ES2422858T3 - Derivados de 3-aminopirrolidina tri- o tetra-sustituidos - Google Patents

Abstract

Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I): una sal, o un hidrato del mismo, en donde R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, o un grupo carbonilo sustituido derivado de un aminoácido, un dipéptido, o un tripéptido; estando el grupo alquilo sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo amino, un átomo de halógeno, un grupo alquiltio que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; estando el grupo alquilo sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo amino, un átomo de halógeno, un grupo alquiltio que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 átomos de carbono.

Description

Derivados de 3-aminopirrolidina tri- o tetra-sustituidos. Campo tecnico

Esta invenci6n se refiere a un farmaco antibacteriano sintetico de quinolona que es util como farmaco para seres humanos, animales, o peces, o como conservante antibacteriano.

Tecnica Anterior

Desde el descubrimiento de la norfloxacina, la actividad antibacteriana y farmacocinetica de los farmacos antibacterianos sinteticos de quinolona (incluyendo aquellos que contienen esqueletos de piridobenzoxazina) ha mejorado enormemente, y, hoy en dia, se utilizan en quimioterapia para infecciones incluyendo casi todas las infecciones sistemicas, y un gran numero de farmacos estan en uso clinico (vease el documento de Patente 1 o 2). No obstante, recientemente han aumentado en numero las bacterias que muestran una baja sensibilidad hacia los farmacos antibacterianos sinteticos de quinolona en el campo clinico. Por ejemplo, las bacterias que son resistentes a farmacos distintos de los farmacos antibacterianos sinteticos de quinolona, y que tambien muestran una baja sensibilidad a los farmacos antibacterianos sinteticos de quinolona estan aumentando tales como los cocos Gram positivos como Staphylococcus aureus (MRSA) y los neumococos (PRSP) insensibles a antibi6ticos �-lactamicos y los enterococus (VRE) insensibles a farmacos antibacterianos aminoglicosidicos. Por consiguiente, existe una fuerte demanda clinica de un farmaco que muestre una eficacia mejorada para los cocos Gram positivos. Mientras tanto, la actividad bacteriana de los compuestos antibacterianos sinteticos de quinolona recientemente desarrollados son, con mucho, mas fuertes que los primeros compuestos antibacterianos sinteticos de quinolona (veanse los documentos de Patente 3 o 4). No obstante, se ha informado de que muchos de tales compuestos de quinolona que tienen una elevada actividad antibacteriana producen efectos secundarios basados en la acci6n fisiol6gica o farmacol6gica no observada en los primeros compuestos antibacterianos sinteticos de quinolona. Por ejemplo, se han impuesto restricciones sobre la administraci6n de algunos compuestos debido a efectos secundarios tales como el desarrollo de un nivel de glucosa en sangre anormal, cardiotoxicidad, o alergia retardada,

o desarrollo de convulsiones, y desarrollo y uso como un farmaco que ha sido abandonado en algunos compuestos. En otras palabras, se ha encontrado que muchos compuestos tienen una idoneidad insuficiente como farmaco debido a los fuertes efectos secundarios a pesar de su elevada actividad antibacteriana. Por consiguiente, se requiere una nueva metodologia de disefo de farmacos que sea diferente de los primeros compuestos para evitar de ese modo la situaci6n de que un compuesto con elevada actividad antibacteriana no pueda ser desarrollado como farmaco debido a la producci6n de efectos secundarios. En otras palabras, se requiere una metodologia de disefo que sea capaz de producir un compuesto que tenga una actividad antibacteriana considerablemente elevada comparable o similar a las de los compuestos convencionales, y al mismo tiempo, que este provisto de una idoneidad como farmaco que permita el uso del compuesto como farmaco, por ejemplo, elevada seguridad sin efectos secundarios. Los efectos secundarios ilustrativos que han sido referidos para los agentes antibacterianos sinteticos de quinolona incluyen la inducci6n de convulsiones asociadas con el uso concomitante de un agente antiinflamatorio no esteroideo, acci6n central (trastornos del sistema nervioso central relativamente leves tales como desvanecimiento, dolor de cabeza, e insomnio asi como efectos secundarios graves tales como desarrollo de convulsiones letales), fototoxicidad (fotosensibilidad), hepatotoxicidad, y cardiotoxicidad (una anomalia observada como una anomalia del electrocardiograma que induce una arritmia letal), alergia retardada, y nivel de glucosa en sangre anormal (veanse los documentos No de patente 1 a 3). De los efectos secundarios mencionados anteriormente, los casos clinicos recientemente referidos significativos implican cardiotoxicidad (una anomalia del coraz6n que induce arritmia letal que se observa como una anomalia del electrocardiograma con un intervalo OT o OTc prolongado). Se ha informado de que algunos agentes antibacterianos de quinolona disponibles en el mercado producen claramente un intervalo OT o OTc prolongado incluyendo algunos casos graves (anomalia del electrocardiograma que induce arritmia letal) (documentos No de patente 1 a 3). Asimismo se ha informado de efectos secundarios tales como inducci6n de erupci6n, que es resultado de una alergia retardada, y nivel de glucosa en sangre anormal. Por consiguiente, con el fin de permitir el uso del agente antibacteriano de quinolona como farmaco humano o animal, existe una demanda de un agente antibacteriano sintetico de quinolona que tenga una seguridad mejorada con efectos secundarios mas debiles tales como la inducci6n de convulsiones asociada con el uso concomitante de un agente antiinflamatorio no esteroideo, acci6n central, fototoxicidad (fotosensibilidad), y hepatotoxicidad, asi como efectos secundarios tales como cardiotoxicidad, alergia retardada, y nivel de glucosa en sangre anormal. En otras

palabras, existe una fuerte demanda de un compuesto de quinolona que tenga simultaneamente una fuerte actividad antibacteriana y una toxicidad selectiva. [Documento de Patente 1] Solicitud de Patente Japonesa Abierta a la Inspecci6n Publica Num. (JP-A) 61-282382 [Documento de Patente 2] JP-A 63-45261 [Documento de Patente 3] JP-A 2-231475 (EP 0341493) [Documento de Patente 4] JP-A 3-95176 [Documento No de Patente 1] Hiroyuki Kobayashi Ed., quot;Clinical Applications of New-quinolone Agentsquot;, IyakuJournal-Sha (2001) [Documento No de Patente 2] Drugs, Vol. 62, Num. 1, pagina 13 (2002) [Documento No de Patente 3] Toxicology Letters, Vol. 127, pagina 269 (2002)

Descripcion de la Invencion

Problemas a resolver por la Invencion

En vista de la situaci6n descrita anteriormente, un objeto de la presente invenci6n es proporcionar un agente antibacteriano sintetico de quinolona y un agente terapeutico para una infecci6n que muestre un amplio espectro y una fuerte actividad antibacteriana para bacterias tanto Gram positivas como Gram negativas, y que tambien sea altamente seguro.

Metodos para resolver los problemas

Los autores de la presente invenci6n han llevado a cabo una investigaci6n centrandose en un compuesto que tiene un grupo 3-aminopirrolidinilo en la posici6n 7 o una posici6n equivalente de un compuesto de quinolona. En el transcurso de la investigaci6n, los autores de la presente invenci6n encontraron que un compuesto de quinolona que tiene un grupo 3-aminopirrolidinilo que esta tri- o tetra-sustituido en las posiciones 3 y 4 representado por la siguiente f6rmula:

que tiene un sustituyente que es tipicamente un sustituyente alifatico en el atomo de carbono de la posici6n 3, y uno

o dos sustituyentes que son tipicamente sustituyentes alifaticos en el atomo de carbono de la posici6n 4, tiene un amplio espectro de actividad antibacteriana fuerte para bacterias Gram positivas y Gram negativas incluyendo cocos Gram positivos resistentes a farmacos tales como neumococos resistentes a multiples farmacos que tienen resistencia a quinolona. Los autores de la presente invenci6n tambien encontraron que semejante compuesto de quinolona tiene no solamente semejante actividad antibacteriana elevada si no tambien una cardiotoxicidad inferior en comparaci6n con los farmacos antibacterianos de quinolona cuya cardiotoxicidad ha sido referida recientemente en la practica clinica como un efecto secundario de los farmacos antibacterianos de quinolona. Tambien se encontr6 que este compuesto tenia un riesgo reducido de producir efectos secundarios tales como alergia retardada nivel de glucosa en sangre anormal. Tambien se encontr6 que este compuesto tiene una absortividad oral, una permeabilidad en los 6rganos, y una tasa de excreci6n en la orina excelentes. Por consiguiente, los autores de la presente invenci6n han descubierto que el compuesto de quinolona representado por la f6rmula (I) es un farmaco antibacteriano sintetico de quinolona que tiene excelentes propiedades como farmaco incluyendo una actividad antibacteriana excelente y una elevada seguridad, y tambien una excelente farmacocinetica. La presente invenci6n se ha completado basandose en tales descubrimientos.

Por lo tanto, la presente invenci6n proporciona un compuesto representado por la siguiente f6rmula (I):

o una sal o un hidrato del mismo,

en donde R1 representa un atomo de hidr6geno, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 atomos de carbono, o un grupo carbonilo sustituido derivado de un aminoacido, un dipeptido, o un tripeptido; estando el grupo alquilo sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo amino, un atomo de hal6geno, un grupo alquiltio que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, y un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 atomos de carbono; R2 representa un atomo de hidr6geno, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, o un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 atomos de carbono; estando el grupo alquilo sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo amino, un atomo de hal6geno, un grupo alquiltio que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, y un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 atomos de carbono; R3 representa un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 atomos de carbono, un grupo alquenilo que contiene de 2 a 6 atomos de carbono, o un grupo alquinilo que contiene de 2 a 6 atomos de carbono; estando el grupo alquilo sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo amino, un atomo de hal6geno, un grupo alquiltio que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, y un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 atomos de carbono; R4 y R5 representan independientemente un atomo de hidr6geno, un atomo de hal6geno, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo alquenilo que contiene de 2 a 6 atomos de carbono, un grupo alquinilo que contiene de 2 a 6 atomos de carbono, o un grupo cicloalquilo sustituido opcionalmente que contiene de 3 a 6 atomos de carbono; siendo cada uno del grupo alquilo, el grupo alcoxi, el grupo alquenilo, y el grupo alquinilo un grupo de cadena lineal o ramificado; estando el grupo alquilo sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo amino, un atomo de hal6geno, un grupo alquiltio que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, y un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 atomos de carbono; y con la condici6n de que R4 y R5 no son simultaneamente un atomo de hidr6geno; o los sustituyentes R4 y R5 se combinan entre si para formar (a) una estructura ciclica de 3 a 6 miembros que incluye el atomo de carbono compartido por R4 y R5 para formar una estructura espirociclica, conteniendo el anillo de pirrolidina, el anillo espiro formado de ese modo un atomo de oxigeno o un atomo de azufre como atomo miembro del anillo, y estando sustituido opcionalmente con un atomo de hal6geno o un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 atomos de carbono que tiene opcionalmente un sustituyente; o (b) un grupo exometileno que se une al anillo de pirrolidina por medio de un enlace doble, teniendo opcionalmente el grupo exometileno 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre un grupo hidroxi, un grupo amino, un atomo de hal6geno, un grupo alquiltio que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, y un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 atomos de carbono; R6 y R7 representan independientemente un atomo de hidr6geno o un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 atomos de carbono; R8 representa un grupo alquilo sustituido con hal6geno que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo sustituido con hal6geno que contiene de 3 a 6 atomos de carbono, un grupo fenilo sustituido con hal6geno, o un grupo heteroarilo sustituido con hal6geno; R9 representa un atomo de hidr6geno, un grupo fenilo, un grupo acetoximetilo, un grupo pivaloiloximetilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo colina, un grupo dimetilaminoetilo, un grupo 5-indanilo, un grupo ftalidinilo, un grupo 5-alquil2-oxo-1,3-dioxol-4-ilmetilo, un grupo 3-acetoxi-2-oxobutilo, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo alcoximetilo que contiene de 2 a 7 atomos de carbono, o un grupo fenilalquilo que comprende un grupo alquileno que contiene de 1 a 6 atomos de carbono y un grupo fenilo ; X1 representa un atomo de hidr6geno o un atomo de hal6geno; y A representa un atomo de nitr6geno o un radical representado por la f6rmula (II): en donde X2 representa un atomo de hidr6geno, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo ciano, un atomo de hal6geno, un grupo metilo sustituido con hal6geno, o un grupo halogenometoxi; o X2 y R8 se pueden combinar entre si para formar una estructura ciclica que incluye una parte del nucleo madre, conteniendo opcionalmente el anillo formado de este modo un atomo de oxigeno, un atomo de nitr6geno, o un atomo de azufre como atomo que forma parte del anillo, y estando sustituido opcionalmente con un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 atomos de carbono que tiene opcionalmente un sustituyente.

La presente invenci6n tambien proporciona un farmaco que contiene el compuesto representado por la f6rmula (I) o una sal o un hidrato del mismo como ingrediente eficaz.

La presente invenci6n tambien proporciona un metodo para tratar una enfermedad por medio de la administraci6n del compuesto representado por la f6rmula (I) o una sal o un hidrato del mismo. La presente invenci6n tambien proporciona el uso compuesto representado por la f6rmula (I) o una sal o un hidrato del mismo para producir un farmaco.

Efecto de la invencion

La presente invenci6n proporciona un farmaco sintetico de quinolona que tiene excelentes propiedades como farmaco tales como una fuerte actividad antibacteriana no solo contra bacterias Gram negativas sino tambien para cocos Gram-positivos que se han vuelto menos sensibles a los antibacterianos de quinolona, elevada seguridad, y farmacocinetica favorable.

[Breve descripcion de los dibujos]

La [FIG. 1] es un grafico que muestra la acci6n de MBI del Compuesto comparativo 1 y el compuesto del Ejemplo 9 frente a CYP3A4, [FIG. 2] es un grafico que muestra los efectos terapeuticos del Compuesto comparativo 1 y el compuesto del Ejemplo 9 en un modelo de infecci6n de pulm6n local en rat6n by PRSP. [FIG. 3] una vista que muestra los resultados del analisis estructural de rayos X para el compuesto producido en el Ejemplo de Referencia 107, [FIG. 4] es un grafico que muestra los efectos terapeuticos del Compuesto comparativo 1 y el compuesto del Ejemplo 9 en un modelo de cistitis simple en rata por E. coli.

[Mejores modos de llevar a cabo la invencion]

En primer lugar, se describen los sustituyentes de f6rmula (I).

R1 representa un atomo de hidr6geno, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 atomos de carbono, o un grupo carbonilo sustituido derivado de un aminoacido, un dipeptido, o un tripeptido. Cuando R1 es un grupo alquilo, este puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo amino, un atomo de hal6geno, un grupo alquiltio que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, y un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 atomos de carbono. R2 representa un atomo de hidr6geno, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, o un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 atomos de carbono. Cuando R2 es un grupo alquilo, este puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo amino, un atomo de hal6geno, un grupo alquiltio que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, y un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 atomos de carbono.

Cuando R1 o R2 es un grupo alquilo, el grupo alquilo puede ser un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado. El grupo alquilo es preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, o un grupo isopropilo, y mas preferiblemente, un grupo metilo o un grupo etilo, y lo mas preferiblemente un grupo metilo. Cuando R1 o R2 es un grupo alquilo que tiene un grupo hidroxi o un grupo amino como su sustituyente, el grupo alquilo puede ser cualquier alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, y el grupo alquilo esta sustituido preferiblemente con el sustituyente en su atomo de carbono terminal. El grupo alquilo que tiene un grupo hidroxi es preferiblemente un grupo alquilo que contiene hasta 3 atomos de carbono, y los ejemplos preferibles incluyen un grupo hidroximetilo, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 2-hidroxipropilo, y un grupo 3hidroxipropilo. El grupo alquilo que tiene un grupo amino es preferiblemente un grupo alquilo que contiene hasta 3 atomos de carbono, y los ejemplos preferibles incluyen un grupo aminometilo, un grupo 2-aminoetilo, un grupo 2aminopropilo, y un grupo 3-aminopropilo.

Cuando R1 o R2 es un grupo alquilo que tiene un atomo de hal6geno como su sustituyente, el grupo alquilo puede ser cualquiera de los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 6 atomos de carbono, y el atomo de hal6geno es preferiblemente un atomo de fluor. El numero de la sustituci6n con fluor no esta limitado y la sustituci6n puede ser mono- a perfluoro. Los sustituyentes preferibles ilustrativamente como grupo alquilo halogenado son los grupos alquilo sustituidos con hal6geno que incluyen un grupo monofluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, y un grupo 2,2,2-trifluoroetilo.

Cuando R1 o R2 es un grupo alquilo que tiene un grupo alquiltio o un grupo alcoxi como su sustituyente, el grupo alquilo puede ser un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado, y el radical alquilo del grupo alquiltio y el grupo alcoxi puede ser tambien un radical alquilo de cadena lineal o ramificado. Los grupos alquilo ilustrativos que tienen un grupo alquiltio incluyen un grupo alquiltiometilo, un grupo alquiltioetilo, y un grupo alquiltiopropilo, y el grupo alquiltio en tales grupos es preferiblemente uno que contiene de 1 a 3 atomos de carbono. Son mas preferibles un grupo metiltiometilo, un grupo etiltiometilo, y un grupo metiltioetilo. Los grupos alquilo ilustrativos que tienen un grupo alcoxi incluyen un grupo alcoximetilo, un grupo alcoxietilo, y un grupo alcoxipropilo, y el grupo alcoxi en tales grupos es preferiblemente uno que contiene de 1 a 3 atomos de carbono. Son mas preferibles un grupo metoximetilo, un grupo etoximetilo, y un grupo metoxietilo.

Cuando R1 o R2 es un grupo cicloalquilo, este es preferiblemente un grupo ciclopropilo o un grupo ciclobutilo, y mas preferiblemente, un grupo ciclopropilo. Los sustituyentes del grupo cicloalquilo pueden ser uno o mas grupos seleccionados entre un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, un atomo de hal6geno, un grupo amino, y un grupo hidroxi, y los ejemplos del sustituyente preferible incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un atomo de fluor, un atomo de cloro, un grupo amino, y un grupo hidroxi.

La combinaci6n preferible de R1 y R2 incluyen la combinaci6n en donde R1 es un atomo de hidr6geno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, o un grupo carbonilo sustituido derivado de un aminoacido, un dipeptido, o un tripeptido y R2 es un atomo de hidr6geno. Entre estas, la combinaci6n preferible es una en donde R1 es un atomo de hidr6geno, un grupo alquilo, o un grupo cicloalquilo, y R2 es un atomo de hidr6geno. El grupo alquilo en tal caso es preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo, y mas preferiblemente, un grupo metilo. El grupo cicloalquilo es preferiblemente un grupo ciclopropilo o un grupo ciclobutilo, y mas preferiblemente un grupo ciclopropilo. La combinaci6n de R1 y R2 es mas preferiblemente la combinaci6n en donde tanto R1 como R2 son un atomo de hidr6geno, o la combinaci6n en donde uno de R1 y R2 es un atomo de hidr6geno, y el otro es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo fluoroetilo, o un grupo ciclopropilo.

Un derivado de quinolona en donde R1 es un grupo carbonilo sustituido derivado de un aminoacido, un dipeptido, o un tripeptido, y R2 es un atomo de hidr6geno es util como profarmaco. El aminoacido, dipeptido, o tripeptido utilizados para la producto de tal profarmaco es uno que es capaz de producir un compuesto amina libre por medio de escisi6n en el organismo vivo del enlace peptidico entre el grupo carboxilo y el grupo amino que tiene R1 y R2 unidos. Los ejemplos del grupo carbonilo sustituido utilizado para producir tal profarmaco incluyen sustituyentes carbonilo sustituidos derivados de un aminoacido tal como glicina, alanina, o acido aspartico; un dipeptido constituido a partir de glicina, alanina, o asparragina tal como glicina-glicina, glicina-alanina, o alanina-alanina; y un tripeptido constituido a partir de glicina, alanina, o asparragina tal como glicina-glicina-alanina, o glicina-alaninaalanina.

R3 representa un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 atomos de carbono, un grupo alquenilo que contiene de 2 a 6 atomos de carbono, o un grupo alquinilo que contiene de 2 a 6 atomos de carbono. Cuando R3 es un grupo alquilo, este puede estar sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo amino, un atomo de hal6geno, un grupo alquiltio que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, y un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 atomos de carbono.

Cuando R3 es un grupo alquilo, el grupo alquilo puede ser un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado. El grupo alquilo es preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, o un grupo isopropilo. Entre estos, el preferido es un grupo metilo o un grupo etilo, y el mas preferido es un grupo metilo. El grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 atomos de carbono es preferiblemente un grupo ciclopropilo o un grupo ciclobutilo, y mas preferiblemente un grupo ciclopropilo. El grupo alquenilo que contiene de 2 a 6 atomos de carbono es preferiblemente uno que tiene un enlace doble, que no esta particularmente limitado en cuanto a su localizaci6n. Los preferidos son un grupo vinilo, un grupo propenilo, y un grupo butenilo. El grupo alquinilo que contiene de 2 a 6 atomos de carbono es tambien preferiblemente uno que contiene un enlace triple, que no esta particularmente limitado en cuanto a su localizaci6n. Los preferidos son un grupo etinilo, propinilo, y butinilo. Entre los mencionados anteriormente, los preferidos son un grupo vinilo y un grupo etinilo.

Cuando R3 es un grupo alquilo, este puede estar sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo amino, un atomo de hal6geno, un grupo alquiltio que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, y un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 atomos de carbono. Cuando el sustituyente del grupo alquilo es un grupo hidroxi o un grupo amino, el grupo alquilo esta sustituido preferiblemente con tal sustituyente en el atomo de carbono terminal. Los ejemplos preferibles del grupo alquilo que tiene un grupo hidroxi son un grupo hidroximetilo, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 2-hidroxipropilo, y un grupo 3hidroxipropilo, y los ejemplos preferibles del grupo alquilo que tiene un grupo amino son un grupo aminometilo, un grupo 2-aminoetilo, un grupo 2-aminopropilo, y un grupo 3-aminopropilo. El grupo alquilo que tiene el grupo hidroxi o el grupo amino es preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo que tiene tal grupo, y mas preferiblemente un grupo metilo que tiene tal grupo, por ejemplo, un grupo hidroximetilo o un grupo aminometilo. Cuando el grupo alquilo tiene un atomo de hal6geno como su sustituyente, el grupo alquilo puede ser cualquiera de los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 6 atomos de carbono. El preferido es un grupo metilo o un grupo etilo que tiene a un atomo de hal6geno, y el mas preferido es un grupo metilo que tiene un atomo de hal6geno. El atomo de hal6geno preferible es un atomo de fluor. El numero de la sustituci6n con fluor no esta limitado y la sustituci6n, puede ser mono- a perfluoro. Los grupos alquilo sustituido con hal6geno ilustrativos incluyen un grupo monofluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, y un grupo 2,2,2-trifluoroetilo, y el preferido es un grupo monofluorometilo, un grupo difluorometilo, y un grupo trifluorometilo. Cuando el sustituyente del grupo alquilo es un grupo alquiltio o un grupo alcoxi, el grupo alquilo puede ser un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado, y el radical alquilo en el grupo alquiltio o el grupo alcoxi puede ser tambien un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado. El grupo alquilo que tiene un grupo alquiltio es preferiblemente un grupo alquiltiometilo o un grupo alquiltioetilo, y el grupo alquiltio es preferiblemente uno que contiene 1 o 2 atomos de carbono. Los preferidos son un grupo metiltiometilo, un grupo etiltiometilo, y un grupo metiltioetilo. El grupo alquilo que tiene un grupo alcoxi es preferiblemente un grupo alcoximetilo o un grupo alcoxietilo, y el grupo alcoxi es preferiblemente uno que contiene 1 o 2 atomos de carbono. Los preferidos son un grupo metoximetilo, un grupo etoximetilo, y un grupo metoxietilo. Los mas preferidos son un grupo metiltiometilo y un grupo metoximetilo.

Cuando R3 es un grupo cicloalquilo, los sustituyentes son uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, un atomo de hal6geno, un grupo amino, y un grupo hidroxi. Los ejemplos preferibles de tal sustituyente son un grupo metilo, un grupo etilo, un atomo de fluor, y un atomo de cloro.

Los ejemplos preferibles de R3 incluyen aquellos que contienen 1 o 2 atomos de carbono tales como un grupo metilo; un grupo etilo; un grupo vinilo; un grupo metilo o un grupo etilo sustituidos con fluor; un grupo metilo o un grupo etilo que tienen un grupo amino o un grupo hidroxi; y un grupo metilo que tiene un grupo tiometilo o un grupo metoxi. R3 es lo mas preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo.

R4 y R5 representan independientemente un atomo de hidr6geno, un atomo de hal6geno, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo alquenilo que contiene de 2 a 6 atomos de carbono, un grupo alquinilo que contiene de 2 a 6 atomos de carbono, o un grupo cicloalquilo sustituido opcionalmente que contiene de 3 a 6 atomos de carbono. Cuando R4 o R5 es un grupo alquilo, este puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo amino, un atomo de hal6geno, un grupo alquiltio que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, y un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 atomos de carbono. R4 y R5 no son simultaneamente un atomo de hidr6geno. R4 y R5 tambien se pueden combianar entre si para formar

(a)

una estructura ciclica de 3 a 6 miembros que incluye el atomo de carbono compartido por R4 y R5 para formar una estructura espirociclica con el anillo de pirrolidina, conteniendo el anillo espiro formado de ese modo un atomo de oxigeno o un atomo de azufre como atomo miembro del anillo, y estando sustituido opcionalmente con un atomo de hal6geno o un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 atomos de carbono que tiene opcionalmente un sustituyente; o

(b)

un grupo exometileno que se une al anillo de pirrolidina por medio de un enlace doble, teniendo opcionalmente el grupo exometileno 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre un grupo hidroxi, un grupo amino, un atomo de hal6geno, un grupo alquiltio que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, y un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 atomos de carbono.

Cuando R4 o R5 es un grupo alquilo, este puede ser un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado, y este puede ser un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, o un grupo isopropilo; mas preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo; y lo mas preferiblemente un grupo metilo. Cuando R4 o R5 es un grupo alquilo y este alquilo tiene un grupo hidroxi o un grupo amino como su sustituyente, el grupo alquilo esta sustituido preferiblemente con tal sustituyente en su atomo de carbono terminal. El grupo alquilo que tiene un grupo hidroxi es preferiblemente uno que contiene hasta 3 atomos de carbono, y los ejemplos preferibles incluyen un grupo hidroximetilo, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 2-hidroxipropilo, y un grupo 3hidroxipropilo. El grupo alquilo que tiene un grupo amino es preferiblemente uno que contiene hasta 3 atomos de

carbono, y los ejemplos preferibles incluyen un grupo aminometilo, un grupo 2-aminoetilo, un grupo 2-aminopropilo, y un grupo 3-aminopropilo. Cuando R4 o R5 es un grupo alquilo y este grupo alquilo tiene un atomo de hal6geno como su sustituyente, el grupo alquilo puede ser un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, y el atomo de hal6geno es preferiblemente un atomo de fluor. El numero de la sustituci6n con fluor no esta limitado y la sustituci6n puede ser mono- a perfluoro. Los sustituyentes preferibles ilustrativamente como grupo alquilo halogenado son grupos alquilo sustituidos con hal6geno que incluyen un grupo monofluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, y un grupo 2,2,2-trifluoroetilo.

Cuando R4 o R5 es un grupo alquilo que tiene un grupo alquiltio o un grupo alcoxi como su sustituyente, el grupo alquilo puede ser un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado, y el radical alquilo en el grupo alquiltio o el grupo alcoxi puede ser tambien un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado. El grupo alquilo que tiene un grupo alquiltio es preferiblemente un grupo alquiltiometilo, un grupo alquiltioetilo, o un grupo alquiltiopropilo, y el grupo alquiltio es preferiblemente uno que contiene de 1 a 3 atomos de carbono. Mas preferiblemente, el grupo alquilo que tiene un grupo alquiltio es un grupo metiltiometilo, un grupo etiltiometilo, o un grupo metiltioetilo. El grupo alquilo que tiene un grupo alcoxi es preferiblemente un grupo alcoximetilo, un grupo alcoxietilo, o un grupo alcoxipropilo, y el grupo alcoxi es preferiblemente uno que contiene de 1 a 3 atomos de carbono. Mas preferiblemente, el grupo alquilo que tiene un grupo alcoxi es un grupo metoximetilo, un grupo etoximetilo, o un grupo metoxietilo. Cuando R4 o R5 es un grupo cicloalquilo, este es preferiblemente un grupo ciclopropilo o un grupo ciclobutilo, y mas preferiblemente un grupo ciclopropilo. Cuando R4 o R5 es un grupo alquilo sustituido, el sustituyente puede ser el mismo como en el mismo caso de R3 , y es al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, un atomo de hal6geno, un grupo amino, y un grupo hidroxi. Los ejemplos preferibles de tal sustituyente son un grupo metilo, un grupo etilo, un atomo de fluor, y un atomo de cloro.

Cuando R4 o R5 es a un atomo de hal6geno, este puede ser un atomo de fluor, un atomo de cloro, o un atomo de yodo, y preferiblemente, un atomo de fluor.

Cuando R4 o R5 es un grupo alcoxi, este puede ser cualquiera de los grupos alcoxi derivados del grupo alquilo como se ha descrito anteriormente, y este es preferiblemente un grupo alcoxi que contiene de 1 a 3 atomos de carbono. Los ilustrativos de tales grupos alcoxi incluyen un grupo metoxi y un grupo etoxi.

Cuando R4 o R5 es un grupo alquenilo o un grupo alquinilo, pueden ser los que se han definido anteriormente para

R3,

Cuando R4 y R5 se combinan entre si para formar una estructura espirociclica, R4 y R5 forman juntos una cadena de polimetileno que contiene de 2 a 5 atomos de carbono y los extremos opuestos de la cadena de polimetileno formada de este modo se unen al atomo de carbono que tiene R4 y R5 anclados al mismo para formar de este modo una estructura ciclica. El anillo formado de este modo puede tener un tamafo de un anillo de 3 miembros a un anillo de seis miembros, y entre estos, los preferidos son un anillo de 3 miembros o un anillo de 4 miembros, y el mas preferido es el anillo de 3 miembros. El grupo metileno en la cadena de polimetileno se puede remplazar por un atomo de oxigeno o un atomo de azufre para formar un heterociclo saturado. El anillo formado por R4 y R5 esta sustituido opcionalmente con un atomo de hal6geno o un grupo alquilo sustituido opcionalmente que contiene de 1 a 6 atomos de carbono. Los atomos de hal6geno ilustrativos incluyen un atomo de fluor y un atomo de cloro. El grupo alquilo puede ser un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado, y los preferidos son un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, y un grupo isopropilo, y los mas preferidos son un grupo metilo o un grupo etilo. Este grupo alquilo esta sustituido opcionalmente con un sustituyente que es preferiblemente un atomo de hal6geno.

Cuando R4 y R5 forman juntos un grupo exometileno que se une al anillo de pirrolidina por medio de un enlace doble, se forma un enlace doble carbono-carbono mediante el uso del atomo de carbono de la posici6n 4 del grupo pirrolidinilo que tiene R4 y R5 anclados al mismo como uno de los atomos de carbono. En tal caso, el radical sustituyente pirrolidinilo tiene una estructura representada por la siguiente f6rmula:

en donde R41 y R51, representan ambos atomos de hidr6geno, o uno de ellos representa a un atomo de hidr6geno y el otro representa un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo amino, un atomo de hal6geno, un grupo alquiltio que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, o un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 atomos de carbono.

Cuando el sustituyente del grupo exometileno es un grupo alquiltio o un grupo alcoxi, el radical alquilo del mismo puede estar sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo amino, un atomo de hal6geno, un grupo alquiltio que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, y un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 atomos de carbono. Entre estos, el grupo alquiltio que contiene de 1 a 6 atomos de carbono o el grupo alcoxilo que contiene de 1 a 6 atomos de carbono es preferiblemente un grupo alquiltio o alcoxi que contiene de 1 a 3 atomos de carbono, mas preferiblemente, un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo metoxi,

o un grupo etoxi, y aun mas preferiblemente un grupo metiltio o un grupo metoxi. Preferiblemente, el grupo exometileno no esta sustituido con un sustituyente distinto de un atomo de hidr6geno. Sin embargo cuando el grupo exometileno tiene un sustituyente, el sustituyente es preferiblemente un grupo hidroxi, un grupo amino, un atomo de fluor, un atomo de cloro, un grupo metiltio, o un grupo metoxi.

La combinaci6n preferible de R4 y R5 es aquella en donde uno de R4 y R5 es un atomo de hidr6geno y el otro es un atomo de fluor, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo normal, un grupo isopropilo, un grupo butilo normal, un grupo ciclopropilo, un grupo fluorometilo, un grupo metoxi, un grupo vinilo, o un grupo etinilo. Tambien se prefiere que R4 y R5 formen juntos un anillo de ciclopropano o un anillo de ciclobutano que incluye el atomo de carbono compartido por R4 y R5 para formar una estructura espirociclica. Adicionalmente, R4 y R5 preferiblemente se combinan entre si para formar un grupo exoalquileno que contiene de 2 a 5 atomos de carbono. R4 o R5 son preferiblemente un grupo fluoroalquilo, un atomo de fluor, o una estructura espirociclica o un grupo exometileno construidos mediante la combinaci6n de los mismos

R6 y R7 representan independientemente un atomo de hidr6geno o un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 atomos de carbono. El grupo alquilo puede ser un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado, y los preferidos son un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, y un grupo isopropilo. Son mas preferidos un grupo metilo o un grupo etilo, y el mas preferido es un grupo metilo. Preferiblemente, tanto R6 como R7 son un atomo de hidr6geno.

R8 representa un grupo alquilo sustituido con hal6geno que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo sustituido con hal6geno que contiene de 3 a 6 atomos de carbono, un grupo fenilo sustituido con hal6geno, o un grupo heteroarilo sustituido con hal6geno.

Cuando R8 es un grupo alquilo sustituido con hal6geno que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, el radical del grupo alquilo puede ser un grupo de cadena lineal o ramificado como se ilustra mediante un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, y un grupo tercbutilo. Entre estos, el preferido es un grupo etilo. El atomo de hal6geno que sustituye el grupo alquilo es preferiblemente un atomo de fluor o un atomo de cloro, y mas preferiblemente un atomo de fluor. Los ejemplos del grupo alquilo sustituido con hal6geno incluyen un grupo fluorometilo, un grupo 1-fluoroetilo, y un grupo 2-fluoroetilo, y el preferido es un grupo 2- fluoroetilo. Cuando R8 es un grupo cicloalquilo sustituido con hal6geno que contiene de 3 a 6 atomos de carbono, los grupos alquilo ciclicos ilustrativos incluyen un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, y un grupo ciclopentilo, y el preferido es un grupo ciclopropilo. Los atomos de hal6geno sustituyentes ilustrativos incluyen un atomo de fluor y un atomo de cloro, y el preferido es un atomo de fluor. La mono-sustituci6n con el atomo de hal6geno es suficiente, y el preferido es un grupo monofluorociclopropilo, y el mas preferido es un grupo cis-monofluorociclopropilo. El atomo de hal6geno en el grupo fenilo sustituido con hal6geno es preferiblemente un atomo de fluor o un atomo de cloro, y mas preferiblemente, un atomo de fluor. La sustituci6n con el atomo de hal6geno es preferiblemente una mono- o di-sustituci6n. Los grupos fenilo sustituidos con hal6geno son preferiblemente el grupo 2-fluorofenilo, el grupo 4-fluorofenilo, o el grupo 2,4-difluorofenilo. El grupo heteroarilo en el heteroarilo sustituido con hal6geno puede ser un grupo heterociclico aromatico de cinco miembros o de seis miembros que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitr6geno, un atomo de azufre, y un atomo de oxigeno. Entre tales grupo heteroarilo, el preferido es un grupo heterociclico aromatico que contiene nitr6geno de cinco miembros o de seis miembros que contiene de 1 o 2 atomos de nitr6geno. Tales grupos ilustrativos incluyen un grupo piridilo, un grupo pirimidilo, un grupo piperidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo morfolinilo, un grupo pirrolilo, un grupo imidazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo pirrolinilo, un grupo imidazolidinilo, un grupo imidazolinilo, un grupo pirazolidinilo, un grupo pirazolinilo, un grupo piperidilo, y un grupo piperazinilo, y entre estos, el preferido es el grupo piridilo. El atomo de hal6geno es preferiblemente un atomo de fluor o un atomo de cloro, y mas preferiblemente un atomo de fluor. la sustituci6n con el atomo de hal6geno es preferiblemente una mono- o disustituci6n.

R8 es preferiblemente un grupo cicloalquilo sustituido con hal6geno que contiene de 3 a 6 atomos de carbono, y preferiblemente, un grupo 2-halogenociclopropilo, y mas preferiblemente un grupo 1,2-cis-2-halogenopropilo, y particularmente, un grupo (1R,2S)-2-halogenociclopropilo. Es mas preferible un grupo monofluorociclopropilo, y en particular, un grupo cis-monofluorociclopropilo. El mas preferible es un grupo 1,2-cis-2-fluorociclopropilo, y en particular, un grupo (1R,2S)-2-fluorociclopropilo.

R9 representa un atomo de hidr6geno, un grupo fenilo, un grupo acetoximetilo, un grupo pivaloiloximetilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo colina, un grupo dimetilaminoetilo, un grupo 5-indanilo, un grupo ftalidinilo, un grupo 5-alquil2-oxo-1,3-dioxol-4-ilmetilo, un grupo 3-acetoxi-2-oxobutilo, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo alcoximetilo que contiene de 2 a 7 atomos de carbono, o un grupo fenilalquilo que comprende un grupo alquileno que contiene de 1 a 6 atomos de carbono y un grupo fenilo . R9 es preferiblemente un atomo de hidr6geno.

X1 representa un atomo de hidr6geno o un atomo de hal6geno. El atomo de hal6geno preferible es un atomo de fluor

o un atomo de cloro, y el mas preferido es un atomo de fluor. X1 es preferiblemente un atomo de fluor o un atomo de hidr6geno.

A representa un atomo de nitr6geno o un radical representado por la f6rmula (II):

en donde X2 representa un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, un atomo de hidr6geno, un grupo ciano, un atomo de hal6geno, un grupo metilo sustituido con hal6geno, o un grupo halogenometoxi. X2 junto con R8 se pueden combinar entre si para formar una estructura ciclica que incluye una parte del nucleo madre, y el anillo formado de este modo puede contener opcionalmente un atomo de oxigeno, un atomo de nitr6geno, o un atomo de azufre como atomo miembro del anillo, y el anillo puede estar sustituido con un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 atomos de carbono que tiene opcionalmente un sustituyente.

Cuando A es un radical representado por la f6rmula (II), y X2 es un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, X2 puede ser un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado. Preferiblemente, X2 es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, o un grupo isopropilo, y entre estos, los preferidos son un grupo metilo y un grupo etilo, y el mas preferido es un grupo metilo. Cuando X2 es un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, este puede ser cualquiera del grupo alcoxi derivado del grupo alquilo como se ha descrito anteriormente. Entre estos descritos anteriormente, X2 es preferiblemente un grupo alquilo que contiene de 1 a 3 atomos de carbono o un grupo alcoxi que contiene de 1 a 3 atomos de carbono, y mas preferiblemente un grupo metilo o un grupo metoxi. Cuando X2 es a un atomo de hal6geno, este es preferiblemente un atomo de fluor o un atomo de cloro, y mas preferiblemente un atomo de fluor. Cuando X2 es un grupo metilo sustituido con hal6geno, el atomo de hal6geno es preferiblemente un atomo de fluor o un atomo de cloro, y mas preferiblemente un atomo de fluor. Los grupos metilo sustituidos con hal6geno ilustrativos incluyen un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, y un grupo trifluorometilo. De un modo similar, cuando X2 es un grupo halogenometoxi, el atomo de hal6geno es preferiblemente un atomo de fluor o un atomo de cloro, y mas preferiblemente, un atomo de fluor. Los grupos halogenometoxi ilustrativos incluyen un grupo fluorometoxi, un grupo difluorometoxi, y un grupo trifluorometoxi.

Cuando A es un radical representado por la f6rmula (II), X2 y R8 se pueden combinar entre si para formar una estructura ciclica que contiene una parte del esqueleto de quinolona (3 atomos, es decir, el atomo de carbono que tiene X2 unido al mismo; el atomo de nitr6geno que tiene R8 unido al mismo; y el atomo de carbono entre los nucleos que tienen X2 y R8 unidos al mismo). El anillo formado puede tener preferiblemente un tamafo de anillo de 5 a 7 miembros, y el anillo puede ser saturado o insaturado. Esta estructura ciclica puede contener tambien un atomo de oxigeno, un atomo de nitr6geno, o un atomo de azufre como atomo que forma parte del anillo, y esta estructura ciclica puede estar sustituida adicionalmente con un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 atomos de carbono como se ha descrito anteriormente para X2, La estructura ciclica contiene preferiblemente un atomo de oxigeno, y esta sustituida preferiblemente con un grupo metilo. Tal estructura parcial es preferiblemente una estructura representada por la formula: -O-CH2-CH(-CH3)- (el atomo de carbono del extremo derecho se une a un atomo de nitr6geno).

Cuando A es un radical representado por la f6rmula (II), y el sustituyente X2 no forma una estructura ciclica, X2 es preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo metoxi, un grupo difluorometoxi, un grupo ciano, o un atomo de cloro, y lo mas preferiblemente un grupo metilo, un grupo metoxi, o un grupo difluorometoxi. Cuando A es un radical representado por la f6rmula (II), y el sustituyente X2 forma una estructura ciclica, se prefiere la formaci6n del esqueleto de acido 2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazino-6-carboxilico, y en particular, del esqueleto de 3-(S)-metilpiridobenzoxazina.

El compuesto de la presente invenci6n tiene el rasgo caracteristico de que tiene un sustituyente representado por la siguiente f6rmula:

5 de la posici6n 7 (o en una posici6n equivalente) del esqueleto de quinolina.

En otras palabras, el compuesto de la presente invenci6n tiene el rasgo caracteristico de que esta presente un grupo amino en la posici6n 3 del grupo pirrolidinilo; el atomo de carbono que tiene este grupo amino unido al mismo tiene un sustituyente R3 que no es un atomo de hidr6geno; y el atomo de carbono de la posici6n 4 esta mono- o di

10 sustituido. Esto es, la posici6n 3 del grupo 1-pirrolidinilo esta di-sustituida con un sustituyente que incluye el grupo 3amino; y la posici6n 4 esta mono- o di-sustituida; y por lo tanto, las posiciones 3 y 4 estan tri- o tetra-sustituidas.

El grupo pirrolidinilo contiene un atomo de carbono asimetrico, y por lo tanto, aparece estereoisomeria como se describe mas abajo. En primer lugar, las dos especies:

estan presentes para la posici6n 3,

Cuando tanto R4 como R5 no son un atomo de hidr6geno (incluyendo el caso en el que R4 y R5 forman juntos una estructura), se prefiere la siguiente estructura:

en donde el grupo amino esta en configuraci6n . Cuando uno cualquiera de R4 y R5 es un atomo de hidr6geno, los siguientes 4 tipos:

estan presentes. El que tiene la estructura 1 es generalmente mas preferible que el que tiene la estructura 4, mientras que la forma preferible real cambia de acuerdo con la estructura del sustituyente R5. Todas las estructuras 5 se encuentran dentro del alcance de la presente invenci6n.

Los esqueletos alcalinos preferibles para el acido quinoloncarboxilico que tiene un sustituyente de la posici6n 7 son los mostrados mas abajo.

Los sustituyentes preferibles de la posici6n 7 son los mostrados mas abajo.

20 Por lo tanto, el compuesto preferible de la presente invenci6n es el esqueleto basico del acido quinoloncarboxilico mencionado anteriormente sustituido con el sustituyente de la posici6n 7 como se ha mencionado anteriormente (es decir, la combinaci6n del nucleo del esqueleto basico y el sustituyente mencionado anteriormente). En la f6rmula

15 mostrada anteriormente, la configuraci6n absoluta de la posici6n 3 del anillo de pirrolidina sustituido con el grupo amino es 3R o 3S. Preferiblemente, el compuesto de la presente invenci6n es estereoquimicamente puro.

Los ejemplos preferidos del compuesto de la presente invenci6n se describen mas abajo. acido 7-[3-amino-3,4-dimetilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolin-3

20 carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo, acido 7-[3-amino-3,4-dimetilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolin-3carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo, acido (3S)-10-[3-amino-3,4-dimetilpirrolidin-1-il]-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin6-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo,

25 acido 7-[3-amino-4-etil-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolin3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo, acido 7-[3-amino-4-etil-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolin3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo, acido (3S)-10-[3-amino-4-etil-3-metilpirrolidin-1-il]-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]

30 benzoxazin-6-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo, acido 7-[3-amino-3-metil-4-isopropilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo, acido 7-[3-amino-3-metil-4-isopropilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo,

35 acido (3S)-10-[3-amino-3-metil-4-isopropilpirrolidin-1-il]-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4] benzoxazin-6-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo, acido 7-[3-amino-4-ciclopropil-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo, acido 7-[3-amino-4-ciclopropil-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4- oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo, acido (3S)-10-[3-amino-4-ciclopropil-3-metilpirrolidin-1-il]-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4] benzoxazin-6-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo, acido 7-[3-amino-3-metil-4-vinilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolin3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo, acido 7-[3-amino-3-metil-4-vinilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4- oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo, acido (3S)-10-[3-amino-3-metil-4-vinilpirrolidin-1-il]-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4] benzoxazin-6-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo, acido 7-[3-amino-4-metileno-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo, acido 7-[3-amino-4-metileno-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo, acido (3S)-10-[3-amino-4-metileno-3-metilpirrolidin-1-il)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4] benzoxazin-6-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo, acido 7-[3-amino-4-fluorometil-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo, acido 7-[3-amino-4-fluorometil-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4- oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo, acido (3S)-10-[3-amino-4-fluorometil-3-metilpirrolidin-1-il]-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4] benzoxazin-6-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo, acido 7-[(3R)-3-amino-3-metil-4-metilenpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1,4-dihidro-4oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo, acido 7-(3-amino-4-metoxi-3-metilpirrolidin-1-il)-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metil-1,4-dihidro-4oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo, acido 7-(3-amino-4-metoxi-3-metilpirrolidin-1-il)-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1,4-dihidro-4oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo, acido 7-[(3S,4S)-3-amino-4-fluorometil-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluoro-1-ciclopropil]-8-metoxi-1,4dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo, acido 7-[(3S,4S)-3-amino-4-fluorometil-3-metilpirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolin3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo, acido 7-[(3S,4S)-3-amino-4-fluorometil-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluoro-2-ciclopropil]-8-metil-1,4dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo, acido 7-[(3S,4S)-3-amino-4-fluorometil-3-metilpirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo, acido 7-[(3R)-3-amino-4-fluoro-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluoro-1-ciclopropil]-8-metoxi-1,4-dihidro-4oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo, acido 7-[(3R)-3-amino-4-fluoro-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluoro-1-ciclopropil]-8-metil-1,4-dihidro-4oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo, acido 7-[(3S)-3-amino-3-fluorometil-4-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluoro-1-ciclopropil]-8-metoxi-1,4dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo, acido 7-[(3S)-3-amino-3-fluorometil-4-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluoro-1-ciclopropil]-8-metil-1,4-dihidro4-oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo, acido 7-[7-amino-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptano-5-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo, acido 7-[7-amino-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptano-5-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4- oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo, acido (3S)-10-[7-amino-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptano-5-il]-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3de][1,4] benzoxazin-6-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo, acido 7-[8-amino-8-metil-6-azaespiro[3,4]octano-5-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo, acido 7-[8-amino-8-metil-6-azaespiro[3,4]octano-5-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4- oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo, acido (3S)-10-[8-amino-8-metil-6-azaespiro[3,4]octano-5-il]-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4] benzoxazin-6-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo, acido 7-[(7S)-7-amino-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptano-5-il]-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metil-1,4-dihidro-4oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo, acido 7-[(7S)-7-amino-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptano-5-il]-1-ciclopropil-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo, acido 7-[(7S)-7-amino-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptano-5-il]-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1,4-dihidro-4oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo, acido 7-[(7S)-7-amino-7-metoxi-5-azaespiro[2,4]heptano-5-il]-1-ciclopropil-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo.

