CN102224151A - 新的抗微生物剂 - Google Patents

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CN102224151A CN2009801465662A CN200980146566A CN102224151A CN 102224151 A CN102224151 A CN 102224151A CN 2009801465662 A CN2009801465662 A CN 2009801465662A CN 200980146566 A CN200980146566 A CN 200980146566A CN 102224151 A CN102224151 A CN 102224151A
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桑贾伊·特雷汉
加戈塔兰·达斯
桑迪普·坎沃尔
西塔拉姆·库马尔·马格蒂
苏迪尔·库马尔·夏尔玛
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Abstract

本发明涉及新的式I的苯基
Figure DPA00001373333300011
唑烷酮化合物、它们的可药用类似物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、其盐或溶剂合物。本发明还涉及用于合成新的式I化合物或它们的可药用类似物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、其盐或溶剂合物的方法。本发明还提供了包含新的式I化合物的药物组合物以及它们的使用方法。本发明的化合物可用作抗微生物剂，有效对抗大量好氧和/或厌氧的革兰氏阳性和/或革兰氏阴性病原体，例如葡萄球菌(Staphylococcus)、链球菌(Streptococcus)、肠球菌(Enterococcus)、拟杆菌(Bacterioides)、梭菌(Clostridia)、流感嗜血杆菌(H.influenza)、摩拉克氏菌(Moraxella)的多药物耐药性种，抗酸生物体例如结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)，以及葡萄球菌和肠球菌的利奈唑胺耐药性种。

Description

新的抗微生物剂
技术领域
本发明涉及新的式I的苯基
Figure BPA00001373333500011
唑烷酮化合物、它们的可药用衍生物、互变异构形式、包括R和S异构体在内的立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、其盐或溶剂合物。本发明还涉及用于合成新的式I化合物或它们的可药用衍生物、互变异构形式、包括R和S异构体在内的立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、其盐或溶剂合物的方法。本发明还提供了包含新的式I化合物的药物组合物以及它们的使用方法。本发明的化合物可用作抗微生物剂，有效对抗大量好氧和/或厌氧的革兰氏阳性和/或革兰氏阴性病原体，例如葡萄球菌(Staphylococcus)、链球菌(Streptococcus)、肠球菌(Enterococcus)、拟杆菌(Bacterioides)、梭菌(Clostridia)、流感嗜血杆菌(H.influenza)、摩拉克氏菌(Moraxella)的多药物耐药性种，抗酸生物体例如结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)，以及葡萄球菌和肠球菌的利奈唑胺耐药性种。
背景技术
抗细菌剂耐药性近年来以惊人的速度增加，引起目前可用的抗微生物剂对细菌菌株无效。特别是，革兰氏阳性细菌正呈现出难以克服的治疗难题。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(Enterococci)(VRE)和耐糖肽金黄色葡萄球菌(GRSA)不再是科学求知的目标，而是成为全世界医生正面对的威胁生命的问题。“超级细菌”已扎下根来，除了控制耐药性传播的几种措施之外，仍然需要共同努力来开发新的抗生素，以控制威胁生命的细菌感染。最近，这种不断增长的多药物耐药性再次点燃了寻找能够杀死或抑制这些细菌生长的新的抗生素结构类型的兴趣。参见Chemical Reviews，“抗生素耐药性”(Antibiotic Resistance)，105(2)，2005年2月。
唑烷酮是一类抗细菌剂，具有抑制细菌蛋白质合成的独特机制。它们抑制涉及30S和50S核糖体的核糖体起始复合物的形成，导致在蛋白质合成阶段阻止起始复合物的形成。由于它们的独特作用机制，这些化合物针对对于其他临床可用的抗生素具有耐药性的病原体有活性。
几个专利公报公开了
Figure BPA00001373333500022
唑烷酮作为抗微生物剂。例如，编号为WO 93/09103、WO 00/29396、WO 01/94342、WO 02/81469、WO 02/81470、WO 02/02095、W003/072553、WO 03/006447、WO 03/07870、WO 03/08389、WO 03/97059、WO 04/056817、WO 04/056818、WO 04/14392、WO 04/009587、WO 04/018439A1、WO 05/058886、WO 05/082897、WO 05/116024、WO 05/116021、WO 05/082900、WO 05/003087、WO 06/043121的PCT公报和编号为US 6,689,779、US 5,565,571、US 5,801,246、US 5,756,732、US 5,654,435和US 5,654,428的美国专利，公开了具有抗细菌活性并可用作抗微生物剂的唑烷酮化合物。
一些最近的公报例如WO 07/114326、US 07/0155798、WO 07/040326、WO 07/095784、WO 07/000432、WO 07/004037和WO 07/093904公开了苯基
Figure BPA00001373333500024
唑烷酮衍生物作为抗细菌剂。WO 06/109056、WO 06/035283、WO 03/072553、WO 03/064415公开了杂二环取代的苯基
Figure BPA00001373333500025
唑烷酮作为抗细菌剂。WO 96/35691和WO 00/073301公开了二环
Figure BPA00001373333500026
唑烷酮作为抗细菌剂。WO 02/064547公开了吡啶并芳基苯基
Figure BPA00001373333500027
唑烷酮作为抗细菌剂。WO 04/033451、WO 04/089943、WO 05/005422和WO 05/005399公开了可用于治疗细菌感染的二环[3.1.0]己基-苯基-
Figure BPA00001373333500028
唑烷酮衍生物。PCT公报WO 07/082910公开了具有抗细菌活性的二碳基化合物。最近的中国专利申请CN 101434584公开了具有抗细菌活性的带有甘氨酰基取代的苯基
Figure BPA00001373333500029
唑烷酮。
利奈唑胺(在商品名Zyvox
Figure BPA00001373333500031
下销售)是第一种得到处置机构批准的
Figure BPA00001373333500032
唑烷酮，其在严重的革兰氏阳性细菌感染、包括由多药物耐药性病原体例如MRSA和VRE引起的感染的治疗中，已变成重要的临床选项(参见WO 95/07272)。尽管具有作为抗生素的高潜力以及独特的作用方式，但除了利奈唑胺之外，还没有来自
Figure BPA00001373333500033
唑烷酮类型的其他分子能够进入临床。此外，发展出对抗生素的耐药性是不可避免的，利奈唑胺也不例外(参见Mutnick，A.H.；Enne，V.；Jones，R.N.Ann.Pharmacother.，2003，37，769-774)。此外，由于骨髓抑制，利奈唑胺不适合于长期治疗，尽管有患者接受两年以上利奈唑胺而没有出现严重副作用的病例(参见Hutchinson，D.K.Expert Opin.Ther.Patents 2004，14，1309-1328)。利奈唑胺及其类似物(第一代唑烷酮)的抗微生物谱一般仅限于革兰氏阳性病原体。较新的具有抗革兰氏阴性病原体活性的第二代
Figure BPA00001373333500035
唑烷酮的扩展的抗菌谱和增强的效力，能够将该类物质的用途扩展到超过医院环境之外而进入社区获得性感染的治疗。因此，对于开发更有效和安全的化合物存在着持续的需要。本发明的化合物是新的，它们中任何一个以前都没有在现有技术中报道过。本发明的新的式I化合物具有增加的效力、特别是抗细菌感染的增强活性、相当高的生物利用度、降低的相关副作用、良好的溶解性，并能容易地制成制剂。
发明概述
本发明涉及新的式I的苯基
Figure BPA00001373333500036
唑烷酮，
Figure BPA00001373333500037
它们的可药用衍生物、互变异构形式、包括R和S异构体在内的立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、其盐或溶剂合物，其中：
“---”独立地表示单键或不存在；
当“---”是单键时，“A”表示碳原子，而当“---”不存在时，“A”是CH或N；
Y和Y′相同或不同，并独立地表示O或S；
R1和R2相同或不同，并独立地表示氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C2-12卤代炔基、C1-C12烷氧基、C1-12卤代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C3烷基、C3-20环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-(CH2)nC(＝Y)NR5R6、-(CH2)nC(＝Y)OR5、-(CH2)nNR5R6、-(CH2)nOC(＝Y)R5、-(CH2)nOC(＝Y)OR5、-(CH2)nOC(＝Y)NR5R6、-(CH2)nN(R5)C(＝Y)OR6、-(CH2)nN(R5)C(＝Y)NR5R6、-(CH2)nNR5C(＝Y)R6、-(CH2)nC(＝Y)R5、-(CH2)nYR5(其中每个亚甲基可以被一个或多个卤素原子取代)、-C(＝Y)NR5R6、-OC(＝Y)R5、-OC(＝Y)NR5R6、-C(＝Y)OR5、-OR5、-OC(＝Y)OR5、-SR5、-NO2、-NR5R6、-N(R5)C(＝Y)R6、-N(R5)-C(＝Y)OR6或-N(R5)C(＝Y)NR5R6，其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基Ra取代；或
R1和R2可以与它们所连接的碳原子一起形成3到10元的部分不饱和或饱和的单环，其可以含有1到3个独立地选自O、S或N的杂原子；如此形成的环可以与一个或两个独立地选自芳基环、环烷基环、杂环基环或单环杂芳基环的环稠合；如此形成的环可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基Ra取代；
R3表示氢、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C2-12卤代炔基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C3烷基、C3-20环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-(CH2)nYR5、-(CH2)nC(＝Y)R5、-(CH2)nNR5R6、-(CH2)nC(＝Y)NR5R6、-(CH2)nC(＝Y)OR5、-(CH2)nOC(＝Y)R5、-(CH2)nOC(＝Y)OR5、-(CH2)nNR5C(＝Y)R6、-(CH2)nN(R5)C(＝Y)OR6、-(CH2)nN(R5)C(＝Y)NR5R6、-(CH2)nOC(＝Y)NR5R6或-(CH2)nN(R5)C(＝Y)NR5R6，(其中每个亚甲基可以被一个或多个卤素原子取代)，其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基Ra取代；
R4表示氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C2-12卤代炔基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C3烷基、C3-20环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝Y)NR5R6、-C(＝Y)OR5、-NR5R6、-N(R5)C(＝Y)R6、-C(＝Y)R5、-OC(＝Y)R5、-OC(＝Y)OR5、-OC(＝Y)NR5R6、-OR5、-(CH2)nOR5、-SR5、-NO2、-N(R5)C(＝Y)OR6或-N(R5)C(＝Y)NR5R6，其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基Ra取代；
Z表示C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C2-12卤代炔基、C1-C12烷氧基、C1-12卤代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C3烷基、-C3-20环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-(CH2)n-N3、-(CH2)n-NCS、-C(＝Y)R5、-C(＝Y)OR6、-C(＝Y)NR5R6、-OC(＝Y)OR5、-(CH2)nYR5、-(CH2)nOP(＝O)R5R6、-(CH2)nNHP(＝O)R5R6、-(CH2)nOC(＝Y)R5、-(CH2)nOC(＝Y)OR5、-(CH2)nC(＝Y)R5、-(CH2)nC(＝Y)NR5R6、-(CH2)nOC(＝Y)NR5R6、-(CH2)nC(＝Y)OR5、-(CH2)nNR5R6、-(CH2)nNR5C(＝Y)R6、-(CH2)nNR5C(＝Y)OR6、-(CH2)nNR5C(＝Y)NR5R6或-(CH2)nNR5S(O)dR6(其中每个亚甲基可以被一个或多个卤素原子取代)，其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基Ra取代；
T、U、V和W相同或不同，并独立地表示氢或卤素；
R5和R6相同或不同，并独立地选自氢、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C2-12卤代炔基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳氧基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基，其每个可以任选在任何可用位置处被卤素、羟基、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12烷基羰基、C1-12烷氧基羰基、C3-8环烷基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、C2-12卤代烯基、芳基、杂环基、杂芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂环基、-(CH2)n-杂芳基、-(CH2)n-环烷基、-CN、-OR7、-NO2、-NR7R8、-N(R7)C(＝Y)R8、-N(R7)C(＝Y)OR8、-N(R7)C(＝Y)NR7R8、-C(＝Y)R7、-C(＝Y)NR7R8、-OC(＝Y)R7、-OC(＝Y)NR7R8、-C(＝Y)OR7、-OC(＝Y)OR7、-SR7、-S(O)dR7、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、-OP(＝O)R7R8、-NHP(＝O)R7R8或-P(＝O)R7R8取代；或者R5和R6可以与它们所连接的杂原子联合在一起，形成可以另外含有1到3个独立地选自O、S或N的杂原子的杂环或杂芳基环，所形成的环可以任选被选自氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C2-12卤代炔基、C1-C12烷氧基、C1-12卤代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C3烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-C1-12烷基羰基、-C1-12烷氧基羰基、-CN、-OR7、-CF3、-OCF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-NO2、-NR7R8、-N(R7)C(＝Y)R8、-N(R7)C(＝Y)OR8、-N(R7)C(＝Y)NR7R8、-C(＝Y)R7、-C(＝Y)NR7R8、-OC(＝Y)R7、-OC(＝Y)NR7R8、-OC(＝Y)OR7、-C(＝Y)OR7、-SR7、-S(O)dR7、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、-OP(＝O)R7R8、-NHP(＝O)R7R8或-P(O)R7R8的一个或多个取代基取代；如此形成的环可以进一步与3到7元的不饱和或饱和的、可以含有1到3个独立地选自O、S或N的杂原子的环稠合，所述稠合的环可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基Ra取代；
Ra独立地选自氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C2-12卤代炔基、氧代、C1-12烷氧基，C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C3烷基、C1-12卤代烷氧基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-C1-12烷基羰基、-C1-12烷氧基羰基、-CN、-YR7、-(CH2)nYR7、-NO2、＝NOR7、-NR7R8、-N(R7)C(＝Y)R8、-N(R7)C(＝Y)OR8、-N(R7)C(＝Y)NR7R8、-C(＝Y)R7、-C(＝Y)NR7R8、-OC(＝Y)R7、-OC(＝Y)NR7R8、-C(＝Y)OR7、-OC(＝Y)OR7、-SR7、-S(O)dR7、-SO2NR7R8、-OP(＝O)R7R8、-NHP(＝O)R7R8、-P(O)R7R8、-(CH2)nCN、-YR7、-(CH2)nYR7、-NO2、＝NOR7、-(CH2)nNR7R8、-(CH2)nN(R7)C(＝Y)R8、-(CH2)nN(R7)C(＝Y)OR8、-(CH2)nN(R7)C(＝Y)NR7R8、-(CH2)nC(＝Y)R7、-(CH2)nC(＝Y)NR7R8、-(CH2)nOC(＝Y)R7、-(CH2)nOC(＝Y)NR7R8、-(CH2)nC(＝Y)OR7、-(CH2)nOC(＝Y)OR7、-(CH2)nSR7、-(CH2)nS(O)dR7、-(CH2)nSO2NR7R8、-(CH2)nOP(＝O)R7R8、-(CH2)nNHP(＝O)R7R8或-(CH2)nP(O)R7R8；其每个可以任选在任何可用位置处被选自氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C2-12卤代炔基、氧代、C1-C12烷氧基、C1-12卤代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C3烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-C1-12烷基羰基、-C1-12烷氧基羰基、-CN、-OR9、-(CH2)nOR9、-CF3、-NO2、-NR9R10、-N(R9)C(＝Y)R10、-N(R9)C(＝Y)OR10、-N(R9)C(＝Y)NR9R10、-C(＝Y)R9、-C(＝Y)NR9R10、-OC(＝Y)R9、-OC(＝Y)NR9R10、-OC(＝Y)OR9、-C(＝Y)OR9、-SR9、-S(O)dR9、-SO2NR9R10、-NR9SO2R10、-OP(＝O)R9R10、-NHP(＝O)R9R10、-P(O)R9R10、-(CH2)nCN、-OR9、-(CH2)nOR9、-CF3、-NO2、-(CH2)nNR9R10、-(CH2)nN(R9)C(＝Y)R10、-(CH2)nN(R9)C(＝Y)OR10、-(CH2)nN(R9)C(＝Y)NR9R10、-(CH2)nC(＝Y)R9、-(CH2)nC(＝Y)NR9R10、-(CH2)nOC(＝Y)R9、-(CH2)nOC(＝Y)NR9R10、-(CH2)nOC(＝Y)OR9、-(CH2)nC(＝Y)OR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nS(O)dR9、-(CH2)nSO2NR9R10、-(CH2)nNR9SO2R10、-(CH2)nOP(＝O)R9R10、-(CH2)nNHP(＝O)R9R10或-(CH2)nP(O)R9R10的一个或多个取代基取代；
R7和R8独立地选自氢、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-杂环基、-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基，其每个可以任选被卤素、羟基或C1-6烷氧基取代，或R7和R8可以与它们所连接的杂原子连接在一起，形成可以含有1到3个独立地选自O、S或N的杂原子的杂环或杂芳基环，其每个可以任选被卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；
R9和R10独立地选自氢、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-杂环基、-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基，其每个可以任选被卤素、羟基或C1-6烷氧基取代，或R9和R10可以与它们所连接的杂原子连接在一起，形成可以含有1到3个独立地选自O、S或N的杂原子的杂环或杂芳基环，其每个可以任选被卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；
a和a’相同或不同，并独立地表示1、2、3或4；
m是1、2、3或4；
m′是0、1、2、3或4；
n是1、2、3或4；
d是1或2，
前提是当R1和R2均是氢时，Y和Y’是氧，R3是氢，A是氮，“---”不存在，a和a’均为2，T是氟，W、U和V是氢，m是1并且m’是0，而Z不表示
Figure BPA00001373333500081
本发明的另一方面提供了用于制备新的式I化合物或它们的可药用衍生物、互变异构形式、包括R和S异构体在内的立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、其盐或溶剂合物的方法。
本发明的另一方面提供了药物组合物，其含有式I的化合物或它们的可药用衍生物、互变异构形式、包括R和S异构体在内的立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、其盐或溶剂合物与一种或多种可药用载体的组合。
本发明的另一方面提供了本发明的式I化合物或包含式I化合物的组合物的使用方法，用于疾病/障碍、特别是由微生物感染引起的疾病/障碍的处置例如预防、改善和/或治疗，所述方法包括向需要的对象给药式I的化合物或包含药学有效量的式I化合物的组合物。
本发明的另一方面是使用式I的化合物作为抗微生物剂，有效对抗大量好氧和/或厌氧的革兰氏阳性和/或革兰氏阴性病原体，例如葡萄球菌(Staphylococcus)、链球菌(Streptococcus)、肠球菌(Enterococcus)、拟杆菌(Bacterioides)、梭菌(Clostridia)、流感嗜血杆菌(H.influenza)、摩拉克氏菌(Moraxella)的多药物耐药性种，抗酸生物体例如结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)，以及葡萄球菌和肠球菌的利奈唑胺耐药性种。
在另一方面，本发明提供了通过给药治疗有效量的式I化合物或可药用盐，在哺乳动物中治疗革兰氏阳性和/或革兰氏阴性病原体的方法。
本发明还涵盖了式I化合物的前体药物和活性代谢物。
本发明的其他方面将在下面的说明书中提出，其部分将从说明书变得显而易见，或者可以通过本发明的实践来学会。
发明详述
本发明涉及新的式I的苯基
Figure BPA00001373333500091
唑烷酮，
它们的可药用衍生物、互变异构形式、包括R和S异构体在内的立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、其盐或溶剂合物，其中：
“---”独立地表示单键或不存在；
当“---”是单键时，“A”表示碳原子，而当“---”不存在时，“A”是CH或N；
Y和Y′相同或不同，并独立地表示O或S；
R1和R2相同或不同，并独立地表示氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C2-12卤代炔基、C1-C12烷氧基、C1-12卤代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C3烷基、C3-20环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-(CH2)nC(＝Y)NR5R6、-(CH2)nC(＝Y)OR5、-(CH2)nNR5R6、-(CH2)nOC(＝Y)R5、-(CH2)nOC(＝Y)OR5、-(CH2)nOC(＝Y)NR5R6、-(CH2)nN(R5)C(＝Y)OR6、-(CH2)nN(R5)C(＝Y)NR5R6、-(CH2)nNR5C(＝Y)R6、-(CH2)nC(＝Y)R5、-(CH2)nYR5(其中每个亚甲基可以被一个或多个卤素原子取代)、-C(＝Y)NR5R6、-OC(＝Y)R5、-OC(＝Y)NR5R6、-C(＝Y)OR5、-OR5、-OC(＝Y)OR5、-SR5、-NO2、-NR5R6、-N(R5)C(＝Y)R6、-N(R5)-C(＝Y)OR6或-N(R5)C(＝Y)NR5R6，其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基Ra取代；或
R1和R2可以与它们所连接的碳原子一起形成3到10元的部分不饱和或饱和的单环，其可以含有1到3个独立地选自O、S或N的杂原子；如此形成的环可以与一个或两个独立地选自芳基环、环烷基环、杂环基环或单环杂芳基环的环稠合；如此形成的环可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基Ra取代；
R3表示氢、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C2-12卤代炔基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C3烷基、C3-20环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-(CH2)nYR5、-(CH2)nC(＝Y)R5、-(CH2)nNR5R6、-(CH2)nC(＝Y)NR5R6、-(CH2)nC(＝Y)OR5、-(CH2)nOC(＝Y)R5、-(CH2)nOC(＝Y)OR5、-(CH2)nNR5C(＝Y)R6、-(CH2)nN(R5)C(＝Y)OR6、-(CH2)nN(R5)C(＝Y)NR5R6、-(CH2)nOC(＝Y)NR5R6或-(CH2)nN(R5)C(＝Y)NR5R6，(其中每个亚甲基可以被一个或多个卤素原子取代)，其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基Ra取代；
R4表示氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C2-12卤代炔基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C3烷基、C3-20环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝Y)NR5R6、-C(＝Y)OR5、-NR5R6、-N(R5)C(＝Y)R6、-C(＝Y)R5、-OC(＝Y)R5、-OC(＝Y)OR5、-OC(＝Y)NR5R6、-OR5、-(CH2)nOR5、-SR5、-NO2、-N(R5)C(＝Y)OR6或-N(R5)C(＝Y)NR5R6，其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基Ra取代；
Z表示C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C2-12卤代炔基、C1-C12烷氧基、C1-12卤代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C3烷基、-C3-20环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-(CH2)n-N3、-(CH2)n-NCS、-C(＝Y)R5、-C(＝Y)OR6、-C(＝Y)NR5R6、-OC(＝Y)OR5、-(CH2)nYR5、-(CH2)nOP(＝O)R5R6、-(CH2)nNHP(＝O)R5R6、-(CH2)nOC(＝Y)R5、-(CH2)nOC(＝Y)OR5、-(CH2)nC(＝Y)R5、-(CH2)nC(＝Y)NR5R6、-(CH2)nOC(＝Y)NR5R6、-(CH2)nC(＝Y)OR5、-(CH2)nNR5R6、-(CH2)nNR5C(＝Y)R6、-(CH2)nNR5C(＝Y)OR6、-(CH2)nNR5C(＝Y)NR5R6或-(CH2)nNR5S(O)dR6(其中每个亚甲基可以被一个或多个卤素原子取代)，其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基Ra取代；
T、U、V和W相同或不同，并独立地表示氢或卤素；
R5和R6相同或不同，并独立地选自氢、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C2-12卤代炔基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳氧基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基，其每个可以任选在任何可用位置处被卤素、羟基、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12烷基羰基、C1-12烷氧基羰基、C3-8环烷基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、C2-12卤代烯基、芳基、杂环基、杂芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂环基、-(CH2)n-杂芳基、-(CH2)n-环烷基、-CN、-OR7、-NO2、-NR7R8、-N(R7)C(＝Y)R8、-N(R7)C(＝Y)OR8、-N(R7)C(＝Y)NR7R8、-C(＝Y)R7、-C(＝Y)NR7R8、-OC(＝Y)R7、-OC(＝Y)NR7R8、-C(＝Y)OR7、-OC(＝Y)OR7、-SR7、-S(O)dR7、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、-OP(＝O)R7R8、-NHP(＝O)R7R8或-P(＝O)R7R8取代；或者R5和R6可以与它们所连接的杂原子联合在一起，形成可以另外含有1到3个独立地选自O、S或N的杂原子的杂环或杂芳基环，所形成的环可以任选被选自氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C2-12卤代炔基、C1-C12烷氧基、C1-12卤代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C3烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-C1-12烷基羰基、-C1-12烷氧基羰基、-CN、-OR7、-CF3、-OCF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-NO2、-NR7R8、-N(R7)C(＝Y)R8、-N(R7)C(＝Y)OR8、-N(R7)C(＝Y)NR7R8、-C(＝Y)R7、-C(＝Y)NR7R8、-OC(＝Y)R7、-OC(＝Y)NR7R8、-OC(＝Y)OR7、-C(＝Y)OR7、-SR7、-S(O)dR7、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、-OP(＝O)R7R8、-NHP(＝O)R7R8或-P(O)R7R8的一个或多个取代基取代；如此形成的环可以进一步与3到7元的不饱和或饱和的、可以含有1到3个独立地选自O、S或N的杂原子的环稠合，所述稠合的环可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基Ra取代；
Ra独立地选自氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C2-12卤代炔基、氧代、C1-12烷氧基，C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C3烷基、C1-12卤代烷氧基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-C1-12烷基羰基、-C1-12烷氧基羰基、-CN、-YR7、-(CH2)nYR7、-NO2、＝NOR7、-NR7R8、-N(R7)C(＝Y)R8、-N(R7)C(＝Y)OR8、-N(R7)C(＝Y)NR7R8、-C(＝Y)R7、-C(＝Y)NR7R8、-OC(＝Y)R7、-OC(＝Y)NR7R8、-C(＝Y)OR7、-OC(＝Y)OR7、-SR7、-S(O)dR7、-SO2NR7R8、-OP(＝O)R7R8、-NHP(＝O)R7R8、-P(O)R7R8、-(CH2)nCN、-YR7、-(CH2)nYR7、-NO2、＝NOR7、-(CH2)nNR7R8、-(CH2)nN(R7)C(＝Y)R8、-(CH2)nN(R7)C(＝Y)OR8、-(CH2)nN(R7)C(＝Y)NR7R8、-(CH2)nC(＝Y)R7、-(CH2)nC(＝Y)NR7R8、-(CH2)nOC(＝Y)R7、-(CH2)nOC(＝Y)NR7R8、-(CH2)nC(＝Y)OR7、-(CH2)nOC(＝Y)OR7、-(CH2)nSR7、-(CH2)nS(O)dR7、-(CH2)nSO2NR7R8、-(CH2)nOP(＝O)R7R8、-(CH2)nNHP(＝O)R7R8或-(CH2)nP(O)R7R8；其每个可以任选在任何可用位置处被选自氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C2-12卤代炔基、氧代、C1-C12烷氧基、C1-12卤代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C3烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-C1-12烷基羰基、-C1-12烷氧基羰基、-CN、-OR9、-(CH2)nOR9、-CF3、-NO2、-NR9R10、-N(R9)C(＝Y)R10、-N(R9)C(＝Y)OR10、-N(R9)C(＝Y)NR9R10、-C(＝Y)R9、-C(＝Y)NR9R10、-OC(＝Y)R9、-OC(＝Y)NR9R10、-OC(＝Y)OR9、-C(＝Y)OR9、-SR9、-S(O)dR9、-SO2NR9R10、-NR9SO2R10、-OP(＝O)R9R10、-NHP(＝O)R9R10、-P(O)R9R10、-(CH2)nCN、-OR9、-(CH2)nOR9、-CF3、-NO2、-(CH2)nNR9R10、-(CH2)nN(R9)C(＝Y)R10、-(CH2)nN(R9)C(＝Y)OR10、-(CH2)nN(R9)C(＝Y)NR9R10、-(CH2)nC(＝Y)R9、-(CH2)nC(＝Y)NR9R10、-(CH2)nOC(＝Y)R9、-(CH2)nOC(＝Y)NR9R10、-(CH2)nOC(＝Y)OR9、-(CH2)nC(＝Y)OR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nS(O)dR9、-(CH2)nSO2NR9R10、-(CH2)nNR9SO2R10、-(CH2)nOP(＝O)R9R10、-(CH2)nNHP(＝O)R9R10或-(CH2)nP(O)R9R10的一个或多个取代基取代；
R7和R8独立地选自氢、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-杂环基、-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基，其每个可以任选被卤素、羟基或C1-6烷氧基取代，或R7和R8可以与它们所连接的杂原子连接在一起，形成可以含有1到3个独立地选自O、S或N的杂原子的杂环或杂芳基环，其每个可以任选被卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；
R9和R10独立地选自氢、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-杂环基、-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基，其每个可以任选被卤素、羟基或C1-6烷氧基取代，或R9和R10可以与它们所连接的杂原子连接在一起，形成可以含有1到3个独立地选自O、S或N的杂原子的杂环或杂芳基环，其每个可以任选被卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；
a和a’相同或不同，并独立地表示1、2、3或4；
m是1、2、3或4；
m′是0、1、2、3或4；
n是1、2、3或4；
d是1或2；
前提是当R1和R2均是氢，Y和Y’是氧，R3是氢，A是氮，“---”不存在，a和a’均为2，T是氟，W、U和V是氢，m是1并且m’是0，而Z不表示
Figure BPA00001373333500131
本发明的一个实施方案提供了式Ia的化合物，其中
Figure BPA00001373333500141
R1、R2、R3、R4、Y、Y′、A、T、U、V、W、Z、m、m′、a和a′如本文中所定义；它们的可药用衍生物、互变异构形式、包括R和S异构体在内的立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、其盐或溶剂合物。
本发明的另一个实施方案提供了式Ib的化合物，其中
Figure BPA00001373333500142
R1、R2、R3、R4、T、U、V、W、Z、m和m′如上所定义；它们的可药用衍生物、互变异构形式、包括R和S异构体在内的立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、其盐或溶剂合物。
在本发明的化合物的另一个实施方案中，R1和R2独立地选自氢、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-8环烷基或芳基，其各自可以任选地在任何可用位置处被一个或多个取代基Ra取代，或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成3到10元的部分不饱和或饱和的单环，其可以含有1到3个独立地选自O、S或N的杂原子，由此形成的环可以与一个或两个独立地选自芳基环、环烷基环、杂环基环或单环杂芳基环的环稠合；由此形成的环可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基Ra取代。
在本发明的化合物的另一个实施方案中，R3选自氢、C1-12烷基、C2-12烯基或C2-12炔基，其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基Ra取代。
在本发明的化合物的另一个实施方案中，R4选自氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-20环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基Ra取代。
在本发明的化合物的另一个实施方案中，优选情况下，R4选自氢、C1-12烷基、-CH2OH、芳基、C3-8环烷基，
在本发明的化合物的另一个实施方案中，优选情况下T、U、V和W相同或不同，并表示氟或氢。
在本发明的化合物的另一个实施方案中，优选情况下，T和W独立地表示氟，并且U和V都表示氢。
在本发明的化合物的另一个实施方案中，m选自1或2，并且m′选自0或1。
在本发明的化合物的另一个实施方案中，Z选自C1-12烷基、C1-12卤代烷基、杂环基、杂芳基、-(CH2)n-杂环基、-(CH2)n-杂芳基、-OC(＝O)OR5、-(CH2)nOR5、-(CH2)nOP(＝O)R5R6、-(CH2)nOC(＝O)R5、-(CH2)nOC(＝O)OR5、-(CH2)nC(＝O)R5、-(CH2)nC(＝O)NR5R6、-(CH2)nOC(＝O)NR5R6、-(CH2)nC(＝O)OR5、-(CH2)nNR5R6、-(CH2)nNR5C(＝O)R6、-(CH2)nNR5C(＝O)OR6、-(CH2)nNR5C(＝S)R6、-(CH2)nNR5C(＝S)OR6(其中每个亚甲基可以被一个或多个卤素原子取代)，其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基Ra取代。
在本发明化合物的另一个实施方案中，优选情况下Z选自-CH2OH，-CH2F，-CHF2，
Figure BPA00001373333500161
定义
相对于上述本发明的唑烷酮化合物的描述，下列定义适用。
当在本文中使用时，术语“烷基”是指具有1到12个碳原子的直链或支链烃链。烷基的实例包括但不限于例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、叔丁基等。这些基团可以被一个或多个取代基进一步取代，所述取代基选自但不限于例如卤素、羟基、氧代、羧基、羧基烷基、叠氮基、氰基、氨基、硝基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、酰基、酰氧基、芳基、杂环基和杂芳基。
当在本文中使用时，术语“烯基”是指包含至少一个碳-碳双键的脂肪族烃基，并且其可以是具有1到12个碳原子的直链或支链烃链。烯基的实例包括但不限于例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。这些基团可以被一个或多个取代基进一步取代，所述取代基选自但不限于例如卤素、羟基、氧代、羧基、羧基烷基、叠氮基、氰基、氨基、硝基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、酰基、酰氧基、芳基、杂环基和杂芳基。
当在本文中使用时，术语“炔基”是指包含至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基，并且其可以是具有1到12个碳原子的直链或支链烃链。炔基的实例包括但不限于例如乙炔基、丙炔基和丁炔基。这些基团可以被一个或多个取代基进一步取代，所述取代基选自但不限于例如卤素、羟基、氧代、羧基、羧基烷基、叠氮基、氰基、氨基、硝基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、酰基、酰氧基、芳基、杂环基和杂芳基。
术语“烷氧基”是指通过氧键合与分子的其余部分相连的上面定义的烷基。这些基团的非限制性实例包括-OCH3、-OC2H5等。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“卤代烷基”是指如上定义的“烷基”，其在烷基的1到12个碳原子的任何一个或多个碳原子处被一个或多个如上定义的“卤素”基团取代。卤代烷基的代表性实例包括但不限于氯甲基、氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、二氟乙基、三氟乙基、二氯乙基等。
术语“卤代烯基”是指如上定义的“烯基”，其在烯基的任何一个或多个碳原子处被一个或多个如上定义的“卤素”基团取代。卤代烯基的代表性实例包括但不限于氯乙烯基、2-氟乙烯基、三氟丁烯基和二氯丙烯基。
术语“卤代炔基”是指如上定义的“炔基”，其在炔基的任何一个或多个碳原子处被一个或多个如上定义的“卤素”基团取代。卤代炔基的代表性实例包括但不限于2-氟乙炔基、三氟丁炔基和二氯丙炔基。
术语“卤代烷氧基”是指通过氧原子附加到母体分子部分上的如上定义的“卤代烷基”。
除非由定义另外限制，否则术语“环烷基”是指由3到20个碳原子构成的具有单环或多个稠合的环、例如稠合系统或螺系统的环状烷基。这样的环烷基包括例如单环结构如环丙基、环丁基、环戊烯基、环己基、环辛基等，或多环结构例如金刚烷基和二环[2.2.1]庚烷，或其上稠合有芳基的环状烷基例如茚满等。环烷基可以被一个或多个取代基进一步取代，所述取代基选自但不限于例如卤素、羟基、氧代、羧基、羧基烷基、叠氮基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、酰基、酰氧基、芳基、杂环基、杂芳基。
本文中使用的术语“芳基”是指单碳环或多碳环的芳香基团例如苯基或萘环等，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自但不限于例如卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、酰基、氨基、芳氧基、CF3、COORd(其中Rd可以是氢、烷基、烯基、环烷基、芳烷基、杂环基烷基或杂芳基烷基)、氰基、硝基、羧基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基或杂芳基烷基。芳基可以任选与环烷基、杂芳基、杂环基或另外的芳基稠合。稠合的基团可以在任何可用位置处被一个或多个取代基进一步取代，所述取代基选自但不限于例如卤素、羟基、氧代、羧基、氨基、硝基、氰基、羧基烷基、叠氮基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、酰基、酰氧基、芳基、杂环基、杂芳基。
术语“芳氧基”是指通过氧键合与分子的其余部分相连的上面定义的芳基，例如-OPh等。
除非另有指明，否则术语“杂芳基”是指完全或部分不饱和的芳香族的单环或多环的环结构，其含有1到4个独立地选自N、O或S的杂原子。氮杂原子可以任选被氧化。氮杂原子可以任选被季铵化。“杂芳基”还包括但不限于二环或三环，其中杂芳基环与独立地选自芳基环、环烷基环、杂环基环和另外的单环杂芳基环的一个或两个环稠合。杂芳基的实例包括但不限于唑基、咪唑基、吡咯基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、噻唑基、
Figure BPA00001373333500192
二唑基、苯并咪唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噻吩基、异
Figure BPA00001373333500193
唑基、三嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并
Figure BPA00001373333500194
唑基、咪唑并[1，2-α]嘧啶、咪唑并[1，2-α]吡嗪等。二环或三环的杂芳基环可以通过杂芳基自身或与其稠合的芳基、环烷基或杂环基进行连接。杂芳基可以在任何可用位置处被一个或多个取代基进一步取代，所述取代基选自但不限于例如卤素、羟基、氧代、羧基、氨基、硝基、氰基、羧基烷基、叠氮基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环炔基、酰基、酰氧基、芳基、杂环基、杂芳基。
除非另有指明，否则术语“杂环基”是指完全或部分不饱和的非芳香族的单环或多环的环烷基，其含有独立地选自N、O或S的一个或多个杂原子。杂环基环可以与另外的环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环稠合，并且是任选苯并稠合的或稠合的具有5-6个环成员的杂芳基，和/或任选被取代，其中取代基选自但不限于卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、环烷基、酰基、羧基、芳基、烷氧基、芳烷基、氰基、硝基、氨基、杂环基或杂芳基。杂环基的实例包括但不限于吗啉基、
Figure BPA00001373333500201
唑烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡啶基、二氢异
Figure BPA00001373333500202
唑基、二氢苯并呋喃基、氮杂二环己基、二氢吲酮基(dihydroindonyl)、哌啶基或哌嗪基。稠合的基团可以在任何可用位置处被一个或多个取代基进一步取代，所述取代基选自但不限于例如卤素、羟基、氧代、羧基、氨基、硝基、氰基、羧基烷基、叠氮基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、酰基、酰氧基、芳基、杂环基、杂芳基。氮和硫杂原子可以任选被氧化。氮原子可以任选被季铵化。
“羟基”是指-OH基团。
术语“保护基团”或“PG”是指处于修饰形式下，以预先排除在受保护位点处的不需要的副反应的基团。除非另有指明，否则术语保护基团可以与例如羟基、氨基、羧基基团的形式使用，这样的基团的实例可以在T.W.Greene等，《有机合成中的保护基团》(Protecting Groups in Organic Synthesis)第三版，Wiley，New York中找到，该文献在此引为参考。使用的羧基保护基团、氨基保护基团或羟基保护基团的种类并不重要，只要衍生化的一个或多个部分对随后的反应条件稳定并能够被除去而不破坏分子的剩余部分即可。适合的羟基和氨基保护基团的实例包括但不限于三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、邻硝基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、叔丁基二苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、乙酰基、三氟乙酰基、苄氧基羰基(CBz)、叔丁氧基羰基(Boc)、9-芴基亚乙基氧基羰基(Fmoc)、2，2，2-三氯乙氧基羰基、烯丙氧基羰基等。适合的羧基保护基团的实例是二苯甲基、邻硝基苄基、对硝基苄基、2-萘基甲基、烯丙基、2-氯烯丙基、苄基、2，2，2-三氯乙基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、苯甲酰甲基、对甲氧基苄基、丙酮基、对甲氧基苯基、4-吡啶基甲基、叔丁基等。
“对象”包括人类、非人类的哺乳动物(例如狗、猫、兔、牛、马、羊等)或非哺乳动物(例如鸟类等)。
术语“治疗有效量”是指化合物的量，当给药于对象用于治疗疾病时，该量足以执行这种对疾病的治疗。“治疗有效量”将随着化合物、疾病及其严重性、待治疗对象的体重、身体状况和响应性等因素的不同而异。
“可药用盐”涵盖了以其盐形式使用的本发明的任何化合物，特别是当盐与游离形式的化合物或化合物的不同盐形式相比赋予化合物以改进的药物动力学性质时。
本发明的化合物中可能存在不对称中心。式I的化合物可以具有一个或多个手性中心，因此能够表现出光学异构现象。所有这些异构体，包括对映异构体、非对映异构体和差向异构体，都包含在本发明的范围内。此外，本发明包括这些化合物作为单一异构体(R和/或S)和作为混合物、包括外消旋物的形式。如果需要，可以对化合物的外消旋混合物进行分离，以便分离出各个对映异构体。分离可以通过本技术领域公知的方法来进行，例如将化合物的外消旋混合物与对映异构纯的化合物偶联以形成非对映异构混合物，然后通过标准方法例如分步结晶或色谱法来分离各个非对映异构体。特定立体化学的起始材料可以是可商购的，或可以通过本文描述的方法制造并通过本技术领域公知的技术来拆分。这些非对映异构体的独立合成或其色谱分离可以按照本技术领域已知的方法通过适当修改来实现。
式I的某些化合物也可以作为互变异构体存在，其具有不同的氢连接点并伴有一个或多个双键移位。这些互变异构体，单独或作为混合物，也被认为是在本发明的范围之内。
式I的某些化合物，也可以作为多晶型物存在。
本发明还涵盖了式I化合物的几何异构体及其混合物。
本发明的特别有用的实例包括但不限于选自表1的化合物：
表1
Figure BPA00001373333500221
Figure BPA00001373333500231
Figure BPA00001373333500241
Figure BPA00001373333500251
Figure BPA00001373333500261
Figure BPA00001373333500271
Figure BPA00001373333500281
Figure BPA00001373333500291
Figure BPA00001373333500301
Figure BPA00001373333500311
Figure BPA00001373333500321
本发明的化合物可以按照本文讨论的一种或多种反应路线来制备。所有起始原料是可商购的，或者可以通过有机化学领域的普通专业人员熟知的步骤来制备。
“L”表示适合的离去基团，因此实际上可以随着所使用的具体反应条件的不同而异。一些典型的离去基团可以是氟、氯、溴、碘、甲苯磺酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基等，但是它们不应该被解释为是限制性的，因为许多其他离去基团对于本技术领域的专业人员来说也是公知的。
反应路线1
式I的化合物可以按照反应路线1从式II的化合物制备。式II化合物中的氨基保护基团的脱保护，使用标准的脱保护试剂例如三氟乙酸、溶剂如甲醇、乙酸乙酯、二乙醚、二
Figure BPA00001373333500332
烷等的HCl(g)饱和溶液来进行，使用Pd/C在适合的极性溶剂中或通过使用碱性胺例如哌啶进行加氢，产生式III的化合物。(取决于保护基团和所使用的相应脱保护试剂的性质，得到的化合物可以采取游离胺或盐的形式)。然后使用标准的肽偶联条件，例如使用EDC[1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺]/HOBT(1-羟基苯并三唑)或DCC(二环己基碳二亚胺)、DMAP(4-二甲基氨基吡啶)或HATU[O-(7-氮杂苯并三唑-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
Figure BPA00001373333500333
六氟磷酸酯]/HOAT(1-羟基-7-氮杂苯并三唑)，或通过混合酐方法，使用在适合溶剂例如DMF、DCM(二氯甲烷)或THF等或其混合物中的氯甲酸乙酯或氯甲酸甲酯，并且在适合的碱例如NMM(N-甲基吗啉)、DIPEA(N，N-二异丙基乙胺)或三乙胺的存在下，将式III和式IV的化合物偶联形成式V的化合物。然后使用标准的脱保护试剂例如三氟乙酸、溶剂如甲醇、乙酸乙酯、二乙醚、二
Figure BPA00001373333500341
烷等的HCl(g)饱和溶液除去氨基保护基团(PG)，使用Pd/C在适合的极性溶剂中或通过使用碱性胺例如哌啶进行加氢，产生式VI的化合物。然后将式VI的化合物与式VII的化合物在EDC、HOBt等的存在下，在适合的碱例如三乙胺、吡啶、NMM、DMAP、DIPEA等的存在下，并在适合的溶剂例如DMF、甲苯、THF、氯仿、二氯甲烷等或其混合物的存在下进行反应，产生式I的化合物。
反应路线2
Figure BPA00001373333500342
式I的化合物也可以按照反应路线2获得。通过将式VII的化合物与式VIII的化合物在EDC、HOBt等的存在下反应，可以获得式IX的化合物。该反应可以在适合的碱例如三乙胺、吡啶、NMM、DMAP、DIPEA等的存在下和适合的溶剂例如DMF、甲苯、THF、氯仿、二氯甲烷等或其混合物存在下进行。然后使用本技术领域的专业人员熟知的标准脱保护试剂将式IX的化合物转变成式X的化合物。然后使用标准的肽偶联条件，例如使用EDC[1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺]/HOBT(1-羟基苯并三唑)或DCC(二环己基碳二亚胺)、DMAP(4-二甲基氨基吡啶)或HATU[O-(7-氮杂苯并三唑基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
Figure BPA00001373333500351
六氟磷酸酯]/HOAT(1-羟基-7-氮杂苯并三唑)，或通过混合酐方法，使用在适合的溶剂例如DMF、DCM(二氯甲烷)或THF等或其混合物中的氯甲酸乙酯或氯甲酸甲酯，并且在适合的碱例如NMM(N-甲基吗啉)、DIPEA(N，N-二异丙基乙胺)或三乙胺的存在下，将式X和式III的化合物偶联以形成式I的化合物。
式II的化合物可以由本技术领域的专业人员容易地制备。例如式II的化合物(当A是氮并且“---”不存在时)可以按照反应路线3制备。式II的化合物(当A是碳原子并且“---”是单键，或A是CH并且“---”不存在时)可以按照专利号US 6051716或WO 2003/097640或WO 2004/113329中报道的步骤来制备。
反应路线3
可以通过将式XI的化合物与式XII的取代的硝基苯衍生物(其中T、U、V、W与以前定义相同，并且L是适合的离去基团例如氟、氯、溴、碘)在适合的溶剂和碱中反应来获得式XIII的化合物。适合的溶剂的实例包括乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、DMF、DMSO等或其混合物。适合的碱的实例包括三乙胺、碳酸钾、二异丙基乙胺、KOH等。然后可以将式XIII的化合物与本技术领域的专业人员熟知的适合的标准氨基保护基团(PG)，在适合的溶剂例如二氯甲烷、氯仿、THF等或其混合物存在下并在适合的碱例如三乙胺、碳酸氢钠、二异丙基乙胺等存在下进行反应，以形成式XIV的化合物。然后可以将式XIV的硝基衍生物通过本技术领域的专业人员熟知的各种还原剂还原成相应的式XV的氨基化合物，例如使用适合的催化剂例如在活性炭上承载的钯、铂或钌进行的加氢，或通过化学方法例如使用Fe/HCl或SnCl2/HCl或NiCl2/NaBH4或Fe/NH4Cl进行的反应。然后可以将得到的胺XV与氯甲酸苄酯或氯甲酸甲酯以及碳酸氢钠，在水和丙酮存在下反应，以形成相应的氨基甲酸苄酯或氨基甲酸甲酯衍生物XVI，然后将其在下一个步骤中使用锂碱例如正丁基锂去质子化，然后在适合的溶剂例如二乙醚或四氢呋喃存在下加入丁酸缩水甘油酯以产生
Figure BPA00001373333500371
唑烷酮XVII。然后可以将羟基(式XVII)转变成Z(式II)(其中Z如前文中所定义)。用于该转变的试剂的确切性质根据所需Z的具体性质的不同而异。例如，如果希望Z是-(CH2)n-NH(C＝O)CH3基团，首先将羟基转变成氨基，然后在适合的酰化试剂例如乙酸酐、乙酰氯等存在下进行酰化。如果希望Z是-(CH2)n-O-杂芳基，首先将羟基转变成甲磺酸酯或其他适合的离去基团，然后与适合的含羟基的杂环在适合的碱和溶剂例如氢化钠和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等存在下反应。用于任何特定Z基团的适合的条件和试剂，可以由本技术领域的专业人员容易地进行选择。
应该理解，当在本文中使用时，对结构式I的化合物的指称也意在包括可药用盐，以及当用作游离化合物或其可药用盐的前体时或用于其他合成操作中的不可药用盐。本发明的化合物可以以可药用盐形式给药。术语“可药用盐”是指从可药用的无毒性的碱或酸、包括无机碱或有机碱以及无机酸或有机酸制备的盐。盐可以在化合物的最终分离和纯化期间或单独地通过制造碱加成盐或酸加成盐来制备。本发明的碱性化合物的代表性盐可以通过将游离碱形式的化合物与适合的酸进行反应来制备，包括但不限于乙酸盐、三氟乙酸盐、己二酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、苯磺酸盐、丁酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐(difluconate)、半硫酸盐、庚酸盐、甲酸盐、富马酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、谷氨酸盐、对甲苯磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等。本发明的酸性化合物的代表性盐可以通过将游离酸形式的化合物与适合的碱进行反应来制备，包括但不限于铵、钙、镁、钾、钠的盐，伯、仲和叔胺、取代的胺，包括天然存在的胺例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、葡萄糖胺(glucamine)、葡糖胺(glucosamine)、组氨酸、赖氨酸、吗啉、哌嗪、哌啶、嘌呤、三乙胺等的盐。可以使用含有羧酸(-COOH)或醇基的本发明的化合物、它们的可药用的羧酸酯例如甲酯、乙酯等、或醇的酰基衍生物例如乙酸酯等。包含碱性氮原子的本发明的化合物可以用烷基卤化物、烷基硫酸盐等季铵化。这样的盐允许制备水溶性和油溶性的本发明化合物。应该认识到，游离碱或游离酸形式典型情况下与它们相应的盐形式在物理性质例如在极性溶剂中的溶解性方面多少有些不同，但是对于本发明的目的来说，盐与它们的相应游离形式是等价的。
“可药用溶剂合物”是指与水形成的溶剂合物(即水合物)或与可药用溶剂例如乙醇等形成的溶剂合物。
本发明还包含了本发明的化合物的“前体药物”，其在体内给药后经历代谢过程被裂解，然后变成活性药理学物质。一般来说，这样的前体药物是本发明化合物的官能团的衍生物，其在体内可容易地转变成本发明的化合物。选择和制备适合的前体药物衍生物的常规步骤，描述在例如“定向前体药物设计以优化药物递送”(Targeted prodrug design to optimize drug delivery)，AAPS PharmaSci(2000)，2(1)，E6中。
本发明还包含本发明化合物的“代谢物”。
构成本发明的一部分的通式I的化合物的各种“多晶型物”，可以通过式I的化合物在不同条件下结晶来制备。例如，通过使用常用于重结晶的不同溶剂或其混合物，在不同温度下结晶，结晶过程中从非常快到非常慢冷却的各种冷却方式，加热或熔化化合物后逐渐冷却或快速冷却，也可以获得多晶型物。多晶型物的存在可以通过固体探针NMR光谱学、IR光谱学、差示扫描量热术、粉末X-射线衍射或类似的其他技术来测定。
本发明还提供了药物组合物，其包含本发明的化合物或它们的可药用衍生物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、其盐或溶剂合物，并任选与一种或多种包括赋形剂和助剂的可药用载体组合。药物组合物可以采取本技术领域中任何已知的形式，例如片剂、胶囊、粉剂、糖浆剂、溶液剂、混悬剂等，可以在适合的固体或液体载体或稀释剂、或在适合的无菌介质中含有调味剂、甜味剂等，以形成可注射的溶液剂或混悬剂。这样的组合物典型地包含任选与可药用的载体、稀释剂或溶剂组合的活性化合物。
本发明的药物组合物可以通过本技术领域公知的方法来制造，例如利用常规的混合、溶解、干法造粒、湿法造粒、造糖衣丸、磨细、乳化、囊封、包封、冻干工艺或喷雾干燥。本发明的化合物或包含这些化合物的药物组合物可以以任何药物制剂的形式被给药。药物制剂根据活性化合物的性质及其给药途径的不同而异。可以使用任何给药途径，例如经口、经颊、经肺、局部、肠胃外(包括皮下、肌肉内和静脉内)、经皮、经眼(眼睛)，通过吸入、鼻内、经粘膜、植入或直肠给药。优选情况下，本发明的化合物经口、肠胃外或局部给药。
在实施方案中，本发明的新的式I化合物被并入到本发明的药物组合物中的量，根据已知因素例如待治疗的障碍、障碍的严重性、患者的体重、剂量形式、所选的给药途径和每日给药次数的不同，可以在广范围内变化。典型情况下，式I化合物在本发明的药物组合物中的量，在约0.01mg至约5000mg的范围内。在实施方案中，包含新的式I化合物的组合物的每日剂量，以需要它的对象的体重计，在约0.01mg/kg至约100mg/kg的范围内，其可以作为单剂或多剂给药。
在实施方案中，本发明的新的式I化合物对于某些疾病或障碍的治疗特别有用，尤其是性质上为急性的、并且需要短期但是低度到中度治疗的疾病或障碍，或甚至是对新的式I化合物或包含它们的组合物具有有利响应或被新的式I化合物或包含它们的组合物缓解的某些慢性病症。包含新的式I化合物的组合物可以预防性或治疗性使用，这分别取决于打算预防或治疗的病理状况的不同而异。
本发明的化合物有效对抗大量好氧和/或厌氧的革兰氏阳性和/或革兰氏阴性病原体，例如葡萄球菌(Staphylococcus)、链球菌(Streptococcus)、肠球菌(Enterococcus)、拟杆菌(Bacterioides)、梭菌(Clostridia)、流感嗜血杆菌(H.influenza)、摩拉克氏菌(Moraxella)的多药物耐药性种，抗酸生物体例如结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)，以及葡萄球菌和肠球菌的利奈唑胺耐药性种。
因此，本发明的另一个实施方案是式I化合物在制备用于在需要的对象、优选包括人类在内的哺乳动物中预防、改善和/或治疗细菌感染的药物中的应用。本发明的另一个实施方案提供了用于在需要的对象、优选包括人类在内的哺乳动物中处置、例如预防、改善和/或治疗细菌感染的方法，其包括给药治疗有效量的式I化合物。在本发明的另一个实施方案中，提供了使用包含新的式I化合物的剂型组合物用于疾病/障碍的治疗，其包括向需要的对象给药治疗有效量的组合物。
本发明的化合物可以与一种或多种其他活性成分例如喹诺酮类、β-内酰胺类例如头孢菌素类、青霉素类、青霉烷类、青霉烯类等抗生素组合使用，用于细菌感染的预防、改善和/或治疗，其中活性成分组合在一起比单独的活性成分更有效，或并入另一种活性成分能够减少式I化合物的剂量。
体外抗细菌活性：
本发明的化合物的体外抗细菌活性(如表2中所述)通过微量肉汤稀释法，按照临床和实验室标准研究所(Clinical and Laboratory Standards Institute)(CLSI)规定的指导方针进行测定。该方法描述在CLSI Document M7-A7，Vol.26，No.2，“用于好氧生长的细菌的稀释抗微生物剂敏感性试验的方法；被批准的标准——第十七版”(Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Test for Bacteria that Grow Aerobically；Approved Standard-Seventh Edition)中，其在此引为参考。最低抑制浓度(MIC)被定义为通过裸眼可视或看见的抑制细菌生长的供试化合物的最低浓度。该测试也可以通过琼脂稀释方法来进行。
针对一组从ATCC(美国典型培养物保藏中心(American type culture collection))获得的标准微生物和耐利奈唑胺菌株(LRSA)、即PTCC 100(Panacea典型培养物保藏中心(Panacea type culture collection))，测试了本发明的化合物。PTCC 100是由印度Mohali的Panacea Biotec Ltd.创立的保藏中心，用于储存和维护机构内部开发的用于试验供试化合物的临床、细菌和其他分离物。在所有测试中使用利奈唑胺作为比较物。
Figure BPA00001373333500411
在微量肉汤稀释法中，将化合物溶解在二甲亚砜中，并在96孔微量滴定板中进行2倍连续稀释。通过调整活跃生长的肉汤培养物的浊度制备接种物，并将其添加到孔中，以获得～2-5×104个CFU/孔的最终细菌计数。将微量滴定板在35±2℃下温育16-20小时，然后目测读取。某些式I化合物的MIC(μg/mL)值显示在表2和表3中。
表2：体外抗细菌活性MIC(μg/mL)
Figure BPA00001373333500421
Figure BPA00001373333500431
Figure BPA00001373333500441
Figure BPA00001373333500451
自用LRSA菌株(PTCC 100)的开发
PTCC 100是按照与Antimicrobials and Chemotherapy，2008，52，1940中所述相似的过程开发的。将内部饲养的雌性Swiss白化小鼠(18-22gm)用金黄色葡萄球菌ATCC 29213菌株接种，并以5mg/kg/p.o的剂量给药利奈唑胺，第二天，在20-22小时后将小鼠处死，并获取腹膜内拭子样品，将其在含有4和8μg/mL利奈唑胺的Mueller Hinton琼脂平板上划线。
从平板上选择在4μg/mL和8μg/mL上获得的菌落，并在经口给药7.5mg/kg/p.o利奈唑胺的小鼠(SAM)中进一步传代。将小鼠处死，并将腹膜内拭子在含有更高利奈唑胺浓度、即16和32μg/mL的平板上划线，通过逐渐增加小鼠中利奈唑胺的浓度直至10mg/kg/p.o重复该过程，以最终获得对64μg/mL利奈唑胺具有耐药性的金黄色葡萄球菌菌株。通过微量肉汤稀释法测定分离到的菌落的最低抑制浓度(MIC)，对利奈唑胺的64μg/mL的MIC值证实了自用LRSA菌株PTCC 100的开发。
表3：针对金黄色葡萄球菌PTCC 100(LRSA)的体外抗细菌活性MIC(μg/mL)
Figure BPA00001373333500452
Figure BPA00001373333500461
Figure BPA00001373333500471
体内效能研究：
小鼠中的系统感染模型
选择体重在19-23gm范围内的内部饲养的雌性Swiss白化小鼠(n＝6/组)。将金黄色葡萄球菌ATCC 29213在Columbia血琼脂(Difco；BD)上过夜生长18-20小时。第二天制备光密度(O.D)对应于～2×109个CFU/ml的细胞密度的细菌接种物，并与10％胃粘蛋白(Difco；BD)以1∶1的比例混合，以获得5％w/v的最终粘蛋白浓度。将0.5mL细菌接种物腹膜内(i.p)注射到所有小鼠中。将在本发明中获得的化合物，其在后文中被称为供试化合物，以不同剂量水平配制在0.25％羧甲基纤维素(C.M.C)和土温80中，然后在感染后1小时和5小时经口给药。利奈唑胺用作标准对照。向既不接受供试化合物也不接受标准药物的感染对照组给药盐水。在治疗后对小鼠观察7天。记录每个组中的存活数，并通过回归方法计算以50％存活率计的供试化合物的ED50。
表4：针对金黄色葡萄球菌ATCC 29213的ED50值(mg/kg/p.o.)
Figure BPA00001373333500481
实施例
在下面的实施例中对本发明进行详细解释，提供所述实施例的目的仅仅是为了说明，因此不应将其解释为对本发明的范围构成限制。所有起始原料是可商购的，或可以通过有机化学领域的普通专业人员熟知的步骤来制备。如果所需，溶剂在使用前通过标准方法进行干燥(Perrin，D.D.；Armarego，W.L.F.《实验室化学品的纯化》(Purification of Laboratory Chemicals)，Pergamon Press：Oxford，1988)。质谱图(MS)通过电喷雾电离(ESI)eV，使用Applied biosystem 4000Q TRAP获得。1H NMR在Bruker 400MHz Avance II NMR质谱仪上记录。化学位移被记录为相对于作为内标的TMS的以百万分之一(ppm)为单位的δ值。所有偶合常数(J)值以Hz为单位给出。
缩写
在本文的实施例和其他地方，使用了下面的缩写：
Figure BPA00001373333500482
Figure BPA00001373333500491
Figure BPA00001373333500501
起始原料的制备：
中间体I：1-(2，6-二氟-4-硝基苯基)-哌嗪：
将哌嗪(24g，0.28mol)和3，4，5-三氟硝基苯(13mL，0.11mol)在乙腈(200mL)中的溶液在60℃下搅拌。通过TLC监测反应进程。完成后，将乙腈在减压下蒸发。将残留物溶解在乙酸乙酯(300mL)中，并将得到的溶液用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱(硅胶；1∶9的甲醇∶氯仿)纯化，以提供作为橙色固体的标题化合物(25.8g，92％)。
ESIMS(m/z)：244.1(M+1)
中间体II：4-(2，6-二氟-4-硝基苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯：
在0℃下向1-(2，6-二氟-4-硝基苯基)-哌嗪(中间体I)(25g，0.1mol)在THF(200mL)中的溶液加入Boc酸酐(26.2g，0.12mol)。将溶液在0℃下搅拌，并通过TLC监测反应进程。完成后，将THF在减压下蒸发，并将得到的固体用石油醚(3×100mL)洗涤。将得到的黄色固体(34g，96％)不需进一步纯化用于下一步反应。
ESIMS(m/z)：344.1(M+1)
中间体III：4-(4-氨基-2，6-二氟苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯：
在氩气气氛下向4-(2，6-二氟-4-硝基苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体II)(30g，0.09mol)在甲醇(500mL)中的溶液加入10％Pd/C(4.5g，以重量计15mol％)。将烧瓶排气，并借助气球导入氢气。将反应混合物在氢气下搅拌，并通过TLC监测反应进程。完成后，将反应混合物使用甲醇作为溶剂通过硅藻土垫进行过滤。将滤液蒸发以提供作为浅黄色固体的标题化合物(26g，95％)。
ESIMS(m/z)：336.7(M+23)，314.8(M+1)
中间体IV：4-(4-苄氧基羰基氨基-2，6-二氟苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯：
向4-(4-氨基-2，6-二氟苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体III)(25g，0.08mol)在1∶1的丙酮∶水(300mL)中的溶液加入碳酸氢钠(15.1g，0.18mol)。将得到的溶液冷却到0℃，并逐滴加入氯甲酸苄酯(40mL，0.24mol，在甲苯中的50％溶液)。将反应混合物在室温下搅拌，并通过TLC监测反应进程。完成后，将溶剂在减压下蒸发，并将残留物溶解在乙酸乙酯(500mL)中。将有机层用水(2×50mL)、盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱(硅胶，2∶3的乙酸乙酯∶石油醚)纯化，以提供作为灰白色固体的标题化合物(32g，90％)。
ESIMS(m/z)：448.0(M+1)
中间体V：4-[2，6-二氟-4-((5R)-羟基甲基-2-氧代-
Figure BPA00001373333500511
唑烷-3-基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯：
向4-(4-苄氧基羰基氨基-2，6-二氟苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体IV)(30g，0.067mol)在无水THF(300mL)中的溶液，在氮气气氛和-78℃下逐滴加入n-BuL(75mL，0.12mol，在己烷中的1.6M溶液)。将反应混合物在同样温度下搅拌1小时，然后在5分钟时间内逐滴加入丁酸-(R)-缩水甘油酯(10.4mL，0.074mol)。将反应混合物在-78℃下搅拌另外2小时，然后升温至室温。通过TLC监测反应进程，并在完成后将反应混合物用饱和NH4Cl溶液(400mL)淬灭，并用乙酸乙酯(4×200mL)提取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱(硅胶；3∶2的乙酸乙酯∶石油醚)纯化，以提供作为灰白色固体的标题化合物(18g，65％)。
ESIMS(m/z)：452.7(M+39)，436.6(M+23)，414.7(M+1)
中间体VI：4-[2，6-二氟-4-((5R)-甲磺酰氧基甲基-2-氧代-
Figure BPA00001373333500512
唑烷-3-基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-[2，6-二氟-4-((5R)-羟基甲基-2-氧代-
Figure BPA00001373333500521
唑烷-3-基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体V)(10g，24.2mmol)在DCM(100mL)中的溶液加入三乙胺(10.5mL，73mmol)。将反应混合物冷却到0℃，并逐滴加入甲磺酰氯(2.8mL，36mmol)。将反应混合物在室温下搅拌，并通过TLC监测反应进程。完成后，将反应混合物用DCM(100mL)稀释。将有机层用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。获得作为棕色固体的粗产物(11.3g，95％)，其不需任何纯化即可用于下一步反应。
ESIMS(m/z)：514.8(M+23)，492.6(M+1)
中间体VII：4-[4-((5R)-叠氮基甲基-2-氧代-
Figure BPA00001373333500522
唑烷-3-基)-2，6-二氟苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-[2，6-二氟-4-((5R)-甲磺酰氧基甲基-2-氧代-唑烷-3-基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体VI(11g，22.4mmol)在DMF(50mL)中的溶液加入叠氮钠(4.37g，67.2mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌，并通过TLC监测反应进程。完成后，将反应混合物用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×100mL)提取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。获得作为灰白色固体的粗产物(8g，82％)，其不需任何纯化即可用于下一步反应。
ESIMS(m/z)：439.7(M+1)
中间体VIII：4-[4-((5S)-氨基甲基-2-氧代-
Figure BPA00001373333500524
唑烷-3-基)-2，6-二氟-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯：
将4-[4-((5R)-叠氮基甲基-2-氧代-唑烷-3-基)-2，6-二氟苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体VII)(5g，11.4mmol)与三苯基膦(3.3g，12.5mmol)在THF(80mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。加入水(3mL)，并将反应混合物在40℃下搅拌16小时。然后将反应混合物用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(4×50mL)提取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱(硅胶，1∶9的甲醇∶氯仿)纯化，以提供作为灰白色固体的标题化合物(3.5g，74％)。
ESIMS(m/z)：435.8(M+23)，413.7(M+1)
中间体IX：4-[2，6-二氟-4-(2-氧代-(5R)-[1，2，3]三唑-1-基甲基-
Figure BPA00001373333500531
唑烷-3-基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-[4-((5R)-叠氮基甲基-2-氧代-
Figure BPA00001373333500532
唑烷-3-基)-2，6-二氟苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体VII)(2g，4.6mmol)在二
Figure BPA00001373333500533
烷(25mL)中的溶液加入二环[2.2.1]庚-2，5-二烯(1.9mL，18.5mmol)，并将得到的溶液在60℃下搅拌8小时。将溶剂蒸发，并将残留物通过柱色谱(硅胶，1∶20的甲醇∶氯仿)纯化，以提供作为白色固体的标题化合物(1.47g，70％)。
ESIMS(m/z)：465.7(M+1)
中间体X：4-{2，6-二氟-4-[(5R)-(异
Figure BPA00001373333500534
唑-3-基氧基甲基)-2-氧代-
Figure BPA00001373333500535
唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯：
向4-[2，6-二氟-4-((5R)-羟甲基-2-氧代-
Figure BPA00001373333500536
唑烷-3-基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体V)(1g，2.4mmol)在无水THF(25mL)中的搅拌溶液，在氮气气氛下加入3-羟基异
Figure BPA00001373333500537
唑(0.23g，2.64mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(0.6mL，3.6mmol)和三苯基膦(0.94g，3.6mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌，并通过TLC监测反应进程。完成后，将溶剂在减压下蒸发，并将残留物溶解在乙酸乙酯(100mL)中。将有机层用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱(硅胶，2∶3的乙酸乙酯∶石油醚)纯化，以提供作为灰白色固体的标题化合物(680mg，59％)。
ESIMS(m/z)：481.1(M+1)
实施例I：咪唑并[1，2-α]吡嗪-2-甲酸[2-(4-{4-[(5S)-(乙酰基氨基甲基)-2-氧代-唑烷-3-基]-2，6-二氟-苯基}-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]酰胺
Figure BPA00001373333500541
步骤1：4-{4-[(5S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-唑烷-3-基]-2，6-二氟苯基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-[4-((5R)-叠氮基甲基-2-氧代-
Figure BPA00001373333500543
唑烷-3-基)-2，6-二氟-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体VII)(600mg，1.37mmol)在硫代乙酸(5mL)中的溶液在室温下搅拌12小时。然后将反应混合物吸附在硅胶上，并通过柱色谱(硅胶，1∶20的甲醇∶氯仿)纯化，以产生作为白色固体的标题化合物(440mg，70％)。
ESIMS(m/z)：455.4(M+1)
步骤2：4-{4-[(5S}-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-
Figure BPA00001373333500544
唑烷-3-基]-2，6-二氟苯基)-哌嗪-1-
Figure BPA00001373333500545
三氟乙酸盐
在0℃和氮气气氛下，向步骤1中获得的化合物(425mg，0.94mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液逐滴加入TFA(3mL)。将混合物在0℃下搅拌，并通过TLC监测反应进程。完成后，将过量的TFA和DCM在减压下蒸发，以获得作为棕色固体的标题化合物(425mg，97％)，并且不需任何纯化即可用于下一步反应。
ESIMS(m/z)：355.4(M+1，游离胺)。
步骤3：[2-(4-{4-[(5S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-唑烷-3-基]-2，6-二氟苯基}-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向步骤2中获得的化合物(400mg，0.86mmol)在DCM(25mL)中的溶液加入N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(171mg，0.98mmol)、EDC(188mg、0.98mmol)、HOBt(132mg，0.98mmol)和NMM(0.22mL，2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌，并通过TLC监测反应进程。完成后，将反应混合物用DCM(100mL)稀释。将有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱(硅胶，3∶5的乙酸乙酯∶石油醚)纯化，以提供作为白色固体的标题化合物(370mg，85％)。
ESIMS(m/z)：550.3(M+39)，534.4(M+23)，512.5(M+1)
步骤4：(S)-2-(4-{4-[5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-
Figure BPA00001373333500551
唑烷-3-基]-2，6-二氟苯基}-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基-铵；三氟乙酸盐：
在0℃和氮气气氛下，向步骤3中获得的化合物(350mg，0.69mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液逐滴加入TFA(2.5mL)。将混合物在0℃下搅拌，并通过TLC监测反应进程。完成后，将过量的TFA和DCM在减压下蒸发，以获得作为棕色固体的标题化合物(340mg，95％)，其不需任何纯化即可用于下一步反应。
ESIMS(m/z)：412.4(M+1，游离胺)。
步骤5：咪唑并[1，2-α]吡嗪-2-甲酸[2-(4-{4-[(5S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-
Figure BPA00001373333500552
唑烷-3-基]-2，6-二氟苯基}-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺
在0℃下，向步骤4中获得的化合物(300mg，0.57mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入咪唑并[1，2-α]吡嗪-2-甲酸(107mg，0.66mmol)、EDC(127mg，0.66mmol)、HOBt(89mg，0.66mmol)和NMM(0.15mL，1.35mmol)。将反应混合物在室温下搅拌，并通过TLC监测反应进程。完成后，将DMF在真空中蒸发，并将残留物溶解在氯仿(100mL)中。将有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱(硅胶，1∶20的甲醇∶氯仿)纯化，以提供作为白色固体的标题化合物(220mg，69％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：2.03(s，3H)，3.10-3.25(m，4H)，3.50-3.65(m，3H)，3.65-3.75(m，2H)，3.80-3.90(m，2H)，4.00(t，J＝9.0Hz，1H)，4.34(d，J＝4.5Hz，2H)，4.70-4.85(m，1H)，5.97(t，J＝6.1Hz，1H)，7.12(d，J＝10.9Hz，2H)，7.94(d，J＝4.7Hz，1H)，8.09(dd，J＝4.6和1.5Hz，1H)，8.22(d，J＝0.5Hz，1H)，8.35(t，J＝4.4Hz，1H)，9.13(d，J＝0.9Hz，1H).
ESIMS(m/z)：579.3(M+23)，557.3(M+1)
实施例II-咪唑并[1，2-α]吡嗪-2-甲酸{2-[4-(2，6-二氟-4-{2-氧代-(5S)-[(3-苯基-丙烯酰基氨基)-甲基]-
Figure BPA00001373333500561
唑烷-3-基}-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
Figure BPA00001373333500562
步骤1：4-(2，6-二氟-4-{2-氧代-(5S)-[(3-苯基-丙烯酰基氨基)-甲基]-
Figure BPA00001373333500563
唑烷-3-基}-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，向4-[4-((5S)-氨基甲基-2-氧代-
Figure BPA00001373333500564
唑烷-3-基)-2，6-二氟-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体VIII)(300mg，0.73mmol)在DMF(25mL)中的溶液加入肉桂酸(130mg，0.87mmol)、EDC(182mg，0.95mmol)、HOBt(128mg，0.95mmol)和NMM(0.08mL，0.73mmol)。将反应混合物在室温下搅拌，并通过TLC监测反应进程。完成后，将DMF在真空下蒸发，并将残留物溶解在氯仿(100mL)中。将有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，在用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱(硅胶，1∶20的甲醇∶氯仿)纯化，以提供作为白色固体的标题化合物(332mg，85％)。
ESIMS(m/z)：543.9(M+1)
按照实施例I中步骤2至5所描述的过程，将实施例II步骤1中获得的化合物转变成咪唑并[1，2-α]吡嗪-2-甲酸{2-[4-(2，6-二氟-4-{2-氧代-(5S)-[(3-苯基-丙烯酰基氨基)-甲基]-
Figure BPA00001373333500565
唑烷-3-基}-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：3.05-3.20(m，4H)，3.60-3.70(m，2H)，3.75-3.90(m，5H)，4.04(t，J＝9.1Hz，1H)，4.33(s，2H)，4.80-4.95(m，1H)，6.48(d，J＝15.7Hz，1H)，7.12(d，J＝10.8Hz，2H)，7.30-7.45(m，3H)，7.50-7.60(m，3H)，7.62(d，J＝15.6Hz，1H)，7.94(d，J＝4.7Hz，1H)，8.10-8.15(m，1H)，8.29(s，1H)，8.40-8.45(m，1H)，9.11(s，1H).ESIMS(m/z)：667.8(M+23)，645.9(M+1)
实施例III-{3-[3，5-二氟-4-(4-{(2S)-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧代-
Figure BPA00001373333500566
唑烷-(5S)-基甲基}-氨基甲酸甲酯
Figure BPA00001373333500571
步骤1：4-{2，6-二氟-4-[(5S)-(甲氧基羰基氨基-甲基)-2-氧代-
Figure BPA00001373333500572
唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-[4-((5S)-氨基甲基-2-氧代-
Figure BPA00001373333500573
唑烷-3-基)-2，6-二氟-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体VIII)(375mg，0.91mmol)在DCM(25mL)中的溶液加入三乙胺(0.53mL，3.8mmol)。将得到的溶液冷却到0℃，并逐滴加入氯甲酸甲酯(0.11mL，1.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌，并通过TLC监测反应进程。完成后，将反应混合物用DCM(100mL)稀释。将有机层用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残留物通过柱色谱(硅胶，3∶10的乙酸乙酯∶石油醚)纯化，以提供作为白色固体的标题化合物(330mg，77％)。
ESIMS(m/z)：471.4(M+1)
按照实施例I的步骤2至5所描述的步骤，将实施例III步骤1中获得的化合物转变成{3-[3，5-二氟-4-(4-{(2S}-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧代-
Figure BPA00001373333500574
唑烷-(5S)-基甲基}-氨基甲酸甲酯。在步骤3中使用(S)-N-(叔丁氧基羰基)丙氨酸代替N-{叔丁氧基羰基)甘氨酸，在步骤5中用烟酸代替咪唑并[1，2-α]吡嗪-2-甲酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：1.49(d，J＝6.7Hz，3H)，3.10-3.25(m，4H)，3.45-3.90(m，10H)，4.04(t，J＝8.9Hz，1H)，4.70-4.85(m，1H)，5.05-5.15(m，1H)，5.15-5.25(m，1H)，7.13(d，J＝10.7Hz，2H)，7.40(dd，J＝7.8和5.0Hz，1H)，7.50(d，J＝6.6Hz，1H)，8.13(d，J＝7.9Hz，1H)，8.75(d，J＝4.5Hz，1H)，9.07(s，1H).
ESIMS(m/z)：585.9(M+39)，569.8(M+23)，548.0(M+1)
实施例IV-{3-[3，5-二氟-4-(4-{(2S)-[(咪唑并[1，2-α]嘧啶-2-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-基)-苯基]-
Figure BPA00001373333500575
唑烷-(5S)-基甲基}-氨基甲酸乙酯
Figure BPA00001373333500581
步骤1：4-{2，6-二氟-4-[(5S)-(乙氧基羰基氨基-甲基)-2-氧代-
Figure BPA00001373333500582
唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按照在实施例III步骤1所描述的过程，使用氯甲酸乙酯代替氯甲酸甲酯制备标题化合物。
ESIMS(m/z)：485.4(M+1)
按照实施例I的步骤2至5所描述的步骤，将实施例IV步骤1中获得的化合物转变成{3-[3，5-二氟-4-(4-{(2S}-[(咪唑并[1，2-α]嘧啶-2-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-基)-苯基]-唑烷-(5S)-基甲基}-氨基甲酸乙酯。在步骤3中使用(S)-N-(叔丁氧基羰基)丙氨酸代替N-{叔丁氧基羰基)甘氨酸，在步骤5中用咪唑并[1，2-α]嘧啶-2-甲酸代替咪唑并[1，2-α]吡嗪-2-甲酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：1.22(t，J＝7.6Hz，3H)，1.50(d，J＝6.8Hz，3H)，3.10-3.25(m，4H)，3.35-3.85(m，7H)，4.00(t，J＝9.0Hz，1H)，4.05-4.20(m，2H)，4.70-4.85(m，1H)，5.05-5.20(m，2H)，7.06(dd，J＝6.8和4.2Hz，1H}，7.13(d，J＝10.9Hz，2H)，7.38(d，J＝7.2Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.69(dd，J＝4.1和2.0Hz，1H)，9.75(dd，J＝6.7和1.7Hz，1H).
ESIMS(m/z)：601.9(M+1)
实施例V-{3-[3，5-二氟-4-(4-{2-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧代-唑烷-(5S)-基甲基}-氨基甲酸异丙酯
Figure BPA00001373333500585
步骤1：咪唑-1-甲酸异丙酯
在0℃下，向CDI(2g，12.33mmol)在DCM(25mL)中的溶液添加异丙醇(0.95mL，12.33mmol)。将反应混合物在室温下搅拌并通过TLC监测反应进程。完成后，将反应混合物用DCM(100mL)稀释。将有机层用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱(硅胶，1∶10的乙酸乙酯∶石油醚)纯化，以提供作为无色粘稠油状物的标题化合物(330mg，77％)。
ESIMS(m/z)：155.1(M+1)
步骤2：4-{2，6-二氟-4-[(5S)-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-2-氧代-唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃和氮气气氛下，向步骤1中获得的化合物(150mg，0.97mmol)在DMF(5mL)中的搅拌的溶液加入4-[4-((5S)-氨基甲基-2-氧代-
Figure BPA00001373333500592
唑烷-3-基)-2，6-二氟苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体VIII)(400mg，0.97mmol)。将反应混合物在80℃搅拌，并通过TLC监测反应进程。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释。将有机层用水(4×25mL)、盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱(硅胶，3∶10乙酸乙酯∶石油醚)纯化，以提供作为膏状固体的标题化合物(350mg，72％)。
ESIMS(m/z)：499.5(M+1)
按照实施例I的步骤2至5所描述的步骤，将实施例V步骤2中获得的化合物转变成{3-[3，5-二氟-4-(4-{2-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧代-
Figure BPA00001373333500593
唑烷-(5S)-基甲基}-氨基甲酸异丙酯。使用烟酸代替咪唑并[1，2-α]吡嗪-2-甲酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：1.18(d，J＝6.1Hz，3H)，1.24(d，J＝6.1Hz，3H)，3.10-3.25(m，4H)，3.50-3.65(m，4H)，3.70-3.85(m，3H)，4.00(t，J＝8.9Hz，1H)，4.31(d，J＝3.8Hz，2H)，4.70-4.80(m，1H)，4.85-4.95(m，1H)，5.00-5.10(m，1H)，7.13(d，J＝10.9Hz，2H)，7.35-7.45(m，2H)，8.15-8.20(m 1H)，8.76(dd，J＝4.7和1.2Hz，1H)，9.09(d，J＝1.8Hz，1H)。
ESIMS(m/z)：599.8(M+39)，583.9(M+23)，561.8(M+1)
实施例VI：{3-[3，5-二氟-4-(4-{(2S)-[(咪唑并[1，2-α]嘧啶-2-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酰基}-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧代-
Figure BPA00001373333500601
唑烷-(5S)-基甲基}-氨基甲酸甲酯
Figure BPA00001373333500602
按照实施例III中描述的步骤制备标题化合物。在步骤3中使用(S)-N-(叔丁氧基羰基)缬氨酸代替(S)-N-(叔丁氧基羰基)丙氨酸，在步骤5中用咪唑并[1，2-α]嘧啶-2-甲酸代替烟酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：1.00(d，J＝6.7Hz，3H)，1.08(d，J＝6.8Hz，3H)，2.10-2.25(m，1H)，3.10-3.30(m，4H)，3.50-3.65(m，2H)，3.69(s，3H)，3.70-3.85(m，4H)，3.85-3.95(m，1H)，3.99(t，J＝8.9Hz，1H)，4.70-4.85(m，1H)，5.00-5.10(m，1H)，5.14(t，J＝6.3Hz，1H)，6.95-7.05(m，2H)，7.12(d，J＝10.9Hz，2H)，8.33(s，1H)，8.69(dd，J＝4.0和2.0Hz，1H)，9.74(dd，J＝6.9和1.9Hz，1H).
ESIMS(m/z)：637.9(M+23)，615.8(M+1)
实施例VII：N-(2-{4-[2，6-二氟-4-(2-氧代-(5R)-[1，2，3]三唑-1-基甲基-唑烷-3-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-(1S)-甲基-2-氧代-乙基)-烟酰胺
按照实施例I步骤2到5所描述的过程，将4-[2，6-二氟-4-(2-氧代-(5R)-[1，2，3]三唑-1-基甲基-
Figure BPA00001373333500605
唑烷-3-基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体IX)转变成标题化合物。使用(S)-N-(叔丁氧基羰基)丙氨酸代替N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸，并用烟酸代替咪唑并[1，2-α]吡嗪-2-甲酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：1.49(d，J＝6.8Hz，3H)，3.10-3.30(m，4H)，3.65-3.80(m，3H)，3.80-3.90(m，1H)，3.92(dd，J＝9.3和6.0Hz，1H)，4.11(t，J＝9.1Hz，1H)，5.00-5.20(m，2H)，6.99(d，J＝10.7Hz，2H)，7.39(dd，J＝7.9和4.9Hz，1H)，7.47(d，J＝6.8Hz，1H)，7.76(d，J＝8.5Hz，2H)，8.10-8.15(m，1H)，8.75(dd，J＝4.7和1.2Hz，1H)，9.06(d，J＝2.0Hz，1H).
ESIMS(m/z)：563.7(M+23)，541.5(M+1)
实施例VIII：N-[2-(4-{2，6-二氟-4-[(5R)-(4-氟甲基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-2-氧代-
Figure BPA00001373333500611
唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-(1S)-甲基-2-氧代-乙基]-烟酰胺
Figure BPA00001373333500612
步骤1：4-{2，6-二氟-4-[(5R)-(4-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-2-氧代-
Figure BPA00001373333500613
唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，向4-[4-((5R)-叠氮基甲基-2-氧代-
Figure BPA00001373333500614
唑烷-3-基)-2，6-二氟苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体VII)(1.3g，2.97mmol)在THF(25mL)中的搅拌的溶液加入炔丙醇(0.5mL，8.9mmol)、DIPEA(1.1mL，5.94mmol)和CuI(0.28g，1.48mmol)。将反应混合物在室温下搅拌，并通过TLC监测反应进程。完成后，将反应混合物用氯化铵在液氨中的饱和溶液(20mL)淬灭，用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(4×50mL)提取。将有机层用盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱(硅胶，1∶10的甲醇∶氯仿)纯化，以提供作为膏状固体的标题化合物(1.24g，85％)。
ESIMS(m/z)：495.5(M+1)
步骤2：4-{2，6-二氟-4-[(5R)-(4-氟甲基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-2-氧代-
Figure BPA00001373333500615
唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在-20℃下，向步骤1中获得的化合物(500mg，1.01mmol)在DCM(15mL)中的搅拌的溶液加入DAST(0.5mL，4.04mmol)。将反应混合物在室温下搅拌并通过TLC监测反应进程。完成后，将反应混合物用碳酸氢钠饱和溶液(25mL)淬灭，并用DCM(4×50mL)提取。将有机层用水(50mL)、盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱(硅胶，1∶10的甲醇∶氯仿)纯化，以提供作为膏状固体的标题化合物(300mg，60％)。
ESIMS(m/z)：497.5(M+1)
按照实施例I步骤2至5所描述的过程，将实施例VIII步骤2中获得的化合物转变成N-[2-(4-{2，6-二氟-4-[(5R)-(4-氟甲基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-2-氧代-
Figure BPA00001373333500621
唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-(1S)-甲基-2-氧代-乙基]-烟酰胺。使用(S)-N-(叔丁氧基羰基)丙氨酸代替N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸，并用烟酸代替咪唑并[1，2-α]吡嗪-2-甲酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：1.49(d，J＝6.8Hz，3H)，3.10-3.25(m，4H)，3.60-3.75(m，3H)，3.80-3.90(m，1H)，3.91(dd，J＝9.4和6.3Hz，1H)，4.13(t，J＝9.1Hz，1H)，4.60-4.70(m，2H)，5.05-5.20(m，2H)，5.43(s，1H)，5.55(s，1H)，7.01(d，J＝10.8Hz，2H)，7.39(dd，J＝7.8和.4.9Hz，1H)，7.48(d，J＝6.8Hz，1H)，7.88(d，J＝2.4Hz，1H)，8.10-8.15(m，1H)，8.74(dd，J＝4.8和1.6Hz，1H)，9.06(d，J＝2.0Hz，1H).
ESIMS(m/z)：595.9(M+23)，573.6(M+1)
实施例IX：碳酸3-[3，5-二氟-4-(4-{2-[(咪唑并[1，2-α]吡嗪-2-羰基)氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-苯基]-1-氧代-
Figure BPA00001373333500622
唑烷-(5R)-基甲酯乙酯
Figure BPA00001373333500623
步骤1：4-[4-((5R)-乙氧基羰基氧基甲基-2-氧代-唑烷-3-基)-2，6-二氟苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯：
向4-[2，6-二氟-4-((5R)-羟基甲基-2-氧代-
Figure BPA00001373333500625
唑烷-3-基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.21mmol)(中间体V)在DCM(20mL)中的溶液加入三乙胺(0.7mL，4.85mmol)。将得到的溶液冷却到0℃，并逐滴加入氯甲酸乙酯(0.23mL，2.42mmol)。将反应混合物在室温搅拌，并通过TLC监测反应进程。完成后，将反应混合物用DCM(50mL)稀释。将有机层用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱(硅胶，3∶10的乙酸乙酯∶石油醚)纯化，以提供作为白色固体的标题化合物(470mg，80％)。
ESIMS(m/z)：508.1(M+23)，486.4(M+1)
按照实施例I步骤2到5所描述的过程，将实施例IX步骤1中获得的化合物转变成碳酸3-[3，5-二氟-4-(4-{2-[(咪唑并[1，2-α]吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧代-
Figure BPA00001373333500631
唑烷-(5R)-基甲酯乙酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：1.32(t，J＝7.1Hz，3H)，3.10-3.25(m，4H)，3.55-3.65(m，2H)，3.75-3.85(m，3H)，4.06(t，J＝9.0Hz，1H)，4.23(q，J＝7.2Hz，2H)，4.30-4.45(m，4H)，4.80-4.95(m，1H)，7.14(d，J＝10.9Hz，2H)，7.93(d，J＝4.7Hz，1H)，8.09(dd，J＝4.7和1.6Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.30-8.40(m，1H)，9.13(d，J＝0.8Hz，1H).
ESIMS(m/z)：586.4(M-1)
基本上按照实施例I到实施例IX所描述的过程，制备了表5和6中列出的化合物。
表5
Figure BPA00001373333500632
Figure BPA00001373333500651
Figure BPA00001373333500661
Figure BPA00001373333500681
Figure BPA00001373333500691
Figure BPA00001373333500701
Figure BPA00001373333500711
Figure BPA00001373333500721
Figure BPA00001373333500731
Figure BPA00001373333500741
Figure BPA00001373333500751
Figure BPA00001373333500761
Figure BPA00001373333500771
Figure BPA00001373333500781
Figure BPA00001373333500791
表6
Figure BPA00001373333500801
Figure BPA00001373333500811

Claims (20)

1.式I的化合物，
Figure FPA00001373333400011
其可药用衍生物、互变异构形式、包括R和S异构体在内的立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、其盐或溶剂合物，其中：
“---”独立地表示单键或不存在；
当“---”是单键时，“A”表示碳原子，而当“---”不存在时，“A”是CH或N；
Y和Y′相同或不同，并独立地表示O或S；
R1和R2相同或不同，并独立地表示氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C2-12卤代炔基、C1-C12烷氧基、C1-12卤代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C3烷基、C3-20环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-(CH2)nC(＝Y)NR5R6、-(CH2)nC(＝Y)OR5、-(CH2)nNR5R6、-(CH2)nOC(＝Y)R5、-(CH2)nOC(＝Y)OR5、-(CH2)nOC(＝Y)NR5R6、-(CH2)nN(R5)C(＝Y)OR6、-(CH2)nN(R5)C(＝Y)NR5R6、-(CH2)nNR5C(＝Y)R6、-(CH2)nC(＝Y)R5、-(CH2)nYR5(其中每个亚甲基可以被一个或多个卤素原子取代)、-C(＝Y)NR5R6、-OC(＝Y)R5、-OC(＝Y)NR5R6、-C(＝Y)OR5、-OR5、-OC(＝Y)OR5、-SR5、-NO2、-NR5R6、-N(R5)C(＝Y)R6、-N(R5)-C(＝Y)OR6或-N(R5)C(＝Y)NR5R6，其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基Ra取代；或
R1和R2可以与它们所连接的碳原子一起形成3到10元的部分不饱和或饱和的单环，其可以含有1到3个独立地选自O、S或N的杂原子；如此形成的环可以与一个或两个独立地选自芳基环、环烷基环、杂环基环或单环杂芳基环的环稠合；如此形成的环可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基Ra取代；
R3表示氢、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C2-12卤代炔基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C3烷基、C3-20环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-(CH2)nYR5、-(CH2)nC(＝Y)R5、-(CH2)nNR5R6、-(CH2)nC(＝Y)NR5R6、-(CH2)nC(＝Y)OR5、-(CH2)nOC(＝Y)R5、-(CH2)nOC(＝Y)OR5、-(CH2)nNR5C(＝Y)R6、-(CH2)nN(R5)C(＝Y)OR6、-(CH2)nN(R5)C(＝Y)NR5R6、-(CH2)nOC(＝Y)NR5R6或-(CH2)nN(R5)C(＝Y)NR5R6，(其中每个亚甲基可以被一个或多个卤素原子取代)，其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基Ra取代；
R4表示氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C2-12卤代炔基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C3烷基、C3-20环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝Y)NR5R6、-C(＝Y)OR5、-NR5R6、-N(R5)C(＝Y)R6、-C(＝Y)R5、-OC(＝Y)R5、-OC(＝Y)OR5、-OC(＝Y)NR5R6、-OR5、-(CH2)nOR5、-SR5、-NO2、-N(R5)C(＝Y)OR6或-N(R5)C(＝Y)NR5R6，其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基Ra取代；
Z表示C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C2-12卤代炔基、C1-C12烷氧基、C1-12卤代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C3烷基、-C3-20环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-(CH2)n-N3、-(CH2)n-NCS、-C(＝Y)R5、-C(＝Y)OR6、-C(＝Y)NR5R6、-OC(＝Y)OR5、-(CH2)nYR5、-(CH2)nOP(＝O)R5R6、-(CH2)nNHP(＝O)R5R6、-(CH2)nOC(＝Y)R5、-(CH2)nOC(＝Y)OR5、-(CH2)nC(＝Y)R5、-(CH2)nC(＝Y)NR5R6、-(CH2)nOC(＝Y)NR5R6、-(CH2)nC(＝Y)OR5、-(CH2)nNR5R6、-(CH2)nNR5C(＝Y)R6、-(CH2)nNR5C(＝Y)OR6、-(CH2)nNR5C(＝Y)NR5R6或-(CH2)nNR5S(O)dR6(其中每个亚甲基可以被一个或多个卤素原子取代)，其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基Ra取代；
T、U、V和W相同或不同，并独立地表示氢或卤素；
R5和R6相同或不同，并独立地选自氢、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C2-12卤代炔基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳氧基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基，其每个可以任选在任何可用位置处被卤素、羟基、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12烷基羰基、C1-12烷氧基羰基、C3-8环烷基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、C2-12卤代烯基、芳基、杂环基、杂芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂环基、-(CH2)n-杂芳基、-(CH2)n-环烷基、-CN、-OR7、-NO2、-NR7R8、-N(R7)C(＝Y)R8、-N(R7)C(＝Y)OR8、-N(R7)C(＝Y)NR7R8、-C(＝Y)R7、-C(＝Y)NR7R8、-OC(＝Y)R7、-OC(＝Y)NR7R8、-C(＝Y)OR7、-OC(＝Y)OR7、-SR7、-S(O)dR7、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、-OP(＝O)R7R8、-NHP(＝O)R7R8或-P(＝O)R7R8取代；或者R5和R6可以与它们所连接的杂原子联合在一起，形成可以另外含有1到3个独立地选自O、S或N的杂原子的杂环或杂芳基环，所形成的环可以任选被选自氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C2-12卤代炔基、C1-C12烷氧基、C1-12卤代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C3烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-C1-2烷基羰基、-C1-12烷氧基羰基、-CN、--OR7、-CF3、-OCF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-NO2、-NR7R8、-N(R7)C(＝Y)R8、-N(R7)C(＝Y)OR8、-N(R7)C(＝Y)NR7R8、-C(＝Y)R7、-C(＝Y)NR7R8、-OC(＝Y)R7、-OC(＝Y)NR7R8、-OC(＝Y)OR7、-C(＝Y)OR7、-SR7、-S(O)dR7、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、-OP(＝O)R7R8、-NHP(＝O)R7R8或-P(O)R7R8的一个或多个取代基取代；如此形成的环可以进一步与3到7元的不饱和或饱和的、可以含有1到3个独立地选自O、S或N的杂原子的环稠合，所述稠合的环可以任选在任何可用位置处被一个或多个取代基Ra取代；
Ra独立地选自氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C2-12卤代炔基、氧代、C1-12烷氧基，C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C3烷基、C1-12卤代烷氧基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-C1-12烷基羰基、-C1-12烷氧基羰基、-CN、-YR7、-(CH2)nYR7、-NO2、＝NOR7、-NR7R8、-N(R7)C(＝Y)R8、-N(R7)C(＝Y)OR8、-N(R7)C(＝Y)NR7R8、-C(＝Y)R7、-C(＝Y)NR7R8、-OC(＝Y)R7、-OC(＝Y)NR7R8、-C(＝Y)OR7、-OC(＝Y)OR7、-SR7、-S(O)dR7、-SO2NR7R8、-OP(＝O)R7R8、-NHP(＝O)R7R8、-P(O)R7R8、-(CH2)nCN、-YR7、-(CH2)nYR7、-NO2、＝NOR7、-(CH2)nNR7R8、-(CH2)nN(R7)C(＝Y)R8、-(CH2)nN(R7)C(＝Y)OR8、-(CH2)nN(R7)C(＝Y)NR7R8、-(CH2)nC(＝Y)R7、-(CH2)nC(＝Y)NR7R8、-(CH2)nOC(＝Y)R7、-(CH2)nOC(＝Y)NR7R8、-(CH2)nC(＝Y)OR7、-(CH2)nOC(＝Y)OR7、-(CH2)nSR7、-(CH2)nS(O)dR7、-(CH2)nSO2NR7R8、-(CH2)nOP(＝O)R7R8、-(CH2)nNHP(＝O)R7R8或-(CH2)nP(O)R7R8；其每个可以任选在任何可用位置处被选自氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C2-12卤代炔基、氧代、C1-C12烷氧基、C1-12卤代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C3烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-C1-12烷基羰基、-C1-12烷氧基羰基、-CN、-OR9、-(CH2)nOR9、-CF3、-NO2、-NR9R10、-N(R9)C(＝Y)R10、-N(R9)C(＝Y)OR10、-N(R9)C(＝Y)NR9R10、-C(＝Y)R9、-C(＝Y)NR9R10、-OC(＝Y)R9、-OC(＝Y)NR9R10、-OC(＝Y)OR9、-C(＝Y)OR9、-SR9、-S(O)dR9、-SO2NR9R10、-NR9SO2R10、-OP(＝O)R9R10、-NHP(＝O)R9R10、-P(O)R9R10、-(CH2)nCN、-OR9、-(CH2)nOR9、-CF3、-NO2、-(CH2)nNR9R10、-(CH2)nN(R9)C(＝Y)R10、-(CH2)nN(R9)C(＝Y)OR10、-(CH2)nN(R9)C(＝Y)NR9R10、-(CH2)nC(＝Y)R9、-(CH2)nC(＝Y)NR9R10、-(CH2)nOC(＝Y)R9、-(CH2)nOC(＝Y)NR9R10、-(CH2)nOC(＝Y)OR9、-(CH2)nC(＝Y)OR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nS(O)dR9、-(CH2)nSO2NR9R10、-(CH2)nNR9SO2R10、-(CH2)nOP(＝O)R9R10、-(CH2)nNHP(＝O)R9R10或-(CH2)nP(O)R9R10的一个或多个取代基取代；
R7和R8独立地选自氢、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-杂环基、-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基，其每个可以任选被卤素、羟基或C1-6烷氧基取代，或R7和R8可以与它们所连接的杂原子连接在一起，形成可以含有1到3个独立地选自O、S或N的杂原子的杂环或杂芳基环，其每个可以任选被卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代，
R9和R10独立地选自氢、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C2-12卤代烯基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-杂环基、-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基，其每个可以任选被卤素、羟基或C1-6烷氧基取代，或R9和R10可以与它们所连接的杂原子连接在一起，形成可以含有1到3个独立地选自O、S或N的杂原子的杂环或杂芳基环，其每个可以任选被卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代，
a和a’相同或不同，并独立地表示1、2、3或4；
m是1、2、3或4；
m′是0、1、2、3或4；
n是1、2、3或4；
d是1或2，
前提是当R1和R2均是氢时，Y和Y’是氧，R3是氢，A是氮，“---”不存在，a和a’均为2，T是氟，W、U和V是氢，m是1并且m’是0，而Z不表示
Figure FPA00001373333400051
2.权利要求1的化合物，其由式Ia表示，其中
Figure FPA00001373333400052
R1、R2、R3、R4、Y、Y′、A、T、U、V、W、Z、m、m′、a和a′如权利要求1中所定义；其可药用衍生物、互变异构形式、包括R和S异构体在内的立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、其盐或溶剂合物。
3.权利要求1的化合物，其由式Ib表示，其中
Figure FPA00001373333400061
R1、R2、R3、R4、T、U、V、W、Z、m、m′如权利要求1中所定义；其可药用衍生物、互变异构形式、包括R和S异构体在内的立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、其盐或溶剂合物。
4.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立地选自氢、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-8环烷基或芳基，其各自可以任选地在任何可用位置处被一个或多个如权利要求1中所定义的取代基Ra取代，或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成3到10元的部分不饱和或饱和的单环，其可以含有1到3个独立地选自O、S或N的杂原子，由此形成的环可以与一个或两个独立地选自芳基环、环烷基环、杂环基环或单环杂芳基环的环稠合；由此形成的环可以任选在任何可用位置处被一个或多个如权利要求1中所定义的取代基Ra取代。
5.权利要求1的化合物，其中R3选自氢、C1-12烷基、C2-12烯基或C2-12炔基，其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个如权利要求1中所定义的取代基Ra取代。
6.权利要求1的化合物，其中R4选自氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-20环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个如权利要求1中所定义的取代基Ra取代。
7.权利要求6的化合物，其中R4选自氢、C1-12烷基、-CH2OH、芳基、C3-8环烷基，
Figure FPA00001373333400071
8.权利要求1的化合物，其中T、U、V和W相同或不同，并表示氟或氢。
9.权利要求8的化合物，其中T和W独立地表示氟，并且U和V都表示氢。
10.权利要求1的化合物，其中m选自1或2，并且m′选自0或1。
11.权利要求1的化合物，其中Z选自C1-12烷基、C1-12卤代烷基、杂环基、杂芳基、-(CH2)n-杂环基、-(CH2)n-杂芳基、-OC(＝O)OR5、-(CH2)nOR5、-(CH2)nOP(＝O)R5R6、-(CH2)nOC(＝O)R5、-(CH2)nOC(＝O)OR5、-(CH2)nC(＝O)R5、-(CH2)nC(＝O)NR5R6、-(CH2)nOC(＝O)NR5R6、-(CH2)nC(＝O)OR5、-(CH2)nNR5R6、-(CH2)nNR5C(＝O)R6、-(CH2)nNR5C(＝O)OR6、-(CH2)nNR5C(＝S)R6、或-(CH2)nNR5C(＝S)OR6(其中每个亚甲基可以被一个或多个卤素原子取代)，其每个可以任选在任何可用位置处被一个或多个如权利要求1中所定义的取代基Ra取代。
12.权利要求11的化合物，其中Z选自-CH2OH，-CH2F，-CHF2，
Figure FPA00001373333400081
13.化合物，其选自下列：
Figure FPA00001373333400082
Figure FPA00001373333400091
Figure FPA00001373333400101
Figure FPA00001373333400111
Figure FPA00001373333400121
Figure FPA00001373333400131
Figure FPA00001373333400151
Figure FPA00001373333400161
Figure FPA00001373333400171
Figure FPA00001373333400181
14.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的式I化合物或其可药用衍生物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、其盐或溶剂合物。
15.用于在需要的对象中预防、改善和/或治疗细菌感染的方法，所述方法包括给药治疗有效量的权利要求1的式I化合物。
16.权利要求15的方法，其中细菌感染由葡萄球菌(Staphylococcus)、链球菌(Streptococcus)、肠球菌(Enterococcus)、拟杆菌(Bacterioides)、梭菌(Clostridia)、流感嗜血杆菌(H.influenza)、摩拉克氏菌(Moraxella)的多药物耐药性种，抗酸生物体例如结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)，以及葡萄球菌和肠球菌的利奈唑胺耐药性种引起。
17.权利要求1的式I化合物或其可药用衍生物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、其盐或溶剂合物在制造用于在需要的对象中预防、改善和/或治疗细菌感染的药物中的应用。
18.权利要求17的应用，其中化合物与其他治疗药剂组合。
19.权利要求17和18的应用，其中药物经口、经颊、经肺、局部、皮下、肌肉内、静脉内、经皮、经眼(眼睛)，通过吸入、鼻内、经粘膜、植入或直肠途径给药。
20.如本文所描述和说明的式I的化合物、过程、方法和组合物。
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