JPS63130594A

JPS63130594A - ベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸化合物及びその製造法

Info

Publication number: JPS63130594A
Application number: JP61276685A
Authority: JP
Inventors: Jun Takagi; 純高木; Takahiro Nagamatsu; 永松　恭浩; Nobuyuki Yasuda; 信之安田; Hiromi Kimura; 木村　宏實; Noritoshi Asahara; 麻原　教憲
Original assignee: Tokyo Tanabe Co Ltd
Current assignee: Tokyo Tanabe Co Ltd
Priority date: 1986-11-21
Filing date: 1986-11-21
Publication date: 1988-06-02
Also published as: JPH0368032B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】吏呆上の丑瓜方１本発明はベンゾ［ｉｊ］キノリジン−２−カルボン酸化
合物及びその製造法に関し、更に詳しくは、優れた抗菌
活性を有する９−ハロゲン−５−低扱アルキルー８−無
置換乃至三置換ピロリジニル−６，７−ジヒドロ−１，
７−ジオキソ−１８゜５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン
−２−カルボン酸化合物もしくはその水和物又はそれら
の生理学的に許容される塩及びその製造法に関する。

従来の技１ボｊ６．７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−１Ｈ。

５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン構造を有する化合物と
しては、特開昭５Ｈ２７０９９号公報に、９−フルオロ
−６，７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−５〜メチル−
１Ｌｌ　、　５　＋−１−ベンゾＥ’ｌｊ］キノ′リジ
ン−２−カルボン酸（以下「化合物Ａ」という）などが
開示されている。

発明が解決しようとする問題点しかしながら、この化合物Ａは、良好な抗菌活性を持つ
９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−５
−メチル−１−オキソ−１１−１，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ
］キノリジン−２−カルボン酸などの製造中間体として
有用であると報告されているのみで、それ自体の抗菌活
性に関しては何ら詳細な言及はなされていない。不発明
者らが確Ｌ３のため試験したところ、ダラム陽性菌に対
する抗菌活性は低く、近年、特に細菌感染症で重要視さ
れている緑ｊＩ！菌等のダラム陰性菌に至っては、全く
無効であることが判明した。

問題点をヤ決するための　段本発明者らは、６，７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−
１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン溝造を有する種
々の新規な化合物を比較検討した結果、化合物Ａの８位
に、無置換又は有置換ピロリジニル基を導入した化合物
が、化合物Ａからは予測できない極めて良好な抗菌活性
を具僅することを見い出し、本発明に到達した。

本発明によれば、下記一般式［工］： ○ ［式中、Ｒ１はメチル基又はエチル基を表わし、Ｒ２は
水素原子、水酸基、低級アルキル基又は基：又は異なっ
て水素原子、メチル基又はエチル基を表わし、ｎはＯ又
は１を表わす。）を表わし、Ｒ３は水素原子、低級アル
キル基又はハロゲン原子を表わし、Ｒ４は水素原子又は
低級アルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす。

］で示されるベンゾ［ｉｊ］キノリジン−２−カルボン
酸化合もしくはその水和物又はそれらの生理学的に許容
される塩が提供される。

また、本発明によれば、この一般式［丁ｊで示されるベ
ンゾ［ｉｊ］キノリジン−２−カルホン酸化合物もしく
はその水和物又はそれらの生理学的に許容される塩の′
＃Ａ造法が提供される。

前記一般式ＣＩ］で示されるベンゾ［ｉｊ］キノリジン
−２−カルボン酸化合物（以下単に本発明化合物［Ｉ］
という）において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４で表わされる低
級アルキル基の代表例としては、炭素数１〜３の直鎖状
又は分岐状アルキル基が挙げられ、Ｒ３及びＸで表わさ
れるハロゲン原子の代表例としては、フッ素原子又は塩
素原子が挙げられる。また、Ｒ２で表わされる基：（Ｃ
Ｈ２＞、１　Ｎ　　Ｒ５の代表例としては、アミノ基、
モノメチルアミン基、モノエチルアミノ是、ジメチルア
ミノ基、ジエチルアミノ基、アミツメデル基、モノメチ
ルアミノメチル基、モノエチルアミノメチル基又はジメ
チルアミノメチル基が挙げられる。

本発明化合物；１コの水和物どしては、１／２〜２水和
物が挙げられ、本発明化合物［Ｉ］又はその水和物の生
理学的に許容される塩としては、例えば塩酸もしくは硫
酸のような無機酸もしくはメタンスルホン酸のような有
機酸との塩、又はナトリウム、カリウム、カルシウムも
しくはマグネシウムのような金属もしくは有機塩基との
塩が挙げられる。

本発明化合物［Ｉ］は、下記一般式［■］：（以下余白
）（式中、Ｒ７はメチル基、エチル基又はプロピル基を表
わし、Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒ３、Ｒ４及びＸは前記と同意
義である。）で示されるエステル化合物を加水分解することによって
製造することができる（以下製法１という）。

エステル化合物［ＩＮの加水分解は、水、メタノール、
エタノール、プロピルアルコールもしくは酢酸又はこれ
らの二種以上からなる混合液中で、酸又はアルカリを用
い、３０分〜４８時間、好ましくは１〜２４時間かけて
行う。反応温度は、閑を用いる場合には３０〜１５０℃
、好ましくは６０〜１３０℃に、アルカリを用いる場合
にはＯ〜１００’Ｃ，好ましくは０〜５０℃になるよう
に夫々設定する。使用する酸としては、塩酸又は硫酸等
が、アルカリとしては、０．１〜５規定、好ましくは０
．５〜３規定の水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの
水溶液が挙げられる。なあ、酸及びアルカリともにエス
テル化合物［ｎ］に対して過剰量使用する。目的物の本
発明化合物［Ｉ］は、得られる加水分解液を単に濃縮す
ることにより、又は適当な駿もしくはアルカリを用いて
ｐＨ調整したのち濃縮することにより析出物として分離
することができる。

また、本発明化合物［Ｉ］は、下記一般式［Ｉ１１］Ｒ
１及びＸは前記と同意義である。）で示されるカルボン酸化合物と、下記一般式［ＪＶ］（
式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同Ｍ義である。）で示されるピロリジン化合物とを求核置換反応させるこ
とによっても製造することができる（以下製法２という
）。

この求核置換反応は、無溶媒又は適当な極性溶媒を用い
、必要に応じて酸受容体の共存下に０〜２００℃、好ま
しくは３０〜１５０℃で、１〜４８時間かけて行う。適
当な極性溶媒としては、水、メタノール、エタノール、
プロピルアルコール、ブチルアルコールジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシドもしくはヘキサメチルホスホロトリアミド又はこ
れらの二種以上からなる混合液が挙げられる。酸受容体
としては、１−リエチルアミン又はＮ、Ｎ−ジメチルア
ニリン等が挙げられる。

なお、反応モル比はカルボン酸化合物［Ｉ［１３に対し
て、ピロリジン化合物［ＩＶ］が１〜８倍モル、好まし
くは１〜５倍モルとなるように設定する。

製法１及び２において、目的物の精製は、水、メタノー
ル、エタノール、プロピルアルコールもしくはイソプロ
ピルアルコールによる洗浄、適当な溶媒による再結晶又
は必要に応じてクロロホルム−エタノール混合液（容量
化２０〜３：１）を展開溶媒とするシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーなどを適宜組合わせることによって行
う。

本発明化合物［Ｉ］の生理学的に許容される塩、並びに
本発明化合物［Ｉ］の水和物及びそれの生理学的に許容
される塩は、製法１及び２における最終生成物として得
られる場合もあるが、そのほかに、それらの製法で得ら
れた本発明化合物［１］を、例えば等モル以上の塩酸も
しくは硫酸のような無機酸又はメタンスルホン酸のよう
な有機酸と反応させることにより、あるいは等モル以上
の水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウ
ムもしくは水酸化マグネシウムのような金属水酸化物又
は有機アミンのような有機塩基と反応させることににっ
ても製造することができる。

土）小の製法１での原料で必るエステル化合物［■］は
、下記一般式［Ｖ］：（式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｘ及びＹは前記と同意義である。

）で示される化合物と、前記のピロリジン化合物［ＩＶ″
Ｊとを求、核置換反応させることにより製造“ツること
ができる。

ここでの求核置換反応は、無溶媒又は適当な反応溶媒を
・用い、必要に応じて酸受容体の共存下に０〜２００　
’Ｃ１好ましくはＯ〜１００’Ｃで、１〜４８時間かけ
て行う。適当な反応溶媒としては、生成されるエステル
化合物［ＩＩｌを溶解しうる溶媒、例えば、ベンゼン、
クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトニ
トリル、エタノール、プロピルアルコール、ブチルアル
コール、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもし
くはヘキサメチルホスホロトリアミド又はこれらの二種
以上からなる混合液が挙げられる。

酸受容体としては、ピリジン、トリエチルアミン又はＮ
、Ｎ−ジメチルアニリン等が挙げられる。

なお、反応モル比は化合物［Ｖ］に対して、ピロリジン
化合物［ＩＶ］が１〜８倍モル、好ましくは１〜５倍モ
ルとなるように設定する。

また、上述の製法２での原料であるカルボン酸化合物［
Ｉ１１］は、前記化合物［Ｖ］を加水分解することによ
り製造することができる。

ここでの加水分解は、塩酸又は硫酸等の無機酸を過剰但
用い、水、メタノール、エタ７ノール、プロピルアルコ
ールもしくは酢酸又はこれらの二種以上からなる混合液
中で３０分〜４８時間、好ましくは１〜５時間かけて行
う。反応温度は３０〜１５０’Ｃ１好ましくは６０〜１
３０’Ｃに設定する。

作用及び発明の効果次に、本発明化合物［工］もしくはその水和物又はそれ
らの生理学的に許容される塩の代表例にあける抗菌活性
を、種々のグラム陰性菌及びグラム陰性菌に対する最小
発育阻止濃度でもって説明する。グラム陰性菌としては
、黄色ブドウ球菌を、グラム陰性菌としては大腸菌、エ
ンテロバクタ−１肺炎桿菌、プロテＣクス及び緑膿菌を
それぞれ供試筒とした。最小発育阻止濃度（３７°Ｃで
２０時間培養）は日本化学療法学会標準法（日本化学療
法学会雑誌　２９巻　１号　７６頁　１９８１年）によ
り測定した。本発明化合物ＩＩ］もしくはその水和物又
はそれらの生理学的に許容される塩の代表例としては、
以下に列記の化合物を用いた。

なお、各化合物名のあとの括弧内は、それら化合物の本
明細占における仮称名を意味し、後述の実施例に夫々対
応するものである。

９−フルオロ−５−メチル−８−（３−アミン−１−ピ
ロリジニル）−６，７−ジヒドロ−１゜７−ジオキソ−
１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−２−カルボン
酸塩酸塩３／２水和物（実施例１）、９−フル刺ロー５−メチル−８−（３−ヒドロキシ−１
−ピロリジニル）−６，７−ジヒドロ−１．７−ジオキ
ソ−１Ｎ、５Ｈ−ベンゾ［ｉｊコキノリジン−２−カル
ボン酸〈実施例２）、９−フルオロ−５−メチル−８−
（３−アミノメチル−１−ピロリジニル）−６，７−ジ
ヒドロ−１，７−ジオキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ
］ギノリジン−２−カルボン酸塩酸塩１／２水和物（実
施例３）、９−フルオロ−５−メチル−８−（３−アミノ−４−メ
チル−１−ピロリジニル）−６，７−タビドロー１．フ
ーシオキソー１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊｊキノリジン−
２−カルボン酸（実施例４）、９−フルオロ−５−エチル−８−（３−アミノ−４−メ
チル−１−ピロリジニル）−６，７−ジヒドロ−１，７
−シオギソー１　ｍｌ　＋’　５　Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］
キノリジン−２−カルボン酸（実施１シリ５）、９−フルオロ−５−メチル−８−（３−クロロ−４−ジ
メチルアミノ−１−ピロリジニル）−６゜７−ジヒドロ
−１．７−ジオキソ−１１−１．５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］
キノリジン−２−カルボン酸（実施例６）、９−フルオロ−５−メチル−８−（３−モノエチルアミ
ンメチル−１−ピロリジニル）−６，７−ジヒドロ−１
．７−ジオキソ−１　Ｎ　、　５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キ
ノリジン−２−カルボン酸（実施例７）。

試験結果を第１表に示す。同表には、上）ボと同様の方
法で試験した化合物への抗菌活性の結果を比較のため併
記した。

（以下余白）第１表から明らかなように、本発明化合物［■］もしく
はその水和物又はそれらの生理学的に許容される塩は、
化合物Ａからは予測できない優れた抗菌活性を示すこと
が認められる。

本発明を参考例及び実施例をもって更に説明する。

参考例１８．９−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−
１，７−ジオキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［：ＪＦキノリ
ジン−２−カルボン酸エチルエステル９６４．０＃１ｇ
（３，０ミリモル）をりｏロホルム５７威に懸濁し、こ
れに３−アミノピロリジン４６５．２ｍｇ（５，４ミリ
モル）を添加し、２０〜２５°Ｃで２時間撹拌した。こ
の反応液を減圧濃縮し、得られた残預物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー［展開溶媒はクロロホルム−エ
タノール混合液（容量比１０：１）］に付して精製した
。目的物を含む分画液を減圧吃固し、９−フルオロ−５
−メチル−８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６
，７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−１１−１．５Ｈ−
ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−２−カルボン酸エチルエス
テルの黄色結晶６９１．６ｍｇ（収率５９，５％）を傳
た。

上述の３−アミノピロリジン（５，４ミリモル）を３−
ヒドロキシピロリジン３３９．８ｍｇ（３，９ミ１ノモ
ル）に変更した以外はほぼ同様に操作し、９−フルオロ
−５−メチル−８−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニ
ル）−６，７−ジヒドロ−１．７−ジオキソ−１Ｈ，５
）−１−ベンゾ［ｉｊｌキノリジン−２−カルボン酸エ
チルエステルの黄色結晶８５７．７ｍＦＩ（収率７３．
６％）を得た。

また、上述の８，９−ジフルオロ−５−メチル−６，７
−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−１１−１゜５）−１−
ベンゾ［ｉｊ］千ノツノリジン−カルボン酸エチルエス
テル（３，０ミリモル）及び３−７ミノピロリジン（５
，４ミリモル）を、８，９−ジフルオロ−５−メチル−
６，７−ジヒドロ−１゜７−ジオキソ−１８．５Ｈ−ベ
ンゾ［ｉｊ］キノリジン−２−カルシボン鼠プロピルエ
ステル１００６．１ｍｇ＜３．ｏミリモル）及び３−７
ミノメチルピロリシン６０１．Ｏｍｙ（６，０ミリモル
）に夫々変更した以外はほぼ同様に操作し、９−フルオ
ロ−５−メチル−８−（３−アミノメチル−１−ピロリ
ジニル）−６，７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−’Ｉ
ｔ−１，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］ｊ］リジン−２−カルボ
ン酸プロピルエステルの黄色結晶７７０．３ｍｇ　（収
率６１．８％）も得た。

参考例２８−クロロ−９−フルオロ−５−メチル−６゜７−ジヒ
ドロ−１，７−ジオキソ−１Ｎ、５Ｎ−ベンゾ［ｉｊｌ
キノリジン−２−カルボン酸エチルエステル３３７７．
８ｍｇ（１０，０ミリモル）を、濃塩酸７７！及び酢酸
３０ｍの混合液に懸濁し、これを１１０〜１２０’Ｃで
３時間撹拌した。反応液を至温で放冷し、析出物を濾取
したのち水洗、争乞燥し、８−クロロ−９−フルオロ−
５−メチル＝６，７−ジヒドロ−１．７−ジオキソ−１
８゜５日−ベンゾ［ｉｊ］ｊ］リジン−２−カルボン酸
の淡黄色結晶２６４８．２ｍｇ（収率８５．５％）を１
ｑだ。

８−クロロ−９−フルオロ−５−メチル−６゜７−ジヒ
ドロ−１．７−ジオキソ−１Ｈ，５日−ベンゾ［ｉｊ］
ｊ］リジン−２−カルボン酸エチルエステル（１０，０
ミリモル）を、８−クロロ−９−フルオロ−５−エチル
−６，７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−１１−１　、
５Ｈ−ベンゾ［１」］キノリジン−２−カルボン潴メチ
ルエステル３３７７．８ｍｇ（１０，０ミリモル）に変
更した以外は上述とほぼ同様に操作し、８−クロロ−９
−フルオロ−５−エチル−６，７−ジヒドロ−１゜７−
シオキンー１）１．５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］ｊ］リジン−
２−カルボン酸の淡黄色結晶２５９９．７ｍｇ（収率８
０．３％）を得た。

実施例１９−フルオロ−５−メチル−８−（３−アミノ−１−ピ
ロリジニル）−６，７−ジヒドロ−１゜７−ジＡキソ−
１１１、５１１−ベンゾ［ｉｊ：キノリジン−２−カル
ボン酸エチルエステル３８７．５７１１９（１，０ミリ
モル）を３規定塩酸５ｄに懸濁し、３．５時間加熱還流
した。この反応液を減圧濃縮し、残留物に適当量のエタ
ノールを７ＪＩ］えて撹拌し、ついで析出物を濾取した
。この析出物を少量のエタノールで洗浄したのち乾燥し
、９−フルオロ−５−メチル−８−（３−アミノ−１−
ピロリジニル）−６，７−ジヒドロ−１，７−ジΔキソ
−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−２−カルボ
ン酸塩酸塩３／２水和物の黄色結晶２０８．９ｍｇ　（
収率４９．４％）を得た。この結晶の融点は２３６〜２
４０’Ｃ（分解）でおった。

赤外線吸収スペク１−ル（ＫＢｒ、ｃｍ”）：３０００
、　１７２０．　１６６０．　１６３０１１−１−核磁
気共鳴スペクトル（ＣＦ３ＧＯＯＤ。

δ）：１．６７〜２．１７（３１１，ｍ）、　　２．３３〜３
．０７（２ｔＬｍ）。

３．０７〜４．９０（７Ｈ＝ｎ）、　　４．９０〜５．
６０（ｌｔｌ、ｍ）。

８．３３（ＩＨ，ｄ）、　　９．４３（ＩＨ，ｓ）元素
分析値（Ｃ１８Ｈ１８ＦＮ３０４・ＨＣρ・３／２１１
２０として〉：計算値（％）；Ｃ，５１，１３Ｈ，５，２４Ｎ、　　９
．９４実測値（％）；Ｃ，５１，２８１−１４，９５Ｎ
、　　９．８７実施例２９−フルオロ−５−メチル−８−（３−ヒドロキシ−１
−ピロリジニル）−６，７−ジヒドロ−１．７−ジオキ
ソ−１１−１　、５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−２
−カルボン酸エチルエステル３８８．４ｍｇ　（１，０
ミリモル）をエタノール２５ｍ１に溶解し、これに１．
７規定の水酸化す］〜リウム水溶液６ｄを加え、２５〜
３０’Ｃで２時間撹拌した。この反応液を、水冷下、＝
＝醗を用いてＩ）　Ｈ１に調整し、析出した固形物を濾
取した。

この固形物を水洗、ついで少量のエタノールで洗浄した
のち乾燥し、９−フルオロ−５−メチル＝８−（３−ヒ
ドロキシ−１−ピロリジニル）−６゜７−ジヒドロ−１
．７−ジオキソ−１１−１．５）１−ベンゾ［ｉｊ］キ
ノリジン−２−カルボン凛の黄色結晶２９４．１ｍｇ（
収率８１．６％）を得た。

この結晶の融点は２６０〜２６５°Ｃ（分解）でめった
。

赤外線吸収スペクトル（Ｋ［３ｒ、　ｃｍ−１＞　：３
４００、　１７２５．　１６６５．　１６３０１１−１
−核磁気共鳴スペクトル（ＣＦ３ＧＯＯＤ。

δ）　：１．７０〜２．１５（３Ｈ，ｍ）、　　２．２０〜２．
８３（２１１，ｍ）。

３．００〜５．５０（８１１，ｍ）、　　８．１０（Ｉ
Ｎ、ｄ）。

９、１７（ＩＩＩ、　Ｓ）元素分析値（ＣＩＢＨ１７ＦＮ２０５として）＝ｈｆｉ
値（％）；Ｃ，６０，００Ｈ，４，７５Ｎ、　　　　７
．７７実測値（％）、Ｃ，５９，８３Ｎ、′４．８８　
　Ｎ、　　７．５９実施例３実施例１において、９−フルオロ−５−メチル−８−（
３−アミノ−１−ピロリジニル）−６゜７−ジヒドロ−
１，７−ジオキソ−１１−１，５Ｌｌ−ベンゾ［ｉＪ］
キノリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１，０ミ
リモル）を、９−フルオロ−５−メチル−８−（３−ア
ミノメチル−１−ピロリジニル）−６，７−ジヒドロ−
１，７−ジオキソ−１１１．５Ｎ−ベンゾ［ｉｊ］キノ
リジン−２−カルボン酸プロピルエステル（１．０ミリモル）に変更した以外はほぼ同様に操作し
、９−フルオロ−５−メチル−８−　（３−アミノメチ
ル−１−ピロリジニル）−６．７−ジヒドロ−１．７−
ジオキソ−１８．５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−２
−カルボン酸塩酸塩１７２水和物の黄色結晶３０３．２
ｍｇ（収率７２．４％）を得た。この結晶の融点は２３
５〜２３９°Ｃ（分解）でおった。

赤外線吸収スペクトル（Ｋ［３ｒ，ｃｍ−’＞　：２９
６０、　　１７２０，　　１６６０．　　１６２０１１
１−核磁気共鳴スベク１〜ル（ＣＦ３ＧＯＯＤ。

δ）：１、６７　〜２．０７（３Ｈ，ｍ）、　　２．０７　〜
２．７７（２１１ｍ）。

２、７７　〜４．６０（９Ｈ，ｍ）、　　４．９０　〜
５．６０（Ｅ，ｍ）。

８、１７（１１１，ｄ）、　　９．２７（ＩＨ，ｓ）元
素分析値（Ｃｉ９Ｈ２ｏＦＮ３０４−ＨＣＮ　−１／２
　＋−＋２　０として）：計算値（％）；Ｃ，　５４．４８　Ｎ，　５．３０　　
Ｎ，　１０．０３実測値Ｃ％）；Ｃ，　５４．２６Ｆ１
，　５．１０　　Ｎ，　１０．００Ｘ虞然Ａ８−クロロ−９−フルオロ−５−メチル−６。

７−ジ−ドロー１．フーシオキソー１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ
［ｉｊ］キノリジン−２−カルボン酸６１９．５ｍｇ（
２，０ミリモル）を、ジメチルスルホキシド１２ｄに懸
濁し、これに３−アミノ−４−メチルピロリジン６０１
．０ｍｇ　（６，０ミリモル）を加え、１００〜１１０
’Ｃで５時間撹拌した。

この反応液を減圧濃縮し、残留液に適当量のエタノール
を加えて撹拌し、ついて析出した固形物を濾取した。こ
の固形物を少量のエタノールで洗浄したのち乾燥し、９
−フルオロ−５−メチル−８−（３−アミノ−４−メチ
ル−１−ピロリジニル）−６，７−ジヒドロ−１，７−
ジオキソ−１）七５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−２
−力ルボン前の黄色結晶５３１．７ｍ９（収率７１．２
％〉を得た。この結晶の融点は２３３〜２３８°Ｃ（分
解）であった。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ、　ｃｒ；ｒ−１＞　：
３０００、　１７２０．　１６６０．　１６２５１日−
核磁気共鳴スベクトル（ＣＦ３　ＧＯＯＤ。

δ）：０１９０〜２．１５（６Ｎ、ｍＬ　　２．３０〜３．１
０（２１−１，ｍ）。

３．１０〜５．０Ｏ（６Ｈ，ｍ）、　　５．００〜５．
６（Ｈｌｌｌ、ｍ）。

８．３０（１１１，ｄ）、９．４０（１Ｎ、Ｓ）元素分
析値（Ｃ１９Ｈ２０ＦＮ３０４として）二計算値（％）
ｉｃ、　６１．１２　Ｈ，５，４０Ｎ、　１１．２５実
測値（％）；Ｃ，６０，９８Ｈ，５，５１Ｎ、　１１．
０１実施例５実施例４において、８−クロロ−９−フルオロ−５−メ
升ルー６．７−ジヒドロ−１，７−ジＡキソ−１Ｎ、５
Ｈ−ベンゾＩｉｊキノリジン−２−カルボン酸（２，０
ミリモル）を、８−クロロ−９−フルオロ−５−エチル
−６，７−ジヒドロ−１．７−ジオキソ−１Ｈ，５ｔｉ
−ベン′ゾ［ｉｊ］キノリジン−２−カルボン酸６４７
．５ｍｇ（２，０ミリモル）に変更した以外はほぼ同様
に操作し、９−フルオロ−５−エチル−８−（３−アミ
ノ−４−メチル−１−ピロリジニル）−６゜７−ジヒド
ロ−１，７−ジオキソ−１１−１．５＋」−ベンゾ［ｉ
ｊ］キノリジン−２−カルボン酸の黄色結晶４５４．０
ｍ！ｊ（収率５Ｂ、６％）を１ｑた。

この結晶の融点は２１５〜２２０°Ｃ（分解）でめった
。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ、ｃｍ”＞　：３０００
、　１７２０．　１６６０．　１６３０１日−核磁気共
鳴スペクトル（ＣＦ３ＧＯＯＤ。

δ）：０．８０〜２．１５（８Ｈ，ｍ）、　　２．３０〜３．
１０（２Ｈ，ｍ）。

３．１０〜５．００（６Ｈ，ｍ）、　　５．００〜５．
６０（ｌｔｌ、ｍ）。

８．３０（ＩＨ，ｄ）、　　９．４０（ｌｔｌ、ｓ）元
素分析値（Ｃ２ｏＨ２２ＦＮ３０４として）二計算値（
％）；Ｃ，６２，０１Ｈ，５，７２Ｎ、　１０．８５実
測値（％）；Ｃ，６１，８３＋１．５．７０　　Ｎ、　
１０．７７実施例６８−クロロ−９−フルオロ−５−メチル−６゜７−ジヒ
ドロ−１，７−ジオキソ−１１−１．５８−ベンゾ［ｉ
ｊ］キノリジン−２−カルボン酸６１９．５ｍ’ｊ＜２
．０ミリモル）及び３−クロロ−４−ジメチルアミノピ
ロリジン８９１．８１ｒＪ（６，Ｏミリモル）を、トリ
エチルアミン０．５威及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド２０ｍ１の混合液中、８０〜９０’Ｃで１０時間撹拌
した。この反応液を減圧濃縮し、残留物に適当量のエタ
ノールを加えて撹拌し、ついで析出した固形物を濾取し
た。この固形物を少量のエタノールで洗浄したのち乾燥
し、９−フルオロ−５−メチル−８−（３−クロロ−４
−ジメチルアミノ−１−ピロリジニル）−６，７−ジヒ
ドロ−１，７−ジオキソ−１１−１，５Ｈ−ベンゾ［ｉ
　Ｊｌキノリジン−２−カルボン酸の黄色結晶５７６．
３／Ｊｉｆｆ（収率６８．３％）を得た。この結晶の融
点は２２７〜２３４°Ｃ（分解）であった。

赤外線吸収スペクトル（ＫＩ３　ｒ、　ｃｍ−１）　：
３０１０、　１７２０．　１６６５．　１６２０１日−
核磁気共鳴スペクトル（ＣＦ３ＧＯＯＤ。

δ）：１．６０〜２．１０（３Ｈ，ｍ）、　２．２０〜３．１
０（２Ｈ，ｍ）。

３．１０〜４゜８０（１２１１５ｍ）、　　４．８５〜
５．６０（ＩＨ，ｍ）。

８．３０（ＩＨ，ｄ）、　　９．４０（ＩＨ，ｓ）元素
分析値（Ｃ２ｏＨ２１Ｃ１ＱＦＮ３０４として）二計算
値（％）；Ｃ，５６，９４１−１５，０２Ｎ、　　９．
９６実測（ｉｉＵ（％）；Ｃ，５６，８７Ｎ、　５．１
４　　Ｎ、　　１０．０３実施例７実施例６において、３−クロロ−４−ジメチルアミノピ
ロリジン（６，Ｑミリモル）を、３−モノエチルアミン
メチルピロリジン５１２．９７１１！？（４，０ミリモ
ル）に変更した以外はほぼ同様に操作し、９−フルオロ
−５−メチル−８−（３−モノエチルアミツメデル−１
−ピロリジニル）−６，７−ジヒドロ−１．７−ジオキ
ソ−１１−１，５Ｉ」−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−２
−カルボン酸の黄色結晶４２７．１ｍｙ（収率５３．２
％）を得た。この結晶の融点は２２４〜２２８°Ｃ（分
解）で必った。

赤外線吸収スペク１〜ル（ＫＢｒ、　ｃｍ−１）　：２
９９０、　１７２０．　１６６０．　１６３０１１−１
−核磁気共鳴スペクトル（ＣＦ３ＧＯＯＤ。

δ）：１．２０〜２．０５（６Ｎ、ｌ１ｌ）、　２．０８〜２
．８０（２１１，ｌ１ｌ）。

２゜８０〜４．８０（１１Ｈ，ｍ）、　　４．９０〜５
．６０（ＩＨ，ｍ）。

８．２１（ＩＨ，ｄ）、　　９．３０（ＩＨ，ｓ）元素
分析（ｌな（Ｃ２１Ｈ２４「Ｎ３０４として）：計算値
（％）；Ｃ，６２，８３Ｈ，６，０３Ｎ、　１０．４７
実測値（％）；Ｃ，６３，００Ｈ，６，１４Ｎ、　１０
．２２実施例８実施例４において、３−アミノ−４−メチルピロリジン
（６，０ミリモル）を、３−アミノ−３−メチルピロリ
ジン６０１．０ｍｇ（６゜Ｏミリモル）に変更した以外
はほぼ同様に操作し、９−フルオロ−５−メチル−８−
（３−アミノ−３−メチル−１−ピロリジニル）−６，
７−ジヒドロ−１．７−ジオキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ
［ｉＪ＝キノリジン−２−カルボン酸の黄色結晶３８０
．８７／Ｉｇ（収率５１．０％）を得た。この結晶の融
点は２３６〜２４１°Ｃ（分解）であった。

赤外線吸収スペクトル（Ｋ［３ｒ、　ｃｍ−１＞　：３
０００、　１７２０．　１６６５．　１６３０１日−核
磁気共鳴スペクトル（ＣＦ３ＧＯＯＤ。

δ）：０．８５　〜２．１０（６Ｎ、ｍ）、　　２．３０　〜
３．０８（２Ｈ，ｍ）。

３．０８〜４．９０（６Ｈ，ｍ）、　４．９０〜５．８
５（ｉｌｌ、ＩＩＩ）。

８．３２（Ｅ、ｄ）、　　９．４０（１Ｈ，Ｓ）元素分
析値（Ｃ１９Ｈ２ｏＦＮ３Ｑ４として）：計Ｒ１ａ（％
）：Ｃ，６１，１２１−１，５，４０Ｎ、　１１．２５
実測値（％）；Ｃ，６０，９６Ｈ，５，３１Ｎ、　１１
．４０上）小の各参考例及び各実施例に準じ、以下に列
記する九化合物も製造した。

９−フルオロ−５−メチル−８−（１−ピロリジニル）
−６，７−ジヒドロ−１，７−ジ万キソ−１１−ｌ　、
　５　Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−２−カルボン酸
、９−フルオロ−５−メチル−８−（３−フルオロ−４−
プロピル−１−ピロリジニル）−６，７−ジヒドロ−１
，７−ジオキソ−１８．５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジ
ン−２−カルボン酸、９−フルオロ−５−メチル−８−
（３，３，４−トリメチル−１−ピロリジニル）−６，
７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−ＩＨ，５ｉ−１−ベ
ンゾ［１」］キノリジン−２−カルボン酸９−フルオロ
−５−メチル−８−（３−クロロ−４−ジエチルアミノ
−１−ピロリジニル）−６゜７−ジヒドロ−１，７−ジ
オキソ−１１−１．５　）１−ベンゾ［ｉｊ］キノリジ
ン−２−カルシボン醒、９−フルオロ−５−エチル−８
−（３−ジメチルアミノメチル−１−ピロリジニル）−
６，７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−１１−１　、５
Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−２−カルボン酸、９−クロロ−５−メチル−８−（３−ヒドロキシ−２−
エチル−１−ピロリジニル）−６，７−ジヒドロ−１．
７−ジオキソ−１Ｎ、５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン
−２−カルボン酸、９−クロロ−５−メチル−８−（２
，４−ジメチル−１−ピロリジニル）−６，７−ジヒド
ロ＝１．７−ジオキソ−ＩＨ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キ
ノリジン−２−カルボン酸、９−クロロ−５−エチル−８−（３−アミノメチル−１
−ピロリジニル）−６，７−ジヒドロ−１．７−ジオキ
ソ−１１−１．５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ３キノリジン−２−
カルボン酸塩酸塩１水和物、９−クロロ−５−メチル−
８−（３−ジメチルアミン−４−フルオロ−１−ピロリ
ジニル）−６゜７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−１ｉ
−１，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−２−カルホン
酸。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はメチル基又はエチル基を表わし、Ｒ＾
２は水素原子、水酸基、低級アルキル基又は基：▲数式
、化学式、表等があります▼（Ｒ＾５及びＲ＾６は同一
又は異なつて水素原子、メチル基又はエチル基を表わし
、ｎは０又は１を表わす。）を表わし、Ｒ＾３は水素原
子、低級アルキル基又はハロゲン原子を表わし、Ｒ＾４
は水素原子又は低級アルキル基を表わし、Ｘはハロゲン
原子を表わす。］で示されるベンゾ［ｉｊ］キノリジン−２−カルボン酸
化合物もしくはその水和物又はそれらの生理学的に許容
される塩。
（２）Ｒ＾２が水素原子、水酸基、メチル基、エチル基
、プロピル基、アミノ基、モノメチルアミノ基、ジメチ
ルアミノ基、ジエチルアミノ基、アミノメチル基、モノ
エチルアミノメチル基又はジメチルアミノメチル基を表
わし、Ｒ＾３が水素原子、メチル基、エチル基、フッ素
原子又は塩素原子を表わし、Ｒ＾４が水素原子、メチル
基又はエチル基を表わし、Ｘがフッ素原子又は塩素原子
を表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物。
（３）９−フルオロ−５−メチル−８−（３−アミノ−
１−ピロリジニル）−６，７−ジヒドロ−１，７−ジオ
キソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−２−カ
ルボン酸塩酸塩３／２水和物、９−フルオロ−５−メチ
ル−８−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−６，
７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ
［ｉｊ］キノリジン−２−カルボン酸、９−フルオロ−
５−メチル−８−（３−アミノメチル−１−ピロリジニ
ル）−６，７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−１Ｈ，５
Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−２−カルボン酸塩酸塩
１／２水和物、９−フルオロ−５−メチル−８−（３−
アミノ−４−メチル−１−ピロリジニル）−６，７−ジ
ヒドロ−１，７−ジオキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ
］キノリジン−２−カルボン酸、９−フルオロ−５−エ
チル−８−（３−アミノ−４−メチル−１−ピロリジニ
ル）−６，７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−１Ｈ，５
Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−２−カルボン酸、９−
フルオロ−５−メチル−８−（３−クロロ−４−ジメチ
ルアミノ−１−ピロリジニル）−６，７−ジヒドロ−１
，７−ジオキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジ
ン−２−カルボン酸又は９−フルオロ−５−メチル−８
−（３−モノエチルアミノメチル−１−ピロリジニル）
−６，７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−１Ｈ，５Ｈ−
ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−２−カルボン酸のいずれか
である特許請求の範囲第２項記載の化合物。
（４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はメチル基又はエチル基を表わし、Ｒ＾
２は水素原子、水酸基、低級アルキル基又は基：▲数式
、化学式、表等があります▼（Ｒ＾５及びＲ＾６は同一
又は異なつて水素原子、メチル基又はエチル基を表わし
、ｎは０又は１を表わす。）を表わし、Ｒ＾３は水素原
子、低級アルキル基又はハロゲン原子を表わし、Ｒ＾４
は水素原子又は低級アルキル基を表わし、Ｒ＾７はメチ
ル基、エチル基又はプロピル基を表わし、Ｘはハロゲン
原子を表わす。］で示されるエステル化合物を加水分解
することを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＸは前記
と同意義である。）で示されるベンゾ［ｉｊ］キノリジン−２−カルボン酸
化合物もしくはその水和物又はそれらの生理学的に許容
される塩の製造法。
（５）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はメチル基又はエチル基を表わし、Ｘは
ハロゲン原子を表わし、Ｙはフッ素原子又は塩素原子を
表わす。）で示されるカルボン酸化合物と、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾２は水素原子、水酸基、低級アルキル基又
は基：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾５及び
Ｒ＾６は同一又は異なって水素原子、メチル基又はエチ
ル基を表わし、ｎは０又は１を表わす。）を表わし、Ｒ
＾３は水素原子、低級アルキル基又はハロゲン原子を表
わし、Ｒ＾４は水素原子又は低級アルキル基を表わす。］で示されるピロリジン化合物とを求核置換反応させるこ
とを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＸは前記
と同意義である。）で示されるベンゾ［ｉｊ］キノリジン−２−カルボン酸
化合物もしくはその水和物又はそれらの生理学的に許容
される塩の製造法。