A continuaci6n, se describe un metodo para sintetizar un derivado de 3-amino-3-hidrocarburo alifatico sustituido-4hidrocarburo alifatico sustituido-pirrolidina que es relevante con la presente invenci6n. El ejemplo tipico del derivado de 3-amino-3-hidrocarburo alifatico sustituido-4-hidrocarburo alifatico sustituido-pirrolidina es un grupo 3-amino-3hidrocarburo alifatico sustituido-4-hidrocarburo alifatico sustituido-pirrolidin-1-ilo tal como un grupo 3-amino-3-metil-4alquil sustituido-pirrolidin-1-ilo.

El derivado de 3-amino-3-metil-4-alquil sustituido pirrolidina (8) que es un compuesto sustituyente tipico en la presente invenci6n se puede producir sintetizando un intermedio importante por medio de cicloadici6n 1,3-dipolar utilizando un ester crotonato 3-sustituido (1) y un iluro de azometino (2) para bloquear la reacci6n, seguido de hidr6lisis del radical ester y conversi6n en la amina. Aunque los autores de la presente invenci6n seleccionaron un grupo butoxicarbonilo terciario para el grupo protector del radical amina de la posici6n 3, el grupo protector del radical amina de la posici6n 3 no esta limitado al grupo butoxicarbonilo terciario con tal que el grupo protector seleccionado no afecte a las etapas de reacci6n posteriores y sea desprotegido facilmente mas tarde, y se puede utilizar tambien un grupo protector que es el mismo que el grupo protector de la posici6n 1. La sintesis del compuesto 6pticamente activo se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante resoluci6n 6ptica utilizando un intermedio apropiado, por ejemplo, por medio de resoluci6n HPLC utilizando una columna quiral del intermedio apropiado, las cristalizaci6n preferente de la sal diastereoisomerica, o uniendo elementos esenciales quirales a un intermedio apropiado para producir un diastere6mero, separando el diastere6mero por medio de la utilizaci6n de una tecnica de separaci6n apropiada tal como cromatografia de gel de silice, y eliminando el elemento esencial quiral para producir una sustancia 6pticamente activa. Alternativamente, el compuesto 6pticamente activo se puede sintetizar utilizando el elemento esencial quiral para la sustancia de partida.

En la f6rmula, Boc representa butoxicarbonilo terciario, un grupo Cbz representa benciloxicarbonilo, un grupo R10 representa un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, y R11 representa R4 o R5 descritos para la f6rmula (I) excluyendo un atomo de hidr6geno.

La Etapa 1 es una etapa en donde el derivado de 3-alcoxicarbonil-3-metil-4-sustituido pirrolidina (3) se sintetiza mediante cicloadici6n 1,3-dipolar utilizando un ester crotonato 3-sustituido (1) y un iluro de azometino (2) para bloquear la reacci6n. El iluro de azometino utilizado para producir el iluro de azometino se puede producir, por ejemplo, afadiendo una cantidad catalitica del acido trifluoroacetico o una cantidad catalitica de fluoruro de plata a N-bencil-N-(metoximetil)trimetilsililmetilamina (Vease Journal of Organic Chemistry, vol. 52, Num. 2, pagina235, 1987). El disolvente de reacci6n no esta particularmente limitado con tal que produzca el iluro de azometino sin inhibir la cicloadici6n 1,3-dipolar. El disolvente, sin embargo, es preferiblemente diclorometano o 1,2-dicloroetano. La reacci6n se puede llevar a cabo a una temperatura de -20°C a la temperatura de reflujo del disolvente, y preferiblemente, de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente.

La Etapa 2 es la etapa en la que se convierte el grupo protector de la posici6n 1 del anillo de pirrolidina. Esta etapa se lleva a cabo preferiblemente con el fin de posibilitar la separaci6n y purificaci6n mediante extracci6n del derivado acido carboxilico producido mediante la hidr6lisis del ester de la posici6n 3. El grupo protector de la posici6n 1 es preferiblemente uno que es distinguible en la etapa de desprotecci6n del grupo protector del grupo amino de la posici6n 3 generado en la posterior conversi6n aunque es admisible el uso del mismo grupo protector. El grupo protector de la posici6n 1 preferible es el grupo benciloxicarbonilo. La reacci6n para introducir este benciloxicarbonilo se lleva a cabo generalmente por medio de conversi6n directa mediante reacci6n de von Braun utilizando cloroformiato de bencilo en un disolvente tal como diclorometano; mediante hidr6lisis catalitica utilizando un catalizador tal como paladio-carbono seguido de reacci6n con cloroformiato de bencilo en un disolvente apropiado y en presencia de una base.

La Etapa 3 es la etapa de hidr6lisis del ester de la posici6n 3 del anillo de pirrolidina. El ester es un alquilester que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, y preferiblemente, ester metilico, ester etilico, o ester butilico terciario. La hidr6lisis se puede llevar a cabo por medio de cualquier metodo utilizado comunmente en la tecnica con tal que el grupo protector de la posici6n 1 no resulte afectado, y tipicamente mediante hidr6lisis utilizando a base o un acido. La hidr6lisis del ester metilico y el ester etilico se lleva a cabo mediante reacci6n con una disoluci6n alcalina acuosa tal como una disoluci6n acuosa de hidr6xido de sodio, una disoluci6n acuosa de hidr6xido de potasio, o una disoluci6n acuosa de hidr6xido de bario en etanol o agua seguido de acidulaci6n por medio de un acido apropiado que no afecte al grupo protector de la posici6n 1 para su separaci6n y purificaci6n. En caso de hidr6lisis del ester butilico terciario, la hidr6lisis se lleva a cabo condiciones acidas o en presencia de un catalizador acido en un disolvente apropiado en el que sea soluble el ester. Los acidos preferibles incluyen acido clorhidrico, acido f6rmico, acido acetico, acido trifluoroacetico, y acido toluenosulf6nico.

La Etapa 4 es la etapa de conversi6n del grupo carboxilo de la posici6n 3 del anillo de pirrolidina en un grupo amino. Esta etapa se lleva a cabo generalmente mediante transposici6n del acido carboxilico a la amina. Por ejemplo, cuando la transposici6n se completa mediante transposici6n de Curtius, el acido carboxilico se convierte en la azida de acido utilizando un reactivo tal como azida de sodio, trimetilsililazida, o difenilfosforilazida (DPPA) en un disolvente apropiado tal como tolueno, y convirtiendo la azida de acido en isocianato calentando la mezcla de reacci6n, y a continuaci6n convirtiendo el isocianato en la amina mediante hidr6lisis utilizando acido clorhidrico o similares.

La Etapa 5 es la etapa de protecci6n del grupo amino de la posici6n 3 del anillo de pirrolidina. Sin embargo, las etapas posteriores tambien se pueden llevar a cabo sin proteger el grupo amino. El grupo protector del grupo amino de la posici6n 3 puede ser un grupo protector de amino utilizado comunmente en la tecnica. Sin embargo, es preferible el uso de un grupo protector que sea distinguible en la etapa de desprotecci6n del grupo protector de la posici6n 1. Los ejemplos incluyen un grupo butoxicarbonilo terciario, un grupo acetilo, y un grupo trifluoroacetilo, y el preferido es el grupo butoxicarbonilo terciario.

Se debe observar que la Etapa 4 y la Etapa 5 se pueden completar en una etapa cuando la transposici6n se lleva a cabo en un disolvente apropiado. Por ejemplo, la transposici6n de Curtius se puede llevar a cabo utilizando difenilfosforilazida (DPPA) en alcohol butilico terciario para producir el derivado de 3-(butoxicarbonilo terciario)aminopirrolidina.

La Etapa 6 es la etapa de desprotecci6n de la posici6n 1 del anillo de pirrolidina, y la reacci6n de desprotecci6n se puede llevar a cabo en condiciones cualesquiera con tal que no afecte a otros grupos funcionales y a la configuraci6n. Puesto que el grupo protector de la posici6n 1 es un grupo benciloxicarbonilo con respecto al compuesto de la presente invenci6n, la desprotecci6n se lleva a cabo en las condiciones utilizadas comunmente en la tecnica, por ejemplo, por medio de hidrogenolisis catalitica en presencia de un catalizador tal como paladiocarbono o utilizando formiato de amonio en un disolvente polar pr6tico. Cuando esta presente un enlace insaturado carbono - carbono en la posici6n 4 del anillo de pirrolidina debido a la presencia de un sustituyente tal como un grupo vinilo o metileno, la desprotecci6n se debe completar mientras se mantiene el enlace insaturado carbono carbono. Puesto que el grupo protector de la posici6n 1 es un grupo benciloxicarbonilo con respecto al compuesto de la presente invenci6n, la condici6n de desprotecci6n capaz de mantener el enlace insaturado carbono -carbono del grupo vinilo, el grupo metileno, o similares de la posici6n 4 del anillo de pirrolidina es proporcionada por el metodo que utiliza sodio-amoniaco liquido (condiciones de reducci6n de Birch) en presencia de un acido fuerte (por ejemplo, acido bromhidrico-acido acetico, acido trifluoroacetico, y acido trifluorometanosulf6nico-acido trifluoroacetico), el metodo que utiliza hidr6xido de bario, y similares.

A continuaci6n, se describe la sintesis del derivado de pirrolidina que es tipicamente el grupo 7-amino-7-metil-5azaespiro[2,4]heptano-5-ilo. El derivado de 7-amino-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptano (17) que es otro compuesto tipico de la presente invenci6n se puede sintetizar convirtiendo el radical cetona del derivado acetoacetato en el derivado aminonitrilo por medio de reacci6n de Strecker, convirtiendo el grupo ciano en un grupo aminometilo mediante reducci6n, y condensando el grupo aminometilo con el radical ester (unidad acido carboxilico) para producir un derivado de pirrolidona que es un intermedio importante.

Si bien los autores de la presente invenci6n seleccionaron un grupo butoxicarbonilo terciario para el grupo protector del radical amina de la posici6n 3, el grupo protector del radical amina de la posici6n 3 no esta limitado al grupo butoxicarbonilo terciario con tal que el grupo protector seleccionado no inhiba las posteriores etapas de reacci6n y se

desproteja facilmente mas tarde, y tambien se puede utilizar un grupo protector que es el mismo que el grupo protector de la posici6n 1. La sintesis del compuesto 6pticamente activo se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante resoluci6n 6ptica utilizando un intermedio apropiado, por ejemplo, por medio de resoluci6n HPLC utilizando una columna quiral del intermedio apropiado, la cristalizaci6n preferente de la sal del diastereois6mero, o uniendo el elemento esencial quiral a un intermedio apropiado para producir un diastereois6mero, separando el diastereois6mero utilizando una tecnica de separaci6n apropiada tal como cromatografia de gel de silice, y eliminando el elemento esencial quiral para producir una sustancia 6pticamente activa. Alternativamente, el compuesto 6pticamente activo se puede sintetizar utilizando la el elemento esencial quiral para la sustancia de partida.

En la f6rmula, Boc representa un grupo butoxicarbonilo terciario, y R12 representa un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 atomos de carbono.

La Etapa 7 es la etapa de construcci6n de una estructura ciclica en el radical metileno del derivado acetoacetato. Esta etapa can se puede completar generalmente utilizando un 1,2-dihalogenoetano tal como dibromoetano como agente alquilante en presencia de una base. Las bases ilustrativas incluyen carbonato de potasio, hidruro de sodio, y sodio metalico, y los disolventes de reacci6n ilustrativos incluyen acetona y N,N-dimetilformamida. Despues de completar la reacci6n, el compuesto ciclico se puede separar y purificar mediante destilaci6n a presi6n reducida.

La Etapa 8 es la etapa de conversi6n del radical metilcetona en un derivado aminonitrilo por medio de la reacci6n de Strecker. Esta reacci6n de Strecker se lleva a cabo haciendo reaccionar amoniaco con un agente cianaci6n tal como cianuro de potasio opcionalmente en presencia de cloruro de amonio. Las condiciones de la reacci6n se pueden seleccionar adecuadamente haciendo referencia a la reacci6n Strecker utilizada comunmente en la sintesis de aminoacidos.

La Etapa 9 es la etapa de reducci6n del grupo ciano para su conversi6n en metilamina. La reducci6n de nitrilo se puede completar generalmente mediante reducci6n catalitica en presencia de un catalizador en un disolvente apropiado tal como etanol. Los ejemplos del catalizador un catalizador de paladio-carbono, niquel Raney, cobalto Raney, y 6xido de platino. Cuando se produce una amina secundaria como subproducto en la reducci6n catalitica de nitrilo, la reducci6n se puede llevar a cabo en presencia de amoniaco. La reducci6n se puede llevar a cabo por medio de un hidruro metalico si los otros grupos funcionales del sistema de reacci6n, por ejemplo, el grupo ester que es el ejemplo tipico en el compuesto de la presente invenci6n, no estan reducidos. Un ejemplo tipico del hidruro metalico es el borohidruro de sodio-cloruro de cobalto (II). Si el radical ester esta reducido, la reacci6n se puede llevar a cabo despues de convertir el radical ester en un ester voluminoso tal como un ester de butilo terciario que no este reducido.

La Etapa 10 es la etapa de condensaci6n del radical ester (unidad de acido carboxilico) y la metilamina en la molecula para producir el derivado de pirrolidona. Cuando el radical ester es ester metilico o ester etilico, la condensaci6n se puede completar generalmente calentando la disoluci6n de reacci6n desde la temperatura ambiente en un disolvente apropiado. Cuando el radical ester es ester metilico o ester etilico, el derivado de pirrolidona se puede producir directamente a partir de la reacci6n de la Etapa 9. Por otra parte, cuando el ester es un

ester voluminoso tal como un ester butilico terciario, la condensaci6n se completa hidrolizando el ester mediante un metodo utilizado comunmente en la tecnica, y convirtiendo a continuaci6n el producto hidrolizado en el derivado de pirrolidona utilizando un agente condensante tal como DCC.

La Etapa 11 es la etapa de protecci6n del grupo amino de la posici6n 3 del anillo de pirrolidina. Sin embargo, las etapas posteriores se pueden llevar a cabo tambien sin proteger el grupo amino. El grupo protector del grupo amino de la posici6n 3 puede ser un grupo protector de amino utilizado comunmente en la tecnica que sea estable en las condiciones de reacci6n de la siguiente etapa 13. Sin embargo, es preferible el uso de un grupo protector que sea distinguible en la etapa de desprotecci6n del grupo protector de la posici6n 1. Los ejemplos incluyen un grupo butoxicarbonilo terciario, un grupo acetilo, y un grupo trifluoroacetilo, y el preferido es un grupo butoxicarbonilo terciario.

La Etapa 12 es la etapa de protecci6n de la posici6n 1 del anillo de pirrolidina. Sin embargo, las etapas posteriores tambien se pueden llevar a cabo sin proteger el grupo amino. El grupo protector de posici6n 1 puede ser un grupo protector de amino utilizado comunmente en la tecnica que sea estable en las condiciones de reacci6n de la siguiente etapa 13. Sin embargo, es preferible el uso de un grupo protector que sea distinguible en la etapa de desprotecci6n del grupo amino protector de la posici6n 3. Los autores de la presente invenci6n seleccionaron el grupo bencilo para grupo protector. La reacci6n de introducci6n del grupo bencilo se lleva a cabo utilizando haluro de bencilo en presencia de una base tal como hidruro de sodio o carbonato de potasio. El disolvente de reacci6n utilizado puede ser acetona, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, o una mezcla de los mismos.

La Etapa 13 es la etapa de reducci6n de la pirrolidona. La reducci6n se lleva a cabo utilizando un agente reductor. Los agentes reductores ilustrativos incluyen hidruros de metalicos tales como hidruro de litio y aluminio, y hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio s6dico, compuestos de hidruro de boro tales como complejo de diborano y boranotetrahidrofurano. El disolvente utilizado es tipicamente un disolvente eterico tal como tetrahidrofurano, y la reacci6n se puede llevar a cabo a una temperatura de -78°C a 100°C.

La Etapa 14 es la etapa de desprotecci6n de la posici6n 1 del anillo de pirrolidina, y la reacci6n de desprotecci6n se puede llevar a cabo en cualquier condici6n con tal que los otros grupos funcionales y la configuraci6n no resulten afectados. Puesto que el grupo protector de la posici6n 1 es el grupo bencilo con respecto al compuesto de la presente invenci6n, la desprotecci6n se lleva a cabo en las condiciones utilizadas comunmente en la tecnica, por ejemplo, mediante hidrogenolisis catalitica en presencia de un catalizador tal como paladio-carbono o utilizando formiato de amonio en un disolvente polar pr6tico. Cuando el enlace insaturado carbono a carbono esta presente en la posici6n 4 del anillo de pirrolidina debido a la presencia de un sustituyente tal como un grupo vinilo o un grupo metileno, la desprotecci6n se debe completar a la vez que se mantiene el enlace insaturado carbono a carbono. Puesto que el grupo protector de la posici6n 1 es un grupo bencilo con respecto al compuesto de la presente invenci6n, se proporcionan unas condiciones de desprotecci6n capaces de mantener el enlace insaturado carbono a carbono del grupo vinilo, el grupo metileno, o similares de la posici6n 4 del anillo de pirrolidina, por ejemplo, mediante el metodo en el que se utiliza sodio-amoniaco liquido (condiciones de reducci6n de Birch).

En lo anterior, se han descrito las reacciones en terminos de ejemplos. Los expertos en la tecnica seran capaces de encontrar un nuevo metodo sintetico tomando tales reacciones en consideraci6n. El alcance de la presente invenci6n no esta limitado a las reacciones descritas anteriormente.

Cuando el compuesto de la presente invenci6n (I) se produce utilizando el Compuesto (8) o el Compuesto (17) producidos de este modo, se puede hacer reaccionar un compuesto con un esqueleto de quinolona representado por la siguiente f6rmula (18) :

en donde R8, X1, y A se definen como antes; y R91 representa un atomo de hidr6geno, dihalogenoboro, o diaciloxi boro; y X2 representa un grupo eliminable con el Compuesto (8) o el Compuesto (17).

Los R91 del compuesto con el esqueleto de quinolona ilustrado son un atomo de hidr6geno o un sustituyente boro capaces de producir un quelato de boro. Los sustituyentes boro pueden ser dihalogenoboro o diaciloxiboro. El dihal6geno boro preferible es difluoroboro (-BF2), y el diaciloxiboro preferible es diacetiloxiboro [-B(OAc)2], y estos compuestos se pueden producir mediante un metodo conocido.

El metodo de producci6n se describe utilizando el compuesto del Ejemplo 9 como ejemplo.

El compuesto diana se puede producir disolviendo el compuesto con el esqueleto de quinolona en un disolvente apropiado y haciendo reaccionar el Compuesto (8) o (17)para introducir el sustituyente de la posici6n 7 en presencia de una base con el compuesto con el esqueleto de quinolona. El grupo amino del compuesto para la introducci6n del sustituyente de la posici6n 7 se puede proteger con un grupo protector, y los grupos protectores ilustrativos distintos de terc-butiloxicarbonilo (Boc) incluyen un grupo benciloxicarbonilo, un grupo p-metoxibenciloxicarbonilo, un grupo acetilo, un grupo metoxiacetilo, un grupo trifluoroacetilo, un grupo pivaloilo, un grupo formilo, un grupo benzoilo, un grupo terc-butilo, un grupo bencilo, un grupo trimetilsililo, y un grupo isopropildimetilsililo. Los alcalis ilustrativos incluyen carbonato, hidrogenocarbonato, o hidr6xido de metal alcalino o alcalinoterreo; a trialquilamina tal como trietilamina y N,N-diisopropiletilamina; y compuestos con grupos heterociclicos que contienen nitr6geno tales como piridina, 1,8-diazabicicloundeceno, y N-metilpiperidina, y las preferidas son las trialquilaminas, y en particular la trietilamina. El disolvente utilizado no esta particularmente limitado con tal que no inhiba la reacci6n, y los ejemplos preferibles incluyen N,N-dimetilformamida, dimetilsulf6xido, sulfolano, acetonitrilo, etanol, dimetilacetamida, tetrahidrofurano, y N-metilpirrolidona, y los mas preferidos son dimetilsulf6xido o sulfolano.

Cuando el compuesto con un esqueleto de quinolona es un compuesto quelato de boro, el compuesto diana se puede producir escindiendo el radical sustituyente de boro mediante hidr6lisis, y desprotegiendo el grupo protector del grupo amino. La hidr6lisis del sustituyente de boro se puede llevar a cabo en condiciones comunmente utilizadas en la tecnica, por ejemplo, haciendo reaccionar con un alcali en un alcohol disolvente tal como metanol y etanol. El alcali es preferiblemente trietilamina, y la reacci6n se lleva a cabo preferiblemente en un bafo de hielo. La desprotecci6n se lleva a cabo en condiciones adecuadas para el grupo protector utilizado, por ejemplo, tratando el producto hidrolizado con acido clorhidrico concentrado. Despues de la reacci6n, la disoluci6n de reacci6n se alcaliniza afadiendo una disoluci6n acuosa de hidr6xido de sodio.

Por lo tanto, los compuestos representados por las siguientes f6rmulas (19) y (20) son utiles como intermedio para producir el compuesto (I) de la presente invenci6n.

En las f6rmulas, R11 representa un grupo que comprende R1 como se ha definido antes (un atomo de hidr6geno, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 atomos de carbono, o un grupo carbonilo sustituido derivado de un aminoacido, un dipeptido, o un tripeptido; estando el grupo alquilo sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo amino, un atomo de hal6geno, un grupo alquiltio que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, y un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 atomos de carbono) y el grupo protector del aminoacido; R21 representa un grupo que comprende R2 como se ha definido antes (un atomo de hidr6geno, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, o un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 atomos de carbono; estando el grupo alquilo sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo hidroxi,

un grupo amino, un atomo de hal6geno, un grupo alquiltio que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, y un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 atomos de carbono) y el grupo protector del aminoacido; y R3, R4, R5, R6, y R7 se definen como antes.

A continuaci6n, se describe el grupo protector del grupo amino representado por R11 y R21. El grupo protector no esta particularmente limitado con tal que el grupo protector sea el utilizado ampliamente en la tecnica, y los grupos protectores ilustrativos incluyen grupos alcoxicarbonilo tales como un grupo butiloxicarbonilo terciario, y un grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo; grupos aralquiloxicarbonilo tales como un grupo benciloxicarbonilo, un grupo parametoxibenciloxicarbonilo, y un grupo paranitrobenciloxicarbonilo; grupos acilo tales como un grupo acetilo, un grupo metoxiacetilo, un grupo trifluoroacetilo, un grupo cloroacetilo, un grupo pivaloilo, un grupo formilo, y un grupo benzoilo; grupos alquilo o grupos aralquilo tales como un grupo butilo terciario, un grupo bencilo, un grupo paranitrobencilo, un grupo parametoxibencilo, un grupo y un grupo trifenilmetilo; eteres tales como un grupo metoximetilo, un grupo butoximetilo terciario, un grupo tetrahidropiranilo, y un grupo 2,2,2-tricloroetoximetilo; grupos sililo sustituidos con alquilo y/o aralquilo tales como un grupo trimetilsililo, un grupo isopropildimetilsililo, un grupo butildimetilsililo terciario, un grupo tribencilsililo, y un grupo butildifenilsililo terciario.

En la f6rmula R13 representa el grupo protector del grupo amino, y R11, R21, R3, R4, R5, R6 y R7 se definen como antes.

El grupo protector representado por R13 no esta particularmente limitado con tal que el grupo protector sea el utilizado ampliamente en la tecnica. Los grupos protectores ilustrativos incluyen grupos alcoxicarbonilo tales como un grupo butiloxicarbonilo terciario, y un grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo; grupos aralquiloxicarbonilo tales como un grupo benciloxicarbonilo, un grupo parametoxibenciloxicarbonilo, y un grupo paranitrobenciloxicarbonilo; grupos acilo tales como un grupo acetilo, un grupo metoxiacetilo, un grupo trifluoroacetilo, un grupo cloroacetilo, un grupo pivaloilo, un grupo formilo, y un grupo benzoilo; grupos alquilo o grupos aralquilo tales como un grupo butilo terciario, un grupo bencilo, un grupo paranitrobencilo, un grupo parametoxibencilo, y un grupo trifenilmetilo; eteres tales como un grupo metoximetilo, un grupo butoximetilo terciario, un grupo tetrahidropiranilo, y un grupo 2,2,2tricloroetoximetilo; grupos sililo sustituidos con alquilo y/o aralquilo tales como un grupo trimetilsililo, un grupo isopropildimetilsililo, un grupo butildimetilsililo terciario, un grupo tribencilsililo, y un grupo butildifenilsililo terciario. Cuando mas de dos de R11, R12 y R13 son grupos protectores, se deben seleccionar grupos protectores reales que se puedan determinar de acuerdo con el conocimiento del presente campo de la tecnica para que sean eliminados de manera selectiva en la sintesis del compuesto 19 o 20.

El compuesto del Ejemplo 9 producido de este modo muestra una fuerte actividad antibacteriana asi como una estabilidad y una farmacocinetica excelentes como resultara evidente a partir de los Ejemplos de Ensayo presentados mas abajo. Cuando este compuesto se evalu6 mediante cristalografia de rayos X, la configuraci6n absoluta en la parte del carbono asimetrico de la posici6n 7 (el sitio de la sustituci6n del grupo amino) del grupo 5azaespiro[2,4]heptano-5-ilo fue (7S). Esto confirm6 que el compuesto preferible es aquel en el que el sustituyente espirobiciclico de posici6n 7 tiene una configuraci6n absoluta (S) .

Puesto que el compuesto de la presente invenci6n tiene una fuerte actividad antibacteriana, se puede utilizar como farmaco para seres humanos, animales, y peces, o como conservante de productos quimicos agricolas y alimentos. La dosis tipica del compuesto de la presente invenci6n cuando este se utiliza como farmaco en seres humanos es de 50 mg a 1 g, y mas preferiblemente de 100 mg a 500 mg por dia por adulto. Cuando el compuesto de la invenci6n se administra a un animal, la dosis es tipicamente de 1 mg a 200 mg, y mas preferiblemente de 5 mg a 100 mg por dia por kg de peso del animal aunque la dosis puede variar de acuerdo con el tamafo del animal que se vaya a tratar, del tipo de microorganismo pat6geno, y de la gravedad de la afecci6n. Semejante dosis diaria se puede administrar en una sola dosis o en 2 a 4 dosis divididas. Si es necesario, se puede administrar una dosis que exceda semejante dosis diaria.

El compuesto de la presente invenci6n tiene una excelente actividad antibacteriana para una amplia gama de microorganismos causantes de diferentes infecciones, y por lo tanto, el presente compuesto es capaz de tratar,

prevenir, o aliviar las enfermedades causadas por tales microorganismos patogenicos. El compuesto de la presente invenci6n es eficaz para bacterias y microorganismos de tipo bacterias incluyendo Staphilococcus, Streptococcus pyogenes, estreptococos, enterococos, neumococos hemolfticos, Peptostreptococcus, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Citrobacter, Shigella, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Serratia, Proteus, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Acinetobacter, Campilobacter, y Chlamydia trachomatis.

Las enfermedades causadas por tales microorganismos patogenicos incluyen infecciones secundarias superficiales tales como follulitis, forunculo, carbunco, erisipelas, celulitis, linfangitis, panadizo, absceso subepidermico, hidradenitis, acne conglobata, ateroma infeccioso, absceso perianal, mastitis, y curaci6n de lesiones, quemaduras y heridas quirurgicas; infecciones secundarias de laringofaringitis, bronquitis aguda, tonsilitis, bronquitis cr6nica, bronquiectasia, panbronquiolitis difusa, y enfermedades respiratorias cr6nicas; neumonia, pielonefritis, cistitis, prostatitis, epididimitis, uretritis gonorreica, uretritis no gonoc6cica, colecistitis, colangitis, shigelosis, enteritis, adnexitis, infecci6n intrauterina, bartolinitis, blefaritis, orzuelo, dacriocistitis, meibomianitis, ulcera de la c6rnea, otitis media, sinusitis, inflamaciones periodontales, pericoronitis, inflamaci6n de la mandibula, peritonitis, endocarditis, sepsis, meningitis, e infecciones de la piel.

El compuesto de la presente invenci6n tambien es eficaz para bacterias resistentes a acido tales como M. tuberculosis complex (Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, y M. africans) y micobacterias atfpicas (M. kansasii, M. marianum, M. scrofulaceum, M. avium, M. intracellulare, M. xenopi, M. fortuitum, y M. chelonae). Las infecciones micobacterianas causadas por tales microorganismos patogenicos se dividen en tres categorias de tuberculosis, micobacteriosis atipica, y lepra. Las infecciones micobacterianas afectan no solamente al pulm6n si no tambien a la cavidad toracica, la traquea y el bronquio, los ganglios linfaticos, mediante diseminaci6n sistemica, articulaciones y huesos, meninges y cerebro, 6rganos digestivos (intestino e higado), piel, glandula mamaria, ojos, oido medio y garganta, tracto urinario, genitales masculinos, y genitales femeninos. El principal 6rgano afectado por la micobacteriosis atipica (micobacteriosis no tuberculosa) es el pulm6n. La micobacteriosis atipica, sin embargo, tambien afecta mediante linfadenitis t6pica, los tejidos blandos cutaneos, los huesos y las articulaciones, y por diseminaci6n sistemica.

El compuesto de la presente invenci6n tambien es eficaz para diferentes microorganismos causantes de infecciones en animales tales como Escherichia, Salmonella, Pasteurella, Haemophilus, Bordetella, Staphilococcus, y mycoplasma. Las enfermedades ilustrativas incluyen, colibacilosis, enfermedad de pullorum, paratifoide aviar, c6lera aviar, diarrea infecciosa, estafilococosis, infecci6n por mycoplasma, y similares para las aves; colibacillosis, salmonelosis, pasteurelosis, hemofilosis, rinitis atr6fica, epidermitis exudativa, infecci6n por mycoplasma y similares para cerdos; colibacilosis, salmonelosis, septicemia hemorragica, infecci6n por mycoplasma, pleuropneumonia, y mastitis para vacas; sepsis por Escherichia, infecci6n por salmonela, septicemia hemorragica, piometra, cistitis, y similares para perros; y pleuresia exudativa, cistitis, rinitis cr6nica, hemofilosis, diarrea de los gatitos, infecci6n por mycoplasma, y similares para gatos.

El farmaco antibacteriano que contiene el compuesto de la presente invenci6n se puede preparar seleccionando una forma de dosificaci6n apropiada para la ruta de administraci6n, y preparando el farmaco mediante un metodo utilizado comunmente en la tecnica para producir la forma de dosificaci6n seleccionada. Las formas de dosificaci6n ilustrativas para el farmaco antibacteriano que contiene el compuesto de la presente invenci6n como ingrediente principal incluyen comprimidos, polvos, granulos, capsulas, disoluciones, jarabes, elixires, y suspensiones con una base oleosa y una base acuosa. En el caso de los inyectables, la preparaci6n puede contener un estabilizador, un antiseptico, un solubilizante, y similares y la preparaci6n opcionalmente complementada con tales aditivos se puede cargar en un recipiente, y a continuaci6n liofilizar para producir una preparaci6n s6lida que se va a hidratar inmediatamente antes de su uso. El recipiente se puede cargar o bien con una sola dosis o bien con multiples dosis. En el caso de una preparaci6n s6lida, la preparaci6n puede contener un portador farmaceuticamente aceptable con el compuesto (1), y los portadores ilustrativos incluyen cargas, expansores, aglutinantes, disgregantes, solubilizantes, agentes humectantes y lubricantes. La preparaci6n liquida puede ser una disoluci6n, una suspensi6n, una emulsi6n, o similares que pueden contener un agente de suspensi6n o un emulsionante como aditivo.

En el caso de una preparaci6n s6lida, la preparaci6n puede contener un portador farmaceuticamente aceptable con el compuesto activo, y los portadores ilustrativos incluyen cargas, aglutinantes, disgregantes, solubilizantes, agentes humectantes, y lubricantes. La preparaci6n liquida puede ser una disoluci6n, una suspensi6n, una emulsi6n, o similares que pueden contener un agente de suspensi6n o un emulsionante como aditivo.

A continuaci6n, se describen preparaciones ilustrativas.

Preparacion 1 (Capsula) Preparacion 2 (Disolucion)

Compuesto del Ejemplo 9

100,0 mg

Almid6n de maiz

23,0 mg

Carboximetilcelulosa de calcio

22,5 mg

Hidroximetilcelulosa

3,0 mg

Estearato de magnesio

1,5 mg

Total

150,0 mg

Compuesto del Ejemplo 9

1 a 10 g

Acido acetico o hidr6xido de sodio

0,5 a 2 g

Paraoxibenzoato de etilo

0,1 g

Agua purificada

87,9 a 98,4 g

Total

100,0 g

Preparacion 3 (Polvo para alimento animal)

Compuesto del Ejemplo 9

1 a 10 g

Almid6n de maiz

89,5 a 98,5 g

Acido silicio anhidro ligero

0,5 g

Total

100,0 g

Ejemplos

10 A continuaci6n, se describe la presente invenci6n con mayor detalle mediante la referencia a Ejemplos de Referencia y Ejemplos que en modo alguno limitan el alcance de la presente invenci6n. [Ejemplo de Referencia 1] 15 (3R*,4R*)-1-Bencil-3,4-dimetilpirrolidin-3-carboxilato de etilo

20 A una disoluci6n de ester etilico de acido tiglico (6,41 g, 50,0 mmol) y N-bencil-N-(metoxi-metil)-N-trimetilsilil metilamina (15,35 g, 60,0 mmol) en diclorometano (150 mL), se le afadi6 una cantidad catalitica de acido trifluoroacetico a temperatura ambiente, y la mezcla se agit6 en un bafo de aceite a 40°C durante 10 horas. La mezcla de reacci6n se diluy6 afadiendo acetato de etilo (500 mL), y la disoluci6n se lav6 con una disoluci6n acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (200 mL) y una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (200 mL),

25 y se sec6 con sulfato de sodio anhidro. Despues de eliminar el agente desecante mediante filtraci6n, el disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n reducida. El residuo resultante se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice (cloroformo : metanol, 49:1 - 19:1 -9:1) para obtener 13,73 g del compuesto del titulo bruto en forma de un aceite de color amarillo palido. El producto bruto se utiliz6 en la reacci6n subsiguiente sin ninguna purificaci6n adicional.

30 RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 0,96 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,17 (3H, s), 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,16 (1H, t, J = 8,8 Hz), 2,25 (1H, d, J = 9,6 Hz), 2,61-2,67 (1H, m), 2,91 (1H, t, J = 8,2 Hz), 3,28 (1H, d, J = 10,0 Hz), 3,53 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,64 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,11 (2H, c, J = 7,1 Hz), 7,19-7,38 (5H, m). MS (ESI) m/z: 262 (MtH)t.

35 [Ejemplo de Referencia 2]

(3R*,4R*)-1-Benciloxicarbonil-3,4-dimetilpirrolidin-3-carboxilato de etilo

A una disoluci6n de (3R*,4R*)-1-bencil-3,4-dimetilpirrolidin-3-carboxilato de etilo (2,75 g, 10,0 mmol) en diclorometano (30 mL), se le afadi6 cloroformiato de bencilo (2,14 mL, 15,0 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 6 horas. Tambien se afadi6 a la mezcla cloroformiato de bencilo (2,14 mL, 15,0 mmol), y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante otras 14 horas. El disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n reducida, y el residuo se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano : acetato de etilo, 9:1 - 4:1 - 2:1) para obtener 1,64 g del compuesto del titulo (5,37 mmol, 2 etapas, 54%) en forma de un aceite transparente incoloro.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 0,99 (1,5H, d, J = 7,1 Hz), 1,02 (1,5H, d, J = 7,1 Hz), 1,18 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,57-2,66 (1H, m), 3,01-3,10 (1H, m), 3,39 (0,5H, d, J = 10,7 Hz), 3,45 (0,5H, d, J = 11,0 Hz), 3,66 (1H, td, J = 11,0, 8,0 Hz), 3,77 (1H, dd, J = 10,9, 4,8 Hz), 4,11-4,19 (2H, m), 5,09-5,17 (2H, m), 7,26-7,38 (5H, m). MS (ESI) m/z: 306 (MtH)t.

[Ejemplo de Referencia 3]

(3R*,4S*)-1-Benciloxicarbonil-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3,4-dimetilpirrolidina

A una disoluci6n de (3R*,4R*)-1-benciloxicarbonil-3,4-dimetilpirrolidin-3-carboxilato de etilo (1,63 g, 5,34 mmol) en etanol (16 mL), se le afadi6 una disoluci6n acuosa 1N de hidr6xido de sodio (16,0 mL, 16,0 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Despues de concentrar el disolvente a presi6n reducida, se afadi6 acido clorhidrico 1 N a la mezcla para su acidulaci6n, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (150 mL). La capa organica resultante se sec6 con sulfato de sodio anhidro, y despues de separar el agente desecante mediante filtraci6n, el disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n reducida para obtener un producto bruto en forma de acido carboxilico. El producto bruto en forma de acido carboxilico se utiliz6 en la reacci6n subsiguiente sin ninguna purificaci6n adicional.

A una disoluci6n del producto bruto obtenido de este modo en forma de acido carboxilico y trietilamina (1,488 mL, 10,68 mmol) en tolueno (30 mL), se le afadi6 difenilfosforilazida (1,495 mL, 6,94 mmol) en un bafo de aceite, y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se agit6 adicionalmente en un bafo de aceite a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reacci6n se diluy6 afadiendo acetato de etilo (150 mL), y la disoluci6n se lav6 con una disoluci6n acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (80 mL), agua (80 mL), y una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (80 mL) por este orden. La capa organica resultante se sec6 con sulfato de sodio anhidro, y despues de separar el agente desecante mediante filtraci6n, el disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n reducida para obtener un producto bruto en forma de isocianato. El producto bruto obtenido de este modo en forma de isocianato se disolvi6 en 1,4-dioxano (15 mL), y despues de afadir acido clorhidrico 6 N (15 mL), la mezcla se agit6 durante 1 hora en un bafo de aceite a 50°C. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida, y despues de destilar azeotr6picamente con etanol (5 times), el residuo se disolvi6 en diclorometano (30 mL), y a esta disoluci6n se le afadi6 a temperatura ambiente trietilamina (3,72 mL, 26,69 mmol), y a continuaci6n dicarbonato de di-terc-butilo (2,33 g, 10,68 mmol). La mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante 3 horas, y el disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n reducida. El residuo se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano : acetato de etilo, 9:1 -4:1) para obtener 1,10 g (3,16 mmol, 4 etapas, 59%) del compuesto del titulo en forma de un s6lido gomoso incoloro.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 0,94-0,98 (3H, m), 1,24-1,26 (3H, m), 1,42-1,44 (9H, m), 2,44-2,62 (1H, m), 2,993,05 (1H, m), 3,63-3,70 (3H, m), 4,54-4,56 (1H, m), 5,08-5,17 (2H, m), 7,28-7,37 (5H, m). MS (ESI) m/z: 371 (MtNa)t.

[Ejemplo de Referencia 4]

(t)-(3R*,4S*)-1-Benciloxicarbonil-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3,4-dimetilpirrolidina y (-)-(3R*,4S*)-1- benciloxicarbonil-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3,4-dimetilpirrolidina

El compuesto racemico de (3R*,4S*)-1-benciloxicarbonil-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3,4-dimetilpirrolidina (1,10 g, 3,16 mmol) producido en el Ejemplo de Referencia 3 se resolvi6 6pticamente utilizando una columna 6pticamente activa (CHIRALPAK AD, 20 mm de diam. x 250 mm; hexano : alcohol isopropilico, 95:5; velocidad de flujo, 25 mL/minuto; resoluci6n, 30 mg por ronda) para producir (t)-(3R*,4S*)-1-benciloxicarbonil-3-(tercbutoxicarbonilamino)-3,4-dimetilpirrolidina (528 mg; 1,52 mmol; tiempo de retenci6n = 12,8 minutos, [a]D25,1 = t8,1° (c = 0,161, cloroformo)) y (-)-(3R*,4S*)-1-benciloxicarbonil-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3,4-dimetilpirrolidina (532 mg; 1,53 mmol; tiempo de retenci6n = 15,8 minutos; [a]D25,1 = -6,3° (c = 0,175, cloroformo)).

[Ejemplo 1]

Acido 7-[(3R*,4S*)-3-amino-3,4-dimetilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1,4dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico

A una disoluci6n de (t)-(3R*,4S*)-1-benciloxicarbonil-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3,4-dimetilpirrolidina (490 mg, 1,406 mmol) en metanol (20 mL) se le afadi6 catalizador de paladio-carbono al 10% (M; contenido de agua, aproximadamente 50%; 147 mg), y la suspensi6n se agit6 en atm6sfera de hidr6geno a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues de eliminar el catalizador mediante filtraci6n, el disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n reducida para obtener un producto bruto (314 mg, cuantitativo) de (3R*,4S*)-3-(terc-butoxicarbonilamino)3,4-dimetilpirrolidina en forma de un s6lido gomoso incoloro.

El producto bruto de (3R*,4S*)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3,4-dimetilpirrolidina obtenido de este modo (314 mg), complejo de acido 6,7-difluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico difluoroboro (461 mg, 1,277 mmol), y trietilamina (0,534 mL, 3,83 mmol) se disolvieron en dimetilsulf6xido (4 mL), y la mezcla se agit6 en un bafo de aceite a 35°C durante 18 horas. A esta mezcla de reacci6n se le afadieron una mezcla disolvente de etanol y agua (etanol : agua = 4:1) (20 mL) y trietilamina (2 mL), y la mezcla se calent6 a reflujo en un bafo de aceite a 100°C durante 2 horas. Despues de concentrar la mezcla de reacci6n a presi6n reducida, el residuo se disolvi6 en acetato de etilo (150 mL), y se lav6 con una disoluci6n acuosa de acido citrico al 10% (80 mL), agua (80 mL x 2), y una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (80 mL). La capa organica se sec6 con sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n reducida. El residuo se disolvi6 en acido clorhidrico concentrado (20 mL) en un bafo de aceite, y la disoluci6n se agit6 a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacci6n se lav6 con cloroformo (30 mL x 3). A la capa acuosa se le afadieron 10 moles/l de una disoluci6n acuosa de hidr6xido de sodio en un bafo de aceite para ajustar el pH a 12,0, y la disoluci6n se ajust6 adicionalmente a pH 7,4 con acido clorhidrico. La disoluci6n se extrajo a continuaci6n con una mezcla disolvente de cloroformo y metanol (cloroformo : metanol = 9:1) (150 mL x 2). La capa organica se sec6 con sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n reducida. El residuo se purific6 mediante recristalizaci6n en etanol, y los cristales se secaron a presi6n reducida para obtener el compuesto del titulo 328 mg (0,805 mmol, 63%) en forma de polvo de color amarillo palido.

pf: 200-203°C. [a]D25,1 = t213,7° (c = 0,204, NaOH 0,1 N). RMN H1 (400 MHz, 0,1N NaOD) 5 ppm: 1,00 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,12 (3H, s), 1,55-1,70 (2H, m), 2,07 (1H, m), 3,39 (1H, d, J = 10,0 Hz), 3,48-3,69 (6H, m), 4,04 (1H, m), 4,93 (1H, dd, J = 39,1, 1,5 Hz), 7,64 (1H, d, J = 14,6 Hz), 8,47 (1H, s). Analisis elemental para C20H23F2N3O4·1,5H2O: Calculado: C, 55,29; H, 6,03; F, 8,75; N, 9,67. Encontrado: C, 55,55; H, 6,03; F, 8,45; N, 9,56. EM (FAB) m/z: 408 (MtH)t. IR (ATR): 2974, 2935, 2879, 1722, 1614, 1572, 1537, 1502, 1456, 1390, 1356, 1323, 1271, 1207 cm-1.

[Ejemplo 2]

Acido 7-[(3R*,4S*)-3-amino-3,4-dimetilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1,4dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico

Utilizando un procedimiento similar al Ejemplo 1, la (-)-(3R*,4S*)-1-benciloxicarbonil-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3,4dimetilpirrolidina (480 mg, 1,378 mmol) se convirti6 en (3R*,4S*)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3,4-dimetilpirrolidina un

10 producto bruto (311 mg, cuantitativo), y el producto se hizo reaccionar con complejo de acido 6,7-difluoro-1-[(1R,2S)2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico -difluoroboro (452 mg, 1,252 mmol) para obtener 348 mg (0,854 mmol, 68%) del compuesto del titulo en forma de polvo de color amarillo palido.

pf: 195-196°C.

15 [a]D25,1 = -118,3° (c = 0,224, NaOH 0,1 N). RMN H1 (400 MHz, 0,1N NaOD) 5 ppm: 1,00 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,14 (3H, s), 1,31-1,44 (1H, m), 1,49-1,59 (1H, m), 2,09 (1H, m), 3,39-3,57 (6H, m), 3,71 (1H, m), 3,97-4,02 (1H, m), 5,00 (1H, dm, J = 63,7 Hz), 7,63 (1H, d, J = 14,6 Hz), 8,39 (1H, d, J = 2,4 Hz). Analisis elemental para C20H23F2N3O4·0,75H2O: Calculado: C, 57,07; H, 5,87; F, 9,03; N, 9,98.

20 Encontrado: C, 57,30; H, 5,90; F, 9,13; N, 9,92. EM (FAB) m/z: 408 (MtH)t. IR (ATR): 2962, 2873, 1724, 1616, 1510, 1435, 1362, 1321, 1271 cm-1.

[Ejemplo de Referencia 5] 25 (3R*,4S*)-1-Bencil-3,4-dimetilpirrolidin-3-carboxilato de metilo

30 El procedimiento del Ejemplo de Referencia 1 se repiti6 utilizando angelato de metilo (12,01 mL, 100,0 mmol) y Nbencil-N-(n-butoximetil)-N-trimetilsililmetilamina (36,0 g, 128,9 mmol) para obtener 12,28 g del compuesto del titulo bruto en forma de un aceite de color amarillo. El producto bruto obtenido de este modo se utiliz6 en la reacci6n subsiguiente sin ninguna purificaci6n adicional. EM (ESI) m/z: 248(MtH)t.

35 [Ejemplo de Referencia 6]

(3R*,4S*)-1-Benciloxicarbonil-3,4-dimetilpirrolidin-3-carboxilato de metilo

El procedimiento del Ejemplo de Referencia 2 se repiti6 utilizando el producto bruto de (3R*,4S*)-1-bencil-3,4dimetilpirrolidin-3-carboxilato de metilo sintetizado de este modo (12,28 g) y cloroformiato de bencilo (21,3 mL, 149,3 45 mmol) para obtener 4,23 g (14,52 mmol, 2 etapas, 15%) del compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 0,94 (1,5H, d, J = 6,8 Hz), 0,96 (1,5H, d, J = 6,7 Hz), 1,30 (1,5H, s), 1,31 (1,5H, s), 2,14 (1H, m), 3,16-3,28 (2H, m), 3,64-3,71 (4H, m), 3,92 (1H, dd, J = 14,6, 11,5 Hz), 5,16 (2H, m), 7,26-7,37 (5H, m). EM (ESI) m/z: 292 (MtH)t.

[Ejemplo de Referencia 7]

(3R*,4R*)-1-Benciloxicarbonil-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3,4-dimetilpirrolidina

A una disoluci6n de (3R*,4S*)-1-benciloxicarbonil-3,4-dimetilpirrolidin-3-carboxilato de metilo (4,23 g, 14,52 mmol) en metanol (88 mL), se le afadi6 una disoluci6n acuosa 1 N de hidr6xido de sodio (44,0 mL, 44,0 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 5 horas, y en un bafo de aceite a 50°C durante otras 19 horas. A la mezcla se le afadi6 hidr6xido de sodio (1,742 g, 43,6 mmol), y esta mezcla tambien se agit6 en un bafo de aceite a 50°C durante 8 horas. Despues de concentrar el disolvente a presi6n reducida, se afadi6 acido clorhidrico concentrado al producto concentrado en un bafo de aceite para su acidulaci6n, y la disoluci6n se extrajo con acetato de etilo (300 mL). La capa organica resultante se sec6 con sulfato de sodio anhidro, y el agente desecante se elimin6 mediante filtraci6n. El disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n reducida para obtener el producto bruto en forma de acido carboxilico. El producto bruto en forma de acido carboxilico se utiliz6 en la reacci6n subsiguiente sin ninguna purificaci6n adicional.

A una disoluci6n del producto bruto obtenido de este modo en forma de acido carboxilico y trietilamina (6,06 mL, 43,5 mmol) en tolueno (70 mL), se le afadi6 difenilfosforilazida (4,06 mL, 18,84 mmol) en un bafo de aceite, y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 2 horas, y en un bafo de aceite a 90°C durante otras 1 hora. A la mezcla de reacci6n calentada y agitada se le afadi6 alcohol terc-butilico (70 mL), y la mezcla se calent6 a reflujo en un bafo de aceite a 120°C durante 93 horas, y la mezcla de reacci6n se enfri6 a continuaci6n a temperatura ambiente. Despues de eliminar el disolvente mediante destilaci6n a presi6n reducida, el residuo se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano-acetato de etilo 90:10 -85:15 -80:20 -75:25) para obtener 1,205 g (3,46 mmol, 2 etapas, 24%) del compuesto del titulo en forma de un s6lido gomoso incoloro.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 0,99 (1,5H, d, J = 7,3 Hz), 1,01 (1,5H, d, J = 7,1 Hz), 1,43-1,46 (12H, m), 2,062,22 (1H, m), 3,11-3,17 (1H, m), 3,24 (0,5H, d, J = 11,5 Hz), 3,30 (0,5H, d, J = 11,2 Hz), 3,60-3,67 (1H, m), 3,88 (0,5H, d, J = 11,2 Hz), 4,02 (0,5H, d, J = 11,0 Hz), 4,43 (1H, s ancho), 5,09-5,17 (2H, m), 7,26-7,37 (5H, m). EM (ESI) m/z: 293 (M-tBu)t.

[Ejemplo de Referencia 8]

(t)-(3R*,4R*)-1-Benciloxicarbonil-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3,4-dimetilpirrolidina y (-)-(3R*,4R*)-1- benciloxicarbonil-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3,4-dimetilpirrolidina

El compuesto racemico de (3R*,4R*)-1-benciloxicarbonil-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3,4-dimetilpirrolidina (1,205 g, 3,46 mmol) producido en el Ejemplo de Referencia 7 se resolvi6 6pticamente en una columna 6pticamente activa (CHIRALPAK AS, 20 mm de diam. x 250 mm; hexano : alcohol isopropilico, 95:5; velocidad de flujo, 20 mL/minuto; resoluci6n, 40 mg por ronda) para obtener (t)-(3R*,4R*)-1-benciloxicarbonil-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3,4dimetilpirrolidina (468 mg, 1,34 mmol, tiempo de retenci6n = 9,0 minutos, [a]D25,1 = t10,3° (c = 0,165, cloroformo)) y (-)-(3R*,4R*)-1-benciloxicarbonil-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3,4-dimetilpirrolidina (591 mg, 1,70 mmol, tiempo de retenci6n = 11,4 minutos, [a]D25,1 =-12,0° (c = 0,150, cloroformo)).

[Ejemplo 3]

Acido 7-[(3R*,4R*)-3-amino-3,4-dimetilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1,4dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico

Utilizando un procedimiento similar al Ejemplo 1, la (t)-(3R*,4R*)-1-benciloxicarbonil-3-(terc-butoxicarbonilamino)3,4-dimetilpirrolidina (468 mg, 1,343 mmol) se convirti6 en (3R*,4R*)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3,4

5 dimetilpirrolidina un producto bruto (280 mg, 1,307 mmol, 97%), y el producto se hizo reaccionar con complejo de 6,7-difluoro-1- [(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico acido - difluoroboro (429 mg, 1,188 mmol) para obtener 370 mg (0,834 mmol, 68%) del compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco.

10 pf: 175-179°C. [a]D23,8 = -107,1° (c = 0,240, NaOH 0,1 N). RMN H1 (400 MHz, 0,1N NaOD) 5 ppm: 1,00 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,25 (3H, s), 1,31-1,43 (1H, m), 1,48-1,59 (1H, m), 2,03-2,13 (1H, m), 3,41 (1H, dd, J = 10,5, 1,7 Hz), 3,46-3,52 (4H, m), 3,62-3,70 (2H, m), 3,99 (1H, dt, J = 10,2, 4,5 Hz), 5,01 (1H, ddd, J = 63,8, 8,7, 5,5 Hz), 7,63 (1H, d, J = 14,6 Hz), 8,39 (1H, d, J = 2,9 Hz).

15 Analisis elemental para C20H23F2N3O4·2H2O: Calculado: C, 54,17; H, 6,14; F, 8,57; N, 9,48. Encontrado: C, 54,41; H, 5,81; F, 8,63; N, 9,37. EM (EI) m/z: 407 (Mt) . IR (ATR): 2962, 2881, 2833, 1726, 1614, 1577, 1510, 1435, 1387, 1354, 1306, 1267 cm-1.

20 [Ejemplo 4]

Acido 7-[(3R*,4R*)-3-amino-3,4-dimetilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1,4dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico 25

Utilizando un procedimiento similar al Ejemplo 1, la (-)-(3R*,4R*)-1-benciloxicarbonil-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3,4dimetilpirrolidina (169 mg, 0,485 mmol) se convirti6 en un producto bruto de (3R*,4R*)-3-(terc-butoxicarbonilamino)

30 3,4-dimetilpirrolidina (95 mg, 0,443 mmol, 91%), y el producto se hizo reaccionar con complejo de acido 6,7-difluoro1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico - difluoroboro (145 mg, 0,402 mmol) para obtener 65 mg (0,146 mmol, 36%) del compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco.

pf: 209-211°C.

35 [a]D23,7 = t186,0° (c = 0,162, NaOH 0,1 N). RMN H1 (400 MHz, 0,1N NaOD) 5 ppm: 1,01 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,26 (3H, s), 1,53-1,71 (2H, m), 2,10 (1H, m), 3,34 (1H, d, J = 7,5 Hz), 3,54-3,62 (5H, m), 3,76 (1H, dd, J = 10,5, 2,9 Hz), 4,05 (1H, m), 4,80-5,02 (1H, m), 7,64 (1H, d, J = 14,6 Hz), 8,48 (1H, s). Analisis elemental para C20H23F2N3O4·0,5EtOH·0,75H2O: Calculado: C, 56,81; H, 6,24; F, 8,56; N, 9,46.

40 Encontrado: C, 56,72; H, 6,26; F, 8,44; N, 9,30. EM (EI) m/z: 407 (Mt). IR (ATR): 2964, 2870, 2833, 1726, 1616, 1577, 1537, 1495, 1456, 1392, 1358, 1298, 1265, 1203 cm-1.

[Ejemplo de Referencia 9] 45 (3R*,4R*)-1-Bencil-4-etil-3-metilpirrolidin-3-carboxilato de metilo

Se repiti6 el procedimiento del Ejemplo de Referencia 1 utilizando trans-2-metil-2-pentenato de metilo (2,70 g, 21,1 mmol) y N-bencil-N-(metoximetil)-N-trimetilsililmetilamina (5,00 g, 21,1 mmol) para obtener 3,70 g (14,06 mmol, 67%) 5 del compuesto del titulo en forma de un aceite de color amarillo palido.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 0,81 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,14 (3H, s), 1,15-1,24 (1H, m), 1,44-1,54 (1H, m), 2,16 (1H, t, J = 9,1 Hz), 2,22 (1H, d, J = 9,6 Hz), 2,38-2,46 (1H, m), 2,92 (1H, dd, J = 8,8, 7,8 Hz), 3,21 (1H, d, J = 9,3 Hz), 3,51 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,62 (3H, s), 3,62 (1H, d, J = 13,2 Hz), 7,15-7,27 (5H, m).

10 EM (ESI) m/z: 262 (MtH)t.

[Ejemplo de Referencia 10]

(3R*,4R*)-1-benciloxicarbonil-4-etil-3-metilpirrolidin-3-carboxilato de metilo 15

El procedimiento del Ejemplo de Referencia 2 se repiti6 utilizando (3R*,4R*)-1-bencil-4-etil-3-metilpirrolidin-3carboxilato de metilo (3,68 g, 14,08 mmol) para obtener 3,68 g (12,05 mmol, 86%) del compuesto del titulo en forma 20 de un aceite transparente incoloro.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 0,86-0,92 (3H, m), 1,18 (3H, s), 1,23-1,34 (1H, m), 1,51-1,59 (1H, m), 2,42-2,54 (1H, m), 3,06 (1H, m), 3,40 (0,5H, d, J = 10,7 Hz), 3,47 (0,5H, d, J = 11,0 Hz), 3,68-3,79 (5H, m), 5,09-5,19 (2H, m), 7,28-7,38 (5H, m).

25 EM (ESI) m/z: 306 (MtH)t.

[Ejemplo de Referencia 11]

(3R*,4S*)-1-Benciloxicarbonil-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-etil-3-metilpirrolidina 30

El procedimiento del Ejemplo de Referencia 3 se repiti6 utilizando (3R*,4R*)-1-benciloxicarbonil-4-etil-3metilpirrolidin-3-carboxilato de metilo (3,68 g, 12,05 mmol) para obtener 3,25 g (8,97 mmol, 4 etapas, 74%) del 35 compuesto del titulo en forma de un s6lido gomoso transparente incoloro.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 0,91-0,98 (3H, m), 1,23-1,31 (4H, m), 1,41-1,54 (10H, m), 2,25-2,42 (1H, m), 2,993,06 (1H, m), 3,57-3,75 (3H, m), 4,55-4,59 (1H, m), 5,08-5,17 (2H, m), 7,27-7,38 (5H, m). EM (ESI) m/z: 307 (M-tBu)t.

40 [Ejemplo de Referencia 12]

(t)-(3R*,4S*)-1-Benciloxicarbonil-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-etil-3-metilpirrolidina y (-)-(3R*,4S*)-1benciloxicarbonil-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-etil-3-metilpirrolidina 45

El cuerpo racemico de (3R*,4S*)-1-benciloxicarbonil-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-etil-3-metilpirrolidina (800 mg, 2,21 mmol) producido en el Ejemplo de Referencia 11 se resolvi6 6pticamente en una columna 6pticamente activa (CHIRALPAK IA, 20 mm de diam. x 250 mm; hexano : diclorometano, 75:25; velocidad de flujo, 20 mL/minuto; resoluci6n, 10 mg por ronda) para obtener (t)-(3R*,4S*)-1-benciloxicarbonil-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-etil-3metilpirrolidina (393 mg, 1,084 mmol, tiempo de retenci6n = 11,3 minutos, [a]D25,1 = t15,2° (c = 0,230, cloroformo)) y (-)-(3R*,4S*)-1-benciloxicarbonil-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-etil-3-metilpirrolidina (396 mg, 1,093 mmol, tiempo de retenci6n = 13,1 minutos, [a]D25,1 =-10,4° (c = 0,125, cloroformo)).

[Ejemplo 5]

Acido 7-[(3R*,4S*)-3-amino-4-etil-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1,4dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico

Utilizando un procedimiento similar al Ejemplo 1, la (t)-(3R*,4S*)-1-benciloxicarbonil-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4etil-3-metilpirrolidina (383 mg, 1,057 mmol) se convirti6 en (3R*,4S*)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-etil-3metilpirrolidina bruta, y el producto se hizo reaccionar con complejo de acido 6,7-difluoro-1-[(1R,2S)-2fluorociclopropil]-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico - difluoroboro (361 mg, 1,000 mmol) para obtener 260 mg (0,618 mmol, 62%) del compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco.

pf: 209-211°C. [a]D25,1 = -154,2° (c = 0,144, NaOH 0,1 N). H-NMR (400 MHz, 0,1N NaOD) 5 ppm: 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,14 (3H, s), 1,19-1,41 (2H, m), 1,53 (1H, m), 1,611,67 (1H, m), 1,88-1,95 (1H, m), 3,40-3,42 (1H, m), 3,47-3,53 (1H, m), 3,54 (3H, s), 3,60 (1H, dd, J = 10,0, 3,4 Hz), 3,73 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,96-4,01 (1H, m), 5,02 (1H, ddd, J = 63,8, 8,5, 5,4 Hz), 7,64 (1H, d, J = 14,4 Hz), 8,38 (1H, d, J = 3,2 Hz). Analisis elemental para C21H25F2N3O4·0,5H2O: Calculado: C, 58,60; H, 6,09; F, 8,83; N, 9,76. Encontrado: C, 58,68; H, 5,94; F, 9,03; N, 9,69. EM (FAB) m/z: 422 (MtH)t. IR (ATR): 2964, 2931, 2875, 1716, 1618, 1514, 1448, 1439, 1371, 1325, 1279, 1234 cm-1.

[Ejemplo 6]

Acido 7-[(3R*,4S*)-3-amino-4-etil-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1,4dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico

Utilizando un procedimiento similar al Ejemplo 1, la (-)-(3R*,4S*)-1-benciloxicarbonil-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4etil-3-metilpirrolidina (386 mg, 1,065 mmol) se convirti6 en (3R*,4S*)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-etil-3metilpirrolidina bruta, y el producto se hizo reaccionar con complejo de acido 6,7-difluoro-1-[(1R,2S)-2fluorociclopropil]-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico - difluoroboro (361 mg, 1,000 mmol) para obtener 263 mg (0,625 mmol, 63%) del compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco. pf: 113-115°C. [a]D25,1 = t234,5° (c = 0,310, NaOH 0,1 N). RMN H1 (400 MHz, 0,1N NaOD) 5 ppm: 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,09 (3H, s), 1,17-1,28 (1H, m), 1,52-1,70 (3H, m), 1,80-1,88 (1H, m), 3,31 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,49-3,53 (5H, m), 3,63-3,69 (1H, m), 4,02 (1H, m), 4,80-4,98 (1H, m), 7,64 (1H, d, J = 14,6 Hz), 8,48 (1H, s). Analisis elemental para C21H25F2N3O4·0,25EtOH·0,5H2O:

Calculado: C, 58,43; H, 6,27; F, 8,60; N, 9,51. Encontrado: C, 58,36; H, 6,26; F, 8,68; N, 9,49. EM (FAB) m/z: 422 (MtH)t. IR (ATR): 2960, 2929, 2873, 1728, 1614, 1579, 1541, 1510, 1433, 1392, 1352, 1296, 1275 cm-1.

[Ejemplo de Referencia 13]

Trans-4-fluoro-2-metil-2-butenato de etilo

A una disoluci6n de trans-4-hidroxi-2-metil-2-butenato de etilo sintetizado mediante el metodo de Wolff, M. (Tetrahedron Letters, vol. 43, paginas 2555-2559, 2002) (2,73 g, 18,94 mmol) en diclorometano (100 mL), se le afadi6 gota a gota tetrafluoruro de dietilaminoazufre (7,45 mL, 56,9 mmol) en un bafo de aceite en 10 minutos, y la mezcla se agit6 a la misma temperatura durante 2 horas. A la mezcla de reacci6n se le afadi6 una disoluci6n acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (80 mL), y la disoluci6n se extrajo con diclorometano (200 mL t 2 x 100 mL). La capa organica se sec6 con sulfato de sodio anhidro, y el agente desecante se elimin6 utilizando una columna corta de gel de silice. El disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n reducida para obtener 2,43 g (16,63 mmol, 88%) del compuesto diana en forma de un aceite de color amarillo palido.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,31 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,86-1,87 (3H, m), 4,22 (2H, c, J = 7,2 Hz), 5,09 (2H, ddd, J = 46,5, 5,9, 1,1 Hz), 6,82-6,89 (1H, m).

[Ejemplo de Referencia 14]

(3R*,4R*)-1-Bencil-4-fluorometil-3-metilpirrolidin-3-carboxilato de etilo

Se repiti6 el procedimiento del Ejemplo de Referencia 1 utilizando trans-4-fluoro-2-metil-2-butenato de etilo (2,43 g, 16,63 mmol) y N-bencil-N-(metoxi metil)-N-trimetilsililmetilamina (5,11 mL, 19,97 mmol) para obtener 2,57 g (9,20 mmol, 55%) del compuesto del titulo de color amarillo palido.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,30 (3H, s), 2,33 (1H, d, J = 9,3 Hz), 2,46 (1H, dd, J = 9,0, 7,1 Hz), 2,89-3,06 (2H, m), 3,16 (1H, d, J = 9,3 Hz), 3,57 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,64 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,16 (2H, ddd, J = 14,3, 7,1, 2,6 Hz), 4,44 (1H, ddd, J = 34,9, 9,3, 6,0 Hz), 4,56 (1H, ddd, J = 34,7, 9,3, 6,1 Hz), 7,21-7,35 (5H, m). EM (ESI) m/z: 280 (MtH)t.

[Ejemplo de Referencia 15]

(3R*,4R*)-1-Benciloxicarbonil-4-fluorometil-3-metilpirrolidin-3-carboxilato de etilo

El procedimiento del Ejemplo de Referencia 2 se repiti6 utilizando (3R*,4R*)-1-bencil-4-fluorometil-3-metilpirrolidin-3carboxilato de etilo (2,56 g, 9,16 mmol) para obtener 2,56 g (7,92 mmol, 86%) del compuesto del titulo en forma de un aceite transparente incoloro.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,29 (3H, s), 2,91-3,00 (1H, m), 3,35-3,48 (2H, m), 3,713,77 (1H, m), 3,81 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,11-4,21 (2H, m), 4,41-4,68 (2H, m), 5,10-5,18 (2H, m), 7,29-7,37 (5H, m). EM (ESI) m/z: 324 (MtH)t.

[Ejemplo de Referencia 16]

(3R*,4S*)-1-Benciloxicarbonil-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-fluorometil-3-metilpirrolidina

10 El procedimiento del Ejemplo de Referencia 3 se repiti6 utilizando (3R*,4R*)-1-benciloxicarbonil-4-fluorometil-3metilpirrolidin-3-carboxilato de etilo (2,55 g, 7,89 mmol) para obtener 2,14 g (5,84 mmol, 4 etapas, 74%) del compuesto del titulo en forma de un s6lido gomoso transparente incoloro.

15 RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,37 (1,8H, s), 1,39 (1,2H, s), 1,42 (9H, m), 2,79-3,13 (1H, m), 3,19-3,31 (1H, m), 3,60-3,72 (3H, m), 4,41-4,62 (2H, m), 4,77 (0,4H, s ancho), 4,85 (0,6H, s ancho), 5,09-5,17 (2H, m), 7,28-7,37 (5H, m). EM (ESI) m/z: 311 (M-tBu)t.

20 [Ejemplo de Referencia 17]

(-)-(3R*,4S*)-1-Benciloxicarbonil-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-fluorometil-3-metilpirrolidina y (t)-(3R*,4S*)-1benciloxicarbonil-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-fluorometil-3-metilpirrolidina

25 El cuerpo racemico de (3R*,4S*)-1-benciloxicarbonil-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-fluorometil-3-metilpirrolidina (1,454 g, 3,97 mmol) producido en el Ejemplo de Referencia 16 se resolvi6 6pticamente en una columna activa (CHIRALPAK AS, 20 mm de diam. x 250 mm; hexano : alcohol isopropilico, 93:7; velocidad de flujo, 25 mL/minuto; resoluci6n, 60 mg por ronda) para obtener (-)-(3R*,4S*)-1-benciloxicarbonil-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4fluorometil-3-metilpirrolidina (624 mg, 1,703 mmol, tiempo de retenci6n = 11,8 minutos, [a]D25,1 =-15,0° (c = 0,645,

30 cloroformo)) y (t)-(3R*,4S*)-1-benciloxicarbonil-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-fluorometil-3-metilpirrolidina (623 mg, 1,700 mmol, tiempo de retenci6n = 15,5 minutos, [a]D25,1 = t13,8° (c = 1,230, cloroformo)).

[Ejemplo 7]

35 Acido 7-[(3R*,4S*)-3-amino-4-fluorometil-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico

40 Utilizando un procedimiento similar al Ejemplo 1, la (-)-(3R*,4S*)-1-benciloxicarbonil-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4fluorometil-3-metilpirrolidina (303 mg, 0,827 mmol) se convirti6 en (3R*,4S*)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4fluorometil-3-metilpirrolidina bruta, y el producto se hizo reaccionar con complejo de acido 6,7-difluoro-1-[(1R,2S)-2fluorociclopropil]-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico - difluoroboro (299 mg, 0,827 mmol) para obtener 231 mg (0,521 mmol, 63%) del compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco.

45 pf: 195-198°C. [a]D25,1 = -36,8° (c = 0,125, NaOH 0,1 N). RMN H1 (400 MHz, 0,1N NaOD) 5 ppm: 1,29 (3H, s), 1,45 (1H, d, J = 27,2 Hz), 1,52-1,64 (1H, m), 2,50 (1H, td, J = 13,5, 6,9 Hz), 3,54-3,57 (2H, m), 3,58 (3H, s), 3,63 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,94 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,99-4,05 (1H, m),

50 4,63 (1H, ddd, J = 37,6, 9,2, 6,5 Hz), 4,98 (2H, d, J = 64,2 Hz), 7,66 (1H, d, J = 14,5 Hz), 8,42 (1H, d, J = 2,0 Hz). Analisis elemental para C20H22F3N3O4·1H2O: Calculado: C, 54,17; H, 5,46; F, 12,85; N, 9,48.

Encontrado: C, 54,34; H, 5,41; F, 13,13; N, 9,21. EM (EI) m/z: 426 (MtH)t. IR (ATR): 3541, 3089, 2972, 2881, 1716, 1622, 1514, 1456, 1365, 1327, 1279, 1238 cm-1.

[Ejemplo 8]

Acido 7-[(3R*,4S*)-3-amino-4-fluorometil-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico

Utilizando un procedimiento similar al Ejemplo 1, la (t)-(3R*,4S*)-1-benciloxicarbonil-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4fluorometil-3-metilpirrolidina (310 mg, 0,846 mmol) se convirti6 en (3R*,4S*)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4fluorometil-3-metilpirrolidina bruta, y el producto se hizo reaccionar con complejo de acido 6,7-difluoro-1-[(1R,2S)-2

15 fluorociclopropil]-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico - difluoroboro (305 mg, 0,846 mmol) para obtener 257 mg (0,516 mmol, 61%) del compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco.

pf: 186-189°C. [a]D25,1= t132,0° (c = 0,103, NaOH 0,1 N).

20 RMN H1 (400 MHz, 0,1N NaOD) 5 ppm: 1,28 (3H, s), 1,51-1,70 (2H, m), 2,45-2,59 (1H, m), 3,46 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,60 (3H, s), 3,66 (2H, c, J = 7,1 Hz), 3,69 (1H, dd, J = 10,0, 3,2 Hz), 3,74-3,79 (2H, m), 4,03-4,09 (1H, m), 4,66 (1H, ddd, J = 37,3, 9,6, 6,4 Hz), 4,93 (2H, d, J = 71,6 Hz), 7,67 (1H, d, J = 14,5 Hz), 8,47 (1H, s). Analisis elemental para C20H22F3N3O4·1EtOH·1,5H2O: Calculado: C, 53,01; H, 6,27; F, 11,43; N, 8,43.

25 Encontrado: C, 53,03; H, 6,02; F, 11,86; N, 8,08. EM (EI) m/z: 426 (MtH)t. IR (ATR): 2970, 2883, 1728, 1616, 1560, 1456, 1390, 1350, 1336, 1315, 1298, 1267, 1203 cm-1.

[Ejemplo de Referencia 18] 30 1-Acetil-1-ciclopropanocarboxilato de terc-butilo

35 Una mezcla de acetoacetato de terc-butilo (497 mL, 3,00 mol), 1,2-dibromoetano (310 mL, 3,60 mmol), carbonato de potasio (1,106 kg, 8,00 mmol), y dimetilformamida (2,0 L) se agit6 en un bafo de agua a 30°C durante 1,5 horas, en un bafo de agua a 60°C durante 3,5 horas, y en un bafo de agua a 30°C durante 4 dias. La mezcla de reacci6n se separ6 mediante filtraci6n a traves de celite, y el residuo sobre celite se lav6 con eter dietilico (3,5 L). El producto filtrado y el eter dietilico utilizados para el lavado se combinaron y se afadieron a agua (2 L), y la capa organica se

40 separ6. La capa acuosa se extrajo con eter dietilico (2 L), y agua (1 L) se afadi6 a la capa acuosa resultante, y se llev6 a cabo la extracci6n adicional afadiendo eter dietilico (2 L). Todas las capas organicas se combinaron, y se lavaron con una disoluci6n acuosa de acido citrico al 10% (2 L), agua (2L x 3), y una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (2L x 3), y se secaron afadiendo sulfato de sodio anhidro. Despues de eliminar el agente desecante mediante filtraci6n, el disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n reducida, y el residuo se destil6 a presi6n

45 reducida para obtener 371,8 g del compuesto diana (10 mmHg, fracci6n de destilaci6n de 72 a 78°C, 2,02 mol, 67%) en forma de un aceite transparente incoloro.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,37-1,40 (4H, m), 1,49(9H, s), 2,44 (3H, s).

50 [Ejemplo de Referencia 19]

1-(1-Amino-1-cianoetil)-1-ciclopropanocarboxilato de terc-butilo

El 1-acetil-1-ciclopropanocarboxilato de terc-butilo (9,21 g, 50,0 mmol) se disolvi6 en una disoluci6n 7 N de amoniaco en metanol (300 mL), y en esta disoluci6n en un bafo de aceite se le afadieron una disoluci6n concentrada de amoniaco (90 mL), cloruro de amonio (53,5 g, 1,00 mol), y cianuro de sodio (4,90 g, 100,0 mmol). La mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 18 horas, y el disolvente se concentr6 a presi6n reducida. Al producto concentrado se le afadi6 agua (100 mL), y la disoluci6n se extrajo con diclorometano (300 mL t 2 x 100 mL). Las capas organicas se combinaron y se secaron afadiendo sulfato de sodio anhidro. Despues de eliminar el agente desecante mediante filtraci6n, el disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n reducida para obtener 10,15 g (48,3 mmol, 97%) del compuesto diana bruto en forma de un aceite de color pardo palido. El producto bruto obtenido de este modo se utiliz6 en la reacci6n subsiguiente sin ninguna purificaci6n adicional.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,02-1,12 (2H, m), 1,19-1,17 (2H, m), 1,48 (9H, s), 1,50 (3H, s), 2,13 (2H, s ancho). EM (ESI) m/z: 155 (M-tBu)t.

[Ejemplo de Referencia 20]

1-(1,2-Diamino-1-metiletil)-1-ciclopropanocarboxilato de terc-butilo

A una disoluci6n (50 mL) de 1-(1-amino-1-cianoetil)-1-ciclopropanocarboxilato de terc-butilo (1,12 g, 5,30 mmol) en etanol se le afadi6 una suspensi6n (30 mL) de catalizador de niquel Raney (R-100 fabricado por Nikko Rica Corporaci6n, 10 mL) en etanol, y la suspensi6n se ajust6 vigorosamente a temperatura ambiente durante 6 horas en una atm6sfera de gas hidr6geno. El catalizador se elimin6 mediante filtraci6n a traves de celite, y el disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n reducida para obtener 0,84 g (3,92 mmol, 74%) del compuesto diana bruto en forma de un aceite transparente incoloro. El producto bruto obtenido de este modo se utiliz6 en la reacci6n subsiguiente sin ninguna purificaci6n adicional.

EM (ESI) m/z: 215 (MtH)t.

[Ejemplo de Referencia 21]

Dihidrocloruro de acido 1-(1,2-diamino-1-metiletil)-1-ciclopropanocarboxilico

Se disolvieron 0,82 g (3,83 mmol) de 1-(1,2-diamino-1-metilo etil)-1-ciclopropanocarboxilato de terc-butilo bruto en acido clorhidrico concentrado (5 mL) a temperatura ambiente, y la disoluci6n se agit6 a la misma temperatura durante 30 minutos. Despues de afadir agua a la disoluci6n de reacci6n, el disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n reducida. El residuo se destil6 azeotr6picamente con etanol (dos veces) para obtener 0,82 g (3,55 mmol, 93%) del compuesto diana bruto en forma de una espuma s6lida de color amarillo palido. El producto bruto obtenido de este modo se utiliz6 en la reacci6n subsiguiente sin ninguna purificaci6n adicional.

RMN H1 (400 MHz, CD3OD) 5 ppm: 1,20-1,26 (1H, m), 1,28 (3H, s), 1,32-1,43 (2H, m), 1,58-1,62 (1H, m), 3,46 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,80 (1H, d, J = 13,4 Hz). EM (ESI) m/z: 159 (MtH)t.

[Ejemplo de Referencia 22]

7-(terc-Butoxicarbonilamino)-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptan-4-ona 33

A una disoluci6n (70 mL) del dihidrocloruro de acido 1-(1,2-diamino-1-metilo etil)-1-ciclopropanocarboxilico bruto (800 mg, 3,46 mmol) en acetonitrilo se le afadi6 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (7,38 mL, 34,6 mmol), y la mezcla se calent6 a reflujo en un bafo de aceite a 100°C durante 4 horas en atm6sfera de nitr6geno. La mezcla se enfri6 a temperatura ambiente, y despues de afadir metanol (70 mL), el disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n reducida para obtener 7-amino-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptan-4-ona bruta en forma de un s6lido gomoso de color pardo palido. EM (ESI) m/z: 141 (MtH)t.

Al 7-amino-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptan-4-ona bruto obtenido de este modo se le afadieron 1,4-dioxano (20 mL) y dicarbonato de di-terc-butilo (1,528 g, 7,00 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agit6 a esa temperatura durante 5 horas. Se afadi6 agua (50 mL) a esta mezcla de reacci6n, y la mezcla se extrajo con cloroformo (100 mL t 50 mL). Las capas organicas se combinaron y se secaron con sulfato de sodio anhidro. El agente desecante se elimin6 mediante filtraci6n a traves de una columna corta de gel de silice, y el disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n reducida. Se afadi6 eter dietilico al residuo, y la suspensi6n resultante se filtr6 para obtener 502 mg (2,09 mmol, 2 etapas, 60%) del compuesto diana en forma de un polvo de color blanco.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 0,77-0,82 (1H, m), 0,94-1,04 (2H, m), 1,16-1,23 (1H, m), 1,28 (3H, s), 1,43 (9H, s), 3,29 (1H, d, J = 10,3 Hz), 4,12 (1H, m), 4,60 (1H, s ancho), 5,82 (1H, s ancho). EM (ESI) m/z: 185 (M-tBu)t.

[Ejemplo de Referencia 23]

5-Bencil-7-(terc-butoxicarbonilamino)-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptan-4-ona

A una disoluci6n (65 mL) de 7-(terc-butoxicarbonilamino)-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptan-4-ona (3,12 g, 12,97 mmol) en dimetilformamida en un bafo de aceite se le afadi6 gradualmente hidruro de sodio (55%, dispersi6n en un aceite mineral, 538 mg, 12,33 mmol) en 5 minutos, y la mezcla se agit6 a la misma temperatura durante 40 minutos. Se afadi6 bromuro de bencilo (1,851 mL, 15,56 mmol), y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacci6n se diluy6 afadiendo acetato de etilo (300 mL), y la disoluci6n se lav6 con agua (100 mL x 2) y una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (100 mL). Despues de secar la disoluci6n con sulfato de sodio anhidro y eliminar el agente desecante mediante filtraci6n, el disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n reducida. El residuo se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano : acetato de etilo, 9:1

4:1 -. 2:1) para obtener 4,20 g (12,71 mmol, 98%) del compuesto diana en forma de un s6lido gomoso transparente incoloro.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 0,76-0,81 (1H, m), 0,93-1,06 (2H, m), 1,21-1,29 (4H, m), 1,37 (9H, m), 3,14 (1H, d, J = 10,3 Hz), 3,92-3,98 (1H, m), 4,44 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,56 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,56 (1H, s ancho), 7,22-7,33 (5H, m). EM (ESI) m/z: 331 (MtH)t.

[Ejemplo de Referencia 24]

(-)-5-Bencil-7-(terc-butoxicarbonilamino)-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptan-4-ona y (t) -5-bencil-7-(tercbutoxicarbonilamino)-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptan-4-ona

El cuerpo racemico de 5-bencil-7-(terc-butoxicarbonilamino)-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptan-4-ona producido en el Ejemplo de Referencia 23 (2,254 g, 6,82 mmol) se resolvi6 6pticamente en una columna 6pticamente activa

(CHIRALPAK AD, 20 mm de diam. x 250 mm; hexano: alcohol isopropilico, 90:10; velocidad de flujo, 20 mL/minuto; resoluci6n, 50 mg por ronda) para obtener (-)-5-bencil-7-(terc-butoxicarbonilamino)-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptan-4ona (997 mg, 3,02 mmol, tiempo de retenci6n = 7,0 minutos, [a]D25,1 =-113,9° (c = 0,180, cloroformo)) y (t)-5-bencil7-(terc-butoxicarbonilamino)-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptan-4-ona (957 mg, 2,90 mmol, tiempo de retenci6n = 11,3 minutos, [a]D = t108,8° (c = 0,249, cloroformo)).

[Ejemplo de Referencia 25]

(-)-5-Bencil-7-(terc-butoxicarbonilamino)-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptano

A una disoluci6n (15 mL) de (-)-5-bencil-7-(terc-butoxicarbonilamino)-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptan-4-ona (950 mg, 2,88 mmol) en diclorometano a temperatura ambiente se le afadi6 acido trifluoroacetico (7,5 mL), y la mezcla se agit6 a la misma temperatura durante 40 minutos. El disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n reducida. Despues de destilar azeotr6picamente la disoluci6n con tolueno (dos veces), se afadi6 una disoluci6n acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (30 mL), y la disoluci6n se extrajo con cloroformo (100 mL t 2 x 50 mL). Las capas organicas se combinaron, y se secaron con sulfato de sodio anhidro. Despues de eliminar el agente desecante mediante filtraci6n, el disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n reducida. El residuo se disolvi6 en tetrahidrofurano (30 mL), y mientras se agitaba la disoluci6n en un bafo de aceite, se afadi6 a la disoluci6n hidruro de litio y aluminio (218 mg, 5,74 mmol), y la disoluci6n se agit6 a la misma temperatura durante 1 hora. Despues de afadir otra porci6n de hidruro de litio y aluminio (109 mg, 2,87 mmol) y agitar la disoluci6n a temperatura ambiente durante 2,5 horas, la disoluci6n se enfri6 con hielo, y se afadieron cuidadosamente por este orden agua (0,31 mL), una disoluci6n acuosa al 15% de hidr6xido de sodio (0,31 mL), y agua (0,93 mL). La mezcla resultante se agit6 durante la noche a temperatura ambiente, se sec6 con sulfato de magnesio, y se someti6 a filtraci6n a traves de celite. El producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida para obtener el 7-amino-5-bencil-7metil-5-azaespiro[2,4]heptano bruto en forma de un aceite transparente incoloro. El producto bruto obtenido de este modo se utiliz6 en la reacci6n subsiguiente sin ninguna purificaci6n adicional.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 0,37-0,45 (2H, m), 0,56-0,66 (2H, m), 0,96 (3H, s), 2,48 (1H, d, J = 9,0 Hz), 2,55 (1H, d, J = 8,8 Hz), 2,74 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,59 (2H, s), 7,21-7,37 (5H, m). EM (ESI) m/z: 217 (MtH) t.

El 7-amino-5-bencil-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptano bruto se disolvi6 en diclorometano (15 mL), y despues de afadir dicarbonato de di-terc-butilo (1,255 g, 5,75 mmol), la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 22 horas. El disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n reducida, y el residuo se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice (cloroformo : metanol : trietilamina, 98:2:1 -95:5:1) para obtener 586 mg (1,852 mmol, 3 etapas, 64%) del compuesto diana en forma de un s6lido gomoso transparente incoloro.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 0,40-0,45 (1H, m), 0,50-0,55 (1H, m), 0,63-0,69 (1H, m), 0,80-0,85 (1H, m), 1,20 (3H, s), 1,43 (9H, s), 2,44 (1H, d, J = 8,8 Hz), 2,59 (1H, d, J = 9,5 Hz), 2,83 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,33 (1H, m), 3,57 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,68 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,75 (1H, s ancho), 7,20-7,37 (5H, m). EM (ESI) m/z: 317 (MtH)t. [a]D25,1 = -63,6° (c = 0,129, cloroformo)

[Ejemplo de Referencia 26]

(t)-5-Bencil-7-(terc-butoxicarbonilamino)-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptano

El procedimiento del Ejemplo de Referencia 25 se repiti6 utilizando (t)-5-bencil-7-(terc-butoxicarbonilamino)-7-metil5-azaespiro[2,4]heptan-4-ona (950 mg, 2,88 mmol) para obtener 7-amino-5-bencil-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptano bruto en forma de un aceite transparente incoloro.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 0,37-0,45 (2H, m), 0,56-0,66 (2H, m), 0,96 (3H, s), 2,48 (1H, d, J = 9,0 Hz), 2,55 (1H, d, J = 8,8 Hz), 2,74 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,59 (2H, s), 7,21-7,37 (5H, m). EM (ESI) m/z: 217 (MtH)t.

Utilizando el 7-amino-5-bencil-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptano bruto, el procedimiento del Ejemplo de Referencia 28 se repiti6 para obtener 629 mg (1,985 mmol, 3 etapas, 69%) del compuesto diana en forma de un s6lido gomoso transparente incoloro.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 0,40-0,45 (1H, m), 0,50-0,55 (1H, m), 0,63-0,69 (1H, m), 0,80-0,85 (1H, m), 1,20 (3H, s), 1,43 (9H, s), 2,44 (1H, d, J = 8,8 Hz), 2,59 (1H, d, J = 9,5 Hz), 2,83 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,33 (1H, m), 3,57 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,68 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,75 (1H, s ancho), 7,20-7,37 (5H, m). EM (ESI) m/z: 317 (MtH)t. [a]D25,1 = t76,2° (c = 0,290, cloroformo)

[Ejemplo de Referencia 27]

(-)-7-(terc-Butoxicarbonilamino)-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptano

A una disoluci6n de (-)-5-bencil-7-(terc-butoxicarbonilamino)-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptano (581 mg, 1,836 mmol) en metanol (40 mL) se le afadi6 catalizador de paladio-carbono al 10% (M; contenido de agua, aproximadamente 50%; 349 mg), y la suspensi6n se agit6 a temperatura ambiente durante 2,5 horas en atm6sfera de hidr6geno. Despues de eliminar el catalizador mediante filtraci6n, el disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n reducida para obtener 434 mg (cuantitativo) del compuesto diana bruto en forma de un s6lido gomoso transparente incoloro.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 0,38-0,43 (1H, m), 0,55-0,60 (2H, m), 0,74-0,80 (1H, m), 1,08 (3H, s), 1,44 (9H, s), 2,75 (1H, d, J = 12,0 Hz), 2,77 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,13 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,75 (1H, d ancho, J = 12,0 Hz), 4,44 (1H, s ancho). EM (ESI) m/z: 227 (MtH)t. [a]D25,1 = -63,5° (c = 0,277, cloroformo)

[Ejemplo de Referencia 28]

(t)-7-(terc-Butoxicarbonilamino)-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptano

A una disoluci6n de (t)-5-bencil-7-(terc-butoxicarbonilamino)-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptano (627 mg, 1,981 mmol) en metanol (40 mL) se le afadi6 catalizador de paladio-carbono al 10% (M; contenido de agua, aproximadamente 50%; 376 mg), y la suspensi6n se agit6 a temperatura ambiente durante 5 horas en atm6sfera de hidr6geno. Despues de eliminar el catalizador, el disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n reducida para obtener 452 mg (cuantitativo) del compuesto diana bruto en forma de un s6lido gomoso transparente incoloro.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 0,38-0,43 (1H, m), 0,55-0,60 (2H, m), 0,74-0,80 (1H, m), 1,08 (3H, s), 1,44 (9H, s), 2,75 (1H, d, J = 12,0 Hz), 2,77 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,13 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,75 (1H, d ancho, J = 12,0 Hz), 4,44 (1H, s ancho). EM (ESI) m/z: 227 (MtH)t. [a]D25,1 = t59,5° (c = 0,185, cloroformo)

[Ejemplo de Referencia 29]

Acido 7-[7-(terc-butoxicarbonilamino)-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2fluorociclopropil]-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico

5 El (-)-7-(terc-butoxicarbonilamino)-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptano bruto producido en el Ejemplo de Referencia 27 (434 mg, 1,836 mmol), complejo de acido 6,7-difluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1,4-dihidro-4oxoquinolin-3-carboxilico -difluoroboro (663 mg, 1,836 mmol), y trietilamina (0,768 mL, 5,510 mmol) se disolvieron en dimetilsulf6xido (5 mL), y la mezcla se agit6 en un bafo de aceite a 40°C durante 14 horas. A la mezcla de

10 reacci6n se le afadieron una mezcla disolvente (50 mL) de etanol y agua (etanol : agua, 4:1) y trietilamina (5 mL), y la mezcla se calent6 a reflujo en un bafo de aceite a 100°C durante 2 horas. La mezcla de reacci6n se concentr6 a continuaci6n a presi6n reducida, y el residuo se disolvi6 en acetato de etilo (200 mL), y se lav6 con una disoluci6n acuosa de acido citrico al 10% (50 mL), agua (50 mL x 2), y una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (50 mL). La capa organica se sec6 con sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n

15 reducida para obtener 870 mg (1,676 mmol, 91%) del compuesto diana bruto en forma de una espuma de color amarillo.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 0,55-0,60 (1H, m), 0,68-0,73 (1H, m), 0,74-0,80 (1H, m), 0,92-0,97 (1H, m), 1,22 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,43-1,59 (2H, m), 3,13 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,60 (3H, s), 3,75 (1H, dd, J = 11,0, 3,7 Hz), 3,85

20 (1H, dt, J = 10,2, 4,5 Hz), 4,18 (1H, d, J = 10,0 Hz), 4,47 (1H, m), 4,62 (1H, s), 4,79-4,99 (1H, dm), 7,83 (1H, d, J = 13,7 Hz), 8,68 (1H, d, J = 2,7 Hz), 14,88 (0,7H, s ancho). EM (ESI) m/z: 520 (MtH)t. [a]D25,1 = 128,5° (c = 1,240, cloroformo)

25 [Ejemplo de Referencia 30]

Acido 7-[7-(terc-butoxicarbonilamino)-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2fluorociclopropil]-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico

El procedimiento del Ejemplo de Referencia 29 se repiti6 utilizando el (t)-7-(terc-butoxicarbonilamino)-7-metil-5azaespiro[2,4]heptano bruto producido en el Ejemplo de Referencia 28 (452 mg, 1,981 mmol) y complejo de acido 6,7-difluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico -difluoroboro (715 mg,

35 1,981 mmol) para obtener 1,00 g (1,925 mmol, 97%) del compuesto diana bruto en forma de una espuma de color amarillo.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 0,55-0,60 (1H, m), 0,68-0,80 (2H, m), 0,91-0,97 (1H, m), 1,21 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,53-1,68 (2H, m), 3,04 (1H, d, J = 10,0 Hz), 3,61 (3H, s), 3,81 (1H, dd, J = 10,7, 4,4 Hz), 3,87-3,93 (1H, m), 4,24

40 (1H, d, J = 9,8 Hz), 4,46 (1H, m), 4,65-4,85 (2H, m), 7,83 (1H, d, J = 13,4 Hz), 8,76 (1H, s). EM (ESI) m/z: 520 (MtH)t. [a]D25,1 = t133,2° (c = 2,230, cloroformo)

[Ejemplo 9]

45 Acido 7-(7-amino-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1,4dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico

El acido 7-[7-(terc-butoxicarbonilamino)-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico producido en el Ejemplo de Referencia 29 (870 mg, 1,676 mmol) se disolvi6 en acido clorhidrico concentrado (10 mL) en un bafo de aceite, y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 20 minutos y se lav6 cloroformo (20 mL x 5). Se afadi6 una disoluci6n acuosa saturada de hidr6xido de sodio a la capa acuosa en un bafo de aceite para ajustar el pH a 12,0, y el pH se ajust6 adicionalmente a 7,4 afadiendo acido clorhidrico. La disoluci6n se extrajo con una mezcla disolvente (cloroformo : metanol, 10:1) (200 mL x 2), y a continuaci6n, con la capa inferior de una mezcla disolvente (200 mL) (cloroformo : metanol : agua, 7:3:1). Las capas organicas se combinaron y se secaron con sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se elimin6 mediante destilaci6n. El residuo se purific6 mediante recristalizaci6n en etanol, y los cristales se secaron a presi6n reducida para obtener 644 mg (1,535 mmol, 92%) del compuesto del titulo en forma de un polvo de color rosa palido.

pf: 195-200°C. [a]D25,1 = t40,8° (c = 0,147, NaOH 0,1 N). RMN H1 (400 MHz, 0,1N NaOD) 5 ppm: 0,49-0,56 (2H, m), 0,67-0,76 (2H, m), 1,12 (3H, s), 1,43-1,64 (2H, m), 3,56 (3H, s), 3,59-3,71 (4H, m), 3,99-4,04 (1H, m), 4,80-5,03 (1H, m), 7,65 (1H, d, J = 13,9 Hz), 8,45 (1H, s). Analisis elemental para C21H23F2N3O4·0,75EtOH·0,5H2O: Calculado: C, 58,37; H, 6,20; F, 8,21; N, 9,08. Encontrado: C, 58,23; H, 5,99; F, 8,09; N, 9,02. EM (EI) m/z: 419 (Mt) . IR (ATR): 2964, 2843, 1726, 1612, 1572, 1537, 1452, 1439, 1387, 1360, 1346, 1311, 1294, 1265, 1207 cm-1.

[Ejemplo 10]

Acido 7-(7-Amino-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1,4dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico

El procedimiento del Ejemplo 9 se repiti6 utilizando el acido 7-[7-(terc-butoxicarbonilamino)-7-metil-5azaespiro[2,4]heptan-5-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico producido en el Ejemplo de Referencia 30 (1000 mg, 1,925 mmol) para obtener 649 mg (1,546 mmol, 80%) del compuesto del titulo en forma de un polvo de color rosa palido.

pf: 211-214°C [a]D25,1 = t128,8° (c = 0,163, NaOH 0,1 N). RMN H1 (400 MHz, 0,1N NaOD) 5 ppm: 0,52 (2H, m), 0,73 (2H, m), 1,07 (3H, s), 1,42-1,64 (2H, m), 3,45 (1H, d, J = 10,3 Hz), 3,52-3,56 (1H, m), 3,55 (3H, s), 3,73 (1H, dd, J = 10,0, 2,2 Hz), 3,85 (1H, d, J = 9,0 Hz), 3,99-4,04 (1H, m), 4,82-5,02 (1H, m), 7,64 (1H, d, J = 14,4 Hz), 8,45 (1H, s). Analisis elemental para C21H23F2N3O4·1,0EtOH·0,5H2O: Calculado: C, 58,22; H, 6,37; F, 8,01; N, 8,86. Encontrado: C, 58,02; H, 6,13; F, 8,05; N, 9,02. EM (EI) m/z: 419 (Mt) . IR (ATR): 2970, 2848, 1726, 1614, 1577, 1537, 1452, 1439, 1389, 1360, 1354, 1317, 1296, 1265, 1215, 1203 cm-1.

[Ejemplo 11]

Hidrocloruro de acido 7-(7-amino-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico

El acido 7-[7-amino-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1,4-dihidro4-oxoquinolin-3-carboxilico en el que la configuraci6n del grupo amino en el sustituyente de la posici6n 7 es la 5 misma que en el producido en Ejemplo 9 (18,07 g, 39,4 mmol) se suspendi6 en metanol (54 mL), y se afadi6 acido clorhidrico 1 N (43,4 mL, 43,4 mmol) a la suspensi6n a temperatura ambiente. A continuaci6n se afadi6 alcohol isopropilico (180 mL), y la mezcla se agit6 en un bafo de agua a 50°C durante algun tiempo hasta que el material gomoso precipitado vir6 por completo a cristal. Despues de dejar estar a temperatura ambiente durante 1 hora, los cristales se recogieron mediante filtraci6n, y se lavaron con una pequefa cantidad de alcohol isopropilico (dos

10 veces). Los cristales se secaron a continuaci6n a presi6n reducida para obtener el compuesto del titulo 12,91 g (27,2 mmol, 69%) en forma de un polvo de color amarillo.

pf: 226-228°C [a]D25,1= t41,1° (c = 0,347, NaOH 0,1 N).

