidin-1-il]-1,3,4-tiadiazol-2-il}propan-2-ilo (4,0 g, 8,88 mmol) en una mezcla de tolueno (20 ml) y acetonitrilo (20 ml), se le añadió una solución acuosa al 20% de cloruro sódico (12 ml), después el pH del mismo se ajustó sobre 11 mediante una solución acuosa al 25 % de hidróxido sódico. La mezcla se agitó durante un rato y se retiró una capa acuosa, después la capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 20 % de cloruro sódico (12 ml). A la capa orgánica, se le añadieron ácido 4-cloro-5-etil-1H-imidazol-2-carboxílico (1,70 g, 9,73 mmol) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1,36 g) y la mezcla se enfrió por debajo de 5 °C. A la mezcla, se le añadió monoclorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (2,55 g) y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 1,5 hora. A la mezcla, se le añadieron tolueno (20 ml) y agua (20 ml), y después, de agitarse la mezcla, la capa acuosa se retiró. La capa orgánica se lavó con agua (20 ml) y la capa orgánica se concentró a presión reducida. El concentrado de benzoato de 2-{5-[(3S,4R)-4-{[(4-cloro-5-etil-1H-imidazol-2-il)carbonil]amino}-3-metoxipiperidin-1-il]-1,3,4-tiadiazol-2-il}propan-2- ilo se usó durante el procedimiento de modificación adicional.

Ensayo biológico

Se pueden utilizar varios ensayos distintos. Además de los ensayos que se mencionan a continuación en el presente documento, un experto en la materia conocerá otros ensayos que pueden utilizarse y puede modificar un ensayo para una aplicación particular.

Ejemplo de ensayo 1

Procedimiento para analizar la actividad inhibidora de enzimas

(a) La actividad de hidrólisis de ATP de GyrB y ParE se midió correlacionando el consumo de ATP con una unidad de luz relativa, utilizando un reactivo Kinase-Glo® emisor de luz de una manera dependiente de la cantidad de ATP.

En el ensayo de hidrólisis de ATP en el que el consumo de ATP se correlaciona con una unidad de luz relativa utilizando un reactivo Kinase-Glo® emisor de luz de una manera dependiente de la cantidad de ATP, se añadieron soluciones del compuesto de ensayo diluidas en serie con factor 4 en dimetilsulfóxido:metanol (9:1) a una concentración final del 2 % (v/v). Después de mezclar con una enzima a una concentración final de 40 U/ml (en el caso de GyrB o de ParE de Streptococcus pneumoniae o de ParE de Haemophilus infuenzae), o una enzima a una concentración final de 20 U/ml (en el caso de GyrB de Haemophilus infuenzae), se añadió Tris-HCl 100 mM (pH 7,5), cloruro de potasio (KCI) 150 mM, cloruro de magnesio (MgCh) 5 mM, TDT 10 mM, ATP 2 pM y BSA 50 |jg/ml a la concentración final y se mezcló. La solución de reacción se incubó a 30 °C durante 2 horas (2,5 horas en el caso de GyrB de Haemophilus infuenzae). Después de la finalización de la reacción, se añadió reactivo Kinase-Glo® en una cantidad igual a la solución de reacción, se mezcló y se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 10 minutos, y a continuación se sometió a ensayo en cuanto a la unidad de luz relativa. Como control con una tasa de inhibición del 0 %, la reacción se llevó a cabo añadiendo una solución de dimetilsulfóxido:metanol (9:1), y como control con una tasa de inhibición del 100 %, la reacción se llevó a cabo añadiendo agua estéril en lugar de la enzima. La tasa de actividad (%) se calculó dividiendo el valor obtenido restando la unidad de luz relativa de cada reacción de la unidad de luz relativa del control con una tasa de inhibición del 100 %, por el valor obtenido restando la unidad de luz relativa del control con una tasa de inhibición del 0 % de la unidad de luz relativa del control con una tasa de inhibición del 100 %, y la tasa de actividad se restó de 100 para determinar una tasa de inhibición de la hidrólisis de ATP (%). La concentración de inhibición del 50 % (CI50) se calculó a partir de la reacción realizada en presencia de 8 concentraciones distintas del compuesto de prueba.

