MXPA05000257A - Difluorotioacetamidas de oxazolidinonas con un sustituyente de glicoloilpiperazina. - Google Patents

Abstract

La presente invencion describe difluorotioacetamido-oxazolidinonas con un sustituyente de glicoloilpiperazino como nuevos agentes antibacterianos, y terapias de combinacion antimicrobianas para combatir enfermedades infecciosas provocadas por bacterias gram-positivas y gram-negativas.

Description

DIFLUOROTIOACETAMIDAS DE OXAZOLIDINONAS CON UN SUSTITU- YENTE DE GL1COLOILPIPERAZINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención describe difluorotioacetamido-oxazolidiononas con un sustituyente de glicoilpiperazina como nuevos agentes antibacterianos, y terapias de combinación antimicrobiana para combatir enfermedades infecciosas provocadas por bacterias gram-positivas y gram-negativas. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los agentes antibacterianos de tioamido-oxazolidinonas son una nueva clase sintética de antimicrobianos con amplia actividad frente a un cierto número de agentes patógenos humanos y veterinarios, incluidas bacterias aeróbicas gram-negativas como H. influenzae y M. Catarrahlis, así como organismos anaeróbicos como especies de bacteroides y clostridias, y organismos acidorresistentes como Mycobacterium tuberculosis y Mycobacterium avium. Como una clase de compuestos químicos, las tioamido-oxazolidinonas generalmente son rápidamente metabolizados. Es conocido en el campo farmacéutico que los compuestos con un metabolismo mínimo son preferidos a los compuestos rápidamente metabolizados por varias razones. Es más fácil mantener niveles terapéuticos en sangre de compuestos lenta- mente metabolizados (ingredientes activos) ya que normalmente tienen una desaparición inferior a los compuestos rápidamente metabolizados. Los niveles en sangre en seres humanos son más predecibles para los compuestos lentamente metabolizados, ya que hay menos efecto a partir de una variabilidad humana normal en niveles enzimáticos y actividad. Los compuestos metabolizados pueden generar también metabolitos tóxicos, mientras que los compuestos no metabolizados no lo hacen. Consecuentemente, hay una demanda de descubrir agentes antibacterianos de tioamido-oxazolidinonas que posean un metabolismo mínimo. Las difluorotioacetamido-oxazolidinonas de la presente invención tienen una potente actividad frente a agentes patógenos gram-positivos humanos y veterinarios. En particular, se ha descubierto inesperadamente que estos compuestos tienen una buena estabilidad in vivo y una velocidad de metabolismo muy baja. DESCRIPCIÓN DE INFORMACIÓN La patente de EE.UU. n° 6.342.513 describe agentes antibacterianos de oxazolidinonas que tienen una funcionalidad de tiocarbonilo. La patente de EE.UU. n° 6.281.210 describe ésteres de ácido benzoico y oxazolidinonas que tienen un sustituyente de hidroxiacetilpiperazi-na. La patente de EE.UU. n° 6.166.056 describe fenioxazolidinonas que tienen un enlace C-C a anillos heterocíclicos de 4-6 miembros. La publicación internacional WO 01/58885 describe oxazolidino- na-tioamidas con sustituyentes de piperazino-amidas. SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un nuevo compuesto de oxa-zolidinona de fórmula I I en la que X es N o CH; R2 y R3 son independientemente H o F; R1 es H, -CH2-fenilo o -C(=0)alquilo C1-4. La presente invención proporciona adicionalmente un método para tratar infecciones bacterianas gram-positivas, que comprende la administración a un mamífero que está siendo tratado una cantidad farmacéuticamen-te eficaz del compuesto de fórmula I, ya sea individualmente o bien en combinación con otros antibióticos gram-positivos. La presente invención proporciona adicionalmente un método para tratar infecciones bacterianas gram-positivas y gram-negativas, que comprende la administración a un mamífero que está siendo tratado una can-tidad farmacéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I en combinación con al menos otro antibiótico gram-negativo. La presente invención proporciona adicionalmente composiciones para tratar infecciones bacterianas gram-positivas en que las composicio- nes comprenden una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto de fórmula I y al menos otro antibiótico gram-positivo. La presente invención proporciona adicionalmente composiciones para tratar infecciones bacterianas gram-positivas y gram-negativas en que las composiciones comprenden una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I y al menos otro antibiótico gram-negativo. La presente invención proporciona adicionalmente un compuesto de fórmula la como intermedio útil para preparar un compuesto de fórmula I. La presente invención proporciona adicionalmente métodos para la preparación de los compuestos de fórmula I de la presente invención. La presente invención proporciona adicionalmente un uso del compuesto de fórmula I para preparar un medicamento, para tratar infecciones bacterianas gram-positivas y/o gram-negativas. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones El término "antibiótico" se refiere a un agente antibacteriano distinto del compuesto de la presente invención. Específicamente, se refiere a Gentamicina, Espectinomicina, To-bramicina, Imipenem, Meropenem, Cefadroxilo, Cefazolina, Cefalexina, Cefa-clor, Cefotetano, Cefoxitina, Cefprozilo, Cefuroxima, Loracarbef, Cefdinir, Ce-fixima, Cefoperazona, Cefotaxima, Cefpodoxima, Ceftazidima, Ceftibuteno, Ceftozoxima, Ceftriaxona, Cefepima, Azithromicina, Claritromicina, Diritromici-na, Penicilina G, Cloxacilina, Dicloxacilina, Nafcilina, Oxacilina, Amoxicilina, Ampicilina, Mezlocilina, Piperacilina, Ácido Nalidíxico, Ciprofloxacina, Enoxacina, Lomefloxacina, Norfloxacina, Ofloxacina, Levofloxacina, Spar-floxacina, Alatrofloxacina, Gatifloxacina, Moxifloxacina, Trimetoprim, Sulfi-soxazol, Sulfametoxazol, Doxiciclina, Minociclina, Tetraciclina, Aztreonam, Cloramfenicol, Clindamicina, Quinupristina, Fosfomicina, Metronidazol, Nitrofu-rantoina, Rifampin, Trimetroprim y Vancomicina. Todos ellos son conocidos. Pueden ser obtenidos en el comercio o bien ser preparados según las referencias citadas en PHYSICIANS' DESK REFERENCE, 53rd Edition (1999) y en el libro US FDA's Orange. La expresión "antibiótico gram-positivo" se refiere a un agente antibacteriano activo contra organismos bacterianos gram-positivos. La expresión "antibiótico gram-negativo" se refiere a un agente antibacteriano activo contra organismos bacterianos gram-negativos. Para los fines de la presente invención, el contenido de átomos de carbono de diversos restos que contienen hidrocarburos está indicado mediante un prefijo que indica el número mínimo y máximo de átomos de carbono en el resto, es decir, el prefijo C¡.j indica un resto con un número entero "i" a "j" de átomos de carbono, inclusive. Por tanto, la expresión "alquilo Ci-4" se refiere a alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, inclusive, o metilo, etilo, propilo y butilo y sus formas lineales y ramificadas. Específicamente, R2 y R3 son H. Específicamente, R2 y R3 son F. Específicamente, R2 es H y R3 es F.

Específicamente, R2 es F y R3 es H. Específicamente, R es H. Específicamente, R1 es -CH2-fenilo. Específicamente, R1 es -C(=0)-alquilo C1-4. Específicamente, R es -C(=0)-CH2-fenilo. Específicamente, X es N. Específicamente, X es CH. Ejemplos de la presente invención son: (a) 2,2-Difluoro-N-({(5S)-3-[3,5-difluoro-4-(4-glicoloil-piperazino-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida, (b) Acetato de 2-{4-[4-((5S)-5-{[(2,2-difluoroetanotiolil)amino]-metll-2-oxo-1 ,3-oxazol¡din-3-il)-2-fluorofenil]piperazin-1-il]-2-oxoetilo, (c) 2,2-Difluoro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-glicoil-piperazin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)-etanotioamida, (d) 2,2-D¡fluoro-N-({(5S)-3-[4-glicoloilpiperazin-1 -il)fenil]-2-oxo- 1 ,3-oxazolid¡n-5-il}metil)etanot¡oamida, (e) N-{[(5S)-3-(4-{4-[(benciloxi)acet¡l]piperazin-1-il}fenil)-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida, (f) 2,2-Difluoro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(1-glicoloil-piperidin-4-il)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)-etanotioamida, (g) 2,2-Difluoro-N-({(5S)-3-[4-(1-glicoloilpiper¡din-4-il)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida.

Descripción para las preparaciones Los compuestos de fórmula I de la presente invención pueden ser preparados como se ilustra en los Esquemas I y II, en los que X, R1, R2 y R3 son como se describieron previamente o en las reivindicaciones. En el Esquema I, R4 representa hidrógeno, o grupos protectores de aminas adecuados como terc-butoxicarbonilo (Boc) y benclloxicarbonilo (Cbz). El material de partida, las aminas (II), puede ser preparado según el procedimiento descrito en el documento de la patente de EE.UU. n° 6.342.523. Cuan-do R4 en la amina II es o grupos protectores de aminas adecuados, se deja reaccionar con un éster de ácido difluoroetanoetioico IV en el que R5 es alquilo C4 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos fenilo. Los disolventes adecuados para esta reacción incluyen metanol, cloroformo, cloruro de metileno o sus mezclas a temperaturas de aproximadamente 10°C a aproximadamente 30°C. Puede ser usada una base de amina terciaria como trietilamina para facilitar esta reacción, especialmente si se emplea una sal de la amina II. Como se ilustra en el Ejemplo 1 , el grupo protector Boc puede ser separado con catalizadores ácidos como ácido trifluoroacético en cloruro de metileno o cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano a temperaturas de aproxima-damente 0°C a aproximadamente 25°C. La separación del grupo Cbz se puede llevar a cabo con bromuro de hidrógeno aproximadamente al 20% en ácido acético a temperaturas de aproximadamente 0°C a aproximadamente 30°C. Las etapas restantes que conducen desde los compuestos resultantes en los que R4 es hidrógeno hasta los compuestos de fórmula I se muestran en el Esquema II. Un método alternativo para preparar compuestos de fórmula I es ¡lustrado en el Esquema II. La condensación de un compuesto de estructura V, en el que R6 es un grupo protector como Boc o Cbz, con ácido difluoroacé-tico, proporciona la difluoroacetamida VI. Los reactivos y las condiciones para esta condensación incluyen el uso de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) con 4-(dimetilamino)piridina (DMAP) en piridina a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C o EDC con hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) y trietilamina en DMF a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C. Los grupos protectores R6 pueden ser seguidamente separados para proporcionar compuestos VII que pueden ser convertidos en la tioamida VIII con reactivo de Lawes-son. La reacción de VII con reactivo de Lawesson es facilitada mediante el uso de 1,3-dimetil-3,4,5,S-tetrahidro-2(1l-l)-pirimidona (DMPU) y se puede llevar a cabo en disolventes como THF o dioxano a temperaturas de aproximadamente 20°C a aproximadamente 100°C. La condensación de las aminas VIII con derivados de ácidos carboxílicos activados proporcionará seguidamente ios compuestos de fórmula I. La reacción de VIII con cloruro de acetoxiacetilo y trietilamina en cloruro de metileno a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C, por ejemplo, puede ser usada para preparar l en el que R1 es acetilo. Pueden ser usados también para esta reacción agentes de condensación como EDC con los ácidos apropiados, como se describió anteriormente. Los compuestos en los que R1 es acetilo pueden ser hidrolizados a los correspondientes compuestos en los que R1 es hidrógeno con carbonato de potasio acuoso en metanol, como se ilustra en el Ejemplo 3. Esquema I * — NH2 ¿» i—m NH--cC-CHF2 m Esquema II Una solución agitada de 1 (preparada según el procedimiento descrito en la patente de EE.UU. n° 6.342.523, ejemplo 29) (361 mg, 0,88 mmol) en 50% de MeOH-CH2CI2 (10 mi) es tratada con 0-(3,3- difenilpropil)difluoroetanot¡oato 3 (300 mg, 0,98 mmol), se mantiene a temperatura ambiente (24°C) durante 30 minutos y se concentra. Una cromatografía rápida del residuo sobre gel de sílice con 3% de eOH-CHC proporciona 546 mg de 2, un aceite incoloro. Método para la preparación de Q-(3.3-difenilprop¡l)d¡fluoroetanotioato 3: A una solución agitada de ácido difluoroacético (5,00 g, 52,1 mmol) y 3, 3-difenil-1 -propanol (11 ,4 mi, 57,3 mmol, 1 ,10 eq.) en dietil-éter (100 mi) se añade 4-dimetilaminopiridina (0,64 g, 5,21 mmol, 0,01 eq.) seguida de diisopropilcarbodiimida (6,56 g, 52,1 mol, 1 ,0 eq.). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche. El precipitado se separa por filtración a vacío y se lava con éter y el filtrado se concentra a vacío. El residuo se filtra a través de un cartucho de gel de sílice usando un eluyente de 5% de éter/hexanos y el filtrado se recoge y se concentra. El compuesto resultante (14,40 g, 46,64 mmol) en xilenos (150 mi) se añade a reactivo de Lawesson (24,1 g, 59,61 mmol). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante una noche y seguidamente se enfría a temperatura ambiente. Se forma un precipitado que se separa por filtración a vacío y se lava con acetato de etilo. El filtrado se hace pasar a través de un cartucho de gel de sílice y se eluye con 5% de éter/hexanos y se concentra para proporcionar el compuesto del título 3. H1 RMN (400 MHz), CDCI3 d 2,47, 4,07, 4,24, 5,82, 7,23. Etapa 2. Preparación de trifluoroacetato de N-{[(5S)-3-(3,5-difluoro-4-piperazin-1-ilfenil)-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il]metil}-2,2-difluoroetanotioamida (4).

- -¾ F >¾ *-*NH-.C-CHF2 -? 0¾ F ^ *-NH-iC-CHF2 2 · TFA Una mezcla agitada de 2 (576 mg) y ácido trifluoroacético (5 mi) es mantenida bajo nitrógeno, a temperatura ambiente (24°C) durante 3 minutos, se diluye con cloruro de metiieno y se concentra para proporcionar el compuesto del título (4) en forma de un aceite. Etapa 3. Preparación de acetato de 2-{4-[4-((5S)-5-{[(2,2-difluoroetanotioil)amino]metil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-2,6-difluorofenil]piperazin-1-il}-2-oxoetilo (5) Una solución agitada de 4, el producto de la etapa 2, y trietilami-na (268 pm, 1 ,92 mmol) en CH2CI2 (10 mi) se enfría, bajo nitrógeno, a 0°C y se trata, gota a gota, con cloruro de acetoxiacetilo (103 µ?, 0,96 mmol). Se mantiene a 0°C durante 30 minutos, se diluye con CH2CI2 y se lava con NaH-CO3 y salmuera. La solución orgánica se seca (Na2S04) y se concentra para proporcionar 679 mg del compuesto del título (5) en forma de un aceite. Etapa 4. Preparación de 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[3,5-difluoro-4-(4-glicoloil-piperazino-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida (6).

Una solución agitada de 5 (679 mg) en MeOH (10 mi) se enfría a 0°C, bajo nitrógeno, y se trata con K2CO3 acuoso al 10% (1 mi). Se mantiene a temperatura ambiente (24°C) durante 30 minutos, se trata con K2CO3 al 10% adicional (1 mi), se mantiene durante 60 minutos, se trata con K2CO3 al 10% adicional (0,5 mi) y se agita durante 30 minutos. La solución resultante se mezcla con NaHC03 saturado y se extrae con 5% de MeOH-Ch Ck. El extracto se seca y se concentra. Una cromatografía rápida del residuo sobre gel de sílice con 25-35% de EtOAc - 1 % de MeOH-CHCI3 seguida de 5% de MeOH-CHCl3 y cristalización del producto en EtOAc-heptano proporcionó 163 mg del compuesto del título (6). Datos físicos: p.f. 91-93°C (desc). MS (ESI+) m/z 465 (M+H+), 487 (M+Na+); MS (ESI-) m/z 463 ( -H). HRMS cale, para C18H21F4N4O4S ( +H+) 465,1219, encontrado 465,1221. Anal. cale, para C18H20F4N4O4S: C, 46,55; H, 4,34; N, 12,06. En- contrado: C, 46,94; H, 4,57; N, 11 ,47. Ejemplo 2. Preparación de acetato de 2-{4-[4-((5S)-5-{[(2,2-difluoroetanot¡olil)amino]-metil-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il)-2-fluorofenil]piperazin-1-il]-2-oxoetilo (11). Etapa 1. Preparación de 4-[4-((5S)-5-{[(d¡fluoroacetil)amino]metil}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il)-3-fluorofenil]piperazino-1-carboxilato de bencilo (8).

Una mezcla agitada y enfriada con hielo de 7 (preparada según el procedimiento descrito en la patente de EE.UU. n° 6.342.523, ejemplo 41) (2,00 g, 4,67 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida (EDC, 1.97 g, 10,3 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT, 694 mg, 5,14 mmol), trietilamina (3,0 ml), ácido difluoroacético (0,38 ml, 6,07 mmol) y DMF (50 ml) se calienta a temperatura ambiente (24°C), se mantiene durante 4 días y se concentra a vacío. Una mezcla del residuo y CH2CI2 se lava con agua, se seca (MgS04) y se concentra. Una recristalización del residuo en CH2Cl2-MeOH-hexano proporciona 1 ,47 g del compuesto del título (8). P.f. 147°C; MS (El) m/z 506 (M+). Etapa 2. Preparación de 2,2-difluoro-N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-piperazin-1-ilfenil)-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida (9).