15 RMN H1 (400 MHz, 0,1N NaOD) 5 ppm: 0,49-0,56 (2H, m), 0,67-0,76 (2H, m), 1,12 (3H, s), 1,43-1,64 (2H, m), 3,56 (3H, s), 3,59-3,71 (4H, m), 3,99-4,04 (1H, m), 4,80-5,03 (1H, m), 7,65 (1H, d, J = 13,9 Hz), 8,45 (1H, s). Analisis elemental para C21H23F2N3O4·1HCl·1H2O: Calculado: C, 53,22; H, 5,53; F, 8,02; N, 8,87; Cl, 7,48. Encontrado: C, 53,01; H, 5,52; F, 7,90; N, 8,71; Cl, 7,53.

20 [Ejemplo 12]

Hidrocloruro de acido 7-(7-amino-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico 25

El acido 7-[7-(terc-butoxicarbonilamino)-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico en el que la configuraci6n del grupo terc-butoxicarbonilamino en el 30 sustituyente de la posici6n 7 es la misma que en el producido en Ejemplo 9 (267,2 g) se suspendi6 en alcohol isopropilico (1,6 L), y se afadi6 a la suspensi6n acido clorhidrico 6 N (405 mL, 2,43 mol) mientras la suspensi6n se agitaba en un bafo de aceite a 55°C. La mezcla se agit6 a la misma temperatura durante 3,5 horas, y despues de dejar enfriar a temperatura ambiente, se afadi6 alcohol isopropilico (2,4 L). El recipiente de reacci6n se enfri6 en un bafo de agua a 5°C, y la mezcla se agit6 a la misma temperatura durante 13 horas. Los cristales precipitados se 35 recogieron mediante filtraci6n, y despues de secar con aire durante varias horas, los cristales se secaron a presi6n reducida a 40°C para obtener 223,3 g (471 mmol, 92%) del compuesto diana en forma de un polvo de color amarillo.

[Ejemplo de Referencia 31]

40 3-Metil-5-oxo-1-[(R)-1-feniletil]pirrolidin-3-il-carboxilato de metilo

A una disoluci6n de (3R)-5-oxo-1-[(R)-1-feniletil]pirrolidin-3-il-carboxilato de metilo (49,5 g, 200 mmol) y yoduro de metilo (37,4 mL, 600 mmol) en dimetilformamida (1 L), se le afadi6 gradualmente hidruro de sodio (en aceite; 45 contenido, 55%; 11,35 g: 260 mmol) en 5 minutos a temperatura ambiente. Despues de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se afadieron adicionalmente yoduro de metilo (24,9 mL, 400 mmol) e hidruro de sodio (en aceite; contenido, 55%; 6,11 g; 140 mmol), y la mezcla se agit6 durante otras 4 horas. La mezcla de reacci6n se

afadi6 a acido clorhidrico 0,5 N (1 L) en un bafo de aceite, y se extrajo con acetato de etilo (2 L t 1 L). Las capas organicas se combinaron y se lavaron con agua (1 L x 2) y una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (1 L), y se sec6 con sulfato de sodio anhidro. Despues de eliminar el agente desecante mediante filtraci6n, el disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n reducida. El producto bruto obtenido de este modo se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano : acetato de etilo, 80:20 -67:33 -50:50 -33:67) para obtener estereois6meros de la posici6n 3 del compuesto del titulo (estereois6mero A: 19,86 g (76,0 mmol, 38%) en forma de un aceite de color amarillo palido, estereois6mero B: 20,22 g (77,4 mmol, 39%) en forma de un s6lido de color amarillo claro, y una mezcla de estereois6meros A y B: 9,69 g (37,1 mmol, 19%) en forma de un aceite de color amarillo palido.

Estereois6mero A:

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,21 (3H, s), 1,52 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,31 (1H, d, J = 16,8 Hz), 2,73 (1H, d, J = 10,0 Hz), 2,95 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,69 (1H, d, J = 10,0 Hz), 3,72 (3H, s), 5,51 (1H, c, J = 7,2 Hz), 7,26-7,37 (5H, m). EM (ESI) m/z: 262 (MtH)t. [a]D25,1 = t90,1° (c = 0,350, cloroformo)

Estereois6mero B:

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,39 (3H, s), 1,52 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,33 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,93 (1H, d, J = 16,8 Hz), 3,09 (1H, d, J = 10,0 Hz), 3,30 (1H, d, J = 10,3 Hz), 3,61 (3H, s), 5,51 (1H, c, J = 6,8 Hz), 7,25-7,36 (5H, m). EM (ESI) m/z: 262 (MtH)t. [a]D25,1 = t120,8° (c = 0,190, cloroformo)

[Ejemplo de Referencia 32]

Metilo 4-etil-3-metil-5-oxo-1-[(R)-1-feniletil]pirrolidin-3-il-carboxilato de

A una disoluci6n del 3-metil-5-oxo-1-[(R)-1-feniletil]pirrolidin-3-il-carboxilato de metilo (estereois6mero A) producido en el Ejemplo de Referencia 31 (19,86 g, 76,0 mmol) y triamiduro de acido hexametilfosf6rico (30 mL) en tetrahidrofurano (300 mL), se le afadieron gradualmente una disoluci6n de diisopropilamiduro de litio en heptano, tetrahidrofurano, y etilbenceno (1,8M, 63,3 mL, 113,9 mmol) en 15 minutos a -78°C. Despues de agitar la mezcla a -78°C durante 30 minutos, se le afadi6 gota a gota yoduro de etilo (12,2 mL, 152,0 mmol) a la misma temperatura en 10 minutos. Despues de agitar a -78°C durante 1 hora, la mezcla se sofoc6 afadiendo una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de amonio (100 mL). La mezcla de reacci6n se extrajo con acetato de etilo (300 mL), y la capa organica se lav6 con agua (200 mL x 2) y una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (200 mL). Despues de secar con sulfato de sodio anhidro, el agente desecante se elimin6 mediante filtraci6n, y el disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n reducida. El producto bruto resultante se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano : acetato de etilo, 90:10 -85:15 -80:20) para obtener 10,63 g del compuesto del titulo (una mezcla de estereois6meros de posici6n 4, 36,7 mmol, 48%) en forma de un aceite de color amarillo palido.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,01-1,07 (3,6H, m), 1,22 (2,4H, s),' 1,45-1,56 (3,8H, m), 1,64-1,75 (1H, m), 1,801,85 (0,2H, m), 2,24 (0,8H, t, J = 6,7 Hz), 2,61-2,65 (1H, m), 2,81 (0,2H, t, J = 7,2 Hz), 3,55 (0,2H, d, J = 9,5 Hz), 3,62 (0,8H, d, J = 10,0 Hz), 3,699 (2,4H, s), 3,704 (0,6H, s), 5 .50-5,56 (1H, m), 7,26-7,36 (5H, m). EM (ESI) m/z: 290 (MtH)t.

[Ejemplo de Referencia 33]

Acido 4-etil-3-metil-5-oxo-1-[(R)-1-feniletil]pirrolidin-3-il-carboxilico

A una disoluci6n del 4-etil-3-metil-5-oxo-1-[(R)-1-feniletil]pirrolidin-3-il-carboxilato de metilo (estereois6mero A) producido en el Ejemplo de Referencia 32 (10,63 g, 36,7 mmol) en tetrahidrofurano (330 mL) y metanol (110 mL), se le afadi6 una disoluci6n acuosa 2N de hidr6xido de sodio (110 mL, 220 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agit6 en un bafo de aceite a 60°C durante 5,5 horas. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida, y despues de afadir acido clorhidrico concentrado al producto concentrado en un bafo de aceite para su acidulaci6n, la mezcla se extrajo con cloroformo (300 mL t 2 x 100 mL). Las capas organicas se combinaron, y se secaron con sulfato de sodio anhidro. Despues de eliminar el agente desecante mediante filtraci6n, el disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n reducida para obtener 11,46 g (cuantitativo) del compuesto del titulo bruto en forma de un s6lido de color pardo palido. El producto bruto se utiliz6 en la reacci6n subsiguiente sin ninguna purificaci6n adicional.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,03-1,08 (3,6H, m), 1,25 (2,4H, s), 1,50-1,54 (3,2H, m), 1,59,-1,70 (0,8H, m), 1,73-1,87 (1H, m), 2,30 (0,8H, t, J = 6,6 Hz), 2,63 (0,8H, d, J = 10,3 Hz), 2,67 (0,2H, d, J = 9,8 Hz), 2,86 (0,2H, t, J = 7,2 Hz), 3,60 (0,2H, d, J = 9,8 Hz), 3,69 (0,8H, d, J = 10,3 Hz), 5,48-5,56 (1H, m), 7,26-7,36 (5H, m). EM (ESI) m/z: 276 (MtH)t.

[Ejemplo de Referencia 34]

(3R*,4S*)-3-Amino-4-etil-3-metil-5-oxo-1-[(R)-1-feniletil]pirrolidina y (3R*,4R*)-3-amino-4-etil-3-metil-5-oxo-1-[(R)-1feniletil]pirrolidina

A una disoluci6n del acido 4-etil-3-metil-5-oxo-1-[(R)-1-feniletil]pirrolidin-3-il-carboxilico bruto (estereois6mero A) (11,46 g) producido en el Ejemplo de Referencia 33 y trietilamina (10,24 mL, 73,4 mmol) en tolueno (150 mL), se le afadi6 difenilfosforilazida (10,29 mL, 47,7 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 15 minutos, y en un bafo de aceite a 90°C durante 3 horas. La mezcla de reacci6n se diluy6 afadiendo acetato de etilo (500 mL), y la disoluci6n se lav6 con una disoluci6n acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (200 mL), agua (200 mL), y una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (200 mL) por este orden. La capa organica resultante se sec6 con sulfato de sodio anhidro, y despues de separar el agente desecante mediante filtraci6n, el disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n reducida para obtener el producto bruto en forma de isocianato. El producto bruto en forma de isocianato se disolvi6 en 1,4-dioxano (80 mL), y despues de afadir acido clorhidrico 6 N (80 mL), la mezcla se agit6 en un bafo de aceite a 60°C durante 2 horas. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida, y el producto concentrado se destil6 azeotr6picamente con etanol. Se afadi6 agua (100 mL) al residuo, y despues de agitar en un bafo de aceite, se afadi6 una disoluci6n acuosa saturada de hidr6xido de sodio para la alcalinizaci6n. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (600 mL t 100 mL), y las capas organicas se combinaron. Despues de secar con sulfato de sodio anhidro, el agente desecante se elimin6 mediante filtraci6n, y el disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n reducida. La mezcla isomerica resultante se separ6 y se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice (cloroformo : metanol : trietilamina, 100:0:1 99:1:1 - 98:2:1) para obtener 7,00 g de estereois6mero AA del compuesto del titulo (configuraci6n (3R*,4S*), 28,4 mmol, 2 etapas, 77%) en forma de un s6lido gomoso de color pardo palido, y 1,41 g del estereois6mero AB del compuesto del titulo ((3R*,4R*) configuraci6n, 5,72 mmol, 2 etapas, 16%) en forma de un s6lido gomoso de color pardo palido.

Estereois6mero AA:

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,19 (3H, s), 1,43-1,55 (4H, m), 1,72-1,83 (1H, m), 2,05 (1H, t, J = 6,8 Hz), 2,77 (1H, d, J = 10,0 Hz), 2,99 (1H, d, J = 9,8 Hz), 5,53 (1H, c, J = 7,1 Hz), 7,24-7,35 (5H, m).

EM (ESI) m/z: 247 (MtH)t. [a]D25,1 = t126,6° (c = 0,470, cloroformo)

Estereois6mero AB:

5 RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 0,93 (3H, s), 1,13 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,46-1,62 (4H, m), 1,65-1,74 (1H, m), 2,11 (1H, t, J = 7,1 Hz), 2,70 (1H, d, J = 9,5 Hz), 3,00 (1H, d, J = 9,3 Hz), 5,52 (1H, c, J = 7,1 Hz), 7,24-7,35 (5H, m). EM (ESI) m/z: 247 (MtH)t. [a]D25,1 = t132,5° (c = 0,260, cloroformo)

10 [Ejemplo de Referencia 35]

(3R*,4R*)-3-(terc-Butoxicarbonilamino)-4-etil-3-metil-1-[(R)-1-feniletil]pirrolidina

A una disoluci6n de (3R*,4S*)-3-amino-4-etil-3-metil-5-oxo-1-[(R)-1-feniletil]pirrolidina (is6mero AA, 4,16 g, 16,89 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) producido en el Ejemplo de Referencia 34, se le afadi6 gradualmente hidruro de litio y aluminio (1,282 g, 33,8 mmol) en 5 minutos en un bafo de aceite, y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente 20 durante 2 horas. La mezcla de reacci6n se enfri6 en un bafo de aceite, y despues de afadir agua cuidadosamente (1,22 mL, 67,7 mmol), una disoluci6n acuosa de hidr6xido de sodio al 15% (1,22 mL), y agua (3,66 mL) por este orden, la mezcla se agit6 durante la noche a temperatura ambiente. El contenido insoluble se elimin6 mediante filtraci6n, y el residuo del filtro se lav6 con tetrahidrofurano (3 veces), y el producto filtrado y el tetrahidrofurano utilizados para el lavado se combinaron. El disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n reducida, y el 25 residuo se disolvi6 en diclorometano (70 mL). Se afadi6 dicarbonato de di-terc-butilo (5,53 g, 25,3 mmol), y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 25 horas. El disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n reducida, y el residuo se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano : acetato de etilo,

90:10 -80:20 -67:33) para obtener 4, 45 g (13,37 mmol, 2 etapas, 79%) del compuesto del titulo en forma de un aceite de color pardo palido.

30 RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 0,87 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,14-1,22 (1H, m), 1,33 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,44 (9H, s), 1,45 (3H, s), 1,55-1,65 (1H, m), 1,74-1,82 (1H, m), 2,36 (1H, t, J = 8,8 Hz), 2,63 (1H, d, J = 9,5 Hz), 2,71 (1H, d, J = 8,1 Hz), 2,75 (1H, d, J = 9,0 Hz), 3,28 (1H, c, J = 6,5 Hz), 4,73 (1H, s ancho), 7,19-7,33 (5H, m). EM (ESI) m/z: 333 (MtH)t.

35 [a]D25,1 = t5,4° (c = 0,410, cloroformo)

[Ejemplo de Referencia 36]

(3R*,4R*)-1-Benciloxicarbonil-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-etil-3-metilpirrolidina 40

A una disoluci6n de (3R*,4R*)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-etil-3-metil-1-[(R)-1-feniletil]pirrolidina (4,43 g, 13,33 mmol) producida en el Ejemplo de Referencia 35 en diclorometano (40 mL), se le afadi6 cloroformiato de bencilo

45 (5,71 mL, 39,9 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agit6 a la misma temperatura durante 5 dias. El disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n reducida, y el residuo se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano : acetato de etilo, 90:10 -80:20 -67:33) para obtener 3,94 g (10,86 mmol, 81%) del compuesto del titulo en forma de un s6lido gomoso transparente incoloro.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 0,94-1,00 (3H, m), 1,12-1,22 (1H, m), 1,41-1,47 (12H, m), 1,59-1,69 (1H, m), 1,821,95 (1H, m), 3,12-3,26 (2H, m), 3,65-3,75 (1H, m), 3,96 (0,3H, d, J = 11,5 Hz), 4,10 (0,7H, m), 4,43 (1H, s ancho), 5,09-5,18 (2H, m), 7,27-7,38 (5H, m). EM (ESI) m/z: 307 (M-tBu)

5 [a]D25,1 = -13,3° (c = 0,120, cloroformo)

[Ejemplo 13]

Acido 7-[(3R*,4R*)-3-Amino-4-etil-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1,410 dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico

Utilizando un procedimiento similar al Ejemplo 1, la (3R*,4R*)-1-benciloxicarbonil-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-etil

15 3-metilpirrolidina bruta (450 mg, 1,242 mmol) producida en el Ejemplo de Referencia 36 se convirti6 en (3R*,4R*)-3(terc-butoxicarbonilamino)-4-etil-3-metilpirrolidina (304 mg, cuantitativo), y 294 mg del producto se hizo reaccionar con complejo de acido 6,7-difluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico difluoroboro (434 mg, 1,201 mmol) para obtener 282 mg (0,662 mmol, 55%) del compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco.

20 pf: 90-93°C. [a]D25,1 = t220,2° (c = 0,113, NaOH 0,1 N). RMN H1 (400 MHz, 0,1N NaOD) 5 ppm: 0,96 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,27-1,34 (4H, m), 1,56-1,72 (3H, m), 1,89-1,97 (1H, m), 3,30 (1H, d, J = 10,7 Hz), 3,56 (3H, s), 3,61-3,70 (2H, m), 3,78 (1H, dd, J = 10,6, 2,8 Hz), 4,06 (1H, dd, J = 13,1,

25 6,0 Hz), 4,82-5,01 (1H, m), 7,65 (1H, d, J = 14,4 Hz), 8,48 (1H, s). Analisis elemental para C21H25F2N3O4·0,25H2O: Calculado: C, 59,22; H, 6,03; F, 8,92; N, 9,87. Encontrado: C, 59,09; H, 5,84; F, 8,79; N, 9,89. EM (FAB) m/z: 422 (MtH)t.

30 IR (ATR): 2958, 2873, 1724, 1618, 1541, 1508, 1431, 1363, 1313, 1277, 1234 cm-1.

[Ejemplo de Referencia 37]

(3R*,4R*)-4-Etil-3-metil-5-oxo-1-[(R)-1-feniletil]pirrolidin-3-il-carboxilato de metilo y (3R*,4S*)-4-etil-3-metil-5-oxo-135 [(R)-1-feniletil]pirrolidin-3-il-carboxilato de metilo

El procedimiento del Ejemplo de Referencia 32 se repiti6 utilizando el 3-metil-5-oxo-1-[(R)-1-feniletil]pirrolidin-3-il

40 carboxilato de metilo (estereois6mero B) producido en el Ejemplo de Referencia 31 (20,22 g, 77,4 mmol) para obtener 2,27 g de estereois6meros BA de la posici6n 4 del compuesto del titulo (configuraci6n (3R*,4R*), 7,84 mmol, 10%) en forma de un aceite de color amarillo palido y 7,40 g de estereois6mero BB (configuraci6n (3R*,4S*), 25,6 mmol, 33%) en forma de un aceite de color amarillo palido.

45 Estereois6mero BA:

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,03 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,25 (3H, s), 1,39-1,55 (4H, m), 1,79-1,90 (1H, m), 2,78 (1H, dd, J = 8,0, 6,5 Hz), 2,95 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,17 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,64 (3H, s), 5,52 (1H, c, J = 7,1 Hz), 7,257,35 (5H, m).

50 EM (ESI) m/z: 290 (MtH)t.

[a]D25,1 = t106,7° (c = 0,520, cloroformo)

Estereois6mero BB:

5 RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,00 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,38-1,47 (4H, m), 1,51 (3H, d, J = 7,4 Hz), 1,63-1,70 (1H, m), 2,26 (1H, dd, J = 7,4, 6,4 Hz), 2,98 (1H, d, J = 10,3 Hz), 3,29 (1H, d, J = 10,3 Hz), 3,53 (3H, s), 5,52 (1H, c, J = 7,1 Hz), 7,25-7,35 (5H, m). EM (ESI) m/z: 290 (MtH) t. [a]D25,1 = t130,0° (c = 0,110, cloroformo)

10 [Ejemplo de Referencia 38]

Acido (3R*,4S*)-4-Etil-3-metil-5-oxo-1-[(R)-1-feniletil]pirrolidin-3-il-carboxilico

El procedimiento del Ejemplo de Referencia 33 se repiti6 utilizando el (3R*,4S*)-4-etil-3-metil-5-oxo-1-[(R)-1feniletil]pirrolidin-3-il-carboxilato de metilo (estereois6mero BB, 2,04 g, 7,03 mmol) producido en el Ejemplo de Referencia 37 para obtener 2,15 g (cuantitativo) del compuesto diana bruto en forma de un s6lido de color pardo

20 palido. El producto bruto obtenido de este modo se utiliz6 en la reacci6n subsiguiente sin ninguna purificaci6n adicional.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 0,98 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,41 (3H, s), 1,50-1,73 (5H, m), 2,30 (1H, dd, J = 7,6, 5,9 Hz), 2,96 (1H, d, J = 10,1 Hz), 3,32 (1H, d, J = 10,5 Hz), 5,51 (1H, c, J = 7,0 Hz), 7,23-7,34 (5H, m). 25 EM (ESI) m/z: 276 (MtH)t.

[Ejemplo de Referencia 39]

(3R*,4S*)-3-Amino-4-etil-3-metil-5-oxo-1-[(R)-1-feniletil]pirrolidina 30

A una disoluci6n del acido (3R*,4S*)-4-etil-3-metil-5-oxo-1-[(R)-1-feniletil]pirrolidin-3-il-carboxilico bruto producido en el Ejemplo de Referencia 38 (estereois6mero BB, 2,15 g, 7,03 mmol) y trietilamina (1,96 mL, 14,06 mmol) en tolueno 35 (30 mL), se le afadi6 difenilfosforilazida (1,97 mL, 9,14 mmol) temperatura ambiente, y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 15 minutos, y en un bafo de aceite a 90°C durante 3 horas. La mezcla de reacci6n se diluy6 afadiendo acetato de etilo (200 mL), y la disoluci6n se lav6 con una disoluci6n acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (50 mL), agua (50 mL), y una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (50 mL) por este orden. La capa organica resultante se sec6 con sulfato de sodio anhidro, y despues de separar la disoluci6n 40 desecante mediante filtraci6n, el disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n reducida para obtener el producto bruto en forma de isocianato. El producto bruto obtenido de este modo en forma de isocianato se disolvi6 en 1,4-dioxano (16 mL), y se afadi6 a la disoluci6n acido clorhidrico 6 N (16 mL), y la mezcla se agit6 en un bafo de aceite a 60°C durante 3,5 horas. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida, y el producto concentrado se destil6 azeotr6picamente con etanol. Al residuo se le afadi6 agua (30 mL), y se afadi6 una disoluci6n acuosa 45 saturada de hidr6xido de sodio en un bafo de aceite agitando para la alcalinizaci6n. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (150 mL t 2 x 50 mL), y las capas organicas se combinaron y se secaron con sulfato de sodio anhidro. Despues de eliminar el agente desecante mediante filtraci6n, el disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n reducida para obtener 1,79 g (cuantitativo) del compuesto diana bruto en forma de un aceite de color pardo verdoso. El producto bruto obtenido de este modo se utiliz6 en la reacci6n subsiguiente sin ninguna purificaci6n

50 adicional.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,13 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,27 (3H, s), 1,46-1,58 (1H, m), 1,49 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,68-1,80 (1H, m), 2,10 (1H, t, J = 7,0 Hz), 2,68 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,13, (1H, d, J = 9,8 Hz), 5,51 (1H, c, J = 7,2 Hz), 7,24-7,35 (5H, m).EM (ESI) m/z: 247 (MtH)t.

[Ejemplo de Referencia 40]

(3R*,4R*)-3-(terc-Butoxicarbonilamino)-4-etil-3-metil-1-[(R)-1-feniletil]pirrolidina

10 El procedimiento del Ejemplo de Referencia 35 se repiti6 utilizando la (3R*,4S*)-3-amino-4-etil-3-metil-5-oxo-1-[(R)-1feniletil]pirrolidina bruta producida en el Ejemplo de Referencia 39 (estereois6mero BB, 1,79 g, 7,03 mmol) para obtener 2,03 g (6,11 mmol, 5 etapas, 87%) del compuesto diana en forma de un aceite de color rojo palido.

15 RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 0,86 (3H, t, J = 8,1 Hz), 1,11-1,21 (1H, m), 1,31 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,42 (9H, s), 1,52 (3H, s), 1,55-1,65 (1H, m), 1,78-1,86 (1H, m), 2,27 (1H, t, J = 9,2 Hz), 2,55 (1H, d, J = 9,5 Hz), 2,81 (1H, d, J = 9,5 Hz), 2,92 (1H, t, J = 8,7 Hz), 3,33 (1H, c, J = 6,5 Hz), 4,70 (1H, s ancho), 7,19-7,31 (5H, m). EM (ESI) m/z: 333 (MtH)t. [a]D25,1 = t30,3° (c = 0,405, cloroformo)

20 [Ejemplo de Referencia 41]

(3R*,4R*)-1-Benciloxicarbonil-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-etil-3-metilpirrolidina

El procedimiento del Ejemplo de Referencia 36 se repiti6 utilizando la (3R*,4R*)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-etil-3metil-1-[(R)-l-feniletil]pirrolidina producido en el Ejemplo de Referencia 40 (estereois6mero BB, 2,03 g, 6,11 mmol) para obtener 1,752 g (4,83 mmol, 79%) del compuesto diana en forma de un s6lido gomoso de color rosa palido.

30 RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 0,94-1,00 (3H, m), 1,12-1,22 (1H, m), 1,41-1,47 (12H, m), 1,59-1,69 (1H, m), 1,821,95 (1H, m), 3,12-3,26 (2H, m), 3,65-3,75 (1H, m), 3,96 (0,3H, d, J = 11,5 Hz), 4,10 (0,7H, m), 4,43 (1H, s ancho), 5,09-5,18 (2H, m), 7,27-7,38 (5H, m). EM (ESI) m/z:' 307 (M-tBu)t.

35 [a]D25,1 = t10,5° (c = 0,260, cloroformo)

[Ejemplo 14]

Acido 7-[(3R*,4R*)-3-Amino-4-etil-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1,440 dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico

Utilizando un procedimiento similar al Ejemplo 1, la (3R*,4R*)-1-benciloxicarbonil-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-etil3-metilpirrolidina producida en el Ejemplo de Referencia 41 (439 mg, 1,211 mmol) se convirti6 en (3R*,4R*)-3-(tercbutoxicarbonilamino)-4-etil-3-metilpirrolidina bruta (285 mg, cuantitativo), y 283 mg del producto se hicieron reaccionar con complejo de acido 6,7-difluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3carboxilico -difluoroboro (434 mg, 1,201 mmol) para obtener 256 mg (0,565 mmol, 47%) del compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco.

pf: 167-169°C. [a]D25,1 = -97,6° (c = 0,127, NaOH 0,1 N). RMN H1 (400 MHz, 0,1N NaOD) 5 ppm: 0,96 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,25-1,44 (5H, m), 1,49-1,68 (2H, m), 1,94 (1H, m), 3,37 (1H, d, J = 10,5 Hz), 3,54-3,76 (6H, m), 3,97-4,02 (1H, m), 5,02 (1H, dm, J = 66,4 Hz), 7,65 (1H, d, J = 14,6 Hz), 8,39 (1H, s). Analisis elemental para C21H25F2N3O4·0,5H2O·0,5EtOH: Calculado: C, 58,27; H, 6,45; F, 8,38; N, 9,27. Encontrado: C, 58,31; H, 6,46; F, 8,23; N, 9,08. EM (FAB) m/z: 422 (MtH)t. IR (ATR): 2967, 2939, 2883, 2831, 1728, 1612, 1577, 1537, 1493, 1456, 1439, 1389, 1358, 1302, 1284, 1261 cm-1.

[Ejemplo de Referencia 42]

2-Oxo-1-[(1R)-1-feniletil]pirrolidin-4-carboxilato de terc-butilo

A una suspensi6n de acido 2-oxo-1-[(1R)-1-feniletil]pirrolidin-4-carboxilico (1165 g, 4,994 mol) en diclorometano (10 L) se le afadi6 O-terc-butil-N,N'-diisopropilurea (3020 g, 15,00 mol) a temperatura ambiente agitando, y el sistema de reacci6n se enfri6 afadiendo agua con hielo al bafo externo cuando se observaron el aumento de temperatura interna y el comienzo del reflujo. Cuando la temperatura disminuy6 a la temperatura ambiente, la mezcla de reacci6n se agit6 durante 1 hora despues de separar el bafo de hielo, y durante 3 horas calentando a 40°C. Despues de agitar la mezcla de reacci6n en un bafo de aceite durante 1 hora, el contenido insoluble se separ6 mediante filtraci6n, y el disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n reducida. El residuo se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice (gel de silice, 4 kg; disoluci6n de eluci6n, hexano : acetato de etilo, 3:1) para obtener 925,2 g (64%) de una mezcla de is6meros de la posici6n 4 en forma de un jarabe de color amarillo palido. Aunque la separaci6n de los is6meros fue facil, los is6meros se utilizaron sin separaci6n puesto que la etapa posterior implicaba racemizaci6n. El espectro de RMN H1 de la muestra autentica de los is6meros se muestra mas abajo.

Is6mero de polaridad baja:

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,45 (9H, s), 1,54 (3H, d, J = 7,08), 2,59-2,74 (2H, m), 2,95-3,03 (1H, m), 3,14 (1H, dd, J = 9,77, 8,79 Hz), 3,49 (1H, dd, J = 9,77, 6,35 Hz), 7,26-7,36 (5H, m).

Is6mero de polaridad alta:

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,36 (9H, s), 1,53 (3H, d, J = 7,32), 2,59-2,75 (2H, m), 3,02-3,11 (1H, m), 3,16 (1H, dd, J = 10,01, 5,62 Hz), 3,51 (1H, dd, J = 10,01, 8,54 Hz), 7,24-7,36 (5H, m).

[Ejemplo de Referencia 43] (3S)-3-Metil-5-oxo-1-[(1R)-1-feniletil]pirrolidin-3-carboxilato de terc-butilo

A una disoluci6n de 2-oxo-1-[(1R)-1-feniletil]pirrolidin-4-carboxilato de terc-butilo (30,05 g, 0,104 mol) en N,N'dimetilformamida (210 mL), se le afadieron yodometano 26,0 mL (59,28 g, 0,418 mol), y a continuaci6n hidruro de sodio (55%, en aceite, 11,35 g, 0,260 mol) a temperatura ambiente en atm6sfera de nitr6geno mientras se agitaba la 10 mezcla. Cuando la temperatura interna aument6 a aproximadamente 50°C, la mezcla de reacci6n se enfri6 a 30°C afadiendo agua helada al bafo externo. Despues de cambiar el bafo a un bafo de agua a una temperatura externa de 17°C, la mezcla se agit6 durante 23 horas. La mezcla de reacci6n se verti6 a una disoluci6n acuosa fria de acido citrico (1L de acido citrico al 10% y 500 g de hielo), y despues de agitar la mezcla durante 30 minutos, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (800 mL, 500 mL). Las capas organicas se combinaron, y se lavaron con una disoluci6n 15 acuosa saturada de cloruro de sodio. Despues de secar con sulfato de sodio anhidro, la mezcla se someti6 a filtraci6n, y el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El producto concentrado se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice instantanea (eluci6n comenz6 en hexano : acetato de etilo de 5:1, y despues de la eluci6n del is6mero de polaridad baja, hexano : acetato de etilo se cambi6 a 4:1) para obtener 10,63 g (33,7%) del is6mero de polaridad alta del compuesto del titulo en forma de un s6lido de color blanco. Tambien se

20 obtuvieron 14,91 g (47,3%) del is6mero de polaridad baja de (4R)-4-metil-2-oxo-1-[(1R)-1-feniletil]pirrolidin-4carboxilato de terc-butilo.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,34 (12H, s), 1,52 (3H, d, J = 7,10 Hz), 2,27 (1H, d, J = 17,0 Hz), 2,93 (1H, d, J = 17,0 Hz), 3,05 (1H, d, J = 10,1 Hz), 3,32 (1H, d, J = 10,1 Hz), 5,50 (1H, c, J = 7,1 Hz), 7,23-7,38 (5H, m). 25 [Ejemplo de Referencia 44]

(3R)-4-Hidroxi-3-metil-5-oxo-1-[(1R)-1-feniletil]pirrolidin-3-carboxilato de terc-butilo

A una disoluci6n de (3S)-3-metil-5-oxo-1-[(1R)-1-feniletil]pirrolidin-3-carboxilato de terc-butilo (10,0 g, 33,0 mmol) y fosfito de trietilo (6,78 mL, 39,6 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (165 mL), bistrimetilsililamiduro de litio (46,1 mL, 46,1 mmol, 1,0M disoluci6n en tetrahidrofurano) se le afadi6 a -5°C, y la mezcla se agit6 a la misma temperatura 35 durante 30 minutos. Despues de hacer burbujear gas oxigeno en la mezcla de reacci6n durante 2 horas, se afadi6 una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de amonio (150 mL) a la mezcla en un bafo de aceite, y la mezcla se concentr6 a presi6n reducida. Se afadi6 agua (100 mL) al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 mL x 2). La capa organica se lav6 con una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (200 mL), y se sec6 con sulfato de sodio anhidro. Despues de eliminar el disolvente mediante destilaci6n a presi6n reducida, el residuo se

40 purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano : acetato de etilo = 1:1 - 1:4) para obtener 9,61 g (91,3%) del compuesto del titulo en forma de una sustancia oleosa de color amarillo palido.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,24-1,54 (15H, m), 2,64-4,54 (3H, m), 5,44-5,51 (1H, m), 7,26-7,37 (5H, m). EM (FABt) m/z : 320 (MtH)t. 45 EMAR (FABt) m/z: Calcd para C18H26NO4: 320,1862; Encontrado: 320,1853, IR (ATR)v: 3363, 2978, 2935, 2360, 1716, 1684, 1489, 1456, 1369, 1304, 1269, 1230, 1167 cm-1.

[Ejemplo de Referencia 45]

50 (3R)-4-Hidroxi-3-metil-1-[(1R)-1-feniletil]pirrolidin-3-carboxilato de terc-butilo

A una disoluci6n de (3R)-4-hidroxi-3-metil-5-oxo-1-[(1R)-1-feniletil]pirrolidin-3-carboxilato de terc-butilo (9,35 g, 29,3 mmol) en tetrahidrofurano (150 mL), se le afadi6 una disoluci6n de borano en tetrahidrofurano (82,6 mL, 96,6 mmol, 1,17M disoluci6n en tetrahidrofurano) en un bafo de aceite, y la mezcla se agit6 temperatura ambiente durante 14 horas. Se afadieron agua (20 mL), etanol (80 mL), y trietilamina (20 mL) a la mezcla de reacci6n en un bafo de aceite, y la mezcla se calent6 a reflujo en un bafo de aceite a 88°C durante 2 horas. Despues de concentrar la mezcla de reacci6n a presi6n reducida, se afadi6 agua (200 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 mL x 2). La capa organica se lav6 con una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (200 mL), y se sec6 con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n reducida, y el residuo se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano : acetato de etilo = 3:1 -1:2) para obtener 4,75 g (53,1%) del compuesto del titulo en forma de una sustancia oleosa incolora.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,25 (3H, s), 1,32 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,44 (9H, s), 1,92 (1H, d, J = 6,6 Hz), 2,39 (1H, d, J = 9,5 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 9,8, 3,9 Hz), 2,75-2,82 (1H, m), 2,92 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,31 (1H, c, J = 6,6 Hz), 4,38-4,45 (1H, m), 7,20-7,30 (5H, m). EM (FABt) m/z: 306 (MtH) t. EMAR (FABt) m/z: Calcd para C18H28NO3: 306,2069; Encontrado: 306,2064, IR (ATR)v: 3450, 2976, 2931, 2785, 2359, 1790, 1720, 1603, 1493, 1477, 1454, 1367, 1281, 1255, 1211 cm-1.

[Ejemplo de Referencia 46]

(3R)-1-Benciloxicarbonil-4-hidroxi-3-metilpirrolidin-3-carboxilato de terc-butilo

A una disoluci6n de (3R)-4-hidroxi-3-metil-1-[(1R)-1-feniletil]pirrolidin-3-carboxilato de terc-butilo (2,00 g, 6,55 mmol) en etanol (10 mL), se le afadi6 acido clorhidrico 1 N (6,88 mL, 6,88 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agit6 durante 10 minutos. Despues de concentrar la mezcla de reacci6n a presi6n reducida y disolver el residuo en etanol (50 mL), se afadi6 catalizador de paladio-carbono al 10% (200 mg), y la suspensi6n se agit6 en un bafo de aceite a 50°C durante 14 horas en atm6sfera de hidr6geno. Despues de filtrar la mezcla de reacci6n, el producto filtrado se concentr6, y se afadieron al residuo eter dietilico (30 mL) e hidrogenocarbonato de sodio saturado (30 mL), y se afadi6 cloruro de benciloxicarbonilo (982 �l, 6,88 mmol) en un bafo de aceite. La mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 3 horas, y la mezcla de reacci6n se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 2). La capa organica se lav6 con una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (20 mL), y se sec6 con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n reducida y el residuo se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano : acetato de etilo = 2:1 -1:2) para obtener 2,00 g (91,1%) del compuesto del titulo en forma de una sustancia oleosa incolora.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,30 (3H, s), 1,44 (9H, s), 2,10 (1H, dd, J = 30,9, 3,8 Hz), 3,26-3,45 (2H, m), 3,683,79 (2H, m), 4,45-4,51 (1H, m), 5,13 (2H, s), 7,28-7,38 (5H, m). EM (FABt) m/z: 336 (MtH)t. EMAR (FABt) m/z: Calcd para C18H26NO5: 336,1811; Encontrado: 336,1789, IR (ATR)�: 3421, 2978, 2941, 2885, 2364, 1788, 1707, 1687, 1498, 1456, 1423, 1367, 1319, 1257, 1213, 1161 cm-1.

[Ejemplo de Referencia 47]

(R)-1-Benciloxicarbonil-3-metil-4-oxopirrolidin-3-carboxilato de terc-butilo

A una disoluci6n de cloruro de oxalilo (1,01 mL, 11,7 mmol) en diclorometano (40 mL), se afadi6 una disoluci6n de dimetilsulf6xido (1,11 mL, 15,6 mmol) en diclorometano (5 mL) a -78°C, y la mezcla se agit6 durante 10 minutos. Despues de afadir una disoluci6n de (R)-1-benciloxicarbonil-4-hidroxi-3-metilpirrolidin-3-carboxilato de terc-butilo (1,97 g, 5,87 mmol) en diclorometano (15 mL) y agitar la mezcla durante 1 hora, se afadi6 trietilamina (5,98 mL, 42,9 mmol), y la mezcla se agit6 -78°C durante 30 minutos y en un bafo de aceite durante 30 minutos. A la mezcla de reacci6n se le afadieron una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de amonio (50 mL) y agua (100 mL), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 mL x 2). La capa organica se lav6 con agua (100 mL) y una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (100 mL), y se sec6 con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n reducida, y el residuo se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexanoacetato de etilo = 10:1 3:2) para obtener 1,68 g (85,8%) del compuesto del titulo en forma de una sustancia oleosa incolora.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,34 (3H, d, J = 4,9 Hz), 1,38 (9H, s), 3,46 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,81 (1H, d, J = 19,0 Hz), 4,10-4,19 (1H, m), 4,35 (1H, dd, J = 5,9, 12,0 Hz), 5,19 (2H, s), 7,30-7,40 (5H, m). EM (FABt) m/z: 334 (MtH)t. EMAR (FABt) m/z: Calcd para C18H24NO5: 334,1654; Encontrado: 334,1643, IR (ATR)v: 2981, 2941, 2889, 1768, 1711, 1498, 1454, 1421, 1369, 1290, 1269, 1196, 1134 cm-1.

[Ejemplo de Referencia 48]

(S)-1-Benciloxicarbonil-3-metil-4-metilenpirrolidin-3-carboxilato de terc-Butilo

A una disoluci6n de bromuro de metiltrifenilfosfonio (2,02 g, 5,65 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (30 mL), se le afadi6 n-butil litio (3,11 mL, 4,78 mmol, 1,54M disoluci6n en hexano) a -78°C, y la mezcla se agit6 durante 20 minutos. A la misma temperatura, se le afadi6 una disoluci6n de (R)-1-benciloxicarbonil-3-metil-4-oxopirrolidin-3carboxilato de terc-butilo (1,45 g, 4,35 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (15 mL), y despues de aumentar gradualmente la temperatura, la mezcla se agit6 a 55°C durante 3 horas. A la mezcla de reacci6n se le afadi6 una disoluci6n acuosa de acido citrico al 10% (30 mL) en un bafo de aceite, y la disoluci6n se concentr6 a presi6n reducida. Se afadi6 agua (100 mL) al producto concentrado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 2). La capa organica se lav6 con una disoluci6n acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (50 mL) y una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (50 mL), y se sec6 con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n reducida para obtener 710 mg (49,3%) del compuesto del titulo en forma de una sustancia oleosa incolora.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,36 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,39 (9H, d, J = 2,0 Hz), 3,24 (1H, dd, J = 13,7, 11,2 Hz), 4,05-4,16 (2H, m), 4,19-4,29 (1H, m), 5,04-5,18 (4H, m), 7,29-7,38 (5H, m). EM (FABt) m/z: 332 (MtH)t. EMAR (FABt) m/z: Calcd para C19H26NO4: 332,1862; Encontrado: 332,1869, IR (ATR)�: 2976, 2935, 2873, 1705, 1498, 1450, 1417, 1362, 1308, 1275, 1257, 1213, 1159 cm-1.

[Ejemplo de Referencia 49]

Acido (S)-1-benciloxicarbonil-3-metil-4-metilenpirrolidin-3-carboxilico

A una disoluci6n de (S)-1-benciloxicarbonil-3-metil-4-metilenpirrolidin-3-carboxilato de terc-butilo (710 mg, 2,14,mmol) en diclorometano (8 mL), se le afadi6 acido trifluoroacetico (4 mL) en un bafo de aceite, y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 2 horas. Se afadi6 una disoluci6n acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (20 mL) a la mezcla de reacci6n, y la mezcla se lav6 con eter dietilico (20 mL). Despues de afadir acido clorhidrico 1 N a la capa acuosa, la mezcla se extrajo con cloroformo (100 mL x 2), y la capa organica se sec6 con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n reducida para obtener 590 mg (100%) del compuesto del titulo en forma de una sustancia oleosa incolora.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,44 (3H, s), 3,23-3,36 (1H, m), 4,11-4,30 (3H, m), 5,09-5,25 (4H, m), 7,27-7,39 (5H, m). EM (FABt) m/z: 276 (MtH) t. EMAR (FABt) m/z: Calcd para C15H18NO4 : 276,1236, Encontrado: 276,1222 IR (ATR)�: 3064, 3032, 2979, 2945, 2877, 2362, 1705, 1672, 1498, 1423, 1362, 1309, 1257, 1213, 1167, 1124 cm-1.

[Ejemplo de Referencia 50]

(S)-1-Benciloxicarbonil-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metil-4-metilenpirrolidina

A una disoluci6n de acido (S)-1-benciloxicarbonil-3-metil-4-metilenpirrolidin-3-carboxilico (590 mg, 2,14 mmol) en tolueno (21 mL), se le afadieron trietilamina (597 �l, 4,29 mmol) y difenilfosforilazida (508 �l, 2,36 mmol), y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se calent6 a continuaci6n a reflujo en un bafo de aceite a 125°C durante 1 hora, y se concentr6. El producto concentrado se disolvi6 en 1,4-dioxano (8 mL), y se afadi6 acido clorhidrico 6 N (4 mL). Despues de agitar durante 1 hora, se afadi6 agua (20 mL) a la mezcla de reacci6n, y la mezcla se lav6 con eter dietilico (50 mL). La capa acuosa se alcaliniz6 con una disoluci6n acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y se extrajo con cloroformo (100 mL x 2). La capa organica se sec6 con sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n reducida. El residuo se disolvi6 en diclorometano (8 mL), y se afadi6 dicarbonato de di-terc-butilo (936 mg, 4,29 mmol) en un bafo de aceite. El disolvente se agit6 a 25°C durante 19 horas, y la mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida. El producto concentrado se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano: acetato de etilo = 5:1 -3:1) para obtener 514 mg (69,2%) del compuesto del titulo en forma de una sustancia oleosa incolora.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,42 (9H, s), 1,46 (3H, s), 3,56 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,85-3,98 (1H, m), 4,13-4,26 (2H, m), 4,62-4,74 (1H, m), 5,01-5,17 (4H, m), 7,27-7,38 (5H, m). EM (FABt) m/z:347 (MtH)t. EMAR (FABt) m/z: Calcd para C19H27N2O4: 347,1971, Encontrado: 347,1954 IR (ATR)v: 3334, 2976, 2931, 2873, 1695, 1498, 1448, 1419, 1390, 1363, 1282, 1244, 1215, 1165 cm-1.

[Ejemplo de Referencia 51]

(S)-3-(terc-Butoxicarbonilamino)-3-metil-4-metilenpirrolidina

Se hizo burbujear amoniaco gaseoso en una disoluci6n de (S)-1-benciloxicarbonil-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3metil-4-metilenpirrolidina (488 mg, 1,41 mmol) en tetrahidrofurano (7 mL) a -78°C para producir una mezcla disolvente de amoniaco liquido y tetrahidrofurano (20 mL), y se afadi6 sodio (162 mg, 7,04 mmol). La mezcla se agit6 a la misma temperatura durante 10 minutos. Se afadi6 una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de amonio

(20 mL) a -78°C, y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacci6n se le afadi6 una disoluci6n acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (50 mL), y la disoluci6n se extrajo con cloroformo (200 mL x 2). La capa organica se sec6 con sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n reducida para obtener 218 mg (72,9%) del compuesto del titulo en forma de cristales incoloros.

[a]D25,1 = -74,09° (c = 1,04, CHCl3). RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,41-1,46 (12H, m), 2,90 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,45 (1H, d, J = 14,2 Hz), 3,50-3,57 (1H, m), 3,69 (1H, d, J = 16,1 Hz), 4,64 (1H, s ancho), 5,01 (1H, t, J = 2,2 Hz), 5,04 (1H, t, J = 2,2 Hz). EM (FABt) m/z: 213 (MtH)t. EMAR (FABt) m/z: Calcd para C11H21N2O2: 213,1603; Encontrado: 213,1600, IR (ATR)v: 3284, 3199, 2978, 2922, 2829, 1695, 1660, 1556, 1441, 1365, 1333, 1288, 1279, 1248, 1176 cm-1.

[Ejemplo 15]

Acido 7-[(3S)-3-amino-3-metil-4-metilenpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1,4dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico

A una disoluci6n de (3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metil-4-metilenpirrolidina (218 mg, 1,03 mmol) en dimetilsulf6xido (3,1 mL), se le afadieron trietilamina (156 �l, 1,12 mmol) y complejo de acido 6,7-difluoro-1-[(1R,2S)2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico -difluoroborano (337 mg, 934 �mol), y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 3 dias. La mezcla de reacci6n se concentr6, y al producto concentrado se le afadieron una mezcla disolvente de etanol y agua (etanol : agua, 4:1) (25 mL) y trietilamina (5 mL), y la mezcla se calent6 a reflujo en un bafo de aceite a 90°C durante 3 horas. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida, y se afadieron al residuo una disoluci6n acuosa de acido citrico al 10% (50 mL) y agua (50 mL), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 2). La capa organica se lav6 con agua (50 mL) y una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (50 mL). La capa organica se sec6 con sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n reducida. El residuo se disolvi6 en acido clorhidrico concentrado (10 mL) en un bafo de aceite, y la disoluci6n se agit6 a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se afadi6 agua (50 mL) a la mezcla de reacci6n, y la mezcla se lav6 con cloroformo (50 mL x 2). En un bafo de aceite, se afadi6 una disoluci6n acuosa de 10 mol/l de hidr6xido de sodio a la capa acuosa a pH 12,0, y el pH se ajust6 a 7,4 afadiendo acido clorhidrico concentrado. La disoluci6n se extrajo con cloroformo (100 mL x 2). La capa organica se sec6 con sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n reducida. El residuo se purific6 mediante recristalizaci6n en etanol, y los cristales se secaron a presi6n reducida para obtener 224 mg (57,9%) del compuesto del titulo en forma de cristales de color amarillo palido.

pf: 100-102°C. [a]D25,1 = 118,9° (c = 0,39, NaOH 0,1 N). RMN H1 (400 MHz, 0,1N NaOD) 5 ppm: 1,40 (3H, s), 1,49-1,72 (2H, m), 3,51-3,67 (5H, m), 4,00-4,09 (1H, m), 4,464,53 (1H, m), 4,21 (1H, d, J = 14,9 Hz), 4,97 (1H, d, J = 64,5 Hz), 5,07 (1H, s), 5,18 (1H, s) ; 7,71 (1H, d, J = 14,4 Hz), 8,47 (1H, d, J = 1,2 Hz). Analisis elemental para C20H21F2N3O4·0,5H2O: Calculado: C, 57,97; H, 5,35; F, 9,17; N, 10,14. Encontrado: C, 57,91; H, 5,42; F, 9,41; N, 10,15. EM (ESI) m/z: 406 (MtH)t. IR (ATR)v: 2839, 1724, 1614, 1577, 1541, 1508, 1435, 1396, 1356, 1338, 1323, 1271, 1188 cm-1.

[Ejemplo de Referencia 52]

Acido (3S)-10-[7-(terc-butoxicarbonilamino)-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptano-5-il]-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo7H-pirido[l,2,3-de] [1,4] benzoxazin-6-carboxilico

El (-)-7-(terc-butoxicarbonilamino)-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptano (391 mg, 1,73 mmol), el complejo de acido (3S)9,10-difluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxilico -difluoroborano (580 mg, 1,76 mmol), y trietilamina (0,490 mL, 3,52 mmol) se disolvieron en dimetilsulf6xido (5 mL), y la disoluci6n se agit6 en un bafo de aceite a 40°C durante 24 horas. A la mezcla de reacci6n se le afadieron una mezcla disolvente de etanol y agua (etanol : agua, 5:2) (7 mL) y trietilamina (2 mL), y la mezcla se calent6 a reflujo en un bafo de aceite a 100°C durante 3,5 horas. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida, y el producto concentrado se disolvi6 en acetato de etilo. La disoluci6n se lav6 con una disoluci6n acuosa de acido citrico al 10%, agua, y una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa organica se sec6 con sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n reducida. El residuo se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice (diclorometano: metanol, 98:2) para obtener 761 mg (5,37 mmol, 90%) del compuesto del titulo en forma de un producto oleoso de color amarillo.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 0,53-0,60 (1H, m), 0,63-0,71 (1H, m), 0,71-0,79 (1H, m), 0,87-0,96 (1H, m), 1,21 (3H, s), 1,42 (9H, s), 1,61 (3H, d, J = 6,8 Hz), 3,32 (1H, dd, J = 10,3, 2,2 Hz), 3,89 (1H, dd, J = 11,0, 2,2 Hz), 4,154,69 (5H, m), 7,68 (1H, d, J = 14,2 Hz), 8,54 (1H, s). EM (ESI) m/z: 488 (MtH)t.

[Ejemplo 16]

Acido (3S)-10-(7-amino-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptano-5-il)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7Hpirido[1,2,3-de][1,4] benzoxazin-6-carboxilico

El acido (3S)-10-[7-(terc-butoxicarbonilamino)-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptano-5-il]-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxilico (761 mg, 1,56 mmol) se disolvi6 en acido clorhidrico concentrado (6,5 mL) en un bafo de aceite, y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 120 minutos. La mezcla de reacci6n se lav6 con cloroformo, y se afadi6 una disoluci6n acuosa saturada de hidr6xido de sodio a la capa acuosa en un bafo de aceite a un pH de 12,0. A continuaci6n se afadi6 acido clorhidrico para ajustar el pH a 7,4, y la disoluci6n se extrajo con la capa inferior de una mezcla disolvente (cloroformo : metanol : agua, 7:3:1). Despues de combinar las capas organicas, y secar con sulfato de sodio anhidro, el disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n reducida. Se afadi6 cloroformo al residuo, y el contenido insoluble se elimin6 mediante filtraci6n. El producto filtrado se destil6 a presi6n reducida. El residuo se purific6 mediante cristalizaci6n en etanol, y se sec6 a presi6n reducida para obtener 260 mg (0,68 mmol, 43%) del compuesto del titulo en forma de un polvo de color amarillo.

pf: 268-270°C. [a]D25 = -114° (c = 0,200, NaOH 0,1 N). RMN H1 (400 MHz, 0,1N NaOD) 5 ppm: 0,52-0,58 (2H, m), 0,70-0,76 (2H, m), 1,08 (3H, s), 1,49,(3H, d, J = 6,8 Hz), 3,55-3,68 (2H, m), 3,73-3,85 (2H, m), 4,28 (1H, d, J = 9,8 Hz), 4,42-4,48 (1H, m), 4,52-4,61 (1H, m), 7,48 (1H, d, J = 14,4 Hz), 8,29 (1H, s). Analisis elemental para C20H22FN3O4: Calculado: C, 62,01; H, 5,72; F, 4,90; N, 10,85. Encontrado: C, 62,00; H, 5,65; F, 4,85; N, 10,69. EM (FAB) m/z: 388 (MtH)t. IR (ATR)v: 3365, 2979, 2877, 1619, 1572, 1519, 1444, 1413, 1398, 1376, 1359, 1338, 1328, 1307, 1280, 1108, 1081, 867 cm-1.

[Ejemplo de Referencia 53]

(3S)-3-Metil-5-oxo-1-[(1R)-1-feniletil]pirrolidin-3-carboxilato de terc-butilo y (3R)-3-metil-5-oxo-1-[(1R)-1feniletil]pirrolidin-3-carboxilato de terc-butilo

A una disoluci6n de 2-oxo-1-[(1R)-1-feniletil]pirrolidin-4-carboxilato de terc-butilo (30,05 g, 0,104 mol) en N,Ndimetilformamida (210 mL), se le afadieron yodometano (26,0 mL, 59,28 g, 0,418 mol), y a continuaci6n, hidruro de sodio (55%, en aceite, 11,35 g, 0,260 mol) a temperatura ambiente en atm6sfera de nitr6geno mientras se agitaba la mezcla. Cuando la temperatura interna aument6 a aproximadamente 50°C, la mezcla de reacci6n se enfri6 a 30°C afadiendo agua helada al bafo externo. Despues de cambiar el bafo a un bafo de agua a una temperatura externa de 17°C, la mezcla se agit6 durante 23 horas. La mezcla de reacci6n se verti6 a una disoluci6n acuosa fria de acido citrico (1L de acido citrico al 10% y 500 g de hielo), y despues de agitar la mezcla durante 30 minutos, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (800 mL, 500 mL). Las capas organicas se combinaron, y se lavaron con una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio. Despues de secar con sulfato de sodio anhidro, la mezcla se someti6 a filtraci6n, y el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El producto concentrado se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice instantanea (eluci6n comenz6 en hexano: acetato de etilo de 5:1, y despues de la eluci6n del is6mero de polaridad baja, hexano : acetato de etilo se cambi6 a 4:1) para obtener 10,63 g (33,7%) de is6mero de polaridad alta de (3S)-3-metil-5-oxo-1-[(1R)-1-feniletil]pirrolidin-3-carboxilato de terc-butilo en forma de un s6lido de color blanco. Tambien se obtuvieron 14,91 g (47,3%) del is6mero de polaridad baja de (3R)-3metil-5-oxo-1-[(1R)-1-feniletil]pirrolidin-3-carboxilato de terc-butilo.

Is6mero de polaridad alta:

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,34 (9H, s), 1,52 (3H, d, J = 7,10 Hz), 2,27 (1H, d, J = 17,0 Hz), 2,93 (1H, d, J = 17,0 Hz), 3,05 (1H, d, J = 10,1 Hz), 3,32 (1H, d, J = 10,1 Hz), 5,50 (1H, c, J = 7,1 Hz), 7,23-7,38 (5H, m).

Is6mero de polaridad baja:

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,18 (3H, s), 1,44 (9H, s), 1,52 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,26 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,632,69 (1H, m), 2,91 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,63 (1H, d, J = 10,0 Hz), 5,51 (1H, c, J = 7,1 Hz), 7,26-7,37 (5H, m).

[Ejemplo de Referencia 54]

(3S)-4-Hidroxi-3-metil-5-oxo-1-[(1R)-1-feniletil]pirrolidin-3-carboxilato de terc-butilo

A una disoluci6n de (3R)-3-metil-5-oxo-1-[(1R)-1-feniletil]pirrolidin-3-carboxilato de terc-butilo (9,90 g, 32,6 mmol) y fosfito de trietilo (6,71 mL, 39,1 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (165 mL), se le afadi6 bistrimetilsililamiduro de litio (45,7 mL, 45,7 mmol, disoluci6n 1,0 M en tetrahidrofurano) a -5°C, y la mezcla se agit6 a la misma temperatura durante 30 minutos. Despues de hacer burbujear gas oxigeno en la mezcla de reacci6n durante 30 minutos, se afadi6 una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de amonio (150 mL) en un bafo de aceite, y la mezcla se concentr6 a presi6n reducida. Se afadi6 agua (100 mL) al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 mL x 2). La capa organica se lav6 con una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (200 mL), y se sec6 con sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida, y el residuo se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano acetato de etilo, 1:1 - 1:4) para obtener 7,73 g (74%) del compuesto del titulo en forma de una sustancia oleosa de color amarillo palido.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,24-1,56 (15H, m), 2,61-2,73 (1H, m), 3,43-3,57 (1H, m), 4,02-4,15 (2H, m), 5,455,54 (1H, m), 7,26-7,38 (5H, m).

[Ejemplo de Referencia 55]

(3S)-4-Hidroxi-3-metil-1-[(1R)-1-feniletil]pirrolidin-3-carboxilato de terc-butilo

A una disoluci6n de (3S)-4-hidroxi-3-metil-5-oxo-1-[(1R)-1-feniletil]pirrolidin-3-carboxilato de terc-butilo (5,13 g, 16,1 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL), se le afadi6 una disoluci6n 1,17 M de borano en tetrahidrofurano (45,3 mL, 5 53,1 mmol) en un bafo de aceite, y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 13 horas. Despues de concentrar la mezcla de reacci6n a presi6n reducida, se afadieron agua (10 mL), etanol (100 mL), y trietilamina (5 mL) al producto concentrado, y la mezcla se calent6 a reflujo en un bafo de aceite a 90°C durante 2 horas. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida, y se afadi6 agua (200 mL) al producto concentrado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 mL x 2). La capa organica resultante se lav6 con una disoluci6n acuosa saturada

10 de cloruro de sodio (200 mL), y se sec6 con sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida, y el residuo se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano : acetato de etilo, 3:1 -1:2) para obtener 1,50 g (31%) del compuesto del titulo en forma de una sustancia oleosa incolora.

15 RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,26 (3H, s), 1,33 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,44 (9H, s), 2,42 (1H, dd, J = 9,8, 3,9 Hz), 2,49 (1H, d, J = 10,0 Hz), 2,94 (2H, dd, J = 10,0, 5,9 Hz), 3,30 (1H, c, J = 6,6 Hz), 4,45 (1H, s ancho), 7,20-7,30 (5H, m). EM (ESI) m/z: 306 (MtH)t.

20 [Ejemplo de Referencia 56]

(3S)-1-benciloxicarbonil-4-hidroxi-3-metilpirrolidin-3-carboxilato de terc-Butilo

25 A una disoluci6n de (3S)-4-hidroxi-3-metil-1-[(1R)-1-feniletil]pirrolidin-3-carboxilato de terc-butilo (1,49 g, 4,88 mmol) en etanol (30 mL), se le afadi6 acido clorhidrico 1 N (5,12 mL, 5,12 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agit6 a 10 minutos. Se afadi6 catalizador de paladio-carbono al 10% (1,40 g) a la mezcla de reacci6n, y la suspensi6n se agit6 en un bafo de aceite a 40°C durante 2 horas en atm6sfera de hidr6geno a presi6n normal.

30 Despues de filtrar la mezcla de reacci6n y concentrar el producto filtrado, se afadieron al residuo tetrahidrofurano (20 mL), agua (20 mL), e hidrogenocarbonato de sodio (2,05 g, 24,4 mmol), y se afadi6 adicionalmente cloruro de benciloxicarbonilo (836 �l, 5,86 mmol) en un bafo de aceite. La mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante 2 horas, y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 2). La capa organica resultante se lav6 con una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (20 mL), y se sec6 con sulfato de sodio anhidro. Despues de la

35 filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida, y el residuo se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano : acetato de etilo, 2:1 -1:2) para obtener 1,48 g (90%) del compuesto del titulo en forma de una sustancia oleosa incolora.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,30 (3H, s), 1,44 (9H, s), 2,10 (1H, dd, J = 30,9, 3,8 Hz), 3,26-3,45 (2H, m), 3,6840 3,79 (2H, m), 4,45-4,51 (1H, m), 5,13 (2H, s), 7,28-7,38 (5H, m). EM (ESI) m/z: 358 (MtNa)t.

[Ejemplo de Referencia 57]

45 (3S)-1-Benciloxicarbonil-3-metil-4-oxopirrolidin-3-carboxilato de terc-butilo

A una disoluci6n de cloruro de oxalilo (736 �l, 8,58 mmol) en diclorometano (30 mL), se le afadi6 una disoluci6n de dimetilsulf6xido (811 �l, 11,4 mmol) en diclorometano (5 mL) a -78°C, y la mezcla se agit6 durante 10 minutos. Se afadi6 una disoluci6n de (3S)-1-benciloxicarbonil-4-hidroxi-3-metilpirrolidin-3-carboxilato de terc-butilo (1,44 g, 4,29 mmol) en diclorometano (10 mL), y la mezcla se agit6 durante 1 hora. A continuaci6n se afadi6 trietilamina (4,37 mL, 31,4 mmol), y la mezcla se agit6 a -78°C durante 30 minutos, y en un bafo de aceite, durante 30 minutos. A la mezcla de reacci6n se le afadieron una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de amonio (50 mL) y agua (100 mL), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 mL x 2). La capa organica se lav6 con agua (100 mL) y una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (100 mL), y se sec6 con sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano-acetato de etilo, 10:1 -3:2) para obtener 1,37 g (96%) del compuesto del titulo en forma de una sustancia oleosa incolora.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,34 (3H, d, J = 4,9 Hz), 1,38 (9H, s), 3,46 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,81 (1H, d, J = 19,0 Hz), 4,10-4,19 (1H, m), 4,35 (1H, dd, J = 5,9, 12,0 Hz), 5,19 (2H, s), 7,30-7,40 (5H, m).

[Ejemplo de Referencia 58]

terc-Butilo (3R)-1-benciloxicarbonil-3-metil-4-metilenpirrolidin-3-carboxilato de

A una disoluci6n de bromuro de metiltrifenilfosfonio (1,67 g, 4,68 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 mL), se le afadi6 n-butil litio (2,54 mL, 3,96 mmol, disoluci6n 1,56 M en hexano) a -78°C, y la mezcla se agit6 durante 20 minutos. Se afadi6 a la misma temperatura una disoluci6n de (3S)-1-benciloxicarbonil-3-metil-4-oxopirrolidin-3carboxilato de terc-butilo (1,20 g, 3,60 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (4 mL), y la temperatura se increment6 gradualmente, y la mezcla se agit6 a 55°C durante 3 horas. A la mezcla de reacci6n se le afadi6 una disoluci6n acuosa de acido citrico al 10% (50 mL) en un bafo de aceite, y la mezcla se concentr6 a presi6n reducida. Se afadi6 agua (100 mL) al producto concentrado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 2). La capa organica se lav6 con una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (50 mL), y se sec6 con sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida, y el residuo se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano-acetato de etilo, 10:1 - 5:1) para obtener 750 mg (63%) del compuesto del titulo en forma de una sustancia oleosa incolora. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,36 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,39 (9H, d, J = 2,0 Hz), 3,24 (1H, dd, J = 13,7, 11,2 Hz), 4,05-4,16 (2H, m), 4,19-4,29 (1H, m), 5,04-5,18 (4H, m), 7,29-7,38 (5H, m).

[Ejemplo de Referencia 59]

Acido (3R)-1-benciloxicarbonil-3-metil-4-metilenpirrolidin-3-carboxilico

A una disoluci6n de (3R)-1-benciloxicarbonil-3-metil-4-metilenpirrolidin-3-carboxilato de terc-butilo (750 mg, 2,26 mmol) en diclorometano (8 mL), se le afadi6 acido trifluoroacetico (4 mL) en un bafo de aceite, y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 4 horas. Despues de concentrar la mezcla de reacci6n a presi6n reducida, se afadi6 al residuo una disoluci6n acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (20 mL), y la mezcla se lav6 con eter dietilico (20 mL). A la capa acuosa se le afadi6 acido clorhidrico 1 N para su acidulaci6n, y la disoluci6n se extrajo con cloroformo (100 mL x 2). Despues de secar la capa organica con sulfato de sodio anhidro y filtrar, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida para obtener 665 mg del compuesto del titulo no purificado en forma de una sustancia oleosa incolora. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,44 (3H, s), 3,23-3,36 (1H, m), 4,11-4,30 (3H, m), 5,09-5,25 (4H, m), 7,27-7,39 (5H, m).

[Ejemplo de Referencia 60]

(3R)-1-Benciloxicarbonil-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metil-4-metilenpirrolidina

5 A una disoluci6n de acido (3R)-1-benciloxicarbonil-3-metil-4-metilenpirrolidin-3-carboxilico (2,26 mmol) en tolueno (20 mL), se le afadieron trietilamina (630 �l, 4,53 mmol) y difenilfosforilazida (536 �l 2,49 mmol), y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se calent6 a reflujo en un bafo de aceite a 110°C durante 1 hora. Despues de concentrar la mezcla de reacci6n, el producto concentrado se disolvi6 en 1,4-dioxano (8 mL). Se afadi6 acido clorhidrico 6 N (4 mL), y la mezcla se agit6 durante 2 horas. Se afadi6 agua (20 mL) a la mezcla de reacci6n,

10 y la mezcla se lav6 con eter dietilico (50 mL). La capa acuosa se alcaliniz6 afadiendo una disoluci6n acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y se extrajo con cloroformo (100 mL x 2). Despues de secar la capa organica con sulfato de sodio anhidro y filtrar, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida, y el residuo se disolvi6 en tolueno (8 mL). Se afadi6 dicarbonato de di-terc-butilo (592 mg, 2,71 mmol) en un bafo de aceite, y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 67 horas. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida, y

15 el residuo se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano : acetato de etilo, 5:1 -3:1) para obtener 487 mg (62%) del compuesto del titulo en forma de una sustancia oleosa incolora.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,42 (9H, s), 1,46 (3H, s), 3,56 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,85-3,98 (1H, m), 4,13-4,26 (2H, m), 4,62-4,74 (1H, m), 5,01-5,17 (4H, m), 7,27-7,38 (5H, m).

20 [Ejemplo de Referencia 61]

(3R)-3-(terc-Butoxicarbonilamino)-3-metil-4-metilenpirrolidina

Se hizo burbujear amoniaco gaseoso en una disoluci6n de (3R)-1-benciloxicarbonil-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3metil-4-metilenpirrolidina (469 mg, 1,41 mmol) en tetrahidrofurano (7 mL) a -78°C para producir una mezcla disolvente de amoniaco liquido y tetrahidrofurano (20 mL), y se afadi6 sodio (154 mg, 6,70 mmol) a esta disoluci6n. 30 La mezcla se agit6 a la misma temperatura durante 10 minutos. Se afadi6 una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de amonio (10 mL) a -78°C, y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacci6n se le afadi6 una disoluci6n acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (30 mL), y la mezcla se extrajo con cloroformo (100 mL x 2). La capa organica se sec6 by sulfato de sodio anhidro, despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida para obtener 255 mg (85%) del compuesto del titulo en forma de

35 cristales incoloros.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,41-1,46 (12H, m), 2,90 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,45 (1H, d, J = 14,2 Hz), 3,50-3,57 (1H, m), 3,69 (1H, d, J = 16,1 Hz), 4,64 (1H, s ancho), 5,01 (1H, t, J = 2,2 Hz), 5,04 (1H, t, J = 2,2 Hz).

40 [Ejemplo17]

Acido 7-[(3R)-3-amino-3-metil-4-metilenpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1,4dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico

A una disoluci6n de (3R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metil-4-metilenpirrolidina (255 mg, 1,20 mmol) en dimetilsulf6xido (3 mL), se le afadieron trietilamina (201 �l, 1,44 mmol) y complejo de acido 6,7-difluoro-1-[(1R,2S)2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico -difluoroboro (433 mg, 1,20 mmol), y la mezcla

se agit6 a 35°C durante 15 horas. Despues de concentrar la mezcla de reacci6n, se afadieron al residuo una mezcla disolvente de etanol y agua (etanol : agua, 9:1) (15 mL) y trietilamina (0,5 mL), y la mezcla se calent6 a reflujo en un bafo de aceite a 90°C durante 2 horas. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida, y se afadieron al residuo una disoluci6n acuosa de acido citrico al 10% (50 mL) y agua (50 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 2), y la capa organica se lav6 con agua (50 mL x 3) y una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (50 mL). La capa organica se sec6 con sulfato de sodio anhidro y se filtr6, y el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El producto concentrado se disolvi6 en acido clorhidrico concentrado (5 mL) en un bafo de aceite, y la disoluci6n se agit6 a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se afadi6 agua (50 mL) a la mezcla de reacci6n, y la mezcla se lav6 con cloroformo (100 mL x 3). Se afadi6 una disoluci6n acuosa de 10 mol/l de hidr6xido de sodio a la capa acuosa en un bafo de aceite a pH 11,0, y se afadi6 acido clorhidrico concentrado para ajustar el pH a 7,4. La disoluci6n se extrajo a continuaci6n con cloroformo (100 mL x 5). La capa organica se sec6 con sulfato de sodio anhidro y se filtr6, y el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El producto concentrado se purific6 mediante recristalizaci6n en etanol, y los cristales se secaron a presi6n reducida para obtener 210 mg (43%) del compuesto del titulo en forma de cristales de color amarillo palido.

pf: 236-239°C (desc.). [a]D RMN H1 (400 MHz, 0,1N NaOD) 5 ppm: 1,39 (3H, s), 1,41-1,66 (2H, m), 3,55 (1H, dd, J = 9,6, 3,2 Hz)., 3,61 (3H, s), 3,63 (1H, d, J = 10,0 Hz), 4,02-4,07 (1H, m), 4,33 (2H-, dd, J = 25,9, 15,1 Hz), 4,99 (1H, d, J = 63,7 Hz), 5,05 (2H, t, J = 1,7 Hz), 5,16 (2H, t, J = 2,2 Hz), 7,68 (1H, d, J = 14,2 Hz), 8,45 (1H,d, J = 2,0 Hz). Analisis elemental para C20H21F2N3O4: Calculado: C, 59,25; H, 5,22; F, 9,37; N, 10,37. Encontrado: C, 59,14; H, 5,20; F, 9,62; N, 10,50. IR (ATR)�: 2960, 2856, 1716, 1618, 1547, 1514, 1452, 1369, 1327, 1306, 1269, 1230, 1190, 1111 cm-1.

[Ejemplo de Referencia 62]

3-[N-Benciloxicarbonil-N-(etoxicarbonilo metil)amino]propionato de etilo

A una suspensi6n de hidrocloruro de ester etilico de glicina (41,9 g, 0,3 mol) en etanol (300 mL) se le afadi6 trietilamina (41,8 mL, 0,3 mol) y acrilato de etilo (10,8 mL, 0,1 mol) en un bafo de aceite, y la mezcla se agit6 a 80°C durante 1 hora. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida, y se afadi6 al residuo agua (400 mL), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 mL x 3). El extracto se lav6 con agua (200 mL x 2) y una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (200 mL) por este orden, y despues se sec6 con sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida, y el residuo se disolvi6 en acetona (150 mL). A esta disoluci6n se le afadieron una disoluci6n acuosa de carbonato de sodio (11,5 g, 108 mmol) (50 mL) y una disoluci6n de cloruro de benciloxicarbonilo (18,4 g, 108 mmol) en acetona (50 mL) en un bafo de aceite, y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida, y se afadi6 agua (400 mL) al residuo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 mL x 3), y el extracto se lav6 con una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (200 mL), y se sec6 con sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida, y el residuo se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano : acetato de etilo, 5:1) para obtener 31,1 g (92%) del compuesto del titulo en forma de un producto oleoso incoloro.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,16-1,29 (6H, m), 2,58-2,70 (2H, m), 3,59-3,66 (2H, m), 4,04-4,22 (6H, m), 5,105,18 (2H, m), 7,26-7,38 (5H, m). EM (ESI) m/z: 338 (MtH)t.

[Ejemplo de Referencia 63]

1-Benciloxicarbonil-4-oxopirrolidin-3-carboxilato de etilo

A una disoluci6n de 3-[N-benciloxicarbonil-N-(etoxicarbonilo metil)amino]etilpropionato de etilo (26,8 g, 79,5 mmol) en etanol (200 mL), se le afadi6 et6xido de sodio (disoluci6n en etanol al 20%, 40,6 mL, 119,3 mmol), y la mezcla se 15

calent6 a reflujo durante 2 horas. Despues de concentrar la mezcla de reacci6n a presi6n reducida, el residuo se disolvi6 en agua (100 mL). Se afadi6 acido clorhidrico concentrado a esta disoluci6n en un bafo de aceite para su acidulaci6n, y la disoluci6n se extrajo con cloroformo (100 mL x 3). El extracto se lav6 con una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (100 mL), y se sec6 con sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida, y el residuo se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano : acetato de etilo, 2:1) para obtener 16,7 g (72%) del compuesto del titulo en forma de un producto oleoso de color pardo palido.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,25-1,33 (3H, m), 3,87-4,37 (7H, m), 5,16-5,22 (2H, m), 7,23-7,41 (5H, m). EM (ESI) m/z: 314 (MtNa)t.

[Ejemplo de Referencia 64]

1-Benciloxicarbonil-3-metil-4-oxopirrolidin-3-carboxilato de etilo

A una disoluci6n de 1-benciloxicarbonil-4-oxopirrolidin-3-carboxilato de etilo (1,0 g, 3,4 mmol) en acetona (30 mL), se le afadieron carbonato de potasio (0,95 g, 6,9 mmol) y yoduro de metilo (1 mL), y la mezcla se agit6 a 45°C durante 1 hora. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida, y se afadi6 agua (20 mL) al producto concentrado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 3). El extracto se lav6 con una disoluci6n acuosa al 10% de tiosulfato de sodio (20 mL) y una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (20 mL) por este orden, y se sec6 con sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida, y el residuo se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano : acetato de etilo, 4:1) para obtener 1,0 g (95%) del compuesto del titulo en forma de un producto oleoso de color amarillo palido.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,55 (3H, s), 3,53 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,88 (1H, d, J = 19,3 Hz), 4,07-4,20 (3H, m), 4,37 (1H, d, J = 12,0 Hz), 5,19 (2H, s), 7,30-7,40 (5H, m). EM (ESI) m/z: 306 (MtH)t, 328 (MtNa)t.

[Ejemplo de Referencia 65]

1-Benciloxicarbonil-4-hidroxi-3-metilpirrolidin-3-carboxilato de etilo

A una disoluci6n de 1-benciloxicarbonil-3-metil-4-oxopirrolidin-3-carboxilato de etilo (1,0 g, 3,28 mmol) en metanol (20 mL), se le afadi6 borohidruro de sodio (0,19 g, 4,92 mmol) a -20°C, y la mezcla se agit6 a la misma temperatura durante 20 minutos. A la mezcla de reacci6n se le afadieron una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de amonio (20 mL) y agua (20 mL), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 3). El extracto se lav6 con una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (20 mL), y se sec6 con sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida, y el residuo se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano : acetato de etilo, 3:1) para obtener 0,57 g (57%) del compuesto del titulo en forma de un producto oleoso incoloro.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,23-1,34 (6H, m), 2,90-3,87 (4H, m), 4,11-4,56 (3H, m), 5, 14 (2H, d, J = 4,2 Hz), 7,24-7,40 (5H, m). EM (ESI) m/z: 308 (MtH)t.

[Ejemplo de Referencia 66]

1-Benciloxicarbonil-4-metoxi-3-metilpirrolidin-3-carboxilato de etilo

A una disoluci6n de 1-benciloxicarbonil-4-hidroxi-3-metilpirrolidin-3-carboxilato de etilo (0,55 g, 1,8 mmol) en N,Ndimetilformamida (10 mL), se le afadieron yoduro de metilo (0,22 mL, 3,6 mmol) e hidruro de sodio (55% en aceite, 117 mg, 2,7 mmol) en un bafo de aceite, y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 1 hora. Se afadi6 agua con hielo a la mezcla de reacci6n, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 3). El extracto se lav6 con agua (20 mL x 3) y una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (20 mL) por este orden, y se sec6 con sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida, y el residuo se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano: acetato de etilo, 2:1) para obtener 0,38 g (66%) del compuesto del titulo en forma de un producto oleoso de color amarillo palido.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,24-1,29 (6H, m), 3,19-3,73 (3H, m), 3,30 (3H, s), 3,80-4,28 (4H, m), 5,14 (2H, s), 7,29-7,39 (5H, m). EM (ESI) m/z: 322 (MtH)t.

[Ejemplo de Referencia 67]

Acido 1-benciloxicarbonil-4-metoxi-3-metilpirrolidin-3-carboxilico

A una disoluci6n de 1-benciloxicarbonil-4-metoxi-3-metilpirrolidin-3-carboxilato de etilo (0,38 g, 1,18 mmol) en etanol (4 mL) se le afadi6 una disoluci6n acuosa 1 N de hidr6xido de sodio (4 mL), y la mezcla se agit6 a 40°C durante 17,5 horas. Se afadi6 agua (10 mL) a la mezcla de reacci6n, y la mezcla se lav6 con acetato de etilo (10 mL x 2). A la capa acuosa se le afadi6 acido clorhidrico 1 N (10 mL), y la mezcla se extrajo con cloroformo (20 mL x 3). El extracto se lav6 con una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (20 mL), y se sec6 con sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida para obtener 0,31 g (89%) del compuesto del titulo en forma de un producto oleoso incoloro.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,33 (3H, s), 3,34-3,47 (1H, m), 3,36 (3H, s), 3,53-3,75 (2H, m), 3,85-3,95 (1H, m), 4,09-4,18 (1H, m), 5,14 (1H, s), 7,25-7,40 (5H, m). EM (ESI) m/z: 294 (MtH)t, 316 (MtNa)t.

[Ejemplo de Referencia 68]

1-Benciloxicarbonil-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-metoxi-3-metilpirrolidina

A una disoluci6n de acido 1-benciloxicarbonil-4-metoxi-3-metilpirrolidin-3-carboxilico (0,3 g, 1,02 mmol) en tolueno (10 mL), se le afadieron trietilamina (0,29 mL, 2,05 mmol) y difenilfosforilazida (0,24 mL, 1,13 mmol), y la mezcla se agit6 a 125°C durante 2 horas. Despues de concentrar la mezcla de reacci6n a presi6n reducida, se afadieron al residuo 1,4-dioxano (4 mL), agua (4 mL) y acido clorhidrico concentrado (1 mL), y la mezcla se agit6 a 50°C durante 2 horas. Se afadi6 agua (10 mL) a la mezcla de reacci6n, y la mezcla se lav6 con acetato de etilo (10 mL). La capa acuosa se alcaliniz6 con una disoluci6n acuosa 10 N de hidr6xido de sodio, y se extrajo con cloroformo (20 mL x 3). El extracto se lav6 con una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (20 mL), y se sec6 con sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida, y el residuo se disolvi6 en etanol (10 mL). Se afadi6 a la disoluci6n dicarbonato de di-terc-butilo (0,27 g, 1,22 mmol), y la mezcla se agit6 a 50°C durante 1 hora. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida, y el residuo se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice (hexano: acetato de etilo, 6:1) para obtener 0,27 g (72%) del cuerpo racemico del compuesto del titulo en forma de un producto oleoso incoloro.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,41-1,45 (12H, m), 3,30-3,82 (7H, m), 4,12 (1H, c, J = 7,1 Hz), 5,09-5,26 (3H, m), 7,24-7,38 (5H, m). EM (ESI) m/z: 387 (MtNa)t.

A continuaci6n, el cuerpo racemico del compuesto del titulo (0,68 g, 1,87 mmol) se someti6 a cromatografia liquida de alta resoluci6n utilizando una columna 6pticamente activa, y la fracci6n a (0,29 g, 43%) y la fracci6n (0,28 g, 41%) que son enanti6meros del compuesto del titulo se obtuvieron respectivamente en forma de productos oleosos incoloros. Condiciones de la resoluci6n 6ptica: Columna: CHIRALPAK AD (DAICEL, 20 mm x 250 mm) disolvente : 2-propanol : hexano, 1:9 Velocidad de flujo: 10 ml/min Detecci6n: UV(254nm) Tiempo de retenci6n: aproximadamente 18,1 minutos (fracci6n a), aproximadamente 23,5 minutos (fracci6n )

[Ejemplo de Referencia 69]

3-(terc-Butoxicarbonilamino)-4-metoxi-3-metilpirrolidina (derivada de la fracci6n a)

A una disoluci6n de 1-benciloxicarbonil-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-metoxi-3-metilpirrolidina (fracci6n a) (0,29 g, 0,8 mmol) en metanol (10 mL), se le afadi6 catalizador de paladio-carbono al 5% (contenido de agua, 50%; 0,15 g), y la suspensi6n se agit6 a temperatura ambiente durante 16,5 horas en atm6sfera de hidr6geno. La mezcla de reacci6n se filtr6 a traves de celite, y el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida para obtener el compuesto del titulo en forma de un producto oleoso incoloro. Este producto se utiliz6 en la reacci6n subsiguiente sin ninguna purificaci6n adicional. EM (ESI) m/z: 231 (MtH)t.

[Ejemplo 18]

Acido 7-(3-amino-4-metoxi-3-metilpirrolidin-1-il)-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1,4-dihidro-4oxoquinolin-3-carboxilico (sustituyente de la posici6n 7 derivado de la fracci6n a)

A una disoluci6n de 3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-metoxi-3-metilpirrolidina en dimetilsulf6xido (2 mL), se le afadieron trietilamina (0,33 mL, 2,4 mmol) y complejo de acido 6,7-difluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico -difluoroboro (0,19 g, 0,53 mmol), y la mezcla se agit6 a 40°C durante 21,5 horas en atm6sfera de nitr6geno. A la mezcla de reacci6n se le afadieron etanol que contenia 10% de agua (10 mL) y trietilamina (1 mL), y la mezcla se calent6 a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida, y se afadieron acetato de etilo (20 mL) y una disoluci6n acuosa de acido citrico al 10% (20 mL) al producto concentrado para su separaci6n en dos capas. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 2), y las capas organicas se combinaron y se lavaron con agua (20 mL x 3) y una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (20 mL) por este orden y se secaron con sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida, y el residuo se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice (cloroformo : metanol, 50:1). El eluato se concentr6 a presi6n reducida, y al producto concentrado se le afadi6 acido clorhidrico concentrado (1 mL) en un bafo de aceite. La mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante 15 minutos, y se lav6 con cloroformo (10 mL x 5). Se afadi6 una disoluci6n acuosa 10 N de hidr6xido de sodio a la capa acuosa a pH 12,0, y a continuaci6n se afadi6 acido clorhidrico para ajustar el pH a 7,4. La mezcla se extrajo con cloroformo (30 mL x 5) y se sec6 con sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El producto concentrado se purific6 mediante recristalizaci6n en etanol-eter dietilico, y los cristales se secaron a presi6n reducida para obtener 103 mg (46%) del compuesto del titulo en forma de un polvo cristalino incoloro.

pf: 150-151°C. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1,21 (3H, s), 1,47-1,58 (2H, m), 3,24-3,64 (4H, m), 3,31 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,87-3,94 (1H, m), 4,08 (1H, dd, J = 12,3, 7,2 Hz), 4,96-5,18 (1H, m), 7,67 (1H, d, J = 13,9 Hz), 8,63 (1H, d, J = 2,7 Hz). Analisis elemental para C20H23F2N3O5: Calculado: C, 56,73; H, 5,48; F, 8,97; N, 9,92. Encontrado: C, 56,71; H, 5,54; F, 9,03; N, 9,73. IR (ATR)�: 2931, 1718, 1617, 1513, 1450, 1438 cm-1. EM (FAB) m/z: 424 (MtH) t.

[Ejemplo de Referencia 70]

3-(terc-Butoxicarbonilamino)-4-metoxi-3-metilpirrolidina (derivada de la fracci6n �)

A una disoluci6n de 1-benciloxicarbonil-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-metoxi-3-metilpirrolidina (fracci6n ) (0,28 g, 0,77 mmol) en metanol (10 mL) se le afadi6 paladio-carbono al 5% (que contenia agua, 0,14 g), y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 18 horas en atm6sfera de hidr6geno. La mezcla de reacci6n se filtr6 a traves de celite, y el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida para obtener el compuesto del titulo en forma de un producto oleoso incoloro. Este producto se utiliz6 en la reacci6n subsiguiente sin purificaci6n adicional. (ESI) m/z: 231 (MtH)t.

[Ejemplo 19]

Acido 7-(3-amino-4-metoxi-3-metilpirrolidin-1-il)-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1,4-dihidro4-oxoquinolin-3-carboxilico (sustituyente de la posici6n 7 derivado de la fracci6n )

A una disoluci6n de 3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-metoxi-3-metilpirrolidina en dimetilsulf6xido (1 mL), se le afadieron trietilamina (0,33 mL, 2,4 mmol) y complejo de acido 6,7-difluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico -difluoroboro (0,19 g, 0,53 mmol), y la mezcla se agit6 a 40°C durante 3 dias en atm6sfera de nitr6geno. A la mezcla de reacci6n se le afadieron etanol que contenia 10% de agua (10 mL) y trietilamina (1 mL), y la mezcla se calent6 a reflujo durante 1 hora. Despues de concentrar la mezcla de reacci6n a presi6n reducida, se afadieron acetato de etilo (20 mL) y una disoluci6n acuosa de acido citrico al 10% (20 mL) al producto concentrado para su separaci6n en dos capas. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 2), y las capas organicas se combinaron y se lavaron con agua (20 mL x 3) y una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (20 mL) por este orden, y se secaron con sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida, y el residuo se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice (cloroformo : metanol, 100:1). El eluato se concentr6 a presi6n reducida, y se afadi6 acido clorhidrico concentrado (2 mL) al residuo en un bafo de aceite. La mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 20 minutos, y la mezcla de reacci6n se lav6 con cloroformo (10 mL x 5). Se afadi6 una disoluci6n acuosa 10 N de hidr6xido de sodio a la capa acuosa a pH 12,0, y a continuaci6n se afadi6 acido clorhidrico para ajustar el pH a 7,4. La disoluci6n se extrajo con cloroformo (30 mL x 5) y se sec6 con sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida, y el residuo se purific6 mediante recristalizaci6n en etanol-eter dietilico-hexano. Los cristales se secaron a presi6n reducida para obtener 56 mg (25%) del compuesto del titulo en forma de un polvo cristalino de color amarillo palido.

pf: 162-163°C. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1,20 (3H, s), 1,54-1,66 (2H, m), 3,19-3,59 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,56 (3H, s), 3,87-3,96 (1H, m), 4,05-4,14 (1H, m), 4,82-5,06 (1H, m), 7,66 (1H, d, J = 13,9 Hz), 8,68 (1H, s). Analisis elemental para C20H23F2N3O5:

Calculado: C, 56,73; H, 5,48; F, 8,97; N, 9,92. Encontrado: C, 56,56; H, 5,49; F, 9,09; N, 9,80. IR (ATR)v: 2937, 1725, 1621, 1511, 1436 cm-1. EM (FAB) m/z: 424 (MtH)t.

[Ejemplo de Referencia 71]

(3R,4R)-4-Fluorometil-2-oxo-1-[(1R)-1-feniletil]pirrolidin-3-carboxilato de etilo

A una disoluci6n de (4R)-4-fluorometil-2-oxo-1-[(1R)-1-feniletil]pirrolidina (34,1 g, 154 mmol) y cloroformiato de etilo (16,1 mL, 169 mmol) en tetrahidrofurano (500 mL), se le afadi6 bistrimetilsililamiduro de litio (323 mL, 323 mmol, disoluci6n 1,0 M en tetrahidrofurano) a 0°C, y la mezcla se agit6 a la misma temperatura durante 30 minutos. Se 15 afadi6 una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de amonio (700 mL) a mezcla de reacci6n a la misma temperatura, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (700 mL x 2). La capa organica se lav6 con una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (500 mL), y se sec6 con sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida, y el residuo se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice (eluci6n con hexano : acetato de etilo, 5:1 -2:3) para obtener 35,0 g (77%) del compuesto del titulo en

20 forma de una sustancia oleosa de color amarillo palido.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,55 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,88-3,01 (1H, m), 3,17 (1H, d, J = 7,4 Hz), 3,39 (1H, d, J = 7,4 Hz), 3,74 (1H, t, J = 6,1 Hz), 4,26 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,42(2H, dd, J=47,1, 5,1Hz), 5,49 (1H, c, J = 7,1 Hz), 7,26-7,38 (5H, m).

25 [Ejemplo de Referencia 72]

(3S,4R)-4-Fluorometil-3-metil-2-oxo-1-[(1R)-1-feniletil]pirrolidin-3-carboxilato de etilo

A una disoluci6n de (3R,4R)-4-fluorometil-3-metil-2-oxo-1-[(1R)-1-feniletil]pirrolidin-3-carboxilato de etilo (33,4 g, 114

mmol) y yodometano (9,94 mL, 159 mmol) en tetrahidrofurano (670 mL), se le afadieron bistrimetilsililamiduro de

potasio (274 mL, 137 mmol, disoluci6n 0,5 M en tolueno) a -78°C, y la mezcla se agit6 a la misma temperatura 35 durante 10 minutos. La temperatura se increment6 gradualmente en 30 minutos agitando a -10°C, y se afadi6 una

disoluci6n acuosa saturada de cloruro de amonio (700 mL) a la mezcla de reacci6n. La mezcla se extrajo con

acetato de etilo (700 mL x 2), y la capa organica se lav6 con una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio

(500 mL), y se sec6 con sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n

reducida, y el residuo se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice (eluci6n con hexano : acetato 40 de etilo, 7:1 -1:1) para obtener 29,1 g (83%) del compuesto del titulo en forma de una sustancia oleosa de color

amarillo palido.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,49 (3H, s), 1,56 (3H, t, J = 8,8 Hz), 2,34-2,47 (1H, m),

3,04 (1H, dd, J = 9,3, 8,1 Hz), 3,29 (1H, t, J = 9,5 Hz), 4,19 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,34-4,59 (2H, m), 5,52 (1H, c, J = 7,0 45 Hz), 7,28-7,39 (5H, m).

[Ejemplo de Referencia 73]

Acido (3S,4R)-4-fluorometil-3-metil-2-oxo-1-[(1R)-1-feniletil]pirrolidin-3-carboxilico 50

A una disoluci6n de (3S,4R)-4-fluorometil-3-metil-2-oxo-1-[(1R)-1-feniletil]pirrolidin-3-carboxilato de etilo (20,0 g, 65,1 mmol) en etanol (400 mL), se le afadi6 gota a gota una disoluci6n acuosa de 10 mol/l de hidr6xido de sodio (65,1 mL, 651 mmol), y la mezcla se agit6 durante 30 minutos. Se afadi6 agua (400 mL) a la mezcla de reacci6n en un bafo de aceite, y la disoluci6n acuosa se lav6 con eter dietilico (500 mL). Se afadi6 acido clorhidrico concentrado a la capa acuosa en un bafo de aceite a un pH de 2 a 3, y la mezcla se extrajo con cloroformo (500 mL x 3). La capa organica se sec6 con sulfato de sodio anhidro, y despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El producto concentrado se destil6 azeotr6picamente afadiendo tolueno (20 mL), y se sec6 a presi6n reducida para obtener 19,16 g (cuantitativo) del compuesto del titulo en forma de un s6lido de color blanco.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,51 (3H, s), 1,59 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,42-2,54 (1H, m), 3,12 (1H, dd, J = 10,5, 7,1 Hz), 3,33 (1H, dd, J = 10,5, 3,9 Hz), 4,60 (2H, dd, J = 46,8, 5,1 Hz), 5,49 (1H, c, J = 7,0 Hz), 7,26-7,40 (5H, m).

[Ejemplo de Referencia 74]

(3S,4S)-3-(terc-Butoxicarbonilamino)-4-fluorometil-3-metil-1-[(1R)-1-feniletil]pirrolidina

A una disoluci6n de acido (3S,4R)-4-fluorometil-3-metil-2-oxo-1-[(1R)-1-feniletil]-pirrolidin-3-carboxilico (65,1 mmol) y difenilfosforilazida (15,4 mL, 71,6 mmol) en tolueno (380 mL), se le afadi6 trietilamina (18,2 mL, 130 mmol), y la mezcla se agit6 en un bafo de aceite a 110°C durante 1 hora. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida para obtener el producto bruto en forma de un isocianato. EM (ESI) m/z: 277 (MtH)t

El producto bruto resultante en forma de un isocianato se disolvi6 en 1,4-dioxano (90 mL), y agua (45 mL) y se afadi6 acido clorhidrico concentrado (45 mL) en un bafo de aceite, y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 3 horas. Se afadi6 agua (180 mL) a la mezcla de reacci6n, y la mezcla se lav6 con eter dietilico (200 mL). Se afadi6 una disoluci6n acuosa de 10 mol/l de hidr6xido de sodio a la capa acuosa a un pH de 9 a 10 en un bafo de aceite, y la mezcla se extrajo con cloroformo (500 mL x 2). La capa organica se lav6 con una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (100 mL), y despues de secar con sulfato de sodio anhidro y filtrar, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida para obtener el producto bruto en forma de una amina (10,1 g, DM041701).

RMN H1 (400 MHz,- CDCl3) 5 ppm: 1,30 (3H, s), 1,55 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,18-2,32 (1H, m), 2,98 (1H, dd, J = 10,3, 7,3 Hz), 3,17 (1H, dd, J = 10,4, 4,3 Hz), 4,48-4,72 (2H, m), 5,48 (1H, c, J = 7,1 Hz), 7,15-7,37 (5H, m). EM (ESI) m/z: 251 (MtH)t

El producto bruto en forma de una amina (10,1 g, 40,2 mmol) se disolvi6 en tolueno (200 mL), y se afadi6 gota a gota una disoluci6n al 65% (en peso) de hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio s6dico en tolueno (48,3 mL, 161 mmol) en tolueno (6 mL) en 15 minutos en un bafo de aceite de manera que la temperatura interna no pasara de 50°C, y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacci6n se enfri6 en un bafo de aceite, y se afadi6 gota a gota una disoluci6n acuosa al 25% (en peso) de hidr6xido de sodio (160 mL). Despues de sofocar la disoluci6n, la disoluci6n se extrajo con tolueno (135 mL). La capa organica se lav6 con una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (100 mL), y la capa organica se sec6 con sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida para obtener el producto bruto en forma de una amina (10,0 g). EM (ESI) m/z: 237 (MtH)t

Al producto bruto en forma de una amina (10,0 g, 40,2 mmol) se le afadi6 dicarbonato de di-terc-butilo (9,65 g, 44,2 mmol), y la mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante 10 horas. Despues de agitar, el disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n reducida, y el residuo se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice (eluyendo con hexano : acetato de etilo; 19:1 -5:4) para obtener 1,78 g (5 etapas, 8%) del compuesto del titulo en forma de una sustancia como jarabe transparente incoloro.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,32 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,42 (9H, s), 1,52 (3H, s), 2,35 (1H, td, J = 14,2, 7,1 Hz), 2,45 (1H, t, J = 8,3 Hz), 2,57 (1H, d, J = 9,3 Hz), 2,70 (1H, d, J = 9,3 Hz), 2,92 (1H, t, J = 8,8 Hz), 3,31 (1H, c, J = 6,6 Hz), 4,42 (1H, ddd, J = 47,1, 9,3, 6,1 Hz), 4,63 (1H, ddd, J = 47,4, 9,3, 6,1 Hz), 4,94 (1H, s), 7,19-7,31 (5H, m). EM (ESI) m/z: 337 (MtH)t.

[Ejemplo de Referencia 75]

(3S,4S)-3-(terc-Butoxicarbonilamino)-4-fluorometil-3-metilpirrolidina

A una disoluci6n de (3S,4S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-fluorometil-3-metil-1-[(1R)-1-feniletil]pirrolidina (1,35 g, 4,01 mmol) en etanol (30 mL) se le afadi6 catalizador de paladio-carbono al 10% (que contenia 52,8% de agua, 1,30 g), y la suspensi6n se agit6 en un bafo de aceite a 40°C durante 12 horas en una atm6sfera de gas hidr6geno. Despues de eliminar el catalizador mediante filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida para obtener 932 mg (cuantitativo) del compuesto diana bruto en forma de una sustancia como jarabe transparente incoloro.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,44 (9H, s), 1,47 (3H, s), 2,16-2,30 (1H, m), 2,85 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,01 (1H, dd, J = 11,3, 7,4 Hz), 3,20 (1H, dd, J = 11,3, 8,6 Hz), 3,29 (1H, d, J = 11,8 Hz), 4,49-4,69 (2H, m), 4,98 (1H, s). EM (ESI) m/z: 233 (MtH) t.

[Ejemplo 20]

Acido 7-[(3S,4S)-3-amino-4-fluorometil-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluoro-1-ciclopropil]-8metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico

Se disolvieron (3S,4S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-fluorometil-3-metilpirrolidina (221 mg, 0,951 mmol), complejo de acido 6,7-difluoro-1-[(1R,2S)-2-fluoro-1-ciclopropil]-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico - difluoroboro (343 mg, 0,951 mmol), y trietilamina (0,159 mL, 1,14 mmol) en dimetilsulf6xido (3 mL), y se agitaron en un bafo de aceite a 35°C durante 18 horas. Despues de concentrar la mezcla de reacci6n, se afadieron al producto concentrado una mezcla disolvente de etanol y agua (etanol : agua, 9:1) (40 mL) y trietilamina (1 mL), y la mezcla se calent6 a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida. El producto concentrado se disolvi6 en acetato de etilo (100 mL x 2), y la disoluci6n se lav6 con una disoluci6n acuosa de acido citrico al 10% (50 mL), agua (50m x 3), y una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (100 mL). La capa organica se sec6 con sulfato de sodio anhidro, y despues de filtrar el residuo, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El producto concentrado se disolvi6 en acido clorhidrico concentrado (20 mL), y la disoluci6n se agit6 a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacci6n se lav6 con cloroformo (100 mL x 5), y a la capa acuosa se le afadi6 una disoluci6n acuosa de 10 mol/l de hidr6xido de sodio a pH 12 en un bafo de aceite. Se afadi6 acido clorhidrico para ajustar el pH a 7,4, y la disoluci6n se extrajo con cloroformo (150 mL x 4). La capa organica se sec6 con sulfato de sodio anhidro, y despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El producto concentrado se purific6 mediante recristalizaci6n en etanol, y los cristales se secaron a presi6n reducida para obtener 269 mg (24%) del compuesto del titulo en forma de polvo de color amarillo palido.

pf: 187-189°C. H-NMR (400 MHz, 0,1N NaOD) 5 ppm: 1,38 (3H, s), 1,40-1,51 (1H, m), 1,51-1,63 (1H, m), 2,45-2,58 (1H, m), 3,49 (1H, d, J = 9,6 Hz), 3,58 (3H, s), 3,64-3,73 (2H, m), 3,85 (1H, t, J = 9,4 Hz), 4,00-4,05 (1H, m), 4,69 (1H, ddd, J = 37,3, 10,0, 5,9 Hz), 4,80-4,84 (1H, m), 5,00 (1H, d, J = 64,0 Hz), 7,66 (1H, d, J = 14,5 Hz), 8,42 (1H, d, J = 2,7 Hz). Analisis elemental para C20H22F3N3O4·0,25H2O: Calculado: C, 55,88; H, 5,28; F, 13,26; N, 9,77. Encontrado: C, 55,58; H, 5,29; F, 13,17; N, 9,84. IR (ATR)v: 2962, 2873, 1720, 1618, 1510, 1435, 1363, 1311, 1275, 1234, 1186, 1122cm-1.

[Ejemplo 21]

Acido 7-[(3S,4S)-3-amino-4-fluorometil-3-metilpirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1,4-dihidro-4oxoquinolin-3-carboxilico

Se disolvieron (3S,4S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-fluorometil-3-metilpirrolidina (46,5 mg, 0,200 mmol), complejo de acido 1-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico -difluoroboro (68,6 mg, 0,200 mmol), y trietilamina (0,0335 mL, 0,240 mmol) en dimetilsulf6xido (0,5 mL), y la mezcla se agit6 en un bafo de aceite a 35°C durante 19 horas. Despues de concentrar la mezcla, se afadieron una mezcla disolvente de etanol y agua (etanol : agua, 9:1) (20 mL) y trietilamina (0,5 mL) al producto concentrado, y la mezcla se calent6 a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida, y el residuo se disolvi6 en acetato de etilo (50 mL x 2), y la disoluci6n se lav6 con una disoluci6n acuosa de acido citrico al 10% (50 mL), agua (50m x 3), y una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (50 mL). La capa organica se sec6 con sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n reducida. El residuo se disolvi6 en acido clorhidrico concentrado (5 mL) en un bafo de aceite, y la disoluci6n se agit6 a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacci6n se lav6 con cloroformo (100 mL x 5), y a la capa acuosa se le afadi6 una disoluci6n acuosa de 10 mol/l de hidr6xido de sodio a pH 12 en un bafo de aceite, y se afadi6 acido clorhidrico para ajustar el pH a 7,4. La disoluci6n se extrajo con cloroformo (100 mL x 3), y la capa organica se sec6 con sulfato de sodio anhidro, y despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El producto concentrado se purific6 mediante recristalizaci6n en etanol, y los cristales se secaron a presi6n reducida para obtener 42,6 mg (52%) del compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco.

pf: 226-229°C. H-NMR (400 MHz, 0,1N NaOD) 5 ppm: 0,82-0,90 (1H, m), 0,98-1,11 (2H, m), 1,14-1,22 (1H, m), 1,39 (3H, s), 2,472,60 (1H, m), 3,44 (1H, d, J = 10,0 Hz), 3,58 (3H, s), 3,73 (1H, dd, J = 10,4, 2,6 Hz), 3,78 (2H, d, J = 8,3 Hz), 4,044,11 (1H, m), 4,79-4,88 (2H, m), 7,65 (1H, d, J = 14,4 Hz), 8,49 (1H, s). Analisis elemental para C20H23F2N3O4: Calculado: C, 58,96; H, 5,69; F, 9,33; N, 10,31. Encontrado: C, 58,90; H, 5,70; F, 9,33; N, 10,19. IR (ATR)�: 3450, 3374, 3079, 2962, 2873, 1724, 1620, 1508, 1439, 1373, 1315, 1273, 1228, 1186, 1153, 1109 cm-1.

[Ejemplo 22]

Acido 7-[(3S,4S)-3-amino-4-fluorometil-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluoro-1-ciclopropil]-8-metil-1,4dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico

Se disolvieron (3S,4S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-fluorometil-3-metilpirrolidina (932 mg, 4,01 mmol), complejo de acido 6,7-difluoro-1-[(1R,2S)-2-fluoro-1-ciclopropil]-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico - difluoroboro (922 mg, 2,67 mmol), y trietilamina (0,447 mL, 3,20 mmol) en sulfolano (5 mL), y la mezcla se agit6 en un bafo de aceite a 35°C durante 166 horas. Despues de concentrar la mezcla de reacci6n, se afadieron una mezcla disolvente de etanol y agua (etanol : agua, 9:1) (80 mL) y trietilamina (1 mL) al producto concentrado, y la mezcla se agit6 en un bafo de aceite a 90°C durante 30 minutos. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida, y el producto concentrado se disolvi6 en acetato de etilo (200 mL x 2), y se lav6 con una disoluci6n acuosa de acido citrico al 10% (100 mL), agua (100m x 3), y una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (100 mL). La capa organica se sec6 con sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n reducida. El residuo se purific6 cromatografia en columna corta de gel de silice (eluci6n con cloroformo : metanol, 49:1 -9:1). El residuo se disolvi6 en acido clorhidrico concentrado (20 mL) en un bafo de aceite, y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se lav6 con cloroformo (100 mL x 5). A la capa acuosa se le afadieron 10 moles/l de una

disoluci6n acuosa de hidr6xido de sodio a pH 12 en un bafo de aceite, y se afadi6 acido clorhidrico para ajustar el pH a 7,4. La disoluci6n se extrajo con cloroformo (150 mL x 4), y la capa organica se sec6 con sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida, y el residuo se purific6 mediante recristalizaci6n en etanol. Los cristales se secaron a presi6n reducida para obtener 97,7 mg (9%) del compuesto del titulo en forma de polvo de color amarillo palido.

pf: 135-137°C. RMN H1 (400 MHz, 0,1N NAOD) 5 ppm: 1,18-1,32 (1H, m), 1,38 (3H, s), 1,55-1,66 (1H, m), 2,52 (3H, s), 2,53-2,65 (1H, m), 3,20 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,49 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,7,0 (1H, t, J = 8,9 Hz), 3,78 (1H, dd, J = 9,8, 3,2 Hz), 4,09 (1H, dt, J = 9,9, 4,4 Hz), 4,70 (1H, ddd, J = 41,9, 9,4, 6,0 Hz), 4,80-4,86 (1H, m), 5,01 (1H, d, J = 67,9 Hz), 7,69 (1H, d, J = 14,0 Hz), 8,45 (1H, d, J = 3,2 Hz). Analisis elemental para C20H22F3N3O4·0,75H2O: Calculado: C, 56,80; H, 5,60; N, 9,94. Encontrado: C, 56,52; H, 5,53; N, 10,06, IR (ATR)v: 2968, 2873, 1718, 1614, 1508, 1462, 1431, 1396, 1358, 1319, 1282, 1163, 1128, 1101 cm-1.

[Ejemplo 23]

Acido 7-[(3S,4S)-3-amino-4-fluorometil-3-metilpirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-1,4-dihidro-4oxoquinolin-3-carboxilico

Se disolvieron (3S,4S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-fluorometil-3-metilpirrolidina (298 mg, 1,28 mmol), complejo de acido 1-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico -difluoroboro (280 mg, 0,855 mmol), y trietilamina (0,143 mL, 1,03 mmol) en sulfolano (1,5 mL), y la mezcla se agit6 en un bafo de aceite a 35°C durante 142 horas. La mezcla de reacci6n se concentr6, y se afadieron una mezcla disolvente de etanol y agua (etanol : agua, 9:1) (40 mL) y trietilamina (1 mL) al producto concentrado, y la mezcla se agit6 en un bafo de aceite a 90°C durante 30 minutos. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida, y el residuo se disolvi6 en acetato de etilo (100 mL x 2), y se lav6 con una disoluci6n acuosa de acido citrico al 10% (50 mL), agua (50m x 3) y una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (50 mL). La capa organica se sec6 con sulfato de sodio anhidro, y despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El producto concentrado se purific6 mediante cromatografia en columna corta de gel de silice (eluci6n con cloroformo-metanol, 49:1 -9:1), y el residuo se disolvi6 en acido clorhidrico concentrado (10 mL). Despues de agitar la disoluci6n a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacci6n se lav6 con cloroformo (50 mL x 5). A la capa acuosa se le afadieron 10 moles/l de una disoluci6n acuosa de hidr6xido de sodio a pH 12 en un bafo de aceite, y se afadi6 acido clorhidrico para ajustar el pH a 7,4. La disoluci6n se extrajo con cloroformo (100 mL x 4), y la capa organica se sec6 con sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El producto concentrado se purific6 mediante recristalizaci6n en etanol, y los cristales se secaron a presi6n reducida para obtener 109 mg (33%) del compuesto del titulo en forma de polvo de color amarillo palido.

pf: 212-215°C. RMN H1 (400 MHz, 0,1N NaOD) 5 ppm: 0,75-0,90 (2H, m), 1,10-1,25 (2H, m), 1,38 (3H, s), 2,56-2,61 (1H, m), 2,58 (3H, s), 3,29 (1H, d, J = 9,6 Hz), 3,53-3,63 (2H, m), 3,64 (1H, dd, J = 9,8, 2,7 Hz), 4,10-4,17 (1H, m), 4,68 (1H, ddd, J = 34,7, 10,2, 5,3 Hz), 4,80-4,82 (1H, m), 7,67 (1H, d, J = 14,0 Hz), 8,57 (1H, s). Analisis elemental para C20H23F2N3O3: Calculado: C, 61,37; H, 5,92; F, 9,71; N, 10,74. Encontrado: C, 61,26; H, 5,91; F, 9,86; N, 10,72. IR (ATR) �: 3361, 3087, 2974, 2873, 1712, 1616, 1545, 1508, 1458, 1431, 1358, 1315, 1228, 1188, 1151, 1109 cm

1.

[Ejemplo de Referencia 76]

(3S,4S)-3-Etoxicarbonil-4-fluorometil-1-[(1R)-1-feniletil]-2-pirrolidona

A una disoluci6n de (4S)-4-fluorometil-1-[(1R)-1-feniletil]-2-pirrolidona (7,59 g, 34,3 mmol) y cloroformiato de etilo (3,92 mL, 41,2 mmol) en tetrahidrofurano (150 mL), se le afadi6 bistrimetilsililamiduro de litio (75,5 mL, 75,5 mmol, disoluci6n 1,0 M en tetrahidrofurano) a 0°C, y la mezcla se agit6 a la misma temperatura durante 20 minutos. Se afadi6 una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de amonio (200 mL) a la mezcla de reacci6n a la misma temperatura, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 mL x 2). La capa organica se lav6 con una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (100 mL), y se sec6 con sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida, y el residuo se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice (eluci6n by hexano : acetato de etilo, 5:1 -2:3) para obtener 8,50 g (85%) del compuesto del titulo en forma de una sustancia oleosa de color amarillo palido.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,33 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,56 (3H, d, J = 7,4 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 9,8, 6,1 Hz), 2,94-3,11 (1H, m), 3,34 (1H, d, J = 7,1 Hz), 3,53 (1H, t, J = 9,1 Hz), 4,23-4,31 (3H, m), 4,37 (1H, dd, J = 5,6, 2,7 Hz), 5,49 (1H, c, J = 7,1 Hz), 7,26-7,37 (5H, m).

[Ejemplo de Referencia 77]

(3R,4S)-3-Etoxicarbonil-4-fluorometil-3-metil-1-[(1R)-1-feniletil]-2-pirrolidona

A una disoluci6n de (3S,4S)-3-etoxicarbonil-4-fluorometil-1-[(1R)-1-feniletil]-2-pirrolidona (8,30 g, 28,3 mmol) y yodometano (2,47 mL, 39,6 mmol) en tetrahidrofurano (170 mL), se le afadi6 bistrimetilsililamiduro de potasio (67,9 mL, 34,0 mmol, disoluci6n 0,5M en tolueno) a -78°C, y la mezcla se agit6 a la misma temperatura durante 10 minutos. Mientras se agitaba, la temperatura se increment6 gradualmente a -10°C en 30 minutos. Se afadi6 una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de amonio (200 mL) a la mezcla de reacci6n, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 mL x 2), y la capa organica se lav6 con una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (150 mL) y se sec6 con sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida, y el residuo se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice (eluci6n con hexano : acetato de etilo, 7:1 -1:1) para obtener 7,91 g (91%) del compuesto del titulo en forma de una sustancia oleosa de color amarillo palido.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,10 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,50 (3H, s), 1,57 (3H, dd, J = 7,1, 2,4 Hz), 2,46-2,60 (1H, m), 2,89 (1H, t, J = 9,5 Hz), 3,35 (1H, dd, J = 9,4, 7,9 Hz), 4,00-4,15 (2H, m), 4,20-4,45 (2H, m), 5,56 (1H, c, J = 7,3 Hz), 7,26-7,37 (5H, m).

[Ejemplo de Referencia 78]

Acido (3R,4S)-4-fluorometil-3-metil-2-oxo-1-[(1R)-1-feniletil]-pirrolidin-3-carboxilico

A una disoluci6n de (3R,4S)-3-etoxicarbonil-4-fluorometil-3-metil-1-[(1R)-1-feniletil]-2-pirrolidona (1,05 g, 3,42 mmol) en etanol (20 mL), se le afadi6 una disoluci6n acuosa de 10 mol/l de hidr6xido de sodio (3,42 mL, 34,2 mmol) gota a gota en un bafo de aceite, y la mezcla se agit6 durante 30 minutos. Se afadi6 agua (20 mL) a la mezcla de reacci6n en un bafo de aceite, y la disoluci6n acuosa se lav6 con eter dietilico (50 mL). A la capa acuosa se le afadi6 acido clorhidrico concentrado a un de pH 2 a 3 en un bafo de aceite, y la disoluci6n se extrajo con cloroformo (50 mL x 3). La capa organica se lav6 con una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (50 mL), y se sec6 con sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El producto concentrado

se destil6 azeotr6picamente afadiendo tolueno (20 mL), y se sec6 a presi6n reducida para obtener 95 0 mg (99%) del compuesto del titulo en forma de una sustancia oleosa incolora.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,53-1,61 (6H, m), 2,50-2,61 (1H, m), 3,02 (1H, dd, J = 10,5, 3,4 Hz), 3,49 (1H, dd, J = 10,5, 7,1 Hz), 4,34-4,56 (2H, m), 5,49 (1H, c, J = 7,0 Hz)., 7,14-7,36 (5H, m). EM ESI) m/z: 280 (MtH)t.

[Ejemplo de Referencia 79]

(3R,4R)-3-(terc-Butoxicarbonilamino)-4-fluorometil-3-metil-1-[(1R)-1-feniletil]pirrolidina

A una disoluci6n de acido (3R,4S)-4-fluorometil-3-metil-2-oxo-1-[(1R)-1-feniletil]-pirrolidin-3-carboxilico (950 mg, 3,40 mmol) y difenilfosforilazida (0,806 mL, 3,74 mmol) en tolueno (20mL), se le afadi6 trietilamina (0,948 mL, 6,80 mmol), y la mezcla se agit6 en un bafo de aceite a 110°C durante 1 hora. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida para obtener el producto bruto en forma de un isocianato. EM (ESI) m/z: 277 (MtH)t

El producto bruto en forma de un isocianato se disolvi6 en 1,4-dioxano (5 mL), y se afadieron agua (2,5 mL) y acido clorhidrico concentrado (2,5 mL) a esta disoluci6n en un bafo de aceite. Despues de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 13 horas, se afadi6 agua (10 mL) a la mezcla de reacci6n, y la mezcla se lav6 con eter dietilico (50 mL). A la capa acuosa se le afadieron 10 moles/l de una disoluci6n acuosa de hidr6xido de sodio a un pH de 9 a 10 en un bafo de aceite, y la disoluci6n se extrajo con cloroformo (100 mL x 3). La capa organica se lav6 con una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (100 mL), y se sec6 con sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida para obtener el producto bruto en forma de una amina (470 mg).

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,36 (3H, s), 1,54 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,29-2,42 (1H, m), 2,82 (1H, dd, J = 10,3, 4,4 Hz), 3,35 (1H, dd, J = 10,1, 7,4 Hz), 4,32-4,62 (2H, m), 5,47 (1H, c, J = 7,0 Hz), 7,26-7,37 (5H, m). EM (ESI) m/z: 251 (MtH)t.

El producto bruto en forma de una amina (470 mg, 1,88 mmol) se disolvi6 en tolueno (10 mL), y se afadi6 una disoluci6n al 65% (en peso) de hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio s6dico en tolueno (2,25 mL, 7,52 mmol) en tolueno (2 mL) gota a gota en 15 minutos en un bafo de aceite de manera que la temperatura interna no pasara de 50°C, y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacci6n se enfri6 en un bafo de aceite, y se afadi6 gota a gota una disoluci6n acuosa al 25% (en peso) de hidr6xido de sodio (5 mL). Despues de sofocar la disoluci6n, la disoluci6n se extrajo con tolueno (40 mL). La capa organica se sec6 con sulfato de sodio anhidro, y la capa organica se sec6 con sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida para obtener el producto bruto en forma de una amina (490 mg). EM (ESI) m/z: 237 (MtH) t

Al producto bruto en forma de una amina (490 mg, 1,88 mmol) se le afadi6 dicarbonato de di-terc-butilo (451 mg, 2,07 mmol), y la mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante 17 horas. Despues de concentrar la mezcla de reacci6n a presi6n reducida, el residuo se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice (eluci6n con hexano : acetato de etilo, 19:1 -5:4) para obtener 404 mg (5 etapas, 35%) del compuesto del titulo en forma de una sustancia como jarabe transparente incoloro.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,34 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,44 (9H, s), 1,53 (3H, s), 2,31 (1H, td, J = 14,3, 7,2 Hz), 2,52 (1H, t, J = 8,4 Hz), 2,59 (1H, d, J = 9,0 Hz), 2,69-2,77 (2H, m), 3,28 (1H, c, J = 6,6 Hz), 4,42 (1H, ddd, J = 47,2, 9,4, 6,1 Hz), 4,62 (1H, ddd, J = 47,4, 9,4, 6,2 Hz), 4,98 (1H, s), 7,22-7,30 (5H, m). EM (ESI) m/z: 337 (MtH)t.

[Ejemplo de Referencia 80]

(3R,4R)-3-(terc-Butoxicarbonilamino)-4-fluorometil-3-metilpirrolidina

A una disoluci6n de (3R,4R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-fluorometil-3-metil-1-[(1R)-1-feniletil]pirrolidina (250 mg, 0,743 mmol) en etanol (10 mL) se le afadi6 catalizador de paladio-carbono al 10% (que contenia 52,8% de agua, 250 mg), y la suspensi6n se agit6 en un bafo de aceite a 40°C durante 1,5 horas en una atm6sfera de gas hidr6geno. Despues de eliminar el catalizador mediante filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida para obtener 169 mg (98%) del compuesto diana bruto en forma de una sustancia como jarabe transparente incoloro.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,44 (9H, s), 1,47 (3H, s), 2,16-2,30 (1H, m), 2,85 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,01 (1H, dd, J = 11,3, 7,4 Hz), 3,20 (1H, dd, J = 11,3, 8,6 Hz), 3,29 (1H, d, J = 11,8 Hz), 4,49-4,69 (2H, m), 4,98 (1H, s). EM (ESI) m/z: 233 (MtH)t.

[Ejemplo 24]

Acido 7-[(3R,4R)-3-amino-4-fluorometil-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluoro-1-ciclopropil]-8metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico

Se disolvieron (3R,4R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-fluorometil-3-metilpirrolidina (169 mg, 0,728 mmol), complejo de acido 6,7-difluoro-1-[(1R,2S)-2-fluoro-1-ciclopropil]-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico - difluoroborano (268 mg, 0,742 mmol) y trietilamina (0,124 mL, 0,891 mmol) en dimetilsulf6xido (2 mL), y la disoluci6n se agit6 en un bafo de aceite a 35°C durante 16 horas. Despues de concentrar la mezcla de reacci6n, se afadieron una mezcla disolvente de etanol y agua (etanol: agua, 9:1) (55 mL) y trietilamina (1 mL), y la mezcla se calent6 a reflujo durante 2 horas. Despues de concentrar la mezcla de reacci6n a presi6n reducida, el residuo se disolvi6 en acetato de etilo (100 mL x 2) y se lav6 con una disoluci6n acuosa de acido citrico al 10% (100 mL), agua (100m x 3) y una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (100 mL). La capa organica se sec6 con sulfato de sodio anhidro, y despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El producto concentrado se disolvi6 en acido clorhidrico concentrado (10 mL) en un bafo de aceite, y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 30 minutos y se lav6 con cloroformo (100 mL x 4). A la capa acuosa se le afadieron 10 moles/l de una disoluci6n acuosa de hidr6xido de sodio a pH 12 en un bafo de aceite, y se afadi6 acido clorhidrico para ajustar el pH a 7,4. La disoluci6n se extrajo con cloroformo (150 mL x 3), y la capa organica se sec6 con sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida, y el producto concentrado se purific6 mediante recristalizaci6n en etanol. Los cristales se secaron a presi6n reducida para obtener 216 mg (67%) del compuesto del titulo en forma de polvo de color amarillo palido.

pf: 185-188°C. RMN H1 (400 MHz, 0,1N NaOD) 5 ppm: 1,38 (3H, s), 1,50-1,62 (1H, m), 1,61-1,70 (1H, m), 2,45-2,58 (1H, m), 3,39 (1H, d, J = 10,5 Hz), 3,59 (3H, s), 3,7,0 (1H, t, J = 9,3 Hz), 3,75-3,84 (2H, m), 4,02-4,09 (1H, m), 4,70 (1H, ddd, J = 40,7, 9,6, 6,1 Hz), 4,78-4,81 (1H, m), 4,94 (1H, ddd, J = 56,6, 9,1, 6,1 Hz), 7,67 (1H, d, J = 14,7 Hz), 8,48 (1H, s). Analisis elemental para C20H22F3N3O4·1H2O: Calculado: C, 54,17; H, 5,46; F, 12,85; N, 9,48. Encontrado: C, 54,20; H, 5,52; F, 12,25; N, 8,99. IR (ATR)v: 2970, 2868, 1724, 1616, 1574, 1512, 1437, 1390, 1354, 1317, 1298, 1271, 1192, 1142 cm-1.

[Ejemplo de Referencia 81]

(3S)-4-Fluoro-3-metil-5-oxo-1-[(1R)-1-feniletil]pirrolidin-3-carboxilato de terc-butilo (is6mero A)

A una disoluci6n de (3S)-3-metil-5-oxo-1-[(1R)-1-feniletil]-pirrolidin-3-carboxilato de terc-butilo (6,83 g, 22,5 mmol) en tetrahidrofurano (135 mL), se le afadi6 bistrimetilsililamiduro de litio (27,0 mL, 27,0 mmol, disoluci6n 1,0 M en 5 tetrahidrofurano) a 0°C, y la mezcla se agit6 a la misma temperatura durante 15 minutos. A la mezcla de reacci6n, se le afadi6 N-fluorobencenosulfonimida (13,3 g, 42,2 mmol) a la misma temperatura, y la mezcla se agit6 durante 2 horas. Se afadi6 una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de amonio (300 mL) a la mezcla de reacci6n, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (300 mL x 2). La capa organica se lav6 con una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (300 mL), y se sec6 con sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtraci6n, el producto filtrado se

10 concentr6 a presi6n reducida, y el residuo se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice (eluci6n con hexano : acetato de etilo, 5:1 - 2:3) para obtener 5,80 g (80%) del compuesto del titulo (is6mero A) en forma de un s6lido de color blanco.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,35 (3H, d, J = 2,9 Hz), 1,37 (9H, s), 1,56 (3H, d, J = 7,1 Hz), 3,10 (1H, dd, J = 15 10,2, 1,1 Hz), 3,17 (1H, d, J = 10,3 Hz), 5,23 (1H, d, J = 51,7 Hz), 5,50 (1H, c, J = 7,1 Hz), 7,26-7,39 (5H, m). EM (ESI) m/z: 322 (MtH)t.

[Ejemplo de Referencia 82]

20 (3S)-4-Fluoro-3-metil-5-oxo-1-[(1R)-1-feniletil]-pirrolidin-3-carboxilato de terc-butilo (is6mero B)

A una disoluci6n de (3S)-4-fluoro-3-metil-5-oxo-1-[(1R)-1-feniletil]-pirrolidin-3-carboxilato de terc-butilo is6mero A

25 (3,85 g, 12,0 mmol) en tetrahidrofurano (70 mL), se le afadi6 diisopropilamiduro de litio (6,66 mL, 12,0 mmol, disoluci6n 1,8 M en tetrahidrofurano) a -78°C, y la mezcla se agit6 a la misma temperatura durante 15 minutos. A la misma temperatura, se afadi6 2,6-di-terc-butilfenol (2,97 g, 14,4 mmol) a la mezcla de reacci6n, y la temperatura se increment6 gradualmente agitando en 2 horas. Se afadi6 una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de amonio (200 mL) a la mezcla de reacci6n, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 mL x 2). La capa organica se lav6 con

30 una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (200 mL), y se sec6 con sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida, y el producto concentrado se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice (eluci6n con hexano : acetato de etilo, 5:1 -2:3) para obtener 2,32 g (60%) del compuesto del titulo (is6mero B que tienen una polaridad mayor que el is6mero A) en forma de un s6lido de color blanco. Tambien se recuperaron 1,53 g (40%) de is6mero A.

35 RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,38 (12H, s), 1,53 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,97 (1H, d, J = 10,5 Hz), 3,52 (1H, d, J = 10,3 Hz), 4,68 (1H, d, J = 51,7 Hz), 5,49 (1H, c, J = 7,1 Hz), 7,26-7,39 (5H, m). EM (ESI) m/z: 322 (MtH)t.

[Ejemplo de Referencia 83]

40 (3S)-4-Fluoro-3-metil-1-[(1R)-1-feniletil]-pirrolidin-3-carboxilato de terc-butilo (is6mero A)

45 A una disoluci6n de (3S)-4-fluoro-3-metil-5-oxo-1-[(1R)-1-feniletil]-pirrolidin-3-carboxilato de terc-butilo (is6mero A) (2,58 g, 8,03 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) se le afadi6 una disoluci6n 1,01 M de borano en tetrahidrofurano (26,2 mL, 26,5 mmol) en un bafo de aceite y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida, y se afadieron agua (5 mL), etanol (45 ml), y trietilamina (3 mL)

en un bafo de aceite, y la mezcla se calent6 a reflujo durante 1,5 horas. Despues de concentrar la mezcla de reacci6n a presi6n reducida, se afadi6 agua (100 mL), y la mezcla se extrajo con cloroformo (200 mL x 2). La capa organica se lav6 con una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (100 mL), y se sec6 con sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida, y el producto concentrado se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice (eluci6n con hexano : acetato de etilo, 12:1 -2:1) para obtener 2,15 g (87%) del compuesto del titulo (is6mero A) en forma de una sustancia oleosa incolora.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,29 (3H, d, J = 3,7 Hz), 1,32 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,46 (9H, s), 2,44 (1H, d, J = 8,8 Hz), 2,68 (1H, dd, J = 31,7, 11,9 Hz), 2,96 (1H, dc, J = 31,0, 5,7 Hz), 3,06 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,32 (1H, c, J = 6,5 Hz), 5,22 (1H, dd, J = 55,2, 4,9 Hz), 7,14-7,31 (5H, m). EM (ESI) m/z: 308 (MtH)t.

[Ejemplo de Referencia 84]

(3S)-4-Fluoro-3-metil-1-[(1R)-1-feniletil]-pirrolidin-3-carboxilato de terc-butilo (is6mero B)

A una disoluci6n de (3S)-4-fluoro-3-metil-5-oxo-1-[(1R)-1-feniletil]-pirrolidin-3-carboxilato de terc-butilo (is6mero B) (1,64 g, 5,10 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL), se le afadi6 una disoluci6n 1,01 M de borano en tetrahidrofurano (16,7 mL, 16,9 mmol) en un bafo de aceite, y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 15 horas. Despues de concentrar la mezcla de reacci6n a presi6n reducida, se afadieron agua (5 mL), etanol (45 mL), y trietilamina (2 mL) en un bafo de aceite, y la mezcla se calent6 a reflujo durante 1,5 horas. Despues de concentrar la mezcla de reacci6n a presi6n reducida, se afadi6 agua (100 mL), y la mezcla se extrajo con cloroformo (200 mL x 2). La capa organica se lav6 con una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (100 mL), y se sec6 con sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida, y el producto concentrado se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice (eluci6n con hexano : acetato de etilo, 12:1 -2:1) para obtener 1,55 g (99%) del compuesto del titulo (is6mero B) en forma de una sustancia oleosa incolora.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,29 (3H, d, J = 1,2 Hz), 1,34 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9H, s), 2,39 (1H, d, J = 9,5 Hz), 2,74 (1H, ddd, J = 34,4, 12,0, 1,7 Hz), 3,02 (1H, d, J = 9,5 Hz), 3,35 (1H, ddd, J = 31,5, 12,2, 4,6 Hz), 3,44 (1H, c, J = 6,6 Hz), 4,78 (1H, ddd, J = 54,2, 4,8, 1,6 Hz), 7,19-7,32 (5H, m). EM (ESI) m/z: 308 (MtH)t.

[Ejemplo de Referencia 85]

(3S)-1-benciloxicarbonil-4-fluoro-3-metilpirrolidin-3-carboxilato de terc-butilo (is6mero A)

A una disoluci6n de (3S)-4-fluoro-3-metil-1-[(1R)-1-feniletil]-pirrolidin-3-carboxilato de terc-butilo (is6mero A) (2,15 g, 6,99 mmol) en diclorometano (40 mL), se le afadi6 cloruro de benciloxicarbonilo (1,50 mL, 10,5 mmol), y la mezcla se agit6 en un bafo de aceite a 60°C durante 20 horas. Despues de concentrar la mezcla de reacci6n a presi6n reducida, el producto concentrado se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice (eluci6n con hexano : acetato de etilo, 12:1 -2:1) para obtener 1,81 g (77%) del compuesto del titulo (is6mero A) en forma de una sustancia oleosa incolora.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,35 (3H, dd, J = 7,8, 2,2 Hz), 1,41 (9H, s ancho), 3,24 (1H, dd, J = 17,0, 10,9 Hz), 3,61-3,75 (2H, m), 4,08 (1H, dd, J = 10,7, 2,7 Hz), 5,14 (2H, d, J = 4,6 Hz), 5,17 (1H, d, J = 51,0 Hz), 7,26-7,38 (5H, m).

[Ejemplo de Referencia 86]

(3S)-1-Benciloxicarbonil-4-fluoro-3-metilpirrolidin-3-carboxilato de terc-butilo (is6mero B)

5 A una disoluci6n de (3S)-4-fluoro-3-metil-1-[(1R)-1-feniletil]-pirrolidin-3-carboxilato de terc-butilo is6mero B (1,55 g, 5,04 mmol) en diclorometano (30 mL), se le afadi6 cloruro de benciloxicarbonilo (1,08 mL, 7,56 mmol), y la mezcla se agit6 en un bafo de aceite a 60°C durante 24 horas. Despues de concentrar la mezcla de reacci6n a presi6n reducida, el residuo se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice (eluci6n con hexano : acetato de etilo, 20:1 -3:2) para obtener 1,38 g (81%) del compuesto del titulo (is6mero B) en forma de una sustancia oleosa

10 incolora.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,24 (3H, s), 1,47 (9H, s), 3,49 (1H, dd, J = 26,9, 11,0 Hz), 3,60-3,80 (2H, m), 3,90 (1H, dd, J = 11,0, 3,7 Hz), 4,90 (1H, dd, J = 51,8, 2,9 Hz), 5,14 (2H, dd, J = 16,6, 11,7 Hz), 7,22-7,38 (5H, m). EM (ESI) m/z: 360 (MtNa)t.

15 [Ejemplo de Referencia 87]

Acido (3S)-1-benciloxicarbonil-4-fluoro-3-metilpirrolidin-3-carboxilico (is6mero A)

A una disoluci6n de (3S)-1-benciloxicarbonil-4-fluoro-3-metilpirrolidin-3-carboxilato de terc-butilo (is6mero A) (1,80 g, 5,33 mmol) en diclorometano (10 mL), se afadi6 gota a gota acido trifluoroacetico (10 mL), y la mezcla se agit6 durante 2 horas. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida, y se afadi6 una disoluci6n acuosa 25 saturada de hidrogenocarbonato de sodio (30 mL) al producto concentrado a presi6n reducida. La disoluci6n acuosa se lav6 con eter dietilico (50 mL), y a la capa acuosa se le afadi6 acido clorhidrico de 1 mol/l a un pH de 2 a 3, y la mezcla se extrajo con cloroformo (200 mL x 2). La capa organica se sec6 con sulfato de sodio anhidro, y despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El producto concentrado se destil6 azeotr6picamente afadiendo tolueno (20 mL), y se sec6 a presi6n reducida para obtener 1,86 g (cuantitativo) del

30 compuesto del titulo (is6mero A) en forma de una sustancia oleosa incolora.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,44 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,32 (1H, t, J = 12,0 Hz), 3,67-3,83 (2H, m), 4,14 (1H, t, J = 10,3 Hz), 5,09-5,17 (2H, m), 5,22 (1H, d, J = 43,9 Hz), 7,27-7,38 (5H, m). EM (ESI) m/z: 304 (MtNa)t.

35 [Ejemplo de Referencia 88]

Acido (3S)-1-benciloxicarbonil-4-fluoro-3-metilpirrolidin-3-carboxilico (is6mero B)

40 A una disoluci6n de (35)-1-benciloxicarbonil-4-fluoro-3-metilpirrolidin-3-carboxilato de terc-butilo is6mero B (1,35 g, 4,00 mmol) en diclorometano (7 mL), se le afadi6 acido trifluoroacetico (7 mL) gota a gota en un bafo de aceite, y la mezcla se agit6 durante 2 horas. Despues de concentrar la mezcla de reacci6n a presi6n reducida, se afadi6 una disoluci6n acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (30 mL) al producto concentrado en un bafo de aceite,

45 y la disoluci6n acuosa se lav6 con eter dietilico (50 mL). A la capa acuosa se le afadi6 1 mol/l de acido clorhidrico a pH de 2 a 3, y la disoluci6n se extrajo con cloroformo (150 mL x 2). La capa organica se sec6 con sulfato de sodio anhidro, y despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El producto concentrado se

destil6 azeotr6picamente afadiendo tolueno (20 mL), y se sec6 a presi6n reducida para obtener 1,25 g (cuantitativo) del compuesto del titulo (is6mero B) en forma de una sustancia oleosa incolora.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,33 (3H, s), 3,57 (1H, dd, J = 29,4, 11,0 Hz), 3,66-3,86,(2H, m), 3,95 (1H, dd, J = 10,8, 6,1 Hz), 4,99 (1H, dd, J = 51,5, 3,2 Hz), 5,16 (2H, s), 7,15-7,52 (5H, m). EM (ESI) m/z: 304 (MtNa)t.

[Ejemplo de Referencia 89]

(3R)-1-Benciloxicarbonil-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-fluoro-3-metilpirrolidina (is6mero A)

A una disoluci6n de acido (3S)-1-benciloxicarbonil-4-fluoro-3-metilpirrolidin-3-carboxilico (is6mero A) (1,86 g, 5,33 mmol) en acetonitrilo (40 mL), se le afadi6 1,1'-carbonilo bis-1H-imidazol (1,30 g, 8,00 mmol), y la mezcla se agit6 durante 1 hora. Se hizo burbujear amoniaco gaseoso en la mezcla de reacci6n durante 1,5 horas, y la disoluci6n se concentr6 a presi6n reducida. Se afadi6 agua (50 mL) se le afadi6 al producto concentrado, y la mezcla se extrajo con cloroformo (100 mL x 2). La capa organica se lav6 con una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (100 mL), y se sec6 con sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El producto concentrado se destil6 azeotr6picamente afadiendo tolueno (20 mL), y se sec6 a presi6n reducida para obtener 1,80 g (cuantitativo) del producto bruto (is6mero A) en forma de amida en forma de una sustancia oleosa incolora.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,41 (3H, s), 3,40 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,60-3,97 (3H, m), 5,12-5,31 (3H, m), 5,485,89 (2H, m), 7,23-7,35 (5H, m).

A una disoluci6n del producto bruto en forma de una amida (1,80 g, 5,33 mmol) en alcohol terc-butilico (20 mL), se le afadi6 tetraacetato de plomo (4,73 g, 10,7 mmol), y la mezcla se agit6 en un bafo de aceite a 80°C durante 15 minutos. Despues de dejar enfriar, se afadieron a la mezcla de reacci6n hidrogenocarbonato de sodio (5 g) y eter dietilico (20 mL), y la mezcla se agit6 durante 30 minutos en un bafo de aceite. Despues de eliminar el contenido insoluble mediante filtraci6n a traves de celite, el producto filtrado y la disoluci6n utilizada para el lavado se combinaron, y se lavaron con una disoluci6n acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (50 mL) y una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (50 mL). La capa organica se sec6 con sulfato de magnesio anhidro, y despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El producto concentrado se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice (eluci6n con hexano : acetato de etilo, 20:1 -3:2) para obtener 1,00 g (53%) del compuesto del titulo (is6mero A) en forma de una sustancia oleosa incolora.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5: 1,42 (9H, s), 1,51 (3H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 3,42 (1H, dd, J = 11,8, 2,5 Hz), 3,53 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,59-3,72 (1H, m), 3,71-3,87 (1H, m), 4,50 (1H, d, J = 28,7 Hz), 5,14 (2H, s), 5,35 (1H, dd, J = 52,0, 26,0 Hz), 7,26-7,39 (5H, m). EM (ESI) m/z: 375 (MtNa)t.

[Ejemplo de Referencia 90]

(3R)-1-Benciloxicarbonil-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-fluoro-3-metilpirrolidina (is6mero B)

A una disoluci6n de acido (3S)-1-benciloxicarbonil-4-fluoro-3-metilpirrolidin-3-carboxilico (is6mero B) (1,25 g, 4,00 mmol) en acetonitrilo (40 mL), se le afadi6 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (973 mg, 6,00 mmol), y la mezcla se agit6 durante 1 hora. Despues de hacer burbujear gas amoniaco en la mezcla de reacci6n durante 1,5 horas, la mezcla se concentr6 a presi6n reducida. Se afadi6 agua (50 mL) al producto concentrado, y la disoluci6n se extrajo con cloroformo (100 mL x 2). La capa organica se lav6 con una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (100 mL), y se sec6 con sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El producto concentrado se destil6 azeotr6picamente con tolueno (20 mL), y se sec6 a presi6n reducida para

obtener 1,20 g (cuantitativo) del producto bruto en forma de una amida (is6mero B) en forma de una sustancia oleosa incolora.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,31 (3H, s), 3,61 (1H, dd, J = 25,6, 10,4 Hz), 3,69-3,79 (1H, m), 3,83 (2H, dd, J = 16,7, 3,9 Hz), 4,96 (1H, d, J = 51,5 Hz), 5,15 (2H, s ancho), 5,58 (2H, d, J = 59,6 Hz), 7,23-7,40 (5H, m).

A una disoluci6n del producto bruto en forma de una amida (1,20 g, 4,00 mmol) en alcohol terc-butilico (15 mL) se le afadi6 tetraacetato de plomo (3,55 g, 8,00 mmol), y la mezcla se agit6 en un bafo de aceite a 80°C durante 1 hora. Despues de dejar enfriar la mezcla de reacci6n, se afadieron hidrogenocarbonato de sodio (4 g) y eter dietilico (20 mL) a la mezcla de reacci6n, y la mezcla se agit6 en un bafo de aceite durante 1 hora. El contenido insoluble se elimin6 mediante filtraci6n a traves de celite, y el producto filtrado y la disoluci6n de lavado del contenido insoluble se combinaron y se lavaron con una disoluci6n acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (50 mL) y una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (50 mL). La capa organica se sec6 con sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n reducida. El residuo se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice (eluci6n con hexano : acetato de etilo, 20:1 - 3:2) para obtener 1,03 g (73%) del compuesto del titulo (is6mero B) en forma de una sustancia oleosa incolora.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,42 (3H, dd, J = 4,4, 1,2 Hz), 1,44-1,45 (9H, m), 3,42 (1H, t, J = 11,2 Hz), 3,623,71 (1H, m), 3,76 (1H, dd, J = 10,3, 2,5 Hz), 3,84 (1H, t, J = 10,7 Hz), 4,84 (1H, d, J = 54,4 Hz), 4,92 (1H, d, J = 56,9 Hz), 5,14 (2H, dd, J = 15,3, 13,1 Hz), 7,26-7,52 (5H, m). EM (ESI) m/z: 375 (MtNa)t.

[Ejemplo de Referencia 91]

(3R)-3-(terc-Butoxicarbonilamino)-4-fluoro-3-metilpirrolidina (is6mero A)

A una disoluci6n de (3R)-1-benciloxicarbonil-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-fluoro-3-metilpirrolidina (is6mero A) (271 mg, 0,769 mmol) en etanol (10 mL) se le afadi6 catalizador de paladio-carbono al 10% (que contenia 52,8% de agua, 27,0 mg), y la suspensi6n se agit6 durante 2 horas en una atm6sfera de gas hidr6geno. Despues de eliminar el catalizador mediante filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida para obtener 156 mg (93%) del compuesto diana bruto (is6mero A) en forma de una sustancia como jarabe transparente incoloro.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,43-1,44 (12H, m), 3,06 (1H, dd, J. = 13,4, 1,7 Hz), 3,13 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,34 (1H, dd, J = 13,4, 4,6 Hz), 3,42 (1H, dd, J = 13,4, 4,6 Hz), 4,58 (1H, s), 5,16 (1H, d, J = 53,7 Hz). EM (ESI) m/z: 219 (MtH)t.

[Ejemplo de Referencia 92]

(3R)-3-(terc-Butoxicarbonilamino)-4-fluoro-3-metilpirrolidina (is6mero B)

A una disoluci6n de (3R)-1-benciloxicarbonil-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-fluoro-3-metilpirrolidina (is6mero B) (304 mg, 0,863 mmol) en etanol (12 mL) se le afadi6 catalizador de paladio-carbono al 10% (que contenia 52,8% de agua, 30,0 mg), y la suspensi6n se agit6 durante 2 horas en una atm6sfera de gas hidr6geno. Despues de eliminar el catalizador mediante filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida para obtener 182 mg (97%) del compuesto diana bruto (is6mero B) en forma de una sustancia como jarabe transparente incoloro.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,40 (3H, d, J = 1,7 Hz), 1,45 (9H, s), 3,11-3,17 (2H, m), 3,19-3,25 (1H, m), 3,31 (1H, dd, J = 13,7, 4,4 Hz), 4,75 (1H, dd, J = 55,3, 3,6 Hz), 4,99 (1H, s). EM (ESI) m/z: 219 (MtH)t.

[Ejemplo 25]

Acido 7-[(3R)-3-amino-4-fluoro-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluoro-1-ciclopropil]-8-metoxi-1,4dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico

El is6mero A de (3R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-fluoro-3-metilpirrolidina (156 mg, 0,713 mmol), complejo de acido 6,7-difluoro-1-[(1R,2S)-2-fluoro-1-ciclopropil]-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico -difluoroboro (278 mg, 0,769 mmol), y trietilamina (0,129 mL, 0,923 mmol) se afadieron a dimetilsulf6xido (2 mL) y la mezcla se agit6 en un bafo de aceite a 35°C durante 19 horas. Despues de concentrar la mezcla, se afadieron una mezcla disolvente de etanol y agua (etanol : agua, 9:1) (60 mL) y trietilamina (2 mL) al producto concentrado, y la mezcla se calent6 a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida, y el producto concentrado se disolvi6 en acetato de etilo (100 mL x 2). La disoluci6n se lav6 con una disoluci6n acuosa de acido citrico al 10% (100 mL), agua (100 mL x 3), y una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (100 mL). La capa organica se sec6 con sulfato de sodio anhidro, y despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El producto concentrado se disolvi6 en acido clorhidrico concentrado (10 mL) en un bafo de aceite, y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacci6n se lav6 con cloroformo (100 mL x 4), y a la capa acuosa se le afadi6 una disoluci6n acuosa de 10 mol/l de hidr6xido de sodio a pH 12 en un bafo de aceite, y se afadi6 acido clorhidrico para ajustar el pH a 7,4. La disoluci6n se extrajo con cloroformo (150 mL x 3), y la capa organica se sec6 con sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida, y el producto concentrado se purific6 mediante recristalizaci6n en etanol. Los cristales se secaron para obtener 165 mg (52%) del compuesto del titulo (a partir del is6mero A del sustituyente de la posici6n 7) en forma de polvo de color amarillo palido.

pf: 160-163°C. RMN H1 (400 MHz, 0,1N NaOD) 5 ppm: 1,38 (3H, d, J = 2,5 Hz), 1,40-1,48 (1H, m), 1,50-1,62 (1H, m), 3,44 (1H, d, J = 10,3 Hz), 3,59 (3H, s), 3,68-3,80 (2H, m), 4,00-4,05 (1H, m), 4,29 (1H, dd, J = 40,0, 13,5 Hz), 4,82-4,87 (1H, m), 5,03 (1H, dd, J = 65,7, 4,7 Hz), 7,69 (1H, d, J = 14,2 Hz), 8,41 (1H, d, J = 2,9 Hz). Analisis elemental para C19H20F3N3O4·0,25H2O: Calculado: C, 54,87; H, 4,97; F, 13,70; N, 10,10. Encontrado: C, 54,71; H, 4,98; F, 13,54; N, 10,09. IR (ATR)�: 3386, 2972, 2881, 1722, 1624, 1518, 1452, 1373, 1325, 1279, 1223, 1190, 1149, 1122 cm-1.