Todos los compuestos desvelados en el presente documento tenían una CI50 de menos de 0,05 jg/ml para GyrB de Streptococcus pneumoniae o de Haemophilus influenzae.

(b) El potencial de los compuestos de la presente invención contra la ADN girasa se midió mediante la inhibición de la actividad de superenrollamiento de la ADN girasa de Clostridium difficile. Se realizaron ensayos de superenrollamiento de ADN (reacción de 30 jl) en un tampón que contenía Tris-HCl 15 mM, pH 7,5, glicerol al 13 %, MgCl 6 mM2, BSA 0,1 mg/ml, KCl 70 mM, ditioeritritol 1 mM, 400 ng de sustrato de ADN (ADN de pBR322 relajado) y distintas concentraciones de compuestos de prueba y/o de patrones. Las diluciones de los compuestos de prueba y de los patrones se prepararon en dimetilsulfóxido (DMSO) al 20 % y se añadieron 3 jl/reacción. La reacción se inició añadiendo cantidades de 2 j l de ADN girasa de Clostridium difficile en las mezclas de reacción y se dejó que las reacciones procedieran durante 60 minutos a 37 °C. Se llevó a cabo una reacción añadiendo 3 j l de DMSO al 20 % en lugar del compuesto de prueba como control de la reacción total, y se llevó a cabo otra reacción añadiendo agua estéril en lugar de la enzima como control sin reacción.

Las reacciones se detuvieron mediante la adición de 5 j l de colorante de carga 6x y se analizaron mediante electroforesis a través de geles de agarosa al 1,0 % con tampón de corrida TAE 1 x. Los geles se corrieron a 60 V durante 3 horas, se tiñeron con EtBr y se visualizaron mediante el sistema Gel Doc (BioRad). Se cuantificó la intensidad de las bandas de ADN superenrollado y se calculó la CI50 de la ADN girasa de Clostridium difficile utilizando Graph Pad Prism.

Todos los compuestos desvelados en el presente documento tenían una CI50 de menos de 0,05 jg/ml para la girasa de Clostridium difficile, por ejemplo, los compuestos N.° 1, 2, 4, 5, 10 y 11 tenían una CI50 de 0,0037, 0,0200, 0,0060, 0,0090, 0,0270 y 0,0120 jg/ml, respectivamente.

Ejemplo de ensayo 2

(a) Procedimiento de análisis de la susceptibilidad de bacterias

La actividad antibacteriana de los compuestos de la presente invención se analizó mediante el procedimiento de microdilución en caldo. El ensayo se llevó a cabo de acuerdo con las directrices del CLSI para la gestión de procedimientos de pruebas de susceptibilidad: "M7-A7 Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard - Séptima edición (2006)".

Las cepas de prueba se cultivaron en las placas de agar apropiadas durante una noche. Se dispensaron en cada pocillo de una microplaca de 96 pocillos 100 j l de un caldo que contenía el compuesto de prueba diluido en serie con factor 2 y de los diluyentes. Como control de crecimiento, también se preparó un pocillo con caldo que no contenía el compuesto de prueba. Las colonias que crecieron en las placas se suspendieron en solución salina, ajustada a 0,5 de McFarland (DO625 = 0,08 a 0,10) utilizando un colorímetro, y a continuación se diluyó 10 veces con solución salina. Se inocularon 4 j l de la suspensión bacteriana en cada pocillo de la microplaca utilizando un aparato de inoculación de suspensiones bacterianas. La microplaca inoculada se incubó a 35 °C durante una noche (aproximadamente 20 horas). El estado del crecimiento se observó a simple vista y la concentración mínima para inhibir la proliferación bacteriana se definió como la concentración inhibidora mínima (CIM).

Las CIM de los compuestos desvelados en el presente documento para E. faecium, Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae se muestran en la Tabla 2, mientras que para S. aureus se muestran en la Tabla 3.

(b) Procedimiento de análisis de la susceptibilidad de Clostridium difficile

La actividad antibacteriana de los compuestos de la presente invención frente a aislados clínicos de Clostridium diffidle se analizó mediante el procedimiento de dilución en agar. El ensayo se llevó a cabo de acuerdo con las directrices del CLSI para la gestión de procedimientos de pruebas de susceptibilidad "M11-A8, Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria; Approved Standard - Octava edición. Documento del CLSI (2012)".

Las cepas de prueba se extendieron sobre placas de agar de Brucella suplementado (ABS) y se cultivaron a 36 °C en condiciones anaeróbicas durante 42 a 48 horas. Las diluciones del compuesto de prueba se prepararon con caldo de Brucella y se prepararon placas de ABS que contenían una dilución del compuesto de prueba. Como control de crecimiento anaeróbico, también se prepararon placas que no contenían el compuesto de prueba. Las colonias que crecieron en las placas se suspendieron con caldo de Brucella para ajustar la turbidez a 0,5 de McFarland utilizando un densitómetro. Se inoculó una suspensión (1-2 jl) de las cepas de prueba sobre cada superficie de agar utilizando un aparato de inoculación de suspensiones bacterianas. Después de la incubación anaeróbica a 36 °C durante 42 a 48 horas, se examinó a simple vista la ausencia y presencia de crecimiento de cada cepa. Se determinó la CIM a la que aparece una reducción marcada de la aparición de crecimiento en la placa de prueba en comparación con la del crecimiento en las placas de control anaeróbicas.

Las CIM de los compuestos desvelados en el presente documento para Clostridium difficile son como se muestra en la Tabla 3.

Ejemplo de ensayo 3

Procedimiento de análisis de la citotoxicidad

Se cultivó una línea de células hepáticas, HepG2, en cada pocillo de una microplaca de 96 pocillos, a 5000 células por pocillo. Estas células se trataron con compuestos de prueba o DMSO (al 1 %) durante 24 horas, en condiciones de cultivo (37 °C, CO2 al 5 %). Se incluyeron anfotericina B y aspirina como control positivo y control negativo, respectivamente. Después del tratamiento con el compuesto, las células se lavaron e incubaron con solución WST-8 en medio sin suero durante 2 horas, en condiciones de cultivo. La placa de células se leyó en un lector de placas automatizado Infinite M-1000 (Tecan), para la medición de la absorbancia a 450 nm. Los datos de absorbancia se procesaron mediante la resta del 'blanco' y el valor del control negativo (aspirina en este caso) también se tiene en cuenta para cada concentración. Se calculó la reducción de la viabilidad celular, y la IC50 de estos compuestos se ha calculado para facilitar la comparación.

Todos los compuestos de la presente invención tenían una IC50 de más de 100 jg/ml.

Ejemplo de ensayo 4

Procedimiento de análisis de la solubilidad en agua

Se preparó una solución de 10 mmol/l del compuesto de prueba en DMSO y se dispensaron 100 j l de soluciones madre de DMSO de 10 mmol/l en tubos de vidrio rotulados por duplicado, uno para el Primer Fluido de la Farmacopea Japonesa (Japanese Pharmacopeia First Fluid) (JP1) y el segundo para el Segundo Fluido de la Farmacopea Japonesa (Japanese Pharmacopeia Second Fluid) (JP2). Después de la evaporación del DMSO de cada tubo, se añadieron 500 j l de fluido JP1 y JP2 en cada tubo, respectivamente. Estos tubos se trataron con ultrasonido durante 1 minuto y se colocaron en un agitador durante 30 minutos con un intervalo de 30 segundos cada 5 minutos. Los tubos se colocaron en oscuridad a temperatura ambiente durante 1 hora y la solución se filtró a través de un filtro de membrana. El filtrado se diluyó con un factor 2 y un factor 10. Las soluciones de prueba resultantes se analizaron y cuantificaron frente a los patrones utilizando UPLC (forma siglada de ultra performance liquid chromatography (cromatografía liquida de alto rendimiento) (preparación de patrón- una solución de 10 mmol/l en DMSO se diluye en serie con una solución acuosa de acetonitrilo al 50 % para preparar 2 soluciones; una solución patrón 100 jmol/l y soluciones patrón 5 jmol/l).

