JP2009522232A - Ｐｄｆインヒビター - Google Patents
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Abstract
本発明はペプチジルデホルミラーゼ(ＰＤＦ)のインヒビターである新規化合物に関する。該化合物は抗菌剤および抗生物質として有用である。本発明化合物はＭＭＰなど他のメタロプロティナーゼと対比して、ペプチジルデホルミラーゼの選択的阻害を発揮する。該化合物の製造法およびその使用についても開示している。
Description
本発明は新規化合物、結核のような細菌感染の処置のようなペプチジルデホルミラーゼインヒビターによる処置に適する(amenable)障害の処置を含む、種々の医薬適用におけるこれら化合物の使用、およびこれら化合物を含む医薬組成物に関する。
結核(ＴＢ)の原因因子である結核菌(Mycobacterium tuberculosis)は、世界の人口の１／３に感染し、毎年９００万人の活性型ＴＢの新症例および２００万人の死亡例をもたらす(Kremer, et al Expert Opin. Investig. Drugs, 11 (2002), 1033-1049))。ＴＢは現在４種の薬物の組み合わせ(イソニアジド、リファンピン、ピラジナミド、エタンブトール)により処置されるが、この組み合わせは長い６〜９ヶ月の処置コースを課し、しばしば医療従事者の直接管理下に置かれねばならない(Davies, et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 12 (2003), 1297-1312)。
この投与計画の主たる欠点は、その長い処置時間であり、そのため患者のコンプライアンスおよび適当な履行が困難である。２／３を超えるＴＢ患者が完全かつ適切なＴＢ処置を受けておらず、それが結果として高い再発率と薬物耐性の発生をもたらしている。現在、世界的に見て、ＴＢ症例の約４％が多剤耐性(ＭＤＲ)、すなわち、イソニアジドおよびリファンピシンの両方に耐性である。ＭＤＲ−ＴＢは２年までの処置期間でも治癒が難しく、失敗率も高い。処置期間を短くし、多剤耐性ＴＢをより効果的な方法で処置するための新規のＴＢ薬物が緊急に必要とされる。
宿主生物における微生物感染の処置には、宿主への害を最小限にしながらその微生物を殺す有効な手段が必要とされる。従って、病因となる微生物に特有の特性を標的とする作用物質が、処置のために望ましい。メタロプロティナーゼは正常な代謝の多くの状況で重要である。マトリックス・メタロプロティナーゼ(ＭＭＰ)として知られるクラスのものは、組織リモデリング、例えば、細胞外マトリックスの分解などに関与している。メタロプロティナーゼの関係する障害は、数種の疾患、例えば、癌、関節炎、および自己免疫疾患などに関係があるとされてきた。正常な生理過程におけるＭＭＰの重要性の故に、ＭＭＰの有意な阻害を避けながら、ペプチジルデホルミラーゼ(ＰＤＦ)を阻害する作用物質を開発することが好ましいであろう。あるいは、ＭＭＰをも阻害するＰＤＦインヒビターも、ＰＤＦを阻害することの治療上の有益性が、ＭＭＰ阻害による副作用のリスクに勝るのであれば、使用し得る。現在までヒドロキサム酸またはＮ−ホルミルヒドロキシルアミンをキレート剤として用いる化合物は、経口活性も含め、相当の抗菌活性およびインビボの有効性を示す。Ｎ−ホルミルヒドロキシルアミン誘導体については、国際特許出願 WO 99/39704 および WO 02/102790 に記載がある。期待されるように、ＰＤＦインヒビターは現在利用可能な薬物に耐性の細菌が惹き起こす感染を処置することができる。しかし、ＰＤＦインヒビターに対する耐性もまた広範に研究されている(Clements, et al. Antimicrob Agents Chemother 45 (2001), 563-570; Margolis et al., Antimicrob. Agents Chemother. 44 (2000), 1825-1831; and Margolis, et al., Antimicrob Agents Chemother. 45 (2001) 2432-2435)。インビトロでの耐性への突然変異の頻度は、２種類の代表的呼吸器系感染病原菌である肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)およびインフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)の場合は低い。黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)の場合は、高い耐性頻度が観察されるが、これらの耐性突然変異体はインビボではあまり強毒性ではないと思われる。
既存の抗生物質に耐性の細菌を処置する新しい抗生物質を同定することの重要性に照らして、抗菌剤および抗微生物剤として評価し、使用するための新しいＰＤＦインヒビターを開発することが望まれる。
第一の側面において、本発明は式(Ｉ)：
[式中、
ｎは１または２であり；
ＸはＣＨ２、ＳまたはＣＨＦであり；
Ｒ１は−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＯＨ)であり；
Ｒ２はアルキル、アルキルシクロアルキルもしくはアルキルアリールであるか、またはＲ２はシクロアルキル基を表し、ここで、カルボニル基に隣接する炭素はシクロアルキル環の一部を形成し；
Ｒ３は式(ａ)もしくは(ｂ)で示される置換基、またはテトラゾリル、２−ペリミジニルもしくは４−フェニルイミダゾール−２−イルであり；
式中、
ＹはＮＨ、Ｏ、ＳまたはＮＲ４であり；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥはそれぞれ独立して、ＣＨ、ＮもしくはＣＲ５から選択されるか；またはＡおよびＥはＣＨであり、ＢおよびＤはアリール環または５員もしくは６員の窒素へテロ環に縮合し、その一部を形成し；
Ｒ４はヒドロキシアルキル、アルキルまたはヘテロアルキルであり；
Ｒ５はハロアルキル、アルキル基で所望により置換されているヘテロ環、ハロゲン、アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、アリール、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ９もしくは−ＮＨＳＯ２Ｒ９であるか；または２つのＲ５基が一緒になって、１個以上のハロゲンで所望により置換されており、置換基(ａ)の６員環に縮合する６員の酸素含有へテロ環を形成し；
Ｒ６はアミノまたはアルコキシであり；
Ｒ７はＨ、アルキル、ＮＨＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１またはＮＨ２であり；
Ｒ８はアリール、へテロ環、アルキルまたはアミノであり；
Ｒ９はヘテロアリールまたはアリールであり；そして
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリール基である。]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
ｎは１または２であり；
ＸはＣＨ２、ＳまたはＣＨＦであり；
Ｒ１は−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＯＨ)であり；
Ｒ２はアルキル、アルキルシクロアルキルもしくはアルキルアリールであるか、またはＲ２はシクロアルキル基を表し、ここで、カルボニル基に隣接する炭素はシクロアルキル環の一部を形成し；
Ｒ３は式(ａ)もしくは(ｂ)で示される置換基、またはテトラゾリル、２−ペリミジニルもしくは４−フェニルイミダゾール−２−イルであり；
ＹはＮＨ、Ｏ、ＳまたはＮＲ４であり；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥはそれぞれ独立して、ＣＨ、ＮもしくはＣＲ５から選択されるか；またはＡおよびＥはＣＨであり、ＢおよびＤはアリール環または５員もしくは６員の窒素へテロ環に縮合し、その一部を形成し；
Ｒ４はヒドロキシアルキル、アルキルまたはヘテロアルキルであり；
Ｒ５はハロアルキル、アルキル基で所望により置換されているヘテロ環、ハロゲン、アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、アリール、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ９もしくは−ＮＨＳＯ２Ｒ９であるか；または２つのＲ５基が一緒になって、１個以上のハロゲンで所望により置換されており、置換基(ａ)の６員環に縮合する６員の酸素含有へテロ環を形成し；
Ｒ６はアミノまたはアルコキシであり；
Ｒ７はＨ、アルキル、ＮＨＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１またはＮＨ２であり；
Ｒ８はアリール、へテロ環、アルキルまたはアミノであり；
Ｒ９はヘテロアリールまたはアリールであり；そして
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリール基である。]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
好ましくはｎは１である。また、ＸはＣＨ２またはＣＨＦであることが好ましい。好ましくは、Ｒ１は−Ｎ(ＯＨ)−ＣＨＯである。また、Ｒ３は式(ａ)で示される置換基であることが好ましい。なおさらに、Ｒ３は式(ａ)で示される置換基であり、ＹがＯまたはＮＨであることが好ましい。より好ましくは、Ｒ３は式(ａ)で示される置換基であり、Ｒ５がトリフルオロメチル、４−Ｍｅ−ピペリジン−１−イル、フルオロ、クロロ、メトキシ、アミノ、メチル、シアノ、ｔ−ブチル、フェニル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２(モルホリノ)、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｅｔ、−ＮＨＣ(Ｏ)(２−ピラジニル)もしくは−ＮＨＳＯ２Ｐｈであるか、または２つのＲ５基が一緒になって置換基(ｉ)もしくは(ii)：
を形成する。
好ましくは、Ｒ２が低級アルキル、低級アルキルシクロアルキルまたは低級アルキルアリールである。より好ましくは、Ｒ２がｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、シクロペンチルメチルもしくはベンジルであるか、またはＲ２がシクロヘキシル基であって、カルボニル基に隣接する炭素がシクロヘキシル環の一部を形成する。最も好ましくは、Ｒ２はｎ−ブチルである。
ＢおよびＤはフェニル環またはピラゾール環に縮合することが好ましい。
あるいは、Ｒ３は式(ｂ)で示される置換基であり、Ｒ６がアミノまたはエトキシであることが好ましい。
Ｒ４はヘテロアルキル、より好ましくは、アルコキシ置換基を有するアルキル基であることが好ましい。最も好ましくは、Ｒ４はヒドロキシエチル、メトキシエチルまたはメチルである。
あるいは、Ｒ３は式(ｂ)で示される置換基であり、Ｒ６がアミノまたはエトキシであることが好ましい。
Ｒ４はヘテロアルキル、より好ましくは、アルコキシ置換基を有するアルキル基であることが好ましい。最も好ましくは、Ｒ４はヒドロキシエチル、メトキシエチルまたはメチルである。
一態様において、本発明は式(Ｉ')：
[式中、
Ｒ２はｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、シクロペンチルメチル、またはベンジルであり；
ＸはＣＨ２またはＣＨＦであり；
ＹはＮＨ、ＯまたはＳであり；そして
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥはそれぞれ独立して、ＣＨ、ＮもしくはＣＲ５であり；
ここで、Ｒ５は請求項１０に定義したとおりである。]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
Ｒ２はｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、シクロペンチルメチル、またはベンジルであり；
ＸはＣＨ２またはＣＨＦであり；
ＹはＮＨ、ＯまたはＳであり；そして
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥはそれぞれ独立して、ＣＨ、ＮもしくはＣＲ５であり；
ここで、Ｒ５は請求項１０に定義したとおりである。]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
好ましくは、式(Ｉ')で示される化合物において、Ｒ２はｎ−ブチルである。また、式(Ｉ')で示される化合物におけるＹはＮＨまたはＯであることが好ましい。
ある好ましい態様において、式(Ｉ)または(Ｉ')で示される化合物において、ＡはＮである。また、ＢおよびＥは共にＮであることが好ましい。
好ましくは、式(Ｉ)または(Ｉ')で示される化合物において、ＸはＣＨ２である。あるいは、好ましくは式(Ｉ)または(Ｉ')で示される化合物において、ＸはＣＨＦである。
ある好ましい態様において、式(Ｉ)または(Ｉ')で示される化合物において、ＡはＮである。また、ＢおよびＥは共にＮであることが好ましい。
好ましくは、式(Ｉ)または(Ｉ')で示される化合物において、ＸはＣＨ２である。あるいは、好ましくは式(Ｉ)または(Ｉ')で示される化合物において、ＸはＣＨＦである。
別の側面において、本発明は上記定義の式(Ｉ)または(Ｉ')で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを、医薬的に許容される添加剤、賦形剤または担体と共に含む、医薬組成物を提供する。
なお別の側面において、本発明はペプチジルデホルミラーゼインヒビターによる処置に適する疾患または障害を処置および／または予防する方法であって、それを必要とする対象に、上記定義の式(Ｉ)または(Ｉ')で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグのペプチジルデホルミラーゼ阻害有効量を投与することを含む方法を提供する。
さらに別の側面において、本発明はペプチジルデホルミラーゼインヒビターによる処置に適する疾患または障害を処置および／または予防するための医薬の製造における、上記定義の式(Ｉ)または(Ｉ')で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグのペプチジルデホルミラーゼ阻害有効量の使用を提供する。
別の側面において、本発明はペプチジルデホルミラーゼインヒビターによる処置に適する疾患または障害を処置および／または予防するための医薬組成物であって、上記の定義の式(Ｉ)または(Ｉ')で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを、医薬的に許容される添加剤、賦形剤または担体と共に含む、組成物を提供する。
好ましくは、該疾患または障害が細菌感染である。より好ましくは、該細菌感染はマイコバクテリウム感染である。なおより好ましくは、該マイコバクテリウム感染は結核菌(Mycobacterium tuberculosis)を原因とする。最も好ましくは、該マイコバクテリウム感染は結核菌(Mycobacterium tuberculosis)の多剤耐性菌を原因とする。
詳細な説明
定 義
特に断りのない限り、本明細書に使用する以下の用語は、以下の意味を有する。
用語「脂肪族基」とは飽和または不飽和の脂肪族基、例えば、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、シクロアルキルまたは置換アルキルなどをいい、１〜１０炭素原子を有する直鎖、分枝鎖および環状の基を含む。
定 義
特に断りのない限り、本明細書に使用する以下の用語は、以下の意味を有する。
用語「脂肪族基」とは飽和または不飽和の脂肪族基、例えば、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、シクロアルキルまたは置換アルキルなどをいい、１〜１０炭素原子を有する直鎖、分枝鎖および環状の基を含む。
本明細書にて使用する場合、用語「アルキル」または「アル(Alk)」は、１〜１０個の炭素原子からなる飽和の直鎖または分枝脂肪族基をいう。用語「低級アルキル」とはＣ１−６アルキルをいう。好ましくは、アルキル基はＣ１−７アルキル、取分けＣ１−４アルキルである。「アルキル」または「アル」の例は、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−へキシル、ｎ−ヘプチル、シクロプロピル、取分けｎ−ブチルである。
用語「シクロアルカン」または「シクロアルキル」とは、好ましくは３ないし８個の炭素原子を含んでなる飽和または部分的飽和(非芳香族)環をいう。その例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。「シクロアルカン」または「シクロアルキル」基は、好ましくは３ないし７個の環炭素原子を含有する。
上記定義のいずれのアルキル基も１個以上の置換基、好ましくは１ないし３個の置換基により置換され得る；置換基は限定されるものではないが、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、シクロアルキル、アリール、へテロアリールなどである。置換アルキル基の例は、限定されるものではないが、ハロアルキル基、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチル；または他の置換アルキル基、例えば、ヒドロキシメチル、１−もしくは２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、１−もしくは２−エトキシエチル、カルボキシメチル、１−もしくは２−カルボキシエチルなどである。
用語「アリール」または「アラ(Ar)」とは、単一の環(フェニルのような基を含み、これに限定されない)または多重縮合環(ナフチルまたはアントリルのような基を含み、これに限定されない)を有する６ないし１４個の炭素原子からなる芳香族炭素環状基をいい、取分けフェニルである。
本明細書にて使用する場合の用語「カルボニルアミン」とは、−ＮＨＣ(Ｏ)−基をいい、該基のアミノ部分はアリール／ヘテロアリールに結合しており、また該基のカルボニル部分は、アザシクロＣ４−７アルカン、チアザシクロＣ４−７アルカンまたはイミダゾシクロＣ４−７アルカンに結合している。
用語「ヘテロアリール」または「HetAr」とは、４ないし７員の単環状芳香族へテロ環またはビシクロ環をいい、４ないし７員の単環状芳香族へテロ環とそれに縮合したベンゼン環から構成される。該へテロアリールはその環内に少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは少なくとも２個のヘテロ原子、例えば、限定されるものではないが、Ｎ、ＯおよびＳなどのヘテロ原子を有する。好適なヘテロアリール部分は、その環内に、１、２、３または４個の窒素ヘテロ原子を有する５または６員の単環状ヘテロ環である。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリダジニルＮ−オキシド、ピペリジニル、ベンズジオキソニル、モルホリノ、トリアジン、チアゾリルまたはテトラゾリルである。
アリールまたはヘテロアリール基はいずれも未置換であるか、または１個以上の置換基により置換されていてもよい；該置換基は限定されるものではないが、Ｃ１−７アルキル、特にＣ１−４アルキル、例えば、メチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、ＳＣＮ、シアノ、ニトロ、チオアルコキシ、フェニル、ヘテロアルキルアリール、アルキルスルホニル、ハロゲン、およびホルミルである。
用語「ヘテロアルキル」とはその基の主たる分枝のまたは環状の鎖の一部として、１個以上のヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和の上記定義のＣ１−８アルキル、取分けＣ１−４ヘテロアルキルをいう。ヘテロ原子は独立して−ＮＲ−(ただし、Ｒは水素またはアルキルである)、−Ｓ−、−Ｏ−、および−Ｐ−からなる群より選択される；好ましくは、−ＮＲ−(ただし、Ｒは水素またはアルキルである)および／または−Ｏ−である。ヘテロアルキル基は該分子の残りの部分に、ヘテロ原子(結合手が利用できる場合)または炭素原子で結合し得る。ヘテロアルキル基の例は、限定されるものではないが、−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ(ＣＨ３)−Ｓ−ＣＨ３、および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−などの基である。
ヘテロアルキル基は未置換でもよいし、または１個以上の置換基、好ましくは１ないし３個の置換基により置換されていてもよい；置換基は限定されるものではないが、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、および取分けフェニルである。該基のヘテロ原子ならびに炭素原子は置換されていてもよい。該へテロ原子はまた酸化された形状であってもよい。
本明細書にて使用する場合、用語「アルコキシ」とは、酸素原子に接合したＣ１−１０アルキルまたはアルケニルをいう。アルコキシは、好ましくは、Ｃ１−７アルコキシ、より好ましくはＣ１−４アルコキシである。アルコキシ基の例は、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−ブトキシ、tert−ブトキシ、およびアリルオキシである。
本明細書にて使用する場合、用語「アシル」とは、基−Ｃ(Ｏ)Ｒ(ただし、Ｒはアルキル、取分けメチルなどのＣ１−７アルキルである)をいう。アシル基の例は、限定されるものではないが、アセチル、プロパノイルおよびブタノイルである。
本明細書にて使用する場合、用語「アシルオキシ」とは、基−ＯＣ(Ｏ)Ｒをいい、ここで、Ｒは水素、アルキル(取分け、Ｃ１−７アルキル、例えば、メチルまたはエチル)、またはフェニルもしくは上記定義の置換アルキルである。
本明細書にて使用する場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素であり、取分けフッ素または塩素である。
本明細書にて使用する場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素であり、取分けフッ素または塩素である。
本明細書にて使用する場合、用語「チオアルコキシ」とは、基−ＳＲ(ここで、Ｒは上記定義のアルキルである)を意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなどである。
本明細書にて使用する場合、用語「ヘテロアルキルアリール」とは、アリール基が置換するヘテロアルキル基(例えば、取分けフェニルが置換する−Ｏ−ＣＨ２)を意味する。該フェニル基それ自体、さらにハロゲン(取分け、フルオロおよびクロロ)およびアルコキシ(メトキシなど)などの１つ以上の置換基で置換し得る。
本明細書にて使用する場合、用語「ヘテロアルキルアリール」とは、アリール基が置換するヘテロアルキル基(例えば、取分けフェニルが置換する−Ｏ−ＣＨ２)を意味する。該フェニル基それ自体、さらにハロゲン(取分け、フルオロおよびクロロ)およびアルコキシ(メトキシなど)などの１つ以上の置換基で置換し得る。
本明細書にて使用する場合、用語「アルキルスルホニル」は、基−ＳＯ２Ｒ(ここで、Ｒはアルキル、取分けＣ１−７アルキルである)、例えば、メチルスルホニルなどを意味する。
本明細書にて使用する場合、用語「アルキルシクロアルキル」は、−Ｒ−シクロアルキル(ここで、Ｒは上記定義のアルキルである)を意味する。その例はシクロペンチルメチルである。
本明細書にて使用する場合、用語「アルキルアリール」は、−Ｒ−アリール(ここで、Ｒは上記定義のアルキルである)を意味する。その例はベンジルである。
本明細書にて使用する場合、用語「アルキルシクロアルキル」は、−Ｒ−シクロアルキル(ここで、Ｒは上記定義のアルキルである)を意味する。その例はシクロペンチルメチルである。
本明細書にて使用する場合、用語「アルキルアリール」は、−Ｒ−アリール(ここで、Ｒは上記定義のアルキルである)を意味する。その例はベンジルである。
「保護基」とは以下の特性を示す化学基をいう：１)所望の官能性基と良好な収率で選択的に反応して、目的とする反応に対して保護を必要とする反応において安定な保護基質を生じる基；２)保護した基質から選択的に除去可能であり、所望の官能性基を生じる基；３)かかる目的の反応において存在し、または生成する他の官能基と両立し得る試薬によって良好な収率で除去可能である基。適切な保護基の例は、文献(Greene et al., “Protective Groups in Organic Synthesis(有機合成における保護基)”, 2nd Ed., John Wiley & Sons, Inc., New York (1991))に見出される。好適なアミノ保護基は、限定されるものではないが、ベンジルオキシカルボニル(ＣＢｚ)、ｔ−ブチルオキシカルボニル(Ｂoc)、ｔ−ブチルジメチルシリル(ＴＢＤＭＳ)、９−フルオレニルメチル(Ｆmoc)、または適当な光感受性保護基、例えば、６−ニトロベラトリルオキシカルボニル(Ｎvoc)、ニトロピペロニル、ピレニルメトキシカルボニル、ニトロベンジル、ジメチル ジメトキシ−ベンジル、５−ブロモ−７−ニトロインドリニルなどである。好適なヒドロキシ保護基は、Ｆmoc、ＴＢＤＭＳ、光感受性保護基(例えば、ニトロベラトリルオキシメチルエーテル(Ｎvom))、Ｍom(メトキシメチルエーテル)、およびＭem(メトキシエトキシメチルエーテル)である。特に好適な保護基は、ＮＰＥＯＣ(４−ニトロフェネチルオキシカルボニル)およびＮＰＥＯＭ(４−ニトロフェネチルオキシ−メチルオキシカルボニル)である。
式(Ｉ)で示される化合物は、光学異性体、ラセミ体またはジアステレオ異性体の形状、例えば、Ｒ−またはＳ−コンフィギュレーションの光学異性体の形状で存在し得ることは認識されよう。本発明がエナンチオマーおよびその混合物を包含することは理解されるべきである。同様の考えは、すでに述べたように、不斉炭素原子を有する出発原料に適用される。
本発明化合物は固体の結晶性塩の形状で存在し得る。好ましくは、該結晶性塩は金属塩、好ましくは二価の金属の塩であるが、一部の化合物については、Ｎａなどの一価の対イオンを用いることにより結晶性の固体を形成することが可能である。対イオンは、好ましくは、Ｍｇ、ＣａまたはＺｎである。
本発明化合物は典型的には水和物または混合溶媒和物／水和物の形状であってもよい。典型的には、本発明の結晶性塩は約２ないし８の水和水を、より典型的には約２ないし６の水和水を、さらにより典型的には約２ないし４の水和水を含む。従って、本発明の結晶性塩は、典型的には２％を超える水分、より典型的には約４ないし約１２％の水分、またさらにより典型的には約８ないし約９％の水分を含む。溶媒和物は１種以上の有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールまたはその混合物の溶媒和物であり得る。
本発明化合物、例えば、式(Ｉ)で示される化合物は、遊離の形状または塩の形状で、例えば、医薬的に許容される塩の形状で存在し得る。化合物の「医薬的に許容される塩」とは、親化合物の所望の薬理学的活性を有し、不所望の毒性作用を示さない生理学的に、また医薬的に許容される塩を意味する。そのような塩は以下のものである：
(１)酸付加塩：無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などと形成される塩；有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−(４−ヒドロキシベンゾイル) 安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１,２−エタン-ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などと形成される塩；または
(２)親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンと置き換わるか；または有機塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどと配位する場合に形成される塩。
本発明化合物、例えば、式(Ｉ)で示される化合物は、プロドラッグとして作用し得る。「プロドラッグ」は、かかるプロドラッグを哺乳動物対象に投与したときに、インビボで式(Ｉ)で表される活性な親化合物を放出する化合物を意味する。式(Ｉ)で示される化合物のプロドラッグは、式(Ｉ)で示される化合物に存在する官能基を、インビボで切断されて親化合物を放出し得るような方法で修飾することにより製造する。プロドラッグは、式(Ｉ)で示される化合物において、ヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基の結合する基が、インビボで切断され、ヒドロキシル、アミノ、またはスルフヒドリル基をそれぞれ再生する化合物である。プロドラッグの例は、限定されるものではないが、式(Ｉ)で示される化合物におけるヒドロキシ官能基のエステル(例えば、酢酸エステル、ギ酸エステル、および安息香酸エステル誘導体)、カルバミン酸エステル(例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル)などである。
式(Ｉ)で示される化合物の官能性誘導体は、例えば、酸クロリド、酸無水物または活性化エステルである。
式(Ｉ)で示される化合物の官能性誘導体は、例えば、酸クロリド、酸無水物または活性化エステルである。
本発明化合物
本発明化合物は、種々の細菌および原核／真核細胞生物を原因とする感染性障害の処置または予防のために有用であり得る。本発明化合物は、多剤耐性である株を含め、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)に感染した患者の処置のために特に有用である。他のあまり知られていない、しばしば無視される疾患も本発明化合物により処置し得る。その例は、限定されるものではないが、マイコバクテリウム・アビウム(Mycobacterieum avium)(しばしばエイズ(AIDS)患者の二次感染)；マイコバクテリウム・ウルセランス(Mycobacterium ulcerans)(ブルーリ潰瘍)である。真核原生生物、例えば、熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)(マラリア)、三日熱マラリア原虫(Plasmodium vivax)(マラリア)、トリパノソーマ・ブルーセイ(Trypanosoma brucei)(睡眠病)、トリパノソーマ・クルージ(Trypanosoma cruzi)(シャガス病)、ドノバンリーシュマニア(Leishmania donovani)(カラアザール)、および森林型リーシュマニア(Leishmania major)(リーシュマニア症)などを原因とする寄生虫病は、本発明化合物を用いて処置し得る別の疾患である。
本発明化合物は、種々の細菌および原核／真核細胞生物を原因とする感染性障害の処置または予防のために有用であり得る。本発明化合物は、多剤耐性である株を含め、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)に感染した患者の処置のために特に有用である。他のあまり知られていない、しばしば無視される疾患も本発明化合物により処置し得る。その例は、限定されるものではないが、マイコバクテリウム・アビウム(Mycobacterieum avium)(しばしばエイズ(AIDS)患者の二次感染)；マイコバクテリウム・ウルセランス(Mycobacterium ulcerans)(ブルーリ潰瘍)である。真核原生生物、例えば、熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)(マラリア)、三日熱マラリア原虫(Plasmodium vivax)(マラリア)、トリパノソーマ・ブルーセイ(Trypanosoma brucei)(睡眠病)、トリパノソーマ・クルージ(Trypanosoma cruzi)(シャガス病)、ドノバンリーシュマニア(Leishmania donovani)(カラアザール)、および森林型リーシュマニア(Leishmania major)(リーシュマニア症)などを原因とする寄生虫病は、本発明化合物を用いて処置し得る別の疾患である。
本発明化合物は最適のＰＫ特性を有し、特に慢性的な処置に適している。さらに該化合物はＣＹＰ４５０およびＭＭＰの阻害が減少しているか、または除去されており、さらにメトヘモグロビン血症を回避する上で重要な特徴であるインビボでの芳香族アミンの放出が減少している。
本発明化合物はまた好ましくは、改善された安全性、毒性および薬動力学的性質を有し、例えば、先行技術化合物に比較して、ヒトにおける有害事象の可能性が低下または除去されている。
亜鉛含有ペプチジルデホルミラーゼについて決定された式(Ｉ)で示される化合物のＩＣ５０値は、約０.００１μＭないし約０.２μＭの範囲である。好ましくは、式(Ｉ)で示される化合物のＩＣ５０値は、０.２μＭ以下、より好ましくは０.１μＭ以下、さらにより好ましくは０.０５μＭ以下、最も好ましくは０.０１μＭ以下である。ニッケル含有ペプチジルデホルミラーゼについて定量された式(Ｉ)で示される化合物のＩＣ５０値は、約０.００５μＭないし約３μＭの範囲である。好ましくは、式(Ｉ)で示される化合物のＩＣ５０値は、３μＭ以下、より好ましくは２μＭ以下、より好ましくは１.５μＭ以下、より好ましくは１μＭ以下、さらにより好ましくは０.５μＭ以下、なおさらにより好ましくは０.１μＭ以下、最も好ましくは０.０１μＭ以下である。
一側面においては、本発明化合物、医薬的に許容されるその塩またはそのプロドラッグを、本明細書に開示するように、医薬的に許容される担体と共に含む、感染性障害を処置または予防するための組成物が提供される。別の態様において、かかる組成物はさらに別の治療剤を含む。
別の側面においては、本発明化合物、医薬的に許容されるその塩またはそのプロドラッグの投与量が、本明細書に開示するように、感染性障害などの障害の処置、予防または軽減のために、その有効量で提供される。これらの化合物またはその誘導体は、異なる微生物用剤に対しての活性を選抜することができ、その適切な投与量は当該技術分野で利用可能な方法により決定することができる。
本発明化合物は対象を処置し、重篤な感染を処置、予防、または低減するために使用することができる。対象とは、動物、植物、血液製剤、培養物、および医療用または研究用器具(ガラス、針、手術用具および管など)などの表面、さらに臓器中への一時的もしくは永続的埋め込みを企図する対象物などである。好適な動物は哺乳動物、例えば、マウス、ラット、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、仔ブタ、ウマ、ブタ、霊長類(例えば、アカゲザル、チンパンジー、ゴリラ、および最も好適にはヒト)である。対象の処置は、限定されるものではないが、微生物による対象の感染を原因とする臨床的症候の予防、緩和、もしくは排除；微生物による対象の感染の予防、緩和、もしくは排除；または微生物による対象の汚染の予防、緩和、もしくは排除などである。関与する微生物は、好ましくは、原核生物、より好ましくは細菌、または真核原生生物である。
一側面において、ヒトまたは他の動物対象などの対象において、ペプチジルデホルミラーゼの阻害に応答する、感染性障害を処置または予防する方法は、該対象に、ペプチジルデホルミラーゼ阻害有効量の本発明化合物、医薬的に許容されるその塩またはそのプロドラッグを投与することにより提供される。一態様において、該化合物またはその誘導体は、所望により医薬的に許容される担体中の医薬的に許容される形状で投与する。本発明化合物、医薬的に許容されるその塩またはそのプロドラッグは、単独で、または別の治療剤と組み合わせて投与し得る。かかる治療薬の例は、限定されるものではないが、β−ラクタム、キノロン、マクロライド、グリコペプチドおよびオキサゾリジノンを包含する。本明細書にて使用する場合、「感染性障害」とは細菌の存在など、微生物感染の存在を特徴とする障害である。かかる感染性障害は、例えば、結核および多剤耐性結核、中枢神経系感染、外耳感染、中耳感染(例えば、急性中耳炎)、硬膜静脈洞の感染、眼感染、口腔内感染(例えば、歯、歯肉および粘膜)、上部呼吸器官感染、下部呼吸器官感染、泌尿生殖器感染、胃腸感染、婦人科感染、敗血症、骨と関節の感染、皮膚と皮膚構造物感染、細菌性心内膜炎、火傷、外科手術の抗菌予防、免疫抑制患者における抗菌予防(例えば、癌化学療法を受けている患者または臓器移植患者など)、および感染性生物を原因とする慢性疾患(例えば、動脈硬化症)である。
該化合物および該化合物を含む組成物は、外用、局所、または全身的などの経路により投与することができる。全身的適用は該化合物を身体の組織内に導入する方法、例えば、鞘内、硬膜外、筋肉内、経皮、静脈内、腹腔内、皮下、舌下、鼻腔内、膣内、直腸内、および経口投与することからなる。投与すべき抗菌剤の具体的用量、ならびに処置期間は必要により調整し得る。
本発明の別の側面においては、ペプチジルデホルミラーゼを阻害する方法が提供される。一態様において、該方法はそれを必要とする対象に、式(Ｉ)の化合物、医薬的に許容されるその塩またはそのプロドラッグのペプチジルデホルミラーゼ阻害有効量を投与することからなる。用語「対象」および「ペプチジルデホルミラーゼ阻害有効量」は上記定義のとおりである。
本発明のさらに別の側面においては、生物学的に活性なペプチジルデホルミラーゼを発現する感染因子が仲介する疾患の処置に使用する医薬の製造における式(Ｉ)の化合物、医薬的に許容されるその塩またはそのプロドラッグの使用が提供される。
他の側面
本発明はまた、式(Ｉ)で示される生物活性化合物、医薬的に許容されるその塩またはそのプロドラッグ、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の組成物は、経口、外用または非経口使用に適合する形状のものを含み、動物などの対象、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおける細菌感染の処置に使用することができる。該医薬組成物はさらに下記に記載する別の治療剤を含有し得る。
本発明はまた、式(Ｉ)で示される生物活性化合物、医薬的に許容されるその塩またはそのプロドラッグ、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の組成物は、経口、外用または非経口使用に適合する形状のものを含み、動物などの対象、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおける細菌感染の処置に使用することができる。該医薬組成物はさらに下記に記載する別の治療剤を含有し得る。
本発明による抗菌性化合物として本明細書に引用する抗生物質化合物は、他の抗生物質と同様に、ヒトの医薬または動物用薬で使用するための任意の便利な方法で投与できるように製剤化することができる。かかる方法は当該技術分野で既知であり(参照例：Remington's Pharmaceutical Sciences, Easton, PA: Mack Publishing Co.)、本明細書では詳述しない。
該組成物は当該技術分野で既知の経路で、例えば、皮下、吸入、経口、局所または非経腸などにより投与できるように製剤化し得る。該組成物は当分野で既知のいずれかの形状でよく、例えば、限定されるものではないが、錠剤、カプセル、ウエハース、即溶剤(ウエハースを除く)、粉末、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは液剤(経口または無菌非経腸溶液もしくは懸濁液)を含む。該化合物はまたリポソーム、ミセルまたはマイクロエマルジョンの剤形で投与することもできる。該化合物はまたプロドラッグとしても投与してよく、ここで、投与されたプロドラッグは処置哺乳動物において生物変換を受け、生物学的に活性な形状となる。
本発明の局所用製剤は、例えば、軟膏、クリームもしくはローション、溶液、塗剤、エマルジョン、プラスター、眼軟膏および点眼もしくは点耳剤、含浸包帯、経皮パッチ、スプレーおよびエーロゾルなどとして提供可能であり、適切な簡便な添加物、例えば、保存剤、薬物浸透性を介助する溶媒、および軟膏とクリームにおける皮膚軟化薬などを含むことができる。
該製剤はまた両立し得る常套の担体、例えば、クリームもしくは軟膏基剤およびローション用のエタノールもしくはオレイルアルコールなどを含有し得る。かかる担体は、例えば、製剤の約１％から約９９％まで存在し得る。例えば、それらは製剤の約８０％までを形成し得る。
経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位投与量提供用の形状であり得、常套の添加剤、例えば、結合剤(例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリビニルピロリドン)；充填剤(例えば、ラクトース、シュガー、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、またはグリシン)；錠剤滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ)；崩壊剤(例えば、馬鈴薯デンプン)；または許容される湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)などを含有し得る。錠剤は標準的薬学の手法において周知の方法に従って、コーティングすることができる。
経口用液剤は、例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形状であることができるか、または使用前に水もしくは他の適当な媒体で再構築するための乾燥製品として提供することもできる。かかる液剤は常套の添加物、例えば、懸濁剤(例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂肪)、乳化剤(例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビアゴム)、非水性媒体(食用油を含み得る)(例えば、アーモンド油、グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコールなどの油性エステル類)、保存剤(例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸)、および所望により常套の芳香剤または着色剤を含有し得る。
非経腸投与のためには、液状単位投与形態が該化合物および無菌の媒体(水が好適である)を利用して製造される。該化合物は、使用する媒体と濃度に依存して、媒体または他の適当な溶媒に懸濁するか、または溶解することができる。溶液を製造するに際し、該化合物は注射用水に溶解し、無菌濾過して適切なバイアルまたはアンプルに充填し、封印することができる。有利な場合には、局所麻酔剤保存剤および緩衝剤などの試薬を媒体中に溶解させることができる。安定性を上昇させるために、該組成物はバイアルに充填した後に凍結して、減圧下に水分を除去することができる。次いで、凍結乾燥粉末をバイアル中に封印し、使用前に液体として再構築するために、注射用水を容れた添付のバイアルを供給することができる。非経口用懸濁液は実質的に同じ方法で製造するが、ただし、該化合物は媒体に溶解する代わりに懸濁するが、濾過による無菌化はできない。該化合物は無菌の媒体に懸濁する前にエチレンオキシドと接触させて無菌化することができる。有利な場合、化合物の均一な分布を容易にするために、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に含ませる。
該組成物は投与方法によって、活性物質を、例えば、約０.１重量％ないし約９９重量％、例えば、約１０〜６０重量％含有し得る。該組成物が投与単位を構成するとき、各単位は、例えば、約１〜１０００ｍｇの有効成分を含有する。
本発明化合物の投与量は、採用する化合物、投与様式、所望の処置および指示された疾患、ならびに患者の年齢、体重、全身の健康および性別などの他のファクターによって変わる。例えば、成体の処置に採用される場合の投与量は、投与経路と投与回数に依存して、例えば、１日あたり約１〜３０００ｍｇの範囲、例えば１日あたり１５００ｍｇである。かかる投与量は１日あたり約０.０１５〜５０ｍｇ／ｋｇに相当する。適切には、該用量は、例えば、約５〜２０ｍｇ／ｋｇ／日である。
式(Ｉ)で示される化合物を含有する代表的な医薬製剤を下記に記載する。
式(Ｉ)で示される化合物を含有する代表的な医薬製剤を下記に記載する。
本発明はまた本発明化合物、例えば、式(Ｉ)で示される化合物の製造法であって、式(Ａ７)：
[式中、Ｒ２は本明細書に定義したとおりである]
で示される化合物と、式(Ｅ５)：
[式中、ＸはＣＨ２またはＣＨＦであり；また、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥはＣＨ、Ｎ、または本明細書に定義したＣＲ５である]
で示される化合物を反応させることを含む方法を提供する。
で示される化合物と、式(Ｅ５)：
で示される化合物を反応させることを含む方法を提供する。
本発明はまた本発明化合物、例えば、式(Ｉ)で示される化合物の製造法であって、式(Ａ７)：
で示される化合物と、以下の化合物：
[式中、ＸはＣＨ２またはＣＨＦであり；また、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥはＣＨ、Ｎ、または本明細書に定義したＣＲ５である。]
の１つを反応させることを含む、方法を提供する。
の１つを反応させることを含む、方法を提供する。
上記の反応は当該技術分野で既知の方法に従い、または下記の実施例に開示された方法に従い実施し得る。反応は簡便には塩基の存在下に実施し、次いで、好ましくは水素化触媒の存在下に、水素化する。適切な塩基は、例えば、ヒューニッヒ(Hunig)塩基(すなわち、ジイソプロピルアミン)および重炭酸ナトリウムなどの無機塩基である。次いで、例えば、濃縮後に得られる生成物に、水素化触媒、好ましくはパラジウム触媒、例えば、パラジウム／炭素またはパラジウム黒を加え、水素気流下に、例えば、約１６ないし約２４時間攪拌する。パラジウム触媒は、好ましくは濃縮生成物の約５モル％ないし約１０モル％加えるとよい。
本発明はまた以下に記載する他のペプチドデホルミラーゼインヒビターを企図するものである。
以下の構造式を有する化合物、Ｎ−{(Ｒ)−２−シクロペンチルメチル−３−オキソ−３−[(Ｓ)−２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ピロリジン−１−イル]−プロピル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド：
および同化合物の製造法であって、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−３−シクロペンチル−プロピオン酸Ａ−７(製造については一般的手法Ａに記載)と(Ｓ)−５−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−テトラゾールＨ−２(製造については一般的手法Ａに記載)を一般的手法Ｂに従って反応させることを含む方法。
以下の構造式を有する化合物、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘプチル}−ホルムアミド：
および同化合物の製造法であって、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸Ａ−７(製造については一般的手法Ａに記載)と(Ｓ)−５−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−テトラゾールＨ−２(製造については一般的手法Ｈに記載)を一般的手法Ｂに従って反応させることを含む方法。
以下の化学構造を有する化合物、(Ｒ)−３−[(Ｓ)−２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘプタン酸ヒドロキシアミド：
および同化合物の製造法であって、式(Ｄ１)の化合物と式(Ｅ５)の化合物を一般的手法Ｄに従って反応させることを含む方法。
以下の化学構造を有する化合物、(Ｒ)−３−((Ｓ)−２−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル)−ヘプタン酸ヒドロキシアミド；
および同化合物の製造法であって、式(Ｄ１)の化合物と式(Ｆ５)の化合物を一般的手法Ｄに従って反応させることを含む方法。
以下の化学構造を有する化合物、(Ｒ)−３−((Ｓ)−２−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル)−ヘプタン酸：
であって、該化合物は(Ｒ)−２−ブチル−コハク酸４−tert−ブチルエステルＤ−１(Ｄに記載したと同様)および(Ｓ)−２−ピロリジン−２−イル−ベンゾオキサゾールＦ−５(製造については一般的手法Ｆに記載)から一般的手法Ｄに従って製造する。
以下の化学構造を有する化合物、(Ｒ)−３−((Ｓ)−２−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル)−ヘプタン酸メトキシ−メチル−アミド：
であって、該化合物は(Ｒ)−３−((Ｓ)−２−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル)−ヘプタン酸(製造については実施例６１に記載)および市販のＯ,Ｎ−ジメチル−ヒドロキシルアミンから、ＤＭＦ中、ＥＤＣ／ＨＯＢｔでの処理によって製造する。
以下の化学構造を有する化合物、(Ｒ)−３−[(Ｓ)−２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘプタン酸アミド：
であって、該化合物は(Ｒ)−３−[(Ｓ)−２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘプタン酸(製造については実施例６０に記載)をメタノール中でアンモニアで処理することにより製造する。
以下の化学構造を有する化合物、(Ｒ)−３−((Ｓ)−２−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル)−ヘプタン酸アミド：
であって、該化合物は(Ｒ)−３−((Ｓ)−２−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル)−ヘプタン酸(製造については実施例６１に記載)とアンモニアとをメタノール中で処理することにより製造する。
以下の化学構造を有する化合物、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−ホルムアミド：
であって、該化合物は(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸Ａ−７(製造については一般的手法Ａに記載)および５−フェニル−２−(Ｓ)−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾールＧ−２(製造については一般的手法Ｇに記載)から一般的手法Ｂに従って製造する。
以下の化学構造を有する化合物、Ｎ−{(Ｒ)−２−シクロペンチルメチル−３−オキソ−３−[(Ｓ)−２−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−イル]−プロピル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド：
であって、該化合物は(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−３−シクロペンチル−プロピオン酸Ａ−７(製造については一般的手法Ａに記載)および５−フェニル−２−(Ｓ)−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾールＧ−２(製造については一般的手法Ｇに記載)から一般的手法Ｂに従って製造する。
以下の化学構造を有する化合物、２−((Ｓ)−１−{(Ｒ)−２−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−イル)−チアゾール−４−カルボン酸アミド：
であって、該化合物は(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸Ａ−７(製造については一般的手法Ａに記載)および(Ｓ)−２−ピロリジン−２−イル−チアゾール−４−カルボン酸アミドＪ−４(製造については一般的手法Ｊに記載)から一般的手法Ｃに従って製造する。
以下の化学構造を有する化合物、２−((Ｓ)−１−{(Ｒ)−２−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−イル)−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル：
であって、該化合物は(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸Ａ−７(製造については一般的手法Ａに記載)および(Ｓ)−２−ピロリジン−２−イル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルＪ−４(製造については一般的手法Ｊに記載)から一般的手法Ｃに従って製造する。
出発原料の製造について特に記載していない場合、当該出発原料化合物は、既知であるか、または当該技術分野において既知の方法と同様に製造し得るか、または下記の実施例に開示するように製造し得る。
本出願で引用したすべての特許、特許出願および刊行物は、それぞれ個々の特許、特許出願または刊行物が個々に表示されているのと同程度、すべての目的について、その全文を参照により本明細書の一部とする。
略 語
ＡｃＯＨ、ＨＯＡｃ＝酢酸
Ａｃ２Ｏ＝無水酢酸
ＢＯＣ、Ｂoc＝ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｆmoc、ＦＭＯＣ＝９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
ＨＡＴＵ＝ヘキサフルオロリン酸Ｏ−(７−アザ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム
ＭＣＰＢＡ＝meta−クロロペルオキシ−安息香酸
Ｍｅ＝メチル
Ｐｈ＝フェニル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭＭＰ＝マトリックス・メタロプロティナーゼ
ＮＶＯＭ＝ニトロベラトリルオキシメチルエーテル
ｐ−ＴＳＡ＝ｐ−トルエンスルホン酸
ＲＴ＝室温
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ｔＢｕ＝ｔ−ブチル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＨＰ＝２−テトラヒドロピラニル
ＴｓＯＨまたはｐ−ＴＳＡ＝トルエンスルホン酸
ＡｃＯＨ、ＨＯＡｃ＝酢酸
Ａｃ２Ｏ＝無水酢酸
ＢＯＣ、Ｂoc＝ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｆmoc、ＦＭＯＣ＝９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
ＨＡＴＵ＝ヘキサフルオロリン酸Ｏ−(７−アザ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム
ＭＣＰＢＡ＝meta−クロロペルオキシ−安息香酸
Ｍｅ＝メチル
Ｐｈ＝フェニル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭＭＰ＝マトリックス・メタロプロティナーゼ
ＮＶＯＭ＝ニトロベラトリルオキシメチルエーテル
ｐ−ＴＳＡ＝ｐ−トルエンスルホン酸
ＲＴ＝室温
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ｔＢｕ＝ｔ−ブチル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＨＰ＝２−テトラヒドロピラニル
ＴｓＯＨまたはｐ−ＴＳＡ＝トルエンスルホン酸
一般的合成法
本発明化合物は以下に示す反応工程図に描出する方法により製造し得る。
これらの化合物の製造に際して使用する出発原料と試薬類は、商業的供給業者、例えば、アルドリッチ・ケミカル(株)(ミルウォーキー、ウィスコンシン、米国)、バケム(Bachem)(トーランス、カリフォルニア、米国)、エムカ−ケミー(Emka-Chemie)、またはシグマ(セントルイス、ミズーリ、米国)から入手し得るか、または例えば、以下の文献に示されている手法に従って、当業者既知の方法により製造する；Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1 15 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1 5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1 40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition), および Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)。これらの工程図は本発明化合物を合成することの可能な幾つかの方法を説明しているだけであるが、これらの工程図は改変し得るものであり、またその改変は本開示を参照する当業者には示唆されよう。
本発明化合物は以下に示す反応工程図に描出する方法により製造し得る。
これらの化合物の製造に際して使用する出発原料と試薬類は、商業的供給業者、例えば、アルドリッチ・ケミカル(株)(ミルウォーキー、ウィスコンシン、米国)、バケム(Bachem)(トーランス、カリフォルニア、米国)、エムカ−ケミー(Emka-Chemie)、またはシグマ(セントルイス、ミズーリ、米国)から入手し得るか、または例えば、以下の文献に示されている手法に従って、当業者既知の方法により製造する；Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1 15 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1 5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1 40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition), および Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)。これらの工程図は本発明化合物を合成することの可能な幾つかの方法を説明しているだけであるが、これらの工程図は改変し得るものであり、またその改変は本開示を参照する当業者には示唆されよう。
出発原料および反応中間体は、所望により常套の技法を用いて単離、精製することができる；その技法は、限定されるものではないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどである。かかる物質は常套の手段により、物理定数およびスペクトルデータを含め特性化することができる。
式(Ｉ)で示される化合物の製造
式(Ｉ)で示される化合物は、有機化学の技術分野で周知の方法により製造し得る。本発明化合物を製造するための代表的な合成手法について、以下に詳細に説明し、記載する。例えば、本発明化合物は下記工程図Ａ〜Ｎに記載するように、様々な出発化合物、中間体化合物または最終産物を用いて製造し得る。
式(Ｉ)で示される化合物は、有機化学の技術分野で周知の方法により製造し得る。本発明化合物を製造するための代表的な合成手法について、以下に詳細に説明し、記載する。例えば、本発明化合物は下記工程図Ａ〜Ｎに記載するように、様々な出発化合物、中間体化合物または最終産物を用いて製造し得る。
一般手法Ａ：２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]ヘキサン酸(Ａ−７)の合成
工程１：２−ｎ−ブチルアクリル酸(Ａ−２)
