KR20080020603A - 트리―, 테트라― 치환―3―아미노피롤리딘 유도체 - Google Patents

트리―, 테트라― 치환―3―아미노피롤리딘 유도체 Download PDF

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KR20080020603A
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마코토 다케무라
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다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
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Abstract

그람 양성균 및 그람 음성균에 대해 광범위하고, 또한 강력한 항균활성을 나타내고, 또한 높은 안전성을 갖는 퀴놀론계 합성항균제 및 감염증 치료제를 제공한다.
하기 화학식 I으로 표시되는 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물.
[화학식 I]
Figure 112007082011452-PCT00356
[화학식 중, R1 및 R2는 수소원자 등을 나타내고;
R3는 탄소수 1~6의 알킬기 등을 나타내며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1~6의 알킬기 등을 나타내고, 다만 R4 및 R5는 동시에 수소원자가 되는 경우는 없고,
또한, 상기의 치환기 R4 및 R5는 일체화되어 피롤리딘 고리와 함께 스피로 환상구조를 형성해도 되며,
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내고;
R8은 탄소수 1~6의 할로겐 치환 알킬기 등을 나타내며;
X1은 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고;
A는 질소원자 또는 화학식 II
[화학식 II]
Figure 112007082011452-PCT00357
로 표시되는 부분구조를 나타낸다.]

Description

트리―, 테트라― 치환―3―아미노피롤리딘 유도체{Tri- or tetra-substituted-3-aminopyrrolidine derivatives}
본원 발명은 의약, 동물약, 수산용약(水産用藥), 또는 항균성 보존제로서 유용한 퀴놀론계 화합물에 관한 것이다.
퀴놀론계 합성항균제(피리도벤즈옥사진 골격의 것을 포함한다.)는 노르플록사신의 발견 이래, 항균활성이나 체내동태가 개선되어, 거의 전신의 감염증에 유효한 화합요법제로 발전하여 다수가 임상의 현장에 제공되고 있다(특허문헌 1 또는 2 참조).
그러나, 최근 임상의 현장에서는 퀴놀론계 합성항균제에 대한 저감수성균이 계속 증가하고 있다. 예를 들면, β-락탐계 항생물질에 비감수성 황색 포도상구균(MRSA)이나 폐렴구균(PRSP), 그리고 아미노 배당체계 항균제에 비감수성인 장구균(VRE) 등의 그람 양성구균과 같이, 퀴놀론계 합성항균제 이외의 약제에 내성인 균이고, 또한 퀴놀론계 합성항균제에도 저감수성이 된 균도 증가하고 있다. 따라서 임상의 현장에서는 특히 그람 양성구균에 대한 유효성이 더욱 높은 약제가 요망되고 있다.
한편, 최근 창출된 퀴놀론계 합성 항균화합물은 종래의 것과 비교하여 훨씬 높은 항균활성을 구비하게 되어 있다(특허문헌 3 또는 4 참조). 그러나 이와 같은 높은 항균활성의 퀴놀론화합물 중에는, 종래의 퀴놀론계 합성항균제에서는 인정되지 않았던 생리작용·약리작용을 토대로 한 부작용을 발현해 버리는 것이 다수 인정되어 있다. 예를 들면 혈당치 이상이나 심독성, 지연형 알레르기의 발현, 또는 경련의 발현 등의 부작용이 발현되어 투여에 제한이 마련되는 사례나, 더 나아가서는 의약으로서의 개발이나 사용이 포기되는 사태도 발생하고 있다. 즉, 항균작용은 강하더라도 부작용면에서는 의약으로서의 적성이 충분하지 않거나 하는 사례가 인정되어 왔다. 따라서, 높은 항균활성을 구비하고 있어도 부작용이 발현되어 의약으로 될 수 없는 사태를 방지하기 위해, 종래와는 상이한 컨셉트의 화합물의 디자인이 요구되고 있다. 즉, 항균활성은 종래의 화합물에 비해 반드시 가장 강하지 않더라도 그에 가까운 높은 레벨에 있으면 되는 것으로 하고, 부작용이 발현되지 않아 높은 안전성을 확보하는 등, 의약으로서 사용할 수 있는 충분한 특성을 구비한 화합물을 얻기 위한 디자인이 요구되고 있다.
퀴놀론계 합성항균제의 부작용으로서는, 예를 들면 비스테로이드성 항염증제와의 병용에 의한 경련의 유발, 중추작용(현기증, 두통, 불면 등의 경도한 중추신경장애, 더 나아가서는 치사성의 경련발현 등의 심각한 부작용), 광독성(광선과민증), 간독성, 심독성(치사적 부정맥을 유발하는 심전도 이상으로서 관찰되는 이상), 지연형 알레르기, 그리고 혈당치 이상 등이 명확해져 있다(비특허문헌 1~3 참조).
이와 같은 부작용 중, 최근 임상에서의 발증이 보고되고 있는 특징적인 것이 심독성(치사적 부정맥을 유발하는 심장의 이상으로, QT 또는 QTc 연장작용의 심전도 이상으로서 관찰된다.)으로서, 이미 시판되고 있는 퀴놀론계 항균제의 일부에서는 명확한 QT 또는 QTc 연장작용이 보고되어 있고, 일부에는 심각한 증례(치사적 부정맥을 유발하는 심전도 이상)도 보고되었다(비특허문헌 1~3 참조). 그 밖에, 지연형 알레르기인 발진의 발생이나 혈당 이상 등의 부작용도 보고되어 있다.
따라서, 퀴놀론계 항균제를 의약 또는 동물약으로서 사용하기 위해서는, 종래부터의 부작용으로서 알려져 있는 비스테로이드성 항염증제와의 병용에 의한 경련의 유발, 중추작용, 광독성(광선과민증), 간독성 등에 더하여, 심독성, 지연형 알레르기, 혈당치 이상 등의 부작용이 약한, 보다 높은 안전성의 퀴놀론계 합성항균제가 요구되고 있으며, 강한 항균활성과 높은 선택 독성을 겸비한 특성을 갖는 퀴놀론화합물이 요구되고 있다.
특허문헌 1 : 일본국 특허공개 소61-282382호 공보
특허문헌 2 : 일본국 특허공개 소63-45261호 공보
특허문헌 3 : 일본국 특허공개 평2-231475호 공보
특허문헌 4 : 일본국 특허공개 평3-95176호 공보
비특허문헌 1 : 고바야시 히로유키편, 뉴퀴놀론제의 임상응용, 의약저널사(2001년)
비특허문헌 2 : 드러그스, 제62권, 1호, 13 페이지(2002년)
비특허문헌 3 : 톡시콜로지 레터즈, 제127권, 269 페이지(2002년)
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
따라서 본 발명은 그람 양성균 및 그람 음성균에 대해 광범위하고, 또한 강력한 항균활성을 나타내며, 또한 높은 안전성을 갖는 퀴놀론계 합성항균제 및 감염증 치료제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자는 퀴놀론화합물의 7번 위치 또는 상당 위치에 3-아미노피롤리디닐기를 갖는 화합물에 착안하여 연구를 행하여 왔다. 그리고, 3-아미노피롤리디닐기에 있어서, 이 3번 위치의 탄소원자에 지방족 치환기로 대표되는 치환기를 가지고, 추가로 4번 위치의 탄소원자에 동일하게 지방족 치환기로 대표되는 치환기를 1개 또는 2개 갖는 다음의 식:
Figure 112007082011452-PCT00001
으로 표시되는 3, 4번 위치가 트리- 또는 테트라- 치환의 3-아미노피롤리디닐기를 갖는 퀴놀론화합물이면, 퀴놀론 내성을 포함하는 다제내성 폐렴구균 등의 내성 그람 양성구균을 비롯한 그람 양성균으로부터 그람 음성균에 대해 폭 넓고, 또한 강력한 항균력을 나타내는 것을 발견하였다. 또한 이 퀴놀론화합물은 이 높은 항균활성뿐 아니라, 퀴놀론계 항균제의 부작용으로서 임상에서 최근 보고되고 있는 심독성이, 이것이 발생하고 있는 퀴놀론류와 비교하여 훨씬 약한 것을 발견하였다. 또한, 지연형 알레르기의 발현, 혈당치 이상 등의 부작용을 발현할 가능성도 낮은 것도 명확해졌다. 그리고, 경구흡수성, 장기 이행성도 우수하고, 또한 요중 배설률의 면에서도 우수한 것도 명확해졌다. 이렇게 하여 본 발명자는 후기 화학식 Ⅰ으로 표시되는 퀴놀론화합물이 우수한 항균활성과 우수한 안전성을 가지고, 그리고 그 뿐 아니라 추가로 우수한 체내동태도 겸비한, 의약으로서 우수한 특성의 퀴놀론계 합성항균제인 것을 발견하여 본 발명을 완성시킨 것이다.
즉, 본 발명은 하기의 화학식 Ⅰ으로 표시되는 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물을 제공하는 것이다.
[화학식 I]
Figure 112007082011452-PCT00002
[화학식 중, R1은 수소원자, 탄소수 1~6의 알킬기 또는 탄소수 3~6의 시클로알킬기를 나타내거나, 또는 아미노산, 디펩티드 또는 트리펩티드 유래의 치환 카르보닐기를 나타내는데, 이 중 알킬기의 경우는 수산기, 아미노기, 할로겐원자, 탄소수 1~6의 알킬티오기, 및 탄소수 1~6의 알콕시기로 이루어진 군의 기로부터 선택되는 기를 치환기로서 가지고 있어도 되고;
R2는 수소원자, 탄소수 1~6의 알킬기, 또는 탄소수 3~6의 시클로알킬기를 나타내는데, 이 중 알킬기의 경우는 수산기, 아미노기, 할로겐원자, 탄소수 1~6의 알킬티오기, 및 탄소수 1~6의 알콕시기로 이루어진 군의 기로부터 선택되는 기를 치환기로서 가지고 있어도 되며;
R3는 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 탄소수 2~6의 알케닐기, 또는 탄소수 2~6의 알키닐기를 나타내는데, 이 중 알킬기의 경우는 수산기, 아미노기, 할로겐원자, 탄소수 1~6의 알킬티오기, 및 탄소수 1~6의 알콕시기로 이루어진 군의 기로부터 선택되는 기를 치환기로서 가지고 있어도 되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 1~6의 알콕시기, 탄소수 2~6의 알케닐기, 탄소수 2~6의 알키닐기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 3~6의 시클로알킬기를 나타내는데, 이 중 알킬기, 알콕시기, 알케닐기, 및 알키닐기는 직쇄상 또는 분지상 중 어느 것이어도 되고, 또한 알킬기의 경우는 수산기, 아미노기, 할로겐원자, 탄소수 1~6의 알킬티오기, 및 탄소수 1~6의 알콕시기로 이루어진 군의 기로부터 선택되는 기를 치환기로서 가지고 있어도 되며, 다만 R4 및 R5는 동시에 수소원자가 되는 경우는 없고,
또한, 이들 치환기 R4 및 R5는 일체화되어,
(a) 이들이 결합하는 탄소원자를 포함하고, 3원환~6원환의 환상구조를 형성하여 피롤리딘 고리와 함께 스피로 환상구조를 형성해도 되고, 이와 같이 하여 형성된 스피로 고리는 산소원자 또는 황원자를 고리의 구성원자로서 포함하고 있어도 되며, 또한 이 고리에는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1~6의 알킬기 또는 할로겐원자가 치환되어 있어도 되고, 또는
(b) 피롤리딘 고리에 이중결합에 의해 결합하는 엑소메틸렌기를 형성해도 되고, 또한 이 엑소메틸렌기는 수산기, 아미노기, 할로겐원자, 탄소수 1~6의 알킬티오기, 및 탄소수 1~6의 알콕시기로 이루어진 군의 기로부터 선택되는 기를 1개 또는 2개 가지고 있어도 되며;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내고;
R8은 탄소수 1~6의 할로겐 치환 알킬기, 탄소수 3~6의 할로겐 치환 시클로알킬기, 할로겐 치환 페닐기, 또는 할로겐 치환 헤테로아릴기를 나타내며;
R9은 수소원자, 페닐기, 아세톡시메틸기, 피발로일옥시메틸기, 에톡시카르보닐기, 콜린기, 디메틸아미노에틸기, 5-인다닐기, 프탈리디닐기, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸기, 3-아세톡시-2-옥소부틸기, 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 2~7의 알콕시메틸기, 또는 탄소수 1~6의 알킬렌기와 페닐기로 구성되는 페닐알킬기를 나타내고;
X1은 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내며;
A는 질소원자 또는 화학식 II
[화학식 II]
Figure 112007082011452-PCT00003
(화학식 중, X2는 수소원자, 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 1~6의 알콕시기, 시아노기, 할로겐원자, 할로겐 치환 메틸기, 또는 할로게노메톡시기를 나타내는데, 이 X2와 상기 R8은 일체화되어 모핵의 일부를 포함하여 환상구조를 형성해도 되고, 이와 같이 하여 형성된 고리는 산소원자, 질소원자, 또는 황원자를 고리의 구성원자로서 포함하고 있어도 되며, 또한 이 고리에는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1~6의 알킬기가 치환되어 있어도 된다.)
로 표시되는 부분구조를 나타낸다.]
또한, 본 발명은 상기 화학식 I으로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그들의 수화물을 유효성분으로 하는 의약을 제공하는 것이다.
또한 본 발명은 상기 화학식 I으로 표시되는 화합물을 투여하는 것을 특징으로 하는 질환의 치료방법을 제공하는 것이다. 또한 본 발명은 상기 화학식 I으로 표시되는 화합물의 의약제조를 위한 사용을 제공하는 것이다.
발명의 효과
본 발명에 의하면, 그람 음성균 뿐 아니라 퀴놀론계 항균제에도 저감수성이 된 그람 양성구균에 대해서도 강한 항균활성을 가지고, 우수한 안전성 및 체내동태를 갖는 의약으로서 우수한 특성을 갖는 퀴놀론계 합성항균제를 제공할 수 있다.
도면의 간단한 설명
도 1은 비교화합물 1과 실시예 9의 화합물의 CYP3A4에 대한 MBI 작용을 나타내는 도면이다.
도 2는 비교화합물 1과 실시예 9의 화합물의 PRSP 마우스 폐 국소감염 모델에 있어서의 치료효과를 나타내는 도면이다.
도 3은 참고예 107에서 얻어진 화합물의 X선 구조해석의 결과를 나타내는 도면이다.
도 4는 대장균에 의한 랫트 단순성 방광염 모델에 있어서의 실시예 9의 화합물 및 비교화합물 1의 치료효과를 나타내는 도면이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
먼저 화학식 I의 각 치환기에 대해서 설명한다.
R1은 수소원자, 탄소수 1~6의 알킬기 또는 탄소수 3~6의 시클로알킬기를 나타내거나, 또는 아미노산, 디펩티드 또는 트리펩티드 유래의 치환 카르보닐기를 나타낸다. 이 중 R1이 알킬기의 경우는 수산기, 아미노기, 할로겐원자, 탄소수 1~6의 알킬티오기, 및 탄소수 1~6의 알콕시기로 이루어진 군의 기로부터 선택되는 기를 치환기로서 가지고 있어도 된다.
또한 R2는 수소원자, 탄소수 1~6의 알킬기, 또는 탄소수 3~6의 시클로알킬기를 나타내는데, 이 중 알킬기의 경우는 수산기, 아미노기, 할로겐원자, 탄소수 1~6의 알킬티오기, 및 탄소수 1~6의 알콕시기로 이루어진 군의 기로부터 선택되는 기를 치환기로서 가지고 있어도 된다.
R1 또는 R2가 알킬기일 때, 이들은 직쇄상 또는 분지상 중 어느 것이어도 되지만, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 또는 이소프로필기인 것이 바람직하고, 이들 중에서는 메틸기 또는 에틸기가 바람직하며, 메틸기가 더욱 바람직하다.
R1 또는 R2가 알킬기로서 수산기 또는 아미노기를 치환기로서 갖는 경우, 알킬기는 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분지상 중 어느 것이어도 되며, 또한 이들의 치환기는 알킬기 말단의 탄소원자 상에 치환하는 것이 보다 바람직하다. 수산기를 갖는 알킬기로서는 탄소수 3까지인 것이 좋고, 히드록시메틸기, 2-히드록시에틸기, 2-히드록시프로필기, 3-히드록시프로필기가 바람직하다. 또한, 아미노기를 갖는 알킬기로서는 탄소수 3까지인 것이 좋고, 아미노메틸기, 2-아미노에틸기, 2-아미노프로필기, 3-아미노프로필기가 바람직하다.
R1 또는 R2가 알킬기로서 할로겐원자를 치환기로서 갖는 경우, 알킬기는 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분지상 중 어느 것이어도 되고, 할로겐원자로서는 플루오르원자가 바람직하다. 또한 플루오르원자의 수는 모노치환으로부터 퍼플루오로치환까지의 어느 것이어도 된다. 모노플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기를 할로겐 치환 알킬기의 적합한 것으로서 예시할 수 있다.
R1 또는 R2가 알킬기로서 알킬티오기 또는 알콕시기를 치환기로서 갖는 경우, 알킬기는 직쇄상 또는 분지상 중 어느 것이어도 되고, 알킬티오기 또는 알콕시기도 알킬부분은 직쇄상 또는 분지상 중 어느 것이어도 된다. 알킬티오기를 갖는 알킬기로서는 알킬티오메틸기, 알킬티오에틸기, 알킬티오프로필기가 바람직하고, 더 나아가서는 알킬티오기도 탄소수 1~3까지인 것이 바람직하다. 더욱 바람직한 것으로서 메틸티오메틸기, 에틸티오메틸기, 메틸티오에틸기를 들 수 있다. 또한, 알콕시기를 갖는 알킬기로서는 알콕시메틸기, 알콕시에틸기, 알콕시프로필기가 바람직하고, 더 나아가서는 알콕시기도 탄소수 1~3까지인 것이 바람직하다. 더욱 바람직한 것으로서, 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 메톡시에틸기를 들 수 있다.
R1 또는 R2가 시클로알킬기일 때는 시클로프로필기, 시클로부틸기가 바람직하고, 시클로프로필기가 보다 바람직하다. 시클로알킬기의 치환기로서는 탄소수 1~6의 알킬기, 할로겐원자, 아미노기, 및 수산기로 이루어진 군의 기로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 기이면 된다. 구체적으로는 메틸기, 에틸기, 플루오르원자, 염소원자, 아미노기, 또는 수산기가 치환기로서 바람직하다.
R1 및 R2의 바람직한 조합으로서는 R1이 수소원자, 알킬기, 시클로알킬기, 또는 아미노산, 디펩티드, 또는 트리펩티드 유래의 치환 카르보닐기이고, R2가 수소원자인 경우가 바람직하다. 이들 중 보다 바람직한 조합으로서는 R1이 수소원자, 알킬기, 또는 시클로알킬기이고, R2가 수소원자인 경우이다. 이 알킬기로서는 메틸기 또는 에틸기가 바람직하고, 특히 메틸기가 바람직하다. 시클로알킬기로서는 시클로프로필기 또는 시클로부틸기가 바람직하고, 특히 시클로프로필기가 바람직하다. 또한, R1 및 R2의 보다 바람직한 조합으로서는 R1 및 R2가 모두 수소원자이거나, R1 및 R2의 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 메틸기, 에틸기, 플루오로에틸기, 또는 시클로프로필기가 되는 경우이다.
R1이 아미노산, 디펩티드, 또는 트리펩티드 유래의 치환 카르보닐기이고, R2가 수소원자인 퀴놀론 유도체는 프로드러그로서 유용하다. 이와 같은 프로드러그를 얻기 위해 사용되는 아미노산, 디펩티드, 및 트리펩티드로서는 이들의 카르복실기와 R1 및 R2가 결합된 아미노기 사이에 형성되는 펩티드 결합이 생체 내에서 절단되어 유리(遊離)의 아민화합물을 생성하는 것이다. 이와 같은 프로드러그를 얻기 위한 치환 카르보닐기로서는, 예를 들면 글리신, 알라닌, 또는 아스파라긴산 등의 아미노산류; 글리신-글리신, 글리신-알라닌, 알라닌-알라닌 등의 글리신, 알라닌, 또는 아스파라긴으로 구성되는 디펩티드류; 더 나아가서는 글리신-글리신-알라닌, 글리신-알라닌-알라닌 등의 글리신, 알라닌, 또는 아스파라긴으로 구성된 트리펩티드류로부터 유도되는 치환 카르보닐기를 들 수 있다.
R3는 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 탄소수 2~6의 알케닐기, 또는 탄소수 2~6의 알키닐기를 나타낸다. 이 중, R3가 알킬기인 경우는 수산기, 아미노기, 할로겐원자, 탄소수 1~6의 알킬티오기, 또는 탄소수 1~6의 알콕시기로 이루어진 군의 기로부터 선택되는 기를 치환기로서 가지고 있어도 된다.
R3가 알킬기일 때, 이들은 직쇄상 또는 분지상 중 어느 것이어도 되지만, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 또는 이소프로필기인 것이 바람직하다. 이들 중에서는 메틸기 및 에틸기가 바람직하고, 메틸기가 더욱 바람직하다.
탄소수 3~6의 시클로알킬기로서는 시클로프로필기, 시클로부틸기가 바람직하고, 시클로프로필기가 보다 바람직하다.
탄소수 2~6의 알케닐기는 이중결합을 1개 포함하는 것이 좋고, 이중결합의 위치는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 비닐기, 프로페닐기류, 부테닐기류가 바람직하다. 탄소수 2~6의 알키닐기도 동일하게 삼중결합을 1개 포함하는 것이 좋고, 삼중결합의 위치는 어느 위치에 있어도 되며, 에티닐기, 프로피닐기류, 부티닐기류가 바람직하다. 이들 중에서는 비닐기, 에티닐기가 보다 바람직하다.
R3가 알킬기일 때에는 수산기, 아미노기, 할로겐원자, 탄소수 1~6의 알킬티오기, 및 탄소수 1~6의 알콕시기로 이루어진 군의 기로부터 선택되는 기를 치환기로서 가지고 있어도 된다.
수산기 또는 아미노기가 알킬기의 치환기일 때, 이들은 알킬기 말단의 탄소원자 상에 치환된 것이 보다 바람직하다. 수산기를 갖는 알킬기로서 히드록시메틸기, 2-히드록시에틸기, 2-히드록시프로필기, 3-히드록시프로필기가 바람직하다. 또한, 아미노기를 갖는 알킬기로서는 아미노메틸기, 2-아미노에틸기, 2-아미노프로필기, 3-아미노프로필기가 바람직하다. 수산기 또는 아미노기를 갖는 알킬기로서는 메틸기 또는 에틸기가 바람직하고, 보다 바람직하게는 메틸기 상에 이들을 갖는 히드록시메틸기 또는 아미노메틸기이다.
할로겐원자를 알킬기의 치환기로서 갖는 경우, 알킬기는 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분지상 중 어느 것이어도 되지만, 보다 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기 상에 할로겐원자를 갖는 것이며, 특이 메틸기가 바람직하다. 할로겐원자로서는 플루오르원자가 바람직하다. 또한 플루오르원자의 수는 모노치환으로부터 퍼플루오로치환까지의 어느 것이어도 된다. 모노플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 및 2,2,2-트리플루오로에틸기를 예시할 수 있다. 모노플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 및 트리플루오로메틸기가 바람직하다.
알킬티오기 또는 알콕시기가 알킬기의 치횐기일 때, 알킬기는 직쇄상 또는 분지상 중 어느 것이어도 되고, 알킬티오기 또는 알콕시기도 알킬부분은 직쇄상 또는 분지상 중 어느 것이어도 된다. 알킬티오기를 갖는 알킬기로서는 알킬티오메틸기 또는 알킬티오에틸기가 바람직하고, 더 나아가서는 알킬티오기도 탄소수 1~2까지인 것이 바람직하다. 바람직한 것으로서 메틸티오메틸기, 에틸티오메틸기, 메틸티오에틸기를 들 수 있다. 또한, 알콕시기를 갖는 알킬기로서는 알콕시메틸기, 알콕시에틸기가 바람직하고, 더 나아가서는 알콕시기도 탄소수 1 또는 2인 것이 바람직하다. 바람직한 것으로서 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 메톡시에틸기를 들 수 있다. 이들 중에서 더욱 바람직한 것은 메틸티오메틸기 및 메톡시메틸기이다.
R3가 시클로알킬기일 때의 치환기로서는 탄소수 1~6의 알킬기, 할로겐원자, 아미노기, 및 수산기로 이루어진 군의 기로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 기이면 된다. 구체적으로는 메틸기, 에틸기, 플루오르원자 또는 염소원자가 바람직하다.
R3로서 바람직한 것은 탄소수 1 또는 2인 것이 바람직하고, 메틸기, 에틸기, 비닐기, 플루오르치환된 메틸기 또는 에틸기, 아미노기 또는 수산기를 갖는 메틸기 또는 에틸기, 티오메틸기 또는 메톡시기를 갖는 메틸기가 바람직하다. R3로서는 메틸기 또는 에틸기가 특히 바람직하다.
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 1~6의 알콕시기, 탄소수 2~6의 알케닐기, 탄소수 2~6의 알키닐기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 3~6의 시클로알킬기를 나타내는데, 알킬기인 경우는 수산기, 아미노기, 할로겐원자, 탄소수 1~6의 알킬티오기, 또는 탄소수 1~6의 알콕시기로 이루어진 군의 기로부터 선택되는 기를 치환기로서 가지고 있어도 된다. 다만, R4 및 R5는 동시에 수소원자가 되는 경우는 없다.
또한, R4 및 R5는 일체화되어,
(a) 이들이 결합하는 탄소원자를 포함하고, 3원환~6원환의 환상구조를 형성하여 피롤리딘 고리와 함께 스피로 환상구조를 형성해도 되고, 이와 같이 하여 형성된 스피로 고리는 산소원자 또는 황원자를 고리의 구성원자로서 포함하고 있어도 되며, 또한 이 고리에는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1~6의 알킬기 또는 할로겐원자가 치환되어 있어도 되고, 또는
(b) 피롤리딘 고리에 이중결합에 의해 결합하는 엑소메틸렌기를 형성해도 되고, 또한 이 엑소메틸렌기는 수산기, 아미노기, 할로겐원자, 탄소수 1~6의 알킬티오기, 및 탄소수 1~6의 알콕시기로 이루어진 군의 기로부터 선택되는 기를 1개 또는 2개 가지고 있어도 된다.
R4 또는 R5가 알킬기일 때는 직쇄상 또는 분지상 중 어느 것이어도 되지만, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 또는 이소프로필기인 것이 바람직하고, 이들 중에서는 메틸기 및 에틸기가 바람직하고, 메틸기가 더욱 바람직하다.
R4 또는 R5가 알킬기일 때에 수산기 또는 아미노기를 치환기로서 갖는 경우, 이들은 알킬기 말단의 탄소원자 상에 치환된 것이 보다 바람직하다. 수산기를 갖는 알킬기로서는 탄소수 3까지인 것이 좋고, 히드록시메틸기, 2-히드록시에틸기, 2-히드록시프로필기, 3-히드록시프로필기가 바람직하다. 또한, 아미노기를 갖는 알킬기로서는 탄소수 3까지인 것이 좋고, 아미노메틸기, 2-아미노에틸기, 2-아미노프로필기, 3-아미노프로필기 등이 바람직하다.
R4 또는 R5가 알킬기일 때에 할로겐원자를 치환기로서 갖는 경우, 알킬기는 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분지상 중 어느 것이어도 되고, 할로겐원자로서는 플루오르원자가 바람직하다. 또한 플루오르원자의 수는 모노치환으로부터 퍼플루오로치환까지의 어느 것이어도 된다. 모노플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기를 적합한 것으로서 예시할 수 있다.
R4 또는 R5에 있어서 알킬티오기 또는 알콕시기가 알킬기의 치환기일 때, 알킬기는 직쇄상 또는 분지상 중 어느 것이어도 되고, 알킬티오기 또는 알콕시기도 알킬부분은 직쇄상 또는 분지상 중 어느 것이어도 된다. 알킬티오기를 갖는 알킬기로서는 알킬티오메틸기, 알킬티오에틸기, 알킬티오프로필기가 바람직하고, 더 나아가서는 알킬티오기도 탄소수 1~3까지인 것이 바람직하다. 더욱 바람직한 것으로서 메틸티오메틸기, 에틸티오메틸기, 메틸티오에틸기를 들 수 있다. 또한, 알콕시기를 갖는 알킬기로서는 알콕시메틸기, 알콕시에틸기, 알콕시프로필기가 바람직하고, 더 나아가서는 알콕시기도 탄소수 1~3까지인 것이 바람직하다. 더욱 바람직한 것으로서, 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 메톡시에틸기를 들 수 있다.
R4 또는 R5가 시클로알킬기일 때는 시클로프로필기, 시클로부틸기가 바람직하고, 시클로프로필기가 보다 바람직하다. R3가 시클로알킬기일 때의 치환기와 동일해도 되고, 탄소수 1~6의 알킬기, 할로겐원자, 아미노기, 및 수산기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 기이면 된다. 구체적으로는 메틸기, 에틸기, 플루오르원자, 또는 염소원자가 바람직하다.
R4 또는 R5가 할로겐원자일 때는 플루오르원자, 염소원자, 요오드원자를 들 수 있지만, 플루오르원자가 바람직하다.
R4 또는 R5가 알콕시기일 때는 상기 알킬기로부터 유도되는 알콕시기이면 되고, 탄소수 1~3의 알콕시기가 바람직하며, 구체적으로는 메톡시기, 에톡시기가 바람직하다.
R4 또는 R5가 알케닐기 또는 알키닐기일 때는 R3와 동일한 정의이다.
R4 및 R5가 일체화되어 스피로 환상구조를 형성할 때는 R4 및 R5가 일체화되어 탄소수 2~5의 폴리메틸렌 사슬을 형성하고, 그 폴리메틸렌 사슬의 양쪽 말단이 R4 및 R5가 결합하는 탄소원자에 결합하여 환상구조를 형성한다. 이와 같이 하여 형성되는 고리의 크기는 3원환~6원환까지가 좋고, 이 중에서는 3원환 또는 4원환이 바람직하며, 보다 바람직하게는 3원환이다. 또한, 폴리메틸렌 사슬의 메틸렌기가 산소원자 또는 황원자로 치환되어 포화 복소환이 되어도 좋다. R4 및 R5가 일체화되어 형성하는 고리는 할로겐원자 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1~6의 알킬기를 치환기로서 가지고 있어도 된다. 할로겐원자로서는 플루오르원자 또는 염소원자를 들 수 있다. 알킬기로서는 직쇄상 또는 분지상 중 어느 것이어도 되지만, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 또는 이소프로필기인 것이 바람직하고, 메틸기 또는 에틸기가 바람직하다. 이 알킬기는 추가로 치환기를 가지고 있어도 되고, 치환기로서는 할로겐원자가 바람직하다.
R4 및 R5가 일체화되어 피롤리딘 고리에 이중결합에 의해 결합하는 엑소메틸렌기를 형성하는 경우는 R4 및 R5가 결합하고 있는 피롤리디닐기의 4번 위치의 탄소원자를 한쪽의 탄소원자로서 탄소-탄소 이중결합이 형성된다. 이 경우의 피롤리디닐 치환기 부분의 구조는, 하기
Figure 112007082011452-PCT00004
(화학식 중, R41 및 R51은 모두 수소원자이거나, 또는 한쪽이 수소원자이고 다른쪽이 수산기, 아미노기, 할로겐원자, 탄소수 1~6의 알킬티오기, 또는 탄소수 1~6의 알콕시기로 이루어진 군의 기로부터 선택되는 기를 나타낸다.)
로 표시되는 구조가 된다.
이 엑소메틸렌기의 치환기가 알킬티오기 또는 알콕시기인 경우에 이들의 알킬부분은 추가로 치환기를 가지고 있어도 되고, 이와 같은 치환기로서는 수산기, 아미노기, 할로겐원자, 탄소수 1~6의 알킬티오기, 및 탄소수 1~6의 알콕시기로 이루어진 군의 기로부터 선택되는 기이면 된다. 이 중, 탄소수 1~6의 알킬티오기 또는 탄소수 1~6의 알콕시기로서는 탄소수 1~3까지의 알킬티오기 또는 알콕시기가 바람직하고, 보다 바람직하게는 메틸티오기, 에틸티오기, 메톡시기, 또는 에톡시기이다. 더욱 바람직하게는 메틸티오기 또는 메톡시기이다.
엑소메틸렌기는 수소원자 이외의 치환기를 갖지 않는 경우가 바람직하지만, 수소원자 이외의 치환기로서는 수산기, 아미노기, 플루오르원자, 염소원자, 메틸티오기, 및 메톡시기가 바람직하다.
R4 및 R5의 조합으로서는 R4 및 R5 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 한쪽이 플루오르원자, 메틸기, 에틸기, 노르말프로필기, 이소프로필기, 노르말부틸기, 시클로프로필기, 플루오로메틸기, 메톡시기, 비닐기, 또는 에틸기인 것이 바람직하다. 또한, R4 및 R5가 일체화되어 이들이 결합하는 탄소원자를 포함하여 시클로프로판 고리 또는 시클로부탄 고리를 형성하여 스피로 환상구조를 형성한 것도 또한 바람직하다. 추가로, R4 및 R5가 일체화되어 탄소수 2~5의 엑소메틸렌기를 형성하는 경우도 바람직하다.
R4 또는 R5로서는 플루오로알킬기 또는 플루오르원자이거나, 또는 일체화되어 스피로 환상구조를 형성하거나 또는 엑소메틸렌기를 형성하는 것이 바람직하다.
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1~6의 알킬기를 나타낸다. 알킬기로서는 직쇄상 또는 분지상 중 어느 것이어도 되지만, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 또는 이소프로필기인 것이 바람직하고, 이들 중에서는 메틸기 및 에틸기가 바람직하며, 메틸기가 더욱 바람직하다. R6 및 R7은 모두 수소원자인 것이 바람직하다.
R8은 탄소수 1~6의 할로겐 치환 알킬기, 탄소수 3~6의 할로겐 치환 시클로알킬기, 할로겐 치환 페닐기, 또는 할로겐 치환 헤테로아릴기를 나타낸다.
R8이 탄소수 1~6의 할로겐 치환 알킬기일 때는 알킬기 부분은 직쇄상 또는 분지쇄상 중 어느 것이어도 되지만, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등을 들 수 있고, 이들 중에서는 에틸기가 바람직하다. 알킬기로 치환하는 할로겐원자로서는 플루오르원자 및 염소원자가 바람직하고, 보다 바람직하게는 플루오르원자이다. 이와 같은 할로겐 치환 알킬기로서는 플루오로메틸기, 1-플루오로에틸기, 2-플루오로에틸기 등을 들 수 있지만, 이들 중에서는 2-플루오로에틸기가 바람직하다.
탄소수 3~6의 할로겐 치환 시클로알킬기에 있어서, 환상 알킬기는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 등을 들 수 있는데, 이들 중에서는 시클로프로필기가 바람직하다. 여기에 치환하는 할로겐원자로서는 플루오르원자 또는 염소원자를 들 수 있지만, 바람직하게는 플루오르원자이다. 치환하는 할로겐원자의 수는 1이면 된다. 즉 모노플루오로시클로프로필기가 바람직하고, 시스-모노플루오로시클로프로필기가 바람직하다.
할로겐 치환 페닐기의 할로겐원자는 플루오르원자 또는 염소원자가 바람직하고, 보다 바람직하게는 플루오르원자이다. 할로겐원자의 치환수는 1 또는 2가 바람직하다. 할로겐 치환 페닐기로서는 2-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기, 또는 2,4-디플루오로페닐기가 바람직하다.
할로겐 치환 헤테로아릴기의 헤테로아릴기로서는 질소원자, 황원자 및 산소원자로부터 선택되는 복소원자를 1 또는 2 이상 포함하는, 5원환 또는 6원환의 방향족 복소환기이면 된다. 이와 같은 헤테로아릴기 중 바람직한 것은 질소원자 1 또는 2를 포함하는 5원환 또는 6원환의 질소 함유 방향족 복소환기가 바람직하다. 구체적으로는 피리딜기, 피리미딜기, 피페리디닐기, 피롤리디닐기, 모르폴리닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 피롤리디닐기, 피롤리닐기, 이미다졸리디닐기, 이미다졸리닐기, 피라졸리디닐기, 피라졸리닐기, 피페리딜기, 피페라지닐기를 들 수 있고, 이들 중에서는 피리딜기가 바람직하다. 할로겐원자로서는 플루오르원자 또는 염소원자가 바람직하고, 보다 바람직하게는 플루오르원자이다. 할로겐원자의 치환수는 1 또는 2가 바람직하다.
R8으로서는 할로겐 치환된 탄소수 3~6의 시클로알킬기가 바람직하다. 따라서 2-할로게노시클로프로필기가 바람직하고, 또한 1,2-시스-2-할로게노프로필기, 특히 (1R, 2S)-2-할로게노시클로프로필기가 특히 바람직하다. 더욱이, 모노플루오로시클로프로필기가 바람직하고, 시스-모노플루오로시클로프로필기가 바람직하다. 보다 구체적으로는 1,2-시스-2-플루오로시클로프로필기, 특히 (1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필기가 바람직하다.
R9은 수소원자, 페닐기, 아세톡시메틸기, 피바로일옥시메틸기, 에톡시카르보닐기, 콜린기, 디메틸아미노에틸기, 5-인다닐기, 프탈리디닐기, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸기, 3-아세톡시-2-옥소부틸기, 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 2~7의 알콕시메틸기, 또는 탄소수 1~6의 알킬렌기와 페닐기로 구성되는 페닐알킬기를 나타낸다.
R9으로서는 수소원자가 바람직하다.
X1은 수소원자 또는 할로겐원자를 나타낸다. 할로겐원자로서는 플루오르원자 또는 염소원자가 바람직하고, 보다 바람직하게는 플루오르원자이다. X1으로서는 플루오르원자 또는 수소원자가 바람직하다.
A는 질소원자 또는 화학식 II
[화학식 II]
Figure 112007082011452-PCT00005
(화학식 중, X2는 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 1~6의 알콕시기, 수소원자, 시아노기, 할로겐원자, 할로겐 치환 메틸기, 또는 할로게노메톡시기를 나타내는데, 이 X2와 상기 R8은 일체화되어 모핵의 일부를 포함하여 환상구조를 형성해도 되고, 이와 같이 하여 형성된 고리는 산소원자, 질소원자, 또는 황원자를 고리의 구성원자로서 포함하고 있어도 되며, 또한 이 고리에는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1~6의 알킬기가 치환되어 있어도 된다.)
로 표시되는 부분구조를 나타낸다.
A가 화학식 II로 나타내어지는 부분구조로서, X2가 탄소수 1~6의 알킬기일 때, 직쇄상 또는 분지상 중 어떤 알킬기여도 되지만, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 또는 이소프로필기인 것이 바람직하고, 이들 중에서는 메틸기 및 에틸기가 바람직하며, 메틸기가 더욱 바람직하다. 탄소수 1~6의 알콕시기로서는 상기 알킬기로부터 유도되는 알콕시기이면 된다. 이들 중에서 탄소수 1~3의 알킬기 또는 탄소수 1~3의 알콕시기가 바람직하고, 특히 메틸기 또는 메톡시기가 바람직하다.
할로겐원자는 플루오르원자 또는 염소원자가 바람직하고, 보다 바람직하게는 플루오르원자이다. 할로겐 치환 메틸기의 할로겐원자는 플루오르원자 또는 염소원자가 바람직하고, 보다 바람직하게는 플루오르원자이다. 할로겐 치환 메틸기로서는 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 및 트리플루오로메틸기를 들 수 있다. 할로게노메톡시기도 동일하게 하여, 할로겐원자는 플루오르원자 또는 염소원자가 바람직하고, 보다 바람직하게는 플루오르원자이며, 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 및 트리플루오로메톡시기를 들 수 있다.
A가 화학식 II로 나타내어지는 부분구조일 때, X2와 R8이 퀴놀론 골격의 일부(X2가 결합하고 있는 탄소원자, R8이 결합하고 있는 질소원자, 이 양자가 결합하고 있는 핵간의 탄소원자의 3개.)를 포함하여 환상구조를 형성해도 된다. 여기에서 형성되는 고리는 5~7원환의 크기가 바람직하고, 고리는 포화여도 불포화여도 된다. 이 환상구조는 산소원자, 질소원자, 또는 황원자를 고리의 구성원자로서 포함하고 있어도 되고, 또한 X2로 설명한 탄소수 1~6의 알킬기로 치환되어 있어도 된다. 환상구조로서는 산소원자를 포함하고, 추가로 메틸기로 치환되어 있는 것이 바람직하다. 이와 같은 부분구조로서는 식 : -O-CH2-CH(-CH3)-의 구조(오른쪽 말단의 탄소원자가 질소원자에 결합하는)인 것이 바람직하다.
A가 화학식 II로 표시되는 부분구조로서, 치환기 X2가 환상구조를 형성하지 않을 때에 X2로서 바람직한 것은 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 디플루오로메톡시기, 시아노기, 및 염소원자이며, 특히 바람직한 것은 메틸기, 메톡시기, 및 디플루오로메톡시기이다.
A가 화학식 II로 표시되는 부분구조로서, 치환기 X2가 환상구조를 형성할 때에 바람직한 것은 2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 골격을 형성하는 경우이다. 이 중, 특히 3-(S)-메틸피리도벤즈옥사진 골격이 바람직하다.
본 발명 화합물은 퀴놀린 골격의 7번 위치(또는 그 상당 위치)에 다음 화학식:
Figure 112007082011452-PCT00006
으로 표시되는 구조의 치환기를 갖는 것이 특징이다.
즉, 피롤리디닐기의 3번 위치에 아미노기를 가지고, 이 아미노기가 치환되는 탄소원자 상에 수소원자가 아닌 치환기 R3가 치환되고, 또한 4번 위치의 탄소원자가 모노 또는 디치환으로 되어 있는 것이 특징이다. 즉, 1-피롤리디닐기의 3번 위치가 3-아미노기를 포함하여 디치환이고, 또한 4번 위치가 모노- 또는 디-치환이며, 이 3, 4번 위치에서 트리- 또는 테트라- 치환으로 되어 있는 것이 특징이다.
이 피롤리디닐기는 부제 탄소원자를 포함하고 있어 입체이성이 발생하는데, 이 입체성에 대해서 기술한다. 먼저 3번 위치에 주목하면 다음의 2종:
Figure 112007082011452-PCT00007
이 존재한다.
여기에서, R4 및 R5가 모두 수소원자(이들이 일체화될 때를 포함한다.)가 아닐 때는 아미노기가 β-배위인 다음의 구조:
Figure 112007082011452-PCT00008
가 바람직하다.
R4 및 R5 중 어느 한쪽이 수소원자일 때는 다음의 4종류:
Figure 112007082011452-PCT00009
가 존재하지만, 통상 1의 구조의 것이 4 보다도 바람직한데, 치환기인 R5가 어떠한 구조의 치환기인지에 따라서도 어느 것이 바람직한지는 변화한다. 본원 발명에는 모두 포함된다.
또한, 상기 7번 위치 치환기를 갖는 퀴놀론카르복실산 기본 골격으로서, 하기에 바람직한 모핵의 예를 열거한다.
Figure 112007082011452-PCT00010
또한 하기에 바람직한 7번 위치 치환기의 예를 열거한다.
Figure 112007082011452-PCT00011
따라서, 본 발명 화합물에 있어서 바람직한 화합물류는, 앞에 예시한 퀴놀론카르복실산 기본 골격에 앞에 예시한 7번 위치 치환기가 치환된 화합물류(예시한 모핵과 치환기의 조합)이다. 상기 화학식 중, 피롤리딘 고리 상의 아미노기가 치환된 3번 위치의 절대배치는 3R 또는 3S 중 어느 하나이다. 또한, 본 발명 화합물은 입체화학적으로 단일한 것이 바람직하다.
본 발명 화합물의 바람직한 예는 다음과 같다.
7-[3-아미노-3,4-디메틸피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물,
7-[3-아미노-3,4-디메틸피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물,
(3S)-10-[3-아미노-3,4-디메틸피롤리딘-1-일]-9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1.2.3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물,
7-[3-아미노-4-에틸-3-메틸피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물,
7-[3-아미노-4-에틸-3-메틸피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물,
(3S)-10-[3-아미노-4-에틸-3-메틸피롤리딘-1-일]-9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1.2.3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물,
7-[3-아미노-3-메틸-4-이소프로필피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물,
7-[3-아미노-3-메틸-4-이소프로필피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물,
(3S)-10-[3-아미노-3-메틸-4-이소프로필피롤리딘-1-일]-9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1.2.3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물,
7-[3-아미노-4-시클로프로필-3-메틸피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물,
7-[3-아미노-4-시클로프로필-3-메틸피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물,
(3S)-10-[3-아미노-4-시클로프로필-3-메틸피롤리딘-1-일]-9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1.2.3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물,
7-[3-아미노-3-메틸-4-비닐피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물,
7-[3-아미노-3-메틸-4-비닐피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물,
(3S)-10-[3-아미노-3-메틸-4-비닐피롤리딘-1-일]-9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1.2.3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물,
7-[3-아미노-4-메틸렌-3-메틸피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물,
7-[3-아미노-4-메틸렌-3-메틸피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물,
(3S)-10-[3-아미노-4-메틸렌-3-메틸피롤리딘-1-일]-9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1.2.3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물,
7-[3-아미노-4-플루오로메틸-3-메틸피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물,
7-[3-아미노-4-플루오로메틸-3-메틸피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물,
(3S)-10-[3-아미노-4-플루오로메틸-3-메틸피롤리딘-1-일]-9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1.2.3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물,
7-[(3R)-3-아미노-3-메틸-4-메틸렌피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필]-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물,
7-(3-아미노-4-메톡시-3-메틸피롤리딘-1-일)-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필]-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물,
7-(3-아미노-4-메톡시-3-메틸피롤리딘-1-일)-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필]-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물,
7-[(3S, 4S)-3-아미노-4-플루오로메틸-3-메틸피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로-1-시클로프로필]-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물,
7-[(3S, 4S)-3-아미노-4-플루오로메틸-3-메틸피롤리딘-1-일]-1-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물,
7-[(3S, 4S)-3-아미노-4-플루오로메틸-3-메틸피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로-1-시클로프로필]-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물,
7-[(3S, 4S)-3-아미노-4-플루오로메틸-3-메틸피롤리딘-1-일]-1-시클로프로필-6-플루오로-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물,
7-[(3R)-3-아미노-4-플루오로-3-메틸피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로-1-시클로프로필]-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물,
7-[(3R)-3-아미노-4-플루오로-3-메틸피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로-1-시클로프로필]-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물,
7-[(3S)-3-아미노-3-플루오로메틸-4-메틸피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로-1-시클로프로필]-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물,
7-[(3S)-3-아미노-3-플루오로메틸-4-메틸피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로-1-시클로프로필]-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물,
7-[7-아미노-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물,
7-[7-아미노-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물,
(3S)-10-[7-아미노-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1.2.3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물,
7-[8-아미노-8-메틸-6-아자스피로[3.4]옥탄-5-일]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물,
7-[8-아미노-8-메틸-6-아자스피로[3.4]옥탄-5-일]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물,
(3S)-10-[8-아미노-8-메틸-6-아자스피로[3.4]옥탄-5-일]-9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1.2.3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물,
7-[(7S)-7-아미노-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-1-[(1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필]-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물,
7-[(7S)-7-아미노-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-1-시클로프로필-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물,
7-[(7S)-7-아미노-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-1-[(1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필]-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물,
7-[(7S)-7-아미노-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-1-시클로프로필-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물.
본 발명 화합물에 관계되는 3-아미노-3-지방족 탄화수소 치환-4-지방족 탄화수소 치환 피롤리딘-1-일기, 구체적으로는 3-아미노-3-메틸-4-알킬 치환 피롤리딘-1-일기를 대표로 하는, 3-아미노-3-지방족 탄화수소 치환-4-지방족 탄화수소 치환 피롤리딘 유도체의 합성법에 대해서 설명한다.
본 발명의 대표적 치환기 화합물인 3-아미노-3-메틸-4-알킬 치환 피롤리딘 유도체(8)는 3-치환 크로톤산 에스테르(1)와 아조메틴 일리드(2)를 반응소자로 하는 1,3-쌍극자 환화 부가반응을 사용하여 중요 합성 중간체를 합성하고, 에스테르 부분을 가수분해한 후에 아민으로 변환하는 방법으로 제조할 수 있다. 본 발명자는 3번 위치의 아민 부분의 보호기로서 제3급 부톡시카르보닐기를 선택하였지만, 3번 위치의 아미노기의 보호기가 제3급 부톡시카르보닐기 이외의 기여도, 각 반응공정을 저해하는 등 영향을 주지 않고 나중에 용이하게 탈보호가 가능한 보호기이면 되고, 또한 1번 위치와 동일한 보호기여도 된다. 또한, 광학활성체의 합성은 예를 들면 적절한 중간체로의 광학분할을 사용하여 실시할 수 있다. 그 구체예로서는 적절한 중간체로의 키랄칼럼을 사용한 HPLC 분할법 및 디아스테레오머염 우선 정석법, 또는 적절한 중간체로 키랄 소자를 결합시켜서 디아스테레오머로 유도한 후, 실리카겔 크로마토그래피 등 적절한 분리기술을 사용하여 디아스테레오머를 분리하고, 키랄 소자를 제거하여 광학활성체로 유도하는 방법 등을 사용할 수 있다. 또한, 키랄 빌딩 블록을 출발원료로서 합성하는 것도 가능하다.
Figure 112007082011452-PCT00012
(화학식 중, Boc는 제3급 부톡시카르보닐기를 나타내고, Cbz는 벤질옥시카르보닐기를 나타내며, R10은 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내고, R11은 화학식 I 중에 기재된 R4 또는 R5 중 수소원자를 제외한 치환기를 나타낸다.)
공정 1은 3-치환 크로톤산 에스테르(1)와 아조메틴 일리드(2)를 반응소자로 하는 1,3-쌍극자 환화 부가반응을 사용하여 3-알콕시카르보닐-3-메틸-4-치환 피롤리딘 유도체(3)를 합성하는 공정이다. 반응활성 소자인 아조메틴 일리드를 생성시키는 시약 및 방법은, 예를 들면 N-벤질-N-(메톡시메틸)트리메틸실릴메틸아민에 촉매량의 트리플루오로초산 또는 촉매량의 플루오르화 은을 첨가하여 생성시킨다[저널 오브 오거닉케미스트리, 제52권, 2호, 235 페이지(1987년) 참조]. 반응용매는 아조메틴 일리드를 생성 및 1,3-쌍극자 환화 부가반응을 저해하지 않는 것이면 어떠한 용매도 사용할 수 있지만, 바람직하게는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄이다. 반응은 -20℃부터 용매가 환류하는 온도에서 실시할 수 있지만, 바람직하게는 실온으로부터 용매가 환류하는 온도이다.
공정 2는 피롤리딘 고리 1번 위치의 보호기를 변환하는 공정이다. 3번 위치 에스테르의 가수분해 후에 생성되는 카르복실산 유도체를 용이하게 추출, 단리, 정제하기 위해 이 공정을 실시하는 것이 좋다. 1번 위치의 보호기로서는 일반적으로 이어서 변환 후에 생성되는 3번 위치의 아미노기의 보호기와 탈보호 공정에서 구별되는 것이 바람직하지만, 동일해도 된다. 1번 위치의 보호기로서 바람직한 것은 벤질옥시카르보닐기이다. 이 벤질옥시카르보닐화 반응은 통상 디클로로메탄 등의 용매 중, 벤질 클로로포르메이트를 사용하는 von Braun 반응에 의해 직접 변환하는 방법으로 행하거나, 팔라듐-탄소 등의 촉매를 사용하는 접촉 가수소분해 후 적절한 용매 중, 염기 존재하에서 벤질 클로로포르메이트를 작용시키는 방법으로 행할 수 있다.
공정 3은 피롤리딘 고리 3번 위치의 에스테르의 가수분해 공정이다. 에스테르로서는 탄소수 1~6의 알킬에스테르이고, 바람직하게는 메틸에스테르, 에틸에스테르, 제3급 부틸에스테르이다. 가수분해 반응은 통상의 방법이어도 되고, 1번 위치의 보호기에 영향을 주지 않는 조건이면 되며, 염기 또는 산에 의한 가수분해를 행한다. 메틸에스테르 및 에틸에스테르의 가수분해는 에탄올 또는 수중에서 수산화나트륨수용액, 수산화칼륨수용액, 수산화바륨수용액 등의 알칼리수용액을 사용하여 반응한 후, 1번 위치의 보호기에 영향을 주지 않는 적절한 산으로 산성으로 하여 단리 정제한다. 제3급 부틸에스테르의 가수분해의 경우는 에스테르가 용해하는 적절한 용매 중, 산성조건하 또는 산촉매 존재하에서 행한다. 바람직한 산으로서는 염산, 포름산, 초산, 트리플루오로초산, 파라톨루엔설폰산 등이다.
공정 4는 피롤리딘 고리 3번 위치의 카르복시기를 아미노기로 변환하는 공정이다. 이 공정은 통상 카르복실산으로부터 아민으로의 전위(轉位)반응을 사용하여 행한다. 예를 들면, 전위반응으로서 쿠르티우스 전위반응을 행하는 경우, 아지드화나트륨, 트리메틸실릴아지드, 디페닐인산 아지드(DPPA) 등의 시약을 사용하여 톨루엔 등의 적절한 용매 중에서 카르복실산을 산아지드로 한 후, 반응액을 가열함으로써 이소시아네이트로 하고, 염산 등을 사용한 가수분해에 의해 아민으로 변환시킨다.
공정 5는 피롤리딘 고리 3번 위치의 아미노기를 보호하는 공정이지만, 보호를 하지 않고 다음 공정 이후를 실시하는 것도 가능하다. 3번 위치 아미노기의 보호기로서는 통상 사용되는 아미노기의 보호기를 사용할 수 있지만, 바람직하게는 1번 위치의 보호기와 탈보호 공정에서 구별되는 것이 바람직하다. 구체적인 예로서는 제3급 부톡시카르보닐기, 아세틸기, 트리플루오로아세틸기이지만, 제3급 부톡시카르보닐기가 좋다.
또한, 공정 4와 공정 5는 전위반응을 적절한 용매를 사용하여 행함으로써 1 공정으로 실시할 수 있다. 예를 들면, 쿠르티우스 전위반응을 제3급 부틸알코올 중, 디페닐인산 아지드(DPPA)를 사용하여 행함으로써 3-(제3급 부톡시카르보닐)아미노피롤리딘 유도체로 할 수 있다.
공정 6은 피롤리딘 고리 1번 위치의 탈보호 공정이지만, 탈보호의 반응은 다른 관능기나 입체배치가 변화하지 않는 조건으로 행하면 어떠한 조건이어도 된다. 따라서, 본원 발명의 화합물류에 관계되는 경우, 대표적인 1번 위치의 보호기는 벤질옥시카르보닐기이기 때문에, 통상 사용되는 탈보호 조건, 예를 들면 팔라듐-탄소 등의 촉매 조건하, 또는 프로톤성 극성용매 중에서 포름산암모늄을 사용하는 접촉 가수소분해 반응에 의해 행한다. 또한, 피롤리딘 고리 4번 위치가 비닐기, 메틸렌기 등의 탄소-탄소 불포화 결합을 치환기로서 갖는 경우, 탄소-탄소 불포화 결합을 유지하면서 탈보호해야 한다. 따라서, 본원 발명의 화합물류에 관계되는 경우, 1번 위치의 보호기는 벤질옥시카르보닐기이기 때문에, 피롤리딘 고리 4번 위치의 비닐기, 메틸렌기 등의 탄소-탄소 불포화 결합을 유지하면서 탈보호하는 조건으로서는, 예를 들면 강산 조건하(예를 들면, 브롬화 수소산-초산, 트리플루오로초산, 트리플루오로메탄설폰산-트리플루오로초산), 나트륨-액체암모니아(버치 환원조건)를 사용하는 방법, 수산화바륨을 사용하는 방법 등을 들 수 있다.
또한, 7-아미노-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일기를 대표로 하는 피롤리딘 유도체의 합성에 대해서 설명한다.
본 발명의 다른 대표 화합물인 7-아미노-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄 유도체(17)의 합성은, 아세트초산 에스테르 유도체의 케톤 부분의 스트렉커 반응을 사용하여 아미노니트릴 유도체로 한 후, 시아노기를 아미노메틸기로 환원변환하고, 에스테르 부분(카르복실산 유닛)과 축합시켜서 중요 중간체인 피롤리돈 유도체를 경유하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명자는 3번 위치의 아민 부분의 보호기로서 제3급 부톡시카르보닐기를 선택하였지만, 3번 위치의 아미노기의 보호기가 제3급 부톡시카르보닐기 이외의 기여도 각 반응공정을 저해하는 등, 악영향을 주지 않고 나중에 용이하게 탈보호가 가능한 보호기이면 되고, 또한 1번 위치와 동일한 보호기여도 된다. 또한, 광학활성체의 합성은 예를 들면 적절한 중간체로의 광학분할을 사용하여 실시할 수 있다. 그 구체예로서는 적절한 중간체로의 키랄 칼럼을 사용한 HPLC 분할법 및 디아스테레오머염 우선 정석법, 또는 적절한 중간체로의 키랄 소자를 결합시켜서 디아스테레오머로 유도한 후, 실리카겔 크로마토그래피 등 적절한 분리기술을 사용하여 디아스테레오머를 분리하고, 키랄 소자를 제거하여 광학활성체로 유도하는 방법 등을 사용할 수 있다. 또한, 키랄 빌딩 블록을 출발원료로서 합성하는 것도 가능하다.
Figure 112007082011452-PCT00013
(화학식 중, Boc는 제3급 부톡시카르보닐기를 나타내고, R12는 탄소수 1~6의 알킬기를 나타낸다.)
공정 7은 아세트초산 에스테르 유도체의 메틸렌 부분에 환상구조를 구축하는 공정이다. 통상, 디브로모에탄 등의 1,2-디할로게노에탄을 알킬화제로서 사용하고, 염기 존재하에서 행하면 된다. 염기로서는 탄산칼륨, 수소화나트륨, 금속나트륨 등을 사용하고, 반응용매로서는 아세톤, N,N-디메틸포름아미드를 들 수 있다. 반응 종료 후, 시클로화합물은 감압증류 등에 의해 분리정제할 수 있다.
공정 8은 메틸케톤 부분의 스트렉커 반응에 의한 아미노니트릴 유도체로 변환하는 공정이다. 이 스트렉커 반응은 암모니아와 시안화칼륨 등의 시아노화제를 작용시켜, 적절히 염화암모늄 공존하에서 행한다. 반응조건은 아미노산 합성에서 자주 사용되는 스트렉커법을 참고로 적절히 선택하면 된다.
공정 9는 시아노기를 환원하여 메틸아민으로 변환하는 공정이다. 이 니트릴의 환원은 통상 에탄올 등의 적절한 용매 중, 촉매 존재하의 접촉환원에 의해 행하면 된다. 촉매의 구체예로서는 팔라듐-탄소촉매, 레이니니켈, 레이니코발트, 산화백금을 들 수 있다. 니트릴을 접촉환원할 때 제2급 아민이 부생하는 경우에는 암모니아를 공존시켜서 행하는 것이 좋다. 또한, 기질의 다른 관능기, 예를 들면 본원 발명 화합물의 구체예인 에스테르기를 환원하지 않는 것이면, 금속수소화합물에 의한 환원도 사용할 수 있다. 대표예로서는 수소화붕소나트륨-염화코발트(II) 등의 시제(試劑)를 사용하면 되지만, 에스테르 부분이 환원되는 경우는 제3급 부틸에스테르 등, 환원을 받지 않는 부피가 큰 에스테르로 변환하여 행하면 된다.
공정 10은 에스테르 부분(카르복실산 유닛)과 메틸아민을 분자 내에서 축합시켜서 피롤리돈 유도체를 얻는 공정이다. 통상, 에스테르 부분이 메틸에스테르 및 에틸에스테르인 경우는 적절한 용매 중에서 반응액을 실온으로부터 가열함으로써 완결된다. 또한, 메틸에스테르 및 에틸에스테르의 경우, 상기의 공정 9의 반응을 거쳐서 피롤리돈 유도체로 직접 유도하는 것도 가능하다. 한편, 제3급 부틸에스테르 등의 부피가 큰 에스테르의 경우는 에스테르를 통상 알려져 있는 방법으로 가수분해한 후, DCC 등의 축합제를 사용하여 피롤리돈 유도체로의 변환을 행한다.
공정 11은 피롤리딘 고리 상 3번 위치의 아미노기를 보호하는 공정이지만, 보호를 하지 않고 다음 공정 이후를 실시하는 것도 가능하다. 3번 위치 아미노기의 보호기로서는, 후술의 공정 13의 반응조건하에서 안정적인 통상 사용되는 아미노기의 보호기를 사용할 수 있지만, 바람직하게는 1번 위치의 보호기와 탈보호 공정에서 구별되는 것이 바람직하다. 구체적인 예로서는 제3급 부톡시카르보닐기, 아세틸기, 트리플루오로아세틸기이지만, 제3급 부톡시카르보닐기가 좋다.
공정 12는 피롤리딘 고리 1번 위치를 보호하는 공정이지만, 보호를 하지 않고 다음 공정 이후를 실시하는 것도 가능하다. 1번 위치의 보호기로서는 후술의 공정 13의 반응조건하에서 안정적인 통상 사용되는 아미노기 보호기를 사용할 수 있지만, 바람직하게는 3번 위치의 아미노기의 보호기와 탈보호 공정에서 구별되는 것이 바람직하다. 구체적인 예로서는 본원 발명자는 벤질기를 선택하였다. 벤질화 반응은 수소화나트륨, 탄산칼륨 등의 염기 존재하, 벤질할라이드를 사용하여 행한다. 반응용매로서는 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 및 이들의 혼합용매를 들 수 있다.
공정 13은 피롤리돈의 카르보닐기를 환원하는 공정이다. 환원시약으로서는 리튬알루미늄 하이드라이드, 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드 등의 금속수소화합물, 디보란, 보란-테트라히드로푸란 착체 등의 수소화붕소화합물을 사용하여 행한다. 용매로서, 통상 테트라히드로푸란으로 대표되는 에테르계 용매를 사용하고, -78℃부터 100℃의 온도에서 반응을 행하면 된다.
공정 14는 피롤리딘 고리 1번 위치의 탈보호의 공정이지만, 탈보호의 반응은 다른 관능기나 입체배치가 변화하지 않는 조건으로 행하면 어떠한 조건이어도 된다. 따라서, 본원 발명의 화합물류에 관계되는 경우, 1번 위치의 보호기는 벤질기이기 때문에 통상 사용되는 탈보호 조건, 예를 들면 팔라듐-탄소 등의 촉매조건하 또는 프로톤성 극성용매 중에서 포름산암모늄을 사용하는 접촉 가수소분해 반응에 의해 행한다. 또한, 피롤리딘 고리 4번 위치가 비닐기, 메틸렌기 등의 탄소-탄소 불포화결합을 치환기로서 갖는 경우, 탄소-탄소 불포화결합을 유지하면서 탈보호해야 한다. 따라서, 본원 발명의 화합물류에 관계되는 경우, 1번 위치의 보호기는 벤질기이기 때문에 피롤리딘 고리 4번 위치의 비닐기, 메틸렌기 등의 탄소-탄소 불포화 결합을 유지하면서 탈보호하는 조건으로서는, 예를 들면 나트륨-액체암모니아(버치 환원조건)를 사용하는 방법을 들 수 있다.
상기에 예시한 반응은 당업자라면 이들을 참고로 적절히 수식을 가하여 새로운 합성법을 발견할 수 있는 것으로서, 이들은 한정적으로 해석되는 것은 아니다.
상기와 같이 하여 얻어진 화합물(8) 또는 화합물(17)을 사용하여 본 발명 화합물(I)을 제조하는 데에는, 다음 화학식 18
Figure 112007082011452-PCT00014
(화학식 중, R8, X1 및 A는 상기 정의한 바와 같고; R91은 수소원자, 디할로게노붕소 또는 디아실옥시붕소를 나타내며, X는 이탈기를 나타낸다.)
로 표시되는 퀴놀론 모핵화합물과 화합물(8) 또는 화합물(17)을 반응시킴으로써 행할 수 있다.
퀴놀론 모핵화합물의 R91은 수소원자이거나, 붕소 킬레이트를 형성할 수 있는 붕소 치환기이다. 붕소 치환기로서는 디할로게노붕소 또는 디아실옥시붕소를 들 수 있다. 디할로게노붕소로서는 디플루오로붕소(-BF2)가 바람직하다. 디아실옥시붕소로서는 디아세틸옥시붕소[-B(OAc)2]가 바람직하고, 모두 공지의 방법으로 얻을 수 있다.
후기하는 실시예 9의 화합물을 예로 그 제조방법을 설명한다.
Figure 112007082011452-PCT00015
목적 화합물은 퀴놀론 모핵화합물을 적당한 용매에 용해하고, 염기 존재하 7번 위치 치환기 도입용 화합물(8) 또는 (17)을 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 7번 위치 치환기 도입을 위한 화합물의 아미노기는 보호해도 되고, 보호기로서는 tert-부틸옥시카르보닐(Boc)기 외에 벤질옥시카르보닐기, p-메톡시벤질옥시카르보닐기, 아세틸기, 메톡시아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 피발로일기, 포르밀기, 벤조일기, tert-부틸기, 벤질기, 트리메틸실릴기, 이소프로필디메틸실릴기 등을 사용할 수 있다. 염기로서는 알칼리 금속 또는 알칼리토류 금속의 탄산염, 탄산수소염 또 는 수산화물염, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 트리알킬아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로운데센, N-메틸피페리딘 등의 질소 함유 복소환 화합물을 사용할 수 있지만, 트리알킬아민류, 트리에틸아민이 바람직하다. 사용하는 용매로서는 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 제한되지 않고, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 설포란, 아세토니트릴, 에탄올, 디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란 또는 N-메틸피롤리돈이 바람직하고, 특히 디메틸설폭시드 또는 설포란이 바람직하다.
또한, 퀴놀론 모핵화합물이 붕소 킬레이트화합물일 때에는 붕소 치환기 부분을 가수분해하여 절단하고, 이어서 아미노기의 보호기를 탈보호함으로써 목적 화합물을 얻을 수 있다. 붕소 치환기의 가수분해는 통상 사용되는 조건하에서 실시하면 된다. 예를 들면, 메탄올, 에탄올 등의 알코올 용매 중, 염기를 작용시킴으로써 실시할 수 있다. 염기로서는 트리에틸아민이 바람직하다. 반응은 빙냉하에서 행하는 것이 바람직하다. 탈보호는 사용한 보호기에 적합한 조건하에서 실시할 수 있지만, 예를 들면 상기 가수분해물을 농염산으로 처리함으로써 행해진다. 반응종료 후는 반응액을 예를 들면 수산화나트륨수용액으로 염기성으로 한다.
따라서, 하기 화학식 19 및 20으로 나타내어지는 화합물은 본 발명 화합물(I)의 제조 중간체로서 유용하다.
Figure 112007082011452-PCT00016
(화학식 중, R11은 이미 정의된 R1(수소원자, 탄소수 1~6의 알킬기, 또는 탄소수 3~6의 시클로알킬기를 나타내거나, 또는 아미노산, 디펩티드 또는 트리펩티드 유래의 치환 카르보닐기를 나타내는데, 이 중 알킬기의 경우는 수산기, 아미노기, 할로겐원자, 탄소수 1~6의 알킬티오기, 및 탄소수 1~6의 알콕시기로 이루어진 군의 기로부터 선택되는 기를 치환기로서 가지고 있어도 된다.)의 정의에 추가로 아미노기의 보호기를 추가한 기를 나타내고;
R21은 이미 정의된 R2(수소원자, 탄소수 1~6의 알킬기, 또는 탄소수 3~6의 시클로알킬기를 나타내는데, 이 중 알킬기의 경우는 수산기, 아미노기, 할로겐원자, 탄소수 1~6의 알킬티오기, 및 탄소수 1~6의 알콕시기로 이루어진 군의 기로부터 선택되는 기를 치환기로서 가지고 있어도 된다.)의 정의에 추가로 아미노기의 보호기를 추가한 기를 나타내며;
R3, R4, R5, R6 및 R7은 이미 정의된 것과 동일하다.)
R11 및 R21이 나타내는 부분의 아미노기의 보호기에 대해서 기술한다. 이들은 이 분야에서 범용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 제3급 부톡시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기 등의 알콕시카르보닐기류; 벤질옥시카르보닐기, 파라메톡시벤질옥시카르보닐기, 파라니트로벤질옥시카르보닐기 등의 아랄킬옥시카르보닐기류; 아세틸기, 메톡시아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 클로로아세틸기, 피발로일기, 포르밀기, 벤조일기 등의 아실기류; 제3급 부틸기, 벤질기, 파라니트로벤질기, 파라메톡시벤질기, 트리페닐메틸기 등의 알킬기류, 또는 아랄킬기류; 메톡시메틸기, 제3급 부톡시메틸기, 테트라히드로피라닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸기 등의 에테르류; 트리메틸실릴기, 이소프로필디메틸실릴기, 제3급 부틸디메틸실릴기, 트리벤질실릴기, 제3급 부틸디페닐실릴기 등의(알킬 및/또는 아랄킬) 치환 실릴기를 들 수 있다.
Figure 112007082011452-PCT00017
(화학식 중, R13은 아미노기의 보호기를 나타내고, R11, R21, R3, R4, R5, R6 및 R7은 이미 정의된 것과 동일하다.)
R13이 나타내는 보호기는 이 분야에서 범용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 제3급 부톡시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기 등의 알콕시카르보닐기류; 벤질옥시카르보닐기, 파라메톡시벤질옥시카르보닐기, 파라니트로벤질옥시카르보닐기 등의 아랄킬옥시카르보닐기류; 아세틸기, 메톡시아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 클로로아세틸기, 피발로일기, 포르밀기, 벤조일기 등의 아실기류; 제3급 부틸기, 벤질기, 파라니트로벤질기, 파라메톡시벤질기, 트리페닐메틸기 등의 알킬기류, 또는 아랄킬기류; 메톡시메틸기, 제3급 부톡시메틸기, 테트라히드로피라닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸기 등의 에테르류; 트리메틸실릴기, 이소프로필디메틸실릴기, 제3급 부틸디메틸실릴기, 트리벤질실릴기, 제3급 부틸디페닐실릴기 등의(알킬 및/또는 아랄킬) 치환 실릴기를 들 수 있다.
R11, R21 및 R13의 2 이상이 보호기가 될 때 어느 보호기를 선택하는가는, 화합물(19) 또는 (20)을 제조할 때에 선택적으로 제거할 수 있도록 이 분야의 통상의 지식을 토대로 선택할 수 있다.
상기로부터 얻어지는 실시예 9의 화합물은 후기하는 시험예로부터도 명확한 바와 같이, 강한 항균활성을 나타내고, 또한 우수한 안정성 및 체내동태를 갖는 점으로부터 이 화합물에 있어서 X선 결정구조 해석을 실시한 바, 5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일기의 7번 위치(아미노기가 치환된 부위)의 부제탄소 부분의 절대배치가 (7S)라고 판명되었다. 이 사실로부터 스피로 2환성 치환기를 갖는 퀴놀론화합물 중, 보다 바람직하게는 스피로 2환성 치환기의 7번 위치의 배치가 (S)인 화합물인 것이 확인되었다.
본 발명의 화합물은 강한 항균작용을 갖는 점으로부터 인간, 동물 및 어류용 의약으로서, 또는 농약, 식품의 보존제로서 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물을 인체용 의약으로서 사용하는 경우, 투여량은 성인 1일당 50 ㎎~1 g이고, 100~500 ㎎이 보다 바람직하다. 또한, 동물용으로서의 투여량은 투여의 목적, 처치해야 하는 동물의 크기, 감염된 병원균의 종류, 정도에 따라서 상이하지만, 1일량으로서 일반적으로 동물의 체중 1 ㎏당 1~200 ㎎이고, 5~100 ㎎이 보다 바람직하다. 이 1일량을 1일 1회, 또는 2~4회로 나누어 투여한다. 또한, 1일량은 필요에 따라서는 상기의 양을 초과해도 된다.
본 발명의 화합물은 각종 감염증의 원인이 되는 광범위한 미생물류에 대해 활성이며, 이들의 병원체에 의해서 발생되는 질병을 치료, 예방 또는 경감할 수 있다. 본 발명의 화합물이 유효한 박테리아류 또는 박테리아 유사 미생물류로서는 포도상구균속, 화농연쇄구균, 용혈연쇄구균, 장구균, 폐렴구균, 펩토스트렙토코커스속, 임균, 대장균, 시트로박터속, 시겔라속, 폐렴간균, 엔테로박터속, 세라티아속, 프로테우스속, 녹농균, 인플루엔자균, 아시네토박터속, 캠필로박터속, 트라코마 클라미디아 등을 들 수 있다.
이들의 병원체에 의해서 발생되는 질병으로서는, 모낭염(folliculitis), 절양(furuncle), 양(carbuncle), 단독(erysipelas), 봉소염(cellulitis), 림프관(절)염(lymphangitis), 표저(whitlow), 피하농양(subepidermal abscess), 한선염(hidradenitis), 집족성 좌창(acne conglobata), 감염성 분류(infectious atheroma), 항문주위 농양(perianal abscess), 유선염(mastitis), 외상·열상·수술창 등의 표재성(表在性) 2차감염, 인후두염(laryngopharyngitis), 급성 기관지 염(acute bronchitis), 편도염(tonsillitis), 만성 기관지염(chronic bronchitis), 기관지 확장증(bronchiectasis), 미만성 범세기관지염(diffuse panbronchiolitis), 만성 호흡질환의 2차감염, 폐렴, 신우신염(pyelonephritis), 방광염(cystitis), 전립선염, 부고환염(epididymitis), 임균성 요도염(gonorrheal urethritis), 비임균성 요도염(nongonococcal urethritis), 담낭염(cholecystitis), 담관염(cholangitis), 세균성 적리(shigellosis), 장염(enteritis), 자궁부속기염(adnexitis), 자궁내 감염(intrauterine infection), 바르톨린선염(bartholinitis), 안검염(blepharitis), 맥립종(hordeolum), 누낭염(dacryocystitis), 검판선염(meibomianitis), 각막 궤양(corneal ulcer), 중이염(middle otitis), 부비강염(sinusitis), 치주조직염(periodontal inflammations), 치관주위염(pericoronitis), 악염(jaw inflammation), 복막염(peritonitis), 심내막염(endocarditis), 패혈증(sepsis), 수막염(meningitis), 피부 감염증 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물이 유효한 항산균류로서 결핵균군(마이코박테리움 튜베큘로시스, M. 보비스, M. 아프리카눔), 비정형 항산균군(M. 칸사시(kansasii), M. 마리넘(marinum), M. 스크로풀라세움(scrofulaceum), M. 아비움(avium), M. 인트라셀룰라레(intracellulare), M. 제노피(xenopi), M. 포투이텀(fortuitum), M. 첼로내(chelonae)) 등을 들 수 있다. 이들 병원체에 의해 발생하는 항산균 감염증은 그 원인균 별로 결핵증(tuberculosis), 비정형 항산균증(atypical mycobacteriosis), 나병(leprosy)의 3가지로 크게 분류된다. 결핵균 감염증은 폐 외에, 흉강, 기관·기관지, 림프절, 전신 파종성(systemic dissemination), 골관절, 수막·뇌, 소화기(장·간장), 피부, 유선(mammary gland), 눈, 중이·인두, 요로, 남성 성기, 여성 성기 등에서 관찰된다. 비정형 항산균증(비결핵성 항산균증)의 주된 이환(罹患) 장기는 폐이며, 그 외에도 국소 림프절염, 피부 연부조직, 골관절, 전신 파종성형(型) 등을 들 수 있다.
또한, 동물의 감염증의 원인이 되는 각종 미생물, 예를 들면 에스케리키아속, 살모넬라속, 파스튜렐라속, 헤모필루스속, 보르데텔라속, 스타필로코커스속, 마이코플라스마속 등에 유효하다. 구체적인 질환으로는 조류에서는 대장균증(colibacillosis), 추백리(pullorum disease), 닭 파라티푸스증(avian paratyphoid), 가금 콜레라(fowl cholera), 전염성 코리자(infectious coryza), 포도상구균증(staphylococcosis), 마이코플라스마 감염증(mycoplasma infection) 등, 돼지에서는 대장균증, 살모넬라증(salmonellosis), 파스튜렐라증(pasteurellosis), 헤모필루스 감염증(hemophilosis), 위축성 비염(atrophic rhinitis), 삼출성 표피염(exudative epidermitis), 마이코플라스마 감염증(mycoplasma infection) 등, 소에서는 대장균증, 살모넬라증, 출혈성 패혈증(hemorrhagic septicemia), 마이코플라스마 감염증, 우폐역(pleuropneumonia), 유방염(mastitis) 등, 개에서는 대장균성 패혈증(Escherichia coli sepsis), 살모넬라 감염증, 출혈성 패혈증, 자궁 축농증(pyometra), 방광염 등, 및 고양이에서는 삼출성 흉막염, 방광염, 만성비염(chronic rhinitis), 헤모필루스 감염증, 새끼고양이의 설사(kitten's diarrhea), 마이코플라스마 감염증 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 항균제는 투여법에 따라 적당한 제제를 선택하여, 통상 사용되고 있는 각종 제제의 조제법으로 조제할 수 있다. 본 발명의 화합물을 주제로 하는 항균제의 제형으로서는, 예를 들면 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 용액제, 시럽제, 엘릭시르제, 유성 또는 수성의 현탁액제 등을 들 수 있다. 주사제로는 제제 중에 안정제, 방부제, 용액 보조제 등을 사용해도 되며, 이들을 함유하기도 하는 용액을 용기에 수납한 후, 동결건조 등으로 고형 제제로 하여 용시조제(用時調製)의 제제로 해도 된다. 또한, 1 투여량을 용기에 수납해도 되며, 다수 투여량을 동일한 용기에 수납해도 된다. 외용 제제로는 예를 들면 용액제, 현탁액, 유탁액, 연고, 겔, 크림, 로션, 스프레이 등을 들 수 있다.
고형 제제로는 활성화합물과 함께 제제학상 허용되는 첨가제를 포함하고 있어도 되며, 해당 첨가제로서는, 예를 들면 충전제류, 결합제류, 붕괴제류, 용액 촉진제류, 습윤제류, 윤활제류 등을 들 수 있다. 액체 제제로는 용액, 현탁액, 유액제 등을 들 수 있지만, 첨가제로서 현탁화제, 유화제 등을 포함하고 있어도 된다.
다음에 제제 처방예를 나타낸다.
제제예 1. [캡슐제] :
실시예 9의 화합물 100.0 mg
콘스타치 23.0 mg
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 22.5 mg
히드록시메틸셀룰로오스 3.0 mg
스테아르산 마그네슘 1.5 mg
계 150.0 mg
제제예 2. [용액 제제] :
실시예 9의 화합물 1~10 g
초산 또는 수산화나트륨 0.5~2 g
파라옥시안식향산에틸 0.1 g
정제수 87.9~98.4 g
계 100 g
제제예 3. [사료 혼합용 산제] :
실시예 9의 화합물 1~10 g
콘스타치 89.5~98.5 g
경질무수규산 0.5 g
계 100 g
이하에 실시예를 나타내 본 발명을 구체적으로 설명하나 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니고, 어떤 의미에 있어서도 이들은 한정적으로 해석되어야 하는 것은 아니다.
[참고예 1]
(3R * ,4R * )-1-벤질-3,4- 디메틸피롤리딘 -3- 카르복실산에틸에스테르
Figure 112007082011452-PCT00018
티글린산에틸(6.41 g, 50.0 m㏖), 및 N-벤질-N-(메톡시메틸)-N-트리메틸실릴메틸아민(15.35 g, 60.0 m㏖)의 디클로로메탄(150 mL)용액에, 실온에서 촉매량의 트리플루오로초산을 첨가하고, 40℃의 오일 배스(oil bath)에서 10시간 가열 교반하였다. 반응액에 초산에틸(500 mL)을 첨가하여 희석하고, 포화 탄산수소나트륨수용액(200 mL) 및 포화식염수(200 mL)로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과하여 제거 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올=49:1→19:1→9:1)로 정제함으로써, 표기 화합물 조생성물(crude product) 13.73 g을 담황색 오일로서 얻었다. 얻어진 조생성물은 더 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
Figure 112007082011452-PCT00019
[참고예 2]
(3R * ,4R * )-1- 벤질옥시카르보닐 -3,4- 디메틸피롤리딘 -3- 카르복실산에틸에스테르
Figure 112007082011452-PCT00020
(3R*,4R*)-1-벤질-3,4-디메틸피롤리딘-3-카르복실산에틸에스테르(2.75 g, 10.0 m㏖)의 디클로로메탄(30 mL)용액에, 실온에서 클로로포름산벤질(2.14 mL, 15.0 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 6시간 교반하였다. 클로로포름산벤질(2.14 mL, 15.0 m㏖)을 추가하고, 실온에서 추가로 14시간 교반 후, 용매를 감압 증류 제거하여 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-초산에틸=9:1→4:1→2:1)로 정제함으로써, 표기 화합물 1.64 g(5.37 m㏖, 2스텝, 54%)을 무색 투명 오일로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00021
[참고예 3]
(3R * ,4S * )-1- 벤질옥시카르보닐 -3-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-3,4- 디메틸피롤리딘
Figure 112007082011452-PCT00022
(3R*,4R*)-1-벤질옥시카르보닐-3,4-디메틸피롤리딘-3-카르복실산에틸에스테르(1.63 g, 5.34 m㏖)의 에탄올(16 mL)용액에, 실온에서 1규정 수산화나트륨수용액(16.0 mL, 16.0 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 3.5시간 교반하였다. 용매를 감압 농축 후, 1규정 염산을 첨가하여 산성으로 하고, 초산에틸(150 mL)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 여과하여 제거 후, 용매를 감압 증류 제거하여 카르복실산체 조생성물을 얻었다. 얻어진 카르복실산체 조생성물은 더 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
상기에서 얻어진 카르복실산체 조생성물, 및 트리에틸아민(1.488 mL, 10.68 m㏖)의 톨루엔(30 mL)용액에, 빙냉하, 디페닐인산 아지드(1.495 mL, 6.94 m㏖)를 첨가하고, 실온에서 30분간, 이어서 80℃의 오일 배스에서 2시간 가열 교반하였다. 반응액에 초산에틸(150 mL)을 첨가하여 희석하고, 포화 탄산수소나트륨수용액(80 mL), 물(80 mL), 및 포화식염수(80 mL)로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 여과하여 제거 후, 용매를 감압 증류 제거하여 이소시아네이트체 조생성물을 얻었다. 얻어진 이소시아네이트체 조생성물을 1,4-디 옥산(15 mL)에 용해하고, 6규정 염산(15 mL)을 첨가한 후에, 50℃의 오일 배스에서 1시간 가열 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 에탄올을 사용하여 공비(共沸)시킨(5회) 후, 잔류물을 디클로로메탄(30 mL)에 용해하고, 실온에서 트리에틸아민(3.72 mL, 26.69 m㏖), 이어서 디-tert-부틸디카보네이트(2.33 g, 10.68 m㏖)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 3시간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-초산에틸=9:1→4:1)로 정제함으로써, 표기 화합물 1.10 g(3.16 m㏖, 4스텝, 59%)을 무색 투명 고무상 고체로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00023
[참고예 4]
(+)-(3R * ,4S * )-1- 벤질옥시카르보닐 -3-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-3,4- 디메틸피롤리딘 및 (-)-(3R * ,4S * )-1- 벤질옥시카르보닐 -3-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-3,4-디 메틸피롤 리딘
참고예 3에서 얻어진 라세미체의 (3R*,4S*)-1-벤질옥시카르보닐-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,4-디메틸피롤리딘(1.10 g, 3.16 m㏖)을 광학 활성 칼럼(CHIRALPAK AD, 20 ㎜φ×250 ㎜, 헥산-이소프로필알코올=95:5, 유속=25 mL/분, 1회당 30 ㎎을 분할)으로 광학 분할하고, (+)-(3R*,4S*)-1-벤질옥시카르보닐-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,4-디메틸피롤리딘(528 ㎎, 1.52 m㏖, 유지시간=12.8분, [α]D 25 .1=+8.1°(c=0.161, 클로로포름)), 및 (-)-(3R*,4S*)-1-벤질옥시카르보닐-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,4-디메틸피롤리딘(532 ㎎, 1.53 m㏖, 유지시간=15.8분, [α]D 25 .1=-6.3°(c=0.175, 클로로포름))을 얻었다.
[실시예 1]
7-[(3R * ,4S * )-3-아미노-3,4- 디메틸피롤리딘 -1-일]-6- 플루오로 -1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-8- 메톡시 -1,4- 디히드로 -4- 옥소퀴놀린 -3- 카르복실산
Figure 112007082011452-PCT00024
(+)-(3R*,4S*)-1-벤질옥시카르보닐-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,4-디메틸피롤리딘(490 ㎎, 1.406 m㏖)의 메탄올(20 mL)용액에 10% 팔라듐 탄소 촉매(M, 약 50% 함수, 147 ㎎)를 첨가하고, 수소가스 분위기하, 실온에서 2시간 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 무색 투명 고무상 고체로서 (3R*,4S*)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,4-디메틸피롤리딘 조생성물(314 ㎎, 정량적)을 얻었다.
상기에서 얻어진 (3R*,4S*)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,4-디메틸피롤리딘 조생성물(314 ㎎), 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산·디플루오로보론 착체(461 ㎎, 1.277 m㏖), 및 트리에틸아민(0.534 mL, 3.83 m㏖)을 디메틸설폭시드(4 mL)에 용해하고, 35℃의 오일 배스에서 18시간 가열 교반하였다. 반응액에 에탄올:물=4:1 혼합용액(20 mL) 및 트리에틸아민(2 mL)을 첨가하여 100℃의 오일 배스에서 2시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 초산에틸(150 mL)에 용해하여, 10% 구연산수용액(80 mL), 물(80 mL×2) 및 포화식염수(80 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 빙냉하 농염산(20 mL)에 용해 후, 실온에서 10분간 교반하고, 반응액을 클로로포름(30 mL×3)으로 세정하였다. 수층에 빙냉하 10 ㏖/ℓ 수산화나트륨수용액을 첨가하여 pH 12.0으로 하고, 이어서 염산으로 pH 7.4로 조정 후, 클로로포름:메탄올=9:1 혼합용액(150 mL×2)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 에탄올로부터 재결정 정제하고, 감압 건조하여 표기 화합물 328 ㎎(0.805 m㏖, 63%)을 담황색 분말로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00025
[실시예 2]
7-[(3R * ,4S * )-3-아미노-3,4- 디메틸피롤리딘 -1-일]-6- 플루오로 -1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-8- 메톡시 -1,4- 디히드로 -4- 옥소퀴놀린 -3- 카르복실산
Figure 112007082011452-PCT00026
실시예 1과 동일한 방법으로, (-)-(3R*,4S*)-1-벤질옥시카르보닐-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,4-디메틸피롤리딘(480 ㎎, 1.378 m㏖)으로부터 (3R*,4S*)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,4-디메틸피롤리딘 조생성물(311 ㎎, 정량적)로 유 도하고, 추가로 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산·디플루오로보론 착체(452 ㎎, 1.252 m㏖)와 반응시켜, 표기 화합물 348 ㎎(0.854 m㏖, 68%)을 담황색 분말로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00027
[참고예 5]
(3R * ,4S * )-1-벤질-3,4- 디메틸피롤리딘 -3- 카르복실산메틸에스테르
Figure 112007082011452-PCT00028
안젤산메틸(12.01 mL, 100.0 m㏖), 및 N-벤질-N-(n-부톡시메틸)-N-트리메틸실릴메틸아민(36.0 g, 128.9 m㏖)을 사용하고, 참고예 1과 동일한 방법으로, 표기 화합물 조생성물 12.28 g을 황색 오일로서 얻었다. 얻어진 조생성물은 더 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
Figure 112007082011452-PCT00029
[참고예 6]
(3R * ,4S * )-1- 벤질옥시카르보닐 -3,4- 디메틸피롤리딘 -3- 카르복실산메틸에스테르
Figure 112007082011452-PCT00030
상기에서 합성한 (3R*,4S*)-1-벤질-3,4-디메틸피롤리딘-3-카르복실산메틸에스테르 조생성물(12.28 g)과 클로로포름산벤질(21.3 mL, 149.3 m㏖)을 사용하고, 참고예 2와 동일한 방법으로, 표기 화합물 4.23 g(14.52 m㏖, 2스텝, 15%)을 무색 투명 오일로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00031
Figure 112007082011452-PCT00032
[참고예 7]
(3R * ,4R * )-1- 벤질옥시카르보닐 -3-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-3,4- 디메틸피롤리딘
Figure 112007082011452-PCT00033
(3R*,4S*)-1-벤질옥시카르보닐-3,4-디메틸피롤리딘-3-카르복실산메틸에스테르(4.23 g, 14.52 m㏖)의 메탄올(88 mL)용액에, 실온에서 1규정 수산화나트륨수용액(44.0 mL, 44.0 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 5시간, 이어서 50℃의 오일 배스에서 19시간 교반하였다. 그 후 추가로 수산화나트륨(1.742 g, 43.6 m㏖)을 첨가하고, 마찬가지로 50℃의 오일 배스에서 8시간 교반하였다. 용매를 감압 농축 후, 잔류액에 빙냉하에서 농염산을 첨가하여 산성으로 하고, 초산에틸(300 mL)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 여과하여 제거 후, 용매를 감압 증류 제거하여 카르복실산체 조생성물을 얻었다. 얻어진 카르복실산체 조생성물은 더 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
상기에서 얻어진 카르복실산체 조생성물, 및 트리에틸아민(6.06 mL, 43.5 m㏖)의 톨루엔(70 mL)용액에, 빙냉하 디페닐인산 아지드(4.06 mL, 18.84 m㏖)를 첨가하고, 실온에서 2시간, 이어서 90℃의 오일 배스에서 1시간 가열 교반하였다. 반응액에 tert-부틸알코올(70 mL)을 첨가하고, 120℃의 오일 배스에서 추가로 93시간 가열 환류한 후, 반응액을 실온까지 냉각하였다. 용매를 감압 증류 제거 후, 잔류 물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-초산에틸=90:10→85:15→80:20→75:25)로 정제함으로써, 표기 화합물 1.205 g(3.46 m㏖, 2스텝, 24%)을 무색 투명 고무상 고체로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00034
[참고예 8]
(+)-(3R * ,4R * )-1- 벤질옥시카르보닐 -3-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-3,4- 디메 틸피롤리딘 및 (-)-(3R * ,4R * )-1- 벤질옥시카르보닐 -3-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-3,4-디 메틸피롤 리딘
참고예 7에서 얻어진 라세미체의 (3R*,4R*)-1-벤질옥시카르보닐-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,4-디메틸피롤리딘(1.205 g, 3.46 m㏖)을 광학 활성 칼럼(CHIRALPAK AS, 20 ㎜φ×250 ㎜, 헥산-이소프로필알코올=95:5, 유속=20 mL/분, 1회당 40 ㎎을 분할)으로 광학 분할하고, (+)-(3R*,4R*)-1-벤질옥시카르보닐-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,4-디메틸피롤리딘(468 ㎎, 1.34 m㏖, 유지시간=9.0 분, [α]D 25 .1=+10.3°(c=0.165, 클로로포름)), 및 (-)-(3R*,4R*)-1-벤질옥시카르보닐-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,4-디메틸피롤리딘(591 ㎎, 1.70 m㏖, 유지시간=11.4분, [α]D 25 .1=-12.0°(c=0.150, 클로로포름))을 얻었다.
[실시예 3]
7-[(3R * ,4R * )-3-아미노-3,4- 디메틸피롤리딘 -1-일]-6- 플루오로 -1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-8- 메톡시 -1,4- 디히드로 -4- 옥소퀴놀린 -3- 카르복실산
Figure 112007082011452-PCT00035
실시예 1과 동일한 방법으로, (+)-(3R*,4R*)-1-벤질옥시카르보닐-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,4-디메틸피롤리딘(468 ㎎, 1.343 m㏖)으로부터 (3R*,4R*)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,4-디메틸피롤리딘 조생성물(280 ㎎, 1.307 m㏖, 97%)로 유도하고, 추가로 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산·디플루오로보론 착체(429 ㎎, 1.188 m㏖)와 반응시켜, 표기 화합물 370 ㎎(0.834 m㏖, 68%)을 백색 분말로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00036
[실시예 4]
7-[(3R * ,4R * )-3-아미노-3,4- 디메틸피롤리딘 -1-일]-6- 플루오로 -1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-8- 메톡시 -1,4- 디히드로 -4- 옥소퀴놀린 -3- 카르복실산
Figure 112007082011452-PCT00037
실시예 1과 동일한 방법으로, (-)-(3R*,4R*)-1-벤질옥시카르보닐-3-(tert-부 톡시카르보닐아미노)-3,4-디메틸피롤리딘(169 ㎎, 0.485 m㏖)으로부터 (3R*,4R*)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,4-디메틸피롤리딘 조생성물(95 ㎎, 0.443 m㏖, 91%)로 유도하고, 추가로 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산·디플루오로보론 착체(145 ㎎, 0.402 m㏖)와 반응시켜, 표기 화합물 65 ㎎(0.146 m㏖, 36%)을 백색 분말로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00038
[참고예 9]
(3R * ,4R * )-1-벤질-4-에틸-3- 메틸피롤리딘 -3- 카르복실산메틸에스테르
Figure 112007082011452-PCT00039
trans-2-메틸-2-펜텐산메틸(2.70 g, 21.1 m㏖), 및 N-벤질-N-(메톡시메틸)-N-트리메틸실릴메틸아민(5.00 g, 21.1 m㏖)을 사용하고, 참고예 1과 동일한 방법으로 표기 화합물 3.70 g(14.06 m㏖, 67%)을 담황색 오일로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00040
[참고예 10]
(3R * ,4R * )-1- 벤질옥시카르보닐 -4-에틸-3- 메틸피롤리딘 -3- 카르복실산메틸에스테르
Figure 112007082011452-PCT00041
(3R*,4R*)-1-벤질-4-에틸-3-메틸피롤리딘-3-카르복실산메틸에스테르(3.68 g, 14.08 m㏖)를 사용하고, 참고예 2과 동일한 방법으로 표기 화합물 3.68 g(12.05 m㏖, 86%)을 무색 투명 오일로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00042
[참고예 11]
(3R * ,4S * )-1- 벤질옥시카르보닐 -3-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-4-에틸-3- 메틸피롤리딘
Figure 112007082011452-PCT00043
(3R*,4R*)-1-벤질옥시카르보닐-4-에틸-3-메틸피롤리딘-3-카르복실산메틸에스테르(3.68 g, 12.05 m㏖)를 사용하고, 참고예 3과 동일한 방법으로, 표기 화합물 3.25 g(8.97 m㏖, 4스텝, 74%)을 무색 투명 고무상 고체로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00044
[참고예 12]
(+)-(3R * ,4S * )-1- 벤질옥시카르보닐 -3-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-4-에틸-3-메 틸피롤리 딘 및 (-)-(3R * ,4S * )-1- 벤질옥시카르보닐 -3-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-4-에틸-3- 메틸피롤리딘
참고예 11에서 얻어진 라세미체의 (3R*,4S*)-1-벤질옥시카르보닐-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-에틸-3-메틸피롤리딘(800 ㎎, 2.21 m㏖)을 광학 활성 칼럼(CHIRALPAK IA, 20 ㎜φ×250 ㎜, 헥산-디클로로메탄=75:25, 유속=20 mL/분, 1회당 10 ㎎을 분할)으로 광학 분할하고, (+)-(3R*,4S*)-1-벤질옥시카르보닐-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-에틸-3-메틸피롤리딘(393 ㎎, 1.084 m㏖, 유지시간=11.3분, [α]D 25 .1=+15.2°(c=0.230, 클로로포름)), 및 (-)-(3R*,4S*)-1-벤질옥시카르보닐-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-에틸-3-메틸피롤리딘(396 ㎎, 1.093 m㏖, 유지시간=13.1분, [α]D 25 .1=-10.4°(c=0.125, 클로로포름))을 얻었다.
[실시예 5]
7-[(3R * ,4S * )-3-아미노-4-에틸-3- 메틸피롤리딘 -1-일]-6- 플루오로 -1-[(1R,2S)-2-플 루오로시 클로프로필]-8- 메톡시 -1,4- 디히드로 -4- 옥소퀴놀린 -3- 카르복실산
Figure 112007082011452-PCT00045
실시예 1과 동일한 방법으로, (+)-(3R*,4S*)-1-벤질옥시카르보닐-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-에틸-3-메틸피롤리딘(383 ㎎, 1.057 m㏖)으로부터 (3R*,4S*)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-에틸-3-메틸피롤리딘 조생성물로 유도하고, 추가로 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산·디플루오로보론 착체(361 ㎎, 1.000 m㏖)와 반응시켜, 표기 화합물 260 ㎎(0.618 m㏖, 62%)을 백색 분말로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00046
Figure 112007082011452-PCT00047
[실시예 6]
7-[(3R * ,4S * )-3-아미노-4-에틸-3- 메틸피롤리딘 -1-일]-6- 플루오로 -1-[(1R,2S)-2-플 루오로시 클로프로필]-8- 메톡시 -1,4- 디히드로 -4- 옥소퀴놀린 -3- 카르복실산
Figure 112007082011452-PCT00048
실시예 1과 동일한 방법으로, (-)-(3R*,4S*)-1-벤질옥시카르보닐-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-에틸-3-메틸피롤리딘(386 ㎎, 1.065 m㏖)으로부터 (3R*,4S*)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-에틸-3-메틸피롤리딘 조생성물로 유도하고, 추가로 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산·디플루오로보론 착체(361 ㎎, 1.000 m㏖)와 반응시켜, 표기 화합물 263 ㎎(0.625 m㏖, 63%)을 백색 분말로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00049
[참고예 13]
trans -4- 플루오로 -2- 메틸 -2- 부텐산에틸에스테르
Figure 112007082011452-PCT00050
Wolff, M.(Tetrahedron Letters, 43권, 2555-2559페이지, 2002년) 들의 방법으로 합성한, trans-4-히드록시-2-메틸-2-부텐산에틸(2.73 g, 18.94 m㏖)의 디클로로메탄(100 mL)용액에, 빙냉하, 3플루오르화디에틸아미노황(7.45 mL, 56.9 m㏖)을 10분에 걸쳐 적하하고, 동온도에서 2시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액(80 mL)을 첨가한 후, 디클로로메탄(200 mL+2×100 mL)으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 쇼트 실리카겔 칼럼을 사용하여 여과하여 제거하고, 용매를 감압 증류 제거함으로써, 표적 화합물 2.43 g(16.63 m㏖, 88%)을 담황색 오일로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00051
[참고예 14]
(3R * ,4R * )-1-벤질-4- 플루오로메틸 -3- 메틸피롤리딘 -3- 카르복실산에틸에스테르
Figure 112007082011452-PCT00052
trans-4-플루오로-2-메틸-2-부텐산에틸에스테르(2.43 g, 16.63 m㏖), 및 N- 벤질-N-(메톡시메틸)-N-트리메틸실릴메틸아민(5.11 mL, 19.97 m㏖)을 사용하고, 참고예 1과 동일한 방법으로 표기 화합물 2.57 g(9.20 m㏖, 55%)을 담황색 오일로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00053
[참고예 15]
(3R * ,4R * )-1- 벤질옥시카르보닐 -4- 플루오로메틸 -3- 메틸피롤리딘 -3- 카르복실산에틸에스테르
Figure 112007082011452-PCT00054
(3R*,4R*)-1-벤질-4-플루오로메틸-3-메틸피롤리딘-3-카르복실산에틸에스테르(2.56 g, 9.16 m㏖)를 사용하고, 참고예 2와 동일한 방법으로, 표기 화합물 2.56 g(7.92 m㏖, 86%)을 무색 투명 오일로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00055
[참고예 16]
(3R * ,4S * )-1- 벤질옥시카르보닐 -3-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-4- 플루오로메틸 -3- 메틸피롤리딘
Figure 112007082011452-PCT00056
(3R*,4R*)-1-벤질옥시카르보닐-4-플루오로메틸-3-메틸피롤리딘-3-카르복실산에틸에스테르(2.55 g, 7.89 m㏖)를 사용하고, 참고예 3과 동일한 방법으로, 표기 화합물 2.14 g(5.84 m㏖, 4스텝, 74%)을 무색 투명 고무상 고체로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00057
Figure 112007082011452-PCT00058
[참고예 17]
(-)-(3R * ,4S * )-1- 벤질옥시카르보닐 -3-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-4- 플루오로메틸 -3- 메틸피롤리딘 및 (+)-(3R * ,4S * )-1- 벤질옥시카르보닐 -3-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-4- 플루오로메틸 -3- 메틸피롤리딘
참고예 16에서 얻어진 라세미체의 (3R*,4S*)-1-벤질옥시카르보닐-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-플루오로메틸-3-메틸피롤리딘(1.454 g, 3.97 m㏖)을 광학 활성 칼럼(CHIRALPAK AS, 20 ㎜φ×250 ㎜, 헥산-이소프로필알코올=93:7, 유속=25 mL/분, 1회당 60 ㎎을 분할)으로 광학 분할하고, (-)-(3R*,4S*)-1-벤질옥시카르보닐-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-플루오로메틸-3-메틸피롤리딘(624 ㎎, 1.703 m㏖, 유지시간=11.8분, [α]D 25 .1=-15.0°(c=0.645, 클로로포름)), 및 (+)-(3R*,4S*)-1-벤질옥시카르보닐-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-플루오로메틸-3-메틸피롤리딘(623 ㎎, 1.700 m㏖, 유지시간=15.5분, [α]D 25 .1=+13.8°(c=1.230, 클로로포름))을 얻었다.
[실시예 7]
7-[(3R * ,4S * )-3-아미노-4- 플루오로메틸 -3- 메틸피롤리딘 -1-일]-6- 플루오로 -1-[(1R,2S)-2-플 루오로시 클로프로필]-8- 메톡시 -1,4- 디히드로 -4- 옥소퀴놀린 -3- 카르복실산
Figure 112007082011452-PCT00059
실시예 1과 동일한 방법으로, (-)-(3R*,4S*)-1-벤질옥시카르보닐-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-플루오로메틸-3-메틸피롤리딘(303 ㎎, 0.827 m㏖)으로부터 (3R*,4S*)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-플루오로메틸-3-메틸피롤리딘 조생성물로 유도하고, 추가로 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산·디플루오로보론 착체(299 ㎎, 0.827 m㏖)와 반응시켜, 표기 화합물 231 ㎎(0.521 m㏖, 63%)을 백색 분말로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00060
[실시예 8]
7-[(3R * ,4S * )-3-아미노-4- 플루오로메틸 -3- 메틸피롤리딘 -1-일]-6- 플루오로 -1-[(1R,2S)-2-플 루오로시 클로프로필]-8- 메톡시 -1,4- 디히드로 -4- 옥소퀴놀린 -3- 카르복실산
Figure 112007082011452-PCT00061
실시예 1과 동일한 방법으로, (+)-(3R*,4S*)-1-벤질옥시카르보닐-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-플루오로메틸-3-메틸피롤리딘(310 ㎎, 0.846 m㏖)으로부터 (3R*,4S*)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-플루오로메틸-3-메틸피롤리딘 조생성물로 유도하고, 추가로 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산·디플루오로보론 착체(305 ㎎, 0.846 m㏖)와 반응시켜, 표기 화합물 257 ㎎(0.516 m㏖, 61%)을 백색 분말로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00062
[참고예 18]
1-아세틸-1- 시클로프로판카르복실산tert - 부틸에스테르
Figure 112007082011452-PCT00063
아세토초산 tert-부틸에스테르(497 mL, 3.00 ㏖), 1,2-디브로모에탄(310 mL, 3.60 m㏖), 탄산칼륨(1.106 ㎏, 8.00 m㏖), 및 디메틸포름아미드(2.0 L)의 혼합물을 30℃의 수욕(water bath)에서 1.5시간, 60℃의 수욕에서 3.5시간, 이어서 30℃의 수욕에서 4일간 가열 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과하여 모은 물질을 디에틸에테르(3.5 L)로 세정하였다. 여액과 디에틸에테르 세액을 합쳐서 물(2 L)에 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수층으로부터 디에틸에테르(2 L)로 추출하고, 얻어진 수층에 물(1 L)을 첨가한 후에, 추가로 디에틸에테르(2 L)로 추출하였다. 유기층을 모두 합친 후에, 10% 구연산수용액(2 L), 물(2 L×3), 및 포화식염수(2 L×3)로 세정하고, 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조하였다. 건조제를 여과하여 제거 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 감압 증류하여 표적 화합물 371.8 g(10 ㎜Hg, 72-78℃의 분획(fraction), 2.02 ㏖, 67%)을 무색 투명 오일로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00064
[참고예 19]
1-(1-아미노-1- 시아노에틸 )-1- 시클로프로판카르복실산tert - 부틸에스테르
Figure 112007082011452-PCT00065
1-아세틸-1-시클로프로판카르복실산tert-부틸에스테르(9.21 g, 50.0 m㏖)를 7규정 암모니아/메탄올용액(300 mL)에 용해하고, 빙냉하, 농암모니아수(90 mL), 염화암모늄(53.5 g, 1.00 ㏖), 및 시안화나트륨(4.90 g, 100.0 m㏖)을 첨가하고, 그 후 실온에서 18시간 교반하였다. 용매를 감압 농축하고, 잔류액에 물(100 mL)을 첨가한 후, 디클로로메탄(300 mL+2×100 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층에 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조하고, 건조제를 여과하여 제거 후, 용매를 감압 증류 제거함으로써 표적 화합물 조생성물 10.15 g(48.3 m㏖, 97%)을 연갈색 오일로서 얻었다. 얻어진 조생성물은 더 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
Figure 112007082011452-PCT00066
[참고예 20]
1-(1,2- 디아미노 -1- 메틸에틸 )-1- 시클로프로판카르복실산tert - 부틸에스테르
Figure 112007082011452-PCT00067
1-(1-아미노-1-시아노에틸)-1-시클로프로판카르복실산tert-부틸에스테르(1.12 g, 5.30 m㏖)의 에탄올용액(50 mL)에 레이니니켈 촉매(닛코 리카, R-100, 10 mL) 의 에탄올 현탁액(30 mL)을 첨가하고, 수소가스 분위기하에 있어서 실온에서 6시간 격렬하게 교반하였다. 촉매를 셀라이트 여과에 의해 여과하여 제거하고, 용매를 감압 증류 제거함으로써, 표적 화합물 조생성물 0.84 g(3.92 m㏖, 74%)을 무색 투명 오일로서 얻었다. 얻어진 조생성물은 더 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
Figure 112007082011452-PCT00068
[참고예 21]
1-(1,2- 디아미노 -1- 메틸에틸 )-1- 시클로프로판카르복실산 이염산염
Figure 112007082011452-PCT00069
1-(1,2-디아미노-1-메틸에틸)-1-시클로프로판카르복실산tert-부틸에스테르 조생성물 0.82 g(3.83 m㏖)을 실온에서 농염산(5 mL)에 용해하고, 동온도에서 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후에 용매를 감압 증류 제거하고, 이어서 에탄올로 공비하였다(2회). 표적 화합물 조생성물 0.82 g(3.55 m㏖, 93%)을 담황색 거품상 고체로서 얻었다. 얻어진 조생성물은 더 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
Figure 112007082011452-PCT00070
[참고예 22]
7-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-7- 메틸 -5- 아자스피로[2.4]헵탄 -4-온
Figure 112007082011452-PCT00071
1-(1,2-디아미노-1-메틸에틸)-1-시클로프로판카르복실산 이염산염 조생성물(800 ㎎, 3.46 m㏖)의 아세토니트릴용액(70 mL)에, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔(7.38 mL, 34.6 m㏖)을 첨가하고, 질소치환하, 100℃의 오일 배스에서 4시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각하고, 메탄올(70 mL)을 첨가한 후에 용매를 감압 증류 제거함으로써, 7-아미노-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-4-온 조생성물을 연갈색 고무상 고체로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00072
상기에서 얻어진 7-아미노-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-4-온 조생성물에 실온에서 1,4-디옥산(20 mL), 및 디-tert-부틸디카보네이트(1.528 g, 7.00 m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 동온도에서 5시간 교반하였다. 반응액에 물(50 mL)을 첨가하고, 클로로포름(100 mL+50 mL)으로 추출한 후, 합친 유기층에 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조하고, 건조제를 쇼트 실리카겔 칼럼을 사용하여 여과하여 제거 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하여 현탁시키고 여과하여 모음으로써, 표적 화합물 502 ㎎(2.09 m㏖, 2스텝, 60%)을 백색 분말로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00073
[참고예 23]
5-벤질-7-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-7- 메틸 -5- 아자스피로[2.4]헵탄 -4-온
Figure 112007082011452-PCT00074
7-(tert-부톡시카르보닐아미노)-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-4-온(3.12 g, 12.97 m㏖)의 디메틸포름아미드용액(65 mL)에, 빙냉하, 수소화나트륨(55%, 미네랄오일 디스퍼젼, 538 ㎎, 12.33 m㏖)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 동온도에서 40분간 교반한 후, 브롬화벤질(1.851 mL, 15.56 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액에 초산에틸(300 mL)을 첨가하여 희석하고, 물(100 mL×2), 및 포화식염수(100 mL)로 세정하였다. 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조하고, 건조제를 여과하여 제거 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-초산에틸=9:1→4:1→2:1)로 정제함으로써, 표적 화합물 4.20 g(12.71 m㏖, 98%)을 무색 투명 고무상 고체로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00075
Figure 112007082011452-PCT00076
[참고예 24]
(-)-5-벤질-7-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-7- 메틸 -5- 아자스피로[2.4]헵탄 -4-온 및 (+)-5-벤질-7-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-7- 메틸 -5- 아자스피로[2.4]헵탄 -4-온
참고예 23에서 얻어진 라세미체의 5-벤질-7-(tert-부톡시카르보닐아미노)-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-4-온(2.254 g, 6.82 m㏖)을 광학 활성 칼럼(CHIRALPAK AD, 20 ㎜φ×250 ㎜, 헥산-이소프로필알코올=90:10, 유속=20 mL/분, 1회당 50 ㎎을 분할)으로 광학 분할하고, (-)-5-벤질-7-(tert-부톡시카르보닐아미노)-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-4-온(997 ㎎, 3.02 m㏖, 유지시간=7.0분, [α]D 25 .1=-113.9°(c=0.180, 클로로포름)), 및 (+)-5-벤질-7-(tert-부톡시카르보닐아미노)-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-4-온(957 ㎎, 2.90 m㏖, 유지시간=11.3분, [α]D 25 .1=+108.8°(c=0.249, 클로로포름))을 얻었다.
[참고예 25]
(-)-5-벤질-7-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-7- 메틸 -5- 아자스피로[2.4]헵탄
Figure 112007082011452-PCT00077
(-)-5-벤질-7-(tert-부톡시카르보닐아미노)-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-4-온(950 ㎎, 2.88 m㏖)의 디클로로메탄(15 mL)용액에, 실온에서, 트리플루오로초산(7.5 mL)을 첨가하고, 동온도에서 40분간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 톨루엔으로 공비한(2회) 후, 포화 탄산수소나트륨수용액(30 mL)을 첨가하고, 클로로포름(100 mL+2×50 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층에 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조하고, 건조제를 여과하여 제거 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 테트라히드로푸란(30 mL)에 용해하고, 빙냉 교반하, 수소화리튬알루미늄(218 ㎎, 5.74 m㏖)을 첨가하고, 동온도에서 1시간 교반하였다. 추가로 수소화리튬알루미늄(109 ㎎, 2.87 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 2.5시간 교반한 후, 다시 빙냉하고, 물(0.31 mL), 15% 수산화나트륨수용액(0.31 mL), 및 물(0.93 mL)을 순서대로 주의 깊게 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한 후, 황산마그네슘을 첨가하여 건조하고, 셀라이트 여과하였다. 여액을 감압 농축함으로써, 7-아미노-5-벤질-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄 조생성물을 투명 오일로서 얻었다. 얻어진 조생성물은 더 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
Figure 112007082011452-PCT00078
상기에서 얻어진 7-아미노-5-벤질-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄 조생성물에 디클로로메탄(15 mL)에 용해하고, 디-tert-부틸디카보네이트(1.255 g, 5.75 m㏖)를 첨가하여, 실온에서 22시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올-트리에틸아민=98:2:1→95:5:1)로 정제함으로써, 표적 화합물 586 ㎎(1.852 m㏖, 3스텝, 64%)을 무색 투명 고무상 고체로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00079
Figure 112007082011452-PCT00080
[참고예 26]
(+)-5-벤질-7-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-7- 메틸 -5- 아자스피로[2.4]헵탄
Figure 112007082011452-PCT00081
(+)-5-벤질-7-(tert-부톡시카르보닐아미노)-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-4-온(950 ㎎, 2.88 m㏖)을 사용하고, 참고예 25와 동일한 방법으로, 7-아미노-5-벤질-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄 조생성물을 무색 투명 오일로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00082
추가로, 상기에서 얻어진 7-아미노-5-벤질-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄 조생성물로부터, 참고예 28과 동일한 방법으로, 표적 화합물 629 ㎎(1.985 m㏖, 3스텝, 69%)을 무색 투명 고무상 고체로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00083
[참고예 27]
(-)-7-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-7- 메틸 -5- 아자스피로[2.4]헵탄
Figure 112007082011452-PCT00084
(-)-5-벤질-7-(tert-부톡시카르보닐아미노)-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄(581 ㎎, 1.836 m㏖)의 메탄올(40 mL)용액에 10% 팔라듐탄소 촉매(M, 약 50% 함수, 349 ㎎)를 첨가하고, 수소가스 분위기하, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 표적 화합물 조생성물 434 ㎎(정량적)을 무색 투명 고무상 고체로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00085
[참고예 28]
(+)-7-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-7- 메틸 -5- 아자스피로[2.4]헵탄
Figure 112007082011452-PCT00086
(+)-5-벤질-7-(tert-부톡시카르보닐아미노)-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄(627 ㎎, 1.981 m㏖)의 메탄올(40 mL)용액에 10% 팔라듐탄소 촉매(M, 약 50% 함수, 376 ㎎)를 첨가하고, 수소가스 분위기하, 실온에서 5시간 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 표적 화합물 조생성물 452 ㎎(정량적)을 무색 투명 고무상 고체로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00087
[참고예 29]
7-[7-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-7- 메틸 -5- 아자스피로[2.4]헵탄 -5-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2- 플루오로시클로프로필 ]-8- 메톡시 -1,4- 디히드로 -4- 옥소퀴놀린 -3- 카르복실산
Figure 112007082011452-PCT00088
참고예 27에서 얻어진 (-)-7-(tert-부톡시카르보닐아미노)-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄 조생성물(434 ㎎, 1.836 m㏖)과, 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산·디플루오로보론 착체(663 ㎎, 1.836 m㏖), 및 트리에틸아민(0.768 mL, 5.510 m㏖)을 디메틸설폭시드(5 mL)에 용해하고, 40℃의 오일 배스에서 14시간 가열 교반하였다. 반응액에 에탄올:물=4:1 혼합용액(50 mL) 및 트리에틸아민(5 mL)을 첨가하여 100℃의 오일 배스에서 2시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 초산에틸(200 mL)에 용해하여, 10% 구연산수용액(50 mL), 및 물(50 mL×2) 및 포화식염수(50 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거함으로써, 표적 화합물 조생성물 870 ㎎(1.676 m㏖, 91%)을 황색 거품상 고체로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00089
[참고예 30]
7-[7-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-7- 메틸 -5- 아자스피로[2.4]헵탄 -5-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2- 플루오로시클로프로필 ]-8- 메톡시 -1,4- 디히드로 -4- 옥소퀴놀린 -3- 카르복실산
Figure 112007082011452-PCT00090
참고예 28에서 얻어진 (+)-7-(tert-부톡시카르보닐아미노)-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄 조생성물(452 ㎎, 1.981 m㏖), 및 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산·디플루오로보론 착체(715 ㎎, 1.981 m㏖)를 사용하고, 참고예 29와 동일한 방법으로 표적 화합물 조생성물 1.00 g(1.925 m㏖, 97%)을 황색 거품상 고체로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00091
Figure 112007082011452-PCT00092
[실시예 9]
7-(7-아미노-7- 메틸 -5- 아자스피로[2.4]헵탄 -5-일)-6- 플루오로 -1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-8- 메톡시 -1,4- 디히드로 -4- 옥소퀴놀린 -3- 카르복실산
Figure 112007082011452-PCT00093
참고예 29에서 얻어진 7-[7-(tert-부톡시카르보닐아미노)-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산(870 ㎎, 1.676 m㏖)을 빙냉하 농염산(10 mL)에 용해 후, 실온에서 20분간 교반하고, 반응액을 클로로포름(20 mL×5)으로 세정하였다. 수층에 빙냉하 포화 수산화나트륨수용액을 첨가하여 pH 12.0으로 하고, 이어서 염산으로 pH 7.4로 조정 후, 클로로포름:메탄올=10:1 혼합용액(200 mL×2), 및 클로로포름:메탄올:물=7:3:1 하층용액(200 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 에탄올로부터 재결정 정제하고, 감압 건조하여 표기 화합물 644 ㎎(1.535 m㏖, 92%)을 연분홍색 분말로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00094
Figure 112007082011452-PCT00095
[실시예 10]
7-(7-아미노-7- 메틸 -5- 아자스피로[2.4]헵탄 -5-일)-6- 플루오로 -1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-8- 메톡시 -1,4- 디히드로 -4- 옥소퀴놀린 -3- 카르복실산
Figure 112007082011452-PCT00096
참고예 30에서 얻어진 7-[7-(tert-부톡시카르보닐아미노)-7-메틸-5-아자스피 로[2.4]헵탄-5-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산(1000 ㎎, 1.925 m㏖)을 사용하고, 실시예 9와 동일한 방법으로, 표기 화합물 649 ㎎(1.546 m㏖, 80%)을 연분홍색 분말로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00097
Figure 112007082011452-PCT00098
[실시예 11]
7-(7-아미노-7- 메틸 -5- 아자스피로[2.4]헵탄 -5-일)-6- 플루오로 -1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-8- 메톡시 -1,4- 디히드로 -4- 옥소퀴놀린 -3- 카르복실산 염산염
Figure 112007082011452-PCT00099
7번 위치의 치환기에 있어서 아미노기의 배위(配位)가 실시예 9에서 얻어진 것과 같은 배위인 곳의 7-[7-아미노-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산(18.07 g, 39.4 m㏖)을 메탄올(54 mL)에 현탁하고, 실온에서 1규정 염산(43.4 mL, 43.4 m㏖)을 첨가하였다. 그 후, 이소프로필알코올(180 mL)을 첨가하고, 50℃의 수욕상에서 잠시 교반하여, 고무상의 불용물을 결정화시켰다. 실온에서 1시간 방치 후, 결정을 여과하여 모아, 얻어진 결정을 소량의 이소프로필알코올로 세정하였다(2회). 감압 건조하여 표기 화합물 12.91 g(27.2 m㏖, 69%)을 황색 분말로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00100
Figure 112007082011452-PCT00101
[실시예 12]
7-(7-아미노-7- 메틸 -5- 아자스피로[2.4]헵탄 -5-일)-6- 플루오로 -1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-8- 메톡시 -1,4- 디히드로 -4- 옥소퀴놀린 -3- 카르복실산 염산염
Figure 112007082011452-PCT00102
7번 위치의 치환기에 있어서 tert-부톡시카르보닐아미노기의 배위가 참고예 29에서 얻어진 것과 같은 배위인 곳의 7-[7-(tert-부톡시카르보닐아미노)-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산(267.2 g을 이소프로필알코올(1.6 L)에 현탁하고, 55℃의 오일 배스에서 가열 교반하면서, 6규정 염산(405 mL, 2.43 ㏖)을 첨가하였다. 동온도에서 3.5시간 교반 후, 실온까지 냉각하고, 이소프로필알코올(2.4 L)을 첨가하였다. 그 후, 50℃의 수욕에서 반응용기를 냉각하고, 동온도에서 13시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과하여 모아, 수시간 풍건 후, 40℃에서 감압 건조하였다. 표적 화합물 223.3 g(471 m㏖, 92%)을 황색 분말로서 얻었다.
[참고예 31]
3- 메틸 -5-옥소-1-[(R)-1- 페닐에틸 ] 피롤리딘 -3- 일카르복실산메틸에스테르
Figure 112007082011452-PCT00103
(3R)-5-옥소-1-[(R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-일카르복실산메틸에스테르(49.5 g, 200 m㏖), 및 요오드화메틸(37.4 mL, 600 m㏖)의 디메틸포름아미드(1 L)용액에, 실온하 수소화나트륨(유성, 55% 함유, 11.35 g, 260 m㏖)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반 후, 요오드화메틸(24.9 mL, 400 m㏖), 및 수소화나트륨(유성, 55% 함유, 6.11 g, 140 m㏖)을 추가하고, 4시간 더 교반하였다. 반응액을 빙냉한 0.5규정 염산(1 L)에 붓고, 초산에틸(2 L+1 L)로 추출하였다. 유기층을 합친 후, 물(1 L×2), 및 포화식염수(1 L)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 건조제를 여과하여 제거하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-초산에틸=80:20→67:33→50:50→33:67)로 정제함으로써, 표기 화합물의 3번 위치에 관한 입체 이성체 A: 19.86 g(76.0 m㏖, 38%)을 담황색 오일로서, 입체 이성체 B: 20.22 g(77.4 m㏖, 39%)을 담황색 고체로서, 또한 입체 이성체 A와 B의 혼합물 9.69 g(37.1 m㏖, 19%)을 담황색 오일로서 얻었다.
입체 이성체 A:
Figure 112007082011452-PCT00104
입체 이성체 B:
Figure 112007082011452-PCT00105
Figure 112007082011452-PCT00106
[참고예 32]
4-에틸-3- 메틸 -5-옥소-1-[(R)-1- 페닐에틸 ] 피롤리딘 -3- 일카르복실산메틸에스테르
Figure 112007082011452-PCT00107
참고예 31에서 얻어진 3-메틸-5-옥소-1-[(R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-일카르복실산메틸에스테르 입체 이성체 A(19.86 g, 76.0 m㏖), 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드(30 mL)의 테트라히드로푸란(300 mL)용액에, -78℃에서 리튬디이소프로필아미드/헵탄·테트라히드로푸란·에틸벤젠용액(1.8 M, 63.3 mL, 113.9 m㏖)을 15분에 걸쳐 적하하였다. -78℃에서 30분간 교반 후, 동온도에서 요오드화에틸(12.2 mL, 152.0 m㏖)을 10분에 걸쳐 적하하였다. -78℃에서 1시간 교반한 후, 포화 염화암모늄수용액(100 mL)을 첨가하여 퀀칭(quenching)하였다. 반응액을 초산에틸(300 mL) 로 추출하고, 얻어진 유기층을 물(200 mL×2), 및 포화식염수(200 mL)로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조 후, 건조제를 여과하여 제거하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-초산에틸=90:10→85:15→80:20)로 정제함으로써, 표기 화합물 10.63 g(4번 위치에 관한 입체 이성체 혼합물, 36.7 m㏖, 48%)을 담황색 오일로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00108
Figure 112007082011452-PCT00109
[참고예 33]
4-에틸-3- 메틸 -5-옥소-1-[(R)-1- 페닐에틸 ] 피롤리딘 -3- 일카르복실산
Figure 112007082011452-PCT00110
참고예 32에서 얻어진 4-에틸-3-메틸-5-옥소-1-[(R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-일카르복실산메틸에스테르 입체 이성체 A(10.63 g, 36.7 m㏖)의 테트라히드로푸란(330 mL)/메탄올(110 mL)용액에, 실온에서 2규정 수산화나트륨수용액(110 mL, 220 m㏖)을 첨가하고, 60℃의 오일 배스에서 5.5시간 가열 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔액에 빙냉하 농염산을 첨가하여 산성으로 한 후, 클로로포름(300 mL+2×100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합쳐 무수 황산나트륨으로 건조 후, 건조제를 여과하여 제거하고, 용매를 감압 증류 제거하여 표기 화합물 조생성물 11.46 g(정량적)을 연갈색 고체로서 얻었다. 얻어진 조생성물은 더 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
Figure 112007082011452-PCT00111
[참고예 34]
(3R * ,4S * )-3-아미노-4-에틸-3- 메틸 -5-옥소-1-[(R)-1- 페닐에틸 ] 피롤리딘 및 (3R * ,4R * )-3-아미노-4-에틸-3- 메틸 -5-옥소-1-[(R)-1- 페닐에틸 ] 피롤리딘
Figure 112007082011452-PCT00112
참고예 33에서 얻어진 4-에틸-3-메틸-5-옥소-1-[(R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3- 일카르복실산 입체 이성체 A 조생성물(11.46 g), 및 트리에틸아민(10.24 mL, 73.4 m㏖)의 톨루엔(150 mL)용액에, 실온에서 디페닐인산 아지드(10.29 mL, 47.7 m㏖)를첨가하고, 실온에서 15분간, 이어서 90℃의 오일 배스에서 3시간 가열 교반하였다. 반응액에 초산에틸(500 mL)을 첨가하여 희석하고, 포화 탄산수소나트륨수용액(200 mL), 물(200 mL), 및 포화식염수(200 mL)로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 여과하여 제거 후, 용매를 감압 증류 제거하여 이소시아네이트체 조생성물을 얻었다. 얻어진 이소시아네이트체 조생성물을 1,4-디옥산(80 mL)에 용해하고, 6규정 염산(80 mL)을 첨가한 후에, 60℃의 오일 배스에서 2시간 가열 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 에탄올을 사용하여 공비시킨 후, 잔류물에 물(100 mL)을 첨가하고, 이어서 빙냉 교반하, 포화 수산화나트륨수용액을 첨가하여 알칼리성으로 하였다. 얻어진 혼합물로부터 디클로로메탄(600 mL+100 mL)으로 추출하고, 유기층을 합쳐 무수 황산나트륨으로 건조 후, 건조제를 여과하여 제거하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 이성체 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올-트리에틸아민=100:0:1→99:1:1→98:2:1)로 분리·정제함으로써, 표기 화합물 입체 이성체 AA: 7.00 g((3R*,4S*)체, 28.4 m㏖, 2스텝, 77%)을 연갈색 고무상 고체로서, 입체 이성체 AB: 1.41 g((3R*,4R*)체, 5.72 m㏖, 2스텝, 16%)을 연갈색 고무상 고체로서 얻었다.
입체 이성체 AA:
Figure 112007082011452-PCT00113
입체 이성체 AB:
Figure 112007082011452-PCT00114
[참고예 35]
(3R * ,4R * )-3-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-4-에틸-3- 메틸 -1-[(R)-1- 페닐에틸 ] 피롤리딘
Figure 112007082011452-PCT00115
참고예 34에서 얻어진 (3R*,4S*)-3-아미노-4-에틸-3-메틸-5-옥소-1-[(R)-1-페닐에틸]피롤리딘(이성체 AA, 4.16 g, 16.89 m㏖)의 테트라히드로푸란(100 mL)용액에, 빙냉하, 수소화리튬알루미늄(1.282 g, 33.8 m㏖)을 5분에 걸쳐 첨가하고, 그 후 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 빙냉하고, 물(1.22 mL, 67.7 m㏖), 15% 수산화나트륨수용액(1.22 mL), 및 물(3.66 mL)을 순차대로 주의 깊게 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 불용물을 여과하여 제거하고, 여과하여 제거한 물질을 테트라히드로푸란으로 세정 후(3회), 여액과 세액을 합쳐 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 디클로로메탄(70 mL)에 용해하고, 디-tert-부틸디카보네이트(5.53 g, 25.3 m㏖)를 첨가하여, 실온에서 25시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-초산에틸=90:10→80:20→67:33)로 정제함으로써, 표기 화합물 4.45 g(13.37 m㏖, 2스텝, 79%)을 연갈색 오일로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00116
[참고예 36]
(3R * ,4R * )-1- 벤질옥시카르보닐 -3-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-4-에틸-3- 메틸피롤리딘
Figure 112007082011452-PCT00117
참고예 35에서 얻어진 (3R*,4R*)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-에틸-3-메틸-1-[(R)-1-페닐에틸]피롤리딘(4.43 g, 13.33 m㏖)의 디클로로메탄(40 mL)용액에, 실온에서 클로로포름산벤질(5.71 mL, 39.9 m㏖)을 첨가하고, 동온도에서 5일간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-초산에틸=90:10→80:20→67:33)로 정제함으로써, 표기 화합물 3.94 g(10.86 m㏖, 81%)을 무색 투명 고무상 고체로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00118
[실시예 13]
7-[(3R * ,4R * )-3-아미노-4-에틸-3- 메틸피롤리딘 -1-일]-6- 플루오로 -1-[(1R,2S)-2-플 루오로시 클로프로필]-8- 메톡시 -1,4- 디히드로 -4- 옥소퀴놀린 -3- 카르복실산
Figure 112007082011452-PCT00119
실시예 1과 동일한 방법으로, 참고예 36에서 얻어진 (3R*,4R*)-1-벤질옥시카르보닐-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-에틸-3-메틸피롤리딘(450 ㎎, 1.242 m㏖)으로부터 (3R*,4R*)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-에틸-3-메틸피롤리딘 조생성물(304 ㎎, 정량적)로 유도하고, 그 중 294 ㎎을 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산·디플루오로보론 착체(434 ㎎, 1.201 m㏖)와 반응시켜, 표기 화합물 282 ㎎(0.662 m㏖, 55%)을 백색 분말로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00120
Figure 112007082011452-PCT00121
[참고예 37]
(3R * ,4R * )-4-에틸-3- 메틸 -5-옥소-1-[(R)-1- 페닐에틸 ] 피롤리딘 -3- 일카르복실산메틸에스테르 및 (3R * ,4S * )-4-에틸-3- 메틸 -5-옥소-1-[(R)-1- 페닐에틸 ] 피롤리딘 -3-일카르복실산메틸에스테르
Figure 112007082011452-PCT00122
참고예 31에서 얻어진 3-메틸-5-옥소-1-[(R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-일카르복실산메틸에스테르 입체 이성체 B(20.22 g, 77.4 m㏖)를 사용하고, 참고예 32와 동일한 방법으로, 표기 화합물의 4번 위치에 관한 입체 이성체 BA: 2.27 g((3R*,4R*)체, 7.84 m㏖, 10%)을 담황색 오일로서, 입체 이성체 BB: 7.40 g((3R*,4S*)체, 25.6 m㏖, 33%)을 담황색 오일로서 얻었다.
입체 이성체 BA:
Figure 112007082011452-PCT00123
입체 이성체 BB:
[참고예 38]
(3R * ,4S * )-4-에틸-3- 메틸 -5-옥소-1-[(R)-1- 페닐에틸 ] 피롤리딘 -3- 일카르복실산
Figure 112007082011452-PCT00125
참고예 37에서 얻어진 (3R*,4S*)-4-에틸-3-메틸-5-옥소-1-[(R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-일카르복실산메틸에스테르(입체 이성체 BB, 2.04 g, 7.03 m㏖)를 사용하고, 참고예 33과 동일한 방법으로 표적 화합물 조생성물 2.15 g(정량적)을 연갈색 고체로서 얻었다. 얻어진 조생성물은 더 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
Figure 112007082011452-PCT00126
Figure 112007082011452-PCT00127
[참고예 39]
(3R * ,4S * )-3-아미노-4-에틸-3- 메틸 -5-옥소-1-[(R)-1- 페닐에틸 ] 피롤리딘
Figure 112007082011452-PCT00128
참고예 38에서 얻어진 (3R*,4S*)-4-에틸-3-메틸-5-옥소-1-[(R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-일카르복실산 조생성물(입체 이성체 BB, 2.15 g, 7.03 m㏖), 및 트리에틸아민(1.96 mL, 14.06 m㏖)의 톨루엔(30 mL)용액에, 실온에서 디페닐인산 아지드(1.97 mL, 9.14 m㏖)를 첨가하고, 실온에서 15분간, 이어서 90℃의 오일 배스에서 3시간 가열 교반하였다. 반응액에 초산에틸(200 mL)을 첨가하여 희석하고, 포화 탄산수소나트륨수용액(50 mL), 물(50 mL), 및 포화식염수(50 mL)로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 여과하여 제거 후, 용매를 감압 증류 제거하여 이소시아네이트체 조생성물을 얻었다. 얻어진 이소시아네이트체 조생성물을 1,4-디옥산(16 mL)에 용해하고, 6규정 염산(16 mL)을 첨가한 후에, 60℃의 오일 배스에서 3.5시간 가열 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 에탄올을 사용하여 공비시킨 후, 잔류물에 물(30 mL)을 첨가하고, 이어서 빙냉 교반하, 포화 수산화나트륨수용액을 첨가하여 알칼리성으로 하였다. 얻어진 혼합물로부터 디클로로메탄(150 mL+2×50 mL)으로 추출하고, 유기층을 합쳐 무수 황산나트륨으로 건조 후, 건조제를 여과하여 제거하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 표적 화합물 조생성물 1.79 g(정량적)을 녹갈색 오일로서 얻었다. 얻어진 조생성물은 더 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
Figure 112007082011452-PCT00129
Figure 112007082011452-PCT00130
[참고예 40]
(3R * ,4R * )-3-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-4-에틸-3- 메틸 -1-[(R)-1- 페닐에틸 ] 피롤리딘
Figure 112007082011452-PCT00131
참고예 39에서 얻어진 (3R*,4S*)-3-아미노-4-에틸-3-메틸-5-옥소-1-[(R)-1-페닐에틸]피롤리딘 조생성물(입체 이성체 BB, 1.79 g, 7.03 m㏖)을 사용하고, 참고예 35와 동일한 방법으로 표적 화합물 2.03 g(6.11 m㏖, 5스텝, 87%)을 담적색 오일로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00132
[참고예 41]
(3R * ,4R * )-1- 벤질옥시카르보닐 -3-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-4-에틸-3- 메틸피롤리딘
Figure 112007082011452-PCT00133
참고예 40에서 얻어진 (3R*,4R*)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-에틸-3-메틸-1-[(R)-1-페닐에틸]피롤리딘(입체 이성체 BB, 2.03 g, 6.11 m㏖)을 사용하고, 참고예 36과 동일한 방법으로 표적 화합물 1.752 g(4.83 m㏖, 79%)을 연분홍색 고무상 고체로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00134
[실시예 14]
7-[(3R * ,4R * )-3-아미노-4-에틸-3- 메틸피롤리딘 -1-일]-6- 플루오로 -1-[(1R,2S)-2-플 루오로시 클로프로필]-8- 메톡시 -1,4- 디히드로 -4- 옥소퀴놀린 -3- 카르복실산
Figure 112007082011452-PCT00135
실시예 1과 동일한 방법으로, 참고예 41에서 얻어진 (3R*,4R*)-1-벤질옥시카르보닐-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-에틸-3-메틸피롤리딘(439 ㎎, 1.211 m㏖)으로부터 (3R*,4R*)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-에틸-3-메틸피롤리딘 조생성물(285 ㎎, 정량적)로 유도하고, 그 중 283 ㎎을 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플 루오로시클로프로필]-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산·디플루오로보론 착체(434 ㎎, 1.201 m㏖)와 반응시켜, 표기 화합물 256 ㎎(0.565 m㏖, 47%)을 백색 분말로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00136
[참고예 42]
2-옥소-1-[(1R)-1- 페닐에틸 ] 피롤리딘 -4- 카르복실산tert - 부틸에스테르
Figure 112007082011452-PCT00137
교반하, 2-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-4-카르복실산(1165 g, 4.994 ㏖)의 디클로로메탄(10 L) 현탁액에 O-tert-부틸-N,N′-디이소프로필우레아(3020 g, 15.00 ㏖)를 실온에서 첨가한 후, 내온의 상승과 환류의 개시를 확인했을 때, 외욕(outer bath)에 빙수를 첨가하여 냉각하였다. 실온까지 냉각한 후, 빙수욕(ice bath)을 제거하여 1시간, 이어서 40℃ 가열하에서 3시간, 반응액을 교반하였다. 반응액을 빙수욕에서 냉각하여 1시간 교반한 후, 불용물을 여과하여 분별 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어지는 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카겔; 4 ㎏, 용리액; 헥산:초산에틸=3:1), 표기의 4번 위치 이성체 혼합물 925.2 g(64%)을 담황색 시럽으로서 얻었다. 각 이성체는 용이하게 분취 가능했으나, 다음 공정이 라세미화를 수반하는 반응인 점으로부터 분취하지 않고 사용하였다. 하기에 별도 분취한 이성체의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
저극성 이성체:
Figure 112007082011452-PCT00138
고극성 이성체:
Figure 112007082011452-PCT00139
[참고예 43]
(3S)-3- 메틸 -5-옥소-1-[(1R)-1- 페닐에틸 ] 피롤리딘 -3- 카르복실산tert - 부틸에스테르
Figure 112007082011452-PCT00140
질소가스 치환, 교반하, 2-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-4-카르복실산tert-부틸에스테르(30.05 g, 0.104 ㏖)의 N,N′-디메틸포름아미드(210 mL)용액에 요오드메탄 26.0 mL(59.28 g, 0.418 ㏖), 이어서 수소화나트륨(55% 유성, 11.35 g, 0.260 ㏖)을 실온에서 첨가하였다. 내온이 상승하여 약 50℃에 달했을 때, 외욕에 빙수를 첨가하여 30℃까지 냉각하고, 이어서 외온 17℃의 수욕으로 교환하여 23시간 교반하였다. 반응액을 냉(冷)구연산수용액(10% 구연산 1 L 및 얼음 500 g)에 부어, 30분간 교반한 후, 초산에틸(800 mL, 500 mL)로 추출하였다. 유기층을 합쳐, 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하여, 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액; 헥산:초산에틸=5:1로 개시하고, 저극성 이성체 용출 후, 헥산:초산에틸=4:1로 교환), 고극성 이성체로서 표기 화합물 10.63 g(33.7%)을 백색 고체로서 얻었다. 또한, 저극성 이성체로서 (4R)-4-메틸-2-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-4-카르복실산tert-부틸에스테르 14.91 g(47.3%)을 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00141
[참고예 44]
(3R)-4-히드록시-3- 메틸 -5-옥소-1-[(1R)-1- 페닐에틸 ] 피롤리딘 -3- 카르복실산tert -부틸에스테르
Figure 112007082011452-PCT00142
(3S)-3-메틸-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산tert-부틸에스테르(10.0 g, 33.0 m㏖) 및 트리에틸포스파이트(6.78 mL, 39.6 m㏖)의 무수 테트라히드로푸란(165 mL)용액에, -5℃에서 리튬비스트리메틸실릴아미드(46.1 mL, 46.1 m㏖, 1.0 M 테트라히드로푸란용액)를 첨가하고, 동온에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물에 산소가스를 2시간 통과시킨 후, 빙냉하, 포화 염화암모늄수용액(150 mL)을 첨가하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 물(100 mL)을 첨가하고, 초산에틸(200 mL×2)로 추출하여, 유기층을 포화식염수(200 mL)로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸=1:1→1:4)로 정제하여, 표기 화합물 9.61 g(91.3%)을 담황색 유상물질(oily substance)로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00143
[참고예 45]
(3R)-4-히드록시-3- 메틸 -1-[(1R)-1- 페닐에틸 ] 피롤리딘 -3- 카르복실산tert - 부틸에스테르
Figure 112007082011452-PCT00144
(3R)-4-히드록시-3-메틸-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산tert-부틸에스테르(9.35 g, 29.3 m㏖)의 테트라히드로푸란(150 mL)용액에, 빙냉하, 보란-테트라히드로푸란용액(82.6 mL, 96.6 m㏖, 1.17 M 테트라히드로푸란용액)을 첨가하고, 실온에서 14시간 교반하였다. 빙냉하, 반응액에 물(20 mL), 에탄올(80 mL) 및 트리에틸아민(20 mL)을 첨가하고, 88℃의 오일 배스에서 2시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압 농축 후, 물(200 mL)을 첨가하고, 초산에틸(200 mL×2)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화식염수(200 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토 그래피(헥산:초산에틸=3:1→1:2)로 정제하여, 표기 화합물 4.75 g(53.1%)을 무색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00145
[참고예 46]
(3R)-1- 벤질옥시카르보닐 -4-히드록시-3- 메틸피롤리딘 -3- 카르복실산tert - 부틸에스테르
Figure 112007082011452-PCT00146
(3R)-4-히드록시-3-메틸-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산tert-부틸에스테르(2.00 g, 6.55 m㏖)의 에탄올(10 mL)용액에, 실온에서 1규정 염산(6.88 mL, 6.88 m㏖)을 첨가하고, 10분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축 후, 잔류물을 에탄올(50 mL)에 용해하고, 10% 팔라듐-탄소 촉매(200 ㎎)를 첨가하여, 수소 분위 기하, 50℃의 오일 배스에서 14시간 교반하였다. 반응액을 여과 후, 여액을 농축하여 얻어진 잔류물에, 디에틸에테르(30 mL) 및 포화 탄산수소나트륨(30 mL)을 첨가하고, 빙냉하, 벤질옥시카르보닐 클로라이드(982 ㎕, 6.88 m㏖)를 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸(100 mL×2)로 추출하고, 얻어진 유기층을 포화식염수(20 mL)로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸=2:1→1:2)로 정제하여, 표기 화합물 2.00 g(91.1%)을 무색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00147
[참고예 47]
(R)-1- 벤질옥시카르보닐 -3- 메틸 -4- 옥소피롤리딘 -3- 카르복실산tert - 부틸에스테르
Figure 112007082011452-PCT00148
옥살릴 클로라이드(1.01 mL, 11.7 m㏖)의 디클로로메탄(40 mL)용액에, -78℃에서 디메틸설폭시드(1.11 mL, 15.6 m㏖)의 디클로로메탄(5 mL)용액을 첨가하고, 10분간 교반하였다. (R)-1-벤질옥시카르보닐-4-히드록시-3-메틸피롤리딘-3-카르복실산tert-부틸에스테르(1.97 g, 5.87 m㏖)의 디클로로메탄(15 mL)을 첨가하고, 1시간 교반한 후, 트리에틸아민(5.98 mL, 42.9 m㏖)을 첨가하여, -78℃에서 30분간 교반한 후, 빙냉하, 30분간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄수용액(50 mL) 및 물(100 mL)을 첨가한 후, 초산에틸(200 mL×2)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물(100 mL) 및 포화식염수(100 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-초산에틸=10:1→3:2)로 정제하여, 표기 화합물 1.68 g(85.8%)을 무색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00149
[참고예 48]
(S)-1- 벤질옥시카르보닐 -3- 메틸 -4- 메틸렌피롤리딘 -3- 카르복실산tert - 부틸에스테르
Figure 112007082011452-PCT00150
메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(2.02 g, 5.65 m㏖)의 무수 테트라히드로푸란(30 mL)용액에, -78℃에서 n-부틸리튬(3.11 mL, 4.78 m㏖, 1.54 M 헥산용액)을 첨가하고, 20분간 교반하였다. 동온에서 (R)-1-벤질옥시카르보닐-3-메틸-4-옥소피롤리딘-3-카르복실산tert-부틸에스테르(1.45 g, 4.35 m㏖)의 무수 테트라히드로푸란(15 mL)용액을 첨가하여 서서히 승온하고, 55℃에서 3시간 교반하였다. 빙냉하, 반응액에 10% 구연산수용액(30 mL)을 첨가하고, 감압 농축하였다. 농축물에 물(100 mL)을 첨가하고, 초산에틸(100 mL×2)로 추출하여, 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨용액(50 mL) 및 포화식염수(50 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여 표기 화합물 710 ㎎(49.3%)을 무색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00151
[참고예 49]
(S)-1- 벤질옥시카르보닐 -3- 메틸 -4- 메틸렌피롤리딘 -3- 카르복실산
Figure 112007082011452-PCT00152
(S)-1-벤질옥시카르보닐-3-메틸-4-메틸렌피롤리딘-3-카르복실산tert-부틸에스테르(710 ㎎, 2.14 m㏖)의 디클로로메탄(8 mL)용액에, 빙냉하, 트리플루오로초산(4 mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액(20 mL)을 첨가하고, 디에틸에테르(20 mL)로 세정하였다. 수층에 1규정 염산을 첨가하여 산성으로 한 후, 클로로포름(100 mL×2)으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여 표기 화합물 590 ㎎(100%)을 무색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00153
Figure 112007082011452-PCT00154
[참고예 50]
(S)-1- 벤질옥시카르보닐 -3-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-3- 메틸 -4- 메틸렌피롤리딘
Figure 112007082011452-PCT00155
(S)-1-벤질옥시카르보닐-3-메틸-4-메틸렌피롤리딘-3-카르복실산(590 ㎎, 2.14 m㏖)의 톨루엔(21 mL)용액에, 트리에틸아민(597 ㎕, 4.29 m㏖) 및 디페닐포스포릴아지드(508 ㎕, 2.36 m㏖)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반한 후, 125℃의 오일 배스에서 1시간 가열 환류하였다. 반응액을 농축 후, 농축물을 1,4-디옥산(8 mL)에 용해하고, 6규정 염산(4 mL)을 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응액에 물(20 mL)을 첨가하고, 디에틸에테르(50 mL)로 세정하여, 수층을 포화 탄산수소나트륨수용액으로 알칼리성으로 하고, 클로로포름(100 mL×2)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 디클로로 메탄(8 mL)에 용해하고, 빙냉하, 디-tert-부틸디카보네이트(936 ㎎, 4.29 m㏖)를 첨가하고, 25℃에서 19시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸=5:1→3:1)로 정제하여, 표기 화합물 514 ㎎(69.2%)을 무색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00156
Figure 112007082011452-PCT00157
[참고예 51]
(S)-3-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-3- 메틸 -4- 메틸렌피롤리딘
Figure 112007082011452-PCT00158
(S)-1-벤질옥시카르보닐-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸-4-메틸렌피롤리딘(488 ㎎, 1.41 m㏖)의 테트라히드로푸란(7 mL)용액에, -78℃에서 암모니아가스를 주입하고, 액체 암모니아-테트라히드로푸란 혼합용액(20 mL)으로 하여, 나트륨(162 ㎎, 7.04 m㏖)을 첨가하고, 동온에서 10분간 교반하였다. -78℃에서 포화 염화암모늄수용액(20 mL)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액(50 mL)을 첨가하고, 클로로포름(200 mL×2)으로 추출하여, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여 표기 화합물 218 ㎎(72.9%)을 무색 졀정으로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00159
Figure 112007082011452-PCT00160
[실시예 15]
7-[(3S)-3-아미노-3- 메틸 -4- 메틸렌피롤리딘 -1-일]-6- 플루오로 -1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필-8- 메톡시 -1,4- 디히드로 -4- 옥소퀴놀린 -3- 카르복실산
Figure 112007082011452-PCT00161
(3S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸-4-메틸렌피롤리딘(218 ㎎, 1.03 m㏖)의 디메틸설폭시드(3.1 mL)용액에, 트리에틸아민(156 ㎕, 1.12 m㏖) 및 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산·디플루오로보론 착체(337 ㎎, 934 μ㏖)를 첨가하고, 실온에서 3일간 교반하였다. 반응혼합물을 농축 후, 잔류물에 에탄올:물=4:1 혼합용액(25 mL) 및 트리에틸아민(5 mL)을 첨가하여 90℃의 오일 배스 상에서 3시간 가열 환류하였다. 반응혼합물을 감압 농축하고, 잔류물에 10% 구연산수용액(50 mL) 및 물(50 mL)을 첨가하여, 초산에틸(100 mL×2)로 추출하고, 유기층을 물(50 mL), 포화식염수(50 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 빙냉하에서 농염산(10 mL)에 용해 후, 실온에서 10분간 교반, 반응액에 물(50 mL)을 첨가하고, 클로로포름(50 mL×2)으로 세정하였다. 수층에 빙냉하 10 ㏖/ℓ 수산화나트륨수용액을 첨가하여 pH 12.0으로 하고, 이어서 농염산을 첨가하여 pH 7.4로 조정 후, 클로로포름(100 mL×2)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 에탄올로부터 재결정 정제하고, 감압 건조하여 표기 화합물 224 ㎎(57.9%)을 담황색 결정으로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00162
Figure 112007082011452-PCT00163
[참고예 52]
(3S)-10-[7-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-7- 메틸 -5- 아자스피로[2.4]헵탄 -5-일]-9- 플루오로 -2,3- 디히드로 -3- 메틸 -7-옥소-7H- 피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진 -6-카 르복실 산
Figure 112007082011452-PCT00164
(-)-7-(tert-부톡시카르보닐아미노)-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄(391 ㎎, 1.73 m㏖)과, (3S)-9,10-디플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1.2.3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산-디플루오로보론 착체(580 ㎎, 1.76 m㏖), 및 트리에틸아민(0.490 mL, 3.52 m㏖)을 디메틸설폭시드(5 mL)에 용해하고, 40℃의 오일 배스에서 24시간 가열 교반하였다. 반응액에 에탄올:물=5:2 혼합용액(7 mL) 및 트리에틸아민(2 mL)을 첨가하여 100℃의 오일 배스에서 3.5시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 초산에틸에 용해하여, 10% 구연산수용액, 물, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거함으로써, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=98:2)로 정제하여, 표기 화합물 761 ㎎(5.37 m㏖, 90%)을 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00165
[실시예 16]
(3S)-10-(7-아미노-7- 메틸 -5- 아자스피로[2.4]헵탄 -5-일)-9- 플루오로 -2,3- 디히드로 -3- 메틸 -7-옥소-7H- 피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진 -6- 카르복실산
Figure 112007082011452-PCT00166
(3S)-10-[7-(tert-부톡시카르보닐아미노)-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산(761 ㎎, 1.56 m㏖)을 빙냉하 농염산(6.5 mL)에 용해 후, 실온에서 120분간 교반하고, 반응액을 클로로포름으로 세정하였다. 수층에 빙냉하 포화 수산화나트륨수용액을 첨가하여 pH 12.0으로 하고, 이어서 염산으로 pH 7.4로 조정 후, 클로로포름:메탄올:물=7:3:1 하층용액으로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 클로로포름을 첨가하고, 불용물을 여과해서 제거하여, 여액을 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 에탄올로부터 재결정 정제하고, 감압 건조하여 표기 화합물 260 ㎎(0.68 m㏖, 43%)을 황색 분말로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00167
Figure 112007082011452-PCT00168
[참고예 53]
(3S)-3- 메틸 -5-옥소-1-[(1R)-1- 페닐에틸 ] 피롤리딘 -3- 카르복실산tert - 부틸에 스테르 및 (3R)-3- 메틸 -5-옥소-1-[(1R)-1- 페닐에틸 ] 피롤리딘 -3- 카르복실산tert - 부틸에스테르
Figure 112007082011452-PCT00169
질소가스 분위기하에 교반하, 2-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-4-카르복실산tert-부틸에스테르(30.05 g, 0.104 ㏖)의 N,N-디메틸포름아미드(210 mL)용액에 요오드메탄(26.0 mL, 59.28 g, 0.418 ㏖), 이어서, 수소화나트륨(55% 유성, 11.35 g, 0.260 ㏖)을 실온에서 첨가하였다. 내온이 상승하여 약 50℃에 달했을 때, 외욕에 빙수를 첨가하여 30℃까지 냉각하고, 이어서 외온 17℃의 수욕으로 교체하여 23시간 교반하였다. 반응액을 냉구연산수용액(10% 구연산 1 L 및 얼음 500 g)에 부어, 30분간 교반한 후, 초산에틸(800 mL, 500 mL)로 추출하였다. 유기층을 합쳐, 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액; 헥산:초산에틸=5:1로 개시하고, 저극성 이성체 용출 후, 헥산:초산에틸=4:1로 교체하여), 고극성 이성체로서 (3S)-3-메틸-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산tert-부틸에스테르 10.63 g(33.7%)을 백색 고체로서 얻었다. 또한, 저극성 이성체로서 (3R)-3-메틸-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산tert-부틸에스테르 14.91 g(47.3%)을 각각 얻었다.
고극성 이성체:
Figure 112007082011452-PCT00170
저극성 이성체:
Figure 112007082011452-PCT00171
[참고예 54]
(3S)-4-히드록시-3- 메틸 -5-옥소-1-[(1R)-1- 페닐에틸 ] 피롤리딘 -3- 카르복실산tert -부틸에스테르
Figure 112007082011452-PCT00172
(3R)-3-메틸-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산tert-부틸에스테르(9.90 g, 32.6 m㏖) 및 트리에틸포스파이트(6.71 mL, 39.1 m㏖)의 무수 테트라히드로푸란(165 mL)용액에, -5℃에서 리튬비스트리메틸실릴아미드(45.7 mL, 45.7 m㏖, 1.0 M 테트라히드로푸란용액)를 첨가하고, 동온에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물에 산소가스를 30분간 통과시킨 후, 빙냉하, 포화 염화암모늄수용액(150 mL) 을 첨가하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 물(100 mL)을 첨가하고, 초산에틸(200 mL×2)로 추출하여, 유기층을 포화식염수(200 mL)로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸=1:1→1:4)로 정제하여, 표기 화합물 7.73 g(74%)을 담황색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00173
[참고예 55]
(3S)-4-히드록시-3- 메틸 -1-[(1R)-1- 페닐에틸 ] 피롤리딘 -3- 카르복실산tert - 부틸에스테르
Figure 112007082011452-PCT00174
(3S)-4-히드록시-3-메틸-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산tert-부틸에스테르(5.13 g, 16.1 m㏖)의 테트라히드로푸란(100 mL)용액에, 빙냉하, 1.17 M 보란-테트라히드로푸란용액(45.3 mL, 53.1 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 13시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축 후, 빙냉하에서 물(10 mL), 에탄올(100 mL) 및 트리에틸아민(5 mL)을 첨가하고, 90℃의 오일 배스에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축 후, 물(200 mL)을 첨가하고, 초산에틸(200 mL×2)로 추출하였다. 얻 어진 유기층을 포화식염수(200 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸=3:1→1:2)로 정제하여, 표기 화합물 1.50 g(31%)을 무색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00175
[참고예 56]
(3S)-1- 벤질옥시카르보닐 -4-히드록시-3- 메틸피롤리딘 -3- 카르복실산tert - 부틸에스테르
Figure 112007082011452-PCT00176
(3S)-4-히드록시-3-메틸-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산tert-부틸에스테르(1.49 g, 4.88 m㏖)의 에탄올(30 mL)용액에, 실온에서 1규정 염산(5.12 mL, 5.12 m㏖)을 첨가하고, 10분간 교반하였다. 반응액에 10% 팔라듐-탄소 촉매(1.40 g)를 첨가하고, 상압의 수소 분위기하, 40℃의 오일 배스에서 2시간 교반하였다. 반응액을 여과 후, 여액을 농축하여 얻어진 잔류물에, 테트라히드로푸 란(20 mL), 물(20 mL) 및 탄산수소나트륨(2.05 g, 24.4 m㏖)을 첨가하고, 빙냉하, 벤질옥시카르보닐 클로라이드(836 ㎕, 5.86 m㏖)를 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸(100 mL×2)로 추출하고, 얻어진 유기층을 포화식염수(20 mL)로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸=2:1→1:2)로 정제하여, 표기 화합물 1.48 g(90%)을 무색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00177
Figure 112007082011452-PCT00178
[참고예 57]
(3S)-1- 벤질옥시카르보닐 -3- 메틸 -4- 옥소피롤리딘 -3- 카르복실산tert - 부틸에스테르
Figure 112007082011452-PCT00179
옥살릴 클로라이드(736 ㎕, 8.58 m㏖)의 디클로로메탄(30 mL)용액에, -78℃에서 디메틸설폭시드(811 ㎕, 11.4 m㏖)의 디클로로메탄(5 mL)용액을 첨가하고, 10분간 교반하였다. (3S)-1-벤질옥시카르보닐-4-히드록시-3-메틸피롤리딘-3-카르복실산tert-부틸에스테르(1.44 g, 4.29 m㏖)의 디클로로메탄(10 mL)용액을 첨가하고, 1 시간 교반한 후, 트리에틸아민(4.37 mL, 31.4 m㏖)을 첨가하여, -78℃에서 30분간 교반한 후, 빙냉하, 30분간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄수용액(50 mL) 및 물(100 mL)을 첨가한 후, 초산에틸(200 mL×2)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물(100 mL) 및 포화식염수(100 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-초산에틸=10:1→3:2)로 정제하여, 표기 화합물 1.37 g(96%)을 무색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00180
[참고예 58]
(3R)-1- 벤질옥시카르보닐 -3- 메틸 -4- 메틸렌피롤리딘 -3- 카르복실산tert - 부틸에스테르
Figure 112007082011452-PCT00181
메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(1.67 g, 4.68 m㏖)의 무수 테트라히드로푸란(20 mL)용액에, -78℃에서 n-부틸리튬(2.54 mL, 3.96 m㏖, 1.56 M 헥산용액)을 첨가하고, 20분간 교반하였다. 동온에서 (3S)-1-벤질옥시카르보닐-3-메틸-4-옥소피 롤리딘-3-카르복실산tert-부틸에스테르(1.20 g, 3.60 m㏖)의 무수 테트라히드로푸란(4 mL)용액을 첨가하여 서서히 승온하고, 55℃에서 3시간 교반하였다. 빙냉하, 반응액에 10% 구연산수용액(50 mL)을 첨가하고, 감압 농축하였다. 농축물에 물(100 mL)을 첨가하고, 초산에틸(100 mL×2)로 추출하여, 얻어진 유기층을 포화식염수(50 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-초산에틸=10:1→5:1)로 정제하여, 표기 화합물 750 ㎎(63%)을 무색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00182
[참고예 59]
(3R)-1- 벤질옥시카르보닐 -3- 메틸 -4- 메틸렌피롤리딘 -3- 카르복실산
Figure 112007082011452-PCT00183
(3R)-1-벤질옥시카르보닐-3-메틸-4-메틸렌피롤리딘-3-카르복실산tert-부틸에스테르(750 ㎎, 2.26 m㏖)의 디클로로메탄(8 mL)용액에, 빙냉하, 트리플루오로초산(4 mL)을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축 후, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨수용액(20 mL)을 첨가하고, 디에틸에테르(20 mL)로 세정하였다. 수층에 1규정 염산을 첨가하여 산성으로 한 후, 클로로포름(100 mL×2)으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 여액을 감압 농축하여 표기 화합물의 미정제물 665 ㎎을 무색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00184
[참고예 60]
(3R)-1- 벤질옥시카르보닐 -3-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-3- 메틸 -4- 메틸렌피롤리딘
Figure 112007082011452-PCT00185
(3R)-1-벤질옥시카르보닐-3-메틸-4-메틸렌피롤리딘-3-카르복실산(2.26 m㏖)의 톨루엔(20 mL)용액에, 트리에틸아민(630 ㎕, 4.53 m㏖) 및 디페닐포스포릴아지드(536 ㎕, 2.49 m㏖)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반한 후, 110℃의 오일 배스에서 1시간 가열 환류하였다. 반응액을 농축 후, 농축물을 1,4-디옥산(8 mL)에 용해하고, 6규정 염산(4 mL)을 첨가하여 2시간 교반하였다. 반응액에 물(20 mL)을 첨가하고, 디에틸에테르(50 mL)로 세정하여, 수층을 포화 탄산수소나트륨수용액으로 알칼리성으로 하고, 클로로포름(100 mL×2)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 톨루엔(8 mL)에 용해하고, 빙냉하, 디-tert-부틸디카보네이트(592 ㎎, 2.71 m㏖)를 첨가하여, 실온에서 67시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸=5:1→3:1)로 정제하여, 표기 화합물 487 ㎎(62%)을 무색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00186
Figure 112007082011452-PCT00187
[참고예 61]
(3R)-3-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-3- 메틸 -4- 메틸렌피롤리딘
Figure 112007082011452-PCT00188
(3R)-1-벤질옥시카르보닐-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸-4-메틸렌피롤리딘(469 ㎎, 1.41 m㏖)의 테트라히드로푸란(7 mL)용액에, -78℃에서 암모니아가스를 주입하고, 액체 암모니아-테트라히드로푸란 혼합용액(20 mL)으로 하여, 나트륨(154 ㎎, 6.70 m㏖)을 첨가하고, 동온에서 10분간 교반하였다. -78℃에서 포화 염화암모늄수용액(10 mL)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액(30 mL)을 첨가하고, 클로로포름(100 mL×2)으로 추출하여, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 농축하여 표기 화합물 255 ㎎(85%)을 무색 결정으로서 얻었다.
[실시예 17]
7-[(3R)-3-아미노-3- 메틸 -4- 메틸렌피롤리딘 -1-일]-6- 플루오로 -1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-8- 메톡시 -1,4- 디히드로 -4- 옥소퀴놀린 -3- 카르복실산
Figure 112007082011452-PCT00190
(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸-4-메틸렌피롤리딘(255 ㎎, 1.20 m㏖)의 디메틸설폭시드(3 mL)용액에, 트리에틸아민(201 ㎕, 1.44 m㏖) 및 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산·디플루오로보론 착체(433 ㎎, 1.20 m㏖)를 첨가하고, 35℃에서 15시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 후, 잔류물에 에탄올:물=9:1 혼합용액(15 mL) 및 트리에틸아민(0.5 mL)을 첨가하여 90℃의 오일 배스 상에서 2시간 가열 환류하였다. 반응혼합물을 감압 농축하고, 잔류물에 10% 구연산수용액(50 mL) 및 물(50 mL)을 첨가하여, 초산에틸(100 mL×2)로 추출하고, 유기층을 물(50 mL×3), 포화식염수(50 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 빙냉하에서 농염산(5 mL)에 용해 후, 실온 에서 10분간 교반, 반응액에 물(50 mL)을 첨가하고, 클로로포름(100 mL×3)으로 세정하였다. 수층에 빙냉하에서 10 ㏖/ℓ 수산화나트륨수용액을 첨가하여 pH 11.0으로 하고, 이어서 농염산을 첨가하여 pH 7.4로 조정 후, 클로로포름(100 mL×5)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 에탄올로부터 재결정 정제하고, 감압 건조하여 표기 화합물 210 ㎎(43%)을 담황색 결정으로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00191
[참고예 62]
3-[N- 벤질옥시카르보닐 -N-( 에톡시카르보닐메틸 )아미노] 프로피온산에틸에스테르
Figure 112007082011452-PCT00192
글리신에틸에스테르 염산염(41.9 g, 0.3 ㏖)의 에탄올(300 mL) 현탁액에 빙냉하, 트리에틸아민(41.8 mL, 0.3 ㏖) 및 아크릴산 에틸에스테르(10.8 mL, 0.1 ㏖)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물에 물(400 mL)을 첨가한 후, 초산에틸(200 mL×3)로 추출하였다. 추출액을 물(200 mL×2), 포화식염수(200 mL)로 순차 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 아세톤(150 mL)에 용해하였다. 이 용액에 빙냉하, 탄산나트륨(11.5 g, 108 m㏖)의 수용액(50 mL) 및 벤질옥시카르보닐 클로라이드(18.4 g, 108 m㏖)의 아세톤(50 mL)용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물에 물(400 mL)을 첨가한 후, 초산에틸(200 mL×3)로 추출하였다. 추출액을 포화식염수(200 mL)로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸=5:1)로 정제하여, 표기 화합물 31.1 g(92%)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00193
[참고예 63]
1- 벤질옥시카르보닐 -4- 옥소피롤리딘 -3- 카르복실산에틸에스테르
Figure 112007082011452-PCT00194
3-[N-벤질옥시카르보닐-N-(에톡시카르보닐메틸)아미노]프로피온산에틸에스테르(26.8 g, 79.5 m㏖)의 에탄올(200 mL)용액에 나트륨에톡시드(20% 에탄올용액, 40.6 mL, 119.3 m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압하 농축 후, 얻어진 잔류물을 물(100 mL)에 용해하였다. 빙냉하, 이 용액에 농염산을 첨가하여 산성으로 한 후, 클로로포름(100 mL×3)으로 추출하였다. 추출액을 포화식염수(100 mL)로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸=2:1)로 정제하여, 표기 화합물 16.7 g(72%)을 담갈색 유상물로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00195
[참고예 64]
1- 벤질옥시카르보닐 -3- 메틸 -4- 옥소피롤리딘 -3- 카르복실산에틸에스테르
Figure 112007082011452-PCT00196
1-벤질옥시카르보닐-4-옥소피롤리딘-3-카르복실산에틸에스테르(1.0 g, 3.4 m ㏖)의 아세톤(30 mL)용액에 탄산칼륨(0.95 g, 6.9 m㏖) 및 요오드화메틸(1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 45℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 물(20 mL)을 첨가한 후, 초산에틸(20 mL×3)로 추출하였다. 추출액을 10% 티오황산나트륨수용액(20 mL), 포화식염수(20 mL)로 순차 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸=4:1)로 정제하여, 표기 화합물 1.0 g(95%)을 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00197
[참고예 65]
1- 벤질옥시카르보닐 -4-히드록시-3- 메틸피롤리딘 -3- 카르복실산에틸에스테르
Figure 112007082011452-PCT00198
1-벤질옥시카르보닐-3-메틸-4-옥소피롤리딘-3-카르복실산에틸에스테르(1.0 g, 3.28 m㏖)의 메탄올(20 mL)용액에, -20℃에서 수소화붕소나트륨(0.19 g, 4.92 m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 동온에서 20분간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄수용액(20 mL) 및 물(20 mL)을 첨가한 후, 초산에틸(20 mL×3)로 추출하였다. 추출액을 포화식염수(20 mL)로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 여 액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸=3:1)로 정제하여, 표기 화합물 0.57 g(57%)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00199
[참고예 66]
1- 벤질옥시카르보닐 -4- 메톡시 -3- 메틸피롤리딘 -3- 카르복실산에틸에스테르
Figure 112007082011452-PCT00200
1-벤질옥시카르보닐-4-히드록시-3-메틸피롤리딘-3-카르복실산에틸에스테르(0.55 g, 1.8 m㏖)의 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)용액에 빙냉하, 요오드화메틸(0.22 mL, 3.6 m㏖) 및 수소화나트륨(55% 유성, 117 ㎎, 2.7 m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 빙수를 첨가한 후, 초산에틸(20 mL×3)로 추출하였다. 추출액을 물(20 mL×3), 포화식염수(20 mL)로 순차 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸=2:1)로 정제하여, 표기 화합물 0.38 g(66%)을 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00201
[참고예 67]
1- 벤질옥시카르보닐 -4- 메톡시 -3- 메틸피롤리딘 -3- 카르복실산
Figure 112007082011452-PCT00202
1-벤질옥시카르보닐-4-메톡시-3-메틸피롤리딘-3-카르복실산에틸에스테르(0.38 g, 1.18 m㏖)의 에탄올(4 mL)용액에 1규정 수산화나트륨수용액(4 mL)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 17시간 반 교반하였다. 반응액에 물(10 mL)을 첨가한 후, 초산에틸(10 mL×2)로 세정하였다. 수층에 1규정 염산(10 mL)을 첨가한 후, 클로로포름(20 mL×3)으로 추출하였다. 추출액을 포화식염수(20 mL)로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 농축하여, 표기 화합물 0.31 g(89%)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00203
[참고예 68]
1- 벤질옥시카르보닐 -3-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-4- 메톡시 -3- 메틸피롤리 딘
Figure 112007082011452-PCT00204
1-벤질옥시카르보닐-4-메톡시-3-메틸피롤리딘-3-카르복실산(0.3 g, 1.02 m㏖)의 톨루엔(10 mL)용액에 트리에틸아민(0.29 mL, 2.05 m㏖), 및 디페닐포스포릴아지드(0.24 mL, 1.13 m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 125℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에 1,4-디옥산(4 mL), 물(4 mL) 및 농염산(1 mL)을 첨가하여, 혼합물을 50℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물(10 mL)을 첨가한 후, 초산에틸(10 mL)로 세정하였다. 수층을 10규정 수산화나트륨수용액으로 알칼리성으로 한 후, 클로로포름(20 mL×3)으로 추출하였다. 추출액을 포화식염수(20 mL)로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 에탄올(10 mL)에 용해하였다. 이 용액에 디-tert-부틸디카보네이트(0.27 g, 1.22 m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸=6:1)로 정제하여, 라세미체의 표기 화합물 0.27 g(72%)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00205
Figure 112007082011452-PCT00206
이어서, 얻어진 라세미체의 표기 화합물(0.68 g, 1.87 m㏖)을 광학 활성 칼럼에 의한 고속액체 크로마토그래피 처리하여, 분획 α(0.29 g, 43%), 분획 β(0.28 g, 41%)의 표기 화합물의 각 에난티오머(enantiomer)를 각각 무색 유상물로서 얻었다.
분할 조건;
칼럼: CHIRALPAK AD(DAICEL, 20 ㎜×250 ㎜)
용매: 2-프로판올:헥산=1:9
유속: 10 mL/min
검출: UV(254 ㎚)
유지시간: 약 18.1분(분획 α), 약 23.5분(분획 β)
[참고예 69]
3-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-4- 메톡시 -3- 메틸피롤리딘 (분획 α 유래)
Figure 112007082011452-PCT00207
1-벤질옥시카르보닐-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-메톡시-3-메틸피롤리딘(분획 α)(0.29 g, 0.8 m㏖)의 메탄올(10 mL)용액에 5% 팔라듐 탄소 촉매(50% 함수, 0.15 g)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하, 실온에서 16시간 반 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과 후, 여액을 감압하 농축함으로써, 표기 화합물을 무색 유상물로서 얻어, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
Figure 112007082011452-PCT00208
[실시예 18]
7-(3-아미노-4- 메톡시 -3- 메틸피롤리딘 -1-일)-6- 플루오로 -1-[(1R,2S)-2- 플루오로시클로프로필 ]-8- 메톡시 -1,4- 디히드로 -4- 옥소퀴놀린 -3- 카르복실산 (7번 위치 치환기-분획 α 유래)
Figure 112007082011452-PCT00209
3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-메톡시-3-메틸피롤리딘의 디메틸설폭시드(2 mL)용액에 트리에틸아민(0.33 mL, 2.4 m㏖), 및 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산·디플루오로보론 착체(0.19 g, 0.53 m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하 40℃에서 21시간 반 교반하였다. 반응액에 10% 함수 에탄올(10 mL) 및 트리에틸아민(1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압하 농축 후, 농축물에 초산에틸(20 mL) 및 10% 구연산수용액(20 mL)을 첨가하고, 2층을 분리하였다. 수층을 초산에틸(20 mL×2)로 추출하고, 유기층을 합쳐 물(20 mL×3), 포화식염수(20 mL)로 순차 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=50:1)로 정제하였다. 용출부를 감압 농축 후, 얻어진 잔류물에 빙냉하, 농염산(1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 반응액을 클로로포름(10 mL×5)으 로 세정 후, 수층에 빙냉하에서 10규정 수산화나트륨수용액을 첨가하여 pH 12.0으로 하였다. 이어서, 염산을 첨가하여 pH 7.4로 조정 후, 클로로포름(30 mL×5)으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 에탄올-디에틸에테르로 결정화 정제 후, 감압 건조하여 표기 화합물 103 ㎎(46%)을 무색 결정성 분말로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00210
Figure 112007082011452-PCT00211
[참고예 70]
3-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-4- 메톡시 -3- 메틸피롤리딘 (분획 β 유래)
Figure 112007082011452-PCT00212
1-벤질옥시카르보닐-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-메톡시-3-메틸피롤리딘(분획 β)(0.28 g, 0.77 m㏖)의 메탄올(10 mL)용액에 5% 팔라듐 탄소(함수, 0.14 g)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과 후, 여액을 감압하 농축함으로써, 표기 화합물을 무색 유상물로서 얻어, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
Figure 112007082011452-PCT00213
[실시예 19]
7-(3-아미노-4- 메톡시 -3- 메틸피롤리딘 -1-일)-6- 플루오로 -1-[(1R,2S)-2- 플루오로시클로프로필 ]-8- 메톡시 -1,4- 디히드로 -4- 옥소퀴놀린 -3- 카르복실산 (7번 위치 치환기-분획 β 유래)
Figure 112007082011452-PCT00214
3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-메톡시-3-메틸피롤리딘의 디메틸설폭시드(1 mL)용액에 트리에틸아민(0.33 mL, 2.4 m㏖), 및 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산·디플루오로보론 착체(0.19 g, 0.53 m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하 40℃에서 3일간 교반하였다. 반응액에 10% 함수 에탄올(10 mL) 및 트리에틸아민(1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압 농축 후, 농축물에 초산에틸(20 mL) 및 10% 구연산수용액(20 mL)을 첨가하여, 2층을 분리하였다. 수층을 초산에틸(20 mL×2)로 추출하고, 유기층을 합쳐 물(20 mL×3), 포화식염수(20 mL) 로 순차 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:1)로 정제하였다. 용출부를 감압 농축 후, 잔류물에 빙냉하, 농염산(2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분간 교반하였다. 반응액을 클로로포름(10 mL×5)으로 세정 후, 수층에 빙냉하에서 10규정 수산화나트륨수용액을 첨가하여 pH 12.0으로 하였다. 이어서, 염산을 첨가하여 pH 7.4로 조정 후, 클로로포름(30 mL×5)으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 에탄올-디에틸에테르-헥산으로 결정화 정제 후, 감압 건조하여 표기 화합물 56 ㎎(25%)을 담황색 결정성 분말로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00215
[참고예 71]
(3R,4R)-4- 플루오로메틸 -2-옥소-1-[(1R)-1- 페닐에틸 ] 피롤리딘 -3- 카르복실산 에틸에스테르
Figure 112007082011452-PCT00216
(4R)-4-플루오로메틸-2-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘(34.1 g, 154 m㏖) 및 클로로포름산에틸(16.1 mL, 169 m㏖)의 테트라히드로푸란(500 mL)용액에, 0℃에서 리튬비스트리메틸실릴아미드(323 mL, 323 m㏖, 1.0 M 테트라히드로푸란용액)를 첨가하고, 동온에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물에 동온에서 포화 염화암모늄수용액(700 mL)을 첨가하고, 초산에틸(700 mL×2)로 추출하여, 유기층을 포화식염수(500 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸=5:1→2:3으로 용출)로 정제하여, 표기 화합물 35.0 g(77%)을 담황색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00217
[참고예 72]
(3S,4R)-4- 플루오로메틸 -3- 메틸 -2-옥소-1-[(1R)-1- 페닐에틸 ] 피롤리딘 -3- 카르복실산에틸에스테르
Figure 112007082011452-PCT00218
(3R,4R)-4-플루오로메틸-3-메틸-2-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산에틸에스테르(33.4 g, 114 m㏖) 및 요오드메탄(9.94 mL, 159 m㏖)의 테트라히드로푸란(670 mL)용액에, -78℃에서 칼륨비스트리메틸실릴아미드(274 mL, 137 m㏖, 0.5 M 톨루엔용액)를 첨가하고, 동온에서 10분간 교반 후, 교반하면서 30분간에 걸쳐 -10℃까지 승온하였다. 반응액에 포화 염화암모늄수용액(700 mL)을 첨가하고, 초산에틸(700 mL×2)로 추출하여, 유기층을 포화식염수(500 mL)로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸=7:1→1:1로 용출)로 정제하여, 표기 화합물 29.1 g(83%)을 담황색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00219
[참고예 73]
(3S,4R)-4- 플루오로메틸 -3- 메틸 -2-옥소-1-[(1R)-1- 페닐에틸 ] 피롤리딘 -3- 카르복실산
Figure 112007082011452-PCT00220
(3S,4R)-4-플루오로메틸-3-메틸-2-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산에틸에스테르(20.0 g, 65.1 m㏖)의 에탄올(400 mL)용액에, 빙냉하 10 ㏖/ℓ 수산화나트륨수용액(65.1 mL, 651 m㏖)을 적하하고, 30분간 교반하였다. 반응혼합물에 빙냉하, 물(400 mL)을 첨가하여수용액을 디에틸에테르(500 mL)로 세정 후, 수층에 빙냉하 농염산을 첨가하여 pH 2~3으로 하고, 클로로포름(500 mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 톨루엔(20 mL)을 첨가하여 공비 후, 감압 건조하여 표기 화합물 19.16 g(정량적)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00221
[참고예 74]
(3S,4S)-3-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-4- 플루오로메틸 -3- 메틸 -1-[(1R)-1-페닐에틸] 피롤리딘
Figure 112007082011452-PCT00222
(3S,4R)-4-플루오로메틸-3-메틸-2-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]-피롤리딘-3-카르복실산(65.1 m㏖), 및 디페닐인산 아지드(15.4 mL, 71.6 m㏖)의 톨루엔(380 mL)용액에, 트리에틸아민(18.2 mL, 130 m㏖)을 첨가하고, 110℃의 오일 배스에서 1시간 가열 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 이소시아네이트체 조생성물을 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00223
얻어진 이소시아네이트체 조생성물을 1,4-디옥산(90 mL)에 용해하고, 빙냉하, 물(45 mL) 및 농염산(45 mL)을 첨가한 후에, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물(180 mL)을 첨가하고, 디에틸에테르(200 mL)로 세정 후, 수층에 빙냉하 10 ㏖/ℓ 수산화나트륨수용액을 첨가하여 pH 9~10으로 하여 클로로포름(500 mL×2)으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수(100 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 여액을 감압 농축하여, 아민체 조생성물(10.1 g)을 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00224
아민체 조생성물(10.1 g, 40.2 m㏖)을 톨루엔(200 mL)에 용해하고, 내온이 50℃를 넘지 않도록 빙냉하면서, 나트륨수소화비스(2-메톡시에톡시)알루미늄, 65%(중량) 톨루엔용액(48.3 mL, 161 m㏖)의 톨루엔(6 mL)용액을 15분에 걸쳐 적하 한 후에 실온에서 10분간 교반하였다. 반응액을 빙냉하고, 25%(중량) 수산화나트륨수용액(160 mL)을 적하하여 퀀칭 후, 톨루엔(135 mL)으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수(100 mL)로 세정 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여액을 감압 농축하여, 아민체 조생성물(10.0 g)을 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00225
아민체 조생성물(10.0 g, 40.2 m㏖)에 디-tert-부틸디카보네이트(9.65 g, 44.2 m㏖)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 10시간 교반 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-초산에틸; 19:1→5:4로 용출)로 정제하여, 표기 화합물 1.78 g(5스텝, 8%)을 무색 투명 시럽상 물질로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00226
[참고예 75]
(3S,4S)-3-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-4- 플루오로메틸 -3- 메틸 - 피롤리딘
Figure 112007082011452-PCT00227
(3S,4S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-플루오로메틸-3-메틸-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘(1.35 g, 4.01 m㏖)의 에탄올(30 mL)용액에 10% 팔라듐 탄소 촉매(52.8% 함수, 1.30 g)를 첨가하고, 수소가스 분위기하, 40℃의 오일 배스에서 12시간 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거 후, 여액을 감압 농축하여, 표적 화합물의 조생성물 932 ㎎(정량적)을 무색 투명 시럽상 물질로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00228
[실시예 20]
7-[(3S,4S)-3-아미노-4- 플루오로메틸 -3- 메틸피롤리딘 -1-일]-6- 플루오로 -1-[(1R,2S)-2-플루오로-1- 시클로프로필 ]-8- 메톡시 -1,4- 디히드로 -4- 옥소퀴놀린 -3-카르 복실산
Figure 112007082011452-PCT00229
(3S,4S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-플루오로메틸-3-메틸피롤리딘(221 ㎎, 0.951 m㏖), 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로-1-시클로프로필]-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산·디플루오로보론 착체(343 ㎎, 0.951 m㏖), 및 트리에틸아민(0.159 mL, 1.14 m㏖)을 디메틸설폭시드(3 mL)에 용해하고, 35℃의 오일 배스에서 18시간 가열 교반하였다. 반응액을 농축 후, 에탄올:물=9:1 혼합용액(40 mL) 및 트리에틸아민(1 mL)을 첨가하여 2시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 초산에틸(100 mL×2)에 용해하여, 10% 구연산수용액(50 mL), 물(50 mL×3), 및 포화식염수(100 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 빙냉하에서 농염산(20 mL)에 용해 후, 실온에서 30분간 교반하고, 반응액을 클로로포름(100 mL×5)으로 세정하였다. 수층에 빙냉하 10 ㏖/ℓ 수산화나트륨수용액을 첨가하여 pH 12로 하고, 이어서 염산으로 pH 7.4로 조정 후, 클로로포름(150 mL×4)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 에탄올로부터 재결정 정제하고, 감압 건조하여 표기 화합물 269 ㎎(24%)을 담황색 분말로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00230
[실시예 21]
7-[(3S,4S)-3-아미노-4- 플루오로메틸 -3- 메틸피롤리딘 -1-일]-1- 시클로프로필 -6-플 루오 로-8- 메톡시 -1,4- 디히드로 -4- 옥소퀴놀린 -3- 카르복실산
Figure 112007082011452-PCT00231
(3S,4S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-플루오로메틸-3-메틸피롤리딘(46.5 ㎎, 0.200 m㏖), 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산·디플루오로보론 착체(68.6 ㎎, 0.200 m㏖), 및 트리에틸아민(0.0335 mL, 0.240 m㏖)을 디메틸설폭시드(0.5 mL)에 용해하고, 35℃의 오일 배 스에서 19시간 가열 교반하였다. 반응액을 농축 후, 에탄올:물=9:1 혼합용액(20 mL) 및 트리에틸아민(0.5 mL)을 첨가하여 2시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 초산에틸(50 mL×2)에 용해하여, 10% 구연산수용액(50 mL), 물(50 mL×3), 및 포화식염수(50 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 빙냉하에서 농염산(5 mL)에 용해 후, 실온에서 30분간 교반하고, 반응액을 클로로포름(100 mL×5)으로 세정하였다. 수층에 빙냉하 10 ㏖/ℓ 수산화나트륨수용액을 첨가하여 pH 12로 하고, 이어서 염산으로 pH 7.4로 조정 후, 클로로포름(100 mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 에탄올로부터 재결정 정제하고, 감압 건조하여 표기 화합물 42.6 ㎎(52%)을 백색 분말로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00232
Figure 112007082011452-PCT00233
[실시예 22]
7-[(3S,4S)-3-아미노-4- 플루오로메틸 -3- 메틸피롤리딘 -1-일]-6- 플루오로 -1-[(1R,2S)-2-플루오로-1- 시클로프로필 ]-8- 메틸 -1,4- 디히드로 -4- 옥소퀴놀린 -3- 카르복실산
Figure 112007082011452-PCT00234
(3S,4S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-플루오로메틸-3-메틸피롤리딘(932 ㎎, 4.01 m㏖), 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로-1-시클로프로필]-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산·디플루오로보론 착체(922 ㎎, 2.67 m㏖), 및 트리에틸아민(0.447 mL, 3.20 m㏖)을 설폴란(5 mL)에 용해하고, 35℃의 오일 배스에서 166시간 가열 교반하였다. 반응액을 농축 후, 에탄올:물=9:1 혼합용액(80 mL) 및 트리에틸아민(1 mL)을 첨가하여 90℃의 오일 배스에서 30분간 가열 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 초산에틸(200 mL×2)에 용해하여, 10% 구연산수용액(100 mL), 물(100 mL×3), 및 포화식염수(100 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 쇼트 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올; 49:1→9:1로 용출)로 정제하였다. 잔류물을 빙냉하에서 농염산(20 mL)에 용해 후, 실온에서 30분간 교반하고, 반응액을 클로로포름(100 mL×5)으로 세정하였다. 수층에 빙냉하 10 ㏖/ℓ 수산화나트륨수용액을 첨가하여 pH 12로 하고, 이어서 염산으로 pH 7.4로 조정 후, 클로로포름(150 mL×4)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 에탄올로부터 재결정 정제하고, 감압 건조하여 표기 화합물 97.7 ㎎(9%)을 담황색 분말로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00235
[실시예 23]
7-[(3S,4S)-3-아미노-4- 플루오로메틸 -3- 메틸피롤리딘 -1-일]-1- 시클로프로필 -6-플 루오 로-8- 메틸 -1,4- 디히드로 -4- 옥소퀴놀린 -3- 카르복실산
Figure 112007082011452-PCT00236
(3S,4S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-플루오로메틸-3-메틸피롤리딘(298 ㎎, 1.28 m㏖), 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산·디플루오로보론 착체(280 ㎎, 0.855 m㏖), 및 트리에틸아민(0.143 mL, 1.03 m㏖)을 설폴란(1.5 mL)에 용해하고, 35℃의 오일 배스에서 142시간 가열 교반하였다. 반응액을 농축 후, 에탄올:물=9:1 혼합용액(40 mL) 및 트리에틸아민(1 mL)을 첨가하여 90℃의 오일 배스에서 30분간 가열 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 초산에틸(100 mL×2)에 용해하여, 10% 구연산수용액(50 mL), 물(50 mL×3), 및 포화식염수(50 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 쇼트 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올; 49:1→9:1로 용출)로 정제하였다. 잔류물을 빙냉하에서 농염산(10 mL)에 용해 후, 실온에서 30분간 교반하고, 반응액을 클로로포름(50 mL×5)으로 세정하였다. 수층에 빙냉하 10 ㏖/ℓ 수산화나트륨수용액을 첨가하여 pH 12로 하고, 이어서 염산으로 pH 7.4로 조정 후, 클로로포름(100 mL×4)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 에탄올로부터 재결정 정제하고, 감압 건조하여 표기 화합물 109 ㎎(33%)을 담황색 분말로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00237
[참고예 76]
(3S,4S)-3- 에톡시카르보닐 -4- 플루오로메틸 -1-[(1R)-1- 페닐에틸 ]-2- 피롤리돈
Figure 112007082011452-PCT00238
(4S)-4-플루오로메틸-1-[(1R)-1-페닐에틸]-2-피롤리돈(7.59 g, 34.3 m㏖) 및 클로로포름산에틸(3.92 mL, 41.2 m㏖)의 테트라히드로푸란(150 mL)용액에, 0℃에서 리튬비스트리메틸실릴아미드(75.5 mL, 75.5 m㏖. 1.0 M 테트라히드로푸란용액)를 첨가하고, 동온에서 20분간 교반하였다. 반응혼합물에 동온에서 포화 염화암모늄수용액(200 mL)을 첨가하고, 초산에틸(200 mL×2)로 추출하여, 유기층을 포화식염수(100 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 여액 을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸=5:1→2:3으로 용출)로 정제하여, 표기 화합물 8.50 g(85%)을 담황색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00239
[참고예 77]
(3R,4S)-3- 에톡시카르보닐 -4- 플루오로메틸 -3- 메틸 -1-[(1R)-1- 페닐에틸 ]-2- 피롤리돈
Figure 112007082011452-PCT00240
(3S,4S)-3-에톡시카르보닐-4-플루오로메틸-1-[(1R)-1-페닐에틸]-2-피롤리돈(8.30 g, 28.3 m㏖) 및 요오드메탄(2.47 mL, 39.6 m㏖)의 테트라히드로푸란(170 mL)용액에, -78℃에서 칼륨비스트리메틸실릴아미드(67.9 mL, 34.0 m㏖. 0.5 M 톨루엔용액)를 첨가하고, 동온에서 10분간 교반 후, 교반하면서 30분간에 걸쳐 -10℃까지 승온하였다. 반응액에 포화 염화암모늄수용액(200 mL)을 첨가하고, 초산에틸(200 mL×2)로 추출하여, 유기층을 포화식염수(150 mL)로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크 로마토그래피(헥산:초산에틸=7:1→1:1로 용출)로 정제하여, 표기 화합물 7.91 g(91%)을 담황색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00241
[참고예 78]
(3R,4S)-4- 플루오로메틸 -3- 메틸 -2-옥소-1-[(1R)-1- 페닐에틸 ]- 피롤리딘 -3- 카르복실산
Figure 112007082011452-PCT00242
(3R,4S)-3-에톡시카르보닐-4-플루오로메틸-3-메틸-1-[(1R)-1-페닐에틸]-2-피롤리돈(1.05 g, 3.42 m㏖)의 에탄올(20 mL)용액에, 빙냉하 10 ㏖/ℓ 수산화나트륨수용액(3.42 mL, 34.2 m㏖)을 적하하고, 30분간 교반하였다. 반응혼합물에 빙냉하, 물(20 mL)을 첨가하여수용액을 디에틸에테르(50 mL)로 세정 후, 수층에 빙냉하 농염산을 첨가하여 pH 2~3으로 하고, 클로로포름(50 mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수(50 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 톨루엔(20 mL)을 첨가하여 공비 후, 감압 건조하여 표기 화합물 950 ㎎(99%)을 무색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00243
[참고예 79]
(3R,4R)-3-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-4- 플루오로메틸 -3- 메틸 -1-[(1R)-1-페닐에틸] 피롤리딘
Figure 112007082011452-PCT00244
(3R,4S)-4-플루오로메틸-3-메틸-2-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]-피롤리딘-3-카르복실산(950 ㎎, 3.40 m㏖), 및 디페닐인산 아지드(0.806 mL, 3.74 m㏖)의 톨루엔(20 mL)용액에, 트리에틸아민(0.948 mL, 6.80 m㏖)을 첨가하고, 110℃의 오일 배스에서 1시간 가열 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 이소시아네이트체 조생성물을 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00245
얻어진 이소시아네이트체 조생성물을 1,4-디옥산(5 mL)에 용해하고, 빙냉하, 물(2.5 mL) 및 농염산(2.5 mL)을 첨가한 후에, 실온에서 13시간 교반하였다. 반응액에 물(10 mL)을 첨가하고, 디에틸에테르(50 mL)로 세정 후, 수층에 빙냉하 10 ㏖/ℓ 수산화나트륨수용액을 첨가하여 pH 9~10으로 하고 클로로포름(100 mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수(100 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하여, 여액을 감압 농축하고, 아민체 조생성물(470 ㎎)을 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00246
아민체 조생성물(470 ㎎, 1.88 m㏖)을 톨루엔(10 mL)에 용해하고, 내온이 50℃를 넘지 않도록 빙냉하면서, 나트륨수소화비스(2-메톡시에톡시)알루미늄, 65%(중량) 톨루엔용액(2.25 mL, 7.52 m㏖)의 톨루엔(2 mL)용액을 15분에 걸쳐 적하한 후에 실온에서 10분간 교반하였다. 반응액을 빙냉하고, 25%(중량) 수산화나트륨수용액(5 mL)을 적하하여 퀀칭 후, 톨루엔(40 mL)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 여액을 감압 농축하여, 아민체 조생성물(490 ㎎)을 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00247
아민체 조생성물(490 ㎎, 1.88 m㏖)에 디-tert-부틸디카보네이트(451 ㎎, 2.07 m㏖)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 17시간 교반 후, 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-초산에틸; 19:1→5:4로 용출)로 정제하여, 표기 화합물 404 ㎎(5스텝, 35%)을 무색 투명 시럽상 물질로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00248
[참고예 80]
(3R,4R)-3-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-4- 플루오로메틸 -3- 메틸피롤리딘
Figure 112007082011452-PCT00249
(3R,4R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-플루오로메틸-3-메틸-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘(250 ㎎, 0.743 m㏖)의 에탄올(10 mL)용액에 10% 팔라듐 탄소 촉매(52.8% 함수, 250 ㎎)를 첨가하고, 수소가스 분위기하, 40℃의 오일 배스에서 1.5시간 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거 후, 여액을 감압 농축하여, 표적 화합물의 조생성물 169 ㎎(98%)을 무색 투명 시럽상 물질로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00250
Figure 112007082011452-PCT00251
[실시예 24]
7-[(3R,4R)-3-아미노-4- 플루오로메틸 -3- 메틸피롤리딘 -1-일]-6- 플루오로 -1-[(1R,2S)-2-플루오로-1- 시클로프로필 ]-8- 메톡시 -1,4- 디히드로 -4- 옥소퀴놀린 -3-카르 복실산
Figure 112007082011452-PCT00252
(3R,4R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-플루오로메틸-3-메틸피롤리딘(169 ㎎, 0.728 m㏖), 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로-1-시클로프로필]-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산·디플루오로보론 착체(268 ㎎, 0.742 m㏖), 및 트리에틸아민(0.124 mL, 0.891 m㏖)을 디메틸설폭시드(2 mL)에 용해하고, 35℃의 오일 배스에서 16시간 가열 교반하였다. 반응액을 농축 후, 에탄올:물=9:1 혼합용액(55 mL) 및 트리에틸아민(1 mL)을 첨가하여 2시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 초산에틸(100 mL×2)에 용해하여, 10% 구연산수용액(100 mL), 물(100 mL×3), 및 포화식염수(100 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 빙냉하에서 농염산(10 mL)에 용해 후, 실온에서 30분간 교반하고, 반응액을 클로로포름(100 mL×4)으로 세정하였다. 수층에 빙냉하 10 ㏖/ℓ 수산화나트륨수용액을 첨가하여 pH 12로 하고, 이어서 염산으로 pH 7.4로 조정 후, 클로로포름(150 mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 에탄올로부터 재결정 정제하고, 감압 건조하여 표기 화합물 216 ㎎(67%)을 담황색 분말로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00253
[참고예 81]
(3S)-4- 플루오로 -3- 메틸 -5-옥소-1-[(1R)-1- 페닐에틸 ] 피롤리딘 -3- 카르복실산t ert-부 틸에스 테르 이성체 A
Figure 112007082011452-PCT00254
(3S)-3-메틸-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]-피롤리딘-3-카르복실산tert-부틸에스테르(6.83 g, 22.5 m㏖)의 테트라히드로푸란(135 mL)용액에, 0℃에서 리튬비스트 리메틸실릴아미드(27.0 mL, 27.0 m㏖, 1.0 M 테트라히드로푸란용액)를 첨가하고, 동온에서 15분간 교반하였다. 반응혼합물에 동온에서 N-플루오로벤젠설폰이미드(13.3 g, 42.2 m㏖)를 첨가하고, 2시간 교반하였다. 반응혼합물에 포화 염화암모늄수용액(300 mL)을 첨가하고, 초산에틸(300 mL×2)로 추출하여, 유기층을 포화식염수(300 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸=5:1→2:3으로 용출)로 정제하여, 표기 화합물(이성체 A) 5.80 g(80%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00255
[참고예 82]
(3S)-4- 플루오로 -3- 메틸 -5-옥소-1-[(1R)-1- 페닐에틸 ] 피롤리딘 -3- 카르복실산t ert-부 틸에스 테르 이성체 B
Figure 112007082011452-PCT00256
(3S)-4-플루오로-3-메틸-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]-피롤리딘-3-카르복실산tert-부틸에스테르 이성체 A(3.85 g, 12.0 m㏖)의 테트라히드로푸란(70 mL)용액에, -78℃에서 리튬디이소프로필아미드(6.66 mL, 12.0 m㏖, 1.8 M 테트라히드로푸란용액)를 첨가하고, 동온에서 15분간 교반하였다. 반응혼합물에 동온에서 2,6-디-tert-부틸페놀(2.97 g, 14.4 m㏖)을 첨가하고, 교반하면서 2시간에 걸쳐 실온까지 승온하였다. 반응혼합물에 포화 염화암모늄수용액(200 mL)을 첨가하고, 초산에틸(200 mL×2)로 추출하여, 유기층을 포화식염수(200 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸=5:1→2:3으로 용출)로 정제하여, 이성체 A보다 고극성인 표기 화합물(이성체 B) 2.32 g(60%)을 백색 고체로서 얻었다. 또한, 1.53 g(40%)의 이성체 A를 회수하였다.
Figure 112007082011452-PCT00257
Figure 112007082011452-PCT00258
[참고예 83]
(3S)-4- 플루오로 -3- 메틸 -1-[(1R)-1- 페닐에틸 ]- 피롤리딘 -3- 카르복실산tert - 부틸에스테르 이성체 A
Figure 112007082011452-PCT00259
(3S)-4-플루오로-3-메틸-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]-피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸에스테르 이성체 A(2.58 g, 8.03 m㏖)의 테트라히드로푸란(50 mL)용액에, 빙냉하, 1.01 M 보란-테트라히드로푸란용액(26.2 mL, 26.5 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축 후, 빙냉하에서 물(5 mL), 에탄올(45 mL) 및 트리에틸아민(3 mL)을 첨가하고, 1.5시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압 농축 후, 물(100 mL)을 첨가하고, 클로로포름(200 mL×2)으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화식염수(100 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸=12:1→2:1로 용출)로 정제하여, 표기 화합물(이성체 A) 2.15 g(87%)을 무색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00260
[참고예 84]
(3S)-4- 플루오로 -3- 메틸 -1-[(1R)-1- 페닐에틸 ]- 피롤리딘 -3- 카르복실산tert - 부틸에스테르 이성체 B
Figure 112007082011452-PCT00261
(3S)-4-플루오로-3-메틸-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]-피롤리딘-3-카르복실산tert-부틸에스테르 이성체 B(1.64 g, 5.10 m㏖)의 테트라히드로푸란(30 mL)용액에, 빙냉하, 1.01 M 보란-테트라히드로푸란용액(16.7 mL, 16.9 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축 후, 빙냉하에서 물(5 mL), 에탄올(45 mL) 및 트리에틸아민(2 mL)을 첨가하고, 1.5시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압 농축 후, 물(100 mL)을 첨가하고, 클로로포름(200 mL×2)으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화식염수(100 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸=12:1→2:1로 용출)로 정제하여, 표기 화합물(이성체 B) 1.55 g(99%)을 무색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00262
[참고예 85]
(3S)-1- 벤질옥시카르보닐 -4- 플루오로 -3- 메틸피롤리딘 -3- 카르복실산tert - 부틸에스테르 이성체 A
Figure 112007082011452-PCT00263
(3S)-4-플루오로-3-메틸-1-[(1R)-1-페닐에틸]-피롤리딘-3-카르복실산tert-부틸에스테르 이성체 A(2.15 g, 6.99 m㏖)의 디클로로메탄(40 mL)용액에, 벤질옥시카르보닐 클로라이드(1.50 mL, 10.5 m㏖)를 첨가하고, 60℃의 오일 배스에서 20시간 가열 교반하였다. 반응액을 감압 농축 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸=12:1→2:1로 용출)로 정제하여, 표기 화합물(이성체 A) 1.81 g(77%)을 무색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00264
[참고예 86]
(3S)-1- 벤질옥시카르보닐 -4- 플루오로 -3- 메틸피롤리딘 -3- 카르복실산tert - 부틸에스테르 이성체 B
Figure 112007082011452-PCT00265
(3S)-4-플루오로-3-메틸-1-[(1R)-1-페닐에틸]-피롤리딘-3-카르복실산tert-부 틸에스테르 이성체 B(1.55 g, 5.04 m㏖)의 디클로로메탄(30 mL)용액에, 벤질옥시카르보닐 클로라이드(1.08 mL, 7.56 m㏖)를 첨가하고, 60℃의 오일 배스에서 24시간 가열 교반하였다. 반응액을 감압 농축 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸=20:1→3:2로 용출)로 정제하여, 표기 화합물(이성체 B) 1.38 g(81%)을 무색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00266
[참고예 87]
(3S)-1- 벤질옥시카르보닐 -4- 플루오로 -3- 메틸피롤리딘 -3- 카르복실산 이성체 A
Figure 112007082011452-PCT00267
(3S)-1-벤질옥시카르보닐-4-플루오로-3-메틸피롤리딘-3-카르복실산tert-부틸에스테르 이성체 A(1.80 g, 5.33 m㏖)의 디클로로메탄(10 mL)용액에, 빙냉하 트리플루오로초산(10 mL)을 적하하고, 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축 후, 잔류물에 빙냉하, 포화 탄산수소나트륨수용액(30 mL)을 첨가하여수용액을 디에틸에테르(50 mL)로 세정 후, 수층에 빙냉하 1 ㏖/ℓ 염산을 첨가하여 pH 2~3으로 하고, 클로로포름(200 mL×2)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 톨루엔(20 mL)을 첨가하여 공비 후, 감압 건조하여 표기 화합물(이성체 A) 1.86 g(정량적)을 무색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00268
[참고예 88]
(3S)-1- 벤질옥시카르보닐 -4- 플루오로 -3- 메틸피롤리딘 -3- 카르복실산 이성체 B
Figure 112007082011452-PCT00269
(3S)-1-벤질옥시카르보닐-4-플루오로-3-메틸피롤리딘-3-카르복실산tert-부틸에스테르 이성체 B(1.35 g, 4.00 m㏖)의 디클로로메탄(7 mL)용액에, 빙냉하 트리플루오로초산(7 mL)을 적하하고, 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축 후, 잔류물에 빙냉하, 포화 탄산수소나트륨수용액(30 mL)을 첨가하여수용액을 디에틸에테르(50 mL)로 세정 후, 수층에 빙냉하 1 ㏖/ℓ 염산을 첨가하여 pH 2~3으로 하고, 클로로포름(150 mL×2)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 톨루엔(20 mL)을 첨가하여 공비 후, 감압 건조하여 표기 화합물(이성체 B) 1.25 g(정량적)을 무색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00270
[참고예 89]
(3R)-1- 벤질옥시카르보닐 -3-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-4- 플루오로 -3- 메틸피롤리딘 이성체 A
Figure 112007082011452-PCT00271
(3S)-1-벤질옥시카르보닐-4-플루오로-3-메틸피롤리딘-3-카르복실산 이성체 A(1.86 g, 5.33 m㏖)의 아세토니트릴(40 mL)용액에, 1,1′-카르보닐비스-1H-이미다졸(1.30 g, 8.00 m㏖)을 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 암모니아가스를 1.5시간 통과시킨 후, 감압 농축하고, 잔류물에 물(50 mL)을 첨가하여 클로로포름(100 mL×2)으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수(100 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 톨루엔(20 mL)을 첨가하여 공비 후, 감압 건조하여 아미드체 조생성물(이성체 A) 1.80 g(정량적)을 무색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00272
아미드체 조생성물(1.80 g, 5.33 m㏖)의 tert-부틸알코올(20 mL)용액에, 사초산납(4.73 g, 10.7 m㏖)을 첨가하여 80℃의 오일 배스에서 15분간 가열 교반하였다. 방냉 후, 반응혼합물에 탄산수소나트륨(5 g) 및 디에틸에테르(20 mL)를 첨가하고, 빙냉하에서 30분간 교반하였다. 불용물을 셀라이트 여과하여 제거 후, 여액과 세액을 합쳐 포화 탄산수소나트륨수용액(50 mL) 및 포화식염수(50 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸=20:1→3:2로 용출)로 정제하여, 표기 화합물(이성체 A) 1.00 g(53%)을 무색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00273
[참고예 90]
(3R)-1- 벤질옥시카르보닐 -3-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-4- 플루오로 -3- 메틸피롤리딘 이성체 B
Figure 112007082011452-PCT00274
(3S)-1-벤질옥시카르보닐-4-플루오로-3-메틸피롤리딘-3-카르복실산 이성체 B(1.25 g, 4.00 m㏖)의 아세토니트릴(40 mL)용액에, 1,1′-카르보닐비스-1H-이미다졸(973 ㎎, 6.00 m㏖)을 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 암모니아가스를 1.5시간 통과시킨 후, 감압 농축하고, 잔류물에 물(50 mL)을 첨가하여 클로로포름(100 mL×2)으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수(100 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 톨루엔(20 mL)을 첨가하여 공비 후, 감압 건조하여 아미드체 조생성물(이성체 B) 1.20 g(정량적)을 무색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00275
아미드체 조생성물(1.20 g, 4.00 m㏖)의 tert-부틸알코올(15 mL)용액에, 사초산납(3.55 g, 8.00 m㏖)을 첨가하여 80℃의 오일 배스에서 1시간 가열 교반하였다. 방냉 후, 반응혼합물에 탄산수소나트륨(4 g) 및 디에틸에테르(20 mL)를 첨가하고, 빙냉하에서 1시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트 여과하여 제거 후, 여액과 세액을 합쳐 포화 탄산수소나트륨수용액(50 mL) 및 포화식염수(50 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류 물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸=20:1→3:2로 용출)로 정제하여, 표기 화합물(이성체 B) 1.03 g(73%)을 무색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00276
Figure 112007082011452-PCT00277
[참고예 91]
(3R)-3-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-4- 플루오로 -3- 메틸피롤리딘 이성체 A
Figure 112007082011452-PCT00278
(3R)-1-벤질옥시카르보닐-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-플루오로-3-메틸피롤리딘 이성체 A(271 ㎎, 0.769 m㏖)의 에탄올(10 mL)용액에 10% 팔라듐 탄소 촉매(52.8% 함수, 27.0 ㎎)를 첨가하고, 수소가스 분위기하, 2시간 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거 후, 여액을 감압 농축하여, 표적 화합물의 조생성물(이성체 A) 156 ㎎(93%)을 무색 투명 시럽상 물질로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00279
[참고예 92]
(3R)-3-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-4- 플루오로 -3- 메틸피롤리딘 이성체 B
Figure 112007082011452-PCT00280
(3R)-1-벤질옥시카르보닐-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-플루오로-3-메틸피롤리딘 이성체 B(304 ㎎, 0.863 m㏖)의 에탄올(12 mL)용액에 10% 팔라듐 탄소 촉매(52.8% 함수, 30.0 ㎎)를 첨가하고, 수소가스 분위기하, 2시간 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거 후, 여액을 감압 농축하여, 표적 화합물의 조생성물(이성체 B) 182 ㎎(97%)을 무색 투명 시럽상 물질로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00281
[실시예 25]
7-[(3R)-3-아미노-4- 플루오로 -3- 메틸피롤리딘 -1-일]-6- 플루오로 -1-[(1R,2S)- 2-플 루오 로-1- 시클로프로필 ]-8- 메톡시 -1,4- 디히드로 -4- 옥소퀴놀린 -3- 카르복실산
Figure 112007082011452-PCT00282
(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-플루오로-3-메틸피롤리딘 이성체 A(156 ㎎, 0.713 m㏖), 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로-1-시클로프로필]-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산·디플루오로보론 착체(278 ㎎, 0.769 m㏖), 및 트리에틸아민(0.129 mL, 0.923 m㏖)을 디메틸설폭시드(2 mL)에 용해하고, 35℃의 오일 배스에서 19시간 가열 교반하였다. 반응액을 농축 후, 에탄올:물=9:1 혼합용액(60 mL) 및 트리에틸아민(2 mL)을 첨가하여 2시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 초산에틸(100 mL×2)에 용해하여, 10% 구연산수용액(100 mL), 물(100 mL×3), 및 포화식염수(100 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 빙냉하에서 농염산(10 mL)에 용해 후, 실온에서 30분간 교반하고, 반응액을 클로로포름(100 mL×4)으로 세정하였다. 수층에 빙냉하 10 ㏖/ℓ 수산화나트륨수용액을 첨가하여 pH 12로 하고, 이어서 염산으로 pH 7.4로 조정 후, 클로로포름(150 mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 에탄올로부터 재결정 정제하고, 감압 건조하여 표기 화합물(7번 위치 치환기 이성체 A 유래) 165 ㎎(52%)을 담황색 분말로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00283
[실시예 26]
7-[(3R)-3-아미노-4- 플루오로 -3- 메틸피롤리딘 -1-일]-6- 플루오로 -1-[(1R,2S)-2-플 루오 로-1- 시클로프로필 ]-8- 메톡시 -1,4- 디히드로 -4- 옥소퀴놀린 -3- 카르복실산
Figure 112007082011452-PCT00284
(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-플루오로-3-메틸피롤리딘 이성체 B(182 ㎎, 0.833 m㏖), 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로-1-시클로프로필]-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산·디플루오로보론 착체(311 ㎎, 0.863 m㏖), 및 트리에틸아민(0.144 mL, 1.04 m㏖)을 디메틸설폭시드(2 mL)에 용해하고, 35℃의 오일 배스에서 19시간 가열 교반하였다. 반응액을 농축 후, 에탄올: 물=9:1 혼합용액(60 mL) 및 트리에틸아민(3 mL)을 첨가하여 2시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 초산에틸(100 mL×2)에 용해하여, 10% 구연산수용액(100 mL), 물(100 mL×3), 및 포화식염수(100 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 빙냉하에서 농염산(10 mL)에 용해 후, 실온에서 30분간 교반하고, 반응액을 클로로포름(100 mL×4)으로 세정하였다. 수층에 빙냉하 10 ㏖/ℓ 수산화나트륨수용액을 첨가하여 pH 12로 하고, 이어서 염산으로 pH 7.4로 조정 후, 클로로포름(150 mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 에탄올로부터 재결정 정제하고, 감압 건조하여 표기 화합물(7번 위치 치환기 이성체 B 유래) 176 ㎎(51%)을 담황색 분말로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00285
[실시예 27]
7-[(3R)-3-아미노-4- 플루오로 -3- 메틸피롤리딘 -1-일]-6- 플루오로 -1-[(1R,2S)-2-플 루오 로-1- 시클로프로필 ]-8- 메틸 -1,4- 디히드로 -4- 옥소퀴놀린 -3- 카르복실산
Figure 112007082011452-PCT00286
(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-플루오로-3-메틸피롤리딘 이성체 A(397 ㎎, 1.82 m㏖), 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로-1-시클로프로필]-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산·디플루오로보론 착체(418 ㎎, 1.21 m㏖), 및 트리에틸아민(0.202 mL, 1.45 m㏖)을 설폴란(2 mL)에 용해하고, 35℃의 오일 배스에서 264시간 가열 교반하였다. 반응액을 농축 후, 에탄올:물=9:1 혼합용액(80 mL) 및 트리에틸아민(1 mL)을 첨가하여 90℃의 오일 배스에서 30분간 가열 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축하고, 잔류물을 초산에틸(200 mL×2)에 용해하여, 10% 구연산수용액(100 mL), 물(100 mL×3), 및 포화식염수(100 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 쇼트 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올; 49:1→9:1로 용출)로 정제하였다. 잔류물을 빙냉하에서 농염산(20 mL)에 용해 후, 실온에서 30분간 교반하고, 반응액을 클로로포름(100 mL×5)으로 세정하였다. 수층에 빙냉하 10 ㏖/ℓ 수산화나트륨수용액을 첨가하여 pH 12로 하고, 이어서 염산으로 pH 7.4로 조정 후, 클로로포름(150 mL×4)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 에탄올로부터 재결정 정제하고, 감압 건조하여 표기 화합물(7번 위치 치환기 이성체 A 유래) 28.3 ㎎(6%)을 담황색 분말로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00287
Figure 112007082011452-PCT00288
[참고예 93]
(3S)-3- 히드록시메틸 -5-옥소-1-[(1R)-1- 페닐에틸 ] 피롤리딘 -3- 카르복실산tert -부틸에스테르
Figure 112007082011452-PCT00289
5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산tert-부틸에스테르(4.00 g, 13.8 m㏖)의 N,N-디메틸포름아미드(40 mL)용액에, 실온에서 파라포름알데히 드(0.830 g, 27.7 m㏖) 및 수소화나트륨(0.600 g, 55% 유성, 13.8 m㏖)을 첨가하고, 동온에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물에 빙냉하 10% 구연산수용액(150 mL)을 첨가하고, 초산에틸(300 mL×2)로 추출하여, 유기층을 물(100 mL×2) 및 포화식염수(100 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸=7:3→1:4로 용출)로 정제하여, 표기 화합물 1.03 g(23%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00290
[참고예 94]
(3S)-3-{[ tert -부틸(디메틸) 실릴옥시 ] 메틸 }-5-옥소-1-[(1R)-1- 페닐에틸 ] 피롤리딘 -3- 카르복실산tert - 부틸에스테르
Figure 112007082011452-PCT00291
(3S)-3-히드록시메틸-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산tert-부틸에스테르(8.23 g, 25.8 m㏖) 및 이미다졸(2.63 g, 38.7 m㏖)의 N,N-디메틸포름아미드(150 mL)용액에, 빙냉하, tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(4.66 g, 31.0 m ㏖)를 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응혼합물에 빙냉하 포화 염화암모늄수용액(300 mL)을 첨가하고, 디에틸에테르(300 mL×2)로 추출하여, 유기층을 물(300 mL×2) 및 포화식염수(200 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸=10:1→1:1로 용출)로 정제하여, 표기 화합물 7.98 g(71%)을 무색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00292
[참고예 95]
(3S)-3-{[ tert -부틸(디메틸) 실릴옥시 ] 메틸 }-4- 메틸 -5-옥소-1-[(1R)-1- 페닐에틸 ] 피롤리딘 -3- 카르복실산 t ert - 부틸에스테르
Figure 112007082011452-PCT00293
(3S)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴옥시]메틸}-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산tert-부틸에스테르(8.65 g, 19.9 m㏖) 및 요오드메탄(1.37 mL, 21.9 m㏖)의 테트라히드로푸란(173 mL)용액에, 빙냉하에서 리튬비스트리메틸실릴아미드(21.9 mL, 21.9 m㏖, 1 M 테트라히드로푸란용액)를 첨가하고, 동온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄수용액(300 mL)을 첨가하고, 초산에틸(300 mL×2)로 추출하여, 유기층을 포화식염수(200 mL)로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸=7:1→1:1로 용출)로 정제하여, 단일 성분인 표기 화합물 3.72 g(42%)을 무색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00294
[참고예 96]
(3S)-3- 히드록시메틸 -4- 메틸 -5-옥소-1-[(1R)-1- 페닐에틸 ] 피롤리딘 -3- 카르복실산 tert- 부틸에스테르
Figure 112007082011452-PCT00295
(3S)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴옥시]메틸}-4-메틸-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산tert-부틸에스테르(3.72 g, 8.31 m㏖)를 테트라히드로푸란(70 mL)에 용해하고, 빙냉하, 플루오르화테트라부틸암모늄(12.5 mL, 1.0 ㏖/ℓ 테트라히드로푸란용액, 12.5 m㏖)을 적하한 후, 동온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 농축 후, 포화 염화암모늄수용액(200 mL)을 첨가하고, 초산에틸(200 mL×2)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수(100 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸=3:1→1:2로 용출)로 정제하여, 표기 화합물 1.87 g(67%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00296
[참고예 97]
(3R)-3- 플루오로메틸 -4- 메틸 -5-옥소-1-[(1R)-1- 페닐에틸 ] 피롤리딘 -3- 카르복실산 tert- 부틸에스테르
Figure 112007082011452-PCT00297
(3S)-3-히드록시메틸-4-메틸-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산tert-부틸에스테르(1.70 g, 5.10 m㏖)를 디클로로메탄(20 mL)에 용해 후, 톨루엔(20 mL)을 첨가하고, 빙냉하, 디에틸아미노황 트리플루오라이드(1.68 mL, 12.8 m㏖)를 적하한 후, 60℃에서 8시간 교반하였다. 빙냉하, 반응액에 포화 탄산수소나 트륨수용액(50 mL)을 첨가하고, 초산에틸(100 mL×2)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수(100 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸=9:1→2:3으로 용출)로 정제하여, 표기 화합물 0.910 ㎎(53%)을 담황색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00298
[참고예 98]
(3R)-3- 플루오로메틸 -4- 메틸 -5-옥소-1-[(1R)-1- 페닐에틸 ] 피롤리딘 -3- 카르복실산
Figure 112007082011452-PCT00299
(3R)-3-플루오로메틸-4-메틸-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산tert-부틸에스테르(910 ㎎, 2.71 m㏖)의 디클로로메탄(9 mL)용액에, 빙냉하 트리플루오로초산(9 mL)을 적하하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축 후, 잔류물에 빙냉하, 포화 탄산수소나트륨수용액(20 mL)을 첨가하여수용액을 디에틸에테르(50 mL)로 세정 후, 수층에 빙냉하 1 ㏖/ℓ 염산을 첨가하여 pH 2~3으로 하고, 클로로포름(100 mL×2)으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수(100 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 톨루엔(20 mL)을 첨가하여 공비 후, 감압 건조하여 표기 화합물 910 ㎎(정량적)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00300
[참고예 99]
(3S)-3-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-3- 플루오로메틸 -4- 메틸 -5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸] 피롤리딘
Figure 112007082011452-PCT00301
(3R)-3-플루오로메틸-4-메틸-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산(910 ㎎, 2.71 m㏖)의 아세토니트릴(20 mL)용액에, 1,1′-카르보닐비스-1H-이미다졸(659 ㎎, 4.07 m㏖)을 첨가하여 20분간 교반하였다. 반응혼합물에 암모니아가스를 1.5시간 통과시킨 후, 감압 농축하고, 잔류물에 물(50 mL)을 첨가하여 클로로포름(100 mL×2)으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수(100 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 톨루엔(20 mL)을 첨가하여 공비 후, 감압 건조하여 아미드체 조생성물 800 ㎎(정량 적)을 무색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00302
아미드체 조생성물(800 ㎎, 2.71 m㏖)의 tert-부틸알코올(10 mL)용액에, 사초산납(2.40 g, 5.42 m㏖)을 첨가하여 80℃의 오일 배스에서 30분간 가열 교반하였다. 방냉 후, 반응혼합물에 탄산수소나트륨(2.5 g) 및 디에틸에테르(20 mL)를 첨가하고, 빙냉하에서 30분간 교반하였다. 불용물을 셀라이트 여과하여 제거 후, 여액과 세액을 합쳐 포화 탄산수소나트륨수용액(50 mL) 및 포화식염수(50 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸=20:1→3:2로 용출)로 정제하여, 표기 화합물 485 ㎎(51%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00303
[참고예 100]
(3S)-3-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-3- 플루오로메틸 -4- 메틸 -1-[(1R)-1- 페닐에틸 ] 피롤리딘
Figure 112007082011452-PCT00304
(3S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-플루오로메틸-4-메틸-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘(485 ㎎, 1.38 m㏖)의 테트라히드로푸란(10 mL)용액에, 빙냉하, 1.00 M 보란-테트라히드로푸란용액(4.57 mL, 4.57 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축 후, 빙냉하에서 물(1 mL), 에탄올(9 mL) 및 트리에틸아민(1 mL)을 첨가하고, 1.5시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압 농축 후, 물(100 mL)을 첨가하고, 클로로포름(100 mL×2)으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수(100 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸=12:1→1:1로 용출)로 정제하여, 표기 화합물 350 ㎎(75%)을 무색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00305
[참고예 101]
(3S)-3-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-3- 플루오로메틸 -4- 메틸피롤리딘
Figure 112007082011452-PCT00306
(3S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-플루오로메틸-4-메틸-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘(200 ㎎, 0.594 m㏖)의 에탄올(12 mL)용액에 10% 팔라듐 탄소 촉매(52.8% 함수, 200 ㎎)를 첨가하고, 수소가스 분위기하, 40℃의 오일 배스에서 2시간 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 표기 화합물의 조생성물 150 ㎎(정량적)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00307
[실시예 28]
7-[(3S)-3-아미노-3- 플루오로메틸 -4- 메틸피롤리딘 -1-일]-6- 플루오로 -1-[(1R,2S)-2-플루오로-1- 시클로프로필 ]-8- 메톡시 -1,4- 디히드로 -4- 옥소퀴놀린 -3- 카르복실산
Figure 112007082011452-PCT00308
(3S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-플루오로메틸-4-메틸피롤리딘(150 ㎎, 0.594 m㏖), 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로-1-시클로프로필]-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산·디플루오로보론 착체(214 ㎎, 0.594 m㏖), 및 트리에틸아민(0.0994 mL, 0.713 m㏖)을 디메틸설폭시드(2 mL)에 용해하고, 35℃의 오일 배스에서 15시간 가열 교반하였다. 반응액을 농축 후, 에탄올:물=9:1 혼합용액(11 mL) 및 트리에틸아민(0.5 mL)을 첨가하여 2시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 초산에틸(100 mL×2)에 용해하여, 10% 구연산수용액(100 mL), 물(100 mL×3), 및 포화식염수(100 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 빙냉하에서 농염산(10 mL)에 용해 후, 실온에서 30분간 교반하고, 반응액을 클로로포름(100 mL×4)으로 세정하였다. 수층에 빙냉하 10 ㏖/ℓ 수산화나트륨수용액을 첨가하여 pH 12로 하고, 이어서 염산으로 pH 7.4로 조정 후, 클로로포름(150 mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 에탄올로부터 재결정 정제하고, 감압 건조하여 표기 화합물 115 ㎎(45%)을 담황색 분말로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00309
Figure 112007082011452-PCT00310
[실시예 29]
7-[(7S)-7-아미노-7- 메틸 -5- 아자스피로[2.4]헵탄 -5-일]-1-[(1R,2S)-2- 플루오로시클로프로필 ]-8- 메틸 -1,4- 디히드로 -4- 옥소퀴놀린 -3- 카르복실산
Figure 112007082011452-PCT00311
(7S)-7-(tert-부톡시카르보닐아미노)-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄(523 ㎎, 2.31 m㏖), 7-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-8-메틸-1,4-디히드로- 4-옥소퀴놀린-3-카르복실산(538 ㎎, 1.927 m㏖), 트리에틸아민(0.537 mL, 3.85 m㏖), 및 디메틸설폭시드(6 mL)의 혼합물을 질소치환하, 75℃의 오일 배스에서 5일간, 추가로 85℃의 오일 배스에서 2일간 가열 교반하였다. 반응액에 10% 구연산수용액(10 mL)을 첨가하고, 초산에틸(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(10 mL×2), 및 포화식염수(10 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하여, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(실리카겔: 10 g, 클로로포름→클로로포름:메탄올=98:2로 용출)로 정제하여, 미황색 거품상 고체를 얻었다. 정제된 미황색 거품상 고체를 실온하에서 농염산(8 mL)에 용해하고, 얻어진 산성수용액을 6규정 염산을 사용하여 분액 깔때기로 옮긴 후, 클로로포름(50 mL×8)으로 세정하였다. 수층에 빙냉하에서 10 ㏖/ℓ 수산화나트륨수용액을 첨가하여 pH 12.0으로 하고, 이어서 염산으로 pH 7.4로 조정 후, 클로로포름:메탄올=9:1 혼합 용매(100 mL×3), 및 클로로포름:메탄올:물=7:3:1 하층 용매(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 에탄올-이소프로판올의 혼합 용매로부터 재결정 정제하고, 감압 건조하여 표기 화합물 332 ㎎(2스텝, 42%)을 담황색 분말로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00312
[실시예 30]
7-[(7S)-7-아미노-7- 메틸 -5- 아자스피로[2.4]헵탄 -5-일]-1- 시클로프로필 -8- 메틸 -1,4- 디히드로 -4- 옥소퀴놀린 -3- 카르복실산
Figure 112007082011452-PCT00313
(7S)-7-(tert-부톡시카르보닐아미노)-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄(524 ㎎, 2.31 m㏖), 1-시클로프로필-7-플루오로-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산(503 ㎎, 1.925 m㏖), 트리에틸아민(0.537 mL, 3.85 m㏖), 및 디메틸설폭시드(6 mL)의 혼합물을 질소치환하, 75℃의 오일 배스에서 5일간, 추가로 85℃의 오일 배스에서 2일간 가열 교반하였다. 반응액에 10% 구연산수용액(10 mL)을 첨가하고, 초산에틸(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(10 mL×2), 및 포화식염수(10 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하여, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(실리카겔: 10 g, 클로로포름→클로로포름:메탄올=98:2로 용출)로 정제하여, 미황색 거품상 고체를 얻었다. 정제한 미황색 거품상 고체를 실온하에서 농염산(8 mL)에 용해하고, 얻어진 산성수용액을 6규정 염산으로 세정하면서 분액 깔때기로 옮긴 후, 클로로포름(50 mL×8)으로 세정하였다. 수층에 빙냉하에서 10 ㏖/ℓ 수산화나트륨수용액을 첨가하여 pH 12.0으로 하고, 이어서 염산으로 pH 7.4로 조정 후, 클로로포름:메탄올=9:1 혼합 용매(100 mL×3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 에탄올로부터 재결정 정제하고, 감압 건조하여 표기 화합물 268 ㎎(0.641 m㏖, 2스텝, 33%)을 담황색 분말로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00314
Figure 112007082011452-PCT00315
[실시예 31]
7-[(3S)-3-아미노-3- 플루오로메틸 -4- 메틸피롤리딘 -1-일]-6- 플루오로 -1-[(1R,2S)-2-플루오로-1- 시클로프로필 ]-8- 메틸 -1,4- 디히드로 -4- 옥소퀴놀린 -3- 카르복실산
Figure 112007082011452-PCT00316
(3S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-플루오로메틸-4-메틸피롤리딘(155 ㎎, 0.663 m㏖)과, 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로-1-시클로프로필]-8-메틸 -1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산·디플루오로보론 착체(228 ㎎, 0.661 m㏖), 및 트리에틸아민(0.111 mL, 0.795 m㏖)을 설폴란(0.8 mL)에 용해하고, 35℃의 오일 배스에서 480시간 가열 교반하였다. 반응액을 농축 후, 에탄올:물=9:1 혼합용액(5 mL) 및 트리에틸아민(0.5 mL)을 첨가하여 80℃의 오일 배스에서 30분간 가열 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축하고, 잔류물을 초산에틸(100 mL×2)에 용해하여, 10% 구연산수용액(100 mL), 물(100 mL×2) 및 포화식염수(100 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 쇼트 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올=99:1→4:1)로 정제하였다. 잔류물을 빙냉하에서 농염산(10 mL)에 용해 후, 실온에서 30분간 교반하고, 반응액을 클로로포름(100 mL×3)으로 세정하였다. 수층에 빙냉하 10 ㏖/ℓ 수산화나트륨수용액을 첨가하여 pH 12로 하고, 이어서 염산으로 pH 7.4로 조정 후, 클로로포름(150 mL×4)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 에탄올로부터 재결정 정제하고, 감압 건조하여 표기 화합물 24.0 ㎎(0.0558 m㏖, 8%)을 담황색 분말로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00317
Figure 112007082011452-PCT00318
[참고예 102]
5-옥소-1-[(1R)-1- 페닐에틸 ] 피롤리딘 -3- 카르복실산 제3급 부틸
Figure 112007082011452-PCT00319
교반하, 문헌(Culbertson T. P., Domagala J. M., Nichols J. F., Priebe S., and Skeean R. W., J. Med. Chem., 1987, 30, 1711-1715.) 기재의 방법으로 얻은 5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산(1165 g, 4.994 ㏖)의 디클로로메탄(10 L) 현탁액에 O-제3급 부틸-N,N′-디이소프로필우레아(3020 g, 15.00 ㏖)를 실온에서 첨가한 후, 내온의 상승과 환류의 개시를 확인한 후, 빙수욕에서 냉각 하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 빙수욕을 제거하여 1시간, 이어서 40℃에서 가열하면서 3시간 교반하였다. 이어서, 반응액을 빙수욕에서 냉각하여 1시간 교반한 후, 불용물을 여과하여 제거하여, 여액을 감압 건고하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(실리카겔: 4 ㎏; 용리액, 헥산:초산에틸=3:1)로 정제하여, 표기 화합물(3번 위치 이성체 혼합물) 925.2 g(64%)을 담황색 시럽으로서 얻었다. 피롤리딘의 3번 위치에 유래한 각 디아스테레오머는 용이하게 분취 가능했으나, 다음 공정이 에피머화(epimerization)를 수반하는 반응인 것으로부터 분취하지 않고 사용하였다. 하기에는, 별도 분취한 이성체 각각의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
저극성 이성체:
Figure 112007082011452-PCT00320
고극성 이성체:
Figure 112007082011452-PCT00321
[참고예 103]
(3S)-3- 메틸 -5-옥소-1-[(1R)-1- 페닐에틸 ] 피롤리딘 -3- 카르복실산 제3급 부틸
Figure 112007082011452-PCT00322
질소가스 분위기하, 5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 제3급 부틸(30.05 g, 0.104 ㏖)의 N,N′-디메틸포름아미드(210 mL)용액에, 교반하, 요오드메탄 26.0 mL(59.28 g, 0.418 ㏖), 이어서 수소화나트륨(55% 유성, 11.35 g, 0.260 ㏖)을 실온에서 첨가하였다. 내온이 상승하여 약 50℃에 달했을 때, 빙수욕에서 30℃까지 냉각하고, 이어서 외온 17℃의 수욕으로 교체하여 23시간 교반하였다. 반응액을 냉구연산수용액(10% 구연산 1 L와 얼음 500 g의 혼합수)에 부어, 30분간 교반한 후, 초산에틸(800 mL, 500 mL)로 추출하였다. 유기층을 합쳐, 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(헥산:초산에틸=5:1→4:1 용출부), 고극성 이성체로서 표기 화합물 10.63 g(33.7%)을 백색 고체로서 얻었다. 또한, 저극성 이성체로서 (3R)-3-메틸-5-옥소-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 제3급 부틸 14.91 g(47.3%)을 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00323
[참고예 104]
(3S)-4-[2-(제3급 부틸디메틸실릴 ) 히드록시에틸 ]-3- 메틸 -5-옥소-1-[(1R)- 페닐에틸 ] 피롤리딘 -3- 카르복실산 제3급 부틸
Figure 112007082011452-PCT00324
(3S)-3-메틸-5-옥소-1-[(1R)-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 제3급 부틸(30.0 g, 98.9 m㏖), 및 제3급 부틸(2-요오드에톡시)디메틸실란(36.8 g, 129 m㏖)의 무수 테트라히드로푸란(288 mL)용액에, -4℃에서 리튬비스(트리메틸실릴)아미드(1.0 M 테트라히드로푸란용액, 129 mL, 129 m㏖)를 적하하고, 2℃에서 3.5시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄수용액(300 mL)을 첨가하고, 초산에틸(300 mL, 200 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수(200 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하여, 여액을 감압 건고하고, 표기 화합물 54.1 g을 얻었다. 또한, 본 생성물은 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다.
Figure 112007082011452-PCT00325
[참고예 105]
(3S)-4-(2- 히드록시에틸 )-3- 메틸 -5-옥소-1-[(1R)- 페닐에틸 ] 피롤리딘 -3- 카르복실산 제3급 부틸
Figure 112007082011452-PCT00326
전술의 실릴체 조생성물(54.1 g, 98.9 m㏖)을 테트라히드로푸란(450 mL)에 용해하고, 빙냉하, 플루오르화테트라부틸암모늄, 1.0 ㏖/L 테트라히드로푸란용액(148 mL, 148 m㏖)을 적하한 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 농축 후, 초산에틸(200 mL, 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 10% 탄산수소나트륨수용액(200 mL), 구연산수용액(300 mL), 및 포화식염수(100 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 여액을 감압 건고하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-초산에틸=6:1→4:1→1:1 용출부)로 정제하여, 표기 화합물 29.1 g(83.9 m㏖, 85%)을 무색 투명 시럽상 물질로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00327
[참고예 106]
(3S)-4-[2-( 벤젠설포닐 ) 옥시에틸 ]-3- 메틸 -5-옥소-1-[(1R)- 페닐에틸 ] 피롤리딘 -3-카 르복실 산 제3급 부틸
Figure 112007082011452-PCT00328
(3S)-4-(2-히드록시에틸)-3-메틸-5-옥소-1-[(1R)-페닐에틸]피롤리딘-3-카르복실산 제3급 부틸(29.1 g, 83.9 m㏖)의 디클로로메탄(280 mL)용액에, 빙냉하, 트리에틸아민(15.2 mL, 109 m㏖), 염화벤젠설포닐(11.8 mL, 92.3 m㏖), 및 4-디메틸아미노피리딘(1.02 g, 8.39 m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄수용액(280 mL)을 첨가하고, 유기층을 분리하여 용매를 감압하에 증류 제거하여, 잔류물을 초산에틸(280 mL, 180 mL)에 용해 후, 앞선 포화 염화암모늄수용액으로 다시 세정하였다. 유기층을 1 ㏖/L 염산수용액(250 mL), 포화중조수(250 mL), 포화식염수(200 mL)로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 여액을 감압 건고하여, 표기의 벤젠설포닐체 조생성물(43.7 g)을 얻었다. 또한, 본 생성물은 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다.
Figure 112007082011452-PCT00329
[참고예 107]
(7S)-7- 메틸 -4-옥소-5-[(1R)- 페닐에틸 ]-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -7- 카르복실산 제3급 부틸
Figure 112007082011452-PCT00330
전술의 벤젠설포닐체 조생성물(43.7 g, 83.9 m㏖)의 무수 테트라히드로푸란(470 mL)용액에, 빙냉하, 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드, 1.0 ㏖/L 테트라히드로푸란용액(109 mL, 109 m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄수용액(300 mL)을 첨가하고, 초산에틸(300 mL, 200 mL)로 추출하여, 유기층을 포화식염수(200 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 여액을 감압 건고하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸=3:1→2:1로 용출)로 정제하여, 표기 화합물 24.6 g(89%, 2공정)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00331
본 화합물에 대해서 7번의 배위를 결정해야 할 X선 구조 해석을 실시하였다. 그 상세는 도 3에 나타낸 바와 같았다.
데이터 수집 후, 직접법으로 초기 위상을 결정하고, 완전행렬 최소자승법으로 위상 정밀화를 행하였다. 정밀화시, 비수소원자는 비등방성 온도인자를 적용하고, 수소원자는 계산으로 위치를 결정하여 좌표를 고정하였다. 본 화합물 중에는 부제탄소가 2개 존재하나, 그 중 1개의 부제탄소의 절대배치는 기지였다. 이 절대배치를 토대로 다른 하나의 부제탄소의 절대배치를 결정하였다. 얻어진 결과를 도 3에 나타낸다. 즉, 표제 화합물의 7번 위치에 관한 배위가 (S)인 것이 확정되었다. 그리고, 이 화합물을 경유하여 조제되는 일련의 화합물의 배위도 결정되었다.
[참고예 108]
(7S)-7- 메틸 -4-옥소-5-[(1R)- 페닐에틸 ]-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -7- 카르복실산
Figure 112007082011452-PCT00332
(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[(1R)-페닐에틸]-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-카르복실산 제3급 부틸(24.5 g, 74.4 m㏖)의 디클로로메탄(120 mL)용액에, 빙냉하, 트리플루오로초산(120 mL)을 적하하고, 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압 건고하고, 잔류물에 톨루엔(20 mL)을 첨가하여 감압 건고한 후, 빙냉하, 잔류물을 1 ㏖/ℓ 수산화나트륨수용액(300 mL)에 용해하였다. 이수용액을 초산에틸(350 mL)로 세정 후, 수층에 빙냉하 농염산(25 mL)을 첨가하여 pH 2~3으로 하고, 클로로포름(300 mL×2)으로 추출하였다. 유기층을 물(200 mL) 및 포화식염수(100 mL)로 세정하고, 무수 황 산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 톨루엔(20 mL)을 첨가하여 감압 건고한 후, 잔류물을 클로로포름(20 mL)에 현탁하고, 헥산(200 mL)을 첨가하여 결정화시켰다. 석출된 고체를 헥산(100 mL)으로 세정 후, 감압 건조하여 표기 화합물 20.48 g(정량적)을 백색 고체로서 얻었다. 본 생성물은 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다.
Figure 112007082011452-PCT00333
[참고예 109]
(7S)-7-아미노-7- 메틸 -4-옥소-5-[(1R)- 페닐에틸 ]-5- 아자스피로[2.4]헵탄
Figure 112007082011452-PCT00334
(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[(1R)-페닐에틸]-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-카르복실산(20.4 g, 74.4 m㏖), 및 디페닐인산 아지드(17.6 mL, 81.8 m㏖)의 톨루엔(200 mL)용액에, 트리에틸아민(20.7 mL, 149 m㏖)을 첨가하고, 125℃의 오일 배스에서 1시간 가열 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 이소시아네이트체 조생성물을 얻었다.
얻어진 이소시아네이트체 조생성물을 1,4-디옥산(180 mL)에 용해하고, 물(90 mL), 및 농염산(90 mL)을 첨가한 후, 50℃의 오일 배스에서 1시간 가열 교반하였다. 반응액에 물(200 mL)을 첨가하고, 초산에틸(200 mL)로 세정 후, 수층에 빙냉하에서 10 ㏖/L 수산화나트륨수용액(170 mL)을 첨가하여 pH 9~10으로 하고, 톨루엔(200 mL×2)으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수(100 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 여액을 감압 농축하여 표기 화합물 15.8 g(64.7 m㏖)을 담황색 유상물로서 얻었다. 또한, 본 생성물은 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다.
Figure 112007082011452-PCT00335
[참고예 110]
(7S)-7-(제3급 부톡시카르보닐아미노 )-7- 메틸 -5-[(1R)- 페닐에틸 ]-5- 아자스피로[2.4]헵탄
Figure 112007082011452-PCT00336
전술의 (7S)-7-아미노-7-메틸-4-옥소-5-[(1R)-페닐에틸]-5-아자스피로[2.4]헵탄(15.8 g, 64.7 m㏖)을 톨루엔(82 mL)에 용해하고, 내온이 70℃를 넘지 않도록 빙냉하면서, 나트륨수소화비스(2-메톡시에톡시)알루미늄, 65%(중량) 톨루엔용 액(77.6 mL, 259 m㏖)의 톨루엔(6 mL)용액을 15분에 걸쳐 적하한 후에, 80℃의 오일 배스에서 10분간 가열 교반하였다. 반응액을 빙냉하고, 25%(중량) 수산화나트륨수용액(158 mL)을 적하하여 반응을 정지시킨 후, 톨루엔(135 mL)으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수(100 mL)로 세정 후, 이것에 디-제3급 부틸디카보네이트(15.6 g, 71.2 m㏖)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 3시간 교반 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸=8:1→4:1→1:1로 용출)로 정제하여, 표기 화합물 18.0 g(73%)을 무색 투명 시럽상 물질로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00337
[참고예 111]
(7S)-7-(제3급 부톡시카르보닐아미노 )-7- 메틸 -5- 아자스피로[2.4]헵탄
Figure 112007082011452-PCT00338
(7S)-7-(제3급 부톡시카르보닐아미노)-7-메틸-5-[(1R)-페닐에틸]-5-아자스피로[2.4]헵탄(18.0 g, 54.5 m㏖)의 메탄올(180 mL)용액에 10% 팔라듐 탄소 촉 매(52.8% 함수, 9.00 g)를 첨가하고, 수소가스 분위기하, 실온에서 18시간 교반 후, 추가로 40℃의 오일 배스에서 5.5시간 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거 후, 용매를 감압 건고하여, 표기 화합물의 조생성물 13.4 g(정량적)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007082011452-PCT00339
[참고예 112]
7-[(7S)-7-아미노-7- 메틸 -5- 아자스피로[2.4]헵탄 -5-일]-6- 플루오로 -1-[(1R,2S)-2-플 루오로시 클로프로필]-8- 메톡시 -1,4- 디히드로 -4- 옥소퀴놀린 -3- 카르복실산
Figure 112007082011452-PCT00340
(7S)-7-(제3급 부톡시카르보닐아미노)-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄(13.4 g, 54. 5 m㏖), 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산·디플루오로보론 착체(17.9 g, 49.5 m㏖), 및 트리에틸아민(8.97 mL, 64.4 m㏖)을 디메틸설폭시드(52 mL)에 용해하고, 40℃의 오일 배스에서 17시간 가열 교반하였다. 반응액을 냉수(1000 mL)에 붓고, 석 출된 고체를 여과하여 모았다. 이 고체에 에탄올:물=5:1 혼합용액(180 mL), 및 트리에틸아민(15 mL)을 첨가하여 1.5시간 가열 환류하였다. 반응혼합물을 감압 건고하여 얻어진 잔류물을 초산에틸(150 mL×2)에 용해하고, 10% 구연산수용액(200 mL), 물(200 mL), 포화식염수(100 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 클로로포름:메탄올=9:1 혼합용액(100 mL)에 용해하고, 실리카겔(10 g)을 첨가하여 1시간 교반하였다. 실리카겔을 여과하여 제거하고, 클로로포름:메탄올=9:1 혼합용액(50 mL×2)으로 세정하여, 여액을 합쳐 농축 건고하였다. 잔류물을 빙냉하에서 농염산(200 mL)에 용해 후, 실온에서 30분간 교반하고, 반응액을 클로로포름(400 mL×5)으로 세정하였다. 수층에 빙냉하 10 ㏖/L 수산화나트륨수용액을 첨가하여 pH 11.8로 하고, 이어서 염산으로 pH 7.4로 조정 후, 클로로포름(1000 mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 에탄올로부터 재결정 정제하고, 감압 건조하여 표기 화합물 18.5 g(79%)을 연분홍색 분말로서 얻었다.
본 생성물의 1H-NMR을 비롯한 기기 데이터는, 실시예 9의 화합물 데이터와 완전히 일치하였다. 즉, 7-아미노-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일기를 갖는 퀴놀론 유도체 중, 고활성 화합물인 실시예 9에 기재된 퀴놀론 유도체의 5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일기의 7번 위치의 입체는 (7S)로 판명되었다.
[시험예 1]
본 발명 화합물의 항균활성 측정방법은 일본 화학요법학회 지정의 표준법에 준해 행하고, 그 결과를 MIC(마이크로그램/mL)로 다음 표에 나타낸다. 또한 본 발명 화합물의 외에, 목시플록사신(MFLX), 일본국 특허공개 평2-231475호(특허문헌 2) 기재의 화합물인 비교화합물 1, 레보플록사신(LVFX), 가티플록사신(GTFX), 및 시프로플록사신(CPFX)에 대한 MIC 값을 함께 나타낸다(하기의 구조는 부가물을 삭제한 구조이다.). 또한, S. aureus, 87037은 LVFX 내성 MRSA이고, S. pneumoniae, J24는 페니실린 중등도 내성균이다.
Figure 112007082011452-PCT00341
Figure 112007082011452-PCT00342
[시험예 2]
본 발명의 실시예 2, 3 및 9의 화합물에 대해서, 마우스 골수 소핵 시험을 실시하였다. 6주령 Slc:ddY계 웅성 마우스를 1군 5마리씩 사용하고, 각 화합물은 0.1 ㏖/ℓ NaOH/생리식염수로 용해하여 희석하였다. 대조로서, 0.1 ㏖/ℓ NaOH/생리식염수 용매, 양성 대조 약제로서, 시클로포스파미드(cyclophoshamide, CP)를 생리식염수로 용해, 희석한 약액을 사용하였다. 모두 마일렉스 GS0.22㎛ 필터로 여과 멸균하였다. 각 약액을 10 mL/㎏, 0.2 mL/mLn의 투여속도로 단회 정맥투여하였다.
투여 후 24시간에 대퇴골로부터 골수세포를 채취, 도말표본을 제작하고, 아크릴 오렌지로 염색하였다. 형광현미경으로 개체당 1000개의 다염성(多染性) 적혈구를 관찰하고, 소핵을 갖는 다염성 적혈구의 출현빈도 및 절혈구 1000개 중의 정염성(正染性) 적혈구와 다염성 적혈구의 비를 계수하였다.
그 결과, 실시예 2의 화합물은 50 및 100 ㎎/㎏, 실시예 3의 화합물은 100 및 150 ㎎/㎏, 그리고 실시예 9의 화합물은 50, 100 및 150 ㎎/㎏의 각 투여군의 어느 경우도 대조와 소핵 유발률에 우위차는 보이지 않고, 판정결과는 음성이었다. 즉, 본 발명의 화합물은 유전 독성 평가의 인비보 마우스 골수 소핵 시험에 있어서의 소핵 유발작용이 극히 약해, 안전성이 높은 것이 판명되었다.
