NO170153B - Fremstilling av 1-methylaminokinolincarboxylsyrederivater - Google Patents
Fremstilling av 1-methylaminokinolincarboxylsyrederivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO170153B NO170153B NO873097A NO873097A NO170153B NO 170153 B NO170153 B NO 170153B NO 873097 A NO873097 A NO 873097A NO 873097 A NO873097 A NO 873097A NO 170153 B NO170153 B NO 170153B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- methyl
- piperazinyl
- dihydro
- acid
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- -1 4-methyl-piperazinyl Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 12
- WKRSSAPQZDHYRV-UHFFFAOYSA-N 82419-52-1 Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCNCC1 WKRSSAPQZDHYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RCNJBEXSAWUACU-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-fluoro-1-(methylamino)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(Cl)C=C2N(NC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 RCNJBEXSAWUACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKVJWADVFPXWQD-UHFFFAOYSA-N difluoroborinic acid Chemical compound OB(F)F OKVJWADVFPXWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 6
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- RUXPNBWPIRDVTH-UHFFFAOYSA-N Amifloxacin Chemical compound C1=C2N(NC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 RUXPNBWPIRDVTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001638 boron Chemical class 0.000 description 3
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- KIAXKUGODBINTJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-7-fluoro-2-methyl-10-oxo-4-oxa-1-azatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5(13),6,8,11-tetraene-11-carboxylate Chemical compound FC=1C(=C2C=3N(C(CO2)C)C=C(C(C=3C=1)=O)C(=O)OCC)Cl KIAXKUGODBINTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXBOHKNFMYPYOJ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-(methylamino)-4-oxo-7-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(NC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 LXBOHKNFMYPYOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKTMOJQJNCZRNL-UHFFFAOYSA-N 1-(ethylamino)-6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(NCC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IKTMOJQJNCZRNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005968 1-Decanol Substances 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMKZAGQDSVIGRM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-chloro-6-fluoro-1-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(Cl)C=C2N(C)C(N)=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 BMKZAGQDSVIGRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFLBIADORGSMCX-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid Chemical compound O1CC=NC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 CFLBIADORGSMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USWINTIHFQKJTR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C=C2C=C(S(O)(=O)=O)C(O)=CC2=C1 USWINTIHFQKJTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQMXLWDCGUTOJC-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methyl-10-oxo-7-piperidin-1-yl-4-oxa-1-azatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5(13),6,8,11-tetraene-11-carboxylic acid Chemical compound ClC=1C(=CC2=C3N(C(COC3=1)C)C=C(C2=O)C(=O)O)N1CCCCC1 IQMXLWDCGUTOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLIVFTBWBYWHNP-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-(methylamino)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical class FC1=CC=C2N(NC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 KLIVFTBWBYWHNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGSPMCJDDGCJSN-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-fluoroquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C(Cl)=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 KGSPMCJDDGCJSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950009484 amifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- JKWMSGQKBLHBQQ-UHFFFAOYSA-N diboron trioxide Chemical compound O=BOB=O JKWMSGQKBLHBQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKZIUSOJQLYFSE-UHFFFAOYSA-N difluoroboron Chemical group F[B]F OKZIUSOJQLYFSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- BURGPSIRKDMUIM-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-6-fluoro-4-oxo-1-(2-oxoethylamino)quinoline-3-carboxylate Chemical compound ClC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(NCC=O)C2=C1 BURGPSIRKDMUIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004893 oxazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEMQFBIYMVUIIG-UHFFFAOYSA-N trifluoroborane;hydrofluoride Chemical compound F.FB(F)F LEMQFBIYMVUIIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/022—Boron compounds without C-boron linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av 7-substituerte-6-fluor-l-methylamino-4-oxo-1,4-dihydro-kinolin-3-carboxylsyrederivater og farmasøytisk akseptable salter derav.
Det er kjent at 6-fluor-l-methylamino-4-oxo-l,4-dihydro-kinolin-3-carboxylsyrederivater av generell formel I
hvori R betegner piperazinyl eller 4-methyl-piperazinyl, utviser glimrende antibakteriell effekt (Journal of Medicinal Chemistry 1984, 27, 1103; Antimicrobial Agents and
Chemotherapy 1984, 25, 377; 1984, 26, 104; 275; 421; 781;
933; 1985, 27, 4 og 499; European Journal of Clinical Microbiology 1984, 3, 344; Clin. Therapy 1984, 7, 73).
Angitte forbindelser kan fremstilles ved omsetning
av 6-fluor-7-klor-l-methylamino-4-oxo-l,4-dihydro-kinolin-3-carboxylsyre med et syklisk amin i pyridin eller methoxy-ethanol, ved kokepunkt, under en beskyttende nitrogenatmos-
fære i 15 - 22 timer (Europa-patentskrift nr. 90, 424; Japansk patentskrift nr. 84 01,468; Journal of Medicinal Chemistry 25, s. 377 (1984)).
Det finnes flere kjente prosesser for fremstilling
av oxazinderivater av formlene
Se sammenligningsekseinpel A på side 10.
I henhold til fremgangsmåte 1 og 2 vist i sammenligningseksempel A, fremstilles produktene ved omsetning av den tilsvarende 6-fluor-7-klorkinolincarboxylsyre eller ester med piperazin eller N-methylpiperazin.
(Referanser:
Ulempen ved de ovenfor angitte fremgangsmåter er at amineringen med piperazin eller N-methyIpiperazin ikke finner sted selektivt ved 7-stilling, men at nukleofil-substitusjonen finner sted ved 6- og 7-stilling.
Når det gjelder amifloxacin, utgjør biproduktdann-elsen 14 vekt% ifølge søkerens erfaringer. For norfloxacin er denne biproduktdannelse beskrevet i J. Med. Chem. 23,
1358 (1980).
For å forbedre selektiviteten finnes to mulige veier:
- å anvende F som en mer aktiv substituent istedenfor Cl
i 7-stilling, og når det gjelder ofloxacin i 10-stilling, og/eller
- å aktivere disse stillinger.
For aktivering av 7-stilling og 10-stilling ble først BF2-chelat-utgangsmaterialer anvendt (JP 59-122470 og USP 4182880 og JP 59-80683) (reaksjon 7 i sammenligningseksempel A) og JP 58-29789 (reaksjon 6 i sammenligningseksempel A). Fremstilling av BF^-chelatet krever imidlertid temperaturer over 200cb, krever spesielle kjemiske reagenser og utstyr, og i tillegg dannes en stor mengde av fluorert, surt avfall som gjør metoden uegnet for produksjon i stor målestokk.
For å unngå denne ulempe ved fremstilling av ofloxacin ble borsyreanhydrid anvendt som utgangsmateriale (reaksjon 3 i sammenligningseksempel A) JP 60-78986).
I henhold til definisjonen av X1 og X1 ved 9-stilling og 10-stilling er Xx og X2 angitt å være like eller forskjellige halogenatomer, men i beskrivelsen er det imidlertid bare eksempler på 9,10-difluor-utgangsmaterialer.
Det er blitt funnet at ved anvendelse av et tricy-klisk utgangsmateriale beskrevet i JP 60-75489 og JP 60 78986 og som har en fluorsubstituent i 9-stilling (svarende til 6-stillingen i utgangsmaterialet ifølge oppfinnelsen) og en klorsubstituent i 10-stilling (svarende til 7-stillingen i utgangsmaterialet ifølge oppfinnelsen), vil den ønskede nu-kleofile substitusjon av piperazinyl- eller N-alkyl-piperazin-ylsubstituenten for klorsubstituenten ikke finne sted i henhold til de reaksjonsbetingelser som er beskrevet i det japanske patent og foreliggende oppfinnelse (sammenligningseksempel B).
Som det fremgår fra sammenligningseksempel B, finner det ikke sted noen reaksjon ved romtemperatur.
Ved 80° og 110°C kunne man bare separere 10-klor-2,3-dihydro-3-methyl-9-(1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[l,2,3-de]-[1,4]benzoxazin-6-carboxylsyre-biproduktet istedenfor det ønskede produkt.
På basis av de sammenlignende eksempler i sammenligningseksempel B er det overraskende at anvendelse av 6-fluor-7-klor-utgangsmaterialet ifølge oppfinnelsen vil gi det ønskede sluttprodukt i et høyt utbytte med høy renhet.
Foreliggende fremgangsmåte kan heller ikke betraktes som fagmessig i lys av JP 59-122470.
Årsaken er at BF2-gruppen aktiverer 7- og 10-stillin-gene på en sterkere måte enn boranhydridgruppen.
Dette understøttes av det faktum at ved anvendelse av ( 9-fluor-10-klor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido-[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylat-0<6>,0<7>)-difluor-borforbindelse istedenfor (9-fluor-10-klor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[l, 2, 3-de] [1,4]benzoxazin-6-carboxylato-O6,07-bis-(ace-tato-0)-borforbindelse erholdes det ønskede produkt (se sammenligningseksempel C).
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av generell formel I
og farmasøytisk akseptable salter derav, hvori R betegner piperazinyl eller 4-methyl-piperazinyl, hvilen fremgangsmåte er kjennetegnet ved at en forbindelse av generell formel II 1 2 hvori R og R betegner en alifatisk acyloxygruppe omfattende 2-6 carbonatomer og eventuelt substituert med halogen; omsettes med et piperazin av generell formel III hvori R<3> betegner hydrogen eller methyl, eller et salt derav, den således erholdte forbindelse av generell formel IV
1 2
hvori R, R og R er som ovenfor angitt, uten eller etter isol-er ing, hydrolyseres, og om ønsket, at den således erholdte forbindelse av generell formel I omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller frigis fra dets salt.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen muliggjør fremstilling av forbindelsene av generell formel I på en enkel måte, med meget høye utbytter og i løpet av kort reaksjonstid.
Ifølge en foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omdannes boratderivatene av generell formel IV til de ønskede kinolin-3-carboxylsyrer av generell formel I uten isolering.
Boratderivatene av generell formel II og IV er nye forbindelser.
Omsetningen av boratderivatene av generell formel
II og det sykliske amin av generell formel III kan utføres . eventuelt i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel og et syrebindende middel.
Som inert organisk løsningsmiddel kan eksempelvis
et syreamid (f.eks. dimethylformamid, dimethylacetamid), et keton (f.eks. aceton, methylethylketon), en ether (f.eks. dioxan, tetrahydrofuran, diethylether), en ester (f.eks. ethylacetat, methylacetat, ethylpropionat), et sulfoxyd
(f.eks. dimethylsulfoxyd), en alkohol (f.eks. methanol, ethanol, 1-decanol, butanol etc.) anvendes.
Som syrebindende middel kan eksempelvis anvendes organiske eller uorganiske baser. Fra gruppen av organiske baser kan fortrinnsvis nevnes trialkylaminer (f.eks. triethylamin, tributylamin), cykliske aminer (f.eks. pyridin, 1,5-diazabicyclot 5,4,0]-undec-5-en, 1,5-diazabicyclo[4,3,0]non-5-en, l,4-diazabicyclo[2,2,2]octan), mens det som uorganisk base eksempelvis kan anvendes hydroxyder eller carbonater av alkali eller jordalkalimetaller. Således foretrekkes det å anvende kaliumcarbonat, kaliumhydrogencarbonat, natriumhydroxyd, kalsiumhydroxyd eller et overskudd av aminet av generell formel III som syrebindende middel.
Reaksjonen mellom borderivatet av generell formel
II og aminet av generell formel III kan utføres ved en temperatur på 0 - 200° C i løpet av 0,5 - 10 timer, avhengig av det anvendte løsningsmiddel. Reaksjonstiden avhenger også
av reaksjonstemperaturen. Hvis reaksjonstemperaturen heves kan reaksjonstiden forkortes. De ovenfor angitte reaksjonsbetingelser er bare foretrukne intervaller, idet også andre reaksjonsbetingelser kan anvendes.
Det således erholdte borat av generell formel' IV underkastes sur eller basisk hydrolyse, etter eller uten isolering, under dannelse av det ønskede kinolin-3-carboxylsyre-derivat av generell formel I. Reaksjonsproduktet av generell formel IV kan isoleres, eksempelvis ved avkjøling av reaksjonsblandingen og separering av det utfelte produkt, for eksempel ved filtrering eller sentrifugering.
Alkalisk hydrolyse kan fortrinnsvis utføres ved hjelp av et hydroxyd eller carbonat av et alkalimetall, eller et jordalkalimetallhydroxyd, fortrinnsvis i form av en vandig løsning. Man kan særlig fordelaktig gå frem ved hydrolyse av forbindelsen av generell formel IV ved hjelp av oppvarming med en vandig løsning av natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, natriumcarbonat, kaliumhydrogencarbonat, kaliumcarbonat eller kalsiumhydroxyd. Hydrolysen kan også utføres ved hjelp av en organisk base (f.eks. triethylamin).
Sur hydrolyse kan fortrinnsvis utføres under anvendelse av en vandig mineralsyreløsning. Man kan særlig fordelaktig gå frem ved oppvarming med en vandig saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre eller fosforsyreløsning. Hydrolysen kan også utføres ved hjelp av en organisk syre (f.eks. eddiksyre, propionsyre etc).
Hydrolysen av forbindelsene av generell formel IV kan også utføres i nærvær av et vann-blandbart organisk løs-ningsmiddel. For dette formål kan eksempelvis alkoholer (f.eks. methanol, ethanol), ketoner (f.eks. aceton), ethere (f.eks. dioxan), syreamider (f.eks. formamid, dimethylformamid), sulfoxyder (f.eks. dimethylsulfoxyd) og pyridin anvendes.
De således erholdte kinolin-3-carboxylsyrederivater av generell formel I kan isoleres, eksempelvis ved justering av pH-verdien til en egnet verdi og separering av de utfelte krystaller, f.eks. ved sentrifugering, filtrering, eller ved lyofilisering av den vandige løsning.
Kinolin-3-carboxylsyrene av generell formel I kan omdannes til farmasøytisk akseptable salter derav. Man kan fortrinnsvis danne syreaddisjonssalter, f.eks. salter dannet med hydrogenhalogenider, sulfonsyrer, svovelsyre eller organiske syrer. Således kan eksempelvis kloridene, bromidene, 4-methyl-fenyl-sulfonatene, methansulfonatene, maleatene, fumaratene, benzoatene etc. dannes. Forbindelsene av generell formel I danner også salter med alkali eller jordalkalimetaller eller andre metallioner og således kan eksempelvis natrium, kalium, magnesium, sølv, kobbersalter etc. fremstilles .
Hydratene (dvs. hemihydrater, trihydrater) av forbindelsene av generell formel I eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav kan også fremstiles om ønsket etter i og for seg kjente metoder.
Utgangsmaterialene av generell formel II kan eksempelvis fremstilles ved omsetning av 6-fluor-7-klor-l-methyl-amino-4-oxo-l,4-dihydro-kinolin-3-carboxylsyre (Europa-patentskrift 90 424) med forskjellige borderivater, eksempelvis med et borderivat av generell formel V
12 4
hvori R , R er som ovenfor angitt og R har samme betydning
1 2
som R eller R , eller fluorborsyre i et vandig eller organisk medium.
Sammenligningseksempel A
(se side 1-4)
Sammenligningseksempel B
Til 2,07 g (5 mmol) (9-fluor-l0-klor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylato-0 6 ,0 7)-bis(acetat-0)-borforbindelse (fremstilt fra ethyl-9-fluor-10-klor-2,3-dihydro-3-methy1-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylat med eddiksyreanhydrid og borsyre) ble tilsatt 10 ml dimethylsulfoxyd,
1,29 g (15 mmol) piperazin og 0,5 g triethylamin, og blandingen ble oppvarmet til 110°C i 2 timer.
Opparbeidelse:
Blandingen ble kjølt over natten. Ingen utfelling ble observert. Triethylamin ble deretter fjernet i vakuum, og 15 ml aceton ble tilsatt. pH ble justert til 1 med konsentrert, vandig løsning av saltsyre, og blandingen ble omrørt på en magnetrører i 30 minutter. pH ble justert til 3 med konsentrert, vandig løsning av ammoniakk, og blandingen ble avkjølt. Bunnfallet ble oppsamlet og krystallisert
fra methanol.
Produkt: 0,49 g krystaller. Smeltepunkt: >270°C.
Produktet utviste smeltepunktsnedsettelse med den autentiske prøve av 2,3-dihydro-9-fluor-3-methyl-10-(1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylsyre (N-desmethyl ofloxacin). Smeltepunktet av N-desmethyl ofloxacin er: 258-260°C (spaltning).
"'"Hnmr-spektret av produktet i CDCl^ utviste karakteristiske signaler ved:
S = 8,72 ppm (1H, singlett) for C(5)H
S= 7,83 ppm (1H, singlett) for C(8)H
Singletten som fremkommer for C(8)H, antydet fravær av fluorgruppen i 9-stilling.
(Respektive karakteristiske signaler for N-desmethyl ofloxacin i CDCl^:
S = 8,64 ppm (1H, singlett) for C(5)H
S= 7,76 ppm (1H, dublett) for C(8)H).
Elementæranalyse av produktet, beregnet for <C>17<H>18<C1N>3<0>4<:>
var i overensstemmelse med formelen som understøtter at produktet var 10-klor-2,3-dihydro-3-methyl-9-(1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylsyre. b) Til 2,07 g (5 mmol) (9-fluor-10-klor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylato-0 ,0 )-bis(acetat-0)-borforbindelse (fremstilt fra ethyl-9-fluor-10-klor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylat og eddiksyreanhydrid og borsyre) ble tilsatt 10 ml dimethylsulfoxyd, 1,29 g (15 mmol) piperazin og 0,5 g triethylamin, og blandingen ble oppvarmet til 80°C i 1 time. Triethylamin ble deretter fjernet i vakuum, og 25 ml aceton ble tilsatt. pH ble justert til 1 med konsentrert, vandig løsning av saltsyre, og blandingen ble omrørt med en magnetomrører i 30 minutter. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet og kokt under tilbakeløpskjøling i en blanding av 40 ml ethanol og 5 ml av en konsentrert, vandig løsning av ammoniakk. Etter 1 times tilbakeløpskokning ble ethanol destillert fra i vakuum, og den gjenværende blanding ble holdt avkjølt over natten. Bunnfallet ble oppsamlet, vasket med vann, tørket og krystallisert fra methanol under dannelse av 0,49 g krystaller, sm.p.: 270°C. Produktet utviste smeltepunktsnedsettelse med den autentiske prøve av N-desmethyl ofloxacin. <1>Hnmr-spekret av produktet i CDCl^ utviste karakteristiske signaler ved:
= 8,72 (1H, singlett) for C(5)H
= 7,83 (1H, singlett) for C(8)H
Singletten som fremkom for C(8)H, antydet fravær av fluorgruppen i 9-stillingen.
(Respektive karakteristiske signaler av N-desmethyl ofloxacin i CDC13:
i= 8,64 (1H, singlett) for C(5)H
& = 7,78 (1H, dublett) for C(8)H).
Elementæranalyse av produktet beregnet for <C>17<H>18<C1N>304:
var i overensstemmelse med formelen, hvilket understøtter at produktet var 10-klor-2,3-dihydro-3-methyl-9-(1-piperidinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylsyre. c) De samme testbetingelser som ovenfor angitt, ble anvendt, bortsett fra at reaksjonstemperaturen ble senket
fra 80°C til romtemperatur (22°C). Ingen reaksjon fant overhodet sted.
Sammenligningseksempel C
Til 1,73 g (5 mmol) (9-fluor-10-klor-2,3-dihydro-8-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylato-0 6 ,0 7)-difluor-borforbindelse (fremstilt fra ethyl-9-fluor-10-klor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benz-oxazin-6-carboxylat og bortrifluorid), 8 ml dimethylsulfoxyd, 1,29 g (15 mmol) piperazin og 0,5 g triethylamin, og blandingen ble oppvarmet til 110°C i 2 timer.
Opparbeidelse:
Reaksjonsblandingen ble avkjølt, bunnfallet ble filtrert fra, vasket med 5 ml methanol og krystallisert fra en blanding av kloroform, methanol og vann.
Produkt: 0,64 g krystaller, sm.p.: >256-260°C (spaltning).
Produktet utviste ingen smeltepunktsnedsettelse
med den autentiske prøve av 2,3-dihydro-9-fluor-3-methyl-10-(1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylsyre (N-desmethyl ofloxacin). Smeltepunktet for N-desmethyl ofloxacin er 258-260°C (spaltning).
<1>Hnmr-spektret av produktet i CDC13 utviste karakteristiske signaler ved:
8 = 8,64 ppm (1H, singlett) for C(5)H
S = 7,76 ppm (1H, dublett) for C(8)H
Dubletten som fremkom for C(8)H, beviser nærværet
av fluorgruppen ved 9-stilling.
Elementæranalyse av produktet, beregnet for <C>17<H>18<FN>3°4 * 3/2 <H>2°
var i overensstemmelse med formelen, hvilket understøtter at produktet, erholdt i et utbytte på 58%, var den forventede 2,3-dihydro-9-fluor-3-methyl-10-(1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylsyre.
Ytterligere detaljer ved oppfinnelsen finnes i etterfølgende eksempler.
Eksempel 1
En blanding av 6,87 g 4-methyl-piperazin og 7,26 g av et anhydrid av 6-fluor-7-klor-l-methyl-amino-4-oxo-l,4-dihydro-kinolin-3-carboxylsyre og difluorborsyre, dannet med 36 ml dimethylsulfoxyd, ble omrørt ved 110° C i 3 timer. Etter som reaksjonen forløp ble gule krystaller gradvis utfelt fra reaksjonsblandingen. Det således dannede anhydrid av 6-fluor-l-methylamino-7-(4-methyl-piperazino)-4-oxo-l,4-di-hydro-kinolin-3-carboxylsyre og difluorborsyre ble hydroly-sert uten isolering fra reaksjonsblandingen som følger: Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 80° C, hvorpå 58 ml av en 6 vekt/vol% vandig natriumhydroxydløsning ble
tilsatt i løpet av 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til kokning og ble omrørt i 2 timer under svak kokning. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og pH ble justert til _7,2 ved tilsetning av eddiksyre. Den således erholdte krystallinske blanding fikk krystallisere i et kjøleskap over
natten. Neste morgen ble de utfelte krystaller filtrert, vasket to ganger med 10 ml vann hver gang, og med 5 ml methanol. 5,8 g 6-fluor-l-methylamino-7-(4-methyl-piperazino)-4-oxo-1,4-dihydro-kinolin-3-carboxylsyre ble således erholdt, utbytte 76,1 %, sm.p. 300 - 301° C (spaltning); fra dimethylformamid).
Analyse for formel C]_gHi9FN4°3
Beregnet: C = 57,47 %, H = 5,72 %; N = 16,75 %;
Funnet : C = 57,71 %, H = 5,70 %, N = 16,68%.
Eksempel 2
En blanding av 5,18 g piperazin og 6,37 g av et anhydrid av 6-fluor-7-klor-l-methylamino-4-oxo-l,4-dihydro-kinolin-3-carboxylsyre og difluorborsyre dannet med 32 ml dimethylsulfoxyd ble omrørt ved 110° C i 3 timer. Til reaksjonsblandingen ble tilsatt 51 ml av en 6 vekt/vol% vandig natriumhydroxydløsning, og den vandige reaksjonsblanding ble omrørt under svak kokning i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, filtratet ble fordampet i vakuum til to tredjedeler av dets volum, og pH på løsningen ble justert til 6,5 - 7 ved tilsetning av eddiksyre. Reaksjonsblandingen fikk krystallisere i et kjøleskap over natten. Nesten morgen ble de utfelte krystaller filtrert, vasket to ganger med 10 ml vann hver gang, og med 5 ml methanol. 5,3 g 6-fluor-l-ethylamino-7-piperazino-4-oxo-l,4-dihydro-kinolin-3-carboxylsyre ble erholdt. Utbytte: 82 %, sm.p. 289 - 291° C (spaltning; fra dimethylformamid).
Analyse for formel ci5Hi7FN4°3
Beregnet: C = 56,24 %, H = 5,34 %, N = 12,49 %;
Funnet : C = 56,15 %, H = 5,37 %, N = 12,61 %.
En blanding av 1 g 6-fluor-l-methylamino-7-pipera-zino-4-oxo-l,4-dihydro-kinolin-3-carboxylsyre og 1,5 ml vann ble behandlet med 0,6 g p-toluensulfonsyre, og blandingen ble helt over i 10 ml methylethylketon. Reaksjonsblandingen fikk krystallisere i et kjøleskap over natten. Nesten morgen ble de utfelte krystaller filtrert og vasket med methylethylketon. 1,3 g av p-toluen-sulfonatsaltet av 6-fluor-l-methylamino-7-piperazino-4-oxo-l,4-dihydro-kinolin-3-carboxylsyre ble erholdt, utbytte: 84,5 %.
Analyse for formel C15H17FN403 . C7H803S
Beregnet: C = 53,65 %, H = 5,11 %, N = 11,37 %;
Funnet : C = 53,89 %, H = 4,96 %, N = 11,25 %.
Eksempel 3
5 g ethyl-6-fluor-l-N-formyl-N-methylamino-7-klor-4-oxo-l,4-dihydro-kinolin-3-carboxylat ble omrørt i 25 ml av en 50 vekt/vol% vandig løsning av hydrogenfluorborat ved 90 - 95° C i 4 timer. Etter 1 1/2 time startet utfelling av krystallene gradvis. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fikk krystallisere i et kjøleskap over natten. Neste morgen ble de utfelte krystaller filtrert og vasket med litt vann. De 4,55 g av et anhydrid av 6-fluor-7-klor-l-methyl-amino-4-oxo-l,4-dihydro-kinolin-3-carboxylsyre og difluorborsyre ble således erholdt. Utbytte: 93,4 %.
Sm.p. 277° C (spaltning).
Analyse for formel C-^H^BF^l^C^
Beregnet: C = 41,48 %, H = 2,21 %, N = 8,79 %;
Funnet : C = 41,59 %, H=2,34%, N=8,58%.
Eksempel 4
0,797 g [6-fluor-7-klor-l,4-dihydro-l-(methyl-amino)-4-oxo-3-kinolin-carboxylat-0<3>,0^]-bis(acetat-O)-bor og 0,6 g 1-methyl-piperazin ble omsatt i nærvær av 5 ml dimethylsulfoxyd ved 110° C i 2 timer. 5,1 ml av en vandig løsning av 6 % W/V natriumhydroxyd ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ytterligere 1 time ved 110° C. Blandingen ble deretter avkjølt til 40° C og pH-verdien ble justert til 6,5 med 96 % W/V eddiksyre. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur hvorpå krystallene utfeltes. Blandingen fikk stå i et kjøleskap over natten, ble deretter fortynnet med 15 ml vann, og de utfelte krystaller ble filtrert og vasket med vann og kald methanol. 0,56 g (84 %) 6-fluor-1,4-dihydro-1-(methylamino)-7-(4-methyl-piperazino)-4-oxo-3-kinolin-carboxylsyre ble erholdt. Spaltning etter omkrystallisering fra dimethylformamid fant sted ved 293° C.
Analyse for formel ci6HigFN403
Beregnet: C = 57,48 %, H = 5,75 %, N = 16,76 %;
Funnet :C=58,0 %, H=5,9 %, N = 16,9 %.
Fremstilling av utgangsmaterialet
0,568 g borsyre og 3,28 g eddiksyreanhydrid ble omsatt i nærvær av 1 mg zinkklorid mens temperaturen på reaksjonsblandingen steg til 46° C. Den hvite suspensjon ble langsomt oppvarmet til 100° C og 2,0 g ethyl[7-klor-6-fluor-1,4-dihydro-l-(formylmethyl-amino)-4-oxo-3-kinolin-carboxylat] ble tilsatt, som på forhånd var blitt oppløst i 10 ml 96 % W/V eddiksyre. Reaksjonsblandingen ble ytterligere oppvarmet i 2 timer ved 110° C. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med 40 ml kaldt vann. De utfelte krystaller ble filtrert, vasket med vann og kald absolutt ethanol og ble tørket. 1,75 g off-hvitt, krystallinsk [6-fluor-7-klor-l,4-dihydro-1-(methyl-amino)-4-oxo-3-kinolin-carboxylat-0 3 ,0 4]-bis(acetat-O)-bor ble erholdt. Spaltning; 272° C.
Etter henstand krystalliserte ytterligere 0,45 g produkt fra modervæsken.
Analyse for formel C15H13BC1FN207
Beregnet: C = 45,55 %, H = 3,31 %, N = 3,54 %;
Funnet :C=45,2 %, H=3,2 %, N=3,6 %.
Eksempel 5
0,797 g [6-fluor-7-klor-l,4-dihydro-l-(methylamino)-4-oxo-3-kinolin-carboxylat-0<3>,0<4>]-bis(acetat-O)-bor og 0,52 g piperazin ble omsatt i nærvær av 5 ml dimethylsulfoxyd ved 110° C i 2 timer. En vandig løsning av 6 % W/V natriumhydroxyd (5 ml) ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen, som deretter ble forsiktig kokt i 1 time. De første krystaller utfeltes etter 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble av-kjølt til 40° C og pH ble justert til 6,5 ved tilsetning av 96 % W/V eddiksyre, hvoretter suspensjonen ble fortynnet.
De utfelte krystaller ble filtrert og vasket med vann og absolutt ethanol. Gul-beige 6-fluor-1,4-dihydro-l-(methyl-amino) -7-piperazino-4-oxo-3-kinolin-carboxylsyre (0,42 g,
65 %) ble erholdt.
Analyse for formel ci5<H>]_7FN4°3
Beregnet: C = 56,24 %, H = 5,35 %, N = 17,49 %;
Funnet :C=55,9 %, H=5,5 %, N = 17,8 %.
Eksempel 6
0,426 g [6-fluor-7-klor-l,4-dihydro-l-(methylamino)-4-oxo-3-kinolin-carboxylat-0 3 ,0 4]-bis(propionat-0)-bor og 0,3 g 1-methyl-piperazin ble omsatt i nærvær av 2,5 ml dimethylsulfoxyd i 2 timer ved 110° C. 2,5 ml av en vandig løsning av 6 % W/V natriumhydroxyd ble deretter tilsatt, og blandingen ble ytterligere oppvarmet i 1 time til den ovenfor angitte temperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 40° C og pH ble justert til 6,5 ved tilsetning av 96 % W/V eddiksyre. Krystaller utfeltes umiddelbart. Reaksjonsblandingen fikk stå over natten i et kjøleskap, og de utfelte krystaller ble filtrert, vasket med litt vann og methanol. 0,22 g (66 %) 6-fluor-1,4-dihydro-l-(methylamino)-7-(4-methyl-piperazin)-4-oxo-3-kinolin-carboxylsyre ble erholdt, som spaltes ved 294° C etter omkrystallisering fra dimethylformamid. Ingen smeltepunktnedsettelse ble observert når produktet ble blandet i et hvilket som helst forhold med produktet fra det foregående eksempel.
Fremstilling av utgangsmaterialet
1. 5 g ethyl-6-f luor-1- (N-f ormyl-N-methyl-^amino) -7-klor-4-oxo-l,4-dihydro-kinolin-3-carboxylat ble omrørt i 25 ml av en 50 vekt/vol% vandig løsning av hydrogenfluorbor-syre ved 90 - 95° C i 4 timer. Etter 1 1/2 time begynte ut-felningen av krystaller. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, ble deretter anbragt i et kjøleskap og fikk krystallisere over natten. De utfelte krystaller ble filtrert neste morgen og vasket med litt vann. 4,55 g av et anhydrid av 6-fluor-7-klor-l-(methylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-kinolin-3-carboxylsyre og difluorborsyre ble erholdt, utbytte: 93,4 %. Sm.p. 277° C (spaltning).
Analyse for formel C-^H^B<F->jClIS^C^
Beregnet: C = 41,48 %, H = 2,21 %, N = 8,79 %;
Funnet : C = 41,59 %, H = 2,34 %, N = 8,58 %. 2. 5 g 6-fluor-7-klor-l-methylamino-4-oxo-l,4-dihydro-kinolin-3-carboxylsyre ble omrørt i 25 ml av en 5 0 vekt/vol% vandig løsning av hyrogenfluorborsyre ved 80 -90° Ci 2
timer. Etter 45 minutter startet utfellingen av krystaller. Reaksjonsblandingen ble først avkjølt til romtemperatur og fikk deretter krystallisere i 2 timer ved 0° C. De utfelte krystaller ble filtrert og vasket med litt vann. 4,95 g av et anhydrid av 6-fluor-7-klor-l-methylamino-4-oxo-l,4-dihydro-kinolin-3-carboxylsyre og difluorborsyre ble erholdt, utbytte 84,5 %, sm.p. 277° C (spaltning). En blanding av det således erholdte produkt med en hvilken som helst mengde av forbindelsen fremstilt ifølge eksempel 1 utviste ingen smeltepunktnedsettelse. 3.
En blanding av 1,42 g borsyre og 10,7 g propion-syreanhydrid ble omrørt ved 100° C i 15 minutter, hvorpå reaksjonsblandingen ble oppvarmet til kokepunkt. Etter 30 minutter ble temperaturen på reaksjonsblandingen redusert
til 110° C, og 4,2 g 6-fluor-7-klor-l-methylamino-4-oxo-l,4-dihydro-kinolin-3-carboxylsyre ble tilsatt. Etter noen minutter startet utfellingen av krystaller. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 110° C i 2 timer, ble avkjølt til 10° C, hvorpå 20 ml vann og 20 ml ethanol ble tilsatt til den krystallinske suspensjon. Reaksjonsblandingen fikk krystallisere i et kjøleskap over natten. De utfelte krystaller ble filtrert, vasket med vann og tørket. 6,12 g (6-fluor-7-klor-l-methyl-amino-4-oxo-l,4-dihydro-kinolin-3-carboxylsyre-bor-dipropionyl-oxy)-anhydrid ble således erholdt. Utbytte: 93,5 %, sm.p. 215° C (spaltning).
Analyse for formel C -^H-^BFCl^C^
Beregnet: C = 47,86 %, H = 4,01 %, N = 6,56 %;
Funnet :C= 48,07%, H=3,87%, N=6,48%.
Claims (7)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av generell formel I
og farmasøytisk akseptable salter derav, hvori R betegner piperazinyl eller 4-methyl-piperazinyl, karakterisert ved at en forbindelse av generell formel II 1 2
hvori R og R betegner en alifatisk acyloxygruppe omfattende 2-6 carbonatomer og eventuelt substituert med halogen; omsettes med et piperazin av generell formel III
hvori R 3 betegner hydrogen eller methyl, eller et salt derav, den således erholdte forbindelse av generell formel IV
hvori R, R 1 og R 2er som ovenfor angitt, uten eller etter isolering, hydrolyseres, og om ønsket, at den således erholdte forbindelse av generell formel I omdannes til.et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller frigis fra dets salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reaksjonen av forbindelsene 1 3 av generell formel II og III, hvori R , R2 og R er som angitt i krav 1, utføres i nærvær av et organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis et syreamid, sulfoxyd, keton, alkohol, ether eller ester.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det organiske løsnings-middel er dimethylsulfoxyd.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som syrebindende middel anvendes et overskudd av forbindelsen av generell formel III.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at hydrolysen utføres i alkalisk medium.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det anvendes et alkali-metallhydroxyd, jordalkalimetallhydroxyd eller en organisk base, fortrinnsvis en vandig løsning av triethylamin.
7. Forbindelser,
karakterisert ved at de har generell formel IV
hvori
R betegner piperazinyl eller 4-methyl-piperazinyl og R^" og R 2 betegner en alifatisk acyloxygruppe omfattende 2-6 carbonatomer og eventuelt substituert med halogen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU854691A HU196782B (en) | 1985-12-09 | 1985-12-09 | Process for production of quinoline carbonic acid |
| PCT/HU1986/000067 WO1987003586A1 (en) | 1985-12-09 | 1986-12-09 | Process for the preparation of 1-methylamino-quinoline-carboxylic acid derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO873097D0 NO873097D0 (no) | 1987-07-23 |
| NO873097L NO873097L (no) | 1987-07-23 |
| NO170153B true NO170153B (no) | 1992-06-09 |
| NO170153C NO170153C (no) | 1992-09-16 |
Family
ID=10968683
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO873097A NO170153C (no) | 1985-12-09 | 1987-07-23 | Fremstilling av 1-methylaminokinolincarboxylsyrederivater |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4871849A (no) |
| EP (1) | EP0248876B1 (no) |
| KR (1) | KR940008304B1 (no) |
| AT (1) | ATE119884T1 (no) |
| CA (1) | CA1294621C (no) |
| CS (1) | CS261250B2 (no) |
| DD (1) | DD252602A5 (no) |
| FI (1) | FI86420C (no) |
| HU (1) | HU196782B (no) |
| NO (1) | NO170153C (no) |
| SU (1) | SU1579459A3 (no) |
| WO (1) | WO1987003586A1 (no) |
| YU (1) | YU45392B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI8810667A8 (en) * | 1987-04-08 | 1996-04-30 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Anhydride of quinoline carboxylic acid of boron acid and process for their production. |
| HU198709B (en) * | 1987-04-08 | 1989-11-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives |
| US5380845A (en) * | 1987-06-24 | 1995-01-10 | Chinoin Gyogyszer- Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | Process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives |
| HU203746B (en) * | 1988-12-22 | 1991-09-30 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives |
| WO2003066277A1 (en) * | 2002-02-07 | 2003-08-14 | Browne & Co. Ltd. | Non-symmetrical photo tooling and dual surface etching |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6011913B2 (ja) * | 1977-12-27 | 1985-03-28 | 広栄化学工業株式会社 | １，８−ナフチリジン誘導体ならびにその製造方法 |
| EP0090424B1 (en) * | 1982-03-31 | 1986-05-28 | Sterling Drug Inc. | New quinolone compounds and preparation thereof |
| JPS5980683A (ja) * | 1982-10-30 | 1984-05-10 | Koei Chem Co Ltd | ６−フルオロ−１，８−ナフチリジン誘導体およびその製造法 |
| AU553415B2 (en) * | 1983-09-19 | 1986-07-17 | Abbott Japan Co., Ltd. | 6-fluoro-1-4-dihydro-4-oxo-7-substituted piperazinyl- quinoline-3-carboxylic acids |
-
1985
- 1985-12-09 HU HU854691A patent/HU196782B/hu not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-12-08 CA CA000524727A patent/CA1294621C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-09 YU YU2105/86A patent/YU45392B/xx unknown
- 1986-12-09 WO PCT/HU1986/000067 patent/WO1987003586A1/en active IP Right Grant
- 1986-12-09 DD DD86297302A patent/DD252602A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-09 AT AT87900245T patent/ATE119884T1/de active
- 1986-12-09 KR KR1019870700632A patent/KR940008304B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-12-09 US US07/105,299 patent/US4871849A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-09 EP EP87900245A patent/EP0248876B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-09 CS CS869090A patent/CS261250B2/cs unknown
-
1987
- 1987-07-13 FI FI873097A patent/FI86420C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-07-23 NO NO873097A patent/NO170153C/no unknown
- 1987-08-07 SU SU874203110A patent/SU1579459A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU196782B (en) | 1989-01-30 |
| KR880700792A (ko) | 1988-04-12 |
| FI86420C (fi) | 1992-08-25 |
| YU45392B (en) | 1992-05-28 |
| WO1987003586A1 (en) | 1987-06-18 |
| NO873097D0 (no) | 1987-07-23 |
| HUT43840A (en) | 1987-12-28 |
| SU1579459A3 (ru) | 1990-07-15 |
| CS909086A2 (en) | 1988-05-16 |
| CS261250B2 (en) | 1989-01-12 |
| KR940008304B1 (ko) | 1994-09-12 |
| FI873097A0 (fi) | 1987-07-13 |
| FI86420B (fi) | 1992-05-15 |
| NO873097L (no) | 1987-07-23 |
| YU210586A (en) | 1987-12-31 |
| DD252602A5 (de) | 1987-12-23 |
| NO170153C (no) | 1992-09-16 |
| EP0248876B1 (en) | 1995-03-15 |
| CA1294621C (en) | 1992-01-21 |
| US4871849A (en) | 1989-10-03 |
| FI873097A (fi) | 1987-07-13 |
| EP0248876A1 (en) | 1987-12-16 |
| ATE119884T1 (de) | 1995-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0778065B2 (ja) | （６，７―置換―８―アルコキシ―１―シクロプロピル―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―３―キノリンカルボン酸―ｏ▲上３▼，ｏ▲上４▼）ビス（アシルオキシ―ｏ）ホウ素化合物及びその塩並びにその製造方法 | |
| NO170154B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av kinolincarboxylsyrer | |
| KR0125115B1 (ko) | (-)피페라진 벤즈옥사진 유도체의 제조방법 | |
| DK175037B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af quinolincarboxylsyrederivater samt mellemprodukt, der kan anvendes ved fremgangsmåden | |
| KR970005911B1 (ko) | 퀴놀린 카복실산 유도체를 제조하는 제조방법 | |
| NO170153B (no) | Fremstilling av 1-methylaminokinolincarboxylsyrederivater | |
| US5914401A (en) | Methods for the manufacture of quinolone carboxylic acids derivatives and intermediates thereof | |
| NO175859B (no) | ||
| EP0250535B1 (en) | Norfloxacin intermediate | |
| US6333431B1 (en) | Processes for the preparation of fluorinated benzoic acids | |
| NO172743B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av kinolincarboxylsyrederivater | |
| US5294712A (en) | Process for the preparation of quinoline carboxylic acids | |
| DK160503B (da) | Anhydrider af 6-fluor-7-chlor-1-methylamino-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-carboxylsyre og borsyrer | |
| US5284950A (en) | Process for the preparation of quinoline carboxyolic acids | |
| EP0195135B1 (en) | A process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives | |
| RU2002744C1 (ru) | Способ получени 1-замещенной 6-фтор-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты | |
| US5380845A (en) | Process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives | |
| RU2049783C1 (ru) | Способ получения производных хинолинкарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей | |
| FI89045B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kinolinkarboxylsyraderivat | |
| NO300501B1 (no) | (6,7-substituert 8-alkoksy-1-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-O3,O4)-bis-(acyloksy-O)-borat og hydratet derav |