CS261250B2 - Method of 1-methylaminoquinolinecarboxyl acid's and its derivatives production - Google Patents

Method of 1-methylaminoquinolinecarboxyl acid's and its derivatives production Download PDF

Info

Publication number
CS261250B2
CS261250B2 CS869090A CS909086A CS261250B2 CS 261250 B2 CS261250 B2 CS 261250B2 CS 869090 A CS869090 A CS 869090A CS 909086 A CS909086 A CS 909086A CS 261250 B2 CS261250 B2 CS 261250B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
acid
formula
process according
general formula
compounds
Prior art date
Application number
CS869090A
Other languages
English (en)
Other versions
CS909086A2 (en
Inventor
Istvan Hermecz
Geza Kereszturi
Lelle Vasvar
Agnes Horvath
Maria Balogh
Gabor Kovacs
Tamas Szuets
Peter Ritli
Judit Sipos
Aniko Pajor
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of CS909086A2 publication Critical patent/CS909086A2/cs
Publication of CS261250B2 publication Critical patent/CS261250B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/022—Boron compounds without C-boron linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Vynález se týká nového způsobu výroby 7-substituovaných derivátů 6-fluor-l-methylamino-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny a jejích farmaceuticky přijatelných solí.
Je známo, že deriváty 6-fluor-l-methylamino-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce I kde
0 ||
F. JI .COOH
íY
?
CH3
(I)
R znamená piperazinyl nebo 4-methylpiperazinyl, vykazují význačné antibakteriální účinky (Journal of Medicinal Chemistry 1984, 27, 1 103; Antimikrobiol Agents and Chemotherapy 1984, 25, 377; 26, 104; 275; 421; 781; 933; 1985, 27, 4 a 499; European Journal of Clinical Microbiology 1984, 3, 344; Clin. Therapy 1984, 7, 73).
Zmíněné sloučeniny mohou být připraveny reakcí 6-fluor-7-chlor-l-methylamino-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny s cyklickým aminem v pyridinu nebo methoxyethanolu, za teploty varu, pod ochranou dusíkovou atmosférou po 15 až 22 hodin (European patent specification N 90 424, Japanese patent specification N 8 401 468; Jouranl of Medicinal Chemistry 25, 377 (1984)).
Podle tohoto vynálezu spočívá způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí, (kde R znamená piperazinyl nebo 4-methylpiperazinyl) v tom, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II (III>
VJ kde
R3 znamená atom vodíku nebo metyl, a takto získaná sloučenina obecného vzorce IV kde
' 1 2 přerušovaná čára má svrchu uvedený význam a R, R a R mají svrchu uvedený význam, se hydrolyzuje a je-li to požadováno, převede se sloučenina obecného vzorce I, takto získaná, na svou sůl nebo se uvolní ze své soli.
Způsob podle tohoto vynálezu umožňuje přípravu sloučenin obecného vzorce I jednoduchým způsobem, s velmi vysokými výtěžky a v krátké reakční době.
Podle výhodného provedení způsobu podle tohoto vynálezu boritanové deriváty obecného vzorce IV jsou přeměněny na žádané chinolin-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce I bez izolace.
Boritanové deriváty obecného vzorce II а IV jsou nové sloučeniny.
Reakce boritanových derivátů obecného vzorce II a cyklických aminů obecného vzorce ÍII může být s výhodou provedena v přítomnosti inertního rozpouštědla a kyselinu vážícího činidla.
Jako inertní organické rozpouštědlo je možno užít např. amid kyseliny, například dimethylformamid, dimethylacetamid, keton (například aceton, methylethylketon), ether (například dioxan, tetrahydrofuran, diethylether), ester, (například ethylacetát, methylacetát, ethyl>propionát), sulfoxid (například dimethylsulfoxid), alkohol (například methanol, ethanol, 1-dekanol, butanol atd.).
Jako kyselinu vážící činidlo je možno užít například organické nebo anorganické base. Ze skupiny organických basí lze uvést přednostně trialkylaminy (například triethylamin, tributylamin), cyklické aminy (například pyridin, l,5-diazobicyklo(5.4.0)undec-5-en, 1,5-diazobicyklo(4.3.0)non-5-on, 1,4-diazobicyklo(2.2.2)oktan, zatímco jako anorganické base lze uvést například hydroxidy nebo uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin. Tak je výhodné použití uhličitanu draselného, hydrogenuhličitanu draselného, hydroxid sodný, hydroxid vápenatý nebo přebytek aminu obecného vzorce III jako kyselinu vázající činidla.
Reakce boritých derivátů obecného vzorce II a aminu obecného vzorce ΪΙΙ může být provedena při teplotě 0 až 200 °C v trvání 0,5 až 10 hodin v závislosti na použitém rozpouštědle. Reakční doba závisí také na reakční teplotě. Je-li reakční teplota zvýšena, reakční čas může být zkrácen. Svrchu uvedené reakční podmínky mohou být rovněž užity.
Boritan obecného vzorce IV, takto získaný, je podroben kyselé nebo basické hydrolýze po izolaci nebo bez izolace za získání požadovaného derivátu chinolin-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce I. Reakční produkt obecného vzorce IV může být izolován např. chlazením reakční směsi a separací precipitovaného produktu např. filtrací nebo odstředěním.
Alkalická hydrolýza může být s výhodou provedena pomocí hydroxidů nebo uhličitanů alkalického kovu nebo hydroxidů kovů alkalických 2emin, s výhodou ve vodném roztoku hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, uhličitanu sodného, hydrogenuhličitanu draselného nebo hydroxidu vápenatého. Hydrolýza může být také uskutečněna s pomocí organické base, například triethylaminu.
Kyselá hydrolýza může být s výhodou provedena použitím vodného roztoku minerální kyseliny. S výhodou může být postupováno ohříváním vodné kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, kyseliny sírové nebo roztoku kyseliny fosforečné. Hydrolýza může být rovněž uskutečněna s pomocí organické kyseliny (například octové kyseliny, propionové kyseliny atd.).
Hydrolýza sloučenin obecného vzorce IV může být také provedena v přítomnosti s vodou mísitelného organického rozpouštědla. К tomu účelu lze užít například alkoholy (například methanol, ethanol), ketony (například aceton), ethery (například dioxan), kyselé amidy (například formamid, dimethylformamid), sulfoxidy (například dimethylsulfoxid) a pyridiny.
Deriváty kyseliny chinolin-3-karboxylové obecného vzorce I, takto získané, mohou být izolovány například upravením pH hodnot na.vhodné hodnoty a separací precipitovaných krystalů například centrifugací, filtrací nebo lyofilizací vodného roztoku.
Kyseliny chinolin-3-karboxylové obecného vzorce I mohou být konvertovány na farmaceuticky přijatelné soli. Mohou být s výhodou tvořeny adiční soli s kyselinami, například solí vytvořené s kyselinami halogenvodíkovými, kyselinami sulfonovou a sírovou nebo organickými kyselinami. Tak je možno získat například chloridy, bromidy, 4-methylfenylsulfonáty, methansulfonáty, maleáty, fumaráty, benzoáty a podobně. Sloučeniny obecného vzorce I vytvářejí soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin nebo ostatními kovovými ionty, tak například sodné, draselné, hořečnaté, stříbrné, měčínaté soli atd.
Hydráty (například hemihydráty, trihydráty) sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami mohou být také připraveny, je-li to požadováno, metodami o sobě známými.
Výchozí materiál obecného vzorce II může být připraven například reagováním 6-fluor-7-<. -chlor-l-methylamino-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny (Evropský patent č. 90 424) s různými boritými deriváty například s deriváty obecného vzorce V
(V) kde
2
R a R mají shora uvedený význam a
12
R má stejný význam jako R nebo R , nebo s fluorboritou kyselinou ve vodném nebo organickém prostředí.
Další podrobnosti vynálezu mohou být nalezeny v následujících příkladech bez omezení rozsahu ochrany na tyto příklady.
Příklad 1
Směs 6,78 g 4-methylpiperazinu a 7,26 g anhydridu 6-fluor-7-chlor-l-methylamino-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové. kyseliny a difluorborité kyseliny vytvořené s 36 ml dimethylsulfoxidu se míchá při 110 °C po 3 hodiny. Jak reakce pokračuje, žluté krystaly se srážejí postupně z reakční směsi. Anhydrid 6-fluor-l-methylamino-7-(4-methylpiperazin)-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny a difluorborité kyseliny se hydrolyzuje bez izolace z reakční směsi takto:
Reakční směs se chladí na 80 °C a přidá se к němu 58 ml vodného roztoku hydroxidu sodného s obsahem 6 g hydroxidu na 100 ml během 5 minut. Reakční směs se zahřeje к varu a míchá se po 2 hodiny za mírného varu. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a pH se upraví na 7,2 přidáním kyseliny octové. Takto získaná krystalická směs se nechá krystalizovat v chladnici přes noc. Příštího rána se precipitované krystaly odfiltrují, dvakrát se promyjí 10 ml vody po každé a 5 ml methanolu. Tak se získá 5,8 g 6-fluor-l-methylamino-7-(4-methylpiperazin)-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny, výtěžek 76,1 %.
Teplota tání 300 až 301 °C (za rozkladu po překrystalování z dimethylformamidu).
Analýza pro vzorec C16H19FN4°3
Vypočteno 57,47 % C, 5,72 % H, 16,75 %* N;
Nalezeno 57,71 % C, 5,70 % H, 16,68 % N.
Příklad 2
Směs 5,18 g piperazinu a 6,37 g anhydridu 6-fluor-7-chlor-l-methylamino-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny a difluorborité kyseliny vytvořené s 32 ml dimethylsulfoxidu se míchá při 110 °C po 3 hodiny. К reakční směsi se přidá 51 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 6 g na 100 ml a vodná reakční směs se míchá za nízkého varu po hodiny. Reakční směs se filtruje, filtrát se odpaří ve vakuu na dvě třetiny svého objemu a pH rozotku se upraví na 6,5 až 7 přidáním kyseliny octové. Reakční směs se ponechá krystalizovat v chladnici přes noc. Příštího rána se precipitované krystaly odfiltrují, promyjí dvakrát 10 ml vody a po každé a s 5 ml methanolu. Tak se získá 5,3 g 6-fluor-l-methylamino-7-piperazin-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny. Výtěžek: 82 %, teplota tání 289 až 291 °C za rozkladu po překrystalování z dimethylformamidu.
Analýza pro vzorec ci5Hi7FN4°3
Vypočteno 56,24 % С, 5;34 % H, 12,49 % N; Nalezeno 56,15 % C, 5,37 % H, 12,61 % N.
Na směs 1 g 6-fluor-l-methylamino-7-piperazin-4-oxo-l,3-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny a 1,5 ml vody se působí 0,6 g p-toluensulfonové kyseliny a směs se vlije do 10 ml methylethylketonu. Reakční směs se nechá krystalizovat v chladnici přes noc. Příštího rána se prencipitované krystaly odfiltrují a promyjí methylethylketonem. Tak se získá 1,3 g p-toluensulfonátové soli 6-fluor-l-methylamino-7-piperazin-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny, výtěžek 84,5 %.
Analýza pro vzorec ci5Hi7FN4°3 .C-jHgO^S
Vypočteno 53,65 % C, 5,11 % H, 11,37 % N; Nalezeno 53,89 % C, 4,96 % H, 11,25 % N.
Příklad 3 g ethyl-6-fluor-l-N-formyl-N-methylamino-7-chlor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátu se míchá ve 25 ml vodného roztoku hydrogenfluorboritanu při teplotě 90 až 95 °C po 4 hodiny. Roztok obsahuje 50 g boritanu na 100 ml. Po jedné a půl hodině začne postupně precipitace krystalů. Reakční směs se zchladí na teplotu místnosti a ponechá se krystalizovat v chladnici přes noc. Příští ráno se precipitované krystaly filtrují a promyjí malým množstvím vody. Tak se získá 4,55 g anhydridu 6-fluor-7-chlor-l-methylamino-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny a kyseliny difluorborité.
Výtěžek 93,4 %, teplota tání 277 °C (za rozkladu).
Analýza pro vzorce C11H7BF3C1N2°3
Vypočteno 41,48 % C, 2,21 % H, 8,79 % N; Nalezeno 41,59% C, 2,34 % H, 8,58 % N.
Příklad 4
0,797 g [б-fluor-7-chlor-l,4-dihydro-l-(methylamino)-4-oxo-3-chinolinkarboxylát-03,O4]-bis-(acetátu-O)-boritého a 0,6 g 1-methylpiperazinu se uvede do reakce za přítomnosti 5 ml dimetylsulfoxidu při teplotě 110 °C na 2 hodiny. Pak se přidá 5,1 ml roztoku hydroxidu sodného s obsahem 6 g hydroxidu na 100 ml a směs se ještě hodinu míchá při teplotě 110 °C. Pak se směs zchladí na teplotu 40 °C a pH se upraví na 6,5 přidáním kyseliny octové s obsahem 96 g kyseliny ve 100 ml roztoku. Pak se směs zchladí na teplotu místnosti, čímž dojde к vysrážení krystalického produktu. Směs se nechá stát přes noc v chladicím zařízení, pak se zředí 15 ml vody a vysrážené krystaly se oddělí filtrací a promyjí se vodou a chladným methanolem. Tímto způsobem se ve výtěžku 84 % získá 0,56 g kyseliny 6-fluor-l,4-dihydro-1-(methylamino)-7-(4-methylpiperazin)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové. Teplota tání po překrystalování z dimethylformamidu je 293 °C za rozkladu.
Analýza: pro ci6Hi9FN4°3
Vypočteno 57,48 % C, 5,73 % H, 16,76 % N;
Nalezeno 58,0 % C, 5,9 % H, 16,9 % N.
Výroba výchozí látky
0,568 g kyseliny borité a 3,28 g anhydridu kyseliny octové se uvede do reakce za přítomnosti 1 mg chloridu zinečnatého, přičemž teplota reakční směsi stoupne na 46 °C. Bílá suspenze se pomalu zahřívá na teplotu 100 °C, přičemž se přidají 2 g ethyl[7-chlor261250
-6-fluor-l,4-dihydro-l-(formylmethylamino)-4-oxo-3-chinolinkarboxylátu], předem rozpuštěného v 10 ml kyseliny octové s obsahem 96 g kyseliny ve 100 ml. Reakční směs se zahřívá ještě 2 hodiny na teplotu 110 °C. Pak se roztok zchladí na teplotu místnosti a zředí se 40 ml chladné'vody. Vysrážené krystaly se odfiltrují, promyjí se vodou a chladným absolutním ethanolema pak se usuší. Tímto způsobem se získá 1,75 g špinavě bílého krystalického £6-fluor-7-chlor-l,4-dihydro-l-(methylamino)-4-oxo-3-chinolinkarboxylát-03,04](acetát-O)boritého s teplotou tání 272 °C 2a rozkladu.
Stáním se z matečného louhu získá ještě 0,45 g krystalického produktu.
Analýza: pro C15H13BC1FN2°7
Vypočteno 45,55 % C, 3,31 % H, 3,54 % N; Nalezeno 45,2 % C, 3,2 % H, 3,6 % N.
Příklad 5
0,797 g [j6-fluor-7-chlor-l,4-dihydro-l-(methylamino)-4-oxo-3-chinolinkarboxylát-03,O4]bis(acetát-O)boritého a 0,52 g piperazinu se uvede do reakce za přítomnosti 5 ml dimethylsulfoxidu na 2 hodiny při teplotě 110 °C. Pak se кreakční směsi přidá 5 ml vodného roztoku hydroxidu sodného s obsahem 6 g hydroxidu na 100 ml a reakční směs se pak mírně vaří ještě hodinu. První krystaly se počínají vytvářet po 10 minutách. Reakční směs se zchladí na 40 °C a pH se upraví na 6,5 přidáním kyseliny octové s obsahem 95 g kyseliny ve 100 ml, načež se suspenze zředí. Vysrážené krystaly se oddělí filtrací a promyjí se vodou a absolutním ethanolem. Tímto způsobem se ve výtěžku 65 % získá 0,42 g Žlutavě béžové kyseliny 6-fluor-l,4-dihydro-1-(methylamino)-7-piperazin-4-oxo-3-chinolinkarboxylové.
Analýza: pro C-^H^FN^O^
Vypočteno 56,24 % C, 5,35 % H, 17,49 % N;
Nalezeno 55,9 % C, 5,5 % H, 17,8 % N.
Příklad 6
0,426 g [j5-fluor-7-chlor-l,4-dihydro-l-(methylamino)-4-oxo-3-chinolinkarboxylát-03,O4]bis(propanoát-O)boritého a 0,3 g 1-methylpiperazinu se uvede do reakce na 2 hodiny za přítomnosti 2,5 ml dimethylsulfoxidu při teplotě 110 °C. Pak se přidá 2,5 ml vodného roztoku hydroxidu sodného s obsahem 6 g hydroxidu ve 100 ml a směs se ještě hodinu zahřívá na svrchu uvedenou teplotu. Pak se reakční směs zchladí na 40 °C a pH se upraví na 6,5 přidáním roztoku kyseliny octové s obsahem 96 g kyseliny ve 100 ml. Okamžitě se počnou vytvářet krystaly. Reakční směs se nechá stát přes noc v lednici a vysrážené krystalky se pak odfiltrují a promyjí se malým množstvím vody a methanolu. Tímto způsobem se ve výtěžku 66 % získá 0,22 g kyseliny 6-fluor-l,4-dihydro-l-(methylamino)-7-(4-methylpiperazin)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové s teplotou tání 294 °C za rozkladu po překrystalování z dimethylformamidu. V případě, že se tento výsledný produkt smísí v jakémkoliv poměru s produktem předchozího příkladu, nedojde к žádné depresi teploty tání.
Příprava výchozích látek:
1. 5 g ethyl-6-fluor-1-(N-formyl-N-methylamino)-7-chlor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátu se míchá ve 25 ml vodného roztoku kyseliny fluoroborité s obsahem 50 g kyseliny ve 100 ml 4 hodiny při teplotě 90 až 95 °C. Po 1 1/2 hodině se počnou vytvářet krystaly. Reakční směs se zchladí na teplotu místnosti, pak se uloží do lednice a nechá se krystalizovat přes noc. Pak se vzniklé krystaly odfiltrují a promyjí malým množstvím vody. Tímto způsobem se ve výtěžku 93 % získá 4,55 g anhydridu kyseliny 6-fluor-7-chlor-l-(ethylamino)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové a difluorborité s teplotou tání 277 °C za rozkladu.
Analýza: pro C11H7BF3C1N2O3
Vypočteno 41,48 % C, 2,21 % H, 8,79 % N; ' Nalezeno 41,59 % C, 2,34 % H, 8,58 % N.
2. 5 g kyseliny 6-fluor-7-chlor-l-methylamino-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové se míchá ve 25 ml vodného roztoku kyseliny hydrogenfluoroborité s obsahem 50 g kyseliny ve 100 ml celkem 2 hodiny na teplotu 80 až 90 °C. Po 45 minutách se začnou srážet krystalky. Reakční směs se nejprve zchladí na. teplotu místnosti a pak se nechá krystalizovat 2 hodiny při teplotě 0 °C. Vysrážené krystalky se odfiltrují a promyjí se malým množstvím vody. Tímto způsobem se ve výtěžku 84,5 % získá 4,95 g anhydridu kyseliny 6-fluor-7-chlor-l-methylamino-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové a difluorborité s teplotou tání 277 °C za rozkladu. V případě, že se tento produkt smísí v jakémkoliv poměru s produktem z příkladu 1, nedojde к depresi teploty tání.
3. Směs 1,42 g kyseliny borité a 10,7 g anhydridu kyseliny propionové se míchá 15 minut při teplotě 100 °C, načež se reakční směs zahřeje na teplotu varu. Po 30 minutách se teplota reakční směsi sníží na 110 °C a přidá se 4,2 g kyseliny 6-fluor-7-chlor-l-methylamino-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové. Po několika minutách se počnou srážet krystalky. Reakční směs se míchá 2 hodiny na teplotu 110 °C, pak se zchladí na 10 °C a ke krystalické suspenzi se přidá 20 ml vody a 20 ml ethanolu. Pak se reakční směs nechá krystalizovat přes noc v lednici. Krystalky se odfiltrují, promyjí vodou a usuší. Tímto způsobem se ve výtěžku 93,5 % získá 6,12 g anhydridu kyseliny 6-fluor-7-chlor-l-methylamino-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové a dipropionyloxyborité s teplotou tání 215 °C za rozkladu.
Analýza: pro C17H17BFC1N2O7
Vypočteno 47,86 % C, 4,01 % H, 6,56 % N;
Nalezeno 48,07 % C, 3,87 % H, 6,48 % N. ·

Claims (9)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob výroby derivátů kyseliny 1-methylaminochinolinkarboxylové obecného vzorce I kde (I)
    R znamená piperazinyl nebo 4-methylpiperazinyl, jakož i jejich solí přijatelných z farmaceutického hlediska, vyznačený tím, že se uvedou do reakce sloučeniny obecného vzorce II
    R1 R2 cr xo (II) NH | CH3
    kde '
    1 2
    R a R jsou shodné a znamenají atom halogenu nebo alifatickou acyloxyskupinu s 2 až 6 uhlíkovými atomy, přerušovaná čára znamená komplexní vazbu mezi kyslíkem jako dárcem a borem jsou příjemcem elektronů, s piperazinem obecného vzorce III kde (II)
    1 2
    R a R jsou shodné a znamenají atom halogenu nebo alifatické acyloxyskupiny o 2 až 6 atomech uhlíku a přerušovaná čára znamená komplexní vazbu mezi kyslíkem jako dárcem elektronů a borem jako pří jemcem elektronů, s piperazinem obecného vzorce III (III) kde
    R3 znamená atom vodíku methyl, získané sloučeniny obecného vzorce IV kde (IV)
    1 2
    R, R , R a přerušovaná čára mají svrchu uvedený význam, se hydrolyzují bez nebo po izolaci a popřípadě se převedou sloučeniny obecného vzorce I takto získané na jejich soli nebo se uvolní ze solí.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím že se provádí reakce sloučenin obecného vzorce
    12 3
    II а III, kde R , R a R jsou, jak je uvedeno v bodu 1, v přítomnosti organického rozpouštědla s výhodou amidu kyseliny, sulfoxidu, ketonu, alkoholu, etheru nebo esteru.
  3. 3. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se použije sulfoxid jako organické rozpouštědlo.
  4. 4. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se uvedou do reakce sloučeniny vzorce II a
    III v přítomnosti kyseliny vázajícího činidla.
  5. 5. Způsob podle bodu 4, vyznačený tím, že se použije aminu nebo přebytku sloučeniny obecného vzorce III jako kyselinu vážícího činidla.
  6. 6. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se provede hydrolýza v kyselém prostředí.
    э 261250
  7. 7. Způsob podle bodu 6, vyznačený tím, že se použije organická nebo anorganická kyselina, s výhodou chlorovodíková, sírová nebo octová.
  8. 8. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se provádí hydrolýza v alkalickém prostředí.
  9. 9. Způsob podle bodu 8, vyznačený tím, že se použije hydroxid alkalického kovu, hydroxid alkalických zemin nebo organická base, s výhodou vodný roztok triethylaminu.
CS869090A 1985-12-09 1986-12-09 Method of 1-methylaminoquinolinecarboxyl acid's and its derivatives production CS261250B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU854691A HU196782B (en) 1985-12-09 1985-12-09 Process for production of quinoline carbonic acid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS909086A2 CS909086A2 (en) 1988-05-16
CS261250B2 true CS261250B2 (en) 1989-01-12

Family

ID=10968683

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS869090A CS261250B2 (en) 1985-12-09 1986-12-09 Method of 1-methylaminoquinolinecarboxyl acid's and its derivatives production

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4871849A (cs)
EP (1) EP0248876B1 (cs)
KR (1) KR940008304B1 (cs)
AT (1) ATE119884T1 (cs)
CA (1) CA1294621C (cs)
CS (1) CS261250B2 (cs)
DD (1) DD252602A5 (cs)
FI (1) FI86420C (cs)
HU (1) HU196782B (cs)
NO (1) NO170153C (cs)
SU (1) SU1579459A3 (cs)
WO (1) WO1987003586A1 (cs)
YU (1) YU45392B (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
YU46451B (sh) * 1987-04-08 1993-10-20 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Ter Mekek Gyara Rt. Postupak za dobivanje mešovitih anhidrida hinolin-karboksilne i borne kiseline
HU198709B (en) * 1987-04-08 1989-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives
US5380845A (en) * 1987-06-24 1995-01-10 Chinoin Gyogyszer- Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. Process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives
HU203746B (en) * 1988-12-22 1991-09-30 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives
AU2003203088A1 (en) * 2002-02-07 2003-09-02 Browne And Co. Ltd. Non-symmetrical photo tooling and dual surface etching

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6011913B2 (ja) * 1977-12-27 1985-03-28 広栄化学工業株式会社 １，８−ナフチリジン誘導体ならびにその製造方法
EP0090424B1 (en) * 1982-03-31 1986-05-28 Sterling Drug Inc. New quinolone compounds and preparation thereof
JPS5980683A (ja) * 1982-10-30 1984-05-10 Koei Chem Co Ltd ６−フルオロ−１，８−ナフチリジン誘導体およびその製造法
AU553415B2 (en) * 1983-09-19 1986-07-17 Abbott Japan Co., Ltd. 6-fluoro-1-4-dihydro-4-oxo-7-substituted piperazinyl- quinoline-3-carboxylic acids

Also Published As

Publication number Publication date
NO873097D0 (no) 1987-07-23
FI86420B (fi) 1992-05-15
CS909086A2 (en) 1988-05-16
FI873097A0 (fi) 1987-07-13
SU1579459A3 (ru) 1990-07-15
NO873097L (no) 1987-07-23
NO170153C (no) 1992-09-16
YU210586A (en) 1987-12-31
HUT43840A (en) 1987-12-28
WO1987003586A1 (en) 1987-06-18
KR940008304B1 (ko) 1994-09-12
HU196782B (en) 1989-01-30
KR880700792A (ko) 1988-04-12
NO170153B (no) 1992-06-09
ATE119884T1 (de) 1995-04-15
FI86420C (fi) 1992-08-25
EP0248876A1 (en) 1987-12-16
CA1294621C (en) 1992-01-21
EP0248876B1 (en) 1995-03-15
YU45392B (en) 1992-05-28
DD252602A5 (de) 1987-12-23
US4871849A (en) 1989-10-03
FI873097A7 (fi) 1987-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT58056A (en) Process for producing quinolonecarboxylic acid derivatives
EP0351889B1 (en) Process for the preparation of a quinoline carboxylic acid
KR970005911B1 (ko) 퀴놀린 카복실산 유도체를 제조하는 제조방법
EP0309537B1 (en) Process for the preparation of quinoline carboxylic acids
CS261250B2 (en) Method of 1-methylaminoquinolinecarboxyl acid&#39;s and its derivatives production
KR970005910B1 (ko) 퀴놀린 카복실산의 제조방법
RU2002744C1 (ru) Способ получени 1-замещенной 6-фтор-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
US5294712A (en) Process for the preparation of quinoline carboxylic acids
JP2825641B2 (ja) キノリンカルボン酸誘導体の製造方法
RU2049783C1 (ru) Способ получения производных хинолинкарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей
US5284950A (en) Process for the preparation of quinoline carboxyolic acids
US5380845A (en) Process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives
EP0195135B1 (en) A process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives
KR900000554B1 (ko) 퀴놀린카르복실산 유도체의 제조방법
HK1003996B (en) Process for the preparation of quinoline carboxylic acids
NO172743B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av kinolincarboxylsyrederivater
IE58031B1 (en) A process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives