HU222354B1 - (6,7-Helyettesített-8-alkoxi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-03,04)-bisz(acil-oxi-0)-borát-származékok - Google Patents

Abstract

A találmány az (I) általános képletű (6,7-helyettesített-8-alkoxi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-kar- bonsav-O3,O4)-bisz(acil-oxi-O)-borát-származékokra, valamint sóikra és hidrátjaikra – az (I)általános képletben X jelentése halogénatom, R jelentése alkanoil-oxi-csoport, R1 jelentése alkilcsoport, Z jelentése (VI) általános képletűcsoport (ebben a képletben R4 alkilcsoportot jelent) vagy (VII)általános képletű csoport (ebben a képletben R5 jelentése alkoxi-karbonil-csoport és R6 jelentése alkilcsoport) vonatkozik. Az (I)általános képletű vegyületek köztitermékek gyógyhatású kinolon-karbonsav-származékok előállításánál. ŕ

Description

A találmány új (6,7-helyettesített-8-alkoxi-l-ciklopropil-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-0³,0⁴)bísz(acil-oxi-0)-borát-származékokra és ezek sóira vonatkozik. Közelebbről a találmány az (I) általános képletű (6,7-helyettesített-8-alkoxi-l-ciklopropil-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-O³,O⁴)-bisz(acil-oxi-O)borát-származékokra, ezek sóira és hidrátjaira vonatkozik. Az (I) általános képletben

X jelentése halogénatom,

R jelentése 2-6 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxicsoport,

R¹ jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és

Z jelentése (VI) általános képletű csoport (ebben a képletben R⁴ 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent) vagy (VII) általános képletű csoport (ebben a képletben R⁵ jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport és R⁶ jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport).

Az (I) általános képletű vegyületek értékes köztitermékek gyógyhatású új kinolon-karbonsav-származékok előállításában.

A 8-helyzetben alkoxicsoportot hordozó kinolon-karbonsav-származékok előállítására kétféle módszer ismeretes. Az egyik módszert az A reakcióvázlatban mutatjuk be. Ezt a módszert a 62-252772 számú japán közrebocsátási iratban ismertetik. A másik módszert a B reakcióvázlatban mutatjuk be. Ezt a módszert a 63-198664 számújapán közrebocsátási iratban ismertetik.

Az először említett eljárás esetében azonban a 8helyzetben egy alkoxicsoport, vagyis egy elektron-donor csoport van, aminek következtében a 7-helyzet reakcióképessége csökken, és így enyhe reakciókörülmények között a 8-alkoxi-kinolon-karbonsav-származék csak rendkívül alacsony hozammal állítható elő. Ha viszont a reakciókörülmények szigorúak, akkor a 8helyzetű alkoxicsoport dezalkileződik hidroxilcsoporttá, és így az előállítani kívánt terméket nem kapjuk nagy tisztasággal.

Ami a másodszor említett módszert illeti, ez egy bór-fluorid kelátvegyületen át megy végbe, és így az előállítani kívánt termék magas hozammal nyerhető. A reagáltatáshoz felhasznált tetrafluor-bórsav azonban olyan költséges anyag, hogy a termelési költségek igen megnőnek, továbbá az eljárást nehéz megvalósítani szokásos ipari berendezésekben, mert melléktermékként hidrogén-fluorid képződik a végtermék előállításával egyidejűleg.

Figyelembe véve a fentieket, intenzív kísérletsorozatot folytattunk a 8-helyzetben alkoxicsoportot tartalmazó kinolon-karbonsav-származékok előállítására, és felismertük, hogy ez az előállítás igen jó eredményekkel hajtható végre, ha köztitermékként valamely (I) általános képletű (6,7-helyettesített-8-alkoxi- 1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-0³,0⁴)-bisz(acil-oxi0)-borát-származékot, vagy ennek valamelyik sóját vagy hidrátját használjuk.

Más szavakkal, az említett (I) általános képletű találmány szerinti kelátvegyületek nemcsak kiválóan alkalmasak ipari felhasználásra, mert alkalmazásukkor nem képződik a szintézis során a reakcióedényt és egyéb berendezéseket korrodáló hidrogén-fluorid, hanem további előnyük az is, hogy a kívánt végtermék nagy hozammal és nagy tisztasággal állítható elő. További előnyként említhetjük, hogy az (I) általános képletű vegyületek felhasználásával a kívánt végtermékek jóval kisebb költségekkel állíthatók elő.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket a C reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatjuk elő. A C reakcióvázlatban X’ jelentése halogénatom, R⁹ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, X, R, Z és R¹ jelentése a korábban megadott.

Első lépésként valamely (II) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű triacil-oxi-borátszármazékkal reagáltatunk oldószer jelenlétében. A (III) általános képletű triacil-oxi-borát-származékokat a (II) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1-50 ekvivalensnyi, előnyösen 5 ekvivalensnyi mennyiségben használjuk.

A reagáltatáshoz oldószerként egy szerves savat, például ecetsavat, propionsavat vagy trifluor-ecetsavat használhatunk. A reakció-hőmérsékletet 20 °C és 200 °C közötti tartományban, előnyösen 20 °C és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet között választjuk meg. A (III) általános képletű triacil-oxi-borát-származékok előállíthatók úgy, hogy bórsavat egy szerves savval, például ecetsavval, propionsavval vagy trifluor-ecetsavval, vagy pedig egy szerves savanhidriddel, például ecetsavanhidriddel, propionsavanhidriddel, vagy trifluor-ecetsavanhidriddel reagáltatjuk cink-klorid jelenlétében. 1 mól (II) általános képletű vegyületre vonatkoztatva az alkalmazott bórsav mennyisége 1,1-2 ekvivalens, előnyösen 1,5 ekvivalens. Ilyen esetekben a kapott triacil-oxi-borát-szánnazékokat elkülönítés nélkül közvetlenül felhasználjuk a (II) általános képletű vegyületekkel való reagáltatásra.

Második lépésként valamely (IV) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű gyűrűs aminovegyülettel kondenzálunk.

A (IV) általános képletű vegyületeknek az (V) általános képletű gyűrűs aminovegyületekkel való reagáltatását végrehajthatjuk oldószer nélkül vagy egy poláris oldószer jelenlétében. Az utóbbira példaképpen megemlíthetjük a vizet, alkoholokat, acetonitrilt, dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, hexametil-foszforsavtriamidot, piridint vagy a pikolint.

A reagáltatást rendszerint szobahőmérséklet és 200 °C közötti hőmérsékleteken, előnyösen szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre.

Közelebbről célszerűen úgy járunk el, hogy 1 mól (IV) általános képletű vegyületet 1-5 mól (V) általános képletű gyűrűs aminovegyülettel reagáltatunk 2-10 mól említett oldószer jelenlétében szobahőmérséklet és 50 °C közötti hőmérsékleteken 1-50 órás reakcióidővel. Ehhez a reagáltatáshoz előnyösen használhatunk trietil-amint, egy diaza-biciklo típusú bázist vagy kálium-karbonátot.

A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.

HU 222 354 BI

1. példa

57.2 g (0,925 mól) bórsav és 1,24 g cink-klorid keverékéhez hozzáadunk 300 ml ecetsavanhidridet, majd az így kapott keveréket 110 °C-on 1,5 órán át kevegük.

Ezt követően a reakcióelegyhez 400 ml jégecetet adunk, majd ugyanezen a hőmérsékleten további 1 órán át keverést végzünk.

Ezután a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, majd 200 g (0,619 mól) 1-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-(etoxi-karbonil)-kinolint adunk hozzá 50-60 °C-on, majd további 200 ml jégecetet adagolunk. Ezt követően a reakcióelegyet 5 órán át az említett hőmérsékleten tartjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk és az olajos maradékot 8 liter jeges vízhez adjuk. A képződött csapadékot ezután szűréssel elkülönítjük, majd 3 liter vízben szuszpendáljuk.

Végül a csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk, így 249 g mennyiségben 113-117 °C olvadáspontú, halvány narancssárgás por alakjában (1-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-O^{2 3},O⁴)-bisz(acetát-O)-borátot kapunk. Elemzési eredmények a Cj_gH₁₆BF₂NO_g χ 0,25 H₂O képlet alapján:

számított: C%=50,56, H%=3,89, N%=3,28; talált: C%=50,32, H%=3,71, N%=3,33.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ):

1,13-1,60 (4H,m),

1,92 (6H, s),

4.2 (3H, d, J=2 Hz, -OCH₃),

4,33-4,73 (1H, m),

7,97-8,28 (1H, dd, J=8 Hz, 10 Hz, 5-H),

9,24 (lH,s).

2. példa

12,3 g (29,1 mmol) (l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-O³,O⁴)-bisz(acetát-O)-boráthoz hozzáadjuk 4,38 g (43,7 mmol) 2metil-piperazin, 8,2 ml trietil-amin és 30 ml acetonitril keverékét, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keveijük.

Ezután az oldószert lehajtjuk, majd a kapott maradékot 40 ml etil-acetátban feloldjuk. A kapott oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot csökkentett nyomáson szárítjuk, amikor 12,9 g (91,0%) mennyiségben a 126-129 °C olvadáspontú [l-ciklopropil-7(3-metil- l-piperazinil)-6-fluor-8-metoxi-1,4-dihidro4-oxo-3-kinolin-karbonsav-O³,O⁴]-bisz(acetát-O)borátot kapjuk.

Elemzési eredmények a C₂₃H₂₇BFN₃O_g x 0,75 H₂O képlet alapján:

számított: C%=53,45, H%=5,56, N%=8,13; talált: C %=53,36, H%=5,46, N%=7,93.

NMR-spektrum (CDC1₃, δ):

0,84-1,47 (7H, m),

2,04 (6H, s, -OCOCH₃),

2,47 (1H,=N-H),

2,82-3,66 (7H, m),

3,80 (3H, s, -OCH₃),

4,10-4,35 (1H, m),

7,93 (1H, d, J=12 Hz, 5-H),

9,12 (1H, s, 2-H).

3. példa

2,0 g (l-ciklopropil-6,7-difluor-8-metoxi-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-O³,O⁴)-bisz(acetát-O)boráthoz hozzáadunk 1,4 g cisz-3-(terc-butoxi-karbonilamino)-4-metil-pirrolidint, 6 ml acetonitrilt és 1,6 g trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten kevegük. Ezután az oldószert lehajtjuk, a maradékot etil-acetátban feloldjuk és a kapott oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk és szárítjuk. így 2,8 g (98,2%) mennyiségben a 146-148 °C olvadáspontú {7-[cisz-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-4-metil-1 -pirrolidinil]-1 -ciklopropil-6-fluor-8-metoxi-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-CrijO⁴} -bisz(acetát-O)-borátot kapjuk.

Elemzési eredmények a C_2gH₃₅BFN₃O₁₀xl,75 H₂O képlet alapján:

számított: C%=52,97, H%=6,11, N%=6,62; talált: C%=53,01, H%=5,73, N%=6,57.

A találmány szerinti [l-ciklopropil-7-(3-metil-l-piperazinil)-6-fluor-8-metoxi-l,4-dihidro-4-oxo-[3-kinolin-karbonsav-O³,O⁴]-bisz(acetát-O)-borát és [7-(3(terc-butoxi-karbonil)-amino-4-metil-l-pirrolidinil)-lciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-O³,O⁴]-bisz(acetát-O)-borát a következőkben ismertetett eljárásokkal az iparilag hasznosítható 8alkoxi-kinolin-karbonsav-származékokká alakítható.

1. referenciapélda

14,2 g (29,1 mmol) [l-ciklopropil-7-(3-metil-l-piperazinil)-6-fluor-8-metoxi-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-O³,O⁴]-bisz(acetát-O)-boráthoz hozzáadjuk 50 ml (0,36 mól) trietil-amin, 264 ml etanol és 66 ml víz keverékét, majd az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 6 órán át kevegük.

Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, az oldhatatlan részt kiszűijük és a szűrletet bepároljuk, majd szárítjuk. Az így kapott sárga színű olajos anyagot melegítés közben 240 ml etanolban feloldjuk, majd a kapott oldatot lehűtjük. A kivált csapadékot kiszűijük, amikor 9,1 g (83,4%) mennyiségben l-ciklopropil-7-(3-metil-l-piperazinil)-6-fluor-8-metoxi-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk.

2. referenciapélda

Diklór-metánban feloldunk 2,8 g {7-[cisz-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-4-metil-1 -pirrolidinil]-1 -ciklopropil-6-fluor-8-metoxi-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-O³,O⁴}-bisz(acetát-O)-borátot, majd az így kapott oldathoz vizes hűtés közben cseppenként hozzáadunk 40 ml trifluor-ecetsavat.

Szobahőmérsékleten 30 percen át végzett keverés után a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot 40 ml vízhez adjuk és az így kapott vizes oldatot vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. Ezt követően etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd a szerves ext3

HU 222 354 Β1 raktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk és megszárítjuk.

A maradékhoz 10 ml etanolt adunk, majd a szilárd anyag feloldódása után a kapott oldatot lehűtjük. Az ek- 5 kor kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd szárítjuk. így 1,0 g (57,4%) mennyiségben a 214-215 °C olvadáspontú 7-(cisz-3 -amino-4-metil-1 -pirrolidinil)1 -ciklopropil-6-fluor-8-metoxi-l ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat kapjuk.

Claims (1)

1. SZABADALMI IGÉNYPONT (6,7-Helyettesített-8-alkoxi-1 -ciklopropil-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-0³,0⁴)-bisz(acil-oxi-0)borát-származékok, valamint sóik és hidrátjaik - az (I) általános képletben

   X jelentése halogénatom,

   R jelentése 2-6 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxicsoport,

   10 R¹ jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és

   Z jelentése (VI) általános képletű csoport (ebben a képletben R⁴ 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent) vagy (VII) általános képletű csoport

   15 (ebben a képletben R⁵ jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport és R⁶ jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport).