BRPI0610114A2 - derivados de 3-aminopirrolidina tri- ou tetra-substituìdos - Google Patents

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BRPI0610114A2
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Hisashi Takahashi
Hiroaki Inagaki
Satoshi Komoriya
Makoto Takemura
Rie Miyauchi
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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Abstract

São propostos agentes antibacterianos sintéticos do tipo da quinolona tendo uma atividade antibacteriana potente contra uma ampla faixa de bactérias gram-positivas e gram-negativas e uma grande segurança, e remédios para infecções. Um composto representado pela fórmula geral abaixo, seu sal ou hidrato: I em que cada um de R1 e R2 representa hidrogênio etc.; R3 representa alquila C16 etc.; cada um de R4 e R5 representa independentemente hidrogênio, alquila C1-6 etc., desde que R4 e R5 não sejam simultaneamente átomos de hidrogênio, e podendo os substituintes R4 e R5 acima podem ser unidos para formar uma estrutura em anel espiro juntamente com o anel pirrolidina; cada um de R6 e R7 representa independentemente hidrogênio ou alquila C1-6 etc.; R8 representa um grupo haloalquila C-16 etc.; X1 representa hidrogênio ou halogênio; e A representa um átomo de nitrogênio ou uma estrutura parcial representada pela fórmula geral (I-1) abaixo.

Description

"DERIVADOS DE 3-AMINOPIRROLIDINA TRI- OU TETRA-SUBSTITUÍDOS"
Campo técnico
A presente invenção se refere a droga antibacteri-ana sintética de quinolona que é útil como um medicamentopara seres humanos, animais ou peixes, ou como um conservan-te antibacteriano
Fundamentos
Desde a descoberta de norfloxacina, foi muito me-lhorada a atividade antibacteriana e a farmacocinética demedicamentos antibacterianos sintéticos de quinolona (inclu-sive daqueles que contêm uma espinha dorsal de piridobenzo-xazina) e hoje em dia, eles são usados em quimioterapia parainfecções que incluem praticamente todas as infecções sistê-micas e um grande número de medicamentos se encontram em usoclinico (veja documento de patente 1 ou 2).
No entanto, recentemente vem aumentando no campoclinico o número de bactérias que apresentam uma baixa sen-sibilidade para medicamentos antibacterianos sintéticos dequinolona. As bactérias que são resistentes a medicamentosdiferentes dos medicamentos antibacterianos sintéticos dequinolona, por exemplo, e que também apresentam uma baixasensibilidade a medicamentos antibacterianos sintéticos dequinolona estão aumentando,tais como cocos Gram positivostais como Staphylococcus aureus (MRSA) e Pneumococcus (PRSP)insensíveis a antibióticos de (3-lactama e Enterococcus (VRE)insensíveis a medicamentos antibacterianos de aminoglicosi-deos. Conseqüentemente, há uma necessidade grande clinica deum medicamento que apresente uma eficácia maior contra coc-cus Gram-positivos.
Entrementes, a atividade antibacteriana de compos-tos antibacterianos sintéticos de quinolona recentemente de-senvolvidos é muito maior do que a dos compostos antibacte-rianos sintéticos de quinolona da técnica anterior (veja do-cumento de patentes 3 ou 4) . No entanto, foi relatado quemuitos tais compostos de quinolona que têm uma grande ativi-dade antibacteriana produzem efeitos colaterais baseados naação fisiológica ou farmacológica que não são observados emcompostos antibacterianos sintéticos de quinolona anterio-res. São impostas restrições, por exemplo, a administraçãode alguns compostos devido a efeitos colaterais tais como odesenvolvimento de niveis anormais de glicose sangüínea,cardiotoxicidade ou alergia retardada, ou o desenvolvimentode convulsões, e o desenvolvimento e uso de alguns compostoscomo medicamento foram abandonados. Em outras palavras, foidescoberto que muitos compostos eram insuficientes como ade-quados como um medicamento devido a intensos efeitos colate-rais apesar de sua grande atividade antibacteriana. Conse-qüentemente, é necessária uma metodologia de projeto de me-dicamento que seja diferente da de compostos anteriores, pa-ra assim prevenir a situação em que um composto de efeitoantibacteriano extremo não pode ser desenvolvido como medi-camento por produzir efeitos colaterais. Em outras palavrasé necessária uma metodologia de projeto que seja capaz deproduzir um composto que tem uma atividade antibacterianaconsideravelmente alta comparável ou similar à dos compostosconvencionais, e que ao mesmo tempo é dotada de adequacidadepara um medicamento que permita o uso do composto como medi-camento, um alto grau de segurança, por exemplo, sem efeitoscolaterais.
Efeitos colaterais exemplares que foram relatadospara agentes antibacterianos sintéticos de quinolona incluema indução de convulsões associadas com o uso concomitante deum agente antiinflamatório não esteróide, ação central (dis-túrbios do sistema nervoso central relativamente leves, taiscomo andar trôpego, dor de cabeça e insônia, assim como gra-ves efeitos colaterais tais como o desenvolvimento de con-vulsão letal), fototoxicidade (fotossensibilidade), hepato-toxicidade e cardiotoxicidade (uma anomalia observada comouma anomalia de eletrocardiograma que induz arritmia letal),alergia retardada e nivel anormal de glicose sangüínea (vejadocumentos não patentes 1 a 3).
Dos efeitos colaterais mencionados acima, casosclínicos significativos recentemente relatados envolvem car-diotoxicidade (uma anomalia cardíaca que induz arritmia le-tal e que é observada como uma anomalia de eletrocardiogramacom intervalo de QT ou QTc prolongado). Foi relatado que al-guns agentes antibacterianos de quinolona disponíveis no co-mércio produzem um intervalo de QT o de QTc nitidamente pro-longado, incluindo alguns casos sérios (anomalia de eletro-cardiograma induzindo arritmia letal) (documentos não de pa-tentes 1 a 3). Também são relatados efeitos colaterais taiscomo indução de urticária, que é um resultado de alergia re-tardada e nivel anormal de glicose sangüínea.Conseqüentemente, a fim de permitir o uso de agen-te antibacteriano de quinolona como um medicamento humano ouanimal, há uma demanda para um agente antibacteriano sinté-tico de quinolona que seja dotado com uma segurança melhora,efeitos colaterais mais brandos tais como indução de convul-são associada com o uso concomitante de um agente antiinfla-matório não esteróide, ação central, fototoxicidade (fotos-sensibilidade) e hepatotoxicidade, assim como efeitos cola-terais com cardiotoxicidade, alergia retardada e nivel anor-mal de glicose. Em outras palavras há uma grande demanda pa-ra um composto de quinolona simultaneamente dotado com umaatividade antibacteriana intensa e uma toxicidade seletiva.
[Documento de Patente 1] Pedido de Patente Japone-sa Publicada NO. (JP-A) 61-282382[Documento de Patente 2] JP-A 63-45261[Documento de Patente 3] JP-A 2-231475[Documento de Patente 4] JP-A 3-95176[Documento Não-patente 1] Hiroyuki Kobayashi Ed.,"Clinicai Applications of New-quinolone Agents", Iyaku-Journal-Sha (2001)
[Documento Não-patente 2] Drugs, Vol. 62, No. 1,página 13 (2002)
[Documento Não-patente 3] Toxicology Letters, Vol.127, página 269 (2002)
Descrição da invenção
PROBLEMAS A SEREM SOLUCIONADOS PELA INVENÇÃOLevando-se em vista a situação conforme descritaacima, um objetivo da presente invenção consiste em se pro-ver um agente antibacteriano sintético de quinolona e um a-gente terapêutico para uma infecção que apresenta um espec-tro amplo e uma intensa atividade antibacteriana tanto parabactérias Gram positivas como Gram negativas, e que sejamtambém extremamente seguros.
Meios para a solução do problema
Os inventores da presente invenção conduziram in-vestigação concentrando-se em um composto que tinha um grupo3-amino-pirrolidinila na posição 7 ou em posição equivalentede um composto de quinolona. No decorrer da investigação,inventores descobriram que um composto de quinolona tendo umgrupo 3-amino-pirrolidinila que é tri ou tetra-substituidonas posições 3 e 4 representados pela seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 6</formula>
que tem substituinte que é tipicamente um substi-tuinte alifático no átomo de carbono na posição 3, e um oudois substituintes que são também tipicamente um substituin-te alifático no átomo de carbono na posição 4 tem um espec-tro amplo de atividade antibacteriana intensa para bactériasGram-positivas e Gram-negativas, incluindo cocos Gram—positivos resistentes a medicamentos tais como pneumococosresistentes a uma multiplicidade de medicamentos que apre-sentam resistência a quinolona. Os inventores também desço-briram que tal composto de quinolona não somente tem tal a-tividade antibacteriana intensa, como também uma cardiotoxi-cidade mais baixa em comparação com medicamentos antibacte-rianos de quinolona cuja cardiotoxicidade tem sido recente-mente relatada na prática como um efeito colateral de medi-camentos antibacterianos de quinolona. Foi também constatadoque este composto tem um risco menor de produzir efeitos co-laterais tais como alergia retardada e nivel anormal de gli-cose sangüínea. Foi também constatado que este composto temuma absorvidade oral excelente, permeabilidade em órgãos etaxa de excreção na urina. Conseqüentemente, os inventoresda presente invenção descobriram que o composto de quinolonarepresentado pela fórmula (I) é um medicamento antibacteria-no sintético de quinolona que tem propriedades medicamento-sas excelentes incluindo uma atividade antibacteriana exce-lente e um alto grau de segurança, e também excelentes ca-racterísticas farmacocinéticas. A presente invenção foi com-pletada com base em tais descobertas.
Conseqüentemente, a presente invenção propõe um composto representado pela seguinte fórmula (I):
<formula>formula see original document page 7</formula>
ou um sal ou hidrato seuem que R1 representa um átomo de hidrogênio, umgrupo alquila contendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupocicloalquila contendo de 3 a 6 átomos de carbono, ou um gru-po carbonila substituído derivado de um aminoácido, um di-peptideo ou um tripeptideo; sendo o grupo alquila opcional-mente substituído com um substituinte selecionado do grupoque consiste em grupo hidróxi, grupo amino, átomo de halogê-nio, um grupo alquiltio contendo de 1 a 6 átomos de carbonoe um grupo alcóxi contendo de 1 a 6 átomos de carbono;
R2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo al-quila contendo de 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo ci-cloalquila contendo de 3 a 6 átomos de carbono; sendo o gru-po alquila opcionalmente substituído com um substituinte se-lecionado do grupo que consiste em grupo hidróxi, grupo ami-no, átomo de halogênio, um grupo alquiltio contendo de 1 a 6átomos de carbono e um grupo alcóxi contendo de 1 a 6 átomosde carbono;
R3 representa um grupo alquila contendo de 1 a 6átomos de carbono, um grupo cicloalquila contendo de 3 a 6átomos de carbono, um grupo alquenila contendo de 2 a 6 áto-mos de carbono, ou um grupo alquinila contendo de 2 a 6 áto-mos de carbono; sendo o grupo alquila opcionalmente substi-tuído com um substituinte selecionado do grupo que consisteem grupo hidróxi, grupo amino, átomo de halogênio, um grupoalquiltio contendo de 1 a 6 átomos de carbono e um grupo al-cóxi contendo de 1 a 6 átomos de carbono;
R4 e R5 representam independentemente átomo de hi-drogênio, átomo de halogênio, um grupo alquila contendo de 1a 6 átomos de carbono, um grupo alcóxi contendo de 1 a 6 á-tomos de carbono, um grupo alquenila contendo de 2 a 6 áto-mos de carbono; um grupo alquinila contendo de 2 a 6 átomosde carbono, ou um grupo cicloalquila opcionalmente substitu-ido contendo de 3 a 6 átomos de carbono; sendo o grupo al-quila, grupo alcóxi, grupo alquenila, e grupo alquinila, ouum grupo de cadeia reta ou ramificada; sendo o grupo alquilaopcionalmente substituído com um substituinte selecionado dogrupo que consiste em grupo hidróxi, grupo amino, átomo dehalogênio, um grupo alquiltio contendo de 1 a 6 átomos decarbono, e um grupo alcóxi contendo de 1 a 6 átomos de car-bono; e desde que R4 e R5 não sejam simultaneamente átomosde hidrogênio; ou então
os substituintes R4 e R5 representam em conjunto(a) uma estrutura ciclica de 3 a 6 membros incluindo o átomode carbono compartilhado por R4 e R5 para formar uma estru-tura espirociclica com anel pirrolidina, contendo o assimanel espiro opcionalmente átomo de oxigênio ou átomo de en-xofre como um átomo do membro do anel, e sendo opcionalmentesubstituído com um grupo alquila contendo de 1 a 6 átomos decarbono opcionalmente tendo um átomo de halogênio ou umsubstituinte; ou (b) grupo exometileno se ligando ao anelpirrolidina por ligação dupla, tendo o grupo exometileno op-cionalmente 1 ou 2 substituintes selecionados de grupo hi-dróxi, grupo amino, átomo de halogênio, um grupo alquiltiocontendo de 1 a 6 átomos de carbono, e um grupo alcóxi con-tendo de 1 a 6 átomos de carbono;
R6 e R7 representam independentemente um átomo dehidrogênio ou um grupo alquila contendo de 1 a 6 átomos decarbono;
R8 representa um grupo alquila halo-substituidocontendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila halo-substituido contendo de 3 a 6 átomos de carbono, umgrupo fenila halo-substituido, ou um grupo heteroarila halo-substituido;
R9 representa átomo de hidrogênio, um grupo feni-la, um grupo acetóxi-metila, um grupo pivaloil-oximetila, umgrupo etóxi-carbonila, um grupo colina, dimetil-aminoetila,grupo 5-indanila, grupo ftalidinila, 5-grupo alquil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ilmetila, grupo 3-acetóxi-2-oxobutila, um grupoalquila contendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcó-xi-metila contendo de 2 a 7 átomos de carbono, ou um grupofenilalquila compreendendo um grupo alquileno contendo de 1a 6 átomos de carbono e um grupo fenila;
X1 representa um átomo de hidrogênio ou um átomode halogênio; e
A representa um átomo de nitrogênio ou uma porçãorepresentada pela fórmula (II):
em que X2 representa um átomo de hidrogênio, umgrupo alquila contendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupoalcóxi contendo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo ciano, á-tomo de halogênio, um grupo metila halo-substituido, ou umgrupo halo-metóxi; ou então X2 e R8 podem se combinar paraformar uma estrutura ciclica incluindo uma parte do núcleomãe, contendo o anel assim formado opcionalmente átomo deoxigênio, átomo de nitrogênio, ou átomo de enxofre como umátomo constituindo o anel e sendo opcionalmente substituídocom um grupo alquila contendo de 1 a 6 átomos de carbono,tendo opcionalmente um substituinte.
A presente invenção também propõe um medicamentocontendo o composto representado pela fórmula (I) ou um salou hidrato seu como ingrediente ativo.
A presente invenção também propõe um método para otratamento de uma doença por administração do composto re-presentado pela fórmula (I) ou de um sal ou de um hidratoseu. A presente invenção também propõe o uso do composto re-presentado pela fórmula (I) ou de um sal ou um hidrato seupara a produção de um medicamento.
Efeito da invenção
A presente invenção propõe um medicamento sintéti-co de quinolona que tem excelentes propriedades medicamento-sas, tais como uma atividade antibacteriana intensa não so-mente para bactérias Gram-negativas como também para cocosGram-positivos que se tornaram menos sensíveis a agentes an-tibacterianos de quinolona, alto grau de segurança e carac-terísticas farmacocinéticas favoráveis.
Descrição sucinta do desenho
A Figura 1 é um gráfico mostrando a ação de MBI docomposto Comparativo 1 e do composto do Exemplo 9 contraCYP3A4.A Figura 2 é um gráfico mostrando so efeitos tera-pêuticos de composto Comparativo 1 e do composto do Exemplo9 em um modelo de infecção pulmonar local murino por PRSP.
A Figura 3 é uma vista mostrando so resultado daanálise estrutural de raios X para o composto produzido noExemplo de Referência 107.
A Figura 4 é um gráfico mostrando so efeitos tera-pêuticos do composto Comparativo 1 e do composto do Exemplo9 em um modelo de cistite simples de rato por E. coli.
Os melhores modos de se colocar em prática a in-venção
Em primeiro lugar, são descritos os substituintesda fórmula (I).
R1 representa átomo de hidrogênio, um grupo alqui-la contendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalqui-la contendo de 3 a 6 átomos de carbono, ou um grupo carboni-la substituído derivado de um aminoácido, um dipeptideo ouum tripeptideo. Quando R1 é um grupo alquila, ele pode sersubstituído com um substituinte selecionado do grupo queconsiste em grupo hidróxi, grupo amino, átomo de halogênio,um grupo alquiltio contendo de 1 a 6 átomos de carbono, e umgrupo alcóxi contendo de 1 a 6 amos de carbono.
R2 representa átomo de hidrogênio, um grupo alqui-la contendo de 1 a t átomos de carbono, ou um grupo cicloal-quila contendo de 3 a 6 átomos de carbono. Quando R2 é umgrupo alquila, ele pode ser substituído com um substituinteselecionado do grupo que consiste em grupo hidróxi, grupoamino, átomo de halogênio, um grupo alquiltio contendo de 1a 6 átomos de carbono, e um grupo alcóxi contendo de 1 a 6átomos de carbono.
Quando R1 ou R2 é um grupo alquila, o grupo alquilapode ou ser um grupo alquila de cadeia reta ou de cadeia ra-mifiçada. 0 grupo alquila é, de preferência, grupo etila,grupo etila, grupo propila ou grupo isopropila, sendo maispreferível grupo metila ou grupo etila, sendo o mais prefe-rível grupo metila.
Quando R1 ou R2 é um grupo alquila tendo grupo hi-dróxi ou grupo amino como o seu substituinte, o grupo alqui-la pode ser qualquer alquila de cadeia reta ou ramificadacontendo de 1 a t átomos de carbono e o grupo alquila é, depreferência substituído com o substituinte no seu átomo decarbono terminal. O grupo alquila tendo grupo hidróxi é, depreferência, um grupo alquila contendo até 3 átomos de car-bono e, os exemplos preferíveis incluem grupo hidróxi-metila, grupo 2-hidróxi-etila, grupo 2-hidróxi-propila egrupo 3-hidróxi-propila. O grupo alquila tendo grupo aminoé, de preferência, um grupo alquila contendo até 3 átomos decarbono, e exemplos preferíveis incluem grupo aminometila,grupo 2-aminoetila, grupo 2-aminopropila e grupo 3-aminopropila.
Quando R1 ou R2 é um grupo alquila tendo um átomode halogênio como seus substituinte, o grupo alquila podeser qualquer um dos grupos alquila de cadeia reta ou ramifi-cada contendo de 1 a 6 átomos de carbono, e o átomo de halo-gênio é, de preferência, átomo de flúor. 0 número de substi-tuições com flúor não é limitado e a substituição pode serde monoflúor-substituição a perflúor-substituição. Os subs-tituintes preferíveis como exemplos de grupo alquila haloge-nado são grupos alquila halo-substituidos e incluem grupomonoflúor-metila, grupo diflúor-metila, grupo triflúor-metila e grupo 2,2,2-triflúor-etila.
Quando R1 ou R2 é um grupo alquila que tem um grupoalquiltio ou um grupo alcóxi como seu substituinte, o grupoalquila pode ou ser um grupo alquila de cadeia reta ou decadeia ramificada, e a porção alquila do grupo alquiltio edo grupo alcóxi pode também ou ser uma porção alquila de ca-deia reta ou ramificada. Grupos alquila exemplares que têmum grupo alquiltio incluem um grupo alquiltio metila, umgrupo alquiltio etila, e um grupo alquiltio propila, e ogrupo alquiltio em tais grupos é, de preferência, um quecontém de 1 a 3 átomos de carbono. São mais preferíveis ogrupo metiltio metila, grupo etiltio metila, e grupo metil-tio etila. Grupos alquila exemplares que tem um grupo alcóxiincluem um grupo alcóxi metila, um grupo alcóxi etila, e umgrupo alcóxi propila e o grupo alcóxi em tais grupos é, depreferência, um que contém de 1 a 3 átomos de carbono. Osmais preferíveis são grupo metóxi-metila, grupo etóxi-metilae grupo metóxi-etila.
Quando R1 ou R2 é um grupo cicloalquila, é, de pre-ferência, um grupo ciclopropila ou grupo ciclobutila, sendomais preferível grupo ciclopropila. 0 substituinte do grupocicloalquila pode ser um ou mais grupos selecionados de umgrupo alquila contendo de 1 a 6 átomos de carbono, átomo dehalogênio, grupo amino e grupo hidróxi, e exemplos do subs-tituinte preferível incluem grupo metila, grupo etila, átomode flúor, átomo de cloro, grupo amino, e grupo hidróxi.
A combinação preferível de R1 e R2 inclui a combi-nação em que R1 é átomo de hidrogênio, um grupo alquila, umgrupo cicloalquila, ou um grupo carbonila substituído deri-vado de um aminoácido, de um dipeptideo ou de um tripeptideoe R2 é átomo de hidrogênio. Dentre estes, a combinação pre-ferível é uma em que R1 é átomo de hidrogênio, um grupo al-quila, ou um grupo cicloalquila, e R2 é átomo de hidrogênio.
O grupo alquila em tal caso é, de preferência, grupo metilaou grupo etila, sendo mais preferível um grupo metila. 0grupo cicloalquila é, de preferência, grupo ciclopropila ougrupo ciclobutila, sendo mais preferível grupo ciclopropila.
É mais preferível que a combinação de R1 e R2 seja a combi-nação em que tanto R1 como R2 sejam átomos de hidrogênio oua combinação em que um de R1 e R2 seja átomo de hidrogênio eo outro seja grupo metila, grupo etila, grupo flúor-etila ougrupo ciclopropila.
Um derivado de quinolona em que R1 é um grupo car-bonila substituído derivado de um aminoácido, de um dipepti-deo, ou de um tripeptideo, e R2 é átomo de hidrogênio é útilcomo um promedicamento. 0 aminoácido, dipeptideo ou tripep-tideo usado na produção de um tal promedicamento é aqueleque é capaz de produzir um composto de amina livre por cli-vagem, em um corpo vivo, da ligação peptidica entre o grupocarboxila e o grupo amino que tem R1 e R2 ligado a ele. E-xemplos do grupo carbonila substituído usado na produção deum tal promedicamento incluem substituintes de carbonilasubstituído derivados de um aminoácido tais como glicina,alanina ou ácido aspártico; de um dipeptideo constituído porglicina, alanina ou asparagina tal como glicina-glicina,glicina-alanina ou alanina-alanina; e de um tripeptideoconstituído de glicina, alanina ou asparagina tal como gli-cina-glicina-alanina, ou glicina-alanina-alanina.
R3 representa um grupo alquila contendo de 1 a 6átomos de carbono, um grupo cicloalquila contendo de 3 a 6átomos de carbono, um grupo alquenila contendo de 2 a 6 áto-mos de carbono, ou um grupo alquinila contendo de 2 a 6 áto-mos de carbono. Quando R3 é um grupo alquila, ele pode seropcionalmente substituído com um substituinte selecionado dogrupo que consiste em grupo hidróxi, grupo amino, átomo dehalogênio, um grupo alquiltio contendo de 1 a 6 átomos decarbono, e um grupo alcóxi contendo de 1 a 6 átomos de car-bono .
Quando R3 é um grupo alquila, o grupo alquila podeou ser um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada. O gru-po alquila é, de preferência, grupo metila, grupo etila,grupo propila, ou grupo isopropila. Dentre estes, o preferi-do é grupo metila ou grupo etila, e sendo o mais preferívelo grupo metila.
O grupo cicloalquila que contém de 3 a 6 átomos decarbono é, de preferência, grupo ciclopropila ou grupo ci-clobutila, sendo mais preferível grupo ciclopropila.
O grupo alquenila que contém de 2 a 6 átomos decarbono é, de preferência, um que tem uma ligação dupla quenão é especificamente limitada quanto a sua localização. Ospreferidos são grupo vinila, grupo propenila e grupo buteni-la. 0 grupo alquinila que contém de 2 a 6 átomos de carbonoé também, de preferência, um que contém uma ligação triplaque não é especificamente limitada quanto a sua localização.
Os preferidos são grupo etinila, propinila e butinila. Den-tre os mencionados acima, os preferidos são grupo vinila egrupo etinila.
Quando R3 é um grupo alquila, ele pode ser opcio-nalmente substituído com um substituinte selecionado do gru-po que consiste no grupo hidróxi, grupo amino, átomo de ha-logênio,, um grupo alquiltio contendo de 1 a 6 átomos decarbono e um grupo alcóxi contendo de 1 a 6 átomos de carbo-no.
Quando o substituinte do grupo alquila é grupo hi-dróxi ou grupo amino, o grupo alquila é, de preferência,substituído com tal substituinte no átomo de carbono termi-nal. Exemplos preferíveis do grupo alquila que tem grupo hi-dróxi são grupo hidróxi-metila, grupo 2-hidróxi-etila, grupo2-hidróxi-propila, e grupo 3-hidróxi-propila, e exemplospreferíveis do grupo alquila que tem grupo amino são grupoaminometila, grupo 2-amino-etila, grupo 2-amino-propila egrupo 3-amino-propila. O grupo alquila que tem o grupo hi-dróxi ou o grupo amino é de preferência grupo metila ou gru-po etila tendo tal grupo e sendo mais preferível grupo meti-la tendo tal grupo, tal como, por exemplo, grupo hidróxi-metila ou grupo aminometila.
Quando o grupo alquila tem um átomo de halogêniocomo seu substituinte, o grupo alquila pode ser qualquer umdos grupos alquila de cadeia reta ou ramificada contendo de1 a 6 átomos de carbono. 0 grupo preferido é grupo metila,grupo etila tendo um átomo de halogênio, sendo mais preferi-do grupo metila tendo um átomo de halogênio. 0 átomo de ha-logênio preferível é átomo de flúor. 0 número de substitui-ções de flúor não é limitado e a substituição pode ser mono-flúor-substituição a perflúor-substituição. Grupos alquilahalo-substituidos exemplares incluem grupo monoflúor-metila,grupo diflúor-metila, grupo triflúor-metila, e grupo 2,2,2-triflúor-etila, sendo preferido o grupo monoflúor-metila,grupo diflúor-metila, e grupo triflúor-metila.
Quando o substituinte do grupo alquila é um grupoalquiltio ou um grupo alcóxi, o grupo alquila pode ou ser umgrupo alquila de cadeia reta ou ramificada, e a porção al-quila no grupo alquiltio ou no grupo alcóxi pode também serou um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada. 0 grupoalquila que tem um grupo alquiltio é, de preferência, umgrupo alquiltio-metila ou um grupo alquiltio-etila, e o gru-po alquiltio é, de preferência um contendo 1 ou 2 átomos decarbono. Os preferidos são grupo metiltio-metila, grupo e-tiltio-metila, e o grupo metiltio-etila. O grupo alquila quetem um grupo alcóxi é, de preferência, um grupo alcóxi-metila, ou um grupo alcóxi etila, e o grupo alcóxi é, depreferência, um contendo 1 ou 2 átomos de carbono. Os prefe-ridos são grupo metóxi-metila, grupo etóxi—metila, e grupometóxi-etila. Os mais preferidos são grupo metiltio-metila egrupo metóxi-metila.
Quando R3 é um grupo cicloalquila, o substituinteconsiste em um ou mais grupos selecionados do grupo que con-siste em um grupo alquila contendo de 1 a 6 átomos de carbo-no, átomo de halogênio, grupo amino e grupo hidróxi. Os e-xemplos preferíveis de tal substituinte são grupo metila,grupo etila, átomo de flúor, e átomo de cloro.
Exemplos preferíveis de R3 incluem aqueles quecontêm 1 ou 2 átomos de carbono tais como grupo metila; gru-po etila; grupo vinila; grupo metila ou grupo etila flúor-substituido; grupo metila ou grupo etila tendo grupo aminoou grupo hidróxi; e grupo metila tendo grupo tiometila ougrupo metóxi. R3 é mais preferivelmente grupo metila ou gru-po etila.
R4 e R5 representam independentemente átomo de hi-drogênio, átomo de halogênio, um grupo alquila contendo de 1a 6 átomos de carbono, um grupo alcóxi contendo de 1 a 6 á-tomos de carbono, um grupo alquenila contendo de 2 a 6 áto-mos de carbono, um grupo alquinila contendo de 2 a 6 átomosde carbono, ou um grupo cicloalquila opcionalmente substitu-ído contendo de 3 a 6 átomos de carbono. Quando R4 ou R5 éum grupo alquila, ele pode ser substituído com um substitu-inte selecionado do grupo que consiste em grupo hidróxi,grupo amino, átomo de halogênio, um grupo alquiltio contendode 1 a 6 átomos de carbono, e um grupo alcóxi contendo de 1a 6 átomos de carbono. R4 e R5 não são simultaneamente áto-mos de hidrogênio.
R4 e R5 podem também se combinar ente si para for-mar
(a) uma estrutura ciclica de 3 a 6 membros inclu-indo o átomo de carbono compartilhado por R4 e R5 para for-mar uma estrutura espirociclica com o anel pirrolidina, oassim formado anel espiro contendo opcionalmente átomo deoxigênio ou átomo de enxofre como um átomo membro do anel, esendo opcionalmente substituído com um átomo de halogênio ougrupo alquila contendo de 1 a 6 átomos de carbono tendo op-cionalmente um substituinte; ou
(b) grupo exometileno que s liga ao anel de pirro-lidina por ligação duplo, tendo o grupo exometileno opcio-nalmente 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo hidróxi,grupo amino, átomo de halogênio, um grupo alquiltio contendode 1 a 6 átomos de carbono, e um grupo alcóxi contendo de 1a 6 átomos de carbono.
Quando R4 ou R5 é um grupo alquila, ele pode ser ouum grupo alquila de cadeia reta ou ramificada e pode sergrupo metila, grupo etila, grupo propila, ou grupo isopropi-la; sendo mais preferível grupo metila ou grupo etila; esendo o mais preferido grupo metila.
Quando R4 ou R5 é um grupo alquila e este alquilatem grupo hidróxi ou grupo amino como o seu substituinte, ogrupo alquila é, de preferência, substituído com tal substi-tuinte no seu átomo de carbono terminal. O grupo alquila quetem grupo hidróxi é, de preferência, aquele que contém até 3átomos de carbono, e exemplos preferíveis incluem grupo hi-dróxi-metila, grupo 2-hidróxi-etila, grupo 2-hidróxi-propila, egrupo 3-hidróxi-propila. O grupo alquila que tem grupo aminoé, de preferência, um que contém até 3 átomos de carbono, eexemplos preferíveis incluem grupo aminometila, grupo 2-aminoetila, grupo 2-aminopropila e grupo 3-aminopropila.
Quando R4 ou R5 é um grupo alquila e este grupo al-quila tem um átomo de halogênio como seu substituinte, ogrupo alquila pode ser um grupo alquila de cadeia reta ouramificada contendo de 1 a 6 átomos de carbono, e o átomo dehalogênio é, de preferência, átomo de flúor. O número desubstituições com flúor não é limitado e as substituiçõespodem consistir em monoflúor-substituição a preferíveis comoexemplos como grupo de alquila halogenado são grupos perflu-ór-substituição. Os substituintes alquila halo-substituidose incluem grupo monoflúor-metila, grupo diflúor-metila, gru-po triflúor-metila e grupo 2,2,2-triflúor-etila.
Quando R4 ou R5 é um grupo alquila tendo um grupoalquiltio ou um grupo alcóxi como seu substituinte, o grupoalquila pode ser um grupo alquila de cadeia reta ou ramifi-cada e a porção alquila no grupo alquiltio ou do grupo alcó-xi pode também ser um grupo alquila de cadeia reta ou rami-ficada. O grupo alquila que tem um grupo alquiltio é, depreferência, um grupo alquiltiometila, um grupo alquiltioe-tila, ou um grupo alquiltiopropila e o grupo alquiltio é, depreferência, um que contém de 1 a 3 átomos de carbono. Émais preferível que o grupo alquila que tem um grupo alquil-tio seja grupo metiltio-metila, grupo etiltio-metila, ougrupo metiltio-etila. O grupo alquila que tem um grupo alcó-xi é, de preferência, um grupo alcóxi-metila, um grupo alcó-xi-etila, ou um grupo alcóxi-propila, e o grupo alcóxi é, depreferência, um que contém de 1 a 3 átomos de carbono. Émais preferível que o grupo alquila que tem um grupo alcóxiseja grupo metóxi-metila, grupo etóxi-metila ou grupo metó-xi-etila.
Quando R4 ou R5 é um grupo cicloalquila, ele é, depreferência, grupo ciclopropila ou grupo ciclobutila, sendomais preferível grupo ciclopropila. Quando R4 ou R5 é umgrupo cicloalquila substituído, o substituinte pode ser omesmo como no mesmo caso de R3, e consiste em pelo menos umsubstituinte selecionado do grupo que consiste em um grupoalquila que contém de 1 a 6 átomos de carbono, átomo de ha-logênio, grupo amino, e grupo hidróxi. Exemplos preferíveisde tal substituinte são grupo metila, grupo etila, átomo deflúor, e átomo de cloro.
Quando R4 ou R5 é um átomo de halogênio, ele podeser átomo de flúor, átomo de cloro ou átomo de iodo, e depreferência, átomo de flúor.
Quando R4 ou R5 é um grupo alcóxi, ele pode serqualquer um dos grupos alcóxi derivados do grupo alquilaconforme descrito acima e é, de preferência, um grupo alcóxicontendo de 1 a 3 átomos de carbono. Exemplares de tais gru-pos alcóxi incluem grupo metóxi e grupo etóxi.
Quando R4 ou R5 é um grupo alquenila ou um grupoalquinila, estes grupos podem ser conforme definido acimapara R3.
Quando R4 e R5 se combinam entre si para formar umaestrutura espirociclica, R4 e R5 formam em conjunto uma ca-deia polimetilênica contendo de 2 a 5 átomos de carbono e asextremidades opostas da cadeia polimetilênica assim formadase ligam ao átomo de carbono que tem a ele ligados R4 e R5para assim formar uma estrutura cíclica. 0 anel assim forma-do pode ter um tamanho de anel de 3 membros a seis membrose, dentre estes, os preferidos são o anel de 3 membros ou oanel de 4 membros, sendo o mais preferido o anel de 3 mem-bros. 0 grupo metileno na cadeia polimetilênica pode sersubstituído com átomo de oxigênio ou átomo de enxofre paraformar um heterociclo saturado. 0 anel formado por R4 e R5 éopcionalmente substituído com um átomo de halogênio ou umgrupo alquila opcionalmente substituído contendo de 1 a 6átomos de carbono. Átomos de halogênio exemplares incluemátomo de flúor e átomo de cloro. O grupo alquila pode ser ouum grupo alquila de cadeia reta ou ramificada, e os preferi-dos são grupo metila, grupo etila, grupo propila e grupo i-sopropila, sendo os mais preferidos grupo metila ou grupoetila. Este grupo alquila é opcionalmente substituído com umsubstituinte que é, de preferência, um átomo de halogênio.
Quando R4 e R5 formam em conjunto um grupo exometi-leno que se liga ao anel pirrolidina por ligação dupla, for-ma-se uma ligação carbono-carbono dupla usando-se o átomo decarbono na posição 4 do grupo pirrolidinila tendo os R4 e R5ligados a ele como um dos átomos de carbono. Em tal caso, aporção substituinte de pirrolidinila tem uma estrutura re-presentada pela fórmula abaixo:em que R e R , representam ambos átomos de hi-drogênio, ou então um deles representa um átomo de hidrogê-nio e o outro representa um substituinte selecionado do gru-po que consiste em grupo hidróxi, grupo amino, átomo de ha-logênio, um grupo alquiltio contendo de 1 a 6 átomos de car-bono, ou um grupo alcóxi contendo de 1 a 6 átomos de carbo-no .
Quando o substituinte do grupo exometileno é grupoalquiltio ou grupo alcóxi, a porção alquila dele pode seropcionalmente substituída com um substituinte selecionado dogrupo que consiste em grupo hidróxi, grupo amino, átomo dehalogênio, um grupo alquiltio contendo de 1 a 6 átomos decarbono, e um grupo alcóxi contendo de 1 a 6 átomos de car-bono. Dentre estes, o grupo alquiltio contendo de 1 a 6 áto-mos de carbono ou o grupo alcóxi contendo de 1 a 6 átomos decarbono é de preferência um grupo alquiltio ou alcóxi con-tendo de 1 a 3 átomos de carbono, sendo mais preferível,grupo metiltio, grupo etiltio, grupo metóxi, ou grupo etóxi,sendo ainda mais preferível grupo metiltio ou grupo metóxi.
É preferível que o grupo exometileno não sejasubstituído com um substituinte diferente do átomo de hidro-gênio. No entanto, quando o grupo exometileno tem um substi-tuinte, o substituinte é, de preferência, grupo hidróxi,grupo amino, átomo de flúor, átomo de cloro, grupo metiltio,ou grupo metóxi.
Uma combinação preferível de R4 e R5 é uma em queum de R4 e R5 é átomo de hidrogênio e o outro é átomo deflúor, grupo metila, grupo etila, grupo propila normal, gru-po isopropila, grupo butila normal, grupo ciclopropila, gru-po fluormetila, grupo metóxi, grupo vinila ou grupo etinila.
Também é preferido que R4 e R5 formem em conjunto um anelciclopropano ou anel ciclobutano incluindo o átomo de carbo-no compartilhado por R4 e R5 para formar uma estrutura espi-ro ciclica. Além disso, R4 e R5 se combinam, de preferência,para formar um grupo exoalquileno contendo de 2 a 5 átomosde carbono.
R4 ou R5 é, de preferência, um grupo flúor-alquila,um átomo de flúor, ou uma estrutura espirociclica ou grupoexometileno pela construção da combinação destes.
R6 e R7 representam independentemente átomo de hi-drogênio ou um grupo alquila contendo de 1 a 6 átomos decarbono. O grupo alquila pode ou ser um grupo alquila de ca-deia reta ou ramificada e os grupos preferidos são grupo me-tila, grupo etila, grupo propila e grupo isopropila. os maispreferidos são grupo metila ou grupo etila, sendo o maispreferido grupo metila. É preferível que ambos R6 e R7 sejamátomos de hidrogênio.
R8 representa um grupo alquila halo-substituidocontendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquilahalo-substituido contendo de 3 a 6 átomos de carbono, umgrupo fenila halo-substituido, ou um grupo heteroarila halo-substituido .
Quando R8 é um grupo alquila halo-substituido con-tendo de 1 a 6 átomos de carbono, a porção grupo alquila po-de ser um grupo de cadeia reta ou ramificada conforme exem-plificado pelo grupo metila, grupo etila, grupo propila,grupo isopropila, grupo butila, grupo isobutila, grupo sec-butila, e grupo terc-butila. Dentre estes, o preferido é ogrupo etila. 0 átomo de halogênio que substitui o grupo al-quila é, de preferência, átomo de flúor ou átomo de cloro, esendo o mais preferível o átomo de flúor. Exemplos do grupoalquila halo-substituido incluem fluormetila, grupo 1-fluoretila, e grupo 2-fluoretila, sendo o preferido o grupo2-fluoretila.
Quando R8 é um grupo cicloalquila halo-substituidocontendo de 3 a 6 átomos de carbono, o grupo alquila ciclicoexemplar inclui grupo ciclopropila, grupo ciclobutila, egrupo ciclopentila, sendo o preferido o grupo ciclopropila.
Átomos de halogênio substituintes exemplares incluem átomode flúor e átomo de cloro e o preferido é o átomo de flúor.
A mono-substituição com o átomo de halogênio é suficiente eo preferido é o grupo monoflúor-ciclopropila e o mais prefe-rido é o grupo cis-monoflúor-ciclopropila.
O átomo de halogênio no grupo fenila halo-substituido é, de preferência, átomo de flúor ou átomo decloro, sendo mais preferível o átomo de flúor. A substitui-ção com o átomo de halogênio é, de preferência uma mono oudi-substituição. Os grupos fenila halo-substituidos são depreferência grupo 2-flúor-fenila, grupo 4-flúor-fenila, ougrupo 2,4-diflúor-fenila.
O grupo heteroarila do grupo heteroarila halo-substituido pode ser um grupo heterociclico aromático decinco membros ou de seis membros contendo um ou mais hetero-átomos selecionados do átomo de nitrogênio, átomo de enxofree átomo de oxigênio. Dentre tais grupos heteroarila, o pre-ferido é um grupo heterociclico aromático de cinco membrosou de seis membros contendo nitrogênio, contendo 1 ou 2 áto-mos de nitrogênio. Exemplares de tais grupos incluem grupopiridila, grupo pirimidila, grupo piperidinila, grupo pirro-lidinila, grupo morfolinila, grupo pirrolila, grupo imidazo-lila, grupo pirazolila, grupo piridila, grupo pirimidinila,grupo piridazinila, grupo pirrolidinila, grupo pirrolinila,grupo imidazolidinila, grupo imidazolinila, grupo pirazoli-dinila, grupo pirazolinila, grupo piperidila e grupo pipera-zinila e dentre estes, o preferido é o grupo piridila. O á-tomo de halogênio é, de preferência, átomo de flúor ou átomode cloro, sendo mais preferível o átomo de flúor.A substitu-ição com o átomo de halogênio é, de preferência, uma mono oudi-substituição.
R8 é, de preferência, um grupo cicloalquila halo-substituido contendo de 3 a 6 átomos de carbono, e, e prefe-rência, um grupo halo-ciclopropila, sendo mais preferível1,2-cis-2-halo-propila, e especialmente, um grupo (lR,2S)-2-halociclopropila. O mais preferível é o grupo monoflúor-ciclopropila e especialmente, o grupo cis-monoflúor-ciclopropila.O mais preferível é o grupo 1,2-cis-2-flúorciclopropila eespecialmente o grupo (IR,2S)-2-flúor-ciclopropila.
R9 representa átomo de hidrogênio, grupo fenila,grupo acetóxi-metila, grupo pivaloil oximetila, grupo etóxi-carbonila, grupo colina, grupo dimetil aminoetila, gp 5-indanila, grupo ftalidinila, grupo 5-alquil-2-oxo-l,3-dioxo-4-ilmetila. O grupo 3-acetóxi-2-oxobutila, um grupo alquilacontendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcóxi-metilacontendo de 2 a 7 átomos de carbono, ou um grupo fenil-alquila compreendendo um grupo alquileno contendo de 1 a 6átomos de carbono, e grupo fenila.
R9 é, de preferência átomo de hidrogênio.
X1 representa átomo de hidrogênio ou um átomo dehalogênio. 0 átomo de halogênio preferido é átomo de flúorou átomo de cloro, sendo o mais preferido o átomo de flúor.X1 é, de preferência átomo de flúor ou átomo de hidrogênio.
A representa átomo de ng ou uma porção representa-da pela fórmula (II):
<formula>formula see original document page 28</formula>
Em que X2 representa um grupo alquila contendo de1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcóxi contendo de 1 a 6átomos de carbono, átomo de hidrogênio, grupo ciano, átomode halogênio, um grupo metila halo-substituido, ou um grupohalo-metóxi. X2 em conjunto com R8 podem se combinar paraformar uma estrutura ciclica incluindo uma parte do outronúcleo e o anel assim formado pode opcionalmente conter áto-mo de oxigênio, átomo de nitrogênio ou átomo de enxofre comoum átomo membro do anel, e o anel pode ser substituído comum grupo alquila contendo de 1 a 6 átomos de carbono tendoopcionalmente um substituinte.
Quando A é uma porção representada pela fórmula(II), e X2 é um grupo alquila contendo de 1 a 6 átomos decarbono, X2 pode ser um grupo alquila de cadeia reta ou ra-mificada. É preferível que X2 seja grupo metila, grupo eti-la, grupo propila, ou grupo isopropila, e dentre estes, ospreferidos são grupo metila e grupo etila, sendo o mais pre-ferido o grupo metila. Quando X2 é um grupo alcóxi contendode 1 a 6 átomos de carbono, ele pode ser qualquer um dosgrupos alcóxi derivados do grupo alquila conforme descritoacima. Dentre os descritos acima, X2 é, de preferência, umgrupo alquila contendo de 1 a 3 átomos de carbono ou um gru-po alcóxi contendo de 1 a 3 átomos de carbono, sendo o maispreferível o grupo metila ou grupo metóxi.
Quando X2 é um átomo de halogênio, ele é, de pre-ferência, átomo de flúor ou átomo de cloro, sendo mais pre-ferivelmente átomo de flúor. Quando X2 é um grupo metila ha-lo-substituido, o átomo de halogênio é, de preferência, áto-mo de flúor ou átomo de cloro, sendo o mais preferível átomode flor. Grupos metila halo-substituidos exemplares incluemgrupo fluormetila, grupo difluormetila e grupo trifluormeti-la. De modo análogo, quando X2 é um grupo halo-metóxi, o á-tomo de halogênio e, de preferência, átomo de flúor ou átomode cloro, sendo mais preferível átomo de flúor. Grupos dehalo-metóxi exemplares incluem grupo flúor-metóxi, grupo di-flúor-metóxi, e grupo triflúor-metóxi.
Quando A é uma porção representada pela fórmula(II), X2 e R8 podem se combinar entre si para formar uma es-trutura cíclica contendo uma parte da espinha dorsal de qui-nolona (3 átomos, mais exatamente o átomo de carbono tendo aele ligado X2; o átomo de nitrogênio tendo a ela ligado R8;e o átomo de carbono entre os núcleos que têm a eles ligadosX2 e R8) . 0 anel formado pode ter, de preferência, o tamanhode um anel de 5 a 7 membros, e o anel pode ser tanto satura-do como insaturado. Esta estrutura ciclica pode também con-ter átomo de oxigênio, átomo de nitrogênio, ou átomo de en-xofre como um átomo constituinte do anel, e esta estruturaciclica pode ainda ser substituída com um grupo alquila quecontém de 1 a 6 átomos de carbono conforme descrito acimapara X2. A estrutura ciclica contém, de preferência, átomode oxigênio, e é, de preferência, substituída com um grupometila. Tal estrutura parcial e, de preferência, uma estru-tura representada pela fórmula: -O-CH2-CH (-CH3)- (o átomo decarbono na extremidade direita se liga ao átomo de nitrogê-nio).
Quando A é uma porção representada pela fórmula(II), e o substituinte X2 não forma uma estrutura ciclica,X2 é, de preferência, grupo metila, grupo etila, grupo metó-xi, grupo diflúor-metóxi, grupo ciano, ou átomo de cloro,sendo mais preferível grupo metila, grupo metóxi, ou grupodiflúor-metóxi.
Quando A é uma porção representada pela fórmula(II), e o substituinte X2 forma uma estrutura ciclica, opreferido é a formação de espinha dorsal de ácido 2,3-diidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazino-6-carboxilico, e especialmente uma espinha dorsal 3-(S)-metil-pirido-benzoxazina.
O composto da presente invenção tem uma caracte-rística de que tem um substituinte representado pela fórmula<formula>formula see original document page 31</formula>
abaixo:
Na posição 7 (ou em uma posição equivalente) daespinha dorsal de quinolina.
Em outras palavras, o composto da presente inven-ção tem a característica de que o grupo amino está presentena posição 3 do grupo pirrolidinila; o átomo de carbono quetem este grupo amino ligado a ele tem um substituinte R3 quenão é átomo de hidrogênio; e o átomo de carbono na posição 4é mono ou di-substituido. Isto é, a posição 3 do grupo 1-pirrolidinila é di-substituido por um substituinte que in-clui o grupo 3-amino; e a posição 4 é mono- ou di-substituida; e conseqüentemente, as posições 3 e 4 são tri-ou tetra-substituidas.
Este grupo pirrolidinila contém um átomo de carbo-no assimétrico, e conseqüentemente, a estereoisomeria se o-rigina conforme descrito abaixo. Primeiro, as duas espécies:
<formula>formula see original document page 31</formula>Estão presentes para a posição 3.
Quando tanto R4 como R5 não são átomo de hidrogênio(incluindo o caso em que R4 e R5 formam em conjunto uma es-trutura) , a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 32</formula>
em que o grupo amino se encontra na configuração (3é preferido.
Quando ou R4 ou R5 é um átomo de hidrogênio, encon-tram-se presentes os 4 tipos abaixo
<formula>formula see original document page 32</formula>
Aquele que tem a estrutura 1 é geralmente maispreferível do que aquele que tem a estrutura 4, ao passo quea forma preferível real se altera de acordo com a estruturado substituinte R5. Todas as estruturas incidem no âmbito dapresente invenção.
As estruturas básicas preferíveis para o ácidocarboxilico de quinolona tendo um substituinte na posição 7são conforme mostrado abaixo
Os substituintes preferíveis na posição 7 são con-forme mostrado abaixo.<formula>formula see original document page 34</formula>
Conseqüentemente, o composto preferível da presen-te invenção consiste na estrutura básica de ácido carboxili-co de quinolona conforme mencionado acima com o substituintena posição 7 conforme mencionado acima (mais exatamente, acombinação do núcleo da estrutura básica e o substituinteconforme mencionado acima). Nas fórmulas conforme mostradasacima, a configuração absoluta na posição 3 do anel pirroli-dina substituído com o grupo amino é ou 3R ou 3S. É preferí-vel que o composto da presente invenção seja estereoquimica-mente puro.
Os exemplos preferidos do composto da presente in-venção são conforme descrito abaixo.
ácido 7- [3-amino-3,4-dimetil-pirrolidino-l-il]-6-flúor-1-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-1,4-diidro-8-metil-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ou um hidrato seu;
ácido 7- [3-amino-3,4-dimetil-pirrolidino-l-il]-6-flúor-1-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino-3-carboxílico, um sal ou um hidrato seu;
ácido (3S) -10-[3-amino-3,4-dimetil-pirrolidino-l-il]-9-flúor-2,3-diidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[l.2.3-de][1,4]benzoxazino-6-carboxilico, um sal ou um hidrato seu;
ácido 7-[3-amino-4-etil-3-metil-pirrolidino-l-il]-6-flúor-l- [(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-1,4-diidro-8-metil-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ou um hidrato seu;
ácido 7-[3-amino-4-etil-3-metil-pirrolidino-l-il] -6-flúor-l-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ou um hidrato seu;
ácido (3S)-10-[3-amino-4-etil-3-metil-pirrolidino-1-il] -9-flúor-2,3-diidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido [1.2.3-de][1,4]benzoxazino-6-carboxilico, um sal ou um hidrato seu;
ácido 7- [3-amino-3-metil-4-isopropil-pirrolidino-1-il]-6-flúor-l-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-1,4-diidro-8-metil-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ou um hidrato seu;
ácido 7-[3-amino-3-metil-4-isopropil-pirrolidino-1-il] -6-flúor-l-[ (IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ou um hidrato seu;
ácido (3S) -10-[3-amino-3-metil-4-isopropil-pirro-lidino-l-il]-9-flúor-2,3-diidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido [1.2.3-de][1,4]benzoxazino-6-carboxilico, um sal ou um hidrato seu;
ácido 7-[3-amino-4-ciclopropil-3-metil-pirrolidino-l-il] -6-flúor-l- [(1R,2S) -2-flúor-ciclopropil]-1,4-diidro-8-metil-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ou um hidrato seu;
ácido 7-[3-amino-4-ciclopropil-3-metil-pirrolidino-1-il]-6-flúor-l-[(1R,2S)-2-flúor-ciclopropil]-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino-3-carboxílico, um sal ou um hidratoseu;
ácido (3S)-10-[3-amino-4-ciclopropil-3-metil-pirro-lidino-l-il]-9-flúor-2,3-diidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.3-de][1,4]benzoxazino-6-carboxilico, um sal ou um hidrato seu;
ácido 7-[3-amino-3-metil-4-vinil-pirrolidino-l-il]-6-flúor-l- [(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-1,4-diidro-8-metil-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ou um hidrato seu;
ácido 7-[3-amino-3-metil-4-vinil-pirrolidino-l-il]-6-flúor-l-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ou um hidrato seu;
ácido (3S)-10-[3-amino-3-metil-4-vinil-pirrolidino-l-il] - 9-flúor-2,3-diidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.3-de][1,4] benzoxazino-6-carboxilico, um sal ou um hidrato seu;
ácido 7-[3-amino-4-metileno-3-metil-pirrolidino-l-il] -6-flúor-l-[(IR,2S) -2-flúor-ciclopropil] -1,4-diidro-8-metil-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ou um hidratoseu;
ácido 7-[3-amino-4-metileno-3-metil-pirrolidino-l-il]-6-flúor-l- [(1R,2S) -2-flúor-ciclopropil] -1,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ou um hidratoseu;
ácido (3S)-10-[3-amino-4-metileno-3-metil-pirroli-dino-l-il]-9-flúor-2,3-diidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.3-de][1,4]benzoxazino-6-carboxilico, um sal ou um hidrato seu;
ácido 7-[3-amino-4-flúor-metil-3-metil-pirrolidino-1-il]-6-flúor-l- [ (IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-1,4-diidro-8-metil-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ou um hidratoseu;
ácido 7-[3-amino-4-flúor-metil-3-metil-pirrolidino-1-il]-6-flúor-1-[(IR,2S) -2-flúor-ciclopropil]-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ou um hidratoseu;
ácido (3S)-10-[3-amino-4-flúor-metil-3-metil-pirro-lidino-l-il] -9-flúor-2,3- diidro-3- metil-7-oxo- 7H-pirido[1.2.3-de][1,4]benzoxazino-6-carboxilico, um sal ou um hi-drato seu;
ácido 7-[(3R)-3-amino-3-metil-4-metileno pirroli-dino-l-il]-6-flúor-l-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-8-metóxi-1,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ou um hidra-to seu;
ácido 7- (3-amino-4-metóxi -3-metil-pirrolidino-l-il)-6-flúor-l-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-8-metil-l,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ou um hidrato seu;
ácido 7-(3-amino-4-metóxi-3-metil-pirrolidino-l-il)-6-flúor-l-[(1R,2S)-2-flúor-ciclopropil]-8-metóxi-l,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ou um hidrato seu;
ácido 7- [(3S,4S) -3-amino -4-flúor-metil-3-metil-pirrolidino-l-il]-6-flúor-l-[(IR,2S)-2-flúor-l-ciclopropil]-8-metóxi-l,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ouum hidrato seu;
ácido 7- [(3S,4S) -3-amino-4- flúor-metil-3-metil-pirrolidino-l-il]-l-ciclopropil-6-flúor-8-metóxi-l, 4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ou um hidrato seu;
ácido 7- [(3S,4S) -3-amino -4-flúor-metil-3-metil-pirrolidino-l-il]-6-flúor-l-[(IR,2S)-2-flúor-l-ciclopropil]-8-metil-l,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico, um sal ouum hidrato seu;
ácido 7- [(3S,4S) -3-amino-4- flúor-metil-3-metil-pirrolidino-l-il] -l-ciclopropil-6-flúor-8-metil-l, 4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ou um hidrato seu;
ácido 7-[(3R)-3-amino-4-flúor-3-metil-pirrolidino-1-il]-6-flúor-1- [(1R,2S) -2-flúor-l-ciclopropil] -8-metóxi-1,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ou um hidra-to seu;
ácido 7-[(3R)-3-amino-4-flúor-3-metil-pirrolidino-1-il]-6-flúor-l-[(1R,2S)-2-flúor-l-ciclopropil]-8-metil-l,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ou um hidratoseu;
ácido 7-[(3S)-3-amino-3-flúor-metil-4-metil-pirro-lidino-l-il] -6-flúor-l- [(1R,2S) -2-flúor-l-ciclopropil]-8-metóxi-1,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ou umhidrato seu;
ácido 7-[(3S)-3-amino-3-flúor-metil-4-metil-pirro-lidino-l-il] -6-flúor-1-[(IR,2S)-2-flúor-l- ciclopropil]-8-metil-1,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ou umhidrato seu;
ácido 7- [7-amino-7-metil-5-aza-espiro[2.4]heptan-5-il]-6-flúor-4-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-1,4-diidro-8-metil-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ou um hidratoseu;
ácido 7-[7-amino-7-metil-5-aza-espiro[2.4]heptano-5-il]-6-flúor-1-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ou um hidratoseu;
ácido (3S) -10- [7-amino-7-metil-5-aza-espiro[2.4]heptano-5-il] -9-flúor-2,3-diidro -3-metil -7-oxo-7H-pirido[1.2.3-de][1,4]benzoxazino-6-carboxilico, um sal ou um hi-drato seu;
ácido 7- [8-amino-8-metil-6-aza-espiro[3.4]octano-5-il]-6-flúor-l-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-1, 4-diidro-8-metil-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ou um hidratoseu;
ácido 7- [8-amino-8-metil-6-aza-espiro[3.4]octano-5-il]-6-flúor-l- [ (IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ou um hidratoseu;
ácido (3S) -10- [8-amino-8-metil-6-aza-espiro[3 . 4 ]octano-5-il]-9-flúor-2,3-diidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido [1.2.3-de] [1, 4]benzoxazino-6-carboxilico, um sal ou um hidrato seu;
ácido 7- [(7S) -7-amino -7-metil-5-aza-espiro[2 . 4 ]heptano-5-il] -1-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-8-metil-l,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ou um hidratoseu;
7 - [(7S) -7-amino-7-metil-5-aza-espiro[2.4]heptano-5-il] -1- ciclopropil-8-metil -1,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico ácido, um sal ou um hidrato seu;
ácido 7- [(7S) -7-amino -7-metil-5-aza-espiro[2.4]heptano-5-il]-1- [ (IR, 2S)-2-flúor-ciclopropil]-8-metóxi-l, 4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ou um hidratoseu; e
ácido 7- [(7S) -7-amino-7-metóxi-5-aza-espiro[2 . 4 ]heptano-5-il]-l-ciclopropil-8-metil-l,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ou um hidrato seu.
Em seguida é descrito o método para a sintese dederivado de 3-amino-3-hidrocarboneto alifático-substituido-4-hidrocarboneto alifático-substituido-pirrolidina que é re-levante com a presente invenção. Exemplo tipico de derivadode 3-amino-3-hidrocarboneto alifático-substituido-4-hidro-carboneto alifático-substituido-pirrolidina é o grupo 3-amino-3-hidrocarboneto alifático substituido-4-hidrocarbonetoalifático substituido-pirrolidin-l-ila tal como o grupo 3-amino-3-metil-4-alquil-substituido-pirrolidino-l-ila.
O derivado de 3-amino-3-metil-4-alquil-substituido-pirrolidino-l-ila que é um composto substituinte tipico napresente invenção pode ser produzido por sintese de um in-termediário importante por cicloadição 1,3-dipolar usando-seéster crotonato 3-substituido (1) e ileto de azometila (2)para o bloco de reação, seguido pela hidrólise da porção és-ter e sua conversão em amina. Embora os inventores da pre-sente invenção tenham selecionado o grupo terc-butóxi-carbonila para o grupo protetor da porção amina na posição3, o grupo protetor da porção amina na posição 3 não é limi-tado ao grupo terc-butóxi-carbonila, desde que o grupo pro-tetor selecionado não afete as etapas de reação subseqüentese seja facilmente desprotegido mais tarde, e um grupo prote-tor que é igual ao grupo protetor na posição 1 pode tambémser usado. A sintese do composto oticamente ativo pode serconduzida, por exemplo, por resolução ótica, usando-se umintermediário apropriado, por resolução por HPLC, por exem-pio, usando-se uma coluna quiral do intermediário apropria-do, de preferência a cristalização do sal diastereoisômero,ou-por ligação do bloco de construção quiral a um intermedi-ário apropriado para produzir um diastereoisômero, separan-do-se o diastereoisômero usando-se uma técnica de separaçãoapropriada tal como cromatografia de gel de silica e remo-vendo-se o bloco de construção quiral para produzir umasubstância oticamente ativa. Alternativamente, o compostooticamente ativo pode ser sintetizado usando-se o bloco deconstrução quiral para o material de partida.
<formula>formula see original document page 41</formula>
Na fórmula BOC representa grupo terc-butóxi-carbonila, CBZ representa grupo benzilóxi-carbonila, R10 re-presente um grupo alquila contendo de .1 a 6 átomos de carbo-no, e R11 representa R4 ou R5 descritos para a fórmula (I)excluindo-se átomo de hidrogênio.
A Etapa 1 é uma etapa em que o derivado de 3-alcóxi-carbonil-3-metil-4-substituído-pirrolidina (3) é sin-tetizado por 1,3-cicloadição dipolar usando-se éster croto-nato 3-substituido (1) e ileto de azometina (2) para os blo-cos de reação. 0 ileto de azometila usado para a produção doileto de azometina pode ser produzido, por exemplo, acres-centando-se uma quantidade catalitica de ácido triflúor-acético ou uma quantidade catalitica de fluoreto de prata aN-benzil-N-(metóxi-metil)trimetilsilil metilamina (VejaJournal of Organic Chemistry, vol. 52, No 2, página 235,1987) . O solvente de reação não é especialmente limitado,desde que ele produza ileto de azometina sem inibir a ciclo-adição 1,3-dipolar. O solvente, no entanto é de preferência,diclorometano ou 1,2-dicloro-etano. A reação pode ser condu-zida a uma temperatura de -20°C à temperatura de refluxo dosolvente, e, de preferência, desde a temperatura ambienteaté a temperatura de refluxo do solvente.
A Etapa 2 é a etapa em que o grupo protetor na po-sição 1 do anel pirrolidina é convertido. Esta etapa é, depreferência, conduzida, a fim de permitir a separação e pu-rificação por extração do derivado de ácido carboxilico pro-duzido pela hidrólise do éster na posição 3. O grupo prote-tor na posição 1 é, de preferência, aquele que pode ser dis-tinguido na etapa de desproteção do grupo protetor do grupoamino na posição 3 gerado na conversão subseqüente emboraseja permissivel o uso do mesmo grupo protetor. O grupo pro-tetor preferível na posição 1 é o grupo benzilóxi-carbonila.
A reação para a introdução deste benzilóxi-carbonila é ge-ralmente conduzido pela conversão direta da reação de vonBraun usando-se cloroformiato de benzila em um solvente talcomo diclorometano; por hidrolise catalitica usando-se umcatalisador tal como paládio-carbono seguido por reação comcloroformiato de benzila em um solvente adequado e na pre-sença de uma base.
A Etapa 3 é a etapa de hidrolise do éster na posi-ção 3 do anel pirrolidina. 0 éster é um éster alquilico con-tendo de 1 a 6 átomos de carbono, e de preferência, éstermetilico, éster etilico ou éster terc-butilico. A hidrolisepode ser conduzida por qualquer método habitualmente usadona técnica, desde que o grupo protetor na posição 1 não sejaafetado e tipicamente por hidrolise usando-se uma base ou umácido. A hidrolise do éster metilico e do éster etilico éconduzida pro reação com uma solução aquosa alcalina tal co-mo uma solução aquosa de hidróxido de sódio, solução aquosade hidróxido de potássio, ou solução aquosa de hidróxido debário em etanol ou água, seguida por acidificação por ácidoapropriado que não afete o grupo protetor na posição 1 paraa separação e purificação. No caso de hidrolise do ésterterc-butilico, a hidrolise é conduzida em condições ácidasou na presença de um catalisador ácido, em um solvente ade-quado em que o éster for solúvel. Os ácidos preferidos in-cluem o ácido clorídrico, ácido fórmico, ácido acético, áci-do triflúor-acético e ácido tolueno-sulfônico.
A Etapa 4 é a etapa de conversão do grupo carboxi-la na posição 3 do anel pirrolidina no grupo amino. Esta e-tapa é geralmente conduzida por rearranjo do ácido carboxi-lico em amina. Quando o rearranjo é conduzido pro rearranjode Curtius, o ácido carboxílico é convertido em azida ácidausando-se um reagente tal como azida sódica, azida trimetil-sililica ou azida difenil-fosforilica (DPPA) em um solventeadequado tal como tolueno, e convertendo-se a azida ácida emisocianato por aquecimento da mistura de reação e em seguidaconversão do isocianato em amina por hidrólise usando-se á-cido clorídrico ou semelhante.
A Etapa 5 é a etapa de proteção do grupo amino naposição 3 do anel de pirrolidina. No entanto, as etapas sub-seqüentes podem também ser conduzidas sem proteção do grupoamino. O grupo protetor do grupo amino na posição 3 pode serum grupo protetor de amino habitualmente usado na técnica.
No entanto, é preferido o uso de um grupo protetor que podeser distinguido na etapa de desproteção do grupo protetor naposição 1. Exemplos incluem grupo terc-butóxi-carbonila,grupo acetila e grupo triflúor-acetila, sendo o preferido ogrupo terc-butóxi-carbonila.
Deve se observar que a Etapa 4 e a Etapa 5 podemser conduzidos em uma etapa quando o rearranjo for conduzidoem um solvente adequado. O rearranjo de Curtius, por exem-plo, pode ser conduzido, usando-se azida difenil-fosforilica(DPPA) em terc-butilico álcool para produzir derivado de 3-(terc-butóxi-carbonil)aminopirrolidina
A Etapa 6 é a etapa de desproteção de posição 1 doanel de pirrolidina, e a reação de desproteção pode ser con-duzida em qualquer condição desde que não sejam afetados ou-tros grupos nem a configuração. Como o grupo protetor na po-sição é o grupo benzilóxi-carbonila, no tocante ao compostoda presente invenção, a desproteção é conduzida em condiçõeshabitualmente usadas na técnica, por hidrogenólise cataliti-ca, por exemplo, na presença de um catalisador tal como pa-ládio-carbono ou por emprego de formiato de amônio em umsolvente polar prótico. Quando a ligação carbono-carbono in-saturada está presente na posição 4 do anel de pirrolidinadevido à presença do substituinte tal como grupo vinila ougrupo metileno, a desproteção deve ser efetuada mantendo-sea ligação carbono-carbono insaturada. Como o grupo protetorna posição 1 é o grupo benzilóxi-carbonila, no tocante aocomposto da presente invenção, a condição de desproteção ca-paz de manter a ligação carbono-carbono insaturado do grupovinila, grupo metileno ou semelhantes na posição 4 do anelde pirrolidina é fornecida pelo método que emprega amôniasódica liquida (condições de redução de Birch) na presençade um ácido forte (ácido bromidrico-ácido acético, ácidotriflúor-acético e ácido triflúor-metano-sulfônico-ácidotrifluoracético, por exemplo), o método que usa hidróxi debário e semelhantes.
Em seguida é descrita a síntese de derivado depirrolidina que é tipicamente um grupo 7-amino-7-metil-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-ila.
O derivado de 7-amino-7-metil-5-aza-espiro [2,4]heptano (17), que é um outro composto tipico da presente in-venção, pode ser sintetizado por conversão da porção cetonado derivado acetoacetato em derivado de aminonitrila por re-ação de Strecker, conversão do grupo ciano no grupo aminome-tila por redução e condensação do grupo aminometila com por-ção éster (unidade ácido carboxilico) para a produção de umderivado de pirrolidona que é um intermediário importante.
Embora os inventores da presente invenção tenhamselecionado o grupo terc-butóxi-carbonila para o grupo pro-tetor da porção amino na posição 3, o grupo protetor da por-ção amina na posição 3 não é limitado ao grupo terc-butóxi-carbonila, desde que o grupo protetor selecionado não inibaas etapas de reação subseqüentes e seja fácil de ser despro-tegido mais tarde, e pode também ser usado um grupo protetorque é igual ao grupo protetor na posição 1. A sintese docomposto oticamente ativo pode ser conduzida, por exemplo,por resolução ótica, usando-se um intermediário apropriado,por resolução por HPLC, por exemplo, usando-se uma colunaquiral do intermediário adequado, cristalização preferencialde um sal diastereoisômero ou por ligação do bloco de cons-trução quiral a um intermediário adequado para produzir umdiastereoisômero, por separação do diastereoisômero usando-se uma técnica de separação apropriada tal com cromatografiade gel de silica e remoção do bloco de construção quiral pa-ra a produção de uma substância oticamente ativa. Alternati-vamente, o composto oticamente ativo pode ser sintetizadousando-se o bloco de construção quiral para o material departida.<formula>formula see original document page 47</formula>
Na fórmula, BOC representa grupo terc-butóxi-carbonila e R12 representa um grupo alquila contendo de 1 a6 átomos de carbono.
A Etapa 7 é a etapa de construção de uma estruturacíclica na porção metileno do derivado de acetoacetato. Estaetapa pode ser geralmente efetuada usando-se 1,2-di-halo-etano tal como dibromo-etano como um agente de alquilação napresença de uma base. Bases exemplares incluem carbonato depotássio, hidreto de sódio e o metal sódio, e os solventesde reação exemplares incluem acetona e N,N-dimetil formami-da. Depois de se ter completado a reação, o composto ciclopode ser separado e purificado por destilação a pressão re-duzida.
A Etapa 8 é a etapa de conversão da porção metil-cetona no derivado de aminonitrila pela reação de Strecker.Esta reação de Strecker é conduzida fazendo-se reagir amôniacom um agente de cianação tal como cianeto de potássio, op-cionalmente na presença de cloreto de amônio. As condiçõesde reação podem ser selecionadas adequadamente referindo-seà reação de Strecker habitualmente usada na sintese de ami-noácidos.
A Etapa 9 é a etapa de redução do grupo ciano porconversão em metilamina. A redução de nitrila pode ser ge-ralmente efetuada por redução catalitica na presença de umcatalisador em um solvente adequado tal como etanol. Exem-pios do catalisador incluem catalisador de paládio-carbono,niquel de Raney, cobalto de Raney e oxido de platina. Quandose produz uma amina secundária como um produto secundário naredução catalitica de nitrilas, a redução pode ser conduzidana presença de amônia. A redução pode ser conduzida por umhidreto metálico se outros grupos funcionais no sistema dereação, o grupo éster, por exemplo, que é o exemplo tipicono composto da presente invenção, não for reduzido. Um exem-plo tipico do hidreto metálico é boridrato de sódio-cloretode cobalto (II) . Se a porção éster for reduzida, a reaçãopode ser conduzida depois da conversão da porção éster em uméster volumoso tal como éster terc-butilico que não é redu-zido .
A Etapa 10 é a etapa de condensação da porção és-ter (unidade ácido carboxilico) e metilamina no interior damolécula para produzir o derivado de pirrolidona. Quando aporção éster é éster metilico ou éster etilico, a condensa-ção pode ser geralmente produzida aquecendo-se a solução dereação a uma temperatura ambiente em um solvente adequado.Quando a porção éster é éster metilico ou éster etilico, oderivado de pirrolidona pode ser diretamente produzido apartir da reação da Etapa 9. Por outro lado, quando o ésteré um éster volumoso tal como éster terc-butilico, a conden-sação é produzida hidrolisando-se o éster por um método ha-bitualmente usado na técnica, convertendo então o hidrolisa-do no derivado de pirrolidona usando-se um agente de conden-sação tal como DCC.
Etapa 11 é a etapa de proteção do grupo amino naposição 3 do anel pirrolidina. No entanto, as etapas subse-qüentes podem também ser conduzidas sem a proteção do grupoamino. O grupo protetor do grupo amino na posição 3 pode serum grupo protetor de amino habitualmente usado na técnicaque é estável nas condições de reação da etapa subseqüente13. No entanto, é preferível o uso de um grupo protetor queseja diferente na etapa de desproteção do grupo protetor naposição 1. Exemplos incluem grupo terc-butóxi-carbonila,grupo acetila e grupo trifluoracetila, sendo o preferido ogrupo terc-butóxi-carbonila.
A Etapa 12 é a etapa de proteção da posição 1 doanel de pirrolidina. No entanto, as etapas subseqüentes po-dem também ser conduzidas sem a proteção do grupo amino. Ogrupo protetor da posição 1 pode ser um grupo protetor deamino, habitualmente usado na técnica que é estável em con-dições de reação da etapa 13 subseqüente. No entanto é pre-ferível o uso de um grupo protetor que seja diferente na e-tapa de desproteção do grupo protetor de amino na posição 3.
Os inventores da presente invenção selecionaram o grupo ben-zila para o grupo protetor. A reação de introdução do grupobenzila é conduzida usando-se haleto de benzila na presençade uma base tal como hidreto de sódio ou carbonato de potás-sio. 0 solvente de reação usado pode ser acetona, N,N-dimetil formamida, tetraidrofurano, ou uma mistura deles.
A Etapa 13 é a etapa de redução do grupo carbonilada pirrolidona. A redução é conduzida usando-se um agenteredutor. Agentes redutores exemplares incluem hidretos metá-licos tais como hidreto de alumínio litio, e hidreto debis(2-metóxi-etóxi)alumínio sódio, compostos de hidreto deboro tais como diborano e complexo de borano-tetraidrofurano. O solvente usado é tipicamente um solventeéter al como tetraidrofurano, e a reação pode ser conduzidaa uma temperatura de -78 °C a 100 °C.
A Etapa 14 é a etapa de desproteção da posição 1do anel de pirrolidina e a reação de desproteção pode serconduzida em quaisquer condições, desde que os outros gruposfuncionais e a configuração não sejam afetados. Como o grupoprotetor na posição 1 é grupo benzila no tocante ao compostoda presente invenção, a desproteção é conduzida em condiçõeshabitualmente usadas na técnica, por hidrogenólise cataliti-ca, por exemplo, na presença de um catalisador tal como opaládio-carbono, ou empregando-se formiato de amônio em umsolvente polar prótico. Quando a ligação carbono-carbono in-saturada está presente na posição 4 do anel pirrolidina de-vido à presença do substituinte tal como grupo vinila ougrupo metileno, a desproteção deve ser produzida mantendo-sea ligação insaturada carbono-carbono. Como o grupo protetorna posição 1 é grupo benzila no tocante ao composto da pre-sente invenção, a condição de desproteção capaz de conservara ligação insaturada carbono-carbono do grupo vinila, grupometileno, ou semelhantes na posição 4 do anel pirrolidina éprovida, por exemplo, pelo método que usa sódio-amônia li-quida (condições de redução de Birch).
No exposto acima, as reações foram descritas a ti-tulo de exemplo. Os versados na técnica serão capazes de en-contrar um novo método sintético levando tais reações emconsideração. O âmbito da presente invenção não é limitadoàs reações descritas acima.
Quando o composto da presente invenção (I) é pro-duzido usando-se o Composto (8) ou Composto (17) assim pro-duzido, pode-se fazer reagir um composto com uma espinhadorsal de quinolona representado pela fórmula abaixo (18):
<formula>formula see original document page 51</formula>
em que R8, X1 e A são conforme definido acima; eR91 representa átomo de hidrogênio, di-halo-boro ou diaciló-xi boro; e X2 representa um grupo abandonador, com o Compos-to (8) ou Composto (17) .
R91 do composto de espinha dorsal de quinolona e-xemplificado são átomos de hidrogênio ou um substituinte deboro capaz de produzir um quelato de boro. Os substituintesde boro podem ser um di-halo-boro ou um diacilóxi boro. Odi-halo-boro preferível é diflúor-boro (-BF2) , e o diacilóxiboro é, de preferência, diacetilóxi boro [-B(OAc)2], e estescompostos podem ser produzidos por um método conhecido.
0 método de produção é descrito usando-se o com-posto do Exemplo 9 como um exemplo.
0 composto alvo pode ser produzido dissolvendo-seo composto de espinha dorsal de quinolona em um solvente a-dequado e fazendo-se reagir o composto (8) ou (17) para aintrodução do substituinte na posição 7 na presença de umabase com o composto de espinha dorsal de quinolona. 0 grupoamino do composto para a introdução do substituinte na posi-ção 7 pode ser protegido com um grupo protetor, e gruposprotetores exemplares diferentes de terc-butilóxi-carbonila(BOC) incluem grupo benzilóxi-carbonila, grupo p-metóxi-benzilóxi-carbonila, grupo acetila, grupo metóxi-acetila,grupo triflúor-acetila, grupo pivaloíla, grupo formila, gru-po benzoíla, trp terc-butila, grupo benzila, grupo trimetil-silila e grupo isopropil-dimetil-silila. Bases exemplaresincluem carbonato de hidrogênio, ou hidróxido de um metalalcalino ou metal alcalino terroso; uma trialquilamina, talcom trietilamina e N,N-diisopropil-etilamina; e compostos degrupo heterociclico contendo nitrogênio tais como piridina,1,8-diazabiciclo-undeceno e N-metil-piperidina e os preferi-dos são trialquilaminas e especialmente trietilamina. O sol-vente usado não é especificamente limitado, desde que elenão iniba a reação e exemplos preferíveis incluem N,N-dimetil formamida, dimetil sulfóxido, sulfolano, acetonitri-la, etanol, dimetil acetamida, tetraidrofurano e N-metilpirrolidona e os mais preferidos são dimetil sulfóxido ousulfolano.
Quando o composto de espinha dorsal de quinolona éum composto de quelato de boro, o composto alvo pode serproduzido por clivagem da porção substituinte de boro porhidrólise e por desproteção do grupo protetor do grupo ami-no. A hidrólise do substituinte de boro pode ser conduzidaem condições habitualmente usadas na técnica, fazendo-se re-agir, por exemplo, com uma base em um solvente alcoólico talcomo metanol e etanol. A base é, de preferência, trietilami-na, e a reação é, de preferência, conduzida em um banho degelo. A desproteção é conduzida em condições adequadas parao grupo protetor usado, tratando-se, por exemplo, o hidroli-sado com ácido clorídrico concentrado. Depois da reação, asolução de reação é alcalinizada acrescentando-se uma solu-ção aquosa de hidróxido de sódio.
Conseqüentemente, os compostos representados pelasfórmulas (19) e (20) abaixo são úteis como um intermediáriopara a produção do composto (I) da presente invenção.<formula>formula see original document page 54</formula>
Nas fórmulas, R representa um grupo que compreen-de R1 conforme definido acima (átomo de hidrogênio, um grupoalquila contendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo ciclo-alquila contendo de 3 a 6 átomos de carbono, ou um grupocarbonila substituído derivado de um aminoácido, um dipepti-deo, ou de um tripeptideo; sendo o grupo alquila opcional-mente substituído com um substituinte selecionado do grupoque consiste em grupo hidróxi, grupo amino, átomo de halogê-nio, um grupo alquiltio contendo de 1 a 6 átomos de carbono,e um grupo alcóxi contendo de 1 a 6 átomos de carbono) e ogrupo protetor do aminoácido;
R21 representa um grupo que compreende R2 conformedefinido acima (átomo de hidrogênio, um grupo alquila con-contendo de 3 a 6 átomos de carbono; sendo o grupo alquilaopcionalmente substituído com um substituinte selecionado dogrupo que consiste em grupo hidróxi, grupo amino, átomo dehalogênio, um grupo alquiltio contendo de 1 a 6 átomos decarbono, e um grupo alcóxi contendo de 1 a 6 átomos de car-bono) e o grupo protetor do aminoácido; e
R3, R4, R5, R6 e R7 são conforme definido acima.Em seguida será descrito o grupo protetor do grupoamino representado por R11 e R21. O grupo protetor não é es-pecificamente limitado, desde que o grupo protetor seja umamplamente usado na técnica, e grupos protetores exemplaresincluem grupos alcóxi-carbonila, tais como o grupo terc-butilóxi-carbonila, e grupo 2 , 2 , 2-tricloro-etóxi-carbonila;grupos aralquilóxi-carbonila tais como benzilóxi-carbonila,grupo parametóxi-benzilóxi-carbonila e grupo paranitrobenzi-lóxi-carbonila; grupos acila tais como grupo acetila, grupometóxi-acetila, grupo triflúor-acetila, grupo cloro-acetila,grupo pivaloila, grupo formila e grupo benzoila; grupos al-quila ou grupos aralquila tais como grupo terc-butila, grupobenzila, grupo paranitro-benzila, grupo parametóxi-benzila egrupo trifenil-metila; éteres tais como grupo metóxi-metila,grupo terc-butóxi-metila, grupo tetraidro-piranila, e grupo2,2,2-tricloro-etóxi-metila; grupos silila (alquil e/ou a-ralquil)-substituídos tais como grupo trimetilsilila, grupoisopropil-dimetilsilila, grupo terc-butil-dimetilsilila,grupo tribenzil-silila e grupo terc-butil-difenil-silila.
<formula>formula see original document page 54</formula>
Na fórmula, R representa grupo protetor do grupoamino e R11, R21, R3, R4, R5, R6 e R7 são conforme definido a-cima.
0 grupo protetor representado por R13 não é especi-ficamente limitado, desde que o grupo protetor seja um usadoamplamente na técnica. Os grupos protetores exemplares in-cluem grupo alcóxi-carbonila tais como o grupo terc-butilóxi-carbonila e grupo 2,2,2-tricloro-etóxi-carbonila ;grupos aralquilóxi-carbonila tais como o grupo benzilóxi-carbonila, grupo parametóxi-benzilóxi-carbonila; e parani-tro-benzilóxi-carbonila; grupos acila tais como grupo aceti-la, grupo metóxi-acetila, grupo triflúor-acetila, grupo clo-ro-acetila, grupo pivaloila, grupo formila e grupo benzoila;grupos alquila ou grupos aralquila tais como grupo terc-butila, grupo benzila, grupo paranitrobenzila, grupo parame-tóxi-benzila e grupo trifenil-metila; éteres tais como grupometóxi-metila, grupo terc-butóxi-metila, grupo tetraidro-piranila e grupo 2,2,2-tricloro-etóxi-metila; grupos silila(alquil e/ou aralquil)-substituídos, tais como grupo trime-til-silila, grupo isopropil-dimetilsilila, grupo terc-butil-dimetil-silila, grupo tribenzil-silila, e grupo terc-butil-difenil-silila.
Quando mais de dois de R11, R12 e R13 são gruposprotetores, os grupos protetores reais devem ser escolhidosde modo a poderem ser determinados de acordo com o conheci-mento dos versados na técnica para serem seletivamente remo-vidos na sintese do composto 19 ou 20.
O composto assim produzido do Exemplo 9 apresentauma atividade antibacteriana intensa assim como uma estabi-lidade e características farmacocinéticas excelentes confor-me será evidenciado pelos Exemplos de teste apresentados a-baixo. Quando este composto foi avaliado por cristalografiade raios X, a configuração absoluta na parte do carbono as-simétrico na posição 7 (o sitio da substituição do grupo a-mino) do grupo 5-azaespiro[2,4]heptan-5-ila era (7S). Istoconfirmou que o composto preferido é aquele em que o substi-tuinte espiro-biciclico na posição 7 tem uma configuraçãoabsoluta (S).
Como o composto da presente invenção tem uma ati-vidade antibacteriana forte, ele pode ser usado como um me-dicamento para seres humanos, animais e peixes ou como umconservante de produtos quimicos agrícolas e alimentos. Adose tipica do composto da presente invenção quando é usadocomo um medicamento humano é de 50 mg a 1 g, sendo mais pre-ferível de 100 mg a 500 mg por dia por adulto. Quando o com-posto da presente invenção é administrado a um animal, a do-se é tipicamente de 1 mg a 200 mg, sendo mais preferível de5 mg a 100 mg por dia por kg de peso do animal, embora a do-se possa variar de acordo com o tamanho do animal a ser tra-tado, o tipo do microorganismo patogênico e a gravidade dacondição. Tal dose diária pode ser administrada em uma doseúnica ou em 2 a 4 doses divididas. Se for necessária podeser administrada uma dose que excede tal dose diária.
O composto da presente invenção tem uma atividadeantibacteriana excelente para uma ampla faixa de microorga-nismos que causam diversas infecções, e, portanto, ao com-posto da presente invenção é capaz de tratar, prevenir oumelhorar as doenças causadas por tais microorganismos pato-gênicos. O composto da presente invenção é eficaz para bac-térias e microorganismos semelhantes a bactérias incluindoStaphylococcus, Streptococcus pyogenes, estreptococos hemo-liticos, enteroccos, pneumococos, Peptostreptococcus, Neis-seria gonorrhoeae, Escherichia coli, Citrobacter, Shigella,Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Serratia, Proteus,Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Acinetobac-ter, Campylobacter, e Chlamydia trachomatis.
As doenças causadas por tais microorganismos pato-gênicos incluem infecções superficiais secundárias, tais co-mo foliculite, furúnculo, carbúnculo, erisipela, celulite,linfangite, panaricio, abcesso sub-epidérmico, hidradenite,acne conglobata, ateroma infeccioso, abcesso perianal, mas-tite e lesão, queimadura e ferimentos operativos; infecçõessecundárias de laringo-faringite, bronquite aguda, tonsili-te, bronquite crônica, bronquiectasia, panbronquiolite difu-sa e doenças respiratórias crônicas; pneumonia, pielonefri-te, cistite, prostatite, epididimite, uretrite gonorréica,uretrite não-gonocócica, colecistite, colangite, shigelose,enterite, adnexite, infecção intra-uterina, úlcera corneana,otite média, sinusite, inflamações periodontais, pericoroni-te, inflamação da mandibula, peritonite, endocardite, sép-sis, meningite e infecções cutâneas.
O composto da presente invenção é b eficaz parabactérias resistentes a ácido tais como as do complexo de M.tuberculosis (Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, e M. a-fricans) e micobactérias atípicas (M. kansasii, M. marianum,M. scrofulaceum, M. avium, M. intracellulare, M. xenopi, M.fortuitum, e M. chelonae) . As infecções micobacterianas cau-sadas por tais microorganismos patogênicos são divididas emtrês categorias de tuberculose, micobacteriose atipica e le-pra. As infecções micobacterianas não afetam somente o pul-mão, mas também a cavidade torácica, traquéia e brônquios,nódulos linfáticos, por disseminação sistêmica, juntas e os-sos, meninges e cérebros, órgãos digestivos (intestinos efigado), pele, glândula mamaria, olhos, ouvido médio e gar-ganta, rato urinário, genitais masculinos, e genitais femi-ninos. 0 órgão principal afetado por micobacteriose atipica(micobacteriose não tuberculosa) é o pulmão. A micobacterio-se atipica, no entanto, também afeta por meio de linfadenitetópica, tecidos brandos da pele, ossos e juntas e por disse-minação sistêmica.
O composto da presente invenção é também eficazpara diversos microorganismos causando infecções animaistais como Escherichia, Salmonella, Pasteurella, Haemophilus,Bordetella, Staphylococcus, e micoplasma. Doenças exemplaresincluem colibacilose, doença pullorum, paratifóide aviaria,cólera aviaria, diarréia infecciosa, estafilococose, infec-ção por micoplasma e semelhantes para aves; colibacilose,salmonelose, pasteurelose, hemofilose, rinite atrófica, epi-dermite exudativa, infecção por micoplasma e semelhantes pa-ra porcos; colibacilose, salmonelose, septicemia hemorrági-ca, infecção por micoplasma, pleuropneumonia e mastite parabovinos; sépsis por Escherichia coli, infecção por salmone-la, septicemia hemorrágica, piometra, cistite e semelhantespara cães; e pleurisia exudativa, cistite, rinite crônica,hemofilose, diarréia de gatinhos, infecção por micoplasma esemelhantes para gatos.
O medicamento antibacteriano contendo o compostoda presente invenção pode ser preparado selecionando-se umaforma de dosagem adequada para a via de administração, epreparando-se o medicamento por um método habitualmente usa-do na técnica de produção da forma de dosagem selecionada.
As formas de dosagem exemplares para o medicamento antibac-teriano contendo o composto da presente invenção como o seuingrediente principal incluem comprimidos, pó, grânulos,cápsulas, solução, xarope, elixir e suspensão à base de óleoe à base de água. No caso de uma injeção o preparado podeconter um estabilizante, um anti-séptico, um solubilizante esemelhantes e o preparado opcionalmente suplementado comtais aditivos pode ser acondicionado em um recipiente e serentão liofilizado para produzir um preparado sólido a serhidratado imediatamente antes do uso. O recipiente pode sercheio ou com uma dose única ou com uma multiplicidade de do-ses. No caso de um preparado sólido, o preparado pode conterum veiculo farmaceuticamente aceitável com o composto (1), eos veículos exemplares incluem cargas, diluentes, aglutinan-tes, desintegrantes, solubilizantes, agentes umectantes elubrificantes. O preparado liquido pode se encontrar em for-ma de uma solução, uma suspensão, uma emulsão ou semelhantesque podem conter um agente de suspensão ou um emulsificantecomo um aditivo.
No caso de um preparado sólido, o preparado podeconter um veiculo farmaceuticamente aceitável com o compostoativo, e os veículos exemplares incluem cargas, aglutinan-tes, desintegrantes, solubilizantes, agentes umectantes elubrificantes. O preparado liquido pode consistir em uma so-lução, uma suspensão, uma emulsão ou semelhantes que podemconter um agente de suspensão ou emulsificante como um adi-tivo
Em seguida serão descritos preparados exemplares.
Preparado 1 (Cápsula)
<table>table see original document page 61</column></row><table>Exemplos
Em seguida a presente invenção será descrita commais detalhes, fazendo-se referência aos Exemplos de Refe-rência e aos Exemplos que não limitam absolutamente o âmbitoda presente invenção.
Exemplo de Referência 1
(3R*,4R*)-l-benzil-3,4-dimetilpirrolidino-3-carbo-xilato de etila
<formula>formula see original document page 62</formula>
A uma solução de éster etilico do ácido tiglico(6,41 g, 50,0 mmol) e N-benzil-N-(metóxi-metil)-N-trimetil-silil metilamina (15,35 g, 60,0 mmol) em diclorometano (150mL), acrescentou-se uma quantidade catalitica de ácido tri-flúor-acético à temperatura ambiente, e a mistura foi agita-da em um banho de óleo a 40°C durante 10 horas. A mistura dereação foi diluída acrescentando-se acetato de etila (500mL) , e a solução foi lavada com uma solução aquosa saturadade carbonato ácido de sódio (200 mL) e uma solução aquosasaturada de cloreto de sódio (200 mL) , e secada com sulfatode sódio anidro. Depois da remoção do agente dessecante porfiltração, o solvente foi removido por destilação a pressãoreduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromato-grafia de coluna de gel de silica (clorofórmio:metanol,49:1->19:l->9:1) para se obter 13,73 g do composto títulobruto em forma de um óleo amarelo pálido. 0 produto brutofoi usado na reação subseqüente sem nenhuma outra purifica-ção .
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 0,96 (3H, d, J=7,lHz), 1,17 (3H, s), 1,22 (3H, t, J=7,l Hz) , 2,16 (1H, t,J=8,8 Hz), 2,25 (1H, d, J=9,6 Hz), 2,61-2,67 (1H, m) , 2,91(1H, t, J=8,2 Hz), 3,28 (1H, d, J=10,0 Hz), 3,53 (1H, d,J=13,5 Hz), 3,64 (1H, d, J=13,2 Hz), 4,11 (2H, q, J=7,l Hz),7,19-7,38 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 262 (M+H)+.
Exemplo de Referência 2
(3R*,4R*)-l-Benzilóxi-carbonil-3,4-dimetilpirrolidino-3-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 63</formula>
A uma solução de (3R*,4R*)-l-benzil-3,4-dimetil-pirrolidino-3-carboxilato de etila (2,75 g, 10,0 mmol) emdiclorometano (30 mL) , acrescentou-se cloroformiato de ben-zila (2,14 mL, 15,0 mmol) à temperatura ambiente, e a mistu-ra foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. Clo-roformiato de benzila (2,14 mL, 15,0 mmol) foi também acres-centado à mistura, e a mistura foi agitada à temperatura am-biente durante outras 14 horas. 0 solvente foi removido pordestilação a pressão reduzida, e o resíduo foi purificadopor cromatografia de coluna de gel de silica (hexano:acetatode etila, 9: l->4 : l->2:1) para se obter 1,64 g do compostotitulo (5,37 mmol, 2 etapas, 54%) em forma de um óleo inco-lor transparente.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) õ ppm: 0,99 (1,5H, d, J=7,lHz), 1,02 (1,5H, d, J=7,l Hz), 1,18 (3H, s), 1,26 (3H, t,J=7,l Hz), 2,57-2, 66 (1H, m) , 3,01-3,10 (1H, m), 3,39 (0,5H,d, J=10,7 Hz), 3,45 (0,5H, d, J=11,0 Hz), 3,66 (1H, td,J=11,0, 8,0 Hz), 3,77 (1H, dd, J=10,9, 4,8 Hz), 4,11-4,19(2H, m), 5,09-5,17 (2H, m) , 7, 26-7, 38 (5H, m) .
MS (ESI) m/z: 306 (M+H)+.
Exemplo de Referência 3
(3R*,4S*)-l-Benzilóxi-carbonil-3-(terc-butóxi-carbo-nilamino)-3,4-dimetilpirrolidina
<formula>formula see original document page 64</formula>
A uma solução de (3R*,4R*)-1-benzilóxi-carbonil-3,4-dimetilpirrolidino-3-carboxilato de etila (1,63 g, 5,34mmol) em etanol (16 mL), acrescentou-se uma solução aquosa aIN de hidróxido de sódio (16,0 mL, 16,0 mmol) à temperaturaambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente du-rante 3,5 horas. Depois de se ter concentrado o solvente apressão reduzida, acrescentou-se ácido cloridrico a IN àmistura para produzir a acidificação e a mistura foi extrai-da com acetato de etila (150 mL). A fase orgânica resultantefoi secada com sulfato de sódio anidro, e depois da remoçãodo agente dessecante por filtração, o solvente foi removidopor destilação a pressão reduzida para se obter o produtobruto na forma de ácido carboxilico. O produto bruto na for-ma de ácido carboxilico foi usado na reação subseqüente semnenhuma outra purificação.
A uma solução do produto bruto assim obtido naforma de um ácido carboxilico e trietilamina (1,488 mL,10,68 mmol) em tolueno (30 mL) , acrescentou-se azida dife-nil-fosforilica (1,495 mL, 6,94 mmol) em um banho de gelo, ea mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 mi-nutos, e ainda mais agitada em um banho de óleo a 80°C du-rante 2 horas. A mistura de reação foi diluida acrescentan-do-se acetato de etila (150 mL) , e a solução foi lavada comsolução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio (80 mL),água (80 mL) , e solução aquosa saturada de cloreto de sódio(80 mL) nesta ordem. A fase orgânica resultante foi secadacom sulfato de sódio anidro, e depois da remoção do agentedessecante por filtração, o solvente foi removido por desti-lação a pressão reduzida para se obter o produto bruto naforma de isocianato. O produto bruto assim obtido na formade isocianato foi dissolvido em 1,4-dioxano (15 mL) , e de-pois de se ter acrescentado ácido cloridrico a 6N (15 mL), amistura foi agitada durante 1 hora em um banho de óleo a50°C. A mistura de reação foi concentrada a pressão reduzi-da, e depois de se ter destilado azeotropicamente com etanol(5 vezes), o residuo foi dissolvido em diclorometano (30mL) , e à esta solução acrescentou-se à temperatura ambientetrietilamina (3,72 mL, 26,69 mmol), e em seguida dicarbonatode di-terc-butila (2,33 g, 10,68 mmol). A mistura de reaçãofoi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, e o sol-vente foi removido por destilação a pressão reduzida. O re-siduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel desilica (hexano:acetato de etila, 9:1->4:1) para se obter1,10 g (3,16 mmol, 4 etapas, 59%) do composto titulo em for-ma de um sólido incolor pegajoso.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 0, 94-0, 98 (3H, m) ,1, 24-1, 26 (3H, m) , 1, 42-1, 44 (9H, m) , 2, 44-2, 62 (1H, m) ,2, 99-3, 05 (1H, m) , 3, 63-3, 70 (3H, m) , 4, 54-4, 56 (1H, m) ,5, 08-5, 17 (2H, m) , 7,28-7, 37 (5H, m) .MS (ESI) m/z: 371 (M+Na)+.
Exemplo de Referência 4
(+)-(3R*,4S*)-l-Benzilóxi-carbonil-3-(terc-butóxi-carbonilamino) -3,4-dimetilpirrolidina e (-)- (3R*,4S*) -1-Benzilóxi-carbonil-3-(terc-butóxi-carbonilamino)-3,4-dimetil-pirrolidina
O composto racêmico de (3R*, 4S*) -1-benzilóxi-carbonil-3-(terc-butóxi-carbonilamino)-3,4-dimetilpirrolidina(1,10 g, 3,16 mmol) produzido no Exemplo de Referência 3 foioticamente resolvido usando-se uma coluna oticamente ativa(CHIRALPAK AD, 20 mm de diam. x 250 mm; hexano: álcool iso-propilico, 95:5; taxa de fluxo, 25 mL/minuto; resolução, 30mg por passada) para produzir (+)- (3R*,4S*)-1-benzilóxi-carbonil-3-(terc-butóxi-carbonilamino)-3,4-dimetilpirrolidina(528 mg; 1,52 mmol; tempo de retenção = 12,8 minutos,[[a]]D25,1 = +8,l°(c = 0,161, clorofórmio) ) e (-) - (3R*, 4S*)-l-benzilóxi-carbonil-3-(terc-butóxi-carbonilamino)-3,4-dimetil-pirrolidina (532 mg; 1,53 mmol; tempo de retenção = 15,8 mi-nutos; [[a]]D25,1 = -6,3° (c = 0,175, clorofórmio)).
Exemplo 1
Ácido 7- [(3R*,4S*)-3-amino-3,4-dimetilpirrolidin-1-il] -6-flúor-l-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-8-metóxi-l, 4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico
<formula>formula see original document page 67</formula>
A uma solução de ( + )- (3R*,4S*)-1-benzilóxi-carbonil-3-(terc-butóxi-carbonilamino)-3,4-dimetilpirrolidina (4 90 mg,1,406 mmol) em metanol (20 mL) acrescentou-se catalisador depaládio-carbono a 10% (M; teor de água, aproximadamente 50%;147 mg) , e a suspensão foi agitada em atmosfera de hidrogê-nio à temperatura ambiente durante 2 horas. Depois de se terremovido o catalisador por filtração, o solvente foi removi-do por destilação a pressão reduzida para se obter o produtobruto (314 mg, quantitativo) de (3R*,4S*)-3-(terc-butóxi-carbonilamino)-3,4-dimetilpirrolidina em forma de um sólidoincolor pegajoso.
O produto bruto (3R*,4S*)-3-(terc-butóxi-carbo-nilamino)-3,4-dimetilpirrolidina assim obtido (314 mg), com-plexo de ácido 6,7-diflúor-1-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-8- metóxi -1,4-diidro-4-oxoquinolino -3-carboxilico-diflúor-boro (461 mg, 1, 277 mmol), e trietilamina (0, 534 mL, 3,83mmol) foram dissolvidos em dimetil sulfóxido (4 mL), e amistura foi agitada em um banho de óleo a 35°C durante 18horas. A esta mistura de reação acrescentou-se uma soluçãomista de etanol e água (etanol:água = 4:1) (20 mL) e trieti-lamina (2 mL) , e a mistura foi aquecida com refluxo em umbanho de óleo a 100°C durante 2 horas. Depois de concentra-ção da mistura de reação a pressão reduzida, o residuo foidissolvido em acetato de etila (150 mL), e lavado com solu-ção aquosa a 10% de ácido citrico (80 mL), água (80 mL x 2),e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (80 mL). A fa-se orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro, e o sol-vente foi removido por destilação a pressão reduzida. 0 re-siduo foi dissolvido em ácido clorídrico concentrado (20 mL)em um banho de gelo, e a solução foi agitada à temperaturaambiente durante 10 minutos. A mistura de reação foi lavadacom clorofórmio (30 mL x 3) . À fase aquosa acrescentou-seuma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10 mol/L em umbanho de gelo para se ajustar o pH para 12,0, e a soluçãofoi ainda ajustada para pH 7,4 com ácido clorídrico. A solu-ção foi então extraída com uma solução mista de clorofórmioe metanol (clorofórmio: metanol = 9:1) (150 mL x 2) . A faseorgânica foi secada com sulfato de sódio anidro, e o solven-te foi removido por destilação a pressão reduzida. O residuofoi purificado por recristalização a partir de etanol, e oscristais foram secados a pressão reduzida para se obter ocomposto titulo 328 mg (0, 805 mmol, 63%) em forma de um póamarelo pálido.
pf: 200-203°C.
[[a]]D25íl = +213,7°(c = 0,204, NaOH a 0,1N)1H-RMN (400 MHz, 0,1N NaOD) õ ppm: 1,00 (3H, d,J=6,6 Hz), 1,12 (3H, s), 1, 55-1, 70 (2H, m) , 2,07 (1H, m) ,3,39 (1H, d, J=10,0 Hz), 3, 48-3, 69 (6H, m) , 4,04 (1H, m) ,4,93 (1H, dd, J=39,l, 1,5 Hz), 7,64 (1H, d, J=14,6 Hz), 8,47(1H, s) .
Análise elementar para C20H23F2N3O4 • 1, 5H2O:Calculado: C, 55,29; H, 6,03; F, 8,75; N, 9,67.
Encontrado: C, 55,55; H, 6,03; F, 8,45; N, 9,56.EM (FAB) m/z: 408 (M+H)+.
IV (ATR): 2974, 2935, 2879, 1722, 1614, 1572,1537, 1502, 1456, 1390, 1356, 1323, 1271, 1207 cm"1.
Exemplo 2
Ácido 7- [(3R*,4S*)-3-amino-3,4-dimetilpirrolidin-1-il]-6-flúor-1- [(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-8-metóxi-l, 4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico
<formula>formula see original document page 69</formula>
Usando-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1,converteu-se (-) -(3R*,4S*)-l-benzilóxi-carbonil-3-(terc-butóxi-carbonilamino)-3,4-dimetilpirrolidina (480 mg, 1,378 mmol)no produto bruto (3R*,4S*)-3-(terc-butóxi-carbonilamino)-3,4-dimetil-pirrolidina (311 mg, quantitativo), e fez-se re-agir o produto com o complexo de ácido 6,7-diflúor-1-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-8-metóxi-l,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico-diflúor-boro (452 mg, 1,252 mmol)para se obter 348 mg (0,854 mmol, 68%) do composto titulo emforma de um pó amarelo pálido.
pf: 195-196°C.
[aJD25'1 = -118,3°(c = 0, 224, NaOH a 0,1N)
1H-RMN (400 MHz, 0,1N NaOD) õ ppm: 1,00 (3H, d,J=6,6 Hz), 1,14 (3H, s), 1,31-1,44 (1H, m) , 1, 49-1,59 (1H,m) , 2,09 (1H, m) , 3, 39-3, 57 (6H, m), 3,71 (1H, m), 3,97-4,02(1H, m) , 5,00 (1H, dm, J=63,7 Hz), 7,63 (1H, d, J=14,6 Hz),8,39 (1H, d, J=2,4 Hz).
Análise elementar para C20H23F2N3O4 • 0, 75H20:
Calculado: C, 57,07; H, 5,87; F, 9,03; N, 9,98.
Encontrado: C, 57,30; H, 5,90; F, 9,13; N, 9,92.
EM (FAB) m/z: 408 (M+H)+.
IV (ATR): 2962, 2873, 1724, 1616, 1510, 1435,1362, 1321, 1271 cm"1.
Exemplo de Referência 5
(3R*,4S*)-l-Benzil-3,4-dimetilpirrolidino-3-carboxilato de metila
<formula>formula see original document page 70</formula>O procedimento do Exemplo de Referência 1 foi re-petido, usando-se angelato de metila (12,01 mL, 100,0 mmol)e N-benzil-N- (n-butóxi-metil)-N-trimetilsilil metilamina(36,0 g, 128,9 mmol) para se obter 12,28 g do composto titu-lo bruto em forma de um óleo amarelo. O produto bruto assimobtido foi usado na reação subseqüente sem nenhuma outra pu-rificação .
EM (ESI) m/z: 248(M+H) + .
Exemplo de Referência 6
(3R*,4S*)-l-Benzilóxi-carbonil-3,4-dimetilpirrolidina-3-carboxilato de metila
<formula>formula see original document page 71</formula>
O procedimento do Exemplo de Referência 2 foi re-petido, usando-se o assim sintetizado produto bruto (3R*,4S*)-l-benzil-3,4-dimetilpirrolidino-3-carboxilato de metila (12,28g) e cloroformiato de benzila (21,3 mL, 149,3 mmol) para seobter 4,23 g (14,52 mmol, 2 etapas, 15%) do composto tituloem forma de um óleo incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 0,94 (1,5H, d, J=6,8Hz), 0,96 (1,5H, d, J=6,7 Hz), 1,30 (1,5H, s), 1,31 (1,5H,s), 2,14 (1H, m) , 3,16-3,28 (2H, m) , 3,64-3,71 (4H, m), 3,92(1H, dd, J=14,6, 11,5 Hz), 5,16 (2H, m), 7,26-7,37 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 292 (M+H)+.
Exemplo de Referência 7(3R*, 4R*)-l-Benzilóxi-carbonil-3-(terc-butóxi-carbo-nilamino)-3,4-dimetilpirrolidina
<formula>formula see original document page 72</formula>
A uma solução de (3R*,4S*)-1-benzilóxi-carbonil-3,4- dimetilpirrolidina -3-carboxilato de metila (4,23 g,14,52 mmol) em metanol (88 mL) , acrescentou-se uma soluçãoaquosa a IN de hidróxido de sódio (44,0 mL, 44,0 mmol) àtemperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperaturaambiente durante 5 horas, e em um banho de óleo a 50°C du-rante outras 19 horas. À mistura acrescentou-se hidróxido desódio (1,742 g, 43,6 mmol), e esta mistura foi também agita-da em um banho de óleo a 50°C durante 8 horas. Depois de seter concentrado o solvente a pressão reduzida, acrescentou-se ácido clorídrico concentrado ao concentrado em um banhode gelo para produzir a acidificação, e a solução foi extra-ida com acetato de etila (300 mL). A fase orgânica resultan-te foi secada com sulfato de sódio anidro, e o agente desse-cante foi removido por filtração. O solvente foi removidopor destilação a pressão reduzida para se obter o produtobruto na forma de um ácido carboxilico. O produto bruto naforma de um ácido carboxilico foi usado na reação subseqüen-te sem nenhuma outra purificação.
A uma solução do assim obtido produto bruto naforma de um ácido carboxilico e trietilamina (6,06 mL, 43,5mmol) em tolueno (70 mL), acrescentou-se azida difenil-fosforilica (4,06 mL, 18,84 mmol) em um banho de gelo, e amistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas,e em um banho de óleo a 90°C durante outra hora. À misturade reação aquecida e agitada acrescentou-se álcool terc-butilico (70 mL), e a mistura foi aquecida com refluxo em umbanho de óleo a 120°C durante 93 horas, e a mistura de rea-ção foi então resfriada até a temperatura ambiente. Depoisde se ter removido o solvente por destilação a pressão redu-zida, o resíduo foi purificado por cromatografia de colunade gel de silica (hexano-acetato de etila 90 :10->85:15->80:20->75:25) para se obter 1,205 g (3,46 mmol, 2 etapas,24%) do composto titulo em forma de um sólido incolor pega-joso.
XH-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 0,99 (1,5H, d, J=7,3Hz), 1,01 (1,5H, d, J=7,l Hz), 1,43-1,46 (12H, m), 2,06-2,22(1H, m), 3,11-3,17 (1H, m), 3,24 (0,5H, d, J=ll,5 Hz), 3,30(0,5H, d, J=ll,2 Hz), 3, 60-3, 67 (1H, m) , 3,88 (0,5H, d,J=ll,2 Hz), 4,02 (0,5H, d, J=11,0 Hz), 4,43 (1H, brs), 5,09-5,17 (2H, m), 7,26-7,37 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 293 (M-tBu)
Exemplo de Referência 8
(+)-(3R*,4R*)-l-Benzilóxi-carbonil-3-(terc-butóxi-carbonilamino) -3,4-dimetilpirrolidina e (-)- (3R*,4R*) -1-benzilóxi-carbonil-3-(terc-butóxi-carbonilamino)-3,4-dimetil-pirrolidina
<formula>formula see original document page 73</formula>
O composto racêmico de (3R*,4R*)-1-benzilóxi-carbonil-3-(terc-butóxi-carbonilamino) -3,4-dimetilpirrolidina (1,205g, 3,46 mmol) produzido no Exemplo de Referência 7 foi eti-camente resolvido em uma coluna oticamente ativa (CHIRALPAKAS, 20 mm diam. x 250 mm; hexano: álcool isopropilico, 95:5;taxa de fluxo, 20 mL/minuto; resolução, 40 mg por passada)para se obter (+)-(3R*,4R*)-l-benzilóxi-carbonil-3-(terc-butóxi-carbonilamino)-3,4-dimetilpirrolidina (468 mg, 1,34mmol, tempo de retenção = 9,0 minutos, [a] D25'1 = +10,3°(c =0,165, clorofórmio)) e (-)-(3R*,4R*)-l-benzilóxi-carbonil-3-(terc-butóxi-carbonilamino)-3,4-dimetilpirrolidina (591 mg,1,70 mmol, tempo de retenção = 11,4 minutos, [a]D25,l = -12,0°(c = 0,150, clorofórmio)).
Exemplo 3
Ácido 7- [(3R*,4R*)-3-amino-3,4-dimetilpirrolidin-1-il]-6-flúor-1-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-8-metóxi-l,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico
<formula>formula see original document page 74</formula>
Usando-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1,converteu-se (+)-(3R*,4R*)-l-benzilóxi-carbonil-3-(terc-butóxi-carbonilamino) -3, 4-dimetilpirrolidina (468 mg, 1, 343 mmol)no produto bruto (3R*,4R*)-3-(terc-butóxi-carbonilamino) -3,4-dimetilpirrolidina (280 mg, 1,307 mmol, 97%), e fez-se oproduto reagir com o complexo de ácido 6,7-diflúor-1-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil] -8-metóxi-l,4-diidro-4-oxoqui-nolino-3-carboxilico-diflúor-boro (429 mg, 1,188 mmol) parase obter 370 mg (0,834 mmol, 68%) do composto titulo em for-ma de um pó branco.
pf: 175-179°C.
[a]D23'8 = -107,l°(c = 0, 240, NaOH a 0,1N)
1H-RMN (400 MHz, 0,1N NaOD) õ ppm: 1,00 (3H, d,J=6,8 Hz), 1,25 (3H, s), 1,31-1,43 (1H, m) , 1, 48-1, 59 (1H,m) , 2,03-2,13 (1H, m), 3,41 (1H, dd, J=10,5, 1,7 Hz), 3,46-3,52 (4H, m), 3,62-3,70 (2H, m), 3,99 (1H, dt, J=10,2, 4,5Hz), 5,01 (1H, ddd, J=63,8, 8,7, 5,5 Hz), 7,63 (1H, d,J=14,6 Hz), 8,39 (1H, d, J=2,9 Hz).
Análise elementar para C20H23F2N3O4 • 2H20:
Calculado: C, 54,17; H, 6,14; F, 8,57; N, 9,48.
Encontrado: C, 54,41; H, 5,81; F, 8,63; N, 9,37
EM (EI) m/z: 407 (M+) .
IV (ATR): 2962, 2881, 2833, 1726, 1614, 1577,1510, 1435, 1387, 1354, 1306, 1267 cm"1.
Exemplo 4
Ácido 7-[(3R*,4R*)-3-amino-3,4-dimetilpirrolidino-1-il]-6-flúor-1-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-8-metóxi-l,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico
<formula>formula see original document page 75</formula>
Usando-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1,converteu-se (-)-(3R*,4R*)-l-benzilóxi-carbonil-3-(terc-butóxi-carbonilamino)-3,4-dimetilpirrolidina (169 mg, 0,485 mmol)no produto bruto (3R*,4R*)-3-(terc-butóxi-carbonilamino)-3,4-dimetilpirrolidina (95 mg, 0,443 mmol, 91%), e fez-sereagir o produto com complexo de ácido 6,7-diflúor-1-[(1R,2S) -2-flúor-ciclopropil]-8-metóxi-l,4-diidro-4-oxoqui-nolino-3-carboxilico-diflúor-boro (145 mg, 0,402 mmol) parase obter 65 mg (0,146 mmol, 36%) do composto titulo em formade um pó branco.
pf: 209-211°C.
[a]D23'7 = +186,0o (c = 0,162, NaOH a 0,1N)1H-RMN (400 MHz, 0,1N NaOD) 5 ppm: 1,01 (3H, d,J=6,8 Hz), 1,26 (3H, s), 1,53-1,71 (2H, m) , 2,10 (1H, m) ,3,34 (1H, d, J=7,5 Hz), 3, 54-3, 62 (5H, m) , 3,76 (1H, dd,J=10,5, 2,9 Hz), 4,05 (1H, m) , 4, 80-5, 02 (1H, m), 7,64 (1H,d, J=14,6 Hz), 8,48 (1H, s).
Análise elementar para C20H23F2N3O4 • 0, 5EtOH • 0, 7 5H20:
Calculado: C, 56,81; H, 6,24; F, 8,56; N, 9,46.
Encontrado: C, 56,72; H, 6,26; F, 8,44; N, 9,30.
EM (EI) m/z: 407 (M+)
IV (ATR): 2964, 2870, 2833, 1726, 1616, 1577,1537, 1495, 1456, 1392, 1358, 1298, 1265, 1203 cm"1.
Exemplo de Referência 9
(3R*,4R*) -1-Benzil -4-etil-3-metilpirrolidino-3-carboxilato de metila<formula>formula see original document page 77</formula>
O procedimento do Exemplo de Referência 1 foi re-petido, usando-se trans-2-metil-2-pentenato de metila (2,70g, 21,1 mmol) e N-benzil-N-(metóxi- metil)-N-trimetilsililmetilamina (5,00 g, 21,1 mmol) para se obter 3,70 g (14,06mmol, 67%) do composto titulo em forma de um óleo amarelopálido.
'H-RMN (400 MHz, CDC13) õ ppm: 0,81 (3H, t, J=7,4Hz), 1,14 (3H, s), 1,15-1,24 (1H, m) , 1, 44-1, 54 (1H, m) ,2,16 (1H, t, J=9,l Hz), 2,22 (1H, d, J=9,6 Hz), 2,38-2,46(1H, m) , 2,92 (1H, dd, J=8,8, 7,8 Hz) , 3,21 (1H, d, J=9,3Hz), 3,51 (1H, d, J=13,2 Hz), 3,62 (3H, s), 3,62 (1H, d,J=13,2 Hz), 7,15-7,27 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 262 (M+H)+.
Exemplo de Referência 10
(3R*,4R*)-l-Benzilóxi-carbonil-4-etil-3-metilpir-rolidino-3-carboxilato de metila
O procedimento do Exemplo de Referência 2 foi re-petido, usando-se (3R*,4R*)-l-benzil-4-etil-3-metilpirrolidino-3-carboxilato de metila (3,68 g, 14,08 mmol) para se obter3,68 g (12,05 mmol, 86%) do composto titulo em forma de umóleo incolor transparente.
XH-RMN (400 MHz, CDC13) õ ppm: 0, 86-0,92 (3H, m) ,1,18 (3H, s), 1, 23-1,34 (1H, m) , 1,51-1,59 (1H, m) , 2,42-2,54 (1H, m) , 3,06 (1H, m) , 3,40 (0,5H, d, J=10,7 Hz) , 3,47(0,5H, d, J=11,0 Hz), 3,68-3,79 (5H, m), 5,09-5,19 (2H, m),7, 28-7, 38 (5H, m) .
MS (ESI) m/z: 306 (M+H)+.
Exemplo de Referência 11
(3R*,4S*)-l-Benzilóxi-carbonil-3-(terc-butóxi-carbo-nilamino)-4-etil-3-metilpirrolidina
<formula>formula see original document page 78</formula>
O procedimento do Exemplo de Referência 3 foi re-petido, usando-se (3R*,4R*)-l-benzilóxi-carbonil-4-etil-3-metilpirrolidino-3-carboxilato de metila (3,68 g, 12,05mmol) para se obter 3,25 g (8,97 mmol, 4 etapas, 74%) docomposto titulo em forma de um sólido incolor transparentepegaj oso.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 0,91-0,98 (3H, m) ,1,23-1, 31 (4H, m) , 1,41-1,54 (10H, m) , 2, 25-2, 42 (1H, m) ,2, 99-3, 06 (1H, m) , 3, 57-3, 75 (3H, m) , 4, 55-4, 59 (1H, m) ,5,08-5,17 (2H, m) , 7, 27-7, 38 (5H, m) .
MS (ESI) m/z: 307 (M-tBu)+.Exemplo de Referência 12
(+)-(3R*,4S*)-l-Benzilóxi-carbonil-3-(terc-butóxi-carbonilamino)-4-etil-3-metilpirrolidina e (-)- (3R*,4S*)-1-Benzilóxi- carbonil-3- (terc-butóxi-carbonilamino)-4-etil-3-metilpirrolidina
<formula>formula see original document page 79</formula>
0 corpo racêmico de (3R*,4S*)-l-benzilóxi-carbonil-3-(terc-butóxi-carbonilamino)-4-eti1-3-metilpirrolidina (800mg, 2,21 mmol) produzido no Exemplo de Referência 11 foi o-ticamente resolvido em uma coluna oticamente ativa (CHIRAL-PAK IA, 20 mm diam. x 250 mm; hexano: diclorometano, 75:25;taxa de fluxo, 20 mL/minuto; resolução, 10 mg por passada)para se obter ( + )- (3R* ,4S*)-l-benzilóxi-carbonil-3-(terc-butóxi-carbonilamino) -4-etil-3-metilpirrolidina (393 mg, 1,084mmol, tempo de retenção = 11,3 minutos, [a] D25'1 = +15,2° (c =0, 230, clorofórmio)) e (-)-(3R*,4S*)-l-benzilóxi-carbonil-3-(terc-butóxi-carbonilamino)-4-etil-3-metilpirrolidina (396mg, 1, 093 mmol, tempo de retenção = 13,1 minutos, [a] D25'1 =-10,4°(c = 0,125, clorofórmio)).
Exemplo 5
Ácido 7-[(3R*,4S*)-3-amino-4-etil-3-metilpirrolidin-1-il]-6-flúor-1- [ (IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-8-metóxi-l, 4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico
<formula>formula see original document page 79</formula>Usando-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1,converteu-se (+)-(3R*,4S*)-l-benzilóxi-carbonil-3-(terc-butóxi-carbonilamino)-4-etil-3-metilpirrolidina (383 mg, 1,057 mmol)na (3R*,4S*)-3-(terc-butóxi-carbonilamino)-4-etil-3-metilpi-rrolidina bruta, e fez-se reagir o produto com complexo deácido 6,7-diflúor-1-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-8-metóxi-1, 4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico-diflúor-boro (361 mg,1,000 mmol) para se obter 260 mg (0,618 mmol, 62%) do com-posto titulo em forma de um pó branco.pf: 209-211°C.
[a]D25,1 = -154 , 2°(c = 0,144, NaOH a 0,1N)1H-RMN (400 MHz, 0,1N NaOD) 5 ppm: 0,94 (3H, t,J=7,3 Hz), 1,14 (3H, s), 1,19-1,41 (2H, m) , 1,53 (1H, m) ,1,61-1,67 (1H, m) , 1, 88-1, 95 (1H, m) , 3, 40-3, 42 (1H, m) ,3, 47-3, 53 (1H, m) , 3,54 (3H, s), 3,60 (1H, dd, J=10,0, 3,4Hz), 3,73 (1H, t, J=9,2 Hz), 3,96-4,01 (1H, m) , 5,02 (1H,ddd, J=63,8, 8,5, 5,4 Hz), 7,64 (1H, d, J=14,4 Hz), 8,38(1H, d, J=3, 2 Hz) .
Análise elementar para C21H25F2N3O4 • 0, 5H20:
Calculado: C, 58,60; H, 6,09; F, 8,83; N, 9,76.
Encontrado: C, 58,68; H, 5,94; F, 9,03; N, 9,69.
EM (FAB) m/z: 422 (M+H)+.
IV (ATR): 2964, 2931, 2875, 1716, 1618, 1514,1448, 1439, 1371, 1325, 1279, 1234 cm"1.
Exemplo 6
Ácido 7-[(3R*,4S*)-3-amino-4-etil-3-metilpirrolidin-1-il]-6-flúor-1- [ (IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-8-metóxi-l,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilicoUsando-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1,converteu-se (-) -(3R*,4S*)-l-benzilóxi-carbonil-3-(terc-butóxi-carbonilamino)-4-etil-3-metilpirrolidina (386 mg, 1,065mmol) na (3R* , 4S*)-3-(terc-butóxi-carbonilamino)-4-etil-3-metilpirrolidina bruta, e fez-se o produto reagir com o com-plexo de ácido 6,7-diflúor-1-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-8- metóxi-1,4- diidro-4- oxoquinolino-3-carboxilico-diflúor-boro (361 mg, 1,000 mmol) para se obter 263 mg (0,625 mmol,63%) do composto titulo em forma de um pó branco.
pf: 113-115°C.
[a]D25'x = +234, 5° (c = 0,310, NaOH a 0,1N).
1H-RMN (400 MHz, 0,1N NaOD) 5 ppm: 0,91 (3H, t,J=7,3 Hz), 1,09 (3H, s), 1,17-1,28 (1H, m) , 1, 52-1, 70 (3H,m) , 1, 80-1, 88 (1H, m) , 3,31 (1H, d, J=9,8 Hz), 3,49-3,53(5H, m), 3,63-3,69 (1H, m), 4,02 (1H, m), 4,80-4,98 (1H, m),7,64 (1H, d, J=14,6 Hz), 8,48 (1H, s).
Análise elementar para C21H25F2N3O4 • 0, 25EtOH • 0, 5H20:Calculado: C, 58,43; H, 6,27; F, 8,60; N, 9,51.Encontrado: C, 58,36; H, 6,26; F, 8,68; N, 9,49.
EM (FAB) m/z: 422 (M+H)+.
IV (ATR): 2960, 2929, 2873, 1728, 1614, 1579,1541, 1510, 1433, 1392, 1352, 1296, 1275 cm"1.Exemplo de Referência 13
trans-4-Flúor-2-metil-2-butenato de etila
<formula>formula see original document page 82</formula>
A uma solução de trans-4-hidróxi-2-metil-2-butenato de etila sintetizado pelo método de Wolff, M. (Te-trahedron Letters, vol. 43, páginas 2555-2559, 2002) (2,73g, 18,94 mmol) em diclorometano (100 mL), acrescentou-se go-ta a gota trifluoreto de dietilamino enxofre (7,45 mL, 56,9mmol) em um banho de gelo em 10 minutos, e a mistura foi a-gitada à mesma temperatura durante 2 horas. À mistura de re-ação acrescentou-se uma solução aquosa saturada de carbonatoácido de sódio (80 mL) , e a solução foi extraída com diclo-rometano (200 mL + 2*100 mL). A fase orgânica foi secada comsulfato de sódio anidro, e o agente dessecante foi removido,usando-se uma coluna curta de gel de silica. O solvente foiremovido por destilação a pressão reduzida para se obter2,43 g (16,63 mmol, 88%) do composto alvo em forma de um ó-leo amarelo pálido.
XH-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,31 (3H, t, J=7,2Hz), 1, 86-1, 87 (3H, m) , 4,22 (2H, q, J=7,2 Hz), 5,09 (2H,ddd, J=46,5, 5,9, 1,1 Hz), 6,82-6, 89 (1H, m) .
Exemplo de Referência 14
(3R*,4R*)-l-Benzil-4-flúor-metil-3-metilpirrolidino-3-carboxilato de etila<formula>formula see original document page 83</formula>
O procedimento do Exemplo de Referência 1 foi re-petido, usando-se trans-4-flúor-2-metil-2-butenato de etila(2,43 g, 16,63 mmol) e N-benzil-N-(metóxi-metil)-N-trimetil-silil metilamina (5,11 mL, 19,97 mmol) para se obter 2,57 g(9,20 mmol, 55%) do composto titulo em forma de um amarelopálido.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,25 (3H, t, J=7,2Hz), 1,30 (3H, s), 2,33 (1H, d, J=9,3 Hz), 2,46 (1H, dd,J=9,0, 7,1 Hz), 2,89-3,06 (2H, m), 3,16 (1H, d, J=9,3 Hz),3,57 (1H, d, J=13,2 Hz), 3,64 (1H, d, J=13,2 Hz), 4,16 (2H,ddd, J=14,3, 7,1, 2,6 Hz), 4,44 (1H, ddd, J=34,9, 9,3, 6,0Hz), 4,56 (1H, ddd, J=34,7, 9,3, 6,1 Hz), 7,21-7,35 (5H, m) .
MS (ESI) m/z: 280 (M+H)+.
Exemplo de Referência 15
(3R*,4R*) -1- Benzilóxi-carbonil -4-flúor-metil-3-metilpirrolidino-3-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 83</formula>
O procedimento do Exemplo de Referência 2 foi re-petido, usando-se (3R*,4R*)-l-benzil-4-flúor-metil-3-metil-pirrolidino-3-carboxilato de etila (2,56 g, 9,16 mmol) parase obter 2,56 g (7,92 mmol, 86%) do composto titulo em formade um óleo incolor transparente.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,26 (3H, t, J=7,2Hz), 1,29 (3H, s), 2,91-3,00 (1H, m) , 3,35-3, 48 (2H, m) ,3,71-3,77 (1H, m) , 3,81 (1H, d, J=11,0 Hz), 4,11-4,21 (2H,m), 4,41-4,68 (2H, m) , 5,10-5,18 (2H, m) , 7,29-7, 37 (5H, m) .
MS (ESI) m/z: 324 (M+H)+.
Exemplo de Referência 16
(3R*,4S*)-l-Benzilóxi-carbonil-3-(terc-butóxi-carbonilamino)-4-flúor-metil-3-metilpirrolidina
<formula>formula see original document page 84</formula>
O procedimento do Exemplo de Referência 3 foi re-petido, usando-se (3R*,4R*)-l-benzilóxi-carbonil-4-flúor-metil-3-metilpirrolidino-3-carboxilato de etila (2,55 g, 7,89mmol) para se obter 2,14 g (5,84 mmol, 4 etapas, 74%) docomposto titulo em forma de um sólido transparente incolorpegajoso.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,37 (1,8H, s), 1,39(1,2H, s), 1,42 (9H, m) , 2,79-3,13 (1H, m) , 3,19-3,31 (1H,m), 3,60-3,72 (3H, m), 4,41-4,62 (2H, m), 4,77 (0,4H, brs),4,85 (0,6H, brs), 5,09-5,17 (2H, m), 7,28-7,37 (5H, m).MS (ESI) m/z: 311 (M-tBu)+.
Exemplo de Referência 17(-)-(3R*,4S*)-l-Benzilóxi-carbonil-3-(terc-butóxi-carbonilamino)-4-flúor-metil-3-metilpirrolidina e (+)-(3R*,4S*)-l-Benzilóxi-carbonil-3-(terc-butóxi-carbonilamino)-4-flúor-metil-3-metilpirrolidina
0 corpo racêmico de (3R*,4S*)-l-benzilóxi-carbonil-3-(terc-butóxi-carbonilamino)-4-flúor-metil-3-metilpirrolidina(1,454 g, 3,97 mmol) produzido no Exemplo de Referência 16foi oticamente resolvido em uma coluna oticamente ativa(CHIRALPAK AS, 20 mm diam. x 250 mm; hexano álcool isopropi-lico, 93:7; taxa de fluxo, 25 mL/minuto; resolução, 60 mgpor passada) para se obter (-)-(3R*,4S*)-1-benzilóxi-carbonil-3-(terc-butóxi-carbonilamino)-4-flúor-metil-3-metilpirrolidina(624 mg, 1,703 mmol, tempo de retenção = 11,8 minutos,[oíJD25'1 = -15,0°(c = 0, 645, clorofórmio) ) e ( + ) - (3R*, 4S*)-1-benzilóxi-carbonil -3- (terc-butóxi-carbonilamino) -4-flúor-metil-3-metilpirrolidina (623 mg, 1,700 mmol, tempo de re-tenção = 15,5 minutos, [a]D25,1 = +13,8° (c = 1,230, clorofór-mio) )
Exemplo 7
Ácido 7- [(3R*,4S*)-3-amino-4-flúor-metil-3-metil-pirrolidin-l-il]-6-flúor-1-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-8-metóxi-1,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico
<formula>formula see original document page 85</formula>Usando-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1,converteu-se (-)-(3R*,4S*)-l-benzilóxi-carbonil-3-(terc-butóxi-carbonilamino) -4-flúor-metil -3-metilpirrolidina (303 mg,0,827 mmol) na (3R*,4S*)-3-(terc-butóxi-carbonilamino)-4-flúor-metil-3-metilpirrolidina bruta, e fez-se o produto re-agir com complexo de ácido 6,7-diflúor-1-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-8-metóxi-l,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico-diflúor-boro (299 mg, 0, 827 mmol) para se obter 231 mg(0,521 mmol, 63%) do composto titulo em forma de um pó branco.
pf: 195-198°C.
[a]D25,1 = -36, 8°(c = 0,125, NaOH a 0,1N).
1H-RMN (400 MHz, 0,1N NaOD) 5 ppm: 1,29 (3H, s),1,45 (1H, d, J=27,2 Hz), 1, 52-1, 64 (1H, m) , 2,50 (1H, td,J=13,5, 6,9 Hz), 3,54-3, 57 (2H, m), 3,58 (3H, s) , 3,63 (1H,t, J=9,2 Hz), 3,94 (1H, t, J=9,2 Hz), 3, 99-4, 05 (1H, m) ,4,63 (1H, ddd, J=37,6, 9,2, 6,5 Hz), 4,98 (2H, d, J=64,2Hz), 7,66 (1H, d, J=14,5 Hz), 8,42 (1H, d, J=2,0 Hz).
Análise elementar para C20H22F3N3O4 • 1H20:
Calculado: C, 54,17; H, 5,46; F, 12,85; N, 9,48.
Encontrado: C, 54,34; H, 5,41; F, 13,13; N, 9,21.EM (EI) m/z: 426 (M+H)+.
IV (ATR) : 3541, 3089, 2972, 2881, 1716, 1622,1514, 1456, 1365, 1327, 1279, 1238 cm"1.
Exemplo 8
Ácido 7-[(3R*,4S*)-3-amino-4-flúor-metil-3-metil-pirrolidin-l-il]- 6-flúor-l-[ (IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-8-metóxi-1,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico<formula>formula see original document page 87</formula>
Usando-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1,converteu-se (+)-(3R*,4S*)-l-benzilóxi-carbonil-3-(terc-butóxi-carbonilamino)-4-flúor-metil-3-metilpirrolidina (310 mg, 0,846mmol) na (3R*,4S*)-3-(terc-butóxi-carbonilamino)-4-flúor-metil-3-metilpirrolidina bruta, e fez-se o produto reagircom o complexo do ácido 6,7-diflúor-1-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-8-metóxi-l,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico-diflúor-boro (305 mg, 0, 846 mmol) para se obter 257 mg(0,516 mmol, 61%) do composto titulo em forma de um pó bran-co.
pf: 186-189°C.
[ajD25'1 = +132,0° (c = 0,103, NaOH a 0,1N)1H-RMN (400 MHz, 0,1N NaOD) 5 ppm: 1,28 (3H, s) ,1,51-1,70 (2H, m) , 2, 45-2, 59 (1H, m) , 3,46 (1H, d, J=9,8Hz), 3,60 (3H, s), 3,66 (2H, q, J=7,l Hz), 3,69 (1H, dd,J=10,0, 3,2 Hz), 3,74-3, 79 (2H, m) , 4,03-4, 09 (1H, m) , 4,66(1H, ddd, J=37,3, 9,6, 6,4 Hz) , 4,93 (2H, d, J=71,6 Hz),7,67 (1H, d, J=14,5 Hz), 8,47 (1H, s).
Análise elementar para C20H22F3N3O4 • lEtOH • 1, 5H2O:
Calculado: C,. 53,01; H, 6,27; F, 11,43; N, 8,43.
Encontrado: C, 53,03; H, 6,02; F, 11,86; N, 8,08.EM (EI) m/z: 426 (M+H)+.
IV (ATR) : 2970, 2883, 1728, 1616, 1560, 1456,1390, 1350, 1336, 1315, 1298, 1267, 1203 cm"1.
Exemplo de Referência 18
1-Acetil-l-ciclopropano-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 88</formula>
Uma mistura de acetoacetato de terc-butila (497mL, 3,00 mol), 1,2-dibromo-etano (310 mL, 3,60 mmol), carbo-nato de potássio (1,106 kg, 8,00 mmol), e dimetilformamida(2,0 L) foi agitada em banho-maria a 30°C durante 1,5 horas,em banho-maria a 60°C durante 3,5 horas, e em banho-maria a30°C durante 4 dias. A mistura de reação foi separada porfiltração através de celite, e o residuo no celite foi lava-do com éter dietilico (3,5 L). O filtrado e o éter dietilicousados para a lavagem foram combinados e acrescentados a á-gua (2 L), e a fase orgânica foi separada. A fase aquosa foiextraida com éter dietilico (2 L) , e acrescentou-se água (1L) à fase aquosa resultante, e uma extração subseqüente foiconduzida acrescentando-se éter dietilico (2 L) . Todas asfases orgânicas foram combinadas e lavadas com solução aquo-sa a 10% de ácido citrico (2 L), água (2 L x 3), e soluçãoaquosa saturada de cloreto de sódio (2 L x 3), e secadas a-crescentando-se sulfato de sódio anidro. Depois de se terremovido o agente dessecante por filtração, o solvente foiremovido por destilação a pressão reduzida, e o residuo foidestilado a pressão reduzida para se obter 371,8 g do com-posto alvo (10 mm de Hg, fração de destilação de 72 a 78°C,2,02 mol, 67%) em forma de um óleo incolor transparente.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) õ ppm: 1, 37-1, 40 (4H, m) ,1,49 (9H, s), 2,44 (3H, s).
Exemplo de Referência 19
1-(1-Amino-l-cianoetil)-1-ciclopropano-carboxilatode terc-butila
<formula>formula see original document page 89</formula>
1-Acetil-l-ciclopropano-carboxilato de terc-butila(9,21 g, 50,0 mmol) foi dissolvido em uma solução a 7N deamônia em metanol (300 mL), e a esta solução em um banho degelo acrescentou-se uma solução concentrada de amônia (90mL) , cloreto de amônio (53,5 g, 1,00 mol), e cianeto de só-dio (4,90 g, 100,0 mmol). A mistura foi agitada à temperatu-ra ambiente durante 18 horas, e o solvente foi concentrado apressão reduzida. Ao concentrado acrescentou-se água (100mL) , e a solução foi extraída com diclorometano (300 mL +2*100 mL). As fases orgânicas foram combinadas e secadas a-crescentando-se sulfato de sódio anidro. Depois de se terremovido o agente dessecante por filtração, o solvente foiremovido por destilação a pressão reduzida para se obter10,15 g (48,3 mmol, 97%) do composto alvo bruto em forma deum óleo marrom pálido. O produto bruto assim obtido foi usa-do na reação subseqüente sem nenhuma outra purificação.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,02-1,12 (2H, m) ,1,19-1,17 (2H, m) , 1,48 (9H, s), 1,50 (3H, s), 2,13 (2H,brs) .
MS (ESI) m/z: 155 (M-tBu)+.
Exemplo de Referência 20
1-(1,2-Diamino-l-metiletil)-1-ciclopropano- carbo-xilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 90</formula>
A uma solução (50 mL) de 1-(1-amino-l-cianoetil) -1-ciclopropano-carboxilato de terc-butila (1,12 g, 5,30mmol) em etanol acrescentou-se uma suspensão (30 mL) de ca-talisador de niquel de Raney (R-100 fabricado por Nikko RicaCorporation, 10 mL) em etanol, e a suspensão foi vigorosa-mente agitada à temperatura ambiente durante 6 horas em at-mosfera de gás hidrogênio. O catalisador foi removido porfiltração através de celite, e o solvente foi removido pordestilação a pressão reduzida para se obter 0,84 g (3,92mmol, 74%) do composto alvo bruto em forma de um óleo inco-lor transparente. O produto bruto assim obtido foi usado nareação subseqüente sem nenhuma outra purificação.EM (ESI) m/z: 215 (M+H)+.
Exemplo de Referência 21
Cloridrato do ácido 1-(1,2-diamino-l-metiletil)-1-ciclopropano-carboxilico<formula>formula see original document page 91</formula>
0,82 g (3,83 mmol) do 1-(1,2-diamino-l-metil e-til)-1-ciclopropano-carboxilato de terc-butila bruto foramdissolvidos em ácido clorídrico concentrado (5 mL) à tempe-ratura ambiente, e a solução foi agitada à mesma temperaturadurante 30 minutos. Depois de se ter acrescentado água à so-lução de reação, o solvente foi removido por destilação apressão reduzida. O residuo foi azeotropicamente destiladocom etanol (duas vezes) para se obter 0,82 g (3,55 mmol,93%) do composto alvo bruto em forma de um sólido espumosoamarelo pálido. O produto bruto deste modo obtido foi usadona reação subseqüente sem nenhuma outra purificação.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm: 1,20-1, 26 (1H, m) ,1,28 (3H, s), 1, 32-1, 43 (2H, m) , 1, 58-1, 62 (1H, m) , 3,46(1H, d, J=13,4 Hz), 3,80 (1H, d, J=13,4 Hz).
MS (ESI) m/z: 159 (M+H)+.
Exemplo de Referência 22
7- (terc-Butóxi-carbonilamino)-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptan-4-ona
<formula>formula see original document page 91</formula>A uma solução (70 mL) do dicloreto do ácido 1-(1, 2-diamino-l-metil etil)-1-ciclopropano-carboxilico bruto(800 mg, 3,46 mmol) em acetonitrila acrescentou-se 1,1,1,3,3,3-hexametil-dissilazano (7,38 mL, 34,6 mmol), e a mistura foiaquecida com refluxo em um banho de óleo a 100°C durante 4horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi resfri-ada até a temperatura ambiente, e depois de se ter acrescen-tado metanol (70 mL), o solvente foi removido por destilaçãoa pressão reduzida para se obter a 7-amino-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptan-4-ona bruta em forma de um sólido mar-rom pálido pegajoso.
EM (ESI) m/z: 141 (M+H)+.
À 7-amino-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptan-4-ona brutaassim obtida acrescentou-se 1,4-dioxano (20 mL) e dicarbona-to de di-terc-butila (1, 528 g, 7,00 mmol) à temperatura am-biente, e a mistura foi agitada a esta temperatura durante 5horas. Acrescentou-se água (50 mL) à esta mistura de reaçãoe a mistura foi extraida com clorofórmio (100 mL + 50 mL) .As fases orgânicas foram combinadas e secadas com sulfato desódio anidro. O agente dessecante foi removido por filtraçãoatravés de uma coluna curta de gel de silica, e o solventefoi removido por destilação a pressão reduzida. Acrescentou-se éter dietilico ao residuo, e a suspensão resultante foifiltrada para se obter 502 mg (2,09 mmol, 2 etapas, 60%) docomposto alvo em forma de um pó branco.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) õ ppm: 0, 77-0, 82 (1H, m) ,0, 94-1, 04 (2H, m) , 1,16-1,23 (1H, m) , 1,28 (3H, s), 1,43(9H, s), 3,29 (1H, d, J=10,3 Hz), 4,12 (1H, m) , 4,60 (1H,brs), 5,82 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 185 (M-tBu)+.
Exemplo de Referência 23
5-Benzil-7-(terc-butóxi-carbonilamino)-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptan-4-ona
<formula>formula see original document page 93</formula>
A uma solução (65 mL) de 7-(terc-butóxi-carboni-lamino) -7-metil-5-azaespiro [2 , 4 ] heptan-4-ona (3,12 g, 12,97mmol) em dimetilformamida em um banho de gelo foi gradual-mente acrescentado hidreto de sódio (55%, dispersão em umóleo mineral, 538 mg, 12,33 mmol) em 5 minutos, e a misturafoi agitada à mesma temperatura durante 40 minutos. Acres-centou-se brometo de benzila (1,851 mL, 15,56 mmol), e amistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 ho-ras. A mistura de reação foi diluida acrescentando-se aceta-to de etila (300 mL) , e a solução foi lavada com água (100mL x 2) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100mL). Depois de se ter secado a solução com sulfato de sódioanidro e de se ter removido o agente dessecante por filtra-ção, o solvente foi removido por destilação a pressão redu-zida. 0 residuo foi purificado por cromatografia de colunade gel de silica (hexano:acetato de etila, 9:l->4:l->2:1)para se obter 4,20 g (12,71 mmol, 98%) do composto alvo emforma de um sólido transparente incolor pegajoso.1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 0,76-0,81 (1H, m) ,0, 93-1, 06 (2H, m) , 1,21-1,29 (4H, m) , 1,37 (9H, m) , 3,14(1H, d, J=10,3 Hz), 3, 92-3, 98 (1H, m) , 4,44 (1H, d, J=15,lHz), 4,56 (1H, d, J=14,6 Hz), 4,56 (1H, brs), 7,22-7,33 (5H, m) .
MS (ESI) m/z: 331 (M+H)+.
(-) -5-Benzil-7-(terc-butóxi-carbonilamino)-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptan-4-ona e (+)-5-Benzil-7-(terc-butóxi-carbonilamino)-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptan-4-ona
O corpo racêmico de 5-benzil-7-(terc-butóxi-carbonilamino) -7-metil-5-azaespiro[2,4]heptan-4-ona produzi-do no Exemplo de Referência 23 (2,254 g, 6,82 mmol) foi oti-camente resolvido em uma coluna oticamente ativa (CHIRALPAKAD, 20 mm diam. x 250 mm; hexano:álcool isopropilico, 90:10;taxa de fluxo, 20 mL/minuto; resolução, 50 mg por passada)para se obter (-)-5-benzil-7-(terc-butóxi-carbonilamino)-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptan-4-ona (997 mg, 3,02 mmol, tempode retenção = 7,0 minutos, [a] D25,1 = -113, 9o (c = 0,180, clo-rofórmio)) e (+)-5-benzil-7-(terc-butóxi-carbonilamino)-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptan-4-ona (957 mg, 2,90 mmol, tempode retenção = 11,3 minutos, [a]D = +108,8o(c = 0,249, cloro-fórmio)).
Exemplo de Referência 25
(-)-5-Benzil-7-(terc-butóxi-carbonilamino) -7-metil-5-azaespiro[2,4]heptano<formula>formula see original document page 95</formula>
A uma solução (15 mL) de (-) -5-benzil-7-(terc-butóxi-carbonilamino)-7-metil-5-azaespiro[2,4] heptan-4-ona(950 mg, 2,88 mmol) em diclorometano à temperatura ambienteacrescentou-se ácido triflúor-acético (7,5 mL), e a misturafoi agitada à mesma temperatura durante 40 minutos. O sol-vente foi removido por destilação a pressão reduzida. Depoisde se ter destilado a solução azeotropicamente com tolueno(duas vezes), acrescentou-se uma solução aquosa saturada decarbonato ácido de sódio (30 mL) , e a solução foi extraidacom clorofórmio (100 mL + 2 x 50 mL). As fases orgânicas fo-ram combinadas, e secadas com sulfato de sódio anidro. De-pois de se ter removido o agente dessecante por filtração, osolvente foi removido por destilação a pressão reduzida. 0residuo foi dissolvido em tetraidrofurano (30 mL) , e enquan-to se agitava a solução em um banho de gelo, acrescentou-sehidreto de aluminio litio (218 mg, 5,74 mmol) à solução, e asolução foi agitada à mesma temperatura durante 1 hora. De-pois de se ter acrescentado uma outra porção de hidreto dealuminio litio (109 mg, 2,87 mmol) e de se ter agitado àtemperatura ambiente durante 2,5 horas, a solução foi res-friada com gelo, e acrescentou-se cuidadosamente água (0,31mL) , uma solução aquosa a 15% de hidróxido de sódio (0,31mL) , e água (0,93 mL) nesta ordem. A mistura resultante foiagitada de um dia para o outro à temperatura ambiente, seca-da com sulfato de magnésio, e submetida a filtração atravésde celite. 0 filtrado foi concentrado a pressão reduzida pa-ra se obter o 7-amino-5-benzil-7-metil-5-azaespiro[2,4] hep-tano bruto em forma de um óleo incolor transparente. 0 pro-duto bruto assim obtido foi usado na reação subseqüente semnenhuma outra purificação.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 0, 37-0, 45 (2H, m) ,0, 56-0, 66 (2H, m) , 0,96 (3H, s), 2,48 (1H, d, J=9,0 Hz),2, 55 (1H, d, J=8,8 Hz), 2,74 (2H, d, J=9,0 Hz), 3,59 (2H,s), 7,21-7,37 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 217 (M+H)+.
O 7-amino-5-benzil-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptanobruto foi dissolvido em diclorometano (15 mL) , e depois dese ter acrescentado dicarbonato de terc-butila (1,255 g,5,75 mmol), a mistura foi agitada à temperatura ambiente du-rante 22 horas. O solvente foi removido por destilação apressão reduzida, e o residuo foi purificado por cromatogra-fia de coluna de gel de silica (clorofórmio:metanol: trieti-lamina, 98:2:l->95:5:1) para se obter 586 mg (1,852 mmol, 3etapas, 64%) do composto alvo em forma de um sólido incolortransparente pegajoso.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 0, 40-0, 45 (1H, m) ,0, 50-0, 55 (1H, m) , 0, 63-0, 69 (1H, m) , 0, 80-0, 85 (1H, m) ,1, 20 (3H, s), 1,43 (9H, s), 2,44 (1H, d, J=8,8 Hz), 2,59(1H, d, J=9,5 Hz), 2,83 (1H, d, J=8,8 Hz), 3,33 (1H, m) ,3,57 (1H, d, J=13,2 Hz), 3,68 (1H, d, J=13,2 Hz), 4,75 (1H,brs), 7,20-7,37 (5H, m).MS (ESI) m/z: 317 (M+H)+.[a] D25'1 = -63,6°(c = 0,129, clorofórmio)
Exemplo de Referência 26
(+)-5-Benzil-7-(terc-butóxi-carbonilamino)-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptano
<formula>formula see original document page 97</formula>
O procedimento do Exemplo de Referência 25 foi re-petido, usando-se (+)-5-benzil-7-(terc-butóxi-carbonilamino)-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptan-4-ona (950 mg, 2,88 mmol) pa-ra se obter 7-amino-5-benzil-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptanobruto em forma de um óleo incolor transparente.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) õ ppm: 0,37-0,45 (2H, m),0, 56-0, 66 (2H, m) , 0,96 (3H, s), 2,48 (1H, d, J=9,0 Hz),2,55 (1H, d, J=8,8 Hz), 2,74 (2H, d, J=9,0 Hz), 3,59 (2H,s), 7,21-7,37 (5H, m).MS (ESI) m/z: 217 (M+H)+.
Usando-se o 7- amino -5-benzil-7-metil-5-azaespiro[2,4] heptano bruto, o procedimento do Exemplo de Referência28 foi repetido para se obter 629 mg (1, 985 mmol, 3 etapas,69%) do composto alvo em forma de um sólido incolor transpa-rente pegajoso.
XH-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 0, 40-0, 45 (1H, m) ,0, 50-0,55 (1H, m) , 0, 63-0, 69 (1H, m) , 0, 80-0, 85 (1H, m) ,1,20 (3H, s) , 1,43 (9H, s) , 2,44 (1H, d, J=8,8 Hz) , 2,59(1H, d, J=9,5 Hz), 2,83 (1H, d, J=8,8 Hz), 3,33 (1H, m) ,3,57 (1H, d, J=13,2 Hz), 3,68 (1H, d, J=13,2 Hz), 4,75 (1H,brs), 7,20-7,37 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 317 (M+H)+.
[aJD25'1 = +76,2° (c = 0, 290, clorofórmio)
Exemplo de Referência 27
(-)-7-(terc-Butóxi-carbonilamino)-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptano
A uma solução de (-)-5- benzil-7- (terc-butóxi-carbonilamino)-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptano (581 mg, 1,836mmol) em metanol (40 mL) acrescentou-se catalisador de palá-dio-carbono a 10% (M; teor de água, aproximadamente 50%; 349mg) , e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente duran-te 2,5 horas em atmosfera de hidrogênio. Depois de se terremovido o catalisador por filtração, o solvente foi removi-do por destilação a pressão reduzida para se obter 434 mg(quantitativo) do composto alvo bruto em forma de um sólidoincolor transparente pegajoso.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 0,38-0, 43 (1H, m) ,0, 55-0, 60 (2H, m) , 0, 74-0, 80 (1H, m) , 1,08 (3H, s), 1,44(9H, s), 2,75 (1H, d, J=12,0 Hz), 2,77 (1H, d, J=ll,5 Hz),3,13 (1H, d, J=ll,5 Hz), 3,75 (1H, brd, J=12,0 Hz), 4,44(1H, brs).MS (ESI) m/z: 227 (M+H)+.
[aJD25'1 = -63,5°(c = 0,277, clorofórmio)
Exemplo de Referência 28
( + ) -7-(terc-Butóxi-carbonilamino)-7-metil-5-azaespiro [2,4]heptano
<formula>formula see original document page 99</formula>
A uma solução de (+)-5-benzil-7-(terc-butóxi-carbonilamino)-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptano (627 mg, 1,981mmol) em metanol (40 mL) acrescentou-se catalisador de palá-dio-carbono a 10% (M; teor de água, aproximadamente 50%; 376mg) , e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente duran-te 5 horas em atmosfera de hidrogênio. Depois de se ter re-movido o catalisador, o solvente foi removido por destilaçãoa pressão reduzida para se obter 452 mg (quantitativo) docomposto alvo bruto em forma de um sólido incolor transpa-rente pegajoso.
XH-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 0, 38-0, 43 (1H, m) ,0, 55-0, 60 (2H, m) , 0, 74-0, 80 (1H, m) , 1,08 (3H, s), 1,44(9H, s), 2,75 (1H, d, J=12,0 Hz), 2,77 (1H, d, J=ll,5 Hz),3,13 (1H, d, J=ll,5 Hz), 3,75 (1H, brd, J=12,0 Hz), 4,44(1H, brs) .
MS (ESI) m/z: 227 (M+H)+.
[a] D25'1 = +59,5°(c = 0,185, clorofórmio)
Exemplo de Referência 29Ácido 7- [7-(terc-butóxi-carbonilamino)-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il]-6-flúor-l-[(IR,2S)-2-flúor-ciclo-propil]-8-metóxi-l,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico
<formula>formula see original document page 100</formula>
0 (-)-7- (terc- butóxi- carbonilamino) -7-metil-5-azaespiró[2,4]heptano bruto produzido no Exemplo de Referên-cia 27 (434 mg, 1,836 mmol), o complexo de ácido 6,7-diflúor-1-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-8-metóxi-l,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico-diflúor-boro (663 mg, 1,836 mmol), e trietila-mina (0,768 mL, 5,510 mmol) foram dissolvidos em dimetilsulfóxido (5 mL) , e a mistura foi agitada em um banho de ó-leo a 40°C durante 14 horas. À mistura de reação acrescen-tou-se uma solução mista (50 mL) de etanol e água (eta-nolrágua, 4:1) e trietilamina (5 mL) , e a mistura foi aque-cida com refluxo em um banho de óleo a 100°C durante 2 ho-ras. A mistura de reação foi então concentrada a pressão re-duzida, e o residuo foi dissolvido em acetato de etila (200mL) , e lavado com solução aquosa a 10% de ácido citrico (50mL) , água (50 mL x 2), e solução aquosa saturada de cloretode sódio (50 mL) . A fase orgânica foi secada com sulfato desódio anidro, e o solvente foi removido por destilação apressão reduzida para se obter 870 mg (1,676 mmol, 91%) docomposto alvo bruto em forma de um sólido espumoso amarelo.
XH-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 0, 55-0, 60 (1H, m) ,0, 68-0, 73 (1H, m) , 0, 74-0, 80 (1H, m) , 0, 92-0, 97 (1H, m) ,1,22 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,43-1,59 (2H, m), 3,13 (1H, d,J=9,8 Hz), 3,60 (3H, s), 3,75 (1H, dd, J=11,0, 3,7 Hz), 3,85(1H, dt, J=10,2, 4,5 Hz), 4,18 (1H, d, J=10,0 Hz), 4,47 (1H,m) , 4,62 (1H, s), 4, 79-4, 99 (1H, dm) , 7,83 (1H, d, J=13,7Hz), 8,68 (1H, d, J=2,7 Hz), 14,88 (0,7H, brs).
MS (ESI) m/z: 520 (M+H)+.
[aJD25'1 = -128,5° (c = 1,240, clorofórmio)
Exemplo de Referência 30
Ácido 7-[7-(terc-butóxi-carbonilamino)-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il]-6-flúor-1-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopro-pil]-8-metóxi-l,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico
<formula>formula see original document page 101</formula>
O procedimento do Exemplo de Referência 29 foi re-petido, usando-se o (+)-7-(terc-butóxi-carbonilamino)-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptano bruto produzido no Exemplo de Refe-rência 28 (452 mg, 1,981 mmol) e o complexo de ácido 6,7-diflúor-1-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-8-metóxi-l,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico-diflúor-boro (715 mg, 1,981 mmol)para se obter 1,00 g (1,925 mmol, 97%) do composto alvo bru-to em forma de um sólido amarelo espumoso.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 0, 55-0, 60 (1H, m) ,0, 68-0, 80 (2H, m) , 0,91-0,97 (1H, m) , 1,21 (3H, s), 1,40(9H, s), 1, 53-1, 68 (2H, m) , 3,04 (1H, d, J=10,0 Hz), 3,61(3H, s), 3,81 (1H, dd, J=10,7, 4,4 Hz), 3, 87-3, 93 (1H, m) ,4,24 (1H, d, J=9,8 Hz), 4,46 (1H, m) , 4, 65-4, 85 (2H, m) ,7,83 (1H, d, J=13,4 Hz), 8,76 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 520 (M+H)+.
[aJD25'1 = +133,2° (c = 2, 230, clorofórmio)
Exemplo 9
Ácido 7-(7-amino-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il) -6-flúor-l- [(1R,2S) -2-flúor-ciclopropil]-8-metóxi-l, 4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 102</formula>
O ácido 7- [7-(terc-butóxi-carbonilamino)-7-metil-5-azaespiro [2,4] heptan-5-il] -6-flúor-l- [(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil] -8-metóxi-l,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico pro-duzido no Exemplo de Referência 29 (870 mg, 1,676 mmol) foidissolvido em ácido clorídrico concentrado(10 mL) em um ba-nho de gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambientedurante 20 minutos e lavada com clorofórmio (20 mL x 5). A-crescentou-se uma solução aquosa saturada de hidróxido desódio à fase aquosa em um banho de gelo para se ajustar o pHpara 12,0, e o pH foi ainda mais ajustado para 7,4 por a-créscimo do ácido clorídrico. A solução foi extraída com umasolução mista (clorofórmio:metanol, 10:1) (200 mL x 2), e emseguida, com a fase inferior de uma solução mista (200 mL)(clorofórmio:metanol:água, 7:3:1). As fases orgânicas foramcombinadas e secadas com sulfato de sódio anidro, e o sol-vente foi removido por destilação. O residuo foi purificadopor recristalização a partir de etanol, e os cristais foramsecados a pressão reduzida para se obter 644 mg (1,535 mmol,92%) do composto titulo em forma de um pó rosa pálido,pf: 195-200°C.
[aJD25'^ = +40,8°(c = 0,147, NaOH a 0,1N).
1H-RMN (400 MHz, 0,1N NaOD) 5 ppm: 0,49-0,56 (2H,m), 0,67-0,76 (2H, m), 1,12 (3H, s), 1,43-1,64 (2H, m), 3,56(3H, s), 3,59-3,71 (4H, m) , 3, 99-4, 04 (1H, m) , 4,80-5,03(1H, m), 7,65 (1H, d, J=13,9 Hz), 8,45 (1H, s).
Análise elementar para C21H23F2N3O4 ■ 0, 75EtOH• 0,5H2O:
Calculado: C, 58,37; H, 6,20; F, 8,21; N, 9,08.
Encontrado: C, 58,23; H, 5,99; F, 8,09; N, 9,02.
EM (EI) m/z: 419 (M+) .
IV (ATR): 2964, 2843, 1726, 1612, 1572, 1537,1452, 1439, 1387, 1360, 1346, 1311, 1294, 1265, 1207 cm"1.
Exemplo 10
Ácido 7-(7-amino-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il) -6-flúor-l- [(1R,2S) -2-flúor-ciclopropil]-8-metóxi-l, 4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico
<formula>formula see original document page 103</formula>O procedimento do Exemplo 9 foi repetido, usando-se o ácido 7-[7-(terc-butóxi-carbonilamino)-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il]-6-flúor-1-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-8-metóxi-1,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico produzido noExemplo de Referência 30 (1000 mg, 1,925 mmol) para se obter649 mg (1, 546 mmol, 80%) do composto titulo em forma de umpó rosa pálido.
pf: 211-214°C.
[aJD25'1 = +128,8°(c = 0,163, NaOH a 0,1N).
1H-RMN (400 MHz, 0,1N NaOD) 5 ppm: 0,52 (2H, m) ,0,73 (2H, m), 1,07 (3H, s), 1,42-1,64 (2H, m), 3,45 (1H, d,J=10,3 Hz), 3,52-3,56 (1H, m), 3,55 (3H, s), 3,73 (1H, dd,J=10,0, 2,2 Hz), 3,85 (1H, d, J=9,0 Hz), 3, 99-4, 04 (1H, m) ,4,82-5,02 (1H, m), 7,64 (1H, d, J=14,4 Hz), 8,45 (1H, s).
Análise elementar para C21H23F2N3O4 • 1, OEtOH • 0, 5H20:
Calculado: C, 58,22; H, 6,37; F, 8,01; N, 8,86.
Encontrado: C, 58,02; H, 6,13; F, 8,05; N, 9,02.
EM (EI) m/z: 419 (M+)
IV (ATR) : 2970, 2848, 1726, 1614, 1577, 1537,1452, 1439, 1389, 1360, 1354, 1317, 1296, 1265, 1215, 1203cm.
Exemplo 11
Cloridrato do ácido 7-(7-amino-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)-6-flúor-1-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-8-metóxi-1,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico<formula>formula see original document page 105</formula>
O ácido 7-[7-amino-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il]-6-flúor-1- [ (IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-8-metóxi-l, 4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico, no qual a configuraçãodo grupo amino no substituinte na posição 7 é igual à produ-zida no Exemplo 9 (18,07 g, 39,4 mmol) , foi suspenso em me-tanol (54 mL) , e acrescentou-se ácido clorídrico a IN (43,4mL, 43,4 mmol) à suspensão à temperatura ambiente. Acrescen-tou-se então álcool isopropilico (180 mL) , e a mistura foiagitada em banho-maria a 50°C durante algum tempo até ter seprecipitado um material pegajoso totalmente convertido emcristal. Depois de se ter deixado repousar à temperatura am-biente durante 1 hora, os cristais foram coletados por fil-tração e lavados com uma pequena quantidade de álcool iso-propilico (duas vezes). Os cristais foram secados a pressãoreduzida para se obter o composto titulo 12,91 g (27,2 mmol,69%) em forma de um pó amarelo,pf: 226-228°C.
[aJD25'1 = +41,l°(c = 0,347, NaOH a 0,1N)1H-RMN (400 MHz, 0,1N NaOD) 5 ppm: 0,49-0,56 (2H,m) 0, 67-0, 76. (2H, m) , 1,12 (3H, s) , 1, 43-1, 64 (2H, m) , 3,56(3H, s), 3,59-3,71 (4H, m) , 3, 99-4, 04 (1H, m) , 4,80-5,03(1H, m) , 7,65 (1H, d, J=13,9 Hz), 8,45 (1H, s).Encontrado:C, 53,01; H, 5,52; F, 7,90; N, 8,71; Cl, 7,53.Exemplo 12
Cloridrato do ácido 7-(7-amino-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)-6-flúor-1-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-8-metóxi-1,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxllico
<formula>formula see original document page 106</formula>
O ácido 7-[7- (terc-butóxi-carbonilamino)-7-metil-5-azaespiro [2,4] heptan-5-il]-6-flúor-1- [(1R,2S) -2-flúor-ciclopropil]-8-metóxi-l,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico,em que a configuração do grupo terc-butóxi-carbonilamino nosubstituinte na posição 7 é igual à produzida no Exemplo 9(267, 2 g) , foi suspenso em álcool isopropilico (1,6 L), eacrescentou-se ácido clorídrico a 6N (405 mL, 2,43 mol) àsuspensão enquanto a suspensão estava sendo agitada em umbanho de óleo a 55°C. A mistura foi agitada à mesma tempera-tura durante 3,5 horas, e depois de se ter deixado se res-friar até a temperatura ambiente, acrescentou-se álcool iso-propilico (2,4 L). O reator foi resfriado em banho-maria a5°C, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 13horas. Os cristais precipitados foram coletados por filtra-ção, e depois de terem secado ao ar durante diversas horas,os cristais foram secados a pressão reduzida a 40°C para seobter 223, 3 g (471 mmol, 92%) do composto alvo em forma deum pó amarelo.Exemplo de Referência 31
3-metil-5-oxo-l-[(R)-1-feniletil]pirrolidin-3-il-carboxilato de metila
<formula>formula see original document page 107</formula>
A uma solução de (3R)-5-oxo-l-[(R)-1-feniletil]pirrolidin-3-il-carboxilato de metila (49,5 g, 200 mmol) eiodeto de metila (37,4 mL, 600 mmol) em dimetilformamida (1L) , acrescentou-se gradualmente hidreto de sódio (em óleo;teor, 55%; 11,35 g: 260 mmol) em 5 minutos à temperatura am-biente. Depois de se ter agitado à temperatura ambiente du-rante 2 horas, acrescentou-se ainda iodeto de metila (24,9mL, 400 mmol) e hidreto de sódio (em óleo; teor, 55%; 6,11g; 140 mmol) , e a mistura foi agitada durante outras 4 ho-ras. Acrescentou-se a mistura de reação a ácido clorídrico a0,5N (1 L) em um banho de gelo, e extraiu-se com acetato deetila (2 L + 1 L). As fases orgânicas foram combinadas e la-vadas com água (1 L x 2) e solução aquosa saturada de clore-to de sódio (1 L) , e secadas com sulfato de sódio anidro.
Depois de se ter removido o agente dessecante por filtração,o solvente foi removido por destilação a pressão reduzida. Oproduto bruto assim obtido foi purificado por cromatografiade coluna de gel de silica (hexano:acetato de etila, 80:20->67:33->50:50->33:67) para se obter estereoisômeros na posi-ção 3 do composto título (estereoisômero A: 19,86 g (76,0mmol, 38%) em forma de um óleo amarelo pálido, estereoisôme-ro B: 20,22 g (77,4 mmol, 39%) em forma de um sólido amarelopálido, e uma mistura de estereoisômeros A e B: 9,69 g (37,1mmol, 19%) em forma de um óleo amarelo pálido).
Estereoisômero A:
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,21 (3H, s), 1,52(3H, d, J=7,l Hz), 2,31 (1H, d, J=16,8 Hz), 2,73 (1H, d,J=10,0 Hz), 2,95 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,69 (1H, d, J=10,0Hz), 3,72 (3H, s), 5,51 (1H, q, J=7,2 Hz), 7,26-7, 37 (5H,m) .
MS (ESI) m/z: 262 (M+H)+.
[[a]] D25'1 = +90,l°(c = 0, 350, clorofórmio)
Estereoisômero B:
XH-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,39 (3H, s) , 1,52
(3H, d, J=7,l Hz), 2,33 (1H, d, J=16, 9 Hz), 2,93 (1H, d,J=16,8 Hz), 3,09 (1H, d, J=10,0 Hz), 3,30 (1H, d, J=10,3Hz) , 3,61 (3H, s), 5,51 (1H, q, J=6,8 Hz), 7, 25-7, 36 (5H,m).
MS (ESI) m/z: 262 (M+H)+.
[[a]] D25,1 = +120, 8o (c = 0,190, clorofórmio)
Exemplo de Referência 32
4-etil-3-metil-5-oxo-l- [(R)-1-feniletil] pirroli-din-3-il-carboxilato de metila
<formula>formula see original document page 108</formula>A uma solução do 3-metil-5-oxo-l-[(R)-1-feniletil]pirrolidin-3-il-carboxilato de metila (estereoisômero A)produzido no Exemplo de Referência 31 (19,86 g, 76,0 mmol) etriamida hexametil-fosfórica (30 mL) em tetraidrofurano (300mL) , gradualmente foi acrescentada uma solução de diisopro-pil amida litica em heptano, tetraidrofurano e etilbenzeno(1,8M, 63,3 mL, 113,9 mmol) em 15 minutos a -78°C. Depois dese ter agitado a mistura a -78°C durante 30 minutos, acres-centou-se gota a gota iodeto de etila (12,2 mL, 152,0 mmol)à mesma temperatura em 10 minutos. Depois de se ter agitadoa -78°C durante 1 hora, a mistura foi extinta acrescentando-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (100mL) . A mistura de reação foi extraida com acetato de etila(300 mL), e a fase orgânica foi lavada com água (200 mL x 2)e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (200 mL). De-pois de se ter secado com sulfato de sódio anidro, o agentedessecante foi removido por filtração, e o solvente foi re-movido por destilação a pressão reduzida. 0 produto brutoresultante foi purificado por cromatografia de coluna de gelde silica (hexano:acetato de etila, 90:10->85:15->80:20) pa-ra se obter 10,63 g do composto titulo (uma mistura de este-reoisômeros de posição 4, 36,7 mmol, 48%) em forma de um ó-leo amarelo pálido.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,01-1,07 (3,6H, m) ,1, 22 (2, 4H, s), 1, 45-1, 56 (3, 8H, m) , 1, 64-1, 75 (1H,' m),1, 80-1, 85 (0, 2H, m) , 2,24 (0,8H, t, J=6,7 Hz), 2,61-2,65(1H, m), 2,81 (0,2H, t, J=7,2 Hz), 3,55 (0,2H, d, J=9,5 Hz),3,62 (0,8H, d, J=10,0 Hz), 3,699 (2,4H, s), 3,704 (0,6H, s),5, 50-5, 56 (1H, m) , 7, 26-7, 36 (5H, m) .
MS (ESI) m/z: 290 (M+H)+.
Exemplo de Referência 33
Ácido 4-etil-3-metil-5-oxo-l-[(R)-1-feniletil] pir-rolidin-3-il-carboxilico
<formula>formula see original document page 110</formula>
A uma solução do 4-etil-3-metil -5-oxo-l- [(R)-1-feniletil]pirrolidin-3-il-carboxilato de metila (estereoisô-mero A) produzido no Exemplo de Referência 32 (10,63 g, 36,7mmol) em tetraidrofurano (330 mL) e metanol (110 mL) , acres-centou-se uma solução aquosa a 2N de hidróxido de sódio (110mL, 220 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agita-da em um banho de óleo a 60°C durante 5,5 horas. A misturade reação foi concentrada a pressão reduzida, e depois de seter acrescentado ácido clorídrico concentrado ao concentradoem um banho de gelo para produzir a acidificação, a misturafoi extraída com clorofórmio (300 mL + 2 x 100 mL). As fasesorgânicas foram combinadas, e secadas com sulfato de sódioanidro. Depois de se ter removido o agente dessecante porfiltração, o solvente foi removido por destilação a pressãoreduzida para se obter 11,46 g (quantitativo) do compostotitulo bruto em forma de um sólido marrom pálido. O produtobruto foi usado na reação subseqüente sem nenhuma outra pu-rificação .1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1, 03-1, 08 (3, 6H, m) ,1,25 (2,4H, s), 1, 50-1, 54 (3, 2H, m) , 1, 59-1, 70 (0, 8H, m) ,1,73-1,87 (1H, m), 2,30 (0,8H, t, J=6,6 Hz), 2,63 (0,8H, d,J=10,3 Hz), 2,67 (0,2H, d, J=9,8 Hz), 2,86 (0,2H, t, J=7,2Hz), 3,60 (0,2H, d, J=9,8 Hz), 3,69 (0,8H, d, J=10,3 Hz),5, 48-5, 56 (1H, m) , 7,26-7, 36 (5H, m) .
MS (ESI) m/z: 276 (M+H)+.
Exemplo de Referência 34
(3R*,4S*) -3-Amino-4-etil-3-metil -5-oxo-l-[(R)-1-feniletil]pirrolidina e (3R*,4R*)-3-Amino-4-etil-3-metil-5-oxo-1-[(R)-1-feniletil]pirrolidina
<formula>formula see original document page 111</formula>
A uma solução do ácido 4-etil-3-metil-5-oxo-l-[(R)-1-feniletil]pirrolidin-3-il-carboxilico bruto (estere-oisômero A) (11,46 g) produzido no Exemplo de Referência 33e trietilamina (10,24 mL, 73,4 mmol) em tolueno (150 mL) ,acrescentou-se azida difenil-fosforilica (10,29 mL, 47,7mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à tem-peratura ambiente durante 15 minutos, e em um banho de óleoa 90°C durante 3 horas. A mistura de reação foi diluida poracréscimo de acetato de etila (500 mL), e a solução foi la-vada com solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio(200 mL), água (200 mL), e solução aquosa saturada de clore-to de sódio (200 mL) nesta ordem. A fase orgânica resultantefoi secada com sulfato de sódio anidro, e depois de se terremovido o agente dessecante por filtração, o solvente foiremovido por destilação a pressão reduzida para se obter oproduto bruto na forma de um isocianato. O produto bruto naforma de um isocianato foi dissolvido em 1,4-dioxano (80mL) , e depois de se ter acrescentado ácido clorídrico a 6N(80 mL) , a mistura foi agitada em um banho de óleo a 60°Cdurante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada a pres-são reduzida, e o concentrado foi azeotropicamente destiladocom etanol. Acrescentou-se água (100 mL) ao resíduo, e de-pois de se ter agitado em um banho de gelo, acrescentou-seuma solução aquosa saturada de hidróxido de sódio para pro-duzir a alcalinização. A mistura resultante foi extraída comdiclorometano (600 mL + 100 mL) , e as fases orgânicas foramcombinadas. Depois de se ter secado com sulfato de sódio a-nidro, o agente dessecante foi removido por filtração, e osolvente foi removido por destilação a pressão reduzida. Amistura resultante de isômeros foi separada e purificada porcromatografia de coluna de gel de silica (clorofór-mio :metanol:trietilamina, 100:0:l->99:1:l->98:2:1) para seobter 7,00 g de estereoisômero AA do composto titulo (confi-guração (3R*,4S*), 28,4 mmol, 2 etapas, 77%) em forma de umsólido marrom pálido pegajoso, e 1,41 g do estereoisômero ABdo composto titulo (configuração (3R*,4R*), 5,72 mmol, 2 e-tapas, 16%) em forma de um sólido marrom pálido pegajoso.
Estereoisômero AA:
1H-RMN (400 MHz, CDC13) õ ppm: 1,14 (3H, t, J=7,6Hz), 1,19 (3H, s), 1, 43-1, 55 (4H, m) , 1, 72-1, 83 (1H, m) ,2,05 (1H, t, J=6,8 Hz), 2,77 (1H, d, J=10,0 Hz), 2,99 (1H,d, J=9,8 Hz), 5,53 (1H, q, J=7,l Hz), 7,24-7,35 (5H, m).MS (ESI) m/z: 247 (M+H)+.
[a]D25,1 = +126, 6o (c = 0, 470, clorofórmio)
Estereoisômero AB:
1H-RMN (400 MHz, CDC13) õ ppm: 0,93 (3H, s), 1,13(3H, t, J=7,4 Hz), 1, 46-1, 62 (4H, m) , 1, 65-1, 74 (1H, m) ,2,11 (1H, t, J=7,l Hz), 2,70 (1H, d, J=9,5 Hz), 3,00 (1H, d,J=9,3 Hz), 5,52 (1H, q, J=7,l Hz), 7,24-7,35 (5H, m).MS (ESI) m/z: 247 (M+H)+.
[a]D25,1 = +132, 5° (c = 0, 260, clorofórmio)Exemplo de Referência 35
(3R*,4R*)-3-(terc-Butóxi -carbonilamino)-4-etil-3-metil-1-[(R)-1-feniletil]pirrolidina
<formula>formula see original document page 113</formula>
A uma solução de (3R*,4S*)-3-amino-4-etil-3-metil-5-oxo-l-[(R)-1-feniletil]pirrolidina (isômero AA, 4,16 g,16,89 mmol) em tetraidrofurano (100 mL) produzido no Exemplode Referência 34, acrescentou-se gradualmente hidreto de a-luminio litio (1,282 g, 33,8 mmol) em 5 minutos em um banhode gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente du-rante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada em um banhode gelo, e depois de se ter cuidadosamente acrescentado água(1,22 mL, 67,7 mmol) , uma solução aquosa a 15% de hidróxidode sódio (1,22 mL) , e água (3,66 mL) nesta ordem, a misturafoi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. 0conteúdo insolúvel foi removido por filtração, e o resíduono filtro foi lavado com tetraidrofurano (3 vezes), e o fil-trado e o tetraidrofurano usados para a lavagem foram combi-nados. 0 solvente foi removido por destilação a pressão re-duzida, e o residuo foi dissolvido em diclorometano (70 mL).
Acrescentou-se dicarbonato de di-terc-butila (5,53 g, 25,3mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente duran-te 25 horas. 0 solvente foi removido por destilação a pres-são reduzida, e o residuo foi purificado por cromatografiade coluna de gel de silica (hexano:acetato de etila, 90:10- >80:20->67:33) para se obter 4,45 g (13,37 mmol, 2 etapas,7 9%) do composto titulo em forma de um óleo marrom pálido.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 0,87 (3H, t, J=7,3Hz), 1,14-1,22 (1H, m) , 1,33 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,44 (9H,s), 1,45 (3H, s), 1,55-1,65 (1H, m), 1,74-1,82 (1H, m), 2,36(1H, t, J=8,8 Hz), 2,63 (1H, d, J=9,5 Hz), 2,71 (1H, d,J=8,l Hz), 2,75 (1H, d, J=9,0 Hz), 3,28 (1H, q, J=6,5 Hz),4,73 (1H, brs), 7,19-7,33 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 333 (M+H)+.
[a]D25,1 = +5,4°(c = 0,410, clorofórmio)
Exemplo de Referência 36
(3R*,4R*) -1-Benzilóxi -carbonil -3- (terc-butóxi-carbonilamino)-4-etil-3-metilpirrolidina<formula>formula see original document page 115</formula>
A uma solução de (3R*,4R*)-3-(terc-butóxi-carbo-nilamino)-4-etil-3-metil-l-[(R)-1-feniletil]pirrolidina (4, 43g, 13,33 mmol) produzido no Exemplo de Referência 35 em di-clorometano (40 mL), acrescentou-se cloroformiato de benzila(5,71 mL, 39,9 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foiagitada à mesma temperatura durante 5 dias. O solvente foiremovido por destilação a pressão reduzida, e o residuo foipurificado por cromatografia de coluna de gel de silica (he-xano:acetato de etila, 90:10->80:20->67:33) para se obter3, 94 g (10,86 mmol, 81%) do composto titulo em forma de umsólido incolor transparente pegajoso.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 ppm: 0, 94-1, 00 (3H, m) ,1,12-1,22 (1H, m) , 1,41-1,47 (12H, m) , 1, 59-1, 69 (1H, m) ,1, 82-1, 95 (1H, m) , 3,12-3,26 (2H, m) , 3, 65-3, 75 (1H, m) ,3,96 (0,3H, d, J=ll,5 Hz), 4,10 (0,7H, m), 4,43 (1H, brs),5,09-5,18 (2H, m), 7,27-7,38 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 307 (M-tBu)+.
[a] D25'1 = -13,3°(c = 0,120, clorofórmiõ)
Exemplo 13
Ácido 7-[(3R*,4R*)-3-amino-4-etil-3-metilpirrolidin-1-il]-6-flúor-1-[ (IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-8-metóxi-l,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico<formula>formula see original document page 116</formula>
Usando-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1,a (3R*, 4R*)-l-benzilóxi-carbonil-3-(terc-butóxi-carbonilamino)-4-etil-3-metilpirrolidina bruta (450 mg, 1,242 mmol) produ-zida no Exemplo de Referência 36 foi convertida em (3R*,4R*)-3-(terc-butóxi-carbonilamino)-4-etil-3-metilpirrolidina (304 mg,quantitativo), e fez-se reagir 294 mg do produto com o com-plexo de ácido 6,7-diflúor-1-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-8-metóxi-l,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico-diflúor-boro (434 mg, 1,201 mmol) para se obter 282 mg (0,662 mmol,55%) do composto titulo em forma de um pó branco,pf: 90-93°C.
[aJD25'1 = +220, 2° (c = 0,113, NaOH a 0,1N).1H-RMN (400 MHz, 0,1N NaOD) õ ppm: 0,96 (3H, t,J=7,4 Hz), 1, 27-1, 34 (4H, m) , 1, 56-1, 72 (3H, m) , 1,89-1,97(1H, m) , 3,30 (1H, d, J=10,7 Hz), 3,56 (3H, s) , 3,61-3,70(2H, m) , 3,78 (1H, dd, J=10,6, 2,8 Hz), 4,06 (1H, dd,J=13,l, 6,0 Hz), 4,82-5,01 (1H, m), 7,65 (1H, d, J=14,4 Hz),8,48 (1H, s).
Análise elementar para C21H25F2N3O4 • 0, 25H20:
Calculado: C, 59,22; H, 6,03; F, 8,92; N, 9,87.
Encontrado: C, 59,09; H, 5,84; F, 8,79; N, 9,89.EM (FAB) m/z: 422 (M+H)+.
IV (ATR): 2958, 2873, 1724, 1618, 1541, 1508,1431, 1363, 1313, 1277, 1234 cm'1.
Exemplo de Referência 37
(3R*,4R*)-4-Etil-3-metil-5-oxo-l-[(R)-1-feniletil]pirrolidin-3-il-carboxilato de metila e (3R*,4S*)-4-etil-3-metil-5-oxo-l-[(R) -1-feniletil] pirrolidin-3-il-carboxilatode metila
<formula>formula see original document page 117</formula>
O procedimento do Exemplo de Referência 32 foi re-petido, usando-se o 3-metil-5-oxo-l-[(R)-1-feniletil] pirro-lidin-3-il-carboxilato de metila (estereoisômero B) produzi-do no Exemplo de Referência 31 (20,22 g, 77,4 mmol) para seobter 2,27 g de estereoisômeros BA na posição 4 do compostotitulo (configuração (3R*,4R*), 7,84 mmol, 10%) em forma deum óleo amarelo pálido e 7,40 g de estereoisômero BB (confi-guração (3R*,4S*), 25,6 mmol, 33%) em forma de um óleo ama-relo pálido.
Estereoisômero BA:
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,03 (3H, t, J=7,5Hz), 1,25 (3H, s), 1, 39-1, 55 (4H, m) , 1, 79-1,90 (1H, m) ,2,78 (1H, dd, J=8,0, 6,5 Hz), 2,95 (1H, d, J=9,8 Hz), 3,17(1H, d, J=9,8 Hz), 3,64 (3H, s), 5,52 (1H, q, J=7,l Hz) ,7,25-7,35 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 290 (M+H)+.
[a] D25'1 = +106,7° (c = 0, 520, clorofórmio)
Estereoisômero BB:
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,00 (3H, t, J=7,6Hz), 1, 38-1, 47 (4H, m) , 1,51 (3H, d, J=7,4 Hz), 1,63-1,70(1H, m) , 2,26 (1H, dd, J=7,4, 6,4 Hz), 2,98 (1H, d, J=10,3Hz), 3,29 (1H, d, J=10,3 Hz), 3,53 (3H, s), 5,52 (1H, q,J=7,l Hz), 7,25-7,35 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 290 (M+H)+.
[a] D25'1 = +130,0° (c = 0,110, clorofórmio)
Exemplo de Referência 38
Ácido (3R*,4S*) -4-etil-3- metil -5-oxo-l-[(R)-1-feniletil]pirrolidin-3-il-carboxilico
<formula>formula see original document page 118</formula>
O procedimento do Exemplo de Referência 33 foi re-petido, usando-se o (3R*,4S*)-4-etil-3-metil-5-oxo-l-[(R)-1-feniletil]pirrolidin-3-il-carboxilato de metila (estereoisô-mero BB, 2,04 g, 7,03 mmol) produzido no Exemplo de Referên-cia 37 para se obter 2,15 g (quantitativo) do composto alvobruto em forma de um sólido marrom pálido. O produto brutoassim obtido foi usado na reação subseqüente sem nenhuma ou-tra purificação.1H-RMN (400 MHz, CDC13) õ ppm: 0,98 (3H, t, J=7,6Hz), 1,41 (3H, s), 1,50-1, 73 (5H, m) , 2,30 (1H, dd, J=7,6,5,9 Hz), 2,96 (1H, d, J=10,l Hz), 3,32 (1H, d, J=10,5 Hz) ,5,51 (1H, q, J=7,0 Hz), 7,23-7,34 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 276 (M+H)+.
Exemplo de Referência 39
(3R*,4S*) -3-Amino-4-etil-3- metil-5-oxo-l-[(R)-1-feniletil]pirrolidina
<formula>formula see original document page 119</formula>
A uma solução do ácido (3R*,4S*)-4-etil-3-metil-5-oxo-1-[(R)-1-feniletil]pirrolidin-3-il-carboxilico bruto produ-zido no Exemplo de Referência 38 (estereoisômero BB, 2,15 g,7,03 mmol) e trietilamina (1,96 mL, 14,06 mmol) em tolueno(30 mL), acrescentou-se azida difenil-fosforilica (1,97 mL,9,14 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada àtemperatura ambiente durante 15 minutos, e em um banho deóleo a 90°C durante 3 horas. A mistura de reação foi diluidapor acréscimo de acetato de etila (200 mL), e a solução foilavada com solução aquosa saturada de carbonato ácido de só-dio (50 mL), água (50 mL), e solução aquosa saturada de clo-reto de sódio (50 mL) nesta ordem. A fase orgânica resultan-te foi secada com sulfato de sódio anidro, e depois de seter removido a solução dessecante por filtração, o solventefoi removido por destilação a pressão reduzida para se obtero produto bruto na forma de um isocianato. 0 produto brutodeste modo obtido na forma de um isocianato foi dissolvidoem 1,4-dioxano (16 mL) , e acrescentou-se ácido clorídrico a6N (16 mL) à solução, e a mistura foi agitada em um banho deóleo a 60°C durante 3,5 horas. A mistura de reação foi con-centrada a pressão reduzida, e o concentrado foi azeotropi-camente destilado com etanol. Ao residuo acrescentou-se água(30 mL) , e solução aquosa saturada de hidróxido de sódio a-crescentou-se em um banho de gelo com agitação para produzira alcalinização. A mistura resultante foi extraída com di-clorometano (150 mL + 2 x 50 mL), e as fases orgânicas foramcombinadas e secadas com sulfato de sódio anidro. Depois dese ter removido o agente dessecante por filtração, o solven-te foi removido por destilação a pressão reduzida para seobter 1,79 g (quantitativo) do composto alvo bruto em formade um óleo marrom esverdeado. O produto bruto assim obtidofoi usado na reação subseqüente sem nenhuma outra purifica-ção.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,13 (3H, t, J=7,6Hz), 1,27 (3H, s), 1, 46-1, 58 (1H, m) , 1,49 (3H, d, J=7, 1Hz), 1,68-1,80 (1H, m), 2,10 (1H, t, J=7,0 Hz), 2,68 (1H, d,J=9,8 Hz), 3,13 (1H, d, J=9,8 Hz), 5,51 (1H, q, J=7,2 Hz),7,24-7,35 (5H, m), MS (ESI) m/z: 247 (M+H)+.
Exemplo de Referência 40
(3R*,4R*) -3-(terc-Butóxi-carbonilamino)-4-etil-3-metil-l-[(R)-1-feniletil]pirrolidina<formula>formula see original document page 121</formula>
O procedimento do Exemplo de Referência 35 foi re-petido, usando-se a (3R*,4S*)-3-amino-4-etil-3-metil-5-oxo-1-[(R)-1-feniletil]pirrolidina bruta produzida no Exemplo deReferência 39 (estereoisômero BB, 1,79 g, 7,03 mmol) para seobter 2,03 g (6,11 mmol, 5 etapas, 87%) do composto alvo emforma de um óleo vermelho pálido.
'H-RMN (400 MHz, CDC13) õ ppm: 0,86 (3H, t, J=8,lHz) , 1,11-1,21 (1H, m) , 1,31 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,42 (9H,s), 1,52 (3H, s), 1, 55-1, 65 (1H, m) , 1, 78-1, 86 (1H, m), 2,27(1H, t, J=9,2 Hz), 2,55 (1H, d, J=9,5 Hz), 2,81 (1H, d,J=9,5 Hz), 2,92 (1H, t, J=8,7 Hz), 3,33 (1H, q, J=6,5 Hz),4,70 (1H, brs) , 7,19-7,31 (5H, m) .
MS (ESI) m/z: 333 (M+H)+.
[a] D25'1 = +30,3° (c = 0, 405, clorofórmio)
Exemplo de Referência 41
(3R*,4R*)-l-Benzilóxi-carbonil-3-(terc-butóxi-carbonilamino)-4-etil-3-metilpirrolidina
<formula>formula see original document page 121</formula>O procedimento do Exemplo de Referência 36 foi re-petido, usando-se a (3R*,4R*)-3-(terc-butóxi-carbonilamino) -4-etil-3-metil-l-[(R)-1-feniletil] pirrolidina produzido noExemplo de Referência 40 (estereoisômero BB, 2,03 g, 6,11mmol) para se obter 1,752 g (4,83 mmol, 79%) do composto al-vo em forma de um sólido rosa pálido pegajoso.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) õ ppm: 0, 94-1, 00 (3H, m) ,1,12-1,22 (1H, m), 1,41-1,47 (12H, m) , 1, 59-1, 69 (1H, m) ,1, 82-1, 95 (1H, m) , 3,12-3,26 (2H, m) , 3,65-3,75 (1H, m) ,3,96 (0,3H, d, J=ll,5 Hz), 4,10 (0,7H, m) , 4,43 (1H, brs),5,09-5,18 (2H, m) , 7, 27-7, 38 (5H, m) .
MS (ESI) m/z: 307 (M-tBu)+.[a]D25,1 = +10,5° (c = 0,260, clorof órmio).
Exemplo 14
Ácido 7-[(3R*,4R*)-3-amino-4-etil-3-metilpirrolidin-1-il]-6-flúor-1- [ (IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-8-metóxi-l, 4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico
<formula>formula see original document page 122</formula>
Usando-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1,a (3R*,4R*)-l-benzilóxi-carbonil-3-(terc-butóxi-carbonilamino)-4-etil-3-metilpirrolidina produzida no Exemplo de Referência41 (439 mg, 1,211 mmol) foi convertida na (3R*,4R*)-3-(terc-butóxi-carbonilamino) -4-etil-3-metilpirrolidina bruta (285mg, quantitativo), e fez-se reagir 283 mg do produto com ocomplexo de ácido 6,7-diflúor-1-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-8- metóxi-1,4- diidro-4-oxoquinolino-3- carboxilico-diflúor-boro (434 mg, 1,201 mmol) para se obter 256 mg (0, 565 mmol,47%) do composto titulo em forma de um pó branco,pf: 167-169°C.
[a]D25/1 = -97 , 6°(c = 0,127, NaOH a 0,1N)1H-RMN (400 MHz, 0,1N NaOD) õ ppm: 0,96 (3H, t,J=6,9 Hz), 1, 25-1, 44 (5H, m) , 1, 49-1, 68 (2H, m), 1,94 (1H,m) , 3,37 (1H, d, J=10,5 Hz), 3, 54-3, 76 (6H, m) , 3,97-4,02(1H, m) , 5,02 (1H, dm, J=66,4 Hz), 7,65 (1H, d, J=14,6 Hz),8,39 (1H, s)
Análise elementar para C21H25F2N3O4 • 0, 5H2O • 0, 5EtOH :
Calculado: C, 58,27; H, 6,45; F, 8,38; N, 9,27.
Encontrado: C, 58,31; H, 6,46; F, 8,23; N, 9,08.
EM (FAB) m/z: 422 (M+H)+.
IV (ATR) : 2967, 2939, 2883, 2831, 1728, 1612,1577, 1537, 1493, 1456, 1439, 1389, 1358, 1302, 1284, 1261 cm"1.
Exemplo de Referência 42
2-Oxo-l-[(IR)-1-feniletil]pirrolidino-4-carboxilatode terc-butila
<formula>formula see original document page 123</formula>A uma suspensão de ácido 2-oxo-l-[(IR)-1-feniletil]pirrolidino-4-carboxilico (1165 g, 4,994 mol) em diclorome-tano (10 L) acrescentou-se O-terc-butil-N,N'-diisopropil-ção, e o sistema de reação foi resfriado acrescentando-seágua" gelada ao banho externo até ser observado o aumento datemperatura interna e o inicio de refluxo. Quando a tempera-tura caiu até a temperatura ambiente, a mistura de reaçãofoi agitada durante 1 hora depois de se ter removido o banhode gelo, e durante 3 horas por aquecimento a 40°C. Depois dese ter agitado a mistura de reação em um banho de gelo du-rante 1 hora, o conteúdo insolúvel foi separado por filtra-ção, e o solvente foi removido por destilação a pressão re-duzida. O residuo foi purificado por cromatografia de colunade gel de silica (gel de silica, 4 kg; solução de eluição,hexano:acetato de etila, 3:1) para se obter 925,2 g (64%) deuma mistura de isômeros na posição 4 em forma de um xaropeamarelo pálido. Embora a separação dos isômeros fosse fácil,os isômeros foram usados sem separação, uma vez que a etapasubseqüente envolvia racemização. O espectro de RMN 1H daamostra autêntica dos isômeros é apresentado abaixo.
Isômero de Baixa Polaridade:
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,45 (9H, s), 1,54(3H, d, J=7, 08), 2, 59-2, 74 (2H, m) , 2, 95-3, 03 (1H, m) , 3,14(1H, dd, J=9,77, 8,79 Hz) , 3,49 (1H, dd, J=9,77, 6, 35 Hz) ,7,26-7,36 (5H, m).
Isômero de Alta Polaridade:
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,36 (9H, s), 1,53(3H, d, J=7, 32), 2, 59-2, 75 (2H, m) , 3,02-3,11 (1H, m) , 3,16(1H, dd, J=10,01, 5,62 Hz), 3,51 (1H, dd, J=10,01, 8,54 Hz),7,24-7,36 (5H, m).
Exemplo de Referência 43
(3S)-3-Metil-5-oxo-l-[(IR)-1-feniletil] pirrolidi-no-3- carboxilato de terc-butila
A uma solução de 2-oxo-l-[(IR)-1-feniletil] pirro-lidino-4-carboxilato de terc-butila (30, 05 g, 0,104 mol) emN,N'-dimetilformamida (210 mL) , acrescentou-se iodometano26,0 mL (59,28 g, 0,418 mol), e em seguida hidreto de sódio(55%, em óleo, 11,35 g, 0,260 mol) à temperatura ambiente ematmosfera de nitrogênio ao mesmo tempo que se agitava a mis-tura. Quando a temperatura interna tinha aumentado para a-proximadamente 50°C, a mistura de reação foi resfriada até30°C por acréscimo de água gelada ao banho externo. Depoisde se ter mudado o banho para banho-maria a uma temperaturaexterna de 17°C, a mistura foi agitada durante 23 horas. Amistura de reação foi vertida em solução aquosa fria de áci-do citrico (1 L de 10% ácido citrico e 500 g de gelo), e de-pois de se ter agitado a mistura durante 30 minutos, extra-iu-se a mistura com acetato de etila (800 mL, 500 mL) . Asfases orgânicas foram combinadas, e lavadas com solução a-quosa saturada de cloreto de sódio. Depois de se ter secadocom sulfato de sódio anidro, a mistura foi submetida a fil-tração, e o filtrado foi concentrado a pressão reduzida. 0concentrado foi purificado por cromatografia flash de colunade gel de silica (a eluição foi iniciada a hexano:acetato deetila de 5:1, e depois da eluição do isômero de baixa pola-ridade, alterou-se para hexano:acetato de etila a 4:1) parase obter 10,63 g (33,7%) de isômero de alta polaridade docomposto titulo em forma de um sólido branco. Foram tambémobtidos 14,91 g (47,3%) de isômero de baixa polaridade de(4R)-4-metil-2-oxo-l-[(IR)-1-feniletil]pirrolidino-4-carboxilato de terc-butila.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) õ ppm: 1,34 (12H, s), 1,52(3H, d, J=7,10 Hz), 2,27 (1H, d, J=17,0 Hz), 2,93 (1H, d,J=17,0 Hz), 3,05 (1H, d, J=10,l Hz), 3,32 (1H, d, J=10,lHz), 5,50 (1H, q, J=7,1 Hz), 7,23-7,38 (5H, m).
Exemplo de Referência 44
(3R) -4-Hidróxi-3-metil-5-oxo-l-[(IR)-1-feniletil ]pirrolidino-3- carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 126</formula>
A uma solução de (3S) -3-metil-5-oxo-l- [(1R)-1-feniletil]pirrolidino-3-carboxilato de terc-butila (10,0 g,33,0 mmol) e trietil fosfito (6,78 mL, 39,6 mmol) em tetrai-drofurano anidro (165 mL) , acrescentou-se bistrimetil-sililamida litica (46,1 mL, 46,1 mmol, solução a 1,0M em te-traidrofurano) a -5°C, e a mistura foi agitada à mesma tem-peratura durante 30 minutos. Depois de se ter feito borbu-lhar gás oxigênio dentro da mistura de reação durante 2 ho-ras, acrescentou-se uma solução aquosa saturada de cloretode amônio (150 mL) à mistura em um banho de gelo, e a mistu-ra foi concentrada a pressão reduzida. Acrescentou-se água(100 mL) ao residuo e a mistura foi extraída com acetato deetila (200 mL x 2). A fase orgânica foi lavada com uma solu-ção aquosa saturada de cloreto de sódio (200 mL) , e secadacom sulfato de sódio anidro. Depois de se ter removido osolvente por destilação a pressão reduzida, o residuo foipurificado por cromatografia de coluna de gel de silica (he-xano:acetato de etila = 1:1->1:4) para se obter 9,61 g(91,3%) do composto titulo em forma de uma substância oleosaamarela pálida.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,24-1,54 (15H, m),2, 64-4, 54 (3H, m) , 5,44-5,51 (1H, m) , 7, 26-7, 37 (5H, m) .
MS (FAB+) m/z: 320 (M+H)+.
HRMS (FAB+) m/z: Calcd. para C18H26N04: 320,1862;
Encontrado: 320,1853.
IV (ATR) v: 3363, 2978, 2935, 2360, 1716, 1684,1489, 1456, 1369, 1304, 1269, 1230, 1167 cm"1.
Exemplo de Referência 45
(3R)-4-Hidróxi-3-metil-l-[(IR)-1-feniletil ] pirro-lidino-3-carboxilato de terc-butila<formula>formula see original document page 128</formula>
A uma solução de (3R)-4-hidróxi-3-metil-5-oxo-l-[(IR)-1-feniletil]pirrolidino-3-carboxilato de terc-butila(9,35 g, 29,3 mmol) em tetraidrofurano (150 mL) , acrescen-tou-se uma solução de borano em tetraidrofurano (82,6 mL,96,6 mmol, em solução a 1,17M em tetraidrofurano) em um ba-nho de gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambientedurante 14 horas. Acrescentou-se água (20 mL) , etanol (80mL), e trietilamina (20 mL) à mistura de reação em um banhode gelo, e a mistura foi aquecida com refluxo em um banho deóleo a 88°C durante 2 horas. Depois de se ter concentrado amistura de reação a pressão reduzida, acrescentou-se água
(200 mL) e a mistura foi extraida com acetato de etila (200mL x 2) . A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosasaturada de cloreto de sódio (200 mL) , e secada com sulfatode sódio anidro. O solvente foi removido por destilação apressão reduzida, e o residuo foi purificado por cromatogra-fia de coluna de gel de silica (hexano: acetato de etila =3:1->1:2) para se obter 4,75 g (53,1%) do composto titulo emforma de uma substância oleosa incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,25 (3H, s), 1,32
(3H, d, J=6,6 Hz), 1,44 (9H, s), 1,92 (1H, d, J=6, 6 Hz),2,39 (1H, d, J=9,5 Hz), 2,69 (1H, dd, J=9,8, 3,9 Hz), 2,75-2,82 (1H, m) , 2,92 (1H, d, J=9,8 Hz), 3,31 (1H, q, J=6, 6Hz), 4, 38-4, 45 (1H, m) , 7,20-7, 30 (5H, m) .MS (FAB+) m/z: 306 (M+H) + .
HRMS (FAB+) m/z: Calcd. para Ci8H28N03: 306,2069;
Encontrado: 306,2064.
IV (ATR) v: 3450, 2976, 2931, 2785, 2359, 1790,1720, 1603, 1493, 1477, 1454, 1367, 1281, 1255, 1211 cm"1.
Exemplo de Referência 46
(3R)-l-Benzilóxi-carbonil-4-hidróxi-3-metilpirrolidino-3-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 129</formula>
A uma solução de (3R)-4-hidróxi-3-metil-l-[(IR)-1-feniletil]pirrolidino-3-carboxilato de terc-butila (2,00 g,6,55 mmol) em etanol (10 mL), acrescentou-se ácido clorídri-co a IN (6,88 mL, 6,88 mmol) à temperatura ambiente, e amistura foi agitada durante 10 minutos. Depois de se terconcentrado a mistura de reação a pressão reduzida e de seter dissolvido o residuo em etanol (50 mL) , acrescentou-secatalisador de paládio-carbono a 10% (200 mg), e a suspensãofoi agitada em um banho de óleo a 50°C durante 14 horas ematmosfera de hidrogênio. Depois de se ter filtrado a misturade reação, o filtrado foi concentrado, e acrescentou-se éterdietilico (30 mL) e carbonato ácido de sódio saturado (30mL) ao residuo, e acrescentou-se cloreto de benzilóxi-carbonila (982 uL, 6,88 mmol) em um banho de gelo. A misturafoi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, e a mis-tura de reação foi extraída com acetato de etila (100 mL "x2) . A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa satu-rada de cloreto de sódio (20 mL) , e secada com sulfato desódio anidro. O solvente foi removido por destilação a pres-são reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia decoluna de gel de sílica (hexano:acetato de etila = 2:1->1:2)para se obter 2,00 g (91,1%) do composto título em forma deuma substância oleosa incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,30 (3H, s), 1,44(9H, s), 2,10 (1H, dd, J=30,9, 3,8 Hz), 3,26-3, 45 (2H, m) ,3, 68-3, 79 (2H, m) , 4,45-4,51 (1H, m) , 5,13 (2H, s), 7,28-7,38 (5H, m)
MS (FAB+) m/z: 336 (M+H) + .
HRMS (FAB+) m/z: Calcd. para Ci8H26N05: 336,1811;
Encontrado: 336,1789.
IV (ATR) v: 3421, 2978, 2941, 2885, 2364, 1788,1707, 1687, 1498, 1456, 1423, 1367, 1319, 1257, 1213, 1161cm-1.
Exemplo de Referência 47
(R)-l-Benzilóxi-carbonil-3-metil-4-oxopirrolidino-3-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 130</formula>
A uma solução de cloreto de oxalila (1,01 mL, 11,7mmol) em diclorometano (40 mL) , acrescentou-se uma soluçãode dimetil sulfóxido (1,11 niL, 15,6 mmol) em diclorometano(5 mL) a -78°C, e a mistura foi agitada durante 10 minutos.Depois de se ter acrescentado uma solução de (R)-1-benzilóxi-carbonil-4-hidróxi-3-metilpirrolidino-3-carboxilatode terc-butila (1,97 g, 5,87 mmol) em diclorometano (15 mL)e de se ter agitado a mistura durante 1 hora, acrescentou-setrietilamina (5,98 mL, 42,9 mmol), e a mistura foi agitada a-78 °C durante 30 minutos e em um banho de gelo durante 30minutos. À mistura de reação acrescentou-se solução aquosasaturada de cloreto de amônio (50 mL) e água (100 mL) , e amistura foi extraida com acetato de etila (200 mL x 2) . Afase orgânica foi lavada com água (100 mL) e solução aquosasaturada de cloreto de sódio (100 mL), e secada com sulfatode sódio anidro. O solvente foi removido por destilação apressão reduzida, e o residuo foi purificado por cromatogra-fia de coluna de gel de silica (hexano-acetato de etila =10:l->3:2) para se obter 1,68 g (85,8%) do composto tituloem forma de uma substância oleosa incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,34 (3H, d, J=4,9Hz), 1,38 (9H, s), 3,46 (1H, d, J=12,0 Hz), 3,81 (1H, d,J=19,0 Hz), 4,10-4,19 (1H, m) , 4,35 (1H, dd, J=5,9, 12,0Hz), 5,19 (2H, s), 7,30-7,40 (5H, m).
MS (FAB+) m/z: 334 (M+H) + .
HRMS (FAB+) m/z: Calcd. para Ci8H24N05: 334, 1654;
Encontrado: 334,1643.
IV (ATR) v: 2981, 2941, 2889, 1768, 1711, 1498,1454, 1421, 1369, 1290, 1269, 1196, 1134 cm"1.
Exemplo de Referência 48(S)-l-Benzilóxi-carbonil-3-metil-4-metileno pirro-lidino-3-carboxilato de terc-butila
A uma solução de brometo de metil-trifenil-fosfônio (2,02 g, 5,65 mmol) em tetraidrofurano anidro (30mL), acrescentou-se n-butil litio (3,11 mL, 4,78 mmol, solu-ção a 1,54M em hexano) a -78°C, e a mistura foi agitada du-rante 20 minutos. À mesma temperatura, acrescentou-se umasolução de (R)-l-benzilóxi-carbonil-3-metil-4-oxopirrolidino-3-carboxilato de terc-butila (1,45 g, 4,35 mmol) em tetrai-drofurano anidro (15 mL) , e depois de se ter gradualmenteaumentado a temperatura, a mistura foi agitada a 55°C duran-te 3 horas. À mistura de reação acrescentou-se uma soluçãoaquosa a 10% de ácido citrico (30 mL) em um banho de gelo, ea solução foi concentrada a pressão reduzida. Acrescentou-seágua (100 mL) ao concentrado, e a mistura foi extraida comacetato de etila (100 mL x 2) . A fase orgânica foi lavadacom solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio (50mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL), esecada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removidopor destilação a pressão reduzida para se obter 710 mg(49,3%) do composto titulo em forma de uma substância oleosaincolor.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) õ ppm: 1,36 (3H, d, J=6,6Hz), 1,39 (9H, d, J=2,0 Hz), 3,24 (1H, dd, J=13,7, 11,2 Hz),4,05-4,16 (2H, m) , 4,19-4,29 (1H, m) , 5,04-5,18 (4H, m) ,7,29-7,38 (5H, m)
MS (FAB+) m/z: 332 (M+H)+.
HRMS (FAB+) m/z: Calcd. para Ci9H26N04: 332, 18 62;
Encontrado: 332,1869.
IV (ATR) v: 2976, 2935, 2873, 1705, 1498, 1450,1417, 1362, 1308, 1275, 1257, 1213, 1159 cm"1.
Exemplo de Referência 49
Ácido (S) -l-benzilóxi-carbonil-3-metil-4-metilenopirrolidino-3-carboxilico
<formula>formula see original document page 133</formula>
A uma solução de (S)-l-benzilóxi-carbonil-3-metil-4-metileno pirrolidino-3-carboxilato de (710 mg, 2,14 mmol)terc-butila em diclorometano (8 mL) , acrescentou-se ácidotriflúor-acético (4 mL) em um banho de gelo, e a mistura foiagitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Acrescentou-se uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio(20 mL) à mistura de reação, e a mistura foi lavada com éterdietilico (20 mL) . Depois de se ter acrescentado ácido clo-ridrico a IN à fase aquosa, a mistura foi extraida com clo-rofórmio (100 mL x 2), e a fase orgânica foi secada com sul-fato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilaçãoa pressão reduzida para se obter 590 mg (100%) do compostotitulo em forma de uma substância oleosa incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,44 (3H, s), 3,23-3,36 (1H, m) , 4,11-4,30 (3H, m) , 5, 09-5, 25 (4H, m) , 7,27-7, 39 (5H, m) .
MS (FAB+) m/z: 276 (M+H) + .
HRMS (FAB+) m/z: Calcd. para Ci5Hi8N04: 276, 1236,Encontrado: 276,1222.
IV (ATR) v: 3064, 3032, 2979, 2945, 2877, 2362,1705, 1672, 1498, 1423, 1362, 1309, 1257, 1213, 1167, 1124cm-1.
Exemplo de Referência 50
(S)-l-Benzilóxi-carbonil-3-(terc-butóxi-carbonila-mino)-3-metil-4-metileno pirrolidina
<formula>formula see original document page 134</formula>
A uma solução de ácido (S)-l-benzilóxi-carbonil-3-metil-4-metileno pirrolidino-3-carboxilico (590 mg, 2,14mmol) em tolueno (21 mL) , acrescentou-se trietilamina (597uL, 4,29 mmol) e azida difenil fosforilica (508 uL, 2,36mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente duran-te 1 hora. A mistura foi então aquecida com refluxo em umbanho de óleo a 125°C durante 1 hora, e concentrada. O con-centrado foi dissolvido em 1,4-dioxano (8 mL) , e acrescen-tou-se 6N ácido clorídrico (4 mL) . Depois de se ter agitadodurante 1 hora, acrescentou-se água (20 mL) à mistura de re-ação, e a mistura foi lavada com éter dietilico (50 mL) . Afase aquosa foi alcalinizada com uma solução aquosa saturadade carbonato ácido de sódio, e extraída com clorofórmio (100mL x 2) . A fase orgânica foi secada com sulfato de sódio a-nidro, e o solvente foi removido por destilação a pressãoreduzida. O residuo foi dissolvido em diclorometano (8 mL),e acrescentou-se dicarbonato de di-terc-butila (936 mg, 4,29mmol) em um banho de gelo. 0 solvente foi agitado a 25°C du-rante 19 horas, e a mistura de reação foi concentrada apressão reduzida. 0 concentrado foi purificado por cromato-grafia de coluna de gel de silica (hexano:acetato de etila =5:1->3:1) para se obter 514 mg (69,2%) do composto titulo emforma de uma substância oleosa incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,42 (9H, s), 1,46(3H, s), 3,56 (1H, t, J=9,2 Hz) , 3, 85-3, 98 (1H, m) , 4,13-4,26 (2H, m) , 4, 62-4, 74 (1H, m) , 5,01-5,17 (4H, m) , 7,27-7,38 (5H, m).
MS (FAB+) m/z: 347 (M+H)+.
HRMS (FAB+) m/z: Calcd. para C19H27N2O4: 347, 1971,
Encontrado: 347,1954
IV (ATR) v: 3334, 2976, 2931, 2873, 1695, 1498,1448, 1419, 1390, 1363, 1282, 1244, 1215, 1165 cm"1.
Exemplo de Referência 51
(S) -3-(terc-Butóxi-carbonilamino)-3-metil-4-metilenopirrolidina<formula>formula see original document page 136</formula>
Fez-se borbulhar gás amônia para dentro de uma so-lução de (S)-l-benzilóxi-carbonil-3-(terc-butóxi-carbonilamino)-3-metil-4-metileno pirrolidina (488 mg, 1,41 mmol) em te-traidrofurano (7 mL) a -78°C para produzir uma solução mistade amônia liquida e tetraidrofurano (20 mL), e acrescentou-se sódio (162 mg, 7,04 mmol) . A mistura foi agitada à mesmatemperatura durante 10 minutos. Uma solução aquosa saturadade cloreto de amônio (20 mL) foi acrescentada a -78°C, e amistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minu-tos.
À mistura de reação acrescentou-se uma solução a-quosa saturada de carbonato ácido de sódio (50 mL), e a so-lução foi extraida com clorofórmio (200 mL x 2). A fase or-gânica foi secada com sulfato de sódio anidro, e o solventefoi removido por destilação a pressão reduzida para se obter218 mg (72,9%) do composto titulo em forma de cristais inco-lores.
[ajD25'1 = -74, 09° (c = 1,04, CHC13)
1H-RMN (400 MHz, CDC13) õ ppm: 1,41-1,46 (12H, m),2,90 (1H, d, J=ll,7 Hz), 3,45 (1H, d, J=14,2 Hz) , 3,50-3,57(1H, m), 3,69 (1H, d, J=l6,l Hz), 4,64 (1H, brs), 5,01 (1H,t, J=2,2 Hz), 5,04 (1H, t, J=2,2 Hz).
MS (FAB+) m/z: 213 (M+H)+.
HRMS (FAB+) m/z: Calcd. para CiiH2iN202: 213, 1603;Encontrado: 213,1600.
IV (ATR) v: 3284, 3199, 2978, 2922, 2829, 1695,1660, 1556, 1441, 1365, 1333, 1288, 1279, 1248, 1176 cm"1.
Exemplo 15
Ácido 7-[(3S)-3-amino-3-metil-4-metileno pirroli-dino-l-il]-6-flúor-1- [ (IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-8-metóxi-1,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxllico
<formula>formula see original document page 137</formula>
A uma solução de (3S)-3-(terc-butóxi-carbonilamino)-3-metil-4-metileno pirrolidina (218 mg, 1,03 mmol) em dime-til sulfóxido (3,1 itiL) , acrescentou-se trietilamina (156 uL,1,12 mmol) e o complexo de ácido 6,7-diflúor-1-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-8-metóxi-l,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carbo-xilico-diflúor-borano (337 mg, 934 umol), e a mistura foiagitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura dereação foi concentrada, e acrescentou-se ao concentrado umasolução mista de etanol e água (etanol:água, 4:1) (25 mL) etrietilamina (5 mL), e a mistura foi aquecida com refluxo emum banho de óleo a 90°C durante 3 horas. A mistura de reaçãofoi concentrada a pressão reduzida, e acrescentou-se ao re-siduo uma solução aquosa a 10% de ácido citrico (50 mL) eágua (50 mL) , e a mistura foi extraida com acetato de etila(100 mL x 2) . A fase orgânica foi lavada com água (50 mL) esolução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL). A faseorgânica foi secada com sulfato de sódio anidro, e o solven-te foi removido por destilação a pressão reduzida. O residuofoi dissolvido em ácido clorídrico concentrado (10 mL) em umbanho de gelo, e a solução foi agitada à temperatura ambien-te durante 10 minutos. Acrescentou-se água (50 mL) à misturade reação, e a mistura foi lavada com clorofórmio (50 mL x2). Em um banho de gelo, acrescentou-se uma solução aquosa a10 mol/L de hidróxido de sódio à fase aquosa até pH 12,0, eo pH foi ajustado para 7,4 por acréscimo de ácido clorídricoconcentrado. A solução foi extraída com clorofórmio (100 mLx 2) . A fase orgânica foi secada com sulfato de sódio ani-dro, e o solvente foi removido por destilação a pressão re-duzida. O residuo foi purificado por recristalização a par-tir de etanol, e os cristais foram secados a pressão reduzi-da para se obter 224 mg (57,9%) do composto titulo em formade cristais amarelos pálidos,pf: 100-102°C.
[a]D25,1 = 118,9o (c = 0,39, NaOH a 0,1N).
1H-RMN (400 MHz, 0,1N NaOD) 5 ppm: 1,40 (3H, s),1, 49-1, 72 (2H, m) , 3,51-3,67 (5H, m) , 4, 00-4, 09 (1H, m) ,4, 46-4, 53 (1H, m) , 4,21 (1H, d, J=14,9 Hz), 4,97 (1H, d,J=64,5 Hz), 5,07 (1H, s), 5,18 (1H, s), 7,71 (1H, d, J=14,4Hz), 8,47 (1H, d, J=l,2 Hz).
Análise elementar para C20H21F2N3O4 0, 5H20:
Calculado: C, 57,97; H, 5,35; F, 9,17; N, 10,14.
Encontrado: C, 57,91; H, 5,42; F, 9,41; N, 10,15.
EM (ESI) m/z: 406 (M+H)+.IV (ATR) v: 2839, 1724, 1614, 1577, 1541, 1508,1435, 1396, 1356, 1338, 1323, 1271, 1188 cm"1.
Exemplo de Referência 52
Ácido (3S)-10-[7-(terc-butóxi-carbonilamino)-7-metil-5-azaespiro [2,4]heptano-5-il]-9-flúor-2,3-diidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazino-6-carboxilico
<formula>formula see original document page 139</formula>
(-)-7-(terc-Butóxi-carbonilamino)-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptano (391 mg, 1,73 mmol), complexo de ácido (3S)-9,10- diflúor-2,3-diidro-3- metil-7-oxo- 7H-pirido[1,2,3-de][1,4] benzoxazino-6-carboxilico-diflúor-borano(580 mg, 1,76mmol), e trietilamina (0,490 mL, 3,52 mmol) foram dissolvi-dos em dimetil sulfóxido (5 mL), e a solução foi agitada emum banho de óleo a 40°C durante 24 horas. À mistura de rea-ção acrescentou-se uma solução mista de etanol e água (eta-nol:água, 5:2) (7 mL) e trietilamina (2 mL), e a mistura foiaquecida com refluxo em um banho de óleo a 100°C durante 3,5horas. A mistura de reação foi concentrada a pressão reduzi-da, e o concentrado foi dissolvido em acetato de etila. Asolução foi lavada com uma solução aquosa a 10% de ácido ci-tricô, água, e solução aquosa saturada de cloreto de sódio.
A fase orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro, e osolvente foi removido por destilação a pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel desílica (diclorometano:metanol, 98:2) para se obter 761 mg(5,37 mmol, 90%) do composto título em forma de um produtooleoso amarelo.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) õ ppm: 0, 53-0, 60 (1H, m) ,0,63-0,71 (1H, m) , 0,71-0,79 (1H, m) , 0, 87-0, 96 (1H, m) ,1,21 (3H, s) , 1,42 (9H, s), 1,61 (3H, d, J=6, 8 Hz), 3,32(1H, dd, J=10,3, 2,2 Hz), 3,89 (1H, dd, J=11,0, 2,2 Hz),4,15-4,69 (5H, m), 7,68 (1H, d, J=14,2 Hz), 8,54 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 488 (M+H)+.
Exemplo 16
Ácido (3S) -10-(7-amino-7-metil -5-azaespiro[2,4]heptano-5-il)-9-flúor-2,3-diidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1, 2,3-de][1,4]benzoxazino-6-carboxílico
<formula>formula see original document page 140</formula>
Dissolveu-se o ácido (3S) -10- [7- (terc-butóxi-carbonilamino)-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptano-5-il]-9-flúor-2, 3-diidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de] [1,4] benzoxazi-no-6-carboxílico (761 mg, 1,56 mmol) em ácido clorídricoconcentrado (6,5 mL) em um banho de gelo, e a mistura foiagitada à temperatura ambiente durante 120 minutos. A mistu-ra de reação foi lavada com clorofórmio, e acrescentou-sesolução aquosa saturada de hidróxido de sódio à fase aquosaem um banho de gelo até um pH de 12,0. Ácido clorídrico foientão acrescentado para se ajustar o pH para 7,4. e a solu-ção foi extraída com a fase inferior de uma solução mista(clorofórmiormetanol:água, 7:3:1). Depois de se combinar asfases orgânicas, e se secar com sulfato de sódio anidro, osolvente foi removido por destilação a pressão reduzida. A-crescentou-se clorofórmio ao resíduo, e o conteúdo insolúvelfoi removido por filtração. O filtrado foi destilado a pres-são reduzida. O resíduo foi purificado por cristalização apartir de etanol, e secado a pressão reduzida para se obter260 mg (0,68 mmol, 43%) do composto título em forma de um póamarelo.
pf: 268-270°C.
[aJD25'1 = -114° (c = 0, 200, NaOH a 0,1N).
1H-RMN (400 MHz, 0,1N NaOD) 5 ppm: 0,52-0,58 (2H,m), 0,70-0,76 (2H, m), 1,08 (3H, s), 1,49 (3H, d, J=6,8 Hz),3, 55-3, 68 (2H, m) , 3, 73-3, 85 (2H, m) , 4,28 (1H, d, J=9,8Hz), 4, 42-4, 48 (1H, m) , 4,52-4,61 (1H, m) , 7,48 (1H, d,J=14,4 Hz), 8,29 (1H, s).
Análise elementar para C2OH22FN3O4:
Calculado: C, 62,01; H, 5,72; F, 4,90; N, 10,85.Encontrado: C, 62,00; H, 5,65; F, 4,85; N, 10,69.EM (FAB) m/z: 388 (M+H)+.
IV (ATR) v: 3365, 2979, 2877, 1619, 1572, 1519,1444, 1413, 1398, 1376, 1359, 1338, 1328, 1307, 1280, 1108,1081, 867 cm"1.
Exemplo de Referência 53
(3S)-3-Metil-5-oxo-l-[(IR)-1-feniletil] pirrolidi-no-3-carboxilato de e (3R)-3-metil-5-oxo-l-[(IR)-1-feniletil]pirrolidino-3-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 142</formula>
A uma solução de 2-oxo-l-[(IR)-1-feniletil] pirro-lidino-4-carboxilato de terc-butila (30,05 g, 0,104 mol) emN,N-dimetilformamida (210 mL), acrescentou-se iodometano(26,0 mL, 59,28 g, 0,418 mol), e em seguida, hidreto de só-dio (55%, em óleo, 11,35 g, 0,260 mol) à temperatura ambien-te em atmosfera de nitrogênio enquanto se agitava a mistura.Quando a temperatura interna tinha aumentado para aproxima-damente 50°C, a mistura de reação foi resfriada para 30°Cpor acréscimo de água gelada ao banho externo. Depois de semudar o banho para banho-maria a uma temperatura externa de17°C, a mistura foi agitada durante 23 horas. A mistura dereação foi vertida em solução aquosa fria de ácido citrico(1 L de ácido citrico a 10% e 500 g de gelo), e depois de seter agitado a mistura durante 30 minutos, a mistura foi ex-traída com acetato de etila (800 mL, 500 mL). As fases orgâ-nicas foram combinadas, e lavadas com solução aquosa satura-da de cloreto de sódio. Depois de se ter secado com sulfatode sódio anidro, a mistura foi submetido a filtração, e ofiltrado foi concentrado a pressão reduzida. O concentradofoi purificado por cromatografia flash de coluna de gel desilica (a eluição foi iniciado com hexano:acetato de etila a5:1, e depois da eluição do isômero de baixa polaridade arelação hexano:acetato de etila foi alterada para 4:1) parase obter 10,63 g (33,7%) de isômero de alta polaridade de (3S)-3-metil-5-oxo-l-[(IR)-1-feniletil]pirrolidino-3-
carboxilato de terc-butila em forma de um sólido branco. Fo-ram também obtidos 14,91 g (47,3%) de isômero de baixa pola-ridade de (3R)-3-metil-5-oxo-l-[(IR)-1-feniletil] pirrolidi-no-3-carboxilato de terc-butila.
Isômero de Alta Polaridade:
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 ppm: 1,34 (9H, s), 1,52(3H, d, J=7,10 Hz), 2,27 (1H, d, J=17,0 Hz) , 2,93 (1H, d,J=17,0 Hz), 3,05 (1H, d, J=10,l Hz), 3,32 (1H, d, J=10,lHz), 5,50 (1H, q, J=7,l Hz), 7,23-7,38 (5H, m).
Isômero de Baixa Polaridade:
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,18 (3H, s), 1,44(9H, s), 1,52 (3H, d, J=7,l Hz), 2,26 (1H, d, J=16,9 Hz),2, 63-2, 69 (1H, m) , 2,91 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,63 (1H, d,J=10,0 Hz), 5,51 (1H, q, J=7,l Hz), 7,26-7,37 (5H, m)
Exemplo de Referência 54
(3S)-4-Hidróxi-3-metil-5-oxo-l-[(IR)-1-feniletil]pirrolidino-3-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 143</formula>A uma solução de (3R) -3-metil -5-oxo-l-[(IR)-1-feniletil] pirrolidino-3-carboxilato de terc-butila(9, 90 g,32,6 mmol) e trietil fosfito (6,71 mL, 39,1 mmol) em tetrai-drofurano anidro (165 mL) , acrescentou-se bistrimetil-sililamida litica (45,7 mL, 45,7 mmol, em solução a 1,0M em te-traidrofurano) a -5°C, e a mistura foi agitada à mesma tem-peratura durante 30 minutos. Depois de se ter feito borbu-lhar gás oxigênio para dentro da mistura de reação durante30 minutos, acrescentou-se uma solução aquosa saturada decloreto de amônio (150 mL) em um banho de gelo, e a misturafoi concentrada a pressão reduzida. Acrescentou-se água (100mL) ao residuo e a mistura foi extraida com acetato de etila(200 mL x 2). A fase orgânica foi lavada com uma solução a-quosa saturada de cloreto de sódio (200 mL) , e secada comsulfato de sódio anidro. Depois da filtração, o filtrado foiconcentrado a pressão reduzida, e o residuo foi purificadopor cromatografia de coluna de gel de silica (hexano acetatode etila, 1:1->1:4) para se obter 7,73 g (74%) do compostotitulo em forma de uma substância oleosa amarela pálida.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,24-1,56 (15H, m) ,2,61-2,73 (1H, m) , 3, 43-3, 57 (1H, m) , 4,02-4,15 (2H, m) ,5, 45-5, 54 (1H, m) , 7, 26-7, 38 (5H, m) .
Exemplo de Referência 55
(3S)-4-Hidróxi-3-metil-l-[(IR)-1-feniletil] pirro-lidino-3-carboxilato de terc-butila<formula>formula see original document page 145</formula>
A uma solução de (3S) -4-hidróxi-3-metil-5-oxo-l-[(IR)-1-feniletil]pirrolidino-3-carboxilato de terc-butila(5,13 g, 16,1 mmol) em tetraidrofurano (100 mL) , acrescen-tou-se uma solução de borano a 1,17M em tetraidrofurano(45,3 mL, 53,1 mmol) em um banho de gelo, e a mistura foiagitada à temperatura ambiente durante 13 horas. Depois dese ter concentrado a mistura de reação a pressão reduzida,acrescentou-se água (10 mL), etanol (100 mL), e trietilamina(5 mL) ao concentrado, e a mistura foi aquecida com refluxoem um banho de óleo a 90°C durante 2 horas. A mistura de re-ação foi concentrada a pressão reduzida, e acrescentou-seágua (200 mL) ao concentrado. A mistura foi extraida com a-cetato de etila (200 mL x 2). A fase orgânica resultante foilavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (200mL), e secada com sulfato de sódio anidro. Depois da filtra-ção, o filtrado foi concentrado a pressão reduzida, e o re-síduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel desilica (hexano:acetato de etila, 3:1->1:2) para se obter1,50 g (31%) do composto titulo em forma de uma substânciaoleosa incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,26 (3H, s), 1,33(3H, d, J=6,6 Hz), 1,44 (9H, s), 2,42 (1H, dd, J=9,8, 3,9Hz), 2,49 (1H, d, J=10,0 Hz), 2,94 (2H, dd, J=10,0, 5,9 Hz),3,30 (1H, q, J=6,6 Hz), 4,45 (1H, br s), 7,20-7,30 (5H, m).MS (ESI) m/z: 306 (M+H)+.
Exemplo de Referência 56
(3S)-l-Benzilóxi-carbonil-4-hidróxi-3-metilpirrolidino-3-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 146</formula>
A uma solução de (3S)-4-hidróxi-3-metil-l-[(IR)-1-feniletil]pirrolidino-3-carboxilato de terc-butila (1,49 g,4,88 mmol) em etanol (30 mL), acrescentou-se ácido clorídri-co a IN (5,12 mL, 5,12 mmol) à temperatura ambiente, e amistura foi agitada durante 10 minutos. Acrescentou-se cata-lisador de paládio-carbono a 10% (1,40 g) à mistura de rea-ção, e a suspensão foi agitada em um banho de óleo a 40°Cdurante 2 horas em atmosfera de hidrogênio a pressão normal.Depois de se ter filtrado a mistura de reação e concentradoo filtrado, acrescentou-se tetraidrofurano (20 mL), água (20mL) , e carbonato ácido de sódio (2,05 g, 24,4 mmol) ao resí-duo, e acrescentou-se ainda cloreto de benzilóxi-carbonila(836 uL, 5,86 mmol) em um banho de gelo. A mistura de reaçãofoi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, e extra-ida com acetato de etila (100 mL x 2) . A fase orgânica re-sultante foi lavada com solução aquosa saturada de cloretode sódio (20 mL) , e secada com sulfato de sódio anidro. De-pois da filtração, o filtrado foi concentrado a pressão re-duzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de co-luna de gel de silica (hexano:acetato de etila, 2:1->1:2)para se obter 1,48 g (90%) do composto titulo em forma deuma substância oleosa incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,30 (3H, s) , 1,44(9H, s), 2,10 (1H, dd, J=30,9, 3,8 Hz), 3,26-3, 45 (2H, m) ,3, 68-3, 79 (2H, m) , 4,45-4,51 (1H, m) , 5,13 (2H, s), 7,28-7,38 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 358 (M+Na)+.
Exemplo de Referência 57
(3S) -l-Benzilóxi-carbonil-3-metil-4-oxopirrolidino-3-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 147</formula>
A uma solução de cloreto de oxalila (736 uL, 8,58mmol) em diclorometano (30 mL) , acrescentou-se uma soluçãode dimetil sulfóxido (811 uL, 11,4 mmol) em diclorometano (5mL) a -78°C, e a mistura foi agitada durante 10 minutos. A-crescentou-se uma solução de (3S)-1-terc-butil terc-butilbenzilóxi-carbonil-4-hidróxi-3-metilpirrolidino-3-carboxilatode terc-butila (1,44 g, 4,29 mmol) em diclorometano (10 mL),e a mistura foi agitada durante 1 hora. Trietilamina (4,37mL, 31,4 mmol) foi então acrescentada, e a mistura foi agi-tada a -78°C durante 30 minutos, e em um banho de gelo, du-rante 30 minutos. À mistura de reação acrescentou-se uma so-lução aquosa saturada de cloreto de amônio (50 mL) e água(100 mL), e a mistura foi extraida com acetato de etila (200mL x 2). A fase orgânica foi lavada com água (100 mL) e so-lução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL), e secadacom sulfato de sódio anidro. Depois da filtração, o filtradofoi concentrado a pressão reduzida por cromatografia de co-luna de gel de silica (hexano-acetato de etila, 10:l->3:2)para se obter 1,37 g (96%) do composto titulo em forma deuma substância oleosa incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) õ ppm: 1,34 (3H, d, J=4,9Hz), 1,38 (9H, s), 3,46 (1H, d, J=12,0 Hz), 3,81 (1H, d,J=19,0 Hz), 4,10-4,19 (1H, m) , 4,35 (1H, dd, J=5,9, 12,0Hz), 5,19 (2H, s), 7, 30-7, 40 (5H, m)'.
Exemplo de Referência 58
(3R) -l-Benzilóxi-carbonil-3-metil-4-metileno pir-rolidino-3-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 148</formula>
A uma solução de brometo de metiltrifenil fosfônio(1, 67 g, 4,68 mmol) em tetraidrofurano anidro (20 mL) , a-crescentou-se n-butil litio (2,54 mL, 3,96 mmol, solução a1,56M em hexano) a -78°C, e a mistura foi agitada durante 20minutos. Acrescentou-se uma solução de (3S)-1-benzilóxi-carbonil -3-metil -4-oxopirrolidino -3-carboxilato de terc-butila (1,20 g, 3,60 mmol) em tetraidrofurano anidro (4 mL)à mesma temperatura, e a temperatura foi gradualmente aumen-tada, sendo então a mistura agitada a 55°C durante 3 horas.
À mistura de reação acrescentou-se solução aquosa a 10% deácido citrico (50 mL) em um banho de gelo, e a mistura foiconcentrada a pressão reduzida. Acrescentou-se água (100 mL)ao concentrado, e a mistura foi extraída com acetato de eti-la (100 mL x 2). A fase orgânica foi lavada com uma soluçãoaquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , e secada comsulfato de sódio anidro. Depois da filtração, o filtrado foiconcentrado a pressão reduzida, e o residuo foi purificadopor cromatografia de coluna de gel de silica (hexano-acetatode etila, 10:1->5:1) para se obter 750 mg (63%) do compostotitulo em forma de uma substância oleosa incolor.
1-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,36 (3H, d, J=6,6Hz), 1,39 (9H, d, J=2,0 Hz), 3,24 (1H, dd, J=13,7, 11,2 Hz),4,05-4,16 (2H, m) , 4,19-4,29. (1H, m) , 5,04-5,18 (4H, m) ,7, 29-7, 38 (5H, m) .
Exemplo de Referência 59
Ácido (3R)-l-benzilóxi-carbonil-3-metil-4-metilenopirrolidino-3-carboxilico
<formula>formula see original document page 149</formula>A uma solução de (3R)-l-benzilóxi-carbonil-3-metil-4-metileno pirrolidino-3-carboxilato de terc-butila (750 mg,2,26 mmol) em diclorometano (8 mL), acrescentou-se ácidotriflúor-acético (4 mL) em um banho de gelo, e a mistura foiagitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Depois de seter concentrado a mistura de reação a pressão reduzida, a-crescentou-se uma solução aquosa saturada de carbonato ácidode sódio (20 mL) ao residuo, e lavou-se a mistura com éterdietilico (20 mL). À fase aquosa acrescentou-se ácido clori-drico a IN para produzir a acidificação, e a solução foi ex-traída com clorofórmio (100 mL x 2). Depois de se ter secadoa fase orgânica com sulfato de sódio anidro e de se ter fil-trado, o filtrado foi concentrado a pressão reduzida para seobter 665 mg do composto titulo não purificado em forma deuma substância oleosa incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) õ ppm: 1,44 (3H, s), 3,23-3,36 (1H, m) , 4,11-4,30 (3H, m) , 5, 09-5, 25 (4H, m) , 7,27-7,39 (5H, m).
Exemplo de Referência 60
(3R)-l-Benzilóxi-carbonil-3-(terc-butóxi-carboni-lamino)-3-metil-4-metileno pirrolidina
<formula>formula see original document page 150</formula>
A uma solução de ácido (3R)-1-benzilóxi-carbonil-3-metil-4-metileno pirrolidino-3-carboxilico (2,26 mmol) emtolueno (20 mL) , acrescentou-se trietilamina (630 uL, 4,53mmol) e azida difenil fosforilica (536 uL, 2,49 mmol) , e amistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Amistura foi aquecida com refluxo em um banho de óleo a 110°Cdurante 1 hora. Depois de se ter concentrado a mistura dereação, o concentrado foi dissolvido em 1,4-dioxano (8 mL).Acrescentou-se ácido clorídrico a 6N (4 mL), e a mistura foiagitada durante 2 horas. Acrescentou-se água (20 mL) à mis-tura de reação, e a mistura foi lavada com éter dietilico(50 mL). A fase aquosa foi alcalinizada por acréscimo de umasolução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio, e ex-traída com clorofórmio (100 mL x 2). Depois de se ter secadoa fase orgânica com sulfato de sódio anidro e de se ter fil-trado, o filtrado foi concentrado a pressão reduzida, e oresiduo foi dissolvido em tolueno (8 mL). Acrescentou-se di-carbonato de di-terc-butila (592 mg, 2,71 mmol) em um banhode gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente du-rante 67 horas. A mistura de reação foi concentrada a pres-são reduzida, e o residuo foi purificado por cromatografiade coluna de gel de silica (hexano acetato de etila, 5:1->3:1) para se obter 487 mg (62%) do composto titulo em formade uma substância oleosa incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,42 (9H, s), 1,46(3H, s), 3,56 (1H, t-, J=9,2 Hz) , 3, 85-3, 98 (1H, m) , 4,13-4, 26 (2H, m) , 4, 62-4, 74 (1H, m), 5,01-5,17 (4H, m) , 7,27-1,38 (5H, m).
Exemplo de Referência 61
(3R)-3-(terc-Butóxi-carbonilamino)-3-metil-4-metilenopirrolidina
<formula>formula see original document page 152</formula>
Fez-se borbulhar gás amônia para dentro de uma so-lução de (3R)-l-benzilóxi-carbonil-3-(terc-butóxi-carbonila-mino)-3-metil-4-metileno pirrolidina (469 mg, 1,41 mmol) emtetraidrofurano (7 niL) a -78°C para se produzir uma soluçãomista de amônia liquida e tetraidrofurano (20 mL), e acres-centou-se sódio (154 mg, 6,70 mmol) a esta solução. A mistu-ra foi agitada à mesma temperatura durante 10 minutos. A-crescentou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amô-nio (10 mL) a -78°C, e a mistura foi agitada à temperaturaambiente durante 30 minutos. À mistura de reação acrescen-tou-se uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de só-dio (30 mL) , e a mistura foi extraída com clorofórmio (100mL x 2) . A fase orgânica foi secada com sulfato de sódio a-nidro, e depois de ter sido filtrada, o filtrado foi concen-trado a pressão reduzida para se obter 255 mg (85%) do com-posto titulo em forma de cristais incolores.
1H-RMN (400 MHz, GDC13) 5 ppm: 1,41-1,46 (12H, m),2,90 (1H, d, J=ll,7 Hz), 3,45 (1H, d, J=14,2 Hz), 3,50-3,57(1H, m) , 3,69 (1H, d, J=16,l Hz), 4,64 (1H, br s), 5,01 (1H,t, J=2,2 Hz), 5,04 (1H, t, J=2,2 Hz).
Exemplo 17
Ácido 7-[ (3R)-3-amino-3-metil-4-metileno pirroli-dino-l-il]-6-flúor-1- [ (IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-8-metóxi-1,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxllico
<formula>formula see original document page 153</formula>
A uma solução de (3R)-3-(terc-butóxi-carbonila-mino)-3-metil-4-metileno pirrolidina (255 mg, 1,20 mmol) emdimetil sulfóxido (3 mL) , acrescentou-se trietilamina (201uL, 1,44 mmol) e complexo de ácido 6,7-diflúor-1-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil] -8-metóxi-l,4- diidro -4- oxoquinolino-3-carboxilico-diflúor-boro (433 mg, 1,20 mmol), e a misturafoi agitada a 35°C durante 15 horas. Depois de se ter con-centrado a mistura de reação, acrescentou-se uma soluçãomista de etanol e água (etanol: água, 9:1) (15 mL) e trieti-lamina (0,5 mL) ao residuo, e a mistura foi aquecida com re-fluxo em um banho de óleo a 90°C durante 2 horas. A misturade reação foi concentrada a pressão reduzida, e acrescentou-se uma solução aquosa a 10% de ácido cítrico (50 mL) e água(50 mL) ao residuo. A mistura foi extraida com acetato deetila (100 mL x 2), e a fase orgânica foi lavada com água(50 mL x 3) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio(50 mL) . A fase orgânica foi secada com sulfato de sódio a-nidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado a pressão re-duzida. 0 concentrado foi dissolvido em ácido clorídricoconcentrado (5 mL) em um banho de gelo, e a solução foi agi-tada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Acrescentou-se água (50 mL) à mistura de reação, e lavou-se a misturacom clorofórmio (100 mL x 3) . Acrescentou-se uma solução a-quosa a 10 mol/L de hidróxido de sódio à fase aquosa em umbanho de gelo até pH 11,0, e acrescentou-se ácido clorídricoconcentrado para se ajustar o pH para 7,4. A solução foi en-tão extraida com clorofórmio (100 mL x 5) . A fase orgânicafoi secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e o fil-trado foi concentrado a pressão reduzida. O concentrado foipurificado por recristalização a partir de etanol, e oscristais foram secados a pressão reduzida para se obter 210mg (43%) do composto titulo em forma de cristais amarelospálidos.
pf: 236-239°C. (decomposição)[a] D
1H-RMN (400 MHz, 0, IN NaOD) õ ppm: 1,39 (3H, s),1,41-1,66 (2H, m) , 3,55 (1H, dd, J=9,6, 3,2 Hz) , 3,61 (3H,s), 3,63 (1H, d, J=10,0 Hz), 4, 02-4, 07 (1H, m) , 4,33 (2H,dd, J=25,9, 15,1 Hz), 4,99 (1H, d, J=63,7 Hz), 5,05 (2H, t,J=l,7 Hz), 5,16 (2H, t, J=2,2 Hz), 7,68 (1H, d, J=14,2 Hz),8,45 (1H, d, J=2,0 Hz).
Análise elementar para C20H21F2N3O4:
Calculado: C, 59,25; H, 5,22; F, 9,37; N, 10,37.
Encontrado: C, 59,14; H, 5,20; F, 9,62; N, 10,50.
IV (ATR) v: 2960, 2856, 1716, 1618, 1547, 1514,1452, 1369, 1327, 1306, 1269, 1230, 1190, 1111 cm-1.
Exemplo de Referência 62
3- [N-Benzilóxi-carbonil-N- (etóxi-carbonil metil)amino]propionato de etila
<formula>formula see original document page 155</formula>
A uma suspensão de cloridrato do éster etilico deglicina (41,9 g, 0,3 mol) em etanol (300 mL), acrescentou-setrietilamina (41,8 mL, 0,3 mol) e acrilato de etila (10,8mL, 0,1 mol) em um banho de gelo, e a mistura foi agitada a80°C durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada apressão reduzida, e acrescentou-se água (400 mL) ao residuo,sendo a mistura extraída com acetato de etila (200 mL x 3).
O extrato foi lavado com água (200 mL x 2) e solução aquosasaturada de cloreto de sódio (200 mL) nesta ordem, e foi se-cada com sulfato de sódio anidro. Depois da filtração, ofiltrado foi concentrado ã pressão reduzida, e o residuo foidissolvido em acetona (150 mL) . A esta solução acrescentou-se uma solução aquosa de carbonato de sódio (11,5 g, 108mmol) (50 mL) e uma solução de cloreto de benzilóxi-carbonila (18,4 g, 108 mmol) em acetona (50 mL) em um banhode gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente du-rante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada a pressãoreduzida, e acrescentou-se água (400 mL) ao residuo. A mis-tura foi extraída com acetato de etila (200 mL x 3) , e o ex-trato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto desódio (200 mL), e secado com sulfato de sódio anidro. Depoisda filtração, o filtrado foi concentrado a pressão reduzida,e o residuo foi purificado por cromatografia de coluna degel de silica (hexano: acetato de etila, 5:1) para se obter31,1 g (92%) do composto titulo em forma de um produto inco-lor oleoso.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) õ ppm: 1,16-1,29 (6H, m) ,2, 58-2, 70 (2H, m) , 3, 59-3, 66 (2H, m) , 4, 04-4, 22 (6H, m) ,5,10-5,18 (2H, m) , 7, 26-7, 38 (5H, m) .
MS (ESI) m/z: 338 (M+H)+.
Exemplo de Referência 63
l-Benzilóxi-carbonil-4-oxopirrolidino-3-carboxilatode etila
<formula>formula see original document page 156</formula>
A uma solução de 3-[N-benzilóxi-carbonil-N-(etóxi-carbonil metil)amino]etil-propionato de etila (26,8 g, 79,5mmol) em etanol (200 mL), acrescentou-se uma solução de etó-xido de sódio (em solução a 20% em etanol, 40,6 mL, 119,3mmol), e a mistura foi aquecida com refluxo durante 2 horas.
Depois de se ter concentrado a mistura de reação a pressãoreduzida, o residuo foi dissolvido em água (100 mL) . Acres-centou-se ácido clorídrico concentrado a esta solução em umbanho de gelo para produzir a acidificação, e a solução foiextraída com clorofórmio (100 mL x 3). O extrato foi lavadocom solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL), esecado com sulfato de sódio anidro. Depois da filtração, ofiltrado foi concentrado a pressão reduzida, e o residuo foipurificado por cromatografia de coluna de gel de silica (he-xano:acetato de etila, 2:1) para se obter 16,7 g (72%) docomposto titulo em forma de um produto marrom pálido oleoso.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) õ ppm: 1,25-1, 33 (3H, m) ,3, 87-4,37 (7H, m) , 5,16-5,22 (2H, m) , 7,23-7,41 (5H, m) .
MS (ESI) m/z: 314 (M+Na)+.
Exemplo de Referência 64
1- Benzilóxi -carbonil-3-metil-4-oxopirrolidino-3-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 157</formula>
A uma solução de l-benzilóxi-carbonil-4-oxopir-rolidino-3-carboxilato de etila (1,0 g, 3,4 mmol) em acetona(30 mL) , acrescentou-se carbonato de potássio (0,95 g, 6,9mmol) e iodeto de metila (1 mL) , e a mistura foi agitada a45°C durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada apressão reduzida, e acrescentou-se água (20 mL) ao concen-trado. A mistura foi extraida com acetato de etila (20 mL x3) . O extrato foi lavado com uma solução aquosa a 10% detio-sulfato de sódio (20 mL) e solução aquosa saturada decloreto de sódio (20 mL) nesta ordem, e secado com sulfatode sódio anidro. Depois da filtração, o filtrado foi concen-trado a pressão reduzida, e o residuo foi purificado porcromatografia de coluna de gel de silica (hexano:acetato deetila, 4:1) para se obter 1,0 g (95%) do composto titulo emforma de um produto oleoso amarelo pálido.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,21 (3H, t, J=7,lHz), 1,55 (3H, s), 3,53 (1H, d, J=ll,7 Hz), 3,88 (1H, d,J=19,3 Hz), 4,07-4,20 (3H, m), 4,37 (1H, d, J=12,0 Hz), 5,19(2H, s), 7,30-7,40 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 306 (M+H)+, 328 (M+Na)+.
Exemplo de Referência 65
l-Benzilóxi-carbonil-4-hidróxi-3-metilpirrolidino-3-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 158</formula>
A uma solução de l-benzilóxi-carbonil-3-metil-4-oxopirrolidino-3-carboxilato de etila (1,0 g, 3,28 mmol) emmetanol (20 mL) , acrescentou-se boridreto de sódio (0,19 g,4,92 mmol) a -20°C, e a mistura foi agitada à mesma tempera-tura durante 20 minutos. À mistura de reação acrescentou-seuma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (20 mL) eágua (20 mL) , e a mistura foi extraída com acetato de etila(20 mL x 3). O extrato foi lavado com solução aquosa satura-da de cloreto de sódio (20 mL), e secado com sulfato de só-dio anidro. Depois da filtração, o filtrado foi concentradoa pressão reduzida, e o residuo foi purificado por cromato-grafia de coluna de gel de silica (hexano:acetato de etila,3:1) para se obter 0,57 g (57%) do composto titulo em formade um produto incolor oleoso.XH-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,23-1,34 (6H, m) ,2, 90-3, 87 (4H, m) , 4,11-4,56 (3H, m) , 5,14 (2H, d, J=4,2Hz) , 7, 24-7, 40 (5H, m) .
MS (ESI) m/z: 308 (M+H)+.
Exemplo de Referência 66
1- Benzilóxi-carbonil-4-metóxi-3-metilpirrolidino-3-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 159</formula>
A uma solução de l-benzilóxi-carbonil-4-hidróxi-3-metil-pirrolidino-3-carboxilato de etila (0,55 g, 1,8 mmol)em N,N-dimetilformamida (10 mL), acrescentou-se iodeto demetila (0,22 mL, 3,6 mmol) e hidreto de sódio (55% em óleo,117 mg, 2,7 mmol) em um banho de gelo, e a mistura foi agi-tada à temperatura ambiente durante 1 hora. Acrescentou-seágua gelada à mistura de reação, e a mistura foi extraídacom acetato de etila (20 mL x 3) . O extrato foi lavado comágua (20 mL x 3) e solução aquosa saturada de cloreto de só-dio (20 mL) nesta ordem, e secado com sulfato de sódio ani-dro. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado a pres-são reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografiade coluna de gel de silica (hexano: acetato de etila, 2:1)para se obter 0,38 g (66%) do composto titulo em forma de umproduto oleoso amarelo pálido.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,24-1,29 (6H, m) ,3,19-3,73 (3H, m) , 3,30 (3H, s), 3, 80-4, 28 (4H, m) , 5,14(2H, s), 7,29-7,39 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 322 (M+H)+.
Exemplo de Referência 67
Ácido l-benzilóxi-carbonil-4-metóxi-3-metilpirrolidino-3-carboxilico
<formula>formula see original document page 160</formula>
A uma solução de l-benzilóxi-carbonil-4-metóxi-3-metilpirrolidino-3-carboxilato de etila (0,38 g, 1,18 mmol)em etanol (4 mL) acrescentou-se uma solução aquosa a IN dehidróxido de sódio (4 mL) , e a mistura foi agitada a 40°Cdurante 17,5 horas. Acrescentou-se água (10 mL) à mistura dereação, e a mistura foi lavada com acetato de etila (10 mL x2). À fase aquosa acrescentou-se ácido clorídrico a IN (10mL) , e a mistura foi extraída com clorofórmio (20 mL x 3) . Oextrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto desódio (20 mL), e secado com sulfato de sódio anidro. Depoisda filtração, o filtrado foi concentrado a pressão reduzidapara se obter 0,31 g (89%) do composto titulo em forma de umproduto oleoso incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,33 (3H, s), 3,34-3,47 (1H, m) , 3,36 (3H, s), 3, 53-3, 75 (2H, m) , 3,85-3,95(1H, m) , 4,09-4,18 (1H, m), 5,14 (1H, s), 7, 25-7, 40 (5H, m) .MS (ESI) m/z: 294 (M+H)+, 316 (M+Na)+.Exemplo de Referência 68
l-Benzilóxi-carbonil-3-(terc-butóxi-carbonilamino) -4-metóxi-3-metilpirrolidina
<formula>formula see original document page 161</formula>
A uma solução de ácido l-benzilóxi-carbonil-4-metóxi-3-metilpirrolidino-3-carboxilico (0,3 g, 1,02 mmol)em tolueno (10 mL), acrescentou-se trietilamina (0,29 mL,2,05 mmol) e azida difenil fosforilica (0,24 mL, 1,13 mmol),e a mistura foi agitada a 125°C durante 2 horas. Depois dese ter concentrado a mistura de reação a pressão reduzida,acrescentou-se 1,4-dioxano (4 mL) , água (4 mL) e ácido clo-rídrico concentrado (1 mL) ao residuo, e a mistura foi agi-tada a 50°C durante 2 horas. Acrescentou-se água (10 mL) àmistura de reação, e a mistura foi lavada com acetato de e-tila (10 mL). A fase aquosa foi alcalinizada com uma soluçãoa 10N de hidróxido de sódio, e extraída com clorofórmio (20mL x 3). O extrato foi lavado com solução aquosa saturada decloreto de sódio (20 mL), e secado com sulfato de sódio ani-dro. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado a pres-são reduzida, e o residuo foi dissolvido em etanol (10 mL) .
Dicarbonato de di-terc-butila (0,27 g, 1,22 mmol) foi acres-centado à solução, e a mistura foi agitada a 50°C durante 1hora. A mistura de reação foi concentrada a pressão reduzi-da, e o residuo foi purificado por cromatografia de colunade gel de silica (hexano: acetato de etila, 6:1) para se ob-ter 0,27 g (72%) do corpo racêmico do composto titulo emforma de um produto oleoso incolor.
'RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,41-1,45 (12H, m) ,3, 30-3, 82 (7H, m) , 4,12 (1H, q, J=7,l Hz) , 5, 09-5, 26 (3H,m) , 7, 24-7, 38 (5H, m) .
MS (ESI) m/z: 387 (M+Na)+.
Em seguida, o corpo racêmico do composto titulo(0,68 g, 1,87 mmol) foi submetido a cromatografia liquida dealto desempenho usando-se uma coluna oticamente ativa e fo-ram obtidas a fração a (0,29 g, 43%) e a fração (3 (0,28 g,41%), que são enantiômeros do composto titulo, respectiva-mente em forma de produtos oleosos incolores. As condiçõesda resolução ótica: Coluna: CHIRALPAK AD (DAICEL, 20 mm x250 mm) solvente: 2-propanol: hexano, 1:9 Taxa de fluxo: 10mL/min Detecção: UV (254 nm) Tempo de retenção: aproximada-mente 18,1 minutos (fração a), aproximadamente 23,5 minutos(fração (3)
Exemplo de Referência 69
3-(terc-Butóxi-carbonilamino)-4-metóxi-3-metilpir-rolidina (Derivado da fração a)
<formula>formula see original document page 162</formula>
A uma solução de 1- benzilóxi-carbonil -3- (terc-butóxi-carbonilamino)-4-metóxi-3-metilpirrolidina (fração a)(0,29 g, 0,8 mmol) em metanol (10 mL) , acrescentou-se cata-lisador de paládio-carbono a 5% (teor de água, 50%; 0,15 g),e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante16,5 horas em atmosfera de hidrogênio. A mistura de reaçãofoi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentradoa pressão reduzida para se obter o composto titulo em formade um produto oleoso incolor. Este produto foi usado na rea-ção subseqüente sem nenhuma outra purificação.
EM (ESI) m/z: 231 (M+H)+.
Exemplo 18
Ácido 7-(3-amino-4-metóxi-3-metilpirrolidino-l-il)-6-flúor-l-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-8-metóxi-l, 4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico (substituinte na posição 7 de-rivado da fração a)
<formula>formula see original document page 163</formula>
A uma solução de 3-(terc-butóxi-carbonilamino)-4-metóxi -3-metilpirrolidina em dimetil sulfóxido (2 mL) , a-crescentou-se trietilamina (0,33 mL, 2,4 mmol) e complexo deácido 6,7-diflúor-1-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-8-metóxi-1,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico-diflúor-boro (0,19 g,0,53 mmol), e a mistura foi agitada a 40°C durante 21,5 ho-ras em atmosfera de nitrogênio. À mistura de reação acres-centou-se etanol contendo 10% de água (10 mL) e trietilamina(1 mL), e a mistura foi aquecida com refluxo durante 1 hora.A mistura de reação foi concentrada a pressão reduzida, eacrescentou-se acetato de etila (20 mL) e uma solução aquosaa 10% de ácido citrico (20 mL) ao concentrado para a separa-ção em duas fases. A fase aquosa foi extraida com acetato deetila (20 mL x 2), e as fases orgânicas foram combinadas elavadas com água (20 mL x 3) e solução aquosa saturada decloreto de sódio (20 mL) nesta ordem e secadas com sulfatode sódio anidro. Depois da filtração, o filtrado foi concen-trado a pressão reduzida, e o residuo foi purificado porcromatografia de coluna de gel de silica (clorofórmio meta-nol, 50:1) . O eluato foi concentrado a pressão reduzida, eacrescentou-se ao concentrado ácido clorídrico concentrado(1 mL) em um banho de gelo. A mistura de reação foi agitadaà temperatura ambiente durante 15 minutos, e lavada com clo-rofórmio (10 mL x 5) . Acrescentou-se uma solução aquosa a10N de hidróxido de sódio à fase aquosa até pH 12,0, e ácidoclorídrico foi então acrescentado para se ajustar o pH para7,4. A mistura foi extraida com clorofórmio (30 mL x 5) esecada com sulfato de sódio anidro. Depois da filtração, ofiltrado foi concentrado a pressão reduzida. O concentradofoi purificado por recristalização a partir de etanol-éterdietilico, e os cristais foram secados a pressão reduzidapara se obter 103 mg (46%) do composto titulo em forma de umpó cristalino incolor.
pf: 150-151°C.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1,21 (3H, s),1, 47-1, 58 (2H, m) , 3, 24-3, 64 (4H, m) , 3,31 (3H, s), 3,37(3H, s), 3, 87-3, 94 (1H, m) , 4,08 (1H, dd, J=12,3, 7,2 Hz),4,96-5,18 (1H, m) , 7,67 (1H, d, J=13,9 Hz), 8,63 (1H, d,J=2,7 Hz) .
Análise elementar para C20H23F2N3O5:
Calculado: C, 56,73; H, 5,48; F, 8,97; N, 9,92.
Encontrado: C, 56,71; H, 5,54; F, 9,03; N, 9,73.
IV (ATR) v: 2931, 1718, 1617, 1513, 1450, 1438 cm"
EM (FAB) m/z: 424 (M+H)+.
Exemplo de Referência 70
3-(terc-Butóxi-carbonilamino)-4-metóxi-3-metilpir-rolidina (derivado da fração (3)
<formula>formula see original document page 165</formula>
A uma solução de l-benzilóxi-carbonil-3-(terc-butóxi-carbonilamino) -4-metóxi-3-metilpirrolidina (fração (3)(0,28 g, 0,77 mmol) em metanol (10 mL) acrescentou-se palá-dio-carbono a 5% (contendo água, 0,14 g) , e a mistura foiagitada à temperatura ambiente durante 18 horas em atmosferade hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada através decelite, e o filtrado foi concentrado a pressão reduzida parase obter o composto titulo em forma de um produto oleoso in-color. Este produto foi usado na reação subseqüente sem ou-tra purificação.
(ESI) m/z: 231 (M+H)+.Exemplo 19
Ácido 7-(3-amino-4-metóxi-3-metilpirrolidino-l-il) -6-flúor-1-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-8-metóxi-l,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico (substituinte na posição 7 de-rivado da fração B )
<formula>formula see original document page 166</formula>
A uma solução de 3-(terc-butóxi-carbonilamino)-4-metóxi-3-metilpirrolidina em dimetil sulfoxido (1 mL) , a-crescentou-se trietilamina (0,33 mL, 2,4 mmol) e complexo deácido 6,7-diflúor-1-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-8-metóxi-1,4-diidro -4-oxoquinolino-3- carboxilico-diflúor-boro (0,19g, 0,53 mmol), e a mistura foi agitada a 40°C durante 3 diasem atmosfera de nitrogênio. À mistura de reação acrescentou-se etanol contendo 10% de água (10 mL) e trietilamina (1mL) , e a mistura foi aquecida com refluxo durante 1 hora.
Depois de se ter concentrado a mistura de reação a pressãoreduzida, acrescentou-se acetato de etila (20 mL) e uma so-lução aquosa a 10% de ácido citrico (20 mL) ao concentradopara separação em duas fases. A fase aquosa foi extraida comacetato de etila (20 mL x 2), e as fases orgânicas foramcombinadas e lavadas com água (20 mL x 3) e solução aquosasaturada de cloreto de sódio (20 mL) nesta ordem, e secadascom sulfato de sódio anidro. Depois da filtração, o filtradofoi concentrado a pressão reduzida, e o residuo foi purifi-cado por cromatografia de coluna de gel de silica (clorofór-miormetanol, 100:1) . O eluato foi concentrado a pressão re-duzida, e acrescentou-se ácido clorídrico concentrado (2 mL)ao residuo em um banho de gelo. A mistura foi agitada à tem-peratura ambiente durante 20 minutos, e a mistura de reaçãofoi lavada com clorofórmio (10 mL x 5). Acrescentou-se à fa-se aquosa uma solução aquosa a 10N de hidróxido de sódio atépH 12,0, e acrescentou-se então ácido clorídrico para se a-justar o pH para 7,4. A solução foi extraída com clorofórmio(30 mL x 5) e secada com sulfato de sódio anidro. Depois dafiltração, o filtrado foi concentrado a pressão reduzida, eo residuo foi purificado por recristalização a partir de e-tanol-éter dietilico-hexano. Os cristais foram secados apressão reduzida para se obter 56 mg (25%) do composto titu-lo em forma de um pó cristalino amarelo pálido.
1, 54-1, 66 (2H, m) , 3,19-3,59 (4H, m) , 3,30 (3H, s), 3,56(3H, s), 3, 87-3, 96 (1H, m) , 4,05-4,14 (1H, m) , 4,82-5,06(1H, m), 7,66 (1H, d, J=13,9 Hz), 8,68 (1H, s).
pf: 162-163°C.
H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) 5 ppm: 1,20 (3H, s),
Análise elementar para C20H23F2N3O5:
Calculado: C, 5 6,7 3; H, 5,4 8; F, 8,97; N, 9,92.
Encontrado: C, 56,56; H, 5,49; F, 9,09; N, 9,80.
IV (ATR) v: 2937, 1725, 1621, 1511, 1436 cm'
EM (FAB) m/z: 424 (M+H)+.
Exemplo de Referência 71
(3R,4R) -4-Flúor-metil-2-oxo-l- [(IR)-1-feniletil]pirrolidino-3-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 168</formula>
A uma solução de (4R)-4-flúor-metil-2-oxo-l-[(IR) -1-feniletil]pirrolidina (34,1 g, 154 mmol) e cloroformiatode etila (16,1 mL, 169 mmol) em tetraidrofurano (500 mL) ,acrescentou-se bistrimetil-silil amida litica (323 mL, 323mmol, solução a 1,0M em tetraidrofurano) a 0°C, e a misturafoi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos. Acres-centou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio(700 mL) à mistura de reação à mesma temperatura, e a mistu-ra foi extraída com acetato de etila (700 mL x 2) . A faseorgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de clo-reto de sódio (500 mL) , e secada com sulfato de sódio ani-dro. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado a pres-são reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografiade coluna de gel de silica (eluição com hexano: acetato deetila, 5:l->2:3) para se obter 35,0 g (77%) do composto ti-tulo em forma de uma substância oleosa amarela pálida.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,31 (3H, t, J=7, 1Hz), 1,55 (3H, d, J=7,l Hz), 2,88-3,01 (1H, m), 3,17 (1H, d,J=7,4 Hz), 3,39 (1H, d, J=7,4 Hz), 3,74 (1H, t, J=6,l Hz) ,4,26 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,42(2H, dd, J=47,l, 5,1 Hz), 5,49(1H, q, J=7,l Hz), 7,26-7,38 (5H, m).Exemplo de Referência 72
(3S,4R) -4- Flúor-metil -3- metil-2-oxo-l-[(IR)-1-feniletil]pirrolidino-3-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 169</formula>
A uma solução de (3R,4R)-4-flúor-metil-3-metil-2-oxo-1-[(IR)-1-feniletil] pirrolidino-3-carboxilato de etila(33,4 g, 114 mmol) e iodometano (9,94 mL, 159 mmol) em te-traidrofurano (670 mL) , acrescentou-se bistrimetil-silil a-mida potássica (274 mL, 137 mmol, solução a 0,5M em tolueno)a -78°C, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante10 minutos. A temperatura foi gradualmente aumentada em 30minutos com agitação até -10°C, e acrescentou-se uma soluçãoaquosa saturada de cloreto de amônio (700 mL) à mistura dereação. A mistura foi extraída com acetato de etila (700 mLx 2), e a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosasaturada de cloreto de sódio (500 mL), e secada com sulfatode sódio anidro. Depois da filtração, o filtrado foi concen-trado a pressão reduzida, e o residuo foi purificado porcromatografia de coluna de gel de silica (eluição com hexa-no:acetato de etila, 7:1->1:1) para se obter 29,1 g (83%) docomposto titulo em forma de uma substância oleosa amarelopálido.
XH-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 ppm: 1,29 (3H, t, J=7, 1Hz), 1,49 (3H, s), 1,56 (3H, t, J=8,8 Hz), 2, 34-2, 47 (1H,m) , 3,04 (1H, dd, J=9,3, 8,1 Hz), 3,29 (1H, t, J=9,5 Hz),4,19 (2H, q, J=7,l Hz), 4, 34-4, 59 (2H, m) , 5,52 (1H, q, J=7,0 Hz), 7,28-7,39 (5H, m).
Exemplo de Referência 73
Ácido (3S,4R)-4-flúor-metil-3-metil-2-oxo-l-[(IR)-1-feniletil]pirrolidino-3-carboxilico
<formula>formula see original document page 170</formula>
A uma solução de (3S,4R)-4-flúor-metil-3-metil-2-oxo-1-[(IR)-1-feniletil] pirrolidino-3-carboxilato de etila(20,0 g, 65,1 mmol) em etanol (400 mL), acrescentou-se gotaa gota uma solução aquosa a 10 mol/L de hidróxido de sódio(65,1 mL, 651 mmol), e a mistura foi agitada durante 30 mi-nutos. Acrescentou-se água (400 mL) à mistura de reação emum banho de gelo, e a solução aquosa foi lavada com éter di-etilico (500 mL). Acrescentou-se ácido clorídrico concentra-do à fase aquosa em um banho de gelo até pH 2 a 3, e a mis-tura foi extraída com clorofórmio (500 mL x 3). A fase orgâ-nica foi secada com sulfato de sódio anidro, e depois dafiltração, o filtrado foi concentrado a pressão reduzida. Oconcentrado foi azeotropicamente destilado por acréscimo detolueno (20 mL) , e secado a pressão reduzida para se obter19,16 g (quantitativo) do composto titulo em forma de um só-lido branco.1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,51 (3H, s), 1,59(3H, d, J=7,l Hz), 2,42-2,54 (1H, m), 3,12 (1H, dd, J=10,5,7,1 Hz), 3,33 (1H, dd, J=10,5, 3,9 Hz), 4,60 (2H, dd,J=46,8, 5,1 Hz), 5,49 (1H, q, J=7,0 Hz), 7,26-7,40 (5H, m).
Exemplo de Referência 74
(3S, 4S)-3-(terc-Butóxi-carbonilamino)-4-flúor-metil-3-metil-l-[(IR)-1-feniletil]pirrolidina
<formula>formula see original document page 171</formula>
A uma solução de ácido (3S,4R)-4-flúor-metil-3-metil-2-oxo-l-[(IR)-1-feniletil]-pirrolidino-3-carboxilico(65,1 mmol) e azida difenil fosforilica (15,4 mL, 71,6 mmol)em tolueno (380 mL) , acrescentou-se trietilamina (18,2 mL,130 mmol), e a mistura foi agitada em um banho de óleo a110°C durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada apressão reduzida para se obter o produto bruto na forma deum isocianato.
EM (ESI) m/z: 277 (M+H)+
O produto bruto resultante na forma de um isocia-nato foi dissolvido em 1,4-dioxano (90 mL), e acrescentou-seágua (45 mL) e ácido clorídrico concentrado (45 mL) em umbanho de gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambien-te durante 3 horas. Acrescentou-se água (180 mL) à misturade reação, e a mistura foi lavada com éter dietilico (200mL). Acrescentou-se uma solução aquosa a 10 mol/L de hidró-xido de sódio à fase aquosa até pH 9 a 10 em um banho de ge-lo, e a mistura foi extraida com clorofórmio (500 mL x 2). Afase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada decloreto de sódio (100 mL) , e depois de se ter secado comsulfato de sódio anidro e filtrado, o filtrado foi concen-trado a pressão reduzida para se obter o produto bruto naforma de uma amina (10,1 g, DM041701).
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,30 (3H, s), 1,55(3H, d, J=7,l Hz), 2,18-2,32 (1H, m), 2,98 (1H, dd, J=10,3,7,3 Hz), 3,17 (1H, dd, J=10,4, 4,3 Hz), 4,48-4,72 (2H, m),5,48 (1H, q, J=7,l Hz), 7,15-7,37 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 251 (M+H)+.
O produto bruto na forma de uma amina (10,1 g,40,2 mmol) foi dissolvido em tolueno (200 mL), e uma soluçãoa 65% (em peso) de hidreto de bis(2-metóxi-etóxi)alumíniosódio em tolueno (48,3 mL, 161 mmol) em tolueno (6 mL) foiacrescentada gota a gota em 15 minutos em um banho de gelo,de modo que a temperatura interna não excedesse 50°C, e amistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minu-tos. A mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo,e acrescentou-se gota a gota uma solução aquosa de hidróxidode sódio a 25% (em peso) (160 mL). Depois de se extinguir asolução, a solução foi extraida com tolueno (135 mL). A faseorgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de clo-reto de sódio (100 mL) , e a fase orgânica foi secada comsulfato de sódio anidro. Depois da filtração, o filtrado foiconcentrado a pressão reduzida para se obter o produto brutona forma de uma amina (10,0 g).EM (ESI) m/z: 237 (M+H)+
Ao produto bruto na forma de uma amina (10,0 g,40,2 mmol) acrescentou-se dicarbonato de di-terc-butila(9,65 g, 44,2 mmol), e a mistura de reação foi agitada àtemperatura ambiente durante 10 horas. Depois de se ter agi-tado, o solvente foi removido por destilação a pressão redu-zida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de colunade gel de silica (eluiu-se com hexano:acetato de etila;19:l->5:4) para se obter 1,78 g (5 etapas, 8%) do compostotitulo em forma de uma substância xaroposa transparente in-color.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) õ ppm: 1,32 (3H, d, J=6,6Hz), 1,42 (9H, s), 1,52 (3H, s), 2,35 (1H, td, J=14,2, 7,1Hz), 2,45 (1H, t, J=8,3 Hz), 2,57 (1H, d, J=9,3 Hz) , 2,70(1H, d, J=9,3 Hz), 2,92 (1H, t, J=8,8 Hz), 3,31 (1H, q,J=6,6 Hz), 4,42 (1H, ddd, J=47,l, 9,3, 6,1 Hz), 4,63 (1H,ddd, J=47,4, 9,3, 6,1 Hz), 4,94 (1H, s), 7,19-7,31 (5H, m) .MS (ESI) m/z: 337 (M+H)+.
Exemplo de Referência 75
(3S,4S)-3-(terc-Butóxi-carbonilamino)-4-flúor-metil-3-metilpirrolidina
<formula>formula see original document page 173</formula>
A uma solução de (3S,4S)-3-(terc-butóxi-carboni-lamino) -4-flúor-metil-3-metil-l-[(IR)-1-feniletil ] pirroli-dina (1,35 g, 4,01 mmol) em etanol (30 mL) acrescentou-secatalisador de paládio-carbono a 10% (contendo 52,8% de á-gua, 1,30 g), e a suspensão foi agitada em um banho de óleoa 40°C durante 12 horas em uma atmosfera de gás hidrogênio.Depois de se ter removido o catalisador por filtração, ofiltrado foi concentrado a pressão reduzida para se obter932 mg (quantitativo) do composto alvo bruto em forma de umasubstância xaroposa transparente e incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) õ ppm: 1,44 (9H, s), 1,47(3H, s), 2,16-2,30 (1H, m) , 2,85 (1H, d, J=ll,5 Hz), 3,01(1H, dd, J=ll,3, 7,4 Hz), 3,20 (1H, dd, J=ll,3, 8,6 Hz),3,29 (1H, d, J=ll,8 Hz), 4,49-4,69 (2H, m), 4,98 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 233 (M+H)+.
Exemplo 20
Ácido 7- [(3S,4S) -3-amino -4-flúor-metil-3-metil-pirrolidin-l-il] -6-flúor-l-[(IR,2S)-2-flúor-l-ciclopropil]-8-metóxi-l,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico
<formula>formula see original document page 174</formula>
(3S, 4S)-3-(terc-Butóxi-carbonilamino)-4-flúor-metil-3-metilpirrolidina (221 mg, 0,951 mmol)., complexo de ácido6, 7-diflúor-1- [(IR,2S)-2-flúor-l-ciclopropil]-8-metóxi-l,4-diidro -4- oxoquinolino-3-carboxilico-diflúor-boro (343 mg,0,951 mmol), e trietilamina (0,159 mL, 1,14 mmol) foram dis-solvidos em dimetil sulfóxido (3 mL), e agitados em um banhode óleo a 35°C durante 18 horas. Depois de se ter concentra-do a mistura de reação, acrescentou-se uma solução mista deetanol e água (etanol: água, 9:1) (40 mL) e trietilamina (1itiL) ao concentrado, e a mistura foi aquecida com refluxo du-rante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada a pressãoreduzida. O concentrado foi dissolvido em acetato de etila(100 mL x 2), e a solução foi lavada com uma solução aquosaa 10% de ácido citrico (50 mL), água (50 mL x 3), e soluçãoaquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL). A fase orgâni-ca foi secada com sulfato de sódio anidro, e depois de seter filtrado o residuo, o filtrado foi concentrado a pressãoreduzida. O concentrado foi dissolvido em ácido clorídricoconcentrado (20 mL) , e a solução foi agitada à temperaturaambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi lavadacom clorofórmio (100 mL x 5), e à fase aquosa acrescentou-seuma solução aquosa a 10 mol/L de hidróxido de sódio até umpH 12 em um banho de gelo. Acrescentou-se ácido clorídricopara se ajustar o pH para 7,4. e a solução foi extraída comclorofórmio (150 mL x 4). A fase orgânica foi secada comsulfato de sódio anidro, e depois da filtração, o filtradofoi concentrado a pressão reduzida. O concentrado foi puri-ficado por recristalização a partir de etanol, e os cristaisforam secados a pressão reduzida para se obter 269 mg (24%)do composto titulo em forma de um pó amarelo pálido.pf: 187-189°C.
1H-RMN (400 MHz, 0,1N NaOD) 5 ppm: 1,38 (3H, s),1,40-1,51 (1H, m) , 1,51-1,63 (1H, m) , 2, 45-2, 58 (1H, m) ,3,49 (1H, d, J=9,6 Hz), 3,58 (3H, s), 3, 64-3, 73 (2H, m) ,3,85 (1H, t, J=9,4 Hz), 4, 00-4, 05 (1H, m) , 4,69 (1H, ddd,J=37,3, 10,0, 5,9 Hz), 4, 80-4, 84 (1H, m) , 5,00 (1H, d,J=64,0 Hz), 7,66 (1H, d, J=14,5 Hz), 8,42 (1H, d, J=2,7 Hz).
Análise elementar para C20H22F3N3O4 • 0, 25H20:
Calculado: C, 55,88; H, 5,28; F, 13,26; N, 9,77.
Encontrado: C, 55,58; H, 5,29; F, 13,17; N, 9,84.
IV (ATR) v: 2962, 2873, 1720, 1618, 1510, 1435,1363, 1311, 1275, 1234, 1186, 1122 cm"1.
Exemplo 21
Ácido 7-[(3S,4S)-3-amino-4-flúor-metil-3-metilpir-rolidin-l-il]-1- ciclopropil -6-flúor-8-metóxi-l,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico
<formula>formula see original document page 176</formula>
(3S,4S)-3-(terc-butóxi-carbonilamino)-4-flúor-metil-3-metilpirrolidina (46,5 mg, 0,200 mmol), complexo de ácidol-ciclopropil-6,7-diflúor-8-metóxi-l,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico-diflúor-boro (68,6 mg, 0,200 mmol), e trieti-lamina (0,0335 mL, 0,240 mmol) foram dissolvidos em dimetilsulfóxido (0,5 mL) , e a mistura foi agitada em um banho deóleo a 35°C durante 19 horas. Depois de se ter concentrado amistura, acrescentou-se uma solução mista de etanol e água(etanol: água, 9:1) (20 mL) e trietilamina (0,5 mL) ao con-centrado, e a mistura foi aquecida com refluxo durante 2 ho-ras. A mistura de reação foi concentrada a pressão reduzida,e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (50 mL x 2),e a solução foi lavada com solução aquosa a 10% de ácido ci-trico (50 mL) , água (50 mL x 3), e solução aquosa saturadade cloreto de sódio (50 mL) . A fase orgânica foi secada comsulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido por des-tilação a pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em áci-do clorídrico concentrado (5 mL) em um banho de gelo, e asolução foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minu-tos. A mistura de reação foi lavada com clorofórmio (100 mLx 5), e à fase aquosa acrescentou-se uma solução aquosa a 10mol/L de hidróxido de sódio até pH 12 em um banho de gelo, eacrescentou-se o ácido clorídrico para se ajustar o pH para7,4. A solução foi extraída com clorofórmio (100 mL x 3), ea fase orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro, edepois da filtração, o filtrado foi concentrado a pressãoreduzida. O concentrado foi purificado por recristalização apartir de etanol, e os cristais foram secados a pressão re-duzida para se obter 42,6 mg (52%) do composto titulo emforma de um pó branco.
pf: 226-229°C.
1H-RMN (400 MHz, 0,1N NaOD) 5 ppm: 0,82-0,90 (1H,m) , 0,98-1,11 (2H, m) , 1,14-1,22 (1H, m) , 1,39 (3H, s),2, 47-2, 60 (1H, m) , 3,44 (1H, d, J=10,0 Hz), 3,58 (3H, s),3,73 (1H, dd, J=10,4, 2,6 Hz), 3,78 (2H, d, J=8,3 Hz), 4,04-4, 11 (1H, m) , 4, 79-4, 88 (2H, m) , 7,65 (1H, d, J=14,4 Hz),8,49 (1H, s).
Análise elementar para C20H23F2N3O4:
Calculado: C, 58,96; H, 5,69; F, 9,33; N, 10,31.Encontrado: C, 58,90; H, 5,70; F, 9,33; N, 10,19.
IV (ATR) v: 3450, 3374, 3079, 2962, 2873, 1724,1620, 1508, 1439, 1373, 1315, 1273, 1228, 1186, 1153, 1109 cm-1.
Exemplo 22
Ácido 7-[(3S,4S)-3-amino-4-flúor-metil-3-metilpir-rolidin-l-il] -6-flúor-1-[(IR,2S) -2-flúor-l-ciclopropil]-8-metil-1,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxllico
<formula>formula see original document page 178</formula>
(3S, 4S)-3-(terc-Butóxi-carbonilamino)-4-flúor-metil-3-metilpirrolidina (932 mg, 4,01 mmol), o complexo de ácido6,7-diflúor-1- [(1R,2S) -2-flúor-l-ciclopropil]-8-metil-l,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico-diflúor-boro (922 mg, 2,67mmol), e trietilamina (0,447 mL, 3,20 mmol) foram dissolvi-dos em sulfolano (5 mL), e a mistura foi agitada em um banhode óleo a 35°C durante 166 horas. Depois de se ter concen-trado a mistura de reação, acrescentou-se uma solução mistade etanol e água (etanol: água, 9:1) (80 mL) e trietilamina(1 mL) ao concentrado, e a mistura foi agitada em um banhode óleo a 90°C durante 30 minutos. A mistura de reação foiconcentrada a pressão reduzida, e o concentrado foi dissol-vido em acetato de etila (200 mL x 2), e lavado com uma so-lução aquosa a 10% de ácido citrico (100 mL), água (100 mL x3) , e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL).A fase orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro, e osolvente foi removido por destilação a pressão reduzida. 0residuo foi purificado por cromatografia de coluna curta degel de silica (eluição com clorofórmio:metanol, 49:1->9:1).O residuo foi dissolvido em ácido clorídrico concentrado (20mL) em um banho de gelo, e a mistura foi agitada à tempera-tura ambiente durante 30 minutos, e lavada com clorofórmio(100 mL x 5). À fase aquosa acrescentou-se uma solução aquo-sa a 10 mol/L de hidróxido de sódio até pH 12 em um banho degelo, e acrescentou-se ácido clorídrico para se ajustar o pHpara 7,4. A solução foi extraida com clorof órmio (150 mL x4), e a fase orgânica foi secada com sulfato de sódio ani-dro. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado a pres-são reduzida, e o residuo foi purificado por recristalizaçãoa partir de etanol. Os cristais foram secados a pressão re-duzida para se obter 97,7 mg (9%) do composto titulo em for-ma de um pó amarelo pálido.
pf: 135-137°C.
1H-RMN (400 MHz, 0,1N NaOD) 5 ppm: 1,18-1,32 (1H,m), 1,38 (3H, s), 1,55-1,66 (1H, m), 2,52 (3H, s), 2,53-2,65(1H, m) , 3,20 (1H, d, J=9,8 Hz), 3,49 (1H, t, J=9,2 Hz) ,3,70 (1H, t, J=8,9 Hz), 3,78 (1H, dd, J=9,8, 3,2 Hz), 4,09(1H, dt, J=9,9, 4,4 Hz), 4,70 (1H, ddd, J=41,9, 9,4, 6,0Hz), 4,80-4,86 (1H, m), 5,01 (1H, d, J=67,9 Hz), 7,69 (1H,d, J=14,0 Hz), 8,45 (1H, d, J=3,2 Hz).
Análise elementar para C20H22F3N3O4 • 0, 75H20:
Calculado: C, 56,80; H, 5,60; N, 9,94.Encontrado: C, 56,52; H, 5,53; N, 10,06.IV (ATR) v: 2968, 2873, 1718, 1614, 1508, 1462,1431, 1396, 1358, 1319, 1282, 1163, 1128, 1101 cm"1.
Exemplo 23
Ácido 7-[(3S,4S)-3-amino-4-flúor-metil-3-metilpir-rolidin-l-il] -1-ciclopropil -6-flúor -8-metil-l,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 180</formula>
(3S, 4S)-3-(terc-Butóxi-carbonilamino)-4-flúor-metil-3-metilpirrolidina (298 mg, 1,28 mmol), complexo de ácido 1-ciclopropil-6,7-diflúor-8-metil-l,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico-diflúor-boro (280 mg, 0,855 mmol), e trietilami-na (0,143 mL, 1,03 mmol) foram dissolvidos em sulfolano (1,5mL) , e a mistura foi agitada em um banho de óleo a 35°C du-rante 142 horas. A mistura de reação foi concentrada, e a-crescentou-se uma solução mista de etanol e água (eta-nolrágua, 9:1) (40 mL) e trietilamina (1 mL) ao concentrado,sendo a mistura agitada em um banho de óleo a 90°C durante30 minutos. A mistura de reação foi concentrada a pressãoreduzida, e o residuo foi dissolvido em acetato de etila(100 mL x 2), e lavado com uma solução aquosa a 10% de ácidocitrico (50 mL) , água (50 mL x 3) e solução aquosa saturadade cloreto de sódio (50 mL). A fase orgânica foi secada comsulfato de sódio anidro, e depois da filtração, o filtradofoi concentrado a pressão reduzida. O concentrado foi puri-ficado por cromatografia de coluna curta de gel de silica(eluição com clorofórmio-metanol, 49:1->9:1), e o residuofoi dissolvido em ácido clorídrico concentrado (10 mL). De-pois de se ter agitado a solução à temperatura ambiente du-rante 30 minutos, a mistura de reação foi lavada com cloro-fórmio (50 mL x 5). À fase aquosa acrescentou-se uma soluçãoaquosa a 10 mol/L de hidróxido de sódio até pH 12 em um ba-nho de gelo, e acrescentou-se ácido clorídrico para se ajus-tar o pH para 7,4. A solução foi extraída com clorofórmio(100 mL x 4), e a fase orgânica foi secada com sulfato desódio anidro. Depois da filtração, o filtrado foi concentra-do a pressão reduzida. O concentrado foi purificado por re-cristalização a partir de etanol, e os cristais foram seca-dos a pressão reduzida para se obter 109 mg (33%) do compos-to titulo em forma de um pó amarelo pálido,pf: 212-215°C.
1H-RMN (400 MHz, 0,1N NaOD) 5 ppm: 0,75-0,90 (2H,m), 1,10-1,25 (2H, m), 1,38 (3H, s), 2,56-2,61 (1H, m), 2,58(3H, s), 3,29 (1H, d, J=9,6 Hz), 3,53-3, 63 (2H, m) , 3,64(1H, dd, J=9,8, 2,7 Hz), 4,10-4,17 (1H, m) , 4,68 (1H, ddd,J=34,7, 10,2, 5,3 Hz), 4, 80-4, 82 (1H, m) , 7,67 (1H, d,J=14, 0 Hz) , 8, 57 (1H, s) .
Análise elementar para C20H23F2N3O3:
Calculado: C, 61,37; H, 5,92; F, 9,71; N, 10,74.
Encontrado: C, 61,26; H, 5,91; F, 9,86; N, 10,72.
IV (ATR) v: 3361, 3087, 2974, 2873, 1712, 1616,1545, 1508, 1458, 1431, 1358, 1315, 1228, 1188, 1151, 1109cm 1.
Exemplo de Referência 76
(3S,4S)-3-Etóxi-carbonil-4-flúor-metil-l-[(IR)-1-feniletil]-2-pirrolidona
<formula>formula see original document page 182</formula>
A uma solução de (4S) -4- flúor-metil-1-[(IR)-1-feniletil]-2-pirrolidona (7,59 g, 34,3 mmol) e cloroformiatode etila (3,92 mL, 41,2 mmol) em tetraidrofurano (150 mL) ,acrescentou-se bistrimetil-silil amida litica (75,5 mL, 75,5mmol, em solução a 1,0M em tetraidrofurano) a 0°C, e a mis-tura foi agitada à mesma temperatura durante 20 minutos. A-crescentou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amô-nio (200 mL) à mistura de reação à mesma temperatura, e amistura foi extraida com acetato de etila (200 mL x 2) . Afase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada decloreto de sódio (100 mL), e secada com sulfato de sódio a-nidro. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado apressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatogra-fia de coluna de gel de silica (eluição com hexano:acetatode etila, 5:l->2:3) para se obter 8,50 g (85%) do compostotitulo em forma de uma substância oleosa amarela pálida.
'H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,33 (3H, t, J=7,2Hz), 1,56 (3H, d, J=7,4 Hz) , 2,80 (1H, dd, J=9,8, 6,1 Hz),2,94-3,11 (1H, m) , 3,34 (1H, d, J=7,l Hz) , 3,53 (1H, t,J=9,l Hz), 4,23-4,31 (3H, m), 4,37 (1H, dd, J=5,6, 2,7 Hz),5,49 (1H, q, J=7,l Hz), 7,26-7,37 (5H, m).
Exemplo de Referência 77
(3R,4S)-3-Etóxi-carbonil-4-flúor-metil-3-metil-l-[(IR)-1-feniletil]-2-pirrolidona
<formula>formula see original document page 183</formula>
A uma solução de (3S,4S)-3-etóxi-carbonil-4-flúor-metil-1-[(IR)-1-feniletil]-2-pirrolidona (8,30 g, 28,3 mmol)e iodometano (2,47 mL, 39,6 mmol) em tetraidrofurano (170mL), acrescentou-se bistrimetil-silil amida potássica (67,9mL, 34,0 mmol, solução a 0,5M em tolueno) a -78°C, e a mis-tura foi agitada à mesma temperatura durante 10 minutos. En-quanto se agitava, a temperatura foi gradualmente elevadaaté -10°C em 30 minutos. Acrescentou-se uma solução aquosasaturada de cloreto de amônio (200 mL) à mistura de reação,e a mistura foi extraida com acetato de etila (200 mL x 2),e a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturadade cloreto de sódio (150 mL) e secada com sulfato de sódioanidro. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado apressão reduzida, e o residuo foi purificado por cromatogra-fia de coluna de gel de silica (eluição com hexano:acetatode etila, 7:1->1:1) para se obter 7,91 g (91%) do compostotitulo em forma de uma substância oleosa amarela pálida.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,10 (3H, t, J=7,2Hz), 1,50 (3H, s), 1,57 (3H, dd, J=7,l, 2,4 Hz), 2,46-2,60(1H, m) , 2,89 (1H, t, J=9,5 Hz) , 3,35 (1H, dd, J=9,4, 7,9Hz), 4,00-4,15 (2H, m) , 4, 20-4, 45 (2H, m) , 5,56 (1H, q,J=7,3 Hz), 7,26-7,37 (5H, m).
Exemplo de Referência 78
Ácido (3R,4S)-4-flúor-metil-3-metil-2-oxo-l-[(IR)-1-feniletil]-pirrolidino-3-carboxilico
A uma solução de (3R,4S)-3-etóxi-carbonil-4-flúor-metil-3-metil-l- [(1R)-1- feniletil]-2-pirrolidona (1,05 g,3,42 mmol) em etanol (20 mL), acrescentou-se gota a gota umasolução aquosa a 10 mol/L de hidróxido de sódio (3,42 mL,34,2 mmol) em um banho de gelo, e a mistura foi agitada du-rante 30 minutos. Acrescentou-se água (20 mL) à mistura dereação em um banho de gelo, e a solução aquosa foi lavadacom éter dietilico (50 mL) . À fase aquosa acrescentou-se á-cido clorídrico concentrado até pH 2 a 3 em um banho de ge-lo, e a solução foi extraída com clorofórmio (50 mL x 3). Afase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada decloreto de sódio (50 mL), e secada com sulfato de sódio ani-dro. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado a pres-são reduzida. O concentrado foi azeotropicamente destiladopor acréscimo de tolueno (20 mL), e secado a pressão reduzi-da para se obter 95 0 mg (99%) do composto titulo em formade uma substância oleosa incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) õ ppm: 1,53-1,61 (6H, m) ,2,50-2,61 (1H, m), 3,02 (1H, dd, J=10,5, 3,4 Hz), 3,49 (1H,dd, J=10,5, 7,1 Hz), 4, 34-4, 56 (2H, m) , 5,49 (1H, q, J=7,0Hz), 7,14-7,36 (5H, m), MS ESI) m/z: 280 (M+H)+.
Exemplo de Referência 79
(3R,4R)-3-(terc-Butóxi-carbonilamino)-4-flúor-metil-3-meti1-1-[(IR)-1-feniletil]pirrolidina
<formula>formula see original document page 185</formula>
A uma solução de ácido (3R,4S) -4-flúor-metil-3-metil-2-oxo-l-[(IR) -1- feniletil]-pirrolidino-3-carboxilico(950 mg, 3,40 mmol) e azida difenil fosforilica (0,806 mL,3,74 mmol) em tolueno (20 mL), acrescentou-se trietilamina(0, 948 mL, 6,80 mmol), e a mistura foi agitada em um banhode óleo a 110°C durante 1 hora. A mistura de reação foi con-centrada a pressão reduzida para se obter o produto bruto naforma de um isocianato.
EM (ESI) m/z: 277.(M+H)+
O produto bruto na forma de um isocianato foi dis-solvido em 1,4-dioxano (5 mL) , e acrescentou-se água (2,5mL) e ácido clorídrico concentrado (2,5 mL) a esta soluçãoem um banho de gelo. Depois de se ter agitado a mistura àtemperatura ambiente durante 13 horas, acrescentou-se água(10 mL) à mistura de reação, e a mistura foi lavada com éterdietilico (50 mL) . À fase aquosa acrescentou-se uma soluçãoaquosa a 10 mol/L de hidróxido de sódio para pH 9 a 10 em umbanho de gelo, e a solução foi extraída com clorofórmio (100mL x 3) . A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosasaturada de cloreto de sódio (100 mL) , e secada com sulfatode sódio anidro. Depois da filtração, o filtrado foi concen-trado a pressão reduzida para se obter o produto bruto naforma de uma amina (470 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,36 (3H, s), 1,54(3H, d, J=7,l Hz), 2,29-2,42 (1H, m), 2,82 (1H, dd, J=10,3,4,4 Hz), 3,35 (1H, dd, J=10,l, 7,4 Hz), 4,32-4,62 (2H, m),5,47 (1H, q, J=7,0 Hz), 7,26-7,37 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 251 (M+H)+.
O produto bruto na forma de uma amina (470 mg,1,88 mmol) foi dissolvido em tolueno (10 mL), e acrescentou-se gota a gota uma solução de solução de bis (2-metóxi-etóxi)alumínio hidreto de sódio a 65% (em peso) em tolueno(2,25 mL, 7,52 mmol) em tolueno (2 mL) em 15 minutos em umbanho de gelo, de modo que a temperatura interna não exce-desse 50°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambientedurante 10 minutos. A mistura de reação foi resfriada em umbanho de gelo, e acrescentou-se gota a gota uma solução a-quosa a 25% (em peso) de hidróxido de sódio (5 mL) . Depoisde se ter extinguido a reação, a solução foi extraída comtolueno (40 mL) . A fase orgânica foi secada com sulfato desódio anidro, e a fase orgânica foi secada com sulfato desódio anidro. Depois da filtração, o filtrado foi concentra-do a pressão reduzida para se obter o produto bruto na formade uma amina (4 90 mg).
EM (ESI) m/z: 237 (M+H)+
Ao produto bruto na forma de uma amina (4 90 mg,1,88 mmol) acrescentou-se dicarbonato de di-terc-butila (451mg, 2,07 mmol), e a mistura de reação foi agitada à tempera-tura ambiente durante 17 horas. Depois de se ter concentradoa mistura de reação a pressão reduzida, o resíduo foi puri-ficado por cromatografia de coluna de gel de silica (eluiçãopor hexano:acetato de etila, 19:l->5:4) para se obter 404 mg(5 etapas, 35%) do composto titulo em forma de uma substân-cia xaroposa incolor transparente.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,34 (3H, d, J=6, 6Hz), 1,44 (9H, s), 1,53 (3H, s) , 2,31 (1H, td, J=14,3, 7,2Hz), 2,52 (1H, t, J=8,4 Hz), 2,59 (1H, d, J=9,0 Hz), 2,69-2,77 (2H, m), 3,28 (1H, q, J=6,6 Hz), 4,42 (1H, ddd, J=47,2,9,4, 6,1 Hz), 4,62 (1H, ddd, J=47,4, 9,4, 6,2 Hz), 4,98 (1H,s), 7,22-7,30 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 337 (M+H)+.
Exemplo de Referência 80
(3R,4R)-3-(terc-Butóxi-carbonilamino)-4-flúor-metil-3-metilpirrolidina
<formula>formula see original document page 187</formula>
A uma solução de (3R,4R)-3-(terc-butóxi-carboni-lamino)-4-flúor-metil-3-metil-l-[(IR)-1- feniletil] pirroli-dina (250 mg, 0, 743 mmol) em etanol (10 mL) acrescentou-secatalisador de paládio-carbono a 10% (contendo 52,8% de á-gua, 250 mg), e a suspensão foi agitada em um banho de óleoa 40°C durante 1,5 horas em uma atmosfera de hidrogênio gás.
Depois de se ter removido o catalisador por filtração, ofiltrado foi concentrado a pressão reduzida para se obter169 mg (98%) do composto alvo bruto em forma de uma substân-cia xaroposa transparente incolor.
'H-RMN (400 MHz, CDC13) õ ppm: 1,44 (9H, s), 1,47(3H, s), 2,16-2,30 (1H, m) , 2,85 (1H, d, J=ll,5 Hz), 3,01(1H, dd, J=ll,3, 7,4 Hz), 3,20 (1H, dd, J=ll,3, 8,6 Hz) ,3,29 (1H, d, J=ll,8 Hz), 4,49-4,69 (2H, m), 4,98 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 233 (M+H)+.
Exemplo 24
Ácido 7-[(3R,4R)-3-amino-4-flúor-metil-3-metilpir-rolidin -1-il] -6-flúor-1-[(IR,2S)-2-flúor-l-ciclopropil]-8-metóxi-1,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 188</formula>
(3R,4R)-3-(terc-Butóxi-carbonilamino)-4-flúor-metil-3-metilpirrolidina (169 mg, 0,728 mmol), complexo de ácido6,7-diflúor-1- [(IR,2S)-2-flúor-l-ciclopropil]-8-metóxi-l,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico-diflúor-borano (268 mg,0,742 mmol) e trietilamina (0,124 mL, 0,891 mmol) foram dis-solvidos em dimetil sulfóxido (2 mL), e a solução foi agita-da em um banho de óleo a 35°C durante 16 horas. Depois de seter concentrado a mistura de reação, acrescentou-se uma so-lução mista de etanol e água (etanol: água, 9:1) (55 mL) etrietilamina (1 mL) , e a mistura foi aquecida com refluxodurante 2 horas. Depois de se ter concentrado a mistura dereação a pressão reduzida, o residuo foi dissolvido em ace-tato de etila (100 mL x 2) e lavado com uma solução aquosa a10% de ácido citrico (100 mL) , água (100 mL x 3) e soluçãoaquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL). A fase orgâni-ca foi secada com sulfato de sódio anidro, e depois da fil-tração, o filtrado foi concentrado a pressão reduzida. 0concentrado foi dissolvido em ácido clorídrico concentrado(10 mL) em um banho de gelo, e a mistura foi agitada à tem-peratura ambiente durante 30 minutos e lavada com clorofór-mio (100 mL x 4) . À fase aquosa acrescentou-se uma soluçãoaquosa a 10 mol/L de hidróxido de sódio até pH 12 em um ba-nho de gelo, e acrescentou-se ácido clorídrico para se ajus-tar o pH a 7,4. A solução foi extraída com clorofórmio (150mL x 3) , e a fase orgânica foi secada com sulfato de sódioanidro. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado apressão reduzida, e o concentrado foi purificado por recris-talização a partir de etanol. Os cristais foram secados apressão reduzida para se obter 216 mg (67%) do composto ti-tulo em forma de um pó amarelo pálido,pf: 185-188°C.
'H-RMN (400 MHz, 0,1N NaOD) 5 ppm: 1,38 (3H, s) ,1, 50-1, 62 (1H, m) , 1,61-1,70 (1H, m) , 2, 45-2, 58 (1H, m) ,3,39 (1H, d, J=10,5 Hz), 3,59 (3H, s), 3,70 (1H, t, J=9,3Hz), 3, 75-3,84 (2H, m) , 4, 02-4, 09 (H, m) , 4,70 (1H, ddd,J=40,7, 9,6, 6,1 Hz), 4,78-4,81 (1H, m) , 4,94 (1H, ddd,J=56,6, 9,1, 6,1 Hz), 7,67 (1H, d, J=14,7 Hz), 8,48 (1H, s).
Análise elementar para C20H22F3N3O4 • 1H20:
Calculado: C, 54,17; H, 5,46; F, 12,85; N, 9,48.
Encontrado: C, 54,20; H, 5,52; F, 12,25; N, 8,99.
IV (ATR) v: 2970, 2868, 1724, 1616, 1574, 1512,1437, 1390, 1354, 1317, 1298, 1271, 1192, 1142 cm"1.
Exemplo de Referência 81
(3S) -4-Flúor-3- metil-5-oxo-l- [(IR)-1-feniletil]pirrolidino-3-carboxilato de terc-butila (isômero A)
<formula>formula see original document page 190</formula>
A uma solução de (3S) -3-metil -5-oxo-l-[(IR)-1-feniletil]-pirrolidino-3-carboxilato de terc-butila (6,83 g,22,5 mmol) em tetraidrofurano (135 mL), bistrimetil-sililamida litica (27,0 mL, 27,0 mmol, solução a 1,0M em tetrai-drofurano) acrescentou-se a 0°C, e a mistura foi agitada àmesma temperatura durante 15 minutos. À mistura de reação,acrescentou-se N-flúor-benzeno-sulfoneimida (13,3 g, 42,2mmol) à mesma temperatura, e a mistura foi agitada durante 2horas. Solução aquosa saturada de cloreto de amônio (300 mL)acrescentou-se à mistura de reação, e a mistura foi extraidacom acetato de etila (300 mL x 2) . A fase orgânica foi lava-da com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (300mL), e secada com sulfato de sódio anidro. Depois da filtra-ção, o filtrado foi concentrado a pressão reduzida, e o re-siduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel desilica (eluição com hexano:acetato de etila, 5:l->2:3) parase obter 5,80 g (80%) do composto titulo (isômero A) em for-ma de um sólido branco.
'RMN (400 MHz, CDC13) õ ppm: 1,35 (3H, d, J=2,9Hz), 1,37 (9H, s), 1,56 (3H, d, J=7,l Hz), 3,10 (1H, dd,J=10,2, 1,1 Hz), 3,17 (1H, d, J=10,3 Hz), 5,23 (1H, d,J=51,7 Hz), 5,50 (1H, q, J=7,l Hz), 7,26-7,39 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 322 (M+H)+.
Exemplo de Referência 82
(3S) -4-Flúor-3-metil-5-oxo-l- [(IR)-1-feniletil]-pirrolidino-3-carboxilato de terc-butila (isômero B)
<formula>formula see original document page 191</formula>
A uma solução de isômero A de (3S) -4-flúor-3-metil-5-oxo-l-[(IR)-1-feniletil]-pirrolidino-3-carboxilatode terc-butila (3,85 g, 12,0 mmol) em tetraidrofurano (70mL), acrescentou-se diisopropil amida litica (6,66 mL, 12,0mmol, solução a 1,8M em tetraidrofurano) a -78°C, e a mistu-ra foi agitada à mesma temperatura durante 15 minutos. Àmesma temperatura, acrescentou-se 2,6-di-terc-butil fenol(2,97 g, 14,4 mmol) à mistura de reação, e a temperatura foigradualmente aumentada com agitação em 2 horas. Acrescentou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (200 mL)à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato deetila (200 mL x 2). A fase orgânica foi lavada com uma solu-ção aquosa saturada de cloreto de sódio (200 mL) , e secadacom sulfato de sódio anidro. Depois da filtração, o filtradofoi concentrado a pressão reduzida, e o concentrado foi pu-rificado por cromatografia de coluna de gel de silica (elui-ção com hexano acetato de etila, 5:l->2:3) para se obter2,32 g (60%) do composto titulo (isômero B com uma polarida-de superior à do isômero A) em forma de um sólido branco.Foi também recuperado 1,53 g (40%) de isômero A.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,38 (12H, s), 1,53(3H, d, J=7,l Hz), 2,97 (1H, d, J=10,5 Hz), 3,52 (1H, d,J=10,3 Hz), 4,68 (1H, d, J=51,7 Hz), 5,49 (1H, q, J=7,l Hz),7,26-7,39 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 322 (M+H)+.
Exemplo de Referência 83
(3S) -4-Flúor-3-metil-l-[(IR)-1-feniletil]-pirrolidino-3-carboxilato de terc-butila (isômero A)
<formula>formula see original document page 192</formula>
A uma solução de (3S) -4- flúor-3-metil-5-oxo-l-[(IR)-1-feniletil]-pirrolidino-3-carboxilato de terc-butila(isômero A) (2,58 g, 8,03 itutiol) em tetraidrofurano (50 mL)acrescentou-se uma solução a 1,01M de borano em tetraidrofu-rano (26,2 mL, 26,5 mmol) em um banho de gelo e a misturafoi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. A mis-tura de reação foi concentrada a pressão reduzida, e água (5mL), etanol (45 ml), e trietilamina (3 mL) foram acrescenta-dos em um banho de gelo, e a mistura foi aquecida com reflu-xo durante 1,5 horas. Depois de se ter concentrado a misturade reação a pressão reduzida, acrescentou-se água (100 mL) ,e a mistura foi extraida com clorofórmio (200 mL x 2). A fa-se orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada decloreto de sódio (100 mL) , e secada com sulfato de sódio a-nidro. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado apressão reduzida, e o concentrado foi purificado por croma-tografia de coluna de gel de silica (eluição com hexano ace-tato de etila, 12:1->2:1) para se obter 2,15 g (87%) do com-posto titulo (isômero A) em forma de uma substância oleosaincolor.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,29 (3H, d, J=3,7Hz) , 1,32 (3H, d, J=6,6 Hz) , 1,46 (9H, s), 2,44 (1H, d,J=8,8 Hz), 2,68 (1H, dd, J=31,7, 11,9 Hz), 2,96 (1H, dq,J=31,0, 5,7 Hz), 3,06 (1H, d, J=8,8 Hz), 3,32 (1H, q, J=6,5Hz), 5,22 (1H, dd, J=55,2, 4,9 Hz), 7,14-7,31 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 308 (M+H)+.
Exemplo de Referência 84
(3S)-4-Flúor-3-metil-l-[(IR)-1-feniletil]-pirroli-dino-3-carboxilato de terc-butila (isômero B)<formula>formula see original document page 194</formula>
A uma solução de (3S)-4-flúor-3-metil-5-oxo-l-[(IR)-1-feniletil]-pirrolidino-3-carboxilato de terc-butila(isômero B) (1,64 g, 5,10 mmol) em tetraidrofurano (30 mL),acrescentou-se uma solução a 1,01M de borano em tetraidrofu-rano (16,7 mL, 16,9 mmol) em um banho de gelo, e a misturafoi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. Depoisde se ter concentrado a mistura de reação a pressão reduzi-da, água (5 mL) , etanol (45 mL), e trietilamina (2 mL) foramacrescentados em um banho de gelo, e a mistura foi aquecidacom refluxo durante 1,5 horas. Depois de se ter concentradoa mistura de reação a pressão reduzida, acrescentou-se água(100 mL), e a mistura foi extraida com clorofórmio (200 mL x2) . A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa satu-rada de cloreto de sódio (100 mL) , e secada com sulfato desódio anidro. Depois da filtração, o filtrado foi concentra-do a pressão reduzida, e o concentrado foi purificado porcromatografia de coluna de gel de silica (eluição com hexanoacetato de etila, 12:1->2:1) para se obter 1,55 g (99%) docomposto titulo (isômero B) em forma de uma substância oleo-sa incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) õ ppm: 1,29 (3H, d, J=l,2Hz), 1,34 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,43 (9H, s), 2,39 (1H, d,J=9,5 Hz), 2,74 (1H, ddd, J=34,4, 12,0, 1,7 Hz), 3,02 (1H,d, J=9,5 Hz), 3,35 (1H, ddd, J=31,5, 12,2, 4,6 Hz), 3,44(1H, q, J=6,6 Hz), 4,78 (1H, ddd, J=54,2, 4,8, 1,6 Hz),7,19-7,32 (5H, m) .
MS (ESI) m/z: 308 (M+H)+.
Exemplo de Referência 85
(3S)-l-Benzilóxi-carbonil-4-flúor-3-metilpirroli-dino-3-carboxilato de terc-butila (isômero A)
<formula>formula see original document page 195</formula>
A uma solução de (3S)-4-flúor-3-metil-l-[(IR)-1-feniletil]-pirrolidino-3-carboxilato de terc-butila (isômeroA) (2,15 g, 6,99 mmol) em diclorometano (40 mL) , acrescen-tou-se cloreto de benzilóxi-carbonila (1,50 mL, 10,5 mmol),e a mistura foi agitada em um banho de óleo a 60°C durante20 horas. Depois de se ter concentrado a mistura de reação apressão reduzida, o concentrado foi purificado por cromato-grafia de coluna de gel de silica (eluição com hexa-no:acetato de etila, 12:1->2:1) para se obter 1,81 g (77%)do composto titulo (isômero A) em forma de uma substânciaoleosa incolor.
1H-RMN (4 00 MHz, CDC13) õ ppm: 1,35 (3H, dd, J=7,8,2,2 Hz), 1,41 (9H, br s), 3,24 (1H, dd, J=17,0, 10,9 Hz),3,61-3,75 (2H, m), 4,08 (1H, dd, J=10,7, 2,7 Hz), 5,14 (2H,d, J=4,6 Hz), 5,17 (1H, d, J=51,0 Hz), 7,26-7,38 (5H, m).
Exemplo de Referência 86(3S)-l-Benzilóxi-carbonil-4-flúor-3-metilpirroli-dino-3-carboxilato de terc-butila (isômero B)
<formula>formula see original document page 196</formula>
A uma solução do isômero B de (3S)-4-flúor-3-metil-1-[(IR)-1-feniletil]-pirrolidino-3-carboxilato de terc-butila (1,55 g, 5,04 mmol) em diclorometano (30 mL) , acres-centou-se cloreto de benzilóxi-carbonila (1,08 mL, 7,56mmol) , e a mistura foi agitada em um banho de óleo a 60°Cdurante 24 horas. Depois de se ter concentrado a mistura dereação a pressão reduzida, o residuo foi purificado por cro-matografia de coluna de gel de silica (eluição com hexa-noiacetato de etila, 20:l->3:2) para se obter 1,38 g (81%)do composto titulo (isômero B) em forma de uma substânciaoleosa incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) õ ppm: 1,24 (3H, s), 1,47(9H, s), 3,49 (1H, dd, J=26,9, 11,0 Hz), 3,60-3,80 (2H, m),3,90 (1H, dd, J=11,0, 3,7 Hz), 4,90 (1H, dd, J=51,8, 2,9Hz), 5,14 (2H, dd, J=16,6, 11,7 Hz), 7, 22-7, 38 (5H, m) .MS (ESI) m/z: 360 (M+Na)+.
Exemplo de Referência 87
Ácido (3S) -1-benzilóxi-carbonil -4-flúor-3-metil-pirrolidino-3-carboxilico (isômero A)<formula>formula see original document page 197</formula>
A uma solução de (3S) -1- benzilóxi-carbonil-4-flúor-3-metilpirrolidino -3-carboxilato de terc-butila (isô-mero A) (1,80 g, 5,33 mmol) em diclorometano (10 mL) , acres-centou-se gota a gota ácido triflúor-acético (10 mL) , e amistura foi agitada durante 2 horas. A mistura de reação foiconcentrada a pressão reduzida, e acrescentou-se uma soluçãoaquosa saturada de carbonato ácido de sódio (30 mL) ao con-centrado a pressão reduzida. A solução aquosa foi lavada cométer dietilico (50 mL), e à fase aquosa acrescentou-se ácidoclorídrico a 1 mol/L para levar o pH a 2 a 3, e a misturafoi extraida com clorofórmio (200 mL x 2) . A fase orgânicafoi secada com sulfato de sódio anidro, e depois da filtra-ção, o filtrado foi concentrado a pressão reduzida. O con-centrado foi azeotropicamente destilado por acréscimo de to-lueno (20 mL) , e secado a pressão reduzida para se obter1,86 g (quantitativo) do composto titulo (isômero A) em for-ma de uma substância oleosa incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) õ ppm: 1,44 (3H, d, J=4,9Hz), 3,32 (1H, t, J=12,0 Hz), 3, 67-3,83 (2H, m) , 4,14 (1H,t, J=10,3 Hz), 5,09-5,17 (2H, m), 5,22 (1H, d, J=43,9 Hz),7, 27-7, 38 (5H, m) .
MS (ESI) m/z: 304 (M+Na)+.
Exemplo de Referência 88
Ácido (3S) -l-benzilóxi-carbonil-4-flúor-3-metilpir-rolidino-3-carboxílico (isômero B)
<formula>formula see original document page 198</formula>
A uma solução de isômero B de (3S)-1-benzilóxi-carbonil-4-flúor-3-metilpirrolidino-3-carboxilato de terc-butila (1,35 g, 4,00 mmol) em diclorometano (7 mL) , acres-centou-se gota a gota ácido triflúor-acético (7 mL) em umbanho de gelo, e a mistura foi agitada durante 2 horas. De-pois de se ter concentrado a mistura de reação a pressão re-duzida, acrescentou-se uma solução aquosa saturada de carbo-nato ácido de sódio (30 mL) ao concentrado em um banho degelo, e a solução aquosa foi lavada com éter dietilico (50mL). À fase aquosa acrescentou-se ácido clorídrico a 1 mol/Laté um pH 2 a 3, e a solução foi extraída com clorofórmio(150 mL x 2). A fase orgânica foi secada com sulfato de só-dio anidro, e depois da filtração, o filtrado foi concentra-do a pressão reduzida. O concentrado foi azeotropicamentedestilado por acréscimo de tolueno (20 mL), e secado a pres-são reduzida para se obter 1,25 g (quantitativo) do compostotitulo (isômero B) em forma de uma substância oleosa inco-
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,33 (3H, s) , 3,57(1H, dd, J=29,4, 11,0 Hz), 3,66-3,86 (2H, m), 3,95 (1H, dd,J=10,8, 6,1 Hz), 4,99 (1H, dd, J=51,5, 3,2 Hz), 5,16 (2H,s) , 7,15-7,52 (5H, m)MS (ESI) m/z: 304 (M+Na) +
Exemplo de Referência 89
(3R)-l-Benzilóxi-carbonil-3-(terc-butóxi-carboni-lamino)-4-flúor-3-metilpirrolidina (isômero A)
<formula>formula see original document page 199</formula>
A uma solução de ácido (3S)-1-benzilóxi-carbonil-4-flúor-3-metilpirrolidino-3-carboxilico (isômero A) (1,86g, 5,33 mmol) em acetonitrila (40 mL) , acrescentou-se 1,1'-carbonil bis-lH-imidazol (1,30 g, 8,00 mmol), e a misturafoi agitada durante 1 hora. Fez-se borbulhar gás amônia den-tro da mistura de reação durante 1,5 horas, e a solução foiconcentrada a pressão reduzida. Acrescentou-se água (50 mL)ao concentrado, e a mistura foi extraída com clorofórmio(100 mL x 2) . A fase orgânica foi lavada com uma solução a-quosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) , e secada comsulfato de sódio anidro. Depois da filtração, o filtrado foiconcentrado a pressão reduzida. O concentrado foi azeotropi-camente destilado por acréscimo de tolueno (20 mL), e secadoa pressão reduzida para se obter 1,80 g (quantitativo) doproduto bruto (isômero A) na forma de amida em forma de umasubstância oleosa incolor.
'H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,41 (3H, s), 3,40(1H, d, J=12,0 Hz), 3, 60-3, 97 (3H, m) , 5,12-5,31 (3H, m) ,5, 48-5, 89 (2H, m) , 7,23-7, 35 (5H, m) .A uma solução do produto bruto na forma de uma a-mida (1,80 g, 5,33 mmol) em álcool terc-butilico (20 mL) ,acrescentou-se tetra-acetato de chumbo (4,73 g, 10,7 mmol),e a mistura foi agitada em um banho de óleo a 80°C durante15 minutos. Depois de se ter deixado se resfriar, acrescen-tou-se carbonato ácido de sódio (5 g) e éter dietilico (20mL) à mistura de reação, e a mistura foi agitada durante 30minutos em um banho de gelo. Depois de se ter removido oconteúdo insolúvel por filtração através de celite, o fil-trado e a solução usada para a lavagem foram combinados, elavados com solução aquosa saturada de carbonato ácido desódio (50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio(50 mL) . A fase orgânica foi secada com sulfato de magnésioanidro, e depois da filtração, o filtrado foi concentrado apressão reduzida. O concentrado foi purificado por cromato-grafia de coluna de gel de silica (eluição com hexa-no:acetato de etila, 20:l->3:2) para se obter 1,00 g (53%)do composto titulo (isômero A) em forma de uma substânciaoleosa incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) õ: 1,42 (9H, s), 1,51 (3H,dd, J=8,8, 2,9 Hz), 3,42 (1H, dd, J=ll,8, 2,5 Hz), 3,53 (1H,d, J=ll,5 Hz), 3, 59-3, 72 (1H, m) , 3,71-3,87 (1H, m) , 4,50(1H, d, J=28,7 Hz), 5,14 (2H, s), 5,35 (1H, dd, J=52,0, 26,0Hz), 7,26-7,39 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 375 (M+Na)+.
Exemplo de Referência 90
(3R)-l-Benzilóxi-carbonil-3-(terc-butóxi-carboni-lamino)-4-flúor-3-metilpirrolidina (isômero B)<formula>formula see original document page 201</formula>
A uma solução de ácido (3S)-1-benzilóxi-carbonil-4-flúor-3-metilpirrolidino-3-carboxilico (isômero B) (1/25g, 4,00 mmol) em acetonitrila (40 mL) , acrescentou-se 1,1'-carbonil bis-lH-imidazol (973 mg, 6,00 mmol), e a misturafoi agitada durante 1 hora. Depois de se ter feito borbulhargás amônia dentro da mistura de reação durante 1,5 horas, amistura foi concentrada a pressão reduzida. Acrescentou-seágua (50 mL) ao concentrado, e a solução foi extraída comclorofórmio (100 mL x 2). A fase orgânica foi lavada com umasolução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL), e se-cada com sulfato de sódio anidro. Depois da filtração, ofiltrado foi concentrado a pressão reduzida. 0 concentradofoi azeotropicamente destilado com tolueno (20 mL) , e secadoa pressão reduzida para se obter 1,20 g (quantitativo) doproduto bruto na forma de uma amida (isômero B) em forma deuma substância oleosa incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,31 (3H, s), 3,61(1H, dd, J=25,6, 10,4 Hz), 3, 69-3, 79 (1H, m) , 3,83 (2H, dd,J=16,7, 3,9 Hz), 4,96 (1H, d, J=51,5 Hz), 5,15 (2H, br s),5,58 (2H, d, J=59,6 Hz), 7,23-7,40 (5H, m).
A uma solução do produto bruto na forma de uma a-mida (1,20 g, 4,00 mmol) em álcool terc-butilico (15 mL) a-crescentou-se tetra-acetato de chumbo (3,55 g, 8,00 mmol), ea mistura foi agitada em um banho de óleo a 80°C durante 1hora. Depois de se ter deixado a mistura de reação se res-friar, carbonato ácido de sódio (4 g) e éter dietilico (20mL) foram acrescentados à mistura de reação, e a mistura foiagitada em um banho de gelo durante 1 hora. 0 conteúdo inso-lúvel foi removido por filtração através de celite, e o fil-trado e a solução de lavagem do conteúdo insolúvel foramcombinados e lavados com solução aquosa saturada de carbona-to ácido de sódio (50 mL) e solução aquosa saturada de clo-reto de sódio (50 mL). A fase orgânica foi secada com sulfa-to de magnésio anidro, e o solvente foi removido por desti-lação a pressão reduzida. O residuo foi purificado por cro-matografia de coluna de gel de silica (eluição com hexa-no:acetato de etila, 20:l->3:2) para se obter 1,03 g (73%)do composto titulo (isômero B) em forma de uma substânciaoleosa incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,42 (3H, dd, J=4,4,1,2 Hz), 1, 44-1, 45 (9H, m) , 3,42 (1H, t, J=ll,2 Hz), 3,62-3,71 (1H, m) , 3,76 (1H, dd, J=10,3, 2,5 Hz), 3,84 (1H, t,J=10,7 Hz), 4,84 (1H, d, J=54,4 Hz), 4,92 (1H, d, J=56,9Hz), 5,14 (2H, dd, J=15,3, 13,1 Hz), 7,26-7,52 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 375 (M+Na)+.
Exemplo de Referência 91
(3R)-3-(terc-Butóxi-carbonilamino)-4-flúor-3-metil-pirrolidina (isômero A)
<formula>formula see original document page 202</formula>A uma solução de (3R)-l-benzilóxi-carbonil-3-(terc-butóxi-carbonilamino)-4-flúor-3-metilpirrolidina (isô-mero A) (271 mg, 0, 769 mmol) em etanol (10 mL) acrescentou-se catalisador de paládio-carbono a 10% (contendo 52,8% deágua, 27,0 mg), e a suspensão foi agitada durante 2 horas emuma atmosfera de hidrogênio gás. Depois de se ter removido ocatalisador por filtração, o filtrado foi concentrado apressão reduzida para se obter 156 mg (93%) do composto alvobruto (isômero A) em forma de uma substância xaroposa trans-parente incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1, 43-1, 44 (12H, m) ,3,06 (1H, dd, J=13,4, 1,7 Hz), 3,13 (1H, d, J=13,4 Hz), 3,34(1H, dd, J=13,4, 4,6 Hz), 3,42 (1H, dd, J=13,4, 4,6 Hz),4,58 (1H, s), 5,16 (1H, d, J=53,7 Hz).
MS (ESI) m/z: 219 (M+H)+.
Exemplo de Referência 92
(3R)-3-(terc-Butóxi-carbonilamino)-4-flúor-3-metil-pirrolidina (isômero B)
<formula>formula see original document page 203</formula>
A uma solução de (3R) -1- benzilóxi-carbonil-3-(terc-butóxi-carbonilamino)-4-flúor-3-metilpirrolidina (isô-mero B) (304 mg, 0,863 mmol) em etanol (12 mL) acrescentou-se catalisador de paládio-carbono a 10% (contendo 52,8% deágua, 30,0 mg), e a suspensão foi agitada durante 2 horas emuma atmosfera de gás hidrogênio. Depois de se ter removido ocatalisador por filtração, o filtrado foi concentrado apressão reduzida para se obter 182 mg (97%) do composto alvobruto (isômero B) em forma de uma substância incolor trans-parente xaroposa.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) õ ppm: 1,40 (3H, d, J=l,7Hz) , 1,45 (9H, s), 3,11-3,17 (2H, m) , 3,19-3,25 (1H, m) ,3,31 (1H, dd, J=13,7, 4,4 Hz), 4,75 (1H, dd, J=55,3, 3,6Hz), 4,99 (1H, s).MS (ESI) m/z: 219 (M+H)+.
Exemplo 25
Ácido 7-[(3R)-3-amino-4-flúor-3-metilpirrolidin-l-il]-6-flúor-1- [ (IR,2S)-2-flúor-l-ciclopropil]-8-metóxi-l,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 204</formula>
O isômero A de (3R)-3-(terc-butóxi-carbonilamino)-4-flúor-3- metilpirrolidina (156 mg, 0,713 mmol), o complexode ácido 6,7-diflúor-1-[(IR,2S)-2-flúor-l-ciclopropil]-8-metóxi-1,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico-diflúor-boro(278 mg, 0,769 mmol), e trietilamina (0,129 mL, 0,923 mmol)foram acrescentados a dimetil sulfóxido (2 mL) e a misturafoi agitada em um banho de óleo a 35°C durante 19 horas. De-pois de se ter concentrado a mistura, acrescentou-se uma so-lução mista de etanol e água (etanol: água, 9:1) (60 mL) etrietilamina (2 mL) ao concentrado, e a mistura foi aquecidacom refluxo durante 2 horas. A mistura de reação foi concen-trada a pressão reduzida, e o concentrado foi dissolvido emacetato de etila (100 mL x 2). A solução foi lavada com so-lução aquosa a 10% de ácido citrico (100 mL), água (100 mL x3), e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL).A fase orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro, edepois da filtração, o filtrado foi concentrado a pressãoreduzida. O concentrado foi dissolvido em ácido clorídricoconcentrado (10 mL) em um banho de gelo, e a mistura foi a-gitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A misturade reação foi lavada com clorofórmio (100 mL x 4), e à faseaquosa acrescentou-se uma solução aquosa a 10 mol/L de hi-dróxido de sódio até pH 12 em um banho de gelo, e acrescen-tou-se ácido clorídrico para se ajustar o pH para 7,4. A so-lução foi extraída com clorofórmio (150 mL x 3), e a faseorgânica foi secada com sulfato de sódio anidro. Depois dafiltração, o filtrado foi concentrado a pressão reduzida, eo concentrado foi purificado por recristalização a partir deetanol. Os cristais foram secados para se obter 165 mg (52%)do composto titulo (a partir do isômero A de substituinte naposição 7) em forma de um pó amarelo pálido,pf: 160-163°C.
1H-RMN (400 MHz, 0,1N NaOD) õ ppm: 1,38 (3H, d,J=2,5 Hz), 1, 40-1, 48 (1H, m) , 1, 50-1, 62 (1H, m) , 3,44 (1H,d, J=10,3 Hz), 3,59 (3H, s), 3, 68-3, 80 (2H, m) , 4,00-4,05(1H, m) , 4,29 (1H, dd, J=40,0, 13,5 Hz), 4, 82-4, 87 (1H, m) ,5,03 (1H, dd, J=65,7, 4,7 Hz), 7,69 (1H, d, J=14,2 Hz), 8,41(1H, d, J=2, 9 Hz) .
Análise elementar para C19H20E3N3O4 • 0, 25H2O:
Calculado: C, 54,87; H, 4,97; F, 13,70; N, 10,10.
Encontrado: C, 54,71; H, 4,98; F, 13,54; N, 10,09.
IV (ATR) v: 3386, 2972, 2881, 1722, 1624, 1518,1452, 1373, 1325, 1279, 1223, 1190, 1149, 1122 cm"1.
Exemplo 2 6
Ácido 7-[(3R)-3-amino-4-flúor-3-metilpirrolidin-l-il]-6-flúor-1-[(IR,2S) -2-flúor-l-ciclopropil]-8-metóxi-l, 4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico
<formula>formula see original document page 206</formula>
O isômero B de (3R)-3-(terc-butóxi-carbonilamino)-4-flúor-3- metilpirrolidina (182 mg, 0,833 mmol), o complexode ácido 6, 7-diflúor-1-[(IR,2S)-2-flúor-l-ciclopropil]-8-metóxi-1,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico-diflúor-boro(311 mg, 0,863 mmol), e trietilamina (0,144 mL, 1,04 mmol)foram dissolvidos em dimetil sulfóxido (2 mL) , e a misturafoi agitada em um banho de óleo a 35°C durante 19 horas. De-pois de se ter concentrado a mistura, acrescentou-se uma so-lução mista de etanol e água (etanol: água, 9:1) (60 mL) etrietilamina (3 mL), sendo a mistura aquecida com refluxodurante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada a pres-são reduzida, e o concentrado foi dissolvido em acetato deetila (100 mL x 2), e a solução foi lavada com solução aquo-sa a 10% de ácido citrico (100 mL), água (100 m x 3), e so-lução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) . A faseorgânica foi secada com sulfato de sódio anidro, e depois dafiltração, o filtrado foi concentrado a pressão reduzida. Oconcentrado foi dissolvido em ácido clorídrico concentrado(10 mL) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente du-rante 30 minutos. A mistura de reação foi lavada com cloro-fórmio (100 mL x 4), e acrescentou-se à fase aquosa uma so-lução aquosa a 10 mol/L de hidróxido de sódio até pH 12 emum banho de gelo, e acrescentou-se ácido clorídrico à solu-ção para se ajustar o pH para 7,4. A solução foi extraídacom clorofórmio (150 mL x 3), e a fase orgânica foi secadacom sulfato de sódio anidro. Depois da filtração, o filtradofoi concentrado a pressão reduzida. O concentrado foi puri-ficado por recristalização a partir de etanol, e os cristaisforam secados a pressão reduzida para se obter 176 mg (51%)do composto título (a partir do isômero B de substituinte naposição 7) em forma de um pó amarelo pálido,pf: 206-208°C.
1H-RMN (400 MHz, 0,1N NaOD) õ ppm: 1,29 (3H, brs), 1, 57-1, 74 (2H, m) , 3,37 (1H, d, J=9,8 Hz), 3,56-3,67(1H, m), 3,60 (3H, s), 3,83 (1H, d, J=10,0 Hz), 4,08 (1H, q,J=6,3 Hz), 4,34 (1H, dd, J=43,3, 13,1 Hz), 4, 77-4, 84 (1H,m) , 4,93 (1H, ddd, J=52,7, 10,0, 3,2 Hz), 7,68 (1H, d,J=14,5 Hz), 8,50 (1H, s).
Análise elementar para C19H20F3N3O4:Calculado: C, 55,47; H, 4,90; F, 13,85; N, 10,21.Encontrado: C, 55,29; H, 4,86; F, 13,99; N, 10,33.IV (ATR) v: 3373, 3300, 3074, 2979, 2881, 2837,1709, 1620, 1510, 1435, 1378, 1338, 1313, 1269, 1225, 1186,1130 cm"1.
Exemplo 27
Ácido 7- [(3R)-3-amino-4-flúor-3-metilpirrolidino-1-il]-6-flúor-l-[(IR,2S)-2-flúor-l-ciclopropil]-8-metil-l,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 208</formula>
Isômero A de (3R)-3-(terc-butóxi-carbonilamino)-4-flúor-3-metilpirrolidina (397 mg, 1,82 mmol), o complexo deácido 6, 7-diflúor-1-[(IR,2S)-2-flúor-l-ciclopropil]-8-metil-1, 4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico-diflúor-boro (418 mg,1,21 mmol), e trietilamina (0,202 mL, 1,45 mmol) foram dis-solvidos em sulfolano (2 mL) em um banho de óleo a 35°C, e amistura foi agitada durante 264 horas. Depois de se ter con-centrado a mistura, acrescentou-se uma solução mista de eta-nol e água (etanol:água, 9:1) (80 mL) e trietilamina (1 mL)ao concentrado em um banho de óleo a 90°C, e a mistura foiagitada durante 30 minutos. Depois de se ter concentrado amistura de reação a pressão reduzida, o residuo foi dissol-vido em acetato de etila (200 mL x 2), e a solução foi lava-da com solução aquosa a 10% de ácido citrico (100 mL) , água(100 mL x 3), e solução aquosa saturada de cloreto de sódio(100 mL) . A fase orgânica foi secada com sulfato de sódioanidro, e depois da filtração, o filtrado foi concentrado apressão reduzida, e o residuo foi purificado por cromatogra-fia de coluna curta de gel de silica (eluição com clorofór-mio metanol, 49:1->9:1). O residuo foi dissolvido em ácidoclorídrico (20 mL) , e a solução foi agitada à temperaturaambiente durante 30 minutos, e em seguida lavada com cloro-fórmio (100 mL x 5). À fase aquosa, acrescentou-se uma solu-ção aquosa a 10 mol/L de hidróxido de sódio até pH 12 em umbanho de gelo, e acrescentou-se ácido clorídrico para se a-justar o pH para 7,4. A solução foi extraída com clorofórmio(150 mL x 4), e a fase orgânica foi secada com sulfato desódio anidro. Depois da filtração, o filtrado foi concentra-do a pressão reduzida, e o concentrado foi purificado porrecristalização a partir de etanol, e os cristais foram se-cados a pressão reduzida para se obter 28,3 mg (6%) do com-posto titulo (a partir do isômero A de substituinte na posi-ção 7) em forma de um pó amarelo pálido,pf: 215-217°C.
1H-RMN (400 MHz, 0,1N NaOD) 5 ppm: 1,20-1,32 (1H,m), 1,37 (3H, d, J=2,7 Hz), 1,54-1,67 (1H, m), 2,51 (3H, s),3,17 (1H, d, J=9,8 Hz), 3,47 (1H, dd, J=29,0, 12,6 Hz), 3,86(1H, d, J=10,0 Hz), 4,05-4,12 (1H, m), 4,30 (1H, ddd,J=40,0, 13,2, 3,2 Hz) , 4, 80-4, 85 (1H, m) , 5,01 (1H, ddd,J=67,8, 9,4, 4,6 Hz), 7,70 (1H, d, J=14,0 Hz), 8,45 (1H, d,J=3,4 Hz).Análise elementar para C19H20F3N3O3 • 0, 7 5H20:Calculado: C, 55,81; H, 5,30; N, 10,28.Encontrado: C, 55,81; H, 4,89; N, 10,14.IV (ATR) v: 3394, 3097, 2970, 2941, 2870, 1726,1618, 1599, 1508, 1456, 1425, 1319, 1267, 1225, 1190, 1146 cm-1.
Exemplo de Referência 93
(3S) -3- Hidroximetil -5- oxo-1-[(IR)-1-feniletil]pirrolidino-3-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 210</formula>
A uma solução de 5-oxo-l-[(IR)-1-feniletil] pirro-lidino-3-carboxilato de terc-butila (4,00 g, 13,8 mmol) emN,N-dimetilformamida (40 mL), paraformaldeido (0,830 g, 27,7mmol) e hidreto de sódio (0,600 g, 55% em óleo, 13,8 mmol)foram acrescentados à temperatura ambiente, e a mistura foiagitada à mesma temperatura durante 30 minutos. À mistura dereação acrescentou-se solução aquosa a 10% de ácido citrico(150 mL) em um banho de gelo, e a solução foi extraida comacetato de etila (300 mL x 2) . A fase orgânica foi lavadacom água (100 mL x 2) e solução aquosa saturada de cloretode sódio (100 mL), e secada com sulfato de sódio anidro. De-pois da filtração, o filtrado foi concentrado a pressão re-duzida, e o residuo foi purificado por cromatografia de co-luna de gel de silica (eluição com hexano:acetato de etila,7:3->l:4) para se obter 1,03 g (23%) do composto titulo emforma de um sólido branco.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,35 (9H, s) , 1,53(3H, d, J=7,3 Hz), 2,40 (1H, d, J=17,3 Hz), 2,51 (1H, dd,J=7,8, 5,4 Hz), 2,78 (1H, d, J=17,l Hz), 3,21 (1H, d, J=10,3Hz), 3,39 (1H, d, J=10,5 Hz), 3,61 (1H, dd, J=ll,2, 7,8 Hz),3,77 (1H, dd, J=ll,2, 5,4 Hz) , 5,51 (1H, q, J=7,2 Hz) , .7,26-7,37 (5H, m) .
MS (ESI) m/z: 320 (M+H)+.
Exemplo de Referência 94
(3S)-3-{[(Dimetil) sililóxi] metil}-5-oxo-l-[(IR) -1-feniletil]pirrolidino-3-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 211</formula>
A uma solução de (3S) -3-hidroximetil -5-oxo-l-[(1R) -1-feniletil] pirrolidino-3-carboxilato de terc-butila(8,23 g, 25,8 mmol) e imidazol (2,63 g, 38,7 mmol) em N,N-dimetilformamida (150 mL) , acrescentou-se cloreto de terc-butil dimetilsilila (4,66 g, 31,0 mmol) em um banho de gelo,e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 ho-ras. À mistura de reação acrescentou-se uma solução aquosasaturada de cloreto de amônio (300 mL) em um banho de gelo,e a mistura foi extraida com éter dietilico (300 mL x 2). Afase orgânica foi lavada com água (300 mL x 2) e solução a-quosa saturada de cloreto de sódio (200 mL) , e secada comsulfato de magnésio anidro. Depois da filtração, o filtradofoi concentrado a pressão reduzida, e o residuo foi purifi-cado por cromatografia de coluna de gel de silica (eluiçãocom hexano:acetato de etila, 10:1->1:1), para se obter 7,98g (71%) do composto titulo em forma de uma substância oleosaincolor.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 0,05 (3H, s), 0,06(3H, s), 0,88 (9H, s), 1,35 (9H, s), 1,51 (3H, d, J=7,1 Hz),2,47 (1H, d, J=17,l Hz), 2,77 (1H, d, J=17,3 Hz), 3,28 (2H,dd, J=26,7, 10,1 Hz), 3,68 (2H, dd, J=14,4, 9,5 Hz), 5,49(1H, q, J=7,l Hz), 7,25-7,35 (5H, m).
Exemplo de Referência 95
(3S)-3-{[(Dimetil)sililóxi]metil}-4-metil-5-oxo-l-[(IR)-1-feniletil]pirrolidino-3-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 212</formula>
A uma solução de (3S)-3-{[terc-butil(dimetil) si-lilóxi] metil} -5-oxo-l-[(lR)-l-feniletil]pirrolidino-3-carbo-xilato de terc-butila (8,65 g, 19,9 mmol) e iodometano (1,37mL, 21,9 mmol) em tetraidrofurano (173 mL) , acrescentou-sebistrimetil-silil amida litica (21,9 mL, 21,9 mmol, soluçãoa 1M em tetraidrof urano) em um banho de gelo, e a misturafoi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos. À mistu-ra de reação, acrescentou-se uma solução aquosa saturada decloreto de amônio (300 mL) , e a mistura foi extraída com a-cetato de etila (300 mL x 2). A fase orgânica foi lavada comuma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (200 mL), esecada com sulfato de sódio anidro. Depois da filtração, ofiltrado foi concentrado a pressão reduzida, e o residuo foipurificado por cromatografia de coluna de gel de silica (e-luição com hexano:acetato de etila, 7:1->1:1) para se obter3,72 g (42%) do composto titulo (único componente) em formade uma substância oleosa incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 0,05 (3H, s), 0,06(3H, s), 0,88 (9H, s), 1,12 (3H, d, J=7,3 Hz), 1,38 (9H, s),1,51 (3H, d, J=7,l Hz), 2,31 (1H, q, J=7,4 Hz), 3,29 (1H, d,J=10,3 Hz), 3,39 (1H, d, J=10,3 Hz), 3,50 (1H, dd, J=9,4,6,0 Hz), 3,83 (1H, d, J=9,5 Hz), 5,47 (1H, q, J=7,2 Hz),7,24-7,36 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 448 (M+H)+.
Exemplo de Referência 96
(3S)-3-Hidroximetil-4-metil-5-oxo-l-[(IR)-1-feni-letil]pirrolidino-3-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 213</formula>
(3S) -3-{[terc-Butil(dimetil)sililóxi]metil}-4-metil-5-oxo-l-[(IR)-1-feniletil]pirrolidino-3-carboxilato de terc-butila (3,72 g, 8,31 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano(70 mL), e acrescentou-se gota a gota fluoreto de tetrabuti-lamônio (12,5 mL, solução a 1,0 mol/L em tetraidrofurano,12,5 mmol) em um banho de gelo. A mistura foi agitada à mes-ma temperatura durante 1 hora. Depois de se ter concentradoa mistura, acrescentou-se uma solução aquosa saturada decloreto de amônio (200 mL) , e a mistura foi extraida com a-cetato de etila (200 mL x 2). A fase orgânica foi lavada comuma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL), esecada com sulfato de sódio anidro. Depois da filtração, ofiltrado foi concentrado a pressão reduzida. O concentradofoi purificado por cromatografia de coluna de gel de silica(eluição com hexano:acetato de etila = 3:1->1:2) para se ob-ter 1,87 g (67%) do composto titulo em forma de um sólidobranco.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,18 (3H, d, J=7,6Hz), 1,32 (9H, s), 1,52 (3H, d, J=7,l Hz), 2, 43-2, 49 (2H,m) , 3,30 (2H, dd, J=19,0, 10,5 Hz), 3,57 (1H, dd, J=ll,l,6,7 Hz), 3,89 (1H, dd, J=11,0, 5,9 Hz), 5,48 (1H, q, J=7,2Hz), 7,27-7,36 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 334 (M+H)+.
Exemplo de Referência 97
(3R) -3-Flúor-metil-4-metil-5-oxo-l- [ (IR) -,1-feniletil]pirrolidino-3-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 214</formula>(3S) -3-Hidroximetil-4-metil-5-oxo-l-[(IR)-1-feniletil]pirrolidino-3-carboxilato de terc-butila (1,70 g, 5,10 mmol)foi dissolvido em diclorometano (20 mL) . A esta solução, a-crescentou-se tolueno (20 mL), e acrescentou-se gota a gotatrifluoreto de dietilamino-enxofre (1,68 mL, 12,8 mmol) emum banho de gelo. Depois de se ter agitado a 60°C durante 8horas, acrescentou-se uma solução aquosa saturada de carbo-nato ácido de sódio (50 mL) à mistura de reação, e a misturafoi extraída por acetato de etila (100 mL x 2). A fase orgâ-nica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloretode sódio (100 mL), e secada com sulfato de sódio anidro. De-pois da filtração, o filtrado foi concentrado a pressão re-duzida. O concentrado foi então purificado por cromatografiade coluna de gel de silica (solução por hexano: acetato deetila, 9:l->2:3) para se obter 0,910 mg (53%) do compostotitulo em forma de uma substância oleosa amarelo pálida.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) õ ppm: 1,17 (3H, d, J=7,6Hz), 1,37 (9H, d, J=0,5 Hz), 1,54 (3H, d, J=7,l Hz), 2,35-2,42 (1H, m), 3,37 (2H, t, J=12,l Hz), 4,33 (1H, dd, J=46,9,9,2 Hz), 4,65 (1H, dd, J=46,8, 9,1 Hz), 5,48 (1H, q, J=7,2Hz), 7,25-7,37 (5H, m) MS (ESI) m/z: 336 (M+H)+.
Exemplo de Referência 98
Ácido (3R)-3- flúor-metil-4-metil-5-oxo-l-[(IR) -1-feniletil]pirrolidino-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 215</formula>A uma solução de (3R)-3-flúor-metil-4-metil-5-oxo-1-[(IR)-1-feniletil]pirrolidino-3-carboxilato de terc-butila(910 mg, 2,71 mmol) em diclorometano (9 mL) , acrescentou-segota a gota ácido triflúor-acético (9 mL) em um banho de ge-lo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3horas. Depois de se ter concentrado a mistura de reação apressão reduzida, acrescentou-se uma solução aquosa saturadade carbonato ácido de sódio (20 mL) ao concentrado em um ba-nho de gelo, e a solução aquosa foi lavada com éter dietili-co (50 mL) . À fase aquosa acrescentou-se ácido clorídrico a1 mol/L para se ajustar o pH para 2 a 3 em um banho de gelo,e a solução foi extraída com clorofórmio (100 mL x 2). A fa-se orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada decloreto de sódio (100 mL), e secada com sulfato de sódio a-nidro. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado apressão reduzida. 0 concentrado foi azeotropicamente desti-lado por acréscimo de tolueno (20 mL) , e secado a pressãoreduzida para se obter 910 mg (quantitativo) do composto tí-tulo em forma de um sólido branco.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) õ ppm: 1,18 (3H, d, J=7,4Hz), 1,55 (3H, d, J=7,l Hz), 2,49 (1H, q, J=7,4 Hz) , 3,35-3,50 (2H, m) , 4,38 (1H, dd, J=46,7, 9,2 Hz), 4,71 (1H, dd,J=46,8, 9,3 Hz), 5,50 (1H, q, J=7,l Hz), 7,26-7,37 (5H, m).
Exemplo de Referência 99
(3S)-3-(terc-Butóxi-carbonilamino)-3-flúor-metil-4-metil-5-oxo-l-[(IR)-1-feniletil]pirrolidina<formula>formula see original document page 217</formula>
A uma solução de ácido (3R)-3-flúor-metil-4-metil-5-oxo-l-[(IR)-1-feniletil]pirrolidino-3-carboxilico (910 mg,2,71 mmol) em acetonitrila (20 mL) , acrescentou-se 1,1'-carbonilbis-lH-imidazol (659 mg, 4,07 mmol), e a mistura foiagitada durante 20 minutos. Fez-se borbulhar gás amônia paradentro da mistura de reação durante 1,5 horas, e a soluçãofoi concentrada a pressão reduzida. Acrescentou-se água (50mL) ao concentrado, e a mistura foi extraida com clorofórmio(100 mL x 2). A fase orgânica foi lavada com uma solução a-quosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) , e secada comsulfato de sódio anidro. Depois da filtração, o filtrado foiconcentrado a pressão reduzida. 0 concentrado foi azeotropi-camente destilado por acréscimo de tolueno (20 mL) , e secadoa pressão reduzida para se obter 800 mg (quantitativo) doproduto bruto na forma de amida em forma de uma substânciaoleosa incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,18 (3H, d, J=7,4Hz), 1,56 (3H, d, J=7,4 Hz), 2,72 (1H, q, J=7,3 Hz), 3,26-3,37 (2H, m), 4,52 (1H, dd, J=21,0°, 9,7 Hz), 4,64 (1H, dd,J=20,7, 9,7 Hz), 5,15 (2H, d, J=55,4 Hz), 5,57 (1H, q, J=7, 0Hz), 7,26-7,41 (5H, m).
A uma solução do produto bruto na forma de uma a-mida (800 mg, 2,71 mmol) em álcool terc-butilico (10 mL) ,acrescentou-se tetra-acetato de chumbo (2,40 g, 5,42 mmol),e a mistura foi agitada em um banho de óleo a 80°C durante30 minutos. Depois de se ter deixado se resfriar, acrescen-tou-se carbonato ácido de sódio (2,5 g) e éter dietilico (20mL) à mistura de reação, e a mistura foi agitada em um banhode gelo durante 30 minutos. 0 conteúdo insolúvel foi removi-do por filtração através de celite, e o filtrado e a soluçãousada durante a lavagem foram combinados e lavados com umasolução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio (50 mL)e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL). A fa-se orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidro, e de-pois da filtração, o filtrado foi concentrado a pressão re-duzida. O concentrado foi purificado por cromatografia decoluna de gel de silica (eluição com hexano:acetato de eti-la, 20:l->3:2) para se obter 485 mg (51%) do composto tituloem forma de um sólido branco.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,18 (3H, d, J=7,4Hz), 1,34 (9H, s), 1,51 (3H, d, J=7,6 Hz), 2,71-2,79 (1H,m), 3,16-3,24 (1H, m), 3,39 (1H, dd, J=10,7, 1,3 Hz), 4,46(1H, dd, J=47,3, 9,1 Hz), 4,55 (1H, s), 4,71 (1H, dd,J=46,8, 9,1 Hz), 5,50 (1H, q, J=7,l Hz), 7,23-7,34 (5H, m).
Exemplo de Referência 100
(3S)-3-(terc-Butóxi-carbonilamino)-3-flúor-metil-4-metil-l-[(IR)-1-feniletil]pirrolidina
<formula>formula see original document page 218</formula>A uma solução de (3S)-3-(terc-butóxi-carbonila-mino)-3-flúor-metil-4-metil-5-oxo-l-[(IR)-1-feniletil] pir-rolidina (485 mg, 1,38 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) , a-crescentou-se uma solução a 1,00M de borano em tetraidrofu-rano (4,57 mL, 4,57 mmol) em um banho de gelo, e a misturafoi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. Depoisde se ter concentrado a mistura de reação a pressão reduzi-da, foram acrescentados água (1 mL), etanol (9 mL), e trie-tilamina (1 mL) em um banho de gelo, e a mistura foi aqueci-da com refluxo durante 1,5 horas. Depois de se ter concen-trado a mistura de reação a pressão reduzida, acrescentou-seágua (100 mL), e a mistura foi extraida com clorofórmio (100mL x 2) . A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosasaturada de cloreto de sódio (100 mL), e secada com sulfatode sódio anidro. Depois da filtração, o filtrado foi concen-trado a pressão reduzida, e o resíduo foi purificado porcromatografia de coluna de gel de silica (eluição com hexanoacetato de etila, 12:1->1:1) para se obter 350 mg (75%) docomposto titulo em forma de uma substância oleosa incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,03 (3H, d, J=6,8Hz), 1,32 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,41 (9H, s) , 2,11 (1H, t,J=8,5 Hz), 2,19-2,29 (1H, m), 2,38 (1H, dd, J=10,l, 4,5 Hz),2,84 (1H, d, J=10,3 Hz), 3,16 (1H, t, J=8,l Hz), 3,25 (1H,q, J=6,5 Hz), 4,54 (2H, d, J=48,3 Hz), 4,65 (1H, s), 7,19-7,31 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 337 (M+H)+.
Exemplo de Referência 101
(3S)-3- (terc-Butóxi-carbonilamino)-3-flúor-metil-4-metilpirrolidina
<formula>formula see original document page 220</formula>
A uma solução de (3S)-3-(terc-butóxi-carbonila-mino)-3-flúor-metil-4-metil-l- [ (IR)-1-feniletil]pirrolidina(200 mg, 0,594 mmol) em etanol (12 mL) acrescentou-se cata-lisador de paládio-carbono a 10% (contendo 52,8% de água,200 mg) , e a suspensão foi agitada em um banho de óleo a40°C durante 2 horas em uma atmosfera de gás hidrogênio. De-pois de se ter removido o catalisador por filtração, o sol-vente foi removido por destilação a pressão reduzida para seobter 150 mg (quantitativo) do composto titulo bruto em for-ma de sólido branco.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) õ ppm: 1,06 (3H, d, J=6,9Hz), 1,44 (9H, s), 2,28 (1H, q, J=7,4 Hz), 2,80 (1H, t,J=10,0 Hz), 3,24 (1H, d, J=12,3 Hz), 3,32 (2H, dd, J=11,0, 8,1 Hz), 4,54 (2H, d, J=47,3 Hz), 4,74 (1H, s).
Exemplo 28
Ácido 7-[(3S)-3-amino-3-flúor-metil-4-metilpirrolidin-1-il] -6-flúor-l- [(1R,2S) -2-flúor-l-ciclopropil]-8-metóxi-1,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico<formula>formula see original document page 221</formula>
(3S)-3- (terc-Butóxi-carbonilamino)-3-flúor-metil-4-metilpirrolidina (150 mg, 0,594 mmol), complexo de ácido6,7-diflúor-l-[(IR,2S)-2-flúor-l-ciclopropil]-8-metóxi-l,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico-diflúor-boro (214 mg,0,594 mmol), e trietilamina (0,0994 mL, 0,713 mmol) foramdissolvidos em dimetil sulfóxido (2 mL), e a mistura foi a-gitada em um banho de óleo a 35°C durante 15 horas. Depoisde se ter concentrado a mistura, acrescentou-se ao concen-trado uma solução mista de etanol e água (etanol:água, 9:1)(11 mL) e trietilamina (0,5 mL) , e a mistura foi aquecidacom refluxo durante 2 horas. A mistura de reação foi concen-trada a pressão reduzida, e o concentrado foi dissolvido emacetato de etila (100 mL x 2) , e a solução foi lavada comsolução aquosa a 10% de ácido citrico (100 mL), água (100 mLx 3) , e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100mL). A fase orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro,e depois da filtração, o filtrado foi concentrado a pressãoreduzida. 0 concentrado foi dissolvido em ácido clorídricoconcentrado (10 mL), e depois de se ter agitado a solução àtemperatura ambiente durante 30 minutos, a mistura de reaçãofoi lavada com clorofórmio (100 mL x 4) . À fase aquosa a-crescentou-se uma solução aquosa a 10 mol/L de hidróxido desódio para se ajustar o pH para 12 em um banho de gelo, eacrescentou-se ácido clorídrico para se ajustar o pH para7,4. A solução foi extraída com clorofórmio (150 mL x 3), ea fase orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro. De-pois da filtração, o filtrado foi concentrado a pressão re-duzida. O concentrado foi purificado por recristalização apartir de etanol, e os cristais foram secados a pressão re-duzida para se obter 115 mg (45%) do composto titulo em for-ma de um pó amarelo pálido.
pf: 167-169°C.
1H-RMN (400 MHz, 0,1N NaOD) 5 ppm: 1,07 (3H, d,J=6,9 Hz), 1, 37-1, 50 (1H, m) , 1, 50-1, 62 (1H, m), 2,34 (1H,q, J=7,7 Hz), 3,45 (1H, d, J=11,0 Hz), 3, 52-3, 58 (1H, m) ,3,59 (3H, s), 3,82 (1H, d, J=8,6 Hz), 3,87 (1H, d, J=12,5Hz), 4, 00-4, 05 (1H, m) , 4,51 (2H, d, J=47,3 Hz), 5,01 (1H,d, J=65,0 Hz), 7,67 (1H, d, J=14,5 Hz), 8,41 (1H, d, J=2,7.Hz) .
Análise elementar para C20H22F3N3O4 • 0, 25H20:
Calculado: C, 55,88; H, 5,28; F, 13,26; N, 9,77.Encontrado: C, 55,66; H, 5,21; F, 13,26; N, 9,97.EM (ESI) m/z: 426 (M+H)+.
IV (ATR) v: 2962, 2939, 2877, 1716, 1622, 1514,1452, 1441, 1363, 1327, 1273, 1184, 1124 cm-1.
Exemplo 29
Ácido 7- [ (7S) -7-amino-7-metil-5-azaespiro [2,4]heptan -5-il]-l- [ (IR,2S)-2-flúor-ciclopropil] -8-metil-l,4-
diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico<formula>formula see original document page 223</formula>
Uma mistura de (7S)-7-(terc-butóxi-carbonilamino) -7-metil-5-azaespiro[2,4] heptano (523 mg, 2,31 mmol), ácido7-flúor-1-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-8-metil-l,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico (538 mg, 1,927 mmol), trietila-mina (0, 537 mL, 3,85 mmol), e dimetil sulfóxido (6 mL) foiagitada em atmosfera de nitrogênio em um banho de óleo a75°C durante 5 dias, e em um banho de óleo a 85°C durante 2dias. À mistura de reação acrescentou-se uma solução aquosaa 10% de ácido citrico (10 mL), e a mistura foi extraida comacetato de etila (50 mL) . A fase orgânica foi lavada com á-gua (10 mL x 2) e solução aquosa saturada de cloreto de só-dio (10 mL), e secada com sulfato de sódio anidro. Depois dafiltração, o filtrado foi concentrado a pressão reduzida. 0resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel desilica (gel de silica, 10 g; eluição com clorofórmio->clorofórmio:metanol, 98:2) para se obter um sólido espumosoamarelo pálido. O sólido espumoso amarelo pálido purificadofoi dissolvido em ácido clorídrico concentrado (8 mL) à tem-peratura ambiente, e depois de se ter transferido a soluçãoaquosa ácida para um funil separador, usando-se ácido clorí-drico a 6N, a solução foi lavada com clorofórmio (50 mL x8) . À fase aquosa acrescentou-se uma solução aquosa a 10mol/L de hidróxido de sódio para um pH 12,0 em um banho degelo, e acrescentou-se ácido clorídrico para se ajustar o pHpara 7,4. A solução foi extraída com um solvente misto declorofórmio e metanol (clorofórmio:metanol, 9:1) (100 mL x3) , e a fase inferior de um solvente misto de clorofórmio,metanol, e água (clorofórmiotmetanol:água, 7:3:1) (100 mL) .A fase orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro, edepois da filtração, o filtrado foi concentrado a pressãoreduzida. O concentrado foi purificado por recristalização apartir de sistema de etanol-isopropanol, e os cristais foramsecados a pressão reduzida para se obter 332 mg (2 etapas,42%) do composto titulo em forma de um pó amarelo pálido,pf: 157-159°C.
1H-RMN (400 MHz, 0,1N NaOD) õ ppm: 0,50-0,54 (1H,m) , 0, 58-0, 62 (1H, m) , 0, 69-0, 80 (2H, m) , 1,06 (3H, s),1, 22-1, 33 (1H, m) , 1, 57-1, 63 (1H, m) , 2,42 (3H, s), 3,14(1H, d, J=9,8 Hz), 3,35 (1H, d, J=9,6 Hz), 3,65 (1H, d,J=9,6 Hz), 3,89 (1H, d, J=9,8 Hz), 4, 04-4, 09 (1H, m) , 4,93-5,11 (1H, m) , 7,06 (1H, d, J=9,l Hz), 7,99 (1H, d, J=9,lHz), 8,45 (1H, d, J=2,9 Hz).
Análise elementar para C21H24FN3O3 • 1, 25H20:
Calculado: C, 61,83; H, 6,55; F, 4,66; N, 10,30.
Encontrado: C, 61,65; H, 6,30; F, 4,77; N, 9,88.
EM (FAB) m/z: 386 (M+H)+.
IV (ATR) v: 1718, 1608, 1572, 1508, 1460, 1429,1390, 1358, 1317, 1279, 1259, 1196 cm"1.
Exemplo 30
Ácido 7-[(7S)-7-amino-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il]-1- ciclopropil -8- metil-1,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 225</formula>
Uma mistura de (7S)-7-(terc-butóxi-carbonilamino)-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptano (524 mg, 2,31 mmol), ácido1-flúor-ciclopropil-7-flúor-8-metil-l,4-diidro-4-oxoquinolino-5 3-carboxilico (503 mg, 1,925 mmol), trietilamina (0,537 mL,3,85 mmol), e dimetil sulfóxido (6 mL) foi agitada em atmos-fera de nitrogênio em um banho de óleo a 75°C durante 5 di-as, e em um banho de óleo a 85°C durante 2 dias. À misturade reação acrescentou-se uma solução aquosa a 10% de ácidocitrico (10 mL) , e a mistura foi extraída com acetato de e-tila (50 mL) . A fase orgânica foi lavada com água (10 mL x2) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL), esecada com sulfato de sódio anidro. Depois da filtração, ofiltrado foi concentrado a pressão reduzida. 0 residuo foipurificado por cromatografia de coluna de gel de silica (gelde silica, 10 g; eluição com clorofórmio->clorofórmio: meta-nol, 98:2) para se obter um sólido espumoso amarelo pálido.O sólido espumoso amarelo pálido, foi dissolvido em ácidoclorídrico concentrado (8 mL) à temperatura ambiente, e de-pois de se ter transferido a solução ácida resultante paraum funil separador, lavando-se ao mesmo tempo com ácido clo-rídrico a 6N, a solução foi lavada com clorofórmio (50 mL x8). À fase aquosa acrescentou-se uma solução aquosa a 10mol/L de hidróxido de sódio para pH 12,0 em um banho de ge-lo, e acrescentou-se ácido clorídrico para se ajustar o pHpara 7,4. A solução foi extraída com um solvente misto declorofórmio e metanol (clorofórmio:metanol, 9:1) (100 mL x3) , e a fase orgânica foi secada com sulfato de sódio ani-dro. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado a pres-são reduzida. O concentrado foi purificado por recristaliza-ção a partir de etanol, e secado a pressão reduzida para seobter 268 mg (0,641 mmol, 2 etapas, 33%) do composto tituloem forma de um pó amarelo pálido,pf: 227-230°C.
[a]D25'° = -38,9° (c = 0,211, NaOH a 0,1N).
1H-RMN (400 MHz, 0,1N NaOD) 5 ppm: 0,53 (2H, m) ,0,72 (2H, m), 0,79 (2H, m), 1,08 (3H, s), 1,15 (1H, m), 2,41(3H, s), 3,35 (1H, d, J=10,0 Hz), 3,40 (1H, d, J=9, 6 Hz) ,3,49 (1H, d, J=9,8 Hz), 3,57 (1H, d, J=9,8 Hz), 4,04-4,07(1H, m) , 7,01 (1H, d, J=9,l Hz), 7,95 (1H, d, J=9,l Hz),8,56 (1H, s).
Análise elementar para C21H25N3O3 • 1, OEtOH • 0, 25H20:
Calculado: C, 66,09; H, 7,60; N, 10,05.
Encontrado: C, 66,38; H, 7,48; N, 10,26.
EM (FAB) m/z: 368 (M+H)+.
IV (ATR) v: 2964, 2916, 2850, 1711, 1610, 1545,1508, 1466, 1427, 1390, 1352, 1313, 1254, 1194 cm-1.
Exemplo 31
Ácido 7-[(3S)-3-amino-3-flúor-metil-4-metilpirrolidin-1-il]-6-flúor-l-[(IR,2S)-2-flúor-l-ciclopropil]-8-metil-l,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 227</formula>
(3S)-3- (terc-Butóxi-carbonilamino)-3-flúor-metil-4-metilpirrolidina (155 mg, 0,663 mmol), complexo de ácido6,7-diflúor-l- [(1R,2S) -2-flúor-l-ciclopropil]-8-metil-l,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico-diflúor-boro (228 mg, 0,661mmol), e trietilamina (0,111 ml, 0,795 mmol) foram dissolvi-dos em sulfolano (0,8 ml), e a mistura foi agitada em um ba-nho de óleo a 35°C durante 480 horas. Depois de se ter con-centrado a solução de reação, acrescentou-se a solução mistade etanol e água (etanol: água, 9:1) (5 ml) e trietilamina(0,5 ml), e a mistura foi agitada em um banho de óleo a 80°Cdurante 30 minutos. O sistema de reação foi concentrado apressão reduzida, e o concentrado foi dissolvido em acetatode etila (100 ml x 2), e lavado com solução aquosa a 10% deácido citrico (100 ml), água (100 ml x 2), e solução aquosasaturada de cloreto de sódio (100 ml). A fase orgânica foisecada com sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removi-do por destilação a pressão reduzida. O residuo foi purifi-cado por cromatografia de coluna curta gel de silica (cloro-fórmio:metanol, 99:1->4:1). O residuo foi dissolvido em áci-do clorídrico concentrado (10 ml) em um banho de gelo, e asolução foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minu-tos. A solução de reação foi lavada com clorofórmio (100 mLx 3), e à fase aquosa acrescentou-se uma solução aquosa a 10mol/L de hidróxido de sódio para pH 12 em um banho de gelo,e acrescentou-se ácido clorídrico para se ajustar o pH para7,4. A solução foi extraida com clorofórmio (150 ml x 4). Afase orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro, e osolvente foi removido por destilação a pressão reduzida. Oresiduo foi purificado por recristalização a partir de eta-nol. Os cristais foram secados a pressão reduzida para seobter 24,0 mg (0,0558 mmol, 8%) do composto titulo em formade um pó amarelo pálido.
pf: 200-203°C
'H-RMN (400 MHz, 0,1N NaOD) 5 ppm: 1,05 (3H, d,J=6,9 Hz), 1,21-1,33 (1H, m), 1,61 (1H, dt, J=25,2, 7,6 Hz),2, 30-2, 40 (1H, m) , 2,51 (3H, s), 3,22 (1H, d, J=10,3 Hz),3,48 (1H, t, J=8,6 Hz), 3,54-3,61 (1H, m) , 3,94 (1H, dd,J=10,5, 1,5 Hz), 4,06-4,12 (1H, m), 4,51 (2H, d, J=47,4 Hz),5,01 (1H, ddd, J=64,2, 9,1, 5,1 Hz), 7,69 (1H, d, J=14,5Hz), 8,45 (1H, d, J=3,7 Hz).
Análise elementar para C20H22F3N3O3 • 0, 25EtOH • 0, 5H20:
Calculado: C, 57,27; H, 5,74; N, 9,77.
Encontrado: C, 57,17; H, 5,74; N, 9,56.
EM (ESI) m/z: 410 (M+H)+.
IV (ATR) v: 3400, 3367, 3089, 2964, 2883, 1711,1618, 1508, 1468, 1435, 1356, 1321, 1259, 1227, 1178, 1130cm"1.
Exemplo de Referência 102
5-Oxo-l-[(IR)-1-feniletil]pirrolidino-3-carboxilatode terc-butila
<formula>formula see original document page 229</formula>
A uma suspensão de ácido 5-oxo-l-[(IR)-1-fenil-etil] pirrolidino-3-carboxilico produzido pelo método des-crito em Culbertson T. P., Domagala J. M., Nichols J. F.,Priebe S., e Skeean R. W., J. Med. Chem., 1987, 30, 1711-1715 (1165 g, 4, 994 mol) em diclorometano (10 L) , acrescen-tou-se O-terc-butil-N,N'-diisopropil-uréia (3020 g, 15,00mol) à temperatura ambiente com agitação. Quando foram ob-servados um aumento da temperatura interna e inicio de re-fluxo, o sistema de reação foi resfriado em um banho de ge-lo. Depois de se ter resfriado a mistura de reação até atemperatura ambiente, a mistura foi agitada durante 1 horadepois de se ter removido o banho de gelo, e durante outras3 horas enquanto se aquecia até 40°C. Depois de se ter agi-tado a mistura de reação durante outra hora com resfriamentoem um banho de gelo, o conteúdo insolúvel foi removido e ofiltrado foi secado a pressão reduzida. O residuo foi puri-ficado por cromatografia de coluna de gel de silica (gel desilica: 4 kg; eluição com hexano:acetato de etila, 3:1) parase obter 925,2 g (64%) do composto titulo (uma mistura deisômeros na posição 3) em forma de um xarope amarelo pálido.Embora a separação dos diastereoisômeros de posição 3 dapirrolidina fosse fácil, os diastereoisômeros foram usadossem separação, uma vez que a etapa subseqüente envolvia epi-merização. 0 espectro de RMN 1H dos isômeros dos quais seextraíram alíquotas para fins de avaliação é apresentado a-baixo.
Isômero de Baixa Polaridade:
'H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,45 (9H, s), 1,54(3H, d, J=7,08 Hz), 2, 59-2, 74 (2H, m) , 2, 95-3, 03 (1H, m) ,3,14 (1H, dd, J=9,77, 8,79 Hz), 3,49 (1H, dd, J=9,77, 6,35Hz) , 7, 26-7, 36 (5H, m) .
Isômero de Alta Polaridade:
'H-RMN (400 MHz, CDC13) 5: 1,36 (9H, s), 1,53 (3H,d, J=7,32 Hz), 2, 59-2, 75 (2H, m) , 3,02-3,11 (1H, m) , 3,16(1H, dd, J=10,01, 5,62 Hz), 3,51 (1H, dd, J=10,01, 8,54 Hz),7,24-7,36 (5H, m).
Exemplo de Referência 103
Ácido terc-butil(3S)-3-metil-5-oxo-l-[(IR)-1-fenil-etil]pirrolidino-3-carboxilico
<formula>formula see original document page 230</formula>
A uma solução de ácido terc butil-5-oxo-l-[(IR)-1-feniletil]pirrolidino-3-carboxilico (30,05 g, 0,104 mol) emN,N'-dimetilformamida (210 mL) , acrescentou-se iodometano26,0 mL (59,28 g, 0,418 mol), e em seguida hidreto de sódio(55% em óleo, 11,35 g, 0,260 mol) com agitação à temperaturaambiente em atmosfera de nitrogênio. Quando a temperaturainterna tinha se elevado a aproximadamente 50°C, a misturade reação foi resfriada até 30°C, usando-se um banho de ge-lo, e em seguida a mistura foi agitada durante 23 horas,substituindo-se o banho de gelo com banho-maria a uma tempe-ratura exterior de 17°C. A mistura de reação foi vertida pa-ra se resfriar a solução aquosa de ácido citrico (uma mistu-ra de 1 L de ácido citrico a 10% e 500 g de gelo) , e a mis-tura foi agitada durante 30 minutos, e extraida com acetatode etila (800 mL, 500 mL). As fases orgânicas foram combina-das, e lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de só-dio e secada com sulfato de sódio anidro. Depois da filtra-ção, o filtrado foi secado a pressão reduzida. 0 residuo foipurificado por cromatografia flash de coluna de gel de sili-ca (eluição com hexano acetato de etila, 5:1->4:1) para seobter 10,63 g (33,7%) de isômero de alta polaridade do com-posto titulo em forma de um sólido branco. Foram também ob-tidos 14,91 g (47,3%) de isômero de baixa polaridade de(3R)-3-metil-5-oxo-l-[(IR)-1-feniletil]pirrolidino-3-carboxilato de terc-butila.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,34 (12H, s), 1,52(3H, d, J=7,10 Hz), 2,27 (1H, d, J=17,0 Hz), 2,93 (1H, d, J=17,0 Hz), 3,05 (1H, d, J=10,l Hz), 3,32 (1H, d, J=10,lHz), 5,50 (1H, q, J=7,l Hz), 7,23-7,38 (5H, m).
Exemplo de Referência 104
(3S)-4-[2- (terc-Butil-dimetilsilil) hidroxietil]-3-metil-5-oxo-l-[(IR)-feniletil]pirrolidino-3-carboxilato deterc-butila
<formula>formula see original document page 232</formula>
A uma solução de ácido terc-butil-(3S)-3-metil-5-oxo-1-[(IR)-feniletil]pirrolidino-3-carboxílico (30,0 g,98,9 mmol) e terc-butil(2-iodo-etóxi)dimetil-silano (36,8 g,129 mmol) em tetraidrofurano anidro (288 mL), acrescentou-sebis(trimetil-silil)amida litica (em uma solução a 1,0M emtetraidrof urano, 129 mL, 129 mmol) gota a gota a -4°C, e amistura foi agitada a 2°C durante 3,5 horas. Acrescentou-seuma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (300 mL) àmistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato deetila (300 mL, 200 mL) . A fase orgânica foi lavada com umasolução aquosa saturada de cloreto de sódio (200 mL), e se-cada com sulfato de sódio anidro. Depois da filtração, ofiltrado foi secado a pressão reduzida para se obter 54,1 gdo composto titulo. O produto foi usado na etapa subseqüentesem nenhuma outra purificação.
EM (ESI) m/z: 363 (M-Boc+H)+.
Exemplo de Referência 105
(3S)-4-(2-Hidroxietil)-3-metil-5-oxo-l-[(IR)-fenil-etil]pirrolidino-3-carboxilato de terc-butilaO produto bruto na forma de um composto de silila(54,1 g, 98,9 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (450mL), e acrescentou-se uma solução a 1,0 mol/L de fluoreto detetrabutil-amônio em tetraidrofurano (148 mL, 148 mmol) gotaa gota à solução em um banho de gelo. A mistura foi agitadaà temperatura ambiente durante 2 horas, e depois de se terconcentrado a mistura, o concentrado foi extraído com aceta-to de etila (200 mL, 100 mL). A fase orgânica foi lavada comuma solução aquosa a 10% de carbonato ácido de sódio (200mL), solução aquosa de ácido citrico (300 mL), e solução a-quosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) , e secada comsulfato de sódio anidro. Depois da filtração, o filtrado foisecado a pressão reduzida. O residuo foi purificado por cro-matograf ia de coluna de gel de silica (eluição com hexa-noracetato de etila, 6:l->4:1->1:1) para se obter 29,1 g(83,9 mmol, 85%) do composto titulo em forma de uma substân-cia xaroposa incolor transparente.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,28 (3H, s) , 1,40(9H, s), 1,51-1,53 (1H, m) , 1,53 (3H, d, J=7,l Hz), 1,78-1, 94 (2H, m) , 2, 90-3, 08 (2H, m) , 3, 67-3, 75 (1H, m) , 3,80-3,91 (1H, m) , 4, 85-4, 89 (1H, m) , 5, 43-5, 53 (1H, m) , 7,27-7,37 (5H, m) .MS (ESI) m/z: 348 (M+H)+.
Exemplo de Referência 106
(3S) -4- [2- (Benzeno-sulfonil)oxietil]-3-metil-5-oxo-1- [(IR) -feniletil] pirrolidino-3-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 234</formula>
A uma solução de ácido (3S)-4-(2-hidroxietil)-3-metil-5-oxo-l-[(IR)-feniletil]pirrolidino-3-carboxilico terc-butil?? (29,1 g, 83,9 mmol) em diclorometano (280 mL) , a-crescentou-se trietilamina (15,2 mL, 109 mmol), cloreto debenzeno-sulfonila (11,8 mL, 92,3 mmol), e 4-dimetil aminopi-ridina (1,02 g, 8,39 mmol) em um banho de gelo, e a misturafoi agitada à temperatura ambiente durante 19 horas. Acres-centou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio(280 mL) à mistura de reação, e depois da separação da faseorgânica e remoção do solvente a pressão reduzida, o residuofoi dissolvido em acetato de etila (280 mL, 180 mL). A solu-ção foi lavada novamente com a solução aquosa saturada decloreto de amônio. A fase orgânica foi lavada com uma solu-ção aquosa de ácido clorídrico a 1 mol/L (250 mL) , soluçãoaquosa saturada de bicarbonato de sódio (250 mL) , e soluçãoaquosa saturada de cloreto de sódio (200 mL) , e secada comsulfato de sódio anidro. Depois da filtração, o filtrado foisecado a pressão reduzida para se obter o produto bruto naforma de um composto de benzeno-sulfonila (43,7 g). 0 produ-to foi usado na etapa subseqüente sem nenhuma outra purifi-cação .
EM (ESI) m/z: 510 (M+Na)+.
Exemplo de Referência 107
(7S)-7-Metil-4-oxo-5-[(IR)-feniletil]-5-azaespiro[2,4]heptano-7-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 235</formula>
A uma solução do produto bruto na forma de um com-posto de benzeno-sulfonila (43,7 g, 83,9 mmol) em tetraidro-furano anidro (470 mL) acrescentou-se uma solução a 1,0mol/L de bis (trimetilsilil)amida sódica em tetraidrofurano(109 mL, 109 mmol) em um banho de gelo, e a mistura foi agi-tada à temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura de re-ação acrescentou-se solução aquosa saturada de cloreto deamônio (300 mL) , e a mistura foi extraída com acetato de e-tila (300 mL, 200 mL) , e a fase orgânica foi lavada com umasolução aquosa saturada de cloreto de sódio (200 mL). Depoisde se ter secado a fase orgânica com sulfato de sódio ani-dro, o residuo foi filtrado e o filtrado foi secado sobpressão. O residuo foi purificado por cromatografia de colu-na de gel de silica (eluido com hexano:acetato de etila,3:1->2:1) para se obter 24,6 g (89%, 2 etapas) do compostotitulo em forma de um sólido branco,pf: 55-57°C.
[a]D25íl = 122, Io (c = 0,517, CHC13)
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 0,72-0, 77 (1H, m) ,0, 85-0, 90 (1H, m) , 1,04-1,13 (2H, m) , 1,18 (3H, s), 1,32(9H, s), 1,54 (3H, d, J=7,l Hz), 3,08 (1H, d, J=9,8 Hz),3,53 (1H, d, J=9,8 Hz), 5,52 (1H, q, J=7,l Hz), 7,26-7,34 (5H, m).
Análise elementar para C20H27NO3:
Calculado: C, 72,92; H, 8,26; N, 4,25.
Encontrado: C, 72,64; H, 8,27; N, 4,06.
EM (FAB) m/z: 330 (M+H)+.
HRMS (FAB) m/z: 330, 2069 (Calcd. para C2oH28N03 330,2069) .
IV (ATR) v: 3066, 2976, 2933, 2879, 1720, 1676,1481, 1454, 1433, 1365, 1329, 1286, 1238, 1203 cm"1.
A análise estrutural de raios X foi conduzida parase determinar a configuração da posição 7 deste composto. Osresultados estão apresentados na Figura 3.
Depois de se ter coletado os dados, a fase inicialfoi resolvida por método direto e refinada pelo método doquadrado minimo de matriz completa. No refinamento, os parâ-metros térmicos anisotrópicos foram usados para os átomosdiferentes do hidrogênio, e os átomos de hidrogênio foramcolocados em posições calculadas nas coordenadas. Este com-posto tem dois átomos de carbono assimétricos, e a configu-ração absoluta de um átomo de carbono assimétrico era conhe-cida. A configuração absoluta do outro átomo de carbono as-simétrico, portanto, foi determinada com base na configura-ção absoluta do átomo de carbono assimétrico conhecido. Osresultados são mostrados na Figura 1. A configuração da po-sição 7 do composto titulo foi assim determinada como sendo(S) . Foi também determinada a configuração de uma série decompostos produzidos usando-se este composto como intermedi-ário .
Exemplo de Referência 108
Ácido (7S) -7- metil -4-oxo-5- [(IR)-feniletil]-5-azaespiro[2,4]heptano-7-carboxilico
<formula>formula see original document page 237</formula>
A uma solução de (7S) -7-metil -4-oxo-5- [(1R)-feniletil]-5-azaespiro[2,4] heptano-7-carboxilato de terc-butila (24,5 g, 74,4 mmol) em diclorometano (120 mL) , acres-centou-se gota a gota ácido triflúor-acético (120 mL) em umbanho de gelo, e a mistura foi agitada durante 2 horas. Amistura de reação foi secada a pressão reduzida, e depois dese ter acrescentado tolueno (20 mL) ao residuo, a misturafoi secada a pressão reduzida. O residuo foi dissolvido emuma solução aquosa a 1 mol/L de hidróxido de sódio (300 mL),e a solução aquosa foi lavada com acetato de etila (350 mL).À fase aquosa acrescentou-se ácido clorídrico concentrado(25 mL) até pH 2 a 3 em um banho de gelo, e a mistura foiextraída com clorofórmio (300 mL x 2) . A fase orgânica foilavada com água (200 mL) e solução aquosa saturada de clore-to de sódio (100 mL) , e secada com sulfato de sódio anidro,e o solvente foi removido por destilação a pressão reduzida.Acrescentou-se tolueno (20 mL) ao residuo, e a mistura foisecada a pressão reduzida. O residuo foi suspenso em cloro-fórmio (20 mL) , e acrescentou-se hexano (200 mL) para re-cristalização. O sólido que se precipitou foi lavado com he-xano (100 mL) , e secado a pressão reduzida para se obter20,48 g (quantitativo) do composto titulo em forma de um só-lido branco. O produto foi usado na etapa subseqüente semnenhuma outra purificação.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 0, 78-0, 83 (1H, m) , 0, 90-0, 95 (1H, m) , 1,08-1,18 (2H, m) , 1,24 (3H, s), 1,55(3H, d, J=7,3 Hz), 3,11 (1H, d, J=10,0 Hz), 3,55 (1H, d,J=10,0 Hz), 5,52 (1H, q, J=7,l Hz), 7,28-7,32 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 274 (M+H)+.
Exemplo de Referência 109
(7S) -7-Amino-7- metil-4-oxo-5-[(IR)-feniletil]-5-azaespiro[2,4]heptano
<formula>formula see original document page 238</formula>
A uma solução de ácido (7S)-7-metil-4-oxo-5-[(IR)-feniletil]-5-azaespiro[2,4]heptano-7-carboxilico (20,4 g,74,4 mmol) e azida do ácido difenil fosfórico (17,6 mL, 81,8mmol) em tolueno (200 mL), acrescentou-se trietilamina (20,7mL, 149 mmol), e a mistura foi agitada em um banho de óleo a125°C durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada apressão reduzida para se obter o produto bruto na forma deum isocianato.
Depois de se ter dissolvido o produto bruto naforma de um isocianato em 1,4-dioxano (180 mL), acrescentou-se água (90 mL) e ácido clorídrico concentrado (90 mL) àmistura. A mistura foi agitada em um banho de óleo a 50°Cdurante 1 hora, e acrescentou-se água (200 mL) acrescentou-se à mistura de reação. Depois de se ter lavado com acetatode etila (200 mL) , acrescentou-se uma solução aquosa a 10mol/L de hidróxido de sódio (170 mL) à fase aquosa para seter um pH 9 a 10, e a solução foi extraída com tolueno (200mL x 2) . A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosasaturada de cloreto de sódio (100 mL), e secada com sulfatode sódio anidro. Depois da filtração, o filtrado foi concen-trado a pressão reduzida para se obter 15,8 g (64,7 mmol) docomposto titulo em forma de um produto oleoso amarelo páli-do. 0 produto foi usado na etapa subseqüente sem nenhuma ou-tra purificação.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 0, 72-0, 78 (2H, m) ,0, 99-1, 10 (2H, m) , 1,08 (3H, s) , 1,53 (3H, d, J=7,4 Hz),2,82 (1H, d, J=9,6 Hz), 3,27 (1H, d, J=9,6 Hz), 5,56 (1H, q,J=7,l Hz), 7,14-7,37 (5H, m).
Exemplo de Referência 110(7S)-7-(terc-Butóxi-carbonilamino)-7-metil-5-[(IR)-feniletil]-5-azaespiro[2,4]heptano
<formula>formula see original document page 240</formula>
0 (7S)-7-amino-7-metil-4-oxo-5-[(IR)-feniletil]-5-azaespiro[2,4]heptano (15,8 g, 64,7 mmol) foi dissolvido emtolueno (82 mL), e acrescentou-se gota a gota uma solução dehidreto de bis(2-metóxi-etóxi)alumínio sódio (77,6 mL, 259mmol) a 65% (em peso) em tolueno (6 mL) durante 15 minutosem um banho de gelo, de modo que a temperatura interna nãoexcedesse 70°C, sendo em seguida a mistura agitada à tempe-ratura ambiente durante 10 minutos. A mistura de reação foiresfriada em um banho de gelo, e acrescentou-se gota a gotauma solução aquosa a 25% (em peso) de hidróxido de sódio(100 mL) . Depois de se ter extinguido a solução, a soluçãofoi extraída com tolueno (135 mL). A fase orgânica foi lava-da com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100mL), e acrescentou-se dicarbonato de di-terc-butila (15,6 g,71,2 mmol) A mistura de reação foi agitada à temperatura am-biente durante 3 horas, e o solvente foi removido por desti-lação a pressão reduzida. O residuo foi purificado por cro-matografia de coluna de gel de silica (eluição com hexanoacetato de etila, 8 : l->4:1->1:1) para se obter 18,0 g (73%)do composto titulo em forma de uma substância xaroposatransparente incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 0, 37-0, 49 (2H, m) ,0, 62-0, 68 (1H, m) , 0, 77-0, 82 (1H, m) , 1,20 (3H, s) , 1,32(3H, d, J=6,6 Hz), 1,44 (9H, s), 2,46 (2H, dd, J=33,2, 9,3Hz), 2,68 (1H, d, J=8,8 Hz), 3,27 (1H, q, J=6, 6 Hz), 3,31-3,34 (1H, m), 4,71 (1H, s), 7,19-7,34 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 331 (M+H)+.
Exemplo de Referência 111
(7S) -l-{terc -Butóxi -carbonilamino) -7- metil-5-azaespiro[2,4]heptano
<formula>formula see original document page 241</formula>
A uma solução de (7S)-7-(terc-butóxi-carboni-lamino)-7-metil-5- [(IR)-feniletil] -5-azaespiro[2, 4]heptano(18,0 g, 54,5 mmol) em metanol (180 mL) acrescentou-se cata-lisador de paládio-carbono a 10% (teor de água, 52,8%; 9,00g) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante18 horas em uma atmosfera de gás hidrogênio, e em um banhode óleo a 40°C durante 5,5 horas. Depois de se ter removidoo catalisador, o solvente foi secado a pressão reduzida parase obter 13,4 g (quantitativo) do composto alvo bruto emforma de um sólido branco.
XH-RMN (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 0, 38-0, 43 (1H, m) ,0,54-0,61 (2H, m) , 0,74-0,80 (1H, m) , 1,08 (3H, s), 1,44(9H, s), 2,75 (1H, d, J=7,6 Hz), 2,78 (1H, d, J=7,l Hz),3,13 (1H, d, J=ll,5 Hz), 3,73-3,77 (1H, m), 4,45 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 227 (M+H)+.
Exemplo de Referência 112
Ácido 7-[(7S)-7-amino-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptan-
5-il]-6-flúor-1-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-8-metóxi-l, 4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico
<formula>formula see original document page 242</formula>
(7S)-7-(terc-Butóxi-carbonilamino)-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptano (13,4 g, 54,5 mmol), complexo de ácido 6,7-diflúor-1-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-8-metóxi-l,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico-diflúor-borano (17,9 g, 49,5mmol), e trietilamina (8,97 mL, 64,4 mmol) foram dissolvidosem dimetil sulfóxido (52 mL), e a mistura foi agitada em umbanho de óleo a 40°C durante 17 horas. A mistura de reaçãofoi vertida em água fria (1000 mL) , e o sólido precipitadofoi coletado por filtração. A este sólido acrescentou-se umasolução mista de etanol e água (etanol:água, 5:1) (180 mL) etrietilamina (15 mL) , e a mistura foi aquecida com refluxodurante 1,5 horas. A mistura de reação foi secada a pressãoreduzida, e o residuo foi dissolvido em acetato de etila(150 mL x 2) e lavado com uma solução aquosa a 10% de ácidocitrico (200 mL) , água (200 mL) , e solução aquosa saturadade cloreto de sódio (100 mL). A fase orgânica foi secada comsulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido por des-tilação a pressão reduzida. 0 residuo foi dissolvido em umasolução mista de clorofórmio e metanol (clorofórmio:metanol,9:1) (100 mL), e depois de se ter acrescentado gel de silica(10 g) , a mistura foi agitada durante 1 hora. Depois de seter removido gel de silica por filtração, a mistura foi la-vada com uma solução mista de clorofórmio e metanol (cloro-fórmio :metanol, 9:1) (50 mL x 2), e os filtrados foram com-binados e concentrados até secar. O residuo foi dissolvidoem ácido clorídrico concentrado (200 mL) em um banho de ge-lo, e agitado à temperatura ambiente durante 30 minutos. Amistura de reação foi lavada com clorofórmio (400 mL x 5) .Em um banho de gelo, acrescentou-se uma solução aquosa a 10mol/L de hidróxido de sódio à fase aquosa para ajustar o pHpara 11,8, e o pH foi ainda mais ajustado para 7,4 por a-créscimo de ácido clorídrico. A solução foi extraída por a-créscimo de clorofórmio (1000 mL x 3) . A fase orgânica foisecada com sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removi-do por destilação a pressão reduzida. O residuo foi purifi-cado por recristalização a partir de etanol, e os cristaisforam secados a pressão reduzida para se obter 18,5 g (79%)do composto titulo em forma de um pó rosa pálido.
Os dados de RMN 1H e outros provenientes da análi-se instrumental deste produto foram totalmente consistentescom os dados do composto produzido no Exemplo 9. Em outraspalavras, os derivados de quinolona que têm o grupo 7-amino-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptano-5-ila, o derivado de quino-lona descrito no Exemplo 9 que é um composto com uma altaatividade tem um grupo 5-azaespiro[2,4]heptano-5-ila em quea configuração estereoquimica na posição 7 é (7S).para a sua atividade antibacteriana de acordo com o métodopadrão definido pela Japanese Society of Chemotherapy e osresultados são apresentados em MIC (ug/mL) na tabela abaixo.Na tabela o valor MIC é também mostrado para moxifloxacina(MFLX), o Composto comparativo 1, que é o composto descritono Pedido de Patente Japonesa Publicado No. 2-231475 (Docu-mento de Patente 2), levofloxacina (LVFX), gatifloxacina(GTFX), e ciprofloxacina (CPFX), além do composto da presen-te invenção. (A estrutura abaixo mostra somente a estruturanuclear). S. aureus, 87037 é MRSA e S. pneumoniae resistentea LVFX, J24 é a bactéria resistente a intermediário de peni-cilina
Exemplo de Teste 1
Os compostos da presente invenção foram avaliados
<table>table see original document page 244</column></row><table>Tabela 1
<table>table see original document page 245</column></row><table><table>table see original document page 246</column></row><table>Exemplo de Teste 2
Os compostos produzidos nos Exemplos 2, 3 e 9 dapresente invenção foram avaliados pelo teste de micronúcleode medula óssea murina empregando 5 animais por grupo de ca-mundongos machos Slc:ddY de 6 semanas de idade, e os compos-tos diluidos com NaOH a 0,1 mol/L/solução salina fisiológi-ca. O controle consistia em NaOH a 0,1 mol/L/solvente de so-lução salina fisiológica, e o controle positivo foi ciclo-fosfamida (ciclofosfamida, CP) dissolvida e diluída em solu-ção salina fisiológica. Todas as amostras foram esteriliza-das filtrando-se através do filtro Milex GS (0,22 iam). Cadasolução foi administrada por via intravenosa a uma dose de10 mL/kg em uma única dose a uma taxa de administração de0,2 mL/minuto.
Coletaram-se células de medula óssea do osso dacoxa a 24 horas depois da administração, e foi preparada apreparação do esfregaço. Depois de se tingir com laranja a-cridina, foram observados 1000 eritrócitos policromáticospor animal sob o microscópio de fluorescência para se contara freqüência de eritrócitos policromáticos micronucleados ea relação dos eritrócitos ortocromáticos para os eritrócitospolicromáticos em 1000 eritrócitos
Nenhuma diferença significativa na taxa de induçãode micronúcleos com o controle foi constatada em nenhum dosgrupos de administração do composto do Exemplo 2 a uma dosede 50 e 100 mg/kg, nem em nenhum dos grupos de administraçãodo composto do Exemplo 3 a uma dose de 100 e 150 mg/kg e nemem nenhum dos grupos de administração do composto do Exemplo9 a uma dose de 50, 100 e 150 mg/kg e o resultado da avalia-ção foi negativo. Em outras palavras, os compostos da pre-sente invenção apresentam uma indução muito fraca de micro-núcleos no teste de micronúcleos de medula óssea murina invivo usado na avaliação de genotoxicidade, e é, portanto,extremamente seguro.
Exemplo de Teste 3
Os compostos descritos nos Exemplos 2, 3 e 9 dapresente invenção foram avaliados por concentração em sanguee outros órgãos depois da administração pelo procedimentoconforme descrito abaixo. O Composto comparativo foi tambémavaliado pelo mesmo procedimento.
A substância de teste foi administrada oralmente aratos em jejum (ratos machos Crj:CD IGS de sete semanas deidade adquiridos de Charles River Laboratories Japan, Inc.)a uma dose de 5 mg/kg.
Os animais do grupo de teste de absorção (3 ani-mais por grupo) foram sacrificados por sangria sob eteriza-ção a 0,25, 0,5, 1, 2, 4, e 8 horas depois da administraçãodo medicamento e foram coletados o sangue, figado, rim epulmão. O sangue foi centrifugado (3000 rpm x 15 minutos,4°C) depois da coagulação para se coletar o soro. O tecidofoi homogeneizado depois de se ter acrescentado 3 a 5 mL detampão de fosfato a 0,1 mol/L (pH 7,0), e o sobrenadante foicoletado do homogenado (3000 rpm x 15 minutos, 4°C).
Os animais do grupo de teste de excreção (3 ani-mais por grupo) foram colocado em uma gaiola metabólica efoi coletada a urina de 0 a 4 horas e de 4 a 24 horas depoisda administração, em recipiente resfriado por água. Simulta-neamente com a coleta da urina, a gaiola foi também lavadacom aproximadamente 15 mL de tampão de fosfato a 0,1 mol/L(pH 7,0) para se coletar a urina fixada à gaiola. Para a a-valiação de conjugados tais como glicuronideo e a amostracoletada foi também dividida em alíquotas e hidrolisada comuma quantidade igual de solução aquosa a 1 mol/L de hidróxi-do de sódio, e o hidrolisado foi neutralizado com ácido clo-rídrico a 0,5 mol/L e medido para a sua concentração. A con-centração foi medida pelo método LC-EM/EM.
Os parâmetros farmacocinéticos de cada medicamentono rato foram calculados a partir do tempo decorrido da con-centração média, empregando-se software de análise farmaco-cinética PSAG-CP (AS Medica Inc.) de um modo que não dependedo animal modelo.Tabela 2
Características farmacocinéticas no rato
<table>table see original document page 250</column></row><table>Repetindo-se o procedimento usado para os ratos,foram avaliados o composto do Exemplo 9, o composto compara-tivo 1 e MFLX para macaco cinomolgo, usando-se macacos cino-molgos fêmeas em jejum (3 animais por grupo) que receberamuma dose de 5 mg/kg em uma única dose, e medindo-se os com-postos intactos no soro e na urina excretada.
Tabela 3
Parâmetros farmacocinéticos no macaco cinomolgo
<table>table see original document page 251</column></row><table>
Conforme é evidente dos dados sobre a concentraçãosérica, a concentração tecidual e AUC, o composto da presen-te invenção, e especificamente, o composto do Exemplo 9 a-presentou uma concentração sérica e uma concentração tecidu-al por administração oral que é aproximadamente 2 vezes maisalta e um valor AUC que é 1,5 a 2 vezes mais alta do que ado Composto comparativo 1 indicando uma absorvidade oral ex-celente e uma excelente penetração tecidual do composto dapresente invenção. A taxa de excreção da urina foi aproxima-damente 1,5 vez mais alta do que a do Composto comparativo 1indicando que a excreção da urina era excelente. Os dadoseram ainda superiores no macaco cinomolgo e a penetraçãosangüínea foi aproximadamente 2,5 vezes mais alta e a taxade excreção de urina foi mais de 2 vezes mais alta do que ado Composto comparativo 1.
0 composto do Exemplo 9 e MFLX apresentaram carac-terísticas análogas no rato e no macaco cinomolgo. NO entan-to, o composto do Exemplo 9 apresentou uma penetração san-güínea e uma excreção significativamente superiores, indi-cando claramente que o composto do Exemplo 9 apresenta exce-lentes propriedades farmacocinéticas não somente na espécieúnica mas mais de uma espécie animal.
Exemplo de Teste 4
A atividade convulsiva potencial depois da admi-nistração intracisternal ao camundongo foi avaliada de acor-do com o método de Ueda et al. (Eur. J. Pharmacol. , 1979,56, 265-268). A substância de teste foi administrada por viaintracisternal a camundongos machos Slc:ddy (6 animais porgrupo), e a convulsão e morte foram monitoradas para cadagaiola até 30 minutos depois da administração. A substânciade teste foi dissolvida em 5 uL de solução aquosa a 1% doácido lático e a dose foi de 5, 15 ou 50 ug por animal.Tabela 4
Número de camundongos que apresentaram convulsão
<table>table see original document page 253</column></row><table>
A atividade convulsiva potencial depois da admi-nistração intracisternal a camundongo foi também avaliadapara a administração concomitante de ácido 4-bifenil-acético(BPAA: um metabólito ativo de fenbufen) e na ausência de taladministração concomitante. A avaliação foi conduzida usan-do-se camundongos machos Slc:ddy de 4 semanas (6 animais porgrupo) e administrando-se por via intracisternal a substân-cia de teste a uma dose de 5 pg/5 uL/ camundongo (solvente,ácido lático a 0,5%). Monitorou-se os animais para a convul-são e morte que começou imediatamente depois da administra-ção e continuou até 30 minutos depois da administração.Quando usado concomitantemente com o BPAA, BPAA foi suspensoem CMC a 5%, e 400 mg/kg foram administrados por via oral auma quantidade de solução de 10 mL/kg, e a substância deteste foi administrada por via intracisternal 30 minutos de-pois do BPAA.
Tabela 5
<table>table see original document page 254</column></row><table>
Significativamente diferente do grupo de lactato a0,5% (teste de probabilidade de Fisher),
Significativamente diferente do grupo sem BPAA(teste de probabilidade de Fisher)
O composto da presente invenção apresentou umafreqüência de indução de convulsão a uma alta dosagem que ésuperior à do composto comparativo 1, mas inferior à da ci-profloxacina (CPFX) que são amplamente usadas na práticaclinica indicando uma atividade de indução de convulsão maisfraca, portanto, uma maior segurança em comparação com CPFX.
O teste da administração concomitante com o ácido bifenilacético que é o modelo da administração concomitante com ofenbufen também indicou a excelente segurança do composto dapresente invenção uma vez que não foi encontrado nenhum casode convulsão ou morte para o composto do Exemplo 9, ao passoque convulsão e morte foram observadas na administração deciprofloxacina.
Exemplo de Teste 5
Teste de maximização em cobaias (GPMT) que é ummodelo amplamente aceito para antigenicidade retardada foiconduzido de acordo com o método de Mugnusson et al. (J. In-vest. Dermatol., 52, 1969) empregando-se uma concentração desensibilização cutânea de 1% e uma sensibilização em parcelae concentração de indução de 10%. No dia 1, o animal foisensibilizado por administração cutânea da substância deteste (os compostos de quinolona e do controle:veiculo, va-selina) (solução a 1% em solução salina fisiológica + emul-são de FCA) na parte posterior da cabeça de cobaias raspadas(macho Slc:Hertley de 7 semanas). No dia 7 aplicou-se sulfa-to de lauril sódio (SLC) para estimulação (tratamento adju-vante) e no dia seguinte a substância revestida sobre um pa-pel encerado foi aplicada em emplastro sobre a pele raspadapara uma sensibilização selada, e depois de 48 horas (no dia10), o papel encerado foi removido. A reação da pele foi ob-servada depois da remoção. No dia 22, a substância de teste(10%) foi aplicada sobre a parte anterior do corpo para in-dução e o emplastro de indução foi removido depois de 24 ho-ras. No dia seguinte (no dia 24) e no dia seguinte (no dia25), a reação da pele foi avaliada de acordo com a descriçãodo documento mencionado acima. Eritema e edema receberampontuações e o caso com uma pontuação total de 2 ou mais foiconsiderado como sendo positivo, sendo a pontuação máxima 7.
Tabela 6
Pontuação média e os resultados da avaliação em
<table>table see original document page 256</column></row><table>
Foi confirmado que o composto do Exemplo 9 era ne-gativo par GPMT (pontuação o) . Por outro lado, o Compostocomparativo 1 apresentou uma pontuação de 6,8, que é prati-camente a pontuação máxima. No entanto foi relatado que ge-mifloxacina (mesilato de gemifloxacina; nome do produto FAC-TIVE(TM)), que recentemente se tornou disponível no comércionos E.U.A., no teste clinico de fase 3 que foi conduzido pa-ra pneumonia adquirida em comunidade e exacerbação aguda debronquite crônica, que ele freqüentemente desenvolve o efei-to colateral de urticária e o desenvolvimento de urticária éfreqüentemente encontrado depois do dia 7 da administraçãorepetida. Foi também confirmado que esta gemifloxacina erapositiva para GPMT com a pontuação de 6,8 que é praticamentea pontuação máxima, como foi o caso do Composto comparativo1. Como a gemif loxacina que foi relatada como induzindo odesenvolvimento de urticária era positiva para GPMT, o com-posto negativo para GPMT da presente invenção foi indicadocomo tendo um risco reduzido de desenvolvimento de urticá-ria.
Exemplo de teste 6
A medição do efeito de bLoqueio de canal hERG-K+que é um sistema de avaliação padrão in vitro para cardioto-xicidade (uma anormalidade que induz arritmia letal que éencontrado por um eletrocardiograma e que é observada comoum intervalo QT ou QTc prolongado) que foi recentemente re-latado como um efeito colateral do agente antibacteriano dequinolona foi conduzida pelo método descrito em BiophysicalJournal, vol. 74, página 230, 1998.
Tabela 7
Efeito de bloqueio de canal h-ERG-K+ (1) (1)
<table>table see original document page 257</column></row><table>N=3
Tabela 8
Efeito de bloqueio do canal hERG-K+
<table>table see original document page 258</column></row><table>
N=3
Foi confirmado que o efeito de bloqueio de canalde hERG-K+ era nitidamente fraco no composto da presente in-venção em comparação com o de MFLX e GTFX com relatóriosclinicos para a ação de alongamento do intervalo QT ou QTc,e o Composto comparativo 1.
Exemplo de Teste 7
A inibição à base de mecanismo (MBI) de CYP3A4 foiavaliada usando-se a inibição da hidroxilação na posição 1de midazolam. Enquanto o Composto comparativo 1 apresentavauma inibição significativa de um modo dependente do tempo depré-incubação a da concentração do medicamento, o compostodo Exemplo 9 apresentava uma inibição fraca, mesmo quandousado a uma alta concentração.
Diversos mecanismos estão envolvidos na interaçãomedicamentosa pela inibição de CYP e dentre tais inibições,a inibição pela geração de um complexo estável do metabólitodo medicamento concomitante empregado com o CYP, e a inibi-ção pela inativação do CYP pela ligação do metabolito do me-dicamento concomitante com a porção de hemi ou apo-proteinasão irreversíveis, e tal inibição irreversível pode durardurante um periodo substancial de tempo depois da interrup-ção da administração do medicamento concomitante e pode in-duzir um efeito colateral sério. Tal inibição irreversível édenominada "inibição à base de metabolismo". Das espéciesmoleculares de CYP envolvidas no metabolismo do medicamentono ser humano, CYP3A4 está envolvida no metabolismo de 50 %ou mais do medicamento em uso clinico. (Documento não paten-te: Drug Metabolism, 2a. ed., Tokyo Kagadu Dojin, 2000).Conseqüentemente, um reagente que apresentar uma ação de MBIpara CYP3A4, pode ser considerado como uma substância quetem um grande risco de estar envolvida em uma interação me-dicamentosa.
Sabe-se que claritromicina, por exemplo, que éfreqüentemente usada como uma droga terapêutica para infec-ção respiratória bacteriana apresenta uma ação de MBI paraCYP3A4 (veja o documento mencionado acima), e o uso de cla-ritromicina concomitantemente com terfenadina (uma anti-histamina) é contra-indicado, uma vez que tal administraçãoconcomitante resulta no aumento da concentração sangüínea deterfenadina devido à inibição do metabolismo da terfenadinapor CYP3A4 causado pela claritromicina, encontrando-se umintervalo QT prolongado no eletrocardiograma, arritmia ven-tricular e ocasionalmente parada cardíaca. No entanto, foirevelado que o composto do Exemplo 9 tinha uma MBI nitida-mente mais fraca mesmo quando testado a uma concentração al-ta (com uma margem segura significativa em comparação com aconcentração postulada em uso clinico). Portanto, estima-seque o composto da presente invenção seja associado com umrisco muito reduzido de desenvolvimento de efeitos clinicoscolaterais causados pela interação medicamentosa com base naação de MBI para CYP3A4.
Exemplo de Teste 8
0 modelo murino de infecção pulmonar localizadapor Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina (PRSP)foi usado para se comparar o efeito terapêutico do compostodo Exemplo 9 com o Composto comparativo 1.
A cepa 033806 de PRSP que tinha sido anaerobica-mente cultivada em Caldo de Todd Hewitt foi administrada porvia nasal a camundongos machos CBA/MJCrlj (3 a 4 semanas deidade; Charles River Laboratories Japan, Inc.; 4 animais porgrupo) sob anestesia com uma mistura de cetamina-xilazina. 0composto do Exemplo 9 e o composto comparativo 1 foram admi-nistrados oralmente a este modelo de injeção, a uma dosagemmostrada na Figura 2, respectivamente, (25, 50, e 100mg/kg/dia) 2 e 8 horas depois da infecção (tratados durante1 dia somente a uma dose diária de 50, 100, ou 200mg/kg/dia) . O grupo de controle sem tratamento recebeu águadestilada para a injeção.
O número de bactérias no pulmão foi medido imedia-tamente antes da administração do medicamento para o trp semtratamento (2 horas depois da infecção, indicada no desenhocomo "Pré-controle"), e no dia seguinte à administração
do medicamento para o grupo sem tratamento (o dia seguinte àinfecção, indicado como "Pós-controle") e para os grupostratados, para uso como um indicador do efeito terapêutico.
Conforme se pode ver na Figura 2, embora a ativi-dade antibacteriana in vivo do composto do Exemplo 9 para asbactérias de teste fosse aproximadamente 1/4 da do compostocomparativo 1, nenhuma diferença significativa foi encontra-da entre o efeito terapêutico do composto do Exemplo 9 e odo composto comparativo 1 na administração oral ao modelomurino de infecção pulmonar localizada por PRSP para todosos grupos que receberam a mesma dose.
Exemplo de Teste 9
Efeito terapêutico no modelo do rato de cistitesimples (£. coli).
Modelo de infecção: Ratos (ratos machos Crl:CD(SD)15 (IGS) de 7 semanas de idade, Charles River Laboratories Ja-pan, Inc., 4 animais por grupo) que tinham sido privados deágua no dia anterior foram anestesiados com mistura de ceta-mina-xilazina e cepa E77156 de E. coli receberam uma inocu-lação transuretral na bexiga (1,2 x IO7 CFU/rato). Depois daadministração, o orificio uretral foi fechado durante 2 ho-ras, para assim impedir a descarga da solução bacteriana, ea administração de água foi iniciada simultaneamente com otérmino do fechamento.
Administração do medicamento: O composto do Exem-pio 9 e o Composto Comparativo 1 foram administrados oral-mente a uma dose, respectivamente, de 5, 20 ou 80 mg/kg nodia seguinte à infecção em uma única dose.
Avaliação da eficácia: O número de bactérias nabexiga foi medido imediatamente antes da administração domedicamento e no dia seguinte à administração do medicamento(2 dias depois da infecção) para o grupo sem tratamento, eno dia seguinte à administração do medicamento para os gru-pos tratados, para uso como um indicador do efeito terapêu-tico .
Resultados: Foi constatada uma redução significa-tiva no número de bactérias somente para o composto do Exem-plo 9 quando a dose era de 20 ou 80 mg/kg/dia. O efeito te-rapêutico deste composto para o grupo que recebeu a dose de5 mg/kg/dia foi significativamente mais intenso do que o doComposto Comparativo 1. Conseqüentemente, foi demonstradoque o composto do Exemplo 9 era um composto que é capaz deproduzir efeitos terapêuticos superiores aos do CompostoComparativo 1 (Figura 4) .
Exemplo de Teste 10
Os compostos da presente invenção foram avaliadospara a sua atividade anti-Mycojbacterium tuberculosis de a-cordo com o método padrão definido pela Japanese Society ofChemotherapy (Journal of Japanese Society of Chemotherapy,vol. 29, páginas 76 a 79, 1981), e os resultados são apre-sentados em MIC (ug/mL) nas Tabelas 9 e 10 abaixo. Os com-postos da presente invenção apresentaram uma atividade anti-bacteriana superior para Mycobacterium tuberculosis.
Tabela 9
Atividade anti-Mycojbacteriuín tuberculosis (bacté-rias sensíveis)
(MIC:ug/mL)<table>table see original document page 263</column></row><table>RFP= Rifampicina
Tabela 10
Atividade ant±-Mycobacterium tuberculosis (sensí-veis a quinolona)
<table>table see original document page 264</column></row><table>

Claims (34)

1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é re-presentado pela fórmula (I) abaixo: <formula>formula see original document page 265</formula> um sal ou um hidrato seu, em queR1 representa um átomo de hidrogênio, um grupo al-quila contendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloal-quila contendo de 3 a 6 átomos de carbono, ou um grupo car-bonila substituído derivado de um aminoácido, um dipeptideoou um tripeptideo; sendo o grupo alquila opcionalmente subs-tituído com um substituinte selecionado do grupo que consis-te em grupo hidróxi, grupo amino, átomo de halogênio, umgrupo alquiltio contendo de 1 a 6 átomos de carbono e umgrupo alcóxi contendo de 1 a 6 átomos de carbono;R2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo al-quila contendo de 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo ci-cloalquila contendo de 3 a 6 átomos de carbono; sendo o gru-po alquila opcionalmente substituído com um substituinte se-lecionado do grupo que consiste em grupo hidróxi, grupo ami-no, átomo de halogênio, um grupo alquiltio contendo de 1 a 6átomos de carbono e um grupo alcóxi contendo de 1 a 6 átomosde carbono;R3 representa um grupo alquila contendo de 1 a 6átomos de carbono, um grupo cicloalquila contendo de 3 a 6átomos de carbono, um grupo alquenila contendo de 2 a 6 áto-mos de carbono, ou um grupo alquinila contendo de 2 a 6 áto-mos de carbono; sendo o grupo alquila opcionalmente substi-tuído com um substituinte selecionado do grupo que consisteem grupo hidróxi, grupo amino, átomo de halogênio, um grupoalquiltio contendo de 1 a 6 átomos de carbono e um grupo al-cóxi contendo de 1 a 6 átomos de carbono;R4 e R5 representa independentemente átomo de hi-drogênio, átomo de halogênio, um grupo alquila contendo de 1a 6 átomos de carbono, um grupo alcóxi contendo de 1 a 6 á-tomos de carbono, um grupo alquenila contendo de 2 a 6 áto-mos de carbono; um grupo alquinila contendo de 2 a 6 átomosde carbono, ou um grupo cicloalquila opcionalmente substitu-ído contendo de 3 a 6 átomos de carbono; sendo o grupo al-quila, grupo alcóxi, grupo alquenila, e grupo alquinila, ouum grupo de cadeia reta ou ramificada; sendo o grupo alquilaopcionalmente substituído com um substituinte selecionado dogrupo que consiste em grupo hidróxi, grupo amino, átomo dehalogênio, um grupo alquiltio contendo de 1 a 6 átomos decarbono, e um grupo alcóxi contendo de 1 a 6 átomos de car-bono; e desde que R4 e R5 não sejam simultaneamente átomo dehidrogênio; ou entãoos substituintes R4 e R5 representam em conjunto(a) uma estrutura cíclica de 3 a 6 membros incluindo o átomode carbono compartilhado por R4 e R5 para formar uma estru-tura espirociclica com anel pirrolidina, contendo o assimanel espiro opcionalmente átomo de oxigênio ou atm de enxo-fre como um átomo do membro do anel, e sendo opcionalmentesubstituído com um grupo alquila contendo de 1 a 6 átomos decarbono opcionalmente tendo um átomo de halogênio ou umsubstituinte; ou (b) grupo exometileno se ligando ao anelpirrolidina por ligação dupla, tendo o grupo exometileno op-cionalmente 1 ou 2 substituintes selecionados de grupo hi-dróxi, grupo amino, átomo de halogênio, um grupo alquiltiocontendo de 1 a 6 átomos de carbono, e um grupo alcóxi con-tendo de 1 a 6 átomos de carbono;R6 e R7 representam independentemente um átomo dehidrogênio ou um grupo alquila contendo de 1 a 6 átomos decarbono;R8 representa um grupo alquila halo-substituidocontendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquilahalo-substituido contendo de 3 a 6 átomos de carbono, umgrupo fenila halo-substituido, ou um grupo heteroarila halo-substituido;R9 representa átomo de hidrogênio, um grupo feni-la, um grupo acetóxi-metila, um grupo pivaloil-oximetila, umgrupo etóxi-carbonila, um grupo colina, dimetil-aminoetila,grupo 5-indanila, grupo ftalidinila, 5-grupo alquil-2-oxo- 1,3-dioxol-4-ilmetila, grupo 3-acetóxi-2-oxobutila, um grupoalquila contendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcó-xi-metila contendo de 2 a 7 átomos de carbono, ou um grupofenilalquila compreendendo um grupo alquileno contendo de 1a 6 átomos de carbono e um grupo fenila;X1 representa um átomo de hidrogênio ou um átomode halogênio; eA representa um átomo de nitrogênio ou uma porçãorepresentada pela fórmula (II): <formula>formula see original document page 268</formula> em que X2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alqui-la contendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcóxi con-tendo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo ciano, átomo de ha-logênio, um grupo metila halo-substituido, ou um grupo halo-metóxi; ou então X2 juntamente com R8 representa uma estru-tura ciclica incluindo uma parte do núcleo, contendo o anelassim formado opcionalmente átomo de oxigênio, átomo de ni-trogênio, ou átomo de enxofre como um átomo de membro do a-nel e sendo opcionalmente substituído com um grupo alquilacontendo de 1 a 6 átomos de carbono, tendo opcionalmente umátomo de halogênio ou um substituinte.
2. Composto, um sal ou um hidrato seu, de acordocom a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o com-posto representado pela fórmula (I) é um composto represen-tado pela seguinte fórmula: <formula>formula see original document page 268</formula> em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X1, e A são conformedefinido acima.
3. Composto, um sal ou um hidrato seu, de acordocom a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de queR1 e R2 na fórmula (I) consistem em átomo de hidrogênio.
4. Composto, um sal ou um hidrato seu, de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pe-lo fato de que qualquer um dos R1 e R2 na fórmula (I) é umátomo de hidrogênio e o outro é um substituinte escolhido degrupo metila, grupo etila, grupo fluoretila e grupo ciclo-propila.
5. Composto, um sal ou um hidrato seu, de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pe-lo fato de que R3 na fórmula (I) é grupo metila ou grupo e-tila.
6. Composto, um sal ou um hidrato seu, de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pe-lo fato de que qualquer um de R4 e R5 na fórmula (I) é umátomo de hidrogênio e o outro é átomo de flúor, grupo meti-la, grupo etil,a grupo propila normal, grupo isopropila,grupo butila normal, grupo ciclopropila, grupo fluormetila,grupo metóxi, grupo vinila, ou grupo etinila.
7. Composto, um sal ou um hidrato seu, de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pe-lo fato de que R4 e R5 na fórmula (I) formam em conjunto oanel ciclopropano ou anel ciclobutano incluindo o átomo decarbono compartilhado por R4 e R5 para formar uma estruturaespiro-ciclica.
8. Composto, um sal ou um hidrato seu, de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pe-lo fato de que R4 e R5 na fórmula (I) formam em conjunto umgrupo exoalquileno.
9. Composto, um sal ou um hidrato seu, de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pe-lo fato de que X1 na fórmula (I) é átomo de flúor.
10. Composto, um sal ou um hidrato seu, de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pe-lo fato de que A na fórmula (I) é átomo de nitrogênio.
11. Composto, um sal ou um hidrato seu, de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pe-lo fato de que A na fórmula (I) é uma porção representadapela fórmula (II).
12. Composto, um sal ou um hidrato seu, de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pe-lo fato de que X2 na fórmula (II) é grupo metila, grupo eti-la, grupo metóxi, grupo diflúor-metóxi, grupo ciano ou átomode cloro.
13. Composto, um sal ou um hidrato seu, de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pe-lo fato de que X2 na fórmula (II) é grupo metila ou grupometóxi.
14. Composto, um sal ou um hidrato seu, de acordocom qualquer uma das reivindicações la 13, CARACTERIZADOpelo fato de que R8 na fórmula (I) é um grupo l,2-cis-2-halo-ciclopropila.
15. Composto, um sal ou um hidrato seu, de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 13, CARACTERIZADOpelo fato de que R8 na fórmula (I) é um grupo l,2-cis-2-halo-ciclopropila estereoquimicamente puro.
16. Composto, um sal ou um hidrato seu, de acordocom a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que ogrupo 1,2-cis-2-halo-ciclopropila que é R8 na fórmula (I) éo grupo (IR,2S)-2-halo-ciclopropila.
17. Composto, um sal ou um hidrato seu, de acordocom a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que ogrupo (IR, 2S)-2-halo-ciclopropila que é R8 na fórmula (I) éo grupo (IR,2S)-2-flúor-ciclopropila.
18. Composto, um sal ou um hidrato seu, de acordocom a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que ocomposto da fórmula (I) é representado pela fórmula abaixo:<formula>formula see original document page 271</formula>em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, e X1 são conforme defi-nido acima.
19. Composto, um sal ou um hidrato seu, de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 18, CARACTERIZADOpelo fato de que R9 na fórmula (I) é átomo de hidrogênio.
20. Composto, um sal ou um hidrato seu, de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 19, CARACTERIZADOpelo fato de que o composto da fórmula (I) é um composto es-tereoquimicamente puro.
21. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é se-lecionado deácido 7-[3-amino-3,4-dimetil-pirrolidino-l-il]-6-flúor-1-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-1,4-diidro-8-metil-4-oxoquinolino-3-carboxílico, um sal ou um hidrato seu;ácido 7-[3-amino-3,4-dimetil-pirrolidino-l-il]-6-flúor-1-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ou um hidrato seu;ácido (3S)-10-[3-amino-3,4-dimetil-pirrolidino-l-il] -9-flúor-2,3-diidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.3-de][1,4]benzoxazino-6-carboxilico, um sal ou um hidrato seu;ácido 7-[3-amino-4-etil-3-metil-pirrolidino-l-il]--6-flúor-1-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-1,4-diidro-8-metil--4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ou um hidrato seu;ácido 7-[3-amino-4-etil-3-metil-pirrolidino-l-il] -6-flúor-l-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ou um hidrato seu;ácido (3S)-10-[3-amino-4-etil-3-metil-pirrolidino-1-il]-9-flúor-2,3-diidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.3-de][1,4]benzoxazino-6-carboxilico, um sal ou um hidrato seu;ácido 7-[3-amino-3-metil-4-isopropil-pirrolidino--1-il]-6-flúor-l-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-1,4-diidro-8-metil-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ou um hidratoseu;ácido 7-[3-amino-3-metil-4-isopropil-pirrolidino-1-il]-6-flúor-l-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ou um hidratoseu;ácido (3S)-10-[3-amino-3-metil-4-isopropil-pirrolidino-l-il]-9-flúor-2,3-diidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.3-de][1,4]benzoxazino-6-carboxilico, um sal ou umhidrato seu;ácido 7- [3-amino-4-ciclopropil-3-metil-pirrolidino-l-il]-6-flúor-1-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]--1,4-diidro-8-metil-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ouum hidrato seu;ácido 7- [3-amino-4-ciclopropil-3-metil-pirrolidino-l-il]-6-flúor-1-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]--1,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ou um hidrato seu;ácido (3S)-10- [3-amino-4-ciclopropil-3-metil-pirrolidino-l-il]-9-flúor-2,3-diidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.3-de][1,4]benzoxazino-6-carboxilico, um sal ou umhidrato seu;ácido 7-[3-amino-3-metil-4-vinil-pirrolidino-l-il]-6-flúor-1-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-1,4-diidro-8-metil-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ou um hidratoseu;ácido 7-[3-amino-3-metil-4-vinil-pirrolidino-l-il]-6-flúor-1-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ou um hidratoseu;ácido (3S) -10-[3-amino-3-metil-4-vinil-pirrolidino-l-il]-9-flúor-2,3-diidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.3-de][1,4]benzoxazino-6-carboxilico, um sal ou umhidrato seu;ácido 7-[3-amino-4-metileno-3-metil-pirrolidino-l-il]-6-flúor-1-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-1,4-diidro-8-metil-4-oxoquinolino-3-carboxílico, um sal ou um hidrato seu;ácido 7-[3-amino-4-metileno-3-metil-pirrolidino-l-il]-6-flúor-1-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ou um hidratoseu;ácido (3S) -10-[3-amino-4-metileno-3-metil-pirrolidino-l-il]-9-flúor-2,3-diidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.3-de][1,4]benzoxazino-6-carboxilico, um sal ou umhidrato seu;ácido 7-[3-amino-4-flúor-metil-3-metil-pirrolidino-l-il]-6-flúor-1-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-1,4-diidro-8-metil-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ouum hidrato seu;ácido 7-[3-amino-4-flúor-metil-3-metil-pirrolidino-l-il]-6-flúor-1-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ouum hidrato seu;ácido (3S)-10-[3-amino-4-flúor-metil-3-metil-pirrolidino-l-il]-9-flúor-2,3-diidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.3-de][1,4]benzoxazino-6-carboxilico, um sal ou umhidrato seu;ácido 7-[(3R)-3-amino-3-metil-4-metileno pirroli-dino-l-il] -6-flúor-1-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-8-metóxi-1,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ou um hidra-to seu;ácido 7-(3-amino-4-metóxi-3-metil-pirrolidino-l-il)-6-flúor-1-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-8-metil-l,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico, um sal ou um hidratoseu;ácido 7-(3-amino-4-metóxi-3-metil-pirrolidino-l-il) -6-flúor-l-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-8-metóxi-l,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ou um hidratoseu;ácido 7-[(3S,4S)-3-amino-4-flúor-metil-3-metil-pirrolidino-l-il]-6-flúor-l-[(IR,2S)-2-flúor-l-ciclopropil]--8-metóxi-l,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ouum hidrato seu;ácido 7-[(3S,4S)-3-amino-4-flúor-metil-3-metil-pirrolidino-l-il]-l-ciclopropil-6-flúor-8-metóxi-l,4-diidro--4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ou um hidrato seu;ácido 7-[(3S, 4S)-3-amino-4-flúor-metil-3-metil-pirrolidino-l-il]-6-flúor-l-[(IR,2S)-2-flúor-l-ciclopropil]--8-metil-l,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ouum hidrato seu;ácido 7-[(3S,4S)-3-amino-4-flúor-metil-3-metil-pirrolidino-l-il]-l-ciclopropil-6-flúor-8-metil-l,4-diidro--4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ou um hidrato seu;ácido 7-[(3R)-3-amino-4-flúor-3-metil-pirrolidino--1-il]-6-flúor-l-[(IR,2S)-2-flúor-l-ciclopropil]-8-metóxi--1,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ou um hidra-to seu;ácido 7-[(3R)-3-amino-4-flúor-3-metil-pirrolidino--1-il]-6-flúor-l-[(IR,2S)-2-flúor-l-ciclopropil]-8-metil-l,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ou um hidratoseu;ácido 7-[(3S)-3-amino-3-flúor-metil-4-metil-pirrolidino-l-il]-6-flúor-l-[(IR,2S)-2-flúor-l-ciclopropil]-8-metóxi-l,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico, um sal ouum hidrato seu;ácido 7-[ (3S)-3-amino-3-flúor-metil-4-metil-pirrolidino-l-il]-6-flúor-l-[(IR,2S)-2-flúor-l-ciclopropil]-8-metil-l,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ouum hidrato seu;ácido 7-[7-amino-7-metil-5-aza-espiro[2.4]heptano-5-il]-6-flúor-4-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-1,4-diidro-8-metil-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ou um hidratoseu;ácido 7-[7-amino-7-metil-5-aza-espiro[2.4]heptano-5-il]-6-flúor-l-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ou um hidratoseu;ácido (3S)-10-[7-amino-7-metil-5-aza-espiro[2.4]heptano-5-il]-9-flúor-2,3-diidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.3-de][1,4]benzoxazino-6-carboxilico, um sal ou um hidrato seu;ácido 7-[8-amino-8-metil-6-aza-espiro[3.4]octano-5-il]-6-flúor-1-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-1,4-diidro-8-metil-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ou um hidratoseu;ácido 7-[8-amino-8-metil-6-aza-espiro[3.4]octano-5-il]-6-flúor-l-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ou um hidratoseu;ácido (3S)-10-[8-amino-8-metil-6-aza-espiro[3.4]octano-5-il]-9-flúor-2,3-diidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.3-de][1,4]benzoxazino-6-carboxílico, um sal ou um hi-drato seu;ácido 7-[(7S)-7-amino-7-metil-5-aza-espiro[2.4 ]heptano-5-il]-1-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-8-metil-l,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ou um hidratoseu;-7-[(7S)-7-amino-7-metil-5-aza-espiro[2.4]heptano-- 5-il]-l-ciclopropil-8-metil-l,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico ácido, um sal ou um hidrato seu;ácido 7-[(7S)-7-amino-7-metil-5-aza-espiro[2.4]heptano-5-il]-1-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-8-metóxi-l, 4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ou um hidratoseu; eácido 7-[(7S)-7-amino-7-metóxi-5-aza-espiro[2.4]heptano-5-il]-l-ciclopropil-8-metil-l,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ou um hidrato seu.
22. Composto, um sal ou um hidrato seu, de acordocom qualquer uma das reivindicações 19 a 21, CARACTERIZADOpelo fato de que, no composto da fórmula (I),a configuraçãoabsoluta na posição 3 em que o grupo amino tem substituiçãono anel pirrolidina é (3R).
23. Composto, um sal ou um hidrato seu, de acordocom qualquer uma das reivindicações 19 a 21, CARACTERIZADOpelo fato de que, no composto da fórmula (I), a configuraçãoabsoluta na posição 3 em que o grupo amino tem substituiçãono anel pirrolidina é (3S).
24. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é se-lecionado deácido 7-[7-amino-7-metil-5-aza-espiro[2.4]heptano-5-il]-6-flúor-1-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-1,4-diidro-8-metil-4-oxoquinolino-3-carboxílico, um sal ou um hidratoseu;ácido 7-[7-amino-7-metil-5-aza-espiro[2.4]heptano-5-il]-6-flúor-1-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ou um hidrato seu;ácido (3S)-10-[7-amino-7-metil-5-aza-espiro[2.4]heptano-5-il]-9-flúor-2,3-diidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.3-de][1,4]benzoxazino-6-carboxilico, um sal ou umhidrato seu;ácido 7-[8-amino-8-metil-6-aza-espiro[3.4]octano-5-il]-6-flúor-1-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-1,4-diidro-8-metil-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ou um hidratoseu;ácido 7-[8-amino-8-metil-6-aza-espiro[3.4]octano-5-il]-6-flúor-1-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ou um hidratoseu;ácido (3S)-10-[8-amino-8-metil-6-aza-espiro[3.4]octano-5-il]-9-flúor-2,3-diidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.3-de][1,4]benzoxazino-6-carboxilico, um sal ou um hi-drato seu;ácido 7-[(7S)-7-amino-7-metil-5-aza-espiro[2.4]heptano-5-il]-1-[(IR,2S)-2-flúor-ciclopropil]-8-metil-l,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico, um sal ou um hidratoseu;ácido 7-[(7S)-7-amino-7-metil-5-aza-espiro[2.4]heptano-5-il]-l-ciclopropil-8-metil-l,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ou um hidrato seu; eácido 7-[(3S)-3-amino-3-flúor-metil-4-metil-pirrolidino-l-il]-6-flúor-1- [ (IR,2S)-2-flúor-l-ciclopropil]--8-metil-l,4-diidro-4-oxoquinolino-3-carboxilico, um sal ouum hidrato seu.
25. Composto, um sal ou um hidrato seu, de acordocom qualquer uma das reivindicações 19, 20, e 24,CARACTERIZADO pelo fato de que, no composto da fórmula (I) ,a configuração absoluta no sitio em que o grupo amino ésubstituído no substituinte espiro-biciclico é (R).
26. Composto, um sal ou um hidrato seu, de acordocom qualquer uma das reivindicações 19, 20, e 24,CARACTERIZADO pelo fato de que, no composto da fórmula (I),a configuração absoluta no sitio em que o grupo amino ésubstituído no substituinte espiro-biciclico é (S).
27. Droga, CARACTERIZADO pelo fato de que contém ocomposto, um sal ou um hidrato seu de acordo com as reivin-dicações 1 a 26 como o seu componente efetivo.
28. Agente antibacteriano, CARACTERIZADO pelo fatode que contém o composto, um sal ou um hidrato seu de acordocom as reivindicações 1 a 26 como o seu componente efetivo.
29. Agente terapêutico para uma infecção,CARACTERIZADO pelo fato de que contém o composto, um sal ouum hidrato seu de acordo com as reivindicações 1 a 26 como oseu componente efetivo.
30. Método para o tratamento de uma doença,CARACTERIZADO pelo fato de que consiste na administração docomposto, de um sal ou de um hidrato seu de acordo com asreivindicações 1 a 26.
31. Método para o tratamento de uma infecção,CARACTERIZADO pelo fato de que consiste na administração docomposto, de um sal ou de um hidrato seu de acordo com asreivindicações 1 a 26.
32. Uso do composto ou de um sal ou de um hidratoseu, de acordo com as reivindicações 1 a 26, CARACTERIZADOpelo fato de que é para a produção de um medicamento.
33. Uso do composto, de um sal ou de um hidratoseu, de acordo com as reivindicações 1 a 26, CARACTERIZADOpelo fato de que é para a produção de um agente antibacteri-ano.
34. Uso do composto ou de um sal ou de um hidratoseu, de acordo com as reivindicações 1 a 26, CARACTERIZADOpelo fato de que é para a produção de um agente terapêuticopara uma infecção.
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