MXPA05005472A - Derivados de n-(4-piparazin-1-il)-fenil-2-oxazolidinona-5-carboxamida y compuestos relacionados como agentes antibacterianos. - Google Patents

Derivados de n-(4-piparazin-1-il)-fenil-2-oxazolidinona-5-carboxamida y compuestos relacionados como agentes antibacterianos.

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Jackson Boling Hester Jr
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Pharmacia & Upjohn Co Llc
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Abstract

La presente invencion proporciona agentes antibacterianos que tienen la formula I descrita en la presente (ver formula I) o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que: A es una estructura i, ii, iii o iv; (ver formulas i, ii, iii y iv) W es -N(H)C(X)-R1, Het o -Y-HET, en la que Het o -Y-HET esta opcionalmente sustituido con =S o =O, con la condicion de que cuando A es la estructura iv no es -Y-1-MT o Het; B es (ver formulas (a) y (b)) W es -N(H)C(X)-R1, Het o -Y-HET, en la que Het o -Y-HET esta opcionalmente sustituido con =S o =O, con la condicion de que cuando A es la estructura iv, W no es -Y-HET o Het; X es O o S; Y es NH, O o S; Z es (ver formulas (a), (b), (c), (d), (e) y (f)) R1 es a) H, b) NH2.

Description

DERIVADOS DE N-(4-PIPARAZIN-1-lL)-FENlL-2-OXAZOLIDlNONA-5- CARBOXA IDA Y COMPUESTOS RELACIONADOS COMO AGENTES ANTIBACTERIANOS La presente invención se refiere a nuevas N-aril-2-oxazolidinona- 5-carboxamidas, sus derivados y sus preparaciones. Estos compuestos tienen una potente actividad antibacteriana.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los agentes antibacterianos de oxazolidinona son una nueva clase sintética de antimocrobianos con potente actividad contra una serie de patógenos humanos y veterinarios, incluyendo bacterias aerobias Gram-positivas, como estreptococos y estafilococos de resistencia múltiple, organismos anaerobios, como bacteroides y especies clostridia, y organismos que se tiñen con ácidos, como Mycobacterium tuberculosis y Mycobacteríum avium.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En un aspecto, la invención incluye compuestos de fórmula o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: A es una estructura i, ii, iii ó iv; III IV B es W es -N(H)C(X)-R1 f Het o -Y-HET, en la que Het o -Y-HET está opcionalmente sustituido con =S ó =0, con la condición de que cuando A es la estructura iv, W no es -Y-HET o Het; X es O o S; Y es NH, O o S; Z es Ri es a) H, b) NH2, c) NH (alquilo d-4), d) alquilo C-i-4; e) alquenilo C2-4, f) 0-(alquilo C-M), g) S-(alquilo Ci_4), ó h) (CH2)8(cicloalquilo C3-6), en la que cada vez que aparece alquilo o cicloalquilo en R-i está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos (F o Cl); cada R2 y R3 es independientemente hidrógeno, halógeno (F o Cl), metilo o etilo; R es H, CH3 0 F; R5 es H o alquilo C-i_4; R6 es H, alquilo Ci- o o R5 y R6 forman juntos un heterociclo saturado opcionalmente sustituido; R7 es H, alquilo C -4 que puede estar opcionalmente sustituido con -OH, -NH2, -NH-C(=NH)-NH2l -SH, -SCH3, -COOH, -C(O)NH2, fenilo que puede estar opcionalmente sustituido con -OH; R8 es H o CH3; R9 es H, CH3, -C(O)-CH(R7)-NR8R! R10 ó Rn es halógeno, alquilo C1-4, CF3l -CN, -N02, -OH, -O-alquilo Cu, -NH-S(0)w(alquilo C1-4); R12 es H, alquilo C1-4, -S(0)2-alquiIo Ci-4, o R5 y R12 juntos forman un heterociclo saturado; R14 es -(CH2)tNHRi3, -OH, -0(alquilo C1-4); m es O, 1 , 2, 3, 4; n es 0, 1 , 2, 3, 4, con la condición de que m más n es 2, 3, 4 ó 5; p es 2, 3; q es 1 , 2; r, s y t son independientemente 0, 1 ; u y w son independientemente 0, 1, 2; y con la condición de que W no es Het ó -Y-HET cuando Z es a, b o d, y con la condición además de que Z no es b cuando A tiene la fórmula iii. Las modalidades de la invención pueden tener uno o más de los siguientes. (½ es CF3, Rn es CF3. Heterociclo es piperidino, pirrolidino, morfolino, tiomorfolino ó 4-metil-1-piperazino. Het es un triazol o un tetrazol. B p es 2. B es n y m son ambos 2. n y m son ambos 1. R4 es -CH3. Z es (a). R5 y R6 son alquilo C-i- . R5 y R6 juntos forman un heterociclo saturado opcionalmente sustituido. R5 y Re forman un morfolinilo y piperazinilo opcionalmente sustituido. R5 y Rs forman un morfolinilo y piperazinilo, cada uno de los cuales está sustituido con alquilo Ci-4. u=0. Z es (c). R10 es H. R11 es -C(0)-NH2, -NHS(0)u(alquilo C1-4) o -(CH2)t-NR5Ri2. R11 es -CH2N(aiquilo C1-4)2, -CH2-heterociclo saturado, -CH2-NH-alquilo C1-4, -CH2-N(alquil C1-4)-C(0)-CHR7-NR8 9, -CH2-NR8R9- R10 es orto con respecto a R11. q es 1. Z es (b). R 4 es -0(alquilo C1-4), -OH o -NH-C(0)-CH(R7)-NR8R9.
En otro aspecto, la invención incluye un método para el tratamiento de infecciones microbianas en mamíferos mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I a un mamífero. El compuesto puede administrarse al mamífero por vía oral, parenteral, transdérmica o tópica. El compuesto puede ser parte de una composición farmacéutica. El compuesto puede administrarse en una cantidad desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal/día, por ejemplo, desde aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/día. En otro aspecto, la invención incluye una composición farmacéutica que incluye un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la invención específicos incluyen: N-[((5S)-3-{4-[4-({4-[(d¡etilamino)metil]fenoxi}-acetil)piperaz¡n-1-il]-3-fluorofenil}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il)metiIpropantioamida. N-[((5S)-3-{4-[4-({4-[(dietilamino)metil]fenoxi}-acetiI)piperazin-1-il]-3-fluorofenil}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-¡l)metil]c¡clopropancarbotioamida. N-[((5S)-3-{4-[4-({4-[(dietilamino)metil]fenoxi}-acetil)piperaz¡n-1-¡l]-3-fluorofenil}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida. N-[((5S)-3-{4-[4-({4-[(dimetilamino)metiI]fenoxi}-acetil)piperazin-1-il]-3-fluorofenil}-2-oxo-1 ,3-oxazolid¡n-5-il)metil]propantioamida. N-[((5S)-3-{4-[4-({4-[(dimetilam¡no)metil]fenoxi}-acetil)piperazin-1-il]-3-fluorofenil}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il)metil]ciclopropancarbotioamida.
N-[((5S)-3-{4-[4-({4-[(dimetilamino)met¡l]fenoxi}-acetil)piperazin-1-il]-3-fluorofenil}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-¡I)metil]acetamida. N-[((5S)-3-[3-fluoro-4-(4-{[4-(morfol¡n-4-ilmetiI)fenox¡]acetil}piperazin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazol¡din-5-¡l}met¡l)propantioamida. N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-{[4-(morfol¡n-4-¡lmetiI)fenoxi]acetil}piperaz¡n-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-iI}met¡l)ciclopropancarbot¡oam¡da. N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-{[4-(morfolin-4-ilmetil)fenoxi]acetil}piperazin-1 -il)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-¡l}metil)acetamida. N-[((5S)-3-{3-fluoro-4-[4-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenoxi}acetil}piperazin-1-il]fenil}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il)met¡l]propantioam¡da. N-[((5S)-3-{3-fluoro-4-[4-({4-[(4-metilpiperaz¡n-1 -il)met¡l]fenoxi}acetil}piperaz¡n-1-il]fenil}-2-oxo-1,3-oxazol¡din-5-¡l)metil]c¡clopropancarbot¡oam¡da (38). N-[((5S)-3-{3-fluoro-4-[4-({4-[(4-metilpiperaz¡n-1-il)metil]fenox¡}acetil}piperaz¡n-1-iI]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida. N-[((5S)-3-{4-[4-(4-{4-[(dimet¡lam¡no)metil]fen¡l}-4-oxobutano¡l)-1-piperazinil]-3-fluorofenil}-2-oxo-1 ,3-oxazoIidin-5-¡l)metil]propantioamida.
N-[((5S)-3-{4-[4-(4-{4-[(dimetilam¡no)metil]fen¡l}-4-oxobutanoil)-1-piperazinil]-3-fluorofenil}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-íI)met¡l]cicIopropancarbotioam¡da. N-[((5S)-3-{4-[4-(4-{4-[(dimet¡lam¡no)-met¡l]fen¡l}-4-oxobutano¡l)-1 -piperazinil]-3-fluorofenil}-2-oxo-1 ,3-oxazol¡din-5-il)metil]acetamida. N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-{4-[4-(4-morfolinilmetil)-fenii]-4-oxobutanoíl}-1-piperazin¡l)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}met¡l)propantioamida. N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-{4-[4-(4-morfolinilmet¡l)-fenil]-4-oxobutano¡I}-1-piperazin¡l)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-¡l}metil)acetam¡da. N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-{4-[4-(4-morfolinilmet¡l)-fenil]-4-oxobutanoil}-1-piperazinil)fen¡l]-2-oxo-1 ,3-oxazolid¡n-5-¡l}metil)ciclopropancarbotioamida. N-[((5S)-3-{3-fluoro-4-[4-(4-{4-[(metilam¡no)metil]fenil}-4-oxobutanoil)piperaz¡n-1-¡l]fen¡l}-2-oxo-1 ,3-oxazolid¡n-5-il)metil]acetamida. N1-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilam¡no)met¡l]-2-oxo-1 ,3-oxazol¡d¡n-3-il}-2-fIuorofenil)p¡perazin-1-il]-4-oxobutano¡l}bencil-N1-metilgl¡cinam¡da. N1-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)met¡l]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofen¡l)piperazin-1-il]-4-oxobutanoil}bencil)-N1,N2,N2-trimetilglicinamida. N -(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metii]-2-oxo-1 ,3-oxazol¡din-3- ¡l}-2-fluorofenil)piperazin-1-il]-4-oxobutanoil}bencil)-N2, N2-d¡metilglic¡nam¡da.
N1-(4-{4-[4-(2-fluoro-4-{(5S)-2-oxo-5-[(propanotiol¡l-amino)metil]-1 ,3-oxazolidin-3-il}-fenil)piperazin-1-il]-4-oxobutanoiI}bencil)-N2,N2-dimetilglicinamida. (S)-N1-(4-{4-[4-[2-fluoro-4-{(5S)-2-oxo-5-[(propantioli!amino)metil]-1 ,3-oxazolidin-3-il}-fenil)-piperazin-1-il]-4-oxobutanoil}bencil)-alaninamida. (S)-N1-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acet¡lam¡no)met¡l]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-¡l}-2-fluorofenil)piperazin-1-¡l]-2-oxobutanoil}bencil)-alaninamida. N1-(4-{4-[4-(2-fluoro-4-{(5S)-2-oxo-5-[(propant¡oI¡lamino)metil]-1 ,3-oxazolid¡n-3-il}-fenil)piperazin-1-il]-4-oxobutanoil}bencil)-glicinam¡da. (S)-alanil-(S)-N1-(4-{4-[4-(2-fluoro-4-{(5S)-2-oxo-5-[(propantiolilamino)metil]-1 ,3-oxazoI¡d¡n-3-il}fenil)piperaz¡n-1-il]-4-oxobutanoil}bencil)-alaninamida. (S)-alanil-(S)-N -(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilam¡no)-metil]-2-oxo-1 ,3-oxazolid¡n-3-il}-2-fluorofenil)piperazin-1 -il]-4-oxobutanoil}bencil)-alaninamida. N-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acet¡lam¡no)met¡I]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)-1-piperazinil]-4-oxobutanoil}bencil)aceíamida. N-(4-{4-[4-(2-fluoro-4-{(5S)-2-oxo-5-[(propantiolil-am¡no)metil]-1 ,3-oxazolidin-3-il}fenil)-1 -piperaz¡nil]-4-oxobutanoil}benciI)-acetam¡da. N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-{4-[4-(4-[(metilsulfonil)-amino]metil}fenil)-4-oxobutanoil]-1-piperazinil}fen¡l)-2-oxo-1 ,3-oxazolid¡n-5-il]metil}acetam¡da.
N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-{4-[4-(4-[(metiIsulfonil)-am¡no]metil}fenil)-4-oxobutanoil]-1-piperazinil}fenil)-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il]metil}propantioamida. N-({(5S)-3-[4-(4-{4-[4-(aminometil)fenil]-4-oxobutanoil}-1-piperazinil}-3-fluorofenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)propantioamida. N-({(5S)-3-[4-(4-{4-[4-(aminometil)fenil]-4-oxobutanoiI}-1 -piperazinii}-3-f!uorofenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida. N -(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)piperazin-1-¡I]-4-oxobutano¡l}benciI)gl¡c¡namida. 2-[3-metil-3-(4-{(5S)-2-oxo-5-[(propionilamino)metil]-1 ,3-oxazoIidin-3-il}fenil)azetidin-1 -il]-2-oxoetil-4-(aminometil)benzamida. N-{[(5S)-3-(4-{1-[4-(4-aminofenil)-4-oxobutanoil]-3-metiIazetidin-3-il}fenil)-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il]metil}propanamida. N-({(5-S)-3-[4-(1-{4-[4-(glicilamino)fenil]-4-oxobutanoiI}-3-metilazetidin-3-il)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)propanamida. N-{[(5S)-3-(4-{1 -(4-(4-aminofenil)-4-oxobutanoil]-3-metiiazetidin- 3-il}-3-fluorofenil)-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida. N~1~-(4-{4-[3-(4-{[5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)-3-metiIazetidin-1-ii]-4-oxobutanoil}fenil)glicinamida. 2-[3-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metiI]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)-3-metilazetidin-1-il]-2-oxoetil-4-(aminometil)benzamida. N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-{4-[4-(4-metoxifeniI)butanoil]-piperazin-1-il}-feniI)-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il]metil}-acetamida.
N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-{4-[4-(4-hidrox¡fenil)-butanoil]piperazin-1-il}-fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-acetamida. 2,2-difluoro-N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-{4-[4-(4-metoxifenil)butanoil]-piperazin-1-il}-fenil)-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-i!]met¡l}-6tantioacetamida. N-{[(5S)-3-(4-{4-[4-(4-bromofenil)-4-oxobutanoil]-1-piperaziniI}-3-fiuorofenil)-2-oxo-1,3-oxazoIidin-5-il]metil}-acetamida. N-{[(5S)-3-(4-{4-[4-(4-bromofen¡l)-4-oxobutanoil]-1-piperazin¡l}-3-fluorofeniI)-2-oxo-1 ,3-oxazol¡din-5-il]metil}-etaritioamida. N-{[(5S)-3-(4-{4-[4-(4-cianofenil)-4-oxobutanoil]-1-piperazin¡l}-3-f!uorofenil)-2-oxo-1 ,3-oxazolid¡n-5-il]metil}-acetamida. 4-{4-[4-(4-{[(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1 ,3-oxazolid¡n-3-iI}-2-fluorofenil)-1-piperazinil]-4-oxobutanoil}benzamida. 4-{4-[4-(4-{[(5S)-5-[(etant'iolilamino)met¡I]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofen¡I)-1-piperaz¡n¡l]-4-oxobutanoil}benzamida. N-{[(5S)-3-(4-{4-[4-(4-clorofeniI)-4-oxobutanoil]-1 -p¡perazin¡l}-3-fluorofenil)-2-oxo-1 ,3-oxazol¡d¡n-5-iI]acetamida. N-{[(5S)-3-(4-{4-[4-(4-clorofenil)-4-oxobutano¡l]-1-piperazinil}-3-fluorofenil)-2-oxo-1 ,3-oxazol¡d¡n-5-il]met¡l}etantioacetamida. N-[((5S)-3-{3-fluoro-4-[4-(4-{4-[(met¡lsulfonil)amino]fenil}-4-oxobutanoil)-1 -piperazinil]fenil}-2-oxo-1 ,3-oxazol¡din-5-il)metil]acetamida. N-(4-{4-[4-(2-fluoro-4-{(5S)-2-oxo-5-[(propantioI¡l-amino)metil]-1 ,3-oxazolidin-3-il}f8nil)-1-piperaz¡nil]-4-oxobutanoiI}fenil)acetam¡da. 2-amino-N-(4-{4-[4-(2-fluoro-4-{(5S)-2-oxo-5-[(propantioIilamino)metiI]-1 ,3-oxazolidin-3-il}fenil)-1-piperazinil]-4-oxobutanoil}fenil)acetamida. N-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il}2-fluorofenil)-1-piperazinil]-4-oxobutanoiI}fenil)-2-am¡noacetamida. N-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1 ,3-oxazolid¡n-3-il}-2-fluorofenil)-1-piperazinil]-4-oxobutanoil}fenil)-(2S)-2-aminopropanamida. N-1 -(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(etantiolilamino)metil]-2-oxo-1 ,3-oxazol¡din-3-il}-2-fluorofenil)piperazin-1-¡l]-4-oxobutanoil}fenil)-(S)-alaninam¡da. N1-[4-(5-{4-[4-((5S)-5-{[2,2-difluoroetantioalil)-amino]metil}-2-oxo-1 ,3-oxazoIidin-3-il)-2-fluorofen¡l]-piperazin-1 -il}-5-oxopentanoil}fenil]glicinam¡da. N1-(4-{5-[4-(4-{(5S)-5-[(acet¡lam¡no]met¡l}-2-oxo-1,3-oxazolid¡n-3-¡l}-2-fluorofenil)-piperaz¡n-1-il}-5-oxopentanoil}fenil]glicinam¡da. N-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)-piperazinil]-4-oxobutil}fen¡l)-2-aminoacetamida. 2-amino-N-(4-{4-[4-(2-fIuoro-4-{(5S)-2-oxo-5-[(propantioalilamino)metil]-1 ,3-oxazoIidin-3-il}fenil)-1-piperazin¡l]-4-oxobut¡I}fenil)acetam¡da. (S)-2-amino-N-(4-{4-[4-(2-fluoro-4-{(5S)-2-oxo-5-[(propantiolilam¡no)metil]-1 ,3-oxazolid¡n-3-il}fenil)-1-piperazini!]-4-oxobutil}fen¡l)propanamida.
N-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)-piperazin-1-il]-4-oxobutil}fenil)-2-(dimetilamino)acetamida. N-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(etantioalilamino)metil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-iI}-2-fluorofenil)-piperazin-1-il]-4-oxobutiI}fenil)-2-(dimetilamino)acetamida. N -(3-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetiIamino)metil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)-piperazin-1-il]-1-hidroxi-4-oxobutil}fenil)glicinamida. N -[3-(4-{4-[4-{(5S)-5-{[(2,2-difluoroetantioaliI)amino]metil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il)-2-fluorofenil)-piperazin-1-il}-4-oxobutanoil)feniI]glicinamida. N-{[(5S)-3-(3-fIuoro-4-{4-[4-(3-nitrofenil)-4-oxobutanoil]piperazin-1-il}fenil)-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida. N -(3-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-¡l}-2-fluorof8nil)-piperazin-1-¡l]-4-oxobutanoil}fen¡l)gl¡c¡namida. N-{[(5S)-3-(4-{4-[4-(2-aminofenii)-4-oxobutanoil]-piperazin-1-il}-3-fluorofenil)-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il]-metil}acetamida. N-{[(5S)-3-(4-{4-[(5— amino-1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindoI-2-il)acetil]piperazin-1-il}-3-fluorofenil)-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il]-metil}acetamida. N1-(2-{2-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-i!}-2-fluorofenil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-1 ,3-dioxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il)glicinamida. N1-[2-(3-{4-[4-((5S)-5-{[2,2-difIuoroetantioalil)amino]-metil}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il)-2-fluorofenil]piperazin-1 -il]-3-oxopropil)- ,3-dioxo-2,3-dihidro- H-isoindol-5-il)g!icinamida.
Los compuestos de fórmula I tienen actividad antibacteriana contra una serie de patógenos humanos y veterinarios, incluyendo bacterias aerobias Gram-positivas, como enterococos, estreptococos y estafilococos de resistencia múltiple, organismos Gram-noegativos, como H. inluenzae y M. catarrhalis, organismos anaerobios, como Bacteroides spp. y Clostridia spp., Mycobacterium tuberculosis, M. avium y M. spp., y organismos como icoplasma spp. Para utilizarlos como agentes antibacterianos, los compuestos de esta invención pueden administrarse por vía oral o parenteral en un intervalo de dosificación de aproximadamente 0.1-100 mg/kg, o preferiblemente de aproximadamente 1.0-50 mg/kg de peso corporal diarios. De forma ventajosa, el compuesto de la invención muestra una actividad antibacteriana contra organismos resistentes a S. aureus.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Se utilizan las siguientes definiciones, a menos que se indique lo contrario. El contenido en átomos de carbono de diversos restos que contienen hidrocarburos se indica mediante un sufijo que muestra el número mínimo y máximo de átomos de carbono en el resto, es decir, el sufijo C¡.j indica un resto con el número entero "i" al número entero "j" de átomos de carbono, inclusive. Así, por ejemplo, alquilo C1-7 se refiere a un alquilo de uno a siete átomos de carbono, inclusive.
El término "halógeno" se refiere a un átomo de halógeno seleccionado de Cl, Br, I y F. El término "alquilo" se refiere a restos de cadena lineal y ramificada. A menos que se indique lo contrario, los restos alquilo mencionados de forma específica incluyen entre 1 y 6 átomos de carbono. El término "alquenilo" se refiere a restos de cadena lineal y ramificada que contienen al menos un -C=C. A menos que se indique lo contrario, los restos alquenilo mencionados de forma específica incluyen entre 1 y 6 átomos de carbono. El término "alcoxi" se refiere a grupos -O-alquilo. El término "cicloalquilo" se refiere a un resto alquilo cíclico. A menos que se indique lo contrario, los restos cicloalquilo mencionados de forma específica incluyen entre 3 y 7 átomos de carbono. El término "amino" se refiere a -NH2. El término "arllo" se refiere a fenilo y naftilo. El término "het" se refiere a sistemas de anillos mono- y bicíclicos que contienen al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N. Cada anillo monocíclico puede ser aromático, estar saturado o parcialmente ¡nsaturado. Un sistema de anillo bicíclico puede incluir un anillo monocíclico que contiene al menos un heteroátomo condensado con un grupo cicloalquilo o arilo. Un sistema de anillo bicíclico también puede incluir un anillo monocíclico que contiene al menos un heteroátomo condensado con otro sistema de anillo monocíclico het.
Los ejemplos de "het" incluyen, pero no se limitan a piridina, tiofeno, pirano, pirazolina, pirimidina, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 3-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 3-pirazinilo, 4-oxo-2-imidazol¡lo, 2-¡midazolilo, 4-imidazol¡lo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 4-oxo-2-oxazolilo, 5-oxazoliIo, 1 ,2,3-oxatiazol, ,2,3-oxadiazol, 1 ,2,4-oxadiazol, 1 ,2,5-oxadiazol, 1 ,3,4-oxadiazol, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 3-isotiazol, 4-isotiazol, 5-isotiazol, 2-furan¡Io, 3-furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-isopirrol¡lo, 4-isopirrolilo, 5-isopirrolilo, ,2,3-oxatiazol-i-óxido, 1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo, 5-oxo-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, ,2,4-tiadiazol-3-ilo, ,2,4-tiadiazol-5-ilo, 3-oxo-1 ,2,4-tiadiazoI-5-ilo, 1 ,3,4-tiadiazol-5-ilo, 2-oxo-1 ,3,4-tiadiazol-5-ilo, 1 ,2,4-triazol-3-ilo, 1 ,2,4-tr¡azol-5-ilo, ,2,3,4-tetrazol-5-iIo, 5-oxazolilo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-¡sotiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazol, 4-oxo-2-tiazolinilo, 5-metil-1 ,3,4-tiadiazol-2-ilo, tiazoldiona, ,2,3,4-triatriazol, 1 ,2,4-ditiazolona, ftalamida, quinolinilo, morfolinilo, benzoxazolilo, diazinilo, triazinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, hidantoínilo, oxatiolanilo, dioxolanilo, imidazolidinilo y azabiciclo[2.2.1]heptilo. El término "heterociclo" se refiere a un het totalmente saturado, cuyos ejemplos incluyen, pero no se limitan a morfolinilo, tiomorfolinilo y tetrahidropiranilo. Los sustituyentes F¾ y R4 específicos incluyen H, F, Cl, Br, CN, NH2) N02, CH3. ii iii iv Las estructuras específicas de A incluyen Un mamífero se refiere a un ser humano o un animal. Los compuestos de la presente invención se nombran, en general, según el sistema de nomenclatura IUPAC o CAS. Pueden utilizarse abreviaturas que son muy conocidas por los expertos en la técnica (por ejemplo, "Ph" es fenilo, "Me" es metilo, "Et" es etilo, "O" es un átomo de oxígeno, "S" es un átomo de azufre, "N" es un átomo de nitrógeno, "h" es una hora u horas, y "ta" es temperatura ambiente), según se describe en J. Org. Chem., 67-1 , 24A, 2002. Otras abreviaturas y definiciones utilizadas se definen como sigue: Una base de Hunig significa diisopropiletilamina; HATU significa hexafluorofosfato de 0-(4-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametiluron¡o; al vacío significa a presión reducida; EDCI o EDC significa 1-etil-3-(3-dimetiIaminopropil)carbodiim¡da; HOBT significa hidroxibenzotriazol; Fmoc significa 9-fluorofenilmetoxi-carbon¡Io; resina de trisamina significa tris(2-aminoetil)amina unida a un polímero. Los compuestos de la presente invención pueden convertirse en sus sales, cuando resulte apropiado, según métodos convencionales.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de adición de ácidos útiles para administrar los compuestos de esta invención, e incluyen las sales hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, fosfato, acetato, propionato, lactato, mesilato, maleato, malato, succinato, tartrato, ácido cítrico, 2-hidroxietilsulfonato, fumarato y similares. Estas sales pueden estar en forma hidratada. Los compuestos de fórmula I de esta invención contienen un centro quiral, como en el C-5 del anillo de isoxazolina, y como tal existen dos enantiomeros o una mezcla racémica de ambos. Esta invención se refiere a ambos enantiomeros, así como a mezclas que contienen ambos isómeros. Además, dependiendo de los sustituyentes, pueden estar presentes otros centros quirales y otras formas isómeras en cualquier grupo A, B, Z o R-i, y esta invención incluye todos los posibles estereoisómeros y formas geométricas en estos grupos. Los compuestos de esta invención son útiles para el tratamiento de infecciones microbianas en seres humanos y otros animales de sangre caliente, después de la administración parenteral y oral. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden prepararse combinando los compuestos de esta invención con un vehículo farmacéuticamente aceptable sólido o líquido y, opcionalmente, con adyuvantes y excipientes farmacéuticamente aceptable empleando técnicas convencionales. Las composiciones de forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Un vehículo sólido puede ser al menos una sustancia que también puede actuar como diluyente, agente aromatizante, solubilizante, lubricante, agente suspensor, ligante, agente disgregante de comprimidos y agente encapsulante. Los vehículos sólidos inertes incluyen carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, materiales celulósicos, cera de bajo punto de fusión, mantequilla de cacao y similares. Las composiciones de forma líquida incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones. Por ejemplo, pueden proporcionarse disoluciones de los compuestos de esta invención disueltos en agua y sistemas de agua-propilenglicol, que contengan opcionalmente agentes colorantes, agente aromatizantes, estabilizantes y agentes espesantes convencionales. Preferiblemente, la composición farmacéutica se proporciona, empleando técnicas convencionales, en forma de dosificación unitaria que contiene cantidades eficaces o apropiadas del componente activo, es decir, el compuesto según esta invención. La cantidad del componente activo, es decir, el compuesto según esta invención en la composición farmacéutica y su forma de dosificación unitaria puede variarse o ajustarse dependiendo ampliamente de la aplicación concreta, la potencia del compuesto concreto, y la concentración deseada. En general, la cantidad de componente activo varía desde 0.5% a 90% en peso de la composición. En un uso terapéutico para tratar o combatir infecciones bacterianas en animales de sangre caliente, los compuestos o sus composiciones farmacéuticas se administrarán por vía oral, parenteral y/o tópica con una dosificación para obtener y mantener una concentración, es decir, una cantidad o nivel sanguíneo del componente activo en el animal que se está sometiendo al tratamiento, que sea eficaz desde el punto de vista antibacteriano. En general, esta cantidad eficaz desde el punto de vista antibacteriano estará en el intervalo desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100, más preferiblemente desde aproximadamente 1.0 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/día. Se entiende que las dosificaciones pueden variar dependiendo de los requerimientos del paciente, la gravedad de la infección bacteriana que se está tratando, y el compuesto concreto que se está empleando. Además, debe entenderse que la dosificación inicial administrada puede aumentarse por encima del nivel superior para lograr con rapidez el nivel sanguíneo deseado, o la dosificación inicial puede ser menor que el óptimo y la dosificación diaria puede aumentarse de forma progresiva durante el desarrollo del tratamiento dependiendo de la situación concreta. Si se desea, la dosis diaria también puede dividirse en múltiples dosis para la administración, por ejemplo, 2-4 veces diarias. Los compuestos según esta invención pueden administrarse por vía parenteral, es decir, mediante inyección, por ejemplo, mediante inyección intravenosa o mediante otras vías parenterales de administración. Las composiciones farmacéuticas para la administración parenteral contienen, en general, una cantidad farmacéuticamente aceptable del compuesto o una sal soluble (sal de adición de ácidos o sal básica) disuelta en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable, como por ejemplo agua para inyección y un tampón para proporcionar una disolución isotónica tamponada de forma adecuada, por ejemplo, que tenga un pH de aproximadamente 3.5-6. Los agentes tamponantes adecuados incluyen, por ejemplo, ortofosfato de trisodio, bicarbonato de sodio, citrato de sodio, N-metilglucamida, L(+)-lisina y L(+)-arginina, por citar algunos de los agentes tamponantes representativos. El compuesto de esta invención, en general, se disolverá en el vehículo en una cantidad suficiente para proporcionar una concentración inyectable farmacéuticamente aceptable en el intervalo desde aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml de disolución. La composición farmacéutica líquida resultante se administrará de forma que se obtenga la cantidad eficaz desde el punto de vista antimicrobiano de dosificación mencionada anteriormente. Los compuestos según la invención se administran de manera ventajosa por vía oral en formas de dosificación sólidas y líquidas. Como tratamiento tópico, se mezcla una cantidad eficaz de la fórmula I en un vehículo de gel o crema farmacéuticamente aceptable que puede aplicarse a la piel del paciente en el área de tratamiento. La preparación de estas cremas y geles es muy conocida en la técnica, y puede incluir potenciadores de la penetración. Los agentes antibacterianos de oxazolidinona de esta invención tienen una actividad útil contra una diversidad de organismos. La actividad in vitro de los compuestos de esta invención puede evaluarse mediante procedimientos de ensayo convencionales, como la determinación de la concentración inhibidora mínima (MIC) mediante dilución en agar, como se describe en "Approved Standard. ethods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically", 3a edición, publicado en 1993 por National Committee for Clinical Laboratory Standards, Villanova, Pennsylvania, E. U. A. Los compuestos de esta invención pueden prepararse como se indica en los esquemas I a IV. En el esquema I, una amina (1 ) se condensa con un ácido carboxílico sustituido de forma adecuada (????-??^?') para producir una amida (2), en la que Z' representa Z de fórmula I, o un grupo que puede transformarse en Z por una química posterior, y en la que W representa W de la fórmula I más NP, en la que P es un grupo protector de nitrógeno adecuado que puede eliminarse en un momento apropiado de una manera que es compatible con otros sustituyentes en la molécula para producir la amina primaria (W'=NH2) que entonces puede utilizarse para preparar compuestos en los que W es NHC(X)Pvi (véase la preparación de 7 en el esquema II). Puede utilizarse una diversidad de condensaciones de reacción y reactivos para las condensaciones de 1 con los ácidos carboxílicos (HOO-CH2Z1). Estos incluyen, pero no se limitan a carbodiimidas, como diciclohexilcarbodiimida (DCC) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), que pueden utilizarse con promotores como 4-(dimetilamino)piridina (DMAP) o 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) en disolventes como DMF o piridina desde 0°C a 50°C; y cloroformiatos, como cloroformiato de isobutilo con una amina terciaria como trietilamina o diisopropiletilamina, en disolventes como THF desde 0°C a 25°C. El esquema II ilustra la preparación de compuestos de fórmula I en los que Z es (a). En este esquema, se hace reaccionar 3 (el compuesto 2 del esquema I, en el que B" es (b), Z' es es NHBoc) con trifenilfosfina y tetrabromuro de carbono en un disolvente como CH2CI2 desde 20°C a 40°C para proporcionar el bromuro (4). La alquilación de aminas primarias y secundarias con 4 puede realizarse de forma conveniente en disolventes como MeOH, EtOH y/o acetona desde 0°C a 30°C. Puede utilizarse yoduro de sodio como catalizador para esta reacción. La eliminación del grupo protector de terc-butoxicarbonilo (Boc) de 5 (R' y R"=alquilo) para producir 6 puede lograrse con un catalizador ácido, de forma conveniente HCI 4 N de dioxano desde 0°C a 30°C. La acilación de 6 con un derivado de ácido carboxílico activado, como anhídrido acético en piridina o cloruro de propionilo y trietilamina en CH2CI2 produce las correspondientes amidas (7, X=0). La tioacilación de 6 para producir 7 (X=S) puede lograrse mediante la reacción de 6 con ditioestéres y trietilamina en metanol; las difluorotioacetamidas se preparan de forma conveniente mediante la reacción de 6 con un éster de ácido difluorotioacético, como difluoroetantioato de 0-(3,3-difenilpropilo), en un disolvente como CH2CI2 y/o MeOH. Puede utilizarse una amina terciaria para neutralizar una sal de 6 en esta reacción. Los compuestos de fórmula 7 en la que R' o R" es hidrógeno pueden obtenerse de mejor manera protegiendo la amina secundaria (5) en esta secuencia con un grupo protector de ácidos estable. El carbamato de 9-fluorenilmetiío (Fmoc) es adecuado para este objetivo. Puede retirarse del compuesto 7 mediante reacción con una base suave, como piperidina. Los compuestos de fórmula 7 en los que R' y R" son ambos hidrógeno pueden obtenerse de mejor manera dejando que el compuesto 4 reaccione con azida de sodio en DMF. La azida resultante entonces puede reducirse para producir la amina (5, en la que R' y R" son hidrógeno) mediante hidrogenación con un catalizador de platino o paladio. La protección con Fmoc de esta amina, la conversión de los análogos protegidos con Fmoc de 6 y 7, y la posterior desprotección produce los compuestos deseados de fórmula 7 (R-R"=H). La acilación de 5 (en el que R' y/o R" es hidrógeno) con aminoácidos o dipéptidos protegidos con Fmoc utilizando, por ejemplo, las condiciones descritas para la preparación de 2 en el esquema I, la conversión de los análogos protegidos con Fmoc de 6 y 7, y la desprotección produce 7, en el que R' o R" es C(0)CH(R7)NR8R9. Los esquemas III y IV ilustran la preparación de compuestos de fórmula I, en la que Z es (b), (c) o (d). Para este tipo de compuesto a menudo es conveniente comenzar con una cadena lateral preformada. Así, por ejemplo, la bromacion de 8 con N-bromosuccinimida y luz en cloroformo produce 9, que se hace reaccionar con aminas primarias o secundarias (HNR'R") en acetona para producir 10. En esta etapa pueden adiarse las aminas secundarias (R' o R"=H) con derivados de ácido carboxílico o ácido sulfónico activados, o pueden protegerse, por ejemplo, con grupos Boc, Fmoc o benciloxicarbonilo (Cbz). Entonces el éster se hidroliza con un hidróxido de metal alcalino. Es conveniente utilizar hidróxido de litio en mezclas de MeOH y agua a temperatura ambiente para esta reacción, y la sal resultante (11 ) o el ácido correspondiente puede condensarse con 1 como se describe en el esquema I, para obtener 12. Las aminas primarias (12, R-R"=H) se obtienen haciendo reaccionar 9 con azida de sodio en DMF. La hidrólisis del azidoéster resultante para producir el correspondiente ácido y la condensación con 1 produce 13. La reducción de la azida (13) mediante hidrogenación con un catalizador de paladio u otro método conocido en la técnica produce entonces 12 (R-R"=H), que puede convertirse en otros compuestos deseados de fórmula I. Utilizando la química descrita en el esquema III y empleando oras cadenas laterales conocidas en la bibliografía o descritas en los ejemplos, pueden prepararse otros compuestos de fórmula I, en la que Z es (b), (c) o (d). Esto se ilustra más a fondo en el esquema IV, en el que la ftalimida sustituida con nitro (14), preparada como se describe en el esquema I, puede reducirse mediante hidrogenación de transferencia con ciclohexeno y un catalizador de paladio en etanol a reflujo para producir 15. La condensación de 15 con un aminoácido protegido produce entonces 16, que puede convertirse en compuestos de fórmula I, como se describe en los esquemas II y III.