[시험예 3]
본원 발명의 실시예 2, 3 및 9에 기재된 화합물에 대해서, 경구투여한 후의 혈중 농도, 장기 중 농도를 이하에 기재한 방법으로 실시하였다. 또한, 같은 방법으로 비교 화합물에 대해서도 측정을 행하였다.
피험물질을 절식 랫트(Crj: CD IGS; 수컷; 7주령; 일본 찰스·리버에 5 ㎎/㎏의 용량으로 경구투여하였다.
흡수 시험군(1군 3마리)은 약제투여 후, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 또는 8시간 후에 에테르 마취하에서 방혈 도살하고, 혈액, 간, 신장, 및 폐를 채취하였다. 혈액은 응고 후에 원심분리(3000 rpm×15분, 4℃)에 의해 혈청을 채취하였다. 조직은 3~5 mL의 0.1 ㏖/ℓ 인산 완충액(pH 7.0)을 첨가한 후에 호모지나이즈하고, 그의 원심상청(3000 rpm×15분, 4℃)을 채취하였다.
배설 시험군(1군 3마리)은 약제투여 후, 대사 케이지에 넣어, 0~4시간, 4~24시간의 축뇨를 수냉하에서 채취하는 동시에, 채취시점에서 케이지 내를 약 15 mL의 0.1 ㏖/ℓ 인산 완충액(pH 7.0)으로 세정하여, 케이지 내에 부착된 뇨를 회수하였다. 또한, 글루크로나이드 등의 포합체를 검토하기 위해, 시료의 일부를 분취하여 등량의 1 ㏖/ℓ 수산화나트륨수용액으로 가수분해한 후에 0.5 ㏖/ℓ 염산으로 중화한 것에 대해서도 농도측정을 실시하였다. 농도측정은 LC-MS/MS법으로 실시하였다.
각 약제의 랫트에 있어서의 약물 동태 파라미터는, 평균농도 추이를 토대로 약물 동태 해석 소프트 PSAG-CP(아스메디카)를 사용하여, 모델에 의존하지 않는 방법으로 산출하였다.
Figure 112007082011452-PCT00343
랫트와 동일하게 하여 실시예 9의 화합물, 비교 화합물 1, 및 MFLX에 대해서, 자성 게잡이 원숭이(female cynomolgus monkey), 1군 3마리로서, 5 ㎎/㎏의 투여량을 절식 후, 단회 경구투여하여 혈청 중의 미변화체 농도, 추가로 뇨 중 배설량을 측정하였다. 측정은 LC-MS/MS법으로 실시하였다.
Figure 112007082011452-PCT00344
본 발명 화합물, 특히 실시예 9의 화합물은 비교 화합물 1과 비교해서 혈중농도, 조직농도, 및 AUC의 각 데이터로부터 명백하듯이, 경구투여에 의한 혈중농도 및 조직내 농도는 약 2배이고, AUC 값도 1.5~2배를 나타내고 있어, 경구 흡수성과 조직 이행성이 우수한 것이 명백해졌다. 더욱이, 뇨 중 배설률에 대해서도 약 1.5배로, 뇨 중 배설에도 우수하였다. 이 특성은 게잡이 원숭이에서 더욱 현저하여, 혈중으로의 이행은 약 2.5배, 뇨 중 배설률도 2배를 조금 넣는 것으로 우수한 특성을 나타내었다.
실시예 9의 화합물과 MFLX는, 랫트에서는 동등한 거동을 나타냈으나, 게잡이 원숭이에서는 실시예 9의 화합물이 혈중 이행 및 뇨 중 배설에 관해서 현저하게 우수하여, 실시예 9의 화합물은 단지 우수한 체내 동태를 나타낼 뿐 아니라, 동물의 종을 넘어 우수한 동태를 나타내는 것이 명백하다.
[시험에 4]
대조 내(intracisternal) 투여시의 경련유발 활성을 Ueda et al.의 방법(Eur. J. Pharmacol., 1979, 56, 265-268)에 준하여, 피험물질을 1군 6마리, Slc:ddy계 웅성 마우스의 대조 내에 투여하고, 개별 케이지 내에서 경련 및 사망의 유무를 30분 후까지 관찰하였다. 피험물질은 1% 젖산수용액 5 ㎕에 용해하고, 투여량은 마우스 1마리당 5, 15, 또는 50 ㎍이다.
Figure 112007082011452-PCT00345
추가로, 마우스 대조 내 투여시에 있어서의 경련유발 작용을 4-비페닐초산(BPAA:펜부펜의 활성대사물) 병용시/비병용시에 있어서 검토하였다. 시험법: Slc:ddY계 마우스, 4주령, 수컷, 6마리/군, 5 ㎍/5 μL/mouse, i. cist. (용매 0.5% 젖산). 투여 직후부터, 경련 및 사망의 유무를 30분 후까지 관찰하였다. BPAA 병용시는, BPAA를 5% CMC에 현탁하고, 400 ㎎/㎏을 10 mL/㎏의 액량으로 경구투여하고, 그 30분 후에 피험물질을 대조 내 투여하였다.
Figure 112007082011452-PCT00346
본 발명 화합물의 경련발현 활성은 고용량에서는 비교 화합물 1보다는 경련발현 빈도가 높았으나, 임상에서 광범위하게 사용되고 있는 시프로플록사신(CPFX)보다도 약하여, 경련발현성에 있어서는 이 이하의 우수한 안전성인 것이 판명되었다. 또한, 펜부펜과의 병용투여 모델인 비페닐초산을 병용한 시험에서는, 시프로플록사신에서는 경련의 증강 및 사망예가 발현되나, 실시예 9의 화합물에서는 경련의 증강 및 사망예의 발현이 모두 확인되지 않아 우수한 안전성인 것이 나타내어졌다.
[시험예 5]
지연형 알레르기 반응의 모델이 되는 기니피그 극대화 시험(Guinea Pig Maximization Test; GPMT)을, 무구누송(Mugnusson)들의 방법(J. invest. Dermatol., 52, 1969)에 따라 실시하였다. 약물의 피부투여 감작농도는 1%이고, 첩부감작(Patch sensitization) 및 유발농도는 10%를 사용하였다. 1일째에 털을 깎은 기니피그(Slc:Hertley, 암컷, 7주령)의 머리 뒷부분에 피험물질(각 퀴놀론 화합물, 대조: Vehicle, Baseline)을 피내투여(1% 생리식염수용액+FCA 에멀젼)하고, 감작하였다. 7일째에 라우릴황산나트륨(SLC) 도포에 의해 자극 처리(애쥬번트 처리) 후, 익일, 피험물질을 도부(塗付)한 여과지를 털을 깎은 피부에 붙이고, 폐색감작하여, 48시간 후(10일째)에 도부 제거하였다. 그 때 피부반응을 관찰하였다. 22일째에 피험물질(10%)을 복부 측부분으로의 첩부에 의해 유발하고, 24시간 후에 유발 첩부를 제거하였다. 그 익일(24일째) 및 익익일(25일째)에 피부반응을 판정하였다. 피부반응을 상기 문헌의 기재에 따라서 홍진(erythema)과 부종(edema)을 스코어화하고, 이들의 토탈 스코어가 2 이상을 양성으로 판정하였다(스코어의 최대값은 7이다.)
Figure 112007082011452-PCT00347
실시예 9의 화합물은 GPMT 음성(스코어 0)인 것이 확인되었다. 한편, 비교 화합물 1은 스코어 6.8로 스코어가 거의 최대값인 양성을 나타내었다. 또한, 미국에 있어서 최근에 시판된 제미플록사신(제미플록사신 메실레이트; 상품명: FACTIVETM)은, 시중 폐렴 및 만성기관지염의 급성 악화를 대상으로 한 제3상 임상시험에 있어서, 부작용으로서 약진(rash)이 빈발하고, 또한 이 약진은 반복투여 7일째 이후에 고발현하는 것이 보고되었다. 이 제미플록사신도, 비교 화합물 1과 마찬가지로 스코어값이 거의 최대값인 스코어 6.8로 GPMT 양성인 것이 판명되었다. 약진의 발현이 보고된 제미플록사신이 GPMT 양성을 나타내는 점으로부터, GMPT 음성인 본 발명 화합물에서는 약진 발증 리스크가 낮은 것이 시사되었다.
[시험예 6]
퀴놀론계 항균제의 부작용으로서 임상에서 최근 보고되어 있는 심독성(치사적 부정맥을 유발하는 심전도 이상으로서, QT 또는 QTc 연장작용으로서 관찰되는 이상)에 관한 인 비트로의 표준평가계인 hERG-K+ 채널 전류 저해작용을 문헌(바이오피지컬 저널, 제74권, 230페이지, 1998년) 기재의 방법으로 실시하여 평가하였다.
Figure 112007082011452-PCT00348
Figure 112007082011452-PCT00349
임상에 있어서 QT 또는 QTc 연장작용이 보고되어 있는 MFLX 및 GTFX, 더 나아가서는 비교 화합물 1과 비교하여, 본 발명 화합물에서는 hERG-K+ 채널 전류 저해작용이 매우 약하다는 것이 명백해졌다.
[시험예 7]
CYP3A4에 대한 대사의존적 저해(MBI: metabolism-based inhibition)를, 미다졸램의 1번 위치 수산화반응의 저해를 지표로 하여 실시한 결과, 비교 화합물 1은 예비배양 시간과 약물농도에 의존한 현저한 저해활성을 나타낸 것에 비해, 실시예 9의 화합물에서는 고농도이더라도 저해의 정도는 약한 것이었다.
CYP의 저해에 의한 약물간 상호작용에는 몇 가지의 메커니즘이 있으나, 병용약물의 대사물이 CYP와 안정한 복합체를 생성하는 것에 의한 저해, 또는 병용약물의 대사물이 헴(hem) 또는 아포 단백질(apo-protein) 부분과 결합하여 CYP를 불활성화하는 것에 의한 저해는 비가역적 저해반응으로서, 병용약물의 투여중지 후에도 한동안 저해가 지속되는 경우도 있어, 심각한 부작용으로 이어진다. 이 비가역적 저해반응은 메커니즘 의존성 저해 또는 대사의존적 저해라고 불리운다. 인간에게 있어서 의약품의 대사에 관계하는 CYP 분자종 중, CYP3A4는 임상응용되고 있는 약물의 50% 이상의 대사에 관여하고 있다[비특허문헌: 약물대사학, 제2판, 도쿄 가가쿠 도진(2000년)]. 따라서 이것에 대한 MBI 작용을 나타내는 약제는 약물간 상호작용의 리스크가 높은 것으로 생각되어진다.
예를 들면, 세균성 호흡기 감염증 치료제로서 자주 사용되고 있는 클라리스로마이신은은 CYP3A4에 대한 MBI 작용이 알려져 있어(상기 문헌), 항히스타민제의 테르페나딘과 병용하면, 이것의 CYP3A4에 의한 대사가 클라리스로마이신에 의해 저해되므로 혈중농도가 상승하고, 심전도 QT 연장, 심실성 부정맥, 때로는 심정지가 보여, 병용금기로 되어 있다. 그러나, 실시예 9의 화합물은 고농도 공시(供試)시에 있어서도, MBI가 명백하게 약한 것(약제의 임상사용 상정농도로부터 추찰하여, 유의하게 안전역이 잡혀 있다.)이 판명되었다. 따라서, 본 발명 화합물은 임상상, CYP3A4에 대한 MBI 작용에 근거한 약물간 상호작용에 의한 부작용 발현 리스크가 매우 작을 것으로 추찰된다.
[시험예 8]
페니실린 내성 폐렴 구균(PRSP)에 의한 마우스 폐 국소감염 모델을 사용하여, 실시예 9의 화합물과 비교 화합물 1을 경구투여하여 이들의 치료효과를 비교하였다.
웅성 CBA/JNCrlj계 마우스(3-4주령, 일본 찰스 리버: 1군 4마리)에, 토드 휴이트 액체 배지(Todd Hewitt Broth)를 사용하여 혐기 배양한 PRSP 033806주를, 케타민·자일라진 혼합액 마취하에서 점비 접종하였다. 이 감염 모델에 실시예 9의 화합물 및 비교 화합물 1을, 각각 도 2 중의 용량(25, 50 및 100 ㎎/㎏/day)을 감염 2 및 8시간 후에 경구투여하였다(1일만 치료, 1일량으로서 50, 100 및 200 ㎎/㎏/day). 무처치 대조군에는 주사용 증류수를 투여하였다.
약제투여 직전의 무처치군(감염 2시간 후, pre-control), 약제투여 익일의 무처치군(감염 익일, post-control) 및 약제투여군의 폐 내 균수를 측정하여, 치료효과의 지표로 하였다.
도 2로부터 명백하듯이, 공시균에 대한 실시예 9의 화합물의 시험관 내 항균활성은 비교 화합물 1의 그것의 약 1/4이었으나, PRSP 마우스 폐 국소감염 모델에 있어서 실시예 9의 화합물에 의한 경구투여시의 치료효과는, 모든 동일 용량 투여군에 있어서 비교 화합물 1과 유의차는 인정되지 않았다.
[시험예 9] 랫트 단순성 방광염 모델(대장균)에 있어서의 치료효과
감염 모델: 전일부터 절수한 랫트(Crl: CD(SD)(IGS)계, 암컷, 7주령, 일본 찰스 리버, 1군 4마리)에 케타민·자일라진 혼합 마취를 실시한 후, 대장균 E77156주를 경요도적으로 방광내에 접종하였다(1.2×107 CFU/rat). 접종 후는 균액의 배출을 막을 목적으로, 요도구를 2시간 폐색하고, 폐색 해제와 동시에 급수를 재개하였다.
약제투여: 실시예 9의 화합물 및 비교예 화합물 1을, 각각 5, 20 및 80 ㎎/㎏의 투여량으로 감염 익일에 단회 경구투여하였다.
유효성 평가: 약제투여 직전, 약제투여 익일의 무처치군(감염 2일 후) 및 약제투여군의 방광내 균수를 측정하여, 치료효과의 지표로 하였다.
결과: 치료개시시에 비교하여 유의한 균수의 감소가 인정된 것은 실시예 9의 화합물 20 및 80 ㎎/㎏/day 투여군 뿐이었다. 또한, 5 ㎎/㎏/day 투여군에서의 동화합물의 치료효과는, 비교 화합물 1에 비교해서 유의하게 강한 것이었다. 이와 같이 실시예 9의 화합물은 비교 화합물 1보다도 우수한 치료효과를 발휘할 수 있는 화합물인 것이 명백해졌다(도 4).
[시험예 10]
본 발명 화합물에 대한 항결핵균 활성을, 일본 화학요법 학회의 표준법에 따라 측정하여(화학요법 학회지 1981년, 제29권, page 76-79), 그 결과를 표 9 및 10에 MIC(㎍/mL)로 나타내었다. 본 발명 화합물은 결핵균에 대해서 우수한 항균활성을 나타내었다.
Figure 112007082011452-PCT00350
Figure 112007082011452-PCT00351

Claims (34)

  1. 하기의 화학식 I으로 표시되는 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물.
    [화학식 I]
    Figure 112007082011452-PCT00352
    [화학식 중, R1은 수소원자, 탄소수 1~6의 알킬기 또는 탄소수 3~6의 시클로알킬기를 나타내거나, 또는 아미노산, 디펩티드 또는 트리펩티드 유래의 치환 카르보닐기를 나타내는데, 이 중 알킬기의 경우는 수산기, 아미노기, 할로겐원자, 탄소수 1~6의 알킬티오기, 및 탄소수 1~6의 알콕시기로 이루어진 군의 기로부터 선택되는 기를 치환기로서 가지고 있어도 되고;
    R2는 수소원자, 탄소수 1~6의 알킬기, 또는 탄소수 3~6의 시클로알킬기를 나타내는데, 이 중 알킬기의 경우는 수산기, 아미노기, 할로겐원자, 탄소수 1~6의 알킬티오기, 및 탄소수 1~6의 알콕시기로 이루어진 군의 기로부터 선택되는 기를 치환기로서 가지고 있어도 되며;
    R3는 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 탄소수 2~6의 알케닐기, 또 는 탄소수 2~6의 알키닐기를 나타내는데, 이 중 알킬기의 경우는 수산기, 아미노기, 할로겐원자, 탄소수 1~6의 알킬티오기, 및 탄소수 1~6의 알콕시기로 이루어진 군의 기로부터 선택되는 기를 치환기로서 가지고 있어도 되고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 1~6의 알콕시기, 탄소수 2~6의 알케닐기, 탄소수 2~6의 알키닐기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 3~6의 시클로알킬기를 나타내는데, 이 중 알킬기, 알콕시기, 알케닐기, 및 알키닐기는 직쇄상 또는 분지상 중 어느 것이어도 되고, 또한 알킬기의 경우는 수산기, 아미노기, 할로겐원자, 탄소수 1~6의 알킬티오기, 및 탄소수 1~6의 알콕시기로 이루어진 군의 기로부터 선택되는 기를 치환기로서 가지고 있어도 되며, 다만 R4 및 R5는 동시에 수소원자가 되는 경우는 없고,
    또한, 이들 치환기 R4 및 R5는 일체화되어,
    (a) 이들이 결합하는 탄소원자를 포함하고, 3원환~6원환의 환상구조를 형성하여 피롤리딘 고리와 함께 스피로 환상구조를 형성해도 되고, 이와 같이 하여 형성된 스피로 고리는 산소원자 또는 황원자를 고리의 구성원자로서 포함하고 있어도 되며, 또한 이 고리에는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1~6의 알킬기 또는 할로겐원자가 치환되어 있어도 되고, 또는
    (b) 피롤리딘 고리에 이중결합에 의해 결합하는 엑소메틸렌기를 형성해도 되고, 또한 이 엑소메틸렌기는 수산기, 아미노기, 할로겐원자, 탄소수 1~6의 알킬티오기, 및 탄소수 1~6의 알콕시기로 이루어진 군의 기로부터 선택되는 기를 1개 또는 2개 가지고 있어도 되며;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내고;
    R8은 탄소수 1~6의 할로겐 치환 알킬기, 탄소수 3~6의 할로겐 치환 시클로알킬기, 할로겐 치환 페닐기, 또는 할로겐 치환 헤테로아릴기를 나타내며;
    R9은 수소원자, 페닐기, 아세톡시메틸기, 피발로일옥시메틸기, 에톡시카르보닐기, 콜린기, 디메틸아미노에틸기, 5-인다닐기, 프탈리디닐기, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸기, 3-아세톡시-2-옥소부틸기, 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 2~7의 알콕시메틸기, 또는 탄소수 1~6의 알킬렌기와 페닐기로 구성되는 페닐알킬기를 나타내고;
    X1은 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내며;
    A는 질소원자 또는 화학식 II
    [화학식 II]
    Figure 112007082011452-PCT00353
    (화학식 중, X2는 수소원자, 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 1~6의 알콕시기, 시아노기, 할로겐원자, 할로겐 치환 메틸기, 또는 할로게노메톡시기를 나타내는데, 이 X2와 상기 R8은 일체화되어 모핵의 일부를 포함하여 환상구조를 형성해도 되고, 이와 같이 하여 형성된 고리는 산소원자, 질소원자, 또는 황원자를 고리의 구성원자로서 포함하고 있어도 되며, 또한 이 고리에는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1~6의 알킬기가 치환되어 있어도 된다.)
    로 표시되는 부분구조를 나타낸다.]
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I으로 표시되는 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 화합물인 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물.
    Figure 112007082011452-PCT00354
    [화학식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X1, 및 A는 제1항의 정의와 동일.]
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I에 있어서 R1 및 R2가 수소원자인 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I에 있어서 R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 메틸기, 에틸기, 플루오로에틸기, 및 시클로프로필기로부터 선택되는 치환기인 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I에 있어서 R3가 메틸기 또는 에틸기인 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I에 있어서 R4 및 R5 중 어느 한쪽이 수소원자이고, 다른 한쪽이 플루오르원자, 메틸기, 에틸기, 노르말프로필기, 이소프로필기, 노르말부틸기, 시클로프로필기, 플루오로메틸기, 메톡시기, 비닐기, 또는 에티닐기인 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I에 있어서 R4 및 R5가 일체화되어, 이들이 결합하는 탄소원자를 포함하여 시클로프로판 고리, 또는 시클로부탄 고리를 형성하여 스피로 환상구조를 형성한 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I에 있어서 R4 및 R5가 일체화되어 엑소메틸렌기를 형성한 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I에 있어서 X1이 플루오르원자인 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I에 있어서의 A가 질소원자인 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I에 있어서의 A가 화학식 II로 표시되는 부분구조인 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II에 있어서의 X2가 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 디플루오로메톡시기, 시아노기, 또는 염소원자인 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II에 있어서의 X2가 메틸기 또는 메톡시기인 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I에 있어서 R8이 1,2-시스-2-할로게노시클로프로필기인 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I에 있어서 R8이 입체화학적으로 단일한 1,2-시스-2-할로게노시클로프로필기인 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물.
  16. 제15항에 있어서, 화학식 I에 있어서 R8인 1,2-시스-2-할로게노시클로프로필기가 (1R, 2S)-2-할로게노시클로프로필기인 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물.
  17. 제16항에 있어서, 화학식 I에 있어서 R8인 (1R, 2S)-2-할로게노시클로프로필기가 (1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필기인 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물.
  18. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식
    Figure 112007082011452-PCT00355
    [화학식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, 및 X1은 제1항의 정의와 동일.]
    으로 표시되는 화합물인 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I에 있어서 R9이 수소원자인 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 입체화학적으로 단일한 화합물인 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물.
  21. 7-[3-아미노-3,4-디메틸피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물;
    7-[3-아미노-3,4-디메틸피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물;
    (3S)-10-[3-아미노-3,4-디메틸피롤리딘-1-일]-9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1.2.3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물;
    7-[3-아미노-4-에틸-3-메틸피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물;
    7-[3-아미노-4-에틸-3-메틸피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물;
    (3S)-10-[3-아미노-4-에틸-3-메틸피롤리딘-1-일]-9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1.2.3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물;
    7-[3-아미노-3-메틸-4-이소프로필피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물;
    7-[3-아미노-3-메틸-4-이소프로필피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물;
    (3S)-10-[3-아미노-3-메틸-4-이소프로필피롤리딘-1-일]-9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1.2.3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물;
    7-[3-아미노-4-시클로프로필-3-메틸피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물;
    7-[3-아미노-4-시클로프로필-3-메틸피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물;
    (3S)-10-[3-아미노-4-시클로프로필-3-메틸피롤리딘-1-일]-9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1.2.3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물;
    7-[3-아미노-3-메틸-4-비닐피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물;
    7-[3-아미노-3-메틸-4-비닐피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물;
    (3S)-10-[3-아미노-3-메틸-4-비닐피롤리딘-1-일]-9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1.2.3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물;
    7-[3-아미노-4-메틸렌-3-메틸피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물;
    7-[3-아미노-4-메틸렌-3-메틸피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물;
    (3S)-10-[3-아미노-4-메틸렌-3-메틸피롤리딘-1-일]-9-플루오로-2,3-디히드로 -3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1.2.3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물;
    7-[3-아미노-4-플루오로메틸-3-메틸피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물;
    7-[3-아미노-4-플루오로메틸-3-메틸피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물;
    (3S)-10-[3-아미노-4-플루오로메틸-3-메틸피롤리딘-1-일]-9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1.2.3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물;
    7-[(3R)-3-아미노-3-메틸-4-메틸렌피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필]-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물;
    7-(3-아미노-4-메톡시-3-메틸피롤리딘-1-일)-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필]-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물;
    7-(3-아미노-4-메톡시-3-메틸피롤리딘-1-일)-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필]-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물;
    7-[(3S, 4S)-3-아미노-4-플루오로메틸-3-메틸피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로-1-시클로프로필]-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물;
    7-[(3S, 4S)-3-아미노-4-플루오로메틸-3-메틸피롤리딘-1-일]-1-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물;
    7-[(3S, 4S)-3-아미노-4-플루오로메틸-3-메틸피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로-1-시클로프로필]-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물;
    7-[(3S, 4S)-3-아미노-4-플루오로메틸-3-메틸피롤리딘-1-일]-1-시클로프로필-6-플루오로-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물;
    7-[(3R)-3-아미노-4-플루오로-3-메틸피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로-1-시클로프로필]-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물;
    7-[(3R)-3-아미노-4-플루오로-3-메틸피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로-1-시클로프로필]-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물;
    7-[(3S)-3-아미노-3-플루오로메틸-4-메틸피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로-1-시클로프로필]-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실 산, 그의 염, 또는 그들의 수화물;
    7-[(3S)-3-아미노-3-플루오로메틸-4-메틸피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로-1-시클로프로필]-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물;
    7-[7-아미노-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물;
    7-[7-아미노-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물;
    (3S)-10-[7-아미노-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1.2.3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물;
    7-[8-아미노-8-메틸-6-아자스피로[3.4]옥탄-5-일]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물;
    7-[8-아미노-8-메틸-6-아자스피로[3.4]옥탄-5-일]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물;
    (3S)-10-[8-아미노-8-메틸-6-아자스피로[3.4]옥탄-5-일]-9-플루오로-2,3-디 히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1.2.3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물;
    7-[(7S)-7-아미노-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-1-[(1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필]-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물;
    7-[(7S)-7-아미노-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-1-시클로프로필-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물;
    7-[(7S)-7-아미노-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-1-[(1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필]-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물; 및 7-[(7S)-7-아미노-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-1-시클로프로필-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물로부터 선택되는 화합물.
  22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물에 있어서 피롤리딘 고리 상에 아미노기가 치환된 3번 위치의 절대배치가 (3R)인 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물.
  23. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물에 있어서 피롤리딘 고리 상에 아미노기가 치환된 3번 위치의 절대배치가 (3S)인 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물.
  24. 7-[7-아미노-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물;
    7-[7-아미노-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물;
    (3S)-10-[7-아미노-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1.2.3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물;
    7-[8-아미노-8-메틸-6-아자스피로[3.4]옥탄-5-일]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물;
    7-[8-아미노-8-메틸-6-아자스피로[3.4]옥탄-5-일]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물;
    (3S)-10-[8-아미노-8-메틸-6-아자스피로[3.4]옥탄-5-일]-9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1.2.3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물;
    7-[(7S)-7-아미노-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-1-[(1R, 2S)-2-플루 오로시클로프로필]-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물;
    7-[(7S)-7-아미노-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-1-시클로프로필-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물; 및 7-[(3S)-3-아미노-3-플루오로메틸-4-메틸피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로-1-시클로프로필]-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 그의 염, 또는 그들의 수화물로부터 선택되는 화합물.
  25. 제19항, 제20항 및 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물에 있어서 스피로 이환성 치환기 상에 아미노기가 치환된 부위의 절대배치가 (R)인 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물.
  26. 제19항, 제20항 및 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물에 있어서 스피로 이환성 치환기 상에 아미노기가 치환된 부위의 절대배치가 (S)인 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 의약.
  28. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 항균제.
  29. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 감염증의 치료제.
  30. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물을 투여하는 것을 특징으로 하는 질병의 치료방법.
  31. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물을 투여하는 것을 특징으로 하는 감염증의 치료방법.
  32. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물의 의약 제조를 위한 사용.
  33. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물의 항균제 제조를 위한 사용.
  34. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 염, 또는 그들의 수화물의 감염증 치료제 제조를 위한 사용.
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005111015A1 (ja) * 2004-05-13 2005-11-24 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. 置換ピロリジン誘導体
TW200640899A (en) * 2005-01-21 2006-12-01 Daiichi Seiyaku Co Fluoroalkylpyrrolidine derivative
US7563805B2 (en) * 2005-05-19 2009-07-21 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Tri-, tetra-substituted-3-aminopyrrolidine derivative
JP5017101B2 (ja) * 2005-05-20 2012-09-05 第一三共株式会社 不斉四置換炭素原子含有化合物の製法
WO2007037330A1 (ja) * 2005-09-28 2007-04-05 Daiichi Sankyo Company, Limited キノロン含有凍結乾燥製剤の製造方法
WO2007037303A1 (ja) * 2005-09-28 2007-04-05 Daiichi Sankyo Company, Limited テトラ置換－５－アザスピロ[２．４]へプタン誘導体の製法およびその光学活性中間体
US7977346B2 (en) 2006-01-17 2011-07-12 Guoqing Paul Chen Spiro compounds and methods of use
TWI386401B (zh) * 2006-03-27 2013-02-21 Daiichi Seiyaku Co 醫藥用水合物
RU2443698C2 (ru) * 2007-01-05 2012-02-27 Дайити Санкио Компани, Лимитед Конденсированное замещенное производное аминопирролидина
JP5174365B2 (ja) * 2007-03-23 2013-04-03 第一三共株式会社 キノロン含有凍結乾燥製剤の製造方法
CA2700227A1 (en) 2007-09-21 2009-04-02 Epiphany Biosciences, Inc. Valomaciclovir polymorphs
EP2421862B1 (en) 2009-04-21 2014-06-11 Purdue Research Foundation Octahydrobenzoisoquinoline modulators of dopamine receptors and uses therefor
CN103687489A (zh) 2011-05-18 2014-03-26 埃南塔制药公司 制备5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸及其衍生物的方法
CN104969452A (zh) 2013-01-25 2015-10-07 株式会社Iai 致动器
WO2019025250A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Basf Se SUBSTITUTED TRIFLUOROMETHYLOXADIAZOLES FOR COMBATING PHYTOPATHOGENIC FUNGI

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5872589A (ja) 1981-10-28 1983-04-30 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾオキサジン誘導体
IE58742B1 (en) * 1984-07-20 1993-11-05 Warner Lambert Co Substituted-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxauine-6-carboxylic acids; sibstituted-5-amino-6-6fluoro-4-oxo.1,4-dihydroquinoline-3 carboxylic acids; substituted-5-amino-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1.8-naphthyridine-3-carboxylic acids; derivatives thereof; pharmaceutical compositions comprising the compounds; and processes for producing the compounds
US4822801A (en) 1984-07-20 1989-04-18 Warner-Lambert Company 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivative as antibacterial agents
JPS61137885A (ja) 1984-12-08 1986-06-25 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １，８−ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびその塩
JPS61152682A (ja) 1984-12-27 1986-07-11 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
JPS61282382A (ja) 1985-06-06 1986-12-12 Dainippon Pharmaceut Co Ltd フエニル置換１，８−ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびその塩
JPH0635457B2 (ja) * 1985-06-28 1994-05-11 杏林製薬株式会社 ピリドンカルボン酸誘導体およびその製造方法
US4735949A (en) * 1986-02-18 1988-04-05 Warner-Lambert Company Disubstituted-7-pyrrolidinonaphthyridine antibacterial agents
JPS63198664A (ja) * 1986-03-31 1988-08-17 Sankyo Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
EP0242789A3 (en) 1986-04-25 1990-09-05 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quinoline derivates and processes for preparation thereof
JPS63152318A (ja) 1986-08-07 1988-06-24 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 抗マイコプラズマ剤
ZW16387A1 (en) * 1986-09-12 1988-05-25 Hoffmann La Roche Tricyclic compounds
EP0259804B1 (de) 1986-09-12 1993-11-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrido [3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, entsprechende pharmazeutische Präparate und im Verfahren verwendbare Zwischenprodukte
NZ222047A (en) 1986-10-08 1991-01-29 Bristol Myers Co Quinoline - or naphthyridine - carboxylic acid anti-bacterial agents
JPS63130594A (ja) 1986-11-21 1988-06-02 Tokyo Tanabe Co Ltd ベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸化合物及びその製造法
JPS63188626A (ja) 1987-01-30 1988-08-04 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸の可溶化方法
JPS643181A (en) 1987-06-23 1989-01-06 Sankyo Co Ltd Pyridonecarboxylic acid derivative
MY105136A (en) * 1988-04-27 1994-08-30 Daiichi Seiyaku Co Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives.
CA1336090C (en) 1988-08-31 1995-06-27 Isao Hayakawa Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives
US5286723A (en) * 1988-08-31 1994-02-15 Daiichi Seiyaku Co., Ltd. Spiro compound
JP2807277B2 (ja) 1988-08-31 1998-10-08 第一製薬株式会社 スピロ化合物
EP0486687A4 (en) * 1989-07-21 1992-06-17 Iolab Corporation Quinolonecarboxylic acid derivatives
JP2991381B2 (ja) 1990-07-16 1999-12-20 大日本製薬株式会社 新規キノリンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
KR920004385A (ko) 1990-08-09 1992-03-27 와꾸나가 기스께 신규 삼환화합물 또는 그의 염, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 항균제
JPH0559052A (ja) * 1990-08-09 1993-03-09 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 新規三環性化合物又はその塩及びこれを含有する抗菌剤
RU2100351C1 (ru) * 1991-05-28 1997-12-27 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные пиридонкарбоновой кислоты и композиция на их основе
DE4123918A1 (de) 1991-07-19 1993-01-21 Bayer Ag 8-vinyl- und 8-ethinyl-chinoloncarbonsaeuren
US5468742A (en) 1991-07-19 1995-11-21 Bayer Aktiengesellschaft 8-vinyl- and 9-ethinyl-quinolone-carboxylic acids
US5412098A (en) * 1991-12-27 1995-05-02 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Quinolone derivative or salt thereof and antibacterial containing the same
JPH05279364A (ja) 1992-02-07 1993-10-26 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 新規三環性化合物又はその塩及びこれを含有する抗菌剤
WO1993025545A1 (en) * 1992-06-09 1993-12-23 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinoline derivatives and processes for preparing the same
JPH06228138A (ja) 1993-02-03 1994-08-16 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ピリドシンノリン化合物またはその塩及びこれを含有する抗菌剤
TW273551B (ko) 1993-05-24 1996-04-01 Wakiei Seiyaku Kk
JPH0725873A (ja) 1993-07-09 1995-01-27 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd キノロン誘導体又はその塩並びに該化合物を含有する抗菌剤
NZ287139A (en) * 1994-06-14 1997-07-27 Dainippon Pharmaceutical Co Naphthyridine derivatives; preparative process and anti-tumour medicaments
DE69531305T2 (de) * 1994-10-20 2004-05-13 Wakunaga Seiyaku K.K. Pyridoncarboxylat- derivate oder salze davon und antibakterielle zusammensetzungen die diese als aktiven bestandteil enthalten
WO1996023775A1 (fr) 1995-01-30 1996-08-08 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Nouveaux derives d'acide pyridonecarboxylique ou de ses sels et agent antibacterien contenant ces derives en tant qu'ingredient actif
JP4323574B2 (ja) 1995-12-13 2009-09-02 大日本住友製薬株式会社 抗腫瘍剤
AU8038798A (en) * 1997-06-24 1999-01-04 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Cis-substituted fluoromethylpyrrolidine derivatives
WO2001072738A1 (fr) * 2000-03-31 2001-10-04 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive d'acide quinolone-carboxylique
US20070191356A1 (en) 2004-02-02 2007-08-16 Makoto Takemura Pyridobenzoxazine derivative
WO2005111015A1 (ja) 2004-05-13 2005-11-24 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. 置換ピロリジン誘導体
US7563805B2 (en) * 2005-05-19 2009-07-21 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Tri-, tetra-substituted-3-aminopyrrolidine derivative

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