JP2012193195A - トリ−、テトラ−置換−3−アミノピロリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
い抗菌活性と高い選択毒性を兼ね備えた特性を有するキノロン化合物が求められている。
ロアルキル基を示すか、または、アミノ酸、ジペプチド、もしくはトリペプチド由来の置換カルボニル基を示すが、このうち、アルキル基の場合は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数1から6のアルキルチオ基、および炭素数1から6のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる基を置換基として有していてもよく;
R2は、水素原子、炭素数1から6のアルキル基、または炭素数3から6のシクロアルキ
ル基を示すが、このうち、アルキル基の場合は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数1から6のアルキルチオ基、および炭素数1から6のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる基を置換基として有していてもよく;
R3は、炭素数1から6のアルキル基、炭素数3から6のシクロアルキル基、炭素数2か
ら6のアルケニル基、または炭素数2から6のアルキニル基を示すが、このうち、アルキル基の場合は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数1から6のアルキルチオ基、および炭素数1から6のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる基を置換基として有していてもよく;
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1から6のアルキル基、炭素数1から6のアルコキシ基、炭素数2から6のアルケニル基、炭素数2から6のアルキニル基、または置換基を有していてもよい炭素数3から6のシクロアルキル基を示すが、このうち、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、およびアルキニル基は、直鎖状または分岐枝状のいずれでもよく、さらに、アルキル基の場合は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数1から6のアルキルチオ基、および炭素数1から6のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる基を置換基として有していてもよく、ただし、R4および
R5は、同時に水素原子となることはなく、
さらに、これらの置換基R4およびR5は一体化して、
(a)これらが結合する炭素原子を含んで、3員環から6員環の環状構造を形成してピロリジン環と共にスピロ環状構造を形成してもよく、このようにして形成されたスピロ環は、酸素原子もしくは硫黄原子を環の構成原子として含んでいてもよく、さらにこの環には、置換基を有していてもよい炭素数1から6のアルキル基もしくはハロゲン原子が置換していてもよく、または、
(b)ピロリジン環に二重結合によって結合するエキソメチレン基を形成してもよく、さらにこのエキソメチレン基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数1から6のアルキルチオ基、および炭素数1から6のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる基を1もしくは2個有していてもよく;
R6およびR7は、それぞれ独立に、水素原子または炭素数1から6のアルキル基を示し;R8は、炭素数1から6のハロゲン置換アルキル基、炭素数3から6のハロゲン置換シクロアルキル基、ハロゲン置換フェニル基、またはハロゲン置換へテロアリール基を示し;R9は、水素原子、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、5−インダニル基、フタリジニル基、5−アルキル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イルメチル基、3−アセトキシ−2−オキソブチル基、炭素数1から6のアルキル基、炭素数2から7のアルコキシメチル基、または炭素数1から6のアルキレン基とフェニル基とから構成されるフェニルアルキル基を示し;
X1は、水素原子またはハロゲン原子を示し;
Aは、窒素原子または式(II)
で表わされる部分構造を示す。]を提供するものである。
またR2は、水素原子、炭素数1から6のアルキル基、または炭素数3から6のシクロアルキル基を示すが、このうち、アルキル基の場合は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数1から6のアルキルチオ基、および炭素数1から6のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる基を置換基として有していてもよい。
R1またはR2がアルキル基であって水酸基またはアミノ基を置換基として有する場合、アルキル基は、炭素数1から6の直鎖状または分枝状のいずれでもよく、またこれらの置換基はアルキル基の末端の炭素原子上に置換するのがより好ましい。水酸基を有するアルキル基としては炭素数3までのものがよく、ヒドロキシメチル基、2−ヒドロキシエチル基、2−ヒドロキシプロピル基、3−ヒドロキシプロピル基が好ましい。また、アミノ基を有するアルキル基としては炭素数3までのものがよく、アミノメチル基、2−アミノエチル基、2−アミノプロピル基、3−アミノプロピル基が好ましい。
ルキル基、またはアミノ酸、ジペプチド、もしくはトリペプチド由来の置換カルボニル基であって、R2が水素原子である場合が好ましい。これらのうちより好ましい組み合わせ
としては、R1が水素原子、アルキル基、またはシクロアルキル基であって、R2が水素原子である場合である。このアルキル基としては、メチル基またはエチル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。シクロアルキル基としては、シクロプロピル基またはシクロブチル基が好ましく、特にシクロプロピル基が好ましい。さらに、R1およびR2のより好ましい組み合わせとしては、R1およびR2がいずれも水素原子であるか、R1およびR2のいずれか一方が水素原子であり、他方がメチル基、エチル基、フルオロエチル基、またはシクロプロピル基となる場合である。
炭素数3から6のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基が好ましく、シクロプロピル基がより好ましい。
炭素数2から6のアルケニル基は、二重結合を1個を含むものがよく、二重結合の位置は特に限定はないが、例えば、ビニル基、プロペニル基類、ブテニル基類が好ましい。炭素数2から6のアルキニル基も、同様に、三重結合を1個を含むものがよく、三重結合の位置はいずれの位置にあってもよく、エチニル基、プロピニル基類、ブチニル基類が好ましい。これらのうちではビニル基、エチニル基がより好ましい。
水酸基またはアミノ基がアルキル基の置換基のとき、これらはアルキル基の末端の炭素原子上に置換したものがより好ましい。水酸基を有するアルキル基としてヒドロキシメチル基、2−ヒドロキシエチル基、2−ヒドロキシプロピル基、3−ヒドロキシプロピル基が好ましい。また、アミノ基を有するアルキル基としては、アミノメチル基、2−アミノエチル基、2−アミノプロピル基、3−アミノプロピル基が好ましい。水酸基またはアミノ基を有するアルキル基としてはメチル基またはエチル基が好ましく、より好ましくは、メチル基上にこれらを有するヒドロキシメチル基またはアミノメチル基である。
ハロゲン原子をアルキル基の置換基として有する場合、アルキル基は、炭素数1から6の直鎖状または分枝状のいずれでもよいが、より好ましくはメチル基またはエチル基上にハロゲン原子を有するものであり、特にメチル基が好ましい。ハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。またフッ素原子の数は、モノ置換からパーフルオロ置換までのいずれでもよい。モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、および2,2,2−トリフルオロエチル基を例示することができる。モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、およびトリフルオロメチル基が好ましい。
アルキルチオ基またはアルコキシ基がアルキル基の置換基のとき、アルキル基は直鎖状または分枝状のいずれでもよく、アルキルチオ基またはアルコキシ基もアルキル部分は直鎖状または分枝状のいずれでもよい。アルキルチオ基を有するアルキル基としてはアルキルチオメチル基、またはアルキルチオエチル基が好ましく、さらにはアルキルチオ基も炭素数1から2までのものが好ましい。好ましいものとして、メチルチオメチル基、エチルチオメチル基、メチルチオエチル基を挙げることができる。また、アルコキシ基を有するアルキル基としてはアルコキシメチル基、アルコキシエチル基が好ましく、さらにはアルコキシ基も炭素数1または2のものが好ましい。好ましいものとして、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基を挙げることができる。これらのうちでさらに好ましいのはメチルチオメチル基およびメトキシメチル基である。
さらに、R4およびR5は一体化して、
(a)これらが結合する炭素原子を含んで、3員環から6員環の環状構造を形成してピロリジン環と共にスピロ環状構造を形成してもよく、このようにして形成されたスピロ環は、酸素原子もしくは硫黄原子を環の構成原子として含んでいてもよく、さらにこの環には、置換基を有していてもよい炭素数1から6のアルキル基もしくはハロゲン原子が置換していてもよく、または、
(b)ピロリジン環に二重結合によって結合するエキソメチレン基を形成してもよく、さらにこのエキソメチレン基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数1から6のアルキルチオ基、および炭素数1から6のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる基を1もしくは2個有していてもよい。
R4またはR5がアルキル基であるときに水酸基またはアミノ基を置換基として有する場合、これらはアルキル基の末端の炭素原子上に置換したものがより好ましい。水酸基を有するアルキル基としては炭素数3までのものがよく、ヒドロキシメチル基、2−ヒドロキシエチル基、2−ヒドロキシプロピル基、3−ヒドロキシプロピル基が好ましい。また、アミノ基を有するアルキル基としては炭素数3までのものがよく、アミノメチル基、2−アミノエチル基、2−アミノプロピル基、3−アミノプロピル基等が好ましい。
R4またはR5がアルキル基であるときにハロゲン原子を置換基として有する場合、アルキル基は、炭素数1から6の直鎖状または分枝状のいずれでもよく、ハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。またフッ素原子の数は、モノ置換からパーフルオロ置換までのいずれでもよい。モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基を好適なものとして例示することができる。
R4またはR5がシクロアルキル基であるときは、シクロプロピル基、シクロブチル基が好ましく、シクロプロピル基がより好ましい。R3がシクロアルキル基であるときの置換基と同じでよく、炭素数1から6のアルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、および水酸基からなる群から選ばれる1または2以上の基であればよい。具体的には、メチル基、エチル基、フッ素原子、または塩素原子が好ましい。
で表わされる構造となる。
このエキソメチレン基の置換基がアルキルチオ基またはアルコキシ基である場合に、これらのアルキル部分はさらに置換基を有していてもよく、この様な置換基としては、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数1から6のアルキルチオ基、および炭素数1から6のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる基であればよい。このうち、炭素数1から6のアルキルチオ基または炭素数1から6のアルコキシル基としては、炭素数1から3までのアルキルチオ基またはアルコキシ基が好ましく、より好ましくは、メチルチオ基、エチルチオ基、メトキシ基、またはエトキシ基である。さらに好ましくは、メチルチオ基またはメトキシ基である。
エキソメチレン基は水素原子以外の置換基を有しない場合が好ましいが、水素原子以外の置換基としては、水酸基、アミノ基、フッ素原子、塩素原子、メチルチオ基およびメトキシ基が好ましい。
R4またはR5としては、フルオロアルキル基またはフッ素原子であるか、あるいは一体化してスピロ環状構造を形成するかまたはエキソメチレン基を形成するのが好ましい。
炭素数3から6のハロゲン置換シクロアルキル基において、環状アルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等を挙げることができるが、これらのうちではシクロプロピル基が好ましい。ここに置換するハロゲン原子としては、フッ素原子または塩素原子を挙げることができるが、好ましくはフッ素原子である。置換するハロゲン原子の数は1でよい。すなわちモノフルオロシクロプロピル基が好ましく、シス−モノフルオロシクロプロピル基が好ましい。
ハロゲン置換フェニル基のハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましく、より好ましくはフッ素原子である。ハロゲン原子の置換数は1または2が好ましい。ハロゲン置換フェニル基としては2−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、または2,4−ジフルオロフェニル基が好ましい。
ハロゲン置換へテロアリール基のヘテロアリール基としては、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる複素原子を1または2以上を含む、5員環または6員環の芳香族複素環基であればよい。このようなヘテロアリール基のうち好ましいものは、窒素原子1または2を含む5員環または6員環の含窒素芳香族複素環基が好ましい。具体的には、ピリジル基、ピリミジル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基を挙げることができ、これらのうちではピリジル基が好ましい。ハロゲン原子としては、フッ素原子または塩素原子が好ましく、より好ましくはフッ素原子である。ハロゲン原子の置換数は1または2が好ましい。
R9としては水素原子が好ましい。
で表わされる部分構造を示す。
ハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましく、より好ましくはフッ素原子である。ハロゲン置換メチル基のハロゲン原子はフッ素原子または塩素原子が好ましく、より好ましくはフッ素原子である。ハロゲン置換メチル基としてはフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、およびトリフルオロメチル基を挙げることができる。ハロゲノメトキシ基も同様にして、ハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましく、より好ましくはフッ素原子であり、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、およびトリフルオロメトキシ基を挙げることができる。
Aが式(II)で表わされる部分構造であって、置換基X2が環状構造を形成するときに好ましいのは、2,3−ジヒドロ−3−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸骨格を形成する場合である。このうち、特に3−(S)−メチルピリドベンゾオキサジン骨格が好ましい。
すなわち、ピロリジニル基の3位にアミノ基を有し、このアミノ基が置換する炭素原子上に水素原子ではない置換基R3が置換し、さらに4位の炭素原子がモノまたはジ置換となっていることが特徴である。すなわち、1−ピロリジニル基の3位が3−アミノ基を含んでジ置換であり、かつ4位が、モノ−またはジ−置換で、この3、4位でトリ−またはテトラ−置換となっていることが特徴である。
ここで、R4およびR5がいずれも水素原子(これらが一体化するときを含む。)でないときはアミノ基がβ−配位である次の構造:
R4およびR5のいずれか一方が水素原子であるときは、次の4種類:
