JPH06228138A - ピリドシンノリン化合物またはその塩及びこれを含有する抗菌剤 - Google Patents
ピリドシンノリン化合物またはその塩及びこれを含有する抗菌剤Info
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- JPH06228138A JPH06228138A JP5040481A JP4048193A JPH06228138A JP H06228138 A JPH06228138 A JP H06228138A JP 5040481 A JP5040481 A JP 5040481A JP 4048193 A JP4048193 A JP 4048193A JP H06228138 A JPH06228138 A JP H06228138A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 次の一般式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ｒ は水素原子またはカルボキシ保護基、Ｗ
は水素原子または低級アルキル基、Ｘ は水素原子また
はハロゲン原子、Ｙ はハロゲン原子、アミノ基、保護
されたアミノ基、シクロ低級アルキルアミノ基、モノも
しくはジ低級アルキルアミノ基または置換基を有してい
てもよい環状アミノ基、Ｚは水素原子、ハロゲン原子、
ニトロ基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、
保護されていてもよいヒドロキシ基、アミノ基または保
護されたアミノ基、および、ＡとＢのいずれか一方はメ
チレン基で他方はカルボニル基をそれぞれ意味する。但
し、Ｙがハロゲン原子で、かつ、Ｚが水素原子であると
きはＡがカルボニル基でＢがメチレン基である。）で表
わされるピリドシンノリン化合物またはその塩。 【効果】上記の化合物は優れた抗菌作用と経口吸収性を
有する。
は水素原子または低級アルキル基、Ｘ は水素原子また
はハロゲン原子、Ｙ はハロゲン原子、アミノ基、保護
されたアミノ基、シクロ低級アルキルアミノ基、モノも
しくはジ低級アルキルアミノ基または置換基を有してい
てもよい環状アミノ基、Ｚは水素原子、ハロゲン原子、
ニトロ基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、
保護されていてもよいヒドロキシ基、アミノ基または保
護されたアミノ基、および、ＡとＢのいずれか一方はメ
チレン基で他方はカルボニル基をそれぞれ意味する。但
し、Ｙがハロゲン原子で、かつ、Ｚが水素原子であると
きはＡがカルボニル基でＢがメチレン基である。）で表
わされるピリドシンノリン化合物またはその塩。 【効果】上記の化合物は優れた抗菌作用と経口吸収性を
有する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、優れた抗菌作用と経
口吸収性を有する、新規な合成抗菌剤に関するものであ
る。
口吸収性を有する、新規な合成抗菌剤に関するものであ
る。
【０００２】
【従来の技術】ニューキノロン系合成抗菌剤としては、
ピリドン骨格、ナフチリジン骨格、ピリドオキサジン骨
格を有する化合物などが知られている。
ピリドン骨格、ナフチリジン骨格、ピリドオキサジン骨
格を有する化合物などが知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の化合物は、抗菌力、吸収性、安定性、副作用等の点で
まだ充分満足できるものではなく、また耐性菌の問題も
あることから、新たな化合物の創製が望まれていた。
の化合物は、抗菌力、吸収性、安定性、副作用等の点で
まだ充分満足できるものではなく、また耐性菌の問題も
あることから、新たな化合物の創製が望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、優れた合
成抗菌剤を提供すべく、鋭意研究を行った結果、下記一
般式（Ｉ）で表される全く新規なピリドシンノリン骨格
を有する化合物およびその塩が優れた抗菌作用を示し、
合成抗菌剤として有用であることを見い出し、本発明を
完成した。
成抗菌剤を提供すべく、鋭意研究を行った結果、下記一
般式（Ｉ）で表される全く新規なピリドシンノリン骨格
を有する化合物およびその塩が優れた抗菌作用を示し、
合成抗菌剤として有用であることを見い出し、本発明を
完成した。
【０００５】すなわち、本発明は次の一般式（Ｉ）
【化２】
【０００６】（式中、Ｒ は水素原子またはカルボキシ
保護基、Ｗ は水素原子または低級アルキル基、Ｘ は
水素原子またはハロゲン原子、Ｙ はハロゲン原子、ア
ミノ基、保護されたアミノ基、シクロ低級アルキルアミ
ノ基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ基または置換
基を有していてもよい環状アミノ基、Ｚは水素原子、ハ
ロゲン原子、ニトロ基、置換基を有していてもよい低級
アルキル基、保護されていてもよいヒドロキシ基、アミ
ノ基または保護されたアミノ基、および、ＡとＢのいず
れか一方はメチレン基で他方はカルボニル基をそれぞれ
意味する。但し、Ｙがハロゲン原子で、かつ、Ｚが水素
原子であるときはＡがカルボニル基でＢがメチレン基で
ある。）で表わされるピリドシンノリン化合物またはそ
の塩及びこれを有効成分として含有する合成抗菌剤に関
するものである。
保護基、Ｗ は水素原子または低級アルキル基、Ｘ は
水素原子またはハロゲン原子、Ｙ はハロゲン原子、ア
ミノ基、保護されたアミノ基、シクロ低級アルキルアミ
ノ基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ基または置換
基を有していてもよい環状アミノ基、Ｚは水素原子、ハ
ロゲン原子、ニトロ基、置換基を有していてもよい低級
アルキル基、保護されていてもよいヒドロキシ基、アミ
ノ基または保護されたアミノ基、および、ＡとＢのいず
れか一方はメチレン基で他方はカルボニル基をそれぞれ
意味する。但し、Ｙがハロゲン原子で、かつ、Ｚが水素
原子であるときはＡがカルボニル基でＢがメチレン基で
ある。）で表わされるピリドシンノリン化合物またはそ
の塩及びこれを有効成分として含有する合成抗菌剤に関
するものである。
【０００７】この明細書の以上および以下の記載におい
て、この発明の範囲に包含される化合物の種々の定義、
置換基の好適な例および説明を以下に説明する。「低
級」とは、該置換基が直鎖又は分岐鎖状の基であるとき
には、炭素数 1〜７、好ましくは 1〜４の基を意味し、
環状の基であるときは、炭素数３〜７の基を意味する。
て、この発明の範囲に包含される化合物の種々の定義、
置換基の好適な例および説明を以下に説明する。「低
級」とは、該置換基が直鎖又は分岐鎖状の基であるとき
には、炭素数 1〜７、好ましくは 1〜４の基を意味し、
環状の基であるときは、炭素数３〜７の基を意味する。
【０００８】「カルボキシ保護基」とは、カルボン酸エ
ステルのエステル残基を指し、比較的容易に開裂して、
対応する遊離カルボキシ基を生じる任意のものを意味す
る。その具体例としては、例えば低級アルキル基（例え
ば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、第三級ブチ
ル基など）、低級アルケニル基（例えば、ビニール基、
アリル基など）、アラルキル基（例えば、ベンジル基、
ベンズヒドリル基など）あるいはアリ−ル基（例えば、
フェニル基など）等の加溶媒分解や還元等の緩和な条件
で処理することにより脱離するもの；あるいは、低級ア
ルカノイルオキシ低級アルキル基（例えば、アセトキシ
メチル基、ピバロイルオキシメチル基など）、低級アル
コキシカルボニルオキシ低級アルキル基（例えば、メト
キシカルボニルオキシメチル基、１−エトキシカルボニ
ルオキシエチル基など）、低級アルコキシメチル基（例
えば、メトキシメチル基など）、ラクトニル基（例え
ば、フタリジル基など）、ジ低級アルキルアミノ低級ア
ルキル基（例えば、２−ジメチルアミノエチル基な
ど）、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−
ル−４−イル）メチル基等の生体内で容易に脱離するも
のなどが挙げられる。
ステルのエステル残基を指し、比較的容易に開裂して、
対応する遊離カルボキシ基を生じる任意のものを意味す
る。その具体例としては、例えば低級アルキル基（例え
ば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、第三級ブチ
ル基など）、低級アルケニル基（例えば、ビニール基、
アリル基など）、アラルキル基（例えば、ベンジル基、
ベンズヒドリル基など）あるいはアリ−ル基（例えば、
フェニル基など）等の加溶媒分解や還元等の緩和な条件
で処理することにより脱離するもの；あるいは、低級ア
ルカノイルオキシ低級アルキル基（例えば、アセトキシ
メチル基、ピバロイルオキシメチル基など）、低級アル
コキシカルボニルオキシ低級アルキル基（例えば、メト
キシカルボニルオキシメチル基、１−エトキシカルボニ
ルオキシエチル基など）、低級アルコキシメチル基（例
えば、メトキシメチル基など）、ラクトニル基（例え
ば、フタリジル基など）、ジ低級アルキルアミノ低級ア
ルキル基（例えば、２−ジメチルアミノエチル基な
ど）、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−
ル−４−イル）メチル基等の生体内で容易に脱離するも
のなどが挙げられる。
【０００９】「低級アルキル基」としては、例えばメチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、第
三級ブチル基、第三級ペンチル基、ヘキシル基などが挙
げられる。
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、第
三級ブチル基、第三級ペンチル基、ヘキシル基などが挙
げられる。
【００１０】「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、
塩素原子、臭素原子および沃素原子が挙げられ、このう
ちフッ素原子および塩素原子が好ましい。
塩素原子、臭素原子および沃素原子が挙げられ、このう
ちフッ素原子および塩素原子が好ましい。
【００１１】「保護されたアミノ基」における好適なア
ミノ基の「保護基」としては、ペプチド化学などで慣用
のアミノ保護基であれば特に限定されないが、後述する
ようなアシル基の他、例えばベンジリデン、ヒドロキシ
ベンジリデン等の置換されていてもよいアル（低級）ア
ルキリデン基、例えばベンジル、１−フェニルエチル、
ベンズヒドリル、トリチル等のモノ（またはジまたはト
リ）フェニル（低級）アルキル基のようなアル（低級）
アルキル基、上記したような低級アルキル基等が挙げら
れる。さらに好適な保護されたアミノ基の具体例とし
て、アセチルアミノ基、クロロアセチルアミノ基、ベン
ゾイルアミノ基、ベンジルアミノ基、メチルアミノ基な
どが挙げられる。
ミノ基の「保護基」としては、ペプチド化学などで慣用
のアミノ保護基であれば特に限定されないが、後述する
ようなアシル基の他、例えばベンジリデン、ヒドロキシ
ベンジリデン等の置換されていてもよいアル（低級）ア
ルキリデン基、例えばベンジル、１−フェニルエチル、
ベンズヒドリル、トリチル等のモノ（またはジまたはト
リ）フェニル（低級）アルキル基のようなアル（低級）
アルキル基、上記したような低級アルキル基等が挙げら
れる。さらに好適な保護されたアミノ基の具体例とし
て、アセチルアミノ基、クロロアセチルアミノ基、ベン
ゾイルアミノ基、ベンジルアミノ基、メチルアミノ基な
どが挙げられる。
【００１２】「シクロ低級アルキルアミノ基」は、アミ
ノ基に例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル等のシクロ（低級）アルキル基
が１または２個置換した基であり、その好適な例とし
て、シクロプロピルアミノ基、シクロペンチルアミノ基
などが挙げられる。
ノ基に例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル等のシクロ（低級）アルキル基
が１または２個置換した基であり、その好適な例とし
て、シクロプロピルアミノ基、シクロペンチルアミノ基
などが挙げられる。
【００１３】「モノもしくはジ低級アルキルアミノ基」
は、アミノ基に例えばメチル基、エチル基、イソプロピ
ル基、第三級ブチル基、第三級ペンチル基などの低級ア
ルキル基が１または２個置換した基であり、その好適な
例として、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチル
アミノ基などが挙げられる。
は、アミノ基に例えばメチル基、エチル基、イソプロピ
ル基、第三級ブチル基、第三級ペンチル基などの低級ア
ルキル基が１または２個置換した基であり、その好適な
例として、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチル
アミノ基などが挙げられる。
【００１４】「置換基を有していてもよい低級アルキル
基」は、上記のような低級アルキル基の任意の炭素原子
に、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、例えばメトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシのような低級アル
コキシ基などが１〜２個置換した基である。さらに好適
な置換基を有する低級アルキル基の具体例として、ヒド
ロキシメチル基、２ーヒドロキシエチル基、クロロメチ
ル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２、
２ージフルオロエチル基、メトキシメチル基などが挙げ
られる。
基」は、上記のような低級アルキル基の任意の炭素原子
に、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、例えばメトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシのような低級アル
コキシ基などが１〜２個置換した基である。さらに好適
な置換基を有する低級アルキル基の具体例として、ヒド
ロキシメチル基、２ーヒドロキシエチル基、クロロメチ
ル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２、
２ージフルオロエチル基、メトキシメチル基などが挙げ
られる。
【００１５】「保護されていてもよいヒドロキシ基」に
おけるヒドロキシ基の好適な「保護基」としては、化学
の分野で汎用の保護基であれば特に限定されないが、例
えば、後に記載するようなアシル基の他、アラルキル
基、低級アルキル基などが挙げられる。さらに好適な保
護されたヒドロキシ基の具体例として、ホルミルオキシ
基、アセトキシ基、ベンジルオキシ基、メチルオキシ基
などが挙げられる。
おけるヒドロキシ基の好適な「保護基」としては、化学
の分野で汎用の保護基であれば特に限定されないが、例
えば、後に記載するようなアシル基の他、アラルキル
基、低級アルキル基などが挙げられる。さらに好適な保
護されたヒドロキシ基の具体例として、ホルミルオキシ
基、アセトキシ基、ベンジルオキシ基、メチルオキシ基
などが挙げられる。
【００１６】「環状アミノ基」は、ヘテロ原子として窒
素原子を１個以上有する芳香環式または脂環式基であっ
て、該窒素原子がピリドシンノリン骨格と結合するもの
であれば特に限定されず、飽和または不飽和の、単環式
または縮合多環式のいずれであってもよく、また、当該
環内に更に一または二以上の窒素原子、酸素原子、硫黄
原子等のヘテロ原子を含んでいてもよい。さらに、この
環状アミノ基はスピロ環式であっても橋かけ環式であっ
てもよい。この環状アミノ基の構成原子数は特に限定さ
れないが、例えば単環式の場合は３〜８員環であり、二
環式の場合は７〜１１員環である。
素原子を１個以上有する芳香環式または脂環式基であっ
て、該窒素原子がピリドシンノリン骨格と結合するもの
であれば特に限定されず、飽和または不飽和の、単環式
または縮合多環式のいずれであってもよく、また、当該
環内に更に一または二以上の窒素原子、酸素原子、硫黄
原子等のヘテロ原子を含んでいてもよい。さらに、この
環状アミノ基はスピロ環式であっても橋かけ環式であっ
てもよい。この環状アミノ基の構成原子数は特に限定さ
れないが、例えば単環式の場合は３〜８員環であり、二
環式の場合は７〜１１員環である。
【００１７】かかる環状アミノ基の例としては、１−ア
ゼチジニル基、ピロリジノ基、２−ピロリン−１−イル
基、１−ピロリル基、ピペリジノ基、１，４−ジヒドロ
ピリジン−１−イル基、１，２，５，６−テトラヒドロ
ピリジン−１−イル基、ホモピペリジノ基などのヘテロ
原子として窒素原子を１個含有する飽和または不飽和の
複素単環式基、１−イミダゾリジニル基、１−イミダゾ
リル基、１−ピラゾリル基、１−トリアゾリル基、１−
テトラゾリル基、１−ピペラジニル基、１−ホモピペラ
ジニル基、１，２−ジヒドロピリダジン−１−イル基、
１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基、パーヒドロ
ピリミジン−１−イル基、１，４−ジアザシクロヘプタ
ン−１−イル基、などのヘテロ原子として窒素原子を２
個以上含有する飽和または不飽和の複素単環式基、オキ
サゾリジン−３−イル基、２，３−ジヒドロイソオキサ
ゾール−２−イル基、モルホリノ基などのヘテロ原子と
して窒素原子１〜３個と酸素原子１〜２個を含有する飽
和または不飽和の複素単環式基、チアゾリジン−３−イ
ル基、イソチアゾリン−２−イル基、チオモルホリノ基
などのヘテロ原子として窒素原子１〜３個と硫黄原子１
〜２個を含有する飽和または不飽和の複素単環式基、イ
ンドール−１−イル基、１，２−ジヒドロベンズイミダ
ゾール−１−イル基、パーヒドロピロロ［１，２−ａ］
ピラジン−２−イル基などの縮合複素環式基、２−アザ
スピロ［４，５］デカン−２−イル基などのスピロ複素
環式基、７−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタン−７
−イル基などの橋かけヘテロ環式基等が含まれる。
ゼチジニル基、ピロリジノ基、２−ピロリン−１−イル
基、１−ピロリル基、ピペリジノ基、１，４−ジヒドロ
ピリジン−１−イル基、１，２，５，６−テトラヒドロ
ピリジン−１−イル基、ホモピペリジノ基などのヘテロ
原子として窒素原子を１個含有する飽和または不飽和の
複素単環式基、１−イミダゾリジニル基、１−イミダゾ
リル基、１−ピラゾリル基、１−トリアゾリル基、１−
テトラゾリル基、１−ピペラジニル基、１−ホモピペラ
ジニル基、１，２−ジヒドロピリダジン−１−イル基、
１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基、パーヒドロ
ピリミジン−１−イル基、１，４−ジアザシクロヘプタ
ン−１−イル基、などのヘテロ原子として窒素原子を２
個以上含有する飽和または不飽和の複素単環式基、オキ
サゾリジン−３−イル基、２，３−ジヒドロイソオキサ
ゾール−２−イル基、モルホリノ基などのヘテロ原子と
して窒素原子１〜３個と酸素原子１〜２個を含有する飽
和または不飽和の複素単環式基、チアゾリジン−３−イ
ル基、イソチアゾリン−２−イル基、チオモルホリノ基
などのヘテロ原子として窒素原子１〜３個と硫黄原子１
〜２個を含有する飽和または不飽和の複素単環式基、イ
ンドール−１−イル基、１，２−ジヒドロベンズイミダ
ゾール−１−イル基、パーヒドロピロロ［１，２−ａ］
ピラジン−２−イル基などの縮合複素環式基、２−アザ
スピロ［４，５］デカン−２−イル基などのスピロ複素
環式基、７−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタン−７
−イル基などの橋かけヘテロ環式基等が含まれる。
【００１８】これらの環状アミノ基は適当な置換基を有
していてもよく、そのような置換基としては、例えば、
低級アルキル基、低級アルケニル基、アラルキル基、ア
リール基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、
ニトロ基、シアノ基、上記したような環状アミノ基、ア
ルコキシ基、アルコキシ低級アルキル基、ハロゲン原
子、ハロ低級アルキル基、アミノ基、保護されたアミノ
基、アミノ低級アルキル基、保護されたアミノ低級アル
キル基、シクロ低級アルキルアミノ基、（モノもしくは
ジ）低級アルキルアミノ基、アシル基、アシルオキシ
基、アシルオキシ低級アルキル基、カルボキシ基、カル
ボキシ低級アルキル基、アルコキシカルボニル低級アル
キル基、メルカプト基、低級アルキルチオ基などが挙げ
られる。
していてもよく、そのような置換基としては、例えば、
低級アルキル基、低級アルケニル基、アラルキル基、ア
リール基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、
ニトロ基、シアノ基、上記したような環状アミノ基、ア
ルコキシ基、アルコキシ低級アルキル基、ハロゲン原
子、ハロ低級アルキル基、アミノ基、保護されたアミノ
基、アミノ低級アルキル基、保護されたアミノ低級アル
キル基、シクロ低級アルキルアミノ基、（モノもしくは
ジ）低級アルキルアミノ基、アシル基、アシルオキシ
基、アシルオキシ低級アルキル基、カルボキシ基、カル
ボキシ低級アルキル基、アルコキシカルボニル低級アル
キル基、メルカプト基、低級アルキルチオ基などが挙げ
られる。
【００１９】これらの置換基の数は特に限定されない
が、好ましくは１〜４個であり、これらの置換分は同一
であっても異なっていてもよい。また、２個の同一もし
くは異なった置換基が環状アミノ基上の同一原子に置換
していてもよい。
が、好ましくは１〜４個であり、これらの置換分は同一
であっても異なっていてもよい。また、２個の同一もし
くは異なった置換基が環状アミノ基上の同一原子に置換
していてもよい。
【００２０】「低級アルケニル基」としては、例えばビ
ニル基、アリル基、イソプロペニル基などが挙げられ
る。「アラルキル基」としては、例えばベンジル基、１
−フェニルエチル基などが挙げられる。「アリール基」
としては、例えばフェニル基、ナフチル基などが挙げら
れる。
ニル基、アリル基、イソプロペニル基などが挙げられ
る。「アラルキル基」としては、例えばベンジル基、１
−フェニルエチル基などが挙げられる。「アリール基」
としては、例えばフェニル基、ナフチル基などが挙げら
れる。
【００２１】「アルコキシ基」としては、例えばメトキ
シ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基などの低級アルコ
キシ基などが挙げられる。
シ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基などの低級アルコ
キシ基などが挙げられる。
【００２２】「ヒドロキシ低級アルキル基、アルコキシ
低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、アミノ低級アル
キル基、保護されたアミノ低級アルキル基、アシルオキ
シ低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基およびア
ルコキシカルボニル低級アルキル基」は、前記のような
低級アルキル基の任意の炭素原子が、それぞれヒドロキ
シ基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、保護さ
れたアミノ基、後記するようなアシル基を持つアシルオ
キシ基、カルボキシ基、後記するようなアルコキシカル
ボニル基で置換されたものである。
低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、アミノ低級アル
キル基、保護されたアミノ低級アルキル基、アシルオキ
シ低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基およびア
ルコキシカルボニル低級アルキル基」は、前記のような
低級アルキル基の任意の炭素原子が、それぞれヒドロキ
シ基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、保護さ
れたアミノ基、後記するようなアシル基を持つアシルオ
キシ基、カルボキシ基、後記するようなアルコキシカル
ボニル基で置換されたものである。
【００２３】「アシル基」ならびに「アシルオキシ基お
よびアシルオキシ低級アルキル基」における「アシル
基」としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、ピバロイル、ヘキサノイル等の低級アルカノイル
基、例えばクロロアセチル、ブロモアセチル、ジクロロ
アセチル、トリフルオロアセチル等のモノ（もしくはジ
もしくはトリ）ハロ（低級）アルカノイル基、例えばメ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−ペンチルオキ
シカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等の低級アル
コキシカルボニル基、カルバモイル基、例えばベンゾイ
ル、トルオイル、ナフトイル等のアロイル基、例えばフ
ェニルアセチル、フェニルプロピオニル等のアル（低
級）アルカノイル基、例えばフェノキシカルボニル、ナ
フチルオキシカルボニル等のアリールオキシカルボニル
基、例えばフェノキシアセチル、フェノキシプロピオニ
ル等のアリールオキシ（低級）アルカノイル基、例えば
フェニルグリオキシロイル、ナフチルグリオキシロイル
等のアリールグリオキシロイル基、例えばベンジルオキ
シカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル等の置換されていてもよい
アル（低級）アルコキシカルボニル基、例えばグリシル
基、ロイシル基、バリル基、アラニル基、フェニルアラ
ニル基、アラニル−アラニル基等のようなアミノ酸残基
等が挙げられる。
よびアシルオキシ低級アルキル基」における「アシル
基」としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、ピバロイル、ヘキサノイル等の低級アルカノイル
基、例えばクロロアセチル、ブロモアセチル、ジクロロ
アセチル、トリフルオロアセチル等のモノ（もしくはジ
もしくはトリ）ハロ（低級）アルカノイル基、例えばメ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−ペンチルオキ
シカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等の低級アル
コキシカルボニル基、カルバモイル基、例えばベンゾイ
ル、トルオイル、ナフトイル等のアロイル基、例えばフ
ェニルアセチル、フェニルプロピオニル等のアル（低
級）アルカノイル基、例えばフェノキシカルボニル、ナ
フチルオキシカルボニル等のアリールオキシカルボニル
基、例えばフェノキシアセチル、フェノキシプロピオニ
ル等のアリールオキシ（低級）アルカノイル基、例えば
フェニルグリオキシロイル、ナフチルグリオキシロイル
等のアリールグリオキシロイル基、例えばベンジルオキ
シカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル等の置換されていてもよい
アル（低級）アルコキシカルボニル基、例えばグリシル
基、ロイシル基、バリル基、アラニル基、フェニルアラ
ニル基、アラニル−アラニル基等のようなアミノ酸残基
等が挙げられる。
【００２４】「アルコキシカルボニル基」としては、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−ペンチルオキ
シカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなどのような
低級アルコキシカルボニル基が挙げられる。
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−ペンチルオキ
シカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなどのような
低級アルコキシカルボニル基が挙げられる。
【００２５】「低級アルキルチオ基」は、メルカプト基
に前記のような低級アルキル基が置換したもので、例え
ばメチルチオ基、エチルチオ基、イソプロピルチオ基な
どが挙げられる。
に前記のような低級アルキル基が置換したもので、例え
ばメチルチオ基、エチルチオ基、イソプロピルチオ基な
どが挙げられる。
【００２６】「置換基を有していてもよい環状アミノ
基」のさらに好適な具体例を挙げると、ピロリジノ基、
３−ヒドロキシピロリジノ基、３−メチルピロリジノ
基、３−アミノピロリジノ基、３−アミノメチルピロリ
ジノ基、３−（１−アミノエチル）ピロリジノ基、３−
（１−アミノエチル）−４−メチルピロリジノ基、３，
４−ジヒドロキシピロリジノ基、３−アミノ−４−メト
キシピロリジノ基、３−アミノ−４−メチルピロリジノ
基、３−アリル−４−シアノピロリジノ基、３−ベンジ
ル−４，５−ジクロロピロリジノ基、４−メチルピペラ
ジン−１−イル基、３−アミノ−３−メチルピロリジノ
基、３−（アラニルアミノ）−４−メチルピロリジノ
基、ピペラジン−１−イル基、３，５−ジメチルピペラ
ジン−１−イル基、３−フルオロメチルピペラジン−１
−イル基などが挙げられる。
基」のさらに好適な具体例を挙げると、ピロリジノ基、
３−ヒドロキシピロリジノ基、３−メチルピロリジノ
基、３−アミノピロリジノ基、３−アミノメチルピロリ
ジノ基、３−（１−アミノエチル）ピロリジノ基、３−
（１−アミノエチル）−４−メチルピロリジノ基、３，
４−ジヒドロキシピロリジノ基、３−アミノ−４−メト
キシピロリジノ基、３−アミノ−４−メチルピロリジノ
基、３−アリル−４−シアノピロリジノ基、３−ベンジ
ル−４，５−ジクロロピロリジノ基、４−メチルピペラ
ジン−１−イル基、３−アミノ−３−メチルピロリジノ
基、３−（アラニルアミノ）−４−メチルピロリジノ
基、ピペラジン−１−イル基、３，５−ジメチルピペラ
ジン−１−イル基、３−フルオロメチルピペラジン−１
−イル基などが挙げられる。
【００２７】「ＡとＢのいずれか一方はメチレン基で他
方はカルボニル基であるという定義は、ＡとＢとで式−
ＣＨ2 ＣＯ−もしくは式−ＣＯＣＨ2 −を形成すること
を意味する。本発明のピリドシンノリン化合物（Ｉ）の
好適な「塩」としては、酸付加塩または塩基付加塩が挙
げられ、さらに、塩には、ホウ素化合物とのキレート塩
を形成したものも含まれる。
方はカルボニル基であるという定義は、ＡとＢとで式−
ＣＨ2 ＣＯ−もしくは式−ＣＯＣＨ2 −を形成すること
を意味する。本発明のピリドシンノリン化合物（Ｉ）の
好適な「塩」としては、酸付加塩または塩基付加塩が挙
げられ、さらに、塩には、ホウ素化合物とのキレート塩
を形成したものも含まれる。
【００２８】酸付加塩としては、例えば（イ）塩酸、硫
酸などの鉱酸との塩、（ロ）ギ酸、酢酸、クエン酸、ト
リクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、マレイ
ン酸などの有機カルボン酸との塩、（ハ）メタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、
メシチレンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などのス
ルホン酸との塩が挙げられる。
酸などの鉱酸との塩、（ロ）ギ酸、酢酸、クエン酸、ト
リクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、マレイ
ン酸などの有機カルボン酸との塩、（ハ）メタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、
メシチレンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などのス
ルホン酸との塩が挙げられる。
【００２９】また、塩基付加塩としては、例えば、
（イ）ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との
塩、（ロ）カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土
類金属との塩、（ハ）アンモニウム塩、（ニ）トリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリ
ジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘ
キシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベ
ンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、
Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有
機塩基との塩を挙げることができる。
（イ）ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との
塩、（ロ）カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土
類金属との塩、（ハ）アンモニウム塩、（ニ）トリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリ
ジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘ
キシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベ
ンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、
Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有
機塩基との塩を挙げることができる。
【００３０】また、ホウ素化合物としては、フッ化ホウ
素などのハロゲン化ホウ素、アセトキシホウ素などの低
級アシルオキシホウ素が挙げられる。
素などのハロゲン化ホウ素、アセトキシホウ素などの低
級アシルオキシホウ素が挙げられる。
【００３１】また、本発明のピリドシンノリン化合物
（Ｉ）は、ときとして水和物や溶媒和物として存在する
ことも有り得、本発明は、そのすべての結晶型、水和物
および溶媒和物にも及ぶものである。
（Ｉ）は、ときとして水和物や溶媒和物として存在する
ことも有り得、本発明は、そのすべての結晶型、水和物
および溶媒和物にも及ぶものである。
【００３２】本発明のピリドシンノリン化合物（Ｉ）
は、光学活性体や立体異性体（シス型、トランス型）な
どとして存在しうる場合があり、これらの異性体も本発
明の化合物（Ｉ）に包含される。
は、光学活性体や立体異性体（シス型、トランス型）な
どとして存在しうる場合があり、これらの異性体も本発
明の化合物（Ｉ）に包含される。
【００３３】この発明のピリドシンノリン化合物（Ｉ）
のいくつかの製造法を以下に説明する。 製造法１（保護基の脱離反応）
のいくつかの製造法を以下に説明する。 製造法１（保護基の脱離反応）
【００３４】
【化３】
【００３５】（式中、Ｒ1 はカルボキシ保護基、Ａ，
Ｂ，Ｗ，Ｘ，Ｙ、Ｚは前記と同じ意味を表す）カルボキ
シ保護基の好適な例は、Ｒについて説明したものと同様
なものが挙げられる。化合物（Ｉｂ）またはその塩は、
化合物（Ｉａ）またはその塩を保護基の脱離反応に付す
ることにより製造することができる。化合物（Ｉａ）お
よび（Ｉｂ）の好適な塩は化合物（Ｉ）について例示し
たものを参照すればよい。この反応は、保護基の種類に
より慣用の方法を適宜採用して行うことができるが、例
えば、加溶媒分解、還元等のような常法に従って行われ
る。この反応では出発物質（Ｉａ）の置換基Ｙの中に保
護基が存在する場合は、その保護基も同時に脱離する場
合もあるが、この場合も本発明に含まれる。
Ｂ，Ｗ，Ｘ，Ｙ、Ｚは前記と同じ意味を表す）カルボキ
シ保護基の好適な例は、Ｒについて説明したものと同様
なものが挙げられる。化合物（Ｉｂ）またはその塩は、
化合物（Ｉａ）またはその塩を保護基の脱離反応に付す
ることにより製造することができる。化合物（Ｉａ）お
よび（Ｉｂ）の好適な塩は化合物（Ｉ）について例示し
たものを参照すればよい。この反応は、保護基の種類に
より慣用の方法を適宜採用して行うことができるが、例
えば、加溶媒分解、還元等のような常法に従って行われ
る。この反応では出発物質（Ｉａ）の置換基Ｙの中に保
護基が存在する場合は、その保護基も同時に脱離する場
合もあるが、この場合も本発明に含まれる。
【００３６】加溶媒分解反応は、塩基または酸（ルイス
酸も含む）の存在下に行うのが好ましい。好適な塩基と
しては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金
属、例えばマグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類
金属またはそれらの水酸化物または炭酸塩または炭酸水
素塩、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン等の
トリアルキルアミン、ピコリン、１，５−ジアザビシク
ロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビシ
クロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ
［５，４，０］ウンデセ−７−エン等のような無機塩基
および有機塩基が挙げられる。
酸も含む）の存在下に行うのが好ましい。好適な塩基と
しては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金
属、例えばマグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類
金属またはそれらの水酸化物または炭酸塩または炭酸水
素塩、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン等の
トリアルキルアミン、ピコリン、１，５−ジアザビシク
ロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビシ
クロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ
［５，４，０］ウンデセ−７−エン等のような無機塩基
および有機塩基が挙げられる。
【００３７】好適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、氷
酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢
酸等の有機酸および例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
塩化水素、臭化水素等の無機酸が挙げられる。例えばト
リクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等のトリハロ酢酸等の
ようなルイス酸を使用する脱離は、例えばアニソ−ル、
フェノ−ル等の陽イオン捕捉剤の存在下に行うのが好ま
しい。反応は通常、水、例えばメタノ−ル、エタノ−ル
等のアルコ−ル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中またはそ
れらの混合物中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさな
い溶媒であればその他いかなる溶媒でも反応を行うこと
ができる。液状の塩基または酸も溶媒として使用するこ
とができる。反応温度は特に限定されないが、通常は冷
却下ないし加熱下に反応が行われる。
酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢
酸等の有機酸および例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
塩化水素、臭化水素等の無機酸が挙げられる。例えばト
リクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等のトリハロ酢酸等の
ようなルイス酸を使用する脱離は、例えばアニソ−ル、
フェノ−ル等の陽イオン捕捉剤の存在下に行うのが好ま
しい。反応は通常、水、例えばメタノ−ル、エタノ−ル
等のアルコ−ル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中またはそ
れらの混合物中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさな
い溶媒であればその他いかなる溶媒でも反応を行うこと
ができる。液状の塩基または酸も溶媒として使用するこ
とができる。反応温度は特に限定されないが、通常は冷
却下ないし加熱下に反応が行われる。
【００３８】この反応に適用されうる還元法として化学
的還元法および接触還元法が挙げられる。還元に使用さ
れる還元剤は、化学的還元剤としては例えばスズ、亜
鉛、鉄等の金属または例えば塩化クロム、酢酸クロム等
の金属化合物と、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ト
リフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化
水素酸等の有機酸または無機酸との組合せ、水素化リチ
ウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホ
ウ素ナトリウムとトリフルオロ酢酸またはピリジンとの
組合わせ、ボラン−メチルスルフィド錯体、接触還元の
触媒としては例えば白金板、白金海綿、白金黒、コロイ
ド白金、酸化白金、白金線等の白金触媒、例えばパラジ
ウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム
−炭素、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウ
ム、パラジウム−炭酸バリウム等のパラジウム触媒、例
えば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネ−ニッケル等の
ニッケル触媒、例えば還元コバルト、ラネ−コバルト等
のコバルト触媒、例えば還元鉄、ラネ−鉄等の鉄触媒、
例えば環元銅、ラネ−銅、ウルマン銅等の銅触媒等のよ
うな常用のものが挙げられる。反応は通常、水、例えば
メタノ−ル、エタノ−ル等のアルコ−ル、塩化メチレ
ン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドのような溶媒中またはそれらの混合物中で行われる
が、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他いか
なる溶媒でも反応を行うことができる。液状の塩基また
は酸も溶媒として使用することができる。反応温度は特
に限定されないが、通常は冷却下ないし加熱下に反応が
行われる。
的還元法および接触還元法が挙げられる。還元に使用さ
れる還元剤は、化学的還元剤としては例えばスズ、亜
鉛、鉄等の金属または例えば塩化クロム、酢酸クロム等
の金属化合物と、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ト
リフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化
水素酸等の有機酸または無機酸との組合せ、水素化リチ
ウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホ
ウ素ナトリウムとトリフルオロ酢酸またはピリジンとの
組合わせ、ボラン−メチルスルフィド錯体、接触還元の
触媒としては例えば白金板、白金海綿、白金黒、コロイ
ド白金、酸化白金、白金線等の白金触媒、例えばパラジ
ウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム
−炭素、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウ
ム、パラジウム−炭酸バリウム等のパラジウム触媒、例
えば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネ−ニッケル等の
ニッケル触媒、例えば還元コバルト、ラネ−コバルト等
のコバルト触媒、例えば還元鉄、ラネ−鉄等の鉄触媒、
例えば環元銅、ラネ−銅、ウルマン銅等の銅触媒等のよ
うな常用のものが挙げられる。反応は通常、水、例えば
メタノ−ル、エタノ−ル等のアルコ−ル、塩化メチレ
ン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドのような溶媒中またはそれらの混合物中で行われる
が、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他いか
なる溶媒でも反応を行うことができる。液状の塩基また
は酸も溶媒として使用することができる。反応温度は特
に限定されないが、通常は冷却下ないし加熱下に反応が
行われる。
【００３９】製造法２（閉環反応）
【００４０】
【化４】
【００４１】（式中、Ｙ1 は保護されたアミノ基、シク
ロ低級アルキルアミノ基、モノもしくはジ低級アルキル
アミノ基または置換基を有していてもよい環状アミノ
基、Ｅは脱離基、Ｒ1 はカルボキシ保護基、Ｒ、Ｗ，
Ｘ、Ｚは前記と同じ意味を表す）「脱離基」としては、
ハロゲン原子や、例えばメタンスルホニルオキシやベン
ゼンスルホニルオキシのような低級アルカンスルホニル
オキシ基などが挙げられる。化合物（Ｉｃ）またはその
塩は、化合物（ＩＩ）またはその塩を環化反応に付する
ことにより製造することができる。化合物（Ｉｃ）およ
び（ＩＩ）の好適な塩は化合物（Ｉ）について例示した
ものを参照すればよい。
ロ低級アルキルアミノ基、モノもしくはジ低級アルキル
アミノ基または置換基を有していてもよい環状アミノ
基、Ｅは脱離基、Ｒ1 はカルボキシ保護基、Ｒ、Ｗ，
Ｘ、Ｚは前記と同じ意味を表す）「脱離基」としては、
ハロゲン原子や、例えばメタンスルホニルオキシやベン
ゼンスルホニルオキシのような低級アルカンスルホニル
オキシ基などが挙げられる。化合物（Ｉｃ）またはその
塩は、化合物（ＩＩ）またはその塩を環化反応に付する
ことにより製造することができる。化合物（Ｉｃ）およ
び（ＩＩ）の好適な塩は化合物（Ｉ）について例示した
ものを参照すればよい。
【００４２】この環化反応は脱ハロゲン化水素反応のよ
うな常法にしたがって行われる。反応は塩基の存在下に
行うことが好ましい。好適な塩基としては、例えばナト
リウム、カリウム等のアルカリ金属、例えばマグネシウ
ム、カルシウム等のアルカリ土類金属、例えばセシウム
などの金属類などの水素化物、水酸化物、炭酸塩または
炭酸水素塩、例えばカリウム第三級ブトキシド等のアル
カリ金属アルコキシド、フッ化カリウム等、例えばトリ
メチルアミン、トリエチルアミン等のトリアルキルアミ
ン、ピコリン、２，６−ルチジン、１，５−ジアザビシ
クロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビ
シクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシク
ロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン等のような無機塩
基および有機塩基が挙げられる。またこの反応は触媒例
えばヨウ化第一銅、塩化第一または第二銅等の銅塩の存
在下に行うこともできる。
うな常法にしたがって行われる。反応は塩基の存在下に
行うことが好ましい。好適な塩基としては、例えばナト
リウム、カリウム等のアルカリ金属、例えばマグネシウ
ム、カルシウム等のアルカリ土類金属、例えばセシウム
などの金属類などの水素化物、水酸化物、炭酸塩または
炭酸水素塩、例えばカリウム第三級ブトキシド等のアル
カリ金属アルコキシド、フッ化カリウム等、例えばトリ
メチルアミン、トリエチルアミン等のトリアルキルアミ
ン、ピコリン、２，６−ルチジン、１，５−ジアザビシ
クロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビ
シクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシク
ロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン等のような無機塩
基および有機塩基が挙げられる。またこの反応は触媒例
えばヨウ化第一銅、塩化第一または第二銅等の銅塩の存
在下に行うこともできる。
【００４３】反応は通常、水、例えばメタノ−ル、エタ
ノ−ル等のアルコ−ル、塩化メチレン、テトラヒドロフ
ラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシドのような溶媒中またはこれらの混合物中で行われ
るが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他い
かなる溶媒でも反応を行うことができる。液状の塩基を
溶媒として使用することもできる。反応温度は特に限定
されないが、通常は加温ないし加熱下に反応が行われ
る。また、この反応では出発物質（ＩＩ）の置換基の中
に遊離のアミノ基などの官能基があり、この反応に悪影
響が予想される場合は、それらの官能基はあらかじめ保
護基で保護されていることが好ましい。
ノ−ル等のアルコ−ル、塩化メチレン、テトラヒドロフ
ラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシドのような溶媒中またはこれらの混合物中で行われ
るが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他い
かなる溶媒でも反応を行うことができる。液状の塩基を
溶媒として使用することもできる。反応温度は特に限定
されないが、通常は加温ないし加熱下に反応が行われ
る。また、この反応では出発物質（ＩＩ）の置換基の中
に遊離のアミノ基などの官能基があり、この反応に悪影
響が予想される場合は、それらの官能基はあらかじめ保
護基で保護されていることが好ましい。
【００４４】製造法３ （置換反応）
【００４５】
【化５】
【００４６】（式中、Ｙ2 はアミノ基、保護されたアミ
ノ基、シクロ低級アルキルアミノ基、モノもしくはジ低
級アルキルアミノ基または置換基を有していてもよい環
状アミノ基、Ｅは脱離基、Ｒ、Ｗ，Ｘ、Ｚは前記と同じ
意味を表す）脱離基の好適な例は、製造法２で説明した
ものと同様なものが挙げられる。化合物（Ｉｄ）または
その塩は、化合物（ＩＩＩ）またはその塩と化合物（Ｉ
Ｖ）またはその塩とを反応させることにより製造するこ
とができる。化合物（Ｉｄ）、（ＩＩＩ）および（Ｉ
Ｖ）の好適な塩は化合物（Ｉ）について例示したものを
参照すればよい。この反応は慣用の脱ハロゲン化水素反
応もしくはそれと同様の反応に従って行われる。この反
応は所望により塩基の存在下で行われる。好適な塩基と
しては、上記製造法２に記載したものと同様なものが挙
げられる。
ノ基、シクロ低級アルキルアミノ基、モノもしくはジ低
級アルキルアミノ基または置換基を有していてもよい環
状アミノ基、Ｅは脱離基、Ｒ、Ｗ，Ｘ、Ｚは前記と同じ
意味を表す）脱離基の好適な例は、製造法２で説明した
ものと同様なものが挙げられる。化合物（Ｉｄ）または
その塩は、化合物（ＩＩＩ）またはその塩と化合物（Ｉ
Ｖ）またはその塩とを反応させることにより製造するこ
とができる。化合物（Ｉｄ）、（ＩＩＩ）および（Ｉ
Ｖ）の好適な塩は化合物（Ｉ）について例示したものを
参照すればよい。この反応は慣用の脱ハロゲン化水素反
応もしくはそれと同様の反応に従って行われる。この反
応は所望により塩基の存在下で行われる。好適な塩基と
しては、上記製造法２に記載したものと同様なものが挙
げられる。
【００４７】反応は通常、アセトニトリル、テトラヒド
ロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシドあるいはＮ−メチルピロリドンのような不活
性な溶媒中またはそれらの混合物中で行われるが、反応
に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他いかなる溶媒
でも反応を行うことができる。液状の塩基を溶媒として
使用することもできる。反応温度は特に限定されない
が、通常は室温ないし加温下に反応が行われる。
ロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシドあるいはＮ−メチルピロリドンのような不活
性な溶媒中またはそれらの混合物中で行われるが、反応
に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他いかなる溶媒
でも反応を行うことができる。液状の塩基を溶媒として
使用することもできる。反応温度は特に限定されない
が、通常は室温ないし加温下に反応が行われる。
【００４８】製造法４ （酸化的脱炭酸反応）
【００４９】
【化６】
【００５０】（式中、Ｙ3 はハロゲン原子、Ｒ、Ｗ、
Ｘ、Ｚは前記と同じ意味を表す）化合物（Ｉｅ）または
その塩は、化合物（Ｖ）またはその塩を酸化的な脱炭酸
反応に付すことにより製造することができる。化合物
（Ｉｅ）の好適な塩は化合物（Ｉ）について例示したも
のを参照すればよい。化合物（Ｖ）の好適な塩は化合物
（Ｉ）について例示したもののうち、塩基付加塩が挙げ
られる。この酸化的な脱炭酸反応は、例えば、化合物
（Ｖ）またはその塩を、ピリジンＮオキシド化合物また
はその塩と無水酢酸中で反応させることにより行われ
る。この反応は通常、ベンゼン、トルエン、キシレンな
どの芳香族系溶媒その他、この反応に悪影響を及ぼさな
い慣用の溶媒中で行われる。反応温度は特に限定されな
いが、通常は加温ないし加熱下に反応が行われる。
Ｘ、Ｚは前記と同じ意味を表す）化合物（Ｉｅ）または
その塩は、化合物（Ｖ）またはその塩を酸化的な脱炭酸
反応に付すことにより製造することができる。化合物
（Ｉｅ）の好適な塩は化合物（Ｉ）について例示したも
のを参照すればよい。化合物（Ｖ）の好適な塩は化合物
（Ｉ）について例示したもののうち、塩基付加塩が挙げ
られる。この酸化的な脱炭酸反応は、例えば、化合物
（Ｖ）またはその塩を、ピリジンＮオキシド化合物また
はその塩と無水酢酸中で反応させることにより行われ
る。この反応は通常、ベンゼン、トルエン、キシレンな
どの芳香族系溶媒その他、この反応に悪影響を及ぼさな
い慣用の溶媒中で行われる。反応温度は特に限定されな
いが、通常は加温ないし加熱下に反応が行われる。
【００５１】これらの反応に使用する出発物質（Ｉ
Ｉ）、（ＩＩＩ）および（Ｖ）は、以下に記載の各工程
および製造例に記載の方法ならびにこれらと同様な方法
により製造できる。 工程Ａ（ジアゾ化）
Ｉ）、（ＩＩＩ）および（Ｖ）は、以下に記載の各工程
および製造例に記載の方法ならびにこれらと同様な方法
により製造できる。 工程Ａ（ジアゾ化）
【００５２】
【化７】
【００５３】（式中、Ｌは低級アルキル基、Ｑはハロゲ
ン原子、Ｗ2 はアミノ保護基、Ｅ，Ｒ，Ｗ，Ｘ，Ｚは前
記と同じ意味を表す。）化合物（Ｃ）またはその塩は化
合物（Ａ）またはその塩と化合物（Ｂ）またはその塩と
を適当な溶媒中で冷却下もしくは室温で反応させること
により製造することができる。化合物（Ａ）の好適な塩
は化合物（Ｉ）について例示したもののうち、塩基付加
塩が挙げられる。化合物（Ｂ）の好適な塩は化合物
（Ｉ）について例示したもののうち、酸付加塩を挙げる
ことができる。化合物（Ｃ）の好適な塩は化合物（Ｉ）
について例示したものと同様なものを挙げることができ
る。
ン原子、Ｗ2 はアミノ保護基、Ｅ，Ｒ，Ｗ，Ｘ，Ｚは前
記と同じ意味を表す。）化合物（Ｃ）またはその塩は化
合物（Ａ）またはその塩と化合物（Ｂ）またはその塩と
を適当な溶媒中で冷却下もしくは室温で反応させること
により製造することができる。化合物（Ａ）の好適な塩
は化合物（Ｉ）について例示したもののうち、塩基付加
塩が挙げられる。化合物（Ｂ）の好適な塩は化合物
（Ｉ）について例示したもののうち、酸付加塩を挙げる
ことができる。化合物（Ｃ）の好適な塩は化合物（Ｉ）
について例示したものと同様なものを挙げることができ
る。
【００５４】反応は通常、水、例えばメタノ−ル、エタ
ノ−ル等のアルコ−ル、塩化メチレン、テトラヒドロフ
ラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中ま
たはそれらの混合物中で行われるが、反応に悪影響を及
ぼさない溶媒であればその他いかなる溶媒でも反応を行
うことができる。反応温度は特に限定されないが、通常
は冷却下ないし加熱下に反応が行われる。 工程Ｂ（環化反応）
ノ−ル等のアルコ−ル、塩化メチレン、テトラヒドロフ
ラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中ま
たはそれらの混合物中で行われるが、反応に悪影響を及
ぼさない溶媒であればその他いかなる溶媒でも反応を行
うことができる。反応温度は特に限定されないが、通常
は冷却下ないし加熱下に反応が行われる。 工程Ｂ（環化反応）
【００５５】
【化８】
【００５６】（Ｅ、Ｑ，Ｗ，Ｗ2 、Ｒ，Ｘ，Ｚは前記と
同じ意味を表す。）化合物（Ｄ）またはその塩は化合物
（Ｃ）またはその塩を環化反応に付すことにより製造さ
れる。化合物（Ｄ）の好適な塩は化合物（Ｉ）について
例示したものと同様のものを挙げることができる。この
反応は製造法２で説明したものと同様にして行うことが
できる。この反応では次にのべる工程Ｃ（アミノ保護基
の脱離反応）も同時に起こり、化合物（Ｅ）を得ること
もあるが、その場合も本発明に含まれる。。 工程Ｃ（アミノ保護基の脱離）
同じ意味を表す。）化合物（Ｄ）またはその塩は化合物
（Ｃ）またはその塩を環化反応に付すことにより製造さ
れる。化合物（Ｄ）の好適な塩は化合物（Ｉ）について
例示したものと同様のものを挙げることができる。この
反応は製造法２で説明したものと同様にして行うことが
できる。この反応では次にのべる工程Ｃ（アミノ保護基
の脱離反応）も同時に起こり、化合物（Ｅ）を得ること
もあるが、その場合も本発明に含まれる。。 工程Ｃ（アミノ保護基の脱離）
【００５７】
【化９】
【００５８】（式中、Ｑ，Ｗ、Ｗ2 、Ｒ，Ｘ，Ｚは前記
と同じ意味を表す。）化合物（Ｅ）またはその塩は化合
物（Ｄ）またはその塩を加溶媒分解反応に付すことによ
り製造することができる。化合物（Ｅ）の好適な塩は化
合物（Ｉ）について例示したものを同様のものを挙げる
ことができる。この反応は保護基の種類に応じて上記の
製造法１に記載の保護基の脱離反応を適用することによ
り行うことができる。例えば、アミノ保護基がメトキシ
カルボニル基、ブトキシカルボニル基のような低級アル
コキシカルボニル基である場合には酸を用いた加溶媒分
解反応で行うことができる。 工程Ｄ（アシル化）
と同じ意味を表す。）化合物（Ｅ）またはその塩は化合
物（Ｄ）またはその塩を加溶媒分解反応に付すことによ
り製造することができる。化合物（Ｅ）の好適な塩は化
合物（Ｉ）について例示したものを同様のものを挙げる
ことができる。この反応は保護基の種類に応じて上記の
製造法１に記載の保護基の脱離反応を適用することによ
り行うことができる。例えば、アミノ保護基がメトキシ
カルボニル基、ブトキシカルボニル基のような低級アル
コキシカルボニル基である場合には酸を用いた加溶媒分
解反応で行うことができる。 工程Ｄ（アシル化）
【００５９】
【化１０】
【００６０】（式中、Ｑ，Ｗ、Ｒ1 、Ｒ，Ｘ，Ｚは前記
と同じ意味を表す。）化合物（Ｇ）またはその塩は化合
物（Ｅ）またはその塩と化合物（Ｆ）またはそのカルボ
キシ基における反応性誘導体とを適当な溶媒中で冷却下
もしくは室温で反応させることにより製造することがで
きる。化合物（Ｇ）の好適な塩は化合物（Ｉ）について
例示したものと同様のものを挙げることができる。化合
物（Ｆ）の好適な塩は化合物（Ｉ）について例示したも
ののうち、塩基付加塩が挙げられる。化合物（Ｆ）のカ
ルボキシ基における反応性誘導体としては、酸ハロゲン
化物（例えば、酸塩化物、酸臭化物など）、酸アジド、
酸無水物、活性アミド、活性エステルなどの慣用のもの
が挙げられる。この反応は所望により塩基の存在下で行
うことができる。好適な塩基としては製造法２に記載し
たものと同様なものが挙げられる。反応は通常、塩化メ
チレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドのような溶媒中またはそれらの混合物中で行われ
るが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他い
かなる溶媒でも反応を行うことができる。反応温度は特
に限定されないが、通常は冷却下ないし加温下に反応が
行われる。化合物（Ｆ）を遊離酸のまま用いる場合は、
例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドのよ
うな慣用の縮合剤の存在下で反応を行うのが好ましい。
また、化合物（Ｅ）のアミノ基をあらかじめシリル化剤
などで活性化した後に化合物（Ｆ）と反応させることも
できる。 工程Ｅ（置換反応）
と同じ意味を表す。）化合物（Ｇ）またはその塩は化合
物（Ｅ）またはその塩と化合物（Ｆ）またはそのカルボ
キシ基における反応性誘導体とを適当な溶媒中で冷却下
もしくは室温で反応させることにより製造することがで
きる。化合物（Ｇ）の好適な塩は化合物（Ｉ）について
例示したものと同様のものを挙げることができる。化合
物（Ｆ）の好適な塩は化合物（Ｉ）について例示したも
ののうち、塩基付加塩が挙げられる。化合物（Ｆ）のカ
ルボキシ基における反応性誘導体としては、酸ハロゲン
化物（例えば、酸塩化物、酸臭化物など）、酸アジド、
酸無水物、活性アミド、活性エステルなどの慣用のもの
が挙げられる。この反応は所望により塩基の存在下で行
うことができる。好適な塩基としては製造法２に記載し
たものと同様なものが挙げられる。反応は通常、塩化メ
チレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドのような溶媒中またはそれらの混合物中で行われ
るが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他い
かなる溶媒でも反応を行うことができる。反応温度は特
に限定されないが、通常は冷却下ないし加温下に反応が
行われる。化合物（Ｆ）を遊離酸のまま用いる場合は、
例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドのよ
うな慣用の縮合剤の存在下で反応を行うのが好ましい。
また、化合物（Ｅ）のアミノ基をあらかじめシリル化剤
などで活性化した後に化合物（Ｆ）と反応させることも
できる。 工程Ｅ（置換反応）
【００６１】
【化１１】
【００６２】（式中、Ｑ，Ｒ，Ｒ1 、Ｗ，Ｘ，Ｙ2 、Ｚ
は前記と同じ意味を表す。）化合物（Ｈ）またはその塩
は、化合物（Ｇ）またはその塩と化合物（ＩＶ）または
その塩とを反応させることにより製造することができ
る。化合物（Ｈ）の好適な塩は化合物（Ｉ）について例
示したものと同様のものを挙げることができる。化合物
（ＩＶ）の好適な塩は化合物（Ｉ）について例示したも
ののうち、酸付加塩が挙げられる。この反応は上記の製
造法３と同様にして行うことができる。 工程Ｆ（アルキル化）
は前記と同じ意味を表す。）化合物（Ｈ）またはその塩
は、化合物（Ｇ）またはその塩と化合物（ＩＶ）または
その塩とを反応させることにより製造することができ
る。化合物（Ｈ）の好適な塩は化合物（Ｉ）について例
示したものと同様のものを挙げることができる。化合物
（ＩＶ）の好適な塩は化合物（Ｉ）について例示したも
ののうち、酸付加塩が挙げられる。この反応は上記の製
造法３と同様にして行うことができる。 工程Ｆ（アルキル化）
【００６３】
【化１２】
【００６４】（式中、Ｗ3 およびＷ4 は保護されたカル
ボキシ基、Ｑ，Ｗ、Ｒ，Ｘ，Ｚは前記と同じ意味を表
す。）Ｗ3 およびＷ4 は同一もしくは異なっていてもよ
く、カルボキシ基がＲ1 で定義されたような「カルボキ
シ保護基」で保護されたものである。化合物（Ｋ）また
はその塩は、化合物（Ｅ）またはその塩と化合物（Ｊ）
とを反応させることによって製造することができる。化
合物（Ｋ）の好適な塩は化合物（Ｉ）について例示した
ものを同様のものを挙げることができる。
ボキシ基、Ｑ，Ｗ、Ｒ，Ｘ，Ｚは前記と同じ意味を表
す。）Ｗ3 およびＷ4 は同一もしくは異なっていてもよ
く、カルボキシ基がＲ1 で定義されたような「カルボキ
シ保護基」で保護されたものである。化合物（Ｋ）また
はその塩は、化合物（Ｅ）またはその塩と化合物（Ｊ）
とを反応させることによって製造することができる。化
合物（Ｋ）の好適な塩は化合物（Ｉ）について例示した
ものを同様のものを挙げることができる。
【００６５】この反応は慣用のマイケル付加およびこれ
と同様の方法にしたがって行うことができる。反応は塩
基またはルイス酸の存在下に行うことが好ましい。好適
な塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム等のアルカリ金属水素化物、例えば水素化カルシウ
ム等のアルカリ土類金属水素化物、例えばカリウム第三
級ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、フッ化カ
リウム等が挙げられる。好適なルイス酸としては、例え
ば臭化亜鉛、塩化亜鉛等のハロゲン化亜鉛、例えば臭化
マグネシウム、塩化マグネシウム等のハロゲン化マグネ
シウム、例えば四塩化チタン、テトラエトキシチタン、
テトラプロポキシチタン等のチタン化合物、三フッ化ホ
ウ素等が挙げられる。また反応は触媒として例えばヨウ
化第一銅、塩化第一または第二銅等の銅塩の存在下に行
うこともできる。反応は通常、水、例えばメタノ−ル、
エタノ−ル等のアルコ−ル、塩化メチレン、テトラヒド
ロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシドのような溶媒中またはこれらの混合物中で行
われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその
他いかなる溶媒でも反応を行うことができる。反応温度
は特に限定されないが、通常は加熱下に反応が行われ
る。また、この反応は、化合物（Ｊ）を用いる代わり
に、化合物（Ｅ）を適当な溶媒中でホルマリンと反応さ
せて化合物（Ｌ）を生成させ、ついでこれをそのまま、
またはこのヒドロキシ基における反応性誘導体に変換し
たのち、化合物（Ｍ）またはその塩と反応させることに
よって化合物（Ｋ）に導くこともできる。化合物（Ｌ）
のヒドロキシ基における反応性誘導体としてはトシレー
トやアルカンスルホネートなどのスルホネート化合物や
ハロゲン化物などが挙げられる。反応温度は特に限定さ
れないが、通常は加温ないし加熱下に反応が行われる。
と同様の方法にしたがって行うことができる。反応は塩
基またはルイス酸の存在下に行うことが好ましい。好適
な塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム等のアルカリ金属水素化物、例えば水素化カルシウ
ム等のアルカリ土類金属水素化物、例えばカリウム第三
級ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、フッ化カ
リウム等が挙げられる。好適なルイス酸としては、例え
ば臭化亜鉛、塩化亜鉛等のハロゲン化亜鉛、例えば臭化
マグネシウム、塩化マグネシウム等のハロゲン化マグネ
シウム、例えば四塩化チタン、テトラエトキシチタン、
テトラプロポキシチタン等のチタン化合物、三フッ化ホ
ウ素等が挙げられる。また反応は触媒として例えばヨウ
化第一銅、塩化第一または第二銅等の銅塩の存在下に行
うこともできる。反応は通常、水、例えばメタノ−ル、
エタノ−ル等のアルコ−ル、塩化メチレン、テトラヒド
ロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシドのような溶媒中またはこれらの混合物中で行
われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその
他いかなる溶媒でも反応を行うことができる。反応温度
は特に限定されないが、通常は加熱下に反応が行われ
る。また、この反応は、化合物（Ｊ）を用いる代わり
に、化合物（Ｅ）を適当な溶媒中でホルマリンと反応さ
せて化合物（Ｌ）を生成させ、ついでこれをそのまま、
またはこのヒドロキシ基における反応性誘導体に変換し
たのち、化合物（Ｍ）またはその塩と反応させることに
よって化合物（Ｋ）に導くこともできる。化合物（Ｌ）
のヒドロキシ基における反応性誘導体としてはトシレー
トやアルカンスルホネートなどのスルホネート化合物や
ハロゲン化物などが挙げられる。反応温度は特に限定さ
れないが、通常は加温ないし加熱下に反応が行われる。
【００６６】
【化１３】
【００６７】（式中、Ｒ，Ｑ，Ｗ，Ｗ3 、Ｗ4 ，Ｘ，Ｚ
は前記と同じ意味を表す。） 工程Ｇ（閉環反応）
は前記と同じ意味を表す。） 工程Ｇ（閉環反応）
【化１４】
【００６８】（式中、Ｑ，Ｗ，Ｗ3 、Ｗ4 、Ｒ，Ｘ，Ｚ
は前記と同じ意味を表す。）化合物（Ｎ）またはその塩
は化合物（Ｋ）を閉環反応に付すことにより製造され
る。化合物（Ｎ）の好適な塩は化合物（Ｉ）について例
示したものを挙げることができる。この反応は製造法２
に記載した閉環方法と同様にして行うことができる。 工程Ｈ（加溶媒分解反応）
は前記と同じ意味を表す。）化合物（Ｎ）またはその塩
は化合物（Ｋ）を閉環反応に付すことにより製造され
る。化合物（Ｎ）の好適な塩は化合物（Ｉ）について例
示したものを挙げることができる。この反応は製造法２
に記載した閉環方法と同様にして行うことができる。 工程Ｈ（加溶媒分解反応）
【００６９】
【化１５】
【００７０】（式中、Ｑ，Ｗ，Ｗ3 、Ｗ4 、Ｒ，Ｘ，Ｚ
は前記と同じ意味を表す。）化合物（Ｐ）またはその塩
は、化合物（Ｎ）を加溶媒分解反応に付すことにより製
造される。化合物（Ｐ）の好適な塩は化合物（Ｉ）につ
いて例示したものを挙げることができる。この反応は、
上記製造法１に記載した加溶媒分解反応のうち、酸を用
いた加溶媒分解反応反応が好ましい。この反応では化合
物（Ｎ）の置換基Ｒが保護基である場合、この反応によ
り保護基がはずれる場合もあるが、その場合も本発明に
含まれる。。 工程Ｉ（保護基の脱離反応）
は前記と同じ意味を表す。）化合物（Ｐ）またはその塩
は、化合物（Ｎ）を加溶媒分解反応に付すことにより製
造される。化合物（Ｐ）の好適な塩は化合物（Ｉ）につ
いて例示したものを挙げることができる。この反応は、
上記製造法１に記載した加溶媒分解反応のうち、酸を用
いた加溶媒分解反応反応が好ましい。この反応では化合
物（Ｎ）の置換基Ｒが保護基である場合、この反応によ
り保護基がはずれる場合もあるが、その場合も本発明に
含まれる。。 工程Ｉ（保護基の脱離反応）
【００７１】
【化１６】
【００７２】（式中、Ｗ5 およびＷ6 は同一または異な
っていてもよく、水素原子、カルボキシ基または保護さ
れたカルボキシ基、Ｑ，Ｒ1 ，Ｗ，Ｘ，Ｚは前記と同じ
意味を表す。）化合物（Ｒ）またはその塩は化合物
（Ｑ）またはその塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付
すことにより製造される。化合物（Ｑ）および化合物
（Ｒ）の好適な塩は化合物（Ｉ）について例示したもの
を挙げることができる。このカルボキシ保護基の脱離反
応は、保護基の種類により慣用の方法を適宜採用して行
うことができるが、例えば、製造法１に記載の方法と同
様にして行うことが出来る。 工程Ｊ（保護基の導入反応）
っていてもよく、水素原子、カルボキシ基または保護さ
れたカルボキシ基、Ｑ，Ｒ1 ，Ｗ，Ｘ，Ｚは前記と同じ
意味を表す。）化合物（Ｒ）またはその塩は化合物
（Ｑ）またはその塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付
すことにより製造される。化合物（Ｑ）および化合物
（Ｒ）の好適な塩は化合物（Ｉ）について例示したもの
を挙げることができる。このカルボキシ保護基の脱離反
応は、保護基の種類により慣用の方法を適宜採用して行
うことができるが、例えば、製造法１に記載の方法と同
様にして行うことが出来る。 工程Ｊ（保護基の導入反応）
【００７３】
【化１７】
【００７４】（式中、Ｑ，Ｒ1 、Ｗ、Ｗ5 、Ｗ6 、Ｘ，
Ｚは前記と同じ意味を表す。）化合物（Ｔ）またはその
塩は、化合物（Ｒ）またはその塩と化合物（Ｓ）または
そのヒドロキシ基における反応性誘導体とを反応させる
ことにより製造される。化合物（Ｔ）の好適な塩は化合
物（Ｉ）について例示したものを挙げることができる。
化合物（Ｓ）のヒドロキシ基における反応性誘導体とし
てはハロゲン原子およびトシレートやアルカンスルホネ
ートなどのスルホネート化合物が挙げられる。この反応
は、保護基の種類により慣用の方法を適宜採用して行う
ことができるが、例えば、製造法１に記載したような塩
基の存在下で反応を行うのが好ましい。反応は通常、テ
トラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、Ｎーメチルピロリドンのような溶
媒中またはそれらの混合物中で行われるが、反応に悪影
響を及ぼさない溶媒であればその他いかなる溶媒でも反
応を行うことができる。液状の塩基も溶媒として使用す
ることができる。反応温度は特に限定されないが、通常
は加温ないし加熱下に反応が行われる。
Ｚは前記と同じ意味を表す。）化合物（Ｔ）またはその
塩は、化合物（Ｒ）またはその塩と化合物（Ｓ）または
そのヒドロキシ基における反応性誘導体とを反応させる
ことにより製造される。化合物（Ｔ）の好適な塩は化合
物（Ｉ）について例示したものを挙げることができる。
化合物（Ｓ）のヒドロキシ基における反応性誘導体とし
てはハロゲン原子およびトシレートやアルカンスルホネ
ートなどのスルホネート化合物が挙げられる。この反応
は、保護基の種類により慣用の方法を適宜採用して行う
ことができるが、例えば、製造法１に記載したような塩
基の存在下で反応を行うのが好ましい。反応は通常、テ
トラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、Ｎーメチルピロリドンのような溶
媒中またはそれらの混合物中で行われるが、反応に悪影
響を及ぼさない溶媒であればその他いかなる溶媒でも反
応を行うことができる。液状の塩基も溶媒として使用す
ることができる。反応温度は特に限定されないが、通常
は加温ないし加熱下に反応が行われる。
【００７５】上記製造法１〜４および工程Ａ〜Ｊの反応
試薬の中に、水酸基、アミノ基、カルボキシ基またはメ
ルカプト基が置換している場合には、収率が低下する場
合があるが、そのような場合は、これらの基を適当な保
護基で修飾したのちに反応を行うと良い。しかる後に、
得られた化合物を慣用の保護基の脱離反応に付せば良
い。この場合の保護基としては、化学で慣用の保護基を
用いることができるが、例えば、水酸基やアミノ基に対
してはアシル基やベンジル基、例えばカルボキシ基に対
してはベンジル基、例えばメルカプト基に対してはアシ
ル基などを用いることができ、これらの保護基は酸加水
分解、塩基加水分解または接触水素添加反応などの公知
の方法によって除去することができる。
試薬の中に、水酸基、アミノ基、カルボキシ基またはメ
ルカプト基が置換している場合には、収率が低下する場
合があるが、そのような場合は、これらの基を適当な保
護基で修飾したのちに反応を行うと良い。しかる後に、
得られた化合物を慣用の保護基の脱離反応に付せば良
い。この場合の保護基としては、化学で慣用の保護基を
用いることができるが、例えば、水酸基やアミノ基に対
してはアシル基やベンジル基、例えばカルボキシ基に対
してはベンジル基、例えばメルカプト基に対してはアシ
ル基などを用いることができ、これらの保護基は酸加水
分解、塩基加水分解または接触水素添加反応などの公知
の方法によって除去することができる。
【００７６】上記製造法１〜４および工程Ａ〜Ｊによっ
て得られる化合物は、抽出、沈殿、分別結晶、再結晶、
クロマトグラフィーといった常法により、分離または精
製されることができる。上記の反応に使用する出発物質
のうち新規なものは、他の工程に記載の方法と同様にし
て製造されるか、または、特願平3-200673号に記載の方
法などを参照して製造することができるまた、本明細書
において、化合物の置換基の説明あるいは好適な例示が
特になされていないものはそれぞれ他の化合物について
説明した対応する置換基と同様なものを参照することが
できる。
て得られる化合物は、抽出、沈殿、分別結晶、再結晶、
クロマトグラフィーといった常法により、分離または精
製されることができる。上記の反応に使用する出発物質
のうち新規なものは、他の工程に記載の方法と同様にし
て製造されるか、または、特願平3-200673号に記載の方
法などを参照して製造することができるまた、本明細書
において、化合物の置換基の説明あるいは好適な例示が
特になされていないものはそれぞれ他の化合物について
説明した対応する置換基と同様なものを参照することが
できる。
【００７７】
（１） 抗菌作用 本発明化合物（Ｉ）の代表的なものについて、日本化学
療法学会標準法〔ケモテラピー(CHEMOTHERAPY)第29巻、
第１号、第76〜79頁 (1981年) 〕に準じ、最小発育阻止
濃度〔MIC:μｇ／ml〕を測定した。結果を表１に示す。
尚表中の化合物番号は実施例に示したとおりである。
療法学会標準法〔ケモテラピー(CHEMOTHERAPY)第29巻、
第１号、第76〜79頁 (1981年) 〕に準じ、最小発育阻止
濃度〔MIC:μｇ／ml〕を測定した。結果を表１に示す。
尚表中の化合物番号は実施例に示したとおりである。
【００７８】
【表１】 注） ＊IFO ：財団法人発酵研究所、 大阪
【００７９】上記の如く、本発明化合物（Ｉ）及びその
塩はいずれも新規化合物であり、グラム陰性菌及びグラ
ム陽性菌に対して優れた抗菌活性を示すものである。
塩はいずれも新規化合物であり、グラム陰性菌及びグラ
ム陽性菌に対して優れた抗菌活性を示すものである。
【００８０】本発明化合物（Ｉ）は、抗菌剤として使用
する場合、注射、経直腸、点眼等の非経口投与、固形若
しくは液体形態での経口投与等のための製薬上許容し得
る担体とともに組成物として処方することができる。
する場合、注射、経直腸、点眼等の非経口投与、固形若
しくは液体形態での経口投与等のための製薬上許容し得
る担体とともに組成物として処方することができる。
【００８１】注射剤のための本発明による組成物の形態
としては製薬上許容し得る無菌水若しくは非水溶液、懸
濁液若しくは乳濁液が挙げられる。適当な非水担体、希
釈剤、溶媒又はビヒクルの例には、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオリーブ
油及び注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチ
ルが包含される。このような組成物は補助剤、例えば防
腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤をも含有することがで
きる。これら組成物は例えば細菌保持フィルターによる
濾過により、又は使用直前に滅菌水あるいは若干の他の
滅菌注射可能な媒質に溶解し得る無菌固形組成物の形態
で滅菌剤を混入することにより滅菌することができる。
点眼投与のための製剤は、好ましくは本化合物に加え
て、溶解補助剤、保存剤、等張化剤及び増粘剤等を加え
ることができる。
としては製薬上許容し得る無菌水若しくは非水溶液、懸
濁液若しくは乳濁液が挙げられる。適当な非水担体、希
釈剤、溶媒又はビヒクルの例には、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオリーブ
油及び注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチ
ルが包含される。このような組成物は補助剤、例えば防
腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤をも含有することがで
きる。これら組成物は例えば細菌保持フィルターによる
濾過により、又は使用直前に滅菌水あるいは若干の他の
滅菌注射可能な媒質に溶解し得る無菌固形組成物の形態
で滅菌剤を混入することにより滅菌することができる。
点眼投与のための製剤は、好ましくは本化合物に加え
て、溶解補助剤、保存剤、等張化剤及び増粘剤等を加え
ることができる。
【００８２】経口投与のための固形製剤にはカプセル
剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤等が包含される。この
固形製剤の調剤にあたっては一般に本発明化合物を少な
くとも１種の不活性希釈剤、例えばスクロース、乳糖又
はでんぷんと混和する。この製剤はまた通常の製剤化に
おいて不活性希釈剤以外の追加の物質例えば滑沢剤（例
えばステアリン酸マグネシウム等）を包含させることが
できる。カプセル剤、固形製剤の場合には、緩衝剤をも
包含し得る。固形製剤には更に腸溶性被膜を施すことも
できる。
剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤等が包含される。この
固形製剤の調剤にあたっては一般に本発明化合物を少な
くとも１種の不活性希釈剤、例えばスクロース、乳糖又
はでんぷんと混和する。この製剤はまた通常の製剤化に
おいて不活性希釈剤以外の追加の物質例えば滑沢剤（例
えばステアリン酸マグネシウム等）を包含させることが
できる。カプセル剤、固形製剤の場合には、緩衝剤をも
包含し得る。固形製剤には更に腸溶性被膜を施すことも
できる。
【００８３】経口投与のための液体製剤には、当業者間
で普通に使用される不活性希釈剤、例えば水を含む製薬
上許容し得る乳剤、溶液、懸濁剤、シロップ剤及びエリ
キシール剤が包含される。かかる不活性希釈剤に加え
て、組成物には補助剤例えば湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、
ならびに甘味、調味及び香味剤をも配合することができ
る。経直腸投与のための製剤は、好ましくは本発明化合
物に加えて賦形剤例えばカカオ脂若しくは坐剤ワックス
を含有していてもよい。
で普通に使用される不活性希釈剤、例えば水を含む製薬
上許容し得る乳剤、溶液、懸濁剤、シロップ剤及びエリ
キシール剤が包含される。かかる不活性希釈剤に加え
て、組成物には補助剤例えば湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、
ならびに甘味、調味及び香味剤をも配合することができ
る。経直腸投与のための製剤は、好ましくは本発明化合
物に加えて賦形剤例えばカカオ脂若しくは坐剤ワックス
を含有していてもよい。
【００８４】本発明化合物（Ｉ）の投与量は投与される
化合物の性状、投与経路、所望の処置期間及びその他の
要因によって左右されるが、一般に一日当り約 0.1〜10
00mg／kg、特に約１〜１００mg／kgが好ましい。また、
所望によりこの一日量を２〜４回に分割して投与するこ
ともできる。
化合物の性状、投与経路、所望の処置期間及びその他の
要因によって左右されるが、一般に一日当り約 0.1〜10
00mg／kg、特に約１〜１００mg／kgが好ましい。また、
所望によりこの一日量を２〜４回に分割して投与するこ
ともできる。
【００８５】
【発明の効果】本発明化合物（Ｉ）及びその塩は抗菌剤
として極めて価値あるものであり、人体及び動物用の医
薬品として、また魚病薬、農薬、食品の保存剤として使
用することができる。更に本発明の化合物は抗ウイルス
作用、特に抗ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）作用を有
することが期待でき、エイズの予防又は治療に効果を有
すると考えられる。以下、この発明を製造例および実施
例より本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら
に限定されるものではない。
として極めて価値あるものであり、人体及び動物用の医
薬品として、また魚病薬、農薬、食品の保存剤として使
用することができる。更に本発明の化合物は抗ウイルス
作用、特に抗ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）作用を有
することが期待でき、エイズの予防又は治療に効果を有
すると考えられる。以下、この発明を製造例および実施
例より本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら
に限定されるものではない。
【００８６】製造例１ （ａ）２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル酢酸
エチル（４０．０ｇ）、オルトギ酸エチル（３５．１
ｇ）、無水酢酸（４７．１ｇ）の混合物を加熱還流下、
５時間反応した。溶媒を留去し、粗製の２−（２，３，
４，５−テトラフルオロベンゾイル）−３−エトキシア
クリル酸エチルを得た。この化合物を塩化メチレン（１
５０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−Ｎ−メチルヒドラジン（２１．９ｇ）の塩化メチ
レン（３０ｍｌ）溶液を氷冷下、滴下し同温で２時間反
応した。溶媒を留去し得られた油状物を、ｎ−ヘキサン
より結晶化し濾取後、乾燥して、２−（２，３，４，５
−テトラフルオロベンゾイル）−３−（２−ｔ−ブチル
オキシカルボニル−２−メチルヒドラジノ）−アクリル
酸エチル（５２．０ｇ）を得た。
エチル（４０．０ｇ）、オルトギ酸エチル（３５．１
ｇ）、無水酢酸（４７．１ｇ）の混合物を加熱還流下、
５時間反応した。溶媒を留去し、粗製の２−（２，３，
４，５−テトラフルオロベンゾイル）−３−エトキシア
クリル酸エチルを得た。この化合物を塩化メチレン（１
５０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−Ｎ−メチルヒドラジン（２１．９ｇ）の塩化メチ
レン（３０ｍｌ）溶液を氷冷下、滴下し同温で２時間反
応した。溶媒を留去し得られた油状物を、ｎ−ヘキサン
より結晶化し濾取後、乾燥して、２−（２，３，４，５
−テトラフルオロベンゾイル）−３−（２−ｔ−ブチル
オキシカルボニル−２−メチルヒドラジノ）−アクリル
酸エチル（５２．０ｇ）を得た。
【００８７】（ｂ）１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−
メチルヒドラジン（２．８８ｇ）のエタノ−ル溶液（３
ｍｌ）を２−（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾ
イル）−３−エトキシアクリル酸エチル（６．００ｇ）
のエタノ−ル（１５ｍｌ）溶液に０〜１０℃で滴下す
る。混合物を０〜１０℃で３０分間、室温で１時間攪拌
する。混合物にジイソプロピルエ−テル（４０ｍｌ）を
加え、生成する沈殿を濾取し、減圧下に五酸化リンで乾
燥し、２−（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイ
ル）−３−（２−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル
ヒドラジノ）アクリル酸エチル（６．４１ｇ）を得た。 融点 : 123-124 ℃ IR(ヌシ゛ョ-ル) : 3175,1720,1678cm-1 1H-NMR(CDCl3,δ):異性体Ａ 1.00(3H,t,J=7.1Hz),1.49
(9H,s),3.25(3H,s),4.05(2H,q,J=7.1Hz),8.02(1H,d,J=1
1.6Hz),10.29(1H,d,J=11.6Hz) 異性体Ｂ 1.14(3H,t,J=7.1Hz),1.50(9H,s),3.29(3H,s),
4.11(2H,q,J=7.1Hz),8.08(1H,d,J=11.2Hz),11.75(1H,d,
J=11.2Hz)
メチルヒドラジン（２．８８ｇ）のエタノ−ル溶液（３
ｍｌ）を２−（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾ
イル）−３−エトキシアクリル酸エチル（６．００ｇ）
のエタノ−ル（１５ｍｌ）溶液に０〜１０℃で滴下す
る。混合物を０〜１０℃で３０分間、室温で１時間攪拌
する。混合物にジイソプロピルエ−テル（４０ｍｌ）を
加え、生成する沈殿を濾取し、減圧下に五酸化リンで乾
燥し、２−（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイ
ル）−３−（２−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル
ヒドラジノ）アクリル酸エチル（６．４１ｇ）を得た。 融点 : 123-124 ℃ IR(ヌシ゛ョ-ル) : 3175,1720,1678cm-1 1H-NMR(CDCl3,δ):異性体Ａ 1.00(3H,t,J=7.1Hz),1.49
(9H,s),3.25(3H,s),4.05(2H,q,J=7.1Hz),8.02(1H,d,J=1
1.6Hz),10.29(1H,d,J=11.6Hz) 異性体Ｂ 1.14(3H,t,J=7.1Hz),1.50(9H,s),3.29(3H,s),
4.11(2H,q,J=7.1Hz),8.08(1H,d,J=11.2Hz),11.75(1H,d,
J=11.2Hz)
【００８８】製造例２ ２−（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル）−
３−（２−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルヒドラ
ジノ）アクリル酸エチル（１０．５０ｇ）および炭酸カ
リウム（３．８０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（３１．５ｍｌ）中懸濁液を６０〜６５℃で１時間加熱
する。混合物を氷水（３００ｍｌ）中に注ぎ、生成する
沈殿を濾取し、塩化メチレン（１００ｍｌ）に溶解し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。残留物
をｎ−ヘキサンで粉砕し、１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｎ−メチルアミノ）−６，７，８−トリフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸エチル（９．２５ｇ）を得た。 融点 : 125-126 ℃ IR(ヌシ゛ョ-ル) : 1732,1720,1695cm-1 1H-NMR(CDCl3,δ):1.3-1.7(12H),3.43(3H,s),4.39(2H,
d,J=7.1Hz),8.12(1H,ddd,J=2.1Hz,7.8Hz,10.0Hz),8.37
(1H,s)
３−（２−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルヒドラ
ジノ）アクリル酸エチル（１０．５０ｇ）および炭酸カ
リウム（３．８０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（３１．５ｍｌ）中懸濁液を６０〜６５℃で１時間加熱
する。混合物を氷水（３００ｍｌ）中に注ぎ、生成する
沈殿を濾取し、塩化メチレン（１００ｍｌ）に溶解し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。残留物
をｎ−ヘキサンで粉砕し、１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｎ−メチルアミノ）−６，７，８−トリフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸エチル（９．２５ｇ）を得た。 融点 : 125-126 ℃ IR(ヌシ゛ョ-ル) : 1732,1720,1695cm-1 1H-NMR(CDCl3,δ):1.3-1.7(12H),3.43(3H,s),4.39(2H,
d,J=7.1Hz),8.12(1H,ddd,J=2.1Hz,7.8Hz,10.0Hz),8.37
(1H,s)
【００８９】製造例３ ４規定塩酸（４６ｍｌ）の酢酸エチル溶液に１−（Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−６，
７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸エチル（９．２０ｇ）を氷冷
下に加え、混合物を同条件下で２時間攪拌する。混合物
にジイソプロピルエ−テル（９０ｍｌ）を加え、生成す
る沈殿を濾取し、減圧下に五酸化リンで乾燥し、６，
７，８−トリフルオロ−１−メチルアミノ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル・
塩酸塩（６．２６ｇ）を得た。 融点 : 137-141 ℃ IR(ヌシ゛ョ-ル) : 1665cm-1 1H-NMR(CDCl3,δ):1.41(3H,t,J=7.1Hz),2.98(3H,z),4.3
8(2H,q,J=7.1Hz),8.15(1H,ddd,J=2.2Hz,8.0Hz,10.1Hz),
8.66(1H,s)
ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−６，
７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸エチル（９．２０ｇ）を氷冷
下に加え、混合物を同条件下で２時間攪拌する。混合物
にジイソプロピルエ−テル（９０ｍｌ）を加え、生成す
る沈殿を濾取し、減圧下に五酸化リンで乾燥し、６，
７，８−トリフルオロ−１−メチルアミノ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル・
塩酸塩（６．２６ｇ）を得た。 融点 : 137-141 ℃ IR(ヌシ゛ョ-ル) : 1665cm-1 1H-NMR(CDCl3,δ):1.41(3H,t,J=7.1Hz),2.98(3H,z),4.3
8(2H,q,J=7.1Hz),8.15(1H,ddd,J=2.2Hz,8.0Hz,10.1Hz),
8.66(1H,s)
【００９０】製造例４ ６，７，８−トリフルオロ−１−メチルアミノ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチ
ル・塩酸塩（５．９１ｇ）の塩化メチレン（１００ｍ
ｌ）溶液に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）
を加え、混合物を室温で３０分間攪拌する。分取した有
機層を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下に濃縮する。残留物を塩化メレン−ｎ
−ヘキサンの混液から再結晶し、６，７，８−トリフル
オロ−１−メチルアミノ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸エチル（５．１４ｇ）を得
た。 融点 : 149-150 ℃ IR(ヌシ゛ョ-ル) : 1723cm-1 1H-NMR(CDCl3,δ):1.39(3H,t,J=7.1Hz),2.98(3H,s),4.3
6(2H,q,J=7.1Hz),8.12(1H,ddd,J=2.2Hz,8.1Hz,10.1Hz),
8.56(1H,s)
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチ
ル・塩酸塩（５．９１ｇ）の塩化メチレン（１００ｍ
ｌ）溶液に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）
を加え、混合物を室温で３０分間攪拌する。分取した有
機層を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下に濃縮する。残留物を塩化メレン−ｎ
−ヘキサンの混液から再結晶し、６，７，８−トリフル
オロ−１−メチルアミノ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸エチル（５．１４ｇ）を得
た。 融点 : 149-150 ℃ IR(ヌシ゛ョ-ル) : 1723cm-1 1H-NMR(CDCl3,δ):1.39(3H,t,J=7.1Hz),2.98(3H,s),4.3
6(2H,q,J=7.1Hz),8.12(1H,ddd,J=2.2Hz,8.1Hz,10.1Hz),
8.56(1H,s)
【００９１】製造例５ ２−（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル）−
３−（２−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルヒドラ
ジノ）アクリル酸エチル（２．００ｇ）およびフッ化カ
リウム（０．３１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（５ｍｌ）中混合物を６０〜６５℃で１時間加熱し、５
時間還流する。混合物を氷水（６０ｍｌ）中に注ぎ、生
成する沈殿を濾取し、減圧下に五酸化リンで乾燥し、
６，７，８−トリフルオロ−１−メチルアミノ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチ
ル（１．２５ｇ）を得た。この物質は製造例４で得られ
た化合物と同一であった。
３−（２−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルヒドラ
ジノ）アクリル酸エチル（２．００ｇ）およびフッ化カ
リウム（０．３１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（５ｍｌ）中混合物を６０〜６５℃で１時間加熱し、５
時間還流する。混合物を氷水（６０ｍｌ）中に注ぎ、生
成する沈殿を濾取し、減圧下に五酸化リンで乾燥し、
６，７，８−トリフルオロ−１−メチルアミノ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチ
ル（１．２５ｇ）を得た。この物質は製造例４で得られ
た化合物と同一であった。
【００９２】製造例６ ６，７，８−トリフルオロ−１−メチルアミノ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチ
ル（６．００ｇ）および１，３−ビス（トリメチルシリ
ル）尿素（２．２５ｇ）の混合物を室温で１５分間攪拌
する。この混合物にアリルマロニルクロリド（３．５７
ｇ）を加え、溶液を室温で１時間攪拌する。混合物を水
（６０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（６０ｍ
ｌ）および食塩水（６０ｍｌ）で順次洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、シロップ状物を得
る。シロップ状物をアセトンとジイソプロピルエ−テル
との混合物から再結晶し、１−［Ｎ−（アリルオキシカ
ルボニルアセチル）−Ｎ−メチルアミノ］−６，７，８
−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸エチル（８．０１ｇ）を得た。 融点 : 124-126 ℃ IR(ヌシ゛ョ-ル) : 1740,1730,1707,1683cm-1 1H-NMR(CDCl3,δ):異性体Ａ 3.36(3H,s),8.29(1H,s) 異性体Ｂ 3.48(3H,s),8.43(1H,s) MS : 426(M+),381(M+-45),369,353,338
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチ
ル（６．００ｇ）および１，３−ビス（トリメチルシリ
ル）尿素（２．２５ｇ）の混合物を室温で１５分間攪拌
する。この混合物にアリルマロニルクロリド（３．５７
ｇ）を加え、溶液を室温で１時間攪拌する。混合物を水
（６０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（６０ｍ
ｌ）および食塩水（６０ｍｌ）で順次洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、シロップ状物を得
る。シロップ状物をアセトンとジイソプロピルエ−テル
との混合物から再結晶し、１−［Ｎ−（アリルオキシカ
ルボニルアセチル）−Ｎ−メチルアミノ］−６，７，８
−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸エチル（８．０１ｇ）を得た。 融点 : 124-126 ℃ IR(ヌシ゛ョ-ル) : 1740,1730,1707,1683cm-1 1H-NMR(CDCl3,δ):異性体Ａ 3.36(3H,s),8.29(1H,s) 異性体Ｂ 3.48(3H,s),8.43(1H,s) MS : 426(M+),381(M+-45),369,353,338
【００９３】製造例７ ６，７，８−トリフルオロ−１−メチルアミノ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチ
ル（０．５３ｇ）およびマロン酸水素アリル（０．３５
ｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）中混合物に、１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド・塩酸塩（０．４７ｇ）を加え、混合物を室温で１８
時間攪拌する。混合物を水（５０ｍｌ）と塩化メチレン
（５０ｍｌ）との混合物中に注ぐ。分取した有機層を
水、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に濃縮し、メタノ−ルで粉砕し、１−［Ｎ−
（アリルオキシカルボニルアセチル）−Ｎ−メチルアミ
ノ］−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル（０．３２
ｇ）を得た。この物質は製造例６で得られた化合物と同
一であった。
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチ
ル（０．５３ｇ）およびマロン酸水素アリル（０．３５
ｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）中混合物に、１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド・塩酸塩（０．４７ｇ）を加え、混合物を室温で１８
時間攪拌する。混合物を水（５０ｍｌ）と塩化メチレン
（５０ｍｌ）との混合物中に注ぐ。分取した有機層を
水、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に濃縮し、メタノ−ルで粉砕し、１−［Ｎ−
（アリルオキシカルボニルアセチル）−Ｎ−メチルアミ
ノ］−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル（０．３２
ｇ）を得た。この物質は製造例６で得られた化合物と同
一であった。
【００９４】製造例８ １−［Ｎ−（アリルオキシカルボニルアセチル）−Ｎ−
メチルアミノ］−６，７，８−トリフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル
（５．００ｇ）、ピペラジン（１．２１ｇ）およびトリ
エチルアミン（４．９０ｍｌ）のアセトニトリル（５０
ｍｌ）中懸濁液を２４時間加熱還流する。反応液を減圧
下に濃縮し、残渣をシリカゲル（６０ｇ）クロマトグラ
フィ−に付しメタノールとクロロホルムの混液（２対９
８次いで５対９５）で溶出し、ガラス状の１−［Ｎ−
（アリルオキシカルボニルアセチル）−Ｎ−メチルアミ
ノ］−６，８−ジフルオロ−７−（１−ピペラジニル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸エチル（４．３２ｇ）を得た。 IR(CHCl3) : 1735,1695,1640,1620cm-1 1H-NMR(CDCl3,δ): 1.40(3H,t,J=7.1Hz),2.9-3.1(4H,
m),3.3-3.4(6H,m),3.44(3H,s),7.93(1H,dd,J=1.9Hz,11.
6Hz),8.32(1H,s)
メチルアミノ］−６，７，８−トリフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル
（５．００ｇ）、ピペラジン（１．２１ｇ）およびトリ
エチルアミン（４．９０ｍｌ）のアセトニトリル（５０
ｍｌ）中懸濁液を２４時間加熱還流する。反応液を減圧
下に濃縮し、残渣をシリカゲル（６０ｇ）クロマトグラ
フィ−に付しメタノールとクロロホルムの混液（２対９
８次いで５対９５）で溶出し、ガラス状の１−［Ｎ−
（アリルオキシカルボニルアセチル）−Ｎ−メチルアミ
ノ］−６，８−ジフルオロ−７−（１−ピペラジニル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸エチル（４．３２ｇ）を得た。 IR(CHCl3) : 1735,1695,1640,1620cm-1 1H-NMR(CDCl3,δ): 1.40(3H,t,J=7.1Hz),2.9-3.1(4H,
m),3.3-3.4(6H,m),3.44(3H,s),7.93(1H,dd,J=1.9Hz,11.
6Hz),8.32(1H,s)
【００９５】製造例９ １−［Ｎ−（アリルオキシカルボニルアセチル）−Ｎ−
メチルアミノ］−６，８−ジフルオロ−７−（１−ピペ
ラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸エチル（４．２５ｇ）およびトリエチル
アミン（１．４５ｍｌ）の塩化メチレン（１７ｍｌ）溶
液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２．００ｇ）を
加え、室温で１時間攪拌する。反応液を減圧下に濃縮
し、残渣をシリカゲル（６０ｇ）クロマトグラフィ−に
付しメタノールとクロロホルムとの混液（１対９９）で
溶出し、固体状の１−［Ｎ−（アリルオキシカルボニル
アセチル）−Ｎ−メチルアミノ］−７−（４−ｔ−ブト
キシカルボニル−１−ピペラジニル）−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸エチル（４。０６ｇ）を得た。 融点 : 165-167 ℃ IR(ヌシ゛ョ-ル) : 1738,1695,1648,1620cm-1 1H-NMR(CDCl3,δ): 1.49(9H,s),7.93(1H,dd,J=1.9Hz,1
2.0Hz),8.34(1H,s) MS : 592(M+),535,491,450
メチルアミノ］−６，８−ジフルオロ−７−（１−ピペ
ラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸エチル（４．２５ｇ）およびトリエチル
アミン（１．４５ｍｌ）の塩化メチレン（１７ｍｌ）溶
液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２．００ｇ）を
加え、室温で１時間攪拌する。反応液を減圧下に濃縮
し、残渣をシリカゲル（６０ｇ）クロマトグラフィ−に
付しメタノールとクロロホルムとの混液（１対９９）で
溶出し、固体状の１−［Ｎ−（アリルオキシカルボニル
アセチル）−Ｎ−メチルアミノ］−７−（４−ｔ−ブト
キシカルボニル−１−ピペラジニル）−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸エチル（４。０６ｇ）を得た。 融点 : 165-167 ℃ IR(ヌシ゛ョ-ル) : 1738,1695,1648,1620cm-1 1H-NMR(CDCl3,δ): 1.49(9H,s),7.93(1H,dd,J=1.9Hz,1
2.0Hz),8.34(1H,s) MS : 592(M+),535,491,450
【００９６】製造例１０ １−（Ｎ−メチルアミノ）−６，７，８−トリフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸エチル（４５．６ｇ）を酢酸（２５０ｍｌ）に溶解
し、ホルマリン（５００ｍｌ）を加え、室温で１時間反
応した。反応液を水（３．５ｌ）中に注ぎ込み、析出晶
を濾取し、エタノール、ジエチルエーテルで順次洗浄、
乾燥し１−（Ｎ−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル（４８．２
ｇ）を得た。 融点 : 142-145 ℃ 1H-NMR(DMSO-d6,δ) : 1.27(3H,t,J=7.1Hz), 2.99(3H,
s), 4.24(2H,q,J=7.1Hz), 4.55-4.64(2H,m), 6.28(1H,
t,J=6.6Hz),7.92-7.99(1H,m),8.97(1H,s),
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸エチル（４５．６ｇ）を酢酸（２５０ｍｌ）に溶解
し、ホルマリン（５００ｍｌ）を加え、室温で１時間反
応した。反応液を水（３．５ｌ）中に注ぎ込み、析出晶
を濾取し、エタノール、ジエチルエーテルで順次洗浄、
乾燥し１−（Ｎ−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル（４８．２
ｇ）を得た。 融点 : 142-145 ℃ 1H-NMR(DMSO-d6,δ) : 1.27(3H,t,J=7.1Hz), 2.99(3H,
s), 4.24(2H,q,J=7.1Hz), 4.55-4.64(2H,m), 6.28(1H,
t,J=6.6Hz),7.92-7.99(1H,m),8.97(1H,s),
【００９７】製造例１１ １−（Ｎ−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチルアミノ）−
６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸エチル（４６．４ｇ）を
テトラヒドロフラン（４００ｍｌ）に懸濁し、塩化チオ
ニル（５５ｍｌ）を加え、室温で２時間反応した。溶媒
を留去し、テトラヒドロフランで２回共沸して、過剰の
塩化チオニルを除いて、粗製の１−（Ｎ−クロロメチル
−Ｎ−メチルアミノ）−６，７，８−トリフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸エチルを得た。水素化ナトリウム（６０％）（６．２
ｇ）をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に懸濁し氷冷
下、ジ−第３級ブチルマロネ−ト（３３．２ｇ）のテト
ラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液を滴下し、同温で３
０分間反応した。この反応液を、先に調製した１−（Ｎ
−クロロメチル−Ｎ−メチルアミノ）−６，７，８−ト
リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸エチルのテトラヒドロフラン（４００ｍ
ｌ）溶液中に氷冷下、滴下し室温で１時間反応した。反
応液を水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、留去した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムで分離し、ｎ−ヘキサンより結晶化し、１
−｛Ｎ−［２，２−ビス−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−６，７，８−トリ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸エチル（４６．３ｇ）を得た。 融点 : 112-114 ℃1 ＨＮＭＲ及び融点は，製造例１２で得られた化合物と
一致した。
６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸エチル（４６．４ｇ）を
テトラヒドロフラン（４００ｍｌ）に懸濁し、塩化チオ
ニル（５５ｍｌ）を加え、室温で２時間反応した。溶媒
を留去し、テトラヒドロフランで２回共沸して、過剰の
塩化チオニルを除いて、粗製の１−（Ｎ−クロロメチル
−Ｎ−メチルアミノ）−６，７，８−トリフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸エチルを得た。水素化ナトリウム（６０％）（６．２
ｇ）をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に懸濁し氷冷
下、ジ−第３級ブチルマロネ−ト（３３．２ｇ）のテト
ラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液を滴下し、同温で３
０分間反応した。この反応液を、先に調製した１−（Ｎ
−クロロメチル−Ｎ−メチルアミノ）−６，７，８−ト
リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸エチルのテトラヒドロフラン（４００ｍ
ｌ）溶液中に氷冷下、滴下し室温で１時間反応した。反
応液を水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、留去した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムで分離し、ｎ−ヘキサンより結晶化し、１
−｛Ｎ−［２，２−ビス−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−６，７，８−トリ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸エチル（４６．３ｇ）を得た。 融点 : 112-114 ℃1 ＨＮＭＲ及び融点は，製造例１２で得られた化合物と
一致した。
【００９８】製造例１２ １−（Ｎ−メチルアミノ）−６，７，８−トリフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸エチル（１３．４ｇ）、ジ−ｔ−ブチルメチリデン
マロネート（２０．４ｇ）の塩化メチレン（１４０ｍ
ｌ）溶液に、氷冷下、四塩化チタン（４．９ｍｌ）を４
０分かけて滴下し、更に１時間反応した。反応液を氷水
中に注ぎ込み、分液後有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、留去した。得られた油状物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル−塩化メチレンで溶
出）で分離し、得られた残渣をｎ−ヘキサンで結晶化し
１−｛Ｎ−［２，２−ビス−（ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−６，７，８−ト
リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸エチル（１１．５ｇ）を得た。 融点 : 112-114 ℃ 1H-NMR(CDCl3,δ) : 1.38(9H,s), 1.45(9H,s), 1.40-
1.52(3H,m),3.01(3H,s),3.22-3.30(1H,m), 3.50-3.69(2
H,m), 4.38-4.44(2H,m),8.06-8.14(1H,m),8.65(1H,s),
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸エチル（１３．４ｇ）、ジ−ｔ−ブチルメチリデン
マロネート（２０．４ｇ）の塩化メチレン（１４０ｍ
ｌ）溶液に、氷冷下、四塩化チタン（４．９ｍｌ）を４
０分かけて滴下し、更に１時間反応した。反応液を氷水
中に注ぎ込み、分液後有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、留去した。得られた油状物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル−塩化メチレンで溶
出）で分離し、得られた残渣をｎ−ヘキサンで結晶化し
１−｛Ｎ−［２，２−ビス−（ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−６，７，８−ト
リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸エチル（１１．５ｇ）を得た。 融点 : 112-114 ℃ 1H-NMR(CDCl3,δ) : 1.38(9H,s), 1.45(9H,s), 1.40-
1.52(3H,m),3.01(3H,s),3.22-3.30(1H,m), 3.50-3.69(2
H,m), 4.38-4.44(2H,m),8.06-8.14(1H,m),8.65(1H,s),
【００９９】製造例１３ １−｛Ｎ−［２，２−ビス−（ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−６，７，８−ト
リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸エチル（１５．０ｇ）をジメチルスルホ
キシド（２２５ｍｌ）に溶解し、室温で攪拌下、炭酸セ
シウム（４．５ｇ）を加え、８０℃で３時間反応した。
放冷後、反応液を５％クエン酸水溶液（５００ｍｌ）、
酢酸エチル（５００ｍｌ）中に注ぎ込み分液後、有機層
を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム−メタノールで溶出）で分離し、石油エ
ーテルより結晶化し、３，３−ビス−（ｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−４，５−ジフルオロ−２，３−ジヒド
ロ−１−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド
［３，２，１−ｉ，ｊ］シンノリン−８−カルボン酸エ
チル（７．０ｇ）を得た。 融点 : 175-177 ℃ 1H-NMR(CDCl3,δ) : 1.41(3H,t,J=7.3Hz),1.48(18H,s),
2.78(3H,s),4.08(2H,s), 4.39(2H,q,J=7.3Hz), 8.30(1
H,dd,J=8.8Hz & 10.3Hz),8.55(1H,s),
ニル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝−６，７，８−ト
リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸エチル（１５．０ｇ）をジメチルスルホ
キシド（２２５ｍｌ）に溶解し、室温で攪拌下、炭酸セ
シウム（４．５ｇ）を加え、８０℃で３時間反応した。
放冷後、反応液を５％クエン酸水溶液（５００ｍｌ）、
酢酸エチル（５００ｍｌ）中に注ぎ込み分液後、有機層
を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム−メタノールで溶出）で分離し、石油エ
ーテルより結晶化し、３，３−ビス−（ｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−４，５−ジフルオロ−２，３−ジヒド
ロ−１−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド
［３，２，１−ｉ，ｊ］シンノリン−８−カルボン酸エ
チル（７．０ｇ）を得た。 融点 : 175-177 ℃ 1H-NMR(CDCl3,δ) : 1.41(3H,t,J=7.3Hz),1.48(18H,s),
2.78(3H,s),4.08(2H,s), 4.39(2H,q,J=7.3Hz), 8.30(1
H,dd,J=8.8Hz & 10.3Hz),8.55(1H,s),
【０１００】製造例１４ ３，３−ビス−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４，
５−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−
オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉ，ｊ］シ
ンノリン−８−カルボン酸エチル（４．５ｇ）、１Ｎ−
水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン
（５０ｍｌ）の混合物を加熱還流下、１時間反応した。
放冷後、１０％クエン酸水溶液で酸性にし、クロロホル
ムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去し
た。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、３，３
−ビス−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４，５−ジ
フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ
−１Ｈ，７Ｈ−ピリド〔３，２，１−ｉ，ｊ〕シンノリ
ン−８−カルボン酸（３．７ｇ）を得た。 融点 :20
0-202 ℃ 1H-NMR(CDCl3,δ) : 1.49(18H,s) 2.84(3H,s), 4.12(2
H,s), 8.34(1H,dd,J=8.2Hz & 9.9Hz) ,8.83(1H,s),
５−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−
オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉ，ｊ］シ
ンノリン−８−カルボン酸エチル（４．５ｇ）、１Ｎ−
水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン
（５０ｍｌ）の混合物を加熱還流下、１時間反応した。
放冷後、１０％クエン酸水溶液で酸性にし、クロロホル
ムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去し
た。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、３，３
−ビス−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４，５−ジ
フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ
−１Ｈ，７Ｈ−ピリド〔３，２，１−ｉ，ｊ〕シンノリ
ン−８−カルボン酸（３．７ｇ）を得た。 融点 :20
0-202 ℃ 1H-NMR(CDCl3,δ) : 1.49(18H,s) 2.84(3H,s), 4.12(2
H,s), 8.34(1H,dd,J=8.2Hz & 9.9Hz) ,8.83(1H,s),
【０１０１】製造例１５ ３，３−ビス−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４，
５−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−
オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド〔３，２，１−ｉ，ｊ〕シ
ンノリン−８−カルボン酸（３．７ｇ）、臭化ベンジル
（１．３ｍｌ）、６０％水素化ナトリウム（０．４３
ｇ）及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）
の混合物を８０℃で３時間反応した。放冷後、酢酸エチ
ル（１００ｍｌ）を加え、水洗後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をｎ−ヘキ
サンより結晶化し、３，３−ビス−（ｔ−ブチルオキシ
カルボニル）−４，５−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ
−１−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド〔３，
２，１−ｉ，ｊ〕シンノリン−８−カルボン酸ベンジル
エステル（３．６ｇ）を得た。 融点 : 151-152 ℃ 1H-NMR(CDCl3,δ) : 1.47(18H,s),2.76(3H,s), 4.06(2
H,s), 5.38(2H,s),7.29-7.52(5H,m),8.31(1H,dd,J=8.5H
z & 10.2Hz),8.45(1H,s)
５−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−
オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド〔３，２，１−ｉ，ｊ〕シ
ンノリン−８−カルボン酸（３．７ｇ）、臭化ベンジル
（１．３ｍｌ）、６０％水素化ナトリウム（０．４３
ｇ）及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）
の混合物を８０℃で３時間反応した。放冷後、酢酸エチ
ル（１００ｍｌ）を加え、水洗後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をｎ−ヘキ
サンより結晶化し、３，３−ビス−（ｔ−ブチルオキシ
カルボニル）−４，５−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ
−１−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド〔３，
２，１−ｉ，ｊ〕シンノリン−８−カルボン酸ベンジル
エステル（３．６ｇ）を得た。 融点 : 151-152 ℃ 1H-NMR(CDCl3,δ) : 1.47(18H,s),2.76(3H,s), 4.06(2
H,s), 5.38(2H,s),7.29-7.52(5H,m),8.31(1H,dd,J=8.5H
z & 10.2Hz),8.45(1H,s)
【０１０２】製造例１６ ３，３−ビス−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４，
５−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−
オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド〔３，２，１−ｉ，ｊ〕シ
ンノリン−８−カルボン酸ベンジルエステル（３．６
ｇ）にトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加え室温で４時
間攪拌した。反応液にジイソプロピルエーテル（１００
ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、酢酸エチルで洗
浄後、乾燥し、４，５−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ
−１−メチル−７−オキソ−８−ベンジルオキシカルボ
ニル−１Ｈ，７Ｈ−ピリド〔３，２，１−ｉ，ｊ〕シン
ノリン−３−カルボン酸（２．４ｇ）を得た。 融点 : 157-160 ℃ 1H-NMR(DMSO-d6,δ ) :2.82(3H,s),3.71-3.86(2H,m),4.
30(1H,t,J=6.0Hz),5.28(2H,s),7.30-7.52(5H,m), 8.09
(1H,dd,J=8.5Hz &10.7Hz),8.56(1H,s),
５−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−
オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド〔３，２，１−ｉ，ｊ〕シ
ンノリン−８−カルボン酸ベンジルエステル（３．６
ｇ）にトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加え室温で４時
間攪拌した。反応液にジイソプロピルエーテル（１００
ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、酢酸エチルで洗
浄後、乾燥し、４，５−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ
−１−メチル−７−オキソ−８−ベンジルオキシカルボ
ニル−１Ｈ，７Ｈ−ピリド〔３，２，１−ｉ，ｊ〕シン
ノリン−３−カルボン酸（２．４ｇ）を得た。 融点 : 157-160 ℃ 1H-NMR(DMSO-d6,δ ) :2.82(3H,s),3.71-3.86(2H,m),4.
30(1H,t,J=6.0Hz),5.28(2H,s),7.30-7.52(5H,m), 8.09
(1H,dd,J=8.5Hz &10.7Hz),8.56(1H,s),
【０１０３】製造例１７ ３，３−ビス−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４，
５−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−
オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド〔３，２，１−ｉ，ｊ〕シ
ンノリン−８−カルボン酸エチル（１．０ｇ）をトリフ
ルオロ酢酸（２ｍｌ）に溶解し、６０℃で４時間攪拌し
た。反応液をイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）に注
ぎ、析出晶を濾取、乾燥し、４，５−ジフルオロ−２，
３−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−８−エトキシ
カルボニル−１Ｈ，７Ｈ−ピリド〔３，２，１−ｉ，
ｊ〕シンノリン−３−カルボン酸（０．７ｇ）を得た。
融点: 213-216 ℃（分解） 1H-NMR(DMSO-d6,δ ) : 1.29(3H,t,J=7.3Hz) 2.82(3H,
s),3.76-3.81(2H,m),4.22(2H,q,J=7.3Hz), 4.31(1H,t,J
=5.9Hz), 8.08(1H,dd,J=9.3Hz & 10.3Hz),8.54(1H,s),
５−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−
オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド〔３，２，１−ｉ，ｊ〕シ
ンノリン−８−カルボン酸エチル（１．０ｇ）をトリフ
ルオロ酢酸（２ｍｌ）に溶解し、６０℃で４時間攪拌し
た。反応液をイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）に注
ぎ、析出晶を濾取、乾燥し、４，５−ジフルオロ−２，
３−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−８−エトキシ
カルボニル−１Ｈ，７Ｈ−ピリド〔３，２，１−ｉ，
ｊ〕シンノリン−３−カルボン酸（０．７ｇ）を得た。
融点: 213-216 ℃（分解） 1H-NMR(DMSO-d6,δ ) : 1.29(3H,t,J=7.3Hz) 2.82(3H,
s),3.76-3.81(2H,m),4.22(2H,q,J=7.3Hz), 4.31(1H,t,J
=5.9Hz), 8.08(1H,dd,J=9.3Hz & 10.3Hz),8.54(1H,s),
【０１０４】製造例１８ ４，５−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−
７−オキソ−８−エトキシカルボニル−１Ｈ，７Ｈ−ピ
リド〔３，２，１−ｉ，ｊ〕シンノリン−３−カルボン
酸（０．７ｇ）、１Ｎ水酸化ナトリウム（４ｍｌ）、テ
トラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物を加熱還流下、
２時間反応した。放冷後、反応液に水（１０ｍｌ）を加
え、更に１２Ｎ−塩酸を加えて酸性にし、生じた結晶を
濾取した。水、エタノール、ジエチルエーテルの順に洗
浄し、乾燥し４，５−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−
１−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド〔３，
２，１−ｉ，ｊ〕シンノリン−３，８−ジカルボン酸
（５４０ｍｇ）を得た。 融点: 224-227 ℃ 1H-NMR(DMSO-d6,δ ) : 2.89(3H,s), 3.83-3.86(2H,m),
4.39-4.42(1H,m),8.30(1H,dd,J=8.5Hz & 10.2Hz),8.83
(1H,s),
７−オキソ−８−エトキシカルボニル−１Ｈ，７Ｈ−ピ
リド〔３，２，１−ｉ，ｊ〕シンノリン−３−カルボン
酸（０．７ｇ）、１Ｎ水酸化ナトリウム（４ｍｌ）、テ
トラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物を加熱還流下、
２時間反応した。放冷後、反応液に水（１０ｍｌ）を加
え、更に１２Ｎ−塩酸を加えて酸性にし、生じた結晶を
濾取した。水、エタノール、ジエチルエーテルの順に洗
浄し、乾燥し４，５−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−
１−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド〔３，
２，１−ｉ，ｊ〕シンノリン−３，８−ジカルボン酸
（５４０ｍｇ）を得た。 融点: 224-227 ℃ 1H-NMR(DMSO-d6,δ ) : 2.89(3H,s), 3.83-3.86(2H,m),
4.39-4.42(1H,m),8.30(1H,dd,J=8.5Hz & 10.2Hz),8.83
(1H,s),
【０１０５】製造例１９ ２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゾイル酢酸エ
チル（２８．６ｇ）、オルトギ酸エチル（２３．３ｇ）
及び無水酢酸（３２．３ｇ）の混合物を８時間、加熱還
流した。溶媒を留去し、得られた油状物を塩化メチレン
（１００ｍｌ）に溶解し、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｎ−メチルヒドラジン（１４．６ｇ）の塩化メチ
レン（３０ｍｌ）溶液を氷冷下滴下し、２時間撹拌し
た。溶媒を留去し、得られた油状物をｎ−ヘキサンで結
晶化し、濾取し、２−（２，３，４，５，６−ペンタフ
ルオロベンゾイル）−３−（２−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−２−メチルヒドラジノ）−アクリル酸エチル（１
８．２ｇ）を得た。得られたアクリル酸エチル体及び無
水炭酸カリウム（６．２ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（５０ｍｌ）に加え、７０℃で１時間加熱した。
反応溶液を氷水（２００ｍｌ）に注ぎ、沈殿物を濾取し
た。沈殿物をクロロホルム（２００ｍｌ）に溶解し、水
洗後硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得ら
れた油状物をｎ−ヘキサンで結晶化し、１−（Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−５，６，
７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸エチル（１３．７ｇ）を得
た。
チル（２８．６ｇ）、オルトギ酸エチル（２３．３ｇ）
及び無水酢酸（３２．３ｇ）の混合物を８時間、加熱還
流した。溶媒を留去し、得られた油状物を塩化メチレン
（１００ｍｌ）に溶解し、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｎ−メチルヒドラジン（１４．６ｇ）の塩化メチ
レン（３０ｍｌ）溶液を氷冷下滴下し、２時間撹拌し
た。溶媒を留去し、得られた油状物をｎ−ヘキサンで結
晶化し、濾取し、２−（２，３，４，５，６−ペンタフ
ルオロベンゾイル）−３−（２−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−２−メチルヒドラジノ）−アクリル酸エチル（１
８．２ｇ）を得た。得られたアクリル酸エチル体及び無
水炭酸カリウム（６．２ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（５０ｍｌ）に加え、７０℃で１時間加熱した。
反応溶液を氷水（２００ｍｌ）に注ぎ、沈殿物を濾取し
た。沈殿物をクロロホルム（２００ｍｌ）に溶解し、水
洗後硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得ら
れた油状物をｎ−ヘキサンで結晶化し、１−（Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−５，６，
７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸エチル（１３．７ｇ）を得
た。
【０１０６】製造例２０ １−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル
（４．２ｇ）を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、氷冷
下、４規定塩酸−ジオキサン溶液（４０ｍｌ）を加え、
室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、残渣をクロロホル
ム（１００ｍｌ）に溶解し、１０％炭酸ナトリウム水溶
液（５０ｍｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。有機層
を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し
た。結晶をエ−テルに分散し、濾取し、１−（Ｎ−メチ
ルアミノ）−５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチ
ル（２．９ｇ）を得た。
ノ）−５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル
（４．２ｇ）を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、氷冷
下、４規定塩酸−ジオキサン溶液（４０ｍｌ）を加え、
室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、残渣をクロロホル
ム（１００ｍｌ）に溶解し、１０％炭酸ナトリウム水溶
液（５０ｍｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。有機層
を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し
た。結晶をエ−テルに分散し、濾取し、１−（Ｎ−メチ
ルアミノ）−５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチ
ル（２．９ｇ）を得た。
【０１０７】製造例２１ １−（Ｎ−メチルアミノ）−５，６，７，８−テトラフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸エチル（９．５ｇ）及びジ−ｔ−ブチル メ
チリデンマロネート（１３．７ｇ）を塩化メチレン（９
０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、四塩化チタン（３．３ｍ
ｌ）を４０分かけて滴下し、更に１時間撹拌した。反応
溶液を氷水に注ぎ、有機層を分離し、硫酸マグネシウム
で乾燥後溶媒を留去した。得られた油状物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：塩
化メチレン＝１：２０）で分離し、１−［Ｎ−［２，２
−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−メチ
ルアミノ］−５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチ
ル（８．６ｇ）を得た。 無色粉末 融点 １１８−１２２℃（分解） 1H-NMR(CDCl3, δ):1.39(12H,s), 1.46(9H,s), 3.00(3
H,s), 3.19-3.23(1H,m),3.48-3.62(2H,m), 4.40(q,J=7.
1Hz,2H), 8.52(1H,s)
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸エチル（９．５ｇ）及びジ−ｔ−ブチル メ
チリデンマロネート（１３．７ｇ）を塩化メチレン（９
０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、四塩化チタン（３．３ｍ
ｌ）を４０分かけて滴下し、更に１時間撹拌した。反応
溶液を氷水に注ぎ、有機層を分離し、硫酸マグネシウム
で乾燥後溶媒を留去した。得られた油状物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：塩
化メチレン＝１：２０）で分離し、１−［Ｎ−［２，２
−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−メチ
ルアミノ］−５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチ
ル（８．６ｇ）を得た。 無色粉末 融点 １１８−１２２℃（分解） 1H-NMR(CDCl3, δ):1.39(12H,s), 1.46(9H,s), 3.00(3
H,s), 3.19-3.23(1H,m),3.48-3.62(2H,m), 4.40(q,J=7.
1Hz,2H), 8.52(1H,s)
【０１０８】製造例２２ １−［Ｎ−［２，２−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）
エチル］−Ｎ−メチルアミノ］−５，６，７，８−テト
ラフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸エチル（１０．０ｇ）をジメチルスルホ
キシド（１５０ｍｌ）に溶解して、室温で撹拌し、炭酸
セシウム（３．０ｇ）を加え、８０℃で３時間撹拌し
た。放冷後、反応溶液を５％クエン酸水溶液（５００ｍ
ｌ）、酢酸エチル（５００ｍｌ）に注ぎ、有機層を分取
し、硫酸マグネシウでム乾燥後溶媒を留去した。残渣を
エーテルに溶解し不溶物を濾去した。濾液を留去し残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ク
ロロホルム）で分離し、３，３−ビス（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−４，５，６−トリフルオロ−２，３−ジヒ
ドロ−１−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド
［３，２，１−ｉ，ｊ］シンノリン−８−カルボン酸エ
チル（１．６ｇ）を得た。 無色粉末 融点 １６９−１７３℃（分解） 1H-NMR(CDCl3, δ):1.40(t,J=7.1Hz,3H),1.49(s,18H),
2.76(s,3H), 4.04(s,2H),4.39(q,J=7.1Hz,2H), 8.47(s,
1H)
エチル］−Ｎ−メチルアミノ］−５，６，７，８−テト
ラフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸エチル（１０．０ｇ）をジメチルスルホ
キシド（１５０ｍｌ）に溶解して、室温で撹拌し、炭酸
セシウム（３．０ｇ）を加え、８０℃で３時間撹拌し
た。放冷後、反応溶液を５％クエン酸水溶液（５００ｍ
ｌ）、酢酸エチル（５００ｍｌ）に注ぎ、有機層を分取
し、硫酸マグネシウでム乾燥後溶媒を留去した。残渣を
エーテルに溶解し不溶物を濾去した。濾液を留去し残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ク
ロロホルム）で分離し、３，３−ビス（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−４，５，６−トリフルオロ−２，３−ジヒ
ドロ−１−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド
［３，２，１−ｉ，ｊ］シンノリン−８−カルボン酸エ
チル（１．６ｇ）を得た。 無色粉末 融点 １６９−１７３℃（分解） 1H-NMR(CDCl3, δ):1.40(t,J=7.1Hz,3H),1.49(s,18H),
2.76(s,3H), 4.04(s,2H),4.39(q,J=7.1Hz,2H), 8.47(s,
1H)
【０１０９】製造例２３ ３，３−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６
−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−
オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉ，ｊ］シ
ンノリン−８−カルボン酸エチル（１．０ｇ）をトリフ
ルオロ酢酸（２ｍｌ）に溶解し、６０℃で２時間加熱し
た。反応溶液をイソプロピルエーテル（５０ｍｌ）に注
ぎ、析出固体を濾取し、４，５，６−トリフルオロ−
２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−８−エト
キシカルボニル−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−
ｉ，ｊ］シンノリン−３−カルボン酸（０．６７ｇ）を
得た。 無色粉末 融点 ２１９−２２３℃（分解） 1H-NMR(DMSO-d6, δ):1.28(t,J=7.1Hz,3H), 2.78(3H,
s), 3.73-3.76(2H,m),4.18-4.25(3H,m), 8.45(1H,s)
−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−
オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉ，ｊ］シ
ンノリン−８−カルボン酸エチル（１．０ｇ）をトリフ
ルオロ酢酸（２ｍｌ）に溶解し、６０℃で２時間加熱し
た。反応溶液をイソプロピルエーテル（５０ｍｌ）に注
ぎ、析出固体を濾取し、４，５，６−トリフルオロ−
２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−８−エト
キシカルボニル−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−
ｉ，ｊ］シンノリン−３−カルボン酸（０．６７ｇ）を
得た。 無色粉末 融点 ２１９−２２３℃（分解） 1H-NMR(DMSO-d6, δ):1.28(t,J=7.1Hz,3H), 2.78(3H,
s), 3.73-3.76(2H,m),4.18-4.25(3H,m), 8.45(1H,s)
【０１１０】製造例２４ 製造例１９と同様にして、１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｎ−メチルアミノ）−６，７，８−トリフルオ
ロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸エチルを得た。 融点 １３９−１４１℃ 1H-NMR(CDCl3, δ):8.38(1H,s), 4.36(2H,q,J=7.3Hz),
3.45(3H,s),1.35-1.60(12,m)
ボニル−Ｎ−メチルアミノ）−６，７，８−トリフルオ
ロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸エチルを得た。 融点 １３９−１４１℃ 1H-NMR(CDCl3, δ):8.38(1H,s), 4.36(2H,q,J=7.3Hz),
3.45(3H,s),1.35-1.60(12,m)
【０１１１】製造例２５ 製造例２０と同様にして、１−（Ｎ−メチルアミノ）−
６，７，８−トリフルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルを得
た。 融点 ２１５−２１６℃ 1H-NMR(DMSO-d6, δ):8.70(1H,s), 7.02-7.10(1H,m),
4.24(2H,q,J=7.1Hz),2.84(3H,d,J=6.1Hz),1.28(3H,t,J=
7.1Hz)
６，７，８−トリフルオロ−５−ニトロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルを得
た。 融点 ２１５−２１６℃ 1H-NMR(DMSO-d6, δ):8.70(1H,s), 7.02-7.10(1H,m),
4.24(2H,q,J=7.1Hz),2.84(3H,d,J=6.1Hz),1.28(3H,t,J=
7.1Hz)
【０１１２】製造例２６ 製造例２１と同様にして、１−［Ｎ−［２，２−ビス
（ｔ−ブトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−メチルアミ
ノ］−６，７，８−トリフルオロ−５−ニトロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチ
ルを得た。 無色粉末 融点 １６２−１６３℃（分解） 1H-NMR(CDCl3, δ):1.40(12H,s), 1.45(9H,s), 3.03(3
H,s), 3.19-3.24(1H,m),3.50-3.68(2H,m), 4.40(q,J=6.
8Hz,2H), 8.64(1H,s)
（ｔ−ブトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−メチルアミ
ノ］−６，７，８−トリフルオロ−５−ニトロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチ
ルを得た。 無色粉末 融点 １６２−１６３℃（分解） 1H-NMR(CDCl3, δ):1.40(12H,s), 1.45(9H,s), 3.03(3
H,s), 3.19-3.24(1H,m),3.50-3.68(2H,m), 4.40(q,J=6.
8Hz,2H), 8.64(1H,s)
【０１１３】製造例２７ 製造例２２と同様にして、３，３−ビス（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−４，５−ジフルオロ−６−ニトロ−２，
３−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−
ピリド［３，２，１−ｉ，ｊ］シンノリン−８−カルボ
ン酸エチルを得た。 無色粉末 融点 １７２−１７３℃（分解） 1H-NMR(CDCl3, δ):1.40(t,J=6.8Hz,3H),1.48(18H,s),
2.74(3H,s),4.03(2H,s),4.38(q,J=6.8Hz,2H), 8.45(1H,
s)
カルボニル）−４，５−ジフルオロ−６−ニトロ−２，
３−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−
ピリド［３，２，１−ｉ，ｊ］シンノリン−８−カルボ
ン酸エチルを得た。 無色粉末 融点 １７２−１７３℃（分解） 1H-NMR(CDCl3, δ):1.40(t,J=6.8Hz,3H),1.48(18H,s),
2.74(3H,s),4.03(2H,s),4.38(q,J=6.8Hz,2H), 8.45(1H,
s)
【０１１４】製造例２８ 製造例２３と同様にして、４，５−ジフルオロ−６−ニ
トロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−８
−エトキシカルボニル−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，
１−ｉ，ｊ］シンノリン−３−カルボン酸を得た。 無色粉末 融点 ２１０−２１２℃（分解） 1H-NMR(DMSO-d6, δ):1.28(t,J=7.1Hz,3H), 2.79(s,3
H), 3.73-3.76(m,2H),4.18-4.29(m,3H),8.45(s,1H)
トロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−８
−エトキシカルボニル−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，
１−ｉ，ｊ］シンノリン−３−カルボン酸を得た。 無色粉末 融点 ２１０−２１２℃（分解） 1H-NMR(DMSO-d6, δ):1.28(t,J=7.1Hz,3H), 2.79(s,3
H), 3.73-3.76(m,2H),4.18-4.29(m,3H),8.45(s,1H)
【０１１５】製造例２９ 製造例１９と同様にして、２−クロロ−３，４，５，６
−テトラフルオロベンゾイル酢酸エチルから１−（Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−５−ク
ロロ−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルを得た。 融点:156-157 ℃ 1H-NMR(CDCl3,δ) :1.35-1.62(12H,m), 3.40(3H,s), 4.
39(2H,q,J=7Hz), 8.22(1H,s)
−テトラフルオロベンゾイル酢酸エチルから１−（Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−５−ク
ロロ−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルを得た。 融点:156-157 ℃ 1H-NMR(CDCl3,δ) :1.35-1.62(12H,m), 3.40(3H,s), 4.
39(2H,q,J=7Hz), 8.22(1H,s)
【０１１６】製造例３０ 製造例２０と同様にして、１−（Ｎ−メチルアミノ）−
５−クロロ−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルを得
た。 融点:165-167 ℃ 1H-NMR(CDCl3,δ) :1.38(3H,t,J=7Hz), 2.93(3H,d,J=6H
z), 4.35(2H,q,J=7Hz), 5.63-5.72(1H,m), 8.44(1H,s)
５−クロロ−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルを得
た。 融点:165-167 ℃ 1H-NMR(CDCl3,δ) :1.38(3H,t,J=7Hz), 2.93(3H,d,J=6H
z), 4.35(2H,q,J=7Hz), 5.63-5.72(1H,m), 8.44(1H,s)
【０１１７】製造例３１ 製造例２１と同様にして、１−［Ｎ−［２，２−ビス
（ｔ−ブトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−メチルアミ
ノ］−５−クロロ−６，７，８−トリフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチ
ルを得た。 融点:136-139 ℃ 1H-NMR(CDCl3,δ) :1.39(9H,s), 1.41(3H,t,J=7Hz), 1.
45(9H,s), 3.00(3H,s), 3.15-3.20(1H,m), 3.46-3.62(2
H,m), 4.41(2H,q,J=7Hz), 8.51(1H,s)
（ｔ−ブトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−メチルアミ
ノ］−５−クロロ−６，７，８−トリフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチ
ルを得た。 融点:136-139 ℃ 1H-NMR(CDCl3,δ) :1.39(9H,s), 1.41(3H,t,J=7Hz), 1.
45(9H,s), 3.00(3H,s), 3.15-3.20(1H,m), 3.46-3.62(2
H,m), 4.41(2H,q,J=7Hz), 8.51(1H,s)
【０１１８】製造例３２ 製造例２２と同様にして、３，３−ビス（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−４，５−ジフルオロ−６−クロロ−２，
３−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−
ピリド［３，２，１−ｉｊ］シンノリン−８−カルボン
酸エチルを得た。 融点:186-187 ℃ 1H-NMR(CDCl3,δ) :1.39(3H,t,J=7Hz), 1,48(18H,s),
2.73(3H,s), 4.04(2H,s), 4.39(2H,q,J=7Hz),8.45(1H,
s)
カルボニル）−４，５−ジフルオロ−６−クロロ−２，
３−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−
ピリド［３，２，１−ｉｊ］シンノリン−８−カルボン
酸エチルを得た。 融点:186-187 ℃ 1H-NMR(CDCl3,δ) :1.39(3H,t,J=7Hz), 1,48(18H,s),
2.73(3H,s), 4.04(2H,s), 4.39(2H,q,J=7Hz),8.45(1H,
s)
【０１１９】製造例３３ 製造例２３と同様にして、４，５−ジフルオロ−６−ク
ロロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−８
−エトキシカルボニル−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，
１−ｉｊ］シンノリン−３−カルボン酸を得た。 融点:212-218 ℃ (分解) 1H-NMR(DMSO-d6,δ) :1.28(3H,t,J=7Hz), 2.79(3H,s),
3.68-3.84(2H,m), 4.17-4.31(3H,m), 8.43(1H,s)
ロロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−８
−エトキシカルボニル−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，
１−ｉｊ］シンノリン−３−カルボン酸を得た。 融点:212-218 ℃ (分解) 1H-NMR(DMSO-d6,δ) :1.28(3H,t,J=7Hz), 2.79(3H,s),
3.68-3.84(2H,m), 4.17-4.31(3H,m), 8.43(1H,s)
【０１２０】製造例３４ 製造例１８と同様にして、４，５−ジフルオロ−６−ク
ロロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−１
Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］シンノリン−
３，８−ジカルボン酸を得た。 融点:223-226 ℃ (分解) 1H-NMR(DMSO-d6,δ) :2.86(3H,s), 3.75-3.89(2H,m),
4.38(1H,t,J=6Hz), 8.76(1H,s)
ロロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−１
Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］シンノリン−
３，８−ジカルボン酸を得た。 融点:223-226 ℃ (分解) 1H-NMR(DMSO-d6,δ) :2.86(3H,s), 3.75-3.89(2H,m),
4.38(1H,t,J=6Hz), 8.76(1H,s)
【０１２１】製造例３５ 製造例１４と同様にして、製造例２２で得られた化合物
から３，３−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−４，
５，６−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル
−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉ
ｊ］シンノリン−８−カルボン酸を得た。 融点:195-197 ℃ 1H-NMR(CDCl3,δ) :1.49(18H,s), 2.81(3H,s), 4.08(2
H,s), 8.79(1H,s)
から３，３−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−４，
５，６−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル
−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉ
ｊ］シンノリン−８−カルボン酸を得た。 融点:195-197 ℃ 1H-NMR(CDCl3,δ) :1.49(18H,s), 2.81(3H,s), 4.08(2
H,s), 8.79(1H,s)
【０１２２】製造例３６ 製造例１５と同様にして、油状の３，３−ビス（ｔ−ブ
トキシカルボニル）−４，５，６−トリフルオロ−２，
３−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−
ピリド［３，２，１−ｉｊ］シンノリン−８−カルボン
酸ベンジルエステルを得た。 1H-NMR(CDCl3,δ) :1.48(18H,s), 2.72(3H,s), 4.01(2
H,s), 5.37(2H,s), 7.27-7.50(5H,m), 8.44(1H,s)
トキシカルボニル）−４，５，６−トリフルオロ−２，
３−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−
ピリド［３，２，１−ｉｊ］シンノリン−８−カルボン
酸ベンジルエステルを得た。 1H-NMR(CDCl3,δ) :1.48(18H,s), 2.72(3H,s), 4.01(2
H,s), 5.37(2H,s), 7.27-7.50(5H,m), 8.44(1H,s)
【０１２３】製造例３７ 製造例１６と同様にして、４，５，６−トリフルオロ−
２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−８−ベン
ジルオキシカルボニル−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，
１−ｉｊ］シンノリン−３−カルボン酸を得た。 融点:163-166 ℃ 1H-NMR(DMSO-d6,δ) :2.79(3H,s), 3.67-3.80(2H,m),
4.21-4.25(1H,m), 5.27(2H,s), 7.33-7.49(5H,m), 8.48
(1H,s)
２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−８−ベン
ジルオキシカルボニル−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，
１−ｉｊ］シンノリン−３−カルボン酸を得た。 融点:163-166 ℃ 1H-NMR(DMSO-d6,δ) :2.79(3H,s), 3.67-3.80(2H,m),
4.21-4.25(1H,m), 5.27(2H,s), 7.33-7.49(5H,m), 8.48
(1H,s)
【０１２４】実施例１ １−［Ｎ−（アリルオキシカルボニルアセチル）−Ｎ−
メチルアミノ］−７−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−
１−ピペラジニル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル
（１．００ｇ）および沃化銅（６４ｍｇ）をカリウムｔ
−ブトキシド（３９８ｍｇ）のジメチルスルホキシド
（５ｍｌ）液中に加え、窒素気流下、５０〜５５℃で３
０分間次いで１００〜１０５℃で６時間撹拌する。冷却
後、反応液に氷酢酸（０．１１ｍｌ）、次いで水（２５
ｍｌ）を加える。生成する沈殿を濾取し、減圧下に五酸
化リンで乾燥して固体を得る。これをシリカゲル（１０
ｇ）クロマトグラフィ−に付しメタノールとクロロホル
ムの混液（１対９９）で溶出し、固体状の４−（４−ｔ
−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−５−フル
オロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２，７−ジオキ
ソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉ，ｊ］シンノ
リン−８−カルボン酸エチル（０．２６ｇ）を得た。 融点 : 156-160 ℃ IR(ヌシ゛ョ-ル) : 1690,1630,1620,cm-1 1H-NMR(CDCl3,δ):1.42(3H,t,J=7.1Hz),1.50(9H,s),7.8
8(1H,d,J=12.2Hz),8.68(1H,s) MS : 488,432,415,368
メチルアミノ］−７−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−
１−ピペラジニル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル
（１．００ｇ）および沃化銅（６４ｍｇ）をカリウムｔ
−ブトキシド（３９８ｍｇ）のジメチルスルホキシド
（５ｍｌ）液中に加え、窒素気流下、５０〜５５℃で３
０分間次いで１００〜１０５℃で６時間撹拌する。冷却
後、反応液に氷酢酸（０．１１ｍｌ）、次いで水（２５
ｍｌ）を加える。生成する沈殿を濾取し、減圧下に五酸
化リンで乾燥して固体を得る。これをシリカゲル（１０
ｇ）クロマトグラフィ−に付しメタノールとクロロホル
ムの混液（１対９９）で溶出し、固体状の４−（４−ｔ
−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−５−フル
オロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２，７−ジオキ
ソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉ，ｊ］シンノ
リン−８−カルボン酸エチル（０．２６ｇ）を得た。 融点 : 156-160 ℃ IR(ヌシ゛ョ-ル) : 1690,1630,1620,cm-1 1H-NMR(CDCl3,δ):1.42(3H,t,J=7.1Hz),1.50(9H,s),7.8
8(1H,d,J=12.2Hz),8.68(1H,s) MS : 488,432,415,368
【０１２５】実施例２ ４−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニ
ル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−
２，７−ジオキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−
ｉ，ｊ］シンノリン−８−カルボン酸エチル（２００ｍ
ｇ）の塩酸（０．４ｍｌ）と氷酢酸（２ｍｌ）混合液を
７時間加熱還流する。反応液を冷却後、生成する結晶を
濾取して集め、五酸化リンで乾燥して、５−フルオロ−
２，３−ジヒドロ−１−メチル−２，７−ジオキソ−４
−（１−ピペラジニル）−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，
２，１−ｉ，ｊ］シンノリン−８−カルボン酸（１０１
ｍｇ）を得た。 融点 : >250 ℃ IR(ヌシ゛ョ-ル) : 1730-1715,1685 cm-1 1H-NMR(NaOD, δ) : 2.79(3H,s),7.89(1H,d,J=12.7Hz),
8.58(1H,s) MS : 360,318,289,274
ル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−
２，７−ジオキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−
ｉ，ｊ］シンノリン−８−カルボン酸エチル（２００ｍ
ｇ）の塩酸（０．４ｍｌ）と氷酢酸（２ｍｌ）混合液を
７時間加熱還流する。反応液を冷却後、生成する結晶を
濾取して集め、五酸化リンで乾燥して、５−フルオロ−
２，３−ジヒドロ−１−メチル−２，７−ジオキソ−４
−（１−ピペラジニル）−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，
２，１−ｉ，ｊ］シンノリン−８−カルボン酸（１０１
ｍｇ）を得た。 融点 : >250 ℃ IR(ヌシ゛ョ-ル) : 1730-1715,1685 cm-1 1H-NMR(NaOD, δ) : 2.79(3H,s),7.89(1H,d,J=12.7Hz),
8.58(1H,s) MS : 360,318,289,274
【０１２６】実施例３ ４，５−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−
７−オキソ−８−ベンジルオキシカルボニル−１Ｈ，７
Ｈ−ピリド〔３，２，１−ｉ，ｊ〕シンノリン−３−カ
ルボン酸（２．３ｇ）、ピリジン Ｎ−オキサイド
（３．０ｇ）、無水酢酸（２．３ｇ）及びベンゼン（１
００ｍｌ）の混合物を加熱還流下、９０分間反応した。
放冷後、酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加え、１０％クエ
ン酸水溶液及び、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで分離し、４，５−ジフルオロ−２，３−ジヒ
ドロ−１−メチル−３，７−ジオキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピ
リド〔３，２，１−ｉ，ｊ〕シンノリン−８−カルボン
酸ベンジルエステル（１．２ｇ）を得た。 融点 : 203-205 ℃ （分解） 1H-NMR(CDCl3, δ) : 2.98(3H,s),3.98(2H,s), 5.39
(2H,s),7.33-7.52(5H,m),8.49(1H,dd,J=8.2Hz & 9.9H
z),8.63(1H,s)
７−オキソ−８−ベンジルオキシカルボニル−１Ｈ，７
Ｈ−ピリド〔３，２，１−ｉ，ｊ〕シンノリン−３−カ
ルボン酸（２．３ｇ）、ピリジン Ｎ−オキサイド
（３．０ｇ）、無水酢酸（２．３ｇ）及びベンゼン（１
００ｍｌ）の混合物を加熱還流下、９０分間反応した。
放冷後、酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加え、１０％クエ
ン酸水溶液及び、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで分離し、４，５−ジフルオロ−２，３−ジヒ
ドロ−１−メチル−３，７−ジオキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピ
リド〔３，２，１−ｉ，ｊ〕シンノリン−８−カルボン
酸ベンジルエステル（１．２ｇ）を得た。 融点 : 203-205 ℃ （分解） 1H-NMR(CDCl3, δ) : 2.98(3H,s),3.98(2H,s), 5.39
(2H,s),7.33-7.52(5H,m),8.49(1H,dd,J=8.2Hz & 9.9H
z),8.63(1H,s)
【０１２７】実施例４ ４，５−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−
３，７−ジオキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド〔３，２，１−
ｉ，ｊ〕シンノリン−８−カルボン酸ベンジルエステル
（１．２ｇ）、１０％パラジウム炭素（０．２ｇ）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）、酢酸（５
０ｍｌ）、メタノール（５０ｍｌ）の混合物を水素気流
下、４０℃で１時間反応した。クロロホルムを加えて析
出した結晶を溶解した後、触媒を濾去し濾液を減圧濃縮
した。得られた残渣をエタノールで洗浄し乾燥して、
４，５−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−
３，７−ジオキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド〔３，２，１−
ｉ，ｊ〕シンノリン−８−カルボン酸（０．７ｇ）を得
た。 融点 : 243-246 ℃ （分解） 1H-NMR(DMSO-d6,δ) : 3.01(3H,s),4.23(2H,s),8.63(1
H,dd,J=8.2Hz & 10.4Hz),8.95(1H,s)
３，７−ジオキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド〔３，２，１−
ｉ，ｊ〕シンノリン−８−カルボン酸ベンジルエステル
（１．２ｇ）、１０％パラジウム炭素（０．２ｇ）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）、酢酸（５
０ｍｌ）、メタノール（５０ｍｌ）の混合物を水素気流
下、４０℃で１時間反応した。クロロホルムを加えて析
出した結晶を溶解した後、触媒を濾去し濾液を減圧濃縮
した。得られた残渣をエタノールで洗浄し乾燥して、
４，５−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−
３，７−ジオキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド〔３，２，１−
ｉ，ｊ〕シンノリン−８−カルボン酸（０．７ｇ）を得
た。 融点 : 243-246 ℃ （分解） 1H-NMR(DMSO-d6,δ) : 3.01(3H,s),4.23(2H,s),8.63(1
H,dd,J=8.2Hz & 10.4Hz),8.95(1H,s)
【０１２８】実施例５ ４，５−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−
７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド〔３，２，１−ｉ，
ｊ〕シンノリン−３，８−ジカルボン酸（３２４ｍ
ｇ）、ピリジン Ｎ−オキサイド（５００ｍｇ）、無水
酢酸（４００ｍｇ）、ベンゼン（１０ｍｌ）の混合物を
加熱還流下、１時間反応した。放冷後、クロロホルム
（１００ｍｌ）を加え、１０％クエン酸水溶液で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
分離し４，５−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メ
チル−３，７−ジオキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド〔３，
２，１−ｉ，ｊ〕シンノリン−８−カルボン酸（２０ｍ
ｇ）を得た。 融点 : 243-246 ℃1 ＨＮＭＲ及び融点は実施例４で得られた化合物のそれ
と一致した。
７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド〔３，２，１−ｉ，
ｊ〕シンノリン−３，８−ジカルボン酸（３２４ｍ
ｇ）、ピリジン Ｎ−オキサイド（５００ｍｇ）、無水
酢酸（４００ｍｇ）、ベンゼン（１０ｍｌ）の混合物を
加熱還流下、１時間反応した。放冷後、クロロホルム
（１００ｍｌ）を加え、１０％クエン酸水溶液で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
分離し４，５−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メ
チル−３，７−ジオキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド〔３，
２，１−ｉ，ｊ〕シンノリン−８−カルボン酸（２０ｍ
ｇ）を得た。 融点 : 243-246 ℃1 ＨＮＭＲ及び融点は実施例４で得られた化合物のそれ
と一致した。
【０１２９】実施例６（１） ４，５−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−
３，７−ジオキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド〔３，２，１−
ｉ，ｊ〕シンノリン−８−カルボン酸（６０ｍｇ）、ピ
ペラジン（６０ｍｇ）及び、アセトニトリル（２ｍｌ）
の混合物を室温で１０分間反応した。溶媒を留去し、得
られた残渣をジエチルエーテル洗浄し、乾燥し４−（ピ
ペラジン−１−イル）−５−フルオロ−２，３−ジヒド
ロ−１−メチル−３，７−ジオキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリ
ド〔３，２，１−ｉ，ｊ〕シンノリン−８−カルボン酸
（６０ｍｇ）を得た。 融点 : 300 ℃以上 1H-NMR(DMSO-d6,δ) : 2.88(4H,brs), 3.02(3H,s),3.3
8-3.45(4H,m), 4.09(2H,s),8.06(1H,d,J=14.3Hz),8.71
(1H,s)
３，７−ジオキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド〔３，２，１−
ｉ，ｊ〕シンノリン−８−カルボン酸（６０ｍｇ）、ピ
ペラジン（６０ｍｇ）及び、アセトニトリル（２ｍｌ）
の混合物を室温で１０分間反応した。溶媒を留去し、得
られた残渣をジエチルエーテル洗浄し、乾燥し４−（ピ
ペラジン−１−イル）−５−フルオロ−２，３−ジヒド
ロ−１−メチル−３，７−ジオキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリ
ド〔３，２，１−ｉ，ｊ〕シンノリン−８−カルボン酸
（６０ｍｇ）を得た。 融点 : 300 ℃以上 1H-NMR(DMSO-d6,δ) : 2.88(4H,brs), 3.02(3H,s),3.3
8-3.45(4H,m), 4.09(2H,s),8.06(1H,d,J=14.3Hz),8.71
(1H,s)
【０１３０】実施例６（２） ４，５−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−
３，７−ジオキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド〔３，２，１−
ｉ，ｊ〕シンノリン−８−カルボン酸（５０ｍｇ）、Ｎ
−メチルピペラジン（１００ｍｇ）、アセトニトリル
（１０ｍｌ）の混合物を室温で１０分間反応した。溶媒
を留去し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、
乾燥し４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−
フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−３，７−ジ
オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド〔３，２，１−ｉ，ｊ〕シ
ンノリン−８−カルボン酸（１０ｍｇ）を得た。 融点 : 186-188 ℃ （分解） 1H-NMR(CDCl3,δ) : 2.43(3H,s),2.77(4H,brs), 3.05(3
H,s), 3.61(4H,brs),3.96(2H,s),8.10(1H,d,J=13.7Hz),
8.82(1H,s)
３，７−ジオキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド〔３，２，１−
ｉ，ｊ〕シンノリン−８−カルボン酸（５０ｍｇ）、Ｎ
−メチルピペラジン（１００ｍｇ）、アセトニトリル
（１０ｍｌ）の混合物を室温で１０分間反応した。溶媒
を留去し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、
乾燥し４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−
フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−３，７−ジ
オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド〔３，２，１−ｉ，ｊ〕シ
ンノリン−８−カルボン酸（１０ｍｇ）を得た。 融点 : 186-188 ℃ （分解） 1H-NMR(CDCl3,δ) : 2.43(3H,s),2.77(4H,brs), 3.05(3
H,s), 3.61(4H,brs),3.96(2H,s),8.10(1H,d,J=13.7Hz),
8.82(1H,s)
【０１３１】実施例６（３） ４，５−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−
３，７−ジオキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド〔３，２，１−
ｉ，ｊ〕シンノリン−８−カルボン酸（６０ｍｇ）、モ
ルホリン（６０ｍｇ）及び、アセトニトリル（２ｍｌ）
の混合物を室温で１０分間反応した。溶媒を留去し、得
られた残渣をジエチルエーテル洗浄し、乾燥し４−（モ
ルホリン−４−イル）−５−フルオロ−２，３−ジヒド
ロ−１−メチル−３，７−ジオキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリ
ド〔３，２，１−ｉ，ｊ〕シンノリン−８−カルボン酸
（５８ｍｇ）を得た。 融点 : 210-212 ℃ （分解） 1H-NMR(DMSO-d6,δ) : 3.02(3H,s),3.48(4H,brs),3.79
-3.82(4H,m),4.11(2H,s),8.11(1H,d,J=14.3Hz),8.74(1
H,s)
３，７−ジオキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド〔３，２，１−
ｉ，ｊ〕シンノリン−８−カルボン酸（６０ｍｇ）、モ
ルホリン（６０ｍｇ）及び、アセトニトリル（２ｍｌ）
の混合物を室温で１０分間反応した。溶媒を留去し、得
られた残渣をジエチルエーテル洗浄し、乾燥し４−（モ
ルホリン−４−イル）−５−フルオロ−２，３−ジヒド
ロ−１−メチル−３，７−ジオキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリ
ド〔３，２，１−ｉ，ｊ〕シンノリン−８−カルボン酸
（５８ｍｇ）を得た。 融点 : 210-212 ℃ （分解） 1H-NMR(DMSO-d6,δ) : 3.02(3H,s),3.48(4H,brs),3.79
-3.82(4H,m),4.11(2H,s),8.11(1H,d,J=14.3Hz),8.74(1
H,s)
【０１３２】実施例６（４） ４，５−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−
３，７−ジオキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド〔３，２，１−
ｉ，ｊ〕シンノリン−８−カルボン酸（６０ｍｇ）、
（６Ｓ）−１，４−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ
ン（４１ｍｇ）及び、アセトニトリル（２ｍｌ）の混合
物を室温で１０分間反応した。溶媒を留去し、得られた
残渣をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し４−（１，４
−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナン−４−イル）−
５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−３，７
−ジオキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド〔３，２，１−ｉ，
ｊ〕シンノリン−８−カルボン酸（５６ｍｇ）を得た。 融点 : 213-215 ℃ （分解） 1H-NMR(DMSO-d6,δ) : 1.31-2.44(6H,m),3.04(3H,s),
3.08-3.48(7H,m),4.02-4.19(2H,m), 8.09(1H,d,J=13.7H
z),8.74(1H,s)
３，７−ジオキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド〔３，２，１−
ｉ，ｊ〕シンノリン−８−カルボン酸（６０ｍｇ）、
（６Ｓ）−１，４−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ
ン（４１ｍｇ）及び、アセトニトリル（２ｍｌ）の混合
物を室温で１０分間反応した。溶媒を留去し、得られた
残渣をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し４−（１，４
−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナン−４−イル）−
５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−３，７
−ジオキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド〔３，２，１−ｉ，
ｊ〕シンノリン−８−カルボン酸（５６ｍｇ）を得た。 融点 : 213-215 ℃ （分解） 1H-NMR(DMSO-d6,δ) : 1.31-2.44(6H,m),3.04(3H,s),
3.08-3.48(7H,m),4.02-4.19(2H,m), 8.09(1H,d,J=13.7H
z),8.74(1H,s)
【０１３３】実施例６（５） ４，５−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−
３，７−ジオキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド〔３，２，１−
ｉ，ｊ〕シンノリン−８−カルボン酸（６０ｍｇ）、
（３Ｓ）−３−アミノピロリジン（５１ｍｇ）及び、ア
セトニトリル（２ｍｌ）の混合物を室温で１０分間反応
した。溶媒を留去し、得られた残渣をジエチルエーテル
で洗浄し、乾燥し（３’Ｓ）−４−（３’−アミノピロ
リジン−１’−イル）−５−フルオロ−２，３−ジヒド
ロ−１−メチル−３，７−ジオキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリ
ド〔３，２，１−ｉ，ｊ〕シンノリン−８−カルボン酸
（５８ｍｇ）を得た。 融点 : 300 ℃以上 1H-NMR(DMSO-d6,δ) : 1.79-2.06(2H,m),3.07(3H,s),
2.95-3.88(5H,m),4.10(2H,d,J=4.4Hz),7.90(1H,d,J=15.
4Hz),8.64(1H,s)
３，７−ジオキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド〔３，２，１−
ｉ，ｊ〕シンノリン−８−カルボン酸（６０ｍｇ）、
（３Ｓ）−３−アミノピロリジン（５１ｍｇ）及び、ア
セトニトリル（２ｍｌ）の混合物を室温で１０分間反応
した。溶媒を留去し、得られた残渣をジエチルエーテル
で洗浄し、乾燥し（３’Ｓ）−４−（３’−アミノピロ
リジン−１’−イル）−５−フルオロ−２，３−ジヒド
ロ−１−メチル−３，７−ジオキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリ
ド〔３，２，１−ｉ，ｊ〕シンノリン−８−カルボン酸
（５８ｍｇ）を得た。 融点 : 300 ℃以上 1H-NMR(DMSO-d6,δ) : 1.79-2.06(2H,m),3.07(3H,s),
2.95-3.88(5H,m),4.10(2H,d,J=4.4Hz),7.90(1H,d,J=15.
4Hz),8.64(1H,s)
【０１３４】実施例６（６） ４，５−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−
３，７−ジオキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド〔３，２，１−
ｉ，ｊ〕シンノリン−８−カルボン酸（７３ｍｇ）、シ
ス（−）−３−アミノ−４−メチルピロリジン・２塩酸
塩（７２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４ｍｇ）及び、
アセトニトリル（２ｍｌ）の混合物を室温で１０分間反
応した。溶媒を留去し、得られた残渣をエタノール次い
でジエチルエーテルで洗浄し、乾燥しシス（−）−４−
（３’−アミノ−４’−メチルピロリジン−１−イル）
−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−３，
７−ジオキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド〔３，２，１−ｉ，
ｊ〕シンノリン−８−カルボン酸（３５ｍｇ）を得た。 融点 : 185-188 ℃ （分解） 1H-NMR(DMSO-d6,δ) : 1.02(3H,d,J=6.6Hz), 2.28-2.3
5(1H,m),3.07(3H,s),3.10-4.27(7H,m), 7.91(1H,d,J=1
5.4Hz),8.65(1H,s)
３，７−ジオキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド〔３，２，１−
ｉ，ｊ〕シンノリン−８−カルボン酸（７３ｍｇ）、シ
ス（−）−３−アミノ−４−メチルピロリジン・２塩酸
塩（７２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４ｍｇ）及び、
アセトニトリル（２ｍｌ）の混合物を室温で１０分間反
応した。溶媒を留去し、得られた残渣をエタノール次い
でジエチルエーテルで洗浄し、乾燥しシス（−）−４−
（３’−アミノ−４’−メチルピロリジン−１−イル）
−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−３，
７−ジオキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド〔３，２，１−ｉ，
ｊ〕シンノリン−８−カルボン酸（３５ｍｇ）を得た。 融点 : 185-188 ℃ （分解） 1H-NMR(DMSO-d6,δ) : 1.02(3H,d,J=6.6Hz), 2.28-2.3
5(1H,m),3.07(3H,s),3.10-4.27(7H,m), 7.91(1H,d,J=1
5.4Hz),8.65(1H,s)
【０１３５】６（１）〜６（６）と同様に、４，５−ジ
フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−３，７−ジ
オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド〔３，２，１−ｉ，ｊ〕シ
ンノリン−８−カルボン酸から出発して次の表２〜表４
で表される化合物を得た。表中の化合物は、一般式
（Ｉ）において、ＲおよびＺが水素原子、Ｗがメチル
基、Ｘがフッ素原子、Ａがカルボニル基、Ｂがメチレン
基、Ｙが表中に定義される基をそれぞれ意味する。
フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−３，７−ジ
オキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド〔３，２，１−ｉ，ｊ〕シ
ンノリン−８−カルボン酸から出発して次の表２〜表４
で表される化合物を得た。表中の化合物は、一般式
（Ｉ）において、ＲおよびＺが水素原子、Ｗがメチル
基、Ｘがフッ素原子、Ａがカルボニル基、Ｂがメチレン
基、Ｙが表中に定義される基をそれぞれ意味する。
【０１３６】
【表２】
【０１３７】
【表３】
【０１３８】
【表４】
【０１３９】実施例７ ４，５−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−
７−オキソ−８−エトキシカルボニル−１Ｈ，７Ｈ−ピ
リド〔３，２，１−ｉ，ｊ〕シンノリン−３−カルボン
酸（０．６５ｇ）、ピリジン Ｎ−オキサイド（０．８
ｇ）、無水酢酸（０．６ｇ）及びベンゼン（２０ｍｌ）
の混合物を加熱還流下、３時間反応した。放冷後、反応
液にクロロホルム（１００ｍｌ）を加え、１０％クエン
酸水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルムで溶出）で分離し４，５−
ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−３，７−
ジオキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド〔３，２，１−ｉ，ｊ〕
シンノリン−８−カルボン酸エチル（０．４ｇ）を得
た。 融点 : 225-230 ℃ （分解） 1H-NMR(DMSO-d6,δ) : 1.29(3H,t,J=7.3Hz),2.95(3H,
s),4.17(2H,s), 4.24(2H,q,J=7.3Hz), 8.41(1H,dd,J=8.
3Hz & 10.3Hz), 8.66(1H,s)
７−オキソ−８−エトキシカルボニル−１Ｈ，７Ｈ−ピ
リド〔３，２，１−ｉ，ｊ〕シンノリン−３−カルボン
酸（０．６５ｇ）、ピリジン Ｎ−オキサイド（０．８
ｇ）、無水酢酸（０．６ｇ）及びベンゼン（２０ｍｌ）
の混合物を加熱還流下、３時間反応した。放冷後、反応
液にクロロホルム（１００ｍｌ）を加え、１０％クエン
酸水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルムで溶出）で分離し４，５−
ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−３，７−
ジオキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド〔３，２，１−ｉ，ｊ〕
シンノリン−８−カルボン酸エチル（０．４ｇ）を得
た。 融点 : 225-230 ℃ （分解） 1H-NMR(DMSO-d6,δ) : 1.29(3H,t,J=7.3Hz),2.95(3H,
s),4.17(2H,s), 4.24(2H,q,J=7.3Hz), 8.41(1H,dd,J=8.
3Hz & 10.3Hz), 8.66(1H,s)
【０１４０】実施例８（１） ４，５−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−
３，７−ジオキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド〔３，２，１−
ｉ，ｊ〕シンノリン−８−カルボン酸エチル（０．１６
ｇ）、Ｎ−メチルピペラジン（０．１ｇ）及びアセトニ
トリル（１０ｍｌ）の混合物を室温で５分間反応した。
析出晶を濾取し乾燥し、４−（４−メチルピペラジン−
１−イル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メ
チル−３，７−ジオキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド〔３，
２，１−ｉ，ｊ〕シンノリン−８−カルボン酸エチル
（０．１５ｇ）を得た。 融点 : 184-185 ℃ 1H-NMR(CDCl3,δ) : 1.41(3H,t,J=7.3Hz),2.38(3H,s),
2.62(4H,brs), 3.00(3H,s),3.52(4H,brs), 3.89(2H,s),
4.39(2H,q,J=7.3Hz),8.19(1H,d,J=14.2Hz),8.53(1H,s)
３，７−ジオキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド〔３，２，１−
ｉ，ｊ〕シンノリン−８−カルボン酸エチル（０．１６
ｇ）、Ｎ−メチルピペラジン（０．１ｇ）及びアセトニ
トリル（１０ｍｌ）の混合物を室温で５分間反応した。
析出晶を濾取し乾燥し、４−（４−メチルピペラジン−
１−イル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メ
チル−３，７−ジオキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド〔３，
２，１−ｉ，ｊ〕シンノリン−８−カルボン酸エチル
（０．１５ｇ）を得た。 融点 : 184-185 ℃ 1H-NMR(CDCl3,δ) : 1.41(3H,t,J=7.3Hz),2.38(3H,s),
2.62(4H,brs), 3.00(3H,s),3.52(4H,brs), 3.89(2H,s),
4.39(2H,q,J=7.3Hz),8.19(1H,d,J=14.2Hz),8.53(1H,s)
【０１４１】実施例８（２） ４，５−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−
３，７−ジオキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド〔３，２，１−
ｉ，ｊ〕シンノリン−８−カルボン酸エチル（０．１６
ｇ）、ピロリジン（０．０７ｇ）及びアセトニトリル
（１０ｍｌ）の混合物を室温で５分間反応した。溶媒を
留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、水洗後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残
渣をアセトニトリルより再結晶し４−（ピロリジン−１
−イル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチ
ル−３，７−ジオキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド〔３，２，
１−ｉ，ｊ〕シンノリン−８−カルボン酸エチル（０．
１ｇ）を得た。 融点 : 213-216 ℃（分解） 1H-NMR(CDCl3,δ) : 1.41(3H,t,J=7.1Hz),2.05(4H,br
s), 3.05(3H,s), 3.67(4H,brs),3.92(2H,brs),4.38(2H,
q,J=7.1Hz),8.04(1H,d,J=15.9Hz),8.48(1H,s)
３，７−ジオキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド〔３，２，１−
ｉ，ｊ〕シンノリン−８−カルボン酸エチル（０．１６
ｇ）、ピロリジン（０．０７ｇ）及びアセトニトリル
（１０ｍｌ）の混合物を室温で５分間反応した。溶媒を
留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、水洗後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残
渣をアセトニトリルより再結晶し４−（ピロリジン−１
−イル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチ
ル−３，７−ジオキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド〔３，２，
１−ｉ，ｊ〕シンノリン−８−カルボン酸エチル（０．
１ｇ）を得た。 融点 : 213-216 ℃（分解） 1H-NMR(CDCl3,δ) : 1.41(3H,t,J=7.1Hz),2.05(4H,br
s), 3.05(3H,s), 3.67(4H,brs),3.92(2H,brs),4.38(2H,
q,J=7.1Hz),8.04(1H,d,J=15.9Hz),8.48(1H,s)
【０１４２】実施例９ ４，５，６−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メ
チル−７−オキソ−８−エトキシカルボニル−１Ｈ，７
Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉ，ｊ］シンノリン−３−カ
ルボン酸（３０ｍｇ）、ピリジン Ｎ−オキサイド（４
０ｍｇ）、無水酢酸（３０ｍｇ）及びベンゼン（２０ｍ
ｌ）の混合物を加熱還流下、２時間反応した。放冷後、
酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、１０％クエン酸水溶液
及び水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：１％メタノール／クロロホルム）で分離
し、４，５，６−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１
−メチル−３，７−ジオキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド
［３，２，１−ｉ，ｊ］シンノリン−８−カルボン酸エ
チル（７ｍｇ）を得た。 融点 218-220 ℃（分解） 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.40(3H,t,J=7.3Hz), 2.97(3H,s),
3.96(2H,s), 4.39(2H,q,J=7.3Hz), 8.45(1H,s)
チル−７−オキソ−８−エトキシカルボニル−１Ｈ，７
Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉ，ｊ］シンノリン−３−カ
ルボン酸（３０ｍｇ）、ピリジン Ｎ−オキサイド（４
０ｍｇ）、無水酢酸（３０ｍｇ）及びベンゼン（２０ｍ
ｌ）の混合物を加熱還流下、２時間反応した。放冷後、
酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、１０％クエン酸水溶液
及び水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：１％メタノール／クロロホルム）で分離
し、４，５，６−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１
−メチル−３，７−ジオキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド
［３，２，１−ｉ，ｊ］シンノリン−８−カルボン酸エ
チル（７ｍｇ）を得た。 融点 218-220 ℃（分解） 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.40(3H,t,J=7.3Hz), 2.97(3H,s),
3.96(2H,s), 4.39(2H,q,J=7.3Hz), 8.45(1H,s)
【０１４３】実施例１０ ４，５−ジフルオロ−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−
１−メチル−７−オキソ−８−エトキシカルボニル−１
Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉ，ｊ］シンノリン−
３−カルボン酸（５００ｍｇ）、ピリジン Ｎ−オキサ
イド（６００ｍｇ）、無水酢酸（４５０ｍｇ）及びベン
ゼン（４０ｍｌ）の混合物を加熱還流下、４時間反応し
た。放冷後、酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加え、１０％
クエン酸水溶液及び水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒：１％メタノール／クロロ
ホルム）で分離し、４，５−ジフルオロ−６−ニトロ−
２，３−ジヒドロ−１−メチル−３，７−ジオキソ−１
Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉ，ｊ］シンノリン−
８−カルボン酸エチル（１７０ｍｇ）を得た。 融点 : 206-210 ℃（分解） 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.40(3H,t,J=6.8Hz),2.97(3H,s),
3.96(2H,s), 4.39(2H,q,J=6.8Hz), 8.54(1H,s),
１−メチル−７−オキソ−８−エトキシカルボニル−１
Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉ，ｊ］シンノリン−
３−カルボン酸（５００ｍｇ）、ピリジン Ｎ−オキサ
イド（６００ｍｇ）、無水酢酸（４５０ｍｇ）及びベン
ゼン（４０ｍｌ）の混合物を加熱還流下、４時間反応し
た。放冷後、酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加え、１０％
クエン酸水溶液及び水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒：１％メタノール／クロロ
ホルム）で分離し、４，５−ジフルオロ−６−ニトロ−
２，３−ジヒドロ−１−メチル−３，７−ジオキソ−１
Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉ，ｊ］シンノリン−
８−カルボン酸エチル（１７０ｍｇ）を得た。 融点 : 206-210 ℃（分解） 1H-NMR(CDCl3, δ): 1.40(3H,t,J=6.8Hz),2.97(3H,s),
3.96(2H,s), 4.39(2H,q,J=6.8Hz), 8.54(1H,s),
【０１４４】実施例１１ 実施例５と同様にして、４，５−ジフルオロ−６−クロ
ロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−３，７−ジオキソ
−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］シンノリン
−８−カルボン酸を得た。 融点:208-210 ℃ (分解) 1H-NMR(DMSO-d6,δ) :2.98(3H,s), 4.21(2H,s), 8.89(1
H,s)
ロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−３，７−ジオキソ
−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］シンノリン
−８−カルボン酸を得た。 融点:208-210 ℃ (分解) 1H-NMR(DMSO-d6,δ) :2.98(3H,s), 4.21(2H,s), 8.89(1
H,s)
【０１４５】実施例１２（１） 実施例６（５）と同様にして、４−［（３Ｓ）−３−ア
ミノピロリジン−１−イル］−５−フルオロ−６−クロ
ロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−３，７−ジオキソ
−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］シンノリン
−８−カルボン酸を得た。 融点:183-185 ℃ (分解) 1H-NMR(DMSO-d6,δ) :1.96-2.18(2H,m), 3.06(3H,s),
3.16-4.18(5H,m), 4.10(2H,d,J=8Hz), 8.64(1H,s)
ミノピロリジン−１−イル］−５−フルオロ−６−クロ
ロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−３，７−ジオキソ
−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］シンノリン
−８−カルボン酸を得た。 融点:183-185 ℃ (分解) 1H-NMR(DMSO-d6,δ) :1.96-2.18(2H,m), 3.06(3H,s),
3.16-4.18(5H,m), 4.10(2H,d,J=8Hz), 8.64(1H,s)
【０１４６】実施例１２（２） 実施例６（６）と同様にして、４−［シス（−）−３−
アミノ−４−メチルピロリジン−１−イル］−５−フル
オロ−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−
３，７−ジオキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−
ｉｊ］シンノリン−８−カルボン酸を得た。 融点:198-200 ℃ (分解) 1H-NMR(DMSO-d6,δ) :1.02(3H,d,J=7Hz), 2.30-2.45(1
H,m), 3.06(3H,s), 3.08-3.95(5H,m), 3.95(1H,d,J=19H
z), 4.22(1H,d,J=19Hz), 8.63(1H,s)
アミノ−４−メチルピロリジン−１−イル］−５−フル
オロ−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−
３，７−ジオキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−
ｉｊ］シンノリン−８−カルボン酸を得た。 融点:198-200 ℃ (分解) 1H-NMR(DMSO-d6,δ) :1.02(3H,d,J=7Hz), 2.30-2.45(1
H,m), 3.06(3H,s), 3.08-3.95(5H,m), 3.95(1H,d,J=19H
z), 4.22(1H,d,J=19Hz), 8.63(1H,s)
【０１４７】実施例１３ 実施例３と同様にして、４，５，６−トリフルオロ−
２，３−ジヒドロ−１−メチル−３，７−ジオキソ−１
Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］シンノリン−８
−カルボン酸ベンジルエステルを得た。 融点:214 ℃ (分解) 1H-NMR(CDCl3,δ) :2.95(3H,s), 3.94(2H,s), 5.37(2H,
s), 7.30-7.50(5H,m), 8.53(1H,s)
２，３−ジヒドロ−１−メチル−３，７−ジオキソ−１
Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］シンノリン−８
−カルボン酸ベンジルエステルを得た。 融点:214 ℃ (分解) 1H-NMR(CDCl3,δ) :2.95(3H,s), 3.94(2H,s), 5.37(2H,
s), 7.30-7.50(5H,m), 8.53(1H,s)
【０１４８】実施例１４ 実施例４と同様にして、４，５，６−トリフルオロ−
２，３−ジヒドロ−１−メチル−３，７−ジオキソ−１
Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］シンノリン−８
−カルボン酸を得た。 融点:189-193 ℃ (分解) 1H-NMR(DMSO-d6,δ) :2.84(3H,s), 4.20(2H,s), 8.89(1
H,s)
２，３−ジヒドロ−１−メチル−３，７−ジオキソ−１
Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］シンノリン−８
−カルボン酸を得た。 融点:189-193 ℃ (分解) 1H-NMR(DMSO-d6,δ) :2.84(3H,s), 4.20(2H,s), 8.89(1
H,s)
【０１４９】実施例１５（１） 実施例６（５）と同様にして、４−［（３Ｓ）−３−ア
ミノピロリジン−１−イル］−５，６−ジフルオロ−
２，３−ジヒドロ−１−メチル−３，７−ジオキソ−１
Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］シンノリン−８
−カルボン酸を得た。 融点:138-145 ℃ (分解) 1H-NMR(DMSO-d6,δ) :1.86-2.19(2H,m), 2.94(3H,s),
3.03-4.12(7H,m), 8.65(1H,s)
ミノピロリジン−１−イル］−５，６−ジフルオロ−
２，３−ジヒドロ−１−メチル−３，７−ジオキソ−１
Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］シンノリン−８
−カルボン酸を得た。 融点:138-145 ℃ (分解) 1H-NMR(DMSO-d6,δ) :1.86-2.19(2H,m), 2.94(3H,s),
3.03-4.12(7H,m), 8.65(1H,s)
【０１５０】実施例１５（２） 実施例６（６）と同様にして、４−［シス（−）−３−
アミノ−４−メチルピロリジン−１−イル］−５，６−
ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−３，７−
ジオキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］シ
ンノリン−８−カルボン酸を得た。 融点:145-150 ℃ (分解) 1H-NMR(DMSO-d6,δ) :1.03(3H,d,J=7Hz), 2.25-2.53(1
H,m), 2.93(3H,s), 3.92-4.20(7H,m), 8.64(1H,s)
アミノ−４−メチルピロリジン−１−イル］−５，６−
ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−３，７−
ジオキソ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］シ
ンノリン−８−カルボン酸を得た。 融点:145-150 ℃ (分解) 1H-NMR(DMSO-d6,δ) :1.03(3H,d,J=7Hz), 2.25-2.53(1
H,m), 2.93(3H,s), 3.92-4.20(7H,m), 8.64(1H,s)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 望月 暖代 広島県高田郡甲田町下甲立1624 湧永製薬 株式会社内 (72)発明者 津々美 秀雄 大阪府豊中市夕日丘２−16−３−301 (72)発明者 村田 正好 大阪府豊能郡豊能町東ときわ台７−７−17 (72)発明者 坂根 和夫 兵庫県川西市見野字山形15
Claims (2)
- 【請求項１】次の一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ は水素原子またはカルボキシ保護基、Ｗ
は水素原子または低級アルキル基、Ｘ は水素原子また
はハロゲン原子、Ｙ はハロゲン原子、アミノ基、保護
されたアミノ基、シクロ低級アルキルアミノ基、モノも
しくはジ低級アルキルアミノ基または置換基を有してい
てもよい環状アミノ基、Ｚは水素原子、ハロゲン原子、
ニトロ基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、
保護されていてもよいヒドロキシ基、アミノ基または保
護されたアミノ基、および、ＡとＢのいずれか一方はメ
チレン基で他方はカルボニル基をそれぞれ意味する。但
し、Ｙがハロゲン原子で、かつ、Ｚが水素原子であると
きはＡがカルボニル基でＢがメチレン基である。）で表
わされるピリドシンノリン化合物またはその塩。 - 【請求項２】請求項１に記載のピリドシンノリン化合物
またはその塩を有効成分として含有する抗菌剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5040481A JPH06228138A (ja) | 1993-02-03 | 1993-02-03 | ピリドシンノリン化合物またはその塩及びこれを含有する抗菌剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5040481A JPH06228138A (ja) | 1993-02-03 | 1993-02-03 | ピリドシンノリン化合物またはその塩及びこれを含有する抗菌剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06228138A true JPH06228138A (ja) | 1994-08-16 |
Family
ID=12581806
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5040481A Pending JPH06228138A (ja) | 1993-02-03 | 1993-02-03 | ピリドシンノリン化合物またはその塩及びこれを含有する抗菌剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06228138A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002070522A1 (en) * | 2001-03-02 | 2002-09-12 | Neurosearch A/S | Novel 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane derivatives |
| WO2006123792A1 (ja) * | 2005-05-19 | 2006-11-23 | Daiichi Sankyo Company, Limited | トリ－、テトラ－置換－３－アミノピロリジン誘導体 |
-
1993
- 1993-02-03 JP JP5040481A patent/JPH06228138A/ja active Pending
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002070522A1 (en) * | 2001-03-02 | 2002-09-12 | Neurosearch A/S | Novel 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane derivatives |
| US7329754B2 (en) | 2001-03-02 | 2008-02-12 | Neurosearch A/S | 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane derivatives |
| WO2006123792A1 (ja) * | 2005-05-19 | 2006-11-23 | Daiichi Sankyo Company, Limited | トリ－、テトラ－置換－３－アミノピロリジン誘導体 |
| US7563805B2 (en) | 2005-05-19 | 2009-07-21 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Tri-, tetra-substituted-3-aminopyrrolidine derivative |
| US8211910B2 (en) | 2005-05-19 | 2012-07-03 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Tri-, tetra-substituted-3-aminopyrrolidine derivative |
| JP5087394B2 (ja) * | 2005-05-19 | 2012-12-05 | 第一三共株式会社 | トリ−、テトラ−置換−３−アミノピロリジン誘導体 |
| US8476429B2 (en) | 2005-05-19 | 2013-07-02 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Tri-, tetra-substituted-3-aminopyrrolidine derivative |
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