JP2010531868A - 3−スピロピリミジントリオン−キノリン誘導体と抗菌剤としてのその使用 - Google Patents
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Abstract
1つの側面において、本発明は、式(I)[式中:nは、1〜4であり;R3は、それぞれの出現において、−X−R5、−W−R6、−C(O)−N(R3a)−S(O)2−R3b、−C(R3a)=N−R3y、−C(R3a)=N−N(R3a)−C(O)−R3b、−C(R3a)=N−N(R3a)−C(O)2−R3b、−C(R3a)=N−N(R3y)2、−C(R3a)=N−N(R3a)−C(O)−N(R3y)2、−C(N(R3a)2)=N−R3y、−C(N(R3a)2)=N−OR3y、−C(N(R3a)2)=N−C(O)−R3b、−C(N(R3a)2)=N−S(O)2−R3b、−C(N(R3a)2)=N−CN、−N=C(R3y)2、−N(R3a)−S(O)2−N(R3y)2、−N(R3a)−N(R3y)2、−N(R3a)−C(O)−N(R3y)2、−N(R3a)−C(O)−N(R3a)−S(O)2−R3b、−N(R3a)−C(R3a)=N(R3y)、−N(R3a)−C(R3a)=N−OR3y、−N(R3a)−C(R3a)=N−C(O)−R3b、−N(R3a)−C(R3a)=N−S(O)2R3b、−N(R3a)−C(R3a)=N−CN、−N(R3a)−C(N(R3a)2)=N−R3y、−N(R3a)−C(N(R3a)2)=N−OR3y、−N(R3a)−C(N(R3a)2)=N−C(O)−R3b、−N(R3a)−C(N(R3a)2)=N−S(O)2−R3b、−N(R3a)−C(N(R3a)2)=N−CN、−O−C(O)−R3b、及び−Si(R3b)3より独立して選択される]の化合物に、その医薬的に許容される塩に、それらを使用して細菌感染症を治療する方法に、そしてそれらの製造の方法に関する。
Description
本発明は、新規の置換複素環、それらの医薬組成物、及び使用の方法に関する。加えて、本発明は、細菌感染症の治療のための治療法に関する。
国際的な微生物学及び感染症の学会は、抗菌薬耐性の継続的な進化により、現在利用可能な抗菌剤が無効になる菌株が生じる可能性があるという深刻な懸念を表明し続けている。そのような出来事のアウトカムは、重大な罹病率及び死亡率を招く可能性がある。一般に、細菌病原体は、グラム陽性又はグラム陰性のいずれかの病原体として分類され得る。グラム陽性及びグラム陰性の両方の病原体に対して有効な活性がある抗生化合物は、一般に、広い活性スペクトルを有するとみなされる。
グラム陽性病原体は、処置することが難しいだけでなく、ひとたび定着すると、院内環境から駆逐することも難しい耐性株の発現のために、特に懸念されている。そうした菌株の例は、メチシリン耐性ブドウ球菌(MRSA)、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌(MRCNS)、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、及び多剤耐性エンテロコッカス・フェシウムである。耐性は着実な速度で増えていて、多くの薬剤をグラム陽性病原体の治療に効かなくさせている。加えて、インフルエンザ菌(H. influenzae)及びモラクセラ・カタラーリス(M. catarrhalis)が含まれるグラム陰性株によって引き起こされる上気道感染症の治療に使用される、β−ラクタム、キノロン、及びマクロライドのような薬剤に対する耐性が増えている。加えて、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)のような院内グラム陰性病原体は、耐性発現のために治療することが難しい。必然的に、広まった多剤耐性微生物の脅威を克服するために、新たな抗菌薬を開発することへの現行のニーズがある。
デオキシリボ核酸(DNA)ジャイレースは、DNAの細胞中のトポロジー状態を制御するトポイソメラーゼのII型ファミリーのメンバーである(Champoux, J. J.; 2001. Ann. Rev. Biochem. 70: 369-413)。II型トポイソメラーゼは、アデノシン三リン酸(ATP)加水分解からの自由エネルギーを使用して、一過性の二本鎖切れ目をDNA中に導入し、切れ目の鎖通過を触媒して、DNAを再結合させることによって、DNAのトポロジーを改変する。DNAジャイレースは、細菌において必須の保存酵素であり、負の超らせんをDNAへ導入するその能力において、トポイソメラーゼの中で独特である。この酵素は、gyrA及びgyrBによりコードされる2つのサブユニットからなり、A2B2四量体の複合体を形成する。ジャイレースのAサブユニット(GyrA)は、DNA断裂及び再結合に関与して、鎖通過の間にDNAへ一過性の共有連結を形成する保存チロシン残基を含有する。Bサブユニット(GyrB)は、ATPの加水分解を触媒して、Aサブユニットと相互作用して、加水分解からの自由エネルギーを、鎖通過とDNA再結合を可能にする酵素中のコンホメーション変化へ翻訳する。
トポイソメラーゼIVと呼ばれる、細菌中の別の保存された必須のII型トポイソメラーゼは、複製時に産生される、連結した閉環状の細菌染色体を分離することにおいて主に役割を果たしている。この酵素は、DNAジャイレースに密接に関連して、GyrA及びGyrBに相同なサブユニットより形成される同様の四量体構造を有する。ジャイレースとトポイソメラーゼIVの間の全体的な配列同一性は、異なる細菌種でも高い。故に、細菌のII型トポイソメラーゼに標的指向する化合物には、既存のキノロン抗菌薬の場合のように、細胞中の2つの標的、DNAジャイレースとトポイソメラーゼIVを阻害するポテンシャルがある(Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109)。
DNAジャイレースに標的指向する抗菌薬は、当該技術分野で十分に検証されていて、キノロン類やクマリン類のような例が含まれる。キノロン類(例、シプロフロキサシン)は、該酵素のDNA切断及び再結合活性を阻害して、DNAと共有複合したGyrAサブユニットを捕捉する、ブロードスペクトルの抗菌薬である(Drlica, K., and X. Zhao, 1997, Microbiol. Molec. Biol. Rev. 61: 377-392)。このクラスの抗菌薬のメンバーもトポイソメラーゼIVを阻害して、結果として、これら化合物の主要標的は、種間で異なる。キノロン類は成功した抗菌薬であるが、標的(DNAジャイレース及びトポイソメラーゼIV)中の突然変異により主に発生する耐性は、黄色ブドウ球菌及び肺炎連鎖球菌が含まれる、いくつかの微生物においてますます問題となっている(Hooper, D. C., 2002, The Lancet Infectious Diseases 2: 530-538)。加えて、ある化学品クラスとしてのキノロン類は、小児でのその使用を妨げる関節症が含まれる、有毒な副作用が問題となる(Lipsky, B. A. and Baker, C. A., 1999, Clin. Infect. Dis. 28: 352-364)。さらに、QTc間隔の延長により予測されるような、心毒性のポテンシャルは、キノロン類の毒性懸念として特記されてきた。
GyrBサブユニットへの結合についてATPと競合する、DNAジャイレースの天然産物阻害剤がいくつか知られている(Maxwell, A. and Lawson, D.M. 2003, Curr. Topics in Med. Chem. 3: 283-303)。クマリン類は、ストレプトマイセス種(Streptomyces spp.)より単離された天然産物であり、その例は、ノボビオシン、クロロビオシン、及びクメルマイシンA1である。これらの化合物はDNAジャイレースの強力な阻害剤であるが、それらの治療有用性は、真核生物における毒性とグラム陰性菌における乏しい浸透力のために限定されている(Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109)。GyrBサブユニットに標的指向する別の天然産物クラスの化合物は、Streptomyces filipensis より単離される、シクロチアリジンである(Watanabe, J. et al 1994, J. Antibiot. 47: 32-36)。DNAジャイレースに対する強力な活性にもかかわらず、シクロチアリジンは、一部の真性細菌種に対してしか活性を示さない、弱い抗菌剤である(Nakada, N, 1993, Antimicrob. Agents Chemother. 37: 2656-2661)。
本発明は、式(I):
[式中:
R1は、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−R1b、−C(O)2R1c、−C(O)−N(R1a)2、−S(O)−R1b、−S(O)2−R1b、−S(O)2−N(R1a)2、−C(R1a)=N−R1a、及び−C(R1a)=N−OR1aより選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR10で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R10*で独立して置換されていてもよく;
R1aは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR10で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R10*で独立して置換されていてもよく;
R1bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR10で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R10*で独立して置換されていてもよく;
R1cは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR10で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R10*で独立して置換されていてもよく;
R2は、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−R2b、−C(O)2R2c、−C(O)−N(R2a)2、−S(O)−R2b、−S(O)2−R2b、−S(O)2−N(R2a)2、−C(R2a)=N−R2a、及び−C(R2a)=N−OR2aより選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR20で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R20*で独立して置換されていてもよく;
R2aは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR20で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R20*で独立して置換されていてもよく;
R2bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR20で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R20*で独立して置換されていてもよく;
R2cは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR20で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R20*で独立して置換されていてもよく;
R3は、それぞれの出現において、−X−R5、−W−R6、−C(O)−N(R3a)−S(O)2−R3b、−C(R3a)=N−R3y、−C(R3a)=N−N(R3a)−C(O)−R3b、−C(R3a)=N−N(R3a)−C(O)2−R3b、−C(R3a)=N−N(R3y)2、−C(R3a)=N−N(R3a)−C(O)−N(R3y)2、−C(N(R3a)2)=N−R3y、−C(N(R3a)2)=N−OR3y、−C(N(R3a)2)=N−C(O)−R3b、−C(N(R3a)2)=N−S(O)2−R3b、−C(N(R3a)2)=N−CN、−N=C(R3y)2、−N(R3a)−S(O)2−N(R3y)2、−N(R3a)−N(R3y)2、−N(R3a)−C(O)−N(R3y)2、−N(R3a)−C(O)−N(R3a)−S(O)2−R3b、−N(R3a)−C(R3a)=N(R3y)、−N(R3a)−C(R3a)=N−OR3y、−N(R3a)−C(R3a)=N−C(O)−R3b、−N(R3a)−C(R3a)=N−S(O)2R3b、−N(R3a)−C(R3a)=N−CN、−N(R3a)−C(N(R3a)2)=N−R3y、−N(R3a)−C(N(R3a)2)=N−OR3y、−N(R3a)−C(N(R3a)2)=N−C(O)−R3b、−N(R3a)−C(N(R3a)2)=N−S(O)2−R3b、−N(R3a)−C(N(R3a)2)=N−CN、−O−C(O)−R3b、及び−Si(R3b)3より独立して選択され;
R3aとR3yは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R30*で独立して置換されていてもよく;
R3bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R30*で独立して置換されていてもよく;
R4は、それぞれの出現において、H、ハロ、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−OR4d、−SR4d、−N(R4d)2、−N(R4a)−C(O)−R4e、−NO2、−C(O)−H、−C(O)−R4e、−C(O)2R4d、−C(O)N(R4a)(R4d)、−O−C(O)−N(R4a)(R4d)、−N(R4a)−C(O)2R4d、−S(O)−R4e、−S(O)2−R4e、−S(O)2−N(R4a)(R4d)、−N(R4a)−S(O)2−R4e、及び−C(R4a)=N−OR4dより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びC2−6アルキニルは、それぞれの出現において、1以上のR40xで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記カルボシクリル及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR40で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R40*で独立して置換されていてもよく;
R4aは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR40で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R40*で独立して置換されていてもよく;
R4dは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及び芳香族ヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及び芳香族ヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR40で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記芳香族ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R40*で独立して置換されていてもよく;
R4eは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及び芳香族ヘテロシクリルより選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及び芳香族ヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR40で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記芳香族ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R40*で独立して置換されていてもよく;
R5は、ヘテロシクリル及び−Si(R5b)3より選択され、ここで前記ヘテロシクリルは、炭素上で、1以上のR50で置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R50*で独立して置換されていてもよく;
R5bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR40で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R50*で独立して置換されていてもよく;
R6は、非芳香族ヘテロシクリルであり、ここで前記非芳香族ヘテロシクリルは、炭素上で、1以上のR60で置換されていてもよく、そしてここで前記非芳香族ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R60*で独立して置換されていてもよく;
R7は、ハロ、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−OR7a、−SR7a、−N(R7a)2、−N(R7a)−C(O)−R7b、−N(R7a)−N(R7a)2、−NO2、−C(O)−H、−C(O)R7b、−C(O)2R7a、−C(O)−N(R7a)2、−O−C(O)−N(R7a)2、−N(R7a)−C(O)2R7a、−N(R7a)−C(O)−N(R7a)2、−O−C(O)−R7b、−S(O)−R7b、−S(O)2−R7b、−S(O)2−N(R7a)2、−N(R7a)−S(O)2−R7b、−C(R7a)=N−R7a、及び−C(R7a)=N−OR7aより選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、炭素上で、1以上のR70で置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R70*で独立して置換されていてもよく;
R7*は、それぞれの出現において、C1−6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−R7b、−C(O)2R7c、−C(O)−N(R7a)2、−S(O)−R7b、−S(O)2−R7b、−S(O)2−N(R7a)2、−C(R7a)=N−R7a、及び−C(R7a)=N−OR7aより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR70で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R70*で独立して置換されていてもよく;
R7aは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR70で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R70*で独立して置換されていてもよく;
R7bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR70で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R70*で独立して置換されていてもよく;
R7cは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されていてもよく、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR70で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルのどの−NH−部分も、R70*で置換されていてもよく;
R10は、それぞれの出現において、ハロ、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−OR10a、−SR10a、−N(R10a)2、−N(R10a)−C(O)−R10b、−N(R10a)−N(R10a)2、−NO2、−C(O)−H、−C(O)−R10b、−C(O)2R10a、−C(O)−N(R10a)2、−O−C(O)−N(R10a)2、−N(R10a)−C(O)2R10a、−N(R10a)−C(O)−N(R10a)2、−O−C(O)−R10b、−S(O)−R10b、−S(O)2−R10b、−S(O)2−N(R10a)2、−N(R10a)−S(O)2−R10b、−C(R10a)=N−R10a、及び−C(R10a)=N−OR10aより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRaで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Ra*で独立して置換されていてもよく;
R10*は、それぞれの出現において、C1−6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−R10b、−C(O)2R10c、−C(O)−N(R10a)2、−S(O)R10b、−S(O)2R10b、−S(O)2−N(R10a)2、−C(R10a)=N−R10a、及び−C(R10a)=N−OR10aより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRaで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Ra*で独立して置換されていてもよく;
R10aは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRaで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Ra*で独立して置換されていてもよく;
R10bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRaで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Ra*で独立して置換されていてもよく;
R10cは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRaで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Ra*で独立して置換されていてもよく;
R20は、それぞれの出現において、ハロ、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−OR20a、−SR20a、−N(R20a)2、−N(R20a)−C(O)−R20b、−N(R20a)−N(R20a)2、−NO2、−C(O)−H、−C(O)−R20b、−C(O)2R20a、−C(O)−N(R20a)2、−O−C(O)−N(R20a)2、−N(R20a)−C(O)2R20a、−N(R20a)−C(O)−N(R20a)2、−O−C(O)−R20b、−S(O)−R20b、−S(O)2−R20b、−S(O)2−N(R20a)2、−N(R20a)−S(O)2−R20b、−C(R20a)=N−R20a、及び−C(R20a)=N−OR20aより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRbで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rb*で独立して置換されていてもよく;
R20*は、それぞれの出現において、C1−6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−R20b、−C(O)2R20c、−C(O)−N(R20a)2、−S(O)−R20b、−S(O)2−R20b、−S(O)2−N(R20a)2、−C(R20a)=N−R20a、及び−C(R20a)=N−OR20aより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRbで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rb*で独立して置換されていてもよく;
R20aは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRbで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rb*で独立して置換されていてもよく;
R20bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRbで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rb*で独立して置換されていてもよく;
R20cは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRbで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rb*で独立して置換されていてもよく;
R30は、それぞれの出現において、ハロ、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−OR30a、−SR30a、−N(R30a)2、−N(R30a)−C(O)−R30b、−N(R30a)−N(R30a)2、−NO2、−C(O)H、−C(O)−R30b、−C(O)2R30a、−C(O)−N(R30a)2、−O−C(O)−N(R30a)2、−N(R30a)−C(O)2R30a、−N(R30a)−C(O)−N(R30a)2、−O−C(O)−R30b、−S(O)−R30b、−S(O)2−R30b、−S(O)2−N(R30a)2、−N(R30a)−S(O)2−R30b、−Si(R30b)3、−C(R30a)=N−R30a、及び−C(R30a)=N−OR30aより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRcで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rc*で独立して置換されていてもよく;
R30*は、それぞれの出現において、C1−6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−R30b、−C(O)2R30c、−C(O)−N(R30a)2、−S(O)−R30b、−S(O)2−R30b、−S(O)2−N(R30a)2、−C(R30a)=N−R30a、及び−C(R30a)=N−OR30aより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRcで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rc*で独立して置換されていてもよく;
R30aは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRcで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rc*で独立して置換されていてもよく;
R30bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRcで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rc*で独立して置換されていてもよく;
R30cは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRcで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rc*で独立して置換されていてもよく;
R40は、それぞれの出現において、ハロ、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−OR40a、−SR40a、−N(R40a)2、−N(R40a)−C(O)−R40b、−N(R40a)−N(R40a)2、−NO2、−C(O)−H、−C(O)−R40b、−C(O)2R40a、−C(O)−N(R40a)2、−O−C(O)−N(R40a)2、−N(R40a)−C(O)2R40a、−N(R40a)−C(O)−N(R40a)2、−O−C(O)−R40b、−S(O)−R40b、−S(O)2−R40b、−S(O)2−N(R40a)2、−N(R40a)−S(O)2−R40b、−C(R40a)=N−R40a、及び−C(R40a)=N−OR40aより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRdで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rd*で独立して置換されていてもよく;
R40*は、それぞれの出現において、C1−6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−R40b、−C(O)2R40c、−C(O)−N(R40a)2、−S(O)−R40b、−S(O)2−R40b、−S(O)2−N(R40a)2、−C(R40a)=N−R40a、及び−C(R40a)=N−OR40aより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRdで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rd*で独立して置換されていてもよく;
R40aは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRdで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rd*で独立して置換されていてもよく;
R40bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRdで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rd*で独立して置換されていてもよく;
R40cは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRdで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rd*で独立して置換されていてもよく;
R40xは、それぞれの出現において、ハロ、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、−OR40a、−SR40a、−N(R40a)2、−N(R40a)−C(O)−R40b、−N(R40a)−N(R40a)2、−NO2、−C(O)−H、−C(O)−R40b、−C(O)2R40a、−C(O)−N(R40a)2、−O−C(O)−N(R40a)2、−N(R40a)−C(O)2R40a、−N(R40a)−C(O)−N(R40a)2、−O−C(O)−R40b、−S(O)−R40b、−S(O)2−R40b、−S(O)2−N(R40a)2、−N(R40a)−S(O)2−R40b、−C(R40a)=N−R40a、及び−C(R40a)=N−OR40aより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRdで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rd*で独立して置換されていてもよく;
R50は、それぞれの出現において、ハロ、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−OR50a、−SR50a、−N(R50a)2、−N(R50a)−C(O)−R50b、−N(R50a)−N(R50a)2、−NO2、−C(O)−H、−C(O)−R50b、−C(O)2R50a、−C(O)−N(R50a)2、−O−C(O)−N(R50a)2、−N(R50a)−C(O)2R50a、−N(R50a)−C(O)−N(R50a)2、−O−C(O)−R50b、−S(O)−R50b、−S(O)2−R50b、−S(O)2−N(R50a)2、−N(R50a)−S(O)2−R50b、−Si(R50b)3、−C(R50a)=N−R50a、及び−C(R50a)=N−OR50aより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のReで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Re*で独立して置換されていてもよく;
R50*は、それぞれの出現において、C1−6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−R50b、−C(O)2R50c、−C(O)−N(R50a)2、−S(O)−R50b、−S(O)2−R50b、−S(O)2−N(R50a)2、−C(R50a)=N−R50a、及び−C(R50a)=N−OR50aより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のReで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Re*で独立して置換されていてもよく;
R50aは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のReで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Re*で独立して置換されていてもよく;
R50bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のReで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Re*で独立して置換されていてもよく;
R50cは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のReで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Re*で独立して置換されていてもよく;
R60は、それぞれの出現において、ハロ、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−OR60a、−SR60a、−N(R60a)2、−N(R60a)−C(O)−R60b、−N(R60a)−N(R60a)2、−NO2、−C(O)−H、−C(O)−R60b、−C(O)2R60a、−C(O)−N(R60a)2、−O−C(O)−N(R60a)2、−N(R60a)−C(O)2R60a、−N(R60a)−C(O)−N(R60a)2、−O−C(O)−R60b、−S(O)−R60b、−S(O)2−R60b、−S(O)2−N(R60a)2、−N(R60a)−S(O)2−R60b、−C(R60a)=N−R60a、及び−C(R60a)=N−OR60aより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRfで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rf*で独立して置換されていてもよく;
R60*は、それぞれの出現において、C1−6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−R60b、−C(O)2R60c、−C(O)−N(R60a)2、−S(O)−R60b、−S(O)2−R60b、−S(O)2−N(R60a)2、−C(R60a)=N−R60a、及び−C(R60a)=N−OR60aより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRfで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rf*で独立して置換されていてもよく;
R60aは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRgで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rf*で独立して置換されていてもよく;
R60bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRfで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rf*で独立して置換されていてもよく;
R60cは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRfで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rf*で独立して置換されていてもよく;
R70は、それぞれの出現において、ハロ、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−OR70a、−SR70a、−N(R70a)2、−N(R70a)−C(O)−R70b、−N(R70a)−N(R70a)2、−NO2、−C(O)−H、−C(O)−R70b、−C(O)2R70a、−C(O)−N(R70a)2、−O−C(O)−N(R70a)2、−N(R70a)−C(O)2R70a、−N(R70a)−C(O)−N(R70a)2、−O−C(O)−R70b、−S(O)−R70b、−S(O)2−R70b、−S(O)2−N(R70a)2、−N(R70a)−S(O)2−R70b、−C(R70a)=N−R70a、及び−C(R70a)=N−OR70aより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRgで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rg*で独立して置換されていてもよく;
R70*は、それぞれの出現において、C1−6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−R70b、−C(O)2R70c、−C(O)−N(R70a)2、−S(O)−R70b、−S(O)2−R70b、−S(O)2−N(R70a)2、−C(R70a)=N−R70a、及び−C(R70a)=N−OR70aより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRgで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rg*で独立して置換されていてもよく;
R70aは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRgで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rg*で独立して置換されていてもよく;
R70bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRgで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rg*で独立して置換されていてもよく;
R70cは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRgで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rg*で独立して置換されていてもよく;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、及びRgは、それぞれの出現において、ハロ、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ORm、−SRm、−N(Rm)2、−N(Rm)−C(O)−Rn、−N(Rm)−N(Rm)2、−NO2、−C(O)−H、−C(O)−Rn、−C(O)2Rm、−C(O)−N(Rm)2、−O−C(O)−N(Rm)2、−N(Rm)−C(O)2Rm、−N(Rm)−C(O)−N(Rm)2、−O−C(O)−Rn、−S(O)−Rn、−S(O)2−Rn、−S(O)2−N(Rm)2、−N(Rm)−S(O)2−Rn、−C(Rm)=N−Rm、及び−C(Rm)=N−ORmより独立して選択され;
Ra*、Rb*、Rc*、Rd、Re*、Rf*、及びRgは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−Rn、−C(O)2Ro、−C(O)−N(Rm)2、−S(O)−Rn、−S(O)2−Rn、−S(O)2−N(Rm)2、−C(Rm)=N−Rm、及び−C(Rm)=N−ORmより独立して選択され;
Rmは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され;
Rnは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され;
Roは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され;
Wは、それぞれの出現において、−O−、−S−、−N(R3a)−、−N(R3a)−C(O)−、−C(O)−、−C(O)2−、−C(O)−N(R3a)−、−O−C(O)−N(R3a)−、−N(R3a)−C(O)2−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2−、及び−N(R3a)−S(O)2−より独立して選択され;
Xは、それぞれの出現において、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、及びC2−6アルキニレンより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、及びC2−6アルキニレンは、それらが付くR5に加えて、それぞれの出現において、1以上のR40で独立して置換されていてもよく;
環Aは、5〜7員非芳香族複素環式環であり、ここで
1)前記5〜7員複素環式環は、窒素に加えて、−O−、−NH−、及び−S−より選択されるメンバーを含有してもよく;
2)前記5〜7員複素環式環は、炭素上で、1以上のR7で置換されていてもよく;
3)1つの炭素原子上の2つのR7置換基は、基:=O又は基:=N(OR7a)を一緒に形成してもよく;そして
4)前記5〜7員複素環式環が−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R7*で置換されていてもよい;そして
nは、1〜4である]の化合物とその医薬的に許容される塩に関する。
R1は、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−R1b、−C(O)2R1c、−C(O)−N(R1a)2、−S(O)−R1b、−S(O)2−R1b、−S(O)2−N(R1a)2、−C(R1a)=N−R1a、及び−C(R1a)=N−OR1aより選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR10で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R10*で独立して置換されていてもよく;
R1aは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR10で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R10*で独立して置換されていてもよく;
R1bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR10で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R10*で独立して置換されていてもよく;
R1cは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR10で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R10*で独立して置換されていてもよく;
R2は、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−R2b、−C(O)2R2c、−C(O)−N(R2a)2、−S(O)−R2b、−S(O)2−R2b、−S(O)2−N(R2a)2、−C(R2a)=N−R2a、及び−C(R2a)=N−OR2aより選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR20で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R20*で独立して置換されていてもよく;
R2aは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR20で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R20*で独立して置換されていてもよく;
R2bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR20で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R20*で独立して置換されていてもよく;
R2cは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR20で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R20*で独立して置換されていてもよく;
R3は、それぞれの出現において、−X−R5、−W−R6、−C(O)−N(R3a)−S(O)2−R3b、−C(R3a)=N−R3y、−C(R3a)=N−N(R3a)−C(O)−R3b、−C(R3a)=N−N(R3a)−C(O)2−R3b、−C(R3a)=N−N(R3y)2、−C(R3a)=N−N(R3a)−C(O)−N(R3y)2、−C(N(R3a)2)=N−R3y、−C(N(R3a)2)=N−OR3y、−C(N(R3a)2)=N−C(O)−R3b、−C(N(R3a)2)=N−S(O)2−R3b、−C(N(R3a)2)=N−CN、−N=C(R3y)2、−N(R3a)−S(O)2−N(R3y)2、−N(R3a)−N(R3y)2、−N(R3a)−C(O)−N(R3y)2、−N(R3a)−C(O)−N(R3a)−S(O)2−R3b、−N(R3a)−C(R3a)=N(R3y)、−N(R3a)−C(R3a)=N−OR3y、−N(R3a)−C(R3a)=N−C(O)−R3b、−N(R3a)−C(R3a)=N−S(O)2R3b、−N(R3a)−C(R3a)=N−CN、−N(R3a)−C(N(R3a)2)=N−R3y、−N(R3a)−C(N(R3a)2)=N−OR3y、−N(R3a)−C(N(R3a)2)=N−C(O)−R3b、−N(R3a)−C(N(R3a)2)=N−S(O)2−R3b、−N(R3a)−C(N(R3a)2)=N−CN、−O−C(O)−R3b、及び−Si(R3b)3より独立して選択され;
R3aとR3yは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R30*で独立して置換されていてもよく;
R3bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R30*で独立して置換されていてもよく;
R4は、それぞれの出現において、H、ハロ、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−OR4d、−SR4d、−N(R4d)2、−N(R4a)−C(O)−R4e、−NO2、−C(O)−H、−C(O)−R4e、−C(O)2R4d、−C(O)N(R4a)(R4d)、−O−C(O)−N(R4a)(R4d)、−N(R4a)−C(O)2R4d、−S(O)−R4e、−S(O)2−R4e、−S(O)2−N(R4a)(R4d)、−N(R4a)−S(O)2−R4e、及び−C(R4a)=N−OR4dより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びC2−6アルキニルは、それぞれの出現において、1以上のR40xで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記カルボシクリル及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR40で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R40*で独立して置換されていてもよく;
R4aは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR40で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R40*で独立して置換されていてもよく;
R4dは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及び芳香族ヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及び芳香族ヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR40で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記芳香族ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R40*で独立して置換されていてもよく;
R4eは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及び芳香族ヘテロシクリルより選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及び芳香族ヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR40で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記芳香族ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R40*で独立して置換されていてもよく;
R5は、ヘテロシクリル及び−Si(R5b)3より選択され、ここで前記ヘテロシクリルは、炭素上で、1以上のR50で置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R50*で独立して置換されていてもよく;
R5bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR40で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R50*で独立して置換されていてもよく;
R6は、非芳香族ヘテロシクリルであり、ここで前記非芳香族ヘテロシクリルは、炭素上で、1以上のR60で置換されていてもよく、そしてここで前記非芳香族ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R60*で独立して置換されていてもよく;
R7は、ハロ、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−OR7a、−SR7a、−N(R7a)2、−N(R7a)−C(O)−R7b、−N(R7a)−N(R7a)2、−NO2、−C(O)−H、−C(O)R7b、−C(O)2R7a、−C(O)−N(R7a)2、−O−C(O)−N(R7a)2、−N(R7a)−C(O)2R7a、−N(R7a)−C(O)−N(R7a)2、−O−C(O)−R7b、−S(O)−R7b、−S(O)2−R7b、−S(O)2−N(R7a)2、−N(R7a)−S(O)2−R7b、−C(R7a)=N−R7a、及び−C(R7a)=N−OR7aより選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、炭素上で、1以上のR70で置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R70*で独立して置換されていてもよく;
R7*は、それぞれの出現において、C1−6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−R7b、−C(O)2R7c、−C(O)−N(R7a)2、−S(O)−R7b、−S(O)2−R7b、−S(O)2−N(R7a)2、−C(R7a)=N−R7a、及び−C(R7a)=N−OR7aより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR70で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R70*で独立して置換されていてもよく;
R7aは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR70で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R70*で独立して置換されていてもよく;
R7bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR70で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R70*で独立して置換されていてもよく;
R7cは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されていてもよく、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR70で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルのどの−NH−部分も、R70*で置換されていてもよく;
R10は、それぞれの出現において、ハロ、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−OR10a、−SR10a、−N(R10a)2、−N(R10a)−C(O)−R10b、−N(R10a)−N(R10a)2、−NO2、−C(O)−H、−C(O)−R10b、−C(O)2R10a、−C(O)−N(R10a)2、−O−C(O)−N(R10a)2、−N(R10a)−C(O)2R10a、−N(R10a)−C(O)−N(R10a)2、−O−C(O)−R10b、−S(O)−R10b、−S(O)2−R10b、−S(O)2−N(R10a)2、−N(R10a)−S(O)2−R10b、−C(R10a)=N−R10a、及び−C(R10a)=N−OR10aより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRaで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Ra*で独立して置換されていてもよく;
R10*は、それぞれの出現において、C1−6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−R10b、−C(O)2R10c、−C(O)−N(R10a)2、−S(O)R10b、−S(O)2R10b、−S(O)2−N(R10a)2、−C(R10a)=N−R10a、及び−C(R10a)=N−OR10aより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRaで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Ra*で独立して置換されていてもよく;
R10aは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRaで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Ra*で独立して置換されていてもよく;
R10bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRaで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Ra*で独立して置換されていてもよく;
R10cは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRaで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Ra*で独立して置換されていてもよく;
R20は、それぞれの出現において、ハロ、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−OR20a、−SR20a、−N(R20a)2、−N(R20a)−C(O)−R20b、−N(R20a)−N(R20a)2、−NO2、−C(O)−H、−C(O)−R20b、−C(O)2R20a、−C(O)−N(R20a)2、−O−C(O)−N(R20a)2、−N(R20a)−C(O)2R20a、−N(R20a)−C(O)−N(R20a)2、−O−C(O)−R20b、−S(O)−R20b、−S(O)2−R20b、−S(O)2−N(R20a)2、−N(R20a)−S(O)2−R20b、−C(R20a)=N−R20a、及び−C(R20a)=N−OR20aより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRbで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rb*で独立して置換されていてもよく;
R20*は、それぞれの出現において、C1−6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−R20b、−C(O)2R20c、−C(O)−N(R20a)2、−S(O)−R20b、−S(O)2−R20b、−S(O)2−N(R20a)2、−C(R20a)=N−R20a、及び−C(R20a)=N−OR20aより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRbで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rb*で独立して置換されていてもよく;
R20aは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRbで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rb*で独立して置換されていてもよく;
R20bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRbで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rb*で独立して置換されていてもよく;
R20cは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRbで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rb*で独立して置換されていてもよく;
R30は、それぞれの出現において、ハロ、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−OR30a、−SR30a、−N(R30a)2、−N(R30a)−C(O)−R30b、−N(R30a)−N(R30a)2、−NO2、−C(O)H、−C(O)−R30b、−C(O)2R30a、−C(O)−N(R30a)2、−O−C(O)−N(R30a)2、−N(R30a)−C(O)2R30a、−N(R30a)−C(O)−N(R30a)2、−O−C(O)−R30b、−S(O)−R30b、−S(O)2−R30b、−S(O)2−N(R30a)2、−N(R30a)−S(O)2−R30b、−Si(R30b)3、−C(R30a)=N−R30a、及び−C(R30a)=N−OR30aより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRcで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rc*で独立して置換されていてもよく;
R30*は、それぞれの出現において、C1−6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−R30b、−C(O)2R30c、−C(O)−N(R30a)2、−S(O)−R30b、−S(O)2−R30b、−S(O)2−N(R30a)2、−C(R30a)=N−R30a、及び−C(R30a)=N−OR30aより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRcで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rc*で独立して置換されていてもよく;
R30aは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRcで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rc*で独立して置換されていてもよく;
R30bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRcで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rc*で独立して置換されていてもよく;
R30cは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRcで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rc*で独立して置換されていてもよく;
R40は、それぞれの出現において、ハロ、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−OR40a、−SR40a、−N(R40a)2、−N(R40a)−C(O)−R40b、−N(R40a)−N(R40a)2、−NO2、−C(O)−H、−C(O)−R40b、−C(O)2R40a、−C(O)−N(R40a)2、−O−C(O)−N(R40a)2、−N(R40a)−C(O)2R40a、−N(R40a)−C(O)−N(R40a)2、−O−C(O)−R40b、−S(O)−R40b、−S(O)2−R40b、−S(O)2−N(R40a)2、−N(R40a)−S(O)2−R40b、−C(R40a)=N−R40a、及び−C(R40a)=N−OR40aより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRdで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rd*で独立して置換されていてもよく;
R40*は、それぞれの出現において、C1−6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−R40b、−C(O)2R40c、−C(O)−N(R40a)2、−S(O)−R40b、−S(O)2−R40b、−S(O)2−N(R40a)2、−C(R40a)=N−R40a、及び−C(R40a)=N−OR40aより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRdで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rd*で独立して置換されていてもよく;
R40aは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRdで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rd*で独立して置換されていてもよく;
R40bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRdで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rd*で独立して置換されていてもよく;
R40cは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRdで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rd*で独立して置換されていてもよく;
R40xは、それぞれの出現において、ハロ、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、−OR40a、−SR40a、−N(R40a)2、−N(R40a)−C(O)−R40b、−N(R40a)−N(R40a)2、−NO2、−C(O)−H、−C(O)−R40b、−C(O)2R40a、−C(O)−N(R40a)2、−O−C(O)−N(R40a)2、−N(R40a)−C(O)2R40a、−N(R40a)−C(O)−N(R40a)2、−O−C(O)−R40b、−S(O)−R40b、−S(O)2−R40b、−S(O)2−N(R40a)2、−N(R40a)−S(O)2−R40b、−C(R40a)=N−R40a、及び−C(R40a)=N−OR40aより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRdで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rd*で独立して置換されていてもよく;
R50は、それぞれの出現において、ハロ、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−OR50a、−SR50a、−N(R50a)2、−N(R50a)−C(O)−R50b、−N(R50a)−N(R50a)2、−NO2、−C(O)−H、−C(O)−R50b、−C(O)2R50a、−C(O)−N(R50a)2、−O−C(O)−N(R50a)2、−N(R50a)−C(O)2R50a、−N(R50a)−C(O)−N(R50a)2、−O−C(O)−R50b、−S(O)−R50b、−S(O)2−R50b、−S(O)2−N(R50a)2、−N(R50a)−S(O)2−R50b、−Si(R50b)3、−C(R50a)=N−R50a、及び−C(R50a)=N−OR50aより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のReで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Re*で独立して置換されていてもよく;
R50*は、それぞれの出現において、C1−6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−R50b、−C(O)2R50c、−C(O)−N(R50a)2、−S(O)−R50b、−S(O)2−R50b、−S(O)2−N(R50a)2、−C(R50a)=N−R50a、及び−C(R50a)=N−OR50aより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のReで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Re*で独立して置換されていてもよく;
R50aは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のReで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Re*で独立して置換されていてもよく;
R50bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のReで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Re*で独立して置換されていてもよく;
R50cは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のReで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Re*で独立して置換されていてもよく;
R60は、それぞれの出現において、ハロ、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−OR60a、−SR60a、−N(R60a)2、−N(R60a)−C(O)−R60b、−N(R60a)−N(R60a)2、−NO2、−C(O)−H、−C(O)−R60b、−C(O)2R60a、−C(O)−N(R60a)2、−O−C(O)−N(R60a)2、−N(R60a)−C(O)2R60a、−N(R60a)−C(O)−N(R60a)2、−O−C(O)−R60b、−S(O)−R60b、−S(O)2−R60b、−S(O)2−N(R60a)2、−N(R60a)−S(O)2−R60b、−C(R60a)=N−R60a、及び−C(R60a)=N−OR60aより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRfで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rf*で独立して置換されていてもよく;
R60*は、それぞれの出現において、C1−6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−R60b、−C(O)2R60c、−C(O)−N(R60a)2、−S(O)−R60b、−S(O)2−R60b、−S(O)2−N(R60a)2、−C(R60a)=N−R60a、及び−C(R60a)=N−OR60aより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRfで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rf*で独立して置換されていてもよく;
R60aは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRgで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rf*で独立して置換されていてもよく;
R60bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRfで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rf*で独立して置換されていてもよく;
R60cは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRfで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rf*で独立して置換されていてもよく;
R70は、それぞれの出現において、ハロ、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−OR70a、−SR70a、−N(R70a)2、−N(R70a)−C(O)−R70b、−N(R70a)−N(R70a)2、−NO2、−C(O)−H、−C(O)−R70b、−C(O)2R70a、−C(O)−N(R70a)2、−O−C(O)−N(R70a)2、−N(R70a)−C(O)2R70a、−N(R70a)−C(O)−N(R70a)2、−O−C(O)−R70b、−S(O)−R70b、−S(O)2−R70b、−S(O)2−N(R70a)2、−N(R70a)−S(O)2−R70b、−C(R70a)=N−R70a、及び−C(R70a)=N−OR70aより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRgで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rg*で独立して置換されていてもよく;
R70*は、それぞれの出現において、C1−6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−R70b、−C(O)2R70c、−C(O)−N(R70a)2、−S(O)−R70b、−S(O)2−R70b、−S(O)2−N(R70a)2、−C(R70a)=N−R70a、及び−C(R70a)=N−OR70aより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRgで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rg*で独立して置換されていてもよく;
R70aは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRgで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rg*で独立して置換されていてもよく;
R70bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRgで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rg*で独立して置換されていてもよく;
R70cは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRgで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rg*で独立して置換されていてもよく;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、及びRgは、それぞれの出現において、ハロ、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ORm、−SRm、−N(Rm)2、−N(Rm)−C(O)−Rn、−N(Rm)−N(Rm)2、−NO2、−C(O)−H、−C(O)−Rn、−C(O)2Rm、−C(O)−N(Rm)2、−O−C(O)−N(Rm)2、−N(Rm)−C(O)2Rm、−N(Rm)−C(O)−N(Rm)2、−O−C(O)−Rn、−S(O)−Rn、−S(O)2−Rn、−S(O)2−N(Rm)2、−N(Rm)−S(O)2−Rn、−C(Rm)=N−Rm、及び−C(Rm)=N−ORmより独立して選択され;
Ra*、Rb*、Rc*、Rd、Re*、Rf*、及びRgは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−Rn、−C(O)2Ro、−C(O)−N(Rm)2、−S(O)−Rn、−S(O)2−Rn、−S(O)2−N(Rm)2、−C(Rm)=N−Rm、及び−C(Rm)=N−ORmより独立して選択され;
Rmは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され;
Rnは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され;
Roは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され;
Wは、それぞれの出現において、−O−、−S−、−N(R3a)−、−N(R3a)−C(O)−、−C(O)−、−C(O)2−、−C(O)−N(R3a)−、−O−C(O)−N(R3a)−、−N(R3a)−C(O)2−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2−、及び−N(R3a)−S(O)2−より独立して選択され;
Xは、それぞれの出現において、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、及びC2−6アルキニレンより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、及びC2−6アルキニレンは、それらが付くR5に加えて、それぞれの出現において、1以上のR40で独立して置換されていてもよく;
環Aは、5〜7員非芳香族複素環式環であり、ここで
1)前記5〜7員複素環式環は、窒素に加えて、−O−、−NH−、及び−S−より選択されるメンバーを含有してもよく;
2)前記5〜7員複素環式環は、炭素上で、1以上のR7で置換されていてもよく;
3)1つの炭素原子上の2つのR7置換基は、基:=O又は基:=N(OR7a)を一緒に形成してもよく;そして
4)前記5〜7員複素環式環が−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R7*で置換されていてもよい;そして
nは、1〜4である]の化合物とその医薬的に許容される塩に関する。
本明細書において、Cx−yアルキル、等のような用語に使用する接頭語Cx−y(ここでxとyは、整数である)は、その基に存在する炭素原子の数的範囲を示す;例えば、C1−4アルキルには、C1アルキル(メチル)、C2アルキル(エチル)、C3アルキル(プロピル及びイソプロピル)、及びC4アルキル(ブチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピル、及びt−ブチル)が含まれる。
特に述べなければ、基の結合原子は、その基のどの好適な原子でもよい;例えば、プロピルには、プロプ−1−イルとプロプ−2−イルが含まれる。
特別なR基(例、R1a、R10、等)が式(I)の化合物に1回より多く存在する場合、そのR基についてのそれぞれの選択は、どの出現でも、他の出現でのどの選択からも独立していると企図される。例えば、−N(R)2基には:1)両方のR置換基が例えばC1−6アルキルであるもののような、両方のR置換基が同じである−N(R)2基;及び、2)一方のR置換基が例えばHであり、他方のR置換基が例えばカルボシクリルであるもののように、それぞれのR置換基が異なる−N(R)2基が含まれると企図される。
特別なR基(例、R1a、R10、等)が式(I)の化合物に1回より多く存在する場合、そのR基についてのそれぞれの選択は、どの出現でも、他の出現でのどの選択からも独立していると企図される。例えば、−N(R)2基には:1)両方のR置換基が例えばC1−6アルキルであるもののような、両方のR置換基が同じである−N(R)2基;及び、2)一方のR置換基が例えばHであり、他方のR置換基が例えばカルボシクリルであるもののように、それぞれのR置換基が異なる−N(R)2基が含まれると企図される。
二価リンカーのWに関しては、そのために提供されるそれぞれの定義について、その定義の部分の左端部分が付加点であると企図される。例えば、
R3が−W−R6であり;
R4がHであり;
Wが−N(R3a)−S(O)2−であり;そして
nが1である式(I)の化合物は、以下の構造:
R3が−W−R6であり;
R4がHであり;
Wが−N(R3a)−S(O)2−であり;そして
nが1である式(I)の化合物は、以下の構造:
を有することになろう。
アルキル−本明細書に使用されるように、「アルキル」という用語は、特定数の炭素原子を有する直鎖と分岐鎖の両方の飽和炭化水素ラジカルを意味する。例えば、「C1−6アルキル」には、限定されないが、C1−3アルキル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルのような基が含まれる。「プロピル」のような個別のアルキル基への言及は、直鎖バージョンだけに特定であり、「イソプロピル」のような個別の分岐鎖アルキル基への言及は、分岐鎖バージョンだけに特定である。
アルキル−本明細書に使用されるように、「アルキル」という用語は、特定数の炭素原子を有する直鎖と分岐鎖の両方の飽和炭化水素ラジカルを意味する。例えば、「C1−6アルキル」には、限定されないが、C1−3アルキル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルのような基が含まれる。「プロピル」のような個別のアルキル基への言及は、直鎖バージョンだけに特定であり、「イソプロピル」のような個別の分岐鎖アルキル基への言及は、分岐鎖バージョンだけに特定である。
アルキレン−本明細書に使用されるように、「アルキレン」という用語は、特定数の炭素原子を有する直鎖と分岐鎖の両方の飽和炭化水素ジラジカルを意味する。例えば、「C1−6アルキレン」には、限定されないが、C1−3アルキレン、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、ペンチレン、及びヘキシレンのような基が含まれる。
アルケニル−本明細書に使用されるように、「アルケニル」という用語は、特定数の炭素原子を有して少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖と分岐鎖の両方の炭化水素ラジカルを意味する。例えば、「C2−6アルケニル」には、限定されないが、C2−5アルケニル、エテニル、2−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、3−ブテニル、4−ペンテニル、及び5−ヘキセニルのような基が含まれる。
アルケニレン−本明細書に使用されるように、「アルケニレン」という用語は、特定数の炭素原子を有して少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖と分岐鎖の両方の炭化水素ジラジカルを意味する。1つの側面において、「アルケニレン」は、エテン−1,2−ジイルであってよい。
アルキニル−本明細書に使用されるように、「アルキニル」という用語は、特定数の炭素原子を有して少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖と分岐鎖の両方の炭化水素ラジカルを意味する。例えば、「C2−6アルキニル」には、限定されないが、C2−4アルキニル、エチニル、2−プロピニル、2−メチル−2−プロピニル、3−ブチニル、4−ペンチニル、及び5−ヘキシニルのような基が含まれる。
アルキニレン−本明細書に使用されるように、「アルキニレン」という用語は、特定数の炭素原子を有して少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖と分岐鎖の両方の炭化水素ジラジカルを意味する。1つの側面において、「アルキニレン」は、エチン−1,2−ジイルであり得る。
ハロ−本明細書に使用されるように、「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードが含まれると企図される。1つの側面において、「ハロ」は、フルオロ、クロロ、及びブロモを意味する場合がある。別の側面において、「ハロ」は、フルオロ及びクロロを意味する場合がある。なお別の側面において、「ハロ」は、フルオロを意味する場合がある。さらに別の側面において、「ハロ」は、クロロを意味する場合がある。
カルボシクリル−本明細書に使用されるように、「カルボシクリル」という用語は、3〜12の原子を含有する、飽和、一部飽和、又は不飽和の単環式又は二環式炭素環を意味し、ここで1以上の−CH2−基は、対応数の−C(O)−基に置き換わっていてもよい。1つの側面において、「カルボシクリル」という用語は、5若しくは6の原子を含有する単環式の環又は9若しくは10の原子を含有する二環式の環を意味する場合がある。「カルボシクリル」の具体例には、限定されないが、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、1−オキソシクロペンチル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニル、又は1−オキソインダニルが含まれる。1つの側面において、「カルボシクリル」は、フェニルであってよい。別の側面において、「カルボシクリル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、及びシクロヘキシルより選択されてよい。
3〜6員カルボシクリル−1つの側面において、「カルボシクリル」は、「3〜6員カルボシクリル」であってよい。「3〜6員カルボシクリル」という用語は、その1以上の−CH2−基が対応数の−C(O)−基により置き換えられていてもよい、3〜6の環原子を含有する飽和又は一部飽和の単環式炭素環を意味する。「3〜6員カルボシクリル」の具体例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキソシクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、及びフェニルが含まれる。
ヘテロシクリル−本明細書に使用されるように、「ヘテロシクリル」という用語は、他に特定されなければ、炭素又は窒素で連結してよく、その少なくとも1つの原子が窒素、イオウ、又は酸素より選択される4〜12の原子を含有する飽和、一部飽和、又は不飽和の単環式又は二環式の環を意味し、ここで−CH2−基は−C(O)−基により置き換えられていてもよい。環イオウ原子は、酸化されてS−オキシドを形成してもよい。環窒素原子は、酸化されてN−オキシドを形成してもよい。「ヘテロシクリル」という用語の具体例には、限定されないが、1,3−ベンゾジオキソリル、1−ベンゾチオフェニル、1,3−ベンゾチアゾリル、1,3−ベンゾオキサゾリル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、3,5−ジオキソピペリジニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノロン、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリノ、オキソイミダゾリジニル、2−オキソピロリジニル、2−オキソテトラヒドロフラニル、2−オキソ−1,3−チアゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピリミジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、4−ピリドン、キノリル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアゾリジニル、チエニル、チオモルホリノ、4H−1,2,4−トリアゾリル、ピリジン−N−オキシド、及びキノリン−N−オキシドが含まれる。本発明の1つの側面において、「ヘテロシクリル」という用語は、その少なくとも1つの原子が窒素、イオウ、又は酸素より選択される5若しくは6の原子を含有して、他に特定されなければ、炭素又は窒素で連結してよい、飽和、一部飽和、又は不飽和で単環式の環を意味する場合があり、環窒素原子は、酸化されてN−オキシドを形成してもよい。
5若しくは6員ヘテロシクリル−1つの側面において、「ヘテロシクリル」は、「5若しくは6員ヘテロシクリル」であってよく、これは、その少なくとも1つの原子が窒素、イオウ、又は酸素より選択される5若しくは6の環原子を含有して、その−CH2−基が−C(O)−基により置き換えられていてもよい、飽和、一部飽和、又は不飽和で単環式の環を意味する。他に特定されなければ、「5若しくは6員ヘテロシクリル」基は、炭素又は窒素で連結してよい。環窒素原子は、酸化されてN−オキシドを形成してもよい。環イオウ原子は、酸化されてS−オキシドを形成してもよい。「5若しくは6員ヘテロシクリル」の具体例には、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、2,4−ジオキソイミダゾリジニル、3,5−ジオキソピペリジニル、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキソイミダゾリジニル、2−オキソピロリジニル、2−オキソテトラヒドロフラニル、オキソ−1,3−チアゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、2H−ピラニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、4−ピリドニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、チアジアゾリル、1,3,4−チアゾリジニル、チオモルホリニル、チオフェニル、4H−1,2,4−トリアゾリル、及びピリジン−N−オキシジルが含まれる。
5若しくは6員非芳香族ヘテロシクリル−1つの側面において、「ヘテロシクリル」と「5若しくは6員ヘテロシクリル」は、「5若しくは6員非芳香族ヘテロシクリル」であってよい。「5若しくは6員非芳香族ヘテロシクリル」という用語は、その少なくとも1つの環原子が窒素、イオウ、及び酸素より選択される5若しくは6の環原子を含有して、他に特定されなければ、炭素又は窒素で連結してよく、その−CH2−基が−C(O)−により置き換えられていてもよい、飽和又は一部飽和で単環式の非芳香族ヘテロシクリル環を意味すると企図される。環イオウ原子は、酸化されてS−オキシドを形成してもよい。環窒素原子は、酸化されてN−オキシドを形成してもよい。「5若しくは6員非芳香族ヘテロシクリル」の具体例には、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、2,4−ジオキソイミダゾリジニル、3,5−ジオキソピペリジニル、モルホリニル、オキソイミダゾリジニル、2−オキソピロリジニル、2−オキソテトラヒドロフラニル、オキソ−1,3−チアゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、2H−ピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、及びチアゾリジニルが含まれる。
5若しくは6員ヘテロアリール−1つの側面において、「ヘテロシクリル」及び「5若しくは6員ヘテロシクリル」は、「5若しくは6員ヘテロアリール」であってよい。「5若しくは6員ヘテロアリール」という用語は、その少なくとも1つの環原子が窒素、イオウ、及び酸素より選択される5若しくは6の環原子を含有する、単環式の芳香族ヘテロシクリル環を意味すると企図される。他に特定されなければ、「6員ヘテロアリール」基は、炭素又は窒素で連結してよい。環窒素原子は、酸化されてN−オキシドを形成してもよい。環イオウ原子は、酸化されてS−オキシドを形成してもよい。「5若しくは6員ヘテロアリール」の具体例には、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾール、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピロリル、テトラゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、4H−1,2,4−トリアゾリルが含まれる。
5〜7員非芳香族複素環式環−環Aの目的のために、「5〜7員非芳香族複素環式環」という用語は、式(I)に示す橋頭窒素に加えて、−O−、−NH−、及び−S−より選択される構成員(member)を含有してよく、その−CH2−基が−C(O)−により置き換えられていてもよい、5〜7の環原子を含有する飽和又は一部飽和で単環式の非芳香族複素環式環を意味すると企図される。環イオウ原子は、酸化されてS−オキシドを形成してもよい。環窒素原子は、酸化されてN−オキシドを形成してもよい。「5〜7員非芳香族複素環式環」の具体例には、3,5−ジオキソピペリジン、モルホリン、2−オキソピロリジン、2−オキソテトラヒドロフラニル、オキソ−1,3−チアゾリジン、ピペラジン、ピペリド、2H−ピラン、ピロリジン、チオモルホリン、及びチアゾリジンが含まれる。1つの側面において、「5〜7員非芳香族複素環式環」は、モルホリンである。
置換されていてもよい(optionally substituted)−本明細書に使用されるように、「置換されていてもよい」という句は、その置換が任意選択であり、それ故に、指定基が置換されているか又は未置換であるかのいずれも可能であることを示す。置換が所望される場合は、指定基上の適正数の水素が示される置換基からの選択物で置き換えられてよい。但し、特別な置換基上の原子の正常な結合価を超えず、その置換が安定な化合物をもたらすものとする。
1つの側面において、特別な基が1以上の置換基で置換されていてもよいと表記される場合、その特別な基は、未置換であってよい。別の側面において、特別な基は、1つの置換基を担ってよい。別の側面において、特別な置換基は、2つの置換基を担ってよい。なお別の側面において、特別な基は、3つの置換基を担ってよい。なお別の側面において、特別な基は、4つの置換基を担ってよい。さらなる側面において、特別な基は、1又は2の置換基を担ってよい。なおさらなる側面において、特別な基は、未置換であっても、1又は2の置換基を担ってもよい。
医薬的に許容される−本明細書に使用されるように、「医薬的に許容される」という句は、妥当な利益/リスク比と釣り合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題又は合併症を伴うことなく、健全な医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織と接触する使用に適している、化合物、材料、組成物、及び/又は剤形に言及する。
有効量−本明細書に使用されるように、「有効量」という句は、治療すべき症状及び/又は状態を有意かつ陽性に変化させる(例えば、陽性の臨床応答を提供する)のに十分である化合物又は組成物の量を意味する。医薬組成物における使用のための有効成分の有効量は、治療される特別な状態、状態の重症度、治療の期間、併用療法の特質、利用される特別な有効成分(複数)、利用される特別な医薬的に許容される賦形剤(複数)/担体(複数)、及び担当医の知識及び熟練の範囲内にある類似の要因に伴って変動するものである。
脱離基−本明細書に使用されるように、「脱離基」という句は、アミン求核体、及びアルコール求核体、又はチオール求核体のような求核体によって容易に置換可能な基を意味すると企図される。好適な脱離基の例には、クロロ及びブロモのようなハロと、メタンスルホニルオキシ及びトルエン−4−スルホニルオキシのようなスルホニルオキシ基が含まれる。
保護基−本明細書に使用されるように、「保護基」という用語は、選択される反応性の基(カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、及びメルカプト基のような)が望まれない反応を受けることを防ぐために使用される基を意味すると企図される。
ヒドロキシ基に適した保護基の具体例には、限定されないが、アシル基;アセチルのようなアルカノイル基;ベンゾイルのようなアロイル基;トリメチルシリルのようなシリル基;及び、ベンジルのようなアリールメチル基が含まれる。上記ヒドロキシ保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、トリメチルシリルのようなシリル基は、例えば、フッ化物によるか又は酸水溶液によって外してよく;又は、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒の存在下の水素化により外してよい。
アミノ基に適した保護基の具体例には、限定されないが、アシル基;アセチルのようなアルカノイル基;メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、及びt−ブトキシカルボニル基のようなアルコキシカルボニル基;ベンジルオキシカルボニルのようなアリールメトキシカルボニル基;及び、ベンゾイルのようなアロイル基が含まれる。上記アミノ保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、t−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により外してよく、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により、又はルイス酸、例えば三塩化ホウ素での処理により外してよい。一級アミノ基に適した代替の保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン又は2−ヒドロキシエチルアミンでの、又はヒドラジンでの処理により外してよい。アミンに適した別の保護基は、例えば、テトラヒドロフランのような環状エーテルであり、これは、トリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により外してよい。
保護基は、化学の技術分野でよく知られた慣用の技術を使用して、合成中のどの簡便な段階でも外してよく、また、それらは、後の反応工程又は後処理の間に外してよい。
式(I)の化合物は、安定した医薬的に許容される酸又は塩基の塩を生成してよく、そしてそのような場合は、塩としての化合物の投与が適正であり得る。酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、コリン、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、ジエチレンジアミン、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、2−ヒドロキシエチル−スルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルミン、2−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシラート(p−トルエンスルホン酸塩)、トリフルオロ酢酸塩、及びウンデカン酸塩が含まれる。塩基性塩の例には、アンモニウム塩;ナトリウム、リチウム、及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩;アルミニウム、カルシウム、及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩;ジシクロヘキシルアミン塩及びN−メチル−D−グルカミンのような有機塩基との塩;並びに、アルギニン、リジン、オルニチン、等のようなアミノ酸との塩が含まれる。また、塩基性の窒素含有基は、ハロゲン化メチル、エチル、プロピル及びブチルのようなハロゲン化低級アルキル;硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、ジアミルのような硫酸ジアルキル;デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリルハロゲン化物のような長鎖ハロゲン化物;臭化ベンジルのようなハロゲン化アリールアルキル、他といった薬剤とともに四級化してよい。無毒の生理学的に許容される塩が好ましいが、生成物を単離又は精製する場合のように、他の塩が有益である場合もある。
式(I)の化合物は、安定した医薬的に許容される酸又は塩基の塩を生成してよく、そしてそのような場合は、塩としての化合物の投与が適正であり得る。酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、コリン、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、ジエチレンジアミン、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、2−ヒドロキシエチル−スルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルミン、2−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシラート(p−トルエンスルホン酸塩)、トリフルオロ酢酸塩、及びウンデカン酸塩が含まれる。塩基性塩の例には、アンモニウム塩;ナトリウム、リチウム、及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩;アルミニウム、カルシウム、及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩;ジシクロヘキシルアミン塩及びN−メチル−D−グルカミンのような有機塩基との塩;並びに、アルギニン、リジン、オルニチン、等のようなアミノ酸との塩が含まれる。また、塩基性の窒素含有基は、ハロゲン化メチル、エチル、プロピル及びブチルのようなハロゲン化低級アルキル;硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、ジアミルのような硫酸ジアルキル;デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリルハロゲン化物のような長鎖ハロゲン化物;臭化ベンジルのようなハロゲン化アリールアルキル、他といった薬剤とともに四級化してよい。無毒の生理学的に許容される塩が好ましいが、生成物を単離又は精製する場合のように、他の塩が有益である場合もある。
この塩は、生成物の遊離塩基型を、その塩が溶けない溶媒又は媒体において、又は水のような溶媒において、適正な酸の1以上の当量と反応させて、これを真空で除去すること、又は凍結乾燥させること、又は好適なイオン交換樹脂上で既存の塩のアニオンを別のアニオンと交換することといった、慣用の手段によって生成してよい。
式(I)のある化合物は、キラル中心及び/又は幾何異性中心(E及びZ−異性体)を有する場合があり、本発明には、そのようなすべての光学異性体、ジアステレオ異性体、及び幾何異性体が含まれると理解されたい。さらに本発明は、式(I)の化合物のありとあらゆる互変異性型に関する。
また、式(I)のある化合物は、非溶媒和型だけでなく、例えば、水和型のような溶媒和型でも存在し得ると理解されたい。本発明には、そのようなすべての溶媒和型が含まれると理解されたい。
本発明の追加の態様は、以下の通りである。これらの追加の態様は、式(I)の化合物とその医薬的に許容される塩に関する。そのような特定の置換基は、上記又は下記に明確化される定義、特許請求項、又は態様のいずれでも適宜使用してよい。
R 1
1つの側面において、R1は、Hである。
R 2
1つの側面において、R2は、Hである。
1つの側面において、R1は、Hである。
R 2
1つの側面において、R2は、Hである。
R 3
1つの側面において、R3は、それぞれの出現において、X−R5、W−R6、−C(H)=N−R3y、−C(H)=N−(NR3a)−C(O)−R3b、−N=C(R3y)2、−N(H)−S(O)2−N(R3y)2、及び−N(H)−C(O)−N(R3y)2より独立して選択され;
R3bは、C1−6アルキルであり;
R3yは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、炭素上で、1以上のR30で置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R30*で独立して置換されていてもよく;
R3aは、Hであり;
R6は、非芳香族ヘテロシクリルであり;
R5は、それぞれの出現において、ヘテロシクリル及び−Si(R5b)3より独立して選択され、ここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R50*で独立して置換されていてもよく;
R5bは、C1−6アルキルであり;
R30は、それぞれの出現において、ハロ、−CN、C1−6アルキル、−OR30aより独立して選択され;
R30aは、C1−6アルキルであり;
R30*は、C1−6アルキルであり;
R50*は、C1−6アルキルであり;
Wは、それぞれの出現において、−N(R3a)−C(O)−及び−N(R3a)−S(O)2−より独立して選択され;そして
Xは、それぞれの出現において、C2−6アルケニレン及びC2−6アルキニレンより独立して選択される。
1つの側面において、R3は、それぞれの出現において、X−R5、W−R6、−C(H)=N−R3y、−C(H)=N−(NR3a)−C(O)−R3b、−N=C(R3y)2、−N(H)−S(O)2−N(R3y)2、及び−N(H)−C(O)−N(R3y)2より独立して選択され;
R3bは、C1−6アルキルであり;
R3yは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、炭素上で、1以上のR30で置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R30*で独立して置換されていてもよく;
R3aは、Hであり;
R6は、非芳香族ヘテロシクリルであり;
R5は、それぞれの出現において、ヘテロシクリル及び−Si(R5b)3より独立して選択され、ここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R50*で独立して置換されていてもよく;
R5bは、C1−6アルキルであり;
R30は、それぞれの出現において、ハロ、−CN、C1−6アルキル、−OR30aより独立して選択され;
R30aは、C1−6アルキルであり;
R30*は、C1−6アルキルであり;
R50*は、C1−6アルキルであり;
Wは、それぞれの出現において、−N(R3a)−C(O)−及び−N(R3a)−S(O)2−より独立して選択され;そして
Xは、それぞれの出現において、C2−6アルケニレン及びC2−6アルキニレンより独立して選択される。
別の側面において、R3は、それぞれの出現において、X−R5、W−R6、−C(H)=N(R3y)、−C(H)=N−N(R3a)−C(O)−R3b、−N=C(R3y)2、−N(H)−S(O)2−N(R3y)2、及び−N(H)−C(O)−N(R3y)2より独立して選択され;
R3bは、メチルであり;
R3yは、それぞれの出現において、H、シクロペンチル、t−ブチル、エチル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、メチル、モルホリノ、オキサゾリジノニル、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、及び4H−1,2,4−トリアゾリルより独立して選択され、ここで前記シクロペンチル、t−ブチル、エチル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、メチル、モルホリノ、オキサゾリジノニル、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、及び4H−1,2,4−トリアゾリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記イミダゾリル、オキサゾリジノニル、ピラゾリル、ピロリジニル、チアゾリル、及び4H−1,2,4−トリアゾリルのどの−NH−部分の窒素も、それぞれの出現において、R30*で独立して置換されていてもよく;
R5は、それぞれの出現において、ピリジル、イミダゾリル、ピラジニル、及び−Si(R5b)3より独立して選択され、ここで前記イミダゾリルのどの−NH−部分の窒素も、それぞれの出現において、R50*で置換されていてもよく;
R5bは、メチルであり;
R6は、それぞれの出現において、モルホリノ、2−オキソイミダゾリジニル、ピペリジニル、及びピロリジニルより独立して選択され;
R30は、それぞれの出現において、クロロ、−CN、メチル、及び−OR30aより独立して選択され;
R30aは、メチルであり;
R30*は、メチルであり;
R50*は、メチルであり;
Wは、それぞれの出現において、−N(H)−C(O)−及び−N(H)−S(O)2−より独立して選択され;そして
Xは、それぞれの出現において、エテン−1,2−ジイル及びエチン−1,2−ジイルより独立して選択される。
R3bは、メチルであり;
R3yは、それぞれの出現において、H、シクロペンチル、t−ブチル、エチル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、メチル、モルホリノ、オキサゾリジノニル、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、及び4H−1,2,4−トリアゾリルより独立して選択され、ここで前記シクロペンチル、t−ブチル、エチル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、メチル、モルホリノ、オキサゾリジノニル、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、及び4H−1,2,4−トリアゾリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記イミダゾリル、オキサゾリジノニル、ピラゾリル、ピロリジニル、チアゾリル、及び4H−1,2,4−トリアゾリルのどの−NH−部分の窒素も、それぞれの出現において、R30*で独立して置換されていてもよく;
R5は、それぞれの出現において、ピリジル、イミダゾリル、ピラジニル、及び−Si(R5b)3より独立して選択され、ここで前記イミダゾリルのどの−NH−部分の窒素も、それぞれの出現において、R50*で置換されていてもよく;
R5bは、メチルであり;
R6は、それぞれの出現において、モルホリノ、2−オキソイミダゾリジニル、ピペリジニル、及びピロリジニルより独立して選択され;
R30は、それぞれの出現において、クロロ、−CN、メチル、及び−OR30aより独立して選択され;
R30aは、メチルであり;
R30*は、メチルであり;
R50*は、メチルであり;
Wは、それぞれの出現において、−N(H)−C(O)−及び−N(H)−S(O)2−より独立して選択され;そして
Xは、それぞれの出現において、エテン−1,2−ジイル及びエチン−1,2−ジイルより独立して選択される。
なお別の側面において、R3は、それぞれの出現において、X−R5、W−R6、−C(H)=N−R3y、−C(H)=N−N(R3a)−C(O)−R3b、−N=C(H)(R3y)、−N(H)−S(O)2−N(R3y)2、及び−N(H)−C(O)−N(H)(R3y)より独立して選択され;
R3bは、メチルであり;
R3yは、それぞれの出現において、4−クロロ−1H−ピラゾール−3−イル、シクロペンチル、t−ブチル、エチル、イミダゾール−4−イル、5−メチルイソオキサゾール−3−イル、2−メトキシエチル、メチル、1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル、1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル、モルホリノ、2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル、フェニル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、ピラゾール−3−イル、1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル、1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピロリジニル、チアゾール−5−イル、チアゾール−2−イル、2−シアノ−5−メチルチエン−3−イル、及び3,5−ジメチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル、及び4H−1,2,4−トリアゾール−4−イルより独立して選択され;
R5は、それぞれの出現において、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル、ピラジン−2−イル、及び−Si(Me)3より独立して選択され;
R6は、それぞれの出現において、ピペリジン−1−イル、モルホリノ、ピロリジン−1−イル、及び2−2−オキソイミダゾリジン−1−イルより独立して選択され;
Wは、それぞれの出現において、−N(H)−C(O)−及び−N(H)−S(O)2−より独立して選択され;そして
Xは、それぞれの出現において、エテン−1,2−ジイル及びエチン−1,2−ジイルより独立して選択される。
R3bは、メチルであり;
R3yは、それぞれの出現において、4−クロロ−1H−ピラゾール−3−イル、シクロペンチル、t−ブチル、エチル、イミダゾール−4−イル、5−メチルイソオキサゾール−3−イル、2−メトキシエチル、メチル、1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル、1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル、モルホリノ、2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル、フェニル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、ピラゾール−3−イル、1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル、1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピロリジニル、チアゾール−5−イル、チアゾール−2−イル、2−シアノ−5−メチルチエン−3−イル、及び3,5−ジメチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル、及び4H−1,2,4−トリアゾール−4−イルより独立して選択され;
R5は、それぞれの出現において、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル、ピラジン−2−イル、及び−Si(Me)3より独立して選択され;
R6は、それぞれの出現において、ピペリジン−1−イル、モルホリノ、ピロリジン−1−イル、及び2−2−オキソイミダゾリジン−1−イルより独立して選択され;
Wは、それぞれの出現において、−N(H)−C(O)−及び−N(H)−S(O)2−より独立して選択され;そして
Xは、それぞれの出現において、エテン−1,2−ジイル及びエチン−1,2−ジイルより独立して選択される。
なお別の側面において、R3は、それぞれの出現において、X−R5であり;
R5は、−Si(R5b)3であり;
R5bは、C1−6アルキルであり;そして
Xは、C2−6アルキニレンである。
R5は、−Si(R5b)3であり;
R5bは、C1−6アルキルであり;そして
Xは、C2−6アルキニレンである。
さらなる側面において、R3は、(トリメチルシリル)エチニルである。
なおさらなる側面において、R3は、それぞれの出現において、−X−R5、−W−R6、−C(R3a)=N−R3y、−C(R3a)=N−N(R3a)−C(O)−R3b、−C(R3a)=N−N(R3a)−C(O)2−R3b、−C(R3a)=N−N(R3y)2、−C(R3a)=N−N(R3a)−C(O)−N(R3y)2、及び−N(R3a)−C(O)−N(R3y)2より独立して選択され;
R3aは、それぞれの出現において、H及びC1−6アルキルより独立して選択され;
R3bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル及びカルボシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル及びカルボシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく;
R3yは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく;
R5は、それぞれの出現において、ヘテロシクリル及び−Si(R5b)3より独立して選択され、ここで前記ヘテロシクリルは、炭素上で、1以上のR50で置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R50*で独立して置換されていてもよく;
R5bは、C1−6アルキルであり;
R6は、非芳香族ヘテロシクリルであり、ここで前記非芳香族ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R60*で独立して置換されていてもよく;
R30は、それぞれの出現において、−CN、C1−6アルキル、及び−OR30aより独立して選択され;
R30aは、C1−6アルキルであり;
R50は、それぞれの出現において、C1−6アルキル及びヘテロシクリルより独立して選択され;
R50*は、C1−6アルキルであり;
R60*は、それぞれの出現において、C1−6アルキル、ヘテロシクリル、及び−C(O)2R60cより独立して選択され;
R60cは、C1−6アルキルであり;
Wは、それぞれの出現において、−N(R3a)−C(O)−、−C(O)−N(R3a)−、及び−N(R3a)−S(O)2−より独立して選択され;そして
Xは、C2−6アルキニレンである。
なおさらなる側面において、R3は、それぞれの出現において、−X−R5、−W−R6、−C(R3a)=N−R3y、−C(R3a)=N−N(R3a)−C(O)−R3b、−C(R3a)=N−N(R3a)−C(O)2−R3b、−C(R3a)=N−N(R3y)2、−C(R3a)=N−N(R3a)−C(O)−N(R3y)2、及び−N(R3a)−C(O)−N(R3y)2より独立して選択され;
R3aは、それぞれの出現において、H及びC1−6アルキルより独立して選択され;
R3bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル及びカルボシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル及びカルボシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく;
R3yは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく;
R5は、それぞれの出現において、ヘテロシクリル及び−Si(R5b)3より独立して選択され、ここで前記ヘテロシクリルは、炭素上で、1以上のR50で置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R50*で独立して置換されていてもよく;
R5bは、C1−6アルキルであり;
R6は、非芳香族ヘテロシクリルであり、ここで前記非芳香族ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R60*で独立して置換されていてもよく;
R30は、それぞれの出現において、−CN、C1−6アルキル、及び−OR30aより独立して選択され;
R30aは、C1−6アルキルであり;
R50は、それぞれの出現において、C1−6アルキル及びヘテロシクリルより独立して選択され;
R50*は、C1−6アルキルであり;
R60*は、それぞれの出現において、C1−6アルキル、ヘテロシクリル、及び−C(O)2R60cより独立して選択され;
R60cは、C1−6アルキルであり;
Wは、それぞれの出現において、−N(R3a)−C(O)−、−C(O)−N(R3a)−、及び−N(R3a)−S(O)2−より独立して選択され;そして
Xは、C2−6アルキニレンである。
なおさらなる側面において、R3は、それぞれの出現において、−X−R5、−W−R6、−C(R3a)=N−R3y、−C(R3a)=N−N(R3a)−C(O)−R3b、−C(R3a)=N−N(R3a)−C(O)2−R3b、−C(R3a)=N−N(R3y)2、−C(R3a)=N−N(R3a)−C(O)−N(R3y)2、及び−N(R3a)−C(O)−N(R3y)2より独立して選択され;
R3aは、それぞれの出現において、H及びC1−6アルキルより独立して選択され;
R3bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル及び3〜6員カルボシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル及び3〜6員カルボシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく;
R3yは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、3〜6員カルボシクリル、及び5若しくは6員ヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、3〜6員カルボシクリル、及び5若しくは6員ヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく;
R5は、それぞれの出現において、5若しくは6員ヘテロシクリル及び−Si(R5b)3より独立して選択され、ここで前記5若しくは6員ヘテロシクリルは、炭素上で、1以上のR50で置換されていてもよく、そしてここで前記5若しくは6員ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R50*で独立して置換されていてもよく;
R5bは、C1−6アルキルであり;
R6は、5若しくは6員非芳香族ヘテロシクリルであり、ここで前記非芳香族ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R60*で独立して置換されていてもよく;
R30は、それぞれの出現において、−CN、C1−6アルキル、及び−OR30aより独立して選択され;
R30aは、C1−6アルキルであり;
R50は、それぞれの出現において、C1−6アルキル及び5若しくは6員ヘテロシクリルより独立して選択され;
R50*は、C1−6アルキルであり;
R60*は、それぞれの出現において、C1−6アルキル、5若しくは6員ヘテロシクリル、及び−C(O)2R60cより独立して選択され;
R60cは、C1−6アルキルであり;
Wは、それぞれの出現において、−N(R3a)−C(O)−、−C(O)−N(R3a)−、及び−N(R3a)−S(O)2−より独立して選択され;そして
Xは、C2−6アルキニレンである。
R3aは、それぞれの出現において、H及びC1−6アルキルより独立して選択され;
R3bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル及び3〜6員カルボシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル及び3〜6員カルボシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく;
R3yは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、3〜6員カルボシクリル、及び5若しくは6員ヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、3〜6員カルボシクリル、及び5若しくは6員ヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく;
R5は、それぞれの出現において、5若しくは6員ヘテロシクリル及び−Si(R5b)3より独立して選択され、ここで前記5若しくは6員ヘテロシクリルは、炭素上で、1以上のR50で置換されていてもよく、そしてここで前記5若しくは6員ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R50*で独立して置換されていてもよく;
R5bは、C1−6アルキルであり;
R6は、5若しくは6員非芳香族ヘテロシクリルであり、ここで前記非芳香族ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R60*で独立して置換されていてもよく;
R30は、それぞれの出現において、−CN、C1−6アルキル、及び−OR30aより独立して選択され;
R30aは、C1−6アルキルであり;
R50は、それぞれの出現において、C1−6アルキル及び5若しくは6員ヘテロシクリルより独立して選択され;
R50*は、C1−6アルキルであり;
R60*は、それぞれの出現において、C1−6アルキル、5若しくは6員ヘテロシクリル、及び−C(O)2R60cより独立して選択され;
R60cは、C1−6アルキルであり;
Wは、それぞれの出現において、−N(R3a)−C(O)−、−C(O)−N(R3a)−、及び−N(R3a)−S(O)2−より独立して選択され;そして
Xは、C2−6アルキニレンである。
1つの側面において、R3は、それぞれの出現において、−X−R5、−W−R6、−C(R3a)=N−R3y、−C(R3a)=N−N(R3a)−C(O)−R3b、−C(R3a)=N−N(R3a)−C(O)2−R3b、−C(R3a)=N−N(R3y)2、−C(R3a)=N−N(R3a)−C(O)−N(R3y)2、及び−N(R3a)−C(O)−N(R3y)2より独立して選択され;
R3aは、それぞれの出現において、H及びC1−6アルキルより独立して選択され;
R3bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル及び3〜6員カルボシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく;
R3yは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、3〜6員カルボシクリル、及び5若しくは6員ヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、3〜6員カルボシクリル、及び5若しくは6員ヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく;
R5は、それぞれの出現において、5若しくは6員ヘテロアリール及び−Si(R5b)3より独立して選択され、ここで前記5若しくは6員ヘテロアリールは、炭素上で、1以上のR50で置換されていてもよく、そしてここで前記5若しくは6員ヘテロアリールが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R50*で独立して置換されていてもよく;
R5bは、C1−6アルキルであり;
R6は、5若しくは6員非芳香族ヘテロシクリルであり、ここで前記非芳香族ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R60*で独立して置換されていてもよく;
R30は、それぞれの出現において、−CN、C1−6アルキル、及び−OR30aより独立して選択され;
R30aは、C1−6アルキルであり;
R50は、それぞれの出現において、C1−6アルキル及び5若しくは6員ヘテロアリールより独立して選択され;
R50*は、C1−6アルキルであり;
R60*は、それぞれの出現において、C1−6アルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、及び−C(O)2R60cより独立して選択され;
R60cは、C1−6アルキルであり;
Wは、それぞれの出現において、−N(R3a)−C(O)−、−C(O)−N(R3a)−、及び−N(R3a)−S(O)2−より独立して選択され;そして
Xは、C2−6アルキニレンである。
R3aは、それぞれの出現において、H及びC1−6アルキルより独立して選択され;
R3bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル及び3〜6員カルボシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく;
R3yは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、3〜6員カルボシクリル、及び5若しくは6員ヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、3〜6員カルボシクリル、及び5若しくは6員ヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく;
R5は、それぞれの出現において、5若しくは6員ヘテロアリール及び−Si(R5b)3より独立して選択され、ここで前記5若しくは6員ヘテロアリールは、炭素上で、1以上のR50で置換されていてもよく、そしてここで前記5若しくは6員ヘテロアリールが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R50*で独立して置換されていてもよく;
R5bは、C1−6アルキルであり;
R6は、5若しくは6員非芳香族ヘテロシクリルであり、ここで前記非芳香族ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R60*で独立して置換されていてもよく;
R30は、それぞれの出現において、−CN、C1−6アルキル、及び−OR30aより独立して選択され;
R30aは、C1−6アルキルであり;
R50は、それぞれの出現において、C1−6アルキル及び5若しくは6員ヘテロアリールより独立して選択され;
R50*は、C1−6アルキルであり;
R60*は、それぞれの出現において、C1−6アルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、及び−C(O)2R60cより独立して選択され;
R60cは、C1−6アルキルであり;
Wは、それぞれの出現において、−N(R3a)−C(O)−、−C(O)−N(R3a)−、及び−N(R3a)−S(O)2−より独立して選択され;そして
Xは、C2−6アルキニレンである。
別の側面において、R3は、それぞれの出現において、−X−R5、−W−R6、−C(R3a)=N−R3y、−C(R3a)=N−N(H)−C(O)−R3b、−C(R3a)=N−N(H)−C(O)2−R3b、−C(R3a)=N−N(R3y)2、−C(R3a)=N−N(H)−C(O)−N(R3y)2、及び−N(H)−C(O)−N(R3y)2より独立して選択され;
R3aは、それぞれの出現において、H及びC1−6アルキルより独立して選択され;
R3bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル及び3〜6員カルボシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく;
R3yは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、3〜6員カルボシクリル、及び5若しくは6員ヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、3〜6員カルボシクリル、及び5若しくは6員ヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく;
R4は、それぞれの出現において、H及びハロより独立して選択され;
R5は、それぞれの出現において、5若しくは6員ヘテロシクリル及び−Si(R5b)3より独立して選択され、ここで前記5若しくは6員ヘテロシクリルは、炭素上で、1以上のR50で置換されていてもよく、そしてここで前記5若しくは6員ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R50*で独立して置換されていてもよく;
R5bは、C1−6アルキルであり;
R6は、5若しくは6員非芳香族ヘテロシクリルであり、ここで前記非芳香族ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R60*で独立して置換されていてもよく;
R30は、それぞれの出現において、−CN、C1−6アルキル、及び−OR30aより独立して選択され;
R30aは、C1−6アルキルであり;
R50は、それぞれの出現において、C1−6アルキル及び5若しくは6員ヘテロシクリルより独立して選択され;
R50*は、C1−6アルキルであり;
R60*は、それぞれの出現において、C1−6アルキル、5若しくは6員ヘテロシクリル、及び−C(O)2R60cより独立して選択され;
R60cは、C1−6アルキルであり;
Wは、それぞれの出現において、−N(H)−C(O)−、−C(O)−N(H)−、及び−N(H)−S(O)2−より独立して選択され;そして
Xは、C2−6アルキニレンである。
R3aは、それぞれの出現において、H及びC1−6アルキルより独立して選択され;
R3bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル及び3〜6員カルボシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく;
R3yは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、3〜6員カルボシクリル、及び5若しくは6員ヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、3〜6員カルボシクリル、及び5若しくは6員ヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく;
R4は、それぞれの出現において、H及びハロより独立して選択され;
R5は、それぞれの出現において、5若しくは6員ヘテロシクリル及び−Si(R5b)3より独立して選択され、ここで前記5若しくは6員ヘテロシクリルは、炭素上で、1以上のR50で置換されていてもよく、そしてここで前記5若しくは6員ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R50*で独立して置換されていてもよく;
R5bは、C1−6アルキルであり;
R6は、5若しくは6員非芳香族ヘテロシクリルであり、ここで前記非芳香族ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R60*で独立して置換されていてもよく;
R30は、それぞれの出現において、−CN、C1−6アルキル、及び−OR30aより独立して選択され;
R30aは、C1−6アルキルであり;
R50は、それぞれの出現において、C1−6アルキル及び5若しくは6員ヘテロシクリルより独立して選択され;
R50*は、C1−6アルキルであり;
R60*は、それぞれの出現において、C1−6アルキル、5若しくは6員ヘテロシクリル、及び−C(O)2R60cより独立して選択され;
R60cは、C1−6アルキルであり;
Wは、それぞれの出現において、−N(H)−C(O)−、−C(O)−N(H)−、及び−N(H)−S(O)2−より独立して選択され;そして
Xは、C2−6アルキニレンである。
なお別の側面において、R3は、それぞれの出現において、−X−R5、−W−R6、−C(R3a)=N−R3y、−C(R3a)=N−N(H)−C(O)−R3b、−C(R3a)=N−N(H)−C(O)2−R3b、−C(R3a)=N−N(R3y)2、−C(R3a)=N−N(H)−C(O)−N(R3y)2、及び−N(H)−C(O)−N(R3y)2より独立して選択され;
R3aは、それぞれの出現において、H及びメチルより独立して選択され;
R3bは、それぞれの出現において、メチル、t−ブチル、及びシクロプロピルより独立して選択され、ここで前記メチル、t−ブチル、及びシクロプロピルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく;
R3yは、それぞれの出現において、H、2,4−ジオキソイミダゾリジニル、エチル、メチル、モルホリニル、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、及び4H−1,2,4−トリアゾリルより独立して選択され、ここで前記2,4−ジオキソイミダゾリジニル、モルホリニル、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、及び4H−1,2,4−トリアゾリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のメチルで独立して置換されていてもよく;
R5は、それぞれの出現において、−Si(Me)3、1,3−ベンゾチアゾリル、1−ベンゾチオフェニル、1,3−ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、1,3,4−チアジアゾリル、チアゾリル、及びチオフェニルより独立して選択され、ここで前記1,3−ベンゾチアゾリル、1−ベンゾチオフェニル、1,3−ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、1,3,4−チアジアゾリル、チアゾリル、及びチオフェニルは、炭素上で、1以上のR50で置換されていてもよく、そしてここで前記イミダゾリルの−NH−窒素は、それぞれの出現において、メチルで独立して置換されていてもよく;
R6は、それぞれの出現において、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、モルホリニル、オキソイミダゾリジニル、2−オキソテトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルより独立して選択され、ここで前記モルホリニル、オキソイミダゾリジニル、ピペリジニル、及びピロリジニルの−NH−窒素は、それぞれの出現において、R60*で独立して置換されていてもよく;
R30は、それぞれの出現において、メチル、−CN、及びメトキシより独立して選択され;
R50は、それぞれの出現において、メチル、テトラゾリル、及びピラゾリルより独立して選択され;
R60*は、それぞれの出現において、メチル、ピリジニル、及び−C(O)2Meより独立して選択され;
Wは、それぞれの出現において、−N(H)−C(O)−、−C(O)−N(H)−、及び−N(H)−S(O)2−より独立して選択され;そして
Xは、エチン−1,2−ジイルである。
R3aは、それぞれの出現において、H及びメチルより独立して選択され;
R3bは、それぞれの出現において、メチル、t−ブチル、及びシクロプロピルより独立して選択され、ここで前記メチル、t−ブチル、及びシクロプロピルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく;
R3yは、それぞれの出現において、H、2,4−ジオキソイミダゾリジニル、エチル、メチル、モルホリニル、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、及び4H−1,2,4−トリアゾリルより独立して選択され、ここで前記2,4−ジオキソイミダゾリジニル、モルホリニル、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、及び4H−1,2,4−トリアゾリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のメチルで独立して置換されていてもよく;
R5は、それぞれの出現において、−Si(Me)3、1,3−ベンゾチアゾリル、1−ベンゾチオフェニル、1,3−ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、1,3,4−チアジアゾリル、チアゾリル、及びチオフェニルより独立して選択され、ここで前記1,3−ベンゾチアゾリル、1−ベンゾチオフェニル、1,3−ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、1,3,4−チアジアゾリル、チアゾリル、及びチオフェニルは、炭素上で、1以上のR50で置換されていてもよく、そしてここで前記イミダゾリルの−NH−窒素は、それぞれの出現において、メチルで独立して置換されていてもよく;
R6は、それぞれの出現において、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、モルホリニル、オキソイミダゾリジニル、2−オキソテトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルより独立して選択され、ここで前記モルホリニル、オキソイミダゾリジニル、ピペリジニル、及びピロリジニルの−NH−窒素は、それぞれの出現において、R60*で独立して置換されていてもよく;
R30は、それぞれの出現において、メチル、−CN、及びメトキシより独立して選択され;
R50は、それぞれの出現において、メチル、テトラゾリル、及びピラゾリルより独立して選択され;
R60*は、それぞれの出現において、メチル、ピリジニル、及び−C(O)2Meより独立して選択され;
Wは、それぞれの出現において、−N(H)−C(O)−、−C(O)−N(H)−、及び−N(H)−S(O)2−より独立して選択され;そして
Xは、エチン−1,2−ジイルである。
なお別の側面において、R3は、それぞれの出現において、−X−R5、−W−R6、−C(R3a)=N−R3y、−C(R3a)=N−N(H)−C(O)−R3b、−C(R3a)=N−N(H)−C(O)2−R3b、−C(R3a)=N−N(R3y)2、−C(R3a)=N−N(H)−C(O)−N(R3y)2、及び−N(H)−C(O)−N(R3y)2より独立して選択され;
R3aは、それぞれの出現において、H及びメチルより独立して選択され;
R3bは、それぞれの出現において、メチル、t−ブチル、及びシクロプロピルより独立して選択され、ここで前記メチル、t−ブチル、及びシクロプロピルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく;
R3yは、それぞれの出現において、H、2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル、エチル、メチル、モルホリン−4−イル、フェニル、ピラジン−2−イル、ピリジン−2−イル、ピリミジン−2−イル、ピロリジン−1−イル、及び4H−1,2,4−トリアゾール−4−イルより独立して選択され、ここで前記2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、フェニル、ピラジン−2−イル、ピリジン−2−イル、ピリミジン−2−イル、ピロリジン−1−イル、及び4H−1,2,4−トリアゾール−4−イルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のメチルで独立して置換されていてもよく;
R5は、それぞれの出現において、−Si(Me)3、1,3−ベンゾチアゾール−2−イル、1−ベンゾチオフェン−2−イル、1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、ピラジン−2−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−2−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−5−イル、及びチオフェン−2−イルより独立して選択され、ここで前記1,3−ベンゾチアゾール−2−イル、1−ベンゾチオフェン−2−イル、1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、ピラジン−2−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−2−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−5−イル、及びチオフェン−2−イルは、炭素上で、1以上のR50で置換されていてもよく、そしてここで前記イミダゾール−2−イル及びイミダゾール−4−イルの−NH−窒素は、それぞれの出現において、メチルで独立して置換されていてもよく;
R6は、それぞれの出現において、ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル、モルホリン−4−イル、オキソイミダゾリジン−1−イル、2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ピロリジン−3−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロピラン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イルより独立して選択され、ここで前記オキソイミダゾリジン−1−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、及びピロリジン−3−イルの−NH−窒素は、それぞれの出現において、R60*で独立して置換されていてもよく;
R30は、それぞれの出現において、メチル、−CN、及びメトキシより独立して選択され;
R50は、それぞれの出現において、メチル、テトラゾリル、及びピラゾリルより独立して選択され;
R60*は、それぞれの出現において、メチル、ピリジニル、及び−C(O)2Meより独立して選択され;
Wは、それぞれの出現において、−N(H)−C(O)−、−C(O)−N(H)−、及び−N(H)−S(O)2−より独立して選択され;そして
Xは、エチン−1,2−ジイルである。
R3aは、それぞれの出現において、H及びメチルより独立して選択され;
R3bは、それぞれの出現において、メチル、t−ブチル、及びシクロプロピルより独立して選択され、ここで前記メチル、t−ブチル、及びシクロプロピルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく;
R3yは、それぞれの出現において、H、2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル、エチル、メチル、モルホリン−4−イル、フェニル、ピラジン−2−イル、ピリジン−2−イル、ピリミジン−2−イル、ピロリジン−1−イル、及び4H−1,2,4−トリアゾール−4−イルより独立して選択され、ここで前記2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、フェニル、ピラジン−2−イル、ピリジン−2−イル、ピリミジン−2−イル、ピロリジン−1−イル、及び4H−1,2,4−トリアゾール−4−イルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のメチルで独立して置換されていてもよく;
R5は、それぞれの出現において、−Si(Me)3、1,3−ベンゾチアゾール−2−イル、1−ベンゾチオフェン−2−イル、1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、ピラジン−2−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−2−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−5−イル、及びチオフェン−2−イルより独立して選択され、ここで前記1,3−ベンゾチアゾール−2−イル、1−ベンゾチオフェン−2−イル、1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、ピラジン−2−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−2−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−5−イル、及びチオフェン−2−イルは、炭素上で、1以上のR50で置換されていてもよく、そしてここで前記イミダゾール−2−イル及びイミダゾール−4−イルの−NH−窒素は、それぞれの出現において、メチルで独立して置換されていてもよく;
R6は、それぞれの出現において、ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル、モルホリン−4−イル、オキソイミダゾリジン−1−イル、2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ピロリジン−3−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロピラン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イルより独立して選択され、ここで前記オキソイミダゾリジン−1−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、及びピロリジン−3−イルの−NH−窒素は、それぞれの出現において、R60*で独立して置換されていてもよく;
R30は、それぞれの出現において、メチル、−CN、及びメトキシより独立して選択され;
R50は、それぞれの出現において、メチル、テトラゾリル、及びピラゾリルより独立して選択され;
R60*は、それぞれの出現において、メチル、ピリジニル、及び−C(O)2Meより独立して選択され;
Wは、それぞれの出現において、−N(H)−C(O)−、−C(O)−N(H)−、及び−N(H)−S(O)2−より独立して選択され;そして
Xは、エチン−1,2−ジイルである。
さらなる側面において、R3は、−X−R5であり;
R5は、それぞれの出現において、ヘテロシクリル及び−Si(R5b)3より独立して選択され、ここで前記ヘテロシクリルは、炭素上で、1以上のR50で置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R50*で独立して置換されていてもよく;
R5bは、C1−6アルキルであり;
R50は、それぞれの出現において、C1−6アルキル及びヘテロシクリルより独立して選択され;
R50*は、C1−6アルキルであり;
Xは、C2−6アルキニレンであり;そして
nは、1である。
R5は、それぞれの出現において、ヘテロシクリル及び−Si(R5b)3より独立して選択され、ここで前記ヘテロシクリルは、炭素上で、1以上のR50で置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R50*で独立して置換されていてもよく;
R5bは、C1−6アルキルであり;
R50は、それぞれの出現において、C1−6アルキル及びヘテロシクリルより独立して選択され;
R50*は、C1−6アルキルであり;
Xは、C2−6アルキニレンであり;そして
nは、1である。
なおさらなる側面において、R3は、−X−R5であり;
R5は、それぞれの出現において、5若しくは6員ヘテロシクリル及び−Si(R5b)3より独立して選択され、ここで前記5若しくは6員ヘテロシクリルは、炭素上で、1以上のR50で置換されていてもよく、そしてここで前記5若しくは6員ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R50*で独立して置換されていてもよく;
R5bは、C1−6アルキルであり;
R50は、それぞれの出現において、C1−6アルキル及び5若しくは6員ヘテロシクリルより独立して選択され;
R50*は、C1−6アルキルであり;そして
Xは、C2−6アルキニレンである。
R5は、それぞれの出現において、5若しくは6員ヘテロシクリル及び−Si(R5b)3より独立して選択され、ここで前記5若しくは6員ヘテロシクリルは、炭素上で、1以上のR50で置換されていてもよく、そしてここで前記5若しくは6員ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R50*で独立して置換されていてもよく;
R5bは、C1−6アルキルであり;
R50は、それぞれの出現において、C1−6アルキル及び5若しくは6員ヘテロシクリルより独立して選択され;
R50*は、C1−6アルキルであり;そして
Xは、C2−6アルキニレンである。
なおさらなる側面において、R3は、それぞれの出現において、−W−R6、−C(R3a)=N−R3y、−C(R3a)=N−N(R3a)−C(O)−R3b、−C(R3a)=N−N(R3a)−C(O)2−R3b、−C(R3a)=N−N(R3y)2、−C(R3a)=N−N(R3a)−C(O)−N(R3y)2、及び−N(R3a)−C(O)−N(R3y)2より独立して選択され;
R3aは、それぞれの出現において、H及びC1−6アルキルより独立して選択され;
R3bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル及びカルボシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル及びカルボシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく;
R3yは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく;
R6は、非芳香族ヘテロシクリルであり、ここで前記非芳香族ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R60*で独立して置換されていてもよく;
R30は、それぞれの出現において、−CN、C1−6アルキル、及び−OR30aより独立して選択され;
R30aは、C1−6アルキルであり;
R60*は、それぞれの出現において、C1−6アルキル、ヘテロシクリル、及び−C(O)2R60cより独立して選択され;
R60cは、C1−6アルキルであり;そして
Wは、それぞれの出現において、−N(R3a)−C(O)−、−C(O)−N(R3a)−、及び−N(R3a)−S(O)2−より独立して選択される。
R3aは、それぞれの出現において、H及びC1−6アルキルより独立して選択され;
R3bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル及びカルボシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル及びカルボシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく;
R3yは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく;
R6は、非芳香族ヘテロシクリルであり、ここで前記非芳香族ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R60*で独立して置換されていてもよく;
R30は、それぞれの出現において、−CN、C1−6アルキル、及び−OR30aより独立して選択され;
R30aは、C1−6アルキルであり;
R60*は、それぞれの出現において、C1−6アルキル、ヘテロシクリル、及び−C(O)2R60cより独立して選択され;
R60cは、C1−6アルキルであり;そして
Wは、それぞれの出現において、−N(R3a)−C(O)−、−C(O)−N(R3a)−、及び−N(R3a)−S(O)2−より独立して選択される。
1つのさらなる側面において、R3は、それぞれの出現において、−W−R6、−C(R3a)=N−R3y、−C(R3a)=N−N(R3a)−C(O)−R3b、−C(R3a)=N−N(R3a)−C(O)2−R3b、−C(R3a)=N−N(R3y)2、−C(R3a)=N−N(R3a)−C(O)−N(R3y)2、及び−N(R3a)−C(O)−N(R3y)2より独立して選択され;
R3aは、それぞれの出現において、H及びC1−6アルキルより独立して選択され;
R3bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル及び3〜6員カルボシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル及び3〜6員カルボシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく;
R3yは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、3〜6員カルボシクリル、及び5若しくは6員ヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、3〜6員カルボシクリル、及び5若しくは6員ヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく;
R6は、5若しくは6員非芳香族ヘテロシクリルであり、ここで前記非芳香族ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R60*で独立して置換されていてもよく;
R30は、それぞれの出現において、−CN、C1−6アルキル、及び−OR30aより独立して選択され;
R30aは、C1−6アルキルであり;
R60*は、それぞれの出現において、C1−6アルキル、5若しくは6員ヘテロシクリル、及び−C(O)2R60cより独立して選択され;
R60cは、C1−6アルキルであり;そして
Wは、それぞれの出現において、−N(R3a)−C(O)−、−C(O)−N(R3a)−、及び−N(R3a)−S(O)2−より独立して選択される。
R3aは、それぞれの出現において、H及びC1−6アルキルより独立して選択され;
R3bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル及び3〜6員カルボシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル及び3〜6員カルボシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく;
R3yは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、3〜6員カルボシクリル、及び5若しくは6員ヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、3〜6員カルボシクリル、及び5若しくは6員ヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく;
R6は、5若しくは6員非芳香族ヘテロシクリルであり、ここで前記非芳香族ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R60*で独立して置換されていてもよく;
R30は、それぞれの出現において、−CN、C1−6アルキル、及び−OR30aより独立して選択され;
R30aは、C1−6アルキルであり;
R60*は、それぞれの出現において、C1−6アルキル、5若しくは6員ヘテロシクリル、及び−C(O)2R60cより独立して選択され;
R60cは、C1−6アルキルであり;そして
Wは、それぞれの出現において、−N(R3a)−C(O)−、−C(O)−N(R3a)−、及び−N(R3a)−S(O)2−より独立して選択される。
別の側面において、R3は、−W−R6であり;
R3aは、それぞれの出現において、H及びC1−6アルキルより独立して選択され;
R6は、5若しくは6員非芳香族ヘテロシクリルであり、ここで前記非芳香族ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R60*で独立して置換されていてもよく;
R60*は、それぞれの出現において、C1−6アルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、及び−C(O)2R60cより独立して選択され;
R60cは、C1−6アルキルであり;そして
Wは、それぞれの出現において、−N(R3a)−C(O)−、−C(O)−N(R3a)−、及び−N(R3a)−S(O)2−より独立して選択される。
R3aは、それぞれの出現において、H及びC1−6アルキルより独立して選択され;
R6は、5若しくは6員非芳香族ヘテロシクリルであり、ここで前記非芳香族ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R60*で独立して置換されていてもよく;
R60*は、それぞれの出現において、C1−6アルキル、5若しくは6員ヘテロアリール、及び−C(O)2R60cより独立して選択され;
R60cは、C1−6アルキルであり;そして
Wは、それぞれの出現において、−N(R3a)−C(O)−、−C(O)−N(R3a)−、及び−N(R3a)−S(O)2−より独立して選択される。
R 4
1つの側面において、R4は、Hである。
別の側面において、R4は、それぞれの出現において、H及びハロより独立して選択される。
1つの側面において、R4は、Hである。
別の側面において、R4は、それぞれの出現において、H及びハロより独立して選択される。
なお別の側面において、R4は、それぞれの出現において、H及びフルオロより独立して選択される。
環A
1つの側面において、環Aは、6員非芳香族複素環式環であり、ここで
1)前記6員複素環式環は、窒素に加えて、−O−基を含有してもよく;及び
2)前記6員複素環式環は、炭素上で、1以上のR7で置換されていてもよい;そして
R7は、C1−6アルキルである。
環A
1つの側面において、環Aは、6員非芳香族複素環式環であり、ここで
1)前記6員複素環式環は、窒素に加えて、−O−基を含有してもよく;及び
2)前記6員複素環式環は、炭素上で、1以上のR7で置換されていてもよい;そして
R7は、C1−6アルキルである。
別の側面において、環Aは、モルホリン環であり、ここで前記モルホリン環は、炭素上で、1以上のR7で置換されていてもよく;そして
R7は、C1−6アルキルである。
R7は、C1−6アルキルである。
なお別の側面において、環Aは、モルホリン環であり、ここで前記モルホリン環は、炭素上で、1以上のR7で置換されていてもよく;そして
R7は、メチルである。
R7は、メチルである。
なお別の側面において、環Aは、2,6−ジメチルモルホリン環である。
n
1つの側面において、nは、1又は2である。
n
1つの側面において、nは、1又は2である。
別の側面において、nは、1である。
R 3 及びn
1つの側面において、R3は、X−R5、W−R6、−C(H)=N−R3y、−C(H)=N−N(R3a)−C(O)−R3b、−N=C(R3y)2、−N(H)−S(O)2−N(R3y)2、及び−N(H)−C(O)−N(R3y)2より選択され;
R3bは、C1−6アルキルであり;
R3yは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、炭素上で、1以上のR30で置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R30*で独立して置換されていてもよく;
R3aは、Hであり;
R5は、ヘテロシクリル及び−Si(R5b)3より選択され、ここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R50*で独立して置換されていてもよく;
R5bは、C1−6アルキルであり;
R6は、非芳香族ヘテロシクリルであり;
R30は、それぞれの出現において、ハロ、−CN、C1−6アルキル、及び−OR30aより独立して選択され;
R30aは、C1−6アルキルであり;
R30*は、C1−6アルキルであり;
R50*は、C1−6アルキルであり;
Wは、−N(R3a)−C(O)−及び−N(R3a)−S(O)2−より選択され;
Xは、C2−6アルケニレン及びC2−6アルキニレンより選択され;そして
nは、1である。
R 3 及びn
1つの側面において、R3は、X−R5、W−R6、−C(H)=N−R3y、−C(H)=N−N(R3a)−C(O)−R3b、−N=C(R3y)2、−N(H)−S(O)2−N(R3y)2、及び−N(H)−C(O)−N(R3y)2より選択され;
R3bは、C1−6アルキルであり;
R3yは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、炭素上で、1以上のR30で置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R30*で独立して置換されていてもよく;
R3aは、Hであり;
R5は、ヘテロシクリル及び−Si(R5b)3より選択され、ここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R50*で独立して置換されていてもよく;
R5bは、C1−6アルキルであり;
R6は、非芳香族ヘテロシクリルであり;
R30は、それぞれの出現において、ハロ、−CN、C1−6アルキル、及び−OR30aより独立して選択され;
R30aは、C1−6アルキルであり;
R30*は、C1−6アルキルであり;
R50*は、C1−6アルキルであり;
Wは、−N(R3a)−C(O)−及び−N(R3a)−S(O)2−より選択され;
Xは、C2−6アルケニレン及びC2−6アルキニレンより選択され;そして
nは、1である。
別の側面において、R3は、X−R5、W−R6、−C(H)=N(R3y)、−C(H)=N−N(R3a)−C(O)−R3b、−N=C(R3y)2、−N(H)−S(O)2−N(R3y)2、及び−N(H)−C(O)−N(R3y)2より選択され;
R3bは、メチルであり;
R3yは、それぞれの出現において、H、シクロペンチル、t−ブチル、エチル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、メチル、モルホリノ、オキサゾリジノニル、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、及び4H−1,2,4−トリアゾリルより独立して選択され、ここで前記シクロペンチル、t−ブチル、エチル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、メチル、モルホリノ、オキサゾリジノニル、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、及び4H−1,2,4−トリアゾリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記イミダゾリル、オキサゾリジノニル、ピラゾリル、ピロリジニル、チアゾリル、及び4H−1,2,4−トリアゾリルのどの−NH−部分の窒素も、それぞれの出現において、R30*で独立して置換されていてもよく;
R5は、ピリジル、イミダゾリル、ピラジニル、及び−Si(R5b)3より選択され、ここで前記イミダゾリルのどの−NH−部分の窒素も、それぞれの出現において、R50*で独立して置換されていてもよく;
R5bは、メチルであり;
R6は、モルホリノ、2−オキソイミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリジニルより選択され;
R30は、それぞれの出現において、クロロ、−CN、メチル、−OR30aより独立して選択され、
R30aは、それぞれの出現において、メチルであり;
R30*は、それぞれの出現において、メチルであり;
R50*は、それぞれの出現において、メチルであり;
Wは、−N(H)−C(O)−及び−N(H)−S(O)2−より選択され;
Xは、エテン−1,2−ジイル及びエチン−1,2−ジイルより選択され;そして
nは、1である。
R3bは、メチルであり;
R3yは、それぞれの出現において、H、シクロペンチル、t−ブチル、エチル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、メチル、モルホリノ、オキサゾリジノニル、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、及び4H−1,2,4−トリアゾリルより独立して選択され、ここで前記シクロペンチル、t−ブチル、エチル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、メチル、モルホリノ、オキサゾリジノニル、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、及び4H−1,2,4−トリアゾリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記イミダゾリル、オキサゾリジノニル、ピラゾリル、ピロリジニル、チアゾリル、及び4H−1,2,4−トリアゾリルのどの−NH−部分の窒素も、それぞれの出現において、R30*で独立して置換されていてもよく;
R5は、ピリジル、イミダゾリル、ピラジニル、及び−Si(R5b)3より選択され、ここで前記イミダゾリルのどの−NH−部分の窒素も、それぞれの出現において、R50*で独立して置換されていてもよく;
R5bは、メチルであり;
R6は、モルホリノ、2−オキソイミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリジニルより選択され;
R30は、それぞれの出現において、クロロ、−CN、メチル、−OR30aより独立して選択され、
R30aは、それぞれの出現において、メチルであり;
R30*は、それぞれの出現において、メチルであり;
R50*は、それぞれの出現において、メチルであり;
Wは、−N(H)−C(O)−及び−N(H)−S(O)2−より選択され;
Xは、エテン−1,2−ジイル及びエチン−1,2−ジイルより選択され;そして
nは、1である。
なお別の側面において、R3は、X−R5、W−R6、−C(H)=N−R3y、−C(H)=N−N(R3a)−C(O)−R3b、−N=CH−R3y、−N(H)−S(O)2−N(R3y)2、及び−N(H)−C(O)−N(H)(R3y)より選択され;
R3bは、メチルであり;
R3yは、それぞれの出現において、4−クロロ−1H−ピラゾール−3−イル、シクロペンチル、t−ブチル、エチル、イミダゾール−4−イル、5−メチルイソオキサゾール−3−イル、2−メトキシエチル、メチル、1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル、1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル、モルホリノ、2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル、フェニル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、ピラゾール−3−イル、1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル、1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピロリジニル、チアゾール−5−イル、チアゾール−2−イル、2−シアノ−5−メチルチエン−3−イル、及び3,5−ジメチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル、及び4H−1,2,4−トリアゾール−4−イルより独立して選択され;
R5は、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル、ピラジン−2−イル、及び−Si(Me)3より選択され;
R6は、ピペリジン−1−イル、モルホリノ、ピロリジン−1−イル、2−2−オキソイミダゾリジン−1−イルより選択され;
Wは、−N(H)−C(O)−及び−N(H)−S(O)2−より選択され;
Xは、エテン−1,2−ジイル及びエチン−1,2−ジイルより選択され;そして
nは、1である。
R3bは、メチルであり;
R3yは、それぞれの出現において、4−クロロ−1H−ピラゾール−3−イル、シクロペンチル、t−ブチル、エチル、イミダゾール−4−イル、5−メチルイソオキサゾール−3−イル、2−メトキシエチル、メチル、1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル、1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル、モルホリノ、2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル、フェニル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、ピラゾール−3−イル、1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル、1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピロリジニル、チアゾール−5−イル、チアゾール−2−イル、2−シアノ−5−メチルチエン−3−イル、及び3,5−ジメチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル、及び4H−1,2,4−トリアゾール−4−イルより独立して選択され;
R5は、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル、ピラジン−2−イル、及び−Si(Me)3より選択され;
R6は、ピペリジン−1−イル、モルホリノ、ピロリジン−1−イル、2−2−オキソイミダゾリジン−1−イルより選択され;
Wは、−N(H)−C(O)−及び−N(H)−S(O)2−より選択され;
Xは、エテン−1,2−ジイル及びエチン−1,2−ジイルより選択され;そして
nは、1である。
なお別の側面において、R3は、それぞれの出現において、X−R5であり;
R5は、−Si(R5b)3であり;
R5bは、それぞれの出現において、C1−6アルキルであり;
Xは、C2−6アルキニレンであり;そして
nは、1である。
R5は、−Si(R5b)3であり;
R5bは、それぞれの出現において、C1−6アルキルであり;
Xは、C2−6アルキニレンであり;そして
nは、1である。
さらなる側面において、R3は、それぞれの出現において、(トリメチルシリル)エチニルであり;そして
nは、1である。
nは、1である。
R 4 及びn
1つの側面において、R4はHであり;そして
nは、1である。
1つの側面において、R4はHであり;そして
nは、1である。
別の側面において、R4は、H及びハロより選択され;そして
nは、1である。
なお別の側面において、R4は、H及びフルオロより選択され;そして
nは、1である。
nは、1である。
なお別の側面において、R4は、H及びフルオロより選択され;そして
nは、1である。
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、環A、及びn
1つの側面において、R1は、Hであり;
R2は、Hであり;
R3は、それぞれの出現において、X−R5、W−R6、−C(H)=N−R3y、−C(H)=N−N(R3a)−C(O)−R3b、−N=C(R3y)2、−N(H)−S(O)2−N(R3y)2、−N(H)−C(O)−N(R3y)2より独立して選択され;
R3bは、C1−6アルキルであり;
R3yは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、炭素上で、1以上のR30で置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R30*で独立して置換されていてもよく;
R3aは、Hであり;
R4は、Hであり;
R5は、それぞれの出現において、ヘテロシクリル及び−Si(R5b)3より独立して選択され、ここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R50*で置換されていてもよく;
R5bは、C1−6アルキルであり;
R6は、非芳香族ヘテロシクリルであり;
R7は、C1−6アルキルであり;
R30は、それぞれの出現において、ハロ、−CN、C1−6アルキル、及び−OR30aより独立して選択され;
R30aは、C1−6アルキルであり;
R30*は、C1−6アルキルであり;
R50*は、C1−6アルキルであり;
Wは、それぞれの出現において、−N(R3a)−C(O)−及び−N(R3a)−S(O)2−より独立して選択され;
Xは、それぞれの出現において、C2−6アルケニレン及びC2−6アルキニレンより独立して選択され;
環Aは、6員非芳香族複素環式環であり、ここで
1)前記6員複素環式環は、Yが付く窒素に加えて、−O−基を含有してもよく;及び
2)前記6員複素環式環は、炭素上で、1以上のR7で置換されていてもよい;そして
nは、1又は2である。
1つの側面において、R1は、Hであり;
R2は、Hであり;
R3は、それぞれの出現において、X−R5、W−R6、−C(H)=N−R3y、−C(H)=N−N(R3a)−C(O)−R3b、−N=C(R3y)2、−N(H)−S(O)2−N(R3y)2、−N(H)−C(O)−N(R3y)2より独立して選択され;
R3bは、C1−6アルキルであり;
R3yは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、炭素上で、1以上のR30で置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R30*で独立して置換されていてもよく;
R3aは、Hであり;
R4は、Hであり;
R5は、それぞれの出現において、ヘテロシクリル及び−Si(R5b)3より独立して選択され、ここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R50*で置換されていてもよく;
R5bは、C1−6アルキルであり;
R6は、非芳香族ヘテロシクリルであり;
R7は、C1−6アルキルであり;
R30は、それぞれの出現において、ハロ、−CN、C1−6アルキル、及び−OR30aより独立して選択され;
R30aは、C1−6アルキルであり;
R30*は、C1−6アルキルであり;
R50*は、C1−6アルキルであり;
Wは、それぞれの出現において、−N(R3a)−C(O)−及び−N(R3a)−S(O)2−より独立して選択され;
Xは、それぞれの出現において、C2−6アルケニレン及びC2−6アルキニレンより独立して選択され;
環Aは、6員非芳香族複素環式環であり、ここで
1)前記6員複素環式環は、Yが付く窒素に加えて、−O−基を含有してもよく;及び
2)前記6員複素環式環は、炭素上で、1以上のR7で置換されていてもよい;そして
nは、1又は2である。
別の側面において、R1は、Hであり;
R2は、Hであり;
R3は、X−R5、W−R6、−C(H)=N−R3y、−C(H)=N−N(R3a)−C(O)−R3b、−N=C(R3y)2、−N(H)−S(O)2−N(R3y)2、及び−N(H)−C(O)−N(R3y)2より選択され;
R3bは、メチルであり;
R3yは、それぞれの出現において、H、シクロペンチル、t−ブチル、エチル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、メチル、モルホリノ、オキサゾリジノニル、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、及び4H−1,2,4−トリアゾリルより独立して選択され、ここで前記シクロペンチル、t−ブチル、エチル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、メチル、モルホリノ、オキサゾリジノニル、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、及び4H−1,2,4−トリアゾリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記イミダゾリル、オキサゾリジノニル、ピラゾリル、ピロリジニル、チアゾリル、及び4H−1,2,4−トリアゾリルの−NH−部分の窒素は、それぞれの出現において、R30*で独立して置換されていてもよく;
R4は、Hであり;
R5は、ピリジル、イミダゾリル、ピラジニル、及び−Si(R5b)3より選択され、ここで前記イミダゾリルの−NH−部分の窒素は、それぞれの出現において、R50*で独立して置換されていてもよく;
R5bは、メチルであり;
R6は、モルホリノ、2−オキソイミダゾリジニル、ピペリジニル、及びピロリジニルより選択され;
R7は、C1−6アルキルであり;
R30は、それぞれの出現において、クロロ、−CN、メチル、及び−OR30aより独立して選択され;
R30aは、メチルであり;
R30*は、メチルであり;
R50*は、メチルであり;
環Aは、モルホリン環であり、ここで前記モルホリン環は、炭素上で、1以上のR7で置換されていてもよく;
Xは、エテン−1,2−ジイル及びエチン−1,2−ジイルより選択され;
Wは、−N(H)−C(O)−及び−N(H)−S(O)2−より選択され;そして
nは、1である。
R2は、Hであり;
R3は、X−R5、W−R6、−C(H)=N−R3y、−C(H)=N−N(R3a)−C(O)−R3b、−N=C(R3y)2、−N(H)−S(O)2−N(R3y)2、及び−N(H)−C(O)−N(R3y)2より選択され;
R3bは、メチルであり;
R3yは、それぞれの出現において、H、シクロペンチル、t−ブチル、エチル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、メチル、モルホリノ、オキサゾリジノニル、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、及び4H−1,2,4−トリアゾリルより独立して選択され、ここで前記シクロペンチル、t−ブチル、エチル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、メチル、モルホリノ、オキサゾリジノニル、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、及び4H−1,2,4−トリアゾリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記イミダゾリル、オキサゾリジノニル、ピラゾリル、ピロリジニル、チアゾリル、及び4H−1,2,4−トリアゾリルの−NH−部分の窒素は、それぞれの出現において、R30*で独立して置換されていてもよく;
R4は、Hであり;
R5は、ピリジル、イミダゾリル、ピラジニル、及び−Si(R5b)3より選択され、ここで前記イミダゾリルの−NH−部分の窒素は、それぞれの出現において、R50*で独立して置換されていてもよく;
R5bは、メチルであり;
R6は、モルホリノ、2−オキソイミダゾリジニル、ピペリジニル、及びピロリジニルより選択され;
R7は、C1−6アルキルであり;
R30は、それぞれの出現において、クロロ、−CN、メチル、及び−OR30aより独立して選択され;
R30aは、メチルであり;
R30*は、メチルであり;
R50*は、メチルであり;
環Aは、モルホリン環であり、ここで前記モルホリン環は、炭素上で、1以上のR7で置換されていてもよく;
Xは、エテン−1,2−ジイル及びエチン−1,2−ジイルより選択され;
Wは、−N(H)−C(O)−及び−N(H)−S(O)2−より選択され;そして
nは、1である。
なお別の側面において、R1は、Hであり;
R2は、Hであり;
R3は、X−R5、W−R6、−C(H)=N−R3y、−C(H)=N−N(R3a)−C(O)−R3b、−N=C(H)(R3y)、−N(H)−S(O)2−N(R3y)2、及び−N(H)−C(O)−N(H)(R3y)より選択され;
R3bは、メチルであり;
R3yは、それぞれの出現において、4−クロロ−1H−ピラゾール−3−イル、シクロペンチル、t−ブチル、エチル、イミダゾール−4−イル、5−メチルイソオキサゾール−3−イル、2−メトキシエチル、メチル、1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル、1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル、モルホリノ、2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル、フェニル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、ピラゾール−3−イル、1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル、1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピロリジニル、チアゾール−5−イル、チアゾール−2−イル、2−シアノ−5−メチルチエン−3−イル、及び3,5−ジメチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル、4H−1,2,4−トリアゾール−4−イルより独立して選択され;
R4は、Hであり;
R5は、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル、ピラジン−2−イル、及び−Si(Me)3より選択され;
R6は、ピペリジン−1−イル、モルホリノ、ピロリジン−1−イル、及び2−2−オキソイミダゾリジン−1−イルより選択され;
Wは、−N(H)−C(O)−及び−N(H)−S(O)2−より選択され;
Xは、エテン−1,2−ジイル及びエチン−1,2−ジイルより選択され;
環Aは、2,6−ジメチルモルホリン環であり;そして
nは、1である。
R2は、Hであり;
R3は、X−R5、W−R6、−C(H)=N−R3y、−C(H)=N−N(R3a)−C(O)−R3b、−N=C(H)(R3y)、−N(H)−S(O)2−N(R3y)2、及び−N(H)−C(O)−N(H)(R3y)より選択され;
R3bは、メチルであり;
R3yは、それぞれの出現において、4−クロロ−1H−ピラゾール−3−イル、シクロペンチル、t−ブチル、エチル、イミダゾール−4−イル、5−メチルイソオキサゾール−3−イル、2−メトキシエチル、メチル、1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル、1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル、モルホリノ、2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル、フェニル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、ピラゾール−3−イル、1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル、1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピロリジニル、チアゾール−5−イル、チアゾール−2−イル、2−シアノ−5−メチルチエン−3−イル、及び3,5−ジメチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル、4H−1,2,4−トリアゾール−4−イルより独立して選択され;
R4は、Hであり;
R5は、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル、ピラジン−2−イル、及び−Si(Me)3より選択され;
R6は、ピペリジン−1−イル、モルホリノ、ピロリジン−1−イル、及び2−2−オキソイミダゾリジン−1−イルより選択され;
Wは、−N(H)−C(O)−及び−N(H)−S(O)2−より選択され;
Xは、エテン−1,2−ジイル及びエチン−1,2−ジイルより選択され;
環Aは、2,6−ジメチルモルホリン環であり;そして
nは、1である。
1つの側面において、式(I)の化合物は、式(II):
[式中:
R3は、それぞれの出現において、−X−R5、−W−R6、−C(R3a)=N−R3y、−C(R3a)=N−N(R3a)−C(O)−R3b、−C(R3a)=N−N(R3a)−C(O)2−R3b、−C(R3a)=N−N(R3y)2、−C(R3a)=N−N(R3a)−C(O)−N(R3y)2、及び−N(R3a)−C(O)−N(R3y)2より独立して選択され;
R3aは、それぞれの出現において、H及びC1−6アルキルより独立して選択され;
R3bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル及びカルボシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル及びカルボシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく;
R3yは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく;
R4は、それぞれの出現において、H及びハロより独立して選択され;
R5は、それぞれの出現において、ヘテロシクリル及び−Si(R5b)3より独立して選択され、ここで前記ヘテロシクリルは、炭素上で、1以上のR50で置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R50*で独立して置換されていてもよく;
R5bは、C1−6アルキルであり;
R6は、非芳香族ヘテロシクリルであり、ここで前記非芳香族ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R60*で独立して置換されていてもよく;
R30は、それぞれの出現において、−CN、C1−6アルキル、及び−OR30aより独立して選択され;
R30aは、C1−6アルキルであり;
R50は、それぞれの出現において、C1−6アルキル及びヘテロシクリルより独立して選択され;
R50*は、C1−6アルキルであり;
R60*は、それぞれの出現において、C1−6アルキル、ヘテロシクリル、及び−C(O)2R60cより独立して選択され;
R60cは、C1−6アルキルであり;
Wは、それぞれの出現において、−N(R3a)−C(O)−、−C(O)−N(R3a)−、及び−N(R3a)−S(O)2−より独立して選択され;そして
Xは、C2−6アルキニレンである]の化合物又はその医薬的に許容される塩であり得る。
R3は、それぞれの出現において、−X−R5、−W−R6、−C(R3a)=N−R3y、−C(R3a)=N−N(R3a)−C(O)−R3b、−C(R3a)=N−N(R3a)−C(O)2−R3b、−C(R3a)=N−N(R3y)2、−C(R3a)=N−N(R3a)−C(O)−N(R3y)2、及び−N(R3a)−C(O)−N(R3y)2より独立して選択され;
R3aは、それぞれの出現において、H及びC1−6アルキルより独立して選択され;
R3bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル及びカルボシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル及びカルボシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく;
R3yは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく;
R4は、それぞれの出現において、H及びハロより独立して選択され;
R5は、それぞれの出現において、ヘテロシクリル及び−Si(R5b)3より独立して選択され、ここで前記ヘテロシクリルは、炭素上で、1以上のR50で置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R50*で独立して置換されていてもよく;
R5bは、C1−6アルキルであり;
R6は、非芳香族ヘテロシクリルであり、ここで前記非芳香族ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R60*で独立して置換されていてもよく;
R30は、それぞれの出現において、−CN、C1−6アルキル、及び−OR30aより独立して選択され;
R30aは、C1−6アルキルであり;
R50は、それぞれの出現において、C1−6アルキル及びヘテロシクリルより独立して選択され;
R50*は、C1−6アルキルであり;
R60*は、それぞれの出現において、C1−6アルキル、ヘテロシクリル、及び−C(O)2R60cより独立して選択され;
R60cは、C1−6アルキルであり;
Wは、それぞれの出現において、−N(R3a)−C(O)−、−C(O)−N(R3a)−、及び−N(R3a)−S(O)2−より独立して選択され;そして
Xは、C2−6アルキニレンである]の化合物又はその医薬的に許容される塩であり得る。
別の側面において、式(I)の化合物は、式(II):
[式中:
R3は、それぞれの出現において、−X−R5、−W−R6、−C(R3a)=N−R3y、−C(R3a)=N−N(H)−C(O)−R3b、−C(R3a)=N−N(H)−C(O)2−R3b、−C(R3a)=N−N(R3y)2、−C(R3a)=N−N(H)−C(O)−N(R3y)2、及び−N(H)−C(O)−N(R3y)2より独立して選択され;
R3aは、それぞれの出現において、H及びC1−6アルキルより独立して選択され;
R3bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル及び3〜6員カルボシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく;
R3yは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、3〜6員カルボシクリル、及び5若しくは6員ヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、3〜6員カルボシクリル、及び5若しくは6員ヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく;
R4は、それぞれの出現において、H及びハロより独立して選択され;
R5は、それぞれの出現において、5若しくは6員ヘテロシクリル及び−Si(R5b)3より独立して選択され、ここで前記5若しくは6員ヘテロシクリルは、炭素上で、1以上のR50で置換されていてもよく、そしてここで前記5若しくは6員ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R50*で独立して置換されていてもよく;
R5bは、C1−6アルキルであり;
R6は、5若しくは6員非芳香族ヘテロシクリルであり、ここで前記非芳香族ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R60で独立して置換されていてもよく;
R30は、それぞれの出現において、−CN、C1−6アルキル、及び−OR30aより独立して選択され;
R30aは、C1−6アルキルであり;
R50は、それぞれの出現において、C1−6アルキル及び5若しくは6員ヘテロシクリルより独立して選択され;
R50*は、C1−6アルキルであり;
R60*は、それぞれの出現において、C1−6アルキル、5若しくは6員ヘテロシクリル、及び−C(O)2R60cより独立して選択され;
R60cは、C1−6アルキルであり;
Wは、それぞれの出現において、−N(H)−C(O)−、−C(O)−N(H)−、及び−N(H)−S(O)2−より独立して選択され;そして
Xは、C2−6アルキニレンである]の化合物又はその医薬的に許容される塩であり得る。
R3は、それぞれの出現において、−X−R5、−W−R6、−C(R3a)=N−R3y、−C(R3a)=N−N(H)−C(O)−R3b、−C(R3a)=N−N(H)−C(O)2−R3b、−C(R3a)=N−N(R3y)2、−C(R3a)=N−N(H)−C(O)−N(R3y)2、及び−N(H)−C(O)−N(R3y)2より独立して選択され;
R3aは、それぞれの出現において、H及びC1−6アルキルより独立して選択され;
R3bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル及び3〜6員カルボシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく;
R3yは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、3〜6員カルボシクリル、及び5若しくは6員ヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、3〜6員カルボシクリル、及び5若しくは6員ヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく;
R4は、それぞれの出現において、H及びハロより独立して選択され;
R5は、それぞれの出現において、5若しくは6員ヘテロシクリル及び−Si(R5b)3より独立して選択され、ここで前記5若しくは6員ヘテロシクリルは、炭素上で、1以上のR50で置換されていてもよく、そしてここで前記5若しくは6員ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R50*で独立して置換されていてもよく;
R5bは、C1−6アルキルであり;
R6は、5若しくは6員非芳香族ヘテロシクリルであり、ここで前記非芳香族ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R60で独立して置換されていてもよく;
R30は、それぞれの出現において、−CN、C1−6アルキル、及び−OR30aより独立して選択され;
R30aは、C1−6アルキルであり;
R50は、それぞれの出現において、C1−6アルキル及び5若しくは6員ヘテロシクリルより独立して選択され;
R50*は、C1−6アルキルであり;
R60*は、それぞれの出現において、C1−6アルキル、5若しくは6員ヘテロシクリル、及び−C(O)2R60cより独立して選択され;
R60cは、C1−6アルキルであり;
Wは、それぞれの出現において、−N(H)−C(O)−、−C(O)−N(H)−、及び−N(H)−S(O)2−より独立して選択され;そして
Xは、C2−6アルキニレンである]の化合物又はその医薬的に許容される塩であり得る。
なお別の側面において、式(I)の化合物は、式(II):
[式中:
R3は、それぞれの出現において、−X−R5、−W−R6、−C(R3a)=N−R3y、−C(R3a)=N−N(H)−C(O)−R3b、−C(R3a)=N−N(H)−C(O)2−R3b、−C(R3a)=N−N(R3y)2、−C(R3a)=N−N(H)−C(O)−N(R3y)2、及び−N(H)−C(O)−N(R3y)2より独立して選択され;
R3aは、それぞれの出現において、H及びメチルより独立して選択され;
R3bは、それぞれの出現において、メチル、t−ブチル、及びシクロプロピルより独立して選択され、ここで前記メチル、t−ブチル、及びシクロプロピルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく;
R3yは、それぞれの出現において、H、2,4−ジオキソイミダゾリジニル、エチル、メチル、モルホリニル、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、及び4H−1,2,4−トリアゾリルより独立して選択され、ここで前記2,4−ジオキソイミダゾリジニル、モルホリニル、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、及び4H−1,2,4−トリアゾリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のメチルで独立して置換されていてもよく;
R4は、それぞれの出現において、H及びフルオロより独立して選択され;
R5は、それぞれの出現において、−Si(Me)3、1,3−ベンゾチアゾリル、1−ベンゾチオフェニル、1,3−ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、1,3,4−チアジアゾリル、チアゾリル、及びチオフェニルより独立して選択され、ここで前記1,3−ベンゾチアゾリル、1−ベンゾチオフェニル、1,3−ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、1,3,4−チアジアゾリル、チアゾリル、及びチオフェニルは、炭素上で、1以上のR50で置換されていてもよく、そしてここで前記イミダゾリルの−NH−窒素は、それぞれの出現において、メチルで独立して置換されていてもよく;
R6は、それぞれの出現において、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、モルホリニル、オキソイミダゾリジニル、2−オキソテトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルより独立して選択され、ここで前記モルホリニル、オキソイミダゾリジニル、ピペリジニル、及びピロリジニルの−NH−窒素は、それぞれの出現において、R60*で独立して置換されていてもよく;
R30は、それぞれの出現において、メチル、−CN、及びメトキシより独立して選択され;
R50は、それぞれの出現において、メチル、テトラゾリル、及びピラゾリルより独立して選択され;
R60*は、それぞれの出現において、メチル、ピリジニル、及び−C(O)2Meより独立して選択され;
Wは、それぞれの出現において、−N(H)−C(O)−、−C(O)−N(H)−、及び−N(H)−S(O)2−より独立して選択され;そして
Xは、エチン−1,2−ジイルである]の化合物又はその医薬的に許容される塩であり得る。
R3は、それぞれの出現において、−X−R5、−W−R6、−C(R3a)=N−R3y、−C(R3a)=N−N(H)−C(O)−R3b、−C(R3a)=N−N(H)−C(O)2−R3b、−C(R3a)=N−N(R3y)2、−C(R3a)=N−N(H)−C(O)−N(R3y)2、及び−N(H)−C(O)−N(R3y)2より独立して選択され;
R3aは、それぞれの出現において、H及びメチルより独立して選択され;
R3bは、それぞれの出現において、メチル、t−ブチル、及びシクロプロピルより独立して選択され、ここで前記メチル、t−ブチル、及びシクロプロピルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく;
R3yは、それぞれの出現において、H、2,4−ジオキソイミダゾリジニル、エチル、メチル、モルホリニル、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、及び4H−1,2,4−トリアゾリルより独立して選択され、ここで前記2,4−ジオキソイミダゾリジニル、モルホリニル、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、及び4H−1,2,4−トリアゾリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のメチルで独立して置換されていてもよく;
R4は、それぞれの出現において、H及びフルオロより独立して選択され;
R5は、それぞれの出現において、−Si(Me)3、1,3−ベンゾチアゾリル、1−ベンゾチオフェニル、1,3−ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、1,3,4−チアジアゾリル、チアゾリル、及びチオフェニルより独立して選択され、ここで前記1,3−ベンゾチアゾリル、1−ベンゾチオフェニル、1,3−ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、1,3,4−チアジアゾリル、チアゾリル、及びチオフェニルは、炭素上で、1以上のR50で置換されていてもよく、そしてここで前記イミダゾリルの−NH−窒素は、それぞれの出現において、メチルで独立して置換されていてもよく;
R6は、それぞれの出現において、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、モルホリニル、オキソイミダゾリジニル、2−オキソテトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルより独立して選択され、ここで前記モルホリニル、オキソイミダゾリジニル、ピペリジニル、及びピロリジニルの−NH−窒素は、それぞれの出現において、R60*で独立して置換されていてもよく;
R30は、それぞれの出現において、メチル、−CN、及びメトキシより独立して選択され;
R50は、それぞれの出現において、メチル、テトラゾリル、及びピラゾリルより独立して選択され;
R60*は、それぞれの出現において、メチル、ピリジニル、及び−C(O)2Meより独立して選択され;
Wは、それぞれの出現において、−N(H)−C(O)−、−C(O)−N(H)−、及び−N(H)−S(O)2−より独立して選択され;そして
Xは、エチン−1,2−ジイルである]の化合物又はその医薬的に許容される塩であり得る。
1つの別の側面において、式(I)の化合物は、式(III):
[式中:
R3は、それぞれの出現において、−X−R5、−W−R6、−C(R3a)=N−R3y、−C(R3a)=N−N(R3a)−C(O)−R3b、−C(R3a)=N−N(R3a)−C(O)2−R3b、−C(R3a)=N−N(R3y)2、−C(R3a)=N−N(R3a)−C(O)−N(R3y)2、及び−N(R3a)−C(O)−N(R3y)2より独立して選択され;
R3aは、それぞれの出現において、H及びC1−6アルキルより独立して選択され;
R3bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル及びカルボシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル及びカルボシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく;
R3yは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく;
R4は、それぞれの出現において、H及びハロより独立して選択され;
R5は、それぞれの出現において、ヘテロシクリル及び−Si(R5b)3より独立して選択され、ここで前記ヘテロシクリルは、炭素上で、1以上のR50で置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R50*で独立して置換されていてもよく;
R5bは、C1−6アルキルであり;
R6は、非芳香族ヘテロシクリルであり、ここで前記非芳香族ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R60*で独立して置換されていてもよく;
R30は、それぞれの出現において、−CN、C1−6アルキル、及び−OR30aより独立して選択され;
R30aは、C1−6アルキルであり;
R50は、それぞれの出現において、C1−6アルキル及びヘテロシクリルより独立して選択され;
R50*は、C1−6アルキルであり;
R60*は、それぞれの出現において、C1−6アルキル、ヘテロシクリル、及び−C(O)2R60cより独立して選択され;
R60cは、C1−6アルキルであり;
Wは、それぞれの出現において、−N(R3a)−C(O)−、−C(O)−N(R3a)−、及び−N(R3a)−S(O)2−より独立して選択され;そして
Xは、C2−6アルキニレンである]の化合物又はその医薬的に許容される塩であり得る。
R3は、それぞれの出現において、−X−R5、−W−R6、−C(R3a)=N−R3y、−C(R3a)=N−N(R3a)−C(O)−R3b、−C(R3a)=N−N(R3a)−C(O)2−R3b、−C(R3a)=N−N(R3y)2、−C(R3a)=N−N(R3a)−C(O)−N(R3y)2、及び−N(R3a)−C(O)−N(R3y)2より独立して選択され;
R3aは、それぞれの出現において、H及びC1−6アルキルより独立して選択され;
R3bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル及びカルボシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル及びカルボシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく;
R3yは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく;
R4は、それぞれの出現において、H及びハロより独立して選択され;
R5は、それぞれの出現において、ヘテロシクリル及び−Si(R5b)3より独立して選択され、ここで前記ヘテロシクリルは、炭素上で、1以上のR50で置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R50*で独立して置換されていてもよく;
R5bは、C1−6アルキルであり;
R6は、非芳香族ヘテロシクリルであり、ここで前記非芳香族ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R60*で独立して置換されていてもよく;
R30は、それぞれの出現において、−CN、C1−6アルキル、及び−OR30aより独立して選択され;
R30aは、C1−6アルキルであり;
R50は、それぞれの出現において、C1−6アルキル及びヘテロシクリルより独立して選択され;
R50*は、C1−6アルキルであり;
R60*は、それぞれの出現において、C1−6アルキル、ヘテロシクリル、及び−C(O)2R60cより独立して選択され;
R60cは、C1−6アルキルであり;
Wは、それぞれの出現において、−N(R3a)−C(O)−、−C(O)−N(R3a)−、及び−N(R3a)−S(O)2−より独立して選択され;そして
Xは、C2−6アルキニレンである]の化合物又はその医薬的に許容される塩であり得る。
さらなる側面において、式(I)の化合物は、式(III):
[式中:
R3は、それぞれの出現において、−X−R5、−W−R6、−C(R3a)=N−R3y、−C(R3a)=N−N(H)−C(O)−R3b、−C(R3a)=N−N(H)−C(O)2−R3b、−C(R3a)=N−N(R3y)2、−C(R3a)=N−N(H)−C(O)−N(R3y)2、及び−N(H)−C(O)−N(R3y)2より独立して選択され;
R3aは、それぞれの出現において、H及びC1−6アルキルより独立して選択され;
R3bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル及び3〜6員カルボシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく;
R3yは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、3〜6員カルボシクリル、及び5若しくは6員ヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、3〜6員カルボシクリル、及び5若しくは6員ヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく;
R4は、それぞれの出現において、H及びハロより独立して選択され;
R5は、それぞれの出現において、5若しくは6員ヘテロシクリル及び−Si(R5b)3より独立して選択され、ここで前記5若しくは6員ヘテロシクリルは、炭素上で、1以上のR50で置換されていてもよく、そしてここで前記5若しくは6員ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R50*で独立して置換されていてもよく;
R5bは、C1−6アルキルであり;
R6は、5若しくは6員非芳香族ヘテロシクリルであり、ここで前記非芳香族ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R60*で独立して置換されていてもよく;
R30は、それぞれの出現において、−CN、C1−6アルキル、及び−OR30aより独立して選択され;
R30aは、C1−6アルキルであり;
R50は、それぞれの出現において、C1−6アルキル及び5若しくは6員ヘテロシクリルより独立して選択され;
R50*は、C1−6アルキルであり;
R60*は、それぞれの出現において、C1−6アルキル、5若しくは6員ヘテロシクリル、及び−C(O)2R60cより独立して選択され;
R60cは、C1−6アルキルであり;
Wは、それぞれの出現において、−N(H)−C(O)−、−C(O)−N(H)−、及び−N(H)−S(O)2−より独立して選択され;そして
Xは、C2−6アルキニレンである]の化合物又はその医薬的に許容される塩であり得る。
R3は、それぞれの出現において、−X−R5、−W−R6、−C(R3a)=N−R3y、−C(R3a)=N−N(H)−C(O)−R3b、−C(R3a)=N−N(H)−C(O)2−R3b、−C(R3a)=N−N(R3y)2、−C(R3a)=N−N(H)−C(O)−N(R3y)2、及び−N(H)−C(O)−N(R3y)2より独立して選択され;
R3aは、それぞれの出現において、H及びC1−6アルキルより独立して選択され;
R3bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル及び3〜6員カルボシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく;
R3yは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、3〜6員カルボシクリル、及び5若しくは6員ヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、3〜6員カルボシクリル、及び5若しくは6員ヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく;
R4は、それぞれの出現において、H及びハロより独立して選択され;
R5は、それぞれの出現において、5若しくは6員ヘテロシクリル及び−Si(R5b)3より独立して選択され、ここで前記5若しくは6員ヘテロシクリルは、炭素上で、1以上のR50で置換されていてもよく、そしてここで前記5若しくは6員ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R50*で独立して置換されていてもよく;
R5bは、C1−6アルキルであり;
R6は、5若しくは6員非芳香族ヘテロシクリルであり、ここで前記非芳香族ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R60*で独立して置換されていてもよく;
R30は、それぞれの出現において、−CN、C1−6アルキル、及び−OR30aより独立して選択され;
R30aは、C1−6アルキルであり;
R50は、それぞれの出現において、C1−6アルキル及び5若しくは6員ヘテロシクリルより独立して選択され;
R50*は、C1−6アルキルであり;
R60*は、それぞれの出現において、C1−6アルキル、5若しくは6員ヘテロシクリル、及び−C(O)2R60cより独立して選択され;
R60cは、C1−6アルキルであり;
Wは、それぞれの出現において、−N(H)−C(O)−、−C(O)−N(H)−、及び−N(H)−S(O)2−より独立して選択され;そして
Xは、C2−6アルキニレンである]の化合物又はその医薬的に許容される塩であり得る。
なおさらなる側面において、式(I)の化合物は、式(III):
[式中:
R3は、それぞれの出現において、−X−R5、−W−R6、−C(R3a)=N−R3y、−C(R3a)=N−N(H)−C(O)−R3b、−C(R3a)=N−N(H)−C(O)2−R3b、−C(R3a)=N−N(R3y)2、−C(R3a)=N−N(H)−C(O)−N(R3y)2、及び−N(H)−C(O)−N(R3y)2より独立して選択され;
R3aは、それぞれの出現において、H及びメチルより独立して選択され;
R3bは、それぞれの出現において、メチル、t−ブチル、及びシクロプロピルより独立して選択され、ここで前記メチル、t−ブチル、及びシクロプロピルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく;
R3yは、それぞれの出現において、H、2,4−ジオキソイミダゾリジニル、エチル、メチル、モルホリニル、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、及び4H−1,2,4−トリアゾリルより独立して選択され、ここで前記2,4−ジオキソイミダゾリジニル、モルホリニル、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、及び4H−1,2,4−トリアゾリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のメチルで独立して置換されていてもよく;
R4は、それぞれの出現において、H及びフルオロより独立して選択され;
R5は、それぞれの出現において、−Si(Me)3、1,3−ベンゾチアゾリル、1−ベンゾチオフェニル、1,3−ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、1,3,4−チアジアゾリル、チアゾリル、及びチオフェニルより独立して選択され、ここで前記1,3−ベンゾチアゾリル、1−ベンゾチオフェニル、1,3−ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、1,3,4−チアジアゾリル、チアゾリル、及びチオフェニルは、炭素上で、1以上のR50で置換されていてもよく、そしてここで前記イミダゾリルの−NH−窒素は、それぞれの出現において、メチルで独立して置換されていてもよく;
R6は、それぞれの出現において、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、モルホリニル、オキソイミダゾリジニル、2−オキソテトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルより独立して選択され、ここで前記モルホリニル、オキソイミダゾリジニル、ピペリジニル、及びピロリジニルの−NH−窒素は、それぞれの出現において、R60*で独立して置換されていてもよく;
R30は、それぞれの出現において、メチル、−CN、及びメトキシより独立して選択され;
R50は、それぞれの出現において、メチル、テトラゾリル、及びピラゾリルより独立して選択され;
R60*は、それぞれの出現において、メチル、ピリジニル、及び−C(O)2Meより独立して選択され;
Wは、それぞれの出現において、−N(H)−C(O)−、−C(O)−N(H)−、及び−N(H)−S(O)2−より独立して選択され;そして
Xは、エチン−1,2−ジイルである]の化合物又はその医薬的に許容される塩であり得る。
R3は、それぞれの出現において、−X−R5、−W−R6、−C(R3a)=N−R3y、−C(R3a)=N−N(H)−C(O)−R3b、−C(R3a)=N−N(H)−C(O)2−R3b、−C(R3a)=N−N(R3y)2、−C(R3a)=N−N(H)−C(O)−N(R3y)2、及び−N(H)−C(O)−N(R3y)2より独立して選択され;
R3aは、それぞれの出現において、H及びメチルより独立して選択され;
R3bは、それぞれの出現において、メチル、t−ブチル、及びシクロプロピルより独立して選択され、ここで前記メチル、t−ブチル、及びシクロプロピルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく;
R3yは、それぞれの出現において、H、2,4−ジオキソイミダゾリジニル、エチル、メチル、モルホリニル、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、及び4H−1,2,4−トリアゾリルより独立して選択され、ここで前記2,4−ジオキソイミダゾリジニル、モルホリニル、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、及び4H−1,2,4−トリアゾリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のメチルで独立して置換されていてもよく;
R4は、それぞれの出現において、H及びフルオロより独立して選択され;
R5は、それぞれの出現において、−Si(Me)3、1,3−ベンゾチアゾリル、1−ベンゾチオフェニル、1,3−ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、1,3,4−チアジアゾリル、チアゾリル、及びチオフェニルより独立して選択され、ここで前記1,3−ベンゾチアゾリル、1−ベンゾチオフェニル、1,3−ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、1,3,4−チアジアゾリル、チアゾリル、及びチオフェニルは、炭素上で、1以上のR50で置換されていてもよく、そしてここで前記イミダゾリルの−NH−窒素は、それぞれの出現において、メチルで独立して置換されていてもよく;
R6は、それぞれの出現において、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、モルホリニル、オキソイミダゾリジニル、2−オキソテトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルより独立して選択され、ここで前記モルホリニル、オキソイミダゾリジニル、ピペリジニル、及びピロリジニルの−NH−窒素は、それぞれの出現において、R60*で独立して置換されていてもよく;
R30は、それぞれの出現において、メチル、−CN、及びメトキシより独立して選択され;
R50は、それぞれの出現において、メチル、テトラゾリル、及びピラゾリルより独立して選択され;
R60*は、それぞれの出現において、メチル、ピリジニル、及び−C(O)2Meより独立して選択され;
Wは、それぞれの出現において、−N(H)−C(O)−、−C(O)−N(H)−、及び−N(H)−S(O)2−より独立して選択され;そして
Xは、エチン−1,2−ジイルである]の化合物又はその医薬的に許容される塩であり得る。
なおさらなる側面において、本発明は、そのそれぞれが本発明のさらに独立した側面を提供する「実施例」により例示される、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
式(I)の典型的な化合物は、細菌のDNAジャイレースを阻害すると考えられていて、それ故に、その抗菌効果のために興味深い。本発明の化合物は、グラム陽性及びグラム陰性の好気性細菌と嫌気性細菌がともに含まれる、多様な細菌生物に対して有効であると考えられている。
これらの特性は、例えば、下記に示す試験法を使用して評価することができる。
細菌感受性試験法
化合物について、96ウェルフォーマット中の液体培地における感受性試験によって抗微生物活性を試験することができる。化合物は、ジメチルスルホキシドに溶かして、10回の倍々希釈液において、感受性アッセイで試験してよい。アッセイに使用する微生物を好適な寒天培地上で一晩増殖させてから、その微生物の増殖に適した液体培地に懸濁させてよい。この懸濁液は0.5マクファーランド(McFarland)であってよく、有利には、同じ液体培地でさらに10倍希釈して、最終の微生物懸濁液を100μLで調製してよい。プレートを適正な条件下に37℃で24時間インキュベートした後で、読み取ることができる。最小阻止濃度(MIC)は、増殖を80%以上抑制することが可能な最低の薬物濃度を意味すると企図される。
細菌感受性試験法
化合物について、96ウェルフォーマット中の液体培地における感受性試験によって抗微生物活性を試験することができる。化合物は、ジメチルスルホキシドに溶かして、10回の倍々希釈液において、感受性アッセイで試験してよい。アッセイに使用する微生物を好適な寒天培地上で一晩増殖させてから、その微生物の増殖に適した液体培地に懸濁させてよい。この懸濁液は0.5マクファーランド(McFarland)であってよく、有利には、同じ液体培地でさらに10倍希釈して、最終の微生物懸濁液を100μLで調製してよい。プレートを適正な条件下に37℃で24時間インキュベートした後で、読み取ることができる。最小阻止濃度(MIC)は、増殖を80%以上抑制することが可能な最低の薬物濃度を意味すると企図される。
化合物は、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)、及び化膿連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)が含まれるグラム陽性菌種;並びに、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)及びモラクセラ・カタラーリス(Moraxella catarrhalis)が含まれるグラム陰性菌種のような微生物に対して評価してよい。本発明の化合物は、上記に掲げた微生物の1以上に対して8μg/ml以下のMICを有すると考えられている。
本発明の化合物による代表的な細菌DNAジャイレース阻害を以下の表1に示すが、これは、実施例1の化合物が指定の細菌に対して有する最小阻止濃度を示す。
表1
表1
DNAジャイレーススーパーコイリング活性の蛍光偏光アッセイ
黒い384ウェルのポリスチレンアッセイプレートにおいて、35mM Tris−HCl(pH7.5)、24mM KCl、4mM MgCl2、2mMジチオスレイトール、1.8mMスペルミジン、5%(v/v)グリセロール、200nMウシ血清アルブミン、0.8%ジメチルスルホキシド、及び0.3mM ATPからなるアッセイ緩衝液中の30マイクロリットル/ウェルの5nM大腸菌(Escherichia coli)DNAジャイレースA/Bテトラマーと130マイクログラム/mlのトポロジー弛緩型プラスミド(三重鎖形成配列:TTCTTCTTCTTCTTCTTCTTCTTCTTCを含有する)を、試験化合物の非存在下、又は5〜10の異なる濃度の試験化合物の存在下に、周囲温度で(典型的には30分間)インキュベートすることができる。スーパーコイリング反応は、150mM NaClと150mM酢酸ナトリウム(pH3.5)からなる3倍の三重鎖形成緩衝液中10マイクロリットル/ウェルの40nMオリゴデオキシヌクレオチドプローブの添加によって止めてよい。このオリゴデオキシヌクレオチドプローブは、5’−BODIPY−FL−標識化TTCTTCTTCであってよい。60分後、485nm励起及び535nm発光の偏光板装着フィルターを使用するTecan Ultraプレートリーダーにおいて、BODIPY−FLの蛍光異方性を測定することができる。IC50は、2つの対照反応を使用する非線形回帰によって定量することができる。第一の対照反応物は、0.8% DMSO以外に試験化合物を含有せず(100%活性)、一方、第二の対照反応物は、5μMシプロフロキサシンと0.8% DMSOを含有する(0%活性)。
黒い384ウェルのポリスチレンアッセイプレートにおいて、35mM Tris−HCl(pH7.5)、24mM KCl、4mM MgCl2、2mMジチオスレイトール、1.8mMスペルミジン、5%(v/v)グリセロール、200nMウシ血清アルブミン、0.8%ジメチルスルホキシド、及び0.3mM ATPからなるアッセイ緩衝液中の30マイクロリットル/ウェルの5nM大腸菌(Escherichia coli)DNAジャイレースA/Bテトラマーと130マイクログラム/mlのトポロジー弛緩型プラスミド(三重鎖形成配列:TTCTTCTTCTTCTTCTTCTTCTTCTTCを含有する)を、試験化合物の非存在下、又は5〜10の異なる濃度の試験化合物の存在下に、周囲温度で(典型的には30分間)インキュベートすることができる。スーパーコイリング反応は、150mM NaClと150mM酢酸ナトリウム(pH3.5)からなる3倍の三重鎖形成緩衝液中10マイクロリットル/ウェルの40nMオリゴデオキシヌクレオチドプローブの添加によって止めてよい。このオリゴデオキシヌクレオチドプローブは、5’−BODIPY−FL−標識化TTCTTCTTCであってよい。60分後、485nm励起及び535nm発光の偏光板装着フィルターを使用するTecan Ultraプレートリーダーにおいて、BODIPY−FLの蛍光異方性を測定することができる。IC50は、2つの対照反応を使用する非線形回帰によって定量することができる。第一の対照反応物は、0.8% DMSO以外に試験化合物を含有せず(100%活性)、一方、第二の対照反応物は、5μMシプロフロキサシンと0.8% DMSOを含有する(0%活性)。
上記に記載のDNAジャイレーススーパーコイリング活性の蛍光偏光アッセイに基づく in vitro アッセイにおいて試験するとき、以下の「実施例」の大腸菌DNAジャイレーススーパーコイリングIC50アッセイ阻害活性は、表記のIC50で測定された。ダッシュ(−)は、その特定化合物のIC50が得られなかったことを示す。
実施例1〜10
実施例11〜20
実施例21〜30
実施例31〜40
実施例41〜50
実施例51〜60
実施例61〜70
実施例71〜80
1つの側面では、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬品としての使用に提供する。
1つの側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Acinetobacterbaumanii(アシネトバクター・バウマニ)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Aeromonas hydrophila(アエロモナス・ヒドロフィラ)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なお別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Bacillus anthracis(炭疽菌)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なお別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Bacteroides fragilis(バクテロイデス・フラギリス)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。さらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Bordetella pertussis(百日咳菌)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なおさらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Burkholderia cepacia(バークホルデリア・セパシア)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なおさらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Chlamydia pneumoniae(クラミジア・ニューモニエ)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。1つの側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Citrobacter feundii(シトロバクター・フロインディー)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Clostridium difficile(クロストリジウム・ディフィシル)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なお別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Enterobacter cloacae(エンテロバクター・クロアカエ)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なお別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Enterococcus faecalis(エンテロコッカス・フェカーリス)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。さらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Enterococcus faecium(エンテロコッカス・フェシウム)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なおさらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Enterobacter aerogenes(エンテロバクター・エロゲネス)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なおさらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Escherichia coli(大腸菌)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。1つの側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Fusobacterium necrophorum(フソバクテリウム・ネクロフォールム)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Haemophilus influenzae(インフルエンザ菌)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なお別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Haemophilus parainfluenzae(パラインフルエンザ菌)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なお別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Haemophilus somnus(ヘモフィルス・ソムヌス)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。さらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Klebsiella oxytoca(クレブシエラ・オキシトカ)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なおさらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Klebsiella pneumoniae(クレブシエラ・ニューモニエ)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なおさらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Legionella pneumophila(レジオネラ・ニューモフィラ)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。1つの側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Listeria monocytogenes(リステリア・モノサイトゲネシス)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Moraxella catarrhalis(モラクセラ・カタラーリス)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なお別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Morganella morganii(モルガネラ・モルガニイ)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なお別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Mycoplasma pneumoniae(肺炎マイコプラズマ)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。さらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Neisseria gonorrhoeae(淋菌)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なおさらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Neisseria meningitidis(髄膜炎菌)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なおさらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Pasteurella multocida(パスツレラ・ムルトシダ)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。1つの側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Proteus mirabilis(プロテウス・ミラビリス)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Proteus vulgaris(プロテウス・ブルガーリス)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なお別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Pseudomonas aeruginosa(緑膿菌)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なお別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Salmonella typhi(チフス菌)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。さらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Salmonella typhimurium(ネズミチフス菌)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なおさらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Serratia marcescens(セラチア・マルケセンス)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なおさらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Shigella flexneria(フレクスナー赤痢菌)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。1つの側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Shigella dysenteriae(シゲラ・ディセンテリエ)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Staphylococcus aureus(黄色ブドウ球菌)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なお別の1つの側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Staphylococcus epidermidis(表皮ブドウ球菌)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なお別の1つの側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Staphylococcus haemolyticus(溶血性ブドウ球菌)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。さらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Staphylococcus intermedicus(スタフィロコッカス・インターメディウス)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なおさらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Staphylococcus saprophyticus(腐生ブドウ球菌)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なおさらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Stenotrophomonas maltophila(ステノトロフォモナス・マルトフィリア)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。1つの側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Streptococcus agalatiae(ストレプトコッカス・アガラクチエ)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Streptococcus mutans(ストレプトコッカス・ミュータンス)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なお別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Streptococcus pneumoniae(肺炎連鎖球菌)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なお別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Streptococcus pyogenes(化膿連鎖球菌)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。
1つの側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Acinetobacterbaumanii(アシネトバクター・バウマニ)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Aeromonas hydrophila(アエロモナス・ヒドロフィラ)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なお別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Bacillus anthracis(炭疽菌)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なお別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Bacteroides fragilis(バクテロイデス・フラギリス)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。さらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Bordetella pertussis(百日咳菌)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なおさらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Burkholderia cepacia(バークホルデリア・セパシア)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なおさらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Chlamydia pneumoniae(クラミジア・ニューモニエ)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。1つの側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Citrobacter feundii(シトロバクター・フロインディー)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Clostridium difficile(クロストリジウム・ディフィシル)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なお別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Enterobacter cloacae(エンテロバクター・クロアカエ)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なお別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Enterococcus faecalis(エンテロコッカス・フェカーリス)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。さらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Enterococcus faecium(エンテロコッカス・フェシウム)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なおさらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Enterobacter aerogenes(エンテロバクター・エロゲネス)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なおさらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Escherichia coli(大腸菌)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。1つの側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Fusobacterium necrophorum(フソバクテリウム・ネクロフォールム)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Haemophilus influenzae(インフルエンザ菌)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なお別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Haemophilus parainfluenzae(パラインフルエンザ菌)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なお別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Haemophilus somnus(ヘモフィルス・ソムヌス)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。さらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Klebsiella oxytoca(クレブシエラ・オキシトカ)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なおさらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Klebsiella pneumoniae(クレブシエラ・ニューモニエ)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なおさらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Legionella pneumophila(レジオネラ・ニューモフィラ)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。1つの側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Listeria monocytogenes(リステリア・モノサイトゲネシス)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Moraxella catarrhalis(モラクセラ・カタラーリス)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なお別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Morganella morganii(モルガネラ・モルガニイ)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なお別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Mycoplasma pneumoniae(肺炎マイコプラズマ)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。さらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Neisseria gonorrhoeae(淋菌)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なおさらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Neisseria meningitidis(髄膜炎菌)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なおさらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Pasteurella multocida(パスツレラ・ムルトシダ)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。1つの側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Proteus mirabilis(プロテウス・ミラビリス)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Proteus vulgaris(プロテウス・ブルガーリス)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なお別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Pseudomonas aeruginosa(緑膿菌)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なお別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Salmonella typhi(チフス菌)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。さらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Salmonella typhimurium(ネズミチフス菌)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なおさらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Serratia marcescens(セラチア・マルケセンス)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なおさらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Shigella flexneria(フレクスナー赤痢菌)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。1つの側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Shigella dysenteriae(シゲラ・ディセンテリエ)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Staphylococcus aureus(黄色ブドウ球菌)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なお別の1つの側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Staphylococcus epidermidis(表皮ブドウ球菌)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なお別の1つの側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Staphylococcus haemolyticus(溶血性ブドウ球菌)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。さらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Staphylococcus intermedicus(スタフィロコッカス・インターメディウス)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なおさらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Staphylococcus saprophyticus(腐生ブドウ球菌)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なおさらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Stenotrophomonas maltophila(ステノトロフォモナス・マルトフィリア)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。1つの側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Streptococcus agalatiae(ストレプトコッカス・アガラクチエ)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Streptococcus mutans(ストレプトコッカス・ミュータンス)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なお別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Streptococcus pneumoniae(肺炎連鎖球菌)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なお別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、Streptococcus pyogenes(化膿連鎖球菌)によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。
1つの側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、アエロモナス属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、アシネトバクター属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なお別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、バチルス属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なお別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、バクテロイデス属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。さらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、ボルデテラ属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なおさらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、バークホルデリア属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なおさらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、クラミドフィラ属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。1つの側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、シトロバクター属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、クロストリジウム属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なお別の側面において、側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、エンテロバクター属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なお別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、エンテロコッカス属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。さらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、エシェリヒア属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なおさらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、フラボバクテリウム属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なおさらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、フゾバクテリウム属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。1つの側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、ヘモフィルス属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。1つの側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、クレブシエラ属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、レジオネラ属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なお別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、リステリア属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なお別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、モルガネラ属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。さらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、モラクセラ属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なおさらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、マイコプラズマ属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なおさらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、ナイセリア属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。1つの側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、パスツレラ属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、ペプトコッカス属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なお別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、ペプトストレプトコッカス属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なお別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、プレボテラ属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。さらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、プロテウス属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なおさらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、シュードモナス属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なお別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、サルモネラ属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なおさらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、セラチア属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。1つの側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、シゲラ属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なお別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、スタフィロコッカス属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、ステノトロホモナス属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。なお別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、ストレプトコッカス属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を意味する場合がある。
1つの側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、婦人科系感染症を意味する場合がある。別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、気道感染症(RTI)を意味する場合がある。なお別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、性的伝染病を意味する場合がある。なお別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、尿路感染症を意味する場合がある。さらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、慢性気管支炎の急性増悪(ACEB)を意味する場合がある。なおさらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、急性中耳炎を意味する場合がある。1つの側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、急性副鼻腔炎を意味する場合がある。別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、薬剤耐性菌によって引き起こされる感染症を意味する場合がある場合がある。なお別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、カテーテル関連敗血症を意味する場合がある。なお別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、軟性下疳を意味する場合がある。さらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、クラミジアを意味する場合がある。なおさらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、市中肺炎(CAP)を意味する場合がある。なおさらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、複雑性皮膚及び皮膚構造感染症を意味する場合がある。別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、単純性皮膚及び皮膚構造感染症を意味する場合がある。別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、心内膜炎を意味する場合がある。なお別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、有熱性好中球減少症を意味する場合がある。なお別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、淋菌性子宮頚管炎を意味する場合がある。さらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、淋菌性尿道炎を意味する場合がある。なおさらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、院内肺炎(HAP)を意味する場合がある。なお別の側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、骨髄炎を意味する場合がある。さらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、敗血症を意味する場合がある。なおさらなる側面において、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、梅毒を意味する場合がある。
1つの側面では、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における細菌DNAジャイレース阻害効果の産生のための医薬品の製造における使用を提供する。
別の側面では、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療用医薬品の製造における使用を提供する。
なお別の側面では、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における尿路感染症、肺炎、前立腺炎、皮膚及び柔組織の感染症、及び腹腔内感染症の治療用医薬品の製造における使用を提供する。
なお別の側面では、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における尿路感染症、肺炎、前立腺炎、皮膚及び柔組織の感染症、及び腹腔内感染症の治療用医薬品の製造における使用を提供する。
なお別の側面では、ヒトのような温血動物において細菌DNAジャイレース阻害効果を産生するための方法を提供し、前記方法は、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含んでなる。
さらなる側面では、ヒトのような温血動物において細菌感染症を治療するための方法を提供し、前記方法は、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含んでなる。
なおさらなる側面では、ヒトのような温血動物において尿路感染症、肺炎、前立腺炎、皮膚及び柔組織の感染症、及び腹腔内感染症を治療するための方法を提供し、前記方法は、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含んでなる。
なおさらなる側面では、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩を、ヒトのような温血動物において細菌DNAジャイレース阻害効果を産生することにおける使用に提供する。
1つの側面では、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩を、ヒトのような温血動物において細菌感染症を治療することにおける使用に提供する。
別の側面では、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩を、ヒトのような温血動物において尿路感染症、肺炎、前立腺炎、皮膚及び柔組織の感染症、及び腹腔内感染症を治療することにおける使用に提供する。
別の側面では、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩を、ヒトのような温血動物において尿路感染症、肺炎、前立腺炎、皮膚及び柔組織の感染症、及び腹腔内感染症を治療することにおける使用に提供する。
なお別の側面では、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩と少なくとも1つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
本発明の組成物は、経口使用に(例えば、錠剤、糖錠剤、硬又は軟カプセル剤、水性又は油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として)、局所使用に(例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性又は油性の溶液剤又は懸濁液剤として)、吸入による投与に(例えば、微細化散剤又は液体エアゾール剤として)、通気による投与に(例えば、微細化散剤として)、又は非経口投与に(例えば、静脈内、皮下、筋肉内へ投薬するための無菌の水性又は油性の溶液剤として、又は直腸投薬用の坐剤として)適した形態であってよい。
本発明の組成物は、経口使用に(例えば、錠剤、糖錠剤、硬又は軟カプセル剤、水性又は油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として)、局所使用に(例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性又は油性の溶液剤又は懸濁液剤として)、吸入による投与に(例えば、微細化散剤又は液体エアゾール剤として)、通気による投与に(例えば、微細化散剤として)、又は非経口投与に(例えば、静脈内、皮下、筋肉内へ投薬するための無菌の水性又は油性の溶液剤として、又は直腸投薬用の坐剤として)適した形態であってよい。
本発明の組成物は、当該技術分野でよく知られている慣用の医薬賦形剤を使用する慣用の手順により入手してよい。このように、経口使用に企図される組成物は、例えば、1以上の着色剤、甘味剤、香味剤及び/又は保存剤を含有してよい。
錠剤製剤に適した医薬的に許容される賦形剤には、例えば、乳糖、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムのような不活性希釈剤;コーンスターチ又はアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤;デンプンのような結合剤;ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような滑沢剤;p−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような保存剤;及び、アスコルビン酸のような抗酸化剤が含まれる。錠剤製剤は、被覆しなくても、有効成分の胃腸管内での崩壊と後続の吸収を変化させる、又はその安定性及び/又は外観を改善するために被覆してもよく、いずれの場合でも、当該技術分野でよく知られている慣用のコーティング剤及び手順を使用する。
経口使用の組成物は、不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと有効成分を混合する硬ゼラチンカプセル剤の形態であっても、水又は落花生油、流動パラフィン、又はオリーブ油のようなオイルと有効成分を混合する軟ゼラチンカプセル剤の形態であってもよい。
一般に、水性懸濁液剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムのような1以上の懸濁剤;レシチン、又は脂肪酸と酸化アルキレンの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンステアレート)、又は長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような、脂肪酸及びヘキシトールより誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、又は、長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような、脂肪酸及びヘキシトールより誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、又は脂肪酸及びヘキシトール無水物より誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートのような分散剤又は湿潤剤と一緒に、微細粉末の形態、又はナノ若しくはミクロ化粒子の形態で有効成分を含有する。水性懸濁液剤はまた、p−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような1以上の保存剤;アスコルビン酸のような抗酸化剤;着色剤;香味剤;及び/又はショ糖、サッカリン又はアスパルテームのような甘味剤を含有してよい。
油性懸濁液剤は、落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油のような植物油、又は流動パラフィンのような鉱油に有効成分を懸濁することによって製剤化してよい。油性懸濁液剤はまた、ミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールのような濃化剤も含有してよい。口当たりのよい経口調製物を提供するために、上記に示したような甘味剤と香味剤を加えてよい。上記組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存してよい。
水の添加による水性懸濁液剤の調製に適した分散性の散剤及び顆粒剤は、一般に、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び1以上の保存剤と一緒に有効成分を含有する。好適な分散又は湿潤剤と懸濁剤は、すでに上記のものにより例示されている。甘味剤、香味剤、及び着色剤のような追加の賦形剤も存在してよい。
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、オリーブ油又は落花生油のような植物油、又は例えば流動パラフィンのような鉱油、又はこれらのいずれかの混合物であってよい。好適な乳化剤は、例えば、アカシアゴムやトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、大豆、レシチンのような天然に存在するホスファチド、脂肪酸及び無水へキシトールより誘導されるエステル又は部分エステル(例えば、ソルビタンモノオレエート)、及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートのような、酸化エチレンと前記部分エステルの縮合生成物であってよい。乳剤は、甘味剤、香味剤、及び保存剤も含有してよい。
シロップ剤とエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はショ糖のような甘味剤とともに製剤化してよく、粘滑剤、保存剤、香味剤及び/又は着色剤も含有してよい。
本医薬組成物はまた、無菌で注射可能な水性又は油性懸濁液剤の形態であってよく、これは、上記に示した、適正な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤の1以上を使用する既知の手順に従って製剤化してよい。無菌の注射可能な調製物はまた、非経口的に許容される無毒の希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液剤又は懸濁液剤、例えば1,3−ブタンジオール中の溶液剤であってよい。
吸入による投与用の組成物は、微細固形物又は液体の小滴のいずれかを含有するエアゾール剤として有効成分を調合するように配置された慣用の加圧エアゾール剤の形態であってよい。揮発性フッ素化炭化水素又は炭化水素のような慣用のエアゾール推進剤を使用してよく、エアゾールデバイスは、簡便には、目盛り量の有効成分を調合するように配置される。
製剤に関するさらなる情報について、読者には、「医化学総覧(Comprehensive Medicinal Chemistry)」(Corwin Hansch; 編集長)ペルガモンプレス(1990)の第5巻、25.2章が参考になる。
1以上の賦形剤と組み合わせて単一の剤形をもたらす有効成分の量は、治療される宿主と特別な投与経路に依存して必然的に変化するものである。例えば、ヒトへの経口投与に企図される製剤は、一般に、例えば、0.5mg〜4gの活性剤を含有し、組成物全体の約5〜約98重量パーセントを変動し得る適正で簡便な量の賦形剤と複合される。単位剤形は、一般に、約1mg〜約500mgの有効成分を含有する。投与経路と投与方式に関するさらなる情報について、読者には、「医化学総覧(Comprehensive Medicinal Chemistry)」(Corwin Hansch; 編集長)ペルガモンプレス(1990)の第5巻、25.3章が参考になる。
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、他の臨床的に有用な群の抗菌剤(例えば、マクロライド、キノロン、β−ラクタム、又はアミノグリコシド)及び/又は他の抗感染症剤(例えば、抗真菌のトリアゾール又はアンホテリシン)より選択される1以上の既知の医薬品を含有しても、それらと同時投与(同時的に、連続的に、又は別々に)してもよい。これらには、治療有効性を広げるために、カルバペネム、例えば、メロペネム又はイミペネムを含めてよい。本発明の化合物はまた、グラム陰性菌と抗微生物剤に抵抗する細菌に対する活性を向上させるために、殺菌性/透過亢進タンパク(BPI)産物又は流出ポンプ阻害剤を含有しても、それらと同時投与してもよい。
上記に述べたように、特別な疾患状態の療法又は予防治療に必要とされる用量のサイズは、治療される宿主、投与の経路、及び治療される病気の重症度に依存して必然的に変動する。好ましくは、1〜50mg/kgの範囲の1日用量を利用する。従って、最適投与量は、特別な患者を治療している診療医により決定され得る。
治療用医薬品におけるその使用に加えて、式(I)の化合物とその医薬的に許容される塩は、新たな治療薬剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、及びマウスのような実験動物におけるDNAジャイレースの阻害剤の効果の評価用の in vitro 及び in vivo 試験系を開発及び標準化するときの薬理学的ツールとしても有用である。
本明細書に記載されるような手順に必要な出発材料は、市販されていないならば、標準的な有機化学技術、既知の構造的に似ている化合物の合成に類似している技術、又は記載の手順又は「実施例」に記載の手順に類似した技術より選択される手順によって作製してよい。
本明細書に記載される合成法のための出発材料の多くは、市販されている、及び/又は科学文献に広く報告されている、又は科学文献に報告されている製法の適応を使用すれば市販の化合物より作製することができることが注目される。読者には、反応条件と試薬に関する一般ガイダンスとして、「Advanced Organic Chemistry(先進有機化学)」第5版、著者:Jerry March 及び Michael Smith、出版元:ジョン・ウィリー・アンド・サンズ(2001)がさらに参考になる。
本明細書に言及する反応のいくつかでは、化合物中の鋭敏な基を保護することが必要である/望ましい場合があることも理解されよう。保護化が必要であるか又は望まれる事例は、そのような保護化に適した方法と同じように、当業者に知られている。標準的な実践に従って(例示には、T.W. Greene,「Protective Groups in Organic Synthesis(有機合成の保護基)」、出版元:ジョン・ウィリー・アンド・サンズ出版(1991)を参照のこと)、そして上記に記載のように、慣用の保護基を使用してよい。
式(I)の化合物は、様々なやり方で製造することができる。1つの側面において、式(I)の化合物は、その17列、22行〜84列、22行が参照により本明細書に組み込まれる、ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー(LLC)への米国特許第7,208,490号に記載の手順に従って製造することができる。下記に示す方法A〜Fは、式(I)(式中、環A、R1、R2、R3、R3a、R3y、R4、R5、R6、及びnは、他に定義されなければ、上記に定義される通りである)の化合物を合成するためのいくつかの方法を例解する。これらの反応は、利用する試薬及び材料に適した溶媒において実施され、実効される変換に適している。また、下記に記載の合成法の記載においては、溶媒、反応空気、反応温度、実験の期間、及び後処理手順の選択が含まれる、提起されるすべての反応条件がその反応の標準条件であって、当業者に容易に認識されるはずであると理解されたい。有機合成の技術分野の当業者には、分子の様々な部分にある官能性が提起される試薬及び反応と適合可能でなければならないことが理解される。置換基に対するそのような制限は、反応条件と適合可能であり、当業者には容易に明らかであるので、代わりの方法も使用し得るはずである。この「スキーム」及び「方法」は、式(I)の化合物を製造するための方法の排他的なリストを提示することを企図せず;むしろ、この化合物の合成には、熟練した化学者が知っている追加の技術も使用してよい。特許請求項は、「スキーム」及び「方法」に示される構造に限定されることを企図しない。
熟練した化学者は、上記の参考文献とその中の付帯の「実施例」、さらにまた本明細書の「実施例」及び「スキーム」に含まれて参照される情報を使用及び適用して、必要な出発材料及び生成物を入手することができよう。
1つの側面において、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩は、以下の方法によって製造することができる:
方法A−式(A1):
方法A−式(A1):
の化合物を式(A2):
の化合物と反応させること:
そしてその後必要ならば:
i)式(I)のある化合物を式(I)の別の化合物へ変換すること;
ii)どの保護基も外すこと;及び/又は
iii)医薬的に許容される塩を生成すること。
そしてその後必要ならば:
i)式(I)のある化合物を式(I)の別の化合物へ変換すること;
ii)どの保護基も外すこと;及び/又は
iii)医薬的に許容される塩を生成すること。
方法Aの反応は、メタノール又はブタノールのような溶媒において実施してよい。この反応は、有利には、還流温度で実施してよい。
別の側面において、R3が−N(R3a)C(O)N(H)(R3y)である式(I)の化合物は、以下の方法によって製造することができる:
方法B−式(A3):
別の側面において、R3が−N(R3a)C(O)N(H)(R3y)である式(I)の化合物は、以下の方法によって製造することができる:
方法B−式(A3):
の化合物を式(A4):
R3y−NCO 式(A4)
の化合物と反応させること;
そしてその後必要ならば:
i)式(I)のある化合物を式(I)の別の化合物へ変換すること;
ii)どの保護基も外すこと;及び/又は
iii)医薬的に許容される塩を生成すること。
R3y−NCO 式(A4)
の化合物と反応させること;
そしてその後必要ならば:
i)式(I)のある化合物を式(I)の別の化合物へ変換すること;
ii)どの保護基も外すこと;及び/又は
iii)医薬的に許容される塩を生成すること。
なお別の側面において、R3が、それぞれの出現において、−N(R3a)C(O)R6、−N(R3a)C(O)N(R3y)2、−N(R3a)S(O)2R6、及び−N(R3a)S(O)2N(R3y)2より独立して選択される式(I)の化合物は、以下の方法によって製造することができる:
方法C−式(A3):
方法C−式(A3):
の化合物を式(A5):
Rk−Q−Cl 式(A5)
[式中:
Qは、それぞれの出現において、−C(O)−及び−S(O)2−より独立して選択され;そして
Rkは、それぞれの出現において、−N(R3y)2及び非芳香族ヘテロシクリルより独立して選択される]の化合物と反応させること;
そしてその後必要ならば:
i)式(I)のある化合物を式(I)の別の化合物へ変換すること;
ii)どの保護基も外すこと;及び/又は
iii)医薬的に許容される塩を生成すること。
Rk−Q−Cl 式(A5)
[式中:
Qは、それぞれの出現において、−C(O)−及び−S(O)2−より独立して選択され;そして
Rkは、それぞれの出現において、−N(R3y)2及び非芳香族ヘテロシクリルより独立して選択される]の化合物と反応させること;
そしてその後必要ならば:
i)式(I)のある化合物を式(I)の別の化合物へ変換すること;
ii)どの保護基も外すこと;及び/又は
iii)医薬的に許容される塩を生成すること。
なお別の方法において、R3が−N=C(H)(R3y)である式(I)の化合物は、以下の方法によって製造することができる:
方法D−式(A3):
方法D−式(A3):
の化合物を式(A6):
R3y−C(O)H 式(A6)
の化合物と反応させること;
そしてその後必要ならば:
i)式(I)のある化合物を式(I)の別の化合物へ変換すること;
ii)どの保護基も外すこと;及び/又は
iii)医薬的に許容される塩を生成すること。
R3y−C(O)H 式(A6)
の化合物と反応させること;
そしてその後必要ならば:
i)式(I)のある化合物を式(I)の別の化合物へ変換すること;
ii)どの保護基も外すこと;及び/又は
iii)医薬的に許容される塩を生成すること。
なお別の方法において、R3が−C2アルキニレン−R5である式(I)の化合物は、以下の方法によって製造することができる:
方法E−式(A7):
方法E−式(A7):
[式中、Tは、ハロである]の化合物を式(A8):
の化合物と標準的な薗頭(Sonogashira)カップリング条件の下で反応させること;
そしてその後必要ならば:
i)式(I)のある化合物を式(I)の別の化合物へ変換すること;
ii)どの保護基も外すこと;及び/又は
iii)医薬的に許容される塩を生成すること。
そしてその後必要ならば:
i)式(I)のある化合物を式(I)の別の化合物へ変換すること;
ii)どの保護基も外すこと;及び/又は
iii)医薬的に許容される塩を生成すること。
なお別の方法において、R3がC2アルケニレン−R5である式(I)の化合物は、以下の方法によって製造することができる:
方法F−式(A7):
方法F−式(A7):
[式中、Tは、ハロである]の化合物を式(A9):
の化合物と標準的なヘック(Heck)カップリング条件の下で反応させること;
そしてその後必要ならば:
i)式(I)のある化合物を式(I)の別の化合物へ変換すること;
ii)どの保護基も外すこと;及び/又は
iii)医薬的に許容される塩を生成すること。
そしてその後必要ならば:
i)式(I)のある化合物を式(I)の別の化合物へ変換すること;
ii)どの保護基も外すこと;及び/又は
iii)医薬的に許容される塩を生成すること。
スキーム1は、式(A1)の化合物を製造し得る手順を図示する。
スキーム1
スキーム1
式(A10)の化合物を標準条件で、又は好適な□の存在下に式(A11)の化合物と反応させて、式(A12)の化合物を得ることができる。式(A12)の化合物のカルボン酸をアルデヒドへ直接還元して、式(A1)の化合物を得ることができる。あるいは、式(A12)の化合物のカルボン酸は、初めにアルコールへ還元して、引き続きアルデヒドへ酸化して、式(A1)の化合物を得ることができる。
スキーム2は、R1とR2がHである式(A3)の化合物である式(A17)の化合物を製造し得る手順を図示する。
スキーム2
スキーム2
本発明の上記の医薬組成物、方法、手法、使用、医薬品、及び製造の特徴のいずれでも、本明細書に記載の本発明の化合物の代わりの態様がいずれも適用される。
これから本発明を、限定されないが、以下の「実施例」により例解するが、ここでは、他に述べなければ:
(i)温度は摂氏(℃)で示し;各種操作は、室温又は周囲温度で、即ち18〜25℃の範囲で行う;
(ii)有機溶液は、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた;有機溶媒の蒸発は、減圧(4.5〜30mmHg)下に60℃までの浴温でロータリーエバポレーターを使用して行った;
(iii)クロマトグラフィーは、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを意味する;薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカゲルプレートで行った;
(iv)全般に、反応の経過は、TLC又は液体クロマトグラフィー/質量分析法(LC/MS)により追跡して、反応時間は例示のためだけに示す;
(v)最終生成物は、満足すべきプロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトル及び/又は質量スペクトルデータを有する;
(iv)収率は例示のためだけに示し、必ずしも入念なプロセス開発により入手し得るものではない;より多くの材料が必要とされる場合、製造を繰り返した;
(vii)NMRデータは、示す場合、主要な診断プロトンについてデルタ値の形式で、他に述べなければ、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対する百万分率(ppm)で示し、DMSO−d6において300MHzで決定した;
(viii)化学記号はその通常の意味を有する;
(ix)溶媒比率は、容量:容量(v/v)用語で示した;
(x)以下の略語を使用した場合がある:
DMF N,N−ジメチルホルムアミド;
THF テトラヒドロフラン;
DCM ジクロロメタン;
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMSO ジメチルスルホキシド;
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン;
EtOAc 酢酸エチル;及び
IPA イソプロピルアルコール
(xi)ISCO Combiflashは、Isco Combiflash(登録商標)分離システム:RediSep順相フラッシュカラム、流速30〜40ml/分を使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを意味する。
(i)温度は摂氏(℃)で示し;各種操作は、室温又は周囲温度で、即ち18〜25℃の範囲で行う;
(ii)有機溶液は、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた;有機溶媒の蒸発は、減圧(4.5〜30mmHg)下に60℃までの浴温でロータリーエバポレーターを使用して行った;
(iii)クロマトグラフィーは、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを意味する;薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカゲルプレートで行った;
(iv)全般に、反応の経過は、TLC又は液体クロマトグラフィー/質量分析法(LC/MS)により追跡して、反応時間は例示のためだけに示す;
(v)最終生成物は、満足すべきプロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトル及び/又は質量スペクトルデータを有する;
(iv)収率は例示のためだけに示し、必ずしも入念なプロセス開発により入手し得るものではない;より多くの材料が必要とされる場合、製造を繰り返した;
(vii)NMRデータは、示す場合、主要な診断プロトンについてデルタ値の形式で、他に述べなければ、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対する百万分率(ppm)で示し、DMSO−d6において300MHzで決定した;
(viii)化学記号はその通常の意味を有する;
(ix)溶媒比率は、容量:容量(v/v)用語で示した;
(x)以下の略語を使用した場合がある:
DMF N,N−ジメチルホルムアミド;
THF テトラヒドロフラン;
DCM ジクロロメタン;
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMSO ジメチルスルホキシド;
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン;
EtOAc 酢酸エチル;及び
IPA イソプロピルアルコール
(xi)ISCO Combiflashは、Isco Combiflash(登録商標)分離システム:RediSep順相フラッシュカラム、流速30〜40ml/分を使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを意味する。
他に示さなければ、キラル中心のある実施例とその中間体は、ラセミ混合物として入手した。
中間体1
2,4−ジフルオロ−5−ヨード−安息香酸
濃硫酸(25mL)中の2,4−ジフルオロ安息香酸(5.0g,31.6ミリモル)の氷冷及び撹拌溶液へN−ヨードスクシンアミド(7.12g,31.6ミリモル)を少量ずつ加えて、この混合物を0〜5℃で5時間撹拌すると、その時間の間にTLCは、出発材料の消失を示した。この反応混合物を激しく撹拌しながら砕氷へ注いだ。このように生成した沈殿を濾過し、冷水(5x50mL)で洗浄し、減圧で乾燥させて、表題化合物を白い固形物として得た。収量:8.5g(94%)。
中間体1
2,4−ジフルオロ−5−ヨード−安息香酸
濃硫酸(25mL)中の2,4−ジフルオロ安息香酸(5.0g,31.6ミリモル)の氷冷及び撹拌溶液へN−ヨードスクシンアミド(7.12g,31.6ミリモル)を少量ずつ加えて、この混合物を0〜5℃で5時間撹拌すると、その時間の間にTLCは、出発材料の消失を示した。この反応混合物を激しく撹拌しながら砕氷へ注いだ。このように生成した沈殿を濾過し、冷水(5x50mL)で洗浄し、減圧で乾燥させて、表題化合物を白い固形物として得た。収量:8.5g(94%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 6.65 (dd, 1H), 8.5 (m, 4H)。
中間体2
2,3−ジフルオロ−5−ヨード−安息香酸
濃硫酸(50mL)中の2,3ジフルオロ安息香酸(10.0g,63.2ミリモル)の氷冷及び撹拌溶液へN−ヨードスクシンアミド(14.2g,63.2ミリモル)を少量ずつ加えて、この混合物を0〜5℃で5時間撹拌すると、その時間の間にTLCは、出発材料の消失を示した。この反応混合物を激しく撹拌しながら砕氷へ注いだ。このように生成した沈殿を濾過し、冷水(5x50mL)で洗浄し、減圧で乾燥させて、表題化合物を白い固形物として得た。収量:9.0g(50%)。
中間体2
2,3−ジフルオロ−5−ヨード−安息香酸
濃硫酸(50mL)中の2,3ジフルオロ安息香酸(10.0g,63.2ミリモル)の氷冷及び撹拌溶液へN−ヨードスクシンアミド(14.2g,63.2ミリモル)を少量ずつ加えて、この混合物を0〜5℃で5時間撹拌すると、その時間の間にTLCは、出発材料の消失を示した。この反応混合物を激しく撹拌しながら砕氷へ注いだ。このように生成した沈殿を濾過し、冷水(5x50mL)で洗浄し、減圧で乾燥させて、表題化合物を白い固形物として得た。収量:9.0g(50%)。
C7H3F2IO2のMS(ES)MH+:283。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.91 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 13.83 (bs, 1H)。
中間体3
(2,4−ジフルオロ−5−ヨード−フェニル)−メタノール
2,4−ジフルオロ−5−ヨード−安息香酸(中間体1,8.0g,28.1ミリモル)の乾燥THF(120mL)氷冷及び撹拌溶液へボランジメチルスルフィド(2.57g,33.8ミリモル)を加えた。この反応混合物を80℃で2時間加熱し、室温へ冷やして、濃縮した。残渣をEtOAc(25mL)に溶かし、水(2x20mL)に続いて塩水(2x20mL)で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。この溶液を濾過して、濾液を減圧で蒸発させた。このように入手した残渣を、石油エーテル中のEtOAcの勾配を使用するシリカゲルカラムで精製して、表題生成物を黄色い固形物として得た。収量:7.4g(97%)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.91 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 13.83 (bs, 1H)。
中間体3
(2,4−ジフルオロ−5−ヨード−フェニル)−メタノール
2,4−ジフルオロ−5−ヨード−安息香酸(中間体1,8.0g,28.1ミリモル)の乾燥THF(120mL)氷冷及び撹拌溶液へボランジメチルスルフィド(2.57g,33.8ミリモル)を加えた。この反応混合物を80℃で2時間加熱し、室温へ冷やして、濃縮した。残渣をEtOAc(25mL)に溶かし、水(2x20mL)に続いて塩水(2x20mL)で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。この溶液を濾過して、濾液を減圧で蒸発させた。このように入手した残渣を、石油エーテル中のEtOAcの勾配を使用するシリカゲルカラムで精製して、表題生成物を黄色い固形物として得た。収量:7.4g(97%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 4.45 (s, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.8 (t, 1H)。
中間体4
(2,3−ジフルオロ−5−ヨード−フェニル)−メタノール
2,3−ジフルオロ−5−ヨード−安息香酸(8.0g,28.1ミリモル)の乾燥THF(120mL)氷冷及び撹拌溶液へボランジメチルスルフィド(中間体2,2.57g,33.8ミリモル)を加えて、この混合物を80℃で2時間加熱した。次いで、これを室温へ冷やして、濃縮した。残渣をEtOAc(25mL)に溶かし、水(2x20mL)に続いて塩水(2x20mL)で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。これを濾過して、濾液を減圧で蒸発させた。このように入手した残渣を、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラムで精製して、表題化合物を黄色い固形物として得た。収量:6.0g(62%)。
中間体4
(2,3−ジフルオロ−5−ヨード−フェニル)−メタノール
2,3−ジフルオロ−5−ヨード−安息香酸(8.0g,28.1ミリモル)の乾燥THF(120mL)氷冷及び撹拌溶液へボランジメチルスルフィド(中間体2,2.57g,33.8ミリモル)を加えて、この混合物を80℃で2時間加熱した。次いで、これを室温へ冷やして、濃縮した。残渣をEtOAc(25mL)に溶かし、水(2x20mL)に続いて塩水(2x20mL)で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。これを濾過して、濾液を減圧で蒸発させた。このように入手した残渣を、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラムで精製して、表題化合物を黄色い固形物として得た。収量:6.0g(62%)。
C7H5F2IOのMS(ES)MH+:271。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 4.5 (s, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.7 (s, 1H), 10.2 (s, 1H)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 4.5 (s, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.7 (s, 1H), 10.2 (s, 1H)。
中間体5
2−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3,4−ジフルオロ−安息香酸
2,3,4−トリフルオロ安息香酸(25.0g,142ミリモル)のTHF(250mL)撹拌溶液へリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1M)(156mL,156ミリモル)を−78℃で窒素雰囲気下に加えて、この溶液を45分間撹拌した。これへcis−2,6−ジメチルモルホリン(17.4mL,142ミリモル)及びリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1M)(156mL,156ミリモル)のプレ混合溶液(これは、添加前に−78℃で45分間撹拌した)を加えて、撹拌を−78℃で1時間続けた。この反応混合物を室温へ持ち込んで、撹拌をさらに12時間続けた。溶媒を蒸発させて、残渣を酢酸エチルに溶かした。これを1N HClに続いて水で、最後は塩水で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題生成物を半固形物として得た。収量:27.5g(72%)。
2−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3,4−ジフルオロ−安息香酸
2,3,4−トリフルオロ安息香酸(25.0g,142ミリモル)のTHF(250mL)撹拌溶液へリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1M)(156mL,156ミリモル)を−78℃で窒素雰囲気下に加えて、この溶液を45分間撹拌した。これへcis−2,6−ジメチルモルホリン(17.4mL,142ミリモル)及びリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1M)(156mL,156ミリモル)のプレ混合溶液(これは、添加前に−78℃で45分間撹拌した)を加えて、撹拌を−78℃で1時間続けた。この反応混合物を室温へ持ち込んで、撹拌をさらに12時間続けた。溶媒を蒸発させて、残渣を酢酸エチルに溶かした。これを1N HClに続いて水で、最後は塩水で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題生成物を半固形物として得た。収量:27.5g(72%)。
C13H15F2NO3のMS(ES)MH−:271。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.2 (s, 6H), 2.9 (d, 2H), 3.1 (d, 2H), 3.9 (m, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.3 (t, 1H), 8.1 (m, 1H)。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.2 (s, 6H), 2.9 (d, 2H), 3.1 (d, 2H), 3.9 (m, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.3 (t, 1H), 8.1 (m, 1H)。
中間体6
[2−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3,4−ジフルオロ−フェニル]−メタノール
2−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3,4−ジフルオロ−安息香酸(中間体5,27.0g,99.6ミリモル)のTHF(250mL)撹拌及び冷却溶液へホウ水素化ナトリウム(12.56g,358.6ミリモル)を少量ずつ加えて、THF(250mL)中のヨウ素(32.5g,139.4ミリモル)を続けた。この添加は、温度が10℃未満に維持されるように行った。この反応混合物を室温へ持ち込んで、12時間還流した。この反応混合物を冷やしてから、メタノール(250mL)で冷ました。溶媒を蒸発させて、残渣を2M水酸化ナトリウム溶液(500mL)で2時間処理した。水層を酢酸エチル(3x150mL)で抽出した。合わせた有機相を水に続いて塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過した。濾液を減圧で濃縮して、表題生成物をゴム状の固形物として得た。収量:27g(84%)。
[2−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3,4−ジフルオロ−フェニル]−メタノール
2−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3,4−ジフルオロ−安息香酸(中間体5,27.0g,99.6ミリモル)のTHF(250mL)撹拌及び冷却溶液へホウ水素化ナトリウム(12.56g,358.6ミリモル)を少量ずつ加えて、THF(250mL)中のヨウ素(32.5g,139.4ミリモル)を続けた。この添加は、温度が10℃未満に維持されるように行った。この反応混合物を室温へ持ち込んで、12時間還流した。この反応混合物を冷やしてから、メタノール(250mL)で冷ました。溶媒を蒸発させて、残渣を2M水酸化ナトリウム溶液(500mL)で2時間処理した。水層を酢酸エチル(3x150mL)で抽出した。合わせた有機相を水に続いて塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過した。濾液を減圧で濃縮して、表題生成物をゴム状の固形物として得た。収量:27g(84%)。
C13H17F2NO2のMS(ES)MH−:257。
1H NMR (DMSO-d6): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.2 (s, 6H), 3.0 (d, 3H), 3.1 (d, 2H), 3.9 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 6.9 (d, 1H), 7.0 (t, 1H)。
1H NMR (DMSO-d6): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.2 (s, 6H), 3.0 (d, 3H), 3.1 (d, 2H), 3.9 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 6.9 (d, 1H), 7.0 (t, 1H)。
中間体7
(2R,6S)−4−[6−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−2,3−ジフルオロ−フェニル]−2,6−ジメチル−モルホリン
[2−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3,4−ジフルオロ−フェニル]−メタノール(中間体6,27.0g,105ミリモル)のCH2Cl2氷冷及び撹拌溶液へイミダゾール(8.5g,126ミリモル)に続いてt−ブチル−クロロ−ジフェニルシラン(30mL,115ミリモル)を15分の時間にわたり加えた。この反応混合物を室温へ持ち込んで12時間撹拌すると、この時間の間にTLCは、出発材料の消失を示した。この反応混合物をCH2Cl2で希釈して、1N HCl(1x250mL)、水、及び塩水で連続的に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。このように入手した残渣を、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルフラッシュカラムで精製して、表題生成物を白い固形物として得た。収量:45g(94%)。
(2R,6S)−4−[6−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−2,3−ジフルオロ−フェニル]−2,6−ジメチル−モルホリン
[2−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3,4−ジフルオロ−フェニル]−メタノール(中間体6,27.0g,105ミリモル)のCH2Cl2氷冷及び撹拌溶液へイミダゾール(8.5g,126ミリモル)に続いてt−ブチル−クロロ−ジフェニルシラン(30mL,115ミリモル)を15分の時間にわたり加えた。この反応混合物を室温へ持ち込んで12時間撹拌すると、この時間の間にTLCは、出発材料の消失を示した。この反応混合物をCH2Cl2で希釈して、1N HCl(1x250mL)、水、及び塩水で連続的に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。このように入手した残渣を、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルフラッシュカラムで精製して、表題生成物を白い固形物として得た。収量:45g(94%)。
C29H35F2NO2SiのMS(ES)MH−:496。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.1 (s, 15H); 2.6 (d, 2H); 2.8 (m, 2H); 3.5 (t, 2H); 4.7 (s, 2H); 7.0 (q, 1H); 7.3 (t, 1H); 7.4 (m, 10H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.1 (s, 15H); 2.6 (d, 2H); 2.8 (m, 2H); 3.5 (t, 2H); 4.7 (s, 2H); 7.0 (q, 1H); 7.3 (t, 1H); 7.4 (m, 10H)。
中間体8
5−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−4−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−2,3−ジフルオロ−ベンズアルデヒド
(2R,6S)−4−[6−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−2,3−ジフルオロ−フェニル]−2,6−ジメチル−モルホリン(中間体7,15.0g,30.0ミリモル)のTHF(150mL)撹拌溶液へs−ブチルリチウム(シクロヘキサン中1.4M,66.4mL,93ミリモル)を窒素雰囲気下に−78℃で加えた。この温度で1時間撹拌後、DMF(3.4mL,45ミリモル)を滴下した。DMFの添加は、温度が−60℃未満に維持されるように行った。30分間撹拌後、TLCは、出発材料の消失を示した。この反応混合物を飽和NH4Cl水溶液で処理して、水層をEtOAc(2X100mL)によって抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。このように入手した残渣を、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルフラッシュカラムで精製して、表題生成物を黄色い固形物として得た。収量:13.2g(84%)。C30H35F2NO3SiのMS(ES)MH+:524。
5−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−4−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−2,3−ジフルオロ−ベンズアルデヒド
(2R,6S)−4−[6−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−2,3−ジフルオロ−フェニル]−2,6−ジメチル−モルホリン(中間体7,15.0g,30.0ミリモル)のTHF(150mL)撹拌溶液へs−ブチルリチウム(シクロヘキサン中1.4M,66.4mL,93ミリモル)を窒素雰囲気下に−78℃で加えた。この温度で1時間撹拌後、DMF(3.4mL,45ミリモル)を滴下した。DMFの添加は、温度が−60℃未満に維持されるように行った。30分間撹拌後、TLCは、出発材料の消失を示した。この反応混合物を飽和NH4Cl水溶液で処理して、水層をEtOAc(2X100mL)によって抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。このように入手した残渣を、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルフラッシュカラムで精製して、表題生成物を黄色い固形物として得た。収量:13.2g(84%)。C30H35F2NO3SiのMS(ES)MH+:524。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.1 (s, 15H), 2.8 (m, 4H), 3.4 (m, 2H), 4.6 (s, 2H), 7.3 (t, 4H), 7.4 (t, 2H), 7.6 (d, 4H), 7.8 (s, 1H), 10.2 (s, 1H)。
中間体9
4−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−2,3−ジフルオロ−5−ヒドロキシメチル−ベンズアルデヒド
乾燥ジオキサン(75mL)中の5−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−4−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−2,3−ジフルオロ−ベンズアルデヒド(中間体8,7.2g,28ミリモル)及び4N HClの混合物を室温で12時間撹拌すると、この時間の間にTLCは、TBDPS基の脱保護化を示した。この反応混合物を冷水(20mL)で処理して、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過した。濾液を減圧で濃縮した。このように入手した残渣を、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルフラッシュカラムで精製して、表題生成物を黄色い固形物として得た。収量:3.4g(42%)。C14H17F2NO3のMS(ESP):285。
中間体9
4−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−2,3−ジフルオロ−5−ヒドロキシメチル−ベンズアルデヒド
乾燥ジオキサン(75mL)中の5−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−4−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−2,3−ジフルオロ−ベンズアルデヒド(中間体8,7.2g,28ミリモル)及び4N HClの混合物を室温で12時間撹拌すると、この時間の間にTLCは、TBDPS基の脱保護化を示した。この反応混合物を冷水(20mL)で処理して、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過した。濾液を減圧で濃縮した。このように入手した残渣を、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルフラッシュカラムで精製して、表題生成物を黄色い固形物として得た。収量:3.4g(42%)。C14H17F2NO3のMS(ESP):285。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.2 (s, 6H), 3.0 (d, 4H), 3.8 (m, 2H), 4.7 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 10.2 (s 1H)。
中間体10
1−[5−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−4−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−2,3−ジフルオロ−フェニル]−エタノン
(2R,6S)−4−[6−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−2,3−ジフルオロ−フェニル]−2,6−ジメチル−モルホリン(中間体7,20.0g,30.0ミリモル)のTHF(150mL)撹拌溶液へsec−ブチルリチウム(シクロヘキサン中1.4M,66.4mL,93ミリモル)を窒素雰囲気下に−78℃で加えた。この温度で1時間撹拌後、N−メトキシ−N−メチル−アセトアミド(3.4mL,45ミリモル)を加えた。−78℃で30分間撹拌後、この溶液をそのまま室温へ達せしめて、撹拌を12時間続けた。この反応混合物を飽和NH4Cl水溶液で処理して、水層をEtOAc(2X100mL)によって抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。この溶液を濾過して、濾液を濃縮した。このように入手した残渣を、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルフラッシュカラムで精製して、表題化合物を黄色い固形物として得た。収量:13.2g(84%)。C31H37F2NO3SiのMS(ES)MH+:538.6。
中間体10
1−[5−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−4−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−2,3−ジフルオロ−フェニル]−エタノン
(2R,6S)−4−[6−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−2,3−ジフルオロ−フェニル]−2,6−ジメチル−モルホリン(中間体7,20.0g,30.0ミリモル)のTHF(150mL)撹拌溶液へsec−ブチルリチウム(シクロヘキサン中1.4M,66.4mL,93ミリモル)を窒素雰囲気下に−78℃で加えた。この温度で1時間撹拌後、N−メトキシ−N−メチル−アセトアミド(3.4mL,45ミリモル)を加えた。−78℃で30分間撹拌後、この溶液をそのまま室温へ達せしめて、撹拌を12時間続けた。この反応混合物を飽和NH4Cl水溶液で処理して、水層をEtOAc(2X100mL)によって抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。この溶液を濾過して、濾液を濃縮した。このように入手した残渣を、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルフラッシュカラムで精製して、表題化合物を黄色い固形物として得た。収量:13.2g(84%)。C31H37F2NO3SiのMS(ES)MH+:538.6。
1H NMR (400 MHz , CDCl3) δ: 1.1 (s, 15H), 2.8 (m, 4H), 3.4 (m, 2H), 4.6 (s, 2H), 7.3 (t, 4H), 7.4 (t, 2H), 7.6 (d, 4H), 7.8 (s, 1H), 10.2 (s, 1H)。
中間体11
[5−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−4−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−2,3−ジフルオロ−フェニル]−メタノール
5−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−4−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−2,3−ジフルオロ−ベンズアルデヒド(中間体8,7.9g,15.1ミリモル)のメタノール(80mL)氷冷溶液へホウ水素化ナトリウム(2.06g,54.4ミリモル)を加えた。この反応混合物を2時間撹拌すると、この時間の間にTLCは、出発材料の消失を示した。この反応混合物をアセトンで冷まして、酢酸エチルで希釈した。有機相を水(2x25mL)に続いて塩水(2x25mL)で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、有機層を濾過し、濾液を減圧で濃縮して、表題化合物をゴム状の固形物として得た。収量:7.9g(98%)。C30H37F2NO3SiのMS(ES)MH+:526。
中間体11
[5−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−4−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−2,3−ジフルオロ−フェニル]−メタノール
5−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−4−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−2,3−ジフルオロ−ベンズアルデヒド(中間体8,7.9g,15.1ミリモル)のメタノール(80mL)氷冷溶液へホウ水素化ナトリウム(2.06g,54.4ミリモル)を加えた。この反応混合物を2時間撹拌すると、この時間の間にTLCは、出発材料の消失を示した。この反応混合物をアセトンで冷まして、酢酸エチルで希釈した。有機相を水(2x25mL)に続いて塩水(2x25mL)で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、有機層を濾過し、濾液を減圧で濃縮して、表題化合物をゴム状の固形物として得た。収量:7.9g(98%)。C30H37F2NO3SiのMS(ES)MH+:526。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.1 (s, 15H), 2.5 (d, 2H), 2.7 (t, 2H), 2.8 (s, 2H), 4.7 (s, 2H), 5.2 (t, 1H), 7.3 (t, 1H), 7.4 (s, 10H)。
中間体12
酢酸5−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−4−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−2,3−ジフルオロベンジル
[5−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−4−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−2,3−ジフルオロ−フェニル]−メタノール(中間体11,7.9g,15.04ミリモル)の無水DCM氷冷溶液へピリジン(6.06mL,75.2ミリモル)に続いて無水酢酸(3.1mL,33.10ミリモル)を加えた。これをそのまま室温へ達せしめて、12時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣を5%クエン酸(250mL)で処理した。水層を酢酸エチル(3x150mL)で抽出して、合わせた。合わせた有機相を水に続いて塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。合わせた有機層を濾過し、減圧で濃縮して、表題化合物をゴム状の固形物として得た。収量7.8g(94%)。C32H39F2NO4SiのMS(ES)MH+:568(M+H)。
中間体12
酢酸5−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−4−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−2,3−ジフルオロベンジル
[5−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−4−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−2,3−ジフルオロ−フェニル]−メタノール(中間体11,7.9g,15.04ミリモル)の無水DCM氷冷溶液へピリジン(6.06mL,75.2ミリモル)に続いて無水酢酸(3.1mL,33.10ミリモル)を加えた。これをそのまま室温へ達せしめて、12時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣を5%クエン酸(250mL)で処理した。水層を酢酸エチル(3x150mL)で抽出して、合わせた。合わせた有機相を水に続いて塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。合わせた有機層を濾過し、減圧で濃縮して、表題化合物をゴム状の固形物として得た。収量7.8g(94%)。C32H39F2NO4SiのMS(ES)MH+:568(M+H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.0 (s, 15H), 2.1 (s, 3H), 2.5 (d, 2H), 2.8 (t, 2H), 3.4 (s, 2H), 4.7 (s, 2H), 5.3 (s, 2H), 7.1 (t, 1H), 7.6 (s, 10H)。
中間体13
酢酸4−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−2,3−ジフルオロ−5−(ヒドロキシメチル)ベンジル
乾燥ジオキサン(75mL)中の酢酸5−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−4−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−2,3−ジフルオロベンジル(中間体12,7.8g,13.7ミリモル)及びHClの混合物を室温で12時間撹拌すると、この時間の間にTLCは、TBDPS基の脱保護化を示した。この反応混合物を冷水(20mL)で処理して、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧で濃縮した。このように入手した残渣を、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルフラッシュカラムで精製して、表題化合物をオフホワイトの固形物として得た。収量:3.2g(71%)。C16H21F2NO4のMS(ES)MH+:330。
中間体13
酢酸4−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−2,3−ジフルオロ−5−(ヒドロキシメチル)ベンジル
乾燥ジオキサン(75mL)中の酢酸5−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−4−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−2,3−ジフルオロベンジル(中間体12,7.8g,13.7ミリモル)及びHClの混合物を室温で12時間撹拌すると、この時間の間にTLCは、TBDPS基の脱保護化を示した。この反応混合物を冷水(20mL)で処理して、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧で濃縮した。このように入手した残渣を、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルフラッシュカラムで精製して、表題化合物をオフホワイトの固形物として得た。収量:3.2g(71%)。C16H21F2NO4のMS(ES)MH+:330。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.2 (d, 6H), 2.1 (s, 3H), 2.8 (d, 2H), 2.9 (t, 2H), 3.7 (s,2H), 4.7 (s, 2H), 5.1 (s, 2H), 7.2 (t, 1H)。
中間体14
1−[4−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−2,3−ジフルオロ−5−ヒドロキシメチル−フェニル]−エタノン
表題化合物は、中間体13の合成についての記載に類似した方法を使用して、1−[5−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−4−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−2,3−ジフルオロ−フェニル]−エタノン(中間体10)より合成した。
中間体14
1−[4−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−2,3−ジフルオロ−5−ヒドロキシメチル−フェニル]−エタノン
表題化合物は、中間体13の合成についての記載に類似した方法を使用して、1−[5−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−4−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−2,3−ジフルオロ−フェニル]−エタノン(中間体10)より合成した。
C15H19F2NO3のMS(ES)MH+:300。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.1 (s, 15H), 2.5 (d, 2H), 2.7 (t, 2H), 2.8 (s, 2H), 4.7 (s, 2H), 5.2 (t 1H), 7.3 (t, 1H), 7.4 (s, 10H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.1 (s, 15H), 2.5 (d, 2H), 2.7 (t, 2H), 2.8 (s, 2H), 4.7 (s, 2H), 5.2 (t 1H), 7.3 (t, 1H), 7.4 (s, 10H)。
中間体15
酢酸4−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−2,3−ジフルオロ−5−ホルミルベンジル
DCM/CH3CN混合物(20mL,1:1 v/v)中の酢酸4−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−2,3−ジフルオロ−5−(ヒドロキシメチル)ベンジル(中間体13,3.2g,9.72ミリモル)の氷冷溶液へNMO(2.2g,19.44ミリモル)に続いてTPAP(340mg,0.97ミリモル)を加えて、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物をシリカゲルベッドに通して濾過して、EtOAcで洗浄した。有機相を減圧で濃縮して、表題生成物を黄色い固形物として得た。収量:3.0g(94%)。C16H19F2NO4のMS(ES)MH+:328。
酢酸4−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−2,3−ジフルオロ−5−ホルミルベンジル
DCM/CH3CN混合物(20mL,1:1 v/v)中の酢酸4−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−2,3−ジフルオロ−5−(ヒドロキシメチル)ベンジル(中間体13,3.2g,9.72ミリモル)の氷冷溶液へNMO(2.2g,19.44ミリモル)に続いてTPAP(340mg,0.97ミリモル)を加えて、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物をシリカゲルベッドに通して濾過して、EtOAcで洗浄した。有機相を減圧で濃縮して、表題生成物を黄色い固形物として得た。収量:3.0g(94%)。C16H19F2NO4のMS(ES)MH+:328。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.2 (d, 6H); 2.1 (s, 3H), 3.0 (d, 2H), 3.1 (t, 2H), 3.8 (s, 2H), 5.1 (s, 2H), 7.6 (t, 1H), 10.2 (s, 1H)。
中間体16〜22は、中間体15の合成についての記載に類似した方法を使用して、表記の出発材料より合成した。
中間体16〜22は、中間体15の合成についての記載に類似した方法を使用して、表記の出発材料より合成した。
中間体16
2,4−ジフルオロ−5−ヨード−ベンズアルデヒド
出発材料:(2,4−ジフルオロ−5−ヨード−フェニル)−メタノール(中間体3)。
2,4−ジフルオロ−5−ヨード−ベンズアルデヒド
出発材料:(2,4−ジフルオロ−5−ヨード−フェニル)−メタノール(中間体3)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 6.9 (m, 1H), 8.3 (m, 1H), 10.2 (s, 1H)。
中間体17
2,3−ジフルオロ−5−ヨード−ベンズアルデヒド
出発材料:(2,3−ジフルオロ−5−ヨード−フェニル)−メタノール(中間体4)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.76 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 10.25 (s, 1H)。
中間体17
2,3−ジフルオロ−5−ヨード−ベンズアルデヒド
出発材料:(2,3−ジフルオロ−5−ヨード−フェニル)−メタノール(中間体4)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.76 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 10.25 (s, 1H)。
中間体18
5−アセチル−2−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3,4−ジフルオロ−ベンズアルデヒド
出発材料:[4−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−2,3−ジフルオロ−5−ヒドロキシメチル−フェニル]−エタノン(中間体14)。
5−アセチル−2−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3,4−ジフルオロ−ベンズアルデヒド
出発材料:[4−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−2,3−ジフルオロ−5−ヒドロキシメチル−フェニル]−エタノン(中間体14)。
C15H17F2NO3のMS(ES)MH+:298.2。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.2 (d, 6H); 2.1 (s, 3H), 3.0 (d, 2H), 3.1 (t, 2H), 3.8 (s, 2H), 5.1 (s, 2H), 7.6 (t 1H), 10.2 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.2 (d, 6H); 2.1 (s, 3H), 3.0 (d, 2H), 3.1 (t, 2H), 3.8 (s, 2H), 5.1 (s, 2H), 7.6 (t 1H), 10.2 (s, 1H)。
中間体19
4−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−2,3−ジフルオロ−5−ホルミル−安息香酸
出発材料:4−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−2,3−ジフルオロ−5−ヒドロキシメチル−安息香酸(中間体27)。
4−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−2,3−ジフルオロ−5−ホルミル−安息香酸
出発材料:4−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−2,3−ジフルオロ−5−ヒドロキシメチル−安息香酸(中間体27)。
C14H15F2NO4のMS(ES)MH+:300.2。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.1 (d, 6H); 2.6 (d, 2H); 2.8 (m, 2H); 3.5 (t, 2H); 7.2(s, 1H); 10.0 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.1 (d, 6H); 2.6 (d, 2H); 2.8 (m, 2H); 3.5 (t, 2H); 7.2(s, 1H); 10.0 (s, 1H)。
中間体20
2−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3,4−ジフルオロ−5−[(Z)−ピロリジン−1−イルイミノメチル]−ベンズアルデヒド
出発材料:{2−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3,4−ジフルオロ−5−[(Z)−ピロリジン−1−イルイミノメチル]−フェニル}−メタノール(中間体35)。
2−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3,4−ジフルオロ−5−[(Z)−ピロリジン−1−イルイミノメチル]−ベンズアルデヒド
出発材料:{2−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3,4−ジフルオロ−5−[(Z)−ピロリジン−1−イルイミノメチル]−フェニル}−メタノール(中間体35)。
C18H25F2N3O2のMS(ES)MH+:354.4。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.21 (d, 6H), 2.38 (s, 3H), 3.06 (d, 4H), 3.94 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 7.57 (d,1H), 7.89 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.21 (d, 6H), 2.38 (s, 3H), 3.06 (d, 4H), 3.94 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 7.57 (d,1H), 7.89 (s, 1H)。
中間体21
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3,4−ジフルオロ−5−[(E)−(モルホリン−4−イルイミノ)メチル]ベンズアルデヒド
出発材料:{2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3,4−ジフルオロ−5−[(E)−(モルホリン−4−イルイミノ)メチル]フェニル}メタノール(中間体36)。
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3,4−ジフルオロ−5−[(E)−(モルホリン−4−イルイミノ)メチル]ベンズアルデヒド
出発材料:{2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3,4−ジフルオロ−5−[(E)−(モルホリン−4−イルイミノ)メチル]フェニル}メタノール(中間体36)。
C18H23F2N3O3のMS(ES)MH+:368.4。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.21 (d, 6H), 3.04 (m, 4H), 3.22 (t, 4H), 3.83-3.91 (m, 6H), 7.62 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 10.30 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.21 (d, 6H), 3.04 (m, 4H), 3.22 (t, 4H), 3.83-3.91 (m, 6H), 7.62 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 10.30 (s, 1H)。
中間体22
N’−[(E)−{4−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−2,3−ジフルオロ−5−ホルミルフェニル}メチリデン]アセトヒドラジド
出発材料:N’−[(E)−{4−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−2,3−ジフルオロ−5−(ヒドロキシメチル)フェニル}メチリデン]アセトヒドラジド(中間体37)。
N’−[(E)−{4−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−2,3−ジフルオロ−5−ホルミルフェニル}メチリデン]アセトヒドラジド
出発材料:N’−[(E)−{4−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−2,3−ジフルオロ−5−(ヒドロキシメチル)フェニル}メチリデン]アセトヒドラジド(中間体37)。
C16H19F2N3O3のMS(ES)MH+:340.4。
中間体23
酢酸[(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−イル]メチル
酢酸4−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−2,3−ジフルオロ−5−ホルミルベンジル(中間体15,3.0g,9.17ミリモル)のIPA溶液へバルビツール酸(1.4g,11.00ミリモル)を加えて、この混合物を85℃で12時間加熱した。溶媒を蒸発させて、このように入手した残渣を、DCM中のメタノールの勾配を使用する中性アルミナで精製して、表題化合物をオフホワイトの固形物として得た。収量:3.0g(75%)。
中間体23
酢酸[(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−イル]メチル
酢酸4−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−2,3−ジフルオロ−5−ホルミルベンジル(中間体15,3.0g,9.17ミリモル)のIPA溶液へバルビツール酸(1.4g,11.00ミリモル)を加えて、この混合物を85℃で12時間加熱した。溶媒を蒸発させて、このように入手した残渣を、DCM中のメタノールの勾配を使用する中性アルミナで精製して、表題化合物をオフホワイトの固形物として得た。収量:3.0g(75%)。
C20H21F2N3O6のMS(ES)MH+:438。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.9 (d, 3H); 2.0 (d, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.8 (d, 2H), 3.0 (t, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.4 (s, 1H), 3.6 (t, 2H), 3.9 (d, 2H), 4.0 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 11.4 (s, 1H), 11.7 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.9 (d, 3H); 2.0 (d, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.8 (d, 2H), 3.0 (t, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.4 (s, 1H), 3.6 (t, 2H), 3.9 (d, 2H), 4.0 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 11.4 (s, 1H), 11.7 (s, 1H)。
中間体24
(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−8−(ヒドロキシメチル)−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
酢酸[(2R,4S,4aS)−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−イル]メチル(中間体23,3.0g,6.86ミリモル)のMeOH/THF(40mL,1:1 v/v)撹拌溶液に−78℃で15分間乾燥アンモニアガスをパージした。この反応混合物をそのまま室温へ達せしめてから、24時間撹拌した。次いで、この反応混合物を−10℃へ冷やして窒素でパージして、過剰のアンモニアを除去して、濃縮した。クロロホルム中のメタノールの勾配を使用するシリカゲルカラムで残渣を精製して、表題化合物を薄黄色の固形物として得た。収量:2.2g(81%)。
(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−8−(ヒドロキシメチル)−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
酢酸[(2R,4S,4aS)−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−イル]メチル(中間体23,3.0g,6.86ミリモル)のMeOH/THF(40mL,1:1 v/v)撹拌溶液に−78℃で15分間乾燥アンモニアガスをパージした。この反応混合物をそのまま室温へ達せしめてから、24時間撹拌した。次いで、この反応混合物を−10℃へ冷やして窒素でパージして、過剰のアンモニアを除去して、濃縮した。クロロホルム中のメタノールの勾配を使用するシリカゲルカラムで残渣を精製して、表題化合物を薄黄色の固形物として得た。収量:2.2g(81%)。
C18H19F2N3O5のMS(ES)MH+:396.4。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.9 (d, 3H); 1.2 (d, 3H), 2.8 (d, 1H), 2.9 (t, 1H), 3.3 (t, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.9 (s, 2H), 4.3 (d, 1H), 4.9 (d, 2H), 5.1 (t, 1H), 6.7 (d, 1H), 11.4 (s, 1H), 11.7 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.9 (d, 3H); 1.2 (d, 3H), 2.8 (d, 1H), 2.9 (t, 1H), 3.3 (t, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.9 (s, 2H), 4.3 (d, 1H), 4.9 (d, 2H), 5.1 (t, 1H), 6.7 (d, 1H), 11.4 (s, 1H), 11.7 (s, 1H)。
中間体25
(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−カルバルデヒド
DCM/CH3CN混合物(20mL,1:1 v/v)中の(2R,4S,4aS)−9,10−ジフルオロ−8−(ヒドロキシメチル)−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン(中間体24,2.2g,5.59ミリモル)の氷冷溶液へNMO(1.3g,11.19ミリモル)に続いてTPAP(0.19g,0.55ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物をシリカゲルのベッドに通して濾過して、EtOAcで洗浄した。有機相を減圧で濃縮して、表題化合物を黄色い結晶性の固形物として得た。収量:2.0g(91%)。C18H17F2N3O5のMS(ESP):394.4。
(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−カルバルデヒド
DCM/CH3CN混合物(20mL,1:1 v/v)中の(2R,4S,4aS)−9,10−ジフルオロ−8−(ヒドロキシメチル)−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン(中間体24,2.2g,5.59ミリモル)の氷冷溶液へNMO(1.3g,11.19ミリモル)に続いてTPAP(0.19g,0.55ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物をシリカゲルのベッドに通して濾過して、EtOAcで洗浄した。有機相を減圧で濃縮して、表題化合物を黄色い結晶性の固形物として得た。収量:2.0g(91%)。C18H17F2N3O5のMS(ESP):394.4。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.9 (d, 3H); 1.2 (d, 3H), 2.5 (t, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.5 (t, 2H), 3.6 (s, 1H), 3.7 (d, 1H), 4.0 (t, 1H), 4.2 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 9.8 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H)。
中間体26
5−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−4−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−2,3−ジフルオロ−安息香酸
(2R,6S)−4−[6−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−2,3−ジフルオロ−フェニル]−2,6−ジメチル−モルホリン(中間体7,15.0g,30.0ミリモル)のTHF(150mL)撹拌溶液へsec−ブチルリチウム(シクロヘキサン中1.4M,66.4mL,93ミリモル)を窒素雰囲気下に−78℃で加えた。−78℃で2時間撹拌後、この反応混合物をドライアイス(約2.0g)で冷まし、0℃までゆっくり温めて、さらに12時間撹拌した。この反応混合物を減圧で濃縮して、残渣を水(150mL)に溶かした。得られた溶液を、1N HClを使用して約4のpHへ酸性化して、EtOAc(3X100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧で濃縮した。このように入手した残渣を、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルフラッシュカラムで精製して、表題化合物を白い固形物として得た。収量:13.2g(84%)。
5−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−4−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−2,3−ジフルオロ−安息香酸
(2R,6S)−4−[6−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−2,3−ジフルオロ−フェニル]−2,6−ジメチル−モルホリン(中間体7,15.0g,30.0ミリモル)のTHF(150mL)撹拌溶液へsec−ブチルリチウム(シクロヘキサン中1.4M,66.4mL,93ミリモル)を窒素雰囲気下に−78℃で加えた。−78℃で2時間撹拌後、この反応混合物をドライアイス(約2.0g)で冷まし、0℃までゆっくり温めて、さらに12時間撹拌した。この反応混合物を減圧で濃縮して、残渣を水(150mL)に溶かした。得られた溶液を、1N HClを使用して約4のpHへ酸性化して、EtOAc(3X100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧で濃縮した。このように入手した残渣を、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルフラッシュカラムで精製して、表題化合物を白い固形物として得た。収量:13.2g(84%)。
C30H35F2NO4SiのMS(ES)MH+:540.6。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.1 (s, 15H), 2.6 (d, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.5 (t, 2H), 4.7 (s, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.3 (t, 6H), 7.5 (d, 4H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.1 (s, 15H), 2.6 (d, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.5 (t, 2H), 4.7 (s, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.3 (t, 6H), 7.5 (d, 4H)。
中間体27
4−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−2,3−ジフルオロ−5−ヒドロキシメチル−安息香酸
無水ジオキサン(75mL)中の5−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−4−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−2,3−ジフルオロ−安息香酸(中間体26,7.2g,28ミリモル)及びHClの混合物を室温で12時間撹拌すると、この時間の間にTLCは、TBDPS基の脱保護化を示した。この反応混合物を減圧で濃縮した。このように入手した残渣を、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルフラッシュカラムで精製して、表題化合物を黄色い固形物として得た。収量:3.4g(42%)。
4−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−2,3−ジフルオロ−5−ヒドロキシメチル−安息香酸
無水ジオキサン(75mL)中の5−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−4−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−2,3−ジフルオロ−安息香酸(中間体26,7.2g,28ミリモル)及びHClの混合物を室温で12時間撹拌すると、この時間の間にTLCは、TBDPS基の脱保護化を示した。この反応混合物を減圧で濃縮した。このように入手した残渣を、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルフラッシュカラムで精製して、表題化合物を黄色い固形物として得た。収量:3.4g(42%)。
C14H17F2NO4のMS(ES)MH+:302.2。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.1 (d, 6H); 2.6 (d, 2H); 2.8 (m, 2H); 3.5 (t, 2H); 4.7 (s, 2H); 7.2(s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.1 (d, 6H); 2.6 (d, 2H); 2.8 (m, 2H); 3.5 (t, 2H); 4.7 (s, 2H); 7.2(s, 1H)。
中間体28
(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−カルボン酸
4−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−2,3−ジフルオロ−5−ホルミル−安息香酸(中間体19,100mg,0.272ミリモル)のIPA溶液へバルビツール酸(34mg,0.272ミリモル)を加えて、この混合物を85℃で12時間加熱した。溶媒を蒸発させて、このように入手した残渣を、DCM中のメタノールの勾配を使用する中性アルミナで精製して、表題化合物を薄黄色の固形物として得た。収量:32mg(32%)。
(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−カルボン酸
4−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−2,3−ジフルオロ−5−ホルミル−安息香酸(中間体19,100mg,0.272ミリモル)のIPA溶液へバルビツール酸(34mg,0.272ミリモル)を加えて、この混合物を85℃で12時間加熱した。溶媒を蒸発させて、このように入手した残渣を、DCM中のメタノールの勾配を使用する中性アルミナで精製して、表題化合物を薄黄色の固形物として得た。収量:32mg(32%)。
C18H17F2N3O6のMS(ES)MH+:410.2。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.1 (d, 6H); 3.3 (d, 3H); 3.8 (m, 2H); 4.2 (s, 2H); 7.2 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.1 (d, 6H); 3.3 (d, 3H); 3.8 (m, 2H); 4.2 (s, 2H); 7.2 (s, 1H)。
中間体29
(2R,4S,4aS)−rel−8−アセチル−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
表題化合物は、中間体28の合成についての記載に類似した方法を使用して、5−アセチル−2−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3,4−ジフルオロ−ベンズアルデヒド(中間体18)より合成した。
(2R,4S,4aS)−rel−8−アセチル−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
表題化合物は、中間体28の合成についての記載に類似した方法を使用して、5−アセチル−2−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3,4−ジフルオロ−ベンズアルデヒド(中間体18)より合成した。
C19H19F2N3O5のMS(ES)MH+:408.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.8 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.1 (s, 3H), 2.8 (d, 1H), 3.0 (t, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.7 (d, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.8 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.1 (s, 3H), 2.8 (d, 1H), 3.0 (t, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.7 (d, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H)。
中間体30
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−ニトロベンズアルデヒド
2−フルオロ−5−ニトロ−ベンズアルデヒド(5g,29.6ミリモル)の乾燥アセトニトリル(50mL)撹拌溶液へトリエチルアミン(8.98g,88.6ミリモル)に続いてcis−2,6−ジメチルモルホリン(4.09g,35.5ミリモル)を加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下に85℃で12時間加熱し、室温へ冷やし、飽和NaHCO3溶液(25mL)で冷まして、酢酸エチル(3x25mL)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧で蒸発させて、表題化合物を黄色い固形物として得た。収量:7.3g(93.5%)。C13H16N2O4のMS(ES)MH+:265.2。
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−ニトロベンズアルデヒド
2−フルオロ−5−ニトロ−ベンズアルデヒド(5g,29.6ミリモル)の乾燥アセトニトリル(50mL)撹拌溶液へトリエチルアミン(8.98g,88.6ミリモル)に続いてcis−2,6−ジメチルモルホリン(4.09g,35.5ミリモル)を加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下に85℃で12時間加熱し、室温へ冷やし、飽和NaHCO3溶液(25mL)で冷まして、酢酸エチル(3x25mL)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧で蒸発させて、表題化合物を黄色い固形物として得た。収量:7.3g(93.5%)。C13H16N2O4のMS(ES)MH+:265.2。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.27 (d, 6H), 2.84 (t, 2H), 3.34 (d, 2H), 3.91-3.96 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.08 (s, 1H)。
中間体31及び32は、中間体30の合成についての記載に類似した方法を使用して、表記の出発材料より合成した。
中間体31及び32は、中間体30の合成についての記載に類似した方法を使用して、表記の出発材料より合成した。
中間体31
2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−4−フルオロ−5−ヨード−ベンズアルデヒド
出発材料:2,4−ジフルオロ−5−ヨード−ベンズアルデヒド(中間体16)。
2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−4−フルオロ−5−ヨード−ベンズアルデヒド
出発材料:2,4−ジフルオロ−5−ヨード−ベンズアルデヒド(中間体16)。
C13H15F1INO2のMS(ES)MH+:364.0。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.22 (d, 6H), 2.63 (t, 2H), 3.09 (d, 2H), 3.98 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 10.08 (s, 1H)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.22 (d, 6H), 2.63 (t, 2H), 3.09 (d, 2H), 3.98 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 10.08 (s, 1H)。
中間体32
2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3−フルオロ−5−ヨード−ベンズアルデヒド
出発材料:2,3−ジフルオロ−5−ヨード−ベンズアルデヒド(中間体17)。
2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3−フルオロ−5−ヨード−ベンズアルデヒド
出発材料:2,3−ジフルオロ−5−ヨード−ベンズアルデヒド(中間体17)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.76 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 10.25 (s, 1H)。
中間体33
(2R,4S,4aS)−2,4−ジメチル−8−ニトロ−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−ニトロベンズアルデヒド(中間体30,7.3g,27.6ミリモル)の乾燥IPA(150mL)撹拌溶液へバルビツール酸(3.89g,30.4ミリモル)を加えて、窒素雰囲気下に80℃まで一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、濾過した。このように入手した固形物を水(30mL)とともに2時間撹拌し、濾過し、乾燥させて、表題化合物を黄色い固形物として得た。収量:9g(90%)。
中間体33
(2R,4S,4aS)−2,4−ジメチル−8−ニトロ−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−ニトロベンズアルデヒド(中間体30,7.3g,27.6ミリモル)の乾燥IPA(150mL)撹拌溶液へバルビツール酸(3.89g,30.4ミリモル)を加えて、窒素雰囲気下に80℃まで一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、濾過した。このように入手した固形物を水(30mL)とともに2時間撹拌し、濾過し、乾燥させて、表題化合物を黄色い固形物として得た。収量:9g(90%)。
C17H18N4O6のMS(ES)MH+:375.3。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 6H), 1.15 (d, 6H), 2.9 (d, 1H), 2.9-3.0 (m, 1H), 3.5-3.6 (m, 3H), 3.9 (d, 1H), 4.26-4.3 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 6H), 1.15 (d, 6H), 2.9 (d, 1H), 2.9-3.0 (m, 1H), 3.5-3.6 (m, 3H), 3.9 (d, 1H), 4.26-4.3 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H)。
中間体34
(2R,4S,4aS)−rel−8−アミノ−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
(2R,4S,4aS)−2,4−ジメチル−8−ニトロ−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン(中間体33,500mg,1.33ミリモル)の無水THF溶液へラネーニッケル(20%,100mg,THFで濯ぐ)を加えて、この混合物を水素(1Kg)の陽圧下に16時間水素化した。この反応混合物をセライトに通して濾過して、表題生成物をさらに単離することなく、濾液を次の工程のために取った。
(2R,4S,4aS)−rel−8−アミノ−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
(2R,4S,4aS)−2,4−ジメチル−8−ニトロ−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン(中間体33,500mg,1.33ミリモル)の無水THF溶液へラネーニッケル(20%,100mg,THFで濯ぐ)を加えて、この混合物を水素(1Kg)の陽圧下に16時間水素化した。この反応混合物をセライトに通して濾過して、表題生成物をさらに単離することなく、濾液を次の工程のために取った。
中間体35
{2−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3,4−ジフルオロ−5−[(Z)−ピロリジン−1−イルイミノメチル]−フェニル}−メタノール
中間体、4−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−2,3−ジフルオロ−5−ヒドロキシメチル−ベンズアルデヒド(中間体9,250mg,0.87ミリモル)のEtOH溶液へN−アミノモルホリン(89mg,0.87ミリモル)に続いて氷酢酸(2滴)を加えた。この反応混合物を85℃まで12時間加熱した。次いで、この混合物を減圧で濃縮して表題化合物を薄黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。収量:120mg(39%)。
{2−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3,4−ジフルオロ−5−[(Z)−ピロリジン−1−イルイミノメチル]−フェニル}−メタノール
中間体、4−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−2,3−ジフルオロ−5−ヒドロキシメチル−ベンズアルデヒド(中間体9,250mg,0.87ミリモル)のEtOH溶液へN−アミノモルホリン(89mg,0.87ミリモル)に続いて氷酢酸(2滴)を加えた。この反応混合物を85℃まで12時間加熱した。次いで、この混合物を減圧で濃縮して表題化合物を薄黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。収量:120mg(39%)。
C18H25F2N3O2のMS(ES)MH+:354.4。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.21 (d, 6H), 2.38 (s, 3H), 3.06 (d, 4H), 3.94 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 7.57 (d,1H), 7.89 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.21 (d, 6H), 2.38 (s, 3H), 3.06 (d, 4H), 3.94 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 7.57 (d,1H), 7.89 (s, 1H)。
中間体36及び37は、中間体35の合成についての記載に類似した方法を使用して、4−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−2,3−ジフルオロ−5−ヒドロキシメチル−ベンズアルデヒド(中間体9)と表記の出発材料より合成した。
中間体36
{2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3,4−ジフルオロ−5−[(E)−(モルホリン−4−イルイミノ)メチル]
フェニル}メタノール
出発材料:4−アミノモルホリン
C18H25F2N3O3のMS(ES)MH+:370.4。
{2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3,4−ジフルオロ−5−[(E)−(モルホリン−4−イルイミノ)メチル]
フェニル}メタノール
出発材料:4−アミノモルホリン
C18H25F2N3O3のMS(ES)MH+:370.4。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.21 (d, 6H), 2.38 (s, 3H), 3.06 (d, 4H), 3.94 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 7.57 (d,1H), 7.89 (s, 1H), 8.92 (s, 1H)。
中間体37
N’−[(E)−{4−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−2,3−ジフルオロ−5−(ヒドロキシメチル)フェニル}メチリデン]アセトヒドラジド
出発材料:アセチルヒドラジド
C16H21F2N3O3のMS(ES)MH+:342.4。
中間体37
N’−[(E)−{4−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−2,3−ジフルオロ−5−(ヒドロキシメチル)フェニル}メチリデン]アセトヒドラジド
出発材料:アセチルヒドラジド
C16H21F2N3O3のMS(ES)MH+:342.4。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.21 (d, 6H), 2.38 (s, 3H), 3.06 (d, 4H), 3.94 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 7.57 (d,1H), 7.89 (s, 1H), 8.94(s, 1H)。
中間体38
5−ブロモ−2−((2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリノ)ベンズアルデヒド
5−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド(4.62g,22.76ミリモル)、cis−2,6−ジメチルモルホリン(3.08mL,25.03ミリモル)、及びN−エチルジイソプロピルアミン(5.91mL,34.14ミリモル)のアセトニトリル(50mL)溶液を還流で3時間加熱した。追加のcis−2,6−ジメチルモルホリン(3.08mL,25.03ミリモル)を加えて、還流での加熱を一晩続けた。溶媒を除去して、この混合物をEtOAcと1N HClの間に分画した。このEtOAcを分離させて、塩水で洗浄した。合わせた水層をEtOAcで2回以上抽出して、各抽出物を水と塩水で洗浄した。乾燥(MgSO4)と溶媒の除去によって、オイルを得た。この粗生成物をシリカゲル(100% CH2Cl2にCH2Cl2中10% MeOHへの勾配溶出を続ける)でクロマトグラフ処理して、表題生成物を黄色い固形物として得た。
中間体38
5−ブロモ−2−((2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリノ)ベンズアルデヒド
5−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド(4.62g,22.76ミリモル)、cis−2,6−ジメチルモルホリン(3.08mL,25.03ミリモル)、及びN−エチルジイソプロピルアミン(5.91mL,34.14ミリモル)のアセトニトリル(50mL)溶液を還流で3時間加熱した。追加のcis−2,6−ジメチルモルホリン(3.08mL,25.03ミリモル)を加えて、還流での加熱を一晩続けた。溶媒を除去して、この混合物をEtOAcと1N HClの間に分画した。このEtOAcを分離させて、塩水で洗浄した。合わせた水層をEtOAcで2回以上抽出して、各抽出物を水と塩水で洗浄した。乾燥(MgSO4)と溶媒の除去によって、オイルを得た。この粗生成物をシリカゲル(100% CH2Cl2にCH2Cl2中10% MeOHへの勾配溶出を続ける)でクロマトグラフ処理して、表題生成物を黄色い固形物として得た。
C13H16BrNO2のMS(ES)MH+:298。
1H NMR (DMSO-d6): 1.2 (d, 6H), 2.6 (t, 2H), 3.0 (d, 2H), 3.9 (m, 2H), 7.0 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 10.2 (s, 1H)。
1H NMR (DMSO-d6): 1.2 (d, 6H), 2.6 (t, 2H), 3.0 (d, 2H), 3.9 (m, 2H), 7.0 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 10.2 (s, 1H)。
中間体39
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−ヨードベンズアルデヒド
2−フルオロ−5−ヨードベンズアルデヒドと(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリンを中間体38の合成についての記載に類似した手順において反応させて、表題化合物を得た。
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−ヨードベンズアルデヒド
2−フルオロ−5−ヨードベンズアルデヒドと(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリンを中間体38の合成についての記載に類似した手順において反応させて、表題化合物を得た。
C13H16INO2のMS(ES)M+H+:346。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.23 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 2.66 (t, 2H), 3.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.88-3.93 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 10.17 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.23 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 2.66 (t, 2H), 3.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.88-3.93 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 10.17 (s, 1H)。
中間体40
(2R,4S,4aS)−rel−8−ブロモ−2,4−ジメチル−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[[1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン
5−ブロモ−2−((2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリノ)ベンズアルデヒド(中間体38,2.106g,7.06ミリモル)及びバルビツール酸(0.905g,7.06ミリモル)のトルエン(30mL)溶液を室温で一晩撹拌した。この混合物を80℃で2時間、そして次いで還流でさらに2時間加熱した。この溶液を室温へ冷やし、その後で固形物を濾過し、トルエンで濯ぎ、次いでエーテルで濯いでから真空で乾燥させて、2.5gの表題生成物を得た。
(2R,4S,4aS)−rel−8−ブロモ−2,4−ジメチル−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[[1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン
5−ブロモ−2−((2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリノ)ベンズアルデヒド(中間体38,2.106g,7.06ミリモル)及びバルビツール酸(0.905g,7.06ミリモル)のトルエン(30mL)溶液を室温で一晩撹拌した。この混合物を80℃で2時間、そして次いで還流でさらに2時間加熱した。この溶液を室温へ冷やし、その後で固形物を濾過し、トルエンで濯ぎ、次いでエーテルで濯いでから真空で乾燥させて、2.5gの表題生成物を得た。
C17H18BrN3O4のMS(ES)MH+:408。
1H NMR (DMSO-d6): 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.7-2.9 (m, 2H), 3.2 (m, 1H), 3.4-3.7 (m, 3H), 4.0 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H)。
1H NMR (DMSO-d6): 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.7-2.9 (m, 2H), 3.2 (m, 1H), 3.4-3.7 (m, 3H), 4.0 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H)。
中間体41
(2R,4S,4aS)−rel−8−ヨード−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
表題化合物は、中間体40の合成についての記載に類似した方法を使用して、イソプロパノール中の2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−ヨードベンズアルデヒド(中間体39)及びバルビツール酸より合成した。
(2R,4S,4aS)−rel−8−ヨード−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
表題化合物は、中間体40の合成についての記載に類似した方法を使用して、イソプロパノール中の2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−ヨードベンズアルデヒド(中間体39)及びバルビツール酸より合成した。
C17H18IN3O4のMS(ES)MH+:455.9。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d : 0.89 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.84-2.75 (m, 2H), 3.28 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.50-3.47 (m, 1H), 3.58-3.52 (m, 1H), 3.66 (d, J = 12.0 Hz,, 1H), 3.96 (dd, J = 12.0 Hz, J = 16.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H),7.32 (d, J = 4.0 Hz,1H), 11.44 (s, 1H), 11.74 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d : 0.89 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.84-2.75 (m, 2H), 3.28 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.50-3.47 (m, 1H), 3.58-3.52 (m, 1H), 3.66 (d, J = 12.0 Hz,, 1H), 3.96 (dd, J = 12.0 Hz, J = 16.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H),7.32 (d, J = 4.0 Hz,1H), 11.44 (s, 1H), 11.74 (s, 1H)。
中間体42
5−ブロモ−2,3,4−トリフルオロ−ベンズアルデヒド
ジイソプロピルアミン(1.05g,10.46ミリモル)のTHF(10mL)溶液へn−ブチルリチウム(6.5mL,1.6N)を−10℃で滴下して、この溶液を−10℃で30分間撹拌した。この混合物を−78℃へ冷やして、これへTHF(10mL)中の1−ブロモ−2,3,4−トリフルオロベンゼン(1.0g,4.76ミリモル)を窒素雰囲気下に−78℃で撹拌しながら加えた。この温度で1時間撹拌後、温度が−60℃未満に維持されるように、DMF(3.4mL,45ミリモル)を滴下した。この反応混合物をそのままゆっくり室温へ温めて、一晩撹拌した。この反応混合物を飽和NH4Cl水溶液で処理して、水層をEtOAc(2X100mL)によって抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。このように入手した残渣を、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルフラッシュカラムで精製して、表題化合物を黄色い針状物として得た。収量:700mg(61%)。
5−ブロモ−2,3,4−トリフルオロ−ベンズアルデヒド
ジイソプロピルアミン(1.05g,10.46ミリモル)のTHF(10mL)溶液へn−ブチルリチウム(6.5mL,1.6N)を−10℃で滴下して、この溶液を−10℃で30分間撹拌した。この混合物を−78℃へ冷やして、これへTHF(10mL)中の1−ブロモ−2,3,4−トリフルオロベンゼン(1.0g,4.76ミリモル)を窒素雰囲気下に−78℃で撹拌しながら加えた。この温度で1時間撹拌後、温度が−60℃未満に維持されるように、DMF(3.4mL,45ミリモル)を滴下した。この反応混合物をそのままゆっくり室温へ温めて、一晩撹拌した。この反応混合物を飽和NH4Cl水溶液で処理して、水層をEtOAc(2X100mL)によって抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。このように入手した残渣を、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルフラッシュカラムで精製して、表題化合物を黄色い針状物として得た。収量:700mg(61%)。
C7H2NBrF3OのMS(ES)MH−:239。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.8 (t, 1H) 10.2 (s, 1H)。
中間体43
5−ブロモ−2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3,4−ジフルオロ−ベンズアルデヒド
5−ブロモ−2,3,4−トリフルオロ−ベンズアルデヒド(中間体42,250mg,1.05ミリモル)の乾燥アセトニトリル(2mL)氷冷及び撹拌溶液へトリエチルアミン(159mg,1.57ミリモル)に続いて2,6−ジメチルモルホリン(133mg,1.15ミリモル)を加えて、この混合物を80℃で12時間加熱した。次いで、この反応混合物を室温へ冷やして、濃縮した。残渣をEtOAc(25ml)に溶かし、水(2x20mL)に続いて塩水(2x20mL)で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。合わせた有機層を濾過して、濾液を減圧で蒸発させた。このように入手した残渣を、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラムで精製して、表題生成物を黄色い固形物として得た。収量:220mg(62%)。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.8 (t, 1H) 10.2 (s, 1H)。
中間体43
5−ブロモ−2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3,4−ジフルオロ−ベンズアルデヒド
5−ブロモ−2,3,4−トリフルオロ−ベンズアルデヒド(中間体42,250mg,1.05ミリモル)の乾燥アセトニトリル(2mL)氷冷及び撹拌溶液へトリエチルアミン(159mg,1.57ミリモル)に続いて2,6−ジメチルモルホリン(133mg,1.15ミリモル)を加えて、この混合物を80℃で12時間加熱した。次いで、この反応混合物を室温へ冷やして、濃縮した。残渣をEtOAc(25ml)に溶かし、水(2x20mL)に続いて塩水(2x20mL)で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。合わせた有機層を濾過して、濾液を減圧で蒸発させた。このように入手した残渣を、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラムで精製して、表題生成物を黄色い固形物として得た。収量:220mg(62%)。
C13H14BrF2NO2のMS(ES)MH−:336。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.2 (d, 6H), 2.9-3.1 (m, 4H), 3.8 (m, 2H), 7.8 (dd, 1H), 10.2 (s, 1H)。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.2 (d, 6H), 2.9-3.1 (m, 4H), 3.8 (m, 2H), 7.8 (dd, 1H), 10.2 (s, 1H)。
中間体44
2−((2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリノ)−3,4−ジフルオロ−5((トリメチルシリル)エチニル)ベンズアルデヒド
5−ブロモ−2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3,4−ジフルオロ−ベンズアルデヒド(中間体43,2.0g,5.9ミリモル)の乾燥DMF(10mL)撹拌及び脱気溶液へDIPEA(10mL)、ヨウ化銅(56mg,0.29ミリモル)、ジクロロ−ビス−(トリフェニルホスフェン)パラジウム(209mg,0.29ミリモル)、及びトリメチルシリルアセチレン(1.0mL,7.1ミリモル)を連続的に加えた。この反応混合物をマイクロ波条件下に120℃で20分間加熱し、室温へ冷やして、濃縮した。このように入手した残渣を、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラムで精製して、表題生成物を黄色い固形物として得た。収量:1.8g。
2−((2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリノ)−3,4−ジフルオロ−5((トリメチルシリル)エチニル)ベンズアルデヒド
5−ブロモ−2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3,4−ジフルオロ−ベンズアルデヒド(中間体43,2.0g,5.9ミリモル)の乾燥DMF(10mL)撹拌及び脱気溶液へDIPEA(10mL)、ヨウ化銅(56mg,0.29ミリモル)、ジクロロ−ビス−(トリフェニルホスフェン)パラジウム(209mg,0.29ミリモル)、及びトリメチルシリルアセチレン(1.0mL,7.1ミリモル)を連続的に加えた。この反応混合物をマイクロ波条件下に120℃で20分間加熱し、室温へ冷やして、濃縮した。このように入手した残渣を、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラムで精製して、表題生成物を黄色い固形物として得た。収量:1.8g。
C18H23F2NO2SiのMS(ES)MH−:351。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 0.26 (s, 9H), 1.2 (d, 6H), 3.05 (m, 4H), 3.89 (m, 1H), 7.7 (d, 1H), 10.1 (s, 1H)。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 0.26 (s, 9H), 1.2 (d, 6H), 3.05 (m, 4H), 3.89 (m, 1H), 7.7 (d, 1H), 10.1 (s, 1H)。
中間体45及び46は、中間体44の合成についての記載に類似した方法を使用して、表記の出発材料より合成した。
中間体45
2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−4−フルオロ−5−トリメチルシラニルエチニル−ベンズアルデヒド
出発材料:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−4−フルオロ−5−ヨード−ベンズアルデヒド(中間体31)。
中間体45
2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−4−フルオロ−5−トリメチルシラニルエチニル−ベンズアルデヒド
出発材料:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−4−フルオロ−5−ヨード−ベンズアルデヒド(中間体31)。
C13H15F1INO2のMS(ES)MH+:334.2。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.26 (s, 9H), 1.22 (d, 6H), 2.63 (t, 2H), 3.13 (d, 4H), 3.91 (m, 1H), 6.70 (d, 1H), 7.91(d, 1H), 10.05 (s, 1H)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.26 (s, 9H), 1.22 (d, 6H), 2.63 (t, 2H), 3.13 (d, 4H), 3.91 (m, 1H), 6.70 (d, 1H), 7.91(d, 1H), 10.05 (s, 1H)。
中間体46
2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3−フルオロ−5−トリメチルシラニルエチニル−ベンズアルデヒド
出発材料:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3−フルオロ−5−ヨード−ベンズアルデヒド(中間体32)。
2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3−フルオロ−5−トリメチルシラニルエチニル−ベンズアルデヒド
出発材料:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3−フルオロ−5−ヨード−ベンズアルデヒド(中間体32)。
C18H24FNO2SiのMS(ES)MH+:334.2。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 0.2 (s, 9H), 1.1 (d, 6H), 2.8 (t, 2H), 3.1 (d, 1H), 3.75 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 10.2 (s, 1H)。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 0.2 (s, 9H), 1.1 (d, 6H), 2.8 (t, 2H), 3.1 (d, 1H), 3.75 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 10.2 (s, 1H)。
中間体47
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−エチニル−3,4ジフルオロベンズアルデヒド
2−((2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリノ)−3,4−ジフルオロ−5−((トリメチルシリル)エチニル)ベンズアルデヒド(中間体44,1.8g,5.1ミリモル)の無水MeOH(10mL)溶液へフッ化カリウム(0.29g,5.1ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で12時間撹拌して、濃縮した。このように入手した残渣を、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラム(230−400)で精製して、表題生成物を黄色い固形物として得た。収量:980mg(70%)。
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−エチニル−3,4ジフルオロベンズアルデヒド
2−((2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリノ)−3,4−ジフルオロ−5−((トリメチルシリル)エチニル)ベンズアルデヒド(中間体44,1.8g,5.1ミリモル)の無水MeOH(10mL)溶液へフッ化カリウム(0.29g,5.1ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で12時間撹拌して、濃縮した。このように入手した残渣を、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラム(230−400)で精製して、表題生成物を黄色い固形物として得た。収量:980mg(70%)。
C15H15F2NO2のMS(ES)MH−:280。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.2 (d, 6H) 3.1 (d, 4H) 3.3 (s, 1H), 3.8 (m, 2H), 7.7 (q, 1H), 10.2 (s, 1H)。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.2 (d, 6H) 3.1 (d, 4H) 3.3 (s, 1H), 3.8 (m, 2H), 7.7 (q, 1H), 10.2 (s, 1H)。
中間体48及び49は、中間体47の合成についての記載に類似した方法を使用して、表記の出発材料より合成した。
中間体48
2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−4−フルオロ−5−トリメチルシラニルエチニル−ベンズアルデヒド
出発材料:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−4−フルオロ−5−トリメチルシラニルエチニル−ベンズアルデヒド(中間体45)。
中間体48
2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−4−フルオロ−5−トリメチルシラニルエチニル−ベンズアルデヒド
出発材料:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−4−フルオロ−5−トリメチルシラニルエチニル−ベンズアルデヒド(中間体45)。
C13H15F1INO2のMS(ES)MH+:262。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.2 (d, 6H), 2.65 (t, 2H), 3.1 (d, 4H), 3.3 (s, 1H), 3.9 (m, 2H), 6.7 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 10.1 (s, 1H)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.2 (d, 6H), 2.65 (t, 2H), 3.1 (d, 4H), 3.3 (s, 1H), 3.9 (m, 2H), 6.7 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 10.1 (s, 1H)。
中間体49
2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−5−エチニル−3−フルオロ−ベンズアルデヒド
出発材料:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3−フルオロ−5−トリメチルシラニルエチニル−ベンズアルデヒド(中間体46)。
2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−5−エチニル−3−フルオロ−ベンズアルデヒド
出発材料:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3−フルオロ−5−トリメチルシラニルエチニル−ベンズアルデヒド(中間体46)。
C15H16FNO2のMS(ES)MH+:262.2。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.1 (d, 6H), 2.9 (d, 2H), 3.1 (d, 2H), 3.8 (m, 2H), 4.3 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 10.2 (s, 1H)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.1 (d, 6H), 2.9 (d, 2H), 3.1 (d, 2H), 3.8 (m, 2H), 4.3 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 10.2 (s, 1H)。
中間体50(a)
2−((2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリノ)−3,4−ジフルオロ−5−((5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)エチニル)ベンズアルデヒド
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−エチニル−3,4−ジフルオロベンズアルデヒド(中間体47,0.35ミリモル)の乾燥アセトニトリル(5mL)撹拌及び脱気溶液へヨウ化銅(0.01ミリモル)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.01ミリモル)、トリエチルアミン(3.58ミリモル)、及び2−ブロモ−5−メチル−1,3,4−チアジアゾール(77mg,0.43ミリモル)を連続的に加えた。この反応混合物を密封管において80℃で12時間加熱し、室温へ冷やし、セライトパッドに通して濾過して、濃縮した。石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題生成物を得た。この生成物を、さらに精製せずに次の工程へ持ち込んだ。
2−((2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリノ)−3,4−ジフルオロ−5−((5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)エチニル)ベンズアルデヒド
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−エチニル−3,4−ジフルオロベンズアルデヒド(中間体47,0.35ミリモル)の乾燥アセトニトリル(5mL)撹拌及び脱気溶液へヨウ化銅(0.01ミリモル)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.01ミリモル)、トリエチルアミン(3.58ミリモル)、及び2−ブロモ−5−メチル−1,3,4−チアジアゾール(77mg,0.43ミリモル)を連続的に加えた。この反応混合物を密封管において80℃で12時間加熱し、室温へ冷やし、セライトパッドに通して濾過して、濃縮した。石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題生成物を得た。この生成物を、さらに精製せずに次の工程へ持ち込んだ。
C18H17F2N3O2SのMS(ES)MH−:378。
中間体50(b)
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3,4−ジフルオロ−5−(1,3,4−チアジアゾール−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−エチニル−3,4−ジフルオロベンズアルデヒド(中間体47,0.35ミリモル)の乾燥DMF(2mL)撹拌及び脱気溶液へDIPEA(1.5mL)、ヨウ化銅(0.01ミリモル)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.01ミリモル)、及び2−ブロモ−1,3,4−チアジアゾール(0.71mg,0.43ミリモル)を連続的に加えた。この反応混合物をマイクロ波反応器において120℃で20分間加熱し、室温へ冷やして、濃縮した。石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題生成物を得た。
中間体50(b)
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3,4−ジフルオロ−5−(1,3,4−チアジアゾール−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−エチニル−3,4−ジフルオロベンズアルデヒド(中間体47,0.35ミリモル)の乾燥DMF(2mL)撹拌及び脱気溶液へDIPEA(1.5mL)、ヨウ化銅(0.01ミリモル)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.01ミリモル)、及び2−ブロモ−1,3,4−チアジアゾール(0.71mg,0.43ミリモル)を連続的に加えた。この反応混合物をマイクロ波反応器において120℃で20分間加熱し、室温へ冷やして、濃縮した。石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題生成物を得た。
C17H15F2N3O2SのMS(ES)MH−:364。
中間体51〜86は、中間体50(a)及び50(b)の合成についての記載に類似した方法を使用して、表記の出発材料より合成した。
中間体51〜86は、中間体50(a)及び50(b)の合成についての記載に類似した方法を使用して、表記の出発材料より合成した。
中間体51
2−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3,4−ジフルオロ−5−チアゾール−2−イルエチニルベンズアルデヒド
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−エチニル−3,4−ジフルオロベンズアルデヒド(中間体47)と2−ブロモチアゾール。
2−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3,4−ジフルオロ−5−チアゾール−2−イルエチニルベンズアルデヒド
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−エチニル−3,4−ジフルオロベンズアルデヒド(中間体47)と2−ブロモチアゾール。
C18H16F2N2O2SのMS(ES)MH+:363.4。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.2 (d, 6H) 3.10 (q, 4H), 3.8 (m, 2H), 7.7 (q, 1H), 10.2 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.2 (d, 6H) 3.10 (q, 4H), 3.8 (m, 2H), 7.7 (q, 1H), 10.2 (s, 1H)。
中間体52
2−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3,4−ジフルオロ−5−チアゾール−5−イルエチニル−ベンズアルデヒド
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−エチニル−3,4ジフルオロベンズアルデヒド(中間体47)と5−ブロモチアゾール。
2−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3,4−ジフルオロ−5−チアゾール−5−イルエチニル−ベンズアルデヒド
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−エチニル−3,4ジフルオロベンズアルデヒド(中間体47)と5−ブロモチアゾール。
C18H16F2N2O2SのMS(ES)MH+:363.2。
中間体53
2−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3,4−ジフルオロ−5−チオフェン−2−イルエチニル−ベンズアルデヒド
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−エチニル−3,4−ジフルオロベンズアルデヒド(中間体47)と2−ブロモチオフェン
C19H17F2NO2SのMS(ES)MH+:362.2。
中間体53
2−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3,4−ジフルオロ−5−チオフェン−2−イルエチニル−ベンズアルデヒド
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−エチニル−3,4−ジフルオロベンズアルデヒド(中間体47)と2−ブロモチオフェン
C19H17F2NO2SのMS(ES)MH+:362.2。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.2 (d, 6H) 3.1 (d, 4H), 3.8 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 7.3( m, 2H), 7.7 (q, 1H), 10.2 (s, 1H)。
中間体54
5−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルエチニル−2−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3,4−ジフルオロ−ベンズアルデヒド
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−エチニル−3,4−ジフルオロベンズアルデヒド(中間体47)と2−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール。
中間体54
5−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルエチニル−2−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3,4−ジフルオロ−ベンズアルデヒド
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−エチニル−3,4−ジフルオロベンズアルデヒド(中間体47)と2−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール。
C23H19F2NO2SのMS(ES)MH+:412.2。
中間体55
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3,4−ジフルオロ−5−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)エチニル]ベンズアルデヒド
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−エチニル−3,4−ジフルオロベンズアルデヒド(中間体47)と2−ブロモ−1−メチルイミダゾール。
中間体55
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3,4−ジフルオロ−5−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)エチニル]ベンズアルデヒド
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−エチニル−3,4−ジフルオロベンズアルデヒド(中間体47)と2−ブロモ−1−メチルイミダゾール。
C19H19F2N3O2のMS(ES)MH+:360.2。
中間体56
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3,4−ジフルオロ−5−[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)エチニル]ベンズアルデヒド
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−エチニル−3,4−ジフルオロベンズアルデヒド(中間体47)と4−ブロモ−1−メチルイミダゾール。
中間体56
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3,4−ジフルオロ−5−[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)エチニル]ベンズアルデヒド
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−エチニル−3,4−ジフルオロベンズアルデヒド(中間体47)と4−ブロモ−1−メチルイミダゾール。
C19H19F2N3O2のMS(ES)MH+:360.2。
中間体57
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3,4−ジフルオロ−5−{[5−(1H−テトラゾール−5−イル)チオフェン−2−イル]エチニル}ベンズアルデヒド
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−エチニル−3,4−ジフルオロベンズアルデヒド(中間体47)と4−ブロモ−1−メチルイミダゾール。
中間体57
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3,4−ジフルオロ−5−{[5−(1H−テトラゾール−5−イル)チオフェン−2−イル]エチニル}ベンズアルデヒド
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−エチニル−3,4−ジフルオロベンズアルデヒド(中間体47)と4−ブロモ−1−メチルイミダゾール。
C20H17F2N5O2SのMS(ES)MH+:430.2。
中間体58
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3,4−ジフルオロ−5−(1H−イミダゾール−4−イルエチニル)ベンズアルデヒド
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−エチニル−3,4−ジフルオロベンズアルデヒド(中間体47)と4−ブロモ−1−メチルイミダゾール。
中間体58
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3,4−ジフルオロ−5−(1H−イミダゾール−4−イルエチニル)ベンズアルデヒド
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−エチニル−3,4−ジフルオロベンズアルデヒド(中間体47)と4−ブロモ−1−メチルイミダゾール。
C18H17F2N3O2のMS(ES)MH+:346.0。
中間体59
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3,4−ジフルオロ−5−(1H−イミダゾール−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−エチニル−3,4−ジフルオロベンズアルデヒド(中間体47)と4−ブロモ−1−メチルイミダゾール。
中間体59
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3,4−ジフルオロ−5−(1H−イミダゾール−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−エチニル−3,4−ジフルオロベンズアルデヒド(中間体47)と4−ブロモ−1−メチルイミダゾール。
C18H17F2N3O2のMS(ES)MH+:346.2。
中間体60
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3,4−ジフルオロ−5−{[5−(1H−ピラゾール−5−イル)チオフェン−2−イル]エチニル}ベンズアルデヒド
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−エチニル−3,4−ジフルオロベンズアルデヒド(中間体47)と4−ブロモ−1−メチルイミダゾール。
中間体60
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3,4−ジフルオロ−5−{[5−(1H−ピラゾール−5−イル)チオフェン−2−イル]エチニル}ベンズアルデヒド
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−エチニル−3,4−ジフルオロベンズアルデヒド(中間体47)と4−ブロモ−1−メチルイミダゾール。
C22H19F2N3O2SのMS(ES)MH+:428.0。
中間体61
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3,4−ジフルオロ−5−(ピリジン−3−イルエチニル)ベンズアルデヒド
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−エチニル−3,4−ジフルオロベンズアルデヒド(中間体47)と3−ブロモピリジン。
中間体61
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3,4−ジフルオロ−5−(ピリジン−3−イルエチニル)ベンズアルデヒド
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−エチニル−3,4−ジフルオロベンズアルデヒド(中間体47)と3−ブロモピリジン。
C20H18F2N2O2のMS(ES)MH+:357.4。
中間体62
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3,4−ジフルオロ−5−(ピリミジン−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−エチニル−3,4−ジフルオロベンズアルデヒド(中間体47)と2−ブロモピリミジン。
中間体62
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3,4−ジフルオロ−5−(ピリミジン−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−エチニル−3,4−ジフルオロベンズアルデヒド(中間体47)と2−ブロモピリミジン。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.2 (d, 6H) 3.1 (m, 4H), 3.8 (m, 2H), 7.3(m, 1H), 7.9 (q, 1H), 8.8 (d, 2H), 10.1 (s, 1H)。
中間体63
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3,4−ジフルオロ−5−(ピラジン−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−エチニル−3,4−ジフルオロベンズアルデヒド(中間体47)と2−ブロモピラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.2 (d, 6H) 3.1 (q, 4H), 3.8 (m, 2H), 7.8 (q, 1H),8.5 (d, 1H), 8.6 (q, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.8 (d, 1H), 9.6 (s, 1H), 10.1 (s, 1H)。
中間体63
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3,4−ジフルオロ−5−(ピラジン−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−5−エチニル−3,4−ジフルオロベンズアルデヒド(中間体47)と2−ブロモピラジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.2 (d, 6H) 3.1 (q, 4H), 3.8 (m, 2H), 7.8 (q, 1H),8.5 (d, 1H), 8.6 (q, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.8 (d, 1H), 9.6 (s, 1H), 10.1 (s, 1H)。
中間体64
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−4−フルオロ−5−(1,3,4−チアジアゾール−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド
出発材料:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−5−エチニル−4−フルオロ−ベンズアルデヒド(中間体48)と2−ブロモ−[1,3,4]チアジアゾール。
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−4−フルオロ−5−(1,3,4−チアジアゾール−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド
出発材料:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−5−エチニル−4−フルオロ−ベンズアルデヒド(中間体48)と2−ブロモ−[1,3,4]チアジアゾール。
C17H16FN3O2SのMS(ES)MH+:346.2。
中間体65
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−4−フルオロ−5−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)エチニル]ベンズアルデヒド
出発材料:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−4−フルオロ−5−トリメチルシラニルエチニル−ベンズアルデヒド(中間体48)と2−ブロモ−5−メチル−1,3,4−チアジアゾール。
中間体65
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−4−フルオロ−5−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)エチニル]ベンズアルデヒド
出発材料:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−4−フルオロ−5−トリメチルシラニルエチニル−ベンズアルデヒド(中間体48)と2−ブロモ−5−メチル−1,3,4−チアジアゾール。
C18H18FN3O2SのMS(ES)MH+:360.2。
中間体66
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−4−フルオロ−5−(1,3−チアゾール−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド
出発材料:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−4−フルオロ−5−トリメチルシラニルエチニル−ベンズアルデヒド(中間体48)と2−ブロモチアゾール。
中間体66
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−4−フルオロ−5−(1,3−チアゾール−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド
出発材料:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−4−フルオロ−5−トリメチルシラニルエチニル−ベンズアルデヒド(中間体48)と2−ブロモチアゾール。
C18H17FN2O2SのMS(ESP)MH+:345.2。
中間体67
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−4−フルオロ−5−(1,3−チアゾール−5−イルエチニル)ベンズアルデヒド
出発材料:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−4−フルオロ−5−トリメチルシラニルエチニル−ベンズアルデヒド(中間体48)と5−ブロモチアゾール。
中間体67
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−4−フルオロ−5−(1,3−チアゾール−5−イルエチニル)ベンズアルデヒド
出発材料:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−4−フルオロ−5−トリメチルシラニルエチニル−ベンズアルデヒド(中間体48)と5−ブロモチアゾール。
C18H17FN2O2SのMS(ES)MH+:345.2。
中間体68
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−4−フルオロ−5−(チオフェン−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド
出発材料:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−4−フルオロ−5−トリメチルシラニルエチニル−ベンズアルデヒド(中間体48)と2−ブロモチオフェン
C19H18FNO2SのMS(ES)MH+:344.2。
中間体68
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−4−フルオロ−5−(チオフェン−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド
出発材料:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−4−フルオロ−5−トリメチルシラニルエチニル−ベンズアルデヒド(中間体48)と2−ブロモチオフェン
C19H18FNO2SのMS(ES)MH+:344.2。
中間体69
5−(1−ベンゾチオフェン−2−イルエチニル)−2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−4−フルオロベンズアルデヒド
出発材料:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−4−フルオロ−5−トリメチルシラニルエチニル−ベンズアルデヒド(中間体48)と2−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール
C23H20FNO2SのMS(ES)MH+:394.0。
5−(1−ベンゾチオフェン−2−イルエチニル)−2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−4−フルオロベンズアルデヒド
出発材料:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−4−フルオロ−5−トリメチルシラニルエチニル−ベンズアルデヒド(中間体48)と2−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール
C23H20FNO2SのMS(ES)MH+:394.0。
中間体70
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−4−フルオロ−5−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)エチニル]ベンズアルデヒド
出発材料:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−4−フルオロ−5−トリメチルシラニルエチニル−ベンズアルデヒド(中間体48)と2−ブロモ−1−メチルイミダゾール
C19H20FN3O2のMS(ES)MH+:342.2。
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−4−フルオロ−5−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)エチニル]ベンズアルデヒド
出発材料:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−4−フルオロ−5−トリメチルシラニルエチニル−ベンズアルデヒド(中間体48)と2−ブロモ−1−メチルイミダゾール
C19H20FN3O2のMS(ES)MH+:342.2。
中間体71
5−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルエチニル)−2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3−フルオロベンズアルデヒド
出発材料:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−5−エチニル−3−フルオロ−ベンズアルデヒド(中間体49)と2−ブロモベンズチアゾール。
5−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルエチニル)−2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3−フルオロベンズアルデヒド
出発材料:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−5−エチニル−3−フルオロ−ベンズアルデヒド(中間体49)と2−ブロモベンズチアゾール。
C22H19FN2O2SのMS(ES)MH+:395.2。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.22 (t, 6H), 3.08 (m, 4H), 3.86 (m, 2H), 7.46-7.57 (m, 3H), 7.77 (m, 2H), 8.09 (d, 1H), 10.30 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.22 (t, 6H), 3.08 (m, 4H), 3.86 (m, 2H), 7.46-7.57 (m, 3H), 7.77 (m, 2H), 8.09 (d, 1H), 10.30 (s, 1H)。
中間体72
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−4−フルオロ−5−(ピラジン−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド
出発材料:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−4−フルオロ−5−トリメチルシラニルエチニル−ベンズアルデヒド(中間体48)と2−ブロモピラジン
C19H18FN3O2のMS(ES)MH+:340.0。
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−4−フルオロ−5−(ピラジン−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド
出発材料:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−4−フルオロ−5−トリメチルシラニルエチニル−ベンズアルデヒド(中間体48)と2−ブロモピラジン
C19H18FN3O2のMS(ES)MH+:340.0。
中間体73
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−4−フルオロ−5−(ピリジン−3−イルエチニル)ベンズアルデヒド
出発材料:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−4−フルオロ−5−トリメチルシラニルエチニル−ベンズアルデヒド(中間体48)と3−ブロモピリジン。
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−4−フルオロ−5−(ピリジン−3−イルエチニル)ベンズアルデヒド
出発材料:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−4−フルオロ−5−トリメチルシラニルエチニル−ベンズアルデヒド(中間体48)と3−ブロモピリジン。
C20H19FN2O2のMS(ES)MH+:339.2。
中間体74
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−4−フルオロ−5−(ピリミジン−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド
出発材料:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−4−フルオロ−5−トリメチルシラニルエチニル−ベンズアルデヒド(中間体48)と2−ブロモピリミジン。
中間体74
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−4−フルオロ−5−(ピリミジン−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド
出発材料:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−4−フルオロ−5−トリメチルシラニルエチニル−ベンズアルデヒド(中間体48)と2−ブロモピリミジン。
C19H18FN3O2のMS(ES)MH+:340.2。
中間体75
5−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルエチニル)−2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−4−フルオロベンズアルデヒド
出発材料:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−4−フルオロ−5−トリメチルシラニルエチニル−ベンズアルデヒド(中間体48)と2−ブロモベンズチアゾール
C22H19FN2O2SのMS(ES)MH+:395.2。
中間体75
5−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルエチニル)−2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−4−フルオロベンズアルデヒド
出発材料:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−4−フルオロ−5−トリメチルシラニルエチニル−ベンズアルデヒド(中間体48)と2−ブロモベンズチアゾール
C22H19FN2O2SのMS(ES)MH+:395.2。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.22 (t, 6H), 3.08 (m, 4H), 3.86 (m, 2H), 7.46-7.57 (m, 3H), 7.77 (m, 2H), 8.09 (d, 1H), 10.30 (s, 1H)。
中間体76
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3−フルオロ−5−(1,3,4−チアジアゾール−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド
出発材料:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−5−エチニル−3−フルオロ−ベンズアルデヒド(中間体49)と2−ブロモ−[1,3,4]チアジアゾール
C17H16FN3O2SのMS(ES)MH+:346.2。
中間体76
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3−フルオロ−5−(1,3,4−チアジアゾール−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド
出発材料:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−5−エチニル−3−フルオロ−ベンズアルデヒド(中間体49)と2−ブロモ−[1,3,4]チアジアゾール
C17H16FN3O2SのMS(ES)MH+:346.2。
中間体77
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3−フルオロ−5−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)エチニル]ベンズアルデヒド
出発材料:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−5−エチニル−3−フルオロ−ベンズアルデヒド(中間体49)と2−ブロモ−5−メチル−1,3,4−チアジアゾール
C18H18FN3O2SのMS(ES)MH+:360.2。
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3−フルオロ−5−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)エチニル]ベンズアルデヒド
出発材料:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−5−エチニル−3−フルオロ−ベンズアルデヒド(中間体49)と2−ブロモ−5−メチル−1,3,4−チアジアゾール
C18H18FN3O2SのMS(ES)MH+:360.2。
中間体78
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3−フルオロ−5−(1,3−チアゾール−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド
出発材料:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−5−エチニル−3−フルオロ−ベンズアルデヒド(中間体49)と2−ブロモチアゾール
C18H17FN2O2SのMS(ESP)MH+:345.2。
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3−フルオロ−5−(1,3−チアゾール−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド
出発材料:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−5−エチニル−3−フルオロ−ベンズアルデヒド(中間体49)と2−ブロモチアゾール
C18H17FN2O2SのMS(ESP)MH+:345.2。
中間体79
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3−フルオロ−5−(1,3−チアゾール−5−イルエチニル)ベンズアルデヒド
出発材料:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−5−エチニル−3−フルオロ−ベンズアルデヒド(中間体49)と5−ブロモチアゾール
C18H17FN2O2SのMS(ES)MH+:345.2。
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3−フルオロ−5−(1,3−チアゾール−5−イルエチニル)ベンズアルデヒド
出発材料:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−5−エチニル−3−フルオロ−ベンズアルデヒド(中間体49)と5−ブロモチアゾール
C18H17FN2O2SのMS(ES)MH+:345.2。
中間体80
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3−フルオロ−5−(チオフェン−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド
出発材料:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−5−エチニル−3−フルオロ−ベンズアルデヒド(中間体49)と2−ブロモチオフェン
C19H18FNO2SのMS(ES)MH+:344.2。
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3−フルオロ−5−(チオフェン−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド
出発材料:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−5−エチニル−3−フルオロ−ベンズアルデヒド(中間体49)と2−ブロモチオフェン
C19H18FNO2SのMS(ES)MH+:344.2。
中間体81
5−(1−ベンゾチオフェン−2−イルエチニル)−2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3−フルオロベンズアルデヒド
出発材料:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−5−エチニル−3−フルオロ−ベンズアルデヒド(中間体49)と2−ブロモベンズチオフェン。
5−(1−ベンゾチオフェン−2−イルエチニル)−2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3−フルオロベンズアルデヒド
出発材料:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−5−エチニル−3−フルオロ−ベンズアルデヒド(中間体49)と2−ブロモベンズチオフェン。
C23H20FNO2SのMS(ES)MH+:394.0。
中間体82
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3−フルオロ−5−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)エチニル]ベンズアルデヒド
出発材料:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−5−エチニル−3−フルオロ−ベンズアルデヒド(中間体49)と2−ブロモ−1−メチルイミダゾール
C19H20FN3O2のMS(ES)MH+:342.2。
中間体82
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3−フルオロ−5−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)エチニル]ベンズアルデヒド
出発材料:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−5−エチニル−3−フルオロ−ベンズアルデヒド(中間体49)と2−ブロモ−1−メチルイミダゾール
C19H20FN3O2のMS(ES)MH+:342.2。
中間体83
5−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イルエチニル)−2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−4−フルオロベンズアルデヒド
出発材料:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−4−フルオロ−5−トリメチルシラニルエチニル−ベンズアルデヒド(中間体48)と2−ブロモベンゾオキサゾール。
5−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イルエチニル)−2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−4−フルオロベンズアルデヒド
出発材料:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−4−フルオロ−5−トリメチルシラニルエチニル−ベンズアルデヒド(中間体48)と2−ブロモベンゾオキサゾール。
C22H19FN2O3のMS(ESP)MH+:379.2。
中間体84
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3−フルオロ−5−(ピラジン−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド
出発材料:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−5−エチニル−3−フルオロ−ベンズアルデヒド(中間体49)と2−ブロモピラジン。
中間体84
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3−フルオロ−5−(ピラジン−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド
出発材料:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−5−エチニル−3−フルオロ−ベンズアルデヒド(中間体49)と2−ブロモピラジン。
C19H18FN3O2のMS(ES)MH+:340.0。
中間体85
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3−フルオロ−5−(ピリジン−3−イルエチニル)ベンズアルデヒド
出発材料:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−5−エチニル−3−フルオロ−ベンズアルデヒド(中間体49)と3−ブロモピリジン。
中間体85
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3−フルオロ−5−(ピリジン−3−イルエチニル)ベンズアルデヒド
出発材料:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−5−エチニル−3−フルオロ−ベンズアルデヒド(中間体49)と3−ブロモピリジン。
C20H19FN2O2のMS(ES)MH+:339.2。
中間体86
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3−フルオロ−5−(ピリミジン−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド
出発材料:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−5−エチニル−3−フルオロ−ベンズアルデヒド(中間体49)と2−ブロモピリミジン。
中間体86
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3−フルオロ−5−(ピリミジン−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド
出発材料:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−5−エチニル−3−フルオロ−ベンズアルデヒド(中間体49)と2−ブロモピリミジン。
C19H18FN3O2のMS(ES)MH+:340.2。
中間体87
2,3,4−トリフルオロ−5−ヨードベンズアルデヒド
ジイソプロピルアミン(4.3g,42.6ミリモル)のTHF(50ml)溶液へn−ブチルリチウム(21.3ml,ヘキサン中2N)を−10℃で滴下して、この溶液を−10℃で30分間撹拌した。この反応混合物を−78℃へ冷やして、これへTHF(50ml)中の1,2,3−トリフルオロ−4−ヨードベンゼン(5g,19.38ミリモル)を加えて、窒素雰囲気下に−78℃で撹拌した。この温度で5時間撹拌後、温度が−60℃未満に維持されるように、DMF(7ml,89ミリモル)を滴下した。この反応混合物をそのままゆっくり室温へ温めて、一晩撹拌した。この反応混合物を飽和NH4Cl水溶液で処理して、水層を酢酸エチル(2X100mL)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルフラッシュカラムで残渣を精製して、表題生成物を黄色い固形物として得た。収量:2.4g(45%)。
中間体87
2,3,4−トリフルオロ−5−ヨードベンズアルデヒド
ジイソプロピルアミン(4.3g,42.6ミリモル)のTHF(50ml)溶液へn−ブチルリチウム(21.3ml,ヘキサン中2N)を−10℃で滴下して、この溶液を−10℃で30分間撹拌した。この反応混合物を−78℃へ冷やして、これへTHF(50ml)中の1,2,3−トリフルオロ−4−ヨードベンゼン(5g,19.38ミリモル)を加えて、窒素雰囲気下に−78℃で撹拌した。この温度で5時間撹拌後、温度が−60℃未満に維持されるように、DMF(7ml,89ミリモル)を滴下した。この反応混合物をそのままゆっくり室温へ温めて、一晩撹拌した。この反応混合物を飽和NH4Cl水溶液で処理して、水層を酢酸エチル(2X100mL)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルフラッシュカラムで残渣を精製して、表題生成物を黄色い固形物として得た。収量:2.4g(45%)。
C7H2F3IOのMS(MH+):287.2。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 8.1 (m, 1H), 10.2 (s, 1H)。
中間体88
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3,4−ジフルオロ−5−ヨードベンズアルデヒド
2,3,4−トリフルオロ−5−ヨードベンズアルデヒド(中間体87,2.4g,8.39ミリモル)の乾燥アセトニトリル(25ml)氷冷及び撹拌溶液へトリエチルアミン(1.32ml,12.59ミリモル)に続いて2,6−ジメチルモルホリン(1.06g,9.23ミリモル)を加えた。この反応混合物を80℃で12時間加熱し、室温へ冷やして、濃縮した。残渣を酢酸エチル(200ml)に溶かし、水(2x50ml)と塩水(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラムで残渣を精製して、表題生成物を黄色い固形物として得た。収量:2.8g(87%)。C13H14F2INO2のMS(MH+):382.2。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 8.1 (m, 1H), 10.2 (s, 1H)。
中間体88
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3,4−ジフルオロ−5−ヨードベンズアルデヒド
2,3,4−トリフルオロ−5−ヨードベンズアルデヒド(中間体87,2.4g,8.39ミリモル)の乾燥アセトニトリル(25ml)氷冷及び撹拌溶液へトリエチルアミン(1.32ml,12.59ミリモル)に続いて2,6−ジメチルモルホリン(1.06g,9.23ミリモル)を加えた。この反応混合物を80℃で12時間加熱し、室温へ冷やして、濃縮した。残渣を酢酸エチル(200ml)に溶かし、水(2x50ml)と塩水(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラムで残渣を精製して、表題生成物を黄色い固形物として得た。収量:2.8g(87%)。C13H14F2INO2のMS(MH+):382.2。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.2 (d, 6H), 3.1 (m, 4H), 3.8 (m, 2H), 8.0 (m, 1H), 10.2 (s, 1H)。
中間体89
(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−8−ヨード−2,4−ジメチル−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[[1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3,4−ジフルオロ−5−ヨードベンズアルデヒド(中間体88,2.0g,5.2ミリモル)の乾燥IPA(30ml)撹拌溶液へバルビツール酸(0.75g,5.7ミリモル)を加えて、この反応混合物を窒素雰囲気下に80℃で14時間撹拌した。IPAを真空で除去し、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーへ残渣を処して、表題生成物を白い固形物の形態で得た。収量:2.0g(80%)。
中間体89
(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−8−ヨード−2,4−ジメチル−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[[1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン
2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3,4−ジフルオロ−5−ヨードベンズアルデヒド(中間体88,2.0g,5.2ミリモル)の乾燥IPA(30ml)撹拌溶液へバルビツール酸(0.75g,5.7ミリモル)を加えて、この反応混合物を窒素雰囲気下に80℃で14時間撹拌した。IPAを真空で除去し、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーへ残渣を処して、表題生成物を白い固形物の形態で得た。収量:2.0g(80%)。
C17H16F2IN3O4のMS(MH+):492.2。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.8 (d, 1H), 3.0 (m, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (d, 1H), 4.0 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.8 (d, 1H), 3.0 (m, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (d, 1H), 4.0 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H)。
表題化合物の(2S,4R,4aR)及び(2R,4S,4aS)エナンチオマーは、Chiralcel OJ−H,21x250mm,5μカラムを使用する超臨界流体クロマトグラフィー(60ml/分、40℃、及び100バールで、30% MeOH,70% CO2で6分溶出、220nmで検出)によって分離した。
中間体89(a),第一溶出化合物
(2S,4R,4aR)−9,10−ジフルオロ−8−ヨード−2,4−ジメチル−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[[1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン
C17H16F2IN3O4のMS(MH+):492.2。
(2S,4R,4aR)−9,10−ジフルオロ−8−ヨード−2,4−ジメチル−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[[1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン
C17H16F2IN3O4のMS(MH+):492.2。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.8 (d, 1H), 3.0 (m, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (d, 1H), 4.0 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 11.65 (s, ブロード, 2H)。キラルHPLCにより100% ee。
[α]=+251(c=0.1,メタノール中)。
中間体89(b),第二溶出化合物
(2R,4S,4aS)−9,10−ジフルオロ−8−ヨード−2,4−ジメチル−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[[1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン
C17H16F2IN3O4のMS(MH+):492.2。
中間体89(b),第二溶出化合物
(2R,4S,4aS)−9,10−ジフルオロ−8−ヨード−2,4−ジメチル−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[[1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン
C17H16F2IN3O4のMS(MH+):492.2。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.8 (d, 1H), 3.0 (m, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (d, 1H), 4.0 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 11.65 (s, ブロード, 2H)。キラルHPLCにより98% ee。
[α]=−216(c=0.1,メタノール中)。
実施例1
(2R,4S,4aS)−rel−2,4−ジメチル−8−((トリメチルシリル)エチニル)−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[[1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン
(2R,4S,4aS)−8−ブロモ−2,4−ジメチル−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[[1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン(中間体40,150mg,0.37ミリモル)及びヨウ化銅(I)(0.831μL,0.02ミリモル)を含有する反応バイアルへアルゴン雰囲気下に室温でトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(33.6mg,0.04ミリモル)を加えた。アルゴンでのパージを20分間続けた。ジオキサン(5mL)を加えて、アルゴンを20分間泡立てて通した。N2を泡立てて通すことによる脱気の後で、トリエチルアミン(0.205mL,1.47ミリモル)をシリンジより加えた。トリt−ブチルホスフィン(0.219mL,0.07ミリモル)とトリメチルシリルアセチレン(0.103mL,0.73ミリモル)をシリンジより加えた。この混合物をAr下に室温で撹拌した。この混合物を、EtOAcで希釈してシリカゲルのパッドに通して濾過し、EtOAcで濯ぐことによって後処理した。溶媒の除去後、残渣をシリカゲルでクロマトグラフ処理(100% CH2Cl2にCH2Cl2中30% EtOAcへの勾配溶出を続ける)した。クロマトグラフィーからの生成物をMeOHに取った。沈殿した固形物より32mgの表題生成物を固形物として得た。
実施例1
(2R,4S,4aS)−rel−2,4−ジメチル−8−((トリメチルシリル)エチニル)−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[[1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン
(2R,4S,4aS)−8−ブロモ−2,4−ジメチル−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[[1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン(中間体40,150mg,0.37ミリモル)及びヨウ化銅(I)(0.831μL,0.02ミリモル)を含有する反応バイアルへアルゴン雰囲気下に室温でトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(33.6mg,0.04ミリモル)を加えた。アルゴンでのパージを20分間続けた。ジオキサン(5mL)を加えて、アルゴンを20分間泡立てて通した。N2を泡立てて通すことによる脱気の後で、トリエチルアミン(0.205mL,1.47ミリモル)をシリンジより加えた。トリt−ブチルホスフィン(0.219mL,0.07ミリモル)とトリメチルシリルアセチレン(0.103mL,0.73ミリモル)をシリンジより加えた。この混合物をAr下に室温で撹拌した。この混合物を、EtOAcで希釈してシリカゲルのパッドに通して濾過し、EtOAcで濯ぐことによって後処理した。溶媒の除去後、残渣をシリカゲルでクロマトグラフ処理(100% CH2Cl2にCH2Cl2中30% EtOAcへの勾配溶出を続ける)した。クロマトグラフィーからの生成物をMeOHに取った。沈殿した固形物より32mgの表題生成物を固形物として得た。
C22H27N3O4SiのMS(ES)MH−:426。
1H NMR (DMSO-d6): 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.7-2.9 (m, 2H), 3.2 (m, 1H), 3.4-3.7 (m, 3H), 4.0 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H)。
1H NMR (DMSO-d6): 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.7-2.9 (m, 2H), 3.2 (m, 1H), 3.4-3.7 (m, 3H), 4.0 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H)。
実施例2
(2R,4S)−rel−2,4−ジメチル−8−(ピリジン−2−イルエチニル)−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
(2R,4S,4aS)−8−ヨード−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン(中間体41,460mg,1ミリモル)の乾燥アセトニトリル(2mL)溶液へPdCl2(PPh3)2(0.05ミリモル)、CuI(0.05ミリモル)、Et3N(7.9ミリモル)、及び2−エチニルピリジン(103mg,1ミリモル)を連続的に加えた。この反応混合物を密封管において85℃で12時間加熱し、室温へ冷やし、セライトパッドに通して濾過して、濃縮した。このように入手した残渣を、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固形物として得た。
(2R,4S)−rel−2,4−ジメチル−8−(ピリジン−2−イルエチニル)−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
(2R,4S,4aS)−8−ヨード−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン(中間体41,460mg,1ミリモル)の乾燥アセトニトリル(2mL)溶液へPdCl2(PPh3)2(0.05ミリモル)、CuI(0.05ミリモル)、Et3N(7.9ミリモル)、及び2−エチニルピリジン(103mg,1ミリモル)を連続的に加えた。この反応混合物を密封管において85℃で12時間加熱し、室温へ冷やし、セライトパッドに通して濾過して、濃縮した。このように入手した残渣を、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固形物として得た。
C24H22N4O4のMS(ES)MH+:431。
1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ: 1.1 (d, 3H), 1.3 (d, 3H), 3.0 (m, 1H), 3.1 (d, 1H), 3.3 (d, 1H), 3.70-3.76 (m, 2H), 3.9 (d, 1H), 4.2 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.51 (d, 1H)。
1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ: 1.1 (d, 3H), 1.3 (d, 3H), 3.0 (m, 1H), 3.1 (d, 1H), 3.3 (d, 1H), 3.70-3.76 (m, 2H), 3.9 (d, 1H), 4.2 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.51 (d, 1H)。
実施例3及び4は、実施例2の合成についての記載に類似した方法を使用して、(2R,4S,4aS)−8−ヨード−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン(中間体41)と表記の出発材料より合成した。
実施例3
(2R,4S,4aS)−rel−2,4−ジメチル−8−(ピリジン−4−イルエチニル)−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:4−エチニルピリジン。
(2R,4S,4aS)−rel−2,4−ジメチル−8−(ピリジン−4−イルエチニル)−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:4−エチニルピリジン。
C24H22N4O4のMS(ES)MH+:431。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.1 (d,3H), 1.3 (d, 3H), 3.0 (m, 1H), 3.1 (d,1H), 3.25 (d, 1H), 3.7 (m, 3H), 3.9 (d, 1H), 4.2 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.5 (s, 2H), 8.5 (brs, 3H)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.1 (d,3H), 1.3 (d, 3H), 3.0 (m, 1H), 3.1 (d,1H), 3.25 (d, 1H), 3.7 (m, 3H), 3.9 (d, 1H), 4.2 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.5 (s, 2H), 8.5 (brs, 3H)。
実施例4
(2R,4S,4aS)−rel−2,4−ジメチル−8−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)エチニル]−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:1−メチル−2−エチニル−イミダゾール。
(2R,4S,4aS)−rel−2,4−ジメチル−8−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)エチニル]−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:1−メチル−2−エチニル−イミダゾール。
C23H23N5O4のMS(ES)MH+:434。
1H NMR (CD3OD) δ: 1.1 (d, 3H), 1.3 (d, 3H), 2.95 (m,1H), 3.1 (d, 1H), 3.3 (d, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.74-3.76 (m, 4H), 3.92 (d, 1H), 4.14 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.2 (s,1H), 7.3 (d, 1H), 7.69 (s, 1H)。
1H NMR (CD3OD) δ: 1.1 (d, 3H), 1.3 (d, 3H), 2.95 (m,1H), 3.1 (d, 1H), 3.3 (d, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.74-3.76 (m, 4H), 3.92 (d, 1H), 4.14 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.2 (s,1H), 7.3 (d, 1H), 7.69 (s, 1H)。
実施例5
(2S,4R,4aR)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−8−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)エチニル]−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
2−((2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリノ)−3,4−ジフルオロ−5−((5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)エチニル)ベンズアルデヒド(中間体50(a),150mg,0.52ミリモル)の乾燥IPA(5mL)撹拌溶液へバルビツール酸(66mg,0.52ミリモル)を加えて、この溶液を80℃付近で12時間加熱した。溶媒を蒸発させ、このように入手した残渣をシリカゲルカラムで精製して、表題生成物を固形物として得た。
(2S,4R,4aR)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−8−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)エチニル]−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
2−((2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリノ)−3,4−ジフルオロ−5−((5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)エチニル)ベンズアルデヒド(中間体50(a),150mg,0.52ミリモル)の乾燥IPA(5mL)撹拌溶液へバルビツール酸(66mg,0.52ミリモル)を加えて、この溶液を80℃付近で12時間加熱した。溶媒を蒸発させ、このように入手した残渣をシリカゲルカラムで精製して、表題生成物を固形物として得た。
C22H19F2N5O4SのMS(ES)MH−:488。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 11.6 (s, 1H), 11.9 (s, 1H)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 11.6 (s, 1H), 11.9 (s, 1H)。
実施例6〜46は、実施例5の合成についての記載に類似した方法を使用して、ピリミジン−2,4,6(1H,3H,5H)−トリオンと表記の出発材料より合成した。
実施例6
(2S,4R,4aR)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−8−[(トリメチルシリル)エチニル]−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−((2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリノ)−3,4−ジフルオロ−5−((トリメチルシリル)エチニル)ベンズアルデヒド(中間体44)。
実施例6
(2S,4R,4aR)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−8−[(トリメチルシリル)エチニル]−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−((2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリノ)−3,4−ジフルオロ−5−((トリメチルシリル)エチニル)ベンズアルデヒド(中間体44)。
C22H25F2N3O4SiのMS(ES)M+H+:462。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.2 (d, 9H), 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.8 (d, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.7 (m,1H), 3.8 (d, 1H), 4.0 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.9 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.2 (d, 9H), 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.8 (d, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.7 (m,1H), 3.8 (d, 1H), 4.0 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.9 (s, 1H)。
実施例7
(2S,4R,4aR)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−8−(1,3,4−チアジアゾール−2−イルエチニル)−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3,4−ジフルオロ−5−(1,3,4−チアジアゾール−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド(中間体50(b))。
(2S,4R,4aR)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−8−(1,3,4−チアジアゾール−2−イルエチニル)−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3,4−ジフルオロ−5−(1,3,4−チアジアゾール−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド(中間体50(b))。
C23H19F2N3O4SのMS(ES)M+H+:474。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 9.7 (s, 1H), 11.6 (s, 1H), 11.9。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 9.7 (s, 1H), 11.6 (s, 1H), 11.9。
実施例8
(2S,4R,4aR)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−8−(1,3−チアゾール−2−イルエチニル)−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3,4−ジフルオロ−5−チアゾール−2−イルエチニルベンズアルデヒド(中間体51)。
(2S,4R,4aR)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−8−(1,3−チアゾール−2−イルエチニル)−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3,4−ジフルオロ−5−チアゾール−2−イルエチニルベンズアルデヒド(中間体51)。
C22H18F2N4O4SのMS(ES)M+H+:473。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 11.7 (bs, 2H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 11.7 (bs, 2H)。
実施例9
(2S,4R,4aR)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−8−(1,3−チアゾール−5−イルエチニル)−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3,4−ジフルオロ−5−チアゾール−5−イルエチニル−ベンズアルデヒド(中間体52)
C22H18F2N4O4SのMS(ES)M+H+:473。
(2S,4R,4aR)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−8−(1,3−チアゾール−5−イルエチニル)−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3,4−ジフルオロ−5−チアゾール−5−イルエチニル−ベンズアルデヒド(中間体52)
C22H18F2N4O4SのMS(ES)M+H+:473。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.9 (s, 1H)。
実施例10
(2S,4R,4aR)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−8−(チオフェン−2−イルエチニル)−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3,4−ジフルオロ−5−チオフェン−2−イルエチニル−ベンズアルデヒド(中間体53)
C23H19F2N3O4SのMS(ES)M+H+:472。
(2S,4R,4aR)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−8−(チオフェン−2−イルエチニル)−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3,4−ジフルオロ−5−チオフェン−2−イルエチニル−ベンズアルデヒド(中間体53)
C23H19F2N3O4SのMS(ES)M+H+:472。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.0 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.9 (s, 1H)。
実施例11
(2S,4R,4aR)−rel−8−(1−ベンゾチオフェン−2−イルエチニル)−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:5−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルエチニル−2−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3,4−ジフルオロ−ベンズアルデヒド(中間体54)。
(2S,4R,4aR)−rel−8−(1−ベンゾチオフェン−2−イルエチニル)−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:5−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルエチニル−2−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3,4−ジフルオロ−ベンズアルデヒド(中間体54)。
C27H21F2N3O4SのMS(ES)M+H+:522。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.45 (d, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.7 (m,1H), 3.9 (d,1H), 4.1 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.7 (s, 1H), 7.9 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 11.55 (s, 1H), 11.9 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.45 (d, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.7 (m,1H), 3.9 (d,1H), 4.1 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.7 (s, 1H), 7.9 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 11.55 (s, 1H), 11.9 (s, 1H)。
実施例12
(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−8−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)エチニル]−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3,4−ジフルオロ−5−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)エチニル]ベンズアルデヒド(中間体55)。
(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−8−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)エチニル]−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3,4−ジフルオロ−5−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)エチニル]ベンズアルデヒド(中間体55)。
C23H21F2N5OのMS(ES)M+H+:470。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 11.55 (s, 1H), 11.9 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 11.55 (s, 1H), 11.9 (s, 1H)。
実施例13
(2S,4R,4aR)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−8−[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)エチニル]−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3,4−ジフルオロ−5−[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)エチニル]ベンズアルデヒド(中間体56)。
(2S,4R,4aR)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−8−[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)エチニル]−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3,4−ジフルオロ−5−[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)エチニル]ベンズアルデヒド(中間体56)。
C23H21F2N5O4のMS(ES)M+H+:470。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.6 (s, 3H), 3.6 (m, 1H), 3.8 (d, 1H), 4.0 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.5 (bs, 1H), 7.65 (bs, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.6 (s, 3H), 3.6 (m, 1H), 3.8 (d, 1H), 4.0 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.5 (bs, 1H), 7.65 (bs, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H)。
実施例14
(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−8−{[5−(1H−テトラゾール−5−イル)チオフェン−2−イル]エチニル}−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3,4−ジフルオロ−5−{[5−(1H−テトラゾール−5−イル)チオフェン−2−イル]エチニル}ベンズアルデヒド(中間体57)
C24H19F2N7O4SのMS(ES)M+H+:540。
(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−8−{[5−(1H−テトラゾール−5−イル)チオフェン−2−イル]エチニル}−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3,4−ジフルオロ−5−{[5−(1H−テトラゾール−5−イル)チオフェン−2−イル]エチニル}ベンズアルデヒド(中間体57)
C24H19F2N7O4SのMS(ES)M+H+:540。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 11.6 (s, 1H), 11.9 (s, 1H)。
実施例15
(2S,4R,4aR)−rel−9,10−ジフルオロ−8−(1H−イミダゾール−4−イルエチニル)−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3,4−ジフルオロ−5−(1H−イミダゾール−4−イルエチニル)ベンズアルデヒド(中間体58)。
(2S,4R,4aR)−rel−9,10−ジフルオロ−8−(1H−イミダゾール−4−イルエチニル)−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3,4−ジフルオロ−5−(1H−イミダゾール−4−イルエチニル)ベンズアルデヒド(中間体58)。
C22H19FN5O4のMS(ES)M+H+:456。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.45 (d, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.7 (m,1H), 3.8 (d,1H), 4.0 (d,1H), 6.9 (d, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.85 (s, 1H), 12.45 (bs, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.45 (d, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.7 (m,1H), 3.8 (d,1H), 4.0 (d,1H), 6.9 (d, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.85 (s, 1H), 12.45 (bs, 1H)。
実施例16
(2S,4R,4aR)−rel−9,10−ジフルオロ−8−(1H−イミダゾール−2−イルエチニル)−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3,4−ジフルオロ−5−(1H−イミダゾール−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド(中間体59)。
(2S,4R,4aR)−rel−9,10−ジフルオロ−8−(1H−イミダゾール−2−イルエチニル)−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3,4−ジフルオロ−5−(1H−イミダゾール−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド(中間体59)。
C22H19FN5O4のMS(ES)M+H+:456。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (d,1H), 4.1 (d, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.2 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (d,1H), 4.1 (d, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.2 (s, 1H)。
実施例17
(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−8−{[5−(1H−ピラゾール−5−イル)チオフェン−2−イル]エチニル}−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3,4−ジフルオロ−5−{[5−(1H−ピラゾール−5−イル)チオフェン−2−イル]エチニル}ベンズアルデヒド(中間体60)。
(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−8−{[5−(1H−ピラゾール−5−イル)チオフェン−2−イル]エチニル}−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3,4−ジフルオロ−5−{[5−(1H−ピラゾール−5−イル)チオフェン−2−イル]エチニル}ベンズアルデヒド(中間体60)。
C26H21F2N5O4SのMS(ES)M+H+:436。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.45 (d, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (d,1H), 4.05 (d, 1H), 6.7 (s, 1H), 11.9 (s, 1H), 13.0 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.45 (d, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (d,1H), 4.05 (d, 1H), 6.7 (s, 1H), 11.9 (s, 1H), 13.0 (s, 1H)。
実施例18
(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−8−(ピリジン−3−イルエチニル)−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3,4−ジフルオロ−5−(ピリジン−3−イルエチニル)ベンズアルデヒド(中間体61)。
(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−8−(ピリジン−3−イルエチニル)−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3,4−ジフルオロ−5−(ピリジン−3−イルエチニル)ベンズアルデヒド(中間体61)。
C24H2F2N4O4のMS(ES)M+H+:467。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.7 (m,1H), 3.9 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.7 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.7 (m,1H), 3.9 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.7 (s, 1H)。
実施例19
(2S,4R,4aR)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−8−(ピリミジン−2−イルエチニル)−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3,4−ジフルオロ−5−(ピリミジン−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド(中間体62)。
(2S,4R,4aR)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−8−(ピリミジン−2−イルエチニル)−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3,4−ジフルオロ−5−(ピリミジン−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド(中間体62)。
C23H19F2N5O4のMS(ES)M+H+:468。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.5 (m, 1H), 8.8 (d, 2H), 11.6 (s, 1H), 11.9 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.5 (m, 1H), 8.8 (d, 2H), 11.6 (s, 1H), 11.9 (s, 1H)。
実施例20
(2S,4R,4aR)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−8−(ピラジン−2−イルエチニル)−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3,4−ジフルオロ−5−(ピラジン−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド(中間体63)。
(2S,4R,4aR)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−8−(ピラジン−2−イルエチニル)−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3,4−ジフルオロ−5−(ピラジン−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド(中間体63)。
C23H19F2N5O4のMS(ES)M+H+:468。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.0 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.8 (m,1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.7 (m, 1H), 8.8 (d, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.0 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.8 (m,1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.7 (m, 1H), 8.8 (d, 1H)。
実施例21
(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−8−[(E)−(ピロリジン−1−イルイミノ)メチル]−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3,4−ジフルオロ−5−[(Z)−ピロリジン−1−イルイミノメチル]−ベンズアルデヒド(中間体20)。
(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−8−[(E)−(ピロリジン−1−イルイミノ)メチル]−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3,4−ジフルオロ−5−[(Z)−ピロリジン−1−イルイミノメチル]−ベンズアルデヒド(中間体20)。
MS(ESP):461.4(M+H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.8 (d, 3H), 1.1 (d, 3H),1.8 (s, 4H), 2.8 (d, 1H), 3.2 (t, 1H), 3.2 (s, 4H), 3.5 (t, 1H), 3.6 (t, 1H), 3.9 (d, 2H), 4.0 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 11.4 (s, 1H), 11.7 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.8 (d, 3H), 1.1 (d, 3H),1.8 (s, 4H), 2.8 (d, 1H), 3.2 (t, 1H), 3.2 (s, 4H), 3.5 (t, 1H), 3.6 (t, 1H), 3.9 (d, 2H), 4.0 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 11.4 (s, 1H), 11.7 (s, 1H)。
実施例22
(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−8−[(E)−(モルホリン−4−イルイミノ)メチル]−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3,4−ジフルオロ−5−[(E)−(モルホリン−4−イルイミノ)メチル]ベンズアルデヒド(中間体21)。
(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−8−[(E)−(モルホリン−4−イルイミノ)メチル]−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3,4−ジフルオロ−5−[(E)−(モルホリン−4−イルイミノ)メチル]ベンズアルデヒド(中間体21)。
MS(ESP):477.4(M+H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.8 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.8 (d, 1H), 3.0 (m, 5H), 3.5 (d, 1H), 3.6 (t, 1H), 3.7 (s, 5H), 3.8 (d, 1H), 4.0 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.5 (s, 1H), 11.4 (s, 1H), 11.7 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.8 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.8 (d, 1H), 3.0 (m, 5H), 3.5 (d, 1H), 3.6 (t, 1H), 3.7 (s, 5H), 3.8 (d, 1H), 4.0 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.5 (s, 1H), 11.4 (s, 1H), 11.7 (s, 1H)。
実施例23
N’−{(E)−[(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−イル]メチリデン}アセトヒドラジド
出発材料:N’−[(E)−{4−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−2,3−ジフルオロ−5−ホルミルフェニル}メチリデン]アセトヒドラジド(中間体22)。
N’−{(E)−[(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−イル]メチリデン}アセトヒドラジド
出発材料:N’−[(E)−{4−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−2,3−ジフルオロ−5−ホルミルフェニル}メチリデン]アセトヒドラジド(中間体22)。
MS(ESP):449(M+H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.8 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.1 (s, 1H), 2.8 (d,1H), 3.0 (d, 1H), 3.6 (m, 2H), 3.7 (d, 1H), 3.8 (d, 1H), 4.0 (d, H), 7.2 (d,1H), 8.0 (s, 1H), 11.1 (s, 1H), 11.4 (s, 1H), 11.8 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.8 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.1 (s, 1H), 2.8 (d,1H), 3.0 (d, 1H), 3.6 (m, 2H), 3.7 (d, 1H), 3.8 (d, 1H), 4.0 (d, H), 7.2 (d,1H), 8.0 (s, 1H), 11.1 (s, 1H), 11.4 (s, 1H), 11.8 (s, 1H)。
実施例24
(2R,4S,4aS)−rel−9−フルオロ−2,4−ジメチル−8−(1,3,4−チアジアゾール−2−イルエチニル)−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−4−フルオロ−5−(1,3,4−チアジアゾール−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド(中間体64)。
(2R,4S,4aS)−rel−9−フルオロ−2,4−ジメチル−8−(1,3,4−チアジアゾール−2−イルエチニル)−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−4−フルオロ−5−(1,3,4−チアジアゾール−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド(中間体64)。
C21H18FN5O4SのMS(ES)MH+:456.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.8 (d, 1H), 2.9 (t, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.8 (d, 1H), 4.15 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 9.7 (d, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.8 (d, 1H), 2.9 (t, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.8 (d, 1H), 4.15 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 9.7 (d, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H)。
実施例25
(2R,4S,4aS)−rel−9−フルオロ−2,4−ジメチル−8−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)エチニル]−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−4−フルオロ−5−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)エチニル]ベンズアルデヒド(中間体65)。
(2R,4S,4aS)−rel−9−フルオロ−2,4−ジメチル−8−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)エチニル]−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−4−フルオロ−5−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)エチニル]ベンズアルデヒド(中間体65)。
C22H20FN5O4SのMS(ES)MH+:470.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.8 (d, 1H), 2.9 (t, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.8 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 11.5 (bs, 1H), 11.8 (bs, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.8 (d, 1H), 2.9 (t, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.8 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 11.5 (bs, 1H), 11.8 (bs, 1H)。
実施例26
(2R,4S,4aS)−rel−9−フルオロ−2,4−ジメチル−8−(1,3−チアゾール−2−イルエチニル)−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−4−フルオロ−5−(1,3−チアゾール−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド(中間体66)。
(2R,4S,4aS)−rel−9−フルオロ−2,4−ジメチル−8−(1,3−チアゾール−2−イルエチニル)−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−4−フルオロ−5−(1,3−チアゾール−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド(中間体66)。
C22H19FN4O4SのMS(ESP)MH+:455.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.8 (d, 1H), 2.9 (t, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.8 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 6. (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 9.1 (d, 1H), 11.5 (bs, 1H), 11.8 (bs, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.8 (d, 1H), 2.9 (t, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.8 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 6. (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 9.1 (d, 1H), 11.5 (bs, 1H), 11.8 (bs, 1H)。
実施例27
(2R,4S,4aS)−rel−9−フルオロ−2,4−ジメチル−8−(1,3−チアゾール−5−イルエチニル)−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−4−フルオロ−5−(1,3−チアゾール−5−イルエチニル)ベンズアルデヒド(中間体67)。
(2R,4S,4aS)−rel−9−フルオロ−2,4−ジメチル−8−(1,3−チアゾール−5−イルエチニル)−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−4−フルオロ−5−(1,3−チアゾール−5−イルエチニル)ベンズアルデヒド(中間体67)。
C22H19FN4O4SのMS(ES)MH+:479.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.0 (t, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.7 (t, 1H), 3.8 (d, 1H), 4.0 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 9.1(s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.0 (t, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.7 (t, 1H), 3.8 (d, 1H), 4.0 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 9.1(s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H)。
実施例28
(2R,4S,4aS)−rel−9−フルオロ−2,4−ジメチル−8−(チオフェン−2−イルエチニル)−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−4−フルオロ−5−(チオフェン−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド(中間体68)。
(2R,4S,4aS)−rel−9−フルオロ−2,4−ジメチル−8−(チオフェン−2−イルエチニル)−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−4−フルオロ−5−(チオフェン−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド(中間体68)。
C23H20FN3O4SのMS(ES)MH+:452.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.8-2.9 (m, 2H), 3.4 (s, 1H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.8 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.6 (dd, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.8-2.9 (m, 2H), 3.4 (s, 1H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.8 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.6 (dd, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H)。
実施例29
(2R,4S,4aS)−rel−8−(1−ベンゾチオフェン−2−イルエチニル)−9−フルオロ−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:5−(1−ベンゾチオフェン−2−イルエチニル)−2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−4−フルオロベンズアルデヒド(中間体69)。
(2R,4S,4aS)−rel−8−(1−ベンゾチオフェン−2−イルエチニル)−9−フルオロ−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:5−(1−ベンゾチオフェン−2−イルエチニル)−2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−4−フルオロベンズアルデヒド(中間体69)。
C27H22FN3O4SのMS(ES)MH+:504.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.8 (d, 1H), 2.9 (t, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.8 (d, 1H), 4.12 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.9 (m, 1H), 11.5 (bs, 1H), 11.8 (bs, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.8 (d, 1H), 2.9 (t, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.8 (d, 1H), 4.12 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.9 (m, 1H), 11.5 (bs, 1H), 11.8 (bs, 1H)。
実施例30
(2R,4S,4aS)−rel−9−フルオロ−2,4−ジメチル−8−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)エチニル]−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−4−フルオロ−5−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)エチニル]ベンズアルデヒド(中間体70)。
(2R,4S,4aS)−rel−9−フルオロ−2,4−ジメチル−8−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)エチニル]−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−4−フルオロ−5−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)エチニル]ベンズアルデヒド(中間体70)。
C23H22FN5O4のMS(ES)MH+:452.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.8 (d, 1H), 2.9 (m, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.8 (d, 1H), 3.8 (d, 1H); 4.1 (d, 1H), 6.9 (t, 3H), 7.1 (s, 1H), 7.3 (s, 2H) 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.8 (d, 1H), 2.9 (m, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.8 (d, 1H), 3.8 (d, 1H); 4.1 (d, 1H), 6.9 (t, 3H), 7.1 (s, 1H), 7.3 (s, 2H) 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H)。
実施例31
(2R,4S,4aS)−rel−9−フルオロ−2,4−ジメチル−8−(ピラジン−2−イルエチニル)−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−4−フルオロ−5−(ピラジン−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド(中間体72)。
(2R,4S,4aS)−rel−9−フルオロ−2,4−ジメチル−8−(ピラジン−2−イルエチニル)−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−4−フルオロ−5−(ピラジン−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド(中間体72)。
C23H20FN5O4のMS(ES)MH+:450.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.0 (t, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.8 (d, 1H); 4.0 (d, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), 8.6 (d, 2H), 8.6 (d, 1H), 8.8 (d, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.0 (t, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.8 (d, 1H); 4.0 (d, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), 8.6 (d, 2H), 8.6 (d, 1H), 8.8 (d, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H)。
実施例32
(2R,4S,4aS)−rel−9−フルオロ−2,4−ジメチル−8−(ピリジン−3−イルエチニル)−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−4−フルオロ−5−(ピリジン−3−イルエチニル)ベンズアルデヒド(中間体73)。
(2R,4S,4aS)−rel−9−フルオロ−2,4−ジメチル−8−(ピリジン−3−イルエチニル)−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−4−フルオロ−5−(ピリジン−3−イルエチニル)ベンズアルデヒド(中間体73)。
C24H21FN4O4のMS(ES)MH+:447.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.8 (d, 1H), 2.9 (m, 1H), 3.35 (d, 1H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.8 (d, 1H), 3.8 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.4 (dd, 1H), 7.9 (m, 1H), 8.5 (dd, 1H), 8.7 (d, 1H), 11.5 (bs, 1H), 11.8 (bs, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.8 (d, 1H), 2.9 (m, 1H), 3.35 (d, 1H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.8 (d, 1H), 3.8 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.4 (dd, 1H), 7.9 (m, 1H), 8.5 (dd, 1H), 8.7 (d, 1H), 11.5 (bs, 1H), 11.8 (bs, 1H)。
実施例33
(2R,4S,4aS)−rel−9−フルオロ−2,4−ジメチル−8−(ピリミジン−2−イルエチニル)−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−4−フルオロ−5−(ピリミジン−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド(中間体74)。
(2R,4S,4aS)−rel−9−フルオロ−2,4−ジメチル−8−(ピリミジン−2−イルエチニル)−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−4−フルオロ−5−(ピリミジン−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド(中間体74)。
C23H20FN5O4のMS(ES)MH+:450.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.91 (d, 3H), 1.12 (d, 3H), 2.80 (d, 1H), 2.88 (m, 1H), 3.35 (d, 1H), 3.49-3.60 (m, 2H), 3.79 (d, 1H), 3.84 (d, 1H), 4.13 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 8.77 (d, 1H), 11.53 (bs, 1H), 11.83 (bs, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.91 (d, 3H), 1.12 (d, 3H), 2.80 (d, 1H), 2.88 (m, 1H), 3.35 (d, 1H), 3.49-3.60 (m, 2H), 3.79 (d, 1H), 3.84 (d, 1H), 4.13 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 8.77 (d, 1H), 11.53 (bs, 1H), 11.83 (bs, 1H)。
実施例34
(2R,4S,4aS)−rel−8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルエチニル)−9−フルオロ−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:5−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルエチニル)−2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−4−フルオロベンズアルデヒド(中間体75)。
(2R,4S,4aS)−rel−8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルエチニル)−9−フルオロ−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:5−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルエチニル)−2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−4−フルオロベンズアルデヒド(中間体75)。
C26H21FN4O4SのMS(ES)MH+:492.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.8 (d, 1H), 2.9 (m, 1H), 3.35 (d, 1H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.8 (d, 1H), 3.8 (d, 1H), 4.2 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.6 (m, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 11.6 (bs, 1H), 11.9 (bs, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.8 (d, 1H), 2.9 (m, 1H), 3.35 (d, 1H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.8 (d, 1H), 3.8 (d, 1H), 4.2 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.6 (m, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 11.6 (bs, 1H), 11.9 (bs, 1H)。
実施例35
(2R,4S,4aS)−rel−8−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イルエチニル)−9−フルオロ−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:5−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イルエチニル)−2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−4−フルオロベンズアルデヒド(中間体83)。
(2R,4S,4aS)−rel−8−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イルエチニル)−9−フルオロ−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:5−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イルエチニル)−2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−4−フルオロベンズアルデヒド(中間体83)。
C26H21FN4O5のMS(ES)MH+:489.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.8 (d, 1H), 2.9 (m, 1H), 3.35 (d, 1H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.8 (d, 1H), 4.2 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.7-7.8 (m, 2H), 11.6 (bs, 1H), 11.8 (bs, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.8 (d, 1H), 2.9 (m, 1H), 3.35 (d, 1H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.8 (d, 1H), 4.2 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.7-7.8 (m, 2H), 11.6 (bs, 1H), 11.8 (bs, 1H)。
実施例36
(2R,4S,4aS)−rel−10−フルオロ−2,4−ジメチル−8−(1,3,4−チアジアゾール−2−イルエチニル)−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−4−フルオロ−5−(1,3,4−チアジアゾール−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド(中間体76)。
(2R,4S,4aS)−rel−10−フルオロ−2,4−ジメチル−8−(1,3,4−チアジアゾール−2−イルエチニル)−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−4−フルオロ−5−(1,3,4−チアジアゾール−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド(中間体76)。
C21H18FN5O4SのMS(ES)MH+:456.2。
1H NMR (R (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.88 (d, 3H), 1.10 (d, 3H), 2.90 (d, 1H), 3.02 (t, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.88 (d, 1H), 4.06 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 9.67(d, 1H), 11.5 (bs, 2H)。
1H NMR (R (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.88 (d, 3H), 1.10 (d, 3H), 2.90 (d, 1H), 3.02 (t, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.88 (d, 1H), 4.06 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 9.67(d, 1H), 11.5 (bs, 2H)。
実施例37
(2R,4S,4aS)−rel−10−フルオロ−2,4−ジメチル−8−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)エチニル]−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3−フルオロ−5−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)エチニル]ベンズアルデヒド(中間体77)。
(2R,4S,4aS)−rel−10−フルオロ−2,4−ジメチル−8−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)エチニル]−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3−フルオロ−5−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)エチニル]ベンズアルデヒド(中間体77)。
C22H20FN5O4SのMS(ES)MH+:470.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.0 (t, 1H), 3.45 (d, 1H), 3.6 (q, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.9 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.0 (t, 1H), 3.45 (d, 1H), 3.6 (q, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.9 (s, 1H)。
実施例38
(2R,4S,4aS)−rel−10−フルオロ−2,4−ジメチル−8−(1,3−チアゾール−2−イルエチニル)−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3−フルオロ−5−(1,3−チアゾール−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド(中間体78)。
(2R,4S,4aS)−rel−10−フルオロ−2,4−ジメチル−8−(1,3−チアゾール−2−イルエチニル)−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3−フルオロ−5−(1,3−チアゾール−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド(中間体78)。
C22H19FN4O4SのMS(ESP)MH+:455.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 2.99 (t, 1H), 2.9 (d, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.86 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.1 (m, 2H), 7.0 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 11.5 (bs, 1H), 11.85 (bs, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 2.99 (t, 1H), 2.9 (d, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.86 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.1 (m, 2H), 7.0 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 11.5 (bs, 1H), 11.85 (bs, 1H)。
実施例39
(2R,4S,4aS)−rel−10−フルオロ−2,4−ジメチル−8−(1,3−チアゾール−5−イルエチニル)−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3−フルオロ−5−(1,3−チアゾール−5−イルエチニル)ベンズアルデヒド(中間体79)。
(2R,4S,4aS)−rel−10−フルオロ−2,4−ジメチル−8−(1,3−チアゾール−5−イルエチニル)−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3−フルオロ−5−(1,3−チアゾール−5−イルエチニル)ベンズアルデヒド(中間体79)。
C22H19FN4O4SのMS(ES)MH+:479.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.0 (t, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.6 (d, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.7 (t, 1H), 3.8 (d, 1H), 4.0 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 9.1 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.0 (t, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.6 (d, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.7 (t, 1H), 3.8 (d, 1H), 4.0 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 9.1 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H)。
実施例40
(2R,4S,4aS)−rel−10−フルオロ−2,4−ジメチル−8−(チオフェン−2−イルエチニル)−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3−フルオロ−5−(チオフェン−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド(中間体80)。
(2R,4S,4aS)−rel−10−フルオロ−2,4−ジメチル−8−(チオフェン−2−イルエチニル)−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3−フルオロ−5−(チオフェン−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド(中間体80)。
C23H20FN3O4SのMS(ES)MH+:454.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.0 (t, 1H), 3.35 (d, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.0 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 11.5 (bs, 1H), 11.8 (bs, 2H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.0 (t, 1H), 3.35 (d, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.0 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 11.5 (bs, 1H), 11.8 (bs, 2H)。
実施例41
(2R,4S,4aS)−rel−8−(1−ベンゾチオフェン−2−イルエチニル)−10−フルオロ−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:5−(1−ベンゾチオフェン−2−イルエチニル)−2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3−フルオロベンズアルデヒド(中間体81)。
(2R,4S,4aS)−rel−8−(1−ベンゾチオフェン−2−イルエチニル)−10−フルオロ−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:5−(1−ベンゾチオフェン−2−イルエチニル)−2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3−フルオロベンズアルデヒド(中間体81)。
C27H22FN3O4SのMS(ES)MH+:504.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.89 (d, 3H), 1.11 (d, 3H), 2.92 (d, 1H), 3.01 (m, 2H), 3.34 (d, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.86 (d, 1H), 4.06 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.96 (dd, 1H), 11.48 (bs, 1H), 11.83 (bs, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.89 (d, 3H), 1.11 (d, 3H), 2.92 (d, 1H), 3.01 (m, 2H), 3.34 (d, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.86 (d, 1H), 4.06 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.96 (dd, 1H), 11.48 (bs, 1H), 11.83 (bs, 1H)。
実施例42
(2R,4S,4aS)−rel−10−フルオロ−2,4−ジメチル−8−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)エチニル]−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3−フルオロ−5−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)エチニル]ベンズアルデヒド(中間体82)。
(2R,4S,4aS)−rel−10−フルオロ−2,4−ジメチル−8−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)エチニル]−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3−フルオロ−5−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)エチニル]ベンズアルデヒド(中間体82)。
C23H22FN5O4のMS(ES)MH+:452.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.88 (d, 3H), 1.10 (d, 3H), 2.91 (d, 1H), 2.99 (t, 1H), 3.44 (d, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.73 (s, 3H); 3.84 (d, 1H); 4.04 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.23 (d, 2H) 11.49 (s, 1H), 11.83 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.88 (d, 3H), 1.10 (d, 3H), 2.91 (d, 1H), 2.99 (t, 1H), 3.44 (d, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.73 (s, 3H); 3.84 (d, 1H); 4.04 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.23 (d, 2H) 11.49 (s, 1H), 11.83 (s, 1H)。
実施例43
(2R,4S,4aS)−rel−10−フルオロ−2,4−ジメチル−8−(ピラジン−2−イルエチニル)−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3−フルオロ−5−(ピラジン−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド(中間体84)。
(2R,4S,4aS)−rel−10−フルオロ−2,4−ジメチル−8−(ピラジン−2−イルエチニル)−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3−フルオロ−5−(ピラジン−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド(中間体84)。
C23H20FN5O4のMS(ES)MH+:450.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.0 (t, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.8 (d, 1H); 4.0 (d, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), 8.57 (d, 2H), 8.63 (d, 1H), 8.8 (d, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.0 (t, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.8 (d, 1H); 4.0 (d, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), 8.57 (d, 2H), 8.63 (d, 1H), 8.8 (d, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H)。
実施例44
(2R,4S,4aS)−rel−10−フルオロ−2,4−ジメチル−8−(ピリジン−3−イルエチニル)−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3−フルオロ−5−(ピリジン−3−イルエチニル)ベンズアルデヒド(中間体85)。
(2R,4S,4aS)−rel−10−フルオロ−2,4−ジメチル−8−(ピリジン−3−イルエチニル)−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3−フルオロ−5−(ピリジン−3−イルエチニル)ベンズアルデヒド(中間体85)。
C24H21FN4O4のMS(ES)MH+:447.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.109 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.0 (t, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.8 (d, 1H); 4.0 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.4 (dd, 1H), 7.9 (dd, 1H), 8.5 (d, 2H), 8.7 (d, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.109 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.0 (t, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.8 (d, 1H); 4.0 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.4 (dd, 1H), 7.9 (dd, 1H), 8.5 (d, 2H), 8.7 (d, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H)。
実施例45
(2R,4S,4aS)−rel−10−フルオロ−2,4−ジメチル−8−(ピリミジン−2−イルエチニル)−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3−フルオロ−5−(ピリミジン−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド(中間体86)。
(2R,4S,4aS)−rel−10−フルオロ−2,4−ジメチル−8−(ピリミジン−2−イルエチニル)−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3−フルオロ−5−(ピリミジン−2−イルエチニル)ベンズアルデヒド(中間体86)。
C23H20FN5O4のMS(ES)MH+:450.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.0 (t, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.8 (d, 1H); 4.0 (d, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.9 (dd, 1H), 8.8 (m, 2H), 11.5 (bs, 1H), 11.8 (bs, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.0 (t, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.8 (d, 1H); 4.0 (d, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.9 (dd, 1H), 8.8 (m, 2H), 11.5 (bs, 1H), 11.8 (bs, 1H)。
実施例46
(2R,4S,4aS)−rel−8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルエチニル)−10−フルオロ−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:5−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルエチニル)−2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3−フルオロベンズアルデヒド(中間体71)。
(2R,4S,4aS)−rel−8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルエチニル)−10−フルオロ−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:5−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルエチニル)−2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3−フルオロベンズアルデヒド(中間体71)。
C26H21FN4O4SのMS(ES)MH+:492.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.0 (t, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.8 (d, 1H); 4.1 (d, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.6 (m, 2H), 8.0 (d, 1H), 8.1 (d, 2H), 11.5 (s, 1H), 11.9 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.0 (t, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.8 (d, 1H); 4.1 (d, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.6 (m, 2H), 8.0 (d, 1H), 8.1 (d, 2H), 11.5 (s, 1H), 11.9 (s, 1H)。
実施例47
(2R,4S,4aS)−rel−8−{(E)−[(3,5−ジメチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)イミノ]メチル}−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
(2R,4S,4aS)−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−カルバルデヒド(中間体25,250mg,0.63ミリモル)のEtOH溶液へ4−アミノ−3,5−ジメチルトリアゾール(71mg,0.636ミリモル)に続いて氷酢酸(2滴)を加えた。この反応混合物を85℃まで12時間加熱し、室温へ冷やして、減圧で濃縮した。このように入手した残渣を、順相HPLC(95:5 ヘキサン:IPA)を使用して精製して、表題化合物を薄黄色の固形物として得た。収量:50mg(20%)。
(2R,4S,4aS)−rel−8−{(E)−[(3,5−ジメチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)イミノ]メチル}−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
(2R,4S,4aS)−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−カルバルデヒド(中間体25,250mg,0.63ミリモル)のEtOH溶液へ4−アミノ−3,5−ジメチルトリアゾール(71mg,0.636ミリモル)に続いて氷酢酸(2滴)を加えた。この反応混合物を85℃まで12時間加熱し、室温へ冷やして、減圧で濃縮した。このように入手した残渣を、順相HPLC(95:5 ヘキサン:IPA)を使用して精製して、表題化合物を薄黄色の固形物として得た。収量:50mg(20%)。
C22H23F2N7O4のMS(ES)MH+:487。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.3 (s, 6H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.6 (d, 2H), 3.7 (s, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 8.7 (s, 1H), 11.4 (s, 1H), 11.8 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.3 (s, 6H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.6 (d, 2H), 3.7 (s, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 8.7 (s, 1H), 11.4 (s, 1H), 11.8 (s, 1H)。
実施例48
N’−{(1E)−1−[(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−イル]エチリデン}アセトヒドラジド
(2R,4S,4aS)−8−アセチル−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン(中間体29,250mg,0.63ミリモル)のEtOH溶液へ酢酸ヒドラジド(47mg,0.636ミリモル)に続いて氷酢酸(2滴)を加えた。この混合物を85℃まで12時間加熱し、室温へ冷やして、減圧で濃縮した。このように入手した残渣を、順相HPLC(95:5 ヘキサン:IPA)を使用して精製して、表題化合物を薄黄色の固形物として得た。収量:50mg(20%)。
N’−{(1E)−1−[(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−イル]エチリデン}アセトヒドラジド
(2R,4S,4aS)−8−アセチル−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン(中間体29,250mg,0.63ミリモル)のEtOH溶液へ酢酸ヒドラジド(47mg,0.636ミリモル)に続いて氷酢酸(2滴)を加えた。この混合物を85℃まで12時間加熱し、室温へ冷やして、減圧で濃縮した。このように入手した残渣を、順相HPLC(95:5 ヘキサン:IPA)を使用して精製して、表題化合物を薄黄色の固形物として得た。収量:50mg(20%)。
C19H19F2N3O5のMS(ES)MH+:464.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.8 (d, 3H), 0.9 (d, 3H), 1.9 (d, 1H), 2.1 (d, 5H), 2.8 (t, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.6 (d, 1H), 3.7 (s, 1H), 3.8 (d, 1H), 4.0 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 10.3 (d,1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.8 (d, 3H), 0.9 (d, 3H), 1.9 (d, 1H), 2.1 (d, 5H), 2.8 (t, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.6 (d, 1H), 3.7 (s, 1H), 3.8 (d, 1H), 4.0 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 10.3 (d,1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H)。
実施例49〜60は、実施例48の合成についての記載に類似した方法を使用して、(2R,4S,4aS)−8−アセチル−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン(中間体29)と表記の出発材料より合成した。
実施例49
(2E)−2−{1−[(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−イル]エチリデン}ヒドラジンカルボン酸メチル
出発材料:メトキシカルボニルヒドラジン。
(2E)−2−{1−[(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−イル]エチリデン}ヒドラジンカルボン酸メチル
出発材料:メトキシカルボニルヒドラジン。
C21H23F2N5O6のMS(ES)MH+:480.0。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.09 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.1 (s, 3H), 2.4 (s, 1H), 2.49 (d, 1H), 3.0 (t, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.6 (d, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.79 (d, 1H), 3.8 (d, 1H), 3.9 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 10.0 (s, 1H), 11.47 (s, 1H), 11.8 (s,1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.09 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.1 (s, 3H), 2.4 (s, 1H), 2.49 (d, 1H), 3.0 (t, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.6 (d, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.79 (d, 1H), 3.8 (d, 1H), 3.9 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 10.0 (s, 1H), 11.47 (s, 1H), 11.8 (s,1H)。
実施例50
(2E)−2−{1−[(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−イル]エチリデン}ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル
出発材料:カルバジン酸t−ブチル。
(2E)−2−{1−[(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−イル]エチリデン}ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル
出発材料:カルバジン酸t−ブチル。
C24H29F2N5O5のMS(ES)MH−:520.0。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.05 (d, 3H), 1.09 (d, 3H), 1.5 (s, 1H), 2.1 (s, 3H), 2.8 (d, 1H), 2.9 (t, 1H), 3.3 (d, 1H), 3.6 (t, 1H), 3.8(d, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.0 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 9.7 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.05 (d, 3H), 1.09 (d, 3H), 1.5 (s, 1H), 2.1 (s, 3H), 2.8 (d, 1H), 2.9 (t, 1H), 3.3 (d, 1H), 3.6 (t, 1H), 3.8(d, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.0 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 9.7 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H)。
実施例51
(2E)−2−{1−[(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−イル]エチリデン}−N−フェニルヒドラジンカルボキサミド
出発材料:4−フェニルセミカルバジド。
(2E)−2−{1−[(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−イル]エチリデン}−N−フェニルヒドラジンカルボキサミド
出発材料:4−フェニルセミカルバジド。
C26H26F2N6O5のMS(ES)MH+:541.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.89 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.0 (s, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.0 (d, 1H), 3.1 (d, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.6 (t, 1H), 3.7 (d, 1H), 3.9 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.3 (t, 2H), 7.5 (d, 2H), 8.69 (s, 1H), 9.8 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s,1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.89 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.0 (s, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.0 (d, 1H), 3.1 (d, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.6 (t, 1H), 3.7 (d, 1H), 3.9 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.3 (t, 2H), 7.5 (d, 2H), 8.69 (s, 1H), 9.8 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s,1H)。
実施例52
(2R,4S,4aS)−rel−8−[(1E)−N−(2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エタンイミドリル]−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:1−アミノ−2,4−イミダゾリジンジオン。
(2R,4S,4aS)−rel−8−[(1E)−N−(2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エタンイミドリル]−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:1−アミノ−2,4−イミダゾリジンジオン。
C22H22F2N6O6のMS(ES)MH+:505.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.8 (d, 3H), 1.0 (d, 3H), 2.2 (s, 3H), 2.5 (d, 1H), 2.8 (t, 1H), 3.0 (d, 1H), 3.3 (d, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.7 (d, 1H), 3.8 (d, 1H), 4.2 (s, 2H), 7.1 (d, 1H), 11.2 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s,1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.8 (d, 3H), 1.0 (d, 3H), 2.2 (s, 3H), 2.5 (d, 1H), 2.8 (t, 1H), 3.0 (d, 1H), 3.3 (d, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.7 (d, 1H), 3.8 (d, 1H), 4.2 (s, 2H), 7.1 (d, 1H), 11.2 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s,1H)。
実施例53
2−シアノ−N’−{(1E)−1−[(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−イル]エチリデン}アセトヒドラジド
出発材料:2−シアノアセトヒドラジド。
2−シアノ−N’−{(1E)−1−[(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−イル]エチリデン}アセトヒドラジド
出発材料:2−シアノアセトヒドラジド。
C22H22F2N6O5のMS(ES)MH+:489.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)) δ: 0.9 (d, 3H), 1.2 (d, 3H), 2.2 (s, 3H), 2.8 (d, 1H), 2.9 (t, 1H), 3.0 (d, 1H), 3.3 (d, 1H), 3.6 (t, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (d, 1H), 4.1 (d, 2H), 7.1 (s, 1H), 11.3 (s, 2H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)) δ: 0.9 (d, 3H), 1.2 (d, 3H), 2.2 (s, 3H), 2.8 (d, 1H), 2.9 (t, 1H), 3.0 (d, 1H), 3.3 (d, 1H), 3.6 (t, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (d, 1H), 4.1 (d, 2H), 7.1 (s, 1H), 11.3 (s, 2H)。
実施例54
(2E)−2−{1−[(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−イル]エチリデン}ヒドラジンカルボキサミド
出発材料:セミカルバジド。
(2E)−2−{1−[(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−イル]エチリデン}ヒドラジンカルボキサミド
出発材料:セミカルバジド。
C20H22F2N6O5のMS(ES)MH−:465.0。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)) δ: 0.8 (d, 3H), 1.0 (d, 3H), 2.1 (s, 3H), 2.4 (d, 1H), 2.8 (d, 1H), 3.0 (t, 1H), 3.4 (d, 2H), 3.6 (t, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.0 (d, 2H), 6.4 (s, 2H), 7.2 (d, 1H), 9.3 (d, 1H), 11.4 (s, 1H), 11.8 (s,1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)) δ: 0.8 (d, 3H), 1.0 (d, 3H), 2.1 (s, 3H), 2.4 (d, 1H), 2.8 (d, 1H), 3.0 (t, 1H), 3.4 (d, 2H), 3.6 (t, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.0 (d, 2H), 6.4 (s, 2H), 7.2 (d, 1H), 9.3 (d, 1H), 11.4 (s, 1H), 11.8 (s,1H)。
実施例55
N’−{(1E)−1−[(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−イル]エチリデン}−2−メトキシアセトヒドラジド
出発材料:メトキシアセトヒドラジド。
N’−{(1E)−1−[(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−イル]エチリデン}−2−メトキシアセトヒドラジド
出発材料:メトキシアセトヒドラジド。
C22H25F2N5O6のMS(ES)MH+:494.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.8 (d, 3H), 1.0 (d, 3H), 2.8 (d, 1H), 2.9 (t, 1H), 3.4 (d, 3H), 3.5 (d, 1H), 3.6 (d, 1H), 3.7 (d, 1H), 3.8 (d, 1H), 4.0 (d, 2H), 4.3 (s, 1H), 7.0 (d, 1H), 10.3 (d, 1H), 11.49(s, 1H), 11.8 (s,1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.8 (d, 3H), 1.0 (d, 3H), 2.8 (d, 1H), 2.9 (t, 1H), 3.4 (d, 3H), 3.5 (d, 1H), 3.6 (d, 1H), 3.7 (d, 1H), 3.8 (d, 1H), 4.0 (d, 2H), 4.3 (s, 1H), 7.0 (d, 1H), 10.3 (d, 1H), 11.49(s, 1H), 11.8 (s,1H)。
実施例56
N’−{(1E)−1−[(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−イル]エチリデン}シクロプロパンカルボヒドラジド
出発材料:シクロプロパンカルボヒドラジド。
N’−{(1E)−1−[(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−イル]エチリデン}シクロプロパンカルボヒドラジド
出発材料:シクロプロパンカルボヒドラジド。
C23H25F2N5O5のMS(ES)MH−:488.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.7 (d, 3H), 0.89 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 1.9 (s, 1H), 2.1 (d, 3H), 2.4 (s, 1H), 2.6 (t, 1H), 2.8 (t, 1H), 3.0 (d, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.7 (d, 1H), 3.8 (d, 2H), 4.0 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 10.5 (d, 1H), 11.4 (s, 1H), 11.8 (s,1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.7 (d, 3H), 0.89 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 1.9 (s, 1H), 2.1 (d, 3H), 2.4 (s, 1H), 2.6 (t, 1H), 2.8 (t, 1H), 3.0 (d, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.7 (d, 1H), 3.8 (d, 2H), 4.0 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 10.5 (d, 1H), 11.4 (s, 1H), 11.8 (s,1H)。
実施例57
(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−8−{(1E)−1−[2−(ピリジン−2−イル)ヒドラジニリデン]エチル}−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−ピリジルヒドラジン。
(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−8−{(1E)−1−[2−(ピリジン−2−イル)ヒドラジニリデン]エチル}−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−ピリジルヒドラジン。
C24H24F2N6O4のMS(ES)MH+:499.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.2 (s, 3H), 2.8 (d, 1H), 2.9 (t, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.8 (t, 1H), 3.85 (d, 2H), 4.0 (d, 1H), 6.7 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.6 (m, 1H), 8.1 (d, 1H), 9.6 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s,1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.2 (s, 3H), 2.8 (d, 1H), 2.9 (t, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.8 (t, 1H), 3.85 (d, 2H), 4.0 (d, 1H), 6.7 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.6 (m, 1H), 8.1 (d, 1H), 9.6 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s,1H)。
実施例58
(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−8−[(1E)−1−(2−フェニルヒドラジニリデン)エチル]−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:フェニルヒドラジン。
(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−8−[(1E)−1−(2−フェニルヒドラジニリデン)エチル]−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:フェニルヒドラジン。
C25H25F2N5O4のMS(ES)MH+:498.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.8 (d, 3H), 1.01 (d, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.8 (d, 1H), 3.0 (t, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.9 (d, 2H), 4.03(d, 1H), 6.7 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.1 (m, 4H), 9.1 (s, 1H), 11.47 (s, 1H), 11.8 (s,1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.8 (d, 3H), 1.01 (d, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.8 (d, 1H), 3.0 (t, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.9 (d, 2H), 4.03(d, 1H), 6.7 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.1 (m, 4H), 9.1 (s, 1H), 11.47 (s, 1H), 11.8 (s,1H)。
実施例59
(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−8−{(1E)−1−[2−(ピリミジン−2−イル)ヒドラジニリデン]エチル}−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−ピリミジニルヒドラジン。
(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−8−{(1E)−1−[2−(ピリミジン−2−イル)ヒドラジニリデン]エチル}−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:2−ピリミジニルヒドラジン。
C23H23F2N7O4のMS(ESP)MH+:500.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.89 (d, 3H), 1.01 (d, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.8 (d, 1H), 3.0 (t, 1H), 3.3 (d, 1H), 3.5 (s, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.8 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 8.4 (s, 2H), 10.06 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s,1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.89 (d, 3H), 1.01 (d, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.8 (d, 1H), 3.0 (t, 1H), 3.3 (d, 1H), 3.5 (s, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.8 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 8.4 (s, 2H), 10.06 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s,1H)。
実施例60
(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−8−{(1E)−1−[2−(ピラジン−2−イル)ヒドラジニリデン]エチル}−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:ピラジニルヒドラジン。
(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−8−{(1E)−1−[2−(ピラジン−2−イル)ヒドラジニリデン]エチル}−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン
出発材料:ピラジニルヒドラジン。
C23H23F2N7O4のMS(ESP)MH+:500.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.1 (s, 3H), 2.86 (d, 1H), 3.0 (t, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.7 (d, 1H), 3.8 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 7.1(d, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.6 (s, 2H), 10.01 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s,1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.1 (s, 3H), 2.86 (d, 1H), 3.0 (t, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.7 (d, 1H), 3.8 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 7.1(d, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.6 (s, 2H), 10.01 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s,1H)。
実施例61
(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−カルボキサミド
(2R,4S,4aS)−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−カルボン酸(中間体28,1.0当量)及びTBTU(2.5当量)及び3−アミノ−ジヒドロ−フラン−2−オン(1.1当量)の無水MDC溶液へ0℃でDIPEA(2当量)を加えた。この混合物を室温まで温めて、12時間撹拌した。次いで、この反応混合物をMDCで希釈して、水と塩水で連続的に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。このように入手した残渣を、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルフラッシュカラムで精製して、表題生成物を固形物として得た。
(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−カルボキサミド
(2R,4S,4aS)−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−カルボン酸(中間体28,1.0当量)及びTBTU(2.5当量)及び3−アミノ−ジヒドロ−フラン−2−オン(1.1当量)の無水MDC溶液へ0℃でDIPEA(2当量)を加えた。この混合物を室温まで温めて、12時間撹拌した。次いで、この反応混合物をMDCで希釈して、水と塩水で連続的に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。このように入手した残渣を、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルフラッシュカラムで精製して、表題生成物を固形物として得た。
C22H22F2N4O7のMS(ES)MH+:493.2。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.0 (d, 3H),1.3 (d, 3H) , 2.4 (q, 1H), 2.6 (p, 1H), 3.1 (t, 2H), 3.3 (s, 1H), 3.8 (p, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.0 (d, 1H), 4.2 (d, 1H), 4.3 (q, 1H), 4.5 (t, 1H), 4.7 (q, 1H), 7.2 (d, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.0 (d, 3H),1.3 (d, 3H) , 2.4 (q, 1H), 2.6 (p, 1H), 3.1 (t, 2H), 3.3 (s, 1H), 3.8 (p, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.0 (d, 1H), 4.2 (d, 1H), 4.3 (q, 1H), 4.5 (t, 1H), 4.7 (q, 1H), 7.2 (d, 1H)。
実施例62〜69は、実施例61の合成についての記載に類似した方法を使用して、(2R,4S,4aS)−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−カルボン酸(中間体28)と表記の出発材料より合成した。
実施例62
(2R,4S,4aS)−rel−N−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−カルボキサミド
出発材料:1,1−ジオキソテトラヒドロチオフェン−3−イルアミン。
(2R,4S,4aS)−rel−N−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−カルボキサミド
出発材料:1,1−ジオキソテトラヒドロチオフェン−3−イルアミン。
C22H24F2N4O7SのMS(ES)MH+:527.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.2 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.8 (d, 1H), 3.1 (m, 2H), 3.2 (q, 1H), 3.5 (m, 2H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.6 (q, 1H), 7.1 (d, 1H), 8.3 (d, 1H), 11.7 (bs, 2H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.2 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.8 (d, 1H), 3.1 (m, 2H), 3.2 (q, 1H), 3.5 (m, 2H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.6 (q, 1H), 7.1 (d, 1H), 8.3 (d, 1H), 11.7 (bs, 2H)。
実施例63
3−({[(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−イル]カルボニル}アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
出発材料:3−アミノ−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン。
3−({[(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−イル]カルボニル}アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
出発材料:3−アミノ−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン。
C27H33F2N5O7のMS(ES)MH+:527.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 1.4 (d, 9H), 1.8 (bs, 1H), 2.1 (bs, 1H), 2.8 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.5 (m, 2H), 3.6 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.3 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 8.2 (bs, 1H), 11.5 (bs, 1H), 11.8 (bs, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 1.4 (d, 9H), 1.8 (bs, 1H), 2.1 (bs, 1H), 2.8 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.5 (m, 2H), 3.6 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.3 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 8.2 (bs, 1H), 11.5 (bs, 1H), 11.8 (bs, 1H)。
実施例64
(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−カルボキサミド
出発材料:テトラヒドロフラン−3−アミン。
(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−カルボキサミド
出発材料:テトラヒドロフラン−3−アミン。
C22H24F2N4O6のMS(ES)MH+:479.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 1.8 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 2.8 (d, 1H), 3.05 (t, 1H), 3.5 (m, 2H), 3.6-3.8 (m, 6H), 4.02 (d, 1H), 4.4 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 1.8 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 2.8 (d, 1H), 3.05 (t, 1H), 3.5 (m, 2H), 3.6-3.8 (m, 6H), 4.02 (d, 1H), 4.4 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H)。
実施例65
(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−カルボキサミド
出発材料:3−アミノテトラヒドロピラン。
(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−カルボキサミド
出発材料:3−アミノテトラヒドロピラン。
C23H26F2N4O6のMS(ES)MH+:492.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 1.7-1.8 (m, 3H), 2.5(m, 1H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.2 (bs, 2H), 3.5 (d, 1H), 3.6 (t, 1H), 3.7 (m, 3H), 3.9 (d, 2H), 4.1 (d, 1H); 7.1 (d, 1H), 8.3 (bs, 1H), 9.1 (bs, 2H), 11.5 (bs, 1H), 11.9 (bs, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 1.7-1.8 (m, 3H), 2.5(m, 1H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.2 (bs, 2H), 3.5 (d, 1H), 3.6 (t, 1H), 3.7 (m, 3H), 3.9 (d, 2H), 4.1 (d, 1H); 7.1 (d, 1H), 8.3 (bs, 1H), 9.1 (bs, 2H), 11.5 (bs, 1H), 11.9 (bs, 1H)。
実施例66
(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−カルボキサミド
出発材料:テトラヒドロピラン−4−アミン。
(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−カルボキサミド
出発材料:テトラヒドロピラン−4−アミン。
C23H26F2N4O6のMS(ES)MH+:493.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H),1.5 (m, 2H),1.8 (m, 2H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.5 (m, 2H), 3.6 (d, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (m, 3H), 4.1 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H),1.5 (m, 2H),1.8 (m, 2H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (t, 1H), 3.5 (m, 2H), 3.6 (d, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (m, 3H), 4.1 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 11.5 (s, 1H), 11.8 (s, 1H)。
実施例67
4−({[(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
出発材料:4−アミノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル。
4−({[(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
出発材料:4−アミノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル。
C28H35F2N5O7のMS(ES)MH−:590.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3 H), 1.1 (d, 3 H), 1.3 (s, 9H), 1.7(d, 2H), 2.8(d, 2H), 3.0 (t, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.6 (t, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.0 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.8 (bs, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3 H), 1.1 (d, 3 H), 1.3 (s, 9H), 1.7(d, 2H), 2.8(d, 2H), 3.0 (t, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.6 (t, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.0 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.8 (bs, 1H)。
実施例68
(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−N−[1−(ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−カルボキサミド
出発材料:1−(2−ピリジニル)−4−ピペリジンアミン。
(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−N−[1−(ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−カルボキサミド
出発材料:1−(2−ピリジニル)−4−ピペリジンアミン。
C28H30F2N6O5のMS(ES)MH+:569.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.8 (d, 3 H), 1.1 (d, 3 H), 1.8 (d, 2H), 2.8 (d, 2H), 2.9 (t, 2H), 3.0 (t, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.7 (t, 1H), 3.8 (d, 1H), 4.0 (d, 2H), 4.2 (d, 2H), 6.5 (t, 1H), 6.8 (d, 1H), 7.0 (bs, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.0 (bs, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.8 (d, 3 H), 1.1 (d, 3 H), 1.8 (d, 2H), 2.8 (d, 2H), 2.9 (t, 2H), 3.0 (t, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.7 (t, 1H), 3.8 (d, 1H), 4.0 (d, 2H), 4.2 (d, 2H), 6.5 (t, 1H), 6.8 (d, 1H), 7.0 (bs, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.0 (bs, 1H)。
実施例69
(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−N−(1−メチルピペリジン−3−イル)−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−カルボキサミド
出発材料:3−アミノ−1−メチルピペリジン。
(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−N−(1−メチルピペリジン−3−イル)−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−カルボキサミド
出発材料:3−アミノ−1−メチルピペリジン。
C24H29F2N5O5のMS(ES)MH+:506.2。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.0 (d, 3H), 1.2 (d, 3H), 1.7-1.8 (m, 2H), 2.1 (m, 2H); 2.8 (m, 1H), 2.9 (s, 3 H), 3.1 (t, 2H); 3.2 (bs, 1H); 3.5 (d, 1H); 3.6 (d, 2H); 3.7 (m, 1H); 3.9 (d, 1H) 4.2 (m, 1H), 7.1 (d, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.0 (d, 3H), 1.2 (d, 3H), 1.7-1.8 (m, 2H), 2.1 (m, 2H); 2.8 (m, 1H), 2.9 (s, 3 H), 3.1 (t, 2H); 3.2 (bs, 1H); 3.5 (d, 1H); 3.6 (d, 2H); 3.7 (m, 1H); 3.9 (d, 1H) 4.2 (m, 1H), 7.1 (d, 1H)。
実施例70
(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−N−(ピロリジン−3−イル)−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−カルボキサミド
無水エーテル(2mL)中の3−({[(2R,4S,4aS)−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−イル]カルボニル}アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(実施例63,100mg)及びHClの混合物を室温で1時間撹拌すると、この時間の間にTLCは、Boc基の脱保護化を示した。この反応混合物を減圧で濃縮した。このように入手した残渣をエーテルで摩砕して、表題化合物を黄色い固形物として得た。収量:50mg(60%)。
(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−N−(ピロリジン−3−イル)−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−カルボキサミド
無水エーテル(2mL)中の3−({[(2R,4S,4aS)−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−イル]カルボニル}アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(実施例63,100mg)及びHClの混合物を室温で1時間撹拌すると、この時間の間にTLCは、Boc基の脱保護化を示した。この反応混合物を減圧で濃縮した。このように入手した残渣をエーテルで摩砕して、表題化合物を黄色い固形物として得た。収量:50mg(60%)。
C22H25F2N5O5のMS(ESP)MH+:476.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 1.9 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.7 (m, 2H), 3.8 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.5 (m, 1H), 7.1 (d, 1H), 8.3 (bs, 1H), 9.1 (bs, 2H), 11.5 (bs, 1H), 11.9 (bs, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 1.9 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.7 (m, 2H), 3.8 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.5 (m, 1H), 7.1 (d, 1H), 8.3 (bs, 1H), 9.1 (bs, 2H), 11.5 (bs, 1H), 11.9 (bs, 1H)。
実施例71
(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−N−(ピペリジン−4−イル)−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−カルボキサミド
表題化合物は、実施例70の合成についての記載に類似した方法を使用して、4−({[(2R,4S,4aS)−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(実施例67)より合成した。
(2R,4S,4aS)−rel−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−N−(ピペリジン−4−イル)−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−カルボキサミド
表題化合物は、実施例70の合成についての記載に類似した方法を使用して、4−({[(2R,4S,4aS)−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(実施例67)より合成した。
C23H27F2N5O5のMS(ES)MH+:492.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 0.9 (d, 3 H), 1.1 (d, 3 H), 1.7 (m, 2H), 1.9 (d, 2H), 3.0 (m, 4H), 3.3 (m, 2H), 3.5 (d, 2H), 3.6 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (m, 1H); 7.0 (d, 1H); 8.1 (d, 1H), 8.6 (d, 2H) 11.5 (bs, 1H), 11.8 (bs, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 0.9 (d, 3 H), 1.1 (d, 3 H), 1.7 (m, 2H), 1.9 (d, 2H), 3.0 (m, 4H), 3.3 (m, 2H), 3.5 (d, 2H), 3.6 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (m, 1H); 7.0 (d, 1H); 8.1 (d, 1H), 8.6 (d, 2H) 11.5 (bs, 1H), 11.8 (bs, 1H)。
実施例72
1−[(2R,4S,4aS)−rel−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−イル]−3−エチル尿素
(2R,4S,4aS)−8−アミノ−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン(中間体34,344mg,1ミリモル)の乾燥THF(2mL)溶液へトリエチルアミン(0.42ml,3ミリモル)に続いてイソシアン酸エチル(0.095ml,1.2ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲル(230−400)カラムで残渣を精製して、70mgの表題生成物を得た。
1−[(2R,4S,4aS)−rel−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−イル]−3−エチル尿素
(2R,4S,4aS)−8−アミノ−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン(中間体34,344mg,1ミリモル)の乾燥THF(2mL)溶液へトリエチルアミン(0.42ml,3ミリモル)に続いてイソシアン酸エチル(0.095ml,1.2ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲル(230−400)カラムで残渣を精製して、70mgの表題生成物を得た。
C20H25N5O5のMS(ES)MH+:416.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.89 (d, 3H), 1.0 (t, 3H),1.24 (d, 3H), 2.66 (m, 1H), 2.89 (d, 1H), 3.04(m, 2H), 3.14 (d, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.87 (d, 1H), 5.92 (m, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 11.41 (s, 1H), 11.65 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.89 (d, 3H), 1.0 (t, 3H),1.24 (d, 3H), 2.66 (m, 1H), 2.89 (d, 1H), 3.04(m, 2H), 3.14 (d, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.87 (d, 1H), 5.92 (m, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 11.41 (s, 1H), 11.65 (s, 1H)。
実施例73
1−[(2R,4S,4aS)−rel−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−イル]−3−フェニル尿素
表題化合物は、実施例72の合成についての記載に類似した方法を使用して、(2R,4S,4aS)−8−アミノ−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン(中間体34)とイソシアン酸フェニルより合成した。
1−[(2R,4S,4aS)−rel−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−イル]−3−フェニル尿素
表題化合物は、実施例72の合成についての記載に類似した方法を使用して、(2R,4S,4aS)−8−アミノ−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン(中間体34)とイソシアン酸フェニルより合成した。
C24H25N5O5のMS(ES)MH+:464.4。
1H NMR (400 MHz , DMSO-d6): 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.7-2.8 (m, 1H), 3.0 (d, 1H), 3.2 (d, 1H), 3.5-3.9 (m, 3H), 3.94 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.9-6.95 (m, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.4 (d, 2H), 8.2 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 11.4 (s, 1H), 11.7 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz , DMSO-d6): 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.7-2.8 (m, 1H), 3.0 (d, 1H), 3.2 (d, 1H), 3.5-3.9 (m, 3H), 3.94 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.9-6.95 (m, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.4 (d, 2H), 8.2 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 11.4 (s, 1H), 11.7 (s, 1H)。
実施例74
N−[(2R,4S,4aS)−rel−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド
(2R,4S,4aS)−8−アミノ−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン(中間体34,500mg,1.45ミリモル)の無水THF(10mL)溶液へ0℃でトリエチルアミン(440mg,4.35ミリモル)に続いて塩化1−ピペリジンカルボニル(214mg,1.45ミリモル)を加えて、この混合物を室温で12時間撹拌した。この反応混合物をHCl(1N,50ml)で冷まし、酢酸エチル(2x20mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧で濃縮した。このように入手した残渣をエーテルで洗浄して、200mg(収量:30%)の表題生成物を得た。
N−[(2R,4S,4aS)−rel−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド
(2R,4S,4aS)−8−アミノ−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン(中間体34,500mg,1.45ミリモル)の無水THF(10mL)溶液へ0℃でトリエチルアミン(440mg,4.35ミリモル)に続いて塩化1−ピペリジンカルボニル(214mg,1.45ミリモル)を加えて、この混合物を室温で12時間撹拌した。この反応混合物をHCl(1N,50ml)で冷まし、酢酸エチル(2x20mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧で濃縮した。このように入手した残渣をエーテルで洗浄して、200mg(収量:30%)の表題生成物を得た。
C23H29N5O6のMS(ES)MH+:456.6。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.89 (d, 3H), 1.12 (d, 3H),1.45 (d, 4H), 1.55 (d, 2H), 2.68 (t, 1H), 2.90 (d, 1H), 3.12 (d, 1H), 3.28 (d, 2H), 3.53-3.79 (m, 4H), 3.89 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.09 (q, 1H), 8.08 (s, 1H), 11.40 (s, 1H), 11.65 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.89 (d, 3H), 1.12 (d, 3H),1.45 (d, 4H), 1.55 (d, 2H), 2.68 (t, 1H), 2.90 (d, 1H), 3.12 (d, 1H), 3.28 (d, 2H), 3.53-3.79 (m, 4H), 3.89 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.09 (q, 1H), 8.08 (s, 1H), 11.40 (s, 1H), 11.65 (s, 1H)。
実施例75〜77は、実施例74の合成についての記載に類似した方法を使用して、(2R,4S,4aS)−8−アミノ−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン(中間体34)と出発材料より合成した。
実施例75
N−[(2R,4S,4aS)−rel−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−イル]モルホリン−4−スルホンアミド
出発材料:塩化4−モルホリンスルホニル。
N−[(2R,4S,4aS)−rel−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−イル]モルホリン−4−スルホンアミド
出発材料:塩化4−モルホリンスルホニル。
C21H27N5O7SのMS(ES)MH+:494.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.5 (m, 2H), 3.0 (m, 4H), 3.2-3.3 (m, 6H), 3.5 (m, 3H), 3.6 (d, 1H), 3.95 (d, 1H), 6.8 (m, 2H), 6.9 (q, 1H), 9.4 (s, 1H), 11.4 (s, 1H), 11.7 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.5 (m, 2H), 3.0 (m, 4H), 3.2-3.3 (m, 6H), 3.5 (m, 3H), 3.6 (d, 1H), 3.95 (d, 1H), 6.8 (m, 2H), 6.9 (q, 1H), 9.4 (s, 1H), 11.4 (s, 1H), 11.7 (s, 1H)。
実施例76
N−[(2R,4S,4aS)−rel−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−イル]−2−オキソイミダゾリジン−1−カルボキサミド
出発材料:1−(クロロカルボニル)−2−イミダゾリジノン。
N−[(2R,4S,4aS)−rel−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−イル]−2−オキソイミダゾリジン−1−カルボキサミド
出発材料:1−(クロロカルボニル)−2−イミダゾリジノン。
C21H24N6O6のMS(ES)MH+:457.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.2 (d, 3H), 2.7 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 3.1 (d, 1H), 3.3-3.6 (m, 3H), 3.9 (d, 1H), 6.7 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.1 (q, 1H), 8.3 (s, 1H), 11.4 (s, 1H), 11.65 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.2 (d, 3H), 2.7 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 3.1 (d, 1H), 3.3-3.6 (m, 3H), 3.9 (d, 1H), 6.7 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.1 (q, 1H), 8.3 (s, 1H), 11.4 (s, 1H), 11.65 (s, 1H)。
実施例77
3−[(2R,4S,4aS)−rel−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−イル]−1,1−ジメチル尿素
出発材料:塩化ジメチルカルバモイル。
3−[(2R,4S,4aS)−rel−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−イル]−1,1−ジメチル尿素
出発材料:塩化ジメチルカルバモイル。
C20H25N5O5のMS(ES)MH+:416.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.5 (t, 1H), 2.9 (d, 1H), 3.2 (d, 1H), 3.3 (m, 2H), 3.5 (m, 3H), 3.8 (t, 2H), 3.9 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.2 (q, 1H), 7.7 (s, 1H), 10.1 (s, 1H), 11.4 (s, 1H), 11.7 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.5 (t, 1H), 2.9 (d, 1H), 3.2 (d, 1H), 3.3 (m, 2H), 3.5 (m, 3H), 3.8 (t, 2H), 3.9 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.2 (q, 1H), 7.7 (s, 1H), 10.1 (s, 1H), 11.4 (s, 1H), 11.7 (s, 1H)。
実施例78
1−[(2R,4S,4aS)−rel−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−イル]−3−メチル尿素
(2R,4S,4aS)−8−アミノ−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン(中間体34,250mg,0.74ミリモル)の無水THF(20mL)溶液へ0℃でトリエチルアミン(2.5g,0.024モル)に続いてフェノキシカルバミン酸メチル(0.66ミリモル)を加えて、この混合物を48時間還流した。フェノキシカルバミン酸メチルは、メチルアミン(1当量)とクロロギ酸フェニル(1当量)をDCMにおいて−30℃〜室温で4時間撹拌することによって製造して、カラムクロマトグラフィーによって精製した。この反応混合物をHCl(1N,30ml)で冷まして、酢酸エチル(5x20mL)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧で濃縮した。このように入手した残渣をエーテルで洗浄し、分取用TLCによってさらに精製して、表題化合物を得た。収量:20mg(70%)。
1−[(2R,4S,4aS)−rel−2,4−ジメチル−2’,4’,6’−トリオキソ−1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’−オクタヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−8−イル]−3−メチル尿素
(2R,4S,4aS)−8−アミノ−2,4−ジメチル−1,2,4,4a−テトラヒドロ−2’H,6H−スピロ[1,4−オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(1’H,3’H)−トリオン(中間体34,250mg,0.74ミリモル)の無水THF(20mL)溶液へ0℃でトリエチルアミン(2.5g,0.024モル)に続いてフェノキシカルバミン酸メチル(0.66ミリモル)を加えて、この混合物を48時間還流した。フェノキシカルバミン酸メチルは、メチルアミン(1当量)とクロロギ酸フェニル(1当量)をDCMにおいて−30℃〜室温で4時間撹拌することによって製造して、カラムクロマトグラフィーによって精製した。この反応混合物をHCl(1N,30ml)で冷まして、酢酸エチル(5x20mL)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧で濃縮した。このように入手した残渣をエーテルで洗浄し、分取用TLCによってさらに精製して、表題化合物を得た。収量:20mg(70%)。
C19H23N5O5のMS(ES)MH+:402.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.5 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (d, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.85 (d, 1H), 5.8 (m, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.1 (d, 1H), 11.7 (bs, 2H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.5 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (d, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.85 (d, 1H), 5.8 (m, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.1 (d, 1H), 11.7 (bs, 2H)。
実施例79
(2R,4S,4aS)−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−8−(ピラジン−2−イルエチニル)−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[[1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン
反応フラスコにアセトニトリル(3ml)中の(2R,4S,4aS)−9,10−ジフルオロ−8−ヨード−2,4−ジメチル−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[[1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン(中間体89(b),350mg,0.71ミリモル)、ヨウ化銅(I)(6.78mg,0.04ミリモル)、及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(25.01mg,0.04ミリモル)をN2下に加えた。このフラスコを脱気して、アルゴン/H2の50:50混合物を含有するバルーンで3回再充填した。Arを20分間泡立てて通すことによって脱気したTEA(0.794ml,5.70ミリモル)を加えた。Arを5分間泡立てて通すことによって脱気した、2−エチニルピラジン(119mg,1.14ミリモル)の1ml CH3CN溶液を加えた。この反応混合物をN2/H2バルーン雰囲気下に90℃(外部温度)まで45分間加熱した。この混合物をEtOAcで希釈して、水と塩水で洗浄した。合わせた水層をEtOAcで2回以上抽出して、これを塩水で洗浄した。合わせたEtOAc抽出物を乾燥させて濃縮して、残渣をシリカゲルでクロマトグラフ処理(100% CH2Cl2に100% EtOAcへの勾配溶出を続ける)して、表題生成物を黄色い固形物として得た。
(2R,4S,4aS)−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−8−(ピラジン−2−イルエチニル)−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[[1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン
反応フラスコにアセトニトリル(3ml)中の(2R,4S,4aS)−9,10−ジフルオロ−8−ヨード−2,4−ジメチル−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[[1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン(中間体89(b),350mg,0.71ミリモル)、ヨウ化銅(I)(6.78mg,0.04ミリモル)、及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(25.01mg,0.04ミリモル)をN2下に加えた。このフラスコを脱気して、アルゴン/H2の50:50混合物を含有するバルーンで3回再充填した。Arを20分間泡立てて通すことによって脱気したTEA(0.794ml,5.70ミリモル)を加えた。Arを5分間泡立てて通すことによって脱気した、2−エチニルピラジン(119mg,1.14ミリモル)の1ml CH3CN溶液を加えた。この反応混合物をN2/H2バルーン雰囲気下に90℃(外部温度)まで45分間加熱した。この混合物をEtOAcで希釈して、水と塩水で洗浄した。合わせた水層をEtOAcで2回以上抽出して、これを塩水で洗浄した。合わせたEtOAc抽出物を乾燥させて濃縮して、残渣をシリカゲルでクロマトグラフ処理(100% CH2Cl2に100% EtOAcへの勾配溶出を続ける)して、表題生成物を黄色い固形物として得た。
C23H19F2N5O4のMS(MH+):468。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.1 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 11.6 (s, 1H), 11.9 (s, 1H)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.1 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 11.6 (s, 1H), 11.9 (s, 1H)。
実施例80
(2S,4R,4aR)−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−8−(ピラジン−2−イルエチニル)−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[[1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン
表題化合物は、実施例79の合成についての記載に類似した手順を使用して、(2S,4R,4aR)−9,10−ジフルオロ−8−ヨード−2,4−ジメチル−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[[1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン(中間体89(a),100mg,0.20ミリモル)より合成して、37mgの表題化合物を得た。
(2S,4R,4aR)−9,10−ジフルオロ−2,4−ジメチル−8−(ピラジン−2−イルエチニル)−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[[1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン
表題化合物は、実施例79の合成についての記載に類似した手順を使用して、(2S,4R,4aR)−9,10−ジフルオロ−8−ヨード−2,4−ジメチル−2,4,4a,6−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[[1,4]オキサジノ[4,3−a]キノリン−5,5’−ピリミジン]−2’,4’,6’(3’H)−トリオン(中間体89(a),100mg,0.20ミリモル)より合成して、37mgの表題化合物を得た。
C23H19F2N5O4のMS(MH+):468。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.1 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 11.6 (s, 1H), 11.9 (s, 1H)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.1 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 11.6 (s, 1H), 11.9 (s, 1H)。
Claims (13)
- 式(I):
R1は、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−R1b、−C(O)2R1c、−C(O)−N(R1a)2、−S(O)−R1b、−S(O)2−R1b、−S(O)2−N(R1a)2、−C(R1a)=N−R1a、及び−C(R1a)=N−OR1aより選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR10で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R10*で独立して置換されていてもよく;
R1aは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR10で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R10*で独立して置換されていてもよく;
R1bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR10で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R10*で独立して置換されていてもよく;
R1cは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR10で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R10*で独立して置換されていてもよく;
R2は、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−R2b、−C(O)2R2c、−C(O)−N(R2a)2、−S(O)−R2b、−S(O)2−R2b、−S(O)2−N(R2a)2、−C(R2a)=N−R2a、及び−C(R2a)=N−OR2aより選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR20で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R20*で独立して置換されていてもよく;
R2aは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR20で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R20*で独立して置換されていてもよく;
R2bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR20で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R20*で独立して置換されていてもよく;
R2cは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR20で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R20*で独立して置換されていてもよく;
R3は、それぞれの出現において、−X−R5、−W−R6、−C(O)−N(R3a)−S(O)2−R3b、−C(R3a)=N−R3y、−C(R3a)=N−N(R3a)−C(O)−R3b、−C(R3a)=N−N(R3a)−C(O)2−R3b、−C(R3a)=N−N(R3y)2、−C(R3a)=N−N(R3a)−C(O)−N(R3y)2、−C(N(R3a)2)=N−R3y、−C(N(R3a)2)=N−OR3y、−C(N(R3a)2)=N−C(O)−R3b、−C(N(R3a)2)=N−S(O)2−R3b、−C(N(R3a)2)=N−CN、−N=C(R3y)2、−N(R3a)−S(O)2−N(R3y)2、−N(R3a)−N(R3y)2、−N(R3a)−C(O)−N(R3y)2、−N(R3a)−C(O)−N(R3a)−S(O)2−R3b、−N(R3a)−C(R3a)=N(R3y)、−N(R3a)−C(R3a)=N−OR3y、−N(R3a)−C(R3a)=N−C(O)−R3b、−N(R3a)−C(R3a)=N−S(O)2R3b、−N(R3a)−C(R3a)=N−CN、−N(R3a)−C(N(R3a)2)=N−R3y、−N(R3a)−C(N(R3a)2)=N−OR3y、−N(R3a)−C(N(R3a)2)=N−C(O)−R3b、−N(R3a)−C(N(R3a)2)=N−S(O)2−R3b、−N(R3a)−C(N(R3a)2)=N−CN、−O−C(O)−R3b、及び−Si(R3b)3より独立して選択され;
R3aとR3yは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R30*で独立して置換されていてもよく;
R3bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R30*で独立して置換されていてもよく;
R4は、それぞれの出現において、H、ハロ、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−OR4d、−SR4d、−N(R4d)2、−N(R4a)−C(O)−R4e、−NO2、−C(O)−H、−C(O)−R4e、−C(O)2R4d、−C(O)N(R4a)(R4d)、−O−C(O)−N(R4a)(R4d)、−N(R4a)−C(O)2R4d、−S(O)−R4e、−S(O)2−R4e、−S(O)2−N(R4a)(R4d)、−N(R4a)−S(O)2−R4e、及び−C(R4a)=N−OR4dより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びC2−6アルキニルは、それぞれの出現において、1以上のR40xで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記カルボシクリル及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR40で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R40*で独立して置換されていてもよく;
R4aは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR40で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R40*で独立して置換されていてもよく;
R4dは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及び芳香族ヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及び芳香族ヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR40で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記芳香族ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R40*で独立して置換されていてもよく;
R4eは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及び芳香族ヘテロシクリルより選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及び芳香族ヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR40で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記芳香族ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R40*で独立して置換されていてもよく;
R5は、ヘテロシクリル及び−Si(R5b)3より選択され、ここで前記ヘテロシクリルは、炭素上で、1以上のR50で置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R50*で独立して置換されていてもよく;
R5bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR40で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R50*で独立して置換されていてもよく;
R6は、非芳香族ヘテロシクリルであり、ここで前記非芳香族ヘテロシクリルは、炭素上で、1以上のR60で置換されていてもよく、そしてここで前記非芳香族ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R60*で独立して置換されていてもよく;
R7は、ハロ、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−OR7a、−SR7a、−N(R7a)2、−N(R7a)−C(O)−R7b、−N(R7a)−N(R7a)2、−NO2、−C(O)−H、−C(O)R7b、−C(O)2R7a、−C(O)−N(R7a)2、−O−C(O)−N(R7a)2、−N(R7a)−C(O)2R7a、−N(R7a)−C(O)−N(R7a)2、−O−C(O)−R7b、−S(O)−R7b、−S(O)2−R7b、−S(O)2−N(R7a)2、−N(R7a)−S(O)2−R7b、−C(R7a)=N−R7a、及び−C(R7a)=N−OR7aより選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、炭素上で、1以上のR70で置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R70*で独立して置換されていてもよく;
R7*は、それぞれの出現において、C1−6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−R7b、−C(O)2R7c、−C(O)−N(R7a)2、−S(O)−R7b、−S(O)2−R7b、−S(O)2−N(R7a)2、−C(R7a)=N−R7a、及び−C(R7a)=N−OR7aより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR70で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R70*で独立して置換されていてもよく;
R7aは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR70で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R70*で独立して置換されていてもよく;
R7bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR70で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R70*で独立して置換されていてもよく;
R7cは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択されていてもよく、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR70で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルのどの−NH−部分も、R70*で置換されていてもよく;
R10は、それぞれの出現において、ハロ、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−OR10a、−SR10a、−N(R10a)2、−N(R10a)−C(O)−R10b、−N(R10a)−N(R10a)2、−NO2、−C(O)−H、−C(O)−R10b、−C(O)2R10a、−C(O)−N(R10a)2、−O−C(O)−N(R10a)2、−N(R10a)−C(O)2R10a、−N(R10a)−C(O)−N(R10a)2、−O−C(O)−R10b、−S(O)−R10b、−S(O)2−R10b、−S(O)2−N(R10a)2、−N(R10a)−S(O)2−R10b、−C(R10a)=N−R10a、及び−C(R10a)=N−OR10aより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRaで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Ra*で独立して置換されていてもよく;
R10*は、それぞれの出現において、C1−6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−R10b、−C(O)2R10c、−C(O)−N(R10a)2、−S(O)R10b、−S(O)2R10b、−S(O)2−N(R10a)2、−C(R10a)=N−R10a、及び−C(R10a)=N−OR10aより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRaで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Ra*で独立して置換されていてもよく;
R10aは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRaで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Ra*で独立して置換されていてもよく;
R10bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRaで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Ra*で独立して置換されていてもよく;
R10cは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRaで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Ra*で独立して置換されていてもよく;
R20は、それぞれの出現において、ハロ、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−OR20a、−SR20a、−N(R20a)2、−N(R20a)−C(O)−R20b、−N(R20a)−N(R20a)2、−NO2、−C(O)−H、−C(O)−R20b、−C(O)2R20a、−C(O)−N(R20a)2、−O−C(O)−N(R20a)2、−N(R20a)−C(O)2R20a、−N(R20a)−C(O)−N(R20a)2、−O−C(O)−R20b、−S(O)−R20b、−S(O)2−R20b、−S(O)2−N(R20a)2、−N(R20a)−S(O)2−R20b、−C(R20a)=N−R20a、及び−C(R20a)=N−OR20aより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRbで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rb*で独立して置換されていてもよく;
R20*は、それぞれの出現において、C1−6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−R20b、−C(O)2R20c、−C(O)−N(R20a)2、−S(O)−R20b、−S(O)2−R20b、−S(O)2−N(R20a)2、−C(R20a)=N−R20a、及び−C(R20a)=N−OR20aより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRbで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rb*で独立して置換されていてもよく;
R20aは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRbで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rb*で独立して置換されていてもよく;
R20bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRbで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rb*で独立して置換されていてもよく;
R20cは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRbで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rb*で独立して置換されていてもよく;
R30は、それぞれの出現において、ハロ、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−OR30a、−SR30a、−N(R30a)2、−N(R30a)−C(O)−R30b、−N(R30a)−N(R30a)2、−NO2、−C(O)H、−C(O)−R30b、−C(O)2R30a、−C(O)−N(R30a)2、−O−C(O)−N(R30a)2、−N(R30a)−C(O)2R30a、−N(R30a)−C(O)−N(R30a)2、−O−C(O)−R30b、−S(O)−R30b、−S(O)2−R30b、−S(O)2−N(R30a)2、−N(R30a)−S(O)2−R30b、−Si(R30b)3、−C(R30a)=N−R30a、及び−C(R30a)=N−OR30aより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRcで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rc*で独立して置換されていてもよく;
R30*は、それぞれの出現において、C1−6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−R30b、−C(O)2R30c、−C(O)−N(R30a)2、−S(O)−R30b、−S(O)2−R30b、−S(O)2−N(R30a)2、−C(R30a)=N−R30a、及び−C(R30a)=N−OR30aより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRcで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rc*で独立して置換されていてもよく;
R30aは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRcで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rc*で独立して置換されていてもよく;
R30bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRcで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rc*で独立して置換されていてもよく;
R30cは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRcで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rc*で独立して置換されていてもよく;
R40は、それぞれの出現において、ハロ、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−OR40a、−SR40a、−N(R40a)2、−N(R40a)−C(O)−R40b、−N(R40a)−N(R40a)2、−NO2、−C(O)−H、−C(O)−R40b、−C(O)2R40a、−C(O)−N(R40a)2、−O−C(O)−N(R40a)2、−N(R40a)−C(O)2R40a、−N(R40a)−C(O)−N(R40a)2、−O−C(O)−R40b、−S(O)−R40b、−S(O)2−R40b、−S(O)2−N(R40a)2、−N(R40a)−S(O)2−R40b、−C(R40a)=N−R40a、及び−C(R40a)=N−OR40aより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRdで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rd*で独立して置換されていてもよく;
R40*は、それぞれの出現において、C1−6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−R40b、−C(O)2R40c、−C(O)−N(R40a)2、−S(O)−R40b、−S(O)2−R40b、−S(O)2−N(R40a)2、−C(R40a)=N−R40a、及び−C(R40a)=N−OR40aより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRdで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rd*で独立して置換されていてもよく;
R40aは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRdで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rd*で独立して置換されていてもよく;
R40bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRdで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rd*で独立して置換されていてもよく;
R40cは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRdで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rd*で独立して置換されていてもよく;
R40xは、それぞれの出現において、ハロ、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、−OR40a、−SR40a、−N(R40a)2、−N(R40a)−C(O)−R40b、−N(R40a)−N(R40a)2、−NO2、−C(O)−H、−C(O)−R40b、−C(O)2R40a、−C(O)−N(R40a)2、−O−C(O)−N(R40a)2、−N(R40a)−C(O)2R40a、−N(R40a)−C(O)−N(R40a)2、−O−C(O)−R40b、−S(O)−R40b、−S(O)2−R40b、−S(O)2−N(R40a)2、−N(R40a)−S(O)2−R40b、−C(R40a)=N−R40a、及び−C(R40a)=N−OR40aより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRdで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rd*で独立して置換されていてもよく;
R50は、それぞれの出現において、ハロ、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−OR50a、−SR50a、−N(R50a)2、−N(R50a)−C(O)−R50b、−N(R50a)−N(R50a)2、−NO2、−C(O)−H、−C(O)−R50b、−C(O)2R50a、−C(O)−N(R50a)2、−O−C(O)−N(R50a)2、−N(R50a)−C(O)2R50a、−N(R50a)−C(O)−N(R50a)2、−O−C(O)−R50b、−S(O)−R50b、−S(O)2−R50b、−S(O)2−N(R50a)2、−N(R50a)−S(O)2−R50b、−Si(R50b)3、−C(R50a)=N−R50a、及び−C(R50a)=N−OR50aより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のReで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Re*で独立して置換されていてもよく;
R50*は、それぞれの出現において、C1−6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−R50b、−C(O)2R50c、−C(O)−N(R50a)2、−S(O)−R50b、−S(O)2−R50b、−S(O)2−N(R50a)2、−C(R50a)=N−R50a、及び−C(R50a)=N−OR50aより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のReで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Re*で独立して置換されていてもよく;
R50aは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のReで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Re*で独立して置換されていてもよく;
R50bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のReで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Re*で独立して置換されていてもよく;
R50cは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のReで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Re*で独立して置換されていてもよく;
R60は、それぞれの出現において、ハロ、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−OR60a、−SR60a、−N(R60a)2、−N(R60a)−C(O)−R60b、−N(R60a)−N(R60a)2、−NO2、−C(O)−H、−C(O)−R60b、−C(O)2R60a、−C(O)−N(R60a)2、−O−C(O)−N(R60a)2、−N(R60a)−C(O)2R60a、−N(R60a)−C(O)−N(R60a)2、−O−C(O)−R60b、−S(O)−R60b、−S(O)2−R60b、−S(O)2−N(R60a)2、−N(R60a)−S(O)2−R60b、−C(R60a)=N−R60a、及び−C(R60a)=N−OR60aより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRfで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rf*で独立して置換されていてもよく;
R60*は、それぞれの出現において、C1−6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−R60b、−C(O)2R60c、−C(O)−N(R60a)2、−S(O)−R60b、−S(O)2−R60b、−S(O)2−N(R60a)2、−C(R60a)=N−R60a、及び−C(R60a)=N−OR60aより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRfで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rf*で独立して置換されていてもよく;
R60aは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRgで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rf*で独立して置換されていてもよく;
R60bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRfで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rf*で独立して置換されていてもよく;
R60cは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRfで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rf*で独立して置換されていてもよく;
R70は、それぞれの出現において、ハロ、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−OR70a、−SR70a、−N(R70a)2、−N(R70a)−C(O)−R70b、−N(R70a)−N(R70a)2、−NO2、−C(O)−H、−C(O)−R70b、−C(O)2R70a、−C(O)−N(R70a)2、−O−C(O)−N(R70a)2、−N(R70a)−C(O)2R70a、−N(R70a)−C(O)−N(R70a)2、−O−C(O)−R70b、−S(O)−R70b、−S(O)2−R70b、−S(O)2−N(R70a)2、−N(R70a)−S(O)2−R70b、−C(R70a)=N−R70a、及び−C(R70a)=N−OR70aより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRgで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rg*で独立して置換されていてもよく;
R70*は、それぞれの出現において、C1−6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−R70b、−C(O)2R70c、−C(O)−N(R70a)2、−S(O)−R70b、−S(O)2−R70b、−S(O)2−N(R70a)2、−C(R70a)=N−R70a、及び−C(R70a)=N−OR70aより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRgで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rg*で独立して置換されていてもよく;
R70aは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRgで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rg*で独立して置換されていてもよく;
R70bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRgで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rg*で独立して置換されていてもよく;
R70cは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のRgで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、Rg*で独立して置換されていてもよく;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、及びRgは、それぞれの出現において、ハロ、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ORm、−SRm、−N(Rm)2、−N(Rm)−C(O)−Rn、−N(Rm)−N(Rm)2、−NO2、−C(O)−H、−C(O)−Rn、−C(O)2Rm、−C(O)−N(Rm)2、−O−C(O)−N(Rm)2、−N(Rm)−C(O)2Rm、−N(Rm)−C(O)−N(Rm)2、−O−C(O)−Rn、−S(O)−Rn、−S(O)2−Rn、−S(O)2−N(Rm)2、−N(Rm)−S(O)2−Rn、−C(Rm)=N−Rm、及び−C(Rm)=N−ORmより独立して選択され;
Ra*、Rb*、Rc*、Rd、Re*、Rf*、及びRg*は、それぞれの出現において、C1−6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−Rn、−C(O)2Ro、−C(O)−N(Rm)2、−S(O)−Rn、−S(O)2−Rn、−S(O)2−N(Rm)2、−C(Rm)=N−Rm、及び−C(Rm)=N−ORmより独立して選択され;
Rmは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され;
Rnは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され;
Roは、それぞれの出現において、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され;
Wは、それぞれの出現において、−O−、−S−、−N(R3a)−、−N(R3a)−C(O)−、−C(O)−、−C(O)2−、−C(O)−N(R3a)−、−O−C(O)−N(R3a)−、−N(R3a)−C(O)2−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2−、及び−N(R3a)−S(O)2−より独立して選択され;
Xは、それぞれの出現において、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、及びC2−6アルキニレンより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、及びC2−6アルキニレンは、それらが付くR5に加えて、それぞれの出現において、1以上のR40で独立して置換されていてもよく;
環Aは、5〜7員非芳香族複素環式環であり、ここで
1)前記5〜7員複素環式環は、窒素に加えて、−O−、−NH−、及び−S−より選択されるメンバーを含有してもよく;
2)前記5〜7員複素環式環は、炭素上で、1以上のR7で置換されていてもよく;
3)1つの炭素原子上の2つのR7置換基は、基:=O又は基:=N(OR7a)を一緒に形成してもよく;そして
4)前記5〜7員複素環式環が−NH−部分を含有するならば、その窒素は、R7*で置換されていてもよい;そして
nは、1〜4である]の化合物、又はその医薬的に許容される塩。 - R1とR2がC1−6アルキルである、請求項1に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- R3が、それぞれの出現において、−X−R5、−W−R6、−C(R3a)=N−R3y、−C(R3a)=N−N(R3a)−C(O)−R3b、−C(R3a)=N−N(R3a)−C(O)2−R3b、−C(R3a)=N−N(R3y)2、−C(R3a)=N−N(R3a)−C(O)−N(R3y)2、及び−N(R3a)−C(O)−N(R3y)2より独立して選択され;
R3aは、それぞれの出現において、H及びC1−6アルキルより独立して選択され;
R3bは、それぞれの出現において、C1−6アルキル及びカルボシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル及びカルボシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく;
R3yは、それぞれの出現において、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記C1−6アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく;
R5は、それぞれの出現において、ヘテロシクリル及び−Si(R5b)3より独立して選択され、ここで前記ヘテロシクリルは、炭素上で、1以上のR50で置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R50*で独立して置換されていてもよく;
R5bは、C1−6アルキルであり;
R6は、非芳香族ヘテロシクリルであり、ここで前記非芳香族ヘテロシクリルが−NH−部分を含有するならば、その窒素は、それぞれの出現において、R60*で独立して置換されていてもよく;
R30は、それぞれの出現において、−CN、C1−6アルキル、及び−OR30aより独立して選択され;
R30aは、C1−6アルキルであり;
R50は、それぞれの出現において、C1−6アルキル及びヘテロシクリルより独立して選択され;
R50*は、C1−6アルキルであり;
R60*は、それぞれの出現において、C1−6アルキル、ヘテロシクリル、及び−C(O)2R60cより独立して選択され;
R60cは、C1−6アルキルであり;
Wは、それぞれの出現において、−N(R3a)−C(O)−、−C(O)−N(R3a)−、及び−N(R3a)−S(O)2−より独立して選択され;そして
Xは、C2−6アルキニレンである、請求項1又は2のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩。 - R4が、それぞれの出現において、H及びハロより独立して選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- nが1である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- 環Aがモルホリン環であり、ここで前記モルホリン環は、炭素上で、1以上のR7で置換されていてもよく;そして
R7は、それぞれの出現において、C1−6アルキルである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩。 - 式(I):
R1は、Hであり;
R2は、Hであり;
R3は、それぞれの出現において、−X−R5、−W−R6、−C(R3a)=N−R3y、−C(R3a)=N−N(H)−C(O)−R3b、−C(R3a)=N−N(H)−C(O)2−R3b、−C(R3a)=N−N(R3y)2、−C(R3a)=N−N(H)−C(O)−N(R3y)2、及び−N(H)−C(O)−N(R3y)2より独立して選択され;
R3aは、それぞれの出現において、H及びメチルより独立して選択され;
R3bは、それぞれの出現において、メチル、t−ブチル、及びシクロプロピルより独立して選択され、ここで前記メチル、t−ブチル、及びシクロプロピルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のR30で独立して置換されていてもよく;
R3yは、それぞれの出現において、H、2,4−ジオキソイミダゾリジニル、エチル、メチル、モルホリニル、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、及び4H−1,2,4−トリアゾリルより独立して選択され、ここで前記2,4−ジオキソイミダゾリジニル、モルホリニル、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、及び4H−1,2,4−トリアゾリルは、それぞれの出現において、炭素上で、1以上のメチルで独立して置換されていてもよく;
R4は、それぞれの出現において、H及びフルオロより独立して選択され;
R5は、それぞれの出現において、−Si(Me)3、1,3−ベンゾチアゾリル、1−ベンゾチオフェニル、1,3−ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、1,3,4−チアジアゾリル、チアゾリル、及びチオフェニルより独立して選択され、ここで前記1,3−ベンゾチアゾリル、1−ベンゾチオフェニル、1,3−ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、1,3,4−チアジアゾリル、チアゾリル、及びチオフェニルは、炭素上で、1以上のR50で置換されていてもよく、そしてここで前記イミダゾリルの−NH−窒素は、それぞれの出現において、メチルで独立して置換されていてもよく;
R6は、それぞれの出現において、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、モルホリニル、オキソイミダゾリジニル、2−オキソテトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルより独立して選択され、ここで前記モルホリニル、オキソイミダゾリジニル、ピペリジニル、及びピロリジニルの−NH−窒素は、それぞれの出現において、R60*で独立して置換されていてもよく;
R30は、それぞれの出現において、メチル、−CN、及びメトキシより独立して選択され;
R50は、それぞれの出現において、メチル、テトラゾリル、及びピラゾリルより独立して選択され;
R60*は、それぞれの出現において、メチル、ピリジニル、及び−C(O)2Meより独立して選択され;
Wは、それぞれの出現において、−N(H)−C(O)−、−C(O)−N(H)−、及び−N(H)−S(O)2−より独立して選択され;
Xは、エチン−1,2−ジイルであり;
環Aは、2,6−ジメチルモルホリン環であり;そして
nは、1である]の化合物又はその医薬的に許容される塩。 - 医薬品としての使用のための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療に使用の医薬品の製造における使用。
- ヒトのような温血動物において細菌感染症を治療するための方法であって、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含んでなる、前記方法。
- ヒトのような温血動物において細菌感染症を治療することに使用のための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩と少なくとも1つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含んでなる医薬組成物。
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