FI86419C - Foerfarande foer framstaellning av kinolinkarboxylsyraderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av kinolinkarboxylsyraderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI86419C FI86419C FI873380A FI873380A FI86419C FI 86419 C FI86419 C FI 86419C FI 873380 A FI873380 A FI 873380A FI 873380 A FI873380 A FI 873380A FI 86419 C FI86419 C FI 86419C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- ethyl
- acid
- salt
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical class C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- -1 1-ethyl- Chemical group 0.000 description 12
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical class C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNNSMMJBBOPPOT-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-ethyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(Cl)C=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 WNNSMMJBBOPPOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000001638 boron Chemical class 0.000 description 2
- ATTCFYOWLVCXQI-UHFFFAOYSA-N boron;7-chloro-1-ethyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound [B].FC1=C(Cl)C=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 ATTCFYOWLVCXQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1NCCN2CCCC21 FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005968 1-Decanol Substances 0.000 description 1
- KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[1,2-a][1,4]diazepine Chemical compound C1CCN=CC2CCCCN21 KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SACLIBNEKWTDEG-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=CNC2=C1 SACLIBNEKWTDEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQJFPYNLFSZJLH-UHFFFAOYSA-N CCC(N(CC)C(C1=C2)=CC(N3CCNCC3)=C2F)=CC1=O Chemical compound CCC(N(CC)C(C1=C2)=CC(N3CCNCC3)=C2F)=CC1=O AQJFPYNLFSZJLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UJWJPWVJLPLLEZ-UHFFFAOYSA-N Desethylenenorfloxacin Chemical compound FC=1C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CNC2=CC=1N1CCNCC1 UJWJPWVJLPLLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- FHFYDNQZQSQIAI-UHFFFAOYSA-N pefloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 FHFYDNQZQSQIAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/022—Boron compounds without C-boron linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/04—Esters of boric acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
1 86419
Menetelmä kinoliinikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee uutta menetelmää kaavan I mukaisten 5 l-etyyli-6-fluori-7-piperatsino-4-okso-l, 4-dihydrokinolii-ni-3-karboksyylihappojohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, o
" Fx.^vA^COOH
i ! /“\ I I /1/ r-n(
15 '-' I
jossa kaavassa R on vety tai metyyli. Kaavan I mukaiset kinoliinikarboksyylihappojohdannaiset ovat laajalti käy-20 tettyjä niiden suuren bakteereita vastustavan aktiivisuuden takia hoidettaessa tauteja virtsatiealueella ja tauteja, jotka ovat koko elimistöön vaikuttavaa bakteriaalista alkuperää (J. Pharm. Sei. 1984, 73, 1379; Eur. J. Chemo-ther. Antibiot 1983, 3, sivut 9-47; J. Antimicrob. Chemo-25 ther. 1984, 13, Suppl., 99, sivut 107 ja 113).
Kinoliinikarboksyylihappo, jolla on yleinen kaava I (jossa R on vety) voidaan valmistaa reaktiolla 1-etyyli- 6-fluori-7-kloori-4-okso-l, 4-dihydrokinoliini-3-karboksyy-lihapon ja piperatsiinin kesken (BE- hakemusjulkaisut nro : 30 863 429 ja 870 576; JP-hakemusjulkaisu nro 8 033 543 ja J. Med. Chem. 23, 1358/1980/) tai suorittamalla etyyli-1-etyyli-6-fluori-7-piperatsino-4-okso-l, 4-dihydrokinoliini-
3-karboksylaatille, jolla on seuraava kaava III
2 86419
O
F-^X/COOC2H5 5 /—\ LII aii/ 10 C2H5 hydrolyysi (BE-hakemusjulkaisut 879 106 ja 890 223).
Yleisenä haittapuolena edellisissä menetelmissä on se, että klooriatomin vaihtoreaktio asemassa 7 piperatsii-15 niksi suoritetaan voimakkaissa reaktio-olosuhteissa, lämpötilassa 115-175 °C, 5-19 tuntia, valinnaisesti jopa paineistettuna. Lisäksi reaktio ei ole asemaselektiivinen ja edellä esitetyissä reaktio-olosuhteissa asemassa 6 oleva fluoriatomi osittain reagoi piperatsiinin kanssa (J. Med. 20 Chem. 23, 1358/1980/).
Yleisen kaavan I kinoliinikarboksyylihappo, jossa R on metyyli, voidaan valmistaa antamalla l-etyyli-6-fluori-
7-kloori-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihapon, jolla on kaava II
C2H5 reagoida 1-metyylipiperatsiinin kanssa (BE-patentit 35 870 576 ja 870 917; JP-patenttijulkaisu 8 033 453 ja 3 86419 J. Med. Chem. 23, 1358/1980/) tai metyloimalla 1-etyyli-
6-fluori-7-piperatsino-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-kar-boksyylihappo, jolla on kaava IV
5 0 , „»OnXV " '—' \ c2h5 (BE-patentti 870 917 ja FR-hakemusjulkaisu 2 424 919). 15 Yleisenä haittapuolena edellä olevissa valmistusmenetelmissä on se, että reaktiot suoritetaan voimakkaissa ja agressiivisissa olosuhteissa lämpötilassa 110-150 °C 7-16 tunnin aikana. Saannot vaihtelevat välillä 55-66 %. Lisäksi reaktioseosten käsittely on monimutkainen.
20 Esillä oleva keksintö koskee uutta menetelmää kaa van I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi. Menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava on R'x /R2
25 B
o C!.AA,V 'o k: äo c^Hs jossa R1 ja R2 tarkoittavat alifaattista asyylioksiryhmää, .·. : jossa on 2-6 hiiliatomia ja joka voi olla substituoitu.ha- logeenilla, tai aromaattista asyylioksiryhmää, jossa on 7-35 11 hiiliatomia, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka ..!! kaava on 4 86419 rnQnh 5 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suolan kanssa, ja saatu yhdiste, jonka kaava on
Rx /R2 i° B\q F J? Λ / \ ^Otr^c%o
RN
C2H5 15 jossa R, R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, hydrolysoidaan eristämättä tai eristämisen jälkeen, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolaksi tai suola muutetaan vapaaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.
20 Keksinnön mukaisen menetelmän etuna on se, että sen avulla voidaan valmistaa yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä yksinkertaisesti, erittäin hyvin saannoin ja lyhyin reaktioaj öin.
Yleisen kaavan V mukaisessa yhdisteessä R1 ja R2 25 voivat olla samoja tai erilaisia.
Kaavan V ja VII mukaiset boraattijohdannaiset ovat uusia yhdisteitä.
Esillä olevan keksinnön edullisen suoritusmuodon mukaisesti muutetaan yleisen kaavan VII mukainen boraatti-.. 30 johdannainen halutuksi yleisen kaavan I mukaiseksi kino-liini-3-karboksyylihapoksi ilman erottamista.
Yleisen kaavan V mukaisen boraattijohdannaisen voidaan antaa reagoida yleisen kaavan VI mukaisen amiinin kanssa haluttaessa siten, että läsnä on inertti orgaaninen 35 liuotin ja happoasitova-aine.
5 86419
Inerttinä orgaanisena liuottimena voidaan edullisesti käyttää happoamidia (esim. dimetyyliformamidia, di-metyyliasetamidia), ketonia (esim. asetoni, metyylietyyli-ketoni), eetteriä (esim. dioksaania, tetrahydrofuraania, 5 dietyylieetteriä), esteriä (esimerkiksi etyyliasetaattia, metyyliasetaattia, etyylipropionaattia), sulfoksidia (esimerkiksi dimetyylisulfoksidia), alkoholia (esim. metano-lia, etanolia, 1-dekanolia, butanolia).
Happoa sitovana aineena voidaan käyttää orgaanista 10 tai epäorgaanista emästä. Orgaanisten emästen ryhmästä voidaan mainita trialkyyliamiinit (esimerkiksi trietyyli-amiini, tributyyliamiini), sykliset amiinit (esimerkiksi pyridiini, 1,5-diatsabisyklo[5.4.0]undek-5-eeni, 1,5-di-atsobisyklo[4.3.0]non-5-eeni, 1,4-diatsabisyklo[2.2.2]-15 oktaani) ja epäorgaanisista emäksistä voidaan edullisesti käyttää alkali- tai maa-alkalimetallien hydroksideja tai karbonaatteja. Siten happoa sitovana aineena voidaan edullisesti käyttää kaliumkarbonaattia, kaliumvetykarbonaat-tia, natriumhydroksidia, kalsiumhydroksidia jne. tai ylei-20 sen kaavan VI amiinin ylimäärää.
Yleisen kaavan V mukainen boorijohdannainen ja yleisen kaavan VI mukainen amiini voivat reagoida lämpötilassa välillä 0-200 °C, riippuen käytettävästä liuottimes-ta. Reaktioaika voi olla puolesta tunnista 10 tuntiin. 25 Reaktioaika vaihtelee myös reaktiolämpötilan mukaisesti.
···' Reaktioaikaa voidaan lyhentää, mikäli reaktio suoritetaan korkeammassa lämpötilassa. Edellä esitetyt reaktio-olosuhteet ovat edullisia, mutta muita olosuhteita voidaan käyt-tää yhtä hyvin.
·.. 30 Yleisen kaavan VII boraatteja voidaan hydrolysoida halutuiksi yleisen kaavan I kinoliini-3-karboksyylihapoik-si joko eristämisen jälkeen tai ilman sitä, happamissa tai : emäksisissä olosuhteissa. Yleisen kaavan VII yhdiste saos- ·. tuu reaktioseoksesta esimerkiksi jäähdytettäessä ja se 35 voidaan erottaa esimerkiksi suodattamalla tai sentrifugoi- maila haluttaessa.
6 86419
Emäksinen hydrolyysi voidaan edullisesti suorittaa alkalimetalli- tai maa-alkalimetallihydroksidin tai -karbonaatin avulla käyttäen niitä vesiliuoksena. Edullisesti voidaan käyttää natriumhydroksidin, kaliumhydroksidin, 5 natriumkarbonaatin, kaliumvetykarbonaatin, kaliumkarbonaatin, kalsiumhydroksidin vesiliuosta. Kuitenkin orgaanisia amiineja (esim. trietyyliamiinia) voidaan myös käyttää hydrolyysivaiheessa.
Hapan hydrolyysi voidaan edullisesti suorittaa 10 käyttämällä mineraaliliuoksen vesiliuosta. Voidaan edullisesti edetä hydrolysoimalla yleisen kaavan VII boraatti kuumentamalla suolahapon, vetybromidin, rikkihapon tai fosforihapon vesiliuoksessa. Hydrolyysi voidaan suorittaa myös orgaanisen hapon avulla (esim. etikkahappo, propioni-15 happo, jne).
Yleisen kaavan VII yhdisteiden hydrolyysi voidaan suorittaa myös vesipitoisessa väliaineessa veteen sekoittuvan orgaanisen liuottimen läsnäollessa. Tähän tarkoitukseen voidaan käyttää esimerkiksi alkoholeja (esim. metano-20 li, etanoli), ketonia (esim. asetoni), eetteriä (esim. dioksaani), happoamidia (esim. dimetyyliformamidia), sul-foksidia (esim. dimetyylisulfoksidia) tai pyridiiniä.
Yleisen kaavan I kinoliini-3-karboksyylihappo voidaan sitten saada eristämällä esimerkiksi säätämällä pH-25 arvo vesiliuoksessa sopivaan arvoon ja erottamalla saostu neet kiteet esimerkiksi suodattamalla tai sentrifugoimalla liofylisoimalla vesipitoinen reaktioseos.
Yleisen kaavan I yhdisteet voidaan tunnetulla tavalla muuttaa niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suo-.. 30 loiksi. Siten voidaan muodostaa edullisesti happoadditio-suoloja esimerkiksi muodostaa suoloja vetyhalidien, sulfo-nihappojen, rikkihapon ja orgaanisten happojen kanssa.
.: Edullisesti voidaan muodostaa klorideja, bromideja, aryy- lisulfonaatteja, metaanisulfonaatteja, maleaatteja, fuma-35 raatteja, betsoaatteja jne. Yleisen kaavan I yhdisteet 7 80419 muodostavat suoloja alkali- ja maa-alkalimetallien ionien ja muiden metalli-ionien kanssa. Siten voidaan valmistaa natrium-, kalium-, magnesium-, rauta-, kuparisuoloja jne.
Yleisen kaavan I yhdisteet ja niiden farmaseutti-5 sesti hyväksyttävät suolat voidaan muuttaa hydraateiksi (esimerkiksi hemihydraateiksi, trihydraateiksi, jne.) sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
Yleisen kaavan V lähtöaineet voidaan valmistaa antamalla l-etyyli-6-fluori-7-kloori-4-okso-l,4-dihydroki- 10 noliini-3-karboksylaattihapon, jolla on yleinen kaava II (BE-patentti nro 863 429) reagoida boorijohdannaisen kanssa (esimerkiksi yleisen kaavan VIII yhdisteen kanssa /0C0R3 15 1 ' , /VIII/ B^-OC.OR4 X>C0R5 20 (jossa R3, R4 ja R5 ovat alkyyliryhmiä, joissa on 1-5 hiili-atomia ja jotka on valinnaisesti substituoitu halogeenilla, tai aryyliryhmiä, joissa on 6-10 hiiliatomia) valinnaisesti orgaanisessa väliaineessa.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
25 Esimerkki 1 : : : 19,5 g l-etyyli-6-fluori-7-kloori-4-okso-l,4-di- "·*: hydrokinoliini-3-karboksyylihappo-boori-di(propionyyliok- si)anhydridin ja 11,9 g piperatsiinia reagoivat 72 ml:ssa dimetyylisulfoksidia 110 °C:ssa yhden tunnin ajan. Reaktio-- - 30 seos jäähdytetään 90 °C:een ja lisätään 116 ml 6 til/pai-no-% natriumhydroksidin vesiliuosta. Vesipitoinen reaktio-liuos pidetään yksi tunti varovasti kiehuvana, jonka jälkeen se jäähdytetään huoneen lämpötilaan. Liuoksen pH-arvo säädetään arvoon 7 96 til/paino-% etikkahapolla. Reaktio- •j· 35 seoksen annetaan kiteytyä jääkaapissa yön yli. Seuraavana 8 86419 aamuna saostuneet kiteet suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan vakuumissa 90-95 °C:ssa vakiopainoon asti. Näin saadaan 14,0 g l-etyyli-6-fluori-4-okso-l,4-dihydro-7-piperatsinokinoliini-3-karboksyylihappoa, saanto 95,9 %.
5 Tuote hajoaa 221-222 °C:ssa (dikloorimetaanin ja metanolin seoksesta).
Analyysi kaavalle C16H18FN303 laskettu C = 60,18 %, H = 5,68 %, N = 13,16 %; havaittu C = 60,07 %, H = 5,74 %, N = 13,18.
10 Lähtöaineet on valmistettu seuraavasti:
Seosta, jossa on 9,3 g boorihappoa ja 70 g propio-nianhydridiä, sekoitetaan 100 °C:ssa 15 minuuttia, jonka jälkeen reaktioseos kuumennetaan kiehumispisteeseen. Puolen tunnin kuluttua lämpötila lasketaan 100 °C:een ja lisä-15 tään 29,8 g etyyli-l-etyyli-6-fluori-7-kloori-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksylaattia. Reaktioseosta, joka muuttuu muutamassa minuutissa paksuksi suspensioksi, sekoitetaan 110 °C:ssa 2 tuntia, jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja laimennetaan 300 miellä vettä. Reaktioseos jääh-20 dytetään ja saostuneet kiteet suodatetaan. Näin saadaan 41,5 g l-etyyli-6-fluori-7-kloori-4-okso-l,4-dihydrokino-liini-3-karboksyylihappo-boori-di (propionyylioksi) anhydri-diä, saanto 97,7 %. Tuote hajoaa 252 °C:ssa.
Analyysi kaavalle C18H18BFC1N07 25 laskettu C = 50,79 %, H = 4,26 %, N = 4,29 %; havaittu C = 50,94 %, H = 4,15 %, N 3,41 %.
Esimerkki 2 ·*.·. 19,5 g l-etyyli-6-fluori-7-kloori-4-okso-l,4-di- hydrokinoliini-3-karboksyylihappo-boori-di(propionyyli-- 30 oksiJanhydridiä ja 13,3 g 4-metyylipiperatsiinia reagoivat 72 mlessa dimetyylisulfoksidia 110 °C:ssa 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään 90 °C:een ja lisätään 116 ml 6 pai-no/til.-% natriumhydroksidin vesiliuosta. Vesipitoinen reaktioseos pidetään yksi tunti varovaisesti kiehuvana ja -- 35 jäähdytetään huoneen lämpötilaan. Liuoksen pH-arvo sääde- 9 86419 tään arvoon 7 96 paino/til.-% etikkahapolla. Reaktioseok-sen annetaan kiteytyä jääkaapissa, 5 tunnin kuluttua saostuneet kiteet suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan 85 °C:ssa tyhjössä vakiopainoon asti. Näin saadaan 13,9 g 5 l-etyyli-6-fluori-7-(4-metyylipiperatsino)-4-okso-l,4-di- hydrokinoliini-3-karboksyylihappoa, sulamispiste: 269-271 °C. (Tuote hajoaa 269-271 °C:ssa dimetyyliformamidin ja metanolin seoksesta).
Analyysi kaavalle C17H20FN303 10 laskettu C = 61,25 %, H = 6,05 %, N = 12,60; havaittu C = 61,37 %, H = 5,91 %, N = 12,47.
2 g l-etyyli-6-fluori-7-(4-metyylipiperatsino)-4-okso-1,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappoa kuumennetaan 30 ml:ssa vedetöntä etanolia kiehuvaksi ja kiehuvaan 15 liuokseen lisätään metaanisulfonihappoa 0,61 g. Näin saadusta liuoksesta alkaa kiteiden saostuminen muutaman minuutin kuluttua. 10 minuutin kuluttua reaktioseos jäähdytetään 0 °C:een ja annetaan kiteytyä jääkaapissa yön yli. Seuraavana päivänä suodatetaan saostuneet kiteet, pestään 20 etanolilla ja kuivataan tyhjössä 90-95 °C:ssa vakiopainoon asti. Näin saadaan 2,3 g l-etyyli-6-fluori-7-(4-metyyli- 1-piperatsino)-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyyli-hapon metaanisulfonihapposuolaa, saanto 89,3 %. Tuote hajoaa 285-287 °C:ssa.
: 25 Analyysi kaavalle C18H24FN306S
laskettu C = 50,34 %, H = 5,63 %, N - 9,78 %; havaittu C = 50,12 %, H = 5,81 %, N = 9,79 %.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti:
Seosta, jossa on 9,3 g boorihappoa ja 70 g propio-- 30 nihappoanhydridiä, sekoitetaan 100 °C:ssa 15 minuuttia, jonka jälkeen lämpötila nostetaan kiehumispisteeseen asti. Puolen tunnin kuluttua lämpötila lasketaan 110 °C:een ja lisätään 29,8 g etyyli-l-etyyli-6-fluori-7-kloori-4-okso- 1,4-dihydrokinoliini-3-karboksylaattia. Reaktioseos, joka 35 muuttuu paksuksi suspensioksi muutamassa minuutissa, kuu- 10 8641 9 mennetaan 110 °C:een 2 tunniksi, jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja laimennetaan 300 ml:11a vettä. Reaktioseos jäähdytetään ja saostuneet kiteet suodatetaan. Näin saadaan 41,5 g l-etyyli-6-fluori-7-kloori-4-okso-l,4-dihyd-5 rokinoliini-3-karboksyylihappo-boori-di(propionyylioksi)-anhydridiä, saanto 97,7 %. Tuote hajoaa 252 °C:ssa.
Analyysi kaavalle C18H18BFC1N07 laskettu C = 50,79 %, H = 4,26 %, N = 3,29 %; havaittu C = 50,94 %, H = 4,15 %, N = 3,41 %.
10 Esimerkki 3 19,9 g (l-etyyli-6-fluori-7-kloori-4-okso-l,4-di-hydrokinoliini-3-karboksylaatti-O3,04) -bis(asetaatti-O)-booria ja 15,0 g 1-metyylipiperatsiinia reagoivat 100 ml:ssa dimetyylisulfoksidia 110-115 °C:ssa 2 tuntia.
15 Tämän jälkeen reaktioseoksen annetaan jäähtyä 80- 90 °C:een ja lisätään 126 ml 6 % paino/til. natriumhydrok-sidin vesiliuosta. Reaktioseoksen annetaan kiehua varovasti 1,5 tuntia, jonka jälkeen lisätään aktiivinen kivihiili ja suodatetaan. Jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja liuok-20 sen pH säädetään arvoon 6,5 lisäämällä 96 % paino/til. etikkahappoa. Reaktioseos pidetään 0 °C:ssa puoli päivää, jonka jälkeen saostuneet kiteet suodatetaan ja pestään vedellä ja metanolilla. Näin saadaan 14,3 g (85,8 %) l-etyyli-6-fluori-7-(4-metyylipiperatsino)-4-okso-l,4-di-25 hydrokinoliini-3-karboksyylihappoa.
Hajoaa 268-270 °C:ssa (dimetyyliformamidin ja meta-nolin seoksesta). Sulamispisteen alenemista ei havaita, mikäli tuote sekoitetaan esimerkissä 2 saadun tuotteen kanssa.
. . 30 Lähtöaineen valmistaminen: 9,5 g boorihappoa ja 54,1 g etikkahappoanhydridiä (95 %) sekoitetaan ja kuumennetaan hitaasti ja pidetään 100 °C:ssa 30 minuuttia. Tämän jälkeen lisätään 29,8 % etyyli-(l-etyyli-6-fluori-7-kloori-4-okso-l, 4-dihydrokino-35 liini-3-karboksylaattia reaktioseokseen. Muutamassa minuu- li 86419 tissa saostuvat ensimmäiset kiteet, suspensiomassaa sekoitetaan 2 tuntia ja jäähdytetään 10 °C:een ja lisätään 100 ml vettä ja suodatetaan saostuneet kiteet. Näin saadaan 38,7 g (97,5 %) (l-etyyli-6-fluori-7-kloori-4-okso-5 1,4-dihydro-3-kinoliinikarboksylaatti-03,04) -bis(asetaatti- O)-booria, hajoaa 278 °C:ssa.
Analyysi kaavalle C16H14BC1FN07 laskettu C * 48,35 %, H = 3,55 %, N = 3,52 %; havaittu C * 48,49 %, H = 3,46 %. N = 3,71 %.
10 Esimerkki 4 3,97 g (l-etyyli-6-fluori-7-kloori-4-okso-l,4-di-hydrokinoliini-3-karboksylaatti-03,04 )-bis-(asetaatti-0)~ booria ja 3,00 g 1-metyylipiperatsiinia reagoivat 40 ml:ssa dimetyylisulfoksidia 250 tuntia 25 °C:ssa.
15 Reaktioseokseen lisätään 20 ml natriumhydroksidin vesi-liuosta 6 % paino/til. ja reaktiolämpötila nostetaan 110 °C:een 30 minuutin aikana. Seosta keitetään varovasti seuraava puolituntia, liuos suodatetaan kuumana ja jäähdytetään. Liuoksen pH säädetään arvoon 7 lisäämällä 96 % 20 paino/til. etikkahappoa. Reaktioseoksen annetaan kiteytyä yön yli jääkaapissa ja saostuneet kiteet suodatetaan ja pestään pienellä määrällä vettä ja saadaan vaalean ruskeita kiteitä (2,8 g, 84 %). Uudelleenkiteytetään dimetyyli-formamidin ja metanolin seoksesta, jonka jälkeen saadaan 25 l-etyyli-6-fluori-4-okso-7-(l-metyylipiperatsino)-l,4-di- hydrokinoliini-3-karboksyylihappoa, joka hajoaa 267-269 °C:ssa, kun se ensin on kuivattu vakiopainoon 90-95 °C:ssa tyhjössä. Minkäänlaista sulamispisteen alenemista ei havaita, kun sekoitetaan esimerkin 2 tuotteen kanssa missä 30 tahansa suhteessa.
Esimerkki 5 . . 7,95 g (l-etyyli-6-fluori-7-kloori-4-okso-l,4-di- hydro-3-kinoliinikarboksylaatti-03,04) -bis( asetaatti-O)-booria ja 5,17 g piperatsiinia reagoi 110 °C:ssa 1 tunnin ·;· 35 30 ml:ssa dimetyylisulfoksidia. Tämän jälkeen reaktioseos i2 8641 9 jäähdytetään 90 °C:een ja lisätään 6 % paino/til. natrium-hydroksidin vesiliuos (30 ml) ja seos kuumennetaan 10 °C:een puolen tunnin aikana ja tässä lämpötilassa sekoitetaan edelleen puoli tuntia. Seos suodatetaan kuumana, 5 jäähdytetään sitten huoneen lämpötilaan ja pH säädetään arvoon 6,5 lisäämällä 96 % paino/til. etikkahappoa. Tuotteen annetaan seisoa 1 päivä ja saostuneet kiteet suodatetaan ja pestään vedellä. Näin saadaan l-etyyli-6-fluori- 7-piperatsino-4-okso-l, 4-dihydrokinoliini-3-karboksyyli-10 happoa (4,2 g, 66 %), jossa ei havaita minkäänlaista sulamispisteen alenemista sekoitettaessa esimerkin 1 tuotteen kanssa.
Esimerkki 6 3,97 g (l-etyyli-6-fluori-7-kloori-4-okso-l,4-di-15 hydrokinoliini-3-karboksylaatti-03,0*)-bis(asetaatti-0)-booria reagoi 2,58 g:n kanssa piperatsiinia 20 mlrssa di-metyylisulfoksidia 180 tuntia 25 °C:ssa. Reaktioseokseen lisätään 6 % paino/til. natriumhydroksidin vesiliuosta (20 ml) ja reaktiolämpötila nostetaan 110 °C:een puolen 20 tunnin aikana. Tämän jälkeen seosta sitten varovasti keitetään vielä toinen 30 minuuttia, suodatetaan kuumana ja jäähdytetään. Liuoksen pH säädetään arvoon 7 96 % paino/til. etikkahapolla. Reaktioseoksen annetaan kiteytyä yön yli jääkaapissa ja saostuneet kiteet suodatetaan, pes-25 tään vedellä ja saadaan vaalean kellanruskeat kiteet (3,0 g, 94 %). Kiteytetään uudelleen dikloorimetaani-meta-nolista, jolloin saadaan l-etyyli-6-fluori-4-okso-7-pipe-ratsino-1,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappoa, joka sulaa 220-222 °C:ssa, kun se ensin on kuivattu vakiopainoon - 30 90-95 °C:ssa tyhjössä. Mitään sulamispisteen alenemista ei havaita sekoitettaessa tuotetta missä tahansa suhteessa esimerkin 1 tuotteen kanssa.
Esimerkki 7 2,0 g (l-etyyli-6-fluori-7-kloori-4-okso-l,4-di-35 hydro-3-kinoliinikarboksylaatti-O3, O4)-bis(asetaatti-0)- I: i3 86 41 9 booria ja 1,3 g piperatsiinia kuumennetaan palautusjääh-dyttäen 40 ml:ssa abs.metanolia 10 päivää vesihauteessa. Reaktioseokseen lisätään 12 ml 6 % paino/til. natriumhyd-roksidin vesiliuosta ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen 5 2 tuntia. Seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja liuok sen pH säädetään arvoon 6,5 lisäämällä 96 % paino/til. etikkahappoa ja suodatetaan saostuneet keltaiset kiteet. Saatu l-etyyli-6-fluori-4-okso-7-piperatsino-l,4-dihydro-kinoliini-3-karboksyylihappo (1,55 g, 97 %) uudelleenki-10 teytetään dikloorimetaanin ja metanolin seoksesta, sulamispiste: 220-222 °C. Mitään sulamispisteen alenemista ei havaita, kun tuotetta sekoitetaan esimerkin 1 tuotteen kanssa.
Claims (7)
1. Menetelmä kaavan I mukaisten l-etyyli-6-fluori- 7-piperatsino-4-okso-l, 4-dihydrokinoliini-3-karboksyyli-5 happojohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttä vien suolojen valmistamiseksi, 0
10 FVWC°0H r-nQn'-W1 c2h5 jossa kaavassa R on vety tai metyyli, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on
20 R'x /R1 Λ ·": ci^XXn^ X° 25 i c2h5 : ·' jossa R1 ja R2 tarkoittavat alifaattista asyylioksiryhmää, jossa on 2-6 hiiliatomia ja joka voi olla substituoitu ha-30 logeenilla, tai aromaattista asyylioksiryhmää, jossa on 7-11 hiiliatomia, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on ..::-35 RNQNH jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suolan kans sa, ja saatu yhdiste, jonka kaava on is 8641 9 . /R2 5 8. r 0 ? rO^V 0 ^ I C2 H5 10 jossa R, R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, hydrolysoidaan eristämättä tai eristämisen jälkeen, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolaksi tai 15 suola muutetaan vapaaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan V mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan VI mukaisen amiinin kanssa orgaanisen liuottimen, edullisesti happoamidin, sulfoksidin, ketonin, 20 alkoholin, eetterin tai esterin läsnä ollessa.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että orgaanisena liuottimena käytetään dimetyylisulfoksidia.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-25 n e t t u siitä, että kaavojen V ja VI mukaisten yhdisteiden välinen reaktio suoritetaan happoa sitovan aineen läsnä ollessa.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että happoa sitovana aineena käytetään 30 amiinia tai kaavan VI mukaisen yhdisteen ylimäärää.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydrolyysi suoritetaan emäksisessä väliaineessa.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, t u n-35 n e t t u siitä, että käytetään alkalimetallihydroksidia, maa-alkalimetallihydroksidia tai orgaanista emästä, edullisesti trietyyliamiinin vesiliuosta. i6 8 6 41 9
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU469485A HU195801B (en) | 1985-12-09 | 1985-12-09 | Process for producing 1-ethyl-6-fluoro-7-piperazino-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid |
| HU469485 | 1985-12-09 | ||
| HU469585 | 1985-12-09 | ||
| HU854695A HU196783B (en) | 1985-12-09 | 1985-12-09 | Process for production of quinoline carbonic acid |
| HU8600069 | 1986-12-09 | ||
| PCT/HU1986/000069 WO1987003587A1 (en) | 1985-12-09 | 1986-12-09 | Process for the preparation of quinoline carboxylic acids |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI873380A FI873380A (fi) | 1987-08-04 |
| FI873380A0 FI873380A0 (fi) | 1987-08-04 |
| FI86419B FI86419B (fi) | 1992-05-15 |
| FI86419C true FI86419C (fi) | 1992-08-25 |
Family
ID=26317793
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI873380A FI86419C (fi) | 1985-12-09 | 1987-08-04 | Foerfarande foer framstaellning av kinolinkarboxylsyraderivat. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4981966A (fi) |
| EP (2) | EP0249620B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0768219B2 (fi) |
| KR (1) | KR940008287B1 (fi) |
| AT (2) | ATE82569T1 (fi) |
| CA (1) | CA1306750C (fi) |
| CS (1) | CS264345B2 (fi) |
| DK (2) | DK412287D0 (fi) |
| FI (1) | FI86419C (fi) |
| NO (1) | NO170154C (fi) |
| SU (1) | SU1722228A3 (fi) |
| WO (1) | WO1987003587A1 (fi) |
| YU (1) | YU45810B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5294712A (en) * | 1985-12-09 | 1994-03-15 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | Process for the preparation of quinoline carboxylic acids |
| YU46451B (sh) * | 1987-04-08 | 1993-10-20 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Ter Mekek Gyara Rt. | Postupak za dobivanje mešovitih anhidrida hinolin-karboksilne i borne kiseline |
| US5380845A (en) * | 1987-06-24 | 1995-01-10 | Chinoin Gyogyszer- Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | Process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives |
| HU203746B (en) * | 1988-12-22 | 1991-09-30 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives |
| KR900014383A (ko) * | 1989-03-29 | 1990-10-23 | 원본미기재 | 피롤로퀴놀린 유도체, 이의 제조방법 및 이를 사용한 항균제 |
| ES2049636B1 (es) * | 1992-04-15 | 1994-12-16 | Genesis Para La Investigacion | Procedimiento para la preparacion de derivados de acidos quinolincarboxilicos. |
| WO1993025545A1 (en) * | 1992-06-09 | 1993-12-23 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Novel quinoline derivatives and processes for preparing the same |
| ES2077490B1 (es) * | 1992-11-18 | 1996-10-16 | Marga Investigacion | Esteres trimetilsililicos y solvatos de quelatos de acidos quinolin-3-carboxilicos. preparacion y aplicacion al proceso de quinolonas. |
| US5440061A (en) * | 1994-03-29 | 1995-08-08 | The Procter & Gamble Company | Hydrolysis of methyl esters in dimethylsulfoxide for production of fatty acids |
| ES2092963B1 (es) * | 1995-04-12 | 1997-12-16 | Sint Quimica Sa | Procedimiento para la preparacion del acido 1-ciclopropil-6-fluoro-1, 4-dihidro-7-(1s,4s)-5-metil-2,5-diazabiciclo(2.2.1) hept-2-il)-4-oxo-3-quinolincarboxilico y sus sales. |
| CN113135854A (zh) * | 2021-04-23 | 2021-07-20 | 海南通用三洋药业有限公司 | 甲磺酸培氟沙星的合成方法和应用 |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS53141286A (en) * | 1977-05-16 | 1978-12-08 | Kyorin Seiyaku Kk | Novel substituted quinolinecarboxylic acid |
| JPS54138582A (en) | 1978-04-19 | 1979-10-27 | Kyorin Seiyaku Kk | Substituted quinolinecarboxylic acid |
| FR2424919B1 (fr) | 1978-05-03 | 1980-10-31 | Kyorin Seiyaku Kk | Acide quinoleinecarboxylique substitue et ses derives et leur utilisation comme agents antibacteriens |
| JPS5533543A (en) | 1978-08-31 | 1980-03-08 | Matsushita Electric Works Ltd | Container for preservation under reduced pressure |
| JPS5533453A (en) | 1978-08-31 | 1980-03-08 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | Preventive and remedy for infectious disease of fish |
| JPS5845426B2 (ja) | 1978-09-29 | 1983-10-08 | 杏林製薬株式会社 | 置換キノリンカルボン酸誘導体 |
| JPS5560906A (en) * | 1978-10-31 | 1980-05-08 | Fujitsu Ltd | Luminous flux matching device |
| JPS5746986A (en) | 1980-09-02 | 1982-03-17 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative |
| JPS5762259A (en) | 1980-09-05 | 1982-04-15 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Preparation of substituted quinolinecarboxylic acid derivative |
| JPS5932767B2 (ja) * | 1980-10-27 | 1984-08-10 | 日本電信電話株式会社 | 光フアイバｖ溝接続器 |
| JPS57139711A (en) * | 1981-02-25 | 1982-08-28 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | Flat plate optical waveguide |
| JPS5829789A (ja) | 1981-08-17 | 1983-02-22 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | ピリドベンズオキサジン誘導体 |
| JPS5843977A (ja) | 1981-09-09 | 1983-03-14 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | ピリドベンズオキサジン誘導体の製法 |
| JPS58184817A (ja) * | 1982-02-26 | 1983-10-28 | Yokogawa Hewlett Packard Ltd | 遅延回路 |
| EP0090424B1 (en) * | 1982-03-31 | 1986-05-28 | Sterling Drug Inc. | New quinolone compounds and preparation thereof |
| JPS5921528A (ja) * | 1982-07-27 | 1984-02-03 | Sankyo Kasei Kk | 二硫化鉄の製造方法 |
| JPS5980683A (ja) * | 1982-10-30 | 1984-05-10 | Koei Chem Co Ltd | ６−フルオロ−１，８−ナフチリジン誘導体およびその製造法 |
| JPS59122470A (ja) | 1982-12-27 | 1984-07-14 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | キノリン−３−カルボン酸誘導体の製造法 |
| ATE38725T1 (de) * | 1983-03-28 | 1988-12-15 | Polaroid Corp | Optische komponente zur verwendung in optischen datenuebertragungssystemen. |
| AU553415B2 (en) * | 1983-09-19 | 1986-07-17 | Abbott Japan Co., Ltd. | 6-fluoro-1-4-dihydro-4-oxo-7-substituted piperazinyl- quinoline-3-carboxylic acids |
| JPS6078986A (ja) | 1983-10-07 | 1985-05-04 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | オキサジン誘導体の製法 |
| HU196415B (en) * | 1985-12-09 | 1988-11-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing quinoline carboxylic acid boric acid anhydrides |
-
1986
- 1986-12-08 CA CA000524724A patent/CA1306750C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-09 AT AT87900247T patent/ATE82569T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-09 EP EP87900247A patent/EP0249620B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-09 YU YU210686A patent/YU45810B/sh unknown
- 1986-12-09 KR KR1019870700686A patent/KR940008287B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-12-09 EP EP89116178A patent/EP0351889B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-09 JP JP62500206A patent/JPH0768219B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-09 AT AT89116178T patent/ATE107920T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-09 WO PCT/HU1986/000069 patent/WO1987003587A1/en active IP Right Grant
- 1986-12-09 CS CS869091A patent/CS264345B2/cs not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-08-03 NO NO873248A patent/NO170154C/no unknown
- 1987-08-04 FI FI873380A patent/FI86419C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-08-07 SU SU874203111A patent/SU1722228A3/ru active
- 1987-08-07 DK DK412287A patent/DK412287D0/da not_active Application Discontinuation
-
1989
- 1989-01-10 US US07/295,439 patent/US4981966A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-13 DK DK568389A patent/DK568389D0/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1987003587A1 (en) | 1987-06-18 |
| NO170154B (no) | 1992-06-09 |
| CS909186A2 (en) | 1988-07-15 |
| KR940008287B1 (ko) | 1994-09-10 |
| CS264345B2 (en) | 1989-07-12 |
| NO873248L (no) | 1987-08-03 |
| DK412287A (da) | 1987-08-07 |
| SU1722228A3 (ru) | 1992-03-23 |
| FI873380A (fi) | 1987-08-04 |
| FI873380A0 (fi) | 1987-08-04 |
| EP0249620A1 (en) | 1987-12-23 |
| JPH0768219B2 (ja) | 1995-07-26 |
| DK412287D0 (da) | 1987-08-07 |
| CA1306750C (en) | 1992-08-25 |
| KR880700793A (ko) | 1988-04-12 |
| US4981966A (en) | 1991-01-01 |
| NO170154C (no) | 1992-09-16 |
| NO873248D0 (no) | 1987-08-03 |
| DK568389A (da) | 1989-11-13 |
| EP0351889B1 (en) | 1994-06-29 |
| JPS63502428A (ja) | 1988-09-14 |
| EP0249620B1 (en) | 1992-11-19 |
| DK568389D0 (da) | 1989-11-13 |
| ATE82569T1 (de) | 1992-12-15 |
| ATE107920T1 (de) | 1994-07-15 |
| FI86419B (fi) | 1992-05-15 |
| YU45810B (sh) | 1992-07-20 |
| EP0351889A1 (en) | 1990-01-24 |
| YU210686A (en) | 1987-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI86419C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kinolinkarboxylsyraderivat. | |
| KR970005911B1 (ko) | 퀴놀린 카복실산 유도체를 제조하는 제조방법 | |
| EP0309537B1 (en) | Process for the preparation of quinoline carboxylic acids | |
| FI86420B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1-metylaminokinolin-karboxylsyraderivat. | |
| SU1604156A3 (ru) | Способ получени ангидридов 1-этил-6-фтор-7-хлор-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоновой кислоты и борных кислот | |
| KR970005910B1 (ko) | 퀴놀린 카복실산의 제조방법 | |
| FI86185C (fi) | Amifloxacinmellanprodukt och foerfarande foer dess framstaellning. | |
| US5294712A (en) | Process for the preparation of quinoline carboxylic acids | |
| US5284950A (en) | Process for the preparation of quinoline carboxyolic acids | |
| US5380845A (en) | Process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives | |
| RU2049783C1 (ru) | Способ получения производных хинолинкарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей | |
| NO172743B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av kinolincarboxylsyrederivater | |
| HU198728B (hu) | Eljárás kinolinkarbonsavszármazékok előállítására | |
| HU196783B (en) | Process for production of quinoline carbonic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CHINOIN GYOGUSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK |