JP2007505890A - オキサゾリジノン類のアシルオキシメチルカルバメートプロドラッグ - Google Patents
オキサゾリジノン類のアシルオキシメチルカルバメートプロドラッグ Download PDFInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Abstract
本発明は、アシルオキシメチルカルバメートオキサゾリジノン類に関する。本発明の化合物は、グラム陽性およびグラム陰性バクテリアに対する有効な活性と優れた経口バイオアベイラビリティーを有する。
Description
発明の分野
本発明は、アシルオキシメチルカルバメートオキサゾリジノン類およびそれらの調製に関する。本発明の化合物は、グラム陽性およびグラム陰性バクテリアに対して、優れた経口バイオアベイラビリティーにて有効な活性がある。
本発明は、アシルオキシメチルカルバメートオキサゾリジノン類およびそれらの調製に関する。本発明の化合物は、グラム陽性およびグラム陰性バクテリアに対して、優れた経口バイオアベイラビリティーにて有効な活性がある。
発明の背景
これまでにない抗生物質耐性の高まりのため、構造的に新規な抗バクテリア剤で、新しい作用様式での薬剤がバクテリア感染の処置において重要になってきている。有効な抗バクテリア剤は、多剤耐性ブドウ球菌および連鎖球菌のようなグラム陽性好気性バクテリア、バクテロイドおよびクロストリジウム種のような嫌気性菌、およびマイコバクテリウムテュバキュローシスおよびマイコバクテリウムアビウムのような抗酸菌を含む、多くの人および獣医の病原菌に対して有効な活性を示さなければならない。
これまでにない抗生物質耐性の高まりのため、構造的に新規な抗バクテリア剤で、新しい作用様式での薬剤がバクテリア感染の処置において重要になってきている。有効な抗バクテリア剤は、多剤耐性ブドウ球菌および連鎖球菌のようなグラム陽性好気性バクテリア、バクテロイドおよびクロストリジウム種のような嫌気性菌、およびマイコバクテリウムテュバキュローシスおよびマイコバクテリウムアビウムのような抗酸菌を含む、多くの人および獣医の病原菌に対して有効な活性を示さなければならない。
新しい抗バクテリア剤の中で、オキサゾリジノン化合物は最も最近合成されたクラスの、多くの病原微生物に対して活性のある抗微生物剤である。しかし、それらのオキサゾリジノン類のいくつかは、哺乳動物で望ましい血中レベルを達成するに十分には吸収されない。本発明は、本明細書に記載した化合物の経口バイオアベイラビリティーを顕著に高める、新しいタイプのオキサゾリジノンプロドラッグを提供する。本発明のプロドラッグは、インビボで分解して親化合物を放出するような態様で、本明細書に記載した化合物に存在する官能基を修飾することによって調製される。
発明の概要
本発明は、式Iの化合物
本発明は、式Iの化合物
「ここで、Xは−SO−、−SO2−、または−SONR6−;
Zは−C−、−CH−、または−N−であり;
それぞれの“・・・・”は、独立的に何もないか結合であり;
それぞれのWは独立的に−CHR6−、−CHR6CH2−、または何もなく;
R1は
(a)−NH2、
(b)−NHC1−4アルキル、
(c)1−3個のハロで置換されていてもよい−C1−6アルキル、
(d)−C2−6アルケニル、
(e)−(CH2)nC(=O)C1−4アルキル、
(f)−OC1−4アルキル、
(g)−SC1−4アルキル、または
(h)−(CH2)nC3−7シクロアルキル;
R2およびR3は独立的に−H、または−F;
R4は−H、−C1−4アルキル、または−CO2R6であり;
R5は、
(a)−C1−10アルキル、
(b)−C3−7シクロアルキル、
(c)−アリール、
(d)−het、
(e)−OC1−10アルキル、
(f)−O−C3−7シクロアルキル、
(g)−O−アリール、
(h)−O−het、
(i)−C(R6)(R7)NH2、
(j)−C(R6)(R7)NHCO2C1−4アルキル、
(k)−C(R6)(R7)NHCOC(R6)(R7)NH2、または
(l)−C(R6)(R7)NHCOC(R6)(R7)NHCO2C1−4アルキルであり;
それぞれのR6は、独立的に−H、または−C1−4アルキルであり;
それぞれのR7は独立的に−H、−C1−4アルキルであり、ここで−C1−4アルキルはOR6、SR63、CO2R6、CONH2、NH2、NHC(=NH)NH2、フェニル、hetで置換されていてもよく、またはR6およびR7はともにhetを形成してもよく;
アリールはフェニル、ビフェニル、またはナフチルであり;
hetは環内に3〜10の炭素原子とO、NQ、およびSからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含む芳香環、または芳香でない飽和または不飽和環であり、ここでQは何も存在しない、H、C1−4アルキル、または−CO2C1−4アルキルであり;
それぞれのC1−10アルキルは、1−3のハロ、OH、CN、NO2、OC1−4アルキル、NR6R6、C(=O)C1−4アルキル、OC(=O)C1−4アルキル、C(=O)OC1−4アルキル、フェニルまたはS(O)nC1−4アルキルで置換されていてもよく;
それぞれのC3−7シクロアルキルは1−3のハロ、OH、CN、NO2、C1−4アルキル、OC1−4アルキル、NR6R6、C(=O)C1−4アルキル、OC(=O)C1−4アルキル、C(=O)OC1−4アルキル、またはS(O)nC1−4アルキルで置換されていてもよく;
それぞれのアリールは1−3のハロ、OH、CN、NO2、C1−4アルキル、OC1−4アルキル、NR6R6、C(=O)C1−4アルキル、OC(=O)C1−4アルキル、C(=O)OC1−4アルキル、またはS(O)nC1−4アルキルで置換されていてもよく;
それぞれのhetは1−3のハロ、OH、CN、NO2、C1−4アルキル、OC1−4アルキル、NR6R6、C(=O)C1−4アルキル、OC(=O)C1−4アルキル、C(=O)OC1−4アルキル、S(O)nC1−4アルキル、またはオキソで置換されていてもよく;
そしてそれぞれのnは独立的に0−4である」
またはその製剤的に許容される塩を提供する。
Zは−C−、−CH−、または−N−であり;
それぞれの“・・・・”は、独立的に何もないか結合であり;
それぞれのWは独立的に−CHR6−、−CHR6CH2−、または何もなく;
R1は
(a)−NH2、
(b)−NHC1−4アルキル、
(c)1−3個のハロで置換されていてもよい−C1−6アルキル、
(d)−C2−6アルケニル、
(e)−(CH2)nC(=O)C1−4アルキル、
(f)−OC1−4アルキル、
(g)−SC1−4アルキル、または
(h)−(CH2)nC3−7シクロアルキル;
R2およびR3は独立的に−H、または−F;
R4は−H、−C1−4アルキル、または−CO2R6であり;
R5は、
(a)−C1−10アルキル、
(b)−C3−7シクロアルキル、
(c)−アリール、
(d)−het、
(e)−OC1−10アルキル、
(f)−O−C3−7シクロアルキル、
(g)−O−アリール、
(h)−O−het、
(i)−C(R6)(R7)NH2、
(j)−C(R6)(R7)NHCO2C1−4アルキル、
(k)−C(R6)(R7)NHCOC(R6)(R7)NH2、または
(l)−C(R6)(R7)NHCOC(R6)(R7)NHCO2C1−4アルキルであり;
それぞれのR6は、独立的に−H、または−C1−4アルキルであり;
それぞれのR7は独立的に−H、−C1−4アルキルであり、ここで−C1−4アルキルはOR6、SR63、CO2R6、CONH2、NH2、NHC(=NH)NH2、フェニル、hetで置換されていてもよく、またはR6およびR7はともにhetを形成してもよく;
アリールはフェニル、ビフェニル、またはナフチルであり;
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それぞれのC1−10アルキルは、1−3のハロ、OH、CN、NO2、OC1−4アルキル、NR6R6、C(=O)C1−4アルキル、OC(=O)C1−4アルキル、C(=O)OC1−4アルキル、フェニルまたはS(O)nC1−4アルキルで置換されていてもよく;
それぞれのC3−7シクロアルキルは1−3のハロ、OH、CN、NO2、C1−4アルキル、OC1−4アルキル、NR6R6、C(=O)C1−4アルキル、OC(=O)C1−4アルキル、C(=O)OC1−4アルキル、またはS(O)nC1−4アルキルで置換されていてもよく;
それぞれのアリールは1−3のハロ、OH、CN、NO2、C1−4アルキル、OC1−4アルキル、NR6R6、C(=O)C1−4アルキル、OC(=O)C1−4アルキル、C(=O)OC1−4アルキル、またはS(O)nC1−4アルキルで置換されていてもよく;
それぞれのhetは1−3のハロ、OH、CN、NO2、C1−4アルキル、OC1−4アルキル、NR6R6、C(=O)C1−4アルキル、OC(=O)C1−4アルキル、C(=O)OC1−4アルキル、S(O)nC1−4アルキル、またはオキソで置換されていてもよく;
そしてそれぞれのnは独立的に0−4である」
またはその製剤的に許容される塩を提供する。
他の側面では、本発明は以下を提供する:
製剤的に許容される担体と有効量の式Iの化合物を含む医薬組成物、
治療的有効量の式Iの化合物またはその製剤的に許容される塩を治療が必要な患者に投与することによって、哺乳動物のグラム陽性菌感染を治療する方法、
治療的有効量の式Iの化合物またはその製剤的に許容される塩を治療が必要な患者に投与することによって、哺乳動物のグラム陰性菌感染を治療する方法、
およびグラム陽性またはグラム陰性菌感染を治療するための製剤を調製するための、式Iの化合物またはその製剤的に許容される塩の使用。
製剤的に許容される担体と有効量の式Iの化合物を含む医薬組成物、
治療的有効量の式Iの化合物またはその製剤的に許容される塩を治療が必要な患者に投与することによって、哺乳動物のグラム陽性菌感染を治療する方法、
治療的有効量の式Iの化合物またはその製剤的に許容される塩を治療が必要な患者に投与することによって、哺乳動物のグラム陰性菌感染を治療する方法、
およびグラム陽性またはグラム陰性菌感染を治療するための製剤を調製するための、式Iの化合物またはその製剤的に許容される塩の使用。
本発明はまた、式Iの化合物を調製するのに有効ないくつかの新規な中間体およびプロセスを提供する。
発明の詳細な説明
特に言及しなければ、明細書および特許請求の範囲で使用される以下の用語は、以下に示した意味を有する:
様々な炭化水素含有基の炭素原子含量は、その基中の炭素数の最小と最大数を示す数字によって示される。即ち、数字Ci−jは、整数“i”から整数“j”の炭素原子が含まれることを意味する。このように、例えばC1−7アルキルは1から7炭素原子が含まれるアルキルを示す。
特に言及しなければ、明細書および特許請求の範囲で使用される以下の用語は、以下に示した意味を有する:
様々な炭化水素含有基の炭素原子含量は、その基中の炭素数の最小と最大数を示す数字によって示される。即ち、数字Ci−jは、整数“i”から整数“j”の炭素原子が含まれることを意味する。このように、例えばC1−7アルキルは1から7炭素原子が含まれるアルキルを示す。
アルキル、アルケニルなどの用語は、直鎖および分岐鎖基の両方を意味するが、“プロピル”のような個々の基に関しては、直鎖の基のみを含み、“イソプロピル”のような分岐鎖アイソマーは、特定的に言及される。
アルキルは、1−3のハロ、OH、CN、NO2、OC1−4アルキル、NR6R6、C(=O)C1−4アルキル、OC(=O)C1−4アルキル、C(=O)OC1−4アルキル、またはS(O)nC1−4アルキルで置換されていてもよい。
“シクロアルキル”という用語は、3から7炭素原子の環状飽和一価炭化水素基を意味し、例えばシクロプロピル、シクロヘキシル等を意味する。
シクロアルキルは、1−3のハロ、OH、CN、NO2、C1−4アルキル、OC1−4アルキル、NR6R6、C(=O)C1−4アルキル、OC(=O)C1−4アルキル、C(=O)OC1−4アルキル、またはS(O)nC1−4アルキルで置換されていてもよい。
シクロアルキルは、1−3のハロ、OH、CN、NO2、C1−4アルキル、OC1−4アルキル、NR6R6、C(=O)C1−4アルキル、OC(=O)C1−4アルキル、C(=O)OC1−4アルキル、またはS(O)nC1−4アルキルで置換されていてもよい。
“ハロ”という用語は、フルオロ(F)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)またはイオド(I)を意味する。
“アリール”という用語は、1−3のハロ、OH、CN、NO2、C1−4アルキル、OC1−4アルキル、NR6R6、C(=O)C1−4アルキル、OC(=O)C1−4アルキル、C(=O)OC1−4アルキル、またはS(O)nC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニル、ビフェニル、またはナフチルを意味する。
“アリール”という用語は、1−3のハロ、OH、CN、NO2、C1−4アルキル、OC1−4アルキル、NR6R6、C(=O)C1−4アルキル、OC(=O)C1−4アルキル、C(=O)OC1−4アルキル、またはS(O)nC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニル、ビフェニル、またはナフチルを意味する。
“het”という用語は、環内に3〜10の炭素原子と酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含む芳香環、または芳香でない飽和または不飽和環を意味する。Hetは1−3のハロ、OH、CN、NO2、C1−4アルキル、OC1−4アルキル、NR6R6、C(=O)C1−4アルキル、OC(=O)C1−4アルキル、C(=O)OC1−4アルキル、S(O)nC1−4アルキル、またはオキソで置換されていてもよい。hetの限定的でない例には、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、1,2,3−トリアゾール、1,3,4−トリアゾール、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、1,3,4−オキサジアゾール、1,3,4−チアジアゾール、1,2,3−チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジンン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、イソキサゾリノン、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタリミド、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン、チアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、モルフォリン、チオモルフォリン(チアモルフォリンともいう)、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン等が含まれる。hetの他の限定的でない例には、ピリジン、チオフェン、フラン、ピラゾール、ピリミジン、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、3−ピラジニル、4−オキソ−2−イミダゾリル,2−イミダゾリル,4−イミダゾリル、3−イソオキサゾールイル、4−イソオキサゾールイル、5−イソオキサゾールイル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、2−オキサゾールイル、4−オキサゾールイル、4−オキソ−2−オキサゾールイル、5−オキサゾールイル、1,2,3−オキサチアゾール、1,2,3−オキサジアゾール、1,2,4−オキサジアゾール、1,2,5−オキサジアゾール、1,3,4−オキサジアゾール、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、3−イソチアゾール、4−イソチアゾール、5−イソチアゾール、2−フラニル、3−フラニル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピロールイル、3−ピロールイル、3−イソピロールイル、4−イソピロールイル、5−イソピロールイル、1,2,3,−オキサチアゾール−1−オキシド、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル,5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−イル、1,2,5−チアジアゾール−3−イル、1,2,4−チアジアゾール−5−イル,3−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル、1,3,4−チアジアゾール−5−イル、2−オキソ−1,3,4−チアジアゾール−5−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、1,2,4−トリアゾール−5−イル、1,2,3,4−テトラゾール−5−イル、5−オキサゾールイル、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリルおよび5−イソチアゾリル、1,3,4−オキサジアゾール、4−オキソ−2−チアゾリニル、または5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、チアゾールジオン、1,2,3,4−チアトリアゾール、または1,2,4−ジチアゾロンが含まれる。
式Iの構造中の点線のラインはそれらの位置が、場合により2重結合となることを意味する。
化合物の“製剤的に許容される塩”という用語は、製剤的に許容される塩で、そして親化合物の望ましい薬理的活性を有する塩を意味する。そのような塩には以下が含まれる:
(1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸とともに形成される酸付加塩;または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)−安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタレン硫酸、4−トルエン硫酸、カンフル硫酸、4−メチルビシクロ[2.2.2]オクト−2−エン−1−カルボン酸、グルコヘプトン酸、4,4’−メチレンビス−(3−ヒドロキシ−2−エン−l−カルボン酸)、3−フェニル−プロピオン酸、トリメチル酢酸、第3ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等のような有機酸とともに形成される酸付加塩;または
(2)親化合物中に酸性プロトンが存在するときに、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、またはアルミニウムイオンのような金属イオンによって置換されるか、またはエタノールアミン、ジアタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N−メチルグルカミン等のような有機塩基と配位するかによって形成される塩。
化合物の“製剤的に許容される塩”という用語は、製剤的に許容される塩で、そして親化合物の望ましい薬理的活性を有する塩を意味する。そのような塩には以下が含まれる:
(1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸とともに形成される酸付加塩;または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)−安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタレン硫酸、4−トルエン硫酸、カンフル硫酸、4−メチルビシクロ[2.2.2]オクト−2−エン−1−カルボン酸、グルコヘプトン酸、4,4’−メチレンビス−(3−ヒドロキシ−2−エン−l−カルボン酸)、3−フェニル−プロピオン酸、トリメチル酢酸、第3ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等のような有機酸とともに形成される酸付加塩;または
(2)親化合物中に酸性プロトンが存在するときに、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、またはアルミニウムイオンのような金属イオンによって置換されるか、またはエタノールアミン、ジアタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N−メチルグルカミン等のような有機塩基と配位するかによって形成される塩。
“製剤的に許容される担体”という用語は、一般的に安全で、非−毒性で、そして生物的にでも他の意味でも望ましくない物ではない、医薬組成物を調製するのに有益な担体で、獣医的使用ならびに人の医薬用に許容される担体を含む意味である。明細書および特許請求の範囲に用いられる“製剤的に許容される担体”は、そのような担体一つおよび一つ以上の両方を含む。
“哺乳動物”という用語は、人または家畜およびコンパニオン動物を含む温血動物を意味する。
“随意の(optional)”または“随意に(optionally)”という用語は、続いて述べられている事項または状況が必要ではないが起こりうることを意味し、そして、その記載は事項または状況が起こる場合と起こらない場合の例を含む。
“随意の(optional)”または“随意に(optionally)”という用語は、続いて述べられている事項または状況が必要ではないが起こりうることを意味し、そして、その記載は事項または状況が起こる場合と起こらない場合の例を含む。
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質または順序が異なる、またはそれらの原子の空間における配置が異なる化合物を“アイソマー”と呼んでいる。それらの原子の空間における配置が異なるアイソマーを“ステレオアイソマー”と呼んでいる。
互いに鏡像イメージでないステレオアイソマーを“ジアステレオマー”と呼び、そして互いに非−重ね合わせ鏡像イメージであるステレオアイソマーを“エナンチオマー”と呼んでいる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、4つの異なった基が結合している場合、エナンチオマーの組が可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴づけられ、そしてCahnとPrelogのR−およびS−配列規則によって記載され、または分子の偏光面回転の様式によって特徴づけられて右旋性または左旋性として(即ち、それぞれ(+)または(−)−アイソマーとして)示される。キラル化合物は個々のエナンチオマーとして存在することも、その混合物として存在することもできる。エナンチオマーが等量含まれる混合物は、“ラセミ混合物”と呼ばれる。
本発明の化合物は、ひとつまたはそれ以上の不斉中心を有する;そのような化合物はそれ故、個々に(R)−または(S)−ステレオアイソマーとして、またはその混合物として調製されうる。特に言及しなければ、明細書および特許請求の範囲中の特定の化合物の記載または名前は、個々のエナンチオマーとその混合物(ラセミかそうでないもの)の両方を含む意図である。立体化学の決定方法、およびステレオアイソマーの分離方法は当業者によく知られている(“Advanced Organic Chemistry”、第4版、J.March,John WileyおよびSons,New York,1992の4章中のdiscussionを参照)。
病気を“治療する”または病気の“治療”という用語は、以下を含む:(1)病気を予防すること、すなわち病気にさらされているか病気の素因があるが、まだ病気の症状を経験していないか示していない哺乳動物において、その病気の症状を発達させないこと;(2)病気を阻害すること、すなわち、病気またはその臨床症状の発達を抑えること、または減少させること;または(3)病気を緩和すること、即ち病気またはその臨床状態の緩解を起こすこと。
“治療的に有効な量”という語は、病気を治療するために哺乳動物に投与されたときに、その病気の治療に効果を示すに十分な化合物の量を意味する。“治療的に有効な量”は、化合物、病気およびその程度、および処置すべき哺乳動物の年齢、体重などに依存して変化する。
“脱離基”という用語は、合成有機化学における通常の意味、即ち、求核試薬によって置換されうる原子または基を意味し、クロロ、ブロモ、イオド、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロスルホニルオキシ、メトキシ、N,O−ジメチルヒドロキシル−アミノ等のような、ハロゲン、アルキルスルホニルオキシ、エステル、またはアミンを含む。
本発明の化合物は、一般的にIUPACまたはCAS命名システムに従って命名されている。
当業者によく知られた省略が使用される(例えば、“Ph”はフェニル、“Me”はメチル、“Et”はエチル、“h”は時、“rt”は室温)。
当業者によく知られた省略が使用される(例えば、“Ph”はフェニル、“Me”はメチル、“Et”はエチル、“h”は時、“rt”は室温)。
基、置換基、および範囲として以下にリストされた特定の、そして好ましい値は、例示目的だけであり、それらは他の定義された値、または基および置換基の定義された範囲内の他の値を排除しない。
特に、アルキルは直鎖と分岐鎖基の両方を示す;しかし、“プロピル”のような個々の基は、直鎖の基のみを示し、“イソプロピル”のような分岐鎖アイソマーは特に言及される。
特に、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、およびそれらのアイソマー体である。
特に、アルケニルは、ビニル、プロペニル、アリル、ブテニル、およびそれらのアイソマー体である。
特に、アルケニルは、ビニル、プロペニル、アリル、ブテニル、およびそれらのアイソマー体である。
特に、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびそれらのアイソマー体である。
特に、ハロはフロロ(F)、クロロ(Cl)である。
特に、ハロはフロロ(F)、クロロ(Cl)である。
特に、R1は、1、2または3つのフロロ(F)またはクロロ(Cl)で置換されていてもよいC1−4アルキルである。
特に、R1は、CH3またはCH2CH3、CHF2、CF3、またはCHCl2である。
特に、R1は、CH3またはCH2CH3、CHF2、CF3、またはCHCl2である。
特に、R1は、CHF2、CF3、またはCHCl2である。
特に、R2とR3の一つはフロロ(F)である。
特に、R4はHである。
特に、R2とR3の一つはフロロ(F)である。
特に、R4はHである。
特に、R4はHまたはCH3である。
特に、R5はフェニルで置換されていてもよいC1−5アルキルである。
特に、R5は、シクロプロパン、シクロペンタン、またはシクロヘキサンである。
特に、R5はフェニルで置換されていてもよいC1−5アルキルである。
特に、R5は、シクロプロパン、シクロペンタン、またはシクロヘキサンである。
特に、R5は、フェニルである。
特に、R5は、環内に3〜4の炭素原子とO、NQ、およびSからなる群から選択される1または2のヘテロ原子を含む不飽和hetであり、ここでQは何も存在しない、H、C1−4アルキル、または−CO2C1−4アルキルである。
特に、R5は、環内に3〜4の炭素原子とO、NQ、およびSからなる群から選択される1または2のヘテロ原子を含む不飽和hetであり、ここでQは何も存在しない、H、C1−4アルキル、または−CO2C1−4アルキルである。
特に、R5は、テトラヒドロ−ピラン、ピペリジン、またはピロリジンである。
特に、R5は、C(R6)(R7)NH2であり、ここでR6はHまたはメチルであり;そしてR7はH、メチル、エチル、イソプロピル、sec−ブチル、CH(CH3)CH2CH3、ベンジル、CH2OH、CH2COOH、CH2CH2COOH、CONH2、またはCH2CONH2である。
特に、R5は、C(R6)(R7)NH2であり、ここでR6はHまたはメチルであり;そしてR7はH、メチル、エチル、イソプロピル、sec−ブチル、CH(CH3)CH2CH3、ベンジル、CH2OH、CH2COOH、CH2CH2COOH、CONH2、またはCH2CONH2である。
特に、R5は、C(R6)(R7)NH2であり、ここでR6はHであり;そしてR7はフェニルで置換されていてもよいC1−5アルキルである。
特に、それぞれのWは、独立的に−CH2−である。
特に、それぞれのWは、独立的に−CH2−である。
特に、Zは−CH−である。
特に、Zは−N−である。
特に、Xは−SO2−である。
特に、Zは−N−である。
特に、Xは−SO2−である。
本発明の例は:
(1)({(アセチル−({(5R)−3−[4−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−1,3オキサゾリジン−5−イル}−メチル)アミノ)カルボニル}オキシ)メチルアセテート,
(2)(R)−プロピオン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(3)(R)−イソ酪酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(4)(R)−3−メチル−酪酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(5)(R)−酪酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(6)(R)−2,2−ジメチル−プロピオン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(7)(R)−3,3−ジメチル−酪酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(8)(R)−シクロプロパンカルボン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(9)(R)−シクロペンタンカルボン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(10)(R)−シクロヘキサン−カルボン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(11)(R)−安息香酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(12)(R)−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(13)(R)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(14)2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸(アセチル−(3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル)−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(15)2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−酪酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(16)2(R)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−酪酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(17)2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチル−ペンタン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(18)2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3(S)−メチル−ペンタン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(19)2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−フェニル−プロピオン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(20)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2(S)−[(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチル]エステル1−tert−ブチルエステル、
(21)(R)−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ)−酢酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(22)(R)−アミノ−酢酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル塩酸塩,
(23)2(S)−アミノ−プロピオン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル)−カルバモイルオキシ)−メチルエステル塩酸塩,
(24)2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−酪酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル塩酸塩,
(25)2(R)−アミノ−3−メチル−酪酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル塩酸塩,
(26)2(S)−アミノ−4−メチル−ペンタン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ}−メチルエステル塩酸塩,
(27)2(S)−アミノ−3(S)−メチル−ペンタン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル塩酸塩,
(28)2(S)−アミノ−3−フェニル−プロピオン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル塩酸塩,
(29)ピロリジン−2(S)−カルボン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル塩酸塩,
(30)(R)−(2−アミノ−アセチルアミノ)−酢酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル塩酸塩,
(31)酢酸1−(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−エチルエステル,
(32)(R)−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸4−[(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチル]エステル1−tert−ブチルエステル、
(33)(R)−ピペリジン−4−カルボン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル塩酸塩,
(34)2(R)−フェニル−プロピオン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(35)2(S)−フェニル−プロピオン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(36)イソニコチン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル)−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(37)プロピオン酸1−(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−エチルエステル,
(38)イソニコチン酸1−(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−エチルエステル,
(39)2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3(S)−メチル−ペンタン酸1−(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−エチルエステル,
(40)2,2−ジメチル−プロピオン酸1−(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−エチルエステル,
(41)2(S)−アミノ−3(S)−メチル−ペンタン酸1−(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−エチルエステル塩酸塩,または
(42)シクロペンタンカルボン酸1−(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−エチルエステル、
である。
(1)({(アセチル−({(5R)−3−[4−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−1,3オキサゾリジン−5−イル}−メチル)アミノ)カルボニル}オキシ)メチルアセテート,
(2)(R)−プロピオン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(3)(R)−イソ酪酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(4)(R)−3−メチル−酪酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(5)(R)−酪酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(6)(R)−2,2−ジメチル−プロピオン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(7)(R)−3,3−ジメチル−酪酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(8)(R)−シクロプロパンカルボン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(9)(R)−シクロペンタンカルボン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(10)(R)−シクロヘキサン−カルボン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(11)(R)−安息香酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(12)(R)−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(13)(R)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(14)2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸(アセチル−(3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル)−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(15)2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−酪酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(16)2(R)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−酪酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(17)2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチル−ペンタン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(18)2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3(S)−メチル−ペンタン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(19)2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−フェニル−プロピオン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(20)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2(S)−[(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチル]エステル1−tert−ブチルエステル、
(21)(R)−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ)−酢酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(22)(R)−アミノ−酢酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル塩酸塩,
(23)2(S)−アミノ−プロピオン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル)−カルバモイルオキシ)−メチルエステル塩酸塩,
(24)2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−酪酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル塩酸塩,
(25)2(R)−アミノ−3−メチル−酪酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル塩酸塩,
(26)2(S)−アミノ−4−メチル−ペンタン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ}−メチルエステル塩酸塩,
(27)2(S)−アミノ−3(S)−メチル−ペンタン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル塩酸塩,
(28)2(S)−アミノ−3−フェニル−プロピオン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル塩酸塩,
(29)ピロリジン−2(S)−カルボン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル塩酸塩,
(30)(R)−(2−アミノ−アセチルアミノ)−酢酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル塩酸塩,
(31)酢酸1−(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−エチルエステル,
(32)(R)−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸4−[(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチル]エステル1−tert−ブチルエステル、
(33)(R)−ピペリジン−4−カルボン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル塩酸塩,
(34)2(R)−フェニル−プロピオン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(35)2(S)−フェニル−プロピオン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(36)イソニコチン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル)−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(37)プロピオン酸1−(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−エチルエステル,
(38)イソニコチン酸1−(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−エチルエステル,
(39)2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3(S)−メチル−ペンタン酸1−(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−エチルエステル,
(40)2,2−ジメチル−プロピオン酸1−(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−エチルエステル,
(41)2(S)−アミノ−3(S)−メチル−ペンタン酸1−(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−エチルエステル塩酸塩,または
(42)シクロペンタンカルボン酸1−(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−エチルエステル、
である。
製剤的塩
式Iの化合物は、そのままの形または塩として使用することができる。安定な非毒性酸または塩基塩を形成するのが望ましい場合は、製剤的に許容される塩として化合物を投与するのが適当である。本発明の製剤的に許容される塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、炭酸塩のような無機塩、およびトシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、エトグルタル酸塩、およびグリセロリン酸塩のような有機塩が含まれる。
式Iの化合物は、そのままの形または塩として使用することができる。安定な非毒性酸または塩基塩を形成するのが望ましい場合は、製剤的に許容される塩として化合物を投与するのが適当である。本発明の製剤的に許容される塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、炭酸塩のような無機塩、およびトシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、エトグルタル酸塩、およびグリセロリン酸塩のような有機塩が含まれる。
製剤的に許容される塩は、当業者によく知られた標準的な方法、例えばアミンのような十分な塩基化合物と適当な酸とを反応させ、生理的に許容されるアニオンを与えるといった方法を使用して得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属(例えば、ナトリウム、カリウム、またはリチウム)またはアルカリ土類金属(例えばカルシウム)塩も調製することができる。
投与経路
本発明のオキサゾリジノン抗バクテリアプロドラッグは、限定的でない例としてスタフィロコッカスアウレウス、スタフィロコッカスエピデルミディス、エンテロコッカスフェシウム、ストレプトコッカスニューモニエ、ストレプトコッカスピオゲネス、エンテロコッカスフェカーリス、モラクセラカタラーリスおよびH.インフルエンザを含む、様々な生物に対して有益な活性を有する。哺乳動物(即ち人および動物)のバクテリア感染を治療する、または対抗するための治療用途に、本発明のオキサゾリジノンプロドラッグ、またはその医薬組成物は、経口、非経口、局所、直腸、経粘膜または腸へ投与することができる。
本発明のオキサゾリジノン抗バクテリアプロドラッグは、限定的でない例としてスタフィロコッカスアウレウス、スタフィロコッカスエピデルミディス、エンテロコッカスフェシウム、ストレプトコッカスニューモニエ、ストレプトコッカスピオゲネス、エンテロコッカスフェカーリス、モラクセラカタラーリスおよびH.インフルエンザを含む、様々な生物に対して有益な活性を有する。哺乳動物(即ち人および動物)のバクテリア感染を治療する、または対抗するための治療用途に、本発明のオキサゾリジノンプロドラッグ、またはその医薬組成物は、経口、非経口、局所、直腸、経粘膜または腸へ投与することができる。
非経口投与は、全身効果を生じるような間接的投与、または病んだ領域への直接投与を含む。非経口投与の例としては、皮下、静脈、筋内、皮内、クモ膜下、眼内、鼻腔内、脳室内注射または注入技術である。
局所投与は、局所投与により速やかに到達できる感染部位または臓器の処置、例えば眼、外耳および中耳感染を含む耳、膣、開放創、表皮および下の皮膚構造を含む皮膚、または他の腸管下部などの処置を含む。それは、全身効果を得るための経皮送達も含む。
直腸投与は坐剤の形を含む。
経粘膜投与は鼻エアロゾルまたは吸入適用を含む。
投与の好ましい経路は、経口および非経口である。
経粘膜投与は鼻エアロゾルまたは吸入適用を含む。
投与の好ましい経路は、経口および非経口である。
組成物/製剤
本発明の医薬組成物は、当業者によく知られたプロセス、例えば定法の混合、溶解、造粒、糖剤調製(dragee-making)、水ひ(levigating)、乳化、カプセル化、エントラッピング(entrapping)、凍結乾燥またはスプレー乾燥の手段によって製造されうる。
本発明の医薬組成物は、当業者によく知られたプロセス、例えば定法の混合、溶解、造粒、糖剤調製(dragee-making)、水ひ(levigating)、乳化、カプセル化、エントラッピング(entrapping)、凍結乾燥またはスプレー乾燥の手段によって製造されうる。
本発明に従った使用のための医薬組成物は、調剤中に製剤的に使用することができ、活性化合物の加工を容易にする賦形剤および添加剤を含む1つまたはそれ以上の生理的に許容される担体を使用して、通常の方法にて調剤される。適当な調剤は、投与経路に依存する。
経口投与では、本発明の化合物は、その活性化合物を当業者によく知られた製剤的に許容される担体と組み合わせることにより調剤することができる。
そのような担体は、患者による経口摂取のため、本発明の化合物を、錠剤、ピル、ロゼンジ、糖剤、カプセル、液剤、溶液、エマルジョン、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等としての調剤を可能とする。担体は、希釈剤、着香料、安定剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、崩壊剤、およびカプセル化剤として機能する少なくと1つの物資であってもよい。
そのような担体は、患者による経口摂取のため、本発明の化合物を、錠剤、ピル、ロゼンジ、糖剤、カプセル、液剤、溶液、エマルジョン、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等としての調剤を可能とする。担体は、希釈剤、着香料、安定剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、崩壊剤、およびカプセル化剤として機能する少なくと1つの物資であってもよい。
そのような担体または賦形剤の制限的でない例には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、スクロース、ペクチン、デキストリン、マンニトール、ソルビトール、スターチ類、ゼラチン、セルロース性物質、低融点ワックス、ココアバターまたはパウダー、ポリエチレングリコールのようなポリマーおよび他の製剤的に許容される物質が含まれる。
糖剤コア(Dragee cores)は、適当なコーティングで提供される。この目的のため、場合によりアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル(carbopol gel)、ポリエチレングリコール、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適当な有機溶剤または溶媒混合物を含む濃縮された糖溶液が使用される。染料または色素は、活性化合物薬の異なった組み合わせを同定するため、または特徴付けするために、錠剤または糖剤コーティングに添加されてもよい。
経口で使用される医薬組成物は、ゼラチンでできたプッシュフィット(push-fit)カプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールやソルビトールでできたソフトでシールされたカプセルが含まれる。プッシュフィットカプセルは、活性成分をラクトースなどのフィラー、スターチのような結合剤、および/またはタルクあるいはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、場合により安定剤との混合物として含むことができる。ソフトカプセルでは、活性化合物は、脂肪酸オイル、液体パラフィン、液体ポリエチレングリコール、クレモフォア、キャプマル(capmul)、中鎖または長鎖モノ−、ジまたはトリグリセライドのような適当な液体に溶解または懸濁させることができる。安定剤は、それらの調剤中に添加することもできる。
液体形体組成物は、溶液、懸濁液およぶエマルジョンを含む。例えば、本発明の化合物を水に溶解した溶液、および水−ポリプロピレングリコールおよび水−ポリエチレングリコール系、場合により適当な通常の着色剤、着香料、安定剤およびシックニング剤を含む溶液として提供される。
化合物は、例えば注射、大量注射または継続注入による非経口投与用として調剤されうる。非経口の製剤は、例えばアンプルまたは多投与容器(multi-dose containers)中に単位投与形体として、添加した保存剤と共に提供することができる。その組成物は、油状または水性ベヒクル(aqueous vehicles)中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形体をとることができ、そして懸濁剤、安定剤および/または分散剤のような調剤物質を含むことができる。
注射では、本発明の化合物は、水性溶液、好ましくは生理的に適合性の緩衝液または生理的食塩水緩衝液中に調剤することができる。適当は緩衝剤には、オルトリン酸三ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、N−メチルグルカミン、L(+)−リジン、およびL(+)−アルギニンが含まれる。
非経口投与には、限定的ではないが活性化合物の塩のような水に可溶な形体の水性溶液も含まれる。さらに、活性化合物の懸濁液は親油性のベヒクル中で調製することができる。
適当な親油性ベヒクルは、ごま油、オレイン酸エチルおよびトリグリセリドのような合成脂肪酸エステルのような脂肪油、またはリポソームのような物質を含む。水性注射懸濁液はカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランのような懸濁液の粘度を増加させる物質を含むことができる。場合により、懸濁液は、適当な安定剤および/または化合物の高濃度溶液調製を可能にするために化合物の溶解性を増加させる物質を含むこともできる。
あるいは、活性成分は、使用の前に、例えば滅菌、パイロジェンフリー水のような適当なベヒクルと構成のためにパウダーにすることができる。
坐剤投与では、化合物は、室温にて固体であるが直腸では液体であって、直腸で解けて薬剤を放出する適当な非刺激性賦形剤と混合することによっても調剤することができる。そのような物質には、ココアバター、蜜蝋および他のグリセリドが含まれる。
坐剤投与では、化合物は、室温にて固体であるが直腸では液体であって、直腸で解けて薬剤を放出する適当な非刺激性賦形剤と混合することによっても調剤することができる。そのような物質には、ココアバター、蜜蝋および他のグリセリドが含まれる。
吸入による投与では、本発明の化合物は溶液、乾燥パウダーまたは懸濁液の形態でエアソゾルスプレーによって容易に投与することができる。エアロゾルは加圧容器または適当な噴射剤と噴霧器を使用することができる。加圧エアロゾルの場合は、単回投与量はバルブにて計測量を投与することによってコントロールすることができる。吸入器に使用する、例えばゼラチンのカプセルとカートリッジは、ラクトースまたはスターチにようなパウダー基剤を含んで調剤することができる。
局所投与では、医薬組成物は1つまたはそれ以上の担体に活性成分を懸濁してまたは溶解して含んだ、適当な軟膏として調剤することができる。本発明の化合物の局所投与のための担体には、限定的でない例として、ミネラルオイル、流動パラフィン、白色ワセリン、プロプレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が含まれる。あるいは、医薬組成物は、1つまたはそれ以上の製剤的に許容される担体に活性成分を懸濁してまたは溶解して含んだ、懸濁、エマルジョンまたはクリームのような適当なローションとして調剤することができる。適当な担体には、限定的でない例として、ミネラルオイル、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール(ceteary alcohol)、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。
眼および耳への使用としては、医薬組成物は、等張でpH調整した滅菌生食中の微紛状にした懸濁液として、または好ましくはベンザルコニウム塩化物のような保存剤とともに、または保存剤を含まず、等張でpH調整した滅菌生食中の溶液として調剤することができる。あるいは、眼への使用では、医薬組成物はワセリンのような軟膏中に調剤することができる。
前述の製剤に加えて、本発明の化合物はデポ製剤としても調剤することができる。そのような長期活性製剤は、インプラントの形態であってもよい。本発明の化合物は、本投与経路用として、適当なポリマー、疎水性物質とともに、または限定的ではないが僅かに溶解する塩のような僅かに溶解する誘導体として、調剤することができる。
さらに、本発明の化合物は、持続性放出系を使用して投与することができる。様々な持続性放出物質が確立されていて、当業者にはよく知られている。持続放出カプセルは、それらの化学的性質に依存して、24時間、または数日間化合物を放出する。
投与量
本発明の使用に適した医薬組成物は、意図した目的、すなわち感染症の治療または予防を達成するために十分な量の活性成分が含まれた組成物を含む。
より特定的には、治療的に有効な量は、病気を予防する、症状を軽減する、改善する、または処置される患者の生存を長引かせるのに有効な化合物の量を意味する。
本発明の使用に適した医薬組成物は、意図した目的、すなわち感染症の治療または予防を達成するために十分な量の活性成分が含まれた組成物を含む。
より特定的には、治療的に有効な量は、病気を予防する、症状を軽減する、改善する、または処置される患者の生存を長引かせるのに有効な化合物の量を意味する。
医薬組成物中および単位投与形態中の活性化合物(本発明の化合物)の量は、投与様式、特定の化合物の能力および望ましい濃度に大いに依存して様々であり、または調整される。治療的に有効な量の決定は、当業者の能力の範囲内である。一般的に活性化合物の量は、組成物の重量当たり0.5%〜90%の範囲であろう。
一般的に、活性化合物の投与の治療的に有効な量は、約0.1〜約400mg/kg体重/日の範囲、より好ましくは約1.0〜約50mg/kg体重/日の範囲であろう。投与は、それぞれの患者の要求および処置すべきバクテリア感染の重大さに依存して変化しうることは理解されるべきである。平均的には、活性化合物の有効量は、約200mg〜800mg/日であり、好ましくは600mg/日である。
望ましい投与は、都合よく一投与にて投与されうるし、または例えば2、3、4またはそれ以上/日の投与として適当な投与間隔で分割投与として投与されてもよい。その分割された投与自体は、例えば多くの漠然と分離された投与、吹き付け器からの複数回の吸入または目への複数滴に適用のように分割することもできる。
また、初回の投与は速やかに望ましい血漿濃度を得るために上述の上限を超えて増加されうることは理解されるべきである。他方、初回の投与は最適投与量よりも少なくし、日々の投与を特定の状況に応じて治療の間、段階的に増加させることができる。望ましければ、日々の投与は、例えば2〜4回/日の投与に分割することもできる。
局所投与または選択摂取の場合は、薬剤の有効な局所濃度は、血漿濃度とは関係していないとも考えられ、当業者に知られた他の手順が望ましい投与量を決定するのに使用されることができる。
経口効能
バイオアベイラビリティー
本発明は、経口バイオアベイラビリティーが大幅に改良されたオキサゾリジノンプロドラッグの新しいタイプを発見した。哺乳動物患者に投与されるとき、本発明の化合物はそのままの形で吸収され、それから速やかに親化合物のオキサゾリジノン類に転換される。表1は、本発明とその親化合物の実施例1の1投与薬物動態学を提供する。
バイオアベイラビリティー
本発明は、経口バイオアベイラビリティーが大幅に改良されたオキサゾリジノンプロドラッグの新しいタイプを発見した。哺乳動物患者に投与されるとき、本発明の化合物はそのままの形で吸収され、それから速やかに親化合物のオキサゾリジノン類に転換される。表1は、本発明とその親化合物の実施例1の1投与薬物動態学を提供する。
雄ビーグル犬に、水性懸濁液の形態で投与して試験を実施した。用語“10c”は、親化合物の同等な投与を意味する。用語“Cmax”は、血中で達成された最大濃度を意味する。経口有効性は血中濃度に直接相関していることがよく知られている。用語“F”は、トータル投与量に対する血中へ移行した割合を意味する(バイオアベイラビリティーとして知られている)。
調製方法
以下のスキームは、本発明の化合物の調製を示している。出発物質のすべてはスキームに示された手順によって、または有機化学の当業者によく知られた方法で調製される。そのスキームに使用される変形は以下に示しているか特許請求の範囲に示している。
以下のスキームは、本発明の化合物の調製を示している。出発物質のすべてはスキームに示された手順によって、または有機化学の当業者によく知られた方法で調製される。そのスキームに使用される変形は以下に示しているか特許請求の範囲に示している。
スキームA
スキームAは、オキサゾリジノン類のアシルオキシマチルカルバメートプロドラッグの一般的な合成を示している。スキームAでは、出発アミン化合物はPCT国際公開公報WO97/09328に従って調製することができる。出発物質bは市販品かまたは文献に記載された方法(Synthesis, 1990,1159-1166.ibid, 2002,365-370)で調製することができる。化合物cは、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で構造bと出発化合物を反応させ、約0℃の温度で酸塩化物の溶液によって反応させることによって調製することができる。化合物cの、トリエチルアミンのような適当な塩基とジクロロメタンのような適当な溶媒中のジメチルアミノピリジンの触媒量の存在下での、無水酢酸のような適当な無水物との反応は、所望の式Iの化合物を与える。
スキームB
スキームBは、オキサゾリジノン類のアシルオキシマチルカルバメートプロドラッグの他の一般的な合成を示している。スキームbでは、構造eの化合物は、市販品かまたは当業者によく知られた方法で調製することができる。化合物fは、出発物質aをジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で酸塩化物と反応させることによって調製することができる。構造fの化合物を構造gの化合物と、ヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウムのような適当な塩の存在下で反応させると、構造hの保護された化合物を与える。構造hの化合物をトリエチルアミンのような塩基の存在下でアセチルクロライドと反応させ、それから塩化水素で処理すると本発明の化合物を得ることができる。スキームBの詳細な反応条件は、Rautio, J. et. Al. Pharmaceutical Research 1999,16 (8), 1172-1178; Wheeler, W. J. et. al. J. Med. Chem. 1979,22, 657-661に示されている。
あるいは、オキサゾリジノン類のアシルオキシマチルカルバメートプロドラッグは、スキームCに示されているように調製することができる。スキームCでは、化合物kは出発物質jをジイソプロピルエチルアミンまたはリチウムt−ブトイド(lithium t-butoide)のような塩基の存在下で酸塩化物と反応させることにより調製することができる。構造kの化合物を適当なN−BOC−アミノ酸lと、ヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウムのような適当な塩の存在下で反応させることにより、構造mの化合物を得ることができる。構造mの化合物の酸性条件下での塩化水素を使用したような加水分解により、構造pの化合物を得ることができる。スキームBとCでは、当業者は塩化水素の化合物をそのネイティブな形に変換する方法を知っているであろう。
スキームC
以下の合成例は本発明を例示するために示したものであり、本発明の範囲をいかなる意味においても制限するように解釈されるべきではない。
実施例
上述の記載および以下の実施例において、以下の略記は以下の意味を有する。略記が定義されていなければ、それは一般的に認められている意味を有する。
上述の記載および以下の実施例において、以下の略記は以下の意味を有する。略記が定義されていなければ、それは一般的に認められている意味を有する。
bm=広いマルチプレット
BOC=tert−ブトキシカルボニル
bd=広いダブレット
bs=広いシングレット
CDI=1,1O−カルボジイミダゾール
d=ダブレット
dd=ダブレットのダブレット
dq=クオータレットのダブレット
dt=トリプレットのダブレット
DMF=ジメチルホルムアミド
DMAP=ジメチルアミノピリジン
DMSO=ジメチルスルホキシド
eq.=当量
g=グラム
h=時間
HPLC=高圧液体クロマトグラフィー
HATU=N−[(ジメチルアミノ)−1H−1,2,3−トリアゾロ−[4,5−b]ピリジン−1−イル−メチレン]−N−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN−オキシド
LG=脱離基
m=マルチプレット
M=モル濃度
M%=モル%
max=最大
meq=ミリ当量
mg=ミリグラム
mL=ミリリッター
mm=ミリメーター
mmol=ミリモル
q=クオータレット
s=シングレット
tまたはtr=トリプレット
TBS=トリブチルシリル
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィー
p−TLC=分離用薄層クロマトグラフィー
μL=マイクロリッター
N=規定度
MeOH=メタノール
DCM=ジクロロメタン
HCl=塩酸
ACN=アセトニトリル
MS=マススペクトロメトリー
rt=室温
EtOAc=酢酸エチル
EtO=エトキシ
Ac=アセテート
NMP=1−メチル−2−ピロリジノン
μL=マイクロリッター
J=カップリング常数
NMR=核磁気共鳴
MHz=メガヘルツ
Hz=ヘルツ
m/z=質量と電荷の比
min=分
Boc=tert−ブトキシカルボニル
CBZ=ベンジルオキシカルボニル
DCC=1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド
PyBop=ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリスピロリジノホスホニウムハキサフルオロホスフェート
BOC=tert−ブトキシカルボニル
bd=広いダブレット
bs=広いシングレット
CDI=1,1O−カルボジイミダゾール
d=ダブレット
dd=ダブレットのダブレット
dq=クオータレットのダブレット
dt=トリプレットのダブレット
DMF=ジメチルホルムアミド
DMAP=ジメチルアミノピリジン
DMSO=ジメチルスルホキシド
eq.=当量
g=グラム
h=時間
HPLC=高圧液体クロマトグラフィー
HATU=N−[(ジメチルアミノ)−1H−1,2,3−トリアゾロ−[4,5−b]ピリジン−1−イル−メチレン]−N−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN−オキシド
LG=脱離基
m=マルチプレット
M=モル濃度
M%=モル%
max=最大
meq=ミリ当量
mg=ミリグラム
mL=ミリリッター
mm=ミリメーター
mmol=ミリモル
q=クオータレット
s=シングレット
tまたはtr=トリプレット
TBS=トリブチルシリル
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィー
p−TLC=分離用薄層クロマトグラフィー
μL=マイクロリッター
N=規定度
MeOH=メタノール
DCM=ジクロロメタン
HCl=塩酸
ACN=アセトニトリル
MS=マススペクトロメトリー
rt=室温
EtOAc=酢酸エチル
EtO=エトキシ
Ac=アセテート
NMP=1−メチル−2−ピロリジノン
μL=マイクロリッター
J=カップリング常数
NMR=核磁気共鳴
MHz=メガヘルツ
Hz=ヘルツ
m/z=質量と電荷の比
min=分
Boc=tert−ブトキシカルボニル
CBZ=ベンジルオキシカルボニル
DCC=1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド
PyBop=ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリスピロリジノホスホニウムハキサフルオロホスフェート
一般的手順1
(S)−5−アミノメチル−3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−オキサゾリジン−2−オン(2)の調製
化合物1および2はPCT国際公開WO97/09328の記載に従って調製することができる。化合物2は以下のようにも調製することができる:
メタノール中の(S)−N−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−アセトアミド(1)(1.4g、3.64mmol)のスラリーに、6N HCl(24ml)を添加した。混合物を環流にて終夜加熱した。その混合物を室温まで冷却し、真空にて濃縮した。酢酸エチルと水を残査に添加し、層を分離させた。水層を2Mの水酸化ナトリウムを添加することにより塩基性(pH12−13)にし、水層を酢酸エチルで数回抽出した。組み合わせた有機層をNa2S04で乾燥し、真空で濃縮し、表題化合物を72%の収率(0.89g)で得た。
メタノール中の(S)−N−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−アセトアミド(1)(1.4g、3.64mmol)のスラリーに、6N HCl(24ml)を添加した。混合物を環流にて終夜加熱した。その混合物を室温まで冷却し、真空にて濃縮した。酢酸エチルと水を残査に添加し、層を分離させた。水層を2Mの水酸化ナトリウムを添加することにより塩基性(pH12−13)にし、水層を酢酸エチルで数回抽出した。組み合わせた有機層をNa2S04で乾燥し、真空で濃縮し、表題化合物を72%の収率(0.89g)で得た。
O−クロロメチルS−エチルカルボノチオエート(4)、O−ヨードメチルS−エチルカルボノチオエート(5)、ダブルエステル(double esters)(6)、およびアシルオキシメチルカルボノクロリデート(7)はLund, F.J.; Folkmann, M. Synthesis, 1990,1159-1166に記載の方法に従って調製される。
一般的手順A:ダブルエステル(6)の合成
ダブルエステル(6)は、Lund, F.J.; Folkmann, M. Synthesis, 1990,1159-1166に記載の方法に従って調製される:重炭酸ナトリウム(2.68当量)、テトラブチルアンモニウムハイドロジェンサルフェート(1.34当量)、水、ジクロロメタン、および相当するカルボン酸(1.34当量)を室温で一時間攪拌する。O−ヨードメチルS−エチルカルボノチオエート(5)(1当量)をジクロロメタンの溶液として一滴ごと添加する。反応混合物を室温で終夜攪拌する。層を分離させ、水層をジクロロメタンで2度抽出する。組み合わせて有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空にて濃縮する。エーテルを残査に添加し、混合物を少なくとも一時間攪拌する。その混合物をフィルターにかけ、ろ過物を真空下で濃縮し、所望の産物を得る。
ダブルエステル(6)は、Lund, F.J.; Folkmann, M. Synthesis, 1990,1159-1166に記載の方法に従って調製される:重炭酸ナトリウム(2.68当量)、テトラブチルアンモニウムハイドロジェンサルフェート(1.34当量)、水、ジクロロメタン、および相当するカルボン酸(1.34当量)を室温で一時間攪拌する。O−ヨードメチルS−エチルカルボノチオエート(5)(1当量)をジクロロメタンの溶液として一滴ごと添加する。反応混合物を室温で終夜攪拌する。層を分離させ、水層をジクロロメタンで2度抽出する。組み合わせて有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空にて濃縮する。エーテルを残査に添加し、混合物を少なくとも一時間攪拌する。その混合物をフィルターにかけ、ろ過物を真空下で濃縮し、所望の産物を得る。
一般的手順B:アシルオキシメチルカルボノクロリデート(acyloxymethyl carbonochloridates)(7)の合成
アシルオキシメチルカルボノクロリデート(7)はLund, F.J.; Folkmann, M. Synthesis, 1990,1159-1166に記載の方法で調製される:適当なチオエーテル(6)を0℃まで冷却し、塩化スルフリル(1当量)を添加しBF3・OEt2(0.034当量)を添加する。0℃にて一時間攪拌後、混合物を30分間室温まで温め、それから15mmHgの真空にて一時間濃縮した。得られたアシルオキシメチルカルボノクロリデートを150mmHgの真空下に終夜置き、それから更なる精製をすることなく使用する。
アシルオキシメチルカルボノクロリデート(7)はLund, F.J.; Folkmann, M. Synthesis, 1990,1159-1166に記載の方法で調製される:適当なチオエーテル(6)を0℃まで冷却し、塩化スルフリル(1当量)を添加しBF3・OEt2(0.034当量)を添加する。0℃にて一時間攪拌後、混合物を30分間室温まで温め、それから15mmHgの真空にて一時間濃縮した。得られたアシルオキシメチルカルボノクロリデートを150mmHgの真空下に終夜置き、それから更なる精製をすることなく使用する。
一般的手順C:カルバメート(8)の合成
(S)−5−アミノメチル−3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−オキサゾリジン−2−オン(2)(1当量)とCH2Cl2のスラリーを0℃に冷却する。ジイソプロピルエチルアミン(2当量)を一滴づつ添加し、ジクロロメタン中の適当なアシルオキシメチルカルボノクロリデート(7)(1.14当量)を添加する。その混合物を0℃で30から45分間攪拌しそれから室温まで温める。反応が完了すると、水を添加し、各層に分離される。有機層を水、1N塩酸、塩水で洗浄し、Na2S04で乾燥し、真空で濃縮する。精製はシリカゲルクロマトグラフィーで達成される。
(S)−5−アミノメチル−3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−オキサゾリジン−2−オン(2)(1当量)とCH2Cl2のスラリーを0℃に冷却する。ジイソプロピルエチルアミン(2当量)を一滴づつ添加し、ジクロロメタン中の適当なアシルオキシメチルカルボノクロリデート(7)(1.14当量)を添加する。その混合物を0℃で30から45分間攪拌しそれから室温まで温める。反応が完了すると、水を添加し、各層に分離される。有機層を水、1N塩酸、塩水で洗浄し、Na2S04で乾燥し、真空で濃縮する。精製はシリカゲルクロマトグラフィーで達成される。
一般的手順D:プロドラッグ(9)の合成
ジクロロメタン中の適当なカルバメート(8)(1当量)の溶液にトリエチルアミン(2当量)、4−ジメチルアミノピリジン(0.1当量)、および無水酢酸(20当量)と添加する。混合物を室温にて終夜攪拌する。水を添加し、各層に分離される。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、水、塩水にて洗浄し、Na2S04にて乾燥し、そして真空にて濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、産物をCH2Cl2に再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム、塩水にて3回洗浄し、Na2S04にて乾燥し、そして真空にて濃縮し所望の産物を得る。
ジクロロメタン中の適当なカルバメート(8)(1当量)の溶液にトリエチルアミン(2当量)、4−ジメチルアミノピリジン(0.1当量)、および無水酢酸(20当量)と添加する。混合物を室温にて終夜攪拌する。水を添加し、各層に分離される。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、水、塩水にて洗浄し、Na2S04にて乾燥し、そして真空にて濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、産物をCH2Cl2に再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム、塩水にて3回洗浄し、Na2S04にて乾燥し、そして真空にて濃縮し所望の産物を得る。
実施例1 ({[アセチル({(5R)−3−[4−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン4−イル)3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−l,3オキサゾリジン−5−イル}−メチル)アミノ]カルボニル]オキシ]メチルアセテートの調製
工程1:カルボノチオ酸(carbonothioic acid)、O−(クロロメチル)S−エチルエステルの調製
0℃の冷却された乾燥エーテル(70mL)中のクロロメチルクロロホルメート(3.5mL,38.7mmol)の攪拌溶液に、エーテル(15mL)中のエタンチオール(2.8mL,38.7mmol)とトリエチルアミン(5.4mL,38.7mmol)の溶液を45分にわたって一滴ごと添加する。0℃で30分攪拌し、それから室温で終夜攪拌する。反応混合物をフィルターにかけ、ろ過物を濃縮する。得られた油状物質を蒸留し(30torr,85−90℃)、所望のチオエステル4.26g(27.6mmol,72%)を得る。
工程1:カルボノチオ酸(carbonothioic acid)、O−(クロロメチル)S−エチルエステルの調製
0℃の冷却された乾燥エーテル(70mL)中のクロロメチルクロロホルメート(3.5mL,38.7mmol)の攪拌溶液に、エーテル(15mL)中のエタンチオール(2.8mL,38.7mmol)とトリエチルアミン(5.4mL,38.7mmol)の溶液を45分にわたって一滴ごと添加する。0℃で30分攪拌し、それから室温で終夜攪拌する。反応混合物をフィルターにかけ、ろ過物を濃縮する。得られた油状物質を蒸留し(30torr,85−90℃)、所望のチオエステル4.26g(27.6mmol,72%)を得る。
工程2:カルボノチオ酸(carbonothioic acid)、S−エチルO−(ヨードメチル)エステルの調製
アセトン(22ml)中の工程1からのチオエステル(2.6g,16.9mmol)の攪拌溶液にヨウ化ナトリウム(5.08g、33.9mmol)と炭酸水素ナトリウム(142.4mg,1.69mmol)を添加する。反応混合物を40℃にて4時間加熱する。冷却した反応混合物をフィルターにかけ、ろ過物ケーキをアセトンとエーテルで洗浄する。ろ過物を濃縮する。得られる残査を冷却ペンタン(50ml)と冷却水(20ml)の間で分配する。層を分離する。有機層を連続的に5%水性炭酸水素ナトリウム(20mL),10%水性亜硫酸ナトリウム(10mL)、水(10mL)の冷却溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、フィルターにかけ、そして濃縮して所望のヨウ化物3.86g(15.6mmol,93%)を淡黄色オイルとして得る。
アセトン(22ml)中の工程1からのチオエステル(2.6g,16.9mmol)の攪拌溶液にヨウ化ナトリウム(5.08g、33.9mmol)と炭酸水素ナトリウム(142.4mg,1.69mmol)を添加する。反応混合物を40℃にて4時間加熱する。冷却した反応混合物をフィルターにかけ、ろ過物ケーキをアセトンとエーテルで洗浄する。ろ過物を濃縮する。得られる残査を冷却ペンタン(50ml)と冷却水(20ml)の間で分配する。層を分離する。有機層を連続的に5%水性炭酸水素ナトリウム(20mL),10%水性亜硫酸ナトリウム(10mL)、水(10mL)の冷却溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、フィルターにかけ、そして濃縮して所望のヨウ化物3.86g(15.6mmol,93%)を淡黄色オイルとして得る。
工程3:カルボノチオ酸(carbonothioic acid)、O−[(アセチルオキシ)メチル]S−エチルエステルの調製
0℃に冷却した乾燥DMF(21ml)中の無水酢酸ナトリウム(1.27g,15.60mmol)の攪拌懸濁液に、工程2からのヨウ化物(3.84g,15.60mmol)のDMF(3ml)溶液を、1mlのリンスとともに一滴毎添加する。その反応混合物を室温で終夜攪拌しそれからフィルターにかける。ろ過物ケーキを小量のDMFとエーテルで洗浄する。ろ過物をエーテル(100ml)と氷冷水(100ml)で分配する。層を分離する。水層をエーテル(2x40mL)で抽出する。組み合わせた有機物を連続的に5%水性炭酸水素ナトリウム(50mL)、水(50mL)、0.1N塩酸(50mL)、水(2x50mL)にて洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、フィルターにかけ、濃縮する。得られる液体をBiotage 40Sカラムで100%ヘキサンからヘキサン中2%酢酸エチルを溶離液として精製し、所望の化合物1.52g(8.54mmol,55%)を得る。
0℃に冷却した乾燥DMF(21ml)中の無水酢酸ナトリウム(1.27g,15.60mmol)の攪拌懸濁液に、工程2からのヨウ化物(3.84g,15.60mmol)のDMF(3ml)溶液を、1mlのリンスとともに一滴毎添加する。その反応混合物を室温で終夜攪拌しそれからフィルターにかける。ろ過物ケーキを小量のDMFとエーテルで洗浄する。ろ過物をエーテル(100ml)と氷冷水(100ml)で分配する。層を分離する。水層をエーテル(2x40mL)で抽出する。組み合わせた有機物を連続的に5%水性炭酸水素ナトリウム(50mL)、水(50mL)、0.1N塩酸(50mL)、水(2x50mL)にて洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、フィルターにかけ、濃縮する。得られる液体をBiotage 40Sカラムで100%ヘキサンからヘキサン中2%酢酸エチルを溶離液として精製し、所望の化合物1.52g(8.54mmol,55%)を得る。
工程4:カルボノクロリド酸、(アセチルオキシ)メチルエステルの調製
0℃に冷却した工程3からのチオエステル(2.50g,14.0mmol)に、塩化スルフリル(1.5mL,18.25mmol)を2分に渡って添加する。反応混合物を0℃にて30分間、それから室温にて2.5時間攪拌する。その反応混合物を濃縮し、それからハウスバキューム(house vacuum)で終夜乾燥し、所望の粗産物2.4 gを得、それをさらなる精製をすることなく使用する。
0℃に冷却した工程3からのチオエステル(2.50g,14.0mmol)に、塩化スルフリル(1.5mL,18.25mmol)を2分に渡って添加する。反応混合物を0℃にて30分間、それから室温にて2.5時間攪拌する。その反応混合物を濃縮し、それからハウスバキューム(house vacuum)で終夜乾燥し、所望の粗産物2.4 gを得、それをさらなる精製をすることなく使用する。
工程5:({[({(5S)−3−[4−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3−フルオロフェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}−メチル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチルアセテートの調製
0℃に冷却したジクロロメタン(100mL)中のPCT国際公報WO97/09328に従って調製された4−{4−[(5S)−5−(アミノメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロフェニル}テトラヒドロ−1λ6−チオピラン−1,1(2H)−ジオン(4.68g,13.74mmol)の攪拌懸濁液にジイソプロピルエチルアミン(4.8ml,27.48mmol)を添加し、続いてジクロロメタン(10mL)中の酸塩化物(工程4から)2.4g(1.57mmol)の溶液を2mlのリンスとともに添加する。反応混合物を0℃にて30分間攪拌しそれから3時間室温で攪拌した。その反応混合物をジクロロメタン(300mL)と水(200mL)で分配する。層を分離させる。その有機物を1N塩酸(100mL)、食塩水(100mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、フィルターにかけ、そして濃縮する。残査をジクロロメタンに溶解し、シリカゲル上に吸収させ、そしてBiotage 40MとSIMにてジクロロメタン中の2%メタノールを溶離液として使用して精製し、所望のカルバメート5.32g(11.6mmol,85%)を白色物として得る。
工程6:({[アセチル({(5R)−3−[4−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン4−イル)3−フルオロフェニル]−2−オキソ−l,3オキサゾリジン−5−イル}−メチル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル−アセテートの調製
ジクロロメタン(60mL)中のカルバメート(工程5から)(2.64g,5.76mmol)の攪拌溶液にトリエチルアミン(1.6mL,11.52mmol)を添加し、DMAP(17.5mg)と無水酢酸(6.5mL,69.15mmol)を添加する。その反応混合物を室温にて18時間攪拌し、それから追加の無水酢酸(4mL,42.4mmol)を添加する。その反応混合物をさらに24時間攪拌し、それからジクロロメタン(200mL)と水(100mL)にて分配する。層を分離させる。その有機層を連続的に飽和水性炭酸水素ナトリウム(75mL)、水(75mL)、食塩水(75mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、フィルターにかけ、そして濃縮する。得られる残査をジクロロメタンに溶解し、シリカゲル上に吸収させ、Biotage 40MとSIMにてジクロロメタン中の1%メタノールを溶離液として使用して精製し、所望の産物2.24g(4.48mmol,78%)を得る。
実施例2 (R)−プロピオン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル(9b)の調製
工程1:プロピオン酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル (6b)の調製。
工程1:プロピオン酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル (6b)の調製。
一般的手順Aに従い、プロピオン酸、水(8mL)およびジクロロメタン(8ml)中のO−ヨードメチルS−エチルカルボノチオエート(5)(720mg,2.93mmol)にて、表題の化合物を定量的収率にて(562.5mg,2.93mmol)得た。
工程2:プロパノイルオキシメチルカルボノクロリデート(7b)の調製
一般的手順Bに従い、プロピオン酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル(6b)(676.9mg,3.52mmol)にて、表題化合物を定量的収率にて(586.5mg,3.52mmol)得た。
一般的手順Bに従い、プロピオン酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル(6b)(676.9mg,3.52mmol)にて、表題化合物を定量的収率にて(586.5mg,3.52mmol)得た。
工程3:(S)−プロピオン酸3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチルカルバモイルオキシメチルエステル(8b)の調製
一般的手順Cに従い、(S)−5−アミノメチル−3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−オキサゾリジン−2−オン(2)(500mg,1.5mmol)、ジクロロメタン(14mL)およびプロパノイルオキシメチルカルボノクロリデート(7b)にて、表題産物を75%収率にて(520.9mg,1.10mmol)得た。
工程4:(R)−プロピオン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル)−カルバモイルオキシ]−メチルエステル(9b)の調製
一般的手順Dに従い、ジクロロメタン(9.8ml)中の(S)−プロピオン酸3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチルカルバモイルオキシメチルエステル(8b)(467.1mg,0.99mmol)にて、表題化合物を88%収率(446.1mg,0.87mmol)にて得た。
実施例3 (R)−イソ酪酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル(9c)の調製
工程1:イソ酪酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル(6c)の調製
一般的手順Aに従い、イソ酪酸、水(8mL)およびジクロロメタン(8ml)中のチオ炭酸O−ヨードメチルS−エチルカルボノチオエート(5)(720.0mg,2.93mmol)にて、表題産物を定量的収率にて(603.5mg,2.93mmol)得た。
工程1:イソ酪酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル(6c)の調製
一般的手順Aに従い、イソ酪酸、水(8mL)およびジクロロメタン(8ml)中のチオ炭酸O−ヨードメチルS−エチルカルボノチオエート(5)(720.0mg,2.93mmol)にて、表題産物を定量的収率にて(603.5mg,2.93mmol)得た。
工程2:イソブチロイルオキシメチルカルボノクロリデート(7c)の調製
一般的手順Bに従い、イソ酪酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル(6c)(603.5mg,2.93mmol)にて、表題化合物を39%の収率にて(207.0mg,1.15mmol)得た。
一般的手順Bに従い、イソ酪酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル(6c)(603.5mg,2.93mmol)にて、表題化合物を39%の収率にて(207.0mg,1.15mmol)得た。
工程3:(S)−イソ酪酸3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチルカルバモイルオキシメチルエステル(8c)の調製
一般的手順Cに従い、(S)−5−アミノメチル−3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−オキサゾリジン−2−オン(2)(344.1mg,1.00mmol)、ジクロロメタン(9mL)およびイソブチロイルオキシメチルカルボノクロリデート(7c)にて、表題化合物を91%の収率(446.3mg,0.92mmol)にて得た。
工程4:(R)−イソ酪酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル)−カルバモイルオキシ]−メチルエステル(9c)の調製
一般的手順Dに従い、ジクロロメタン(8mL)中の(S)−イソ酪酸3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチルカルバモイルオキシメチルエステル(8c)(384.2mg,0.79mmol)にて、表題化合物を収率75%(311.5mg,0.59mmol)に得た。
実施例4 (R)−3−メチル−酪酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル(9d)の調製
工程1:3−メチル−酪酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル(6d)の調製
一般的手順Aに従い、水(8ml)中の3−メチル酪酸およびジクロロメタン(8mL)中のO−ヨードメチルS−エチルカルボノチオエート(5)(720.0mg,2.93mmol)にて、表題化合物を定量的収率(644.6mg,2.93mmol)にて得た。
工程1:3−メチル−酪酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル(6d)の調製
一般的手順Aに従い、水(8ml)中の3−メチル酪酸およびジクロロメタン(8mL)中のO−ヨードメチルS−エチルカルボノチオエート(5)(720.0mg,2.93mmol)にて、表題化合物を定量的収率(644.6mg,2.93mmol)にて得た。
工程2:3−メチル−ブチロキシメチルカルボノクロリデート(7d)の調製
一般的手順Bに従い、3−メチル−酪酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル(6d)(644.6mg,2.93mmol)にて、表題化合物を87%収率(492.7mg,2.53mmol)にて得た。
一般的手順Bに従い、3−メチル−酪酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル(6d)(644.6mg,2.93mmol)にて、表題化合物を87%収率(492.7mg,2.53mmol)にて得た。
工程3:(S)−3−メチル−酪酸3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチルカルバモイルオキシメチルエステル(8d)の調製
一般的手順Cに従い、ジクロロメタン(21ml)中の(S)−5−アミノメチル−3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−オキサゾリジン−2−オン(2)(760.0mg,2.2mmol)および3−メチル−ブチロキシメチルカルボノクロリデート(7d)にて、表題化合物を93%の収率(1030.0mg,2.06mmol)にて得た。
工程4:(R)−3−メチル−酪酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル)−カルバモイルオキシ]−メチルエステル(9d)の調製
一般的手順Dに従い、ジクロロメタン(17ml)中の(S)−3−メチル−酪酸3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチルカルバモイルオキシメチルエステル(8d)(859.5mg,1.72mmol)にて、表題化合物が86%収率にて得られる(798.9mg,1.47mmol)。
実施例5 (R)−酪酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル(9e)の調製
工程1:チオ炭酸O−ブトキシメチルエステルS−エチルエステル(6e)の調製
一般的手順Aに従い、酪酸、水(8mL)およびジクロロメタン(8mL)中のO−ヨードメチルS−エチルカルボノチオエート(5)(720.0mg,2.93mmol)にて、表題化合物を定量的収率にて(603.5mg,2.93mmol)得た。
工程1:チオ炭酸O−ブトキシメチルエステルS−エチルエステル(6e)の調製
一般的手順Aに従い、酪酸、水(8mL)およびジクロロメタン(8mL)中のO−ヨードメチルS−エチルカルボノチオエート(5)(720.0mg,2.93mmol)にて、表題化合物を定量的収率にて(603.5mg,2.93mmol)得た。
工程2:ブチロイルオキシメチルカルボノクロリデート(7e)の調製
一般的手順Bに従い、チオ炭酸O−ブトキシメチルエステルS−エチルエステル(6e)(605.8mg,2.94mmol)にて、表題産物を56%に収率(296.3mg,1.64mmol)にて得る。
一般的手順Bに従い、チオ炭酸O−ブトキシメチルエステルS−エチルエステル(6e)(605.8mg,2.94mmol)にて、表題産物を56%に収率(296.3mg,1.64mmol)にて得る。
工程3:(S)−酪酸3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチルカルバモイルオキシメチルエステル(8e)の調製
一般的手順Cに従い、ジクロロメタン(13mL)中の(S)−5−アミノメチル−3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−オキサゾリジン−2−オン(2)(492.7mg,1.44mmol)およびブチロイルオキシメチルカルボノクロリデート(7e)にて、表題産物を73%の収率(512.1mg,1.05mmol)にて得た。
工程4:(R)−酪酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル)−カルバモイルオキシ]−メチルエステル(9e)の調製
一般的手順Dに従い、ジクロロメタン(8.3ml)中の(S)−酪酸3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチルカルバモイルオキシメチルエステル(8e)(406.1mg,0.84mmol)にて、表題産物を91%の収率(402.9mg,0.76mmol)で得る。
実施例6 (R)−2,2−ジメチル−プロピオン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル(9f)の調製
工程1:2,2−ジメチル−プロピオン酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル(6f)の調製
一般的手順Aに従い、2,2−ジメチル−プロピオン酸、水(8mL)およびジクロロメタン(8ml)中のO−ヨードメチルS−エチルカルボノチオエート(5)(720.0mg,2.93mmol)にて、表題化合物を定量的収率(644.6mg,2.93mmol)にて得た。
工程1:2,2−ジメチル−プロピオン酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル(6f)の調製
一般的手順Aに従い、2,2−ジメチル−プロピオン酸、水(8mL)およびジクロロメタン(8ml)中のO−ヨードメチルS−エチルカルボノチオエート(5)(720.0mg,2.93mmol)にて、表題化合物を定量的収率(644.6mg,2.93mmol)にて得た。
工程2:2,2−ジメチル−プロパノイルオキシメチルカルボノクロリデート(7f)の調製
一般的手順Bに従い、2,2−ジメチル−プロピオン酸 エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル(6f)(644.6mg,2.93mmol)にて、表題産物を54%の収率(305.4mg,1.57mmol)で得た。
一般的手順Bに従い、2,2−ジメチル−プロピオン酸 エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル(6f)(644.6mg,2.93mmol)にて、表題産物を54%の収率(305.4mg,1.57mmol)で得た。
工程3:(S)−2,2−ジメチル−プロピオン酸3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチルカルバモイルオキシメチルエステル(8f)の調製
一般的手順Cに従い、ジクロロメタン(13mL)中の(S)−5−アミノメチル−3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−オキサゾリジン−2−オン(2)(472.0mg,1.38mmol)および2,2−ジメチル−プロパノイルオキシメチルカルボノクロリデート(7f)にて、表題産物を85%の収率(585.6mg,1.17mmol)にて得た。
工程4:(R)−2,2−ジメチル−プロピオン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル)−カルバモイルオキシ]−メチルエステル(9f)の調製
一般的手順Dに従って、ジクロロメタン(9ml)中の(S)−2,2−ジメチル−プロピオン酸3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチルカルバモイルオキシメチルエステル(8f)(450.5mg,0.900mmol)にて、表題産物を86%収率(422.3mg,0.78mmol)にて得る。
実施例7 (R)−3,3−ジメチル−酪酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル(9g)の調製
工程1:3,3−ジメチル−酪酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル(6g)の調製
一般的手順Aに従い、3,3−ジメチル−酪酸、水(5mL)およびジクロロメタン(5mL)中のO−ヨードメチルS−エチルカルボノチオエート(5)(488.2mg,1.98mmol)にて、表題産物を定量的収率(464.9mg,1.98mmol)で得た。
工程1:3,3−ジメチル−酪酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル(6g)の調製
一般的手順Aに従い、3,3−ジメチル−酪酸、水(5mL)およびジクロロメタン(5mL)中のO−ヨードメチルS−エチルカルボノチオエート(5)(488.2mg,1.98mmol)にて、表題産物を定量的収率(464.9mg,1.98mmol)で得た。
工程2:3,3−ジメチル−ブチロキシメチルカルボノクロリデート(7g)の調製
一般的手順Bに従い、3,3−ジメチル−酪酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル(6g)(488.2mg,1.98mmol)にて、表題産物を定量的収率(464.9mg,1.98mmol)にて得る。
一般的手順Bに従い、3,3−ジメチル−酪酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル(6g)(488.2mg,1.98mmol)にて、表題産物を定量的収率(464.9mg,1.98mmol)にて得る。
工程3:(S)−3,3−ジメチル−酪酸3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチルカルバモイルオキシメチルエステル(8g)の調製
一般的手順Cに従い、ジクロロメタン(14mL)中の(S)−5−アミノメチル−3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−オキサゾリジン−2−オン(2)(589.0mg,1.72mmol)および3,3−ジメチル−ブチロキシメチルカルボノクロリデート(7g)にて、表題化合物を46%の収率(407.2mg,0.79mmol)にて得た。
工程4:(R)−3,3−ジメチル−酪酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル(9g)の調製
一般的手順Dに従い、ジクロロメタン(6.5mL)中の(S)−3,3−ジメチル−酪酸3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチルカルバモイルオキシメチルエステル(8g)(330.8mg,0.64mmol)にて、表題化合物を90%の収率(329.1mg,0.59mmol)にて得た。
実施例8 (R)−シクロプロパンカルボン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル(9h)の調製
工程1:シクロプロパンカルボン酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル(6h)の調製
一般的手順Aに従って、シクロプロパンカルボン酸、水(8mL)およびジクロロメタン(8mL)中のO−ヨードメチルS−エチルカルボノチオエート(5)(866.5mg,3.52mmol)にて、表題化合物を定量的収率(719.2mg,3.52mmol)にて得た。
工程1:シクロプロパンカルボン酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル(6h)の調製
一般的手順Aに従って、シクロプロパンカルボン酸、水(8mL)およびジクロロメタン(8mL)中のO−ヨードメチルS−エチルカルボノチオエート(5)(866.5mg,3.52mmol)にて、表題化合物を定量的収率(719.2mg,3.52mmol)にて得た。
工程2:シクロプロパンカルボノイルメチルカルボノクロリデート(7h)の調製
一般的手順Bに従い、シクロプロパンカルボン酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル(6h)(719.2mg,3.52mmol)にて、表題産物を定量的収率(628.8mg,3.52mmol)にて得る。
一般的手順Bに従い、シクロプロパンカルボン酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル(6h)(719.2mg,3.52mmol)にて、表題産物を定量的収率(628.8mg,3.52mmol)にて得る。
工程3:(S)−シクロプロパン−カルボン酸3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチルカルバモイルオキシメチルエステル(8h)の調製
一般的手順Cに従い、ジクロロメタン(14mL)中の(S)−5−アミノメチル−3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−オキサゾリジン−2−オン(500.0mg,1.46mmol)(2)およびシクロプロパンカルボノイルメチルカルボノクロリデート(7h)にて、表題化合物を90%の収率(637.4mg,1.32mmol)にて得た。
工程4:(R)−シクロプロパン−カルボン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル(9h)の調製
一般的手順Dに従い、ジクロロメタン(11mL)中の(S)−シクロプロパンカルボン酸3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチルカルバモイルオキシメチルエステル(8h)(535.8mg,1.11mmol)にて、表題産物を77%の収率(445.6mg,0.85)にて得た。
実施例9 (R)−シクロペンタンカルボン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル(9i)の調製
工程1:シクロペンタンカルボン酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル(6i)の調製
一般的手順Aに従い、シクロペンタンカルボン酸、水(8mL)およびジクロロメタン(8mL)中のO−ヨードメチルS−エチルカルボノチオエート(5)(866.5mg,3.52mmol)にて、表題化合物を定量的収率(818.0mg,3.52mmol)にて得た。
工程1:シクロペンタンカルボン酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル(6i)の調製
一般的手順Aに従い、シクロペンタンカルボン酸、水(8mL)およびジクロロメタン(8mL)中のO−ヨードメチルS−エチルカルボノチオエート(5)(866.5mg,3.52mmol)にて、表題化合物を定量的収率(818.0mg,3.52mmol)にて得た。
工程2:シクロペンタンカルボノイルメチルカルボノクロリデート(7i)の調製
一般的手順Bに従い、シクロペンタンカルボン酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル(6i)(818.0mg,3.52mmol)にて、表題化合物を定量的収率(727.6mg,3.52mmol)で得る。
一般的手順Bに従い、シクロペンタンカルボン酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル(6i)(818.0mg,3.52mmol)にて、表題化合物を定量的収率(727.6mg,3.52mmol)で得る。
工程3:(S)−シクロペンタンカルボン酸3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチルカルバモイルオキシメチルエステル(8i)の調製
一般的手順Cに従い、ジクロロメタン(14mL)中の(S)−5−アミノメチル−3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−オキサゾリジン−2−オン(2)(500.0mg,1.5mmol)およびシクロペンタンカルボノイルメチルカルボノクロリデート(7i)にて、表題産物を86%収率(642.2mg,1.25mmol)にて得た。
工程4:(R)−シクロペンタンカルボン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル(9i)の調製
一般的手順Dに従い、ジクロロメタン(11mL)中の(S)−シクロペンタンカルボン酸3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチルカルバモイルオキシメチルエステル(8i)(558.8mg,1.09mmol)にて、表題化合物を88%の収率(483.1mg,0.87mmol)で得る。
実施例10 (R)−シクロヘキサンカルボン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル(9j)の調製
工程1:シクロヘキサンカルボン酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル(6j)の調製
一般的手順Aに従い、シクロヘキサンカルボン酸、水(5mL)およびジクロロメタン(5mL)中のO−ヨードメチルS−エチルカルボノチオエート(5)(488.2mg,1.98mmol)にて、表題産物を定量的収率(488.7mg,1.98mmol)にて得た。
工程1:シクロヘキサンカルボン酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル(6j)の調製
一般的手順Aに従い、シクロヘキサンカルボン酸、水(5mL)およびジクロロメタン(5mL)中のO−ヨードメチルS−エチルカルボノチオエート(5)(488.2mg,1.98mmol)にて、表題産物を定量的収率(488.7mg,1.98mmol)にて得た。
工程2:シクロヘキサンカルボノイルメチルカルボノクロリデート(7j)の調製
一般的手順Bに従い、シクロヘキサンカルボン酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル(6j)(488.2mg,1.98mmol)にて、表題産物を定量的収率(488.7mg,1.98mmol)にて得る。
一般的手順Bに従い、シクロヘキサンカルボン酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル(6j)(488.2mg,1.98mmol)にて、表題産物を定量的収率(488.7mg,1.98mmol)にて得る。
工程3:(S)−シクロヘキサンカルボン酸3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチルカルバモイルオキシメチルエステル(8j)の調製
一般的手順Cに従い、ジクロロメタン(14ml)中の(S)−5−アミノメチル−3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−オキサゾリジン−2−オン(2)(589.0mg,1.72mmol)およびシクロヘキサンカルボノイルメチルカルボノクロリデート(7j)にて、表題産物を80%の収率(722.9mg,1.37mmol)にて得た。
工程4:(R)−シクロヘキサン−カルボン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル(9j)の調製
一般的手順Dに従い、ジクロロメタン(9.8mL)中の(S)−シクロヘキサン−カルボン酸3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチルカルバモイルオキシメチルエステル(8j)(507.4mg,0.96mmol)にて、表題産物を54%収率(298.5mg,0.52mmol)にて得る。
実施例11 (R)−安息香酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル(9k)の調製
工程1:安息香酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル(6k)の調製
一般的手順Aに従い、安息香酸、水(8mL)およびジクロロメタン(8mL)中のO−ヨードメチルS−エチルカルボノチオエート(5)(866.5mg,3.52mmol)にて、表題産物を定量的収率(846.1mg,3.52mmol)にて得る。
工程1:安息香酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル(6k)の調製
一般的手順Aに従い、安息香酸、水(8mL)およびジクロロメタン(8mL)中のO−ヨードメチルS−エチルカルボノチオエート(5)(866.5mg,3.52mmol)にて、表題産物を定量的収率(846.1mg,3.52mmol)にて得る。
工程2:ベンゾイルオキシメチルカルボノクロリデート(7k)の調製
一般的手順Bに従い、安息香酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル(6k)(846.1mg,3.52mmol)にて、表題産物を定量的収率(755.7mg,3.52mmol)で得る。
一般的手順Bに従い、安息香酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル(6k)(846.1mg,3.52mmol)にて、表題産物を定量的収率(755.7mg,3.52mmol)で得る。
工程3:(S)−安息香酸3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチルカルバモイルオキシメチルエステル(8k)の調製
一般的手順Cに従い、ジクロロメタン(14mL)中の(S)−5−アミノメチル−3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−オキサゾリジン−2−オン(2)(500.0mg,1.5mmol)およびベンゾイルオキシメチルカルボノクロリデート(7k)にて、表題産物を98%収率(744.5mg,1.43mmol)にて得た。
工程4:(R)−安息香酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル(9k)の調製
一般的手順Dに従い、ジクロロメタン(12mL)中の(S)−プロピオン酸3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチルカルバモイルオキシメチルエステル(8k)(604.6mg,1.18mmol)にて、表題産物を86%の収率(564.7mg,1.12mmol)で得る。
実施例12 (R)−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル(9l)の調製
工程1:テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル(6l)の調製
一般的手順Aに従い、テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸、水(5mL)、ジクロロメタン(5mL)中のO−ヨードメチルS−エチルカルボノチオエート(5)(488.2mg,1.98mmol)にて、表題産物を定量的収率(481.8mg,1.98mmol)にて得る。
工程1:テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル(6l)の調製
一般的手順Aに従い、テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸、水(5mL)、ジクロロメタン(5mL)中のO−ヨードメチルS−エチルカルボノチオエート(5)(488.2mg,1.98mmol)にて、表題産物を定量的収率(481.8mg,1.98mmol)にて得る。
工程2:テトラヒドロ−ピラン4−カルボノイルメチルカルボノクロリデート(7l)の調製
一般的手順Bに従い、テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル(61)(488.2mg,1.98mmol)にて、表題産物を98%の収率(481.8mg,1.98mol)で得る。
一般的手順Bに従い、テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸エチルスルファニルカルボニルオキシメチルエステル(61)(488.2mg,1.98mmol)にて、表題産物を98%の収率(481.8mg,1.98mol)で得る。
工程3:(S)−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチルカルバモイルオキシメチルエステル(8l)の調製
一般的手順Cに従い、ジクロロメタン(14mL)中の(S)−5−アミノメチル−3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−オキサゾリジン−2−オン(2)(579.0mg,1.69mmol)とテトラヒドロ−ピラン4−カルボノイルメチルカルボノクロリデート(7l)にて、表題産物を80%の収率(716.5mg,1.36mmol)にて得た。
工程4:(R)−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル(9l)の調製
一般的手順Dに従って、ジクロロメタン(12mL)中の(S)−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチルカルバモイルオキシメチルエステル(8l)(627.2mg,1.19mmol)にて、表題産物を90%の収率(610.7mg,1.07mmol)で得る。
一般的手順2
(R)−アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバミン酸クロロメチルエステル(10)の調製
13mlのジクロロメタンと13mlのCH3CN中の(S)−N−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−アセトアミド(1)(2.0g,5.2mmol)を0℃に冷却する。リチウムt−ブトキシド(ヘキサン中1.0M,5.7mL,5.7mmol)を添加し、その混合物を0℃にて25分間、それから室温にて10分間攪拌する。その混合物を再び0℃に冷却し、クロロメチルクロロホルメート(0.6mL,6.2mmol)を一滴ずつ添加する。その混合物を10分間0℃にて攪拌し、それから室温にて終夜攪拌する。その溶液をジクロロメタンと水で希釈し、層を分離する。有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2S04で乾燥し、そして真空で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製で表題化合物を74%の収率で得た(1.8g)。
(R)−アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバミン酸1(R,S)−クロロ−エチルエステル(11)の調製
2.5mLのジクロロメタンと2.5mLのCH3CN中の(S)−N−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−アセトアミド(1)(0.4g,1.0mmol)を0℃に冷却する。リチウムt−ブトキシド(ヘキサン中1.0M、1.1mL,1.1mmol)を添加し、その混合物を0℃にて15分間、それから室温にて10分間攪拌する。その混合物を0℃に再冷却し、1−クロロエチルクロロホルメート(0.13mL,1.2mmol)を一滴ずつ添加する。その混合物を0℃にて10分間攪拌し、それから室温で終夜攪拌する。その溶液をジクロロメタンと水にて希釈し、層を分離する。有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2S04で乾燥し、真空で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、表題化合物を64%の収率で(0.31g)で、1:1の比の2つのジアステレオマーの混合物として得た。
一般的手順E:N−BOC−アミノ酸(15)のセシウム塩の形成
Hegedus, L. S. , J. Org. Chem. 1992,57,5453-5462の手順を使用する:その適当なN−BOC−アミノ酸(14)(5.7mmol)を24mlのメタノールおよび2.4mlの水に溶解する。溶液のpHが(pH試験紙で測定して)7になるまでCs2CO3の20%(w/w)水溶液を一滴毎添加する。その溶液を真空で濃縮し、それからトルエンで2度再蒸発させる。その得られたセシウム塩をフル真空下40℃にて終夜乾燥し、更なる精製をせずに使用する。
一般的手順F:N−BOC−アミノ酸プロドラッグ(12)の形成
(R)−アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバミン酸クロロメチルエステル(10)(1当量)、適当なN−BOC−アミノ酸のセシウム塩(15)(1.55当量)、ヨウ化ナトリウム(1当量)、およびアセトニトリルを還流にて(82℃)終夜加熱する。その混合物を室温で冷却し、ろ過し、ジクロロメタンで洗浄する。そのろ過物をジクロロメタンと水で希釈し、層を分離する。有機層を水、10%Na2S203、水、食塩水で洗浄し、Na2S04で乾燥し、真空にて濃縮する。精製は、シリカゲルクロマトグラフィーにて行う。
(R)−アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバミン酸クロロメチルエステル(10)(1当量)、適当なN−BOC−アミノ酸のセシウム塩(15)(1.55当量)、ヨウ化ナトリウム(1当量)、およびアセトニトリルを還流にて(82℃)終夜加熱する。その混合物を室温で冷却し、ろ過し、ジクロロメタンで洗浄する。そのろ過物をジクロロメタンと水で希釈し、層を分離する。有機層を水、10%Na2S203、水、食塩水で洗浄し、Na2S04で乾燥し、真空にて濃縮する。精製は、シリカゲルクロマトグラフィーにて行う。
一般的手順G:塩酸塩としてのアミノ酸プロドラッグ(13)の形成
適当なN−BOC−アミノ酸プロドラッグ(12)(1当量)、アニソールおよびTHFを0℃に冷却する。塩酸(ジオキサン中4M、30当量)を一滴毎添加する。混合物を室温にまで終夜温める。その混合物に攪拌しながらエーテルを一滴毎添加し、固形物が形成される。その固形物をろ過で集め、エーテルで洗浄し、真空で乾燥する。
適当なN−BOC−アミノ酸プロドラッグ(12)(1当量)、アニソールおよびTHFを0℃に冷却する。塩酸(ジオキサン中4M、30当量)を一滴毎添加する。混合物を室温にまで終夜温める。その混合物に攪拌しながらエーテルを一滴毎添加し、固形物が形成される。その固形物をろ過で集め、エーテルで洗浄し、真空で乾燥する。
実施例13 (R)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル(12a)の調製
一般的手順Fに従い、(R)−アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバミン酸クロロメチルエステル(10)(0.4g,0.84mmol)、N−BOC−グリシンのセシウム塩(15a)(0.4g,1.3mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.13g,0.84mmol)、および24mlのアセトニトリルにて、表題化合物を74%の収率(0.38g)にて得た。MS−APCI(m/z+):516,616。
実施例14 2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル(12b)の調製
一般的手順Fに従い、(R)−アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバミン酸クロロメチルエステル(10)(0.92g,1.9mmol)、N−BOC−L−アラニンのセシウム塩(15b)(0.96g,3.0mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.29,1.9mmol)、および50mlのアセトニトリルにて、表題化合物を85%の収率(1.03g)にて得た。
実施例15 2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−酪酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル(12c)の調製
一般的手順Fに従い、(R)−アセチル−(3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル)−カルバミン酸クロロメチルエステル(10)(0.41g,0.85mmol)、N−BOC−L−バリンのセシウム塩(15c)(0.46g,1.3mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.13g,0.85mmol)、および24mlのアセトニトリルにて、表題化合物を88%の収率(0.49g)にて得た。
実施例16 2(R)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−酪酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル(12d)の調製
一般的手順Fに従い、(R)−アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバミン酸クロロメチルエステル(10)(0.9g,1.89mmol)、N−BOC−D−バリンのセシウム塩(15d)(1.02g,2.93mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.28,1.89mmol)、および50mlのアセトニトリルにて、表題化合物を81%収率(1.00g)にて得た。
実施例17 2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチル−ペンタン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル(12e)の調製
一般的手順Fに従い、(R)−アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバミン酸クロロメチルエステル(10)(0.4g,0.84mmol)、N−BOC−L−ロイシンのセシウム塩(15e)(0.47g,1.3mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.13g,0.84mmol)、および24mlのアセトニトリルにて、表題化合物を79%の収率(0.45g)にて得た。
実施例18 2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3(S)−メチル−ペンタン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル(12f)の調製
一般的手順Fに従い、(R)−アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバミン酸クロロメチルエステル(10)(0.92g,1.9mmol)、N−BOC−L−イソロイシンのセシウム塩(15f)(1.09g,3.0mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.29,1.9mmol)、および50mlのアセトニトリルにて、表題化合物を71%収率(0.93g)にて得た。
実施例19 2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−フェニル−プロピオン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル(12g)の調製
一般的手順Fに従い、(R)−アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバミン酸クロロメチルエステル(10)(0.75g,1.6mmol)、N−BOC−L−フェニルアラニンのセシウム塩(15g)(0.96g,2.4mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.23,1.6mmol)、および40mLのアセトニトリルにて、表題化合物を76%収率(0.84g)にて得た。
実施例20 ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2(S)−[(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチル〕エステル1−tert−ブチルエステル(12h)の調製
一般的手順Fに従い、(R)−アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバミン酸クロロメチルエステル(10)(0.41g,0.85mmol)、N−BOC−L−プロリンのセシウム塩(15h)(0.46g,1.3mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.13g,0.85mmol)、および24mLのアセトニトリルにて、表題化合物を87%収率(0.48g)にて得た。
実施例21 (R)−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ)−酢酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル(12i)の調製
一般的手順Fに従い、(R)−アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバミン酸クロロメチルエステル(10)(0.89g,1.87mmol)、N−BOC−グリシル−グリシンのセシウム塩(15i)(1.06g,2.90mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.28g,1.87mmol)、および45mLのアセトニトリルにて、表題化合物を82%収率(1.03g)にて得た。
実施例22 (R)−アミノ−酢酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル)−カルバモイルオキシ]−メチルエステル塩酸塩(13a)の調製
そべての反応を室温で行う以外は一般的手順Gに従った。(R)−Tert−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル(12a)(0.24g,0.39mmol)、アニソール(0.5mL)、THF(7.3mL)、およびジオキサン(3ml)中の4M HClにて、表題化合物を72%収率(0.16g)にて得た。
実施例23 2(S)−アミノ−プロピオン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル塩酸塩(13b)の調製
2 (S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル(12b)(0.98g,1.56mmol)、アニソール(1mL)およびTHF(30mL)の混合物に、塩酸(ジオキサン中4M、11mL、46.8mmol)を一滴ずつ添加した。その混合物を室温にて終夜攪拌する。減圧条件下、混合物をその初期体積の2分の一に濃縮する。攪拌しながらその混合物にエーテルを一滴ずつ加え、固形物が形成される。その固形物をろ過にて集め、エーテルと酢酸エチルにて洗浄し、そして真空下にて乾燥し、表題化合物を38%の収率(0.34g)にて得る。
実施例24 2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−酪酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル塩酸塩(13c)の調製
すべての反応を室温で行う以外は一般的手順Gに従った。2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−酪酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル(12c)(0.40g,0.61mmol)、アニソール(0.6mL)、THF(12mL)、およびジオキサン(4.6mL)中の4M塩酸にて、表題化合物を55%の収率(0.20g)で得た。
実施例25 2(R)−アミノ−3−メチル−酪酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル塩酸塩(13d)の調製。
一般的手順Gに従い、2(R)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−酪酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル(12d)(0.89g,1.35mmol)、アニソール(0.12mL)、THF(25mL)、およびジオキサン(10ml)中の4M HClにて、表題化合物を51%収率(0.41g)にて得た。
実施例26 2(S)−アミノ−4−メチル−ペンタン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル塩酸塩(13e)の調製
2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチル−ペンタン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル(12e)(0.35g,0.52mmol)、アニソール(0.5mL)およびTHF(10mL)の混合物に、塩酸(ジオキサン中4M、4mL、15.7mmol)を一滴毎に添加する。その混合物を室温で終夜攪拌する。それから攪拌しながらエーテルを一滴毎に添加する。減圧条件下、その混合物を初期の体積の3分の1に濃縮する。エーテルを再び添加し、固形物が形成される。その固形物をろ過にて集め、エーテルおよび酢酸エチルにて洗浄し、そして真空下で乾燥して、表題化合物を39%収率(0.12g)にて得る。
実施例27 2(S)−アミノ−3(S)−メチル−ペンタン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル塩酸塩(13f)の調製
2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3(S)−メチル−ペンタン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル(12f)(0.82g,1.23mmol)、アニソール(0.2mL)およびTHF(25mL)を0℃に冷却する。塩酸(ジオキサン中4M、9mL、36.8mmol)を一滴毎添加する。添加終了後、アイスバスを除去し、混合物を室温にて終夜攪する。減圧条件下、混合物を初期体積の3分の1に濃縮する。それから攪拌しながらその混合物にエーテルを一滴毎添加し、固形物が形成される。その固形物をろ過にて回収し、エーテルにて洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物を52%の収率(0.39g)にて得る。
実施例28 2(S)−アミノ−3−フェニル−プロピオン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル塩酸塩(13g)の調製
2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−フェニル−プロピオン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル(12g)(0.78g,1.1mmol)、アニソール(0.5mL)およびTHF(20mL)を0℃に冷却する。塩酸(ジオキサン中4M,8mL,33.1mmol)を一滴毎添加する。添加終了後、アイスバスを除去し、混合物を室温で終夜攪拌する。減圧条件下、その混合物を初期の体積の2分の一に濃縮する。それから混合物を攪拌しながらエーテルを一滴毎添加し、固形物が形成される。その固形物をろ過にて回収し、エーテルおよび酢酸エチルにて洗浄し、真空にて乾燥し、表題化合物を63%の収率(0.45g)にて得る。
実施例29 ピロリジン−2(S)−カルボン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル塩酸塩(13h)の調製
ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2(S)−[(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチル]エステル1−tert−ブチルエステル(12h)(0.43g,0.66mmol)、アニソール(0.6mL)およびTHF(14mL)の混合物に、塩酸(ジオキサン中4M、5ml、19.9mmol)を一滴毎添加する。その混合物を室温にて終夜攪拌する。減圧条件下、その混合物を初期の体積の3分の一に濃縮する。攪拌しながらエーテルを一滴後と添加し、固形物が得られる。その固形物をろ過にて回収し、エーテルと酢酸エチルにて洗浄し、真空で乾燥し、表題化合物を94%収率(0.37g)で得る。MS−APCI(m/z+):341,385。
実施例30 (R)−(2−アミノ−アセチルアミノ)−酢酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル塩酸塩(13i)の調製
一般的手順Gに従い、(R)−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ)−酢酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル(12i)(0.48g,0.71mmol)、アニソール(0.1mL)、THF(14mL)、およびジオキサン中の4M HCl(5mL)にて、表題化合物を66%の収率(0.29g)にて得た。
実施例31 酢酸1−(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−エチルエステル(16)の調製
アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバミン酸1(R,S)−クロロ−エチルエステル(11)(0.49g,1mmol),水銀(II)アセテート(0.37g,1.175mmol)、および酢酸(6.3mL,109mmol)を室温にて終夜攪拌する。エーテルと水を添加し、層を分離させる。有機層を水、食塩水で数回洗浄し、Na2S04にて乾燥し、そして真空にて濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーによる生成の後、産物をジクロロメタン中に再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム、水の数部にて洗浄し、Na2S04にて乾燥し、そして真空にて濃縮し、表題化合物を2つのジアステレオマー1:1の比の混合物として43%の収率(0.51g)で得る。
実施例32 (R)−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸4−[(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチル]エステル1−tert−ブチルエステル(17)の調製
(R)−アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバミン酸クロロメチルエステル(10)(751.8mg,1.58mmol)およびヨウ化ナトリウム(236.0mg,1.58mmol)のアセトニトリル溶液(30mL)に、N−BOC−イソニペコチン酸(isonipecotic acid)のセシウム塩(884.2mg,2.45mmol)を添加する。その混合物を終夜還流にて加熱する。室温まで冷却後、その混合物をろ過にかけ、ジクロロメタンで洗浄する。そのろ過物をジクロロメタンと水にて希釈し、層を分離する。その水層をジクロロメタンで2回抽出し、組み合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、真空で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーによる生成により、表題化合物を72%の収率(757.3mg,1.13mmol)にて得た。
実施例33 (R)−ピペリジン−4−カルボン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル塩酸塩(18)の調製。
(R)−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸4−[(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチル]エステル1−tert−ブチルエステル(17)(588.5mg,0.88mmol)およびアニソール(0.9mL)をテトラヒドロフラン(17ml)で希釈する。ジオキサン中の塩酸(4M,6.6mL)を一滴毎添加し、得られた混合物を室温にて終夜攪拌する。その混合物を攪拌しながらエーテルを一滴毎添加し、固形物が形成される。その固形物をろ過にて回収し、エーテルにて洗浄し、真空にて乾燥し、表題化合物を定量的収率(530.8mg,0.88mmol)にて得る。
実施例34 2(R)−フェニル−プロピオン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル(19)の調製
(R)−アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバミン酸クロロメチルエステル(10)(0.40g,0.84mmol)、セシウム2(R)−フェニル−プロピオネート(0.37g,1.31mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.13g,0.86mmol)のアセトニトリル(25mL)溶液を還流にて終夜加熱する。室温まで冷却後、水を添加し、その反応混合物を酢酸エチルにて抽出し、それからジクロロメタンで抽出する。その有機層を分けて食塩水で洗浄し、それから有機層を組み合わせ、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮する。分離された残渣を溶離液メタノール/ジクロロメタンのグラジエント(0−5%のメタノールで、1時間20分に渡る)にてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を得る。分離収率81%。
実施例35 2(S)−フェニル−プロピオン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル(20)の調製
(R)−アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバミン酸クロロメチルエステル(10)(0.40g,0.84mmol)、セシウム2(S)−フェニル−プロピオネート(0.37g,1.31mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.13g,0.86mmol)のアセトニトリル(25mL)溶液を還流にて終夜加熱する。室温まで冷却後、水を添加し、その反応混合物を酢酸エチルにて抽出し、それからジクロロメタンで抽出する。その有機層を分けて食塩水で洗浄し、それから有機層を組み合わせ、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮する。分離された残渣を溶離液メタノール/ジクロロメタンのグラジエント(0−5%のメタノールで、1時間20分に渡る)にてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を得る。分離収率75%。
実施例36 イソニコチン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル(21)の調製
(R)−アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバミン酸クロロメチルエステル(10)(0.40g,0.84mmol)、イソニコチン酸セシウム(0.33g,1.301mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.13g,0.86mmol)のアセトニトリル(25mL)溶液を還流にて終夜加熱する。室温まで冷却後、水を添加し、その反応混合物を酢酸エチルにて抽出し、それからジクロロメタンで抽出する。その有機層を分けて食塩水で洗浄し、それから有機層を組み合わせ、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮する。分離された残渣を溶離液メタノール/ジクロロメタンのグラジエント(0−5%のメタノールで、1時間20分に渡る)にてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を得る。分離収率80%。
実施例37 プロピオン酸1−(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−エチルエステル(22)の調製
アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバミン酸1−クロロ−エチルエステル(11)(0.20g,0.41mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.061g,0.41mmol)をアセトニトリル(25mL)に添加し、室温にて終夜攪拌するプロピオン酸セシウム(0.17g,0.82mmol)を添加し、反応液を還流にて終夜加熱する。室温まで冷却後、水を添加し、反応混合物を酢酸エチルにて、そしてジクロロメタンにて抽出する。有機層を分けて食塩水にて洗浄し、それから有機層を組み合わせ、硫酸マグネシウムにて乾燥し、フィルターにかけ、真空にて濃縮する。分離された残渣をメタノール/ジクロロメタンのグラジエント(0−5%のメタノールで、1時間20分に渡る)にてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を得る。収率67%
実施例38 イソニコチン酸1−(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−エチルエステル(23)の調製
アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバミン酸1−クロロ−エチルエステル(11)(0.40g,0.81mmol)とイソニコチン酸セシウム(0.42g,1.64mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液を還流にて終夜加熱する。室温まで冷却後、水を添加し、その反応混合物を酢酸エチルにて抽出し、それからジクロロメタンで抽出する。その有機層を分けて食塩水で洗浄し、それから有機層を組み合わせ、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮する。分離された残渣を溶離液メタノール/ジクロロメタンのグラジエント(0−5%のメタノールで、1時間20分に渡る)にてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を得る。分離収率83%。
実施例39 2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3(S)−メチル−ペンタン酸1−(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−エチルエステル(12j)の調製
アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバミン酸1−クロロ−エチルエステル(11)(l.00g,2.04mmol)、N−BOC−L−イソロイシンのセシウム塩(15f)(1.48g,4.07mmol),ヨウ化ナトリウム(0.31g,2.07mmol)およびアセトニトリル(50mL)を還流にて終夜加熱する。室温まで冷却後、水を添加し、その反応混合物を酢酸エチルにて抽出し、それからジクロロメタンで抽出する。その有機層を分けて食塩水で洗浄し、それから有機層を組み合わせ、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮する。分離された残渣を溶離液メタノール/ジクロロメタンのグラジエント(0−4%のメタノールで、1時間30分に渡る)にてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を得る。分離収率79%。
実施例40 2,2−ジメチル−プロピオン酸1−(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−エチルエステル(24)の調製
アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバミン酸1−クロロ−エチルエステル(11)(0.40g,0.81mmol)、セシウム2,2−ジメチル−プロピオネート(0.38g,1.63mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.121g,0.81mmol)およびアセトニトリル(25mL)を還流にて終夜加熱する。室温まで冷却後、水を添加し、その反応混合物を酢酸エチルにて抽出し、それからジクロロメタンで抽出する。その有機層を分けて食塩水で洗浄し、それから有機層を組み合わせ、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮する。分離された残渣を溶離液メタノール/ジクロロメタンのグラジエント(0−4%のメタノールで、1時間30分に渡る)にてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を得る。分離収率30%。
実施例41 2(S)−アミノ−3(S)−メチル−ペンタン酸1−(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−エチルエステル塩酸塩(13j)の調製
2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3(S)−メチル−ペンタン酸1−(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−エチルエステル(12j)(1.00g,1.46mmol)、アニソール(0.24g,2.188mmol)およびTHF(30mL)をアイスバスにて冷却する。塩酸(ジオキサン中4N,10.94mL)を一滴ずつ加える。その液をアイスバス中で30分間攪拌し、それから室温で4時間攪拌する。その反応混合物を0℃に再冷却し、エチルエーテルを添加する。得られた固形物をろ過にて回収し、冷エチルエーテル/酢酸エチル混合物にて洗浄し、表題化合物を得る。分離収率64%。
実施例42 シクロペンタンカルボン酸1−(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−エチルエステル(25)の調製
アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバミン酸1−クロロ−エチルエステル(11)(0.20g,0.41mmol)、セシウムシクロペンタンカルボキシレート(0.20g,0.81mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.061g,0.41mmol)のアセトニトリル(15mL)溶液を終夜還流にて加熱した。室温に冷却して、水を添加し、その反応混合物を酢酸エチルで抽出し、それからジクロロメタンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、組み合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空にて濃縮する。分離された残渣を溶離液メタノール/ジクロロメタンのグラジエント(0−4%のメタノールで、1時間20分に渡る)にてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を得る。分離収率63%。
Claims (30)
- 式Iの化合物
Zは−C−、−CH−、または−N−であり;
それぞれの“・・・・”は、独立的に何もないか結合であり;
それぞれのWは独立的に−CHR6−、−CHR6CH2−、または何もなく;
R1は
(a)−NH2、
(b)−NHC1−4アルキル、
(c)1−3個のハロで置換されていてもよい−C1−6アルキル、
(d)−C2−6アルケニル、
(e)−(CH2)nC(=O)C1−4アルキル、
(f)−OC1−4アルキル、
(g)−SC1−4アルキル、または
(h)−(CH2)nC3−7シクロアルキル;
R2およびR3は独立的に−H、または−Fであり;
R4は−H、−C1−4アルキル、または−CO2R6であり;
R5は、
(a)−C1−10アルキル、
(b)−C3−7シクロアルキル、
(c)−アリール、
(d)−het、
(e)−OC1−10アルキル、
(f)−O−C3−7シクロアルキル、
(g)−O−アリール、
(h)−O−het、
(i)−C(R6)(R7)NH2、
(j)−C(R6)(R7)NHCO2C1−4アルキル、
(k)−C(R6)(R7)NHCOC(R6)(R7)NH2、または
(l)−C(R6)(R7)NHCOC(R6)(R7)NHCO2C1−4アルキル;
それぞれのR6は、独立的に−H、または−C1−4アルキルであり;
それぞれのR7は独立的に−H、−C1−4アルキルであり、ここで−C1−4アルキルはOR6、SR6 3、CO2R6、CONH2、NH2、NHC(=NH)NH2、フェニル、hetで置換されていてもよく、またはR6およびR7はともにhetを形成してもよく;
アリールはフェニル、ビフェニル、またはナフチルであり;
hetは環内に3〜10の炭素原子とO、NQ、およびSからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含む芳香環、または芳香でない飽和または不飽和環であり、ここでQは何も存在しない、H、C1−4アルキル、または−CO2C1−4アルキルであり;
それぞれのC1−10アルキルは、1−3のハロ、OH、CN、NO2、OC1−4アルキル、NR6R6、C(=O)C1−4アルキル、OC(=O)C1−4アルキル、C(=O)OC1−4アルキル、フェニルまたはS(O)nC1−4アルキルで置換されていてもよく;
それぞれのC3−7シクロアルキルは1−3のハロ、OH、CN、NO2、C1−4アルキル、OC1−4アルキル、NR6R6、C(=O)C1−4アルキル、OC(=O)C1−4アルキル、C(=O)OC1−4アルキル、またはS(O)nC1−4アルキルで置換されていてもよく;
それぞれのアリールは1−3のハロ、OH、CN、NO2、C1−4アルキル、OC1−4アルキル、NR6R6、C(=O)C1−4アルキル、OC(=O)C1−4アルキル、C(=O)OC1−4アルキル、またはS(O)nC1−4アルキルで置換されていてもよく;
それぞれのhetは1−3のハロ、OH、CN、NO2、C1−4アルキル、OC1−4アルキル、NR6R6、C(=O)C1−4アルキル、OC(=O)C1−4アルキル、C(=O)OC1−4アルキル、S(O)nC1−4アルキル、またはオキソで置換されていてもよく;
そしてそれぞれのnは独立的に0−4である」
または、その製剤的に許容される塩。 - それぞれのWが独立的に−CH2−である、請求項1の化合物。
- Xが−SO2−である、請求項1の化合物。
- Zが−CH−である、請求項1の化合物。
- Zが−N−である、請求項1の化合物。
- R2がHであり、そしてR3がFである、請求項1の化合物。
- R1は1、2または3つのハロで置換されていてもよいC1−4アルキルである、請求項1の化合物。
- R1が−CH3である、請求項1の化合物。
- R1が−CH2CH3、−CHF2、−CF3、または−CHCl2である、請求項1の化合物。
- R4が−H、または−CH3である、請求項1の化合物。
- R5がフェニルで置換されていてもよい−C1−5アルキルである、請求項1の化合物。
- R5がシクロプロパン、シクロペンタン、またはシクロヘキサンである、請求項1の化合物。
- R5はフェニルである、請求項1の化合物。
- R5が3〜4の炭素原子とO、NQ、およびSからなる群から選択される1または2のヘテロ原子の不飽和hetであり、ここでQは何も存在しない、H、C1−4アルキル、または−CO2C1−4アルキルである、請求項1の化合物。
- R5がテトラヒドロ−ピラン、ピペリジン、またはピロリジンである、請求項14の化合物。
- R5がC(R6)(R7)NH2であり、ここでR6はHまたはメチルであり;そしてR7はH、メチル、エチル、イソプロピル、sec−ブチル、CH(CH3)CH2CH3、ベンジル、CH2OH、CH2COOH、CH2CH2COOH、CONH2、またはCH2CONH2である、請求項1の化合物。
- R5がC(R6)(R7)NH2であり、ここでR6はHであり;そしてR7はフェニルで置換されていてもよいC1−5アルキルである、請求項1の化合物。
- R5がC(R6)(R7)NH2であり、ここでR6はHであり;そしてR7はC1−4アルキルである、請求項1の化合物。
- R5がC(R6)(R7)NHCOC(R6)(R7)NH2であり、ここでR6はHまたはメチルであり;そしてR7はH、メチル、エチル、イソプロピル、sec−ブチル、CH(CH3)CH2CH3、ベンジル、CH2OH、CH2COOH、CH2CH2COOH、CONH2、またはCH2CONH2である、請求項1の化合物。
- 式Iaの化合物
R2およびR3は独立的に−H、または−F;
R4は−H、または−C1−4アルキルであり;
R5は、
(a)−C1−10アルキル、
(b)−C3−7シクロアルキル、
(c)−フェニル
(d)−het、
(e)−C(R6)(R7)NH2、
(f)−C(R6)(R7)NHCO2C1−4アルキル、
(g)−C(R6)(R7)NHCOC(R6)(R7)NH2、または
(h)−C(R6)(R7)NHCOC(R6)(R7)NHCO2C1−4アルキルであり;
それぞれのR6は、独立的に−H、または−C1−4アルキルであり;そして
それぞれのR7は独立的に−H、−C1−4アルキルであり、ここで−C1−4アルキルはOR6、SR6 3、CO2R6、CONH2、NH2、NHC(=NH)NH2、フェニル、hetで置換されていてもよく、またはR6およびR7はともにhetを形成してもよい」である、請求項1の化合物。 - 製剤的に許容される塩が塩酸塩である、請求項1の化合物。
- (1)({〔アセチル({(5R)−3−[4−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン4−イル)−3−フルオロフェニル]−2−オキソ−1,3オキサゾリジン−5−イル}−メチル)アミノ〕カルボニル}オキシ)メチルアセテート,
(2)(R)−プロピオン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(3)(R)−イソ酪酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(4)(R)−3−メチル−酪酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(5)(R)−酪酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(6)(R)−2,2−ジメチル−プロピオン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(7)(R)−3,3−ジメチル−酪酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(8)(R)−シクロプロパンカルボン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(9)(R)−シクロペンタンカルボン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(10)(R)−シクロヘキサンカルボン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(11)(R)−安息香酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(12)(R)−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(13)(R)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(14)2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(15)2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−酪酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(16)2(R)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−酪酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(17)2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチル−ペンタン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(18)2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3(S)−メチル−ペンタン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(19)2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−フェニル−プロピオン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(21)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2(S)−[(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチル]エステル1−tert−ブチルエステル、
(21)(R)−(2−tetr−ブトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ)−酢酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(22)(R)−アミノ−酢酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル塩酸塩,
(23)2(S)−アミノ−プロピオン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル)−カルバモイルオキシ)−メチルエステル塩酸塩,
(24)2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−酪酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル塩酸塩,
(25)2(R)−アミノ−3−メチル−酪酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル塩酸塩,
(26)2(S)−アミノ−4−メチル−ペンタン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル塩酸塩,
(27)2(S)−アミノ−3(S)−メチル−ペンタン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル塩酸塩,
(28)2(S)−アミノ−3−フェニル−プロピオン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル塩酸塩,
(29)ピロリジン−2(S)−カルボン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル塩酸塩,
(30)(R)−(2−アミノ−アセチルアミノ)−酢酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル塩酸塩,
(31)酢酸1−(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−エチルエステル、
(32)(R)−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸4−[(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチル]エステル1−tert−ブチルエステル、
(33)(R)−ピペリジン−4−カルボン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル塩酸塩,
(34)2(R)−フェニル−プロピオン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(35)2(S)−フェニル−プロピオン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(36)イソニコチン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル,
(37)プロピオン酸1−(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−エチルエステル,
(38)イソニコチン酸1−(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−エチルエステル,
(39)2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3(S)−メチル−ペンタン酸1−(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−エチルエステル,
(40)2,2−ジメチル−プロピオン酸1−(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル)−カルバモイルオキシ)−エチルエステル,
(41)2(S)−アミノ−3(S)−メチル−ペンタン酸1−(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−エチルエステル塩酸塩,または
(42)シクロペンタンカルボン酸1−(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−エチルエステル、
である、請求項1の化合物。 - (1)2(S)−アミノ−3(S)−メチル−ペンタン酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−S(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル塩酸塩,
(2)2(R)−アミノ−3−メチル−酪酸(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−メチルエステル塩酸塩,または
(3)2(S)−アミノ−3(S)−メチル−ペンタン酸1−(アセチル−{3−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5(R)−イルメチル}−カルバモイルオキシ)−エチルエステル塩酸塩、である請求項1の化合物。 - 式Iの化合物またはその製剤的に許容される塩、および製剤的に許容される担体を含む医薬組成物。
- バクテリア感染を治療する方法であって、治療すべき哺乳動物に、製剤的に有効な量の請求項1の化合物を投与することを含む、前記方法。
- 請求項27の方法であって、請求項1の化合物が非経口、局所、または鼻腔内投与される、前記方法。
- 前記化合物が約0.1〜約100mg/kg体重/日で投与される、請求項27の方法。
- 前記化合物が約1〜約50mg/kg体重/日で投与される、請求項27の方法。
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