JPH0768219B2

JPH0768219B2 - キノリンカルボン酸の製造法

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Publication number: JPH0768219B2
Application number: JP62500206A
Authority: JP
Inventors: ヘルメクツ，イストバン; ケレスズツリ，ゲザ; バスバリ，レレ; ホルバス，アグネス; バログ，マリア; コバクス，ガボール; スズツ，タマス; リトリ，ペーター; シポス，ユデイット; パヨル，アニコ
Original assignee: キノインギオギスゼルエスベギエスゼチテルメケクギヤラア−ル．テイ−．
Priority date: 1985-12-09
Filing date: 1986-12-09
Publication date: 1995-07-26
Anticipated expiration: 2010-07-26
Also published as: US4981966A; ATE82569T1; SU1722228A3; NO170154B; DK412287D0; EP0249620B1; CS264345B2; EP0249620A1; DK412287A; NO873248L; FI873380A; WO1987003587A1; FI86419C; CA1306750C; KR880700793A; EP0351889B1; FI86419B; DK568389D0; KR940008287B1; FI873380A0

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、１−エチル−６−フルオロ−７−（４−随意
に置換されていてもよいピペラジノ）−４−オキソ−1,
4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸誘導体および
それらの医薬的に許容しうる塩の製造のための新規方法
に関する。

一般式Ｉのキノリンカルボン酸誘導体は、それらの高い抗菌活性
の故に、尿道の疾病および全身的細菌起源のそれらの治
療のために、広く使用されることが知られている〔ジエ
ー・フアルム・サイ（J.Pharm.Sic.）、1984、73、137
9;ユーロ・ジエー・ケモセル・アンチバイオツ（Eur.J.
Chemother.Antibiot.）、1983、3、９および47頁；ジエ
ー・アンチマイクローブ・ケモセル（J.Antimicrob.Che
mother.）、1984、13、補巻、99、107および113頁〕。

一般式Ｉにおいて、Ｒは水素またはメチルを示す。

一般式Ｉ〔式中、Ｒは水素を示す〕のキノリン−カルボ
ン酸は、１−エチル−６−フルオロ−７−クロロ−４−
オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸お
よびピペラジンを反応させることにより〔ベルギー特許
明細書第863,429号および第870,576号；日本特許明細書
第80 33,543号、およびジエー・メド・ケム（J.Med.Che
m.）23、1358（1980）〕、あるいは式III のエチル−１−エチル−６−フルオロ−７−ピペラジノ
−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボ
キシレートを加水分解に付すことにより〔ベルギー特許
明細書第879,106号および第890,223号〕製造できる。

上記方法の共通の欠点は、７位における塩素原子のピペ
ラジンへの交換反応が激しい反応条件下、随意に加圧下
にあつてさえも115〜175℃の温度において５〜19時間で
行われることである。更に、反応は位置選択的（regios
elective）でなく、そして上記反応条件下に、６位にお
けるフツ素原子は部分的にピペラジンと反応する〔ジエ
ー・メド・ケム（J.Med.Chem.）、23、1358（198
0）〕。

Ｒがメチルを示す一般式Ｉのキノリンカルボン酸は、式
II の１−エチル−６−フルオロ−７−クロロ−４−オキソ
−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸を１−メ
チル−ピペラジンと反応させることにより〔ベルギー特
許第870,576号および第870,917号；公開日本特許明細書
第80 33,453号およびジエー・メド・ケム（J.Med.Che
m.）、23、1358（1980）〕、あるいは式IV の１−エチル−６−フルオロ−７−ピペラジノ−４−オ
キソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸をメ
チル化することにより製造しうる〔ベルギー特許第870,
917号およびFR-OS第2,424,919号〕。上記方法は、激し
いそして攻撃的な反応条件下、110から150℃までの間の
温度で、７〜16時間かかつて行われる。収率は、55％か
ら66％までの間で、様々である。更に、反応混合物は、
複雑な様式で操作される。

本発明に従えば、一般式Ｉ〔式中、Ｒは水素またはメチ
ルを示す〕の化合物およびそれらの医薬的に受容しうる
塩の製造のための新規方法が提供され、それは一般式Ｖ〔式中、R¹およびR²は２〜６原子を有し、そして随意に
ハロゲンにより置換されていてもよい脂肪族アシルオキ
シ基；または７〜11炭素原子を有する芳香族アシルオキ
シ基を示す〕の化合物を、一般式VI 〔式中、Ｒは上記に示したと同じ意味を有する〕のアミ
ンまたはそれらの塩と反応させ、そしてかく得られた一
般式VII 〔式中、Ｒ、R¹およびR²は、上に記した如くである〕の
化合物を、単離後に、または単離なしに、加水分解に付
し、そしてもしも所望ならば、かく得られた一般式Ｉの
化合物をそれらの塩に変換し、またはそのものをその塩
から遊離させることからなる。

本発明の方法の利点は、それが簡単な様式において高収
率で、そして短かい反応時間で一般式Ｉの化合物の製造
を可能とすることである。

一般式Ｖにおいて、R¹およびR²は、等しいかまたは異つ
たものでありうる。一般式ＶおよびVIIのボレート誘導
体は、新規化合物である。

本発明の方法の実現の好ましい形に従えば、一般式VII
のボレート誘導体は、単離なしに所望の一般式Ｉのキノ
リン−３−カルボン酸に変換される。

一般式Ｖのボレート誘導体は、一般式VIのアミンと、も
しも所望ならば不活性有機溶媒および酸結合剤の存在に
おいて反応しうる。

不活性有機溶媒として、好ましくは酸アミド（たとえ
ば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド）、
ケトン（たとえば、アセトン、メチルエチルケトン）、
エーテル（たとえば、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル）、エステル（たとえば、酢酸エ
チル、酢酸メチル、プロピオン酸エチル）、スルホキサ
イド（たとえば、ジメチルスルホキサイド）、アルコー
ル（たとえば、メタノール、エタノール、１−デカノー
ル、ブタノール）が使用しうる。

酸結合剤として、有機または無機塩基が使用しうる。有
機塩基の群から、トリアルキルアミン（たとえば、トリ
エチルアミン、トリブチルアミン）、環状アミン（たと
えば、ピリジン、1,5−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデ
セ−５−エン、1,5−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５
−エン、1,4−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクタン）を示
すことができ、他方無機塩基として好ましくはアルカリ
またはアルカリ土金属の水酸化物または炭酸塩が適用し
うる。従つて、酸結合剤として、有利には炭酸カリウ
ム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カル
シウム等、あるいは過剰の一般式VIのアミンが使用しう
る。

一般式Ｖのホウ素誘導体および一般式VIのアミンは、使
用する溶媒に依存し、０から200℃までの間の温度で反
応させうる。反応時間は、0.5時間から10時間までの間
で様々である。反応時間は、また反応温度に依存する。
もしも反応がより高い温度で行われるならば、反応時間
は短縮される。上記反応条件は好ましい値であるが、他
の条件も同様に使用しうる。

一般式VIIのボレートは、単離後にまたは単離なしに、
酸性または塩基性条件下に、一般式Ｉの所望のキノリン
−３−カルボン酸に加水分解しうる。一般式VIIの化合
物は、反応混合物から、たとえば冷却により沈澱し、そ
してもしも所望ならば、たとえば濾過により分離しう
る。

塩基性加水分解は、水性溶媒として使用されるアルカリ
金属の水酸化物または炭酸塩、あるいはアルカリ土金属
水酸化物の助けで好適に遂行しうる。水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸カリウム、水酸化カルシウムを、好適に使用し
うる。しかしながら、有機アミン（たとえば、トリエチ
ルアミン）がまた、加水分解工程において適用しうる。

酸性加水分解は、水性鉱酸を使用することにより、好適
に達成しうる。一般式VIIのボレートを、塩酸、臭化水
素、硫酸またはリン酸の水性溶液と加熱することによる
加水分解によつて好適に進行させうる。加水分解はま
た、有機酸（たとえば、酢酸、プロピオン酸等）の助け
で達成しうる。

一般式VIIの化合物の加水分解はまた、水性媒質中、水
混和性有機溶媒の存在において遂行しうる。この目的に
は、たとえばアルコール（たとえば、メタノール、エタ
ノール）、ケトン（たとえば、アセトン）、エーテル
（たとえば、ジオキサン）、酸アミド（たとえば、ジメ
チルホルムアミド）、スルホキサイド（たとえば、ジメ
チルスルホキサイド）またはピリジンが使用しうる。

かく得られた一般式Ｉのキノリン−３−カルボン酸は、
水溶液のpH値を適当な値に調節し、そして沈澱した結晶
を、たとえば濾過または遠心分離することにより、ある
いは水性反応混合物を凍結乾燥することにより単離しう
る。

一般式Ｉの化合物は、公知の様式で、それらの医薬的に
受容しうる塩に変換しうる。従つて、好ましくは酸付加
塩が形成しえ、たとえば塩は、ハロゲン化水素、スルホ
ン酸類、硫酸または有機酸で形成される。好ましくは、
クロライド、ブロマイド、アリールスルホネート、メタ
ンスルホネート、マレエート、フマレート、ベンゾエー
ト等を形成しうる。一般式Ｉの化合物はまた、アルカリ
またはアルカリ土金属、あるいは他の金属イオンとで、
塩を形成する。従つて、ナトリウム、カリウム、マグネ
シウム、鉄、銅塩等が製造されうる。

一般式Ｉの化合物およびそれらの医薬的に受容しうる塩
は、それ自体公知の方法により水和物（たとえば、ヘミ
ヒドレート、トリヒドレート等）に変換しうる。

本発明の更に他の態様に従えば、一般式VII〔式中、
Ｒ、R¹およびR²は、上に示した如くである〕の新規化合
物が提供される。

一般式Ｖの出発物質は、式IIの１−エチル−６−フルオ
ロ−７−クロロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリ
ン−３−カルボキシラチツク酸〔ベルギー特許第863,42
9号〕を、ホウ素誘導体（たとえば、一般式VIII 〔式中、R³、R⁴およびR⁵は、１〜５炭素原子を有し、そ
して随意にハロゲン原子により置換されていてもよいア
ルキル基、あるいは６〜10炭素原子を有するアリール基
を示す〕の化合物）と、随意に有機媒質中において反応
させることにより、製造しうる。

本発明の更に詳細は、以下の実施例中に、保護の範囲を
該実施例に限定することなしに、見出される。

例１１−エチル−６−フルオロ−７−クロロ−４−オキソ−
1,4−ジヒドロ−キノリン−３カルボン酸−ホウ素−ジ
（プロピオニルオキシ）−アンヒドリド19.5gおよびピ
ペラジン11.9gを、ジメチルスルホキサイド72ml中、110
℃で１時間反応させる。反応混合物を90℃に冷却し、そ
して6W/V％水性水酸化ナトリウム溶液116mlを加える。
水性反応混合物を僅かな沸騰下に１時間保ち、その後そ
れを室温に冷却する。溶液のpHを、96W/V％酢酸で７に
調節する。反応混合物を、冷蔵庫中で１夜結晶化させ
る。翌朝、沈澱した結晶を濾過し、水で洗滌し、そして
真空中、90〜95℃で一定重量まで乾燥する。かくして、
１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロ−７−ピペラジノ−キノリン−３−カルボン酸14.0g
が得られる、収率95.9％。生成物は、221〜222℃で分解
する（ジクロロメタンおよびメタノールの混合物か
ら）。

元素分析値：C₁₆H₁₈FN₃O₃として計算値Ｃ＝60.18％、Ｈ＝5.68％、Ｎ＝13.16％測定値Ｃ＝60.07％、Ｈ＝5.74％、Ｎ＝13.18％出発物質は、次の如く製造される：ホウ酸9.3gおよび無水プロピオン酸70gの混合物を100℃
で15分間攪拌し、その後反応混合物を沸点に加熱する。
0.5時間後に温度は110℃に低下し、そしてエチル−１−
エチル−６−フルオロ−７−クロロ−４−オキソ−1,4
−ジヒドロ−キノリン−３−カルボキシレート29.8gを
加える。数分内に濃い懸濁液に変化する反応混合物を11
0℃で２時間攪拌し、室温に冷却し、そして水300mlで希
釈する。反応混合物を冷却し、そして沈澱した結晶を濾
過する。かくして１−エチル−６−フルオロ−７−クロ
ロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カル
ボン酸−フツ素−ジ（プロピオニルオキシ）−アンヒド
リド41.5gが得られる、収率97.7％。生成物は、252℃で
分解する。

元素分析値：C₁₈H₁₈BFClNO₇として計算値:C＝50.79％、Ｈ＝4.26％、Ｎ＝4.29％測定値:C＝50.94％、Ｈ＝4.15％、Ｎ＝3.41％例２１−エチル−６−フルオロ−７−クロロ−４−オキソ−
1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸−ホウ素−
ジ（プロピオニルオキシ）−アンヒドリド19.5gおよび
４−メチル−ピペラジン13.3gを、ジメチルスルホキサ
イド72ml中、110℃で２時間反応させる。反応混合物を9
0℃に冷却し、そして6W/V％水性水酸化ナトリウム溶液1
16mlを加える。水性反応混合物を、僅かな沸騰下に１時
間保ち、そして室温に冷却する。溶液のpHを、96W/V％
酢酸で７に調節する。反応混合物を冷蔵庫中で結晶化さ
せ、５時間後に沈澱した結晶を濾過し、水で洗滌し、そ
して真空中、85℃で一定重量まで乾燥する。かくして、
１−エチル−６−フルオロ−７−（４−メチル−ピペラ
ジノ）−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−
カルボン酸13.9gが得られる、収率269〜271℃。（生成
物は、269〜271℃で分解する；ジメチルホルムアミドお
よびメタノールの混合物から）。

元素分析値：C₁₇H₂₀FN₃O₃として計算値:C＝61.25％、Ｈ＝6.05％、Ｎ＝12.60％測定値:C＝61.37％、Ｈ＝5.91％、Ｎ＝12.47％１−エチル−６−フルオロ−７−（４−メチル−ピペラ
ジノ）−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−
カルボン酸を、無水エタノール30ml中で沸騰まで加熱
し、そして沸騰溶液にメタンスルホン酸0.61gを加え
る。かく得られた溶液から、結晶の沈澱が数分内に開始
する。10分後に、反応混合物を０℃に冷却し、そして冷
蔵庫中で１夜結晶化させる。翌日、沈澱した結晶を濾過
し、エタノールで洗滌し、そして真空中、90〜95℃、一
定重量まで乾燥する。かくして１−エチル−６−フルオ
ロ−７−（４−メチル−１−ピペラジノ）−４−オキソ
−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸のメタン
スルホン酸塩2.3gが得られる。収率89.3％。生成物は、
285〜287℃で分解する。

元素分析値：C₁₈H₂₄FN₃O₆Sとして計算値:C＝50.34％、Ｈ＝5.63％、Ｎ＝9.78％測定値:C＝50.12％、Ｈ＝5.81％、Ｎ＝9.79％出発物質は、次の如く製造しうる：ホウ酸9.3gおよび無水プロピオン酸70gを100℃で15分間
加熱し、その後温度は沸点に上昇する。0.5時間後に、
温度は110℃に低下し、そしてエチル−１−エチル−６
−フルオロ−７−クロロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ
−キノリン−３−カルボキシレート29.8gを加える。数
分間内に濃い懸濁液に変化した反応混合物を、110℃で
２時間加熱し、室温に冷却し、そして水300mlで希釈す
る。反応混合物を冷却し、そして沈澱した結晶を濾過す
る。かくして、１−エチル−６−フルオロ−７−クロロ
−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン３−カルボン
酸−ホウ素−ジ（プロピオニルオキシ）−アンヒドリド
41.5gが得られる、収率97.7％。生成物は、252℃で分解
する。

元素分析値：C₁₈H₁₈BFClNO₇にとして計算値:C＝50.79％、Ｈ＝4.26％、Ｎ＝3.29％測定値:C＝50.94％、Ｈ＝4.15％、Ｎ＝3.41％例３（１−エチル−６−フルオロ−７−クロロ−４−オキソ
−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボキシレート−O
³，O ⁴）−ビス（アセテート−O）−ホウ素19.9gおよび
１−メチルピペラジン15.0gを、ジメチルスルホキサイ
ド100ml中、110〜115℃で２時間反応させる。

ついで反応混合物を80〜90℃に冷却し、そして水酸化ナ
トリウムの６％W/V水性溶液126mlを加える。反応混合物
を1.5時間緩和に沸騰させ、その後活性炭を加え、そし
て濾過する。室温に冷却した後、溶液のpHを96％W/V酢
酸の添加により6.5に調節する。反応混合物を０℃に半
日間保ち、その後沈澱した結晶を濾過し、そして水およ
びメタノールで洗滌する。かくして、１−エチル−６−
フルオロ−７−（４−メチル−ピペラジノ）−４−オキ
ソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸14.3g
（85.8％）が得られる。

268〜270℃で分解（ジメチルホルムアミドおよびメタノ
ールの混合物から）。生成物を例２に従い得られた化合
物と混合するとき、融点の降下はない。

出発物質の製造：ホウ酸9.3gおよび無水酢酸（95％）54.1gを混合し、そ
してゆつくり加熱し、そして100℃に30分間保つ。つい
でエチル−（１−エチル−６−フルオロ−７−クロロ−
４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボキ
シレート29.8gを、反応混合物に加える。数分内に第１
の結晶が沈澱し、懸濁ペーストを２時間攪拌し、そして
10℃に冷却し、そして冷水100mlを加え、そして沈澱し
た結晶を濾過する。かくして（１−エチル−６−フルオ
ロ−７−クロロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−３−キ
ノリン−カルボキシレート−O ³，O ⁴）−ビス（アセテー
ト−O）−ホウ素38.7g（97.5％）が得られる、278℃で
分解。

元素分析値：C₁₆H₁₄BClFNO₇として計算値:C＝48.35％、Ｈ＝3.55％、Ｎ＝3.52％測定値:C＝48.49％、Ｈ＝3.46％、Ｎ＝3.71％例４（１−エチル−６−フルオロ−７−クロロ−４−オキソ
−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボキシレート−O
³，O ⁴）−ビス（アセテート−O）−ホウ素3.97gおよび
１−メチル−ピペラジン3.00gを、ジメチルスルホキサ
イド40ml中、25℃で250時間反応させる。反応混合物に
６％W/V水酸化ナトリウムの水性溶液20mlを加え、そし
て反応温度を30分以内に110℃に上昇させる。混合物を
更に半時間緩和に加熱し、それを温時濾過し、そして冷
却する。溶液のpHを、96％W/V酢酸の添加により７に調
節する。反応混合物を冷蔵庫中で１夜結晶化させ、そし
て沈澱した結晶を濾過し、そして若干の水で洗滌し、そ
してベージユ色の結晶（2.8g、84％）が得られる。ジメ
チルホルムアミドおよびメタノールの混合物から再結晶
の後、１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−７−
（１−メチル−ピペラジノ）−1,4−ジヒドロ−キノリ
ン−３−カルボン酸が得られる、真空中90〜95℃で一定
重量まで乾燥した後、267〜269℃で分解する。例２の生
成物と任意の割合で混合するとき、融点降下はない。

例５（１−エチル−６−フルオロ−７−クロロ−４−オキソ
−1,4−ジヒドロ−３−キノリン−カルボキシレート−O
³，O ⁴）−ビス（アセテート−O）−ホウ素7.95gおよび
ピペラジン5.17gを、ジメチルスルホキサイド30ml中、1
10℃で１時間反応させる。ついで反応混合物を90℃に冷
却し、そして６％W/V水酸化ナトリウムの水性溶液（30m
l）を加え、そして混合物を110℃に半時間加熱し、そし
てこの温度で更に半時間攪拌する。混合物を熱時濾過
し、ついで室温に冷却し、ついでpHを96％W/V酢酸の添
加により6.5に調節する。生成物を１日放置し、そして
沈澱した結晶を濾過し、そして水で洗滌する。１−エチ
ル−６−フルオロ−７−ピペラジノ−４−オキソ−1,4
−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（4.2g、66％）
が得られ、それは例１の混合物と混合するとき、どのよ
うな融点降下も示さない。

例６（１−エチル−６−フルオロ−７−クロロ−４−オキソ
−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボキシレート−O
³，O ⁴）−ビス（アセテート−O）−ホウ素3.97gを、ジ
メチルスルホキサイド20ml中で、ピペラジン2.58gと、2
5℃において180時間反応させる。反応混合物に、６％W/
V水酸化ナトリウムの水性溶液（20ml）を加え、そして
反応温度を半時間内に110℃に上昇させる。ついで混合
物を更に30分間緩和に沸騰させ、熱時濾過し、そして冷
却する。溶液のpHを、96％W/V酢酸で７に調節する。反
応混合物を冷蔵庫中で１夜結晶化し、そして沈澱した結
晶を濾過し、水で洗滌し、そして淡ベージユ色の結晶
（3.0g、94％）が得られる。ジクロロメタン−メタノー
ルから再結晶の後、１−エチル−６−フルオロ−４−オ
キソ−７−ピペラジノ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３
−カルボン酸が得られる、真空中90〜95℃で一定重量ま
で乾燥した後、220〜222℃で熔融する。生成物を例１に
従い製造された物質と任意の割合で混合するとき、融点
降下は観察されない。

例７（１−エチル−６−フルオロ−７−クロロ−４−オキソ
−1,4−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート−
O ³，O ⁴）−ビス（アセテート−O）−ホウ素2.0gおよび
ピペラジン1.3gを、無水メタノール40ml中、水浴上で還
流下に10日間加熱する。反応混合物に、６％W/V水酸化
ナトリウムの水性溶液12mlを加え、そして還流下に２時
間加熱する。混合物を室温に冷却した後、溶液のpHを96
％W/V酢酸の添加により6.5に調節し、そして沈滌した黄
色結晶を濾過する。得られた１−エチル−６−フルオロ
−４−オキソ−７−ピペラジノ−1,4−ジヒドロ−キノ
リン−３−カルボン酸（1.55g、97％）を、ジクロロメ
タンおよびメタノールの混合物から再結晶する、融点:2
20〜222℃。生成物を例１の生成物と混合するとき、融
点の降下はない。

フロントページの続き (72)発明者バスバリ，レレハンガリア国エッチ‐1122 ブダペスト，ゴールドマークケイ．ユー．，33 (72)発明者ホルバス，アグネスハンガリア国エッチ‐1021 ブダペスト，ブデンツユー．，30／エイ (72)発明者バログ，マリアハンガリア国エッチ‐2120 ダナケスジ，バラトサグユー．，21 (72)発明者コバクス，ガボールハンガリア国エッチ‐1142 ブダペスト，ロナパルク，４ (72)発明者スズツ，タマスハンガリア国エッチ‐1027 ブダペスト，クサロガニイユー．，53 (72)発明者リトリ，ペーターハンガリア国エッチ‐1066 ブダペスト，オウユー．，46 (72)発明者シポス，ユデイットハンガリア国エッチ‐1116 ブダペスト，サフラニイユー．，40 (72)発明者パヨル，アニコハンガリア国エッチ‐1035 ブダペスト，スゼンテンドレイユー．，20 (56)参考文献特開昭59−122470（ＪＰ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式Ｉ〔式中、Ｒは水素またはメチルを示す〕の化合物および
それらの医薬的に受容しうる塩の製造法において、一般式Ｖ〔式中、R¹およびR²は２〜６炭素原子を有し、そして随
意にハロゲンにより置換されていてもよい脂肪族アシル
オキシ基；または７〜11炭素原子を有する芳香族アシル
オキシを示す〕の化合物を、一般式VI 〔式中、Ｒは上記と同じ意味を有する〕のアミンまたは
それらの塩と反応させ、そしてかく得られた一般式VII 〔式中、Ｒ、R¹およびR²は、上に記した如くである〕の
化合物を、単離後に、または単離なしに、加水分解に付
し、そしてもしも所望ならば、かく得られた一般式Ｉの
化合物をそれらの塩に変換し、またはそのものをその塩
から遊離させることからなる方法。
【請求項２】一般式Ｖの化合物を、有機溶媒、好ましく
は酸アミド、スルホキサイド、ケトン、アルコール、エ
ーテルまたはエステルの存在において、式VIの化合物と
反応させることからなる、請求の範囲第１項に従う方
法。
【請求項３】有機溶媒としてジメチルスルホキサイドを
使用することからなる、請求の範囲第２項に従う方法。
【請求項４】一般式ＶおよびVIの化合物の反応を、酸結
合剤の存在において行う、請求の範囲第１項に従う方
法。
【請求項５】アミンまたは過剰の一般式VIの化合物を酸
結合剤として使用することからなる、請求の範囲第４項
に従う方法。
【請求項６】加水分解を酸性媒質中で行うことからな
る、請求の範囲第１項に従う方法。
【請求項７】反応を、有機または無機酸、好ましくは塩
酸、硫酸または酢酸を使用して行うことからなる、請求
の範囲第６項に従う方法。
【請求項８】加水分解をアルカリ性媒質中で行うことか
らなる、請求の範囲第１項に従う方法。
【請求項９】水酸化アルカリ金属、水酸化アルカリ土金
属または有機塩基、好ましくは水性トリエチルアミン溶
液を使用することからなる、請求の範囲第８項に従う方
法。