MXPA05003780A - Derivados de oxazolidinona biciclicos [3.1.0] antimicrobianos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion provee ciertos derivados de oxazolidinona biciclicos [3.1.0] de formulas I y II, descritos en la presente, o sales o profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos que son agentes antibacterianos, composiciones farmaceuticas que los contienen, metodos para su uso, y metodos para preparar estos compuestos.

Description

DERIVADOS DE OXAZOLIDINONA BICICLICOS G3.1.01 ANTIMICROBIANOS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a derivados novedosos de oxazolidinona bicíclicos [3.1.0], composiciones farmacéuticas de los mismos, métodos para su uso, y métodos para preparar los derivados bicíclicos. Estos compuestos exhiben actividades potentes contra bacterias Gram positivas y Gram negativas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Debido a la resistencia a los antibióticos siempre creciente, los antibacterianos estructuralmente novedosos con un nuevo modo de acción han llegado a ser cada vez más importantes en el tratamiento de infecciones bacterianas. Los antibacterianos efectivos deben exhibir actividad potente contra muchos patógenos humanos y veterinarios, incluyendo bacterias aeróbicas Gram positivas tales como estreptococos y estafilococos de resistencia múltiple, organismos anaeróbicos tales como bacterioides y especies de Clostridium, y organismos acidorresistentes tales como Mycobacterium tuberculosis y Mycobacterium avium. La presente invención provee compuestos farmacéuticos estructuralmente novedosos con espectro expandido de actividad antibacteriana, incluyendo la actividad contra organismos Gram negativos aeróbicos. Entre los agentes antibacterianos más recientes, los compuestos de oxazolidinona son la clase sintética más reciente de antimicrobianos contra muchos microorganismos patógenos. Sin embargo, las oxazolidinonas no demuestran en general niveles útiles de actividad contra organismos Gram negativos aeróbicos. De esta manera, el uso de estos agentes antibacterianos de oxazolidinona se limita a estados infecciosos causados por bacterias Gram positivas. Los presentes inventores han descubierto ahora que los derivados de oxazolidinona bicíclicos [3.1.0] de oxazolidinonas de la presente invención, poseen actividad mejorada contra organismos Gram positivos y/o expanden el espectro de actividad antimicrobiana para incluir organismos Gram negativos tales como Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención provee un compuesto de fórmula I: en donde: A es una estructura i, ii, iü o iv III IV en donde la línea punteada en la fórmula iii representa un doble enlace opcional; n es O ó 1 ; X es N o CH; Y es N, O u S; Z es NHC(=0)R\ NHC(=S)R1, CONHR1 , NHC(=NCN)R\ NH-het1, O-het1, S-het1 o het2; R1 es H, NH2, NH alquilo de C , alquilo de Ci-4, alquenilo de C2. 4, (CH2)mC(=0)alquilo de Ci-4, O alquilo de C^, S alquilo de Ci-4, (CH2)mcicloalquilo de C3-6> CH=CH-arilo, CH=CH-het1, CH2C(=0)-arilo o CH2C(=0)-het1; R2 y R3 son independientemente H o F; R4 y R5 son independientemente H, Cl, F, CH3, NH2 u OH; R6 y R7 son independientemente H, F, OH, alquilo de Ci-4 o heteroalquilo de Ci-4; R8 es H, F, OH, CN, NR10R11, alquilo de C1-4, cicloalquilo de C3-6, heteroalquilo de C-M, arilo, het1, O alquilo de C1-4, alquilo de C1-4OR10, alquilo de C1-4NR10R11, 0(C=0)alquilo de C1-4, C(=0) alquilo de C-w, C(=0)OH, C(=O)NR 0OR11, C(=NO alquilo de C1-4)H, C(=NO alquilo de C1-4)alquilo de 4, C(=0)het\ C(=NO alquilo de C1-4)het\ (CH2)mC(=O)NR10R11, NR10CONR10R11, NR 0C(=O)alquilo de C -4, NR10C(=O)cicloalquilo de C3-6, NR 0C(=O)OH, NR 0C(=O)H u O alquilo de C1-4CONR10R11, siempre que cuando Y es O u S, entonces R8 está ausente, en donde además cada R 0 y R 1 son independientemente H, alquilo de C1-4, cicloalquilo de C3-6, arilo, het1, C(=0)arilo, C(=0)het\ S02 alquilo de C1-4 o S02NH2; het1 es un anillo heterocíclico de cinco (5) o seis (6) miembros C-enlazados que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno; het2 es un anillo heterocíclico de cinco (5) o seis (6) miembros N- enlazados o C-enlazados que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno; cada m es independientemente 0, 1 ó 2; y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con las condiciones adicionales de que cuando Z es NHC(=0)R1 o NHC(=S)R1, n es 1; A es de la estructura (i); R2, R3, R6 y R7 son H; X es N; Y es N; entonces R8 no es C(=0)het1; y cuando Z es NHC(=0)R1 o NHC(=S)R1, n es 1; A es de la estructura (i); R2, R3, R6 y R7 son H; X es N; Y es N; y R8 es NR10R11 o alquilo de C - NR10R11; entonces R 0 y R 1 no son het\ arilo, C(=0)arilo o C(=0)het . En otro aspecto, la invención describe compuestos de fórmula II: en donde: A es una estructura i, ii, ¡ii o iv i ii ¡ii iv en donde la línea punteada en la fórmula iii representa un doble enlace opcional; n es 0 ó 1 ; X es N o CH; Y es C; Z es NHC(=0)R , NHC(=S)R1, CONHR1, NHC(=NCN)R1, NH-het , 0-het , S-het1 o het2; R es H, NH2, NH alquilo de Ci-4, alquilo de Ci-4, alquenilo de C2. 4, (CH2)mC(=O)alqu¡lo de C1-4, O alquilo de C1-4, S alquilo de C1. , (CH2)mcicloalquilo de C3-6, CH=CH-arilo, CH=CH-het1, CH2C(=O)-arilo o CH2C(=O)-het1; R2 y R3 son independientemente H o F; R4 y R5 son independientemente H, Cl, F, CH3, NH2 u OH; R6 y R7 son independientemente H, F, OH, alquilo de C« o heteroalquilo de C1-4; R8 y R9 son independientemente H, F, OH, CN, NR10R11, alquilo de C-i-4, cicloalquilo de C3-6, heteroalquilo de Ci-4, arilo, het1, O alquilo de Ci-4, alquilo de C-^OR 0, alquilo de C1-4NR10R11, 0(C=0)alquilo de C^, C(=0) alquilo de C^, C(=0)OH, C(=O)NR10OR11, C(=NO alquilo de Ci-4)H, C(=NO alquilo de C -4)alquilo de Ci-4, C(=0)het1, C(=NO alquilo de C -4)het1, NR10C(=O)cicloalquilo de C3-6, NR10C(=O)OH, NR10C(=O)H u O alquilo de d. 4CONR10R11, con las siguientes condiciones: cuando R8 o R9 están presentes, no son ambos OH o NR 0R11; cuando R8 o R9 están presentes y R8 es CN, entonces R9 no es OH o NR 0R11; además en donde: cada R 0 y R 1 son independientemente H, alquilo de C^, cicloalquilo de C3.6, arilo, het1, C(=0)arilo, C(=0)het , SO2 alquilo de C1-4 o S02NH2; het1 es un anillo heterocíclico de cinco (5) o seis (6) miembros C-enlazados que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno; het2 es un anillo heterocíclico de cinco (5) o seis (6) miembros N-enlazados o C-enlazados que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno; cada m es independientemente 0, 1 ó 2; y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con las condiciones adicionales de que cuando Z es NHC(=0)R1 o NHC(=S)R1, n es 1 ; A es de la estructura (i); R2, R3, R6 y R7 son H; X es N; Y es C; y R9 es H; entonces R8 no es C(=0)het1; cuando Z es NHC(=0)R o NHC(=S)R1, n es 1; A es de la estructura (i); R2, R3, R6 y R7 son H; X es N; Y es C; R9 es H; R8 es NR10R11 o alquilo de C1-4NR10R11; y entonces R10 y R11 no son het1, arilo, C(=0)arilo o C(=0)het1. En otro aspecto, la presente invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I o II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la presente invención provee un método para el tratamiento de infección microbiana en un mamífero, el cual comprende la administración de una cantidad efectiva del compuesto de fórmula I o II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a dicho mamífero. En otro aspecto, la presente invención provee también un método para tratar infecciones por microbios Gram negativos en humanos u otros animales de sangre caliente, administrando al sujeto que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención provee también intermediarios y procedimientos novedosos que son útiles para preparar compuestos de fórmula I o II.

Modalidades de la invención pueden incluir una o más de las siguientes: A es una configuración óptica de estructura i, ii o iii: III A es una configuración óptica de estructura i: i R1 es alquilo de C-^. R1 es metilo, difluorometilo, etilo, 2-fluoroetilo o 2,2-difluoroetilo. R4 y R5 son independientemente H o F. R6 y R7 son H. R8 y R9 son H. n es 0. Modalidades específicas de la invención incluyen, pero no están limitadas a, N-({(5S)-3-[3,5-difluoro-4-(6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-iI)fenil]-2-OXO-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida; N-({(5S)-3-[3,5-difluoro-4-(6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)fenil]-2-0X0-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)propanam¡da; N-({(5S)-3-[4-(3,6-diazabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolid¡n-5-il}metil)acetam¡da; N-({(5S)-3-[4-(6-acetil-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.0]hex-3-¡l)-3-fluorofenil]-2-oxo-1 ,3-oxazol¡din-5-¡l}met¡l)acetamida; N-({(5S)-3-[4-(6-metoxiacet¡l-3,6-diazabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida; acetato de 2-[3-(4-{(5S)-5-[(acetilam¡no)metil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-¡l}2-fluorofen¡l)-3,6-diazabiciclo[3.1.0]hex-6-¡l]-2-oxoet¡lo; y N-((5S)-3-{3,5-d¡fluoro-4-[exo-(1 R,5S)-6-(2-hidroxi-et¡l)-3-aza-bic¡clo[3.1.0]hex-3-il]-fenil}-2-oxo-oxazol¡din-5-¡lmetil)-acetamida.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION A menos que se indique de otra manera, los siguientes términos usados en la especificación y en las reivindicaciones, tienen los significados que se dan a continuación: El contenido de átomos de carbono de varias porciones que contienen hidrocarburo se indica mediante un prefijo que designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono en la porción, es decir, el prefijo C¡-¡ indica una porción del entero "i" al entero "j" átomos de carbono, inclusive. De esta manera, por ejemplo, alquilo de C1-7 se refiere a alquilo de uno a siete átomos de carbono, inclusive. Los términos alquilo, alquenilo, etc., se refieren a grupos de cadena recta y ramificada, pero la referencia a un radical individual tal como "propilo" abarca sólo el radical de cadena recta, siendo referido específicamente un isómero de cadena ramificada tal como "isopropilo". El grupo alquilo, alquenilo, etc., puede ser sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes, de preferencia halo, arilo, het o het2. Ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, difluorometilo, 2-fluoroetilo, CH=CH-arilo, CH=CH-het1, CH2-fenilo, y similares. El término "cicloalquilo" significa un grupo hidrocarburo monovalente saturado cíclico de tres a siete átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclohexilo, y similares. El grupo cicloalquilo puede ser sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes, de preferencia halo, arilo, het1 o het2. El término "heteroalquilo" significa un grupo alquilo o cicloalquilo, como se definió anteriormente, que tiene un sustituyente que contiene un heteroátomo seleccionado de N, O u S(0)q, en donde q es 0, 1 ó 2 incluyendo, por ejemplo, hidroxi (OH), alcoxi, amino, tio, y similares. Sustituyentes representativos incluyen -NRaRb, -ORa o -S(0)qRc, en donde Ra es hidrógeno, aloilo, cicloalquilo, arilo sustituido opcionalmente, heterocíclico sustituido opcionalmente o -COR (en donde R es alquilo); Rb es hidrógeno, alquilo, -SO2R (en donde R es alquilo o hidroxialquilo), -SO2NRR' (en donde R y R' son independientemente entre sí hidrógeno o alquilo), -CONR'R" (en donde R' y R" son independientemente entre sí hidrógeno o alquilo); n es un entero de 0 a 2; y Rc es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo sustituido opcionalmente, heterocíclico sustituido opcionalmente, amino, amino monosustituido o amino disustituido. Ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, 2-metoxietilo (-CH2CH2OCH3), 2-hidroxietilo (-CH2CH2OH), hidroximetilo (-CH2OH), 2-aminoet¡lo (-CH2CH2NH2), 2-dimetilaminoetilo (-CH2CH2NHCH3), 2-morfolinoetilo, benciloximetilo, y similares. El término "halo" se refiere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I). Arilo se refiere a fenilo, bifenilo o naftilo, sustituido opcionalmente con halo, alquilo de C1-4, OH, O alquilo de C-i-4, S(O)q alquilo de C-M, en donde q es 0, 1 ó 2, H2N alquilo de C1-4, -C(=0)H o -C=N-ORd, en donde Rd es hidrógeno o alquilo. El término grupo o anillo heterocíclico se refiere a un anillo aromático o un anillo saturado o insaturado que no es aromático de 3 a 10 átomos de carbono, y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre dentro del anillo. El anillo heterocíclico puede ser sustituido opcionalmente con halo, alquilo de C1-4, OH, O alquilo de C-i-4, S(O)qalquilo de C-M, en donde q es 0, 1 ó 2, H2Nalquilo de ?1-4, -C(=0)H o -C=N-ORd, en donde Rd es hidrógeno o alquilo. Además, uno de los átomos de carbono del anillo heterocíclico puede ser reemplazado opcionalmente por C=O o C=N. Ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen, pero no están limitados a, azetidina, pirrol, imidazol, pirazol, ,2,3-triazol, 1 ,3,4-triazol, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, 1 ,3,4-oxadiazol, 1 ,3>4-tiadiazol, 1 ,2,3-tiadiazol, tetrazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, ¡ndol, dihidroindol, indazol, purina, quinolizina, ¡soquinolina, quinolina, ftalazina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, isoxazolinona, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, ftalimida, ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno, tiazol, tiadiazol, tetrazol, tiazolidilina, tiofeno, benzo[b]tiofeno, morfolina, tiomorfolina (referida también como tiomorfolina), piperidina, pirrolidina, tetrahidrofurano, y similares. Específicamente, het1 se refiere a un anillo heterocíclico de cinco (5) o seis (6) miembros C-enlazados. Ejemplos representativos de "het1" incluyen, pero no están limitados a, piridina, tiofeno, furano, pirazol, pirimidina, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidiniIo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 3-pirazinilo, 4-oxo-2-imidazolilo, 2-¡m¡dazolilo, 4-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 4-oxo-2-oxazolilo, 5-oxazolilo, 1 ,2,3-oxatiazol, 1 ,2,3-oxadiazol, 1 ,2,4-oxadiazol, 1 ,2,5-oxadiazol, 1 ,3,4-oxadiazol, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 3-isotiazol, 4-isotiazol, 5-isotiazol, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-isopirroliio, 4-isopirrolilo, 5-isopirrolilo, 1-óxido de 1 ,2,3-oxatiazol, 1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo, 5-???-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1 ,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1 ,2,5-tiadiazol-3-ilo, 1 ,2,4-tiadiazol-5-???, 3-oxo-1 ,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1 ,3,4-tiadiazol-5-ilo, 2-oxo-1 ,3,4-tiadiazol-5-ilo, 1 ,2,4-triazol-3-ilo, 1 ,2,4-triazol-5-ilo, 1 ,2,3,4-tetrazol-5-ilo, 5-oxazolilo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo y 5-isotiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazol, 4-oxo-2- tiazolinilo o 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, tiazolodiona, 1 ,2,3,4-tiatriazol o 1 ,2,4-ditiazolona. Específicamente, het2 se refiere a un anillo heterocíclico de cinco (5) o seis (6) miembros C-enlazados o N-enlazados que tiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, y teniendo opcionalmente un átomo de oxígeno o azufre. Ejemplos representativos de "het2" incluyen, pero no están limitados a, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,2,3,4-tetrazolilo e isoxazolidinonilo. Un anillo heterocíclico C-enlazado es un grupo heterocíclico como se definió anteriormente, en donde el grupo se une mediante un átomo de carbono dentro del anillo heterocíclico. Un anillo heterocíclico N-enlazado es un grupo heterocíclico como se definió anteriormente, en donde el grupo se une mediante un átomo de nitrógeno del anillo heterocíclico. "Opcional" u "opcionalmente", significa que la circunstancia o el evento descrito después puede ocurrir, pero no necesita ocurrir, y que la descripción incluye casos en donde el evento o circunstancia ocurre, y casos en donde no es así. Por ejemplo, "grupo arilo mono- o di-sustituido opcionalmente con un grupo alquilo", significa que el alquilo puede no necesitar estar presente, y la descripción incluye situaciones en donde el grupo alquilo es mono- o di-sustituido con un grupo alquilo, y situaciones en donde el grupo arilo no es sustituido con el grupo alquilo. Los compuestos que tienen la misma fórmula molecular, pero difieren en la naturaleza o secuencia de unión de sus átomos o la disposición de sus átomos en el espacio, se denominan "isómeros". Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes de espejo de algún otro se denominan "diastereómeros", y los que no son imágenes de espejo sobrepuestas entre sí, se denominan "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, se une a cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero puede caracterizarse por la configuración absoluta de su centro asimétrico, y es descrito por las reglas de secuenciación R y S de Cahn y Prelog, o por la forma en la cual la molécula hace girar el plano de luz polarizada, y se designa como dextrorrotatoria o levorrotatoria (es decir, como isómeros (+) o (-), respectivamente). Un compuesto quiral puede existir como cualquier enantiómero individual, o como una mezcla de los mismos. Una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiómeros, se denomina una "mezcla racémica". Los compuestos de esta invención pueden poseer uno o más centros asimétricos; dichos compuestos pueden producirse, por lo tanto, como estereoisómeros (R) o (S) individuales, o como mezclas de los mismos. A menos que se indique de otra manera, se pretende que la descripción o el nombre de un compuesto particular en la especificación y en las reivindicaciones incluya ambos enantiómeros individuales, y mezclas, compuestos racémicos o de otro tipo, de los mismos. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros, son bien conocidos en la técnica (véase la discusión en el capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", cuarta edición, J. arch, John Wiley and Sons, New York, 1992). Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" significa un vehículo que es útil para preparar una composición farmacéutica que es en general segura, no tóxica y ni biológicamente ni de otra manera no deseable, e incluye un vehículo que es aceptable para uso veterinario, así como uso farmacéutico en humanos. Un "vehículo farmacéuticamente aceptable", como se usa en la especificación y en las reivindicaciones, incluye un vehículo, y más de uno de dichos vehículos. Una "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto precursor. Dichas sales incluyen: sales ácidas de adición, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido mélico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido 1 ,2-etandisulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido 4-clorobencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4-toluensulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido 4-met¡lb¡ciclo[2.2.2]oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 4)4'-metilenbis-(3-hidroxi-2-eno-1-carboxílico)) ácido 3-feniIpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y similares; o sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto precursor es reemplazado por un ión de metal, por ejemplo, un ión de metal alcalino, un ión de metal alcalinotérreo o un ión de aluminio; o coordinados con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, y similares. El "tratamiento"de una enfermedad incluye: prevenir la enfermedad, es decir, hacer que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un mamífero que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad, pero sin embargo no experimenta o exhibe síntomas de la enfermedad, inhibir la enfermedad, es decir, deteniendo o reduciendo el desarrollo de la enfermedad o sus síntomas clínicos, o aliviar la enfermedad, es decir, causando la regresión de la enfermedad o sus síntomas clínicos. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento de la enfermedad.

La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará, dependiendo del compuesto, la enfermedad y su severidad, y la edad, peso, etc., del mamífero que se va a tratar. "Grupo saliente" tiene el significado asociado convencionalmente con el mismo en química orgánica de síntesis, es decir, un átomo o grupo capaz de ser desplazado por un nucleófilo, e incluye halógeno, alquilsulfoniloxi, éster o amino, como es el caso de cloro, bromo, yodo, mesiloxi, tosiloxi, trifluorosulfoniloxi, metoxi, ?,?-dimetilhidroxil-amino, y similares. "Profármacos" significan cualquier compuesto que libere un fármaco precursor activo de acuerdo a un compuesto de la presente invención in vivo, cuando dicho profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto de la presente invención se preparan modificando grupos funcionales presentes en un compuesto de la presente invención en una forma tal que las modificaciones pueden ser desdobladas in vivo para liberar el compuesto precursor. Los profármacos incluyen compuestos de la presente invención, en donde un grupo hidroxi, amino o sulfhidrilo en el compuesto es enlazado a cualquier grupo que pueda ser desdoblado in vivo para regenerar el grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo libre, respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no están limitados a, ésteres (por ejemplo, derivados de acetato, formiato y benzoato), carbamatos (por ejemplo, ?,?-dimetilaminocarbonilo) o grupos funcionales hidroxi en compuestos de la presente invención, y similares.

El término mamífero se refiere a humano o animales de sangre caliente, incluyendo ganado vacuno y animales de compañía. Los compuestos de la presente invención se nombran en general de acuerdo al sistema de nomenclatura de la IUPAC o CAS. Pueden usarse abreviaturas que son bien conocidas por los expertos en la técnica (por ejemplo, "Ph" para fenilo, "Me" para metilo, "Et" para etilo, "h" para hora u horas, y "rt" para temperatura ambiente).

Modalidades ilustrativas Dentro de la definición más amplia de la presente invención, pueden preferirse ciertos compuestos de fórmula I. Los valores específicos y preferidos enlistados más adelante para radicales, sustituyentes y escalas, son sólo para propósitos ilustrativos, y no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de las escalas definidas para los radicales y sustituyentes. Específicamente, el término alquilo de C1-4 puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ¡sobutilo, sec-butilo, y las formas isoméricas de los mismos. Específicamente, alquenilo de C2- puede ser vinilo, propenilo, alilo, butenilo, y las formas isoméricas de los mismos. Específicamente, cicloalquilo de C3-6 puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y las formas isoméricas de los mismos. Específicamente, R1 es alquilo de Ci-4, sustituido opcionalmente con uno, dos o tres flúor (F) o cloro (Cl). Específicamente, R1 es difluorometilo, diclorometilo, fluoroetilo o difluorometilo. Específicamente, R1 es CH3, CHF2) CF3 o CHCI2, CH2CF3) CH2CH3, CH2CHF2 o CH2CH2F. Específicamente, R es CH=CH-arilo. Específicamente, R1 es CH=CH-het1. Específicamente, R es CH2C(=0)alquilo de C1-4. Específicamente, R4 y R5 son independientemente H o F. Específicamente, Y es N u O. Específicamente, Y es C. Específicamente, Z es C(=0)NH2. Específicamente, m es 1. Específicamente, R6, R7 y R8 son H. Específicamente, R4 y R5 son independientemente H o F, y R6, R7 y R8 son H. Específicamente, het1 es isoxazoliio, 1,2,5-tiadiazolilo o piridiio. Específicamente, het2 es 1 ,2,3-triazolilo.

Compuestos específicos de la presente invención, son aquellos en donde la estructura i, ¡i o iii tiene una configuración óptica como se describe a continuación: III La línea punteada dentro de la estructura iii indica un doble enlace opcional en esa posición. Los expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de la presente invención pueden tener centros quirales adicionales, y pueden aislarse en formas ópticamente activas y racémicas. La presente invención abarca cualquier forma racémica, ópticamente activa, tautomérica o estereoisomérica, o una mezcla de las mismas, de un compuesto de la invención. Otros compuestos específicos de la presente invención, son los compuestos de fórmula lia: Otros compuestos específicos de la presente invención, son los compuestos de fórmula III: Otros compuestos específicos de la presente invención, son los compuestos de fórmula IV: Otros compuestos específicos de la presente invención, son los compuestos de fórmula V: Otros compuestos específicos de la presente invención, son los compuestos de fórmula VI: Otros compuestos específicos de la presente invención, son los compuestos de fórmula Vil: Otros compuestos específicos de la presente invención, son los compuestos de fórmula VIII: Otros compuestos específicos de la presente invención, compuestos de fórmula IX: Un grupo particularmente preferido de compuestos, incluye los siguientes: Acido exo-(1 R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il}fenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico; ácido exo-(1 R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)met¡I]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)-3-azabiciclo[3.1 .0]hexan-6-carboxílico; ácido exo-(1 R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(difluoroacetil)amino]metil}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il)-2-fluorofenil]-3-azab¡ciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico; ácido exo-(1 R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(difluoroacetil)amino]met¡l}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-carboxíl¡co; ácido exo-(1 R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(2,2-d¡fluoroetantioil)-amino]metil}-2-oxo-1 ,3-oxazol¡din-3-il)fenil]-3-azabic¡clo[3.1.0]hexan-6-carboxílico; ácido exo-(1 R,5S)-3-(2,6-difluoro-4-{(5S)-2-oxo-5-[(propionil- amino)metil]-1 ,3-oxazolid¡n-3-il}fenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan~6-carboxílico; ácido exo-(1 R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(dicloroacetil)am¡no]metil}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il)-2-fluorofen¡l]-3-azabic¡clo[3.1.0]hexan-6-carboxílico; ácido exo-(1 R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(2,2-difluoroetantioil)-amino]metil}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il)-2-fluorofenil]-3-azabiciclo(3.1.0]hexan-6-carboxílico; ácido exo-(1 R,5S)-3-{4-[(5R)-5-(aminocarbon¡l)-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il]-2,6-difluorofenil}-3-azab¡c¡clo[3.1.0]hexan-6-carboxíl¡co; ácido exo-(1 R,5S)-3-{2,6-difluoro-4-[(5R)-2-oxo-5-(1 H-1 ,2,3-triazoI-1-ilmetil)-1 ,3-oxazolidin-3-il]fenil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico; ácido exo-(1 R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(dicloroacetil)amino3metil}-2-oxo-1 ,3-oxazol¡din-3-il)fenil]-3-azabicicIo[3.1.0]hexan-6-carboxílico; ácido exo-(1 R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il}-2,6-difluorof8nil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico; ácido exo-(1 R,5S)-3-(4-((5S)-5-{[(difluoroacet¡l)amino]met¡l}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il)-2,6-dif(uorofenil]-3-azabicic[o[3.1.0]hexan-6-carboxílico; ácido exo-(1 R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(dicloroacetil)amino]metil}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il)-2,6-difluorofenil]-3-azab¡ciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico; ácido exo-ÍI R.SSJ-S-^-ÍÍSSJ-S-Í ^-difluoroetantioi amino]-metil}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il)-2,6-difIuorofenil]-3-azab¡c¡cIo[3.1.0]hexan-6-carboxíiico; N-[((5S)-3-{4-[exo-(1 R,5S)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0)hex-3-il]-3-fiuorofen¡I}-2-oxo-1 ,3-oxazol¡d¡n-5-il)metil]acetam¡da; N-[((5S)-3-{4-[exo-(1 R,5S)-6-amino-3-azab¡c¡clo[3.1.0]hex-3-il]-3,5-difluorofen¡l}-2-oxo-1,3-oxazol¡d¡n-5-il)metil]acetamida; N-[((5S)-3-{4-[endo-(1R,5S)-6-amino-3-azab¡c¡clo[3.1.0]hex-3-¡l]-3,5-d¡fluorofenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-¡l)met¡l]acetamida; exo-(1 R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)met¡l]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-carboxam¡da; N-[((5S)-3-{4-[exo-(1R,5S)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-3-fluorofenil}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il)metil]-2,2-d¡fluoroacetamida; N-[((5S)-3-{4-[exo-(1R,5S)-6-am¡no-3-azabic¡clo[3.1.0]hex-3-il]-3,5-difluorofen¡l}-2-oxo-1 ,3-oxazol¡d¡n-5-¡l)met¡l]-2,2-difluoroacetam¡da; N-[((5S)-3-{4-[exo-(1R,5S)-6-amino-3-azab¡ciclo[3.1.0]hex-3-il]-3,5-difluorofen¡l}-2-oxo-1 ,3-oxazol¡d¡n-5-il)metil]-2,2-d¡cloroacetamida; N-[((5S)-3-{4-[exo-(1 R,5S)-6-amino-3-azab¡ciclo[3.1.0]hex-3-ii]-3-fluorofen¡l}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-¡l)met¡l]-2,2-difluoroetant¡oamida; N-[((5S)-3-{4-[exo-(1R,5S)-6-amino-3-azabic¡clo[3.1.0]hex-3-¡l]-3-fluorofen¡l}-2-oxo-1 ,3-oxazol¡din-5-il)metil]-2,2-d¡cloroacetamida; N-[((5S)-3-{4-[exo-(1 R,5S)-6-am¡no-3-azabic¡clo[3.1.0]hex-3-il]-3,5-difluorofenil}-2-oxo-1 ^-oxazolidin-5-i1)metil]ciclopropancarboxam¡da; N-[((5S)-3-{4-[exo-(1 R,5S)-6-am¡no-3-azabic¡clo[3.1.0]hex-3-il]-3,5-difIuorofen¡l}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il)met¡l]propanam¡da; N-[((5S)-3-{4-[exo-(1 R,5S)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]- 3,5-difIuorofenil}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il)metil]-2,2-difluoroetantioamida; exo-(1R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(dicloroacetil)amino]metil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-2,6-difIuorofenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-carboxilato de metilo; exo-(1 R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(difluoroacetil)amino)metil}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il)-2,6-difluorofenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-carboxilato de metilo; exo-(1 R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(dicloroacetil)amino]metil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-2,6-difluorofenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-carboxilato de 2-(dietilamino)-2-oxoetilo; exo-(1 R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(difluoroacetil)amino]metil}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il)-2,6-difluorofenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-carboxilato de 2-(dietilamino)-2-oxoetilo; exo-(1 R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(dicloro-acetil)amino]metii}-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-2,6-difluorofenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxol-4-il)metilo; exo-(1R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(difluoroacetil)amino]metil}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il)-2,6-difluorofenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo; exo-(1 R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il}-2,6-difluorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-carboxamida; exo-(1 R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il}-2,6-difluorofenil)-N,N-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0)hexan-6- carboxamida; exo-(1 R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il}-2,6-difluorofenil)-N-(2-furilmetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-carboxamida; exo-(1 R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il}-2,6-difluorofenil)-N-(6-metoxipiridin-3-il)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexan-6-carboxamida; exo-(1 R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il}-2,6-difluorofenil)-N-(piridin-2-ilmetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-carboxamida; exo-(1 R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1 ,3-oxazo!idin-3-il}-2,6-difluorofenil)-N-[(2R)-2-hidroxipropil]-3-azabiciclo[3.1.0]-hexan-6-carboxamida; exo-(1 R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-¡l}-2,6-difluorofenil)-N-(1 ,3-tiazol-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-carboxamida; N-({(5S)-3-[3,5-difluoro-4-(exo-(1 R,5S)-6-{[(2S)-2-(hidroximetiI)-pirrolidin-1-il]carbonil}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida; exo-(1 R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1 ,3-oxazoIidin-3-il}-2,6-difluorofenil)-N-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexan-6-carboxamida; exo-(1 R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1 ,3- oxazolidin-3-il}-2,6-difluorofenil)-N-(2-mercapto-1 ,3-benzotiazol-6-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-carboxamida; exo-(1 R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1 ,3-oxazol¡din-3-¡l}-2,6-difluorofen¡l)-N-(1 H-p¡razol-3-il)-3-azabic¡clo[3.1.0]hexan-6-carboxamida; N-[exo-(1 R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il}-2,6-difluorofeniI)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]-2-hidroxi-acetamida; N-[((5S)-3-{3-fluoro-4-[exo-(1R,5S)-6-(formilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]fenil}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida; N-[((5S)-3-{3,5-difluoro-4-[exo-(1R,5S)-6-(formilamino)-3-azabiciclo[3.1 ]hex-3-il]fenil}-2-oxo-1 ,3-oxazoIidin-5-il)metil]acetamida; exo-(1 R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il}-2,6-difluorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilcarbamato de metilo; N-[((5S)-3-{4-[exo-(1R,5S)-6-(acetilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]-hex-3-il]-3,5-difluorofenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida; N-{[(5S)-3-(3,5-difluoro-4-{exo-(1 R,5S)-6-[(metilsulfoniI)amino]-3-azab¡ciclo[3.1 ]hex-3-¡l}fenil)-2-oxo-1 ,3-oxazol¡d¡n-5-il]metil}acetamida; exo-(1 R,5S)-3-{2,6-difluoro-4-[(5R)-2-oxo-5-(1 H-1 ,2,3-triazol-1- ¡lmetil)-1 ,3-oxazolid¡n-3-¡I]fen¡l}-3-azabicicIo[3.1.0]hexan-6-carboxamida; exo-(1 R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(2,2-difluoroetantioil)amino]metil}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il)-2,6-dif!uorofenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6- carboxamida; exo-(1 R,5S)-3-{4-[(5R)-5-(am¡nocarbonil)-2-oxo-1 ,3-oxazol¡d¡n-3-¡l]-2,6-difIuorof9n¡l}-3-azabic¡clo[3.1.0]hexan-6-carboxamida; N-({(5S)-3-[4-(exo-(1R,5S)-6-acetil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-3,5-difluorofeniI]-2-oxo-1 ,3-oxazol¡din-5-il}metil)acetamida; N-{[(5S)-3-(3,5-difluoro-4-{exo-(1 R,5S)-6-[N-metoxietan¡m¡do¡l]-3-azabic¡clo[3.1.0]hex-3-il}fenil)-2-oxo-1,3-oxazol¡din-5-il]metil}acetamida; N-({(5S)-3-[3,5-difluoro-4-(exo-(1 R,5S)-6-{[(metilsu!fonil)amino]-carbonil}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-¡l)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-¡l}metil)-acetamida; 3-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il}-2,6-difluorof8nil)-3,6-d¡azabic¡clo[3.1.0]hexan-6-carboxilato de ter-butilo; exo-(1 R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(acet¡Iam¡no)metil]-2-oxo-1 ,3-oxazol¡d¡n-3-il}-2,6-difluorofen¡I)-N-hidrox¡-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-carboxamida; N-[((5S)-3-{3,5-difluoro-4-[exo-(1 R,5S)-6-hidrox¡-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-¡l]fen¡l}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida; N-({(5S)-3-[4-(exo-(1R,5S)-6-{[(2S)-3-(acetilamino)-2-h¡drox¡propilJox¡}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-¡l)-3,5-d¡fluorofenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida; N-({(5S)-3-[4-(3-azab¡ciclo[3.1.0]hex-3-il)-3,5-d¡fluorofenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolid¡n-5-il}metil)acetamida; N-[((5S)-3-{4-[exo-(1R,5S)-6-ciano-3-azab¡ciclo[3.1.0]hex-3-il]-3- fluorofenN}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida; N-{[(5S)-3-{3-fluoro-4-{exo-(1R,5S)-6-[(hidrox¡amino)(¡mino)-metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}fenil)-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il]metil}-acetamida; N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazoIidin-5-il}metil)acetamida; N-({(5S)-3-[3,5-difluoro-4-(6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-N)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida; N-({(5S)-3-[3,5-difluoro-4-(6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-N)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)propanamida; N-({(5S)-3-[3,5-difluoro-4-(6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)fenil]-2-0X0-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)-2,2-difluoroetantioamida; (5S)-3-[3-fluoro-4-(6-oxa-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-fenil]-5-[ ,2,3]triazol-1 -ilmetil-oxazolidin-2-ona; (5S)-3-[3-fIuoro-4-(6-oxa-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-carboxamida; (55)-3-[3,5-difluoro-4-(6-oxa-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-carboxamida; exo-(1 R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il}-2,6-difluorofenil)-N-(benciloxi)-3-azabicicio[3.1.0]hexan-6-carboxamida; exo-(1 R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il}-2,6-difluorofenil)-N-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6- carboxamida; N-{[(5S)-3-(4-{exo-(1 R,5S)-6-[(anilinocarbonil)amino]3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}-3,5-difluorofenil)-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il]metil}-acetamida; y N-({(5S)-3-[4-(3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-N}metil)acetamida. Los compuestos discutidos en la presente se nombran de acuerdo a una de las estructuras expuestas a continuación, en las cuales las posiciones del anillo se enumeran de acuerdo a la convención: 3-{4-[(Z )-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenilo sustituido}-3-aza-biciclo-[3.1.0]hexano-6(R8 y/o R9); o N-{3-[4-[6-(Y-(R8 y/o R9))-3-aza-b¡c¡clo[3.1.0]hex-3-il]-fenilo sustituido]-2-oxo-oxazolidin-5-il(CH2)n))}-(Z).

Esquemas generales de síntesis Los compuestos de esta invención pueden prepararse de acuerdo con uno o más de los esquemas discutidos a continuación. Las síntesis de los compuestos blcíclicos [3.1.0] van precedidas en la técnica anterior, aunque no se han reportado derivados de oxazolidinonas de esta clase. Los materiales de partida, intermediarios y compuestos finales descritos en esta invención, se prepararon usando procedimientos y técnicas comunes que son bien conocidos por los expertos en química orgánica. Estos compuestos se prepararon de acuerdo con uno o más de los siguientes esquemas como se describe a continuación. Se apreciará que algunos de los procedimientos descritos en la presente requieren el uso de grupos protectores que previenen la reactividad no deseada de ciertos sustituyentes. El experto en química orgánica reconocerá cuándo dicha protección puede requerirse, y cómo dichos grupos pueden instalarse y removerse subsecuentemente. Para ejemplos de grupos protectores y procedimientos para su introducción y remoción, véase uno de los textos generales en la presente, tal como "Protecting Groups", por Philip J. Kocienski (editor: Georg Thieme Verlag: Stuttgart, 1994). Pueden prepararse intermediarios quirales de pureza enantiomérica usando varias metodologías de reacción asimétrica o, en forma alternativa, mediante resolución de las mezclas racémicas. El químico experto apreciará que los sistemas de anillo de azabiciclo[3.1.0]hexilo descritos en la presente, cuando se sustituyen en el átomo de carbono terminal del anillo de ciclopropano, pueden existir como diastereómeros endo o exo. Cuando se forman como mezclas, estos diastereómeros pueden separarse mediante técnicas estándar de química orgánica, por ejemplo, mediante cromatografía de gel de sílice. El esquema I ilustra una síntesis general de compuestos de ariloxazolidinona que poseen un sustituyente de ácido carboxílico en el anillo de azabiciclo[3.1.0]hexano anexo. El material de partida mostrado se preparó como es descrito por Brighty et al. (en Synlett 1996, p. 1097), pero usando diazoacetato de ter-butilo en la reacción de ciclopropanación más que diazoacetato de etilo. El isómero endo deseado (esquema I) se obtuvo después de purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice. En el paso 1 de la síntesis, el grupo benciloxicarbonilo es removido del material de partida mediante hidrogenólisis usando un catalizador tal como paladio sobre carbono o hidróxido de paladio sobre carbono. Estas reacciones se llevan a cabo en general a temperatura ambiente y presiones de hidrógeno, y en solventes tales como metanol, etanol o acetato de etilo (solos o como mezclas). Opcionalmente, la hidrogenólisis puede llevarse a cabo a temperaturas y presiones de hidrógeno elevadas.

ESQUEMA 1 El paso 2 del esquema I implica una reacción de sustitución aromática nucleofílica del primer intermediario con un compuesto aromático de fluoronitro sustituido tal como 3,4-difluoronitrobenceno o 3,4,5- trifluoronitrobenceno. Las reacciones de sustitución aromática nucleofílica son bien conocidas por los expertos en la técnica, y están disponibles artículos de revisión que describen estas reacciones (véase Zoltewicz, en Top. Curr. Chem. 1975, vol. 59, pp. 33-64). Estas transformaciones se llevan a cabo en general a 40°C a 90°C usando solventes apróticos polares tales como acetonitrilo o dimetilformamida, y en presencia de bases barredoras de ácido tales como trietilamina o N,N-düsopropiletilamina. El paso 3 del esquema I implica la reducción del sustituyente de nitro a un sustituyente de amino. Esta reducción se logra en general haciendo reaccionar el intermediario nitro con metal hierro. La reacción se lleva a cabo a temperaturas entre 60°C y 90°C en mezclas de agua y alcohol (metanol, etanol, etc.) como solvente, y en presencia de cloruro de amonio para amortiguar la mezcla de reacción. Opcionalmente, las reducciones de este tipo se llevan a cabo mediante reacción con otros metales tales como estaño o zinc, o mediante hidrogenación bajo catálisis con paladio o platino (véase Rylander, Hydrogenation Methods; Academic Press: New York, 1985, pp. 104-116). El paso 4 del esquema I implica la introducción de protección con benciloxicarbonilo en la anilina formada en el paso 3. Esta es una transformación estándar que se lleva a cabo típicamente mediante reacción de la amina con cloroformiato de bencilo o un reactivo equivalente (véase Kocienski, Protecting Groups; Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994, pp. 195-199). La reacción se lleva a cabo típicamente a temperaturas entre 0°C y 25°C en solventes orgánicos tales como diclorometano en presencia de aminas tales como trietilamina o piridina. Opcionalmente, la reacción puede llevarse a cabo en soluciones acuosas en presencia de bases inorgánicas tales como hidróxido de sodio o bicarbonato de sodio. El paso 5 del esquema I ilustra la construcción del grupo oxazolidinona a partir del carbamato de arilo preparado en el paso 4. Las transformaciones de este tipo son conocidas por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, la publicación internacional WO 95/07271 , publicada el 16 de marzo de 1995). En el paso 5, la síntesis de oxazolidinona se lleva a cabo con éster 2-acet¡lam¡no-1-cIoromet¡l-etíl¡co de ácido S-acético (preparado de acuerdo al procedimiento descrito en la solicitud de patente de E.U.A., número de serie 09/982157), para dar la oxazolidinona sustituida con acetilaminometilo. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base orgánica tal como ter-butóxido de litio, en un solvente orgánico polar tal como dimetilformamida, a temperaturas de aproximadamente 0°C a 25°C. La síntesis concluye entonces en el paso 6 mediante hidrólisis del éster ter-butílico. Esta transformación se logra convenientemente con ácido trifluoroacético en diclorometano a una temperatura en la escala de aproximadamente 0°C a 24°C; sin embargo, pueden usarse otras condiciones de desprotección. El esquema II describe una síntesis general de compuestos de ariloxazolidinona sustituidos en el carbono 5, con sustituyentes diferentes del acetilaminometilo simple. La síntesis comienza con la anilina protegida con carbonilbenciloxi descrita en el esquema I. El paso 1 del esquema II implica la construcción de un anillo de oxazolidinona que posee un grupo hidroximetilo en la posición del carbono 5. Esta reacción se logra con butirato de R-(-)-glicidilo o un éster de glicidilo similar. La reacción se lleva a cabo en presencia de base orgánica tal como hexametildisililamida de litio en solventes orgánicos tales como tetrahidrofurano, a temperaturas de aproximadamente -78°C a 25°C.

Los pasos 2 a 4 del esquema II describen la transformación de un sustituyente de hidroximetilo en un sustituyente de aminometilo. Esta transformación se lleva a cabo mediante conversión inicial del grupo hidroxi en una forma activada (paso 2, esquema II) tal como un sulfonato de alquilo o arilo, halogenuro, u opcionalmente mediante activación de acuerdo con una activación tipo Mitsunobu (véase Fabiano, et al., Synthesis, 1987, p. 190). Estas reacciones son bien conocidas por los expertos en la técnica, y se llevan a cabo de preferencia con reactivos tales como cloruro de metansulfonilo, cloruro de p-toluensulfonilo, o con azodicarboxilatos de dialquilo (para reacciones de Mitsunobu). Estas reacciones se llevan a cabo de preferencia en solventes orgánicos tales como diclorometano o tetrahidrofurano, y en presencia de aminas barredoras de ácido, tales como trietilamina o ?,?-diisopropiletilamina, a una temperatura de aproximadamente 0°C a 40°C. El paso 3 del esquema II implica la reacción del alcohol activado del paso 2 con una fuente de nitrógeno nucleófilo. Para reacciones de sulfonatos de alquilo o arilo, esto se logra usualmente mediante reacción con una sal de azida (por ejemplo, azída de sodio) en solventes polares tales como acetona o sulfóxido de dimetilo (opcionalmente con agua añadida) y a temperaturas de aproximadamente 50°C a 120°C. Para activación de Mitsunobu, se usa comúnmente ácido hidrazoico como una fuente de nitrógeno nucleófilo. La azida producida en el paso 3 es reducida entonces a la amina en el paso 4. Esta transformación puede lograrse con una variedad de agentes reductores inorgánicos, o mediante hidrogenación catalítica. Una reducción alternativa y selectiva de azidas se logra mediante reacción con fosfinas (reacción de Staudinger). Por ejemplo, la reacción de la azidometil oxazolidinona con trifenilfosfina en un solvente orgánico tal como tetrahidrofurano, produce un iminofosforano que es hidrolizado entonces hasta la amina mediante la adición de agua a la mezcla de reacción. La reacción de Staudinger se lleva a cabo de preferencia a temperaturas de aproximadamente 20°C a 60°C. El paso 5 del esquema II implica la acilación o tioacilación del intermediario de amina usando la técnica conocida. Por consiguiente, las acilaciones pueden llevarse a cabo mediante reacción de la amina con anhídridos de ácido carboxílico, ésteres o cloruros de ácido. Estas transformaciones se llevan a cabo usualmente a temperaturas entre 0°C y 50°C en solventes tales como diclorometano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, metanol, o mezclas de los mismos. Estas reacciones se llevan a cabo de preferencia en presencia de aminas barredoras de ácido tales como trietilamina, piridina o carbonato de potasio. Las tioacilaciones se logran mediante reacción de las aminas del paso 4 con ditioésteres o tionoésteres en presencia de una base de amina terciaria tal como trietilamina. Los solventes preferidos para estas reacciones incluyen tetrahidrofurano, diclorometano o de preferencia metanol, y las reacciones se llevan a cabo a una escala de temperatura de 20°C a 50°C. Otros compuestos de tiocarbonilo del esquema II pueden prepararse de acuerdo a procedimientos descritos en la publicación internacional del PCT WO 98/54161. Por último, el áster ter-butílico es hidrolizado bajo condiciones similares a las descritas en el paso 6 del esquema I. El esquema III ilustra la preparación de compuestos de ariloxazolidinona que poseen sustitución de carboxamida en el anillo de azabiciclo[3.1.0]hexano anexo. El material de partida para este esquema es el compuesto de ácido carboxílico descrito en el esquema I. En el paso 1 del esquema III, este ácido es activado como un éster de pentafluorofenilo o éster activado similar. Este éster se forma mediante reacción con trifluoroacetato de pentafluorofenilo en presencia de una base de amina tal como piridina y en un solvente aprótico polar tal como dímetilformamida, a temperaturas de alrededor de 0°C y 40°C. En el paso 2 del esquema III, el éster activado se hace reaccionar con una amina u otro nucleófilo similar. Esta transformación, se lleva a cabo de preferencia en solventes tales como diclorometano, dímetilformamida o acetato de etilo y en presencia de bases tales como trietilamina, píridína o carbonato de potasio.

El esquema IV ilustra una síntesis general de compuestos de ariloxazolidinona que poseen un sustituyente de amina en el anillo de azabicíclo[3.1.0]hexano anexo. El material de partida mostrado se conoce en la técnica, preparado como es descrito por Brighty et al. (en Synlett 1996, pp. 1097-1099). El isómero endo deseado (esquema I) se obtuvo después de purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice. En el paso 1 de la síntesis, el grupo benciloxicarbonilo es removido bajo condiciones similares a las usadas en el paso 1 del esquema I.

ESQUEMA IV El paso 2 del esquema IV implica una reacción de sustitución aromática nucieofílica del primer intermediario con un compuesto aromático de fluoronitro sustituido, tal como 3,4-difluoronitrobenceno o 3,4,5-trifluoronitrobenceno. Esta reacción se lleva a cabo bajo condiciones similares a las descritas en el esquema I. El paso 3 del esquema IV implica la reducción del sustituyente de nitro a un sustituyente de amino. Esta reducción se logra bajo condiciones similares a las descritas en el esquema I. El paso 4 del esquema IV implica la introducción de protección con benciloxicarbonilo en la anilina formada en el paso 3. Esta transformación se logra bajo condiciones similares a las descritas en el esquema I. El paso 5 del esquema IV ¡lustra la construcción del grupo oxazolidinona a partir del carbamato de arilo preparado en el paso 4. Esta trasformación se logra bajo condiciones similares a las descritas en el esquema I. La síntesis concluye entonces en el paso 6 mediante desdoblamiento de la amina protegida con Boc. Esta transformación se logra convenientemente con ácido clorhídrico en dioxano a una temperatura en la escala de aproximadamente 0°C a 24°C; sin embargo, pueden usarse otras condiciones de desprotección. El esquema V describe una síntesis general de compuestos de oxazolidinona sustituidos en el carbono 5 con sustituyentes diferentes del acetilaminometilo simple. La síntesis comienza con la anilina protegida con carbonilbenciloxi, descrita en el esquema IV. El paso 1 del esquema V implica la construcción de un anillo de oxazolidinona que posee un grupo hidroximetilo en la posición del carbono 5. Esta reacción se logra usando condiciones similares a las descritas en el esquema II.

ESQUEMA V Los pasos 2 a 4 del esquema V describen la transformación del sustituyente de hidroximetilo en un sustituyente de aminometilo. Esta transformación se lleva a cabo mediante conversión inicial (paso 2) del grupo hidroxi en una forma activada, usando condiciones similares a las descritas en el esquema II. El paso 3 del esquema V implica la reacción del alcohol activado del paso 2 con una fuente de nitrógeno nucleófilo para producir un sustituyente de azidometilo en el carbono 5 del anillo de oxazolidinona. Esta transformación puede lograrse usando procedimientos similares a los descritos en el esquema II. La azida producida en el paso 3 es reducida entonces hasta la amina en el paso 4. Esta transformación puede lograrse usando condiciones similares a las descritas en el esquema II. El paso 5 del esquema V implica la acilación o tioacilación del intermediario de amina usando la técnica conocida. Esta transformación puede lograrse usando condiciones similares a las descritas en el esquema II. Por último, el grupo Boc es removido bajo condiciones similares a las descritas en el paso 6 del esquema IV. El esquema VI describe la síntesis de compuestos de ariloxazolidinona unidos a un anillo de azabiciclo[3. 0]hexano no sustituido. El material de partida, 3-azabiciclo[3.1.0]hexano se conoce en la técnica, y se preparó de acuerdo al procedimiento conocido (Kollmeyer, patente de E.U.A. No. 4,183,857).

ESQUEMA VI El paso 1 del esquema VI implica una reacción de sustitución aromática nucleofílica del material de partida con un compuesto aromático de fluoronitro sustituido tal como 3,4-difluoronitrobenceno o 3,4,5- trifluoronitrobenceno. Esta reacción se lleva a cabo bajo condiciones similares 15 a las descritas en el esquema i. El paso 2 del esquema VI implica la reducción del sustituyente de nitro a un sustituyente de amino. Esta reducción se logra bajo condiciones similares a las descritas en el esquema I. El paso 3 del esquema VI implica la introducción de protección 0 con benciloxicarbonilo en la anilina formada en el paso 2. Esta transformación se logra bajo condiciones similares a las descritas en el esquema I. El paso 4 del esquema VI ¡lustra la construcción del grupo oxazolidinona a partir del carbamato de arilo preparado en el paso 3. Esta transformación se logra bajo condiciones similares a las descritas en el esquema I. El esquema VII describe la síntesis de compuestos de ariloxazolidinona que poseen un grupo hidroxilo en el anillo de azabiciclo[3.1.0]hexano anexo. El material de partida está disponible comercialmente, y el paso 1 del esquema VII implica la adición suprafacial de dibromocarbeno a la función olefina del material de partida. Esto se conoce en la técnica, y los dibromocarbenos pueden generarse a partir de bromoformo bajo condiciones de transferencia de fase (Markosza et al., Rocz. Chem. 1976, vol. 50, p. 2223). Esta reacción se lleva a cabo de preferencia en mezclas de base acuosa y un solvente tal como diclorometano en presencia de un catalizador de transferencia de fase tal como una sal de amonio. La transformación se lleva a cabo a temperaturas de alrededor de 0°C a 40°C.

El paso 2 del esquema VII implica la conversión del anillo de dibromociclopropano a un anillo de ciclopropanol endo. Esta transformación se conoce en la técnica, y se llevó a cabo de acuerdo al procedimiento de la literatura (Danheiser et al. J. Org. Chem. 1985, vol. 50, pp. 2401-2403). El paso 3 del esquema VII implica una reacción de sustitución aromática nucleofílica del material de partida con un compuesto aromático de fluoronitro sustituido tal como 3,4-difluoronitrobenceno o 3,4,5- trifluoronitrobenceno. Esta reacción se lleva a cabo bajo condiciones similares a las descritas en el esquema I. El paso 4 del esquema VII implica la protección del grupo hidroxilo del anillo de ciclopropano como un éter de trialquilsililo. Esta transformación orgánica estándar se lleva a cabo con un cloruro o triflato de trialquilsililo en solventes tales como diclorometano o dimetilformamida, y en presencia de una base de amina terciaria tal como trietilamina, a una temperatura de aproximadamente -20°C a 40°C. El paso 5 del esquema VII implica la reducción del sustituyente de nitro a un sustituyente de amino. Esta reducción se logra bajo condiciones similares a las descritas en el esquema I. El paso 6 del esquema VII implica la introducción de una protección con benciloxicarbonilo en la anilina formada en el paso 5. Esta transformación se logra bajo condiciones similares a las descritas en el esquema I. El paso 7 del esquema VII ilustra la construcción del grupo oxazolidinona a partir del carbamato de arilo preparado en el paso 6. Esta transformación se logra bajo condiciones similares a las descritas en el esquema I. Por último, en el paso 8 del esquema VII, el éter de sililo es removido de preferencia mediante reacción con ácido fluorhídrico en una mezcla de solventes de ácido acético, agua y tetrahidrofurano; sin embargo, pueden usarse otras condiciones de desprotección. El esquema VIII ¡lustra una síntesis general de compuestos de ariloxazolidinona que poseen un anillo de 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexilo. El paso 1 del esquema VIII implica una reacción de sustitución aromática nucleofílica del material de partida disponible comercialmente, 3-pirrolina, con un compuesto aromático de fluoronitro sustituido tal como 3,4-difluoronitrobenceno o 3,4,5-trifluoronitrobenceno. Esta reacción se lleva a cabo bajo condiciones similares a las descritas en el esquema I.

ESQUEMA VIH El paso 2 del esquema VIII implica epoxidación del N-arilpirrolina preparada en el paso 1. Esta reacción puede lograrse con un oxidante tal como peróxido de hidrógeno en presencia de una base tal como bicarbonato de potasio (véase Chaudhuri, N. K.; Ball, T. J., en J. Org. Chem. 1982, vol. 47, pp. 5196-5198). La reacción se lleva a cabo en presencia de acetonitrilo, en solventes alcohólicos tales como metanol, y a temperaturas de aproximadamente 5°C a 40°C. Una síntesis de tres pasos alternativa de este intermediario, implica (1) la oxidación del 3-pirrolin-1-carboxilato de bencilo comercial con un oxidante tal como ácido 3-cloroperoxibenzoico en solventes tales como diclorometano, seguida de (2) remoción del grupo Cbz (usando las condiciones del paso 1, esquema I) y (3) reacción del producto, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, con compuestos aromáticos de fluoronitro sustituidos como se describe en el paso 2, esquema I. El paso 3 del esquema VIII implica la reducción del sustituyente de nitro a un sustituyente de amino. Esta reducción se logra bajo condiciones similares a las descritas en el esquema I. El paso 4 del esquema VIII implica la introducción de protección con benciloxicarbonilo en la anilina formada en ei paso 3. Esta transformación se logra bajo condiciones similares a las descritas en el esquema I. El paso 5 del esquema VIII ilustra la construcción del grupo oxazolidinona a partir del carbamato de arilo preparado en el paso 4. Esta transformación se logra bajo condiciones similares a las descritas en el esquema I. El esquema IX ilustra la preparación de compuestos de aril oxazolidinona que poseen un anillo de 3,6-diazabiciclo[3.1.0]hex¡lo. La síntesis comienza con la aril oxazolidinona sustituida con 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexilo descrita en el esquema VIII. El paso 1 del esquema IX implica la adición nucleofílica de anión azida al anillo de epóxido del material de partida. Esta es una reacción orgánica estándar que es bien conocida por los expertos en la técnica. La reacción se lleva a cabo en solventes polares tales como acetona o sulfóxido de dimetilo (opcionalmente con agua añadida), y a temperaturas de aproximadamente 50°C a 120°C. En el paso 2 del esquema IX se activa el azido alcohol preparado en el paso 1 , por ejemplo, como un éster de sulfonato tal como mesilato o tosilato. Estas reacciones son bien conocidas por los expertos en la técnica, y se llevan a cabo de preferencia con reactivos tales como cloruro de metansulfonilo o cloruro de p-toluensulfonilo. Las reacciones se llevan a cabo de preferencia en solventes orgánicos tales como diclorometano o tetrahidrofurano, y en presencia de aminas barredoras de ácido tales como trietilamina o ?,?-diisopropiletilamina, a una temperatura de aproximadamente 0°C a 40°C.

ESQUEMA IX En el paso 3 del esquema IX, el grupo azida es reducido a una funcionalidad amino. Esto puede lograrse usando la reacción de Staudinger o una de las reducciones alternativas descritas en el paso 4, esquema II. En el paso 4 del esquema IX, la amina del paso 3 es ciclizada hasta una aziridina tratando la mezcla de reacción con hidróxido de potasio acuoso o una base similar. Este método para preparar aziridinas es bien conocido por los expertos en la técnica, y se ha usado previamente para preparar el sistema de anillo de 3,6-diazabiciclo[3.1.0]hexilo (véase, por ejemplo, la publicación internacional WO 96/01262, publicada el 18 de enero de 1996). El paso 5 del esquema IX implica la acilación de la aziridina descrita en el paso 4 usando la técnica conocida. Por consiguiente, las acilaciones pueden llevarse a cabo mediante reacción de la amina con anhídridos de ácido carboxílico, ésteres o cloruros de ácido. Estas transformaciones se llevan a cabo usualmente a temperaturas entre 0°C y 50°C en solventes tales como diclorometano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, metanol, o mezclas de los mismos. Estas reacciones se llevan a cabo de preferencia en presencia de aminas barredoras de ácido tales como trietilamina, piridina o carbonato de potasio. En forma alternativa, pueden llevarse a cabo reacciones de acoplamiento entre la aziridina (del paso 4) y ácidos carboxílicos, usando reactivos de acoplamiento tales como DCC, HATU o PyBop. Estas reacciones de acoplamiento se conocen en la técnica, y se llevan a cabo típicamente en solventes tales como diclorometano o dimetilformamida, y en presencia de aminas barredoras de ácido tales como trietilamina o ?,?-düsopropiletilamina. Los esquemas X a XII describen la síntesis de compuestos de arilisoxazolinona y arilisoxazolina que poseen anillos bicíclicos del tipo descrito en los esquemas I a IX. Será evidente para los expertos en la técnica, que los siguientes esquemas describen métodos generales que pueden emplearse usando los heterociclos bicíclicos descritos en los esquemas I a IX, para preparar estructuras reclamadas que poseen un anillo de isoxazolinona o isoxazolina en lugar del anillo de oxazolidinona mostrado en los esquemas anteriores. El experto en la técnica reconocerá también que pueden requerirse algunas modificaciones del protocolo de síntesis, si ciertos grupos funcionales son incompatibles con los métodos descritos. En estos casos, pueden usarse grupos protectores adecuados para evitar que estos grupos funcionales participen en reacciones no deseadas; véase "Protecting Groups", por Philip J. Kocienski (editor: Georg Thieme Verlag: Stuttgart, 1994). Como se muestra en el esquema X, una amina bicíclica del tipo descrito en los esquemas I a IX puede hacerse reaccionar con un fluorobenzaldehído sustituido tal como 4-fluorobenzaldehído o 3,4-difluorobenzaldehído, para preparar el intermediario de aril aldehido mostrado (paso 1 ). El paso 2 del esquema X implica la reacción del intermediario de fluorobenzaldehído con diazoacetato de etilo (como se describe en Mahmood et al., 1998 J. Org. Chem., 63, págs. 3333-3336), para proveer el intermediario de éster aldehido mostrado. La adición de hidroxilamina, seguida de calentamiento a reflujo en metanol acuoso, da la arilisoxazolinona (paso 3). Este intermediario es convertido entonces a la metilacetamida correspondiente (paso 4) mediante reacción con acetato de N-(hidroximetil)acetamida (preparado como es descrito por Barnes et al en la patente de E.U.A. No. 5,284,863), en un solvente aprótico polar tal como DMF. En un paso 5 opcional, puede requerirse la remoción de un grupo protector en la función amino, alcohol o ácido del anillo bicíclico. Esta desprotección se logra de acuerdo a los métodos descritos en los esquemas I, IV y VIL ESQUEMA X El esquema XI describe una síntesis alternativa del intermediario de éster aldehido del esquema X. El éster aril acético de partida se prepara a partir de materiales de partida comerciales y heterociclos bicíclicos (descritos en los esquemas I a IX) usando la técnica conocida (como es descrito por Snyder y Zheng, publicación internacional WO 00/10566). La reacción del éster aril acético con hidruro de sodio y formiato de etilo, provee entonces el éster aldehido (paso 1) que puede usarse para preparar arilisoxazolinonas usando los procedimientos descritos en los pasos 3 a 5 del esquema X.

ESQUEMA XI El esquema XII describe un método general para preparar compuestos de arilisoxazolina que poseen heterociclos bicíclicos del tipo descrito en los esquemas I a IX. Los materiales de partida para este esquema son benzaldehídos sustituidos que pueden prepararse como se describe en el paso 1 del esquema X. En el paso 1 del esquema XII, el benzaldehído sustituido se hace reaccionar con clorhidrato de hidroxilamina en un solvente prótico polar, tal como metanol, en presencia de una base, tal como piridina, para dar la oxima.

ESQUEMA XII En el paso 2 del esquema XII, la oxima es oxidada con N-clorosuccinamida (NCS) en un solvente adecuado, tal como diclorometano, para dar el cloruro de oximilo. En el paso 3, el cloruro de oximilo se hace reaccionar con un compuesto alílico tal como alcohol alílico o N-acetil alilamina, en presencia de una base tal como trietilamina y en un solvente tal como diclorometano (DCM), para proveer isoxazolinas sustituidas con hidroximetilo o acetamidometilo (paso 3). En forma alternativa, el cloruro de oximilo puede formarse in situ, y puede tratarse directamente con el compuesto alílico. El análogo de hidroximetilo mostrado puede prepararse entonces hasta análogos de amida o tioamida sustituidos (pasos 4 a 7), usando los métodos generales del esquema II. En un paso 8 opcional, puede requerirse la remoción de un grupo protector en la función amino, alcohol o ácido del anillo bicíclico. Esta desprotección se logra de acuerdo a los métodos descritos en los esquemas I, IV y Vil. Los esquemas XIII a XV siguientes, describen métodos generales para la preparación de compuestos I, en los cuales Z = NHhet1, Ohet1, Shet1 o het2. Las estructuras mostradas, son aquellas en las cuales A = oxazolidinona; los expertos en la técnica reconocerán que pueden usarse procedimientos análogos cuando A = isoxazolinona o isoxazolina. La síntesis de análogos en los cuales Z = NHhet1, Ohet1 o Shet1, puede lograrse como se muestra en el esquema XIII. Los materiales de partida para este procedimiento son compuestos de hidroximetilo (descritos en los esquemas anteriores), y se conoce en la técnica la conversión de estos intermediarios a los compuestos finales (véase Gravestock, M. B., publicaciones internacionales WO 99/64417 y WO 00/21960).

ESQUEMA Xill En el paso 1 del esquema XIII, el grupo hidroxi es convertido a un grupo desplazable (Lg), tal como sulfonato, bromuro o yoduro de alquilo o arilo. Esta activación puede lograrse de acuerdo a procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, y como se describe para el paso 2, esquema II. En el paso 2 del esquema XIII, el grupo hidroxi activado se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula HN(Pg)het1, HOhet1, HShet1 o las sales de alcóxido de metal correspondientes M-N(Pg)het1, M-Ohet y M-Shet , en donde M es un metal alcalino u otro metal que se sabe promueve la O-alquilación (por ejemplo, plata), y "Pg" es un grupo protector adecuado. En forma alternativa, el material de partida de hidroximetilo puede hacerse reaccionar directamente con compuestos de la fórmula HN(Pg)het1, HOhet1 o HShet1 (paso A), bajo activación de Mitsunobu como se describe para el esquema II. Como un paso final opcional, puede requerirse desprotección de varios grupos protectores, y puede ser deseable la formación de sales farmacéuticamente aceptables o esteres hidrolizabies in vivo. La síntesis de análogos en los cuales Z = het2 puede lograrse como se muestra en el esquema XIV. La preparación de estos análogos a partir de hidroximetil oxazolidinonas, se conoce en la técnica (véase Gravestock, M. B., Betts, M. J. y Griffin, D. A., publicación internacional WO 01/81350). En el paso 1 , el grupo hidroxi es convertido a un grupo desplazable (Lg) tal como sulfonato, bromuro o yoduro de alquilo o arilo, usando la técnica conocida. En el paso 2, este intermediario se hace reaccionar con het2-H en la forma de base libre, o como el anión het2- formado a partir de la base libre. Un método alternativo para 1 ,2,3-triazoles implica la conversión del grupo hidroxi a la azida en el paso A (como se describe para el esquema II), seguida de cicloadición con norbornadieno (paso B). Como un paso final opcional, puede requerirse desprotección de varios grupos protectores, y puede ser deseable la formación de sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizabies in vivo.

El esquema XV describe un método alternativo para la preparación de los análogos descritos en los esquemas XIII y XIV. Este método se conoce en la técnica (véase Gravestock, M. B., publicaciones internacionales WO 99/64417 y WO 00/21960; Gravestock, M. B., Betts, M. J. y Griffin, D. A., publicación internacional WO 01/81350). La reacción de carbamatos (preparados como se describe en esquemas anteriores) con epóxidos de la fórmula CH2(0)CHCH2-het2, CH2(0)CHCH2-NHhet1, CH2(0)CHCH2-Ohet1 o CH2(0)CHCH2-Shet1, provee los compuestos deseados. Como un paso final opcional, puede requerirse desprotección de varios grupos protectores, y puede ser deseable la formación de sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables in vivo.

ESQUEMA XV El esquema XVI describe un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I, en la cual X = CH. Las ciclopentanonas de partida pueden prepararse usando la técnica conocida (véase, por ejemplo, Pedregal, C. et al. Tet. Lett. 1997, 38, pp. 2133-2136). La reacción de la ciclopentanona con cloruros o bromuros de arilo sustituidos usando química de Pd(0) conocida (véase, por ejemplo, Buchwald, S. L. et al. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, pp. 1360-1370), provee entonces el intermediario de aril cetona (paso 1 ). En el paso 2, el grupo cetona es removido usando uno de los métodos conocidos para esta transformación (para una revisión, véase Reusch en Reduction, Augustine Ed.; Marcel Dekker: New York, 1968, pp. 171-211). Los pasos restantes implican la conversión de la función nitro a un carbamato, e instalación subsecuente de anillos de oxazolidinona, isoxazolinona o isoxazolina. Estos pasos finales se logran de acuerdo a los procedimientos descritos en los esquemas anteriores. Como un paso final opcional, puede requerirse desprotección de varios grupos protectores, y puede ser deseable la formación de sales farmacéuticamente aceptables o ásteres hidrolizables ¡n vivo.

ESQUEMA XVI Utilidad y prueba Los compuestos de la presente invención exhiben actividades potentes contra una variedad de organismos, que incluyen bacterias Gram positivas y Gram negativas. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención tienen amplia actividad antibacteriana. De esta manera, los compuestos de la presente invención son agentes antimicrobianos útiles, y pueden ser efectivos contra muchos patógenos humanos y veterinarios, incluyendo bacterias aeróbicas Gram positivas tales como estreptococos y estafilococos de resistencia múltiple, organismos Gram negativos tales como H. influenzae y M. catarrhalis, así como organismos anaeróbicos tales como bacterioides y especies de Clostrídium, y organismos acidorresistentes tales como Mycobacterium tuberculosis y Mycobacteríum avium. Además, los compuestos de la presente invención son efectivos contra infecciones en cualquier área del cuerpo que incluye, pero no está limitada a, los ojos y la piel. La actividad in vitro de los compuestos de la presente invención, puede evaluarse mediante procedimientos de prueba estándar tales como la determinación de la concentración inhibidora mínima (MIC) mediante dilución de agar, como se describe en "Approved Standard. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically", 3a. ed., publicada en 1993 por el National Committee for Clinical Laboratory standards, Villanova, Pennsylvania, USA. Las MICs in vitro de los compuestos de prueba pueden determinarse mediante un método estándar de dilución de agar. Se prepara una solución de fármaco existente de cada análogo en un solvente preferido, usualmente DMSO:H20 (1 :3). Se obtienen diluciones graduales 2 veces mayores de cada muestra usando alícuotas de 1.0 mi de agua destilada estéril. A cada alícuota de 1.0 mi de fármaco se añaden 9 mi de medio de agar de Mueller Hinton fundido. El agar complementado con fármaco se mezcla, se vierte en cajas de Petri de 15 X 100 mm, y se deja que se solidifique y se seque antes de la inoculación. Frascos de cada uno de los organismos de prueba se mantienen congelados en la fase de vapor de un congelador de nitrógeno líquido. Se desarrollan cultivos de prueba durante la noche a 35°C en el medio adecuado para el organismo. Se cosechan colonias con un hisopo estéril, y se preparan suspensiones de células en caldo de Trypticase Soya (TSB) hasta igualar la turbiedad de un estándar de McFarland de 0.5. Se obtiene una dilución de 1 :20 de cada suspensión en TSB. Las placas que contienen al agar complementado con fármaco se inoculan con una gota de 0.001 mi de la suspensión de células usando un replicador de Steers, que da aproximadamente 104 a 105 células por punto. Las placas se incuban durante la noche a 35°C. Después de la incubación, se lee y se registra la concentración inhibidora mínima (MIC, µg/ml)> la concentración más baja de fármaco que inhibe el crecimiento visible del organismo. Como comparación, el linezolid tiene una MIC de 4 g/mL contra S. aureus (UC9213), 1 µg/mL contra S. pneumoniae (UC 9912) y 16 µg/mL contra H. ¡nfluenzae (30063). Los compuestos sintetizados en los ejemplos 1 a 48 tuvieron una MIC de 32 µg/mL o menos contra S. aureus (UC9213), 16 µg/mL o menos contra S. pneumoniae (UC 9912) y 64 µg mL o menos contra H. ¡nfluenzae (30063), salvo los compuestos de los ejemplos 3, 13, 16, 17, 28 y 44 a 48, los cuales tuvieron una MIC > 64 µg/mL contra H. ¡nfluenzae (30063).

Administración y formulaciones farmacéuticas En general, los compuestos de la presente invención se administrarán en una cantidad terapéuticamente efectiva mediante cualquiera de los modos de administración aceptados para agentes que tienen usos similares. La cantidad real del compuesto de la presente invención, es decir, el ingrediente activo, dependerá de muchos factores, tales como la severidad de la enfermedad, es decir, la infección, que se va a tratar, la edad y salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto usado, la vía y la forma de administración, y otros factores. La toxicidad y eficacia terapéutica de dichos compuestos puede determinarse mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos de células o animales experimentales, por ejemplo, para determinar la LD50 (la dosis letal para 50% de la población) y la ED50 (la dosis terapéuticamente efectiva en 50% de la población). La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico, y puede expresarse como la relación LD50/ED50. Se prefieren compuestos que exhiban grandes índices terapéuticos. Los datos obtenidos de las pruebas del cultivo de células y estudios en animales pueden usarse para formular una escala de dosificación para su uso en humanos. La dosificación de dichos compuestos está de preferencia dentro de una escala de concentraciones circulantes que incluyen la ED50 con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de esta escala, dependiendo de la forma de dosificación usada y la vía de administración usada. Para cualquier compuesto usado en el método de la invención, la dosis terapéuticamente efectiva puede calcularse inicialmente a partir de pruebas de cultivo de células. Puede formularse una dosis en modelos animales para lograr una escala de concentración en plasma circulante que incluya la IC50 (es decir, la concentración del compuesto de prueba que logra una inhibición semimáxima de los síntomas), según se determina en cultivo de células. Dicha información puede usarse para determinar con más exactitud dosis útiles en humanos. Los niveles en plasma pueden medirse, por ejemplo, mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento. Cuando se usan como ingredientes farmacéuticos, los compuestos de la presente invención se administran usualmente en forma de composiciones farmacéuticas. Estos compuestos pueden administrarse mediante varias vías que incluyen la vía oral, o las vías parenteral, rectal, transdérmica, tópica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Estos compuestos son efectivos como composiciones inyectables y orales. Dichas composiciones se preparan en una forma bien conocida en la técnica farmacéutica, y comprenden por lo menos un compuesto activo. Esta invención incluye también composiciones farmacéuticas que contienen, como el ingrediente activo, uno o más de los compuestos de la presente invención asociados anteriormente con vehículos farmacéuticamente aceptables. Para preparar las composiciones de esta invención, el ingrediente activo se mezcla usualmente con un excipiente, se diluye con un excipiente, o se incluye dentro de dicho vehículo, el cual puede estar en forma de una cápsula, sachet, papel u otro contenedor. Cuando el excipiente sirve como un diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, el cual actúa como un vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. De esta manera, las composiciones pueden estar en forma de tabletas, pildoras, polvos, pastillas, sachets, obleas, elíxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos empacados estériles. En la preparación de una formulación, puede ser necesario moler el compuesto activo para proveer el tamaño de partícula adecuado antes de la combinación con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, se muele ordinariamente hasta un tamaño de partícula menor de malla 200. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula se ajusta normalmente mediante molienda para proveer una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, aproximadamente malla 40. Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir además agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes mojantes; agentes emulsificantes y de suspensión; agentes conservadores tales como hidroxibenzoatos de metilo y propilo; agentes edulcorantes; y agentes saborizantes. Las composiciones de la invención pueden formularse para proveer liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente usando procedimientos conocidos en la técnica. La cantidad del componente activo, es decir, el compuesto de conformidad con la presente invención, en la composición farmacéutica y la forma de dosificación unitaria de la misma, puede hacerse variar o puede ajustarse ampliamente dependiendo de la aplicación particular, la potencia del compuesto particular y la concentración deseada. Las composiciones se formulan de preferencia en una forma de dosificación unitaria, cada dosificación conteniendo de alrededor de 5 mg a aproximadamente 100 mg, más usualmente de alrededor de 10 a aproximadamente 30 mg, del ingrediente activo. El término "formas de dosificación unitaria" se refieren a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. De preferencia, el compuesto de la presente invención anterior se usa a no más de aproximadamente 20% en peso de la composición farmacéutica, más preferiblemente no más de alrededor de 15% en peso, siendo el resto vehículos farmacéuticamente inertes. El compuesto activo es efectivo sobre una amplia escala de dosificación, y se administra en general en una cantidad farmacéuticamente o terapéuticamente efectiva. Sin embargo, se entenderá que la cantidad del compuesto administrada realmente será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la condición que se va a tratar, la severidad de la infección bacteriana que se está tratando, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, peso y respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente, y similares. En el uso terapéutico para tratar o combatir infecciones bacterianas en animales de sangre caliente, los compuestos o composiciones farmacéuticas de los mismos se administrarán oralmente, tópicamente, transdérmicamente y/o parenteralmente a una dosificación para obtener y mantener una concentración, es decir, una cantidad, o nivel de componente activo en sangre en el animal que esté sufriendo tratamiento, la cual será efectiva desde el punto de vista antibacteriano. En general, dicha cantidad terapéuticamente efectiva o efectiva desde el punto de vista antibacteriano de la dosificación del componente activo (es decir, una dosificación efectiva), estará en la escala de alrededor de 0.1 a aproximadamente 100, más preferiblemente de alrededor de 1.0 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/día. Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contenga una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se entiende que el ingrediente activo se dispersa uniformemente por toda la composición, de modo que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente efectivas, tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Esta preformulación sólida se subdivide entonces en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente conteniendo de, por ejemplo, 0.1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o pildoras de la presente invención pueden revestirse o de otra manera combinarse para proveer una forma de dosificación que dé la ventaja de la acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender un componente de dosificación interior y un componente de dosificación exterior, el último estando en forma de una cubierta sobre el primero. Los dos componentes pueden separarse mediante una capa entérica que sirve para resistir a la desintegración en el estómago y permite que el componente interior pase intacto en el duodeno, o que sea retardado en su liberación. Puede usarse una variedad de materiales para dichas capas o revestimientos entéricos, dichos materiales incluyendo muchos ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa. Las formas líquidas en las cuales las composiciones novedosas de la presente invención pueden incorporarse para administración oralmente o mediante inyección, incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente saborizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de coco o aceite de cacahuate, así como elíxires y vehículos farmacéuticos similares. Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se describió anteriormente. De preferencia, las composiciones se administran mediante la vía respiratoria oral o nasal para efecto local o sistémico. Las composiciones en preferiblemente solventes farmacéuticamente aceptables, pueden nebulizarse mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden inhalarse directamente del dispositivo de nebulización, o el dispositivo de nebulización puede unirse a la cámara de una máscara facial o máquina de respiración de presión positiva intermitente. Pueden administrarse composiciones en solución, suspensión o polvo, de preferencia oralmente o nasalmente, a partir de dispositivos que suministren la formulación en una forma adecuada. Los siguientes ejemplos de formulación ¡lustran composiciones farmacéuticas representativas de la presente invención: EJEMPLO DE FORMULACION 1 Se preparan cápsulas de gelatina dura que contienen siguientes ingredientes: Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente activo 30.0 Almidón 305.0 Estearato de magnesio 5.0 Los ingredientes anteriores se mezclan y se llenan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 340 mg.

EJEMPLO DE FORMULACION 2 Se prepara una fórmula de tableta usando los siguientes ingredientes: Ingrediente Cantidad (mg/tabieta) Ingrediente activo 25.0 Celulosa microcristalina 200.0 Dióxido de silicio coloidal 10.0 Acido esteárico 5.0 Los componentes se mezclan y se comprimen para formar tabletas, cada una pesando 240 mg.

EJEMPLO DE FORMULACION 3 Se prepara una formulación de inhalador de polvo seco que contiene los siguientes componentes: Ingrediente % en peso Ingrediente activo 5 Lactosa 95 El ingrediente activo se mezcla con la lactosa, y la mezcla añade a un aparato de inhalación de polvo seco.

EJEMPLO DE FORMULACION 4 Se preparan tabletas, cada una conteniendo 30 mg de ingrediente activo, de la manera siguiente: Ingrediente Cantidad (mg/tableta) Ingrediente activo 30.0 mg Almidón 45.0 mg Celulosa microcristallna 35.0 mg Polivinilpirrolidona (como solución a 10% en agua estéril) 4.0 mg Carboximetil almidón de sodio 4.5 mg Estearato de magnesio 0.5 mg Talco 1.0 mg Total 120 mg El ingrediente activo, almidón y celulosa, se hacen pasar a través de un tamiz de E.U.A. de malla número 20, y se mezclan completamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes, los cuales se hacen pasar entonces a través de un tamiz de E.U.A. de malla 16. Los gránulos producidos de esta manera se secan a 50°C a 60°C, y se hacen pasar a través de un tamiz de E.U.A. de malla 16. El carboximetil almidón de sodio, estearato de magnesio y talco, pasados previamente a través de un tamiz de E.U.A. de malla número 30 se añaden entonces a los gránulos los cuales, después de la mezcla, se comprimen en una máquina tableteadora para dar tabletas, cada una pesando 120 mg.

EJEMPLO DE FORMULACION 5 Se preparan cápsulas, cada una conteniendo 40 mg de medicamento, de la manera siguiente: Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente activo 40.0 mg Almidón 109.0 mg Estearato de magnesio 1.0 mg Total 150.0 mg El ingrediente activo, almidón y estearato de magnesio se mezclan, se hacen pasar a través de un tamiz de E.U.A. de malla número 20, y se llenan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 150 mg.

EJEMPLO DE FORMULACION 6 Se preparan supositorios, cada uno conteniendo 25 mg de ingrediente activo, de la manera siguiente: Ingrediente Cantidad Ingrediente activo 25 mg Glicéridos de ácido graso saturados para 2,000 mg El ingrediente activo se hace pasar a través de un tamiz de E.U.A. de malla número 60, y se suspende en los glicéridos de ácido graso saturados fundidos previamente, usando el calor mínimo necesario. La mezcla se vierte entonces en un molde de supositorio de capacidad nominal de 2.0 g, y se deja que se enfríe.

EJEMPLO DE FORMULACION 7 Se preparan suspensiones, cada una conteniendo 50 mg de medicamento por dosis de 5.0 mL, de la manera siguiente: Ingrediente Cantidad Ingrediente activo 50.0 mg Goma de xantano 4.0 mg Carboximetilcelulosa de sodio (1 1 %) Celulosa microcristalina (89%) 50.0 mg Sacarosa 1.75 g Benzoato de sodio 10.0 mg Sabor y color c.v. Agua purificada para 5.0 mL El ingrediente activo, sacarosa y goma de xantano se mezclan, se hacen pasar a través de un tamiz de E.U.A. de malla número 10, y se mezclan entonces con una solución preparada previamente de la celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio en agua. El benzoato de sodio, 5 sabor y color se diluyen con parte del agua, y se añaden con agitación. Se añade entonces agua suficiente para producir el volumen requerido.

EJEMPLO DE FORMULACION 8 Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) ,| Q Ingrediente activo 15.0 mg Almidón 407.0 mg Estearato de magnesio 3.0 mg Total 425.0 mg El ingrediente activo, almidón y estearato de magnesio se mezclan, se hacen pasar a través de un tamiz de E.U.A. de malla número 20, 15 y se llenan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 425.0 mg.

EJEMPLO DE FORMULACION 9 Puede prepararse una formulación subcutánea, de la manera 0 siguiente: Ingrediente Cantidad Ingrediente activo 5.0 mg Aceite de maíz 1 .0 mL EJEMPLO DE FORMULACION 10 Puede prepararse una formulación tópica, de la manera siguiente: Ingrediente Cantidad Ingrediente activo 1-10 mg Cera emuslficante 30 g Parafina líquida 20 g Parafina blanda blanca a 00 g La parafina blanda blanca se calienta hasta que se funda. La parafina liquida y la cera emulsificante se incorporan y se agitan hasta que se disuelvan. El ingrediente activo se añade, y se continúa la agitación hasta que se disperse. La mezcla se enfría entonces hasta que se solidifique. Otra formulación preferida usada en los métodos de la presente invención usa dispositivos de suministro transdérmicos ("parches"). Dichos parches transdérmicos pueden usarse para proveer infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y el uso de parches transdérmicos para el suministro de agentes farmacéuticos, son bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, la patente de E.U.A. No. 5,023,252, expedida en junio 11 de 1991 , incorporada en la presente como referencia. Dichos parches pueden construirse para suministro continuo, pulsátil o por demanda de agentes farmacéuticos. Con frecuencia, será deseable o necesario introducir la composición farmacéutica al cerebro, ya sea directamente o indirectamente. Las técnicas directas implican usualmente colocación de un catéter de suministro de fármaco en el sistema ventricular del sujeto para evitar la barrera hemoencefálica. Uno de dichos sistemas de suministro implantables usados para el transporte de factores biológicos hacia regiones anatómicas específicas del cuerpo, se describe en la patente de E.U.A. No. 5,01 1 ,472, la cual se incorpora en su totalidad en la presente como referencia. Las técnicas indirectas, las cuales se prefieren en general, implican usualmente formular las composiciones para proveer la latencia del fármaco mediante la conversión de fármacos hidrofílicos en fármacos liposolubles. La latencia se logra en general bloqueando los grupos hidroxi, carbonilo, sulfato y amina primaria presentes en el fármaco, para hacer que el fármaco sea más liposoluble y sujeto a transportación a través de la barrera hemoencefálica. En forma alternativa, el suministro de fármacos hidrofílicos puede mejorarse mediante infusión intraarterial de soluciones hipertónicas que puedan abrir transitoriamente la barrera hemoencefálica. Otras formulaciones adecuadas para su uso en la presente invención, pueden encontrarse en Remington's Pharmaceutlcal Sciences, Mace Publishing Company, Filadelfia, PA, decimoséptima edición (1985). Como se indicó anteriormente, los compuestos descritos en la presente son adecuados para su uso en una variedad de sistemas de suministro de fármaco descritos anteriormente. Además, para mejorar la vida media en suero in vivo del compuesto administrado, los compuestos pueden encapsularse, introducirse en el lumen de liposomas, prepararse como un coloide, o pueden usarse otras técnicas convencionales que provean una vida media en suero extendida de los compuestos. Existen varios métodos para preparar liposomas como se describe, por ejemplo, en Szoka, et al., patentes de E.U.A. Nos. 4,235,871 , 4,501 ,728 y 4,837,028, cada una de las cuales se incorpora en la presente como referencia. Como se indicó anteriormente, los compuestos administrados a un paciente están en la forma de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Estas composiciones pueden esterilizarse mediante técnicas de esterilización convencionales, o pueden filtrarse estériles. Las soluciones acuosas resultantes pueden empacarse para su uso como están, o pueden liofilizarse, la preparación liofilizada siendo combinada con un vehículo acuoso estéril antes de la administración. El pH de las preparaciones del compuesto será típicamente de 3 a 11 , más preferiblemente de 5 a 9, y muy preferiblemente estará entre 7 y 8. Se entenderá que el uso de algunos de los excipientes, vehículos o estabilizadores anteriores, dará como resultado la formación de sales farmacéuticas. Los siguientes ejemplos de síntesis y biológicos se ofrecen para ilustrar esta invención, y de ninguna manera se considerará que limitan el alcance de la misma.

EJEMPLOS En la discusión anterior y en los ejemplos siguientes, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados. Si una abreviatura no se define, tiene su significado aceptado en general, bm = multiplete ancho BOC = fer-butoxicarbonilo bd = doblete ancho bs = singulete ancho CDI = 1 ,1 O-carbodiimidazol d = doblete dd = doblete de dobletes dq = doblete de cuartetos dt = doblete de tripletes D F = dimetilformamida DMAP = dimetilaminopiridina DMSO = sulfóxido de dimetilo eq. = equivalentes g = gramos h = horas CLAR = cromatografía de líquidos de alta presión HATU = N-óxido de N-[(d¡metilamino)-1 H-1 ,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-1 -il-metilen]-N-metilmetanamino hexafiuorofosfato LG = grupo saliente m = multiplete M = molar M% = por ciento en moles máx = máximo meq = miliequivalentes mg = miligramos ml_ = mililitros mm = milímetros mmol = milimoles q = cuarteto s = singulete t o tr = triplete TBS = tributilsililo TFA = ácido trifluoroacético THF = tetrahidrofurano TLC = cromatografía de capa delgada p-TLC = cromatografía de capa delgada preparativa µ?_ = microlitros N = normalidad MeOH = metanol DCM = diclorometano HCI = ácido clorhídrico ACN = acetonitrilo S = espectrometría de masa rt = temperatura ambiente EtOAc = acetato de etilo EtO = etoxi Ac = acetato NMP = 1-metil-2-pirrolidinona µ?_ = microlitros J = constante de acoplamiento RMN = resonancia magnética nuclear MHz = megahertz Hz = hertz m/z = relación masa a carga min = minutos Boc = fer-butoxicarbonilo CBZ = benciloxicarbonilo DCC = 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida PyBop = hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-trispirrolidinofosfonio Además, el término "Aldrich" indica que el compuesto o reactivo usado en los siguientes procedimientos, está disponible comercialmente de Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, Wl 53233 USA; el término "Fluka" indica que el compuesto o reactivo está disponible comercialmente de Fluka Chemical Corp., 980 South 2nd Street, Ronkonkoma NY 11779 USA; el término "Lancaster" indica que el compuesto o reactivo está disponible comercialmente de Lancaster Synthesis, Inc., P. O. Box 100 Widham, NH 03087 USA; el término "Sigma" indica que el compuesto o reactivo está disponible comercialmente de Sigma, P. O. Box 14508, St. Louis MO 63178 USA; el término "Chemservice" indica que el compuesto o reactivo está disponible comercialmente de Chemservice Inc., Westchester, PA, USA; el término "Bachem" indica que el compuesto o reactivo está disponible comercialmente de Bachem Bioscience, Inc., 3700 Horizon Drive, Renaissance en Gulph Mills, King of Prussia, PA 19406 USA; el término "Maybridge" indica que el compuesto o reactivo está disponible comercialmente de Maybridge Chemical Co., Trevillett, Tintagel, Cornwall PL34 OHW, Reino Unido; y el término "TCI" indica que el compuesto o reactivo está disponible comercialmente de TCI America, 921 1 North Harborgate, St., Portland, Oregon, 97203, OR, USA, el término "Alfa" indica que el compuesto o reactivo está disponible comercialmente de Johnson Matthey Catalog Company, Inc. 30 Bond Street, Ward Hill, MA 01835-0747; y el término "Nova Biochem" indica que el compuesto o reactivo está disponible comercialmente de NovaBiochem USA, 10933 North Torrey Pines Road, P. O. Box 12087, La Jolla CA 92039-2087. En los ejemplos siguientes, todas las temperaturas están en grados Celsius (a menos que se indique de otra manera), y los siguientes procedimientos generales se usaron para preparar los compuestos, según se indica.

EJEMPLO 1 Acido exo-f1 R.5S)-3-(4-fí5S)-5-r(acetilamino metin-2-oxo-1.3-oxazolid¡n-3- il>-2,6-difluorofenil)-3-azab¡ciclor3.1.01hexan-6-carboxílico Se añadió ácido trifluoroacético (0.75 mL) a una solución de éster ter-butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-{4-[(5S)-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2,6-difluoro-fenil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico (0.129 g, 0.29 mmoles) en 3 mL de diclorometano. La solución se agitó durante tres horas, y se concentró entonces para dar la sal de ácido trifluoroacético de ácido exo-(1 R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(acet¡lamino)metil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il}-2,6-d¡fluorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico como un sólido canela. Rendimiento de 0.148 g (99%). H RMN (300 MHz, DMSO): 1.65 (tr, J = 3 Hz, 1 H), 1.82 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 3.37-3.69 (m, 7H), 4.05 (tr, J = 9 Hz, 1 H), 4.71 (m, 1 H), 7.23 (d, J = 12 Hz, 2H), 8.23 (tr, J = 6 Hz, 1 H). MS (m/z): [M+H]+ = 396. Se sintetizaron intermediarios para la preparación del ejemplo 1 , manera siguiente: I. Ester ter-butílico de ácido exo-(1 R.5S)-3-benc¡loxicarbon¡l-3-azabiciclo 3.1.0lhexan-6-carboxilico Una solución de diazoacetato de ter-butilo (2.9 mL, 21 mmoles; Aldrich) en 10 mL de diclorometano, se añadió gota a gota mediante bomba-jeringa durante 3 días a una solución de 3-pirrolin-1-carboxilato de bencilo (3.57 g, 17.6 mmoles; Aldrich) en diclorometano (70 mL). La solución verde ser filtró entonces a través de celite y se concentró. El material crudo se sometió a cromatografía de columna (acetato de etilo-hexano a 0-20%). El 3-pirrolin- -carboxilato de bencilo sin reaccionar es eluido primero, seguido del compuesto del título, y entonces por el diastereómero endo. Rendimiento de .39 g (25%). 1H RMN (300 Hz, CDCI3): 1.42 (m, 1 H), 1.44 (s, 9H), 2.03 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.73 (tr, J = 12 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.30-7.40 (m, 5H).

II. Ester ter-butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-(2,6-difluoro-4-nitro- fenil)-3-aza-b¡ciclor3.1.0lhexan-6-carboxíl¡co Se añadió hidróxido de paladio (10% sobre carbono, 0.25 g) a una solución de éster ter-butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-benciloxicarbonil-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico (0.800 g, 2.52 mmoles) en 15 mL de metanol. La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1.5 horas. El paladio se removió entonces mediante filtración a través de una almohadilla de celite, y el filtrado se concentró para dar 0.423 g de éster ter- butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico. Se añadieron diisopropiletilamina (0.55 mL, 3.15 mmoles) y 3,4,5-trifluoro- nitrobenceno (0.372 g, 2.1 mmoles) a una solución de éster ter-butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-carboxíl¡co (0.423 g, 2.31 mmoles) en 5 mL de DMF. La mezcla se calentó durante 20 horas a 50°C, y se enfrió entonces a temperatura ambiente. La solución se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCI a 0.5 M, NaHC03 saturado, salmuera, y se secó (MgS04). La mezcla se filtró y se concentró para proveer éster ter-butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-(2,6-difluoro-4-nitro-fen¡l)-3-aza-biciclo[3. .0]hexan-6- carboxílico como un sólido amarillo.

Rendimiento de 0.791 g (92%). H RMN (300 MHz, CDCI3): 1.46 (s, 9H), 1.60 (m, 1 H), 2.13 (m, 2H), 3.77 (d, J = 11 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 11 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 9 Hz, 2H).

III. Ester ter-butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-(4-benciloxicarbonilamino-2,6-difluoro-fen¡l)-3-aza-bic¡clof3.1.01hexan-6-carboxílico Se añadió metal hierro (0.39 g, 7.0 mmoles) en cinco porciones durante 1 hora a una solución bajo reflujo de éster ter-butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-(2,6-difluoro-4-nitro-fenil)-3-aza-biciclo[3. .0Jhexan-6-carboxílico (0.79 g, 2.32 mmoles) y cloruro de amonio (1.25 g, 23.2 mmoles) en 50 mL de 2:1 de etanol-H20. La mezcla de color rojizo se sometió a reflujo durante otros 30 minutos, y se enfrió entonces y se filtró para remover óxido de hierro. Se añadieron 50 mL de H2O al filtrado, y la mezcla se concentró para remover etanol. La solución acuosa resultante se extrajo con tres porciones de 25 mL de acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con H20, salmuera, y se secaron (MgS04). La filtración y concentración dio la amina cruda (0.59 g, 1.9 mmoles), la cual se disolvió en 30 mL de diclorometano. Se añadió piridina (0.31 mL, 3.8 mmoles) a la solución de amina, y después de enfriamiento a 0°C, se añadió cloroformiato de bencilo (0.32 ml_, 2.2 mmoles). La mezcla se agitó durante 1 hora a 0°C y durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó entonces con diciorometano, y se lavó con H20, salmuera, y se secó entonces (MgS04). La concentración dio un aceite amarillo, el cual se trituró con hexano para dar éster ter-butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-(4-benciloxicarbonilamino-2,6-difluoro-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico como un sólido amarillo. Rendimiento de 0.71 g (69%). H RMN (300 MHz, CDCI3): 1.46 (s, 9H), 1.84 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 3.48 (s, 4H), 5.18 (s, 2H), 6.55 (s, 1 H), 6.91 (d, J=11 Hz, 2H), 7.35-7.40 (m, 5H). MS (m/z): [M+H]+= 445.

IV. Ester ter-butílico de ácido exo-(1 R.5S)-3-f4-f(5S)- (acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-in-2.6-difluoro-fen¡l}-3-aza-biciclor3.1.OIhexan-6-carboxílico Se añadió solución de butóxido de litio (3.6 mmoles de una solución de THF a 1.0 M, 3.6 mmoles) a una solución enfriada (0°C) de éster ter-butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-(4-benciloxicarbonil-amino-2,6-difluoro- fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico (0.53 g, 1.19 mmoles) en DMF (0.8 ml_) y MeOH (0.097 ml_, 2.4 mmoles). Se añadió entonces éster 2-acetilamino-1-clorometil-etílico de ácido (S)-acético sólido (0.457 g, 2.4 mmoles), y la solución se dejó calentando a temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas. Se añadió NH4CI acuoso saturado (3 ml_), junto con 15 mL de H2O y 15 mL de salmuera. La solución se extrajo con tres porciones de diclorometano, y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (MeOH-DCM a 0-2%), para proveer éster ter-butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-{4-[(5S)-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2,6-difluoro-fenil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxíl¡co puro. Rendimiento de 0.4 g (72%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 1.47 (s, 9H), 1.81 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 3.49-3.72 (m, 7H), 3.97 (tr, J=9 Hz, 1 H), 4.75 (m, 1 H), 6.10 (tr, J=6 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=1 1 Hz, 2H). MS (miz): [M+H]+ = 452.

EJEMPLO 2 exo-í1R.5S)-3-(4-((5S -5-r(acetilamlno)metiil-2-oxo-1l3-oxazolid¡n-3-il -2,6- difluorofenil)-3-azabiciclor3.1.01hexano-6-carboxamida Se añadieron diisopropiletilamina (19 µ?, 0.11 mmoles) y HATU (21 mg, 0.055 mmoles) a una solución de ácido exo-(1 R,5S)-3-{4-[(5S)-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2,6-difluoro-fenil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxíl¡co (14 mg de la sal de TFA, 0.028 mmoles; preparada como se describió para el ejemplo 1) en 0.7 mL de DMF. Se añadió entonces cloruro de amonio (3.0 mg, 0.055 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces, y el producto crudo se purificó mediante CLAR preparativa para proveer exo-(1 R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il}-2,6-difIuorofenil)-3-azabic¡clo[3.1.0]hexano-6-carboxamida. Rendimiento de 0.005 g (47%). H RMN (300 MHz, DMSO): 1.76 (tr, J=3 Hz, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.87 (m, 2H), 3.37-3.70 (m, 7H), 4.06 (tr, J=9 Hz, 1H), 4.71 (m, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 7.23 (d, J=12 Hz, 2H), 7.57 (s, 1 H), 8.24 (tr, J=6 Hz, 1 H). MS (m/z): [M+H]+ = 395.

EJEMPLO 3 exo-f1 R.5S)-3-f4^(5S)-5-r(acetilamino)metil1-2-oxo-1 ,3-oxazolid¡n-3-il -2,6- d¡fluorofenil)-N,N-d¡metil-3-azabicíclor3.1.01hexano-6-carboxamida Se añadieron diisopropiletilamina (23 µ?, 0.13 mmoles) y HATU (24 mg, 0.064 mmoles) a una solución de ácido exo-(1 R,5S)-3-{4-{(5S)-(acetilamino-metil]-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2,6-difluoro-fenil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico (17 mg de la sal de TFA, 0.033 mmoles) en 0.8 mL de DMF. Se añadió entonces dimetilamina (6.3 µ? de una solución acuosa a 40%, 0.049 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces, y el producto crudo se purificó mediante CLAR preparativa para proveer exo-(1 R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il}-2,6-difluorofenil)-N,N-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida. Rendimiento de 0.005 g (37%). 1H RMN (300 MHz, DMSO): 1.82 (s, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.97 (tr, J=3 Hz, H), 2.83 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.37-4.05 (m, 8H), 4.71 (m, 1 H), 7.23 (d, J= 3 Hz, 2H), 8.23 (tr, J=6 Hz, 1H). MS (m/z): [M+H = 423.

EJEMPLO 4 exo-(1R,5S)-3-f4-f(5S)-5-r acetilamino)metin-2-oxo-1.3-oxazolídin-3-il)-2.6- d¡fluorofenil)-N-(bericiloxi)-3-azabiciclof3.1.01hexano-6-carboxamida Se añadieron piridina (0.014 mL, 1.17 mmoles) y entonces trifluoroacetato de pentafluorofenilo (0.015 mL, 0.086 mmoles) a una solución de ácido exo-(1 R,5S)-3-{4-{(5S)-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2,6-d¡fluoro-fen¡l}-3-aza-bic¡clo[3.1.0]hexan-6-carboxílico (0.022 g, 0.055 mmoles) en 0.2 mL de DMF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se diluyó entonces con acetato de etilo, y se lavó con HCI diluido, salmuera, y se secó (MgS04), se filtró y se concentró, para dar éster pentafluorofenílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-{4-{(5S)-(acet¡lamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2,6-difluoro-fenil}-3-aza-b¡ciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico (0.031 g, 0.055 mmoles), el cual se disolvió en 0.3 mL de DMF. Se añadieron a esta solución diisopropiletilamina (0.014 mL, 0.083 mmoles) y O-bencilhidroxilamina (7 µ?, 0.066 mmoles). Después de 2 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con HCI diluido, salmuera, y se secó (MgS04), se filtró y se concentró. La purificación mediante TLC preparativa (DCM-MeOH a 5%), dio exo-(1 R,5S)-3-(4-{(5S)-5- [(acet¡lamino)metil]-2-oxo-1 ,3-oxazol¡d¡n-3-il}-2,6-d¡fluorofen¡l)-N-(benciiox¡)-3-azabic¡clo[3.1.0]hexano-6-carboxamida pura. Rendimiento de 0.017 g (63%). 1H RMN (300 MHz, DMSO): 1.64 (m, 1 H), 1.82 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 3.33-3.45 (m, 6H), 3.67 (m, 1 H), 4.05 (tr, J=10 Hz, 1 H), 4.71 (m, 1 H), 4.79 (s, 2H), 7.23 (d, J=12 Hz, 2H), 7.36-7.38 (m, 5H), 8.24 (tr, J=5 Hz, 1 H), 1 1.1 (s, 1 H). MS (m/z): [M+H]+ = 502.

EJEMPLO 5 exo-(1R.5S)-3-(4 '(5S)-5-rfacetilamino)metin-2-oxo-1.3-oxazolidin-3-il>-2.6- difluorofen¡l)-N-hidroxi-3-azabiciclor3.1.01hexano-6-carboxamida Se añadió paladio a 10% sobre carbono (5 mg) a una solución de exo-(1 R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)-metil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il}-2,6-difluorofenil)-N-(benci!oxi)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida (0.013 g, 0.026 mmoles) en 2 mL de etanol. La mezcla se agitó durante 2 horas bajo una atmósfera de hidrógeno, y se filtró entonces a través de celite. El filtrado se concentró, y el sólido vitreo obtenido se liofilizó para dar exo-(1R,5S)-3-(4- {(5S)-5-[(acetilamino)met¡l]-2-oxo-1 ,3-oxa2ol¡d¡n-3-il}-2,6-d¡fIuorofen¡l)-N-h¡droxi-3-azab¡ciclo[3.1.0]hexano-6-carboxam¡da pura como un sólido blanco. Rendimiento de 9 mg (84%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 1.74 (tr, J=3 Hz, 1 H), 1.95 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 3.50-3.76 (m, 7H), 4.07 (tr, J=9 Hz, 1 H), 4.76 (m, 1 H), 7.16 (d, J=12 Hz, 2H). MS (m/z): [M+H]+ = 411.

EJEMPLO 6 exo-nR.5S -3-í4-^(5S)-5-r(acetilam¡no)met¡n-2-oxo-1.3-oxazolidin-3-¡l -2,6- difluorofenin-N-metil-3-azabiciclof3.1.01hexano-6-carboxamida Se añadió solución de butóxido de litio (1.16 mmoles de una solución de THF a 1.0 M, 1.16 mmoles) a una solución enfriada (0°C) de metilamida de ácido exo-(1 R,5S)-3-(4-benciloxicarbonil-amino-2,6-d¡fluoro-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico (0.116 g, 0.29 mmoles) en DMF (0.20 mL) y MeOH (0.023 mL, 0.58 mmoles). Se añadió entonces éster 2-acetilamino-1-clorometil-etílico de ácido (S)-acético sólido (0.112 g, 58 mmoles), y la solución se dejó calentando a temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas. En este tiempo, la reacción había concluido más de 80% mediante CLAR, y el producto se había precipitado de la solución. La mezcla se trató con 0.5 mL de NH4CI saturado, y se filtró entonces. Los sólidos se lavaron con bastante agua y entonces con acetato de etilo, y finalmente se secaron en vacío para proveer exo-(1 R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1 ,3-oxazol¡din-3-il}-2,6-difluorofenil)-N-metil-3-azab¡ciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida como un sólido canela. Rendimiento de 0.063 g (46% en general). 1H RMN (300 MHz, DMSO): 1.74 (m, 1 H), 1.82 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 2.57 (d, J=5 Hz, 3H), 3.16-3.41 (m, 4H), 3.66 (tr, J=8 Hz, 1 H), 4.06 (tr, J=9 Hz, 1 H), 4.71 (m, 1 H), 7.23 (d, J=12 Hz, 2H), 8.02 (q, J=5 Hz, 1 H), 8.23 (m, 1 H). Se sintetizaron intermediarios para la preparación del ejemplo 6, de la manera siguiente: I. Ester etílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-(2,6-difluoro-4-nitro-fenO-3-aza-bic¡cloí3.1.01 h exa ?-6-carboxil ico Se añadió hidróxido de paladio (10% sobre carbono, 0.12 g) a una solución de éster etílico de ácido exo-( R,5S)-3-benciloxicarbonil-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-6-carboxíl¡co (0.25 g, 0.7 mmoles; preparada como se describe en [Brighty, K. E., Castaldi, M. J. Synlett, 1996, pp. 1097-1099]) en 2.5 ml_ de metanol. La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1.5 horas. El paladio se removió entonces mediante filtración a través de una almohadilla de celite, y el filtrado se concentró para dar 0.135 g de éster etílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico. Se añadieron diisopropiletilamina (0.21 mL, 1.2 mmoles) y trifluoronitrobenceno (0. 39 g, 0.79 mmoles) a una solución de éster etílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico (0.135 g, 0.87 mmoles) en 1.7 mL de DMF. La mezcla se calentó durante 3 días a 50°C, y se enfrió entonces a temperatura ambiente. La solución se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con HCI a 0.5 M, NaHC03 saturado, salmuera, y se secó (MgS04). La mezcla se filtró y se concentró para dar éster etílico de ácido exo-( R,5S)-3-(2,6-difluoro-4-nitro-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico como un sólido amarillo. Rendimiento de 0.233 g (86%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 1.27 (tr, J=7 Hz, 3H), 1.69 (tr, J=3 Hz, 1 H), 2.20 (m, 2H), 3.77 (d, J= 1 Hz, 2H), 3.99 (d tr, J=11 , 2 Hz, 2H), 4.14 (q, J=7 Hz, 2H), 7.72 (d, J= 0 Hz, 2H).

II. Ester etílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-(4-benciloxicarbonilamino- 2,6-difluoro-fenil)-3-aza-biciclor3.1.0lriexan-6-carboxíl¡co Se añadió metal hierro (0.125 g, 2.21 mmoles) en cinco porciones durante 1 hora a una solución bajo reflujo de éster etílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-(2,6-difluoro-4-nitro-fenil)-3-aza-bic¡clo[3. .0]hexan-6-carboxílico (0.230 g, 0.74 mmoles) y cloruro de amonio (0.395 g, 7.4 mmoles) en 6 mL de 2:1 de etanol-hbO. La mezcla de color rojizo se sometió a reflujo durante otros 30 minutos, y se enfrió entonces y se filtró para remover óxido de hierro. Se añadieron 10 mL de H20 al filtrado, y la mezcla se concentró para remover etanol. La solución acuosa resultante se extrajo con tres porciones de 15 mL de acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con H20, salmuera, y se secaron (MgS04). La filtración y concentración dio la amina cruda (0.186 g, 0.66 mmoles), la cual se disolvió en 4 mL de diclorometano. Se añadió piridina (0.107 mL, 1.32 mmoles) a la solución de amina, y después de enfriamiento a 0°C, se añadió cloroformiato de bencilo (0.108 mL, 0.76 mmoles). La mezcla se agitó durante 30 minutos a 0°C y durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó entonces con diclorometano, y se lavó con H2O, salmuera, y se secó entonces (MgSC^). La concentración dio un aceite amarillo, el cual se trituró con hexano para dar éster etílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-(4-benciloxicarbonilamino-2,6-difluoro-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico como un sólido amarillo. Rendimiento de 0.215 g (70%). H RMN (300 MHz, CDCI3): 1.27 (tr, J=7 Hz, 3H), 1.94 (tr, J=3 Hz, 1 H), 2.08 (m, 2H), 3.48 (m, 4H), 4. 3 (q, J=7 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 5.57 (s, 1 H), 6.91 (d, J=11 Hz, 2H), 7.33-7.39 (m, 5H).

III. Ester pentafluorofenílico de ácido exo-(1R,5S)-3-(4-benc¡lox¡carbonilamino-2,6-d¡fluoro-fen¡n-3-aza-biciclor3.1.01hexan-6-carboxílico Se añadió hidróxido de sodio (2.7 mL de una solución acuosa a 1.0 M, 2.7 mmoles) a una solución de éster etílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-(4-bencilox¡carbonilamino-2,6-difluoro-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico (0.140 g, 0.336 mmoles) en 5 mL de THF. Se añadió entonces una cantidad catalítica de cloruro de benciltrietilamonio, y la mezcla se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató entonces con NaHC03 saturado, y se concentró para remover THF. La solución acuosa resultante se acidificó con HCI a 1 M, y se extrajo con tres porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron entonces (MgS04), se filtraron y se concentraron, para dar 0.113 g de ácido exo-(1 R,5S)-3-(4-benciloxicarbonil-amino-2,6-difluoro-fen¡l)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico. Se añadieron piridina (0.094 mL, 1.16 mmoles) y entonces trifluoroacetato de pentafluorofenilo (0.10 ml_, 0.6 mmoles) a una solución de ácido exo-(1 R,5S)-3-(4-benciloxicarbonilamino-2,6-difluoro-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico (0.1 13 g, 0.29 mmoles) en 1.2 ml_ de DMF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se diluyó entonces con acetato de etilo, y se lavó con HCI diluido, salmuera, y se secó (MgSCU), se filtró y se concentró, para dar éster pentafiuorofenílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-(4-benciloxicarbonilamino-2 ,6-d ¡f luoro-f en ¡I )-3-aza-bic¡clo[3.1.0]hexan-6-carboxílico el cual se usó sin más purificación. Rendimiento de 0.161 g (86%).

IV. Metilamida de ácido exo-(1 R.5S)-3-(4-benciloxicarbon¡lamino- 2,6-difluoro-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.01hexan-6-carboxílico Se añadió metilamina (2 mL de una solución a 2.0 M en THF, mmoles) a una solución de éster pentafluorofenílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-(4-benc¡loxicarbon¡lamino-2,6-difluoro-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico (0.161 g, 0.29 mmoles) en 1 mL de THF. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y se concentró. El aceite resultante se recogió en acetato de etilo y se lavó con NaHC03 a 10%, salmuera, y se secó (MgS04), se filtró y se concentró para proveer metilamida de ácido exo-(1 R,5S)-3-(4-benciloxicarbonilamino-2,6-difluoro-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico cruda que se usó directamente en el siguiente paso. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 1.66 (tr, J=3 Hz, 1 H), 2.05 (m, 2H), 2.81 (d, J=5 Hz, 3H), 3.39-3.48 (m, 4H), 5.17 (s, 2H), 5.75 (br s, 1 H), 6.93 (d, J=1 1 Hz, 2H), 6.94 (br s, 1 H), 7.33-7.40 (m, 5H). MS (m/z): [M+H]+ = 402.

EJEMPLO 7 Acido exo-? R,5S)-3-f4-f(5S)-5-fr(d¡cloroacetil)amino1metil}-2-oxo-1 ,3- oxazolidin-3-il>-2,6-difluorofenil)-3-azabiciclor3.1.0]hexan-6-carboxílico Se disolvió éster ter-butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-dicloro-acet¡lamino)-metil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-2,6-difluoro-fenil)-3-aza- biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico (0.22 g, 0.40 mmoles) en ácido trifluoroacético-diclorometano (5 mL, 1 :4), y se agitó durante tres horas a temperatura ambiente. La solución se concentró entonces, y el aceite se liofilizó a partir de ACN-H20 para proveer ácido exo-(1 R,5S)-3-[4-{(5S)-5-{[(dicloroacet¡l)amino]metil}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-¡l}-2,6-difluorofenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico. Rendimiento de 0.185 g (89%). 1H RMN (300 MHz, DMSO): 1.64 (tr, J=3 Hz, 1 H), 2.02 (m, 2H), 3.43 (m, 4H), 3.50 (m, 2H), 3.67 (dd, J=9, 6 Hz, 1 H), 4.09 (tr, J=9 Hz, 1 H), 4.78 (m, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 7.21 (d, J=12 Hz, 2H), 8.96 (tr, J=5 Hz, 1 H). MS (m/z): [M+H]+ = 521. Se sintetizaron intermediarios para la preparación del ejemplo 7, de la manera siguiente: I. Ester ter-butílico de ácido exo-(1 R.5S)-3-(2,6-difluoro-4-r(5R)-hidroximet¡l-2-oxo-oxazolidin-3-¡n-fen¡l)-3-aza-bic¡clor3.1.01hexan-6-carboxílico Se añadió hexametildisililamida de litio (9.0 mL de una solución de THF a 1.0 M, 9.0 mmoles) a una solución enfriada (-78°C) de éster ter- butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-(4-benciloxi-carbon¡lamino-2,6-difluoro-fen¡l)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico (2.0 g, 4.5 mmoles) en THF (10 ml_). Después de agitación durante 1.5 horas, se añadió butirato de (R)-(-)-glicidilo (0.70 ml_, 4.95 mmoles), y la mezcla de reacción se dejó calentando a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La reacción se extinguió con NH4CI saturado (50 mL), y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con H20, salmuera, y se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía de columna (MeOH-DCM a 0-5%), proveyó éster ter-butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-{2,6-difluoro-4-[(5R)-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil}-3-aza-bic¡clo[3.1.0]hexan-6-carboxílico puro. Rendimiento de 1.6 g (87%). H RMN (300 MHz, CDCI3): 1.45 (s, 9H), 1.82 (tr, J=3 Hz, 1 H), 2.02 (m, 2H), 3.48-3.56 (m, 4H), 3.72-4.02 (m, 4H), 4.73 (m, 1 H), 7.07 (d, J=12 Hz, 2H). MS (m/z): [M+H]+ = 4 1.

II. Ester ter-butílico de ácido exo-(1 R.5SV3-(2.6-difluoro-4-r(5R)-metansulfoniloximetil-2-oxo-oxazolidin-3-¡n-fenil)-3-aza-biciclof3.1.0lhexan-6-carboxílico Se añadieron trietilamina (0.5 mL, 5.5 mmoles) y cloruro de metansulfonilo (0.28 mL, 3.65 mmoles) a una solución enfriada (0°C) de éster ter-butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-{2,6-difluoro-4-[(5R)-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico (1.5 g, 3.65 mmoles) en DCM (15 mL). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se diluyó con DCM (30 mL). La solución orgánica se lavó con H20, salmuera, y se secó (MgS04), se filtró y se concentró, para proveer éster ter-butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-{2,6-difluoro-4-[(5R)-metan-sulfoniloximetil-2-oxo-oxazol¡din-3-il]-fenil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico. Rendimiento de 1.7 g (99%). H RMN (300 MHz, CDCI3): 1 .46 (s, 9H), 1.81 (tr, J=3 Hz, 1 H), 2.03 (m, 2H), 3.1 1 (s, 3H), 3.50-3.58 (m, 4H), 3.86 (dd, J=9, 6 Hz, 1 H), 4.07 (tr, J=9 Hz, 1 H), 4.45 (dq, J=12, 4 Hz, 2H), 4.91 (m, 1 H), 7.05 (d, J=11 Hz, 2H).

III. Ester ter-butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-{4-r(5S)-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-ill-2,6-difluoro-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.01hexan-6-carboxílico Se añadió azida de sodio (1.20 g, 18.3 mmoles) a una solución de éster ter-butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-{2,6-difluoro-4-[(5R)-metansulfoniloximet¡l-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico (1.7 g, 3.5 mmoles) en DMF (5 mL). La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 15 horas, se enfrió y se diluyó con acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con H20, salmuera, y se secó (MgSC ), se filtró y se concentró, para proveer la azida (1.5 g, 3.44 mmoles). Se añadió trifenilfosfina (1.5 g, 3.8 mmoles) a una solución de la azida cruda en THF (1 1 mL). Después de 3 horas a temperatura ambiente, se añadió H20 (0.36 mL), y la mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (MeOH-DCM a 0-7%) para proveer éster ter-butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-{4-[(5S)-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2,6-difluoro-fenil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico puro. Rendimiento de 1.20 g (86%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 1.46 (s, 9H), 1.83 (tr, J=3 Hz, 1 H), 2.03 (m, 2H), 2.95 (dd, J=14, 6 Hz, 1 H), 3.12 (dd, J=14, 4 Hz, 1 H), 3.42-3.52 (m, 4H), 3.78 (dd, J=9, 7 Hz, 1 H), 3.95 (tr, J=9 Hz, 1H), 4.66 (m, 1 H), 7.08 (d, J=10 Hz, 2H). MS (m/z): [M+H]+ = 410.

IV. Ester ter-butílico de ácido exo-(1 R.5S)-3-(4-f(5S)-r(2,2-d¡cloro-acetilam¡no)-metin-2-oxo-oxazol¡din-3-il)-2.6-d¡fluoro-fen¡n-3-aza-biciclof3.1.01hexan-6-carboxílico Se añadieron piridina (0.20 mL, 2.4 mmoles) y anhídrido dicloroacético (0.20 mL, 1.3 mmoles) a una solución de éster ter-butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-{4-[(5S)-am¡nometil-2-oxo-oxazolid¡n-3-il]-2,6-d¡fIuoro-fenil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico (0.25 g, 0.61 mmoles) en DMF (0.75 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 16 horas, y se diluyó entonces con acetato de etilo, y se lavó con H20, salmuera, y se secó (MgS04),se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante TLC preparativa (MeOH a 7%-DCM-ACN a 10%), para proveer éster ter-butílico de ácido exo-( R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-dicloro-acetilamino)-metil]-2-oxo-oxazolid¡n-3-¡l}-2,6-difluoro-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico.

Rendimiento de 0.22 g (62%). H RMN (300 MHz, CDCI3): 1.46 (s, 9H), 1.80 (tr, J=3 Hz, 1 H), 2.03 (m, 2H), 3.57 (m, 4H), 3.71-3.77 (m, 3H), 4.03 (tr, J=9 Hz, 1 H), 4.83 (m, H), 5.94 (s, 1 H), 7.02 (d, J=12 Hz, 2H), 7.06 (br s, 1 H). S (m/z): [M+H]+ = 521.

EJEMPLO 8 Acido exo-M R,5S)-3-r4-((5S)-5- r(difluoroacetil)amino1metil>-2-oxo-1 ,3- oxazolid¡n-3-il)-2,6-difluorofenín-3-azabic¡clor3.1.01hexan-6-carboxíl¡co Se disolvió éster ter-butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-difluoro-acetilamino)-metil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-2,6-difluoro-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico (0.21 g, 0.4 mmoles) en ácido trifluoroacético-diclorometano (5 mL, 1:4), y se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró entonces, y el aceite se liofilizó a partir de ACN-H20 para proveer ácido exo-(1 R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(d¡fluoroacet¡l)amino]metil}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il)-2,6-difluorofenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico. Rendimiento de 0.18 g (99%).

H RMN (300 MHz, DMSO): 1.64 (tr, J=3 Hz, 1H), 2.03 (m, 2H), 3.39-3.52 (m, 2H), 3.43 (m, 4H), 3.71 (dd, J=9, 6 Hz, 1H), 4.08 (tr, J=9 Hz, 1 H), 4.78 (m, 1H), 6.24 (tr, J=54 Hz, 1H), 7.21 (d, J=12 Hz, 2H), 9.15 (tr, J=6 Hz, 1H). MS (m/z): [M+Hf = 432. Se sintetizó el intermediario para la preparación del ejemplo 8, de la manera siguiente: Ester ter-butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-(4-(f5S)-r(2,2-difluoro-acetilamino)-metin-2-oxo-oxazolidin-3-¡l)-2,6-difluoro-fen¡n-3-aza-bicicloí3.1.01-hexan-6-carboxílico Se añadieron piridina (0.12 mL, 1.46 mmoles) y ácido difluoroacético (0.05 mL, 0.8 mmoles) a una solución de éster ter-butílico de ácido exo-( 1 R, 5S)-3-{4-[(5S)-a m inometil-2-oxo-oxazol id in-3-il]-2 ,6-d ¡f luoro-fenil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico (0.30 g, 0.73 mmoles) en DMF (3.0 mL). Se añadió entonces 1 ,3-diisopropilcarbodiimida (0.125 mL, 0.8 mmoles), y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con H20, salmuera, y se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (MeOH-DCM a 0-2%), para proveer éster ter-butílico de ácido exo-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-difluoro-acetilamino)-metil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-2,6-difluoro-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico. Rendimiento de 0.22 g (60%). H RMN (300 MHz, CDCI3): 1.46 (s, 9H), 1.80 (tr, J=3 Hz, 1H), 2.03 (m, 2H), 3.44-3.57 (m, 4H), 3.61-3.70 (m, 2H), 3.82-3.89 (m, 1 H), 4.03 (tr, J=9 Hz, 1 H), 4.80 (m, 1 H), 5.93 (tr, J=54 Hz, 1H), 6.9 (br s, 1 H), 7.02 (d, J=12 Hz, 2H). MS (m/z): [M+H]+= 488.

EJEMPLO 9 Acido exo-(1R,5S)-3-r4- 5S)-5-fí(2,2-difluoroetant¡o¡namino1metil -2-oxo- 1 ,3-oxazolidin-3-¡n-2,6-difluorofenil)-3-azabiciclor3.1.01hexan-6- carboxílico Se disolvió éster ter-butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-d¡fluoro-tioacet¡lamino)-met¡l]-2-oxo-oxazolidin-3-¡l}-2,6-difluoro-fenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico (0.12 g, 0.24 mmoles) en ácido trifluoroacético-diclorometano (5 mL, 1 :4), y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró entonces, y el aceite se liofilizó a partir de ACN-H20 para proveer ácido exo-(1 R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(2,2-difluoroetantioil)amino]metil}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il)-2,6-difluorofenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico como la sal de ácido trifluoroacético. Rendimiento de 0.135 g (99%). 1H RMN (300 MHz, DMSO): 1.64 (tr, J=3 Hz, 1 H), 2.03 (m, 2H), 3.44 (m, 4H), 3.76-3.81 (m, 1 H), 3.94 (m, 2H), 4.12 (tr, J=9 Hz, 1 H), 5.00 (m, 1 H), 6.48 (tr, J=55 Hz, 1H), 7.22 (d, J=12 Hz, 2H), 1 1.11 (tr, J=5 Hz, 1 H). MS (m/z): [M+H]+ = 448. Se sintetizó el intermediario para la preparación del ejemplo 9, de la manera siguiente: Ester ter-butílico de ácido exo-(1 R.5SV3-(4-((5S)-f(,2.2-difluoro-tioacetilamino)-met¡n-2-oxo-oxazolid¡n-3-¡l)-2,6-difluoro-fen¡n-3-aza-biciclof3.1.0lhexan-6-carboxílico Se añadió reactivo de Lawesson (0.14 g, 0.35 mmoles) a una solución de éster ter-butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-difluoro- acetilamino)-metil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-2,6-difluoro-fenil)-3-aza-bic¡clo[3.1.0]hexan-6-carboxílico (0.17 g, 0.35 mmoles) en dioxano (3.0 mL), y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriamiento, la solución se concentró, y el material crudo se purificó mediante cromatografía de columna (MeOH-DCM a 0-2%), para dar éster ter-butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-difluoro-tioacetilamino)-metil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-2,6-difluoro-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico. Rendimiento de 0.16 g (91 %). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 1.46 (s, 9H), 1.80 (tr, J=3 Hz, 1 H), 2.03 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, 4H), 3.69 (m, 1 H), 3.98-4.07 (m, 2H), 4.29 (m, 1 H), 4.99 (m, 1 H), 6.21 (tr, J=56 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=12 Hz, 2H), 8.63 (br s, 1H). MS (m/z): [M+H]+ = 505.

EJEMPLO 10 Acido exo-(1 R,5S)-3-(4-f (5S)-5-r(acetilam¡no)metil1-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3- il)-2-fluorofenil)-3-azab¡ciclof3.1.01hexan-6-carboxílico Se añadió ácido trifluoroacético (0.75 mL) a una solución de éster ter-butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-{4-I(5S)-(acetilamino-metil)-2-oxo- oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fen¡l}-3-aza-b¡c¡clo[3.1.0]hexan-6-carboxílico (0.11 g, 0.25 mmoles) en 3 mL de diclorometano. La solución se agitó durante tres horas, se concentró, y se liofilizó a partir de H20-ACN, para dar ácido exo-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico. Rendimiento de 0.090 g (95%). 1H RMN (300 MHz, DMSO): 1.58 (tr, J=3 Hz, 1 H), 1.81 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 3.23 (d, J=9 Hz, 2H), 3.38 (tr, J=5 Hz, 2H), 3.60-3.68 (m, 3H), 4.03 (tr, J=9 Hz, 1 H), 4.67 (m, 1 H), 6.76 (tr, J=10 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=9, 2 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J=16, 2 Hz, H), 8.23 (tr, J=6 Hz, 1 H). MS (m/z): [M+H]+ = 378. Se sintetizaron intermediarios para la preparación del ejemplo 10, de la manera siguiente: I. Ester ter-butílico de ácido exo-(1 .5S)-3-(2-fluoro-4-nitro-fen¡0- 3-aza-biciclor3.1.OIhexan-6-carboxílico Se añadieron diisopropiletilamina (2.3 mL, 13.2 mmoles) y 3,4-difluoronitrobenceno (1.2 g, 10.8 mmoles) a una solución de éster ter-butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-carboxíl¡co (2.2 g, 12.0 mmoles) en acetonitrilo (20 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas, y entonces se enfrió a temperatura ambiente. La solución se concentró, se diluyó con acetato de etilo (75 mL), y se lavó con HCI a 0.1 M, NaHC03 saturado, salmuera, y se secó (MgS04). La mezcla se filtró y se concentró para dar éster ter-butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-(2-fluoro-4-nitro-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico como un sólido amarillo. Rendimiento de 2.4 g (63%). 1H RMN.

II. Ester ter-butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-(4-benc¡loxicarbonilamino-2-fluoro-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.01hexan-6-carboxíl¡co Se añadió metal hierro (1.25 g, 22.3 mmoles) en cinco porciones durante 1 hora a una solución bajo reflujo de éster ter-butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-(2-fluoro-4-nitro-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico (2.4 g, 7.44 mmoles) y cloruro de amonio (4.0 g, 74.4 mmoles) en 60 mL de 2:1 de etanol-H20. La mezcla de color rojizo se sometió a reflujo durante otros 30 minutos, y entonces se enfrió y se filtró para remover óxido de hierro. Se añadieron 50 mL de H20 al filtrado, y la mezcla se concentró para remover etanol. La solución acuosa resultante se extrajo con tres porciones de 35 mL de acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con H20, salmuera, y se secaron (MgS04). La filtración y concentración dio la amina cruda (2.2 g, 7.44 mmoles), la cual se disolvió en 10 mL de diclorometano. Se añadió piridina (1.2 mL, 14.9 mmoles) a la solución de amina, y después de enfriamiento a 0°C, se añadió cloroformiato de bencilo (1.2 mL, 8.2 mmoles). La mezcla se agitó durante 1 hora a 0°C y durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó entonces con diclorometano (50 mL), y se lavó con H20, salmuera, y entonces se secó (MgS04). La concentración dio un aceite que se purificó mediante cromatografía de columna (EtOAc-hexano a 0-20%), para dar éster ter-butílico de ácido exo-(1R,5S)-3-(4-benciloxicarbonilam¡no-2-fluoro-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico. Rendimiento de 2.2 g (69%). 1H RMN.

II. Ester ter-butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-{4-r(5S)-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazol¡d¡n-3-ill-2-fluoro-fenil|-3-aza-biciclor3.1.01-hexan-6-carboxílico Se añadió solución de butóxido de litio (2.1 mmoles de una solución de THF a 1.0 M, 2.1 mmoles) a una solución enfriada (0°C) de éster ter-butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-(4-benciloxicarbonil-amino-2-fluoro-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico (0.30 g, 0.7 mmoles) en DMF (0.5 mL) y MeOH (0.057 mL, 1.4 mmoles). Se añadió entonces éster 2-acetilamino-1 -clorometil-etílico de ácido (S)-acético sólido (0.27 g, 1.4 mmoles), y la solución se dejó calentando a temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas. Se añadió cloruro de amonio acuoso saturado, la solución se extrajo con tres porciones de acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con H20, salmuera, y se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante TLC preparativa (DMC-MeOH a 5%), para proveer éster ter-butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-{4-[(5S)-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxíl¡co puro. Rendimiento de 0.11 g (36%). H RMN (300 MHz, CDCI3): 1.46 (s, 9H), 1.74 (tr, J=3 Hz, 1 H), 2.11 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 3.29 (d, J=9 Hz, 2H), 3.54-3.78 (m, 5H), 3.99 (tr, J=9 Hz, 1 H), 4.74 (m, 1H), 5.93 (br s, 1 H), 6.61 (tr, J=9 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=9 Hz, H), 7.30 (dd, J=18, 2 Hz, 1 H). MS (m/z): [M+H]+ = 434.

EJEMPLO 11 Acido exo-M R,5S -3-r4-f(5S)-5-^r(dicloroacetii)amino1metil>-2-oxo-1.3- oxazolidin-3-il)-2-fluorofenin-3-azabiciclof3.1.01hexan-6-carboxilico Se disolvió éster ter-butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-dicloro-acetilamino)-met¡i]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-2-fIuoro-fenil)-3-aza-b¡cido[3.1.0]hexan-6-carboxílico (0.12 g, 0.24 mmoles) en ácido trifluoroacético-diclorometano (4 mL, 1 :4), y se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró entonces, y el aceite se liofilizó a partir de ACN-H20 para proveer ácido exo-(1 R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(dicloroacet¡i)am¡no]metil}-2-oxo-1 ,3-oxazol¡din-3-il)-2-fluorofenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico. Rendimiento de 0.10 g (93%). 1H RMN (300 MHz, DMSO): 1.58 (tr, J=3 Hz, 1 H), 2.09 (m, 2H), 3.23 (d, J=9 Hz, 2H), 3.39-3.52 (m, 3H), 3.64 (d, J=9 Hz, 2H), 4.07 (tr, J=9 Hz, 1 H), 4.75 (m, H), 6.48 (s, 1 H), 6.76 (tr, J=9 Hz, 1H), 7.07 (d, J=9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=14, 2 Hz, 1H), 8.95 (tr, J=6 Hz, 1 H). MS (m/z): [M+H]+ = 447. Se sintetizaron intermediarios para la preparación del ejemplo 11 , de la manera siguiente: I. Ester ter-butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-r2-fluoro-4-r(5R)-h¡droximetil-2-oxo-oxazol¡din-3-ill-fenill-3-aza-bic¡clor3.1.01hexan-6-carboxílico Se añadió hexametildisililamida de litio (7.0 ml_ de una solución de THF a 1.0 M, 7.0 mmoles), a una solución enfriada (-78°C) de éster ter-butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-(4-benciloxi-carbonilamino-2-fluoro-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico (1.5 g, 3.5 mmoles) en THF (7 ml_). Después de agitación durante 1.5 horas, se añadió butirato de (R)-(-)-glicidilo (0.55 ml_, 3.9 mmoles), y la mezcla de reacción se dejó calentando a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. La reacción se extinguió con NH4CI saturado (50 mL), y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con H20, salmuera, y se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía de columna (MeOH-DCM a 0-5%), proveyó éster ter-butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-{2-fluoro-4-[(5R)-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico puro. Rendimiento de 1.2 g (87%). 1H RMN.

II. Ester ter-butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-r2-fluoro-4-r(5R)-metansulfoniloximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il1-fenil1-3-aza-bic¡clor3.1.01hexan-6-carboxílico Se añadieron trietilamina (0.64 mL, 4.6 mmoles) y cloruro de metansulfonilo (0.24 mL, 3.06 mmoles) a una solución enfriada (0°C) de éster ter-butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-{2-fluoro-4-[(5R)-hidrox¡metil-2-oxo-oxazolidin-3-iI]-fenil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico (1.52 g, 3.06 mmoles) en DCM (10 mL). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se diluyó con DCM (30 mL). La solución orgánica se lavó con H20, salmuera, y se secó (MgS04), se filtró y se concentró, para proveer éster ter-butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-{2-fluoro-4-[(5R)-metan-sulfoniloximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil}-3-aza- biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico. Rendimiento de .4 g (99%). H RMN.

III. Ester ter-butílico de ácido exo-(1 R,5SV3-(4-r(5S)-aminometil- 2-oxo-oxazolidin-3-¡n-2-fluoro-fenil}-3-aza-biciclor3.1.01hexan-6-carboxílico Se añadió azida de sodio (1.0 g, 15.3 mmoles) a una solución de éster ter-butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-[2-fluoro-4-((5R)-metansulfon¡loximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico (1.40 g, 3.05 mmoles) en DMF (4 mL). La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 15 horas, se enfrió y se diluyó con acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con H20, salmuera, y se secó (MgS04), se filtró y se concentró, para proveer éster ter-butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-{4-[(5S)-azidometil-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico (1.0 g, 2.4 mmoles). Se añadió trifenilfosfina (1.0 g, 2.4 mmoles) a una solución de la azida cruda en THF (8 mL). Después de 3 horas a temperatura ambiente, se añadió H2O (0.24 mL), y la mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (MeOH-DCM a 0-7%), para proveer éster ter-butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-{4-[(5S)-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenil}-3-aza-bicicIo[3.1.0]-hexan-6-carboxílico puro. Rendimiento de 0.75 g (80%). 1H RMN.

IV. Ester ter-butílico de ácido exo-(1 R.5S)-3-(4-((5S)-IY2.2-dicloro-acetilamino)-met¡n-2-oxo-oxazolidin-3-il}-2-fluoro-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.OIhexan-6-carboxílico Se añadieron piridina (0.12 mL, 1.52 mmoles) y anhídrido dicloroacético (0.116 mL, 0.77 mmoles) a una solución de éster ter-butílico de ácido exo-(1R,5S)-3-[4-[(5S)-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-¡l]-2-fluoro-fenil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico (0.15 g, 0.38 mmoles) en DMF (1.0 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 16 horas, y se diluyó entonces con acetato de etilo y se lavó con H2O, salmuera, y se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante TLC preparativa ( eOH a 5%-DCM-ACN a 10%), para proveer éster ter-butílico de ácido exo-( R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-dicloro-aceti amino)-metil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-2-fluoro-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico. Rendimiento de 0.12 g (63%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 1.46 (s, 9H), 1.74 (tr, J=3 Hz, 1H), 2.11 (m, 2H), 2.29 (d, J=9 Hz, 2H), 3.67-3.81 (m, 5H), 4.04 (tr, J=9 Hz, 1 H), 4.81 (m, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 6.60 (tr, J=9 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J=9, 2 Hz, 1 H), 7.16 (tr, J=6 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J=15, 2 Hz, 1 H). MS (m/z): [M+H]+ = 503.

EJEMPL0 12 Exo-f1R.5S)-3-r4-((5S)-5 r(dic»oroacetil)am¡no1metil -2-oxo-1,3- oxazolidin-3-il)-2.6-difluorofenin-3-azabiciclof3.1.01hexan-6-carboxilato de metilo Se añadió lentamente trimetilsilildiazometano (2 mL de una solución a 2M en hexanos) a una solución de ácido exo-(1 R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(dicloroacetil)amino]metil}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il)-2,6-difluorofenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-carboxilico (0.10 g, 0.17 mmoles) en MeOH (2 mL). Después de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla de reacción se concentró y se disolvió en CH2CI2. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (MeOH/DC a 0-2%), para proveer el compuesto del título. Rendimiento de 65 mg (79%). H R N (300 MHz, CDCI3): 1.92 (tr, J=3 Hz, 1 H). 2. 1 (m, 2H), 3.51-3.57 (m, 4H), 3.62-3.82 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 4.02 (tr, J=9 Hz, 1 H), 4.81-4.84 (m, 1 H), 5.94 (s, H), 6.99 (m, 1 H), 7.03 (d, J=1 1 Hz, 2H). MS (m/z): [M+H]+ = 478.

EJEMPL0 13 Exo-(1 R.5S)-3-r4-((5S)-5-{r(dicloroacetil)amino1metll>-2-oxo-1 ,3- oxazolidin-3-il)-2,6-difluorofenin-3-azabiciclor3.1.0lhexano-6-carboxilato de 2-(dietilamino)-2-oxoetílo Se añadió 2-cloro,N,N-dietil acetamida (0.03 ml_, 0.22 mmoles) a una solución de ácido exo-(1 R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(dicloroacetil)amino]metil}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il)-2,6-difluorofenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico (0.10 g, 0.22 mmoles) en D F (0.75 mL). Se añadieron trietilamina (0.03 mL, 0.22 mmoles) e yoduro de sodio (4 mg, 0.02 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se disolvió en agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con sulfito de sodio a 1% y NaHC03 saturado, se secaron (MgS04) y se concentraron. El residuo se purificó mediante PTLC (DCM/MeOH a 5%), para proveer el compuesto del título. Rendimiento de 70 mg (55%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 1.17 (tr, J=7 Hz, 3H), 1.24 (tr, J=7 Hz, 3H), 2.08 (tr, J=3 Hz, 1H), 2.20 (m, 2H), 3.25 (q, J=7 Hz, 2H), 3.40 (q, J=7 Hz, 2H), 3.51-3.59 (m, 4H), 3.67-3.79 (m, 3H), 4.02 (tr, J=9 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.80-4.84 (m, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 7.02 (d, J=11 Hz, 2H), 7.14 (brtr, 1H). S (m/z): [ +H]+ = 577.

EJEMPLO 14 Exo-(1R,5S)-3-r4-((5S)-5-fr(dicloroacetil^amino1met¡»-2-oxo-1,3- oxazolidin-3-in-2,6-difluorofenin-3-azabic¡clor3.1.0lhexan-6-carbox¡lato de (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxol-4-i0metito Se añadieron 4-bromometil-5-metil-[1 ,3]-dioxol-2-ona (62 mg, 0.32 mmoles) y KHC03 (32 mg, 0.32 mmoles) a una solución de ácido exo- (1 R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(dicloroacetil)amino]metil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-2,6-difluorofen¡l]-3-azabiciclo[3.1.0Jhexan-6-carboxílico (0.15 g, 0.32 mmoles) en DMF (1.5 mL) enfriada a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 16 horas. La mezcla se disolvió en EtOAc y se lavó con HCI a 0.1 N, agua y NaHC03 saturado. La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se purificó mediante PTLC (DCM/MeOH a 5%) para proveer el compuesto del título. Rendimiento de 50 mg (33%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 1.97 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.55-3.78 (m, 7H), 4.03 (tr, J=9 Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 5.94 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.04 (d, J=12 Hz, 2H). MS (m/z): [M+H]+= 576.

EJEMPLO 15 Acido exo-f 1 R,5S)-3-r4-((5S)-5-f r(difluoroacetil)amino1metil -2-oxo-1 ,3- oxazolidin-3-in-2-fluorofen¡n-3-azabiciclor3.1.01hexan-6-carboxílico Se disolvió éter ter-butílico de ácido exo-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-difluoro-acetilamino)metil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-2-fluoro-fenil)-3-aza- biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico (0.15 g, 0.32 mmoles) en ácido trifluoroacético-diclorometano (4 mL, 1 :4), y se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró entonces, y el aceite se liofilizó a partir de ACN-H20 para proveer ácido exo-(1 R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(difluoroacetil)amino]metil}-2-oxo-1 ,3-oxazol¡din-3-¡l)-2-fluorofenil]-3-aza biciclo[3.1.0]hexa ?-6-carboxíl ico. Rendimiento de 0.13 g (99%). 1H RMN (300 MHz, DMSO): 1.58 (tr, J=3 Hz, 1 H), 2.10 (m, 2H), 3.23 (d, J=9 Hz, 2H), 3.50 (tr, J=6 Hz, 2H), 3.64-3.73 (m, 3H), 4.07 (tr, J=9 Hz, 1 H), 4.74 (m, 1 H), 6.24 (tr, J=54 Hz, 1 H), 6.77 (tr, J=9 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=9, 2 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J=16, 2 Hz, 1 H), 9.15 (br s, 1 H). MS (m/z): [M+H]+ = 414. Se sintetizó el intermediario para la preparación del ejemplo 5, de la manera siguiente: Ester ter-butílico de ácido exo-(1R,5S)-3-f4-{(5S)-[(2,2-difluoro-acetilamino)-metin-2-oxo-oxazolidin-3-il}-2-fluoro-fenil)-3-aza-biciclor3.1.01-hexan-6-carboxílico Se añadieron piridina (0.083 mL, 1.02 mmoles) y ácido trifluoroacético (0.035 mL, 0.56 mmoles) a una solución de ésterter-butílico de ácido exo-(1R,5S)-3-{4-[(5S)-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico (0.29 g, 0.51 mmoles) en DMF (2.0 mL). Se añadió entonces 1 ,3-düsopropilcarbodiimida (0.088 mL, 0.56 mmoles), y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con H20, salmuera, y se secó (MgSO ), se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (MeOH a 0-2%-DCM-ACN a 10%), para proveer éster ter-butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-difluoro-acetilamino)-metil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-2-fluoro-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico. Rendimiento de 0. 5 g (63%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 1.46 (s, 9H), 1.74 (tr, J=3 Hz, 1H), 2.11 (m, 2H), 3.29 (d, J=9 Hz, 2H), 3.56-3.90 (m, 5H), 4.06 (tr, J=9 Hz, 1H), 4.78 (m, H), 5.93 (tr, J=54 Hz, 1H), 6.61 (tr, J=10 Hz, 1H), 6.82 (br s, 1 H), 6.99 (dd, J=9, 2 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J=12, 2 Hz, 1H). MS (m/z): [M+H]+ = 470.

EJEMPLO 16 Exo-f1R.5S)-3-r4-ff5S)-5-(r(difluoroacetinamino1metil>-2-oxo-1.3- oxazolidin-3-il)-2,6-difluorofenin-3-azabiciclor3.1.01hexano-6-carboxilato de metilo Se añadió lentamente trimetilsiliidiazometano (3 mL de una solución a 2M en hexanos) a una solución de ácido exo-(1 R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(difluoroacetil)amino]metil}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il)-2,6-difluorofenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico (0.13 g, 0.23 mmoles) en MeOH (3 mL). Después de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla de reacción se concentró y se disolvió en CH2CI2. La capa orgánica se lavó entonces con agua y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (MeOH/DCM a 0-2%), para proveer el compuesto del título. Rendimiento de 80 mg (75%).

H RMN (300 MHz, CDCI3): 1.92 (tr, J=3 Hz, 1 H), 2.1 (m, 2H), 3.55-3.67 (m, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.81-3.89 (m, 1 H), 4.04 (tr, J=9 Hz, 1 H), 4.80-4.83 (m, 1 H), 5.93 (tr, J=54 Hz, 1 H), 6.82 (br tr, 1 H), 7.03 (d, J=11 Hz, 2H). MS (m/z): [M+H]+ = 446.

EJEMPLO 17 Exo-f1R,5S)-3-r4-((5S)-5 r(difluoroacetil)amino1metil -2-oxo-1 ,3- oxazolidin-3-in-2,6-difluorofenill-3-azabiciclof3.1.01hexano-6-carboxilato de 2-(dietilamino)-2-oxoetilo Se añadió 2-cioro,N,N-dietil acetamida (0.05 mL, 0.35 mmoles) a una solución de ácido exo-(1 R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(d¡fluoroacetil)amino]metil}-2-oxo-1 ,3-oxazol¡d¡n-3-¡l)-2,6-d¡fluorofen¡l]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico (0.15 g, 0.27 mmoles) en DMF (0.7 mL). Se añadieron trietilamina (0.05 mL, 0.35 mmoles) e yoduro de sodio (5 mg, 0.03 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se disolvió en agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con sulfito de sodio a 1 % y NaHC03 saturado, se secaron (MgS04) y se concentraron. El residuo se purificó mediante pTLC (DCM/MeOH a 10%), para proveer el compuesto del título. Rendimiento de 80 mg (54%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 1.14 (tr, J=7 Hz, 3H), 1.28 (tr, J=7 Hz, 3H), 2.09 (tr, J=3 Hz, 1 H), 2.21 (m, 2H), 3.26 (q, J=7 Hz, 2H), 3.40 (q, J=7 Hz, 2H), 3.51-3.87 (m, 7H), 4.04 (tr, J=9 Hz, 1 H), 4.73 (s, 2H), 4.79-4.83 (m, 1 H), 5.93 (tr, J=54 Hz, 1 H), 6.85 (br tr, 1H), 7.03 (d, J=11 Hz, 2H). MS (m/z): [M+H]+ = 545.

EJEMPLO 18 Exo-f1R,5S)-3-r4-((5S)-5-fr(difluoroacetinamino1metil}-2-oxo-1 ,3- oxazolid¡n-3-il)-2,6-difluorofenill-3-azabicicloí3.1.01hexano-6-carbox¡lato de (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxol-4-il)metilo Se añadieron 4-bromometil-5-met¡l-[1 ,3]-dioxol-2-ona (67 mg, 0.32 mmoles) y KHCO3 (35 mg, 0.32 mmoles) a una solución de ácido exo-(1 R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(difIuoroacetil)amino]metil}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il)-2,6-difluorofenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico (0.15 g, 0.35 mmoles) en DMF (1.5 mL) enfriada a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 18 horas. La mezcla se disolvió en EtOAc y se lavó con HCI a 0.1 N, agua y NaHC03 saturado. La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se purificó mediante pTLC (DCM/MeOH a 5%) y cromatografía de columna (MeOH/DC a 0-2.5%), para proveer el compuesto del título. Rendimiento de 98 mg (52%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 1.97 (tr, J=3 Hz, 1 H), 2.14 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.44-3.89 (m, 7H), 4.04 (tr, J=9 Hz, 1 H), 4.78-4.83 (m, 1 H), 4.85 (s, 2H), 5.93 (tr, J=54 Hz, 1 H), 6.81 (br tr, 1 H), 7.04 (d, J=12 Hz, 2H). MS (m/z): [M+H]+ = 544.

EJEMPLO 19 Acido exo-f1 R,5S)-3-r4-((5S)-5 r(2,2-difluoroetantioil)am¡nolmetil>-2-oxo- 1,3-oxazolidin-3-il)-2-fluorofenin-3-azabiciclof3.1.01hexan-6-carboxílico Se disolvió éster ter-butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-difluoro-tioacetilamino)-metil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-2-fluoro-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico (0.06 g, 0.13 mmoles) en ácido trifluoroacético-diclorometano (1.6 mL, 1:4), y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró entonces, y el aceite se liofilizó a partir de ACN-H20 para proveer ácido exo-(1 R,5S)-3-[4-((5S)-5- {[(2,2-difluoroetantioiI)amino]metil}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il)-2-fluorofenil]-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico. Rendimiento de 0.055 g (99%). 1H RMN (300 MHz, DMSO): 1.58 (tr, J=3 Hz, 1 H), 2.10 (m, 2H), 3.24 (d, J=9 Hz, 2H), 3.65 (d, J=9 Hz, 2H), 3.75-3.96 (m, 3H), 4.11 (tr, J=9 Hz, 1 H), 4.97 (m, H), 6.49 (tr, J=55 Hz, 1 H), 6.77 (tr, J=10 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J=14, 2 Hz, 1H), 11.12 (br s, 1 H). MS (m/z): [M+H]+ = 430. Se sintetizó el intermediario para la preparación del ejemplo 9, de la manera siguiente: Ester ter-butílico de ácido exo-(1 R.5S)-3-(4-((5SVr(2.2-difluoro-tioacetilaminoVmetin-2-oxo-oxazolidin-3-il}-2-fluoro-fenil1-3-azabiciclof3.1.01-hexan-6-carboxílico Se añadió reactivo de Lawesson (0.085 g, 0.21 mmoles) a una solución de éster ter-butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-difluoro- acetilamino)-met¡l]-2-oxo-oxazol¡d¡n-3-il}-2-fluoro-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico (0.10 g, 0.21 mmoles) en dioxano (2.5 mL), y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriamiento, la solución se concentró y el material crudo se purificó mediante TLC preparativa (MeOH a 2%-DCM-ACN a 10%), para dar éster ter-butílico de ácido exo-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-difluoro-tioacetilamino)-metil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-2-fluoro-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico. Rendimiento de 0.06 g (59%). H RMN (300 MHz, CDCI3): 1.46 (s, 9H), 1.74 (tr, J=3 Hz, 1 H), 2.12 (m, 2H), 3.30 (d, J=9 Hz, 2H), 3.70-3.93 (m, 3H), 3.95-4.02 (m, 1H), 4.09 (tr, J=9 Hz, 1 H), 4.28-4.36 (m, 1 H), 4.96 (m, 1H), 6.21 (tr, J=56, 1 H), 6.61 (tr, J=9 Hz, 1 H), 6.99 (dd, J=9, 2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=15, 3 Hz, 1 H), 8.59 (br s, 1 H).

EJEMPLO 20 Acido exo-(1 R,5S)-3-(4-{(5S)-5-ffacetilamino)metin-2-oxo-1.3-oxazolidin-3- il}fenil)-3-azabiciclor3.1.0lhexan-6-carboxílico Se disolvió éster ter-butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-oxazolidin-3-¡I}-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico (0.060 g, 0.14 mmoles) en ácido trifluoroacético-diclorometano (2 mL, 1 :4), y se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró entonces, y el aceite se liofilizó a partir de ACN-H20 para proveer ácido exo-(1 R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-¡l}fenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico. Rendimiento de 0.050 g (99%). 1H RMN (300 MHz, DMSO): 1.45 (tr, J=3 Hz, 1H), 1.82 (s, 3H), 2.15 (m, 2H), 3.17 (d, J=9 Hz, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.60 (m, 3H), 4.01 (tr, J=9 Hz, 1 H), 4.64 (m, 1 H), 6.56 (d, J=9 Hz, 2H), 7.28 (d, J=9 Hz, 2H), 8.24 (tr, J=6 Hz, 1 H). MS (m/z): [M+H]+ = 360. Se sintetizaron intermediarios para la preparación del ejemplo 20, de la manera siguiente: I. Ester ter-butílico de ácido exo-( R15S)-3-(4-nitro-fenil)-3-aza-biciclof3.1.OIhexan-6-carboxílico Se añadieron diisopropiletilamina (1.4 mL, 7.8 mmoles) y 4-fluoronitrobenceno (0.75 mL, 7.09 mmoles) a una solución de éster ter-butílico de ácido exo-(1R,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico (1.3 g, 7.09 mmoles; preparada como se describió para el ejemplo 1) en acetonitrilo (15 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante 20 horas, y se enfrió entonces a temperatura ambiente. La solución se concentró, se diluyó con acetato de etilo (60 mL), y se lavó con HCI a 0.1 M, NaHC03 saturado, salmuera, y se secó (MgSC>4). La mezcla se filtró y se concentró para dar éster ter-butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-(4-nitro-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico. Rendimiento de 2.1 g (99%). 1H RMN.

II. Ester ter-butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-(4- benc¡loxicarbonilamino-fenin-3-aza-biciclor3.1.Q1hexan-6-carboxílico Se añadió metal hierro (1.02 g, 18.2 mmoles) en cinco porciones durante 1 hora a una solución bajo reflujo de éster ter-butílico de ácido exo- (1R,5S)-3-(4-nitro-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico (1.85 g, 6.08 mmoles) y cloruro de amonio (3.3 g, 60.8 mmoles) en 45 mL de 2:1 de etanol- H20. La mezcla de color rojizo se sometió a reflujo durante otros 30 minutos, y entonces se enfrió y se filtró para remover óxido de hierro. Se añadieron 50 mL de H2O al filtrado, y la mezcla se concentró para remover etanol. La solución acuosa resultante se extrajo con tres porciones de 35 mL de acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con H20, salmuera, y se secaron (MgS04). La filtración y concentración dio la amina cruda (1.8 g, 6.08 mmoles), la cual se disolvió en 7 mL de diclorometano. Se añadió piridina (1.0 mL, 12.2 mmoles) a la solución de amina, y después de enfriamiento a 0°C, se añadió cloroformiato de bencilo (0.95 mL, 6.7 mmoles). La mezcla se agitó durante 1 hora a 0°C y durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó entonces con diclorometano (50 mL), y se lavó con H20, salmuera, y se secó entonces ( gS04). La concentración dio un aceite que se purificó mediante cromatografía de columna (EtOAc-hexano a 0-20%), para dar éster ter-butílico de ácido exo-(1R,5S)-3-(4-benciloxicarbonilamino-fenil)-3- aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico. Rendimiento de 1.27 g (51%). 1H RMN.

III. Ester ter-butílico de ácido exo-(1R,5S)-3-{4-f(5RVhidroximetil- 2-oxo-oxazol¡din-3-in-fenil)-3-aza-bic¡clor3.1.0lhexan-6-carboxílico Se añadió hexametildisililamida de litio (4.9 mL de una solución de THF a 1.0 , 4.9 mmoles) a una solución enfriada (-78°C) de éster ter- butílico de ácido exo-(1R,5S)-3-(4-benciloxicarbonilamino-fen¡l)-3-aza- biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico (1.0 g, 2.44 mmoles) en THF (5 mL). Después de agitación durante 1.5 horas, se añadió butirato de (R)-(-)-gl¡c¡dilo (0.38 mL, 2.69 mmoles), y la mezcla de reacción se dejó calentando a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La reacción se extinguió con NH4CI saturado (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con H2O, salmuera, y se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía de columna ( eOH- DCM a 0-5%), proveyó éster ter-butílico de ácido exo-(1R,5S)-3-{4-[(5R)-hidroximetil-2-oxo-oxazolid¡n-3-il]-fenil}-3-aza-b¡c¡clo[3.1.0]hexan-6-carboxílico puro. Rendimiento de 0.8 g (88%). 1H RMN.

IV. Ester ter-butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-(4-f(5RV metansulfoniloximetil-2-oxo-oxazolidin-3-ill-fenil}-3-aza-biciclof3.1.0lhexan-6-carboxílico Se añadieron trietilamina (0.45 mL, 3.2 mmoles) y cloruro de metansulfonilo (0.17 mL, 2.14 mmoles) a una solución enfriada (0°C) de éster ter-butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-{4-[(5R)-hidroximetil-2-oxo-oxazoIidin-3-¡l]-fenil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico (0.80 g, 2.14 mmoles) en DCM (7 mL). Después de 45 minutos, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se diluyó con DCM (40 mL). La solución orgánica se lavó con H2O, salmuera, y se secó (MgSC ), se filtró y se concentró, para proveer éster ter-butílico de ácido exo-(1R,5S)-3-{4-[(5R)-metansulfoniloximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico. Rendimiento de 1.0 g (99%).

H RMN.

V. Ester ter-butílico de ácido exo-nR,5S)-3-r4-((5S)-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-¡l)-fen¡n-3-aza-bic¡clor3.1.01hexan-6-carboxílico Se añadió azida de sodio (0.7 g, 0.7 mmoles) a una solución de éster ter-butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-{4-[(5R)-metansulfoniloximetil-2-oxo-oxazol¡din-3-il]-fenil}-3-aza-b¡ciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico (1.0 g, 2.1 mmoles) en DMF (3 mL). La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 16 horas, se enfrió y se diluyó con acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con H2O, salmuera, y se secó (MgS04), se filtró y se concentró, para proveer éster ter-butílico de ácido exo-(1R,5S)-3-{4-[(5S)-azidometil-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico (0.66 g, 1.65 mmoles). Se añadió trifenilfosfina (0.66 g, 1.65 mmoles) a una solución de la azida cruda en THF (5 mL). Después de 3 horas a temperatura ambiente, se añadió H2O (0.17 mL), y la mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (MeOH-DCM a 0-6%), para proveer éster ter-butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-{4-[(5S)-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico puro.

Rendimiento de 0.45 g (73%). H RMN.

VI. Ester ter-butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-(4-{(5SV [(acetilamino)-metil1-2-oxo-oxazolidin-3-ill-fenin-3-aza-biciclof3.1.0]hexan-6-carboxílico Se añadieron piridina (0.021 mL, 0.26 mmoles) y anhídrido acético (0.014 mL, 0.15 mmoles) a una solución de éster ter-butílico de ácido exo-( R,5S)-3-{4-[(5S)-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico (0.050 g, 0.13 mmoles) en DMF (1.0 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 16 horas, y se diluyó entonces con acetato de etilo, y se lavó con H20, salmuera, y se secó ( gS04), se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante TLC preparativa (MeOH a 5%-DCM-ACN a 10%), para proveer éster ter-butílico de ácido exo-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-[(acetilamino)-metil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-feniI)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico. Rendimiento de 0.040 g (74%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 1.46 (s, 9H), 1.58 (tr, J=3 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.18 (m, 2H), 3.28 (d, J=9 Hz, 2H), 3.52-3.74 (m, 5H), 3.99 (tr, J=9 Hz, 1 H), 4.73 (m, 1H), 6.06 (br s, 1 H), 6.50 (d, J=9 Hz, 2H), 7.29 (d, J=9 Hz, 2H). MS (m/z): IM+H]+ = 416.

EJEMPLO 21 Acido exo-H R,5S)-3-r4-f(5S)-5-f r(difluoroacetil)amino1metil}-2-oxo-1 ,3- oxazolidin-3-il)fenin-3-azabiciclof3.1.0Thexan-6-carboxilico Se disolvió éster ter-butílico de ácido exo-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-difluoro-acetilamino)-metil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico (0.040 g, 0.09 mmoles) en ácido trifluoroacético-diciorometano (1.2 mL, 1:4), y se agitó durante dos horas a temperatura ambiente. La solución se concentró entonces, y el aceite se liofilizó a partir de ACN-H2O para proveer ácido exo-(1R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(difluoroacetil)amino]metil}-2-oxo-1 ,3-oxazoIidin-3-il)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico. Rendimiento de 0.030 g (86%). 1H RMN (300 MHz, DMSO): 1.45 (tr, J=3 Hz, 1H), 2.15 (m, 2H), 3.17 (d, J=9 Hz, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.59 (d, J=9 Hz, 2H), 3.68 (m, H), 4.05 (tr, J=9 Hz, 1 H), 4.72 (m, 1 H), 6.24 (tr, J=54 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=9 Hz, 2H), 7.27 (d, J=9 Hz, 2H), 9.15 (tr, J=5 Hz, H). MS (m/z): [M+Hf = 396. Se sintetizó el intermediario para la preparación del ejemplo 21, de la manera siguiente: Ester ter-butílico de ácido exo-(1 R.5S)-3-(4-{(5S)-r(2,2-difluoro-acetilamino)-metin-2-oxo-oxazolidin-3-ilHenil)-3-aza-biciclor3.1.0]hexan-6-carboxílico Se añadieron piridina (0.095 mL, 1.18 mmoles) y ácido difluoroacético (0.041 mL, 0.65 mmoles) a una solución de éster ter-butílico de ácido exo-(1R,5S)-3-{4-[(5S)-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico (0.22 g, 0.59 mmoles) en DMF (3.0 mL). Se añadió entonces 1,3-diisopropilcarbodiimida (0.10 mL, 0.65 mmoles), y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con H2O, salmuera, y se secó (MgSC ), se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (MeOH a 0-2%-DCM-ACN a 10%), para proveer éster ter-butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-difluoro-acetilamino)-metil]-2-oxo-oxazoIidin-3-il}-fenii)-3-aza-bic¡cIo[3.1.0]hexan-6-carboxílico. Rendimiento de 0.15 g (56%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 1.45 (s, 9H), 1.54 (tr, J=3 Hz, 1 H), 2.18 (m, 2H), 3.29 (d, J=8 Hz, 2H), 3.59-3.88 (m, 5H), 4.07 (tr, J=9 Hz, 1H), 4.78 (m, 1 H), 5.93 (tr, J=54 Hz, 1H), 6.52 (d, J=9 Hz, 2H), 6.89 (br s, 1H), 7.27 (d, J=9 Hz, 2H). MS (m/z): [M+H]+ = 452.

EJEMPLO 22 N-R(5S)-3- 4-rexo-(1R,5S)-6-am¡no-3-azabicicíor3.1.01hex-3-in-3.5- difluorofenil}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il)met¡nacetamida Se añadió una solución de HCI a 4.0M en dioxano (1.5 mL) a exo-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(acetiiamino)metil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il}-2,6-difiuorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilcarbamato de ter-butilo (0.066 g, 0.142 mmoles) en 1.5 ml_ de dioxano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y se concentró entonces. El sólido resultante se liofilizó a partir de acetonitrilo-agua, para proveer N-[((5S)-3-{4-[exo-(1 R,5S)-6- amino-S-azabiciclotS.I .Ojhex-S-ilj-S.S-difluorofenilJ^-oxo-I .S-oxazolidin-S- il)metil]acetam¡da como la sal clorhidrato. Rendimiento de 0.054 g (95%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3-CD3OD): 1.85 (s, 3H), 1.89 (br s, 2H), 2.60 (br s, 1 H), 3.21-3.42 (m, 6H), 3.58 (tr, J=6 Hz, 1 H), 3.87 (tr, J=3 Hz, 1H), 4.62 (m, 1 H), 6.93 (d=11 Hz, 2H). MS (m/z): [M+H]+ = 367. Se sintetizaron los intermediarios para la preparación del ejemplo 22, de la manera siguiente: I. Ester ter-butílíco de ácido exo-(1R,5S)-3-(2,6-difluoro-4-n¡tro- fenil)-3-aza-biciclor3.1.OIhex-6-ill-carbámico Se añadieron düsopropiletilamina (0.17 ml_, 0.96 mmoles) y 3,4,5-trifluoronitrobenceno (0.113 g, 0.64 mmoles) a una solución de exo- (1 R,5S)-6-ter-butoxicarbonilamina-3-azab¡ciclo[3.1.0]hexano (0.14 g, 0.7 mmoles; preparada como se describe en [Brighty, K. E., Castaldi, M. J. Synlett, 1996, 1097-1099]) en acetonitrilo (3 mL). La mezcla se calentó durante 3 horas a reflujo, y se enfrió entonces a temperatura ambiente. La solución se concentró, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCI a 0.5 M, NaHC03 saturado, salmuera, y se secó (Na2S04). La mezcla se filtró y se concentró, para dar éster ter-butílico de ácido exo-(1 R,5S)-3-(2,6-difluoro-4-nitro-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-¡l]-carbámico como un sólido amarillo. Rendimiento de 0.210 g (93%). H RMN.

II. Ester ter-butílico de ácido Gß??-(1 R,5S)-3-(4-benciloxicarbonilam¡no-2,6-difluoro-fenil)-3-aza-b¡ciclo[3.1.01hex-6-il1-carbámico Se añadió metal hierro (0.047 g, 0.84 mmoles) en cinco porciones durante 1 hora a una solución bajo reflujo de éster ter-butílico de ácido fexo-(1 R,5S)-3-(2,6-difluoro-4-nitro-fenil)-3-aza-b¡ciclo[3.1.0]hex-6-il]-carbámico (0.10 g, 0.28 mmoles) y cloruro de amonio (0.148 g, 2.8 mmoles) en 2.5 ml_ de 2:1 de etanol-H20. La mezcla de color rojizo se sometió a reflujo durante otros 20 minutos, y se enfrió entonces y se filtró para remover óxido de hierro. Se añadió H20 al filtrado, y la mezcla se concentró para remover etanol. La solución acuosa resultante se extrajo con tres porciones de 15 mL de acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera, y se secaron (MgSC ). La filtración y concentración dio la amina cruda (0.091 g, 0.28 mmoles), la cual se disolvió en 1.5 mL de diclorometano. Se añadió piridina (0.046 mL, 0.57 mmoles) a la solución de amina, y después de enfriamiento a 0°C, se añadió cloroformiato de bencilo (0.046 mL, 0.32 mmoles). La mezcla se agitó durante 30 minutos a 0°C y durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó entonces con diclorometano, y se lavó con H20, salmuera, y se secó entonces (MgS04). La concentración dio un aceite amarillo que se trituró con hexano, para dar éster ter-butílico de ácido [exo-(1R,5S)-3-(4-benciloxicarbonilamino-2,6-difluoro-fenil)-3-aza-biciclo[3. .0]hex-6-il]-carbámico como un aceite amarillo. Rendimiento de 0.100 g (77%). H R N.

III. Exo-(1 R,5S)-3-(4-í(5S)-5-[(acetilamino)metill-2-oxo- .3-oxazol¡d¡n-3-il)-2.6-d¡fluorofen¡n-3-azabiciclor3.1.OIhex-6-ilcarbamato de ter-butilo Se añadió solución de butóxido de litio (0.61 mL de una solución de THF a 1.0 M, 0.61 mmoles) a una solución enfriada (0°C) de éster ter-butílico de ácido [exo-(1 R,5S)-3-(4-benciloxicarbonil-amino-2,6-difluoro-fenil)- 3-aza-bicicIo[3.1.0]hex-6-il]-carbámico (0.093 g, 0.203 mmoles) en DMF (0.14 mL) y MeOH (0.016 mL, 0.406 mmoles). Se añadió entonces éster 2-acetilamino-1-cIorometil-etílico de ácido (S)-acético sólido (0.078 g, 0.406 mmoles), y la solución se dejó calentando a temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas. Se añadió cloruro de amonio acuoso saturado (0.5 mL), junto con 4 mL de H20 y 3 mL de salmuera. La solución se extrajo con tres porciones de diclorometano, y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (MeOH-DCM a 0-2%), para proveer exo-(1 R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il}-2,6-difluorofen¡l)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilcarbamato de ter-butilo. Rendimiento de 0.066 g (70%). H RMN. MS (m/z): [M+H]+ = 467.

EJEMPLO 23 N-r((5S)-3-(4-rexo-(1 R,5S)-6-racetilam!no)-3-azabic¡clor3.1.01hex-3-¡n-3,5- difluorofenil>-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metinacetam¡da Se añadieron trietilamina (0.012 mL, 0.086 mmoles) y anhídrido acético (2.8 µ?, 0.029 mmoles) a una solución de clorhidrato de N-[((5S)-3-{4-[exo-(1 R,5S)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-3,5-difluorofenil}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida (0.010 g, 0.025 mmoles) en DMF (0.2 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, y se diluyó entonces con acetato de etilo (10 mL). Esta solución se lavó con NaHC03 acuoso a 2.5%, salmuera, y se secó (Na2S04). La mezcla se filtró y se concentró, y el producto crudo se purificó mediante TLC preparativa (DCM-MeOH a 5%), para dar N-[((5S)-3-{4-[exo-(1R,5S)-6-(acetilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-¡I]-3,5-difluorofen¡l}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il)met¡I]-acetamida. Rendimiento de 6 mg (60%). H RMN (300 MHz, CDCI3-CD3OD): 1.59 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 2.76 (m, 1 H), 3.19-3.67 (m, 7H), 3.92 (tr, J=9 Hz, 1 H), 4.68 (m, 1 H), 6.94 (dq, J=10, 2 Hz, 2H).

MS (m/z): [M+H]+ = 409.

EJEMPLO 24 N-r((5S)-3-(3,5-difluoro- -rexo-(1R,5S)-6-fformilamino)-3- azabiciclor3.1.01hex-3-¡nfenil -2-oxo-1 ,3-oxazolid¡n-5-il)metinacetamida Una solución de clorhidrato de N-[((5S)-3-{4-[exo-(1 R,5S)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-3,5-difluorofenil}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida (0.010 g, 0.025 mmoles) en ácido fórmico (0.5 mL) y anhídrido acético (0.25 mL), se agitó a temperatura ambiente durante tres días en un frasco sellado. La solución se concentró y se purificó mediante CLAR preparativa, para dar N-[((5S)-3-{3,5-difluoro-4-[exo-(1 R,5S)-6-(formilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]fenil}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida. Rendimiento de 6 mg (61 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO): 1.67 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 2.76 (m, 1 H), 3.35-4.02 (m, 7H), 4.06 (tr, J=9 Hz, 1 H), 4.71 (m, 1 H), 7.23 (d, J=9 Hz, 2H), 7.98 (s, 1 H), 8.17 (d, J=3 Hz, 1 H), 8.24 (tr, J=6 Hz, 1 H). MS (m/z): [M+H]+ = 395.

EJEMPLO 25 N-rexo-(1R,5S)-3-(4-f(5S)-5-rfacetllamino)metin-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-¡l - 2,6-difluorofenil)-3-azabiciclor3.1.01hex-6-in-2-hidroxiacetamida Una mezcla de ácido acetoxiacético (0.033 g, 0.28 mmoles), diisopropiletilamina (0.131 mL, 0.75 mmoles) y HATU (0.105 g, 0.28 mmoles) en DMF (0.1 mL) se agitó durante 15 minutos, y se añadió entonces a una solución de clorhidrato de N-[((5S)-3-{4-[exo-(1 R,5S)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-3,5-difluorofenil}-2-oxo-1 ,3-oxazolldin-5-il)metil]acetamida (0.10 g, 0.25 mmoles) en DMF (0.1 mL). Después de agitación durante 1 hora, la solución se diluyó con 15 mL de acetato de etilo, y se lavó con ácido cítrico a 10%, H20, salmuera, y se secó (MgS04), se filtró y se concentró hasta un aceite (0.08 g, 0.17 mmoles). El acetato crudo se disolvió en metanol (1 mL) y se trató con LiOH a 0.1 M en metanol (1 mL). Después de agitación durante 30 minutos, la solución se concentró, y el residuo se purificó mediante TLC preparativa (DCM-MeOH a 6%), para proveer N-[exo-(1 R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo- ,3-oxazolidin-3-il}-2,6-difluorofen¡l)-3-azab¡ciclo[3.1.0]hex-6-il]-2-hidroxiacetamida. Rendimiento de 0.010 g (9%). 1H RMN (300 MHz, DMSO): 1.76 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 2.79 (m, 1 H), 3.33-3.42 (m, 6H), 3.68 (m, 1 H), 3.78 (d, J=6 Hz, 2H), 4.06 (tr, J=9 Hz, 1 H), 4.71 (m, 1 H), 5.40 (tr, J=6 Hz, 1H), 7.23 (d, J=9 Hz, 2H), 7.83 (d, J=5 Hz, H), 8.23 (br tr, 1H). MS (m/z): [M+H]+= 425.

EJEMPLO 26 Exo-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-5-r(acetilamino)metin-2-oxo-1.3-oxazolidin-3-il>-2.6- difluorofenil¾-3-azabíciclor3.1.01hex-6-ilcarbamato de metilo Se añadieron trietilamina (9 µL·, 0.064 mmoles) y cloroformiato de metilo (1.7 µ?, 0.022 mmoles) a una solución de clorhidrato de N-[((5S)-3-{4-[exo-(1 R,5S)-6-amino-3-azabiciclo[3. .0]hex-3-il]-3,5-difluorofenil}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida (6.3 mg, 0.016 mmoles) en D F (0.2 mL). Después de agitación durante 2 horas a temperatura ambiente, la solución se diluyó con acetato de etilo (10 mL) y NaHC03 a 2.5% (5 mL). Las capas se separaron, y la solución acuosa se extrajo con dos porciones de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (MgS04). La mezcla se filtró y se concentró, y el producto crudo se purificó mediante TLC preparativa (DCM-MeOH a 5%), para dar exo-(1 R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il}-2,6-difluorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilcarbamato de metilo. Rendimiento de 3.3 mg (50%). H RMN (300 MHz, CDCI3): 1.69 (br s, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.75 (br s, 1 H), 3.49 (s, 3H), 3.56-3.71 (m, 7H), 3.96 (tr, J=9 Hz, 1 H), 4.76 (m, 1 H), 4.78 (br s, 1 H), 6.07 (tr, J=6 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=12 Hz, 2H). MS (m/z): [M+H]+ = 425.

EJEMPLO 27 N rr5S)-3-í3,5-difluoro-4-{exo-(1R,5S)-6-r(metilsulfon¡namino1-3- azabic¡clor3.1.01hex-3-il)fenil)-2-oxo-1.3-oxazol¡din-5-inmetil>acetamida Se añadieron trietilamina (8 µ?, 0.057 mmoles) y cloruro de metansulfonilo (2.2 µ?, 0.029 mmoles) a una solución de clorhidrato de N-[((5S)-3-{4-[exo-(1 R,5S)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-3,5-difluorofenil}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida (7.6 mg, 0.019 mmoles) en DMF (0.2 mL). Después de agitación durante 2 horas a temperatura ambiente, la solución se diluyó con acetato de etilo (10 mL) y NaHC03 a 2.5% (5 mL). Las capas se separaron, y la solución acuosa se extrajo con dos porciones de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (MgS04). La mezcla se filtró y se concentró, y el producto crudo se purificó mediante TLC preparativa (DCM-MeOH a 5%), para dar N-{[(5S)-3-(3,5-difIuoro-4-{exo-(1 R,5S)-6-[(metilsulfonil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}fenil)-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida. Rendimiento de 5.8 mg (70%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3-CD3OD): 1.84 (br s, 2H), 1.95 (s, 3H), 2.64 (br s, 1 H), 2.98 (s, 3H), 3.42-3.55 (m, 6H), 3.64 (m, 1 H), 3.93 (tr, J=9 Hz, 1 H), 4.70 (m, 1 H), 6.98 (d, J=11 Hz, 2H). MS (m/z): [M+H]+ = 445.

EJEMPLO 28 N-{r(5S)-3-(4-fexo-í1 R,5S)-6-r(anilinocarbonil)amino1-3- azab!ciclor3.1.0]hex-3-il -3,5-difluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazolid8n-5- HlmetiDacetamida Se añadieron trietilamina (6.0 µ?, 0.042 mmoles) e isocianato de fenilo (3.3 µ?, 0.029 mmoles) a una solución de clorhidrato de N-[((5S)-3-{4- [exc~(1 R,5S)-6-amino-3-azabic¡clo[3.1.0]hex-3-¡l]-3,5-difluorofenil}-2-oxo-1 ,3-oxazoI¡din-5-il)metil]acetamida (8.6 mg, 0.021 mmoles) en diclorometano (0.1 mL) y NMP (0.1 mL). Después de agitación durante 2 horas a temperatura ambiente, la solución se diluyó con acetato de etilo (10 mL) y NaHC03 a 2.5% (5 mL). Las capas se separaron, y la solución acuosa se extrajo con dos porciones de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (MgS04). La mezcla se filtró y se concentró, y el producto crudo se purificó mediante TLC preparativa (DCM-MeOH a 5%), para dar N-{[(5S)-3-(4-{exo-(1 R,5S)-6-[(anilinocarbonil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]-hex-3-il}-3,5-d¡fluorofenil)-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il]met¡l}acetamida. Rendimiento de 8.0 mg (80%). 1H RMN (300 Hz, CDCI3-CD3OD): 1.72 (br s, 2H), 1.96 (s, 3H), 2.73 (br s, 1 H), 3.51-3.67 (m, 7H), 3.93 (tr, J=9 Hz, 1 H), 4.70 (m, 1 H), 7.00 (d, J=12 Hz, 2H), 7.21-7.32 (m, 5H). MS (m/z): [ +H]+ = 486.

EJEMPLO 29 N-r((5S¾-3-f4-rexo-(1R,5S)-6-amino-3-azab¡ciclor3.1.01hex-3-in-3,5- difluorofenin^-oxo- S-oxazolidin-S-inmetill^^-dicloroacetamida Se añadió una solución de HCI a 4M en dioxano (4 mL) a una solución de éster ter-butílico de ácido [exo-(1 R,5S)-3-(4-{(5SH(2,2-dicloro-acetilamino)-metil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-2,6-difluoro-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]-hex-6-iI]-carbámico (0.27 g, 0.50 mmoles) en dioxano (4 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas, y el solvente se removió en vacío. El residuo se disolvió en H20 (5 mL) y se lavó con dos porciones de diclorometano. Las capas se separaron, y la capa acuosa se congeló y se liofilizó para dar la N-[((5S)-3-{4-[exo-(1 R,5S)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-¡l]-3,5-difluorofenil}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il)metil]-2,2-dicloroacetamida pura como una sal clorhidrato. Rendimiento de 0.22 g (94%). H RMN (300 MHz, DMSO): 1.95 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 3.36 (m, 4H), 3.51 (tr, J=6 Hz, 2H), 3.65-3.70 (m, 1 H), 4.09 (tr, J=9 Hz, 1 H), 4.79 (m, 1 H), 6.49 (s, 1H), 7.22 (d, J=12 Hz, 2H), 8.18 (m, 2H), 9.01 (br tr, 1H). MS (m/z): [M+H]+ = 435.

Se sintetizaron intermediarios para la preparación del ejemplo 29, de la manera siguiente: I. Ester ter-butílico de ácido (exo-(1 R.5SV3-r2.6- ¦<difluoro-4-r(5RV hidroximetil-2-oxo-oxazolid¡n-3-in-fenil1-3-aza-b¡c¡clor3.1.01hex-6-il)-carbámico Se añadió hexametildisililamida de litio (2.5 mL de una solución de THF a 1.0 M, 2.5 mmoles), a una solución enfriada (-78°C) de éster ter-butílico de ácido [exo-(1 R,5S)-3-(4-bencilox¡carbonilamino-2,6-difluoro-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]-carbámico (0.57 g, 1.24 mmoles) en THF (2.5 mL). Después de agitación durante 1.5 horas, se añadió butirato de (R)-(-)-glicidilo (0.193 mL, 1.36 mmoles), y la mezcla de reacción se dejó calentando a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La reacción se extinguió con NH4CI saturado (50 mL), y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con H20, salmuera, y se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía de columna (MeOH-DCM a 0-5%), proveyó éster ter-butílico de ácido {exo-(1R,5S)-3-[2,6-difluoro-4-[(5R)-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il}-carbámico puro. Rendimiento de 0.43 g (81%). 1H RMN.

II. Ester (5R)-3-F4-(exo-(1 R^SVG-ter-butoxicarbonilamino-S-aza-biciclor3.1.01hex-3-in-3.5-difluoro-fenil1-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetilico de ácido metansulfónico Se añadieron trietilamina (0.28 mL, 2.02 mmoles) y cloruro de metansulfonilo (0.078 mL, 1.01 mmoles) a una solución enfriada (0°C) de áster ter-butílico de ácido {exo-(1 R,5S)-3-[2,6-difluoro-4-[(5R)-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il}-carbámico (0.43 g, 1.01 mmoles) en DCM (5 mL). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se diluyó con DCM (20 mL). La solución orgánica se lavó con H20, salmuera, y se secó (MgS04), se filtró y se concentró, para proveer éster (5R)-3-[4-(exo-( R,5S)-6-ter-butoxicarbonilamino-3-aza-b¡c¡clo[3.1.0]hex-3-il)-3,5-difluoro-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetílico de ácido metansulfónico crudo. Rendimiento de 0.50 g (99%).

III. Ester ter-butílíco de ácido {exo-(1 R,5S)-3-r4-r(5S)-aminometil- 2-oxo-oxazolidin-3-il1-2,6-difluoro-fenill-3-aza-bic¡clo[3.1.01riex-6-il)-carbámico Se añadió azida de sodio (0.328 g, 5.05 mmoles) a una solución de éster (5R)-3-[4-(exo-(1 R,5S)-6-ter-butoxicarbonilamino-3-aza- b¡ciclo[3.1.0]hex-3-il)-3,5-difluoro-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-¡lmetílico de ácido metansulfónico (0.50 g, 1.01 mmoles) en DMF (5 mL). La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 15 horas, se enfrió y se diluyó con acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con H20, salmuera, y se secó (MgS04), se filtró y se concentró, para proveer la azida. Se añadió trifenilfosfina (0.618 g, 2.36 mmoles) a una solución de la azida cruda en THF (5 mL). Después de 3 horas a temperatura ambiente, se añadió H20 (0.3 mL), y la mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (MeOH-DCM a 0-5%), para proveer éster ter-butílico de ácido {exo-(1 R,5S)-3- [4-[(5S)-aminometil-2-oxo-oxazolid¡n-3-¡l]-2,6-difluoro-fenil]-3-aza- biciclo[3.1.0jhex-6-il}-carbámico. Rendimiento de 0.24 g (56% en 3 pasos). 1H RMN.

IV. Ester ter-butílico de ácido fexo-d R,5SV3-(4-((5S r(2.2-dicloro-acetilamino)-metil1-2-oxo-oxazol¡din-3-il}-2,6-difluoro-fen¡n-3-aza-b¡c¡clor3.1.01hex-6-¡n-carbámico Se añadieron anhídrido dicloroacético (0.20 mL, 1.36 mmoles) y piridina (0.22 mL, 2.72 mmoles) a una solución de éster íer-butílico de ácido {exo-(1 R,5S)-3-[4-[(5S)-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2,6-d¡fluoro-fenil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il}-carbámico (0.29 g, 0.68 mmoles) en DMF (5 mL). La mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió entonces en acetato de etilo, y se lavó con ácido cítrico a 5%, H20 y salmuera. La capa orgánica se secó ( gS04), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía de columna (MeOH-DC a 0-3%), proveyó éster fer-butílico de ácido [exo-(1 R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-dicloro-acetilam¡no)-metii]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-2,6-d¡fluoro-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]-carbámico. Rendimiento de 0.27 g (74%). H RMN.

EJEMPLO 30 N-r((5S)-3-f4-rexo-(1R,5S)-6-amino-3-azabiciclor3.1.01hex-3-in-3,5- difluorofenil>-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil1-2,2-difluoroacetamida Se añadió una solución de HCI a 4M en dioxano (4 mL) a una solución de éster ter-butílico de ácido [exo-(1 R,5S)-3-(4-{(5SH(2,2-dif!uoro-acetilamino)-metil]-2-oxo-oxazolidin-3-iI}-2,6-difluoro-fenil)-3-aza-bicicIo[3.1.0]hex-6-il]-carbámico (0.34 g, 0.68 mmoles) en dioxano (4 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas, y el solvente se removió en vacío y se liofilizó a partir de H2O y ACN, para dar clorhidrato de N-[((5S)-3-{4-[exo-(1 R,5S)-6-amino-3-azab¡ciclo[3.1.0]hex-3-il]-3,5-difluorofenil}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il)metil]-2,2-difluoroacetam¡da. Rendimiento de 0.27 g (91 %). H RMN (300 Hz, DMSO): 1.91 (m 2H), 2.48 (m, 1 H), 3.28 (m, 4H), 3.43 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 4.02 (tr, J=9 Hz, 1 H), 4.71 (m, 1 H), 6.18 (tr, J= 54 Hz, 1 H), 7.15 (d, J= 12 Hz, 2H), 8.31 (d, J= 4Hz, 2H), 9.14 (tr, J= 5 Hz, 1 H). MS (m/z): [M+H]+ = 403. Se sintetizó el intermediario para la preparación del ejemplo 30, de la manera siguiente: Ester fer-butílico de ácido rexo-(1 R,5S)-3-(4-(f5S)-r(2,2-difluoro-acetilamino)-met¡n-2-oxo-oxazolídin-3-il)-2,6-difluoro-fenin-3-aza-b¡c¡clo[3.1.01hex-6-ill-carbámico Se añadieron difluoroacetato de etilo (0.50 mL, 5.0 mmoles) y trietilamina (0.278 mL, 2.1 mmoles) a una solución de éster fer-butílico de ácido {exo-(1R,5S)-3-[4-[4(5S)-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2,6-difluoro-fenil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il}-carbámico (0.30 g, 0.70 mmoles) en MeOH (3 mL). La solución se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente, y se concentro entonces. La purificación mediante cromatografía de columna (MeOH-DCM a 0-2%), proveyó éster fer-butílico de ácido [exo(1 R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-difluoro-acetilamino)metil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-2,6-difluoro-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]-carbámico. Rendimiento de 0.35 g (99%). 1H RMN.

EJEMPLO 31 N-r((5S -3-í4-rexo-(1R,5S)-6-amino-3-azabiciclor3.1.01hex-3-in-3,5- difluorofenil>-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il)met¡n-2,2-difluoroetantioamida Se añadió una solución de HCI a 4M en dioxano (3.8 mL) a una solución de éster ter-butílico de ácido [exo-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-difluoro-tioacetilam¡no)-metil]-2-oxo-oxazol¡din-3-il}-2,6-d¡fluoro-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]-carbámico (0.200 g, 0.386 mmoles) en dioxano (3.8 mL). La reacción se agitó durante 3 horas, y el solvente se removió en vacío. El residuo se liofilizó a partir de H20-ACN para dar clorhidrato de N-[((5S)-3-{4-[exo-(1 R,5S)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-3,5-difluorofenil}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il)metil]-2,2-difluoroetant¡oam¡da. Rendimiento de 0.150 g (93%). 1H RMN (300 MHz, DMSO): 1.97 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 3.65 (m, 4H), 3.82 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 4.14 (tr, J= 9 Hz, 1 H), 5.02 (m, 1H), 6.51 (tr, J= 56 Hz, 1 H), 7.24 (d, J= 12 Hz, 2H), 8.26 (br s, 2H), 11.18 (brtr, 1 H). MS (m/z): [M+H]+ = 419. Se sintetizó el intermediario para la preparación del ejemplo 31 , de la manera siguiente: Ester ter-butílico de ácido rexo-(1 R,5S)-3-(4-((5S)-r2,2-d¡MUoro-tioacetilam¡no)-met¡l1-2-oxo-oxazolidin-3-¡l)-2,6-difluoro-fen¡n-3-aza-b¡ciclor3.1.Olhex-6-ill-carbámico añadió éster 0-(3,3-difenil-propílico) de ácido difluoro-tioacético (0.172 g, 0.56 mmoles) a una solución de éster fer-butílico de ácido {exo-(1 R,5S)-3-[4-[(5S)-aminometil-2-oxo-oxazoiidin-3-il]-2,6-difluoro-fenil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il}-carbámico (0.24 g, 0.56 mmoles) en DMF (0.5 mL) y ACN (2 mL). La solución se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente, y se concentró entonces. La purificación mediante cromatografía de columna (MeOH-DCM a 0-5%), seguida de trituración con 1 :1 de H20-ACN, dio éster ter-butílico de ácido [exo-(1 R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-difluoro-t¡oacetilamino)-metil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-2,6-difluoro-fen¡l)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-¡l]-carbámico. Rendimiento de 0.20 g (69%). H RMN.

EJEMPLO 32 N-r(f5S)-3-(4-rendo-(1 R,5S)-6-amino-3-azabiciclor3.1.01hex-3-in-3.5- difluorofenil -2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il)metinacetamida Se añadió una solución de HCI a 4.0M en dioxano (2.0 mL) a endo-(1 R-5S)-3-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo- ,3-oxazolidin-3-il}-2,6-difluorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilcarbamato de íer-butilo (0.100 g, 0.215) en 2.0 mL de dioxano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró entonces, para dar N-[((5S)-3-{4-[endo-(1 R,5S)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-3,5-difluorofenil}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida como la sal clorhidrato. Rendimiento de 0.086 g (99%). 1H RMN (300 MHz, DMSO): 1.82 (s, 3H), 1.90 (d, J= 8 Hz, 2H), 2.73 (tr, J= 8 Hz, 1 H), 3.28-3.61 (m, 7H), 4.08 (tr, J= 9 Hz, 1 H), 4.74 (m, 1 H), 7.29 (d, J= 12 Hz, 2H), 7.96 (br s, 2H), 8.26 (tr, J= 6 Hz, 1 H). MS (m/z): [M+Hf = 367. Se sintetizaron intermediarios para la preparación del ejemplo 32, de la manera siguiente: I. Ester ter-butílico de ácido rendo-(1 R,5S)-3-(2,6-difluoro-4-nitro-fenil)-3-aza-b¡ciclor3.1.0lhex-6-¡H-carbámico Se añadieron düsopropiletilamina (0.125 mL, 0.72 mmoies) y 3,4,5-trifluoronitrobenceno (0.084 g, 0.48 mmoies) a una solución de endo-(1 R,5S)-6-.er-butoxicarbonilamino-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (0.105 g, 0.53 mmoies); preparada como se describe en [Brighty, K. E., Castaldi, M, J. Synlett, 1996, 1097-1099] en DMF (1.5 mL). La mezcla se calentó durante 16 horas a 50°C, y se enfrió entonces a temperatura ambiente. La solución se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con HCl a 0.5M, NaHC03 saturado, salmuera, y se secó (Na2S04). La mezcla se filtró y se concentró, para dar éster íer-butílico de ácido [endo-(1 R,5S)-3-(2,6-difluoro-4-nitro-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]-carbámico como un sólido amarillo. Rendimiento de 0.159 g (85%). 1H RMN.

II Ester ter-butílico de ácido Tendo-d R,5S)-3-(4-benciloxicarbonilamíno-2,6-difluoro-fe ^ Se añadió metal hierro (0.074 g, 1.32 mmoles) en 5 porciones durante 1 hora, a una solución bajo reflujo de éster fer-butílico de ácido [endo-(1 R,5S)-3-(2,6-difluoro-4-nitro-fenil)-3-aza-b¡ciclo[3.1.0]hex-6-ilj-carbámico (0.159 g, 0.44 mmoles) en cloruro de amonio (0.238 g, 4.4 mmoles) en 3.5 mL de 2:1 de etanol-H20. La mezcla de color rojizo se sometió a reflujo durante otros 30 minutos, y se enfrió entonces y se filtró para remover óxido de hierro. Se añadió H20 al filtrado, y la mezcla se concentró para remover etanol. La solución acuosa resultante se extrajo con 3 porciones de 20 mL de acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera, y se secaron (MgS04). La filtración y concentración dio la amina cruda (0.130 g, 0.40 mmoles), la cual se disolvió en 2.5 mL de diclorometano. Se añadió piridina (0.065 mL, 0.80 mmoles) a la solución de amina, y después de enfriamiento a 0°C, se añadió cloroformiato de bencilo (0.066 mL, 0.46 mmoles). La mezcla se agitó durante 30 minutos a 0°C y durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó entonces con diclorometano, y se lavó con H20, salmuera, y se secó entonces (MgS04). La concentración dio un aceite amarillo que se trituró con hexano, para dar éster ¡fer-butílico de ácido [endo-(1 R,5S)-3-(4-benciloxicarbonilamino-2,6-difluoro-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]carbámico como un sólido amarillo. Rendimiento de 0.175 g (87%). H R N.

III. Endo-f 1 R.5SV3-(4-((5S -5-r(acet¡lamino)metil1-2-oxo-1.3-oxazolidin-3-il -2,6-difluorofenil)-3-azabiciclof3.1.01hex-6-ilcarbamato de ter-butilo Se añadió solución de t-butóxido de litio (1.53 mL de una solución de THF a 1.0M, 1.53 mmoles), a una solución enfriada (aproximadamente 0°C) de éster ter-butílico de ácido [endo-(1 R,5S)-3-(4-bencilox¡carbonilamino-2,6-difluoro-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]-carbámico (0.175 g, 0.38 mmoles) en DMF (0.25 mL) y MeOH (0.031 mL, 0.76 mmoles). Se añadió entonces éster 2-acetilamino-1-cloromet¡l-etílico de ácido (S)-acético sólido (0.147 g, 0.76 mmoles), y la solución se dejó calentando a temperatura ambiente, y se agitó durante 20 horas. Se añadió cloruro de amonio acuoso saturado (0.5 mL), junto con 4 mL de H2O y 3 mL de salmuera. La solución se extrajo con 3 porciones de diclorometano, y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (MeOH-DMC a 0-3%), para proveer endo-(1 R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-¡l}-2,6-difluorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-¡lcarbamato de ter-butilo. Rendimiento de 0.102 g (58%). 1H RMN. MS (m/z): [M+H]+ = 467.

EJEMPLO 33 N-r((5S)-3- 4-rexo-(1 R,5S)-6-amino-3-azabiciclor3.1.01hex-3-in-3- fluorofenÍI)-2-oxo-1,3-oxazolid¡n-5-il)met¡nacetamida Se añadió una solución de HCI a 4.0M en dioxano (1.0 ml_) a exo-(1 R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1 ,3-oxazoiidin-3-il}-2-fluorofenil)-3-azabiclo[3.1.0]hex-6-ilcarbamato de ter-butilo (0.046 g, 0.103 mmoles) en dioxano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y se concentró entonces para proveer N-[((5S)-3-{4-[exo- (1 R,5S)-6-amino-3-azabiciclo[3. .0]hex-3-il]-3-fIuorofenil}-2-oxo- ,3-oxazolidin-5-il)metil]acetam¡da como la sal clorhidrato. Rendimiento de 0.039 g (99%). H RMN (300 MHz, DMSO): 1.82 (s, 3H), 2.02 (br s, 2H), 2.58 (br s, 1 H), 3.20 (d, J= 9 Hz, 2H), 3.34-3.69 (m, 5H), 4.05 (tr, J= 9 Hz, 1 H), 4.68 (m, 1 H), 6.79 (tr, J= 9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J= 9, 2 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J= 16, 2 Hz, 1 H), 8.20 (br s, 2H), 8.25 (tr, J= 6 Hz, 1 H). MS (m/z): [M+H]+ = 349. Se sintetizaron intermediarios para la preparación del ejemplo 33, de la manera siguiente: I. Ester fer-butílico de ácido ["exo-(1 R,5S)-3-(2-fluoro-4-nitro-fenil)-3-aza-biciclor3.1.0[hex-6-il carbámico Se añadieron diisopropiletílamina (0.19 mL, 1.095 mmoles) y 3,4-difluoronitrobenceno (0.105 g, 0.66 mmoles) a una solución de exo-(1 R,5S)-6-ter-butoxicarbonilamino-3-azabiclo[3.1.0]hexano (0.144 g, 0.73 mmoles;) en DMF (2 ml_). La mezcla se calentó durante 18 horas a 50°C, y se enfrió entonces a temperatura ambiente. La solución se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCI a 0.5 M, NaHCÜ3 saturado, salmuera, y se secó (MgS04). La mezcla se filtró y se concentró para dar éster fer-butílico de ácido [exo-(1 R,5S)-3-(2-fluoro-4-nitro-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0[hex-6-il]carbámico como un sólido amarillo. Rendimiento de 0.208 g (84%). 1H RMN.

II. Ester fer-butílico de ácido rexo-(1 R.5S)-3-f4-benciloxicarbonilam¡no-2-fluoro-fenin-3-aza-biciclor3.1.0rhex-6-illcarbámico Se añadió metal hierro (0.102 g, 1.82 mmoles) en cinco porciones durante 1 hora, a una solución bajo reflujo de éster ter-butílico de ácido [exo-(1 R,5S)-3-(2-fluoro-4-nitro-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]-carbámico (0.205 g, 0.608 mmoles) y cloruro de amonio (0.367 g, 6.8 mmoles) en 4.5 mL de 2:1 de etanol-H20. La mezcla de color rojizo se sometió a reflujo durante otros 30 minutos, y se enfrió entonces y se filtró para remover óxido de hierro. Se añadió H20 al filtrado, y la mezcla se concentró para remover etanol. La solución acuosa resultante se extrajo con tres porciones de 20 mL de acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con H20, salmuera, y se secaron (MgS04). La filtración y concentración dio la amina cruda (0.171 g, 0.55 mmoles), la cual se disolvió en 3.0 mL de diclorometano. Se añadió piridina (0.089 mL, 1.1 mmoles) a la solución de amina, y después de enfriamiento a 0°C, se añadió cloroformiato de bencilo (0.090 mL, 0.63 mmoles). La mezcla se agitó durante 30 minutos a 0°C y durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó entonces con diclorometano, y se lavó con H20, salmuera, y se secó entonces (MgS04). La concentración dio un aceite amarillo que se trituró con hexano, para dar éster fer-butilico de ácido [exo-(1 R,5S)-3-(4-benciloxicarbonilamino-2-fIuoro-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]-carbám¡co como un sólido amarillo. Rendimiento de 0.230 g (86%). H RMN.

Exo-d R,5SV3-(4-((5S)-5-r(acetilam¡no)metin-2-oxo- .3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)-3-azabiciclof3.1.Olhex-6-ilcarbamato de er-butilo Se añadió solución de butóxido de litio (1.15 mL de una solución de THF a 1.0 M, 1.15 mmoles) a una solución enfriada (0°C) de éster ter-butílico de ácido [exo-(1 R,5S)-3-(4-benci1oxicarbonil-amino-2-fluoro-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]-carbámico (0.170 g, 0.385 mmoles) en DMF (0.35 mL) y MeOH (0.031 mL, 0.771 mmoles). Se añadió entonces éster 2-acetilamino-1-clorometil-etílico de ácido (S)-acético sólido (0.149 g, 0.771 mmoles), y la solución se dejó calentando a temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas. Se añadió cloruro de amonio acuoso saturado (0.8 mL), junto con 7 mL de H20 y 6 mL de salmuera. La solución se extrajo con tres porciones de diclorometano, y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (MeOH-DCM a 0-3%), para proveer exo-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilcarbamato de ter-butilo Rendimiento de 0.115 g (66%). H RMN. MS (m/z): [M+H]+ = 449.

EJEMPLO 34 N-r f5S)-3-í4-rexo-(1R,5S)-6-amino-3-azabiciclor3.1.01hex-3-in-3- fluorofenll -2-oxo-1 ,3-oxa2olidin-5-inmetil1-2,2-dicloroacetamida Se añadió una solución de HCI a 4M en dioxano (3 mL), a una solución de éster fer-butílico de ácido [exo-(1 R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-dicloro- acetilam¡no)-met¡l]-2-oxo-oxazol¡din-3-il}-2-fluoro-fenil)-3-aza-b¡c¡clo[3.1.0]hex-6-¡l]-carbámico (0.08 g, 0.15 mmoles) en dioxano (4 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas, y el solvente se removió en vacío. El residuo se disolvió en H2O (5 mL) y se lavó con dos porciones de diclorometano. Las capas se separaron, y la capa acuosa se liofilizó para dar la N-[((5S)-3-{4-[exo-(1 R,5S)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-3-fluorofenil}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il)metil]-2,2-dicloroacetamida pura como una sal clorhidrato. Rendimiento de 0.042 g (62%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 2.04 (m, 2H), 2.70 (s, 1 H), 3.24 (d, J= 9 Hz, 2H), 3.59-3.81 (m, 5H), 4.11 (tr, J= 9 Hz, 1 H), 4.81 (m, 1 H), 6.26 (s, 1 H), 6.79 (tr, J= 9 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J= 9, 2 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J= 16, 3 Hz, 1 H). MS (m/z): [M+H]+ = 418. Se sintetizaron intermediarios para la preparación del ejemplo 34, de la manera siguiente: I. Ester fer-butílico de ácido {exo-(1 R,5S)-3-r2-fluoro-4-r(5R)-h¡droximet¡l-2-oxo-oxazolidin-3-il1-fenil1-3-aza-b¡c¡clof3.1.01hex-6-¡l}-carbámico Se añadió hexametildisilamida de litio (6.0 ml_ de una solución de THF a 1.0 M, 6.0 mmoles) a una solución enfriada (-78°C) de éster ter-butílico de ácido exo-(1 R-5S)-3-(4-benciloxicarbonilamino-2-fluoro-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]-carbámico (1.33 g, 3.0 mmoles) en THF (20 ml_). Después de agitación durante 1.5 horas, se añadió butirato de (R)-(-)glicidilo (0.467 ml_, 3.3 mmoles), y la mezcla de reacción se dejó calentando a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La reacción se extinguió con NH4CI saturado (50 mL), y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con H20, salmuera, y se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía de columna (MeOH-DCM a 0-5%), proveyó éster fer-butílico de ácido {exo-(1 R,5S)-3-[2-fluoro-4-[(5R)-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il}-carbámico puro. Rendimiento de 70 g (57%). 1H RMN.

II. Ester (5R)-3-l"4-(exo-(1 R.5S)-6-fer-butoxicarbonilamino-3-aza-biciclor3. .01hex-3-il)-3-fluoro-fenin-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetilico de ácido metansulfónico Se añadieron trietilamina (0.354 mL, 2.55 mmoles) y cloruro de metansulfonilo (0.197 mL, 2.55 mmoles) a una solución enfriada (0°C) de éster ter-butílico de ácido {exo-(1R,5S)-3-[2-fluoro-4-[(5R)-hidroximet¡l-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil]-3-aza-bic¡clo[3.1.0]hex-6-il}-carbámico (0.70 g, 1.7 mmoles) en DCM (10 mL). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se diluyó con DCM (20 mL). La solución orgánica se lavó con H2O, salmuera, y se secó (MgS04), se filtró y se concentró, para proveer éster (5R)-3-[4-(exo-(1 R,5S)-6-íer-butoxicarbonilamino-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-3-fluoro-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetílico de ácido metansulfónico crudo. Rendimiento de 0.82 g (99%).

III. Ester fer-butílico de ácido (exo-flR^SVS-f^f SSVaminometil-2-oxo-oxazolid¡n-3-¡n-2-fluoro-fenin-3-aza-b¡c¡clof3.1.01hex-6-il)-carbámico Se añadió azida de sodio (0.552 g, 8.5 mmoles) a una solución de éster 3-[4-(exo-(1 R,5S)-6-fer-butoxicarbonilamino-3-aza-bic¡clo[3.1.0]hex-3-il)-3-fluoro-fenil]-2-oxo-oxazolidin-(5R)-ilmetílico de ácido metansulfónico (0.82 g, 1.7 mmoles) en DMF (10 mL). La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 15 horas, se enfrió y se diluyó con acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con H2O, salmuera, y se secó (MgS04), se filtró y se concentró, para proveer la azida. Se añadió trifenilfosfina (0.89 g, 3.4 mmoles) a una solución de la azida cruda en THF (5 mL). Después de 3 horas a temperatura ambiente, se añadió H2O ( .0 mL), y la mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (MeOH-DCM a 0-5%), para proveer éster fer-butílico de ácido {exo-(1 R,5S)-3-[4-[(5S)-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il}-carbámico. Rendimiento de 0.40 g, (58% en 3 pasos). 1H RMN.

IV. Ester ter-butílico de ácido íexo-d R,5S)-3-(4-f(5S)-r(2,2-dicloro-acetilamino)-metin-2-oxo-oxa2ol¡din-3-il|-2-fluoro-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.01hex-6-in-carbám¡co Se añadieron dicloroacetato de etilo (0.052 mL, 0.48 mmoles) y trietilamina (0.063 mL, 0.48 mmoles) a una solución de éster ter-butílico de ácido {exo-(1R,5S)-3-[4-((5S)-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-2-fluoro-fenil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-¡l}-carbámico (0.10 g, 0.24 mmoles) en D F (2 mL). La mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente, y entonces se añadió más dicloroacetato de etilo (0.52 mL, 4.8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas, y entonces se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna (MeOH-DCM a 0-3%) y TLC preparativa (DCM-MeOH a 7%), para dar éster ter-butílico de ácido [exo-(1 R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-dicloro-acetilamino)-metil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-2-fluoro-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]-carbámico. Rendimiento de 0.08 g (31 %). H RMN.

EJEMPLO 35 N-r((5S)-3-í4-rexo-f1 R,5S)-6-am¡no-3-azabiciclor3.1.Q1hex-3-in-3- fluorofenil>-2-oxo-1,3-oxazol¡din-5-ií)met¡n-2,2-d¡fluoroacetamida Se añadió una solución de HCI a 4M en dioxano (1 mL) a una solución de éster íer-butílico de ácido [exo-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-difluoro-acetilamino)-metil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-2-fluoro-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]-carbámico (0.03 g, 0.06 mmoles) en dioxano (1 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas, y el solvente se removió en vacío. El residuo se disolvió en H20, y se lavó con dos porciones de diclorometano. La fase acuosa se liofilizó entonces para dar N-[((5S)-3-{4-[exo-(1R,5S)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-3-fluorofenil}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il)meti!]-2,2-difluoroacetamida como una sal clorhidrato. Rendimiento de 0.016 g (63%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 2.04 (m, 2H), 2.69 (m, 1 H), 3.25 (d, J= 9 Hz, 2H), 3.62-3.81 (m, 5H), 4.11 (tr, J- 9 Hz, 1 H), 4.84 (m, 1 H), 6.05 (tr, J= 54 Hz, 1H), 6.79 (tr, J= 9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J= 9, 2 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J= 16, 2 Hz, 1 H). MS (m/z): [M+H]+ = 385.

Se sintetizó el intermediario para la preparación del ejemplo 35, de la manera siguiente: Ester fer-butílico de ácido rexo-(1R,5SV3-(4-((5SH(2,2-difluoro-acetilamino)-metin-2-oxo-oxazolidin-3-il}-2-fluoro-fen¡l)-3-aza-b¡c¡clof3.1.01hex-6-¡n-carbámico Se añadieron difiuoroacetato de etilo (0.50 mL, 5.0 mmoles) y trietilamina (0.066 mL, 0.5 mmoles) a una solución de éster fer-butílico de ácido {exo-( R,5S)-3-[4-[(5S)-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-2-fluoro-fenil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il}-carbámico (0.14 g, 0.34 mmoles) en MOH (3 mL). La solución se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente, y se concentró entonces. La purificación mediante cromatografía de columna (MeOH-DCM a 0-2%), proveyó éster fer-butílico de ácido [exo-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-difluoro-acetilamino)-metil]-2-oxo-oxazolid¡n-3-il}-2-fluoro-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]-carbámico. Rendimiento de 0.120 g (70%). 1H RMN.

EJEMPLO 36 N-r((5S)-3-^4-rexo-(1 R,5S -6-amino-3-azabiciclor3.1.01hex-3-in-3- fluorofenil>-2-oxo-1,3-oxazol¡din-5-il)metin-2,2-difluoroetantioamida Se añadió una solución de HCI a 4M en dioxano (1.0 mL) a una solución de éster fer-butílico de ácido [exo-(1 R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-difluoro-tioacetilamino)-metil]-2-oxo-oxazoIidin-3-il}-2-fluoro-fenil)-3-aza-blciclo[3.1.0]hex-6-il]-carbámico (0.099 g, 0.198 mmoles) en dioxano (1.0 mL). La reacción se agitó durante 3 horas, y el solvente se removió en vacío. El residuo se liofilizó a partir de H20-ACN para dar N-[((5S)-3-{4-[exo-(1 R,5S)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-3-fluorofenil}-2-oxo-1 ,3-oxazolid¡n-5-il)metil]-2,2-difluoroetantioamida como una sal clorhidrato. Rendimiento de 0.078 g (90%). 1H RMN (300 MHz, DMSO): 2.05 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 3.21 (d, J= 9 Hz, 2H), 3.78-3.98 (m, 5H), 4.11 (tr, J= 9 Hz, 1 H), 5.00 (m, 1H), 6.51 (tr, J= Hz, 1H), 6.80 (tr, J= 9 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J= 9, 2 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J= 16, 2 Hz, 1 H), 8.38 (d, J= 4 Hz, 2H), 11.2 (br tr, 1 H). S (m/z): [M+H]+ = 401. Se sintetizó el intermediario para la preparación del ejemplo 36, de la manera siguiente: Ester ter-butílico de ácido rexo-(1 R,5S)-3-(4-((5S)-[(2,2-difluoro-tioacetilamino)-metin-2-oxo-oxazolidin-3-il)-2-fluoro-fenilV3-aza-biciclor3.1.0lhex-6-¡n-carbámico Se añadió reactivo de Lawesson (0.075 g, 0.18 mmoles) a una solución de éster ter-butílico de ácido [exo-(1 R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-difluoro-acetilamino)-metil]-2-oxo-oxazolidin-3-¡l}-2-fluoro-fen¡l)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]-carbámico (0.10 g, 0.20 mmoles) en dioxano (1.8 mL), y se agitó durante 3 horas a 95°C. La solución se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró. La purificación mediante cromatografía de columna (MeOH-DCM a 0-2%), dio éster ter-butílico de ácido [exo-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-difluoro-tioacetilamino)-metil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-2-fluoro-fen¡l)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]-carbámico. Rendimiento de 0.099 g (96%). 1H RMN.

EJEMPLO 37 N-r 5S)-3-í3,5-difluoro-4-rexo-(1R,5S)-6-hidrox¡-3-azabic»clor3.1.01hex-3- infenil>-2-oxo-1 ,3-oxazolid¡n-5-il)met¡nacetamida Se añadió fluoruro de hidrógeno (2.0 µ? en una solución a 48%) a una solución de /V-(3-{4-[exo-(1R,5S)-6-(fer-butil-dimetil-silaniloxi)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-3,5-difluoro-fen¡l}-2-oxo-oxazolidin-(5S)-ilmetil)-acetamida (0.027 g, 0.056 mmoles) en 4 mL de ácido acético-THF-H20 (2:1 :1 ). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, y entonces el THF se removió en vacío. La solución acuosa se lavó con NaHC03 a 2.5%, y se extrajo con tres porciones de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, y se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El producto se trituró con hexano para proveer N-[((5S)-3-{3,5-difluoro-4-[exo-(1 R,5S)-6-hidroxi-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]fenil}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida pura como un sólido blanco. Rendimiento de 0.0 7 g (85%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 1.62 (s, 2H), 1.95 (s, 3H), 3.43-3.54 (m, 7H), 3.72 (m, 1 H), 4.06 (tr, J= 9 Hz, 1 H), 4.76 (m, 1 H), 7.13 (d, J= 12 Hz, 2H).

S (m/z): [M+H]+ = 368. Se sintetizaron intermediarios para la preparación del ejemplo 37, de la manera siguiente: I. Ester bencílico de ácido 6,6-dibromo-3-aza-biciclo[3.1.01hexan- 3-carboxílico Una solución de bromoformo (0.94 mL, 10.8 mmoles) en 5 mL de diclorometano, se añadió durante 1.5 horas a una solución agitada de 3-pirrolin-1-carboxilato de bencilo (1.77 mL, 9.8 mmoles) y cloruro de benciltrietilamonio (0.055 g, 0.025 mmoles) en 1 :1 de diclorometano-NaOH acuoso a 50% (60 mL). La solución negra se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente, y se diluyó entonces con diclorometano y H2O. Las capas se separaron, y la fase orgánica se lavó con NH CI saturado, salmuera, y se secó (MgSC^), se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (acetato de etilo-hexano a 0-20%), para dar éster bencílico de ácido 6,6-dibromo-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-3-carboxílico. Rendimiento de 1.83 g (50%). 1H RMN.

II. Ester bencílico de ácido exo-(1 R,5S)-6-hidroxi-3-aza-biciclor3.1.01hexan-3-carboxílico Se añadió gota a gota durante 1 hora n-BuLi (1.64 mL de una solución a 1 .6M, 2.62 mmoles) a una solución enfriada (-95°C) de éster bencílico de ácido 6,6-dibromo-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-3-carboxílico (0.85 g, 2.28 mmoles) en THF (20 mL). Después de 10 minutos, se añadió gota a gota durante 30 minutos una solución de catecol borano (4.56 mL de una solución a 1.0M, 4.56 mmoles). La mezcla de reacción se dejó calentando lentamente a temperatura ambiente, y se calentó entonces a 50°C durante 16 horas. Después de enfriamiento a 0°C, la mezcla de reacción se trató con H2O2 a 50% (0.53 mL, 9.12 mmoles) y NaOH a 2.5M (2.7 mL, 6.84 mmoles) y se agitó durante 18 horas. La reacción se extinguió mediante la adición de Na2S203 saturado y NaHC03 a 2.5%. La solución acuosa se concentró para remover el THF, y se extrajo entonces con tres porciones de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con Na2S203 saturado, salmuera, y se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (acetato de etilo-hexano a 20-50%), para dar éster bencílico de ácido exo-(1 R,5S)-6-hidroxi-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-3-carboxílico.

Rendimiento de 0.076 g (15%). 1H RMN.

III. Exo-(1 R.5S)-3-(2.6-difluoro-4-nitro-fenil)-3-aza-biciclor3.1.01-hexan-6-ol Se añadió hidróxido de paladio (0.030 g, 10% sobre carbono) a una solución de éster bencílico de ácido exo-(1R,5S)-6-hidroxi-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-3-carboxílico (0.071 g, 0.3 mmoles) de metanol (2 mL). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas, y se filtró entonces a través de una almohadilla de celite y se concentró, para dar exo-(1R,5S)-3-aza-bic¡clo[3.1.0]hexan-6-ol como una película sólida. La amina se disolvió en DMF (0.75 mL), y se trató con diisopropiletilamina (0.078 mL, 0.45 mmoles) y 3,4,5-trifluoronitrobenceno (0.048 g, 0.27 mmoles). La mezcla se calentó durante 12 horas a 50°C, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con HCI a 0.5M, NaHC03 saturado, salmuera, y se secó (MgS04). La mezcla se filtró y se concentró, para dar exo-(1R,5S)-3-(2,6-difluoro-4-nitro-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-ol. Rendimiento de 0.070 g (91 %). 1H RMN.

IV. Exo-(1 R,5S)-6-(ter-butil-dimet¡l-silaniloxi)-3-f2,6-difluoro-4-nitro-fenin-3-aza-biciclor3.1.01hexano Se añadieron ¡midazol (0.033 g, 0.49 mmoles) y cloruro de ter-butildimetilsililo (0.065 g, 0.43 mmoles) a una solución de (exo-(1 R,5S)-3-(2,6-d¡fluoro-4-nitro-fen¡l)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-6-ol (0.070 g, 0.27 mmoles) en diclorometano (3.0 mL). Después de 3 horas, se añadió NaHC03 saturado, y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con más diclorometano, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCI a 0.3 M, NaHC03 saturado, salmuera, y se secaron (MgSC ). La mezcla se filtró y se concentró, para dar exo-(1 R,5S)-6-(fer-butil-dimetil-silan¡lox¡)-3-(2,6-difluoro-4-nitro-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano. Rendimiento de 0.088 g (88%). 1H RMN.

V. Ester bencílico de ácido {4-fexo-(1 R.5S)-6-(ter-butil-dimetiH-silaniloxi)-3-aza-biciclor3.1.01hex-3-¡n-3,5-d¡fluoro-fenil)-carbámico Se añadió metal hierro (0.039 g, 0.713 mmoles) en 5 porciones durante 1 hora, a una solución bajo reflujo de [exo-(1 R,5S)-6-(fer-but¡l-dimetil-silaniloxi)-3-(2,6-difluoro-4-nitro-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.Ojhexano (0.088 g, 0.24 mmoles) y cloruro de amonio (0.129 g, 2.38 mmoles) en 2.5 ml_ de 2:1 de etanol-H20. La mezcla de color rojizo se sometió a reflujo durante otros 30 minutos, y entonces se enfrió y se filtró para remover óxido de hierro. Se añadió H2O al filtrado, y la mezcla se concentró para remover etanol. La solución acuosa resultante se extrajo con tres porciones de 15 mL de acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con H20, salmuera, y se secaron ( gS0 ). La filtración y concentración dio la amina cruda (0.078 g, 0.23 mmoles), la cual se disolvió en 1.5 mL de diclorometano. Se añadió piridina (0.037 mL, 0.46 mmoles) a la solución de amina, y después de enfriamiento a 0°C, se añadió cloroformiato de bencilo (0.037 mL, 0.26 mmoles). La mezcla se agitó durante 30 minutos a 0°C y durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó entonces con diclorometano, y se lavó con H20, salmuera, y se secó entonces (MgS04). La concentración dio un aceite que se trituró con hexano y se purificó mediante cromatografía de columna (acetato de etilo-hexano a 0-10%), para dar éster bencílico de ácido {4-[exo-( R,5S)-6-(íer-butil-dimetil]-s¡lan¡loxi)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-3,5-difluoro-fenil}-carbámico. Rendimiento de 0.078 g (70%). H R N.

IV. A/-((5SV3-(4-rexo-nR.5S)-6-(ter-butil-d¡metil-silaniloxi)-3-aza-biciclor3.1.01hex-3-in-3,5-d¡fluoro-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmet¡n-acetam¡da Se añadió solución de butóxido de litio (0.53 mL de una solución de THF a 1.0 M, 0.53 mmoles) a una solución enfriada (0°C) de éster bencílico de ácido {4-[exo-(1 R,5S)-6-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-3-aza-b¡c¡clo[3.1.0]hex-3-il]-3,5-difluoro-fenil}-carbámico (0.077 g, 0.16 mmoles) en DMF (0.1 mL) y eOH (0.013 mL, 0.32 mmoles). Se añadió entonces éster 2-acetilamino-1-clorometil-etílico de ácido (S)-acético sólido (0.062 g, 0.32 mmoles), y la solución se dejó calentando a temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas. Se añadió cloruro de amonio acuoso saturado (0.5 mL), junto con 4 mL de H20 y 3 mL de salmuera. La solución se extrajo con tres porciones de diclorometano, y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (MeOH-DCM a 0-2%), para proveer /V-((5S)-3-{4-[exo-(1 R,5S)-6-(fer-butil-dimetil-silaniloxi)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-3,5-difluoro-fenil}-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil)-acetamida. Rendimiento de 0.056 g (73%). 1H RMN.

EJEMPLO 38 N-(f(5S)-3 4-(3-azabiciclor3.1.01hex-3-¡l)-3,5-difluorofen¡n-2-oxo-1,3- oxazol ¡din -5-i llmeti Dacetam ida Se añadió solución de butóxido de litio (1.6 mL de una solución de THF a 1.0 M, 1.6 mmoles) a una solución enfriada (0°C) de éster bencílico de ácido [4-(3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-3,5-difluoro-fenil]-carbámico (0.180 g, 0.52 mmoles) en DMF (0.35 mL) y MeOH (0.042 mL, 1.05 mmoles). Se anadió entonces éster 2-acetilamino-1-clorometil-etílico de ácido (S)-acético sólido (0.203 g, 1.05 mmoles), y la solución se dejó calentando a temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas. Se añadió cloruro de amonio acuoso saturado (0.8 ml_), junto con 7 mL de H20 y 6 mL de salmuera. La solución se extrajo con tres porciones de diclorometano, y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (MeOH-DCM a 0-2%), para proveer N-({(5S)-3-[4-(3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-3,5-difluorofenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida. Rendimiento de 0.127 g (70%). H RMN (300 MHz, CDCI3): 0.53 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 3.48 (m, 4H), 3.50-3.74 (m, 3H), 3.96 (tr, J= 9 Hz, 1 H), 4.74 (m, 1 H), 5.98 (tr, J= 5 Hz, 1 H), 7.00 (d, J= 12 Hz, 2H). MS (m/z): [M+H]+ = 352. Se sintetizaron intermediarios para la preparación del ejemplo 38, de la manera siguiente: I. 3-(2.6-Difluoro-4-nitro-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.Olhexano Se añadieron diisopropiletilamina (0.39 mL, 2.25 mmoles) y 3,4,5-trifluoronitrobenceno (0.143 g, 0.81 mmoles), a una solución de 3-aza-biciclo[3.1.0]hexano (preparada mediante el procedimiento general de Brighty, K. E., Castaldi, M. J. Synlett, 1996, 1097-1099; 0.106 g de la sal HCI, 0.9 mmoles) en DMF (2 mL). La mezcla se calentó durante 3 días a 45°C, y se enfrió entonces a temperatura ambiente. La solución se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con HCI a 0.5 M, NaHC03 saturado, salmuera, y se secó (MgS04). La mezcla se filtró y se concentró, para dar 3-(2,6-difluoro-4-nitro-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.Ojhexano como un sólido amarillo. Rendimiento de 0.177 g (82%). 1H RMN.

II. Ester bencílico de ácido r4-(3-aza-b¡ciclof3.1.0lhex-3-il)-3,5-difluoro-fenin-carbámico Se añadió metal hierro (0.120 g, 2.15 mmoles) en cinco porciones durante 1 hora, a una solución bajo reflujo de 3-(2,6-d¡fluoro-4-nitro-fenil)-3-aza-biciclo[3.1. Ojhexano (0.172 g, 0.72 mmoles) y cloruro de amonio (0.385 g, 7.2 mmoies) en 6.0 mL de 2:1 de etanol-H20. La mezcla de color rojizo se sometió a reflujo durante otros 30 minutos, y se enfrió entonces y se filtró para remover óxido de hierro. Se añadió H20 al filtrado, y la mezcla se concentró para remover etanol. La solución acuosa resultante se extrajo con tres porciones de 20 mL de acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con H20, salmuera, y se secaron ( gS04). La filtración y concentración dio la amina cruda (0.145 g, 0.69 mmoles), la cual se disolvió en 5.0 ml_ de diclorometano. Se añadió piridina (0.111 ml_, 1.38 mmoles) a la solución de amina, y después de enfriamiento a 0°C, se añadió cloroformiato de bencilo (0.113 ml_, 0.79 mmoles). La mezcla se agitó durante 30 minutos a 0°C y durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó entonces con diclorometano, y se lavó con hfeO, salmuera, y se secó entonces (MgS04). La concentración dio un aceite amarillo que se trituró con hexano para dar éster bencílico de ácido [4-(3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-3,5-difluoro-fenil]-carbámico como un sólido amarillo. Rendimiento de 0.195 g (79%). H RMN.

EJEMPLO 39 N-(lf5S)-3-r4-(3-azabiciclor3.1.01hex-3-¡n-3-fluorofenin-2-oxo-1,3- oxazolidin-5-8 )metil)acetamida Se añadió solución de butóxido de litio (2.5 mL de una solución de THF a 1.0 M, 2.5 mmoles) a una solución enfriada (0°C) de éster bencílico de ácido [4-(3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-3-fIuoro-fenil]-carbámico (0.267 g, 0.82 mmoles) en DMF (0.6 mL) y MeOH (0.060 mL, 1.64 mmoles). Se añadió entonces éster 2-acetilamino-1-clorometil-etílico de ácido (S)-acético sólido (0.316 g, 1.64 mmoles), y la solución se dejó calentando a temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas. Se añadió cloruro de amonio acuoso saturado (1.0 mL), junto con 9 mL de H2O y 8 mL de salmuera. La solución se extrajo con tres porciones de diclorometano, y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (MeOH-DCM a 0-3%), para proveer N-({(5S)-3-[4-(3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida. Rendimiento de 0.169 g (62%). H RMN (300 MHz, CDCI3): 0.49 (m, 1 H), 0.61 (m, 1 Hz), 1.56 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 3.22 (d, J= 9 Hz, 2H), 3.56-3.68 (m, 5H), 3.97 (tr, J= 9 Hz, 1 H), 4.75 (m, 1 H), 6.46 (tr, J= 6 Hz, 2H), 6.59 (tr, J= 9 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J= 9, 3 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J= 15, 2 Hz, 1 H). MS (m/z): [ +H]+ = 334. Se sintetizaron intermediarios para la preparación del ejemplo 39, de la manera siguiente: I. 3-(2-Fluoro-4-nitro-fenil)-3-aza-biciclof3.1.Olhexano Se añadieron diisopropiletilamina (0.56 mL, 3.2 mmoles) y 3,4-difluoronitrobenceno (0.184 g, 1.16 mmoles) a una solución de 3-aza-biciclo[3.1.0]hexano (0.152 g de sal HCI, 1.28 mmoles; preparada como se describe en la patente de E.U.A. 4,183,857) en DMF (3.2 mL). La mezcla se calentó durante tres días a 45°C, y se enfrió entonces a temperatura ambiente. La solución se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con HCI a 0.5 M, NaHCC>3 saturado, salmuera, y se secó (MgS04). La mezcla se filtró y se concentró, para dar 3-(2-fluoro-4-nitro-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano como un sólido amarillo. Rendimiento de 0.233 g (82%). 1H RMN.

II. Ester bencílico de ácido r4-(3-aza-b¡cicloí3.1.01hex-3-¡0-3-fluoro-fenin-carbámico F.2.P.123 Se añadió metal hierro (0.168 g, 3.15 mmoles) en cinco porciones durante 1 hora a una solución bajo reflujo de 3-(2-fluoro-4-nitro-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano (0.233 g, 1.05 mmoles) y cloruro de amonio (0.566 g, 10.5 mmoles) en 7.5 mL de 2:1 de etanoI-H20. La mezcla de color rojizo se sometió a reflujo durante otros 30 minutos, y se enfrió entonces y se filtró para remover óxido de hierro. Se añadió H2O al filtrado, y la mezcla se concentró para remover etanol. La solución acuosa resultante se extrajo con tres porciones de 20 mL de acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con H20, salmuera, y se secaron (MgS04). La filtración y concentración dio la amina cruda (0.194 g, 0.99 mmoles), la cual se disolvió en 8.0 mL de diclorometano. Se añadió piridina (0.160 mL, 2.0 mmoles) a la solución de amina, y después de enfriamiento a 0°C, se añadió cloroformiato de bencilo (0.162 mL, 1.14 mmoles). La mezcla se agitó durante 30 minutos a 0°C y durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó entonces con diclorometano, y se lavó con H20, salmuera, y se secó entonces (MgS04). La concentración dio un aceite amarillo que se trituró con hexano, para dar éster bencílico de ácido [4-(3-aza-bicic!o[3.1.0]hex-3-il)-3- fluoro-fenilj-carbámico como un sólido amarillo. Rendimiento de 0.299 g (87%). 1H RMN.

EJEMPLO 40 N-ff(5S -3-r3.5-difluoro-4-(6-oxa-3-azabiciclor3.1.01hex-3-il)fenin-2-oxo- 1 ,3-oxazoHdin-5-il>metil¾acetamida Se añadió solución de butóxido de litio (1.9 mL de una solución de THF a 1.0M, 1.9 mmoies) a una solución enfriada (0°C) de éster bencílico de ácido [3,5-difluoro-4-(6-oxa-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)fenil]-carbámico (0.22 g, 0.64 mmoies) en DMF (0.43 mL) y MeOH (0.05 mL, 1.2 mmoies). Se añadió entonces éster 2-acetilamino-1-clorometil-etílico de ácido (S)-acético sólido (0.25 g, 1.27 mmoies), y la solución se dejó calentando a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se extinguió con NH4CI saturado, y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con agua, salmuera, y se secaron (MgS04). El compuesto del título se aisló mediante cromatografía de gel de sílice (MeOH/diclorometano a 0-3%). Rendimiento de 140 mg (62%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 2.02 (s, 3H), 3.48-3.52 (d, J= 11 Hz, 2H), 3.62-3.67 (m, 2H), 3.69-3.74 (m, 3H), 3.80-3.84 (d, J= 11 Hz, 2H), 3.93-3.99 (t, J= 9 Hz, 1H), 4.72-4.79 (m, 1 H), 6.49-6.51 (s, 1 H), 7.00-7.04 (d, J= 11 Hz, 2H). MS (m/z): [M+H]+ = 354.2. Se sintetizaron intermediarios para la preparación del ejemplo 40, de la manera siguiente: I. Ester bencílico de ácido 6-oxa-3-aza-biciclof3.1.01hexan-3- Se disolvieron 3-pirrolin-1 -carboxilato de bencilo (5 g, 24.6 mmoles) y ácido 3-cloroperoxibenzoico (8.5 g, 49.2 mmoles) en diclorometano (250 mL), y se agitaron durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con NaHC03 saturado, salmuera, y se secó (MgS04), El compuesto del título se aisló mediante cromatografía de gel de sílice (EtOAc-hexanos a 0-35%). Rendimiento de 3.6 g (68%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 3.34-3.40 (d, J= 11 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.80-3.89 (t, J= 12 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.27-7.38 (m, 5H).

II. 6-Oxa-3-aza-biciclo[3.1.01hexano Se añadió hidróxido de paladio a 20% sobre carbono (1.3 g) a una solución de éster bencílico de ácido 6-oxa-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-3-carboxílico (3.5 g, 16.0 mmoles) disuelto en metanol (45 mL). El matraz se cargó con hidrógeno gaseoso, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, y el solvente se removió para proveer el compuesto del título el cual se usó sin más purificación.

III. 3-(2,6-Difluoro-4-nitro-fenil)-6-oxa-3-aza-biciclor3.1.01hexano Se añadió trifluoronitrobenceno (1.04 g, 5.88 mmoles) a una solución de 6-oxa-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano (0.5 g, 5.88 mmoles) disuelta en DMF (10.0 mL) y DIEA (1.5 mL, 8.82 mmoles), y se calentó a 60°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se disolvió en EtOAc, y se lavó con HCI a 0.1 N, agua, salmuera, y se secó (MgS04). El compuesto del título se aisló mediante cromatografía de gel de sílice (MeOH- DCM a 0-1.5%) como un sólido amarillo. Rendimiento de 0.4 g (28%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 3.75-3.82 (m, 4H), 4.16-21 (d, J= 14 Hz, 2H), 7.71-7.75 (d, J= 14 Hz, 2H).

IV. 3,5-D¡fluoro-4-(6-oxa-3-aza-biciclor3.1.01hex-3-¡nfenilam¡na Se añadió paladio a 10% sobre carbono (0.02 g) a 3-(2,6-difluoro-4-nitro-fenil)-6-oxa-3-aza-biciclo[3.1.0[hexano (0.2 g, 0.83 mmoles) disuelto en acetato de etilo (8.0 mL). El matraz se cargó con hidrógeno gaseoso, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, y el solvente se removió para obtener el compuesto del título el cual se usó directamente en la siguiente reacción.

V. Ester bencílico de ácido l"3,5-difluoro-4-(6-oxa-3-aza-biciclof3.1.01hex-3-iD-fenill-carbámico Se disolvió 3,5-difluoro-4-(6-oxa-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-fenilamina (0.14 g, 0.66 mmoles) en diclorometano (1.0 mL) y piridina (0.11 mL, 1.32 mmoles), y se agitó a 0°C. Se añadió cloroformiato de bencilo (0.1 mL, 0.72 mmoles), y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó calentando a temperatura ambiente, se lavó con agua, salmuera, y se secó (MgS04). El compuesto del título se aisló mediante cromatografía de gel de sílice (MeOH-DCM a 0-1 %) como un sólido amarillo pálido. Rendimiento de 0.22 g (96%). H RMN (300 MHz, CDCI3): 3.42-3.46 (d, J= 11 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.73-3.77 (d, J= 11 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.52 (s, 1 H), 6.87-6.91 (d, J= 11 Hz, 2H), 7.33-7.37 (m, 5H). MS (m/z): [M+H]+ = 347.2 EJEMPLO 41 N-(|(5S)-3-r3.5-difluoro-4-f6-oxa-3-azab¡ciclor3.1.01hex-3-il)fen¡n-2-oxo- 1 ,3-oxazolid¡n-5-il)metil)propanamida Una solución de A/-{3-[3,5-difluoro-4-(2,3-dihidropirrol-3-il)fenil]-2-oxo-oxazolidin-(5S)-ilmetil}-propionamida (0.043 g, 0.12 mmoles) en acetonitrilo (2 mL) y MeOH (1 ml_), se trató con KHC03 (0.043 g, 0.36 mmoles) y H2O2 a 30% (0.081 mL, 0.72 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche y se extinguió mediante la adición de Na2S2Ü3 acuoso saturado. La mayor parte del solvente orgánico se removió bajo vacío, y la solución acuosa resultante se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (MgS04). El producto crudo se purificó mediante pTLC (DCM-MeOH a 5%), para dar el compuesto del título. Rendimiento de 0.015 g (34%). 1H RMN. MS (m/z): [M+H]+ = 368.

EJEMPLO 42 Acido exo-(1 R,5S)-3-{4-r 5R)-5-(aminocarbonii)-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-ill- 2,6-difluorofenil>-3-azabic¡clor3.1.01hexan-6-carboxíl¡co Una solución de exo-(1 R,5S)-3-{4-[(5R)-5-(aminocarbonil)-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il]-2,6-d¡fluorofenil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de ter-butilo (60 mg, 0.14 mmoles) en TFA/diclorometano (2.5 mL, 1:4), se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se concentró y se liofilizó a partir de agua-acetonitrilo, para proveer el compuesto del título como una sal de TFA. Rendimiento de 0.050 g (99%). MS (m/z): [M+H]+ = 468.4. H RMN (300 MHz, d6-DMSO): 1.63 (br s, 1H), 2.02 (br s, 2H), 3.4-3.6 (m, 4H), 3.92-3.98 (m, 1 H), 4.20 (tr, J=9 Hz, 1 H), 4.98-5.03 (m, 1 H), 7.27 (d, J= 11 Hz, 2H), 7.61 (s, 1 H), 7.85 (s, 1H). Se sintetizaron intermediarios para la preparación del ejemplo 42, de la manera siguiente: I. Exon R,5S)-3-(4-r(2R)-2-etox¡carbonil-2-h¡droxi-etilaminol-2,6-difluoro-fenil}-3-aza-biciclo|"3.1.0]hexan-6-carboxilato de fer-butilo Una solución de exo(1R,5S)-3-(2,6-difluoro-fenil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de ter-butilo (5 g, 14.7 mmoles, preparada como se describió anteriormente, por ejemplo 1 ) en EtOH/agua (120 mL, 2:1) se trató con NH4CI (5.85 g, 147 mmoles), y se sometió a reflujo a 95°C. Se añadió hierro en polvo (2.5 g, 44.1 mmoles) en porciones durante 1 hora, y la mezcla se sometió a reflujo durante otra hora. La mezcla de reacción se enfrió y se disolvió en agua (50 mL), se filtró, y el filtrado se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron para proveer el intermediario de anilina, el cual se usó sin más purificación. Una mezcla de la anilina cruda (0.5 g, 1.61 mmoles), (2R)-epoxi propionato de etilo (0.28 g, 2.41 mmoles) y triflato de litio (0.37 g, 2.41 mmoles) se disolvió en acetonitrilo (5.4 mL), y se calentó a 50-60°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró. El compuesto del título se aisló mediante cromatografía de columna (EtOAc/hexanos a 0-25%). Rendimiento de 0.29 g (42%).

H RMN.

II. Exo-(1 R,5S)-3-(4-r(5R)-5-(etoxicarbon¡n-2-oxo-1.3-oxazolidin-3-ill-2.6-difluorofenil)-3-azabiciclor3.1.01hexano-6-carboxilato de fer-butilo Una solución de exo-(1 R,5S)-3-{4-[(2R)-2-etoxicarbonil-2-hidrox¡-etilamino]-2,6-difluoro-fenil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de ter-butilo (0.29 g, 0.68 mmoles) en acetonitriio (7 mL) se trató con carbonil diimidazol (0.22 g, 1.36 mmoles), y se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en EtOAc, se lavó con ácido cítrico a 3%, agua y salmuera, y se secó (MgSC ). El compuesto del título se aisló mediante cromatografía de columna (EtOAc/hexanos a 0-25%). Rendimiento de 0.078 g (25%). 1H RMN. MS (m/z): [M+H]+ = 453.5.

IIL ???-? R,5S)-3-(4-f(5R)-5-(aminocarbonil)-2-oxo-1 ,3-oxazol¡din-3-¡n-2,6-difluorofen¡l)-3-azabiciclor3.1.01hexano-6-carboxilato de ter-butilo Se recogió exo-(1R,5S)-3-{4-[(5R)-5-(etoxicarbonil)-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il]-2,6-difluorofenil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de ter-butilo (70 mg, 0.15 mmoles) en amoníaco a 2.0 M en MeOH (1.5 mL), y se calentó a 60°C durante .5 horas. La mezcla de reacción se concentró para proveer el compuesto del título, el cual se usó sin más purificación. Rendimiento de 0.060 g (94%). H RMN. MS (m/z): [ +Hf = 424.4.

EJEMPLO 43 Acido exo-(1 R,5S)-3-{2.6-difluoro-4-r(5R)-2-oxo-5-n H-1 ,2.3-triazol-1 - ilmetil)-1 ,3-oxazolid¡n-3-infenil>-3-azabiciclor3.1.0lhexan-6-carboxílico Una solución de exo-(1 R,5S)-3-{2,6-d¡fluoro-4-[(5R)-2-oxo-5-(1 H-1 ,2,3-triazol-1-ilmetil)-1 ,3-oxazolidin-3-il]fenil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de ter-butilo (20 mg, 0.04 mmoles) en TFA/diclorometano (1.25 mL, 1 :4), se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces, y el residuo se liofilizó para proveer el compuesto del título como la sal de TFA. Rendimiento de 20 mg (>95%). MS (miz): [M+H]+ = 406.4. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 1.63 (tr, J= 3 Hz, 1 H), 2.02 (br s, 2H), 3.3-3.6 (m, 4H), 3.80-3.85 (m, 1 H), 4.16 (tr, J= 9 Hz, 1 H), 4.81 (m, 2H), 5.09-5.14 (m, 1 H), 7.16 (d, J= 12 Hz, 2H), 7.75 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H). Se sintetizaron intermediarios para la preparación del ejemplo 3, de la manera siguiente: I. Exo-(1 R5S 3-(2.6-difluoro-4-IY5R)-5-(azidomet¡l)-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-¡nfen¡l)-3-azab¡cíclof3.1.01hexano-6-carboxilato de fer-butilo Una solución de exo-(1 R,5S)-3-{2,6-difluoro-4-[(5R)-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de ter-butilo (0.2 g, 0.49 mmoles, preparada como se describió en el ejemplo 7) en diclorometano (2 mL), se trató con trietilamina (0.1 mL, 0.74 mmoles) y se enfrió a 0°C. A esta solución, se añadió cloruro de metansulfonilo (0.04 mL, 0.49 mmoles), y la mezcla se agitó a 0°C durante 45 minutos. La reacción se dejó calentando hasta temperatura ambiente, y se diluyó con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró, para proveer el intermediario de mesilato. El mesilato crudo se disolvió en DMF (2 mL), se añadió azida de sodio (0.16 g, 2.45 mmoles), y la mezcla se calentó a 70°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró, para proveer el compuesto del título el cual se usó sin más purificación. Rendimiento de 0.20 g. H RMN.

MS (m/z): [M+Na]+ = 458.4.

II. Exo-f 1R,5S)-3-í2,6-difluoro-4-r(5R)-2-oxo-5-(1 H-1 ,2.3-triazol-1 -ilmetll)-1.3-oxazolidin-3-infenil}-3-azabicicloi3.1.01hexano-6-carboxilato de Una solución de exo-(1 R,5S)-3-{2,6-difluoro-4-[(5R)-5-(azidometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de fer-butilo (60 mg, 0.14 mmoles) en dioxano (0.9 mL) se trató con biciclo[2.2.1]hepta-2,5-dieno (0.074 mL, 0.69 mmoles), y se sometió a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se purificó mediante pPTLC (DCM/MeOH a 5%), para proveer el compuesto del título. Rendimiento de 20 mg (31%). H RMN. MS (m/z): [M+Na]+ = 484.5.

EJEMPLO 44 Exo-(1 R,5S)-3- 4^(5S)-5-r(acetilam8no)metin-2-oxo-1,3-oxazolid¡n-3-il)-2.6- difluorofenil)-N-(2-furilmetín-3-azabiciclor3.1.01hexano-6-carboxam¡da Una solución de ácido exo-(1R,5S)-3-(4-{(5S)~5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il}-2,6-difluorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico (0.8 g, 1.57 mmoles, preparada como se describió en el ejemplo 1) en DMF (6 mL) y piridina (0.51 mL, 6.28 mmoles), se trató con trifluoroacetato de pentafluorofenilo (0.54 mL, 3.14 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se disolvió en EtOAc y se lavó con HCI a 0.1 N, agua y salmuera, se secó sobre MgS0 , y se concentró. El intermediario de éster de pentafluorofenilo resultante (0.075 g, 0.13 mmoles) se disolvió en DMF (2 mL), y a esta solución se añadió furfurilamina (0.035 mL, 0.4 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró. El compuesto del título se aisló mediante pTLC (DCM/MeOH a 5%). Rendimiento de 0.043 g (70%).

MS (m/z): [M+H]+ = 475.4. H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 1.81-1.84 (m, 4H), 1.90 (s, 2H), 3.35-3.41 (m, 6H), 3.62-3.68 (m, 1H), 4.01-4.07 (t, J= 9 Hz, 1 H), 4.23-4.25 (d, J= 9 Hz, 3H), 4.67-4.72 (m, 1 H), 6.21-6.23 (d, J= 4Hz, 1 H), 6.36-6.38 (d, J= 4 Hz, 1 H), 7.19-7.23 (d, J=9 Hz, 2H), 7.56 (s, 1 H), 8.20-8.24 (t, J=4 Hz, 1 H), 8.53-8.57 (t, J=4 Hz, 1 H).

EJEMPLO 45 Exo-(1R,5S)-3-(4-((5S)-5-rfacetilam¡no)met¡n-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-¡l}-2,6- d8fluorofen¡l)-N-(piridin-2-ilmet¡n-3-azabiciclor3.1.01hexano-6- carboxamida Se preparó el compuesto del título con 67% de rendimiento usando el procedimiento descrito para el ejemplo 44, pero usando 2-(aminometil)piridina en la reacción con el intermediario de éster de pentafluorofenilo. S (m/z): [M+Hf = 486.5. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 1.82 (br s, 2H), 1.90 (br s, 1 H), 1.92 (s, 3H), 3.26-3.44 (m, 6H), 3.63-3.69 (m, 1 H), 4.05 (tr, J=9 Hz, 1 H), 4.36 (m, 2H), 4.67-4.73 (m, 1 H), 7.19-7.28 (m, 4H), 7.76 (dt, J=8, 2 Hz, 1 H), 8.22 (tr, J=6 Hz, 1 H), 8.48 (d, J=3 Hz, 1 H), 8.71 (tr, J=3 Hz, 1 H).

EJEMPLO 46 Exo-MR,5S)-3-í4 (5S)-5-r(acetHamino)met¡n-2-oxo-1,3-oxazolid¡n-3-il}-2,6- difluorofenil)-N-(1,3-tiazol-2-il)-3-azabiciclor3.1.01hexano-6-carboxamida Se preparó el compuesto del título con 66% de rendimiento usando el procedimiento descrito para el ejemplo 44, pero usando 2-aminotriazol en la reacción con el intermediario de éster de pentafluorofenilo. MS (m/z): [ +H]+ = 478.5. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 1.83 (s, 3H), 2.14 (br s, 2H), 2.25 (br, J=2 Hz, 1 H), 3.40 (tr, J=4 Hz, 2H), 3.50 (br s, 4H), 3.68 (dd, J=7, 5 Hz, 1 H), 4.07 (tr, J=7 Hz, 1 H), 4.72 (m, 1 H), 7.18 (d, J=3 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=9 Hz, 2H), 7.44 (d, J=3 Hz, 1 H), 8.24 (tr, J=6 Hz, 1 H), 12.3 (s, 1 H).

EJEMPLO 47 Exo-f1R.5S)-3-(4- 5S)-5-r(acetilam¡no)met¡n-2-oxo-1.3-oxazolidin-3-il)-2.6- difluorofeni[)-N-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-azabiciclor3.1.01hexano-6- carboxamida Se preparó el compuesto del título con 46% de rendimiento usando el procedimiento descrito para el ejemplo 44, pero usando 3,4-(metilendioxi)anilina en la reacción con el intermediario de éster de pentafluorofenilo. MS (m/z): [M+H]+ = 515.5. 1H RMN (300 Hz, DMSO-d6): 1.82 (s, 3H), 1.98 (m, 1 H), 2.00 (br s, 2H), 3.29-3.47 (m, 6H), 3.67 (m, 1 H), 4.06 (tr, J=9 Hz, H), 4.71 (m, 1 H), 5.95 (s, 2H), 6.81 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=12 Hz, 2H), 7.29 (d, J=2 Hz, H), 8.23 (tr, J=6 Hz, 1 H), 10.1 (s, 1H).

EJEMPLO 48 Exo-(1R,5S -3-f4-f(5S)^-r acetilamino)metill-2-oxo-1.3-oxazolidin-3-il -2.6 dlfluorofenil)-N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-¡l -3- azabiciclor3.1.01hexano-6-carboxamida Se preparó el compuesto del título con 45% de rendimiento usando el procedimiento descrito para el ejemplo 44, pero usando 6-amino-2-mercaptobenzotiazol en la reacción con el intermediario de éster de pentafluorofenilo. MS (m/z): [ +H]+ = 560.5. H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 1.82 (s, 3H), 2.04 (br s, 3H), 3.29-3.48 (m, 6H), 3.66 (m, H), 4.06 (tr, J=9 Hz, 1 H), 4.70 (m, 1 H), 7.22 (d, J=9 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=12 Hz, 2H), 7.47 (dd, J=9, 2 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=2 Hz, 1 H), 8.23 (tr, J=6 Hz, 1 H), 10.4 (s, 1H).

EJEMPLO 49 N-(í(5S)-3-r4-(3,6-diazabiciclor3.1.01hex-3-in-3-fluorofen¡n-2-oxo-1,3- oxazolidin-5-¡l}metil¾acetamída Se añadió trifenilfosfina (18 mg, 0.07 mmoles) a una solución de N-({(5S)-3-[4-(3-azido-4-metansulfoniloxipirrol¡din-1 -il)-3-fluorofenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida (29 mg, 0.06 mmoles) en THF (0.5 mL), y la solución se agitó durante la noche. Se añadió entonces agua (100 pL), y la mezcla se calentó a 40°C durante 2 horas. La solución se diluyó con más agua, y se trató con KOH acuoso hasta que se alcanzara un pH de 14. Después de 30 minutos, la solución se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSC ), se filtraron y se concentraron. El producto crudo podría usarse en reacciones subsecuentes, o podría purificarse mediante pTLC (ChkCk-MeOH a 5%), para proveer el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 1.95 (s, 3H), 2.82 (br s, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.53 (d, J=5 Hz, 2H), 3.72-3.80 (m, 3H), 4.67 (tr, J=9 Hz, 1 H), 4.70-4.79 (m, 1 H), 6.75 (tr, J=9 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=7 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J=15, 2 Hz, 1 H).

S (m/z): [M+H]+ = 335.2. Se sintetizaron intermediarios para la preparación del ejemplo 49, de la manera siguiente: I. N-(((5S)-3-r4-(3-az¡do-4-hidroxipirrol¡d¡n-1-in-3-fluorofen¡n-2-oxo-1 ,3-oxazolid¡n-5-il}metil)acetamida Se añadió azida de sodio (42 mg, 0.64 mmoles) a una solución de N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}met¡l)acetamida (36 mg, 0.107 mmoles, preparada usando el procedimiento general descrito para el ejemplo 40) en 2:1 de acetona-h O (1.0 ml_), y la solución se calentó a 55°C durante 16 horas. La solución se enfrió, se concentró para remover acetona, se diluyó con agua, y se extrajo con cloroformo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron, para proveer el compuesto del título. Este material se usó directamente en la siguiente reacción. MS (m/z): [M+H]+ = 379.

II N-(((5S)-3-f4-(3-azido-4-metansulfoniloxipirrolidin-1-¡n-3-fluorofenin-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il>metil)acetamida Se añadió cloruro de metansulfonilo (8 µ?_, 0.10 mmoles) a una solución de N-({(5S)-3-[4-(3-azido-4-hidroxipirrolidin-1-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida (30 mg, 0.08 mmoles) y trietilamina (16 µ?_, 0.12 mmoles) en diclorometano (0.5 ml_) a 0°C. Después de 1 hora, la solución se diluyó con más diclorometano, se lavó con NaHCÜ3 diluido, salmuera, y se secó (MgS04), se filtró y se concentró, para dar el compuesto del título como un aceite. Este material se usó directamente en la siguiente reacción.

EJEMPLO 50 N-(fí5S)-3-r4-(6-acetil-3.6-diazabiciclor3.1.01hex-3-in-3-fluorofenin-2-oxo- 1 ,3-oxazolidin-5-il)metil)acetamida Se añadió anhídrido acético (3.5 µ?_, 0.05 mmoles) a una solución enfriada (0°C) de N-({(5S)-3-[4-(3,6-diazabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida (12 mg, 0.036 mmoles) en trietilamina (10 µ1_, 0.072 mmoles) y diclorometano (0.7 mL). Después de 1 hora, la solución se diluyó con diclorometano, y se lavó con NaHC03 diluido, salmuera, y se secó (MgS04), se filtró y se concentró. La purificación mediante pTLC (CH2CI2-MeOH a 4%), proveyó el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 1.95 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 3.09 (app d, J=1 1 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.53 (d, J=5 Hz, 2H), 3.75 (dd, J=9, 6 Hz, 1 H), 3.96 (app d, J=11 Hz, 2H), 4.07 (tr, J=9 Hz, 1 H), 4.73-4.80 (m, 1 H), 6.84 (tr, J=9 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=9 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J=15, 2 Hz, 1 H). MS (m/z): [M+H]+ = 377.2.

EJEMPLO 51 N-({(5S)-3-f4-(6-metoxiacetil-3.6-diazabiciclor3.1.01hex-3-i[)-3-fluorofen¡n- 2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il>metil)acetamida Se añadió cloruro de metoxiacetilo (6 pL, 0.067 mmoles) a una solución enfriada (0°C) de N-({(5S)-3-[4-(3,6-diazabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolid¡n-5-il}metil)acetamida (15 mg, 0.05 mmoles) en trietilamina (14 pL, 0.10 mmoles) y didorometano (1.0 mL). Después de 1 hora, la solución se diluyó con didorometano, y se lavó con NaHC03 diluido, salmuera, y se secó (MgS04), se filtró y se concentró. La purificación mediante pTLC (CH2CI2-MeOH a 5%), proveyó el compuesto del título. H RMN (300 MHz, CDCI3): 2.02 (s, 3H), 3.12 (d, J=11 Hz, 2H) 3.36 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.60-3.73 (m, 3H), 3.99 (tr, J=9 Hz, 1 H), 4.03 (s, 2H), 4.04 (d, J=11 Hz, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.00 (br tr, 1 H), 6.69 (tr, J=9 Hz, 1H), 7.01 (d, J=9 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J=15, 2 Hz, 1 H). S (m/z): [M+H]+ = 407.5.

EJEMPLO 52 Acetato de 2-r3-(4-((5S)-5-rfacetilamino)metin-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il -2- fluorofenin-3,6-diazabiciclor3.1.01hex-6-¡n-2-oxoetilo Se añadió un exceso (2-4 equivalentes) de cloruro de acetoxiacetilo a una solución agitada vigorosamente de N-({(5S)-3-[4-(3,6-diazabiciclo[3.1.0]hex-3-¡l)-3-fluorofenil]-2-oxo-1 ,3-oxazol¡din-5-il}metil)acetamida (10 mg, 0.030 mmoles) en agua-K2C03 acuoso (3 mL). Después de 1 hora, la solución se diluyó con agua, las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con más acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se salvaron con salmuera, se secaron (MgSC ), se filtraron y se concentraron. La purificación mediante pTLC (diclorometano-MeOH a 5%), proveyó el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 1.83 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 3.14 (d, J=1 Hz, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.68 (dd, J=9, 6 Hz, 1 H), 3.82 (d, J=10 Hz, 2H), 4.05 (tr, J=9 Hz, 1 H), 4.60 (s, 2H), 4.68 (m, 1 H), 6.84 (tr, J=9 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=9 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J=15, 2 Hz, 1 H), 8.23 (tr, J=6 Hz, 1 H). MS (m/z): [M+H]+ = 435.3.

EJEMPLO 53 y-ff5S)-3-{3,5-d¡fluoro-4-rexo-(1R,5S)-6-(2-hidroxi-etil)-3-aza- biciclor3.1.01hex-3-M1-fenil}-2-oxo-oxazolidin-5-i[metil)-acetamida Una solución de éster bencílico de ácido (4-{6-[2-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-3-aza-b¡ciclo[3.1.0]hex-3-il}-3.5-difluoro-fenil)-carbámico (1.0 g, 2.1 mmoles) en DMF (1 mL) y MeOH (0.17 mL, 4.1 mmoles) se enfrió a 10°C. A este mezcla, se añadió lentamente a 0°C LiOtBu (8.2 mL de una solución a 1 M, 8.2 mmoles), y entonces se añadió éster 2-acetilamino-1-clorometil-etílico de ácido (S)-acético (0.44 g, 2.3 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extinguió con solución de NH4CI saturado, y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con agua, salmuera, se secaron (MgS04), y se concentraron en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (MeOH/EtOAc a 0-3%), para dar A/-((5S)-3-{3,5-difluoro-4-[exo(1 R,5S)-6-(2-{fer-butil-dimetil-silaniloxi}-etil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-fenil}-2-oxo-oxazol¡din-5-ilmet¡l)-acetamida. A una solución de /V-((5S)-3-{3,5-difluoro-4-[exo-(1 R,5S)-6-(2-{íer-butil-dimetil-silan¡loxi}-etil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-fenil}-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil)-acetamida (0.2 g, 0.39 mmoles) en THF (3 mL), se añadió complejo de 3HF*Et3N (0.19 g, 1.2 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se añadió más 3HF»Et3N (0.19 g), y la mezcla se agitó durante otra hora. El solvente se removió entonces en vacío, y el residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con solución de NaHC03 saturado (extrayendo de nuevo tres veces con diclorometano), se secó ( gS04), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna ( eOH/diclorometano a 3-5%), para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 0.96-1.01 (m, 1H), 1.31 (s, 2H), 1.51-1.57 (m, 2H), 2.02 (s. 3H), 3.42-3.51 (m, 3H), 3.62-3.75 (m, 6H), 3.93-3.99 (t, J=8.7 Hz, 1 H), 4.73-4.77 (m, 1 H), 6.05-6.09 (t, 1H), 6.99-7.03 (d, J= 1.1 Hz, 2H). MS (m/z): [M+H]+ = 396.1. Se sintetizaron intermediarios para la preparación del ejemplo 53, de la manera siguiente: I. Ester bencílico de ácido exo-(1R,5S)-6-hidroximetil-3-aza-biciclo[3.1.0lhexan-3-carboxílico A una solución de éster etílico de ácido exo-(1R,5S)-3-benciloxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0jhexan-6-carboxílico (2.0 g, 6.9 mmoles) en 20:2:1 de THF-MeOH-H20 (23 mL), se añadió LiOH (0.83 g del hidrato, 34.6 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 4 horas. El solvente se removió en vacío, y el residuo se dividió entre agua y éter dietílico. El extracto de éter se removió, y la capa acuosa se trató con solución de HCI a 1 M a pH <4, y se extrajo entonces tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron entonces (MgS04), se filtraron y se concentraron para dar el ácido carboxílico, el cual se usó sin más purificación. Una solución del ácido (1.8 g, 6.8 mmoles) en THF (100 mL) se trató con N-metilmorfolina (1 g, 10.2 mmoles), y la mezcla se enfrió a -15°C. Se añadió gota a gota cloroformiato de isobutilo (139 g, 10.2 mmoles), y la mezcla se agitó durante 3 horas. El sólido formado se filtró, y el filtrado se añadió gota a gota a una suspensión de NaBH (0.5 g, 13.6 mmoles) y h½0 (10 mL) durante 20 minutos a 0°C. La mezcla resultante se dejó calentando a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se acidificó entonces con solución de HCI a 1 M a pH = 2, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con Na2C03 saturado, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El compuesto del título se obtuvo con 91 % de rendimiento general, y se usó en el siguiente paso sin más purificación.

II. Ester bencílico de ácido exo-(1R,5S)-6-vinil-3-aza-biciclo-G3.1.Q1hexan-3-carboxílico Se añadió peryodinano de Dess-Martin (3.2 g, 7.6 mmoles) y NaHC03 (5.1 g, 60.7 mmoles) a una solución de éster bencílico de ácido exo-(1R,5S)-6-hidroximetil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-3-carboxílico (1.5 g, 6.1 mmoles) en diclorometano (50 ml_). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se extinguió con solución de Na2S203 acuoso, se extrajo tres veces con diclorometano, y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró para dar el aldehido, el cual se usó en el siguiente paso sin más purificación. A una suspensión de bromuro de metiltrifenilfosfonio (4.2 g, 11.4 mmoles) en THF (5 mL) a 0°C bajo atmósfera de N2, se añadió gota a gota KHMDS (0.5 M en tolueno, 22.8 mL, 11.4 mmoles). La mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente durante 1 hora, y se enfrió entonces a -78°C. Se añadió lentamente una solución del aldehido crudo (1.4 g, 5.7 mmoles) en THF seco (20 mL), y la mezcla se calentó a -10°C y se agitó durante 1 hora. La reacción se extinguió con solución de NH4CI saturado, se extrajo tres veces con acetato de etilo, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (EtOAc/hexanos a 10-20%), para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 1.55-1.59 (m, 3H), 3.44-3.48 (m, 2H), 3.66-3.74 (m, 2H), 4.88-5.06 (m. 2H), 5.11 (s, 2H), 5.36-5.48 (m, 1 H), 7.28-7.38 (m, 5H).

III. Ester bencílico de ácido exo-(1R,5S)-6-f2-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-etin-3-aza-biciclor3. .Olhexan-3-carboxílico Una solución de complejo de BH3*SMe2 (2 M en THF, 2.1 mL, 4.2 mmoles) se añadió a una solución de éster bencílico de ácido exo-(1R,5S)-6-vinil-3-aza-b¡ciclo[3.1.0]hexan-3-carboxílico (0.95 g, 4.2 mmoles) en THF (10 mL) enfriada a 0°C, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La reacción se dejó calentando a temperatura ambiente, y después de 1 hora se volvió a enfriar a 0°C. La mezcla se trató cuidadosamente con solución de NaOH a 3 N (3 mL) (Nota: producción de gas), seguida de H202 (solución a 30%, 4 mL). La mezcla resultante se calentó a 65CC durante 2 horas. La reacción se dejó enfriando a temperatura ambiente, y el solvente se removió en vacío. Se añadieron salmuera y acetato de etilo, las capas se separaron, y la capa acuosa se acidificó con solución de HCI a 1M a pH = 5, se extrajo tres veces con acetato de etilo, se secó (MgS04), se filtró y se concentró, para dar el alcohol crudo el cual se usó en el siguiente paso sin más purificación.

A una solución enfriada (0°C) del alcohol (0.95 g, 3.8 mmoles) en DMF seca (10 mL) se añadió imidazol (0.65 g, 9.5 mmoles) y cloruro de ter-butildimetilsililo (0.72 g, 4.8 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió acetato de etilo, y la solución se lavó con salmuera, solución de HCI a 1M, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (acetato de etilo/hexanos a 10-20%), para dar el compuesto del título. 1H R N (300 MHz, CDCI3): 0.04 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.26-1.30 (m, 3H), 1.43-1.49 (m, 2H), 3.38-3.43 (m, 2H), 3.58-3.66 (m, 4H), 5.10 (s, 2H), 7.31-7.35 (m, 5H).

IV. Exo-(1R.5S)-6-f2-(ter-butil-dimetil-s¡laniloxi)-et¡ll-3-(2.6-difluoro-4-n¡tro-fen¡D-3-aza-bic¡clor3.1.Olhexano Se añadió paladio sobre carbono (10%, 0.2 g) a una solución de éster bencílico de ácido exo-(1R,5S)-6-[2-(íer-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-3-carboxílico (1.2 g, 3.3 mmoles) disuelto en acetato de etilo (15 mL) y MeOH (1 mL). El matraz se cargó con hidrógeno gaseoso, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró entonces a través de celite, y el solvente se removió en vació para dar la amina, la cual se usó en el siguiente paso sin más purificación. Se añadió trifluoronitrobenceno (0.55 g, 3.1 mmoles) a una solución de la amina cruda (0.75 g, 3.1 mmoles) en acetonitrilo (10 mL) y diisopropiletilamina (3.2 g, 24.8 mmoles), y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. El solvente se removió en vacío, y se añadió acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con solución de HCI a 0.1 N y salmuera, NaHC03 saturado y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSOz y se concentró, para dar el producto principal y cierta cantidad traza de subproducto desililado. La mezcla se volvió a someter a sililación con cloruro de íer-butildimetilsililo (0.65 g) e imidazol (0.59 g) como se describió anteriormente, para dar el compuesto del título con 81% de rendimiento general crudo. Este material se usó en el siguiente paso sin más purificación.

V. Ester bencílico de ácido (4-{exo-(1 R,5S)-6-f2-(fer-butil-dimetil-s¡lanilox¡)-etin-3-aza-b¡ciclo[3.1.01hex-3-il)-3,5-difluoro-fenin-carbámico Se añadió NH4CI sólido (1.3 g, 25 mmoles) a una solución de exo-(1 R,5S)-6-[2-(íer-but¡I-d¡metil-silaniloxi)-etil]-3-(2,6-difluoro-4-nitro-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano (1.0 g, 2.5 mmoles) en 2:1 de EtOH/H20 (60 mL). La mezcla resultante se calentó a 95°C, y se añadió metal hierro (0.42 g, 7.5 mmoles) en porciones durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se extrajo entonces tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron para dar la anilina cruda, la cual se usó en el siguiente paso sin más purificación. Se añadió piridina (0.39 g, 4.9 mmoles) a una solución de la amina cruda (0.90 g, 2.4 mmoles) en diclorometano (10 mL) a 0°C. Se añadió gota a gota cloroformiato de bencilo (0.46 g, 2.7 mmoles), y la reacción se agitó a 4°C durante la noche. El solvente se removió en vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (EtOAc/hexanos a 10-20%), para dar el compuesto del título. MS (m/z): [M+H]+ = 502.7. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 0.04 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.23-1.28 (m, 3H), 1.44-1.51 (m, 2H), 3.41 (s, 4H), 3.65-3.70 (t, J=6.9 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.53 (s, H), 6.86-6.90 (d, J=10.8 Hz, 2H), 7.33-7.39 (m, 5H).

EJEMPLO 54 A/-(f5S)-3- 3,5-difluoro-4-rexo-nR.5S)-6-f2-oxo-et¡l)-3-aza- biciclof3 .01hex-3-in-fen¡l}-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil)-acetamida Se añadió 1 -óxido de 1-hidroxi-1 ,2-benciodoxol-3-(1 H)-ona g, 0.23 mmoles) a una solución de A/-((5S)-3-{3,5-difluoro-4-[exo-(1R,5S)-6-(2-hidroxi-etil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-fenil}-2-oxo-oxazolidin-5-¡lmetil)-acetamida (0.05 g, 0.13 mmoles) en DMSO (1 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se extinguió con H20 y se extrajo tres veces con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (MgS0 ), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (EtOAc/MeOH a 5%), par dar el compuesto del título. MS (m/z): [M+H]+ = 393.8. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 1.10-1.12 (m, 1 H), 1.42 (s, 2H), 1.81 (s, 3H), 2.38-2.41 (m, 2H), 3.63-3.69 (m, 1H), 4.01-4.07 (t, J=9 Hz, 1 H), 4.50-4.75 (m, 7H), 7.19-7.23 (d, J=12.3 Hz, 2H), 8.24 (t, 1 H), 9.67 (d, «7=1.5 Hz, 1H).

EJEMPLO 55 A ((5S)-3-f3,5-difluoro-4-rexo-nR,5S)-6-(2-hidroxiimino-etil)-3-aza- biciclor3.1.01hex-3-¡n-fenil>-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetii)-acetamlda Se añadieron acetato de sodio (0.04 g, 0.47 mmoles) y NH2OH«HCI (0.016 g, 0.23 mmoles) a una solución de /S/-((5S)-3-{3,5-difluoro-4-[exo-(1 R,5S)-6-(2-oxo-etil)-3-aza-b¡ciclo[3.1.0]hex-3-il]-fenil}-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil)-acetam¡da (0.023 g, 0.06 mmoles) disuelta en MeOH (2 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se removió en vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (EtOAc/MeOH a 5%), para dar el compuesto del título como mezcla de dos isómeros de oxima. MS (m/z): [M+H]+ = 409.2. H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 0.96-1.01 (m, 1 H), 1.41 (s, 2H), 1 .81 (s, 3H), 2.05-2.10 (m, 2H), isómero mayor), 2.18-2.23 (m, 2H, isómero menor), 3.36-3.50 (m, 6H), 3.63-3.68 (m, 1 H), 4.01-4.04 (t, J=8.7 Hz, 1 H), 4.65-4.72 (m, 1 H), 6.71-6.75 (t, J=5.4 Hz, 1H) isómero menor), 7.17-7.21 (d, J=12 Hz, 2H), 7.31-7.35 (t, J=6 Hz, 1 H, isómero mayor), 8.18-8.22 (t, 1 H), 10.41 (s, 1 H, isómero menor), 10.76 (s, H, isómero mayor).

Método de prueba de la MIC Las MICs in vitro de los compuestos de prueba, se determinaron mediante un método estándar de dilución de agar. Se preparó una solución de fármaco de existente de cada análogo en el solvente preferido, usualmente DMSO:H20 (1 :3). Se obtuvieron diluciones graduales dos veces mayores de cada muestra usando alícuotas de 1.0 mL de agua destilada estéril. A cada alícuota de 1.0 mL de fármaco, se añadieron 9 mL de medio de agar de Mueller Hinton fundido. El agar complementado con fármaco se mezcló, se vertió en cajas de Petri de 15 x 100 mm, y se dejó que se solidificara y se secara antes de la inoculación. Frascos de cada uno de los organismos de prueba se mantienen congelados en la fase de vapor de un congelador de nitrógeno líquido. Se desarrollan cultivos de prueba durante la noche a 35°C en el medio adecuado para el organismo. Se cosechan colonias con un hisopo estéril, y se preparan suspensiones de células en caldo de Trypticase Soya (TSB) hasta igualar la turbiedad de un estándar de McFarland de 0.5. Se obtuvo una dilución de 1 :20 de cada suspensión en TSB. Las placas que contienen al agar complementado con fármaco, se inoculan con una gota de 0.001 mL de la suspensión de células usando un replicador de Steers, dando aproximadamente 104 a 105 células por punto. Las placas se incuban durante la noche a 35°C. Después de la incubación, se lee y se registra la concentración inhibidora mínima (MIC, g/mL), la concentración más baja de fármaco que inhibe el crecimiento visible del organismo. Los datos se muestran en el cuadro 1.

CUADRO 1 Actividad antimicrobiana de compuestos seleccionados Aunque la invención se ha descrito e ilustrado en la presente con relación a varios materiales, procedimientos y ejemplos específicos, se entenderá que la invención no se restringe a las combinaciones de materiales particulares y procedimientos seleccionados para ese propósito. Numerosas variaciones de dichos detalles pueden estar implicadas, como lo apreciarán los expertos en la técnica.

Claims (17)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula I: I en donde: A es una estructura i, i ii iii iv en donde la línea punteada en la fórmula iü representa un doble enlace opcional; n es 0 ó 1 ; X es N o CH; Y es N, O u S; Z es NHC(=0)R\ NHC(=S)R1, CONHR , NHC(=NCN)R1, NH-het , O-het1, S-het1 o het2; R es H, NH2, NH alquilo de Ci-4, alquilo de C-i-4, alquenilo de C2-4, (CH2)mC(=0)alqu¡lo de Ci-4, O alquilo de Ci-4, S alquilo de C-M, (CH2)mcicloalquilo de C3-6, CH=CH-ar¡lo, CH=CH-het1, CH2C(=0)-arilo o CH2C(=0)-het ; R2 y R3 son independientemente H o F; R4 y R5 son independientemente H, Cl, F, CH3, NH2 u OH; R6 y R7 son independientemente H, F, OH, alquilo de C- O heteroalquilo de C-i-4; R8 es H, F, OH, CN, NR10R11, alquilo de C1-4, cicloalquilo de C3-6, heteroalquilo de C1-4, arilo, het1, O alquilo de C- , alquilo de C -4OR10, alquilo de C1- NR 0R11, 0(C=0)alquilo de C1-4, C(=0) alquilo de C1-4, C(=0)OH, C(=O)NR10OR11, C(=NO alquilo de d-^H, C(=NO alquilo de Ci^alquilo de C1-4, C(=0)het , C(=NO alquilo de C1-4)het1, (CH2)mC(=O)NR10R11, NR10CONR10R11, NR 0C(=O)H u O alquilo de C1-4CONR10R11, siempre que cuando Y es O u S, entonces R8 está ausente, en donde además cada R 0 y R11 son independientemente H, alquilo de Ci-4, cicloalquilo de C3-6, arilo, het1, C(=0)arilo, C(=0)het1, S02 alquilo de C1-4 o S02NH2; het1 es un anillo heterocíclico de cinco (5) o seis (6) miembros C-enlazados que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno; het2 es un anillo heterocíclico de cinco (5) o seis (6) miembros N-enlazados o C-enlazados que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno; cada m es independientemente 0, 1 ó 2; y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con las condiciones adicionales de que cuando Z es NHC(=0)R1 o NHC(=S)R1, n es 1 ; A es de la estructura (i); R2, R3, RB y R7 son H; X es N; Y es N; entonces R8 no es C(=0)het ; y cuando Z es NHC(=0)R1 o NHC(=S)R1, n es 1 ; A es de la estructura (i); R2, R3, R6 y R7 son H; X es N; Y es N; y R8 es NR10R11 o alquilo de C1-4NR10R11; entonces R10 y R11 no son het1, arilo, C(=0)arilo o C(=0)het1.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es una configuración óptica de estructura i, ii I II III

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque A es una configuración óptica de estructura i: i

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R1 es alquilo de C-i-4.

5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R1 es metilo, difiuorometilo, etilo, 2-fluoroetilo o 2,2-difluoroetilo.

6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R4 y R5 son independientemente H o F.

7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R6 y R7 son H.

8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R8 es H.

9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque n es 0.

10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: N-({(5S)-3-[3,5-difluoro-4-(6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-¡l)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida; N-({(5S)-3-[3,5-difluoro-4-(6-oxa-3-azabiciclo-[3.1.0]hex-3-il)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-¡l}metil)propanam¡da; N-({(5S)-3-[4-(3,6-diazabiciclo[3.1.0]hex-3-¡l)-3-fluorofeniI]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida; N-({(5S)-3-[4-(6-acetil-3,6-diazabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida; N-({(5S)-3-[4-(6-metoxiacetil-3,6-diazabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida; acetato de 2-[3-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il}2-fluorofenil)-3,6-diazabiciclo[3.1.0]hex-6-il]-2-oxoetilo; y N-((5S)-3-{3,5-difluoro-4-[exo-(1R,5S)-6-(2-hidrox¡-etil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-¡l]-fenil}-2-oxo-oxazolidin-5-¡lmetil)-acetam¡da.

11. - El uso del compuesto que se reclama en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para el tratamiento de infección microbiana en un mamífero.

12. - El uso que se reclama en la reivindicación 11 , en donde dicho medicamento es administrable al mamífero oralmente, parenteralmente, transdérmicamente o tópicamente en una composición farmacéutica.

13. - El uso que se reclama en la reivindicación 11 , en donde dicho medicamento es administrable en una cantidad de alrededor de 0.1 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal/día.

14. - El uso que se reclama en la reivindicación 11 , en donde dicho medicamento es administrable en una cantidad de alrededor de 1 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/día.

15.- El uso que se reclama en la reivindicación 11 , en donde la infección es una infección de la piel.

16. - El uso que se reclama en la reivindicación 11 , en donde la infección es infección ocular.

17. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , y un vehículo farmacéuticamente aceptable.