[Ejemplo 26]

Acido 7-[(3R)-3-amino-4-fluoro-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluoro-1-ciclopropil]-8-metoxi-1,4dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico

El is6mero B de (3R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-fluoro-3-metilpirrolidina (182 mg, 0,833 mmol), complejo de acido 6,7-difluoro-1-[(1R,2S)-2-fluoro-1-ciclopropil]-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico -difluoroboro (311 mg, 0,863 mmol), y trietilamina (0,144 mL, 1,04 mmol) se disolvieron en dimetilsulf6xido (2 mL), y la mezcla se agit6 en un bafo de aceite a 35°C durante 19 horas. Despues de concentrar la mezcla, se afadieron una mezcla disolvente de etanol y agua (etanol : agua, 9:1) (60 mL) y trietilamina (3 mL), y la mezcla se calent6 a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida, y el producto concentrado se disolvi6 en acetato de etilo (100 mL x 2), y la disoluci6n se lav6 con una disoluci6n acuosa de acido citrico al 10% (100 mL), agua (100 m x 3), y una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (100 mL). La capa organica se sec6 con sulfato de sodio anhidro, y despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El producto concentrado se disolvi6 en acido clorhidrico concentrado (10 mL), y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacci6n se lav6 con cloroformo (100 mL x 4), y a la capa acuosa se le afadi6 una disoluci6n acuosa de 10 mol/l de hidr6xido de sodio a pH 12 en un bafo de aceite, y se afadi6 acido clorhidrico a la disoluci6n para ajustar el pH a 7,4. La disoluci6n se extrajo con cloroformo (150 mL x 3), y la capa organica se sec6 con sulfato de

sodio anhidro. Despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El producto concentrado se purific6 mediante recristalizaci6n en etanol, y los cristales se secaron a presi6n reducida para obtener 176 mg (51%) del compuesto del titulo (a partir del is6mero B del sustituyente de la posici6n 7) en forma de polvo de color amarillo palido.

pf: 206-208°C. RMN H1 (400 MHz, 0,1N NaOD) 5 ppm: 1,29 (3H, s ancho), 1,57-1,74 (2H, m), 3,37 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,56-3,67 (1H, m), 3,60 (3H, s), 3,83 (1H, d, J = 10,0 Hz), 4,08 (1H, c, J = 6,3 Hz), 4,34 (1H, dd, J = 43,3, 13,1 Hz), 4,77-4,84 (1H, m), 4,93 (1H, ddd, J = 52,7, 10,0, 3,2 Hz), 7,68 (1H, d, J = 14,5 Hz), 8,50 (1H, s). Analisis elemental para C19H20F3N3O4: Calculado: C, 55,47; H, 4,90; F, 13,85; N, 10,21. Encontrado: C, 55,29; H, 4,86; F, 13,99; N, 10,33. IR (ATR)�: 3373, 3300, 3074, 2979, 2881, 2837, 1709, 1620, 1510, 1435, 1378, 1338, 1313, 1269, 1225, 1186, 1130 cm-1.

[Ejemplo 27]

Acido 7-[(3R)-3-amino-4-fluoro-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluoro-1-ciclopropil]-8-metil-1,4dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico

El is6mero A de (3R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-fluoro-3-metilpirrolidina (397 mg, 1,82 mmol), complejo de acido 6,7-difluoro-1-[(1R,2S)-2-fluoro-1-ciclopropil]-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico - difluoroboro (418 mg, 1,21 mmol), y trietilamina (0,202 mL, 1,45 mmol) se disolvieron en sulfolano (2 mL) en un bafo de aceite a 35°C, y la mezcla se agit6 durante 264 horas. Despues de concentrar la mezcla, se afadieron una mezcla disolvente de etanol y agua (etanol : agua, 9:1) (80 mL) y trietilamina (1 mL) al producto concentrado en un bafo de aceite a 90°C, y la mezcla se agit6 durante 30 minutos. Despues de concentrar la mezcla de reacci6n a presi6n reducida, el residuo se disolvi6 en acetato de etilo (200 mL x 2), y la disoluci6n se lav6 con una disoluci6n acuosa de acido citrico al 10% (100 mL), agua (100 mL x 3), y una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (100 mL). La capa organica se sec6 con sulfato de sodio anhidro, y despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida, y el residuo se purific6 mediante cromatografia en columna corta de gel de silice (eluci6n con cloroformo : metanol, 49:1

-

9:1). El residuo se disolvi6 en acido clorhidrico (20 mL), y la disoluci6n se agit6 a temperatura ambiente durante 30 minutos, y despues se lav6 con cloroformo (100 mL x 5). A la capa acuosa, se le afadi6 una disoluci6n acuosa de 10 mol/l de hidr6xido de sodio a pH 12 en un bafo de aceite, y se afadi6 acido clorhidrico para ajustar el pH a 7,4. La disoluci6n se extrajo con cloroformo (150 mL x 4), y la capa organica se sec6 con sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida, y el producto concentrado se purific6 mediante recristalizaci6n en etanol, y los cristales se secaron a presi6n reducida para obtener 28,3 mg (6%) del compuesto del titulo (a partir del is6mero A del sustituyente de la posici6n 7) en forma de polvo de color amarillo palido.

pf: 215-217°C. RMN H1 (400 MHz, 0,1N NaOD) 5 ppm: 1,20-1,32 (1H, m), 1,37 (3H, d, J = 2,7 Hz), 1,54-1,67 (1H, m), 2,51 (3H, s), 3,17 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,47 (1H, dd, J = 29,0, 12,6 Hz), 3,86 (1H, d, J = 10,0 Hz), 4,05-4,12 (1H, m), 4,30 (1H, ddd, J = 40,0, 13,2, 3,2 Hz), 4,80-4,85 (1H, m), 5,01 (1H, ddd, J = 67,8, 9,4, 4,6 Hz), 7,70 (1H, d, J = 14,0 Hz), 8,45 (1H, d, J =3,4 Hz). Analisis elemental para C19H20F3N3O3· 0,75H2O: Calculado: C, 55,81; H, 5,30; N, 10,28. Encontrado: C, 55,81; H, 4,89; N, 10,14. IR (ATR) �: 3394, 3097, 2970, 2941, 2870, 1726, 1618, 1599, 1508, 1456, 1425, 1319, 1267, 1225, 1190, 1146 cm-1.

[Ejemplo de Referencia 93]

(3S)-3-Hidroximetil-5-oxo-1-[(1R)-1-feniletil]pirrolidin-3-carboxilato de terc-butilo

A una disoluci6n de 5-oxo-1-[(1R)-1-feniletil]pirrolidin-3-carboxilato de terc-butilo (4,00 g, 13,8 mmol) en N,N

dimetilformamida (40 mL), se le afadieron paraformaldehido (0,830 g, 27,7 mmol) e hidruro de sodio (0,600 g, 55o

5 en aceite, 13,8 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agit6 a la misma temperatura durante 30 minutos. A la

mezcla de reacci6n, se le afadi6 una disoluci6n acuosa de acido citrico al 10% (150 mL) en un bafo de aceite, y la

disoluci6n se extrajo con acetato de etilo (300 mL x 2). La capa organica se lav6 con agua (100 mL x 2) y una

disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (100 mL), y se sec6 con sulfato de sodio anhidro. Despues de la

filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida, y el residuo se purific6 mediante cromatografia en 10 columna de gel de silice (eluci6n con hexano : acetato de etilo, 7:3 -1:4) para obtener 1,03 g (23%) del compuesto

del titulo en forma de un s6lido de color blanco.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,35 (9H, s), 1,53 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,40 (1H, d, J = 17,3 Hz), 2,51 (1H, dd, J =

7,8, 5,4 Hz), 2,78 (1H, d, J = 17,1 Hz), 3,21 (1H, d, J = 10,3 Hz), 3,39 (1H, d, J = 10,5 Hz), 3,61 (1H, dd, J = 11,2, 7,8 15 Hz), 3,77 (1H, dd, J = 11,2, 5,4 Hz), 5,51 (1H, c, J = 7,2 Hz), 7,26-7,37 (5H, m).

EM (ESI) m/z: 320 (MtH)t.

[Ejemplo de Referencia 94]

20 (3S)-3-�[terc-Butil(dimetil)sililoxi]metil�-5-oxo-1-[(1R)-1-feniletil]pirrolidin-3-carboxilato de terc-butilo

A una disoluci6n de (3S)-3-hidroximetil-5-oxo-1-[(1R)-1-feniletil]pirrolidin-3-carboxilato de terc-butilo (8,23 g, 25,8

25 mmol) y imidazol (2,63 g, 38,7 mmol) en N,N-dimetilformamida (150 mL), se le afadi6 cloruro de terc-butildimetilsililo (4,66 g, 31,0 mmol) en un bafo de aceite, y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 4 horas. A la mezcla de reacci6n, se le afadi6 una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de amonio (300 mL) en un bafo de aceite, y la mezcla se extrajo con eter dietilico (300 mL x 2). La capa organica se lav6 con agua (300 mL x 2) y una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (200 mL), y se sec6 con sulfato de magnesio anhidro. Despues de la filtraci6n,

30 el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida, y el residuo se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice (eluci6n con hexano : acetato de etilo, 10:1, -1:1) para obtener 7,98 g (71%) del compuesto del titulo en forma de una sustancia oleosa incolora.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 0,05 (3H, s), 0,06 (3H, s), 0,88 (9H, s), 1,35 (9H, s), 1,51 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,47

35 (1H, d, J = 17, 1 Hz), 2,77 (1H, d, J = 17,3 Hz), 3,28 (2H, dd, J = 26,7; 10,1 Hz), 3,68 (2H, dd, J = 14,4, 9,5 Hz), 5,49 (1H, c, J = 7,1 Hz), 7,25-7,35 (5H, m).

[Ejemplo de Referencia 95]

40 (3S)-3-�[terc-Butil(dimetil)sililoxi]metil�-4-metil-5-oxo-1-[(1R)-1-feniletil]pirrolidin-3-carboxilato de terc-butilo

A una disoluci6n de (3S)-3-�[terc-butil(dimetil)sililoxi]metil�-5-oxo-1-[(1R)-1-feniletil]pirrolidin-3-carboxilato de terc45 butilo (8,65 g, 19,9 mmol) y yodometano (1,37 mL, 21,9 mmol) en tetrahidrofurano (173 mL), se le afadi6 bistrimetilsililamiduro de litio (21,9 mL, 21,9 mmol, disoluci6n 1M en tetrahidrofurano) en un bafo de aceite, y la

mezcla se agit6 a la misma temperatura durante 30 minutos. A la mezcla de reacci6n, se le afadi6 una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de amonio (300 mL), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (300 mL x 2). La capa organica se lav6 con una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (200 mL), y se sec6 con sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida, y el residuo se purific6

5 mediante cromatografia en columna de gel de silice (eluci6n con hexano : acetato de etilo, 7:1 -1:1) para obtener 3,72 g (42%) del compuesto del titulo (un solo componente) en forma de una sustancia oleosa incolora.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 0,05 (3H, s), 0,06 (3H, s), 0,88 (9H, s), 1,12 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,38 (9H, s), 1,51 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,31 (1H, c, J = 7,4 Hz), 3,29 (1H, d, J = 10,3 Hz), 3,39 (1H, d, J = 10,3 Hz), 3,50 (1H, dd, J = 9,4, 10 6,0 Hz), 3,83 (1H, d, J = 9,5 Hz), 5,47 (1H, c, J = 7,2 Hz), 7,24-7,36 (5H, m). EM (ESI) m/z: 448 (MtH)t.

[Ejemplo de Referencia 96]

15 (3S)-3-Hidroximetil-4-metil-5-oxo-1-[(1R)-1-feniletil]pirrolidin-3-carboxilato de terc-butilo

El (3S)-3-�[terc-butil(dimetil)sililoxi]metil�-4-metil-5-oxo-1-[(1R)-1-feniletil]pirrolidin-3-carboxilato de terc-butilo (3,72 g,

20 8,31 mmol) se disolvi6 en tetrahidrofurano (70 mL), y se afadi6 fluoruro de tetrabutilamonio (12,5 mL, disoluci6n de 1,0 mol/l en tetrahidrofurano, 12,5 mmol) gota a gota en un bafo de aceite. La mezcla se agit6 a la misma temperatura durante 1 hora. Despues de concentrar la mezcla, se afadi6 una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de amonio (200 mL), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 mL x 2). La capa organica se lav6 con una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (100 mL), y se sec6 con sulfato de sodio anhidro. Despues de la

25 filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El producto concentrado se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice (eluci6n con hexano : acetato de etilo = 3:1 -1:2) para obtener 1,87 g (67%) del compuesto del titulo en forma de un s6lido de color blanco.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,18 (3H, d, J = 7,6 Hz), 1,32 (9H, s), 1,52 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,43-2,49 (2H, m),

30 3,30 (2H, dd, J = 19,0, 10,5 Hz), 3,57 (1H, dd, J = 11,1, 6,7 Hz), 3,89 (1H, dd, J = 11,0, 5,9 Hz), 5,48 (1H, c, J = 7,2 Hz), 7,27-7,36 (5H, m). EM (ESI) m/z: 334 (MtH) t.

[Ejemplo de Referencia 97]

35 (3R)-3-fluorometil-4-metil-5-oxo-1-[(1R)-1-feniletil]pirrolidin-3-carboxilato de terc-butilo

El (3S)-3-hidroximetil-4-metil-5-oxo-1-[(1R)-1-feniletil]pirrolidin-3-carboxilato de terc-butilo (1,70 g, 5,10 mmol) se

40 disolvi6 en diclorometano (20 mL). A esta disoluci6n, se le afadi6 tolueno (20 mL), y se afadi6 tetrafluoruro de dietilaminoazufre (1,68 mL, 12,8 mmol) gota a gota en un bafo de aceite. Despues de agitar a 60°C durante 8 horas, se afadi6 una disoluci6n acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (50 mL) a la mezcla de reacci6n, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 2). La capa organica se lav6 con una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (100 mL), y se sec6 con sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtraci6n, el producto filtrado se

45 concentr6 a presi6n reducida. El producto concentrado se purific6 a continuaci6n mediante cromatografia en columna de gel de silice (disoluci6n con hexano : acetato de etilo, 9:1 - 2:3) para obtener 0,910 mg (53%) del compuesto del titulo en forma de una sustancia oleosa de color amarillo palido.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,17 (3H, d, J = 7,6 Hz), 1,37 (9H, d, J = 0,5 Hz), 1,54 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,35

50 2,42 (1H, m), 3,37 (2H, t, J = 12,1 Hz), 4,33 (1H, dd, J = 46,9, 9,2 Hz), 4,65 (1H, dd, J = 46,8, 9,1 Hz), 5,48 (1H, c, J = 7,2 Hz), 7,25-7,37 (5H, m) .EM (ESI) m/z: 336 (MtH)t.

(Ejemplo de Referencia 98] Acido (3R)-3-fluorometil-4-metil-5-oxo-1-[(1R)-1-feniletil]pirrolidin-3-carboxilico

A una disoluci6n de (3R)-3-fluorometil-4-metil-5-oxo-1-[(1R)-1-feniletil]pirrolidin-3-carboxilato de terc-butilo (910 mg, 2,71 mmol) en diclorometano (9 mL), se le afadi6 acido trifluoroacetico (9 mL) gota a gota en un bafo de aceite, y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 3 horas. Despues de concentrar la mezcla de reacci6n a presi6n reducida, se afadi6 una disoluci6n acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (20 mL) al producto concentrado en un bafo de aceite, y la disoluci6n acuosa se lav6 con eter dietilico (50 mL). A la capa acuosa se le afadi6 acido clorhidrico de 1 mol/l a un pH de 2 a 3 en un bafo de aceite, y la disoluci6n se extrajo con cloroformo (100 mL x 2). La capa organica se lav6 con una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (100 mL), y se sec6 con sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El producto concentrado se destil6 azeotr6picamente afadiendo tolueno (20 mL), y se sec6 a presi6n reducida para obtener 910 mg (cuantitativo) del compuesto del titulo en forma de un s6lido de color blanco.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,18 (3H, d, J = 7,4 Hz), 1,55 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,49 (1H, c, J = 7,4 Hz), 3,353,50 (2H, m), 4,38 (1H, dd, J = 46,7, 9,2 Hz), 4,71 (1H, dd, J = 46,8, 9,3 Hz), 5,50 (1H, c, J = 7,1 Hz), 7,26-7,37 (5H, m).

[Ejemplo de Referencia 99]

(3S)-3-(terc-Butoxicarbonilamino)-3-fluorometil-4-metil-5-oxo-1-[(1R)-1-feniletil]pirrolidina

A una disoluci6n de acido (3R)-3-fluorometil-4-metil-5-oxo-1-[(1R)-1-feniletil]pirrolidin-3-carboxilico (910 mg, 2,71 mmol) en acetonitrilo (20 mL), se le afadi6 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (659 mg, 4,07 mmol), y la mezcla se agit6 durante 20 minutos. Se hizo burbujear amoniaco gaseoso en la mezcla de reacci6n durante 1,5 horas, y la disoluci6n se concentr6 a presi6n reducida. Se afadi6 agua (50 mL) al producto concentrado, y la mezcla se extrajo con cloroformo (100 mL x 2). La capa organica se lav6 con una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (100 mL), y se sec6 con sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El producto concentrado se destil6 azeotr6picamente afadiendo tolueno (20 mL), y se sec6 a presi6n reducida para obtener 800 mg (cuantitativo) del producto bruto en forma de amida como una sustancia oleosa incolora.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,18 (3H, d, J = 7,4 Hz), 1,56 (3H, d, J = 7,4 Hz), 2,72 (1H, c, J = 7,3 Hz), 3,263,37, (2H, m), 4,52 (1H, dd, J = 21,0, 9,7 Hz), 4,64 (1H, dd, J = 20,7, 9,7 Hz), 5,15 (2H, d, J = 55,4 Hz), 5,57 (1H, c, J = 7,0 Hz), 7,26-7,41 (5H, m).

A una disoluci6n del producto bruto en forma de amida (800 mg, 2,71 mmol) en alcohol terc-butilico (10 mL), se le afadi6 tetraacetato de plomo (2,40 g, 5,42 mmol), y la mezcla se agit6 en un bafo de aceite a 80°C durante 30 minutos. Despues de dejar enfriar, se afadieron hidrogenocarbonato de sodio (2,5 g) y eter dietilico (20 mL) a la mezcla de reacci6n, y la mezcla se agit6 en un bafo de aceite durante 30 minutos. El contenido insoluble se elimin6 mediante filtraci6n a traves de celite, y el producto filtrado y la disoluci6n utilizada para el lavado se combinaron y se lavaron con una disoluci6n acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (50 mL) y una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (50 mL). La capa organica se sec6 con sulfato de magnesio anhidro, y despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El producto concentrado se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice (eluci6n con hexano : acetato de etilo, 20:1 -3:2) para obtener 485 mg (51%) del compuesto del titulo en forma de un s6lido de color blanco.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,18 (3H, d, J. = 7,4 Hz), 1,34 (9H, s), 1,51 (3H, d, J = 7,6 Hz), 2,71-2,79 (1H, m), 3,16-3,24 (1H, m), 3,39 (1H, dd, J = 10,7, 1,3 Hz), 4,46 (1H, dd, J = 47,3; 9,1 Hz), 4,55 (1H, s), 4,71 (1H, dd, J = 46,8, 9,1 Hz), 5,50 (1H, c, J = 7,1 Hz), 7,23-7,34 (5H, m).

[Ejemplo de Referencia 100]

(3S)-3-(terc-Butoxicarbonilamino)-3-fluorometil-4-metil-1-[(1R)-1-feniletil]pirrolidina

10 A una disoluci6n de (3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-fluorometil-4-metil-5-oxo-1-[(1R)-1-feniletil]pirrolidina (485 mg, 1,38 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL), se le afadi6 una disoluci6n 1,00 M de borano en tetrahidrofurano (4,57 mL, 4,57 mmol) en un bafo de aceite, y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 15 horas. Despues de concentrar la mezcla de reacci6n a presi6n reducida, se afadieron agua (1 mL), etanol (9 mL), y trietilamina (1 mL)

15 en un bafo de aceite, y la mezcla se calent6 a reflujo durante 1,5 horas. Despues de concentrar la mezcla de reacci6n a presi6n reducida, se afadi6 agua (100 mL), y la mezcla se extrajo con cloroformo (100 mL x 2). La capa organica se lav6 con una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (100 mL), y se sec6 con sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida, y el residuo se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice (eluci6n con hexano : acetato de etilo, 12:1 -1:1) para obtener

20 350 mg (75%) del compuesto del titulo en forma de una sustancia oleosa incolora.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,03 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,32 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,41 (9H, s), 2,11 (1H, t, J = 8,5 Hz), 2,19-2,29 (1H, m), 2,38 (1H, dd, J = 10,1, 4,5 Hz), 2,84 (1H, d, J = 10,3 Hz), 3,16 (1H, t, J = 8,1 Hz), 3,25 (1H, c, J = 6,5 Hz), 4,54 (2H, d, J = 48,3 Hz), 4,65 (1H, s), 7,19-7,31 (5H, m).

25 EM (ESI) m/z: 337 (MtH)t.

[Ejemplo de Referencia 101]

(3S)-3-(terc-Butoxicarbonilamino)-3-fluorometil-4-metilpirrolidina 30

A una disoluci6n de (3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-fluorometil-4-metil-1-[(1R)-1-feniletil]pirrolidina (200 mg, 0,594 mmol) en etanol (12 mL) se le afadi6 catalizador de paladio-carbono al 10% (que contenia 52,8% de agua,

35 200 mg), y la suspensi6n se agit6 en un bafo de aceite a 40°C durante 2 horas en una atm6sfera de gas hidr6geno. Despues de eliminar el catalizador mediante filtraci6n, el disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n reducida para obtener 150 mg (cuantitativo) del compuesto del titulo bruto en forma de un s6lido de color blanco.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,06 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,44 (9H, s), 2,28 (1H, c, J = 7,4 Hz), 2,80 (1H, t, J = 10,0 40 Hz), 3,24 (1H, d, J = 12,3 Hz), 3,32 (2H, dd, J = 11,0, 8,1 Hz), 4,54 (2H, d, J = 47,3 Hz), 4,74 (1H, s).

[Ejemplo 28]

Acido 7-[(3S)-3-amino-3-fluorometil-4-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluoro-1-ciclopropil]-8-metoxi- 45 1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico

La (3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-fluorometil-4-metilpirrolidina (150 mg, 0,594 mmol), complejo de acido 6,7difluoro-1-[(1R,2S)-2-fluoro-1-ciclopropil]-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico -difluoroboro (214 mg, 0,594 mmol), y trietilamina (0,0994 mL, 0,713 mmol) se disolvieron en dimetilsulf6xido (2 mL), y la mezcla se agit6 en un bafo de aceite a 35°C durante 15 horas. Despues de concentrar la mezcla, se afadieron una mezcla disolvente de etanol y agua (etanol : agua, 9:1) (11 mL) y trietilamina (0,5 mL) al producto concentrado, y la mezcla se calent6 a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida, y el producto concentrado se disolvi6 en acetato de etilo (100 mL x 2), y la disoluci6n se lav6 con una disoluci6n acuosa de acido citrico al 10% (100 mL), agua (100 mL x 3), y una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (100 mL). La capa organica se sec6 con sulfato de sodio anhidro, y despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El producto concentrado se disolvi6 en acido clorhidrico concentrado (10 mL), y despues de agitar la disoluci6n a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacci6n se lav6 con cloroformo (100 mL x 4). A la capa acuosa se le afadieron 10 moles/l de una disoluci6n acuosa de hidr6xido de sodio a pH 12 en un bafo de aceite, y se afadi6 acido clorhidrico para ajustar el pH a 7,4. La disoluci6n se extrajo con cloroformo (150 mL x 3), y la capa organica se sec6 con sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El producto concentrado se purific6 mediante recristalizaci6n en etanol, y los cristales se secaron a presi6n reducida para obtener 115 mg (45%) del compuesto del titulo en forma de polvo de color amarillo palido.

pf: 167-169°C. RMN H1 (400 MHz, 0,1N NaOD) 5 ppm: 1,07 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,37-1,50 (1H, m), 1,50-1,62 (1H, m), 2,34 (1H, c, J = 7,7 Hz), 3,45 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,52-3,58 (1H, m), 3,59 (3H, s), 3,82 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,87 (1H, d, J = 12,5 Hz), 4,00-4,05 (1H, m), 4,51 (2H, d, J = 47,3 Hz), 5,01 (1H, d, J = 65,0 Hz), 7,67 (1H, d, J = 14,5 Hz), 8,41 (1H, d, J = 2,7 Hz). Analisis elemental para C20H22F3N3O4·0,25H2O: Calculado: C, 55,88; H, 5,28; F, 13,26; N, 9,77. Encontrado: C, 55,66; H, 5,21; F, 13,26; N, 9,97. EM (ESI) m/z: 426 (MtH)t. IR (ATR)�: 2962, 2939, 2877, 1716, 1622, 1514, 1452, 1441, 1363, 1327, 1273, 1184, 1124 cm-1.

[Ejemplo 29]

Acido 7-[(7S)-7-amino-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il]-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metil-1,4-dihidro-4oxoquinolin-3-carboxilico

Una mezcla de (7S)-7-(terc-butoxicarbonilamino)-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptano (523 mg, 2,31 mmol), 7-fluoro-1[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico acido (538 mg, 1,927 mmol), trietilamina (0,537 mL, 3,85 mmol), y dimetilsulf6xido (6 mL) se agit6 en atm6sfera de nitr6geno en un bafo de aceite a 75°C durante 5 dias, y en un bafo de aceite a 85°C durante 2 dias. A la mezcla de reacci6n se le afadi6 una disoluci6n acuosa de acido citrico al 10% (10 mL), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL). La capa organica se lav6 con agua (10 mL x 2) y una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (10 mL), y se sec6 con sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice (gel de silice, 10 g; eluci6n con cloroformo -cloroformo : metanol, 98:2) para obtener una espuma s6lida de color amarillo palido. La espuma s6lida de color amarillo palido purificada se disolvi6 en acido clorhidrico concentrado (8 mL) a temperatura ambiente, y despues de transferir la disoluci6n acuosa acida resultante utilizando acido clorhidrico 6 N a un embudo separados, la disoluci6n se lav6 con cloroformo (50 mL x 8). A la capa acuosa se le afadieron 10 moles/l de una disoluci6n acuosa de hidr6xido de sodio a pH 12,0 en un bafo de aceite, y se afadi6 acido clorhidrico para ajustar el pH a 7,4. La disoluci6n se extrajo con una mezcla disolvente de cloroformo y metanol (cloroformo : metanol, 9:1) (100 mL x 3), y la capa inferior de una mezcla disolvente de cloroformo, metanol, y agua (cloroformo : metanol : agua, 7:3:1) (100 mL). La capa organica se sec6 con sulfato de sodio anhidro, y despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El producto concentrado se purific6 mediante recristalizaci6n en un sistema de etanol-isopropanol, y los cristales se secaron a presi6n reducida para obtener 332 mg (2 etapas, 42%) del compuesto del titulo en forma de polvo de color amarillo palido.

pf: 157-159°C. [a]D25,0 = -144 .2° (c = 0,197, NaOH 0,1 N) .

RMN H1 (400 MHz, 0,1N NaOD) 5 ppm: 0,50-0,54 (1H, m), 0,58-0,62 (1H, m), 0,69-0,80 (2H, m), 1,06 (3H, s), 1,221,33 (1H, m), 1,57-1,63 (1H, m), 2,42 (3H, s), 3,14 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,35 (1H, d, J = 9,6 Hz), 3,65 (1H, d, J = 9,6 Hz), 3,89 (1H, d, J = 9,8 Hz), 4,04-4,09 (1H, m), 4,93-5,11 (1H, m), 7,06 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,99 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,45 (1H, d, J = 2,9 Hz). Analisis elemental para C21H24FN3O3·1,25H2O: Calculado: C, 61,83; H, 6,55; F, 4,66; N, 10,30. Encontrado: C, 61,65; H, 6,30; F, 4,77; N, 9,88. EM (FAB) m/z: 386 (MtH)t. IR (ATR)v: 1718, 1608, 1572, 1508, 1460, 1429, 1390, 1358, 1317, 1279, 1259, 1196 cm-1.

[Ejemplo 30]

Acido 7-[(7S)-7-amino-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il]-1-ciclopropil-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3carboxilico

Una mezcla de (7S)-7-(terc-butoxicarbonilamino)-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptano (524 mg, 2,31 mmol), acido 1fluorociclopropil-7-fluoro-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico (503 mg, 1,925 mmol), trietilamina (0,537 mL, 3,85 mmol), y dimetilsulf6xido (6 mL) se agit6 en atm6sfera de nitr6geno en un bafo de aceite a 75°C durante 5 dias, y en un bafo de aceite a 85°C durante 2 dias. A la mezcla de reacci6n se le afadi6 una disoluci6n acuosa de acido citrico al 10% (10 mL), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL). La capa organica se lav6 con agua (10 mL x 2) y una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (10 mL), y se sec6 con sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice (gel de silice, 10 g; eluci6n con cloroformo -cloroformo : metanol, 98:2) para obtener una espuma s6lida de color amarillo palido. La espuma s6lida de color amarillo palido purificada se disolvi6 en acido clorhidrico concentrado (8 mL) a temperatura ambiente, y despues de transferir la disoluci6n acuosa acido resultante a un embudo separador mientras se lavaba con acido clorhidrico 6 N, la disoluci6n se lav6 con cloroformo (50 mL x 8). A la capa acuosa se le afadieron 10 moles/l de una disoluci6n acuosa de hidr6xido de sodio a pH 12,0 en un bafo de aceite, y se afadi6 acido clorhidrico para ajustar el pH a 7,4. La disoluci6n se extrajo con una mezcla disolvente de cloroformo y metanol (cloroformo : metanol, 9:1) (100 mL x 3), y la capa organica se sec6 con sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El producto concentrado se purific6 mediante recristalizaci6n en etanol, y se sec6 a presi6n reducida para obtener 268 mg (0,641 mmol, 2 etapas, 33%) del compuesto del titulo en forma de polvo de color amarillo palido.

pf: 227-230°C. [a]D25,0 = -38,9° (c = 0,211, NaOH 0,1 N). RMN H1 (400 MHz, 0,1N NaOD) 5 ppm: 0,53 (2H, m), 0,72 (2H, m), 0,79 (2H, m), 1,08 (3H, s)1,15 (1H m), 2,41 (3H,s), 3,35 (1H, d, J = 10,0 Hz), 3,40 (1H, d, J = 9,6 Hz), 3,49 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,57 (1H, d, J = 9,8 Hz), 4,04-4,07 (1H, m), 7,01 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,95 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,56 (1H, s). Analisis elemental para C21H25NO3 1,0 EtOH 0,25H2O: Calculado: C, 66,09; H, 7,60; N, 10,05. Encontrado: C, 66,38; H, 7,48; N, 10,26. EM (FAB) m/z: 368 (MtH)t. IR (ATR)�: 2964, 2916, 2850, 1711, 1610, 1545, 1508, 1466, 1427, 1390, 1352, 1313, 1254, 1194 cm-1

[Ejemplo 31]

Acido 7-[(3S)-3-amino-3-fluorometil-4-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluoro-1-ciclopropil]-8-metil-1,4-dihidro4-oxoquinolin-3-carboxilico

La (3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-fluorometil-4-metilpirrolidina (155 mg, 0,663 mmol), complejo de acido 6,7difluoro-1-[(1R,2S)-2-fluoro-1-ciclopropil]-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico -difluoroboro (228 mg, 0,661 mmol), y trietilamina (0,111 ml, 0,795 mmol) se disolvieron en sulfolano (0-8 ml), y la mezcla se agit6 en un bafo de aceite a 35°C durante 480 horas. Despues de concentrar la disoluci6n de reacci6n, se afadieron una mezcla disolvente de etanol y agua (etanol : agua, 9:1) (5 ml) y trietilamina (0,5 ml), y la mezcla se agit6 en un bafo de aceite a 80°C durante 30 minutos. El sistema de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida, y el producto concentrado se disolvi6 en acetato de etilo (100 ml x 2), y se lav6 con una disoluci6n acuosa de acido citrico al 10% (100 ml), agua (100 ml x 2), y una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml). La capa organica se sec6 con sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n reducida. El residuo se purific6 mediante cromatografia en columna corta de gel de silice (cloroformo : metanol, 99:1 -4:1). El residuo se disolvi6 en acido clorhidrico concentrado (10 ml) en un bafo de aceite, y la disoluci6n se agit6 a temperatura ambiente durante 30 minutos. La disoluci6n de reacci6n se lav6 con cloroformo (100 ml x 3), y a la capa acuosa se le afadi6 una disoluci6n acuosa de 10 mol/l de hidr6xido de sodio a pH 12 en un bafo de aceite, y se afadi6 acido clorhidrico para ajustar el pH a 7,4. La disoluci6n se extrajo con cloroformo (150 ml x 4). La capa organica se sec6 con sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n reducida. El residuo se purific6 mediante recristalizaci6n en etanol. Los cristales se secaron a presi6n reducida para obtener 24,0 mg (0,0558 mmol, 8%) del compuesto del titulo en forma de polvo de color amarillo palido.

pf: 200-203°C. RMN H1 (400 MHz, 0,1N NaOD) 5 ppm: 1,05 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,21-1,33 (1H, m), 1,61 (1H, dt, J = 25,2, 7,6 Hz), 2,30-2,40 (1H, m), 2,51 (3H, s), 3,22 (1H, d, J = 10,3 Hz), 3,48 (1H, t, J = 8,6 Hz), 3,54-3,61 (1H, m), 3,94 (1H, dd, J = 10,5, 1,5 Hz), 4,06-4,12 (1H, m), 4,51 (2H, d, J = 47,4 Hz), 5,01 (1H, ddd, J = 64,2, 9,1, 5,1 Hz), 7,69 (1H, d, J = 14,5 Hz), 8,45 (1H, d, J = 3,7 Hz). Analisis elemental para C20H22F3N3O3 0, 25EtOH 0,5H2O: Calculado: C, 57,27; H, 5,74; N, 9,77. Encontrado: C, 57,17; H, 5,74; N, 9,56. EM (ESI) m/z: 410 (MtH) t. IR (ATR)v: 3400, 3367, 3089, 2964, 2883, 1711, 1618, 1508, 1468, 1435, 1356, 1321, 1259, 1227, 1178, 1130 cm-1.

[Ejemplo de Referencia 102]

5-Oxo-1-[(1R)-1-feniletil]pirrolidin-3-carboxilato de butilo terciario

A una suspensi6n de acido 5-oxo-1-[(1R)-1-feniletil]pirrolidin-3-carboxilico producido mediante el metodo descrito por en Culbertson T.P., Domagala J. M., Nichols J. F., Priebe S., y Skeean R. W., J. Med. Chem., 1987, 30, 1711-1715 (1165 g, 4,994 mol) en diclorometano (10 L), se le afadi6 O-butilo terciario-N,N'-diisopropilurea (3020 g, 15,00 mol) a temperatura ambiente agitando. Cuando se observaron el aumento de la temperatura interna y el comienzo del reflujo, el sistema de reacci6n se enfri6 en un bafo de aceite. Despues de enfriar la mezcla de reacci6n a temperatura ambiente, la mezcla se agit6 durante 1 hora despues de separar el bafo de hielo, y durante otras tres 3 horas mientras se calentaba a 40°C. Despues de agitar la mezcla de reacci6n durante otra hora enfriando en un bafo de aceite, el contenido insoluble se elimin6, y el producto filtrado se sec6 a presi6n reducida. El residuo se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice (gel de silice : 4kg; eluci6n con hexano : acetato de etilo, 3:1) para obtener 925,2 g (64%) del compuesto del titulo (una mezcla de is6meros de la posici6n 3) en forma de un jarabe de color amarillo palido. Aunque la separaci6n de los diastere6meros de la posici6n 3 de la pirrolidina fue facil, los diastere6meros se utilizaron sin separaci6n puesto que la etapa posterior implic6 epimerizaci6n. Los espectros de RMN H1 de los is6meros tomados en alicuotas con fines de evaluaci6n se muestran mas abajo.

Is6mero de polaridad baja:

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,45 (9H, s), 1,54 (3H, d, J = 7,08 Hz), 2,59-2,74 (2H, m), 2,95-3,03 (1H, m), 3,14 (1H, dd, J = 9,77, 8,79 Hz), 3,49 (1H, dd, J = 9,77, 6,35 Hz), 7,26-7,36 (5H, m). 5 Is6mero de polaridad alta:

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5: 1,36 (9H, s), 1,53 (3H, d, J = 7,32 Hz), 2,59-2,75 (2H, m), 3,02-3,11 (1H, m), 3,16 (1H, dd, J = 10,01, 5,62 Hz), 3,51 (1H, dd, J = 10,01, 8,54 Hz), 7,24-7,36 (5H, m). 10 [Ejemplo de Referencia 103]

Acido butilo terciario (3S)-3-metil-5-oxo-1-((1R)-1-feniletil]pirrolidin-3-carboxilico

A una disoluci6n de acido butilo terciario 5-oxo-1-[(1R)-1-feniletil]pirrolidin-3-carboxilico (30,05 g, 0,104 mol) en N,N'dimetilformamida (210 mL), yodometano 26,0 mL (59,28 g, 0,418 mol), y a continuaci6n, se le afadi6 hidruro de sodio (55% en aceite, 11,35 g, 0,260 mol) agitando a temperatura ambiente en atm6sfera de nitr6geno. Cuando la

20 temperatura interna aument6 a aproximadamente 50°C, la mezcla de reacci6n se enfri6 a 30°C utilizando un bafo de aceite, y a continuaci6n, la mezcla se agit6 durante 23 horas remplazando el bafo de hielo por un bafo de agua a una temperatura exterior de 17°C. La mezcla de reacci6n se verti6 a una disoluci6n acuosa fria de acido citrico (una mezcla de 1L de acido citrico al 10% y 500 g de hielo), y la mezcla se agit6 durante 30 minutos, y se extrajo con acetato de etilo (800 mL, 500 mL). Las capas organicas se combinaron, y se lavaron con una disoluci6n acuosa

25 saturada de cloruro de sodio y se secaron con sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtraci6n, el producto filtrado se sec6 a presi6n reducida. El residuo se someti6 a purificaci6n instantanea mediante cromatografia en columna de gel de silice (eluci6n con hexano : acetato de etilo, 5:1 -4:1) para obtener 10,63 g (33,7%) de is6mero de polaridad alta del compuesto del titulo en forma de un s6lido de color blanco. Tambien se obtuvieron 14,91 g (47,3%) del is6mero de polaridad baja de (3R)-3-metil-5-oxo-1-[(1R)-1-feniletil]pirrolidin-3-carboxilato de butilo terciario.

30 RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,34 (12H, s), 1,52 (3H, d, J = 7,10 Hz), 2,27 (1H, d, J = 17,0 Hz), 2,93 (1H, d, J = 17,0 Hz), 3,05 (1H, d, J = 10,1 Hz), 3,32 (1H, d, J = 10,1 Hz), 5,50 (1H, c, J = 7,1 Hz), 7,23-7,38 (5H, m).

[Ejemplo de Referencia 104]

35 (3S)-4-[2-(butilo terciario-dimetilsilil)hidroxietil]-3-metil-5-oxo-1-[(1R)-feniletil]pirrolidin-3-carboxilato de butilo terciario

40 A una disoluci6n de acido butilo terciario (3S)-3-metil-5-oxo-1-[(1R)-feniletil]pirrolidin-3-carboxilico (30,0 g, 98,9 mmol) y butilo terciario(2-yodoetoxi)dimetilsilano (36,8 g, 129 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (288 mL), se le afadi6 gota a gota bis(trimetilsilil)amiduro de litio (disoluci6n 1,0 M en tetrahidrofurano, 129 mL, 129 mmol) a -4°C, y la mezcla se agit6 a 2°C durante 3,5 horas. Se afadi6 una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de amonio (300 mL) a la mezcla de reacci6n, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (300 mL, 200 mL). La capa organica se lav6

45 con una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (200 mL), y se sec6 con sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtraci6n, el producto filtrado se sec6 a presi6n reducida para obtener 54,1 g del compuesto del titulo. El producto se utiliz6 en la etapa subsiguiente sin ninguna purificaci6n adicional. EM (ESI) m/z: 363 (M-BoctH)t. [Ejemplo de Referencia 105]

(3S)-4-(2-Hidroxietil)-3-metil-5-oxo-1-[(1R)-feniletil]pirrolidin-3-carboxilato de butilo terciario

5 El producto bruto en forma de un compuesto sililo (54,1 g, 98,9 mmol) se disolvi6 en tetrahidrofurano (450 mL), y se afadi6 gota a gota una disoluci6n de 1,0 mol/l de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (148 mL, 148 mmol) a la disoluci6n en un bafo de aceite. La mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 2 horas, y despues de concentrar la mezcla, el producto concentrado se extrajo con acetato de etilo (200 mL, 100 mL). La capa organica

10 se lav6 con una disoluci6n acuosa al 10% de hidrogenocarbonato de sodio (200 mL), una disoluci6n acuosa de acido citrico (300 mL), y una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (100 mL), y se sec6 con sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtraci6n, el producto filtrado se sec6 a presi6n reducida. El residuo se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice (eluci6n con hexano : acetato de etilo, 6:1 -4:1 -1:1) para obtener 29,1 g (83,9 mmol, 85%) del compuesto del titulo en forma de una sustancia como jarabe transparente

15 incoloro.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 1,28 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,51-1,53 (1H, m), 1,53 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,78-1,94 (2H, m), 2,90-3,08 (2H, m), 3,67-3,75 (1H, m), 3,80-3,91 (1H, m), 4,85-4,89 (1H, m), 5,43-5,53 (1H, m), 7,27-7,37 (5H, m).

20 EM (ESI) m/z: 348 (MtH)t.

[Ejemplo de Referencia 106]

(3S)-4-[2-(bencenosulfonil)oxietil]-3-metil-5-oxo-1-[(1R)-feniletil]pirrolidin-3-carboxilato de butilo terciario 25

A una disoluci6n de acido butilo terciario (3S)-4-(2-hidroxietil)-3-metil-5-oxo-1-[(1R)-feniletil]pirrolidin-3-carboxilico (29,1 g, 83,9 mmol) en diclorometano (280 mL), se le afadieron trietilamina (15,2 mL, 109 mmol), cloruro de 30 bencenosulfonilo (11,8 mL, 92,3 mmol), y 4-dimetilaminopiridina (1,02 g, 8,39 mmol) en un bafo de aceite, y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 19 horas. Se afadi6 una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de amonio (280 mL) a la mezcla de reacci6n, y despues de separar la capa organica y eliminar el disolvente a presi6n reducida, el residuo se disolvi6 en acetato de etilo (280 mL, 180 mL). La disoluci6n se lav6 de nuevo con una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de amonio. La capa organica se lav6 con una disoluci6n acuosa de 1 mol/l de

35 acido clorhidrico (250 mL), bicarbonato de sodio acuoso saturado (250 mL), y una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (200 mL), y se sec6 con sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtraci6n, el producto filtrado se sec6 a presi6n reducida para obtener el producto bruto en forma de un compuesto bencenosulfonilo (43,7 g). El producto se utiliz6 en la etapa subsiguiente sin ninguna purificaci6n adicional. EM (ESI) m/z: 510 (MtNa)t.

40 [Ejemplo de Referencia 107]

(7S)-7-metil-4-oxo-5-[(1R)-feniletil]-5-azaespiro[2,4]heptano-7-carboxilato de butilo terciario

A una disoluci6n del producto bruto en forma de un compuesto bencenosulfonilo (43,7 g, 83,9 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (470 mL) se le afadi6 una disoluci6n de 1,0 mol/l de bis(trimetilsilil)amiduro de sodio en tetrahidrofurano (109 mL, 109 mmol) en un bafo de aceite, y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacci6n se le afadi6 una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de amonio (300 mL), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (300 mL, 200 mL), y la capa organica se lav6 con una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (200 mL). Despues de secar la capa organica con sulfato de sodio anhidro, el residuo se filtr6 y el producto filtrado se sec6 a presi6n. El residuo se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice (eluyendo con hexano : acetato de etilo, 3:1 -2:1) para obtener 24,6 g (89%, 2 etapas) del compuesto del titulo en forma de un s6lido de color blanco.

pf: 55-57°C. [a]D25,1 = 122,1° (c = 0,517, CHCl3). RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 0,72-0,77 (1H, m), 0,85-0,90 (1H, m), 1, 04-1,13 (2H, m), 1,18 (3H, s), 1,32 (9H, s), 1,54 (3H, d, J = 7,1 Hz), 3,08 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,53 (1H, d, J = 9,8 Hz), 5,52 (1H, c, J = 7,1 Hz), 7,26-7,34 (5H, m). Analisis elemental para C20H27NO3: Calculado: C, 72,92; H, 8,26; N, 4,25. Encontrado: C, 72,64; H, 8,27; N, 4,06. EM (FAB) m/z: 330 (MtH)t. EMAR (FAB) m/z: 330,2069 (Calcd para C20H28NO3 330, 2069). IR (ATR)v: 3066, 2976, 2933, 2879, 1720, 1676, 1481, 1454, 1433, 1365, 1329, 1286, 1238, 1203 cm-1.

Se llev6 a cabo el analisis estructural de rayos X para determinar la configuraci6n de la posici6n 7 de este compuesto. Los resultados fueron los mostrados en la FIG. 3. Despues de recoger los datos, la fase inicial se resolvi6 mediante un metodo directo, y se mejor6 por medio del metodo de minimos cuadrados con matriz completa. En la mejora, se utilizaron parametros termicos anisotr6picos para los atomos que no eran de hidr6geno, y los atomos de hidr6geno se colocaron en posiciones calculadas en las coordenadas. Este compuesto tiene dos atomos de carbono asimetricos, y se conocia la configuraci6n absoluta de un atomo de carbono asimetrico. La configuraci6n absoluta del otro atomo de carbono asimetrico, por lo tanto, se determin6 basandose en la configuraci6n absoluta del atomo de carbono asimetrico conocido. Los resultados se muestran en la FIG. 1. De ese modo se determin6 que la configuraci6n de la posici6n 7 del compuesto del titulo era (S). Tambien se determin6 la configuraci6n de una serie de compuestos producidos utilizando este compuesto como intermedio.

[Ejemplo de Referencia 108]

Acido (7S) -7-metil-4-oxo-5- [(1R)-feniletil] -5-azaespiro[2,4]heptano-7-carboxilico

A una disoluci6n de (7S)-7-metil-4-oxo-5-[(1R)-feniletil]-5-azaespiro[2,4]heptano-7-carboxilato de butilo terciario (24,5 g, 74,4 mmol) en diclorometano (120 mL), se le afadi6 acido trifluoroacetico (120 mL) gota a gota en un bafo de aceite, y la mezcla se agit6 durante 2 horas. La mezcla de reacci6n se sec6 a presi6n reducida, y despues de afadir tolueno (20 mL) al residuo, la mezcla se sec6 a presi6n reducida. El residuo se disolvi6 en una disoluci6n acuosa de 1 mol/l de hidr6xido de sodio (300 mL), y la disoluci6n acuosa se lav6 con acetato de etilo (350 mL). A la capa acuosa se le afadi6 acido clorhidrico concentrado (25 mL) a un pH de 2 a 3 en un bafo de aceite, y la mezcla se extrajo con cloroformo (300 mL x 2). La capa organica se lav6 con agua (200 mL) y una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (100 mL), y se sec6 con sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n reducida. Se afadi6 tolueno (20 mL) al residuo, y la mezcla se sec6 a presi6n reducida. El residuo se

suspendi6 en cloroformo (20 mL), y se afadi6 hexano (200 mL) para la recristalizaci6n. El s6lido precipitado se lav6 con hexano (100 mL), y se sec6 a presi6n reducida para obtener 20,48 g (cuantitativo) del compuesto del titulo en forma de un s6lido de color blanco. El producto se utiliz6 en la etapa subsiguiente sin ninguna purificaci6n adicional.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 0,78-0,83 (1H, m), 0,90-0,95 (1H, m), 1,08-1,18 (2H, m), 1,24 (3H, s), 1,55 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,11 (1H, d, J = 10,0 Hz), 3,55 (1H, d, J = 10,0 Hz), 5,52 (1H, c, J = 7,1 Hz), 7,28-7,32 (5H, m). EM (ESI) m/z: 274 (MtH)t.

[Ejemplo de Referencia 109]

(7S)-7-Amino-7-metil-4-oxo-5-[(1R)-feniletil]-5-azaespiro[2,4]heptano

A una disoluci6n de acido (7S)-7-metil-4-oxo-5-[(1R)-feniletil]-5-azaespiro[2,4]heptano-7-carboxilico (20,4 g, 74,4 mmol) y azida de acido difenilfosf6rico (17,6 mL, 81,8 mmol) en tolueno (200 mL), se le afadi6 trietilamina (20,7 mL, 149 mmol), y la mezcla se agit6 en un bafo de aceite a 125°C durante 1 hora. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida para obtener el producto bruto en forma de un isocianato. Despues de disolver el producto bruto en forma de un isocianato en 1,4-dioxano (180 mL), se afadieron a la mezcla agua (90 mL) y acido clorhidrico concentrado (90 mL). La mezcla se agit6 en un bafo de aceite a 50°C durante 1 hora, y se afadi6 agua (200 mL) a la mezcla de reacci6n. Despues de lavar con acetato de etilo (200 mL), se afadi6 una disoluci6n acuosa de 10 mol/l de hidr6xido de sodio (170 mL) a la capa acuosa a un pH de 9 a 10, y la disoluci6n se extrajo con tolueno (200 mL x 2). La capa organica se lav6 con una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (100 mL), y se sec6 con sulfato de sodio anhidro. Despues de la filtraci6n, el producto filtrado se concentr6 a presi6n reducida para obtener 15,8 g (64,7 mmol) del compuesto del titulo en forma de un producto oleoso de color amarillo palido. El producto se utiliz6 en la etapa subsiguiente sin ninguna purificaci6n adicional.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 0,72-0,78 (2H, m), 0,99-1,10 (2H, m), 1,08 (3H, s), 1,53 (3H, d, J = 7,4 Hz), 2,82 (1H, d, J = 9,6 Hz), 3,27 (1H, d, J = 9,6 Hz), 5,56 (1H, c, J = 7,1 Hz), 7,14-7,37 (5H, m) .

[Ejemplo de Referencia 110]

(7S)-7-(butoxi terciario-carbonilamino)-7-metil-5-[(1R)-feniletil]-5-azaespiro [2-4] heptano

El (7S)-7-amino-7-metil-4-oxo-5-[(1R)-feniletil]-5-azaespiro[2,4]heptano (15,8 g, 64,7 mmol) se disolvi6 en tolueno (82 mL), y se afadi6 una disoluci6n al 65% (en peso) de hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio s6dico en tolueno (77,6 mL, 259 mmol) en tolueno (6 mL) gota a gota en 15 minutos en un bafo de aceite de manera que la temperatura interna no pasara de 70°C, y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacci6n se enfri6 en un bafo de aceite, y se afadi6 gota a gota una disoluci6n acuosa al 25% (en peso) de hidr6xido de sodio (100 mL). Despues de sofocar la disoluci6n, la disoluci6n se extrajo con tolueno (135 mL). La capa organica se lav6 con una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (100 mL), y se afadi6 dicarbonato de di-terc-butilo (15,6 g, 71,2 mmol). La mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante 3 horas, y el disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n reducida. El residuo se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice (eluci6n con hexano : acetato de etilo, 8:1 -4:1 -1:1) para obtener 18,0 g (73%) del compuesto del titulo en forma de una sustancia como jarabe transparente incoloro.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 0,37-0,49 (2H, m), 0,62-0,68 (1H, m), 0,77-0,82 (1H, m), 1,20 (3H, s), 1,32 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,44 (9H, s), 2,46 (2H, dd, J = 33,2, 9,3 Hz), 2,68 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,27 (1H, c, J = 6,6 Hz), 3,31-3,34 (1H, m), 4,71 (1H, s), 7,19-7,34 (5H, m). EM (EST) m/z: 331 (MtH)t.

[Ejemplo de Referencia 111] (7S)-7-(butoxi terciario-carbonilamino)-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptano

A una disoluci6n de (7S)-7-(butoxi terciario-carbonilamino)-7-metil-5-[(1R)-feniletil]-5-azaespiro[2,4]heptano (18,0 g, 54,5 mmol) en metanol (180 mL) se le afadi6 catalizador de paladio-carbono al 10% (contenido de agua, 52,8%; 9,00 g), y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 18 horas en una atm6sfera de gas hidr6geno, y en un

10 bafo de aceite a 40°C durante 5,5 horas. Despues de eliminar el catalizador, el disolvente se sec6 a presi6n reducida para obtener 13,4 g (cuantitativo) del compuesto diana bruto en forma de un s6lido de color blanco.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 ppm: 0,38-0,43 (1H, m), 0,54-0,61 (2H, m), 0,74-0,80 (1H, m), 1,08 (3H, s), 1,44 (9H, s), 2,75 (1H, d, J = 7,6 Hz), 2,78 (1H, d, J = 7,1 Hz), 3,13 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,73-3,77 (1H, m), 4,45 (1H, s). 15 EM (ESI) m/z: 227 (MtH)t.

[Ejemplo 112]

Acido 7-[(7S)-7-amino-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi- 20 1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico

El (7S)-7-(butoxi terciario-carbonilamino)-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptano (13,4 g, 54,5 mmol), complejo de acido

25 6,7-difluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico - difluoroborano (17,9 g, 49,5 mmol), y trietilamina (8,97 mL, 64,4 mmol) se disolvieron en dimetilsulf6xido (52 mL), y la mezcla se agit6 en un bafo de aceite a 40°C durante 17 horas. La mezcla de reacci6n se verti6 enagua fria (1000 mL), y el s6lido precipitado se recogi6 mediante filtraci6n. A este s6lido se le afadieron una mezcla disolvente de etanol y agua (etanol: agua, 5:1) (180 mL) y trietilamina (15 mL), y la mezcla se calent6 a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla de

30 reacci6n se sec6 a presi6n reducida, y el residuo se disolvi6 en acetato de etilo (150 mL x 2) y se lav6 con una disoluci6n acuosa de acido citrico al 10% (200 mL), agua (200 mL), y una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio (100 mL). La capa organica se sec6 con sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n reducida. El residuo se disolvi6 en una mezcla disolvente de cloroformo y metanol (cloroformo: metanol, 9:1) (100 mL), y despues de afadir gel de silice (10 g), la mezcla se agit6 durante 1 hora. Despues de

35 eliminar gel de silice mediante filtraci6n, la mezcla se lav6 con una mezcla disolvente de cloroformo y metanol (cloroformo : metanol, 9:1) (50 mL x 2), y los productos filtrados se combinaron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se disolvi6 en acido clorhidrico concentrado (200 mL) en un bafo de aceite, y se agit6 a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacci6n se lav6 con cloroformo (400 mL x 5). En un bafo de aceite, se afadi6 una disoluci6n acuosa de 10 mol/l de hidr6xido de sodio a la capa acuosa para ajustar el pH a 11,8, y el pH

40 se ajust6 adicionalmente a 7,4 afadiendo acido clorhidrico. La disoluci6n se extrajo afadiendo cloroformo (1000 mL x 3). La capa organica se sec6 con sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se elimin6 mediante destilaci6n a presi6n reducida. El residuo se purific6 mediante recristalizaci6n en etanol, y los cristales se secaron a presi6n reducida para obtener 18,5 g (79%) del compuesto del titulo en forma de un polvo de color rosa palido. El RMN H1 y otros datos del analisis instrumental de este producto fueron completamente congruentes con los datos

45 del compuesto producido en el Ejemplo 9. En otras palabras, de los derivados de quinolona que tienen un grupo 7amino-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptano-5-ilo, el derivado de quinolona descrito en el Ejemplo 9 que es un compuesto con alta actividad tiene un grupo 5-azaespiro[2,4]heptano-5-ilo en el que la configuraci6n estereoquimica de la posici6n 7 es (7S).

50 [Ejemplo de Ensayo 1] Los compuestos de la presente invenci6n fueron evaluados para determinar su actividad antibacteriana de acuerdo con el metodo convencional definido por la Japanese Society of Chemotherapy, y los resultados se muestran en CIM (�g/ml) en la tabla, mas abajo. En la tabla, tambien se muestra el valor MIC para moxifloxacina (MFLX), Compuesto Comparativo 1 que es el compuesto descrito en la Solicitud de Patente Japonesa Abierta a la Inspecci6n Publica

5 Num. 2-231475 (Documento de Patente 2), levofloxacina (LVFX), gatifloxacina (GTFX), y ciprofloxacina (CPFX), ademas del compuesto de la presente invenci6n. (La estructura de mas abajo muestra solamente la estructura central). S. aureus, 87037 es MRSA resistente a LVFX y S. pneumoniae, J24 es una bacteria resistente a intermedios de penicilina.

[Tabla 1]

[Ejemplo de Ensayo 2]

Los compuestos producidos en los Ejemplos 2, 3, y 9 de la presente invenci6n se evaluaron por medio del ensayo de micronucleos de medula 6sea utilizando 5 animales por grupo de ratones macho Slc:ddY de 6 semanas de edad, y los compuestos se diluyeron en 0,1 moles/l de NaOH/soluci6n salina fisiol6gica. El control fue 0,1 moles/l de NaOH/soluci6n salina fisiol6gica disolvente, y el control positivo fue ciclofosfamida (ciclofosfamida, CP) disuelta y diluida en soluci6n salina fisiol6gica. Todas las muestras se esterilizaron por medio de filtraci6n a traves de un filtro Milex GS (0,22 �m). Cada disoluci6n se administr6 intravenosamente a una dosis de 10 mL/kg en una sola dosis a una velocidad de administraci6n de 0.2 mL/min. Las celulas de medula 6sea se recogieron del hueso del muslo a las 24 horas de la administraci6n, y se elabor6 una preparaci6n de frotis. Despues de tefir con naranja de acridina, se observaron 1.000 eritrocitos policromaticos por animal bajo el microscopio de fluorescencia para contar la frecuencia de eritrocitos policromaticos micronucleados y la proporci6n de eritrocitos ortocromaticos con respecto a eritrocitos policromaticos en 1.000 eritrocitos.

No se encontr6 una diferencia significativa en la tasa de inducci6n de micronucleos en todos los grupos de administraci6n del compuesto del Ejemplo 2 a una dosis de 50 y 100 mg/kg, los grupos de administraci6n del compuesto del Ejemplo 3 a una dosis de 100 y 150 mg/kg, y el grupo de administraci6n del compuesto del Ejemplo 9 a una dosis de 50, 100, y 150 mg/kg, y el resultado de la evaluaci6n fue negativo. En otras palabras, los compuestos de la presente invenci6n tienen una inducci6n de micronucleos muy debil en el ensayo de micronucleos de medula 6sea de rat6n in vivo utilizado en la evaluaci6n de la genotoxicidad, y por lo tanto, son muy seguros.

[Ejemplo de Ensayo 3]

Los compuestos descritos en los Ejemplos 2, 3, y 9 de la presente invenci6n se evaluaron para determinar la concentraci6n en sangre y otros 6rganos despues de la administraci6n mediante el procedimiento descrito mas abajo. El compuesto Comparativo tambien se evalu6 mediante el mismo procedimiento.

La sustancia de ensayo se administr6 oralmente a ratas mantenidas en ayunas (ratas macho Crj:CD IGS de 7 semanas de edad adquiridas de Charles River Laboratories Japan, Inc.) a una dosis de 5 mg/kg. Los animales del grupo de ensayo de absorci6n (3 animales por grupo) se sacrificaron desangrandolos bajo anestesia con eter a las 0,25, 0,5, 1, 2, 4, y 8 horas de la administraci6n del farmaco, y se recogieron sangre, higado, rif6n, y pulm6n. La sangre se centrifug6 (3000 rpm x 15 minutos, 4°C) despues de la coagulaci6n para recoger el suero. El tejido se homogeneiz6 despues de afadir de 3 a 5 mL de tamp6n fosfato de 0,1 moles/l (pH 7,0), y el sobrenadante se recogi6 del producto homogeneizado (3000 rpm x 15 minutos, 4°C). Los animales del grupo de ensayo de excreci6n (3 animales por grupo) se colocaron en una jaula metab6lica, y se recogi6 la orina de las 0 a 4 horas y de las 4 a 24 horas despues de la administraci6n en un recipiente enfriado con agua. Simultaneamente a la recogida de la orina, la jaula tambien se lav6 con aproximadamente 15 mL de tamp6n fosfato de 0,1 moles/l (pH 7,0) para recoger la orina adherida a la jaula. Para la evaluaci6n de los productos conjugados tales como el glucur6nido, tambien se tomaron alicuotas de la muestra recogida y se hidrolizaron con una cantidad igual de una disoluci6n acuosa de hidr6xido sodio de 1 mol/l, y el producto hidrolizado se neutraliz6 con acido clorhidrico de 0,5 moles/l y se midi6 para determinar su concentraci6n. La concentraci6n se midi6 mediante el metodo de LC-MS/MS.

Los parametros farmacocineticos de cada farmaco en rata se calcularon por medio del transcurso del tiempo de la concentraci6n media utilizando el programa de analisis farmacocinetico PSAG-CP (AS Medica Inc.) de una manera no dependiente del animal del modelo.

[Tabla 2] Repitiendo el procedimiento utilizado para las ratas, se evaluaron el compuesto del Ejemplo 9, el compuesto comparativo 1, y MFLX para mono cinomolgo utilizando monos cinomolgos hembra mantenidos en ayunas (3 animales por grupo) a los que se habia administrado una dosis de 5 mg/kg en una sola dosis, y midiendo los compuestos intactos en suero y orina excretada. La medici6n se llev6 a cabo mediante el metodo de LC-MS/MS.

Farmacocinetica en rata

Compuesto Molecula Hidratante

Ejemplo 2 0,75H2O Ejemplo 3 2H2O Ejemplo 9 EtOH-0,5H2O Compuesto comparativo 1 HCl-H2O MFLX HCl·0,5H2O

Suero

Cmax (�g/mL) (0,25h) 0,67 1,03 1,22 0,82 1,49

AUCO-8h(�g. h/mL) 1,31 1,85 3,08 1,59 4,46

Tejido �

Higado 10,2 9,02 13,7 9,3 9,49

Cmax (�g/g) Rif6n 7,78 8,83 9,88 8,63 10,1

Pulm6n 2,46 3,47 3,86 2,59 4,69

Farmacocinetica en rata

Compuesto Molecula Hidratante

Ejemplo 2 0,75H2O Ejemplo 3 2H2O Ejemplo 9 EtOH-0,5H2O Compuesto comparativo 1 HCl-H2O MFLX HCl·0,5H2O

Higado 17,4 15,4 32,1 15,0 -

AUCO-8h (�g·h/mL) Rif6n 14,7 17,1 27,8 19,3 -

Pulm6n 8,07 7,38 13,7 6,77 -

Recuperaci6n (%) en orina en relaci6n con la cantidad administrada

0-24h 25.4 24,5 27,7 21,8 26,6

Recuperaci6n (%) Incluyendo producto conjugado

26.6 24,7 32,0 23,1 30,8

[Tabla 3]

Farmacocinetica en mono cinomolgo

Compuesto Ejemplo 9 Compuesto comparativo 1 MFLX

Molecula hidratante EtOH·0,5H2O HCl·H2O HCl·0,5H2O

Suero

Cmax (�g/mL) 2,18 0,84 1,03

t1/2 00 4,8 5,0 5.3

AUCO-24h (�g·h/mL) 16,9 5,11 6.64

Recuperaci6n (%) en orina en relaci6n con la cantidad administrada

0-24h 61,3 25,8 8,1

Recuperaci6n (%) incluyendo producto conjugado

59,5 32,9 12,2

10 Como resulta evidente a partir de los datos de la concentraci6n en suero, la concentraci6n en tejidos, y el AUC, el compuesto de la presente invenci6n, y en particular, el compuesto del Ejemplo 9 mostraron una concentraci6n en suero y una concentraci6n en tejido mediante administraci6n oral que es aproximadamente 2 times superior, y un valor de AUC que es de 1,5 a 2 veces superior que los del Compuesto comparativo 1 indicando la excelente absortividad oral y penetraci6n en el tejido del presente compuesto. La tasa de excreci6n en orina fue

15 aproximadamente 1,5 veces superior que la del Compuesto comparativo 1 indicando la excelente excreci6n en orina. Los datos fueron incluso superiores en mono cinomolgo, y la penetraci6n en sangre fue aproximadamente 2,5 veces superior, y la tasa de excreci6n en orina fue mas de 2 veces superior que la del Compuesto comparativo 1. El compuesto del Ejemplo 9 y MFLX mostraron una farmacocinetica similar en rata y mono cinomolgo. Sin embargo, el compuesto del Ejemplo 9 mostr6 una penetraci6n en sangre y una excreci6n en orina significativamente superior

20 en mono cinomolgo, indicando claramente que el compuesto del Ejemplo 9 muestra propiedades farmacocineticas no solo en especies individuales si no tambien en mas de una especie animal.

[Ejemplo de Ensayo 4]

25 La actividad convulsiva potencial tras la administraci6n intracisternal en rat6n se evalu6 de acuerdo con el metodo de Ueda et al. (Eur. J. Pharmacol., 1979, 56, 265-268).La sustancia de ensayo se administr6 intracisternalmente a ratones macho Slc:ddy (6 animales por grupo ), y se verificaron convulsiones y muerte para cada jaula hasta 30 minutos despues de la administraci6n. La sustancia de ensayo se disolvi6 en 5 �l de disoluci6n acuosa de acido lactico al 1%, y la dosis fue de 5, 15, o 50 �g por animal.

30 [Tabla 4]

Numero de ratones que mostraron convulsiones

Ejemplo 2 Ejemplo 3 Ejemplo 9 Compuesto comparativo 1 MFLX CPFX

5 �g/rat6n

1/6 0/6 0/6 0/6 0/6 1/6

15 �g/rat6n

4/6 2/6 2/6 0/6 0/6 3/6

50 �g/rat6n

6/6 6/6 6/6 0/6 0/6 6/6

La actividad convulsiva potencial tras la administraci6n intracisternal en rat6n tambien se evalu6 para la

administraci6n concomitante con acido 4-bifenilacetico (BPAA: un metabolito activo de fenbufeno) y en ausencia de

5 semejante administraci6n concomitante. La evaluaci6n se llev6 a cabo utilizando ratones macho Slc:ddY de 4

semanas de edad (6 animales por grupo) y administrando intracisternalmente la sustancia de ensayo a una dosis de

5 �g/5 �L/rat6n (disolvente, acido lactico al 0,5%). La verificaci6n de convulsiones y muerte en los animales se inici6

inmediatamente despues de la administraci6n y continu6 hasta 30 minutos despues de la despues de la

administraci6n. Cuando se utiliz6 de manera concomitante con BPAA, el BPAA se suspendi6 en CMC al 5%, y se 10 administraron oralmente 400 mg/kg a una cantidad de disoluci6n de 10 mL/kg, y la sustancia de ensayo se

administr6 intracisternalmente 30 minutos despues del BPAA.

[Tabla 5]

Efecto del acetato de bifenilo

Dosis

Numero de animales (numero de animales que mostraron convulsi6n y muerte)

�g/5�L/rat6n. i. cist

sin B P A A Uso concomitante con B P A A

Lactato al 0,5%

0 0/6 (0/6) 0/6 (0/6)

Compuesto del Ejemplo 9

5 0/6 (0/6) 0/6 (0/6)

CPFX

5 0/6 (0/6) 6/6�� (6/6��

�P�0,05, �P�0,01: Significativamente diferente del grupo con Lactato al 0,5% (Test de probabilidad de Fisher)

�P�0,05, �P�0,01: Significativamente diferente del grupo sin BPAA (Test de probabilidad de Fisher)

15 El compuesto de la presente invenci6n mostr6 una frecuencia de inducci6n de convulsiones a una dosis elevada que es superior a la del compuesto comparativo 1 pero inferior a las de ciprofloxacina (CPFX) que se utilizaron ampliamente en la practica clinica indicando una actividad inductora de convulsiones mas debil, por lo tanto, una mayor seguridad en comparaci6n con la CPFX. El ensayo de administraci6n concomitante con el acido bifenilacetico que es el modelo de administraci6n concomitante con el fenbufeno tambien indic6 la excelente seguridad del

20 presente compuesto puesto que no se encontr6 ningun caso de convulsi6n o muerte para el compuesto del Ejemplo 9 mientras se observaron convulsiones y muerte en la administraci6n de ciprofloxacina.

[Ejemplo de Ensayo 5]

25 El ensayo de maximizaci6n en cobaya (GPMT) que es un modelo ampliamente aceptado para la antigenicidad retardada se llev6 a cabo de acuerdo con el metodo de Mugnusson et al. (J. invest. Dermatol., 52, 1969) utilizando una concentraci6n de sensibilizaci6n cutanea del 1% y una sensibilizaci6n a parches y una concentraci6n de inducci6n de 10%. El dia 1, el animal se sensibiliz6 administrando cutaneamente la sustancia de ensayo (los compuestos de quinolona y el control: vehiculo, vaselina) (soluci6n salina fisiol6gica al 1% t emulsi6n FCA) en la

30 parte posterior de la cabeza de cobayas afeitadas (Slc:Hertley macho de 7 semanas de edad). El dia 7, se aplic6 laurilsulfato de sodio (SLC) para el estimulo (tratamiento coadyuvante), y al dia siguiente, se aplic6 como parche papel de cera recubierto con la sustancia de ensayo sobre la piel afeitada para la sensibilizaci6n sellada, y despues de 48 horas (el dia 10), se retir6 el papel encerado. Se observ6 la reacci6n de la piel tras la retirada. El dia 22, se aplic6 en forma de parche la sustancia de ensayo (10%) sobre el lado anterior del cuerpo para la inducci6n, y el

parche de inducci6n se retir6 despues de 24 horas. Al dia siguiente (el dia 24) y al dia siguiente (el dia 25), se evalu6 la reacci6n de la piel de acuerdo con la descripci6n del documento mencionada anteriormente. Se puntuaron el eritema y el edema, y se evalu6 como positivo el caso en el que la puntuaci6n total fue de 2 o mayor siendo el maximo de la puntuaci6n 7.

[Tabla 6]

Puntuaci6n media y resultados de evaluaci6n en GPMT

Ejemplo 9 Compuesto comparativo 1 MFLX Gemifloxacina

Puntuaci6n media 0 6,8 0 6,8

Evaluaci6n Negativa Positiva Negativa Positiva

Gemifloxacina

Se confirm6 que el compuesto del Ejemplo 9 era negativo para GPMT (puntuaci6n, 0). Por otra parte, el compuesto

10 comparativo 1 mostr6 una puntuaci6n de 6,8, que es casi la puntuaci6n mas alta. Entretanto, se ha informado de que la gemifloxacina (mesilato de gemifloxacina; nombre del producto, FACTIVE (TM)) comercializada recientemente en los Estados Unidos en la fase 3 de las pruebas clinicas 3 llevadas a cabo para la neumonia adquirida en comunidad y la exacerbaci6n aguda de la bronquitis cr6nica desarrolla frecuentemente un efecto secundario de erupci6n y que el desarrollo de la erupci6n se encuentra frecuentemente despues de 7 dias de administraci6n repetida. Tambien se

15 confirm6 que esta gemifloxacina era positiva para GPMT con una puntuaci6n de 6,8 que es casi la puntuaci6n mas alta como en el caso del Compuesto comparativo 1. Puesto que la gemifloxacina que se habia referido que inducia el desarrollo de erupci6n era positiva para GPMT, se indic6 que el compuesto negativo para GPMT de la presente invenci6n tenia un riesgo reducido de desarrollar erupci6n.

20 [Ejemplo de Ensayo 6]

La medici6n del efecto bloqueador del canal hERG-Kt que es un sistema de evaluaci6n convencional in vitro de la cardiotoxicidad (una anomalia que induce una arritmia letal que se encuentra mediante un electrocardiograma y que se observa como un intervalo OT o OTc prolongado) que ha sido referida recientemente como un efecto secundario

25 del agente antibacteriano quinolona se llev6 a cabo mediante el metodo descrito en Biophysical Journal, vol. 74, pagina 230, 1998.

[Tabla 7]

Efecto bloqueador del canal hERG-Kt (1)

Inhibici6n (%)

Ejemplo 2 Ejemplo 3 Ejemplo 9 Compuesto comparativo 1 MFLX GTFX

30 �M

3,8�2,1 5,3�4,1 7,4�4,5 6,7�8,3 33,9�8,3 8,1�6,0

100 �M

8,5�1,2 12,0�4,0 10,2�5,4 13,5�3,1 44,6�10,2 17,6�11,5

300 �M

18,2�4,2 22,3�0,7 20,1�7,4 24,8�16,5 69,9�8,3 39,0�10,8

n=3

30 [Tabla 8]

Efecto bloqueador del canal hERG-Kt (2)

Inhibici6n (%)

Ejemplo 8 Ejemplo 22 Ejemplo 20 Ejemplo 25 Ejemplo 23 Ejemplo 27

30 �M

1,5�1,8 -1,3�10,1 1,4�4,5 2,0�7,2 3,0�4,1 -1,8�6,8

100 �M

2,1�2,3 -0,6�7,9 8,5�6,1 4,2�7,9 4,6�4,7 0,6�8,0

Efecto bloqueador del canal hERG-Kt (2)

Inhibici6n (%)

Ejemplo 8 Ejemplo 22 Ejemplo 20 Ejemplo 25 Ejemplo 23 Ejemplo 27

300 �M

2,3�7,3 215�6,9 14,5�6,0 17,1�14,4 16,7�8,4 8,9�11,0

n=3

Se confirm6 que el efecto bloqueador del canal hERG-Kt era marcadamente debil en el compuesto de la presente invenci6n en comparaci6n con MFLX y GTFX con informes clinicos para la acci6n de prolongaci6n del intervalo OT o OTc, y con el Compuesto comparativo 1.

[Ejemplo de Ensayo 7]

La inhibici6n basada en el mecanismo (MBI) de CYP3A4 se evalu6 utilizando la inhibici6n de la hidroxilaci6n en la posici6n 1 del midazolam. Si bien el Compuesto comparativo 1 mostr6 una inhibici6n significativa de una manera dependiente del tiempo de preincubaci6n y de la concentraci6n de farmaco, el compuesto del Ejemplo 9 mostr6 una inhibici6n debil incluso cuando se utiliz6 a una concentraci6n elevada.

Varios mecanismos estan implicados en la interacci6n del farmaco por medio de la inhibici6n de CYP, y entre semejante inhibici6n, la inhibici6n mediante le generaci6n de un complejo estable del metabolito del farmaco concomitante con CYP, y la inhibici6n por medio de la inactivaci6n de CYP por la uni6n del metabolito del farmaco con el radical hem- o apo-proteina son irreversibles, y semejante inhibici6n irreversible puede prolongarse durante un periodo sustancial despues de detener la administraci6n del farmaco concomitante y puede inducir un grave efecto secundario. Semejante inhibici6n irreversible se denomina quot;inhibici6n basada en el metabolismoquot;. De las especies moleculares de CYP implicadas en el metabolismo de farmacos en seres humanos, el CYP3A4 esta implicado en el metabolismo de 50% o mas de los farmacos en uso clinico. (Documento no de Patente: Drug Metabolism, 2� ed., Tokyo Kagaku Dojin, 2000). Por consiguiente, un reactivo que muestra una acci6n MBI para el CYP3A4 puede ser considerado una sustancia que tiene un riesgo elevado de estar implicada en la interacci6n con un farmaco. Por ejemplo, se sabe que la claritromicina que se utiliza frecuentemente como farmaco terapeutico para infecciones respiratorias bacterianas muestra una acci6n MBI para CYP3A4 (vease el documento mencionado mas arriba), y que el uso de claritromicina concomitantemente con terfenadina (una antihistamina) esta contraindicado puesto que semejante administraci6n concomitante da como resultado un aumento de concentraci6n en la sangre de la terfenadina debido a la inhibici6n del metabolismo de terfenadina por el CYP3A4 ocasionada por la claritromicina, y se encuentran un intervalo OT prolongado en el electrocardiograma, arritmia ventricular, y ocasionalmente, parada cardiaca. Sin embargo, se revel6 que el compuesto del Ejemplo 9 tenia una MBI claramente mas debil incluso cuando se someti6 a ensayo a una concentraci6n elevada (con un margen de seguridad significativo en comparaci6n con la concentraci6n postulada en el uso clinico). Por lo tanto, se estima que el compuesto de la presente invenci6n esta asociado con un riesgo enormemente reducido de desarrollar efectos secundarios clinicos por la interacci6n del farmaco basada en la acci6n MBI para el CYP3A4.

[Ejemplo de Ensayo 8]

Se utiliz6 el modelo de infecci6n pulmonar local de rat6n por Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina (PRSP) para comparar el efecto terapeutico del compuesto del Ejemplo 9 y el Compuesto comparativo 1. Se administr6 nasalmente la cepa 033806 de PRSP que habia sido cultivada anaer6bicamente en Caldo Todd Hewitt a ratones CBA/JNCrlj Macho (3 a 4 semanas de edad; Charles River Laboratories Japan, Inc.; 4 animales por grupo) bajo anestesia con una mezcla de cetamina-xilazina. Se administraron oralmente el Compuesto del Ejemplo 9 y el compuesto comparativo 1 a este modelo de inyecci6n, respectivamente, a la dosis mostrada en la FIG. 2 (25, 50, y 100 mg/kg/dia) a las 2 y 8 horas de la infecci6n (tratados solamente el dia 1 a una dosis diaria de 50, 100, o 200 mg/kg/dia). Al grupo de control no tratado se le administr6 agua destilada para inyectables. Se midi6 el numero de bacterias en el pulm6n inmediatamente antes de la administraci6n del farmaco para el grupo no tratado (2 horas despues de la infecci6n, indicado en el dibujo como quot;Pre-controlquot;), y al dia siguiente de la administraci6n del farmaco para el grupo no tratado (el dia siguiente de la infecci6n, indicado como quot;Post-controlquot;) y los animales tratados para su uso como indice del efecto terapeutico.

Como resulta evidente a partir de la FIG. 2, si bien la actividad antibacteriana in vivo del compuesto del Ejemplo 9 para la bacteria de ensayo fue de aproximadamente 1/4 del compuesto comparativo 1, no se encontr6 una diferencia significativa entre el efecto terapeutico del compuesto de Ejemplo 9 y el del compuesto comparativo 1 en la administraci6n oral en el modelo de infecci6n pulmonar local de rat6n mediante PRSP para todos los grupos a los que se habia administrado la misma dosis.

[Ejemplo de Ensayo 9] 94

Efecto terapeutico en modelo de cistitis simple de rata (E. coli)

Modelo de infecci6n: Se anestesiaron ratas (ratas Crl:CD(SD) (IGS) macho de 7 semanas de edad, Charles River Laboratories Japan, Inc., 4 animales por grupo) que se habia privado de agua desde el dia anterior con una mezcla

5 de cetamina-xilazina, y se les inocul6 transuretralmente la cepa E77156 de E. coli (1,2 x 107 CFU/rata) en la vejiga. Despues de la administraci6n, se cerr6 el orificio uretral durante 2 horas para evitar de ese modo la descarga de la disoluci6n bacteriana, y se inici6 el suministro de agua de manera simultanea a la terminaci6n del cierre.

Administraci6n del farmaco: Se administraron oralmente el Compuesto del Ejemplo 9 y el Compuesto Comparativo 1

10 respectivamente a una dosis de 5, 20, o 80 mg/kg al dia siguiente de la infecci6n en una unica dosis. Evaluaci6n de la eficacia: Se midi6 el numero de bacterias en la vejiga inmediatamente antes de la administraci6n del farmaco y al dia siguiente de la administraci6n del farmaco (2 dias despues de la infecci6n) para el grupo no tratado, y al dia siguiente de la administraci6n del farmaco para los grupos tratados para su uso como indice del efecto terapeutico.

15 Resultados: Se encontr6 un descenso significativo en el numero de bacterias solamente para el compuesto del Ejemplo 9 cuando la dosis fue de 20 u 80 mg/kg/dia. El efecto terapeutico de este compuesto para el grupo con la dosis de 5 mg/kg/dia fue significativamente mas fuerte que el del Compuesto Comparativo 1. Por consiguiente, se demostr6 que el compuesto del Ejemplo 9 era un compuesto que era capaz de producir efectos terapeuticos superiores a los del Compuesto Comparativo 1 (FIG. 4).

20 [Ejemplo de Ensayo 10]

Los compuestos de la presente invenci6n fueron evaluados para determinar su actividad anti-Mycobacterium tuberculosis de acuerdo con el metodo convencional definido por la Japanese Society of Chemotherapy (Journal of

25 Japanese Society of Chemotherapy, vol. 29, paginas 76 a 79, 1981), y los resultados se muestran en CIM (�g/ml) en las Tablas 9 y 10, mas abajo. Los compuestos de la presente invenci6n mostraron una actividad antibacteriana superior para Mycobacterium tuberculosis.

[Tabla 9]

Actividad anti-Mycobacterium tuberculosis (bacterias sensibles) (CIM: �g/ml)

Cepa/compuesto

Ejemplo 9 RFP Compuesto comparativo 1

TB-s 2

0,06 0,03 0,125

TB-s 3

0,06 0,125 0,125

TB-s 4

0,06 0,06 0,125

TB-s 5

0,06 0,06 0,06

TB-s 6

0,06 0,125 0,125

TB-s 7

0,06 0,06 0,25

TB-s 8

0,03 0,015 0,06

TB-s 9

0,06 0,06 0,125

TB-s 10

0,03 0,06 0,06

TB-s 11

0,06 0,06 0,125

TB-s 12

0,125 0,125 0,25

TB-s 13

0,06 0,06 0,125

TB-s 14

0,06 0,03 0,125

TB-s 15

0,06 0,06 0,125

TB-s 16

0,06 0,06 0,125

TB-s 17

0,06 0,06 0,125

TB-s 18

0,06 0,03 0,125

TB-s 19

0,06 0,125 0,125

TB-s 20

0,06 0,25 0,25

TB-s 21

0,06 0,03 0,125

Actividad anti-Mycobacterium tuberculosis (bacterias sensibles) (CIM: �g/ml)

Cepa/compuesto

Ejemplo 9 RFP Compuesto comparativo 1

TB-s 22

0,03 0,015 0,06

Kurono

0,03 0,06 0,06

H37Rv

0,03 0,125 0,06

Ravenel

0,03 0,125 0,06

RFP:Rifampicin

[Tabla 10] 5

Actividad anti-Mycobacterium tuberculosis (sensible a quinolona) (CIM: �g/ml)

Cepa/compuesto

Ejemplo 9 RFP Compuesto comparativo 1

S1

1 16 2

MDR 1

0,125 16 0,5

MDR3

0,125 128 0,5

MDR4

0,25 64 0,5

MDR 5

0,5 32 1

MDR 7

0,125 �128 0,5

MDR 9

0,125 128 0,5

MDR 12

0,125 128 0,5

1 (OR-3)

0,125 �128 1

2 (OR-6)

0,5 �128 128

3 (OR-1)

0,25 128 2

4 (OR-9)

0,25 �128 32

Claims (29)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto representado por la siguiente f6rmula (I):

   una sal, o un hidrato del mismo, en donde R1 representa un atomo de hidr6geno, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 atomos de carbono, o un grupo carbonilo sustituido derivado de un aminoacido, un dipeptido, o un tripeptido; estando el grupo alquilo sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo amino, un atomo de hal6geno, un grupo alquiltio que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, y un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 atomos de carbono; R2 representa un atomo de hidr6geno, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, o un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 atomos de carbono; estando el grupo alquilo sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo amino, un atomo de hal6geno, un grupo alquiltio que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, y un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 atomos de carbono; R3 representa un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 atomos de carbono, un grupo alquenilo que contiene de 2 a 6 atomos de carbono, o un grupo alquinilo que contiene de 2 a 6 atomos de carbono; estando el grupo alquilo sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo amino, un atomo de hal6geno, un grupo alquiltio que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, y un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 atomos de carbono; R4 y R5 representan independientemente un atomo de hidr6geno, un atomo de hal6geno, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo alquenilo que contiene de 2 a 6 atomos de carbono, un grupo alquinilo que contiene de 2 a 6 atomos de carbono, o un grupo cicloalquilo sustituido opcionalmente que contiene de 3 a 6 atomos de carbono; siendo cada uno del grupo alquilo, el grupo alcoxi, el grupo alquenilo, y el grupo alquinilo un grupo de cadena lineal o ramificado; estando el grupo alquilo sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo amino, un atomo de hal6geno, un grupo alquiltio que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, y un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 atomos de carbono; y con la condici6n de que R4 y R5 no son simultaneamente un atomo de hidr6geno; o los sustituyentes R4 y R5 representan juntos (a) una estructura ciclica de 3 a 6 miembros que incluye el atomo de carbono compartido por R4 y R5 para formar una estructura espirociclica con el anillo de pirrolidina, conteniendo el anillo espiro formado de ese modo un atomo de oxigeno o un atomo de azufre como atomo miembro del anillo, y estando sustituido opcionalmente con un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 atomos de carbono opcionalmente que tiene un atomo de hal6geno o un sustituyente; o (b) un grupo exometileno que se une al anillo de pirrolidina por medio de un enlace doble, teniendo opcionalmente el grupo exometileno 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre un grupo hidroxi, un grupo amino, un atomo de hal6geno, un grupo alquiltio que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, y un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 atomos de carbono; R6 y R7 representan independientemente un atomo de hidr6geno o un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 atomos de carbono; R8 representa un grupo alquilo sustituido con hal6geno que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo sustituido con hal6geno que contiene de 3 a 6 atomos de carbono, un grupo fenilo sustituido con hal6geno, o un grupo heteroarilo sustituido con hal6geno; R9 representa un atomo de hidr6geno, un grupo fenilo, un grupo acetoximetilo, un grupo pivaloiloximetilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo colina, un grupo dimetilaminoetilo, un grupo 5-indanilo, un grupo ftalidinilo, un grupo 5-alquil2-oxo-1,3-dioxol-4-ilmetilo, un grupo 3-acetoxi-2-oxobutilo, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo alcoximetilo que contiene de 2 a 7 atomos de carbono, o un grupo fenilalquilo que comprende un grupo alquileno que contiene de 1 a 6 atomos de carbono y un grupo fenilo; X1 representa un atomo de hidr6geno o un atomo de hal6geno; y A representa un atomo de nitr6geno o un radical representado por la f6rmula (II): en donde X2 representa un atomo de hidr6geno, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo ciano, un atomo de hal6geno, un grupo metilo sustituido con hal6geno, o un grupo halogenometoxi; o X2 junto con R8 representa una estructura ciclica que incluye

   5 una parte del nucleo, conteniendo opcionalmente el anillo formado de este modo un atomo de oxigeno, un atomo de nitr6geno, o un atomo de azufre como un atomo miembro del anillo, y estando sustituido opcionalmente con un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 atomos de carbono que tiene opcionalmente un atomo de hal6geno o un sustituyente.

   10 2. El compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de acuerdo con la reivindicaci6n 1, en donde el compuesto representado por la f6rmula (I) es un compuesto representado por la siguiente f6rmula:

   en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X1, y A se definen como en la reivindicaci6n 1,

   15 3. El compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de acuerdo con la reivindicaci6n 1 o 2. en donde R1 y R2 en la f6rmula (I) son un atomo de hidr6geno.
2. 4. El compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en

   donde uno cualquiera de R1 y R2 en formula (I) es un atomo de hidr6geno y el otro es un sustituyente seleccionado 20 entre un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo fluoroetilo, y un grupo ciclopropilo.
3. 5. El compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R3 en la formula (I) es un grupo metilo o un grupo etilo.

   25 6. El compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde uno cualquiera de R4 y R5 en la formula (I) es un atomo de hidr6geno y el otro es un atomo de fluor, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo normal, un grupo isopropilo, un grupo butilo normal, un grupo ciclopropilo, un grupo fluorometilo, un grupo metoxi, un grupo vinilo, o un grupo etinilo.

   30 7. El compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R4 y R5 en la formula (I) forman juntos un anillo de ciclopropano o un anillo de ciclobutano que incluye el atomo de carbono compartido por R4 y R5 para formar una estructura espirociclica.

4. 8.

   El compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en 35 donde R4 y R5 en la formula (I) forman juntos un grupo exoalquileno.

5. 9. El compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde X1 en la formula (I) es un atomo de fluor.

6. 10.

   El compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en 40 donde A en la formula (I) es un atomo de nitr6geno.

7. 11. El compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde A en la formula (I) es un radical representado por la f6rmula (II).

   45 12. El compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde X2 en la formula (II) es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo metoxi, un grupo difluorometoxi, un grupo ciano, o un atomo de cloro.

8. 13.

   El compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde X2 en la formula (II) es un grupo metilo o un grupo metoxi.

9. 14.

   El compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde R8 en la formula (I) es un grupo 1,2-cis-2-halogenociclopropilo.

10. 15.

    El compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde R8 en la formula (I) es un grupo 1,2-cis-2-halogenociclopropilo estereoquimicamente puro.

11. 16.

    El compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de acuerdo con la reivindicaci6n 15, en donde el grupo 1,2-cis-2halogenociclopropilo que es R8 en la formula (I) es un grupo (1R,2S)-2-halogenociclopropilo.

12. 17.

    El compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de acuerdo con la reivindicaci6n 15, en donde el grupo (1R,2S)-2halogenociclopropilo que es R8 en la formula (I) es un grupo (1R,2S)-2-fluorociclopropilo.

13. 18.

    El compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de acuerdo con la reivindicaci6n 11, en donde el compuesto de formula (I) esta representado por la siguiente f6rmula:

    en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, y X1 se definen como en la reivindicaci6n 1.

14. 19.

    El compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde R9 en la formula (I) es un atomo de hidr6geno.

15. 20.

    El compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde el compuesto de formula (I) es un compuesto estereoquimicamente puro.

16. 21.

    Un compuesto seleccionado entre sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[3-amino-4-etil-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido (3S)-10-[3-amino-4-etil-3-metilpirrolidin-1-il]-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4] benzoxazin-6-carboxilico Acido 7-[3-amino-3,4-dimetilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4dihidro-8-metil-4-oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[3-amino-3,4-dimetilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,25)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolin-3carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido (3S)-10-[3-amino-3,4-dimetilpirrolidin-1-il]-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4] benzoxazin-6-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[3-amino-4-etil-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolin3-carboxilico, una, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[3-amino-3-metil-4-isopropilo pirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[3-amino-3-metil-4-isopropilo pirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido (3S)-10-[3-amino-3-metil-4-isopropilo pirrolidin-1-il]-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4] benzoxazin-6-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[3-amino-4-ciclopropil-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[3-amino-4-ciclopropil-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido (3S)-10-[3-amino-4-ciclopropil-3-metilpirrolidin-1-il]-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4] benzoxazin-6-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo;

    Acido 7-[3-amino-3-metil-4-vinilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolin3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[3-amino-3-metil-4-vinilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido (3S)-10-[3-amino-3-metil-4-vinilpirrolidin-1-il]-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4] benzoxazin-6-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[3-amino-4-metileno-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[3-amino-4-metileno-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido (3S)-10-[3-amino-4-metileno-3-metilpirrolidin-1-il]-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4] benzoxazin-6-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[3-amino-4-fluorometil-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[3-amino-4-fluorometil-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido (3S)-10-[3-amino-4-fluorometil-3-metilpirrolidin-1-il]-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4] benzoxazin-6-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[(3R)-3-amino-3-metil-4-metilenpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1,4-dihidro-4oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-(3-amino-4-metoxi-3-metilpirrolidin-1-il)-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metil-1,4-dihidro-4oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-(3-amino-4-metoxi-3-metilpirrolidin-1-il)-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1,4-dihidro-4oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[(3S,4S)-3-amino-4-fluorometil-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluoro-1-ciclopropil]-8-metoxi-1,4dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[(3S,4S)-3-amino-4-fluorometil-3-metilpirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolin3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[(3S,4S)-3-amino-4-fluorometil-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluoro-1-ciclopropil]-8-metil-1,4dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[(3S,4S)-3-amino-4-fluorometil-3-metilpirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[(3R)-3-amino-4-fluoro-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluoro-1-ciclopropil]-8-metoxi-1,4-dihidro-4oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[(3R)-3-amino-4-fluoro-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluoro-1-ciclopropil]-8-metil-1,4-dihidro-4oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[(3S)-3-amino-3-fluorometil-4-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluoro-1-ciclopropil]-8-metoxi-1,4dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[(3S)-3-amino-3-fluorometil-4-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluoro-1-ciclopropil]-8-metil-1,4-dihidro4-oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[7-amino-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptano-5-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[7-amino-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptano-5-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido (3S)-10-[7-amino-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptano-5-il]-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3de][1,4] benzoxazin-6-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[8-amino-8-metil-6-azaespiro[3,4]octano-5-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7- [8-amino-8-metil-6-azaespiro[3,4]octano-5-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido (3S)-10-[8-amino-8-metil-6-azaespiro[3,4]octano-5-il]-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4] benzoxazin-6-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[(7S)-7-amino-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptano-5-il]-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metil-1,4-dihidro-4oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[(7S)-7-amino-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptano-5-il]-1-ciclopropil-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[(7S)-7-amino-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptano-5-il]-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1,4-dihidro-4oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; y Acido 7-[(7S)-7-amino-7-metoxi-5-azaespiro[2,4]heptano-5-il]-1-ciclopropil-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo.

17. 22.

    El compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21, en donde, en el compuesto de formula (I), la configuraci6n absoluta de la posici6n 3 donde el grupo amino ha sustituido el anillo de pirrolidina es (3R).

18. 23.

    El compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21, en donde, en el compuesto de formula (I), la configuraci6n absoluta de la posici6n 3 donde el grupo amino ha sustituido el anillo de pirrolidina es (3S).

19. 24.

    Un compuesto seleccionado entre Acido 7-[7-amino-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptano-5-il]-6-fluoro-1-[(R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[7-amino-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptano-5-il]-6-fluoro-1-[(R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido (3S)-10-[7-amino-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptano-5-il]-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3de][1,4] benzoxazin-6-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[8-amino-8-metil-6-azaespiro[3,4]octano-5-il]-6-fluoro-1-[(R,2S)-2-fluorociclopropil]-1;4-dihidro-8-metil-4oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[8-amino-8-metil-6-azaespiro[3,4]octano-5-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido (3S)-10-[8-amino-8-metil-6-azaespiro[3,4]octano-5-il]-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4] benzoxazin-6-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[(7S)-7-amino-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptano-5-il]-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metil-1,4-dihidro-4oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; Acido 7-[(7S)-7-amino-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptano-5-il]-1-ciclopropil-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo; y Acido 7-[(3S)-3-amino-3-fluorometil-4-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluoro-1-ciclopropil]-8-metil-1,4-dihidro4-oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo.

20. 25.

    El compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 19, 20, y 24, en donde, en el compuesto de formula (I), la configuraci6n absoluta en el sitio en el que el grupo amino ha sustituido el sustituyente espirobiciclico es (R).

21. 26.

    El compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 19, 20, y 24, en donde, en el compuesto de formula (I), la configuraci6n absoluta en el sitio en el que el grupo amino ha sustituido el sustituyente espirobiciclico es (S).

22. 27.

    Un farmaco que contiene el compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de las reivindicaciones 1 a 26 como componente eficaz.

23. 28.

    Un agente antibacteriano que contiene el compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de las reivindicaciones 1 a 26 como componente eficaz.

24. 29.

    Un agente terapeutico para una infecci6n que contiene el compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de las reivindicaciones 1 a 26 como componente eficaz.

25. 30.

    El uso del compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de las reivindicaciones 1 a 26 para producir un farmaco.

26. 31.

    El uso del compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de las reivindicaciones 1 a 26 para producir un agente antibacteriano.

27. 32.

    El uso del compuesto una sal, o un hidrato del mismo de las reivindicaciones 1 a 26 para producir un agente terapeutico para una infecci6n.

28. 33.

    El compuesto, una sal, o un hidrato del mismo de las reivindicaciones 1 a 26 para su uso en el tratamiento de una infecci6n.

29. 34.

    Acido 7-[(7S)-7-amino-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1,4dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico.