FI89710C - Foerfarande foer framstaellning av kinolinkarboxylsyror - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av kinolinkarboxylsyror Download PDFInfo
- Publication number
- FI89710C FI89710C FI885523A FI885523A FI89710C FI 89710 C FI89710 C FI 89710C FI 885523 A FI885523 A FI 885523A FI 885523 A FI885523 A FI 885523A FI 89710 C FI89710 C FI 89710C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- process according
- acid
- iii
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
P C; 7 1 r ; / I o
Menetelmä kinoliinikarboksyylihappojen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee uutta menetelmää 1-syklo-propyyli-7-substituoitu-6-fluori-4-okso-l,4-dihydro-5 kinoliini-3-karboksyylihappojohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Tunnettua on, että l-syklopropyyli-7-substituoitu-
6-fluori-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappo-johdannaisilla, joiden yleiskaava I on 10 Q
C0°H
RXv
15 A
jossa R merkitsee piperatsinyyli-, 4-metyylipiperatsi-nyyli- tai 4-etyylipiperatsinyyliryhmää, on voimakas bakteerien vastainen vaikutus (Eur. J. Clin. Microbiol.
1983, 2, sivu 111; J. Clin. Pharmacol. 1985, 25, sivu 82; 20 Drugs Exptl. Clin. Res. 1985, 5, sivu 317).
Yleiskaavan I mukaisia kinoliinikarboksyylihappoja voidaan valmistaa antamalla l-syklopropyyli-6-fluori-7-kloori-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihapon ja syklisen amiinin reagoida liuottimen läsnä ollessa 135— : 25 140 °C:n lämpötilassa 2 tuntia (saksalaiset hakemusjul- ’•V kaisut 3 033 157 ja 3 142 854).
On myös tunnettua valmistaa näitä yhdisteitä saattamalla vastaava 6-fluori-7-kloori-kinoliinikarboksyyli-happo tai sen esteri reagoimaan piperatsiinin tai N-me-- 30 tyylipiperatsiinin kanssa [ks EP 0047005 ja US 4 146 719 (ofloksasiini); US 4 472 579 ja DE 2 840 910 (norfloksa-siini); DE 28 43 66 (perfloksasiini); EP 004935 (kypro-floksasiini); EP 090424 (amifloksasiini)].
Mainittujen tunnettujen menetelmien epäkohtana on, 35 että piperatsiinilla tai N-metyylipiperatsiinilla suori- 2 f· ·~\ ry s ,-¾
'· v / | «J
tettava aminointi ei tapahdu selektiivisesti 7-asemassa, vaan nukleofiilinen korvausreaktio tapahtuu sekä 6- että 7-asemassa. Kyprofloksasiinin valmistuksessa sivutuotteen määrän on hakijan suorittamissa kokeissa todettu nousevan 5 16 paino-%:iin. Norfloksasiinin valmistuksessa tapahtuva sivutuotteen muodostuminen on kuvattu julkaisussa J. Med. Chem. 23, 1358 (1980).
Selektiivisyyden parantamiseksi on ehdotettu kahta ratkaisua: 10 (1) aktiivisemman F-substituentin käyttö kloorin asemesta 7-asemassa ja ofloksasiinin tapauksessa 10-ase-massa ja/tai (2) mainittujen asemien aktivointi.
Aseman 7 ja vastaavasti aseman 10 aktivoimiseksi 15 käytettiin ensin BF2-kelaattilähtöaineita (JP 59-122470, JP 58-29789 ja FI-patentti 76 345). BF2-kelaatin valmistaminen vaatii kuitenkin yli 200 °C:n lämpötiloja sekä erityisiä kemiallisia reagensseja ja laitteistoja. Lisäksi prosessissa muodostuu suuri määrä fluorattua, hapanta 20 jätettä, minkä johdosta menetelmä ei sovellu suuressa mittakaavassa tapahtuvaan tuotantoon. Tämän epäkohdan välttämiseksi on ofloksasiinin valmistuksessa käytetty boorihappoanhydridiä (JP 58-188138 ja JP 60-75489). Julkaisujen mukaan symbolit Xx ja X2 asemissa 9 ja 10 tar-25 koittavat toisistaan riippumatta halogeenia, mutta kaikissa esimerkeissä on käytetty 9,10-difluorilähtöaineita.
Nyt on havaittu, että käyttämällä julkaisussa JP 58-1881138 kuvattua trisyklistä lähtöainetta, jossa on fluorisubstituentti 9-asemassa (vastaa esillä olevan ha-30 kemuksen mukaisen lähtöaineen 6-asemaa) ja kloorisubsti-tuentti 10-asemassa (vastaa esillä olevan hakemuksen mukaisen lähtöaineen 7-asemaa), kloorisubstituentin nukleo-fiilinen korvaus piperatsiinilla tai N-alkyylipiperatsii-nilla ei tapahdu JP-julkaisussa eikä esillä olevassa ha-35 kemuksessa kuvatuissa reaktio-olosuhteissa. Niinpä huo- 3 β 9 710 neen lämpötilassa ei tapahdu minkäänlaista reaktiota. Lämpötiloissa 80 °C ja 110 °C saadaan halutun tuotteen asemesta ainoastaan sivutuote, 10-kloori-2,3-dihydro-3-metyyli-9-(1-piperatsinyyli)-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-5 de][l,4]-bentsoksatsiini-6-karboksyylihappo. Jäljempänä esitettyjen vertailuesimerkkien 1—3 perusteella on näin ollen yllättävää, että käyttämällä esillä olevan hakemuksen mukaista 6-fluori-7-kloorilähtöainetta saadaan haluttu lopputuote suurella saannolla ja erittäin puhtaana.
10 Hakemuksen kohteena oleva menetelmä ei siis ole johdettavissa tunnetusta tekniikasta.
Julkaisun JP 59-122470 suhteen todettakoon, että BF2-ryhmä aktivoi 7- ja 10-asemat huomattavasti voimakkaammin kuin boorianhydridiryhmä. Tämän osoittaa m.m. se 15 tosiasia, että käyttämällä (9-fluori-10-kloori-2,3-dihyd- ro-3-metyyli-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de]-[1,4]bentsoksat-siini-6-karboksylaatti-06,07)-difluoriboorivhdistettä.
(9-fluori-10-kloori-2,3-dihydro-3-metyyli-7-okso-7H-pyri-do[1,2,3-de][1,4]bentsoksatsiini-6-karboksylaatti-O6,07) -20 bis(aseto-O)-booriyhdisteen asemesta, saadaan haluttu tuote (vertailuesimerkki 4).
Tämän keksinnön kohteena on siten uusi menetelmä yleiskaavan I mukaisten l-syklopropyyli-7-substituoitu-6-:: fluori-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappojoh- | 25 dannaisten valmistamiseksi (jossa kaavassa R:llä on sama merkitys kuin edellä mainittu), jolle menetelmälle on tunnusomaista, että yleiskaavan II mukaisen yhdisteen R1 R2 ··; 30 oV0 FXXV1“
•S35 A
Γ ;< a ' * / ! L-4 jossa R1 ja R2 ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät alifaattista asyylioksiryhmää, jossa on 2—6 hiiliatomia, jossa on mahdollisesti substituenttina halogeeni, tai aromaattista asyylioksiryhmää, jossa on 7—11 5 hiiliatomia, annetaan reagoida syklisen amiinin, jonka yleiskaava on RJN NH 11111 \_f 10 jossa R3 merkitsee vetyä, metyyliä tai etyyliä, tai sen suolan kanssa, ja näin saatu yleiskaavan IV mukainen yhdiste r' r!
15 Y
" k jossa R, R1 ja R2 ovat samoja kuin edellä on mainittu, hydrolysoidaan.
.·. 25 Keksinnön mukaisen menetelmän etuna on siis, että se mahdollistaa halutun yleiskaavan I mukaisen yhdisteen saamisen yksinkertaisella tavalla suurin saannoin ja lyhyin reaktioajoin, ja edullisesti kaavan IV mukaista boraattijohdannaista eristämättä.
30 Yleiskaavan IV mukainen boraattijohdannainen on uusi yhdiste.
Yleiskaavan II mukainen boraattijohdannainen ja yleiskaavan III mukaisen syklisen amiinin voidaan antaa reagoida mahdollisesti inertin orgaanisen liuottimen ja 35 happoa sitovan aineen läsnäollessa.
* 3 7 I 1' 5
Inertteinä orgaanisina liuottimina voidaan käyttää ensisijaisesti happoamideja (esim. dimetyyliformamidia, dimetyyliasetamidia), ketoneja (esim. asetonia, metyyli-etyyliketonia), eettereitä (esim. dioksaania, tetrahydro-5 furaania, dietyylieetteriä), estereitä (esim. etyyliasetaattia, metyyliasetaattia, etyylipropionaattia), sulfoksideja (esim. metyylisulfoksidia), alkoholeja (esim. metanolia, etanolia, 1-dekanolia, butanolia).
Happoa sitovana aineena voidaan käyttää orgaanista 10 tai epäorgaanista emästä. Orgaanisten emästen ryhmästä voidaan mainita trialkyyliamiinit (esim. trietyyliamiini, tributyyliamiini), sykliset amiinit (esim. pyridiini, 1,5-diatsabisyklo[5,4,0]undek-5-eeni, 1,5-diatsabisyk-lo[4,3,0]non-5-eeni, 1,4-diatsabisyklo[2,2,2]oktaani), 15 kun taas epäorgaanisena emäksenä voidaan käyttää ensisijaisesti alkali- tai maa-alkalimetallien hydroksideja tai karbonaatteja. Täten happoa sitovana aineena voidaan käyttää ensisijaisesti kaliumkarbonaattia, kaliumvetykar-bonaattia, natriumhydroksidia, kalsiumhydroksidia, jne, 20 tai yleiskaavan III mukaisen amiinin ylimäärää.
Yleiskaavan II mukaisen boorijohdannaisen ja yleiskaavan lii mukaisen syklisen amiinin voidaan antaa reagoida lämpötila-alueella 0—200 °C, käytettävästä liuottimesta riippuen. Reaktioaika voi vaihdella puolen . 25 tunnin ja 10 tunnin välillä reaktiolämpötilasta riippuen. Jos reaktio suoritetaan kohotetussa lämpötilassa, reak-tioaikaa voidaan lyhentää. Edellä mainitut reaktio-olosuhteet ovat vain ensisijaisia arvoja ja yhtä hyvin voidaan käyttää muitakin olosuhteita.
30 Yleiskaavan IV mukainen boraattijohdannainen voi daan hydrolysoida halutuiksi yleiskaavan I mukaisiksi ki-noliini-3-karboksyylihapoiksi, eristämisen jälkeen tai eristämättä, happamissa tai emäksisissä olosuhteissa. Yleiskaavan IV mukainen yhdiste voidaan saostaa reaktio-35 seoksesta esim. jäähdyttämällä ja se voidaan eristää 6 r·η A «
• . III
·' * w’ esim. suodattamalla tai sentrifugoimalla, mikäli halutaan.
Emäksinen hydrolyysi voidaan suorittaa ensisijaisesti lämmittämällä alkalimetallien hydroksidien tai kar-5 bonaattien tai maa-alkalimetallien hydroksidien vesi-liuosta. Ensisijaisesti voidaan käyttää natriumhydroksidin, kaliumhydroksidin, natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin, kalsiumhydroksidin tai kaliumvetykarbonaatin vesiliuosta.
10 Hydrolyysivaiheessa voidaan käyttää myös orgaani sia amiineja (esim. trietyyliamiinia).
Hapan hydrolyysi voidaan suorittaa ensisijaisesti käyttämällä mineraalihapon vesiliuosta. Yleiskaavan IV mukaisen boraatin hydrolyysi voidaan suorittaa ensisijai-15 sesti lämmittällä sitä kloorivetyhapon, bromivetyhapon, rikkivetyhapon tai fosforihapon vesiliuoksen kanssa. Hydrolyysi voidaan suorittaa myös käyttämällä orgaanisia happoja (esim. etikkahappoa, propionihappoa jne).
Yleiskaavan IV mukaisten yhdisteiden hydrolyysi 20 voidaan suorittaa myös vesipitoisessa väliaineessa veden kanssa sekoittuvan orgaanisen hapon läsnä ollessa. Tähän tarkoitukseen voidaan käyttää esim. alkoholeja (esim. me-tanolia, etanolia), ketoneja (esim. asetonia), eettereitä (esim. dioksaania), happoamideja (esim. formamidia, dime-: 25 tyyliformamidia), sulfoksideja (esim. dimetyylisulfoksi- dia), tai pyridiiniä.
Näin saatu yleiskaavan I mukainen kinoliini-3-kar-boksyylihappo voidaan eristää esim. säätämällä vesiliuoksen pH-arvo sopivaan arvoon ja eristämällä saostuneet ki-30 teet esim. suodattamalla tai sentrifugoimalla tai lyofi-lisoimalla vesipitoinen reaktioseos.
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloikseen sinänsä tunnetuin menetelmin. Täten muodostetaan ensisijaisesti hap-. 35 poadditiosuoloja halogeenivetyjen, sulfonihappojen, rik- 7 ry /· ,·+
- / I , I ' / ! U
kihapon ja orgaanisten happojen kanssa. Ensisijaisesti voidaan muodostaa klorideja, bromideja, 4-metyylifenyyli-sulfonaatteja, metaanisulfonaatteja, maleaatteja, fuma-raatteja ja bentsoaatteja. Yleiskaavan I mukaiset yhdis-5 teet muodostavat suoloja alkali- tai maa-alkalimetalli-ionien tai myös muiden metalli-ionien kanssa. Tämän mukaisesti voidaan valmistaa esim. natrium-, kalium-, magnesium-, hopea- tai kuparisuoloja.
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farma-10 seuttisesti hyväksyttävät suolat voidaan muuttaa hydraa- teiksi (esim. hemihydraateiksi, trihydraateiksi, jne) sinänsä tunnetuin menetelmin.
Yleiskaavan II mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa esim. antamalla l-syklopropyyli-6-fluori-7-kloori-15 4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihapon (DE-hake- musjulkaisu 3 141 854) reagoida boorijohdannaisen kuten yhdisteen kanssa, jonka yleiskaava V on R1 20 ' <^-K2 (V) : r5 (jossa R1, R2 ja R5 merkitsevät alifaattista asyyliok-siryhmää, jossa on 2—6 hiiliatomia, jossa on mahdollises-:-.25 ti substituenttina halogeeni, tai aromaattista asyyliok-siryhmää, jossa on 7—11 hiiliatomia) tai fluoriboraatin kanssa vesipitoisessa tai orgaanisessa väliaineessa.
8 " ---710
VgEtailMgfimeriyjL
Vertailuesimerkki 1 5 ΟψϋΟ^ /OCDOb -X&- xi#r 10 1 I J- °M*° ,100.°° 2* hydrolyysi ^ <?ör N-desmetyylifloksasiini 20 Lähtöaineeseen, 2,07 g (5 mmol) (9-fluori-10-kloo-ri-2,3-dihydro-3-metyyli-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-bentsoksatsiini-6-karboksyklaatto-06,07)-bis(asetaatti- O)-booriyhdistettä (valmistettu etyyli-9-fluori-10-kloo-·: 25 ri-2,3-dihydro-3-metyyli-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]- bentsoksatsiini-6-karboksylaatista, asetanhydristä ja boorihaposta) lisättiin dimetyylisulfoksidia (10 ml), pi-peratsiinia (1,29 g, 15 mmol) ja trietyyliamiinia (0,5 g) ja seosta kuumennettiin 110 °C:ssa 2 tunnin ajan. Seoksen 30 annettiin olla jääkaapissa yli yön. Sakkaa ei muodostunut. Trietyyliamiini poistettiin sitten alipaineessa, ja asetonia (15 ml) lisättiin. pH asetettiin arvoon 1 väkevällä suolahapolla ja seosta sekoitettiin 30 minuutin ajan, jonka jälkeen pH asetettiin arvoon 3 väkevällä am-35 moniumhydroksidiliuoksella ja seos pantiin jääkaappiin 9 o π * * X 'ι / » . 1 ' ' i ’* w yli yön. Sakka kerättiin talteen ja uudelleen kiteytettiin metanolista. Saatiin 0,49 g kiteistä tuotetta, sp. > 270 °C.
Saatu tuote osoitti sulamispisteen aleneman seok-5 sena 2,3-dihydro-9-fluori-3-metyyli-10-(1-piperatsinyy- li)-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]bentsoksatsiini-6-kar-boksyylihapon (N-desmetyyliofloksasiinin) kanssa. N-des-metyyliofloksasiinin sulamispiste on 258—260 °C (haj.)
Myös NMR-spektri osoitti, ettei tuote ollut N-des-10 metyyliofloksasiini.
Tuotteen alkuaineanalyysi (laskettu C17H18C1N30A:lie oli seuraava:
Laskettu Todettu C 56,12 % 56,02 % 15 H 4,98 % 5,08 % N 11,55 % 11,64 %
Cl 9,74 % 9,23 % eli tuote oli ilmeisesti 10-kloori-2,3-dihydro-3-metyyli- 9-(piperatsinyyli)-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]bents-20 oksatsiini-6-karboksyylihappo.
Vertailuesimerkki 2 Lähtöaineeseen, 2,07 g (5 mmol) (9-fluori-10-kloo-ri-2,3-dihydro-3-metyyli-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-bentsoksatsiini-6-karboksylaatto-05,07)-bis(asetaatti-O)- 25 booriyhdistettä (valmistettu etyyli-9-fluori-10-kloori- 2,3-dihydro-3-metyyli-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]ben-tsoksatsiini-6-karboksylaatista, asetanhydridistä ja boo-rihaposta) lisättiin dimetyylisulfoksidia (10 ml), pipe-ratsiinia (1,29 g, 15 mmol) ja trietyyliamiinia (0,5 g) 30 ja seosta kuumennettiin 80 °C:ssa 1 tunnin ajan. Trietyy-liamiini poistettiin sitten tyhjössä ja asetonia (25 ml) lisättiin. pH säädettiin arvoon 1 väkevällä suolahapolla ja seosta sekoitettiin 30 minuutin ajan. Saatu sakka otettiin talteen, lisättiin 40 ml etanolia ja 5 ml väke-. 35 vää ammoniumhydroksidiliuosta ja keitettiin palautusjääh- 10 ' r? ^ ," J t \ \j dyttäen 1 tunnin ajan. Etanoli tislattiin pois tyhjössä ja jäljelle jäänyt seos pidettiin jääkaapissa yön yli.
Sakka otettiin talteen, pestiin vedellä, kuivattiin ja uudelleen kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 0,49 5 g kiteistä tuotetta, sp. 270 °C. Tuote osoitti sulamispisteen alenemaa seoksena N-desmetyyliofloksasiinin kanssa. Myös NMR-spektri osoitti, ettei tuote ollut N-desmetyyliof loksasiini.
Tuotteen alkuaineanalyysi (laskettu C17H18ClN304:lle) 10 oli seuraava:
Laskettu Todettu C 56,12 % 56,02 % H 4,98 % 5,08 % N 11,55 % 11,64 % 15 Cl 9,74 % 9,23 % eli tuote oli ilmeisesti 10-kloori-2,3-dihydro-3-metyyli- 9-(1-piperidinyyli)-7-okso-7H-pyrido[l,2,3-de][1,4]bents-oksatsiini-6-karboksyylihappo.
Vertailuesimerkki 3 20 Toistettiin esimerkki 1, paitsi että reaktio suo ritettiin huoneen lämpötilassa (22 °C). Mitään reaktiota ei tapahtunut.
Vertailuesimerkki 4 : - 25 frylX0 "O11
!· DM50 HO °C
- 3o 2·hYdrolyYSl "Ό aAh5 N-desmetyylifloksasiini Lähtöaineeseen, 1,73 g (5 mmol) (9-fluori-10-kloo-35 ri-2,3-dihydro-3-metyyli-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de](1,4]- Γ " r-7 /* .-»
m ·, / : I
11 ·» X yj bentsoksatsiini-6-karboksyylaatto-O6,07) -dif luori-boor i-yhdisteeseen (valmistettu etyyli-9-fluori-10-kloori-2,3-dihydro-3-metyyli-7-okso-7H-pyrido][1,2,3-de][l,4]bents-oksatsiini-6-karboksylaatista ja boori-trifluoridista) 5 lisättiin dimetyylisulfoksidia (8 ml), piperatsiinia (1,29 g, 15 mmol) ja trietyyliamiinia (0,5 g) ja seosta kuumennettiin 110 °C:ssa 2 tunnin ajan. Tämän jälkeen reaktioseosta jäähdytettiin, sakka suodatettiin eroon, pestiin metanolilla (5 ml) ja uudelleen kiteytettiin klo-10 roformin, metanolin ja veden seoksesta. Saatiin 0,64 g (58 %) kiteistä tuotetta, sp. > 256-260 °c (haj.)
Tuotteen sulamispiste ei alentunut, kun siihen sekoitettiin N-desmetyyliofloksasiinia (sp. 258—260 °C) .
NMR-spektrissä oli tunnussignaalit kohdissa 15 8,64 ppm (1H, singletti) eli C(5)H, ja 7,76 ppm (1H, dubletti) eli C(8)H.
Dubletti C(8)H:lle osoittaa fluoriryhmän läsnäolon 9-asemassa.
Tuotteen alkuaineanalyysi (laskettu C17Hi8FN304 *3/2 20 HzO:lle) oli seuraava:
Laskettu Todettu C 54,69 % 54,72 % V H 5,40 % 5,48 % N 11,25 % 11,14 % '25 Tämäkin osoittaa, että kysymyksessä oli N-des- metyyliofloksasiini.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 4,1 g [l-syklopropyyli-6-fluori-7-kloori-l,4-di-30 hydro-4-oksokinoliini-3-karboksylaatti-030A]-bis-[ase- taatto-OJ-booriyhdistettä ja 2,8 g N-metyylipiperatsiinia lämmitettiin 16 ml:ssa dimetyylisulfoksidia sekoittaen 110 °C:ssa. Ruskehtavanpunaiseen liuokseen lisättiin 40 ml 3-%:ista (paino/tilavuus) natriumhydroksidin vesi-35 liuosta ja reaktioseosta keitettiin palautusjäähdyttäen '' " r*7 , ·.
12 : v 1 ' U
alle 1 tunnin ajan. Kuuma vaaleankeltainen liuos suodatettiin ja pH-arvo säädettiin arvoon 7 lisäämällä 1,8 ml 96-%:ista etikkahappoa. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, saostuneet valkeat kiteet suodatettiin eril-5 leen, pestiin vedellä ja metanolilla ja kuivattiin. Raaka tuote puhdistettiin uuttamalla 10 ml:11a kiehuvaa vettä. Näin saatiin 2,9 g l-syklopropyyli-6-fluori-7-[4-metyyli-piperatsino]-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyyli-happoa, joka hajosi 248—250 °C:ssa.
10 Esimerkki 2 4,1 g [l-syklopropyyli-6-fluori-7-kloori-l,4-di-hydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylaatti-03,04]-bis-[ase-taatto-O]-booriyhdistettä ja 3,7 g N-etyylipiperatsiinia lämmitettiin 16 mlrssa dimetyylisulfoksidia sekoittaen 90 15 °C:ssa. 10 minuutin kuluttua lisättiin 40 ml 3-paino-%:ista natriumhydroksidin vesiliuosta ja reaktioseosta keitettiin palautusjäähdyttäen 1 tunnin ajan. Kuuma liuos suodatettiin erilleen ja pestiin vedellä. Näin saatiin 3,3 g l-syklopropyyli-7-[4-etyylipiperatsinyyli]-6-fluo-20 r i-1,4-dihydro-4-oksokinoli ini-3-karboksyy1ihappoa, sp. 183-185 °C.
Analyysi yhdisteelle C19H22FN303:
Laskettu C 63,35 % H 6,17 % N 11,69 %
Saatu C 63,31 % H 6,21 % N 11,70 %
Claims (7)
1. Menetelmä yhdisteiden, joiden yleiskaava I on 5 0 C°0H ,Xw A 10 jossa R merkitsee piperatsinyyli-, 4-metyylipiperat-sinyyli- tai 4-etyylipiperatsinyyliryhmää, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yleiskaavan II mukaisen yh-15 disteen R1 R2 X A jossa R1 ja R2 merkitsevät alifaattista asyylioksiryhmää, 25 jossa on 2—6 hiiliatomia ja jossa on mahdollisesti sub-stituenttina halogeeni, tai aromaattista asyyliok-* siryhmää, jossa on 7—11 hiiliatomia, annetaan reagoida yleiskaavan III mukaisen piperatsiinijohdannaisen 30 , / S, (III) R3N NH \_/ jossa R3 merkitsee vetyä, metyyliä tai etyyliä, tai sen suolan kanssa, ja näin saatu yleiskaavan IV mukainen yh-35 diste v> 7 7'ι 0 14 R1 R2 A IXjCt1'0 A 10 jossa R, R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, hydrolysoidaan eristämisen jälkeen tai eristämättä, ja halut- 15 taessa näin saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolakseen, tai suola muutetaan hapoksi.
2. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yleiskaavan II mukaisen yhdisteen annetaan reagoida yleiskaavan III mukaisen pipe- 20 ratsiinijohdannaisen kanssa orgaanisen liuottimen, ensisijaisesti happoamidin, sulfoksidin, ketonin, alkoholin, eetterin tai esterin läsnä ollessa.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että orgaanisena liuottimena 25 käytetään dimetyylisulfoksidia.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yleiskaavojen II ja III mukaisten yhdisteiden reaktio suoritetaan happoa sitovan aineen läsnä ollessa.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että happoa sitovana aineena käytetään amiinia, tai yleiskaavan III mukaista yhdistettä, jota lisätään ylimäärin.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että hydrolyysi suoritetaan r ··' η ' ) < 1 ί I 15 ’ ^ emäksisessä väliaineessa.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emäksenä käytetään alkali-metallihydroksidia, maa-alkalimetallihydroksidia tai or-5 gaanista emästä, ensisijaisesti trietyyliamiinin vesi-liuosta. p v 71 0 16
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU150587 | 1987-04-08 | ||
| HU871505A HU198709B (en) | 1987-04-08 | 1987-04-08 | Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives |
| HU150588 | 1988-02-26 | ||
| HU150588 | 1988-02-26 | ||
| PCT/HU1988/000019 WO1988007993A1 (en) | 1987-04-08 | 1988-04-08 | Process for the preparation of quinoline carboxylic acids |
| HU8800019 | 1988-04-08 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI885523A7 FI885523A7 (fi) | 1988-11-28 |
| FI885523A0 FI885523A0 (fi) | 1988-11-28 |
| FI89710B FI89710B (fi) | 1993-07-30 |
| FI89710C true FI89710C (fi) | 1993-11-10 |
Family
ID=26317376
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI885523A FI89710C (fi) | 1987-04-08 | 1988-11-28 | Foerfarande foer framstaellning av kinolinkarboxylsyror |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR970005910B1 (fi) |
| CA (1) | CA1324137C (fi) |
| ES (1) | ES2006882A6 (fi) |
| FI (1) | FI89710C (fi) |
| GR (1) | GR1000469B (fi) |
| NO (1) | NO175859C (fi) |
| NZ (1) | NZ224150A (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2049636B1 (es) * | 1992-04-15 | 1994-12-16 | Genesis Para La Investigacion | Procedimiento para la preparacion de derivados de acidos quinolincarboxilicos. |
| ES2077490B1 (es) * | 1992-11-18 | 1996-10-16 | Marga Investigacion | Esteres trimetilsililicos y solvatos de quelatos de acidos quinolin-3-carboxilicos. preparacion y aplicacion al proceso de quinolonas. |
| ES2092963B1 (es) * | 1995-04-12 | 1997-12-16 | Sint Quimica Sa | Procedimiento para la preparacion del acido 1-ciclopropil-6-fluoro-1, 4-dihidro-7-(1s,4s)-5-metil-2,5-diazabiciclo(2.2.1) hept-2-il)-4-oxo-3-quinolincarboxilico y sus sales. |
| ES2095809B1 (es) * | 1995-07-27 | 1997-12-16 | Sint Quimica Sa | Procedimiento para la preparacion de acidos naftiridin carboxilicos y sus sales. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59122470A (ja) * | 1982-12-27 | 1984-07-14 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | キノリン−３−カルボン酸誘導体の製造法 |
| JPS6078986A (ja) * | 1983-10-07 | 1985-05-04 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | オキサジン誘導体の製法 |
-
1988
- 1988-04-06 GR GR880100231A patent/GR1000469B/el not_active IP Right Cessation
- 1988-04-06 NZ NZ224150A patent/NZ224150A/en unknown
- 1988-04-07 ES ES8801049A patent/ES2006882A6/es not_active Expired
- 1988-04-07 CA CA000563462A patent/CA1324137C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-08 KR KR1019880701561A patent/KR970005910B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-28 FI FI885523A patent/FI89710C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-12-07 NO NO885446A patent/NO175859C/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR970005910B1 (ko) | 1997-04-22 |
| HK1003996A1 (en) | 1998-11-13 |
| CA1324137C (en) | 1993-11-09 |
| NO175859B (fi) | 1994-09-12 |
| FI885523A7 (fi) | 1988-11-28 |
| NO175859C (no) | 1994-12-21 |
| NO885446L (no) | 1988-12-07 |
| FI885523A0 (fi) | 1988-11-28 |
| ES2006882A6 (es) | 1989-05-16 |
| FI89710B (fi) | 1993-07-30 |
| NO885446D0 (no) | 1988-12-07 |
| GR1000469B (el) | 1992-07-30 |
| GR880100231A (en) | 1989-01-31 |
| KR890700576A (ko) | 1989-04-25 |
| NZ224150A (en) | 1990-11-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR960002273B1 (ko) | (6,7-치환된-8-알콕시-1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산-o³,o⁴)비스(아실옥시-o)보레이트, 이의 염, 이의 수화물 및 이의 제조방법 | |
| FI86419C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kinolinkarboxylsyraderivat. | |
| FI91400B (fi) | Menetelmä kinoliinikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI89710C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kinolinkarboxylsyror | |
| DK175037B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af quinolincarboxylsyrederivater samt mellemprodukt, der kan anvendes ved fremgangsmåden | |
| EP0101829B1 (en) | Tricyclic compounds, a process for their production and pharmaceutical compositions containing said compounds | |
| US5914401A (en) | Methods for the manufacture of quinolone carboxylic acids derivatives and intermediates thereof | |
| FI86420B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1-metylaminokinolin-karboxylsyraderivat. | |
| EP0315827B1 (en) | Derivatives of quinolinecarboxylic acid | |
| Cao et al. | Synthesis of 3-(3-Alkyl-5-thioxo-1H-4, 5-dihydro-1, 2, 4-triazol-4-yl) aminocarbonylchromones | |
| EP0008610B1 (en) | Furonaphthyridine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR100249637B1 (ko) | 신규플루오르-3-퀴놀린카르복시산 유도체 및 그의 제조방법 | |
| IE63065B1 (en) | New benzo[1,8]naphthyridine derivatives and their preparation | |
| KR940009792B1 (ko) | 벤즈옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| FI103794B (fi) | (6,7-substituoitu-8-alkoksi-1-syklopropyyli-1,4-didydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo-O3,O4)-bis(asyylioksi-O)boraatti ja sen suola sekä menetelmä sen valmistamiseksi | |
| KR940002955B1 (ko) | 신규 퀴놀론 화합물 | |
| Deady et al. | Nucleophilic-Substitution Reactions in Benzo [C][1, 8] Naphthyridines | |
| KR940002954B1 (ko) | 퀴놀린 카르복실산 유도체와 그 제조방법 | |
| NO172743B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av kinolincarboxylsyrederivater | |
| HK1003996B (en) | Process for the preparation of quinoline carboxylic acids | |
| HU222354B1 (hu) | (6,7-Helyettesített-8-alkoxi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-03,04)-bisz(acil-oxi-0)-borát-származékok |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: CHINOIN GYOGUSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK |
|
| MA | Patent expired |