NO175859B

NO175859B -

Info

Publication number: NO175859B
Application number: NO885446A
Authority: NO
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1987-04-08
Filing date: 1988-12-07
Publication date: 1994-09-12
Also published as: KR890700576A; NO885446L; FI885523A0; HK1003996A1; NO885446D0; GR1000469B; FI885523A; FI89710B; NO175859C; CA1324137C; GR880100231A; ES2006882A6; KR970005910B1; NZ224150A; FI89710C

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av l-cyclopropyl-7-substituerte-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-kinolin-3-carboxylsyrederivater og farmasøytisk akseptable salter derav.

Det er kjent at l-cyclopropyl-7-substituerte-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-kinolin-3-carboxylsyrederivatene av generell formel I

(hvori R betegner piperazinyl, 4-methyl-piperazinyl eller

4-ethyl-piperazinylgruppe) utviser høy antibakteriell aktivitet (Eur. J. Clin. Microbiol. 1983, 2, s. 111; J. Clin. Pharmacol. 1985, 25_, s. 82; Drugs Exptl. Clin. Res. 1985, 5, s. 317).

Kinolincarboxylsyrene av generell formel I kan fremstilles ved omsetning av l-cyclopropyl-6-fluor-7-klor-4-oxo-l,4-dihydro-kinolin-3-carboxylsyre og et cyklisk amin i nærvær av et løsningsmiddel ved en temperatur på 135-140°C i 2 timer (tysk off. 3.033.157; tysk off. 3.142.854). Det finnes flere kjente prosesser for fremstilling av oxazinderivater av formlene

Ia, hvor X<1>= F

R<1> = H

R<2> = CH3 ofloxacin

R<3> = CH3

Ib, hvor X<1>= F

R = C2H5

R<3>= H norfloxacin

R<1> = H

Ic, hvor X<1> = F

R = C2H5

R<3> = CH3<p>efloxacin

R<1> = H

Id, hvor X<1> = F

R<1> = H

R = cyclopropyl cyprofloxacin

R<3> = CH3

le, hvor X<1> = F

R<1> = H

R = -NH-CH3 amifloxacin

R<3> = CH3

Se sammenligningseksempel A.

I henhold til fremgangsmåte 1 og 2 vist i A, fremstilles produktene ved omsetning av den tilsvarende 6-fluor-7-klorkinolincarboxylsyre eller ester med piperazin eller N-methylpiperazin.

(Referanser: EP 0 047 005 ofloxacin

US 4 146 719

US 4 472 579 norfloxacin

DE 2 840 910

DE 284 366 pefloxacin

EP 004 935 cyprofloxacin

EP 090 424 amifloxacin).

Ulempen ved de ovenfor angitte fremgangsmåter er at amineringen med piperazin eller N-methylpiperazin ikke finner sted selektivt ved 7-stilling, men at nukleofilsubstitusjonen finner sted ved 6- og 7-stilling.

Når det gjelder cyprofloxacin, utgjør biproduktdan-nelsen 16 vekt% ifølge søkerens erfaringer. For norfloxacin er denne biproduktdannelse beskrevet i J. Med. Chem. 23, 1358

(1980).

For å forbedre selektiviteten finnes to mulige veier: å anvende F som en mer aktiv substituent istedenfor Cl i 7-stilling, og når det gjelder ofloxacin, i 10-stilling,

og/eller

å aktivere disse stillinger.

For aktivering av 7-stilling og 10-stilling ble først BF2-chelatutgangsmaterialer anvendt (JP 59-122470) (reaksjon 7 i sammenligningseksempel A) og JP 58-29789 (reaksjon 6 i sammenligningseksempel A). Fremstilling av BF2-chelatet krever imidlertid temperaturer over 200 °C, krever spesielle kjemiske reagenser og utstyr, og i tillegg dannes en stor mengde av fluorert, surt avfall som gjør metoden uegnet for produksjon i stor målestokk.

For å unngå denne ulempe ved fremstilling av ofloxacin ble borsyreanhydrid anvendt som utgangsmateriale (reaksjon 3 i sammenligningseksempel A) JP 60-78986 og JP 58-188138).

I henhold til definisjonen av X1 og X2 ved 9-stilling og 10-stilling er Xx og X2 angitt å være like eller forskjel-lige halogenatomer, men i beskrivelsen er det imidlertid bare eksempler på 9,10-difluor-utgangsmaterialer.

Det er blitt funnet at ved anvendelse av et trisyk-lisk utgangsmateriale beskrevet i JP 58-188138 og som har en fluorsubstituent i 9-stilling (svarende til 6-stillingen i utgangsmaterialet ifølge oppfinnelsen) og en klorsubstituent i 10-stilling (svarende til 7-stillingen i utgangsmaterialet ifølge oppfinnelsen), vil den ønskede nukleofile substitusjon av piperazinyl- eller N-alkyl-piperazinylsubstituenten for klorsubstituenten ikke finne sted i henhold til de reaksjonsbetingelser som er beskrevet i det japanske patent og foreliggende oppfinnelse (sammenligningseksempel B).

Som det fremgår fra sammenligningseksempel B, finner det ikke sted noen reaksjon ved romtemperatur.

Ved 80 °C og 110 °C kunne man bare separere 10-klor-2,3-dihydro-3-methyl-9-(1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-carboxylsyre-biproduktet istedenfor det ønskede produkt.

På basis av de sammenlignende eksempler i sammenligningseksempel B er det overraskende at anvendelse av 6-fluor-7-klor-utgangsmaterialet ifølge oppfinnelsen vil gi det ønskede sluttprodukt i et høyt utbytte med høy renhet.

Foreliggende fremgangsmåte kan heller ikke betraktes som fagmessig i lys av JP 59-122470.

Årsaken er at BF2-gruppen aktiverer 7- og 10-stil-lingene på en sterkere måte enn boranhydridgruppen.

Dette understøttes av det faktum at ved anvendelse av (9-fluor-10-klor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido-[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylat-O<6>,0<7->)difluor-borforbindelse istedenfor (9-fluor-10-klor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[l, 2, 3-de] [1,4] -benzoxazin-6-carboxylato-O6, 07-bis-(acetato-0)-borforbindelse erholdes det ønskede produkt (se sammenligningseksempel C).

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av generell formel I

hvori R betegner piperazinyl, 4-methyl-piperazinyl eller 4-ethyl-piperazinylgruppe og farmasøytisk akseptable salter derav, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at en forbindelse av generell formel II

hvori R og R betegner en alifatisk acyloxy-

gruppe inneholdende 2 til 6 carbonatomer eventuelt substituert med halogen, eller betegner en aromatisk acyloxygruppe inneholdende 7 til 11 carbonatomer, omsettes med et piperazinderivat av generell formel III

hvori r<3> betegner hydrogen, methyl eller ethyl eller et salt derav, og at den således erholdte forbindelse av generell formel IV'

hvori R, Rx og R er som ovenfor angitt underkastes hydrolyse etter eller uten isolering, og, om ønsket, at forbindelsen av generell formel I omdannes til et salt derav eller at syren frigis fra dets salt.

Fordelen ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er at den gjør den ønskede forbindelse av generell formel I tilgjengelig på en enkel måte med høye utbytter og i løpet av kort reaksjonstid.

Ifølge en foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omdannes boratderivatet av generell formel IV (hvori R, R-<1-> og R^ er som ovenfor angitt) til den ønskede kinolin-3-carboxylsyre av generell formel I uten isolering.

Boratderivatene av generell formel IV er nye forbindelser.

Oppfinnelsen angår således også forbindelser av generell formel IV

hvori R betegner piperazinyl, 4-methyl-piperazinyl eller 4-ethyl-piperazinylgruppe, R<1> og R<2> betegner halogen, en alifatisk acyloxygruppe inneholdende 2 til 6 carbonatomer, eventuelt substituert med halogen, eller betegner en aromatisk acyloxygruppe inneholdende 7 til 11 carbonatomer.

Boratderivatene av generell formel II og det cykliske amin av generell formel III kan eventuelt omsettes i

nærvær av et inert, organisk løsningsmiddel og et syrebindende middel.

Som inert, organisk løsningsmiddel anvendes fortrinnsvis syreamider (f.eks. dimethylformamid, dimethyl-acetamid), ketoner (f.eks. aceton, methylethylketon),

ethere (f.eks. dioxan, tetrahydrofuran, diethylether), estere (f.eks. ethylacetat, methylacetat, ethylpropionat),

sulfoxyder (f.eks. dimethylsulfoxyd), alkoholer (f.eks. methanol, ethanol, 1-decanol, butanol).

Som syrebindende middel kan en organisk eller uorganisk base anvendes. Fra gruppen av organiske baser

5

kan det nevnes trialkylaminer (f.eks. triethylamin, tri-butylamin), cykliske aminer (f.eks. pyridin, 1,5-diazabicyclo[5, 4,0*]undec-5-en, 1, 5-diazabicyclo [4,3,0]non-5-en, 1, 4-diazabicyclo [2 , 2 , 2}octan) , mens det som uorganiske

baser fortrinnsvis kan anvendes hydroxyder eller carbonater av alkali- eller jordalkalimetaller. Som syrebindende middel kan det således fortrinnsvis anvendes kaliumcarbonat, kaliumhydrogencarbonat, natriumhydroxyd, calciumhydroxyd, etc, eller et overskudd av aminene av generell formel III.

Borderivatet av generell formel II og det cykliske amin av generell formel III kan omsettes ved en temperatur varierende fra 0 til 200°C, avhengig av det anvendte løsningsmiddel. Reaksjonstiden kan variere mellom 0,5 time og 10 timer avhengig av reaksjonstemperaturen. Hvis reaksjonen utføres ved en forhøyet temperatur, kan reaksjonstiden forkortes. De ovenfor angitte reaksjonsbetingelser er bare foretrukne verdier, og andre betingelser kan også anvendes.

Boratene av generell formel IV (hvori R, og R<2 >er som ovenfor angitt) kan hydrolyseres til de ønskede

kinolin-3-carboxylsyrer av generell formel I etter eller uten isolering, under sure eller basiske betingelser. Forbindelsen av generell formel IV (hvori R er som ovenfor angitt) utfelles fra reaksjonsblandingen, eksempelvis ved avkjøling, og kan separeres eksempelvis ved filtrering eller sentrifugering om ønsket.

Basisk hydrolyse kan fortrinnsvis utføres ved oppvarming av en vandig løsning av hydroxyder eller carbonater av alkalimetaller eller hydroxyder av jordalkalimetaller. Man kan fortrinnsvis anvende en vandig løsning av natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, natriumcarbonat, kaliumcarbonat, calciumhydroxyd, kaliumhydrogencarbonat. Organiske aminer (f.eks. triethylamin) kan også anvendes i hydrolysetrinnet.

Sur hydrolyse kan fortrinnsvis utføres under anvendelse av en vandig, uorganisk syre. Man kan fortrinnsvis gå frem ved å hydrolysere et borat av generell formel IV ved oppvarming av dette med en vandig løsning av saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre eller fosforsyre. Hydrolysen kan også utføres under anvendelse av organiske syrer (f.eks. eddiksyre, propionsyre, etc).

Hydrolyse av forbindelsene av generell formel IV kan også utføres i vandig medium i nærvær av et vannbland-bart, organisk løsningsmiddel. For dette formål kan eksempelvis anvendes alkoholer (f.eks. methanol, ethanol), ketoner (f.eks. aceton), ethere (f.eks. dioxan), syreamider (f.eks. formamid, dimethylformamid), sulfoxyder (f.eks. dimethylsulfoxyd) eller pyridin.

Den således erholdte kinolin-3-carboxylsyre av generell formel I kan isoleres eksempelvis ved justering av pH-verdien på den vandige løsning til en egnet verdi, og separering av de utfelte krystaller, f.eks. ved filtrering eller sentrifugering, eller ved lyofilisering av den vandige reaksjonsblanding.

Forbindelsene av generell formel I kan omdannes til farmasøytisk akseptable salter derav etter i og for seg kjente metoder. således dannes fortrinnsvis syreaddisjons-salter med hydrogenhalogenider, sulfonsyrer, svovelsyre eller organiske syrer. Man kan fortrinnsvis danne klorider, bromider, 4-methyl-fenyl-sulfonater, methansul-fonater, maleater, fumarater, benzoater, etc. Forbindelsene av generell formel I danner også salter med alkali-eller jordalkalimetaller eller andre metallioner. Følgelig kan natrium, kalium, magnesium, sølv, koppersalter fremstilles .

Forbindelsene av generell formel I og farmasøytisk akseptable salter derav kan omdannes til hydrater (f.eks. hemihydrater, trihydrater, etc.) etter i og for seg kjente metoder.

Ifølge et annet trekk ved foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt nye forbindelser av generell formel IV (hvori R, R<1> og R er som ovenfor angitt).

Utgangsmaterialene av generell formel II kan fremstilles f.eks. ved omsetning av l-cyclopropyl-6-fluor-7-klor-4-oxo-l,4-dihydro-kinolin-3-carboxylsyre (tysk off. 3.141.854) med et borderivat slik som en forbindelse av generell formel V

(hvori R , R<2> og R<5> betegner halogen, en alifatisk acyloxygruppe inneholdende 2 til 6 carbonatomer, eventuelt substituert med halogen, eller en aromatisk acyloxygruppe inneholdende 7 til 11 carbonatomer) eller med fluorborat i et vandig eller organisk medium.

Til 2,07 g (5 mmol) (9-fluor-10-klor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[l,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylato-0<6>,0<7>)-bis(acetat-0)-borforbindelse (fremstilt fra ethyl-9-fluor-10-klor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]-[1,4]benzoxazin-6-carboxylat med eddiksyreanhydrid og borsyre) ble tilsatt 10 ml dimethylsulfoxyd, 1,29 g (15 mmol) piperazin og 0,5 g triethylamin, og blandingen ble oppvarmet til 110°C i 2 timer.

Opparbeidelse:

Blandingen ble kjølt over natten. Ingen utfelling ble observert. Triethylamin ble deretter fjernet i vakuum, og 15 ml aceton ble tilsatt. pH ble justert til 1 med konsentrert, vandig løsning av saltsyre, og blandingen ble omrørt på en magnetrører i 30 minutter. pH ble justert til 3 med konsentrert, vandig løsning av ammoniakk, og blandingen ble avkjølt. Bunnfallet ble oppsamlet og krystallisert fra methanol.

Produkt: 0,49 g krystaller. Smeltepunkt: >270°C.

Produktet utviste smeltepunktsnedsettelse med den autentiske prøve av 2,3-dihydro-9-fluor-3-methyl-10-(1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylsyre

(N-desmethyl ofloxacin). Smeltepunktet av N-desmethyl ofloxacin er: 258-260°C (spaltning).

<1>Hnmr-spektret av produktet i CDC13 utviste karakteristiske signaler ved:

6 = 8,72 ppm (1H, singlett) for C(5)H

6 = 7,83 ppm (1H, singlett) for C(8)H

Singletten som fremkommer for C(8)H, antydet fravær av fluorgruppen i 9-stilling.

(Respektive karakteristiske signaler for N-desmethyl ofloxacin i CDC13:

6 = 8,64 ppm (1H, singlett) for C(5)H

6 = 7,76 ppm (1H, dublett) for C(8)H).

Elementæranalyse av produktet, beregnet for C17<H>18C1N304:

var i overensstemmelse med formelen som understøtter at produktet var 10-klor-2,3-dihydro-3-methyl-9-(1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[l,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylsyre. b) Til 2,07 g (5 mmol) (9-fluor-10-klor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxy-lato-0<5>,0<7>)-bis(acetat-O)-borforbindelse (fremstilt fra ethyl-9-fluor-10-klor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[l,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylat og eddiksyreanhydrid og borsyre) ble tilsatt 10 ml dimethylsulfoxyd, 1,29 g (15 mmol) piperazin og 0,5 g triethylamin, og blandingen ble oppvarmet til 80°C i 1 time. Triethylamin ble deretter fjernet i vakuum, og 25 ml aceton ble tilsatt. pH ble justert til 1 med konsentrert, vandig løsning av saltsyre, og blandingen ble omrørt med en magnetomrører i 30 minutter. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet og kokt under tilbakeløpskjøling i en blanding av 40 ml ethanol og 5 ml av en konsentrert, vandig løsning av ammoniakk. Etter 1 times tilbakeløpskokning ble ethanol des-tillert fra i vakuum, og den gjenværende blanding ble holdt avkjølt over natten. Bunnfallet ble oppsamlet, vasket med vann, tørket og krystallisert fra methanol under dannelse av 0,49 g krystaller, sm.p.: 270°C. Produktet utviste smeltepunktsnedsettelse med den autentiske prøve av N-desmethyl ofloxacin. <1>Hnmr-spektret av produktet i CDC13 utviste karakteristiske signaler ved:

6 = 8,72 (1H, singlett) for C(5)H

6 = 7,83 (1H, singlett) for C(8)H

Singletten som fremkom for C(8)H, antydet fravær av fluorgruppen i 9-stillingen.

(Respektive karakteristiske signaler av N-desmethyl ofloxacin i CDC13:

6 = 8,64 (1H, singlett) for C(5)H

6 = 7,78 (1H, dublett) for C(8)H).

Elementæranalyse av produktet beregnet for C17<H>18C1N304:

var i overensstemmelse med formelen, hvilket understøtter at produktet var 10-klor-2,3-dihydro-3-methyl-9-(1-piperidinyl)-7-oxo-7H-pyrido[l,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylsyre. c) De samme testbetingelser som ovenfor angitt, ble anvendt, bortsett fra at reaksjonstemperaturen ble senket fra 80°C til romtemperatur (22°C). Ingen reaksjon fant overhodet sted.

Til 1,73 g (5 mmol) (9-fluor-10-klor-2,3-dihydro-8-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylato-0<6>,0<7>)-difluor-borforbindelse (fremstilt fra ethyl-9-fluor-10-klor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benz-oxazin-6-carboxylat og bortrifluorid), 8 ml dimethylsulfoxyd, 1,29 g (15 mmol) piperazin og 0,5 g triethylamin, og blandingen ble oppvarmet til 110°C i 2 timer.

Opparbeidelse:

Reaksjonsblandingen ble avkjølt, bunnfallet ble filtrert fra, vasket med 5 ml methanol og krystallisert fra en blanding av kloroform, methanol og vann.

Produkt: 0,64 g krystaller, sm.p.: >256-260°C (spaltning).

Produktet utviste ingen smeltepunktsnedsettelse med den autentiske prøve av 2,3-dihydro-9-fluor-3-methyl-10-(1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[l,2,3-de][1, 4]benzoxazin-6-carboxylsyre (N-desmethyl ofloxacin). Smeltepunktet for N-desmethyl ofloxacin er 258-260°C (spaltning).

<1>Hnmr-spektret av produktet i CDC13 utviste karakteristiske signaler ved:

6 = 8,64 ppm (1H, singlett) for C(5)H

6 = 7,76 ppm (1H, dublett) for C(8)H

Dubletten som fremkom for C(8)H, beviser nærværet av fluorgruppen ved 9-stilling.

Elementæranalyse av produktet, beregnet for C17H18FN3d4 • 3/2 H20

var i overensstemmelse med formelen, hvilket understøtter at produktet, erholdt i et utbytte på 58%, var den forventede 2, 3-dihydro-9-fluor-3-methyl-10-(1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[l,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylsyre.

Ytterligere detaljer ved foreliggende oppfinnelse finnes i de etterfølgende eksempler.

Eksempel 1

4,1 g (l-cyclopropyl-6-fluor-7-klor-l,4-dihydro-4-oxo-kinolin-3-carboxylat-0-^,0^)-bis-(aceto-0)-bor og 2,8 g piperazinanhydrid ble oppvarmet i 16 ml dimethylsulfoxyd til 110°C under omrøring. 40 ml av en 3 w/v%-ig vandig natriumhydroxydløsning ble tilsatt til den brunrøde

løsning, og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 1 time. Den varme, lysegule løsning ble filtrert og pH-verdien justert til 7 ved tilsetning av 1,8 ml 96%-ig eddiksyre. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, de utfelte, hvite krystaller ble filtrert, vasket med vann og methanol og tørket. Det urene produkt ble renset ved kokning i 10 ml vann. 2,99 g l-cyclopropyl-6-fluor-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-kinolin-3-carboxylsyre ble således erholdt. Produktet spaltes ved 255°C.

Analyse for formelen C^- yE^ gFN^ 0^ '•

Beregnet: C=61,62% H=5,48% N=12,68%

Funnet: C=61,58% H=5,50% N=12,61%.

Eksempel 2

Ved omsetning av (l-cyclopropyl-6-fluor-4-klor-1,4-dihydro-4-oxo-kinolin-3-carboxylat-0^,0^)-bis-(acetato-0)-bor og N-methyl-piperazin i henhold til eksempel 1 ble l-cyclopropyl-6-fluor-7-(4-methyl-piperazino)-1,4-dihydro-4-oxo-kinolin-3-carboxylsyre fremstilt. Produktet spaltes ved 248-250°C.

Eksempel . 3

4,1 g (l-cyclopropyl-6-fluor-7-klor-l,4-dihydro-4-oxo-kinolin-3-carboxylat-0^,0<4>)-bis-(acetato-0)-bor og 3,7 g N-ethyl-piperazin ble oppvarmet i 16 ml dimethylsulfoxyd til 90°C under omrøring. Etter 10 minutter ble 40 ml av en 3 w/v%-ig vandig natriumhydroxydløsning tilsatt, og reaksjonsblandingen ble kokt i 1 time under tilbakeløps-kjøling. Den varme løsning ble filtrert, og pH-verdien ble justert til 7 med 96%-ig eddiksyre. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og de utfelte krystaller ble filtrert og vasket med vann. Således ble det erholdt 3,3 g 1-cyclopropyl-7-(4-ethyl-piperazinyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-

kinolin-3-carboxylsyre. Smp.: 183-185°C.

Analyse for formelen C-^1122^3<0>3:

Beregnet: C=63,35% H=6,17% N=ll,69%

Funnet: C=63,31% H=6,21% N=ll,70%.

Eksempel 4

3,3 g (l-cyclopropyl-6-fluor-7-klor-l,4-dihydro-4-oxo-kinolin-3-carboxylat-0^,0^)-difluor-bor ble omsatt med 3,7 g N-ethyl-piperazin i henhold til eksempel 3. Således ble det erholdt 3,4 g l-cyclopropyl-7-(4-ethyl—1-piperazinyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-kinolin-3-carboxylsyre som i blanding ved et hvilket som helst forhold med produktet ifølge eksempel 3 ikke utviste noen smeltepunktnedsettelse.

Claims

!• Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av generell formel I

hvori R betegner piperazinyl, 4-methyl-piperazinyl eller 4-ethyl-piperazinylgruppe og farmasøytisk akseptable salter derav,karakterisert ved at en forbindelse av generell formel II hvori R<1> og R<2> betegner en alifatisk acyloxygruppe inneholdende 2 til 6 carbonatomer eventuelt substituert med halogen, eller betegner en aromatisk acyloxygruppe inneholdende 7 til 11 carbonatomer, omsettes med et piperazinderivat av generell formel III hvori R<3> betegner hydrogen, methyl eller ethyl eller et salt derav, og at den således erholdte forbindelse av generell formel IV hvori R, R<1> og R2 er som ovenfor angitt underkastes hydrolyse etter eller uten isolering, og, om ønsket, at forbindelsen av generell formel I omdannes til et salt derav eller at syren frigis fra dets salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at en forbindelse av generell formel II omsettes med et piperazinderivat av generell formel III i nærvær av et organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis et syreamid, sulfoxyd, keton, alkohol, ether eller ester.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det anvendes dimethylsulfoxyd som organisk løsningsmiddel.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert ved at reaksjonen mellom forbindelsene av generell formel II og III utføres i nærvær av et syrebindende middel.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4,karakterisert ved at det anvendes et amin eller et overskudd av forbindelsen av generell formel III som syrebindende middel.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert ved at hydrolysen utføres i et basisk medium.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6,karakterisert ved at det som base anvendes et alkalimetallhydroxyd, et jordalkalimetallhydroxyd eller en organisk base, fortrinnsvis en vandig triethylaminløsning.
8. Forbindelser av generell formel IV hvori R betegner piperazinyl, 4-methyl-piperazinyl eller 4-ethyl-piperazinylgruppe, R<1> og R2 betegner halogen, en alifatisk acyloxygruppe inneholdende 2 til 6 carbonatomer, eventuelt substituert med halogen, eller betegner en aromatisk acyloxygruppe inneholdende 7 til 11 carbonatomer.