ES2271660T3 - Derivados de n-(4-piperazin-1-il)-fenil-2-oxazolidinona-5-carboxamida y compuestos relacionados como agentes antibacterianos. - Google Patents

Derivados de n-(4-piperazin-1-il)-fenil-2-oxazolidinona-5-carboxamida y compuestos relacionados como agentes antibacterianos. Download PDF

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Christina R. Harris
Jackson Boling Hester, Jr.
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Abstract

Un compuesto de fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: A es una estructura i, ii, iii o iv; B es W es -N(H)C(X)-R1, Het o -Y-HET, en la que Het o -Y-HET está opcionalmente sustituido con =S o =O, con la condición de que cuando A es la estructura iv, W no es -Y-HET o Het; X es O o S; Y es NH, O o S; Z es R1 es a) H, b) NH2, c) NH(alquilo C1-4), d) alquilo C1-4, e) alquenilo c2-4, f) O-(alquilo C1-4), g) S-(alquilo C1-4), o h) (CH2)8(cicloalquilo C3-6), en la que cada vez que aparece alquilo o cicloalquilo en R1 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos (F o Cl); cada R2 y R3 es independientemente hidrógeno, halógeno (F o Cl), metilo o etilo; R4 es H, CH3 o F; R5 es H o alquilo C1-4; R6 es H, alquilo C1-4 o o R5 y R6 forman juntos un heterociclo saturado opcionalmente sustituido; R7 es H, o alquilo C1-4 que puede estar opcionalmente sustituido con -OH, -NH2, -NH-C(=NH)-NH2, -SH, -SCH3, -COOH, -C(O)NH2, fenilo que puede estar opcionalmente sustituido con -OH; R8 es H o CH3; R9 es H, CH3, -C(O)-CH(R7)-NR8R8, R10 o R11 es halógeno, alquilo C1-4, CF3, -CN, -NO2, -OH, -O-alquilo C1-4, -NH- S(O)w(alquilo C1-4); R12 es H, alquilo C1-4, -S(O)2-alquilo C1-4, o R5 y R12 juntos forman un heterociclo saturado; R13 es H, o R14 es -(CH2)tNHR13, -OH, -O(alquilo C1-4); m es 0, 1, 2, 3, 4; n es 0, 1, 2, 3, 4, con la condición de que m más n es 2, 3, 4 ó 5; p es 2, 3; q es 1, 2; r, s y t son independientemente 0, 1; u y w son independientemente 0, 1, 2; y con la condición de que W no es Het o -Y-HET cuando Z es a, b o d, y con la condición además de que Z no es b cuando A tiene la fórmula iii.

Description

Derivados de N-(4-(piperazin-1-il)-fenil-2-oxazolidinona-5-carboxamida y compuestos relacionados como agentes antibacterianos.
La presente invención se refiere a nuevas N-aril-2-oxazolidinon-5-carboxamidas, sus derivados y sus preparaciones. Estos compuestos tienen una potente actividad antibacteriana.
Antecedentes de la invención
Los agentes antibacterianos de oxazolidinona son una nueva clase sintética de antimicrobianos con potente actividad contra una serie de patógenos humanos y veterinarios, incluyendo bacterias aerobias Gram-positivas, como estreptococos y estafilococos de resistencia múltiple, organismos anaerobios, como bacteroides y especies de clostridia, y organismos que se tiñen con ácidos, como Mycobacterium tuberculosis y Mycobacterium avium.
Los siguientes documentos describen agentes antibacterianos de oxazolidinona: EP-A-1 130 016; WO 01/58885; W0 95/14684; WO 01/44212; y WO 97/10223.
Se han indicado S. aureus que han desarrollado resistencia al linezolid en Peeters et al., Clinical characteristics of linezolid-resistant Staphylococcus aureus infections, Am. J. Med. Sci., agosto 2005, 2330(2):102-104; Rodríguez et al., In vitro activity of linezolid against Staphylococcus aureus: a population study, Chemotherapy, mayo 2005, 51(2-3)86-88, Epub. 9 mayo 2005; Munckhof et al., Resístance development in community-acquired strains of methicillin-resistant Staphylococcus aureus: an in vitro study, Int. J. Antimicrob. Agents, diciembre 2004; 24(6):605-608; Meka et al., Reversión to susceptibility in a linezolid-resistant clinical isolate of Staphylococcus aureus, J. Antimicrob. Chemother., octubre 2004, 54(4):818-820, Epub. 3 septiembre 2004; y Meka et al., Linezolid resístanse in sequential Staphylococcus aureus isolates associated with a T2500A mutation in the 23S rRNA gene and loss of a single copy of rRNA, J. Infect. Dis., 15 julio 2004, 190(2):311-317, Epub. 9 junio 2044.
Sumario de la invención
En un aspecto, la invención incluye compuestos de fórmula I
1
o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
A es una estructura i, ii, iii o iv;
2
B es
3 
\vskip1.000000\baselineskip
4
W es -N(H)C(X)-R_{1}, Het o -Y-HET, en la que Het o -Y-HET está opcionalmente sustituido con =S o =O, con la condición de que cuando A es la estructura iv, W no es -Y-HET o Het;
X es O o S;
Y es NH, O o S;
Z es
5 
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6 
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7 
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8 
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9 
\vskip1.000000\baselineskip
10
R_{1} es 
\hskip0.3cm
a) H,
b)
NH_{2},
c)
NH(alquilo C_{1-4}),
d)
alquilo C_{1-4},
e)
alquenilo c_{2-4},
f)
O-(alquilo C_{1-4}),
g)
S-(alquilo C_{1-4}), o
h)
(CH_{2})_{8}(cicloalquilo C_{3-6}), en la que cada vez que aparece alquilo o cicloalquilo en R_{1} está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos (F o Cl);
cada R_{2} y R_{3} es independientemente hidrógeno, halógeno (F o Cl), metilo o etilo;
R_{4} es H, CH_{3} o F;
R_{5} es H o alquilo C_{1-4};
R_{6} es H, alquilo C_{1-4} o
11
o R_{5} y R_{6} forman juntos un heterociclo saturado opcionalmente sustituido;
R_{7} es H, o alquilo C_{1-4} que puede estar opcionalmente sustituido con -OH, -NH_{2}, -NH-C(=NH)-NH_{2}, -SH, -SCH_{3}, -COOH, -C(O)NH_{2}, fenilo que puede estar opcionalmente sustituido con -OH;
R_{8} es H o CH_{3};
R_{9} es H, CH_{3}, -C(O)-CH(R_{7})-NR_{8}R_{8},
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{NH}}
--- NH_{2};
R_{10} o R_{11} es halógeno, alquilo C_{1-4}, CF_{3}, -CN, -NO_{2}, -OH, -O-alquilo C_{1-4}, -NH-S(O)_{w}(alquilo C_{1-4});
12
R_{12} es H, alquilo C_{1-4}, -S(O)_{2}-alquilo C_{1-4},
13
o R_{5} y R_{12} juntos forman un heterociclo saturado;
R_{13} es H, o
14
R_{14} es -(CH_{2})_{t}NHR_{13}, -OH, -O(alquilo C_{1-4});
m es 0, 1, 2, 3, 4;
n es 0, 1, 2, 3, 4, con la condición de que m más n es 2, 3, 4 ó 5;
p es 2, 3;
q es 1, 2;
r, s y t son independientemente 0, 1;
u y w son independientemente 0, 1, 2; y
con la condición de que W no es Het o -Y-HET cuando Z es a, b o d, y con la condición además de que Z no es b cuando A tiene la fórmula iii.
Las realizaciones de la invención pueden tener uno o más de los siguientes. R_{10} es CF_{3}. R_{11} es CF_{3}. Heterociclo es piperidino, pirrolidino, morfolino, tiomorfolino o 4-metil-1-piperazinilo. Het es un triazol o un tetrazol. B es
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
p es 2. B es
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16 
\vskip1.000000\baselineskip
n y m son ambos 2. n y m son ambos 1. R_{4} es -CH_{3}. Z es (a). R_{5} y R_{6} son alquilo C_{1-4}. R_{5} y R_{6} juntos forman un heterociclo saturado opcionalmente sustituido. R_{5} y R_{6} forman un morfolinilo y piperazinilo opcionalmente sustituido. R_{5} y R_{6} forman un morfolinilo y piperazinilo, cada uno de los cuales está sustituido con alquilo C_{1-4}. u = 0. Z es (c). R_{10} es H. R_{11} es -C(O)-NH_{2}, -NHS(O)_{u}(alquilo C_{1-4}) o -(CH_{2})_{t}-NR_{5}R_{12}. R_{11} es -CH_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2}, -CH_{2}-heterociclo saturado, -CH_{2}-NH-alquilo C_{1-4}, -CH_{2}-N(alquil C_{1-4})-C(O)-CHR_{7}-NR_{8}R_{9}, -CH_{2}-NH-C(O)-alquilo C_{1-4}, -CH_{2}-NH-SO_{2}-(alquilo C_{1-4}), -CH_{2}-NH_{2} o -NH-C(O)-CHR_{7}-NR_{8}R_{9}. R_{10} es orto con respecto a R_{11}. q es 1. Z es (b). R_{14} es -O(alquilo C_{1-4}), -OH o -NH-C(O)-CH(R_{7})-NR_{8}R_{9}.
En otro aspecto, la invención incluye un método para el tratamiento de infecciones microbianas en mamíferos mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I a un mamífero. El compuesto puede administrarse al mamífero por vía oral, parenteral, transdérmica o tópica. El compuesto puede ser parte de una composición farmacéutica. El compuesto puede administrarse en una cantidad desde aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal/día, por ejemplo, desde aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/día.
En otro aspecto, la invención incluye una composición farmacéutica que incluye un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención específicos incluyen:
N-[((5S)-3-{4-[4-({4-[(dietilamino)metil]fenoxi}-acetil)piperazin-1-il]-3-fluorofenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]propantioamida.
N-[((5S)-3-{4-[4-({4-[(dietilamino)metil]fenoxi}-acetil)piperazin-1-il]-3-fluorofenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]ciclopropancarbotioamida.
N-[((5S)-3-{4-[4-({4-[(dietilamino)metil]fenoxi}-acetil)piperazin-1-il]-3-fluorofenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida.
N-[((5S)-3-{4-[4-({4-[(dimetilamino)metil]fenoxi}-acetil)piperazin-1-il]-3-fluorofenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]propantioamida.
N-[((5S)-3-{4-[4-({4-[(dimetilamino)metil]fenoxi}-acetil)piperazin-1-il]-3-fluorofenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]ciclopropancarbotioamida.
N-[((5S)-3-{4-[4-({4-[(dimetilamino)metil]fenoxi}-acetil)piperazin-1-il]-3-fluorofenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida.
N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-{[4-(morfolin-4-ilmetil)fenoxi]acetil}piperazin-1-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)propantioamida.
N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-{[4-(morfolin-4-ilmetil)fenoxi]acetil}piperazin-1-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)ciclopropancarbotioamida.
N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-{[4-(morfolin-4-ilmetil)fenoxi]acetil}piperazin-1-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida.
N-[((5S)-3-{3-fluoro-4-[4-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenoxi}acetil)piperazin-1-il]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]propantioamida.
N-[((5S)-3-{3-fluoro-4-[4-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenoxi}acetil)piperazin-1-il]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]ciclopropancarbotioamida (38).
N-[((5S)-3-{3-fluoro-4-[4-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenoxi}acetil)piperazin-1-il]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida.
N-[((5S)-3-{4-[4-(4-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-4-oxobutanoil)-1-piperazinil]-3-fluorofenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]propantioamida.
N-[((5S)-3-{4-[4-(4-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-4-oxobutanoil)-1-piperazinil]-3-fluorofenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]ciclopropancarbotioamida.
N-[((5S)-3-{4-[4-(4-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-4-oxobutanoil)-1-piperazinil]-3-fluorofenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida.
N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-{4-[4-(4-morfolinilmetil)-fenil]-4-oxobutanoil}-1-piperazinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)propantioamida.
N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-{4-[4-(4-morfolinilmetil)-fenil]-4-oxobutanoil}-1-piperazinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida.
N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-{4-[4-(4-morfolinilmetil)-fenil]-4-oxobutanoil}-1-piperazinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)ciclopropancarbotioamida.
N-[((5S)-3-{3-fluoro-4-[4-(4-{4-[(metilamino)metil]-fenil}-4-oxobutanoil)piperazin-1-il]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida.
N^{1}-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)piperazin-1-il]-4-oxobutanoil}bencil-N^{1}-metilglicinamida.
N^{1}-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)piperazin-1-il]-4-oxobuta-
noil}bencil)-N^{1},N^{2},N^{2}-trimetilglicinamida.
N^{1}-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)piperazin-1-il]-4-oxobutanoil}bencil)-N^{2},N^{2}-dimetilglicinamida.
N^{1}-(4-{4-[4-[2-fluoro-4-{(5S)-2-oxo-5-[(propantiolilamino)metil]-1,3-oxazolidin-3-il}fenil)piperazin-1-il]-4-oxobutanoil}bencil)-N^{2},N^{2}-dimetilglicinamida.
(S)-N^{1}-(4-{4-[4-[2-fluoro-4-{(5S)-2-oxo-5-[(propantiolilamino)metil]-1,3-oxazolidin-3-il}fenil)-piperazin-1-il]-4-oxobutanoil}bencil)alaninamida.
(S)-N^{1}-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)piperazin-1-il]-2-oxobutanoil}bencil)alaninamida.
N^{1}-(4-{4-[4-(2-fluoro-4-{(5S)-2-oxo-5-[(propantiolilamino)metil]-1,3-oxazolidin-3-il}fenil)-piperazin-1-il]-4-oxobutanoil}bencil)glicinamida.
(S)-alanil-(S)-N^{1}-(4-{4-[4-(2-fluoro-4-{(5S)-2-oxo-5-[(propantiolilamino)metil]-1,3-oxazolidin-3-il}fenil)-piperazin-1-il]-4-oxobutanoil}bencil)alaninamida.
(S)-alanil-(S)-N^{1}-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)-metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)piperazin-1-il]-4-oxobutanoil}bencil)alaninamida.
N-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)-1-piperazinil]-4-oxobutanoil}bencil)acetamida.
N-(4-{4-[4-(2-fluoro-4-{(5S)-2-oxo-5-[(propantiolilamino)metil]-1,3-oxazolidin-3-il}fenil)-1-piperazinil]-4-oxobutanoil}bencil)acetamida.
N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-{4-[4-(4-{[(metilsulfonil)-amino]metil}fenil)-4-oxobutanoil]-1-piperazinil}fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida.
N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-{4-[4-(4-{[(metilsulfonil)-amino]metil}fenil)-4-oxobutanoil]-1-piperazinil}fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}propantioamida.
N-({(5S)-3-[4-(4-{4-[4-(aminometil)fenil]-4-oxobutanoil}-1-piperazinil)-3-fluorofenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)propantioamida.
N-({(5S)-3-[4-(4-{4-[4-(aminometil)fenil]-4-oxobutanoil}-1-piperazinil)-3-fluorofenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida.
N^{1}-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)piperazin-1-il]-4-oxobutanoil}bencil)glicinamida.
2-[3-metil-3-(4-{(5S)-2-oxo-5-[(propionilamino)metil]-1,3-oxazolidin-3-il}fenil)azetidin-1-il]-2-oxoetil-4-(aminometil)benzamida.
N-{[(5S)-3-(4-{1-[4-(4-aminofenil)-4-oxobutanoil]-3-metilazetidin-3-il}fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}propanamida.
N-({(5S)-3-[4-(1-{4-[4-(glicilamino)fenil]-4-oxobutanoil}-3-metilazetidin-3-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)propanamida.
N-{[(5S)-3-(4-{1-[4-(4-aminofenil)-4-oxobutanoil]-3-metilazetidin-3-il}-3-fluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida.
N~1~-(4-{4-[3-(4-{[(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)-3-metilazetidin-1-il]-4-oxobutanoil}fenil)glicinamida.
2-[3-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)-3-metilazetidin-1-il]-2-oxoetil-4-(aminometil)benzamida.
N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-{4-[4-(4-metoxifenil)butanoil]-piperazin-1-il}fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-acetamida.
N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-{4-[4-(4-hidroxifenil)-butanoil]piperazin-1-il}fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida.
2,2-difluoro-N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-{4-[4-(4-metoxifenil)butanoil]piperazin-1-il}fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}etantioacetamida.
N-{[(5S)-3-(4-{4-[4-(4-bromofenil)-4-oxobutanoil]-1-piperazinil}-3-fluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida.
N-{[(5S)-3-(4-{4-[4-(4-bromofenil)-4-oxobutanoil]-1-piperazinil}-3-fluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}etantioamida.
N-{[(5S)-3-(4-{4-[4-(4-cianofenil)-4-oxobutanoil]-1-piperazinil}-3-fluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida.
4-{4-[4-(4-{[(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)-1-piperazinil]-4-oxobutanoil}benzamida.
4-{4-[4-(4-{[(5S)-5-[(etantiolilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)-1-piperazinil]-4-oxobutanoil}benzamida.
N-{[(5S)-3-(4-{4-[4-(4-clorofenil)-4-oxobutanoil]-1-piperazinil}-3-fluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida.
N-{[(5S)-3-(4-{4-[4-(4-clorofenil)-4-oxobutanoil]-1-piperazinil}-3-fluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}etantioacetamida.
N-[((5S)-3-{3-fluoro-4-[4-(4-{4-[(metilsulfonil)-amino]fenil}-4-oxobutanoil)-1-piperazinil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]propantioamida.
N-[((5S)-3-{3-fluoro-4-[4-(4-{4-[(metilsulfonil)-amino]fenil}-4-oxobutanoil)-1-piperazinil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida.
N-(4-{4-[4-(2-fluoro-4-{(5S)-2-oxo-5-[(propantiolilamino)metil]-1,3-oxazolidin-3-il}fenil)-1-piperazinil]-4-oxobutanoil}fenil)acetamida.
2-amino-N-(4-{4-[4-(2-fluoro-4-{(5S)-2-oxo-5-[(propantiolilamino)metil]-1,3-oxazolidin-3-il}fenil)-1-piperazinil]-4-oxobutanoil}fenil)acetamida.
N-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)-1-piperazinil]-4-oxobutanoil}fenil)-2-aminoacetamida.
N-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)-1-piperazinil]-4-oxobuta-
noil}fenil)-(2S)-2-aminopropanamida.
N-1-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(etantiolilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)piperazin-1-il]-4-oxo-
butanoil}fenil)-(S)-alaninamida.
N^{1}-[4-(5-{4-[4-((5S)-5-{[(2,2-difluoroetantiolil)-amino]metil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-2-fluorofenil]-piperazin-1-il}-5-oxopentanoil}fenil]glicinamida.
N^{1}-(4-{5-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)piperazin-1-il]-5-oxopentanoil}fenil)glicinamida.
N-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)-1-piperazinil]-4-oxobutil}fenil)-2-aminoacetamida.
2-amino-N-(4-{4-[4-(2-fluoro-4-{(5S)-2-oxo-5-[(propantiolilamino)metil]-1,3-oxazolidin-3-il}fenil)-1-piperazinil]-4-oxobutil}fenil)acetamida.
(S)-2-amino-N-(4-{4-[4-(2-fluoro-4-{(5S)-2-oxo-5-[(propantiolilamino)metil]-1,3-oxazolidin-3-il}fenil)-1-piperazinil]-4-oxobutil}fenil)propanamida.
N-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)piperazin-1-il]-4-oxobutil}fenil)-2-(dimetilamino)acetamida.
N-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(etantiolilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)piperazin-1-il]-4-oxobutil}fenil)-2-(dimetilamino)acetamida.
N^{1}-(3-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)piperazin-1-il]-1-hidroxi-4-oxobutil}fenil)glicinamida.
N^{1}-[3-(4-{4-[4-((5S)-5-{[(2,2-difluoroetantiolil)-amino]metil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-2-fluorofenil]-piperazin-1-il}-4-oxobutanoil)fenil]glicinamida.
N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-{4-[4-(3-nitrofenil)-4-oxobutanoil]piperazin-1-il}fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida.
N^{1}-(3-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)piperazin-1-il]-4-oxobutanoil}fenil)glicinamida.
N-{[(5S)-3-(4-{4-[4-(2-aminofenil)-4-oxobutanoil]-piperazin-1-il}-3-fluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida.
N-{[(5S)-3-(4-{4-[(5-amino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)acetil]piperazin-1-il}-3-fluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida.
N^{1}-(2-{2-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)glicinamida.
N^{1}-[2-(3-{4-[4-((5S)-5-{[(2,2-difluoroetantiolil)amino]-metil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-2-fluorofenil]piperazin-1-il}-3-oxopropil)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)glicinamida.
Los compuestos de fórmula I tienen actividad antibacteriana contra una serie de patógenos humanos y veterinarios, incluyendo bacterias aerobias Gram-positivas, como enterococos, estreptococos y estafilococos de resistencia múltiple, organismos Gram-negativos, como H. influenzae y M. catarrhalis, organismos anaerobios, como Bacteroides spp. y Clostridia spp., Mycobacterium tuberculosis, M. avium y M. spp., y organismos como Mycoplasma spp. Para utilizarlos como agentes antibacterianos, los compuestos de esta invención pueden administrarse por vía oral o parenteral en un intervalo de dosificación de aproximadamente 0,1-100 mg/kg, o preferiblemente de aproximadamente 1,0-50 mg/kg de peso corporal diarios. De forma ventajosa, el compuesto de la invención muestra una actividad antibacteriana contra organismos resistentes a S. aureus.
Descripción detallada de la invención
Se utilizan las siguientes definiciones, a menos que se indique lo contrario.
El contenido en átomos de carbono de diversos restos que contienen hidrocarburos se indica mediante un sufijo que muestra el número mínimo y máximo de átomos de carbono en el resto, es decir, el sufijo C_{i-j} indica un resto con el número entero "i" al número entero "j" de átomos de carbono, inclusive. Así, por ejemplo, alquilo C_{1-7} se refiere a un alquilo de uno a siete átomos de carbono, inclusive.
El término "halógeno" se refiere a un átomo de halógeno seleccionado de Cl, Br, I y F.
El término "alquilo" se refiere a restos de cadena lineal y ramificada. A menos que se indique lo contrario, los restos alquilo mencionados de forma específica incluyen entre 1 y 6 átomos de carbono.
El término "alquenilo" se refiere a restos de cadena lineal y ramificada que contienen al menos un -C=C-. A menos que se indique lo contrario, los restos alquenilo mencionados de forma específica incluyen entre 1 y 6 átomos de carbono.
El término "alcoxi" se refiere a grupos -O-alquilo.
El término "cicloalquilo" se refiere a un resto alquilo cíclico. A menos que se indique lo contrario, los restos cicloalquilo mencionados de forma específica incluyen entre 3 y 7 átomos de carbono.
El término "amino" se refiere a -NH_{2}.
El término "arilo" se refiere a fenilo y naftilo.
El término "het" se refiere a sistemas de anillos mono- y bicíclicos que contienen al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N. Cada anillo monocíclico puede ser aromático, estar saturado o parcialmente insaturado. Un sistema de anillo bicíclico puede incluir un anillo monocíclico que contiene al menos un heteroátomo condensado con un grupo cicloalquilo o arilo. Un sistema de anillo bicíclico también puede incluir un anillo monocíclico que contiene al menos un heteroátomo condensado con otro sistema de anillo monocíclico het.
Los ejemplos de "het" incluyen, pero no se limitan a piridina, tiofeno, furano, pirazolina, pirimidina, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 3-pirazinilo, 4-oxo-2-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 4-oxo-2-oxazolilo, 5-oxazolilo, 1,2,3-oxatiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 3-isotiazol, 4-isotiazol, 5-isotiazol, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-isopirrolilo, 4-isopirrolilo, 5-isopirrolilo, 1,2,3-oxatiazol-1-óxido, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 3-oxo-1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-5-ilo, 2-oxo-1,3,4-tiadiazol-5-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,4-triazol-5-ilo, 1,2,3,4-tetrazol-5-ilo, 5-oxazolilo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo, 1,3,4-oxadiazol, 4-oxo-2-tiazolinilo, 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, tiazoldiona, 1,2,3,4-tiatriazol, 1,2,4-ditiazolona, ftalimida, quinolinilo, morfolinilo, benzoxazoílo, diazinilo, triazinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, hidantoínilo, oxatiolanilo, dioxolanilo, imidazolidinilo y azabiciclo[2.2.1]heptilo.
El término "heterociclo" se refiere a un het totalmente saturado, cuyos ejemplos incluyen, pero no se limitan a morfolinilo, tiomorfolinilo y tetrahidropiranilo.
Los sustituyentes R_{3} y R_{4} específicos incluyen H, F, Cl, Br, CN, NH_{2}, NO_{2}, CH_{3}.
Las estructuras específicas de A incluyen
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Un mamífero se refiere a un ser humano o un animal.
Los compuestos de la presente invención se nombran, en general, según el sistema de nomenclatura IUPAC o CAS. Pueden utilizarse abreviaturas que son muy conocidas por los expertos en la técnica (por ejemplo, "Ph" es fenilo, "Me" es metilo, "Et" es etilo, "O" es un átomo de oxígeno, "S" es un átomo de azufre, "N" es un átomo de nitrógeno, "h" es una hora u horas, y "ta" es temperatura ambiente), según se describe en J. Org. Chem., 67-1, 24A, 2002.
Otras abreviaturas y definiciones utilizadas se definen como sigue:
Una base de Hunig significa diisopropiletilamina; HATU significa hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio; al vacío significa a presión reducida; EDCI o EDC significa 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida; HOBT significa hidroxibenzotriazol; Fmoc significa 9-fluorenilmetoxi-carbonilo; resina de trisamina significa tris(2-aminoetil)amina unida a un polímero.
Los compuestos de la presente invención pueden convertirse en sus sales, cuando resulte apropiado, según métodos convencionales.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de adición de ácidos útiles para administrar los compuestos de esta invención, e incluyen las sales hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, fosfato, acetato, propionato, lactato, mesilato, maleato, malato, succinato, tartrato, ácido cítrico, 2-hidroxietilsulfonato, fumarato y similares. Estas sales pueden estar en forma hidratada.
Los compuestos de fórmula I de esta invención contienen un centro quiral, como en el C-5 del anillo de isoxazolina, y como tal existen dos enantiómeros o una mezcla racémica de ambos. Esta invención se refiere a ambos enantiómeros, así como a mezclas que contienen ambos isómeros. Además, dependiendo de los sustituyentes, pueden estar presentes otros centros quirales y otras formas isómeras en cualquier grupo A, B, Z o R_{1}, y esta invención incluye todos los posibles estereoisómeros y formas geométricas en estos grupos.
Los compuestos de esta invención son útiles para el tratamiento de infecciones microbianas en seres humanos y otros animales de sangre caliente, después de la administración parenteral y oral.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden prepararse combinando los compuestos de esta invención con un vehículo farmacéuticamente aceptable sólido o líquido y, opcionalmente, con adyuvantes y excipientes farmacéuticamente aceptable empleando técnicas convencionales. Las composiciones de forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Un vehículo sólido puede ser al menos una sustancia que también puede actuar como diluyente, agente aromatizante, solubilizante, lubricante, agente suspensor, ligante, agente disgregante de comprimidos y agente encapsulante. Los vehículos sólidos inertes incluyen carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, materiales celulósicos, cera de bajo punto de fusión, mantequilla de cacao y similares. Las composiciones de forma líquida incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones. Por ejemplo, pueden proporcionarse disoluciones de los compuestos de esta invención disueltos en agua y sistemas de agua-propilenglicol, que contengan opcionalmente agentes colorantes, agentes aromatizantes, estabilizantes y agentes espesantes convencionales.
Preferiblemente, la composición farmacéutica se proporciona, empleando técnicas convencionales, en forma de dosificación unitaria que contiene cantidades eficaces o apropiadas del componente activo, es decir, el compuesto según esta invención.
La cantidad del componente activo, es decir, el compuesto según esta invención, en la composición farmacéutica y su forma de dosificación unitaria puede variarse o ajustarse dependiendo ampliamente de la aplicación concreta, la potencia del compuesto concreto, y la concentración deseada. En general, la cantidad de componente activo varía desde 0,5% a 90% en peso de la composición.
En un uso terapéutico para tratar o combatir infecciones bacterianas en animales de sangre caliente, los compuestos o sus composiciones farmacéuticas se administrarán por vía oral, parenteral y/o tópica con una dosificación para obtener y mantener una concentración, es decir, una cantidad o nivel sanguíneo del componente activo en el animal que se está sometiendo al tratamiento, que sea eficaz desde el punto de vista antibacteriano. En general, esta cantidad eficaz desde el punto de vista antibacteriano estará en el intervalo desde aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100, más preferiblemente desde aproximadamente 1,0 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/día. Se entiende que las dosificaciones pueden variar dependiendo de los requerimientos del paciente, la gravedad de la infección bacteriana que se está tratando, y el compuesto concreto que se está empleando. Además, debe entenderse que la dosificación inicial administrada puede aumentarse por encima del nivel superior para lograr con rapidez el nivel sanguíneo deseado, o la dosificación inicial puede ser menor que el óptimo y la dosificación diaria puede aumentarse de forma progresiva durante el desarrollo del tratamiento dependiendo de la situación concreta. Si se desea, la dosis diaria también puede dividirse en múltiples dosis para la administración, por ejemplo, 2-4 veces diarias.
Los compuestos según esta invención pueden administrarse por vía parenteral, es decir, mediante inyección, por ejemplo, mediante inyección intravenosa o mediante otras vías parenterales de administración. Las composiciones farmacéuticas para la administración parenteral contienen, en general, una cantidad farmacéuticamente aceptable del compuesto o una sal soluble (sal de adición de ácidos o sal básica) disuelta en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable, como por ejemplo agua para inyección y un tampón para proporcionar una disolución isotónica tamponada de forma adecuada, por ejemplo, que tenga un pH de aproximadamente 3,5-6. Los agentes tamponantes adecuados incluyen, por ejemplo, ortofosfato de trisodio, bicarbonato de sodio, citrato de sodio, N-metilglucamina, L(+)-lisina y L(+)-arginina, por citar algunos de los agentes tamponantes representativos. El compuesto de esta invención, en general, se disolverá en el vehículo en una cantidad suficiente para proporcionar una concentración inyectable farmacéuticamente aceptable en el intervalo desde aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml de disolución. La composición farmacéutica líquida resultante se administrará de forma que se obtenga la cantidad eficaz desde el punto de vista antimicrobiano de dosificación mencionada anteriormente. Los compuestos según la invención se administran de manera ventajosa por vía oral en formas de dosificación sólidas y líquidas.
Como tratamiento tópico, se mezcla una cantidad eficaz de la fórmula I en un vehículo de gel o crema farmacéuticamente aceptable que puede aplicarse a la piel del paciente en el área de tratamiento. La preparación de estas cremas y geles es muy conocida en la técnica, y puede incluir potenciadores de la penetración.
Los agentes antibacterianos de oxazolidinona de esta invención tienen una actividad útil contra una diversidad de organismos. La actividad in vitro de los compuestos de esta invención puede evaluarse mediante procedimientos de ensayo convencionales, como la determinación de la concentración inhibidora mínima (MIC) mediante dilución en agar, como se describe en "Approved Standard. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically", 3ª edición, publicado en 1993 por National Committee for Clinical Laboratory Standards, Villanova, Pennsylvania, EEUU.
Los compuestos de esta invención pueden prepararse como se indica en los esquemas I a IV. En el esquema I, una amina (1) se condensa con un ácido carboxílico sustituido de forma adecuada (HOOC-CH_{2}X') para producir una amida (2), en la que Z' representa Z de fórmula I, o un grupo que puede transformarse en Z por una química posterior, y en la que W' representa W de la fórmula I más NP, en la que P es un grupo protector de nitrógeno adecuado que puede eliminarse en un momento apropiado de una manera que es compatible con otros sustituyentes en la molécula para producir la amina primaria (W'=NH_{2}) que entonces puede utilizarse para preparar compuestos en los que W es NHC(X)R_{1} (véase la preparación de 7 en el esquema II). Puede utilizarse una diversidad de condensaciones de reacción y reactivos para las condensaciones de 1 con los ácidos carboxílicos (HOO-CH_{2}Z'). Éstos incluyen, pero no se limitan a carbodiimidas, como diciclohexilcarbodiimida (DCC) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), que pueden utilizarse con promotores como 4-(dimetilamino)piridina (DMAP) o 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) en disolventes como DMF o piridina desde 0ºC a 50ºC; y cloroformiatos, como cloroformiato de isobutilo
con una amina terciaria como trietilamina o diisopropiletilamina, en disolventes como THF desde 0ºC a 25ºC.
El esquema II ilustra la preparación de compuestos de fórmula I en los que Z es (a). En este esquema, se hace reaccionar 3 (el compuesto 2 del esquema I, en el que B'' es (b), Z' es
18
y W' es NHBoc) con trifenilfosfina y tetrabromuro de carbono en un disolvente como CH_{2}Cl_{2} desde 20ºC a 40ºC para proporcionar el bromuro (4). La alquilación de aminas primarias y secundarias con 4 puede realizarse de forma conveniente en disolventes como MeOH, EtOH y/o acetona desde 0ºC a 30ºC. Puede utilizarse yoduro de sodio como catalizador para esta reacción. La eliminación del grupo protector de terc-butoxicarbonilo (Boc) de 5 (R' y R'' = alquilo) para producir 6 puede lograrse con un catalizador ácido, de forma conveniente HCl 4 N en dioxano desde 0ºC a 30ºC. La acilación de 6 con un derivado de ácido carboxílico activado, como anhídrido acético en piridina o cloruro de propionilo y trietilamina en CH_{2}Cl_{2} produce las correspondientes amidas (7, X = O). La tioacilación de 6 para producir 7 (X = S) puede lograrse mediante la reacción de 6 con ditioésteres y trietilamina en metanol; las difluorotioacetamidas se preparan de forma conveniente mediante la reacción de 6 con un éster de ácido difluorotioacético, como difluoroetantioato de O-(3,3-difenilpropilo), en un disolvente como CH_{2}Cl_{2} y/o MeOH. Puede utilizarse una amina terciaria para neutralizar una sal de 6 en esta reacción. Los compuestos de fórmula 7 en la que R' o R'' es hidrógeno pueden obtenerse de mejor manera protegiendo la amina secundaria (5) en esta secuencia con un grupo protector de ácidos estable. El carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc) es adecuado para este objetivo. Puede retirarse del compuesto 7 mediante reacción con una base suave, como piperidina. Los compuestos de fórmula 7 en los que R' y R'' son ambos hidrógeno pueden obtenerse de mejor manera dejando que el compuesto 4 reaccione con azida de sodio en DMF. La azida resultante entonces puede reducirse para producir la amina (5, en la que R' y R'' son hidrógeno) mediante hidrogenación con un catalizador de platino o paladio. La protección con Fmoc de esta amina, la conversión de los análogos protegidos con Fmoc de 6 y 7, y la posterior desprotección produce los compuestos deseados de fórmula 7 (R' = R'' = H). La acilación de 5 (en el que R' y/o R'' es hidrógeno) con aminoácidos o dipéptidos protegidos con Fmoc utilizando, por ejemplo, las condiciones descritas para la preparación de 2 en el esquema I, la conversión de los análogos protegidos con Fmoc de 6 y 7, y la desproteción produce 7, en el que R' o R'' es C(O)CH(R_{7})NR_{8}R_{9}.
Los esquemas III y IV ilustran la preparación de compuestos de fórmula I, en la que Z es (b), (c) o (d). Para este tipo de compuesto a menudo es conveniente comenzar con una cadena lateral preformada. Así, por ejemplo, la bromación de 8 con N-bromosuccinimida y luz en cloroformo produce 9, que se hace reaccionar con aminas primarias o secundarias (HNR'R'') en acetona para producir 10. En esta etapa pueden acilarse las aminas secundarias (R' o R'' = H) con derivados de ácido carboxílico o ácido sulfónico activados, o pueden protegerse, por ejemplo, con grupos Boc, Fmoc o benciloxicarbonilo (Cbz). Entonces el éster se hidroliza con un hidróxido de metal alcalino. Es conveniente utilizar hidróxido de litio en mezclas de MeOH y agua a temperatura ambiente para esta reacción, y la sal resultante (11) o el ácido correspondiente puede condensarse con 1 como se describe en el esquema I, para obtener 12. Las aminas primarias (12, R' = R'' = H) se obtienen haciendo reaccionar 9 con azida de sodio en DMF. La hidrólisis del azidoéster resultante para producir el correspondiente ácido y la condensación con 1 produce 13. La reducción de la azida (13) mediante hidrogenación con un catalizador de paladio u otro método conocido en la técnica produce entonces 12 (R' = R'' = H), que puede convertirse en otros compuestos deseados de fórmula I.
Utilizando la química descrita en el esquema III y empleando otras cadenas laterales conocidas en la bibliografía o descritas en los ejemplos, pueden prepararse otros compuestos de fórmula I, en la que Z es (b), (c) o (d). Esto se ilustra más a fondo en el esquema IV, en el que la ftalimida sustituida con nitro (14), preparada como se describe en el esquema I, puede reducirse mediante hidrogenación de transferencia con ciclohexeno y un catalizador de paladio en etanol a reflujo para producir 15. La condensación de 15 con un aminoácido protegido produce entonces 16, que puede convertirse en compuestos de fórmula I, como se describe en los esquemas II y III.
Esquema I
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Esquema II
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Esquema III
21
Esquema IV
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Los intermedios útiles para preparar compuestos de fórmula I y oros métodos sintéticos para ayudar a producir compuestos de fórmula I pueden encontrarse, por ejemplo, en las siguientes publicaciones que se incorporan como referencia en la presente.
Patentes de EEUU nº 5.225.565; 5.182.403; 5.164.510; 5.247.090; 5.231.188; 5.565.571; 5.547.950; 5.529.998; 5.627.181; 5.843.967; 5.861.413; 5.827.857; 5.869.659; 5.952.324; 5.968.962; 5.688.792; 6.069.160; 6.239.152; 5.792.765; 4.705.799; 5.043.443; 5.652.238; 5.827.857; 5.529.998; 5.684.023; 5.627.181; 5.698.574; 6.166.056; 6.194.441; 6.110.936; 6.069.145; 6.271.383; 5.981.528; 6.051.716; 6.043.266; 6.313.307; y 5.523.403.
Publicación de solicitud de patente de EEUU 2002/0086900.
Solicitud PCT y publicaciones PCT/US93/04850, WO94/01110; PCT/US94/08904, WO95/07271; PCT/US95/
02972, WO95/25106; PCT/US95/10992, WO96/13502; PCT/US96/05202, WO96/35691; PCT/US96/12766; PCT/
US96/13726; PCT/US96/14135; PCT/US96/17120; PCT/US96/19149; PCT/US97/01970; PCT/US95/12751, WO95/
15130; PCT/US96/00718, WO96/23788; WO98/54161; WO99/29688; WO99/03846; WO99/37641; WO99/37652; WO99/40094; WO97/30995; WO97/09328; WO01/81350; WO01/40236; WO00/21960; WO01/4022; y WO95/
07271.
En algunas realizaciones, los compuestos antibacterianos son profármacos de los compuestos de fórmula I. El término "profármaco" indica un derivado de un fármaco de acción directa conocido, que se transforma en el fármaco activo mediante un proceso enzimático o químico. Los profármacos de los compuestos de fórmula I se preparan modificando grupos funcionales presentes en el compuesto de tal manera que las modificaciones se escinden, en la manipulación rutinaria o in vivo, para producir el compuesto de origen. Los profármacos incluyen, pero no se limitan a compuestos de estructura (I) en los que grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo se unen a cualquier grupo que cuando se administra al animal se escinde para formar el grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo libre, respectivamente. Los ejemplos representativos de profármacos incluyen, pero no se limitan a derivados de acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales alcohol y amina. Véase Notari, R.E., "Theory and Practice of Prodrug Kinetics", Methods in Enzymology, 112:309-323 (1985); Bodor, N., "Novel Approaches in Prodrug Design", Drugs of the Future, 6(3):165-182 (1981); y Bundgaard, H., "Design of Prodrugs: Bioreversible-Derivatives for Various Functional Groups and Chemical Entities", en Design of Prodrugs (H. Bundgaard, ed.), Elsevier, Nueva York (1985).
Ejemplos
Se cree que un experto en la técnica, sin mayor elaboración, utilizando la anterior descripción, puede practicar la presente invención en su grado más completo. Los siguientes ejemplos detallados describen cómo preparar los diversos compuestos y/o realizar los diversos procesos de la invención, y deben considerarse meramente ilustrativos y no limitaciones de la anterior descripción de ninguna manera. Los expertos en la técnica reconocerán con facilidad las variaciones apropiadas que se pueden realizar en los procedimientos, con respecto a los reactivos y a las técnicas y condiciones de reacción.
Ejemplo 1 N-[((5S)-3-{4-[4-({4-[(dietilamino)metil]-fenoxi}acetil)piperazin-1-il]-3-fluorofenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]propantioamida (22)
Etapa 1
23
Una mezcla enfriada en hielo agitada de 17a (15,1 g, 38,3 mmol), ácido 4-(hidroximetil)fenoxiacético (6,98 g, 38,3 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT, 5,69 g, 42,1 mmol) y DMF (195 ml) se trató con hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC, 14,7 g, 76,6 mmol), se dejó que se calentase lentamente hasta alcanzar la temperatura ambiente y se dejó en reposo durante 18 h. Después se mezcló con agua (500 ml) y Et_{2}O (500 ml); el precipitado se recogió mediante filtración, se lavó cuidadosamente con agua y después con heptano:Et_{2}O 1:1 y se secó para producir 19,8 g de 18, un sólido blancuzco. Una muestra de este material que se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice con MeOH al 2,5%-CH_{2}Cl_{2} y se trituró con EtOAc-heptano tiene: p.f. 148-154ºC; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,34 (s, 9H), 2,92, 2,98 (s, s, 4H), 3,25 (m, 2H), 3,60 (s, 4H), 3,73 (dd, 1H), 4,06 (t, 1H), 4,39 (d, 2H), 4,67 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 5,04 (t, 1H), 6,87 (d, 2H), 7,06 (t, 1H), 7,18 (m, 4H), 7,49 (dd, 1H).
Etapa 2
24
Una mezcla agitada de 18 (3,00 g, 5,37 mmol) y trifenilfosfina (2,16 g, 8,22 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (90 ml) se trató con tetrabromuro de carbono (2,69 g, 8,6 mmol) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió más trifenilfosfina (216 mg) y tetrabromuro de carbono (269 mg), y la mezcla se agitó durante 20 min y después se concentró al vacío. El residuo se agitó durante 2 h con una mezcla de Et_{2}O (80 ml), heptano (80 ml) y agua (60 ml), y después se filtró. El sólido se lavó con agua, Et_{2}O:heptano 1:1 y heptano, y se secó para producir 3,76 g de 19 que se utilizó sin más purificación. RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,34 (s, 9H), 2,93, 2,99 (s, s, 4H), 3,25 (m, 2H), 3,60 (s, 4H), 3,74 (dd, 1H), 4,06 (t, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 6,89 (d, 2H), 7,06 (t, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,48 (dd, 1H).
Etapa 3
25
Una mezcla agitada de 19 (2,50 g), dietilamina (1,98 ml, 19,1 mmol), yoduro de sodio (15 mg) y acetona (98 ml) se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h y se mezcló con agua (50 ml). Se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se secó (MgSO_{4}) y se concentró para producir 2,44 g de 20, una espuma marrón claro: MS (EI) m/z 613,0 (M^{+}), 541,0, 485,5, 441,1, 277,1, 221,5; IR (deriva) 3411, 3331, 1746, 1708, 1675 cm^{-1}.
Etapa 4
26
El compuesto 20 (2,44 g) se enfrió en un baño de hielo y se trató con HCl 4 N en dioxano (30 ml). La mezcla se agitó en el baño de hielo durante 1 h y a temperatura ambiente durante 1 h, y después se concentró al vacío. El residuo se trituró tres veces con CH_{2}Cl_{2} (70 ml) con una concentración después de cada adición. Una mezcla del material resultante y NaHCO_{3} saturado (60 ml) se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Una cromatografía del residuo sobre gel de sílice con MeOH al 10%-NH_{4}OH al 1%-CH_{2}Cl_{2} y la cristalización del producto en EtOAc-MeOH-heptano produjo 1,01 g de 21: p.f. 98ºC con ablandamiento y formación de espuma a partir de 92ºC; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 0,93 (t, 6H), 2,02 (s ancho), 2,39 (q, 4H), 2,79 (m, 2H), 2,92, 2,98 (s, s, 4H), 3,42 (s, 2H), 3,60 (s, 4H), 3,80 (dd, 1H), 4,01 (t, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,81 (s, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,05 (t, 1H), 7,18 (m, 3H), 7,50 (dd, 1H); MS (EI) m/z 513,0 (M^{+}), 498,2, 484,1, 441,2, 412,1, 350,0, 335,3, 293,6.
Etapa 5
27
Una mezcla agitada de 21 (300 mg, 0,584 mmol), trietilamina (204 \mul, 1,46 mmol) y MeOH (6,5 ml) se trató con ditiopropionato de etilo (94 mg, 0,701 mmol) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h. Después se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se mezcló con gel de sílice (2,5 g) y se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 5%-NH_{4}OH al 0,5%-CH_{2}Cl_{2} y la cristalización del producto en EtOAc-heptano-Et_{2}O produjo 155 mg de 22, un sólido blancuzco; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 0,94 (t, 6H), 1,22 (t, 3H), 2,39 (m, 4H), 2,56 (q, 2H), 2,92, 2,99 (s, s, 4H), 3,42 (s, 2H), 3,60 (s, 4H), 3,78 (dd, 1H), 3,90 (t, 2H), 4,11 (t, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,93 (m, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,06 (t, 1H), 7,16 (m, 3H), 7,49 (dd, 1H), 10,32 (s, 1H).
Ejemplo 2 N-[((5S)-3-{4-[4-({4-[(dietilamino)metil]-fenoxi}acetil)piperazin-1-il]-3-fluorofenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]ciclopropancarbotioamida (23) 
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28
Como se describe para la preparación de 22, la reacción de 7 (300 mg, 0,584 mmol) con ciclopropancarboditioato de etilo produjo 146 mg de 23; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 0,94 (m, 10H), 2,14 (m, 1H), 2,39 (m, 4H), 2,93, 2,99 (s, s, 4H), 3,42 (s, 2H), 3,61 (s, 4H), 3,79 (dd, 1H), 3,94 (m, 2H), 4,12 (t, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,93 (m, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,06 (t, 1H), 7,18 (m, 3H), 7,50 (dd, 1H), 10,52 (t, 1H); MS (EI) m/z 597,2 (M^{+}), 553,4, 524,4, 247,7.
Ejemplo 3 N-[((5S)-3-{4-[4-({4-[(dietilamino)metil]-fenoxi}acetil)piperazin-1-il]-3-fluorofenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida (24) 
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29
Una mezcla agitada de 21 (300 mg, 0,584 mmol), trietilamina (0,65 ml, 4,7 mmol), THF (5,8 ml) y CH_{2}Cl_{2} (5,8 ml) se trató con cloruro de acetilo (76 \mul, 0,88 mmol) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h. Después se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se mezcló con gel de sílice (2,5 g) y se concentró. Una cromatografía del residuo en gel de sílcie con MeOH al 5%-NH_{4}OH al 0,5%-CH_{2}Cl_{2} y la cristalización del producto en EtOAc-heptano-Et_{2}O produjo 122 mg de 24, un sólido blanco; RMN de ^{1}H [300 Mhz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,17 (m, 6H), 1,81 (s, 3H), 3,02 (m, 8H), 3,38 (t, 2H), 3,60 (s, 4H), 3,70 (dd, 1H), 4,07 (t, 1H), 4,19 (d, 2H), 4,79 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,06 (t, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,48 (m, 3H), 8,26 (t, 1H).
Ejemplo 4 N-[((5S)-3-{4-[4-({4-[(dimetilamino)metil]-fenoxi}acetil)piperazin-1-il]-3-fluorofenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]propantioamida (27)
Etapa 1
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30 
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Una mezcla agitada de 19 (1,88 g), dimetilamina 2 M en MeOH (5,1 ml, 10,2 mmol), yoduro de sodio (36 mg) y acetona (66 ml) se mantuvo a temperatura ambiente durante 20 min y se concentró al vacío. Una mezcla del residuo y HCl 1 N se lavó con Et_{2}O y EtOAc, se enfrió en un baño de hielo y se hizo alcalina con NaHCO_{3} sólido. Esto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y el extracto se concentró. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 5%-NH_{4}OH al 0,5%-CH_{2}Cl_{2} produjo 979 mg de 25 que se utilizó sin mayor purificación en posteriores reacciones; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,33 (s, 9H), 2,14 (s, 6H), 2,92, 2,98 (s, s, 4H), 3,24 (t, 2H), 3,36 (s, 2H), 3,60 (s, 4H), 3,74 (dd, 1H), 4,06 (t, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 6,87 (d, 2H), 7,05 (t, 1H), 7,16 (m, 4H), 7,48 (dd, 1H); MS (EZ) m/z, 585,1 (M^{+}), 541,3, 528,2, 512,2, 485,2, 470,2, 277,2, 262,5.
Etapa 2
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31 
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El sólido 25 (357 mg) se enfrió en un baño de hielo y se trató con HCl 4 N en dioxano (10 ml). La mezcla agitada se mantuvo en el baño de hielo durante 1 h y a temperatura ambiente durante 1 h, y después se concentró al vacío. El residuo se trituró tres veces con porciones de 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, concentrando la mezcla después de cada adición para producir 26, un sólido blanco; MS (EI) m/z 485,2 (M^{+}), 470,3, 442,4, 335,7, 293,6, 261,6; IR (deriva) 3330, 1757, 1661, 1627 cm^{-1}.
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Etapa 3
32
Una mezcla agitada de 26 (preparada a partir de 357 mg de 25), trietilamina (0,68 ml, 4,88 mmol) y MeOH (8,5 ml) se trató con ditiopropionato de metilo^{4} (293 mg, 2,44 mmol) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 h. Después se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo sobre gel de sílice con MeOH al 5%-NH_{4}OH al 0,5%-CH_{2}Cl_{2} y la cristalización del producto en EtOAc produjo 204 mg de 13, un sólido blanco: p.f. 163-164ºC; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,12 (t, 3H), 2,09 (s, 6H), 2,56 (q, 2H), 2,92, 2,99 (s, s, 4H), 3,28 (s, 2H), 3,60 (s, 4H), 3,78 (dd, 1H), 3,90 (t, 2H), 4,11 (t, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,93 (m, 1H), 6,86 (d, 2H), 7,06 (t, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,49 (dd, 1H), 10,30 (t, 1H); MS (EI) m/z 557,1 (M^{+}), 513,1, 354,1, 165,4; MS (CI) m/z 558,1 (M+H^{+}); IR (deriva) 3235, 1750, 1653 cm^{-1}; Anal. calc. para C_{28}H_{36}FN_{5}O_{4}S: C, 60,30; H, 6,51; N, 12,56. Encontrado: C, 60,08; H, 6,47; N, 12,44 cm^{-1}.
Ejemplo 5 N-[((5S)-3-{4-[4-({4-[(dimetilamino)metil]-fenoxi}acetil)piperazin-1-il]-3-fluorofenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]ciclopropancarbotioamida (28)
33
Según se describe para la preparación de 27, la reacción de 26 (preparado a partir de 357 mg de 25) con ciclopropancarboditioato de etilo y trietilamina produjo la tioamida que se mezcló con NaHCO_{3} saturado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 5%-NH_{4}OH al 0,5%-CH_{2}Cl_{2} y la cristalización del producto en Et_{2}O-CH_{2}Cl_{2}-heptano produjo 74 mg de 28: p.f. 169-170ºC; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 0,84 (m, 2H), 1,01 (m, 2H), 2,12 (s, 7H), 2,93, 3,00 (s, s, 4H), 3,25 (s, 2H), 3,60 (s, 4H), 3,79 (dd, 1H), 3,94 (m, 2H), 4,12 (t, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,92 (m, 1H), 6,86 (d, 2H), 7,07 (t, 1H), 7,17 (m, 3H), 7,49 (dd, 1H).
Ejemplo 6 N-[((5S)-3-{4-[4-({4-[(dimetilamino)metil]-fenoxi}acetil)piperazin-1-il]-3-fluorofenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida (29)
34
Según se describe para la preparación de 27, la reacción de 26 (preparado a partir de 264 mg de 25) con cloruro de acetilo y trietilamina produjo la acetamida que se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice con MeOH al 5%-NH_{4}OH al 0,5%-CH_{2}Cl_{2}, seguida de una cristalización en Et_{2}OAc para producir 73 mg de 29, un sólido blanco; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,81 (s, 3H), 2,45 (s, 6H), 2,93, 3,00 (s, s, 4H), 3,38 (t, 2H), 3,60 (s, 4H), 3,68 (dd, 1H), 3,85 (s, 2H), 4,06 (t, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), 6,94 (d, 2H), 7,06 (t, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,49 (dd, 1H), 8,24 (t, 1H).
Ejemplo 7 N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-{[4-(morfolin-4-ilmetil)fenoxi]acetil}piperazin-1-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)propantioamida (32)
Etapa 1
35
Una mezcla agitada de 19 (1,88 g), morfolina (1,1 ml, 12,8 mmol), yoduro de sodio (36 mg) y acetona (29 ml) se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h y se concentró al vacío. Una mezcla del residuo en HCl 1 N (15 ml) se lavó con Et_{2}O y EtOAc, se enfrió en un baño de hielo y se hizo alcalina con NaHCO_{3} sólido. Se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y el extracto se concentró. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 5%-NH_{4}OH al 0,5%-CH_{2}Cl_{2} produjo 773 mg de 30. Una segunda cromatografía de las fracciones impuras con MeOH al 2,5%-NH_{4}OH al 0,25%-CH_{2}Cl_{2} y la trituración del producto con EtOAc-heptano produjo 280 mg de más 15; p.f. 166-168ºC; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,33 (s, 9H), 2,29 (s, 4H), 2,92, 2,98 (s, s, 4H), 3,24 (t, 2H), 3,35 (s, 2H), 3,53 (t, 4H), 3,60 (s, 4H), 3,74 (dd, 1H), 4,06 (t, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 6,86 (d, 2H), 7,05 (t, 1H), 7,19 (m, 4H), 7,48 (dd, 1H).
Etapa 2
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36
Según se describe para la preparación de 26, la reacción de 30 (770 mg, 1,23 mmol) con HCl 4 N en dioxano produjo 31; MS (EI) m/z 527,2 (M^{+}), 441,5, 334,4; IR (deriva) 3330, 1758, 1666, 1626 cm^{-1}.
Etapa 3
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37
Según se describe para la preparación de 27, la reacción de 31 (preparado a partir de 385 mg de 30) con ditiopropionato de metilo y una cristalización del producto en EtOAc-heptano produjo 308 mg de 32; p.f. 159-160ºC; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,12 (t, 3H), 2,29 (s, 4H), 2,56 (q, 2H), 2,92, 2,99 (s, s, 4H), 3,35 (s, 2H), 3,53 (t, 4H), 3,60 (s, 4H), 3,78 (dd, 1H), 3,90 (t, 2H), 4,11 (t, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,93 (m, 1H), 6,86 (d, 2H), 7,06 (t, 1H), 7,17 (m, 3H), 7,49 (dd, 1H), 10,30 (t, 1H); MS (FAB) m/z 600 (M+H^{+}), 599,4, 513,3; HRMS calc. para C_{30}H_{39}FN_{5}O_{5}S (M+H^{+}), 600,2656; encontrado, 600,2666; IR (deriva) 3306, 3236, 1749, 1653 cm^{-1}. Anal calc. para C_{30}H_{38}FN_{5}O_{5}S: C, 60,08; H, 6,39; N, 11,68. Encontrado: C, 59,60; H, 6,47; N, 11,56 cm^{-1}.
Ejemplo 8 N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-{[4-(morfolin-4-ilmetil)fenoxi]acetil}piperazin-1-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)ciclopropancarbotioamida (33) 
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38 
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Según se describe para la preparación de 27, la reacción de 31 (preparado a partir de 385 mg de 25) con ciclopropancarboditioato de etilo y una cristalización del producto en EtOAc-heptano produce 290 mg de 33; p.f. 138-141ºC; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 0,84 (m, 2H), 1,01 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 2,29 (s, 4H), 2,93, 2,99 (s, s, 4H), 3,35 (s, 2H), 3,53 (t, 4H), 3,60 (s, 4H), 3,78 (dd, 1H), 3,94 (m, 2H), 4,12 (t, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,93 (m, 1H), 6,86 (d, 2H), 7,06 (t, 1H), 7,17 (m, 3H), 7,50 (dd, 1H), 10,50 (t, 1H).
Ejemplo 9 N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-{[4-(morfolin-4-ilmetil)fenoxi]acetil}piperazin-1-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida (34) 
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39 
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Según se describe para la preparación de 24, la reacción de 31 (preparado a partir de 260 mg de 30) con cloruro de acetilo y trietilamina, y la cristalización del producto en EtOAc-heptano produce 194 mg de 34, un sólido blanco; p.f. 143-147ºC; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,81 (s, 3H), 2,29 (s, 4H), 2,92, 2,99 (s, s, 4H), 3,36 (s, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,53 (s, 4H), 3,60 (s, 4H), 3,68 (dd, 1H), 4,06 (t, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 6,86 (d, 2H), 7,05 (t, 1H), 7,17 (m, 3H), 7,48 (dd, 1H), 8,23 (t, 1H).
\newpage
Ejemplo 10 N-[((5S)-3-{3-fluoro-4-[4-({4-[(4-metil-piperazin-1-il)metil]fenoxi}-acetil)piperazin-1-il]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]propantioamida (37)
Etapa 1
40
Una mezcla agitada de 19 (2,50 g), N-metilpiperazina (2,10 ml, 19,1 mmol), acetona (98 ml) y una pequeña cantidad de NaI se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h y se concentró al vacío. Una disolución del residuo en HCl 1 N (20 ml) se lavó con EtOAc y después con Et_{2}O (en este proceso se formaron emulsiones que eran difíciles de separar). La capa acuosa se ajustó a pH 10 con NaHCO_{3} sólido y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se concentró para producir 1,67 g de 35, una espuma marrón; MS (EI) m/z 640,1 (M^{+}), 611,0, 582,0, 540,0, 394,1, 262,5; HRMS calc. para C_{33}H_{46}FN_{6}O_{6} (M+H^{+}) 641,3463, encontrado 641,3455.
Etapa 2
41
El compuesto 35 (1,67 g) se enfrió en un baño de hielo y se trató con HCl 4 N en dioxano (20 ml). La mezcla agitada se mantuvo en un baño de hielo durante 1 h y a temperatura ambiente durante 1 h, y se concentró al vacío. El residuo se trituró con tres porciones de CH_{2}Cl_{2} (50 ml) con una concentración después de cada adición. Una mezcla del residuo sólido y NaHCO_{3} saturado (50 ml) se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 10%-NH_{4}OH al 1%-CH_{2}Cl_{2}, y una cristalización del producto en EtOAc-CH_{2}Cl_{2}-heptano produjo 389 mg, p.f. 134-135ºC, que contenía una pequeña cantidad de impureza menos polar detectada mediante TLC, y 567 mg, p.f. 138-141ºC, de 36 puro; MS (EI) m/z 540,0 (M^{+}), 511,0, 469,1, 454,3, 441,1, 350,1; IR (deriva) 3325, 3313, 1730, 1664 cm^{-1}.
Etapa 3
42
Una mezcla agitada de 36 (300 mg, 0,555 mmol), trietilamina (193 \mul, 1,39 mmol), ditiopropionato de etilo (89 mg, 0,67 mmol) y MeOH (6 ml) se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h, se trató con gel de sílice (2,5 g) y se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo sobre gel de sílice con MeOH al 5%-NH_{4}OH al 0,5%-CH_{2}Cl_{2} y una cristalización del producto en Et_{2}O-CH_{2}Cl_{2} produjo 175 mg de 37, un sólido blanco; p.f. 139-144ºC (desc.); RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,15 (t, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,35 (s ancho, 8H), 2,58 (q, 2H), 2,95, 3,00 (s, s, 4H), 3,38 (s, 2H), 3,62 (s, 4H), 3,81 (dd, 1H), 3,92 (t, 2H), 4,13 (t, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,95 (m, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,08 (t, 1H), 7,18 (m, 3H), 7,51 (dd, 1H), 10,35 (s, 1H).
Ejemplo 11 N-[((5S)-3-{3-fluoro-4-[4-({4-[(4-metil-piperazin-1-il)metil]fenoxi}-acetil)piperazin-1-il]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]ciclopropan-carbotioamida (38) 
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43 
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El compuesto 38 se preparó mediante la reacción de 36 (250 mg, 0,462 mmol) con ciclopropancarboditioato de etilo como se describe para la preparación de 37. La cristalización del producto en Et_{2}O-CH_{2}Cl_{2} produjo un sólido que se mezcló con NaHCO_{3} saturado, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}:MeOH (9:1) y se cristalizó; IR (deriva) 3302, 1739, 1638 cm^{-1}; MS (CI) m/z 625,2 (M+H^{+}), 581,2; HRMS (FAB) calc. para C_{32}H_{42}FN_{6}O_{4}S (M+H^{+}) 625,2972, encontrado 625,2961.
Ejemplo 12 N-[((5S)-3-{3-fluoro-4-[4-({4-[(4-metil-piperazin-1-il)metil]fenoxi}-acetil)piperazin-1-il]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida (39) 
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44 
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Una disolución agitada de 36 (250 mg, 0,462 mmol), trietilamina (515 \mul, 3,70 mmol), CH_{2}Cl_{2} (4,6 ml) y THF (4,6 mmol) se trató con cloruro de acetilo (60 MCl, 0,69 mmol), se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h, se trató con gel de sílice (2,5 g) y se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 5%-NH_{4}OH al 0,5%-CH_{2}Cl_{2} produjo el producto, que se cristalizó en Et_{2}O-CH_{2}Cl_{2}. El material resultante parecía ser una sal. Se mezcló con NaHCO_{3} saturado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 9:1. El extracto se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La cristalización del residuo en EtOAc produjo 39; IR (deriva) 3317, 1726, 1668, 1645 cm^{-1}; MS (EI) m/z 582,3 (M^{+}), 538,3, 524,2, 511,2, 467,2, 439,2, 336,2, 294,1; HRMS (FAB) calc. para C_{30}H_{40}FN_{6}O_{5} (M+H^{+}) 583,3044, encontrado 583,3045.
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Ejemplo 13 N-[((5S)-3-{4-[4-(4-{4-[(dimetilamino)metil]-fenil}-4-oxobutanoil)-1-piperazinil]-3-fluorofenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]propantioamida (47)
Etapa 1
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45
Una mezcla agitada de ácido 4-(4-metilfenil)-4-oxobutanoico (5,00 g, 26,0 mmol) y carbonato de potasio (10,8 g, 78,0 mmol) en DMF (50 ml) se trató con yoduro de metilo (8,1 ml, 130 mmol) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 h. Después se mezcló con agua (300 ml) y se extrajo con Et_{2}O. El extracto se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró para producir 5,09 g de un sólido amarillo claro (40); p.f. 40-42ºC; RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,41 (s, 3H), 2,75 (t, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,70 (s, 3H), 7,26 (d, 2H), 7,88 (d, 2H); MS (ESI) m/z 229 (M+Na^{+}); IR (deriva) 1733, 1679 cm^{-1}.
Etapa 2
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46
Una mezcla agitada de 40 (22,0 g, 107 mmol), N-bromosuccinimida (23,7 g, 133 mmol) y CHCl_{3} (1600 ml) se mantuvo bajo una luz brillante (película) durante 2 h; la mezcla se sometió a un reflujo suave. Se añadió más NBS (2,3 g) y se continuó la agitación bajo la luz durante 2 h. Esta mezcla se concentró al vacío y el residuo se agitó durante tres días con Et_{2}O (1 l) y después se filtró. El sólido se lavó muy bien con Et_{2}O y el filtrado se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se trituró con Et_{2}O-heptano 1:1 a temperatura ambiente durante 30 min y a 0ºC durante 30 min, y después se filtró para producir 22,5 g de un sólido blancuzco que mediante RMN se determinó que era una mezcla 85:15 de 41 y 42; RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3} para 4) \delta 2,77 (t, 2H), 3,31 (t, 2H), 3,17 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,96 (d, 2H); RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3} para 5) \delta 2,78 (t, 2H), 3,31 (t, 2H), 3,71 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,98 (d, 2H). Una muestra de esta mezcla se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con EtOAc al 25%-heptano para producir una muestra de 41 con una pureza de 99,6%; p.f. 163-164ºC; IR (deriva) 1729, 1680 cm^{-1}; MS (ESI) m/z 284, 286 (M^{+}); HRMS calc. para C_{12}H_{14}BrO_{3} (M+H^{+}) 285,0127, encontrado 285,0132.
Etapa 3
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47 
\newpage
Una mezcla agitada de una mezcla 86:14 de 41 y 42 (200 mg), dimetilamina 2 M en MeOH (1,4 ml) y yoduro de sodio (7 mg) en acetona (9 ml) se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h y se concentró al vacío. Una disolución del residuo en ácido clorhídrico 1 N (5 ml) se lavó con Et_{2}O, se hizo alcalina con NaOH 2 N y se extrajo con Et_{2}O. El extracto se secó (MgSO_{4}) y se concentró para producir 124 mg de 43 que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con MeOH al 5%-CH_{2}Cl_{2}; RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,24 (s, 6H), 2,76 (t, 2H), 3,32 (t, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 7,41 (d, 2H), 7,94 (d, 2H).
Etapa 4
48
Una disolución agitada de 43 (632 mg, 2,53 mmol) en MeOH (17 ml) se trató con LiOH 1 M (3,3 ml) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 5 h. Se añadió más LiOH (1,0 ml) y la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h y se concentró al vacío. El residuo se trituró con Et_{2}O, se filtró, se lavó con Et_{2}O y se secó para producir 732 mg de 44, un sólido blancuzco; p.f. 198-199ºC; MS (EI) m/z 234,8 (M-Li+H^{+}); MS (CI) m/z 236,3 (M-Li+2H^{+}), IR (deriva) 1679 cm^{-1}.
Etapa 5
49
Una mezcla enfriada en hielo agitada de 44 (2,5 mmol), 17a (986 mg, 2,50 mmol), trietilamina (1,05 ml, 7,50 mmol) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBT) (372 mg, 2,75 mmol) en DMF (22 ml) se trató con hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) (1,05 g, 5,50 mmol), se calentó hasta la temperatura ambiente y se mantuvo durante 18 h. Después se mezcló con agua (100 ml) y Et_{2}O (75 ml). Un sólido precipitó. La capa de Et_{2}O y el sólido se lavaron con agua, el sólido se recogió mediante filtración, se lavó con Et_{2}O y se secó para producir 1,25 g de 45; p.f. 160-164ºC; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,34 (s, 9H), 2,14 (s, 6H), 2,73 (t, 2H), 2,90, 3,01 (s, s, 4H), 3,22 (m, 4H), 3,44 (s, 2H), 3,58, 3,65 (s, s, 4H), 3,74 (dd, 1H), 4,07 (t, 1H), 4,66 (m, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,49 (dd, 1H), 7,93 (d, 2H).
Etapa 6
50
Un matraz que contiene 45 (1,20 g, 1,96 mmol) se enfrió en un baño de hielo y se trató con cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (10 ml). La mezcla se agitó en el baño de hielo durante 2 h y a temperatura ambiente durante 1,5 h y después se concentró al vacío. El residuo se trituró con tres porciones de 40 ml de CH_{2}Cl_{2} con una concentración después de cada adición para producir 46, un sólido blanco; p.f. > 210ºC; MS (EI) m/z 511,2 (M^{+}); IR (deriva) 3352, 1759, 1685, 1645, 1629 cm^{-1}.
\newpage
Etapa 7
51
Una mezcla agitada de 46 (0,98 mmol), trietilamina (1,1 ml, 7,84 mmol), ditiopropionato de metilo (471 mg, 3,92 mmol) y MeOH (13,6 ml) se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 días y se concentró. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 5%-NH_{4}OH al 0,5%-CH_{2}Cl_{2} y una cristalización del producto en EtOAc produjo 360 mg de 47, un sólido blanco; p.f. 169ºC; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,13 (t, 3H), 2,14 (s, 6H), 2,57 (q, 2H), 2,73 (t, 2H), 2,90, 3,00 (s, s, 4H), 3,22 (t, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,58, 3,66 (s, s, 4H), 3,80 (d, d, 1H), 3,90 (t, 2H), 4,12 (t, 1H), 4,93 (m, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,48 (dd, 1H), 7,93 (d, 2H), 10,30 (t, 1H).
Ejemplo 14 N-[((5S)-3-{4-[4-(4-{4-[(dimetilamino)metil]-fenil}-4-oxobutanoil)-1-piperazinil]-3-fluorofenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]ciclopropan-carbotioamida (48)
52
Una mezcla agitada de 46 (0,98 mmol), trietilamina (1,1 ml, 7,8 mmol) y MeOH (13,6 ml) se trató con ciclopropancarboditioato de etilo (573 mg, 3,92 mmol), se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 días y se concentró. El residuo se cromatografió en gel de sílice y el producto se cristalizó en EtOAc para producir 375 mg de 48, un sólido blanco; p.f. 174-175ºC; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 0,84 (m, 2H), 1,02 (m, 2H), 2,14 (s, 6H), 2,14 (m, 1H), 2,73 (t, 2H), 2,90, 3,00 (s, s, 4H), 3,22 (t, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,58, 3,66 (s, s, 4H), 3,79 (dd, 1H), 3,94 (m, 2H), 4,12 (t, 1H), 4,93 (m, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,50 (dd, 1H), 7,93 (d, 2H), 10,47 (s, 1H); MS (CI) m/z 596 (M+H^{+}), 551,2, 536,1, 509,1, 218,1, 174,8, 161,2, 58,1.
Ejemplo 15 N-[((5S)-3-{4-[4-(4-{4-[(dimetilamino)metil]-fenil}-4-oxobutanoil)-1-piperazinil]-3-fluorofenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida (49) 
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53
Una mezcla agitada de 46 (0,981 mmol), CH_{2}Cl_{2} (10 ml), THF (10 ml) y trietilamina (1,1 ml, 7,85 mmol) se trató con cloruro de acetilo (128 \mul, 1,47 mmol), se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 días y se concentró al vacío. El residuo se mezcló con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 5%-NH_{4}OH al 0,5%-CH_{2}Cl_{2} y la cristalización del producto en EtOAc produjo 369 mg de 49, un sólido blancuzco; p.f. 190-192ºC; MS (EI) m/z 553,2 (M^{+}), 509,2, 467,4, 334,3, 218,2, 134,1, 84,1, 58,5; IR (deriva) 3315, 1743, 1686, 1647 cm^{-1}; Anal. calc. para C_{29}H_{36}FN_{5}O_{5}: C, 62,91; H, 6,55; N, 12,65. Encontrado: C, 62,60; H, 6,59; N, 12,59.
Ejemplo 16 N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-{4-[4-(4-morfolinil-metil)fenil]-4-oxobutanoil}-1-piperazinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)propantioamida (54)
Etapa 1
54
Una mezcla agitada de 41 (4,00 g de una mezcla de 41 y 42 84:16, 11,8 mmol de 41), morfolina (4,1 ml, 4,7 mmol), acetona (180 ml) y una pequeña cantidad de NaI se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h y se concentró al vacío. Una disolución del residuo en HCl 1 N se lavó con Et_{2}O, se ajustó a pH 9-10 con NaHCO_{3} sólido y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se secó (MgSO_{4}) y se concentró para producir 3,50 g de 50, un sólido amarillo; p.f. 79-80,5ºC; MS (EI) m/z 290,6 (M^{+}), 260,1, 218,2, 204,7, 174,6, 89,4, 86,9; IR (deriva) 1732, 1684 cm^{-1}.
Etapa 2
55
Una disolución agitada de 50 (3,44 g, 11,8 mmol) en MeOH (80 ml) se trató con LiOH 1 N (15 ml), se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h y se concentró al vacío. Dos porciones de 100 ml de Et_{2}O se añadieron al residuo realizándose una concentración después de cada adición, para producir 51, un sólido marrón claro; MS (EI) m/z 260,6, 218,8, 204,4, 174,6, 90,3, 57,1; IR (deriva) 1668 cm^{-1}.
Etapa 3
56
Una mezcla agitada enfriada en hielo de 51 (11,8 mmol), 17a (4,42 g, 11,2 mmol), HOBT (1,75 g, 13,0 mmol) y DMF (75 ml) se trató con EDC (4,98 g, 26,0 mmol), se dejó que se calentase lentamente hasta la temperatura ambiente y se dejó en reposo durante 3 días. Después se mezcló con agua (300 ml) y Et_{2}O (500 ml), y se formó un sólido. La mezcla Et_{2}O-sólido se lavó con agua y se filtró. El sólido se lavó con Et_{2}O y se secó para producir 5,72 g de 52, un sólido blancuzco; p.f. 128-131ºC; MS (FAB) m/z 654,3 (M+H^{+}), 598,3, 393,2, 260,1, 100,1, 57,1; HRMS (FAB) calc. para C_{34}H_{45}FN_{5}O_{7} (M+H^{+}) 654,3303, encontrado 654,3289; IR (deriva) 1742, 1710, 1687, 1652 cm^{-1}.
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Etapa 4
57
El sólido 52 (4,00 g, 6,29 mmol) se enfrió en un baño de hielo y se trató con HCl 4 N en dioxano (40 ml). La mezcla agitada se mantuvo en el baño de hielo durante 1 h, a temperatura ambiente durante 1 h, y después se concentró al vacío. Se añadieron tres porciones de 50 ml de CH_{2}Cl_{2} al residuo con una concentración después de cada adición, para producir 53, un sólido blancuzco; MS (EI) m/z 553,0 (M^{+}), 467,2, 454,1, 377,4, 292,2, 259,3, 174,6, 86,4; IR (deriva) 1759, 1685, 1646, 1627, 1608 cm^{-1}.
Etapa 5
58
Una disolución agitada de 49 (una tercera parte del producto de la reacción previa, aproximadamente 2,07 mmol) y trietilamina (2,31 ml, 16,6 mmol) en MeOH (28 ml) se trató con ditiopropionato de metilo^{5} (996 mg, 8,28 mmol) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h. Después se concentró al vacío. El residuo se mezcló con NaHCO_{3} saturado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 2,5%-NH_{4}OH al 0,25%-CH_{2}Cl_{2} y la cristalización del producto primero en EtOAc y después en EtOH produjo 727 mg de 50; p.f. 160ºC; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,13 (t, 3H), 2,35 (s, 4H), 2,57 (q, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,90, 3,00 (s, s, 4H), 3,22 (m, 2H), 3,55 (m, 8H), 3,66 (s, 2H), 3,79 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 4,12 (t, 1H), 4,93 (m, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,93 (d, 2H), 10,31 (s, 1H); MS (FAB) m/z 626,3 (M+H^{+}), 260,2, 204,2, 100,1, 86,1; IR (deriva) 3250, 1743, 1683, 1683 cm^{-1}. Anal calc. para C_{32}H_{40}FN_{5}O_{5}S: C, 61,42; H, 6,44; N, 11,19. Encontrado: C, 61,26; H, 6,48; N, 11,12.
Ejemplo 17 N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-{4-[4-(4-morfolinil-metil)fenil]-4-oxobutanoil}-1-piperazinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida (55)
59
Una mezcla agitada de 53 (aproximadamente 2,07 mmol), trietilamina (2,3 ml, 16,6 mmol), CH_{2}Cl_{2} (21 ml) y THF (21 ml) se trató con cloruro de acetilo (270 mg, 3,11 mmol) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentró al vacío y el residuo se mezcló con NaHCO_{3} saturado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con mezclas de MeOH-NH_{4}OH-CH_{2}Cl_{2} que contienen MeOH al 2,5-10% y NH_{4}OH al 0,25-1% produjo el producto que se cristalizó en EtOH para producir 835 mg de 55; p.f. 178-179ºC; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,82 (s, 3H), 2,34 (m, 4H), 2,73 (t, 2H), 2,90, 3,00 (s, s, 4H), 3,22 (t, 2H), 3,39 (t, 2H), 3,55 (m, 8H), 3,66 (m, 3H), 4,07 (t, 1H), 4,69 (m, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,93 (d, 2H), 8,21 (t, 1H).
Ejemplo 18 N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-{4-[4-(4-morfolinil-metil)fenil]-4-oxobutanoil}-1-piperazinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)ciclopropancarbotioamida (56) 
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60 
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Una disolución agitada de 53 (aproximadamente 2,07 mmol) y trietilamina (2,3 ml, 16,6 mmol) en MeOH (28 m) se trató con ciclopropancarboditioato de etilo (1,21 g, 8,28 mmol), se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h y se concentró al vacío. Una mezcla del residuo en NaHCO_{3} saturado se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 2,5%-NH_{4}OH al 0,25%-CH_{2}Cl_{2} y una cristalización del producto primero en EtOAc y después en EtOH produjo 713 mg de 56; p.f. 173-174ºC; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 0,84 (m, 2H), 1,02 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,35 (m, 4H), 2,73 (t, 2H), 2,90, 3,00 (s, s, 4H), 3,22 (t, 2H), 3,55 (m, 8H), 3,66 (s, 2H), 3,79 (dd, 1H), 3,94 (m, 2H), 4,12 (t, 1H), 4,93 (m, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,50 (dd, 1H), 7,93 (d, 2H), 10,47 (s, 1H).
Ejemplo 19 N-[((5S)-3-{3-fluoro-4-[4-(4-{4-[(metilamino)-metil]fenil}-4-oxobutanoil)piperazin-1-il]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida (60)
Etapa 1
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61 
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a) Una disolución de 4 (1,00 g de una mezcla 85:15 de 4 y 5) en THF (10 ml) se añadió a una disolución 2 M agitada de metilamina en THF (35 ml), se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 h y se concentró al vacío. Una disolución del residuo en HCl diluido (10 ml) se lavó con Et_{2}O y después se hizo alcalina con NaHCO_{3} sólido.
b) La mezcla de la etapa a) se trató con THF (25 ml), se enfrió en un baño de hielo y con agitación se trató con di-(terc-butil)dicarbonato (998 mg, 4,58 mmol). Se dejó que se calentase lentamente hasta la temperatura ambiente y se dejó en reposo durante 4 h. Después se extrajo con Et_{2}O. El extracto se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con EtOAc al 25%-heptano produjo 816 mg de 57; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,35, 1,42 (s, s, 9H), 2,63 (t, 2H), 2,77 (s, 3H), 3,28 (t, 2H), 3,57 (s, 3H), 4,43 (s, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,95 (d, 2H).
\newpage
Etapa 2
62
Una mezcla agitada de 53 (767 mg, 2,29 mmol), LiOH 1 N (2,8 ml) y MeOH (15 ml) se mantuvo a temperatura ambiente durante 5 h, se trató con más LiOH (1 ml) y agua (2,8 ml), se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró al vacío para eliminar el MeOH. Se enfrió en un baño de hielo, se acidificó con HCl 1 N (4 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró para producir 613 mg de 15, una espuma blanca; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,35, 1,41 (s, s, 9H), 2,56 (t, 2H), 2,76 (s, 3H), 3,22 (t, 2H), 4,43 (s, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 12,12 (s, 1H).
Etapa 3
63
Una mezcla agitada enfriada en hielo de 15 (715 mg, 2,22 mmol), 16 (748 mg, 2,22 mmol), HOBT (330 mg, 2,44 mmol) y DMF (18 ml) se trató con EDC (936 mg, 4,88 mmol) y se dejó calentar lentamente hasta alcanzar la temperatura ambiente y se dejó en reposo durante 18 h. Se concentró al vacío y el residuo se cromatografió en gel de sílice con MeOH al 4%-NH_{4}OH al 0,4%-CH_{2}Cl_{2} para producir 878 mg de 59, un sólido blanco; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,35, 1,42 (s, s, 9H), 1,81 (s, 3H), 2,73 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,89, 2,99 (s, s, 4H), 3,22 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,66 (m, 3H), 4,07 (t, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,69 (m, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,96 (d, 2H), 8,24 (m, 1H); MS (IE) m/z 639,2 (M^{+}), 335,1, 307,1, 306,1, 249,1, 248,1, 204,1; IR (deriva) 3315, 1743, 1692, 1646 cm^{-1}.
Etapa 4
64
El sólido 49 (616 mg, 0,963 mmol) se enfrió en un baño de hielo y se trató con HCl 4 N en dioxano (10 ml). La mezcla agitada se mantuvo en el baño de hielo durante 1 h y a temperatura ambiente durante 30 min. Después se concentró al vacío. El residuo se mezcló con agua (10 ml) y NaHCO_{3} saturado (10 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La cristalización del residuo en CH_{2}Cl_{2}-MeOH-hexano produjo 427 mg de 60; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,81 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 2,89, 2,99 (s, s, 4H), 3,22 (t, 2H), 3,32 (s ancho), 3,38 (t, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,68 (m, 5H), 4,07 (t, 1H), 4,69 (m, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,92 (d, 2H), 8,23 (t, 1H).
Ejemplo 20 N^{1}-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)piperazin-1-il]-4-oxobutanoil}bencil-N^{1}-metilglicinamida (65)
Etapa 1
65
Una disolución de 41 (1,00 g de una mezcla 85:15 de 41 y 42) en THF (10 ml) se añadió durante 10 min a una disolución 2 M agitada de metilamina en THF (35 ml), se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 h y se concentró al vacío. Una disolución del residuo en HCl diluido se lavó con Et_{2}O y después se hizo alcalina con NaHCO_{3} sólido. Se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se secó (MgSO_{4}) y se concentró para producir 538 mg de 41; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 2,23 (s, 3H), 2,63 (t, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,91 (d, 2H); MS (EI) m/z 235,1 (M^{+}), 205,1, 204,1, 162,1, 148,1, 120,0; IR (deriva) 3331, 1738, 1685 cm^{-1}.
Etapa 2
66
Una disolución agitada enfriada en hielo de 61 (509 mg, 2,16 mmol), N-t-Boc-glicina (378 mg, 2,16 mmol) y HOBT (321 g, 2,38 mmol) en DMF (18 ml) se trató con EDC (912 mg, 4,76 mmol), se dejó que se calentase lentamente hasta la temperatura ambiente y se dejó en reposo durante 18 h. Se concentró al vacío y el residuo se mezcló con agua y se extrajo con Et_{2}O. El extracto se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con EtOAc al 40-50%-heptano produjo 765 mg de 62, un aceite; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,34, 1,37 (s, s, 9H), 2,63 (t, 2H), 2,81, 2,90 (s, s, 3H), 3,28 (t, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,76, 3,84 (d, d, 2H), 4,56, 4,62 (s, s, 2H), 6,80 (m, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,92, 7,98 (d, d, 2H); IR (deriva) 3419, 3362, 1737, 1714, 1687, 1658 cm^{-1}.
Etapa 3
67
Una mezcla agitada de 62 (701 mg, 1,79 mmol) y MeOH (12 ml) se trató con LiOH 1 N (2,2 ml) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 5 h. Se añadió más agua (2,2 ml) y LiOH (1 ml), y la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante aproximadamente 6 h y se concentró para eliminar el MeOH. Esta mezcla se enfrió en un baño de hielo, se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró para producir 616 mg de 63, una espuma blanca; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,34, 1,37 (s, s, 9H), 2,55 (t, 2H), 2,80, 2,90 (s, s, 3H), 3,21 (t, 2H), 3,77, 3,84 (d, d, 2H), 4,56, 4,62 (s, s, 2H), 6,81 (m, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,92, 7,97 (d, d, 2H).
Etapa 4
68
Una mezcla agitada enfriada en hielo de 63 (555 mg, 1,47 mmol), 17b (493 mg, 1,47 mmol), HOBT (219 mg, 1,62 mmol) y DMF (12 ml) se trató con EDC (620 mg, 3,23 mmol), se dejó calentar lentamente hasta alcanzar la temperatura ambiente y se mantuvo durante 18 h. Se concentró al vacío y el residuo se cromatografió en gel de sílice con MeOH al 5%-NH_{4}OH al 0,5%-CH_{2}Cl_{2}. El producto se cristalizó en CH_{2}Cl_{2}-MeOH-hexano para producir 756 mg de 64; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,34, 1,37 (s, s, 9H), 1,81 (s, 3H), 2,73 (m, 2H), 2,81, 2,90 (s, s, 3H), 2,90, 2,99 (s, s, 4H), 3,21 (m, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,57, 3,66 (s, s, 4H), 3,68 (m, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,49 (dd, 1H), 7,93, 7,98 (d, d, 2H), 8,23 (t, 1H); MS (FAB) m/z 697 (M+H^{+}), 696 (M^{+}), 597,3, 337,1, 261,1, 204,1; HRMS (FAB) calc. para C_{35}H_{45}FN_{6}O_{8}(M^{+}) 696,3282, encontrado 696,3293.
Etapa 5
69
El sólido 64 (400 mg, 0,574 mmol) se enfrió en un baño de hielo y se trató con HCl 4 N en dioxano (10 ml). La mezcla agitada se mantuvo en el baño de hielo durante 1 h y a temperatura ambiente durante 30 min, y después se concentró al vacío. Una mezcla del residuo en agua (10 ml) y NaHCO_{3} saturado (10 ml) se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La cristalización del residuo en CH_{2}Cl_{2}-EtOAc-hexano produjo 281 de 65; MS (EI) m/z 596 (M^{+}), 552,3, 510,3, 495,3, 336,2, 306,2, 294,2, 250,3, 151,1; IR (deriva) 3541, 3372, 3326, 1743, 1686, 1646 cm^{-1}; Anal. calc. Para C_{30}H_{37}FN_{6}O_{6}: C, 60,39; H, 6,25; N, 14,09. Encontrado: C, 60,08; H, 6,88; N, 13,75.
Ejemplo 21 N^{1}-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)piperazin-1-il]-4-oxobutanoil}bencil)-N^{1},N^{2},N^{2}-trimetilglicinamida (68)
Etapa 1
70
Una mezcla agitada enfriada en hielo de 61 (509 mg, 2,16 mmol), HOBT (321 mg, 2,38 mmol), N,N-dimetilglicina (222 mg, 2,16 mmol) y DMF (18 ml) se trató con EDC (912 mg, 4,76 mmol) y se dejó que se calentase lentamente hasta la temperatura ambiente. Se mantuvo a esta temperatura durante 18 h y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice con MeOH al 4%-NH_{4}0H al 0,4%-CH_{3}Cl_{2} para producir 578 mg de 62, un aceite amarillo; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 2,15, 2,20 (s, s, 6H), 2,63 (t, 2H), 2,74, 2,97 (s, s, 3H), 3,08, 3,13 (s, s, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,57 (s, 3H), 4,54, 4,74 (s, s, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,95 (m, 2H); MS (EI) m/z 320,1 (M^{+}), 289,1, 205,0, 146,0, 119,0, 118,0.
Etapa 2
71
Una mezcla agitada de 66 (541 mg, 1,69 mmol), hidróxido de litio 1 M (2,0 ml) y MeOH (11 ml) se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h, se trató con más LiOH (0,5 ml) y agua (2,8 ml), y se mantuvo a temperatura ambiente durante 8 h. Se concentró hasta la sequedad al vacío y el residuo se trituró con Et_{2}O para producir 67, un sólido blanco; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 2,15, 2,19 (s, s, 6H), 2,24 (t, 3H), 2,73, 2,95 (s, s, 3H), 3,07 (m, 4H), 3,39 (s, 3H), 4,52, 4,72 (s, s, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,89 (m, 2H); MS (FAB) m/z 313 (M+H^{+}); HRMS (FAB) calc. para C_{16}H_{22}LiN_{2}O_{4} (M+H^{+}) 313,1739, encontrado 313,1739.
Etapa 3
72
Una mezcla agitada enfriada en hielo de 67 (468 mg, 1,50 mmol), 17b (505 mg, 1,50 mmol), HOBT (223 mg, 1,65 mmol) y DMF (12 ml) se trató con EDC (633 mg, 3,30 mmol) y se dejó calentar lentamente hasta alcanzar la temperatura ambiente. Se mantuvo a esta temperatura durante 24 h y se concentró al vacío. El residuo se mezcló con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 5%-NH_{4}OH al 0,5%-CHCl_{3} y la cristalización del producto en EtOAc-CH_{2}Cl_{2}-hexano produjo 638 mg de 68, un sólido blanco; MS (EI) m/z 580,4, 565,3, 552,3, 335,2, 306,2; MS (CI) m/z 625 (M+H^{+}); IR (deriva) 3306, 1743, 1688, 1645 cm^{-1}; Anal. calc. para C_{32}H_{41}FN_{6}O_{6}; C, 61,52; H, 6,61; N, 13,45. Encontrado: C, 61,10; H, 6,71; N, 13,32.
Ejemplo 22 N^{1}-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)piperazin-1-il]-4-oxobutanoil}bencil)-N^{2},N^{2}-dimetilglicinamida (75)
Etapa 1
73
Una mezcla agitada de 41 (16,7 g de una mezcla 9:1 de 41 y 42), azida de sodio (22,3 g, 343 mmol) y DMF (84 ml) se calentó hasta 40-45ºC durante 4 h y se diluyó con EtOAc (200 ml). Se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con EtOAc al 10-30%-CH_{2}Cl_{2} al 5%-heptano produjo 12,1 g de 69; p.f. 29-30ºC; RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,77 (t, 2H), 3,32 (t, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 7,42 (d, 2H), 8,00 (d, 2H); MS (EI) m/z 247,0 (M^{+}), 216,0, 205,0, 160,0, 132,0, 104,0; IR (deriva) 2103, 1735, 1686 cm^{-1}.
Etapa 2
74
Una disolución agitada de 23 (12,0 g, 48,5 mmol) y MeOH (320 ml) se trató con LiOH 1 N (53,4 ml) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 21 h. Se añadió más LiOH (2,6 ml) y la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 4 h y se concentró al vacío para eliminar el MeOH. La disolución acuosa resultante se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Una trituración del residuo con EtOAc al 10%-heptano (100 ml) produjo 10,04 g de 24; RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,82 (t, 2H), 3,32 (t, 2H), 4,43 (s, 2H), 7,42 (d, 2H), 8,00 (d, 2H).
Etapa 3
75
Una mezcla agitada enfriada en hielo de 70 (10,0 g, 42,9 mmol), 17a (16,92 g, 42,9 mmol), HOBT (6,38 g, 47,2 mmol) y DMF (377 ml) se trató con EDC (18,1 g, 94,4 mmol), y se mantuvo durante 4 h. Se diluyó con agua (1 l) y se mezcló con Et_{2}O-heptano 1:1 (500 ml). El sólido se recogió mediante filtración, se lavó con agua y heptano y se secó. Una recristalización en CH_{2}Cl_{2}-heptano produjo 20,0 g de 71; p.f. 160-160,5ºC; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,34 (s, 9H), 2,74 (t, 2H), 2,90, 3,00 (s, s, 4H), 3,24 (m, 4H), 3,58, 3,66 (s, s, 4H), 3,74 (dd, 1H), 4,07 (t, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,66 (m, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,49 (m, 3H), 8,00 (d, 2H); MS (EI) m/z 609,2 (M^{+}), 308,1, 165,0, 153,1, 138,0, 137,0; IR (deriva) 3376, 2132, 2095, 1788, 1732, 1685, 1652 cm^{-1}.
Etapa 4
76
Una mezcla de 71 (4,97 g, 8,15 mmol), catalizador de paladio al 10% sobre carbono (1,25 g) y THF (300 ml) se hidrogenó con una presión inicial de 310,26 kPa durante 1,5 h. El matraz se vació y se volvió a llenar con hidrógeno (310,26 kPa) y la reacción continuó durante 2 h. La mezcla se filtró a través de celite, el sólido se lavó muy bien con THF y el filtrado se concentró al vacío para producir 4,95 g de 72, una espuma blanca: IR (deriva) 3320, 1753, 1710, 1684, 1645 cm^{-1}.
\newpage
Etapa 5
77
Una mezcla agitada enfriada en hielo de 72 (2,00 g, 3,43 mmol), N,N-dimetilglicina (354 mg, 3,43 ml), HOBT (510 mg, 3,77 mmol) y DMF (30 ml) se trató con EDC (1,45 g, 7,55 mmol), y se mantuvo durante 3 h. Se diluyó después con agua (50 ml) y se extrajo (emulsiones) con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se secó (MgSO_{4}) y se concentró hasta la sequedad al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 5%-CH_{2}Cl_{2} produjo 473 mg de 73; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,33 (s, 9H), 2,21 (s, 6H), 2,72 (m, 2H), 2,89, 2,99 (s, s, 4H), 2,93 (s, 2H), 3,23 (m, 4H), 3,57, 3,66 (s, s, 4H), 3,74 (dd, 1H), 4,06 (t, 1H), 4,33 (d, 2H), 4,67 (m, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,92 (d, 2H), 8,41 (t, 1H).
Etapa 6
78
El sólido 73 (356 mg, 0,532 mmol) se enfrió en un baño de hielo y se trató con HCl 4 N en dioxano (10 ml). La mezcla agitada se mantuvo en el baño de hielo durante 2 h y a temperatura ambiente durante 1 h, y después se concentró al vacío. Se añadieron cuatro porciones de CH_{2}Cl_{2} (25 ml) al residuo con una concentración después de cada adición para producir 451 mg de 74, como un sólido blancuzco; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 2,73 (m, 2H), 2,79, 2,81 (s, s, 6H), 2,90, 3,00 (s, s, 4H), 3,22 (m, 4H), 3,54, 3,66 (s, s, 4H), 3,86 (dd, 1H), 4,01 (d, 2H), 4,14 (t, 1H), 4,41 (d, 2H), 4,95 (m, 1H), 6,22 (s ancho, 4H), 7,15 (m, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,48 (dd, 1H), 7,94 (d, 2H), 8,49 (s, 3H), 9,36 (t, 1H), 10,02 (s ancho, 1H).
Etapa 7
79
Una disolución enfriada en hielo agitada de 74 (aproximadamente 0,357 mmol) en piridina (8 ml) se trató con anhídrido acético (47 \mul, 0,497 mmol) y se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente durante 1 h. Se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 h y se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice primero con MeOH al 5%-NH_{4}OH al 0,5%-CH_{2}Cl_{2} y después con MeOH al 2,5%-NH_{4}OH al 0,5%-CH_{2}Cl_{2}, y una cristalización del producto en MeOH produjo 56 mg de 75; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,81 (s, 3H), 2,20 (s, 6H), 2,72 (t, 2H), 2,91 (m, 4H), 2,99 (s, 2H), 3,21 (t, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,66 (m, 3H), 4,07 (t, 1H), 4,33 (d, 2H), 4,69 (m, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,48 (dd, 1H), 7,91 (d, 2H), 8,23 (t, 1H), 8,40 (t, 1H); MS (EI) m/z 610,2 (M^{+}), 335,1, 306,1, 106,1; HRMS calc. para C_{31}H_{40}FN_{6}0_{6} (M+H^{+}) 611,2993, encontrado 611,2996.
Ejemplo 23 N^{1}-(4-{4-[4-[2-fluoro-4-{(5S)-2-oxo-5-[(propan-tiolilamino)metil]-1,3-oxazolidin-3-il}fenil)piperazin-1-il]-4-oxobutanoil}bencil)-N^{2},N^{2}-dimetilglicinamida (76) 
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80 
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Una disolución agitada de 74 (270 mg, aproximadamente 0,318 mmol) en MeOH (15 ml) se enfrió en un baño de hielo y se trató con Et_{3}N (0,46 ml, 3,31 mmol) y ditiopropionato de etilo (111 mg, 0,828 mmol). Se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h, se adsorbió sobre gel de sílice (2 g) y se cromatografió en gel de sílice con MeOH al 5%-NH_{4}OH al 0,5%-CH_{2}Cl_{2}. El producto se cristalizó en MeOH-acetona-Et_{2}O para producir 130 mg de 76, un sólido blanco; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,12 (t, 3H), 2,57 (q, 2H), 2,73 (t, 2H), 2,80 (s, 6H), 2,89, 3,00 (s, s, 4H), 3,22 (t, 2H), 3,57, 3,66 (s, s, 4H), 3,80 (dd, 1H), 3,89 (m, 2H), 4,00 (s, 2H), 4,11 (t, 1H), 4,42 (d, 2H), 4,94 (m, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,48 (dd, 1H), 7,94 (d, 2H), 9,27 (t, 1H), 9,90 (s, 1H), 10,40 (t, 1H).
Ejemplo 24a (S)-N^{1}-(4-{4-[4-[2-fluoro-4-{(5S)-2-oxo-5-[(propantiolilamino)metil]-1,3-oxazolidin-3-il}fenil)-piperazin-1-il]-4-oxobutanoil}bencil)alaninamida (80)
Etapa 1
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81 
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Una disolución enfriada en hielo agitada de 72 (1,44 g, 2,46 mmol) y base de Hunig (0,48 ml, 2,71 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y THF (25 ml) se trató con cloruro de N-Fmoc-L-alanilo (894 mg, 2,71 mmol) y se mantuvo en el baño de hielo durante 1 h. La mezcla del sólido se mezcló con más CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h. Después se trató con aproximadamente 20 ml de heptano y se filtró para producir 1,672 g de 29; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,25 (d, 3H), 1,34 (s, 9H), 2,71 (t, 2H), 2,89, 2,99 (s, s, 4H), 3,23 (m, 4H), 3,57, 3,66 (s, s, 4H), 3,74 (dd, 1H), 4,06 (m, 2H), 4,24 (m, 3H), 4,34 (d, 2H), 4,66 (m, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,35 (m, 6H), 7,48 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,89 (m, 4H), 8,48 (t, 1H).
\newpage
Etapa 2
82
El sólido 77 (940 mg, 1,07 mmol) se enfrió en un baño de hielo y se trató con HCl 4 N en dioxano (10 ml). La mezcla se agitó en el baño de hielo durante 1 h y a temperatura ambiente durante 1 h, y se concentró al vacío. El residuo se mezcló con cuatro porciones de 25 ml de CH_{2}Cl_{2} con una concentración después de cada adición para producir un sólido blanco. Una mezcla de esta material en NaHCO_{3} saturado (20 ml) se extrajo primero con CH_{2}Cl_{2}, después con MeOH al 5%-CH_{2}Cl_{2} y por último con EtOAc. Los extractos se secaron y se concentraron. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 5%-NH_{4}OH al 0,5%-CHCl_{3} produce 562 mg de 78, un sólido blanco; MS (ESI) m/z 777,4 (M+H^{+}), 577,1, 484,2; IR (deriva) 3283, 1749, 1682, 1650, 1608 cm^{-1}.
Etapa 3
83
Una mezcla agitada de 78 (641 mg, 0,825 mmol), trietilamina (0,29 ml, 2,07 mmol), ditiopropionato de etilo (155 mg, 1,16 mmol), MeOH (15 ml) y CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadieron más trietilamina (0,2 ml) y ditioéster (100 mg) y la reacción continuó durante 2 h más. La mezcla entonces se mezcló con CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y gel de sílice (2 g) y se concentró. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 2,5%-CH_{2}Cl_{2} y una trituración del producto con una mezcla de EtOAc-MeOH-CH_{2}Cl_{2}-Et_{2}O produjo 400 mg de 79, un sólido blanco; MS (ESI) m/z 849,0 (M+H^{+}), 871,0 (M+Na^{+}), 887,0 (M+K^{+}); IR (deriva) 3305, 1759, 1688, 1676, 1654, 1635 cm^{-1}.
Etapa 4
84
Una mezcla agitada de 79 (380 mg, 0,448 mmol), resina de trisamina (400 mg, 1,6 mmol) y THF (100 ml) se sometió a reflujo durante 5 días. Se añadió más resina (250 mg) y la mezcla se sometió a reflujo durante 8 h y se filtró. El filtrado se trató con gel de sílice (2 g) y se concentró. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 5%-NH_{4}OH al 0,5%-CHCl_{3} y la cristalización del producto en EtOAc-MeOH-heptano produjo 228 mg de 80, un sólido blanco; MS (FAB) m/z 627,3 (M+H^{+}), 261,1; HRMS (FAB) calc. para C_{31}H_{40}FN_{6}O_{5}S (M+H^{+}) 627,2765, encontrado 627,2767; IR (deriva) 3317, 3286, 1761, 1672, 1648, 1633 cm^{-1}; Anal. calc. para C_{31}H_{39}FN_{6}O_{5}S: C, 59,41; H, 6,27; N, 13,41. Encontrado: C, 58,58; H, 6,18; N, 13,15.
Ejemplo 24b (S)-N^{1}-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)-metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)piperazin-1-il]-2-oxobutanoil}bencil)alaninamida (82)
Etapa 1
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85 
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Una mezcla agitada de 78 (500 mg, 0,644 mmol), trietilamina (0,72 ml, 5,15 mmol), CH_{2}Cl_{2} (6,5 ml) y THF (6,5 ml) se trató con cloruro de acetilo (84 \mul, 0,966 mmol) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió más cloruro de acetilo (45 \mul) y la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h. Después se trató con gel de sílice (1,5 g) y se concentró. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 2,5%-CH_{2}Cl_{2} produjo el producto (370 mg), que se purificó aún más mediante TLC preparativa en gel de sílice con MeOH al 2,5%-CH_{2}Cl_{2} para producir 323 mg de 81, un sólido blanco; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,25 (d, 3H), 1,82 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 2,90, 3,00 (s, s, 4H), 3,14 (m, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,62 (m, 5H), 4,07 (m, 2H), 4,25 (m, 3H), 4,33 (d, 2H), 4,70 (m, 1H), 7,30 (m, 10H), 7,72 (m, 2H), 7,89 (m, 4H), 8,21 (t, 1H), 8,47 (t, 1H).
Etapa 2
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86 
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Una mezcla agitada de 81 (300 mg, 0,366 mmol), resina de trisamina (91 mg) y THF (30 ml) se sometió a reflujo durante 2 h y se trató con más resina (100 mg). Se sometió a reflujo durante 18 h, se trató con más resina (200 mg) y se sometió a reflujo durante 8 h. De nuevo se añadió más resina (200 mg) y la mezcla se sometió a reflujo durante 18 h. La reacción entonces se había completado; la mezcla se filtró y el filtrado se concentró. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 5%-NH_{4}OH al 0,5%-CHCl_{3}, y la cristalización del producto en Et_{2}O-EtOAc-heptano produjo 151 mg de 82; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,14 (d, 3H), 1,81 (s, 3H), 2,26 (s ancho, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,90, 3,00 (s, s, 4H), 3,21 (t, 2H), 3,00 (m, 1H), 3,38 (t, 2H), 3,63 (m, 5H), 4,07 (t, 1H), 4,33 (d, 2H), 4,68 (m, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,49 (dd, 1H), 7,92 (d, 2H), 8,21 (t, 1H), 8,40 (t, 1H).
\newpage
Ejemplo 25 N^{1}-(4-{4-[4-(2-fluoro-4-{(5S)-2-oxo-5-[(propantiolilamino)metil]-1,3-oxazolidin-3-il}fenil)piperazin-1-il]-4-oxobutanoil}bencil)glicinamida (85)
Etapa 1
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87 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla agitada enfriada en hielo de 72 (957 mg, 1,64 mmol), diisopropiletilamina (base de Hunig, HB, 0,316 ml, 1,77 mmol) y THF (33 ml) se trató, de forma discontinua durante aproximadamente 1 min, con cloruro de Fmoc-glicilo (559 mg, 1,77 mmol). Se dejó que la mezcla se calentase lentamente hasta alcanzar la temperatura ambiente y se dejó en reposo durante 18 h. Después se concentró al vacío y el residuo se cromatografió en gel de sílice con MeOH al 3%-CH_{2}C_{2}l. Las fracciones impuras se trituraron con EtOAc-heptano y se volvieron a cromatografiar con MeOH al 2,5%-CH_{2}Cl_{2}. El producto se cristalizó en EtOAc-heptano para producir 600 mg de 83; MS (ESI) m/z 862,9 (M+H^{+}), 885,0 (M+Na^{+}); IR (deriva) 3353, 3329, 1741, 1728, 1710, 1691, 1682, 1652 cm^{-1}.
Etapa 2
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88 
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a) Se trató HCl 4 N agitado enfriado en hielo en dioxano (10 ml), de forma discontinua durante 2 min, con 83 (500 mg, 0,579 mmol). La mezcla se mantuvo en el baño de hielo durante 1 h y a temperatura ambiente durante 1 h, y después se concentró al vacío. El residuo se trituró con tres porciones de 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, con una concentración después de cada adición, para producir un sólido blanco; MS (EI) m/z 762,5 (M^{+}); IR (deriva) 3289, 3240, 1762, 1726, 1716, 1676, 1663, 1657, 1645, 1632, 1682, 1608 cm^{-1}.
b) Una mezcla del sólido de la etapa a) (463 mg), trietilamina (242 \mul, 1,74 mmol), ditiopropionato de etilo (93 mg, 0,695 mmol) y MeOH (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió más MeOH (5 ml), trietilamina (242 \mul) y ditioéster (93 mg) a la mezcla que se agitó durante 24 h más. Se calentó hasta 50ºC durante 1,5 h, después se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Esta mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 ml), se adsorbió sobre gel de sílice y se cromatografió en gel de sílice con MeOH al 3,5%-CH_{2}Cl_{2}. El producto se cristalizó en EtOAc-CH_{2}Cl_{2}-heptano para producir 218 mg de 84, como un polvo blanco; MS (ESI) m/z 835,0 (M+H^{+}), 857,0 (M+Na^{+}); IR (deriva) 3287, 1753, 1749, 1743, 1728, 1710, 1691, 1680, 1663, 1656, 1645, 1639, 1635 cm^{-1}.
\newpage
Etapa 3
89
Una disolución agitada de 84 (150 mg, 0,180 mmol) en DMF (1,8 ml) se trató con piperidina (45 \mul), se mantuvo a temperatura ambiente durante 30 min y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice con MeOH al 5%-CH_{2}Cl_{2}. El producto resultante se reunió con el producto de una reacción similar de 0,0599 mmol y se volvió a cromatografiar en gel de sílice con MeOH al 5%-NH_{4}OH al 0,5%-CHCl_{3}. La cristalización del producto en Et_{2}O-CH_{2}Cl_{2} produjo 74,8 mg de 85; MS (EI) m/z 612,5 (M^{+}), 568,3, 511,2, 321,6, 280,1, 259,1, 247,0, 208,4, 191,5, 164,4; HRMS (FAB) calc. Para C_{30}H_{38}FN_{6}O_{5}S (M+H^{+}) 613,2608, encontrado 613,2607.
Ejemplo 26 (S)-alanil-(S)-N^{1}-(4-{4-[4-(2-fluoro-4-{(5S)-2-oxo-5-[(propantiolilamino)-metil]-1,3-oxazolidin-3-il}fenil)piperazin-1-il]-4-oxobutanoil}bencil)alaninamida (89)
Etapa 1
90
Una mezcla agitada enfriada en hielo de 72 (2,00 g, 3,43 mmol), HOBT (510 mg, 3,77 mmol), N-Fmoc-L-alanil-L-alanina (1,31 g, 3,43 mmol) y DMF (30 ml) se trató con EDC (1,45 g, 7,54 mmol) y se dejó que se calentase lentamente hasta alcanzar la temperatura ambiente. Se mantuvo a temperatura ambiente durante 4 h y se diluyó con aproximadamente 500 ml de agua. El sólido resultante se recogió mediante filtración, se secó y se cromatografió en gel de sílice con MeOH al 5%-CH_{2}Cl_{2} para producir 2,22 g de 86; MS (ESI) m/z 948,0 (M+H^{+}), 970,0 (M+Na^{+}), 985,9 (M+K^{+}); IR (deriva) 3305, 1744, 1733, 1710, 1690, 1683, 1694, 1640 cm^{-1}.
Etapa 2
91
Se trató HCl 4 N agitado enfriado en hielo en dioxano (20 ml) con 72 (2,21 g, 2,33 mmol) y la mezcla se mantuvo en el baño de hielo durante 2 h y a temperatura ambiente durante 1 h. Después se concentró al vacío y el residuo se trituró con tres porciones de 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, con una concentración después de cada adición. Una mezcla del residuo en NaHCO_{3} saturado se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Un sólido que se formó durante este proceso se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se disolvió en MeOH al 20%-CH_{2}Cl_{2}. Las disoluciones orgánicas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron para producir 1,84 g de 63; MS (ESI) m/z 848,0 (M+H^{+}), 869,9 (M+Na^{+}), 886,4 (M+K^{+}), 555,0, 467,0, 295,0; IR (deriva) 3288, 1749, 1746, 1686, 1661, 1645, 1642 cm^{-1}.
Etapa 3
92
Una mezcla agitada de 87 (600 mg, 0,708 mmol), trietilamina (236 \mul, 1,69 mmol) y MeOH (8 ml) se trató con ditiopropionato de etilo (133 mg, 0,991 mmol) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 4 días. Después se diluyó con CH_{2}Cl_{2} para disolver los sólidos, se mezcló con gel de sílice (5 g) y se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 5%-CH_{2}Cl_{2} produjo 367 mg de 88, un sólido blanco; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,13 (t, 3H), 1,22 (q, 6H), 2,57 (q, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,90, 3,00 (s, s, 4H), 3,19 (t, 2H), 3,57, 3,66 (s, s, 4H), 3,79 (dd, 1H), 3,90 (t, 2H), 4,17 (m, 6H), 4,33 (d, 2H), 4,94 (m, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,42 (m, 8H), 7,69 (t, 2H), 7,88 (t, 4H), 8,02 (d, 1H), 8,41 (t, 1H), 10,28 (t, 1H).
Etapa 4
93
Una mezcla agitada de 88 (330 mg, 0,359 mmol), resina de trisamina (500 mg) y THF (30 ml) se sometió a reflujo durante 24 h y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se cromatografió en gel de sílice con MeOH al 7%-NH_{4}OH al 0,7%-CHCl_{3}. La cristalización del producto en MeOH-CH_{2}Cl_{2}-heptano produjo 151 mg de 89; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,14 (m, 6H), 1,25 (d, 3H), 2,27 (s ancho, 2H), 2,58 (q, 2H), 2,74 (t, 2H), 2,92, 3,01 (s, s, 4H), 3,23 (t, 2H), 3,28 (m, 1H), 3,59, 3,68 (s, s, 4H), 3,81 (dd, 1H), 3,92 (t, 2H), 4,14 (t, 1H), 4,35 (m, 3H), 4,95 (m, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,52 (dd, 1H), 7,94 (d, 2H), 8,08 (m, 1H), 8,54 (t, 1H), 10,31 (t, 1H).
Ejemplo 27 (S)-alanil-(S)-N^{1}-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetil-amino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)-piperazin-1-il]-4-oxobutanoil}bencil)alaninamida (91)
Etapa 1
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94
Una mezcla agitada de 87 (304 mg, 0,359 mmol) y piridina (6 ml) se trató con anhídrido acético (51 \mul, 0,538 mmol) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 4 días. Después se concentró hasta la sequedad al vacío. El residuo se reunió con el producto de una reacción similar de 0,118 mmol y se retiraron 105 mg (0,114 mmol) para una posterior reacción. El resto del material se cromatrografió en gel de sílice con MeOH al 10%-NH_{4}OH al 1%-CHCl_{3} para producir 218 mg de 90; MS(ESI) m/z 890,0 (M+H^{+}), 912,0 (M+Na^{+}), 928,0 (M+K^{+}); IR (deriva) 3289, 1744, 1687, 1645 cm^{-1}.
Etapa 2
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95 
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Una mezcla agitada de 90 (200 mg, 0,225 mmol) y resina de trisamina (550 mg) en THF (25 ml) se sometió a reflujo durante 4 días, se trató con más resina (250 mg) y se sometió a reflujo durante 1 día. Después se filtró, el filtrado se concentró y el residuo se cromatografió en gel de sílice con MeOH al 5%-NH_{4}OH al 0,5%-CHCl_{3}. El producto se reunió con el producto de una reacción similar de 0,114 mmol y se cristalizó en MeOH-CH_{2}Cl_{2}-heptano para producir 164 mg de 91; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,12 (d, 3H), 1,23 (d, 3H), 1,81 (s, 3H), 2,72 (t, 2H), 2,89, 2,99 (s, s, 4H), 3,21 (t, 2H), 3,31 (m, 1H), 3,38 (t, 2H), 3,62 (m, 5H), 4,08 (t, 1H), 4,33 (m, 3H), 4,68 (m, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,23 (t, 1H), 8,52 (t, 1H).
Ejemplo 28 N-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)-1-piperazinil]-4-oxobutanoil}bencil)acetamida (94)
Etapa 1
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96 
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Una disolución agitada de 72 (100 mg, 0,171 mmol) en piridina (2,9 ml) se trató con anhídrido acético (24 \mul, 0,257 mmol) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 h. Después se concentró hasta la sequedad al vacío. Un disolución del residuo en CH_{2}Cl_{2} se trató con heptano para producir 100 mg de 92, un sólido blanco; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,34 (s, 9H), 1,87 (s, 3H), 2,72 (t, 2H), 2,89, 2,99 (s, s, 4H), 3,23 (m, 4H), 3,57, 3,66 (s, s, 4H), 3,74 (dd, 1H), 4,06 (t, 1H), 4,30 (d, 2H), 4,67 (m, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,48 (dd, 1H), 7,92 (d, 2H), 8,43 (t, 1H).
\newpage
Etapa 2
97
El sólido 92 (2,00 g, 3,20 mmol) se enfrió en un baño de hielo, se trató con HCl 4 N en dioxano (20 ml) y se agitó en el baño de hielo durante 2 h y a temperatura ambiente durante 1 h. Después se concentró al vacío. Una disolución del residuo en agua (40 ml) se hizo alcalina con NaHCO_{3} sólido y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Una disolución del residuo en CH_{2}Cl_{2}-MeOH se trató con heptano y el sólido que precipitó se recogió mediante filtración y se secó para producir 1,45 g de 93; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,87 (s, 3H), 2,06 (s ancho, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,89, 2,99 (s, s, 4H), 3,21 (t, 2H), 3,57, 3,66 (s, s, 4H), 3,81 (dd, 1H), 4,01 (t, 1H), 4,30 (d, 2H), 4,59 (m, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,51 (dd, 1H), 7,92 (d, 2H), 8,43 (t, 1H).
Etapa 3
98
Una disolución agitada de 93 (500 mg, 0,951 mmol) en piridina (16 ml) se trató gota a gota con anhídrido acético (135 \mul, 1,43 mmol), se mantuvo a temperatura ambiente durante 4 h y se concentró al vacío. Una mezcla del residuo y agua se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La cristalización del residuo en MeOH produjo 450 mg de 94, un sólido blanco; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,81 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 2,72 (t, 2H), 2,89, 2,99 (s, s, 4H), 3,21 (t, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,68 (m, 3H), 4,07 (t, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,69 (m, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,49 (dd, 1H), 7,92 (d, 2H), 8,23 (t, 1H), 8,43 (t, 1H).
Ejemplo 29 N-(4-{4-[4-(2-fluoro-4-{(5S)-2-oxo-5-[(propan-tiolilamino)metil]-1,3-oxazolidin-3-il}fenil)-1-piperazinil]-4-oxobutanoil}bencil)acetamida (95)
99
Una disolución agitada de 93 (500 mg, 0,951 mmol), trietilamina (662 \mul, 4,76 mmol), MeOH (20 ml) y CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se trató con ditiopropionato de etilo (384 mg, 2,86 mmol) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 días. Se concentró al vacío. Una disolución del residuo en CH_{2}Cl_{2} se lavó con HCl 1 N y NaHCO_{3} saturado, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo sólido se trituró con EtOAc-heptano y después se cristalizó en MeOH para producir 466 mg de 95; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,22 (t, 3H), 1,87 (s, 3H), 2,56 (q, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,89, 2,99 (s, s, 4H), 3,21 (t, 2H), 3,57, 3,66 (s, s, 4H), 3,79 (dd, 1H), 3,90 (t, 2H), 4,11 (t, 1H), 4,30 (d, 2H), 4,93 (m, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,49 (dd, 1H), 7,92 (d, 2H), 8,43 (t, 1H), 10,29 (t, 1H).
Ejemplo 30 N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-{4-[4-(4-{[(metil-sulfonil)amino]metil}fenil)-4-oxobutanoil]-1-piperazinil}-fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida (98)
Etapa 1
100
Se añadió cloruro de metansulfonilo (432 \mul, 3,77 mmol) a una disolución agitada de 72 (2,00 g, 3,43 mmol) en piridina (4,0 ml) y la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 4 h y se concentró al vacío. El residuo se mezcló con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se trituró con EtOAc para producir 2,13 g de 96; MS (EI) m/z 661,3 (M^{+}), 308,1; IR (deriva) 3360, 3266, 1736, 1684, 1654 cm^{-1}.
Etapa 2
101
El sólido 96 (1,5 g, 2,27 mmol) se enfrió bajo una atmósfera de nitrógeno en un baño de hielo y se trató con HCl 4 N en dioxano (15 ml). La mezcla agitada se mantuvo en el baño de hielo durante 1,5 h y a temperatura ambiente durante 1,5 h, y después se concentró al vacío. Una disolución del residuo en agua (25 ml) se hizo alcalina con NaHCO_{3} y se extrajo con MeOH:CH_{2}Cl_{2} 1:5. El extracto se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La cristalización del residuo en MeOH produjo 1,00 g de 97; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,72 (s ancho), 2,76 (m, 4H), 2,88 (s, 5H), 2,99 (s, 2H), 3,23 (t, 2H), 3,57, 3,66 (s, s, 4H), 3,81 (dd, 1H), 4,01 (t, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,57 (m, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,67 (s ancho, 1H), 7,96 (d, 2H).
Etapa 3
102
Una disolución agitada de 97 (500 mg, 0,890 mmol) en piridina (15 ml) se trató, gota a gota, con anhídrido acético (126 \mul, 1,34 mmol) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 4 h. Después se concentró al vacío y el residuo se mezcló con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La cristalización del residuo en MeOH produjo 481 mg de 98; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,83 (s, 3H), 2,75 (t, 2H), 2,90 (s, 5H), 3,02 (s, 2H), 3,25 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,68 (m, 3H), 4,09 (t, 1H), 4,25 (d, 2H), 4,71 (m, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,69 (t, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,25 (t, 1H).
Ejemplo 31 N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-{4-[4-(4-{[(metil-sulfonil)amino]metil}fenil)-4-oxobutanoil]-1-piperazinil}-fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}propantioamida (99) 
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103
Una mezcla agitada de 97 (500 mg, 0,890 mmol), trietilamina (310 \mul, 2,23 mmol), ditiopropionato de etilo (179 mg, 1,34 mmol), MeOH (20 ml) y CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 h, se trató con más trietilamina (310 \mul) y ditioéster (179 mg) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 días. Después se trató con gel de sílice (5 g) y se concentró. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 4%-CH_{2}Cl_{2} y la cristalización del producto en MeOH produjo 420 mg de 99, un sólido blanco; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,15 (t, 3H), 2,59 (q, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,91 (s, 2H), 3,02 (s, 2H), 3,25 (t, 2H), 3,60, 3,68 (s, s, 4H), 3,81 (dd, 1H), 3,92 (t, 2H), 4,14 (t, 1H), 4,24 (d, 2H), 4,96 (m, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,69 (t, 1H), 7,98 (d, 2H), 10,32 (t, 1H).
Ejemplo 32a N-({(5S)-3-[4-(4-{4-[4-(aminometil)fenil]-4-oxobutanoil}-1-piperazinil)-3-fluorofenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}me-til)propantioamida (103)
Etapa 1
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104
Una mezcla enfriada en hielo agita de 72 (2,46 mmol) y base de Hunig (0,48 ml, 2,71 mmol) en THF (49 ml) se trató con cloruro de Fmoc (701 mg, 2,71 mmol) y se dejó que se calentase lentamente hasta alcanzar la temperatura ambiente y se dejó en reposo durante 18 h. Se concentró sin calentar al vacío, y el residuo se agitó con Et_{2}O (200 ml) y se filtró. El sólido se secó para producir 2,10 g de 100 como un sólido blancuzco; MS (ESI) m/z 806,1 (M+H^{+}), 827,9 (M+Na^{+}), 844,1 (M+K^{+}); IR (deriva) 3353, 1731, 1694, 1685, 1651 cm^{-1}.
Etapa 2
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105
Se trató HCl 4N enfriado en hielo en dioxano (10 ml) con 100 (1,00 g, 1,24 mmol), y la mezcla se mantuvo en el baño de hielo durante 1 h y a temperatura ambiente durante 3 h. Después se concentró al vacío. El residuo se mezcló con dos porciones de CH_{2}Cl_{2} (50 ml) con una concentración después de cada adición, y el material resultante se mezcló con NaHCO_{3} saturado (20 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se secó (MgSO_{4}) y se concentró para producir 689 mg de 101; MS (FAB) m/z 662,3 (M-CO_{2}+H^{+}), 484,3, 356,1, 355,1, 295,2, 195,1, 179,1; HRMS (FAB) calc. para C_{39}H_{41}FN_{5}O_{4} (M-CO_{2}+H^{+}) 662,3142, encontrado 662,3166; IR (deriva) 3288, 1749, 1682, 1645 cm^{-1}.
Etapa 3
106
Una mezcla agitada de 101 (668 mg, 0,946 mmol), trietilamina (330 \mul, 2,37 mmol) y MeOH (10 ml) se trató con ditiopropionato de etilo (152 mg, 1,14 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (4 ml) y la disolución resultante se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h. Después se mezcló con gel de sílice (2 g) y se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 5%-NH_{4}OH al 0,5%-CH_{2}Cl_{2} y la cristalización del producto en EtOAc-heptano produjo 445 mg de 102, un sólido blanco; MS (CI) m/z 777,9 (M^{+}), 619,9; IR (deriva) 3306, 1756, 1744, 1692, 1645 cm^{-1}.
Etapa 4
107
Una disolución agitada de 102 (340 mg, 0,437 mmol) en DMF (4,4 ml) se trató con piperidina (108 \mul, 1,09 mmol), se mantuvo a temperatura ambiente durante 30 min y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice con MeOH al 5%-NH_{4}OH al 0,5%-CHCl_{3} y el producto se cristalizó en EtOAc para producir 192 mg de 103, un sólido blanco; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,12 (t, 3H), 2,13 (s ancho, 2H), 2,56 (q, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,90, 3,00 (s, s, 4H), 3,22 (t, 2H), 3,58, 3,66 (s, s, 4H), 3,77 (m, 3H), 3,90 (s, 2H), 4,11 (t, 1H), 4,93 (m, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,91 (d, 2H), 10,29 (s, 1H).
Ejemplo 32b N-({(5S)-3-[4-(4-{4-[4-(aminometil)fenil]-4-oxobutanoil}-1-piperazinil)-3-fluorofenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}me-til)propantioamida (103)
Etapa 1
108
Una mezcla enfriada en hielo agitada de 72 (70 mg, 0,12 mmol), NaHCO_{3} (12 mg, 0,14 mmol) y acetona:H_{2}O 3:1 (1 ml) se trató con cloroformiato de bencilo (20 \mul, 0,14 mmol) y se dejó que se calentase lentamente hasta alcanzar la temperatura ambiente y se dejó en reposo durante 18 h. Después se mezcló con agua (15 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 2%-CH_{2}Cl_{2} y la cristalización del producto en EtOAc-heptano produjo 51 mg de 104; p.f. 158-159ºC; RMN de ^{1}H [300 MHz, CDCl_{3}] \delta 1,41 (s, 9H), 2,82 (t, 2H), 3,01, 3,09 (t, t, 4H), 3,36 (t, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,79 (m, 5H), 4,00 (t, 1H), 4,44 (d, 2H), 4,73 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 5,12 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 6,92 (t, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,36 (m, 7H), 7,46 (dd, 1H), 7,98 (d, 2H).
Etapa 2
109
El sólido 103 (830 mg, 1,15 mmol) se enfrió en un baño de hielo y se trató con HCl 4 N en dioxano (10 ml). La mezcla agitada se mantuvo en el baño de hielo durante 1 h y a temperatura ambiente durante 1 h, y después se concentró al vacío. El residuo se trituró con tres porciones de CH_{2}Cl_{2} (50 ml) con una concentración después de cada adición. El material resultante se mezcló con NaHCO_{3} saturado (50 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se secó (MgSO_{4}) y se concentró para producir 657 mg de 105, un sólido blancuzco; RMN de ^{1}H [300 MHz, CDCl_{3}] \delta 2,82 (t, 2H), 3,04 (m, 6H), 3,35 (t, 2H), 3,65 (dd, 1H), 3,77 (m, 5H), 4,00 (t, 1H), 4,44 (d, 2H), 4,66 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 5,20 (m, 1H), 6,92 (t, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,36 (m, 7H), 7,49 (dd, 1H), 7,98 (d, 2H).
Etapa 3
110
Una mezcla agitada de 105 (312 mg, 0,504 mmol), trietilamina (175 \mul, 1,26 mmol), ditiopropionato de etilo (74 mg, 0,55 mmol) y MeOH (8 ml) se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió cloruro de metileno (5 ml) y más ditioéster (50 mg), y la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró. El residuo se agitó durante 18 h con una mezcla de agua (50 ml) y EtOAc al 10%-heptano. La cromatografía del sólido resultante en gel de sílice primero con MeOH al 3%-CH_{2}Cl_{2}, y de nuevo con MeOH al 2%-CH_{2}Cl_{2}, y la cristalización del producto en EtOAc produjo 241 mg de 106; MS (ESI) m/z 690,0 (M+H^{+}), 711,0 (M+Na^{+}), 727,9 (M+K^{+}); IR (deriva) 3343, 3202, 1743, 1694, 1646 cm^{-1}.
Etapa 4
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111
Una mezcla agitada de 106 (100 mg, 0,145 mmol) y HBr al 30% en HOAc (5 ml) se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 h y se diluyó con Et_{2}O (60 ml). El sólido resultante se recogió mediante filtración y se lavó con Et_{2}O. Después se mezcló con agua (15 ml) y NaHCO_{3} saturado (15 ml), y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 2,5%-NH_{4}OH al 0,25%-CH_{2}Cl_{2} y la cristalización del producto en EtOAc produjo 44 mg de 103, un sólido blanco.
Ejemplo 33 N-({(5S)-3-[4-(4-{4-[4-(aminometil)fenil]-4-oxobutanoil}-1-piperazinil)-3-fluorofenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}me-til)acetamida (108)
Etapa 1
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112 
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Una disolución agitada de 101 (755 mg, 1,07 mmol) y trietilamina (1,2 ml, 8,56 mmol) en THF (11 ml) y CH_{2}Cl_{2} (11 ml) se trató con cloruro de acetilo (139 \mul, 1,61 mmol) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 30 min. Después se mezcló con agua (30 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se lavó con NaHCO_{3} saturado, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La trituración del residuo sólido con heptano que contenía pequeñas cantidades de acetona, Et_{2}O, MeOH y EtOAc produjo 607 g de 107, un sólido blanco; MS (ESI) m/z 748,0 (M+H^{+}), 411,9, 231,9; IR (deriva) 3305, 1744, 1687, 1646 cm^{-1}.
Etapa 2
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113 
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Una disolución agitada de 107 (576 mg, 0,770 mmol) en DMF (7,8 ml) se trató con piperidina (190 \mul, 1,93 mmol), se mantuvo a temperatura ambiente durante 30 min y se concentró al vacío. La cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 5%-NH_{4}OH al 0,5%-CHCl_{3}, y la cristalización del producto en MeOH-CH_{2}Cl_{2}-heptano produjo un sólido que se volvió amarillo cuando se secó a 50ºC. Se disolvió en CH_{2}Cl_{2}:MeOH 1:1 (50 ml), se decoloró con carbono activado y se cristalizó en CH_{2}Cl_{2}-MeOH-Et_{2}O para producir 131 mg de 108; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}
SO] \delta 1,81 (s, 3H), 2,72 (t, 2H), 2,90, 3,00 (s, s, 4H), 3,22 (t, 2H), 3,30 (s ancho), 3,38 (t, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,66 (m, 3H), 3,81 (s, 2H), 4,07 (t, 1H), 4,68 (m, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,92 (d, 2H), 8,23 (t, 1H).
\newpage
Ejemplo 34 N^{1}-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)piperazin-1-il]-4-oxobutanoil}bencil)glicinamida (112)
Etapa 1
114
Una disolución enfriada en hielo agitada de 70 (1,79 g, 7,67 mmol), 17b (2,58 g, 7,67 mmol), HOBT (1,14 g, 8,44 mmol) y DMF (67 ml) se trató con EDC (3,23 g, 16,9 mmol) y se mantuvo en un baño de hielo durante 2 h y a temperatura ambiente durante 2 h. Después se mezcló con agua (500 ml) y Et_{2}O:heptano 1:4 (250 ml). El sólido se recogió mediante filtración, se secó y se cromatografió en gel de sílice con MeOH al 5%-CH_{2}Cl_{2} para producir 3,51 g de 109; MS (EI) 551,2 (M^{+}), 335,1, 334,1, 307,1; IR (deriva) 3307, 2100, 1743, 1688, 1647 cm^{-1}.
Etapa 2
115
Una mezcla de 109 (1,50 g, 2,72 mmol), catalizador de paladio al 10% sobre carbono (375 mg) y THF (90 ml) se hidrogenó durante 1 h con una presión inicial de 241,32 kPa. El matraz se vació y se volvió a llenar con hidrógeno y la reacción continuó durante 1 h. Se añadió más catalizador (200 mg) y CH_{2}Cl_{2} (20 ml) a la mezcla, que de nuevo se hidrogenó durante 1 h. Esta mezcla se filtró y el filtrado se concentró. La cromatografía del residuo en gel de sílice con mezclas de MeOH-NH_{4}OH-CH_{2}Cl_{2} que contenían MeOH al 5-10% y NH_{4}OH al 0,5-1% produjo 876 mg de 110, un sólido blanco; MS (FAB) m/z 526,3 (M+H^{+}), 337,2, 190,1; IR (deriva) 3323, 1743, 1685, 1647 cm^{-1}; Anal. calc. para C_{27}H_{32}FN_{5}O_{5}\cdot0,5 H_{2}O: C, 60,66; H, 6,22; N, 13,10. Encontrado: C, 60,80; H, 6,22; N, 13,04.
Etapa 3
116
El compuesto 110 (852 mg, 1,62 mmol) se disolvió en DMF caliente (14 ml). La disolución agitada se enfrió en un baño de hielo y se trató con N-t-Boc-glicina (284 mg, 1,62 mmol), HOBT (240 mg, 1,78 mmol) y por último EDC (682 mg, 3,56 mmol). Se mantuvo en el baño de hielo durante 2 h y a temperatura ambiente durante 2 h, y después se mezcló con agua (150 ml). El sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y después con Et_{2}O-heptano 1:1 y se secó para producir 998 mg de 111; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,37 (s, 9H), 1,81 (s, 3H), 2,72 (t, 2H), 2,89, 2,99 (s, s, 4H), 3,21 (t, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,56 (m, 4H), 3,66 (m, 3H), 4,07 (t, 1H), 4,33 (d, 2H), 4,69 (m, 1H), 7,07 (m, 2H), 7,16 (dd, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,49 (dd, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,23 (t, 1H), 8,38 (t, 1H).
Etapa 4
117
El sólido 111 (830 mg, 1,22 mmol) se enfrió en un baño de hielo bajo una atmósfera de nitrógeno, y se trató con HCl 4 N en dioxano (10 ml). La mezcla se agitó en el baño de hielo durante 1,5 h y después se concentró al vacío. Una disolución del residuo en agua (15 ml) se hizo alcalina con NaHCO_{3} sólido y se liofilizó. El sólido resultante se extrajo con MeOH-CH_{2}Cl_{2} y el extracto se concentró. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 10-20%-CH_{2}Cl_{2} y la cristalización del producto en MeOH-CH_{2}Cl_{2}-heptano produjo 338 mg de 112, como un sólido blancuzco; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,81 (s, 3H), 2,72 (t, 2H), 2,72 (s ancho, 2H), 2,89, 2,99 (s, s, 4H), 3,18 (s, 2H), 3,21 (t, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,68 (m, 3H), 4,07 (t, 1H), 4,35 (d, 2H), 4,69 (m, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,49 (dd, 1H), 7,92 (d, 2H), 8,24 (t, 1H), 8,46 (t, 1H).
Ejemplo 35 2-[3-metil-3-(4-{(5S)-2-oxo-5-[(propionil-amino)metil]-1,3-oxazolidin-3-il}fenil)azetidin-1-il]-2-oxoetil-4-(amino-metil)benzamida (120)
Etapa 1
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118
Una suspensión de K_{2}CO_{3} anhidro (13,0 g, 94,3 mmol) en CH_{3}CN (175 ml) se trató con cianoacetato de etilo (5,0 ml, 47,1 mmol) a temperatura ambiente con agitación. La reacción se calentó hasta 75ºC durante 20 min, después se enfrió hasta 0ºC con un baño de hielo, seguido de un tratamiento gota a gota con 1-fluoro-4-nitrobenceno (5,0 ml, 47,1 mmol) durante 5 min. El baño de hielo se retira y la suspensión roja se calienta hasta 75ºC durante 18 h. La suspensión de color rojo oscuro entonces se enfría hasta alcanzar la temperatura ambiente, se trata con yodometano (26,4 ml, 424,2 mmol), K_{2}CO_{3} (19,5 g, 141,4 mmol), acetona (60 ml) y después se calienta hasta 60ºC durante 24 h. La suspensión rosa entonces se enfría hasta la temperatura ambiente y se filtra a través de Celite (lavados repetidos con EtOAc). Después de concentrar el filtrado al vacío, el residuo naranja-marrón se diluye con H_{2}O (300 ml) y se extrae con EtOAc (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavan con salmuera (150 ml), se secan sobre MgSO_{4} y se concentran al vacío. La purificación del producto bruto mediante cromatografía Biotage (eluyendo con EtOAc al 20%/hexano) produce 113 (4,87 g) como un sólido blanco; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,27 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 4,26 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 2
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119
Una disolución de 113 (15,8 g, 63,8 mmol) en EtOH absoluto (650 ml) se trata con níquel-Raney (34,5 g, de una suspensión al 50% en H_{2}O) y se somete a una hidrogenación en un aparato Parr durante 18 h (172,37-206,84 kPa de H_{2} temperatura ambiente). La mezcla de reacción entonces se filtra a través de Celite (lavados repetidos de EtOH) y se concentra al vacío. La purificación del producto bruto mediante cromatografía Biotage (eluyendo con MeOH al 15%/EtOAc) produce el compuesto de aminoanilina reducido que se corresponde con 113 (11,36 g) como un aceite amarillo pálido; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,04 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,13 (m, 2H), 3,09 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 2,94 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H); RMN de ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 175,87, 145,17, 131,43, 127,06, 115,02, 60,61, 51,74, 51,14, 20,81, 14,05. Una disolución de esta aminoanilina (8,3 g, 37,3 mmol) en THF (207 ml) se añade gota a gota a una disolución a 0ºC de bromuro de metilmagnesio (62,2 ml, 3,0 M en Et_{2}O) en THF (415 ml). Cuando se termina la adición se utiliza THF (30 ml) para enjuagar el embudo de adición, y después se retira el baño de hielo y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 h. Los contenidos de la reacción se vierten en NH_{4}Cl acuoso saturado (1000 ml) y los volátiles se eliminan al vacío. La fase acuosa se extrae con CHCl_{3} (4 x 300 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavan con H_{2}O (200 ml), salmuera (200 ml), se secan sobre MgSO_{4} y se concentran al vacío. La purificación del producto bruto mediante cromatografía Biotage (eluyendo con EtOAc al 50%/hexano) produce 114 (4,65 g) como un sólido blancuzco con un rendimiento de 71%; RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,17 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,13 (s, 1H), 3,48 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,36 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 1,62 (s, 3H); RMN de ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 173,44, 145,30, 130,60, 126,71, 115,15, 59,41, 51,40, 23,14; MS (ESI+) para C_{10}H_{12}N_{2}O m/z 177,1 (M+H^{+}).
Etapa 3
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120 
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Una disolución de LiAlH_{4} (79,2 ml, 1,0 M en THF) se diluye con THF (77 ml) y se enfría hasta 0ºC. A esto se le añade una disolución de 114 (4,65 g, 26,4 mmol) en THF (116 ml) con producción de gas. El baño de hielo se retira y la reacción se calienta hasta reflujo (75ºC en un baño de aceite) durante 22 h, durante las cuales la reacción se convirtió en una suspensión blanca. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se trató sucesivamente con H_{2}O (3,01 ml), NaOH 5 N acuoso (2,71 ml) y H_{2}O (10,52 ml). La suspensión resultante se diluyó con EtOAc (600 ml), se filtró a través de un lecho corto de Celite, enjuagando el Celite con más EtOAc (400 ml). Una concentración al vacío produce la azetidina deseada (4,76 g) como un aceite amarillo. Una disolución de este intermedio bruto en acetona (85 ml) y H_{2}O (47 ml) se trató con bicarbonato de sodio (19,96 g, 237,6 mmol). La suspensión resultante se enfría hasta 0ºC y se trata con cloroformiato de bencilo (18,84 ml, 132,0 mmol) con producción de gas. El baño de hielo se retira y la mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. Por la mañana, la mezcla de reacción se diluye con bicarcarbonato de sodio acuoso saturado (200 ml) y se extrae con EtOAc (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavan con H_{2}O (100 ml), salmuera (100 ml), se secan sobre MgSO_{4} y se concentran al vacío. La purificación del producto bruto mediante cromatografía Biotage (eluyendo con EtOAc al 25%/hexano) produce 4,75 g como un jarabe amarillo pálido; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,41-7,29 (m, 12H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,22 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,97 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 1,59 (s, 3H); MS (ESI-) para C_{26}H_{26}N_{2}O_{4} m/z 429,0 (M-H)^{-}.
Etapa 4
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121 
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Una disolución de 116 (4,75 g, 11,03 mmol) en DMF (20 ml) a 0ºC se trata con LiOt-Bu (33,1 ml, una disolución 1,0 M en hexanos) gota a gota durante 25 min. Después de 20 min más la reacción se trata con 116 (4,63 g, 22,07 mmol, solicitud de publicación de patente de EEUU 2002/0086900) y se agita durante 14 h con expiración del baño de hielo. La reacción se extingue con NH_{4}Cl acuoso saturado (85 ml) y después se extrae con EtOAc (3 x 80 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, y se concentran al vacío. La purificación del producto bruto mediante cromatografía Biotage (eluyendo con EtOAc al 50%/hexano) produce 117 (4,16 g) como un sólido blanco; RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,39-7,30 (m, 5H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,22 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,68 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 4,10 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,78 (dd, J = 9,0, 5,9 Hz, 1H), 3,27 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,35 (s, 9H); RMN de ^{13}C (100 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 155,86, 154,03, 141,54, 136,73, 136,56, 128,28, 127,75, 127,52, 125,73, 117,96, 77,96, 71,28, 65,62, 47,03, 42,79, 37,69, 28,79, 28,00.
Etapa 5
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122 
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Una disolución de 117 (4,10 g, 8,37 mmol) en MeOH (20 ml) a 0ºC se trata con HCl 4 M-dioxano (5,0 ml) y se agita durante 10 min. Entonces se retira el baño de hielo y después de agitar 20 h a temperatura ambiente, la disolución se concentra al vacío. El sólido amarillo pálido resultante se trata posteriormente con piridina (12 ml) y anhídrido propiónico (6 ml) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) a 0ºC y se agita durante 14 h con expiración del baño. La reacción se extingue con H_{2}O (150 ml) y las capas se separan. La capa orgánica se lava con HCl 1,0 M (2 x 50 ml), salmuera (50 ml), se seca sobre MgSO_{4} y se concentra al vacío. Una trituración (Et_{2}O) produce 2,98 g como un sólido blanco con un rendimiento de 79%; RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,18 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,39-7,30 (m, 5H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,72 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 4,11 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,96 (m, 2H), 3,74 (dd, J = 8,9, 6,2 Hz, 1H), 3,42 (m, 2H), 2,10 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 1,54 (s, 3H), 0,96 (t, J = 7,7 Hz, 3H); RMN de ^{13}C (100 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 173,65, 155,88, 154,04, 141,56, 136,74, 136,52, 128,29, 127,75, 127,53, 125,75, 117,98, 71,43, 65,64, 47,11, 41,24, 37,69, 28,78, 28,25, 9,81.
Etapa 6
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123 
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Una disolución de 118 (2,78 g, 6,16 mmol) en MeOH:THF 5:1 (60 ml) se colocó bajo una atmósfera de N_{2} (g) y después se trató con Pd al 10%/C (278 mg). El recipiente de la reacción se cargó entonces con H_{2} (g) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Por la mañana, la mezcla se filtró y se concentró al vacío. La purificación del producto bruto mediante cromatografía Biotage (eluyendo primero con MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2} y después con MeOH(NH_{3}) al 5-15%/CH_{2}Cl_{2}) produce 1,79 g como un sólido blanco; RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,18 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,71 (m, 1H), 4,10 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,74 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,38 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,10 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,53 (s, 3H), 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H); RMN de ^{13}C (100 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 173,65, 154,06, 144,21, 135,92, 125,29, 117,95, 71,39, 58,27, 47,15, 41,91, 41,25, 28,64, 28,25, 9,82, 1,41.
\newpage
Etapa 7
124
Una disolución de 119 (241 mg, 0,76 mmol) y N-(4-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}benzoil)glicina (246 mg, 0,80 mmol) en CH_{3}CN (20 ml) a 0ºC se trató con HATU (304 mg, 0,80 mmol), seguido de una base de Hunig (0,70 ml, 3,99 mmol) y se agitó durante la noche con expiración del baño de hielo. Por la mañana, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (200 ml). Esta fase orgánica se lavó con H_{2}O, salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío para producir un sólido amarillo-marrón. Una purificación mediante cromatografía Biotage (eluyendo con MeOH al 2-10%/CH_{2}Cl_{2}) produce la amina Boc-protegida (352 mg) como una película vítrea con un rendimiento de 76%. Este compuesto (300 mg) se trató posteriormente con TFA (2,0 ml) en CH_{2}Cl_{2} (7,0 ml) a 0ºC durante 10 min, y después se agitó durante 2 h más a temperatura ambiente. Una concentración al vacío, seguida de una purificación mediante cromatografía Biotage (eluyendo primero con MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2} y después con MeOH(NH_{3}) al 10%/CH_{2}Cl_{2}) produce 120 (217 mg) de color amarillo pálido; RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,67 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,19 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,73 (m, 1H), 4,45 (d , J = 8,3 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,90 (m, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,76 (dd, J = 9,0, 6,3 Hz, 1H), 3,42 (m, 4H), 2,10 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 1,57 (s, 3H), 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 36 N-{[(5S)-3-(4-{1-[4-(4-aminofenil)-4-oxobutanoil]-3-metilazetidin-3-il}fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}pro-panamida (121)
125
Una mezcla de 119 (1,50 g, 4,73 mmol), ácido 4-(4-aminofenil)-4-oxobutanoico (1,10 g, 5,67 mmol), HOBt (703 mg, 5,20 mmol) y base de Hunig (2,06 ml, 11,83 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) a 0ºC se trató con EDCI (1,99 g, 10,40 mmol) y se agitó durante 14 h con expiración del baño de hielo. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y H_{2}O (50 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con H_{2}O (50 ml), salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron al vacío para producir un sólido espumoso negro. Una purificación mediante cromatografía Biotage (eluyendo con MeOH(NH_{3}) al 2%/CH_{2}Cl_{2}) produce 121 (1,76 g) como un sólido rojo pálido con un rendimiento de 76%; RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,18 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,56 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,02 (s, 2H), 4,72 (m, 1H), 4,41 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,76 (dd, J = 9,0, 6,4 Hz, 1H), 3,42 (m, 2H), 3,07 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,37 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,10 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 1,57 (s, 3H), 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H); RMN de ^{13}C (100 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 195,57, 173,66, 172,10, 154,05, 153,47, 141,73, 136,51, 130,09, 125,84, 124,18, 117,99, 112,34, 71,43, 61,85, 59,78, 47,12, 41,25, 37,01, 31,77, 28,84, 28,26, 24,84, 9,83.
Ejemplo 37 N-({(5S)-3-[4-(1-{4-[4-(glicilamino)fenil]-4-oxobutanoil}-3-metilazetidin-3-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)propanamida (122)
126
Una disolución de 121 (del ejemplo 36) (1,00 g, 2,03 mmol) y FmocGlyCl (770 mg, 2,44 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) a temperatura ambiente se trató con piridina (0,82 ml, 10,15 mmol) y se dejó en agitación durante 90 min. La reacción entonces se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (200 ml), se lavó con H_{2}O (75 ml), HCl 0,1 M (75 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío para producir un sólido espumoso marrón claro. Una purificación mediante cromatografía Biotage (eluyendo con MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) produce el derivado Fmoc-protegido de glicilamina 122 (598 mg) como un sólido marrón pálido. Este compuestos se trató posteriormente con piperidina (0,19 ml) en DMF (5,0 ml) a temperatura ambiente durante 20 min, y después se concentró al vacío. Una purificación mediante cromatografía Biotage (eluyendo primero con MeOH al 5-10%/CH_{2}Cl_{2} y después con MeOH(NH_{3}) al 10%/CH_{2}Cl_{2}), seguida de una trituración (Et_{2}O) produce 122 (258 mg) como un sólido gris pálido; RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,19 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,73 (m, 1H), 4,42 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,76 (dd, J = 9,0, 6,3 Hz, 1H), 3,43 (m, 3H), 3,31 (s, 2H), 3,21 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,43 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,11 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 1,58 (s, 3H), 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H); RMN de ^{13}C (100 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 197,19, 173,67, 172,62, 171,81, 154,06, 143,01, 141,70, 136,53, 131,11, 129,07, 125,84, 118,13, 117,99, 71,45, 61,84, 59,80, 54,81, 47,12, 45,55, 41,25, 37,07, 32,43, 28,86, 28,26, 24,69, 9,83.
Ejemplo 38 N-{[(5S)-3-(4-{1-[4-(4-aminofenil)-4-oxobutanoil]-3-metilazetidin-3-il}-3-fluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida (124)
127
Una disolución de 123 (preparado como se describe en la patente de EEUU nº 5.968.962, 1,50 g, 3,34 mmol), ácido 4-(4-aminofenil)-4-oxobutanoico (645 mg, 3,34 mmol) y base de Hunig (2,91 ml, 16,69 mmol) en CH_{3}CN (56 ml) a 0ºC se trató gota a gota con una disolución de HATU (1,33 g, 3,51 mmol) en CH_{3}CN (38 ml). Se añadió más base de Hunig (2,91 ml) para conseguir la disolución completa del material de partida, y la reacción se agitó durante 14 h con expiración del baño de hielo. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó inicialmente con HCl 1,0 M; sin embargo fue necesaria una contraextracción con CH_{2}Cl_{2} para recuperar una gran parte del producto deseado a partir de la capa acuosa. Las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron al vacío. Una purificación mediante cromatografía Biotage (eluyendo con MeOH al 4%/CH_{2}Cl_{2}) produce 124 (1,42 g) como un sólido rojo con un rendimiento de 86%; RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,25 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,50 (dd, J = 13,5, 1,7 Hz, 1H), 7,31 (m, 2H), 6,55 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,02 (s, 2H), 4,74 (m, 1H), 4,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,85 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,74 (dd, J = 9,1, 6,4 Hz, 1H), 3,42 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,06 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,36 (m, 2H), 1,84 (s, 3H), 1,56 (s, 3H); RMN de ^{13}C (100 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 195,52, 172,19, 169,88, 161,26, 158,05, 153,88, 153,46, 138,57, 138,43, 130,07, 127,82, 127,74, 127,63, 127,43, 124,15, 113,41, 112,32, 105,66, 105,30, 71,58, 60,77, 58,62, 54,81, 47,07, 41,25, 35,07, 31,73, 28,02, 24,84, 22,34.
Ejemplo 39 N-1-(4-{4-[3-(4-{[(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)-3-metilazetidin-1-il]-4-oxobutanoil}fenil)glicinamida (125) 
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128 
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Una disolución de 124 (del ejemplo 38) (790 mg, 1,59 mmol) y CbzGlyOH (349 mg, 1,67 mmol) en CH_{3}CN (40 ml) a 0ºC se trató con base de Hunig (1,39 ml, 7,96 mmol) seguido de HATU (635 mg, 1,67 mmol) y se agitó durante 14 h con expiración del baño de hielo. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (200 ml). Esta fase orgánica se lavó con HCl 1,0 M, NaHCO_{3} acuoso saturado, salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. Una purificación mediante cromatografía Biotage (eluyendo con MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) produce la amina Cbz-protegida (313 mg) como un sólido amarillo pálido con un rendimiento de 29%. Este compuesto posteriormente se colocó bajo una atmósfera de N_{2} (g) en THF:MeOH 10:1 (11 ml) y se trató con Pd/C (80 mg). El recipiente de reacción entonces se cargó con H_{2} (g) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. Después de filtrar para eliminar el Pd/C, el filtrado se concentró al vacío. Una purificación mediante cromatografía Biotage (eluyendo con MeOH(NH_{3}) al 4%/CH_{2}Cl_{2}) produce 125 (99 mg) como un sólido amarillo-verde pálido; RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,26 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,50 (dd, J = 13,6, 1,6 Hz, 1H), 7,31 (m, 2H), 4,74 (m, 1H), 4,49 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,13 (m, 2H), 3,86 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,74 (dd, J = 9,0, 6,5 Hz, 1H), 3,42 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,32 (s, 2H), 3,20 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,42 (m, 2H), 1,84 (s, 3H), 1,57 (s, 3H); RMN de ^{13}C (100 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 197,15, 172,49, 171,89, 169,89, 161,28, 158,06, 153,89, 142,99, 138,59, 138,45, 131,11, 129,07, 127,83, 127,71, 127,60, 127,42, 118,13, 113,42, 105,67, 105,31, 71,59, 60,81, 58,69, 48,48, 47,08, 45,47, 41,26, 35,14, 32,41, 28,03, 24,71, 22,34.
Ejemplo 40 Preparación de 2-[3-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)-3-metilazetidin-1-il]-2-oxoetil-4-(aminometil)benzamida (126)
129
Una disolución de N-(4-{[(terc-butoxicarbonil)amino]-metil}benzoil)glicina (216 mg, 0,70 mmol) y base de Hunig (0,23 ml, 1,34 mmol) en CH_{3}CN (10 ml) a 0ºC se trató con HATU (266 mg, 0,70 mmol) y se dejó en agitación durante 35 min. Se añadió una disolución de 123 (300 mg, 0,67 mmol) en CH_{3}CN/DMF (5 ml/1 ml), junto con más base de Hunig (0,35 ml, 2,00 mmol). La reacción se agitó durante 30 min con expiración del baño de hielo, después se concentró al vacío y el residuo ámbar se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (100 ml), se lavó con HCl 0,1 M (2 x 30 ml), NaHCO_{3} acuoso saturado (40 ml), salmuera (40 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío para producir un sólido amarillo-marrón. Una purificación mediante cromatografía Biotage (eluyendo con MeOH al 4-5%/CH_{2}Cl_{2}) produce la amina Boc-protegida (300 mg) como un sólido blanco con un rendimiento de 74%. Este compuesto (750 mg) se trató con TFA (3,0 ml) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a 0ºC durante 20 min, y después se agitó 50 min más a temperatura ambiente. Una concentración al vacío, seguida de una purificación mediante cromatografía Biotag (eluyendo primero con MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2} y después con MeOH(NH_{3}) al 5%/CH_{2}Cl_{2}) y una trituración (Et_{2}O) produce 126 (463 mg) como un sólido blanco; RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,65 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,26 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,51 (dd, J = 13,7, 1,9 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,31 (m, 2H), 4,74 (m, 1H), 4,52 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,12 (t J = 9,0 Hz, 1H), 3,88 (m, 3H), 3,76 (s, 1H), 3,74 (dd, J = 9,0, 6,4 Hz, 1H), 3,42 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 1,84 (s, 3H), 1,57 (s, 3H); RMN de ^{13}C (100 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 169,89, 169,08, 166,12, 161,24, 158,02, 153,89, 147,67, 138,64, 138,49, 131,64, 127,78, 127,69, 127,44, 127,26, 126,98, 126,66, 113,46, 105,67, 105,31, 71,60, 60,91, 59,01, 48,48, 47,08, 45,18, 41,26, 35,72, 27,97, 22,34.
Ejemplo 41 N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-{4-[4-(4-metoxifenil)-butanoil]piperazin-1-il}fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}aceta-mida (127), 34709-SCP-137
130
Una mezcla agitada de ácido 4-(4-metoxifenil)butanoico (0,41 g, 2,11 mmol) en piridina (10 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con EDC (0,48 g, 2,5 mmol), 3 PNU-99388 (0,78 g, 2,1 mmol) y DMAP (10 mg), se mantuvo a temperatura ambiente durante 22 h y se concentró al vacío. Una mezcla del residuo y NaHCO_{3} al 5% se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La cristalización del residuo en EtOAc produjo 0,75 g de 4; p.f. 164-165ºC; IR (deriva) 3307, 1730, 1654, 1630 cm^{-1}; Anal. calc. ara C_{27}H_{33}FN_{4}O_{5}: C, 63,27; H, 6,49; N, 10,93. Encontrado: C, 63,20; H, 6,60; N, 10,95.
Ejemplo 42 N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-{4-[4-(4-hidroxifenil)-butanoil]piperazin-1-il}fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}aceta-mida (128)
131
Una suspensión agitada enfriada en hielo de 127 (0,25 g, 0,488 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató, gota a gota, durante 2 min con una disolución 1 M de tribromuro de boro en CH_{2}Cl_{2} (1,02 ml). Se calentó hasta la temperatura ambiente durante 2 h, se agitó a 0ºC durante 72 h, se calentó hasta la temperatura ambiente durante 4,5 h y se mezcló con agua helada (20 ml). Una disolución de la goma resultante en CH_{2}Cl_{2} se concentró y el residuo se cromatografió en gel de sílice con MeOH al 7%-CH_{2}Cl_{2}. La cristalización del producto en MeOH produjo 0,104 g de 128; p.f. 119-120ºC (desc.); RMN de ^{1}H [400 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,76 (m, 2H), 1,83 (s, 3H), 2,32 (t, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,92 (m, 4H), 3,17 (s, 3H, MeOH), 3,40 (t, 2H), 3,57 (m, 4H), 3,69 (dd, 1H), 4,08 (t, 1H), 4,08 (s ancho, 1H), 4,70 (m, 1H), 6,67 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,07 (t, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H), 8,25 (t, 1H), 9,13 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 499,4 (M+H^{+}), 521 (M+Na^{+}); MS (ESI-) m/z 497,3 (M-H), 533,3 (M+Cl), 577, 579,2 (M+Br); IR (deriva) 3273, 3269, 1731, 1643, 1638 cm^{-1}; Anal. calc. para C_{26}H_{31}FN_{4}O_{5}\cdotCH_{3}OH: C, 61,12; H, 6,65; N, 10,56. Encontrado: C, 60,94; H, 6,64; N, 10,56.
Ejemplo 43 2,2-difluoro-N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-{4-[4-(4-metoxifenil)butanoil]-piperazin-1-il}fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}etantioacetamida (129)
Etapa 1
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132
Una mezcla agitada de ácido 4-(4-metoxifenil)butanoico (0,8 g, 4,1 mmol) y piridina (20 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con EDC (0,96 g, 5,0 mmol), 17a (1,69 g, 4,28 mmol) y DMAP (20 mg) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 22 h. Se concentró al vacío y el residuo se mezcló con NaHCO_{3} acuoso al 5% y se extrajo con Et_{2}O. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 2%-CH_{2}Cl_{2} y la cristalización del producto en EtOAc produjo 1,26 g de 130; p.f. 140-141ºC; MS (ESI+) m/z 571,5 (M+H^{+}), 593,5 (M+Na^{+}); MS (ESI-) m/z 569,4 (M-H), 605 (M+Cl).
Etapa 2
133
El compuesto 130 (0,5 g, 0,88 mmol) se enfrió, bajo una atmósfera de nitrógeno, en un baño de hielo y se trató gota a gota con agitación durante 3 min con HCl 4 N en dioxano (7 ml). Se mantuvo en el baño de hielo durante 45 min y a temperatura ambiente durante 90 min. El exceso de cloruro de hidrógeno se eliminó bajo una corriente de nitrógeno, y la mezcla se concentró al vacío para producir 131, un sólido blanco.
Etapa 3
134
Una mezcla agitada de 131 (0,19 g) y CH_{2}Cl_{2} (10 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con trietilamina (0,11 ml) y después gota a gota con una disolución de 131a (0,15 g, 0,49 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml). Se mantuvo a temperatura ambiente durante 5 h 20 min y se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 1,75%-CH_{2}Cl_{2} y la cristalización del producto en EtOAc-hexano produjo 0,14 g de 129; p.f. 128-129ºC; RMN de ^{1}H [400 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,77 (m, 2H), 2,34 (t, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,92 (m, 4H), 3,56, 3,60 (m, m, 4H), 3,71 (s, 3H), 3,82 (dd, 1H), 3,96 (m, 2H), 4,16 (t, 1H), 5,01 (m, 1H), 6,37, 6,50, 6,64 (s, s, s, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,10 (m, 3H), 7,18 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 11,18 (t, 1H); MS (ESI+) m/z 365,3 (M+H^{+}); MS (ESI-) m/z 563,3 (M-H), 599 (M+Cl); IR (deriva) 3274, 1744, 1633, 1617 cm^{-1}; Anal. calc. para C_{27}H_{31}F_{3}N_{4}O_{5}S: C, 54,44; H, 5,53; N, 9,92. Encontrado: C, 57,02; H, 5,52; N, 9,83.
Ejemplo 44 N-{[(5S)-3-(4-{4-[4-(4-bromofenil)-4-oxobutanoil]-1-piperazinil}-3-fluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}ace-tamida (132)
135
Una mezcla agitada de ácido 3-(4-bromobenzoil)propiónico (0,186 g, 0,723 mmol) y piridina (6 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con EDC (0,13 g, 0,68 mmol), DMAP (10 mg) y 17b^{12} (0,24 g, 0,72 mmol), se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h y se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 3%-CHCl_{3} y la cristalización del producto en CH_{3}CN produjo 0,17 g de 132; p.f. 197-198ºC; MS (ESI+) m/z 597, 599 (M+Na^{+}); MS (ESI-) m/z 573, 575 (M-H), 609,2, 611,2 (M+Cl); IR (deriva) 3311, 1742, 1687, 1647 cm^{-1}; Anal. calc. para C_{26}H_{28}BrFN_{4}O_{5}: C, 54,27; H, 4,90; N, 9,74. Encontrado: C, 54,29; H, 4,97; N, 9,75.
Ejemplo 45 N-{[(5S)-3-(4-{4-[4-(4-bromofenil)-4-oxobutanoil]-1-piperazinil}-3-fluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}etantioamida (133) 
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136
Una mezcla agitada de ácido 3-(4-bromobenzoil)propiónico (0,186 g, 0,723 mmol) y piridina (6 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con EDC (0,13 g, 0,68 mmol), DMAP (10 mg) y 17c^{6} (0,25 g, 0,71 mmol), se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h y se concentró al vacío. La cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 3%-CHCl_{3}, y la cristalización del producto en CH_{3}CN produjo 0,23 g de 133; p.f. 219-220ºC (desc.); MS (ESI+) m/z 613, 615 (M+Na^{+}); MS (ESI-) m/z 589, 591 (M-H), 625,2, 627,2 (M+Cl); IR (deriva) 3238, 1755, 1680, 1645, 1620 cm^{-1}; Anal. calc. para C_{26}H_{28}BrFN_{4}O_{4}S: C, 52,79; H, 4,77; N, 9,47. Encontrado: C, 52,82; H, 4,86; N, 9,86.
Ejemplo 46 N-{[(5S)-3-(4-{4-[4-(4-cianofenil)-4-oxobutanoil]-1-piperazinil}-3-fluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}ace-tamida (135)
Etapa 1
137
Según el método de Curran y Ross^{8}, una mezcla agitada de ácido 3-(4-bromobenzoil)propiónico (4,57 g, 0,0178 mmol), cianuro de cobre(I) (1,84 g, 0,0205 mol) y DMF (12 ml) se sometió a reflujo, bajo una atmósfera de nitrógeno, durante 4 h, se enfrió durante 5 min, se reunió con una mezcla de agua (12 ml), FeCl_{3}\cdot6 H_{2}O (7,8 g) y HCl concentrado (1 ml), y se calentó en un baño de vapor durante 20 min. Esta mezcla se vertió en agua (100 ml) y se enfrió en un baño de hielo. El sólido se recogió mediante filtración, se lavó con agua fría y se secó al vacío. Una porción de este material se cromatografió en gel de sílice con MeOH al 2,5%-HOAc al 0,25%-CH_{2}Cl_{2} para producir 0,7 g de 134; MS (ESI-) m/z 201,9 (M-H). El producto remanente se cristalizó en CHCl_{3} para producir 1,23 g más de 134.
Etapa 2
138
Una mezcla agitada de ácido 3-(4-cianobenzoil)propiónico 134 (0,178 g, 0,88 mmol) y piridina (6 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con EDC (0,16 g, 0,83 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (10 mg), se mantuvo a temperatura ambiente durante 5 min, se trató con 61^{12} (0,29 g, 0,862 mmol) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 h y a 10ºC durante 18 h. Se concentró al vacío y el residuo se cromatografió en gel de sílice con MeOH al 2-5%-CH_{2}Cl_{2}. La cristalización del producto en CH_{3}CN produjo 0,261 g de 135; p.f. 197-198ºC; MS (ESI+) m/z 522,2 (M+H^{+}), 544 (M+Na^{+}); MS (ESI-) m/z 520,1 (M-H), 556,0 (M+Cl); IR (deriva) 3296, 2234, 1757, 1693, 1640 cm^{-1}; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,81 (s, 3H), 2,06 (s, 1,4H, CH_{3}CN), 2,77 (t, 2H), 2,89, 2,99 (s, s, 4H), 3,25 (t, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,66 (m, 3H), 4,07 (t, 1H), 4,68 (m, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H), 8,00 (d, 2H), 8,11 (d, 2H), 8,23 (t, 1H); HRMS (FAB) calc. para C_{27}H_{29}FN_{5}O_{5} (M+H^{+}) 522,2153, encontrado 522,2139; Anal. calc. para C_{27}H_{29}FN_{5}O_{5}\cdot0,5 CH_{3}CN: C, 62,04; H, 5,48; N, 14,21. Encontrado: C, 61,31; H, 5,57; N, 13,95.
Ejemplo 47 4-{4-[4-(4-{[(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)-1-piperazinil]-4-oxobutanoil}benzamida (137)
Etapa 1
139
Una mezcla de complejo de trifluoruro de boro-ácido acético (0,74 ml, 5,3 mmol) y agua (0,09 ml, 5,0 mmol) se añadió, bajo una atmósfera de nitrógeno con agitación, a 134 (0,20 g, 0,98 mmol) y la mezcla resultante se calentó en un baño de aceite a 130ºC durante 10 min, se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 h y se volvió a calentar hasta 130ºC durante 5 min. Después se concentró bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se mezcló con CH_{2}Cl_{2} y MeOH para producir 0,17 g de 136, un sólido blanco; MS (ESI+) m/z 221,9 (M+H^{+}), 244,0 (M+Na^{+}); MS (ESI-) m/z 220 (M-H).
Etapa 2
140
Una mezcla agitada de 136 (0,16 g, 0,72 mmol) y piridina (6 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con EDC (0,13 g, 0,68 mmol), DMAP (10 mg) y 17b^{12} (0,24 g, 0,71 mmol) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 20 h. Después se concentró al vacío y el residuo se cromatografió en gel de sílice con MeOH al 7-10%-CH_{2}Cl_{2}. La cristalización del producto en MeOH-CH_{2}Cl_{2} produjo 0,219 g de 137; p.f. > 250ºC; IR (deriva) 3394, 3335, 3199, 1746, 1727, 1697, 1676, 1630 cm^{-1}; Anal. calc. para C_{27}H_{30}FN_{5}O_{6}: C, 60,10; H, 5,60, N, 12,98. Encontrado: C, 59,60; H, 5,64, 5,64; N, 12,77, 12,91.
Ejemplo 48 4-{4-[4-(4-{[(5S)-5-[(etantiolilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)-1-piperazinil]-4-oxobutanoil}benzamida (138)
141
Una mezcla agitada de 136 (0,16 g, 0,72 mmol) en piridina (6 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con EDC (0,13 g, 0,68 mmol) y DMAP (10 mg), se mantuvo a temperatura ambiente durante 5 min y se trató con 17c^{6} (0,25 g, 0,71 mmol). Se mantuvo a temperatura ambiente durante 2,5 h y se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 6%-CH_{2}Cl_{2} y la cristalización del producto en CH_{3}CN produjo 0,11 g, p.f. 219-220ºC (desc.), y 0,13 g, p.f. 223-224ºC (desc.) de 138; IR (deriva) 3374, 3301, 3290, 3253, 3195, 1738, 1679, 1661, 1620 cm^{-1}; Anal. calc. para C_{27}H_{30}FN_{5}O_{5}S: C, 58,37; H, 5,44; N, 12,60. Encontrado: C, 58,22; H, 5,46; N, 12,70.
Ejemplo 49 N-{[(5S)-3-(4-{4-[4-(4-clorofenil)-4-oxobutanoil]-1-piperazinil}-3-fluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}ace-tamida (139) 
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142
Una mezcla agitada de ácido 3-(4-clorobenzoil)propiónico (0,153 g, 0,72 mmol) en piridina (6 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con EDC (0,14 g, 0,73 mmol), DMAP (10 mg) y 17b^{12} (0,24 g, 0,72 mmol), se mantuvo a temperatura ambiente durante 20 h y se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 5%-CHCl_{3} y la cristalización del producto en CH_{3}CN produjo 0,256 g de 139; p.f. 208-209ºC; IR (deriva) 3328, 1741, 1672, 1645, 1625 cm^{-1}; Anal. calc. para C_{26}H_{28}ClFN_{4}O_{5}: C, 58,81; H, 5,32; N, 10,55. Encontrado: C, 58,78; H, 5,36; N, 10,54.
Ejemplo 50 N-{[(5S)-3-(4-{4-[4-(4-clorofenil)-4-oxobutanoil]-1-piperazinil}-3-fluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}etantioacetamida (140)
143
Una mezcla agitada de ácido 3-(4-clorobenzoil)propiónico (0,153 g, 0,720 mmol) en piridina (6 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con EDC (0,13 g, 0,68 mmol), DMAP (10 mg) y 17c^{6} (0,25 g, 0,71 mmol), se mantuvo a temperatura ambiente durante 20 h y se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 2%-CH_{2}Cl_{2} y la cristalización del producto en CH_{3}CN produjo 0,226 g de 140; p.f. 215-216ºC (desc.); IR (deriva) 3235, 1755, 1679, 1620 cm^{-1}; Anal. calc. para C_{26}H_{28}ClFN_{4}O_{4}S: C, 57,08; H, 5,16; N, 10,24. Encontrado: C, 57,09; H, 5,24; N, 10,43.
Ejemplo 51 N-[((5S)-3-{3-fluoro-4-[4-(4-{4-[(metil-sulfonil)amino]fenil}-4-oxobutanoil)-1-piperazinil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]propantioamida (141)
Etapa 1
144
Una mezcla agitada de PNU-68849 ácido 4-[(metilsulfonil)amino]-\Box-oxobencenbutanoico (0,583 g, 2,15 mmol) y trietilamina (0,35 ml) en THF (20 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se enfrió en un baño de hielo-MeOH y se trató gota a gota con cloroformiato de isobutilo (0,33 ml). Se mantuvo en el baño durante 30 min y después se trató con una mezcla de 17a^{5} (0,85 g, 2,15 mmol), trietilamina (0,35 ml) y THF (15 ml). Esta mezcla se mantuvo a 0ºC durante 90 min y se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 2%-CH_{2}Cl_{2} y la cristalización del producto en CH_{3}CN produjo 0,64 g, p.f. 171-173ºC (desc.), y 0,151 g, p.f. 173-175ºC (desc.) de 142; MS (ESI) 670,3 (M+Na^{+}).
Etapa 2
145
Una disolución agitada de 142 (0,42 g, 0,65 mmol) en dioxano (8 ml) se enfrió en un baño de hielo y se trató gota a gota durante 4 min con HCl 4 N enfriado en hielo en dioxano (6 ml). La mezcla se mantuvo en el baño de hielo durante 1 h, a temperatura ambiente durante 3 h y a 4ºC durante 18 h. Después se concentró al vacío para producir 0,4 g de 143; MS (ESI) m/z 548,2 (M+H^{+}).
Etapa 3
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146 
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Una mezcla agitada de 143 (0,16 g), trietilamina (0,15 ml, 1,08 mmol) y MeOH (10 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con ditiopropionato de etilo (0,05 ml, 0,39 mmol), se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 h y se concentró al vacío. Se descubrió que el residuo era una mezcla del material de partida y el producto. Se mezcló con MeOH (6 ml), trietilamina (0,1 ml) y ditiopropionato de etilo (0,04 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. Esta mezcla se concentró y el residuo se cromatografió en gel de sílice con MeOH al 2%-CH_{2}Cl_{2}. La cristalización del producto en MeOH produjo 0,07 g de 141; p.f. 201-202ºC (desc.) con ablandamiento a 198ºC; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,13 (t, 3H), 2,57 (q, 2H), 2,71 (t, 2H), 2,90, 3,00 (s, s, 4H), 3,09 (s, 3H), 3,18 (t, 2H), 3,57, 3,64 (s, s, 4H), 3,78 (dd, 1H), 3,90 (t, 2H), 4,12 (t, 1H), 4,92 (m, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,50 (dd, 1H), 7,95 (d, 2H), 10,31 (s, 1H); MS (ESI) m/z 642,2 (M+Na^{+}); HRMS (FAB) calc. para C_{28}H_{35}FN_{5}O_{6}S_{2} (M+H^{+}) 620,2012, encontrado 620,2006; IR (deriva) 3301, 3177, 3159, 1747, 1674, 1630 cm^{-1}.
Ejemplo 52 N-[((5S)-3-{3-fluoro-4-[4-(4-{4-[(metil-sulfonil)amino]fenil}-4-oxobutanoil)-1-piperazinil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida (144) 
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147 
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Una muestra de 143 (preparado a partir de 0,35 g, 0,54 mmol de 17a) se agitó con una mezcla de Et_{2}O (5 ml) y NaHCO_{3} al 5% (10 ml) y se concentró bajo una corriente de nitrógeno. El sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó para producir 0,23 g de la base libre. Una suspensión agitada de este material en piridina (3 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se enfrió en un baño de hielo y se trató con anhídrido acético (0,16 ml). Se mantuvo en el baño de hielo durante 1 h y a temperatura ambiente durante 2,5 h y después se concentró al vacío. Se descubrió que el producto era una mezcla de 144 y un compuesto en el que el nitrógeno de la sulfonamida y la amina se habían acetilado. Por tanto, una disolución del residuo en MeOH se hidrolizó con K_{2}CO_{3} acuoso al 10% (2 ml). Cuando la reacción se completó, la mezcla se concentró y el residuo se mezcló con agua, se neutralizó con KHSO_{4} al 10% y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 3-5%-CH_{2}Cl_{2} y la cristalización del producto en MeOH produjo 0,102 g de 144; p.f. 220-222ºC (desc.); MS (ESI) m/z 590,3 (M+H^{+}), 612 (M+Na^{+}); IR (deriva) 3374, 3348, 3168, 3154, 1759, 1674, 1623, 1602 cm^{-1}; HRMS (FAB) calc. para C_{27}H_{33}FN_{5}O_{7}S (M+H^{+}) 590,2084, encontrado 590,2098; Anal. calc. para C_{27}H_{32}FN_{5}O_{7}S: C, 55,00; H, 5,47; N, 11,88. Encontrado: C, 54,72; H, 5,55; N, 11,78.
\newpage
Ejemplo 53 N-(4-{4-[4-(2-fluoro-4-{(5S)-2-oxo-5-[(propantiolilamino)metil]-1,3-oxazolidin-3-il}fenil)-1-piperazinil]-4-oxobutanoil}fenil)acetamida (145)
Etapa 1
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148
Se añadió dimetilformamida (19,1 ml) gota a gota durante 30 min, bajo una atmósfera de nitrógeno con agitación, a cloruro de aluminio (116,5 g). La adición fue exotérmica y produjo una masa semilíquida. Esta mezcla se calentó en un baño de aceite a 70ºC y se trató de forma discontinua durante 10 min con una mezcla de acetanilida (12,5 g, 0,0925 ml) y anhídrido succínico (8,35 g, 0,0834 mol). Se mantuvo a 70-72ºC durante 1 h y después se vertió en hielo (800 g). La disolución resultante se trató con una mezcla de HCl concentrado (50 ml) y hielo (50 g) para producir un precipitado que se recogió mediante filtración, se lavó con agua fría y se secó. La cristalización del sólido en acetonitrida produjo 10,7 g de 146; MS (ESI) m/z 236,1 (M+H^{+}), 258,1 (M+Na^{+}).
Etapa 2
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149
Una mezcla agitada de 146 (1,01 g, 4,29 mmol) y trietilamina (0,69 ml, 4,96 mmol) en THF (20 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se enfrió en un baño de hielo-MeOH y se trató gota a gota con cloroformiato de isobutilo (0,66 ml, 5,1 mmol). Se mantuvo en el baño durante 30 min y después se trató, en porciones durante 4 min, con una mezcla de 17a^{5} (1,69 g, 4,28 mmol), trietilamina (0,69 ml, 4,96 mmol) y THF (15 ml). Se dejó que la mezcla se calentase hasta 10ºC durante 2 h, y después se concentró al vacío. Una mezcla del residuo y CH_{2}Cl_{2} se lavó con NaHCO_{3} saturado, agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 5%-CHCl_{3} produjo 1,84 g de 147; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,34 (s, 9H), 2,07 (s, 3H), 2,71 (t, 2H), 2,89, 2,99 (s, s, 4H), 3,18 (t, 2H), 3,25 (t, 2H), 3,57, 3,66 (s, s, 4H), 3,75 (dd, 1H), 4,06 (t, 1H), 4,66 (m, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,48 (dd, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,93 (d, 2H), 10,28 (s, 1H); MS (ESI) m/z 612,3 (M+H^{+}), 634,2 (M+Na^{+}).
Etapa 3
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150
Una mezcla agitada de 147 (1,0 g, 163 mmol) en dioxano (25 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se enfrió en un baño de hielo y se trató con cloruro de hidrógeno 4 N enfriado en hielo en dioxano (10 ml). Se mantuvo en el baño de hielo durante 1,5 h, a temperatura ambiente durante 4 h, y a 0ºC durante 14 h. Después se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró al vacío para producir 1,04 g de 148, un polvo blanco.
\newpage
Etapa 4
151
Una mezcla agitada de 148 (0,51 g), trietilamina (0,37 ml, 2,7 mmol) y MeOH (20 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con ditiopropionato de etilo (0,13 ml, 1,02 mmol), se mantuvo a temperatura ambiente durante 4 h y se concentró bajo una corriente de nitrógeno durante 1 h. El producto sólido se recogió mediante filtración, y el filtrado se concentró bajo una corriente de nitrógeno. La trituración del residuo con MeOH produjo más producto. Una cromatografía del producto combinado en gel de sílice con MeOH al 2,5%-CH_{2}Cl_{2} y la cristalización en MeOH produjo 0,326 g de 145; p.f. 198-199ºC (desc.) con ablandamiento a 195ºC; MS (ESI) m/z 584,3 (M+H^{+}), 606,3 (M+Na^{+}); IR (deriva) 3258, 3193, 1742, 1697, 1678, 1615 cm^{-1}; Anal. calc. para C_{29}H_{34}FN_{5}O_{5}S: C, 59,68; H, 5,87; N, 12,00. Encontrado: C, 59,45; H, 5,94; N, 11,94.
Ejemplo 54 2-amino-N-(4-{4-[4-(2-fluoro-4-{(5S)-2-oxo-5-[(propantiolilamino)-metil]-1,3-oxazolidin-3-il}fenil)-1-piperazinil]-4-oxobutanoil}fenil)acetamida (149)
Etapa 1
152
Una mezcla de 146 (4,07 g, 0,021 mol) y HCl concentrado (35 ml) se calentó en un baño de vapor durante 20 min y la disolución resultante se colocó bajo una corriente de nitrógeno durante 30 min. La mezcla resultante se diluyó con agua (50 ml) y se ajustó a pH 4 con Na_{2}CO_{3} sólido. El producto sólido se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó al vacío a 50ºC para producir 3,95 g de 150 que puede recristalizarse en acetonitrilo. Se obtuvo una segunda porción de 0,31 g de 150 a partir del filtrado acuoso.
Etapa 2
153
Una mezcla agitada de 150 (0,47 g, 0,00243 mol), cloruro de N-Fmoc-glicilo (0,85 g, 0,0027 mol) y THF (50 ml) se sometió a reflujo bajo una corriente de nitrógeno durante 4 h y se enfrió hasta la temperatura ambiente. El sólido se recogió mediante filtración para producir 0,18 g de 151. La concentración del licor madre produjo 1,14 g más de 151; MS (ESI) m/z 495 (M+Na^{+}); MS (ESI) m/z 471 (M-H).
Etapa 3
154
Una mezcla enfriada en hielo agitada de 151 (0,17 g, 0,36 mmol) y DMF (3 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,08 g, 0,42 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,05 g, 0,37 mmol), se mantuvo durante 20 min y después se trató con 17a^{5} (0,14 g, 0,35 mmol) en porciones durante 10 min. La mezcla se mantuvo en el baño de hielo durante 1 h 45 min y a temperatura ambiente durante 45 min, y después se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo semisólido en gel de sílice con MeOH al 2%-CH_{2}Cl_{2} produjo 0,18 g de 152; MS (ESI-) m/z 883,2 (M+Cl); RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,42 (s, 9H), 2,81 (m, 2H), 3,16 (s, s, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,54 (m, 4H), 3,79 (m, 3H), 4,04 (m, 4H), 4,16 (s, 3H), 4,25 (t, 1H), 4,50 (d, 2H), 4,78 (m, 1H), 5,03 (m, 1H), 5,64 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,42 (m, 3H), 7,61 (m, 5H), 7,77 (m, 3H), 7,96 (m, 3H), 8,57 (m, 1H).
Etapa 4
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155
Una suspensión agitada de 152 (0,34 g, 0,4 mmol) en dioxano (24 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con HCl 4 N enfriado en hielo en dioxano (6 ml) con enfriamiento en un baño de hielo. Se mantuvo en el baño de hielo durante 1,25 h, a temperatura ambiente durante 3 h, a 0ºC durante 18 h y a temperatura ambiente durante 6 h. Después se colocó bajo una corriente de nitrógeno durante 30 min y se concentró al vacío para producir 153.
Etapa 5
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156 
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Una mezcla agitada de 153 de la reacción anterior, ditiopropionato de etilo (0,073 ml) y trietilamina (0,22 ml) en MeOH (15 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 h, se trató con más MeOH (15 ml) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 21 h. La reacción no se completó. La mezcla se trató con más trietilamina (0,1 ml) y se mantuvo durante 24 h; después se trató con más ditiopropionato de etilo (0,07 ml) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 6 h y a 0ºC durante 72 h. Se concentró bajo una corriente de nitrógeno durante 7 h y después al vacío. Una cromatografía del residuo sobre gel de sílice con MeOH al 1,5-3%-CH_{2}Cl_{2} produjo 0,09 g de 154; MS (ESI-) m/z 819 (M-H), 855 (M+Cl).
Etapa 6
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157
Una mezcla agitada de 154 (0,10 g, 0,12 mmol), resina de "trisamina" (0,12 g, 0,48 mmol) y THF (10 ml) se sometió a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 h, se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h y se sometió a reflujo durante 4 h. Se filtró, el sólido se lavó con THF y MeOH, y el filtrado se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 4%-NH_{4}OH al 0,25%-CH_{2}Cl_{2}, y la cristalización del producto en MeOH-EtOAc produjo 0,0516 g de 149; p.f. 197-198ºC (desc.); MS (ESI+) m/z 599,3 (M+H^{+}); MS (ESI-) m/z 633,0 (M+Cl^{-}); IR (deriva) 3283, 1736, 1680, 1644, 1630 cm^{-1}; HRMS (FAB) calc. para C_{29}H_{36}FN_{6}O_{5}S (M+H^{+}) 599,2452, encontrado 599,2471.
Ejemplo 55 N-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)-1-piperazinil]-4-oxobutanoil}fe-nil)-2-aminoacetamida (155)
Etapa 1
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158 
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Una mezcla agitada de 151 (0,19 g, 0,40 mmol), EDC (0,08 g, 0,42 mmol) y HOBT (0,05 g, 0,37 mmol) en DMF (3 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se mantuvo a temperatura ambiente durante 30 min y se trató con 17b^{12} (0,12 g, 0,36 mmol). Se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h, se trató con más EDC (0,08 g) y HOBT (0,05 g), y se mantuvo a temperatura ambiente durante 72 h. Esta mezcla se concentró al vacío y el residuo se cromatografió en gel de sílice con MeOH al 2,5-4%-CH_{2}Cl_{2} para producir 0,06 g de 156; MS (ESI-) m/z 825,2 (M+Cl^{-}); RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,81 (s, 3H), 2,71 (t, 2H), 2,90, 3,00 (s, s, 4H), 3,19 (t, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,66 (m, 3H), 3,82 (d, 2H), 4,07 (t, 1H), 4,27 (m, 3H), 4,67 (m, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,40 (m, 6H), 7,70 (m, 5H), 7,95 (m, 4H), 8,21 (t, 1H).
Etapa 2
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159 
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Una mezcla agitada de 156 (0,15 g, 0,19 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con piperidina (0,06 ml, 0,61 mmol) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 3,5 h. Se añadió más piperidina (0,2 ml) y la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 24 h y se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 8%-NH_{4}OH al 0,5%-CH_{2}Cl_{2} y la cristalización del producto en MeOH-EtOAc produjo 0,0459 g de 155; p.f. 221-222ºC (desc.); MS (ESI+) m/z 569,3 (M+H^{+}); MS (ESI-) m/z 603,2 (M+Cl^{-}); IR (deriva) 3322, 3297, 1742, 1687, 1645 cm^{-1}; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,81 (s, 3H), 2,71 (t, 2H), 2,89, 2,99 (s, s, 4H), 3,19 (t, 2H), 3,30 (m, 5H), 3,38 (t, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,66 (m, 3H), 4,07 (t, 1H), 4,69 (m, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,23 (t, 1H); HRMS (FAB) calc. para C_{28}H_{34}FN_{6}O_{6} (M+H^{+}) 569,2524, encontrado 569,2529.
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Ejemplo 56 N-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)-1-piperazinil]-4-oxobutanoil}fe-nil)-(2S)-2-aminopropanamida (157)
Etapa 1
160
Una mezcla agitada de 22 (0,50 g, 2,59 mmol) y cloruro de (S)-N-Fmoc-alanilo (0,939 g, 2,85 mmol) en THF (50 ml) se sometió a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 h, se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se cristalizó en acetonitrilo para producir 0,78 g, p.f. 211-212ºC, y 0,20 g, p.f. 210-211ºC, de 24; MS (ESI+) m/z 309,2 (M+Na^{+}); MS (ESI-) m/z 485,1 (M-H), 521,0 (M+Cl).
Etapa 2
161
Una mezcla de 158 (0,35 g, 0,72 mmol), EDC (0,15 g, 0,78 mmol), HOBT (0,10 g, 0,74 mmol) y DMF (6 ml) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 15 min, se trató con 17b^{12} (0,24 g, 0,71 mmol) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 22 h. Mediante TLC se determinó que una cantidad considerable de 17b permanecía en la mezcla de reacción. Se trató con una mezcla de 158 (0,175 g), EDC (0,075), HOBT (0,05 g) y DMF (2 ml) que se había preparado, bajo una atmósfera de nitrógeno, en un matraz separado y se agitó durante 30 min. La mezcla resultante se mantuvo a temperatura ambiente durante 72 h y se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 3%-CH_{2}Cl_{2} produjo 0,14 g de 159; MS (ESI-) m/z 839,2 (M+Cl).
Etapa 3
162
Una suspensión agitada de 159 (0,11 g, 0,14 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con piperidina (0,3 ml) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h. La disolución resultante se concentró al vacío y el residuo se cromatografió en gel de sílice con MeOH al 4%-NH_{4}OH al 0,25%-CH_{2}Cl_{2}. Una disolución del producto en MeOH-CH_{2}Cl_{2} se concentró al vacío para producir 0,048 g de 157 como una espuma; MS (ESI+) m/z 583,3 (M+H^{+}); MS (ESI-) m/z 617,1 (M+Cl^{-}); IR (deriva) 3300, 1751, 1749, 1677, 1647 cm^{-1}; HRMS (FAB) calc. para C_{29}C_{36}FN_{6}O_{6} (M+H^{+}) 583,2680, encontrado 583,2682.
Ejemplo 57 N-1-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(etantiolilamino)-metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)piperazin-1-il]-4-oxobuta-noil}fenil)-(S)-alaninamida (160)
Etapa 1
163
Una mezcla agitada de 158 (0,213 g, 0,438 mmol) en DMF (2,5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con EDC (0,084 g, 0,438 mmol) y HOBT (0,05 g, 0,375 mmol), se mantuvo a temperatura ambiente durante 10 min y se trató con 17c^{6} (0,123 g, 0,349 mmol). Se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h y se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 3%-CH_{2}Cl_{2} produjo 0,29 g de 161; MS (ESI-) m/z 855,3 (M+Cl).
Etapa 2
164
Una mezcla agitada de 161 (0,29 g, 0,35 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (45 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con piperidina (0,8 ml) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 22 h. Se concentró al vacío y el residuo se cristalizó en CH_{3}CN. El sólido se recogió mediante filtración y el filtrado se concentró. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 2,5%-CH_{2}Cl_{2} y una cristalización en CH_{3}CN produjo 0,0675 g de 160; MS (ESI+) m/z 599,4 (M+H^{+}); MS (ESI-) m/z 597,4 (M-H), 633,3 (M+Cl); IR (deriva) 3243, 3280, 3176, 1753, 1750, 1685, 1681, 1645, 1630 cm^{-1}; HRMS (FAB) calc. Para C_{29}H_{36}FN_{6}O_{5}S (M+H^{+}) 599,2452, encontrado 599,2454.
Ejemplo 58 N^{1}-[4-(5-{4-[4-((5S)-5-{[(2,2-difluoroetan-tiolil)amino]metil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-2-fluorofenil]-piperazin-1-il}-5-oxopentanoil}fenil]glicinamida (162)
Etapa 1
165
Se añadió dimetilformamida (9,6 ml), gota a gota con agitación bajo una atmósfera de nitrógeno durante 30 min, a cloruro de aluminio (58,25 g) y la mezcla resultante se calentó en un baño a 75ºC y se trató, de forma discontinua durante 8 min, con una mezcla de acetanilida (6,25 g, 0,0462 mol) y anhídrido glutárico (4,75 g, 0,0417 mol). La mezcla se mantuvo a 72-75ºC durante 1 h y después se mezcló con hielo. La mezcla agitada resultante se trató con una mezcla de ácido clorhídrico concentrado (25 ml) y hielo (25 g). El producto se recogió mediante filtración, se lavó con agua fría, se secó y se cristalizó en acetonitrilo para producir 2,0 g de 163, p.f. 185-186ºC; MS (ESI+) m/z 250,2 (M+H^{+}), 272,2 (M+Na^{+}), 288,1 (M+K^{+}); MS (ESI-) m/z 248,1 (M-H), 284,1 (M+Cl).
Etapa 2
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166
Una mezcla de 163 (2,0 g, 8,0 mmol) y ácido clorhídrico concentrado (10 ml) se calentó en un baño de vapor durante 20 min y se enfrió bajo una corriente de nitrógeno durante 20 min. Después se diluyó con agua (20 ml) y se ajustó a pH 5 con Na_{2}CO_{3} sólido. La mezcla se enfrió y el producto sólido se recogió mediante filtración, se lavó con agua fría y se secó al vacío para producir 164; MS (ESI+) m/z 208,1, (M+H), 230,2 (M+Na^{+}); MS (ESI-) m/z 206,1 (M-H), 242,1 (M+Cl).
Etapa 3
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167
Una mezcla agitada de 23 (0,50 g, 2,4 mmol) y cloruro de N-Fmoc-glicilo (0,85 g, 2,7 mmol) en THF (50 ml) se sometió a reflujo, bajo una atmósfera de nitrógeno durante 4 h, se enfrió y se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml). El precipitado blanco se recogió mediante filtración para producir 0,93 g de 25; p.f. 217-218ºC; MS (ESI-) m/z 485,2 (M-H), 521,2 (M+35). El filtrado se concentró y el residuo se mezcló con Et_{2}O y se filtró para producir 0,20 g más de 83; p.f. 215-216ºC.
Etapa 4
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168
Una mezcla agitada de 165 (0,486 g, 0,999 mmol), 17a (0,4 g, 1,0 mmol) y piridina (7 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con EDC (0,25 g, 1,3 mmol) y DMAP (10 mg), y se mantuvo a temperatura ambiente durante 24 h. Se concentró al vacío y el residuo se conservó bajo una corriente de nitrógeno durante 2 días. Durante este periodo parece (MS) que se eliminó una cantidad considerable del grupo protector Fmoc. El residuo se mezcló con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para producir 0,45 g de una mezcla de 166 y el material desprotegido de Fmoc. Una mezcla agitada de este material en THF (20 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con diisopropiletilamina (0,13 ml, 0,77 mmol) y cloruro de Fmoc (0,14 g, 0,54 mmol) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 2,5 h. Se concentró al vacío y el residuo se cromatografió en gel de sílice con MeOH al 4%-CH_{2}Cl_{2} para producir 0,39 g de 166; MS (ESI+) m/z 863,5 (M+H^{+}), 885,5 (M+Na^{+}); MS (ESI-) m/z 897,5 (M+Cl).
\newpage
Etapa 5
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169 
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El producto 166 de la reacción anterior se enfrió en un baño de hielo bajo una atmósfera de nitrógeno y se trató, con agitación y gota a gota durante 1,5 min, con HCl 4 N en dioxano (3 ml). Se mantuvo en el baño de hielo durante 45 min y a temperatura ambiente durante 130 min. El exceso de cloruro de hidrógeno se eliminó entonces bajo una corriente de nitrógeno y la mezcla resultante se concentró al vacío para producir 0,30 g de 167.
Etapa 6
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170 
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Una mezcla agitada de 167 (0,30 g) de la reacción anterior en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno, se trató con trietilamina (0,11 ml) y después gota a gota con una disolución de difluoroetantioato de O-(3,3-difenilpropilo) (0,15 g, 0,49 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml). Se mantuvo a temperatura ambiente y se trató con más porciones de difluoroetantioato de O-(3,3-difenilpropilo) (0,05 g en 1 ml de CH_{2}Cl_{2}) después de 2 h y 4 h. La mezcla resultante se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h y se concentró al vacío. El residuo se trituró con MeOH al 3%-CH_{2}Cl_{2} y el sólido resultante se cristalizó en CH_{2}Cl_{2}-Et_{2}O para producir 0,29 g de 168; MS (ESI+) m/z 879,6 (M+Na^{+}); MS (ESI-) m/z 855,3 (M-H), 891,2 (M+Cl).
Etapa 7
\vskip1.000000\baselineskip
171 
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Una mezcla agitada de 168 (0,29 g) de la reacción anterior en DMF (2 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató gota a gota con piperidina (0,07 ml), se mantuvo a temperatura ambiente durante 30 min y se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 4%-NH_{4}OH al 0,2%-CH_{2}Cl_{2}, y la cristalización del producto en MeOH produjo 0,08 g de 162; p.f. 196-197ºC (desc.); RMN de ^{1}H [400 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,85 (m, 2H), 2,43 (t, 2H), 2,92, 2,96 (m, m, 4H), 3,03 (t, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,60 (m, 4H), 3,82 (dd, 1H), 3,94 (m, 2H), 4,15 (t, 1H), 5,00 (m, 1H), 6,32, 6,46, 6,59 (s, s, s, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,95 (d, 2H); MS (ESI+) m/z 635,4 (M+H^{+}); MS (ESI-) m/z 633,3 (M-H), 669,3 (M+Cl); IR (deriva) 3394, 3258, 1743, 1693, 1672, 1645 cm^{-1}; Anal. calc. para C_{29}H_{33}F_{3}N_{6}O_{5}S: C, 54,88; H, 5,24; N, 13,24. Encontrado: C, 54,46; H, 5,27; N, 13,09.
\newpage
Ejemplo 59 N^{1}-(4-{5-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)piperazin-1-il]-5-oxopentanoil}fenil)glicinamida (169)
Etapa 1
172
Una mezcla agitada de 165 (0,486 g, 0,999 mmol) y 17b (0,4 g, 1,1 mmol) en piridina (8 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con EDC (0,25 g, 1,3 mmol) y DMAP (10 mg), se mantuvo a temperatura ambiente durante 24 h y se concentró al vacío. Una mezcla del residuo en agua se extrajo con CH_{2}Cl_{2}; el extracto se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera, y se concentró para producir 0,6 g de 170, un sólido amarillo; MS (ESI-) m/z 839,4 (M+Cl).
Etapa 2
173
Una suspensión agitada de 170 (0,6 g, 0,75 mmol) en DMF (5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con piperidina (0,15 ml), se mantuvo a temperatura ambiente durante 30 min y se concentró al vacío. Una cromatografía del sólido resultante en gel de sílice con MeOH al 4%-NH_{4}OH al 0,2%-CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 10%-NH_{4}OH al 0,5%-CH_{2}Cl_{2}, y la cristalización del producto en MeOH produjo 0,24 g, p.f. 189-190ºC, y 0,06 g, p.f. 178-181ºC, de 169; RMN de ^{1}H [400 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,83 (s, 3H), 1,84 (m, 2H), 2,42 (t, 2H), 2,91, 2,95 (m, m, 4H), 3,03 (t, 2H), 3,31 (s, 2H), 3,35 (s), 3,40 (t, 2H), 3,60 (m, 4H), 3,70 (dd, 1H), 4,08 (t, 1H), 4,71 (m, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,26 (t, 1H); IR (deriva) 3336, 3258, 1725, 1678, 1651, 1631 cm^{-1}; MS (ESI+) m/z 583,3 (M+H^{+}); MS (ESI-) m/z 617,3 (M+Cl); Anal. calc. para C_{29}H_{35}FN_{6}O_{6}: C, 59,78; H, 6,05; N, 14,42. Encontrado: C, 59,14; H, 6,10; N, 14,22.
Ejemplo 60 N-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)-1-piperazinil]-4-oxobutil}fenil)-2-aminoacetamida (171)
Etapa 1
174
Una mezcla agitada de ácido 4-(4-nitrofenil)butanoico (0,9 g, 4,3 mmol) y trietilamina (0,69 ml) en THF (20 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se enfrió en un baño de hielo-MeOH y se trató gota a gota durante 15 min con cloroformiato de isobutilo (0,66 ml). Se mantuvo en el baño durante 50 min y la suspensión espesa resultante se trató con una mezcla de 17b (1,44 g, 4,28 mmol), trietilamina (0,69 ml) y THF (20 ml). Esta mezcla se mantuvo en el baño de hielo-MeOH durante 3 h y después se mezcló con EtOAc para producir una mezcla que contenía el producto sólido. Se lavó con NaHCO_{3} saturado y agua, y se filtró para producir 1,11 g de 172. La disolución orgánica se concentró hasta aproximadamente 50 ml para producir 0,94 g más de producto (26); MS (ESI) m/z 550,4 (M+Na^{+}).
Etapa 2
175
Una mezcla de 172 (1,1 g, 2,08 mmol), CH_{2}Cl_{2} (75 ml), MeOH (75 ml) y catalizador de paladio al 10% sobre carbono (0,65 g) se hidrogenó durante 90 min con una presión inicial de 131 kPa, que aumentó a 344,737 kPa durante 35 min. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de celite, el sólido se lavó con MeOH al 50%-CH_{2}Cl_{2}, y el filtrado se concentró para producir 0,74 g del producto. Una muestra de este material se cromatografió en gel de sílice con MeOH al 5%-CHCl_{3}, y se cristalizó en MeOH-EtOAc para producir 173; p.f. 141-143ºC (desc.); MS (ESI) m/z 498,4 (M+H^{+}), 520,4 (M+Na^{+}); IR (deriva) 3340, 3302, 3231, 1733, 1645, 1628 cm^{-1}; Anal. calc. para C_{26}H_{32}FN_{5}O_{4}: C, 62,76; H, 6,48; N, 14,07. Encontrado: C, 62,29; H, 6,50; N, 13,85.
Etapa 3
176
Una mezcla agitada de N-carbobenciloxiglicina (0,19 g, 0,91 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC, 0,19 g, 0,99 mmol) y piridina (5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con 173 (0,43 g, 0,86 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP, 10 mg) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 6 h. Mediante TLC (NH_{4}OH al 0,5%-MeOH al 7,5%-CH_{2}Cl_{2}) se determinó que hubo poca reacción. Se añadió más Cbz-glicina (0,19 g) y EDC (0,19 g), y la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h. Mediante TLC con el sistema disolvente que contenía hidróxido de amonio se determinó que no hubo reacción, pero una TLC con MeOH al 10%-CH_{2}Cl_{2} demostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se mezcló con CH_{2}Cl_{2} y HCl 1 N para producir una mezcla que contenía el producto sólido. Se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y se filtró para producir 0,37 g del producto. El extracto se lavó con agua y salmuera, y se concentró. El residuo se cromatografió en gel de sílice con MeOH al 7,5%-CHCl_{3} para producir 0,20 g más de producto 174; MS (ESI) m/z 689,5 (M+H^{+}), 711,4 (M+Na^{+}).
Etapa 4
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177
Una mezcla de 174 (0,53 g, 0,77 mmol), MeOH (90 ml), CH_{2}Cl_{2} (60 ml) y catalizador de paladio al 10% sobre carbono (0,28 g) se hidrogenó con una presión inicial de 248,21 kPa durante 7 h y se filtró a través de celite. El sólido se lavó con MeOH al 60%-CH_{2}Cl_{2} y el filtrado se concentró. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con NH_{4}OH al 0,5%-MeOH al 10%-CHCl_{3}, y la cristalización del producto en MeOH produjo 0,199 g de 171; p.f. 199-200ºC (desc.); MS (ESI) m/z 555,4 (M+H^{+}); IR (deriva) 3302, 1732, 1653, 1628 cm^{-1}; Anal. calc. para C_{28}H_{35}FN_{6}O_{5}: C, 60,64; H, 6,38; N, 15,15. Encontrado: C, 60,59; H, 6,46; N, 15,07.
Ejemplo 61 2-amino-N-(4-{4-[4-(2-fluoro-4-{(5S)-2-oxo-5-[(propantiolilamino)-metil]-1,3-oxazolidin-3-il}fenil)-1-piperazinil]-4-oxobutil}fenil)acetamida (175)
Etapa 1
178
Una mezcla agitada de ácido 4-(4-nitrofenil)butanoico (0,9 g, 4,3 mmol), trietilamina (0,69 ml) y THF (20 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se enfrió en un baño de hielo-MeOH y se trató, gota a gota durante 30 seg, con cloroformiato de isobutilo (0,66 ml). Se mantuvo en el baño durante 50 min y después se trató, de forma discontinua durante 5 min, con una mezcla de 17b (1,69 g, 4,28 mmol), trietilamina (0,69 ml) y THF (13 ml). Esta mezcla se mantuvo en el baño de hielo-metanol durante 90 min y se concentró al vacío. Una mezcla del residuo en CH_{2}Cl_{2} se lavó con NaHCO_{3} saturado, agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para producir 2,54 g de 176; MS (ESI) m/z 586,5 (M+H^{+}), 608,4 (M+Na^{+}).
Etapa 2
179
Una mezcla de 176 (1,25 g, 2,13 mmol), catalizador de paladio al 10% sobre carbono (0,7 g), MeOH (75 ml) y CH_{2}Cl_{2} (75 ml) se hidrogenó con una presión inicial de 344,737 kPa durante 80 min y se filtró a través de celite. El sólido se lavó con MeOH al 50%-CH_{2}Cl_{2} y el filtrado se concentró al vacío para producir 1,17 g de 177; MS (ESI) m/z 556,5 (M+H^{+}), 578,5 (M+Na^{+}), 594,5 (M+K^{+}).
Etapa 3
180
Una mezcla agitada de N-Cbz-glicina (0,50 g, 2,39 mmol) y EDC (0,46, 2,4 mmol) en piridina (15 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se mantuvo a temperatura ambiente durante 10 min y se trató con 177 (0,97 g, 1,75 mmol) y DMAP (15 mg). Se mantuvo a temperatura ambiente durante 22 h y se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 2-4%-CH_{2}Cl_{2} produjo 0,73 g (56%) de 178; MS (ESI) m/z 747,6 (M+H^{+}), 769,5 (M+Na^{+}).
Etapa 4
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181 
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Una suspensión agitada de 178 (0,5 g, 0,67 mmol) en dioxano (10 ml) se trató gota a gota durante 4 min con HCl 4 N enfriado en hielo en dioxano (5 ml). La mezcla se enfrió en un baño de hielo durante la adición y se mantuvo en el baño durante 1 h, a temperatura ambiente durante 2 h, y a 4ºC durante 18 h. Después se concentró al vacío para producir 0,50 g de 179; MS (ESI) m/z 647,6 (M+H^{+}).
Etapa 5
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182 
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Una suspensión agitada de 179 (0,50 g) en MeOH (20 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con trietilamina (0,37 ml, 2,66 mmol) y ditiopropionato de etilo (0,13 ml, 1,0 mmol) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 22 h. Después se concentró bajo una corriente de nitrógeno durante 30 min y se filtró. El sólido se lavó con MeOH frío y se secó para producir 0,30 g de 180; MS (ESI) m/z 719,6 (M+H^{+}), 741,6 (M+Na^{+}).
Etapa 6
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183 
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El sólido 180 (0,28 g, 0,39 mmol) se mezcló con bromuro de hidrógeno al 30% en ácido acético (3,9 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La disolución resultante se diluyó con Et_{2}O (50 ml) y el líquido se decantó del sólido. Esto se repitió dos veces y el sólido entonces se recogió mediante filtración, se lavó con Et_{2}O, se disolvió en agua y se hizo alcalino con NaHCO_{3} saturado. El sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó para producir 0,18 g del producto bruto. Se obtuvo más producto (0,01 g) mediante la extracción del filtrado acuoso con CH_{2}Cl_{2}. Una cromatografía del producto combinado en gel de sílice con NH_{4}OH al 0,4%-MeOH al 8%-CHCl_{3}, y una cristalización en EtOAc-MeOH produjo 0,0688 g de 175; p.f. 161-163ºC (desc.) con ablandamiento a 148ºC; MS (ESI) m/z 585,5 (M+H^{+}), 607,4 (M+Na^{+}); IR (deriva) 3322, 3256, 1753, 1749, 1744, 1727, 1681, 1631 cm^{-1}; Anal. calc. para C_{29}H_{37}FN_{6}O_{4}S: C, 59,57; H, 6,38; N, 14,37. Encontrado: C, 58,19; H, 6,48; N, 13,85.
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Ejemplo 62 (S)-2-amino-N-(4-{4-[4-(2-fluoro-4-{(5S)-2-oxo-5-[(propantiolilamino)-metil]-1,3-oxazolidin-3-il}fenil)-1-piperazinil]-4-oxobutil}fenil)propanamida (181)
Etapa 1
184
Una mezcla agitada de N-carbobenciloxi-L-alanina (0,47 g, 2,1 mmol) y EDC (0,43 g, 2,2 mmol) en piridina (15 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con 177 (0,91 g, 1,64 mmol) y DMAP (15 mg), se mantuvo a temperatura ambiente durante 20 h y se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 2-4%-CHCl_{3} produjo 0,70 g de 182; MS (ESI) m/z 783,7 (M+Na^{+}).
Etapa 2
185
Una disolución agitada de 182 (0,57 g, 0,75 mmol) en dioxano (14 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató, gota a gota durante 2,5 min, con cloruro de hidrógeno 4 N enfriado en hielo en dioxano (7,5 ml). La mezcla se enfrió en un baño de hielo durante la adición, y se mantuvo en el baño durante 90 min, a temperatura ambiente durante 4 h, y a 4ºC durante 16 h. Se eliminó el cloruro de hidrógeno bajo una corriente de nitrógeno y la mezcla resultante se concentró al vacío para producir 183, un sólido blanco.
Etapa 3
186
Una mezcla agitada de 183 de la reacción anterior y trietilamina (0,37 ml) en MeOH (20 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con ditiopropionato de etilo (0,13 ml), se mantuvo a temperatura ambiente durante 72 h y se concentró. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 2-3%-CHCl_{3} produjo 0,42 g de 184; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,12 (t, 3H), 1,26 (d, 3H), 1,77 (m, 2H), 2,32 (t, 2H), 2,55 (m, 4H), 2,90 (m, 4H), 3,56 (m, 4H), 3,78 (dd, 1H), 3,89 (t, 2H), 4,13 (m, 2H), 4,94 (m, 1H), 5,01 (s, 2H), 7,05 (t, 1H), 7,13 (m, 3H), 7,33 (m, 5H), 7,47 (m, 3H), 7,57 (d, 1H), 9,91 (s, 1H), 10,31 (t, 1H); MS (ESI) m/z 733,5 (M+H^{+}), 755,5 (M+Na^{+}).
\newpage
Etapa 4
187
Una mezcla de 184 (0,40 g, 0,55 mmol) y bromuro de hidrógeno al 30% en ácido acético (5,0 ml) se agitó durante 35 min a temperatura ambiente y después se diluyó con Et_{2}O (100 ml). El líquido se decantó del sólido resultante, que se lavó dos veces con Et_{2}O, se recogió mediante filtración y se lavó con Et_{2}O. El sólido se disolvió en agua (20 ml) y se neutralizó (pH 9-10) con NaHCO_{3} saturado, para producir un sólido que se recogió mediante filtración, se secó y se cromatografió en gel de sílice con NH_{4}OH al 0,2%-MeOH al 4%-CHCl_{3}. El producto se cristalizó en MeOH para producir 0,24 g de 181; MS (ESI) m/z 599,3 (M+H^{+}); IR (deriva) 3263, 1753, 1751, 1744, 1727, 1676, 1662, 1645, 1639, 1633 cm^{-1}; HRMS (FAB) calc. para C_{30}H_{40}FN_{6}O_{4}S (M+H^{+}) 599,2816, encontrado 599,2824; Anal. calc. para C_{30}H_{39}FN_{6}O_{4}S\cdot0,5 H_{2}O: C, 59,29; H, 6,63; N, 13,83. Encontrado: C, 59,10; H, 6,79; N, 13,59.
Ejemplo 63 N-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)piperazin-1-il]-4-oxobutil}fenil)-2-(dimetilamino)acetamida (185)
188
Una mezcla agitada de N,N-dimetilglicina (0,0263 g, 0,255 mmol) en piridina (4 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con EDC (0,049 g), DMAP (5 mg) y 173 (0,127 g, 0,255 mmol), se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 h 10 min, y se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 2-6%-CH_{2}Cl_{2} produjo el producto, que se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se concentró para producir 185, una espuma; MS (ESI+) m/z 583,5 (M+H^{+}), 605,4 (M+Na^{+}); MS (ESI-) m/z 581,4 (M-H), 617,4 (M+Cl); IR (deriva) 3287, 1743, 1676, 1645 cm^{-1}; HRMS (FAB) calc. para C_{30}H_{40}FN_{6}O_{5} (M+H^{+}) 583,3044, encontrado 583,3058.
Ejemplo 64 N-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(etantiolilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)piperazin-1-il]-4-oxobutil}fe-nil)-2-(dimetilamino)acetamida (186)
Etapa 1
189
Una mezcla agitada de N,N-dimetilglicina (0,028 g, 0,27 mmol) en piridina (4 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con EDC (0,052 g, 0,27 mmol), DMAP (5 mg) y 177 (0,15 g, 0,27 mmol), se mantuvo a temperatura ambiente durante 5 h y se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 2-3%-CH_{2}Cl_{2} produjo 0,09 g de 187; MS (ESI+) m/z 641,5 (M+H^{+}); MS (ESI-) m/z 639,4 (M-H), 675,4 (M+Cl).
Etapa 2
190
El compuesto 187 (0,21 g, 0,33 mmol) se enfrió en un baño de hielo, bajo una atmósfera de nitrógeno, y se trató gota a gota con HCl 4 N en dioxano (3,0 ml). La mezcla se mantuvo en el baño de hielo durante 1 h, y a temperatura ambiente durante 30 min con agitación ocasional. Se colocó bajo una corriente de nitrógeno durante 30 min y después se concentró al vacío para producir 188, un polvo blanco; MS (ESI+) m/z 541,4 (M+H^{+}); MS (ESI-) m/z 575,4 (M+Cl).
Etapa 3
191
Una mezcla agitada de 188 de la reacción anterior y MeOH (2,5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con trietilamina (0,4 ml) y ditioacetato de etilo (0,088 ml), se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 h y se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 2,5-4%-CH_{2}Cl_{2} produjo 0,13 g de 186; MS (ESI+) m/z 599,4 (M+H^{+}); MS (ESI-) m/z 597,3 (M-H), 633,3 (M+Cl); IR (deriva) 3251, 1754, 1680, 1663, 1645, 1638 cm^{-1}; HRMS (FAB) calc. para C_{30}H_{40}FN_{6}O_{4}S (M+H^{+}) 599,2816, encontrado 599,2827.
Ejemplo 65 N^{1}-(3-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)piperazin-1-il]-1-hidroxi-4-oxobutil}fenil)glicinamida (189)
Etapa 1
192
Una mezcla agitada de ácido 3-nitro-\Box-oxobencenbutanoico^{13} (0,9 g, 4,1 mmol) y piridina (20 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con EDC (0,96 g, 5,0 mmol) se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 min y se trató con 17a (1,69 g, 4,29 mmol) y DMAP (20 mg). Se mantuvo a temperatura ambiente durante 46 h y se concentró al vacío. Una disolución del residuo en CH_{2}Cl_{2} se lavó con KHSO_{4} diluido y agua, y se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH desde 1% al 2%-CH_{2}Cl_{2} produjo 2,2 g de 190. Una muestra se recristalizó en EtOAc-hexano; p.f. 124-126ºC; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,40 (s, 9H), 2,90 (t, 2H), 3,04, 3,13 (m, m, 4H), 3,39 (t, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,79 (m, 5H), 4,00 (t, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,96 (m, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,09 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,69 (t, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,86 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 599,8 (M+H^{+}), 621,8 (M+Na^{+}); MS (ESI-) m/z 597,8 (M-H), 633,7 (M+Cl).
Etapa 2
193
Una mezcla de 190 (0,4 g, 0,67 mmol), MeOH (35 ml), CH_{2}Cl_{2} (35 ml) y catalizador de paladio al 10% sobre carbono (0,2 g) se hidrogenó con una presión inicial de 199,95 kPa durante 25 min. Se obtuvo una reducción completa de los grupos cetona y nitro con poco material deshidroxi sobrerreducido. La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se concentró. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH desde 2% al 4%-CH_{2}Cl_{2} produjo 0,26 g de 191; MS (ESI+) m/z 572,4 (M+H^{+}), 594,4 (M+Na^{+}); MS (ESI-) m/z 570,3 (M-H), 606,3 (M+Cl).
Etapa 3
194
Una mezcla agitada de N-Fmoc-glicina (0,45 g, 1,5 mmol) y DMF (8 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con HOBT (0,254 g) y DCC 0,5 M en CH_{2}Cl_{2} (4,65 ml), se mantuvo a temperatura ambiente durante 50 min y se trató, gota a gota, con una disolución de 191 (0,88 g, 1,5 mmol) en DMF (2 ml). Se mantuvo a temperatura ambiente durante 90 min y se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 2,5%-CH_{2}Cl_{2} produjo 0,63 g de 192; MS (ESI+) m/z 851,5 (M+H^{+}), 873,5 (M+Na^{+}).
Etapa 4
195
Cloruro de hidrógeno 4 N enfriado en hielo en dioxano (4,5 ml) se añadió, gota a gota bajo una atmósfera de nitrógeno, a 192 (0,65 g, 0,765 mmol) que se había enfriado en un baño de hielo. La mezcla se mantuvo en el baño de hielo durante 30 min y a temperatura ambiente durante 90 min. Entonces se colocó bajo una corriente de nitrógeno durante 10 min y se concentró al vacío para producir 193, un sólido blanco; MS (ESI+) m/z 751,5 (M+H^{+}); MS (ESI-) m/z 785,2 (M+Cl).
Etapa 5
196
Una mezcla agitada enfriada en hielo del producto 193 de la reacción anterior en piridina (5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató, gota a gota, con una disolución de anhídrido acético (1,25 ml) en piridina (1,5 ml). Se mantuvo en el baño de hielo durante 40 min y a temperatura ambiente durante 50 min y después se concentró al vacío. Una mezcla del residuo en CH_{2}Cl_{2} se lavó con NaHCO_{3} saturado, agua y salmuera. La concentración de la disolución de CH_{2}Cl_{2} produjo 0,78 g de una mezcla de productos mono- y diacilados. Una mezcla agitada de este material (0,53 g) en MeOH (15 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con K_{2}CO_{3} acuoso al 10% (1,8 ml) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 12%-NH_{4}OH al 0,6%-CH_{2}Cl_{2} y la cristalización del producto en MeOH produjo 0,102 g de 189; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,81 (s, 3H), 1,81 (m, 2H), 2,37 (t, 2H), 2,88 (m, 4H), 3,23 (s, 2H), 3,32 (s ancho, 3H), 3,38 (t, 2H), 3,54 (m, 4H), 3,68 (dd, 1H), 4,06 (t, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,69 (m, 1H), 5,26 (d, 1H), 6,98-7,25 (m, 4H), 7,45-7,56 (m, 3H), 8,23 (t, 1H); MS (ESI+) m/z 571,3 (M+H^{+}), 593,3 (M+Na^{+}); MS (ESI-) m/z 569,1 (M-H), 605,1 (M+Cl); IR (deriva) 3444, 3372, 3342, 3307, 1749, 1680, 1663 cm^{-1}; Anal. calc. para C_{28}H_{35}FN_{6}O_{6}\cdot2H_{2}O: C, 55,44; H, 6,48; N, 13,85. Encontrado: C, 54,84; H, 6,48; N, 13,60.
Ejemplo 66 N^{1}-[3-(4-{4-[4-((5S)-5-{[(2,2-difluoroetan-tiolil)amino]metil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-2-fluorofenil]piperazin-1-il}-4-oxobutanoil)fenil]-glicinamida (194)
Etapa 1
197
Una mezcla agitada de 190 (2,1 g, 3,5 mmol), ciclohexeno (4 ml), catalizador de paladio al 10% sobre carbono (0,5 g) y EtOH (50 ml) se sometió a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2,5 h, se mantuvo a temperatura ambiente durante 20 h, se sometió a reflujo durante 4 h y se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 días. Después se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se filtró a través de celite. El sólido se lavó con EtOAc al 10%-CH_{2}Cl_{2} y el filtrado combinado se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 3%-CH_{2}Cl_{2} produjo 195; MS (ESI+) m/z 570,4 (M+H), 592,4 (M+Na^{+}).
Etapa 2
198
Una mezcla agitada de N-Fmoc-glicina (0,155 g, 0,521 mmol), HOBT (0,09 g) y DMF (3 ml) se trató gota a gota durante 1,5 min con DCC 0,5 M en CH_{2}Cl_{2} (1,6 ml) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 50 min. Después se trató gota a gota durante 2 min con una disolución de 195 (0,30 g, 0,53 mmol) en DMF (2 ml) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se mezcló con agua para producir un sólido que se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó al vacío. Una cromatografía de este material en gel de sílice con MeOH al 7,5%-CH_{2}Cl_{2} produjo 0,42 g de 196; MS (ESI+) m/z 849,4 (M+H^{+}), 871,4 (M+Na^{+}); MS (ESI-) m/z 847,3 (M-H), 883,2 (M+Cl^{-}).
Etapa 3
\vskip1.000000\baselineskip
199
El compuesto 196 enfriado en hielo (0,74 g, 0,87 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató gota a gota con HCl 4 N enfriado en hielo en dioxano (6,2 ml) y la mezcla se agitó en el baño de hielo durante 30 min y a temperatura ambiente durante 90 min. Se concentró para producir 0,72 g de 197; MS (ESI+) m/z 749,4 (M+H^{+}); MS (ESI-) mz 783,2 (M+Cl).
Etapa 4
200
Una mezcla agitada de 197 (0,22 g) y trietilamina (0,08 ml) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató gota a gota con una disolución de difluoroetantioato de O-(3,3-difenilpropilo) (0,11 g, 0,36 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h. Después se concentró al vacío y el residuo se cromatografió en gel de sílice con MeOH al 3%-CH_{2}Cl_{2} para producir 198; MS (ESI+) m/z 865,3 (M+Na^{+}); MS (ESI-) m/z 841,3 (M-H), 877,4 (M+Cl).
Etapa 5
201
Una mezcla agitada de 198, preparado a partir de 0,49 g de 197, en DMF (3 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con piperidina (0,10 ml), se mantuvo a temperatura ambiente durante 40 min y se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 7,5%-NH_{4}OH al 0,5%-CH_{2}Cl_{2} y la cristalización del producto en MeOH-EtOAc produjo 0,030 g de 194; RMN de ^{1}H [400 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 2,76 (t, 2H), 2,92, 3,02 (s, s, 4H), 3,23 (t, 2H), 3,34 (s ancho), 3,40 (s, 2H), 3,60, 3,69 (s, s, 4H), 3,84 (dd, 1H), 3,95 (m, 2H), 4,16 (t, 1H), 5,01 (m, 1H), 6,34, 6,48, 6,62 (s, s, s, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,25 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 621,3 (M+H^{+}); MS (ESI-) m/z 619,3 (M-H), 655,3 (M+Cl); IR (deriva) 3268, 1753, 1691, 1685, 1682, 1645, 1638, 1636, 1628 cm^{-1}; HRMS (FAB) calc. para C_{28}H_{32}F_{3}N_{6}O_{5}S (M+H^{+}) 621,2107, encontrado 621,2117.
Ejemplo 67 N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-{4-[4-(3-nitrofenil)-4-oxobutanoil]piperazin-1-il}fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}ace-tamida (199) 
\vskip1.000000\baselineskip
202
Una mezcla agitada de ácido 3-nitro-\Box-oxobencenbutanoico^{13} (0,9 g, 4,0 mmol) y trietilamina (0,69 ml) en THF (20 ml) se enfrió bajo una atmósfera de nitrógeno en un baño de MeOH-hielo, y se trató gota a gota con cloroformiato de isobutilo (0,66 ml). Se mantuvo en el baño durante 45 min y después se trató, de forma discontinua durante 10 min, con una mezcla de 17b^{12} (1,44 g, 4,28 mmol), trietilamina (0,69 ml) y THF. La mezcla se mantuvo en el baño durante 2 h y a temperatura ambiente durante 90 min, y después se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 2,5%-CH_{2}Cl_{2} y la cristalización del producto en CH_{3}CN produjo 0,69 g de 199; p.f. 178-179ºC; IR (deriva) 3280, 1736, 1691, 1672, 1650 cm^{-1}; MS (ESI+) m/z 541,8 (M+H^{+}), 563,8 (M+Na^{+}); MS (ESI-) m/z 540,8 (M-H), 575,8 (M+Cl); Anal. calc. para C_{26}H_{28}FN_{5}O_{7}: C, 57,67; H, 5,21; N, 12,93. Encontrado: C, 57,86; H, 5,33; N, 12,84.
Ejemplo 68 N^{1}-(3-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)piperazin-1-il]-4-oxobutanoil}fenil)glicinamida (200)
Etapa 1
203
Una mezcla agitada de 199 (0,77 g, 1,42 mmol), ciclohexeno (1,0 ml), catalizador de paladio al 10% sobre carbono (0,21 g) y EtOH (30 ml) se sometió a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 h, y se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió más catalizador (0,15 g) y ciclohexeno (1 ml), y la mezcla se sometió a reflujo durante 3,5 h, se enfrió y se filtró a través de celite. El sólido se lavó con EtOH y el filtrado se concentró para producir 0,26 g de 199 recuperado. El sólido entonces se lavó con MeOH al 50%-CH_{2}Cl_{2} (300 ml); el filtrado se concentró y el residuo se cromatografió en gel de sílice con MeOH al 2-4%-CH_{2}Cl_{2}. La trituración del producto con MeOH-CH_{2}Cl_{2} produjo 0,18 g de 201 como la sal hidrocloruro; MS (ESI+) m/z 512,2 (M+H^{+}), 534,2 (M+Na^{+}); MS (ESI-) m/z 510,1 (M-H), 546,0 (M+Cl), 556,0 (M+HCO_{2}); IR (deriva) varias bandas 3600-3400, 3355, 3281, 1738, 1682, 1662, 1632 cm^{-1}; Anal. calc. para C_{26}H_{31}ClFN_{5}O_{5}: C, 56,99; H, 5,70; N, 12,78. Encontrado: C, 57,12; H, 6,00; N, 12,63.
Etapa 2
204
Una mezcla agitada de N-Boc-glicina (0,052 g, 0,29 mmol), HOBT (0,05 g), diciclohexilcarbodiimida (DCC) 0,5 M en CH_{2}Cl_{2} (0,9 ml) y DMF (4 ml) se mantuvo a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 45 min, y se trató gota a gota con una disolución de 201 (0,15 g, 0,29 mmol) en DMF (2 ml). Se mantuvo a temperatura ambiente durante 22 h y se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 5%-CHCl_{3} produjo 0,15 g de 202; MS (ESI+) m/z 669,3 (M+H^{+}), 691,3 (M+Na^{+}); MS (ESI-) m/z 667,2 (M-H).
Etapa 3
205
Se añadió HCl 4 N enfriado en hielo en dioxano (1,3 ml) gota a gota con agitación, bajo una atmósfera de nitrógeno, a 202 enfriado en hielo (0,15 g, 0,22 mmol). La mezcla se mantuvo en el baño de hielo durante 1 h y a temperatura ambiente durante 1 h, y después se concentró bajo una corriente de nitrógeno para producir un sólido blanco. Éste se mezcló con NaHCO_{3} acuoso al 5% y Et_{2}O para producir un sólido. Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla para eliminar el Et_{2}O y el sólido se recogió mediante filtración y se lavó con agua fría. El sólido se trituró con MeOH caliente y se recristalizó en CH_{2}Cl_{2}-MeOH para producir 200; RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,81 (s, 3H), 2,74 (t, 2H), 2,90, 3,00 (s, s, 4H), 3,15 (s, 1H), 3,20 (t, 2H), 3,28 (m, 4H), 3,38 (t, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,66 (m, 3H), 4,07 (t, 1H), 4,69 (m, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,25 (m, 2H); IR (deriva) 3316, 3287, 1748, 1702, 1682, 1662, 1630 cm^{-1}; HRMS (ESI+) calc. para C_{28}H_{34}FN_{6}O_{6} (M+H^{+}) 569,2524, encontrado 569,2510.
Ejemplo 69 N-{[(5S)-3-(4-{4-[4-(2-aminofenil)-4-oxobutanoil]piperazin-1-il}-3-fluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}ace-tamida (203)
Etapa 1
206
Según el método de Bianchi et al. (Eur. J. Med. Chem., 1988, 23, 45-52), una mezcla agitada de o-nitroacetofenona (2,48 g, 0,0150 mol), hidrato de ácido glioxílico (1,53 g, 0,0166 mol) y ácido acético (25 ml) se trató con ácido clorhídrico concentrado (2,5 ml) y se calentó, bajo una atmósfera de nitrógeno, a 125ºC durante 22 h. Después se concentró al vacío y el residuo se mezcló con hielo y se ajustó a pH 9-10 con Na_{2}CO_{3} acuoso al 10%. Esta mezcla se lavó con Et_{2}O, se enfrió y se ajustó a pH 3-4 con ácido clorhídrico diluido frío. El Et_{2}O residual se eliminó bajo una corriente de nitrógeno, y el sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua, se secó y se cristalizó en EtOH (Darco) para producir 0,49 g de 204; p.f. 171-172ºC (bibliog.^{14}, p.f. 169-171ºC); RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}
SO] \delta 6,36 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 8,22 (d, 1H), 13,33 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 223,1 (M+H^{+}); MS (ESI-) m/z 219,9 (M-H).
Etapa 2
207
Una mezcla agitada de 204 (0,29 g, 1,3 mmol) y DMF (5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con EDC (0,25 g, 1,3 mmol) y HOBT (0,17 g, 1,3 mmol), se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 min y se trató con 17b (0,436 g, 1,29 mmol). Se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 h y se concentró al vacío. El residuo se mantuvo bajo una corriente de nitrógeno durante 18 h y después se cromatografió en gel de sílice con MeOH al 5%-CH_{2}Cl_{2}. La cristalización del producto en EtOAc produjo 0,36 g de 205; MS (ESI+) m/z 540,1 (M+H^{+}), 562,1 (M+Na^{+}); MS (ESI-) m/z 538,0 (M-H), 574,0 (M+Cl), 584,0 (M+CHO_{2}).
Etapa 3
208
Una mezcla de 205 (1,18 g, 2,18 mmol), MeOH al 50%-CH_{2}Cl_{2} y catalizador de paladio al 10% sobre carbono se hidrogenó con una presión inicial de 275,79 kPa durante 2,25 h y se filtró. El sólido se lavó con MeOH al 50%-CH_{2}Cl_{2} y el filtrado se concentró para producir 0,92 g de 203. Una muestra que se cromatografió en gel de sílice con MeOH al 5%-NH_{4}OH al 0,2%-CH_{2}Cl_{2} y que se cristalizó en MeOH tiene: MS (ESI+) m/z 512,4 (M+H^{+}), 534,3 (M+Na^{+}); MS (ESI-) m/z 510,3 (M-H), 546,2 (M+Cl); IR (deriva) 3455, 3340, 3287, 1744, 1644, 1638 cm^{-1}; HRMS (FAB) calc. para C_{26}H_{31}FN_{5}O_{5} (M+H^{+}) 512,2309, encontrado 512,2308.
Ejemplo 70 N-{[(5S)-3-(4-{4-[(5-amino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-acetil]piperazin-1-il}-3-fluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida (208)
Etapa 1
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209 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla agitada de anhídrido 4-nitroftálico (1,4 g, 0,0072 mol), glicina (0,55 g, 0,0073 mol), acetato de sodio (0,66 g, 0,0080 mol) y ácido acético (10 ml) se sumergió en un baño que se había precalentado hasta 100ºC, se calentó hasta 130ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 90 min. Después se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 h y la suspensión espesa se diluyó con EtOH y se filtró. El sólido se lavó con EtOH y después se cristalizó en EtOH para producir 2,16 g de 209; MS (ESI-) m/z 249,1 (M-H).
Etapa 2
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210 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla agitada de 209 (0,25 g, 1,0 mmol) y piridina (7 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con 17b (0,34 g, 1,0 mmol), EDC (0,3 g, 1,6 mmol) y DMAP (10 mg), se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 h y se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 5%-CH_{2}Cl_{2} produjo 0,22 g de 210; MS (ESI+) m/z 591,3 (M+Na^{+}); MS (ESI-) m/z 568,2 (M-H), 603,2 (M+Cl).
Etapa 3
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211 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla agitada de 210 (0,5 g, 0,88 mmol), etanol (20 ml), ciclohexeno (1 ml) y catalizador de paladio al 10% sobre carbono (0,12 g) se sometió a reflujo, bajo una atmósfera de nitrógeno, durante 3,5 h, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró al vacío para producir 0,42 g del producto. Una muestra de este material se cristalizó en MeOH-EtOAc-hexano para producir 208; p.f. 241-243ºC (desc.); MS (ESI+) m/z 539,3 (M+H^{+}), 561,2 (M+Na^{+}); MS (ESI-) m/z 537,2 (M-H), 573,2 (M+Cl); IR (deriva) 3421, 3382, 3364, 3341, 3234, 1763, 1743, 1701, 1661 cm^{-1}; HRMS (ESI) calc. para C_{26}H_{28}FN_{6}O_{6} (M+H^{+}) 539,2054, encontrado 539,2071.
\newpage
Ejemplo 71 N^{1}-(2-{2-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)glicinamida (210)
Etapa 1
212
Una mezcla agitada de 208 (0,42 g, 0,78 mmol), N-Boc-glicina (0,143 g, 0,817 mmol) y piridina (6 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con EDC (0,22 g, 1,15 mmol) y DMAP (10 mg), se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 h 35 min y se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 5%-CH_{2}Cl_{2} produjo 0,4 g de 211; RMN de ^{1}H [300 MHz, CDCl_{3}] \delta 1,49 (s, 9H), 2,05 (s, 3H), 3,15, 3,24 (s, s, 4H), 3,70 (m, 2H), 3,80 (m, 3H), 3,89 (s, 2H), 3,94 (d, 2H), 4,06 (t, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,82 (m, 1H), 5,42 (m, 1H), 6,44 (t, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 9,45 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 696,3 (M+H^{+}), 718,3 (M+Na^{+}); MS (ESI-) m/z 694,2 (M-H), 730,1 (M+Cl).
Etapa 2
213
Una muestra de 211 (0,4 g, 0,57 mmol) se enfrió en un baño de hielo bajo una atmósfera de nitrógeno y se trató, con agitación, gota a gota con cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (3,5 ml). Se mantuvo en el baño de hielo durante 30 min y a temperatura ambiente durante 3 h, y se concentró bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se mezcló con NaHCO_{3} al 5% y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se lavó con agua y salmuera, y se concentró. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 6%-NH_{4}OH al 0,3%-CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 10%-NH_{4}OH al 0,5%-CH_{2}Cl_{2} y la cristalización del producto en MeOH produjo 0,133 g de 210; p.f. 153ºC (desc.); RMN de ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,84 (s, 3H), 2,96, 3,06 (s, s, 4H), 3,17 (s, 1,5H, MeOH), 3,38 (s, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,72 (m, 3H), 4,10 (t, 1H), 4,10 (0,5 H), 4,56 (s, 2H), 4,72 (m, 1H), 5,09 (s ancho, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,24 (t, 1H), 8,32 (d, 1H); IR (deriva) 3369, 3300, 3217, 1758, 1714, 1712, 1662, 1646 cm^{-1}; MS (ESI+) m/z 596,3 (M+H^{+}); MS (ESI-) m/z 630,1 (M+Cl); Anal. calc. para C_{28}H_{30}FN_{7}O_{7}\cdotCH_{3}OH: C, 55,49; H, 5,46; N, 15,62. Encontrado: C, 55,33; H, 5,44; N, 15,93.
Ejemplo 72 N^{1}-[2-(3-{4-[4-((5S)-5-{[(2,2-difluoro-etantiolil)amino]metil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-2-fluorofenil]piperazin-1-il}-3-oxopropil)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)glicinamida (212)
Etapa 1
214
Una mezcla agitada de anhídrido 4-nitroftálico (2,8 g, 0,0145 mmol), \beta-alanina (1,3 g, 0,0146 mmol), acetato de sodio (1,32 g, 0,0161 mol) y ácido acético (20 ml) se calentó bajo una atmósfera de nitrógeno hasta 135ºC durante 90 min, se mantuvo a esta temperatura durante 2 h y se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se mezcló con EtOH (50 ml) y el sólido se recogió mediante filtración, se lavó con EtOH y se secó a 55-60ºC al vacío. Una cristalización en acetonitrilo produjo 2,34 g, p.f. 210-211ºC, y 0,27 g, p.f. 208-209ºC, de 213; RMN de ^{1}H [400 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 2,64 (t, 2H), 3,83 (t, 2H), 8,13 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,62 (dd, 1H), 12,44 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 287,1 (M+Na^{+}); MS (ESI-) m/z 263,1 (M-H).
Etapa 2
215
Una mezcla agitada de 213 (1,17 g, 4,43 mmol) y piridina (20 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con EDC (1,27 g, 6,62 mmol), 17a^{5} (1,75 g, 4,44 mmol) y DMAP (20 mg), se mantuvo a temperatura ambiente durante 19 h y se concentró al vacío. Una mezcla del residuo y agua se extrajo con EtOAc y CH_{2}Cl_{2}. Los extractos se lavaron con NaHCO_{3} al 5% y salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. Un cromatrografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 2%-CH_{2}Cl_{2} produjo 2,02 g de 214; MS (ESI+) m/z 641,5 (M+H^{+}), 663,5 (M+Na^{+}); MS (ESI-) m/z 639,2 (M-H), 671,4 (M+CH_{3}O), 675,3 (M+Cl).
Etapa 3
216
Una mezcla agitada de 214 (1,0 g, 1,56 mmol), ciclohexeno (1,8 ml), catalizador de paladio al 10% sobre carbono (0,21 g) y EtOH (40 ml) se sometió a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3,25 h, se enfrió, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se filtró a través de celite. El sólido se lavó con EtOH al 20%-CH_{2}Cl_{2} y los filtrados se concentraron. El residuo se reunió con el producto bruto de un segunda reacción idéntica y se cromatografió en gel de sílice con MeOH al 5%-CH_{2}Cl_{2} para producir 1,66 g de 215; RMN de ^{1}H [400 MHz, CDCl_{3}] \delta 1,44 (s, 9H), 2,80 (t, 2H), 3,04 (m, 4H), 3,55 (m, 2H), 3,65, 3,81 (m, m, 4H), 3,85 (m, 1H), 4,04 (m, 3H), 4,43 (s, 2H), 4,79 (m, 1H), 5,03 (m, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,92 (t, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H); MS (ESI+) m/z 611 (M+H^{+}), 633,5 (M+Na^{+}); MS (ESI-) m/z 609,3 (M-H), 645,3 (M+Cl).
Etapa 4
217
Una mezcla agitada de 215 (0,31 g, 0,507 mmol) y cloruro de N-Fmoc-glicilo (0,167 g, 0,529 mmol) en THF (30 ml) se sometió a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3,5 h, se enfrió y se concentró al vacío. Una cristalización del residuo en MeOH-EtOAc produjo 0,41 g de 216; p.f. 175-177ºC (desc.); MS (ESI-) m/z 888,5 (M-H), 924,4 (M+35).
\newpage
Etapa 5
\vskip1.000000\baselineskip
218
Una muestra de 216 (0,77 g, 0,866 mmol) se enfrió en un baño de hielo bajo una atmósfera de nitrógeno y se trató gota a gota con agitación durante 1,5 min con cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (7 ml). Se mantuvo en el baño de hielo durante 40 min y a temperatura ambiente durante 110 min. El exceso de cloruro de hidrógeno se eliminó con una corriente de nitrógeno y la mezcla resultante se concentró al vacío para producir 0,71 g de 217.
Etapa 6
\vskip1.000000\baselineskip
219
Una mezcla agitada de 217 (0,32 g) y trietilamina (0,11 ml) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató gota a gota con una disolución de difluoroetantioato de O-(3,3-difenilpropilo) (0,15 g, 0,49 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 4,5 h. Se añadió más difluoroetantioato de O-(3,3-difenilpropilo) (0,05 g) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) y la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h y se concentró al vacío. El residuo se trituró con MeOH al 3%-CH_{2}Cl_{2} para producir 0,27 g de 218; MS (ESI-) m/z 918,4 (M+Cl).
Etapa 7
\vskip1.000000\baselineskip
220
Una mezcla agitada de 14 (0,26 g, 0,294 mmol) en DMF (2 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con piperidina (0,06 ml), se mantuvo a temperatura ambiente durante 30 min y se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 5%-NH_{4}OH al 0,3%-CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 7,5%-NH_{4}OH al 0,5%-CH_{2}Cl_{2} produjo 0,032 g de 101; MS (ESI+) m/z 662,3 (M+H^{+}); MS (ESI-) m/z 696,3 (M+Cl); IR (deriva) 3241, 1749, 1744, 1710, 1677, 1663, 1645, 1628; HRMS calc. para C_{29}H_{31}F_{3}N_{7}O_{6}S (M+H^{+}) 662,2008, encontrado 662,2029.
Ejemplo 73 Método de ensayo de MIC
Se determinaron in vitro las MIC de los compuestos de ensayo mediante un método de dilución en agar convencional. Una disolución madre del fármaco de cada análogo se preparó en el disolvente preferido, normalmente DMSO:H_{2}O (1:3). Se prepararon diluciones en serie en 2 veces de cada muestra, utilizando partes alícuotas de 1,0 ml de agua destilada estéril. A cada parte alícuota de 1,0 ml de fármaco se le añadieron 9 ml de medio de agar Mueller Hinton fundido. El agar suplementado con fármaco se mezcló, se vertió en placas petri de 15 x 100 mm, y se dejó que solidificase y se secase antes de la inoculación.
Se mantuvieron congelados viales de cada uno de los organismos de ensayo en la fase de vapor de un congelador de nitrógeno líquido. Los cultivos de ensayo se cultivaron durante la noche a 35ºC en el medio apropiado para el organismo. Las colonias se recogieron con una torunda estéril, y las suspensiones celulares se prepararon en caldo de tripticasa de soja (TSB) para que alcazaran la turbidez de un patrón McFarland 0,5. Se realizó una dilución 1:20 de cada suspensión en TSB. Las placas que contenían el agar suplementado con fármaco se inocularon con una gota de 0,001 ml de la suspensión celular utilizando un replicador Steers, produciendo aproximadamente 10^{4} a 10^{5} células por gota. Las placas se incubaron durante la noche a 35ºC.
Después de la incubación se leyó y registró la concentración mínima inhibidora (MIC \mug/ml), la menor concentración de fármaco que inhibe el crecimiento visible del organismo. Los datos aparecen en la tabla I.
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(Tabla pasa a página siguiente)
221
222
223
224

Claims (15)

1. Un compuesto de fórmula I
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225 
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o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
A es una estructura i, ii, iii o iv;
226
B es
227 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
228
W es -N(H)C(X)-R_{1}, Het o -Y-HET, en la que Het o -Y-HET está opcionalmente sustituido con =S o =O, con la condición de que cuando A es la estructura iv, W no es -Y-HET o Het;
X es O o S;
Y es NH, O o S;
Z es
229 
\vskip1.000000\baselineskip
230 
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231 
\vskip1.000000\baselineskip
232 
\vskip1.000000\baselineskip
233 
\vskip1.000000\baselineskip
234
R_{1} es 
\hskip0.3cm
a) H,
b)
NH_{2},
c)
NH(alquilo C_{1-4}),
d)
alquilo C_{1-4},
e)
alquenilo c_{2-4},
f)
O-(alquilo C_{1-4}),
g)
S-(alquilo C_{1-4}), o
h)
(CH_{2})_{8}(cicloalquilo C_{3-6}), en la que cada vez que aparece alquilo o cicloalquilo en R_{1} está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos (F o Cl);
cada R_{2} y R_{3} es independientemente hidrógeno, halógeno (F o Cl), metilo o etilo;
R_{4} es H, CH_{3} o F;
R_{5} es H o alquilo C_{1-4};
R_{6} es H, alquilo C_{1-4} o
235
o R_{5} y R_{6} forman juntos un heterociclo saturado opcionalmente sustituido;
R_{7} es H, o alquilo C_{1-4} que puede estar opcionalmente sustituido con -OH, -NH_{2}, -NH-C(=NH)-NH_{2}, -SH, -SCH_{3}, -COOH, -C(O)NH_{2}, fenilo que puede estar opcionalmente sustituido con -OH;
R_{8} es H o CH_{3};
R_{9} es H, CH_{3}, -C(O)-CH(R_{7})-NR_{8}R_{8},
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{NH}}
--- NH_{2};
R_{10} o R_{11} es halógeno, alquilo C_{1-4}, CF_{3}, -CN, -NO_{2}, -OH, -O-alquilo C_{1-4}, -NH-S(O)_{w}(alquilo C_{1-4});
236
R_{12} es H, alquilo C_{1-4}, -S(O)_{2}-alquilo C_{1-4},
237
o R_{5} y R_{12} juntos forman un heterociclo saturado;
R_{13} es H, o
238
R_{14} es -(CH_{2})_{t}NHR_{13}, -OH, -O(alquilo C_{1-4});
m es 0, 1, 2, 3, 4;
n es 0, 1, 2, 3, 4, con la condición de que m más n es 2, 3, 4 ó 5;
p es 2, 3;
q es 1, 2;
r, s y t son independientemente 0, 1;
u y w son independientemente 0, 1, 2; y
con la condición de que W no es Het o -Y-HET cuando Z es a, b o d, y con la condición además de que Z no es b cuando A tiene la fórmula iii.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que B es
239
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que B es
240
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que Z es (a).
5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que R_{5} y R_{6} son alquilo C_{1-4} o juntos forman un heterociclo saturado opcionalmente sustituido.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R_{5} y R_{6} forman un morfolinilo y piperazinilo opcionalmente sustituido.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que Z es (c).
8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que R_{11} es -C(O)-NH_{2}, -NHS(O)_{u}(alquilo C_{1-4}), -(CH_{2})_{t}-NR_{5}R_{12}, -CH_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2}, -CH_{2}-heterociclo saturado, -CH_{2}-NH-alquilo C_{1-4}, -CH_{2}-N(alquil C_{1-4})-C(O)-CHR_{7}-NR_{8}R_{9}, -CH_{2}-NH-C(O)-alquilo C_{1-4}, -CH_{2}-NH-SO_{2}-(alquilo C_{1-4}), -CH_{2}-NH_{2} o -NH-C(O)-CHR_{7}-NR_{8}R_{9}.
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el Z es (c).
10. El compuesto de la reivindicación 9, en el que R_{11} es -C(O)-NH_{2}, -NHS(O)_{u}(alquilo C_{1-4}), -(CH_{2})_{t}-NR_{5}R_{12}, -CH_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2}, -CH_{2}-heterociclo saturado, -CH_{2}-NH-alquilo C_{1-4}, -CH_{2}-N(alquil C_{1-4})-C(O)-CHR_{7}-NR_{8}R_{9}, -CH_{2}-NH-C(O)-alquilo C_{1-4}, -CH_{2}-NH-SO_{2}-(alquilo C_{1-4}), -CH_{2}-NH_{2} o -NH-C(O)-CHR_{7}-NR_{8}R_{9}.
11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que Z es (b) y R_{14} es -O(alquilo C_{1-4}), -OH o -NH-C(O)-CH(R_{7})-NR_{8}R_{9}.
12. El compuesto
N-[((5S)-3-{4-[4-({4-[(dietilamino)metil]fenoxi}-acetil)piperazin-1-il]-3-fluorofenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]propantioamida;
N-[((5S)-3-{4-[4-({4-[(dietilamino)metil]fenoxi}-acetil)piperazin-1-il]-3-fluorofenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]ciclopropancarbotioamida;
N-[((5S)-3-{4-[4-({4-[(dietilamino)metil]fenoxi}-acetil)piperazin-1-il]-3-fluorofenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida;
N-[((5S)-3-{4-[4-({4-[(dimetilamino)metil]fenoxi}-acetil)piperazin-1-il]-3-fluorofenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]propantioamida;
N-[((5S)-3-{4-[4-({4-[(dimetilamino)metil]fenoxi}-acetil)piperazin-1-il]-3-fluorofenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]ciclopropancarbotioamida;
N-[((5S)-3-{4-[4-({4-[(dimetilamino)metil]fenoxi}-acetil)piperazin-1-il]-3-fluorofenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida;
N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-{[4-(morfolin-4-ilmetil)fenoxi]acetil}piperazin-1-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)propantioamida;
N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-{[4-(morfolin-4-ilmetil)fenoxi]acetil}piperazin-1-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)ciclopropancarbotioamida;
N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-{[4-(morfolin-4-ilmetil)fenoxi]acetil}piperazin-1-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
N-[((5S)-3-{3-fluoro-4-[4-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenoxi}acetil)piperazin-1-il]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]propantioamida;
N-[((5S)-3-{3-fluoro-4-[4-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenoxi}acetil)piperazin-1-il]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]ciclopropancarbotioamida;
N-[((5S)-3-{3-fluoro-4-[4-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenoxi}acetil)piperazin-1-il]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida;
N-[((5S)-3-{4-[4-(4-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-4-oxobutanoil)-1-piperazinil]-3-fluorofenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]propantioamida;
N-[((5S)-3-{4-[4-(4-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-4-oxobutanoil)-1-piperazinil]-3-fluorofenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]ciclopropancarbotioamida;
\newpage
N-[((5S)-3-{4-[4-(4-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-4-oxobutanoil)-1-piperazinil]-3-fluorofenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida;
N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-{4-[4-(4-morfolinilmetil)-fenil]-4-oxobutanoil}-1-piperazinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)propantioamida;
N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-{4-[4-(4-morfolinilmetil)-fenil]-4-oxobutanoil}-1-piperazinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-{4-[4-(4-morfolinilmetil)-fenil]-4-oxobutanoil}-1-piperazinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)ciclopropancarbotioamida;
N-[((5S)-3-{3-fluoro-4-[4-(4-{4-[(metilamino)metil]-fenil}-4-oxobutanoil)piperazin-1-il]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida;
N^{1}-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)piperazin-1-il]-4-oxobutanoil}bencil-N^{1}-metilglicinamida;
N^{1}-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)piperazin-1-il]-4-oxobutanoil}bencil)-N^{1},N^{2},N^{2}-trimetilglicinamida;
N^{1}-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)piperazin-1-il]-4-oxobutanoil}bencil)-N^{2},N^{2}-dimetilglicinamida;
N^{1}-(4-{4-[4-[2-fluoro-4-{(5S)-2-oxo-5-[(propantiolilamino)metil]-1,3-oxazolidin-3-il}fenil)piperazin-1-il]-4-oxobutanoil}bencil)-N^{2},N^{2}-dimetilglicinamida;
(S)-N^{1}-(4-{4-[4-[2-fluoro-4-{(5S)-2-oxo-5-[(propantiolilamino)metil]-1,3-oxazolidin-3-il}fenil)-piperazin-1-il]-4-oxobutanoil}bencil)alaninamida;
(S)-N^{1}-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)piperazin-1-il]-2-oxobutanoil}bencil)alaninamida;
N^{1}-(4-{4-[4-(2-fluoro-4-{(5S)-2-oxo-5-[(propantiolilamino)metil]-1,3-oxazolidin-3-il}fenil)-piperazin-1-il]-4-oxobutanoil}bencil)glicinamida;
(S)-alanil-(S)-N^{1}-(4-{4-[4-(2-fluoro-4-{(5S)-2-oxo-5-[(propantiolilamino)metil]-1,3-oxazolidin-3-il}fenil)-piperazin-1-il]-4-oxobutanoil}bencil)alaninamida;
(S)-alanil-(S)-N^{1}-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)-metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)piperazin-1-il]-4-oxobutanoil}bencil)alaninamida;
N-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)-1-piperazinil]-4-oxobutanoil}bencil)acetamida;
N-(4-{4-[4-(2-fluoro-4-{(5S)-2-oxo-5-[(propantiolilamino)metil]-1,3-oxazolidin-3-il}fenil)-1-piperazinil]-4-oxobutanoil}bencil)acetamida;
N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-{4-[4-(4-{[(metilsulfonil)-amino]metil}fenil)-4-oxobutanoil]-1-piperazinil}fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida;
N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-{4-[4-(4-{[(metilsulfonil)-amino]metil}fenil)-4-oxobutanoil]-1-piperazinil}fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}propantioamida;
N-({(5S)-3-[4-(4-{4-[4-(aminometil)fenil]-4-oxobutanoil}-1-piperazinil)-3-fluorofenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)propantioamida;
N-({(5S)-3-[4-(4-{4-[4-(aminometil)fenil]-4-oxobutanoil}-1-piperazinil)-3-fluorofenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
N^{1}-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)piperazin-1-il]-4-oxobutanoil}bencil)glicinamida;
2-[3-metil-3-(4-{(5S)-2-oxo-5-[(propionilamino)metil]-1,3-oxazolidin-3-il}fenil)azetidin-1-il]-2-oxoetil-4-(aminometil)benzamida;
N-{[(5S)-3-(4-{1-[4-(4-aminofenil)-4-oxobutanoil]-3-metilazetidin-3-il}fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}propanamida;
N-({(5S)-3-[4-(1-{4-[4-(glicilamino)fenil]-4-oxobutanoil}-3-metilazetidin-3-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)propanamida;
N-{[(5S)-3-(4-{1-[4-(4-aminofenil)-4-oxobutanoil]-3-metilazetidin-3-il}-3-fluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida;
N~1~-(4-{4-[3-(4-{[(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)-3-metilazetidin-1-il]-4-oxobutanoil}fenil)glicinamida;
2-[3-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)-3-metilazetidin-1-il]-2-oxoetil-4-(aminometil)benzamida;
N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-{4-[4-(4-metoxifenil)butanoil]-piperazin-1-il}fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-acetamida;
N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-{4-[4-(4-hidroxifenil)-butanoil]piperazin-1-il}fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida;
2,2-difluoro-N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-{4-[4-(4-metoxifenil)butanoil]piperazin-1-il}fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}etantioacetamida;
N-{[(5S)-3-(4-{4-[4-(4-bromofenil)-4-oxobutanoil]-1-piperazinil}-3-fluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida;
N-{[(5S)-3-(4-{4-[4-(4-bromofenil)-4-oxobutanoil]-1-piperazinil}-3-fluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}etantioamida;
N-{[(5S)-3-(4-{4-[4-(4-cianofenil)-4-oxobutanoil]-1-piperazinil}-3-fluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida;
4-{4-[4-(4-{[(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)-1-piperazinil]-4-oxobutanoil}benzamida;
4-{4-[4-(4-{[(5S)-5-[(etantiolilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)-1-piperazinil]-4-oxobutanoil}benzamida;
N-{[(5S)-3-(4-{4-[4-(4-clorofenil)-4-oxobutanoil]-1-piperazinil}-3-fluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida;
N-{[(5S)-3-(4-{4-[4-(4-clorofenil)-4-oxobutanoil]-1-piperazinil}-3-fluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}etantioacetamida;
N-[((5S)-3-{3-fluoro-4-[4-(4-{4-[(metilsulfonil)-amino]fenil}-4-oxobutanoil)-1-piperazinil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]propantioamida;
N-[((5S)-3-{3-fluoro-4-[4-(4-{4-[(metilsulfonil)-amino]fenil}-4-oxobutanoil)-1-piperazinil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida;
N-(4-{4-[4-(2-fluoro-4-{(5S)-2-oxo-5-[(propantiolilamino)metil]-1,3-oxazolidin-3-il}fenil)-1-piperazinil]-4-oxobutanoil}fenil)acetamida;
2-amino-N-(4-{4-[4-(2-fluoro-4-{(5S)-2-oxo-5-[(propantiolilamino)metil]-1,3-oxazolidin-3-il}fenil)-1-piperazinil]-4-oxobutanoil}fenil)acetamida;
N-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)-1-piperazinil]-4-oxobutanoil}fenil)-2-aminoacetamida;
N-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)-1-piperazinil]-4-oxobuta-
noil}fenil)-(2S)-2-aminopropanamida;
N-1-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(etantiolilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)piperazin-1-il]-4-oxo-
butanoil}fenil)-(S)-alaninamida;
N^{1}-[4-(5-{4-[4-((5S)-5-{[(2,2-difluoroetantiolil)-amino]metil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-2-fluorofenil]-piperazin-1-il}-5-oxopentanoil}fenil]glicinamida;
N^{1}-(4-{5-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)piperazin-1-il]-5-oxopentanoil}fenil)glicinamida;
N-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)-1-piperazinil]-4-oxobutil}fenil)-2-aminoacetamida;
2-amino-N-(4-{4-[4-(2-fluoro-4-{(5S)-2-oxo-5-[(propantiolilamino)metil]-1,3-oxazolidin-3-il}fenil)-1-piperazinil]-4-oxobutil}fenil)acetamida;
(S)-2-amino-N-(4-{4-[4-(2-fluoro-4-{(5S)-2-oxo-5-[(propantiolilamino)metil]-1,3-oxazolidin-3-il}fenil)-1-piperazinil]-4-oxobutil}fenil)propanamida;
N-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)piperazin-1-il]-4-oxobutil}fenil)-2-(dimetilamino)acetamida;
N-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(etantiolilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)piperazin-1-il]-4-oxobutil}fenil)-2-(dimetilamino)acetamida;
N^{1}-(3-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)piperazin-1-il]-1-hidroxi-4-oxobutil}fenil)glicinamida;
N^{1}-[3-(4-{4-[4-((5S)-5-{[(2,2-difluoroetantiolil)-amino]metil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-2-fluorofenil]-piperazin-1-il}-4-oxobutanoil)fenil]glicinamida;
N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-{4-[4-(3-nitrofenil)-4-oxobutanoil]piperazin-1-il}fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida;
N^{1}-(3-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)piperazin-1-il]-4-oxobutanoil}fenil)glicinamida;
N-{[(5S)-3-(4-{4-[4-(2-aminofenil)-4-oxobutanoil]-piperazin-1-il}-3-fluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida;
N-{[(5S)-3-(4-{4-[(5-amino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)acetil]piperazin-1-il}-3-fluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida;
N^{1}-(2-{2-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)glicinamida; o
N^{1}-[2-(3-{4-[4-((5S)-5-{[(2,2-difluoroetantiol)amino]-metil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-2-fluorofenil]piperazin-1-il}-3-oxopropil)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)glicinamida.
13. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para la fabricación de un medicamento para tratar infecciones microbianas en mamíferos.
14. El uso de la reivindicación 13, en el que el medicamento se fabrica como una composición farmacéutica para la administración al mamífero por vía oral, parenteral, transdérmica o tópica, y en el que dicho compuesto se administra en un intervalo de dosificación desde 0,1 a 100 mk/kg de peso corporal diarios.
15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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