Una mezcla de 8 (1 ,40 g, 2,76 mmol), ácido clorhídrico concentrado (0,690 ml, 8,28 mmol), catalizador de 10% de paladio sobre carbono (350 mg) y EtOH al 95% (48 ml) se hidrogena a una presión inicial de 2,76 bares durante 8 horas y se filtra a través de celite. El sólido se lava con 40% de HaO-EtOH y el filtrado se concentra para separar EtOH. La solución resul-tante se neutraliza con NaHC03 saturado y se extrae con 15% de MeOH-CH2CI2. El extracto se seca (MgS04) y se concentra para proporcionar 892 mg del compuesto del título (9) en forma de una espuma blanca: MS (El) m/z 372 (M+). Etapa 3. Preparación de 2,2-difluoro-N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-piperazin-1-ilfenil)-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il]metil}etanotioamida (10).

Una solución agitada de 9 (846 mg, 2,27 mmol), reactivo de La-weson (1 ,84 g, 4,54 mmol), 1 ,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1 H)-pirimidinona (DMPU 1 ,1 ml, 9,08 mmol) y THF (16 ml) se mantiene a temperatura ambiente (24°C) durante 18 horas y se concentra a vacío. Una mezcla del residuo en CHI 3 N se lava con CH2CI2; la capa acuosa se neutraliza seguidamente con NaHC03 sólido y se extrae con CH2CI2.EI extracto se seca y se concentra para proporcionar 574 mg del compuesto del título (10). MS (El) m/z 388,1 (M+), 346,0, 344,1, 302,1, 208,1. Etapa 4. Preparación de acetato de 2~{4-[4-((5S)-5-{[(2,2-difluoroetanotiolil)amino]metil}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-¡l)-2-fluorofenil]piperazin-1-il}-2-oxoetilo (11). 10 11 Una mezcla agitada y enfriada con hielo de 10 (450 mg, 1 ,16 mmol),HOBT (172 mg, 1,28 mmol), ácido acetoxiacético (178 mg, 1,51 mmol) y DMF (9,2 mi) es tratada con EDC (489 mg, 2,55 mmol), se calienta lentamente a temperatura ambiente (24°C) y se mantiene a esta temperatura durante 2 días. Seguidamente se concentra a vacío y el residuo se cromatogra-fía sobre gel de sílice con 2-2,5% de MeOH-CHaCb para proporcionar 322 mg del compuesto del título (11) MS (El) m/z 488,1 (M+), 444,1, 343,1, 308,1, 266,1. Ejemplo 3. Preparación de 2,2-Difluoro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-gl¡coil-piperazin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}met¡l)-etanotioamida (12). 12 Una solución agitada y enfriada con hielo de 11 (300 mg, 0,614 mmol) en MeOH (20 mi) es tratada con K2C03 acuoso al 10% (1 ,4 mi), sé mantiene durante 1 hora y se trata con KHS04 1 M (5 mi) y agua (20 mi). Se extrae con CH2CI2 y el extracto se seca (MgS04) y se concentra para proporcionar 280 mg de 12. Una muestra se cromatografía sobre gel de sílice con 5% de MeOH-CH2Cl2 y el compuesto del título (12) es cristalizado en Et20-hexano y se seca a 70°C durante 18 horas. Datos físicos: MS (El) m/z 446,0 ( +), 402,0, 266,1 Anal. cale, para CieH2iF3N40 S; C, 48,43; H, 4,74; N, 12,55. Encontrado: C, 48,19; H, 4,75; N, 12,47. Ejemplo 4. Preparación de 2,2-Difluoro-N-({(5S)-3-[4-glicoloilpiperazin-1-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazol¡din-5-¡l}metil)etanotioamida Una suspensión enfriada con hielo y agitada de 13 (preparada según el procedimiento descrito en la patente de EE.UU. n° 6.342.523, ejemplo 65) (504,4 mg, 1 ,36 mmol) en CH2CI2 (5 mi) bajo nitrógeno es tratada con trietilamina (0,29 mi, 2,08 mmol) y seguidamente con una solución de 3 (489 mg, 1 ,60 mmol) en CH2CI2 (1 mi). Se mantiene en el baño de hielo durante 15 minutos y a temperatura ambiente (24°C) durante 30 minutos y seguidamente se concentra a vacío. Una cromatografía del residuo sobre gel de sílice con 50% de EtOAc-CH2CI2 seguida de mezclas de MeOH-CH2Cl2 que contenían 2,5-5% de MeOH y cristalización del producto en CH2CI2-EtOAc-hexano proporcionó 357 mg del compuesto del título (14). Datos físicos: p.f. 158-159°C. HRMS cale, para Ci8H23F2 404S (M+H)+ 429,1408, encontrado 429,1411. Anal. cale, para C18H22F2N4O4S: C, 50,46; H, 5,18; N, 13,08; S, 7,48. Encontrado: C, 50,22; H, 5,19; N, 12,92; S, 7,40. Ejemplo 5. Preparación de N-{[(5S) [(benciloxi)acetil]piperazin-1-il}fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida (16).

Como se describió para la preparación de 14, la reacción de 15 (preparado según el procedimiento descrito en la patente de EE.UU. n° 6.342.523) con 3 y trietilamina en CH2CI2 proporcionó el compuesto del título (16) que se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con 1-2% de MeOH-CH2CI2 y cristalización en acetona-hexano. Datos físicos: p.f. 66- 68°C. MS (ESI+) m/z 519,1 (M+H+), 541 ,3 (M+Na+); MS (ESI-) m/z 517,1 (M-H).

HRMS cale, para C25H29F2N4O4S (M+H+) 519,1877, encontrado 519,1882. Anal. cale, para C25H28F2 4O4S C, 57,90; H, 5,44; N, 0,80. Encontrado: C, 58,73; H, 5,71 ; N, 10,62. Ejemplo 6. Preparación de (5S)-5-{[(2,2-difluoro-1-sulfiniletil)amino]metil}-3-[3-fluoro-4-(4-glicoil-piperazin-1-il)fenil]-1 ,3-oxa 12 17 Una mezcla enfriada con hielo y agitada de 12 (0,42 g, 0,94 mmol) y MeOH (5 mi), bajo nitrógeno, es tratada gota a gota con una mezcla de dióxido de selenio (0,105 g, 0,946 mmol) y peróxido de hidrógeno al 30% (0,12 mi) en agua (1 ,5 mi), se mantiene en el baño de hielo durante 35 minutos y se diluye con agua (6 mi). Es extraída con CH2CI2; el extracto se lava con agua y salmuera, se seca (Na2SÜ4) y se concentra a vacío sin calentar. Una cromatografía del residuo sobre gel de sílice con 50-100% de acetona-CH2CI2 y cristalización del producto en acetona proporcionó 0,09 g del com-puesto del título (18). Datos físicos: p.f . 03-104°C HRMS cale, para C18H22F3N4O5S (M+H+) 463,1263, encontrado 463,1269.

Anal. cale, para dsfeFsIVUOsS. (CH3)2CO: C, 48,46; H, 5,23; N, ,76. Encontrado: C, 48,55; H, 5,30; N, 10,73. Ejemplo 7 2-{4-[4-((5S)-5-{[(2,2-difluoroetano-tiolil)amino]metil}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il)-2-fluorofen¡l]piperazin-1-¡l}-2-oxoetil-sulfato de piridinio (18).

Una mezcla agitada de 12 (0,31 g, 0,695 mmol) y DMF (3 mi), bajo nitrógeno, fue tratada por partes durante 5 minutos con complejo de piri-dina-trióxido de azufre (0,384 g, 2,76 mmol) y la solución resultante se mantuvo a temperatura ambiente durante 50 minutos y seguidamente se concentró a vacío. El residuo se enfrió en un baño con hielo y se trató durante 5 minutos con una solución de NaHCC>3 (0,23 g, 2,7 mmol) en agua (7 mi). El sólido blanco resultante se recogió por filtración y se secó a vacío para proporcionar 0,36 g de 17: p.f. 205-206°C (desc); MS (ESI-) m/z 524,95 (M-H); HRMS cale, para C18H20F3 4O7S2 + H2 527,0881 , encontrado 527,0873; IR (DRIFT) 33233, 3300-2500 (ancho) 1751, 1662, 1645 cm"1. Anal. cale, para C23H26F3N5O7S2: C, 45,61 , H, 4,33; N, 11 ,56; S, 10,59. Encontrado: C, 44,79; H, 4,43; N, 11 ,44; S, 10,64.

Ejemplo 8. Preparación de 2,2-Difluoro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(1-glicoloil-piperidin-4-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-etanotioamida (27). Etapa 1. Preparación de (5S)-5-(aminometil)-3-(3-fluoro-4-ilfenil)-1 ,3-oxazolidin-2-ona (20).

Una mezcla agitada de 19 (preparada según el procedimiento descrito en la patente de EE.UU. n° 6.342.523) (3,70 g, 9,40 mmol) en HCI 6 N (94 mi) se calienta a 75-80°C durante 7 horas, se enfría en un baño con hielo, se ajusta a pH 13 con NaOH sólido,, se satura con NaCI y se extrae con CH2CI2. El extracto se seca ( a2S04) y se concentra a vacío. Una cromatografía del residuo sobre gel de sílice con 5-15% de MeOH-1 % NH4OH-CH2CI2 proporcionó ,78 g del compuesto del título (20). Etapa 2. Preparación de (5S)-5-[(bencilidenamino)-metil]-3-(3-fluoro-4-piperidin-4-ilfenil)- ,3-oxazolidin-2-ona (21).

Una mezcla agitada de 63 (1,77 g, 6,03 mmol) y benzaldehído (612 µ?) en tolueno (120 mi) se lleva a reflujo bajo nitrógeno durante 5 horas, se enfría a temperatura ambiente (24°C) y se trata con Na2S04. Se agita du- rante 18 horas, se filtra y se concentra a vacío para proporcionar el compuesto del título (21). Etapa 3. Preparación de (5S)-5-[(benciliden-amino)metil]-3-(4-{1-[(benciloxi)acetil]-pipieridin-4-il}-3-fluorofenil)-1 ,3-oxazolidin-2-ona (22). 21 22 Una solución agitada y enfriada con hielo del producto (21) de la Etapa 2 en CH2CI2 (30 mi) bajo nitrógeno se trata con trietilamina (1 ,26 mi, 9,04 mmol) y cloruro de benciloxiacetilo (1 ,00 mi, 6,33 mmol), se mantiene en el baño con hielo durante 2 horas y se diluye con CH2CI2. Se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04) y se concentra a vacío para proporcionar el compuesto del título (22). MS (ESI-) m/z 528 (M-H). Etapa 4. Preparación de (5S)-5-(aminometil)-3-(4-{1-[(benciloxi)acetil]piperidin-4-il}-3-fluorofenil)-1 ,3-oxazolidin-2-ona (23).

Una mezcla del producto (22) de la Etapa 3, 10% de catalizador de paladio sobre carbono (1 ,28 g) y MeOH (60 mi) se hidrogena a una presión inicial de 1 ,38-2,76 bares durante 42 horas y se filtra a través de celite. El filtrado se concentra a vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice con 2,5-15% de MeOH-CI-feCla para proporcionar el compuesto del título (23).

HRMS calculadopara C24H29FN3O4 (M+H+) 442,2142, encontrado 442.2144. Etapa 5. Preparación de [(5S)-3-(4-{1-[(benciloxi)acetil]piperidin-4-il}-3-fluorofenil)-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il]metilcarbamato de butilo (24).

Una solución agitada de 23 (340 mg, 0,793 mmol) en CH2CI2 (8 mi), bajo nitrógeno, es tratada con dicarbonato de di-terc-butilo (190 mg, 0,872 mmol) y se mantiene a temperatura ambiente durante 2 horas. Seguidamente se diluye con CHaCb, se lava con agua, NaHCÜ3 saturado y salmuera, se seca (Na2S04) y se concentra a vacío. Una cromatografía del residuo sobre gel de sílice con 1-2% de MeOH-ChkCb proporciona el compuesto del título (24). MS (ESI+) m/z (M+H+), 564 (M+Na+). Etapa 6. Preparación de {(5S)-d-[3-flouoro-4-(1-glicoloilpiperidin-4-il)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}-mert¡lcarbamato de tere-butilo (25).

Una mezcla de 24 (365 mg, 0,674 mmol) y 10% de catalizador de paladio sobre carbono (144 mg) en MeOH (13 mi) se hidrogena a una presión inicial de 3,76 bares durante 2,5 horas y se filtra a través de celite. El filtrado se concentra a vacío para proporcionar el compuesto del título (25). MS (ESI+) m/z 452 (M+H+), 474 (M+Na+). Etapa 7. Preparación de hidrocloruro de (5S)-5-(amínometil)-3-[3 fluoro-4-(1 -glicoloilpiperidin-4-il)-fenil]-1 ,3-oxazolidin-2-ona (26).

Una solución agitada y enfriada con hielo de 25 (280 mg, 0,620 mmol) en MeOH (3 mi) es tratada con HCI 4 M (6 mi), se mantiene en un baño con hielo durante 1 hora y se concentra a vacío para proporcionar el compuesto del título (26). MS (ESI+) m/z (M+H+); MS (ESI-) m/z 386 (M+CI). Etapa 8. Preparación de 2,2-difluoro-N-({[(5S)-3-[3-fluoro-4-(1-glicoloil-piperidin-4-il)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)etanodioamida (27).

Como se describe en la Etapa 2, Ejemplo 1 , una mezcla de 26 y trietilamina en CH2CI2 se deja reaccionar con 3 para proporcionar el compuesto del título (27) que se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con 1-2% de MeOH-CH2Cl2 y cristalización en EtOAc-hexano. ddDatos físicos: p.f. 151-152°C. MS (ESI+) m/z (M+H+), 468 (M+Na+). MS (ESI-) m/z 444 (M-H). Anal. cale, para CigH22F3 304S: C, 51,23; H, 4,98; N, 9,43. Encontrado: C, 51 ,23; H, 5,05; N, 9,35.

Ejemplo 9. 2,2-Difluoro-N-({(5S)-3-[4-(1-glicoloil-piperidin-4-il)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)-etanot¡oamida (29).

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7, pero usando un material de partida de fenilo no sustituido, se prepara el compuesto 28. La condensación de 28 con 3 y trietilamina en CH2CI2 proporciona el compuesto del título (29) que se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con 1 -4% de eOH-ChkCb y recristalización en EtOAc-hexano. Datos físicos: P.F. 140-141°C HRMS calculado para C19H24F2N3O4S (M+H+) 428,1455, encontrado 428,1426. Anal. cale, para C19H23F2N3O4S: C, 53,39; H, 5,42; N, 9,83. Encontrado: C, 53,34; H, 5,40; N, 9,77. Datos farmacéuticos El compuesto de fórmula I puede ser usado en su forma natifa o como una sal. En los casos en que se desea formar una sal no tóxica estable, puede ser apropiada la administración del compuesto en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de dales farmacéuticamente aceptables son sales por adición de ácidos orgánicos formadas con ácidos que forman un anión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, tosilato, metanosulfo nato, acetato, citrato, malonato, tartrato, succinato, benzoato, ascorbato, ceto-glutarato y glicerofosfato. Se pueden formar también sales inorgánicas adecuadas, que incluyen sales de hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, nitrato, bicarbonato y carbonato. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser obtenidas usando procedimiento estándar bien conocidos en la técnica, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la presente invención con un ácido adecuado que suministre un anión fisiológicamente aceptable. Dosis para una terapia individual/de combinación Al combatir enfermedades infecciosas provocadas por organismos gram-positívos, el compuesto de fórmula I puede ser usado individualmente o bien en combinación con otros antibióticos que sean activos frente a organismos gram-positivos. Algunos de los antibióticos gram-positivos pueden tener también actividad frente a organismos gram-negativos. Ejemplos de estos antibióticos gram-positivos se citan en la Tabla 1.

TABLA 1 Antibióticos gram-positivos que pueden ser usados en una terabinación con el compuesto de Fórmula I AGENTES DOSIS BAJA DOSIS ALTA DOSIS ESTÁDA AMINOGLICÓSIDOS Amikacina 15 mg/kg/día Gentamicina 1 mg/kg/día 5 mg/kg/día 0,5 mg/kg/día 2,5 mg/kg Espectinomicina 40 mg/kg Tobramicina 1 mg/kg/dla 5 mg/kg/día 0,5 mg/kg/dla 5 mg/kg/día PENEMS 62,5 Imipenem/cilastina 1 9 mg/kg/día 6,25 25 mg/kg mg/kg/día Meropenem 40 mg/kg 0,5 mg/kg 2,5 mg/kg CEPHS 1a GEN. Cefadroxilo 2,5 g/día 2 g/día 30 mg/kg/día Cefazolina 62,5 mg 1,5 g 6,25 100 mg/kg/día mg/kg/día 62,5 Cefalexina 500 mg mg/kg/día 6,25 50 mg/kg/día mg/kg/día CEPHS 2a GEN. Cefaclor 62,5 mg 500 mg 5 mg/kg/día 40 mg/kg/día 0,125 Cefotetano 3 g mg/kg/día 10 mg/kg/día 80 mg/kg/día 0,25 Cefoxitina 3 g mg/kg/día 20 mg/kg/día 160 mg/kg/día 62,5 Cefprozilo 500 mg mg/kg/día 1 ,87 15 mg/kg/día mg/kg/día Cefuroxima 187,5 mg 3 g 31 ,25 mg 500 mg 12,5 mg/kg/día 150 mg/kg/día 31 ,25 mg/kg/dta 500 mg/kg/día Lorancarbef 50 mg 400 mg 3,75 mg/kg/día 500 mg/kg/día CEHPHS DE 3a GEN. Cefdinir 75 mg 600 mg Cefixima 50 mg 400 mg Cefoperazona 0,5 g/día 12 g/día 25 mg/kg/día 150 mg/kg/día Cefotaxima 0,25 g 2 g 12,5 mg/kg/día 300 mg/kg/día Cefpodoxima 25 mg 400 mg 10 mg/kg/día Ceftazidima 62,5 mg 2 g 25 mg/kg/día 150 mg/kg/día Ceftibuteno 2,25 mg/kg 400 mg/kg/día 400 mg Ceftozoxima 0,25 g 4 g 12,5 mg/kg/día 200 mg/kg/día Ceftriaxona 31 ,25 mg 2 g 12,5 mg/kg/día 00 mg/kg/día CEPHS DE 4a GEN. Cefepima 0,125 g 2 g 12,5 mg/kg 50 mg/kg MACROLIDOS Azitromicina 62,5 mg 500 mg 62,5 mg 500 mg Claritromicina 62,5 mg 500 mg 7,5 mg/kg/día Diritromicina 500 mg PENS 1a GEN. 2 millones 30 millones Penicilina G unidades/dta unidades/día 400.000 unida¬ 2000 unidades/kg/día des/kg/día PENS 2a GEN Cloxacilina 62,5 mg 500 mg 12,5 mg/kg/día 100 mg/kg/día Dicloxacilina 31,25 mg 500 mg 3,125 mg/kg/día 100 mg/kg/día Nafcilina 125 mg 2 g 2,5 mg/kg 25 mg/kg Oxacilina 62,5 mg 2 g 125 mg 1000 mg 25 mg/kg/día 200 mg/kg/día 12,5 mg/kg/día 100 mg/kg/día PEN 3a GEN.

Amoxicilina 62,5 mg 875 mg 5 mg/kg/día 45 mg/kg Amoxicioina/ácido 62,5 mg 875 mg clavulánico 6,25 mg/kg/día 45 mg/kg/día Ampicilina 62,5 mg/kg/día 12 g/día 6,25 mg/kg/día 300 mg/kg/día Ampicili- 0,375 g 3 g 300 na/sulbactam mg/kg/día PENS DE 4a GEN. ezlocilina 0,375 g 4 g 75 mg/kg Piperacilina 1 ,5 g/d(a 24 g/día 25 mg/kg/día 300 mg/kg/día Piperacili- 240 na/tazobactam mg/kg/día Ticarcilina 0,25 g 4 g 12,5 mg/kg/día 300 mg/kg/día Ticarcili- 50 mg/kg/día 300 mg/kg/día na/clavulanato 0,775 g 3,1 g QU1NOLONAS DE 1» GEN. Ácido naüdíxico 55 mg/kg/día QUINOLONAS DE 2a GEN.

Ciprofloxacina 50 mg 750 mg 2,5 mg/kg/dfa 15 mg/kg/dia 62,5 mg 750 mg 2,5 mg/kg/dia 15 mg/kg/dia Enoxacina 50 mg 400 mg Lomefloxacina 400 mg Norfloxacina 400 mg Ofloxacina 50 mg 400 mg QUINOLONAS DE 3a GEN. Levofloxacina 62,5 mg 750 mg Sparfloxacina 50 mg 400 mg QUINOLONAS DE 4a GEN. Alatrofloxacina 50 mg 300 mg Gatifloxacina 50 mg 400 mg Moxifloxacina 400 mg SULFAS Trimeto- 15 mg 800 mg prim/sulfametoxaz ol 3,75 mg/dia 150 mg/dia Sulfisoxazol 18,75 mg 150 mg Sulfametoxazol 0,25 g 2 g TETRACICLINAS Doxiciclina 5 mg 100 mg Monociclina 25 mg 200 mg Tetraciclina 62,5 mg 500 tng OTROS Cloramfenicol 12,5 mg/kg/día 100 mg/kg/día Clindamicina 150 mg 900 mg 37,5 mg 450 mg 5 mg/kg/día 40 mg/kg/día 2 mg/kg/día 25 mg/kg/día Quinupristi- 1 ,875 mg/kg 7,5 mg/kg na/dalfopr¡stina Fosfomicina 3 g Nitrofurantoína 12,5 mg 100 mg 1,25 mg/kg/día 7 mg/kg/día Rifampina 2,5 mg/kg 600 mg/kg 2,5 mg/kg 600 mg/kg Trimetoprim 25 mg 100 mg 10 mg/kg/día Vancomicina i g 2,5 mg/kg 15 mg/kg Combinando las enfermedades infecciosas provocadas por organismos gram-positivos y gram-negativos, el compuesto de fórmula I puede ser usado en combinación con otros antibióticos que son activos contra organismos gram-negativos. Ejemplos de estos antibióticos gram-negativos se citan en la Tabla 2. Algunos de los antibióticos gram-negativos pueden tener también actividad contra organismos gram-positivos.

TABLA 2 Antibióticos gram-negativos que pueden ser usados en una terapia de combinación con el compuesto de Fórmula I DOSIS AGENTES DOSIS BAJA DOSIS ALTA ESTÁNDAR AMINOGLICÓSIDOS Amikaclna 15 mg/kg/día Gentamicina 0,75 mg/kg/día 5 mg/kg/día 0,5 mg/kg/día 2,5 mg/kg Espectinomicina 40 mg/kg Tobramicina 0,75 mg/kg/día 5 mg/kg/día 0,5 mg/kg/día 5 mg/kg/día PENEMS Imlpenem/cllastatina 52,5 mg/kg/día i g 6,25 mg/kg/día 25 mg/kg Meropenem 40 mg/kg 0,5 mg/kg 2,5 mg/kg CEPHS DE 2a GEN. Cefaclor 62,5 mg 500 mg 5 mg/kg/día 40 mg/kg/día Cefotetano 0,125 g 3 g 10 mg/kg/día 80 mg/kg/día Cefotixina 0,25 g 3 g 20 mg/kg/día 160 mg/kg/día Cefprozilo 62,5 mg 500 mg 1 ,875 mg/kg/día 15 mg/kg/día Cefuroxima 187,5 mg 3 g 31,25 mg 500 mg 12,5 mg/kg/día 150 mg/kg/día 10 31,25 mg/kg/día 500 mg/kg/día Loracarbef 50 mg 400 mg 3,75 mg 500 mg/kg/día CEPHS DE 3a GEN. Cefdinir 75 mg 600 mg Cefixima 50 mg 400 mg Cefoperazona 0,25 g/día 12 g/día 25 mg/kg/día 150 mg/kg/día Cefotaxima 0,25 g 2 g 12,5 mg/kg/día 300 mg/kg/día Cefpodoxima 25 mg 400 mg 0 mg/kg/día Ceftazidima 62,5 2 g 25 mg/kg/día 150 mg/kg/día Ceftibuteno 2,25 mg/kg 400 mg 400 mg Ceftozoxima 0,25 g 4 g 12,5 mg/kg/día 200 mg/kg/día Ceftriaxona 31 ,25 mg 2 g 12,5 mg/kg/día 100 mg/kg/dfa CEPHS DE 4a GEN. Cefepima 0,125 g 2 g 12,5 mg/kg 50 mg/kg MACRÓLIDOS Azitromicina 62,5 mg 500 mg 62,5 mg 500 mg Claritromicina 62,5 mg 500 mg 7,5 mg/kg/dfa Diritromicina 500 mg PENS DE 3a GEN. Amoxicilina 62,5 mg 875 mg 5 mg/kg/d(a 45 mg/kg Amoxicilina/ácido 62,5 mg 875 mg clavulánico 6,25 mg/kg/dfa 45 mg/kg/dfa Ampicilina 62,5 mg 12 g/dfa 6,25 mg/kg/dfa 300 mg/kg/dfa Ampicili- 300 0,375 g 3 g na/Sulbactam mg/kg/día PENS DE 4a GEN. ezlocilina 0,375 g 4 g 75 mg/kg Piperacilina 1,5 g/dla 24 g/día 25 mg/kg/día 300 mg/kg/día Piperacilina/ 240 tazobactam mg/kg/día Ticarcilina 0,25 g 4 g 12,5 mg/kg/día 300 mg/kg/día Ticarcilina 50 mg/kg/día 300 mg/kg/día clavulanato 0,775 g 3,1 g QUINOLONAS DE 1a 55 mg/kg/día GEN. Acido nalidíxico QUINOLONAS DE 2a GEN. Ciprofloxacina 50 mg 750 mg 2,5 mg/kg/dla 15 mg/kg/día 62,5 mg 750 mg 2,5 mg/kg/día 15 mg/kg/día Enoxacina 50 mg 400 mg Lomefloxacina 400 mg Norfloxacina 400 mg Ofloxacina 50 mg 400 mg QUINOLONAS DE 3a GEN. Levofloxacina 62,5 mg 750 mg Sparfloxacina 50 mg 400 mg QUINOLONAS DE 4a GEN. Alatrofloxacina 50 mg 300 mg Gatifloxacina 50 mg 400 mg oxifloxacina 400 mg SULFAS Trimetoprim/ 15/200 mg sulfametoxazol 3,75 mg/día 150 mg/día Sulfisoxazol 18,75 mg 150 mg Sulfametoxazol 0,25 g 2 g TETRACICLINAS Doxiciclina 5 mg 100 mg inociclina 25 mg 200 mg Tetraciclina 62,5 mg 500 mg OTROS Cloramfenicol 12,5 mg/kg/día 100 mg/kg/día Aztreonam 125 mg 2 g 37,5 mg 450 mg 5 mg/kg/día 40 mg/kg/día 2 mg/kg/dfa 25 mg/kg/día Fosfomicina 3 g Nitrofurantoína 12,5 mg 100 mg 1,25 mg/kg/dia 7 mg/kg/dla 2,5 mg/kg 600 mg/kg Trimetoprim 25 mg 200 mg 10 mg/kg/dia En las Tablas 1 y 2, la expresión "dosis baja" significa la dosificación inferior recomendada para la terapia de combinación de la invención. Puede ser ajustada incluso más baja dependiendo de los requisitos de cada sujeto que esté siendo tratado y de la gravedad de la infección bacteriana. La dosificación más baja posible puede ser 0,1 mg cuando es combinada con el compuesto de fórmula I de la presente invención. La expresión "dosis alta" significa la dosificación más elevada recomendada en la terapia de combinación. Puede ser cambiada posteriormente según el patrón de la FDA de los EE.UU. La expresión "dosis estándar" significa la dosis estándar recomendada para la terapia de combinación de la presente invención. Puede ser ajustada incluso por debajo dependiendo de los requisitos de cada sujeto que esté siendo tratado y de la gravedad de la infección bacteriana. Un antibiótico específico puede tener más de uno de los intervalos de dosificación recomendados. Generalmente, una cantidad antibacteriana eficaz de dosificación del compuesto de fórmula I de la presente invención, administrado individualmente o bien en combinación con otros antibióticos, estará en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 400 mg/kg de peso corporal/día, más preferentemente de forma aproximada 1 ,0 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/día. Debe entenderse que las dosificaciones de componente(s) activo(s) puede(n) variar dependiendo de los requisitos de cada que esté siendo tratado y de la gravedad de la infección bacteriana. Como promedio, la cantidad eficaz de un componente activo es aproximadamente 20 mg a 800 mg y, preferentemente, es de forma aproximada 200 mg a 600 mg por día. La dosis deseada puede ser presentada convenientemente en una dosis única o en forma dividida en múltiples dosis administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, en forma de dos, tres, cuatro o más subdosis al día. La subdosis en sí puede ser adicionalmente dividida, por ejemplo, en forma de un número discreto de administraciones escasamente distanciadas en el tiempo; como inhalaciones múltiples a partir de un insuflador o mediante la aplicación de una pluralidad de gotas en los ojos. También, debe entenderse que la dosificación inicial administrada puede ser aumentada más allá por encima del nivel superior con el fin de conseguir rápidamente la concentración en plasma deseada. Por otra parte, la dosificación inicial puede ser más pequeña que la óptima y la dosificación diaria puede ser progresivamente aumentada durante el transcurso del tratamien-to, dependiendo de la situación particular. En los casos de una administración local o absorción selectiva, la concentración loca eficaz del fármaco puede no estar relacionada con la concentración en plasma y pueden ser usados otros procedimientos conocidos para determinar la cantidad de la dosificación deseada. Para la terapia de combinación, el compuesto de fórmula I puede ser administrado de forma concurrente o concomitante con otros antibióticos. El término "concurrente" significa que el sujeto que está siendo tratado toma un fármaco en aproximadamente 5 minutos desde la toma del otro fármaco. El término "concomitante" significa que el sujeto que está siendo tratado toma un fármaco en el mismo período de tratamiento de lá toma del otro fármaco. El mismo tratamiento esté preferentemente dentro de doce horas y hasta veinticuatro horas. Para la terapia de combinación, el compuesto de fórmula I, y uno o más de otros antibióticos, pueden ser administrados en la misma forma física o separadamente, es decir, pueden ser administrados en el mismo vehículo de suministro o en vehículos de suministro diferentes. Para la terapia de combinación, algunos de los antibióticos pue-den ser adicionalmente usados con un inhibidor de ß-lactamasa. Por ejemplo, puede ser usado Imipenem con cilastatina, puede ser usada Ampicilina con sulbactam, puede ser usada Piperacilina con tazobactam, y puede ser usada Ampicilina con sulbactam. Específicamente, la terapia de combinación de la presente in-vención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Amikacina. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Gentamici-na.

Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Especti-nomicina. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Tobramici-na. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Imipe-nem/cilastatina. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Merope-nem. Específicamente, la terapia de combinación de la presente in-vención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Cefadroxi-lo. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Cefazolina. Específicamente, la terapia de combinación de la presente in-vención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Cefalexina. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Cefaclor. Específicamente, la terapia de combinación de la presente ¡n- vención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Cefotetano. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Cefoxitina. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Cefprozilo. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Cefuroxi-ma. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Loracarbef. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Cefdinir. Específicamente, la terapia de combinación de la presente in-vención es el compuesto de fórmula 1 de la presente invención con Cefixima. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Cefopera-zona. Específicamente, la terapia de combinación de la presente in-vención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Cefotaxi-ma. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Cefpo- doxima. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Ceftazidi-ma. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Ceftibute-no. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Ceftozoxi-ma. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Ceftriaxo-na. Específicamente, la terapia de combinación de la presente ¡n-vención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Cefepima. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Azitromici-na. Específicamente, la terapia de combinación de la presente in-vención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Claritromi-cina. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Diritromici- na. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Penicilina G. Específicamente» la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Cloxacili-na. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Dicloxacili-na. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Nafcilina. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Oxacilina. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Ammoxici-lina. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Amoxicili-na/ácido clavulánico. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Ampicilina.

Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Ampicili-na/sulbactam. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Mezlocili-na. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Piperacili-na. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Piperacili-na/tazobactam. Específicamente, la terapia de combinación de la presente in-vención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Ticarcilina. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Ticarcili-na/clavulanato. Específicamente, la terapia de combinación de la presente in-vención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Ácido Nali-díxico. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Ciprofloxa- ciña. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Enoxacina. Específicamente, la terapia de combinación de la presente in-vención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Lome-floxacina. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Norfloxaci-na. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Ofloxacina. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Levofloxa-cina. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Sparfloxa-cina. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Alatro-floxacina. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Gatifloxa-cina.

Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Moxifloxa-cina. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Trimeto-prim/sulfametoxazol . Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Sulfisoxa-zol. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Sulfame-toxazol. Específicamente, la terapia de combinación de la presente in-vención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Doxiciclina. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Minocicli-na. Específicamente, la terapia de combinación de la presente in-vención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Tetracicli-na. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Aztreo- nam. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Cloramfe-nicol. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Clindami-cina. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Quinupris-tina/dalfopristina. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Fosfomici-na. Específicamente, la terapia de combinación de la presente in-vención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Metronida-zol. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula 1 de la presente invención con Nitrofuran-toína. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Rifampin. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Trimeto- prim. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con Vancomi-cina. Vías de administración En un uso terapéutico para tratar o combatir infecciones bacterianas en un mamífero (es decir, seres humanos y animales), un compuesto de la presente invención, sus composiciones farmacéuticas o combinaciones con otros agentes antibacterianos pueden ser administrados por vía oral, parenteral, tópica, rectal, transmucosal o intestinal. La administración parenteral incluye inyecciones indirectas para generar un efecto sistémico o inyecciones directas a la zona afectada. Ejemplos de administraciones parenterales son subcutánea, intravenosa, intramuscular, intradermal, intratecal, intraocular, intranasal, intraventricular o técnicas de infusión. Las administraciones tópicas incluyen el tratamiento de zonas infecciosas u órganos fácilmente accesibles por aplicación local como, por ejemplo, ojos, oídos incluidas infecciones del oído extemo y medio, vaginal, heridas abiertas, piel, incluida la piel superficial y las estructuras dérmicas subyacentes o bien el tracto intestinal inferior. Las administraciones tópicas incluyen también el suministro transdermal para generar un efecto sistémico. La administración rectal incluye la forma de supositorios. La administración transmucosal incluye aplicaciones de aeroso- Ies nasales o inhalación. Las vías preferidas de administración son la oral y parenteral Composición/formulación Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pue-den ser elaboradas mediante procedimientos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, por medio procedimientos de mezcladura convencional, disolución, granulación, preparación de grageas, levigación, emulsionamiento, encapsu-lación, atrapamiento, liofilización o secado por aspersión. Las composiciones farmacéuticas para ser usadas de acuerdo con la presente invención pueden ser formuladas de una manera convencional usando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables que comprendan excipientes y componentes auxiliares que faciliten el tratamiento de los compuestos activos en forma de preparaciones que puedan ser usadas farmacéuticamente. La formulación apropiada depende también de la vía de adminis-tración escogida. Para una administración oral, los compuestos pueden ser formulados combinando los compuestos activos con vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Estos vehículos hacen posible que los compuestos de la invención sean formulados como comprimidos, pildoras, pastillas, grageas, cápsulas, líquidos, soluciones, emulsiones, geles, jarabes, suspensiones finas, suspensiones y similares, para una ingestión oral por un paciente. Un vehículo puede ser al menos una sustancia que puede actuar también como un diluyente, agente para dar sabor, solubilizante, lubricante, agente suspensor, aglutinante, agente disgregante de comprimidos y agente encapsulante. Ejemplos de estos vehículos o excipientes incluyen, pero sin limitación, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lac-tosa, sacarosa, pectina, dextrina, manitol, sorbitol, almidones, gelatina, materiales celulósicos, cera de bajo punto de fusión, manteca o polvo de cacao, polímeros como polietilenglicoles y otros materiales farmacéuticos aceptables. Los núcleos de las grageas están provistos con revestimientos adecuados. Para estos fines, pueden ser usadas soluciones de azúcares con-centrados que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpi-rrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de lacas y disolventes o mezcla de disolventes adecuados. Pueden ser añadidos colorantes o pigmentos a los revestimientos de comprimidos o grageas para identificar o caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuestos activos. Las composiciones farmacéuticas que pueden ser usadas por vía oral incluyen cápsulas de presión-ajuste hechas de gelatina, así como cápsulas selladas hechas de gelatina y un plastificante, como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de presión-ajuste pueden contener los ingredientes activos mezclados con un material de carga como lactosa, un aglutinante como almidón y/o un lubricante como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los compuestos activos pueden ser disueltos o puestos en suspensión en líquidos adecuados, como aceites gra- sos, parafina líquida, polietilenglicoles líquidos, cremofor, capmul y mono- di- o tri-glicéridos de cadena media o larga. Pueden ser añadidos también estabilizantes en estas formulaciones. Las composiciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Por ejemplo, pueden ser proporcionadas soluciones de los compuestos de esta invención disueltos en agua y propilenglicol acuoso y sistemas de agua-polietilenglicol, que contienen opcionalmente agentes colorantes convencionales adecuados, agentes para dar sabor, estabilizantes y agentes espesantes. Los compuestos pueden ser formulados también para una administración parenteral, por ejemplo, mediante inyecciones, inyección de bolos o infusión continua. Las formulaciones para una administración parenteral pueden ser presentadas en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampo-lias o en recipientes de dosis múltiples, con un conservante añadido. Las combinaciones pueden adoptar formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener materiales de formulación como agentes suspensores, estabilizantes y/o dispersantes. Para una inyección, los compuestos de la invención pueden ser formulados en solución acuosa, preferentemente en tampones fisiológicamente compatibles o un tampón de solución salina fisiológica. Los agentes tampo-nantes adecuados incluyen ortofosfato de trisodio, bicarbonato de sodio, citra-to de sodio, N-metilclucamina, L(+)-lisina y L(+)-arginina.

Las administraciones parenterales incluyen también soluciones acuosas de una forma soluble en agua como, sin limitación, una sal del compuesto activo. Adicionalmente, pueden ser preparadas suspensiones de los compuestos activos en un vehículo lipófilo. Los vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos como aceite de sésamo, ésteres de ácidos grasos sintéticos como oleato de etilo y triglicéridos, o materiales como liposomas. Las suspensiones para inyecciones acuosas pueden contener sustancias que aumenten la voscosidad de la suspensión, como carboximetil-celulosa de sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión pueden contener también estabilizantes adecuados y/o agentes que aumenten la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su reconstitución con un vehículo viable, por ejemplo agua esterilizada exenta de pirógenos, antes de ser usado. Para la administración de supositorios, los compuestos pueden ser formulados también mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatu-ra rectal y, por lo tanto, que se funda en el recto para liberar el fármaco. Estos materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y otros glicéridos. Para una administración por inhalación, los compuestos de la presente invención pueden ser convenientemente suministrados a través de una pulverización por aerosol en la forma de una solución, polvo seco o suspensiones. El aerosol puede usar un envase presurizado o un nebulizador y un propelente adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede ser controlada proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de gelatina, por ejemplo, para ser usadas en un inhalador, pueden ser formuladas para que contengan una base para polvos como lactosa o almidón. Para aplicaciones tópicas, la composición farmacéutica puede ser formulada en un ungüento adecuado que contenga el componente activo puesto en suspensión o disuelto en uno o más vehículos. Los vehículos para una administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, un compuesto de propilenglicol, polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas en una loción adecuada como suspensiones, emulsión o crema que contenga los componentes activos puestos en suspensión o disueltos en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos adecuados incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-ocitldodecanol, alcohol bencílico y agua. Para usos oftálmicos y en otitis, las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas en forma de suspensiones micronizadas en solución salina esterizada isotónica y con pH ajustado o, preferentemente, en forma de soluciones en solución salina isotónica con pH ajustado, con o sin un conservante como cloruro de benzalconio. Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas en un ungüento como petrolato. Además de las formulaciones previamente descritas, los compuestos pueden ser formulados también en forma de preparaciones de depósito. Estas formulaciones de actuación a largo plazo pueden estar en forma de implantes. Un compuesto de esta invención puede ser formulado para esta vía de administración con biopolímeros adecuados, materiales hidrófobos o en forma de un derivado escasamente soluble como, sin limitación, una sal escasamente soluble. Adicionalmente, los compuestos pueden ser suministrados usando un sistema de liberación sostenida. Han sido establecidos diversos materiales de liberación sostenida y son bien conocidos por los expertos en la técnica. Las cápsulas de liberación sostenida pueden liberar los compuestos, dependiendo de su naturaleza química, durante 24 horas hasta varios días. Dependiendo de la naturaleza química y la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, pueden ser empleadas estrategias adicionales para la estabilización de proteínas. La cantidad de componente activo, es decir, el compuesto de esta invención, en la composición farmacéutica y su forma de dosificación uni- taria se puede variar o ajustar ampliamente dependiendo de la manera de administración, la potencia del compuesto particular y la concentración deseada. La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz está dentro de los conocimientos de los expertos en la técnica. Generalmente, la cantidad de componente activo variará en el intervalo entre 0,5% y 90% en peso de la composición.

Claims (41)

1. REIVINDICAC10NES 1 - Un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X es N o CH; R2 y R3 son independientemente H o F; R1 es H, -CH2-fenilo o -C(=0)alquilo Ci-4.
2. 2. - Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que R2 y R 3
3. 3. - Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que R2 y R3
4. 4. - Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que R2 es H y
5. 5. - Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 es H.
6. 6. - Un compuesto según la reivindicación 3, en el que R1 es H.
7. 7. - Un compuesto según la reivindicación 4, en el que R1 es H.
8. 8. - Un compuesto según las reivindicaciones 5, 6 ó 7, en el que X es N.
9. 9.- Un compuesto según las reivindicaciones 5, 6 ó 7, en el que X es CH.
10. 10. - Un compuesto según la reivindicación 1, que es (a) 2,2-Difluoro-N-({(5S)-3-[3,5-difluoro-4-(4-glicoloil-piperazino-1-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida, (b) Acetato de 2-{4-[4-((5S)-5-{[(2,2-difluoro-etanotioiil)amino]-metil-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il)-2-fluorofenil]piperazin-1-il]-2-oxoetilo, (c) 2,2-Difluoro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-glicoil-piperazin-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-¡l}met¡I)-etanotioam¡da, (d) 2,2-Difluoro-N-({(5S)-3-[4-glicoloiipiperaz¡n-1-il)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida, o (e) N-{[(5S)-3-(4-{4-[(benciloxi)acetil]piperazin-1-il}fenil)-2-oxo-1 ,3-oxazol¡din-5-il}metil)etanotioamida.
11. 11. - Un compuesto según la reivindicación 1, que es 2,2-Difluoro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-glicoil-piperazin-1-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-etanotioamida.
12. 12. - Un compuesto según la reivindicación 1, que es (a) 2,2-Difluoro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(1-glicoloil-piperidin-4-il)fenil]-2-oxo- ,3-oxazol¡din-5-il}metil)-etanotioamida; o (b) 2,2-D¡fluoro-N-({(5S)-3-[4-(1-glicoloilpiperidin-4-il)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazol¡din-5-¡l}metil)etanotioamida.
13. 13. - Un compuesto de fórmula la, útil como intermedio para preparación de un compuesto de fórmula I Ia en el que X es N o CH; Ra es H, -C(=0)OCH(CH3)3 o -C(=0)OCH2Ph; y R2 y R3 son independientemente H o F.
14. 14. - Un método para tratar infecciones bacterianas, que comprende administrar a un mamífero que está siendo tratado una cantidad far-macéuticamente eficaz del compuesto de la reivindicación .
15. 15. - El método de la reivindicación 14, en el que el compuesto de la reivindicación 1 es administrado por vía parenteral, tópica, rectal o intrana-sal.
16. 16. - El método de la reivindicación 14, en el que el compuesto de la reivindicación 1 es administrado por vía oral.
17. 17. - El método de la reivindicación 15, en el que la administración parenteral es por inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intra-dermal, intratecal, infraocular o intraventricular.
18. 18. - El método de la reivindicación 15, en el que dicho compues-to es administrado en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal/día.
19. 19. - El método de la reivindicación 5, en el que dicho compuesto es administrado en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamen- te 50 mg/kg de peso corporal/día.
20. 20. - El método de la reivindicación 14, en el que dicha infección es una infección de la piel.
21. 21. - El método de la reivindicación 14, en el que dicha infección es una infección ocular.
22. 22. - El método de la reivindicación 14, en el que la infección es una infección de los oídos.
23. 23. - El método de la reivindicación 14, en el dicho mamífero es un ser humano.
24. 24. - El método de la reivindicación 14, en el que dicho mamífero es un animal.
25. 25. - Una composición farmacéutica, que comprende el compuesto de la reivindicación 1 o sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
26. 26. - Un método para tratar infecciones bacterianas en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero (a) una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente eficaz del mismo, y (b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de al menos un antibiótico o una sal farmacéuticamente eficaz del mismo.
27. 27. - El método de la reivindicación 26, en el que el antibiótico es Amikacina, Gentamicina, Espectinomicina, Tobramicina, Imipenem, Merope-nem, Cefadroxilo, Cefazolina, Cefalexina, Cefaclor, Cefotetano, Cefoxitina, Cefprozilo, Cefuroxima, Loracarbef, Cefdinir, Cefixima, Cefoperazona, Cefo- taxima, Cefpodoxima, Ceftazidima, Ceftibuteno, Ceftozoxima, Ceftriaxona, Cefepima, Azithromicina, Claritromicina, Diritromicina, Penicilina G, Cloxacili-na, Dicloxacilina, Nafcilina, Oxacilina, Amoxicilina, Ampicilina, Mezlocilina, Pi-peracilina, Ácido Nalidíxico, Ciprofloxacina, Enoxacina, Lomefloxacina, Nor-floxacina, Ofloxacina, Levofloxacina, Sparfloxacina, Alatrofloxacina, Gatifloxa-cina, Moxifloxacina, Trimetoprim, Sulfisoxazol, Sulfametoxazol, Doxiciclina, Minociclina, Tetraciclina, Aztreonam, Cloramfenicol, Clindamicina, Quinupristi-na, Fosfomicina, Metronidazol, Nitrofurantoina, Rifampin, Trimetroprim o Van-comicina.
28. 28. - Un método para tratar infecciones bacterianas provocadas por bacterias gram-positivas en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero (a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I como se muestran en la reivindicación 1 o una sal farmacéutica-mente eficaz del mismo, y (b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de al menos un antibiótico o una sal farmacéuticamente eficaz del mismo.
29. 29. - El método de la reivindicación 28, en el que el antibiótico es Amikacina, Gentamicina, Espectinomicina, Tobramicina, Imipenem, Merope-nem, Cefadroxilo, Cefazolina, Cefalexina, Cefaclor, Cefotetano, Cefoxitina, Cefprozilo, Cefuroxima, Loracarbef, Cefdinir, Cefixima, Cefoperazona, Cefo-taxima, Cefpodoxima, Ceftazidima, Ceftibuteno, Ceftozoxima, Ceftriaxona, Cefepima, Azithromicina, Claritromicina, Diritromicina, Penicilina G, Cloxacili-na, Dicloxacilina, Nafcilina, Oxacilina, Amoxicilina, Ampicilina, Mezlocilina, P¡- peracilina, Ácido Nalidíxico, Ciprofloxacina, Enoxacina, Lomefloxacina, Norfloxacina, Ofioxacina, Levofloxacina, Sparfloxacina, Alatrofloxacina, Gatifloxa-cina, Moxifloxacina, Trimetoprim, Sulfisoxazol, Sulfametoxazol, Doxiciclina, Minociclina, Tetraciclina, Aztreonam, Cloramfenicol, Clindamicina, Quinupristi-na, Fosfomicina, Metronidazol, Nitrofurantoina, Rifampin, Trimetroprim o Van-comicina.
30. 30. - Un método para tratar infecciones bacterianas provocadas por bacterias gram-negativas en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero (a) una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente eficaz del mismo, y (b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más antibióticos o una sal farmacéuticamente eficaz de los mismos.
31. 31. - El método de la reivindicación 30, en el que el antibiótico es Amikacina, Gentamicina, Espectinomicina, Tobramicina, Imipenem, erope-nem, Cefaclor, Cefotetano, Cefoxitina, Cefprozilo, Cefuroxima, Loracarbef, Cefdinir, Cefixima, Cefoperazona, Cefotaxima, Cefpodoxima, Ceftazidima, Ceftibuteno, Ceftozoxima, Ceftriaxona, Cefepima, Azithromicina, Claritromici-na, Diritromicina, Amoxicilina, Ampicilina, Mezlocilina, Piperacilina, Ácido Nali-díxico, Ciprofloxacina, Enoxacina, Lomefloxacina, Norfloxacina, Ofioxacina, Levofloxacina, Sparfloxacina, Alatrofloxacina, Gatifloxacina, Moxifloxacina, Trimetoprim, Sulfisoxazol, Sulfametoxazol, Doxiciclina, Minociclina, Tetraciclina, Aztreonam, Cloramfenicol, Fosfomicina, Nitrofurantoina o Trimetoprim.
32. 32.- El método de las reivindicaciones 26 ó 31, en el que el compuesto de fórmula I y el otro antibiótico son administrados por vía parenteral, tópica, rectal o intranasal.
33. 33.- El método de las reivindicaciones 26 ó 31, en el que el compuesto de fórmula I y el otro antibiótico son administrados por vía oral.
34. 34.- El método de la reivindicación 32, en el que la administración parenteral es por inyección subcutánea, intravenosa, intramulscular, in- tradermal, intratecal, intraocular o intraventricular.
35. 35.- El método de las reivindicaciones 26 ó 31, en el que dicha infección es una infección de la piel.
36. 36. - El método de las reivindicaciones 26 ó 31 , en el que dicho mamífero es un ser humano.
37. 37. - El método de las reivindicaciones 26 ó 3 , en el que dicho 5 mamífero es un animal.
38. 38. - El método de las reivindicaciones 26 ó 31, en el que el compuesto de fórmula I y el antibiótico son administrados de forma concomitante.
39. 39. - El método de las reivindicaciones 26 ó 31, en el que el compuesto de fórmula I y los antibióticos son administrados de forma concurrente. o
40. 40.- Una composición, que comprende: (a) una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I como se muestra en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente eficaz del mismo, (b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más antibióticos o una sal farmacéuticamente eficaz de los mismos, y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
41. 41.- La composición de la reivindicación 40, en el que el antibiótico es Amikacina, Gentamicina, Espectinomicina, Tobramicina, Imipenem, Meropenem, Cefadroxilo, Cefazolina, Cefalexina, Cefaclor, Cefotetano, Ce-foxitina, Cefprozilo, Cefuroxima, Loracarbef, Cefdinir, Cefixima, Cefoperazona, Cefotaxima, Cefpodoxima, Ceftazidima, Ceftibuteno, Ceftozoxima, Ceftriaxo-na, Cefepima, Azithromicina, Claritromicina, Diritromicina, Penicilina G, Cloxa-cilina, Dicloxacilina, Nafcilina, Oxacilina, Amoxicilina, Ampicilina, Mezlocilina, Piperacilina, Ácido Nalidíxico, Ciprofloxacina, Enoxacina, Lomefloxacina, Nor-floxacina, Ofloxacina, Levofloxacina, Sparfloxacina, Alatrofloxacina, Gatifloxa-cina, Moxifloxacina, Trimetoprim, Sulfisoxazol, Sulfametoxazol, Doxiciclina, Minociclina, Tetraciclina, Aztreonam, Cloramfenicol, Clindamicina, Quinupristi-na, Fosfomicina, Metronidazol, Nltrofurantoina, Rifampin, Trimetroprim o Van-comicina.