ESQUEMA 1 ESQUEMA 111 ESQUEMA IV Los intermedios útiles para preparar compuestos de fórmula I y otros métodos sintéticos para ayudar a producir compuestos de fórmula I pueden encontrarse, por ejemplo, en las siguientes publicaciones que se incorporan como referencia en la presente. Patentes de E.U.A. n° 5,225,565; 5,182,403; 5,164,510; 5,247,090; 5,231 ,188; 5,565,571 ; 5,547,950; 5,529,998; 5,627,181 ; 5,843,967; 5,861 ,413; 5,827,857; 5,869,659; 5,952,324; 5,968,962; 5,688,792; 6,069,160; 6,239,152; 5,792,765; 4,705,799; 5,043,443; 5,652,238; 5,827,857; 5,529,998; 5,684,023; 5,627,181 ; 5,698,574; 6,166,056; 6,194,441 ; 6,110,936; 6,069,145; 6,271 ,383; 5,981 ,528; 6,05 ,716; 6,043,266; 6,313,307; y 5,523,403. Publicación de solicitud de patente de E.U.A. 2002/0086900. Solicitud de PCT y publicaciones PCT/US93/04850, WO94/01 110; PCT/US94/08904, WO95/07271 , PCT/US95/02972, WO95/25106; PCT/US95/10992, WO95/13502; PCT/US96/05202, W096/35691 ; PCT/US96/12766; PCT/US96/13726; PCT/US96/1 135; PCT/US96/17120; PCT/US96/19149; PCT/US97/01970; PCT/US95/12751 , WO95/15130; PCT/US96/00718, W096/23788; W098/54161 ; W099/29688; WO99/03846; W099/37641 ; W099/37652; WO99/40094; WO97/30995; WO97/09328; WO01/81350; WO01/40236; WO00/21960; WO01/4022; y WO05/07271. En algunas modalidades, los compuestos antibacterianos son profármacos de los compuestos de fórmula I. El término "profármaco" indica un derivado de un fármaco de acción directa conocido, que se transforma en el fármaco activo mediante un proceso enzimático o químico. Los profármacos de los compuestos de fórmula I se preparan modificando grupos funcionales presentes en el compuesto de tal manera que las modificaciones se escinden, en la manipulación rutinaria o in vivo, para producir el compuesto de origen. Los profármacos incluyen, pero no se limitan a compuestos de estructura (I) en los que grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo se unen a cualquier grupo que cuando se administra al animal se escinde para formar el grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo libre, respectivamente. Los ejemplos representativos de profármacos incluyen, pero no se limitan a derivados de acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales alcohol y amina. Véase Notari, R.E., "Theory and Practice of Prodrug Kinetics", Methods in Enzymology, 1 12: 309-323 (1985); Bodor, N., "Novel Approaches in Prodrug Design", Drugs of the Future, 6(3):165-182 (1981); y Bundgaard, H., "Design of Prodrugs: bioreversible- Derivatives for Various Functional Groups and Chemical Entities", en Design of Produgs (H. Bundgaard, ed.), Elsevier, Nueva York ( 985).
EJEMPLOS Se cree que un expertos en la técnica, sin mayor elaboración, utilizando la anterior descripción, puede practicar la presente invención en su grado más completo. Los siguientes ejemplos detallados describen cómo preparar los diversos compuestos y/o realizar los diversos procesos de la invención, y deben considerarse meramente ilustrativos y no limitaciones de la anterior descripción de ninguna manera. Los expertos en la técnica reconocerán con facilidad las variaciones apropiadas que se pueden realizar en los procedimientos, con respecto a los reactivos y a las técnicas y condiciones de reacción.
EJEMPLO 1 N-r((5S)-3-(4-r4-(W(dietilamino)metM^ fluorofenil>-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil1propatioamidla (22) Una mezcla enfriada en hielo agitada de 17a (15.1 g, 38.3 inmoles), ácido 4-(hidroximetil)fenoxiacético (6.98 g, 38.3 mmoles), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT, 5.69 g, 42.1 mmoles) y DMF (195 mi) se trató con hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC, 14.7 g, 76.6 mmoles), se dejó que se calentase lentamente hasta alcanzar la temperatura ambiente y se dejó en reposo durante 18 h. Después se mezcló con agua (500 mi) y Et20 (500 mi); el precipitado se recogió mediante filtración, se lavó cuidadosamente con agua y después con heptano:Et.20 1 :1 y se seco para producir 9.8 g de 18, un sólido blancuzco. Una muestra de este material que se purifico mediante una cromatografía en gel de sílice con MeOH al 2.5%-CH2CI2 y se trituró con EtOAc-heptano tiene: p.f. 148- 54°C; RMN de 1H [300 MHz, (CD3)2SO] d 1.34 (s, 9H), 2.92, 2.98 (s, s, 4H), 3.25 (m, 2H), 3.60 (s, 4H), 3.73 (dd, 1H), 4.06 (t, H), 4.39 (d, 2H), 4.67 (m, 1 H), 4.82 (s, 2H), 5.04 (t, 1 H), 6.87 (d, 2H), 7.06 (t, 1H), 7.18 (m, 4H), 7.49 (dd, 1 H).
Etapa 2 Una mezcla agitada de 18 (3.00 g, 5.37 mmoles) y trifenilfosfina (2. 6 g, 8.22 mmoles) en CH2CI2 (90 mi) se trató con tetrabromuro de carbono (2.69 g, 8.6 mmoles) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió más trifenilfosfina (216 mg) y tetrabromuro de carbono (269 mg), y la mezcla se agitó durante 20 min y después se concentró al vacío. El residuo se agitó durante 2 h con una mezcla de EtzO (80 mi), heptano (80 mi) y agua (60 mi), y después se filtró. El sólido se lavó con agua, Et20:heptano 1 :1 y heptano, y se secó para producir 3.76 g de 19 que se utilizó sin más purificación. RMN de [300 MHz, (CD3)2SO] d 1.34 (s, 9H), 2.93, 2.99 (s, s, 4H), 3.25 (m, 2H), 3.60 (s, 4H), 3.74 (dd, 1 H), 4.06 (t, 1 H), 4.67 (m, 1H=), 4.68 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 6.89 (d, 2H), 7.06 (t, 1 H), 7.18 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.48 (dd, H).
Etapa 3 Una mezcla agitada de 19 (2.50 g) dietilamina (1.98 mi, 19.1 mmoles), yoduro de sodio (15 mg) y acetona (98 mi) se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h y se mezcló con agua (50 mi). Se extrajo con CH2CI2. El extracto se secó (MgSC ) y se concentró para producir 2.44 g de 20, una espuma marrón claro: MS (El) m/z 613.0 (M+), 54 .0, 485.5, 44 .1 , 277.1 , 221.5; IR (deriva) 3411 , 3331 , 1746, 1708, 1675 crn" .
El compuesto 20 (2.44 g) se enfrió en un baño de hielo y se trató con HCI 4 N en dioxano (30 mi). La mezcla se agitó en el baño de hielo durante 1 h y a temperatura ambiente durante 1 h, y después se concentró al vacío. El residuo se trituró tres veces con CH2CI2 (70 mi) con una concentración después de cada adición. Una mezcla del material resultante y NaHC03 saturado (60 mi) se extrajo con CH2CI2. El extracto se seco ( gSC ) y se concentró. Una cromatografía del residuo sobre gel de sílice con MeOH al 10%-NH OH al 1%- CH2Cl2 y la cristalización del producto EtOAc-MeOH- heptano produjo 1.01 g de 21: p.f. 98°C con ablandamiento y formación de espuma a partir de 92°C. RMN de 1H[300MHz, (CD3)2SO] d 0.93 (t, 6H), 2.02 (s ancho), 2.39 (q, 4H), 2.79 (m, 2H), 2.92, 2.98 (s, s, 4H), 3.42 (s, 2H), 3.60 (s, 4H), 3.80 (dd, 1 H), 4.01 (t, H), 4.58 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 6.85 (d, 2H), 7.05 (t, 1 H), 7.18 (m, 3H), 7.50 (dd, 1H); MS (El) m/z 513.0 (M+), 498.2, 484.1 , 441.2, 412.1, 350.0, 335.3, 293.6.
Etapa 5 21 Una mezcla agitada de 21 (300 mg, 0.584 mmoles), trietilamina (204 µ?, 1.46 mmoles) y MeOH (6.5 ml) se trató con ditiopropionato de etilo (94 mg, 0.701 mmoles) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h. Después se diluyó con CH2CI2, se mezcló con gel de sílice (2.5 g) y se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 5%-NH4OH al 0.5%-CH2CI2 y la cristalización del producto en EtOAc- heptano-Et20 produjo 55 mg de 22, un sólido blancuzco. RMN de 1H [300 MHz, (CD3)2SO] d 0.94 (t, 6H), 1.22 (t, 3H), 2.39 (m, 4H), 2.56 (q, 2H), 2.92, 2.99 (s, s, 4H), 3.42 (s, 2H), 3.60 (s, 4H), 3.78 (dd, 1 H), 3.90 (t, 2H), 4.1 (t, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.93 (m, 1H), 6.85 (d, 2H), 7.06 (t, 1 H), 7.16 (m, 3H), 7.49 (dd, 1 H), 10.32 (s, 1H).
EJEMPLO 2 N-f((5S)-3-f4-r4-( 4-r(dietilamino)met¡n-fenoxi>acetil)piperazin-1-in-3-fluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-¡l)metinciclopropancarbotioamida (23) Como se describe para la preparación de 22, la reacción 7 (300 mg, 0.584 mmoles) con ciclopropancarboditioato de etilo produjo 146 mg de 23. RMN de 1H [300 MHz, (CD3)2SO] d 0.94 (m, 10H), 2.14 (m, H), 2.39 (m, 4H), 2.93, 2.99 (s, s, 4H), 3.42 (s, 2H), 3.61 (s, 4H), 3.79 (dd, 1 H), 3.94 (m, 2H), 4.12 (t, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.93 (m, 1 H), 6.85 (d, 2H), 7.06 (t, 1H), 7.18 (m, 3H), 7.50 (dd, 1 H), 10.52 (t, 1 H); MS (El) m/z 597.2 (M+), 553.4, 524.4, 247.7.
EJEMPLO 3 N-r((5S)-3-{4-r4-({4 (dietilamino)metil1-fenoxi>acetil)piperazin-1-in-3- fluorofenil>-2-oxo- ,3-oxazolidin-5-¡l)metinacetamida (24) Una mezcla agitada de 21 (300 mg, 0.584 mmoles), trietilamina (0.65 ml 4.7 mmoles), THF (5.8 ml) y CH2CI2 (5.8 ml) se trató con cloruro de etilo (76 µ?, 0.88 mmoles) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h. Después se diluyó con CH2CI2, se mezcló con gel de sílice (2.5 g) y se concentró. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 5%- NH4OH al 0.5%-CH2CI2 y la cristalización del producto en EtOAc-heptano- Et20 produjo 122 mg de 24, un sólido blanco. RMN de H [300 MHz, (CD3)2SO] d 1.17 (m, 6H), 1.81 (s, 3H), 3.02 (m, 8H), 3.38 (t, 2H), 3.60 (s, 4H), 3.70 (dd, 1 H), 4.07 (t, 1H), 4.19 (d, 2H), 4.79 (m, 1 H), 4.91 (s, 2H), 6.98 (d, 2H), 7.06 (t, 1 H),7.16 (dd, 1H), 7.48 (m, 3H), 8.26 (t, 1 H).
EJEMPLO 4 N-r((5S)-3-f4-f4-({4-rfdietH -ill-3- fluorofenil}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il)metinpropantioam¡da (27) Etapa 1 19 25 Una mezcla agitada de 19 (1.88 g) dietilamina 2 M en MeOH (5.1 mi, 10.2 mmoles), yoduro de sodio (36 mg) y acetona (66 mi) se mantuvo a temperatura ambiente durante 20 min y se concentro al vacío. Una mezcla del residuo y HCI 1 N se lavó con Et20 y EtOAc, se enfrió en un baño de hielo y se hizo alcalina NaHC03 sólido. Esto se extrajo con CH2CI2 y el extracto se concentró. Una cromatografía del residuo en gel de sílice en MeOH al 5%-NH4OH al 0.5%-CH2CI2 produjo 979 mg de 25 que se utilizó sin mayor purificación en posteriores reacciones. RMN de 1H [300 MHz, (CD3)2SO] d 1.33 (s, 9H), 2.14 (s, 6H), 2.92, 2.98 (s, s, 4H), 3.24 (t, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.60 (s, 4H), 3.74 (dd, 1 H), 4.06 (t, 1 H), 4.66 (m, 1 H), 4.83 (s, 2H), 6.87 (d, 2H), 7.05 (t, 1 H), 7.16 (m, 4H), 7.48 (dd, 1 H); MS (EZ) m/z 585.1 (M÷), 541.3, 528.2, 512.2, 485.2, 470.2, 277.2, 262.5.
Etapa 2 El sólido 25 (357 mg) se enfrió en un baño de hielo y se trató con HCI 4 N en dioxano (10 mi). La mezcla agitada se mantuvo en el baño de hielo durante 1 h y a temperatura ambiente durante 1 h, y después se concentró al vacío. El residuo se trituró tres veces con porciones de 50 mi de CH2CI2, concentrando la mezcla después de cada adición para producir 26, un sólido blanco. MS (El) m/z 458.2 (M+), 442.4, 335.7, 293.6, 261.6; IR (deriva) 3330, 1757, 1661 , 1627 crn"1.
Una mezcla agitada de 26 (preparada a partir de 357 mg, de 25), trietilamina (0.68 mi, 4.88 mmoles) y MeOH (8.5 mi) se trató con ditiopropionato de metilo4 (293 mg, 2.44 mmoles) y se mantuvo a temperatura ambiente 3 h. Después concentró al vacío. Una cromatografía del residuo sobre gel de sílice con MeOH al 5%-NH4OH al 0.5%-CH2CI2 y la cristalización del producto en EtOAc produjo 204 mg de 13, un sólido blanco: p.f. 163-164°C. RMN de H [300 MHz, (CD3)2SO] d 1.12 (t, 3H), 2.09 (s, 6H), 2.56 (q, 2H), 2.92, 2.99 (s, s, 4H), 3.28 (s, 2H), 3.60 (s, 4H), 3.78 (dd, 1H), 3.90 (t, 2H), 4.11 (t, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.93 (m, 1 H), 6.86 (d, 2H), 7.06 (t, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.49 (dd, 1H), 10.30 (t, 1H); MS (El) m/z 557.1 (M+), 513.1 , 354.1, 165.4; MS (Cl) m/z 558.1 (M+H+); IR (deriva) 3235, 1750, 1653 cm"1; Anal. cale, para C28H36FN5O4S: C, 60.30; H, 6.51; N, 12.56. Encontrado: C, 60.08; H, 6.47; N, 12.44 cm'1.
EJEMPLO 5 N-r((5S)-3 4-r4-( 4-rfdietilamino)met¡n-fenoxi acetinpiperaz¡n-1 -ill-3- fluorofenii)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-n)met¡nciclopropancarbotioam¡da (28) •HCI 26 28 Según se describe para la preparación de 27, la reacción de 26 (preparado a partir de 357 mg de 25) con ciclopropancarboditioato de etilo y trietilamina produjo la tioamida que se mezclo con NaHC03 saturado y se extrajo con CH2CI2. El extracto se secó (MgS04) y se concentró. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 5%-NH4OH al 0.5%- CH2CI2 y la cristalización del producto en Et2Ü- CH2CI2-heptano produjo 74 mg de 28: p.f. 169- C; RMN de 1H [300 MHz, (CD3)2SO] d 0.84 (m, 2H), 1.01 (m, 2H), 2.12 (s, 7H), 2.93, 3.00 (s, s, 4H), 3.25 (s, 2H), 3.60 (s, 4H), 3.79 (dd, 1 H), 3.94 (m, 2H), 4.12 (t, 1 H), 4.83 (s, 2H), 4.92 (m, 1 H), 6.86 (d, 2H), 7.07 (t, 1 H), 7.17 (m, 3H), 7.49 (dd, 1H).
EJEMPLO 6 N-r((5S)-3.f4-r4-((4-r(dietite fluorofenil>-2-oxo-1 ,3-oxazol¡din-5-il)metinacetamida (29) Según se describe para la preparación de 27, la reacción de 26 (preparado a partir de 264 mg de 25) con cloruro de acetilo y trietilamina produjo la acetamida que se purifico mediante una cromatografía en gel de sílice con MeOH al 5%-NH4OH al 0.5%-CH2Cl2, seguida de una cristalización en Et2OAc para producir 73 mg de 29, un sólido blanco RMN de 1H [300 MHz, (CD3)2SO] d 1.81 (s, 3H), 2.45 (s, 6H), 2.93, 3.00 (s, s, 4H), 3.38 (t, 2H), 3.60 (s, 4H), 3.68 (dd, 1 H), 3.85 (s, 2H), 4.06 (t, 1 H), 4.69 (m, 1 H), 4.88 (s, 2H), 6.94 (d, 2H), 7.06 (t, 1 H), 7.16 (dd, 1 H), 7.33 (d, 2H), 7.49 (dd, 1 H), 8.24 (t, 1 H).
EJEMPLO 7 N-({(5S)-3-{3-fluoro-4-(4-ff4^ il)fen¡n-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-¡l}metil)propantioam¡da (32) Etapa 1 : Una mezcla agitada 19 (1.88 g), morfolina (1.1 mi, 12.8 mmoles), yoduro de sodio (36 mg) y acetona (29 mi) se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h y se concentró al vacío. Una mezcla del residuo en HCI 1 N (15 mi) se lavó con Et20 y EtOAc, se enfrió en un baño de hielo y se hizo alcalina con NaHCOs sólido. Se extrajo con CH2CI2 y el extracto se concentró. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 5%-NH4OH al 0.5%-CH2CI2, produjo 773 mg de 30. Una segunda cromatografía de las fracciones impuras con MeOH al 2.5%-NH2OH al 0.25%-CH2CI2 y la trituración del producto con EtOAc-heptano produjo 280 mg de más 15; p.f. 66-168°C; RMN de 1H [300 MHz, (CD3)2SO] d 1.33 (s, 9H), 2.29 (s, 4H), 2.92, 2.98 (s, s, 4H), 3.24 (t, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.53 (t, 4H), 3.60 (s, 4H), 3.74 (dd, 1 H), 4.06 (t, 1 H), 4.66 (m, 1 H), 4.82 (s, 2H), 6.86 (d, 2H), 7.05 (t, 1 H), 7.19 (m, 4H), 7.48 (dd, 1H).
Etapa 2: 30 31 -HCI Según se describe para la preparación de 26, la reacción de 30 (770 mg, 1.23 mmoles) con HCI 4N en dioxano produjo 31 ; MS(EI) m/z 527.2 (M+), 441.5, 334.4; IR (deriva) 3330, 1758, 1666, 626 cnT1.
Etapa 3 31 -HCI 32 Según se describe para la preparación de 27, la reacción de 31 (preparado a partir de 385 mg de 30) con ditiopropionato de metilo y una cristalización del producto en EtOAc-heptano produjo 308 mg de 32; p.f. 159-160°C; RMN de H [300 MHz, (CD3)2SO] d 1.12 (t, 3H), 2.29 (s, 4H), 2.56 (q, 2H), 2.92, 2.99 (s, s, 4H), 3.35 (s, 2H), 3.53 (t, 4H), 3.60 (s, 4H), 3.78 (dd, 1 H), 3.90 (t, 2H), 4.1 1 (t, 1 H), 4.82 (s, 2H), 4.93 (m, 1 H), 6.86 (d, 2H), 7.06 (t, 1 H), 7.17 (m, 3H), 7.49m (dd, 1 H), 10.30 (t, 1 H); S (FAB) m/z 600 (M+H+), 599.4, 513.3; HRMS cale, para C3oH39FN505S (M+H+), 600.2656; encontrado, 600.2666; IR (deriva) 3306, 3236, 1749, 1653 cm"1. Anal cale, para C30H38FN5O5S: C, 60.80; H, 6.39; N, 1168. Encontrado: C, 59.60; H, 6.47; N, 11.56 cm"1.
EJEMPLO 8 N-(((5S)-3-{3-fluoro-4-(4-{r4-(morfoi¡n-4-Hmetil)fenoxnacetil)piperazin-1- il)fenin-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il>metil)ciclopropancarbotioamida (33) Según se describe para la preparación de 27, la reacción de 31 (preparado a partir de 385 mg de 25) con ciclopropancarboditioato de etilo y una cristalización del producto EtOAc-heptano produce 290 mg de 33; p.f. 138-141 °C; RMN de 1H [300 Hz, (CD3)2SO] d 0.84 (m, 2H), 1.01 (m, 2H), 2.14 (m, 1 H), 2.29 (s, 4H), 2.93, 2.99 (s, s, 4H), 3.35 (s, 2H), 3.53 (t, 4H), 3.60 (s, 4H), 3.78 (dd, 1 H), 3.94 (m, 2H), 4.12 (t, 1 H), 4.82 (s, 2H), 4.93 (m, 1 H), 6.86 (d, 2H), 7.06 (t, 1 H), 7.17 (m, 3H), 7.50 (dd, 1 H), 10.50 (t, 1 H).
EJEMPLO 9 N-(f(5S)-3-{3-fluoro-4-(4-{f4-(morfolin-4-ilmet¡nfenoxnacet¡l)piperaz¡n-1- ¡l)fenin-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida (34) 31 -HCl 34 Según se describe para la preparación de 24, la reacción de 31 (preparado a partir de 260 mg de 30) con cloruro de acetilo y trietilamina, y la cristalización del producto EtOAc-heptano produce 94 mg de 34, un sólido blanco; p.f. 143-147°C; RMN de H [300 MHz, (CD3)2SO] d 1.81 (s, 3H), 2.29 (s, 4H), 2.92, 2.99 (s, s, 4H), 3.36 (s, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.53 (s, 4H), 3.60 (s, 4H), 3.68 (dd, 1 H), 4.06 (t, 1 H), 4.69 (m, 1 :H), 4.82 (s, 2H), 6.86 (d, 2H), 7.05 (t, 1H), 7.17 (m, 3H), 7.48 (dd, 1H), 8.23 (t, 1 H).
EJEMPLO 10 N-f((5S)-3-f3-fluoro-4-r4-f{4-r(4-met¡l-piperazin-1 - il)metinfenoxi}acetil)p¡perazin-1 -{nfeníl>-2-oxo-1,3-oxazolidin-5- ¡Dmetillpropantioamida (37) 19 35 Una mezcla agitada de 19 (2.50 g) N-metilpiperazina (2.10 mi, 19.1 mmoles), acetona (98 mi) y una pequeña cantidad de Nal se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h y se concentro al vacío. Una disolución del residuo y HCI 1 N (20 mi) se lavó con EtOAc y después con Et.20 (en este proceso se formaron emulsiones que eran difíciles de separar). La capa acuosa se ajustó a pH 10 con NaHC03 sólido y se extrajo con CH2CI2. El extracto se concentró para producir 1.67 g de 35, una espuma marrón: MS (El) m/z 640.1 (M+), 511.0, 582.0, 540.0, 394.1 , 262.5; HRMS cale, para C33H45FN605 (M+H+) 64 .6463, encontrado 641.3455.
Etapa 2 35 36 El compuesto 35 (1.67 g) se enfrió en un baño de hielo y se trato con HCl 4 N en dioxano (20 mi). La mezcla se agitada se mantuvo en un baño de hielo durante 1 h y a temperatura ambiente durante 1 h, y se concentró al vacío. El residuo se trituró con tres porciones de CH2CI2 (50 mi) con una concentración después de cada adición. Una mezcla de residuo sólido y NaHC03 saturada (50 mi) se extrajo con CH2CI2. El extracto se secó (MgS04) y se concentró. Una cromatografía del residuo sobre gel de sílice con MeOH al 10%-NH OH al 1 %-CH2CI2 y la cristalización del producto EtOAc-CH2CI2-heptano produjo 389 mg, p.f. 134-135°C que contenía una pequeña cantidad de impureza menos polar detectada mediante TLC, y 567 mg, p.f. 138-141 °C, de 36 puro; MS (El) m/z 540.0 (M+), 511.0, 469.1 , 454.3, 441.1 , 350.1 ; IR (deriva) 3325, 3313, 1730, 1664 crn" .
Etapa 3 3S 37 Una mezcla agitada de 36 (300 mg, 0.555 mmoles), trietilamina (193 µ?, 1.39 mmoles), ditioporpionato de etilo (89 mg, 0.67 mmoles) y MeOH (6 mi) se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h, se trató con gel de sílice(2.5 g) y se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo sobre gel de sílice con MeOH al 5%-Nh4OH al 0.5%-CH2CI2 y una cristalización del producto en Et20-CH2CI2 produjo 175 mg de 37, un sólido blanco; p.f. 139-144°C (desc); RMN de 1H [300 MHz, (CD3)2SO] d 1.15 (t, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.35 (s, ancho, 8H), 2.58 (q, 2H), 2.95, 3.00 (s, s, 4H), 3.38 (s, 2H), 3.62 (s, 4H), 3.81 (dd, 1 H), 3.92 (t, 2H), 4.13 (t, 1 :H), 4.84 (s, 2H), 4.95 (m, 1H), 6.88 (d, 2H), 7.08 (t, 1H), 7.18 (m, 3H), 7.51 (dd, 1 H), 10.35 (s, 1 H).
EJEMPLO 11 N-r((5S)-3-(3-fluoro-4-r4-g4-r(4-metil-piperazin-1- il)met¡Hfenoxi acetil)piperazin-1 -infenil -2-oxo-1,3-oxazolidin-5- ¡Dmetinciclopropancarbotioamida (38) 36 38 El compuesto 38 se preparó mediante la reacción de 36 (250 mg, 0.462 mmoles) con ciclopropancarboditioato de etilo como se describe para la preparación de 37. La cristalización del producto en et20-CH2Cl2 produjo un sólido que se mezcló con NaHC03 saturado, se extrajo con CH2CI2: MeOH (9:1) y se cristalizó; IR (deriva) 3302, 1739, 638 cm"1; MS (Cl) m/z 625.2 (M+H+), 581.2; HR S (FAB) cale, para C32H42FN604S (M+H+), 625.2972; encontrado, 625.2961.
EJEMPLO 12 N-rf(5S)-3-(3-fluoro-4-r4-(f4-r(4-metil-pipera2¡n-1 - il)metillfenox¡)acetil)piperazin-1 -¡nfenil -2-oxo-1,3-oxazolid¡n-5- ¡Dmetinacetamida (39) 36 Una disolución agitada de 36 8250 mg, 0.462 mmoles), trietilamina (515 µ?, 3.70 mmoles), CH2CI2 (4.6 mi) y THF (4.6 mmoles) se trató con cloruro de acetilo (60 MCI, 0.69 mmoles), se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h, se trató con gel de sílice (2.5 g) y se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 5%-NH4OH al 0.5%-CH2CI2 produjo el producto, que se cristalizó en Et20-CH2Cl2. El material resultante parecía ser una sal. Se mezcló con HaHC03 saturado y se extrajo CH2CI2: MeOH 9:1. El extracto se secó (MgS04) y se concentró. La cristalización del residuo en EtOAc produjo 39; IR (deriva) 3317, 1726, 1668, 1645 crrr ; MS (El) m/z 582.3 (M+), 838.3, 524.2, 51 1.2, 467.2, 439.2, 336.2, 294.1 ; HRMS (FAB) cale, para C30H40FN6O5 (M+H+) 583.3044, encontrado 583.3045.
EJEMPLO 13 N-r((5S)-3-f4 4-(4 4 dimetilamino)metin-fenil .4-oxobutanoil)-1- piperazinin-3-fluorofenil>-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metinpropantioamida (471 Etapa 1 40 Una mezcla agitada de ácido 4-(4-metilfenil)-4-oxobutanoico (5.00 g, 26.0 mmoles) y carbonato de potasio (10.8 g, 78.0 mmoles) en DMF (50 mi) se trató con yoduro de metilo (8.1 mi, 130 mmoles) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 h. Después se mezcló con agua (300 mi) y se extrajo con Et20. El extracto se lavó con agua, se secó (MgS04) y se concentró para producir 5.09 g de un sólido amarillo claro (40); p.f. 40-42°C; RMN de H [300 MHz, (CD3)2SO] d 2.41 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 3.30 (t, 2H), 3.70 (s, 3H), 7.26 (d, 2H), 7.88 (d, 2H); MS (ESI) m/z 229 (M+Na+); IR (deriva) 1733, 1679 crn" .
Etapa 2 40 41 42 Una mezcla agitada de 40 (22.0 g, 107 mmoles) N-bromosuccinimida (23.7 g, 133 mmoles) y CHCI3 (1600 mi) se mantuvo bajo una luz brillante (película) durante 2 h; la mezcla se sometió a un reflujo suave. Se añadió más NBS (2.3 g) y se continuó la agitación bajo la luz durante 2 h. esta mezcla se concentró al vacío y el residuo se agitó durante tres días con Et20 (1 I) y después se filtró. El sólido se lavó muy bien con Et.20 y el filtrado se lavó con agua, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se trituró con E†.20-heptano 1 :1 a temperatura ambiente durante 30 min y a 0°C durante 30 min, y después se filtró para producir 22.5 g de un sólido blancuzco que mediante RMN se determinó que era una mezcla 85:15 de 41 y 42; RMN de H [300 MHz, CDCI3 para 4) d 2.77 (t, 2H), 3.31 (t, 2H), 3.17 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.96 (d, 2H); RMN de H [300 MHz, CDCI3 para 5) d 2.78 (t, 2H), 3.31 (t, 2H), 3.71 (s, 3H), 6.65 (s, 1 H), 7.66 (d, 2H), 7.98 (d, 2H).
Una muestra de esta mezcla se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con EtOAc al 25%-heptano para producir una muestra de 41 con una pureza de 99.6%; p.f. 63-164°C; IR (deriva) 1729, 680 cm" ; MS (ESI) m/z 284, 286 (M+); HRMS cale, para C12H14Br03 (M+H+) 285.0127, encontrado 285.0132.
Etapa 3 41 43 Una mezcla agitada de una mezcla 86:14 de 41 y 42 (200 mg), dimetilamina 2 M en MeOH (1.4 ml) y yoduro de sodio (7 mg) en acetona (9 ml) se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h y se concentró al vacío. una disolución del residuo en ácido clorhídrico 1 N (5 ml) se lavó con Et20, se hizo alcalina con NaOH 2 N y se extrajo con Et20. El extracto se seco (MgS04) y se concentró para producir 124 mg de 43 que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con MeOH al 5%-CH2CI2; RMN de 1H [300 MHz, CDCI3) d 2.24 (s, 6H), 2.76 (t, 2H), 3.32 (t, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 7.41 (d, 2H), 7.94 (d, 2H). 43 44 Una disolución agitada de 43 (8632 mg, 2.53 mmoles) en MeOH (17 mi) se trató con LiOH 1 M (3.3 mi) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 5 h. se añadió más LiOH (1.0 mi) y la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h y se concentró al vacío, el residuo se trituró con Et20, se filtró se lavó Et20 y se secó para producir 732 mg de 44, un sólido blancuzco; p.f.198-199°C; MS (El) m/z 234.8 (M-Li+H+); MS (Cl) m/z 236.3 (M-Li+2H+), IR (deriva) 1679 cm"1.
Etapa 5 Una mezcla enfriada en hielo agitada de 44 (2.5 mmoles), 17a (986 mg, 2.50 mmoles), trietilamina (1.05 mi, 7.50 mmoles) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBT) (372 mg, 2.75 mmoles) en DMF (22 mi) se trató con hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) (1.05 g, 5.50 mmoles), se calentó hasta la temperatura ambiente y se mantuvo durante 18 h. Después se mezcló con agua (100 mi) y Et20 (75 mi). Un sólido precipitó. La capa de Et20 y el sólido se lavaron con agua, el sólido se recogió mediante filtración, se lavó con Et20 y se secó para producir 1.25 g de 45; p.f. 160-164°C; RMN de H [300 MHz, (CD3)2SO] d 1.34 (s, 9H), 2.14 (s, 6H), 2.73 (t, 2H), 2.90, 3.01 (s, s, 4H), 3.22 (m, 4H), 3.44 (s, 2H), 3.58, 3.65 (s, s, 4H), 3.74 (dd, H), 4.07 (t, 1 H), 4.66 (m, 1 :H), 7.08 (t, 1 H), 7.19 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.49 (dd, 1 H), 7.93 (d, 2H).
Etapa 6 45 46 .HC| Un matraz que contiene 45 (1.20 g, 1.96 mmoles) se enfrió en un baño de hielo y se trató con cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (10 mi). La mezcla se agitó en el baño de hielo durante 2 h y a temperatura ambiente durante 1.5 h y después se concentró al vacío, el residuo se trituró con tres porciones de 40 mi de CH2CI2 con una concentración después de cada adición para producir 46, un sólido blanco; p.f. > 210°C; MS (El) m/z 511.2 (M+); IR (deriva 3352, 1759, 1685, 1645, 1629 cm'1.
Etapa 7 Una mezcla agitada de 46 (0.98 mmoles), trietilamina (1.1 mi, 7.84 mmoles) ditiopropionato de metilo (471 mg, 3.92 mmoles) y MeOH (13.6 mi) se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 días y se concentró. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 5%-NH4OH al 0.5%- CH2CI2 y una cristalización del producto en EtOAc produjo 360 mg de 47, un sólido blanco; p.f. 169°C; RMN de 1H [300 MHz, (CD3)2SO] d 1.13 (t, 3H), 2.14 (s, 6H), 2.57 (q, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.90, 3.00 (s, s, 4H), 3.22 (t, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.58, 3.66 (s, s, 4H), 3.80 (dd, 1 H), 3.90 (t, 2H), 4.12 (t, 1 :H), 4.93 (m, 1 H), 7.07 (t, 1 H), 7.16 (dd, 1 H), 7.42 (d, 2H), 7.48 (dd, 1 H), 7.93 (d, 2H), 10.30 (t, 1 H).
EJEMPL0 14 N-r((5S)-3-{4-r4-(4 4-r(dimetilamino met¡l1-fen¡l -4-oxobutano¡l)-1- piperazinin-3-fluorofeni»-2-oxo-1,3-oxazolidin-5- iOmetillciclopropancarbotioamida (48) 46 •HCI 48 Una mezcla agitada de 46 (0.98 mmoles), trietilamina (1.1 mi, 7.84 mmoles) y MeOH (13.6 mi) se trató con ciclopropancarboditioato de etilo (573 mg, 3.92 mmoles), se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 días y se concentró. El residuo se cromatografió en gel de sílice y el producto EtOAc para producir 375 mg de 48, un sólido blanco; p.f. 174-175°C; RMN de 1H [300 MHz, (CD3)2SO] d 0.84 (m, 2H), 1.02 (m, 2H), 2.14 (s, 6H), 2.14 (m, 1 H), 2.73 (t, 2H), 2.90, 3.00 (s, s, 4H), 3.22 (t, 2H, 3.45 (s, 2H), 3.58, 3.66 (s, s, 4H), 3.79 (dd, H), 3.94 (m, 2H), 4.12 (t, 1 :H), 4.93 (m, 1 H), 7.07 (t, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.43 (d, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.93 (d, 2H), 10.47 (s, 1H); MS (CI) m/z 596 (M+H+), 551-2, 536.1 , 509.1 , 218.1 , 174.8, 161.2, 58.1.
EJEMPLO 15 N-r((5S)-3-f4-r4-(4-(4-r(dimetilamino)metin-fenil -4-oxobutanoil)-1- p¡perazinil1-3-fluorofenil>-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il)metil1acetam¡da (49) Una mezcla agitada de 46 (0.981 mmoles), CH2CI2 (10 mi), THF (10 mi) y trietilamina (1.1 mi, 7.85 mmoles) se trató con cloruro de acetilo (128 µ?, 1.47 mmoles), se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 días y se concentró al vacío. El residuo se mezcló con agua y se extrajo con CH2CI2. El extracto se secó (MgS04) y se concentró. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 5%-NH4OH al 0.5%-CH2CI2 y la cristalización del producto en EtOAc produjo 369 mg de 49, un sólido blancuzco; P. f. 190-192°C; MS (El) m/z 553.2 (M+), 509.2, 467.4, 334.3, 218.2, 134.1, 84.1, 58.5; IR (deriva) 3315, 1743, 1686, 1647 cm'1; Anal. Calcl. Para C29H36FN5O5: C, 62.91 ; H, 6.55; N, 12.65. Encontrado: C, 62.60; H, 6.59; N.12.59.
EJEMPLO 16 N-ff(5S)-3-13-fluoro-4-í4-f4-r4-(4-morfol¡n¡l-metil)fenin-4-oxobutanoilM- piperazinil)fenill-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il>metil)propantioamida (54) 41 50 Una mezcla agitada de 41 (4.00 g de una mezcla de 41 y 42 84:16, 11.8 mmoles de 41), morfolina (4.1 mi, 4.7 mmoles), acetona (180 mi) y una pequeña cantidad de Nal se mantuvo a temperatura ambiente 18 h y se concentró al vacío. Una disolución del residuo en HCI 1 N se lavó con Et2O, se ajustó a pH 9- 0 con NaHC03 sólido y se extrajo con CH2CI2. El extracto se secó (MgS04) y se concentró para producir 3.50 g de 50, un sólido amarillo; P.f. 79-80.5°C; MS (El) m/z 290.6 (M+), 260.1 , 218.1 , 204.7, 174.6, 89.4, 86.9; IR (deriva) 1732, 1684 cm"1.
Etapa 2: Una disolución agitada de 50 (3.44 g, 1.8 mmoles) en MeOH (80 mi) se trató con UOH1 N ( 5 mi), se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h, y se concentró al vacío. Dos porciones de 100 mi de Et20 se añadieron al residuo realizándose una concentración después de cada adición, para producir 51, un sólido marrón claro; MS (El) m/z 260.6, 218.8, 204.4, 174.6, 90.3, 57.1 ; IR (deriva) 1668 cm~1.
Etapa 3 Una mezcla agitada enfriada en hielo de 51 (1 1.8 mmoles), 17a (4.42 g, 1 1.2 mmoles), HOBT (1.75 g, 13.0 mmoles) y DMF (75 mi) se trató con EDC (4.98 g, 26.0 mmoles), se dejó que se calentase lentamente hasta la temperatura ambiente y se dejó en reposo durante 3 días. Después se mezcló con agua (300 mi) y Et20 (500 mi), y se formó un sólido. La mezcla Et20-sólido se lavó con agua y se filtró. El sólido se lavó con Et20 y se secó para producir 5.72 g de 52, un sólido blancuzco; p.f. 128-131 "C; MS (FAB) m/z 654.3 (M+H+) 654.3303, Encontrado 654.3289; IR (deriva) 1742, 1710, 1687, 1652 cm"1.
Etapa 4 El sólido 52 (4.00 g, 6.29 mmoles) se enfrió en un baño de hielo y se trató con HCI 4 en dioxano (40 mi). La mezcla agitada se mantuvo en el baño de hielo durante 1 h, a temperatura ambiente durante 1 h, y después se concentró al vacío. Se añadieron tres porciones de 50 mi de CH2CI2 al residuo con una concentración después de cada adición, para producir 53, un sólido blancuzco; MS (El) m/z 553.0 (M+), 467.2, 454.1 , 377.4, 292.2, 259.3, 174.6, 86.4; leriva) 1759, 1685, 1646, 1627, 1608 cm -'11 Etapa 5 Una disolución agitada de 49 (una tercera parte del producto de la reacción previa, aproximadamente 2.07 mmol) y trietilamina (2.31 mi, 16.6 mmol) en MeOH (28 mi) se trató con ditiopropionato de metilo5 (996 mg, 8.28 mmoles) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h. Después se concentró al vacío. El residuo se mezcló con NaHCÜ3 saturado y se extrajo con CH2CI2. El extracto se secó (MgS04) y se concentró. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con meOH al 2.5%-NH OH al 0.25%-CH2CI2 y la cristalización del producto primero en EtOAc y después en EtOH produjo 727 mg de 50; p.f. 160°C; RMN de H [300 MHz, (CD3)2SO] d 1.13 (t, 3H), 2.35 (s, 4H), 2.57 (q, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.90, 3.00 (s, s, 4H), 3.22 (m, 2H), 3.55 (m, 8H), 3.66 (s, 2H), 3.79 (m, 1 H), 3.90 (m, 2H), 4.12 (t, 1 H), 4.93 (m, 1 H), 7.07 (t, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.46 (m, 3H), 7.93 (d, 2H), 10.31 (s, 1 H); MS (FAB) m/z 626.3 (M+H+) , 260.2, 204.2, 100.1 , 86.1 ; IR (deriva) 3250, 1743, 1683, 1683 crn-1. Anal. Calcl. para C32H4oFN505S: C, 61.42; H, 6.44; N, 11.19. Encontrado: C, 61.26; H, 6.48; N, 1 1.12.
EJEMPLO 17 N-ffl5S)-3-13-fluoro-4-(4-f4-r4-(4-morfolinil-metinfenin-4-oxobutanoiU-1 - p¡perazinil)fenin-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il>metil)acetamida (55) Una mezcla agitada de 53 (aproximadamente 2.07 mmoles), trietilamina (2.3 mi, 16.6 mmoles), CH2CI2 (21 mi) y THF (21 mi) se trató con cloruro de acetilo (270 mg, 3.11 mmoles) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentró al vacío y el residuo se mezcló con NaHC03 saturado y se extrajo con CH2CI2. El extracto se secó (MgS04) y se concentró. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con mezclas de eOH-NH4OH-CH2CI2 que contienen MeOH al 2.5-10% y NH OH al 0.25-1 % produjo el producto que se cristalizó en EtOH para producir 835 mg de 55; p.f. 178-179°C; RMN de 1H [300 MHz, (CD3)2SO] d 1.82 (s, 3H), 2.34 (m, 4H), 2.73 (t, 2H), 2.90, 3.00 (s, s, 4H), 3.22 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 3.55 (m, 8H), 3.66 (m, 3H), 4.07(t, 1 H), 4.69 (m, 1 H), 7.07 (t, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.46 (m, 3H), 7.93 (d, 2H), 8.21 (t, 1 H); EJEMPLO 18 N-({(5S)-3-13-fluoro-4-(4^4 4-(4-morfolinil-metil)fenin-4-oxobutanoil - piperazinil)fenín-2-oxo-1,3-oxazoHd¡n-5- il}metal)ciclopropancarbotioamida (56) Una disolución agitada de 53 (aproximadamente 2.07 mmoles) y trietielamina (2.3 mi, 16.6 mmoles) en MeOH (20 mi) se trató con ciclopropancarboditioato de etilo (1.21 g, 8.28 mmoles), se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h y se concentró al vacío. Una mezcla del residuo en NaHC03 saturado se extrajo con CH2CI2. El extracto de secó (MgS04) y se concentró. Una cromatografía del residuo en gel del sílice con MEOH al 2.5%-NH4OH al 0.25%-CH2CI2 y una cristalización del producto primero en EtOAc y después en EtOH produjo 713 mg de 56; p.f 173-174°C; RMN de 1H [300 MHz, (CD3)2SO] d 0.84 (m, 2H), 1.02 (m, 2H), 2.15 (m, 1 H), 2.35(m, 4H), 2.73 (t, 2H), 2.90, 3.00 (s, s, 4H), 3.22 (t, 2H), 3.55 (m, 8H), 3.66 (s, 2H), 3.79 (dd, 1 H), 3.94 (m, 2H), 4.12(t, 1 H), 4.93 (m, 1 H), 7.07 (t, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.44 (d, 2H), 7.50 (d1 , 1 H), 7.93 (d, 2H), 10.47 (s, 1 H).
EJEMPLO 19 N-{((5S)-3-(3-fluoro-4-r4-(4-f4-rfmetílamíno)-metinfenil>-4-oxobutano¡l)piperazin-1 -infenSI -2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-¡l)metil)acetamida (60) Etapa 1 : 41 57 a) Una disolución de 4 (1.00 g de una mezcla 85:15 de 4 y 5) en THF (10 mi) se añadió una disolución 2 M agitada de metilamina en THF (35 mi), se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró al vacío. Una disolución del residuo en HCI diluido (10 mi) se lavó con Et20 y después se hizo alcalina con NaHC03 sólido. b) la mezcla de la etapa a) se trató con THF (25 mi), se enfrió en un baño de hielo y con agitación se trató con di-(íerc-butil)dicarbonato (998 mg, 4.58 mmoles). Se dejó que se calentase lentamente hasta la temperatura ambiente y se dejó en reposo durante 4 h. Después se extrajo con Et20. El extracto se secó (MgS04) y se concentró. Una cromatografía} del residuo en gel del sílice con EtOAc al 25%-heptano produjo 816 mg de 57; RMN de 1H [300 MHz, (CD3)2SO] d 1.35, 1.42 (s, s, 9H), 2.63 (t, 2H), 2.77 (s, 3H), 3.28 (t, 2H), 3.57 (s, 3H), 4.43 (s, 2H), 7.33 (s, 2H), 7.95 (d, 2H).
Etapa 2: 57 58 Una mezcla agitada de 53 (767 mg, 2.29 mmoles), LiOH 1 N (2.8 mi) y MeOH (15 mi) se mantuvo a temperatura ambiente durante 5 h, se trató con más LiOH (1 mi) y agua (2.8 mi), se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 h y se acidificó con HCI 1 N (4 mi) y se extrajo con CH2CI2. El extracto se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró para producir 613 mg de 15, una espuma blanca; RMN de 1H [300 MHz, (CD3)2SO] d 1.35, 1.41 (s, s, 9H), 2.56 (t, 2H), 2.76 (s, 3H), 3.22 (t, 2H), 4.43 (s, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 12.12 (s, 1 H).
Etapa 3: 58 17b 59 Una mezcla agitada enfriada en hielo de 15 (715 mg, 2.22 mmoles), 16 (748 mg, 2.22 mmoles), HOBT (330 mg, 2.44 mmoles) y DMF (18 mi) se trató con EDC (936 mg, 4.88 mmoles) y se dejó calentar lentamente hasta alcanzar la temperatura ambiente y se dejó en reposo durante 18 h. Se concentró al vacío y el residuo se cromatografió en gel de sílice con MeOH al 4%-NH4OH al 0.4%-CH2CI2 para producir 878 mg de 59, un sólido blanco; RMN de 1H [300 MHz, (CD3)2SO] d 1.35, 1.42 (s, s, 9H), 1.81 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.89, 2.99(s, s, 4H), 3.22 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.57(s, 2H), 3.66 (m, 3H), 4.07(t, 1 H), 4.43(s, 2H), 4.69(m, 1 H), 7.07(t, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.33 (d, 2H), 7.48 (d, 1 H), 7.96 (d, 2H), 8.24 (m, 1 H); MS(IE) m/z 639.2 (M+), 335.1 , 307.1 , 306.1 , 249.1 , 248.1 , 204.1 ; IR (deriva) 3315, 1743, 1692, 1646 cnrf1.
Etapa 4: El sólido 49 (616 mg, 0.963 mmoles) se enfrió en un baño de hielo y se trató con HCI 4N en dioxano (10 mi). La mezcla agitada se mantuvo en el baño de hielo durante 1h y a temperatura ambiente durante 30 min. Después se concentró al vacío. El residuo se mezcló con agua (10 mi) y NaHC03 saturado (10 mi) y se extrajo conCH2CI2. El extracto se secó (MgS04) y se concentró. La cristalización del residuo en ChbC-b-MeOH-hexano produjo 427 mg de 60; RMN de 1H [300 MHz, (CD3)2SO] d 1.81 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.72(m, 2H), 2.89, 2.99(s, s, 4H), 3.22 (t, 2H), 3.32 (s ancho), 3.38 (t, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.68 (m, 5H), 4.07 (t, H), 4.69(m, 1H), 7.07(t, H), 7.17 (dd, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.92(d, 2H), 8.23(t, 1 H).
EJEMPLO 20 N1-(4-f4-f4-(4-(f5S)-5-r(aceti»amino)metin-2-oxo-1,3-oxazoMdin-3-il -2- fluorofen¡l)piperaz¡n-1 -il1-4-oxobutanoil bencil-N1-metilglicinam¡da (65) 41 61 Una disolución de 41 (1.00 g de una mezcla 85:15 de 41 y 42) en THF (10 mi) se añadió durante 10 min a una disolución 2 M agitada de metilamina en THF (35 mi), se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 h y se concentró al vacío. Una disolución del residuo en HCI diluido se lavó con Et20 y después se hizo alcalina con NaHC03 sólido. Se extrajo con CH2CI2. El extracto se secó (MgS04) y se concentró para producir 538 mg de 41 ; R N de 1H [300 MHz, (CD3)2SO] d 2.23 (s, 3H), 2.63(t, 2H), 3.27(t, 2H), 3.57(s, 3H), 3.69(s, 2H), 7.44(d, 2H), 7.91 (d, 2H); MS (El) m/z 235.1 (Ivf), 205.1 , 204.1 , 162.1 , 148.1 , 120.0; IR(deriva) 3331 , 1738, 1685 crn"1.
Etapa 2: 61 62 Una disolución agitada enfriada en hielo de 61 (509 mg, 2.16 mmoles), N-f-Boc-glicina (378 mg, 2.16 mmoles) y HOBT (321 g, 2.38 mmoles) en DMF (18 mi) se trató con EDC (912mg, 4.76 mmoles), se dejó que se calentase lentamente hasta la temperatura ambiente y se dejó en reposo durante 18 h. Se concentró al vacío y el residuo se mezcló con agua y se extrajo con Et20. El extracto se secó (MgS04) y se concentró. Una cromatografía del residuo en gel del sílice con EtOAc al 40-50%-heptano produjo 765 mg de 62, un aceite ; RMN de 1H [300 MHz, (CD3)2SO] d 1.34, 1.37(s, s, 9H), 2.63 (t, 2H), 2.81 , 2.90 (s, s, 3H), 3.28(t, 2H), 3.57(s, 3H), 3.76, 3.84(d, d, 2H), 4.56, 4.62(s, s, 3H), 6.80(m, 1 H), 7.33(d, 2H), 7.92, 7.98 (d, d, 2H); IR (deriva) 3419, 3362, 1737, 1714, 1687, 1658 crrf1.
Etapa 3: 62 63 Una mezcla agitada de 62(701 mg, 1.79 mmoles) y MeOH (12ml) se trató con LiOH 1 N(2.2 mi) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 5 h. Se añadió más agua (2.2 mi) y LiOH (1 mi), y la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante aproximadamente 6 h y se concentró para eliminar el MeOH. Esta mezcla se enfrió en un baño de hielo, se acidificó con HCI 1 N y se extrajo con CH2CI2. El extracto se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró para producir 616 mg de 63, una espuma blanca; RMN de 1H [300 MHz, (CD3)2SO] d 1.34, 1.37 (s, s, 9H), 2.55 (t, 2H), 2.80, 2.90(s, s, 3H), 3.21 (t, 2H), 3.77, 3.84(d, d, 2H), 4.56, 4.62(s, s, 2H), 6.81 (m, 1H), 7.33(d, 2H), 7.92, 7.97(d, d, 2H).
Una mezcla agitada enfriada en hielo de 63 (555 mg, 1.47 mmoles), 17b (493 mg, 1.47 mmoles), HOBT (219 mg, 1.62 mmoles) y DMF (12 mi) se trató con EDC (620 mg, 3.23 mmoles), se dejó calentar lentamente hasta alcanzar la temperatura ambiente y se mantuvo durante 18 h. Se concentró al vacío y el residuo se cromatografió en gel de sílice con MeOH al 5%-NH4OH al 0.5%-CH2CI2. El producto se cristalizó con CH2CI2-MeOH- hexano para producir 756 mg de 64; RMN de 1H [300 MHz, (CD3)2SO] d 1.34, 1.37(s, s, 9H), 1.81 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.81 , 2.90(s, s, 3H), 2.90, 2.99(s, s, 4H), 3.21 (m, 2H), 3.38(t, 2H), 3.57, 3.66(s, s, 4H)3.68(m, 1 H), 7.07(t, 1 H), 7.15(dd, 1 H), 7.33(d, 2H), 7.49(dd, 1 H), 7.93, 7.98(d, d, 2H), 8.23(t, 1 H); MS(FAB) m/z 697(M+H+), 696(M+), 597.3, 337.1 , 261.1 , 204.1; HRMS (FAB) cale, para C35H45FN6O8(M+) 696, 3282 Encontrado: 696, 3293.
Etapa 5: 64 65 El sólido 64 (400 mg, 0.574 mmoles) se enfrió en un baño de hielo y se trató con HCI 4 N en dioxano (10 mi). La mezcla agitada se mantuvo en el baño de hielo durante 1 h y a temperatura ambiente durante 30 min, y después se concentró al vacío. Una mezcla del residuo en agua (10 mi) y NaHC03 saturado (10 mi) se extrajo con CH2CI2. El extracto se secó (MgS04) y se concentró. La cristalización del residuo en CH2CI2. El extracto se secó (MgS0 ) y se concentró. La cristalización del residuo en CH2CI2-EtOAc-hexano produjo 281 de 65; MS(EI) m/z 596 (M+), 552.3, 510.3, 495.3, 336.2, 306.2, 306.2, 294.2, 250.3, 151.1; IR (deriva) 2541, 3372, 3326, 1743, 1686, 1646 cm'1; Anal. Cale, para C30H37FN6O6: C, 60.39; H, 6.25; N, 14.09. Encontrado: C, 60.08; H, 6.88; N, 13.75.
EJEMPLO 21 N1-(4-f4-r4-(4-fí5S)-5-rfacetilamino)met¡n-2-oxo-t3-oxazolidin-^ fluorofeninpiperazin-1-in-4-oxobutanoil>bencil-N .N2.N2- trimetilqlicinamida (68) 61 62 Una mezcla agitada enfriada en hielo de 61 (509 mg, 2.16 mmoles), HOBT (321 mg, 2.38 mmoles), N,N-d¡metilglicina (222 mg, 2.16 mmoles) y DMF (18 mi) se trató con EDC (912 mg, 4.76 mmoles) y se dejó que se calentase lentamente hasta la temperatura ambiente. Se mantuvo a esta temperatura durante 18 h y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice con MeOH al 4%-NH40H al 0.4%-CH3CI2 para producir 578 mg de 62, un aceite amarillo; MN de H [300 MHz, (CD3)2SO] d 2.15, 2.20 (s, s, 6H), 2.63 (t, 2H), 2.74, 2.97(s, s, 3H), 3.08, 3.13(s, s, 2H), 3.27(t, 2H), 3.57 (s, 3H), 4.54, 4.74 (s, s, 2H), 7.34(m, 2H), 7.95(m, 2H); MS(EI) m/z 320.1 (M+), 289.1 , 205.0, 146.0, 119.0, 118.0.
Etapa 2: 66 67 Una mezcla agitada de 66 (541 mg, 1.69 mmoles), hidróxido de litio 1 M (2.0 mi) y MeOH (11 mi) se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h, se trató con más LiOH (0.5 mi) y agua (2.08 mi), y se mantuvo a temperatura ambiente durante 8 h. Se concentró hasta la sequedad al vacío y el residuo se trituró con Et20 para producir 67, un sólido blanco; RMN de 1H [300 MHz, (CD3)2SO] d 2.15, 2.19 (s, s, 6H), 2.24 (t, 3H), 2.73, 2.95(s, s, 3H), 3.07(m, 4H), 3, 39(s, 3H), 4.52, 4.72(s, s, 2H), 7.29(m, 2H), 7.89(m, 2H); MS(FAB) m/z 313 /M+H+); HR S (FAB) Cale, para C16H22LiN204 (M+H+) 313, 1739, Encontrado 313, 1739.
Etapa 3: 67 17b 68 Una mezcla agitada enfriada en hielo de 67 (468 mg, 1.50 mmoles), 17b (505 mg, 1.50 mmoles), HOBT (223 mg, 1.65 mmoles) y DMF (12 mi) se trató con EDC (6.33 mg, 3.30 mmoles) y se dejó calentar lentamente hasta alcanzar la temperatura ambiente. Se mantuvo a esta temperatura durante 24 h y se concentró al vacío. El residuo se mezcló con agua y se extrajo con EtOAc. El de sílice con eOH al 5%-NH4OH al 0.5%-CHCI3 y la cristalización del producto en EtOAc-CH2CI2-hexano produjo 638 mg de 68, un sólido blanco; MS (El) m/z 580.4, 565.3, 552.3, 306.2; MS (CI) m/z 625 /M+H+); IR (deriva) 3306, 1743, 1688, 1645 cm ,'-1. Anal. Cale, para C32H41FN606; C, 61.52; H, 6.61 ; N, 13.45. Encontrado: C, 61.10; H, 6.71 ; N, 13.32.
EJEMPLO 22 N1-(4-f4-r4-(4-((5S)-5-r(acetilam fluorofenil)piperazin-1 -8n-4-oxobutanoil>bencil-N2,N2-dimetilglicinamida Í751 Eta a 1 : Una mezcla agitada de 41 (16.7 g de una mezcla 9:1 de 41 y 42), azida de sodio (22.3 g, 343 mmoles) y DMF (84 mi) se calentó hasta 40-45°C durante 4 h y se diluyó con EtOAc (200 mi). Se lavó con agua, se secó (MgS04) y se concentró. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con EtOAc al 10-30%-CH2CI2 al 5%-heptano produjo 12.1 g de 69; p.f. 29-30°C; RMN de 1H [300 MHz, CDCI3) d 2.77 (t, 2H), 3.32(t, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.42(s, 2H), 7.42(d, 2H), 8.00(d, 2H); MS(EI) m/z 247.0 (M+), 216.0, 205.0, 160.0, 132.0, 104.0; IR (deriva) 2103, 1735, 1686 cnY .
Etapa 2: Una disolución agitada de 23 (12.0 g, 48.5 mmoles) y MeOH (320 mi) se trató con LiOH 1 N (53.4 mi) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 21 h. Se añadió más LiOH (2.6 mi) y la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 4 h y se concentró al vacío para eliminar el MeOH. La disolución acuosa resultante se acidificó con HCI 1 N y se extrajo con CH2CI2. El extracto se secó con (MgS04) y se concentró. Una trituración del residuo con EtOAc al 10%-heptano (10 mi) produjo 10.04 g de 24; RMN de 1H [300 Hz, CDCI3) d 2.82 (t, 2H), 3.32 (t, 2H), 4.43 (s, 2H), 7.42 (d, 2H), 8.00 (d, 2H).
Etapa 3: 70 17a 71 Una mezcla agitada enfriada en hielo de 70 (10.0 g, 42.9 mmoles), 17a (16.92 g, 42.9 mmoles), HOBT (6.38, 47.2 mmoles) y DMF (377 mi) se trató con EDC (18.1 g, 94.4 mmoles), y se mantuvo durante 4h. Se diluyó con agua (1 I) y se mezcló con Et20-heptano 1:1 (500 mi). El sólido se recogió mediante filtración, se lavó con agua y heptano y se secó. Una recristalización en CH2CI2-heptano produjo 20.0 g de 71; p.f. 160-165.5°C; RMN de H [300 MHz, (CD3)2SO] d 1.34(s, 9H), 2.74(t, 2H), 2.90, 3.00(s, s, 4H), 3.24(m, 4H), 3.58, 3.66(s, s, 4H), 3.74(dd, 1 H), 4.07(t, 1H), 4.56(s, 2H), 4.66(m 1 H), 7.07(t, 1H), 7.17(m, 2H), 7.49(m, 3H), 8.00(d, 2H); MS(EI) m/z 609.2 (M+), 308.1 , 165.0, 153.1 , 138.0, 137.0; IR (deriva) 3376, 2132, 2095, 1788, 1732, 1685, 1652 crn-1.
Etapa 4: Una mezcla de 71 (4.97 g, 8.15 mmoles), catalizador de paladio al 10% sobre carbono (1.25 g) y THF (300 mi) se hidrogenó con una presión inicial de 310.26 kPa durante 1.5 h. El matraz se vació y se volvió a llenar con hidrógeno (310.26 kPa) y la reacción continuó durante 2 h, La mezcla se filtró a través de celite, el sólido se lavó muy bien con THF y el filtrado se concentró al vacío para producir 4.95 g de 72, una espuma blanca; IR (deriva) 3320, 1753, 1710, 1684, 1645 cm"1.
Etapa 5: Una mezcla agitada enfriada en hielo de 72 (2.00 g, 3.43 mmoles), ?,?-dimetilglicina (354 mg, 3.43 mi), HOBT (510 mg, 3.77 mmoles) y DMF(30 mi) se trató con EDC (1.45 g, 7.55 mmoles), y se mantuvo durante 3 h. Se diluyó después con agua (50 mi) y se extrajo (emulsiones) con CH2CI2. El extracto se secó (MgS04) y se concentró hasta la sequedad al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 5%-CH2CI2 produjo 473 mg de 73; RMN de H [300 Hz, (CD3)2SO] d 1.33 (s, 9H), 2.21 (s, 6H), 2.72(m, 2H), 2.89, 2.99(s, s, 4H), 2.93 (s, 2H), 3.23(m, 4H), 3.57, 3.66(s, s, 4H), 3.74(dd, 1 H), 4.06(t, 1 H), 4.33(d, 2h), 4.67(m, 1 H), 7.07(t, 1), 7.18(m, 2H), 7.37(d, 1 H), 7.47(dd, 1 H), 7.92(d, 2H), 8.41 (t, 1 H).
Etapa 6: El sólido 73 (356 mg, 0.532 mmoles)se enfrió en un baño de hielo y se trató con HCl 4 N en dioxano (10 mi). La mezcla agitada se mantuvo en el baño de hielo durante 2 h y a una temperatura ambiente durante 1 h, y después se concentró al vacío. Se añadieron cuatro porciones de CH2CI2 (25 mi) al residuo con una concentración después de cada adición para producir 451 mg de 74, como un sólido blancuzco; RMN de 1H [300 MHz, (CD3)2SO] d 2.73(m, 2H), 2.79, 2.81 (s, s, 6H), 2.90, 3.00(s, s, 4H), 3.22(m, 4H), 3.54, 3.66(s, s, 4H), 3.86(dd, 1H), 4.01 (d, 2h), 4.14(t, 1 H), 4.41 (d, 2H), 4.92 (m, 1 H), 6.22 (s ancho, 4 H), 7.15 (m, 2H), 7.42(d, 2H), 7.48(dd, 1 H), 7.94(d, 2H), 8.49(s, 3H), 9.36(t H), 10.02 (s ancho, 1 H).
Etapa 7: 74 75 Una disolución enfriada en hielo agitada de 74 (aproximadamente 0.357 mmoles) en piridina (8 mi) se trató con anhídrido acético (47 µ?, 0.497 mmoles) y se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente durante 1 h. Se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 h y se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice primero con MeOH al 5%-NH4OH al 0.5%-CH2CI2 y después con MeOH al 2.5%-NH4OH al 0.5%-CH2Cl2, y una cristalización del producto en MeOH produjo 56 mg de 75; RMN de 1H [300 Hz, (CD3)2SO] d 1.81 (s, 3H), 2.20(s, 6H), 2.72(t, 2H), 2.91 (m, 4H), 2.99(s, 2H), 3.21 (t, 2H), 3.38(t, 2H), 3.57(s, 2H), 3.66(m, 3h), 4.07(t, 1 H), 4.33(d, 2H), 4.69(m, 1 H), 7.07(t, 1 H), 7.16(dd, 1 H), 7.37(d, 2H), 7.48(dd, 1h), 7.91 (s, 2H), 8.23(t, 1H), 8.40(t, 1 H); S (El) m/z 610.2 (M+), 335.1 , 306.1 , 106.1 ; HRMS cale, para C3iH4oFN606 (M+H+) 611.2993, Encontrado 611.2996.
EJEMPLO 23 N1(4- 4-r4-r2-fluoro-4-f(5S)-2-oxo-5-r(propant!olilamino)metill-1,3- oxazolidin-3-ll)fenil)piperazin-1 -¡n-4-oxobutanoil}benc¡l)-N2,N2- dimetilqlicinamida (76) Una disolución agitada de 74 (270 mg, aproximadamente 0.318 mmoles) en MeOH (15 mi) se enfrió en un baño de hielo y se trató con Et3N (0.46 mi, 3.31 mmoles) y ditiopropianato de etjlo (111 mg, 0.828 mmoles). Se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h, se adsorbió sobre gel de sílice (2 g) y se cromatografíó en gel de sílice con MeOH al 5%-NH OH al 0.5%-CH2CI2. El producto se cristalizó en MeOH-acetona-Et20 para producir 130 mg de 76, un sólido blanco; RMN de 1H [300 MHz, (CD3)2SO] d 1.12 (t, 3H), 2.57(q, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.80(s, 6H), 2.89, 3.00 (s, s, 4H), 3.22(t, 2H), 3.57, 3.66(s, s, 4H), 3.80(dd, 1 H), 3.89(m, 2H), 4.00(s, 2H), 4.11 (t, 1 H), 4.42(d, 2H), 4.94(m, 1H), .07(t, 1 H), 7.18(dd, 1 H), 7.42(d, 2H), 7.48(dd, 1 H), 7.94(d, 2H), 9.27(t, 1H), 9.90(s, 1 H), 10.40 (t, 1 H).
EJEMPLO 24a (S)-N1(4-(4-r4-r2-fluoro-4-f(5S)-2-oxo-5-rfpropant¡ol¡lamino)met¡n-1 ,3- oxazolidin-3-il>fenil)piperazin-1-in-4-oxobutanoil>benciM)alanamida (80) Etapa 1 Una disolución enfriada en hielo agitada de 72 (1.44 g, 2.46 mmoles) y base de Hunig (0.48 mi, 2.71 mmoles) en CH2CI2 (25 mi) y THF (25 mi) se trató con cloruro de N-Fmoc-L-alanilo (894 mg, 2.71 mmoles) y se mantuvo en el baño de hielo durante 1 h. La mezcla del sólido se mezcló con más CH2CI2 (15 mi) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h. Después se trató con aproximadamente 20 mi de heptano y se filtró para producir 1.675 g de 29; RMN de 1H [300 MHz, (CD3)2SO] d 1.25(d, 3H), 1.34(s, 9H), 2.71 (t, 2H), 2.89, 2.99(s, s, 4H), 3.23 (m, 4H), 3.57, 3.66(s, s, 4H), 3.74(dd, 1 H), 4.06(m, 2H), 4.24(m, 3H), 4.34(d, 2H), 4.66 (m, 1H), 7.07(t, 1 H), 7.18(m, 2H), 7.35(m, 6H), 7.48(dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.89(m, 4H), 8.48 (T, 1h).
Etapa 2 77 78 El sólido 77 (940 mg, 1.07 mmoles) se enfrió en un baño de hielo y se trató con HCI 4 N en dioxano (10 mi). La mezcla se agitó en el baño de hielo durante 1 h y a temperatura ambiente durante 1 h, y se concentró al vacío. El residuo se mezcló con cuatro porciones de 25 mi de CH2CI2 con una concentración después de cada adición para producir un sólido blanco. Una mezcla de esta materia en NaHC03 saturado (20 mi) se extrajo primero con CH2CI2 después con MeOH al 5%-CH2CI2 y por último con EtOAc. Los extractos se secaron y se concentraron. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 5%-NH4OH al 0.5%-CHCI3 produce 562 mg de 78, un sólido blanco; MS (ESI) m/z 777.4 (M+H+), 577.1 , 484.2; IR (deriva) 3283, 749, 682, 1650, 1608 crn' .
Etapa 3: 78 79 Una mezcla agitada de 78 (641 mg, 0.825 mmoles), trietilamina (0.29 mi, 2.07 mmoles), ditiopropionato de etilo (155 mg, 1.16 mmoles), MeOH (15 mi) y CH2CI2 (5ml) se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadieron más trietilamina (0.2 mi) y ditioéster (100 mg) y la reacción continuó durante 2 h más. La mezcla entonces se mezcló con CH2CI2 (50 mi) y gel de sílice (2 g) y se concentró. Una cromatografía del residuo en gel del sílice con MeOH al 2.5%-CH2Cl2 y una trituración del producto con una mezcla de EtOAc-MeOH-CH2CI2-Et20 produjo 400 mg de 79, un sólido blanco; MS (ESI) m/z 849.0 (M+H+), 871.0, (M+Na+), 887.0 (M+K+); IR (deriva) 3305, 1759, 1688, 1676, 1654, 1635 cnrf1.
Etapa 4: Una mezcla agitada de 79 (380 mg, 0.448 mmoles), resina de trisamina (400 mg, 1.6 mmoles) y THF (100 ml) se sometió a reflujo durante 5 días. Se añadió más resina (250 mg) y la mezcla se sometió a reflujo durante 8 h y se filtró. El filtrado se trató con gel de sílice con MeOH al 5%-NH4OH al 0.5%-CHCI3 y la cristalización del producto en EtOAc-MeOH-heptano produjo 228 mg de 80, un sólido blanco; MS(FAB) m/z 627.3 (M+H+), 26 .1 ; HRMS (FAB) calci. para Csih oFNeOgS (M+H+) 627.2765, Encontrado 627.2767; IR (deriva) 3317, 3286, 1761 , 1672, 1648,1633 crn'1; anal. cale, para C13H39FN605S: C, 59.41 ; H, 6.27; N, 13.41. Encontrado: C, 58.58; H, 6.18; N, 13.15 EJEMPLO 24b (SVN1-(4-f4-r4 4 (5S)-5-racetilamino)-met¡n-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il -2 fluorofenil)piperazino-1 -in-2-oxobutanoil bencil)alaninamida (82) Etapa 1 : 78 81 Una mezcla agita de 78 (500 mg, 0.644 mmoles), trietilamina (0.72 mi, 5.15 mmoles), CH2CI2 (6.5 mi) y THF (6.5 mi) se trató con cloruro de acetilo (84 µ?. 0.966 mmoles) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió más cloruro de acetilo (45 µ?) y la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h. Después se trató con gel de sílice (1.5 g) y se concentró. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 2.5%-CH2CI2 produjo el producto (370 mg), que se purificó aún más mediante TLC preparativa en gel de sílice con MeOH al 2.5%-CH2CI2 para producir 323 mg de 81 , un sólido blanco; RMN de H [300 MHz, (CD3)2SO] d 1.25 (d, 3H9, 1.82 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.90, 3.00 (s, s, 4H), 3.14 (m, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.62 (m, 5H), 4.07 (m, 2H), 4.25 (m, 3H), 4.33 (d, 2H), 4.70 (m, 1 H), 7.30 (m, 10H), 7.72 (m, 2H), 7.89 (m, 4H), 8.21 (t, H), 8.47 (t 1 H).
Etapa 2: Una mezcla agitada de 81 (300 mg, 0.366 mmoles), resina de trisamina (91 mg) y THF (30 ml) se sometió a reflujo durante 2 h y se trató con más resina (100 mg). Se sometió a reflujo durante 18 h, se trató con más resina (200 mg) y se sometió a reflujo durante 8 h. De nuevo se añadió más resina (200 mg) y la mezcla se sometió a reflujo durante 18 h. La reacción entonces se había completado; la mezcla se filtró y el filtrado se concentró. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con eOH al 5%-NH4OH al 0.5%-CHCl3, y la cristalización del producto en Et20-EtOAc-heptano produjo 151 ,g de 82; RMN de 1H [300 MHz, (CD3)2SO] d 1.14 (d, 3H), 1.81 (s, 3H), 2.26 (s ancho, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.90, 3.00 (s, s, 4H), 3.21 (t, 2H), 3.00 (m, 1 H), 3.38 (t, 2H), 3.63 (m, 5H), 4.07 (t, 1 H), 4.33 (d, 2H), 4.68 (m, 1 H), 7.07 (t, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 7.37 (d, 2H), 7.49 (dd, 1 H), 7.92 (d, 2H), 8.21 (t, 1H), 8.40 (t, 1 H).
EJEMPLO 25 N1-(4-{4-r4-(2-fluoro-4-((5S)-2-oxo-5-r(propan-tiolilamino)metin-1.3-oxa2oHdin-3-il>fenil)piperazino-1-in-4-oxobutanoil bencil)gl!cinamida (85) Etapa 1 : Una mezcla agitada enfriada en hielo de 72 (957 mg, 1.64 mmoles), diisopropiletilamina (base de Hunig, HB, 0.316 ml, 1.77 mmoles) y THF (33 ml) se trató, de forma discontinua durante aproximadamente 1 min, con cloruro de Fmoc-glicilo (559 mg, 1.77 mmoles). Se dejó que la mezcla se calentase lentamente hasta alcanzar la temperatura ambiente y se dejó en reposo durante 18 h. Después se concentró al vacío y el residuo se cromatografió en gel de sílice con MeOH al 3%-CH2Cl2. Las fracciones impuras se trituraron con EtOAc-heptano y se volvieron a cromatografiar con MeOH al 2.5%-CH2Cl2. El producto se cristalizó en EtOAc-heptano para producir 600 mg de 83; MS (ESI) m/z 862.9 (M+H+), 885. 0 (M+Na+); IR (deriva) 3353, 3329, 1741 , 1728, 1710, 1691 , 682, 1652 cm" Etapa 2: a) Se trató HCI 4 N agitado enfriado en hielo dioxano (10 mi), de forma discontinua durante 2 min, con 83 (500 mg, 0.579 mmoles). La mezcla se mantuvo en el baño de hielo durante 1 h y a temperatura ambiente durante 1 h, ó HCI 4 N agitado enfriado en hielo dioxano (10 mi), de forma discontinua durante 2 min, con 83 (500 mg, 0.579 mmoles). La mezcla se mantuvo en el baño de hielo durante 1 h y a temperatura ambiente durante 1 h, y después se concentró al vacío. El residuo se trituró con tres porciones de 50 mi de CH2CI2, con una concentración después de cada adición, para producir un sólido blanco; MS (El) m/z 762.5 ( +); IR (deriva 3289, 3240, 1762, 1726, 1716, 1676, 1663, 1657, 1645, 1632, 1682, 1608 crn 1. b) Una mezcla del sólido de la etapa a) (463 mg), trietilamina (242 µ?, 1.74 mmoles), ditiopropionato de etilo (93 mg, 0.695 mmoles) y MeOH (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió más MeOH (5 mi), trietilamina (242 µ?) y ditioéster (93 mg) a la mezcla que se agitó durante 24 h más. Se calentó hasta 50°C durante 1.5 h, después se diluyó con CH2CI2 (15 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Esta mezcla se diluyó con CH2CI2 (100 mi), se adsorbió sobre gel de sílice y se cromatografió en gel de sílice con MeOH al 3.5%-CH2CI2. El producto se cristalizó en EtOAc-CH2-CI2-heptano para producir 218 mg de 84, como un polvo blanco; MS (ESI) m/z 835.0 (M+hf ), 857.0 (M+Na+); IR (deriva) 3287, 1753, 1749, 1743, 1728, 1710, 1691 , 1680, 1663, 1656, 1645, 1639, 1635 crn 1.
Etapa 3: Una disolución agita de 84 (150 mg, 0.180 mmoles) en DMF (1.8 mi) se trató con piperidina (45 µ?), se mantuvo a temperatura ambiente durante 30 min y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice con MeOH al 5%-CH2CI2. El producto resultante se reunió con el producto de una reacción similar de 0.0599 mmoles y se volvió a cromatografiar en gel de sílice con MeOH al 5%-NH4OH al 0.5%-CHCI3. La cristalización del producto en Et2O-CH2CI2 produjo 74.8 mg de 85; MS (El) m/z 612.5 (M+), 563.3, 51 .2, 321.6, 280.1 , 259.1 , 247.0, 208.4, 191.5, 164.4; HRMS (FAB) cale. Para CaoHasF eOgS (M+H+) 6 3.2608, Encontrado 613.2607.
EJEMPLO 26 (S)-alanil-(S)-N1-(4-(4-r4-(2-fluoro-4-{(5S)-2-oxo-5- r(propantiolilamino)metin-1 ,3-oxazoHdin-3-il fenil)piperazino-1 -¡11-4- oxbutanoil>bencil)alaninamida (89) Etapa 1 : Una mezcla agitada enfriada en hielo de 72 (2.00 g, 3.43 mmoles), HOBT (510 mg, 3.77 mmoles), N-Fmoc-L-alanil-L-alanina (1.31 g, 3.43 mmoles) y DMF (30 mi) se trató con EDC (1.45 g, 7.54 mmoles) se dejó que se calentase lentamente hasta alcanzar la temperatura ambiente. Se mantuvo a temperatura ambiente durante 4 h y se diluyó con aproximadamente 500 mi de agua. El sólido resultante se recogió mediante filtración, se secó y se cromatografió en gel de sílice con MeOH al 5%-CH2Cl2 para producir 2.22 g de 86: MS (ESI) m/z 948.0 (M+H+), 970.0 (M+Na+), 985.9 (M+K+); IR (deriva 3305,1744, 1733, 1710, 1690, 1683, 1694, 1640 cm' .
Etapa 2: Se trató HCI 4 N agitado enfriado en hielo en dioxano (20 mi) con 72 (2.21 g, 233 mmoles) y la mezcla se mantuvo en el baño de hielo durante 2 h y a temperatura ambiente durante 1 h. Después se concentró al vacío y el residuo se trituró con tres porciones de 50 mi de CH2CI2, con una concentración después de cada adición. Una mezcla del residuo en aHC03 saturado se extrajo con CH2CI2. Un sólido que se formó durante este proceso se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se disolvió en MeOH al 20%-CH2CI2. Las disoluciones orgánicas se secaron (MgS04) y se concentraron para producir 1.84 g de 63; MS (ESI) m/z 848.0 (M+H+), 869.9 (M+Na+), 886.4 (M+K+), 555.0, 467.0, 295.0; IR (deriva) 3288, 1749, 1746, 1686, 1661 , 1645, 1642 crn'1 Etapa 3: Una mezcla agitada de 87 (600 mg, 0.708 mmoles), trietilamina (236 µ?, 1.69 mmoles) y MeOH (8 mi) se trató con ditiopropionato de etilo (133 mg, 0.991 mmoles) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 4 días. Después se diluyó con CH2CI2 para disolver los sólidos, se mezcló con gel de sílice (5 g) y se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 5%-CH2CI2 produjo 367 mg de 88, un sólido blanco; RMN de 1H [300 MHz, (CD3)2SO] d 1.13 (t, 3H), 1.22 (q, 6H), 2.57 (q, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.90-3.00 (s, s, 4H), 3.19 (t, 2H), 3.57, 3.66 (s, s, 4H), 3.79 (dd, 1 H), 3.90 (t, 2H), 4.17 (m, 6H), 4.33 (d, 2H), 4.94 (m, 1 H), 7.07 (t, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.42 (m, 8H), 7.69 (t, 2H), 7.88 (t, 4H), 8.02 (d, 1 H), 8.41 (t, 1 H), 10.28 (t, 1H).
Etapa 4: Una mezcla agitada de 88 (330 g, 0.359 mmoles), resina de trisamina (500 mg) y THF (30 mi) se sometió a reflujo durante 24 h y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se cromatografió en gel de sílice con MeOH al 7%-NH4OH al 0.7%-CHCI3. La cristalización del producto en MeOH-CH2CI2-heptano produjo 51 mg de 89; RMN de 1H [300 MHz, (CD3)2SO] d 1.14 (m, 6H), 1.25 (d, 3H), 2.27 (s ancho, 2H), 2.58 (q, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.92, 3.01 (s, s, 4H), 3.23 (t, 2H), 3.28 (m, 1 H), 3.59,3.68 (s, s, 4H), 3.81 (dd, 1H), 3.92 (t, 2H), 4.14 (t, 1H), 4.35 /(m, 3H), 4.95 (m, 1H), 7.09 (t, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.38 (d, 2H), 7.52 (dd, 1H), 7.94 (d, 2H), 8.08 (m, 1 H), 8.54 (t, 1 H), 10.31 (t, 1 H).
EJEMPLO 27 (S)-alanil-(S)-N1-(4-{4-r4-(4-fí5S)-5-r(acetil-am!no)met¡l1-2-oxo-1 ,3- oxazolidin-3-H>-2-fluorofenil)-p¡perzin-1 -¡11-4- oxobutanoil>bencil)alaninamida (91 ) Etapa 1 Una mezcla agita de 87 (304 mg, 0.359 mmoles) y piridina (6 mi) se trató con anhídrido acético (51 µ?, 0.538 mmoles) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 4 días. Después se concentró hasta la sequedad al vacío. El residuo se reunió con el producto de una reacción similar de 0.118 mmoles y se retiraron 105 mg (0.114 mmoles) para una posterior reacción. El resto del material se cromatografió en gel de sílice con MeOH al 10%-NH OH al 1%-CHCI3 para producir 218 mg de 90; MS (ESI) m/z 890.0 (M+H+), 912.0 ( +Na+), 928.0 (M+K+); IR (deriva) 3289, 1744, 1687, 1645 crn" .
Etapa 2 Una mezcla agita de 90 (200 mg, 0.225 mmoles) y resina de trisamina (550 mg) en THF (25 ml) se sometió a reflujo durante 4 días, se trató con más resina (250 mg) y se sometió a reflujo durante 1 día. Después se filtró, el filtrado se concentró y el residuo se cromatografió en gel de sílice con eOH al 5%-NH40H al 0.5%-CHCI3. El producto se reunió con el producto de una reacción similar de 0.114 mmoles y se cristalizó en MeOH-CH2CI2-heptano para producir 164 mg de 91 ; RMN de 1H[300 MHz, (CD3)2SO] d 1.12 (d, 3H), 1.23 (d, 3H), 1.81 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 2.89, 2.99 (s, s, 4H), 3.21 (t, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.38 (t, 2H), 3.62 (m, 5H), 4.08 (t, 1H), 4.33 (m, 3H), 4.68 (m, 1 H), 7.07 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.48 (d, 1 H), 7.92 (d, 2H), 8.05 (s, 1 H), 8.23 (t, 1H), 8.52 (t, 1H).
EJEMPLO 28 N-(4-f4-r4-f4-f(5S¾-5-r(acetilam¡no)metin-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il -2- fluorofenil)-1 -piperaz¡nin-4-oxotubanoil}bencil)acetamida (94) Etapa 1 Una disolución agitada de 72 (100 mg, 0.171 mmoles) en piridina (2.9 mi) se trató con anhídrido acético (24 µ?, 0.257 mmoles) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 h. Después se concentró hasta la sequedad ai vacío. Un disolución del residuo en CH2CI2 se trató con heptano para producir 100 mg de 92, un sólido blanco; RMN de H[300 Hz, (CD3)2S03 51.34 (s, 9H), 1.87 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 2.89, 2.99 (s, s, 4H), 3.23 (m, 4H), 3.57, 3.66 (s, s, 4H), 3.74 (dd, 1 H), 4.06 (t, 1 H), 4.30 (d, 2H), 4.67 (m, 1 H), 7.07 (t, 1 H), 7.18 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.48 (dd, 1 H), 7.92 (d, 2H), 8.43 (t, H).
Etapa 2 El sólido 92 (2.00 mg, 3.20 mmoles) se enfrió en un baño de hielo, se trató con HCI 4 N en dioxano (20 mi) y se agitó en el baño de hielo durante 2 h y a temperatura ambiente durante 1 h. Después se concentró al vacío. Un disolución del residuo en agua (40 mi) se hizo alcalina con NaHC03 sólido y se extrajo con CH2CI2. El extracto se secó (MgS04) y se concentró. Una disolución del residuo en ChbCk-MeOH se trató con heptano y el sólido que precipitó se recogió mediante filtración y se secó para producir 1.45 g de 93; RMN de 1H [300 MHz, (CD3)2SO] d 1.87 (s, 3H), 2.06 (s ancho, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.89, 2.99 (s, s, 4H), 3.21 (t, 2H), 3.57, 3.66 (s, s, 4H), 3.81 (dd, 1 H), 4.01 (t, 1 H), 4.30 (d, 2H), 4.59 (m, 1 H), 7.07 (t, 1H), 7.20 (dd, 1 H), 7.36 (d, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.92 (d, 2H), 8.43 (t, 1H).
Etapa 3 Una disolución agitada de 93 (500 mg, 0.951 mmoles) en píridina (16 ml) se trató gota a gota con anhídrido acético (135 µ?, 1.43 mmoles), se mantuvo a temperatura ambiente durante 4 h y se concentró al vacío. Una mezcla del residuo y agua se extrajo con CH2CI2. El extracto se secó (MgS04) y se concentró. La cristalización del residuo en MeOH produjo 450 mg de 94, un sólido blanco; RMN de 1H [300 MHz, (CD3)2SO] d 1.81 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 2.89, 2.99 (s, s, 4H), 3.21 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.68 (m, 3H), 4.07 (t, 1 H), 4.30 (t, 2H), 4.69 (m, 1 H), 7.07 (t, 1 H), 7.17 (dd, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.49 (dd, 1 H), 7.92 (d, 2H), 8.23 (t, 1 H), 8.43 (t, 1 H).
EJEMPLO 29 N-f4-f4-r4-(2-fluoro-4-íf5S)-2-oxo-5-f(propan-tiolilamino)metin-1 ,3- oxazolidin-3-il>fenil)-1 -piperazin¡H-4-oxobutanoil}bencil)acetamida (95) Una disolución agitada de 93 (500 mg, 0,951 mmoles), trietilamina (662 µ?, 4.76 mmoles), eOH (20 ml) y CH2CI2 (10 mi) se trató con ditiopropionato de etilo (384 mg, 2.86 mmoles) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 días. Se concentró al vacío. Una disolución del residuo en CH2CI2 se lavó con HCI 1 N y NaHC03 saturado, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo sólido se trituró con EtOAc-heptano y después se cristalizó en MeOH para producir 466 mg de 95; RMN de 1H [300 MHz, (CD3)2SO] d 1.22 (t, 3H), 1.87 (s, 3H9, 2.56 (q, 2H9, 2.72 (t, 2H), 2.89, 2.99 (s, s, 4H), 3.21 (t, 2H), 3.57, 3.66 (s, s, 4H), 3.79 (dd, 1 H), 3.90 (t, 2H), 4.1 (t, 1 H), 4.30 (d, 2H), 4.93 (m, H), 7.07 (t, 1 H9, 7.17 (dd, 1 H9, 7.36 (d, 2H), 7.49 (dd, 1 H), 7.92 (d, 2H), 8.43 (t, 1 H9, 10.29 (t, 1 H9.
EJEMPLO 30 N-(r(5S)-3-(3-fluoro-4-f4-r4-(4-{r(metil-sulfonil)amino1metil>fen¡n-4- oxobutanoin- -piperazin¡l>-fenil)-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5- iHmetillacetamida (98) Se añadió cloruro de metansulfonilo (432 µ?, 3.77 mmoles) a una disolución agitada de 72 (2.00 g, 3.43 mmoles) en piridina (4.0 mi) y la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 4 h y se concentró al vacío. El residuo se mezcló con agua y se extrajo con CH2CI2. El extracto se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se trituró con EtOAc para producir 2.13 g de 96; MS (El) m/z 661.3 (M+), 308.1 ; IR (deriva) 3360, 3266, 1736, 1684, 1654 cm_1.
Etapa 2 96 97 El sólido 96 (1.5 g, 2.27 mmoles) se enfrió bajo una atmósfera de nitrógeno en un baño de hielo y se trató con HCI 4 N en dioxano (15 mi). La mezcla agitada se mantuvo en el baño de hielo durante 1.5 h y a temperatura ambiente durante 1.5 h, y después se concentró al vacío. Una disolución del residuo en agua (25 mi) se hizo alcalina con NaHCC»3 y se extrajo con MeOH:CH2CI2 1 :5. El extracto se secó (MgS04) y se concentró. La cristalización del residuo en MeOH produjo 1.00 g de 97; RMN de 1H [300 MHz, (CD3)2SO] d 1 ,72 (s ancho), 2.76 (m, 4H), 2.88 (2, 5H), 2.99 (s, 2H), 3.23 (t, 2H), 3.57, 3.66 (s, s, 4H), 3.81 (dd, 1 H), 4.01 (t, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.57 (m, 1 H9, 7.07 (t, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.49 (m, 3H), 7.67 (s ancho, 1 H), 7.96 (d, 2H).
Etapa 3 Una disolución agitada de 97 (500 mg, 0.890 mmoles) en piridina ( 5 mi) se trató, gota a gota, con anhídrido acético (126 µ?, 1.34 mmoles) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 4 h. Después se concentró al vacío y el residuo se mezcló con agua y se extrajo con CH2CI2. El extracto se secó (MgSO-j) y se concentró. La cristalización del residuo en MeOH produjo 481 mg de 98; RMN de 1H [300 MHz, (CD3)2SO] d 1.(3 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 2.90 (s, 5H), 3.02 (s, 2H), 3.25 (t, 2H), 3.40 (t, 2H9, 3.60 (s, 2H), 3.68 (m, 3H), 4.09 (t, H), 4.25 (d, 2H9, 4.71 (m, 1 H), 7.09 (t, H), 7.18 (dd, 1H9, 7.51 (m, 2H), 7.69 (t, 1 H), 7.98 (d, 2H), 8.25 (t, 1 H).
EJEMPLO 31 N r(5S)-3-(3-fluoro-4-f4-r4^ oxobutanoin-1-pi'perazinil}fenil)-2-oxo-1,3-oxazoHdin-5- il1metil)propantioamida (99) Una mezcla agitada de 97 (500 mg, 0.890 mmoles), trietilamina (310 µ?, 2.23 mmoles), ditiopropionato de etilo (179 mg, 1.34 mmoles), eOH (20 mi) y CH2CI2 (15 mi) se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 h, se trató con más trietilamina (310 µ?) y ditioésíer (179 mg) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 días. Después se trató con gel de sílice (5 g) y se concentró. Una cromatografía del residuo en el de sílice con MeOH al 4%-CH2Cl2 y la cristalización del producto en MeOH produjo 420 mg de 99, un sólido blanco RMN de 1H [300 MHz, (CD3)2SO] d 1.15 (t, 3H9, 2.59 (q, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.91 (s, 2H), 3.02 (s, 2H9, 3.25 (t, 2H), 3.60, 3.68 (s, s, 4H), 3.81 (dd, 1H), 3.92 (t, 2H), 4.14 (t, 1 H), 4.24 (d, 2H), 4.96 (m, 1 H), 7.09 (t, H), 7.20 (dd, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.69 (t, 1H), 7.98 (d, 2H), 10.32 (t, 1H).
EJEMPLO 32a N({(5S)-3-r4-(4-f4-f4- aminoment¡nfenin-4-oxobutano¡l>-1 -piperaziniD-3- f luorofen¡n-2-oxo-1.S-oxazolidin-S-iftmetiDpropantioamida (103) Etapa 1 97 100 Una mezcla enfriada en hielo agitada de 72 (2.46 mmoles) y base de Hunig (0.48 mi, 2.71 (mmoles) en THF (49 mi) se trató con cloruro de Fmoc (701 mg, 2.71 mmoles) y se dejó que se calentase lentamente hasta alcanzar la temperatura ambiente y se dejó en reposo durante 18 h. Se concentró sin calentar al vacío, y el residuo se agitó con Et20 (200 mi) y se filtró. El sólido se secó para producir 2.10 g de 100 como un sólido blancuzco; MS (ESI) m/z 806.1 (M+H+), 827.9 (M+Na+), 844.1 (M+K+); Ir (deriva 3353, 1731 , 1694, 1685, 1651 crrf1.
Etapa 2 Se trató HCI 4N enfriado en hielo dioxano (10 mi) con 100 g, 1.24 mmoles), y la mezcla se mantuvo en el baño de hielo durante 1 h y a temperatura ambiente durante 3 h. Después se concentró al vacío. El residuo se mezcló con dos porciones de CH2CI2 (50 mi) con una concentración después de cada adición, y el material resultante se mezcló con NaHCC>3 saturado (20 mi) y se extrajo con CH2CI2. El extracto se secó (MgS04) y se concentró para producir 689 mg de 101; MS (FAB) m/z 662.3 ( -C02+H+), 484.3, 356.1, 295.2, 195.1 , 179.1 ; HRMS (FAB) cale, para C39H4iFN504 (?-002+?+) 662.3142, encontrado 662.3166; IR (deriva) 3288, 1749, 1682, 1645 cm"1.
Etapa 3 Una mezcla agitada de 101 (668 mg, 0.946 mmoles), trietilamina (330 µ?, 2.37 mmoles) y MeOH (10 mi) se trató con ditiopropionato de etilo (152 mg, 1.14 mmoles) y CH2CI2 (4 mi) y la disolución resultante se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 . Después se mezcló con gel de sílice (2 g) y se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 5%-NH4OH al 0.5%-CH2CI2 y la cristalización del producto en EtOAc- heptano produjo 445 mg de 102, un sólido blanco; MS (Cl) m/z 777.9 (m+), 619.9; IR (deriva) 3306, 1756, 1744, 1692, 1645 cm"1.
Etapa 4 Una disolución agitada de 102 (340 mg, 0.437 mmoles) en DMF (4.4 mi) se trató con piperidina (108 µ?, 1.09 mmoles), se mantuvo a temperatura ambiente durante 30 min y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice con MeOH al 5%-NH4OH al 0.5%-CHCI3 y el producto se cristalizó en EtOAc para producir 192 mg de 103, un sólido blanco; RMN de 1H [300 MHz, (CD3)2SO] d 1.12 (t, 3H), 2.13 (s ancho, 2H), 2.56 (q, 2H), 2.27 (t, 2H), 2.90, 3.00 (s, s, 4H), 3.22 (t, 2H), 3.58, 3.66 (s, s, 4H), 3.77 (m, 3H), 3.90 (s, 2H), 4.11 (t, 1H), 4.93 (m, 1 H), 7.07 (t, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.91 (d, 2H), 10.29 (s, 1H).
EJEMPLO 32b N-({(5S)-3-f4-(4-{4-r4-(aminometil)fen¡n-4-oxobutanoil>-1 -piperazinil)-3- fluorofen¡n-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metiQpropantioamida (103) Etapa 1 72 104 Una mezcla enfriada en hielo agitada de 72 (70 mg, 0.12 mmoles), NaHC03 (12 mg, 0.14 mmoles) y acetona:H20 3:1 (1 mi) se trató con cloroformiato de bencilo (20 µ?, 0.14 mmoles) y se dejó que se calentase lentamente hasta alcanzar la temperatura ambiente y se dejó en reposo durante 18 h. Después se mezcló con agua (15 mi) y se extrajo con CH2CI2. El extracto se secó (MgS04) y se concentró. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con meOH al 2%-CH2CI2 y la cristalización del producto en EtOAc-heptano produjo 51 mg de 104; p.f. 158-159°C; RMN de H [300 MHz, (CD3)2SO] d 1.41 (s, 9H), 2.82 (t, 2H), 3.01, 3.09 (t, t, 4H), 3.36 (t, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.79 (m, 5H), 4.00 (t, 1 H), 4.44 (d, 2H), 4.73 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 5.12 (m, 1 H), 5.15 (s, 2H), 6.92 (t, 1 H), 7.08 (dd, 1 H9, 7.36 (m, 7H), 7.46 (dd, 1 H), 7.98 (d, 2H).
Etapa 2 104 105 El sólido 103 (830 mg, 1.15 mmoles) se enfrió en un baño de hielo y se trató con HCI 4 N en dioxano (10 mi). La mezcla agitada se mantuvo en el baño de hielo durante 1 h y a temperatura ambiente durante 1 h, y después se concentró al vacío. El residuo se trituró con tres porciones de CH2CI2 (50 mi) con una concentración después de cada adición. El material resultante se mezcló con NaHC03 saturado (50 mi) y se extrajo con CH2CI2. El extracto se secó (MgS04)y se concentró para producir 657 mg de 105, un sólido blancuzco; RMN de 1H [300 Hz, (CD3)2SO] d 2.82 (t, 2H), 3.04 (m, 6H), 3.35 (t, 2H), 3.65 (dd, H), 3.77 (m, 5H), 4.00 (t, H), 4.44 (d, 2H), 4.66 (m, 1 H), 5.14 (s, 2H), 5.20 (m, 1 H), 6.92 (t, 1 H), 7.13 (dd, 1 H), 7.36 (m, 7H), 7.59 (dd, 1H), 7.98 (d, 2H).
Etapa 3 Una mezcla agitada de 105 (312 mg, 0.504 mmoles), trietilamina (175 µ?, 1.26 mmoles), ditiopropionato de etilo (74 mg, 0.55 mmoles) y MeOH (8 mi) se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió cloruro de metileno (5 mi) y más ditioéster (50 mg), y la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró. El residuo se agitó durante 18 h con una mezcla de agua (50 mi) y EtOAc al 10%-heptano. La cromatografía del sólido resultante en gel de sílice primero con MeOH al 3%-CH2CI2, y de nuevo con MeOH al 2%-CH2CI2! y la cristalización del producto en EtOAc produjo 241 mg de 106; MS (ESI) m/z 690.0n (M+H+), 711.10 (M+Na+), 727.9 (M+K+); IR (deriva) 3343, 3202, 1743, 694, 1646 cm'1.
Etapa 4 Una mezcla agitada de 106 (100 mg, 0,145 mmoles) y HBr al HOAC (5 mi) se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 h y se diluyó con Et20 (60 mi). El sólido resultante se recogió mediante filtración y se lavó con Et20. Después se mezcló con agua (15 mi) y NaHC03 saturado (15 mi), y se extrajo con CH2Cl2. El extracto se secó (MgSÜ4) y se concentró. La cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 2.5%-NH4OH al 0.25%-CH2CI2 y la cristalización del producto en EtOAc produjo 44 mg de 103, un sólido blanco.
EJEMPLO 33 N-f-ff5S)-3-r4-f4-{4-r4-fam¡nometil)fenin-4-oxobutanoil)-1 -piperazin¡l)-3 fluorofenill-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida (108) Etapa 1 Una disolución agitada de 101 (755 mg, 1.07 mmoles) y trietilamina (1.2 mi, 8.56 mmoles) en THF (11 mi) y CH2CI2 (1 mi) se trató con cloruro de acetilo (139 µ?, 1.61 mmoles) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 30 min. Después se mezcló con agua (30 mi) y se extrajo con CH2C!2. El extracto se lavó con NaHCO3 saturado, se secó (MgSO4) y se concentró. La trituración del residuo sólido con heptano que contenía pequeñas cantidades de acetona, Et20, MeOH y EtOAc produjo 607 g de 107, un sólido blanco; MS (ESI) m/z 748.0 (M+H+), 411.9, 231.9; IR (deriva) 3305, 1744, 1687, 1646 cm"1.
Etapa 2 107 108 Una disolución agitada de 107 (576 mg, 0.770 mmoles) en DMF (7.8 mi) se trató con piperidina (190 µ?, 1.93 mmoles), se mantuvo a temperatura ambiente durante 30 min y se concentró al vacío. La cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 5%-NH4OH al 0.5%-CHCI3, y la cristalización del producto en MeOH-CH2Cl2-heptano produjo un sólido que se volvió amarillo cuando se secó a 50°C. Se disolvió en CH2CI2:MeOH 1:1 (50 mi), se decoloró con carbono activado y se cristalizó en CH2CI2-MeOH-Et20 para producir 131 mg de 108; RMN de 1H [300 MHz, (CD3)2SO] d 1.18 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 2.90, 3.00 (s, s, 4H), 3.22 (t, 2H), 3.30 (s ancho), 3.38 (t, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.66 (m, 3H), 3.81 (s, 2H9, 4.07 (t, 1 H), 4.68 (m, 1H), 7.07 (t, 1 H), 7.16 (dd, 1 H), 7.49 (m, 3H), 7.92 (d, 2H), 8.23 (t, 1 H).
EJEMPLO 34 N 4- 4-r4-(4-{(5S)-5-rfacetilamino)metin-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il>-2- fluorofenil)p¡perazin-1 -??-4-oxobutanoillbenciOglicinamida 8112) Etapa 1 Una disolución enfriada en hielo agitada de 70 (1.79 gm 7.67 mmoles), 17b (2.58 g, 7.67 mmoles), HOBT (1.14 g, 8.44 mmoles) y D F (67 ml) se trató con EDC (3.23 g, 16.9 mmoles) y se mantuvo en un baño de hielo durante 2 h y a temperatura ambiente durante 2 h. Después se mezcló con agua (500 ml) y Et20:heptano 1 :4 (250 ml). El sólido se recogió mediante filtración, se secó y se cromatografió en gel de sílice con MeOH al 5%-CH2Cl2 para producir 3.51 g de 109; MS (El) 551.2 (M+), 335.1 , 334.1 , 307.1; IR (deriva) 3307, 2100, 1743, 1688, 1647 cm" .
Etapa 2 Una mezcla de 109 (1.50 g, 2.72 mmoles), catalizador de paladio al 10% sobre carbono (375 mg) y THF (90 mi) se hidrógeno durante 1 h con una presión inicial de 241.32 kPa. El matraz se vació y se volvió a llenar con hidrógeno y la reacción continuó durante 1 h. Se añadió más catalizador (200 mg) y CH2CI2 (20 mi) a la mezcla, que de nuevo se hidrógeno durante 1 h. Esta mezcla se filtró y el filtrado se concentró. La cromatografía del residuo en gel de sílice con mezclas de MeOH-NH4OH-CH2CI2 que contenían MeOH al 5-10% y NH OH al 0.5-1 % produjo 876 mg de 10, un sólido blanco; MS (FAB) m/z 526.3 ( +H+), 337.2, 190.1 ; IR (deriva) 3323, 1743, 1685, 1647 crn"1; Anal. cale, para C27H32FN5O5-0.5 H20: C, 60.66; H, 6.22; N, 13.10. Encontrado: C, 60.80; H, 6.22; N, 13.04.
Etapa 3 110 111 El compuesto 110 (852 mg, 1.62 mmoles) se disolvió en D F caliente (14 mi). La disolución agitada se enfrió en un baño de hielo y se trató con N-í-Boc-glicina (284 mg, 1.62 mmoles), HOBT (240 mg, 1.78 mmoles) y por último EDC (682 mg, 3.56 mmoles). Se mantuvo en el baño de hielo durante 2 h y a temperatura ambiente durante 2 h, y después se mezcló con agua (150 mi). El sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y después con Et2Ü-heptano 1 :1 y se secó para producir 998 mg de 111 ; RMN de 1H [300 MHz, (CD3)2SO] d 1.37 (s, 9H), 1.81 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 2.89, 2.99 (s, s, 4H), 3.21 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.66 (m, 3H), 4.07 (t, 1H), 4.33 (d, 2H), 4.69 (m, 1 H), 7.07 (m, 2H), 7.16 (dd, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.49 (dd, H), 7.90 (d, 2H), 8.23 (t, H), 8.38 (t, 1H).
Etapa 4 111 112 El sólido 111 (830 mg, 1.22 mmoles) se enfrió en un baño de hielo bajo una atmósfera de nitrógeno, y se trató con HCI 4 N en dioxano (10 mi). La mezcla se agitó en el baño de hielo durante 1.5 h y después se concentró al vacío. Una disolución del residuo en agua (15 mi) se hizo alcalina con NaHC03 sólido y se liofilizó. El sólido resultante se extrajo con MeOH-CH2CI2 y el extracto se concentró. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 10-20%-CH2CI2 y la cristalización del producto en MeOH-CH2d2-heptano produjo 338 mg de 1 2, como un sólido blancuzco; RMN de 1H [300 MHz, (CD3)2SO] d 1.81 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 2.72 (s ancho, 2H), 2.89, 2.99 (s, s, 4H), 3.18 (s, 2H), 3.21 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.68 (m, 3H), 4.07 (t, 1H), 4.35 (d, 2H), 4.69 (m, 1 H), 7.07 (t, 1H), 7.17 (dd, 1 H), 7.38 (d, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.92 (d, 2H), 8.24 (t, 1 H), 8.46 (t, 1 H).
EJEMPLO 35 2-f3-metil-3-(4-f(5S)-2-oxo-5-r(propionil-amino)rnetil1-1 ,3-oxazol¡din-3- ¡l>feníl)a2etSdin-1-H1-2-oxoetíl-4-(aminometil)benzamida (120) Etapa 1 113 Una suspensión de K2CO3 anhidro (13.0 g, 94.3 mmoles) en CH3CN (175 mi) se trató con cianoacetato de etilo (5.0 mi, 47.1 mmoles) a temperatura ambiente con agitación. La reacción se calentó hasta 75°C durante 20 min, después se enfrió hasta 0°C con un baño de hielo, seguido de un tratamiento gota a gota con 1 -fluoro-4-nitrobenceno (5.0 mi, 47.1 mmoles) durante 5 min. El baño de hielo se retira y la suspensión roja se calienta hasta 75°C durante 18 h. La suspensión de color rojo oscuro entonces se enfría hasta alcanzar la temperatura ambiente, se trata con yodometano (26.4 mi, 424.2 mmoles), K2C03 (19.5 g, 141.4 mmoles), acetona (60 mi) y después se calienta hasta 60°C durante 24 h. La suspensión rosa entonces se enfría hasta la temperatura ambiente y se filtra a través de Celite (lavados repetidos con EtOAc). Después de concentrar el filtrado al vacío, el residuo naranja-marrón se diluye con H20 (300 mi) y se extrae con EtOAc (2 x 200 mi). Los extractos orgánicos reunidos se lavan con salmuera (150 mi), se secan sobre gS04 y se concentran al vacío. La purificación del producto bruto mediante cromatografía Biotage (eluyendo con EtOAc al 20%/hexano) produce 113 (4.87 g) como un sólido blanco; RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 8.27 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.26 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Etapa 2 Una disolución de 113 (15.8 g, 63.8 mmoles) en EtOH absoluto (650 mi) se trata con níquel-Raney (34.5 g, de suspensión al 50% en H20) y se somete a una hidrogenación en un aparato Parr durante 18 h (172.37-206.84 kPa de H2 temperatura ambiente). La mezcla de reacción entonces se filtra a través de Celite (lavados repetidos de EtOH) y se concentra al vacío. La purificación del producto bruto mediante cromatografía Biotage (eluyendo con MeOH al 15%/EtOAc) produce el compuesto de aminoanilina reducido que se corresponde con 113 (11.36 g) como un aceite amarillo pálido; RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.09 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 2.94 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 1.52 (s, 3H), 1. 9 (t, J = 7.2 Hz, 3H); RMN de 13C (100 MHz, CDC!3) d 175.87, 145.17, 131.43, 127.06, 15.02, 60.61 , 51.74, 51.14, 20.81 , 14.05. Una disolución de esta aminoanilina (8.3 g, 37.3 mmoles) en THF (207 mi) se añade gota a gota a una disolución a 0°C de bromuro de metilmagnesio (62.2 mi, 3.0 M en Et20) en THF (415 mi). Cuando se termina la adición se utiliza THF (30 mi) para enjuagar el embudo de adición, y después se retira el baño de hielo y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 h. Los contenidos de la reacción se vierten en NH4CI acuoso saturado (1000 mi) y los volátiles se eliminan al vacío. La fase acuosa se extrae con CHCl3 (4 x 300 mi). Los extractos orgánicos reunidos se lavan con H20 (200 mi), salmuera (200 mi), se secan sobre MgS04 y se concentran al vacío. La purificación del producto bruto mediante cromatografía Biotage (eluyendo con EtOAc al 50%/hexano) produce 114 (4.65 g) como un sólido blancuzco con un rendimiento de 71°; RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) d 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.13 (s, 1H), 3.48 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.36 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H); RMN de 13C (100 MHz, CDCI3) d 173.44, 145.30, 130.60, 126.71 , 115.15, 59.41, 51.40, 23.14; MS (ESI+) para C10H12N2O m/z 177.1 (M+H+).
Etapa 3 114 115 Una disolución de LiAIH4 (79.2 mi, 1.0 M en THF) se diluye con THF (77 mi) y se enfría hasta 0°C. A esto se le añade una disolución de 114 (4.65 g, 26.4 mmoles) en THF (116 mi) con producción de gas. El baño de hielo se retira y la reacción se calienta hasta reflujo (75°C en un baño de aceite) durante 22 h, durante las cuales la reacción se convirtió en una suspensión blanca. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se trató sucesivamente con H2O (3.01 mi), NaOH 5 N acuoso (2.71 mi) y H20 (10.52 mi). La suspensión resultante se diluyó con EtOAc (600 mi), se filtró a través de un lecho corto de Celite, enjuagando el Celite con más EtOAc (400 mi). Una concentración al vacío produce la azetidina deseada (4.76 g) como un aceite amarillo. Una disolución de este intermedio bruto en acetona (85 mi) y H2O (47 mi) se trató con bicarbonato de sodio (19.96 g, 237.6 mmoles). La suspensión resultante se enfría hasta 0°C y se trata con cloroformiato de bencilo (18.84 mi, 132.0 mmoles) con producción de gas. El baño de hielo se retira y la mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. Por la mañana, la mezcla de reacción se diluye con bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 mi) y se extrae con EtOAc (3 x 200 mi). Los extractos orgánicos reunidos se lavan con H2O (100 mi), salmuera (100 mi), se secan sobre MgS04 y se concentran al vacío. La purificación del producto bruto mediante cromatografía Biotage (eluyendo con EtOAc al 25%/hexano) produce 4.75 g como un jarabe amarillo pálido; RMN de H (400 MHz, CDCI3) d 7.41-7.29 (m, 12H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.77 (s, 1 H), 5.19 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 1.59 (s, 3H); MS (ESI-) para C-26H26N2O4 m/z 429.0 (M-H)\ Etapa 4 Una disolución de 116 (4.75 g, 11.03 mmoles) en DMF (20 mi) a 0°C se trata con LiOf-Bu (33.1 mi, una disolución 1.0 M en hexanos) gota a gota durante 25 min. Después de 20 min más la reacción se trata con 16 (4.63 g, 22.07 mmoles, solicitud de publicación de patente de E.U.A. 2002/0086900) y se agita durante 14 h con expiración del baño de hielo. La reacción se extingue con NH4CI acuoso saturado (85 mi) y después se extrae con EtOAc (3 x 80 mi). Los extractos orgánicos reunidos se lavan con salmuera, se seca sobre gSO4, y se concentran al vacío. La purificación del producto bruto mediante cromatografía Biotage (eluyendo con EtOAc al 50%/hexano) produce. 1 17 (4.16 g) como un sólido blanco; RMN de H (400 MHz, DMSO-d6) d 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39-7.30 (m, 5H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 5.05 (s, 2H), 4.68 (m, 1 H), 4.14 (m, 2H), 4.10 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.95 (m, 2H), 3.78 (dd, J = 9.0, 5.9 Hz, H), 3.27 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.35 (s, 9H); RMN de 13C (100 MHz, D SO-d6) d 155.86, 154.03, 141.54, 136.73, 136.56, 128.28, 127.75, 127.52, 125.73, 117.96, 77.96, 71.28, 65.62, 47.03, 42.79, 37.69, 28.79, 28.00.
Etapa 5 Una disolución de 117 (4.10 g, 8.37 mmoles) en MeOH (20 mi) a 0°C se trata con HCI 4 M-dioxano (5.0 mi) y se agita durante 10 min. Entonces se retira el baño de hielo y después de agitar 20 h a temperatura ambiente, la disolución se concentra al vacío. El sólido amarillo pálido resultante se trata posteriormente con piridina (12 mi) y anhídrido propiónico (6 mi) en CH2CI2 (30 mi) a 0°C y se agita durante 14 h con expiración del baño. La reacción se extingue con H2O (150 mi) y las capas se separan. La capa orgánica se lava con HCI 1.0 M (2 x 50 mi), salmuera (50 mi), se seca sobre MgS04 y se concentra al vacío. Una trituración (Et20) produce 2.98 g como un sólido blanco con un rendimiento de 79%; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8.18 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39-7.30 (m, 5H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.72 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 4.11 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.74 (dd, J = 8.9, 6.2 Hz, 1 H), 3.42 (m, 2H), 2.10 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.54 (s, 3H), 0.96 (t, J = 7.7 Hz, 3H); RMN de 3C (100 MHz, DMSO-d6) d 173.65, 155.88, 154.04, 141.56, 136.74, 136.52, 128.92, 127.75, 127.53, 125.75, 117.98, 71.43, 65.64, 47.11 , 41.24, 37.69, 28.78, 28.25, 9.81.
Etapa 6 Una disolución de 118 (2.78 g, 6.16 mmoles) en MeOH; THF 5:1 (60 mi) se colocó bajo una atmósfera de 2 (g) y después se trató con Pd al 10%/C (278 mg). El recipiente de la reacción se cargó entonces con H2 (g) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Por la mañana, la mezcla se filtró y se concentró al vacío. La purificación del producto bruto mediante cromatografía Biotage (eluyendo primero con MeOH al 10%/CH2CI2 y después con MeOH(NH3) al 5-15%/CH2CI2) produce 1.79 g como un sólido blanco; RMN de H (400 MHz, DMSO-d6) d 8.18 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.71 (m, 1 H), 4.10 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.74 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.73 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.38 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.10 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.53 (s. 3H), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H); RMN de 3C (100 MHz, DMSO-d6) d 173.65, 154.06, 144.21 , 135.92, 125.29, 117.95, 71.39, 58.27, 47.15, 41.91 , 41.25, 28.64, 28.25, 9.82, 1.41.
Etapa 7 Una disolución de 119 (241 mg, 0.76 mmoles) y N-(4-{[terc-butoxicarbonil)amino]metil}benzoiI)gl¡cina (246 mg, 0.80 mmoles) en CH3CN (20 mi) a 0°C se trato con HATU (304 mg, 0.80 mmoles), seguido de una base de Hunig (0.70 mi, 3.99 mmoles) y se agitó durante la noche con expiración del baño de hielo. Por la mañana, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo de disolvió en CH2CI2 (200 mi). Esta fase orgánica se lavó con H20, salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío para producir un sólido amarillo marrón. Una purificación mediante cromatografía Biotage (eluyendo con MeOH al 2-10%/CH2CÍ2) produce la amina Boc-protegida (352 mg) como una película vitrea con un rendimiento de 76%. Este compuesto (300 mg) se trató posteriormente con TFA (2.0 mi) en CH2CI2 (7.0 mi) a 0°C durante 10 min, y después se agitó durante 2 h más a temperatura ambiente. Una concentración al vacío, seguida de una purificación mediante cromatografía Biotage (eluyendo primero como MeOH al 10%/CH2CI2 y después con MeOH(NH3) al 10%/CH2CI2) produce 120 (217 mg) de color amarillo pálido; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8.67 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.19 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.73 (m, 1 H), 4.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 412 (t, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.09 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 3.90 (m, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.76 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1 H), 3.42 (m, 4H), 2.10 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.57 (s, 3H), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
EJEMPLO 36 N-W5S)-3-(4-(1-r4-(4-aminofe^^ 2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-inmet¡l>propanamida (121) Una mezcla 19 (1.50 g, 4.73 mmoles), ácido 4-(4-aminofenil)-4-oxobutanoico (1.10 g, 5.67 mmoles), HOBt (7.03 mg, 5.20 mmoles) y base Hunig (2.06 mi, 11.83 mmoles) en CH2CI2 (25 mi) a 0°C se trató con EDCI (1.99 g, 10.40 mmoles) y se agitó durante 14 h con expiración del baño de hielo. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (50 mi) y H2O (50 mi) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 50 mi). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con ?20 (50 mi), salmuera (50 mi), se secaron sobre MgS04, y se concentraron al vacío para producir un sólido espumoso negro. Una purificación mediante cromatografía Biotage (eluyendo con MeOH(NH3) al 2%/CH2CI2) produce 121 (1.76 g) como un sólido rojo pálido con un rendimiento de 76%; H RMN (400 MHz, D SO-d6) d 8.18 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.02 (s, 2H), 4.72 (m, 1 H), 4.41 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.20 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.12 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.01 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.85 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.76 (dd, J = 9.0, 6.4 Hz, 1 H), 3.42 (m, 2H), 3.07 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.10 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.57 (s, 3H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H); RMN de 13C (100 MHz, DMSO-d6) d 195.57, 173.66, 172.10, 154.05, 153.47, 141.73, 136.51 , 130.09, 125.84, 124.18, 117.99, 112.34, 7 .43, 61.85, 59.78, 47.12, 4 .25, 37.0 , 31.77, 28.84, 28.26, 24.84, 9.83.
EJEMPLO 37 N-fr(5S)-3-r4-(1-{4-r4-(q>iciMamino)fenin-4-oxobutanoN -3-metiIazetidin-3- 8l)fen¡n-2-oxo- ,3-oxazolidin-5-il}metil)propanamida (122) Una disolución 121 (del ejemplo 36) (1.00 g, 2.03 mmoles) y FmocGlyCI (770 mg, 2.44 moles) en CH2CI2 (15 mi) a temperatura ambiente se trató con piridina (0.82 mi, 10. 5 mmoles) y se dejó en agitación durante 90 min. La reacción entonces se diluyó con CH2C½ (200 mi), se iavó con H20 (75 mi), HCI 0.1 M (75 mi), salmuera (50 mi), se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío para producir un sólido espumoso marrón claro. Una purificación mediante cromatografía Biotage (eluyendo con MeOH al 5%/CH2CI2) produce el derivado Fmoc-protegido de glicilamina 122 (598 mg) como un sólido marrón pálido. Este compuesto se trató posteriormente con piperidina (0.19 mi) en DMF (5.0 mi) a temperatura ambiente durante 20 min, y después se concentró al vacío. Una purificación mediante cromatografía Biotage (eluyendo primero con MeOH al 5-10%/CH2Cl2 y después se MeOH(NHs) al 10%/CH2CI2), seguida de una trituración (Et2O) produce 122 (258 mg) como un sólido gris pálido; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8.19 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.73 (m, H), 4.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.03 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 3.86 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1 H), 3.43 (m, 3H), 3.31 (s, 2H), 3.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.11 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.58 (s, 3H), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H); RMN de 3C (100 MHz, DMSO-d6) d 197.19, 173.67, 172.62, 171.81 , 154.06, 143.01 , 141.70, 136.53, 131.11 , 129.07, 125.84, 118.13, 1 7.99, 71.45, 61.84, 59.80, 54.81 , 47.12, 45.55, 41.25, 37.07, 32.43, 28.86. 28.26, 24.69, 9.83.
EJEMPLO 38 N-{r(5S)-3-(4-(1 -r4-(4-aminofenin-4-oxobutanoin-3-metilazetidin-3-¡l>-3- fluorofenin-2-oxo-1,3-oxazoHdin-5-inmetil>acetam¡da (124) Una disolución de 123 (preparado como se describe en la patente de E.U.A. No. 5,968,962, 1.50 g, 3.34 mmoles), ácido 4-(4-aminofenil)-4-oxobutanoico (645 mg, 3.34 mmoles) y base de Hunig (2.91 mi, 16.69 mmoles) en CH3CN (56 mi) a 0°C se trató gota a gota con una disolución de HATU (1.33 g, 3.51 mmoles) en CH3CN (38 mi). Se añadió más bien de Hunig (2.91 mi) para conseguir la disolución completa del material de partida, y la reacción se agitó durante 14 h con expiración del baño de hielo. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo se disolvió en CH2CI2. La capa orgánica se lavó inicialmente con HCI 1.0 M; sin embargo fue necesaria una contraextracción con CH2CI2 para recuperar una gran parte del producto deseado a partir de la capa acuosa. Las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío. Una purificación mediante cromatografía Biotage (eluyendo con MeOH al 4%/CH2C½) produce 124 (1.42 g) como un sólido rojo con un rendimiento de 86%; RMN de H (400 MHz, DMSO-d6) d 8.25 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 13.5, 1.7 Hz, 1 H), 7.31 (m, 2H), 6.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.02 (s, 2H), 4.74 (m, 1H), 4.48 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) 4.21 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.12 (m, 2H), 3.85 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 3.74 (dd, J = 9.1 , 6.4 Hz, 1 H), 3.42 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.36 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1 .56 (s, 3H); RMN de 3C (100 MHz, DMSO-d6) d 195.52, 172.19, 169.88, 161.26, 158.05, 153.88, 153.46, 138.57, 138.43, 130.07, 127.82, 127.74, 127.63, 127.43, 124.15, 113.41 , 112.32, 105.66, 105.30, 71.58, 60.77, 58.62, 54.81 , 47.07, 41.25, 35.07, 31.73, 28.02, 24.84, 22.34.
EJEMPLO 39 N~1~-(4-M-r3-(4-m5S)-5-r(acetilamino)metill-2-oxo-1,3-oxazolidin-3--il>-2- fluorofenil)-3-metilazetidin-1-in-4-oxobutanoil>fenil)glicinamida (125) Una disolución de 124 (el ejemplo 38) (790 mg, 1 .59 mmoles) y CbzGlyOH (349 mg, 1.67 moles) en CH3CN (40 mi) a 0°C se trató con base de Hunig (1.39 mi, 7.96 mmoles) seguido de HATU (635 mg, 1 .67 mmoles) y se agitó durante 14 h con expiración del baño de hielo. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en CH2CI2 (200 mi) Esta fase orgánica se lavó con HCI 1.0 M, NaHC03 acuoso saturado, salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. Una purificación mediante cromatografía Biotage (eluyendo con MeOH al 5%/CH2CI2) produce la amina Cbz-protegida (313 mg) como un sólido amarillo pálido con un rendimiento de 29%. Este compuesto posteriormente se colocó bajo una atmósfera de N2 (g) de THF:MeOH 10:1 (11 mi) y se trató con Pd/C (80 mg). El recipiente de reacción entonces se cargó con H2 (g) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. Después de filtrar para eliminar el Pd/C, el filtrado se concentró al vacío. Una purificación mediante cromatografía Biotage (eluyendo con MeOH(NH3) al 4%/CH2CI2) produce 125 (99 mg) como un sólido amarillo-verde pálido; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8.26 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 13.6, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (m, 2H), 4.74 (m, 1H), 4.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.86 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 3.74 (dd, J = 9.0, 6.5 Hz, 1 H), 3.42 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.20 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.42 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.57 (s, 3H); RMN de 1 C (100 MHz, DMSO-d6) d 197.15, 172.49, 171.89, 169.89, 161.28, 158.06, 153.89, 142.99, 138.59, 138.45, 131.11 , 129.07, 127.83, 127.71 , 127.60, 127.42, 118.13, 113.42, 105.67, 105.31 , 71.59, 60.81 , 58.69, 48.48, 47.08, 45.47, 41.26, 35.14, 32.41 , 28.03, 24.7 , 22.34.
EJEMPLO 40 Preparación de 2-r3-(4-{(5S)-5-r(acetilamino)metin-2-oxazolidin-3-ilV2- fluorofenil¾-3-metilazetidin-1-in-2-oxoetil-4-(aminometil)benzamida (126) Una disolución de N-(4-{[(terc-butoxicarbonil)amino]-metiI}benzoil)gl¡cina (216 mg, 0.70 mmoles) y base de Hunig (0.23 mi, 1.34 mmoles) en CH3CN (10 mi) a 0°C se trató con HATU (266 mg, 0.70 mmoles) y se dejó en agitación durante 35 min. Se añadió una disolución de 123 (300 mg, 0.67 mmoles) en CH3CN/DMF (5 ml/1 mi), junto con más base de Hunig (0.35 mi, 2.00 mmoles). La reacción se agitó durante 30 min con expiración del baño de hilo, después se concentró al vacío y el residuo ámbar se disolvió en CH2CI2 (100 mi), se lavó con HCI 0.1 M (2 x 30 mi), NaHC03 acuoso saturado (40 mi), salmuera (40 mi), se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío para producir un sólido amarillo marrón. Una purificación mediante cromatografía Biotage (eluyendo con MeOH al 4-5%/CH2CI2) produce la amina Boc-protegida (300 mg) como un sólido blanco con un rendimiento de 74%. Este compuesto (750 mg) se trató con TFA (3.0 mi) en CH2CI2 (10 mi) a 0°C durante 20 min. y después se agitó 50 min más a temperatura ambiente. Una concentración al vacío, seguida de una purificación mediante cromatografía Biotag (eluyendo primero con MeOH al 5%/CH2CI2 y después con MeOH(NH3) al 5%/CH2CI2) y una trituración (Et20) produce 126 (463 mg) como un sólido blanco; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8.65, (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.26 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 13.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 (m, 2H), 4.74 (m, H), 4.52 (d, J = 8.3 Hz, H), 4.26 (d, J = 8.5 Hz, H), 4.18 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 4.12 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.88 (m, 3H), 3.76 (s, 1 H), 3.74 (dd, J = 9.0, 6.4 Hz, 1 H), 3.42 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.57 (s, 3H); RMN de 13C (100 MHz, DMSO-d6) d 169.89, 169.08, 166.12, 161.24, 158.02, 153.89, 147.67, 138.64, 138.49, 131.64, 127.78, 127.69, 127.44, 127.26, 126.98, 126.66, 113.46, 105.67, 105.31, 71.60, 60.91, 59.01 , 48.48, 47.08, 45.18. 41.26, 35.72, 27.97, 22.34.
EJEMPLO 41 N-fr(5S 3-(3-fluoro-4-W4-(4-metoxife^ oxo-1,3-oxazol¡din-5-il1metiUacetamida (127 34709-SCP-137 17a 127 Una mezcla agitada de ácido 4-(4-metoxifenil)butanoico (0.41 g, 2.11 mmoles) en piridina (10 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con EDC (0.48 g, 2.5 mmoles), 3 PNU-99388 (0.78 g 2.1 mmoles) y DMAP (10 ml), se mantuvo a temperatura ambiente durante 22 h y se concentró al vacío. Una mezcla del residuo y NaHC03 al 5% se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. La cristalización del residuo en EtOAc produjo 0.75 g de 4; p.f. 164-165°C; IR (deriva) 3307, 1730, 1654, 1630 cm"1; Anal. cale, ara C27H33FN4O5: C, 63.27; H, 6.49; N, 10.93. Encontrado: C, 63.20; H, 6.60; N, 10.95.
EJEMPLO 42 N-(r(5S)-3-(3-fluoro-4-(4-r4-(4-hi^ oxo-1 ,3-oxazolidin-5-¡nmetil}acetamida (128) Una suspensión agitada enfriada en hielo de 127 (0.25 g, 0.488 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató, gota a gota, durante 2 min con una disolución 1 M de tribromuro de boro en CH2Cl2 (1.02 mi). Se calentó hasta temperatura ambiente durante 2 h, se agitó a 0°C durante 72 h, se calentó hasta la temperatura ambiente durante 4.5 h y se mezcló con agua helada (20 mi). Una disolución de la goma resultante en CH2CI2 se concentró y el residuo se cromatografió en gel de sílice en MeOH al 7%-CH2CI2. La cristalización del producto en MeOH produjo 0.104 g de 128; p.f. 119-120°C (desc); RMN de 1H [400 MHz, (CD3)2SO] d 1.76, (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 2.32 (t, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.92 (m, 4H), 3.17 (s, 3H, MeOH), 3.40 (t, 2H), 3.57 (m, 4H), 3.69 (dd, 1 H), 4.08 (t, 1 H), 4.08 (s ancho, H), 4.70 (m, 1H), 6.67 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 7.07 (t, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 8.25 (t, 1 H), 9.13 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 499.4 (M+H+), 521 (M+Na+); MS (ESI-) m/z 497.3 (M-H), 533.3 (M+CI), 577, 579.2 (M+Br); IR (deriva) 3273, 3269, 1731 , 1643, 1638 cm'1; Anal. cale, para C26H3iFN405 CH3OH: C, 61.12; H, 6.65; N, 10.56. Encontrado; C, 60.94; H, 6.64; N, 10.56.
EJEMPLO 43 2,2-D!fluoro-N-{r(5S -3-(3-fluoro-4-f4-r4-f4-metoxifenil)-butanoiHpiperazin- 1-il>fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-¡nmetil etantioacetamida (129) Etapa 1 130 Una mezcla agitada de ácido 4-(4-metoxifenil)butanoico (0.8 g, 4.1 mmoles) y piridina (20 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con EDC (0.96 g, 5.0 mmoles), 17a (1.69 g, 4.28 mmoles) y DMAP (20 mg) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 22 h. Se concentró al vacío y el residuo se mezcló con NaHC03 acuoso al 5% y se extrajo con Et20. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. Una cromatografía del residuo en gel de sílice en MeOH al 2%-CH2CI2 y la cristalización del producto en EtOAc produjo 1.26 g de 130; p.f. 140-141 °C; MS (ESI+) m/z 517.5 (M+H+), 593.5 (M+Na+); MS (ESI-) m/z 569.4 (M-H), 605 (M+CI).
Etapa 2 ¦HCI 130 131 El compuesto 130 (0.5 g, 0.88 mmoles) se enfrió, bajo una atmósfera de nitrógeno, en un baño de hielo y se trató gota a gota con agitación durante 3 min con HCI 4 N en dioxano (7 mi). Se mantuvo en el baño de hielo durante 45 min y a temperatura ambiente durante 90 min. El exceso de cloruro de hidrógeno se eliminó bajo una corriente de nitrógeno, y la mezcla se concentró al vacío para producir 131 , un sólido blanco.
Etapa 3 •HCI Una mezcla agitada de 131 (0.19 g) y CH2CI2 (10 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con trietilamina (0.11 mi) y después gota a gota con una disolución de 131a (0.15 g, 0.49 mmoles) en CH2CI2 (2 mi). Se mantuvo a temperatura ambiente durante 5 h 20 min y se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 1.75%-CH2CI2 y la cristalización del producto en EtOAc-hexano produjo 0.14 g de 129; p.f. 128-129°C; RMN de H [400 Hz, (CD3)2SO] d 1.77, (m, 2H), 2.34 (t, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.92 (m, 4H), 3.56, 3.60 (m, m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.82 (dd, H), 3.96 (m, 2H), 4.16 (t, 1 H), 5.01 (m, 1 H), 6.37, 6.50, 6.64 (s, s, s, 1H), 6.85 (d, 2H), 7.10 (m, 3H), 7.18 (dd, 1 H), 7.50 (dd, 1H), 11.18 (t, 1H); MS (ESI+) m/z 365.3 (M+H+); MS (ESI-) m/z 563.3 (M-H), 599 (M+CI); IR (deriva) 3274, 1744, 1633, 1617 cm"1; Anal. cale, para C27H31F3N4O5S: C, 54.44; H, 5.53; N, 9.92. Encontrado C, 57.02; H, 5.52; N, 9.83.
EJEMPLO 44 N-fff5S)-3- 4-l4-r4-(4-bromofenil)-4-oxobutanoin-1 -piperazinil>-3- fluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazolídin-5-inmetil>acetamida (132) Una mezcla agitada de ácido 3-(4-bromobenzoilo)propiónico (0.186 g, 0.723 mmoles) y piridina (6 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con EDC (0.13 g, 0.68 mmoles), DMAP (10 mg) y 17b12 (0.24 g, 0.72 mmoles), se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h y se concentró. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 3%-CHCI3 y la cristalización del producto en CH3CN produjo 0.17 g de 132; p.f. 197-198°C; MS (ESI+) m/z 597, 599 (M+Na+); MS (ESI-) m/z 573, 575 (M-H), 609.2, 611.2 (M+CI); IR (deriva) 33 , 1742, 1687, 1647 crn'1; Anal. cale, para C26H28BrF 405: C, 54.27; H, 4.90; N, 9.74. Encontrado: C, 54.29; H, 4.97; N, 9.75.
EJEMPLO 45 N-(r(5S)-3-(4-{4-F4-(4-bromofenil)-4-oxobutanoil1-1-p¡perazin¡n-3- fluorofenin-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-illmetil>etantioam¡da (133) 17c 133 Una mezcla agitada de ácido 3-(4-bromobenzoil)propiónico (0.186 g, 0.723 mmoles) y piridina (6 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con EDC (0.13 g, 0.68 mmoles), DMAP (10 mg) y 17c6 (0.25 g, 0.71 mmoles), se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h y se concentró al vacío. La cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 3%-CHCI3, la cristalización del producto en CH3CN produjo 0.23 g de 133; p.f. 219-220°C (desc); MS (ESI+) m/z 613, 615 (M+Na+); MS (ESI-) m/z 589, 591 (M-H), 625.2, 627.2 (M+CI); IR (deriva) 3238, 1755, 1680, 1645, 620 cm"1; Anal. cale, para C26H28BrFN4O4S: C, 52.79; H, 4.77; N, 9.47. Encontrado: C, 52.82; H, 4.86; N, 9.86.
EJEMPLO 46 N-fr(5S)-3-(4-í4-r4-f4-c¡anofenin-4-oxobutano¡n-1 -piperazinil)-3- fluorofenil)-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-¡nmetil}acetamida (135) Etapa 1 Según el método de Curran y Ross , una Mezcla agitada de ácido 3-(4-bromobenzoil)propiónico (4.57 g, 0.0178 mmoles) cianuro de cobre(l) (1.84 g, 0.0205 moles) y DMF (12 mi) se sometió a reflujo, bajo una atmósfera de nitrógeno, durante 4 h, se enfrió durante 5 min, se reunió con una mezcla de agua (12 mi), FeCl3 6 H2O (7.8 g) y HCI concentrado (1 mi), y se calentó en un baño de vapor durante 20 min. Esta mezcla se vertió en agua (100 mi) y se enfrió en un baño de hielo. El sólido se recogió mediante filtración, se lavó con agua fría y se secó al vacío. Una porción de este material se cromatografió en gel de sílice con MeOH al 2.5%-HOAc al 0.25%-CH2CI2 para producir 0.7 g de 134; MS (ESI-) m/z 201.9 (M-H). El producto remanente se cristalizó en CHCI3 para producir 1.23 g más de 134.
Etapa 2 35 Una mezcla agitada de ácido 3-(4-cianobenzoil)propiónico 134 (0.178 g, 0.88 mmoles) y piridina (6 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con EDC (0.16 g, 0.83 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (10 mg), se mantuvo a temperatura ambiente durante 5 min, se trató con 6112 (0.29 g, 0.862 mmoles) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 h a 10°C durante 18 h. Se concentró al vacío y el residuo se cromatografió en gel de sílice con MeOH al 2-5%-CH2CI2. La cristalización del producto en CH3NC produjo 0.261 g de 135; p.f. 197-198°C ; MS (ESI+) m/z 522.2 (M+H+), 544 (M+Na+); MS (ESI-) m/z 520.1 (M-H), 556.0 (M+CI); IR (deriva) 3296, 2234, 1757, 1693 crrf1; RMN de 1H [300 MHz, (CD3)2SO] d 1.81, (s, 3H), 2.06 (s, 1.4H, CH3CN), 2.77 (t, 2H), 2.89, 2.99 (s, s, 4H), 3.25 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.66 (m, 3H), 4.07 (t, 1 H), 4.68) (m, 1 H), 7.07 (t, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 8.00 (d, 2H), 8.11 (d, 2H), 8.23 (t, 1 H); HRMS (FAB) cale, para (M+H+) 522.2153, encontrado 522.2139; Anai. cale, para C27H29FN5O5 0.5 CH3CN: C, 62.04; H, 5.48; N, 14.21. Encontrado; C, 61.31 ; H, 5.57; N, 13.95.
EJEMPLO 47 (4-m4-f4-m5S)-5 (acetilamino)rnetil)l-2-oxo-1.3-oxazolidin-3-il -2- fiuorofenil)-1-piperazinin-4-oxobutanoil>benzamida (137) Etapa 1 í? BF3 ¦ 2H0AC 9 T~^ NC^ ~C_CH2_CH2~COOH H O- H2N-C- Vc-CH2-CH2-COOH 134 136 Una mezcla de complejo de trifluoruro de boro-ácido acético (0.74 mi, 5.3 mmoles) y agua (0.09 mi, 5.0 mmoles) se añadió, bajo una atmósfera de nitrógeno con agitación, a 134 (0.20 g, 0.98 mmoles) y la mezcla resultante se calentó en un baño de aceite a 130°C durante 10 min, se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 h y se volvió a calentar hasta 130°C durante 5 min. Después se concentró bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se mezcló con CH2CI2 y MeOH para producir 0.17 g de 136, un sólido blanco; MS (ESI+) m/z 221.9 (M+H+), 244.0 (M+Na+); MS (ESI-) m/z 220 (M-H).
Etapa 2 136 17b 137 Una mezcla agitada de 136 (0. 6 g, 0.72 mmoles) y piridina (6 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con EDC (0.13 g, 0.68 mmoles), DMAP (10 mg) y 17b12 (0.24 g, 0.71 mmoles) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 20 h. Después se concentró al vacío y el residuo se cromatografió en gel de sílice con MeOH al 7.10%-CH2Cl2. La cristalización del producto en MeOH-CH2CI2 produjo 0.219 g de 137; p.f.> 250°C; IR (deriva) 3394, 3335, 1746, 1727, 1697, 1676, 1630 cm"1; Anal. cale, para C27H3oF 5O6: C, 60.10; H, 5.60; N, 12.98. Encontrado; C, 59.60; H, 5.64; N, 12.77, 12.91.
EJEMPLO 48 (4-(4-r4-(4-N-U(5S)-5-r(etantioliiamino)metin-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il -2- fíuorofenil)-1-piperazinin-4-oxobutanoil>benzamida (138) Una mezcla agitada de 136 (0.16 g, 0.72 mmoles) en piridina (6 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con EDC (0. 3 g, 0.68 mmoles) y DMAP (10 mg), se mantuvo a temperatura ambiente durante 5 min y se trató con 17c6 (0.25 g, 0.71 mmoles). Se mantuvo a temperatura ambiente durante 2.5 h y se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 6%-CH2CI2 y la cristalización del producto en CH3CN produjo 0.11 g, p.f. 219-220°C (desc), y 0.13 g, p.f. 223-224 (desc.) del 138; IR (deriva) 3374, 3301 , 3290, 3253, 3195, 1738, 1679, 1661 , 1620 cm'1; Anal. cale, para C27H3oFN505S: C, 58.37; H, 5.44; N, 12.60. Encontrado; C, 58.22; H, 5.46; N, 12.70.
EJEMPLO 49 N-fí(5S)-3-(4-{4-r4-(4-clorofenil)-4-oxobutanoin-1 -piperazin¡l>-3- fluorofenil)-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-iHmetil}acetamida (139) Una mezcla agitada de ácido 3-(4-clorobenzoil)propiónico (0.153 g, 0.72 mmoles) en piridina (6 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con EDC (0.14 g, 0.73 mmoles), DMAP (10 mg) y 17b12 (0.24 g, 0.72 mmoles), se mantuvo a temperatura ambiente durante 20 h y se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con eOH al 5%-CHCI3 y la cristalización del producto en CH3CN produjo 0.256 g de 139; p.f. 208-209°C; IR (deriva) 3328, 1741 , 1672, 1645, 1625 crn ; Anal. cale, para C26H28CIFN4O5: C, 58.81 ; H, 5.32; N, 10.55. Encontrado; C, 58.78; H, 5.36; N, 10.54.
EJEMPLO 50 N-ff(5S)-3-(4-f4-r4-(4-ciorofenin-4-oxobutanoin-1-piperazinil>-3- fluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazol¡d¡n-5-¡nmetil>etantioacetam¡da (140) 140 Una mezcla agitada de ácido 3-(4-clorobenzoil)propiónico (0.153 g, 0.720 mmoles) en piridina (6 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con EDC (0.13 g, 0.68 mmoles), DMAP (10 mg) y 17c6 (0.25 g, 0.71 mmoles), se mantuvo a temperatura ambiente durante 20 h y se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 2%-?G ??2 y la cristalización del producto en CH3CN produjo 0.226 g de 140; p.f. 215-216°C (desc); IR (deriva) 3235, 1755, 1679, 1620 cm" . Anal. Cale, para C26H28CIFN404S: C, 57.08; H, 5.16; N, 10.24.} Encontrado: C, 57.09; H, 5.24; N, 1043.
EJEMPLO 51 N-r((5S)-3-{3-fluoro-4-r4-(4--f4-r(metil-sulfoninamíno1fenil>-4-oxobutanoin- 1-piperazinillfenil)-2-oxo-1,3-oxazolid¡n-5-il)metillpropantioam¡da (141) Etapa 1 Una mezcla agitada de PNU-68849 ácido 4- [(metilsulfonil)amino]-D-oxobencenobutanoico (0.583 g, 2.15 mmoles) y trietilamina (0.35 mi) en THF (20 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se enfrió en un baño de hielo-MeOH y se trató gota a gota con cloroformiato de ¡sobutilo (0.33 mi). Se mantuvo en el baño durante 30 min y después se trató con una mezcla de 17a5 (0.85 g, 2.15 mmoles), trietilamina (0.35 mi) y THF (15 mi). Esta mezcla se mantuvo a 0°C durante 90 min. y se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gei de sílice con MeOH al 2%-CH2CI2 y la cristalización del producto en CH3CN produjo 0.64 g, p.f. 171-173°C (desc), y 0.151 g, p.f. 173-175°C (des.) de 142; MS (ESI) 670.3 (M+Na+).
Etapa 2 142 143 disolución agitada de 142 (0.42 g, 0.65 mmoles) en dioxano (8 mi) se enfrió en un baño de hielo y se trató gota a gota durante 4 min. con HCI 4 N enfriado en hielo en dioxano (6 mi). La mezcla se mantuvo en el baño de hielo durante 1 h, a temperatura ambiente durante 3 h y a 4°C durante 18 h. Después se concentró al vacío para producir 0.4 g de 143; MS (ESI) m/z 548.2 (M+H+).
Una mezcla agitada de 143 (0.16 g) trietilamina (0.15 mi), 1.08 mmoles) y MeOH (10 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con ditiopropionato de etilo (0.05 mi, 0.39 mmoles), se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 h y se concentró al vacío. Se descubrió que el residuo era una mezcla del material de partida y el producto. Se mezcló con MeOH (6 mi), trietilamina (0.1 mi) y ditiopropionato de etilo (0.04 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. Esta mezcla se concentró y el residuo se cromatografió en gel de sílice con MeOH al 2%-CH2CI2. La cristalización del producto en MeOH produjo 0.07 g de 141. P.f. 201-202°C (desc.) con ablandamiento a 198°C. RMN de H [300 MHz, (CD3)2SO] d 1.13 (t, 3H), 2.57 (q, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.90, 3.00 (s, s, 4H), 3.09 (s, 3H), 3.18 (t, 2H), 3.57, 3.64 (s, s, 4H), 3.78 (dd, 1 H), 3.90 (t, 2H), 4.12 (T, 1 H), 4.92 (m, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.17 (dd, 1 H), 7.28 (d, 2H), 7.50 (Dd, H), 7.95 (d, 2H), 10.31 (s, 1H). MS (ESI) m/z 642.2 (M+Na+). HRMS (FAB) cale, para C28H35FN506S2 (M+H+) 620.2012, encontrado 620.2006: IR (deriva) 3301 , 3177, 3159, 1747, 1674, 1630 crn 1.
EJEMPLO 52 N-r((5S)-3-f3-fluoro-4-r4-f4 4-r(metil-sulfonil)amino1fen¡l -4-oxobutanoin- 1-piperizininfenil>-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il)met¡nacetamida(144) Una muestra de 143 (preparado a partir de 0.35 g, 0.54 mmoles de 17a se agitó con una mezcla de Et20 (5 mi) y NaHC03 al 5% (10 mi) y se concentró bajo una corriente de nitrógeno. El sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavo con agua y se secó para producir 0.236 g de la base libre. Una suspensión agitada de este material en piridina (3 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se enfrió en un baño de hielo y se trató con anhídrido acético (0.16 mi). Se mantuvo en el baño de hielo durante 1 h y a temperatura ambiente durante 2.5 h y después se concentró al vacío. Se descubrió que el producto era una mezcla de 144 y un compuesto en el que el nitrógeno de la sulfonamida y la mina se habían acetilado. Por tanto, una disolución del residuo en MeOH se hidrolizó con K2CO3 acuoso al 10% (2 mi). Cuando la reacción se completó, la mezcla se concentró y6 el residuo se mezclo con agua, se neutralizó con KHSO4 al 10% y se extrajo con CH2CI2. El extracto se secó (Na2S04) y se concentró. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 3-5%-CH2CI2 y la cristalización del producto en MeOH produjo 0.102 g de 144. P.f. 220-222°C (desc). MS (ESI) m/z 590.3 (M+H+), 612 (M+Na+). IR (deriva) 3374, 3348, 3168, 3154, 1759, 1674, 1623, 1602 cm"1. HRMS (FAB) cale, para C27H33FN5O7S (M+H) 590.2084, encontrado 590.2098. Anal. Cal. Para C27H32FN5O7S: C, 55.00; H, 5.47; N, 11.88. Encontrado: C, 54.72; H, 5.55; N, 11.78.
EJEMPLO 53 N-(4-{4-r4-(2-fiuoro^-(f5S)-2-oxo-5-rfpropantiolilamino)metin-1 ,3- oxazolid8n-3-il>fenil)-1-piperaz¡nin-4-oxobutanoil)fenil)acetamida (145) Etapa 1 146 Se añadió dimetilformamida (19.1 mi) gota a gota durante 30 min., bajo una atmósfera de nitrógeno con agitación, a cloruro de aluminio (116.5 g). La adición fue exotérmica y produjo una masa semilíquida. Esta mezcla se calentó en un baño de aceite a 70°C y se trató e forma discontinua durante 10 min. con una mezcla de acetanilida (12.5 g, 0.0925 mi) y anhídrido succínico (8.35 g, 0.0834 mmoles). Se mantuvo a 70-72°C durante 1h y después se vertió en hielo (800 g). La disolución resultante se trató con una mezcla de HCI concentrado (50 mi) y hielo (50 g) para producir un precipitado que se recogió mediante filtración, se lavó con agua fría y se secó. La cristalización del sólido en acetonitrida produjo 10.7 g de 146. MS (ESI) m/z 236.1 (M+H+), 258.1 (M+Na+).
Etapa 2 mezcla agitada de 146 (1.01 g, 4.29 mmoles) y trletilamina (0.69 mi, 4.96 mmoles) en THF (20 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se enfrió en un baño de hielo-MeOH y se trató gota a gota con cloroformiato de isobutilo (0.66 mi, 5.1 mmoles). Se mantuvo en el baño durante 30 min. y después se trató, en porciones durante 4 min., con una mezcla de 17a5 (1.69 g, 4.28 mmoles), trietilamina (0.69 mi, 4.96 mmoles) y THF (15 mi). Se dejó que la mezcla se calentase hasta 10°C durante 2 h, y después se concentró al vacío. Una mezcla del residuo y CH2CI2 se lavó con NaHCÜ3 saturado, agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 5%-CHCI3 produjo 1.84 g de 147. RMN de H [300 MHz, (CD3)2SO] d 1.34 (s, 9H), 2.07 (s, 3H), 2.71 (t, 2H), 2.89, 2.99 (s, s, 4H), 3.18 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 3.57, 3.66 (s, s, 4H), 3.75 (dd, 1 H), 4.06 (t, 1 H), 4.66 (m, 1 H), 7.07 (t, 1 H), 7.18 (m, 2H), 7.48 (dd, 1 H), 7.69 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 10.28 (s, 1 H). MS (ESI) m/z 612.3 (M+H+), 634.2 (M+Na+).
Etapa 3 Una mezcla agitada de 147 (1.0 g, 163 mmoles) en dioxano (25 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se enfrió en un baño de hielo y se trató con cloruro de hidrógeno 4 N enfriado en hielo en dioxano (10 mi). Se mantuvo en el baño de hielo durante 1.5 h, a temperatura ambiente durante 4 h, y a 0°C durante 14 h. Después se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró al vacío para producir 1.04 g de 148, un polvo blanco. Etapa 4 Una mezcla agitada de 148 (0.51 g), trietilamina (0.37 mi, 2.7 mmoles) y MeOH (20 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató don ditiopropionato de etilo (0.13 mi, 1.02 mmoles), se mantuvo a temperatura ambiente durante 4 h y se concentró bajo una corriente de nitrógeno durante 1 h. El producto sólido se recogió mediante filtración, y el filtrado se concentró bajo una corriente de nitrógeno. La filtración del residuo con MeOH produjo más producto. Una cromatografía del producto combinado en gel de sílice con MeOH al 2.5%-CH2CI2 y la cristalización en MeOH produjo 0.326 g de 145. P.f. 198-199°C (desc.) con ablandamiento a 95°C. MS (ESI) m/z 584.3 (M+H+), 606.3 (M+Na+). IR (deriva) 3258, 3193, 1742, 1697, 1678, 1615 crn'1. Anal. cale, para C29H34FN5O5S: C, 59.68; H, 5.87; N, 12.00. Encontrado: C, 59.45; H, 5.94; N, 11.94.
EJEMPLO 54 2-amino-N-(4-M-r4-(2-fluoro-4-^5S)-2-oxo-5-rfpropantiolilam¡no)metil1-1,3- oxazolidin-3-il>fenil-1 -piperazin¡n-4-oxobutanoii)fenil)acetamida (149) Etapa 1 146 150 Una mezcla de 146 (4.07 g, 0.021 mol) y HCI concentrado (35 mi) se calentó en un baño de vapor durante 20 min. y la disolución resultante se colocó bajo una corriente de nitrógeno durante 30 min. La mezcla resultante se diluyó con agua (50 mi) y se ajustó a pH 4 con Na2C03 sólido. El producto sólido se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó al vacío a 50°C para producir 3.95 g de 150 que puede recristalizarse en acetonitrilo. Se obtuvo una segunda porción de 0.31 de 150 a partir del filtrado acuoso.
Etapa 2 Una mezcla agitada de 150 (0.47 g, 0.00243 moles), cloruro de N-Fmoc-glicilo (0.85 g, 0.0027 mmoles) y THF (50 mi) se sometió a reflujo bajo una corriente de nitrógeno durante 4 h y se enfrió hasta la temperatura ambiente. El sólido se recogió mediante filtración para producir 0.18 g de 151. La concentración del licor madre produjo 1 .14 g más de 151. MS (ESI) m/z 495 (M+Na+). MS (ESI) m/z 471 (M-H).
Etapa 3 Una mezcla enfriada en hielo agitada de 151 (0.17 g, 0.36 mmoles) y DMF (3 mi) bajo unja atmósfera de nitrógeno se trató con hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.08 g, 0.42 mmoles) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0.05 g, 0.37 mmoles), se mantuvo durante 20 min. y después se trató con 17a5 (0.14 g, 0.35 mmol) en porciones durante 0 min. La mezcla se mantuvo en el baño de hielo durante 1 h 45 min. y a temperatura ambiente durante 45 min., y después se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo semisólido en gel de sílice con MeOH al 2%-CH2CI2 produjo 0.18 g de 152. MS (ESI-) m/z 883.2 (M+CI). RMN de 1H [300 MHz, (CD3)2SO] d 1.42 (S, 9H), 2.81 (m, 2H), 3.16 (s, s, 2H), 3.38 (m, 4H), 3.54 (m, 4H), 3.79 (m, 3H), 4.04 (m, 4H), 4.16 (s, 3H), 4.25 (t, 1H), 4.50 (d, 2H), 4.78 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 5.64(m, 1H), 7.04 (m, 1 H), 7.32 (m, 3H), 7.42 (m, 3H), 7.61 (m, 5H), 7.77 (m, 3H), 7.96 (m, 3H), 8.57 (m, 1 H).
Etapa 4 ¦HCI Una suspensión agitada de 152 (0.34 g, 0.4 mmoles) en dioxano (24 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con HCI 4 N enfriado en hielo en dioxano (6 mi) con enfriamiento en un baño de hielo. Se mantuvo en el baño de hielo durante 1.25 h, a temperatura ambiente durante 3 h, a 0°C durante 18 h y a temperatura ambiente durante 6 h. Después se colocó bajo una corriente de nitrógeno durante 30 min. y se concentró al vacío para producir 153.
Etapa 5 Una mezcla agitada de 153 de la reacción anterior, ditiopropionato de etilo (0.073 mi) y trietilamina (0.22 mi) en MeOH (15 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 h, se trató con más MeOH ( 5 mi) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 21 h. La reacción no se completó. La mezcla se trató con más trietilamina (0.1 mi) y se mantuvo durante 24 h; después se trató con más ditiopropionato de etilo (0.07 mi) y se mantuvo a temperatura ambient4e durante 6 h y a 0°C durante 72 h. Se concentró bajo una corriente de nitrógeno durante 7 h y después al vacío. Una cromatografía del residuo sobre gel de sílice con MeOH al 1.5-3%-CH2CI2 produjo 0.09 g de 154. MS (ESI-) m/z 8 9 (M-H), 855 (M+C).
Etapa 6 154 149 Una mezcla agitada de 154 (0.10 g, 0.12 mmoles) resina de "trisamina" (0.12 g, 0.48 mmoles) y THF (10 mi) se sometió a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 h, se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h y se sometió a reflujo durante 4 h. Se filtró, el sólido se lavó con THF y MeOH, y el filtrado se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 4%-NH4OH al 0.25%-CH2CI2, y la cristalización del producto en MeOH-EtOAc produjo 0.0516 g de 149. P.f. 197-198°C (desc). MS (ESI+) m/z 633.0 (M+CI"). IR (deriva) 3283, 1736, 1680, 1644, 1630 crn"1. HRMS (FAB) cale, para CzgHseFNeOgS (M+H+) 599.2452, encontrado 599.2471.
EJEMPLO 55 N-(4-(4-r4-í4-((5S)-5-r(aceti^ f luorofenil)-1 -piperaziniH-4-oxobutanoil}fenil)-2-aminoacetamida (155) Etapa 1 Una mezcla agitada de 151 (0.19 g, 0.40 mmoles), EDC (0.08 g, 0.42 mmoles) y HOBT (0.05 g, 0.37 mmoles) en DMF (3 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se mantuvo a temperatura ambiente durante 30 min. y se trató con 17b12 (0.12 g, 0.36 mmoles). Se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h, se trató con más EDC (0.08 g) y HOBT (0.05 g), y se mantuvo a temperatura ambiente durante 72 h. Esta mezcla se concentró al vacío y el residuo se cromatografió en gel de sílice con MeOH al 2.5-4%-CH2CI2 para producir 0.06 g de 156. MS (ESI-) m/z 825.2 (M+C-G). RMN de 1H [300 MHz, (CD3)2SO] d 1.81 (s, 3H), 2.71 (t, 2H), 2.90, 3.00 (s, s, 4H), 3.19 (t, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.66 (m, 3H), 3.82 (d, 2H), 4.07 (t, 1 H), 4.27 (m, 3H), 4.67 (m, 1H), 7.08 (t, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.40 (m, 6H), 7.70 (m, 5H), 7.95 (m, 4H), 8.21 (t, 1 H).
Etapa 2 156 155 Una mezcla agitada de 156 (0.15 g, 0.19 mmoles) y CH2CI2 (5 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con piperidina (0.06 mi, mmoles) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 3.5 h. Se añadió más piperidina (0.2 mi) y la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 24 h y se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 8%-NH4OH al 0.5%-CH2CI2 y la cristalización del producto en MeOH-EtOAc produjo 0.0459 g de 155; p.f.221-222°C (desc). MS (ESI+) m/z 569.3 (M+H+). MS (ESI-) m/z 603.2 (M+CI"); IR (deriva 3322, 3297, 1742 1687, 1645 cm"1. RMN de 1H [300 MHz, (CD3)2SO] d 1.81 (s, 3H), 2.71 (t, 2H), 2.89, 2.99 (s, s, 4H), 3.19 (t, 2H), 3.30 (m, 5H), 3.38 (t, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.66 (m, 3H), 4.07 (t, 1 H), 4.69 (m, 1 H), 7.07 (t, H), 7.16 (dd, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.77, (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.23 (t, 1 H). HRMS (FAB) cale, para Css^FNeOe (M+H+) 569.2524, encontrado 569.2529.
EJEMPLO 56 N-(4-(4-r4-(4-{(5S)-5-r(acetilamino)met¡n-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ii -2- fluorofenil)-1-p¡perazinil1-4-oxobutanoil>fenil) 2Sl-2-aminopropanamida Í157J Etapa 1 150 158 Una mezcla agitada de 22 (0.50 g, 2.59 mmoles) y cloruro de (S)-N-Fmoc-alanilo (0.939 g, 2.85 mmoles) en THF (50 mi) se sometió a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 h, se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se cristalizó en acetonitrilo para producir 0.78 g, p.f. 211-212°C, y 0.20 g. P.f. 210-211 °C, de 24. MS (ESI+) m/z 309.2 (M+Na+). MS (ES I-)m/z 485.1 (M-H), 521.0 (M+CI).
Etapa 2 Una mezcla de 158 (0.35 g, 0.72 mmoles), EDC (0.15 g, 0.78 mmoles), HOBT (0.10 g, 0.74 mmoles) y DMF (6 mi) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 15 min., se trató con 17b12 (0.24 g, 0.71 mmoles) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 22 h. Mediante TLC se determinó que una cantidad considerable de 17b permanecía en la mezcla de reacción. Se trató con una mezcla de 158 (0.175 g), EDC (0.075, HOBT (0.05 g) y DMF (2 mi) que se había preparado, bajo atmósfera de nitrógeno, en un matraz separado y se agitó durante 30 min. La mezcla resultante se mantuvo a temperatura ambiente durante 72 h y se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 3% -CH2CI2 produjo 0.14 de 159. MS (ESI-) m/z 839.2 (M+CI).
Etapa 3 159 157 Una suspensión agitada de 159 (0.11 g, 0.14 mmoles) en CH2CI2 (20 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con piperidina (0.3 mi) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h. La disolución resultante se concentró al vacío y el residuo se cromatografió en gel de sílice con eOH al 4%-NH4OH al 0.25%-CH2CI2. Una disolución del producto en MeOH-CH2CI2 se concentró al vacío para producir 0.048 g de 157 como una espuma. MS (ESI+) m/z 583.3(M+H+). MS (ESI-) m/z 617.1 (M+CP). IR (deriva) 3300, 1751 , 1749, 1677, 1647 crn" . HRMS (FAB) cale, para CsgCseFNsOe (M+H+) 583.2680, encontrado 583.2682.
EJEMPLO 57 N-1-(4-{4-r4W(5S)-5-r(etantiolilamino)-metin-2-oxo-1,3-oxazolidi f luorofenil)p¡perazin-1 -il1-4-oxobutanoil}fenil)-( S)-alaninamida (160) Etapa 1 Una mezcla agitada de 158 (0.213 g, 0.438 mmoles) en DMF (2.5 mi) bajo atmósfera de nitrógeno se trató con EDC (0.084 g, 0.438 mmoles) y HOBT (0.05 g, 0.375 mmoles), se mantuvo a temperatura ambiente durante 10 min. y se trató con 17c6 (0.123 g, 0.349 mmoles). Se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h y se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 3%-CH2CI2 produjo 0.29 de 161. S (ESI-) m/z 855.3 (M+CI).
Etapa 2 Una mezcla agitada de 161 (0.29 g, 0.35 mmoles) y CH2CI2 (45 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con piperidina (0.8 mi) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 22 h. Se concentró al vacío y el residuo se cristalizó en CH3CN. El sólido se recogió mediante filtración y el filtrado se concentró. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 2.5%-CH2CI2 y una cristalización en cH3CN produjo 0.0675 g de 160. MS (ESI+) m/z 599.4 (M+H+). MS(ESI-) m/z 597.4 (M-H), 633.3 (M+CI). IR (deriva 3243, 3280, 3176, 1753, 1750, 1685, 1681 , 1645, 1630 cm"1. HRMS (FAB) cale, para C29C36FN605S (M+H+) 599.2452, encontrado 599.2454.
EJEMPLO 58 N -r4-(5-f4-r4-((5S)-5-fr(2,2-difluoroetantiolil amino1metil -2-oxo-1.3- oxazol¡din-3-il)-2-fluorofenin-p¡perazin-1 -il -5-oxopentanoil>en¡l]- glicinamida (162) Etapa 1 163 Se añadió dimetilformamida (9.6 mi), gota a gota con agitación bajo una atmósfera de nitrógeno durante 30 min., a cloruro de aluminio (58.25 g) y la mezcla resultante se calentó en un baño a 75°C y se trató, de forma discontinua durante 8 min., con una mezcla de acetanilida (6.25 g, 0.0462 moles) y anhídrido glutárico (4.75 g, 0.0471 mmoles). La mezcla se mantuvo a 72-75°C durante 1 h y después se mezcló con hielo. La mezcla agitada resultante se trató con una mezcla de ácido clorhídrico concentrado (25 mi) y hielo (25 g). El producto se recogió mediante filtración, se lavó con agua fría, se secó y se cristalizó en acetonitrilo para producir 2.0 g de 163, p.f. 185- 186°C. S (ESI+) m/z 250.2 (M+H+), 272.2 (M+Na+), 288.1 (M+K+). MS (ESI-) m/z 248.1 (M-H), 284.1 (M+CI).
Etapa 2 163 164 mezcla de 163 (2.0 g, 8.0 mmoles) y ácido clorhídrico concentrado (10 mi) se calentó en un baño de vapor durante 20 min. y se enfrió bajo una corriente de nitrógeno durante 20 min. Después se diluyó con agua (20 mi) y se ajustó a pH 5 con Na2C03 sólido. La mezcla se enfrió y el producto sólido se recogió mediante filtración, se lavó con agua fría y se secó al vacío para producir 164. S (ESI+) m/z 208.1 , (M+H), 230.2 (M+Na+). MS (ESI-) m/z 206.1 (M-H), 242.1 (M+CI).
Etapa 3 64 165 Una mezcla agitada de 23 (0.50 g, 2.4 mmoles) y cloruro de N-Fmoc-glicilo (0.85 g, 2.7 mmoles) en THF (50 mi) se sometió a reflujo, bajo una atmósfera de nitrógeno durante 4 h, se enfrió y se diluyó con CH2CI2 (50 mi). El precipitado blanco se recogió mediante filtración para producir 0.93 g de 25. P.f. 2 7-218°C. MS (ESI-) m/z 485.2 (M-H), 521.2 (M+35). El filtrado se concentró y el residuo se mezcló con Et20 y se filtró para producir 0.20 g más de 83. P. f. 215-216°C.
Etapa 4 166 Una mezcla agitada de 165 (0.486 g, 0.999 mmoles), 17a (0.4 g, 1.0 mmoles) y piridina (7 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con EDC (0.25 g, 1.3 mmoles) y DAMP (10 mg), y se mantuvo a temperatura ambiente durante 24 h. Se concentró al vacío y el residuo se conservó bajo una corriente de nitrógeno durante 2 días. Durante este periodo parece (MS) que se eliminó una cantidad considerable del grupo protector Fmoc. El residuo se mezcló con agua y se extrajo con cH2CI2. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró para producir 0.45 g de una mezcla de 166 y el material desprotegido de Fmoc. Una mezcla agitada de este material en THF (20 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con diisopropiletilamina (0.13 mi, 0.77 mmoles) y cloruro de Fmoc (0.14 g, 0.54 mmoles) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 2.5 h. Se concentró al vacío y el residuo se cromatografíó en gel de sílice con MeOH al 4%-CH2CI2 para producir 0.39 g de 166. MS (ESI+) m/z 863.5 (M+H+), 885.5 (M+Na+). MS (ESI-) m/z 897.5 (M+CI).
Etapa 5 167 ¦HCl Ei producto 166 de la reacción anterior se enfrió en un baño de hielo bajo una atmósfera de nitrógeno y se trató, con agitación y gota a gota durante 1.5 min., con HCl 4 N en dioxano (3 mi). Se mantuvo en el baño de hielo durante 45 min. y una temperatura ambiente durante 130 min. El exceso de cloruro de hidrógeno se eliminó entonces bajo corriente de nitrógeno y la mezcla resultante se concentró al vació para producir 0.30 g de 67.
Etapa 6 Una mezcla agitada de 167 (0.30 g) de la reacción anterior en CH2CI2 (25 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno.s etrató con trietilamina (0. 1 ml) y después gota a gota con una disolución de difluoroetantioato de 0-(3,3-difenilpropilo) (0.15 g, 0.49 mmoles) en CH2CI2 (2 ml). Se mantuvo a temperatura amiente y se trató con más porciones de difluoroetantioato de O- (3,3-difenilpropilo) (0.05 g en 1 mi) de CH2CI2) después de 2 h y 4 h. La mezcla resultante se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h y se concentró al vacío. El residuo se trituró con MeOH al 3%-CH2CI2 y el sólido resultante se cristalizó en CH2Cl2-Et20 para producir 0.29 g de 168. MS (ESI+) m/z 879.6 (M+Na+). MS (ESI-) m/z 855.3 (M-H), 891.2 (M+CI).
Etapa 7 166 162 Una mezcla dagitada de 168 (0.29 g) de la reacción anterior en DMF (2 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató gota a gota con piperidina (0.07 mi), se mantuvo a temperatura ambiente durante 30 min. y se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 4%-NH OH 0.2%-CH2CI2, y la cristalización del producto en MeOH produjo 0.08 g de 162. P.f. 196-197°C (desc). RMN de 1H [400 MHz, (CD3)2SO] d 1.85 (m, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.92, 2.96 (m, m, 4H), 3.03 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.60 (m, 4H), 3.82 (dd, 1H), 3.94 (m, 2H), 4.15 (t, 1 H), 5.00 (m, 1 H), 6.32, 6.46, 6.59 (s, s, s, 1 H), 7.07 (t, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.77 (d, 2H), 7.95 (d, 2H).
MS (ESI+) m/z 635.4 (M+H+). MS (ESI-) m/z 633.3 (M-H), 669.3 ( +CI). IR (deriva) 3394, 3258, 1743, 1693, 1672, 1645 crn-1. Anal. cale, para C29C33F305S: C, 54.88; H, 5.24; N, 13.24. Encontrado: C, 54.46; H, 5.27; N, 13.09.
EJEMPLO 59 N1-(4-(5-r4-(4-f5S)-5-r(acetilamino)metin-2-oxo-1 ,3-oxazolid¡n-3-il 2- f luorofenil)piperazin-1 -ill-5-oxoperttanoil}fenil)glicinamida (169) Etapa 1 Una mezcla agitada de 165 (0.486 g, 0.999 mmoies) y 17b (0.4 g, 1.1 mmoles) en piridina (8 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con EDC (0.25 g, 1.3 mmoles) y DAMP (10 mg), se mantuvo a temperatura ambiente durante 24 h y se concentró al vacío. Una mezcla del residuo en agua se extrajo con cH2CI2; el extracto se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, y se concentró para producir 0.6 g de 170, un sólido amarillo. MS (ESI-) m/z 839.4 (M+CI).
Etapa 2 Una suspensión agitada de 70 (0.6 g, 0.75 mmoies) en DMF (5 mi) bajo nitrógeno una atmósfera de nitrógeno se trató con piperidina (0.15 mi), se mantuvo a temperatura ambiente durante 30 min. y se concentró al vacío. Una cromatografía del sólido resultante en gel de sílice con MeOH al 4%-NH4OH al 0.2%-CH2CI2 a MeOH al 10% 10%-NH4OH al 0.5%-CH2CI2, y la cristalización del producto en MeOH produjo 0.24 g, p.f. 89-190°C, y 0.06 g,. P.f 189-190°C, y 0.06 g, p.f. 178-181°C, de 169. RMN de 1H [400 MHz, (CD3)2SOj d 1.83 (s, 3H), 1.84 (m, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.91 , 2.95 (m, m, 4H), 3.03 (t, 2H), 3.31 (s, 2H). 3.35 (S), 3.40 (t, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.70 (dd, 1 H), 4.08 (t, 1 H), 4.71 (m, 1 H), 7.06 (t, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.50 (dd, 1 H), 7.78 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.26 (t, 1 H). IR (deriva 3336, 3258, 1725, 1678, 1651 , 1631 cm"1. MS (ESI+) m/z 583.3 (M+H+); MS (ESI-) m/z 617.3 (M+CI). Anal. cale, para C29C35FN6O6: c, 59.78; H, 6.05; N, 14.42. Encontrado: C, 59.14; H, 6.10; N, 14.22.
EJEMPLO 60 N-(4-{4-r4-f4-{(5S)-5-rfacetilamino)met¡n-2--oxo-1,3-oxazolidin-3-il -2- fluorofenil)-1 -piperaz¡nill-4-oxobutil}fenin-2-aminoacetamida (171) Etapa 1 Una mezcla agitada de ácido 4-(4-nitrofenil)butanoico (0.9 g, 4.3 mmoles) y trietilamina (0.69 mi) en THF (20 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se enfrió en un baño de hielo-MeOH y se trató gota a gota durante 15 min. con cloroformiato de isobutilo (0.66 mi). Se mantuvo en el baño durante 50 min. y la suspensión espesa resultante se trató con una mezcla de 17b (1.44 g, 4.28 mmoles), trietilamina (0.69 mi) y THF (20 mi). Esta mezcla se mantuvo en el baño de hielo-MeOH durante 3 h y después se mezcló con EtOAc para producir una mezcla que contenía el producto sólido. Se lavó con NaHC03 saturado y agua, y se filtró para producir 1.11 g de 172. La disolución se concentró hasta aproximadamente 50 mi para producir 0.94 g más de producto (26). MS (ESI) m/z 550.4 (M+Na+).
Etapa 2 172 173 Una mezcla 172 (1.1 g, 2.08 mmoles), CH2CI2 (75 mi), MeOH (75 mi) y catalizador de paladio al 10% sobre carbono (0.65 g) se hidrogenó durante 90 min. con una presión inicial de 131 kPa, que aumentó a 344.737 kPa durante 35 min. El catazalidor se eliminó mediante filtración a través de celite, el sólido se lavó con MeOH al 50%-CH2Cl2, y el filtrado se concentró para producir 0.74 g del producto. Una muestra de este material se cromatografió en gel de sílice con MeOH al 5%-CHCI3, y se cristalizó en MeOH-EtOAC para producir 173. P.f. 141-143°C (Desc). MS (ESI) m/z 498.4 (M+H+). IR (Deriva) 3340, 3302, 3231 , 1733, 1645, 1648 cm"1. Analo cale, para C26C32FN504: C, 62.76; H, 6.48; N, 14.07. Encontrado: C, 62.29; H, 6.50; N, 13.85.
Etapa 3 Una mezcla agitada de N-carbobenciloxiglicina (0.19 g, 0.91 mmoles), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC, 0.19 g, 0.99 mmoles) y piridina (5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con 173 (0.43 g, 0.8/6 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP, 10 mg) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 6 h. Mediante TLC (NH4OH al 0.5%-MeOH al 7.5%-CH2CI2) se determinó que hubo poca reacción. Se añadió más Cbz-glicina (0. 9 g) y EDC (0.19 g), y la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h. Mediante TLC con el sistema disolvente que contenía hidróxido de amonio se determinó que no hubo reacción, pero una TLC con MeOH al 10%-CH2CI2 demostró que la reacción se había completado. LA reacción al vacío y el residuo se mezcló con CH2CI2 y HCI 1 para producir una mezcla que contenía el producto sólido. Se extrajo con CH2CI=2= y se filtró para producir 0.37 g del producto. El extracto se lavó con agua y salmuera, y se concentró. El residuo se cromatografió en gel de sílice con MeOH al 7.5%-CHCI3 para producir 0.20 g más de producto 174. MS (ESI) m/z 689.5 (M+H+), 7 1.4 (M+Na+).
Etapa 4 174 171 Una mezcla de C29C36FN606 (M+H+) 174 (0.53 g, 0.77 mmoles), MeOH (90 mi), CH2CI2 (60 mi) y un catalizador de paladio al 10% sobre carbono (0.28 g) se hidrogenó con una presión inicial de 248.21 kPa durante 7 h y se filtró a través de celite. El sólido se lavó con MeOH al 60%-CH2CI2 y el filtrado se concentró. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con NH4OH al 0.5%MeOH al 10%-CHCI3, y la cristalización del producto en MeOH produjo 0.199 g de 171. P.f. 199-200°C (desc). MS (ESI) m/z 555.4 (M+H+). IR (deriva) 3302, 1732, 1653, 1628 cm"1. Anal. cale, para C28C35FN605: C, 60.64: H, 6.38; N, 15.15. Encontrado: C, 60.59; H, 6.46; N, 15.07.
EJEMPLO 61 2-amino-N-(4-{4-r4-(2-fluoro oxazolid¡n-3-il}fenil)-1 -piperazinil-4-oxobutil>fenil)acetamida (175) Etapa 1 Una mezcla agitada de ácido 4-(4-nitrofenil)butanoico (0.9 g, 4.3 mmoles) trietilamina (0.69 mi) y THF (20 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se enfrió en un baño de hielo-MeOH y se trató, gota a gota durante 30 seg, con cloroformiato de isobutilo (0.66 mi). Se mantuvo en el baño durante 50 min y después se trato, de forma discontinua durante 5 min, con una mezcla de 17b (1.69 g, 4.28 mmoles), trietilamina (0.69 mi) y THF (13 mi). Esta mezcla se mantuvo en el baño de hielo-metanol durante 90 min y se concentró al vacío. Una mezcla del residuo en CH2CI2 se lavo con NaHC03 saturado, agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró para producir 2.54 g de 176; MS (ESI) m/z 586.5 (M+H+), 608.4 (M+Na+).
Etapa 2 Una mezcla de 176 (1.25 g, 2.13 mmoles), catalizador de paladio al 10% sobre carbono (0.7 g), MeOH (75 mi) y CH2CI2 (75 mi) se hidrogenó con una presión inicial de 344.737 kPa durante 80 min y se filtró a través de celite. El sólido se lavó con MeOH al 50%-CH2CI2 y el filtrado se concentró al vacío para producir 1. 7 g de 177; MS (ESI) m/z 556.5 (M+H+), 578.5 (M+Na+), 594.5 (M+K+).
Etapa 3 177 178 Una mezcla agitada de N-Cbz-glicina (0.50 g, 2.39 mmoles) y EDC (0.46, 2.4 mmoles) en piridina (15 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se mantuvo a temperatura ambiente durante 10 min y se trató con 177 (0.97 g, 1.75 mmoles) y DMAP (15 mg). Se mantuvo a temperatura ambiente durante 22 h y se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 2-4%-CH2CI2 produjo 0.73 g (56%) de 178; MS (ESI) m/z 747.6 (M+H+), 769.5 (M+Na+).
Etapa 4 178 179 Una suspensión agitada de 178 (0.5 g, 0.67 mmoles) en dioxano ( 0 mi) se trató gota a gota durante 4 min con HCl 4 N enfriado con hielo en dioxano (5 mi). La mezcla se enfrió en un baño de hielo durante la adición y se mantuvo en el baño durante 1 h, a temperatura ambiente durante 2 h, y a 4°C durante 18 h. Después se concentró al vacío para producir 0.50 g de 179; MS (ESI) m/z 647.6 (M+H+).
Etapa 5 Una suspensión agitada de 179 (0.50 g) en MeOH (20 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con trietilamina (0.37 mi, 2.66 mmoles) y ditiopropionato de etilo (0.13 mi, 1.0 mmoles) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 22 h. Después se concentró bajo una corriente de nitrógeno durante 30 min y se filtró. El sólido se lavo con MeOH frío y se secó para producir 0.30 g de 180; MS (ESI) m/z 719.6 (M+H+), 741.6 (M+Na+).
Etapa 6 El sólido 180 (0.28 g, 0.39 mmoles) se mezcló con bromjro de hidrógeno al 30% en ácido acético (3.9 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La disolución resultante se diluyó con Et20 (50 mi) y el líquido se decantó del sólido. Esto se repitió dos veces y el sólido entonces se recogió mediante filtración, se lavó con Et20, se disolvió en agua y se hizo alcalino con NaHC03 saturado. El sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó para producir 0.18 g del producto bruto. Se obtuvo más producto (0.01 g) mediante la extracción del filtrado acuoso con CH2CI2. Una cromatografía del producto combinado en gel de sílice con NH4OH al 0.4%-MeOH al 8%-CHCI3, y una cristalización en EtOAc-MeOH produjo 0.0688 g de 175; p.f. 161-163°C (desc.) con ablandamiento a 148°C; MS (ESI) m/z 585.5 (M+H+), 607.4 (M+Na+); IR(deriva) 3322, 3256, 1753, 1749, 1744, 1727, 1681 , 1631 crn"1; anal. cale, para C29H37FN6O4S: C, 59.57; H, 6.38; N, 14.37. Encontrado: C, 58.19; H, 6.48; N, 13.85.
EJEMPLO 62 (S)-2-amino-N-(4-f4-r4 2-fluoro^^ 1,3-oxazolidin-3-il)fenil)-1-pipera2inin-4-oxobut¡l}fen¡l)propanamida (181) Etapa 1 177 Una mezcla agitada de N-carbobenciloxi-L-alanina (0.47 g, 2.1 mmoles) y EDC (0.43 g, 2.2 mmoles) en piridina (15 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con 177 (0.91 g, 1.64 mmoles) y DMAP (15 mg), se mantuvo a temperatura ambiente durante 20 h y se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 2-4%-CHCI3 produjo 0.70 g de 182; MS (ESI) miz 783.7 (M+Na+).
Etapa 2 Una disolución agitada de 182 (0.57 g, 0.75 mmoles) en dioxano (14 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató, gota a gota durante 2.5 min, con cloruro de hidrógeno 4 N enfriado en hielo en dioxano (7.5 mi). La mezcla se enfrió en un baño de hielo durante la adición, y se mantuvo en el baño durante 90 min, a temperatura ambiente durante 4 h, y a 4°C durante 16 h. Se eliminó el cloruro de hidrógeno bajo una corriente de nitrógeno y la mezcla resultante se concentró al vacío para producir 183, un sólido blanco.
Etapa 3 183 "HCI 184 Una mezcla agitada de 183 de la reacción anterior y trietiiamina (0.37 mi) en MeOH (20 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con ditiopropionato de etilo (0. 3 mi), se mantuvo a temperatura ambiente durante 72 h y se concentró. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 2-3%-CHCI3 produjo 0.42 g de 184; RMN de 1H [300 MHz, (CD3)2SO] d 1.12 (t, 3H), 1.26 (d, 3H), 1.77 (m, 2H), 2.32 (t, 2H), 2.55 (m, 4H), 2.90 (m, 4H), 3.56 (m, 4H), 3.78 (dd, 1 H), 3.89 (t, 2H), 4.13 (m, 2H), 4.94 (m, 1 H), 5.01 (s, 2H), 7.05 (t, 1 H), 7.13 (m, 3H), 7.33 (m, 5H), 7.47 (m, 3H), 7.57 (d, 1 H), 9.91 (s, 1H), 10.31 (t, 1 H); MS (ESI) m/z 733.5 (M+H+), 755.5 (M+Na+).
Etapa 4 Una mezcla de 184 (0.40 g, 0.55 mmoles) y bromuro de hidrógeno al 30% en ácido acético (5.0 mi) se agitó durante 35 min a temperatura ambiente y después se diluyó con Et2Ü (100 mi). El líquido se decantó del sólido resultante, que se lavó dos veces con Et20, se recogió mediante filtración y se lavó con Et20. El sólido se disolvió en agua (20 mi) y se nuetralizó (pH 9-10) con NaHC03 saturado, para producir un sólido que se recogió mediante filtración, se secó y se cromatografió en gel de sílice con NH4OH al 0.2%-MeOH al 4%-CHCI3. El producto se cristalizó en MeOH para producir 0.24 g de 181; MS (ESI) m/z 599.33 (M+H+); IR (deriva) 3263, 1753, 1751, 1744, 1727, 1676, 1662, 1645, 1639, 1633 crn 1; HRMS (FAB) cale, para C3oH oFN604S (M+H+) 599.2816, encontrado 599.2824; Anal. cale, para C3oH39F 604S 0.5 H20: C, 59.29; H, 6.63; N, 13.83. Encontrado: C, 59.10; H, 6.79; N, 13.59.
EJEMPLO 63 N-(4-f4-r4-(4-{(5S)-5-r(acetHamino)metin2-oxo-1,3-oxa2olidin-3-!l>-2- fluorofenil)piperazin-1 -in-4-oxobutil fenil)-2-(dimetilamino)acetam!da Ü851 173 185 Una mezcla agitada de N,N-dimetilgl¡cina (0.0263 g, 0.255 mmoles) en piridina (4 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con EDC (0.049 g), DMAP (5 mg) y 173 (0.127 g, 0.255 mmoles), se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 h 10 min, y se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 2-6%-CH2CI2 produjo el producto, que se disolvió en CH2CI2 y se concentró para producir 185, una espuma; MS (ESI+) m/z 583.5 (M+H+), 605.4 (M+Na+); MS (ESI-) m/z 581.4 (M-H), 617.4 (M+CI); IR (deriva) 3287, 1743, 1676, 1645 cm"1; HRMS (FAB) cale, para C3oH4oFN605 ( +H+) 583.3044, encontrado 583.3058.
EJEMPLO 64 fluorofeni0piperazin-1-il1-4-oxobutii}fenil)-2-(dimetilamino acetamida (1861 Etapa 1 Una mezcla agitada de ?,?-dimetilgIicina (0.028 g, 0.27 mmoles) en piridina (4 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con EDC (0.052 g, 0.27 mmoles), DMAP (5 mg) y 177 (0.15 g, 0.27 mmoles), se mantuvo a temperatura ambiente durante 5 h y se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 2-3%-CH2Cl2 produjo 0.09 g de 187; MS (ESI+) m/z 641.5 (M+H+); MS (ESI-) m/z 639.4 (M-H), 675.4 (M+CI).
Etapa 2 187 188 El compuesto 187 (0.21 g, 0.33 mmoles) se enfrió en un baño de hielo, bajo una atmósfera de nitrógeno, y se trató gota a gota con HCI 4 N en dioxano (3.0 mi). La mezcla se mantuvo en el baño de hielo durante 1 h, y a temperatura ambiente durante 30 min con agitación ocasional. Se colocó bajo una corriente de nitrógeno durante 30 min y después se concentró al vacío para producir 188, un polvo blanco; MS (ESI+) m/z 541.4 (M+H+); MS (ESI-) m/z 575.4 (M+CI).
Etapa 3 188 'HCI 186 Una mezcla agitada de 188 de la reacción anterior y MeOH (2.5 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con trietilamina (0.4 mi) y ditioacetato de etilo (0.088 mi), se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 h y se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 2.5-4%-CH2CI2 produjo 0.13 g de 186; MS (ESI+) m/z 599.4 ( +H+); MS (ESI-) m/z 597.3 (M-H), 633.3 (M+CI); IR (deriva) 3251 , 1754, 1680, 1663, 1645, 1638 crn"1; HRMS (FAB) cale, para C3oH4oFNs04S (M+H+) 599.2816, encontrado 599.2827.
EJEMPLO 65 N1-(3-(4-r4-(4-{(5S)-5-r(acetilamino)metin-2-oxo-1.3-oxazolidin-3-il -2- fluorofeniPpiperazin-1 -W-1 -hidroxi-4-oxobutil>fenil) glicinamlda ( 89) Etapa 1 190 Una mezcla agitada de ácido 3-nitro-D-oxobencenbutanoico (0.9 g, 4.1 mmoles) y piridina (20 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con EDC (0.96 g, 5.0 mmoles) se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 min y se trató con 17a (1.69 g, 4.29 mmoles) y DMAP (20 mg). Se mantuvo a temperatura ambiente durante 46 h y se concentró al vacío. Una disolución del residuo en CH2CI2 se lavó con KHS04 diluido y agua, y se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH desde 1% al 2%- CH2CI2 produjo 2.2 g de 190. Una muestra se recristalizó en EtOAc-hexano; p.f. 24-126°C; R N de 1H [300 Hz, (CD3)2SO] d 1.40 (s, 9H), 2.90 (t, 2H), 3.04, 3.13 (m, m, 4H), 3.39 (t, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.79 (m, 5H), 4.00 (t, 1 H), 4.75 (m, 1H), 4.96 (m, 1 H), 6.98 (t, 1 H), 7.09 (dd, 1 H), 7.49 (dd, 1H), 7.69 (t, 1H), 8.35 (d, 1 H), 8.43 (d, 1 H), 8.86 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 599.8 (M+H+), 621.8 (M+Na+); MS (ESI-) m/z 597.8 (M-H), 633.7 (M+CI).
Etapa 2 190 91 Una mezcla de 190 (0.4 g, 0.67 mmoles), MeOH (35 ml), CH2CI2 (35 ml) y catalizador de paladio al 10% sobre carbono (0.2 g) se hidrogenó con una presión inicial de 199.95 kPa durante 25 min. Se obtuvo una reducción completa de los grupos cetona y nitro con poco material deshidroxi sobrerreducido. La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se concentró. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH desde 2% al 4%- CH2CI2 produjo 0.26 g de 191 ; MS (ESI+) m/z 572.4 (M+H+), 594.4 (m+Na+); MS (ESI-) m/z 570.3 (M-H), 606.3 (M+CI).
Etapa 3 Una mezcla agitada de N-Fmoc-glicina (0.45 g, 1.5 mmoles) y DMF (8 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con HOBT (0.254 g) y DCC 0.5 M en CH2CI2 (4.65 mi), se mantuvo a temperatura ambiente durante 50 min y se trató, gota a gota, con una disolución de 191 (0.88 g, 1.5 mmoles) en DMF (2 mi). Se mantuvo a temperatura ambiente durante 90 min y se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 2.5%-CH2CI2 produjo 0.63 g de 192; MS (ESI+) m/z 851.5 (M+H+), 873.5 (M+Na+).
Etapa 4 192 193 ¦HCI Cloruro de hidrógeno 4 H enfriado en hielo en dioxano (4.5 mi) se añadió, gota a gota bajo una atmósfera de nitrógeno, a 192 (0.65 g, 0.765 mmoles) que se había enfriado en un baño de hielo. La mezcla se mantuvo en el baño de hielo durante 30 min y a temperatura ambiente durante 90 min. Entonces se colocó bajo una corriente de nitrógeno durante 10 min y se concentró al vacío para producir 193, un sólido blanco; MS (ESI+) miz 75 .5 ( +H+); MS (ESI-) m/z 785.2 (M+CI).
Etapa 5 193 159 Una mezcla agitada enfriada en hielo del producto 193 de la reacción anterior en piridina (5 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató, gota a gota, con una disolución de anhídrido acético (1.25 mi) en piridina (1.5 mi). Se mantuvo en el baño de hielo durante 40 min y a temperatura ambiente durante 50 min y después se concentró al vacío. Una mezcla del residuo en CH2CI2 se lavó con NaHC03 saturado, agua y salmuera. La concentración de la disolución de CH2CI2 produjo 0.78 g de una mezcla de productos mono. Y diacilados. Una mezcla agitada de este material (0.53 g) en MeOH (15 mi) bajo atmósfera de nitrógeno se trató con K2C03 acuoso al 10% (1.8 mi) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 12%-NH4OH al 0.6%- CH2CI2 y la cristalización del producto en MeOH al 12%-NH4OH al 0.6%-CH2CI2 y la cristalización del producto en MeOH produjo 0. 02 g e 189; RMN de H [300 MHz, (CD3)2SO] d 1.81 (s, 3H), 1.81 (m, 2H), 2.37 (t, 2H), 2.37 (t, 2H), 2.88 (m, 4H), 3.23 (s, 2H), 3.32 (s ancho, 3H), 3.38 (t, 2H), 3.54 (m, 4H), 3.68 (dd, 1H), 4.06 (t, 1 H), 4.52 (m, 1 H), 4.69 (m, 1 H), 5.26 (d, 1 H), 6.98-7.25 (m, 4H), 7.45-7.56 (m, 3H), 8.23 (t, 1 H); MS (ESI+) m/z 571.3 (M+H+), 593.3 (M+Na+); MS (ESI-) m/z 569.1 (M-H), 605.1 (M+CI); IR (deriva) 3444, 3372, 3342, 3307, 1749, 1680, 1663 crn 1; Anal.calc. para C28H35FN6O62H2O: C, 55.44; H, 6.48; N, 13.85. Encontrado: C, 54.84; H, 6.48; N, 13.60.
EJEMPLO 66 N1-r3-(4-{4-r4-((5S)-5-{r(2,2-difluoroetan-tiolil)amino1met¡l -2-oxo-1.3- oxazolidin-3-il)-2-fluorofenillpiperazin-1-il>-4-oxobutil)feninqlicinamida (194) Etapa 1 190 195 Una mezcla agitada de 190 (2.1 g, 3.5 mmoles), ciclohexeno ( 4ml), catalizador de paladio al 10% sobre carbono (0.5 g) y EtOH (50 mi) se sometió a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2.5 h, se mantuvo a temperatura ambiente durante 20 h, se sometió a reflujo durante 4 h y se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 días. Después se diluyó con CH2CI2 y se filtró a través de celite. El sólido se lavó con EtOAc al 10%-CH2CI2 y el filtrado combinando se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 3%-CH2CI2 produjo 195; MS (ESI+) m/z 570.4 (M+H), 592.4 (M+Na+).
Etapa 2 195 196 Una mezcla agitada de N-Fmoc-glicina (0.155 g, 0.521 mmoles), HOBT (0.09 g) y DMF (3 mi) se trató gota a gota durante 1.5 min con DCC 0.5 M en CH2CI1 (1.6 mi) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 50 min. Después se trató gota a gota durante 2 min con una disolución de 195 (0.30 g, 0.53 mmoles) en DMF (2 ml) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se mezcló con agua para producir un sólido que se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó al vacío. Una cromatografía de este material en gel de sílice con MeOH al 7.5%-CH2CI2 produjo 0.42 g de 196; MS (ESI+) m/z 849.4 (M+H+), 871.4 (M+Na+); MS (ESI-) m/z 847.3 (M-H), 883.2 (M+CI").
Etapa 3 El compuesto 196 enfriado en hielo (0.74 g, 0.87 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató gota a gota con HCI 4 N enfriado en hielo en dioxano (6.2 mi) y la mezcla se agitó en el baño de hielo durante 30 min y a temperatura ambiente durante 90 min. Se concentró para producir 0.72 g de 197; MS (ESI+) m/z 749.4 (M+H+); MS (ESI-) m/z 783.2 (M+CI).
Etapa 4 Una mezcla agitada de 197 (0.22 g) y trietilamina (0.08 mi) en CH2CI2 (20 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató gota a gota con una disolución de difluoroetantioato de 0-(3,3-difenilpropilo) (0.11 g, 0.36 mmoles) en CH2CI2 (0.5 mi) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h. Después se concentró al vacío y el residuo se cromatografió en gel de sílice con MeOH al 3%-CH2CI2 para producir 198; MS (ESI+) m/z 865.3 (M+Na+); MS (ESI-) m/z 841.3 (M-H), 877.4 (M+Cl).
Etapa 5 Una mezcla agitada de 198, preparado a partir de 0.49 g de 197, en DMF (3 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con piperidina (0.10 mi), se mantuvo a temperatura ambiente durante 40 min y se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 7.5%- NH4OH al 0.5%-CH2Cl2 y la cristalización del producto en MeOH-EtOAc produjo 0.030 g de 194; RMN de 1H [400 MHz, (CD3)2SO] d 2.76 (t, 2H), 2.92, 3.02 (s, s, 4H), 3.23 (t, 2H), 3.34 (s ancho), 3.40 (s, 2H), 3.60, 3.69 (s, s, 4H), 3.84 (dd, 1 H), 3.95 (m, 2H), 4.16 (t, 1 H), 5.01 (m, 1 H), 6.34, 6.48, 6.62 (s, s, s, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.20 (dd, 1 H), 7.48 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.89 (d, 1 H), 8.25 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 621.3 (M+H+); MS (ESI-) m/z 619.3 (M-H), 655.3 (M+CI); IR (deriva) 3268, 1753, 1691 , 1685, 1682, 1645, 1638, 1636, 628 cm" ; HRMS (FAB) cale, para CaH^FaNeOsS (M+H+) 621.2107, encontrado 621.21 17.
EJEMPLO 67 N-(r(5S)-3-(3-fluoro-4-f4-r4-(3-nitrofenil)-4-oxobutanoinpiperazin-1- il fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-inmetil}acetamida (199) 199 Una mezcla agitada de ácido 3-nitro-D-oxobencenbutanoico (0.9 g, 4.0 mmoles) y trietilamina (0.69 mi) en THF (20 mi) se enfrió bajo una atmósfera de nitrógeno en un baño de MeOH-hielo, y se trató gota a gota con cloroformiato de isobutilo (0.66 mi). Se mantuvo en el baño durante 45 min y después se trató, de forma discontinua durante 10 min, con una mezcla de 17b12 (1.44 g, 4.28 mmoles), trietilamina (0.69 mi) y THF. La mezcla se mantuvo en el baño durante 2 h y a temperatura ambiente durante 90 min, y después se concentró al vacío. Una cromaografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 2.5%-CH2CI2 y la cristalización del producto en CH3CN produjo 0.69 g de 199; p.f. 178-179°C; IR (deriva) 3280, 1736, 1691 , 1672, 1650 crrf1; MS (ESI+) m/z 541.8 (M+H+), 563.8 (M+Na+); MS (ESI-) m/z 540.8 (M-H), 575.8 (M+CI); Anal.calc. para C26H28FN5O7: C, 57.67; H, 5.21 ; N, 12.93. Encontrado: C, 57.86; H, 5.33; N, 12.84.
EJEMPLO 68 N1-(3-{4-r4-(4-í(5S)-5-r(acetilamino)metin-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2- fluorofenil)piperazin-1 -H1-4-oxobutil)fen¡l)glicinamida (200) Etapa 1 199 201 Una mezcla agitada de 199 (0.77 g, 1.42 mmoles), ciclohexeno (1.0 mi), catalizador de paladio al 10% sobre carbono (0.21 g) y EtOH (30 mi) se sometió a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 h, y se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió más catalizador (0.15 g) y ciclohexeno (1 mi), y la mezcla se sometió a reflujo durante 3.5 h, se enfrió y se filtró a través de celite. El sólido se lavó con EtOH y el filtrado se concentró para producir 0.26 g de 199 recuperado. El sólido entonces se lavó con eOH al 50%-CH2Cl2 (300 mi); el filtrado se concentró y el residuo se cromatografió en gel de sílice con MeOH al 2-4%-CH2CI2. La trituración del producto con MeOH-ChbCla produjo 0.18 g de 201 como sal hidrocloruro; MS (ESI+) m/z 512.2 (M+H+), 534.2 (M÷Na+); MS (ESI-) m/z 510.1 (M-H), 546.0 (M+CI), 556.0 (M+HC02); IR (deriva) varias bandas 3600-3400, 3355, 3281 , 1738, 1682, 1662, 1632 cm"1; Anal.calc. para C26H31CIFN5O5: C, 56.99, H, 5.70; N, 12.78. Encontrado: C, 57.12; H, 6.00; N, 12.63.
Etapa 2 Una mezcla agitada de N-Boc-glicina (0.052 g, 0.29 mmoles), HOBT (0.05 g), diciclohexilcarbodiimida (DCC) 0.5 en CH2CI2 (0.9 mi) y DMF (4 mi) se mantuvo a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 45 min, y se trató gota a gota con una disolución de 201 (0.15 g, 0.29 mmoles) en DMF (2 mi). Se mantuvo a temperatura ambiente durante 22 h y se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 5%-CHCI3 produjo 0.15 g de 202; MS (ESI+) m/z 669.3 (M+H+), 691.3 (M+Na+); MS (ESI-) m/z 667.2 (M-H).
Etapa 3 202 200 Se añadió HCI 4 N enfriado en hielo en dioxano (1.3 mi) gota a gota con agitación, bajo una atmósfera de nitrógeno, a 202 enfriado en hielo (0.15 g, 0.22 mmoles). La mezcla se mantuvo en el baño de hielo durante 1 h y a temperatura ambiente durante 1 h, y después se concentró bajo una corriente de nitrógeno para producir un sólido blanco. Este se mezcló con NaHC03 acuoso al 5% y Et20 para producir un sólido. Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla para eliminar el Et2Ü y el sólido se recogió mediante filtración y se lavó con agua fría. El sólido se trituró con MeOH caliente y se recristalizó en CH2Cl2-MeOH para producir 200; RMN de 1H [300 MHz, (CD3)2SO] d 1.81 (s, 3H), 2.74 (t, 2H), 2.90, 3.00 (s, s, 4H), 3.15 (s, 1 H), 3.20 (t, 2H), 3.28 (m, 4H), 3.38 (t, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.66 (m, 3H), 4.07 (t, 1H), 4.69 (m, 1 H), 7.07 (t, 1 H), 7.16 (dd, 1 H), 7.45 (m, 2H), 7.66 (d, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 8.25 (m, 2H); IR (deriva) 3316, 3287, 1748, 1702, 1682, 1662, 1630 ctrf1; HRMS (ESI+) cale, para C28H34FN606 (M+H+) 569.2524, encontrado 569.2510.
EJEMPLO 69 N-{rf5S)-3-(4-{4-r4-(2-aminofenll)-4-oxobutano¡np¡peraz¡n-1-il>-3- fluorofenil)-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-¡nmetil>acetamida (203) Etapa 1 204 Según el método de Bianchi et al. (Eur. J. Med. C em., 1988, 23, 45-42), una mezcla agitada de o-nitroacetofenona (2.48 g, 0.0150 mmoles), hidrato de ácido glioxílico (1.53 g, 0.0166 mmoles) y ácido acético (25 mi) se trató con ácido clorhídrico concentrado (2.5 mi) y se calentó, bajo una atmósfera de nitrógeno, a 125°C durante 22 h. Después se concentró al vacío y el residuo se mezcló con hielo y se ajusto a pH 9-10 con Na2C03 acuoso al 10%. Esta mezcla se lavó con Et20, se enfrió y se ajustó a pH 3-4 con ácido clorhídrico diluido frío. El Et20 residual se eliminó bajo una corriente de nitrógeno, y el sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua, se secó y se cristalizó en EtOH (Darco) para producir 0.49 g de 204; p.f. 171 -172°C (bibliog.14, p.f. 169-171 °C); RMN de 1H [300 MHz, (CD3)2SO] d 6.36 (d, 1H), 7.20 (d, 1 H), 7.69 (dd, 1 H), 7.81 (m, 1 H), 7.91 (m, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 13.33 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 223.1 (M+H+); MS (ESI-) m/z 219.9 (M-H).
Etapa 2 Una mezcla agitada de 204 (0.29 g, 1.3 mmoles) y DMF (5 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con EDC (0.25 g, 1.3 mmoles) y HOBT (0.17 g, 1.3 mmoles), se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 min y se trató con 17b (0.436 g, 1.29 mmoles). Se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 h y se concentró al vacío. El residuo se mantuvo bajo una corriente de nitrógeno durante 18 h y después se cromatografio en gel de sílice con MeOH al 5%-CH2CI2. La cristalización del producto en EtOAc produjo 0.36 g de 205; MS (ESI+) m/z 540.1 (M+H+), 562.1 (M+Na+); MS (ESI-) m/z 538.0 (M-H), 574.0 (M+CI), 584.0 (M+CH02).
Etapa 3 205 203 Una mezcla de 205 (1.18 g, 2.18 mmoles), MeOH al 50%-CH2CI2 y catalizador de paladio al 10% sobre carbono se hidrogenó con una presión inicial de 275.79 kPa durante 2.25 h y se filtró. El sólido se lavó con MeOH al 50%-CH2CI2 y el filtrado se concentró para producir 0.92 g de 203. Una muestra que se cromatografió en gel de sílice con MeOH al 5%-NH4OH al 0.2%-CH2CI2 y que se cristalizó en MeOH tiene: MS (ESI+) m/z 512.4 (M+H+), 534.3 (M+Na+); MS (ESI-) m/z 510.3 (M-H), 546.2 (M+CI); IR (deriva) 3455, 3340, 3287, 1744, 1644, 1638 crn' ; HRMS (FAB) cale, para C26H3iFN5O5 (M+H+) 512.2309, encontrado 512.2308.
EJEMPLO 70 N-frf5S)-3 4-{4-r(5-amino-1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)acetmpii3era2in-1-il>-3-fluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5- illmetil}acetamida (208) Etapa 1 209 Una mezcla agitada de anhídrido 4-nitroftálico (1.4 g, 0.0072 mmoles), glicina (0.55 g, 0.0073 mmoles), acetato de sodio (0.66 g, 0.0080 mmoles) y ácido acético (10 mi) se sumergió en un baño que se había precalentado hasta 100°C, se calentó hasta 130°C y se mantuvo a esa temperatura durante 90 min. Después se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 h y la suspensión espesa se diluyó con EtOH y se filtró. El sólido se lavó con EtOH y después se cristalizó en EtOH para producir 2.16 g de 209; MS (ESI-) m/z 249.1 (M-H) Etapa 2 Una mezcla agitada de 209 (0.25 g, 1.0 mmoles) y piridina (7 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con 17b (0.34 g, 1.0 mmoles), EDC (0.3 g, 1.6 mmoles) y DMAP (10 mg), se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 h y se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 5%-CH2CI2 produjo 0.22 g de 210; MS (ESI+) m/z 591.3 (M+Na+); MS (ESI-) m/z 568.2 (M-H), 603.2 (M+Cl).
Etapa 3 Una mezcla agitada de 210 (0.5 g, 0.88 mmoles), etanol (20 ml), ciclohexeno (1 ml) y catalizador de paladio al 10% sobre carbono (0. 2 g) se sometió a reflujo, bajo una atmósfera de nitrógeno, durante 3.5 h, se diluyó con CH2CI2 y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró al vacío para producir 0.42 g del producto. Una muestra de este material se cristalizó en MeOH-EtOAc-hexano para producir 208; p.f. 241-243°C (desc); MS (ESI+) m/z 539.3 (M+H+), 561.2 (M+Na+); MS (ESI-) m/z 537.2 (M-H), 573.2 (M+CI); IR (deriva) 3421 , 3382, 3364, 3341 , 3234, 1763, 1743, 1701 , 1661 crrf ; HRMS (ESI) cale, para C26H28FN606 (M+H+) 539.2054, encontrado 539.2071.
EJEMPLO 71 N1 2-f2-r4-(4-f(5S)-5 (acetilamino)met¡n-2-oxo-1,3-oxazolidin-3--il -2-- fluorofenil)piperazin-1 -il1-2-oxoetil)-1 ,3-dioxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5- ¡Qglicinamida (210) Etapa 1 208 211 Una mezcla agitada de 208 (0.42 g, 0.78 mmoles), N-Boc-glicina (0.143 g, 0.817 mmoles) y piridina (6 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con EDC (0.22 g, 1.15 mmoles) y DMAP (10 mg), se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 h 35 min y se concentró al vacío. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 5%-CH2CI2 produjo 0.4 g de 211 ; RMN de 1H [300 MHz, CDCI3] d 1.49 (s, 9H), 2.05 (s, 3H), 3.15, 3.24 (s, s, 4H), 3.70 (m, 2H), 3.80 (m, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.94 (d, 2H), 4.06 (t, 1 H), 4.56 (s, 2H), 4.82 (m, 1 H), 5.42 (m, 1 H), 6.44 (t, 1 H), 7.10 (m, 2H), 7.50 (d, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 9.45 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 696.3 (M+H+), 718.3 (M+Na+); MS (ESI-) m/z 694.2 (M-H), 730.1 (M+CI).
Etapa 2 211 210 Una muestra de 21 1 (0.4 g, 0.57 mmoles) se enfrió en un baño de hielo bajo una atmósfera de nitrógeno y se trató, con agitación, gota a gota con cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (3.5 mi). Se mantuvo en el baño de hielo durante 30 min y a temperatura ambiente durante 3 h, y se concentró bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se mezcló con NaHCOs al 5% y se extrajo con CH2CI2. El extracto se lavó con agua y salmuera, y se concentró. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 6%-NH4OH al 0.3%-CH2CI2 a MeOH al 10%-NH4OH al 0.5%-CH2CI2 y la cristalización del producto en MeOH produjo 0.133 g de 210; p.f. 153°C (desc); RMN de 1H [300 MHz, (CD3)2SO] d 1.84 (s, 3H), 2.96 (s, s, 4H), 3.17 (s, 1.5H, MeOH), 3.38 (s, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.72 (m, 3H), 4.10 (t, 1 H), 4.10 (0.5 H), 4.56 (s, 2H), 4.72 (m, 1 H), 5.09 (s ancho, 1 H), 7.11 (t, H), 7.18 (dd, 1 H), 7.52 (dd, 1H), 7.87 (d, 1 H), 8.24 (t, 1 H), 8.32 (d, 1H); IR (deriva) 3369, 330, 3217, 1758, 1714, 1712, 1662, 1646 crrf1; MS (ESI+) m/z 596.3 (M+H+); MS (ESI-) m/z 630.1 (M+CI); Anal.calc. para C28H30FN7O7CH3OH: C, 55.49; H, 5.46; N, 15.62. Encontrado: C, 55.33; H, 5.44; N, 15.93.
EJEMPLO 72 N1-r2-f3-f4-r4-((5S)-5-fr(2,2-difluoro-etantioinamino1metil -2-oxo-1,3- oxazolidin-3-il)-2-fluorofeninpiperazin-1 -il}-3-oxopropil)-1,3-dioxo-2,3- dihidro-1H-isoindol-5-íl)qlicinamida (212) Etapa 1 Una mezcla agitada de anhídrido 4-nitroftálico (2.8g 0.0145 mmoles), ß-alanina (1.3 g, 0.0146 mmoles), acetato de sodio (1.32 g, 0.0161 moles) y ácido acético (20ml) se calentó bajo una atmósfera de nitrógeno hasta 135°C durante 90 min. Se mantuvo a esta temperatura durante 2 h y se enfrío hasta la temperatura ambiente. Se mezcló con EtOH (50 mi) y el sólido se recogió mediante filtración, se lavó con EtOH y se secó a 55-60°C al vacío. Una cristalización en acetonitrilo produjo 2.34 g; p.f. 210-211 °C, y 0.27 g; p.f. 208-209°C, de 213; RMN de 1H [400 MHz, (CD3)2SO] 52.64 (t, 2H), 3.83 (t, 2H) 3.83 (t, 2H), 8.13 (d, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 8.62 (dd, 1H), 12.44 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 287.1 (M+Na+); MS (ESI-) m/z 263.1 (M-H).
Etapa 2 Una mezcla agitada de 213 (1.17 g, 4.43 mmoles) y piridina (20 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con EDC (1.27 g, 6.62 mmoles) , 17a5 (1.75 g, 4.44 mmoles) y DMAP (20 mg), se mantuvo a temperatura ambiente durante 19 horas y se concentró al vacío. Una mezcla del residuo y agua se extrajo con EtOAc y CH2CI2. Los extractos se lavaron con NaHC03 al 5% y salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron. Una cromatografía del residuo en gel de sílice con eOH al 2% -CH2CI2 produjo 2.02 g de 214; S (ESI+) m/z 641.5 (M+H+); MS (ESI-) m/z 639.2 (M-H), 671.4 (M+CH3O), 675.3 (M+CI).
Etapa 3 Una mezcla agitada de 214 (1.0 g, 1.56 mmoles), ciclohaxeno (1.8 mi), catalizador de paladio al 10% sobre carbono (0.21 g) y EtOH (40 mi) se sometió a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3.25 h, se enfrió, se diluyó con CH2CI2 y se filtró a través de celite. El sólido se salvó con EtOH al 20% -CH2CI2 y los filtrados se concentraron. El residuo se reunió con el producto bruto de una segunda reacción idéntica y se cromatografió en gel de sílice con MeOH al 5%- CH2CI2 para producir 1.66 g de 215; RMN de 1H [40 MHz, CDCL3]81.44 (s, 9H), 2.80 (t, 2H), 3.65, 3.81 (m, m, 4H), 3.85 (m, 1H), 4.04 (m, 3H), 4.43 (s, 2H), 4.79 (m, 1H), 5.03 (m 1H), 6.92 (t, 1H) 7.06 (d, 1 H), 1.12 (dd, 1H), 7.48 (dd1H), 7.63 (d, H); MS (ESI+) m/z 611 (M+H+), 633.5 (M+Na+); MS (ESI-) m/z 609.3 (M-H), 645.3 (M+CI).
Etapa 4 Una mezcla agitada de 2 5 (0.31 g, 0.507 mmoles) y cloruro de N-Fmoc-glicilo (0.167 g, 0.529 mmoles) en THF (30 ml) se sometió a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3.5 H, se enfrió y se concentró al vacío. Una cristalización del residuo en MeOH-EtOAc produjo 0.41 g de 216; p.f. 175-177°C(desc); MS (ESI-) m/z 888.5 (M-H), 924.4 (M+35).
Etapa 5 Una muestra de 216 (0.77 g, 0.866 mmoles) se enfrío en un baño de hielo bajo una atmósfera de nitrógeno y se trató gota a gota con agitación durante 1.5 min con cloruro de hidrógeno 4N en dioxano /1 H)(7 mi). Se mantuvo en baño de hielo durante 40 min a temperatura ambiente durante 110 min. El exceso de cloruro de hidrógeno se elimino con una corriente de nitrógeno y la mezcla resultante se concentró al vacío para producir 0.71 g de 217.
Etapa 6 217 213 Una mezcla se agitada de 217 (0.32 g) y trietilamina (0.11 mi) en CH2Cl2 (30 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató gota a gota con una disolución de difluoroetantioato de 0-(3,3-difenilpropilo) (0.15 g, 0.49 mmoles) en CH2CI2 (2 mi) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 4.5 h. Se añadió más difluoroetantioato de 0-(3,3-difenilpropilo) (0.05 g) en CH2CI2 (1 ml) y la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h y se concentró al vacío. El residuo se trituró con MeOH al 3%-CH2CI2 para producir 0.27 g de 218; MS (ESI-) m/z 918.4 (M+CI).
Etapa 7 Una mezcla agitada de 14 (0.26 g, 0.294 mmoles) en DMF (2 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con piperidina (0.06 mi), se mantuvo a temperatura ambiente durante 30 in y se concentró al vació. Una cromatografía del residuo de gel de sílice con MeOH al 5% -NH4OH al 0.3% -CH2CI2 a MeOH al 7.5%-NH4OH al 0.5%-CH2CI2 produjo 0.032 g de 101 ; MS (ESI+) m/z 662.3 (M+H+); MS (ESI-) m/z 696.3 (M+CI); IR (deriva) 3241 , 1749, 1744, 1710, 1677, 1663, 1645, 628; HRMS cale, para C29H31F3N7O15S (M+H+) 662.2008, Encontrado 662.2029.
EJEMPLO 73 Método de ensayo MIC Se determinaron in vitro las MIC de los compuestos de ensayo mediante un método de disolución en agar convencional. Una disolución madre del fármaco de cada análogo se preparó en el disolvente preferido, normalmente DMSO: H20 (1 :3). Se prepararon diluciones en serie en 2 veces de cada muestra, utilizando partes alícuotas de 1.0 mi de agua destilada estéril. A cada parte alícuota de 1.0 mi de fármaco se le añadieron 9 mi de medio de agar Mueller Hinton fundido. El agar suplementado con fármaco se mezcló, se vertió en placas petri de 15 x 100 mm, y se dejó que solidificase y se secase antes de la inoculación. Se mantuvieron congelados viales de cada uno de los organismos de desarroyo en la fase de vapor de un congelador de nitrógeno líquido. Los cultivos de ensayo se cultivaron durante la noche a 35°C en el medio apropiado para el organismo. Las colonias se recogieron con una torunda estéril, y las suspensiones celulares se prepararon en caldo de tripticasa de soja (TSB) para que alcanzaran la turbidez de un patrón McFarland 0.5. Se realizo una disolución 1 :20 de cada suspensión en TSB. Las placas que contenían el agar suplementado con fármaco se inocularon con una gota de 0.001 mi de la suspensión celular utilizando un replicador Steers, produciendo aproximadamente 104 a 105 células por gota. Las placas se incubaron durante la noche a 35°C.
Después de la incubación se leyó y registró la concentración mínima inhibidora (MIC µg/ml), la menor concentración de fármaco que inhibe el crecimiento visible del organismo. Los datos aparecen en el cuadro I.
CUADRO 1. DATOS DE LA MICa CompuSAURD SAUR SEPI° EFAE° EFAEe SPNE1 SPYOa HINF" HINF MCAT1 Estructura estos n° 9213 31583 30593 9217 12712 9912 152 30063 31810 30607 2 2 4 1 1 1 0.125 0.125 16 8 2 8 32 >64 8 32 32 2 2 >64 >64 32 9 4 32 2 2 2 0.25 0.25 32 32 4 Concentración mínima ^g/ml) S. Aureus S. epidermidis E. faecalis E. Faecium S. Pneumonía S. pyogenes H. influenzae . catarrhalis

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: A es una estructura iii o ¡v; IV B es W es -N(H)C(X)-Ri, Het o -Y-HET, en la que Het o -Y-HET está opcionalmente sustituido con =S o =0, con la condición de que cuando A es la estructura iv, W no es -Y-HET o Het; X es O o S; Y es NH, O o S; Z es Ri es a) H, b) NH2, c) NH(alquilo C -4), d) alquilo C -4, e) alquenilo C2-4, f) O-(alquilo Ci-4), g) S-(alquilo Ci-4), o h) (CH2)8(cicloalquilo C3-6), en la que cada vez que aparece alquilo o cicloalquilo en R está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos (F o Cl); cada R2 y R3 es independientemente hidrógeno, halógeno (F o Cl), metilo o etilo; R es H, CH3 o F; R5 es H o alquilo Ci-4, R6 es H, alquilo Ci-4 o O R5 y R6 forman juntos un heterocilo saturado opcionalmente sustituido; R7 es H, o alquilo C1-4 que puede estar opcionalmente sustituido con -OH, -NH2, -NH-C(=NH)-NH2, -SH, -SCH3, -COOH, -C(0)NH2, fenilo que puede estar opcionalmente sustituido con -OH; Rs es H o CH3; R9 es H, CH3, -C(O)-CH(R7)-NR8R8, NH II C— NK R10 o Rn es halógeno, alquilo C-i-4i CF3, -CN, -NO2, -OH, -O-alquilo C-i-4, -NH-S(0)w(alqu'ilo Ci-4) R12 es H, alquilo C-i^, -S(0)2-alquilo Ci-4, - NH2; o R5 y R12 juntos forman un heterociclo saturado; Ri4 es -(CH2)tNHRi3, -OH, -0(alquilo C-i-4); m es 0, 1 , 2, 3, 4; n es 0, 1 , 2, 3, 4; con la condición de que m más n es 2, 3, 4 ó 5; p es 2, 3; q es1 , 2; r, s y t son independientemente 0, 1; u y w son independientemente 0, 1, 2; y con la condición de que W no es Het o -Y-HET cuando Z es a, b o d, y con la condición además de que Z no es b cuando A tienen la fórmula iii.
2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B es
3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B es
4. - El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado además porque Z es (a).
5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R5 y R6 son alquilo C -4 o juntos forman un heterociclo saturado opcionalmente sustituido.
6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R5 y R6 forman un morfolinilo y piperazinilo opcionalmente sustituido.
7. - El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado además porque Z es (c).
8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque Rn es -C(0)-NH2, -NHS(0)u(alquilo Ci^), -(CH2)t-NR5Ri2, -CH2N(alquilo C1-4)2, -CH2-heterociclo saturado, -CH2-NH-alquilo C1-4, -CH2-N(alquil C -4)-C(0)-CHR7-NR8R9, -CH2-NH-C(0)-alquilo C1-4, -CH2-NH-S02-(alquilo C1-4), -CH2-NH2 o -NH-C(0)-CHR7-NR8R9.
9. - El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado además porque Z es (c).
10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque Rn es -C(0)-NH2,-NHS(09U(alquilo Ci-4), -(CH2)t-NR5Ri2, -CH2N(alquilo C -4)2, -CH2-heterociclo saturado, -CH2-NH-alquilo Ci-4, -CH2-N(alquil C1- )-C(0)-CHR7-NR8R9, -CH2-NH-C(0)-alquilo C -4, -CH2-NH-S02-(alquilo C1-4), -CH2-NH2 o-NH-C(0)-CHR7-NR8R9.
11. - El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado además porque Z es (b) y Ru es -0(alquilo C1-4),-OH o -NH-C(0)-CH(R7)-NR8R9.
12. - El compuesto N-[((5S)-3-{4-[4-({4-[(dietilamino)metil]fenoxi}-acetil)piperazin-1-il]-3-fluorofenil}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il)metil]propantioamida; N-[((5S)-3-{4-[4-({4-[(dietilamino)metil]fenoxi}- acetil)piperaz¡n-1 -il]-3-fluorofenil}-2-oxo-1 ,3-oxazolid¡n-5-il)met¡l]c¡clopropancarbotioam¡da; N-[((5S)-3-{4-[4-({4-[(dietilam¡no)rnet¡l]fenox¡}-acetil)piperazin-1-il]-3-fluorofenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida; N-[((5S)-3-{4-[4-({4-[(dietiIamino)met¡l]fenox¡}-acetil)p¡peraz¡n-1 -il]-3-fluorofen¡l}-2-oxo-1 ,3-oxazoI¡d¡n-5-il)metil]propantioamida; N-[((5S)-3-{4-[4-({4-[(d¡etiIamino)met¡l]fenoxi}-acetil)piperazin-1 -il]-3-fluorof6nil}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il)metil]c¡clopropancarbotioamida; N-[((5S)-3-{4-[4-({4-[(diet¡lamino)metil]fenoxi}-acetil)piperazin-1-il]-3-fluorofenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida; N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-{[4-(morfol¡n-4-ilmetil)fenoxi]acetil}piperazin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)propant¡oamida; N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-{[4-(morfolin-4-ilmet¡l)fenoxi]acetil}p¡peraz¡n-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazol¡d¡n-5-il}met¡l)ciclopropancarbot¡oam¡da; N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-{[4-(morfolin-4-ilmetil)fenoxi]acet¡l}p¡perazin-1-¡l)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazoiidin-5-i!}metil)acetamida; N-[((5S)-3-{3-fluoro-4-[4-({4-[(4-metilpiperaz¡n-1-il)met¡i]fenox¡}acetil)piperazin-1-il]fenil}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-ilmetil]propantioamida; N-[((5S)-3-{3-fluoro-4-[4-({4-[(4-metilp¡peraz¡n-1-il)metil]fenoxi}acetil)piperazin-1-il]fenil}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-ilmetil]ciclopropancarbotioamida; N-[((5S)-3-{3-fluoro-4-[4-({4-[(4-metilpiperazin-1 -il)metil]fenoxi}acetil)piperazin-1 -il]fenil}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-ilmetil]acetamida; N-[((5S)-3-{4-[4-(4-{4-[dimet¡lamino)m6til]fenil}-4-oxobutanoil)-1-piperazinil]-3-fluorofenil}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5- il)meti!]propantioamida; N-[((5S)-3-{4-[4-(4-{4-[dimetilamino)met¡l]fen¡l}-4-oxobutanoil)-1-piperazin¡l]-3-fIuorofenil}-2-oxo-1 ,3-oxazoI¡din-5-ii)metil]ciclopropancarbotioamida; N-[((5S)-3-{4-[4-(4-{4-[dimetilamino)metil]fenil}-4-oxobutanoil)-1-piperazinil]-3-fluorofenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida; N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-{4-[4-(4-morfolinilmetil)-fenil]-4-oxobutanoil}-1-piperazinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)propantioamida; N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-{4-[4-(4-morfolinilmetil)-fenil]-4-oxobutanoil}-1 -piperazinil)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-ii}metil)acetamida; N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-{4-[4-(4-morfolinilmetil)-fenil]-4-oxobutanoil}-1-piperazinil)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)ciclopropancarbotioamida; N-[((5S)-3-{3-fIuoro-4-[4-(4-{4-[(metilamino)-fenil}-4-oxobutanoil)-1-piperazin-1-il]feniI}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida; N1-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilammo)metil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)piperazin-1-il]-4-oxobutanoil}bencil-N -metilglicinamida; N -(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetiIamino)rnetil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)piperazin-1 -il]-4-oxobutanoil}bencil-N ,N2,N2-trimetilglicinamida; N1-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)piperazin-1-il]-4-oxobutanoil}bencil-N ,N2-dimetilglicinamida; N -(4-{4-[4-[2-fluoro-4-{(5S)-2-oxo-5-[(propantiolil-amino)metil]-1 ,3-oxazolidin-3-il}fenil)piperazin-1-il]-4-oxobutanoil}bencil)-N2,N2-dimetilglicinamida; (S)-N1-(4-{4-[4-[2-fluoro-4-[(5S)-2-oxo-5-[(propantiolilamino)metil]-1 ,3-oxazolidin-3-il}feniI)-piperazin-1-il]-4-oxobutanoil}bencil)alaninamida; (S)-N1-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-0X0-1 ,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)piperazin-1 -il]-2- oxobutanoil}bencil)aIaninamida; N1-(4-{4-[4-(2-fIuoro-4-{(5S)-2-oxo-5[(propantiolilamino)metil]-1 ,3-oxazolidin-3-il}fenil)-piperazin-1-il]-4-oxobutanoil}bencil)glicinamida; (S)-alanil-(S)-N1-(4-{4-[4-(2-fIuoro-4-{(5S)-2-oxo-5-[(propantiolilamino)metil]-1 ,3-oxazolidin-3-il}fenil)-piperzin-1-il]--4-oxobutanoil}bencil)alaninamida; (S)-alanil-(S)-N -(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)-metil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)piperazin-1-il]-4-oxobutanoil}b6ncil)alaninamida; N-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-ii}-2-fluorofenil)-1 -piperazinil]-4-oxobutanoil}b8nci!)acetamida; N-(4-{4-[4-(2-fluoro-4-{(5S)-2-oxo-5-[(propantiolil-amino)metil]-1 ,3-oxazolidin-3-il}fenil)-1 -piperazinil]-4-oxobutanoil}bencil)acetamida; N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-{4-[4-(4-{[(metilsulfonil)-amino]metil}fenil)-4-oxobutanoil]-1-piperazinil}fenil)-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida; N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-{4-[4-(4-{[(metilsuIfonil)-aminojmeti^fenilH-oxobutanoilj-l-piperazinilJfeni ^-oxo-l^-oxazolidin-S-il]metil}propantioamida; N-({(5S)-3-[4-(4-{4-[4-(aminometil)fenil]-4-oxobutanoil}-1 -piperazinil)-3-fluorofeniI]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}propantioamida; N-({(5S)-3-[4-(4-{4-[4-(aminometil)fenil]-4-oxobutanoil}-1-piperazinil)-3-fluorofenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}acetamina; N -(4-{4-[4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo- ,3-oxazolidib-3-il)-2-fluorofenil)piperazin-1 -il)-4-oxobutanoil}bencil)glicinamida; 2-[3-metil-3-(4-{(5S)-2-oxo-5-[(propionilamino)metil]-1 ,3-oxazolidin-3-N}fenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil-4-(aminometil)benzamida; N-{[(5S)-3-(4-{1-[4-(4-aminofenil)-4-oxobutanoil]-3-metilazetid¡n-3-il}fenil)-2-oxo-1,3-oxazol¡d¡n-5-¡l]met¡l}propanamida; N-({(5S)-3- [4-(1-{4-[4-(gIicilamino)fen¡l]-4-oxobutanoil}-3-metilazetid¡n-3-il)fenil]-2-oxo oxazolidin-5-il}metil)propanamida; N-{[(5S)-3-(4-{1-[4-(4-aminofenil)-4-oxobutanoil]-3-metiIazetidin-3-¡l}-3-fluorofenil)-2-oxo-1 ,3-oxazol¡din-5-il]metil}acetam¡da; N~1~-(4-{4-[3-(4-{[(5S)-5-[(acetilam¡no)met¡l]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)-3-met¡lazetidin-1 -il]-4-oxobutanoil}fen¡l)gl¡cinamida; 2-[3-(4{(5S)-5-[(acetilamino)metil]2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)-3-metilazetidin-1-il]-2-oxoetil-4-(aminometil)benzamida; N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-{4-[4-(4-metoxifenil)butanoil]-piperazin-1 -il}fen¡l)-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-¡l]metil}-acetam¡da; N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-{4-[4-(4-hidroxifen??)butanoil]-piperazin- -¡l}fenil)-2-oxo-1 -oxazoIidin-5-il]metil}-acetamida; 2,2-difluoro-N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4{4-[4-(4-metoxifenil)butanoil]piperazin-1-¡l}fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}etantioacetam¡da; N-{[(5S)-3-(4-{4-[4-(4-bromofenil)-4-oxobutanoil]-1-piperaz¡nil}-3-f!uorofeni!)-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida; N-{[(5S)-3-(4-{4-[4-(4-bromofenil)-4-oxobutanoil]-1 -piperaz¡nil}-3-fluorofenil)-2-oxo-1 ,3-oxazol¡din-5-il]met¡I}etantioamida; N-{[(5S)-3-(4-{4-[4-(4-c¡anofen¡l)-4-oxobutanoil]-1-piperazin¡l}-3-fluorofen¡l)-2-oxo- ,3-oxazilidin-5-il]metil}acetam¡da; 4-{4-[4-(4-{[(5S)-5-[(acetilamino)met¡l]-2-oxo-1,3-oxazol¡d¡n-3-¡l}-2-fluorofenil)-1-piperazinil]-4-oxobutano¡l}benzam¡da; 4-{4-[4-(4-{[(5S)-5-[(etantiolilamino)metil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)-1 -piperaz¡niI]-4-oxobutanoil}benzamida; N-{[(5S)-3-(4-{4-[4-(4-clorofen¡l)-4-oxobutano¡l]-1-piperazinil}-3-fluorofenil)-2-oxo-1 ,3-oxazilid¡n-5-¡l]met¡I}acetamida; N-{[(5S)-3-(4-{4-[4-(4-clorofenil)-4-oxobutanoil]-1-piperazin¡l}-3-fluorofenil)-2-oxo-1,3- oxazilidin-5-¡l]metil}etantioacetamida; N-[((5S)-3-{3-fluoro-4-[4-(4-{4- [(metiIsulfon¡l)-arnino]fenil}-4-oxobutanoil)-1-p¡perazinil]fenil}-2-oxo-1 ,3-oxazol id in-5-il)metil] propantioamida ; N-[((5S)-3-{3-fluoro-4-[4-(4-{4- [(metilsulfonil)-amino]fenil}-4-oxobutanoil)-1-p¡perazinil]fenil} oxazolidin-5-il)metil]acetamina; N-(4-{4-[4-(2-fluoro-4-{(5S)-2-oxo-5- [(propantiol-amino)metil]-1 ,3-oxazolidin-3-il}fenil)-1-p¡perazinil]-4-oxobutanoil}fenil)acetamina; 2-amino-N-(4-{4-[4-(2-fluoro-4-{(5S)-2-oxo-5-[(propantiolilam¡no)met¡l]-1 ,3-oxazol¡din-3-il}fen¡l)-1-piperazinil]-4-oxobutanoil}fenil)acetamida; N-(4-{4-[4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1 ,3-axazolidin-3-il}-2-fluorofenil)-1 -p¡peraz¡nil]-4-oxobutano¡l}fen¡l)-2-aminoacetamina; N-(4-{4-[4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-axazolidin-3-il}-2-fluorofen¡l)-1-piperaz¡n¡l]-4-oxobutano¡l}fenil)-(2S)-2-am¡nopropanamida; N-1-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(etantiolilam¡no)metil]-2-c)xo-1 ,3-oxazol¡din-3-il}-2-fluorofenil)piperazin-1-il]-4-oxobutanoil}fenil)-(S)-alaninamida; N1-[4-(5-{4-[4-((5S)-5-{[(2,2-difluoroetaní¡ol¡l)-am¡no]metil}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il)-2-fluorofen¡l]-piperaz¡n-1-il}-5-oxopentanoil}fen¡l]gl¡c¡namida; N1-[4-(5-{4-[4-((5S)-5-[(acet¡lam¡no)met¡l]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-¡l}-2-fluorofenil)p¡perazin-1-il]-5-oxopentanoil}fenil)gl¡c¡namida; N-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)-1-piperazinil]-4-oxobut¡l}fen¡l)-2-aminoacetamina; 2-amino-N-(4-{4-[4-(2-fluoro-4-{(5S)-2-oxo-5-[(propant¡olHamino)met¡l]-1 ,3-oxazoIidin-3-il}fenil)-1-p¡perazinil]-4-oxobutil}fenil)acetamida; (S)-2-amino-N-(4-{4-[4-(2-fluoro-4-{(5S)-2-oxo-5-[(propantiolilamino)metil]-1 ,3-oxazol¡din-3-¡l}fen¡!)-1-piperazin¡l]-4- oxobutil}fenil)propanamida; N-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-¡I}-2-fluorofenil)p¡peraz¡n-1-¡l]-4-oxobutil}fenil)-2-(dimetilamino)acetamina; N-(4-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(etantiolilamino)metil]-2-oxo-1 ,3-oxazolid¡n-3-¡l}-2-fluorofenil)piperaz¡n-1-¡l]-4-oxobutil}-2-(dimetilamino)aGetamina; N1-(3-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)piperazin-1 -hidroxi-4-oxobut¡l}fenil)glicinamida; N1-[3-(4-{4-[4-((5S)-5-{[(2>2-difluoroetant¡ol¡i)-amino]metil}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il)-2-fluorofenil]-piperazin-1-il}-4-oxobutanoil)fenil]glicinamida; N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-{4-[4-(3-nitrofenil)-4-oxobutanoil]piperazin-1 -il}fenil)-2-oxo-1 ,3-oxazoI¡din-5-il]metil}acetamina; N -(3-{4-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)met¡l]-2-oxo-1 ,3-oxazolid¡n-3-il]-2-fluorofenil)piperazin-1-il]-4-oxobutanoil}fenil)glic¡namida; N-{[(5S)-3-(4-{4-[4-(2-aminofenil)-4-oxobutanoi1]-piperazin-1-il}-3-fluorofen¡l)-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il]metil}acetam¡na; N-{[(5S)-3-(4-{4-[(5-amino-1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-¡soindol-2-¡l)acetil]p¡perazin-1 -ü}-3-fluorofenil)-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida; N1-(2-{2-[4-(4-{(5S)-5-[(acetilam¡no)met¡I]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)piperazin-1 -il)-2-oxoet¡l}-1 ,3-dioxo-2,3-dihidro-1 H-¡soindol-5-il)glic¡nam¡da; o N1-[2-(3-{4-[4-((5S)-5-{[(2,2-difluoroetantiol)amino]-metil}-2-oxo-1 ,3-oxazol¡din-3-il)-2-fluorofenil]piperazin-1 -il}-3-oxopropil)-1 ,3-d¡oxo-2,3-dihidro-1 H-¡soindol-5-¡l)glicinamida.
13.- El uso de un compuesto como el que se reclama en una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para la fabricación de un medicamento para tratar infecciones microbianas en mamíferos.
14. - El uso como se reclama en la reivindicación 13, en el que el medicamento se fabrica como una composición farmacéutica para la administración al mamífero por vía oral, parenteral, transdérmica o tópica, en el que la composición farmacéutica incluye un compuesto como el que se reclama en una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 en una cantidad desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1000.
15. - Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. RESUMEN DE LA INVENCION La presente invención proporciona agentes antibacterianos que tienen la fórmula I descrita en la presente i o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: A es una estructura i, ¡i, iii o iv; i ii iii iv W es -N(H)C(X)-Ri, Het o -Y-HET, en la que Het o -Y-HET está opcionalmente sustituido con =S o =0, con la condición de que cuando A es la estructura iv, no es -Y-1 -MT o Het; B es W es -N(H)C(X)-R1, Het o -Y-HET, en la que Het o -Y-HET está opcionalmente sustituido con =S o =0, con la condición de que cuando A es la estructura iv, W no es -Y-HET o Het; X es O o S; Y es NH, O o S; Z es Ri es a) H, b) NH2, 1A*6A* P05/514F
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