MX2007014535A - Derivado de 3-aminopirrolidina trisustituido o tetrasustituido. - Google Patents

Abstract

Se pretende proveer agentes antibacterianos sinteticos de tipo quinolona que tienen una potente actividad antibacteriana contra una amplia gama de bacterias gram-positivas y gram-negativas y una alta seguridad y remedios para infecciones; un compuesto representado por la siguiente formula general (I) (ver formula (I)), su sal o hidrato del mismo: en donde R1 y R2 representan cada uno hidrogeno, etc.; R3 representa alquilo de C1-6, etc.; R4 y R5 independientemente representan cada uno hidrogeno, alquilo de C1-6, etc., siempre que R4 y R5 no sean atomos de hidrogeno al mismo tiempo, y los sustituyentes R4 y R5 anteriores se pueden unir y formar una estructura de anillo espiro junto con el anillo de pirrolidina; R6 y R7 independientemente representan cada uno hidrogeno o alquilo de C1-6; R8 representa un grupo halogenoalquilo de C1-6, etc.; X1 representa hidrogeno o halogeno; y A representa un atomo de nitrogeno o una estructura parcial representada por la siguiente formula general (II) (ver formula (II)).

Description

DERIVADO DE 3-AMINOPIRROLIDINA T ISUSTITUIPO O TETRASUSTITUIDO CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a un fármaco antibacteriano sintético de quinolona que es útil como un fármaco para humanos, animales o peces, o como conservadores antibacterianos.

TÉCNICA ANTERIOR Desde el descubrimiento de norfloxacin, la actividad antibacteriana y farmacocinética de fármaco antibacteriano sintético de quinolonas (incluyendo aquellas que contienen estructura de base de piridobenzoxazina) han sido mejoradas en gran medida y actualmente se usan en quimioterapia para infecciones incluyendo casi todas las infecciones sistémicas, y un gran número de fármacos están en uso clínico (véase documento de patente 1 ó 2). Sin embargo, las bacterias que presentan baja sensibilidad para fármacos antibacterianos sintéticos de quinolona se han incrementado recientemente en número en el campo clínico. Por ejemplo, las bacterias que son resistentes a fármacos distintos a los fármacos antibacterianos sintéticos de quinolona, y que también presentan baja sensibilidad a fármacos antibacterianos sintéticos de quinolona están incrementando tales como cocos gram-positivos como Staphylococcus aureus (MRSA) y neumococos (PRSP) insensibles a antibióticos de ß-lactama y enterococos (VRE) insensibles a aminoglicoside antibacterial fármacos. Por consiguiente, hay una fuerte demanda clínica para un fármaco que presenta una efectividad mejorada para cocos gram-positivos. Mientras tanto, la actividad antibacteriana de compuestos antibacterianos sintéticos de quinolona recién desarrollados son mucho más fuertes que los primeros compuestos antibacterianos sintéticos de quinolona (véase documentos de patente 3 ó 4). Sin embargo, muchos de esos compuestos de quinolona que tienen alta actividad antibacteriana se ha reportado que producen efectos colaterales basados en acción fisiológica o farmacológica no observada en los primeros compuestos antibacterianos sintéticos de quinolona. Por ejemplo, se imponen restricciones a la administración de algunos compuestos debido a efectos colaterales tales como el desarrollo del nivel anormal de glucosa en la sangre, cardiotoxicidad, o alergia retardada, o desarrollo de convulsiones, y desarrollo y uso como un fármaco que ha sido abandonado en algunos compuestos. En otras palabras, se han desarrollado muchos compuestos que son insuficientes en su adecuación como fármacos due a los fuertes efectos colaterales a pesar de su alta actividad antibacteriana. Por consiguiente, una metodología de diseño de fármaco que es diferente de los primeros compuestos se requiere para evitar de esta manera la situación de que un compuesto altamente antibacteriano no puede ser desarrollado como un fármaco debido a la producción de efectos colaterales. En otras palabras, se requiere una metodología de diseño que sea capaz de producir un compuesto que tenga una actividad antibacteriana considerablemente alta comparable o similar a las de los compuestos convencionales, y al mismo tiempo, que se provea con adecuación para un fármaco que permita el uso del compuesto como un fármaco, por ejemplo, altamente seguro sin efectos colaterales. Efectos colaterales ilustrativos que se han reportado para los agentes antibacterianos sintéticos de quinolona incluyen inducción de convulsión asociada con el uso concomitante de un agente antiinflamatorio no esteroideo, acción central (trastornos de nervio central relativamente ligeros tales como vértigo, dolor de cabeza e insomnio así como efectos colaterales severos tales como el desarrollo de convulsión letal), fototoxicidad (fotosensitivilidad), hepatotoxicidad y cardiotoxicidad (una anormalidad observada como una anormalidad de electrocardiograma que induce arritmia letal), alergia retardada, y nivel anormal de glucosa en la sangre (véase documentos que no son patente 1 a 3). De los efectos colaterales como se mencionó antes, casos clínicos recién reportados significativos implican cardiotoxicidad (una anormalidad cardiaca que induce arritmia letal que se observa como una anormalidad de electrocardiograma con intervalo de QT o QTc prolongado). Se ha reportado que algunos agentes antibacterianos de quinolona comercialmente disponibles producen intervalo de QT o QTc claramente prolongado incluyendo algunos casos severos (anormalidad de electrocardiograma que induce arritmia letal) (documentos que no son patente 1 a 3). También se reportan efectos colaterales tales como inducción de salpullido, que es un resultado de alergia retardada, y nivel anormal de glucosa en la sangre. Por consiguiente, para poder usar el agente antibacteriano de quinolona como un fármaco humano o animal, hay demanda de un agente antibacteriano sintético de quinolona que se provee con una seguridad mejorada con efectos colaterales más débiles tales como inducción de convulsión asociada con el uso concomitante de un agente antiinflamatorio no esteroideo, acción central, fototoxicidad (fotosensibilidad), y hepatotoxicidad, así como efectos colaterales tales como cardiotoxicidad, alergia retardada, y nivel anormal de glucosa en la sangre. En otras palabras, existe una fuerte demanda de un compuesto de quinolona simultáneamente provisto con una fuerte actividad antibacteriana y toxicidad selectiva. [Documento de patente 1] solicitud de patente japonesa abierta al público No. (JP-A) 61-282382 [Documento de patente 2] JP-A 63-45261 [Documento de patente 3] JP-A 2-231475 [Documento de patente 4] JP-A 3-95176 [Documento que no es patente 1] Hiroyuki Kobayashi Ed., "Clinical Applications of New-quinolone Agents", lyaku-Journal-Sha (2001 ) [Documento que no es patente 2] Drugs, Vol. 62, No. 1 , página 13 (2002) [Documento que no es patente 3] Toxicology Letters, Vol. 127, página 269 (2002) DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Problemas que han de ser resueltos por la invención En vista de la situación, como se describió antes, un objeto de la presente invención es proveer un agente antibacteriano sintético de quinolona y un agente terapéutico para una infección que presenta bacterias grampositivas y gram-negativas de actividad antibacteriana de amplio espectro y fuerte, y que también son altamente seguras.

Medios para resolver los problemas Los inventores de la presente invención han conducido una investigación al enfocarse en un compuesto que tiene un grupo 3-aminopirrolidinilo en la posición 7 o posición equivalente de un compuesto de quinolona. En el curso de la investigación, los inventores encontraron que un compuesto de quinolona que tiene un grupo 3-aminopirrolidinilo que es tri- o tetra- sustituido en las posiciones 3 y 4 representado por la siguiente fórmula: N R1/ V que tiene sustituyente que es típicamente un sustituyente alifático en el átomo de carbono en la posición 3, y uno o dos sustituyentes que tamben son típicamente un sustituyente alifático sobre el átomo de carbono en la posición 4 tiene un amplio espectro de actividad antibacteriana fuerte para bacterias gram-positivas y gram-negativas incluyendo cocos gram-positivos resistentes a fármacos tales como neumococos resistentes a múltiples fármacos que tienen la resistencia para quinolona. Los inventores también encontraron que dicho compuesto de quinolona no sólo tiene la actividad antibacteriana alta sino también cardiotoxicidad inferior comparada con los fármacos antibacterianos de quinolona cuya cardiotoxicidad ha sido recientemente reportada en la práctica clínica como un efecto colateral de los fármacos antibacterianos de quinolona. También se ha encontrado que este compuesto ha reducido el riesgo de producir efectos colaterales tales como alergia retardada y nivel anormal de glucosa en la sangre. También se encontró que este compuesto tiene excelente capacidad de absorción oral, permeabilidad de órganos, y vaelocidad de excreción en la orina. Por consiguiente, los inventores de la presente invención han encontrado que el compuesto de quinolona representado por la fórmula (I) es un fármaco antibacteríano sintético de quinolona que tiene excelentes propiedades de fármacos incluyendo excelente actividad antibacteríana y alta seguridad, y también excelente farmacocinética. La presente invención ha sido completada sobre las bases de dichos hallazgos. Por consiguiente, la presente invención provee un compuesto representado por la siguiente fórmula (I): o una sal o hidrato del mismo, en donde R1 representa átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que contiene 3 a 6 átomos de carbono, o un grupo carbonilo sustituido derivado de un aminoácido, un dipéptido, o un tripéptido; el grupo alquilo siendo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de grupo hidroxilo, grupo amino, átomo de halógeno, un grupo alquiltio que contiene 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo alcoxi que contiene 1 a 6 átomos de carbono; R2 representa átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo cicloalquilo que contiene 3 a 6 átomos de carbono; el grupo alquilo siendo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de grupo hidroxilo, grupo amino, átomo de halógeno, un grupo alquíltio que contiene 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo alcoxi que contiene 1 a 6 átomos de carbono; R3 representa un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que contiene 3 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo que contiene 2 a 6 átomos de carbono, o un grupo alquinilo que contiene 2 a 6 átomos de carbono; el grupo alquilo siendo opcionalmente sustituido con a sustituyente seleccionado del grupo que consiste de grupo hidroxilo, grupo amino, átomo de halógeno, un grupo alquiltio que contiene 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo alcoxi que contiene 1 a 6 átomos de carbono; R4 y R5 independientemente representan átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que contiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo que contiene 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo que contiene 2 a 6 átomos de carbono, o un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido que contiene 3 a 6 átomos de carbono; el grupo alquilo, el grupo alcoxi, el grupo alquenilo, y el grupo alquinilo siendo ya sea un grupo de cadena recta o ramificada; el grupo alquilo siendo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de grupo hidroxilo, grupo amino, átomo de halógeno, un grupo alquiltio que contiene 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo alcoxi que contiene 1 a 6 átomos de carbono; y con la condición de que R4 y R5 no sean simultáneamente átomo de hidrógeno; o los sustituyentes R4 y R5 se combinan juntos para formar (a) una estructura cíclica de 3 a 6 miembros incluyendo el átomo de carbono compartido por R4 y R5 para formar una estructura espírocíclíca con el anillo de pirrolidina, y por lo tanto forma un anillo de espiro opcionalmente que contiene átomo de oxígeno o átomo de azufre como un átomo de miembro de anillo, y opcionalmente siendo sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente que tiene un sustituyente; o (b) grupo exometileno que se une al anillo de pirrolidina por doble enlace, el grupo exometileno opcionalmente teniendo 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo hidroxilo, grupo amino, átomo de halógeno, un grupo alquiltio que contiene 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo alcoxi que contiene 1 a 6 átomos de carbono; R6 y R7 independientemente representan átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono; R8 representa un grupo alquilo halógeno-sustituido que contiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo halógeno-sustituido que contiene 3 a 6 átomos de carbono, un grupo fenilo halógeno-sustituido, o un grupo heteroarilo halógeno-sustituido; R9 representa átomo de hidrógeno, grupo fenílo, grupo acetoxímetilo, grupo pivaloiloximetilo, grupo etoxicarbonilo, grupo colina, grupo dimetilaminoetilo, grupo 5-indanilo, grupo ftalidinilo, grupo 5-alquil-2-oxo-1 ,3-dioxol-4-ilmetilo, grupo 3-acetoxi-2-oxobutilo, un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoximetilo que contiene 2 a 7 átomos de carbono, o un grupo fenilalquilo que comprende un grupo alquileno que contiene 1 a 6 átomos de carbono y grupo fenilo; X1 representa átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; y A representa átomo de nitrógeno o una porción representada por la fórmula (II): en donde X2 representa átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que contiene 1 a 6 átomos de carbono, grupo ciano, átomo de halógeno, un grupo metilo halógeno-sustítuido, o un grupo halogenometoxi; o X2 y R8 se pueden combinar juntos para formar una estructura cíclica que incluye una parte del núcleo madre, el anillo así formado opcionalmente conteniendo un átomo de oxígeno, átomo de nitrógeno o átomo de azufre como un átomo que constituye el anillo, y opcionalmente siendo sustituido con un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente que tiene a sustituyente. La presente invención también provee un fármaco que contiene el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal o hidrato del mismo como el ingrediente efectivo. La presente invención también provee un método para tratar una enfermedad al administrar el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal o hidrato del mismo. La presente invención también provee uso del compuesto representado por la fórmula (I) o una sal o hidrato del mismo para producir un fármaco.

Efecto de la invención La presente invención provee un fármaco sintético de quinolona que tiene excelentes propiedades de fármaco tales como actividad antibacteriana fuerte no sólo para bacterias gram-negativas sino también para cocos gram-positivos que se han vuelto menos sensibles a antibacterianos de quinolona, alta seguridad y farmacocinética favorable.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las figuras 1A y 1 B son una gráfica que muestra acción de MBI del compuesto comparativo 1 y el compuesto del ejemplo 9 contra CYP3A4. La figura 2 es una gráfica que muestra efectos terapéuticos del compuesto comparativo 1 y el compuesto del ejemplo 9 en modelo de infección de pulmón local de ratón por PRSP. La figura 3 es una vista que muestra los resultados de análisis estructural de rayos X para el compuesto producido en el ejemplo de referencia 107. La figura 4 es una gráfica que muestra efectos terapéuticos del compuesto comparativo 1 y el compuesto del ejemplo 9 en modelo de cistitis simple de rata por E. coli.

MEJORES MODOS PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN Primero, se desriben los sustituyentes de la fórmula (I). R1 representa átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que contiene 3 a 6 átomos de carbono, o un grupo carbonilo sustituido derivado de un aminoácido, un dipéptido, o un tripéptido. Cuando R1 es un grupo alquilo, puede ser sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de grupo hidroxilo, grupo amino, átomo de halógeno, un grupo alquiltio que contiene 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo alcoxi que contiene 1 a 6 átomos de carbono. R2 representa átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo cicloalquilo que contiene 3 a 6 átomos de carbono. Cuando R2 es un grupo alquilo, puede ser sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de grupo hidroxilo, grupo amino, átomo de halógeno, un grupo alquiltio que contiene 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo alcoxi que contiene 1 a 6 átomos de carbono. Cuando R1 o R2 es un grupo alquilo, el grupo alquilo puede ser ya sea un grupo alquilo de cadena recta o ramificada. El grupo alquilo es preferiblemente grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo o grupo isopropilo, y muy preferiblemente, grupo metilo o grupo etilo, y muy preferiblemente aún grupo metilo.

Cuando R1 o R2 es un grupo alquilo que tiene grupo hidroxilo o grupo amino como su sustituyente, el grupo alquilo puede ser cualquier alquilo de cadena recta o ramificada que contiene 1 a 6 átomos de carbono, y el grupo alquilo es preferiblemente sustituido con el sustituyente en su átomo de carbono terminal. El grupo alquilo que tiene grupo hidroxilo es preferiblemente un grupo alquilo que contiene hasta 3 átomos de carbono, y ejemplos preferibles ¡ncluyen grupo hidroximetilo, grupo 2-hidroxetilo, grupo 2-hidroxipropilo y grupo 3-hidroxipropilo. El grupo alquilo que tiene grupo amino es preferiblemente un grupo alquilo que contiene hasta 3 átomos de carbono, y ejemplos preferibles incluyen grupo aminometilo, grupo 2-amínoetilo, grupo 2-aminopropilo y grupo 3-aminopropilo. Cuando R1 o R2 es un grupo alquilo que tiene un átomo de halógeno como su sustituyente, el grupo alquilo puede ser cualquiera de los grupos alquilo de cadena recta o ramificada que contiene 1 a 6 átomos de carbono, y el átomo de halógeno es preferiblemente átomo de flúor. El número de la sustitución flúor no es limitado y la sustitución puede ser sustitución mono- a perfluoro. Sustituyentes preferibles ilustrativos como grupo alquilo halogenado son grupos alquilo halógeno-sustituidos incluyendo grupo monofluorometilo, grupo difluorometilo, grupo trifluorometilo, y grupo 2,2,2-trifluoroetilo. Cuando R o R es un grupo alquilo que tiene un grupo alquiltio o un grupo alcoxi como su sustítuyente, el grupo alquilo puede ser ya sea un grupo alquilo de cadena recta o ramificada, y la porción alquilo del grupo alquiltio y el grupo alcoxi también puede ser ya sea una porción alquilo de cadena recta o ramificada. Grupos alquilo ilustrativos que tienen un grupo alquiltio incluyen un grupo alquiltiometilo, un grupo alquiltioetilo y un grupo alquiltiopropilo, y el grupo alquiltio en dichos grupos es preferiblemente uno que contiene 1 a 3 átomos de carbono. Muy preferibles son grupo metiltiometilo, grupo etiltiometilo y grupo metiltioetilo. Grupos alcoxi ilustrativos que tienen un grupo alcoxi incluyen un grupo alcoximetilo, un grupo alcoxietilo y un grupo alcoxipropilo, y el grupo alcoxi en dichos grupos es preferiblemente uno que contiene 1 a 3 átomos de carbono. Muy preferibles son grupo metoximetilo, grupo etoximetilo y grupo metoxietilo. Cuando R1 o R2 es un grupo cicloalquílo, es preferiblemente grupo ciclopropilo o grupo ciclobutílo, y muy preferiblemente, grupo ciclopropilo. El sustituyente del grupo cicloalquilo puede ser uno o más grupos seleccionados de un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono, átomo de halógeno, grupo amino y grupo hidroxilo, y ejemplos del sustituyente preferible incluyen grupo metilo, grupo etilo, átomo de flúor, átomo de cloro, grupo amino y grupo hidroxilo. La combinación preferible de R1 y R2 incluye la combinación en donde R1 es átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo o un grupo carbonilo sustituido derivado de un aminoácido, un dipéptido, o un tripéptido y R2 es átomo de hidrógeno. Entre éstos, la combinación preferible es una en donde R1 es átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo cicloalquilo, y R2 es átomo de hidrógeno. El grupo alquilo en tal caso es preferiblemente grupo metilo o grupo etilo, y muy preferiblemente, grupo metilo. El grupo cicloalquilo es preferiblemente grupo cíclopropilo o grupo ciclobutilo, y muy preferiblemente grupo ciclopropilo. La combinación de R1 y R2 es muy preferiblemente la combinación en donde tanto R1 como R2 son átomo de hidrógeno, o la combinación en donde uno de R1 y R2 es átomo de hidrógeno, y el otro es grupo metilo, grupo etilo, grupo fluoroetilo o grupo ciclopropilo. Un derivado de quinolona en donde R1 es un grupo carbonilo sustituido derivado de un aminoácido, un dipéptido o un tripéptido, y R2 es un átomo de hidrógeno es útil como un profármaco. El aminoácido, dipéptido o tripéptido usado en la producción de dicho profármaco es uno que es capaz de producir un compuesto de amina libre por digestión en el cuerpo vivo del enlace peptídico entre el grupo carboxilo y el grupo amíno que tiene R1 y R2 unido al mismo. Ejemplos del grupo carbonilo sustituido usado en la producción de dicho profármaco incluyen sustituyentes de carbonilo sustituido derivados de un aminoácido tal como glicina, alanina o ácido aspártíco; un dipéptido constituido de glicina, alanina o asparagina tal como glicina-glicina, glicina-alanina, o alanina-alanina; y un tripéptido constituido de glicina, alanina, o asparagina tal como glicina-glicina-alanina, o glicina-alanina-alanina. R3 representa un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que contiene 3 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo que contiene 2 a 6 átomos de carbono, o un grupo alquinilo que contiene 2 a 6 átomos de carbono. Cuando R3 es un grupo alquilo, puede ser opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de grupo hidroxilo, grupo amino, átomo de halógeno, un grupo alquiltio que contiene 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo alcoxi que contiene 1 a 6 átomos de carbono. Cuando R3 es un grupo alquilo, el grupo alquilo puede ser ya sea un grupo alquilo de cadena recta o ramificada. El grupo alquilo es preferiblemente grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo o grupo isopropilo.

Entre éstos, el preferido es grupo metilo o grupo etilo, y el más preferido es grupo metilo. El grupo cicloalquilo que contiene 3 a 6 átomos de carbono es preferiblemente grupo ciclopropilo o grupo ciclobutilo, y muy preferiblemente grupo ciclopropilo. El grupo alquenilo que contiene 2 a 6 átomos de carbono es preferiblemente uno que tiene un doble enlace, que no está particularmente limitado para su ubicación. Los preferidos son grupo vinilo, grupo propenilo, y grupo butenilo. El grupo alquinilo que contiene 2 a 6 átomos de carbono es también preferiblemente uno que contiene un triple enlace, que no está particularmente limitado para su ubicación. Los preferidos son grupo etinilo, propinilo y butinilo. Entre aquellos mencionados antes, los preferdos son grupo vinilo y grupo etinilo. Cuando R3 es un grupo alquilo, puede ser opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de grupo hidroxilo, grupo amino, átomo de halógeno, un grupo alquiltio que contiene 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo alcoxi que contiene 1 a 6 átomos de carbono. Cuando el sustituyente del grupo alquilo es grupo hidroxilo o grupo amino, el grupo alquilo es preferiblemente sustituido con dicho sustituyente en el átomo de carbono terminal. Ejemplos preferibles del grupo alquilo que tienen grupo hidroxilo son grupo hidroximetilo, grupo 2-hidroxietilo, grupo 2-hidroxipropilo, y grupo 3-hidroxipropilo, y ejemplos preferibles del grupo alquilo que tienen grupo amino son grupo aminometílo, grupo 2-aminoetilo, grupo 2-aminopropilo, y grupo 3-aminopropilo. El grupo alquilo que tiene el grupo hidroxilo o el grupo amino es preferiblemente grupo metilo o grupo etilo que tiene dicho grupo, y muy preferiblemente grupo metilo que tiene dicho grupo, por ejemplo, grupo hidroximetilo o grupo aminometilo. Cuando el grupo alquilo tiene un átomo de halógeno como su sustituyente, el grupo alquilo puede ser cualquiera de los grupos alquilo de cadena recta o ramificada que contiene 1 a 6 átomos de carbono. El preferido es grupo metilo o grupo etilo que tiene un átomo de halógeno, y el más preferido es grupo metilo que tiene un átomo de halógeno. El átomo de halógeno preferible es el átomo de flúor. El número de la sustitución flúor no está limitado y la sustitución puede ser sustitución mono- a perfluoro. Grupos alquilo halógeno-sustituidos ilustrativos incluyen grupo monofluorometilo, grupo difluorometilo, grupo trifluorometilo y grupo 2,2,2-thfluoroetilo, y el preferido es el grupo monofluorometilo, grupo difluorometilo y grupo trifluorometilo. Cuando el sustituyente del grupo alquilo es un grupo alquiltio o un grupo alcoxi, el grupo alquilo puede ser ya sea un grupo alquilo de cadena recta o ramificada, y la porción alquilo en el grupo alquiltio o el grupo alcoxi también puede ser ya sea un grupo alquilo de cadena recta o ramificada. El grupo alquilo que tiene un grupo alquiltio es preferiblemente un grupo alquiltiometilo o un grupo alquiltioetilo, y el grupo alquiltio es preferiblemente uno que contiene 1 ó 2 átomos de carbono. Los preferidos son grupo metiltiometilo, grupo etiltiometilo y grupo metiltioetilo. El grupo alquilo que tiene un grupo alcoxi es preferiblemente un grupo alcoximetilo o un grupo alcoxietilo, y el grupo alcoxi es preferiblemente uno que contiene 1 ó 2 átomos de carbono. Los preferidos son grupo metoximetilo, grupo etoximetilo y grupo metoxietilo. Los más preferidos son grupo metiltiometilo y grupo metoximetilo. Cuando R3 es un grupo cicloalquilo, el sustituyente es uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono, átomo de halógeno, grupo amíno, y grupo hidroxilo. Ejemplos preferibles de dicho sustituyente son grupo metilo, grupo etilo, átomo de flúor y átomo de cloro. Ejemplos preferibles de R3 incluyen aquellas que contiene 1 ó 2 átomos de carbono tales como grupo metilo; grupo etilo; grupo vinilo; grupo metilo o grupo etilo fluoro-sustituido; grupo metilo o grupo etilo que tiene grupo amino o grupo hidroxilo; y grupo metilo que tiene grupo tiometilo o grupo metoxi. R3 es muy preferiblemente aún un grupo metilo o grupo etilo.

R4 y R5 independientemente representan átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que contiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo que contiene 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo que contiene 2 a 6 átomos de carbono, o un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido que contiene 3 a 6 átomos de carbono. Cuando R4 o R5 es un grupo alquilo, puede ser sustituido con a sustituyente seleccionado del grupo que consiste de grupo hidroxilo, grupo amino, átomo de halógeno, un grupo alquiltio que contiene 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo alcoxi que contiene 1 a 6 átomos de carbono. R4 y R5 no sean simultáneamente átomo de hidrógeno. R4 y R5 también se pueden combinar juntos para formar (a) una estructura cíclica de 3 a 6 miembros incluyendo el átomo de carbono compartido por R4 y R5 para formar una estructura espirocíclíca con el anillo de pirrolidina, el anillo de espiro asi formado opcionalmente conteniendo átomo de oxígeno o átomo de azufre como un átomo de miembro de anillo, y opcionalmente siendo sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente que tiene a sustituyente; o (b) grupo exometileno que se une al anillo de pirrolídina por doble enlace, el grupo exometileno opcionalmente teniendo 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo hidroxilo, grupo amino, átomo de halógeno, un grupo alquiltio que contiene 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo alcoxi que contiene 1 a 6 átomos de carbono.

Cuando R4 o R5 es un grupo alquilo, puede ser ya sea un grupo alquilo de cadena recta o ramificada, y puede ser grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo o grupo isopropilo; muy preferiblemente grupo metilo o grupo etilo; y muy preferiblemente aún un grupo metilo. Cuando R4 o R5 es un grupo alquilo y este alquilo tiene grupo hidroxilo o grupo amino como su sustituyente, el grupo alquilo es preferiblemente sustituido con dicho sustituyente en su átomo de carbono terminal. El grupo alquilo que tiene grupo hidroxilo es preferiblemente uno que contiene hasta 3 átomos de carbono, y ejemplos preferibles incluyen grupo hidroximetilo, grupo 2-hidroxetilo, grupo 2-hidroxípropilo y grupo 3-hidroxipropilo. El grupo alquilo que tiene grupo amino es preferiblemente uno que contiene hasta 3 átomos de carbono, y ejemplos preferibles incluyen grupo aminometilo, grupo 2-aminoetilo, grupo 2-aminopropílo y grupo 3-aminopropilo. Cuando R4 o R5 es un grupo alquilo y este grupo alquilo tiene un átomo de halógeno como su sustituyente, el grupo alquilo puede ser ya sea un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que contiene 1 a 6 átomos de carbono, y el átomo de halógeno es preferiblemente átomo de flúor. El número de la sustitución fúor no está limitado y la sustitución puede ser sustitución mono- a perfluoro. Sustituyentes preferibles ilustrativos como grupo alquilo halogenado son grupos alquilo halógeno-sustituido que incluyen grupo monofluorometilo, grupo difluorometilo, grupo trifluorometilo y grupo 2,2,2-trifluoroetilo.

Cuando R4 o R5 es un grupo alquilo que tiene un grupo alquiltio o un grupo alcoxi como su sustituyente, el grupo alquilo puede ser ya sea un grupo alquilo de cadena recta o ramificada, y la porción alquilo en el grupo alquiltio o el grupo alcoxi también puede ser un grupo alquilo de cadena recta o ramificada. El grupo alquilo que tiene un grupo alquiltio es preferiblemente un grupo alquiltiometilo, un grupo alquiltioetilo o un grupo alquiltiopropilo, y el grupo alquiltio es preferiblemente uno que contiene 1 a 3 átomos de carbono. Muy preferiblemente, el grupo alquilo que tiene un grupo alquiltio es grupo metiltiometilo, grupo etiltiometilo o grupo metiltioetilo. El grupo alquilo que tiene un grupo alcoxi es preferiblemente un grupo alcoximetilo, un grupo alcoxietilo, o un grupo alcoxipropilo, y el grupo alcoxi es preferiblemente uno que contiene 1 a 3 átomos de carbono. Muy preferiblemente, el grupo alquilo que tiene un grupo alcoxi es un grupo metoximetilo, grupo etoximetilo o grupo metoxietilo. Cuando R4 o R5 es un grupo cicloalquilo, es preferiblemente grupo ciclopropilo o grupo ciclobutilo, y muy preferiblemente grupo ciclopropilo. Cuando R4 o R5 es un grupo cicloalquilo sustituido, el sustituyente puede ser el mismo que el caso de R3, y es por lo menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono, átomo de halógeno, grupo amino y grupo hidroxilo. Ejemplos preferibles de dicho sustituyente son grupo metilo, grupo etilo, átomo de flúor y átomo de cloro. Cuando R4 o R5 es un átomo de halógeno, puede ser átomo de flúor, átomo de cloro o átomo de yodo, y preferiblemente, átomo de flúor. Cuando R4 o R5 es un grupo alcoxi, puede ser cualquiera de los grupos alcoxi derivados del grupo alquilo como se describió antes, y es preferiblemente un grupo alcoxi que contiene 1 a 3 átomos de carbono. Grupos alcoxi ilustrativos incluyen grupo metoxi y grupo etoxi. Cuando R4 o R5 es un grupo alquenilo o un grupo alquinilo, estos grupos pueden ser como se definió antes para R3. Cuando R4 y R5 se combinan juntos para formar una estructura espirocíclica, R4 y R5 juntos forman una cadena de polimetileno que contiene 2 a 5 átomos de carbono y extremos opuestos de la cadena de polímetileno así formada se unen al átomo de carbono que tiene los R4 y R5 unidos al mismo para formar así una estructura cíclica. El anillo así formado puede tener un tamaño de anillo de 3 miembros a anillo de seis miembros, y entre éstos, los preferdos son anillo de 3 miembros o anillo de 4 miembros, y los más preferidos son anillo de 3 miembros. El grupo metileno en la cadena de polimetileno puede ser reemplazada con un átomo de oxígeno o átomo de azufre para formar un heterociclo saturado. El anillo formado por R4 y R5 es opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido que contiene 1 a 6 átomos de carbono. Átomos de halógeno ilustrativos incluyen átomo de flúor y átomo de cloro. El grupo alquilo puede ser ya sea un grupo alquilo de cadena recta o ramificada, y los preferdos son grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo y grupo isopropilo, y los más preferidos son grupo metilo o grupo etilo. Este grupo alquilo es opcionalmente sustituido con un sustituyente que es preferiblemente un átomo de halógeno. Cuando R4 y R5 juntos forman an grupo exometileno que se une al anillo de pirrolidina por doble enlace, un doble enlace carbono-carbono se forma usando el átomo de carbono en la posición 4 del grupo pirrolidinilo que tiene el R4 y R5 unidos al mismo como uno del átomo de carbono. En tal caso, el la porción de sustituyente de pirrolidinilo tiene una estructura representada por la siguiente fórmula: en donde R41 y R51, ambas representan átomos de hidrógeno, o uno de ellos representa un átomo de hidrógeno y el otro representa un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de grupo hidroxilo, grupo amino, átomo de halógeno, un grupo alquiltio que contiene 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo alcoxi que contiene 1 a 6 átomos de carbono. Cuando el sustituyente del grupo exometileno es grupo alquiltio o grupo alcoxi, la porción alquilo del mismo puede ser opcionalmente sustituida con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de grupo hidroxilo, grupo amino, átomo de halógeno, un grupo alquiltio que contiene 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo alcoxi que contiene 1 a 6 átomos de carbono. Entre éstos, un grupo alquiltio que contiene 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono es preferiblemente un grupo alquiltio o alcoxi que contiene 1 a 3 átomos de carbono, muy preferiblemente, grupo metiltio, grupo etiltio, grupo metoxi o grupo etoxi, y muy preferiblemente aún grupo metiltio o grupo metoxi. Preferiblemente, el grupo exometileno es no sustituido con un sustituyente distinto al átomo de hidrógeno. Sin embargo, cuando el grupo exometileno tiene un sustituyente, el sustituyente es preferiblemente grupo hidroxilo, grupo amino, átomo de flúor, átomo de cloro, grupo metiltio o grupo metoxi. La combinación preferible de R4 y R5 es una en donde uno de R4 y R5 es átomo de hidrógeno y el otro es átomo de flúor, grupo metilo, grupo etilo, normal-grupo propílo, grupo isopropilo, normal-grupo butilo, grupo ciclopropilo, grupo fluorometilo, grupo metoxi, grupo vinilo o grupo etinilo. También preferidos son R4 y R5 que juntos forman un anillo de ciclopropano o anillo de ciclobutano incluyendo el átomo de carbono compartido por R4 y R5 para formar una estructura espirocíclica. Además, R4 y R5 preferiblemente se combinan juntos para formar un grupo exoalquileno que contiene 2 a 5 átomos de carbono. R4 o R5 es preferiblemente un grupo fluoroalquilo, un átomo de flúor, o estructura espirocíclica o grupo exometileno por la construida por la combinación de éstos R6 y R7 independientemente representan átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono. El grupo alquilo puede ser ya sea un grupo alquilo de cadena recta o ramificada, y los preferdos son grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo y grupo isopropilo. Los más preferidos son grupo metilo o grupo etilo, y el más preferido es grupo metilo. Preferiblemente, tanto R6 como R7 son átomo de hidrógeno. R8 representa un grupo alquilo halógeno-sustituido que contiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo halógeno-sustituido que contiene 3 a 6 átomos de carbono, un grupo fenilo halógeno-sustituido, o un grupo heteroarilo halógeno-sustituido. Cuando R8 es un grupo alquilo halógeno-sustituido que contiene 1 a 6 átomos de carbono, la porción de grupo alquilo puede ser ya sea un grupo de cadena recta o ramificada como se ilustra por el grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, y grupo ter-butilo. Entre éstos, el preferido es grupo etilo. El átomo de halógeno que sustituye al grupo alquilo es preferiblemente átomo de flúor o átomo de cloro, y muy preferiblemente átomo de flúor. Ejemplos del grupo alquilo halógeno-sustituido incluye grupo fluorometilo, grupo 1-fluoroetilo, y grupo 2-fluoroetilo, y el preferido es el grupo 2-fluoroetilo. Cuando R8 es un grupo cicloalquilo halógeno-sustituido que contiene 3 a 6 átomos de carbono, el grupo alquilo cíclico ilustrativo incluye un grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo y grupo ciclopentilo, y el preferido es el grupo ciclopropílo. Los átomos de halógeno sustituyentes ilustrativos incluyen átomo de flúor y átomo de cloro, y el preferido es átomo de flúor. La mono-sustitución con el átomo de halógeno es suficiente, y el preferido es el grupo monofluorociclopropilo, y el más preferido es el grupo cís-monofluorociclopropilo. El átomo de halógeno en el grupo fenilo halógeno-sustituido es preferiblemente átomo de flúor o átomo de cloro, y muy preferiblemente, átomo de flúor. La sustitución con el átomo de halógeno es preferiblemente una mono- o di-sustitución. El grupo fenilo halógeno-sustituido es preferiblemente grupo 2-fluorofenilo, grupo 4-fluorofenilo o grupo 2,4-dífluorofenilo. El grupo heteroarilo en el grupo heteroarilo halógeno-sustituido puede ser un grupo heterocíclico aromático de cinco miembros o seis miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno. Entre dichos grupos heteroarilo, el preferido es un grupo heterociclico aromático que contiene nitrógeno de cinco miembros o de seis miembros que contiene 1 ó 2 átomo de nitrógenos. Dichos grupos ilustrativos incluyen grupo piridilo, grupo pirimidilo, piperidinilo grupo, pirrolidinilo grupo, grupo morfolinilo, grupo pirrolilo, grupo imidazolilo, grupo pirazolilo, grupo piridilo, grupo pirimidinilo, grupo piridazínilo, grupo pirrolidinilo, grupo pirrolinilo, grupo imidazolidinilo, grupo imidazolinilo, grupo pirazolídinilo, grupo pirazolinilo, grupo piperidilo y grupo piperazinilo, y entre éstos, el preferido es un grupo piridilo. El átomo de halógeno es preferiblemente átomo de flúor o átomo de cloro, y muy preferiblemente átomo de flúor. La sustitución con el átomo de halógeno es preferiblemente una mono- o di-sustitución.

R8 es preferiblemente un grupo cicloalquilo halógeno-sustituido que contiene 3 a 6 átomos de carbono, y preferiblemente, un grupo 2-halogenociclopropilo, y muy preferiblemente un grupo 1 ,2-cis-2-halogenopropilo, y particularmente, un grupo (1R,2S)-2-halogenociclopropilo. El más preferible es el grupo monofluorociclopropilo, y en particular, grupo cis-monofluorociclopropilo. El más preferible aún es el grupo 1 ,2-cis-2-fluorociclopropilo, y en particular, el grupo (1 R,2S)-2-fluorociclopropilo. R9 representa átomo de hidrógeno, grupo fenilo, grupo acetoxímetilo, grupo pivaloiloximetilo, grupo etoxicarbonilo, grupo colina, grupo dimetilaminoetilo, grupo 5-indanilo, grupo ftalidinilo, grupo 5-alquíl-2-oxo-1 ,3-dioxol-4-ilmetilo, grupo 3-acetoxi-2-oxobutilo, un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoximetilo que contiene 2 a 7 átomos de carbono, o un grupo fenilalquilo que comprende un grupo alquileno que contiene 1 a 6 átomos de carbono y grupo fenilo. R9 es preferiblemente átomo de hidrógeno. X1 representa átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno. El átomo de halógeno preferible es el átomo de flúor o átomo de cloro, y el más preferido es átomo de flúor. X1 es preferiblemente átomo de flúor o átomo de hidrógeno. A representa átomo de nitrógeno o una porción representada por la fórmula (II): en donde X2 representa un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que contiene 1 a 6 átomos de carbono, átomo de hidrógeno, grupo ciano, átomo de halógeno, un grupo metilo halógeno-sustituido o un grupo halogenometoxi. X2 junto con R8 se pueden combinar entre sí para formar una estructura cíclica que incluye una parte del núcleo madre, y el anillo así formado opcionalmente puede contener un átomo de oxígeno, átomo de nitrógeno o átomo de azufre como un átomo de miembro de anillo, y el anillo puede ser sustituido con un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente que tiene un sustítuyente. Cuando A es una porción representada por la fórmula (II), y X2 es un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono, X2 puede ser ya sea un grupo alquilo de cadena recta o ramificada. Preferiblemente, X2 es un grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo o grupo isopropilo, y entre éstos, los preferdos son grupo metilo y grupo etilo, y el más preferido es grupo metilo. Cuando X2 es un grupo alcoxi que contiene 1 a 6 átomos de carbono, puede ser cualquiera del grupo alcoxi derivado de el grupo alquilo como se describió antes. Entre aquellos descritos anteriormente, X2 es preferiblemente un grupo alquilo que contiene 1 a 3 átomos de carbono o un grupo alcoxi que contiene 1 a 3 átomos de carbono, y muy preferiblemente grupo metilo o grupo metoxi. Cuando X2 es un átomo de halógeno, es preferiblemente átomo de flúor o átomo de cloro, y muy preferiblemente átomo de flúor. Cuando X2 es un grupo metilo halógeno-sustituido, el átomo de halógeno es preferiblemente átomo de flúor o átomo de cloro, y muy preferiblemente átomo de flúor. Grupos metilo halógeno-sustituido ilustrativos incluyen grupo fluorometilo, grupo difluorometilo y grupo trifluorometilo. De manera similar, cuando X2 es un grupo halogenometoxi, el átomo de halógeno es preferiblemente átomo de flúor o átomo de cloro, y muy preferiblemente, átomo de flúor. Grupos halogenometoxi ilustrativos incluyen grupo fluorometoxi, grupo difluorometoxi y grupo trifluorometoxi. Cuando A es una porción representada por la fórmula (II), X2 y R8 se pueden combinar juntos para formar una estructura cíclica que contiene una parte de la estructura de base de quinolona (3 átomos, a saber, el átomo de carbono que tiene X2 unido al mismo; el átomo de nitrógeno que tiene R8 unido al mismo; y el átomo de carbono entre los núcleos que tiene X2 y R8 unidos al mismo). El anillo formado preferiblemente puede tener un anillo con tamaño de 5 a 7 miembros, y el anillo puede ser ya sea saturado o insaturado. Esta estructura cíclica también puede contener un átomo de oxígeno, átomo de nitrógeno, o átomo de azufre como un átomo constituyente del anillo, y esta estructura cíclica puede ser además sustituida con un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono como se describió antes para X2. La estructura cíclica preferiblemente contiene átomo de oxígeno, y es prefepblemente sustituida con un grupo metilo. Dicha estructura parcial es preferiblemente una estructura representada por la fórmula: -O-CH2-CH(-CH3)- (el átomo de carbono en el extremo derecho se une al átomo de nitrógeno). Cuando A es una porción representada por la fórmula (II), y el sustituyente X2 no forma una estructura cíclica, X2 es preferiblemente un grupo metilo, grupo etilo, grupo metoxi, grupo difluorometoxi, grupo ciano o átomo de cloro, y muy preferiblemente aún un grupo metilo, grupo metoxi o grupo difluorometoxi. Cuando A es una porción representada por la fórmula (II), y el sustituyente X2 forma una estructura cíclica, la preferida es la formación de estructura de base de ácido 2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1 ,2,3-de][1 ,4]benzoxazin-6-carboxílico, y en particular, estructura de base de 3-(S)-metilpiridobenzoxazina. El compuesto de la presente invención tiene un aspecto característico que tiene un sustituyente representado por la siguiente fórmula: en la posición 7 (o en una posición equivalente) de la estructura de base de quinolina. En otras palabras, el compuesto de la presente invención tiene un aspecto característico que el grupo amino está presente en la posición 3 del grupo pirrolidinilo; el átomo de carbono que tiene este grupo amino unido al mismo tiene un sustituyente R3 que no es átomo de hidrógeno; y el átomo de carbono en la posición 4 es mono- o di-sustituido. Es decir, la posición 3 del grupo 1 -pirrolidinilo es di-sustituída por un sustituyente que incluye el grupo 3-amino; y la posición 4 es mono- o di-sustituida; y por consiguiente, las posiciones 3 y 4 son tri- o tetra-sustituidas. Este grupo pirrolidinilo contiene un átomo de carbono asimétrico, y por consiguiente, se produce estereoisomerismo como se describe más adelante. Primero, las dos especies: se presentan para la posición 3. Cuando tanto R4 como R5 o son átomos de hidrógeno (incluyendo el caso cuando R4 y R5 juntos forman una estructura), la siguiente estructura: en donde el grupo amino que está a configuración ß es preferido.

Cuando ya sea uno de R4 y R5 es un átomo de hidrógeno, los siguientes 4 tipos: 1 2 3 están presentes. Uno que tiene estructura 1 es generalmente más preferible que uno que tiene estructura 4, aunque la forma preferible real cambia de acuerdo con la estructura del sustituyente R5. Todas las estructuras están dentro del alcance de la presente invención. Las estructuras básicas preferibles para el ácio carboxílico de quinolona que tiene un sustituyente en la posición 7 son como se muestra más adelante.

Sustituyentes preferibles en la posición 7 son como se muestra más adelante.

Por consiguiente, el compuesto preferible de la presente invención es la estructura básica del ácido carboxílico de quinolona como se mencionó antes sustituido con el sustituyente en la posición 7 como se mencionó antes (a saber, la combinación del núcleo de la estructura básica y el sustituyente como se mencionó antes). En las fórmulas como se mostró antes, la configuración absoluta en la posición 3 del anillo de pirrolidina sustituida con el grupo amino es ya sea 3R o 3S. Prefepblemente, el compuesto de la presente invención es estereoquímicamente puro. Ejemplos preferidos del compuesto de la presente invención es como se describe a continuación: ácido 7-[3-amino-3,4-dimetilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1 ,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolin-3-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[3-amino-3,4-dimetilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido (3S)-10-[3-amino-3,4-dimetilpirrolidin-1-il]-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.3-de][1 ,4] benzoxazina-6-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[3-amino-4-etil-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1 ,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolin-3-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[3-amino-4-etil-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolin-3-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido (3S)-10-[3-amino-4-etil-3-metilpirrolidin-1-il]-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1 ,2,3-de][1 ,4)benzoxazina-6-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[3-amino-3-metil-4-isopropilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1 ,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolin-3-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[3-amino-3-metil-4-isopropilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1- [(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolin-3-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido (3S)-10-[3-amino-3-metil-4-isopropilpirrolidin-1-il]-9-fluoro- 2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1 ,2,3-de][1 ,4]benzoxazina-6-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[3-amino-4-ciclopropil-3-metilpirrolidín-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1 ,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolin-3-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[3-amino-4-ciclopropil-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolin-3-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido (3S)-10-[3-amino-4-ciclopropil-3-metilpirrolidin-1-il]-9-fluoro-2,3-dihídro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.3-de][1 ,4]benzoxazina-6-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[3-amino-3-metil-4-vinilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1 ,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolin-3-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[3-amino-3-metil-4-vinilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolin-3-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido (3S)-10-[3-amino-3-metil-4-vinilpirrolidin-1-il]-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.3-de][1 ,4]benzoxazina-6-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[3-amíno-4-metileno-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1- [(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1 ,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolin-3-carboxílíco, una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[3-amino-4-metileno-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1- [(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolin-3-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido (3S)-10-[3-amino-4-metileno-3-metilpirrolidin-1-il)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.3-de][1 ,4]benzoxazina-6-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[3-amino-4-fluorometil-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1 ,4-dihídro-8-metil-4-oxoquinolin-3-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[3-amino-4-fluorometil-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1- [(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolin-3-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido (3S)-10-[3-amino-4-fluorometil-3-metilpirrolidin-1 -il]-9- fluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.3-de][1 ,4]benzoxazina-6-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[(3R)-3-amino-3-metil-4-metileno pirrolidin-1 -il]-6-fluoro-1 -[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-(3-amino-4-metoxi-3-metilpirrolidin-1-il)-6-fluoro-1- [(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metil-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-(3-amino-4-metoxi-3-metilpirrolidin-1-il)-6-fluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[(3S,4S)-3-amino-4-fluorometil-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluoro-1 -ciclopropil]-8-metoxi-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[(3S,4S)-3-amino-4-fluorometil-3-metilpirrolidin-1 -il]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolín-3-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[(3S,4S)-3-amino-4-fluorometil-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluoro-1-ciclopropil]-8-metil-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[(3S,4S)-3-amino-4-fluorometil-3-metilpirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[(3R)-3-amino-4-fluoro-3-metilpirrolidin-1 -il]-6-fluoro-1 -[(1R,2S)-2-fluoro-1-ciclopropil]-8-metoxi-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[(3R)-3-amino-4-fluoro-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluoro-1-ciclopropil]-8-metil-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[(3S)-3-amino-3-fluorometil-4-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluoro-1-ciclopropil]-8-metoxi-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[(3S)-3-amino-3-fluorometil-4-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro- 1-[(1 R,2S)-2-fluoro-1-ciclopropil]-8-metil-1 ,4-dihidro-4-oxoquínolin-3-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[7-amino-7-metil-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-6-fluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1 ,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[7-amino-7-metil-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolin-3-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido (3S)-10-[7-amino-7-metil-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-9-fluoro-2,3-díhidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.3-de][1 ,4]benzoxazina-6-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[8-amino-8-metil-6-azaspíro[3.4]octan-5-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1 ,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolin-3-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[8-amino-8-metil-6-azaspiro[3.4]octan-5-il]-6-fluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolin-3-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido (3S)-10-[8-amino-8-metil-6-azaspiro[3.4)octan-5-il]-9-f luoro- 2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.3-de][1 ,4] benzoxazina-6-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[(7S)-7-amino-7-metil-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-1- [(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metil-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[(7S)-7-amino-7-metil-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-1-ciclopropil-8-metil-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[(7S)-7-amino-7-metil-5-azaspiro[2.4]heptan-5-íl]-1-[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[(7S)-7-amino-7-metoxi-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-1-ciclopropil-8-metil-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo. Enseguida, se describe un método para sintetizar derivado de pirrolidina 3-amino-3-hidrocarburo alifático-sustituido-4-hidrocarburo alifático-sustituido que es relevante con la presente invención. Un ejemplo típico del derivado de pirrolidina 3-amino-3-hidrocarburo alifático-sustituido-4- hidrocarburo alifático-sustituido es el grupo pirrolidin-1-ilo 3-amino-3-hidrocarburo alifático-4-hidrocarburo alifático-sustituido tal como el grupo pirrolidin-1 -ilo 3-amino-3-metil-4-alquilo-sustituido. El derivado de pirrolidina 3-amino-3-metil-4-alquilo-sustituido (8) que es un compuesto sustituyente típico en la presente invención se puede producir sintetizando un intermediario importante por cicloadición 1 ,3-dipolar usando éster de crotonato 3-sustituido (1) e iluro de azometina (2) para el bloque de reacción, seguido por hidrólisis de la porción éster y conversión a amina. Aunque los inventores de la presente invención seleccionaron el grupo ter-butoxicarbonilo para el grupo protector de la porción amina en la posición 3, el grupo protector de la porción amina en la posición 3 no se limita al grupo ter-butoxicarbonilo siempre que el grupo protector seleccionado no afecte los pasos de reacción subsecuentes y sea fácilmente desprotegido posterirmente, y un grupo protector que es el mismo que el grupo protector en la posición 1 también se puede usar. La síntesis del compuesto ópticamente activo puede ser conducido, por ejemplo, por resolución óptica usando un intermediario apropiado, por ejemplo, por resolución por CLAR usando una columna quiral del intermediario apropiado, cristalización preferencial de la sal de diastereómero, o al unir bloque de construcción quiral a un intermediario apropiado para producir un diastereómero, separando el diastereómero usando una técnica de separación apropiada tal como cromatografía sobre gel de sílice, y removiendo el bloque de construcción quiral para producir una sustancia óptimamente activa. Alternativamente, el compuesto ópticamente activo puede ser sintetizado usando el bloque de construcción quiral para el material de partida. ( 4 ) ( 5 ) ( 6 ) ( 7 ) ( 8 ) En la fórmula, Boc representa un grupo ter-butoxicarbonilo, Cbz representa un grupo benciloxicarbonilo, R10 representa un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono, y R11 representa R4 o R5 descritos para la fórmula (I) excluyendo un átomo de hidrógeno. El paso 1 es un paso en donde el derivado de pirrolidina 3-alcoxicarbonil-3-metil-4-sustituido (3) es sintetizado por cicloadición 1 ,3-dipolar usando éster de crotonato 3-sustituido (1) e iluro de azometina (2) para los bloques de reacción. El iluro de azometina usado para producir el iluro de azometina puede ser produced, por ejemplo, añadiendo una cantidad catalítica de ácido trifluoroacético o una cantidad catalítica de fluoruro de plata a N-bencil-N-(metoximetil)trimetilsilílmetilam¡na (Véase Journal of Organic Chemistry, vol. 52, No. 2, página 235, 1987). El solvente de reacción no está particularmente limitado siempre que produzca iluro de azometina sin inhibir la coadición 1 ,3-dipolar. El solvente, sin embargo, es preferiblemente diclorometano o 1 ,2-dicloroetano. La reacción puede ser conducida a una temperatura de -20°C a la temperatura de reflujo del solvente, y preferiblemente, a temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente. El paso 2 es el paso en el cual el grupo protector en la posición 1 del anillo de pirrolidina es convertido. Este paso es preferiblemente conducido para permitir la separación y purificación por extracción del derivado de ácido carboxílico producido por la hidrólisis del éster en la posición 3. El grupo protector en la posición 1 es preferiblemente uno que es distinguible en el paso de desprotección del grupo protector del grupo amino en la posición 3 generaado en la conversión subsecuente aunque el uso del mismo grupo protector es permisible. El grupo protector preferible en la posición 1 es el grupo benciloxicarbonilo. La reacción para introducir este benciloxicarbonílo es generalmente conducido por conversión directa por reacción de von Braun usando cloroformiato de bencilo en un solvente tal como diclorometano; por hidrólisis catalítica usando un catalizador tal como paladio-carbón seguido por reacción con cloroformiato de bencilo en un solvente apropiado y en presencia de una base. El paso 3 es el paso de hidrolizar el éster en la posición 3 del anillo de pírrolidina. El éster es un éster alquilico que contiene 1 a 6 átomos de carbono, y preferiblemente, éster metílico, éster etílico o éster ter-butílico. La hidrólisis puede ser conducida por cualquier método comúnmente usado en la técnica siempre que el grupo protector en la posición 1 no sea afectado, y típicamente por hidrólisis usando una base o un ácido. La hidrólisis del éster metílico y el éster etílico es conducida por reacción con una solución acuosa alcalina tal como solución acuosa de hidróxido de sodio, solución acuosa de hidróxido de potasio, o solución acuosa de hidróxido de bario en etanol o agua seguido por acidificación por un ácido apropiado que no afecta al grupo protector en la posición 1 para separación y purificación. En el caso de hidrólisis del éster ter-butílico, la hidrólisis es conducida bajo condiciones acidas o en presencia de un catalizador ácido en un solvente apropiado en el cual el éster es soluble. Los ácidos preferibles incluyen ácido clorhídrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético y ácido toluensulfónico. El paso 4 es el paso de convertir el grupo carboxilo en la posición 3 del anillo de pirrolidina a grupo amino. Este paso generalmente se lleva a cabo por reordenamiento de ácido carboxílico a amina. Por ejemplo, cuando el reordenamiento se logra por reordenamíento de Curtius, el ácido carboxílíco es convertido a azida acida usando un reactivo tal como azida de sodio, azida e trimetilsililo o difenilfosforilazida (DPPA) en un solvente apropiado tal como tolueno, y convirtiendo la azida acida a ¡socianato calentando la mezcla de reacción, y después convirtiendo el isocíanato a amina por hidrólisis usando ácido clorhídrico o similar. El paso 5 es el paso de proteción del grupo amino en la posición 3 del anillo de pirrolidina. Sin embargo, los pasos subsecuentes también pueden ser conducidos sin proteger el grupo amino. El grupo protector del grupo amino en la posición 3 puede ser un grupo protector de amino comúnmente usado en la técnica. Sin embargo, el uso de un grupo protector que es distinguible en el paso de desprotección del grupo protector en la posición 1 es preferible. Ejemplos ¡ncluyen grupo ter-butoxicarbonílo, grupo acetilo y grupo trifluoroacetilo, y el preferido es grupo ter-butoxicarbonilo. Cabe notar que el paso 4 y el paso 5 se pueden lograr en un paso cuando el reordenamiento es conducido en un solvente apropiado. Por ejemplo, el reordenamiento de Curtius se puede llevar a cabo usando difenilfosforilazida (DPPA) en alcohol ter-. butílico para producir derivado de 3-(ter-butoxícarbonil)aminopirrolidina. El paso 6 es el paso de deproteccíón de la posición 1 del anillo de pirrolidina, y la reacción de deprotección puede ser conducida bajo cualesquiera condiciones siempre que otros grupos funcionales y configuración no son afectados. Puesto que el grupo protector en la posición 1 es grupo benciloxicarbonilo con respecto al compuesto de la presente invención, la deprotección es conducida bajo condiciones comúnmente usadas en la técnica, por ejemplo, por hidrogenólisis catalítica en presencia de un catalizador tal como paladio-carbón o usando formiato de amonio en un solvente polar prótico. Cuando un enlace carbono-carbono insaturado está presente en la posición 4 del anillo de pirrolidina debido a la presencia del sustituyente tal como grupo vinilo o grupo metileno, la deprotección se debe lograr mientras mantiene el enlace ¡nsaturado carbono-carbono. Puesto que el grupo protector en la posición 1 es grupo benciloxicarbonilo con respecto al compuesto de la presente invención, la condición de desprotección capaz de mantener el enlace carbono-carbono insaturado del grupo vinilo, grupo metileno o similar en la posición 4 del anillo de pirrolidina es provisto por el método usando sodio-amoniaco líquido (condiciones de reducción de Birch) en presencia de un ácido fuerte (por ejemplo, ácido bromhídrico-ácido acético, ácido trifluoroacético, y ácido trifluorometansulfóníco-ácido trífluoroacético), el método usando hidróxido de bario, y similares. Enseguida, se describe la síntesis de depvado de pirrolidina que es típicamente un grupo 7-amino-7-metil-5-azaspiro[2.4]heptan-5-ilo. El derivado de 7-amino-7-metil-5-azaspiro[2.4]heptano (17) que es otro compuesto típico de la presente invención puede ser sintetizado al convertir la porción de cetona del derivado de acetoacetato a derivado de aminonítrilo por reacción de Strecker, convertir el grupo ciano a grupo aminometilo por reducción, y condensación del grupo aminometílo con porción éster (unidad de ácido carboxílico) para producir un derivado de pirrolidona que es un intermediario importante. Aunque los inventores de la presente invención seleccionaron un grupo ter-butoxicarbonilo para el grupo protector de la porción amina en la posición 3, el grupo protector de la porción amina en la posición 3 no está limitado al grupo ter-butoxicarbonilo siempre que el grupo protector seleccionado no inhiba los pasos de reacción subsecuentes y es fácilmente desprotegido posteriormente, y un grupo protector que es el mismo que el grupo protector en la posición 1 también se puede usar. La síntesis del compuesto óptimamente activo puede ser conducida, por ejemplo, por resolución óptica usando un intermediario apropiado, por ejemplo, por resolución de CLAR usando una columna quiral del intermediario apropiado, cristalización preferencial de la sal de diastereómero, o uniendo el bloque de construcción quiral a un intermediario apropiado para producir un diastereómero, separando el diastereómero al usar una técnica de separación apropiada tal como cromatografía sobre gel de sílice, y al remover el bloque de construcción quiral para producir una sustancia óptimamente activa. Alternativamente, el compuesto ópticamente activo puede ser sintetizado usando el bloque de construcción quiral para el material de partida. ( 1 7 ) En la fórmula, Boc representa un grupo ter-butoxicarbonilo, y R12 representa un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono. El paso 7 es el paso de construcción de una estructura cíclica en la porción metileno del derivado de acetoacetato. Este paso generalmente se puede lograr usando un 1 ,2-dihalogenoetano tal como dibromoetano como un agente alquilante en presencia de una base. Bases ilustrativas incluyen carbonato de potasio, hidruro de sodio y sodio metálico, y los solventes de reacción ilustrativos incluyen acetona y N, N-dimetilformamida. Después de completar la reacción, el compuesto cíclico puede ser separado y purificado por destilación bajop una presión reducida. El paso 8 es el paso de convertir la porción metílcetona a derivado de aminonitrílo por reacción de Strecker. Esta reacción de Strecker es conducida haciendo reaccionar amoniaco con un agente de cianación tal como cianuro de potasio opcionalmente en presencia de cloruro de amonio. Las condiciones de reacción pueden ser adecuadamente seleccionadas refiriéndose a la reacción de Strecker comúnmente usada en la síntesis de aminoácidos. El paso 9 es el paso de reducir el grupo ciano para conversión en metilamina. La reducción de nitrilo generalmente se puede lograr por reducción catalítica en presencia de un catalizador en un solvente apropiado tal como etanol. Ejemplos del catalizador incluyen catalizador de paladio-carbón, níquel de Raney, cobalto de Raney y óxido de platino. Cuando se produce amina secundaria como un subproducto en la reducción catalítica de nitrilo, la reducción puede ser conducida en presencia de amoniaco. La reducción se puede llevar a cabo mediante un hidruro metálico sí otros grupos funcionales en el sistema de reacción, por ejemplo, grupo éster que es el ejemplo típico en el compuesto de la presente invención no es reducido. Un ejemplo típico del hidruro de metal es borohidruro de sodio-cloruro de cobalto (II). Si la porción éster es reducida, la reacción puede ser conducida después de convertir la porción éster a un éster volumétrico tal como éster ter-butílico que no es reducido. El paso 10 es el paso de condensar la porción éster (unidad de ácido carboxilico) y metilamina dentro de la molécula para producir el depvado de pirrolidona. Cuando la porción éster es éster metílico o éster etílico, la condensación generalmente se puede lograr calentando la solución de reacción desde temperatura ambiente en un solvente apropiado. Cuando la porción éster es éster metílico o éster etílico, el derivado de pírrolidona se puede producir directamente a partir de la reacción del paso 9. Por ptra parte, cuando el éster es un éster volumétrico tal como éster ter-butílico, la condensación se logra al hidrolizar el éster por un método comúnmente usado en la técnica, y después convírtiendo el hidrolizado en el derivado de pirrolidona usando un agente condensador tal como DCC. El paso 11 es el paso de protección del grupo amino en la posición 3 del anillo de pirrolídina. Sin embargo, los pasos subsecuentes también pueden ser conducidos sin proteger el grupo amino. El grupo protector del grupo amino en la posición 3 puede ser un grupo protector de amino comúnmente usado en la técnica que es estable bajo las condiciones de reacción del paso subsecuente 13. Sin embargo, el uso de un grupo protector que es distinguible en el paso de desprotección a partir del grupo protector en la posición 1 es preferible. Ejemplos incluyen el grupo ter-butoxicarbonilo, grupo acetilo y grupo trifluoroacetilo, y el preferido es el grupo ter-butoxicarbonilo. El paso 12 es el paso de protecting posición 1 del anillo de pirrolidina. Sin embargo, los pasos subsecuentes también se pueden conducir sin proteger al grupo amíno. El grupo protector de la posición 1 puede ser un grupo protector de amino comúnmente usado en la técnica que es estable bajo las condiciones de reacción del paso subsecuente 13. Sin embargo, el uso de un grupo protector que es distinguible en el paso de desprotección del grupo protector del grupo amino en la posición 3 es preferible. Los inventores de la presente invención seleccionaron un grupo bencilo para el grupo protector. La reacción de introducir el grupo bencilo es conducido usando haiogenuro de bencilo en presencia de una base tal como hidruro de sodio o carbonato de potasio. El solvente de reacción usado puede ser acetona, N,N-dímetilformamida, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos. El paso 13 es el paso de reducir el grupo carbonilo de la pírrolidona. La reducción es conducida usando un agente reductor. Agentes reductores ilustrativos incluyen hidruros metálicos tales como hidruro de litio-aluminio, e hidruro de sodio-bis(2-metoxietoxi)aluminio, compuestos de hidruro de boro tales como complejo de diborano y borano-tetrahidrofurano. El solvente usado es típicamente solvente de éter tal como tetrahidrofurano, y la reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de -78°C a 100°C. El paso 14 es el paso o posición de desproteción 1 del anillo de pirrolidina, y la reacción de desprotección puede ser conducida bajo cualesquiera condiciones siempre que otros grupos funcionales y la configuración no sean afectados. Puesto que el grupo protector en la posición 1 es grupo bencilo con respecto al compuesto de la presente invención, la desprotección es conducida bajo condiciones comúnmente usadas en la técnica, por ejemplo, por hidrogenólisís catalítica en presencia de un catalizador tal como paladio-carbón o usando formiato de amonio en un solvente polar prótico. Cuando el enlace insaturado carbono a carbono está presente en la posición 4 del anillo de pirrolidina dedido a la presence del sustituyente tal como grupo vinilo o grupo metileno, la desproteccíón se debe lograr mientras mantiene el enlace insaturado carbono a carbono. Puesto que el grupo protector en la posición 1 es grupo bencilo con respecto al compuesto de la presente invención, la condición de desprotección capaz de mantener el enlace insaturado carbono a carbono del grupo vinilo, grupo metileno, o similar en la posición 4 del anillo de pirrolidina se provee, por ejemplo, por el método que usa sodium-amoníaco líquido (condiciones de reacción de Birch). En lo anterior, las reacciones se han descrito en términos de ejemplos. Los expertos en la fénica podrán encontrar un nuevo método sintético tomando en consideración dichas reacciones. El alcance de la presente invención no está limitado por las reacciones como se describió antes. Cuando el compuesto de la presente invención (I) se produce usando el compuesto (8) o compuesto (17) así producido, un compuesto de estructura de base de quinolona representado por la siguiente fórmula (18): en donde R8, X1, y A son como se definió antes; y R91 representa átomo de hidrógeno, díhalogenoboro, o diaciloxiboro; y X2 representa un grupo residual puede reaccionar con el compuesto (8) o el compuesto (17). R91 del compuesto de estructura de base de quinolona ilustrado es átomo de hidrógeno o un sustituyente de boro capaz de producir un quelato de boro. Los sustituyentes de boro pueden ser un dihalogenoboro o un diaciloxíboro. El dihalogenoboro preferido es difluoroboro (-BF2), y el diaciloxiboro preferido es diacetiloxiboro [-B(OAc)2], y estos compuestos pueden ser producidos por un método conocido. El método de producción se describe usando el compuesto del ejemplo 9 como un ejemplo.

El compuesto objetivo se puede producir disolviendo el compuesto de estructura de base de quinolona en un solvente apropiado y haciendo reaccionar el compuesto (8) o (17) para introducir el sustituyente en la posición 7 en presencia de una base con el compuesto de estructura de base de quínolona. El grupo amino del compuesto para introducir el sustituyente en la posición 7 puede ser protegido con un grupo protector, y grupos protectores ilustrativos distintos al ter-butloxicarbonilo (Boc) incluyen el grupo benciloxicarbonilo, grupo p-metoxibenciloxicarbonilo, grupo acetilo, grupo metoxiacetílo, grupo trifluoroacetilo, grupo pivaloilo, grupo formilo, grupo benzoílo, grupo ter-butilo, grupo bencilo, grupo trimetílsililo e isopropildimetilsililo. Las bases ilustrativas incluyen carbonato, bicarbonato o hidróxido de un metal alcalino o un metal alcalinotérreo; una trialquilamina tal como trietilamina y N, N-diisopropiletilamina; y compuestos de grupo heterocíclico que contienen nitrógeno tales como piridina, 1 ,8-diazabicicloundeceno y N-metilpiperidina, y los preferdos son trialquilamínas, y en particular trietílamina. El solvente usado no está particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción, y ejemplos preferibles ¡ncluyen N,N-dimetilformamída, sulfóxido de dimetilo, sulfolano, acetonitplo, etanol, dimetílacetamida, tetrahidrofurano y N-metilpirrolidone, y los más preferidos son sulfóxído de dimetilo o sulfolano. Cuando el compuesto de estructura de base de quinolona es un compuesto de quelato de boro, el compuesto objetivo se puede producir digiriendo la porción sustituyente de boro por hidrólisis, y desprotegiendo el grupo protector del grupo amino. La hidrólisis del sustituyente de boro se puede conducir bajo condiciones comúnmente usadas en la técnica, por ejemplo, haciendo reaccionar con una base en un solvente de alcohol tal como metanol y etanol. La base es preferiblemente trietilamina, y la reacción es prefepblemente conducida en un baño de hielo. La deprotección es conducida bajo las condiciones adecuadas para el grupo protector usado, por ejemplo, tratando el hidrolizado con ácido clorhídrico concentrado. Después de la reacción, la solución de reacción es alcalizada añadiendo una solución acuosa de hidróxido de sodio. Por consiguiente, los compuestos representados por la siguientes fórmulas (19) y (20) son útiles como un intermediario para producir el compuesto (I) de la presente invención.

En las fórmulas, R11 representa un grupo que comprende R1 como se definió antes (átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que contiene 3 a 6 átomos de carbono, o un grupo carbonilo sustituido derivado de un aminoácido, un dipéptido, o un tripéptido; el grupo alquilo siendo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de grupo hidroxílo, grupo amíno, átomo de halógeno, un grupo alquiltio que contiene 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo alcoxi que contiene 1 a 6 átomos de carbono) y el grupo protector del aminoácido; R21 representa un grupo que comprende R2 como se definió antes (átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo cicloalquilo que contiene 3 a 6 átomos de carbono; el grupo alquilo siendo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de grupo hidroxilo, grupo amino, átomo de halógeno, un grupo alquiltio que contiene 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo alcoxi que contiene 1 a 6 átomos de carbono) y el grupo protector del aminoácido; y R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definió antes. Enseguida, se describe el grupo protector del grupo amino representado por R11 y R21. El grupo protector no está particularmente limitada siempre que el grupo protector sea uno ampliamente usado en la técnica, y grupo protectores ilustrativos incluyen grupos alcoxicarbonilo tales como grupo ter-butoxicarbonilo, y grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo; grupos aralquiloxícarbonilo tales como grupo benciloxicarbonilo, grupo parametoxibenciloxicarbonilo y grupo paranitrobenciloxicarbonilo; grupos adío tales como grupo acetilo, grupo metoxiacetílo, grupo trifluoroacetilo, grupo cloroacetilo, grupo pívaloilo, grupo formilo y grupo benzoilo; grupos alquilo o grupos aralquilo tales como grupo ter-butilo, grupo bencilo, grupo paranítrobencilo, grupo parametoxibencilo y grupo trifenilmetilo; éteres tales como grupo metoximetilo, grupo ter-butoximetílo, grupo tetrahidropiraniloa y grupo 2,2,2-tricloroetoximetilo; grupos sililo (alquilo y/o aralquilo)-sustituidos tales como grupo trimetilsililo, grupo isopropildimetilsililo, grupo ter-butildimetilsililo, grupo tribencilsililo y grupo ter-butildifenilsililo.

En la fórmula R13 representa un grupo protector del grupo amino, y R11, R21, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definió antes. El grupo protector representado por R13 no está particularmente limitado siempre que el grupo protector sea uno ampliamente usado en la técnica. Grupo protectores ilustrativos incluyen grupos alcoxícarbonilo tales como grupo ter-butloxicarbonilo y grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo; grupos aralquiloxicarbonilo tales como grupo benciloxicarbonilo, grupo parametoxibencíloxicarbonilo y grupo paranitrobenciloxicarbonilo; grupos acílo tales como grupo acetilo, grupo metoxiacetilo, grupo trifluoroacetilo, grupo cloroacetilo, grupo pivaloilo, grupo formilo y grupo benzoilo; grupos alquilo o grupos aralquilo tales como grupo ter-butilo, grupo bencílo, grupo paranitrobencilo, grupo parametoxibencilo y grupo trifenílmetilo; éteres tales como grupo metoximetilo, grupo ter-butoximetilo, grupo tetrahidropiranilo y grupo 2,2,2-tricloroetoxímetilo; grupos silílo (alquilo y/o aralquílo)-sustituídos tales como grupo trimetilsililo, grupo isopropildimetílsililo, grupo ter-butildímetilsílilo, grupo tribencilsililo y grupo ter-butildifenilsilílo. Cuando más de dos de R11, R12 y R13 son grupos protectores, los grupos protectores reales se deben excoger de modo que se puede determinar de conformidad con el conocimiento del presente campo de la técnica que ha de ser selectivamente removida en la síntesis de compuesto 19 ó 20. El compuesto del ejemplo 9 así producido muestra actividad antibacteriana fuerte asi como excelente estabilidad y farmacocinética como será evidente a partir de los ejemplos de prueba com se presenta más adelante. Cuando este compuesto fue evaluado por cristalografía de rayos X, la configuración absoluta en la parte del carbono asimétrico en la posición 7 (el sitio de la sustitución del grupo amino) del grupo 5-azaespiro[2.4]heptan-5-ilo fue (7S). Esto confirmó que el compuesto preferible es uno en el cual el sustituyente espirobicíclico en la posición 7 tiene una configuración absoluta (S). Puesto que el compuesto de la presente invención tiene actividad antibacteriana fuerte, se puede usar como un fármaco para humanos, animales y peces, o como un conservador de sustancias químicas agrícolas y alimentos. La dosis típica del compuesto de la presente invención cuando se usa como un fármaco para humanos es 50 mg a 1 g, y muy preferiblemente 100 mg a 500 mg por día por adulto. Cuando el compuesto de la invención se administra a un animal, la dosis es típicamente de 1 mg a 200 mg, y muy preferiblemente 5 mg a 100 mg por día por kg de peso del animal aunque la dosis puede variar de conformidad con el tamaño del animal que se ha de tratar, el tipo de microorganismo patógeno y la severidad de la condición. La dosis diaria se puede administrar en una sola dosis o en 2 a 4 dosis divididas. Si es necesapo, una dosis que excede esa dosis diaria se puede administrar. El compuesto de la presente invención tiene excelente actividad antibacteriana para una amplia gama de microorganismos causando varias infecciones, y por lo tanto, el presente compuesto es capaz de tratar, prevenir o mitigar las enfermedades causadas por esos microorganismos patógenos.

El compuesto de la presente invención es efectivo para bacterias y los microorganismos similares ba bacterias incluyendo Staphylococcus, Streptococcus pyogenes, hemolytic streptococcus, enterococcus, pneumococcus, Peptostreptococcus, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Citrobacter, Shigella, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Serratia, Proteus, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Acinetobacter, Campylobacter, y Chlamydia trachomatis. Las enfermedades causadas por esos microorganismos patógenos incluyen infecciones secundarias superficiales tales como foliculitis, furúnclo, carbunco, erisipelas, celulitis, linfangitis, panadizo, abceso subepidérmíco, hidradenitis, acné conglobado, ateroma infeccioso, abceso perianal, mastitis y heridas por lesión, quemadura y operativas; infecciones secundapas de laringofaringitis, bronquiris aguda, amigdalitis, bronquitis crónica, bronquiectasis, panbronquíolitis difusa, y enfermedades respiratorias crónicas; pneumonía, pielonefritis, cistitis, prostatitis, epididimitis, uretritis gonorreica, uretritis no gonocócica, colecistitis, colangitis, shigelosis, enteritis, adnexitis, infección intrautarina, bartolinitis, blefaritis, hordeolum, dacriocistitis, meibomianítis, úlcera de la córnea, otitis media, sinusitis, inflamaciones periodontales, pericoronitis, inflamación de la mandíbula, peritonitis, endocarditis, sepsis, meningitis e infecciones de la piel. El compuesto de la presente invención también es efectivo para bacterias ácido-resistentes tales como M. tuberculosis complex (Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, y M. africans) y micobacterias atípicas (M. kansasii, M. marianum, M. scrofulaceum, M. avium, M. intracellulare, M. xenopi, M. fortuitum, y M. chelonae). Las infecciones micobacterianas causadas por esos microorganismos patógenos se dividen en tres categorías de tuberculosis, micobacteriosis atípíca y lepra. Las infecciones micobacterianas afectan no sólo a los pulmones sino también a la cavidad torácica, tráquea y bronquios, nodos linfáticos, por diseminación sistémica, articulaciones y huesos, meninges y cerebro, órganos digestivos (intestino e higado), piel, glándulas mamarias, ojos, oído medio y garganta, tracto urinario, genitales masculinos y genitales femeninos. El órgano principal afectado por la micobacteriosís atípica (micobacteriosis no tuberculosa) es el pulmón. La micobacteriosis atípica, sin embargo, también es afectada por linfadenitis tópica, tejidos blandos de la piel, huesos y articulaciones, y por diseminación sistémica. El compuesto de la presente invención es también efectivo para varios microorganismos que causan infecciones de animales tales como Escherichia, Salmonella, Pasteurella, Haemophilus, Bordetella, Staphylococcus y Mycoplasma. Enfermedades ilustrativas incluyen, colibacilosis, enfermedad de pullorum, paratifoidea aviar, cólera de aves de corral, darrea infecciosa, estafilococosis, infección por Mycoplasma, y similares para aves de corral; colibacilosis., salmonelosis, pasteurelosis, hemofilosis, rinitis atrófica, epidermitis exudativa, infección y similares for pigs; colibacíllosis, salmonellosis, septicemia hemorrágica, infección por Mycoplasma, pleuroneumonia, y mastitis para vacas; sepsis por Escherichia coli, infección de Salmonnella, septicemia hemorrágica, piometra, cistitis, y similares para perros; y pleuresía exudativa, cistitis, rinitis crónica, hemofilosis, diarrea de gatos pequeños, infección por Mycoplasma, y similares para gatos. El fármaco antibacteriano que contiene el compuesto de la presente invención se puede preparar seleccionando una forma de dosis apropiada para la vía de administración, y preparando el fármaco por un método comúnmente usado en la técnica para producir la forma de dosis seleccionada. Las formas de dosis ilustrativas para el fármaco antibacteriano que contiene el compuesto de la presente ¡nvención como su principal ingrediente incluye tabletas, polvo, granulos, cápsulas, solución, jarabe, elixir, y suspensión a base de aceite y a base de agua. En el caso de una inyección, la preparación puede contener un estabilizador, un antiséptico, un solubilizador, y similares y con la preparación opcíonalmente complementada con dichos aditivos se puede llenar un container, y después secar por congelamiento para producir una preparación sólida para ser hidratada inmediatamente antes de usarse. El contenedor puede ser llenado ya sea con una sola dosis o dosis múltiples. En el caso de una preparación sólida, la preparación puede contener un vehículo farmacéuticamente aceptable con el compuesto (1), y vehículos ilustrativos incluyen llenadores, expansores, aglutinantes, disintegradores, solubilizadores, agentes humectantes y lubricantes. La preparación líquida puede ser una solución, una suspensión, una emulsión o similar que pueda contener un agente de suspensión o emulsionante como un aditivo.

En el caso de una preparación sólida, la preparación puede contener un vehículo farmacéuticamente aceptable con el compuesto activo, y vehículos ilustrativos incluyen llenadores, aglutinantes, disintegradores, solubilizadores, agentes humectantes y lubricantes. La preparación líquida puede ser una solución, una suspensión, una emulsión o similar que pueda contener un agente de suspensión o emulsionante como un aditivo. Enseguida, se describen preparaciones ilustrativas.

Preparación 1 (Cápsula) Compuesto del ejemplo 9 100.0 mg Almidón de maíz 23.0 mg Carboximetilcelulosa de calcio 22.5 mg Hidroximetilcelulosa 3.0 mg Estearato de magnesio 1.5 mg Total 150.0 mg Preparación 2 (Solución) Compuesto del ejemplo 9 1 a 10 g Acido acético o hidróxido de sodio 0.5 to 2 g Paraoxibenzoato de etilo 0.1 g Agua purificada 87.9 a 98.4 g Total 100.0 g Preparación 3 (Polvo para alimento para animales) Compuesto del ejemplo 9 1 a 10 g Almidón de maíz 89.5 a 98.5 g Acido silícico anhidro claro 0.5 g Total 100.0 g EJEMPLOS Enseguida, la presente invención se describe con detalle adicional por referencia a los ejemplos de referencia y ejemplos que de ninguna manera limitan el alcance de la presente invención.

EJEMPLO DE REFERENCIA 11 (3R*,4R*)-1-bencil-3,4-dimetilpirrolidin-3-carboxiiato de e A una solución de éster etílico de ácido tíglico (6.41 g, 50.0 mmoles) y N-bencil-N-(metoxi-metil)-N-trimetilsililmetilamina (15.35 g, 60.0 mmoles) en diclorometano (150 ml), una cantidad catalítica de ácido trifluoroacético se añadió a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó en un baño de aceite a 40°C durante 10 horas. La mezcla de reacción se diluyó añadiendo acetato de etilo (500 ml), y la solución se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (200 ml) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (200 ml), y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de la remoción del agente desecante por filtración, el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol, 49:1 ? 19:1 ? 9:1) para obtener 13.73 g de compuesto del título crudo como un aceite amarillo pálido. El producto crudo se usó en la reacción subsecuente sin purificación adicional. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.96 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.17 (3H, s), 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.16 (1 H, t, J = 8.8 Hz), 2.25 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 2.61-2.67 (1H, m), 2.91 (1H, t, J = 8.2 Hz), 3.28 (1H, d, J = 10.0 Hz), 3.53 (1 H, d, J = 13.5 Hz), 3.64 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.19-7.38 (5H, m). EM (ESI) m/z: 262 (M+H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 2 f3R*,4R*)-1-Benciloxicarbonil-3,4-dimetilpirrolidin-3-carboxilato de E A una solución de (3R*,4R*)-1-bencil-3,4-dimetilpirrolidin-3- carboxilato de etilo (2.75 g, 10.0 mmoles) en diclorometano (30 ml), se añadió cloroformiato de bencilo (2.14 ml, 15.0 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Cloroformiato de bencilo (2.14 ml, 15.0 mmoles) también se añadió a la mezcla y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 14 horas. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 9:1 — > 4:1 ? 2:1) para obtener 1.64 g del compuesto del título (5.37 mmoles, 2 pasos, 54%) como un aceite transparente incoloro. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.99 (1.5H, d, J = 7.1 Hz), 1.02 (1.5H, d, J = 7.1 Hz), 1.18 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.57-2.66 (1H, m), 3.01-3.10 (1 H, m), 3.39 (0.5H, d, J = 10.7 Hz), 3.45 (0.5H, d, J = 11.0 Hz), 3.66 (1 H, td, J = 11.0, 8.0 Hz), 3.77 (1 H, dd, J = 10.9, 4.8 Hz), 4.11-4.19 (2H, m), 5.09-5.17 (2H, m), 7.26-7.38 (5H, m). EM (ESI) m/z: 306 (M+H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA (3RJ4S*H-Benciloxicarbonil-3-lter-butoxicarboniíafflino|-3, dimetilpirrolidína A una solución de (3R*,4R*)-1-Benciloxicarbonil-3,4-dimetilpirrolidin-3-carboxilato de etilo (1.63 g, 5.34 mmoles) en etanol (16 ml), solución acuosa 1 N de hidróxído de sodio (16.0 ml, 16.0 mmoles) se añadió a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas. Después de concentrar el solvente bajo presión reducida, ácido clorhídrico 1N se añadió a la mezcla para acidificación, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (150 ml). La capa orgánica resultante se secó con sulfato de sodio anhidro, y después de la remoción del agente desecante por filtración, el solvente se removió por destilación bajo presión reducida para obtener producto crudo en la forma de ácido carboxílico. El producto crudo en la forma de un ácido carboxílíco se usó en la reacción subsecuente sin purificación adicional. A una solución del producto crudo así obtenido en forma de un ácido carboxílíco y trietilamina (1.488 ml, 10.68 mmoles) en tolueno (30 ml), difenilfosforilazida (1.495 ml, 6.94 mmoles) se añadió en un baño de aceite, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se agitó adicionalmente en un baño de aceite a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó añadiendo acetato de etilo (150 ml), y la solución se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (80 ml), agua (80 ml), y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (80 ml) en este orden. La capa orgánica resultante se secó con sulfato de sodio anhidro, y después de la remoción del agente desecante por filtración, el solvente se removió por destilación bajo presión reducida para obtener producto crudo en la forma de isocianato. El producto crudo así obtenido en la forma de isocianato se disolvió en 1 ,4-dioxano (15 ml), y después de la adición de ácido clorhídrico 6N (15 ml), la mezcla se agitó durante 1 hora en un baño de aceite a 50°C. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y después de destilar azeotrópicamente con etanol (5 veces), el residuo se disolvió en diclorometano (30 ml), y a esta solución a temperatura ambiente se añadió trietilamina (3.72 ml, 26.69 mmoles), y después dicarbonato de di-ter-butilo (2.33 g, 10.68 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 9:1 ? 4:1) para obtener 1.10 g (3.16 mmoles, 4 pasos, 59%) del compuesto del título como un sólido gomoso incoloro. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.94-0.98 (3H, m), 1.24-1.26 (3H, m), 1.42-1.44 (9H, m), 2.44-2.62 (1 H, m), 2.99-3.05 (1 H, m), 3.63-3.70 (3H, m), 4.54-4.56 (1 H, m), 5.08-5.17 (2H, m), 7.28-7.37 (5H, m).

EM (ESI) m/z: 371 (M+Na)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 4 (+)-(3R*,4S*)-1-Benciloxicarbonil-3-(ter-butoxicarboniiaminoµ3^- dimetilpirrolidina y (-)-(3R*,4S* -1-Benciloxicarbonifl-3-(ter° butoxicarbonilamino)-3,4-dimetilpirrolidina El compuesto racémico de (3R*,4S*)-1-Benciloxicarbonil-3-(ter-butoxicarbonilamino)-3,4-dímetilp¡rrol¡dina (1.10 g, 3.16 mmoles) producido en el ejemplo de referencia 3 se resolvió ópticamente usando una columna ópticamente activa (CHIRALPAK AD, 20 mm de diam. x 250 mm; hexano:alcohol isopropílico, 95:5; velocidad de flujo, 25 ml/minuto; resolución, 30 mg por corrida) para producir (+)-(3R*,4S*)-1-Bencíloxicarbonil-3-(ter-butoxicarbonílamino)-3,4-dimetilpirrolidina (528 mg; 1.52 mmoles; tiempo de retención = 12.8 minutos, [a]D25.1 = +8.1° (c = 0.161 , cloroformo)) y (-)-(3R*,4S*)-1-Benciloxicarbonil-3-(ter-butoxicarbonilamino)-3,4-dimetilpirrolidina (532 mg; 1.53 mmoles; tiempo de retención = 15.8 minutos; [a]D25.1 = -6.3° (c = 0.175, cloroformo)).

EJEMPLO Acido 7-r(3R*.4S*)-3-amino-3,4-dimetilpirrolidin-1-ill-8-fluoro-1-r(1R0 fluorocJclopropil1-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3°earboxiB5 A una solución de (+)-(3R*,4S*)-1-Bencíloxicarbonil-3-(ter-butoxicarbonilamino)-3,4-dimetilpirrolid¡na (490 mg, 1.406 mmoles) en metanol (20 ml) se añadió catalizador 10% de paladio-carbón (M; contenido de agua, aproximadamente 50%; 147 mg), y la suspensión se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la remoción del catalizador por filtración, el solvente se removió por destilación bajo presión reducida para obtener producto crudo (314 mg, cuantitativo) de (3R*,4S*)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-3,4-dimetilpirrolidina como un sólido gomoso incoloro. Al producto crudo de (3R*,4S*)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-3,4-dimetilpirrolidina así obtenido (314 mg), complejo de ácido 6,7-dífluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico-difluoroboro (461 mg, 1.277 mmoles), y trietilamina (0.534 ml, 3.83 mmoles) se disolvieron en sulfóxido de dimetilo (4 ml), y la mezcla se agitó en un baño de aceite a 35°C durante 18 horas. A esta mezcla de reacción se añadieron una solución mixta de etanol y agua (etanol:agua = 4:1) (20 ml) y trietilamina (2 ml), y la mezcla se calentó bajo reflujo en un baño de aceite a 100°C durante 2 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción bajo presión reducida, el residuo se disolvió en acetato de etilo (150 ml), y se lavó con solución acuosa al 10% de ácido cítrico (80 ml), agua (80 ml x 2), y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (80 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El residuo se disolvió en ácido clorhídrico concentrado (20 ml) en un baño de hielo, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se lavó con cloroformo (30 ml x 3). A la capa acuosa se añadió 10 mol/l de solución acuosa de hidróxido de sodio en un baño de aceite para ajustar el pH a 12.0, y la solución se ajustó adicionalmente a pH 7.4 con ácido clorhídrico. La solución después se extrajo con una solución mixta de cloroformo y metanol (cloroformo:metanol = 9:1) (150 ml x 2). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó por recristalízación a partir de etanol, y los cristales se secaron bajo presión reducida para obtener el compuesto del título 328 mg (0.805 mmoles, 63%) como un polvo amarillo pálido. pf: 200-203X. [a]D25 1 = +213.7° (c = 0.204, NaOH 0.1 N). 1H-RMN (400 MHz, 0.1 N NaOD) d ppm: 1.00 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.12 (3H, s), 1.55-1.70 (2H, m), 2.07 (1 H, m), 3.39 (1 H, d, J = 10.0 Hz), 3.48- .69 (6H, m), 4.04 (1 H, m), 4.93 (1 H, dd, J = 39.1 , 1.5 Hz), 7.64 (1 H, d, J = 14.6 Hz), 8.47 (1 H, s). Análisis elemental para C2oH23F2N3O4 1.5H2O: Calculado: C, 55.29; H, 6.03; F, 8.75; N, 9.67. Encontrado: C, 55.55; H, 6.03; F, 8.45; N, 9.56. EM (FAB) m/z: 408 (M+H)+. IR (ATR): 2974, 2935, 2879, 1722, 1614, 1572, 1537, 1502, 1456, 1390, 1356, 1323, 1271, 1207 cm"1.

EJEMPLO 2 Acido 7-r(3R*.4S*)-3-amino-3.4-dimetilpirrolidin-1 -iBl-ß-fluom-l -H1 R.2S)-2- fluorociclopropin-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-earboxíl Usando un procedimiento similar al del ejemplo 1 , (-)-(3R*,4S*)-1 -Benciloxicarbonil-3-(ter-butoxícarbonilamino)-3,4-dimet¡lpirrol¡dina (480 mg, 1.378 mmoles) se convirtió al producto crudo (3R*,4S*)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-3,4-dimetilpirrolidina (311 mg, cuantitativo), y el producto se hizo reaccionar con complejo de ácido 6,7-difluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluorocíclopropil]-8-metoxi-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico-difluoroboro (452 mg, 1.252 mmoles) para obtener 348 mg (0.854 mmoles, 68%) del compuesto del título como un polvo amarillo pálido, pf: 195-196°C. [a]D25 1 = -118.3° (c = 0.224, NaOH 0.1 N). ?-RMN (400 MHz, 0.1 N NaOD) d ppm: 1.00 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.14 (3H, s), 1.31-1.44 (1 H, m), 1.49-1.59 (1 H, m), 2.09 (1 H, m), 3.39-3.57 (6H, m), 3.71 (1 H, m), 3.97-4.02 (1 H, m), 5.00 (1 H, dm, J = 63.7 Hz), 7.63 (1 H, d, J = 14.6 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.4 Hz). Análisis elemental para C20H23F2N3O40.75H2O: Calculado: C, 57.07; H, 5.87; F, 9.03; N, 9.98. Encontrado: C, 57.30; H, 5.90; F, 9.13; N, 9.92. EM (FAB) m/z: 408 (M+H)+. IR (ATR): 2962, 2873, 1724, 1616, 1510, 1435, 1362, 1321 , 1271 cm"1.

EJEMPLO DE REFERENCIA 5 f 3R*.4S*I-1 -bencil-3,4-dimetilpirrolidin-3-carboxilato de metilo M El procedimiento del ejemplo de referencia 1 se repitió usando angelato de metilo (12.01 ml, 100.0 mmoles) y N-bencil-N-(n-butoximetil)-N- trimetilsililmetilamina (36.0 g, 128.9 mmoles) para obtener 12.28 g del compuesto del titulo crudo como un aceite amarillo. El producto crudo asi obtenido se usó en la reacción subsecuente sin purificación adicional. EM (ESI) m/z: 248 (M+H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 6 (3R*,4S*)-1-Benciloxicarbonil-3,4-dimet¡lpirrolidin°3-carb@xilato d© El procedimiento del ejemplo de referencia 2 se repitió usando el producto crudo de (3R*,4S*)-1-bencil-3,4-dimetilpirrolidin-3-carboxilato de metilo así sintetizado (12.28 g) y cloroformiato de bencilo (21.3 ml, 149.3 mmoles) para obtener 4.23 g (14.52 mmoles, 2 pasos, 15%) del compuesto del título como un aceite incoloro. ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.94 (1.5H, d, J = 6.8 Hz), 0.96 (1.5H, d, J = 6.7 Hz), 1.30 (1.5H, s), 1.31 (1.5H, s), 2.14 (1 H, m), 3.16-3.28 (2H, m), 3.64-3.71 (4H, m), 3.92 (1 H, dd, J = 14.6, 11.5 Hz), 5.16 (2H, m), 7.26-7.37 (5H, m). EM (ESI) m/z: 292 (M+H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 7 í3R*.4R>|-1-Benciloxicarbonil-3-Cter-butoxicarbonila ino|-3. dimetilpirrolidina A una solución de (3R*,4S*)-1-Benciloxicarbonil-3,4-dimetilpirrolidin-3-carboxilato de metilo (4.23 g, 14.52 mmoles) en metanol (88 ml), solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (44.0 ml, 44.0 mmoles) se añadió a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y, en un baño de aceite a 50°C durante otras 19 horas. A la mezcla se añadió hidróxido de sodio (1.742 g, 43.6 mmoles), y esta mezcla se agitó también en un baño de aceite a 50°C durante 8 horas. Después de concentrar el solvente bajo presión reducida, ácido clorhídrico concentrado se añadió al concentrado en un baño de hielo para acidificación, y la solución se extrajo con acetato de etilo (300 ml). La capa orgánica resultante se secó con sulfato de sodio anhidro, y el agente desecante se removió por filtración. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida para obtener el producto crudo en la forma de un ácido carboxílico. El producto crudo en la forma de un ácido carboxilico se usó en la reacción subsecuente sin purificación adicional. A una solución del producto crudo así obtenido en la forma de un ácido carboxílíco y trietilamina (6.06 ml, 43.5 mmoles) en tolueno (70 ml), difenilfosforilazida (4.06 ml, 18.84 mmoles) se añadió en un baño de hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y en un baño de aceite a 90°C durante 1 hora más. A la mezcla de reacción calentada y agitada se añadió alcohol ter-butílico (70 ml), y la mezcla se calentó bajo reflujo en un baño de aceite a 120°C durante 93 horas, y la mezcla de reacción después se enfrió a temperatura ambiente. Después de la remoción del solvente por destilación bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo 90:10 ? 85:15 ? 80:20 ? 75:25) para obtener 1.205 g (3.46 mmoles, 2 pasos, 24%) del compuesto del título como un sólido gomoso incoloro. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.99 (1.5H, d, J = 7.3 Hz), 1.01 (1.5H, d, J = 7.1 Hz), 1.43-1.46 (12H, m), 2.06-2.22 (1 H, m), 3.11-3.17 (1H, m), 3.24 (0.5H, d, J = 11.5 Hz), 3.30 (0.5H, d, J = 11.2 Hz), 3.60-3.67 (1 H, m), 3.88 (0.5H, d, J = 11.2 Hz), 4.02 (0.5H, d, J = 11.0 Hz), 4.43 (1 H, brs), 5.09-5.17 (2H, m), 7.26-7.37 (5H, m). EM (ESI) m/z: 293 (M-tBu)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 8 í+)-(3R*,4R*)-1-Bencilox8carbonil-3-(ter-butoxBcarbonilamEno])-3a - dimetilpirrolidina y í-)-(3R*,4R*)-1-Benciloxicarboni8-3-(ter- butox¡carbonilamino)-3,4-dimetilpiitrolidina El compuesto racémico de (3R*,4R*)-1-Benciloxicarbonil-3-(ter-butoxicarbonilamino)-3,4-dimetilpirrolidina (1.205 g, 3.46 mmoles) producido en el ejemplo de referencia 7 se resolvió ópticamente en una columna ópticamente activa (CHIRALPAK AS, 20 mm de diam. x 250 mm; hexano:alcohol ¡sopropílico, 95:5; velocidad de flujo, 20 ml/minuto; resolución, 40 mg por corrida) para obtener (+)-(3R*,4R*)-1-Bencíloxicarbonil-3-(ter-butoxicarbonilamino)-3,4-dimetilpirrolidina (468 mg, 1.34 mmoles, tiempo de retención = 9.0 minutos, [a]D25.1 = +10.3° (c = 0.165, cloroformo)) y (-)-(3R*,4R*)-1-Benciloxicarbonil-3-(ter-butoxicarbonilamíno)-3,4-dimetilpirrolidina (591 mg, 1.70 mmoles, tiempo de retención = 11.4 minutos, [a]D25.1 =-12.0° (c = 0.150, cloroformo)).

EJEMPLO 3 Acido 7-r(3R*,4R*)-3-amino-3.4-dimetilpirrolidin-1 -Bll-6-fluoro-1 -[( 1 R.2S. fluorociclopropin-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carbox?l?(So Usando un procedimiento similar al del ejemplo 1 , (+)-(3R*,4R*)-1-Benciloxicarbonil-3-(ter-butoxicarbonilamino)-3,4-dimetilpirrol¡dina (468 mg, 1.343 mmoles) se convirtió al producto crudo (3R*,4R*)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-3,4-dimetilpirrolidina (280 mg, 1.307 mmoles, 97%), y el producto se hizo reaccionar con complejo de ácido 6,7-difluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico-difluoroboro (429 mg, 1.188 mmoles) para obtener 370 mg (0.834 mmoles, 68%) del compuesto del título como un polvo blanco. pf: 175-179°C. [a]D23 8 = -107.1 ° (c = 0.240, NaOH 0.1 N). ?-RMN (400 MHz, 0.1N NaOD) d ppm: 1.00 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.25 (3H, s), 1.31-1.43 (1 H, m), 1.48-1.59 (1 H, m), 2.03-2.13 (1 H, m), 3.41 (1 H, dd, J = 10.5, 1.7 Hz), 3.46-3.52 (4H, m), 3.62-3.70 (2H, m), 3.99 (1 H, dt, J = 10.2, 4.5 Hz), 5.01 (1 H, ddd, J = 63.8, 8.7, 5.5 Hz), 7.63 (1 H, d, J = 14.6 Hz), 8.39 (1 H, d, J = 2.9 Hz).

Análisis elemental para C2oH23F2N3O42H2O Calculado C, 54 17, H, 6 14, F, 8 57, N, 9 48 Encontrado C, 54 41 , H, 5 81 , F, 8 63, N, 9 37 EM (El) m/z 407 (M+) IR (ATR) 2962, 2881 , 2833, 1726, 1614, 1577, 1510, 1435, 1387, 1354, 1306, 1267 cm EJEMPLO 4 Acido 7-r(3R*,4R*µ3-amino-3.4-dimetilpirrolidin-1 -ül-ß-fluoro-l -U 1 R.2SD-2- fluorociclopropip-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinol¡n-3-carboxíl Usando un procedimiento similar al del ejemplo 1 , (-)-(3R*,4R*)- 1-Benc?lox?carbon?l-3-(ter-butox?carbon?lam?no)-3,4-d?met?lp?rrol?d?na (169 mg, 0 485 mmoles) se convirtió a producto crudo de (3R*,4R*)-3-(ter-butox?carbon?lam?no)-3,4-d?met?lp?rrol?d?na (95 mg, 0 443 mmoles, 91%), y el producto se hizo reaccionar con complejo de ácido 6,7-d?fluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluoroc?cloprop?l]-8-metox?-1 ,4-d?h?dro-4-oxoqu?nol?n-3-carboxíl?co-d?fluoroboro (145 mg, 0 402 mmoles) para obtener 65 mg (0 146 mmoles, 36%) del compuesto del título como un polvo blanco pf 209-211 °C [a]D23 7 = +186.0° (c = 0.162, NaOH 0.1 N). ?-RMN (400 MHz, 0.1 N NaOD) d ppm: 1.01 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.26 (3H, s), 1.53-1.71 (2H, m), 2.10 (1 H, m), 3.34 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 3.54-3.62 (5H, m), 3.76 (1 H, dd, J = 10.5, 2.9 Hz), 4.05 (1 H, m), 4.80-5.02 (1 H, m), 7.64 (1 H, d, J = 14.6 Hz), 8.48 (1 H, s). Análisis elemental para C20H23F2N3O40.5EtOH 0.75H2O: Calculado: C, 56.81 ; H, 6.24; F, 8.56; N, 9.46. Encontrado: C, 56.72; H, 6.26; F, 8.44; N, 9.30. EM (El) m/z: 407 (M+). IR (ATR): 2964, 2870, 2833, 1726, 1616, 1577, 1537, 1495, 1456, 1392, 1358, 1298, 1265, 1203 cm"1.

EJEMPLO DE REFERENCIA 9 í3R*,4R*)-1-bencil-4-etii-3-metilpirrolidin-3-carboxilat@ de metió El procedimiento del ejemplo de referencia 1 se repitió usando trans-2-metil-2-pentenato de metilo (2.70 g, 21.1 mmoles) y N-bencil-N- (metoximetil)-N-trimetilsililmetílamina (5.00 g, 21.1 mmoles) para obtener 3.70 g (14.06 mmoles, 67%) del compuesto del titulo como un aceite amarillo pálido.

?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.14 (3H, s), 1.15-1.24 (1 H, m), 1.44-1.54 (1 H, m), 2.16 (1 H, t, J = 9.1 Hz), 2.22 (1H, d, J = 9.6 Hz), 2.38-2.46 (1 H, m), 2.92 (1 H, dd, J = 8.8, 7.8 Hz), 3.21 (1 H, d, J = 9.3 Hz), 3.51 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 3.62 (3H, s), 3.62 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 7.15-7.27 (5H, m). EM (ESI) m/z: 262 (M+H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 10 (3R*,4R*)-1-Benciloxicarbonil-4-etil-3-metilpirroíid5n-3-carbox¡¡ato metilo El procedimiento del ejemplo de referencia 2 se repitió usando (3R*,4R*)-1-bencil-4-etil-3-metilpirrolidin-3-carboxilato de metió (3.68 g, 14.08 mmoles) para obtener 3.68 g (12.05 mmoles, 86%) del compuesto del título como un aceite transparente incoloro. ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.86-0.92 (3H, m), 1.18 (3H, s), 1.23-1.34 (1 H, m), 1.51-1.59 (1 H, m), 2.42-2.54 (1 H, m), 3.06 (1 H, m), 3.40 (0.5H, d, J = 10.7 Hz), 3.47 (0.5H, d, J = 11.0 Hz), 3.68-3.79 (5H, m), 5.09-5.19 (2H, m), 7.28-7.38 (5H, m). EM (ESI) m/z: 306 (M+H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 111 (3R*,4S*)-1-Benciloxicarbonil-3-(ter-butoxicarbonilami?p)?!>-4-ef etilpirrolidina El procedimiento del ejemplo de referencia 3 se repitió usando (3R*,4R*)-1-Benciloxicarbonil-4-etil-3-metilpirrolidin-3-carboxilato de metilo (3.68 g, 12.05 mmoles) para obtener 3.25 g (8.97 mmoles, 4 pasos, 74%) del compuesto del título como un sólido gomoso transparente incoloro. ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.91-0.98 (3H, m), 1.23-1.31 (4H, m), 1.41-1.54 (10H, m), 2.25-2.42 (1 H, m), 2.99-3.06 (1 H, m), 3.57-3.75 (3H, m), 4.55-4.59 (1 H, m), 5.08-5.17 (2H, m), 7.27-7.38 (5H, m). EM (ESI) m/z: 307 (M-tBu)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 12 (+)-f3R*.4S*)-1-Benciloxicarbonil-3-(ter-butoxicarbonila?pnino)-4-etñP°3° metilpirrolidina y í-)-(3R*.4S*)-1-BenciloxicarboniB°3-(ter- butoxicarbonilamino)-4-etil-3-metilpir?rolidin§) El cuerpo racémico de (3R*,4S*)-1-Benciloxicarbonil-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-etil-3-metilpirrolidina (800 mg, 2.21 mmoles) producido en el ejemplo de referencia 11 se resolvió ópticamente en una columna ópticamente activa (CHIRALPAK IA, 20 mm de diam. x 250 mm; hexano:diclorometano, 75:25; velocidad de flujo, 20 ml/mínuto; resolución, 10 mg por corrida) para obtener (+)-(3R*,4S*)-1-Benciloxicarbonil-3-(ter-butoxícarbonilamino)-4-etil-3-metilpirrolidina (393 mg, 1.084 mmoles, tiempo de retención = 11.3 minutos, [a]D25.1 = +15.2° (c = 0.230, cloroformo)) y (-)-(3R*,4S*)-1-Benciloxicarbonil-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-etil-3-metilpirrolidina (396 mg, 1.093 mmoles, tiempo de retención = 13.1 minutos, [a]D25.1 =-10.4° (c = 0.125, cloroformo)).

EJEMPLO 5 Acido 7-r(3R*,4S*)-3-amino-4-etil-3-metilpirrolidin°1-ñn-8-fl oro-1-rí1 ,2SÍ° 2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolin°3-carboxóllD(5 Usando un procedimiento similar al del ejemplo 1 , (+)-(3R*,4S*)-1-Benciloxicarbonil-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-etíl-3-metilp¡rrolidina (383 mg, 1.057 mmoles) se convirtió a (3R*,4S*)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-etil-3-metilpirrolídina cruda, y el producto se hizo reaccionar con complejo de ácido 6,7-difluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolín-3-carboxilico-difluoroboro (361 mg, 1.000 mmoles) para obtener 260 mg (0.618 mmoles, 62%) del compuesto del título como un polvo blanco. pf: 209-211°C. [a]D25 1 = -154.2° (c = 0.144, NaOH O.I N). -RMN (400 MHz, 0.1 N NaOD) d ppm: 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.14 (3H, s), 1.19-1.41 (2H, m), 1.53 (1 H, m), 1.61-1.67 (1 H, m), 1.88-1.95 (1H, m), 3.40-3.42 (1 H, m), 3.47-3.53 (1 H, m), 3.54 (3H, s), 3.60 (1 H, dd, J = 10.0, 3.4 Hz), 3.73 (1H, t, J = 9.2 Hz), 3.96-4.01 (1H, m), 5.02 (1H, ddd, J = 63.8, 8.5, 5.4 Hz), 7.64 (1 H, d, J = 14.4 Hz), 8.38 (1 H, d, J = 3.2 Hz). Análisis elemental para C21H25F2N3O 0.5H2O: Calculado: C, 58.60; H, 6.09; F, 8.83; N, 9.76. Encontrado: C, 58.68; H, 5.94; F, 9.03; N, 9.69. EM (FAB) m/z: 422 (M+H)+. IR (ATR): 2964, 2931, 2875, 1716, 1618, 1514, 1448, 1439, 1371, 1325, 1279, 1234 cm"1.

EJEMPLO 6 Acido 7-r(3R*.4S*)-3-amino-4-etil-3-metilpirrolidin°1 -ip-ß-fluoro-l -KH R.2S)- 2-f1uorociclopropin-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolin°3-carbox?C Usando un procedimiento similar al del ejemplo 1 , (-)-(3R*,4S*)-1-Benciloxicarbonil-3-(ter-butoxicarbonílamino)-4-etil-3-metilpirrolid¡na (386 mg, 1.065 mmoles) se convirtió a (3R*,4S*)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-etil-3-metilpirrolidina cruda, y el producto se hizo reaccionar con complejo de ácido 6,7-difluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico-difluoroboro (361 mg, 1.000 mmoles) para obtener 263 mg (0.625 mmoles, 63%) del compuesto del título como un polvo blanco. pf: 113-115°C. [a]D25 1 = +234.5° (c = 0.310, NaOH 0.1 N). ?-RMN (400 MHz, 0.1 N NaOD) d ppm: 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.09 (3H, s), 1.17-1.28 (1 H, m), 1.52-1.70 (3H, m), 1.80-1.88 (1 H, m), 3.31 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.49-3.53 (5H, m), 3.63-3.69 (1H, m), 4.02 (1 H, m), 4.80-4.98 (1 H, m), 7.64 (1 H, d, J = 14.6 Hz), 8.48 (1 H, s). Análisis elemental para C21H25F2N3O40.25EtOH 0.5H2O: Calculado: C, 58.43; H, 6.27; F, 8.60; N, 9.51. Encontrado: C, 58.36; H, 6.26; F, 8.68; N, 9.49. EM (FAB) m/z: 422 (M+H)+. IR (ATR): 2960, 2929, 2873, 1728, 1614, 1579, 1541, 1510, 1433, 1392, 1352, 1296, 1275 cm"1.

EJEMPLO DE REFERENCIA 13 Trans-4-f?uoro-2-metil-2-butenato de etiio COOEt COOEt HO— ' Me F— J Me A una solución de trans-4-hidroxi-2-metil-2-butenato de etilo sintetizado por el método de Wolff, M. (Tetrahedron Letters, vol. 43, páginas 2555-2559, 2002) (2.73 g, 18.94 mmoles) en diclorometano (100 ml), trifluoruro de dietilaminoazufre (7.45 ml, 56.9 mmoles) se añadió gota a gota en un baño de hielo durante 10 minutos, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (80 ml), y la solución se extrajo con díclorometano (200 ml + 2 x 100 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y el agente desecante se removió usando una columna de gel de silice corta. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida para obtener 2.43 g (16.63 mmoles, 88%) del compuesto objetivo como un aceite amarillo pálido. ?-RMN (400 MHz, CDCI3)d ppm: 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.86-1.87 (3H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.09 (2H, ddd, J = 46.5, 5.9, 1.1 Hz), 6.82-6.89 (1 H, m).

EJEMPLO DE REFERENCIA 14 (3R*,4R*)-1-bencil-4-fluorometil-3-metilpirrolidin-3-carboxilato de El procedimiento del ejemplo de referencia 1 se repitió usando trans-4-fluoro-2-metíl-2-butenato de etilo (2.43 g, 16.63 mmoles) y N-bencil-N- (metoxímetil)-N-trimetilsililmetilamína (5.11 ml, 19.97 mmoles) para obtener 2.57 g (9.20 mmoles, 55%) del compuesto del título como un compuesto amarillo pálido. -RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.30 (3H, s), 2.33 (1 H, d, J = 9.3 Hz), 2.46 (1 H, dd, J = 9.0, 7.1 Hz), 2.89-3.06 (2H, m), 3.16 (1H, d, J = 9.3 Hz), 3.57 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.64 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.16 (2H, ddd, J = 14.3, 7.1 , 2.6 Hz), 4.44 (1 H, ddd, J = 34.9, 9.3, 6.0 Hz), 4.56 (1 H, ddd, J = 34.7, 9.3, 6.1 Hz), 7.21-7.35 (5H, m). EM (ESI) m/z: 280 (M+H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 15 (3R*,4R*)-1-Benciloxicarbonil-4-fluorometil-3-metilpirrolidBip?-3-carb H?aato de etilo El procedimiento del ejemplo de referencia 2 se repitió usando (3R*,4R*)-1-bencil-4-fluorometíl-3-metilpirrolidín-3-carboxilato de etilo (2.56 g, 9.16 mmoles) para obtener 2.56 g (7.92 mmoles, 86%) del compuesto del título como un aceite transparente incoloro. -RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.29 (3H, s), 2.91-3.00 (1 H, m), 3.35-3.48 (2H, m), 3.71-3.77 (1H, m), 3.81 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 4.11-4.21 (2H, m), 4.41-4.68 (2H, m), 5.10-5.18 (2H, m), 7.29-7.37 (5H, m). EM (ESI) m/z: 324 (M+H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 18 (3R*,4S*)-1-Benciloxicarbonil-3-(ter-butoxicarbonila inol- -fluorom©ftñl- metilpirrolidina Et F El procedimiento del ejemplo de referencia 3 se repitió usando (3R*,4R*)-1-Benciloxicarbonil-4-fluorometíl-3-metilp¡rrolid¡n-3-carboxilato de etilo (2.55 g, 7.89 mmoles) para obtener 2.14 g (5.84 mmoles, 4 pasos, 74%) del compuesto del título como un sólido gomoso transparente incoloro. ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.37 (1.8H, s), 1.39 (1.2H, s), 1.42 (9H, m), 2.79-3.13 (1 H, m), 3.19-3.31 (1 H, m), 3.60-3.72 (3H, m), 4.41- 4.62 (2H, m), 4.77 (0.4H, brs), 4.85 (0.6H, brs), 5.09-5.17 (2H, m), 7.28-7.37 (5H, m). EM (ESI) m/z: 311 (M-tBu)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 17 f-)-(3R*,4S*)-1-Benciloxicarbonil-3-(ter-butoxicarbonñBamino)-4° fluorometil-3-metilpirrolidina y (+)-(3R*,4S*)-1 -Benciloxicarbon88-3-(?te?r° butoxicarbonilaminoM-fluorometil-3-metilpirroBidina El cuerpo racémico de (3R*,4S*)-1-Benciloxicarbonil-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-fluorometíl-3-metilpirrolidina (1.454 g, 3.97 mmoles) producido en el ejemplo de referencia 16 se resolvió ópticamente en una columna activa (CHIRALPAK AS, 20 mm de diam. x 250 mm; hexano:alcohol isopropílico, 93:7; velocidad de flujo, 25 ml/minuto; resolución, 60 mg por corrida) para obtener (-)-(3R*,4S*)-1-Benciloxicarbonil-3-(ter-butoxicarbonílamino)-4-fluorometil-3-metilpirrolidina (624 mg, 1.703 mmoles, tiempo de retención = 11.8 minutos, [a]D25.1 =-15.0° (c = 0.645, cloroformo)) y (+)-(3R*,4S*)-1-Benciloxicarbonil-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-fluorometil-3-metilpirrolidina (623 mg, 1.700 mmoles, tiempo de retención = 15.5 minutos, [a]D25.1 = +13.8° (c = 1.230, cloroformo)).

EJEMPLO 7 Acido 7-r(3R*.4S*)-3-amino-4-fiuorometil-3-metilp8rrolidin°1 -¡ll-ß-fluoro-H • f(1R.2S)-2-fluorociclopropin-8-metoxi-1.4-dihidro- -oxoquinoli?n°3- carboxílico Usando un procedimiento similar al del ejemplo 1 , (-)-(3R*,4S*)- 1-Benciloxicarbonil-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-fluorometil-3-metílpirrolidina (303 mg, 0.827 mmoles) se convirtió a (3R*,4S*)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-fluorometil-3-metilpirrolidina cruda, y el producto se hizo reaccionar con complejo de ácido 6,7-difluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1 ,4- dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico-difluoroboro (299 mg, 0.827 mmoles) para obtener 231 mg (0.521 mmoles, 63%) del compuesto del título como un polvo blanco. pf: 195-198X. [a]D25 1 = -36.8° (c = 0.125, NaOH 0.1 N). -RMN (400 MHz, 0.1 N NaOD) d ppm: 1.29 (3H, s), 1.45 (1 H, d, J = 27.2 Hz), 1.52-1.64 (1H, m), 2.50 (1 H, td, J = 13.5, 6.9 Hz), 3.54-3.57 (2H, m), 3.58 (3H, s), 3.63 (1 H, t, J = 9.2 Hz), 3.94 (1 H, t, J = 9.2 Hz), 3.99-4.05 (1 H, m), 4.63 (1 H, ddd, J = 37.6, 9.2, 6.5 Hz), 4.98 (2H, d, J = 64.2 Hz), 7.66 (1H, d, J = 14.5 Hz), 8.42 (1 H, d, J = 2.0 Hz). Análisis elemental para C20H22F3N3O4 1 H2O: Calculado: C, 54.17; H, 5.46; F, 12.85; N, 9.48. Encontrado: C, 54.34; H, 5.41 ; F, 13.13; N, 9.21. EM (El) m/z: 426 (M+H)+. IR (ATR): 3541 , 3089, 2972, 2881 , 1716, 1622, 1514, 1456, 1365, 1327, 1279, 1238 cm"1.

EJEMPLO 8 Acido 7-r(3R*.4S* 3-Amino-4-fluorometil-3-metilpirrolidipi°1 -ffl-6-flluo?to-H - [(1R,2S)-2-ffluoroc¡clopropin-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolñíp?°3- carboxílico Usando un procedimiento similar al del ejemplo 1 , (+)-(3R*,4S*)-1-Benciloxicarbonil-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-fluorometil-3-metilpirrolidina (310 mg, 0.846 mmoles) se convirtió a (3R*,4S*)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-fluorometíl-3-metilpirrolidina cruda, y el producto se hizo reaccionar con complejo de ácido 6,7-dífluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílíco-difluoroboro (305 mg, 0.846 mmoles) para obtener 257 mg (0.516 mmoles, 61%) del compuesto del título como un polvo blanco. pf: 186-189°C. [a]D25 1 = +132.0° (c = 0.103, NaOH 0.1 N). -RMN (400 MHz, 0.1 N NaOD) d ppm: 1.28 (3H, s), 1.51-1.70 (2H, m), 2.45-2.59 (1 H, m), 3.46 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 3.60 (3H, s), 3.66 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.69 (1 H, dd, J = 10.0, 3.2 Hz), 3.74-3.79 (2H, m), 4.03-4.09 (1 H, m), 4.66 (1 H, ddd, J = 37.3, 9.6, 6.4 Hz), 4.93 (2H, d, J = 71.6 Hz), 7.67 (1 H, d, J = 14.5 Hz), 8.47 (1 H, s). Análisis elemental para C20H22F3N3O4 1 EtOH 1.5H2O: Calculado: C, 53.01 ; H, 6.27; F, 11.43; N, 8.43. Encontrado: C, 53.03; H, 6.02; F, 11.86; N, 8.08. EM (El) m/z: 426 (M+H)+. IR (ATR): 2970, 2883, 1728, 1616, 1560, 1456, 1390, 1350, 1336, 1315, 1298, 1267, 1203 cm"1.

EJEMPLO DE REFERENCIA 18 1-Acetil-1 -ciclopropancarboxilato de ter- Una mezcla de acetoacetato de ter-butilo (497 ml, 3.00 moles), 1 ,2-dibromoetano (310 ml, 3.60 mmoles), carbonato de potasio (1.106 kg, 8.00 mmoles), y dimetilformamida (2.0 I) se agitó en un baño de agua a 30°C durante 1.5 horas, en un baño de agua a 60°C durante 3.5 horas, y en un baño de agua a 30°C durante 4 días. La mezcla de reacción se separó por filtración a través de celite, y el residuo sobre el celite se lavó con éter dietílico (3.5 I). El filtrado y el éter dietilico usados para el lavado se combinaron y se añadieron a agua (2 I), y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con éter dietílico (2 I), y se añadió agua (1 I) a la capa acuosa resultante, y se condujo extracción adicional añadiendo éter dietílico (2 I). Todas las capas orgánicas se combinaron, y se lavaron con solución acuosa al 10% de ácido cítrico (2 I), agua (2 I x 3), y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (2 I x 3), y se secaron añadiendo sulfato de sodio anhidro. Después de la remoción del agente desecante por filtración, el solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y el residuo se destiló bajo presión reducida para obtener 371.8 g del compuesto objetivo (10 mmHg, fracción de destilación de 72 a 78°C, 2.02 moles, 67%) como un aceite transparente incoloro. ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.37-1.40 (4H, m), 1.49 (9H, s), 2.44 (3H, s).

EJEMPLO DE REFERENCIA 1! 1-(1-Amino-1-cianoetil)-1 -ciclopropancarboxilato de ter- 1-Acetil-1 -ciclopropancarboxilato de ter-butilo (9.21 g, 50.0 mmoles) se disolvió en una solución 7N de amoniaco en metanol (300 ml), y a esta solución en un baño de hielo se añadieron solución de amoniaco concentrada (90 ml), cloruro de amonio (53.5 g, 1.00 moles), y cianuro de sodio (4.90 g, 100.0 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y el solvente se concentró bajo presión reducida. Al concentrado se añadió agua (100 ml), y la solución se extrajo con diclorometano (300 ml + 2 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron, y se secaron añadiendo sulfato de sodio anhidro. Después de la remoción del agente desecante por filtración, el solvente se removió por destilación bajo presión reducida para obtener 10.15 g (48.3 mmoles, 97%) del compuesto objetivo crudo como un aceite café pálido. El producto crudo así obtenido se usó en la reacción subsecuente sin purificación adicional. ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.02-1.12 (2H, m), 1.19-1.17 (2H, m), 1.48 (9H, s), 1.50 (3H, s), 2.13 (2H, brs). EM (ESI) m/z: 155 (M-tBu)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 1-(1,2-Diamino-1-metiletil)-1-ciclopropancarboxiiato de ter- A una solución (50 ml) de 1-(1-amino-1-cianoetil)-1-ciclopropancarboxilato de ter-butílo (1.12 g, 5.30 mmoles) en etanol se añadió una suspensión (30 ml) de catalizador de níquel de Raney (R-100 fabricado por Nikko Rica Corporation, 10 ml) en etanol, y la suspensión se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 6 horas en atmósfera de hidrógeno gaseoso. El catalizador se removió por filtración a través de celite, y el solvente se removió por destilación bajo presión reducida para obtener 0.84 g (3.92 mmoles, 74%) del compuesto objetivo crudo como un aceite transparente incoloro. El producto crudo así obtenido se usó en la reacción subsecuente sin purificación adicional. EM (ESI) m/z: 215 (M+H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 21 Diclorhidrato de ácido 1-(1 ,2-Diamino-1-metiletiB|-1- ciclopropancarboxílico 0.82 g (3.83 mmoles) del 1-(1 ,2-diamino-1-metiletil)-1-ciclopropancarboxílato de ter-butilo crudo se disolvió en ácido clorhídrico concentrado (5 ml) a temperatura ambiente, y la solución se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Después de la adición de agua a la solución de reacción, el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El residuo se destiló azeotrópicamente con etanol (dos veces) para obtener 0.82 g (3.55 mmoles, 93%) del compuesto objetivo crudo como un sólido espumoso amrillo pálido. El producto crudo así obtenido se usó en la reacción subsecuente sin purificación adicional. ?-RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm: 1.20-1.26 (1 H, m), 1.28 (3H, s), 1.32-1.43 (2H, m), 1.58-1.62 (1 H, m), 3.46 (1 H, d, J = 13.4 Hz), 3.80 (1 H, d, J = 13.4 Hz). EM (ESI) m/z: 159 (M+H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 22 7-(ter-Butoxicarbonilamino)-7-metil-5-azaspirof2.41heptan-4-o?p?g? 2HCI A una solución (70 ml) del diclorhidrato de ácido 1-(1 ,2-diamino-1 -metiletil)-1-ciclopropancarbox¡lico crudo (800 mg, 3.46 mmoles) en acetonitrilo se añadió 1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexametildisilazano (7.38 ml, 34.6 mmoles), y la mezcla se calentó bajo reflujo en un baño de aceite a 100°C durante 4 horas bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y después de la adición de metanol (70 ml), el solvente se removió por destilación bajo presión reducida para obtener 7-amino-7-metil-5-azaspiro[2.4]heptan-4-ona cruda como un sólido gomoso café pálido. EM (ESI) m/z: 141 (M+H)+. A esta 7-amino-7-metil-5-azaspíro[2.4]heptan-4-one cruda así obtenida se añadieron 1 ,4-dioxano (20 ml) y dicarbonato de di-ter-butilo (1 .528 g, 7.00 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la temperatura durante 5 horas. Se añadió agua (50 ml) a esta mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con cloroformo (100 ml + 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron con sulfato de sodio anhidro. El agente desecante se removió por filtración a través de una columna de gel de sílice corta, y el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. Se añadió éter dietílico al residuo, y la suspensión resultante se filtró para obtener 502 mg (2.09 mmoles, 2 pasos, 60%) del compuesto objetivo como un polvo blanco. -RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.77-0.82 (1 H, m), 0.94-1.04 (2H, m), 1.16-1.23 (1 H, m), 1.28 (3H, s), 1.43 (9H, s), 3.29 (1 H, d, J = 10.3 Hz), 4.12 (1H, m), 4.60 (1H, brs), 5.82 (1 H, brs). EM (ESI) m/z: 185 (M-tBu)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 23 5-Bencil-7-(ter-butox?carbonilamino)-7-metil-5-azaspiro[2.41heptan-4- A una solución (65 ml) de 7-(ter-butoxicarbonilamino)-7-metil-5-azaspiro[2.4]heptan-4-ona (3.12 g, 12.97 mmoles) en dimetilformamida en un baño de hielo se añadió gradualmente hidruro de sodio (55%, dispersión en un aceite mineral, 538 mg, 12.33 mmoles) durante 5 minutos, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 40 minutos. Se añadió bromuro de bencilo (1.851 ml, 15.56 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó añadiendo acetato de etilo (300 ml), y la solución se lavó con agua (100 ml x 2) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml). Después de secar la solución con sulfato de sodio anhidro y remover el agente desecante por filtración, el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de silice (hexano:acetato de etilo, 9:1 ? 4:1 ? 2:1) para obtener 4.20 g (12.71 mmoles, 98%) del compuesto objetivo como un sólido gomoso transparente incoloro. -RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.76-0.81 (1 H, m), 0.93-1.06 (2H, m), 1.21-1.29 (4H, m), 1.37 (9H, m), 3.14 (1 H, d, J = 10.3 Hz), 3.92-3.98 (1 H, m), 4.44 (1 H, d, J = 15.1 Hz), 4.56 (1 H, d, J = 14.6 Hz), 4.56 (1 H, brs), 7.22-7.33 (5H, m). EM (ESI) m/z: 331 (M+H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 24 p-5-Beneil-7-(ter-butoxicarbonilamino)-7-metil-5-azaspirof2.41hep>to ?p-4- ona y (+)-5-bencill-7-(ter-butoxicarbonilamino)-7°metiB-5° azaspiro[2.41heptan-4-ona El cuerpo racémico de 5-bencil-7-(ter-butoxicarbonilamino)-7-metil-5-azaspiro[2.4]heptan-4-ona producido en el ejemplo de referencia 23 (2.254 g, 6.82 mmoles) se resolvió ópticamente en una columna ópticamente activa (CHIRALPAK AD, 20 mm de díam. x 250 mm; hexano:alcohol isopropílico, 90:10; velocidad de flujo, 20 ml/minuto; resolución, 50 mg por corrida) para obtener (-)-5-benciI-7-(ter-butoxicarbonilamino)-7-metil-5-azaspiro[2.4]heptan-4-ona (997 mg, 3.02 mmoles, tiempo de retención = 7.0 minutos, [a]D25 1 =-113.9° (c = 0.180, cloroformo)) y (+)-5-bencil-7-(ter-butoxicarbonílamino)-7-metíl-5-azaspiro[2.4]heptan-4-ona (957 mg, 2.90 mmoles, tiempo de retención = 11.3 minutos, [a]D = +108.8° (c = 0.249, cloroformo)).

EJEMPLO DE REFERENCIA 25 (-)-5-Bencil-7-(ter-butoxicarbonilamino)-7-metil-5--azaspirof2.41hepftai[p?o A una solución (15 ml) de (-)-5-bencil-7-(ter-butoxicarbonilamino)-7-metil-5-azaspiro[2.4]heptan-4-ona (950 mg, 2.88 mmoles) en diclorometano a temperatura ambiente se añadió ácido trifluoroacético (7.5 ml), y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 40 minutos. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida. Después de destilar azeotrópicamente la solución con tolueno (dos veces), se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (30 ml) y la solución se extrajo con cloroformo (100 ml + 2 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, y se secaron con sulfato de sodio anhidro. Después de la remoción del agente desecante por filtración, el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (30 ml), y mientras se agitaba la solución en un baño de hielo, hidruro de aluminio-litio (218 mg, 5.74 mmoles) se añadió a la solución, y la solución se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Después de añadir otra porción de hidruro de aluminio-litio (109 mg, 2.87 mmoles) y agitar la solución a temperatura ambiente durante 2.5 horas, la solución se enfrió con hielo, y agua (0.31 ml), se añadieron cuidadosamente solución acuosa al 15% de hidróxido de sodio (0.31 ml), y agua (0.93 ml), en este orden. La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se secó con sulfato de magnesio, y se sometió a filtración a través de celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el 7-amino-5-bencil-7-metil-5-azaspiro[2.4]heptano crudo como un aceite transparente incoloro. El producto crudo así obtenido se usó en la reacción subsecuente sin purificación adicional. -RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.37-0.45 (2H, m), 0.56-0.66 (2H, m), 0.96 (3H, s), 2.48 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 2.55 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 2.74 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.59 (2H, s), 7.21-7.37 (5H, m). EM (ESI) m/z: 217 (M+H)+. El 7-amino-5-bencil-7-metil-5-azaspíro[2.4]heptano crudo se disolvió en diclorometano (15 ml), y después de la adición de dicarbonato de di-ter-butilo (1.255 g, 5.75 mmoles), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol:trietilamina, 98:2:1 ? 95:5:1) para obtener 586 mg (1.852 mmoles, 3 pasos, 64%) del compuesto objetivo como un sólido gomoso transparente incoloro.

-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.40-0.45 (1 H, m), 0.50-0.55 (1H, m), 0.63-0.69 (1 H, m), 0.80-0.85 (1 H, m), 1.20 (3H, s), 1.43 (9H, s), 2.44 (1H, d, J = 8.8 Hz), 2.59 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 2.83 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 3.33 (1 H, m), 3.57 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 3.68 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 4.75 (1 H, brs), 7.20-7.37 (5H, m). EM (ESI) m/z: 317 (M+H)+. [a]D25 1 = -63.6° (c = 0.129, cloroformo) EJEMPLO DE REFERENCIA 28 (+)-5-Bencil-7-(ter-butoxicarbonilamino)-7-metil-5-azaspiror2, El procedimiento del ejemplo de referencia 25 se repitió usando (+)-5-bencil-7-(ter-butoxicarbonilamino)-7-metil-5-azaspiro[2.4]heptan-4-ona (950 mg, 2.88 mmoles) para obtener 7-amino-5-bencil-7-metil-5-azaspiro[2.4]heptano crudo como un aceite transparente incoloro. ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.37-0.45 (2H, m), 0.56-0.66 (2H, m), 0.96 (3H, s), 2.48 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 2.55 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 2.74 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.59 (2H, s), 7.21-7.37 (5H, m). EM (ESI) m/z: 217 (M+H)+. Usando 7-amino-5-bencil-7-metil-5-azaspiro[2.4]heptano crudo, el procedimiento del ejemplo de referencia 28 se repitió para obtener 629 mg (1.985 mmoles, 3 pasos, 69%) del compuesto objetivo como un sólido gomoso transparente incoloro. ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.40-0.45 (1 H, m), 0.50-0.55 (1H, m), 0.63-0.69 (1 H, m), 0.80-0.85 (1 H, m), 1.20 (3H, s), 1.43 (9H, s), 2.44 (1H, d, J = 8.8 Hz), 2.59 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 2.83 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 3.33 (1 H, m), 3.57 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 3.68 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 4.75 (1 H, brs), 7.20- 7.37 (5H, m). EM (ESI) m/z: 317 (M+H)+. [a]D25 1 = +76.2° (c = 0.290, cloroformo) EJEMPLO DE REFERENCIA 27 -)-7-(ter-Butoxicarbonilamino)-7-metil-5-azaspiro[2.4]heptat A una solución de (-)-5-bencil-7-(ter-butoxicarbonilamino)-7-metil-5-azaspiro[2.4]heptano (581 mg, 1.836 mmoles) en metanol (40 ml) se añadió catalizador 10% de paladio-carbón (M; contenido de agua, aproximadamente 50%; 349 mg), y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas en atmósfera de hidrógeno. Después de la remoción del catalizador por filtración, el solvente se removió por destilación bajo presión reducida para obtener 434 mg (cuantitativo) del compuesto objetivo crudo como un sólido gomoso transparente incoloro. ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.38-0.43 (1 H, m), 0.55-0.60 (2H, m), 0.74-0.80 (1H, m), 1.08 (3H, s), 1.44 (9H, s), 2.75 (1 H, d, J = 12.0 Hz), 2.77 (1 H, d, J = 11.5 Hz), 3.13 (1 H, d, J = 11.5 Hz), 3.75 (1 H, brd, J = 12.0 Hz), 4.44 (1H, brs). EM (ESI) m/z: 227 (M+H)+. [a]D25 1 = -63.5° (c = 0.277, cloroformo) EJEMPLO DE REFERENCIA 28 (+)-7-(ter-Butoxicarbonilamino)-7-metil-5-azaspirof2.41heptapo A una solución de (+)-5-bencíl-7-(ter-butoxicarbonilamino)-7-metil-5-azaspíro[2.4]heptano (627 mg, 1.981 mmoles) en metanol (40 ml) se añadió catalizador 10% de paladio-carbón (M; contenido de agua, aproximadamente 50%; 376 mg), y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas en atmósfera de hidrógeno. Después de la remoción del catalizador, el solvente se removió por destilación bajo presión reducida para obtener 452 mg (cuantitativo) del compuesto objetivo crudo como un sólido gomoso transparente incoloro.

-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.38-0.43 (1 H, m), 0.55-0.60 (2H, m), 0.74-0.80 (1 H, m), 1.08 (3H, s), 1.44 (9H, s), 2.75 (1 H, d, J = 12.0 Hz), 2.77 (1 H, d, J = 11.5 Hz), 3.13 (1 H, d, J = 11.5 Hz), 3.75 (1 H, brd, J = 12.0 Hz), 4.44 (1 H, brs). EM (ESI) m/z: 227 (M+H)+. [a]D25 1 = +59.5° (c = 0.185, cloroformo) EJEMPLO DE REFERENCIA 29 Acido 7-r7-(ter-Butoxicarbon»lamino)-7-metil-5-azaspirof2.41heptan fluoro-1-f(1R.2S)-2-fluorocicioprop¡n-8-metoxi-1,4-dihidro-4 3-carboxílico El (-)-7-(ter-butoxicarbonilamino)-7-metil-5-azaspiro[2.4]heptano crudo producido en el ejemplo de referencia 27 (434 mg, 1.836 mmoles), complejo de ácido 6,7-difluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico-difluoroboro (663 mg, 1.836 mmoles), y trietilamina (0.768 ml, 5.510 mmoles) se disolvieron en sulfóxido de dimetilo (5 ml), y la mezcla se agitó en un baño de aceite a 40°C durante 14 horas. A la mezcla de reacción se añadieron una solución mixta (50 ml) de etanol y agua (etanol:agua, 4:1) y trietilamina (5 ml), y la mezcla se calentó bajo reflujo en un baño de aceite a 100°C durante 2 horas. La mezcla de reacción después se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en acetato de etilo (200 ml), y se lavó con solución acuosa al 10% de ácido citrico (50 ml), agua (50 ml x 2), y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y el solvente se removió por destilación bajo presión reducida para obtener 870 mg (1.676 mmoles, 91%) del compuesto objetivo crudo como un sólido espumoso amarillo. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.55-0.60 (1 H, m), 0.68-0.73 (1H, m), 0.74-0.80 (1 H, m), 0.92-0.97 (1 H, m), 1.22 (3H, s), 1.40 (9H, s), 1.43-1.59 (2H, m), 3.13 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 3.60 (3H, s), 3.75 (1 H, dd, J = 11.0, 3.7 Hz), 3.85 (1 H, dt, J = 10.2, 4.5 Hz), 4.18 (1 H, d, J = 10.0 Hz), 4.47 (1 H, m), 4.62 (1 H, s), 4.79-4.99 (1 H, dm), 7.83 (1 H, d, J = 13.7 Hz), 8.68 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 14.88 (0.7H, brs). EM (ESI) m/z: 520 (M+H)+. [a]D25 1 = -128.5° (c = 1.240, cloroformo) EJEMPLO DE REFERENCIA 30 Acido 7-r7-(ter-Butoxicarbonilamino)-7-metil-5-azaspirof2.4]hepta? fluoro-1-rf1R.2S)-2-fluorociclopropin-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxoq 3- carboxílico El procedimiento del ejemplo de referencia 29 se repitió usando el (+)-7-(ter-butoxicarbonilamino)-7-metil-5-azaspiro[2.4]heptano crudo producido en el ejemplo de referencia 28 (452 mg, 1.981 mmoles) y complejo de ácido 6,7-difluoro-1 -[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico-difluoroboro (715 mg, 1.981 mmoles) para obtener 1.00 g (1.925 mmoles, 97%) del compuesto objetivo crudo como un sólido espumoso amarillo. ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.55-0.60 (1 H, m), 0.68-0.80 (2H, m), 0.91-0.97 (1 H, m), 1.21 (3H, s), 1.40 (9H, s), 1.53-1.68 (2H, m), 3.04 (1H, d, J = 10.0 Hz), 3.61 (3H, s), 3.81 (1 H, dd, J = 10.7, 4.4 Hz), 3.87-3.93 (1H, m), 4.24 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 4.46 (1 H, m), 4.65-4.85 (2H, m), 7.83 (1 H, d, J = 13.4 Hz), 8.76 (1 H, s). EM (ESI) m/z: 520 (M+H)+. [a]D 25 1 _ = +133.2° (c = 2.230, cloroformo) EJEMPLO 9 Acido 7-(7-Amino-7-metil-5-azaspiror2.41heptan-5-il)-6-flu@ro-1 -ff 1 .2S?- fluorociclopropil]-8-metoxi-1,4-dihidro- -oxoquinolin-3°carbox?Bñeo El ácido 7-[7-(ter-butoxicarbonilamino)-7-metil-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-6-fluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1 ,4-dihídro-4-oxoquinolin-3-carboxílico producido en el ejemplo de referencia 29 (870 mg, 1.676 mmoles) se disolvió en ácido clorhídrico concentrado (10 ml) en un baño de hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y se lavó con cloroformo (20 ml x 5). Se añadió solución acuosa saturada de hidróxido de sodio a la capa acuosa en un baño de hielo para ajustar el pH a 12.0, y el pH se ajustó adicionalmente a 7.4 añadiendo ácido clorhídrico. La solución se extrajo con una solución mixta (cloroformo:metanol, 10:1) (200 ml x 2), y después, con una capa inferior de una solución mixta (200 ml) (cloroformo:metanol:agua, 7:3:1). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron con sulfato de sodio anhidro, y el solvente se removió por destilación. El residuo se purificó por recristalización a partir de etanol, y los cristales se secaron bajo presión reducida para obtener 644 mg (1.535 mmoles, 92%) del compuesto del título como un polvo rosa pálido. pf: 195-200X. [a]D25 1 = +40.8° (c = 0.147, NaOH O.I N). ?-RMN (400 MHz, 0.1 N NaOD) d ppm: 0.49-0.56 (2H, m), 0.67-0.76 (2H, m), 1.12 (3H, s), 1.43-1.64 (2H, m), 3.56 (3H, s), 3.59-3.71 (4H, m), 3.99-4.04 (1 H, m), 4.80-5.03 (1 H, m), 7.65 (1 H, d, J = 13.9 Hz), 8.45 (1 H, s). Análisis elemental para C2?H23F2N3O40.75EtOH 0.5H2O: Calculado: C, 58.37; H, 6.20; F, 8.21 ; N, 9.08. Encontrado: C, 58.23; H, 5.99; F, 8.09; N, 9.02. EM (EI) m/z: 419 (M+). IR (ATR): 2964, 2843, 1726, 1612, 1572, 1537, 1452, 1439, 1387, 1360, 1346, 1311 , 1294, 1265, 1207 cm"1.

EJEMPLO 10 Acido 7-(7-Amino-7-metil-5-azaspiror2.41heptan-5-iiµ6-fluQiro°1 -U1 .2S -2- fluorociclopropin-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolin°3°carboxiBieo Se repitió el procedimiento del ejemplo 9 usando el ácido 7-[7- (ter-butoxicarbonilamino)-7-metil-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico producido en el ejemplo de referencia 30 (1000 mg, 1.925 mmoles) para obtener 649 mg (1 546 mmoles, 80%) del compuesto del título como un polvo rosa pálido pf 211-214X [a]D25 1 = +128 8° (c = 0 163, NaOH 0 1 N) ?-RMN (400 MHz, 0 1 N NaOD) d ppm 0 52 (2H, m), 0 73 (2H, m), 1 07 (3H, s), 1 42-1 64 (2H, m), 3 45 (1 H, d, J = 10 3 Hz), 3 52-3 56 (1 H, m), 3 55 (3H, s), 3 73 (1 H, dd, J = 10 0, 2 2 Hz), 3 85 (1 H, d, J = 9 0 Hz), 3 99-4 04 (1 H, m), 4 82-5 02 (1 H, m), 7 64 (1 H, d, J 14 4 Hz), 8 45 (1 H, s) Análisis elemental para C21H23F2N3O4 1 OEtOH 0 5H2O Calculado C, 58 22, H, 6 37, F, 8 01 , N, 8 86 Encontrado C, 58 02, H, 6 13, F, 8 05, N, 9 02 EM (EI) m/z 419 (M+) IR (ATR) 2970, 2848, 1726, 1614, 1577, 1537, 1452, 1439, 1389, 1360, 1354, 1317, 1296, 1265, 1215, 1203 cm"1 EJEMPLO 11 Clorhidrato de ácido 7-(7-Amino-7-metil-5-azaspirof2.41heptan-5-5B])-S- fluoro-1 -f(1 Rl2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1 ,4-dihidro-4-oxoquDP?Bi?p)- 3-carboxilico Acido 7-[7-am?no-7-met?l-5-azasp?ro[2 4]heptan-5-?l]-6-fluoro-1- [(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico en cuya configuración del grupo amino en el sustituyente en la posición 7 es la misma que la producida en el ejemplo 9 (18.07 g, 39.4 mmoles) se suspendió en metanol (54 ml), y se añadió ácido clorhídrico 1 N (43.4 ml, 43.4 mmoles) a la suspensión a temperatura ambiente. Después, se añadió alcohol isopropílico (180 ml) y la mezcla se agitó en un baño de agua a 50°C durante algún tiempo hasta que el material gomoso precipitado uniformemente se volvió a cristal. Después de dejar reposar a temperatura ambiente durante 1 hora, los cristales se recogieron por filtración, y se lavaron con una pequeña cantidad de alcohol isopropílico (dos veces). Los cristales después se secaron bajo presión reducida para obtener el compuesto del título 12.91 g (27.2 mmoles, 69%) como un polvo amarillo, pf: 226-228°C. [a]D25 1 = +41.1° (C = 0.347, NaOH 0.1 N). ?-RMN (400 MHz, 0.1 N NaOD) d ppm: 0.49-0.56 (2H, m), 0.67- 0.76 (2H, m), 1.12 (3H, s), 1.43-1.64 (2H, m), 3.56 (3H, s), 3.59-3.71 (4H, m), 3.99-4.04 (1 H, m), 4.80-5.03 (1 H, m), 7.65 (1 H, d, J = 13.9 Hz), 8.45 (1 H, s). Análisis elemental para C2 H23F2N304 1 HCI 1 H20: Calculado: C, 53.22; H, 5.53; F, 8.02; N, 8.87; Cl, 7.48. Encontrado: C, 53.01 ; H, 5.52; F, 7.90; N, 8.71 ; Cl, 7.53.

EJEMPLO 12 Clorhidrato de ácido 7-(7-Amino-7-metil-5-azaspirof2.4|heptan-§-5DD-6-fluoro-1 -f(1 R,2S)-2-fluorociclopropil1-8-metoxi-1 ,4-dihidro-4-oxoqyg[p?@Bin- 3-carboxílico Acido 7-[7-(ter-Butoxicarbonilamino)-7-metil-5-azaspíro[2.4] heptan-5-il]-6-fluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluorocíclopropil]-8-metox¡-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico en cuya configuración del grupo ter-butoxicarbonilamino en el sustituyente en la posición 7 es la misma que la producida en el ejemplo 9 (267.2 g) se suspendió en alcohol isopropílico (1.6 L), y se añadió ácido clorhídrico 6N (405 ml, 2.43 moles) a la suspensión mientras la suspensión se agitó en un baño de aceite a 55°C. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3.5 horas, y después de dejar enfriar a temperatura ambiente, se añadió alcohol isopropílico (2.4 I). El recipiente de reacción se enfrió en un baño de agua a 5°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 13 horas. Los cristales precipitados se recogieron por filtración, y después de secado con aire durante varias horas, los cristales se secaron bajo presión reducida a 40°C para obtener 223.3 g (471 mmoles, 92%) del compuesto objetivo como un polvo amarillo.

EJEMPLO DE REFERENCIA 31 3-Metil-5-oxo-1 -F(R)-1 -feniletillpirrolidin-3-il-carboxilat@ de me M isómero A isómero B A una solución de (3R)-5-oxo-1-[(R)-1-feniletil]pirrolidin-3-il-carboxilato de metilo (49.5 g, 200 mmoles) y yoduro de metilo (37.4 ml, 600 mmoles) en dimetilformamida (1 I), se añadió gradualmente hidruro de sodio (en aceite; contenido, 55%; 11.35 g: 260 mmoles) durante 5 minutos a temperatura ambiente. Después de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, yoduro de metilo (24.9 ml, 400 mmoles) e hidruro de sodio (en aceite; contenido, 55%; 6.11 g; 140 mmoles) se añadieron adicionalmente, y la mezcla se agitó durante otras 4 horas. La mezcla de reacción se añadió a ácido clorhídrico 0.5N (1 I) en un baño de hielo, y se extrajo con acetato de etilo (2 1 + 1 I). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua (1 I x 2) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (1 I), y se secaron con sulfato de sodio anhidro. Después de la remoción del agente desecante por filtración, el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El producto crudo así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 80:20 ? 67:33 ? 50:50 ? 33:67) para obtener estereoisómeros en la posición 3 del compuesto del título (estereoisómero A: 19.86 g (76.0 mmoles, 38%) como un aceite amarillo pálido, estereoisómero B: 20.22 g (77.4 mmoles, 39%) como un sólido amarillo pálido, y una mezcla de estereoisómeros A y B: 9.69 g (37.1 mmoles, 19%) como un aceite amarillo pálido. Estereoisómero A: -RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.21 (3H, s), 1.52 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.31 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.73 (1 H, d, J = 10.0 Hz), 2.95 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.69 (1 H, d, J = 10.0 Hz), 3.72 (3H, s), 5.51 (1 H, q, J = 7.2 Hz), 7.26-7.37 (5H, m). EM (ESI) m/z: 262 (M+H)+. [a]D25 1 = +90.1° (c = 0.350, cloroformo) Estereoisómero B: ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.39 (3H, s), 1.52 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.33 (1 H, d, J = 16.9 Hz), 2.93 (1 H, d, J = 16.8 Hz), 3.09 (1 H, d, J = 10.0 Hz), 3.30 (1 H, d, J = 10.3 Hz), 3.61 (3H, s), 5.51 (1 H, q, J = 6.8 Hz), 7.25-7.36 (5H, m). EM (ESI) m/z: 262 (M+H)+. [a]D25 1 = +120.8° (c = 0.190, cloroformo) EJEMPLO DE REFERENCIA 32 4-Etil-3-metil-5-oxo-1 -f(R)-1 -feniletippirrolidin-3-iB-carboxiiato de ppi® isómero A isómero B A una solución del 3-metil-5-oxo-1-[(R)-1-feniletil]pirrolidin-3-il-carboxílato de metilo (estereoisómero A) producido en el ejemplo de referencia 31 (19.86 g, 76.0 mmoles) y triamida hexametilfosfórica (30 ml) en tetrahidrofurano (300 ml), se añadió gradualmente una solución de díisopropílamida de litio en heptano, tetrahidrofurano, y etilbenceno (1.8M, 63.3 ml, 113.9 mmoles) durante 15 minutos a -78°C. Después de agitar la mezcla a -78°C durante 30 minutos, yoduro de etilo (12.2 ml, 152.0 mmoles) se añadió gota a gota a la misma temperatura durante 10 minutos. Después de agitarse a -78°C durante 1 hora, la mezcla se extinguió añadiendo solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 ml). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (300 ml), y la capa orgánica se lavó con agua (200 ml x 2) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (200 ml). Después de secar con sulfato de sodio anhidro, el agente desecante se removió por filtración, y el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 90:10 ? 85:15 ? 80:20) para obtener 10.63 g del compuesto del título (una mezcla de estereoisómeros de posición 4, 36.7 mmoles, 48%) como un aceite amarillo pálido. -RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.01-1.07 (3.6H, m), 1.22 (2.4H, s), 1.45-1.56 (3.8H, m), 1.64-1.75 (1H, m), 1.80-1.85 (0.2H, m), 2.24 (0.8H, t, J = 6.7 Hz), 2.61-2.65 (1 H, m), 2.81 (0.2H, t, J = 7.2 Hz), 3.55 (0.2H, d, J = 9.5 Hz), 3.62 (0.8H, d, J = 10.0 Hz), 3.699 (2.4H, s), 3.704 (0.6H, s), 5.50-5.56 (1 H, m), 7.26-7.36 (5H, m). EM (ESI) m/z: 290 (M+H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 33 Acido 4-etil-3-metil-5-oxo-1 -U R)-1 -feniletillpirrolidin-3-SB-earbox? isómero A isómero B A una solución del 4-etil-3-metil-5-oxo-1-[(R)-1-feniletil]pirrolídin- 3-il-carboxilato de metilo (estereoisómero A) producido en el ejemplo de referencia 32 (10.63 g, 36.7 mmoles) en tetrahidrofurano (330 ml) y metanol (110 ml), solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (110 ml, 220 mmoles) se añadió a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó en un baño de aceite a 60°C durante 5.5 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y después de la adición de ácido clorhídrico concentrado al concentrado, en un baño de hielo para acidificación, la mezcla se extrajo con cloroformo (300 ml + 2 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron, y se secaron con sulfato de sodio anhidro. Después de la remoción del agente desecante por filtración, el solvente se removió por destilación bajo presión reducida para obtener 11.46 g (cuantitativo) del compuesto del título crudo como un sólido café pálido. El producto crudo se usó en la reacción subsecuente sin purificación adicional. ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.03-1.08 (3.6H, m), 1.25 (2.4H, s), 1.50-1.54 (3.2H, m), 1.59-1.70 (0.8H, m), 1.73-1.87 (1 H, m), 2.30 (0.8H, t, J = 6.6 Hz), 2.63 (0.8H, d, J = 10.3 Hz), 2.67 (0.2H, d, J = 9.8 Hz), 2.86 (0.2H, t, J = 7.2 Hz), 3.60 (0.2H, d, J = 9.8 Hz), 3.69 (0.8H, d, J = 10.3 Hz), 5.48-5.56 (1 H, m), 7.26-7.36 (5H, m). EM (ESI) m/z: 276 (M+H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 34 (3R*.4S*)-3-Amino-4-etil-3-metii-5-oxo-1-r(Ri-1 eniíetiÍ|pBrroíidi a |3R*,4R*)-3-amino-4-etil-3-metil-5-oxo-1-r(R)°1-feniletinpirro8idBipa isómero AA isómero AB isómero A A una solución del ácido 4-etil-3-metil-5-oxo-1-[(R)-1-feniletil]pirrolidin-3-íl-carboxílico crudo (estereoisómero A) (11.46 g) producido en el ejemplo de referencia 33 y trietilamina (10.24 ml, 73.4 mmoles) en tolueno (150 ml), difenilfosforilazída (10.29 ml, 47.7 mmoles) se añadió a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, y en un baño de aceite a 90°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó añadiendo acetato de etilo (500 ml), y la solución se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (200 ml), agua (200 ml), y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (200 ml) en este orden. La capa orgánica resultante se secó con sulfato de sodio anhidro, y después de la remoción del agente desecante por filtración, el solvente se removió por destilación bajo presión reducida para obtener el producto crudo en la forma de un isocianato. El producto crudo en la forma de un isocianato se disolvió en 1 ,4-dioxano (80 ml), y después de la adición de ácido clorhídrico 6N (80 ml), la mezcla se agitó en un baño de aceite a 60°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el concentrado se destiló azeotrópicamente con etanol. Se añadió agua (100 ml) al residuo, y después de agitación en un baño de hielo, se añadió solución acuosa saturada de hidróxido de sodio para alcalización. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (600 ml + 100 ml), y las capas orgánicas se combinaron. Después de secar con sulfato de sodio anhidro, el agente desecante se removió por filtración, y el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. La mezcla de isómero resultante se separó y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol:trietilamina, 100:0:1 ? 99:1 :1 ? 98:2:1) para obtener 7.00 g del estereoisómero AA de la configuración ((3R*,4S*) del compuesto del título, 28.4 mmoles, 2 pasos, 77%) como un sólido gomoso café pálido, y 1.41 g del estereoisómero AB de la configuración ((3R*,4R*) del compuesto del título, 5.72 mmoles, 2 pasos, 16%) como un sólido gomoso café pálido. Estereoisómero AA: ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.14 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.19 (3H, s), 1.43-1.55 (4H, m), 1.72-1.83 (1 H, m), 2.05 (1 H, t, J = 6.8 Hz), 2.77 (1 H, d, J = 10.0 Hz), 2.99 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 5.53 (1 H, q, J = 7.1 Hz), 7.24-7.35 (5H, m). EM (ESI) m/z: 247 (M+H)+. [a]D25 1 = +126.6° (c = 0.470, cloroformo) Estereoísómero AB: ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.93 (3H, s), 1.13 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.46-1.62 (4H, m), 1.65-1.74 (1 H, m), 2.11 (1 H, t, J = 7.1 Hz), 2.70 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.00 (1 H, d, J = 9.3 Hz), 5.52 (1 H, q, J = 7.1 Hz), 7.24-7.35 (5H, m). EM (ESI) m/z: 247 (M+H)+. [a]D25 1 = +132.5° (c = 0.260, cloroformo) EJEMPLO DE REFERENCIA 35 í3R*,4R*)-3-(ter-Butoxicarbonilamino)-4-etil-3-meti8 -KR)-H feniletillpirrolidina isómero AA isómero AA A una solución de (3R*,4S*)-3-amino-4-etil-3-metil-5-oxo-1 -[(R)-1-feniletil]pirrolidina (isómero AA, 4.16 g, 16.89 mmoles) en tetrahidrofurano (100 ml) producido en el ejemplo de referencia 34, se añadió gradualmente hidruro de aluminio-litio (1.282 g, 33.8 mmoles) durante 5 minutos en un baño de hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo, y después de la adición cuidadosa de agua (1.22 ml, 67.7 mmoles), solución acuosa al 15% de hidróxido de sodio (1.22 ml), y agua (3.66 ml) en este orden, la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El contenido insoluble se removió por filtración, y el residuo sobre el filtro se lavó con tetrahidrofurano (3 veces), y el filtrado y el tetrahidrofurano usados para el lavado se combinaron. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en diclorometano (70 ml). Se añadió dicarbonato de dí-ter-butilo (5.53 g, 25.3 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 25 horas. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y el residuo se purificó poi cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 90:10 ? 80:20 ? 67:33) para obtener 4.45 g (13.37 mmoles, 2 pasos, 79%) del compuesto del titulo como un aceite café pálido. H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.87 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.14-1.22 (1 H, m), 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.44 (9H, s), 1.45 (3H, s), 1.55-1.65 (1H, m), 1.74-1.82 (1 H, m), 2.36 (1 H, t, J = 8.8 Hz), 2.63 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 2.71 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 2.75 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 3.28 (1 H, q, J = 6.5 Hz), 4.73 (1H, brs), 7.19-7.33 (5H, m). EM (ESI) m/z: 333 (M+H)+. [a]D25 1 = +5.4° (c = 0.410, cloroformo) EJEMPLO DE REFERENCIA 38 (3R*l4R*)°1-Benciloxicarbonil-3-(ter-butoxicarbonilami?raol-4-et5B°3° metilpirrolidina isómero AA isómero AA A una solución de (3R*,4R*)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-etil-3-metil-1-[(R)-1-feniletil]pirrolidina (4.43 g, 13.33 mmoles) producido en el ejemplo de referencia 35 en diclorometano (40 ml), se añadió cloroformiato de bencilo (5.71 ml, 39.9 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 5 dias. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 90:10 ? 80:20 ? 67:33) para obtener 3.94 g (10.86 mmoles, 81 %) del compuesto del titulo como un sólido gomoso transparente incoloro. ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.94-1.00 (3H, m), 1.12-1.22 (1 H, m), 1.41-1.47 (12H, m), 1.59-1.69 (1 H, m), 1.82-1.95 (1 H, m), 3.12-3.26 (2H, m), 3.65-3.75 (1 H, m), 3.96 (0.3H, d, J = 11.5 Hz), 4.10 (0.7H, m), 4.43 (1 H, brs), 5.09-5.18 (2H, m), 7.27-7.38 (5H, m). EM (ESI) m/z: 307 (M-tBu)+. [a]D25 1 = -13.3° (c = 0.120, cloroformo) EJEMPLO 13 Acido 7-r(3R*.4R*]-3-amino-4-etil-3-metilpirrolidin°1 -in-6-fly@ro-1 -M E3.2S1- 2-fluorociclopropil1-8-metox?-1,4-dihidro-4-oxoquinolin°3-carbox?lliiso Usando un procedimiento similar al del ejemplo 1 , la (3R*,4R*)-1-benciloxicarbonil-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-etil-3-metilpirrolidina cruda (450 mg, 1.242 mmoles) producido en el ejemplo de referencia 36 se convirtió a (3R*,4R*)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-etil-3-metilpirrolidina (304 mg, cuantitativo), y 294 mg del producto se hizo reaccionar con complejo de ácido 6,7-dífluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1 ,4-díhidro-4-oxoqu¡nolin-3-carboxílico-difluoroboro (434 mg, 1.201 mmoles) para obtener 282 mg (0.662 mmoles, 55%) del compuesto del título como un polvo blanco. pf: 90-93X. [a]D25 1 = +220.2° (c = 0.113, NaOH 0.1 N). -RMN (400 MHz, 0.1 N NaOD) d ppm: 0.96 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.27-1.34 (4H, m), 1.56-1.72 (3H, m), 1.89-1.97 (1 H, m), 3.30 (1 H, d, J = 10.7 Hz), 3.56 (3H, s), 3.61-3.70 (2H, m), 3.78 (1 H, dd, J = 10.6, 2.8 Hz), 4.06 (1 H, dd, J = 13.1 , 6.0 Hz), 4.82-5.01 (1 H, m), 7.65 (1 H, d, J = 14.4 Hz), 8.48 (1 H, s). Análisis elemental para C2?H25F2N3O40.25H2O: Calculado: C, 59.22; H, 6.03; F, 8.92; N, 9.87. Encontrado: C, 59.09; H, 5.84; F, 8.79; N, 9.89. EM (FAB) m/z: 422 (M+H)+. IR (ATR): 2958, 2873, 1724, 1618, 1541, 1508, 1431, 1363, 1313, 1277, 1234 cm"1.

EJEMPLO DE REFERENCIA 37 (3R*,4R'>)^ -etil-3-metil-5-oxo-1-r(R)-1-feniletinpirrolidin-3-ñB-carboxi metilo y (3R*,4S*)-4-etil-3-metil-5-oxo-1 -KR) 1 -feniletillpirrolidin- carboxilato de metilo isómero BA isómero BB isómero B El procedimiento del ejemplo de referencia 32 se repitió usando el 3-metil-5-oxo-1-[(R)-1-feniletil]pirrolidin-3-il-carboxilato de metilo (estereoisómero B) producido en el ejemplo de referencia 31 (20.22 g, 77.4 mmoles) para obtener 2.27 g de estereoisómeros BA en la posición 4 del compuesto del título (configuración (3R*,4R*), 7.84 mmoles, 10%) como un aceite amarillo pálido y 7.40 g del estereoisómero BB (configuración (3R*,4S*) 25.6 mmoles, 33%) como un aceite amarillo pálido. Estereoisómero BA: ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.03 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.25 (3H, s), 1.39-1.55 (4H, m), 1.79-1.90 (1 H, m), 2.78 (1 H, dd, J = 8.0, 6.5 Hz), 2.95 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 3.17 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 3.64 (3H, s), 5.52 (1 H, q, J = 7.1 Hz), 7.25-7.35 (5H, m). EM (ESI) m/z: 290 (M+H)+. [a]D25 = +106.7° (c = 0.520, cloroformo) Estereoisómero BB: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.00 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.38-1.47 (4H, m), 1.51 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.63-1.70 (1 H, m), 2.26 (1 H, dd, J = 7.4, 6.4 Hz), 2.98 (1 H, d, J = 10.3 Hz), 3.29 (1 H, d, J = 10.3 Hz), 3.53 (3H, s), 5.52 (1H, q, J = 7.1 Hz), 7.25-7.35 (5H, m). EM (ESI) m/z: 290 (M+H)+. [a]D25 1 = +130.0° (c = 0.110, cloroformo) EJEMPLO DE REFERENCIA 38 Acido (3R*.4S*M-etil-3-metil-5-oxo-1 -Í(R)-1 -feniletillpirrolidin- carboxílico isómero BB isómero BB El procedimiento del ejemplo de referencia 33 se repitió usando el (3R*,4S*)-4-etil-3-metil-5-oxo-1 -[(R)-1 -feniletil]pirrolidin-3-il-carboxilato de metilo (estereoisómero BB, 2.04 g, 7.03 mmoles) producido en el ejemplo de referencia 37 para obtener 2.15 g (cuantitativo) del compuesto objetivo crudo como un sólido café pálido. El producto crudo así obtenido se usó en la reacción subsecuente sin purificación adicional. -RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.98 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.41 (3H, s), 1.50-1.73 (5H, m), 2.30 (1 H, dd, J = 7.6, 5.9 Hz), 2.96 (1 H, d, J = 10.1 Hz), 3.32 (1 H, d, J = 10.5 Hz), 5.51 (1 H, q, J = 7.0 Hz), 7.23-7.34 (5H, m).

EM (ESI) m/z: 276 (M+H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 39 (3R*.4S*)-3-Amino~4-etil-3-metil-5-oxo-1-r(R)-1-feniletillpirrolidirasi isómero BB isómero BB A una solución del ácido (3R*,4S*)-4-etil-3-metíl-5-oxo-1-[(R)-1-feniletil]pirrolidin-3-il-carboxílico crudo producido en el ejemplo de referencia 38 (estereoisómero BB, 2.15 g, 7.03 mmoles) y trietilamina (1.96 ml, 14.06 mmoles) en tolueno (30 ml), se añadió difenilfosforilazida (1.97 ml, 9.14 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y, en un baño de aceite a 90°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó añadiendo acetato de etilo (200 ml), y la solución se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 ml), agua (50 ml), y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 ml) en este orden. La capa orgánica resultante se secó con sulfato de sodio anhidro, y después de remover la solución desecante por filtración, el solvente se removió por destilación bajo presión reducida para obtener el producto crudo en la forma de un isocianato. El producto crudo asi obtenido en la forma de un isocianato se disolvió en 1 ,4-dioxano (16 ml), y se añadió ácido clorhídrico 6N (16 ml) a la solución, y la mezcla se agitó en un baño de aceite a 60°C durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el concentrado se destiló azeotrópicamente con etanol. Al residuo se añadió agua (30 ml), y se añadió solución acuosa saturada de hidróxido de sodio en un baño de hielo con agitación para alcalinización. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (150 ml + 2 x 50 ml), y las capas orgánicas se combinaron y se secaron con sulfato de sodio anhidro. Después de la remoción del agente desecante por filtración, el solvente se removió por destilación bajo presión reducida para obtener 1.79 g (cuantitativo) del compuesto objetivo crudo como un aceite café verduzco. El producto crudo asi obtenido se usó en la reacción subsecuente sin purificación adicional. ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.13 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.27 (3H, s), 1.46-1.58 (1 H, m), 1.49 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.68-1.80 (1 H, m), 2.10 (1H, t, J = 7.0 Hz), 2.68 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 3.13 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 5.51 (1 H, q, J = 7.2 Hz), 7.24-7.35 (5H, m). EM (ESI) m/z: 247 (M+H)+.

EJEMPLO DE REFERENC8A 40 (3R*,4R^-3-fter-Butoxicarbonilamino)-4-etil-3-metil-1 -\( R)-H • feniletil]pirrolidina isómero BB isómero BB El procedimiento del ejemplo de referencia 35 se repitió usando la (3R*,4S*)-3-amino-4-etil-3-metil-5-oxo-1-[(R)-1-feniletil]pirrolidina cruda producida en el ejemplo de referencia 39 (estereoisómero BB, 1.79 g, 7.03 mmoles) para obtener 2.03 g (6.11 mmoles, 5 pasos, 87%) del compuesto objetivo como un aceite rojo pálido. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.86 (3H, t, J = 8.1 Hz), 1.11- 1.21 (1 H, m), 1.31 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.42 (9H, s), 1.52 (3H, s), 1.55-1.65 (1H, m), 1.78-1.86 (1 H, m), 2.27 (1 H, t, J = 9.2 Hz), 2.55 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 2.81 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 2.92 (1 H, t, J = 8.7 Hz), 3.33 (1 H, q, J = 6.5 Hz), 4.70 (1 H, brs), 7.19-7.31 (5H, m). EM (ESI) m/z: 333 (M+H)+. [a]D25 1 = +30.3° (c = 0.405, cloroformo) EJEMPLO DE REFERENCIA 41 (3R*,4R*)-1-Benciloxicarbonil-3-(ter-butoxicarbonilamirio)- -etp metilpirrolidina isómero BB isómero BB El procedimiento del ejemplo de referencia 36 se repitió usando la (3R*,4R*)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-etil-3-metil-1-[(R)-1-feniletil]-pirrolidina cruda producido en el ejemplo de referencia 40 (estereoisómero BB, 2.03 g, 6.11 mmoles) para obtener 1.752 g (4.83 mmoles, 79%) del compuesto objetivo como un sólido gomoso rosa pálido. -RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.94-1.00 (3H, m), 1.12-1.22 (1H, m), 1.41-1.47 (12H, m), 1.59-1.69 (1 H, m), 1.82-1.95 (1 H, m), 3.12-3.26 (2H, m), 3.65-3.75 (1 H, m), 3.96 (0.3H, d, J = 11.5 Hz), 4.10 (0.7H, m), 4.43 (1H, brs), 5.09-5.18 (2H, m), 7.27-7.38 (5H, m). EM (ESI) m/z: 307 (M-tBu)+. [a]D25 1 = +10.5° (c = 0.260, cloroformo) EJEMPLO 14 Acido 7-r(3R*,4R*)-3-amino^4-etil-3-metilpirrolidin-1-im-6-fluoro-1 (1 R,2§ 2-fluorociclopropin-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-earbox?lD(£? isómero BB isómero BB Usando un procedimiento similar al del ejemplo 1 , la (3R*,4R*)-1-Benciloxicarbonil-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-etil-3-metilpirrolidina producida en el ejemplo de referencia 41 (439 mg, 1.211 mmoles) se convirtió a (3R*,4R*)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-etil-3-metilpirrolidina cruda (285 mg, cuantitativo), y 283 mg del producto se hicieron reaccionar con complejo de ácido 6,7-difluoro-1 -[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolín-3-carboxílico-difluoroboro (434 mg, 1.201 mmoles) para obtener 256 mg (0.565 mmoles, 47%) del compuesto del título como un polvo blanco. pf: 167-169°C. [a]D25 1 = -97.6° (c = 0.127, NaOH 0.1 N). ?-RMN (400 MHz, 0.1 N NaOD) d ppm: 0.96 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.25-1.44 (5H, m), 1.49-1.68 (2H, m), 1.94 (1 H, m), 3.37 (1 H, d, J = 10.5 Hz), 3.54-3.76 (6H, m), 3.97-4.02 (1 H, m), 5.02 (1 H, dm, J = 66.4 Hz), 7.65 (1 H, d, J = 14.6 Hz), 8.39 (1H, s). Análisis elemental para C21H25F2N3O40.5H2O 0.5EtOH: Calculado: C, 58.27; H, 6.45; F, 8.38; N, 9.27. Encontrado: C, 58.31 ; H, 6.46; F, 8.23; N, 9.08. EM (FAB) m/z: 422 (M+H)+. IR (ATR): 2967, 2939, 2883, 2831 , 1728, 1612, 1577, 1537, 1493, 1456, 1439, 1389, 1358, 1302, 1284, 1261 cm"1.

EJEMPLO DE REFERENCIA 42 2-Oxo-1-r(1R)-1-fen¡let¡ppirrolidin-4-carboxiíato de ter-butilo u u A una suspensión de ácido 2-oxo-1-[(1 R)-1-feniletíl]pirrolidin-4-carboxílico (1165 g, 4.994 moles) en diclorometano (10 I) se añadió O-ter-butil-N,N'-diísopropilurea (3020 g, 15.00 moles) a temperatura ambiente con agitación, y el sistema de reacción se enfrió añadiendo hielo-agua al baño externo cuando se incrementó la temperatura interna y se notó el inicio del reflujo. Cuando la temperatura disminuyó a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora después de remover el baño de hielo, y durante 3 horas mediante calentamiento a 40°C. Después de agitar la mezcla de reacción en un baño de hielo durante 1 hora, el contenido insoluble se separó por filtración, y el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice, 4 kg; solución de elución, hexano:acetato de etilo, 3:1 ) para obtener 925.2 g (64%) de una mezcla de isómeros en la posición 4 como un un jarabe amarillo pálido. Aunque la separación de los isómeros fue fácil, los isómeros se usaron sin separación ya que el paso subsecuente implicaba racemización. El espectro de 1 H-RMN de la muestra auténtica de los isómeros se muestra a continuación. Isómero de polaridad baja: -RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.45 (9H, s), 1.54 (3H, d, J = 7.08), 2.59-2.74 (2H, m), 2.95-3.03 (1 H, m), 3.14 (1 H, dd, J = 9.77, 8.79 Hz), 3.49 (1 H, dd, J = 9.77, 6.35 Hz), 7.26-7.36 (5H, m). Isómero de polaridad alta: ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.36 (9H, s), 1.53 (3H, d, J = 7.32), 2.59-2.75 (2H, m), 3.02-3.11 (1 H, m), 3.16 (1 H, dd, J = 10.01 , 5.62 Hz), 3.51 (1 H, dd, J = 10.01 , 8.54 Hz), 7.24-7.36 (5H, m).

EJEMPLO DE REFERENCIA 43 f3S)-3-Metil-5-oxo-1-r(1R)-1°feniletinpirrolidin°3-carboxilato e ter- A una solución de 2-oxo-1-[(1 R)-1-feniletil]pirrolídin-4-carboxilato de ter-butilo (30.05 g, 0.104 moles) en N,N'-dimetilformamida (210 ml), se añadió yodometano 26.0 ml (59.28 g, 0.418 moles), y después hidruro de sodio (55%, en aceite, 11.35 g, 0.260 moles) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno mientras se agitaba la mezcla. Cuando la temperatura interna se incrementó a aproximadamente 50°C, la mezcla de reacción se enfrió a 30°C añadiendo hielo-agua al baño externo. Después de cambiar el baño a un baño de agua a una temperatura externa de 17°C, la mezcla se agitó durante 23 horas. La mezcla de reacción se vació en solución acuosa fría de ácido cítrico (1 I de 10% de ácido cítrico y 500 g de helo), y después de agitar la mezcla durante 30 minutos, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (800 ml, 500 ml). Las capas orgánicas se combinaron, y se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar con sulfato de sodio anhidro, la mezcla se sometió a filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El concentrado se purificó por cromatografía instantánea en columna de gel de sílice (la elución se empezó a hexano:acetato de etilo de 5:1 , y después de la elución del isómero de polaridad baja, hexano:acetato de etilo se cambió a 4:1) para obtener 10.63 g (33.7%) de isómero de polaridad alta del compuesto del título como un sólido blanco. También se obtuvieron 14.91 g (47.3%) de isómero de polaridad baja de (4R)-4-metil-2-oxo-1-[(1 R)-1-feniletil]pirrolidin-4-carboxilato de ter-butilo. -RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.34 (12H, s), 1.52 (3H, d, J = 7.10 Hz), 2.27 (1 H, d, J = 17.0 Hz), 2.93 (1 H, d, J = 17.0 Hz), 3.05 (1 H, d, J = 10.1 Hz), 3.32 (1 H, d, J = 10.1 Hz), 5.50 (1 H, q, J = 7.1 Hz), 7.23-7.38 (5H, m).

EJEMPLO DE REFERENCIA 44 (3R)-4-Hidroxi-3-metil-5-oxo-1 -M1 R)-1 -feniletinpirrolidin-3°carboxEBato de ter-butilo A una solución de (3S)-3-metil-5-oxo-1-[(1 R)-1-feniletil]p¡rrolidin-3-carboxilato de ter-butilo (10.0 g, 33.0 mmoles) y fosfito de trietilo (6.78 ml, 39.6 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (165 ml), bistrimetilsililamida de litio (46.1 ml, 46.1 mmoles, solución 1.0M en tetrahidrofurano) se añadió a -5°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Después de hacer burbujear oxígeno gaseoso en la mezcla de reacción durante 2 horas, solución acuosa saturada de cloruro de amonio (150 ml) se añadió a la mezcla en un baño de hielo, y la mezcla se concentró bajo presión reducida. Se añadió agua (100 ml) al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 2). La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (200 ml), y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de la remoción del solvente por destilación bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1 :1 ? 1 :4) para obtener 9.61 g (91.3%) del compuesto del título como una sustancia oleosa amarilla pálida. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.24-1.54 (15H, m), 2.64-4.54 (3H, m), 5.44-5.51 (1 H, m), 7.26-7.37 (5H, m). EM (FAB+) m/z: 320 (M+H)+. HRMS (FAB+) m/z: calculado para C?8H26NO4: 320.1862; encontrado: 320.1853. IR (ATR)v: 3363, 2978, 2935, 2360, 1716, 1684, 1489, 1456, 1369, 1304, 1269, 1230, 1167 cm"1.

EJEMPLO DE REFERENCIA 45 (3R)-4-Hidroxi-3-metil-1 -f(1 RM -feniletill pirro j¡din- t-cart xiiato d® ter° butilo A una solución de (3R)-4-hidroxí-3-metil-5-oxo-1-[(1 R)-1-feniletil]pirrolidin-3-carboxilato de ter-butilo (9.35 g, 29.3 mmoles) en tetrahidrofurano (150 ml), una solución de borano en tetrahidrofurano (82.6 ml, 96.6 mmoles, solución 1.17M en tetrahidrofurano) se añadió en un baño de hielo, y la mezcla se agitó temperatura ambiente durante 14 horas. Se añadieron agua (20 ml), etanol (80 ml), y trietilamina (20 ml) a la mezcla de reacción en un baño de hielo, y la mezcla se calentó bajo reflujo en un baño de aceite a 88°C durante 2 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción bajo presión reducida, se añadió agua (200 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 2). La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (200 ml), y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1 ? 1 :2) para obtener 4.75 g (53.1%) del compuesto del título como una sustancia oleosa incolora. ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.25 (3H, s), 1.32 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 1.92 (1 H, d, J = 6.6 Hz), 2.39 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 2.69 (1 H, dd, J = 9.8, 3.9 Hz), 2.75-2.82 (1 H, m), 2.92 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 3.31 (1 H, q, J = 6.6 Hz), 4.38-4.45 (1 H, m), 7.20-7.30 (5H, m). EM (FAB+) m/z: 306 (M+H)+. HRMS (FAB+) m/z: calculado para C18H28N03: 306.2069; encontrado: 306.2064. IR (ATR)v: 3450, 2976, 2931 , 2785, 2359, 1790, 1720, 1603, 1493, 1477, 1454, 1367, 1281 , 1255, 1211 cm"1.

EJEMPLO DE REFERENCIA 46 (3R)-1-Benciloxicarbonil-4-hidroxi-3-metilpirrolidin-3°carboxilato de tte ir- butilo A una solución de (3R)-4-hidroxí-3-metíl-1-[(1 R)-1- feniletil]pirrolidin-3-carboxilato de ter-butilo (2.00 g, 6.55 mmoles) en etanol (10 ml), se añadió ácido clorhídrico 1 N (6.88 ml, 6.88 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Después de concentrar la mezcla de reacción bajo presión reducida y disolver el residuo en etanol (50 ml), se añadió catalizador 10% de paladio-carbón (200 mg) y la suspensión se agitó en un baño de aceite a 50°C durante 14 horas en atmósfera de hidrógeno. Después de filtrar la mezcla de reacción, el filtrado se concentró, y el éter dietílico (30 ml) y bicarbonato de sodio saturado (30 ml) se añadieron al residuo, y cloruro de bencíloxicarbonilo (982 µl, 6.88 mmoles) se añadió en un baño de hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (20 ml), y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1 ? 1 :2) para obtener 2.00 g (91.1 %) del compuesto del titulo como una sustancia oleosa incolora. ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.30 (3H, s), 1.44 (9H, s), 2.10 (1 H, dd, J = 30.9, 3.8 Hz), 3.26-3.45 (2H, m), 3.68-3.79 (2H, m), 4.45-4.51 (1 H, m), 5.13 (2H, s), 7.28-7.38 (5H, m). EM (FAB+) m/z: 336 (M+H)+. HRMS (FAB+) m/z: calculado para C18H26N05: 336.1811 ; encontrado: 336.1789. IR (ATR)v: 3421 , 2978, 2941 , 2885, 2364, 1788, 1707, 1687, 1498, 1456, 1423, 1367, 1319, 1257, 1213, 1161 cm" EJEMPLO DE REFERENCIA (R)-1 -Benciloxicarbonil-3-metil-4-oxopirrolidin-3-carboxilato de teír- oX A una solución de cloruro de oxalilo (1.01 ml, 11.7 mmoles) en diclorometano (40 ml), una solución de sulfóxido de dimetilo (1.11 ml, 15.6 mmoles) en diclorometano (5 ml) se añadió a -78°C, y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Después de la adición de una solución de (R)-1-benciloxicarbonil-4-hidroxi-3-metilpirrolidin-3-carboxilato de ter-butilo (1.97 g, 5.87 mmoles) en diclorometano (15 ml) y agitación de la mezcla durante 1 hora, se añadió trietilamina (5.98 ml, 42.9 mmoles) y la mezcla se agitó — 78°C durante 30 minutos y, en un baño de hielo durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadieron solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml) y agua (100 ml), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 2). La capa orgánica se lavó con agua (100 ml) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml), y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo = 10:1 ? 3:2) para obtener 1.68 g (85.8%) del compuesto del titulo como una sustancia oleosa incolora. -RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.34 (3H, d, J = 4.9 Hz), 1.38 (9H, s), 3.46 (1 H, d, J = 12.0 Hz), 3.81 (1 H, d, J = 19.0 Hz), 4.10-4.19 (1 H, m), 4.35 (1 H, dd, J = 5.9, 12.0 Hz), 5.19 (2H, s), 7.30-7.40 (5H, m). EM (FAB+) m/z: 334 (M+H)+. HRMS (FAB+) m/z: calculado para C18H24N05: 334.1654; encontrado: 334.1643. IR (ATR)v: 2981 , 2941 , 2889, 1768, 1711 , 1498, 1454, 1421 , 1369, 1290, 1269, 1196, 1134 cm"1.

EJEMPLO DE REFERENCIA 48 (S)-1-Benciloxicarbonil-3-met¡l-4-metilenpirrolidin-3-carb©xilato d© ft©?r- butilo A una solución de bromuro de metiltrífenilfosfonio (2.02 g, 5.65 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml), n-butillitio (3.11 ml, 4.78 mmoles, solución 1.54M en hexano) se añadió a -78°C y la mezcla se agitó durante 20 minutos. A la misma temperatura, una solución de (R)-1-benciloxicarbonil-3-metil-4-oxopirrolidin-3-carboxilato de ter-butilo (1.45 g, 4.35 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (15 ml) se añadió, y después de incrementar gradualmente la temperatura, la mezcla se agitó a 55°C durante 3 horas. A la mezcla de reacción se añadió solución acuosa al 10% de ácido cítrico (30 ml) en un baño de hielo, y la solución se concentró bajo presión reducida. Se añadió agua (100 ml) al concentrado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 ml) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 ml), y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida para obtener 710 mg (49.3%) del compuesto del título como una sustancia oleosa incolora. -RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.36 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, d, J = 2.0 Hz), 3.24 (1 H, dd, J = 13.7, 11.2 Hz), 4.05-4.16 (2H, m), 4.19-4.29 (1 H, m), 5.04-5.18 (4H, m), 7.29-7.38 (5H, m). EM (FAB+) m/z: 332 (M+H)+. HRMS (FAB+) m/z: calculado para C19H26NO4: 332.1862; encontrado: 332.1869. IR (ATR)v: 2976, 2935, 2873, 1705, 1498, 1450, 1417, 1362, 1308, 1275, 1257, 1213, 1159 cm"1.

EJEMPLO DE REFERENCIA Acido (S)-1-benciloxicarbonil-3-metil-4-metilenpirrolidira°3-carb?3 GD5co A una solución de (S)-1 -benciloxicarbonil-3-metil-4-metilenpirrolidin-3-carboxilato de ter-butilo (710 mg, 2.14 mmoles) en diclorometano (8 ml), se añadió ácido trifluoroacético (4 ml) en un baño de hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) se añadió a la mezcla de reacción, y la mezcla se lavó con éter dietílico (20 ml). Después de la adición de ácido clorhídrico 1 N a la capa acuosa, la mezcla se extrajo con cloroformo (100 ml x 2), y la capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida para obtener 590 mg (100%) del compuesto del título como una sustancia oleosa incolora. -RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.44 (3H, s), 3.23-3.36 (1 H, m), 4.11-4.30 (3H, m), 5.09-5.25 (4H, m), 7.27-7.39 (5H, m). EM (FAB+) m/z: 276 (M+H)+. HRMS (FAB+) m/z: calculado para C15H18N04: 276.1236, encontrado: 276.1222 IR (ATR)v: 3064, 3032, 2979, 2945, 2877, 2362, 1705, 1672, 1498, 1423, 1362, 1309, 1257, 1213, 1167, 1124 cm"1.

EJEMPLO DE REFERENCIA SQ {S)-1-Bencilox¡carbonil-3-(ter-butoxicarbonila ino])°3-metil- -- onetilenpirrolidina A una solución de ácido (S)-1-benciloxicarbonil-3-metil-4-metilenpírrolidin-3-carboxílico (590 mg, 2.14 mmoles) en tolueno (21 ml), se añadieron trietilamina (597 µl, 4.29 mmoles) y difenílfosforilazida (508 µl, 2.36 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla después se calentó bajo reflujo en un baño de aceite a 125°C durante 1 hora, y se concentró. El concentrado se disolvió en 1 ,4-dioxano (8 ml), y se añadió ácido clorhídrico 6N (4 ml). Después de agitación durante 1 hora, se añadió agua (20 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla se lavó con éter dietílico (50 ml). La capa acuosa se alcalinízó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y se extrajo con cloroformo (100 ml x 2). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (8 ml), y se añadió dicarbonato de di-ter-butilo (936 mg, 4.29 mmoles) en un baño de hielo. El solvente se agitó a 25°C durante 19 horas, y la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El concentrado se purificó por cromatografia en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 5:1 ? 3:1) para obtener 514 mg (69.2%) del compuesto del título como una sustancia oleosa incolora. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.42 (9H, s), 1.46 (3H, s), 3.56 (1H, t, J = 9.2 Hz), 3.85-3.98 (1 H, m), 4.13-4.26 (2H, m), 4.62-4.74 (1 H, m), 5.01-5.17 (4H, m), 7.27-7.38 (5H, m). EM (FAB+) m/z: 347 (M+H)+. HRMS (FAB+) m/z: calculado para C19H27N204: 347.1971 , encontrado: 347.1954 IR (ATR)v: 3334, 2976, 2931 , 2873, 1695, 1498, 1448, 1419, 1390, 1363, 1282, 1244, 1215, 1165 cm"1.

EJEMPLO DE REFERENCIA 51 (S)-3-(ter-Butoxicarbonilamino)-3-metil-4-metilenpñr[rol3dipg? Amoniaco gaseoso se hizo burbujear en una solución de (S)-1-benciloxicarbonil-3-(ter-butoxicarbonilamino)-3-metil-4-metilenpirrolidina (488 mg, 1.41 mmoles) en tetrahídrofurano (7 ml) a -78°C para producir una solución mixta de amoniaco líquido y tetrahidrofurano (20 ml), y se añadió sodio (162 mg, 7.04 mmoles). La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml) a -78°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 ml), y la solución se extrajo con cloroformo (200 ml x 2). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y el solvente se removió por destilación bajo presión reducida para obtener 218 mg (72.9%) del compuesto del título como cristales incoloros. [a]D25 1 = -74.09° (c = 1.04, CHCI3). ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.41-1.46 (12H, m), 2.90 (1 H, d, J = 11.7 Hz), 3.45 (1H, d, J = 14.2 Hz), 3.50-3.57 (1 H, m), 3.69 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.64 (1 H, brs), 5.01 (1 H, t, J = 2.2 Hz), 5.04 (1 H, t, J = 2.2 Hz). EM(FAB+)m/z:213(M+H)+. HRMS (FAB+) m/z: calculado para C-,-,H21N2O2: 213.1603; encontrado: 213.1600. IR (ATR)v: 3284, 3199, 2978, 2922, 2829, 1695, 1660, 1556, 1441, 1365, 1333, 1288, 1279, 1248, 1176 cm"1.

EJEMPL015 Acido 7-r(3S)-3-amino-3-metil-4-metilenpirrolidin-1 -in-ß-fluoro-H -fC3 R.2S)- 2-fluorociclopropin-8-metoxB-1,4-dihidro-4-oxoquinolin°3-carbox?BDC A una solución de (3S)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-3-metil-4-metilenpirrolidína (218 mg, 1.03 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (3.1 ml), se añadieron trietilamina (156 µl, 1.12 mmoles) y complejo de ácido 6,7-difluoro-1 -[(1 R,2S)-2-fluorocíclopropil]-8-metoxi-1 ,4-dihídro-4-oxoquinolin-3-carboxíl¡co-difluoroborano (337 mg, 934 µmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró, y al concentrado se añadieron una solución mixta de etanol y agua (etanokagua, 4:1) (25 ml) y trietílamina (5 ml), y la mezcla se calentó bajo reflujo en un baño de aceite a 90°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y se añadieron solución acuosa al 10% de ácido cítrico (50 ml) y agua (50 ml) al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). La capa orgánica se lavó con agua (50 ml) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El residuo se disolvió en ácido clorhídrico concentrado (10 ml) en un baño de hielo, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió agua (50 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla se lavó con cloroformo (50 ml x 2). En un baño de hielo, 10 moles/l de solución acuosa de hidróxido de sodio se añadió a la capa acuosa a pH 12.0, y el pH se ajustó a 7.4 añadiendo ácido clorhídrico concentrado. La solución se extrajo con cloroformo (100 ml x 2). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó por recristalízación a partir de etanol, y los cristales se secaron bajo presión reducida para obtener 224 mg (57.9%) del compuesto del título como cristales amarillo pálido. pf: 100-102°C. [a]D25 1 = 118.9° (c = 0.39, NaOH 0.1 N). ?-RMN (400 MHz, 0.1 N NaOD) d ppm: 1.40 (3H, s), 1.49-1.72 (2H, m), 3.51-3.67 (5H, m), 4.00-4.09 (1 H, m), 4.46-4.53 (1 H, m), 4.21 (1 H, d, J = 14.9 Hz), 4.97 (1 H, d, J = 64.5 Hz), 5.07 (1 H, s), 5.18 (1H, s), 7.71 (1 H, d, J = 14.4 Hz), 8.47 (1 H, d, J = 1.2 Hz). Análisis elemental para C20H21F2N3O40.5H2O: Calculado: C, 57.97; H, 5.35; F, 9.17; N, 10.14. Encontrado: C, 57.91 ; H, 5.42; F, 9.41 ; N, 10.15. EM (ESI) m/z: 406 (M+H)+. IR (ATR)v: 2839, 1724, 1614, 1577, 1541 , 1508, 1435, 1396, 1356, 1338, 1323, 1271 , 1188 cm"1.

EJEMPLO DE REFERENCIA 52 Acido (3S)-10-r7-(ter-butoxicarbonilamino)-7-m®til-S- azaspiror2.41heptano-5-ip°9-fluoro-2,3-dihidro-3-metiD-7-oxo- pirido[1 ,2,3-de][1 ,4] benzoxazin-6-carboxílíc@ (-)-7-(Ter-butoxicarbonilamino)-7-metil-5-azaspíro[2.4]heptano (391 mg, 1.73 mmoles), complejo de ácido (3S)-9,10-dífluoro-2,3-dihídro-3- metíl-7-oxo-7H-pirido[1.2.3-de][1 ,4]benzoxazin-6-carboxílico-difluoroborano (580 mg, 1.76 mmoles), y trietilamina (0.490 ml, 3.52 mmoles) se disolvieron en sulfóxido de dimetilo (5 ml), y la solución se agitó en un baño de aceite a 40°C durante 24 horas. A la mezcla de reacción se añadieron una solución mixta de etanol y agua (etanol:agua, 5:2) (7 ml) y trietilamina (2 ml), y la mezcla se calentó bajo reflujo en un baño de aceite a 100°C durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el concentrado se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con solución acuosa al 10% de ácido cítrico, agua, y solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano:metanol, 98:2) para obtener 761 mg (5.37 mmoles, 90%) del compuesto del título como un producto oleoso amarillo. ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.53-0.60 (1 H, m), 0.63-0.71 (1H, m), 0.71-0.79 (1 H, m), 0.87-0.96 (1 H, m), 1.21 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.61 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.32 (1 H, dd, J = 10.3, 2.2 Hz), 3.89 (1 H, dd, J = 11.0, 2.2 Hz), 4.15-4.69 (5H, m), 7.68 (1 H, d, J = 14.2 Hz), 8.54 (1 H, s). EM (ESI) m/z: 488 (M+H)+.

EJEMPLO 16 Acido (3S)-10-(7-Amino-7-metil-5-azaspiror2.41heptano-5°iB 9-flu?LT °2a3- dihidro-3-metil-7-oxo-7H-piridof 1 ,2,3°de][1 ,4] benzoxazin-S-carbox?p o Acido (3S)-10-[7-(ter-butoxicarbonilamino)-7-metil-5-azaspiro[2.4]heptano-5-il]-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1 ,2,3-de][1 ,4]benzoxazin-6-carboxílico (761 mg, 1.56 mmoles) se disolvió en ácido clorhídrico concentrado (6.5 ml) en un baño de hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 120 minutos. La mezcla de reacción se lavó con cloroformo, y solución acuosa saturada de hidróxido de sodio se añadió a la capa acuosa en un baño de hielo para un pH de 12.0. Después se añadió ácido clorhídrico para ajustar el pH a 7.4, y la solución se extrajo con la capa inferior de una solución mixta (cloroformo:metanol:agua, 7:3:1). Después de combinar las capas orgánicas, y secar con sulfato de sodio anhidro, el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. Se añadió cloroformo al residuo, y el contenido insoluble se removió por filtración. El filtrado se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cristalización a partir de etanol, y se secó bajo presión reducida para obtener 260 mg (0.68 mmoles, 43%) del compuesto del título como un polvo amarillo, pf: 268-270X. [a]D25 = -114° (c = 0.200, NaOH 0.1 N). ?-RMN (400 MHz, 0.1 N NaOD) d ppm: 0.52-0.58 (2H, m), 0.70-0.76 (2H, m), 1.08 (3H, s), 1.49 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.55-3.68 (2H, m), 3.73-3.85 (2H, m), 4.28 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 4.42-4.48 (1 H, m), 4.52-4.61 (1 H, m), 7.48 (1 H, d, J = 14.4 Hz), 8.29 (1 H, s). Análisis elemental para C20H22FN3O4: Calculado. C, 62.01 ; H, 5.72; F, 4.90; N, 10.85. Encontrado: C, 62.00; H, 5.65; F, 4.85; N, 10.69. EM (FAB) m/z: 388 (M+H)+. IR (ATR)v: 3365, 2979, 2877, 1619, 1572, 1519, 1444, 1413, 1398, 1376, 1359, 1338, 1328, 1307, 1280, 1108, 1081, 867 cm"1.

EJEMPLO DE REFERENCIA 53 (3S)-3-metil-5-oxo-1 -í(1 R)-1 -feniletinpirrolidin-3-carboxilato de ter (3R)-3-metil-5-oxo-1 -id RH -feniletillpirrolidin-3-carboxilato de te A una solución de 2-oxo-1-[(1 R)-1-feniletil]pirrolidin-4-carboxilato de ter-butilo (30.05 g, 0.104 moles) en N, N-dimetilformamida (210 ml), se añadieron yodometano (26.0 ml, 59.28 g, 0.418 moles), y después, hidruro de sodio (55%, en aceite, 11.35 g, 0.260 moles) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno mientras se agitaba la mezcla. Cuando la temperatura interna se incrementó a aproximadamente 50°C, la mezcla de reacción se enfrió a 30°C añadiendo hielo-agua al baño externo. Después de cambiar el baño a un baño de agua a una temperatura externa de 17°C, la mezcla se agitó durante 23 horas. La mezcla de reacción se vació en solución acuosa fria de ácido cítrico (1 I de ácido cítrico al 10% y 500 g de hielo), y después de agitar la mezcla durante 30 minutos, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (800 ml, 500 ml). Las capas orgánicas se combinaron, y se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar con sulfato de sodio anhidro, la mezcla se sometió a filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El concentrado se purificó por cromatografía instantánea en columna de gel de sílice (la elución empezó en hexano:acetato de etilo de 5:1 , y después de la elución del isómero de polaridad baja, hexano:acetato de etilo se cargó a 4:1) para obtener 10.63 g (33.7%) del isómero de polaridad alta de (3S)-3-metil-5-oxo-1-[(1 R)-1-feniletil]pirrolidin-3-carboxilato de ter-butilo como un sólido blanco. También se obtuvo 14.91 g (47.3%) del isómero de polaridad baja de (3R)-3-metil-5-oxo-1-[(1 R)-1-feniletil]pirrolídin-3-carboxilato de ter-butilo. Isómero de polaridad alta: ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.34 (9H, s), 1.52 (3H, d, J = 7.10 Hz), 2.27 (1H, d, J = 17.0 Hz), 2.93 (1 H, d, J = 17.0 Hz), 3.05 (1 H, d, J = 10.1 Hz), 3.32 (1 H, d, J = 10.1 Hz), 5.50 (1 H, q, J = 7.1 Hz), 7.23-7.38 (5H, m). Isómero de polaridad baja: ?-RMN (400 MHz, CDCI3)d ppm: 1.18 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.52 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.26 (1 H, d, J = 16.9 Hz), 2.63-2.69 (1 H, m), 2.91 (1 H, d, J = 16.9 Hz), 3.63 (1 H, d, J = 10.0 Hz), 5.51 (1 H, q, J = 7.1 Hz), 7.26-7.37 (5H, m).

EJEMPLO DE REFERENCIA 54 (3S)-4-hidroxi-3-metil-5-oxo°1 -f(1 R)-1 -feniletillpirrolidin-3-earboxilato die ter-butilo A una solución de (3R)-3-metil-5-oxo-1-[(1 R)-1-feniletil]pirrolidin-3-carboxílato de ter-butilo (9.90 g, 32.6 mmoles) y trietilfosfito (6.71 ml, 39.1 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (165 ml), bistrimetilsililamida de litio (45.7 ml, 45.7 mmoles, solución 1.0M en tetrahidrofurano) se añadió a -5°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Después de hacer burbujear oxígeno gaseoso en la mezcla de reacción durante 30 minutos, solución acuosa saturada de cloruro de amonio (150 ml) se añadió en un baño de hielo, y la mezcla se concentró bajo presión reducida. Se añadió agua (100 ml) al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 2). La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (200 ml), y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 1 :1 -» 1 :4) para obtener 7.73 g (74%) del compuesto del título como una sustancia oleosa amarilla pálida. -RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.24-1.56 (15H, m), 2.61 -2.73 (1 H, m), 3.43-3.57 (1 H, m), 4.02-4.15 (2H, m), 5.45-5.54 (1 H, m), 7.26-7.38 (5H, m).

EJEMPLO DE REFERENCIA 55 (3S)^4-hidroxi-3-metil-1-rí1R)-1-feniletinpirrolidira-3-carboxilato e tl@E-- butilo A una solución de (3S)-4-hidroxi-3-metil-5-oxo-1-[(1 R)-1-feniletíl]pirrolídin-3-carboxilato de ter-butilo (5.13 g, 16.1 mmoles) en tetrahídrofurano (100 ml), solución 1.17M de borano en tetrahidrofurano (45.3 ml, 53.1 mmoles) se añadió en un baño de hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción bajo presión reducida, se añadieron agua (10 ml), etanol (100 ml), y trietilamina (5 ml) al concentrado, y la mezcla se calentó bajo reflujo en un baño de aceite a 90°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y se añadió agua (200 ml) al concentrado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 2). La capa orgánica resultante se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (200 ml), y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 3:1 -> 1 :2) para obtener 1.50 g (31%) del compuesto del título como una sustancia oleosa incolora. ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.26 (3H, s), 1.33 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.42 (1 H, dd, J = 9.8, 3.9 Hz), 2.49 (1 H, d, J = 10.0 Hz), 2.94 (2H, dd, J = 10.0, 5.9 Hz), 3.30 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.45 (1H, br s), 7.20-7.30 (5H, m). EM (ESI) m/z: 306 (M+H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 58 (3S)-1 -Benciloxicarbonil-4-hidroxi-3-metilpirrolidin-3-earboxi8ato á® teír- butilo A una solución de (3S)-4-hidroxi-3-metil-1-[(1 R)-1-feniletíl]pirrolidín-3-carboxilato de ter-butilo (1.49 g, 4.88 mmoles) en etanol (30 ml), ácido clorhídrico 1 N (5.12 ml, 5.12 mmoles) se añadió a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Catalizador 10% de paladio-carbón (1.40 g) se añadió a la mezcla de reacción, y la suspensión se agitó en un baño de aceite a 40°C durante 2 horas en atmósfera de hidrógeno a presión normal. Después de filtrar la mezcla de reacción y concentrar el filtrado, tetrahidrofurano (20 ml), agua (20 ml), y bicarbonato de sodio (2.05 g, 24.4 mmoles) se añadieron al residuo, y cloruro de benciloxícarbonilo (836 µl, 5.86 mmoles) se añadió adicionalmente en un baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). La capa orgánica resultante se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (20 ml), y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 2:1 - 1 :2) para obtener 1.48 g (90%) del compuesto del título como una sustancia oleosa incolora. ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.30 (3H, s), 1.44 (9H, s), 2.10 (1H, dd, J = 30.9, 3.8 Hz), 3.26-3.45 (2H, m), 3.68-3.79 (2H, m), 4.45-4.51 (1 H, m), 5.13 (2H, s), 7.28-7.38 (5H, m). EM (ESI) m/z: 358 (M+Na)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 57 (3S)-1-Benciloxicarbonií-3-metil-4-oxopirrolidin°3°carboxilato de tei7- butilo A una solución de cloruro de oxalilo (736 µl, 8.58 mmoles) en diclorometano (30 ml), una solución de sulfóxido de dimetilo (811 µl, 11.4 mmoles) en diclorometano (5 ml) se añadió a -78°C, y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Una solución de (3S)-1-ter-butilbenciloxicarbonil-4-hidroxi-3-metilpirrolidin-3-carboxílato (1.44 g, 4.29 mmoles) en diclorometano (10 ml) se añadió, y la mezcla se agitó durante 1 hora. Después se añadió trietilamina (4.37 ml, 31.4 mmoles) y la mezcla se agitó a -78°C durante 30 minutos, y en un baño de hielo durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadieron solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml) y agua (100 ml), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 2). La capa orgánica se lavó con agua (100 ml) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml), y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida por cromatografia en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo, 10:1 -> 3:2) para obtener 1.37 g (96%) del compuesto del título como una sustancia oleosa incolora. ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.34 (3H, d, J = 4.9 Hz), 1.38 (9H, s), 3.46 (1 H, d, J = 12.0 Hz), 3.81 (1 H, d, J = 19.0 Hz), 4.10-4.19 (1 H, m), 4.35 (1 H, dd, J = 5.9, 12.0 Hz), 5.19 (2H, s), 7.30-7.40 (5H, m).

EJEMPLO DE REFERENCIA 58 (3R)-1 -Benciloxicarbonil-3-metil-4-metilenpirrolidin-3-carl oxilato di® ter- butilo A una solución de bromuro de metiltrifenilfosfonio (1.67 g, 4.68 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml), n-butillitio (2.54 ml, 3.96 mmoles, 1.56M solución en hexano) se añadió a -78°C, y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Una solución de (3S)-1-Benciloxicarbonil-3-metil-4-oxopirrolidin-3-carboxilato de ter-butilo (1.20 g, 3.60 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (4 ml) se añadió a la misma temperatura, y la temperatura se incrementó gradualmente, y la mezcla se agitó a 55°C durante 3 horas. A la mezcla de reacción se añadió solución acuosa al 10% de ácido cítrico (50 ml) en un baño de hielo y la mezcla se concentró bajo presión reducida. Se añadió agua (100 ml) al concentrado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 ml), y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo, 10:1 -> 5:1) para obtener 750 mg (63%) del compuesto del título como una sustancia oleosa incolora. ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.36 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, d, J = 2.0 Hz), 3.24 (1 H, dd, J = 13.7, 11.2 Hz), 4.05-4.16 (2H, m), 4.19-4.29 (1 H, m), 5.04-5.18 (4H, m), 7.29-7.38 (5H, m).

EJEMPLO DE REFERENCIA 59 Acido (3R)-1-Benciloxicarbonil-3-metil-4-metilenpirrolidiin°3-carboxDll?co A una solución de (3R)-1-Benciloxicarbonil-3-metil-4-metilenpirrolidin-3-carboxilato de ter-butílo (750 mg, 2.26 mmoles) en diclorometano (8 ml), se añadió ácido trifluoroacétíco (4 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción bajo presión reducida, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) se añadió al residuo, y la mezcla se lavó con éter dietílico (20 ml). A la capa acuosa se añadió ácido clorhídrico 1 N para acidificación, y la solución se extrajo con cloroformo (100 ml x 2). Después de secar la capa orgánica con sulfato de sodio anhidro y filtrar, el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener 665 mg del compuesto del título no purificado como una sustancia oleosa incolora.

?-RMN (400 MHz, CDCI3)d ppm: 1.44 (3H, s), 3.23-3.36 (1 H, m), 4.11-4.30 (3H, m), 5.09-5.25 (4H, m), 7.27-7.39 (5H, m).

EJEMPLO DE REFERENCIA SO 3R)°1-Benciloxicarbonil-3-(ter-butoxicarbonilamino)°3- etil° ° metilenpirrolidina A una solución de ácido (3R)-1-Benciloxicarbonil-3-metil-4-metilenpirrolidin-3-carboxílico (2.26 mmoles) en tolueno (20 ml), se añadieron trietilamina (630 µl, 4.53 mmoles) y difenilfosforilazida (536 µl, 2.49 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se calentó bajo reflujo en un baño de aceite a 110°C durante 1 hora. Después de concentrar la mezcla de reacción, el concentrado se disolvió en 1 ,4-dioxano (8 ml). Se añadió ácido clorhídrico 6N (4 ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se añadió agua (20 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla se lavó con éter dietilico (50 ml). La capa acuosa se alcalinizó añadiendo solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y se extrajo con cloroformo (100 ml x 2). Después de secar la capa orgánica con sulfato de sodio anhidro y filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en tolueno (8 ml). Se puso dicarbonato de di-ter-butilo (592 mg, 2.71 mmoles) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 67 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 5:1 ? 3:1) para obtener 487 mg (62%) del compuesto del título como una sustancia oleosa incolora. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.42 (9H, s), 1.46 (3H, s), 3.56 (1 H, t, J = 9.2 Hz), 3.85-3.98 (1 H, m), 4.13-4.26 (2H, m), 4.62-4.74 (1 H, m), 5.01-5.17 (4H, m), 7.27-7.38 (5H, m).

EJEMPLO DE REFERENCIA 61 R)-3-(ter-Butoxicarbonilamino)-3-metil- -metilenpSrroBidin§? Amoniaco gaseoso se hizo burbujear en una solución de (3R)-1-Benciloxicarbonil-3-(ter-butoxicarbonilamino)-3-metíl-4-metilenpirrolidina (469 mg, 1.41 mmoles) en tetrahídrofurano (7 ml) a -78°C para producir una solución mixta de amoniaco líquido y tetrahidrofurano (20 ml), y se añadió sodio (154 mg, 6.70 mmoles) a esta solución. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) a -78°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (30 ml), y la mezcla se extrajo con cloroformo (100 ml x 2). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, después de filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener 255 mg (85%) del compuesto del título como cristales incoloros. ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.41-1.46 (12H, m), 2.90 (1 H, d, J = 11.7 Hz), 3.45 (1 H, d, J = 14.2 Hz), 3.50-3.57 (1 H, m), 3.69 (1 H, d, J = 16.1 Hz), 4.64 (1 H, br s), 5.01 (1 H, t, J = 2.2 Hz), 5.04 (1 H, t, J = 2.2 Hz).

EJEMPLO 17 Acido 7-r(3R)-3-Amino-3-metil-4-metilenpirrolidin-1 -Bl1-6°fl?iJoro-1 -MU l%,2SI° 2-fluorociclopropin-8-metoxi°1,4-dihidro-4-oxoquinolin°3-carbox?BDeo A una solución de (3R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-3-metil-4-metilenpirrolidina (255 mg, 1.20 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (3 ml), se añadieron trietilamina (201 µl, 1.44 mmoles) y complejo de ácido 6,7-difluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluoroc¡cloprop¡l]-8-metoxi-1 ,4-d¡hidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico-difluoroboro (433 mg, 1.20 mmoles) y la mezcla se agitó a 35°C durante 15 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción, se añadieron una solución mixta de etanol y agua (etanol:agua, 9:1) (15 ml) y trietilamina (0.5 ml) al residuo, y la mezcla se calentó bajo reflujo en un baño de aceite a 90°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se añadieron solución acuosa al 10% de ácido cítrico (50 ml) y agua (50 ml) al residuo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2), y la capa orgánica se lavó con agua (50 ml x 3) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El concentrado se disolvió en ácido clorhídrico concentrado (5 ml) en un baño de hielo y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió agua (50 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla se lavó con cloroformo (100 ml x 3). Se añadieron 10 moles/l de solución acuosa de hidróxido de sodio a la capa acuosa en un baño de hielo a pH 11.0, y ácido clorhídrico concentrado se añadió para ajustar el pH a 7.4. La solución después se extrajo con cloroformo (100 ml x 5). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El concentrado se purificó por recristalización a partir de etanol, y los cristales se secaron bajo presión reducida para obtener 210 mg (43%) del compuesto del título como cristales amarillo pálido. pf: 236-239X (descomposición). [a]D -RMN (400 MHz, 0.1 N NaOD) d ppm: 1.39 (3H, s), 1.41-1.66 (2H, m), 3.55 (1 H, dd, J = 9.6, 3.2 Hz), 3.61 (3H, s), 3.63 (1 H, d, J = 10.0 Hz), 4.02-4.07 (1 H, m), 4.33 (2H, dd, J = 25.9, 15.1 Hz), 4.99 (1 H, d, J = 63.7 Hz), 5.05 (2H, t, J = 1.7 Hz), 5.16 (2H, t, J = 2.2 Hz), 7.68 (1 H, d, J = 14.2 Hz), 8.45 (1 H, d, J = 2.0 Hz). Análisis elemental para C2oH2?F2N3O4: Calculado: C, 59.25; H, 5.22; F, 9.37; N, 10.37.

Encontrado: C, 59.14; H, 5.20; F, 9.62; N, 10.50.

IR (ATR)v: 2960, 2856, 1716, 1618, 1547, 1514, 1452, 1369, 1327, 1306, 1269, 1230, 1190, 1111 cm"1.

EJEMPLO DE REFERENCIA 82 3-rN-Benc¡loxicarbonil-N-(etoxicarbonilmetil)amino1propionato rite ©ftillo HCl • KN^COOEt *> EtOOC^N/ ^C°°Et z A una suspensión de clorhidrato de éster glicinetílico (41.9 g, 0.3 moles) en etanol (300 ml) se añadió trietilamina (41.8 ml, 0.3 moles) y acrilato de etilo (10.8 ml, 0.1 moles) en un baño de hielo, y la mezcla se agitó a 80°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y se añadió agua (400 ml) al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 3). El extracto se lavó con agua (200 ml x 2) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (200 ml) en este orden, y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en acetona (150 ml). A esta solución se añadieron solución acuosa de carbonato de sodio (11.5 g, 108 mmoles) (50 ml) y una solución de cloruro de benciloxicarbonilo (18.4 g, 108 mmoles) en acetona (50 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se añadió agua (400 ml) al residuo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 3), y el extracto se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (200 ml), y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 5:1) para obtener 31.1 g (92%) del compuesto del título como un producto oleoso incoloro. H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.16-1.29 (6H, m), 2.58-2.70 (2H, m), 3.59-3.66 (2H, m), 4.04-4.22 (6H, m), 5.10-5.18 (2H, m), 7.26-7.38 (5H, m). EM (ESI) m/z: 338 (M+H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 83 1-Benciloxicarbonil-4-oxopirrolidin-3-carboxilato de etilo OOEt EtOOC' A una solución de 3-[N-Benciloxicarbonil-N-(etoxicarbonil metil)amino] etilpropionato de etilo (26.8 g, 79.5 mmoles) en etanol (200 ml), se añadió etóxido de sodio (solución al 20% en etanol, 40.6 ml, 119.3 mmoles) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción bajo presión reducida, el residuo se disolvió en agua (100 ml). Se añadió ácido clorhídrico concentrado a esta solución en un baño de hielo para acidificación y la solución se extrajo con cloroformo (100 ml x 3). El extracto se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml), y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 2:1) para obtener 16.7 g (72%) del compuesto del título como un producto oleoso café pálido. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.25-1.33 (3H, m), 3.87-4.37 (7H, m), 5.16-5.22 (2H, m), 7.23-7.41 (5H, m). EM (ESI) m/z: 314 (M+Na)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 84 1-Benciloxicarbonil-3-metil-4-oxopirrolidin-3-carboxiiato de etilo A una solución de 1-Benciloxicarboníl-4-oxopirrolídin-3-carboxilato de etilo (1.0 g, 3.4 mmoles) en acetona (30 ml), se añadieron carbonato de potasio (0.95 g, 6.9 mmoles) y yoduro de metilo (1 ml) y la mezcla se agitó a 45°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y se añadió agua (20 ml) al concentrado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). El extracto se lavó con solución acuosa al 10% de tiosulfato de sodio (20 ml) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (20 ml) en este orden, y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano acetato de etilo, 4 1) para obtener 1 0 g (95%) del compuesto del título como un producto oleoso amarillo pálido ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1 21 (3H, t, J = 7 1 Hz), 1 55 (3H, s), 3 53 (1 H, d, J = 11 7 Hz), 3 88 (1 H, d, J = 19 3 Hz), 4 07-4 20 (3H, m), 4 37 (1 H, d, J = 12 0 Hz), 5 19 (2H, s), 7 30-7 40 (5H, m) EM (ESI) m/z 306 (M+H)+, 328 (M+Na)+ EJEMPLO DE REFERENCIA 85 1-Benciloxicarbonil-4-h»droxi-3-metilp¡rrolidin-3-carboxñiato de A una solución de 1-Benc?lox?carbon?l-3-met?l-4-oxop?rrol?d?n-3-carboxilato de etilo (1 0 g, 3 28 mmoles) en metanol (20 ml), borhidruro de sodio (0 19 g, 4 92 mmoles) se añadió a -20°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos A la mezcla de reacción se añadieron solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml) y agua (20 ml), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3) El extracto se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (20 ml), y se secó con sulfato de sodio anhidro Después de filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano acetato de etilo, 3 1) para obtener 0 57 g (57%) del compuesto del título como un producto oleoso incoloro. -RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.23-1.34 (6H, m), 2.90-3.87 (4H, m), 4.11-4.56 (3H, m), 5.14 (2H, d, J = 4.2 Hz), 7.24-7.40 (5H, m). EM (ESI) m/z: 308 (M+H)+.

EJEMPLO DE REFERENCBA 88 1 -Benciloxicarbonil-4-metoxi-3-metilpirrolidin-3°carboxiBato de Z Z A una solución de 1-Benciloxicarbonil-4-hidroxi-3-metilpirrolidin-3-carboxilato de etilo (0.55 g, 1.8 mmoles) en N,N-dimetílformamida (10 ml), se añadieron yoduro de metilo (0.22 ml, 3.6 mmoles) e hídruro de sodio (55% en aceite, 117 mg, 2.7 mmoles) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió hielo-agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). El extracto se lavó con agua (20 ml x 3) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (20 ml) en este orden, y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 2:1) para obtener 0.38 g (66%) del compuesto del título como un producto oleoso amarillo pálido. ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.24-1.29 (6H, m), 3.19-3.73 (3H, m), 3.30 (3H, s), 3.80-4.28 (4H, m), 5.14 (2H, s), 7.29-7.39 (5H, m). EM (ESI) m/z: 322 (M+H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 87 Acido 1-Benciloxicarbonil-4-metoxi-3-metilpirrolidin-3°£arbox5B5c(D z z A una solución de 1-Benciloxícarbonil-4-metoxi-3-metilpirrolidin-3-carboxilato de etilo (0.38 g, 1.18 mmoles) en etanol (4 ml) se añadió solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (4 ml), y la mezcla se agitó a 40°C durante 17.5 horas. Se añadió agua (10 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla se lavó con acetato de etilo (10 ml x 2). A la capa acuosa se añadió ácido clorhídrico 1 N (10 ml), y la mezcla se extrajo con cloroformo (20 ml x 3). El extracto se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (20 ml), y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener 0.31 g (89%) del compuesto del título como un producto oleoso incoloro. ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.33 (3H, s), 3.34-3.47 (1 H, m), 3.36 (3H, s), 3.53-3.75 (2H, m), 3.85-3.95 (1 H, m), 4.09-4.18 (1 H, m), 5.14 (1H, s), 7.25-7.40 (5H, m). EM (ESI) m/z: 294 (M+H)+, 316 (M+Na)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 88 1-Benciloxicarbonil-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-metoxi° metilpirrolidina z z A una solución de ácido 1-Benciloxicarbonil-4-metox¡-3-metilpirrolidín-3-carboxílico (0.3 g, 1.02 mmoles) en tolueno (10 ml), se añadieron trietilamina (0.29 ml, 2.05 mmoles) y difenilfosforilazida (0.24 ml, 1.13 mmoles) y la mezcla se agitó a 125°C durante 2 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción bajo presión reducida, 1 ,4-dioxano (4 ml), agua (4 ml) y ácido clorhídrico concentrado (1 ml) se añadieron al residuo, y la mezcla se agitó a 50°C durante 2 horas. Se añadió agua (10 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla se lavó con acetato de etilo (10 ml). La capa acuosa se alcalinizó con solución acuosa de hidróxido de sodio 10N, y se extrajo con cloroformo (20 ml x 3). El extracto se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (20 ml), y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en etanol (10 ml). Se añadió dicarbonato de di-ter-butilo (0.27 g, 1.22 mmoles) a la solución, y la mezcla se agitó a 50°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 6:1) para obtener 0.27 g (72%) de cuerpo racémico del compuesto del titulo como un producto oleoso incoloro. ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.41-1.45 (12H, m), 3.30-3.82 (7H, m), 4.12 (1 H, q, J = 7.1 Hz), 5.09-5.26 (3H, m), 7.24-7.38 (5H, m). EM (ESI) m/z: 387 (M+Na)+. Enseguida, el cuerpo racémico del compuesto del título (0.68 g, 1.87 mmoles) se sometió a cromatografía de líqudos de alto rendimiento usando una columna ópticamente activa, y la fracción a (0.29 g, 43%) y la fracción ß (0.28 g, 41%) que son enantiómeros del compuesto del título, se obtuvieron respectivamente como productos oleosos incoloros. Condiciones de la resolución óptica: Columna: CHIRALPAK AD (DAICEL, 20 mm x 250 mm) solvente: 2-propanol:hexano, 1 :9 Velocidad de flujo: 10 ml/min Detección: UV(254nm) Tiempo de retención: aproximadamente 18.1 minutos (fracción a), aproximadamente 23.5 minutos (fracción ß) EJEMPLO DE REFERENCIA 89 3-(ter-Butoxicarbonilamino)-4-metoxi-3-metilpirrolidina fcüerivado di© Ba fracción al) A una solución de 1-Benciloxicarbonil-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-metoxi-3-metilpirrolidina (fracción a) (0.29 g, 0.8 mmoles) en metanol (10 ml), se añadió 5% de catalizador de paladio-carbón (contenido de agua, 50%; 0.15 g) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 16.5 horas en atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título como un producto oleoso incoloro. Este producto se usó en la reacción subsecuente sin purificación adicional. EM (ESI) m/z: 231 (M+H)+.

EJEMPLO 18 Acido 7-C3-Am¡no-4-metoxi-3°metilpirrolidin-1 -il)-8-fluoro°1 -ff 1 R.2SÍV2 f1uorociclopropin-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolin°3-carboxiB?©( (sustituyente en la posición 7 derivado de Ba frae ón a) A una solución de 3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-metoxi-3-metilpirrolidina en sulfóxido de dimetilo (2 ml), se añadieron trietilamina (0.33 ml, 2.4 mmoles) y complejo de ácido 6,7-difluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1 ,4-dihídro-4-oxoquinolin-3-carboxil¡co-difluoroboro (0.19 g, 0.53 mmoles) y la mezcla se agitó a 40°C durante 21.5 horas en atmósfera de nitrógeno. A la mezcla de reacción se añadieron etanol que contenía 10% de agua (10 ml) y trietilamina (1 ml), y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y acetato de etilo (20 ml) y solución acuosa al 10% de ácido cítrico (20 ml) se añadieron al concentrado para separación en dos capas. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2), y las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua (20 ml x 3) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (20 ml) en este orden, y se secó con sulfato de sodio anhidro.

Después de filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol, 50:1). El material eluido se concentró bajo presión reducida, y al concentrado se añadió ácido clorhídrico concentrado (1 ml) en un baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, y se lavó con cloroformo (10 ml x 5). Se añadió solución acuosa 10N de hidróxido de sodio a la capa acuosa a pH 12.0, y después se añadió ácido clorhídrico para ajustar el pH a 7.4. La mezcla se extrajo con cloroformo (30 ml x 5) y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El concentrado se purificó por recristalización a partir de etanol-éter díetílíco, y los cristales se secaron bajo presión reducida para obtener 103 mg (46%) del compuesto del título como un polvo cristalino incoloro. pf: 150-151 °C. -RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 1.21 (3H, s), 1.47-1.58 (2H, m), 3.24-3.64 (4H, m), 3.31 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.87-3.94 (1H, m), 4.08 (1 H, dd, J = 12.3, 7.2 Hz), 4.96-5.18 (1 H, m), 7.67 (1 H, d, J = 13.9 Hz), 8.63 (1 H, d, J = 2.7 Hz). Análisis elemental para C20H23F2N3O5: Calculado: C, 56.73; H, 5.48; F, 8.97; N, 9.92. Encontrado: C, 56.71; H, 5.54; F, 9.03; N, 9.73. IR (ATR)v: 2931, 1718, 1617, 1513, 1450, 1438 cm"1. EM (FAB) m/z: 424 (M+H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 70 3-(ter-Butoxicarbonilamino)-4-metoxi-3-metilpirroli ina (derivado fracción ß]) A una solución de 1-Benciloxicarbonil-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-metoxi-3-metilpirrolidina (fracción ß) (0.28 g, 0.77 mmoles) en metanol (10 ml) se añadió 5% de paladio-carbón (que contenia agua, 0.14 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas en atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título como un producto oleoso incoloro. Este producto se usó en la reacción subsecuente sin purificación adicional. (ESI) m/z: 231 (M+H)+.

EJEMPLO 19 Acido 7-(3-amino-4-metoxi-3-metilpirrolidin-1 -il)-8-fluoro-1 -U 1 R.21 fluorociclopropin-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3°earboxíBi (sustituvente en la posición 7 derivado de la fraceñópi ß]) A una solución de 3-(ter-butoxicarbonílamino)-4-metox¡-3-metilpirrolidina en sulfóxido de dimetilo (1 ml), se añadieron trietilamina (0.33 ml, 2.4 mmoles) y complejo de ácido 6,7-difluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolín-3-carboxíl¡co-difluoroboro (0.19 g, 0.53 mmoles) y la mezcla se agitó a 40°C durante 3 días en atmósfera de nitrógeno. A la mezcla de reacción se añadieron etanol que contenía 10% de agua (10 ml) y trietilamina (1 ml), y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 1 hora. Después de concentrar la mezcla de reacción bajo presión reducida, se añadieron acetato de etilo (20 ml) y solución acuosa al 10% de ácido cítrico (20 ml) al concentrado para separación en dos capas. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2), y las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua (20 ml x 3) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (20 ml) en este orden, y se secaron con sulfato de sodio anhidro. Después de filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:meíanol, 100:1). El maíerial eluido se concentró bajo presión reducida y se añadió ácido clorhídrico concentrado (2 ml) al residuo en un baño de hielo. La mezcla se agiíó a íemperalura ambienle duranle 20 minuíos, y la mezcla de reacción se lavó con cloroformo (10 ml x 5). Se añadió solución acuosa 10N de hidróxido de sodio a la capa acuosa a pH 12.0, y después se añadió ácido clorhídrico para ajusíar el pH a 7.4. La solución se extrajo con cloroformo (30 ml x 5) y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por recristalización a partir de eíanol-éter díetílico-hexano. Los crislales se secaron bajo presión reducida para oblener 56 mg (25%) del compuesto del título como un polvo cristalino amarillo pálido. pf: 162-163°C. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 1.20 (3H, s), 1.54-1.66 (2H, m), 3.19-3.59 (4H, m), 3.30 (3H, s), 3.56 (3H, s), 3.87-3.96 (1 H, m), 4.05-4.14 (1 H, m), 4.82-5.06 (1 H, m), 7.66 (1 H, d, J = 13.9 Hz), 8.68 (1 H, s). Análisis elemental para C2oH23F2N3O5: Calculado: C, 56.73; H, 5.48; F, 8.97; N, 9.92. Encontrado: C, 56.56; H, 5.49; F, 9.09; N, 9.80. IR (ATR)v: 2937, 1725, 1621, 1511, 1436 cm"1. EM (FAB) m/z: 424 (M+H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA (3R.4R)-4-fluorometil-2-oxo-1 -í(1 R)-1 -feniletinpirrolidin-3-earboxiBato A una solución de (4R)-4-fluorometil-2-oxo-1-[(1 R)-1-feniletiljpirrolidina (34.1 g, 154 mmoles) y cloroformíato de etilo (16.1 ml, 169 mmoles) en leírahidrofurano (500 ml), se añadió bistrimelilsililamida de litio (323 ml, 323 mmoles, solución 1.0M en teírahidrofurano) a 0°C, y la mezcla se agiló a la misma íemperatura durante 30 minuíos. Se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio (700 ml) a la mezcla de reacción a la misma temperatura, y la mezcla se extrajo con acelaío de eíilo (700 ml x 2). La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (500 ml), y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtración, el filtrado se concenlró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (elución con hexano:acetato de etilo, 5:1 ? 2:3) para obtener 35.0 g (77%) del compuesto del titulo como una sustancia oleosa amarilla pálida. ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.55 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.88-3.01 (1 H, m), 3.17 (1H, d, J = 7.4 Hz), 3.39 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 3.74 (1 H, t, J = 6.1 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.42(2H, dd, J=47.1 , 5.1 Hz), 5.49 (1 H, q, J = 7.1 Hz), 7.26-7.38 (5H, m).

EJEMPLO DE REFERENCIA 72 (3S,4R)-4-fluorometil-3-metil-2-oxc-1-f(1RJ1-fen8letil|ß rclidir carboxilato de etilo A una solución de (3R,4R)-4-fluorometil-3-metil-2-oxo-1-[(1 R)-1-fen¡let¡l]p¡rrolid¡n-3-carbox¡lalo de etilo (33.4 g, 114 mmoles) y yodometano (9.94 ml, 159 mmoles) en teírahidrofurano (670 ml), bislrimetilsililamida de potasio (274 ml, 137 mmoles, 0.5M solución en tolueno) se añadió a -78°C, y la mezcla se agitó a la misma temperalura durante 10 minutos. La temperatura se incrementó gradualmente durante 30 minulos con agitación a -10°C, y se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio (700 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla se extrajo con acelato de etilo (700 ml x 2), y la capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (500 ml), y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (elución por he?ano:aceíato de etilo, 7:1 ? 1 :1) para obtener 29.1 g (83%) del compuesto del título como una sustancia oleosa amarilla pálida. ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.49 (3H, s), 1.56 (3H, t, J = 8.8 Hz), 2.34-2.47 (1 H, m), 3.04 (1 H, dd, J = 9.3, 8.1 Hz), 3.29 (1 H, t, J = 9.5 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.34-4.59 (2H, m), 5.52 (1H, q, J = 7.0 Hz), 7.28-7.39 (5H, m).

EJEMPLO DE REFERENCIA 73 Acido (3S.4R)^4-fluorometil-3-metil-2-oxo-1-r(1R)-1-feniletillpirroÍD^Dip-3- carboxílico A una solución de (3S,4R)-4-fluorometil-3-metil-2-oxo-1-[(1 R)-1-feniletil]pirrolidin-3-carboxilato de etilo (20.0 g, 65.1 mmoles) en etanol (400 ml), 10 moles/l de solución acuosa de hidróxido de sodio (65.1 ml, 651 mmoles) se añadió gota a gota, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió agua (400 ml) a la mezcla de reacción en un baño de hielo y la solución acuosa se lavó con éter dietílico (500 ml). Se añadió ácido clorhídrico concentrado a la capa acuosa en un baño de hielo a pH 2 a 3, y la mezcla se extrajo con cloroformo (500 ml x 3). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y después de filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El concenlrado se destiló azeotrópicamente añadiendo tolueno (20 ml), y se secó bajo presión reducida para obtener 19.16 g (cuantítalivo) del compuesto del tííulo como un sólido blanco. ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.51 (3H, s), 1.59 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.42-2.54 (1 H, m), 3.12 (1 H, dd, J = 10.5, 7.1 Hz), 3.33 (1 H, dd, J = 10.5, 3.9 Hz), 4.60 (2H, dd, J = 46.8, 5.1 Hz), 5.49 (1 H, q, J = 7.0 Hz), 7.26- .40 (5H, m).

EJEMPLO DE REFERENCIA 74 (3S.4S)-3-(ter-Butoxicarbonilamino)-4-fluorometil-3-meft¡l-1-r(1 ]>°H feniletillpirrolidina A una solución de ácido (3S,4R)-4-fluorometil-3-metíl-2-oxo-1-[(1R)-1-feniletil]-p¡rrolid¡n-3-carboxilíco (65.1 mmoles) y difenilfosforilazida (15.4 ml, 71.6 mmoles) en tolueno (380 ml), se añadió trietilamina (18.2 ml, 130 mmoles) y la mezcla se agitó en un baño de aceile a 110°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para obíener el producío crudo en la forma de un isocianato. EM (ESI) m/z: 277 (M+H)+ El producto crudo resultaníe en la forma de un isocianato se disolvió en 1 ,4-dioxano (90 ml), y agua (45 ml) y se añadió ácido clorhídrico concenírado (45 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperalura ambieníe durante 3 horas. Se añadió agua (180 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla se lavó con éter dietílico (200 ml). Se añadieron 10 moles/l de solución acuosa de hidróxido de sodio a la capa acuosa a pH 9 a 10 en un baño de hielo y la mezcla se extrajo con cloroformo (500 ml x 2). La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml), y después de secar con sulfato de sodio anhidro y filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el producto crudo en la forma de una amina (10.1 g, DM041701). -RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.30 (3H, s), 1.55 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.18-2.32 (1 H, m), 2.98 (1 H, dd, J = 10.3, 7.3 Hz), 3.17 (1 H, dd, J = 10.4, 4.3 Hz), 4.48-4.72 (2H, m), 5.48 (1 H, q, J = 7.1 Hz), 7.15-7.37 (5H, m). EM (ESI) m/z: 251 (M+H)+. El producto crudo en la forma de una amina (10.1 g, 40.2 mmoles) se disolvió en tolueno (200 ml), y se añadió una solución de 65% (en peso), solución de hidruro de bis(2-metoxieíoxi)alumínio sódico en tolueno (48.3 ml, 161 mmoles) en tolueno (6 ml) gota a goía duraníe 15 minutos en un baño de hielo de manera que la temperatura interna no excediera de 50°C, y la mezcla se agitó a temperaiura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo, y 25% (en peso) de solución acuosa de hidróxido de sodio (160 ml) se añadió gota a gota. Después de exíinguir la solución, la solución se exírajo con tolueno (135 ml). La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml), y la capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida para oblener el producío crudo en la forma de una amina (10.0 g). EM (ESI) m/z: 237 (M+H)+ Al producío crudo en la forma de una amina (10.0 g, 40.2 mmoles) se añadió dicarbonaío de di-ter-buíilo (9.65 g, 44.2 mmoles), y la mezcla de reacción se agiló a temperatura ambiente durante 10 horas. Después de agiíación, el solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromaíografía en columna de gel de sílice (eluido con hexano:acetaío de etilo; 19:1 -» 5:4) para obtener 1.78 g (5 pasos, 8%) del compuesto del título como una sustancia de jarabe transparenle incolora. ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.32 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 1.52 (3H, s), 2.35 (1 H, id, J = 14.2, 7.1 Hz), 2.45 (1 H, i, J = 8.3 Hz), 2.57 (1 H, d, J = 9.3 Hz), 2.70 (1 H, d, J = 9.3 Hz), 2.92 (1 H, í, J = 8.8 Hz), 3.31 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.42 (1 H, ddd, J = 47.1 , 9.3, 6.1 Hz), 4.63 (1 H, ddd, J = 47.4, 9.3, 6.1 Hz), 4.94 (1 H, s), 7.19-7.31 (5H, m). EM (ESI) m/z: 337 (M+H)+.

EJEMPLO DE REFERENCBA 75 (3S,4S)-3-(ter-Butoxicarbonilamino)-4-fluorometil-3-met5ipi?rrolidlñ?p?a A una solución de (3S,4S)-3-(íer-buíoxicarbonilamino)-4-fluoromeíil-3-metil-1-[(1R)-1-fenileíil]pirrolidina (1.35 g, 4.01 mmoles) en eíanol (30 ml) se añadió catalizador 10% de paladio-carbón (que contenía 52.8% de agua, 1.30 g), y la suspensión se agitó en un baño de aceite a 40°C durante 12 horas en atmósfera de hidrógeno gaseoso. Después de la remoción del catalizador por filíración, el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener 932 mg (cuaníilativo) del compuesto objetivo crudo como una suslancia de jarabe íransparenle incolora. ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.44 (9H, s), 1.47 (3H, s), 2.16-2.30 (1 H, m), 2.85 (1 H, d, J = 11.5 Hz), 3.01 (1 H, dd, J = 11.3, 7.4 Hz), 3.20 (1 H, dd, J = 11.3, 8.6 Hz), 3.29 (1 H, d, J = 11.8 Hz), 4.49-4.69 (2H, m), 4.98 (1 H, s). EM (ESI) m/z: 233 (M+H)+.

EJEMPLO 20 Acido 7-[(3S,4S)-3-amino-4-fluorometil-3-metilpirrol§din°1 -5Bl-8°fluoro-1 - [(1R,2S)-2-fluoro-1°ciclopropin-8-metoxi-1,4-dihidro-4-ox@quinoli?rii-3- carboxílico (3S,4S)-3-(ler-buíoxicarbonilamino)-4-fluoromelil-3-melilpirrolidina (221 mg, 0.951 mmoles), complejo de ácido 6,7-difluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluoro-1-ciclopropil]-8-meíoxi-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3- carboxílico-difluoroboro (343 mg, 0.951 mmoles), y írietilamina (0.159 ml, 1.14 mmoles) se disolvieron en sulfóxido de dimetilo (3 ml), y se agitaron en un baño de aceite a 35°C durante 18 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción, una solución mixta de etanol y agua (etanol:agua, 9:1) (40 ml) y írietilamina (1 ml) se añadieron al concentrado, y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El concentrado se disolvió en acetato de etilo (100 ml x 2), y la solución se lavó con solución acuosa al 10% de ácido cítrico (50 ml), agua (50m x 3), y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y depsués de filtración del residuo, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El concentrado se disolvió en ácido clorhídrico concentrado (20 ml), y la solución se agitó a temperalura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se lavó con cloroformo (100 ml x 5), y a la capa acuosa se añadieron 10 moles/l de solución acuosa de hidróxido de sodio a pH 12 en un baño de hielo. Se añadió ácido clorhídrico para ajustar el pH a 7.4, y la solución se extrajo con cloroformo (150 ml x 4). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y después de filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El concentrado se purificó por recristalización a partir de etanol, y los cristales se secaron bajo presión reducida para obtener 269 mg (24%) del compuesto del título como un polvo amarillo pálido, pf: 187-189°C. ?-RMN (400 MHz, 0.1 N NaOD) d ppm: 1.38 (3H, s), 1.40-1.51 (1 H, m), 1.51-1.63 (1 H, m), 2.45-2.58 (1 H, m), 3.49 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 3.58 (3H, s), 3.64-3.73 (2H, m), 3.85 (1 H, t, J = 9.4 Hz), 4.00-4.05 (1 H, m), 4.69 (1H, ddd, J = 37.3, 10.0, 5.9 Hz), 4.80-4.84 (1 H, m), 5.00 (1 H, d, J = 64.0 Hz), 7.66 (1 H, d, J = 14.5 Hz), 8.42 (1 H, d, J = 2.7 Hz). Análisis elemenlal para C20H22F3N3O40.25H2O: Calculado: C, 55.88; H, 5.28; F, 13.26; N, 9.77. Encontrado: C, 55.58; H, 5.29; F, 13.17; N, 9.84. IR (ATR)v: 2962, 2873, 1720, 1618, 1510, 1435, 1363, 1311, 1275, 1234, 1186, 1122cm -1 EJEMPLO 21 Acido 7-[(3Sl4S)-3-amino-4-fluorometil-3-metilpirrolidin-1-iB]l°1-c 6-fluoro-8-metoxM,4-dihidro-4-oxoquinolgm-3-carb®xiBico (3S,4S)-3-(ter-buloxicarbonilamino)-4-fluoromeíil-3-metilpirrolidina (46.5 mg, 0.200 mmoles), complejo de ácido 1 -ciclopropil-6,7-difluoro-8-meloxi-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico-difluoroboro (68.6 mg, 0.200 mmoles), y trietilamina (0.0335 ml, 0.240 mmoles) se disolvieron en sulfóxido de dimetilo (0.5 ml), y la mezcla se agitó en un baño de aceite a 35°C duranle 19 horas. Después de concentrar la mezcla, una solución mixta de etanol y agua (etanol:agua, 9:1) (20 ml) y trietilamina (0.5 ml) se añadieron ai concentrado, y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en acetato de eíilo (50 ml x 2), y la solución se lavó con solución acuosa al 10% de ácido cítrico (50 ml), agua (50m x 3), y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El residuo se disolvió en ácido clorhídrico concentrado (5 ml) en un baño de hielo y la solución se agitó a temperatura ambiente duraníe 30 minutos. La mezcla de reacción se lavó con cloroformo (100 ml x 5), y a la capa acuosa se añadieron 10 moles/l de solución acuosa de hidróxido de sodio a pH 12 en un baño de hielo y el ácido clorhídrico se añadió para ajustar el pH a 7.4. La solución se extrajo con cloroformo (100 ml x 3), y la capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y después de filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El concentrado se purificó por recristalización a partir de etanol, y los cristales se secaron bajo presión reducida para obíener 42.6 mg (52%) del compuesto del título como un polvo blanco, pf: 226-229°C. -RMN (400 MHz, 0.1 N NaOD) d ppm: 0.82-0.90 (1 H, m), 0.98- 1.11 (2H, m), 1.14-1.22 (1H, m), 1.39 (3H, s), 2.47-2.60 (1H, m), 3.44 (1 H, d, J = 10.0 Hz), 3.58 (3H, s), 3.73 (1 H, dd, J = 10.4, 2.6 Hz), 3.78 (2H, d, J = 8.3 Hz), 4.04-4.11 (1 H, m), 4.79-4.88 (2H, m), 7.65 (1 H, d, J = 14.4 Hz), 8.49 (1 H, s)- Análisis elemental para C20H23F2N3O4: Calculado: C, 58.96; H, 5.69; F, 9.33; N, 10.31. Encontrado: C, 58.90; H, 5.70; F, 9.33; N, 10.19. IR (ATR)v: 3450, 3374, 3079, 2962, 2873, 1724, 1620, 1508, 1439, 1373, 1315, 1273, 1228, 1186, 1153, 1109 cm"1.

EJEMPLO 22 Acido 7-r(3S,4S)-3-amino-4-fluorometil-3-metilpirrolldin-1 -5D]-8-fluoro°1 - f(1 R,2S)-2-fluoro-1 -ciclopropM1-8-metil-1.4-dihid?ro~4-oxoqu¡noliiv3- carboxílico (3S,4S)-3-(ter-buíoxicarbonilamino)-4-fluoromeíil-3-metilpirrolidina (932 mg, 4.01 mmoles), complejo de ácido 6,7-difluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluoro-1-ciclopropil]-8-metil-1 ,4-dihidro-4-oxoquínolin-3-carboxíl¡co-dífluoroboro (922 mg, 2.67 mmoles), y trielilamina (0.447 ml, 3.20 mmoles) se disolvieron en sulfolano (5 ml), y la mezcla se agitó en un baño de aceite a 35°C durante 166 horas. Después de concenlrar la mezcla de reacción, una solución mixía de etanol y agua (etanol:agua, 9:1) (80 ml) y trietilamina (1 ml) se añadieron al concentrado, y la mezcla se agitó en un baño de aceiíe a 90°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el concentrado se disolvió en acetato de etilo (200 ml x 2), y se lavó con solución acuosa al 10% de ácido cítrico (100 ml), agua (100m x 3), y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de sílice corta (elución por cloroformo:metanol, 49:1 ? 9:1). El residuo se disolvió en ácido clorhídrico concentrado (20 ml) en un baño de hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se lavó con cloroformo (100 ml x 5). A la capa acuosa se añadieron 10 moles/l de solución acuosa de hidróxído de sodio a pH 12 en un baño de hielo, y se añadió ácido clorhídrico para ajustar el pH a 7.4. La solución se extrajo con cloroformo (150 ml x 4), y la capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por recristalización a paríir de etanol. Los cristales se secaron bajo presión reducida para obtener 97.7 mg (9%) del compuesto del título como un polvo amarillo pálido. pf: 135-137°C. ?-RMN (400 MHz, 0.1 N NaOD) d ppm: 1.18-1.32 (1 H, m), 1.38 (3H, s), 1.55-1.66 (1 H, m), 2.52 (3H, s), 2.53-2.65 (1 H, m), 3.20 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 3.49 (1 H, t, J = 9.2 Hz), 3.70 (1 H, t, J = 8.9 Hz), 3.78 (1 H, dd, J = 9.8, 3.2 Hz), 4.09 (1 H, di, J = 9.9, 4.4 Hz), 4.70 (1 H, ddd, J = 41.9, 9.4, 6.0 Hz), 4.80-4.86 (1 H, m), 5.01 (1 H, d, J = 67.9 Hz), 7.69 (1 H, d, J = 14.0 Hz), 8.45 (1 H, d, J = 3.2 Hz).

Análisis elemeníal para C20H22F3N3O40.75H2O: Calculado: C, 56.80; H, 5.60; N, 9.94. Enconlrado: C, 56.52; H, 5.53; N, 10.06. IR (ATR)v: 2968, 2873, 1718, 1614, 1508, 1462, 1431 , 1396, 1358, 1319, 1282, 1163, 1128, 1101 cm"1.

EJEMPLO 23 Acido 7-r(3S.4S)-3-amino-4-fluorometil-3-metilpirroBidin-1 -iB' 6°fluoro-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico (3S,4S)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-fluorometil-3-metilpirrolidina (298 mg, 1.28 mmoles), complejo de ácido 1-ciclopropil-6,7-difluoro-8-met¡l-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílíco-difluoroboro (280 mg, 0.855 mmoles), y trietilamina (0.143 ml, 1.03 mmoles) se disolvieron en sulfolano (1.5 ml), y la mezcla se agitó en un baño de aceite a 35°C durante 142 horas. La mezcla de reacción se concentró, y una solución mixta de eíanol y agua (elanol:agua, 9:1) (40 ml) y írietilamina (1 ml) se añadieron al concentrado, y la mezcla se agitó en un baño de aceite a 90°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml x 2), y se lavó con solución acuosa al 10% de ácido cítrico (50 ml), agua (50m x 3) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y después de filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El concentrado se purificó por cromatografía en columna de gel de silice corta (elución por cloroformo-meíanol, 49:1 ? 9:1), y el residuo se disolvió en ácido clorhídrico concentrado (10 ml). Después de agitar la solución a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacción se lavó con cloroformo (50 ml x 5). A la capa acuosa se añadieron 10 moles/l de solución acuosa de hidróxido de sodio a pH 12 en un baño de hielo y ácido clorhídrico se añadió para ajustar el pH a 7.4. La solución se exírajo con cloroformo (100 ml x 4), y la capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtración, el filírado se conceníró bajo presión reducida.

El concenírado se purificó por recrisíalízación a partir de eíanol, y los crisíales se secaron bajo presión reducida para obtener 109 mg (33%) del compuesto del título como un polvo amarillo pálido. pf: 212-215°C. ?-RMN (400 MHz, 0.1 N NaOD) d ppm: 0.75-0.90 (2H, m), 1.10- 1.25 (2H, m), 1.38 (3H, s), 2.56-2.61 (1 H, m), 2.58 (3H, s), 3.29 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 3.53-3.63 (2H, m), 3.64 (1 H, dd, J = 9.8, 2.7 Hz), 4.10-4.17 (1 H, m), 4.68 (1 H, ddd, J = 34.7, 10.2, 5.3 Hz), 4.80-4.82 (1 H, m), 7.67 (1 H, d, J = 14.0 Hz), 8.57 (1 H, s). Análisis elemental para C2oH23F2N3O3: Calculado: C, 61.37; H, 5.92; F, 9.71 ; N, 10.74.

Encontrado: C, 61.26; H, 5.91 ; F, 9.86; N, 10.72. IR (ATR)v: 3361 , 3087, 2974, 2873, 1712, 1616, 1545, 1508, 1458, 1431 , 1358, 1315, 1228, 1188, 1151 , 1109 cm"1.

EJEMPLO DE REFERENCIA 78 (3S,4S)-3-Etoxicarbonil-4-fluorometil-1 -id R)-1 -feniletip-2-pirroBidogt?a A una solución de (4S)-4-fluorometil-1-[(1 R)-1-feniletil]-2-pirrolidona (7.59 g, 34.3 mmoles) y cloroformiato de etilo (3.92 ml, 41.2 mmoles) en telrahidrofurano (150 ml), se añadió bistrimetilsililamida de litio (75.5 ml, 75.5 mmoles, solución 1.0M en telrahidrofurano) a 0°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20 minuíos. Solución acuosa saturada de cloruro de amonio (200 ml) se añadió a la mezcla de reacción a la misma temperatura, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 2). La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml), y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtración, el filírado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (elución por hexano:acetato de etilo, 5:1 ? 2:3) para oblener 8.50 g (85%) del compuesto del título como una sustancia oleosa amarilla pálida. -RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.56 (3H, d, J = 7.4 Hz), 2.80 (1 H, dd, J = 9.8, 6.1 Hz), 2.94-3.11 (1 H, m), 3.34 (1 H, d, J = 7.1 Hz), 3.53 (1H, t, J = 9.1 Hz), 4.23-4.31 (3H, m), 4.37 (1H, dd, J = 5.6, 2.7 Hz), 5.49 (1 H, q, J = 7.1 Hz), 7.26-7.37 (5H, m).

EJEMPLO DE REFERENCIA 77 (3R.4S)-3-Etoxicarbonil-4-fluorometil-3-metil-1 -R1 R)-1 -fentlet¡n-2- pirrolidona Et A una solución de (3S,4S)-3-etoxicarbonil-4-fluoromelil-1-[(1 R)-1-feniletil]-2-pirrolidona (8.30 g, 28.3 mmoles) y yodomeíano (2.47 ml, 39.6 mmoles) en íetrahidrofurano (170 ml), se añadió bistrimetilsililamida de potasio (67.9 ml, 34.0 mmoles, 0.5M solución en tolueno) a -78°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Mientras se agitaba, la íemperalura se incrementó gradualmente a -10°C en 30 minutos. Solución acuosa saturada de cloruro de amonio (200 ml) se añadió a la mezcla de reacción, y la mezcla se exlrajo con acetato de etilo (200 ml x 2), y la capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (150 ml) y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (elución por hexano:acetato de etilo, 7:1 ? 1 :1) para obtener 7.91 g (91 %) del compuesto del titulo como una sustancia oleosa amarilla pálida. -RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.10 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.50 (3H, s), 1.57 (3H, dd, J = 7.1 , 2.4 Hz), 2.46-2.60 (1 H, m), 2.89 (1H, t, J = 9.5 Hz), 3.35 (1 H, dd, J = 9.4, 7.9 Hz), 4.00-4.15 (2H, m), 4.20-4.45 (2H, m), 5.56 (1 H, q, J = 7.3 Hz), 7.26-7.37 (5H, m).

EJEMPLO DE REFERENCIA 78 Acido (3R,4S -fluorometil-3-metii-2-oxo-1 -í(1 R)-1 -feniletü earboxilico A una solución de (3R,4S)-3-etoxicarbonil-4-fluorometil-3-metil-1-[(1R)-1-fenileíil]-2-pirrolidona (1.05 g, 3.42 mmoles) en etanol (20 ml), 10 moles/l de solución acuosa de hídróxido de sodio (3.42 ml, 34.2 mmoles) se añadió gota a gota en un baño de hielo y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió agua (20 ml) a la mezcla de reacción en un baño de hielo y la solución acuosa se lavó con éíer dieíílico (50 ml). A la capa acuosa se añadió ácido clorhídrico concenírado a pH 2 a 3 en un baño de hielo y la solución se exírajo con cloroformo (50 ml x 3). La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 ml), y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtración, el filtrado se conceníró bajo presión reducida. El concenlrado se destiló azeotrópicameníe añadiendo tolueno (20 ml), y se secó bajo presión reducida para oblener 950 mg (99%) del compuesío del tííulo como una suslancia oleosa incolora. ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.53-1.61 (6H, m), 2.50-2.61 (1H, m), 3.02 (1H, dd, J = 10.5, 3.4 Hz), 3.49 (1 H, dd, J = 10.5, 7.1 Hz), 4.34-4.56 (2H, m), 5.49 (1 H, q, J = 7.0 Hz), 7.14-7.36 (5H, m). EM ESI) m/z: 280 (M+H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 79 (3R.4R)-3-(ter-Butoxicarbonilamino)-4-fluorometi8°3-metiB-1-r(1RD-H feniletil]pirrolidina A una solución de ácido (3R,4S)-4-fluorometil-3-meíil-2-oxo-1-[(1R)-1-feniletil]-pirrolid¡n-3-carboxílico (950 mg, 3.40 mmoles) y difenilfosforilazida (0.806 ml, 3.74 mmoles) en íolueno (20 ml), se añadió írieíilamina (0.948 ml, 6.80 mmoles), y la mezcla se agitó en un baño de aceite a 110°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para oblener el producto crudo en la forma de un isocianato. EM (ESI) m/z: 277 (M+H)+ El producto crudo en la forma de un isocianato se disolvió en 1 ,4-dioxano (5 ml), y se añadieron agua (2.5 ml) y ácido clorhídrico concentrado (2.5 ml) a esla solución en un baño de hielo. Después de agitar la mezcla a lemperatura ambiente durante 13 horas, se añadió agua (10 ml) a la mezcla de reacción, y ia mezcia se lavó con éter dietílico (50 ml). A la capa acuosa se añadieron 10 moles/l de solución acuosa de hidróxido de sodio a pH 9 a 10 en un baño de hielo y la solución se extrajo con cloroformo (100 ml x 3). La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml), y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el produelo crudo en la forma de una amina (470 mg). -RMN (400 MHz, CDCI3) ppm: 1.36 (3H, s), 1.54 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.29-2.42 (1H, m), 2.82 (1H, dd, J = 10.3, 4.4 Hz), 3.35 (1H, dd, J = 10.1 , 7.4 Hz), 4.32-4.62 (2H, m), 5.47 (1 H, q, J = 7.0 Hz), 7.26-7.37 (5H, m). EM (ESI) m/z: 251 (M+H)+. El produelo crudo en la forma de una amina (470 mg, 1.88 mmoles) se disolvió en tolueno (10 ml), y una solución al 65% (en peso), solución de hidruro de bis(2-metoxietoxi)alumínio sódico en tolueno (2.25 ml, 7.52 mmoles) en tolueno (2 ml) se añadió gota a gota durante 15 minutos en un baño de hielo por lo que la temperatura interna no excede 50°C, y la mezcla se agitó a temperalura ambiente durante 10 mínulos. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo, y una solución acuosa al 25% (en peso) de hidróxido de sodio (5 ml) se añadió gola a gola. Después de exlinguir la solución, la solución se exírajo con íolueno (40 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y la capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el producto crudo en la forma de una amina (490 mg). EM (ESI) m/z: 237 (M+H)+ Al producto crudo en la forma de una amina (490 mg, 1.88 mmoles) se añadió dicarbonato de di-ter-butilo (451 mg, 2.07 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente duraníe 17 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (elución por hexano:acetalo de etilo, 19:1 -> 5:4) para obtener 404 mg (5 pasos, 35%) del compuesío del título como una sustancia de jarabe transpareníe incolora. ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.34 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 1.53 (3H, s), 2.31 (1 H, id, J = 14.3, 7.2 Hz), 2.52 (1 H, t, J = 8.4 Hz), 2.59 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 2.69-2.77 (2H, m), 3.28 (1 H, q, J = 6.6 Hz), 4.42 (1 H, ddd, J = 47.2, 9.4, 6.1 Hz), 4.62 (1 H, ddd, J = 47.4, 9.4, 6.2 Hz), 4.98 (1 H, s), 7.22-7.30 (5H, m). EM (ESI) m/z: 337 (M+H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 80 (3R,4R)-3-(ter-Butoxicarbonilamino)-4-f1uorometil°3-metiBpirrolidl?iiiia A una solución de (3R,4R)-3-(ter-buloxicarbonilamino)-4-fluorometil-3-metil-1-[(1 R)-1-feniletil]pirrolidina (250 mg, 0.743 mmoles) en etanol (10 ml) se añadió catalizador 10% de paladio-carbón (que coníenía 52.8% de agua, 250 mg), y ia suspensión se agiíó en un baño de aceite a 40°C durante 1.5 horas en aímósfera de hidrógeno gaseoso. Después de la remoción del catalizador por filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener 169 mg (98%) del compuesto objetivo crudo como una sustancia de jarabe transparenle incolora. ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.44 (9H, s), 1.47 (3H, s), 2.16-2.30 (1 H, m), 2.85 (1 H, d, J = 11.5 Hz), 3.01 (1 H, dd, J = 11.3, 7.4 Hz), 3.20 (1 H, dd, J = 11.3, 8.6 Hz), 3.29 (1 H, d, J = 11.8 Hz), 4.49-4.69 (2H, m), 4.98 (1 H, s). EM (ESI) m/z: 233 (M+H)+.

EJEMPLO 24 Acido 7-r(3R.4R)-3-amino-4-fluorometil°3-metilpiroOlídin°1°5Bl-8-fluoro°1- f(1R,2S)-2-fluoro-1°ciclopropin-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinoli?¡t?-3- carboxílico (3R,4R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-fluorometil-3- metilpirrolidina (169 mg, 0.728 mmoles), complejo de ácido 6,7-difluoro-1- [(1 R,2S)-2-fluoro-1-ciclopropil]-8-metoxi-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3- carboxílico-difluoroborano (268 mg, 0.742 mmoles) y írietilamina (0.124 ml, 0.891 mmoles) se disolvieron en sulfóxido de dimetilo (2 ml), y la solución se agiíó en un baño de aceile a 35°C durante 16 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción, se añadieron una solución mixta de etanol y agua (etano agua, 9:1) (55 ml) y trietilamina (1 ml) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción bajo presión reducida, el residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml x 2) y se lavó con solución acuosa al 10% de ácido cíirico (100 ml), agua (100m x 3) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y después de filtración, el filtrado se concenlró bajo presión reducida. El concenírado se disolvió en ácido clorhídrico concentrado (10 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a íemperatura ambiente durante 30 minutos y se lavó con cloroformo (100 ml x 4). A la capa acuosa se añadieron 10 moles/l de solución acuosa de hidróxido de sodio a pH 12 en un baño de hielo y se añadió ácido clorhídrico para ajusíar el pH a 7.4. La solución se extrajo con cloroformo (150 ml x 3), y la capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filíración, el filírado se concentró bajo presión reducida, y el concentrado se purificó por recristalización a partir de etanol. Los cristales se secaron bajo presión reducida para obtener 216 mg (67%) del compuesto del título como un polvo amarillo pálido. pf: 185-188°C. ?-RMN (400 MHz, 0.1 N NaOD) d ppm: 1.38 (3H, s), 1.50-1.62 (1 H, m), 1.61-1.70 (1 H, m), 2.45-2.58 (1 H, m), 3.39 (1 H, d, J = 10.5 Hz), 3.59 (3H, s), 3.70 (1 H, í, J = 9.3 Hz), 3.75-3.84 (2H, m), 4.02-4.09 (1 H, m), 4.70 (1 H, ddd, J = 40.7, 9.6, 6.1 Hz), 4.78-4.81 (1 H, m), 4.94 (1 H, ddd, J = 56.6, 9.1 , 6.1 Hz), 7.67 (1 H, d, J = 14.7 Hz), 8.48 (1 H, s). Análisis elemental para C20H22F3N3O4 1 H20: Calculado: C, 54.17; H, 5.46; F, 12.85; N, 9.48 Encontrado: C, 54.20; H, 5.52; F, 12.25; N, 8.99. IR (ATR)v: 2970, 2868, 1724, 1616, 1574, 1512, 1437, 1390, 1354, 1317, 1298, 1271 , 1192, 1142 cm"1.

EJEMPLO DE REFERENCIA 81 (3S)-4-FBuoro-3-metil-5-oxo-1-rpR)-1-feniletinpirroBidin-3-earboxiiato ter-butilo (isómero Al A una solución de (3S)-3-metil-5-oxo-1-[(1 R)-1-fenilelil]-pirrolidin-3-carboxilato de íer-buíilo (6.83 g, 22.5 mmoles) en íetrahidrofurano (135 ml), se añadió bistrimetilsililamida de litio (27.0 ml, 27.0 mmoles, solución 1.0M en íetrahidrofurano) a 0°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos. A la mezcla de reacción se añadió N-fluorobencenosulfonimida (13.3 g, 42.2 mmoles) a la misma temperaíura, y la mezcla se agiló durante 2 horas. Solución acuosa saíurada de cloruro de amonio (300 ml) se añadió a la mezcla de reacción, y la mezcla se exírajo con acetato de etilo (300 ml x 2). La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (300 ml), y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromaíografía en columna de gel de sílice (elución por hexano:aceíaío de eíilo, 5:1 ? 2:3) para obtener 5.80 g (80%) del compuesto del íííulo (isómero A) como un sólido blanco. ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.35 (3H, d, J = 2.9 Hz), 1.37 (9H, s), 1.56 (3H, d, J = 7.1 Hz), 3.10 (1 H, dd, J = 10.2, 1.1 Hz), 3.17 (1 H, d, J = 10.3 Hz), 5.23 (1 H, d, J = 51.7 Hz), 5.50 (1 H, q, J = 7.1 Hz), 7.26-7.39 (5H, m). EM (ESI) m/z: 322 (M+H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 82 (3S)-4-Fluoro-3-metil-5-oxo-1 -E(1 R)-1 -feniletil]-pirrolidin-3-earbox5iat! ter-butilo (isómero B) A una solución de (3S)-4-fluoro-3-melil-5-oxo-1-[(1 R)-1-feniletil]-pirrolidin-3-carboxilaío de ler-butilo, isómero A (3.85 g, 12.0 mmoles) en letrahídrofurano (70 ml), se añadió diisopropilamida de litio (6.66 ml, 12.0 mmoles, solución 1.8M en tetrahidrofurano) a -78°C, y la mezcla se agitó a la misma temperaíura durante 15 minutos. A la misma temperaíura, se añadió 2,6-di-íer-butilfenol (2.97 g, 14.4 mmoles) a la mezcla de reacción, y la temperatura se incrementó gradualmente con agitación durante 2 horas. Solución acuosa saturada de cloruro de amonio (200 ml) se añadió a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de eíilo (200 ml x 2). La capa orgánica se lavó con solución acuosa saíurada de cloruro de sodio (200 ml), y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el concenírado se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (elución por hexano:acetalo de eíilo, 5:1 ? 2:3) para obíener 2.32 g (60%) del compuesto del título (isómero B teniendo una polaridad más alta que la del isómero A) como un sólido blanco. También se recuperaron 1.53 g (40%) de isómero A. -RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.38 (12H, s), 1.53 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.97 (1 H, d, J = 10.5 Hz), 3.52 (1 H, d, J = 10.3 Hz), 4.68 (1 H, d, J = 51.7 Hz), 5.49 (1 H, q, J = 7.1 Hz), 7.26-7.39 (5H, m). EM (ESI) m/z: 322 (M+H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 83 (3S)-4-fluoro-3-metil-1-í(1R)-1-feniletiil-pirrolidin-3-carboxilato de ft®c- butilo (isómero A) A una solución de (3S)-4-fluoro-3-metil-5-oxo-1-[(1 R)-1-fenilelil]-pirrolidin-3-carboxilato de íer-buíilo (isómero A) (2.58 g, 8.03 mmoles) en letrahidrofurano (50 ml) se añadió solución 1.01 M de borano en tetrahidrofurano (26.2 ml, 26.5 mmoles) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperaíura ambieníe duraníe 15 horas. La mezcla de reacción se conceníró bajo presión reducida, y se añadieron agua (5 ml), etanol (45 ml), y trietilamina (3 ml) en un baño de hielo, y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 1.5 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción bajo presión reducida, se añadió agua (100 ml) y la mezcla se exírajo con cloroformo (200 ml x 2). La capa orgánica se lavó con solución acuosa saíurada de cloruro de sodio (100 ml), y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el concentrado se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (elución por hexano:acetaío de etilo, 12:1 -> 2:1) para obtener 2.15 g (87%) del compuesto del titulo (isómero A) como una sustancia oleosa incolora. ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.29 (3H, d, J = 3.7 Hz), 1.32 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.46 (9H, s), 2.44 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 2.68 (1 H, dd, J = 31.7, 11.9 Hz), 2.96 (1 H, dq, J = 31.0, 5.7 Hz), 3.06 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 3.32 (1H, q, J = 6.5 Hz), 5.22 (1 H, dd, J = 55.2, 4.9 Hz), 7.14-7.31 (5H, m). EM (ESI) m/z: 308 (M+H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 84 (3S -fluoro-3-metil-1 -1(1 Rl-1 -feniletill-pirrolidin°3-carboxilato de fer- butálo (isómero Bl A una solución de (3S)-4-fluoro-3-metil-5-oxo-1-[(1 R)-1-fenileíil]-pirrolidin-3-carboxilaío de ter-bulilo (isómero B) (1.64 g, 5.10 mmoles) en letrahidrofurano (30 ml), solución 1.01 M de borano en tetrahidrofurano (16.7 ml, 16.9 mmoles) se añadió en un baño de hielo y la mezcla se agitó a lemperatura ambiente durante 15 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción bajo presión reducida, se añadieron agua (5 ml), etanol (45 ml), y trietilamina (2 ml) se añadieron en un baño de hielo y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 1.5 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción bajo presión reducida, se añadió agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con cloroformo (200 ml x 2). La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml), y se secó con sulfato de sodio anhidro.

Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el concentrado se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (elución por hexano:acetaío de etilo, 12:1 -? 2: 1) para obtener 1 .55 g (99%) del compuesto del título (isómero B) como una sustancia oleosa incolora. -RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1 .29 (3H, d, J = 1 .2 Hz), 1 .34 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.39 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 2.74 (1 H, ddd, J = 34.4, 12.0, 1.7 Hz), 3.02 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 3.35 (1 H, ddd, J = 31 .5, 12.2, 4.6 Hz), 3.44 (1 H, q, J = 6.6 Hz), 4.78 (1 H, ddd, J = 54.2, 4.8, 1.6 Hz), 7.19-7.32 (5H, m). EM (ESI) m/z: 308 (M+H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 85 (3S)°1-Benciloxicarbonil-4-fluoro-3-metilpirrolidin-3-carb©xilato di butilo (isómero Al A una solución de (3S)-4-fluoro-3-melil-1-[(1 R)-1-fenileíil]-pirrolidin-3-carboxilaío de íer-butilo (isómero A) (2.15 g, 6.99 mmoles) en dicloromeíano (40 ml), se añadió cloruro de benciloxicarbonilo (1.50 ml, 10.5 mmoles) y la mezcla se agitó en un baño de aceite a 60°C duraníe 20 horas.

Después de concenlrar la mezcla de reacción bajo presión reducida, el concentrado se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (elución por hexano:aceíaío de etilo, 12:1 ? 2:1) para obtener 1.81 g (77%) del compuesío del íííulo (isómero A) como una susíancia oleosa incolora. ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.35 (3H, dd, J = 7.8, 2.2 Hz), 1.41 (9H, br s), 3.24 (1H, dd, J = 17.0, 10.9 Hz), 3.61-3.75 (2H, m), 4.08 (1 H, dd, J = 10.7, 2.7 Hz), 5.14 (2H, d, J = 4.6 Hz), 5.17 (1 H, d, J = 51.0 Hz), 7.26-7.38 (5H, m).

EJEMPLO DE REFERENCIA 88 (3S)-1-Benciloxicarbonil-4-fluoro-3-metilpirrolidira-3-carboxilato dld butilo (isómero Bl A una solución de (3S)-4-fluoro-3-meííl-1-[(1 R)-1-fenileíil]-pirrolidin-3-carboxilato de ter-butilo isómero B (1.55 g, 5.04 mmoles) en diclorometano (30 ml), se añadió cloruro de benciloxicarbonilo (1.08 ml, 7.56 mmoles) y la mezcla se agiló en un baño de aceiíe a 60°C durante 24 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromalografía en columna de gel de sílice (elución por hexano:acetaío de eíilo, 20:1 ? 3:2) para obtener 1.38 g (81%) del compuesto del título (isómero B) como una sustancia oleosa incolora.

?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.24 (3H, s), 1.47 (9H, s), 3.49 (1H, dd, J = 26.9, 11.0 Hz), 3.60-3.80 (2H, m), 3.90 (1 H, dd, J = 11.0, 3.7 Hz), 4.90 (1 H, dd, J = 51.8, 2.9 Hz), 5.14 (2H, dd, J = 16.6, 11.7 Hz), 7.22-7.38 (5H, m). EM (ESI) m/z: 360 (M+Na)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 87 Acido (3S)-1-benciloxicarbonil-4-fluoro-3-metilpirrolidir8°3~carbo?illD(S (isómero Al A una solución de (3S)-1-Bencíloxicarbonil-4-fluoro-3-metílpirrolidin-3-carboxilato de íer-buíilo (isómero A) (1.80 g, 5.33 mmoles) en dícloromelano (10 ml), ácido írifluoroacéíico (10 ml) se añadió goía a goía y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y se añadió solución acuosa saturada de bicarbonaío de sodio (30 ml) al concentrado bajo presión reducida. La solución acuosa se lavó con éter dietílico (50 ml), y a la capa acuosa se añadió 1 mol/l de ácido clorhídrico a pH 2 a 3, y la mezcla se extrajo con cloroformo (200 ml x 2). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y después de filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El concentrado se desfiló azeotrópicamenle añadiendo lolueno (20 ml), y se secó bajo presión reducida para obiener 1.86 g (cuantitaíivo) del compuesto del título (isómero A) como una sustancia oleosa incolora. -RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.44 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.32 (1 H, t, J = 12.0 Hz), 3.67-3.83 (2H, m), 4.14 (1 H, t, J = 10.3 Hz), 5.09-5.17 (2H, m), 5.22 (1 H, d, J = 43.9 Hz), 7.27-7.38 (5H, m). EM (ESI) m/z: 304 (M+Na)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 88 Acido (3S)-1-Benciloxicarbonil-4-fluoro-3-metilpirrolidin-3-carboxiB5@o (ñsómero Bl A una solución de (3S)-1-Benciloxicarbonil-4-fluoro-3-meíilpirrolidin-3-carboxilaío de íer-buíilo isómero B (1.35 g, 4.00 mmoles) en dicloromeíano (7 ml), ácido írifluoroacéíico (7 ml) se añadió gota a gota en un baño de hielo, y la mezcla se agiíó durante 2 horas. Después de concenlrar la mezcla de reacción bajo presión reducida, se añadió solución acuosa salurada de bicarbonalo de sodio (30 ml) al concentrado en un baño de hielo, y la solución acuosa se lavó con éter dietílico (50 ml). A la capa acuosa se añadió 1 mol/l de ácido clorhídrico a pH 2 a 3, y la solución se exírajo con cloroformo (150 ml x 2). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y después de filtración, el filtrado se conceníró bajo presión reducida. El concenírado se destiló azeotrópicamente añadiendo tolueno (20 ml), y se secó bajo presión reducida para obtener 1.25 g (cuantiíativo) del compuesío del íítulo (isómero B) como una suslancia oleosa incolora. -RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.33 (3H, s), 3.57 (1 H, dd, J = 29.4, 11.0 Hz), 3.66-3.86 (2H, m), 3.95 (1 H, dd, J = 10.8, 6.1 Hz), 4.99 (1 H, dd, J = 51.5, 3.2 Hz), 5.16 (2H, s), 7.15-7.52 (5H, m). EM (ESI) m/z: 304 (M+Na)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 89 (3Rl-1-Benciloxicarbonil-3-(ter-butoxicarboniiaminol-4°fluor?"3- metilpirrolidina (isómero Al A una solución de ácido (3S)-1-Benciloxicarbonil-4-fluoro-3-melilpirrolidin-3-carboxílico (isómero A) (1.86 g, 5.33 mmoles) en aceíoniírilo (40 ml), se añadió 1 ,1 '-carbonil bis-1 H-imidazol (1.30 g, 8.00 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Amoniaco gaseoso se hizo burbujear en la mezcla de reacción durante 1.5 horas, y la solución se concentró bajo presión reducida. Se añadió agua (50 ml) al concentrado, y la mezcla se extrajo con cloroformo (100 ml x 2). La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml), y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtración, el filtrado se conceníró bajo presión reducida. El concenírado se desfiló azeoírópicamenle añadiendo íolueno (20 ml), y se secó bajo presión reducida para obíener 1.80 g (cuantilalivo) del producío crudo (isómero A) en la forma de amida como una susíancia oleosa incolora. -RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.41 (3H, s), 3.40 (1 H, d, J = 12.0 Hz), 3.60-3.97 (3H, m), 5.12-5.31 (3H, m), 5.48-5.89 (2H, m), 7.23-7.35 (5H, m). A una solución del produelo crudo en la forma de una amida (1.80 g, 5.33 mmoles) en alcohol ter-butílico (20 ml), tetraacetato de plomo (4.73 g, 10.7 mmoles) se añadió, y la mezcla se agitó en un baño de aceiíe a 80°C duraníe 15 minulos. Después de dejar enfriar, se añadieron bicarbonato de sodio (5 g) y éter dietílico (20 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó durante 30 minutos en un baño de hielo. Después de remover el contenido ¡nsoluble por filtración a través de celite, el filtrado y la solución usados para el lavado se combinaron, y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 ml) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, y después de filtración, el filírado se conceníró bajo presión reducida. El concenírado se purificó por cromaíografía en columna de gel de sílice (elución por hexano:aceíaío de etilo, 20:1 - 3:2) para obtener 1.00 g (53%) del compuesío del tííulo (isómero A) como una susíancia oleosa incolora. ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.42 (9H, s), 1.51 (3H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 3.42 (1 H, dd, J = 11.8, 2.5 Hz), 3.53 (1 H, d, J = 11.5 Hz), 3.59-3.72 (1H, m), 3.71-3.87 (1H, m), 4.50 (1H, d, J = 28.7 Hz), 5.14 (2H, s), 5.35 (1 H, dd, J = 52.0, 26.0 Hz), 7.26-7.39 (5H, m). EM (ESI) m/z: 375 (M+Na)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 90 (3R)-1-Benciloxicarbonil-3-(ter-butoxicarbonilaminol-4°fluoro-3° etilpirrolidina (isómero Bl A una solución de ácido (3S)-1-Benciloxícarbonil-4-fluoro-3-meíilpirrolidin-3-carboxílico (isómero B) (1.25 g, 4.00 mmoles) en aceíonitrilo (40 ml), se añadió 1 ,1'-carbonil bis-1 H-ímidazol (973 mg, 6.00 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Después de hacer burbujear amoniaco gaseoso en la mezcla de reacción durante 1.5 horas, la mezcla se conceníró bajo presión reducida. Se añadió agua (50 ml) al concenírado, y la solución se extrajo con cloroformo (100 ml x 2). La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml), y se secó con sulfaío de sodio anhidro. Después de filíración, el filírado se concenlró bajo presión reducida. El concentrado se destiló azeotrópicamenle con tolueno (20 ml), y se secó bajo presión reducida para obtener 1.20 g (cuantilaíivo) del producto crudo en la forma de una amida (isómero B) como una susíancia oleosa incolora. ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.31 (3H, s), 3.61 (1H, dd, J = 25.6, 10.4 Hz), 3.69-3.79 (1 H, m), 3.83 (2H, dd, J = 16.7, 3.9 Hz), 4.96 (1 H, d, J = 51.5 Hz), 5.15 (2H, br s), 5.58 (2H, d, J = 59.6 Hz), 7.23-7.40 (5H, m). A una solución del producto crudo en la forma de una amida (1.20 g, 4.00 mmoles) en alcohol ter-butílico (15 ml) se añadió teíraacelaío de plomo (3.55 g, 8.00 mmoles), y la mezcla se agiíó en un baño de aceite a 80°C durante 1 hora. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción, se añadieron bicarbonato de sodio (4 g) y éíer dieíílico (20 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agiló en un baño de hielo durante 1 hora. El contenido insoluble se removió por filtración a través de celite, y el filtrado y la solución de lavado del coníenido insoluble se combinaron y se lavaron con solución acuosa saíurada de bicarbonaío de sodio (50 ml) y solución acuosa salurada de cloruro de sodio (50 ml). La capa orgánica se secó con sulfaío de magnesio anhidro, y el solveníe se removió por deslilación bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (elusíon con hexano:acetato de etilo, 20:1 -> 3:2) para obtener 1.03 g (73%) del compuesto del título (isómero B) como una sustancia oleosa incolora. -RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.42 (3H, dd, J = 4.4, 1.2 Hz), 1.44-1.45 (9H, m), 3.42 (1H, 1, J = 11.2 Hz), 3.62-3.71 (1 H, m), 3.76 (1 H, dd, J = 10.3, 2.5 Hz), 3.84 (1H, t, J = 10.7 Hz), 4.84 (1H, d, J = 54.4 Hz), 4.92 (1 H, d, J = 56.9 Hz), 5.14 (2H, dd, J = 15.3, 13.1 Hz), 7.26-7.52 (5H, m). EM (ESI) m/z: 375 (M+Na)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 91 (3R)-3-(ter-Butoxicarbonilamino -fluoro-3-metilpirrol¡ding? (isómero A una solución de (3R)-1-Benciloxicarbonil-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-fluoro-3-metilpirrolidina (isómero A) (271 mg, 0.769 mmoles) en etanol (10 ml) se añadió 10% de caializador de paladio-carbón (que contenía 52.8% de agua, 27.0 mg), y la suspensión se agitó durante 2 horas en atmósfera de hidrógeno gaseoso. Después de la remoción del catalizador por filtración, el filtrado se conceníró bajo presión reducida para obtener 156 mg (93%) del compuesto objeíivo crudo (isómero A) como una susíancia de jarabe íranspareníe incolora. ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.43-1.44 (12H, m), 3.06 (1 H, dd, J = 13.4, 1.7 Hz), 3.13 (1 H, d, J = 13.4 Hz), 3.34 (1 H, dd, J = 13.4, 4.6 Hz), 3.42 (1 H, dd, J = 13.4, 4.6 Hz), 4.58 (1 H, s), 5.16 (1 H, d, J = 53.7 Hz). EM (ESI) m/z: 219 (M+H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 92 (3Rl-3-(ter-Butoxicarbonilamino)-4-fluoro-3-metiipirrolidina (isómero B) A una solución de (3R)-1-Benciloxicarbonil-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-fluoro-3-melilpirrolidína (isómero B) (304 mg, 0.863 mmoles) en etanol (12 ml) se añadió catalizador 10% de paladio-carbón (que coníenía 52.8% de agua, 30.0 mg), y la suspensión se agiíó duranle 2 horas en atmósfera de hidrógeno gaseoso. Después de la remoción del catalizador por filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener 182 mg (97%) del compuesto objetivo crudo (isómero B) como una sustancia de jarabe íransparente incolora. -RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.40 (3H, d, J = 1 7 Hz), 1.45 (9H, s), 3.11-3.17 (2H, m), 3.19-3.25 (1 H, m), 3.31 (1 H, dd, J = 13.7, 4.4 Hz), 4.75 (1 H, dd, J = 55.3, 3.6 Hz), 4.99 (1 H, s). EM (ESI) m/z: 219 (M+H)+.

EJEMPLO 25 Acido 7-r(3R)-3-amino-4-fluoro-3-metilpirrolidin-1 -il]-8-fiuoro-1 (1 R.¡ fluoro-1-ciclopropin-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carbox?l (3R)-3-(ter-butoxicarbonílamino)-4-fluoro-3-meíilpirrolidina isómero A (156 mg, 0.713 mmoles), complejo de ácido 6,7-difluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluoro-1-ciclopropil]-8-meíoxi-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico-difluoroboro (278 mg, 0.769 mmoles), y trietilamina (0.129 ml, 0.923 mmoles) se añadieron a sulfóxido de dimetilo (2 ml) y la mezcla se agitó en un baño de aceile a 35°C duranle 19 horas. Después de concentrar la mezcla, una solución mixta de etanol y agua (etanol:agua, 9:1) (60 ml) y trietilamina (2 ml) se añadieron al concentrado, y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el concentrado se disolvió en acetato de etilo (100 ml x 2). La solución se lavó con solución acuosa al 10% de ácido cítrico (100 ml), agua (100 ml x 3), y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y después de filtración, el filírado se concentró bajo presión reducida. El concentrado se disolvió en ácido clorhídrico concentrado (10 ml) en un baño de hielo, y la mezcla se agitó a íemperaíura ambieníe duraníe 30 minutos. La mezcla de reacción se lavó con cloroformo (100 ml x 4), y a la capa acuosa se añadieron 10 moles/l de solución acuosa de hidróxido de sodio a pH 12 en un baño de hielo, y se añadió ácido clorhídrico para ajustar el pH a 7.4. La solución se extrajo con cloroformo (150 ml x 3), y la capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el concenírado se purificó por recrisfalización a partir de etanol. Los cristales se secaron para obtener 165 mg (52%) del compuesto del tííulo (a partir del isómero A del sustiíuyente en la posición 7) como un polvo amarillo pálido. pf: 160-163°C. -RMN (400 MHz, 0.1 N NaOD) d ppm: 1.38 (3H, d, J = 2.5 Hz), 1.40-1.48 (1 H, m), 1.50-1.62 (1 H, m), 3.44 (1H, d, J = 10.3 Hz), 3.59 (3H, s), 3.68-3.80 (2H, m), 4.00-4.05 (1 H, m), 4.29 (1 H, dd, J = 40.0, 13.5 Hz), 4.82-4.87 (1 H, m), 5.03 (1 H, dd, J = 65.7, 4.7 Hz), 7.69 (1 H, d, J = 14.2 Hz), 8.41 (1 H, d, J = 2.9 Hz). Análisis elemeníal para C?9H20F3N3O40.25H2O: Calculado: C, 54.87; H, 4.97; F, 13.70; N, 10.10. Enconírado: C, 54.71; H, 4.98; F, 13.54; N, 10.09. IR (ATR)v: 3386, 2972, 2881, 1722, 1624, 1518, 1452, 1373, 1325, 1279, 1223, 1190, 1149, 1122 cm"1.

EJEMPLO 28 Acido 7-r(3R)-3-amino-4-fluoro-3-metilpirrolidin-1-ii1-6-fluo?ro-1--r(1R.2Sl-; fluoro-1-ciclopropil1-8-metoxi-1,4-dihidro- -oxoquinolin-3-carboxíl]D(so (3R)-3-(ier-butoxicarbonilamino)-4-fluoro-3-metilpirrolídina isómero B (182 mg, 0.833 mmoles), complejo de ácido 6,7-difluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluoro-1-ciclopropíl]-8-metoxi-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxíl¡co-difluoroboro (311 mg, 0.863 mmoles), y írietilamína (0.144 ml, 1.04 mmoles) se disolvieron en sulfóxido de dimetilo (2 ml), y la mezcla se agitó en un baño de aceite a 35°C duranle 19 horas. Después de concenírar la mezcla, una solución mixla de etanol y agua (etanohagua, 9:1) (60 ml) y írieíilamina (3 ml) se añadieron, y la mezcla se caleníó bajo reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el concentrado se disolvió en aceíato de eíilo (100 ml x 2), y la solución se lavó con solución acuosa al 10% de ácido cíírico (100 ml), agua (100m x 3), y solución acuosa saíurada de cloruro de sodio (100 ml). La capa orgánica se secó con sulfaío de sodio anhidro, y después de filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El concentrado se disolvió en ácido clorhídrico concenlrado (10 ml), y la mezcla se agitó a temperaíura ambiente durante 30 minuíos. La mezcla de reacción se lavó con cloroformo (100 ml x 4), y a la capa acuosa se añadieron 10 moles/l de solución acuosa de hidróxido de sodio a pH 12 en un baño de hielo y ácido clorhídrico se añadió a la solución para ajusfar el pH a 7.4. La solución se extrajo con cloroformo (150 ml x 3), y la capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El concenírado se purificó por recrisíalización a partir de eíanol, y los crislales se secaron bajo presión reducida para oblener 176 mg (51 %) del compueslo del título (a partir del isómero B del sustituyente en la posición 7) como un polvo amarillo pálido. pf: 206-208°C. -RMN (400 MHz, 0.1 N NaOD) d ppm: 1.29 (3H, br s), 1.57- 1.74 (2H, m), 3.37 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.56-3.67 (1 H, m), 3.60 (3H, s), 3.83 (1 H, d, J = 10.0 Hz), 4.08 (1 H, q, J = 6.3 Hz), 4.34 (1 H, dd, J = 43.3, 13.1 Hz), 4.77-4.84 (1 H, m), 4.93 (1 H, ddd, J = 52.7, 10.0, 3.2 Hz), 7.68 (1 H, d, J = 14.5 Hz), 8.50 (1 H, s). Análisis elemental para C19H20F3N3O : Calculado: C, 55.47; H, 4.90; F, 13.85; N, 10.21. Encontrado: C, 55.29; H, 4.86; F, 13.99; N, 10.33. IR (ATR)v: 3373, 3300, 3074, 2979, 2881, 2837, 1709, 1620, 1510, 1435, 1378, 1338, 1313, 1269, 1225, 1186, 1130 cm"1.

EJEMPLO 27 Acido 7-r(3R)-3-amino-4-fluoro-3-metilpirrolidin-1-in-8-fluor@°1-r(1R.2Sl- fluoro-1 -ciclopropil]-8-metil-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3- earboxílóeo (3R)-3-(ter-buloxicarbonilamino)-4-fluoro-3-melilpirrolidina isómero A (397 mg, 1.82 mmoles), complejo de ácido 6,7-difluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluoro-1-ciclopropil]-8-melil-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico-dífluoroboro (418 mg, 1.21 mmoles), y trieíilamina (0.202 ml, 1.45 mmoles) se disolvieron en sulfolano (2 ml) en un baño de aceiíe a 35°C, y la mezcla se agiíó durante 264 horas. Después de concentrar la mezcla, una solución mixla de eíanol y agua (eíanol:agua, 9:1) (80 ml) y írieíilamina (1 ml) se añadieron al concenírado en un baño de aceiíe a 90°C, y la mezcla se agííó durante 30 minutos. Después de concentrar la mezcla de reacción bajo presión reducida, el residuo se disolvió en acétalo de eíilo (200 ml x 2), y la solución se lavó con solución acuosa al 10% de ácido cítrico (100 ml), agua (100 ml x 3), y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y después de filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de silice corta (elución por cloroformo:metanol, 49:1 -» 9:1). El residuo se disolvió en ácido clorhídrico (20 ml), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se lavó con cloroformo (100 ml x 5). A la capa acuosa, 10 moles/l de solución acuosa de hídróxido de sodio se añadió a pH 12 en un baño de hielo y se añadió ácido clorhídrico para ajusíar el pH a 7.4. La solución se exírajo con cloroformo (150 ml x 4), y la capa orgánica se secó con sulfalo de sodio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el concentrado se purificó por recristalización a partir de eíanol, y los crisíales se secaron bajo presión reducida para obíener 28.3 mg (6%) del compueslo del tííulo (a partir del isómero A del sustituyenle en la posición 7) como un polvo amarillo pálido. pf: 215-217°C. -RMN (400 MHz, 0.1 N NaOD) d ppm: 1.20-1.32 (1 H, m), 1.37 (3H, d, J = 2.7 Hz), 1.54-1.67 (1 H, m), 2.51 (3H, s), 3.17 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 3.47 (1 H, dd, J = 29.0, 12.6 Hz), 3.86 (1 H, d, J = 10.0 Hz), 4.05-4.12 (1 H, m), 4.30 (1 H, ddd, J = 40.0, 13.2, 3.2 Hz), 4.80-4.85 (1 H, m), 5.01 (1 H, ddd, J = 67.8, 9.4, 4.6 Hz), 7.70 (1 H, d, J = 14.0 Hz), 8.45 (1 H, d, J = 3.4 Hz). Análisis elemental para C19H20F3N3O30.75H2O: Calculado: C, 55.81 ; H, 5.30; N, 10.28. Encontrado: C, 55.81 ; H, 4.89; N, 10.14. IR (ATR)v: 3394, 3097, 2970, 2941 , 2870, 1726, 1618, 1599, 1508, 1456, 1425, 1319, 1267, 1225, 1190, 1146 cm"1.

EJEMPLO DE REFERENCBA 93 (3S)-3-hidroximeti -5-oxo- !- 1R)-1-feniletillp¡rroí id in-3 carboxilato j butilo A una solución de 5-oxo-1-[(1R)-1-feníletil]pirrolidin-3-carboxilato de ter-butilo (4.00 g, 13.8 mmoles) en N, N-dimetilformamida (40 ml), se añadieron paraformaldehído (0.830 g, 27.7 mmoles) e hídruro de sodio (0.600 g, 55% en aceite, 13.8 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A la mezcla de reacción, se añadió solución acuosa al 10% de ácido cítrico (150 ml) en un baño de hielo y la solución se extrajo con acétalo de etilo (300 ml x 2). La capa orgánica se lavó con agua (100 ml x 2) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml), y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (elución por hexano:acetato de etilo, 7:3 ? 1 :4) para obtener 1.03 g (23%) del compuesto del título como un sólido blanco. ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.35 (9H, s), 1.53 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.40 (1 H, d, J = 17.3 Hz), 2.51 (1 H, dd, J = 7.8, 5.4 Hz), 2.78 (1 H, d, J = 17.1 Hz), 3.21 (1 H, d, J = 10.3 Hz), 3.39 (1 H, d, J = 10.5 Hz), 3.61 (1 H, dd, J = 11.2, 7.8 Hz), 3.77 (1 H, dd, J = 11.2, 5.4 Hz), 5.51 (1 H, q, J = 7.2 Hz), 7.26-7.37 (5H, m). EM (ESI) m/z: 320 (M+H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 94 (3S)-3-Wer-Butil (dimetill sililoxi] metil)-5-oxo-1 (1R)-1-fen8BetinpirroD?(d]56T)- 3-carboxilato de ter-butilo A una solución de (3S)-3-hidroximetil-5-oxo-1-[(1 R)-1-fenilelil]pirrolidin-3-carboxilaío de ter-buíilo (8.23 g, 25.8 mmoles) e imidazol (2.63 g, 38.7 mmoles) en N, N-dimetilformamida (150 ml), se añadió cloruro de ter-buíildimelilsílilo (4.66 g, 31.0 mmoles) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperaíura ambieníe durante 4 horas. A la mezcla de reacción, se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio (300 ml) en un baño de hielo y la mezcla se extrajo con éíer dietílico (300 ml x 2). La capa orgánica se lavó con agua (300 ml x 2) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (200 ml), y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después de filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromaíografía en columna de gel de sílice (elución por hexano:acelalo de etilo, 10:1 ? 1 :1) para obtener 7.98 g (71%) del compuesto del titulo como una susíancía oleosa incolora. -RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.05 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.88 (9H, s), 1.35 (9H, s), 1.51 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.47 (1 H, d, J = 17.1 Hz), 2.77 (1 H, d, J = 17.3 Hz), 3.28 (2H, dd, J = 26.7, 10.1 Hz), 3.68 (2H, dd, J = 14.4, 9.5 Hz), 5.49 (1 H, q, J = 7.1 Hz), 7.25-7.35 (5H, m).

EJEMPLO DE REFERENCIA 95 (3Sl-3-mer-Butil (dimetii) sililoxil metil)-4-met§l-5-oxo°1-rnRl-1° feniletippirrolidin-3-earboxiiato de ter-butilo X ¿X ( O Me O r AH>-i °r , — - °J vN- o- , •^Ph ^Ph A una solución de (3S)-3-{[ter-Butil (dimeíil) silíloxi] metil}-5-oxo-1-[(1 R)-1-fenileíil]pirrolidin-3-carboxilato de ter-buíilo (8.65 g, 19.9 mmoles) y yodomeíano (1.37 ml, 21.9 mmoles) en letrahidrofurano (173 ml), bistrimetilsililamida de litio (21.9 ml, 21.9 mmoles, solución 1 M en íetrahidrofurano) se añadió en un baño de hielo y la mezcla se agitó a la misma temperaíura durante 30 minutos. A la mezcla de reacción, se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio (300 ml) y la mezcla se extrajo con acétalo de etilo (300 ml x 2). La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (200 ml), y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromaíografía en columna de gel de sílice (elución por hexano:aceíaío de eíilo, 7:1 ? 1 :1) para obíener 3.72 g (42%) del compuesto del título (componente individual) como una suslancia oleosa incolora. ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.05 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.88 (9H, s), 1.12 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.38 (9H, s), 1.51 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.31 (1 H, q, J = 7.4 Hz), 3.29 (1 H, d, J = 10.3 Hz), 3.39 (1 H, d, J = 10.3 Hz), 3.50 (1 H, dd, J = 9.4, 6.0 Hz), 3.83 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 5.47 (1 H, q, J = 7.2 Hz), 7.24-7.36 (5H, m). EM (ESI) m/z: 448 (M+H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 96 (3S)-3-hidroximetil-4-metil-5-oxo-1-[(1Rl-1-fenilet¡npirroiidi?ri°3-carbo^?Hato de ter-butilo (3S)-3-{[ter-Buíil(dimetil)sililoxi]meííl}-4-meíil-5-oxo-1-[(1 R)-1-fenileííl]pirrolidin-3-carboxilaío de ter-butilo (3.72 g, 8.31 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (70 ml), y fluoruro de telrabulilamonio (12.5 ml, 1.0 mol/l de solución en letrahidrofurano, 12.5 mmoles) se añadió goía a goía en un baño de hielo. La mezcla se agitó a la misma temperaíura duraníe 1 hora.

Después de concentrar la mezcla, se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio (200 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 2). La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml), y se secó con sulfaío de sodio anhidro. Después de filíración, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El concenirado se purificó por cromalografía en columna de gel de sílice (elución por hexano:aceíalo de etilo = 3:1 ? 1 :2) para obtener 1.87 g (67%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.18 (3H, d, J = 7.6 Hz), 1.32 (9H, s), 1.52 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.43-2.49 (2H, m), 3.30 (2H, dd, J = 19.0, 10.5 Hz), 3.57 (1 H, dd, J = 11.1 , 6.7 Hz), 3.89 (1 H, dd, J = 11.0, 5.9 Hz), 5.48 (1 H, q, J = 7.2 Hz), 7.27-7.36 (5H, m). EM (ESI) m/z: 334 (M+H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 97 (3R)-3-fluorometil-4-metil-5-oxo-1 -[(1 Rl-1 -feniletippirroiidiira-^-earbo^dtato de ter-butilo (3S)-3-hidroxímetil-4-metil-5-oxo-1-[(1 R)-1-fenilelil]pirrolidin-3- carboxílato de ter-butilo (1.70 g, 5.10 mmoles) se disolvió en diclorometano (20 ml). A esía solución, se añadió íolueno (20 ml) y írifluoruro de dietilaminoazufre (1.68 ml, 12.8 mmoles) se añadió gota a goía en un baño de hielo. Después de agiíacíón a 60°C duraníe 8 horas, se añadió solución acuosa saíurada de bicarbonaío de sodio (50 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla se exírajo con acetato de etilo (100 ml x 2). La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml), y se secó con sulfaío de sodio anhidro. Después de filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El concentrado después se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (solución por hexano:acetalo de eíilo, 9:1 ? 2:3) para obtener 0.910 mg (53%) del compuesto del título como una sustancia oleosa amarilla pálida. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.17 (3H, d, J = 7.6 Hz), 1.37 (9H, d, J = 0.5 Hz), 1.54 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.35-2.42 (1 H, m), 3.37 (2H, t, J = 12.1 Hz), 4.33 (1 H, dd, J = 46.9, 9.2 Hz), 4.65 (1 H, dd, J = 46.8, 9.1 Hz), 5.48 (1 H, q, J = 7.2 Hz), 7.25-7.37 (5H, m). EM (ESI) m/z: 336 (M+H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 98 Acido (3Rl-3-fluorometil-4-metil-5-oxo-1 -f(1 Rl-1 ^e niíetii tpirr olidi v carboxílico A una solución de (3R)-3-fluorometil-4-metil-5-oxo-1-[(1 R)-1-feniletil]pirrolidin-3-carboxilato de ter-butilo (910 mg, 2.71 mmoles) en diclorometano (9 ml), ácido trifluoroacético (9 ml) se añadió gota a goía en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de concenírar la mezcla de reacción bajo presión reducida, se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) al concentrado en un baño de hielo, y la solución acuosa se lavó con éler dieíílico (50 ml). A la capa acuosa se añadió 1 mol/l de ácido clorhídrico a pH 2 a 3 en un baño de hielo, y la solución se extrajo con cloroformo (100 ml x 2). La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml), y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El concentrado se destiló azeotrópicamenle añadiendo tolueno (20 ml), y se secó bajo presión reducida para obtener 910 mg (cuantitativo) del compuesto del tííulo como un sólido blanco. -RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.18 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.55 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.49 (1 H, q, J = 7.4 Hz), 3.35-3.50 (2H, m), 4.38 (1 H, dd, J = 46.7, 9.2 Hz), 4.71 (1 H, dd, J = 46.8, 9.3 Hz), 5.50 (1 H, q, J = 7.1 Hz), 7.26-7.37 (5H, m).

EJEMPLO DE REFERENCIA 99 í3S)-3-(ter-Butoxicarbonilamino)-3-fluorometil-4-metil-5-oxo°1 -F(1 ])-1 • feniletillpirrolidina A una solución de ácido (3R)-3-fluorometil-4-meííl-5-oxo-1-[(1 R)-1-feniletil]pirrolidin-3-carboxílico (910 mg, 2.71 mmoles) en acetonitrilo (20 ml), se añadió 1 ,1 '-carbonilbis-1 H-imidazol (659 mg, 4.07 mmoles) y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Amoniaco gaseoso se hizo burbujear en la mezcla de reacción durante 1.5 horas, y la solución se conceníró bajo presión reducida. Se añadió agua (50 ml) al concentrado, y la mezcla se extrajo con cloroformo (100 ml x 2). La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml), y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El concentrado se destiló azeotrópicameníe añadiendo íolueno (20 ml), y se secó bajo presión reducida para obtener 800 mg (cuantiíaíivo) del producto crudo en la forma de amida como una sustancia oleosa incolora.

-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.18 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.56 (3H, d, J = 7.4 Hz), 2.72 (1 H, q, J = 7.3 Hz), 3.26-3.37 (2H, m), 4.52 (1 H, dd, J = 21.0, 9.7 Hz), 4.64 (1 H, dd, J = 20.7, 9.7 Hz), 5.15 (2H, d, J = 55.4 Hz), 5.57 (1 H, q, J = 7.0 Hz), 7.26-7.41 (5H, m). A una solución del producío crudo en la forma de una amida (800 mg, 2.71 mmoles) en alcohol ler-buíílico (10 ml), se añadió teíraaceíaío de plomo (2.40 g, 5.42 mmoles) y la mezcla se agitó en un baño de aceite a 80°C durante 30 minutos. Después de dejar enfriar, se añadieron bicarbonato de sodio (2.5 g) y éter dietílico (20 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó en un baño de hielo durante 30 minutos. El contenido insoluble se removió por filtración a través de celite, y el filtrado y la solución usados para el lavado se combinaron y se lavaron con solución acuosa saíurada de bicarbonaío de sodio (50 ml) y solución acuosa saíurada de cloruro de sodio (50 ml). La capa orgánica se secó con sulfaío de magnesio anhidro, y después de filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El concentrado se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (elución por hexano:aceíaío de etilo, 20:1 ? 3:2) para obtener 485 mg (51 %) del compuesto del íííulo como un sólido blanco. -RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.18 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.34 (9H, s), 1.51 (3H, d, J = 7.6 Hz), 2.71-2.79 (1 H, m), 3.16-3.24 (1 H, m), 3.39 (1H, dd, J = 10.7, 1.3 Hz), 4.46 (1 H, dd, J = 47.3, 9.1 Hz), 4.55 (1 H, s), 4.71 (1H, dd, J = 46.8, 9.1 Hz), 5.50 (1 H, q, J = 7.1 Hz), 7.23-7.34 (5H, m).

EJEMPLO DE REFERENCIA (3S)-3-(ter-Butoxicarbonilamino)-3-fluorometil-4-metil- (1 Rl-1 feniletillpirrolidina A una solución de (3S)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-3-fluorometil-4-metil-5-oxo-1-[(1 R)-1-feniletil]pirrolid¡na (485 mg, 1.38 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml), se añadió solución 1.00M de borano en telrahidrofurano (4.57 ml, 4.57 mmoles) en un baño de hielo, y la mezcla se agiló a lemperatura ambiente durante 15 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción bajo presión reducida, se añadieron agua (1 ml), etanol (9 ml), y trietilamina (1 ml) en un baño de hielo y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 1.5 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción bajo presión reducida, se añadió agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con cloroformo (100 ml x 2). La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml), y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (elución por hexano:acetato de etilo, 12:1 -» 1 :1) para obtener 350 mg (75%) del compuesto del título como una sustancia oleosa incolora. ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.03 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.32 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.41 (9H, s), 2.11 (1 H, 1, J = 8.5 Hz), 2.19-2.29 (1 H, m), 2.38 (1 H, dd, J = 10.1 , 4.5 Hz), 2.84 (1 H, d, J = 10.3 Hz), 3.16 (1 H, t, J = 8.1 Hz), 3.25 (1H, q, J = 6.5 Hz), 4.54 (2H, d, J = 48.3 Hz), 4.65 (1H, s), 7.19-7.31 (5H, m). EM (ESI) m/z: 337 (M+H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 101 (3Sl-3-(ter-Butoxicarbonilaminol-3-fluorometil-4-metiBpi[rrolidir A una solución de (3S)-3-(ler-butoxicarbonilamíno)-3-fluoromeíil-4-melil-1-[(1 R)-1-feniletil]pirrolidina (200 mg, 0.594 mmoles) en etanol (12 ml) se añadió catalizador 10% de paladio-carbón (que contenía 52.8% de agua, 200 mg), y la suspensión se agiíó en un baño de aceite a 40°C durante 2 horas en atmósfera de hidrógeno gaseoso. Después de la remoción del catalizador por filtración, el solvente se removió por desíilacíón bajo presión reducida para obtener 150 mg (cuantiíativo) del compuesío del título crudo como un sólido blanco. ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.06 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.44 (9H, s), 2.28 (1 H, q, J = 7.4 Hz), 2.80 (1 H, t, J = 10.0 Hz), 3.24 (1 H, d, J = 12.3 Hz), 3.32 (2H, dd, J = 11.0, 8.1 Hz), 4.54 (2H, d, J = 47.3 Hz), 4.74 (1 H, s).

EJEMPLO 28 Acido 7-f(3S)-3-am¡no-3-fluorometil-4-metilpirrolidin-1 -ill-6-fluoro-H - f(1R,2S)-2-fluoro-1-ciclopropin-8-metoxi-1,4-dihidro-4-ox( quinoÍpp?°3 carboxílico (3S)-3-(Ter-buíoxicarbonilamino)-3-fluorometil-4-metilpirrolidina (150 mg, 0.594 mmoles), complejo de ácido 6,7-difluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluoro-1-ciclopropil]-8-metoxi-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico-difluoroboro (214 mg, 0.594 mmoles), y trielílamina (0.0994 ml, 0.713 mmoles) se disolvieron en sulfóxido de dimeíilo (2 ml), y la mezcla se agiíó en un baño de aceite a 35°C durante 15 horas. Después de concentrar la mezcla, una solución mixta de elanoi y agua (elanokagua, 9:1) (11 ml) y trietilamina (0.5 ml) se añadieron al concentrado, y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el concentrado se disolvió en aceíato de etilo (100 ml x 2), y la solución se lavó con solución acuosa al 10% de ácido cítrico (100 ml), agua (100 ml x 3), y solución acuosa saíurada de cloruro de sodio (100 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y después de filtración, el filtrado se concenlró bajo presión reducida.

El concenírado se disolvió en ácido clorhídrico concentrado (10 ml), y después de agitar la solución a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacción se lavó con cloroformo (100 ml x 4). A la capa acuosa se añadieron 10 moles/l de solución acuosa de hidróxido de sodio a pH 12 en un baño de hielo, y se añadió ácido clorhídrico para ajusfar el pH a 7.4. La solución se extrajo con cloroformo (150 ml x 3), y la capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtración, el filírado se concentró bajo presión reducida. El concentrado se purificó por recrisíalización a partir de eíanol, y los cristales se secaron bajo presión reducida para obtener 115 mg (45%) del compuesto del tííulo como un polvo amarillo pálido. pf: 167-169X. ?-RMN (400 MHz, 0.1N NaOD) d ppm: 1.07 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.37-1.50 (1 H, m), 1.50-1.62 (1 H, m), 2.34 (1 H, q, J = 7.7 Hz), 3.45 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 3.52-3.58 (1 H, m), 3.59 (3H, s), 3.82 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 3.87 (1 H, d, J = 12.5 Hz), 4.00-4.05 (1 H, m), 4.51 (2H, d, J = 47.3 Hz), 5.01 (1 H, d, J = 65.0 Hz), 7.67 (1 H, d, J = 14.5 Hz), 8.41 (1 H, d, J = 2.7 Hz). Análisis elemenlal para C20H22F3N3O40.25H2O: Calculado: C, 55.88; H, 5.28; F, 13.26; N, 9.77. Encontrado: C, 55.66; H, 5.21; F, 13.26; N, 9.97. EM (ESI) m/z: 426 (M+H)+. IR (ATR)v: 2962, 2939, 2877, 1716, 1622, 1514, 1452, 1441, 1363, 1327, 1273, 1184, 1124 cm"1.

EJEMPLO 29 Acido 7-r(7Sl-7-amino-7-metil-5-azaspiror2.41heplian-5-B¡1-1 -f(1 R.2S fluorociclopropin-8-metil-1,4-dih¡dro-4-oxoquinoBin-3-earboxíiicg Una mezcla de (7S)-7-(íer-buíoxícarbonilamino)-7-meí¡l-5-azaspiro[2.4]hepíano (523 mg, 2.31 mmoles), ácido 7-fluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-meíil-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico (538 mg, 1.927 mmoles), trietilamina (0.537 ml, 3.85 mmoles), y sulfóxido de dimetilo (6 ml) se agitó en atmósfera de niírógeno en un baño de aceiíe a 75°C duraníe 5 días, y en un baño de aceiíe a 85°C duraníe 2 días. A la mezcla de reacción se añadió solución acuosa al 10% de ácido cíírico (10 ml), y la mezcla se exírajo con acéfalo de eíilo (50 ml). La capa orgánica se lavó con agua (10 ml x 2) y solución acuosa saíurada de cloruro de sodio (10 ml), y se secó con sulfalo de sodio anhidro. Después de filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice, 10 g; elución por cloroformo - cloroformo:metanol, 98:2) para obtener un sólido espumoso amarillo pálido. El sólido espumoso amarillo pálido purificado se disolvió en ácido clorhídrico concentrado (8 ml) a temperatura ambiente, y después de transferir la solución acuosa acida resultaníe usando ácido clorhídrico 6N a un embudo de separación, la solución se lavó con cloroformo (50 ml x 8). A la capa acuosa se añadieron 10 moles/l de solución acuosa de hidróxído de sodio a pH 12.0 en un baño de hielo, y ácido clorhídrico se añadió para ajustar el pH a 7.4. La solución se extrajo con un solvente mixto de cloroformo y metanol (cloroformo:metanol, 9:1) (100 ml x 3), y la capa inferior en un solvenle mixto de cloroformo, metanol, y agua (cloroformo:metanol:agua, 7:3:1) (100 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y después de filtración, el filtrado se concenlró bajo presión reducida. El concenírado se purificó por recristalización a partir de sislema de etanol-isopropanol y los cristales se secaron bajo presión reducida para obtener 332 mg (2 pasos, 42%) del compuesto del titulo como un polvo amarillo pálido. pf: 157-159X. [a]D25 0 = -144.2° (c = 0.197, NaOH 0.1 N). ?-RMN (400 MHz, 0.1 N NaOD) d ppm: 0.50-0.54 (1 H, m), 0.58-0.62 (1 H, m), 0.69-0.80 (2H, m), 1.06 (3H, s), 1.22-1.33 (1 H, m), 1.57-1.63 (1H, m), 2.42 (3H, s), 3.14 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 3.35 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 3.65 (1H, d, J = 9.6 Hz), 3.89 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 4.04-4.09 (1 H, m), 4.93-5.11 (1 H, m), 7.06 (1 H, d, J = 9.1 Hz), 7.99 (1 H, d, J = 9.1 Hz), 8.45 (1 H, d, J = 2.9 Hz). Análisis elemental para C21H24FN3O3 1.25H2O: Calculado: C, 61.83; H, 6.55; F, 4.66; N, 10.30. Encontrado: C, 61.65; H, 6.30; F, 4.77; N, 9.88. EM (FAB) m/z. 386 (M+H)+. IR (ATR)v: 1718, 1608, 1572, 1508, 1460, 1429, 1390, 1358, 1317, 1279, 1259, 1196 cm"1.

EJEMPLO 30 Acido 7-r(7Sl-7-amino-7-metil-5-azaspiror2.41heptan-5-i¡M°(SÍcBo metil-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílieo Una mezcla de (7S)-7-(ler-butoxicarbonilamino)-7-metil-5-azaspiro[2.4]heplano (524 mg, 2.31 mmoles), ácido 1-fluorociclopropil-7-fluoro-8-metil-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico (503 mg, 1.925 mmoles), írietilamina (0.537 ml, 3.85 mmoles), y sulfóxido de dimetilo (6 ml) se agiíó en aímósfera de niírógeno en un baño de aceiíe a 75°C duraníe 5 días, y en un baño de aceiíe a 85°C duraníe 2 días. A la mezcla de reacción se añadió solución acuosa al 10% de ácido cíírico (10 ml), y la mezcla se exírajo con aceíato de eíilo (50 ml). La capa orgánica se lavó con agua (10 ml x 2) y solución acuosa saíurada de cloruro de sodio (10 ml), y se secó con sulfaío de sodio anhidro. Después de filíración, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice, 10 g; elución por cloroformo ? cloroformo:metanol, 98:2) para obtener un sólido espumoso amarillo pálido. El sólido espumoso amarillo pálido purificado se disolvió en ácido clorhídrico concentrado (8 ml) a íemperatura ambiente, y después de transferir la solución acuosa acida resultante a un embudo de separación, mientras se lavaba con ácido clorhídrico 6N, la solución se lavó con cloroformo (50 ml x 8). A la capa acuosa se añadieron 10 moles/l de solución acuosa de hidróxido de sodio a pH 12.0 en un baño de hielo y se añadió ácido clorhídrico para ajusíar el pH a 7.4. La solución se extrajo con un solvente mixto de cloroformo y metanol (cloroformo:metanol, 9:1) (100 ml x 3), y la capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtración, el filírado se concentró bajo presión reducida. El concentrado se purificó por recristalización a partir de elanoi, y se secó bajo presión reducida para oblener 268 mg (0.641 mmoles, 2 pasos, 33%) del compuesto del título como un polvo amarillo pálido. pf: 227-230X. [a]D25 0 = -38.9° (c = 0.211 , NaOH 0.1 N). ?-RMN (400 MHz, 0.1 N NaOD)d ppm: 0.53 (2H, m), 0.72 (2H, m), 0.79 (2H, m), 1.08 (3H, s), 1.15 (1 H, m), 2.41 (3H, s), 3.35 (1 H, d, J = 10.0 Hz), 3.40 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 3.49 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 3.57 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 4.04-4.07 (1H, m), 7.01 (1 H, d, J = 9.1 Hz), 7.95 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.56 (1 H, s). Análisis elemental para C2?H25N3O3 .0EtOH 0.25H2O: Calculado: C, 66.09; H, 7.60; N, 10.05 Encontrado: C, 66.38; H, 7.48; N, 10.26. EM (FAB) m/z: 368 (M+H)+. IR (ATR)v: 2964, 2916, 2850, 1711 , 1610, 1545, 1508, 1466, 1427, 1390, 1352, 1313, 1254, 1194 cm"1.

EJEMPLO 31 Acido 7-f(3S)-3-amino-3-fluorometi -metilpirrolidin°1 °gD1°8-fluoro°1 í(1R,2S)-2-f1uoro-1-cicÍopro?iÍl-8-metiÍ-1,4-dinicro-4-o?c.qu¡noiiv ^ carboxílico (3S)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-3-fluoromeíil-4-meíilpirrolidina (155 mg, 0.663 mmoles), complejo de ácido 6,7-difluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluoro-1-ciclopropil]-8-metil-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxíl¡co-difluoroboro (228 mg, 0.661 mmoles), y trietilamina (0.111 ml, 0.795 mmoles) se disolvieron en sulfolano (0.8 ml), y la mezcla se agitó en un baño de aceite a 35X durante 480 horas. Después de concentrar la solución de reacción, se añadió una solución mixta de etanol y agua (etanohagua, 9:1) (5 ml) y trietilamina (0.5 ml) y la mezcla se agitó en un baño de aceite a 80X durante 30 minutos. El sistema de reacción se concentró bajo presión reducida, y el concentrado se disolvió en acetato de etilo (100ml x 2), y se lavó con solución acuosa al 10% de ácido cítrico (100ml), agua (100 ml x 2), y solución acuosa salurada de cloruro de sodio (100 ml). La capa orgánica se secó con sulfalo de sodio anhidro, y el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice corta (cloroformo:metanol, 99:1 ? 4:1). El residuo se disolvió en ácido clorhídrico concentrado (10 ml) en un baño de hielo, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción se lavó con cloroformo (100 ml x 3), y a la capa acuosa se añadieron 10 moles/l de solución acuosa de hidróxido de sodio a pH 12 en un baño de hielo, y se añadió ácido clorhídrico para ajustar el pH a 7.4. La solución se extrajo con cloroformo (150 ml x 4). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó por recristalización a parlir de etanol. Los cristales se secaron bajo presión reducida para obtener 24.0 mg (0.0558 mmoles, 8%) del compuesto del título como un polvo amarillo pálido. pf: 200-203X. ?-RMN (400 MHz, 0.1 N NaOD) d ppm: 1.05 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.21-1.33 (1 H, m), 1.61 (1 H, dt, J = 25.2, 7.6 Hz), 2.30-2.40 (1 H, m), 2.51 (3H, s), 3.22 (1 H, d, J = 10.3 Hz), 3.48 (1 H, t, J = 8.6 Hz), 3.54-3.61 (1H, m), 3.94 (1 H, dd, J = 10.5, 1.5 Hz), 4.06-4.12 (1 H, m), 4.51 (2H, d, J = 47.4 Hz), 5.01 (1 H, ddd, J = 64.2, 9.1 , 5.1 Hz), 7.69 (1 H, d, J = 14.5 Hz), 8.45 (1 H, d, J = 3.7 Hz). Análisis elemenlal para C20H22F3N3O30.25EIOH 0.5H2O: Calculado: C, 57.27; H, 5.74; N, 9.77. Encontrado: C, 57.17; H, 5.74; N, 9.56. EM (ESI) A77/z: 410 (M+H)+.

IR (ATR)v 3400, 3367, 3089, 2964, 2883, 1711 , 1618, 1508, 1468, 1435, 1356, 1321 , 1259, 1227, 1178, 1130 cm EJEMPLO DE REFERENCIA 102 S-oxo-1 (1 RH -feniletinpirrolidin-3-carboxiiato de ter-butilo A una suspensión de ácido 5-oxo-1-[(1 R)-1-fenilet?l]p?rrol?d?n-3-carboxí co producido por el método descrito en Culbertson T P , Domagala J M , Nichols J F , Ppebe S , y Skeean R W , J Med Chem , 1987, 30, 1711-1715 (1165 g, 4 994 moles) en diclorometano (10 I), O-ter-But?l-N,N'-dnsopropilurea (3020 g, 15 00 moles) se añadió a temperatura ambiente con agitación Cuando se observó el incremento en la íemperaíura inferna y el inicio del reflujo, el sisíema de reacción se enfrió en un baño de hielo Después de que se enfrió la mezcla de reacción a íemperalura ambienle, la mezcla se agitó durante 1 hora después de remover el baño de hielo, y durante otras 3 horas mientras se calentaba a 40X Después de agiíar la mezcla de reacción duraníe otra hora con enfriamiento en un baño de hielo, el contenido insoluble se removió, y el filtrado se secó bajo presión reducida El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice 4 kg, elución por hexano acetato de etilo, 3 1 ) para obtener 925 2 g (64%) del compuesío del íítulo (una mezcla de isómeros en la posición 3) como un jarabe amarillo pálido. Aunque la separación de los diaesíereómeros de posición 3 de la pirrolidina fue fácil, los diaesíereómeros se usaron sin separación puesío que el paso subsecuente implicaba epimerización. El espectro de -RMN de los isómeros pueslos en alícuolas para propósiío de evaluación se muesíran a coníinuación. Isómero de polaridad baja: ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.45 (9H, s), 1.54 (3H, d, J = 7.08 Hz), 2.59-2.74 (2H, m), 2.95-3.03 (1H, m), 3.14 (1 H, dd, J = 9.77, 8.79 Hz), 3.49 (1 H, dd, J = 9.77, 6.35 Hz), 7.26-7.36 (5H, m). Isómero de polaridad alia: ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.36 (9H, s), 1.53 (3H, d, J = 7.32 Hz), 2.59-2.75 (2H, m), 3.02-3.11 (1 H, m), 3.16 (1 H, dd, J = 10.01 , 5.62 Hz), 3.51 (1 H, dd, J = 10.01 , 8.54 Hz), 7.24-7.36 (5H, m).

EJEMPLO DE REFERENCIA 103 Acido (3Sl-3-metil-5-oxo-1-f(1R)-1-feniletil]pirrol¡din-3-carboxír»co dt® teír- butilo A una solución de ter-butilo de ácido 5-oxo-1-[(1 R)-1- feniletil]pirrolídin-3-carboxílico (30.05 g, 0.104 moles) en N,N'-dimetilformamida (210 ml), se añadió yodomeíano 26.0 ml (59.28 g, 0.418 moles), y después, hidruro de sodio (55% en aceiíe, 11.35 g, 0.260 moles) con agitación a temperaíura ambiente en atmósfera de nilrógeno. Cuando la íemperaíura interna se incrementó a aproximadameníe 50X, la mezcla de reacción se enfrió a 30X usando un baño de hielo, y después, la mezcla se agitó durante 23 horas reemplazando el baño de hielo con un baño de agua a una temperaíura exterior de 17X. La mezcla de reacción se vació en solución acuosa fría de ácido cítrico (una mezcla de 1 I de ácido cíírico al 10% y 500 g de hielo), y la mezcla se agiíó durante 30 minutos, y se extrajo con aceíaío de etilo (800 ml, 500 ml). Las capas orgánicas se combinaron, y se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secaron con sulfato de sodio anhidro. Después de filtración, el filtrado se secó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice instanlánea (elución por hexano:acelalo de eíilo, 5:1 ? 4:1) para obíener 10.63 g (33.7%) de isómero de polaridad alia del compuesío del íííulo como un sólido blanco. También se obluvieron 14.91 g (47.3%) de isómero de polaridad baja de (3R)-3-meíil-5-oxo-1-[(1 R)-1-fenilelil)pirrolidin-3-carboxilaío de ter-butilo. -RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.34 (12H, s), 1.52 (3H, d, J = 7.10 Hz), 2.27 (1 H, d, J = 17.0 Hz), 2.93 (1 H, d, J = 17.0 Hz), 3.05 (1 H, d, J = 10.1 Hz), 3.32 (1 H, d, J = 10.1 Hz), 5.50 (1 H, q, J = 7.1 Hz), 7.23-7.38 (5H, m).

EJEMPLO DE REFERENCIA 1( (3S)-4-r2-(ter-butildimetilsilill hidroxietin-3-metil-5-oxo- feniletillpirrolidin-3-carboxilato de ter-butilo A una solución de ter-buíilo de ácido (3S)-3-meíil-5-oxo-1-[(1 R)-feniletiljpirrolídin-3-carboxílico (30.0 g, 98.9 mmoles) y ter-buíil(2-iodoeloxi)dimeíilsilano (36.8 g, 129 mmoles) en lelrahídrofurano anhidro (288 ml), bis(lrimelilsilil)amida de litio (solución 1.0M en teírahidrofurano, 129 ml, 129 mmoles) se añadió gota a goía a -4X, y la mezcla se agiíó a 2°C duranle 3.5 horas. Se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio (300 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (300 ml, 200 ml). La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (200 ml), y se secó con sulfalo de sodio anhidro. Después de filtración, el filtrado se secó bajo presión reducida para obtener 54.1 g del compuesto del título. El producto se usó en el paso subsecuente sin purificación adicional. EM (ESI) m/z: 363 (M-Boc+H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 106 (3S)-4-(2-hidroxietil)-3-metil-5-oxo-1-f(1Rl-feniletil1pirrolidin?-3-ca[rbopD8ato de ter-butilo El producto crudo en la forma de un compuesto de sililo (54.1 g, 98.9 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (450 ml), y 1.0 mol/l de solución de fluoruro de teírabuíilamonio en íetrahidrofurano (148 ml, 148 mmoles) se añadió gota a gota a la solución en un baño de hielo. La mezcla se agiíó a íemperaíura ambieníe duraníe 2 horas, y después de concenlrar la mezcla, el concenírado se exírajo con aceíato de eíilo (200 ml, 100 ml). La capa orgánica se lavó con solución acuosa al 10% de bicarbonaío de sodio (200 ml), solución acuosa de ácido cíírico (300 ml), y solución acuosa saíurada de cloruro de sodio (100 ml), y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el filírado se secó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (elución por hexano:acetalo de eíilo, 6:1 ? 4:1 -> 1 :1) para oblener 29.1 g (83.9 mmoles, 85%) del compueslo del tííulo como una suslancia de jarabe transparente incolora. ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.28 (3H, s), 1.40 (9H, s), 1.51-1.53 (1 H, m), 1.53 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.78-1.94 (2H, m), 2.90-3.08 (2H, m), 3.67-3.75 (1 H, m), 3.80-3.91 (1 H, m), 4.85-4.89 (1 H, m), 5.43-5.53 (1 H, m), 7.27-7.37 (5H, m). EM (ESI) m/z: 348 (M+Hf.

EJEMPLO DE REFERENCIA 108 (3SM-r2-(bencensulfonilloxiet¡n-3-metil-5-oxo-1-[(1Rl 3-carboxilato de ter-butilo A una solución de ter-butilo de ácido (3S)-4-(2-hidroxietil)-3-metil-5-oxo-1 -[(1 R)-feniletil]pirrolidin-3-carboxilico (29.1 g, 83.9 mmoles) en diclorometano (280 ml), se añadieron trietilamina (15.2 ml, 109 mmoles), cloruro de bencensulfonilo (11.8 ml, 92.3 mmoles), y 4-dímetilaminopiridina (1.02 g, 8.39 mmoles) en un baño de hielo, y la mezcla se agiíó a íemperatura ambiente durante 19 horas. Solución acuosa saturada de cloruro de amonio (280 ml) se añadió a la mezcla de reacción, y después de separar la capa orgánica y remover el solvente bajo presión reducida, el residuo se disolvió en acetato de etilo (280 ml, 180 ml). La solución se lavó nuevamente con la solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La capa orgánica se lavó con 1 mol/l de solución acuosa de ácido clorhídrico (250 ml), bicarbonato de sodio saturado con agua (250 ml), y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (200 ml), y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtración, el filtrado se secó bajo presión reducida para obtener el producto crudo en la forma de un compuestode bencensulfonilo (43.7 g). El producto se usó en el paso subsecuente sin purificación adicional. EM (ESI) m/z: 510 (M+Na)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA (7Sl-7-metil-4-oxo-5-f(1R)-feniletin-5-azaspiror2.4]heptano°7-carboxóllg?to de ter-butilo A una solución del producto crudo en la forma de un compuesto de bencensulfonilo (43.7 g, 83.9 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (470 ml) se añadió 1.0 mol/l de solución de bis(trimeíilsilil)amida de sodio en tetrahidrofurano (109 ml, 109 mmoles) en un baño de hielo, y la mezcla se agitó a íemperalura ambienle durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio (300 ml), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (300 ml, 200 ml), y la capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (200 ml). Después de secar la capa orgánica con sulfato de sodio anhidro, el residuo se filtró y el filtrado se secó bajo presión. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluido con hexano:acelato de etilo, 3:1 ? 2:1) para obtener 24.6 g (89%, 2 pasos) del compuesto del título como un sólido blanco. pf: 55-57X. [a]D25 1 = 122.1° (c = 0.517, CHCI3). ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.72-0.77 (1 H, m), 0.85-0.90 (1 H, m), 1.04-1.13 (2H, m), 1.18 (3H, s), 1.32 (9H, s), 1.54 (3H, d, J = 7.1 Hz), 3.08 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 3.53 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 5.52 (1 H, q, J = 7.1 Hz), 7.26-7.34 (5H, m). Análisis elemental para C2oH27NO3: Calculado: C, 72.92; H, 8.26; N, 4.25. Enconírado: C, 72.64; H, 8.27; N, 4.06. EM (FAB) m/z: 330 (M+H)+. HRMS (FAB) m/z: 330.2069 (Calculado para C20H28NO3 330. 2069). IR (ATR)v: 3066, 2976, 2933, 2879, 1720, 1676, 1481 , 1454, 1433, 1365, 1329, 1286, 1238, 1203 cm"1. El análisis estructural de rayos X se condujo para determinar la configuración de la posición 7 de este compuesto. Los resultados fueron como se muestran en la figura 3. Después de recoger los daíos, la fase inicial se resolvió por método directo, y se refino por el método de mínimos cuadrados de matriz completa. En el refinamiento, parámetros térmicos anisolrópicos se usaron para átomos que no son de hidrógeno y los átomos de hidrógeno se colocaron en posiciones calculadas en las coordenadas. Este compuesto tiene dos áíomos de carbono asimétricos, y se conocía la confíguración absoluta de un áíomo de carbono asimétrico. La configuración absoluta del otro átomo de carbón asimétrico, por lo tanío, se determinó con base en la configuración absoluta del áíomo de carbono asiméírico conocido. Los resulíados se muesíran en las figuras 1A y 1 B. La configuración de la posición 7 del compuesío del título se determinó por lo tanío que era (S). La configuración de una serie de compuesíos usando este compuesto como un iníermediario íambién se determinó.

EJEMPLO DE REFERENCIA 108 Acido (7S)-7-meti -oxo-5-r(1 Rl-feniletin-5-azaspñror2.41heptano-7- carboxílico A una solución de (7S)-7-metil-4-oxo-5-[(1 R)-feníletil]-5-azaspiro[2.4]heplano-7-carboxilaío de íer-butilo (24.5 g, 74.4 mmoles) en dicloromelano (120 ml), ácido trifluoroacético (120 ml) se añadió gota a gota en un baño de hielo, y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se secó bajo presión reducida, y después de la adición de tolueno (20 ml) al residuo, la mezcla se secó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 1 mol/l de solución acuosa de hidróxido de sodio (300 ml), y la solución acuosa se lavó con aceíato de eíilo (350 ml). A la capa acuosa se añadió ácido clorhídrico concenírado (25 ml) a pH 2 a 3 en un baño de hielo, y la mezcla se exírajo con cloroformo (300 ml x 2). La capa orgánica se lavó con agua (200 ml) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml), y se secó con sulfato de sodio anhidro, y el solvente se removió por desíilación bajo presión reducida. Se añadió lolueno (20 ml) al residuo, y la mezcla se secó bajo presión reducida. El residuo se suspendió en cloroformo (20 ml), y se añadió hexano (200 ml) para recrisíalización. El sólido precipiíado se lavó con hexano (100 ml), y se secó bajo presión reducida para obíener 20.48 g (cuantiíativo) del compuesto del título como un sólido blanco. El producto se usó en el paso subsecuente sin purificación adicional. -RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.78-0.83 (1 H, m), 0.90-0.95 (1 H, m), 1.08-1.18 (2H, m), 1.24 (3H, s), 1.55 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.11 (1 H, d, J = 10.0 Hz), 3.55 (1 H, d, J = 10.0 Hz), 5.52 (1 H, q, J = 7.1 Hz), 7.28-7.32 (5H, m). EM (ESI) m/z: 274 (M+H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 109 (7S)°7-Amino-7-metil-4-oxo-5-f(1 R)-feniletil1-5-azaspiro[2.41hepta?mo A una solución de ácido (7S)-7-meíil-4-oxo-5-[(1 R)-fenileiil]-5-azaspiro[2.4]hepíano-7-carboxílico (20.4 g, 74.4 mmoles) y azida de ácido difenilfosfórico (17.6 ml, 81 .8 mmoles) en tolueno (200 ml), se añadió trielilamina (20.7 ml, 149 mmoles) y la mezcla se agitó en un baño de aceite a 125X durante 1 hora. La mezcla de reacción se conceníró bajo presión reducida para obíener el produelo crudo en la forma de un isocianaío. Después de disolver el produelo crudo en la forma de un isocianato en 1 ,4-dioxano (180 ml), se añadieron agua (90 ml) y ácido clorhídrico concentrado (90 ml) a la mezcla. La mezcla se agitó en un baño de aceite a 50X durante 1 hora, y se añadió agua (200 ml) a la mezcla de reacción. Después de lavar con acetato de etilo (200 ml), se añadieron 10 moles/l de solución acuosa de hidróxido de sodio (170 ml) a la capa acuosa a pH 9 a 10, y la solución se extrajo con tolueno (200 ml x 2). La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml), y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener 15.8 g (64.7 mmoles) del compuesto del título como un producto oleoso amarillo pálido. El producto se usó en el paso subsecueníe sin purificación adicional. ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.72-0.78 (2H, m), 0.99-1.10 (2H, m), 1.08 (3H, s), 1.53 (3H, d, J = 7.4 Hz), 2.82 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 3.27 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 5.56 (1 H, q, J = 7.1 Hz), 7.14-7.37 (5H, m).

EJEMPLO DE REFERENCIA !Í7Sl-7-(Ter-butoxicarbonilaminol-7-metil-5-r(1Rl-feninet¡n- azaspiror2„41heptano El (7S)-7-amino-7-metil-4-oxo-5-[(1 R)-fenileíil]-5-azaspiro[2.4]-hepíano (15.8 g, 64.7 mmoles) se disolvió en lolueno (82 ml), y una solución de 65% (en peso) de solución de hidruro de bis(2-meloxieíoxi)aluminio sódico en solución de tolueno (77.6 ml, 259 mmoles) en tolueno (6 ml) se añadió goía a goía duraníe 15 minuíos en un baño de hielo por lo que la lemperaíura ¡nlerna no excedió 70X, y la mezcla se agitó a temperaíura ambienle durante 10 minutos. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo, y 25% (en peso) de solución acuosa de hidróxido de sodio (100 ml) se añadió gola a gota. Después de extinguir la solución, la solución se extrajo con tolueno (135 ml). La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml), y se añadió dicarbonato de di-ter-butilo (15.6 g, 71.2 mmoles).

La mezcla de reacción se agitó a temperaíura ambiente duraníe 3 horas, y el solveníe se removió por deslilación bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (elución por hexano:acetalo de etilo, 8:1 -» 4:1 ? 1 :1) para obtener 18.0 g (73%) del compuesto del título como una sustancia de jarabe transparente incolora. ?-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.37-0.49 (2H, m), 0.62-0.68 (1 H, m), 0.77-0.82 (1 H, m), 1.20 (3H, s), 1.32 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.46 (2H, dd, J = 33.2, 9.3 Hz), 2.68 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 3.27 (1 H, q, J = 6.6 Hz), 3.31-3.34 (1 H, m), 4.71 (1 H, s), 7.19-7.34 (5H, m). EM (ESI) m/z: 331 (M+H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 111 (7S)-7-(Ter-butoxicarbonilamino)-7-metil-5-azaspiror2.4|heptano A una solución de (7S)-7-(ter-butoxicarbonilamino)-7-metil-5-[(1R)-feniletil]-5-azaspiro[2.4]heptano (18.0 g, 54.5 mmoles) en metanol (180 ml) se añadió catalizador 10% de paladio-carbón (contenido de agua, 52.8%; 9.00 g), y la mezcla se agitó a temperalura ambiente durante 18 horas en atmósfera de hidrógeno gaseoso, y en un baño de aceiíe a 40X durante 5.5 horas. Después de la remoción del catalizador, el solvente se secó bajo presión reducida para obtener 13.4 g (cuaníilativo) del compuesto objetivo crudo como un sólido blanco. -RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.38-0.43 (1 H, m), 0.54-0.61 (2H, m), 0.74-0.80 (1 H, m), 1.08 (3H, s), 1.44 (9H, s), 2.75 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 2.78 (1 H, d, J = 7.1 Hz), 3.13 (1 H, d, J = 11.5 Hz), 3.73-3.77 (1 H, m), 4.45 (1 H, s). EM (ESI) m/z: 227 (M+H)+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 112 Acido 7-f(7Sl-7 -amino-7-metil-5-azaspiror2.41heptan-5-il1-6-f8uoro- - r(1R.2S)-2-fluorocicloprop¡H-8-metoxi-1,4-dihidro- -oxoquinolim-3- carboxilico (7S)-7-(ter-buloxicarbonilamino)-7-melil-5-azaspíro[2.4]heplano (13.4 g, 54.5 mmoles), complejo de ácido 6,7-difluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1 ,4-dihidro-4-oxoqu¡nolin-3-carboxílico-difluoroborano (17.9 g, 49.5 mmoles), y trietilamina (8.97 ml, 64.4 mmoles) se disolvieron en sulfóxido de dimetilo (52 ml), y la mezcla se agitó en un baño de aceite a 40X durante 17 horas. La mezcla de reacción se vació en agua fría (1000 ml), y el sólido precipitado se recogió por filtración. A este sólido se añadió una solución mixta de etanol y agua (etanohagua, 5:1) (180 ml) y írieíilamina (15 ml), y la mezcla se cálenlo bajo reflujo duraníe 1.5 horas. La mezcla de reacción se secó bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en acetato de etilo (150 ml x 2) y se lavó con solución acuosa al 10% de ácido cítrico (200 ml), agua (200 ml), y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y el solveníe se removió por deslilación bajo presión reducida. El residuo se disolvió en una solución mixta de cloroformo y metanol (cloroformo:metanol, 9:1) (100 ml), y después de la adición de gel de sílice (10 g), la mezcla se agitó durante 1 hora, después de removr el gel de sílice por filtración, la mezcla se lavó con una solución mixta de cloroformo y metanol (cloroformo:metanol, 9:1) (50 ml x 2), y los filtrados se combinaron y se concentraron a sequedad. El residuo se disolvió en ácido clorhídrico concentrado (200 ml) en un baño de hielo, y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se lavó con cloroformo (400 ml x 5). En un baño de hielo, 10 moles/l de solución acuosa de hidróxido de sodio se añadió a la capa acuosa para ajustar el pH a 11.8, y el pH se ajustó adicionalmenle a 7.4 añadiendo ácido clorhídrico. La solución se exlrajo añadiendo cloroformo (1000 ml x 3). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó por recristalización a partir de etanol, y los cristales se secaron bajo presión reducida para obtener 18.5 g (79%) del compuesto del título como un polvo rosa pálido. -RMN y otros datos del análisis instrumental de esle produelo fueron completamente consistentes con los datos del compuesto producido en el ejemplo 9. En otras palabras, de los derivados de quinolona que tienen el grupo 7-amíno-7-metil-5-azaspiro[2.4]hepíano-5-ilo, el derivado de quinolona descriío en el ejemplo 9, que es un compuesío con actividad alta, tiene un grupo 5-azaspiro[2.4]heptano-5-ilo en el cual la configuración esíereoquímica en la posición 7 es (7S).

EJEMPLO DE PRUEBA 1 Los compuesíos de la preseníe invención se evaluaron para su actividad antibacteriana de conformidad con el método esíándar definido por Japanese Society of Chemotherapy, y los resultados se muestran en MIC (µg/ml) en el cuadro, más adelante. En el cuadro, el valor de MIC también se muestra para moxifloxacin (MFLX), compuesto comparativo 1 que es el compuesto descriío en la soliciíud de pateníe japonesa abierta al público No. 2-231475 (documento de pateníe 2), levofloxacin (LVFX), gaíifloxacin (GTFX), y ciprofloxacín (CPFX), además del compuesío de la preseníe invención (la estructura siguiente muesíra sólo la esírucíura del núcleo). S. aureus, 87037 es MRSA LVFX-resistente y S. pneumoniae, J24 es bacterias resisteníes a intermediario de penicilina.

MFLX Compuesto comparativo 1 LVFX CPFX CUADRO 1 Ejemplo 1 Ejemplo 2 Ejemplo 3 Ejemplo 8 Ejemplo 9 Ej< =mplo 10 Ejemplo 15 Ejemplo 16 E co NIHJ 0025 0012 0012 0012 0025 0025 0012 0012 P vulgaps, 08601 005 0025 005 0025 0025 005 0025 0006 S marscecens 10100 02 01 02 02 01 02 02 01 P aeruginosa, 32104 039 02 039 078 039 039 039 01 P aerugmosa, 32121 02 01 02 02 02 02 02 005 S aureus, 209P 0025 0025 0025 0025 0025 005 005 0025 S epidermidis 56500 01 005 01 01 01 02 01 01 E faecalis. ATCC 19433 02 02 02 02 02 078 02 039 S aureus, 87037 078 078 078 078 078 156 078 313 S pneumoniae, J24 01 01 01 01 01 039 01 02 Ejemplo 17 Ejemplo 21 Ejemplo 22 Ejemplo 23 Ejemplo 27 Ejemplo 28 Ejemplo 29 Ejemplo 30 < E coli NIHJ 0006 0012 0012 0003 0006 0025 005 0006 P vulgaps, 08601 0012 005 0012 0006 0006 005 0025 0025 S marscecens, 10100 01 02 01 005 01 039 02 01 P aeruginosa, 32104 039 078 039 - 039 - 02 02 ^ cn P aeruginosa, 32121 01 02 01 005 01 039 01 005 O1 S aureus, 209P 0025 0025 0025 0025 0012 0025 005 005 S epidermidis, 56500 01 01 005 005 005 005 02 02 E faecalis, ATCC 19433 02 02 02 01 02 02 078 039 S aureus, 87037 039 078 078 039 039 02 313 156 S pneumoniae, J24 01 01 01 005 01 01 039 02 Ejemplo 31 MFLX Cop Comp 1 LVFX GTFX CPFX < E coli NIHJ 0006 0012 0003 < 0012 0006 0003 P vulgaps, 08601 0012 0025 0012 0012 < 0006 0003 S marscecens, 10100 01 01 005 01 01 0025 P aeruginosa, 32104 - 039 01 02 02 005 P aerugmosa, 32121 005 02 005 01 01 0025 S aureus, 209P 0012 005 0006 02 005 01 S epidermidis, 56500 0025 02 005 039 02 02 E faeca s, ATCC 19433 01 02 01 078 039 078 S aureus, 87037 01 156 039 > 625 156 > 625 S pneumoniae, J24 005 01 0025 078 02 039 EJEMPLO DE PRUEBA 2 Los compuestos producidos en los ejemplos 2, 3 y 9 de la presente invención se evaluaron por la prueba de micronúcleo de médula ósea de raíón usando 5 animales por grupo de raíones machos Slc:ddY de 6 semanas de edad, y los compuesíos se diluyeron con 0.1 mol/l NaOH/solución salina fisiológica. El conírol fue 0.1 mol/l NaOH/solvente de solución salina fisiológica, y el conírol posiíivo fue ciclofosfamida (ciclofosfamida, CP) disuelto y diluido en solución salina fisiológica. Todas las muestras se esíerilízaron filtrando a través de un filtro de Milex GS (0.22 µm). Cada solución se administró por vía intravenosa a una dosis de 10 ml/kg en una sola dosis a un régimen de administración de 0.2 ml/min. Las células de médula ósea se recoleclaron de hueso de la cadera a 24 horas después de la adminislración, y se preparó un froíis. Después de feñir con anaranjado de acridina, 1000 eriírocitos policromáticos por animal se observaron bajo microscopio de fluorescencia para contar la frecuencia de eritrocitos policromáticos micronucleados y la relación de los eritrociíos ortocromáticos al eriírocito policromáíico en 1000 eriírocitos. No se encontró diferencia significaliva en la tasa de inducción de micronúcleo con el control en todos los grupos de administración del compuesto del ejemplo 2 a una dosis de 50 y 100 mg/kg, los grupos de administración del compuesto del ejemplo 3: a una dosis de 100 y 150 mg/kg, y el grupo de administración del compuesto del ejemplo 9 a una dosis de 50, 100 y 150 mg/kg, y el resulíado de evaluación fue negaíivo. En otras palabras, los compuestos de la presente invención íienen inducción de micronúcleo muy débil en la prueba de micronúcleo de médula ósea de raíón in vivo usada en la evaluación de genoíoxicidad, y por lo íanto, altamente seguro.

EJEMPLO DE PRUEBA 3 Los compuestos descriíos en los ejemplos 2, 3 y 9 de la preseníe invención se evaluaron para conceníración en sangre y otros órganos después de la administración por el procedimienío como se describe a coníinuación. El compueslo comparalivo también se evaluó por el mismo procedimiento. La sustancia de prueba se administró originalmeníe a ralas en ayunas (raías Crj:CD IGS machos de 7 semanas de edad compradas de Charles River Laboratories Japan, Inc.) a una dosis de 5 mg/kg. Los animales del grupo de prueba de absorción (3 anímales por grupo) fueron sacrificados obteniendo sangre bajo eterización a 0.25, 0.5, 1 , 2, 4, y 8 horas después de la administración del fármaco, y sangre, higado, riñon y pulmón se recolecíaron. La sangre se centrifugó (3000 rpm x 15 minutos, 4°C) después de coagulación para recolecíar suero. El tejido se homogeneizó después de añadir 3 a 5 ml de 0.1 mol/l de regulador de pH de fosfato (pH 7.0), y el sobrenadante se recogió del homogenado (3000 rpm x 15 minutos, 4°C).

Los animales del grupo de prueba de excreción (3 animales por grupo) se colocaron en una jaula metabólica, y la orina de 0 a 4 horas y 4 a 24 horas después de la administración se recogió en un coníenedor enfriado con agua. Simultáneomente con la recolección de la orina, la jaula íambién se lavó con aproximadamente 15 ml de 0.1 mol/l de regulador de pH de fosfato (pH 7.0) para recoleclar la orina fijada a la jaula. Para la evaluación de conjugados íal como glucurónido, la muesíra recolectada también se puso en alícuotas y se hidrolizó con una cantidad igual de 1 mol/l de solución acuosa de hidróxido de sodio, y el hidrolizado se neutralizó con 0.5 mol/l de ácido clorhídrico y se midió para su concentración. La conceníración se midió por el méíodo de CL-EM/EM. Los parámetros farmacocinéticos de cada fármaco en rata se calcularon a partir del curso de tiempo de la concentración promedio usando software de análisis farmacocinético PSAG-CP (AS Medica Inc.) de una manera no dependiente del modelo animal.

CUADRO 2 Farmacocinética en rata Compuesto Ejemplo 2 Ejemplo 3 Ejemplo 9 Compuesto MFLX Molécula hidratante 0.75H2O 2H2O EtOH.0.5H2O comparativo 1 HCI.05H2O HCI.H2O Suero Cmáx (µg/ml) (0.25 h) 0.67 1.03 1.22 0.82 1.49 AUCO-8h (µg.h/ml) 1.31 1 .85 3.08 1.59 4.46 Tejido Hígado 10.2 9.02 13.7 9.3 9.49 Cmáx (µg/g) Riñon 7.78 8.83 9.88 8.63 10.1 Pulmón 2.46 3.47 3.86 2.59 4.69 Hígado 17.4 15.4 32.1 15.0 - AUCO-8h (µg.h/ml) Riñon 14.7 17.1 27.8 19.3 Pulmón 8.07 7.38 13.7 6.77 n CD Recuperación (%) en la 0-24h 25.4 24.5 27.7 21 .8 26.6 orina en relación a la Recuperación (%) 26.6 24.7 32.0 23.1 30.8 cantidad administrada incluyendo conjugado Al repetir el procedimiento usado para las ratas, el compuesío del ejemplo 9, compuesto comparativo 1 , y MFLX se evaluaron para mono Cynomolgus usando monos Cynomolgus hembras en ayunas (3 animales por grupo) a los que se había adminisírado una dosis 5 mg/kg en una sola dosis, y midiendo compuestos intacíos en el suero y orina excretada La medición se condujo por el método de CL-EM/EM CUADRO 3 Farmacocinética en mono Cynomolgus Compuesto Ejemplo 9 Compuesto MFLX Molécula EtOH 0 5H20 comparativo 1 HCl 05H2O hidratante HCl H2O Suero Cmáx (µg/m) 2 18 0 84 1 03 T1/2 (h) 4 8 5 0 5 3 AUCO-24h 16 9 5 11 6 64 (µg h/ml) Recuperación 0 24h 61 3 25 8 8 1 (%) en la orina Recuperación 59 5 32 9 12 2 en relación a la (%) incluyendo cantidad conjugado administrada Como es evidente a partir de los datos de la concentración en el suero, la concentración en el lejido, y AUC, el compuesío de la preseníe invención, y en particular, el compuesto del ejemplo 9 mostraron una concentración en el suero y una conceníración en el tejido por administración oral que es aproximadamente 2 veces más alta, y un valor de AUC que es 1 5 a 2 veces más alto que las del compuesto comparativo 1 indicando la excelente capacidad de absorción oral y penetración en el tejido del presente compuesío. La velocidad de excreción en la orina fue aproximadamenle 1.5 veces más alto que la del compuesto comparativo 1 indicando la excelente excreción en la orina. Los daíos fueron incluso superiores en mono Cynomolgus, y la penetración en la sangre fue de aproximadameníe 2.5 veces más alia, y la velocidad de excreción en la orina fue mayor que 2 veces más alta que la del compuesto comparaíivo 1. El compuesío del ejemplo 9 y MFLX mosíró farmacocinética similar en rata y mono Cynomolgus. Sin embargo, el compuesto del ejemplo 9 presení? peneíración en la sangre significativamente y excreción en la orina superiores en mono Cynomolgus, indicando clarameníe que el compuesío del ejemplo 9 muestra excelentes propiedades farmacocinéticas no sólo en una sola especie sino en más de una especie animal.

EJEMPLO DE PRUEBA 4 La actividad convulsivante poíencial bajo adminisíración intracisíernal a raírón se evaluó de conformidad con el méíodo de Ueda el al. (Eur. J. Pharmacol., 1979, 56,265-268). La suslancia de prueba se administró intracisternalmente a ratones Slc:ddy machos (6 animales por grupo ), y las convulsiones y muerte se monmiíorearon para cada jaula hasía 30 minuíos después de la adminisíración. La sustancia de prueba se disolvió en 5 µl de solución acuosa al 1% de ácido láctico, y la dosis fue de 5, 15 ó 50 µg por animal.

CUADRO 4 Número de ratones que mostraron convulsiópi Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo MFLX CPFX 2 3 9 comparativo 1 5 µg/ratón 1/6 0/6 0/6 0/6 0/6 1/6 15 µg/ratón 4/6 2/6 2/6 0/6 0/6 3/6 50 µg/ratón 6/6 6/6 6/6 0/6 0/6 6/6 La actividad convulsivante polencial bajo adminislración intracisternal a raírón se evaluó íambién para la adminislración concomiíante y con ácido 4-bifenilácido (BPAA: un metabolíío acíivo de fenbufen) y en ausencia de dicha adminislración concomiíante. La evaluación se condujo usando ratones Slc:ddY machos de 4 semanas de edad (6 animales por grupo) y se administró intracisternalmeníe la sustancia de prueba a una dosis de 5 µg/5 µl/ratón (solvente, ácido láctico al 0.5%). El moniíoreo de los animales para las convulsiones y muerte se inición ¡nmedialameníe después de la administración y coníinuó a 30 minutos después de la administración.

Cuando se usó concomitaníemeníe cin la BPAA, la BPAA se suspendió en 5% de CMC, y 400 mg/kg se adminislró originalmente a una cantidad de solución de 10 ml/kg, y la sustancia de prueba se administró intracísternalmenie 30 minutos después de la BPAA.

CUADRO 5 Efecto de acetato de bifenilo Número de animales que mostraron convulsiones (número Dosis de animales muertos) µg/5 µl/ratón, i. cist BPAA BPAA 0.5% de lactato 0 0/6 (0/6) 0/6 (0/6) Compuesto del ejemplo 9 5 0/6 (0/6) 0/6 (0/6) CPFX 5 0/6 (0/6) 6/6**** (0/6****) *P<0.05, **P<0.01 : significativamente diferente del grupo de 0.5% de lactato (prueba de probabilidad de Fisher) *P<0.05, **P<0.01 : significativamente diferente del grupo sin BPAA (prueba de probabilidad de Fisher) El compuesío de la presente ¡nvención mostró una frecuencia de inducción de convulsión a una dosis alta que es mayor que la del compuesto comparativo 1 pero menor que cíprofloxacin (CPFX) que se usó ampliamente en la práclica clínica que indicaba acíividad de inducción de convulsión más débil, por lo íanío, seguridad más alia en comparación con CPFX. La prueba de la adminisíración concomiíante con el ácido bifenilacético que es el modelo de la adminislración concomitante con el fenbufen también indicó la excelente seguridad del presente compuesto ya que no se encontró un caso de convulsiones o muerte para el compuesto del ejemplo 9, mientras que se observó convulsiones y muerte en la administración de ciprofloxacin.

EJEMPLO DE PRUEBA 5 Ua prueba de maximización en cobayos (GPMT) que es un modelo ampliamente aceptado para reíardar aníigenicidad se condujo de conformidad con el método de Mugnusson et al. (J. ¡nvesí. Dermaíol., 52, 1969) usando una concentración de sensibilización cutánea de 1 % y una sensibilización de parche y concentración de inducción de 10%. El día 1 , el animal fue sensibilizado por administración cuíánea de la susíancia de prueba (los compuestos de quinolona y el control: vehículo, vaselina) (solución al 1% en solución salina fosiológica + emulsión de FCA) en la parte posterior de la cabeza de los cobayos rasurados (Slc:Heríley machos de 7 semanas de edad). El día 7, se aplicó laurilsulfaío de sodio (SLC) para esíímulo (íraíamienío con adyuvante), y el día siguiente, la suslancia de prueba revestida sobre papel cera se aplicó como parche sobre la piel rasurada para sensibilización se selló, y después de 48 horas (el día 10), el papel cera se removió. La reacción de la piel se observó con la remoción. El día 22, la sustancia de prueba (10%) se aplicó como parche sobre el lado anterior del cuerpo para inducción, y el parche de inducción se removió después de 24 horas. El día siguiente (el día 24) y el día siguiente (el día 25), la reacción de la piel se evaluó de conformidad con la descripción del documení como se mencionó aníes. Eritema y edema se calificaron, y el caso con la calificación total de 2 o más se evaluó como positiva, siendo el máximo de la calificación 7.

CUADRO 6 Calificación promedio y los resultados de evaluacióin en GPRiT Compuesto Ejemplo 9 comparativo 1 MFLX Gemifloxacin Calificación 0 6.8 0 6.8 promedio Evaluación Posiiívo Positivo Negativo Negativo Gemifloxacin Se confirmó que el compuesto del ejemplo 9 fue GPMT negativo (calificación, 0). Por otra parte, el compuesto comparativo 1 mostró una calificación de 6.8, que es casi la calificación más alta. Mientras íanto, gemifloxacin (mesilato de gemífloxacin; nombre de producto, FACTIVE(TM)) que recieníemeníe se hizo comercialmente disponible en los E.U.A. se ha reportado en el ensayo clínico de la fase 3 que se condujo para neumonía adquirida en la comunidad y exacerbación aguda de bronquitis crónica que frecuentemenie desarrolla el efecío colateral de salpullido y el desarrollo de salpullido se encueníra frecuentemente después del día 7 de la administración repetida. Se confirmó que este gemifloxacin también era GPMT posiíivo con la calificación de 6.8 que es casi la calificación más alia que el caso del compuesío comparaíivo 1. Puesto que el gemifloxacin que se había reportado que inducía desarrollo de salpullido era GPMT posilivo, se indicó q?e el compueslo GPMT negativo de la presente invención tenía un riesgo reducido de desarrollo de salpullido EJEMPLO DE PRUEBA 6 La medición del efecto bloqueador de canal de hERG-K+ que es un sistema de evaluación estándar in vitro para cardiotoxicidad (una anormalidad que induce arritmia letal que es enconlrada por un elecírocardiograma y que se observa como inlervalo de QT o QTc prolongado) que recientemente se ha reportado como un efecío colaíeral de agente antibacteriano de quinolona se condujo por el méíodo descriío en Biophysical Journal, vol. 74, página 230, 1998.

CUADRO 7 Efecto de bloqueo de canal de hERG- : n=3 CUADRO 8 Efecto de bloqueo de canal de HER6-K* (21 n=3 Se confirmó que el efeclo bloqueador de canal de hERG-K+ era marcadamente débil en el compuesto de la presente invención en comparación con MFLX y GTFX con reportíes clínicos para la acción de desalargamienlo del intervalo de QT o QTc, y el compuesto comparativo 1 EJEMPLO DE PRUEBA La inhibición basada en mecanismo (MBI) de CYP3A4 se evaluó usando la inhibición de hidroxilación en la posición 1 de midazolam Aunque el compueslo comparaíivo 1 presentó inhibición significativa de una manera dependiente del tiempo de preincubación y la concentración de fármaco, el compuesto del ejemplo 9 mostró inhibición débil aún cuando se usó a concentración alia. Varios mecanismos están involucrados en la interacción de fármaco por la inhibición de CYP, y entre dicha inhibición, la inhibición por generación de un complejo estable del metabolito del fármaco concomitante con el CYP, y la inhibición por la inactivación del CYP por la unión del metaboliío del fármaco concomiianíe con la porción hem- o apo-protein son irreversibles, y dicha inhibición irreversible puede durar un período sustancial después de detener la administración del fármaco concomiíante y puede inducir un efecto colateral severo. Dicha inhibición irreversible se denomina "inhibición basada en metabolismo". De las especies moleculares de CYP involucradas en el melabolismo de fármaco en humanos, CYP3A4 esíá implicado en el melabolismo de 50% o más del fármaco en uso clínico, (documenío que no es patente: Drug Metabolism, 2a. ed., Tokyo Kagaku Dojin, 2000). Por consiguiente, un reactivo que présenla acción de MBI para CYP3A4 se puede considerar como una suslancia que tiene un alto riesgo de eslar implicado en una interacción de fármaco. Por ejemplo, claritromicina que se usa frecuentemente como un fármaco terapéutrico para infección respiratoria bacteriana se sabe que présenla acción de MBI para CYP3A4 (véase el documento como se mencionó antes), y el uso de clarilromicina concomitantemente con terfenadina (una antihistamina) es contraindicada ya que dicha administración concomitante da por resultado la concentración en la sangre incremeníada de la íerfenadine debido a la inhibición del metabolismo de terfenadina por CYP3A4 causado por la clariíromicina, y se encuenlran intervalo de QT prolongado en el electrocardiograma, arritmia venlicular, y ocasionalmeníe, arresto cardiaco. Sin embargo, se reveló que el compuesto del ejemplo 9 tenía un MBI claramente más débil aun cuando se probó a una alia conceníración (con un maregen de seguridad significativo en comparación con la concentración postulada en uso clínico). Por lo tanto, el compuesto de la presente invención se eslima que eslá asociado con un riesgo altamente reducido de desarrollar efectos colaterales clínicos por la interacción de fármaco basada en la acción de MBI para CYP3A4.

EJEMPLO DE PRUEBA 8 Un modelo de infección de puulmón local de ratón por Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina (PRSP) se usó para comparar el efecto terapéutico del compuesto del ejemplo 9 y compuesío comparalivo 1. La cepa 033806 de PRSP que se había cultivado anaeróbicameníe en caldo Todd Hewiíí se administró nasalmente a raíones CBA?JNCrlj machos (3 a 4 semanas de edad; Charles River Laboratories Japón, Inc.; 4 animales por grupo) bajo anestesia con mezcla de ceíamina-xilazina. El compueslo del ejemplo 9 y compuesto comparativo 1 se administraron oralmente a este modelo de inyección, respectivamente, a una dosis mostrada en la figura 2 (25, 50 y 100 mg/kg/día) a 2 y 8 horas después de la infección (tratada únicamente por 1 día a una dosis diaria de 50, 100 ó 200 mg/kg/día). Al grupo de control no traíado se adminisíró agua desfilada para inyección. El número de bacterias en el pulmón se midió inmediaíameníe antes de la administración de fármaco para el grupo no íratado (2 horas después de la infección, indicado en los dibujos como "pre-conlrol"), y el día siguieníe de ia adminisíración de fármaco para el grupo no traíado (el día siguiente de la infección, indicado como "post-conírol") y los grupos íraíados para usarse como un índice de efecto terapéuíico. Como es evidente de la figura 2, aunque la acíividad antibacíeriana in vivo del compuesto del ejemplo 9 para las bacterias de prueba fue de aproximadamente 1/4 del compuesto comparaíivo 1 , no se encontró diferencia significativa eníre el efecío terapéutico del compuesto del ejemplo 9 y el del compuesto comparativo 1 en la administración oral al modelo de infección de pulmón local de raíón por PRSP para iodos los grupos a los que se adminisíró la misma dosis.

EJEMPLO DE PRUEBA 9 Efecto terapéutico en modelo de cistitis simple de rata (E. colñ Modelo de infección: Raías (raías Crl:CD(SD)(IGS) macho de 7 semanas de edad, Charles River Laboraloríes Japón, Inc., 4 animales por grupo) que han sido desprovistos de agua desde el día anterior se anestesiaron con mezcla de cetamina-xilazina, y cepa E77156 de E. coli se inoculó íransuretralmente (1.2 x 107 CFU/rata) en la vejiga. Después de la administración, el orificio uretral se cerró durante 2 horas para eviíar así la descarga de la solución bacteriana, y la alimentación del agua se inició simulíáneamente con la terminación de cierre.

Administración de fármaco: El compuesto del ejemplo 9 y compuesto comparativo 1 se administraron oralmente respectivamente a una dosis de 5, 20 ó 80 mg/kg el día siguiente de la infección en una sola dosis. Evaluación de la efectividad: El número de bacterias en la vejiga se midió inmediatamente antes de la administración de fármaco y el dia siguiente de la administración de fármaco (2 días después de la infección) para el grupo no tratado, y el día siguiente de la administración de fármaco para los grupos tralados para usarse como un índice de efecío lerapéutico. Resulíados: Una disminución signíficaíiva en el número de bacterias se enconíró sólo para el compuesío del ejemplo 9 cuando la dosis fue 20 ó 80 mg/kg/día. El efecto terapéutico de este compuesto para el grupo con la dosis de 5 mg/kg/día fue significalivamente más fuerte que el compuesto comparativo 1. Por consiguiente, se demoslró que el compuesto del ejemplo 9 era un compuesto capaz de realizar efeclos terapéuticos superiores a los del compuesío comparaíivo 1 (figura 4).

EJEMPLO DE PRUEBA 10 Los compuestos de la presente invención se evaluaron para su actividad anti- ycobacfe/wm tuberculosis de conformidad con el mélodo estándar definido por la Japanese Society of Chemotherapy (Journal of Japanese Society of Chemotherapy, vol. 29, páginas 76 a 79, 1981), y los resultados se muestran en MIC (µg/ml) en los cuadros 9 y 10, siguientes. Los compuestos de la presente invención mosíraron acíividad antibacteriana superior para Mycobacterium tuberculosis.

CUADRO 9 Actividad anti-Mycobacteríum tuberculosis (bacterias sensibBes]) (MIC: ug/ml) Cepa/compuesto Ejemplo 9 RFP Compuesto com TB-s 2 0.06 0.03 0.125 TB-s 3 0.06 0.125 0.125 TB-s 4 0.06 0.06 0.125 TB-s 5 0.06 0.06 0.06 TB-s 6 0.06 0.125 0.125 TB-s 7 0.06 0.06 0.25 TB-s 8 0.03 0.015 0.06 TB-s 9 0.06 0.06 0.125 TB-s 10 0.03 0.06 0.06 TB-S 11 0.06 0.06 0.125 TB-s 12 0.125 0.125 0.25 TB-s 13 0.06 0.06 0.125 TB-s 14 0.06 0.03 0.125 TB-s 15 0.06 0.06 0.125 TB-s 16 0.06 0.06 0.125 TB-s 17 0.06 0.06 0.125 TB-s 18 0.06 0.03 0.125 TB-s 19 0.06 0.125 0.125 TB-s 20 0.06 0.25 0.25 TB-s 21 0.06 0.03 0.125 TB-s 22 0.03 0.015 0.06 Kurono 0.03 0.06 0.06 H37Rv 0.03 0.125 0.06 Ravenel 0.03 0.125 0.06 RFP:Rifampicina CUADRO 10 Actividad ant\-Mycobacteriu?m tuberculosis (senisble a Ba quinoBoinal MIC: uq/ml) Cepa/compuesto Ejemplo 9 RFP Compuesto comparativo 11 S 1 1 16 2 MDR 1 0.125 16 0.5 MDR 3 0.125 128 0.5 MDR 4 0.25 64 0.5 MDR 5 0.5 32 1 MDR 7 0.125 >128 0.5 MDR 9 0.125 128 0.5 MDR 12 0.125 128 0.5 1 (QR-3) 0.125 >128 1 2 (QR-6) 0.5 >128 128 3 (QR-1) 0.25 128 2 4 (QR-9) 0.25 >128 32

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIOP REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I): 0 una sal o hidraío del mismo, en donde R1 représenla alomo de hidrógeno, un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que contiene 3 a 6 átomos de carbono, o un grupo carbonilo sustituido derivado de un aminoácido, un dipéptido, o un tripéptido; el grupo alquilo siendo opcionalmente sustiluido con un suslituyenle seleccionado del grupo que consiste de grupo hidroxilo, grupo amino, átomo de halógeno, un grupo alquiltio que contiene 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo alcoxí que coníiene 1 a 6 álomos de carbono; R2 representa átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo cicloalquilo que contiene 3 a 6 átomos de carbono; el grupo alquilo siendo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de grupo hidroxilo, grupo amino, áíomo de halógeno, un grupo alquiltio que contiene 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo alcoxi que contiene 1 a 6 átomos de carbono; R3 représenla un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que contiene 3 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo que contiene 2 a 6 átomos de carbono, o un grupo alquinilo que contiene 2 a 6 átomos de carbono; el grupo alquilo siendo opcionalmente susíiíuido con a suslituyenle seleccionado del grupo que consiste de grupo hidroxilo, grupo amino, átomo de halógeno, un grupo alquiltio que contiene 1 a 6 álomos de carbono, y un grupo alcoxi que coníiene 1 a 6 átomos de carbono; R4 y R5 independientemente representan átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que contiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo que contiene 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo que contiene 2 a 6 átomos de carbono, 0 un grupo cicloalquilo opcíonalmente sustituido que contiene 3 a 6 átomos de carbono; el grupo alquilo, el grupo alcoxi, el grupo alquenilo, y el grupo alquinilo siendo ya sea un grupo de cadena recta o ramificada; el grupo alquilo siendo opcionalmente sustituido con un sustiíuyente seleccionado del grupo que consiste de grupo hídroxilo, grupo amino, átomo de halógeno, un grupo alquiltio que contiene 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo alcoxi que contiene 1 a 6 átomos de carbono; y con la condición de que R4 y R5 no sean simultáneamente átomo de hidrógeno; o los sustituyentes R4 y R5 se combinan juntos para formar (a) una estructura cíclica de 3 a 6 miembros incluyendo el átomo de carbono compartido por R4 y R5 para formar una estructura espirocíclíca con el anillo de pirrolidina, y por lo tanlo forma un anillo de espiro opcionalmente que contiene átomo de oxigeno o átomo de azufre como un átomo de miembro de anillo, y opcionalmente siendo sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente que tiene un sustituyente; o (b) grupo exometileno que se une al anillo de pirrolidina por doble enlace, el grupo exometileno opcionalmente teniendo 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo hidroxilo, grupo amino, átomo de halógeno, un grupo alquiltio que contiene 1 a 6 álomos de carbono, y un grupo alcoxi que contiene 1 a 6 átomos de carbono; R6 y R7 independientemente representan átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que contiene 1 a 6 álomos de carbono; R8 representa un grupo alquilo halógeno-sustiíuido que conliene 1 a 6 álomos de carbono, un grupo cicloalquilo halógeno-susíituido que conliene 3 a 6 áíomos de carbono, un grupo fenilo halógeno-sustiluido, o un grupo heíeroarilo halógeno-sustituido; R9 representa átomo de hidrógeno, grupo fenilo, grupo acetoximetilo, grupo pivaloiloximetilo, grupo etoxicarbonilo, grupo colina, grupo dimetilaminoetilo, grupo 5-indanílo, grupo ftalidinilo, grupo 5-alquil-2-oxo-1 ,3-dioxol-4-ilmetilo, grupo 3-aceíoxi-2-oxobutilo, un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoximetilo que contiene 2 a 7 átomos de carbono, o un grupo fenilalquilo que comprende un grupo alquileno que contiene 1 a 6 átomos de carbono y grupo fenilo; X1 representa átomo de hidrógeno o un áíomo de halógeno; y A representa átomo de nitrógeno o una porción representada por la fórmula (II): en donde X2 representa átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que contiene 1 a 6 álomos de carbono, un grupo alcoxi que contiene 1 a 6 átomos de carbono, grupo ciano, alomo de halógeno, un grupo melilo halógeno-sustituido, o un grupo halogenometoxi; o X2 y R8 se pueden combinar juntos para formar una esíructura cíclica que incluye una parte del núcleo madre, el anillo así formado opcíonalmeníe conteniendo un átomo de oxígeno, átomo de nitrógeno o átomo de azufre como un átomo que constituye el anillo, y opcionalmente siendo susíituido con un grupo alquilo que contiene 1 a 6 áíomos de carbono opcionalmenle que tiene a sustiluyente. 2.- El compuesío, una sal o un hidrato del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto representado por la fórmula (I) es un compuesto representado por la siguiente fórmula: en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X1, y A son como se define en la reivindicación 1. 3.- El compuesto, una sal o un hidrato del mismo de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque R1 y R2 en la fórmula (I) son átomo de hidrógeno. 4.- El compuesto, una sal o un hidrato del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque ya sea uno de R1 y R2 en la fórmula (I) es un átomo de hidrógeno y el oiro es un sustituyente seleccionado de grupo metilo, grupo eíilo, grupo fluoroetilo y grupo ciclopropilo. 5.- El compuesto, una sal o un hidrato del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque R3 en la fórmula (I) es grupo metilo o grupo etilo. 6.- El compuesto, una sal o un hidrato del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque ya sea uno de R4 y R5 en la fórmula (I) es átomo de hidrógeno y el otro es áíomo de flúor, grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo normal, grupo ¡sopropilo, grupo butilo normal, grupo ciclopropilo, grupo fluoromelilo, grupo metoxi, grupo vinilo o grupo etinilo. 7 '.- El compuesto, una sal o un hidrate del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque R4 y R5 en la fórmula (I) juntos forman un anillo de ciclopropano o anillo de ciclobulano incluyendo el átomo de carbono compartido por R4 y R5 para formar una eslructura espirociclica. 8.- El compuesto, una sal o un hidrato del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caraclerizado además porque R4 y R5 en la fórmula (I) juntos forman an grupo exoalquileno. 9.- El compuesto, una sal o un hidrato del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque X1 en la fórmula (I) es átomo de flúor. 10.- El compuesto, una sal o un hidrato del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque A en la fórmula (I) es átomo de nitrógeno. 11.- El compueslo, una sal o un hidrato del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque A en la fórmula (I) es una porción representada por la fórmula (II). 12.- El compuesto, una sal o un hidrato del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caraclerizado además porque X2 en la fórmula (II) es grupo metilo, grupo etilo, grupo metoxi, grupo difluorometoxi, grupo ciano o átomo de cloro. 13.- El compuesto, una sal o un hidrato del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque X2 en la fórmula (II) es grupo metilo o grupo metoxi. 14.- El compuesto, una sal o un hidrato del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado además porque R8 en la fórmula (I) es un grupo 1 ,2-cis-2-halogenociclopropilo. 15.- El compuesto, una sal o un hidrato del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado además porque R8 en la fórmula (I) es un grupo 1 ,2-cis-2-halogenociclopropilo estereoquímicamente puro. 16.- El compuesto, una sal o un hidrato del mismo de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque el grupo 1 ,2-cis-2-halogenociclopropilo que es R8 en la fórmula (I) es grupo (1 R,2S)-2-halogenociclopropílo. 17.- El compuesto, una sal o un hidrato del mismo de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque el grupo (1 R,2S)-2-halogenociclopropilo que es R8 en la fórmula (I) es grupo (1 R,2S)-2-fluorociclopropilo. 18.- El compuesto, una sal o un hidrato del mismo de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque el compuesto de la fórmula (I) está representado por la siguiente fórmula: en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9 y X1 son como se define en la reivindicación 1. 19.- El compuesto, una sal o un hidrato del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caraclerizado además porque R9 en la fórmula (I) es un átomo de hidrógeno. 20.- El compuesto, una sal o un hidrato del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado además porque el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto estereoquímicamente puro. 21.- Un compuesto seleccionado de ácido 7-[3-amino-3,4-dimetilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1 ,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolin-3-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[3-amino-3,4-dimetilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolin-3-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido (3S)-10-[3-amino-3,4-dimetilpírrolidin-1-il]-9-fluoro-2,3-díhidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.3-de][1 ,4] benzoxazina-6-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[3-amino-4-etil-3-melilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1 ,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolin-3-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[3-amino-4-etil-3-metilpírrolidin-1-¡l]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolin-3-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido (3S)-10-[3-amino-4-etil-3-metilpirrolidin- 1-il]-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1 ,2,3-de][1 ,4]benzoxazina-6- carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[3-amino-3-metil-4- isopropilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1 ,4-dihídro-8- met¡l-4-oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[3- amino-3-meíil-4-ísopropilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolin-3-carboxílico, una sal, o un hidralo del mismo, ácido (3S)-10-[3-amino-3-metil-4-isopropílpirrolidin-1-il]-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1 ,2,3-de][1 ,4]benzoxazina-6-carboxílico, una sal, o un hidrate del mismo, ácido 7-[3-amino-4-ciclopropil-3-metilpirrolídin-1-¡l]-6-fluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1 ,4-dihidro-8-meíil-4-oxoquinolin-3-carboxílico, una sal, o un hidrate del mismo, ácido 7-[3-amino-4-ciclopropil-3-metilpirrolídin-1-il]-6-fluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1 ,4-dihidro-8-meíoxi-4-oxoquinolin-3-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido (3S)-10-[3-amino-4-ciclopropil-3-metilpirrolidin-1 -il]-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.3-de][1 ,4]benzoxazina-6-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[3-amino-3-metil-4-vinilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1 ,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolin-3-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[3-amino-3-metil-4-vinilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolin-3-carboxíl¡co, una sal, o un hidrato del mismo, ácido (3S)-10-[3-amíno-3-metil-4-vinilpirrolidin-1-il]-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.3-de][1 ,4]benzoxazina-6-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[3-amino-4-metileno-3-meíilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]- 1 ,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolin-3-carboxílico, una sal, o un hidralo del mismo, ácido 7-[3-amino-4-metileno-3-melílpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1 ,4-díhidro-8-metoxi-4-oxoquinolin-3-carboxílíco, una sal, o un hidrato del mismo, ácido (3S)-10-[3-amino-4-metileno-3-meíilpirrolidin-1-il)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.3-de][1 ,4]benzoxazina-6-carboxilico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[3-amino-4-fluoromeíil-3-metilpirrolidin-1-il)-6-fluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1 ,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolin-3-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[3-amino-4-fluorometíl-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1 ,4-dihidro-8-meíoxi-4-oxoquinolín-3-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido (3S)-10-[3-amino-4-fluorometil-3-melilpirrolidin-1-il]-9-fluoro-2,3-dihidro-3-melil-7-oxo-7H-pirido[1.2.3-de][1 ,4]benzoxazina-6-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[(3R)-3-amino-3-metil-4-melileno pirrotidin-1 -il]-6-fluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-meíoxi-1 ,4-díhidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico, una sal, o un hidralo del mismo, ácido 7-(3-amíno-4-meíoxi-3-melilpirrol¡din-1-il)-6-fluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-meíil-1 ,4-d¡hidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico, una sal, o un hidrate del mismo, ácido 7-(3-amino-4-meloxi-3-metílpirrol¡din-1-il)-6-fluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-meloxi-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico, una sal, o un hidrate del mismo, ácido 7-[(3S,4S)-3-amino-4-fluoromeíil-3-melilpirrolídin-1-il]-6-fluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluoro-1-ciclopropil]-8-meíoxi-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílíco, una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[(3S,4S)-3-amino-4-fluorometil-3-melilpirrolidin- 1-il]-1-cíclopropil-6-fluoro-8-meloxi-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilico, una sal, o un hidralo del mismo, ácido 7-[(3S,4S)-3-amino-4-fluorometil-3-meíilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluoro-1-cíclopropil]-8-metil-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[(3S,4S)- 3-amino-4-fluorometil-3-metilpirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-melil-1 ,4- dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[(3R)-3-amino-4-fluoro-3-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluoro-1 -ciclopropil]-8-metoxi-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolín-3-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[(3R)-3-amino-4-fluoro-3-metilpirrolidin-1 -il]-6-fluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluoro-1-cíclopropil]-8-metil-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[(3S)-3-amino-3-fluorometil-4-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluoro-1-ciclopropíl]-8-metoxi-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[(3S)-3-amino-3-fluorometil-4-metilpirrolidín-1-il]-6-fluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluoro-1-ciclopropil]-8-metil-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[7-amino-7-metil-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-6-fluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1 ,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolin-3-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[7-amino-7-metíl-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-6-fluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolin-3-carboxílico, una sal, o un hidrate del mismo, ácido (3S)-10-[7-amino-7-metil-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.3-de][1 ,4]benzoxazina-6-carboxílíco, una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[8-amino-8-melil-6- azaspiro[3.4]octan-5-il]-6-fluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1 ,4-dihidro-8- melil-4-oxoquinolin-3-carboxílico, una sal, o un hidralo del mismo, ácido 7-[8- amino-8-meííl-6-azaspiro[3.4]octan-5-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]- 1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolin-3-carboxílíco, una sal, o un hidrato del mismo, ácido (3S)-10-[8-amino-8-metil-6-azaspiro[3.4]octan-5-il]-9-fluoro-2,3- dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1 2.3-de][1 ,4] benzoxazina-6-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[(7S)-7-amino-7-metil-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-1-[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metíl-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[(7S)-7-amino-7-metil-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-1-ciclopropil-8-metil-1 ,4-díhidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[(7S)-7-amino-7-metil-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-1-[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico, una sal, o un hidrato del mismo, y ácido 7-[(7S)-7-amino-7-metoxí-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-1-ciclopropil-8-metil-1 ,4-díhidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico, una sal, o un hidrate del mismo. 22.- El compuesto, una sal o un hidrato del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21 , caracterizado además porque, en el compuesto de la fórmula (I), la configuración absoluta en la posición 3 en donde el grupo amino ha sido susliluido en el anillo pirroridina es (3R). 23.- El compuesto, una sal o un hidrato del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21 , caracterizado además porque, en el compuesto de la fórmula (I), la configuración absoluta en la posición 3 en donde el grupo amino ha sido sustiíuido en el anillo de pírroridina es (3S). 24.- Un compuesto seleccionado de ácido 7-[7-amino-7-metil-5- azaspiro[2.4]heptan-5-il]-6-fluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1 ,4-dihidro-8- melil-4-oxoquinolin-3-carboxílico una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[7-amino-7-metil-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-6-fluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolin-3-carboxílico una sal, o un hidrato del mismo, ácido (3S)-10-[7-amino-7-metil-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.3-de][1 ,4]benzoxazina-6-carboxílico una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[8-amíno-8-metil-6-azaspiro[3.4]octan-5-il]-6-fluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1 ,4-dihidro-8-metil-4-oxoquínolin-3-carboxílico una sal, o un hidralo del mismo, ácido 7-[8-amino-8-melil-6-azaspiro[3.4]octan-5-il]-6-fluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolin-3-carboxílico una sal, o un hidrato del mismo, ácido (3S)-10-[8-amino-8-metil-6-azaspiro[3.4]octan-5-il]-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirído[1.2.3-de][1 ,4] benzoxazina-6-carboxílico una sal, o un hidrato del mismo, ácido 7-[(7S)-7-amino-7-metil-5-azaspíro[2.4]heplan-5-il]-1-[(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-meíil-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílíco una sal, o un hidraío del mismo, ácido 7-[(7S)-7-amino-7-melíl-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-1-cicloprop¡l-8-metil-1 ,4-d¡hidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico una sal, o un hidrato del mismo, y ácido 7-[(3S)-3-amino-3-fluorometil-4-metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluoro-1-ciclopropil]-8-metil-1 ,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico una sal, o un hidrato del mismo, 25.- El compuesto, una sal o un hidrato del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19, 20 y 24, caracterizado además porque, en el compuesto de la fórmula (I), la configuración absoluta en el sitio en donde el grupo amino ha sido sustiluido en el sustituyeníe espirobicíclico es (R). 26.- El compuesto, una sal o un hidrato del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19, 20 y 24 caraclerizado además porque, en el compuesto de la fórmula (I), la configuración absoluta en el sitio en donde el grupo amino ha sido suslituido en el susíiluyenle espirobicíclico es (S). 27.- Un fármaco que contiene el compuesto una sal, o un hidrato del mismo de las reivindicaciones 1 a 26, como su componente efectivo. 28.- Un agente antibacteriano que coniiene el compuesío una sal, o un hidralo del mismo de las reivindicaciones 1 a 26 como su componente efectivo. 29.- Un agente lerapéuíico para una infección que coníiene el compuesío una sal, o un hidrato del mismo de las reivindicaciones 1 a 26 como su componente efeclivo. 30.- El uso del compuesto una sal, o un hidrato del mismo como el que se reclama en las reivindicaciones 1 a 26, para preparar un médicamente útil para tralar una enfermedad. 31.- El uso del compuesto una sal, o un hidrato del mismo como el que se reclama en las reivindicaciones 1 a 26, para preparar un médicamente útil para tralar una infección al administrarlo. RESUMEN DE LA INVENCION Se pretende proveer agentes antibacterianos sintéticos de tipo quinolona que tienen una potente actividad antibacteriana contra una amplia gama de bacterias gram-positivas y gram-negativas y una alta seguridad y remedios para infecciones; un compuesto representado por la siguiente fórmula general (I), su sal o hidrato del mismo: en donde R1 y R2 representan cada uno hidrógeno, etc.; R3 representa alquilo de C-?_6, etc.; R4 y R5 independientemente representan cada uno hidrógeno, alquilo de C-?.6, etc., siempre que R4 y R5 no sean átomos de hidrógeno al mismo tiempo, y los sustituyentes R4 y R5 anteriores se pueden unir y formar una estructura de anillo espiro junto con el anillo de pirrolidina; R6 y R7 independientemenle representan cada uno hidrógeno o alquilo de C?_6; R8 representa un grupo halogenoalquilo de C-?.6l etc.; X1 representa hidrógeno o halógeno; y A representa un átomo de nitrógeno o una estructura parcial representada por la siguiente fórmula general (II). 9B P07/1846F