7−[3−アミノ−3,4−ジメチルピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7−[3−アミノ−3,4−ジメチルピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
(3S)−10−[3−アミノ−3,4−ジメチルピロリジン−1−イル]−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1.2.3−de][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7−[3−アミノ−4−エチル−3−メチルピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7−[3−アミノ−4−エチル−3−メチルピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
(3S)−10−[3−アミノ−4−エチル−3−メチルピロリジン−1−イル]−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1.2.3−de][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7−[3−アミノ−3−メチル−4−イソプロピルピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7−[3−アミノ−3−メチル−4−イソプロピルピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
(3S)−10−[3−アミノ−3−メチル−4−イソプロピルピロリジン−1−イル]−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1.2.3−de][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7−[3−アミノ−4−シクロプロピル−3−メチルピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7−[3−アミノ−4−シクロプロピル−3−メチルピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
(3S)−10−[3−アミノ−4−シクロプロピル−3−メチルピロリジン−1−イル]−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1.2.3−de][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7−[3−アミノ−3−メチル−4−ビニルピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7−[3−アミノ−3−メチル−4−ビニルピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
(3S)−10−[3−アミノ−3−メチル−4−ビニルピロリジン−1−イル]−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1.2.3−de][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7−[3−アミノ−4−メチレン−3−メチルピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7−[3−アミノ−4−メチレン−3−メチルピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
(3S)−10−[3−アミノ−4−メチレン−3−メチルピロリジン−1−イル]−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1.2.3−de][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7−[3−アミノ−4−フルオロメチル−3−メチルピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7−[3−アミノ−4−フルオロメチル−3−メチルピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
(3S)−10−[3−アミノ−4−フルオロメチル−3−メチルピロリジン−1−イル]−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1.2.3−de][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7−[(3R)−3−アミノ−3−メチル−4−メチレンピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、7−(3−アミノ−4−メトキシ−3−メチルピロリジン−1−イル)−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7−(3−アミノ−4−メトキシ−3−メチルピロリジン−1−イル)−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7−[(3S,4S)−3−アミノ−4−フルオロメチル−3−メチルピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロ−1−シクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7−[(3S,4S)−3−アミノ−4−フルオロメチル−3−メチルピロリジン−1−イル]−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7−[(3S,4S)−3−アミノ−4−フルオロメチル−3−メチルピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロ−1−シクロプロピル]−8−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7−[(3S,4S)−3−アミノ−4−フルオロメチル−3−メチルピロリジン−1−イル]−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7−[(3R)−3−アミノ−4−フルオロ−3−メチルピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロ−1−シクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7−[(3R)−3−アミノ−4−フルオロ−3−メチルピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロ−1−シクロプロピル]−8−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7−[(3S)−3−アミノ−3−フルオロメチル−4−メチルピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロ−1−シクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7−[(3S)−3−アミノ−3−フルオロメチル−4−メチルピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロ−1−シクロプロピル]−8−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、その塩、またはそれらの塩、
7−[7−アミノ−7−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7−[7−アミノ−7−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
(3S)−10−[7−アミノ−7−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル]−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1.2.3−de][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7−[8−アミノ−8−メチル−6−アザスピロ[3.4]オクタン−5−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7−[8−アミノ−8−メチル−6−アザスピロ[3.4]オクタン−5−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
(3S)−10−[8−アミノ−8−メチル−6−アザスピロ[3.4]オクタン−5−イル]−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1.2.3−de][1,4]ベンズオキサジン−6−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7−[(7S)−7−アミノ−7−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル]−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7−[(7S)−7−アミノ−7−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル]−1−シクロプロピル−8−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7−[(7S)−7−アミノ−7−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル]−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7−[(7S)−7−アミノ−7−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル]−1−シクロプロピル−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物。
本発明の別の代表化合物である7−アミノ−7−メチル−5−アザスピロ[2.4]へプタン誘導体(17)の合成は、アセト酢酸エステル誘導体のケトン部分のストレッカー反応を用いてアミノニトリル誘導体とした後、シアノ基をアミノメチル基へ還元変換し、エステル部分(カルボン酸ユニット)と縮合させて重要中間体であるピロリドン誘導体を経由する方法により製造できる。
で表わされるキノロン母核化合物と、化合物(8)または化合物(17)とを反応させることにより行うことができる。
R21は、既に定義されたR2(水素原子、炭素数1から6のアルキル基、または炭素数3から6のシクロアルキル基を示すが、このうち、アルキル基の場合は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数1から6のアルキルチオ基、および炭素数1から6のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる基を置換基として有していてもよい。)の定義にさらにアミノ基の保護基を加えた基を示し;
R3、R4、R5、R6およびR7は、既に定義したものと同じである。)
R11、R21およびR13の2以上が保護基となるときにいずれの保護基を選択するかは、化合物(19)または(20)を製造するときに選択的に除去できるようにこの分野の通常の知識に基づいて選択することができる。
製剤例1. [カプセル剤]:
実施例9の化合物 100.0mg
コーンスターチ 23.0mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム
22.5mg
ヒドロキシメチルセルロース 3.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
計 150.0mg
実施例9の化合物 1〜10g
酢酸または水酸化ナトリウム 0.5〜2g
パラオキシ安息香酸エチル 0.1g
精製水 87.9〜98.4g
計 100g
実施例9の化合物 1〜10g
コーンスターチ 89.5〜98.5g
軽質無水ケイ酸 0.5g
計 100g
(3R * ,4R * )−1−ベンジル−3,4−ジメチルピロリジン−3−カルボン酸エチルエステル
MS(ESI)m/z:262(M+H)+.
(3R * ,4R * )−1−ベンジルオキシカルボニル−3,4−ジメチルピロリジン−3−カルボン酸エチルエステル
MS(ESI)m/z:306(M+H)+.
(3R * ,4S * )−1−ベンジルオキシカルボニル−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3,4−ジメチルピロリジン
MS(ESI)m/z:371(M+Na)+.
(+)−(3R * ,4S * )−1−ベンジルオキシカルボニル−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3,4−ジメチルピロリジンおよび(−)−(3R * ,4S * )−1−ベンジルオキシカルボニル−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3,4−ジメチルピロリジン
参考例3で得られたラセミ体の(3R*,4S*)−1−ベンジルオキシカルボニル−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3,4−ジメチルピロリジン(1.10g,3.16mmol)を光学活性カラム(CHIRALPAK AD,20mmφ×250mm,へキサン−イソプロピルアルコール=95:5,流速=25mL/分,1回あたり30mgを分割)で光学分割し、(+)−(3R*,4S*)−1−ベンジルオキシカルボニル−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3,4−ジメチルピロリジン(528mg,1.52mmol,保持時間=12.8分,[α]D 25.1=+8.1゜(c=0.161,クロロホルム))、および(−)−(3R*,4S*)−1−ベンジルオキシカルボニル−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3,4−ジメチルピロリジン(532mg,1.53mmol,保持時間=15.8分,[α]D 25.1=−6.3゜(c=0.175,クロロホルム))を得た。
7−[(3R * ,4S * )−3−アミノ−3,4−ジメチルピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
[α]D 25.1=+213.7゜(c=0.204,0.1N−NaOH).
1H−NMR(400MHz,0.1N−NaOD)δppm:1.00(3H,d,J=6.6Hz),1.12(3H,s),1.55−1.70(2H,m),2.07(1H,m),3.39(1H,d,J=10.0Hz),3.48−3.69(6H,m),4.04(1H,m),4.93(1H,dd,J=39.1,1.5Hz),7.64(1H,d,J=14.6Hz),8.47(1H,s).
元素分析:C20H23F2N3O4・1.5H2Oとして;
計算値:C,55.29;H,6.03;F,8.75;N,9.67.
実測値:C,55.55;H,6.03;F,8.45;N,9.56.
MS(FAB)m/z:408(M+H)+.
IR(ATR):2974,2935,2879,1722,1614,1572,1537,1502,1456,1390,1356,1323,1271,1207cm-1.
7−[(3R * ,4S * )−3−アミノ−3,4−ジメチルピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
[α]D 25.1=−118.3゜(c=0.224,0.1N−NaOH).
1H−NMR(400MHz,0.1N−NaOD)δppm:1.00(3H,d,J=6.6Hz),1.14(3H,s),1.31−1.44(1H,m),1.49−1.59(1H,m),2.09(1H,m),3.39−3.57(6H,m),3.71(1H,m),3.97−4.02(1H,m),5.00(1H,dm,J=63.7Hz),7.63(1H,d,J=14.6Hz),8.39(1H,d,J=2.4Hz).
元素分析:C20H23F2N3O4・0.75H2Oとして;
計算値:C,57.07;H,5.87;F,9.03;N,9.98.
実測値:C,57.30;H,5.90;F,9.13;N,9.92.
MS(FAB)m/z:408(M+H)+.
IR(ATR):2962,2873,1724,1616,1510,1435,1362,1321,1271cm-1.
(3R * ,4S * )−1−ベンジル−3,4−ジメチルピロリジン−3−カルボン酸メチルエステル
MS(ESI)m/z:248(M+H)+.
(3R * ,4S * )−1−ベンジルオキシカルボニル−3,4−ジメチルピロリジン−3−カルボン酸メチルエステル
MS(ESI)m/z:292(M+H)+.
(3R * ,4R * )−1−ベンジルオキシカルボニル−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3,4−ジメチルピロリジン
MS(ESI)m/z:293(M−tBu)+.
(+)−(3R * ,4R * )−1−ベンジルオキシカルボニル−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3,4−ジメチルピロリジンおよび(−)−(3R * ,4R * )−1−ベンジルオキシカルボニル−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3,4−ジメチルピロリジン
7−[(3R * ,4R * )−3−アミノ−3,4−ジメチルピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
[α]D 23.8=−107.1゜(c=0.240,0.1N−NaOH).
1H−NMR(400MHz,0.1N−NaOD)δppm:1.00(3H,d,J=6.8Hz),1.25(3H,s),1.31−1.43(1H,m),1.48−1.59(1H,m),2.03−2.13(1H,m),3.41(1H,dd,J=10.5,1.7Hz),3.46−3.52(4H,m),3.62−3.70(2H,m),3.99(1H,dt,J=10.2,4.5Hz),5.01(1H,ddd,J=63.8,8.7,5.5Hz),7.63(1H,d,J=14.6Hz),8.39(1H,d,J=2.9Hz).
元素分析:C20H23F2N3O4・2H2Oとして;
計算値:C,54.17;H,6.14;F,8.57;N,9.48.
実測値:C,54.41;H,5.81;F,8.63;N,9.37.
MS(EI)m/z:407(M+).
IR(ATR):2962,2881,2833,1726,1614,1577,1510,1435,1387,1354,1306,1267cm-1.
7−[(3R * ,4R * )−3−アミノ−3,4−ジメチルピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
[α]D 23.7=+186.0゜(c=0.162,0.1N−NaOH).
1H−NMR(400MHz,0.1N−NaOD)δppm:1.01(3H,d,J=6.8Hz),1.26(3H,s),1.53−1.71(2H,m),2.10(1H,m),3.34(1H,d,J=7.5Hz),3.54−3.62(5H,m),3.76(1H,dd,J=10.5,2.9Hz),4.05(1H,m),4.80−5.02(1H,m),7.64(1H,d,J=14.6Hz),8.48(1H,s).
元素分析:C20H23F2N3O4・0.5EtOH・0.75H2Oとして;
計算値:C,56.81;H,6.24;F,8.56;N,9.46.
実測値:C,56.72;H,6.26;F,8.44;N,9.30.
MS(EI)m/z:407(M+).
IR(ATR):2964,2870,2833,1726,1616,1577,1537,1495,1456,1392,1358,1298,1265,1203cm-1.
(3R * ,4R * )−1−ベンジル−4−エチル−3−メチルピロリジン−3−カルボン酸メチルエステル
MS(ESI)m/z:262(M+H)+.
(3R * ,4R * )−1−ベンジルオキシカルボニル−4−エチル−3−メチルピロリジン−3−カルボン酸メチルエステル
MS(ESI)m/z:306(M+H)+.
(3R * ,4S * )−1−ベンジルオキシカルボニル−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−エチル−3−メチルピロリジン
MS(ESI)m/z:307(M−tBu)+.
(+)−(3R * ,4S * )−1−ベンジルオキシカルボニル−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−エチル−3−メチルピロリジンおよび(−)−(3R * ,4S * )−1−ベンジルオキシカルボニル−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−エチル−3−メチルピロリジン
参考例11で得られたラセミ体の(3R*,4S*)−1−ベンジルオキシカルボニル−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−エチル−3−メチルピロリジン(800mg,2.21mmol)を光学活性カラム(CHIRALPAK IA,20mmφ×250mm,へキサン−ジクロロメタン=75:25,流速=20mL/分,1回あたり10mgを分割)で光学分割し、(+)−(3R*,4S*)−1−ベンジルオキシカルボニル−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−エチル−3−メチルピロリジン(393mg,1.084mmol,保持時間=11.3分,[α]D 25.1=+1
5.2゜(c=0.230,クロロホルム))、および(−)−(3R*,4S*)−1−ベンジルオキシカルボニル−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−エチル−3−メチルピロリジン(396mg,1.093mmol,保持時間=13.1分,[α]D 25.1=−10.4゜(c=0.125,クロロホルム))を得た。
7−[(3R * ,4S * )−3−アミノ−4−エチル−3−メチルピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
[α]D 25.1=−154.2゜(c=0.144,0.1N−NaOH).
1H−NMR(400MHz,0.1N−NaOD)δppm:0.94(3H,t,J=7.3Hz),1.14(3H,s),1.19−1.41(2H,m),1.53(1H,m),1.61−1.67(1H,m),1.88−1.95(1H,m),3.40−3.42(1H,m),3.47−3.53(1H,m),3.54(3H,s),3.60(1H,dd,J=10.0,3.4Hz),3.73(1H,t,J=9.2Hz),3.96−4.01(1H,m),5.02(1H,ddd,J=63.8,8.5,5.4Hz),7.64(1H,d,J=14.4Hz),8.38(1H,d,J=3.2Hz).
元素分析:C21H25F2N3O4・0.5H2Oとして;
計算値:C,58.60;H,6.09;F,8.83;N,9.76.
実測値:C,58.68;H,5.94;F,9.03;N,9.69.
MS(FAB)m/z:422(M+H)+.
IR(ATR):2964,2931,2875,1716,1618,1514,1448,1439,1371,1325,1279,1234cm-1.
7−[(3R * ,4S * )−3−アミノ−4−エチル−3−メチルピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
mp:113−115℃.
[α]D 25.1=+234.5゜(c=0.310,0.1N−NaOH).
1H−NMR(400MHz,0.1N−NaOD)δppm:0.91(3H,t,J=7.3Hz),1.09(3H,s),1.17−1.28(1H,m),1.52−1.70(3H,m),1.80−1.88(1H,m),3.31(1H,d,J=9.8Hz),3.49−3.53(5H,m),3.63−3.69(1H,m),4.02(1H,m),4.80−4.98(1H,m),7.64(1H,d,J=14.6Hz),8.48(1H,s).
元素分析:C21H25F2N3O4・0.25EtOH・0.5H2Oとして;
計算値:C,58.43;H,6.27;F,8.60;N,9.51.
実測値:C,58.36;H,6.26;F,8.68;N,9.49.
MS(FAB)m/z:422(M+H)+.
IR(ATR):2960,2929,2873,1728,1614,1579,1541,1510,1433,1392,1352,1296,1275cm-1.
trans−4−フルオロ−2−メチル−2−ブテン酸エチルエステル
(3R * ,4R * )−1−ベンジル−4−フルオロメチル−3−メチルピロリジン−3−カルボン酸エチルエステル
MS(ESI)m/z:280(M+H)+.
(3R * ,4R * )−1−ベンジルオキシカルボニル−4−フルオロメチル−3−メチルピロリジン−3−カルボン酸エチルエステル
MS(ESI)m/z:324(M+H)+.
(3R * ,4S * )−1−ベンジルオキシカルボニル−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−フルオロメチル−3−メチルピロリジン
MS(ESI)m/z:311(M−tBu)+.
(−)−(3R * ,4S * )−1−ベンジルオキシカルボニル−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−フルオロメチル−3−メチルピロリジンおよび(+)−(3R * ,4S * )−1−ベンジルオキシカルボニル−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−フルオロメチル−3−メチルピロリジン
参考例16で得られたラセミ体の(3R*,4S*)−1−ベンジルオキシカルボニル−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−フルオロメチル−3−メチルピロリジン(1.454g,3.97mmol)を光学活性カラム(CHIRALPAK AS,20mmφ×250mm,へキサン−イソプロピルアルコール=93:7,流速=25mL/分,1回あたり60mgを分割)で光学分割し、(−)−(3R*,4S*)−1−ベンジルオキシカルボニル−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−フルオロメチル−3−メチルピロリジン(624mg,1.703mmol,保持時間=11.8分,[α]D 25.1=−15.0゜(c=0.645,クロロホルム))、および(+)−(3R*,4S*)−1−ベンジルオキシカルボニル−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−フルオロメチル−3−メチルピロリジン(623mg,1.700mmol,保持時間=15.5分,[α]D 25.1=+13.8゜(c=1.230,クロロホルム))を得た。
7−[(3R * ,4S * )−3−アミノ−4−フルオロメチル−3−メチルピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
[α]D 25.1=−36.8゜(c=0.125,0.1N−NaOH).
1H−NMR(400MHz,0.1N−NaOD)δppm:1.29(3H,s),1.45(1H,d,J=27.2Hz),1.52−1.64(1H,m),2.50(1H,td,J=13.5,6.9Hz),3.54−3.57(2H,m),3.58(3H,s),3.63(1H,t,J=9.2Hz),3.94(1H,t,J=9.2Hz),3.99−4.05(1H,m),4.63(1H,ddd,J=37.6,9.2,6.5Hz),4.98(2H,d,J=64.2Hz),7.66(1H,d,J=14.5Hz),8.42(1H,d,J=2.0Hz).
元素分析:C20H22F3N3O4・1H2Oとして;
計算値:C,54.17;H,5.46;F,12.85;N,9.48.
実測値:C,54.34;H,5.41;F,13.13;N,9.21.
MS(EI)m/z:426(M+H)+.
IR(ATR):3541,3089,2972,2881,1716,1622,1514,1456,1365,1327,1279,1238cm-1.
7−[(3R * ,4S * )−3−アミノ−4−フルオロメチル−3−メチルピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
[α]D 25.1=+132.0゜(c=0.103,0.1N−NaOH).
1H−NMR(400MHz,0.1N−NaOD)δppm:1.28(3H,s),1.51−1.70(2H,m),2.45−2.59(1H,m),3.46(1H,d,J=9.8Hz),3.60(3H,s),3.66(2H,q,J=7.1Hz),3.69(1H,dd,J=10.0,3.2Hz),3.74−3.79(2H,m),4.03−4.09(1H,m),4.66(1H,ddd,J=37.3,9.6,6.4Hz),4.93(2H,d,J=71.6Hz),7.67(1H,d,J=14.5Hz),8.47(1H,s).
元素分析:C20H22F3N3O4・1EtOH・1.5H2Oとして;
計算値:C,53.01;H,6.27;F,11.43;N,8.43.
実測値:C,53.03;H,6.02;F,11.86;N,8.08.
MS(EI)m/z:426(M+H)+.
IR(ATR):2970,2883,1728,1616,1560,1456,1390,1350,1336,1315,1298,1267,1203cm-1.
1−アセチル−1−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル
1−(1−アミノ−1−シアノエチル)−1−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル
MS(ESI)m/z:155(M−tBu)+.
1−(1,2−ジアミノ−1−メチルエチル)−1−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル
1−(1,2−ジアミノ−1−メチルエチル)−1−シクロプロパンカルボン酸二塩酸塩
MS(ESI)m/z:159(M+H)+.
7−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−7−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4−オン
MS(ESI)m/z:141(M+H)+.
MS(ESI)m/z:185(M−tBu)+.
5−ベンジル−7−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−7−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4−オン
MS(ESI)m/z:331(M+H)+.
(−)−5−ベンジル−7−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−7−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4−オンおよび(+)−5−ベンジル−7−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−7−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4−オン
参考例23で得られたラセミ体の5−ベンジル−7−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−7−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4−オン(2.254g,6.82mmol)を光学活性カラム(CHIRALPAK AD,20mmφ×250mm,へキサン−イソプロピルアルコール=90:10,流速=20mL/分,1回あたり50mgを分割)で光学分割し、(−)−5−ベンジル−7−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−7−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4−オン(997mg,3.02mmol,保持時間=7.0分,[α]D 25.1=−113.9゜(c=0.180,クロロホルム))、および(+)−5−ベンジル−7−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−7−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4−オン(957mg,2.90mmol,保持時間=11.3分,[α]D 25.1=+108.8゜(c=0.249,クロロホルム))を得た。
(−)−5−ベンジル−7−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−7−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン
MS(ESI)m/z:217(M+H)+.
MS(ESI)m/z:317(M+H)+.
[α]D 25.1=−63.6゜(c=0.129,クロロホルム)
(+)−5−ベンジル−7−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−7−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン
MS(ESI)m/z:217(M+H)+.
MS(ESI)m/z:317(M+H)+.
[α]D 25.1=+76.2゜(c=0.290,クロロホルム)
(−)−7−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−7−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン
MS(ESI)m/z:227(M+H)+.
[α]D 25.1=−63.5゜(c=0.277,クロロホルム)
(+)−7−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−7−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン
MS(ESI)m/z:227(M+H)+.
[α]D 25.1=+59.5゜(c=0.185,クロロホルム)
7−[7−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−7−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
[α]D 25.1=−128.5゜(c=1.240,クロロホルム)
7−[7−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−7−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
MS(ESI)m/z:520(M+H)+.
[α]D 25.1=+133.2゜(c=2.230,クロロホルム)
7−(7−アミノ−7−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
[α]D 25.1=+40.8゜(c=0.147,0.1N−NaOH).
1H−NMR(400MHz,0.1N−NaOD)δppm:0.49−0.56(2H,m),0.67−0.76(2H,m),1.12(3H,s),1.43−1.64(2H,m),3.56(3H,s),3.59−3.71(4H,m),3.99−4.04(1H,m),4.80−5.03(1H,m),7.65(1H,d,J=13.9Hz),8.45(1H,s).
元素分析:C21H23F2N3O4・0.75EtOH・0.5H2Oとして;
計算値:C,58.37;H,6.20;F,8.21;N,9.08.
実測値:C,58.23;H,5.99;F,8.09;N,9.02.
MS(EI)m/z:419(M+).
IR(ATR):2964,2843,1726,1612,1572,1537,1452,1439,1387,1360,1346,1311,1294,1265,1207cm-1.
7−(7−アミノ−7−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
[α]D 25.1=+128.8゜(c=0.163,0.1N−NaOH).
1H−NMR(400MHz,0.1N−NaOD)δppm:0.52(2H,m),0.73(2H,m),1.07(3H,s),1.42−1.64(2H,m),3.45(1H,d,J=10.3Hz),3.52−3.56(1H,m),3.55(3H,s),3.73(1H,dd,J=10.0,2.2Hz),3.85(1H,d,J=9.0Hz),3.99−4.04(1H,m),4.82−5.02(1H,m),7.64(1H,d,J=14.4Hz),8.45(1H,s).
元素分析:C21H23F2N3O4・1.0EtOH・0.5H2Oとして;
計算値:C,58.22;H,6.37;F,8.01;N,8.86.
実測値:C,58.02;H,6.13;F,8.05;N,9.02.
MS(EI)m/z:419(M+).
IR(ATR):2970,2848,1726,1614,1577,1537,1452,1439,1389,1360,1354,1317,1296,1265,1215,1203cm-1.
7−(7−アミノ−7−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩
[α]D 25.1=+41.1゜(c=0.347,0.1N−NaOH).
1H−NMR(400MHz,0.1N−NaOD)δppm:0.49−0.56(2H,m),0.67−0.76(2H,m),1.12(3H,s),1.43−1.64(2H,m),3.56(3H,s),3.59−3.71(4H,m),3.99−4.04(1H,m),4.80−5.03(1H,m),7.65(1H,d,J=13.9Hz),8.45(1H,s).
元素分析:C21H23F2N3O4・1HCl・1H2Oとして;
計算値:C,53.22;H,5.53;F,8.02;N,8.87;Cl,7.48.
実測値:C,53.01;H,5.52;F,7.90;N,8.71;Cl,7.53.
7−(7−アミノ−7−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩
3−メチル−5−オキソ−1−[(R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−イルカルボン酸メチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.21(3H,s),1.52(3H,d,J=7.1Hz),2.31(1H,d,J=16.8Hz),2.73(1H,d,J=10.0Hz),2.95(1H,d,J=16.9Hz),3.69(1H,d,J=10.0Hz),3.72(3H,s),5.51(1H,q,J=7.2Hz),7.26−7.37(5H,m).
MS(ESI)m/z:262(M+H)+.
[α]D 25.1=+90.1゜(c=0.350,クロロホルム)
立体異性体B:
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.39(3H,s),1.52(3H,d,J=7.1Hz),2.33(1H,d,J=16.9Hz),2.93(1H,d,J=16.8Hz),3.09(1H,d,J=10.0Hz),3.30(1H,d,J=10.3Hz),3.61(3H,s),5.51(1H,q,J=6.8Hz),7.25−7.36(5H,m).
MS(ESI)m/z:262(M+H)+.
[α]D 25.1=+120.8゜(c=0.190,クロロホルム)
4−エチル−3−メチル−5−オキソ−1−[(R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−イルカルボン酸メチルエステル
.50−5.56(1H,m),7.26−7.36(5H,m).
MS(ESI)m/z:290(M+H)+.
4−エチル−3−メチル−5−オキソ−1−[(R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−イルカルボン酸
MS(ESI)m/z:276(M+H)+.
(3R * ,4S * )−3−アミノ−4−エチル−3−メチル−5−オキソ−1−[(R)−1−フェニルエチル]ピロリジンおよび(3R * ,4R * )−3−アミノ−4−エチル−3−メチル−5−オキソ−1−[(R)−1−フェニルエチル]ピロリジン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.14(3H,t,J=7.6Hz),1.19(3H,s),1.43−1.55(4H,m),1.72−1.83(1H,m),2.05(1H,t,J=6.8Hz),2.77(1H,d,J=10.0Hz),2.99(1H,d,J=9.8Hz),5.53(1H,q,J=7.1Hz),7.24−7.35(5H,m).
MS(ESI)m/z:247(M+H)+.
[α]D 25.1=+126.6゜(c=0.470,クロロホルム)
立体異性体AB:
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δppm:0.93(3H,s),1.13(3H,t,J=7.4Hz),1.46−1.62(4H,m),1.65−1.74(1H,m),2.11(1H,t,J=7.1Hz),2.70(1H,d,J=9.5Hz),3.00(1H,d,J=9.3Hz),5.52(1H,q,J=7.1Hz),7.24−7.35(5H,m).
MS(ESI)m/z:247(M+H)+.
[α]D 25.1=+132.5゜(c=0.260,クロロホルム)
(3R * ,4R * )−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−エチル−3−メチル−1−[(R)−1−フェニルエチル]ピロリジン
MS(ESI)m/z:333(M+H)+.
[α]D 25.1=+5.4゜(c=0.410,クロロホルム)
(3R * ,4R * )−1−ベンジルオキシカルボニル−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−エチル−3−メチルピロリジン
MS(ESI)m/z:307(M−tBu)+.
[α]D 25.1=−13.3゜(c=0.120,クロロホルム)
7−[(3R * ,4R * )−3−アミノ−4−エチル−3−メチルピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
[α]D 25.1=+220.2゜(c=0.113,0.1N−NaOH).
1H−NMR(400MHz,0.1N−NaOD)δppm:0.96(3H,t,J=7.4Hz),1.27−1.34(4H,m),1.56−1.72(3H,m),1.89−1.97(1H,m),3.30(1H,d,J=10.7Hz),3.56(3H,s),3.61−3.70(2H,m),3.78(1H,dd,J=10.6,2.8Hz),4.06(1H,dd,J=13.1,6.0Hz),4.82−5.01(1H,m),7.65(1H,d,J=14.4Hz),8.48(1H,s).元素分析:C21H25F2N3O4・0.25H2Oとして;
計算値:C,59.22;H,6.03;F,8.92;N,9.87.
実測値:C,59.09;H,5.84;F,8.79;N,9.89.
MS(FAB)m/z:422(M+H)+.
IR(ATR):2958,2873,1724,1618,1541,1508,1431,1363,1313,1277,1234cm-1.
(3R * ,4R * )−4−エチル−3−メチル−5−オキソ−1−[(R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−イルカルボン酸メチルエステルおよび(3R * ,4S * )−4−エチル−3−メチル−5−オキソ−1−[(R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−イルカルボン酸メチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.03(3H,t,J=7.5Hz),1.25(3H,s),1.39−1.55(4H,m),1.79−1.90(1H,m),2.78(1H,dd,J=8.0,6.5Hz),2.95(1H,d,J=9.8Hz),3.17(1H,d,J=9.8Hz),3.64(3H,s),5.52(1H,q,J=7.1Hz),7.25−7.35(5H,m).
MS(ESI)m/z:290(M+H)+.
[α]D 25.1=+106.7゜(c=0.520,クロロホルム)
立体異性体BB:
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.00(3H,t,J=7.6Hz),1.38−1.47(4H,m),1.51(3H,d,J=7.4Hz),1.63−1.70(1H,m),2.26(1H,dd,J=7.4,6.4Hz),2.98(1H,d,J=10.3Hz),3.29(1H,d,J=10.3Hz),3.53(3H,s),5.52(1H,q,J=7.1Hz),7.25−7.35(5H,m).