Ejemplo de ensayo 5

Procedimiento para analizar la biodisponibilidad oral (BA, forma siglada de bioavailability) en ratas y monos A ratas macho SD (7 semanas de edad) en ayunas durante una noche se les administró una solución del compuesto de prueba Captisol® en la vena yugular (3 animales) y se les administró una solución de Lutrol® F68 por vía oral (3 animales). La dosis de los compuestos de prueba fue de 2 mg/kg de peso corporal de la rata para ambas vías de administración. La cantidad utilizada de Captisol® fue de 0,36 mg/kg de peso corporal de la rata. La cantidad utilizada de Lutrol® F68 fue de 0,02 mg/kg de peso corporal de la rata. El valor de la BA se calculó mediante la siguiente fórmula, utilizando el valor de integración (AUCi.v.(0-~)) de la concentración en sangre extrapolada de tiempo 0 a infinito después de la administración de ambos compuestos de prueba.

A Macaca fascicularis macho (3 o 4 semanas de edad) en ayunas durante una noche se les administró una solución del compuesto de prueba Captisol® en la vena yugular (3 animales) y se les administró una solución de Lutrol® F68 por vía oral (3 animales). La dosis de ambos compuestos de prueba fue de 1 mg/kg de peso corporal del mono. La cantidad utilizada de Captisol® fue de 0,18 mg/kg de peso corporal del mono. La cantidad utilizada de Lutrol® F68 fue de 0,02 mg/kg de peso corporal del mono. El valor de la BA se calculó mediante la siguiente fórmula, utilizando el valor de integración (AUCi.v.(0-~)) de la concentración en sangre extrapolada de tiempo 0 a infinito después de la administración de ambos compuestos de prueba.

BA(%)=[[(AUCv.o.(0-~))/(dosis v.o)]/[(AUCi.v.(0-~))/(dosis i.v.)]]x100 Cuanto mayor sea el valor de BA del compuesto mostrado, mayor será a la biodisponibilidad oral.

Los compuestos ejemplificados tienen buena biodisponibilidad (%) en ratas y monos, por ejemplo, los compuestos N.° 2, 3 y 5 tienen 98, 51 y 60 en rata y los compuestos N.° 2, 3, 4 y 5 tienen 85, 100, 92 y 100 en mono, respectivamente.

Ejemplo de ensayo 6

(a) Procedimiento para analizar el efecto terapéutico utilizando un modelo de infección pulmonar de ratón por Streptococcos pneumoniae

Se recogió mediante centrifugación la cepa de Streptococcos pneumoniae cultivada con caldo de Todd Hewitt, se suspendió en solución salina y se inoculó por vía nasal en ratones CBA/JNCrlj (de 3 a 6 semanas de edad, Charles River Laboratories Japón Inc.: 4 ratones por grupo), con anestesia con una mezcla de ketamina-xilacina. El fármaco se administró a los ratones dos veces en un intervalo de 6 a 10 horas. El número de bacterias en el pulmón se determinó en el grupo no tratado inmediatamente antes de la administración inicial del fármaco (precontrol), y en el grupo no tratado (poscontrol) y el grupo al que se le administró fármaco, al día siguiente de administración del fármaco y la infección. Se utilizó un cambio en el número de bacterias en el pulmón como índice de efecto terapéutico.

Todos los compuestos de los Ejemplos presentaron un efecto terapéutico en este procedimiento de prueba, por ejemplo, La Figura 1 representa los valores de los compuestos N.° 1 a 5.

(b) Procedimiento para analizar el efecto terapéutico utilizando un modelo de infección del músculo de la pantorrilla o del muslo de ratón neutropénico

Después del cultivo en medio de caldo, se utilizó como inóculo (i) un diluyente adecuado de una suspensión bacteriana de la cepa de Staphylococcus aureus, o (ii) una mezcla equivalente de un diluyente adecuado de una suspensión bacteriana de la cepa Enterococcus faecium y una suspensión de mucina al 10%. La suspensión bacteriana se inoculó con anestesia con una mezcla de ketamina xilacina en el muslo o la pantorrilla de ratones albinos Swiss o ratones ICR (de 4 a 6 semanas de edad) inmunodeprimidos mediante la administración de ciclofosfamida. El fármaco se administró a los ratones 1 a 8 veces en un intervalo de 3 a 24 horas. Se contó el número de bacterias en el músculo del muslo o la pantorrilla para el grupo no tratado inmediatamente antes de la administración inicial del fármaco (precontrol), para el grupo no tratado (poscontrol) y para el grupo al que se administró el fármaco el día siguiente de la administración del fármaco y la infección. Se utilizó un cambio en el número de bacterias en el músculo de la pantorrilla o del muslo como índice de efecto terapéutico.

Por este procedimiento de prueba los compuestos n.° 2, 4 y 5 ilustrados presentaron el efecto terapéutico contra Staphylococcus aureus equivalente o superior a linezolid.

(c) Procedimiento para analizar el efecto terapéutico utilizando un modelo de infección sistémica de ratón Después de diluir adecuadamente una suspensión bacteriana de 1) la cepa de Staphylococcus aureus, 2) la cepa de Streptococcus pneumoniae y 3) la cepa de Enterococcus faecium cultivadas utilizando medio líquido, se añadió una suspensión de mucina al 10% en la cantidad equivalente y se inoculó por vía intraperitoneal en ratones albinos Swiss o ratones ddY (de 4 a 6 semanas de edad). El fármaco se administró en este modelo de infección dos veces en un intervalo de 4 a 6 horas. Se confirmaron las tasas de supervivencia en el día 7 del grupo no tratado y del grupo al que se administró el fármaco.

(d) Procedimiento para analizar el efecto terapéutico en el modelo de ICD de hámster

La eficacia in vivo de los compuestos de prueba se evaluó en un modelo de ICD de hámster provocada por Clostridium difficile 2009155, una cepa de NAP1/027. Se prepararon hámsteres sirios (de 6-8 semanas de edad) con una única inyección subcutánea de clindamicina (30 mg/kg), de 1-5 días antes de la infección. Los hámsteres se infectados mediante sonda oral con 1 ml de suspensión de esporas (2x104-3 x 106) preparada en PBS. El fármaco se administró a los hámsteres 6 horas posinfección por vía oral o subcutánea con un intervalo de 24 horas durante 5 días. La muerte y supervivencia del grupo no tratado y del grupo al que se administró el fármaco se registraron una vez al día durante 35 días.

Todos los compuestos desvelados en el presente documento presentaron un efecto terapéutico en este procedimiento de prueba, por ejemplo, los compuestos N.° 1, 2, 5, 10 y 11 presentaron el 100 % de supervivencia el día 35, a 0,3 mg/kg/día por vía oral.

Ejemplo de ensayo 7

Procedimiento de prueba de la susceptibilidad de P. acnes

La actividad antibacteriana de los compuestos de la presente invención frente a aislados clínicos de P. acnes se analizó mediante el procedimiento de dilución en agar. El ensayo se llevó a cabo de acuerdo con el documento de directrices del CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute, 2012 y 2016). Las cepas de prueba se extendieron sobre placas de agar de Brucella suplementado (ABS) y se cultivaron durante 42 a 48 horas a 36 °C en condiciones anaeróbicas. Las diluciones del compuesto de prueba se prepararon con caldo de Brucella y se prepararon placas de ABS que contenían una dilución del compuesto de prueba. Como control del crecimiento anaeróbico y para comprobar la contaminación aeróbica, también se prepararon placas que no contenían el compuesto de prueba. Las colonias que crecieron en las placas se suspendieron con caldo de Brucella para ajustar la turbidez a 0,5 de McFarland utilizando un densitómetro. Se inoculó una suspensión (1-2 pl) de las cepas de prueba sobre cada superficie de agar utilizando un aparato de inoculación de suspensiones bacterianas (inoculador de múltiples puntos). Después de la incubación anaeróbica durante 42 a 48 horas a 36 °C, se examinó la ausencia y presencia de crecimiento de cada cepa en las placas de control de crecimiento y la placa de los compuestos de prueba se examinaron a simple vista. Se determinó la CIM a la que aparece una reducción marcada de la aparición de crecimiento en la placa de prueba en comparación con la del crecimiento en las placas de control anaeróbicas.

Ejemplo de ensayo 8

Procedimiento de prueba de la susceptibilidad de N. gonorrhoeae

La actividad antibacteriana de los compuestos de la presente invención frente a aislados clínicos de N. gonorrhoeae se analizó mediante el procedimiento de dilución en agar [Clinical and Laboratory Standards Institute, 2016]. Las cepas de prueba se extendieron sobre placas de agar chocolate y se cultivaron durante 20-24 h a 36 °C en dióxido de carbono al 5 %. Las diluciones del compuesto de prueba se prepararon con caldo y se prepararon placas de agar de CIM utilizando placas de base de agar GC suplementado con hemoglobina e IsoVitaleX al 1 %. Como control de crecimiento, también se prepararon placas que no contenían el compuesto de prueba. Las colonias que crecieron en las placas se suspendieron con caldo para ajustar la turbidez a 0,5 de McFarland utilizando un densitómetro. Se inoculó una suspensión (1-2 pl) de las cepas de prueba sobre cada superficie de agar utilizando un aparato de inoculación de suspensiones bacterianas (inoculador de múltiples puntos). Después de la incubación aeróbica durante 20 - 24 h a 36 °C en dióxido de carbono al 5 %, se examinó la ausencia y presencia de crecimiento de cada cepa en las placas de control de crecimiento y la placa de los compuestos de prueba se examinaron a simple vista. Se determinó la CIM a la que aparece una reducción marcada de la aparición de crecimiento en la placa de prueba en comparación con la del crecimiento en las placas de control aeróbicas.

Los compuestos desvelados en el presente documento presentaron muy buenas CIM, por ejemplo, los compuestos n.° 2 y 10 tenían CIM de 0,25 y 0,125, respectivamente.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en la que R representa alquilo (C1-C3), y

A representa las siguientes fórmulas:

con la codición de que, en la fórmula general (I), se incluyan tautómeros con un hidrógeno en diferentes posiciones del anillo imidazol.

2. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula general (I) tiene la siguiente estructura:

en la que R representa alquilo (C1-C3), y

A' representa las siguientes fórmulas:

3. El compuesto, un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que R representa metilo o etilo.

4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto se selecciona entre:

4-Cloro-N-{(3S,4R)-3-etoxi-1-[5-(1-hidroxietil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]piperidin-4-il}-5-etil-1H-imidazol-2-carboxamida, 4-Cloro-5-etil-N-{(3S,4R)-1-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-metoxipiperidin-4-il}-1H-imidazol-2-carboxamida,

4-Cloro-5-etil-N-{(3S,4R)-1-[5-(1-hidroxietil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-metoxipiperidin-4-il}-1H-imidazol-2-carboxamida, 4-Cloro-5-etil-N-[(3S,4R)-1-{5-[(1R)-1-hidroxietil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-3-metoxipiperidin-4-il]-1H-imidazol-2-carboxamida,

4-Cloro-5-etil-N-[(3S,4R)-1-{5-[(1S)-1-hidroxietil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-3-metoxipiperidin-4-il]-1H-imidazol-2-carboxam¡da,

4-Cloro-5-etil-N-{(3S,4R)-1-[5-(1-hidroxipropan-2-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-metoxipiperidin-4-il}-1H-imidazol-2-carboxamida,

4-Cloro-N-{(3S,4R)-3-etoxi-1-[5-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il]piperidin-4-il}-5-etil-1H-imidazol-2-carboxamida,

4-Cloro-N-[(3S,4R)-1-{5-[(1S)-1,2-dihidroxietil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-3-metoxipiperidin-4-il]-5-etil-1H-imidazol-2-carboxamida,

4-Cloro-N-[(3S,4R)-1-{5-[(1R)-1,2-dihidroxietil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-3-metoxipiperidin-4-il]-5-etil-1H-imidazol-2-carboxamida,

4-Cloro-N-[(3S,4R)-1-{5-[(2R)-1,2-dihidroxipropan-2-il]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-3-metoxipiperidin-4-il]-5-etil-1H-imidazol-2-carboxamida,

4-Cloro-N-[(3S,4R)-1-{5-[(2S)-1,2-dihidroxipropan-2-il]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-3-metoxipiperidin-4-il]-5-etil-1H-imidazol-2-carboxamida,

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el compuesto es 4-cloro-5-etil-N-{(3S,4R)-1-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-metoxipiperidin-4-il}-1H-imidazol-2-carboxamida como una forma hidrato cristalina 2/3.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el compuesto es 4-cloro-5-etil-N-{(3S,4R)-1-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-metoxipiperidin-4-il}-1H-imidazol-2-carboxamida como un sólido cristalino, designado como Forma I, caracterizada por picos principales a 8,38, 10,90, 14,50, 14,94, 19,82 y 24,68 (20) en difracción de rayos X en polvo, o Forma II caracterizada por picos principales a 13,20, 14,94, 16,08, 17,76, 19,46 y 24,82 (20) en difracción de rayos X en polvo.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el compuesto es 4-cloro-N-[(3S,4R)-1-{5-[(2R)-1,2-dihidroxipropan-2-il]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-3-metoxipiperidin-4-il]-5-etil-1 H-imidazol-2-carboxamida como un sólido cristalino, designado como Forma A, caracterizada por picos principales a 15,70, 17,06, 19,10 y 21,92 (20) en difracción de rayos X en polvo.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el compuesto es 4-cloro-N-[(3S,4R)-1-{5-[(2S)-1,2-dihidroxipropan-2-il]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-3-metoxipiperidin-4-il]-5-etil-1 H-imidazol-2-carboxamida como un sólido cristalino, designado como Forma B, caracterizada por picos principales a 13,13, 14,27 y 19,10 (20) en difracción de rayos X en polvo.

9. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, un estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, como su principio activo.

10. Un inhibidor de la subunidad GyrB de la ADN girasa y/o de la subunidad ParE de la topoisomerasa lV representado por la fórmula general (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de una enfermedad infecciosa bacteriana.

11. El inhibidor de la subunidad GyrB de la ADN girasa y/o de la subunidad ParE de la topoisomerasa IV para el uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el compuesto de fórmula general (I) tiene la siguiente estructura:

en la que R representa alquilo (C1-C3), y

A' representa las siguientes fórmulas:

12. El inhibidor de la subunidad GyrB de la ADN girasa y/o de la subunidad ParE de la topoisomerasa IV para el uso de acuerdo con la reivindicación 10 u 11, en del que dicha enfermedad infecciosa bacteriana está provocada por bacterias grampositivas seleccionadas de especies del género Staphylococcus, Streptococcus, Enterococcus, Clostridium, Bacillus, Corynebacterium y Listeria.

13. El inhibidor de la subunidad GyrB de la ADN girasa y/o de la subunidad ParE de la topoisomerasa IV para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en el que dicha enfermedad infecciosa bacteriana está provocada por bacterias resistentes seleccionadas de Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina (PRSP) y Enterococcus resistente a vancomicina (VRE).

14. El inhibidor de la subunidad GyrB de la ADN girasa y/o de la subunidad ParE de la topoisomerasa IV para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, en el que dicha enfermedad infecciosa bacteriana se selecciona de granos, impétigo, diviesos, celulitis foliculitis, furúnculos, ántrax, síndrome de la piel escaldada, neumonía, meningitis, osteomielitis, endocarditis, síndrome del choque tóxico, bronquitis, rinitis, sinusitis aguda, otitis media, conjuntivitis, bacteriemia, sepsis, osteomielitis, artritis séptica, peritonitis, pericarditis, celulitis, absceso cerebral, infecciones de las vías urinarias, infecciones por Clostridium difficile, acné común, gonorrea, gangrena gaseosa, intoxicación alimentaria, tétanos, botulismo, diarrea, colitis seudomembranosa, megacolon tóxico y perforación del colon.

15. El inhibidor de la subunidad GyrB de la ADN girasa y/o de la subunidad ParE de la topoisomerasa IV para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, en el que dicha enfermedad infecciosa bacteriana se selecciona de infecciones respiratorias extrahospitalarias, infecciones hospitalarias o infecciones por Clostridium difficile.