JPH0256358B2 - - Google Patents
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Description
本発明は式
(式中、Xは水素又はハロゲン原子を、Rは環状
アミノ基又は置換環状アミノ基を表わす。)で表
わされる化合物及びその塩に関する。 ここで環状アミノ基としては、環を構成する元
素として炭素及び窒素の他に更に窒素もしくは酸
素を含んだものでもよく、例えば1―ピロリジニ
ル、1―ピペラジニル及び4―モルホリニル等が
あげられる。 置換環状アミノ基の置換基として低級アルキル
基、ヒドロキシル基、アミノ基及び/又はモノも
しくはジ低級アルキルアミノ基等があげられる。
更に具体的な置換環状アミノ基の例としては、3
―ヒドロキシ―1―ピロリジニル、3―アミノ―
1―ピロリジニル、3―低級アルキルアミノ―1
―ピロリジニル及び4―メチル―1―ピペラジニ
ル等があげられる。 塩としては塩酸並びに硫酸の如き無機酸との塩
及び酸性アミノ酸、ウロン酸、スルホン酸並びに
カルボン酸の如き有機酸との塩、さらにナトリウ
ム塩並びにカルシウム塩の如きアルカリ金属塩及
びアルカリ土類金属塩があげられる。また酸性ア
ミノ酸としてはアスパラギン酸並びにグルタミン
酸が、ウロン酸としてはグルクロン酸並びにガラ
クツロン酸が、スルホン酸としてはメタンスルホ
ン酸が及びカルボン酸としては酒石酸が具体例と
してあげられる。 次に本発明化合物()の製造法の例を反応式
で表わす。 (式中、X及びRは前記に同じ。X′はハロゲン
原子を表わす。) 即ち、原料化合物であるベンゾキノリジン誘導
体()を無溶媒又は水、アルコール、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチル
スルホキシドもしくはピリジン等の極性溶媒中で
原料化合物に対し2〜5倍モル比のアミン類(R
−H)と、または原料化合物に対し1〜12倍モル
比の脱酸剤の存在下1〜1.2倍モル比のアミン類
(R−H)と50〜200℃、好ましくは100〜150℃で
1〜6時間反応させ、次いで生成物を分離精製す
ることにより本発明の目的化合物()を得るこ
とができる。 脱酸剤としてはトリエチルアミンもしくはジメ
チルアニリンの如き三級アミン類又は炭酸カリウ
ムの如き無機塩があげられる。 用いるアミン類(R−H)がアミノ基又はモノ
低級アルキルアミノ基で置換されている場合には
該置換基を通常のアミノ基の保護基で保護した
後、原料化合物()と反応させ、次いで保護基
を脱離させることにより目的化合物()を得る
ことができる。 本発明の化合物()及びその塩は緑膿菌を含
むグラム陰性菌及びグラム陽性菌に対し強力かつ
広域な抗菌活性を示し、医薬品としての使用が期
待される。 本発明の化合物()の抗菌活性について、医
薬品として使用されているピペミド酸を対照とし
て最小発育濃度(M.I.C)(μg/ml)を測定し
た結果を次表に示す。なお、試験方法は日本化学
療法学会指定の方法に準じた。
アミノ基又は置換環状アミノ基を表わす。)で表
わされる化合物及びその塩に関する。 ここで環状アミノ基としては、環を構成する元
素として炭素及び窒素の他に更に窒素もしくは酸
素を含んだものでもよく、例えば1―ピロリジニ
ル、1―ピペラジニル及び4―モルホリニル等が
あげられる。 置換環状アミノ基の置換基として低級アルキル
基、ヒドロキシル基、アミノ基及び/又はモノも
しくはジ低級アルキルアミノ基等があげられる。
更に具体的な置換環状アミノ基の例としては、3
―ヒドロキシ―1―ピロリジニル、3―アミノ―
1―ピロリジニル、3―低級アルキルアミノ―1
―ピロリジニル及び4―メチル―1―ピペラジニ
ル等があげられる。 塩としては塩酸並びに硫酸の如き無機酸との塩
及び酸性アミノ酸、ウロン酸、スルホン酸並びに
カルボン酸の如き有機酸との塩、さらにナトリウ
ム塩並びにカルシウム塩の如きアルカリ金属塩及
びアルカリ土類金属塩があげられる。また酸性ア
ミノ酸としてはアスパラギン酸並びにグルタミン
酸が、ウロン酸としてはグルクロン酸並びにガラ
クツロン酸が、スルホン酸としてはメタンスルホ
ン酸が及びカルボン酸としては酒石酸が具体例と
してあげられる。 次に本発明化合物()の製造法の例を反応式
で表わす。 (式中、X及びRは前記に同じ。X′はハロゲン
原子を表わす。) 即ち、原料化合物であるベンゾキノリジン誘導
体()を無溶媒又は水、アルコール、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチル
スルホキシドもしくはピリジン等の極性溶媒中で
原料化合物に対し2〜5倍モル比のアミン類(R
−H)と、または原料化合物に対し1〜12倍モル
比の脱酸剤の存在下1〜1.2倍モル比のアミン類
(R−H)と50〜200℃、好ましくは100〜150℃で
1〜6時間反応させ、次いで生成物を分離精製す
ることにより本発明の目的化合物()を得るこ
とができる。 脱酸剤としてはトリエチルアミンもしくはジメ
チルアニリンの如き三級アミン類又は炭酸カリウ
ムの如き無機塩があげられる。 用いるアミン類(R−H)がアミノ基又はモノ
低級アルキルアミノ基で置換されている場合には
該置換基を通常のアミノ基の保護基で保護した
後、原料化合物()と反応させ、次いで保護基
を脱離させることにより目的化合物()を得る
ことができる。 本発明の化合物()及びその塩は緑膿菌を含
むグラム陰性菌及びグラム陽性菌に対し強力かつ
広域な抗菌活性を示し、医薬品としての使用が期
待される。 本発明の化合物()の抗菌活性について、医
薬品として使用されているピペミド酸を対照とし
て最小発育濃度(M.I.C)(μg/ml)を測定し
た結果を次表に示す。なお、試験方法は日本化学
療法学会指定の方法に準じた。
【表】
化合物(A):8―(3―アミノ―1―ピロリジニ
ル)―9―フルオロ―5―メチレン―1―オキ
ソ―6,7―ジヒドロ―1H,5H―ベンゾ〔ij〕
キノリジン―2―カルボン酸 化合物(B):9―フルオロ―8―(3―ヒドロキシ
シ―1―ピロリジニル)―5―メチレン―1―
オキソ―6,7―ジヒドロ―1H,5H―ベンゾ
〔ij〕キノリジン―2―カルボン酸 次に参考例及び実施例を説明する。 参考例 5,6―ジフルオロ―2―メチルキノリン1.0
gをクロロホルム30mlに溶解し、同一溶媒20mlに
メタクロロ過安息香酸1.0gをとかした溶液に氷
冷下滴下する。0℃で2時間、次いで室温で1時
間撹拌した後、反応液を飽和重曹水で2回、飽和
食塩水で1回洗浄する。脱水した後溶媒を減圧留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーで精製すると830mgの5,6―ジフルオロ―2
―メチルキノリン―1―オキシドを得る。ベンゼ
ン―ヘキサン混液で再結晶すると融点125〜127℃
の白色粉末を得る。 元素分析値 C10H7F2NOとして 計算値 C 61.54,H 3.64,N 7.18 分析値 C 61.60,H 3.70,N 7.12 上記化合物550mgを無水酢酸20mlに加え、140℃
で15分間反応させる。冷後、無水酢酸を減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
で精製し、2―アセトキシメチル―5,6―ジフ
ルオロキノリン430mgを得る。この化合物11.2g
をメタノール中酸化白金で加圧(4.5Kg/cm2)下
接触還元すると2―アセトキシメチル―5,6―
ジフルオロ―1,2,3,4―テトラヒドロキノ
リン4.45gを得る。 上記化合物5.6gをエトキシメチレンマロン酸
ジエチルエステルと140℃で8時間反応させる。
得られた縮合体3.0gにポリリン酸エステル7.5g
を加え、140℃で40分間反応させ閉環体610mgを得
る。エタノール―クロロホルム混液より再結晶す
ると融点201〜203℃の5―アセトキシメチル―
8,9―ジフルオロ―1―オキソ―6,7―ジヒ
ドロ―1H,5H―ベンゾ〔ij〕キノリジン―2―
カルボン酸エチルを無色針状晶として得ることが
できる。 元素分析値 C18H17F2NO5として 計算値 C 59.18,H 4.69,N 3.83 分析値 C 58.93,H 4.73,N 3.91 上記化合物580mgをエタノール20mlに懸濁させ、
次いで2N―苛性ソーダ1ml及びクロロホルム30
mlを加え室温で20分間撹拌した後、約半量まで減
圧濃縮する。次いで水50mlを加え析出晶を濾取
し、融点256〜258℃の8,9―ジフルオロ―5―
ヒドロキシメチル―1―オキソ―6,7―ジヒド
ロ―1H,5H―ベンゾ〔ij〕キノリジン―2―カ
ルボン酸エチル360mgを得る。 元素分析値 C16H15F2NO4・1/2H2Oとして 計算値 C 59.63,H 4.77,N 4.27 分析値 C 58.59,H 4.57,N 4.38 上記化合物352mgをクロロホルム30mlに懸濁し、
塩化チオニル3mlを加えて均一な溶液を得る。こ
れを30分間還流した後溶媒を減圧留去し、残渣を
クロロホルムに溶解し、重曹水、次いで水で洗浄
後芒硝で乾燥する。溶媒を留去後残渣をエタノー
ルより再結晶すると淡黄色針状晶として5―クロ
ロメチル―8,9―ジフルオロ―11―オキソ―
6,7―ジヒドロ―1H,5H―ベンゾ〔ij〕キノ
リジン―2―カルボン酸エチル342mgを得る。融
点215〜218℃。 元素分析値 C16H14ClF2NO3として 計算値 C 56.23,H 4.13,N 4.10 分析値 C 56.06,H 4.14,N 4.04 上記化合物350mgを脱水ベンゼン50mlに懸濁し、
1,8―ジアザビシクロ〔5,4,0〕―7―ウ
ンデセン(DBU)350mgを加えて還流する。2時
間後さらにDBU300mgを加え3日間還流を続け
る。反応液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーで精製し、留出物をエタノ
ールより再結晶すると融点272〜274℃の8,9―
ジフルオロ―5―メチレン―1―オキソ―6,7
―ジヒドロ―1H,5H―ベンゾ〔ij〕キノリジン
―2―カルボン酸エチル253mgを無色針状晶とし
て得る。 元素分析値 C16H13F2NO3として 計算値 C 62.95,H 4.29,N 4.59 分析値 C 62.91,H 4.30,N 4.59 上記化合物240mgを1N―苛性ソーダ1ml、水20
ml及びエタノール30mlの混液に加え、40〜50℃で
30分間反応する。エタノールを留去し、濃縮液に
10%クエン酸溶液40mlを加え析出晶を濾取する。
エタノールより再結晶すると融点220〜232℃の
8,9―ジフルオロ―5―メチレン―1―オキソ
―6,7―ジヒドロ―1H,5H―ベンゾ〔ij〕キ
ノリジン―2―カルボン酸180mgを得る。 NMR(DMSO―d6,δppm) 5.30,5.61(各1H,J=3.0Hz,5位C=
CH2) 元素分析 C14H9F2NO3として 計算値 C 60.66,H 3.27,N 5.05 分析値 C 60.69,H 3.52,N 5.02 実施例 1 8,9―ジフルオロ―5―メチレン―1―オキ
ソ―6,7―ジヒドロ―1H,5H―ベンゾ〔ij〕
キノリジン―2―カルボン酸150mgをジメチルス
ルホキシド3mlに懸濁し、次いで3―第三級ブト
キシカルボニルアミノピロリジン150mgを加え、
120℃で3.5時間反応させる。溶媒を減圧留去し、
残渣をプレパラテイブTLCに付し、得られた粗
成績体にトリフルオロ酢酸6ml及びアニソール
250mgを加えて室温で1時間撹拌する。溶媒を留
去し、残渣に飽和重曹水4ml及びメタノール10ml
を加えて溶解し、再び溶媒を留去し、得られた残
渣をHP20のカラムクロマトグラフイーに付した
後、さらに高速液体クロマトグラフイー(溶媒、
水:アセトニトリル=2:1)で精製し、エタノ
ールで再結晶すると分解点152〜170℃の微結晶と
して8―(3―アミノ―1―ピロリジニル)―9
―フルオロ―5―メチレン―1―オキソ―6,7
―ジヒドロ―1H,5H―ベンゾ〔ij〕キノリジン
―2―カルボン酸43mgを得る。 NMR(DMSO―d6,δppm) 1.70,2.10(各1H,m,ピロリジン4位H) 2.77,3.02(各2H,t,6位,7位H) 3.2〜3.6(5H,m,ピロリジン) 5.26,5.58(各1H,d,J≦2Hz,5位C=
CH2) 7・84(1H,d,J=14Hz,10位H) 元素分析値 C18H18FN3O3・3/4H2Oとして 計算値 C 60.58,H 5.51,N 11.77 分析値 C 60.57,H 5.61,N 11.51 実施例 2 8,9―ジフルオロ―5―メチレン―1―オキ
ソ―6,7―ジヒドロ―1H,5H―ベンゾ〔ij〕
キノリジン―2―カルボン酸100mgに3―ヒドロ
キシピロリジン100mg及びジメチルスルホキシド
4mlを加え、120℃で2時間反応させる。溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフイー、
次いでプレパラテイブTLCで精製し、エタノー
ル―クロロホルムの混液より再結晶すると融点
190〜196℃の微結晶として9―フルオロ―8―
(3―ヒドロキシ―1―ピロリジニル)―5―メ
チレン―1―オキソ―6,7―ジヒドロ―1H,
5H―ベンゾ〔ij〕キノリジン―2―カルボン酸
28mgを得る。 NMR(CDCl3,δppm) 5.16,5.41(各1H,d,J=2Hz,5位C=
CH2) 8.04(1H,d,j=14Hz,10位H) 8.97(1H,s,3位H) 元素分析値 C18H17FN2O4・1/4H2Oとして 計算値 C 61.97,H 5.06,N 8.02 分析値 C 62.24,H 4.80,N 8.19 実施例 3 8―(3―アミノ―1―ピロリジニル)―9―
フルオロ―5―メチレン―6,7―ジヒドロ―1
―オキソ―1H,5H―ベンゾ〔ij〕キノリジン―
2―カルボン酸600mgに2N―塩酸1.5ml及びメタ
ノール20mlを加えて完全に溶解した後、室温以下
で溶媒を留去する。得られた残渣にエタノールを
加え、再度減圧留去して水を除去する。残渣にメ
タノールを加えて結晶化した後濾取し、エタノー
ル、次いでエーテルで洗い乾燥する。メタノール
より再結晶すると融点182〜187℃(徐々に分解)
の淡黄色粉末として8―(3―アミノ―1―ピロ
リジニル)―9―フルオロ―5―メチレン―6,
7―ジヒドロ―1―オキソ―1H,5H―ベンゾ
〔ij〕キノリジン―2―カルボン酸塩酸塩245mgを
得る。 元素分析値 C18H18N3O3F・HCl・H2Oと
して 計算値 C 54.34,H 5.32,N 10.56 分析値 C 54.09,H 5.32,N 10.30 実施例 4 8,9―ジフルオロ―5―メチレン―6,7―
ジヒドロ―1―オキソ―1H,5H―ベンゾ〔ij〕
キノリジン―2―カルボン酸400mgにN―メチル
ピペラジン400mg及びジメチルスルホキシド6ml
を加え、浴温100〜110℃で2.5時間加熱撹拌する。
溶媒を減圧留去し残渣に水を加えクロロホルムで
抽出する。クロロホルム層を脱水後留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製
し、溶出物をエタノールより再結晶すると融点
282〜285℃(分解)の微結晶として8―(4―メ
チル―1―ピペラジニル)―9―フルオロ―5―
メチレン―6,7―ジヒドロ―1―オキソ―1H,
5H―ベンゾ〔ij〕キノリジン―2―カルボン酸
85mgを得る。 元素分析値 C19H20N3O3F・1/4H2Oとして 計算値 C 63.06,H 5.71,N 11.61 分析値 C 63.16,H 5.64,N 11.50
ル)―9―フルオロ―5―メチレン―1―オキ
ソ―6,7―ジヒドロ―1H,5H―ベンゾ〔ij〕
キノリジン―2―カルボン酸 化合物(B):9―フルオロ―8―(3―ヒドロキシ
シ―1―ピロリジニル)―5―メチレン―1―
オキソ―6,7―ジヒドロ―1H,5H―ベンゾ
〔ij〕キノリジン―2―カルボン酸 次に参考例及び実施例を説明する。 参考例 5,6―ジフルオロ―2―メチルキノリン1.0
gをクロロホルム30mlに溶解し、同一溶媒20mlに
メタクロロ過安息香酸1.0gをとかした溶液に氷
冷下滴下する。0℃で2時間、次いで室温で1時
間撹拌した後、反応液を飽和重曹水で2回、飽和
食塩水で1回洗浄する。脱水した後溶媒を減圧留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーで精製すると830mgの5,6―ジフルオロ―2
―メチルキノリン―1―オキシドを得る。ベンゼ
ン―ヘキサン混液で再結晶すると融点125〜127℃
の白色粉末を得る。 元素分析値 C10H7F2NOとして 計算値 C 61.54,H 3.64,N 7.18 分析値 C 61.60,H 3.70,N 7.12 上記化合物550mgを無水酢酸20mlに加え、140℃
で15分間反応させる。冷後、無水酢酸を減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
で精製し、2―アセトキシメチル―5,6―ジフ
ルオロキノリン430mgを得る。この化合物11.2g
をメタノール中酸化白金で加圧(4.5Kg/cm2)下
接触還元すると2―アセトキシメチル―5,6―
ジフルオロ―1,2,3,4―テトラヒドロキノ
リン4.45gを得る。 上記化合物5.6gをエトキシメチレンマロン酸
ジエチルエステルと140℃で8時間反応させる。
得られた縮合体3.0gにポリリン酸エステル7.5g
を加え、140℃で40分間反応させ閉環体610mgを得
る。エタノール―クロロホルム混液より再結晶す
ると融点201〜203℃の5―アセトキシメチル―
8,9―ジフルオロ―1―オキソ―6,7―ジヒ
ドロ―1H,5H―ベンゾ〔ij〕キノリジン―2―
カルボン酸エチルを無色針状晶として得ることが
できる。 元素分析値 C18H17F2NO5として 計算値 C 59.18,H 4.69,N 3.83 分析値 C 58.93,H 4.73,N 3.91 上記化合物580mgをエタノール20mlに懸濁させ、
次いで2N―苛性ソーダ1ml及びクロロホルム30
mlを加え室温で20分間撹拌した後、約半量まで減
圧濃縮する。次いで水50mlを加え析出晶を濾取
し、融点256〜258℃の8,9―ジフルオロ―5―
ヒドロキシメチル―1―オキソ―6,7―ジヒド
ロ―1H,5H―ベンゾ〔ij〕キノリジン―2―カ
ルボン酸エチル360mgを得る。 元素分析値 C16H15F2NO4・1/2H2Oとして 計算値 C 59.63,H 4.77,N 4.27 分析値 C 58.59,H 4.57,N 4.38 上記化合物352mgをクロロホルム30mlに懸濁し、
塩化チオニル3mlを加えて均一な溶液を得る。こ
れを30分間還流した後溶媒を減圧留去し、残渣を
クロロホルムに溶解し、重曹水、次いで水で洗浄
後芒硝で乾燥する。溶媒を留去後残渣をエタノー
ルより再結晶すると淡黄色針状晶として5―クロ
ロメチル―8,9―ジフルオロ―11―オキソ―
6,7―ジヒドロ―1H,5H―ベンゾ〔ij〕キノ
リジン―2―カルボン酸エチル342mgを得る。融
点215〜218℃。 元素分析値 C16H14ClF2NO3として 計算値 C 56.23,H 4.13,N 4.10 分析値 C 56.06,H 4.14,N 4.04 上記化合物350mgを脱水ベンゼン50mlに懸濁し、
1,8―ジアザビシクロ〔5,4,0〕―7―ウ
ンデセン(DBU)350mgを加えて還流する。2時
間後さらにDBU300mgを加え3日間還流を続け
る。反応液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーで精製し、留出物をエタノ
ールより再結晶すると融点272〜274℃の8,9―
ジフルオロ―5―メチレン―1―オキソ―6,7
―ジヒドロ―1H,5H―ベンゾ〔ij〕キノリジン
―2―カルボン酸エチル253mgを無色針状晶とし
て得る。 元素分析値 C16H13F2NO3として 計算値 C 62.95,H 4.29,N 4.59 分析値 C 62.91,H 4.30,N 4.59 上記化合物240mgを1N―苛性ソーダ1ml、水20
ml及びエタノール30mlの混液に加え、40〜50℃で
30分間反応する。エタノールを留去し、濃縮液に
10%クエン酸溶液40mlを加え析出晶を濾取する。
エタノールより再結晶すると融点220〜232℃の
8,9―ジフルオロ―5―メチレン―1―オキソ
―6,7―ジヒドロ―1H,5H―ベンゾ〔ij〕キ
ノリジン―2―カルボン酸180mgを得る。 NMR(DMSO―d6,δppm) 5.30,5.61(各1H,J=3.0Hz,5位C=
CH2) 元素分析 C14H9F2NO3として 計算値 C 60.66,H 3.27,N 5.05 分析値 C 60.69,H 3.52,N 5.02 実施例 1 8,9―ジフルオロ―5―メチレン―1―オキ
ソ―6,7―ジヒドロ―1H,5H―ベンゾ〔ij〕
キノリジン―2―カルボン酸150mgをジメチルス
ルホキシド3mlに懸濁し、次いで3―第三級ブト
キシカルボニルアミノピロリジン150mgを加え、
120℃で3.5時間反応させる。溶媒を減圧留去し、
残渣をプレパラテイブTLCに付し、得られた粗
成績体にトリフルオロ酢酸6ml及びアニソール
250mgを加えて室温で1時間撹拌する。溶媒を留
去し、残渣に飽和重曹水4ml及びメタノール10ml
を加えて溶解し、再び溶媒を留去し、得られた残
渣をHP20のカラムクロマトグラフイーに付した
後、さらに高速液体クロマトグラフイー(溶媒、
水:アセトニトリル=2:1)で精製し、エタノ
ールで再結晶すると分解点152〜170℃の微結晶と
して8―(3―アミノ―1―ピロリジニル)―9
―フルオロ―5―メチレン―1―オキソ―6,7
―ジヒドロ―1H,5H―ベンゾ〔ij〕キノリジン
―2―カルボン酸43mgを得る。 NMR(DMSO―d6,δppm) 1.70,2.10(各1H,m,ピロリジン4位H) 2.77,3.02(各2H,t,6位,7位H) 3.2〜3.6(5H,m,ピロリジン) 5.26,5.58(各1H,d,J≦2Hz,5位C=
CH2) 7・84(1H,d,J=14Hz,10位H) 元素分析値 C18H18FN3O3・3/4H2Oとして 計算値 C 60.58,H 5.51,N 11.77 分析値 C 60.57,H 5.61,N 11.51 実施例 2 8,9―ジフルオロ―5―メチレン―1―オキ
ソ―6,7―ジヒドロ―1H,5H―ベンゾ〔ij〕
キノリジン―2―カルボン酸100mgに3―ヒドロ
キシピロリジン100mg及びジメチルスルホキシド
4mlを加え、120℃で2時間反応させる。溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフイー、
次いでプレパラテイブTLCで精製し、エタノー
ル―クロロホルムの混液より再結晶すると融点
190〜196℃の微結晶として9―フルオロ―8―
(3―ヒドロキシ―1―ピロリジニル)―5―メ
チレン―1―オキソ―6,7―ジヒドロ―1H,
5H―ベンゾ〔ij〕キノリジン―2―カルボン酸
28mgを得る。 NMR(CDCl3,δppm) 5.16,5.41(各1H,d,J=2Hz,5位C=
CH2) 8.04(1H,d,j=14Hz,10位H) 8.97(1H,s,3位H) 元素分析値 C18H17FN2O4・1/4H2Oとして 計算値 C 61.97,H 5.06,N 8.02 分析値 C 62.24,H 4.80,N 8.19 実施例 3 8―(3―アミノ―1―ピロリジニル)―9―
フルオロ―5―メチレン―6,7―ジヒドロ―1
―オキソ―1H,5H―ベンゾ〔ij〕キノリジン―
2―カルボン酸600mgに2N―塩酸1.5ml及びメタ
ノール20mlを加えて完全に溶解した後、室温以下
で溶媒を留去する。得られた残渣にエタノールを
加え、再度減圧留去して水を除去する。残渣にメ
タノールを加えて結晶化した後濾取し、エタノー
ル、次いでエーテルで洗い乾燥する。メタノール
より再結晶すると融点182〜187℃(徐々に分解)
の淡黄色粉末として8―(3―アミノ―1―ピロ
リジニル)―9―フルオロ―5―メチレン―6,
7―ジヒドロ―1―オキソ―1H,5H―ベンゾ
〔ij〕キノリジン―2―カルボン酸塩酸塩245mgを
得る。 元素分析値 C18H18N3O3F・HCl・H2Oと
して 計算値 C 54.34,H 5.32,N 10.56 分析値 C 54.09,H 5.32,N 10.30 実施例 4 8,9―ジフルオロ―5―メチレン―6,7―
ジヒドロ―1―オキソ―1H,5H―ベンゾ〔ij〕
キノリジン―2―カルボン酸400mgにN―メチル
ピペラジン400mg及びジメチルスルホキシド6ml
を加え、浴温100〜110℃で2.5時間加熱撹拌する。
溶媒を減圧留去し残渣に水を加えクロロホルムで
抽出する。クロロホルム層を脱水後留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製
し、溶出物をエタノールより再結晶すると融点
282〜285℃(分解)の微結晶として8―(4―メ
チル―1―ピペラジニル)―9―フルオロ―5―
メチレン―6,7―ジヒドロ―1―オキソ―1H,
5H―ベンゾ〔ij〕キノリジン―2―カルボン酸
85mgを得る。 元素分析値 C19H20N3O3F・1/4H2Oとして 計算値 C 63.06,H 5.71,N 11.61 分析値 C 63.16,H 5.64,N 11.50
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式 (式中、Xは水素又はハロゲン原子を、Rは環状
アミノ基又は置換環状アミノ基を表わす。)で表
わされる化合物及びその塩。 2 8―(3―アミノ―1―ピロリジニル)―9
―フルオロ―5―メチレン―1―オキソ―6,7
―ジヒドロ―1H,5H―ベンゾ〔ij〕キノリジン
―2―カルボン酸及びその塩である特許請求の範
囲第1項記載の化合物。 3 9―フルオロ―8―(3―ヒドロキシ―1―
ピロリジニル)―5―メチレン―1―オキソ―
6,7―ジヒドロ―1H,5H―ベンゾ〔ij〕キノ
リジン―2―カルボン酸及びその塩である特許請
求の範囲第1項記載の化合物。
Priority Applications (15)
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NO832329A NO166227C (no) | 1982-06-29 | 1983-06-27 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye antibakterielle pyrido-benzoksazin-6-karboksylsyrer. |
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1982
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1983
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Also Published As
Publication number | Publication date |
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