アルキルマロン酸Ａ−１(Ｒ２＝ｎ−ブチル)(１０７.４ｍｍｏｌ)のエタノール(２００ｍＬ)中の溶液に、ピペリジン(１２.７ｍＬ、１２８.８ｍｍｏｌ、１.２当量)と３７％ホルムアルデヒド水溶液(４０.０ｍＬ、５３６.９ｍｍｏｌ、５当量)を加える。この溶液を８０℃に加熱し、その間に沈殿が現れ、次いで１時間にわたり徐々に再溶解する。反応混合物を８０℃に一夜攪拌し、次いで室温(rt)まで冷却する。減圧下に溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｍ−ＨＣｌと食塩水で順次洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過する。濾液を濃縮し、標題化合物Ａ−２を澄明な油として得る。
アルキルマロン酸Ａ−１(Ｒ２＝ｎ−ブチル)(１０７.４ｍｍｏｌ)のエタノール(２００ｍＬ)中の溶液に、ピペリジン(１２.７ｍＬ、１２８.８ｍｍｏｌ、１.２当量)と３７％ホルムアルデヒド水溶液(４０.０ｍＬ、５３６.９ｍｍｏｌ、５当量)を加える。この溶液を８０℃に加熱し、その間に沈殿が現れ、次いで１時間にわたり徐々に再溶解する。反応混合物を８０℃に一夜攪拌し、次いで室温(rt)まで冷却する。減圧下に溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｍ−ＨＣｌと食塩水で順次洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過する。濾液を濃縮し、標題化合物Ａ−２を澄明な油として得る。
工程２：４−ベンジル−３−(２−ブチル−アクリロイル)−オキサゾリジン−２−オン(Ａ−３)
２−ｎ−ブチルアクリル酸(９.９０ｇ、７７.２ｍｍｏｌ、および１当量)を乾燥ＴＨＦ(２６０ｍＬ)に溶かし、窒素ブランケット下に−７８℃に冷却する。ヒューニッヒ塩基(１７.５ｍＬ、１００.４ｍｍｏｌ、１.３当量)および塩化ピバロイル(９.５ｍＬ、７７.２ｍｍｏｌ、１当量)を、温度が−６０℃以下に維持されるような速度で加える。混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、rtに２時間加温し、最終的に−７８℃に再び冷却する。
２−ｎ−ブチルアクリル酸(９.９０ｇ、７７.２ｍｍｏｌ、および１当量)を乾燥ＴＨＦ(２６０ｍＬ)に溶かし、窒素ブランケット下に−７８℃に冷却する。ヒューニッヒ塩基(１７.５ｍＬ、１００.４ｍｍｏｌ、１.３当量)および塩化ピバロイル(９.５ｍＬ、７７.２ｍｍｏｌ、１当量)を、温度が−６０℃以下に維持されるような速度で加える。混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、rtに２時間加温し、最終的に−７８℃に再び冷却する。
別のフラスコ中、(Ｓ)−(−)−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン(１３.４９ｇ、７７.２４ｍｍｏｌ)を乾燥ＴＨＦ(１５０ｍＬ)に溶解し、窒素ブランケット下に−７８℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウム(２.５Ｍヘキサン溶液、３０.９ｍＬ、７７.２ｍｍｏｌ、１当量)を−７８℃でゆっくりと加え、その混合物をrtで３０分間攪拌する。得られるアニオンをカニューレ経由で最初の反応容器にゆっくり移す。混合物をrtに戻し、rtで一夜攪拌する。１Ｍ−ＫＨＣＯ３で反応停止させ、減圧下に溶媒を除去する。残渣を酢酸エチルと水に分配する。有機層を食塩水で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色油を得る；これをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝４：１)により精製して、標題化合物Ａ−３を白色固体(１５.０ｇ、５２.２ｍｍｏｌ、６８％)として得る。
工程３：４−ベンジル−３−[２−(ベンジルオキシアミノ−メチル)−ヘキサノイル]−オキサゾリジン−２−オン(ｐ−トルエンスルホン酸塩)
化合物Ａ−３(８.２５ｇ、２８.７ｍｍｏｌ)をＯ−ベンジルヒドロキシルアミン(７.０７ｇ、５７.４ｍｍｏｌ、２当量)と混合し、窒素下、rtで４０時間攪拌する。この混合物を酢酸エチルに溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸(２１.８４ｇ、１１４.８mmol、４当量)を加え、過剰のＯ−ベンジルヒドロキシルアミンを白色固体として沈殿させる。白色固体を濾去し、濾液を濃縮して粗製の黄色油を得る(ＨＰＬＣ分析は極少量の出発原料を示した)。この粗製の黄色油に過剰のジエチルエーテルを加え、０℃に３０分間冷却し、固体を得る；これを濾取し、減圧乾燥し、標題化合物を白色結晶性固体として得る(単一のジアステレオマー)。
化合物Ａ−３(８.２５ｇ、２８.７ｍｍｏｌ)をＯ−ベンジルヒドロキシルアミン(７.０７ｇ、５７.４ｍｍｏｌ、２当量)と混合し、窒素下、rtで４０時間攪拌する。この混合物を酢酸エチルに溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸(２１.８４ｇ、１１４.８mmol、４当量)を加え、過剰のＯ−ベンジルヒドロキシルアミンを白色固体として沈殿させる。白色固体を濾去し、濾液を濃縮して粗製の黄色油を得る(ＨＰＬＣ分析は極少量の出発原料を示した)。この粗製の黄色油に過剰のジエチルエーテルを加え、０℃に３０分間冷却し、固体を得る；これを濾取し、減圧乾燥し、標題化合物を白色結晶性固体として得る(単一のジアステレオマー)。
工程４：４−ベンジル−３−[２−(ベンジルオキシアミノ−メチル)−ヘキサノイル]−オキサゾリジン−２−オン(Ａ−５)
酢酸エチル(４００ｍＬ)に溶かしたｐ−ＴＳＡ塩(２２.９ｇ、３９.３ｍｍｏｌ)の溶液に、１Ｍ−Ｎａ２ＣＯ３(２００ｍＬ、５当量)を加え、rtで３０分間攪拌する。層分離し、水層を酢酸エチルで抽出する。併合した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮して標題化合物を淡色の不透明な油(１５.８ｇ、３８.６ｍｍｏｌ、９８％)として得る。
酢酸エチル(４００ｍＬ)に溶かしたｐ−ＴＳＡ塩(２２.９ｇ、３９.３ｍｍｏｌ)の溶液に、１Ｍ−Ｎａ２ＣＯ３(２００ｍＬ、５当量)を加え、rtで３０分間攪拌する。層分離し、水層を酢酸エチルで抽出する。併合した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮して標題化合物を淡色の不透明な油(１５.８ｇ、３８.６ｍｍｏｌ、９８％)として得る。
工程５：Ｎ−[２−(４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボニル)−ヘキシル]−Ｎ−ベンジルオキシ−ホルムアミド(Ａ−６)
ギ酸(７.４ｍＬ、１９６.６ｍｍｏｌ、１５当量)中の化合物Ａ−５(５.３８ｇ、１３.１ｍｍｏｌ、１当量)の溶液を窒素ブランケット下に０℃に冷却する。別のフラスコ中、ギ酸(７.４ｍＬ、１９６.６ｍｍｏｌ、１５当量)を窒素ブランケット下に０℃に冷却し、無水酢酸(２.４７ｍＬ、２６.２ｍｍｏｌ、２当量)を滴下する。この溶液を０℃で１５分間攪拌する。得られる混合無水物をシリンジにより当初の反応容器にゆっくり移す。この混合物を０℃で１時間、次いでrtで３時間攪拌する。混合物を濃縮し、ジクロロメタンに取り込み、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で順次洗浄する。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮して不透明な油を得る；これをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル＝２：１、次いでジクロロメタン／アセトン＝９：１)により精製して、標題化合物を無色油として得る。
ギ酸(７.４ｍＬ、１９６.６ｍｍｏｌ、１５当量)中の化合物Ａ−５(５.３８ｇ、１３.１ｍｍｏｌ、１当量)の溶液を窒素ブランケット下に０℃に冷却する。別のフラスコ中、ギ酸(７.４ｍＬ、１９６.６ｍｍｏｌ、１５当量)を窒素ブランケット下に０℃に冷却し、無水酢酸(２.４７ｍＬ、２６.２ｍｍｏｌ、２当量)を滴下する。この溶液を０℃で１５分間攪拌する。得られる混合無水物をシリンジにより当初の反応容器にゆっくり移す。この混合物を０℃で１時間、次いでrtで３時間攪拌する。混合物を濃縮し、ジクロロメタンに取り込み、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で順次洗浄する。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮して不透明な油を得る；これをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル＝２：１、次いでジクロロメタン／アセトン＝９：１)により精製して、標題化合物を無色油として得る。
工程６：２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]ヘキサン酸(Ａ−７)
化合物Ａ−６(０.１６３ｇ、０.３７２ｍｍｏｌ、１当量)をＴＨＦ(４.５ｍＬ)に溶かし、０℃に冷却する。過酸化水素(３０％／水、２２８μＬ、２.２３ｍｍｏｌ、６当量)を滴下し、次いで、水酸化リチウム(０.０１９ｇ、０.４４６ｍｍｏｌ、１.２当量)と水(３５０μＬ)との溶液をゆっくりと加える。得られる混合物を０℃で１.５時間攪拌する。この塩基性の反応混合物にアンバーライトＩＲ−１２０樹脂(Ｈ＋)により０℃でｐＨ４〜５としてクエンチする。樹脂を濾去し、酢酸エチルですすぐ。この混合物を濃縮してＴＨＦを除き、次いで酢酸エチルに取り込む。水層を分離し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮して不透明な油を得る；これをフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン／アセトン＝４：１、次いでアセトン／メタノール＝９９：１)で精製して、標題化合物Ａ−７を無色油として得る。
化合物Ａ−６(０.１６３ｇ、０.３７２ｍｍｏｌ、１当量)をＴＨＦ(４.５ｍＬ)に溶かし、０℃に冷却する。過酸化水素(３０％／水、２２８μＬ、２.２３ｍｍｏｌ、６当量)を滴下し、次いで、水酸化リチウム(０.０１９ｇ、０.４４６ｍｍｏｌ、１.２当量)と水(３５０μＬ)との溶液をゆっくりと加える。得られる混合物を０℃で１.５時間攪拌する。この塩基性の反応混合物にアンバーライトＩＲ−１２０樹脂(Ｈ＋)により０℃でｐＨ４〜５としてクエンチする。樹脂を濾去し、酢酸エチルですすぐ。この混合物を濃縮してＴＨＦを除き、次いで酢酸エチルに取り込む。水層を分離し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮して不透明な油を得る；これをフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン／アセトン＝４：１、次いでアセトン／メタノール＝９９：１)で精製して、標題化合物Ａ−７を無色油として得る。
一般手法Ｂ：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−ホルムアミドの合成
工程１：Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−ホルムアミド(Ｂ−２)
無水ＤＣＭ中、Ａ−７(０.１１０ｇ、０.３９ｍｍｏｌ)およびＢ−１(０.１３５ｇ、０.５３ｍｍｏｌ)の混合物に、アルゴン下、０℃で、ＤＩＥＡ(０.６５ｍｌ、３.９４ｍｍｏｌ)を加え、次いで、ＨＡＴＵ(０.２２５ｇ、０.６ｍｍｏｌ)を加える。反応混合物を一夜攪拌し、その間、温度を徐々に室温まで上昇させる。過剰のＤＣＭを最初に減圧下に蒸発させる。残りの粗製物を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸(２×５ｍｌ)および飽和ＮａＨＣＯ３(２×１５ｍｌ)で洗う。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物Ｂ−２(０.１７５ｇ、８６％)を得る。
無水ＤＣＭ中、Ａ−７(０.１１０ｇ、０.３９ｍｍｏｌ)およびＢ−１(０.１３５ｇ、０.５３ｍｍｏｌ)の混合物に、アルゴン下、０℃で、ＤＩＥＡ(０.６５ｍｌ、３.９４ｍｍｏｌ)を加え、次いで、ＨＡＴＵ(０.２２５ｇ、０.６ｍｍｏｌ)を加える。反応混合物を一夜攪拌し、その間、温度を徐々に室温まで上昇させる。過剰のＤＣＭを最初に減圧下に蒸発させる。残りの粗製物を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸(２×５ｍｌ)および飽和ＮａＨＣＯ３(２×１５ｍｌ)で洗う。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物Ｂ−２(０.１７５ｇ、８６％)を得る。
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−ホルムアミド
１０ｍｌのＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ(１：１)中、Ｂ−２(０.１７５ｇ、０.３４ｍｍｏｌ)の溶液に、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃ(０.０１８ｇ、０.１６９ｍｍｏｌ)をアルゴン下に加える。アルゴンは水素を溶媒に吹き込むことにより置き換える。Ｈ２気流下に約４時間攪拌した後、反応混合物をセライトのパッドで濾過する。セライトをＥｔＯＨで数回洗い、併合した濾液を減圧下に蒸発乾固させる。残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｂ−３(０.０８７ｇ、５３％)を得る。
１０ｍｌのＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ(１：１)中、Ｂ−２(０.１７５ｇ、０.３４ｍｍｏｌ)の溶液に、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃ(０.０１８ｇ、０.１６９ｍｍｏｌ)をアルゴン下に加える。アルゴンは水素を溶媒に吹き込むことにより置き換える。Ｈ２気流下に約４時間攪拌した後、反応混合物をセライトのパッドで濾過する。セライトをＥｔＯＨで数回洗い、併合した濾液を減圧下に蒸発乾固させる。残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｂ−３(０.０８７ｇ、５３％)を得る。
一般手法Ｃ：Ｎ−[(Ｒ)−２−((Ｓ)−２−ベンゾチアゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル)−ヘキシル]−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド(Ｂ−３)の合成
工程１：(Ｒ)−２−{[ホルミル−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−アミノ]−メチル}−ヘキサン酸(Ｃ−１)
ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ(１：１)中のＡ−７(６.３６ｇ、２２.８ｍｍｏｌ)の溶液に、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃ(１.２ｇ、０.５当量)をアルゴン下に加え、アルゴンを、水素を溶媒を通してバブリングすることにより水素に置き換える。Ｈ２気流下に約３時間攪拌した後、反応混合物をセライトのパッドで濾過する。セライトをＥｔＯＨで数回洗い、集めた濾液を減圧下に蒸発乾固させ、逆(reverse)ヒドロキサム酸形状のＡ−７を得る。この化合物をさらに精製することなく取り出す。逆ヒドロキサム酸(０.７１４ｇ、３.７８ｍｍｏｌ)とジクロロメタン(１２ｍｌ)との溶液を０℃に冷却し、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン(０.６８９ｍｌ、７.５６ｍｍｏｌ)を加え、次いで、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(０.０７２ｍｍｏｌ、０.１当量)を加える。反応混合物を０℃で２時間攪拌する。氷冷した飽和ＮａＣｌ溶液を攪拌反応混合物に加える。２相をジクロロメタンで分配し、過剰のジクロロメタンで抽出する。併合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮して淡褐色油を得る。この組成物を液体カラムクロマトグラフィーにより精製して、０.７５２ｇ(７３％)のＣ１を得る。
ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ(１：１)中のＡ−７(６.３６ｇ、２２.８ｍｍｏｌ)の溶液に、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃ(１.２ｇ、０.５当量)をアルゴン下に加え、アルゴンを、水素を溶媒を通してバブリングすることにより水素に置き換える。Ｈ２気流下に約３時間攪拌した後、反応混合物をセライトのパッドで濾過する。セライトをＥｔＯＨで数回洗い、集めた濾液を減圧下に蒸発乾固させ、逆(reverse)ヒドロキサム酸形状のＡ−７を得る。この化合物をさらに精製することなく取り出す。逆ヒドロキサム酸(０.７１４ｇ、３.７８ｍｍｏｌ)とジクロロメタン(１２ｍｌ)との溶液を０℃に冷却し、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン(０.６８９ｍｌ、７.５６ｍｍｏｌ)を加え、次いで、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(０.０７２ｍｍｏｌ、０.１当量)を加える。反応混合物を０℃で２時間攪拌する。氷冷した飽和ＮａＣｌ溶液を攪拌反応混合物に加える。２相をジクロロメタンで分配し、過剰のジクロロメタンで抽出する。併合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮して淡褐色油を得る。この組成物を液体カラムクロマトグラフィーにより精製して、０.７５２ｇ(７３％)のＣ１を得る。
工程２：Ｎ−[(Ｒ)−２−((Ｓ)−２−ベンゾチアゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル)−ヘキシル]−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド(Ｂ−３)
無水ジクロロメタン(５ｍｌ)と無水ＤＭＦ(１ｍｌ)中のＣ−１(０.０８３ｇ、０.２７５ｍｍｏｌ)の溶液に、ＤＩＥＡ(０.３ｍｌ、１.３７５ｍｍｏｌ)を加え、次いで、Ｂ−１(５４ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)の溶液を加え、さらにＨＡＴＵ(１０５ｍｇ、０.２７５ｍｍｏｌ)を加える。反応混合物をアルゴン下に一夜攪拌する。反応完結後、過剰のジクロロメタンを減圧下に蒸発させ、次いで反応混合物に水と酢酸エチルを加える。２層に分配し、水層について再度さらに酢酸エチルにより抽出を実施する。併合した有機層を１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して保護化合物(０.０９４ｇ、８２％)を得た。保護基の除去は、得られた物質(０.０９４ｇ、０.２ｍｍｏｌ)を３０％ＴＦＡ／ジクロロメタン(８ｍｌ)中で約２時間攪拌することにより実施する。過剰の溶媒を減圧下に蒸発させ、粗製のＢ−３を得る。分取用ＨＰＬＣによる最終精製により、Ｂ−３(２０ｍｇ、２７％)を得る。
無水ジクロロメタン(５ｍｌ)と無水ＤＭＦ(１ｍｌ)中のＣ−１(０.０８３ｇ、０.２７５ｍｍｏｌ)の溶液に、ＤＩＥＡ(０.３ｍｌ、１.３７５ｍｍｏｌ)を加え、次いで、Ｂ−１(５４ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)の溶液を加え、さらにＨＡＴＵ(１０５ｍｇ、０.２７５ｍｍｏｌ)を加える。反応混合物をアルゴン下に一夜攪拌する。反応完結後、過剰のジクロロメタンを減圧下に蒸発させ、次いで反応混合物に水と酢酸エチルを加える。２層に分配し、水層について再度さらに酢酸エチルにより抽出を実施する。併合した有機層を１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して保護化合物(０.０９４ｇ、８２％)を得た。保護基の除去は、得られた物質(０.０９４ｇ、０.２ｍｍｏｌ)を３０％ＴＦＡ／ジクロロメタン(８ｍｌ)中で約２時間攪拌することにより実施する。過剰の溶媒を減圧下に蒸発させ、粗製のＢ−３を得る。分取用ＨＰＬＣによる最終精製により、Ｂ−３(２０ｍｇ、２７％)を得る。
一般手法Ｄ：３−[２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘプタン酸ヒドロキシアミド(Ｄ−４)の合成
工程１：３−[２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘプタン酸(Ｄ−２)
２−(２−オキソ−プロピル)−ヘキサン酸(Ｄ−１、１６０ｍｇ、０.７０ｍｍｏｌ)(一般手法Ｅのように製造)を無水ＤＭＦ(５ｍｌ)に溶かし、アルゴン保護下にrtで攪拌する。次いで、ＨＡＴＵ(４００ｍｇ、１.０４ｍｍｏｌ、１.５当量)を加え、rtで約１０分間攪拌する。次いで、２−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(Ｂ−１、１７０ｍｇ、０.９０ｍｍｏｌ、１.３当量)を混合物に加え、さらに１０分間rtで攪拌を続け、ＤＩＥＡ(１.２８ｍｌ、６.９ｍｍｏｌ、１０当量)をシリンジで加える。反応混合物をrtで２時間攪拌し、次いで、反応の完結について、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで試験する。反応終了後、クエン酸(５％、１５ｍｌ)を攪拌しながら加え、ＣＨ２Ｃｌ２を加え、相分離する。水層をＣＨ２Ｃｌ２(３×)で抽出し、併合した有機層を５％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、溶媒を減圧下に除去し、粗製産物を褐色油として得る；これをフラッシュ・カラムクロマトグラフィー(メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：９)で精製して、３−[２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘプタン酸tert−ブチルエステル(２１０ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ、７５％)を淡褐色固体として得る。
２−(２−オキソ−プロピル)−ヘキサン酸(Ｄ−１、１６０ｍｇ、０.７０ｍｍｏｌ)(一般手法Ｅのように製造)を無水ＤＭＦ(５ｍｌ)に溶かし、アルゴン保護下にrtで攪拌する。次いで、ＨＡＴＵ(４００ｍｇ、１.０４ｍｍｏｌ、１.５当量)を加え、rtで約１０分間攪拌する。次いで、２−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(Ｂ−１、１７０ｍｇ、０.９０ｍｍｏｌ、１.３当量)を混合物に加え、さらに１０分間rtで攪拌を続け、ＤＩＥＡ(１.２８ｍｌ、６.９ｍｍｏｌ、１０当量)をシリンジで加える。反応混合物をrtで２時間攪拌し、次いで、反応の完結について、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで試験する。反応終了後、クエン酸(５％、１５ｍｌ)を攪拌しながら加え、ＣＨ２Ｃｌ２を加え、相分離する。水層をＣＨ２Ｃｌ２(３×)で抽出し、併合した有機層を５％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、溶媒を減圧下に除去し、粗製産物を褐色油として得る；これをフラッシュ・カラムクロマトグラフィー(メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：９)で精製して、３−[２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘプタン酸tert−ブチルエステル(２１０ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ、７５％)を淡褐色固体として得る。
３−[２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジノ−１−カルボニル]−ヘプタン酸tert−ブチルエステル(２１０ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ)をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２(２.５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中、７.５ｍｌのＴＦＡ)に溶かし、反応混合物をrtで３時間攪拌し、次いで、反応の完結について、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで試験する。反応終了後、溶媒を減圧下に除去し、橙色油を得る；これをフラッシュ・カラムクロマトグラフィー(メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：９)で精製して、標題化合物(Ｄ−２)を白色固体(１５０ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ、８３％)として得る。
工程２：３−[２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘプタン酸ベンジルオキシ−アミド(Ｄ−３)
Ｄ−２(１５０ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ、１当量)を無水ＤＭＦ(５ｍｌ)に溶かし、アルゴン保護下にrtで攪拌する。ＨＯＢｔ(８９.１８ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ、１.５当量)およびＥＤＣ(１２６.５２ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ、１.５当量)を順次加え、rtで約５分間攪拌する。次いで、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(９１.３０ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ、１.３当量)を混合物に攪拌下に加え、rtでさらに１０分間攪拌を続け、次いで、ＤＩＥＡ(０.４１ｍｌ、２.２０ｍｍｏｌ、５当量)をシリンジで加える。反応混合物をrtで一夜攪拌し、次いで、反応の完結について、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで試験する。反応終了後、クエン酸(５％、１５ｍｌ)を攪拌しながら加え、ＣＨ２Ｃｌ２を加え、相分離する。水層をＣＨ２Ｃｌ２(３×)で抽出し、併合した有機層を５％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮して褐色油を得る；これをさらにカラムクロマトグラフィー(メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：９)で精製して、標題化合物(Ｄ−３)を褐色固体(８９.６ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ、４４％)として得る。
Ｄ−２(１５０ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ、１当量)を無水ＤＭＦ(５ｍｌ)に溶かし、アルゴン保護下にrtで攪拌する。ＨＯＢｔ(８９.１８ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ、１.５当量)およびＥＤＣ(１２６.５２ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ、１.５当量)を順次加え、rtで約５分間攪拌する。次いで、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(９１.３０ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ、１.３当量)を混合物に攪拌下に加え、rtでさらに１０分間攪拌を続け、次いで、ＤＩＥＡ(０.４１ｍｌ、２.２０ｍｍｏｌ、５当量)をシリンジで加える。反応混合物をrtで一夜攪拌し、次いで、反応の完結について、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで試験する。反応終了後、クエン酸(５％、１５ｍｌ)を攪拌しながら加え、ＣＨ２Ｃｌ２を加え、相分離する。水層をＣＨ２Ｃｌ２(３×)で抽出し、併合した有機層を５％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮して褐色油を得る；これをさらにカラムクロマトグラフィー(メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：９)で精製して、標題化合物(Ｄ−３)を褐色固体(８９.６ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ、４４％)として得る。
工程３：３−[２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘプタン酸ヒドロキシアミド(Ｄ−４)
Ｄ−３(８９.６ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ、１当量)をエタノールと酢酸エチル(１：１)に、アルゴン保護下にrtで溶かし、Ｐd／Ｃ(１０％、１０ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ、０.５当量)およびエタノールと酢酸エチル(１ｍｌ、１：１)のスラリーに、アルゴン下で加える。この混合物に水素ガスを吹き込み、この反応混合物を水素気流下で６時間攪拌し、次いで、反応の完結について、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで試験する。反応終了後、混合物をセライトで濾過し、セライトをエタノール５０ｍｌで洗い、エタノール溶液を減圧下に濃縮して淡褐色油を得る；これを先ずカラムクロマトグラフィー(メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２＝２：８)で、次いで分取用逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物(Ｄ−４)(４４.２ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ、６５％)を白色結晶として得る。
Ｄ−３(８９.６ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ、１当量)をエタノールと酢酸エチル(１：１)に、アルゴン保護下にrtで溶かし、Ｐd／Ｃ(１０％、１０ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ、０.５当量)およびエタノールと酢酸エチル(１ｍｌ、１：１)のスラリーに、アルゴン下で加える。この混合物に水素ガスを吹き込み、この反応混合物を水素気流下で６時間攪拌し、次いで、反応の完結について、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで試験する。反応終了後、混合物をセライトで濾過し、セライトをエタノール５０ｍｌで洗い、エタノール溶液を減圧下に濃縮して淡褐色油を得る；これを先ずカラムクロマトグラフィー(メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２＝２：８)で、次いで分取用逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物(Ｄ−４)(４４.２ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ、６５％)を白色結晶として得る。
一般手法Ｅ：２−((２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−２−イル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン(Ｅ−５)の合成
工程１：(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−アミノ−ピリジン−４−イルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(Ｅ−３)
無水ＤＭＦ／ＤＣＭ(１：１)中のＥ−１(１.１７ｇ、５.０ｍｍｏｌ)およびＥ−２(０.７１ｇ、６.５ｍｍｏｌ)の混合物に、アルゴン下、０℃で、ＤＩＥＡ(４.０ｍｌ、５.０当量)を加え、次いでＨＡＴＵ(２.４７ｇ、１.２当量)を加える。反応混合物をさらに４時間攪拌し、この間に温度を徐々に室温まで加温する。ＬＣＭＳは反応が終了していることを示す。過剰のＤＣＭは先ず減圧下に蒸発させる。残りの粗製物質を酢酸エチルで希釈し、水で分配する。さらなる酢酸エチルで抽出を２回繰り返す。併合した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮する。粗製物を液体カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の産物を得る。
無水ＤＭＦ／ＤＣＭ(１：１)中のＥ−１(１.１７ｇ、５.０ｍｍｏｌ)およびＥ−２(０.７１ｇ、６.５ｍｍｏｌ)の混合物に、アルゴン下、０℃で、ＤＩＥＡ(４.０ｍｌ、５.０当量)を加え、次いでＨＡＴＵ(２.４７ｇ、１.２当量)を加える。反応混合物をさらに４時間攪拌し、この間に温度を徐々に室温まで加温する。ＬＣＭＳは反応が終了していることを示す。過剰のＤＣＭは先ず減圧下に蒸発させる。残りの粗製物質を酢酸エチルで希釈し、水で分配する。さらなる酢酸エチルで抽出を２回繰り返す。併合した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮する。粗製物を液体カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の産物を得る。
工程２：(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−２−(１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−イル)−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(Ｅ−４)
Ｅ−３(１.３ｇ、４.０ｍｍｏｌ)を４０ｍＬの氷酢酸に溶かし、６０℃で一夜還流する。次いで、酸を減圧下に蒸発させる。粗製産物の精製をフラッシュマスターにより行い、純Ｅ−４(０.６９３ｇ、５７％)を得る。
Ｅ−３(１.３ｇ、４.０ｍｍｏｌ)を４０ｍＬの氷酢酸に溶かし、６０℃で一夜還流する。次いで、酸を減圧下に蒸発させる。粗製産物の精製をフラッシュマスターにより行い、純Ｅ−４(０.６９３ｇ、５７％)を得る。
工程３：２−((２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−２−イル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン(Ｅ−５)
Ｅ−４(０.３４６、１.１３ｍｍｏｌ)上のtert−ブチル保護基の除去は、Ｅ−４(３４６ｍｇ、１.１３ｍｍｏｌ)を４Ｎ−ＨＣｌ／１,４−ジオキサン溶液(５ｍｌ)中で攪拌することにより実施する。反応混合物を約３０分間攪拌し、次いで、過剰の溶媒を減圧下に蒸発させて、目標の分子Ｅ−５を得る。
Ｅ−４(０.３４６、１.１３ｍｍｏｌ)上のtert−ブチル保護基の除去は、Ｅ−４(３４６ｍｇ、１.１３ｍｍｏｌ)を４Ｎ−ＨＣｌ／１,４−ジオキサン溶液(５ｍｌ)中で攪拌することにより実施する。反応混合物を約３０分間攪拌し、次いで、過剰の溶媒を減圧下に蒸発させて、目標の分子Ｅ−５を得る。
一般手法Ｆ：２−ピロリジン−２−イル−オキサゾール[４,５−ｂ]ピリジン(Ｆ−５)の合成
工程１：２−{１−[２−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル}−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(Ｆ−１)
ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ベンジルエステルＥ−１(１０.０ｇ、４０ｍｍｏｌ)をＣＨ２Ｃｌ２(４０ｍｌ)に溶かし、氷冷する。ＳＯＣｌ２(２９.３ｍｌ、４００ｍｍｏｌ、１０当量)をゆっくり加え、混合物を２時間５０℃に加熱する。rtに冷却し、減圧下に溶媒を除去して、淡黄色の油を得る。油性中間体をＴＨＦ(２５ｍｌ)に溶かし、０℃に冷却し、アンモニア溶液(３８ｍｌ、９６ｍｍｏｌ、２.３当量)を加える。この混合物をrtで１時間攪拌し、減圧下に溶媒を除去する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２(１５０ｍｌ)と水(３０ｍｌ)に分配する。層分離し、有機相を食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧下に濃縮して、２−カルバモイル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(Ｆ−１)(１２.０ｇ)を黄色油として得る。
ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ベンジルエステルＥ−１(１０.０ｇ、４０ｍｍｏｌ)をＣＨ２Ｃｌ２(４０ｍｌ)に溶かし、氷冷する。ＳＯＣｌ２(２９.３ｍｌ、４００ｍｍｏｌ、１０当量)をゆっくり加え、混合物を２時間５０℃に加熱する。rtに冷却し、減圧下に溶媒を除去して、淡黄色の油を得る。油性中間体をＴＨＦ(２５ｍｌ)に溶かし、０℃に冷却し、アンモニア溶液(３８ｍｌ、９６ｍｍｏｌ、２.３当量)を加える。この混合物をrtで１時間攪拌し、減圧下に溶媒を除去する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２(１５０ｍｌ)と水(３０ｍｌ)に分配する。層分離し、有機相を食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧下に濃縮して、２−カルバモイル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(Ｆ−１)(１２.０ｇ)を黄色油として得る。
工程２：２−シアノ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(Ｆ−２)
２−{１−[２−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル}−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(Ｆ−１)(１２.０ｇ)をピリジン(３０ｍｌ)に溶かし、氷冷する。ＰＯＣｌ３(３.６ｍｌ)をゆっくり加え、混合物を０℃で１時間攪拌する。減圧下にピリジンを除去し、粗製混合物を酢酸エチル(１５０ｍｌ)に溶解し、１Ｎ−ＨＣｌ溶液(３×３０ｍｌ)で洗い、減圧下に濃縮し、再度酢酸エチル(５０ｍｌ)に溶解し、ピリジンを完全に除去するために１Ｎ−ＨＣｌ(５０ｍｌ)で洗う。酢酸エチル溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧下に濃縮して、２−シアノ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(Ｆ−２)(６.１ｇ、２６.５ｍｍｏｌ、６６％)を淡黄色油として得る。
２−{１−[２−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル}−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(Ｆ−１)(１２.０ｇ)をピリジン(３０ｍｌ)に溶かし、氷冷する。ＰＯＣｌ３(３.６ｍｌ)をゆっくり加え、混合物を０℃で１時間攪拌する。減圧下にピリジンを除去し、粗製混合物を酢酸エチル(１５０ｍｌ)に溶解し、１Ｎ−ＨＣｌ溶液(３×３０ｍｌ)で洗い、減圧下に濃縮し、再度酢酸エチル(５０ｍｌ)に溶解し、ピリジンを完全に除去するために１Ｎ−ＨＣｌ(５０ｍｌ)で洗う。酢酸エチル溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧下に濃縮して、２−シアノ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(Ｆ−２)(６.１ｇ、２６.５ｍｍｏｌ、６６％)を淡黄色油として得る。
工程３：２−エトキシカルボニミドイル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(Ｆ−３)
ＥｔＯＨ(１５ｍｌ)とＣＨ２Ｃｌ２(２０ｍｌ)の混合物を０℃に冷やし、ＣＨ３ＣＯＣｌをゆっくりと加え、次いで、２−シアノ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(Ｆ−２)(２.０ｇ、８.７ｍｍｏｌ)のＣＨ２Ｃｌ２(２０ｍｌ)溶液を加える。反応液をrtで２時間攪拌し、減圧下に溶媒を除去して２−エトキシカルボニミドイル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(Ｆ−３)を粘着性固体として得る。
ＥｔＯＨ(１５ｍｌ)とＣＨ２Ｃｌ２(２０ｍｌ)の混合物を０℃に冷やし、ＣＨ３ＣＯＣｌをゆっくりと加え、次いで、２−シアノ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(Ｆ−２)(２.０ｇ、８.７ｍｍｏｌ)のＣＨ２Ｃｌ２(２０ｍｌ)溶液を加える。反応液をrtで２時間攪拌し、減圧下に溶媒を除去して２−エトキシカルボニミドイル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(Ｆ−３)を粘着性固体として得る。
工程４：２−オキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(Ｆ−４)
２−エトキシカルボニミドイル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(Ｆ−３)をＥｔＯＨ(１５ｍｌ)に溶かし、２−アミノ−ピリジン−３−オール(１.１ｇ、９.６ｍｍｏｌ、１.１当量)を加える。この混合物を９５℃に１６時間加熱し、次いで、rtに冷やし、溶媒を減圧下に除去する。粗製の産物をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(１.２ｇ、３.７ｍｍｏｌ、４３％)を淡い不透明な油として得る。
２−エトキシカルボニミドイル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(Ｆ−３)をＥｔＯＨ(１５ｍｌ)に溶かし、２−アミノ−ピリジン−３−オール(１.１ｇ、９.６ｍｍｏｌ、１.１当量)を加える。この混合物を９５℃に１６時間加熱し、次いで、rtに冷やし、溶媒を減圧下に除去する。粗製の産物をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(１.２ｇ、３.７ｍｍｏｌ、４３％)を淡い不透明な油として得る。
工程５：２−ピロリジン−２−イル−オキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジン(Ｆ−５)
２−オキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(Ｆ−４)(３３０ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ)を酢酸エチル／ＭｅＯＨ溶液(１：１、１５ｍＬ)に溶かし、１０％Ｐd／Ｃ(６５ｍｇ、０.２当量)にゆっくり加える。この混合物に、Ｈ２ガスを６時間、ＬＣ−ＭＳが反応の完結を示すまでバブリングする。Ｐd／Ｃを濾去し、濾液を濃縮乾固して標題化合物２−ピロリジン−２−イル−オキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジン(Ｆ−５)(１４３.６ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ、７６％)を淡黄色油として得る。
２−オキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(Ｆ−４)(３３０ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ)を酢酸エチル／ＭｅＯＨ溶液(１：１、１５ｍＬ)に溶かし、１０％Ｐd／Ｃ(６５ｍｇ、０.２当量)にゆっくり加える。この混合物に、Ｈ２ガスを６時間、ＬＣ−ＭＳが反応の完結を示すまでバブリングする。Ｐd／Ｃを濾去し、濾液を濃縮乾固して標題化合物２−ピロリジン−２−イル−オキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジン(Ｆ−５)(１４３.６ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ、７６％)を淡黄色油として得る。
一般手法Ｇ：５−フェニル−２−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール(Ｇ−２)の合成
工程１：２−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(Ｇ−１)
メタノール(２０ｍＬ)に溶解した化合物Ｆ−３(１.００ｇ、３.６２ｍｍｏｌ、１当量)の溶液に、酢酸カリウム(１.４２ｇ、１４.５ｍｍｏｌ、４当量)を加え、その混合物をアルゴンのブランケット下に７８℃に加熱する。２−アミノアセトフェノン(Ｒ＝Ｐｈ)(１.２４ｇ、７.２４ｍｍｏｌ、２当量)とメタノール(１０ｍＬ)との溶液をこの反応混合物に３分間で滴下する。反応混合物を７８℃で１７時間攪拌し、rtに放冷する。混合物を減圧下に濃縮し、ジクロロメタンに取り込み、飽和ＮａＨＣＯ３で順次洗う。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧濃縮して褐色残渣を得る。
メタノール(２０ｍＬ)に溶解した化合物Ｆ−３(１.００ｇ、３.６２ｍｍｏｌ、１当量)の溶液に、酢酸カリウム(１.４２ｇ、１４.５ｍｍｏｌ、４当量)を加え、その混合物をアルゴンのブランケット下に７８℃に加熱する。２−アミノアセトフェノン(Ｒ＝Ｐｈ)(１.２４ｇ、７.２４ｍｍｏｌ、２当量)とメタノール(１０ｍＬ)との溶液をこの反応混合物に３分間で滴下する。反応混合物を７８℃で１７時間攪拌し、rtに放冷する。混合物を減圧下に濃縮し、ジクロロメタンに取り込み、飽和ＮａＨＣＯ３で順次洗う。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧濃縮して褐色残渣を得る。
残渣をエーテル中で破砕し、濾過する。濾液を濃縮して褐色の残渣を得、これを次いで氷冷アセトニトリル中で破砕して濾過する。固形物をさらにエーテル中で破砕して濾過する。エーテルとアセトニトリル中での破砕両方から併合した濾液を濃縮し、褐色固体を得る；これをフラッシュ・クロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル＝１：１)により精製して、標題化合物Ｇ−１(０.５０５ｇ、１.４５ｍｍｏｌ、４０％)を褐色固体として得る。
参照文献：Breslin, H. J., Miskowski, T. A., Kukla, M. J., Leister, W. H., De Winter, H. L., Gauthier, D. A., Somers, M. V. F., Peeters, D. C. G., Roevens, P. W. M. J. Med. Chem., 2002, 45, 5303-5310。
参照文献：Breslin, H. J., Miskowski, T. A., Kukla, M. J., Leister, W. H., De Winter, H. L., Gauthier, D. A., Somers, M. V. F., Peeters, D. C. G., Roevens, P. W. M. J. Med. Chem., 2002, 45, 5303-5310。
工程２：５−フェニル−２−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール(Ｇ−２)
化合物Ｇ−１(０.５０ｇ、１.４４ｍｍｏｌ、１当量)および１０％パラジウム炭素(１６ｍｇ)をメタノール(１５ｍＬ)中で、水素のブランケット下にrtで４６時間攪拌する。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、褐色残渣を得る；これをフラッシュ・クロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水＝１：９：数滴)により精製し、標題化合物Ｇ−２(０.２１０３ｇ、０.９９ｍｍｏｌ、９８％)を黄色固体として得る。
化合物Ｇ−１(０.５０ｇ、１.４４ｍｍｏｌ、１当量)および１０％パラジウム炭素(１６ｍｇ)をメタノール(１５ｍＬ)中で、水素のブランケット下にrtで４６時間攪拌する。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、褐色残渣を得る；これをフラッシュ・クロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水＝１：９：数滴)により精製し、標題化合物Ｇ−２(０.２１０３ｇ、０.９９ｍｍｏｌ、９８％)を黄色固体として得る。
一般手法Ｈ：５−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−テトラゾール(Ｈ−２)の合成
工程１：２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(Ｈ−１)
ＤＭＦ(１.５ｍＬ)中の化合物Ｆ−２(ＰＧ＝Ｃbz)(０.３７７ｇ、１.６４ｍｍｏｌ、１当量)の溶液に、アジ化ナトリウム(０.１１１ｇ、１.７１ｍｍｏｌ、１.０４当量)と塩化アンモニウム(０.０９７ｇ、１.８０ｍｍｏｌ、１.１当量)を加える。この溶液をアルゴンのブランケット下に９０〜９５℃で加熱し、４時間攪拌する。反応混合物を氷(１０ｇ)上に注ぎ、１Ｍ−ＨＣｌでｐＨ２に酸性とする。酸性反応混合物をジクロロメタンで抽出し、層分離する。併合した有機層を水および食塩水で順次洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮して標題化合物Ｈ−１(０.４２０ｇ、１.５４ｍｍｏｌ、９４％)を無色油として得る。
参照文献：Almquist, R. G., Chao, W. R., Jennings-White, C. J. Med. Chem., 1985, 28, 1067
ＤＭＦ(１.５ｍＬ)中の化合物Ｆ−２(ＰＧ＝Ｃbz)(０.３７７ｇ、１.６４ｍｍｏｌ、１当量)の溶液に、アジ化ナトリウム(０.１１１ｇ、１.７１ｍｍｏｌ、１.０４当量)と塩化アンモニウム(０.０９７ｇ、１.８０ｍｍｏｌ、１.１当量)を加える。この溶液をアルゴンのブランケット下に９０〜９５℃で加熱し、４時間攪拌する。反応混合物を氷(１０ｇ)上に注ぎ、１Ｍ−ＨＣｌでｐＨ２に酸性とする。酸性反応混合物をジクロロメタンで抽出し、層分離する。併合した有機層を水および食塩水で順次洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮して標題化合物Ｈ−１(０.４２０ｇ、１.５４ｍｍｏｌ、９４％)を無色油として得る。
参照文献：Almquist, R. G., Chao, W. R., Jennings-White, C. J. Med. Chem., 1985, 28, 1067
工程２：５−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−テトラゾール(Ｈ−２)
化合物Ｈ−１(０.４０１ｇ、１.４９ｍｍｏｌ、１当量)および１０％パラジウム炭素(１６ｍｇ)を酢酸エチル／エタノール(１：１、５ｍＬ)中で、水素のブランケット下に、rtで４時間攪拌する。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して標題化合物Ｈ−２(０.１６８ｇ、１.２１ｍｍｏｌ、８１％)を白色固体として得る；このものは酢酸の存在下でのみ可溶である。
化合物Ｈ−１(０.４０１ｇ、１.４９ｍｍｏｌ、１当量)および１０％パラジウム炭素(１６ｍｇ)を酢酸エチル／エタノール(１：１、５ｍＬ)中で、水素のブランケット下に、rtで４時間攪拌する。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して標題化合物Ｈ−２(０.１６８ｇ、１.２１ｍｍｏｌ、８１％)を白色固体として得る；このものは酢酸の存在下でのみ可溶である。
一般手法Ｊ：４−フェニル−２−(Ｓ)−ピロリジン−２−イル−チアゾール(Ｊ−４)の合成
工程１：(Ｓ)−２−チオカルバモイル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(Ｊ−１)
Ｅ−１(１.０ｇ、４.７ｍｏｌ)を２０ｍｌの無水ＤＭＥに溶かし、これを無水ＤＭＥ(５ｍｌ)中のロウエッソン(Lawesson's)試薬(１.８９ｇ、４.７ｍｏｌ)のスラリーを容れた別の丸底フラスコに、アルゴン下、室温で加える。反応混合物を８０℃で約２.５時間還流し、反応の完結をＬＣＭＳによりモニターする。過剰の溶媒を減圧下に蒸発させ、得られる粗製の残渣は低温で直射光から遠ざけておく。粗製の物質を液体カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の産物Ｊ−１(５０％)を得る。
Ｅ−１(１.０ｇ、４.７ｍｏｌ)を２０ｍｌの無水ＤＭＥに溶かし、これを無水ＤＭＥ(５ｍｌ)中のロウエッソン(Lawesson's)試薬(１.８９ｇ、４.７ｍｏｌ)のスラリーを容れた別の丸底フラスコに、アルゴン下、室温で加える。反応混合物を８０℃で約２.５時間還流し、反応の完結をＬＣＭＳによりモニターする。過剰の溶媒を減圧下に蒸発させ、得られる粗製の残渣は低温で直射光から遠ざけておく。粗製の物質を液体カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の産物Ｊ−１(５０％)を得る。
工程２：(Ｓ)−２−(４−フェニル−チアゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(Ｊ−３)
Ｊ−１(１.９２ｍｍｏｌ)と重炭酸カリウム(１５.４ｍｍｏｌ)の混合物を無水ＤＭＥ(１５ｍｌ)中で激しく攪拌する。室温で８分間攪拌した後、Ｊ−２(５.７７ｍｍｏｌ)を加え、４５分間攪拌を続ける。反応混合物を０℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸(０.７ｍｌ、７.６９ｍｍｏｌ)を反応混合物に滴下し、さらに１時間０℃で攪拌を続ける。混合物をゆっくりと室温に戻す。過剰な溶媒を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルとに分配する。有機層を集め、酢酸エチルによる抽出を２回繰り返す。併合した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧下に濃縮する。粗製物を液体カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の産物Ｊ−３(６２％)を得る。
Ｊ−１(１.９２ｍｍｏｌ)と重炭酸カリウム(１５.４ｍｍｏｌ)の混合物を無水ＤＭＥ(１５ｍｌ)中で激しく攪拌する。室温で８分間攪拌した後、Ｊ−２(５.７７ｍｍｏｌ)を加え、４５分間攪拌を続ける。反応混合物を０℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸(０.７ｍｌ、７.６９ｍｍｏｌ)を反応混合物に滴下し、さらに１時間０℃で攪拌を続ける。混合物をゆっくりと室温に戻す。過剰な溶媒を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルとに分配する。有機層を集め、酢酸エチルによる抽出を２回繰り返す。併合した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧下に濃縮する。粗製物を液体カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の産物Ｊ−３(６２％)を得る。
工程３：４−フェニル−２−(Ｓ)−ピロリジン−２−イル−チアゾール(Ｊ−４)
ジクロロメタン(１５ｍｌ)中、Ｊ−３(１.１８ｍｍｏｌ)の溶液に、トリフルオロ酢酸(４.５ｍｌ)を０℃で滴下する。反応混合物を約２時間低温で攪拌し、次いでゆっくりと室温に戻す。過剰の溶媒を減圧下に蒸発させ、粗製の物質を得る。この粗製物を液体カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の産物Ｊ−４(２０％)を得る。
ジクロロメタン(１５ｍｌ)中、Ｊ−３(１.１８ｍｍｏｌ)の溶液に、トリフルオロ酢酸(４.５ｍｌ)を０℃で滴下する。反応混合物を約２時間低温で攪拌し、次いでゆっくりと室温に戻す。過剰の溶媒を減圧下に蒸発させ、粗製の物質を得る。この粗製物を液体カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の産物Ｊ−４(２０％)を得る。
一般手法Ｋ：(Ｓ)−２−ピロリジン−２−イル−ベンゾチアゾール(Ｋ−４)の合成
工程１：(Ｓ)−２−(２,３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(Ｋ−３)
乾燥ＴＨＦ中、Ｋ−１(０.４００ｇ、２.０ｍｍｏｌ)およびＫ−２(４３２ｕＬ、４.０ｍｍｏｌ)の混合物を電子レンジで１０分間１００℃とする。溶媒を蒸発乾固し、生成物Ｋ３(０.６１２ｇ)を得る。粗製の化合物Ｋ−３は精製することなくさらに使用する。
乾燥ＴＨＦ中、Ｋ−１(０.４００ｇ、２.０ｍｍｏｌ)およびＫ−２(４３２ｕＬ、４.０ｍｍｏｌ)の混合物を電子レンジで１０分間１００℃とする。溶媒を蒸発乾固し、生成物Ｋ３(０.６１２ｇ)を得る。粗製の化合物Ｋ−３は精製することなくさらに使用する。
工程２：(Ｓ)−２−ピロリジン−２−イル−ベンゾチアゾール(Ｋ−４)
前工程からのＫ−３(０.６１２ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ)とトルエン(２０ｍｌ)との溶液に、ＭnＯ２(８ｇ、１００ｍｍｏｌ)を加え、その混合物をアルゴン下に、１２０℃で一夜還流する。ＭnＯ２をセライトのパッドで濾過し、溶媒を蒸発させて褐色油を得る。次いで、残渣を酢酸エチル(２０ｍｌ)に溶かし、１Ｎ−ＨＣｌ溶液で３回洗浄して反応に際して形成される副産物を除去する。後処理により集めた有機相を減圧下に蒸発乾固し、所望の産物Ｋ−４を得る。粗製の物質をシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−Ｂoc−保護Ｋ−４(０.２１４ｇ、３５％)を得る。Ｎ−Ｂoc−保護Ｋ−４(０.１０９ｇ)は、１,４−ジオキサン(１.５ｍｌ)中、４Ｎ−ＨＣｌ溶液中で、rt、２時間攪拌することによって脱保護する。減圧下に溶媒を除去し、標題化合物Ｋ−４(０.０７３ｇ)を得る。
前工程からのＫ−３(０.６１２ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ)とトルエン(２０ｍｌ)との溶液に、ＭnＯ２(８ｇ、１００ｍｍｏｌ)を加え、その混合物をアルゴン下に、１２０℃で一夜還流する。ＭnＯ２をセライトのパッドで濾過し、溶媒を蒸発させて褐色油を得る。次いで、残渣を酢酸エチル(２０ｍｌ)に溶かし、１Ｎ−ＨＣｌ溶液で３回洗浄して反応に際して形成される副産物を除去する。後処理により集めた有機相を減圧下に蒸発乾固し、所望の産物Ｋ−４を得る。粗製の物質をシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−Ｂoc−保護Ｋ−４(０.２１４ｇ、３５％)を得る。Ｎ−Ｂoc−保護Ｋ−４(０.１０９ｇ)は、１,４−ジオキサン(１.５ｍｌ)中、４Ｎ−ＨＣｌ溶液中で、rt、２時間攪拌することによって脱保護する。減圧下に溶媒を除去し、標題化合物Ｋ−４(０.０７３ｇ)を得る。
一般手法Ｌ：２−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−ペリミジン(Ｌ−２)の合成
工程１：２−(１Ｈ−ペリミジン−２−イル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(Ｌ−２)
Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−プロリン(Ｅ−１)(２.００ｇ、８.００ｍｍｏｌ、１当量)をＤＭＦ(３０ｍＬ)に溶かし、０℃に冷やして、アルゴンのブランケット下に攪拌する。ＨＡＴＵ(３.６５ｇ、９.６０ｍｍｏｌ、１.２当量)、１,８−ジアミノナフタレン(Ｌ−１)(１.５１ｇ、９.６０ｍｍｏｌ、１.２当量)およびＤＩＥＡ(６.６３ｍＬ、４０.０ｍｍｏｌ、５当量)をこの溶液に０℃で加える。反応混合物をrtに戻し、１時間攪拌する。混合物を濃縮し、ジクロロメタンに取り込み、５％クエン酸と飽和ＮａＨＣＯ３で順次洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮して褐色油を得る；これをフラッシュ・クロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール＝４９：１)により精製して標題化合物(Ｌ−２)(２.９３ｇ、７.８９ｍｍｏｌ、９８％)を褐色固体として得る。
Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−プロリン(Ｅ−１)(２.００ｇ、８.００ｍｍｏｌ、１当量)をＤＭＦ(３０ｍＬ)に溶かし、０℃に冷やして、アルゴンのブランケット下に攪拌する。ＨＡＴＵ(３.６５ｇ、９.６０ｍｍｏｌ、１.２当量)、１,８−ジアミノナフタレン(Ｌ−１)(１.５１ｇ、９.６０ｍｍｏｌ、１.２当量)およびＤＩＥＡ(６.６３ｍＬ、４０.０ｍｍｏｌ、５当量)をこの溶液に０℃で加える。反応混合物をrtに戻し、１時間攪拌する。混合物を濃縮し、ジクロロメタンに取り込み、５％クエン酸と飽和ＮａＨＣＯ３で順次洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮して褐色油を得る；これをフラッシュ・クロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール＝４９：１)により精製して標題化合物(Ｌ−２)(２.９３ｇ、７.８９ｍｍｏｌ、９８％)を褐色固体として得る。
工程２：２−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−ペリミジン(Ｌ−２)
化合物Ｌ−２(２.９３ｇ、７.９０ｍｍｏｌ、１当量)および１０％パラジウム／炭素(８４ｍｇ)を酢酸エチル／エタノール(１：１、５０ｍＬ)中、水素のブランケット下にrtで１５時間攪拌する。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して褐色残渣を得る；これをフラッシュ・クロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル＝１：１、次いで、ジクロロメタン／メタノール＝９：１)で精製して、標題化合物Ｈ−２(０.６１３ｇ、２.５８mmol、５３％)を黄色固体として得る。
化合物Ｌ−２(２.９３ｇ、７.９０ｍｍｏｌ、１当量)および１０％パラジウム／炭素(８４ｍｇ)を酢酸エチル／エタノール(１：１、５０ｍＬ)中、水素のブランケット下にrtで１５時間攪拌する。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して褐色残渣を得る；これをフラッシュ・クロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル＝１：１、次いで、ジクロロメタン／メタノール＝９：１)で精製して、標題化合物Ｈ−２(０.６１３ｇ、２.５８mmol、５３％)を黄色固体として得る。
一般手法Ｍ：１−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−シクロヘキサンカルボン酸(Ｍ−５)の合成
工程１：シクロヘキシリデン−メトキシ−トリメチル−シラン(Ｍ−２)
リチウム・ジイソプロピルアミン(２Ｍ−ＴＨＦ溶液、３５.２ｍＬ、７０.３ｍｍｏｌ、２当量)をＴＨＦ(７０ｍＬ)中に希釈し、−７８℃に冷却する。シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルＭ−１(５.００ｇ、３５.２ｍｍｏｌ、１当量)を滴下する。この溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、トリメチルクロロシラン(８.８８ｍＬ、７０.３ｍｍｏｌ、２当量)を加える。得られる混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、rtで１７時間攪拌する；この間、沈殿が現れ、発煙が起こるが、１７時間で次第に収まる。減圧下に混合物を濃縮し、ヘキサンに取り込み、濾過する。濾液を濃縮し、橙色油を得る；これを蒸留(１１０℃、１０ミリバール)により精製し、標題化合物Ｍ−２(４.６７３ｇ、２１.８ｍｍｏｌ、６２％)を澄明な油として得る。
参照文献：(1) Ikeda, K., Achiwa, K., Sekiya M., Tetrahedron Lett., 1983, 24, 4707-4710; (2) Maslak, V., Matovic, R., Saicic, R.N., Tetrahedron, 2004, 60, 8957-8966。
リチウム・ジイソプロピルアミン(２Ｍ−ＴＨＦ溶液、３５.２ｍＬ、７０.３ｍｍｏｌ、２当量)をＴＨＦ(７０ｍＬ)中に希釈し、−７８℃に冷却する。シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルＭ−１(５.００ｇ、３５.２ｍｍｏｌ、１当量)を滴下する。この溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、トリメチルクロロシラン(８.８８ｍＬ、７０.３ｍｍｏｌ、２当量)を加える。得られる混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、rtで１７時間攪拌する；この間、沈殿が現れ、発煙が起こるが、１７時間で次第に収まる。減圧下に混合物を濃縮し、ヘキサンに取り込み、濾過する。濾液を濃縮し、橙色油を得る；これを蒸留(１１０℃、１０ミリバール)により精製し、標題化合物Ｍ−２(４.６７３ｇ、２１.８ｍｍｏｌ、６２％)を澄明な油として得る。
参照文献：(1) Ikeda, K., Achiwa, K., Sekiya M., Tetrahedron Lett., 1983, 24, 4707-4710; (2) Maslak, V., Matovic, R., Saicic, R.N., Tetrahedron, 2004, 60, 8957-8966。
工程２：ホルムアルデヒド−Ｏ−ベンジル−オキシム(Ｍ−３)
３６.６％ホルムアルデヒド水溶液(２.２１ｍＬ、２７.０ｍｍｏｌ、１当量)と水(１５ｍＬ)からなる溶液に、ピリジン(６.５０ｍＬ、８１.０ｍｍｏｌ、３当量)およびＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(４.３１ｇ、２７.０ｍｍｏｌ、１当量)を加える。混合物を７０℃に１時間加熱し、rtに放冷する。混合物を３Ｎ−ＨＣｌ(１５ｍＬ)で酸性とし、エーテルで抽出する。有機層を併合し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮して無色の油を得る；これをフラッシュ・クロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル＝４：１)により精製し、標題化合物Ｍ−３(３.００ｇ、２２.２ｍｍｏｌ、８２％)を無色油として得る。
３６.６％ホルムアルデヒド水溶液(２.２１ｍＬ、２７.０ｍｍｏｌ、１当量)と水(１５ｍＬ)からなる溶液に、ピリジン(６.５０ｍＬ、８１.０ｍｍｏｌ、３当量)およびＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(４.３１ｇ、２７.０ｍｍｏｌ、１当量)を加える。混合物を７０℃に１時間加熱し、rtに放冷する。混合物を３Ｎ−ＨＣｌ(１５ｍＬ)で酸性とし、エーテルで抽出する。有機層を併合し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮して無色の油を得る；これをフラッシュ・クロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル＝４：１)により精製し、標題化合物Ｍ−３(３.００ｇ、２２.２ｍｍｏｌ、８２％)を無色油として得る。
工程３：１−(ベンジルオキシアミノ−メチル)−シクロへキサンカルボン酸メチルエステル(Ｍ−４)
ジクロロメタン(１５ｍＬ)に溶かした化合物Ｍ−３(０.６３６ｇ、４.７０ｍｍｏｌ、１当量)の溶液に、化合物Ｍ−２(１.００ｇ、４.７０ｍｍｏｌ、１当量)を加え、０℃に冷却し、アルゴンブランケット下に攪拌する。トリメチルシリルトリフレート(０.０８５ｍＬ、０.４７ｍｍｏｌ、０.１当量)を０℃で滴下する。反応混合物をrtまで加温し、５時間攪拌する。混合物を１０％炭酸カリウム(５０ｍＬ)で洗い、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮して黄色油を得る；これをフラッシュ・クロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル＝９：１)により精製し、標題化合物Ｍ−４(０.９６１ｇ、３.４６ｍｍｏｌ、７４％)を澄明な油として得る。
参照文献：Maslak, V., Matovic, R., Saicic, R.N., Tetrahedron, 2004, 60, 8957-8966。
ジクロロメタン(１５ｍＬ)に溶かした化合物Ｍ−３(０.６３６ｇ、４.７０ｍｍｏｌ、１当量)の溶液に、化合物Ｍ−２(１.００ｇ、４.７０ｍｍｏｌ、１当量)を加え、０℃に冷却し、アルゴンブランケット下に攪拌する。トリメチルシリルトリフレート(０.０８５ｍＬ、０.４７ｍｍｏｌ、０.１当量)を０℃で滴下する。反応混合物をrtまで加温し、５時間攪拌する。混合物を１０％炭酸カリウム(５０ｍＬ)で洗い、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮して黄色油を得る；これをフラッシュ・クロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル＝９：１)により精製し、標題化合物Ｍ−４(０.９６１ｇ、３.４６ｍｍｏｌ、７４％)を澄明な油として得る。
参照文献：Maslak, V., Matovic, R., Saicic, R.N., Tetrahedron, 2004, 60, 8957-8966。
工程３：１−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−シクロヘキサンカルボン酸(Ｍ−５)
化合物Ｍ−５(０.１６６ｇ、０.６０ｍｍｏｌ、１当量)をＴＨＦ(６ｍＬ)に溶かし、水酸化リチウム(３Ｎ水溶液、２ｍＬ、１０当量)をアルゴンのブランケット下に滴下し、その混合物をrtで５時間攪拌する。反応混合物を５０℃に加熱し、５０時間攪拌する。水(１０ｍＬ)を混合物に加え、酢酸エチルで抽出する。併合した有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮してピンク色油を得る；これをフラッシュ・クロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル＝１：１)により精製し、遊離の酸(１−(ベンジルオキシアミノ−メチル)−シクロへキサンカルボン酸)(０.１３４ｇ、０.５１ｍｍｏｌ、８５％)を白色固体として得る。
化合物Ｍ−５(０.１６６ｇ、０.６０ｍｍｏｌ、１当量)をＴＨＦ(６ｍＬ)に溶かし、水酸化リチウム(３Ｎ水溶液、２ｍＬ、１０当量)をアルゴンのブランケット下に滴下し、その混合物をrtで５時間攪拌する。反応混合物を５０℃に加熱し、５０時間攪拌する。水(１０ｍＬ)を混合物に加え、酢酸エチルで抽出する。併合した有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮してピンク色油を得る；これをフラッシュ・クロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル＝１：１)により精製し、遊離の酸(１−(ベンジルオキシアミノ−メチル)−シクロへキサンカルボン酸)(０.１３４ｇ、０.５１ｍｍｏｌ、８５％)を白色固体として得る。
遊離酸(１−(ベンジルオキシアミノ−メチル)−シクロへキサンカルボン酸)(０.１３３ｇ、０.５０４ｍｍｏｌ、１当量)とジクロロメタン(３ｍＬ)からなる溶液をアルゴンのブランケット下に０℃に冷却する。別のフラスコ中、ギ酸(０.１９ｍＬ、５.０４ｍｍｏｌ、１０当量)をアルゴンのブランケット下に０℃に冷却し、無水酢酸(０.１ｍＬ、１.０１ｍｍｏｌ、２当量)を滴下する。この溶液を０℃で１５分間攪拌する。得られる混合無水物をシリンジにより元の反応容器にゆっくりと移す。この混合物を０℃に３０分間攪拌し、次いで、rtに加温する。この混合物に水(１０ｍＬ)を加え、水層をジクロロメタンで抽出する。併合した有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮し、黄色の固体を得る；これをフラッシュ・クロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル＝１：１)により精製し、標題化合物Ｍ−５(０.１３３ｇ、０.４６ｍｍｏｌ、９０％)を白色固体として得る。
一般手法Ｎ：１−[２−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−２−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(Ｎ−３)の合成
工程１：２−{１−[２−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル}−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(Ｎ−２)
２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(Ｅ−４)(４.０ｍｍｏｌ)をアセトニトリル(１５ｍｌ)に溶かし、(２−ブロモ−エトキシ)−tert−ブチル−ジメチルシラン(１.９１ｇ、８.０mmol、２当量)およびＣｓ２ＣＯ３(３.９ｇ、１２.０ｍｍｏｌ、３当量)を加え、反応液を一夜６０℃に加熱する。rtに冷却した後、混合物を濾過し、減圧下に濾液を濃縮する。残渣を酢酸エチル(１００ｍｌ)に溶かし、食塩水(３０ｍｌ)で洗う。粗製の産物をフラッシュ・クロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル＝７０：３０)により精製し、標題化合物Ｎ−２(１.３ｇ、２.７ｍｍｏｌ、６７.８％)を淡黄色ペーストとして得る。
２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(Ｅ−４)(４.０ｍｍｏｌ)をアセトニトリル(１５ｍｌ)に溶かし、(２−ブロモ−エトキシ)−tert−ブチル−ジメチルシラン(１.９１ｇ、８.０mmol、２当量)およびＣｓ２ＣＯ３(３.９ｇ、１２.０ｍｍｏｌ、３当量)を加え、反応液を一夜６０℃に加熱する。rtに冷却した後、混合物を濾過し、減圧下に濾液を濃縮する。残渣を酢酸エチル(１００ｍｌ)に溶かし、食塩水(３０ｍｌ)で洗う。粗製の産物をフラッシュ・クロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル＝７０：３０)により精製し、標題化合物Ｎ−２(１.３ｇ、２.７ｍｍｏｌ、６７.８％)を淡黄色ペーストとして得る。
工程２：１−[２−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−２−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(Ｎ−３)
２−{１−[２−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル}−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(Ｎ−２)(１.３ｇ、２.７ｍｍｏｌ)を酢酸エチル／ＭｅＯＨ(１：１、１５ｍＬ)に溶かし、１０％Ｐd／Ｃ(１３０ｍｇ、０.１当量)にゆっくりと加える。混合物に、ＬＣ−ＭＳが反応の完結を示すまで、１時間、Ｈ２ガスをバブリングする。Ｐd／Ｃを濾去し、濾液を減圧濃縮して、標題化合物１−[２−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−２−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(Ｎ−３)(８１８ｍｇ、２.４ｍｍｏｌ、８８.９％)を淡黄色油として得る。
２−{１−[２−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル}−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(Ｎ−２)(１.３ｇ、２.７ｍｍｏｌ)を酢酸エチル／ＭｅＯＨ(１：１、１５ｍＬ)に溶かし、１０％Ｐd／Ｃ(１３０ｍｇ、０.１当量)にゆっくりと加える。混合物に、ＬＣ−ＭＳが反応の完結を示すまで、１時間、Ｈ２ガスをバブリングする。Ｐd／Ｃを濾去し、濾液を減圧濃縮して、標題化合物１−[２−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−２−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(Ｎ−３)(８１８ｍｇ、２.４ｍｍｏｌ、８８.９％)を淡黄色油として得る。
実施例１
Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(Ａ−７)(製造については一般手法Ａに記載)および(Ｓ)−２−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(Ｅ−５)(製造については一般手法Ｅに記載；ＰＧ＝ＣＢz)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.28 (s, 0.30H), 7.86-7.84 (d, 0.45H), 7.77 (s, 0.25H), 7.65-7.40 (m, 2H), 7.30-7.12 (m, 2H), 5.48 (s, 1H), 5.42 (d, 0.33H), 5.28-5.15 (m, 0.67H), 3.93-3.78 (m, 1.33H), 3.80-3.50 (m, 1.70H), 3.47-3.35 (m, 0.95H), 3.15-3.00 (m, 0.71H), 2.88-2.74 (m, 0.31H), 2.55-1.90 (m, 4H), 1.65-1.05 (m, 6H), 0.93-0.90 (m, 1.15H), 0.84-0.80 (m, 1.85H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 163.4, 159.9, 159.7, 123.5, 115.2, 57.6, 56.8, 53.4, 53.3, 51.2, 47.7, 44.3, 43.1, 43.0, 34.4, 32.4, 30.9, 30.2, 25.8, 23.8, 23.3, 14.2.
ES-MS: 計算値 C19H26N4O3 (358.44)として; 実測値 (ポジティブ): 359.7 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 357.4 [M-H].
Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.28 (s, 0.30H), 7.86-7.84 (d, 0.45H), 7.77 (s, 0.25H), 7.65-7.40 (m, 2H), 7.30-7.12 (m, 2H), 5.48 (s, 1H), 5.42 (d, 0.33H), 5.28-5.15 (m, 0.67H), 3.93-3.78 (m, 1.33H), 3.80-3.50 (m, 1.70H), 3.47-3.35 (m, 0.95H), 3.15-3.00 (m, 0.71H), 2.88-2.74 (m, 0.31H), 2.55-1.90 (m, 4H), 1.65-1.05 (m, 6H), 0.93-0.90 (m, 1.15H), 0.84-0.80 (m, 1.85H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 163.4, 159.9, 159.7, 123.5, 115.2, 57.6, 56.8, 53.4, 53.3, 51.2, 47.7, 44.3, 43.1, 43.0, 34.4, 32.4, 30.9, 30.2, 25.8, 23.8, 23.3, 14.2.
ES-MS: 計算値 C19H26N4O3 (358.44)として; 実測値 (ポジティブ): 359.7 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 357.4 [M-H].
実施例２
Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘプチル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘプタン酸(Ａ−７)(Ｒ２＝ｎ−ペンチル；製造については一般手法Ａに記載)および(Ｓ)−２−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(Ｅ−５)(製造については一般手法Ｅに記載；ＰＧ＝ＣＢz)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 7.87 (s, 0.64H), 7.84 (s, 0.36H), 7.70-7.90 (m, 0.68H), 7.51-7.49 (m, 1.60H), 7.25-7.18 (m, 1.72H), 5.50-5.30 (m, 1H), 5.22-5.19 (m, 1H), 3.90-3.87 (m, 1.84H), 3.74-3.65 (m, 2.08H), 3.47-3.42 (m, 1.07H), 2.40-2.10 (m, 2.61H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.95-1.75 (m, 0.39H), 1.70-1.05 (m, 8H), 1.05-0.85 (m, 1.13H), 0.85-0.70 (m, 1.87H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): 175.5,175.1, 164.0, 163.4, 159.9, 159.7, 157.0, 125.9, 124.2, 124.0, 123.5, 115.7, 57.6, 56.7, 53.3, 47.7, 43.0, 34.4, 34.2, 33.1, 33.0, 32.3, 31.5, 31.1, 27.6, 25.8, 23.4, 23.3, 14.3.
ES-MS: 計算値 C20H28N4O3 (372.47)として; 実測値 (ポジティブ): 374.0 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 371.6 [M-H].
Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘプチル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 7.87 (s, 0.64H), 7.84 (s, 0.36H), 7.70-7.90 (m, 0.68H), 7.51-7.49 (m, 1.60H), 7.25-7.18 (m, 1.72H), 5.50-5.30 (m, 1H), 5.22-5.19 (m, 1H), 3.90-3.87 (m, 1.84H), 3.74-3.65 (m, 2.08H), 3.47-3.42 (m, 1.07H), 2.40-2.10 (m, 2.61H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.95-1.75 (m, 0.39H), 1.70-1.05 (m, 8H), 1.05-0.85 (m, 1.13H), 0.85-0.70 (m, 1.87H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): 175.5,175.1, 164.0, 163.4, 159.9, 159.7, 157.0, 125.9, 124.2, 124.0, 123.5, 115.7, 57.6, 56.7, 53.3, 47.7, 43.0, 34.4, 34.2, 33.1, 33.0, 32.3, 31.5, 31.1, 27.6, 25.8, 23.4, 23.3, 14.3.
ES-MS: 計算値 C20H28N4O3 (372.47)として; 実測値 (ポジティブ): 374.0 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 371.6 [M-H].
実施例３
Ｎ−{(Ｒ)−３−[(Ｓ)−２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−イル]−２−ベンジル−３−オキソ−プロピル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−３−フェニルプロピオン酸(Ａ−７)(Ｒ２＝ベンジル；製造については一般手法Ａに記載)および(Ｓ)−２−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(Ｅ−５)(製造については一般手法Ｅに記載；ＰＧ＝ＣＢz)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.28 (s, 0.15H), 7.96 (s, 0.33H), 7.85 (s, 0.52H), 7.70-7.45 (m, 1.95H), 7.35-7.15 (m, 5.39H), 7.10-6.80 (m, 1.66H), 5.47 (s, 1.75H), 5.15-5.30 (m, 0.25H), 4.34 (t, 0.62H), 4.00 (d, 0.34H), 3.90-3.80 (m, 0.63H), 3.80-3.65(m, 0.39H), 3.65-3.35 (m, 2.63H), 3.20-3.00 (m, 0.40H), 3.00-2.58 (m, 2.04H), 2.30-2.20 (m, 0.52H), 2.20-2.05 (m, 0.59H), 2.04-1.88 (m, 0.85H), 1.85-1.68 (m, 0.51H), 1.65-1.45 (m, 1.10H), 0.35-0.20 (m, 0.39H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 175.2, 174.8, 174.3, 164.1, 163.5, 160.0, 159.8, 156.1, 155.8, 155.3, 139.6, 139.3, 130.2, 130.0, 129.8, 129.5, 129.3, 128.2, 128.1, 127.6, 127.5, 124.1, 123.9, 123.6, 57.1, 56.3, 54.8, 53.7, 47.3, 47.1, 46.9, 38.8, 38.3, 33.7, 33.4, 23.2, 23.1.
ES-MS: 計算値 C22H24N4O3 (392.46)として; 実測値 (ポジティブ): 394.0 [M+1]; 実測値 (ネガティブ): 391.4 [M-1].
Ｎ−{(Ｒ)−３−[(Ｓ)−２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−イル]−２−ベンジル−３−オキソ−プロピル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.28 (s, 0.15H), 7.96 (s, 0.33H), 7.85 (s, 0.52H), 7.70-7.45 (m, 1.95H), 7.35-7.15 (m, 5.39H), 7.10-6.80 (m, 1.66H), 5.47 (s, 1.75H), 5.15-5.30 (m, 0.25H), 4.34 (t, 0.62H), 4.00 (d, 0.34H), 3.90-3.80 (m, 0.63H), 3.80-3.65(m, 0.39H), 3.65-3.35 (m, 2.63H), 3.20-3.00 (m, 0.40H), 3.00-2.58 (m, 2.04H), 2.30-2.20 (m, 0.52H), 2.20-2.05 (m, 0.59H), 2.04-1.88 (m, 0.85H), 1.85-1.68 (m, 0.51H), 1.65-1.45 (m, 1.10H), 0.35-0.20 (m, 0.39H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 175.2, 174.8, 174.3, 164.1, 163.5, 160.0, 159.8, 156.1, 155.8, 155.3, 139.6, 139.3, 130.2, 130.0, 129.8, 129.5, 129.3, 128.2, 128.1, 127.6, 127.5, 124.1, 123.9, 123.6, 57.1, 56.3, 54.8, 53.7, 47.3, 47.1, 46.9, 38.8, 38.3, 33.7, 33.4, 23.2, 23.1.
ES-MS: 計算値 C22H24N4O3 (392.46)として; 実測値 (ポジティブ): 394.0 [M+1]; 実測値 (ネガティブ): 391.4 [M-1].
実施例４
Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−イル]−２−シクロペンチルメチル−３−オキソ−プロピル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−３−シクロペンチル−プロピオン酸(Ａ−７)(Ｒ２＝シクロペンチルメチル；製造については一般手法Ａに記載)および(Ｓ)−２−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(Ｅ−５)(製造については一般手法Ｅに記載；ＰＧ＝ＣＢz)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.28 (s, 0.17H), 8.20 (s, 0.08H), 7.83 (0.59H), 7.75 (s, 0.16H), 7.63-7.47 (m, 2H), 7.30-7.16 (m, 2H), 5.41 (d, J = 6.5, 0.35H), 5.26-5.18 (m, 0.65H), 3.95-3.82 (m, 1.49H), 3.80-3.58 (m, 1.75H), 3.49-3.35 (m, 0.85H), 3.17-3.08 (m, 0.23H), 2.93-2.85 (m, 0.18H), 2.69-2.60 (m, 0.20H), 2.53-2.40 (m, 0.38H), 2.40-2.15 (m, 2.35H), 2.13-1.97 (m, 1.06H), 1.94-1.28 (m, 9.46H), 1.25-0.92 (m, 2.11H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 176.3, 175.7, 175.2, 174.9, 163.9, 163.4, 159.9, 159.7, 156.8, 156.1, 139.2, 124.2, 123.9, 123.5, 115.7, 57.6,56.7, 53.4, 47.9, 43.9, 43.3, 42.5, 42.4, 38.8, 38.2, 37.6, 37.2, 34.6, 34.4, 34.3, 33.9, 33.8, 32.2, 26.3, 26.1, 25.9, 23.3, 23.2.
ES-MS: 計算値 C21H28N4O3 (384.48)として; 実測値 (ポジティブ): 385.7 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 383.3 [M-H], 497.5 [M+CF3CO2].
Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−イル]−２−シクロペンチルメチル−３−オキソ−プロピル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.28 (s, 0.17H), 8.20 (s, 0.08H), 7.83 (0.59H), 7.75 (s, 0.16H), 7.63-7.47 (m, 2H), 7.30-7.16 (m, 2H), 5.41 (d, J = 6.5, 0.35H), 5.26-5.18 (m, 0.65H), 3.95-3.82 (m, 1.49H), 3.80-3.58 (m, 1.75H), 3.49-3.35 (m, 0.85H), 3.17-3.08 (m, 0.23H), 2.93-2.85 (m, 0.18H), 2.69-2.60 (m, 0.20H), 2.53-2.40 (m, 0.38H), 2.40-2.15 (m, 2.35H), 2.13-1.97 (m, 1.06H), 1.94-1.28 (m, 9.46H), 1.25-0.92 (m, 2.11H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 176.3, 175.7, 175.2, 174.9, 163.9, 163.4, 159.9, 159.7, 156.8, 156.1, 139.2, 124.2, 123.9, 123.5, 115.7, 57.6,56.7, 53.4, 47.9, 43.9, 43.3, 42.5, 42.4, 38.8, 38.2, 37.6, 37.2, 34.6, 34.4, 34.3, 33.9, 33.8, 32.2, 26.3, 26.1, 25.9, 23.3, 23.2.
ES-MS: 計算値 C21H28N4O3 (384.48)として; 実測値 (ポジティブ): 385.7 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 383.3 [M-H], 497.5 [M+CF3CO2].
実施例５
Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ペンチル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ペンタン酸(Ａ−７)(Ｒ２＝プロピル；製造については一般手法Ａに記載)および(Ｓ)−２−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(Ｅ−５)(製造については一般手法Ｅに記載；ＰＧ＝ＣＢz)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.28 (s, 0.16H), 8.20 (s, 0.07H), 7.87 (0.18H), 7.84 (s, 0.39H), 7.77 (s, 0.17H), 7.65-7.47 (m, 1.77H), 7.29-7.16 (m, 1.91H), 5.43 (d, J = 7.6, 0.36H), 5.25-5.17 (m, 0.61H), 3.96-3.80 (m, 1.42H), 3.78-3.59 (m, 1.75H), 3.49-3.39 (m, 0.84H), 3.15-3.06 (m, 0.26H), 2.97-2.85 (m, 0.24H), 2.80 (s, 1.13H), 2.72-2.62 (m, 0.22H), 2.53-1.98 (m, 3.65H), 1.94-1.66 (m, 0.39H), 1.64-1.21 (m, 4.05H), 0.97-0.82 (m, 3.0H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 176.3, 175.7, 175.2, 164.0, 163.4, 159.9, 159.7, 157.1, 156.1, 155.7, 139.2, 124.2, 123.9, 123.5, 115.7, 57.6, 56.7, 56.9, 53.2, 47.7, 42.8, 38.9, 34.8, 34.2, 33.2, 32.5, 25.8, 21.3, 21.2, 14.6, 14.4.
ES-MS: 計算値 C18H24N4O3 (344.18)として; 実測値 (ポジティブ): 346.1 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 343.5 [M-H], 457.7 [M+CF3CO2].
Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ペンチル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.28 (s, 0.16H), 8.20 (s, 0.07H), 7.87 (0.18H), 7.84 (s, 0.39H), 7.77 (s, 0.17H), 7.65-7.47 (m, 1.77H), 7.29-7.16 (m, 1.91H), 5.43 (d, J = 7.6, 0.36H), 5.25-5.17 (m, 0.61H), 3.96-3.80 (m, 1.42H), 3.78-3.59 (m, 1.75H), 3.49-3.39 (m, 0.84H), 3.15-3.06 (m, 0.26H), 2.97-2.85 (m, 0.24H), 2.80 (s, 1.13H), 2.72-2.62 (m, 0.22H), 2.53-1.98 (m, 3.65H), 1.94-1.66 (m, 0.39H), 1.64-1.21 (m, 4.05H), 0.97-0.82 (m, 3.0H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 176.3, 175.7, 175.2, 164.0, 163.4, 159.9, 159.7, 157.1, 156.1, 155.7, 139.2, 124.2, 123.9, 123.5, 115.7, 57.6, 56.7, 56.9, 53.2, 47.7, 42.8, 38.9, 34.8, 34.2, 33.2, 32.5, 25.8, 21.3, 21.2, 14.6, 14.4.
ES-MS: 計算値 C18H24N4O3 (344.18)として; 実測値 (ポジティブ): 346.1 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 343.5 [M-H], 457.7 [M+CF3CO2].
実施例６
Ｎ−{(Ｒ)−２−[(２Ｓ,４Ｒ)−２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(Ａ−７)(Ｒ２＝ｎ−ブチル；製造については一般手法Ａに記載)および２−((２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(Ｅ−５)(製造については一般手法Ｅに記載；ＰＧ＝ＣＢz)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.24 (s, 0.27H), 8.11 (s, 0.21H), 7.83 (0.41H), 7.66 (s, 0.11H), 7.63 (s, 0.13H), 7.59-7.48 (m, 2H), 7.28-7.18 (m, 2H), 5.54-5.47 (m, 0.63H), 5.44-5.37 (br.s, 0.50H), 5.29 (t, J = 8.5, 0.87H), 4.40-3.98 (m, 1.81H), 3.82-3.64 (m, 1.09H), 3.54-3.44 (m, 0.44H), 3.42-3.40 (m, 0.25H), 3.39-3.35 (m, 0.28H), 3.35-3.32 (m, 0.12H), 3.22-3.13 (m, 0.46H), 3.11-3.03 (m, 0.31H), 3.00-2.85 (m, 0.41H), 2.81-2.67 (m, 0.90H), 2.62-2.52 (m, 0.42H), 2.52-2.36 (m, 0.63H), 1.56-1.28 (m, 3.07H), 1.25-1.08 (m, 2.91H), 0.95-0.87 (m, 0.78H), 0.80-0.71 (m, 2.23H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 175.1, 165.0, 163.0, 160.5, 158.6, 156.2, 139.0, 124.4, 122.9, 116.6, 115.0, 55.9, 54.4, 43.5, 42.2, 31.0, 30.0,23.7, 14.8, 13.6.
ES-MS: 計算値 C19H25FN4O3 (376.19)として; 実測値 (ポジティブ): 377.7 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 375.6 [M-H].
Ｎ−{(Ｒ)−２−[(２Ｓ,４Ｒ)−２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.24 (s, 0.27H), 8.11 (s, 0.21H), 7.83 (0.41H), 7.66 (s, 0.11H), 7.63 (s, 0.13H), 7.59-7.48 (m, 2H), 7.28-7.18 (m, 2H), 5.54-5.47 (m, 0.63H), 5.44-5.37 (br.s, 0.50H), 5.29 (t, J = 8.5, 0.87H), 4.40-3.98 (m, 1.81H), 3.82-3.64 (m, 1.09H), 3.54-3.44 (m, 0.44H), 3.42-3.40 (m, 0.25H), 3.39-3.35 (m, 0.28H), 3.35-3.32 (m, 0.12H), 3.22-3.13 (m, 0.46H), 3.11-3.03 (m, 0.31H), 3.00-2.85 (m, 0.41H), 2.81-2.67 (m, 0.90H), 2.62-2.52 (m, 0.42H), 2.52-2.36 (m, 0.63H), 1.56-1.28 (m, 3.07H), 1.25-1.08 (m, 2.91H), 0.95-0.87 (m, 0.78H), 0.80-0.71 (m, 2.23H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 175.1, 165.0, 163.0, 160.5, 158.6, 156.2, 139.0, 124.4, 122.9, 116.6, 115.0, 55.9, 54.4, 43.5, 42.2, 31.0, 30.0,23.7, 14.8, 13.6.
ES-MS: 計算値 C19H25FN4O3 (376.19)として; 実測値 (ポジティブ): 377.7 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 375.6 [M-H].
実施例７
Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘプチル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘプタン酸(Ａ−７)(Ｒ２＝ｎ−ペンチル；製造については一般手法Ａに記載)および((２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(Ｅ−５)(製造については一般手法Ｅに記載；ＰＧ＝ＣＢz)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.22 (s, 0.41H), 7.78 (s, 0.59H), 7.70-7.45 (m, 2H), 7.35-7.12 (m, 2H), 5.55-5.44 (m, 1.15H), 5.44-5.32 (m, 0.67H), 5.32-5.23 (m, 1.18H), 1.68-1.05 (m, 8H), 0.95-0.82 (m, 1H), 0.82-0.65 (m, 2H).
ES-MS: 計算値 C20H27FN4O3 (390.46)として; 実測値 (ポジティブ): 391.7 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 389.5 [M-H].
Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘプチル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.22 (s, 0.41H), 7.78 (s, 0.59H), 7.70-7.45 (m, 2H), 7.35-7.12 (m, 2H), 5.55-5.44 (m, 1.15H), 5.44-5.32 (m, 0.67H), 5.32-5.23 (m, 1.18H), 1.68-1.05 (m, 8H), 0.95-0.82 (m, 1H), 0.82-0.65 (m, 2H).
ES-MS: 計算値 C20H27FN4O3 (390.46)として; 実測値 (ポジティブ): 391.7 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 389.5 [M-H].
実施例８
Ｎ−{(Ｒ)−３−[(２Ｓ,４Ｒ)−２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル]−２−シクロペンチルメチル−３−オキソ−プロピル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−３−シクロペンチル−プロピオン酸(Ａ−７)(Ｒ２＝シクロペンチルメチル；製造については一般手法Ａに記載)および２−((２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(Ｅ−５)(製造については一般手法Ｅに記載；ＰＧ＝ＣＢz)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.23 (s, 0.30H), 8.17 (s, 0.06H), 7.83 (0.42H), 7.63 (s, 0.22H), 7.59-7.48 (m, 1.93H), 7.28-7.17 (m, 1.97H), 5.54-5.45 (m, 0.62H), 5.43-5.37 (br.s, 0.51H), 5.31 (t, J = 8.5, 8.3, 0.88H), 4.38-4.15 (m, 1.0H), 4.15-3.94 (m, 0.79H), 3.87-3.68 (m, 1.13H), 3.49-3.32 (m, 1.29H), 3.25-3.13 (m, 0.58H), 3.13-3.04 (m, 0.34H), 3.00-2.84 (m, 0.39H), 2.84-2.58 (m, 1.30H), 2.58-2.43 (m, 0.54H), 2.43-2.37 (m, 0.13H), 1.87-1.14 (m, 9.50H), 1.11-0.81 (m, 1.91H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 175.2, 163.0, 160.4, 155.9, 124.4, 122.8, 115.1, 55.8, 54.3, 50.0, 43.0, 41.7, 39.3, 38.1, 34.0, 32.6, 27.3, 26.0, 24.7.
ES-MS: 計算値 C21H27FN4O3 (402.21)として; 実測値 (ポジティブ): 403.4 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 401.3 [M-H].
Ｎ−{(Ｒ)−３−[(２Ｓ,４Ｒ)−２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル]−２−シクロペンチルメチル−３−オキソ−プロピル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.23 (s, 0.30H), 8.17 (s, 0.06H), 7.83 (0.42H), 7.63 (s, 0.22H), 7.59-7.48 (m, 1.93H), 7.28-7.17 (m, 1.97H), 5.54-5.45 (m, 0.62H), 5.43-5.37 (br.s, 0.51H), 5.31 (t, J = 8.5, 8.3, 0.88H), 4.38-4.15 (m, 1.0H), 4.15-3.94 (m, 0.79H), 3.87-3.68 (m, 1.13H), 3.49-3.32 (m, 1.29H), 3.25-3.13 (m, 0.58H), 3.13-3.04 (m, 0.34H), 3.00-2.84 (m, 0.39H), 2.84-2.58 (m, 1.30H), 2.58-2.43 (m, 0.54H), 2.43-2.37 (m, 0.13H), 1.87-1.14 (m, 9.50H), 1.11-0.81 (m, 1.91H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 175.2, 163.0, 160.4, 155.9, 124.4, 122.8, 115.1, 55.8, 54.3, 50.0, 43.0, 41.7, 39.3, 38.1, 34.0, 32.6, 27.3, 26.0, 24.7.
ES-MS: 計算値 C21H27FN4O3 (402.21)として; 実測値 (ポジティブ): 403.4 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 401.3 [M-H].
実施例９
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(Ａ−７)(Ｒ２＝ｎ−ブチル；製造については一般手法Ａに記載)および(Ｓ)−２−ピロリジン−２−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン(Ｅ−５)(製造については一般手法Ｅに記載；ＰＧ＝ＣＢz)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.89 (s, 0.14H), 8.84 (s, 0.11H), 8.79 (s, 0.61H), 8.31-8.25 (d, 0.94H), 8.24-8.2 (d, 0.17H), 7.86-7.8 (m, 0.56H), 7.76 (s, 0.15H), 7.74-7.70 (m, 0.17H), 7.69-7.65 (m, 0.13H), 7.59-7.55 (d, 0.64H), 5.49-5.45 (m, 0.29H), 5.28-5.2 (m, 0.71H), 4.68-4.6 (dd, J= 0.04, 0.58H), 8.7-8.6 (m, 1.3H), 3.81-3.63 (m, 1.67H), 3.5-3.4 (m, 0.9H), 3.78-3.7 (m, 0.43H), 2.91-2.83 (m, 0.26H), 2.73-2.65 (m, 0.18H), 2.35-2.51 (m, 1.3H), 2.37-2.25 (m, 0.9), 2.26-2.06 (m, 1.7), 1.64-1.5 (m, 1.2H), 1.52-1.4 (m, 1.1H), 1.42-1.2 (m, 4.8H), 0.96-0.9 (m, 1.1H), 0.9-0.78 (2H).
ES-MS: 計算値 C18H25N5O3 (359.4)として; 実測値 (ポジティブ): 360.6 [M+H].
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.89 (s, 0.14H), 8.84 (s, 0.11H), 8.79 (s, 0.61H), 8.31-8.25 (d, 0.94H), 8.24-8.2 (d, 0.17H), 7.86-7.8 (m, 0.56H), 7.76 (s, 0.15H), 7.74-7.70 (m, 0.17H), 7.69-7.65 (m, 0.13H), 7.59-7.55 (d, 0.64H), 5.49-5.45 (m, 0.29H), 5.28-5.2 (m, 0.71H), 4.68-4.6 (dd, J= 0.04, 0.58H), 8.7-8.6 (m, 1.3H), 3.81-3.63 (m, 1.67H), 3.5-3.4 (m, 0.9H), 3.78-3.7 (m, 0.43H), 2.91-2.83 (m, 0.26H), 2.73-2.65 (m, 0.18H), 2.35-2.51 (m, 1.3H), 2.37-2.25 (m, 0.9), 2.26-2.06 (m, 1.7), 1.64-1.5 (m, 1.2H), 1.52-1.4 (m, 1.1H), 1.42-1.2 (m, 4.8H), 0.96-0.9 (m, 1.1H), 0.9-0.78 (2H).
ES-MS: 計算値 C18H25N5O3 (359.4)として; 実測値 (ポジティブ): 360.6 [M+H].
実施例１０
Ｎ−{(Ｒ)−２−シクロペンチルメチル−３−[(Ｓ)−２−(３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−イル)−ピロリジン−１−イル]−３−オキソ−プロピル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−３−シクロペンチル−プロピオン酸(Ａ−７)(Ｒ２＝シクロペンチルメチル；製造については一般手法Ａに記載)および(Ｓ)−２−ピロリジン−２−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン(Ｅ−５)(製造については一般手法Ｅに記載；ＰＧ＝ＣＢz)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.38-8.19 (m, 1.57H), 7.83 (s, 0.74H), 7.74 (s, 0.49H), 7.65 (br.s, 0.86H), 5.30-5.22 (m, 1.0H), 3.98-3.83 (m, 2.05H), 3.83-3.58 (m, 2.63H), 3.53-3.41 (m, 1.09H), 3.34 (s, 1.28H), 3.17-3.07 (m, 0.41H), 2.45-2.00 (m, 5.07H), 1.89-1.72 (m, 2.92H), 1.68-1.23 (m, 0.75H), 1.23-0.90 (m, 2.87H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 175.3, 164.0, 159.7, 56.8, 53.5, 42.4, 38.8, 37.3, 33.9, 33.7, 32.3, 26.3, 26.1, 25.9, 23.4.
Ｎ−{(Ｒ)−２−シクロペンチルメチル−３−[(Ｓ)−２−(３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−イル)−ピロリジン−１−イル]−３−オキソ−プロピル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.38-8.19 (m, 1.57H), 7.83 (s, 0.74H), 7.74 (s, 0.49H), 7.65 (br.s, 0.86H), 5.30-5.22 (m, 1.0H), 3.98-3.83 (m, 2.05H), 3.83-3.58 (m, 2.63H), 3.53-3.41 (m, 1.09H), 3.34 (s, 1.28H), 3.17-3.07 (m, 0.41H), 2.45-2.00 (m, 5.07H), 1.89-1.72 (m, 2.92H), 1.68-1.23 (m, 0.75H), 1.23-0.90 (m, 2.87H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 175.3, 164.0, 159.7, 56.8, 53.5, 42.4, 38.8, 37.3, 33.9, 33.7, 32.3, 26.3, 26.1, 25.9, 23.4.
実施例１１
Ｎ−{(Ｒ)−２−シクロペンチルメチル−３−[(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−２−(３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−イル)−ピロリジン−１−イル]−３−オキソ−プロピル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−３−シクロペンチル−プロピオン酸(Ａ−７)(Ｒ２＝シクロペンチルメチル；製造については一般手法Ａに記載)および２−((２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−２−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン(Ｅ−５)(製造については一般手法Ｅに記載；ＰＧ＝ＣＢz)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.88 (s, 0.08H), 8.85 (s, 0.71H), 8.32 (d, J=5.9, 0.71H), 8.30-8.23 (m, 0.54H), 8.15 (s, 0.74H), 7.82 (s, 0.36H), 7.76-7.63 (m, 1.10H), 5.55 (br.s, 0.62H), 5.42 (br.s, 0.54H), 5.34 (t, J =9.1, 8.5, 0.85H), 4.40-4.19 (m, 1.04H), 4.19-3.97 (m, 0.89H), 3.90-3.78 (m, 0.46H), 3.78-3.66 (m, 0.69H), 3.54-3.38 (m, 0.98H), 3.26-3.16 (m, 0.51H), 3.16-3.06 (m, 0.36H), 2.84-2.67 (m, 0.45H), 2.57-2.44 (m, 0.55H), 1.92-1.70 (m, 1.52H), 1.70-1.24 (m, 7.46H), 1.24-1.15 (m, 0.27H), 1.15-1.00 (m, 1.02H), 1.00-0.83 (m, 0.80H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 175.5, 175.3, 165.5, 164.0, 161.2, 159.6, 159.4, 140.5, 140.4, 138.1, 112.4, 111.0, 94.3, 94.0, 92.5, 92.3, 57.0, 55.2, 42.4, 38.9, 38.6, 37.4, 33.9, 26.0.
ES-MS: 計算値 C20H26FN5O3 (403.20)として; 実測値 (ポジティブ): 404.8 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 402.4 [M-H].
Ｎ−{(Ｒ)−２−シクロペンチルメチル−３−[(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−２−(３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−イル)−ピロリジン−１−イル]−３−オキソ−プロピル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.88 (s, 0.08H), 8.85 (s, 0.71H), 8.32 (d, J=5.9, 0.71H), 8.30-8.23 (m, 0.54H), 8.15 (s, 0.74H), 7.82 (s, 0.36H), 7.76-7.63 (m, 1.10H), 5.55 (br.s, 0.62H), 5.42 (br.s, 0.54H), 5.34 (t, J =9.1, 8.5, 0.85H), 4.40-4.19 (m, 1.04H), 4.19-3.97 (m, 0.89H), 3.90-3.78 (m, 0.46H), 3.78-3.66 (m, 0.69H), 3.54-3.38 (m, 0.98H), 3.26-3.16 (m, 0.51H), 3.16-3.06 (m, 0.36H), 2.84-2.67 (m, 0.45H), 2.57-2.44 (m, 0.55H), 1.92-1.70 (m, 1.52H), 1.70-1.24 (m, 7.46H), 1.24-1.15 (m, 0.27H), 1.15-1.00 (m, 1.02H), 1.00-0.83 (m, 0.80H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 175.5, 175.3, 165.5, 164.0, 161.2, 159.6, 159.4, 140.5, 140.4, 138.1, 112.4, 111.0, 94.3, 94.0, 92.5, 92.3, 57.0, 55.2, 42.4, 38.9, 38.6, 37.4, 33.9, 26.0.
ES-MS: 計算値 C20H26FN5O3 (403.20)として; 実測値 (ポジティブ): 404.8 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 402.4 [M-H].
実施例１２
Ｎ−{(Ｒ)−２−[(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−２−(３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(Ａ−７)(Ｒ２＝ｎ−ブチル；製造については一般手法Ａに記載)および２−((２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−２−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン(Ｅ−５)(製造については一般手法Ｅに記載；ＰＧ＝ＣＢz)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.86 (s, 0.77H), 8.32 (d, J = 5.88, 0.72H), 8.32-8.28 (m, 0.14), 8.28-8.24 (m, 0.41H), 8.19 (s, 0.80H), 7.82 (s, 0.37H), 7.80-7.70 (d, J = 6.1, 0.13H), 7.70-7.56 (m, 1.02H), 5.66-5.50 (m, 0.59H), 5.41 (bs, 0.47H), 5.36-5.20 (m, 0.83H), 4.50-3.94 (m, 1.79H), 3.90-3.66 (m, 1.13H), 3.66-3.44 (m, 0.55H), 3.44-3.34 (m, 0.53H), 3.24-3.14 (m, 0.46), 3.14-3.04 (m, 0.32H), 3.04-2.84 (m, 0.41H), 2.84-2.66 (m, 0.86H), 2.64-2.52 (m, 0.49H), 2.52-2.36 (m, 0.49H), 1.60-1.04 (m, 6.84H), 1.0-0.84 (m, 0.83H), 0.84-0.70 (m, 2.16H).
ES-MS: 計算値 C18H24FN5O3 (377.42)として; 実測値 (ポジティブ): 378.9 [M+H].
Ｎ−{(Ｒ)−２−[(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−２−(３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.86 (s, 0.77H), 8.32 (d, J = 5.88, 0.72H), 8.32-8.28 (m, 0.14), 8.28-8.24 (m, 0.41H), 8.19 (s, 0.80H), 7.82 (s, 0.37H), 7.80-7.70 (d, J = 6.1, 0.13H), 7.70-7.56 (m, 1.02H), 5.66-5.50 (m, 0.59H), 5.41 (bs, 0.47H), 5.36-5.20 (m, 0.83H), 4.50-3.94 (m, 1.79H), 3.90-3.66 (m, 1.13H), 3.66-3.44 (m, 0.55H), 3.44-3.34 (m, 0.53H), 3.24-3.14 (m, 0.46), 3.14-3.04 (m, 0.32H), 3.04-2.84 (m, 0.41H), 2.84-2.66 (m, 0.86H), 2.64-2.52 (m, 0.49H), 2.52-2.36 (m, 0.49H), 1.60-1.04 (m, 6.84H), 1.0-0.84 (m, 0.83H), 0.84-0.70 (m, 2.16H).
ES-MS: 計算値 C18H24FN5O3 (377.42)として; 実測値 (ポジティブ): 378.9 [M+H].
実施例１３
Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(６,７−ジヒドロ−１Ｈ−５,８−ジオキサ−１,３−ジアザ−シクロペンタ[ｂ]ナフタレン−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(Ａ−７)(Ｒ２＝ｎ−ブチル；製造については一般手法Ａに記載)および(Ｓ)−２−ピロリジン−２−イル−６,７−ジヒドロ−１Ｈ−５,８−ジオキサ−１,３−ジアザ−シクロペンタ[ｂ]ナフタレン(Ｅ−５)(製造については一般手法Ｅに記載；ＰＧ＝ＣＢz)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.27 (s, 0.14H), 8.23 (s, 0.14H), 7.89 (s, 0.23H), 7.83 (s, 0.39H), 7.77 (s, 0.15H), 7.04 (s, 0.30H), 6.97 (s, 0.37H), 6.93 (s, 0.98H), 5.34 (d, J=7.5, 0.41H), 5.19-5.11 (m, 0.59H), 3.92-3.79 (m, 1.41H), 3.77-3.55 (m, 1.87H), 3.48-3.38 (m, 0.88H), 3.25-3.17 (m, 0.45H), 3.12-3.02 (m, 0.22H), 2.67-2.59 (m, 0.23H), 2.44-2.10 (m, 2.67H), 2.10-1.96 (m, 1.08H), 1.89-1.77 (m, 0.42H), 1.63-1.16 (m, 6.74H), 0.97-0.79 (m, 3.33H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 176.2, 175.6, 175.1, 164.0, 163.4, 159.9, 159.7, 156.5, 155.6, 155.1, 142.9, 142.8, 142.5, 102.5, 65.5, 56.7, 53.3, 42.9, 32.2, 30.9, 30.2, 30.1, 25.8, 24.0, 23.9, 23.8, 14.2, 14.2.
ES-MS: 計算値 C21H28N4O5 (416.21)として; 実測値 (ポジティブ): 417.0 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 415.5 [M-H].
Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(６,７−ジヒドロ−１Ｈ−５,８−ジオキサ−１,３−ジアザ−シクロペンタ[ｂ]ナフタレン−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.27 (s, 0.14H), 8.23 (s, 0.14H), 7.89 (s, 0.23H), 7.83 (s, 0.39H), 7.77 (s, 0.15H), 7.04 (s, 0.30H), 6.97 (s, 0.37H), 6.93 (s, 0.98H), 5.34 (d, J=7.5, 0.41H), 5.19-5.11 (m, 0.59H), 3.92-3.79 (m, 1.41H), 3.77-3.55 (m, 1.87H), 3.48-3.38 (m, 0.88H), 3.25-3.17 (m, 0.45H), 3.12-3.02 (m, 0.22H), 2.67-2.59 (m, 0.23H), 2.44-2.10 (m, 2.67H), 2.10-1.96 (m, 1.08H), 1.89-1.77 (m, 0.42H), 1.63-1.16 (m, 6.74H), 0.97-0.79 (m, 3.33H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 176.2, 175.6, 175.1, 164.0, 163.4, 159.9, 159.7, 156.5, 155.6, 155.1, 142.9, 142.8, 142.5, 102.5, 65.5, 56.7, 53.3, 42.9, 32.2, 30.9, 30.2, 30.1, 25.8, 24.0, 23.9, 23.8, 14.2, 14.2.
ES-MS: 計算値 C21H28N4O5 (416.21)として; 実測値 (ポジティブ): 417.0 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 415.5 [M-H].
実施例１４
Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(７−クロロ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(Ａ−７)(Ｒ２＝ｎ−ブチル；製造については一般手法Ａに記載)および７−クロロ−２−(Ｓ)−ピロリジン−２−イル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(Ｅ−５)(製造については一般手法Ｅに記載；ＰＧ＝ＣＢz)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.54 (s, 0.03H), 8.28 (s, 0.22H), 7.89-7.71 (m, 1.59H), 7.57-7.47 (m, 0.80H), 7.42 (s, 0.06H), 7.32 (s, 0.06H), 5.46-5.39 (d, 0.23H), 5.25-5.17 (m, 0.77H), 3.97-3.75 (m, 2.03H), 3.75-3.55 (m, 1.71H), 3.49-3.33 (m, 1.11H), 3.14-3.08 (m, 0.40H), 2.47-1.88 (m, 4.52H), 1.65-1.18 (m, 7.15H), 1.01-0.77 (m, 3.29H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 175.1, 164.0, 161.0, 159.7, 159.7, 126.5, 126.2, 119.8, 56.8, 53.3, 43.1, 43.0, 32.6, 31.0, 30.1, 25.9, 24.0, 23.8, 14.2.
ES-MS: 計算値 C20H24ClF3N4O3 (460.15)として; 実測値 (ポジティブ): 461.2 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 459.6 [M-H].
Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(７−クロロ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.54 (s, 0.03H), 8.28 (s, 0.22H), 7.89-7.71 (m, 1.59H), 7.57-7.47 (m, 0.80H), 7.42 (s, 0.06H), 7.32 (s, 0.06H), 5.46-5.39 (d, 0.23H), 5.25-5.17 (m, 0.77H), 3.97-3.75 (m, 2.03H), 3.75-3.55 (m, 1.71H), 3.49-3.33 (m, 1.11H), 3.14-3.08 (m, 0.40H), 2.47-1.88 (m, 4.52H), 1.65-1.18 (m, 7.15H), 1.01-0.77 (m, 3.29H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 175.1, 164.0, 161.0, 159.7, 159.7, 126.5, 126.2, 119.8, 56.8, 53.3, 43.1, 43.0, 32.6, 31.0, 30.1, 25.9, 24.0, 23.8, 14.2.
ES-MS: 計算値 C20H24ClF3N4O3 (460.15)として; 実測値 (ポジティブ): 461.2 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 459.6 [M-H].
実施例１５
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−[５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(Ａ−７)(Ｒ２＝ｎ−ブチル；製造については一般手法Ａに記載)および５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−(Ｓ)−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(Ｅ−５)(製造については一般手法Ｅに記載；ＰＧ＝ＣＢz)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.35 (s, 0.86H), 8.22 (s, 0.14H), 7.85-7.70 (m, 0.65H), 7.50-7.35 (m, 0.84H), 7.13-6.90 (m, 1.52H), 5.40-5.30 (m, 0.40H), 5.20-5.08 (m, 0.60H), 3.90-3.79 (m, 1.77H), 3.79-3.60 (m, 2.39H), 3.50-3.38 (m, 1.20H), 3.25-3.07 (m, 5.67H), 2.90-2.68 (m, 3.63H), 2.48-2.17 (m, 3.42H), 2.10-1.98 (m, 1.41H), 1.90-1.73 (m, 0.54H), 1.60-1.18 (m, 6H), 0.98-0.86 (m, 1.24H), 0.86-0.72 (m, 1.76H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 175.8, 175.1, 168.5, 164.0, 163.3, 160.0, 159.7, 156.9, 148.3, 116.9, 116.8, 116.5, 116.4, 103.5, 55.4, 55.3, 44.4, 43.0, 32.3, 30.9, 30.2, 25.8, 23.8, 14.3, 14.2.
ES-MS: 計算値 C24H36N6O3 (456.59)として; 実測値 (ポジティブ): 457.6 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 455.5 [M-H].
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−[５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.35 (s, 0.86H), 8.22 (s, 0.14H), 7.85-7.70 (m, 0.65H), 7.50-7.35 (m, 0.84H), 7.13-6.90 (m, 1.52H), 5.40-5.30 (m, 0.40H), 5.20-5.08 (m, 0.60H), 3.90-3.79 (m, 1.77H), 3.79-3.60 (m, 2.39H), 3.50-3.38 (m, 1.20H), 3.25-3.07 (m, 5.67H), 2.90-2.68 (m, 3.63H), 2.48-2.17 (m, 3.42H), 2.10-1.98 (m, 1.41H), 1.90-1.73 (m, 0.54H), 1.60-1.18 (m, 6H), 0.98-0.86 (m, 1.24H), 0.86-0.72 (m, 1.76H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 175.8, 175.1, 168.5, 164.0, 163.3, 160.0, 159.7, 156.9, 148.3, 116.9, 116.8, 116.5, 116.4, 103.5, 55.4, 55.3, 44.4, 43.0, 32.3, 30.9, 30.2, 25.8, 23.8, 14.3, 14.2.
ES-MS: 計算値 C24H36N6O3 (456.59)として; 実測値 (ポジティブ): 457.6 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 455.5 [M-H].
実施例１６
Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(Ａ−７)(Ｒ２＝ｎ−ブチル；製造については一般手法Ａに記載)および５−フルオロ−２−(Ｓ)−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(Ｅ−５)(製造については一般手法Ｅに記載；ＰＧ＝ＣＢz)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): 8.28 (s, 0.18H), 8.10 (s, 0.17H), 7.90-7.70 (m, 0.65H), 7.53-7.32 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 6.98-6.90 (m, 1H), 5.45-5.30 (m, 0.34H), 5,20-5.07 (m, 0.66H), 3.90-3.78 (m, 1.46H), 3.78-3.53 (m, 1.86H), 3.50-3.35 (m, 0.87H), 3.15-3.00 (m, 0.29H), 2.95-2.80 (m, 0.23H), 2.57-1.78 (m, 4.29H), 1.68-1.10 (m, 6H), 1.00-0.75 (m,3H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 175.1, 162.1, 158.7, 112.4, 110.8, 110.5, 57.5, 56.1, 53.3, 51.9, 47.4, 43.6, 32.3, 30.9, 30.2, 27.1, 25.8, 23.8, 23.3, 16.1, 14.9, 13.6.
ES-MS: 計算値 C19H25FN4O3 (376.43)として; 実測値 (ポジティブ): 377.8 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 375.2 [M-H], 489.2 [M+CF3CO2].
Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): 8.28 (s, 0.18H), 8.10 (s, 0.17H), 7.90-7.70 (m, 0.65H), 7.53-7.32 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 6.98-6.90 (m, 1H), 5.45-5.30 (m, 0.34H), 5,20-5.07 (m, 0.66H), 3.90-3.78 (m, 1.46H), 3.78-3.53 (m, 1.86H), 3.50-3.35 (m, 0.87H), 3.15-3.00 (m, 0.29H), 2.95-2.80 (m, 0.23H), 2.57-1.78 (m, 4.29H), 1.68-1.10 (m, 6H), 1.00-0.75 (m,3H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 175.1, 162.1, 158.7, 112.4, 110.8, 110.5, 57.5, 56.1, 53.3, 51.9, 47.4, 43.6, 32.3, 30.9, 30.2, 27.1, 25.8, 23.8, 23.3, 16.1, 14.9, 13.6.
ES-MS: 計算値 C19H25FN4O3 (376.43)として; 実測値 (ポジティブ): 377.8 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 375.2 [M-H], 489.2 [M+CF3CO2].
実施例１７
Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(Ａ−７)(Ｒ２＝ｎ−ブチル；製造については一般手法Ａに記載)および５−クロロ−２−(Ｓ)−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(Ｅ−５)(製造については一般手法Ｅに記載；ＰＧ＝Ｂoc)から、一般手法Ｃに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.23 (s, 0.30H), 8.17 (s, 0.06H), 7.83 (0.42H), 7.63 (s, 0.22H), 7.59-7.48 (m, 1.93H), 7.28-7.17 (m, 1.97H), 5.54-5.45 (m, 0.62H), 5.43-5.37 (br.s, 0.51H), 5.31 (t, J = 8.5, 8.3, 0.88H), 4.38-4.15 (m, 1.0H), 4.15-3.94 (m, 0.79H), 3.87-3.68 (m, 1.13H), 3.49-3.32 (m, 1.29H), 3.25-3.13 (m, 0.58H), 3.13-3.04 (m, 0.34H), 3.00-2.84 (m, 0.39H), 2.84-2.58 (m, 1.30H), 2.58-2.43 (m, 0.54H), 2.43-2.37 (m, 0.13H), 1.87-1.14 (m, 9.50H), 1.11-0.81 (m, 1.91H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 175.2, 163.0, 160.4, 155.9, 124.4, 122.8, 115.1, 55.8, 54.3, 50.0, 43.0, 41.7, 39.3, 38.1, 34.0, 32.6, 27.3, 26.0, 24.7.
ES-MS: 計算値 C19H25ClN4O3 (392.16)として; 実測値 (ポジティブ): 394.0 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 391.3 [M-H]; 505.5 [M+CF3CO2].
Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.23 (s, 0.30H), 8.17 (s, 0.06H), 7.83 (0.42H), 7.63 (s, 0.22H), 7.59-7.48 (m, 1.93H), 7.28-7.17 (m, 1.97H), 5.54-5.45 (m, 0.62H), 5.43-5.37 (br.s, 0.51H), 5.31 (t, J = 8.5, 8.3, 0.88H), 4.38-4.15 (m, 1.0H), 4.15-3.94 (m, 0.79H), 3.87-3.68 (m, 1.13H), 3.49-3.32 (m, 1.29H), 3.25-3.13 (m, 0.58H), 3.13-3.04 (m, 0.34H), 3.00-2.84 (m, 0.39H), 2.84-2.58 (m, 1.30H), 2.58-2.43 (m, 0.54H), 2.43-2.37 (m, 0.13H), 1.87-1.14 (m, 9.50H), 1.11-0.81 (m, 1.91H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 175.2, 163.0, 160.4, 155.9, 124.4, 122.8, 115.1, 55.8, 54.3, 50.0, 43.0, 41.7, 39.3, 38.1, 34.0, 32.6, 27.3, 26.0, 24.7.
ES-MS: 計算値 C19H25ClN4O3 (392.16)として; 実測値 (ポジティブ): 394.0 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 391.3 [M-H]; 505.5 [M+CF3CO2].
実施例１８
Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(５,６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(Ａ−７)(Ｒ２＝ｎ−ブチル；製造については一般手法Ａに記載)および５,６−ジフルオロ−２−(Ｓ)−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(Ｅ−５)(製造については一般手法Ｅに記載；ＰＧ＝ＣＢz)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 7.88-7.78 (m, 0.46H), 7.70 (s, 0.13H), 7.52-7.30 (m, 1.41H), 5.48 (s, 0.27H), 5.40-5.35 (m, 0.21H), 5.28-5.08 (m, 0.52H), 3.92-3.77 (m, 1.57H), 3.77-3.60 (m, 1.73H), 3.57-3.35 (m, 0.93H), 3.20-3.04 (m, 0.38H), 2.90-2.78 (m, 0.22H), 2.70-2.58 (m, 0.16H), 2.50-1.95 (m, 4H), 1.65-1.10 (m, 6H), 0.95-0.72 (m, 3H).
ES-MS: 計算値 C19H24F2N4O3 (394.42)として; 実測値 (ポジティブ): 395.5 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 393.5 [M-H].
Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(５,６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 7.88-7.78 (m, 0.46H), 7.70 (s, 0.13H), 7.52-7.30 (m, 1.41H), 5.48 (s, 0.27H), 5.40-5.35 (m, 0.21H), 5.28-5.08 (m, 0.52H), 3.92-3.77 (m, 1.57H), 3.77-3.60 (m, 1.73H), 3.57-3.35 (m, 0.93H), 3.20-3.04 (m, 0.38H), 2.90-2.78 (m, 0.22H), 2.70-2.58 (m, 0.16H), 2.50-1.95 (m, 4H), 1.65-1.10 (m, 6H), 0.95-0.72 (m, 3H).
ES-MS: 計算値 C19H24F2N4O3 (394.42)として; 実測値 (ポジティブ): 395.5 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 393.5 [M-H].
実施例１９
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(Ａ−７)(Ｒ２＝ｎ−ブチル；製造については一般手法Ａに記載)および５−メトキシ−２−(Ｓ)−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(Ｅ−５)(製造については一般手法Ｅに記載；ＰＧ＝ＣＢz)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.28 (s, 0.17H), 7.89 (s, 0.17H), 7.84 (s, 0.36H), 7.78 (s, 0.17H), 7.51-7.35 (m, 1H), 7.09-7.0 (m, 0.79H), 6.93-6.8 (m, 1H), 5.45-5.38 (m, 0.4H), 3.94-3.85 (m, 1.24H), 3.86-3.79 (m, 3.3H), 3.8-3.6 (m, 2H), 3.53-3.4 (m, 0.88H), 3.29-3.2 (m, 0.45H), 3.16-3.05 (m, 0.23H), 2.94-2.85 (m, 0.22H), 2.69-2.6 (m, 0.22H), 2.51-2.15 (m, 2.8H), 2.14-2.0 (m, 1H), 1.95 (m, 0.03H), 1.92-1.78 (m, 0.44H), 1.67-1.15 (m, 7H), 0.97-0.88 (m, 1.6H), 0.86-0.75 (m, 1.9H).
ES-MS: 計算値 C20H28N4O4 (388.47)として; 実測値 (ポジティブ): 389.7[M+H].
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.28 (s, 0.17H), 7.89 (s, 0.17H), 7.84 (s, 0.36H), 7.78 (s, 0.17H), 7.51-7.35 (m, 1H), 7.09-7.0 (m, 0.79H), 6.93-6.8 (m, 1H), 5.45-5.38 (m, 0.4H), 3.94-3.85 (m, 1.24H), 3.86-3.79 (m, 3.3H), 3.8-3.6 (m, 2H), 3.53-3.4 (m, 0.88H), 3.29-3.2 (m, 0.45H), 3.16-3.05 (m, 0.23H), 2.94-2.85 (m, 0.22H), 2.69-2.6 (m, 0.22H), 2.51-2.15 (m, 2.8H), 2.14-2.0 (m, 1H), 1.95 (m, 0.03H), 1.92-1.78 (m, 0.44H), 1.67-1.15 (m, 7H), 0.97-0.88 (m, 1.6H), 0.86-0.75 (m, 1.9H).
ES-MS: 計算値 C20H28N4O4 (388.47)として; 実測値 (ポジティブ): 389.7[M+H].
実施例２０
２−((Ｓ)−１−{(Ｒ)−２−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(Ａ−７)(Ｒ２＝ｎ−ブチル；製造については一般手法Ａに記載)および(Ｓ)−２−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル(Ｅ−５)(製造については一般手法Ｅに記載；ＰＧ＝ＣＢz)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.29-8.2 (m, 0.8H), 7.99-7.9 (m, 0.7H), 7.85-7.8 (m, 0.2H), 7.76 (s, 0.1H), 7.61-7.52 (m, 0.6H), 5.45-5.4 (m, 0.2H), 5.32-5.25 (m, 0.4H), 5.22-5.15 (m, 0.7H), 4.57-4.55 (m, 0.2H), 3.91 (s, 2.8H), 3.82-3.6 (m, 1H), 3.51-3.4 (m, 0.6H), 3.2-3.02 (m, 0.2H), (s, 0.1H), 2.93-2.8 (m, 0.4H), 2.8 (s, 0.12H), 3.63-3.5 (m, 0.77H), 2.31-2.2 (m, 0.7H), 2.27-2.05 (m, 1.4H), 1.98 (s, 0.3H), 1.74-1.15 (m, 5.2H), 0.99-0.9 (m, 0.8H), 0.94-0.8 (m, 1.4).
ES-MS: 計算値 C21H28N4O5 (416.48)として; 実測値 (ポジティブ): 417.5 [M+H].
２−((Ｓ)−１−{(Ｒ)−２−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.29-8.2 (m, 0.8H), 7.99-7.9 (m, 0.7H), 7.85-7.8 (m, 0.2H), 7.76 (s, 0.1H), 7.61-7.52 (m, 0.6H), 5.45-5.4 (m, 0.2H), 5.32-5.25 (m, 0.4H), 5.22-5.15 (m, 0.7H), 4.57-4.55 (m, 0.2H), 3.91 (s, 2.8H), 3.82-3.6 (m, 1H), 3.51-3.4 (m, 0.6H), 3.2-3.02 (m, 0.2H), (s, 0.1H), 2.93-2.8 (m, 0.4H), 2.8 (s, 0.12H), 3.63-3.5 (m, 0.77H), 2.31-2.2 (m, 0.7H), 2.27-2.05 (m, 1.4H), 1.98 (s, 0.3H), 1.74-1.15 (m, 5.2H), 0.99-0.9 (m, 0.8H), 0.94-0.8 (m, 1.4).
ES-MS: 計算値 C21H28N4O5 (416.48)として; 実測値 (ポジティブ): 417.5 [M+H].
実施例２１
Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(Ａ−７)(Ｒ２＝ｎ−ブチル；製造については一般手法Ａに記載)および５−クロロ−６−フルオロ−２−(Ｓ)−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(Ｅ−５)(製造については一般手法Ｅに記載；ＰＧ＝Ｂoc)から、一般手法Ｃに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.45 (s, 0.17H), 8.27 (s, 0.18H), 7.83-7.8 (m, 0.51H), 7.77 (s, 0.16H), 7.61-7.55 (m, 0.45H), 7.35-7.3 (m, 0.52H), 5.4-5.35 (m, 0.31H), 5.24-5.15 (m, 0.69H), 3.89-3.8 (m, 1.4H), 3.77-3.6 (m, 1.9H), 3.47-3.35 (m, 1H), 3.27-3.2 (m, 0.66H), 3.14-3.05 (m, 0.42H), 3.0 (s, 0.07H), 2.9-2.85 (m, 0.24H), 2.49-2.4 (m, 0.42H), 2.39-2.2 (m, 1.8H), 2.19-2.0 (m, 1.9H), 1.62-1.5 (m, 1H), 1.49-1.4 (m, 1H), 1.4-1.2 (m, 4.7H), 0.97-0.9 (m, 1H), 0.87-0.8 (m, 1.7H).
ES-MS: 計算値 C19H24ClFN4O3 (410.88)として; 実測値 (ポジティブ): 411.5[M+H].
Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.45 (s, 0.17H), 8.27 (s, 0.18H), 7.83-7.8 (m, 0.51H), 7.77 (s, 0.16H), 7.61-7.55 (m, 0.45H), 7.35-7.3 (m, 0.52H), 5.4-5.35 (m, 0.31H), 5.24-5.15 (m, 0.69H), 3.89-3.8 (m, 1.4H), 3.77-3.6 (m, 1.9H), 3.47-3.35 (m, 1H), 3.27-3.2 (m, 0.66H), 3.14-3.05 (m, 0.42H), 3.0 (s, 0.07H), 2.9-2.85 (m, 0.24H), 2.49-2.4 (m, 0.42H), 2.39-2.2 (m, 1.8H), 2.19-2.0 (m, 1.9H), 1.62-1.5 (m, 1H), 1.49-1.4 (m, 1H), 1.4-1.2 (m, 4.7H), 0.97-0.9 (m, 1H), 0.87-0.8 (m, 1.7H).
ES-MS: 計算値 C19H24ClFN4O3 (410.88)として; 実測値 (ポジティブ): 411.5[M+H].
実施例２２
Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(５−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(Ａ−７)(Ｒ２＝ｎ−ブチル；製造については一般手法Ａに記載)および５−アミノ−２−(Ｓ)−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(Ｅ−５)(製造については一般手法Ｅに記載；ＰＧ＝Ｘ)から、一般手法Ｃに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.00-7.64 (m, 0.85H), 7.34-7.2 (m, 0.77H), 6.85 (s, 7.12H), 6.80-6.65 (m, 0.95H), 5.40-5.30 (m, 0.42H), 5.24-5.05 (m, 0.58H), 3.97-3.77 (m, 1.34H), 3.77-3.54 (m, 1.86H), 3.54-3.33 (m, 0.93H), 3.15-3.0 (m, 0.39H), 3.0-2.84 (m, 0.30H), 2.67-2.54 (m, 0.35H), 2.47-2.10 (m, 2.75H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.67-1.17 (m, 7.28H), 0.97-0.85 (m, 1.29H), 0.85-0.70 (m, 1.57H).
ES-MS: 計算値 C19H27N5O3 (373.46)として; 実測値 (ポジティブ): 374.7 [M+H].
Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(５−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.00-7.64 (m, 0.85H), 7.34-7.2 (m, 0.77H), 6.85 (s, 7.12H), 6.80-6.65 (m, 0.95H), 5.40-5.30 (m, 0.42H), 5.24-5.05 (m, 0.58H), 3.97-3.77 (m, 1.34H), 3.77-3.54 (m, 1.86H), 3.54-3.33 (m, 0.93H), 3.15-3.0 (m, 0.39H), 3.0-2.84 (m, 0.30H), 2.67-2.54 (m, 0.35H), 2.47-2.10 (m, 2.75H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.67-1.17 (m, 7.28H), 0.97-0.85 (m, 1.29H), 0.85-0.70 (m, 1.57H).
ES-MS: 計算値 C19H27N5O3 (373.46)として; 実測値 (ポジティブ): 374.7 [M+H].
実施例２３
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(Ａ−７)(Ｒ２＝ｎ−ブチル；製造については一般手法Ａに記載)および５−メチル−２−(Ｓ)−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(Ｅ−５)(製造については一般手法Ｅに記載；ＰＧ＝ＣＢz)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.03 (s, 0.19H), 7.87 (s, 0.40H), 7.83 (s, 0.17H), 7.70-7.60 (d, J = 8.19, 0.18H), 7.46-7.30 (m, 1.18H), 7.29 (s, 0.74H), 7.26-7.16 (m, 0.34H), 7.16-6.94 (m, 1.05H), 5.46-5.30 (m, 0.39H), 5.26-5.12 (m, 0.61H), 3.96-3.78 (m, 1.45H), 3.78-3.55 (m, 2.08H), 3.50-3.36 (m, 0.91H), 3.28-3.15 (m, 0.70H), 2.42 (s, 3.44H), 2.40-2.14 (m, 2.72H), 2.14-1.95 (m, 1.4H), 1.65-1.48 (m, 1.39H), 1.48-1.10 (m, 7.43H), 0.95-0.85 (m, 1.52H), 0.85-0.75 (m, 1.98H). ES-MS: 計算値 C20H28N4O3 (372.47)として; 実測値 (ポジティブ): 373.6 [M+H].
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.03 (s, 0.19H), 7.87 (s, 0.40H), 7.83 (s, 0.17H), 7.70-7.60 (d, J = 8.19, 0.18H), 7.46-7.30 (m, 1.18H), 7.29 (s, 0.74H), 7.26-7.16 (m, 0.34H), 7.16-6.94 (m, 1.05H), 5.46-5.30 (m, 0.39H), 5.26-5.12 (m, 0.61H), 3.96-3.78 (m, 1.45H), 3.78-3.55 (m, 2.08H), 3.50-3.36 (m, 0.91H), 3.28-3.15 (m, 0.70H), 2.42 (s, 3.44H), 2.40-2.14 (m, 2.72H), 2.14-1.95 (m, 1.4H), 1.65-1.48 (m, 1.39H), 1.48-1.10 (m, 7.43H), 0.95-0.85 (m, 1.52H), 0.85-0.75 (m, 1.98H). ES-MS: 計算値 C20H28N4O3 (372.47)として; 実測値 (ポジティブ): 373.6 [M+H].
実施例２４
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−{２−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(Ａ−７)(Ｒ２＝ｎ−ブチル；製造については一般手法Ａに記載)および２−(Ｓ)−ピロリジン−２−イル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(Ｅ−５)(製造については一般手法Ｅに記載；ＰＧ＝Ｂoc)から、一般手法Ｃに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.27 (s, 0.20H), 7.90-7.60 (m, 2.40H), 7.60-7.40 (m, 0.93H), 5.55-5.40 (m, 0.37H), 5.30-5.13 (m, 0.63H), 3.90-3.55 (m, 3.31H), 3.55-3.33 (m, 0.93H), 3.17-3.0 (m, 0.29H), 3.0-2.85 (m, 0.23H), 2.80 ( (s, 2.70H), 2.73-2.55 (m, 0.18H), 2.55-2.42 (m, 0.28H), 2.42-2.33 (m, 0.98H), 2.33-2.23 (m, 0.89H), 2.23-2.13 (m, 0.93H), 2.13-2.0 (m, 1.27H), 1.70-1.03 (m, 7.90H), 1.0-0.83 (m, 1.31H), 0.83-0.70 (m, 1.89H).
ES-MS: 計算値 C20H25F3N4O3 (426.44)として; 実測値 (ポジティブ): 427.6 [M+H].
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−{２−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.27 (s, 0.20H), 7.90-7.60 (m, 2.40H), 7.60-7.40 (m, 0.93H), 5.55-5.40 (m, 0.37H), 5.30-5.13 (m, 0.63H), 3.90-3.55 (m, 3.31H), 3.55-3.33 (m, 0.93H), 3.17-3.0 (m, 0.29H), 3.0-2.85 (m, 0.23H), 2.80 ( (s, 2.70H), 2.73-2.55 (m, 0.18H), 2.55-2.42 (m, 0.28H), 2.42-2.33 (m, 0.98H), 2.33-2.23 (m, 0.89H), 2.23-2.13 (m, 0.93H), 2.13-2.0 (m, 1.27H), 1.70-1.03 (m, 7.90H), 1.0-0.83 (m, 1.31H), 0.83-0.70 (m, 1.89H).
ES-MS: 計算値 C20H25F3N4O3 (426.44)として; 実測値 (ポジティブ): 427.6 [M+H].
実施例２５
ピラジン−２−カルボン酸[２−((Ｓ)−１−{(Ｒ)−２−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−アミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(Ａ−７)(Ｒ２＝ｎ−ブチル；製造については一般手法Ａに記載)およびピラジン−２−カルボン酸((Ｓ)−２−ピロリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−アミド(Ｅ−５)(製造については一般手法Ｅに記載；ＰＧ＝ＣＢz)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 9.34 (s, 1.19H), 8.81 (s, 1.21H), 8.74 (s, 1.24H), 8.34-8.14 (m, 1.22H), 7.84 (s, 0.53H), 7.80-7.70 (m, 0.30H), 7.70-7.60 (m, 0.18H), 7.60-7.40 (m, 1.87H), 5.54-5.34 (m, 0.35H), 5.34-5.10 (m, 0.65H), 4.0-3.80 (m, 1.58H), 3.80-3.55 (m, 2.17H), 3.55-3.36 (m, 0.93H), 3.17-3.04 (m, 0.31H), 2.98-2.84 (m, 0.20H), 2.76-2.60 (m, 0.21H), 2.54-1.94 (m, 4.63H), 1.70-1.10 (m, 7.74H), 1.0-0.64 (m, 3.63H).
ES-MS: 計算値 C24H29N7O4 (479.54)として; 実測値 (ポジティブ): 480.5 [M+H].
ピラジン−２−カルボン酸[２−((Ｓ)−１−{(Ｒ)−２−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−アミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 9.34 (s, 1.19H), 8.81 (s, 1.21H), 8.74 (s, 1.24H), 8.34-8.14 (m, 1.22H), 7.84 (s, 0.53H), 7.80-7.70 (m, 0.30H), 7.70-7.60 (m, 0.18H), 7.60-7.40 (m, 1.87H), 5.54-5.34 (m, 0.35H), 5.34-5.10 (m, 0.65H), 4.0-3.80 (m, 1.58H), 3.80-3.55 (m, 2.17H), 3.55-3.36 (m, 0.93H), 3.17-3.04 (m, 0.31H), 2.98-2.84 (m, 0.20H), 2.76-2.60 (m, 0.21H), 2.54-1.94 (m, 4.63H), 1.70-1.10 (m, 7.74H), 1.0-0.64 (m, 3.63H).
ES-MS: 計算値 C24H29N7O4 (479.54)として; 実測値 (ポジティブ): 480.5 [M+H].
実施例２６
Ｎ−[２−((Ｓ)−１−{(Ｒ)−２−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−イル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−ベンゼンスルホンアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(Ａ−７)(Ｒ２＝ｎ−ブチル；製造については一般手法Ａに記載)およびＮ−((Ｓ)−２−ピロリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−ベンゼンスルホンアミド(Ｅ−５)(製造については一般手法Ｅに記載；ＰＧ＝ＣＢz)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.36 (s, 0.17H), 7.82 (s, 0.43H), 7.76-7.60 (m, 1.94H), 7.46-7.14 (m, 3.49H), 7.04-6.80 (m, 0.91H), 5.48-5.30 (m, 0.30H), 5.24-5.0 (m, 0.70H), 3.96-3.74 (m, 1.66H), 3.74-3.52 (m, 1.86H), 3.52-3.34 (m, 0.99H), 3.17-3.04 (m, 0.31H), 2.98-2.84 (m, 0.20H), 2.76-2.60 (m, 0.21H), 2.50-1.94 (m, 4.13H), 1.94-1.66 (m, 0.49H), 1.66-1.06 (m, 6.87H), 1.0-0.84 (m, 1.09H), 0.84-0.64 (m, 1.90H).
ES-MS: 計算値 C25H31N5O5S (513.62)として; 実測値 (ポジティブ): 514.3 [M+H].
Ｎ−[２−((Ｓ)−１−{(Ｒ)−２−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−イル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−ベンゼンスルホンアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.36 (s, 0.17H), 7.82 (s, 0.43H), 7.76-7.60 (m, 1.94H), 7.46-7.14 (m, 3.49H), 7.04-6.80 (m, 0.91H), 5.48-5.30 (m, 0.30H), 5.24-5.0 (m, 0.70H), 3.96-3.74 (m, 1.66H), 3.74-3.52 (m, 1.86H), 3.52-3.34 (m, 0.99H), 3.17-3.04 (m, 0.31H), 2.98-2.84 (m, 0.20H), 2.76-2.60 (m, 0.21H), 2.50-1.94 (m, 4.13H), 1.94-1.66 (m, 0.49H), 1.66-1.06 (m, 6.87H), 1.0-0.84 (m, 1.09H), 0.84-0.64 (m, 1.90H).
ES-MS: 計算値 C25H31N5O5S (513.62)として; 実測値 (ポジティブ): 514.3 [M+H].
実施例２７
Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(２,２−ジフルオロ−５Ｈ−[１,３]ジオキソロ[４',５':４,５]ベンゾ[１,２−ｄ]イミダゾール−６−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(Ａ−７)(製造については一般手法Ａに記載)および２,２−ジフルオロ−６−(Ｓ)−ピロリジン−２−イル−５Ｈ−[１,３]ジオキソロ[４',５':４,５]ベンゾ[１,２−ｄ]イミダゾール(Ｅ−５)(製造については一般手法Ｅに記載；ＰＧ＝ＣＢz)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.27 (s, 0.15H), 7.93-7.80 (m, 0.50 H), 7.77 (s, 0.17H), 7.50-7.34 (m, 0.45H), 7.31 (s, 1.04H), 5.44-5.30 (m, 0.31H), 5.26-5.03 (m, 0.68H), 3.96-3.74 (m, 1.72H), 3.74-3.54 (m, 1.80H), 3.50-3.33 (m, 0.94H), 2.50-2.13 (m, 3.03H), 2.13-2.03 (m, 0.96H), 1.66-1.50 (m, 1.38H), 1.50-1.34 (m, 1.24H), 1.34-1.14 (m, 5.56H), 1.0-0.86 (m, 1.21H), 0.86-0.73 (m, 1.88H).
ES-MS: 計算値 C20H24F2N4O5 (438.43)として; 実測値 (ポジティブ): 439.6 [M+H].
Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(２,２−ジフルオロ−５Ｈ−[１,３]ジオキソロ[４',５':４,５]ベンゾ[１,２−ｄ]イミダゾール−６−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.27 (s, 0.15H), 7.93-7.80 (m, 0.50 H), 7.77 (s, 0.17H), 7.50-7.34 (m, 0.45H), 7.31 (s, 1.04H), 5.44-5.30 (m, 0.31H), 5.26-5.03 (m, 0.68H), 3.96-3.74 (m, 1.72H), 3.74-3.54 (m, 1.80H), 3.50-3.33 (m, 0.94H), 2.50-2.13 (m, 3.03H), 2.13-2.03 (m, 0.96H), 1.66-1.50 (m, 1.38H), 1.50-1.34 (m, 1.24H), 1.34-1.14 (m, 5.56H), 1.0-0.86 (m, 1.21H), 0.86-0.73 (m, 1.88H).
ES-MS: 計算値 C20H24F2N4O5 (438.43)として; 実測値 (ポジティブ): 439.6 [M+H].
実施例２８
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−((Ｒ)−２−(Ｓ)−２−[６−(モルホリン−４−スルホニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−ピロリジン−１−カルボニル)−ヘキシル)−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(Ａ−７)(製造については一般手法Ａに記載)および６−(モルホリン−４−スルホニル)−２−(Ｓ)−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(Ｅ−５)(製造については一般手法Ｅに記載；ＰＧ＝ＣＢz)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.27 (s, 0.21H), 7.95 (s, 0.68H), 7.83 (s, 0.49), 7.75-7.50 (m, 2.13H), 5.64-5.34 (m, 0.25H), 5.30-5.10 (m, 0.75H), 3.90 (t, J = 6.63, 1.51H), 3.80-3.60 (m, 5.72H), 3.55-3.34 (m, 0.83H), 3.16-3.03 (m, 0.31H), 3.00-2.84 (m, 3.83H), 2.50-2.24 (m, 1.80H), 2.24-2.00 (m, 1.87H), 1.66-1.50 (m, 1.17H), 1.50-1.35 (m, 1.12H), 1.35-1.10 (m, 4.93H), 1.00-0.85 (m, 0.77H), 0.854-0.70 (m, 2.17H).
ES-MS: 計算値 C23H33N5O6S (507.61)として; 実測値 (ポジティブ): 508.6 [M+H].
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−((Ｒ)−２−(Ｓ)−２−[６−(モルホリン−４−スルホニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−ピロリジン−１−カルボニル)−ヘキシル)−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.27 (s, 0.21H), 7.95 (s, 0.68H), 7.83 (s, 0.49), 7.75-7.50 (m, 2.13H), 5.64-5.34 (m, 0.25H), 5.30-5.10 (m, 0.75H), 3.90 (t, J = 6.63, 1.51H), 3.80-3.60 (m, 5.72H), 3.55-3.34 (m, 0.83H), 3.16-3.03 (m, 0.31H), 3.00-2.84 (m, 3.83H), 2.50-2.24 (m, 1.80H), 2.24-2.00 (m, 1.87H), 1.66-1.50 (m, 1.17H), 1.50-1.35 (m, 1.12H), 1.35-1.10 (m, 4.93H), 1.00-0.85 (m, 0.77H), 0.854-0.70 (m, 2.17H).
ES-MS: 計算値 C23H33N5O6S (507.61)として; 実測値 (ポジティブ): 508.6 [M+H].
実施例２９
Ｎ−((Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(１,７−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｆ]インダゾール−６−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(Ａ−７)(製造については一般手法Ａに記載)および (Ｓ)−６−ピロリジン−２−イル−１,７−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｆ]インダゾール(Ｅ−５)(製造については一般手法Ｅに記載；ＰＧ＝ＣＢz)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.18-8.02 (m, 0.84H), 7.98-7.80 (m, 1.37H), 7.65-7.40 (m, 0.79H), 5.50-5.38 9m, 0.36H), 5.28-5.10 (m, 0.64H), 3.95-3.60 (m, 4.76H), 3.55-3.38 (m, 1.24H), 2.50-2.00 (m, 3.58H), 2.00-1.80 (m, 0.42H), 1.68-1.18 (m, 6H), 1.00-0.80 (m, 3H).
ES-MS: 計算値 C20H26N6O3 (398.47)として; 実測値 (ポジティブ): 399.1 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 397.4 [M-H], 511.4 [M+CF3CO2].
Ｎ−((Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(１,７−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｆ]インダゾール−６−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.18-8.02 (m, 0.84H), 7.98-7.80 (m, 1.37H), 7.65-7.40 (m, 0.79H), 5.50-5.38 9m, 0.36H), 5.28-5.10 (m, 0.64H), 3.95-3.60 (m, 4.76H), 3.55-3.38 (m, 1.24H), 2.50-2.00 (m, 3.58H), 2.00-1.80 (m, 0.42H), 1.68-1.18 (m, 6H), 1.00-0.80 (m, 3H).
ES-MS: 計算値 C20H26N6O3 (398.47)として; 実測値 (ポジティブ): 399.1 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 397.4 [M-H], 511.4 [M+CF3CO2].
実施例３０
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(９Ｈ−プリン−８−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(Ａ−７)(製造については一般手法Ａに記載)および (Ｓ)−８−ピロリジン−２−イル−９Ｈ−プリン(Ｅ−５)(製造については一般手法Ｅに記載；ＰＧ＝ＣＢz)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 9.00-8.95 (m, 0.19H), 8.95-8.70 (m, 1.96H), 8.28 (s, 0.23H), 7.89-7.78 (m, 0.62H), 5.50-5.38 (m, 0.18H), 5.30-5.10 (m, 0.82H), 3.95-3.78 (m, 1.39H), 3.78-3.50 (m, 1.87H), 3.50-3.35 (m, 0.74H), 3.18-3,05 (m, 0.26H), 2.90-2.78 (m, 0.16H), 2.60-1.80 (m, 4.58H), 1.70-1.15 (m, 6H), 1.00-0.70 (m, 3H).
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(９Ｈ−プリン−８−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 9.00-8.95 (m, 0.19H), 8.95-8.70 (m, 1.96H), 8.28 (s, 0.23H), 7.89-7.78 (m, 0.62H), 5.50-5.38 (m, 0.18H), 5.30-5.10 (m, 0.82H), 3.95-3.78 (m, 1.39H), 3.78-3.50 (m, 1.87H), 3.50-3.35 (m, 0.74H), 3.18-3,05 (m, 0.26H), 2.90-2.78 (m, 0.16H), 2.60-1.80 (m, 4.58H), 1.70-1.15 (m, 6H), 1.00-0.70 (m, 3H).
実施例３１
Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(６−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(Ａ−７)(製造については一般手法Ａに記載)および (Ｓ)−２−ピロリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル(Ｅ−５)(製造については一般手法Ｅに記載；ＰＧ＝Ｂoc)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 7.90-7.45 (m, 3H), 5.42 (s, 1H), 3.76-3.64 (m, 3H), 3.28-3.18 (m, 2H), 2.75-2.58 (m, 4H), 1.45-1.20 (m, 6H), 0.98-0.72 (m, 3H).
ES-MS: 計算値 C20H25N5O3 (383.45)として; 実測値 (ポジティブ): 384.5 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 382.4 [M-H], 496.2 [M+CF3CO2].
Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(６−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 7.90-7.45 (m, 3H), 5.42 (s, 1H), 3.76-3.64 (m, 3H), 3.28-3.18 (m, 2H), 2.75-2.58 (m, 4H), 1.45-1.20 (m, 6H), 0.98-0.72 (m, 3H).
ES-MS: 計算値 C20H25N5O3 (383.45)として; 実測値 (ポジティブ): 384.5 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 382.4 [M-H], 496.2 [M+CF3CO2].
実施例３２
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−[１−(２−メトキシ−エチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(Ａ−７)(製造については一般手法Ａに記載)および１−(２−メトキシ−エチル)−２−(Ｓ)−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(Ｎ−３)(製造については一般手法Ｎに記載；ＰＧ＝ＣＢz)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (CDCl3, 回転異性体): δ 11.4-11.2 (br, 0.5H), 8.29 (s, 0.090H), 8.12 (s, 0.10H), 7.83-7.60 (m, 1.90H), 7.30-7.24 (m, 4.20H), 5.59 (d, 0.92H), 4.40-4.20 (m, 2.25H), 4.00-3.55 (m, 6.38H), 3.50-3.30 (m, 1.04H), 3.26 (s, 0.72H), 3.22 (s, 2.97H), 2.55-2.30 (m, 2.37H), 2.15-2.05 (m, 1.11H), 2.00-1.80 (m, 2.36H), 1.60-1.40 (m, 1.14H), 1.45-1.10 (m, 6.53H), 0.90-0.80 (m, 2.95H), 1.80-1.65 (m, 0.72H).
13C-NMR (CDCl3, 回転異性体): δ 200.68, 174.39, 161.62, 155.84, 155.56, 140.60, 134.69, 123.79, 123.38, 122.94, 122.43, 119.01, 109.47, 70.83, 70.70, 70.14, 59.27, 59.06, 59.01, 54.68, 52.70, 50.46, 48.60, 46.89, 44.41, 43.85, 33.42, 31.82, 28.89, 28.70, 25.17, 22.94, 22.63, 21.82, 13.90, 13.78.
ESI-MS: 計算値 C22H32N4O4 (416.52)として; 実測値 (ポジティブ): 417.2 [M+H]. 実測値 (ネガティブ): 415.5 [M-H].
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−[１−(２−メトキシ−エチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−ホルムアミド
1H-NMR (CDCl3, 回転異性体): δ 11.4-11.2 (br, 0.5H), 8.29 (s, 0.090H), 8.12 (s, 0.10H), 7.83-7.60 (m, 1.90H), 7.30-7.24 (m, 4.20H), 5.59 (d, 0.92H), 4.40-4.20 (m, 2.25H), 4.00-3.55 (m, 6.38H), 3.50-3.30 (m, 1.04H), 3.26 (s, 0.72H), 3.22 (s, 2.97H), 2.55-2.30 (m, 2.37H), 2.15-2.05 (m, 1.11H), 2.00-1.80 (m, 2.36H), 1.60-1.40 (m, 1.14H), 1.45-1.10 (m, 6.53H), 0.90-0.80 (m, 2.95H), 1.80-1.65 (m, 0.72H).
13C-NMR (CDCl3, 回転異性体): δ 200.68, 174.39, 161.62, 155.84, 155.56, 140.60, 134.69, 123.79, 123.38, 122.94, 122.43, 119.01, 109.47, 70.83, 70.70, 70.14, 59.27, 59.06, 59.01, 54.68, 52.70, 50.46, 48.60, 46.89, 44.41, 43.85, 33.42, 31.82, 28.89, 28.70, 25.17, 22.94, 22.63, 21.82, 13.90, 13.78.
ESI-MS: 計算値 C22H32N4O4 (416.52)として; 実測値 (ポジティブ): 417.2 [M+H]. 実測値 (ネガティブ): 415.5 [M-H].
実施例３３
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−[１−(２−ヒドロキシ−エチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(Ａ−７)(製造については一般手法Ａに記載)および２−((Ｓ)−２−ピロリジン−２−イル−ベンゾイミダゾール−１−イル)−エタノール(Ｎ−３)(製造については一般手法Ｎに記載；ＰＧ＝ＣＢz)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (CDCl3, 回転異性体): δ 10.48 (s, 0.50H), 8.22 (s, 0.97H), 7.70-7.60 (m, 1.03H), 7.30-7.05 (m, 3H), 6.86 (s. 0.55H), 5.68 (d, 0.68H), 5.55-5.30 (m, 0.27H), 5.90-5.75 (br, 0.13H), 4.40-4.15 (m, 1.88H), 4.15-3.50 (m, 5.47H), 3.42-3.25 (m, 0.80H), 3.18-3.05 (m, 0.18H), 3.04-2.87 (m, 0.11H), 2.77-2.62 (m, 0.62H), 2.42-2.20 (m, 1.42H), 2.10-1.75 (m, 2.63H), 1.64-1.05 (m, 5.91H), 0.90-0.74 (m, 2.84H).
13C-NMR (CDCl3, 回転異性体): δ 173.94, 172.56, 162.07, 161.72, 156.62, 156.25, 155.92, 142.75, 140.76, 134.67, 134.31, 123.79, 123.35, 122.76, 122.69, 122.29, 122.14, 119.46, 119.20, 109.84, 109.43, 109.26, 61.94, 61.84, 59.64, 55.13, 53.71, 51.10, 49.79, 47.94, 47.30, 47.24, 46.64, 46.33, 43.21, 41.62, 33.15, 31.98, 31.38, 29.86, 29.16, 28.99, 28.67, 25.02, 22.81, 22.73, 22.62, 21.54, 13.89.
ESI-MS: 計算値 C21H30N4O4 (402.50)として; 実測値 (ポジティブ): 403.3 [M+H]. 実測値 (ネガティブ): 401.5[M-H].
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−[１−(２−ヒドロキシ−エチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−ホルムアミド
1H-NMR (CDCl3, 回転異性体): δ 10.48 (s, 0.50H), 8.22 (s, 0.97H), 7.70-7.60 (m, 1.03H), 7.30-7.05 (m, 3H), 6.86 (s. 0.55H), 5.68 (d, 0.68H), 5.55-5.30 (m, 0.27H), 5.90-5.75 (br, 0.13H), 4.40-4.15 (m, 1.88H), 4.15-3.50 (m, 5.47H), 3.42-3.25 (m, 0.80H), 3.18-3.05 (m, 0.18H), 3.04-2.87 (m, 0.11H), 2.77-2.62 (m, 0.62H), 2.42-2.20 (m, 1.42H), 2.10-1.75 (m, 2.63H), 1.64-1.05 (m, 5.91H), 0.90-0.74 (m, 2.84H).
13C-NMR (CDCl3, 回転異性体): δ 173.94, 172.56, 162.07, 161.72, 156.62, 156.25, 155.92, 142.75, 140.76, 134.67, 134.31, 123.79, 123.35, 122.76, 122.69, 122.29, 122.14, 119.46, 119.20, 109.84, 109.43, 109.26, 61.94, 61.84, 59.64, 55.13, 53.71, 51.10, 49.79, 47.94, 47.30, 47.24, 46.64, 46.33, 43.21, 41.62, 33.15, 31.98, 31.38, 29.86, 29.16, 28.99, 28.67, 25.02, 22.81, 22.73, 22.62, 21.54, 13.89.
ESI-MS: 計算値 C21H30N4O4 (402.50)として; 実測値 (ポジティブ): 403.3 [M+H]. 実測値 (ネガティブ): 401.5[M-H].
実施例３４
Ｎ−{(Ｒ)−２−シクロペンチルメチル−３−[(Ｓ)−２−(１Ｈ−ナフト[２,３−ｄ]イミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−イル]−３−オキソ−プロピル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−３−シクロペンチル−プロピオン酸(Ａ−７)(製造については一般手法Ａに記載)および(Ｓ)−２−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−ナフト[２,３−ｄ]イミダゾール(Ｅ−５)(製造については一般手法Ｅに記載；ＰＧ＝ＣＢz)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (DMSO-d4, 回転異性体): δ 9.07 (s, 0.25H), 8.92-8.66 (m, 4.09 H), 8.70 (s, 0.51H), 8.60 (s, 0.14H), 8.20-8.00 (m, 1.97H), 6.22-6.14 (m, 0.28H), 5.98 (br.s, 0.72H), 4.91-4.76 (m, 1.58H), 4.64-4.47 (m, 1.69H), 4.47-4.28 (m, 1.75H), 3.13-2.94 (m, 1.58H), 2.94-2.65 (m, 2.10H), 2.65-2.46 (m, 2.63H), 2.46-2.10 (m, 6.68H), 2.09-2.00 (m, 0.73H), 1.95-1.62 (m, 2.56H), 1.46-1.32 (m, 1.03H), 1.26-1.00 (m, 2.06H).
13C-NMR (DMSO-d4, 回転異性体): δ 172.0, 157.3, 143.8, 135.0, 129.8, 128.0, 127.3, 123.5, 122.8, 114.6, 106.4, 54.9, 51.7, 48.6, 46.9, 46.3, 36.9, 32.6, 32.3, 30.9, 24.8, 24.4.
ES-MS: 計算値 C25H30N4O3 (434.23)として; 実測値 (ポジティブ): 436.0 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 433.4 [M-H].
Ｎ−{(Ｒ)−２−シクロペンチルメチル−３−[(Ｓ)−２−(１Ｈ−ナフト[２,３−ｄ]イミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−イル]−３−オキソ−プロピル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
1H-NMR (DMSO-d4, 回転異性体): δ 9.07 (s, 0.25H), 8.92-8.66 (m, 4.09 H), 8.70 (s, 0.51H), 8.60 (s, 0.14H), 8.20-8.00 (m, 1.97H), 6.22-6.14 (m, 0.28H), 5.98 (br.s, 0.72H), 4.91-4.76 (m, 1.58H), 4.64-4.47 (m, 1.69H), 4.47-4.28 (m, 1.75H), 3.13-2.94 (m, 1.58H), 2.94-2.65 (m, 2.10H), 2.65-2.46 (m, 2.63H), 2.46-2.10 (m, 6.68H), 2.09-2.00 (m, 0.73H), 1.95-1.62 (m, 2.56H), 1.46-1.32 (m, 1.03H), 1.26-1.00 (m, 2.06H).
13C-NMR (DMSO-d4, 回転異性体): δ 172.0, 157.3, 143.8, 135.0, 129.8, 128.0, 127.3, 123.5, 122.8, 114.6, 106.4, 54.9, 51.7, 48.6, 46.9, 46.3, 36.9, 32.6, 32.3, 30.9, 24.8, 24.4.
ES-MS: 計算値 C25H30N4O3 (434.23)として; 実測値 (ポジティブ): 436.0 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 433.4 [M-H].
実施例３５
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(１Ｈ−ナフト[２,３−ｄ]イミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ペンチル}−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ペンタン酸(Ａ−７)(製造については一般手法Ａに記載)および(Ｓ)−２−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−ナフト[２,３−ｄ]イミダゾール(Ｅ−５)(製造については一般手法Ｅに記載；ＰＧ＝ＣＢz)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.29 (s, 0.21H), 8.15 (s, 0.17H), 8.08-7.83 (m, 4.28H), 7.81-7.72 (m, 0.19H), 7.42-7.27 (m, 1.86H), 5.51-5.43 (m, 0.35H), 5.23-5.21 (m, 0.65H), 4.00-3.82 (m, 1.46H), 3.82-3.60 (m, 2.02H), 3.51-3.38 (m, 0.83H), 3.18-3.09 (m, 0.23H), 2.99-2.84 (m, 0.29H), 2.76-2.65 (m, 0.19H), 2.58-2.00 (m, 3.67H), 1.98-1.76 (m, 0.52H), 1.67-1.23 (m, 4.12H), 0.99-0.84 (m, 3H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 131.9, 129.7, 128.2, 125.7, 125.6, 124.1, 49.9, 47.0.
ES-MS: 計算値 C22H26N4O3 (394.20)として; 実測値 (ポジティブ): 395.9 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 393.6 [M-H].
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(１Ｈ−ナフト[２,３−ｄ]イミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ペンチル}−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.29 (s, 0.21H), 8.15 (s, 0.17H), 8.08-7.83 (m, 4.28H), 7.81-7.72 (m, 0.19H), 7.42-7.27 (m, 1.86H), 5.51-5.43 (m, 0.35H), 5.23-5.21 (m, 0.65H), 4.00-3.82 (m, 1.46H), 3.82-3.60 (m, 2.02H), 3.51-3.38 (m, 0.83H), 3.18-3.09 (m, 0.23H), 2.99-2.84 (m, 0.29H), 2.76-2.65 (m, 0.19H), 2.58-2.00 (m, 3.67H), 1.98-1.76 (m, 0.52H), 1.67-1.23 (m, 4.12H), 0.99-0.84 (m, 3H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 131.9, 129.7, 128.2, 125.7, 125.6, 124.1, 49.9, 47.0.
ES-MS: 計算値 C22H26N4O3 (394.20)として; 実測値 (ポジティブ): 395.9 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 393.6 [M-H].
実施例３６
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(１Ｈ−ナフト[２,３−ｄ]イミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(Ａ−７)(製造については一般手法Ａに記載)および(Ｓ)−２−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−ナフト[２,３−ｄ]イミダゾール(Ｅ−５)(製造については一般手法Ｅに記載；ＰＧ＝ＣＢz)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.20 (s, 0.19H), 8.03 (s, 0.32H), 7.90 (s, 1.62H), 7.89-7.82 (m, 1.92H), 7.75 (s, 0.49H), 7.68 (s, 0.15H), 7.34-7.25 (m, 1.93H), 5.39 (d, J = 7.8, 0.29H), 5.25-5.05 (m, 0.71H), 3.89-3.75 (m, 1.52H), 3.72-3.52 (m, 1.73H), 3.45-3.29 (m, 0.73H), 3.10-2.97 (m, 0.19H), 2.89-2.75 (m, 0.34H), 2.67-2.53 (m, 0.15H), 2.51-2.30 (m, 1.28H), 2.29-2.00 (m, 2.39H), 1.99-1.87 (m, 0.32H)1.87-1.77 (m, 0.30H), 1.76-1.68 (m, 0.24H), 1.6-1.47 (m, 1.05H), 1.45-1.31 (m, 1.28H), 1.29-1.11 (m, 5H), 0.87-0.81 (m, 1.15H), 0.77-0.70 (m, 1.98H).
ES-MS: 計算値 C23H28N4O3 (408.50)として; 実測値 (ポジティブ): 409.9 [M+H].
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(１Ｈ−ナフト[２,３−ｄ]イミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.20 (s, 0.19H), 8.03 (s, 0.32H), 7.90 (s, 1.62H), 7.89-7.82 (m, 1.92H), 7.75 (s, 0.49H), 7.68 (s, 0.15H), 7.34-7.25 (m, 1.93H), 5.39 (d, J = 7.8, 0.29H), 5.25-5.05 (m, 0.71H), 3.89-3.75 (m, 1.52H), 3.72-3.52 (m, 1.73H), 3.45-3.29 (m, 0.73H), 3.10-2.97 (m, 0.19H), 2.89-2.75 (m, 0.34H), 2.67-2.53 (m, 0.15H), 2.51-2.30 (m, 1.28H), 2.29-2.00 (m, 2.39H), 1.99-1.87 (m, 0.32H)1.87-1.77 (m, 0.30H), 1.76-1.68 (m, 0.24H), 1.6-1.47 (m, 1.05H), 1.45-1.31 (m, 1.28H), 1.29-1.11 (m, 5H), 0.87-0.81 (m, 1.15H), 0.77-0.70 (m, 1.98H).
ES-MS: 計算値 C23H28N4O3 (408.50)として; 実測値 (ポジティブ): 409.9 [M+H].
実施例３７
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(１Ｈ−ナフト[２,３−ｄ]イミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘプチル}−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘプタン酸(Ａ−７)(製造については一般手法Ａに記載)および(Ｓ)−２−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−ナフト[２,３−ｄ]イミダゾール(Ｅ−５)(製造については一般手法Ｅに記載；ＰＧ＝ＣＢz)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.00-7.65 (m, 4H), 7.35-7.17 (m, 2H), 5.40-5.30 (m, 0.32H), 5.24-5.08 (m, 0.68H), 3.88-3.75 (m, 1.82H), 3.70-3.50 (m, 2.13H), 3.45-3.27 (m, 1.05H), 2.45-2.28 (m, 1.39H), 2.28-1.90 (m, 2.61H), 1.56-0.98 (m, 8H), 0.90-0.60 (m, 3H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 173.9, 162.6, 162.0, 161.5, 160.2, 158.3, 137.6, 130.6, 127.5, 123.7, 116.2, 110.5, 102.2, 56.4, 55.5, 51.9, 47.8, 47.0, 46.5, 41.6, 31.7, 31.4, 29.7, 26.2, 24.6, 22.3, 22.1, 13.0, 12.9.
ES-MS: 計算値 C24H30N4O3 (422.53)として; 実測値 (ポジティブ): 423.6 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 421.6 [M-H], 535.6 [M+CF3CO2].
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(１Ｈ−ナフト[２,３−ｄ]イミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘプチル}−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.00-7.65 (m, 4H), 7.35-7.17 (m, 2H), 5.40-5.30 (m, 0.32H), 5.24-5.08 (m, 0.68H), 3.88-3.75 (m, 1.82H), 3.70-3.50 (m, 2.13H), 3.45-3.27 (m, 1.05H), 2.45-2.28 (m, 1.39H), 2.28-1.90 (m, 2.61H), 1.56-0.98 (m, 8H), 0.90-0.60 (m, 3H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 173.9, 162.6, 162.0, 161.5, 160.2, 158.3, 137.6, 130.6, 127.5, 123.7, 116.2, 110.5, 102.2, 56.4, 55.5, 51.9, 47.8, 47.0, 46.5, 41.6, 31.7, 31.4, 29.7, 26.2, 24.6, 22.3, 22.1, 13.0, 12.9.
ES-MS: 計算値 C24H30N4O3 (422.53)として; 実測値 (ポジティブ): 423.6 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 421.6 [M-H], 535.6 [M+CF3CO2].
実施例３８
Ｎ−{(Ｒ)−２−ベンジル−３−[(Ｓ)−２−(１Ｈ−ナフト[２,３−ｄ]イミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−イル]−３−オキソ−プロピル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−３−フェニル−プロピオン酸(Ａ−７)(製造については一般手法Ａに記載)および(Ｓ)−２−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−ナフト[２,３−ｄ]イミダゾール(Ｅ−５)(製造については一般手法Ｅに記載；ＰＧ＝ＣＢz)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.18 (m, 1H), 7.97-7.68 (m, 3.38H), 7.35-7.00 (m, 6.01H), 7.00-6.78 (m, 1.60H), 5.25-5.18 (m, 1H), 4.35-4.20 (m, 0.53H), 3.98-3.88 (d, 0.33H), 3.85-3.60 (m, 1.30H), 3.60-3.22 (m, 2.83H), 2.90-2.50 (m, 4H), 1.30-1.00 (m, 2H).
ES-MS: 計算値 C26H26N4O3 (442.52)として; 実測値 (ポジティブ): 444.1 [M+1]; 実測値 (ネガティブ): 442.3 [M-1], 556.1 [M+CF3CO2].
Ｎ−{(Ｒ)−２−ベンジル−３−[(Ｓ)−２−(１Ｈ−ナフト[２,３−ｄ]イミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−イル]−３−オキソ−プロピル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.18 (m, 1H), 7.97-7.68 (m, 3.38H), 7.35-7.00 (m, 6.01H), 7.00-6.78 (m, 1.60H), 5.25-5.18 (m, 1H), 4.35-4.20 (m, 0.53H), 3.98-3.88 (d, 0.33H), 3.85-3.60 (m, 1.30H), 3.60-3.22 (m, 2.83H), 2.90-2.50 (m, 4H), 1.30-1.00 (m, 2H).
ES-MS: 計算値 C26H26N4O3 (442.52)として; 実測値 (ポジティブ): 444.1 [M+1]; 実測値 (ネガティブ): 442.3 [M-1], 556.1 [M+CF3CO2].
実施例３９
Ｎ−[(Ｒ)−２−((Ｓ)−２−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル)−ヘキシル]−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(Ａ−７)(製造については一般手法Ａに記載)および(Ｓ)−２−ピロリジン−２−イル−ベンゾオキサゾール(Ｆ−５)(製造については一般手法Ｆに記載)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.25 (s, 0.24H), 0.78 (s, 0.76H), 7.65-7.55 (m, 1.02H), 7.55-7.47 (m, 0.86H), 7.40-7.25 (m, 2.13H), 5.30-5.15 (m, 1H), 3.95-3.78 (m, 2.15H), 3.78-3.60 (m, 1.89H), 3.50-3.37 (m, 0.96H), 2.55-2.30 (m, 1.11H), 2.30-1.95 (m, 2.90H), 1.70-1.18 (m, 6H), 1.00-0.80 (m, 3H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 175.3, 175.1, 168.2, 163.0, 160.7, 158.7, 151.8, 141.9, 127.2, 127.1, 126.6, 126.5, 125.6, 125.0, 124.9, 121.3, 119.7, 112.5, 112.4, 110.8, 57.2, 55.8, 53.4, 47.3, 43.5, 42.3, 31.8, 31.2, 30.5, 30.1, 25.7, 23.9, 15.0, 13.8.
ES-MS: 計算値 C19H25N3O4 (359.43)として; 実測値 (ポジティブ): 360.8 [M+H].
Ｎ−[(Ｒ)−２−((Ｓ)−２−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル)−ヘキシル]−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.25 (s, 0.24H), 0.78 (s, 0.76H), 7.65-7.55 (m, 1.02H), 7.55-7.47 (m, 0.86H), 7.40-7.25 (m, 2.13H), 5.30-5.15 (m, 1H), 3.95-3.78 (m, 2.15H), 3.78-3.60 (m, 1.89H), 3.50-3.37 (m, 0.96H), 2.55-2.30 (m, 1.11H), 2.30-1.95 (m, 2.90H), 1.70-1.18 (m, 6H), 1.00-0.80 (m, 3H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 175.3, 175.1, 168.2, 163.0, 160.7, 158.7, 151.8, 141.9, 127.2, 127.1, 126.6, 126.5, 125.6, 125.0, 124.9, 121.3, 119.7, 112.5, 112.4, 110.8, 57.2, 55.8, 53.4, 47.3, 43.5, 42.3, 31.8, 31.2, 30.5, 30.1, 25.7, 23.9, 15.0, 13.8.
ES-MS: 計算値 C19H25N3O4 (359.43)として; 実測値 (ポジティブ): 360.8 [M+H].
実施例４０
Ｎ−[(Ｒ)−２−((Ｓ)−２−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル)−ヘプチル]−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘプタン酸(Ａ−７)(製造については一般手法Ａに記載)および(Ｓ)−２−ピロリジン−２−イル−ベンゾオキサゾール(Ｆ−５)(製造については一般手法Ｆに記載)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.28 (s, 0.32H), 7.83 (s, 0.68H), 7.67-7.55 (m, 1.02H), 7.55-7.42 (m, 0.87H), 7.42-7.25 (m, 2.11H), 5.50-5.40 (m, 0.19H), 5.28-5.17 (m, 0.81H), 3.97-3.82 (m, 2.16H), 3.82-3.60 (m, 1.87H), 3.50-3.35 (m, 0.97H), 2.54-2.34 (m, 1.14H), 2.34-2.00 (m, 2.86H), 1.70-1.15 (m, 8H), 0.97-0.80 (m, 3H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 175.1, 168.2, 160.7, 158.7, 142.1, 127.2, 126.6, 126.5, 125.5, 125.0, 124.9, 121.3, 119.7, 112.5, 110.8, 107.5, 57.2, 55.8, 47.31, 43.6, 42.3, 33.1, 31.8, 27.5, 25.7, 23.6, 15.0, 13.7.
ES-MS: 計算値 C20H27N3O4 (373.46)として; 実測値 (ポジティブ): 375.0 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 373.0 [M-H].
Ｎ−[(Ｒ)−２−((Ｓ)−２−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル)−ヘプチル]−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.28 (s, 0.32H), 7.83 (s, 0.68H), 7.67-7.55 (m, 1.02H), 7.55-7.42 (m, 0.87H), 7.42-7.25 (m, 2.11H), 5.50-5.40 (m, 0.19H), 5.28-5.17 (m, 0.81H), 3.97-3.82 (m, 2.16H), 3.82-3.60 (m, 1.87H), 3.50-3.35 (m, 0.97H), 2.54-2.34 (m, 1.14H), 2.34-2.00 (m, 2.86H), 1.70-1.15 (m, 8H), 0.97-0.80 (m, 3H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 175.1, 168.2, 160.7, 158.7, 142.1, 127.2, 126.6, 126.5, 125.5, 125.0, 124.9, 121.3, 119.7, 112.5, 110.8, 107.5, 57.2, 55.8, 47.31, 43.6, 42.3, 33.1, 31.8, 27.5, 25.7, 23.6, 15.0, 13.7.
ES-MS: 計算値 C20H27N3O4 (373.46)として; 実測値 (ポジティブ): 375.0 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 373.0 [M-H].
実施例４１
Ｎ−[(Ｒ)−３−((Ｓ)−２−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル)−２−ベンジル−３−オキソ−プロピル]−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−３−フェニル−プロピオン酸(Ａ−７)(製造については一般手法Ａに記載)および(Ｓ)−２−ピロリジン−２−イル−ベンゾオキサゾール(Ｆ−５)(製造については一般手法Ｆに記載)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.18 (s, 0.22H), 7.78-7.68 (d, 0.78H), 7.67-7.37 (m, 1.98H), 7.35-7.15 (m, 3.92H), 7.15-6.95 (m, 3.09H), 5.39 (s, 0.38H), 5.18-5.08 (m, 0.62H), 4.28-4.17 (d, 0.42H), 3.80-3.55 (m, 1.71H), 3.55-3.35 (m, 1.75H), 3.35-3.26 (m, 1.12H), 2.87-2.70 (m, 0.94H), 2.70-2.55 (m, 0.96H), 2.10-1.95 (m, 2.10H), 1.80-1.60 (m, 1.26H), 1.55-1.35 (m, 0.74H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 174.1, 167.8, 163.8, 159.8, 151.9, 141.9, 139.7, 130.2, 130.1, 129.9, 129.8, 129.6, 129.5, 128.2, 127.7, 127.6, 126.9, 126.4, 126.1, 126.0, 125.8, 120.9, 120.6, 112.1, 111.9, 56.6, 56.3, 53.4, 47.3, 46.3, 45.2, 38.3, 37.4, 37.0, 32.2, 31.5, 25.5, 23.2.
ES-MS: 計算値 C22H23N3O4 (393.45)として; 実測値 (ポジティブ): 395.1 [M+H].
Ｎ−[(Ｒ)−３−((Ｓ)−２−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル)−２−ベンジル−３−オキソ−プロピル]−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.18 (s, 0.22H), 7.78-7.68 (d, 0.78H), 7.67-7.37 (m, 1.98H), 7.35-7.15 (m, 3.92H), 7.15-6.95 (m, 3.09H), 5.39 (s, 0.38H), 5.18-5.08 (m, 0.62H), 4.28-4.17 (d, 0.42H), 3.80-3.55 (m, 1.71H), 3.55-3.35 (m, 1.75H), 3.35-3.26 (m, 1.12H), 2.87-2.70 (m, 0.94H), 2.70-2.55 (m, 0.96H), 2.10-1.95 (m, 2.10H), 1.80-1.60 (m, 1.26H), 1.55-1.35 (m, 0.74H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 174.1, 167.8, 163.8, 159.8, 151.9, 141.9, 139.7, 130.2, 130.1, 129.9, 129.8, 129.6, 129.5, 128.2, 127.7, 127.6, 126.9, 126.4, 126.1, 126.0, 125.8, 120.9, 120.6, 112.1, 111.9, 56.6, 56.3, 53.4, 47.3, 46.3, 45.2, 38.3, 37.4, 37.0, 32.2, 31.5, 25.5, 23.2.
ES-MS: 計算値 C22H23N3O4 (393.45)として; 実測値 (ポジティブ): 395.1 [M+H].
実施例４２
Ｎ−[(Ｒ)−３−((Ｓ)−２−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル)−２−シクロペンチルメチル−３−オキソ−プロピル]−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−３−シクロペンチル−プロピオン酸(Ａ−７)(製造については一般手法Ａに記載)および(Ｓ)−２−ピロリジン−２−イル−ベンゾオキサゾール(Ｆ−５)(製造については一般手法Ｆに記載)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.19 (s, 0.24H), 7.74 (s, 0.58H), 7.69 (s, 0.07H), 7.65-7.58 (m, 0.17H), 7.55-7.47 (m, 0.94H), 7.45-7.38 (m, 0.84H), 7.35-7.22 (m, 1.97H), 5.40-5.30 (m, 0.15H), 5.18-5.11 (m, 0.85H), 3.87-3.71 (m, 1.76H), 3.71-3.47 (m, 1.56H), 3.42-3.32 (m, 0.78H), 3.27-3.21 (m, 1.17H), 3.12-2.99 (m, 0.36H), 2.44-2.26 (m, 1.13H), 2.18-1.90 (m, 2.96H), 1.86-1.49 (m, 2.09H), 1.49-1.24 (m, 6.16H), 1.14-0.89 (m, 2.12H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 175.2, 168.1, 159.6, 151.8, 142.0, 126.4, 125.8, 120.5, 111.6, 99.5, 56.5, 53.8, 42.5, 38.8, 37.4, 34.2, 33.7, 31.8, 26.2, 25.7.
ES-MS: 計算値 C21H27N4O3 (385.20)として; 実測値 (ポジティブ): 386.5 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 384.4 [M-H], 769.7 [2M].
Ｎ−[(Ｒ)−３−((Ｓ)−２−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル)−２−シクロペンチルメチル−３−オキソ−プロピル]−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.19 (s, 0.24H), 7.74 (s, 0.58H), 7.69 (s, 0.07H), 7.65-7.58 (m, 0.17H), 7.55-7.47 (m, 0.94H), 7.45-7.38 (m, 0.84H), 7.35-7.22 (m, 1.97H), 5.40-5.30 (m, 0.15H), 5.18-5.11 (m, 0.85H), 3.87-3.71 (m, 1.76H), 3.71-3.47 (m, 1.56H), 3.42-3.32 (m, 0.78H), 3.27-3.21 (m, 1.17H), 3.12-2.99 (m, 0.36H), 2.44-2.26 (m, 1.13H), 2.18-1.90 (m, 2.96H), 1.86-1.49 (m, 2.09H), 1.49-1.24 (m, 6.16H), 1.14-0.89 (m, 2.12H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 175.2, 168.1, 159.6, 151.8, 142.0, 126.4, 125.8, 120.5, 111.6, 99.5, 56.5, 53.8, 42.5, 38.8, 37.4, 34.2, 33.7, 31.8, 26.2, 25.7.
ES-MS: 計算値 C21H27N4O3 (385.20)として; 実測値 (ポジティブ): 386.5 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 384.4 [M-H], 769.7 [2M].
実施例４３
Ｎ−[(Ｒ)−２−((Ｓ)−２−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル)−ペンチル]−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ペンタン酸(Ａ−７)(製造については一般手法Ａに記載)および(Ｓ)−２−ピロリジン−２−イル−ベンゾオキサゾール(Ｆ−５)(製造については一般手法Ｆに記載)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.19 (s, 0.24H), 7.76-7.67 (m, 0.68H), 7.67-7.58 (m, 0.16H), 7.58-7.50 (m, 0.89H), 7.49-7.43 (m, 0.76H), 7.37-7.24 (m, 1.84H), 5.40-5.35 (m, 0.19H), 5.16-5.10 (m, 0.81H), 3.86-3.71 (m, 1.66H), 3.71-3.48 (m, 1.53H), 3.42-3.31 (m, 0.84H), 3.25 (s, 1.47H), 3.12-2.94 (m, 0.40H), 2.42-2.24 (m, 1.13H), 2.17-1.91 (m, 2.70H), 1.56-1.18 (m, 3.87H), 0.90-0.80 (m, 2.79H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 159.7, 151.8, 141.9, 126.3, 125.8, 120.5, 111.6, 56.5, 53.3, 42.8, 33.5, 31.8, 25.7, 21.1, 14.5.
ES-MS: 計算値 C18H23N3O4 (345.17)として; 実測値 (ポジティブ): 346.8 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 344.6 [M-H].
Ｎ−[(Ｒ)−２−((Ｓ)−２−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル)−ペンチル]−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.19 (s, 0.24H), 7.76-7.67 (m, 0.68H), 7.67-7.58 (m, 0.16H), 7.58-7.50 (m, 0.89H), 7.49-7.43 (m, 0.76H), 7.37-7.24 (m, 1.84H), 5.40-5.35 (m, 0.19H), 5.16-5.10 (m, 0.81H), 3.86-3.71 (m, 1.66H), 3.71-3.48 (m, 1.53H), 3.42-3.31 (m, 0.84H), 3.25 (s, 1.47H), 3.12-2.94 (m, 0.40H), 2.42-2.24 (m, 1.13H), 2.17-1.91 (m, 2.70H), 1.56-1.18 (m, 3.87H), 0.90-0.80 (m, 2.79H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 159.7, 151.8, 141.9, 126.3, 125.8, 120.5, 111.6, 56.5, 53.3, 42.8, 33.5, 31.8, 25.7, 21.1, 14.5.
ES-MS: 計算値 C18H23N3O4 (345.17)として; 実測値 (ポジティブ): 346.8 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 344.6 [M-H].
実施例４４
Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(Ａ−７)(製造については一般手法Ａに記載)および５−エタンスルホニル−２−(Ｓ)−ピロリジン−２−イル−ベンゾオキサゾール(Ｆ−５)(製造については一般手法Ｆに記載)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.28 (s, 0.38H), 8.10 (s, 0.62H), 7.98-7.80 (m, 1.20H), 7.80-7.70 (m, 1.80H), 5.30-5.10 (m, 1H), 3.94-3.80 (m, 2.19H), 3.80-3.63 (m, 2.27H), 3.50-3.37 (m, 1.27H), 3.15-3.00 (m, 1.27H), 2.55-2.30 (m, 1.13H), 2.28-2.02 (m, 2.87H), 1.67-1.23 (m, 6H), 1.23-1.14 (m, 3H), 0.97-0.82 (m, 3H).
ES-MS: 計算値 C21H29N3O6S (451.55)として; 実測値 (ポジティブ): 452.8 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 450.7 [M-H].
Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.28 (s, 0.38H), 8.10 (s, 0.62H), 7.98-7.80 (m, 1.20H), 7.80-7.70 (m, 1.80H), 5.30-5.10 (m, 1H), 3.94-3.80 (m, 2.19H), 3.80-3.63 (m, 2.27H), 3.50-3.37 (m, 1.27H), 3.15-3.00 (m, 1.27H), 2.55-2.30 (m, 1.13H), 2.28-2.02 (m, 2.87H), 1.67-1.23 (m, 6H), 1.23-1.14 (m, 3H), 0.97-0.82 (m, 3H).
ES-MS: 計算値 C21H29N3O6S (451.55)として; 実測値 (ポジティブ): 452.8 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 450.7 [M-H].
実施例４５
Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(５−tert−ブチル−ベンゾオキサゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(Ａ−７)(製造については一般手法Ａに記載)および５−tert−ブチル−２−(Ｓ)−ピロリジン−２−イル−ベンゾオキサゾール(Ｆ−５)(製造については一般手法Ｆに記載)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.28 (s, 0.27H), 7.83 (s, 0.79H), 7.62 (1H), 7.55-7.50 (m, 0.32H), 7.44 (s, 2.21H), 5.30-5.15 (m, 1.05H), 3.95-3.85 (m, 2.28H), 3.70-3.65 (m, 1.83H), 3.50-3.40 (m, 0.98H), 2.50-2.34 (m, 1.40H), 2.30-2.05 (m, 3.87H), 1.65-1.43 (m, 2.87H), 1.43-1.25 (m, 17.89H), 0.94-0.83 (m, 4.00H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 175.01, 168.33, 164.01, 159.70, 149.84, 149.54, 141.85, 124.73, 124.06, 117.44, 116.85, 110.81, 110.81, 56.54, 53.37, 42.90, 35.77, 32.14, 31.81, 31.12, 30.07, 25.69, 23.88, 14.39.
ESI-MS: 計算値 C23H33N3O4 (415.25)として; 実測値 (ポジティブ): 416.4 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 414.6[M-H].
Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(５−tert−ブチル−ベンゾオキサゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.28 (s, 0.27H), 7.83 (s, 0.79H), 7.62 (1H), 7.55-7.50 (m, 0.32H), 7.44 (s, 2.21H), 5.30-5.15 (m, 1.05H), 3.95-3.85 (m, 2.28H), 3.70-3.65 (m, 1.83H), 3.50-3.40 (m, 0.98H), 2.50-2.34 (m, 1.40H), 2.30-2.05 (m, 3.87H), 1.65-1.43 (m, 2.87H), 1.43-1.25 (m, 17.89H), 0.94-0.83 (m, 4.00H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 175.01, 168.33, 164.01, 159.70, 149.84, 149.54, 141.85, 124.73, 124.06, 117.44, 116.85, 110.81, 110.81, 56.54, 53.37, 42.90, 35.77, 32.14, 31.81, 31.12, 30.07, 25.69, 23.88, 14.39.
ESI-MS: 計算値 C23H33N3O4 (415.25)として; 実測値 (ポジティブ): 416.4 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 414.6[M-H].
実施例４６
Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(Ａ−７)(製造については一般手法Ａに記載)および６−クロロ−２−(Ｓ)−ピロリジン−２−イル−ベンゾオキサゾール(Ｆ−５)(製造については一般手法Ｆに記載)から、一般手法Ｃに従い製造する。
1H-NMR (CDCl3, 回転異性体): δ 9.94 (s, 0.13H), 9.40-8.98 (br, 0.49H), 8.26 (0.17H), 8.12 (s, 0.12H), 7.86-7.71 (m, 0.71H), 7.54-7.42 (m, 0.95H), 7.42-7.32 (m, 0.50H), 7.32-7.15 (m, 1.10H), 5.30-5.18 (m, 0.72H), 5.18-5.15 (d, J = 7.68, 0.25H), 3.94-3.53 (m, 3.31H), 3.39-3.23 (m, 0.64H), 3.21-3.10 (m, 0.52H), 3.00-2.82 (m, 0.29H), 2.55-1.94 (m, 3.88H), 1.94-1.05 (m, 7.67H), 0.90-0.65 (m, 3.14H).
13C-NMR (CDCl3, 回転異性体): δ 175.68, 172.37, 167.17, 166.30, 161.75, 161.44, 156.89, 156.62, 150.74, 139.96, 130.71, 130.39, 126.30, 125.83, 125.17, 124.93, 121.02, 120.56, 120.44, 119.91, 111.89, 111.49, 111.26, 111.20, 55.57, 55.16, 54.80, 51.27, 47.69, 47.12, 46.45, 46.42, 44.04, 43.28, 41.01, 31.37, 30.68, 30.54, 30.01, 29.91, 29.26, 28.89, 28.80, 24.74, 22.80, 22.76, 22.72, 13.96, 13.85.
ESI-MS: 計算値 C19H24ClN3O (393.14)として; 実測値 (ポジティブ): 394.8 [M+H].
Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
1H-NMR (CDCl3, 回転異性体): δ 9.94 (s, 0.13H), 9.40-8.98 (br, 0.49H), 8.26 (0.17H), 8.12 (s, 0.12H), 7.86-7.71 (m, 0.71H), 7.54-7.42 (m, 0.95H), 7.42-7.32 (m, 0.50H), 7.32-7.15 (m, 1.10H), 5.30-5.18 (m, 0.72H), 5.18-5.15 (d, J = 7.68, 0.25H), 3.94-3.53 (m, 3.31H), 3.39-3.23 (m, 0.64H), 3.21-3.10 (m, 0.52H), 3.00-2.82 (m, 0.29H), 2.55-1.94 (m, 3.88H), 1.94-1.05 (m, 7.67H), 0.90-0.65 (m, 3.14H).
13C-NMR (CDCl3, 回転異性体): δ 175.68, 172.37, 167.17, 166.30, 161.75, 161.44, 156.89, 156.62, 150.74, 139.96, 130.71, 130.39, 126.30, 125.83, 125.17, 124.93, 121.02, 120.56, 120.44, 119.91, 111.89, 111.49, 111.26, 111.20, 55.57, 55.16, 54.80, 51.27, 47.69, 47.12, 46.45, 46.42, 44.04, 43.28, 41.01, 31.37, 30.68, 30.54, 30.01, 29.91, 29.26, 28.89, 28.80, 24.74, 22.80, 22.76, 22.72, 13.96, 13.85.
ESI-MS: 計算値 C19H24ClN3O (393.14)として; 実測値 (ポジティブ): 394.8 [M+H].
実施例４７
Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(５,６−ジフルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(Ａ−７)(製造については一般手法Ａに記載)および５,６−ジフルオロ−２−(Ｓ)−ピロリジン−２−イル−ベンゾオキサゾール(Ｆ−５)(製造については一般手法Ｆに記載)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (CDCl3, 回転異性体): δ 10.15-9.53 (br, 0.46H), 9.15 (br, 0.10H), 8.33 (s, 0.12H), 8.18 (s, 0.06H), 7.75 (s, 0.97H), 7.64-7.53 (m, 0.08H), 7.53-7.38 (m, 0.90H), 7.38-7.25 (m, 0.76H), 5.38-5.30 (m, 0.80H), 5.30-5.22 (m, 0.15H), 3.97-3.62 (m, 3.21H), 3.48-3.32 (m, 0.77H), 3.32-3.19 (m, 0.23H), 2.62-2.30(m, 1.28H), 2.29-1.98 (m, 3.01H), 1.93-1.80 (br, 0.1H), 1.70-1.52 (m, 1.20H), 1.54-1.27 (m, 4.95H), 0.97-0.83 (t, J = 6.8Hz).
13C-NMR (CDCl3, 回転異性体): δ 172.42, 168.32, 168.29, 161.55, 157.38, 156.94, 149.92, 149.77, 147.47, 147.42, 147.31, 147.27, 145.58, 145.57, 145.46, 145.45, 136.67, 136.56, 107.56, 107.46, 107.35, 99.88, 99.79, 99.65, 99.56, 55.27, 55.09, 54.77, 51.61, 47.63, 47.35, 47.06, 46.42, 43.10, 40.90, 30.71, 30.63, 30.54, 30.00, 29.96, 29.14, 29.85, 29.14, 28.85, 28.74, 24.68, 22.78, 22.74, 22.70, 22.67, 13.92, 13.80.
ESI-MS: 計算値 C19H23F2N3O4 (395.17)として; 実測値 (ポジティブ): 396.5 [M+H]. 実測値 (ネガティブ): 394.8[M-H].
Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(５,６−ジフルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
1H-NMR (CDCl3, 回転異性体): δ 10.15-9.53 (br, 0.46H), 9.15 (br, 0.10H), 8.33 (s, 0.12H), 8.18 (s, 0.06H), 7.75 (s, 0.97H), 7.64-7.53 (m, 0.08H), 7.53-7.38 (m, 0.90H), 7.38-7.25 (m, 0.76H), 5.38-5.30 (m, 0.80H), 5.30-5.22 (m, 0.15H), 3.97-3.62 (m, 3.21H), 3.48-3.32 (m, 0.77H), 3.32-3.19 (m, 0.23H), 2.62-2.30(m, 1.28H), 2.29-1.98 (m, 3.01H), 1.93-1.80 (br, 0.1H), 1.70-1.52 (m, 1.20H), 1.54-1.27 (m, 4.95H), 0.97-0.83 (t, J = 6.8Hz).
13C-NMR (CDCl3, 回転異性体): δ 172.42, 168.32, 168.29, 161.55, 157.38, 156.94, 149.92, 149.77, 147.47, 147.42, 147.31, 147.27, 145.58, 145.57, 145.46, 145.45, 136.67, 136.56, 107.56, 107.46, 107.35, 99.88, 99.79, 99.65, 99.56, 55.27, 55.09, 54.77, 51.61, 47.63, 47.35, 47.06, 46.42, 43.10, 40.90, 30.71, 30.63, 30.54, 30.00, 29.96, 29.14, 29.85, 29.14, 28.85, 28.74, 24.68, 22.78, 22.74, 22.70, 22.67, 13.92, 13.80.
ESI-MS: 計算値 C19H23F2N3O4 (395.17)として; 実測値 (ポジティブ): 396.5 [M+H]. 実測値 (ネガティブ): 394.8[M-H].
実施例４８
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(５−フェニル−ベンゾオキサゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(Ａ−７)(製造については一般手法Ａに記載)および５−フェニル−２−(Ｓ)−ピロリジン−２−イル−ベンゾオキサゾール(Ｆ−５)(製造については一般手法Ｆに記載)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (CDCl3, 回転異性体): δ 8.33 (s, 0.18H), 8.21 (s, 0.26H), 8.04 (s, 0.14H), 7.85-7.78 (m, 1.22H), 7.65-7.30 (m, 6.53H), 5.32-5.22 (m, 0.53H), 5.26 (d, J = 7.5, 0.47H), 4.00-3.65 (m, 3.38H), 3.48-3.34 (m, 0.52H), 3.27-3.18 (m, 0.35H), 3.06-2.92 (m, 0.37H), 2.64-2.01 (m, 4.26H), 2.00-1.20 (m, 8.38H), 0.94-0.82 (m, 2.89).
13C-NMR (CDCl3, 回転異性体): δ 172.3, 167.1, 161.8, 161.3, 156.1, 150.1, 141.6, 139.8, 138.3, 129.0, 128.9, 128.8, 127.7, 127.5, 127.2, 125.9, 124.7, 124.5, 118.6, 118.5, 117.7, 111.2, 110.6, 55.7, 54.9, 50.8, 48.0, 47.2, 46.4, 44.1, 41.2, 32.2, 31.5, 30.8, 30.6, 30.1, 29.9, 29.3, 28.9, 28.9, 24.8, 22.8, 22.3.
ES-MS: 計算値 C25H29N3O4 (435.22)として; 実測値 (ポジティブ): 436.7 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 434.5.
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(５−フェニル−ベンゾオキサゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−ホルムアミド
1H-NMR (CDCl3, 回転異性体): δ 8.33 (s, 0.18H), 8.21 (s, 0.26H), 8.04 (s, 0.14H), 7.85-7.78 (m, 1.22H), 7.65-7.30 (m, 6.53H), 5.32-5.22 (m, 0.53H), 5.26 (d, J = 7.5, 0.47H), 4.00-3.65 (m, 3.38H), 3.48-3.34 (m, 0.52H), 3.27-3.18 (m, 0.35H), 3.06-2.92 (m, 0.37H), 2.64-2.01 (m, 4.26H), 2.00-1.20 (m, 8.38H), 0.94-0.82 (m, 2.89).
13C-NMR (CDCl3, 回転異性体): δ 172.3, 167.1, 161.8, 161.3, 156.1, 150.1, 141.6, 139.8, 138.3, 129.0, 128.9, 128.8, 127.7, 127.5, 127.2, 125.9, 124.7, 124.5, 118.6, 118.5, 117.7, 111.2, 110.6, 55.7, 54.9, 50.8, 48.0, 47.2, 46.4, 44.1, 41.2, 32.2, 31.5, 30.8, 30.6, 30.1, 29.9, 29.3, 28.9, 28.9, 24.8, 22.8, 22.3.
ES-MS: 計算値 C25H29N3O4 (435.22)として; 実測値 (ポジティブ): 436.7 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 434.5.
実施例４９
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−オキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(Ａ−７)(製造については一般手法Ａに記載)および(Ｓ)−２−ピロリジン−２−イル−オキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジン(Ｆ−５)(製造については一般手法Ｆに記載)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (CDCl3, 回転異性体): δ 8.61-8.48 (m, 0.83H), 8.35 (d, J = 13.0, 0.24H), 7.90-7.71 (m, 1.01H), 7.40-7.27 (m, 0.43H), 4.97-4.71 (m, 1H), 4.12-3.55 (m, 3.15H), 3.51-3.40 (m, 0.61H), 3.25-3.10 (m, 0.23H), 2.62-1.98 (m, 3.86H), 1.20-1.94 (m, 14.19H), 0.94-0.82 (m, 2.40).
13C-NMR (CDCl3, 回転異性体): δ 173.8, 172.5, 169.9, 169.8, 163.5, 161.4, 156.2, 147.1, 146.6, 146.4, 120.6, 120.2, 119.9, 118.8, 118.4, 118.3, 55.4, 55.0, 54.8, 52.3, 50.7, 47.5, 47.1, 42.6, 41.1, 30.7, 30.6, 30.3, 29.9, 29.7, 29.6, 29.0, 28.9, 24.7, 24.4, 22.8, 22.7.
ES-MS: 計算値 C18H24N4O4 (360.18)として; 実測値 (ポジティブ): 361.2 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 359.2.
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−オキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−ホルムアミド
1H-NMR (CDCl3, 回転異性体): δ 8.61-8.48 (m, 0.83H), 8.35 (d, J = 13.0, 0.24H), 7.90-7.71 (m, 1.01H), 7.40-7.27 (m, 0.43H), 4.97-4.71 (m, 1H), 4.12-3.55 (m, 3.15H), 3.51-3.40 (m, 0.61H), 3.25-3.10 (m, 0.23H), 2.62-1.98 (m, 3.86H), 1.20-1.94 (m, 14.19H), 0.94-0.82 (m, 2.40).
13C-NMR (CDCl3, 回転異性体): δ 173.8, 172.5, 169.9, 169.8, 163.5, 161.4, 156.2, 147.1, 146.6, 146.4, 120.6, 120.2, 119.9, 118.8, 118.4, 118.3, 55.4, 55.0, 54.8, 52.3, 50.7, 47.5, 47.1, 42.6, 41.1, 30.7, 30.6, 30.3, 29.9, 29.7, 29.6, 29.0, 28.9, 24.7, 24.4, 22.8, 22.7.
ES-MS: 計算値 C18H24N4O4 (360.18)として; 実測値 (ポジティブ): 361.2 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 359.2.
実施例５０
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−[(Ｒ)−２−((Ｓ)−２−ナフト[２,３−ｄ]オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル)−ヘキシル]−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(Ａ−７)(製造については一般手法Ａに記載)および(Ｓ)−２−ピロリジン−２−イル−ナフト[２,３−ｄ]オキサゾール(Ｆ−５)(製造については一般手法Ｆに記載)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.54-8.46 (m, 0.19H), 8.32-8.23 (m, 0.36H), 8.10-7.91 (m, 4.57H), 7.85 (s, 0.82H), 7.79 (s, 0.17H), 7.54-7.42 (m, 1.85H), 7.14 (s, 0.21H), 5.31-5.22 (m, 1.0H), 3.98-3.85 (m, 2.01H), 3.85-3.61 (m, 2.56H), 3.52-3.41 (m, 1.07H), 2.56-2.39 (m, 1.36H), 2.31-2.00 (m, 4.29H), 1.68-1.27 (m, 8.63H), 1.00-0.82 (m, 4.27H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 175.1, 170.5, 164.0, 159.7, 150.7, 141.9, 133.1, 132.9, 129.5, 129.0, 126.7, 126.0, 117.8, 107.5, 56.7, 53.4, 42.9, 31.7, 31.1, 30.1, 25.8, 23.9, 14.4, 14.2.
ES-MS: 計算値 C23H27N3O4 (409.20)として; 実測値 (ポジティブ): 411.0 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 408.6 [M-H].
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−[(Ｒ)−２−((Ｓ)−２−ナフト[２,３−ｄ]オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル)−ヘキシル]−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.54-8.46 (m, 0.19H), 8.32-8.23 (m, 0.36H), 8.10-7.91 (m, 4.57H), 7.85 (s, 0.82H), 7.79 (s, 0.17H), 7.54-7.42 (m, 1.85H), 7.14 (s, 0.21H), 5.31-5.22 (m, 1.0H), 3.98-3.85 (m, 2.01H), 3.85-3.61 (m, 2.56H), 3.52-3.41 (m, 1.07H), 2.56-2.39 (m, 1.36H), 2.31-2.00 (m, 4.29H), 1.68-1.27 (m, 8.63H), 1.00-0.82 (m, 4.27H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 175.1, 170.5, 164.0, 159.7, 150.7, 141.9, 133.1, 132.9, 129.5, 129.0, 126.7, 126.0, 117.8, 107.5, 56.7, 53.4, 42.9, 31.7, 31.1, 30.1, 25.8, 23.9, 14.4, 14.2.
ES-MS: 計算値 C23H27N3O4 (409.20)として; 実測値 (ポジティブ): 411.0 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 408.6 [M-H].
実施例５１
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−[(Ｒ)−２−((Ｓ)−２−ナフト[２,３−ｄ]オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル)−ヘプチル]−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(Ａ−７)(製造については一般手法Ａに記載)および(Ｓ)−２−ピロリジン−２−イル−ナフト[２,３−ｄ]オキサゾール(Ｆ−５)(製造については一般手法Ｆに記載)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.40 (s, 0.34H), 8.28 (s, 0.66H), 8.08-7.92 (m, 3.24H), 7.92-7.87 (m, 0.61H), 7.53-7.40 (m, 1.60H), 7.28-7.18 (m, 0.56H), 5.48 (s, 0.45H), 5.30-5.20 (m, 0.55H), 3.97-3.83 (m, 1.80H), 3.82-3.65 (m, 2.20H), 3.52-3.40 (m, 1.02H), 2.55-2.35 (m, 1H), 2.35-2.07 (m, 3H), 1.68-1.17 (m, 8H), 0.97-0.75 (m, 3H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 175.1, 170.5, 159.7, 150.7, 141.9, 133.1, 132.9, 129.5, 129.0, 126.7, 126.0, 117.9, 107.5, 56.7, 53.4, 42.9, 33.0, 31.7, 31.4, 27.5, 25.8, 23.6, 23.4, 14.4.
ES-MS: 計算値 C24H29N3O4 (423.52)として; 実測値 (ポジティブ):425.0 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 422.6 [M-H], 536.6 [M+CF3CO2].
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−[(Ｒ)−２−((Ｓ)−２−ナフト[２,３−ｄ]オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル)−ヘプチル]−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.40 (s, 0.34H), 8.28 (s, 0.66H), 8.08-7.92 (m, 3.24H), 7.92-7.87 (m, 0.61H), 7.53-7.40 (m, 1.60H), 7.28-7.18 (m, 0.56H), 5.48 (s, 0.45H), 5.30-5.20 (m, 0.55H), 3.97-3.83 (m, 1.80H), 3.82-3.65 (m, 2.20H), 3.52-3.40 (m, 1.02H), 2.55-2.35 (m, 1H), 2.35-2.07 (m, 3H), 1.68-1.17 (m, 8H), 0.97-0.75 (m, 3H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 175.1, 170.5, 159.7, 150.7, 141.9, 133.1, 132.9, 129.5, 129.0, 126.7, 126.0, 117.9, 107.5, 56.7, 53.4, 42.9, 33.0, 31.7, 31.4, 27.5, 25.8, 23.6, 23.4, 14.4.
ES-MS: 計算値 C24H29N3O4 (423.52)として; 実測値 (ポジティブ):425.0 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 422.6 [M-H], 536.6 [M+CF3CO2].
実施例５２
Ｎ−[(Ｒ)−２−ベンジル−３−((Ｓ)−２−ナフト[２,３−ｄ]オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル)−３−オキソ−プロピル]−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−３−フェニル−プロピオン酸(Ａ−７)(製造については一般手法Ａに記載)および(Ｓ)−２−ピロリジン−２−イル−ナフト[２,３−ｄ]オキサゾール(Ｆ−５)(製造については一般手法Ｆに記載)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.55 (s, 0.34H), 8.20-8.05 (m, 0.66H), 8.05-7.90 (m, 1.52H), 7.90-7.78 (m, 1.60H), 7.70-7.62 (m, 0.71H), 7.62-7.55 (m, 0.73H), 7.55-7.40 (m, 1.03H), 7.40-7.10 (m, 5.04H), 7.06-6.95 (m, 0.37H), 5.48 (s, 0.71H), 5.27-5.15 (m, 0.29H), 3.32-3.17 (m, 5H), 2.20-1.75 (m, 6H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 150.2, 139.5, 133.4, 132.9, 130.9, 130.2, 129.9, 129.6, 129.1, 128.8, 128.4, 127.8, 126.7, 126.0, 125.6, 124.9, 117.9, 111.8, 107.8, 105.6, 56.5, 54.8, 53.1, 47.4, 45.1, 37.9, 31.5,25.6.
ES-MS: 計算値 C26H25N3O4 (443.51)として; 実測値 (ポジティブ): 444.8 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 442.6 [M-H], 556.6 [M+CF3CO2].
Ｎ−[(Ｒ)−２−ベンジル−３−((Ｓ)−２−ナフト[２,３−ｄ]オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル)−３−オキソ−プロピル]−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.55 (s, 0.34H), 8.20-8.05 (m, 0.66H), 8.05-7.90 (m, 1.52H), 7.90-7.78 (m, 1.60H), 7.70-7.62 (m, 0.71H), 7.62-7.55 (m, 0.73H), 7.55-7.40 (m, 1.03H), 7.40-7.10 (m, 5.04H), 7.06-6.95 (m, 0.37H), 5.48 (s, 0.71H), 5.27-5.15 (m, 0.29H), 3.32-3.17 (m, 5H), 2.20-1.75 (m, 6H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 150.2, 139.5, 133.4, 132.9, 130.9, 130.2, 129.9, 129.6, 129.1, 128.8, 128.4, 127.8, 126.7, 126.0, 125.6, 124.9, 117.9, 111.8, 107.8, 105.6, 56.5, 54.8, 53.1, 47.4, 45.1, 37.9, 31.5,25.6.
ES-MS: 計算値 C26H25N3O4 (443.51)として; 実測値 (ポジティブ): 444.8 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 442.6 [M-H], 556.6 [M+CF3CO2].
実施例５３
Ｎ−[(Ｒ)−２−シクロペンチルメチル−３−((Ｓ)−２−ナフト[２,３−ｄ]オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル)−３−オキソ−プロピル]−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−３−シクロペンチル−プロピオン酸(Ａ−７)(製造については一般手法Ａに記載)および(Ｓ)−２−ピロリジン−２−イル−ナフト[２,３−ｄ]オキサゾール(Ｆ−５)(製造については一般手法Ｆに記載)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.54-8.49 (m, 0.15H), 8.31-8.25 (m, 0.24H), 8.21-8.13 (m, 0.12H), 8.10-8.03 (m, 0.83H), 8.01-7.91 (m, 2.27H), 7.84 (s, 0.59H), 7.79-7.75 (m, 0.07H), 7.74-7.70 (m, 0.06H), 7.67-7.63 (m, 0.17H), 7.60-7.54 (m, 0.18H), 7.54-7.43 (m, 1.60H), 7.34-7.20 (m, 0.38H), 7.17-7.11 (m, 0.17H), 5.47-5.44 (m, 0.30H), 5.32-5.24 (m, 0.70H), 4.00-3.87 (m, 1.42H), 3.82-3.62 (m, 1.65H), 3.52-3.41 (m, 0.77H), 3.41-3.31 (m, 1.16H), 2.55-2.37 (m, 0.94H), 2.34-2.04 (m, 3.06H), 1.98-1.48 (m, 7.91H), 1.46-1.32 (m, 1.03H), 1.26-1.00 (m, 2.06H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 175.5, 175.2, 170.5, 159.7, 150.7, 144.7, 141.9, 133.1, 132.9,129.5,129.0, 126.7, 125.9, 117.9, 107.5, 56.7, 54.8, 53.8, 42.5, 38.8, 37.9, 37.9, 37.5, 34.2, 33.7, 31.7, 26.3, 26.2, 25.8.
ES-MS: 計算値 C25H29N3O4 (435.22)として; 実測値 (ポジティブ): 437.0 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 434.5 [M-H].
Ｎ−[(Ｒ)−２−シクロペンチルメチル−３−((Ｓ)−２−ナフト[２,３−ｄ]オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル)−３−オキソ−プロピル]−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.54-8.49 (m, 0.15H), 8.31-8.25 (m, 0.24H), 8.21-8.13 (m, 0.12H), 8.10-8.03 (m, 0.83H), 8.01-7.91 (m, 2.27H), 7.84 (s, 0.59H), 7.79-7.75 (m, 0.07H), 7.74-7.70 (m, 0.06H), 7.67-7.63 (m, 0.17H), 7.60-7.54 (m, 0.18H), 7.54-7.43 (m, 1.60H), 7.34-7.20 (m, 0.38H), 7.17-7.11 (m, 0.17H), 5.47-5.44 (m, 0.30H), 5.32-5.24 (m, 0.70H), 4.00-3.87 (m, 1.42H), 3.82-3.62 (m, 1.65H), 3.52-3.41 (m, 0.77H), 3.41-3.31 (m, 1.16H), 2.55-2.37 (m, 0.94H), 2.34-2.04 (m, 3.06H), 1.98-1.48 (m, 7.91H), 1.46-1.32 (m, 1.03H), 1.26-1.00 (m, 2.06H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 175.5, 175.2, 170.5, 159.7, 150.7, 144.7, 141.9, 133.1, 132.9,129.5,129.0, 126.7, 125.9, 117.9, 107.5, 56.7, 54.8, 53.8, 42.5, 38.8, 37.9, 37.9, 37.5, 34.2, 33.7, 31.7, 26.3, 26.2, 25.8.
ES-MS: 計算値 C25H29N3O4 (435.22)として; 実測値 (ポジティブ): 437.0 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 434.5 [M-H].
実施例５４
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−[(Ｒ)−２−((Ｓ)−２−ナフト[２,３−ｄ]オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル)−ペンチル]−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ペンタン酸(Ａ−７)(製造については一般手法Ａに記載)および(Ｓ)−２−ピロリジン−２−イル−ナフト[２,３−ｄ]オキサゾール(Ｆ−５)(製造については一般手法Ｆに記載)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.54-8.46 (m, 0.19H), 8.30-8.25 (m, 0.31H), 8.22-8.16 (m, 0.18H), 8.12-7.91 (m, 4.49H), 7.84 (s, 0.80H), 7.69-7.62 (m, 0.22H), 7.62-7.53 (m, 0.22H), 7.53-7.44 (m, 2.33H), 7.32-7.20 (m, 0.51H), 7.14 (s, 0.21H), 5.30-5.22 (m, 1.0H), 4.00-3.83 (m, 1.99H), 3.83-3.62 (m, 2.52H), 3.54-3.49 (m, 1.08H), 2.56-2.38 (m, 1.38H), 2.31-2.00 (m, 4.32H), 1.69-1.32 (m, 5.62H), 1.01-0.91 (m, 4.14H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 175.1, 170.5, 159.7, 150.7, 141.9, 133.1, 132.9, 129.5, 129.0, 126.7, 126.0, 117.8, 107.5, 56.7, 54.8, 53.4, 42.8, 33.8, 33.5, 31.8, 25.8, 21.1, 14.5.
ES-MS: 計算値 C22H25N3O4 (395.18)として; 実測値 (ポジティブ): 396.7 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 394.7 [M-H].
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−[(Ｒ)−２−((Ｓ)−２−ナフト[２,３−ｄ]オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル)−ペンチル]−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.54-8.46 (m, 0.19H), 8.30-8.25 (m, 0.31H), 8.22-8.16 (m, 0.18H), 8.12-7.91 (m, 4.49H), 7.84 (s, 0.80H), 7.69-7.62 (m, 0.22H), 7.62-7.53 (m, 0.22H), 7.53-7.44 (m, 2.33H), 7.32-7.20 (m, 0.51H), 7.14 (s, 0.21H), 5.30-5.22 (m, 1.0H), 4.00-3.83 (m, 1.99H), 3.83-3.62 (m, 2.52H), 3.54-3.49 (m, 1.08H), 2.56-2.38 (m, 1.38H), 2.31-2.00 (m, 4.32H), 1.69-1.32 (m, 5.62H), 1.01-0.91 (m, 4.14H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 175.1, 170.5, 159.7, 150.7, 141.9, 133.1, 132.9, 129.5, 129.0, 126.7, 126.0, 117.8, 107.5, 56.7, 54.8, 53.4, 42.8, 33.8, 33.5, 31.8, 25.8, 21.1, 14.5.
ES-MS: 計算値 C22H25N3O4 (395.18)として; 実測値 (ポジティブ): 396.7 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 394.7 [M-H].
実施例５５
Ｎ−[(Ｒ)−２−((Ｓ)−２−ベンゾチアゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル)−ヘキシル]−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(Ａ−７)(製造については一般手法Ａに記載)および(Ｓ)−２−ピロリジン−２−イル−ベンゾチアゾール(Ｋ−４)(製造については一般手法Ｋに記載)から、一般手法Ｃに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体):δ 8.28 (s, 0.24H), 8.04-7.96 (m, 0.29), 7.96-7.80 (m, 2.30H), 7.76 (s, 0.11H), 7.44-7.24 (m, 0.96H), 5.76-5.64 (m, 0.03), 5.64-5.50 (m, 0.11H), 5.50-5.34 (m, 0.86H), 4.10-3.94 (m, 0.09H), 3.94-3.70 (m, 3.32H), 3.70-3.54 (m, 0.33H), 3.54-3.34 (m, 0.80H), 3.20-3.08 (m, 0.31H), 3.08-2.97 (m, 0.07), 2.97-2.80 (m, 0.06H), 2.60-2.46 (m, 0.16H), 2.46-2.30 (m, 1.06H), 2.30-1.90 (m, 3.42H), 1.76-1.57 (m, 0.98H), 1.57-1.14 (m, 5.97H), 1.0-0.82 (m, 3.27H).
ES-MS: 計算値 C19H25N3O3S (375.49)として; 実測値 (ポジティブ): 376.4 [M+H].
Ｎ−[(Ｒ)−２−((Ｓ)−２−ベンゾチアゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル)−ヘキシル]−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体):δ 8.28 (s, 0.24H), 8.04-7.96 (m, 0.29), 7.96-7.80 (m, 2.30H), 7.76 (s, 0.11H), 7.44-7.24 (m, 0.96H), 5.76-5.64 (m, 0.03), 5.64-5.50 (m, 0.11H), 5.50-5.34 (m, 0.86H), 4.10-3.94 (m, 0.09H), 3.94-3.70 (m, 3.32H), 3.70-3.54 (m, 0.33H), 3.54-3.34 (m, 0.80H), 3.20-3.08 (m, 0.31H), 3.08-2.97 (m, 0.07), 2.97-2.80 (m, 0.06H), 2.60-2.46 (m, 0.16H), 2.46-2.30 (m, 1.06H), 2.30-1.90 (m, 3.42H), 1.76-1.57 (m, 0.98H), 1.57-1.14 (m, 5.97H), 1.0-0.82 (m, 3.27H).
ES-MS: 計算値 C19H25N3O3S (375.49)として; 実測値 (ポジティブ): 376.4 [M+H].
実施例５６
Ｎ−[(Ｒ)−３−((Ｓ)−２−ベンゾチアゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル)−２−シクロペンチルメチル−３−オキソ−プロピル]−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−３−シクロペンチル−プロピオン酸(Ａ−７)(製造については一般手法Ａに記載)および(Ｓ)−２−ピロリジン−２−イル−ベンゾチアゾール(Ｋ−４)(製造については一般手法Ｋに記載)から、一般手法Ｃに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.53 (s, 0.02H), 8.28 (s, 0.25H), 8.02-7.82 (m, 2.40H), 7.75 (s, 0.07H), 7.56-7.34 (m, 1.88H), 5.59-5.53 (m, 0.17H), 5.49-5.42 (m, 0.83H), 3.95-3.81 (m, 1.80H), 3.81-3.58 (m, 1.57H), 3.52-3.40 (m, 0.76H), 3.20-3.10 (m, 0.29H), 3.07-2.84 (m, 0.25H), 2.67 (s, 0.02H), 2.60-2.47 (m, 0.17H), 2.47-2.32 (m, 0.97H), 2.30-1.98 (3.05H), 1.98-1.45 (m, 8.26H), 1.45-1.01 (m, 3.53H), 0.92-0.80 (m, 0.02H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 175.7, 175.6, 164.0, 159.6, 154.2, 135.8, 127.7, 127.4, 126.4, 123.8, 123.5, 122.9, 60.9, 60.8, 42.4, 38.8, 37.6, 34.2, 33.6, 33.5, 33.3, 16.3, 26.1, 25.4.
ES-MS: 計算値 C21H27N3O3S (401.18)として; 実測値 (ポジティブ): 402.8 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 400.4 [M-H].
Ｎ−[(Ｒ)−３−((Ｓ)−２−ベンゾチアゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル)−２−シクロペンチルメチル−３−オキソ−プロピル]−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.53 (s, 0.02H), 8.28 (s, 0.25H), 8.02-7.82 (m, 2.40H), 7.75 (s, 0.07H), 7.56-7.34 (m, 1.88H), 5.59-5.53 (m, 0.17H), 5.49-5.42 (m, 0.83H), 3.95-3.81 (m, 1.80H), 3.81-3.58 (m, 1.57H), 3.52-3.40 (m, 0.76H), 3.20-3.10 (m, 0.29H), 3.07-2.84 (m, 0.25H), 2.67 (s, 0.02H), 2.60-2.47 (m, 0.17H), 2.47-2.32 (m, 0.97H), 2.30-1.98 (3.05H), 1.98-1.45 (m, 8.26H), 1.45-1.01 (m, 3.53H), 0.92-0.80 (m, 0.02H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 175.7, 175.6, 164.0, 159.6, 154.2, 135.8, 127.7, 127.4, 126.4, 123.8, 123.5, 122.9, 60.9, 60.8, 42.4, 38.8, 37.6, 34.2, 33.6, 33.5, 33.3, 16.3, 26.1, 25.4.
ES-MS: 計算値 C21H27N3O3S (401.18)として; 実測値 (ポジティブ): 402.8 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 400.4 [M-H].
実施例５７
Ｎ−{(Ｒ)−２−シクロペンチルメチル−３−オキソ−３−[(Ｓ)−２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ピロリジン−１−イル]−プロピル]−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−３−シクロペンチル−プロピオン酸(Ａ−７)(製造については一般手法Ａに記載)および(Ｓ)−５−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−テトラゾール(Ｈ−２)(製造については一般手法Ｈに記載)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.27 (s, 0.28H), 8.04-7.98 (m, 0.11H), 7.82 (s, 0.62H), 7.77 (s, 0.09H), 5.42-5.30 (m, 1.0H), 3.92-3.75 (m, 2.06H), 3.75-3.66 (m, 1.13H), 3.66-3.52 (m, 0.87H), 3.50-3.32 (m, 0.88H), 3.14-2.98 (m, 0.41H), 2.52-2.18 (m, 2.28H), 2.18-1.92 (m, 2.35H), 1.92-1.73 (m, 1.45H), 1.73-1.43 (m, 7.90H), 1.41-1.25 (m, 1.29H), 1.23-0.85 (m, 2.57H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 174.1, 173.7, 163.6, 159.3, 158.3, 157.3, 138.5, 51.8, 50.4, 46.9, 45.8, 41.6, 40.3, 30.6, 24.7, 24.3, 23.5, 23.0.
ES-MS: 計算値 C15H24N6O3 (336.19)として; 実測値 (ポジティブ): 337.6 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 335.4 [M-H].
Ｎ−{(Ｒ)−２−シクロペンチルメチル−３−オキソ−３−[(Ｓ)−２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ピロリジン−１−イル]−プロピル]−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.27 (s, 0.28H), 8.04-7.98 (m, 0.11H), 7.82 (s, 0.62H), 7.77 (s, 0.09H), 5.42-5.30 (m, 1.0H), 3.92-3.75 (m, 2.06H), 3.75-3.66 (m, 1.13H), 3.66-3.52 (m, 0.87H), 3.50-3.32 (m, 0.88H), 3.14-2.98 (m, 0.41H), 2.52-2.18 (m, 2.28H), 2.18-1.92 (m, 2.35H), 1.92-1.73 (m, 1.45H), 1.73-1.43 (m, 7.90H), 1.41-1.25 (m, 1.29H), 1.23-0.85 (m, 2.57H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 174.1, 173.7, 163.6, 159.3, 158.3, 157.3, 138.5, 51.8, 50.4, 46.9, 45.8, 41.6, 40.3, 30.6, 24.7, 24.3, 23.5, 23.0.
ES-MS: 計算値 C15H24N6O3 (336.19)として; 実測値 (ポジティブ): 337.6 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 335.4 [M-H].
実施例５８
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘプチル}−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(Ａ−７)(製造については一般手法Ａに記載)および(Ｓ)−５−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−テトラゾール(Ｈ−２)(製造については一般手法Ｈに記載)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.27 (s, 0.33H), 7.83 (s, 0.67H), 5.46 (s, 0.34H), 5.38-5.25 (m, 0.66H), 3.88-3.75 (m, 1.92H), 3.75-3.65 (m, 1.08H), 3.58-3.35 (m, 0.86H), 3.25-3.14 (m, 0.73H), 3.10-2.98 (m, 0.42H), 2.40-2.18 (m, 2H), 2.18-2.00 (m, 2H), 1.65-1.09 (m, 8H), 0.92-0.73 (m, 3H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 175.0, 165.0, 163.0, 160.7, 158.8, 53.3, 47.1, 43.5, 42.2, 33.0, 32.0, 31.2, 27.5, 25.7, 23.4, 22.2, 14.9, 13.7.
ES-MS: 計算値 C14H24N6O3 (324.39)として; 実測値 (ポジティブ): 325.8 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 323.6 [M-H], 437.7 [M+CF3CO2].
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘプチル}−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.27 (s, 0.33H), 7.83 (s, 0.67H), 5.46 (s, 0.34H), 5.38-5.25 (m, 0.66H), 3.88-3.75 (m, 1.92H), 3.75-3.65 (m, 1.08H), 3.58-3.35 (m, 0.86H), 3.25-3.14 (m, 0.73H), 3.10-2.98 (m, 0.42H), 2.40-2.18 (m, 2H), 2.18-2.00 (m, 2H), 1.65-1.09 (m, 8H), 0.92-0.73 (m, 3H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 175.0, 165.0, 163.0, 160.7, 158.8, 53.3, 47.1, 43.5, 42.2, 33.0, 32.0, 31.2, 27.5, 25.7, 23.4, 22.2, 14.9, 13.7.
ES-MS: 計算値 C14H24N6O3 (324.39)として; 実測値 (ポジティブ): 325.8 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 323.6 [M-H], 437.7 [M+CF3CO2].
実施例５９
(Ｒ)−３−[(Ｓ)−２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−ブチル−コハク酸４−tert−ブチルエステル(Ｄ−１)および(Ｓ)−２−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(Ｅ−５)(製造については一般手法Ｅに記載)から、一般手法Ｄに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 7.50-7.40 (m, 2H), 7.25-7.10 (m, 2H), 5.50 (s, 0.11H), 5.28-5.15 (m, 0.89H), 4.00-3.80 (m, 2H), 3.18-3.02 (m, 1H), 2.40-2.00 (m, 6H), 1.50-1.10 (m, 6H), 0.95-0.74 (m, 3H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 176.7, 171.1, 157.3, 124.3, 122.7, 116.5, 114.9, 57.5, 56.0, 36.0, 32.5, 23.8, 14.9, 13.7.
ES-MS: 計算値 C19H26N4O3 (358.44)として; 実測値 (ポジティブ): 359.8 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 357.2 [M-H], 471.5 [M+CF3CO2].
(Ｒ)−３−[(Ｓ)−２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 7.50-7.40 (m, 2H), 7.25-7.10 (m, 2H), 5.50 (s, 0.11H), 5.28-5.15 (m, 0.89H), 4.00-3.80 (m, 2H), 3.18-3.02 (m, 1H), 2.40-2.00 (m, 6H), 1.50-1.10 (m, 6H), 0.95-0.74 (m, 3H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 176.7, 171.1, 157.3, 124.3, 122.7, 116.5, 114.9, 57.5, 56.0, 36.0, 32.5, 23.8, 14.9, 13.7.
ES-MS: 計算値 C19H26N4O3 (358.44)として; 実測値 (ポジティブ): 359.8 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 357.2 [M-H], 471.5 [M+CF3CO2].
実施例６０
(Ｒ)−３−((Ｓ)−２−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル)−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−ブチル−コハク酸４−tert−ブチルエステル(Ｄ−１)および(Ｓ)−２−ピロリジン−２−イル−ベンゾオキサゾール(Ｆ−５)(製造については一般手法Ｆに記載)から、一般手法Ｄに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 7.68-7.57 (m, 1.03H), 7.57-7.45 (m, 0.90H), 7.42-7.27 (m, 2.07H), 5.55 (s, 0.84H), 5.30-5.16 (m, 1.16H), 4.05-3.80 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.50-2.05 (m, 6H), 1.65-1.20 (m, 6H), 1.00-0.80 (m, 3H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): 176.5, 170.9, 168.4, 151.8, 141.9, 126.3, 125.7, 120.4, 111.6, 56.4, 54.8, 41.1, 36.3, 33.6, 31.9, 30.1, 25.7, 23.9, 14.4.
ES-MS: 計算値 C19H25N3O4 (359.43)として; 実測値 (ポジティブ) 360.8 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 358.6 [M-H], 472.3 [M+CF3CO2].
(Ｒ)−３−((Ｓ)−２−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル)−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 7.68-7.57 (m, 1.03H), 7.57-7.45 (m, 0.90H), 7.42-7.27 (m, 2.07H), 5.55 (s, 0.84H), 5.30-5.16 (m, 1.16H), 4.05-3.80 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.50-2.05 (m, 6H), 1.65-1.20 (m, 6H), 1.00-0.80 (m, 3H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): 176.5, 170.9, 168.4, 151.8, 141.9, 126.3, 125.7, 120.4, 111.6, 56.4, 54.8, 41.1, 36.3, 33.6, 31.9, 30.1, 25.7, 23.9, 14.4.
ES-MS: 計算値 C19H25N3O4 (359.43)として; 実測値 (ポジティブ) 360.8 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 358.6 [M-H], 472.3 [M+CF3CO2].
実施例６１
(Ｒ)−３−[(Ｓ)−２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘプタン酸
標題化合物は、(Ｒ)−２−ブチル−コハク酸４−tert−ブチルエステル(Ｄ−１)(Ｄに記載のとおり)および(Ｓ)−２−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(Ｅ−５)(製造については一般手法Ｅに記載)から、一般手法Ｄに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体):δ 7.80-7.65 (m, 2H), 7.60-7.48 (m, 2H), 5.30-5.18 (m, 1H), 4.15-4.00 (m, 1H), 3.96-3.80 (m, 1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.68-2.54 (m, 2H), 2.35-2.14 (m, 2H), 2.04-1.98 (m, 2H), 1.45-1.15 (m, 6H), 0.96-0.77 (m, 3H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 177.3, 176.1, 157.3, 139.1, 124.6, 124.5, 124.3, 122.8, 116.5, 114.7, 57.4, 55.9, 41.6, 40.2, 37.2, 33.1, 32.4, 30.1, 25.9,24.6, 23.8, 14.9, 13.6.
ES-MS: 計算値 C19H25N3O3 (343.43)として; 実測値 (ポジティブ): 344.7 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 342.6 [M-H], 456.6 [M+CF3CO2].
(Ｒ)−３−[(Ｓ)−２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘプタン酸
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体):δ 7.80-7.65 (m, 2H), 7.60-7.48 (m, 2H), 5.30-5.18 (m, 1H), 4.15-4.00 (m, 1H), 3.96-3.80 (m, 1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.68-2.54 (m, 2H), 2.35-2.14 (m, 2H), 2.04-1.98 (m, 2H), 1.45-1.15 (m, 6H), 0.96-0.77 (m, 3H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 177.3, 176.1, 157.3, 139.1, 124.6, 124.5, 124.3, 122.8, 116.5, 114.7, 57.4, 55.9, 41.6, 40.2, 37.2, 33.1, 32.4, 30.1, 25.9,24.6, 23.8, 14.9, 13.6.
ES-MS: 計算値 C19H25N3O3 (343.43)として; 実測値 (ポジティブ): 344.7 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 342.6 [M-H], 456.6 [M+CF3CO2].
実施例６２
(Ｒ)−３−((Ｓ)−２−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル)−ヘプタン酸
標題化合物は、(Ｒ)−２−ブチル−コハク酸４−tert−ブチルエステル(Ｄ−１)(Ｄに記載のとおり)および(Ｓ)−２−ピロリジン−２−イル−ベンゾオキサゾール(Ｆ−５)(製造については一般手法Ｆに記載)から、一般手法Ｄに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 7.72-7.58 (m, 1.02H), 7.58-7.45 (m, 0.91H), 7.40-7.20 (m, 2.07H), 5.47 (s, 0.09H), 5.40-5.35 (d, 0.09H), 5.28-5.15 (m, 0.82H).
4.00-3.90 (m, 1H), 3.90-3.78 (m, 1H), 3.18-3.00 (m, 1H), 2.72-2.58 (m, 0.91H), 2.50-2.30 (m, 2.07H), 2.30-2.00 (m, 3.02H), 1.68-1.19 (m, 6H), 0.95-0.80 (m, 3H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 177.0, 175.9, 168.5, 151.8, 142.0, 126.3, 125.7, 120.5, 111.6, 55.4, 40.8, 37.5, 33.5, 31.9, 30.0, 25.8, 23.9, 14.4.
ES-MS: 計算値 C19H24N2O4 (344.41)として; 実測値 (ポジティブ): 345.9 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 343.6 [M-H], 457.4 [M+CF3CO2].
(Ｒ)−３−((Ｓ)−２−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル)−ヘプタン酸
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 7.72-7.58 (m, 1.02H), 7.58-7.45 (m, 0.91H), 7.40-7.20 (m, 2.07H), 5.47 (s, 0.09H), 5.40-5.35 (d, 0.09H), 5.28-5.15 (m, 0.82H).
4.00-3.90 (m, 1H), 3.90-3.78 (m, 1H), 3.18-3.00 (m, 1H), 2.72-2.58 (m, 0.91H), 2.50-2.30 (m, 2.07H), 2.30-2.00 (m, 3.02H), 1.68-1.19 (m, 6H), 0.95-0.80 (m, 3H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 177.0, 175.9, 168.5, 151.8, 142.0, 126.3, 125.7, 120.5, 111.6, 55.4, 40.8, 37.5, 33.5, 31.9, 30.0, 25.8, 23.9, 14.4.
ES-MS: 計算値 C19H24N2O4 (344.41)として; 実測値 (ポジティブ): 345.9 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 343.6 [M-H], 457.4 [M+CF3CO2].
実施例６３
(Ｒ)−３−((Ｓ)−２−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル)−ヘプタン酸メトキシメチル−アミド
標題化合物は、(Ｒ)−３−((Ｓ)−２−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル)−ヘプタン酸(製造については実施例６１に記載)および市販のＯ,Ｎ−ジメチル−ヒドロキシルアミンから、ＤＭＦ中、ＥＤＣ／ＨＯＢｔで処理することにより製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 7.60-7.52 (m, 1.02H), 7.52-7.40 (m, 0.89H), 7.37-7.20 (m, 2.09H), 5.48 (s, 0.33H), 5.25-5.10 (m, 0.67H), 4.05-3.92 (m, 1H), 3.92-3.80 (m, 1H), 3.75-3.58 (m, 3H), 3.20-3.00 (m, 4H), 2.95-2.80 (m, 1H), 2.60-2.45 (m, 1H), 2.45-2.30 (m, 1H), 2.30-2.00 (m, 3H), 1.68-1.54 (m, 0.98H), 1.54-1.20 (m, 5.02H), 1.00-0.80 (m, 3H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 177.3, 168.5, 151.8, 142.0, 126.3, 125.7, 120.4, 111.6, 61.7, 56.4, 40.4, 35.9, 33.6, 31.9, 30.1, 25.8, 23.9, 14.4.
ES-MS: 計算値 C21H29N3O4 (387.48)として; 実測値 (ポジティブ): 388.9 [M+H].
(Ｒ)−３−((Ｓ)−２−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル)−ヘプタン酸メトキシメチル−アミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 7.60-7.52 (m, 1.02H), 7.52-7.40 (m, 0.89H), 7.37-7.20 (m, 2.09H), 5.48 (s, 0.33H), 5.25-5.10 (m, 0.67H), 4.05-3.92 (m, 1H), 3.92-3.80 (m, 1H), 3.75-3.58 (m, 3H), 3.20-3.00 (m, 4H), 2.95-2.80 (m, 1H), 2.60-2.45 (m, 1H), 2.45-2.30 (m, 1H), 2.30-2.00 (m, 3H), 1.68-1.54 (m, 0.98H), 1.54-1.20 (m, 5.02H), 1.00-0.80 (m, 3H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 177.3, 168.5, 151.8, 142.0, 126.3, 125.7, 120.4, 111.6, 61.7, 56.4, 40.4, 35.9, 33.6, 31.9, 30.1, 25.8, 23.9, 14.4.
ES-MS: 計算値 C21H29N3O4 (387.48)として; 実測値 (ポジティブ): 388.9 [M+H].
実施例６４
(Ｒ)−３−[(Ｓ)−２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘプタン酸アミド
標題化合物は、(Ｒ)−３−[(Ｓ)−２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘプタン酸(製造については実施例６０に記載)を、メタノール中、アンモニアで処理することにより製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 7.67-7.50 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 2H), 5.50-5.40 (m, 0.21H), 5.27-5.15 (m, 0.79H), 4.03-3.95 (m, 1.02H), 3.95-3.78 (m, 1.06H), 3.68-3.57 (m, 0.44H), 3.15-3.00 (m, 1.12H), 3.00-2.85 (m, 0.28H), 2.65-2.06 (m, 7.37H), 1.48-1.10 (m, 6H), 0.92-0.75 (m, 3H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 176.9, 163.7, 156.8, 150.5, 135.7, 126.4, 124.8, 116.1, 114.5, 56.8, 55.4, 41.7, 38.3, 33.0, 32.5, 31.5, 30.0, 14.9.
ES-MS: 計算値 C19H26N4O2 (342.44)として; 実測値 (ポジティブ): 343.9 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 341.4 [M-H], 455.5 [M+CF3CO2].
(Ｒ)−３−[(Ｓ)−２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘプタン酸アミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 7.67-7.50 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 2H), 5.50-5.40 (m, 0.21H), 5.27-5.15 (m, 0.79H), 4.03-3.95 (m, 1.02H), 3.95-3.78 (m, 1.06H), 3.68-3.57 (m, 0.44H), 3.15-3.00 (m, 1.12H), 3.00-2.85 (m, 0.28H), 2.65-2.06 (m, 7.37H), 1.48-1.10 (m, 6H), 0.92-0.75 (m, 3H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 176.9, 163.7, 156.8, 150.5, 135.7, 126.4, 124.8, 116.1, 114.5, 56.8, 55.4, 41.7, 38.3, 33.0, 32.5, 31.5, 30.0, 14.9.
ES-MS: 計算値 C19H26N4O2 (342.44)として; 実測値 (ポジティブ): 343.9 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 341.4 [M-H], 455.5 [M+CF3CO2].
実施例６５
(Ｒ)−３−((Ｓ)−２−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル)−ヘプタン酸アミド
標題化合物は、(Ｒ)−３−((Ｓ)−２−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル)−ヘプタン酸(製造については実施例６１に記載)を、メタノール中、アンモニアで処理することにより製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 7.65-7.55 (m, 1.05H), 7.55-7.45 (m, 0.91H), 7.40-7.24 (m, 2.03H), 5.30-5.12 (m, 1H), 4.02-3.90 (m, 1.10H), 3.90-3.80 (m, 1.19H), 3.20-3.03 (m, 1.22H), 2.62-2.48 (m, 1.21H), 2.48-2.25 (m, 2.55H), 2.25-2.02 (m, 3.74H), 1.60-1.18 (m, 6H), 0.95-0.75 (m, 3H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 176.8, 168.5, 142.0, 127.1, 126.6, 126.5, 125.4, 124.9, 121.3, 119.7, 112.4, 110.8, 57.2, 55.7, 41.7, 40.4, 38.7, 33.5, 31.9, 25.8, 23.9, 15.0, 13.8.
ES-MS: 計算値 C19H25N3O3 (343.43)として; 実測値 (ポジティブ): 344.8 [M+H].
(Ｒ)−３−((Ｓ)−２−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル)−ヘプタン酸アミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 7.65-7.55 (m, 1.05H), 7.55-7.45 (m, 0.91H), 7.40-7.24 (m, 2.03H), 5.30-5.12 (m, 1H), 4.02-3.90 (m, 1.10H), 3.90-3.80 (m, 1.19H), 3.20-3.03 (m, 1.22H), 2.62-2.48 (m, 1.21H), 2.48-2.25 (m, 2.55H), 2.25-2.02 (m, 3.74H), 1.60-1.18 (m, 6H), 0.95-0.75 (m, 3H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 176.8, 168.5, 142.0, 127.1, 126.6, 126.5, 125.4, 124.9, 121.3, 119.7, 112.4, 110.8, 57.2, 55.7, 41.7, 40.4, 38.7, 33.5, 31.9, 25.8, 23.9, 15.0, 13.8.
ES-MS: 計算値 C19H25N3O3 (343.43)として; 実測値 (ポジティブ): 344.8 [M+H].
実施例６６
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−[(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(１Ｈ−ペリミジン−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル]−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(Ａ−７)(製造については一般手法Ａに記載)および(Ｓ)−２−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−ペリミジン(Ｌ−３)(製造については一般手法Ｌに記載)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.53 (s, 0.24H), 8.27 (s, 0.20H), 7.87 (s, 0.13H), 7.82 (s, 0.57H), 7.15-6.96 (m, 4.71H), 6.43 (br.s, 2.31H), 4.49-4.38 (m, 0.99H), 3.90-3.80 (t, J=13.4, 8.1, 1.51H), 3.80-3.65 (m, 1.56H), 3.49-3.40 (m, 0.94H), 2.36-1.90 (m, 4.65H), 1.71-1.23 (m, 5.86H), 0.95-0.84 (m, 2.84H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 175.0, 160.6, 159.9, 159.7, 158.7, 140.0, 137.0, 130.0, 128.4, 123.5, 120.9, 62.1, 60.6, 43.6, 42.3, 31.5, 30.2, 24.0, 22.7, 14.9, 13.7.
ES-MS: 計算値 C23H28N4O3 (408.22)として; 実測値 (ポジティブ): 409.9 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 407.5 [M-H], 521.5 [M+CF3CO2].
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−[(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(１Ｈ−ペリミジン−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル]−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.53 (s, 0.24H), 8.27 (s, 0.20H), 7.87 (s, 0.13H), 7.82 (s, 0.57H), 7.15-6.96 (m, 4.71H), 6.43 (br.s, 2.31H), 4.49-4.38 (m, 0.99H), 3.90-3.80 (t, J=13.4, 8.1, 1.51H), 3.80-3.65 (m, 1.56H), 3.49-3.40 (m, 0.94H), 2.36-1.90 (m, 4.65H), 1.71-1.23 (m, 5.86H), 0.95-0.84 (m, 2.84H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 175.0, 160.6, 159.9, 159.7, 158.7, 140.0, 137.0, 130.0, 128.4, 123.5, 120.9, 62.1, 60.6, 43.6, 42.3, 31.5, 30.2, 24.0, 22.7, 14.9, 13.7.
ES-MS: 計算値 C23H28N4O3 (408.22)として; 実測値 (ポジティブ): 409.9 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 407.5 [M-H], 521.5 [M+CF3CO2].
実施例６７
Ｎ−{(Ｒ)−２−シクロペンチルメチル−３−オキソ−３−[(Ｓ)−２−(１Ｈ−ペリミジン−２−イル)−ピロリジン−１−イル)−プロピル]−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−３−シクロペンチル−プロピオン酸(Ａ−７)(製造については一般手法Ａに記載)および(Ｓ)−２−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−ペリミジン(Ｌ−３)(製造については一般手法Ｌに記載)から、一般手法Ｂに従い製造する。
Ｎ−{(Ｒ)−２−シクロペンチルメチル−３−オキソ−３−[(Ｓ)−２−(１Ｈ−ペリミジン−２−イル)−ピロリジン−１−イル)−プロピル]−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.27 (s, 0.19H), 8.21 (s, 0.27H), 7.87 (s, 0.11H), 7.82 (s, 0.60H), 7.17-6.97 (m, 3.88H), 6.53 (d, J=7.1, 0.48H), 6.45-6.38 (m, 1.48H), 4.66-4.57 (m, 0.22H), 4.47-4.39 (m, 0.78H), 4.02-3.95 (m, 0.16H), 3.92-3.55 (m, 3.22H), 3.51-3.40 (m, 0.78H), 3.17-3.08 (m, 0.31H), 2.34-1.86 (m, 5.64H), 1.84-1.45 (m, 6.68H), 1.43-1.28 (m, 0.87H), 1.25-1.02 (m, 2.05H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 175.1, 160.6, 159.8, 158.6, 142.0, 137.0, 130.0, 128.4, 123.4, 121.0, 119.4, 109.6, 108.2, 61.9, 60.4, 43.1, 41.8, 39.3, 38.0, 34.4, 31.4, 27.6, 26.3, 25.8, 25.0.
ES-MS: 計算値 C25H30N4O3 (434.23)として; 実測値 (ポジティブ): 436.0 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 433.1 [M-H], 547.6 [M+CF3CO2].
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 175.1, 160.6, 159.8, 158.6, 142.0, 137.0, 130.0, 128.4, 123.4, 121.0, 119.4, 109.6, 108.2, 61.9, 60.4, 43.1, 41.8, 39.3, 38.0, 34.4, 31.4, 27.6, 26.3, 25.8, 25.0.
ES-MS: 計算値 C25H30N4O3 (434.23)として; 実測値 (ポジティブ): 436.0 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 433.1 [M-H], 547.6 [M+CF3CO2].
実施例６８
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(Ａ−７)(製造については一般手法Ａに記載)および５−フェニル−２−(Ｓ)−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール(Ｇ−２)(製造については一般手法Ｇに記載)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.28 (s, 0.16H), 7.84 (s, 0.42H), 7.78 (s, 0.21H), 7.63 (d, J=7.4, 2.08H), 7.40-7.29 (m, 2.45H), 7.29-7.18 (m, 1.67H), 5.30-5.24 (m, 0.41H), 5.15-5.08 (m, 0.59H), 3.93-3.78 (m, 1.35H), 3.78-3.65 (m, 1.32H), 3.65-3.53 (m, 0.70H), 3.48-3.35 (m, 0.75H), 3.25-3.14 (m, 0.50H), 3.14-3.02 (m, 0.27H), 2.93-2.82 (m, 0.22H), 2.67-2.57 (m, 0.24H), 2.45-2.32 (m, 0.47H), 2.32-2.10 (m, 2.26H), 2.10-1.93 (m, 0.45H), 1.93-1.80 (m, 0.45H), 1.66-1.17 (m, 6.47H), 0.96-0.87 (m, 1.36H), 0.87-0.79 (m, 1.82H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 160.7, 158.8, 130.5, 128.9, 126.7, 125.1, 55.5, 50.4, 47.3, 43.8, 32.6, 30.9, 30.2, 14.8, 13.6, 13.0.
ES-MS: 計算値 C21H28N4O3 (384.22)として; 実測値 (ポジティブ): 385.6 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 383.2 [M-H], 497.3 [M+CF3CO2].
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.28 (s, 0.16H), 7.84 (s, 0.42H), 7.78 (s, 0.21H), 7.63 (d, J=7.4, 2.08H), 7.40-7.29 (m, 2.45H), 7.29-7.18 (m, 1.67H), 5.30-5.24 (m, 0.41H), 5.15-5.08 (m, 0.59H), 3.93-3.78 (m, 1.35H), 3.78-3.65 (m, 1.32H), 3.65-3.53 (m, 0.70H), 3.48-3.35 (m, 0.75H), 3.25-3.14 (m, 0.50H), 3.14-3.02 (m, 0.27H), 2.93-2.82 (m, 0.22H), 2.67-2.57 (m, 0.24H), 2.45-2.32 (m, 0.47H), 2.32-2.10 (m, 2.26H), 2.10-1.93 (m, 0.45H), 1.93-1.80 (m, 0.45H), 1.66-1.17 (m, 6.47H), 0.96-0.87 (m, 1.36H), 0.87-0.79 (m, 1.82H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 160.7, 158.8, 130.5, 128.9, 126.7, 125.1, 55.5, 50.4, 47.3, 43.8, 32.6, 30.9, 30.2, 14.8, 13.6, 13.0.
ES-MS: 計算値 C21H28N4O3 (384.22)として; 実測値 (ポジティブ): 385.6 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 383.2 [M-H], 497.3 [M+CF3CO2].
実施例６９
Ｎ−{(Ｒ)−２−シクロペンチルメチル−３−オキソー３−[(Ｓ)−２−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−イル]−プロピル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−３−シクロペンチル−プロピオン酸(Ａ−７)(製造については一般手法Ａに記載)および５−フェニル−２−(Ｓ)−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール(Ｇ−２)(製造については一般手法Ｇに記載)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.27 (s, 0.16H), 8.22 (s, 0.30H), 7.83 (s, 0.39H), 7.77 (s, 0.15H), 7.74-7.60 (m, 2.17H), 7.47 (s, 0.04H), 7.39-7.28 (m, 2.92H), 7.28-7.20 (m, 0.95H), 5.30-5.25 (m, 0.35H), 5.19-5.08 (m, 0.65H), 3.95-3.79 (m, 1.45H), 3.79-3.67 (m, 0.95H), 3.67-3.51 (m, 0.74H), 3.50-3.39 (m, 0.67H), 3.16-3.06 (m, 0.22H), 2.91-2.82 (m, 0.16H), 2.67-2.56 (m, 0.20H), 2.49-2.10 (m, 2.77H), 2.00-1.95 (m, 1.14H), 1.94-1.30 (m, 9.73H), 1.24-0.96 (m, 2.12H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 175.2, 167.3, 165.3, 164.9, 164.6, 162.6, 160.6, 158.6, 150.9, 137.8, 133.4, 130.6, 130.5, 128.9, 125.4, 125.1, 118.5, 116.6, 56.8, 55.3, 43.1, 41.8, 39.4, 32.1, 27.4, 26.1, 24.9.
ES-MS: 計算値 C23H30N4O3 (410.23)として; 実測値 (ポジティブ): 412.0 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 409.6 [M-H], 523.8 [M+CF3CO2].
Ｎ−{(Ｒ)−２−シクロペンチルメチル−３−オキソー３−[(Ｓ)−２−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−イル]−プロピル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.27 (s, 0.16H), 8.22 (s, 0.30H), 7.83 (s, 0.39H), 7.77 (s, 0.15H), 7.74-7.60 (m, 2.17H), 7.47 (s, 0.04H), 7.39-7.28 (m, 2.92H), 7.28-7.20 (m, 0.95H), 5.30-5.25 (m, 0.35H), 5.19-5.08 (m, 0.65H), 3.95-3.79 (m, 1.45H), 3.79-3.67 (m, 0.95H), 3.67-3.51 (m, 0.74H), 3.50-3.39 (m, 0.67H), 3.16-3.06 (m, 0.22H), 2.91-2.82 (m, 0.16H), 2.67-2.56 (m, 0.20H), 2.49-2.10 (m, 2.77H), 2.00-1.95 (m, 1.14H), 1.94-1.30 (m, 9.73H), 1.24-0.96 (m, 2.12H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 175.2, 167.3, 165.3, 164.9, 164.6, 162.6, 160.6, 158.6, 150.9, 137.8, 133.4, 130.6, 130.5, 128.9, 125.4, 125.1, 118.5, 116.6, 56.8, 55.3, 43.1, 41.8, 39.4, 32.1, 27.4, 26.1, 24.9.
ES-MS: 計算値 C23H30N4O3 (410.23)として; 実測値 (ポジティブ): 412.0 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 409.6 [M-H], 523.8 [M+CF3CO2].
実施例７０
Ｎ−{１−[(Ｓ)−２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−シクロヘキシルメチル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
標題化合物は、１−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−シクロヘキサンカルボン酸(Ｍ−５)(製造については一般手法Ｍに記載)および(Ｓ)−２−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(Ｅ−５)(製造については一般手法Ｅに記載)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.39 (s, 0.62H), 7.92 (s, 0.40H), 7.48 (br.s, 1.80H), 7.22-7.14 (m, 2.24H), 5.31 (br.s, 1.0H), 4.28-4.14 (m, 1.11H), 4.07-3.97 (m, 0.68H), 3.90-3.70 (m, 2.76H), 2.37-1.95 (m, 7.10H), 1.67-1.23 (m, 9.58H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ174.9, 168.1, 164.9, 157.8, 124.3, 122.7, 60.1, 58.6, 36.0, 32.3, 31.3, 28.1, 26.8, 25.2, 23.9, 22.8, 5.2.
ES-MS: 計算値 C20H26N4O3 (370.20)として; 実測値 (ポジティブ): 371.9 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 369.2 [M-H].
Ｎ−{１−[(Ｓ)−２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−シクロヘキシルメチル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.39 (s, 0.62H), 7.92 (s, 0.40H), 7.48 (br.s, 1.80H), 7.22-7.14 (m, 2.24H), 5.31 (br.s, 1.0H), 4.28-4.14 (m, 1.11H), 4.07-3.97 (m, 0.68H), 3.90-3.70 (m, 2.76H), 2.37-1.95 (m, 7.10H), 1.67-1.23 (m, 9.58H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ174.9, 168.1, 164.9, 157.8, 124.3, 122.7, 60.1, 58.6, 36.0, 32.3, 31.3, 28.1, 26.8, 25.2, 23.9, 22.8, 5.2.
ES-MS: 計算値 C20H26N4O3 (370.20)として; 実測値 (ポジティブ): 371.9 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 369.2 [M-H].
実施例７１
Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(Ａ−７)(製造については一般手法Ａに記載)および５(Ｓ)−２−ピペリジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(Ｅ−５)(製造については一般手法Ｅに記載)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.1-8.0 (m, 0.42H), 7.98-7.84 (m, 0.53H), 7.6-7.44 (bs, 1.83H), 7.30-7.10 (m, 2.20H), 6.1-6.01 (d, J = 3.76, 0.46H), 5.80-5.72 (d, J = 4.64, 0.24H), 5.72-5.62 (d, J = 3.64, 0.29H), 4.75-4.55 (m, 0.70H), 7.34-7.25 (m, 1.93H), 5.39 (d, J = 7.8, 0.29H), 5.25-5.05 (m, 0.71H), 3.70-3.40 (m, 1.30H), 3.40-3.30 (m, 1.30H), 3.23-3.03 (m, 0.84H), 2.75-2.60 (m, 0.89H), 2.60-2.30 (m, 0.78H), 1.95-1.80 (m, 1H), 1.80-1.44 (m, 6.36H), 1.44-1.25 (m, 5.84H), 1.00-0.8 (m, 3.39H).
ES-MS: 計算値 C20H28N4O3 (372.47)として; 実測値 (ポジティブ): 373.9 [M+H].
Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.1-8.0 (m, 0.42H), 7.98-7.84 (m, 0.53H), 7.6-7.44 (bs, 1.83H), 7.30-7.10 (m, 2.20H), 6.1-6.01 (d, J = 3.76, 0.46H), 5.80-5.72 (d, J = 4.64, 0.24H), 5.72-5.62 (d, J = 3.64, 0.29H), 4.75-4.55 (m, 0.70H), 7.34-7.25 (m, 1.93H), 5.39 (d, J = 7.8, 0.29H), 5.25-5.05 (m, 0.71H), 3.70-3.40 (m, 1.30H), 3.40-3.30 (m, 1.30H), 3.23-3.03 (m, 0.84H), 2.75-2.60 (m, 0.89H), 2.60-2.30 (m, 0.78H), 1.95-1.80 (m, 1H), 1.80-1.44 (m, 6.36H), 1.44-1.25 (m, 5.84H), 1.00-0.8 (m, 3.39H).
ES-MS: 計算値 C20H28N4O3 (372.47)として; 実測値 (ポジティブ): 373.9 [M+H].
実施例７２
Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｒ)−４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−チアゾリジン−３−カルボニル]−ヘキシル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(Ａ−７)(製造については一般手法Ａに記載)および(Ｒ)−２−チアゾリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(Ｅ−５)(製造については一般手法Ｅに記載)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.52(s, 0.07H), 8.21(m, 0.23H), 7.9-7.8(m, 0.88H), (s, 1.8H), (m, 2.2H), 5.89 (m, 0.72H), 5.66 (m, 0.55H), (m, H), (dd, J=0.04, 0.38H), 3.84-3.7 (m, 1.2H), 3.67-3.45 (m, 3.2H), 3.14-3.1(m, 0.49H), 1.79-1.25 (m, 8H), 0.97-0.75 (m, 3.6H).
ES-MS: 計算値 C18H24N4O3S (376.5)として; 実測値 (ポジティブ): 377.1 [M+H].
Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｒ)−４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−チアゾリジン−３−カルボニル]−ヘキシル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.52(s, 0.07H), 8.21(m, 0.23H), 7.9-7.8(m, 0.88H), (s, 1.8H), (m, 2.2H), 5.89 (m, 0.72H), 5.66 (m, 0.55H), (m, H), (dd, J=0.04, 0.38H), 3.84-3.7 (m, 1.2H), 3.67-3.45 (m, 3.2H), 3.14-3.1(m, 0.49H), 1.79-1.25 (m, 8H), 0.97-0.75 (m, 3.6H).
ES-MS: 計算値 C18H24N4O3S (376.5)として; 実測値 (ポジティブ): 377.1 [M+H].
実施例７３
２−((Ｓ)−１−{(Ｒ)−２−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−イル)−チアゾール−４−カルボン酸アミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(Ａ−７)(製造については一般手法Ａに記載)および(Ｓ)−２−ピロリジン−２−イル−チアゾール−４−カルボン酸アミド(Ｊ−４)(製造については一般手法Ｊに記載)から、一般手法Ｃに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.30-8.15 (m, 0.40H), 8.15-8.0 (m, 0.80H), 7.90-7.75 (m, 0.52H), 7.73 (s, 0.08H), 5.70-5.60 (m, 0.06H), 5.60-5.46 (m, 0.17H), 5.46-5.25 (m, 0.78H), 4.0-3.90 (m, 0.18H), 3.90-3.52 (m, 3.10H), 3.52-3.30 (m, 0.69H), 3.20-3.00 (m, 0.38H), 2.60-2.40 (m, 0.16H), 2.40-2.20 (m, 1.68H), 2.20-1.90 (m, 2.14H), 1.76-1.40 (m, 2.32H), 1.40-1.15 (m, 4.25H), 1.0-0.80 (m, 3H).
ES-MS: 計算値 C16H24N4O4S (368.46)として; 実測値 (ポジティブ): 369.20 [M+H].
２−((Ｓ)−１−{(Ｒ)−２−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−イル)−チアゾール−４−カルボン酸アミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.30-8.15 (m, 0.40H), 8.15-8.0 (m, 0.80H), 7.90-7.75 (m, 0.52H), 7.73 (s, 0.08H), 5.70-5.60 (m, 0.06H), 5.60-5.46 (m, 0.17H), 5.46-5.25 (m, 0.78H), 4.0-3.90 (m, 0.18H), 3.90-3.52 (m, 3.10H), 3.52-3.30 (m, 0.69H), 3.20-3.00 (m, 0.38H), 2.60-2.40 (m, 0.16H), 2.40-2.20 (m, 1.68H), 2.20-1.90 (m, 2.14H), 1.76-1.40 (m, 2.32H), 1.40-1.15 (m, 4.25H), 1.0-0.80 (m, 3H).
ES-MS: 計算値 C16H24N4O4S (368.46)として; 実測値 (ポジティブ): 369.20 [M+H].
実施例７４
２−((Ｓ)−１−{(Ｒ)−２−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−イル)−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(Ａ−７)(製造については一般手法Ａに記載)および(Ｓ)−２−ピロリジン−２−イル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル(Ｊ−４)(製造については一般手法Ｊに記載)から、一般手法Ｃに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.27 (s, 1.1H), 7.84 (s, 0.52H), 5.44-5.26 (m, 1H), 4.36 (q, J = 7, 2.36H), 3.90-3.60 (m, 3.46H), 3.54-3.34 (m, 0.83H), 3.20-3.00 (m, 0.36), 2.40-2.20 (m, 2.32H), 2.20-2.04 (m, 2.44H), 1.74-1.42 (m, 2.84H), 1.42-1.26 (m, 8.10H), 1.0-0.74 (m, 3.56H).
ES-MS: 計算値 C18H27N3O5S (397.50)として; 実測値 (ポジティブ): 398.6 [M+H].
２−((Ｓ)−１−{(Ｒ)−２−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−イル)−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.27 (s, 1.1H), 7.84 (s, 0.52H), 5.44-5.26 (m, 1H), 4.36 (q, J = 7, 2.36H), 3.90-3.60 (m, 3.46H), 3.54-3.34 (m, 0.83H), 3.20-3.00 (m, 0.36), 2.40-2.20 (m, 2.32H), 2.20-2.04 (m, 2.44H), 1.74-1.42 (m, 2.84H), 1.42-1.26 (m, 8.10H), 1.0-0.74 (m, 3.56H).
ES-MS: 計算値 C18H27N3O5S (397.50)として; 実測値 (ポジティブ): 398.6 [M+H].
実施例７５
Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｒ)−２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
標題化合物は、Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド(製造については実施例１に記載)との混合物として製造し、分取用ＨＰＬＣによる精製を経て単離する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.64-8.6 (m, 0.04H), 8.35 (s, 0.23H), 8.33-8.25 (m, 0.16H), 8.01-7.95 (m, 0.07H), 7.81 (s, 0.25H), 7.72 (s, 0.26H), 7.64-7.6 (m, 0.06H), 7.61-7.45 (m, 1.7H), 7.51-7.45 (m, 0.07H), 7.29-7.15 (m, 1.8H), 5.58-5.5 (m, 0.29H), 5.44-5.5 (m, 0.12H), 5.43-5.35 (m, 0.27H), 5.35-5.25 (m, 0.33H), 4.12-4.0 (m, 0.32H), 3.98-3.8 (m, 1H), 3.62-3.8 (m, 1.5H), 3.62-3.5 (m, 0.23H), 3.5-3.46 (m, 0.18H), 3.44-3.4 (m, 0.18H), 3.4-3.36 (m, 0.15H), 3.25-3.15 (m, 0.44H), 3.16-3.1 (m, 0.07H), 3.07-2.95 (m, 0.5H), 2.85 (s, 0.2H), 2.80 (s, 0.6H), 2.61-2.45 (m, 0.47H), 2.45-2.31 (m, 0.6H), 2.29-1.95 (m, 3H), 1.73-1.55 (m, 0.76H), 1.55-1.43 (m, 0.65H), 1.45-1.19 (m, 4H), 1.25-1.05 (m, 1.4H), 0.99-0.85 (m, 1.88H), 0.82-0.6 (m, 1.14H), 0.45-0.29 (m, 1.4H).
ES-MS: 計算値 C19H26N4O3 (358.4)として; 実測値 (ポジティブ): 359.6 [M+H].
Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｒ)−２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.64-8.6 (m, 0.04H), 8.35 (s, 0.23H), 8.33-8.25 (m, 0.16H), 8.01-7.95 (m, 0.07H), 7.81 (s, 0.25H), 7.72 (s, 0.26H), 7.64-7.6 (m, 0.06H), 7.61-7.45 (m, 1.7H), 7.51-7.45 (m, 0.07H), 7.29-7.15 (m, 1.8H), 5.58-5.5 (m, 0.29H), 5.44-5.5 (m, 0.12H), 5.43-5.35 (m, 0.27H), 5.35-5.25 (m, 0.33H), 4.12-4.0 (m, 0.32H), 3.98-3.8 (m, 1H), 3.62-3.8 (m, 1.5H), 3.62-3.5 (m, 0.23H), 3.5-3.46 (m, 0.18H), 3.44-3.4 (m, 0.18H), 3.4-3.36 (m, 0.15H), 3.25-3.15 (m, 0.44H), 3.16-3.1 (m, 0.07H), 3.07-2.95 (m, 0.5H), 2.85 (s, 0.2H), 2.80 (s, 0.6H), 2.61-2.45 (m, 0.47H), 2.45-2.31 (m, 0.6H), 2.29-1.95 (m, 3H), 1.73-1.55 (m, 0.76H), 1.55-1.43 (m, 0.65H), 1.45-1.19 (m, 4H), 1.25-1.05 (m, 1.4H), 0.99-0.85 (m, 1.88H), 0.82-0.6 (m, 1.14H), 0.45-0.29 (m, 1.4H).
ES-MS: 計算値 C19H26N4O3 (358.4)として; 実測値 (ポジティブ): 359.6 [M+H].
実施例７６
Ｎ−[(Ｒ)−２−((Ｒ)−２−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル)−ヘキシル]−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
標題化合物は、Ｎ−[(Ｒ)−２−((Ｒ)−２−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル)−ヘキシル]−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド(製造については実施例３８に記載)との混合物として製造し、分取用ＨＰＬＣによる精製を経て単離する。
1H-NMR (CDCl3, 回転異性体): δ 8.50 (s, 0.74H), 8.37-8.20 (m, 0.09H), 7.87-7.80 (m, 0.30H), 7.51 (s, 0.21H), 7.60-7.42 (1.83H), 7.38-7.22 (m, 2.18H), 5.50-5.38 (m, 1.03H), 5.28 (s, 0.12H), 4.18-4.07 (dd, J = 13.9, 4.5, 0.79H), 4.07-4.00 (m, 0.23H), 3.87-3.78 (m, 1.12H), 3.77-3.40 (m, 2.84H), 3.32-3.22 (m, 0.28H), 3.18-3.07 (m, 0.84H), 2.44-2.18 (m, 2.71H), 2.14-1.88 (m, 2.64H), 1.87-1.80 (m, 0.25), 1.78-1.60 (m, 1.87H), 1.52-1.20 (m, 6.10H), 0.98-0.85 (m, 3.3H), 0.43-0.37 (t, 0.17H).
13C-NMR (CDCl3, 回転異性体): δ 173.49, 166.27, 163.08, 156.80, 150.83, 139.06, 125.58, 125.14, 124.98, 124.70, 120.34, 119.10, 110.90, 110.65, 54.62, 54.46, 52.48, 51.53, 47.45, 47.19, 42.57, 41.58, 30.50, 30.15, 29.68, 29.60, 29.55, 24.25, 24.14, 22.78, 22.74, 13.90.
ESI-MS: 計算値 C19H25N3O4 (359.18)として; 実測値 (ポジティブ): 360.5 [M+H]. 実測値 (ネガティブ): 358.4[M-H].
Ｎ−[(Ｒ)−２−((Ｒ)−２−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル)−ヘキシル]−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
1H-NMR (CDCl3, 回転異性体): δ 8.50 (s, 0.74H), 8.37-8.20 (m, 0.09H), 7.87-7.80 (m, 0.30H), 7.51 (s, 0.21H), 7.60-7.42 (1.83H), 7.38-7.22 (m, 2.18H), 5.50-5.38 (m, 1.03H), 5.28 (s, 0.12H), 4.18-4.07 (dd, J = 13.9, 4.5, 0.79H), 4.07-4.00 (m, 0.23H), 3.87-3.78 (m, 1.12H), 3.77-3.40 (m, 2.84H), 3.32-3.22 (m, 0.28H), 3.18-3.07 (m, 0.84H), 2.44-2.18 (m, 2.71H), 2.14-1.88 (m, 2.64H), 1.87-1.80 (m, 0.25), 1.78-1.60 (m, 1.87H), 1.52-1.20 (m, 6.10H), 0.98-0.85 (m, 3.3H), 0.43-0.37 (t, 0.17H).
13C-NMR (CDCl3, 回転異性体): δ 173.49, 166.27, 163.08, 156.80, 150.83, 139.06, 125.58, 125.14, 124.98, 124.70, 120.34, 119.10, 110.90, 110.65, 54.62, 54.46, 52.48, 51.53, 47.45, 47.19, 42.57, 41.58, 30.50, 30.15, 29.68, 29.60, 29.55, 24.25, 24.14, 22.78, 22.74, 13.90.
ESI-MS: 計算値 C19H25N3O4 (359.18)として; 実測値 (ポジティブ): 360.5 [M+H]. 実測値 (ネガティブ): 358.4[M-H].
実施例７７
Ｎ−[(Ｒ)−３−((Ｒ)−２−ベンゾチアゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル)−２−シクロペンチルメチル−３−オキソ−プロピル]−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
標題化合物は、Ｎ−[(Ｒ)−３−((Ｒ)−２−ベンゾチアゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル)−２−シクロペンチルメチル−３−オキソ−プロピル]−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド(製造については実施例５３に記載)との混合物として製造し、分取用ＨＰＬＣによる精製を経て単離する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.19 (s, 0.24H), 7.74 (s, 0.58H), 7.69 (s, 0.07H), 7.65-7.58 (m, 0.17H), 7.55-7.47 (m, 0.94H), 7.45-7.38 (m, 0.84H), 7.35-7.22 (m, 1.97H), 5.40-5.30 (m, 0.15H), 5.18-5.11 (m, 0.85H), 3.87-3.71 (m, 1.76H), 3.71-3.47 (m, 1.56H), 3.42-3.32 (m, 0.78H), 3.27-3.21 (m, 1.17H), 3.12-2.99 (m, 0.36H), 2.44-2.26 (m, 1.13H), 2.18-1.90 (m, 2.96H), 1.86-1.49 (m, 2.09H), 1.49-1.24 (m, 6.16H), 1.14-0.89 (m, 2.12H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 175.2, 168.1, 159.6, 151.8, 142.0, 126.4, 125.8, 120.5, 111.6, 99.5, 56.5, 53.8, 42.5, 38.8, 37.4, 34.2, 33.7, 31.8, 26.2, 25.7.
ES-MS: 計算値 C21H27N3O3S (401.18)として; 実測値 (ポジティブ): 402.4 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 400.3 [M-H].
Ｎ−[(Ｒ)−３−((Ｒ)−２−ベンゾチアゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル)−２−シクロペンチルメチル−３−オキソ−プロピル]−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.19 (s, 0.24H), 7.74 (s, 0.58H), 7.69 (s, 0.07H), 7.65-7.58 (m, 0.17H), 7.55-7.47 (m, 0.94H), 7.45-7.38 (m, 0.84H), 7.35-7.22 (m, 1.97H), 5.40-5.30 (m, 0.15H), 5.18-5.11 (m, 0.85H), 3.87-3.71 (m, 1.76H), 3.71-3.47 (m, 1.56H), 3.42-3.32 (m, 0.78H), 3.27-3.21 (m, 1.17H), 3.12-2.99 (m, 0.36H), 2.44-2.26 (m, 1.13H), 2.18-1.90 (m, 2.96H), 1.86-1.49 (m, 2.09H), 1.49-1.24 (m, 6.16H), 1.14-0.89 (m, 2.12H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 175.2, 168.1, 159.6, 151.8, 142.0, 126.4, 125.8, 120.5, 111.6, 99.5, 56.5, 53.8, 42.5, 38.8, 37.4, 34.2, 33.7, 31.8, 26.2, 25.7.
ES-MS: 計算値 C21H27N3O3S (401.18)として; 実測値 (ポジティブ): 402.4 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 400.3 [M-H].
実施例７８
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル]−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(Ａ−７)(Ｒ１＝ｎ−ブチル；製造については一般手法Ａに記載)および５−ニトロ−２−(Ｓ)−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(Ｅ−５)(製造については一般手法Ｅに記載)から、一般手法Ｃに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.43 (s, 0.67H), 8.27 (s, 0.20H), 8.25-8.10 (m, 0.94H), 7.85-7.55 (m, 1.6H), 5.52-5.35 (m, 0.21H), 5.30-5.13 (m, 0.71H), 4.0-3.83 (m, 1.5H), 3.83-3.55 (m, 1.71H), 3.55-3.33 (m, 0.70H), 2.50-2.0 (m, 3.73H),1.65-1.10 (m, 6.5H), 1.0-0.72 (m, 3.13H).
ES-MS: 計算値 C19H25N5O5 (403.44)として; 実測値 (ポジティブ): 404.7 [M+H].
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル]−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.43 (s, 0.67H), 8.27 (s, 0.20H), 8.25-8.10 (m, 0.94H), 7.85-7.55 (m, 1.6H), 5.52-5.35 (m, 0.21H), 5.30-5.13 (m, 0.71H), 4.0-3.83 (m, 1.5H), 3.83-3.55 (m, 1.71H), 3.55-3.33 (m, 0.70H), 2.50-2.0 (m, 3.73H),1.65-1.10 (m, 6.5H), 1.0-0.72 (m, 3.13H).
ES-MS: 計算値 C19H25N5O5 (403.44)として; 実測値 (ポジティブ): 404.7 [M+H].
実施例７９
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(Ａ−７)(Ｒ２＝ｎ−ブチル；製造については一般手法Ａに記載)および５−トリフルオロメトキシ−２−(Ｓ)−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(Ｅ−５)(製造については一般手法Ｅに記載；ＰＧ＝Ｃbz)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.27 (s, 0.20H), 7.9-7.74 (m, 0.70H), 7.69-7.50 (m, 1.10H), 7.50-7.36 (m, 0.83H), 7.25-7.06 (m, 0.99H), 5.50-5.34 (m, 0.29H), 5.28-5.08 (m, 0.75H), 3.86-3.53 (m, 3.24H), 3.53-3.33 (m, 0.85H), 2.60-2.0 (m, 4.18H),1.64-1.10 (m, 6.4H), 1.0-0.70 (m, 3.0H).
ES-MS: 計算値 C20H25F3N4O4 (442.44)として; 実測値 (ポジティブ): 443.4 [M+H].
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−{(Ｒ)−２−[(Ｓ)−２−(５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.27 (s, 0.20H), 7.9-7.74 (m, 0.70H), 7.69-7.50 (m, 1.10H), 7.50-7.36 (m, 0.83H), 7.25-7.06 (m, 0.99H), 5.50-5.34 (m, 0.29H), 5.28-5.08 (m, 0.75H), 3.86-3.53 (m, 3.24H), 3.53-3.33 (m, 0.85H), 2.60-2.0 (m, 4.18H),1.64-1.10 (m, 6.4H), 1.0-0.70 (m, 3.0H).
ES-MS: 計算値 C20H25F3N4O4 (442.44)として; 実測値 (ポジティブ): 443.4 [M+H].
実施例８０
２−((Ｓ)−１−{(Ｒ)−２−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホン酸アミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(Ａ−７)(Ｒ２＝ｎ−ブチル；製造については一般手法Ａに記載)および(Ｓ)−２−ピロリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホン酸アミド(Ｅ−５)(製造については一般手法Ｅに記載；ＰＧ＝Ｃbz)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.27 (s, 0.20H), 8.13 (s, 0.23H), 8.10 (s, 0.61H), 7.9-7.74 (m, 1.70H), 7.74-7.66 (m, 0.24H), 7.63 (d, J=8.5 Hz, 0.72H), 5.50-5.30 (m, 0.279H), 5.30-5.10 (m, 0.78H), 4.0-3.80 (m, 1.6H), 3.80-3.60 (m, 1.73H), 3.55-3.35 (m, 0.82H), 3.20-3.05 (m, 0.34H), 2.95-2.80 (m, 0.26H), 2.75-2.60 (m, 0.16H), 2.60-2.45 (m, 0.29H), 2.45-2.23 (m, 1.79H), 2.23-1.97 (m, 2.59H), 1.97-1.80 (m, 0.34H), 1.66-1.49 (m, 1.19H), 1.49-1.38 (m, 1.1H), 1.38-1.12 (m, 4.25H), 1.0-0.89 (m, 0.84H), 0.89-0.72 (m, 2.28H).
ES-MS: 計算値 C19H27N5O5S (437.52)として; 実測値 (ポジティブ): 438.6 [M+H].
２−((Ｓ)−１−{(Ｒ)−２−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホン酸アミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.27 (s, 0.20H), 8.13 (s, 0.23H), 8.10 (s, 0.61H), 7.9-7.74 (m, 1.70H), 7.74-7.66 (m, 0.24H), 7.63 (d, J=8.5 Hz, 0.72H), 5.50-5.30 (m, 0.279H), 5.30-5.10 (m, 0.78H), 4.0-3.80 (m, 1.6H), 3.80-3.60 (m, 1.73H), 3.55-3.35 (m, 0.82H), 3.20-3.05 (m, 0.34H), 2.95-2.80 (m, 0.26H), 2.75-2.60 (m, 0.16H), 2.60-2.45 (m, 0.29H), 2.45-2.23 (m, 1.79H), 2.23-1.97 (m, 2.59H), 1.97-1.80 (m, 0.34H), 1.66-1.49 (m, 1.19H), 1.49-1.38 (m, 1.1H), 1.38-1.12 (m, 4.25H), 1.0-0.89 (m, 0.84H), 0.89-0.72 (m, 2.28H).
ES-MS: 計算値 C19H27N5O5S (437.52)として; 実測値 (ポジティブ): 438.6 [M+H].
実施例８１
Ｎ−{(Ｒ)−２−[(２Ｓ,４Ｒ)−２−(６,７−ジヒドロ−１Ｈ−５,８−ジオキサ−１,３−ジアザ−シクロペンタ[ｂ]ナフタレン−２−イル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(Ａ−７)(Ｒ２＝ｎ−ブチル；製造については一般手法Ａに記載)および２−((２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−２−イル)−６,７−ジヒドロ−１Ｈ−５,８−ジオキサ−１,３−ジアザ−シクロペンタ[ｂ]ナフタレン(Ｅ−５)(製造については一般手法Ｅに記載；ＰＧ＝Ｂoc)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.23 (s, 0.27H), 8.14 (s, 0.095H), 7.82 (s, 0.41H), 7.18 (s, 0.15H), 7.67 (s, 0.15H), 7.00 (s, 0.27H), 6.95 (s, 0.30H), 6.93 (s, 1.15H), 5.49 (s, 0.40H), 5.46-5.31 (m, 0.92H), 5.31-5.17 (m, 0.96H), 4.23 (s, 4H), 4.15-3.92 (m, 1.05H), 3.84-3.56 (m, 1.37H), 3.56-3.33 (m, 1.17H), 3.22-3.10 (m, 0.54H), 3.10-2.96 (m, 0.34H), 2.96-2.76 (m, 0.55H), 2.76-2.60 (m, 0.97H), 2.60-2.49 (m, 0.44H), 2.49-2.30 (m, 0.58H), 1.6-1.24 (m, 3.67H), 1.24-1.02 (m, 3.1H), 0.96-0.83 (m, 1H), 0.83-0.66 (m, 2.2H).
ES-MS: 計算値 C21H27FN4O5 (434.47)として; 実測値 (ポジティブ): 435.6 [M+H].
Ｎ−{(Ｒ)−２−[(２Ｓ,４Ｒ)−２−(６,７−ジヒドロ−１Ｈ−５,８−ジオキサ−１,３−ジアザ−シクロペンタ[ｂ]ナフタレン−２−イル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.23 (s, 0.27H), 8.14 (s, 0.095H), 7.82 (s, 0.41H), 7.18 (s, 0.15H), 7.67 (s, 0.15H), 7.00 (s, 0.27H), 6.95 (s, 0.30H), 6.93 (s, 1.15H), 5.49 (s, 0.40H), 5.46-5.31 (m, 0.92H), 5.31-5.17 (m, 0.96H), 4.23 (s, 4H), 4.15-3.92 (m, 1.05H), 3.84-3.56 (m, 1.37H), 3.56-3.33 (m, 1.17H), 3.22-3.10 (m, 0.54H), 3.10-2.96 (m, 0.34H), 2.96-2.76 (m, 0.55H), 2.76-2.60 (m, 0.97H), 2.60-2.49 (m, 0.44H), 2.49-2.30 (m, 0.58H), 1.6-1.24 (m, 3.67H), 1.24-1.02 (m, 3.1H), 0.96-0.83 (m, 1H), 0.83-0.66 (m, 2.2H).
ES-MS: 計算値 C21H27FN4O5 (434.47)として; 実測値 (ポジティブ): 435.6 [M+H].
実施例８２
Ｎ−{(Ｒ)−２−シクロペンチルメチル−３−[(２Ｓ,４Ｒ)−２−(６,７−ジヒドロ−１Ｈ−５,８−ジオキサ−１,３−ジアザ−シクロペンタ[ｂ]ナフタレン−２−イル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル]−３−オキソ−プロピル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−３−シクロペンチル−プロピオン酸(Ａ−７)(Ｒ２＝シクロペンチルメチル；製造については一般手法Ａに記載)および２−((２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−２−イル)−６,７−ジヒドロ−１Ｈ−５,８−ジオキサ−１,３−ジアザ−シクロペンタ[ｂ]ナフタレン(Ｅ−５)(製造については一般手法Ｅに記載；ＰＧ＝Ｂoc)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.22 (s, 0.27H), 8.11 (s, 0.22H), 7.82 (s, 0.38H), 7.72 (s, 0.12H), 7.64 (s, 0.12H), 7.0 (s, 0.2H), 6.97 (s, 0.2H), 6.93 (s, 1.05H), 5.50 (s, 0.38H), 5.44-5.32 (m, 0.78H), 5.32-5.16 (m, 0.84H), 4.23 (s, 4.6H), 4.15-3.88 (m, 0.76H), 3.88-3.65 (m, 1.16H), 3.50-3.34 (m, 1.12H), 3.25-2.85 (m, 0.98H), 2.80-2.53 (m, 1.24H), 2.53-2.40 (m, 0.5H), 2.40-2.30 (m, 0.14H), 1.90-1.70 (m, 1.73H), 1.70-1.40 (m, 6.1H), 1.40-1.28 (m, 1.41H), 1.28-1.14 (m, 0.28H), 1.14-0.97 (m, 1.03H), 0.97-0.80 (m, 0.69H).
ES-MS: 計算値 C23H29FN4O5 (460.51)として; 実測値 (ポジティブ): 461.4 [M+H].
Ｎ−{(Ｒ)−２−シクロペンチルメチル−３−[(２Ｓ,４Ｒ)−２−(６,７−ジヒドロ−１Ｈ−５,８−ジオキサ−１,３−ジアザ−シクロペンタ[ｂ]ナフタレン−２−イル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル]−３−オキソ−プロピル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.22 (s, 0.27H), 8.11 (s, 0.22H), 7.82 (s, 0.38H), 7.72 (s, 0.12H), 7.64 (s, 0.12H), 7.0 (s, 0.2H), 6.97 (s, 0.2H), 6.93 (s, 1.05H), 5.50 (s, 0.38H), 5.44-5.32 (m, 0.78H), 5.32-5.16 (m, 0.84H), 4.23 (s, 4.6H), 4.15-3.88 (m, 0.76H), 3.88-3.65 (m, 1.16H), 3.50-3.34 (m, 1.12H), 3.25-2.85 (m, 0.98H), 2.80-2.53 (m, 1.24H), 2.53-2.40 (m, 0.5H), 2.40-2.30 (m, 0.14H), 1.90-1.70 (m, 1.73H), 1.70-1.40 (m, 6.1H), 1.40-1.28 (m, 1.41H), 1.28-1.14 (m, 0.28H), 1.14-0.97 (m, 1.03H), 0.97-0.80 (m, 0.69H).
ES-MS: 計算値 C23H29FN4O5 (460.51)として; 実測値 (ポジティブ): 461.4 [M+H].
実施例８３
Ｎ−{２−シクロペンチルメチル−３−[２−(６,７−ジヒドロ−１Ｈ−５,８−ジオキサ−１,３−ジアザ−シクロペンタ[ｂ]ナフタレン−２−イル)−ピロリジン−１−イル]−３−オキソ−プロピル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−３−シクロペンチル−プロピオン酸(Ａ−７)(Ｒ２＝シクロペンチルメチル；製造については一般手法Ａに記載)および(Ｓ)−２−ピロリジン−２−イル−６,７−ジヒドロ−１Ｈ−５,８−ジオキサ−１,３−ジアザ−シクロペンタ[ｂ]ナフタレン(Ｅ−５)(製造については一般手法Ｅに記載；ＰＧ＝Ｃbs)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.27 (s, 0.15H), 8.21 (s, 0.19H), 7.86 (s, 0.17H), 7.83 (s, 0.37H), 7.75 (s, 0.16H), 7.03 (s, 0.24H), 6.98 (s, 0.30H), 6.93 (s, 0.90H), 5.33 (d, J=6.9, 0.40H), 5.19-5.11 (m, 0.60H), 4.23 (s, 4.0H), 3.93-3.79 (m, 1.48H), 3.76-3.65 (m, 1.20H), 3.65-3.55 (m, 0.71H), 3.48-3.35 (m, 0.98H), 3.15-3.05 (m, 0.29H), 2.95-2.84 (m, 0.23H), 2.67-2.59 (m, 0.24H), 2.49-2.37 (m, 0.48H), 2.37-2.11 (m, 2.47H), 2.11-1.97 (m, 1.18H), 1.87-1.31 (m, 9.90H), 1.23-0.93 (m, 2.24H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 176.3, 175.7, 175.2, 166.2, 163.9, 163.4, 159.9, 159.6, 156.3, 155.1, 142.9, 142.8, 142.5, 102.5, 65.5, 57.6, 56.6, 53.4, 38.9, 33.9, 33.8, 32.1, 26.3, 26.2, 26.1, 25.9, 23.2.
ES-MS: 計算値 C23H30N4O5 (442.22)として; 実測値 (ポジティブ): 443.6 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 441.7 [M-H].
Ｎ−{２−シクロペンチルメチル−３−[２−(６,７−ジヒドロ−１Ｈ−５,８−ジオキサ−１,３−ジアザ−シクロペンタ[ｂ]ナフタレン−２−イル)−ピロリジン−１−イル]−３−オキソ−プロピル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.27 (s, 0.15H), 8.21 (s, 0.19H), 7.86 (s, 0.17H), 7.83 (s, 0.37H), 7.75 (s, 0.16H), 7.03 (s, 0.24H), 6.98 (s, 0.30H), 6.93 (s, 0.90H), 5.33 (d, J=6.9, 0.40H), 5.19-5.11 (m, 0.60H), 4.23 (s, 4.0H), 3.93-3.79 (m, 1.48H), 3.76-3.65 (m, 1.20H), 3.65-3.55 (m, 0.71H), 3.48-3.35 (m, 0.98H), 3.15-3.05 (m, 0.29H), 2.95-2.84 (m, 0.23H), 2.67-2.59 (m, 0.24H), 2.49-2.37 (m, 0.48H), 2.37-2.11 (m, 2.47H), 2.11-1.97 (m, 1.18H), 1.87-1.31 (m, 9.90H), 1.23-0.93 (m, 2.24H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 176.3, 175.7, 175.2, 166.2, 163.9, 163.4, 159.9, 159.6, 156.3, 155.1, 142.9, 142.8, 142.5, 102.5, 65.5, 57.6, 56.6, 53.4, 38.9, 33.9, 33.8, 32.1, 26.3, 26.2, 26.1, 25.9, 23.2.
ES-MS: 計算値 C23H30N4O5 (442.22)として; 実測値 (ポジティブ): 443.6 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 441.7 [M-H].
実施例８４
Ｎ−{２−[２−(７,８−ジヒドロ−３Ｈ−６,９−ジオキサ−１,３−ジアザ−シクロペンタ[ａ]ナフタレン−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(Ａ−７)(Ｒ２＝ｎ−ブチル；製造については一般手法Ａに記載)および (Ｓ)−２−ピロリジン−２−イル−７,８−ジヒドロ−３Ｈ−６,９−ジオキサ−１,３−ジアザ−シクロペンタ[ａ]ナフタレン(Ｅ−５)(製造については一般手法Ｅに記載；ＰＧ＝Ｃbz)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.27 (s, 0.16H), 8.15 (s, 0.18H), 7.94 (s, 0.20H), 7.83 (s, 0.38H), 7.72 (s, 0.12H), 7.10-7.05 (m, 0.12H), 7.01-6.93 (m, 0.79H), 6.73-6.62 (m, 0.91H), 5.39-5.31 (m, 0.39H), 5.21-5.13 (m, 0.61H), 4.37-4.22 (m, 4.0H), 3.96-3.78 (m, 1.58H), 3.78-3.55 (m, 1.81H), 3.48-3.37 (m, 0.92H), 3.27-3.16 (m, 0.54H), 3.12-3.03 (m, 0.30H), 2.95-2.81 (m, 0.25H), 2.63-2.56 (m, 0.25H), 2.48-2.13 (m, 2.74H), 2.11-1.95 (m, 1.15H), 1.91-1.72 (m, 0.40H), 1.63-1.14 (m, 6.64H), 0.95-0.79 (m, 3.07H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 176.4, 175.5, 175.1, 165.6, 164.0, 163.7, 159.9, 159.7, 156.2, 155.3, 140.0, 133.0, 115.0, 114.6, 114.3, 107.8, 66.0, 66.0, 65.7, 56.7, 53.2, 43.0, 32.4, 30.9, 30.2, 30.1, 25.8, 24.0, 23.8, 14.2.
ES-MS: 計算値 C21H28N4O5 (416.21)として; 実測値 (ポジティブ): 417.1 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 415.5 [M-H].
Ｎ−{２−[２−(７,８−ジヒドロ−３Ｈ−６,９−ジオキサ−１,３−ジアザ−シクロペンタ[ａ]ナフタレン−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.27 (s, 0.16H), 8.15 (s, 0.18H), 7.94 (s, 0.20H), 7.83 (s, 0.38H), 7.72 (s, 0.12H), 7.10-7.05 (m, 0.12H), 7.01-6.93 (m, 0.79H), 6.73-6.62 (m, 0.91H), 5.39-5.31 (m, 0.39H), 5.21-5.13 (m, 0.61H), 4.37-4.22 (m, 4.0H), 3.96-3.78 (m, 1.58H), 3.78-3.55 (m, 1.81H), 3.48-3.37 (m, 0.92H), 3.27-3.16 (m, 0.54H), 3.12-3.03 (m, 0.30H), 2.95-2.81 (m, 0.25H), 2.63-2.56 (m, 0.25H), 2.48-2.13 (m, 2.74H), 2.11-1.95 (m, 1.15H), 1.91-1.72 (m, 0.40H), 1.63-1.14 (m, 6.64H), 0.95-0.79 (m, 3.07H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 176.4, 175.5, 175.1, 165.6, 164.0, 163.7, 159.9, 159.7, 156.2, 155.3, 140.0, 133.0, 115.0, 114.6, 114.3, 107.8, 66.0, 66.0, 65.7, 56.7, 53.2, 43.0, 32.4, 30.9, 30.2, 30.1, 25.8, 24.0, 23.8, 14.2.
ES-MS: 計算値 C21H28N4O5 (416.21)として; 実測値 (ポジティブ): 417.1 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 415.5 [M-H].
実施例８５
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−{２−[２−(３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル]−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(Ａ−７)(Ｒ２＝ｎ−ブチル；製造については一般手法Ａに記載)および３−メチル−２−(Ｓ)−ピロリジン−２−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−c]ピリジン(Ｎ−３)(製造については一般手法Ｎに記載；ＰＧ＝Ｃbz)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (CDCl3, 回転異性体): δ 8.92 (s, 0.65H), 8.62-8.22 (m, 4.95H), 8.10 (s, 0.37H), 7.87 (d, J = 6.7, 0.70H), 7.80-7.67 (m, 2.14H), 5.38-5.30 (m, 1H), 4.35-4.20 (m, 3.33H), 4.09-3.90 (m, 1.30H), 3.76-3.53 (m, 2.63H), 3.38-3.30 (m, 0.70H), 2.84-2.72 (m, 1.36H), 2.66-2.58 (m, 0.39H), 2.52-2.33 (m, 1.87H), 2.00-1.86 (m, 1.12H), 1.80-1.52 (m, 2.30H), 1.52-1.15 (m, 6.49H), 0.94-0.74 (m, 3.70H).
13C-NMR (CDCl3, 回転異性体): δ 175.2, 174.3, 173.8, 173.5, 165.1, 161.5, 157.5, 154.0, 143.4, 142.6, 133.3, 131.9, 131.6, 113.7, 113.3, 58.1, 57.8, 53.1, 48.0, 47.0, 46.8, 46.5, 46.3, 43.8, 43.6, 33.8, 32.8, 31.6, 31.4, 29.2, 29.1, 22.9, 22.8, 22.4, 13.9, 13.8.
ES-MS: 計算値 C19H27N5O3 (373.21)として; 実測値 (ポジティブ): 374.3 [M+H].
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−{２−[２−(３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル]−ホルムアミド
1H-NMR (CDCl3, 回転異性体): δ 8.92 (s, 0.65H), 8.62-8.22 (m, 4.95H), 8.10 (s, 0.37H), 7.87 (d, J = 6.7, 0.70H), 7.80-7.67 (m, 2.14H), 5.38-5.30 (m, 1H), 4.35-4.20 (m, 3.33H), 4.09-3.90 (m, 1.30H), 3.76-3.53 (m, 2.63H), 3.38-3.30 (m, 0.70H), 2.84-2.72 (m, 1.36H), 2.66-2.58 (m, 0.39H), 2.52-2.33 (m, 1.87H), 2.00-1.86 (m, 1.12H), 1.80-1.52 (m, 2.30H), 1.52-1.15 (m, 6.49H), 0.94-0.74 (m, 3.70H).
13C-NMR (CDCl3, 回転異性体): δ 175.2, 174.3, 173.8, 173.5, 165.1, 161.5, 157.5, 154.0, 143.4, 142.6, 133.3, 131.9, 131.6, 113.7, 113.3, 58.1, 57.8, 53.1, 48.0, 47.0, 46.8, 46.5, 46.3, 43.8, 43.6, 33.8, 32.8, 31.6, 31.4, 29.2, 29.1, 22.9, 22.8, 22.4, 13.9, 13.8.
ES-MS: 計算値 C19H27N5O3 (373.21)として; 実測値 (ポジティブ): 374.3 [M+H].
実施例８６
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−{２−[２−(３−(２−ヒドロキシ−エチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(Ａ−７)(Ｒ２＝ｎ−ブチル；製造については一般手法Ａに記載)および２−((Ｓ)−２−ピロリジン−２−イル−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−３−イル)−エタノール(Ｎ−３)(製造については一般手法Ｎに記載；ＰＧ＝Ｃbz)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (CDCl3, 回転異性体: δ 9.07 (s, 0.37H), 8.95-8.90 (m, 0.59H), 8.42 (d, J = 6.3, 0.39H), 8.36 (s, 0.45H), 8.28 (s, 0.13H), 8.22-8.13 (m, 0.57H), 8.00 (s, 0.18H), 7.94 (d, J = 6.7, 0.39H), 7.87-7.78 (m, 0.86H), 7.74 (s, 0.36H), 5.46-5.40 (m, 0.57H), 5.34-5.25 (m, 0.43H), 4.69-4.53 (m, 2.01H), 4.03-3.82 (m, 319H), 3.82-3.60 (m, 2.25H), 3.52-3.41 (m, 0.89H), 318-3.07 (m, 0.17H), 2.98-2.80 (m, 0.40H), 2.68-2.59 (m, 0.58H), 2.53-2.36 (m, 1.27H), 2.39-2.24 (m, 0.44H), 2.19-2.06 (m, 0.89H), 2.06-1.95 (m, 0.64H), 1.87-1.72 (m, 0.62H), 1.64-1.24 (m, 6.38H), 0.96-0.75 (m, 3.13H).
13C-NMR (CDCl3, 回転異性体): δ 176.1, 175.9, 175.0, 174.2, 167.9, 163.5, 159.7, 155.1, 143.7, 136.9, 135.8, 134.7, 134.6, 134.4, 134.2, 113.7, 113.5, 112.5, 63.4, 62.3, 62.1, 59.6, 57.6, 53.8, 47.7, 44.6, 42.9, 34.2, 32.6, 32.1, 30.1, 24.0, 23.9, 23.8, 14.3, 14.2.
ES-MS: 計算値 C20H29N5O4 (403.22)として; 実測値 (ポジティブ): 404.7 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 402.6.
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−{２−[２−(３−(２−ヒドロキシ−エチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−ホルムアミド
1H-NMR (CDCl3, 回転異性体: δ 9.07 (s, 0.37H), 8.95-8.90 (m, 0.59H), 8.42 (d, J = 6.3, 0.39H), 8.36 (s, 0.45H), 8.28 (s, 0.13H), 8.22-8.13 (m, 0.57H), 8.00 (s, 0.18H), 7.94 (d, J = 6.7, 0.39H), 7.87-7.78 (m, 0.86H), 7.74 (s, 0.36H), 5.46-5.40 (m, 0.57H), 5.34-5.25 (m, 0.43H), 4.69-4.53 (m, 2.01H), 4.03-3.82 (m, 319H), 3.82-3.60 (m, 2.25H), 3.52-3.41 (m, 0.89H), 318-3.07 (m, 0.17H), 2.98-2.80 (m, 0.40H), 2.68-2.59 (m, 0.58H), 2.53-2.36 (m, 1.27H), 2.39-2.24 (m, 0.44H), 2.19-2.06 (m, 0.89H), 2.06-1.95 (m, 0.64H), 1.87-1.72 (m, 0.62H), 1.64-1.24 (m, 6.38H), 0.96-0.75 (m, 3.13H).
13C-NMR (CDCl3, 回転異性体): δ 176.1, 175.9, 175.0, 174.2, 167.9, 163.5, 159.7, 155.1, 143.7, 136.9, 135.8, 134.7, 134.6, 134.4, 134.2, 113.7, 113.5, 112.5, 63.4, 62.3, 62.1, 59.6, 57.6, 53.8, 47.7, 44.6, 42.9, 34.2, 32.6, 32.1, 30.1, 24.0, 23.9, 23.8, 14.3, 14.2.
ES-MS: 計算値 C20H29N5O4 (403.22)として; 実測値 (ポジティブ): 404.7 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 402.6.
実施例８７
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−{２−[２−(３−(２−メトキシ−エチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(Ａ−７)(Ｒ２＝ｎ−ブチル；製造については一般手法Ａに記載)および３−(２−メトキシ−エチル)−２−(Ｓ)−ピロリジン−２−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン(Ｎ−３)(製造については一般手法Ｎに記載；ＰＧ＝Ｃbz)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (CDCl3, 回転異性体): δ 8.89 (s, 0.37H), 8.51 (s, 0.27H), 8.39-8.30 (m, 0.19H), 8.16-8.07 (m, 0.30H), 7.89-7.70 (m, 2.03H), 5.40-5.26 (m, 1H), 4.53-4.39 (m, 1.85H), 4.12-3.95 (m, 1.41H), 3.87-3.50 (m, 5.83H), 3.38-3.20 (m, 4.40H), 2.98-2.77 (m, 1.33H), 2.72-2.62 (m, 0.64H), 2.53-2.24 (m, 1.93H), 2.03-1.85 (m, 1.43H), 1.81-1.55 (m, 2.52H), 1.50-1.12 (m, 7.07H), 0.94-0.75 (m, 3.79H).
13C-NMR (CDCl3, 回転異性体): δ 174.7, 174.3, 173.5, 161.4, 157.3, 155.4, 143.1, 132.3, 131.4, 131.2, 131.0, 113.1, 112.9, 71.2, 71.0, 60.2, 60.0, 59.3, 59.2, 58.4, 58.1, 53.2, 48.0, 46.5, 46.3, 43.8, 43.7, 33.8, 32.6, 31.8, 31.5, 29.3, 29.2, 22.9, 22.5, 22.4, 13.9.
ES-MS: 計算値 C21H31N5O4 (417.24)として; 実測値 (ポジティブ): 418.7 [M+H].
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−{２−[２−(３−(２−メトキシ−エチル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−ホルムアミド
1H-NMR (CDCl3, 回転異性体): δ 8.89 (s, 0.37H), 8.51 (s, 0.27H), 8.39-8.30 (m, 0.19H), 8.16-8.07 (m, 0.30H), 7.89-7.70 (m, 2.03H), 5.40-5.26 (m, 1H), 4.53-4.39 (m, 1.85H), 4.12-3.95 (m, 1.41H), 3.87-3.50 (m, 5.83H), 3.38-3.20 (m, 4.40H), 2.98-2.77 (m, 1.33H), 2.72-2.62 (m, 0.64H), 2.53-2.24 (m, 1.93H), 2.03-1.85 (m, 1.43H), 1.81-1.55 (m, 2.52H), 1.50-1.12 (m, 7.07H), 0.94-0.75 (m, 3.79H).
13C-NMR (CDCl3, 回転異性体): δ 174.7, 174.3, 173.5, 161.4, 157.3, 155.4, 143.1, 132.3, 131.4, 131.2, 131.0, 113.1, 112.9, 71.2, 71.0, 60.2, 60.0, 59.3, 59.2, 58.4, 58.1, 53.2, 48.0, 46.5, 46.3, 43.8, 43.7, 33.8, 32.6, 31.8, 31.5, 29.3, 29.2, 22.9, 22.5, 22.4, 13.9.
ES-MS: 計算値 C21H31N5O4 (417.24)として; 実測値 (ポジティブ): 418.7 [M+H].
実施例８８
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−{２−[２−(１−(２−メトキシ−エチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(Ａ−７)(Ｒ２＝ｎ−ブチル；製造については一般手法Ａに記載)および３−(２−メトキシ−エチル)−２−(Ｒ)−ピロリジン−２−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン(Ｎ−３)(製造については一般手法Ｎに記載；ＰＧ＝Ｃbz)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (CDCl3, 回転異性体): δ 8.84 (s, 0.69H), 8.48 (d, J = 5.6, 0.20H), 8.44-8.22 (m, 1.56H), 7.81 (s, 0.56H), 7.74 (s, 0.18H), 7.63 (d, J = 5.6, 0.68H), 5.65-5.04 (m, 4.99H), 4.94-4.74 (m, 1H), 4.50-4.40 (m, 1.03H), 4.36-4.25 (m, 0.30H), 4.03-3.60 (m, 5.83H), 3.55-3.34 (m, 1.11H), 3.34-3.13 (m, 3.87H), 3.02-2.93 (m, 0.31H), 2.60-1.92 (m, 4.50H), 1.72-1.56 (m, 0.88H), 1.56-1.06 (m, 6.85H), 0.93-0.69 (m, 3.24H).
13C-NMR (CDCl3, 回転異性体): δ 174.4, 172.3, 165.3, 161.6, 161.3, 156.2, 148.5, 142.6, 140.1, 139.7, 132.6, 132.4, 131.8, 131.6, 114.4, 113.7, 70.7, 59.3, 59.1, 54.7, 52.8, 51.0, 48.7, 47.8, 44.5, 43.9, 41.2, 33.4, 31.9, 31.8, 31.7, 30.0, 28.9, 28.7, 25.3, 22.9, 22.6, 21.9, 13.9, 13.8.
ES-MS: 計算値 C21H31N5O4 (417.24)として; 実測値 (ポジティブ): 418.6 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 416.2 [M-H].
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−{２−[２−(１−(２−メトキシ−エチル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−ホルムアミド
1H-NMR (CDCl3, 回転異性体): δ 8.84 (s, 0.69H), 8.48 (d, J = 5.6, 0.20H), 8.44-8.22 (m, 1.56H), 7.81 (s, 0.56H), 7.74 (s, 0.18H), 7.63 (d, J = 5.6, 0.68H), 5.65-5.04 (m, 4.99H), 4.94-4.74 (m, 1H), 4.50-4.40 (m, 1.03H), 4.36-4.25 (m, 0.30H), 4.03-3.60 (m, 5.83H), 3.55-3.34 (m, 1.11H), 3.34-3.13 (m, 3.87H), 3.02-2.93 (m, 0.31H), 2.60-1.92 (m, 4.50H), 1.72-1.56 (m, 0.88H), 1.56-1.06 (m, 6.85H), 0.93-0.69 (m, 3.24H).
13C-NMR (CDCl3, 回転異性体): δ 174.4, 172.3, 165.3, 161.6, 161.3, 156.2, 148.5, 142.6, 140.1, 139.7, 132.6, 132.4, 131.8, 131.6, 114.4, 113.7, 70.7, 59.3, 59.1, 54.7, 52.8, 51.0, 48.7, 47.8, 44.5, 43.9, 41.2, 33.4, 31.9, 31.8, 31.7, 30.0, 28.9, 28.7, 25.3, 22.9, 22.6, 21.9, 13.9, 13.8.
ES-MS: 計算値 C21H31N5O4 (417.24)として; 実測値 (ポジティブ): 418.6 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 416.2 [M-H].
実施例８９
Ｎ−[２−シクロペンチルメチル−３−(２−オキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−ピロリジン−１−イル)−３−オキソ−プロピル]−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−３−シクロペンチル−プロピオン酸(Ａ−７)(Ｒ２＝シクロペンチルメチル；製造については一般手法Ａに記載)および (Ｓ)−２−ピロリジン−２−イル−オキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジン(Ｆ−５)(製造については一般手法Ｆに記載)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (CDCl3, 回転異性体): δ 10.26 (s, 0.17H), 9.72 (s, 0.09H), 8.55-8.41 (m, 1.06H), 8.30-8.25 (m, 0.26H), 8.18 (s, 0.08H), 7.88-1.60 (m, 1.78H), 7.36-7.16 (m, 1.27H), 5.40-5.21 (m, 1H), 4.91-4.76 (m, 0.09H), 4.48-4.36 (m, 0.20H), 4.18-3.92 (m, 0.65H), 3.92-3.50 (m, 4.58H), 3.50-3.26 (m, 1.12H), 3.25-3.08 (m, 0.90H), 3.08-2.84 (m, 0.37H), 2.45-1.29 (m, 19.75H), 1.29-0.90 (m, 3.65H).
13C-NMR (CDCl3, 回転異性体): δ 175.8, 173.7, 172.6, 169.8, 163.6, 162.4, 161.5, 156.8, 155.6, 147.5, 147.1, 146.5, 146.3, 142.7, 121.3, 120.6, 120.1, 119.9, 119.1, 118.8, 118.4, 118.3, 61.0, 58.9, 55.0, 54.8, 51.3, 47.1, 40.5, 37.9, 37.4, 37.2, 36.3, 36.1, 33.1, 33.0, 32.9, 32.7, 30.7, 25.2, 25.1, 24.7, 14.1.
ES-MS: 計算値 C20H26N4O4 (386.20)として; 実測値 (ポジティブ): 387.7 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 385.3.
Ｎ−[２−シクロペンチルメチル−３−(２−オキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−ピロリジン−１−イル)−３−オキソ−プロピル]−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド
1H-NMR (CDCl3, 回転異性体): δ 10.26 (s, 0.17H), 9.72 (s, 0.09H), 8.55-8.41 (m, 1.06H), 8.30-8.25 (m, 0.26H), 8.18 (s, 0.08H), 7.88-1.60 (m, 1.78H), 7.36-7.16 (m, 1.27H), 5.40-5.21 (m, 1H), 4.91-4.76 (m, 0.09H), 4.48-4.36 (m, 0.20H), 4.18-3.92 (m, 0.65H), 3.92-3.50 (m, 4.58H), 3.50-3.26 (m, 1.12H), 3.25-3.08 (m, 0.90H), 3.08-2.84 (m, 0.37H), 2.45-1.29 (m, 19.75H), 1.29-0.90 (m, 3.65H).
13C-NMR (CDCl3, 回転異性体): δ 175.8, 173.7, 172.6, 169.8, 163.6, 162.4, 161.5, 156.8, 155.6, 147.5, 147.1, 146.5, 146.3, 142.7, 121.3, 120.6, 120.1, 119.9, 119.1, 118.8, 118.4, 118.3, 61.0, 58.9, 55.0, 54.8, 51.3, 47.1, 40.5, 37.9, 37.4, 37.2, 36.3, 36.1, 33.1, 33.0, 32.9, 32.7, 30.7, 25.2, 25.1, 24.7, 14.1.
ES-MS: 計算値 C20H26N4O4 (386.20)として; 実測値 (ポジティブ): 387.7 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 385.3.
実施例９０
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−[２−(４−フルオロ−オキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−ホルムアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(Ａ−７)(製造については一般手法Ａに記載)および２−((２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−２−イル)−オキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジン(Ｆ−５)(製造については一般手法Ｆに記載)から、一般手法Ｂに従い製造する。
1H-NMR (CDCl3, 回転異性体): δ 10.82 (s, 0.19H), 8.65-.8.49 (m, 1.41H), 8.34 (s, 0.20H), 8.21 (s, 0.08H), 8.08 (s, 0.07H), 8.00-7.96 (m, 0.07H), 7.92-7.70 (m, 2.11H), 7.41-7.22 (m, 1.64H), 7.05-6.99 (m, 0.06H), 5.78-5.64 (m, 0.27), 5.58-5.23 (m, 2.60H), 4.60-4.25 (m, 1H), 4.22-3.55 (m, 4.22H), 3.48-3.28 (m, 0.95H), 3.28-2.94 (m, 1.56H), 2.94-2.70 (m, 1.39H), 2.70-2.35 (m, 1.80H) 1.89-1.21 (m, 10.56H), 0.95-0.78 (m, 4.23H), 0.64-0.55 (m, 0.11H).
13C-NMR (CDCl3, 回転異性体): δ 173.8, 172.7, 169.5, 168.3, 163.9, 161.7, 157.1, 155.3, 147.7, 147.2, 146.7, 146.6, 142.7, 122.4, 120.7, 120.4, 120.2, 118.7, 118.6, 92.9, 92.5, 90.7, 90.5, 54.2, 54.1, 54.0, 53.8, 53.5, 53.4, 53.3, 52.8, 50.9, 43.3, 42.6, 41.1, 38.0, 37.8, 29.7, 29.6, 28.8, 28.7, 22.8, 22.7, 22.6, 13.9, 13.8.
ES-MS: 計算値 C18H23FN4O4 (378.17)として; 実測値 (ポジティブ): 379.4 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 377.6.
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−[２−(４−フルオロ−オキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘキシル}−ホルムアミド
1H-NMR (CDCl3, 回転異性体): δ 10.82 (s, 0.19H), 8.65-.8.49 (m, 1.41H), 8.34 (s, 0.20H), 8.21 (s, 0.08H), 8.08 (s, 0.07H), 8.00-7.96 (m, 0.07H), 7.92-7.70 (m, 2.11H), 7.41-7.22 (m, 1.64H), 7.05-6.99 (m, 0.06H), 5.78-5.64 (m, 0.27), 5.58-5.23 (m, 2.60H), 4.60-4.25 (m, 1H), 4.22-3.55 (m, 4.22H), 3.48-3.28 (m, 0.95H), 3.28-2.94 (m, 1.56H), 2.94-2.70 (m, 1.39H), 2.70-2.35 (m, 1.80H) 1.89-1.21 (m, 10.56H), 0.95-0.78 (m, 4.23H), 0.64-0.55 (m, 0.11H).
13C-NMR (CDCl3, 回転異性体): δ 173.8, 172.7, 169.5, 168.3, 163.9, 161.7, 157.1, 155.3, 147.7, 147.2, 146.7, 146.6, 142.7, 122.4, 120.7, 120.4, 120.2, 118.7, 118.6, 92.9, 92.5, 90.7, 90.5, 54.2, 54.1, 54.0, 53.8, 53.5, 53.4, 53.3, 52.8, 50.9, 43.3, 42.6, 41.1, 38.0, 37.8, 29.7, 29.6, 28.8, 28.7, 22.8, 22.7, 22.6, 13.9, 13.8.
ES-MS: 計算値 C18H23FN4O4 (378.17)として; 実測値 (ポジティブ): 379.4 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 377.6.
実施例９１
２−(１−{２−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−イル)−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(Ａ−７)(製造については一般手法Ａに記載)および(Ｓ)−２−ピロリジン−２−イル−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド(Ｆ−５)(製造については一般手法Ｆに記載)から、一般手法Ｂに従い製造する。
ESI-MS: 計算値 C19H26N4O6S (438.51)として; 実測値 (ポジティブ): 439.4 [M+H]. 実測値 (ネガティブ): 437.5[M-H].
２−(１−{２−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−２−イル)−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド
ESI-MS: 計算値 C19H26N4O6S (438.51)として; 実測値 (ポジティブ): 439.4 [M+H]. 実測値 (ネガティブ): 437.5[M-H].
実施例９２
(Ｒ)−３−[(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−２−(３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−ブチル−コハク酸４−tert−ブチルエステル(Ｄ−１)(Ｄに記載のように)および２−((２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−２−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン(Ｅ−５)(製造については一般手法Ｅに記載)から、一般手法Ｄに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.89 - 8.87(s, 0.13H), 8.87-8.86 (s, 0.87H), 8.36 - 8.28 (m, 1.3H), 7.78 - 7.62 (dd, J= 0.08, 1.31H), 5.6-5.52 (m, 0.65H), 5.5-5.4 (m, 0.73H), 5.38-5.28 (m, 1.27H), 4.42-4.2 (m, 1.33H), 4.2-4.02(m, 1.3H), 3.17-3.04 (m, 1.28H), 2.85-2.69 (m, 1.48H), 2.63-2.52 (m, 0.85H), 2.52-2.41(m, 0.82H), 2.41-2.32 (m, 1.18H), 2.22-2.13 (m, 1.05H), 1.59-1.46(m, 1.58H), 1.46-1.28(m, 2.4H), 1.28-1.07 (m, 4.87H), 0.96-0.87 (m, 0.76H), 0.85-0.65 (m, 3.5H).
ES-MS: 計算値 C18H24FN5O3 (377.4)として; 実測値 (ポジティブ): 378.4[M+H];
(Ｒ)−３−[(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−２−(３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.89 - 8.87(s, 0.13H), 8.87-8.86 (s, 0.87H), 8.36 - 8.28 (m, 1.3H), 7.78 - 7.62 (dd, J= 0.08, 1.31H), 5.6-5.52 (m, 0.65H), 5.5-5.4 (m, 0.73H), 5.38-5.28 (m, 1.27H), 4.42-4.2 (m, 1.33H), 4.2-4.02(m, 1.3H), 3.17-3.04 (m, 1.28H), 2.85-2.69 (m, 1.48H), 2.63-2.52 (m, 0.85H), 2.52-2.41(m, 0.82H), 2.41-2.32 (m, 1.18H), 2.22-2.13 (m, 1.05H), 1.59-1.46(m, 1.58H), 1.46-1.28(m, 2.4H), 1.28-1.07 (m, 4.87H), 0.96-0.87 (m, 0.76H), 0.85-0.65 (m, 3.5H).
ES-MS: 計算値 C18H24FN5O3 (377.4)として; 実測値 (ポジティブ): 378.4[M+H];
実施例９３
３−[２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−ブチル−コハク酸４−tert−ブチルエステル(Ｄ−１)(Ｄに記載のように)および２−((２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(Ｅ−５)(製造については一般手法Ｅに記載)から、一般手法Ｄに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.21 (s, 0.03H), 7.59-7.45 (m, 1.88H), 7.26-7.15 (m, 1.96H), 5.56-5.48 (m, 0.57H), 5.43-5.36 (m, 0.52H), 5.28 (t, J=8.6, 8.6, 0.92H), 4.37-4.24 (m, 0.96H), 4.13 (dd, J=3.1, 12.4, 0.45H), 4.04 (dd, J=3.2, 12.4, 0.45H), 3.76-3.62 (m, 0.25H), 3.25-3.18 (m, 0.17H), 3.13-3.02 (m, 0.91H), 2.99-2.84 (m, 0.43H), 2.79-2.65 (m, 1.01H), 2.63-2.49 (m, 1.31H), 2.49-2.28 (m, 0.87H), 2.19-2.08 (m, 0.85H), 2.08-1.96 (m, 0.32H), 1.59-1.44 (m, 1.13H), 1.44-1.26 (m, 2.26H), 1.26-1.04 (m, 3.56H), 0.95-0.85 (m, 0.53H), 0.81-0.72 (m, 2.55H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 176.6, 170.8, 156.4, 123.9, 123.6, 115.9, 94.1, 92.4, 55.3, 55.2, 41.3, 39.7, 39.4, 35.7, 33.1, 30.0, 23.7, 14.2.
ES-MS: 計算値 C19H25FN4O3 (376.19)として; 実測値 (ポジティブ): 377.4 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 375.5 [M-H].
３−[２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.21 (s, 0.03H), 7.59-7.45 (m, 1.88H), 7.26-7.15 (m, 1.96H), 5.56-5.48 (m, 0.57H), 5.43-5.36 (m, 0.52H), 5.28 (t, J=8.6, 8.6, 0.92H), 4.37-4.24 (m, 0.96H), 4.13 (dd, J=3.1, 12.4, 0.45H), 4.04 (dd, J=3.2, 12.4, 0.45H), 3.76-3.62 (m, 0.25H), 3.25-3.18 (m, 0.17H), 3.13-3.02 (m, 0.91H), 2.99-2.84 (m, 0.43H), 2.79-2.65 (m, 1.01H), 2.63-2.49 (m, 1.31H), 2.49-2.28 (m, 0.87H), 2.19-2.08 (m, 0.85H), 2.08-1.96 (m, 0.32H), 1.59-1.44 (m, 1.13H), 1.44-1.26 (m, 2.26H), 1.26-1.04 (m, 3.56H), 0.95-0.85 (m, 0.53H), 0.81-0.72 (m, 2.55H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 176.6, 170.8, 156.4, 123.9, 123.6, 115.9, 94.1, 92.4, 55.3, 55.2, 41.3, 39.7, 39.4, 35.7, 33.1, 30.0, 23.7, 14.2.
ES-MS: 計算値 C19H25FN4O3 (376.19)として; 実測値 (ポジティブ): 377.4 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 375.5 [M-H].
実施例９４
(Ｒ)−３−[(Ｓ)−２−(３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−ブチル−コハク酸４−tert−ブチルエステル(Ｄ−１)(Ｄに記載のように)および(Ｓ)−２−ピロリジン−２−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン(Ｅ−５)(製造については一般手法Ｅに記載)から、一般手法Ｄに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.95 - 8.9 (s, 0.2H), 8.9 - 8.6 (s, 0.77H), 8.4 - 8.3 (d, 1.14H), 8.2-8.1 (s, 0.48H), 7.8-7.6 (dd,1.2H), 5.5-5.3 (m, 0.36H), 5.3-5.2 (m, 1.1H), 4.08 - 3.85 (m, 2.2H), 3.75 - 3.55 (m, 0.81H), 3.5 - 3.43 (m, 0.3H), 3.18-3.03 (m, 1.29H), 2.5 - 2.33 (m, 2.2H), 2.33 - 2.23 (m, 1.28H), 2.23-2.03 (m, 3H), 1.67-1.5 (m, 1.48H), 1.5 - 1.17 (m, 5.9H), 1.0 - 0.88 (m, 0.72H), 0.88 - 0.73 (m, 2.91H).
ES-MS: 計算値 C18H25N5O3 (359.4)として; 実測値 (ポジティブ): 360.3[M+H];
(Ｒ)−３−[(Ｓ)−２−(３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 8.95 - 8.9 (s, 0.2H), 8.9 - 8.6 (s, 0.77H), 8.4 - 8.3 (d, 1.14H), 8.2-8.1 (s, 0.48H), 7.8-7.6 (dd,1.2H), 5.5-5.3 (m, 0.36H), 5.3-5.2 (m, 1.1H), 4.08 - 3.85 (m, 2.2H), 3.75 - 3.55 (m, 0.81H), 3.5 - 3.43 (m, 0.3H), 3.18-3.03 (m, 1.29H), 2.5 - 2.33 (m, 2.2H), 2.33 - 2.23 (m, 1.28H), 2.23-2.03 (m, 3H), 1.67-1.5 (m, 1.48H), 1.5 - 1.17 (m, 5.9H), 1.0 - 0.88 (m, 0.72H), 0.88 - 0.73 (m, 2.91H).
ES-MS: 計算値 C18H25N5O3 (359.4)として; 実測値 (ポジティブ): 360.3[M+H];
実施例９５
３−[２−(５−スルファモイル−ベンゾオキサゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
標題化合物は、(Ｒ)−２−ブチル−コハク酸４−tert−ブチルエステル(Ｄ−１)(Ｄに記載のように)および(Ｓ)−２−ピロリジン−２−イル−ベンゾオキサゾール−５−スルホン酸アミド(Ｆ−５)(製造については一般手法Ｆに記載)から、一般手法Ｄに従い製造する。
ESI-MS: 計算値 C19H26N4O6S (438.51)として; 実測値 (ポジティブ): 439.4 [M+H]. 実測値 (ネガティブ): 437.5[M-H].
３−[２−(５−スルファモイル−ベンゾオキサゾール−２−イル)−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
ESI-MS: 計算値 C19H26N4O6S (438.51)として; 実測値 (ポジティブ): 439.4 [M+H]. 実測値 (ネガティブ): 437.5[M-H].
実施例９６
３−[２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘプタン酸
標題化合物は、(Ｒ)−２−ブチル−コハク酸４−tert−ブチルエステル(Ｄ−１)(Ｄに記載のように)および２−((２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(Ｅ−５)(製造については一般手法Ｅに記載；ＰＧ＝ＣＢz))から、一般手法Ｄに従い製造する。
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 7.77-7.72 (m, 1.71H), 7.72-7.65 (m, 0.12H), 7.57-7.51 (m, 1.89H), 7.47-7.41 (m, 0.10H), 5.70-5.64 (m, 0.04H), 5.62-5.56 (m, 0.4, 1.46-1.04 (m, 5.31H), 0.94-0.88 (m, 0.21H), 0.86-0.77 (m, 2.81H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 178.3, 175.6, 155.2, 133.0, 127.3, 115.1, 94.0, 9H), 5.48-5.43 (m, 0.50H), 5.48-5.43 (m, 0.97H), 4.53-4.39 (m, 0.96H), 4.18 (dd, J=3.1, 12.4, 0.51H), 4.09 (dd, J=3.2, 12.4, 0.50H), 3.09-3.00 (m, 1.04H), 2.97-2.84 (m, 1.01H), 2.67-2.40 (m, 3.12H), 1.99-1.96 (m, 0.04H), 1.58-1.46 (m, 1.12H)92.2, 55.5, 55.2, 54.2, 41.1, 39.6, 39.4, 36.9, 33.0, 30.1, 23.7, 14.2.
ES-MS: 計算値 C19H24FN3O3 (361.18)として; 実測値 (ポジティブ): 362.2 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 360.6 [M-H].
３−[２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル]−ヘプタン酸
1H-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 7.77-7.72 (m, 1.71H), 7.72-7.65 (m, 0.12H), 7.57-7.51 (m, 1.89H), 7.47-7.41 (m, 0.10H), 5.70-5.64 (m, 0.04H), 5.62-5.56 (m, 0.4, 1.46-1.04 (m, 5.31H), 0.94-0.88 (m, 0.21H), 0.86-0.77 (m, 2.81H).
13C-NMR (MeOH-d4, 回転異性体): δ 178.3, 175.6, 155.2, 133.0, 127.3, 115.1, 94.0, 9H), 5.48-5.43 (m, 0.50H), 5.48-5.43 (m, 0.97H), 4.53-4.39 (m, 0.96H), 4.18 (dd, J=3.1, 12.4, 0.51H), 4.09 (dd, J=3.2, 12.4, 0.50H), 3.09-3.00 (m, 1.04H), 2.97-2.84 (m, 1.01H), 2.67-2.40 (m, 3.12H), 1.99-1.96 (m, 0.04H), 1.58-1.46 (m, 1.12H)92.2, 55.5, 55.2, 54.2, 41.1, 39.6, 39.4, 36.9, 33.0, 30.1, 23.7, 14.2.
ES-MS: 計算値 C19H24FN3O3 (361.18)として; 実測値 (ポジティブ): 362.2 [M+H]; 実測値 (ネガティブ): 360.6 [M-H].
実施例９７
ペプチドデホルミラーゼ活性の阻害
ＰＤＦ／ＦＤＨカップル共役(coupled)アッセイ法(Lazennec et al., Anal. Biochem., Vol. 224, pp. 180-182 (1997))を使用する。この共役アッセイ法においては、基質ｆＭＡＳからＰＤＦにより放出されるギ酸エステルが、共役酵素ＦＤＨ(１分子のＮＡＤ＋をＮＡＤＨに還元する)により酸化され、それが３４０ｎＭでの吸光度を増大させる。アッセイはすべてハーフ・エリア９６穴マイクロタイタープレート(コーニング)により、５０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.２)、１０ｍＭ−ＮａＣｌ、０.２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡからなるバッファー中、室温で実施する。反応は０.５単位／ｍＬ−ＦＤＨ、１ｍＭ−ＮＡＤ＋、および所望濃度のｆＭＡＳからなる混合物を加えることにより開始させる。ＩＣ５０値(酵素活性の５０％を阻害するために必要とされる濃度)を決定するために、種々濃度のインヒビターとＰＤＦを１０分間、前培養し、４ｍＭ−ｆＭＡＳ含有の反応混合物を添加することにより脱ホルミル化反応を開始させる。最初の反応速度ｙは、スペクトラマックス・プレートリーダー(モレキュラー・ディバイス、サニイベイル、カリフォルニア)により３４０ｎＭでの吸光度の初期増加率として測定する。酵素活性の５０％が阻害されるインヒビター濃度[Ｉn]、ＩＣ５０、は以下の式により計算される：
y = yo/(1 + [In]/IC50)
式中、ｙ０はインヒビターが存在しないときの反応速度である。ｙ＝ｙ０/２がＩＣ５０となるときの[Ｉn]でのＩＣ５０について、この等式を解く。ＩＣ５０は市販のソフトパッケージ(デルタポイント・インク、シカゴ、イリノイ)を用いて、非線形最小二乗回帰適合に基づいて計算する。
このアッセイ法を用いて、種々化合物のＩＣ５０を決定する。種々の化合物についてのＩＣ５０は金属イオンとしてニッケルと亜鉛を含むデホルミラーゼ酵素に対して決定する。亜鉛含有デホルミラーゼについて決定した式(Ｉ)で示される好適な化合物のＩＣ５０値は、約０.００１μＭないし約０.２μＭの範囲である。ニッケル含有デホルミラーゼについて決定した式(Ｉ)で示される好適な化合物のＩＣ５０値は、約０.００５μＭないし約３μＭの範囲である。
ペプチドデホルミラーゼ活性の阻害
ＰＤＦ／ＦＤＨカップル共役(coupled)アッセイ法(Lazennec et al., Anal. Biochem., Vol. 224, pp. 180-182 (1997))を使用する。この共役アッセイ法においては、基質ｆＭＡＳからＰＤＦにより放出されるギ酸エステルが、共役酵素ＦＤＨ(１分子のＮＡＤ＋をＮＡＤＨに還元する)により酸化され、それが３４０ｎＭでの吸光度を増大させる。アッセイはすべてハーフ・エリア９６穴マイクロタイタープレート(コーニング)により、５０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.２)、１０ｍＭ−ＮａＣｌ、０.２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡからなるバッファー中、室温で実施する。反応は０.５単位／ｍＬ−ＦＤＨ、１ｍＭ−ＮＡＤ＋、および所望濃度のｆＭＡＳからなる混合物を加えることにより開始させる。ＩＣ５０値(酵素活性の５０％を阻害するために必要とされる濃度)を決定するために、種々濃度のインヒビターとＰＤＦを１０分間、前培養し、４ｍＭ−ｆＭＡＳ含有の反応混合物を添加することにより脱ホルミル化反応を開始させる。最初の反応速度ｙは、スペクトラマックス・プレートリーダー(モレキュラー・ディバイス、サニイベイル、カリフォルニア)により３４０ｎＭでの吸光度の初期増加率として測定する。酵素活性の５０％が阻害されるインヒビター濃度[Ｉn]、ＩＣ５０、は以下の式により計算される：
y = yo/(1 + [In]/IC50)
式中、ｙ０はインヒビターが存在しないときの反応速度である。ｙ＝ｙ０/２がＩＣ５０となるときの[Ｉn]でのＩＣ５０について、この等式を解く。ＩＣ５０は市販のソフトパッケージ(デルタポイント・インク、シカゴ、イリノイ)を用いて、非線形最小二乗回帰適合に基づいて計算する。
このアッセイ法を用いて、種々化合物のＩＣ５０を決定する。種々の化合物についてのＩＣ５０は金属イオンとしてニッケルと亜鉛を含むデホルミラーゼ酵素に対して決定する。亜鉛含有デホルミラーゼについて決定した式(Ｉ)で示される好適な化合物のＩＣ５０値は、約０.００１μＭないし約０.２μＭの範囲である。ニッケル含有デホルミラーゼについて決定した式(Ｉ)で示される好適な化合物のＩＣ５０値は、約０.００５μＭないし約３μＭの範囲である。
実施例９８
抗菌活性を試験するアッセイ法
最小阻止濃度(ＭＩＣ)は、９６穴フォーマットプレート中、微小希釈法を用いて決定する。化合物はＤＭＳＯ中に５または１０ｍｇ／ｍＬに懸濁し、使用時まで４℃に保存する。それらをミューラー−ヒントン・ブロス(ＭＨＢ)またはトリプチカーゼ・ソイ・ブロス(ＴＳＢ)に希釈し、ＭＩＣ測定に使用する。試験する濃度範囲は６４〜０.０６２５μｇ／ｍＬの終末濃度であり、二倍希釈系列を使用する。
接種材料はトリプチカーゼ・ソイ寒天(ＴＳＡ)上で増殖した細胞から製造し、３５℃で一夜インキュベートし、その５〜１０コロニーを用いてＭＨＢまたはＴＳＢブロスに接種し、その培養物を３５℃で一夜インキュベートする。一夜培養物を１：１０に希釈し、３５℃で１時間インキュベートし、適切な接種量に希釈し、ブロスと試験化合物を容れたウエルに塗布する。接種は２×１０４ＣＦＵ／ｍＬである。
プレートを３５℃で４８時間インキュベートし、細菌に対してのインキュベーションの１８時間後にＭＩＣを記録する。ＭＩＣは、インキュベーション後に目視し得る増殖を生じない化合物の最低濃度と定義する。デホルミラーゼ酵素は大腸菌から入手する。
式(Ｉ)で示される化合物のＭＩＣは、２μｇ／ｍＬ以下、好ましくは１.５μｇ／ｍＬ以下、より好ましくは１μｇ／ｍＬ以下、最も好ましくは０.５μｇ／ｍＬ以下である。
抗菌活性を試験するアッセイ法
最小阻止濃度(ＭＩＣ)は、９６穴フォーマットプレート中、微小希釈法を用いて決定する。化合物はＤＭＳＯ中に５または１０ｍｇ／ｍＬに懸濁し、使用時まで４℃に保存する。それらをミューラー−ヒントン・ブロス(ＭＨＢ)またはトリプチカーゼ・ソイ・ブロス(ＴＳＢ)に希釈し、ＭＩＣ測定に使用する。試験する濃度範囲は６４〜０.０６２５μｇ／ｍＬの終末濃度であり、二倍希釈系列を使用する。
接種材料はトリプチカーゼ・ソイ寒天(ＴＳＡ)上で増殖した細胞から製造し、３５℃で一夜インキュベートし、その５〜１０コロニーを用いてＭＨＢまたはＴＳＢブロスに接種し、その培養物を３５℃で一夜インキュベートする。一夜培養物を１：１０に希釈し、３５℃で１時間インキュベートし、適切な接種量に希釈し、ブロスと試験化合物を容れたウエルに塗布する。接種は２×１０４ＣＦＵ／ｍＬである。
プレートを３５℃で４８時間インキュベートし、細菌に対してのインキュベーションの１８時間後にＭＩＣを記録する。ＭＩＣは、インキュベーション後に目視し得る増殖を生じない化合物の最低濃度と定義する。デホルミラーゼ酵素は大腸菌から入手する。
式(Ｉ)で示される化合物のＭＩＣは、２μｇ／ｍＬ以下、好ましくは１.５μｇ／ｍＬ以下、より好ましくは１μｇ／ｍＬ以下、最も好ましくは０.５μｇ／ｍＬ以下である。
以下は本発明化合物を含有する代表的な医薬製剤である：
実施例９９
錠剤製剤
以下の成分を密に混合し、打錠して一割線錠剤とする：
実施例９９
錠剤製剤
以下の成分を密に混合し、打錠して一割線錠剤とする：
実施例１００
カプセル製剤
以下の成分を密に混合し、ハードシェル・ゼラチンカプセルに充填する。
カプセル製剤
以下の成分を密に混合し、ハードシェル・ゼラチンカプセルに充填する。
実施例１０１
懸濁液製剤
以下の成分を混合し、経口投与用懸濁液を形成する：
懸濁液製剤
以下の成分を混合し、経口投与用懸濁液を形成する：
実施例１０２
注射用製剤
以下の成分を混合し、注射用製剤を形成する：
注射用製剤
以下の成分を混合し、注射用製剤を形成する：
実施例１０３
坐薬製剤
本発明化合物と、ウィテプゾール(登録商標)Ｈ−５(飽和植物脂肪酸のトリグリセリド；リッチス−ネルソン(Riches-Nelson)インク、ニューヨーク)とを混合して総重量２.５ｇの坐剤を製造する；以下の組成を有する：
坐薬製剤
本発明化合物と、ウィテプゾール(登録商標)Ｈ−５(飽和植物脂肪酸のトリグリセリド；リッチス−ネルソン(Riches-Nelson)インク、ニューヨーク)とを混合して総重量２.５ｇの坐剤を製造する；以下の組成を有する：
産業上の利用可能性
本発明のＮ−ホルミルヒドロキシルアミン化合物は、ペプチジルデホルミラーゼのインヒビターであり、従って、ペプチジルデホルミラーゼ・インヒビターによる処置に適する障害の処置、例えば、結核のような細菌感染の処置を含む、様々な医療適用に使用し得る。
本発明のＮ−ホルミルヒドロキシルアミン化合物は、ペプチジルデホルミラーゼのインヒビターであり、従って、ペプチジルデホルミラーゼ・インヒビターによる処置に適する障害の処置、例えば、結核のような細菌感染の処置を含む、様々な医療適用に使用し得る。
Claims (27)
- 式(Ｉ)：
ｎは１または２であり；
ＸはＣＨ２、ＳまたはＣＨＦであり；
Ｒ１は−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＯＨ)であり；
Ｒ２はアルキル、アルキルシクロアルキルもしくはアルキルアリールであるか、またはＲ２はシクロアルキル基を表し、ここで、カルボニル基に隣接する炭素はシクロアルキル環の一部を形成し；
Ｒ３は式(ａ)もしくは(ｂ)で示される置換基、またはテトラゾリル、２−ペリミジニルもしくは４−フェニルイミダゾール−２−イルであり；
ＹはＮＨ、Ｏ、ＳまたはＮＲ４であり；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥはそれぞれ独立して、ＣＨ、ＮもしくはＣＲ５から選択されるか；またはＡおよびＥはＣＨであり、ＢおよびＤはアリール環または５員もしくは６員の窒素へテロ環に縮合し、その一部を形成し；
Ｒ４はヒドロキシアルキル、アルキルまたはヘテロアルキルであり；
Ｒ５はハロアルキル、アルキル基で所望により置換されているヘテロ環、ハロゲン、アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、アリール、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ９もしくは−ＮＨＳＯ２Ｒ９であるか；または２つのＲ５基が一緒になって、１個以上のハロゲンで所望により置換されており、置換基(ａ)の６員環に縮合する６員の酸素含有へテロ環を形成し；
Ｒ６はアミノまたはアルコキシであり；
Ｒ７はＨ、アルキル、ＮＨＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１またはＮＨ２であり；
Ｒ８はアリール、へテロ環、アルキルまたはアミノであり；
Ｒ９はヘテロアリールまたはアリールであり；そして
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリール基である]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。 - ｎが１である、請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
- Ｒ１が−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯである、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
- ＸがＣＨ２またはＣＨＦである、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
- Ｒ３が式(ａ)で示される、置換基である請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
- Ｒ２が低級アルキル、低級アルキルシクロアルキルまたは低級アルキルアリールである請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
- Ｒ２がｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、シクロペンチルメチルもしくはベンジルであるか、またはＲ２がシクロヘキシル基であって、カルボニル基に隣接する炭素がシクロヘキシル環の一部を形成する、請求項６記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
- Ｒ２がｎ−ブチルである、請求項７記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
- Ｒ３が式(ａ)で示される置換基であり、ＹがＯまたはＮＨである請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
- Ｒ３が式(ａ)で示される置換基であり、Ｒ５がトリフルオロメチル、４−Ｍｅ−ピペリジン−１−イル、フルオロ、クロロ、メトキシ、アミノ、メチル、シアノ、ｔ−ブチル、フェニル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２(モルホリノ)、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｅｔ、−ＮＨＣ(Ｏ)(２−ピラジニル)もしくは−ＮＨＳＯ２Ｐｈであるか、または２つのＲ５基が一緒になって置換基(ｉ)もしくは(ii)：
- ＢおよびＤがフェニル環またはピラゾール環に縮合する、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
- Ｒ３が式(ｂ)で示される置換基であり、Ｒ６がアミノまたはエトキシである、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
- Ｒ４がアルコキシ置換基を有するアルキル基である、請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
- Ｒ４がヒドロキシエチル、メトキシエチルまたはメチルである、請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
- 式(Ｉ')：
Ｒ２はｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、シクロペンチルメチル、またはベンジルであり；
ＸはＣＨ２またはＣＨＦであり；
ＹはＮＨ、ＯまたはＳであり；そして
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥはそれぞれ独立して、ＣＨ、ＮもしくはＣＲ５である；ただし、Ｒ５は請求項１に定義したとおりである]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。 - Ｒ２がｎ−ブチルである、請求項１５記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
- ＹがＮＨまたはＯである、請求項１５または請求項１６に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
- ＡがＮである、請求項１ないし１７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
- ＢおよびＥが共にＮである、請求項１ないし１０または１２ないし１７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
- ＸがＣＨ２である、請求項１ないし１９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
- ＸがＣＨＦである、請求項１ないし１９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
- 請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを、医薬的に許容される添加剤、賦形剤または担体と共に含む、医薬組成物。
- ペプチジルデホルミラーゼインヒビターによる処置に適する(amenable)疾患または障害を処置および／または予防する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグのペプチジルデホルミラーゼ阻害有効量を投与することを含む、方法。
- 該疾患または障害が細菌感染である請求項２３記載の方法。
- 該細菌感染がマイコバクテリウム感染である請求項２４記載の方法。
- 該マイコバクテリウム感染が結核菌(Mycobacterium tuberculosis)を原因とするものである請求項２５記載の方法。
- 該マイコバクテリウム感染が結核菌(Mycobacterium tuberculosis)の多剤耐性菌を原因とするものである請求項２６記載の方法。
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Cited By (3)
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|---|---|---|---|---|
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| JP2016534124A (ja) * | 2013-08-29 | 2016-11-04 | ベイラー カレッジ オブ メディスンＢａｙｌｏｒ Ｃｏｌｌｅｇｅ Ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ | 代謝並びに体重関連疾患の処置のための組成物および方法 |
| JP2019515048A (ja) * | 2016-05-11 | 2019-06-06 | 如東瑞恩医薬科技有限公司Ｒｕｄｏｎｇ Ｒｕｉｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．Ｌｔｄ | スピロ３員環、スピロ５員環系ペプチドデホルミラーゼ阻害剤および抗菌と抗腫瘍におけるその使用 |
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| US9717712B2 (en) | 2013-07-02 | 2017-08-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis C virus |
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| JP2016527232A (ja) | 2013-07-17 | 2016-09-08 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ | Ｈｃｖの治療に使用するためのビフェニル誘導体を含む組み合わせ |
| US10617675B2 (en) | 2015-08-06 | 2020-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| EP3372601B1 (en) | 2015-10-22 | 2022-09-21 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Novel bicyclic heterocyclic compound |
| WO2020120576A1 (en) * | 2018-12-11 | 2020-06-18 | Fundació Institut De Recerca Biomèdica (Irb Barcelona) | p38α AUTOPHOSPHORYLATION INHIBITORS |
| CN109851614B (zh) * | 2019-03-29 | 2023-01-13 | 中山大学 | 一类杂环类肽脱甲酰基酶抑制剂及其制备方法和应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005501020A (ja) * | 2001-06-15 | 2005-01-13 | ビキュロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | ピロリジン二環性化合物 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0623190B2 (ja) * | 1985-04-16 | 1994-03-30 | サントリー株式会社 | インヒビタ−活性を有するｎ−アシルピロリジン誘導体及びその製法並びに用途 |
| AU2268401A (en) * | 1999-12-17 | 2001-06-25 | Versicor Inc | Novel succinate compounds, compositions and methods of use and preparation |
| AR036053A1 (es) * | 2001-06-15 | 2004-08-04 | Versicor Inc | Compuestos de n-formil-hidroxilamina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas |
| GT200600196A (es) * | 2005-05-23 | 2007-01-15 | Compuestos n-formil de hidroxilamina |
-
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005501020A (ja) * | 2001-06-15 | 2005-01-13 | ビキュロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | ピロリジン二環性化合物 |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010510245A (ja) * | 2006-11-21 | 2010-04-02 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | 抗ウイルス化合物 |
| JP2016534124A (ja) * | 2013-08-29 | 2016-11-04 | ベイラー カレッジ オブ メディスンＢａｙｌｏｒ Ｃｏｌｌｅｇｅ Ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ | 代謝並びに体重関連疾患の処置のための組成物および方法 |
| JP2019515048A (ja) * | 2016-05-11 | 2019-06-06 | 如東瑞恩医薬科技有限公司Ｒｕｄｏｎｇ Ｒｕｉｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．Ｌｔｄ | スピロ３員環、スピロ５員環系ペプチドデホルミラーゼ阻害剤および抗菌と抗腫瘍におけるその使用 |
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| US6489338B2 (en) | Imidazopyridine and imidazopyrimidine antiviral agents | |
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