MS(ESI)m/z:290(M+H)+.
[α]D 25.1=+130.0゜(c=0.110,クロロホルム)
(3R * ,4S * )−4−エチル−3−メチル−5−オキソ−1−[(R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−イルカルボン酸
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δppm:0.98(3H,t,J=7.6Hz),1.41(3H,s),1.50−1.73(5H,m),2.30(1H,dd,J=7.6,5.9Hz),2.96(1H,d,J=10.1Hz),3.32(1H,d,J=10.5Hz),5.51(1H,q,J=7.0Hz),7.23−7.34(5H,m).
MS(ESI)m/z:276(M+H)+.
(3R * ,4S * )−3−アミノ−4−エチル−3−メチル−5−オキソ−1−[(R)−1−フェニルエチル]ピロリジン
(3R * ,4R * )−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−エチル−3−メチル−1−[(R)−1−フェニルエチル]ピロリジン
MS(ESI)m/z:333(M+H)+.
[α]D 25.1=+30.3゜(c=0.405,クロロホルム)
(3R * ,4R * )−1−ベンジルオキシカルボニル−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−エチル−3−メチルピロリジン
MS(ESI)m/z:307(M−tBu)+.
[α]D 25.1=+10.5゜(c=0.260,クロロホルム)
7−[(3R * ,4R * )−3−アミノ−4−エチル−3−メチルピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
[α]D 25.1=−97.6゜(c=0.127,0.1N−NaOH).
1H−NMR(400MHz,0.1N−NaOD)δppm:0.96(3H,t,J=6.9Hz),1.25−1.44(5H,m),1.49−1.68(2H,m),1.94(1H,m),3.37(1H,d,J=10.5Hz),3.54−3.76(6H,m),3.97−4.02(1H,m),5.02(1H,dm,J=66.4Hz),7.65(1H,d,J=14.6Hz),8.39(1H,s).
元素分析:C21H25F2N3O4・0.5H2O・0.5EtOHとして
計算値:C,58.27;H,6.45;F,8.38;N,9.27.
実測値:C,58.31;H,6.46;F,8.23;N,9.08.
MS(FAB)m/z:422(M+H)+.
IR(ATR):2967,2939,2883,2831,1728,1612,1577,1537,1493,1456,1439,1389,1358,1302,1284,1261cm-1.
2−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.45(9H,s),1.54(3H,d,J=7.08),2.59−2.74(2H,m),2.95−3.03(1H,m),3.14(1H,dd,J=9.77,8.79Hz),3.49(1H,dd,J=9.77,6.35Hz),7.26−7.36(5H,m).
高極性異性体:
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.36(9H,s),1.53(3H,d,J=7.32),2.59−2.75(2H,m),3.02−3.11(1H,m),3.16(1H,dd,J=10.01,5.62Hz),3.51(1H,dd,J=10.01,8.54Hz),7.24−7.36(5H,m).
(3S)−3−メチル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル
(3R)−4−ヒドロキシ−3−メチル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS(FAB+)m/z:320(M+H)+.
HRMS(FAB+)m/z:Calcd for C18H26NO4:320.1862
; Found:320.1853.
IR(ATR)ν:3363,2978,2935,2360,1716,1684,1489,1456,1369,1304,1269,1230,1167cm-1.
(3R)−4−ヒドロキシ−3−メチル−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS(FAB+)m/z:306(M+H)+.
HRMS(FAB+)m/z:Calcd for C18H28NO3:306.2069
; Found:306.2064.
IR(ATR)ν:3450,2976,2931,2785,2359,1790,1720,1603,1493,1477,1454,1367,1281,1255,1211cm-1.
(3R)−1−ベンジルオキシカルボニル−4−ヒドロキシ−3−メチルピロリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS(FAB+)m/z:336(M+H)+.
HRMS(FAB+)m/z:Calcd for C18H26NO5:336.1811;Found:336.1789.
IR(ATR)ν:3421,2978,2941,2885,2364,1788,1707,1687,1498,1456,1423,1367,1319,1257,1213,1161cm-1.
(R)−1−ベンジルオキシカルボニル−3−メチル−4−オキソピロリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS(FAB+)m/z:334(M+H)+.
HRMS(FAB+)m/z:Calcd for C18H24NO5:334.1654;Found:334.1643.
IR(ATR)ν:2981,2941,2889,1768,1711,1498,1454,1421,1369,1290,1269,1196,1134cm-1.
(S)−1−ベンジルオキシカルボニル−3−メチル−4−メチレンピロリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS(FAB+)m/z:332(M+H)+.
HRMS(FAB+)m/z:Calc for C19H26NO4:332.1862;Found:332.1869.
IR(ATR)ν:2976,2935,2873,1705,1498,1450,1417,1362,1308,1275,1257,1213,1159cm-1.
(S)−1−ベンジルオキシカルボニル−3−メチル−4−メチレンピロリジン−3−カルボン酸
MS(FAB+)m/z:276(M+H)+.
HRMS(FAB+)m/z:Calcd for C15H18NO4:276.1236,Found:276.1222
IR(ATR)ν:3064,3032,2979,2945,2877,2362,1705,1672,1498,1423,1362,1309,1257,1213,1167,1124cm-1.
(S)−1−ベンジルオキシカルボニル−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−4−メチレンピロリジン
MS(FAB+)m/z:347(M+H)+.
HRMS(FAB+)m/z:Calcd for C19H27N2O4:347.1971,Found:347.1954
IR(ATR)ν:3334,2976,2931,2873,1695,1498,1448,1419,1390,1363,1282,1244,1215,1165cm-1.
(S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−4−メチレンピロリジン
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.41−1.46(12H,m),2.90(1H,d,J=11.7Hz),3.45(1H,d,J=14.2Hz),3.50−3.57(1H,m),3.69(1H,d,J=16.1Hz),4.64(1H,brs),5.01(1H,t,J=2.2Hz),5.04(1H,t,J=2.2Hz).
MS(FAB+)m/z:213(M+H)+.
HRMS(FAB+)m/z:Calcd for C11H21N2O2:213.1603;Found:213.1600.
IR(ATR)ν:3284,3199,2978,2922,2829,1695,1660,1556,1441,1365,1333,1288,1279,1248,1176cm-1.
7−[(3S)−3−アミノ−3−メチル−4−メチレンピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
[α]D 25.1=118.9゜(c=0.39,0.1N NaOH).
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δppm:1.40(3H,s),1.49−1.72(2H,m),3.51−3.67(5H,m),4.00−4.09(1H,m),4.46−4.53(1H,m),4.21(1H,d,J=14.9Hz),4.97(1H,d,J=64.5Hz),5.07(1H,s),5.18(1H,s),7.71(1H,d,J=14.4Hz),8.47(1H,d,J=1.2Hz).
元素分析:C20H21F2N3O4・0.5H2Oとして;
計算値:C,57.97;H,5.35;F,9.17;N,10.14.
実測値:C,57.91;H,5.42;F,9.41;N,10.15.
MS(ESI)m/z:406(M+H)+.
IR(ATR)ν:2839,1724,1614,1577,1541,1508,1435,1396,1356,1338,1323,1271,1188cm-1.
(3S)−10−[7−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−7−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル]−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンズオキザジン−6−カルボン酸
MS(ESI)m/z:488(M+H)+.
(3S)−10−(7−アミノ−7−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンズオキザジン−6−カルボン酸
[α]D 25=−114゜(c=0.200,0.1N−NaOH).
1H−NMR(400MHz,0.1N−NaOD)δppm:0.52−0.58(2H,m),0.70−0.76(2H,m),1.08(3H,s),1.49(3H,d,J=6.8Hz),3.55−3.68(2H,m),3.73−3.85(2H,m),4.28(1H,d,J=9.8Hz),4.42−4.48(1H,m),4.52−4.61(1H,m),7.48(1H,d,J=14.4Hz),8.29(1H,s).
元素分析:C20H22FN3O4として;
計算値:C,62.01;H,5.72;F,4.90;N,10.85.
実測値:C,62.00;H,5.65;F,4.85;N,10.69.
MS(FAB)m/z:388(M+H)+.
IR(ATR)ν:3365,2979,2877,1619,1572,1519,1444,1413,1398,1376,1359,1338,1328,1307,1280,1108,1081,867cm-1.
(3S)−3−メチル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび(3R)−3−メチル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.34(9H,s),1.52(3H,d,J=7.10Hz),2.27(1H,d,J=17.0Hz),2.93(1H,d,J=17.0Hz),3.05(1H,d,J=10.1Hz),3.32(1H,d,J=10.1Hz),5.50(1H,q,J=7.1Hz),7.23−7.38(5H,m).
低極性異性体:
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.18(3H,s),1.44(9H,s),1.52(3H,d,J=7.1Hz),2.26(1H,d,J=16.9Hz),2.63−2.69(1H,m),2.91(1H,d,J=16.9Hz),3.63(1H,d,J=10.0Hz),5.51(1H,q,J=7.1Hz),7.26−7.37(5H,m).
(3S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル
(3S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS(ESI)m/z:306(M+H)+.
(3S)−1−ベンジルオキシカルボニル−4−ヒドロキシ−3−メチルピロリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS(ESI)m/z:358(M+Na)+.
(3S)−1−ベンジルオキシカルボニル−3−メチル−4−オキソピロリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル
(3R)−1−ベンジルオキシカルボニル−3−メチル−4−メチレンピロリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.36(3H,d,J=6.6Hz),1.39(9H,d,J=2.0Hz),3.24(1H,dd,J=13.7,11.2Hz),4.05−4.16(2H,m),4.19−4.29(1H,m),5.04−5.18(4H,m),7.29−7.38(5H,m).
(3R)−1−ベンジルオキシカルボニル−3−メチル−4−メチレンピロリジン−3−カルボン酸
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.44(3H,s),3.23−3.36(1H,m),4.11−4.30(3H,m),5.09−5.25(4H,m),7.27−7.39(5H,m).
(3R)−1−ベンジルオキシカルボニル−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−4−メチレンピロリジン
(3R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−4−メチレンピロリジン
7−[(3R)−3−アミノ−3−メチル−4−メチレンピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δppm:1.39(3H,s),1.41−1.66(2H,m),3.55(1H,dd,J=9.6,3.2Hz),3.61(3H,s),3.63(1H,d,J=10.0Hz),4.02−4.07(1H,m),4.33(2H,dd,J=25.9,15.1Hz),4.99(1H,d,J=63.7Hz),5.05(2H,t,J=1.7Hz),5.16(2H,t,J=2.2Hz),7.68(1H,d,J=14.2Hz),8.45(1H,d,J=2.0Hz).
元素分析;C20H21F2N3O4として:
計算値:C,59.25;H,5.22;F,9.37;N,10.37.
実測値:C,59.14;H,5.20;F,9.62;N,10.50.
IR(ATR)ν:2960,2856,1716,1618,1547,1514,1452,1369,1327,1306,1269,1230,1190,1111cm-1.
3−[N−ベンジルオキシカルボニル−N−(エトキシカルボニルメチル)アミノ]プロピオン酸エチルエステル
1−ベンジルオキシカルボニル−4−オキソピロリジン−3−カルボン酸エチルエステル
MS(ESI)m/z:314(M+Na)+.
1−ベンジルオキシカルボニル−3−メチル−4−オキソピロリジン−3−カルボン酸エチルエステル
MS(ESI)m/z:306(M+H)+,328(M+Na)+.
1−ベンジルオキシカルボニル−4−ヒドロキシ−3−メチルピロリジン−3−カルボン酸エチルエステル
MS(ESI)m/z:308(M+H)+.
1−ベンジルオキシカルボニル−4−メトキシ−3−メチルピロリジン−3−カルボン酸エチルエステル
MS(ESI)m/z:322(M+H)+.
1−ベンジルオキシカルボニル−4−メトキシ−3−メチルピロリジン−3−カルボン酸
MS(ESI)m/z:294(M+H)+,316(M+Na)+.
1−ベンジルオキシカルボニル−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−メトキシ−3−メチルピロリジン
MS(ESI)m/z:387(M+Na)+.
分割条件;
カラム:CHIRALPAK AD(DAICEL,20mm×250mm)
溶媒:2−プロパノール:ヘキサン=1:9
流速:10mL/min
検出:UV(254nm)
保持時間:約18.1分(画分α),約23.5分(画分β)
3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−メトキシ−3−メチルピロリジン(画分α由来)
7−(3−アミノ−4−メトキシ−3−メチルピロリジン−1−イル)−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(7位置換基−画分α由来)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:1.21(3H,s),1.47−1.58(2H,m),3.24−3.64(4H,m),3.31(3H,s),3.37(3H,s),3.87−3.94(1H,m),4.08(1H,dd,J=12.3,7.2Hz),4.96−5.18(1H,m),7.67(1H,d,J=13.9Hz),8.63(1H,d,J=2.7Hz).
元素分析;C20H23F2N3O5として:
計算値:C,56.73;H,5.48;F,8.97;N,9.92.
実測値:C,56.71;H,5.54;F,9.03;N,9.73.
IR(ATR)ν:2931,1718,1617,1513,1450,1438cm-1.
MS(FAB)m/z:424(M+H)+.
3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−メトキシ−3−メチルピロリジン(画分β由来)
MS(ESI)m/z:231(M+H)+.
7−(3−アミノ−4−メトキシ−3−メチルピロリジン−1−イル)−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(7位置換基−画分β由来)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:1.20(3H,s),1.54−1.66(2H,m),3.19−3.59(4H,m),3.30(3H,s),3.56(3H,s),3.87−3.96(1H,m),4.05−4.14(1H,m),4.82−5.06(1H,m),7.66(1H,d,J=13.9Hz),8.68(1H,s).
元素分析;C20H23F2N3O5として:
計算値:C,56.73;H,5.48;F,8.97;N,9.92.
実測値:C,56.56;H,5.49;F,9.09;N,9.80.
IR(ATR)ν:2937,1725,1621,1511,1436cm-1.
MS(FAB)m/z:424(M+H)+.
(3R,4R)−4−フルオロメチル−2−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸エチルエステル
(3S,4R)−4−フルオロメチル−3−メチル−2−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸エチルエステル
(3S,4R)−4−フルオロメチル−3−メチル−2−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸
(3S,4S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−フルオロメチル−3−メチル−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン
MS(ESI)m/z:277(M+H)+.
MS(ESI)m/z:251(M+H)+.
MS(ESI)m/z:237(M+H)+.
MS(ESI)m/z:337(M+H)+.
(3S,4S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−フルオロメチル−3−メチルピロリジン
MS(ESI)m/z:233(M+H)+.
7−[(3S,4S)−3−アミノ−4−フルオロメチル−3−メチルピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロ−1−シクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δppm:1.38(3H,s),1.40−1.51(1H,m),1.51−1.63(1H,m),2.45−2.58(1H,m),3.49(1H,d,J=9.6Hz),3.58(3H,s),3.64−3.73(2H,m),3.85(1H,t,J=9.4Hz),4.00−4.05(1H,m),4.69(1H,ddd,J=37.3,10.0,5.9Hz),4.80−4.84(1H,m),5.00(1H,d,J=64.0Hz),7.66(1H,d,J=14.5Hz),8.42(1H,d,J=2.7Hz).
元素分析;C20H22F3N3O4・0.25H2Oとして:
計算値:C,55.88;H,5.28;F,13.26;N,9.77.
実測値:C,55.58;H,5.29;F,13.17;N,9.84.
IR(ATR)ν:2962,2873,1720,1618,1510,1435,1363,1311,1275,1234,1186,1122cm-1.
7−[(3S,4S)−3−アミノ−4−フルオロメチル−3−メチルピロリジン−1−イル]−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δppm:0.82−0.90(1H,m),0.98−1.11(2H,m),1.14−1.22(1H,m),1.39(3H,s),2.47−2.60(1H,m),3.44(1H,d,J=10.0Hz),3.58(3H,s),3.73(1H,dd,J=10.4,2.6Hz),3.78(2H,d,J=8.3Hz),4.04−4.11(1H,m),4.79−4.88(2H,m),7.65(1H,d,J=14.4Hz),8.49(1H,s).
元素分析;C20H23F2N3O4として:
計算値:C,58.96;H,5.69;F,9.33;N,10.31.
実測値:C,58.90;H,5.70;F,9.33;N,10.19.
IR(ATR)ν:3450,3374,3079,2962,2873,1724,1620,1508,1439,1373,1315,1273,1228,1186,1153,1109cm-1.
7−[(3S,4S)−3−アミノ−4−フルオロメチル−3−メチルピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロ−1−シクロプロピル]−8−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δppm:1.18−1.32(1H,m),1.38(3H,s),1.55−1.66(1H,m),2.52(3H,s),2.53−2.65(1H,m),3.20(1H,d,J=9.8Hz),3.49(1H,t,J=9.2Hz),3.70(1H,t,J=8.9Hz),3.78(1H,dd,J=9.8,3.2Hz),4.09(1H,dt,J=9.9,4.4Hz),4.70(1H,ddd,J=41.9,9.4,6.0Hz),4.80−4.86(1H,m),5.01(1H,d,J=67.9Hz),7.69(1H,d,J=14.0Hz),8.45(1H,d,J=3.2Hz).
元素分析;C20H22F3N3O4・0.75H2Oとして:
計算値:C,56.80;H,5.60;N,9.94.
実測値:C,56.52;H,5.53;N,10.06.
IR(ATR)ν:2968,2873,1718,1614,1508,1462,1431,1396,1358,1319,1282,1163,1128,1101cm-1.
7−[(3S,4S)−3−アミノ−4−フルオロメチル−3−メチルピロリジン−1−イル]−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δppm:0.75−0.90(2H,m),1.10−1.25(2H,m),1.38(3H,s),2.56−2.61(1H,m),2.58(3H,s),3.29(1H,d,J=9.6Hz),3.53−3.63(2H,m),3.64(1H,dd,J=9.8,2.7Hz),4.10−4.17(1H,m),4.68(1H,ddd,J=34.7,10.2,5.3Hz),4.80−4.82(1H,m),7.67(1H,d,J=14.0Hz),8.57(1H,s).
元素分析;C20H23F2N3O3として:
計算値:C,61.37;H,5.92;F,9.71;N,10.74.
実測値:C,61.26;H,5.91;F,9.86;N,10.72.
IR(ATR)ν:3361,3087,2974,2873,1712,1616,1545,1508,1458,1431,1358,1315,1228,1188,1151,1109cm-1.
(3S,4S)−3−エトキシカルボニル−4−フルオロメチル−1−[(1R)−1−フェニルエチル]−2−ピロリドン
(3R,4S)−3−エトキシカルボニル−4−フルオロメチル−3−メチル−1−[(1R)−1−フェニルエチル]−2−ピロリドン
(3R,4S)−4−フルオロメチル−3−メチル−2−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]−ピロリジン−3−カルボン酸
MS ESI)m/z:280(M+H)+.
(3R,4R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−フルオロメチル−3−メチル−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン
MS(ESI)m/z:277(M+H)+.
MS(ESI)m/z:251(M+H)+.
MS(ESI)m/z:237(M+H)+.
MS(ESI)m/z:337(M+H)+.
(3R,4R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−フルオロメチル−3−メチルピロリジン
MS(ESI)m/z:233(M+H)+.
7−[(3R,4R)−3−アミノ−4−フルオロメチル−3−メチルピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロ−1−シクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δppm:1.38(3H,s),1.50−1.62(1H,m),1.61−1.70(1H,m),2.45−2.58(1H,m),3.39(1H,d,J=10.5Hz),3.59(3H,s),3.70(1H,t,J=9.3Hz),3.75−3.84(2H,m),4.02−4.09(1H,m),4.70(1H,ddd,J=40.7,9.6,6.1Hz),4.78−4.81(1H,m),4.94(1H,ddd,J=56.6,9.1,6.1Hz),7.67(1H,d,J=14.7Hz),8.48(1H,s).
元素分析;C20H22F3N3O4・1H2Oとして:
計算値:C,54.17;H,5.46;F,12.85;N,9.48
実測値:C,54.20;H,5.52;F,12.25;N,8.99.
IR(ATR)ν:2970,2868,1724,1616,1574,1512,1437,1390,1354,1317,1298,1271,1192,1142cm-1.
(3S)−4−フルオロ−3−メチル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル 異性体A
MS(ESI)m/z:322(M+H)+.
(3S)−4−フルオロ−3−メチル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]−ピロリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル 異性体B
MS(ESI)m/z:322(M+H)+.
(3S)−4−フルオロ−3−メチル−1−[(1R)−1−フェニルエチル]−ピロリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル 異性体A
MS(ESI)m/z:308(M+H)+.
(3S)−4−フルオロ−3−メチル−1−[(1R)−1−フェニルエチル]−ピロリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル 異性体B
MS(ESI)m/z:308(M+H)+.
(3S)−1−ベンジルオキシカルボニル−4−フルオロ−3−メチルピロリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル 異性体A
(3S)−1−ベンジルオキシカルボニル−4−フルオロ−3−メチルピロリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル 異性体B
MS(ESI)m/z:360(M+Na)+.
(3S)−1−ベンジルオキシカルボニル−4−フルオロ−3−メチルピロリジン−3−カルボン酸 異性体A
MS(ESI)m/z:304(M+Na)+.
(3S)−1−ベンジルオキシカルボニル−4−フルオロ−3−メチルピロリジン−3−カルボン酸 異性体B
MS(ESI)m/z:304(M+Na)+.
(3R)−1−ベンジルオキシカルボニル−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−フルオロ−3−メチルピロリジン 異性体A
MS(ESI)m/z:375(M+Na)+.
(3R)−1−ベンジルオキシカルボニル−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−フルオロ−3−メチルピロリジン 異性体B
MS(ESI)m/z:375(M+Na)+.
(3R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−フルオロ−3−メチルピロリジン 異性体A
MS(ESI)m/z:219(M+H)+.
(3R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−フルオロ−3−メチルピロリジン 異性体B
MS(ESI)m/z:219(M+H)+.
7−[(3R)−3−アミノ−4−フルオロ−3−メチルピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロ−1−シクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δppm:1.38(3H,d,J=2.5Hz),1.40−1.48(1H,m),1.50−1.62(1H,m),3.44(1H,d,J=10.3Hz),3.59(3H,s),3.68−3.80(2H,m),4.00−4.05(1H,m),4.29(1H,dd,J=40.0,13.5Hz),4.82−4.87(1H,m),5.03(1H,dd,J=65.7,4.7Hz),7.69(1H,d,J=14.2Hz),8.41(1H,d,J=2.9Hz).
元素分析;C19H20F3N3O4・0.25H2Oとして:
計算値:C,54.87;H,4.97;F,13.70;N,10.10.
実測値:C,54.71;H,4.98;F,13.54;N,10.09.
IR(ATR)ν:3386,2972,2881,1722,1624,1518,1452,1373,1325,1279,1223,1190,1149,1122cm-1.
7−[(3R)−3−アミノ−4−フルオロ−3−メチルピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロ−1−シクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δppm:1.29(3H,br s
),1.57−1.74(2H,m),3.37(1H,d,J=9.8Hz),3.56−3.67(1H,m),3.60(3H,s),3.83(1H,d,J=10.0Hz),4.08(1H,q,J=6.3Hz),4.34(1H,dd,J=43.3,13.1Hz),4.77−4.84(1H,m),4.93(1H,ddd,J=52.7,10.0,3.2Hz),7.68(1H,d,J=14.5Hz),8.50(1H,s).
元素分析;Anal. Calcd for C19H20F3N3O4として:
計算値:C,55.47;H,4.90;F,13.85;N,10.21.
実測値:C,55.29;H,4.86;F,13.99;N,10.33.
IR(ATR)ν:3373,3300,3074,2979,2881,2837,1709,1620,1510,1435,1378,1338,1313,1269,1225,1186,1130cm-1.
7−[(3R)−3−アミノ−4−フルオロ−3−メチルピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロ−1−シクロプロピル]−8−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δppm:1.20−1.32(1H,m),1.37(3H,d,J=2.7Hz),1.54−1.67(1H,m),2.51(3H,s),3.17(1H,d,J=9.8Hz),3.47(1H,dd,J=29.0,12.6Hz),3.86(1H,d,J=10.0Hz),4.05−4.12(1H,m),4.30(1H,ddd,J=40.0,13.2,3.2Hz),4.80−4.85(1H,m),5.01(1H,ddd,J=67.8,9.4,4.6Hz),7.70(1H,d,J=14.0Hz),8.45(1H,d,J=3.4Hz).
元素分析;C19H20F3N3O3・0.75H2Oとして:
計算値:C,55.81;H,5.30;N,10.28.
実測値:C,55.81;H,4.89;N,10.14.
IR(ATR)ν:3394,3097,2970,2941,2870,1726,1618,1599,1508,1456,1425,1319,1267,1225,1190,1146cm-1.
(3S)−3−ヒドロキシメチル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS(ESI)m/z:320(M+H)+.
(3S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリルオキシ]メチル}−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル
(3S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリルオキシ]メチル}−4−メチル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS(ESI)m/z:448(M+H)+.
(3S)−3−ヒドロキシメチル−4−メチル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル
(3R)−3−フルオロメチル−4−メチル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル
(3R)−3−フルオロメチル−4−メチル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸
(3S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−フルオロメチル−4−メチル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン
(3S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−フルオロメチル−4−メチル−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン
MS(ESI)m/z:337(M+H)+.
(3S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−フルオロメチル−4−メチルピロリジン
7−[(3S)−3−アミノ−3−フルオロメチル−4−メチルピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロ−1−シクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δppm:1.07(3H,d,J=6.9Hz),1.37−1.50(1H,m),1.50−1.62(1H,m),2.34(1H,q,J=7.7Hz),3.45(1H,d,J=11.0Hz),3.52−3.58(1H,m),3.59(3H,s),3.82(1H,d,J=8.6Hz),3.87(1H,d,J=12.5Hz),4.00−4.05(1H,m),4.51(2H,d,J=47.3Hz),5.01(1H,d,J=65.0Hz),7.67(1H,d,J=14.5Hz),8.41(1H,d,J=2.7Hz).
元素分析;C20H22F3N3O4・0.25H2Oとして:
計算値:C,55.88;H,5.28;F,13.26;N,9.77.
実測値:C,55.66;H,5.21;F,13.26;N,9.97.
MS(ESI)m/z:426(M+H)+.
IR(ATR)ν:2962,2939,2877,1716,1622,1514,1452,1441,1363,1327,1273,1184,1124cm-1.
7−[(7S)−7−アミノ−7−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル]−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
[α]D 25.0=−144.2゜(c=0.197,0.1NNaOH).
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δppm:0.50−0.54(1H,m),0.58−0.62(1H,m),0.69−0.80(2H,m),1.06(3H,s),1.22−1.33(1H,m),1.57−1.63(1H,m),2.42(3H,s),3.14(1H,d,J=9.8Hz),3.35(1H,d,J=9.6Hz),3.65(1H,d,J=9.6Hz),3.89(1H,d,J=9.8Hz),4.04−4.09(1H,m),4.93−5.11(1H,m),7.06(1H,d,J=9.1Hz),7.99(1H,d,J=9.1Hz),8.45(1H,d,J=2.9Hz).
元素分析;C21H24FN3O3・1.25H2Oとして:
計算値:C,61.83;H,6.55;F,4.66;N,10.30.
実測値:C,61.65;H,6.30;F,4.77;N,9.88.
MS(FAB)m/z:386(M+H)+.
IR(ATR)ν:1718,1608,1572,1508,1460,1429,1390,1358,1317,1279,1259,1196cm-1.
7−[(7S)−7−アミノ−7−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル]−1−シクロプロピル−8−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
[α]D 25.0=−38.9゜(c=0.211,0.1NNaOH).
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δppm:0.53(2H,m),0.72(2H,m),0.79(2H,m),1.08(3H,s),1.15(1H,m),2.41(3H,s),3.35(1H,d,J=10.0Hz),3.40(1H,d,J=9.6Hz),3.49(1H,d,J=9.8Hz),3.57(1H,d,J=9.8Hz),4.04−4.07(1H,m),7.01(1H,d,J=9.1Hz),7.95(1H,d,J=9.1Hz),8.56(1H,s).
元素分析;C21H25N3O3・1.0EtOH・0.25H2Oとして:
計算値:C,66.09;H,7.60;N,10.05
実測値:C,66.38;H,7.48;N,10.26.
MS(FAB)m/z:368(M+H)+.
IR(ATR)ν:2964,2916,2850,1711,1610,1545,1508,1466,1427,1390,1352,1313,1254,1194cm-1.
7−[(3S)−3−アミノ−3−フルオロメチル−4−メチルピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロ−1−シクロプロピル]−8−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
1H−NMR(400MHz,0.1NNaOD)δppm:1.05(3H,d,J=6.9Hz),1.21−1.33(1H,m),1.61(1H,dt,J=25.2,7.6Hz),2.30−2.40(1H,m),2.51(3H,s),3.22(1H,d,J=10.3Hz),3.48(1H,t,J=8.6Hz),3.54−3.61(1H,m),3.94(1H,dd,J=10.5,1.5Hz),4.06−4.12(1H,m),4.51(2H,d,J=47.4Hz),5.01(1H,ddd,J=64.2,9.1,5.1Hz),7.69(1H,d,J=14.5Hz),8.45(1H,d,J=3.7Hz).
元素分析;C20H22F3N3O3・0.25EtOH・0.5H2Oとして:
計算値:C,57.27;H,5.74;N,9.77.
実測値:C,57.17;H,5.74;N,9.56.
MS(ESI)m/z:410(M+H)+.
IR(ATR)ν:3400,3367,3089,2964,2883,1711,1618,1508,1468,1435,1356,1321,1259,1227,1178,1130cm-1.
5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸第三級ブチル
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.45(9H,s),1.54(3H,d,J=7.08Hz),2.59−2.74(2H,m),2.95−3.03(1H,m),3.14(1H,dd,J=9.77,8.79Hz),3.49(1H,dd,J=9.77,6.35Hz),7.26−7.36(5H,m).
高極性異性体:
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.36(9H,s),1.53(3H,d,J=7.32Hz),2.59−2.75(2H,m),3.02−3.11(1H,m),3.16(1H,dd,J=10.01,5.62Hz),3.51(1H,dd,J=10.01,8.54Hz),7.24−7.36(5H,m).
(3S)−3−メチル−5−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸第三級ブチル
(3S)−4−[2−(第三級ブチルジメチルシリル)ヒドロキシエチル]−3−メチル−5−オキソ−1−[(1R)−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸第三級ブチル
MS(ESI)m/z:363(M−Boc+H)+.
(3S)−4−(2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−5−オキソ−1−[(1R)−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸第三級ブチル
MS(ESI)m/z:348(M+H)+.
(3S)−4−[2−(ベンゼンスルホニル)オキシエチル]−3−メチル−5−オキソ−1−[(1R)−フェニルエチル]ピロリジン−3−カルボン酸第三級ブチル
(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[(1R)−フェニルエチル]−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−カルボン酸第三級ブチル
[α]D 25.1=122.1゜(c=0.517,CHCl3).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δppm:0.72−0.77(1H,m),0.85−0.90(1H,m),1.04−1.13(2H,m),1.18(3H,s),1.32(9H,s),1.54(3H,d,J=7.1Hz),3.08(1H,d,J=9.8Hz),3.53(1H,d,J=9.8Hz),5.52(1H,q,J=7.1Hz),7.26−7.34(5H,m).
元素分析;C20H27NO3として:
計算値:C,72.92;H,8.26;N,4.25.
実測値:C,72.64;H,8.27;N,4.06.
MS(FAB)m/z:330(M+H)+.
HRMS(FAB)m/z:330.2069(Calcd for C20H28NO3 330. 2069).
IR(ATR)ν:3066,2976,2933,2879,1720,1676,1481,1454,1433,1365,1329,1286,1238,1203cm-1.
データ収集後、直接法で初期位相を決定し、完全行列最小自乗法で位相精密化を行った。精密化の際、非水素原子は非等方性温度因子を適用し、水素原子は計算で位置を決定して座標を固定した。本化合物中には不斉炭素が2個存在するが、そのうち1個の不斉炭素の絶対配置は既知であった。この絶対配置をもとに他方の不斉炭素の絶対配置を決定した。得られた結果を図3に示す。すなわち、標題化合物の7位に関する配位が(S)であることが確定された。そして、この化合物を経由して調製される一連の化合物の配位も決定されることとなった。
(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[(1R)−フェニルエチル]−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−カルボン酸
MS(ESI)m/z:274(M+H)+.
(7S)−7−アミノ−7−メチル−4−オキソ−5−[(1R)−フェニルエチル]−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン
得られたイソシアネート体粗生成物を1,4−ジオキサン(180mL)に溶解し、水(90mL)、および濃塩酸(90mL)を加えた後、50℃のオイルバスで1時間加熱攪拌した。反応液に水(200mL)を加え、酢酸エチル(200mL)で洗浄後、水層に氷冷下で10mol/L水酸化ナトリウム水溶液(170mL)を加えてpH9〜10とし、トルエン(200mL×2)で抽出した。有機層を飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して標記化合物15.8g(64.7mmol)を淡黄色油状物として得た。尚、本成績体は、精製せずに次の工程に使用した。
(7S)−7−(第三級ブトキシカルボニルアミノ)−7−メチル−5−[(1R)−フェニルエチル]−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン
MS(ESI)m/z:331(M+H)+.
(7S)−7−(第三級ブトキシカルボニルアミノ)−7−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン
MS(ESI)m/z:227(M+H)+.
7−[(7S)−7−アミノ−7−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
本成績体の1H−NMRをはじめとする機器データは、実施例9の化合物のデータと完全に一致した。すなわち、7−アミノ−7−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル基を有するキノロン誘導体のうち、高活性な化合物である実施例9に記載されたキノロン誘導体の5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル基の7位の立体は、(7S)と判明した。
本発明化合物の抗菌活性の測定方法は日本化学療法学会指定の標準法に準じて行い、その結果をMIC(マイクログラム/mL)で次の表に示す。なお本発明化合物の他、モキシフロキサシン(MFLX)、特開平2−231475号(特許文献2)記載の化合物である比較化合物1、レボフロキサシン(LVFX)、ガチフロキサシン(GTFX)、およびシプロフロキサシン(CPFX)についてのMIC値を併せて示す(下記の構造は付加物を削除した構造である。)。また、S. aureus, 87037はLVFX耐性MRSAであり、S. pneumoniae, J24はペニシリン中等度耐性菌である。
本発明の実施例2、3、および9の化合物について、マウス骨髄小核試験を実施した。6週齢Slc:ddY系雄性マウスを一群5匹ずつ使用し、各化合物は、0.1mol/1NaOH/生理食塩水で溶解して希釈した。コントロールとして、0.1mol/1NaOH/生理食塩水溶媒、陽性対照薬剤として、シクロホスフアミド(cyclophoshamide、CP)を生理食塩水で溶解、希釈した薬液を用いた。いずれもマイレツクスGS0.22μmフィルターでろ過滅菌した。各薬液を10mL/kg、0.2mL/mLnの投与速度で単回静脈投与した。
投与後24時間に大脇骨から骨髄細胞を採取、塗沫標本を作成し、アクリルオレンジで染色した。蛍光顛微鏡で個体あたり1000個の多染性赤血球を観察し、小核を有する多染性赤血球の出現頻度および赤血球1000個中の正染性赤血球と多染性赤血球の比を計数した。
本願発明の実施例2、3および9に記載の化合物について、経口投与した後の血中濃度、臓器中濃度を以下に記載の方法で実施した。また、同じ方法によって比較化合物についても測定を行った。
吸収試験群(1群3匹)は、薬剤投与後、0.25,0.5,1,2,4,または8時間後にエーテル麻酔下で放血屠殺し、血液、肝、腎、および肺を採材した。血液は凝固後に遠心分離(3000rpm×15分、4℃)により血清を採取した。組織は3〜5mLの0.1mol/1リン酸緩衝液(pH7.0)を加えた後にホモジナイズし、その遠心上清(3000rpm×15分、4℃)を採取した。
排泄試験群(1群3匹)は薬剤投与後、代謝ケージに入れ、0から4時間、4から24時間の蓄尿を水冷下で採取するとともに、採材時点でケージ内を約15mLの0.1mol/1リン酸緩衝液(pH7.0)で洗い、ケージ内に付着した尿を回収した。また、グルクロナイド等の抱合体を検討するため、試料の一部を分取して等量の1mol/1水酸化ナトリウム水溶液で加水分解した後に0.5mol/1塩酸で中和したものについても濃度測定を実施した。濃度測定はLC−MS/MS法で実施した。
実施例9の化合物とMFLXは、ラットでは同等の挙動を示したが、カニクイザルでは実施例9の化合物が血中移行および尿中排泄に関して顕著に優れており、実施例9の化合物は単に優れた体内動態を示すだけではなく、動物の種を超えて優れた動態を示すことが明らかである。
大槽内投与時の痙攣誘発活性をUeda et al.の方法に(Eur. J. Pharmacol., 1979, 56,265-268)に準じ、被験物質を、1群6匹、Slc:ddy系雄性マウスの大槽内に投与し,個別ケージ内にて痙攣および死亡の有無を30分後まで観察した。被験物質は1%乳酸水溶液5μlに溶解し、投与量はマウス1匹あたり5,15,または50μgである。
遅延型アレルギー反応のモデルとされるモルモットマキシマイゼーション試験(GPMT)を、Mugnussonらの方法(J. invest. Dermatol., 52, 1969)に従って実施した。薬物の皮膚投与感作濃度は1%であり、貼付感作および誘発濃度は10%を用いた。1日目に刈毛したモルモット(Slc:Hertley,雌,7週齢)の頭背部に被験物質(各キノロン化合物、コントロール:Vehicle,Baseline)を皮内投与(1%生理食塩水溶液+FCAエマルジョン)し、感作した。7日目にラウリル硫酸ナトリウム(SLC)塗布により刺激処理(アジュバンド処理)後、翌日、被験物質を塗付したろ紙を刈毛した皮膚に貼り、閉塞感作し、48時間後(10日日)に塗付除去した。その際、皮膚反応を観察した。22日目に被験物質(10%)を腹側部への貼付により誘発し、24時間後に誘発貼付を除去した。その翌日(24日目)および翌々日(25日目)に皮膚反応を判定した。皮膚反応を上記文献の記載に従って紅疹(erythema)と浮腫(edema)をスコア化し、これらのトータルスコアが2以上を陽性と判定した(スコアの最大値は7である。)。
キノロン系抗菌剤の副作用として臨床で最近報告されている心毒性(致死的不整脈を誘発する心電図異常であり、QTもしくはQTc延長作用として観察される異常)に関するイン ビトロの標準評価系であるhERG−K+チャネル電流阻害作用を、文献(バイオフィジカル ジャーナル,第74巻,230頁,1998年)記載の方法に従って実施して評価した。
CYP3A4に対する代謝依存的阻害(MBI:metabolism-based inhibition)を、ミダゾラムの1位水酸化反応の阻害を指標として実施した結果、比較化合物1はプレインキュベーション時間と薬物濃度に依存した顕著な阻害活性を示したのに対し、実施例9の化合物では高濃度であっても阻害の程度は弱いものであった。
例えば、細菌性呼吸器感染症治療薬として頻用されているクラリスロマイシンは、CYP3A4に対するMBI作用が知られており(上記文献)、抗ヒスタミン薬のテルフェナジンと併用すると、このもののCYP3A4による代謝がクラリスロマイシンによって阻害されるために血中濃度が上昇し、心電図QT延長、心室性不整脈、時には心停止がみられ、併用禁忌となっている。しかしながら、実施例9の化合物は、高濃度供試時においても、MBIが明らかに弱いこと(薬剤の臨床使用想定濃度から推察して、有意に安全域がとれている。)が判明した。したがって、本発明化合物は臨床上、CYP3A4に対するMBI作用に基いた薬物間相互作用による副作用発現リスクが非常に小さいと推察される。
ペニシリン耐性肺炎球菌(PRSP)によるマウス肺局所感染モデルを用いて、実施例9の化合物と比較化合物1を経口投与してこれらの治療効果を比較した。
雄性CBA/JNCrlj系マウス(3-4週齢、日本チャールス゛リハ゛ー:1群4匹)に、トッドヒューイット液体培地を用いて嫌気培養したPRSP 033806株を、ケタミン・キシラジン混合液麻酔下で点鼻接種した。この感染モデルに実施例9の化合物および比較化合物1を、それぞれ図2中の用量(25、50および100mg/kg/day)を感染2および8時間後に経口投与した(1日のみの治療、1日量として50、100および200 mg/kg/day)。無処置対照群には、注射用蒸留水を投与した。
薬剤投与直前の無処置群(感染2時間後、pre-control)、薬剤投与翌日の無処置群(感染翌日、post-control)および薬剤投与群の肺内菌数を測定し、治療効果の指標とした。
感染モデル:前日から絶水したラット(Crl: CD(SD) (IGS)系、雌、7週齢、日本チャールズリバー、1群4匹)にケタミン・キシラジン混合麻酔を施した後、大腸菌E77156株を経尿道的に膀胱内に接種した(1.2×107 CFU/rat)。接種後は、菌液の排出を防ぐ目的で、尿道口を2時間閉塞し、閉塞解除と同時に給水を再開した。
薬剤投与:実施例9の化合物および比較例化合物1を、各々、5、20および80mg/kgの投与量で感染翌日に単回経口投与した。
有効性評価:薬剤投与直前、薬剤投与翌日の無処置群(感染2日後)および薬剤投与群の膀胱内菌数を測定し、治療効果の指標とした。
本発明化合物についての抗結核菌活性を、日本化学療法学会の標準法に従って測定し(化学療法学会誌1981年、第29巻、page 76-79)その結果を表9および10にMIC(μg/ml)で示した。本発明化合物は結核菌に対して優れた抗菌活性を示した。
Claims (5)
- R3がメチル基である請求項1記載の化合物。
- R3がメチル基である請求項3記載の化合物。
- R11及びR21が水素原子である請求項3又は4記載の化合物。
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