CN101346370A - Pdf抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为肽基脱甲酰基酶(PDF)抑制剂的新化合物。该化合物可用作抗菌剂和抗生素。相对于其它金属蛋白酶如MMP而言，本发明的化合物选择性抑制肽基脱甲酰基酶。还公开了该化合物的制备和应用方法。

Description

PDF抑制剂
技术领域
本发明涉及新化合物、这些化合物在各种医学应用(包括治疗可以用肽基脱甲酰基酶抑制剂治疗的病症，如治疗细菌感染如肺结核)中的用途以及包含这些化合物的药物组合物。
背景技术
结核分支杆菌是肺结核(TB)的病原体，其感染了世界人口的三分之一，每年导致产生九百万活动TB的新病例和两百万人死亡(Kremer等人，Expert Opin.Investig.Drugs，11(2002)，1033-1049))。TB目前是用四种药物联合(异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇)治疗的，其疗程长达6-9个月并且常常需要健康护理人员直接观察(Davies等人，Expert Opin.Investig.Drugs，12(2003)，1297-1312)。
这种方案的主要缺点是治疗时间长，其使得患者的顺从性和正确执行成为一种挑战。三分之二以上的TB患者不能接受充分和适当的TB治疗，使得复发率高和出现药物耐受性。目前，在世界范围内约4％的TB病例是多重耐药的(MDR)，即对异烟肼和利福平都有抗性。MDR-TB难以治愈，其治疗时间长达2年并且失败率高。目前急需治疗时间短和可以以更有效的方式治疗多重耐药的TB的新型TB药物。
宿主生物体微生物感染的治疗需要可杀死微生物同时对宿主尽可能几乎无害的有效手段。因此，希望用对造成病变的微生物具有特定靶向性的活性剂来进行治疗。金属蛋白酶对于正常代谢的许多方面而言都很关键。一类被称为基质金属蛋白酶(MMP)的物质参与组织重构，如细胞外基质的降解。已经表明在一些病症如癌症、关节炎和自身免疫性疾病中涉及金属蛋白酶的紊乱。因为MMP在正常生理学过程中很重要，因此优选研制抑制肽基脱甲酰基酶(PDF)并同时避免显著抑制MMP的物质。或者，当抑制PDF所产生的治疗益处超过了抑制MMP可能产生的副作用时，可以使用也抑制MMP的PDF抑制剂。迄今为止，使用异羟肟酸或N-甲酰基羟基胺作为螯合剂的化合物表现出包括口服活性在内的可观的抗细菌活性和体内功效。在国际专利申请WO 99/39704和WO 02/102790中描述了一些N-甲酰基羟基胺衍生物。如所期望的那样，PDF抑制剂可治疗对现有药物有耐药性的细菌造成的感染。但是，针对对PDF抑制剂的耐药性也进行了广泛的研究(Clements等人，Antimicrob Agents Chemother 45(2001)，563-570；Margolis等人，Antimicrob.Agents Chemother.44(2000)，1825-1831；和Margolis等人，Antimicrob Agents Chemother.45(2001)2432-2435)。肺炎链球菌和流感嗜血杆菌(两种导致呼吸道感染的病原体)在体外发生抗药性突变的频率低。对于金黄色酿脓葡萄球菌而言，观察到较高的耐药频率，但是这种耐药性突变在体内表现出较低的毒性。
由于确定用于治疗对现有抗生素有耐药性的细菌的新抗生素的重要性，希望研制用于评估和用作抗细菌和抗微生物活性剂的新的PDF抑制剂。本发明满足了这种需求。
本发明的概述
首先，本发明提供了式(I)的化合物或其可药用的盐、酯或前体药物：
Figure A20068004943900081
其中
n是1或2；
X是CH2、S或CHF；
R1是-N(OH)CHO或-C(O)NH(OH)
R2是烷基、烷基环烷基或烷基芳基或R2表示环烷基，其中与羰基毗邻的碳形成该环烷基环的一部分；
R3是式(a)或(b)的取代基或者四唑基、2-萘嵌间二氮杂苯基或4-苯基咪唑-2-基；
Figure A20068004943900091
其中
Y是NH、O、S或NR4；
A、B、D和E各自独立地选自CH、N或者CR5；或者A和E是CH并且B和D稠合至芳环或5-或6-元氮杂环上并形成该芳基环或氮杂环的一部分；
R4是羟基烷基、烷基或杂烷基；
R5是卤代烷基、任选地被烷基取代的杂环、卤素、烷基、氨基、氰基、硝基、芳基、烷氧基、卤代烷氧基、-CO2R7、-SO2R8、NHC(O)R9或-NHSO2R9；或者两个R5基团一起形成一种含氧的6-元杂环，其任选地被一个或多个卤素取代并且与取代基(a)的6-元环稠合；
R6是氨基或烷氧基；
R7是H、烷基、NHR10、NR10R11或NH2；
R8是芳基、杂环、烷基或氨基；
R9是杂芳基或芳基；并且
R10和R11各自独立地是烷基、链烯基、炔基或芳基。
n优选地是1。还优选地X是CH2或CHF。R1优选地是-N(OH)-CHO。还优选R3是式(a)的取代基。还进一步优选R3是式(a)的取代基并且Y是O或NH。更优选地，R3是式(a)的取代基并且R5是三氟甲基、4-Me-哌嗪-1-基、氟、氯、甲氧基、氨基、甲基、氰基、叔丁基、苯基、硝基、三氟甲氧基、-SO2NH2、-SO2(吗啉-4-基)、-SO2Et、-CO2Me、-CO2Et、-NHC(O)(2-吡嗪基)或-NHSO2Ph，或者两个R5基团一起形成取代基(i)或(ii)：
Figure A20068004943900101
R2优选地是低级烷基、低级烷基环烷基或低级烷芳基。R2更优选地是正丙基、正丁基、正戊基、环戊基甲基或苄基，或者R2是环己基，其中与羰基毗邻的碳形成该环己基环的一部分。R2最优选地是正丁基。
B和D优选与苯环或吡唑环稠合。
或者，优选R3是式(b)的取代基且R6是氨基或乙氧基。
R4优选是杂烷基，更优选是具有烷氧基取代基的烷基。R4最优选是羟基乙基、甲氧基乙基或甲基。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I’)的化合物或其可药用的盐、酯或前体药物：
Figure A20068004943900102
其中
R2是正丙基、正丁基、正戊基、环戊基甲基或苄基；
X是CH2或CHF；
Y是NH、O或S；并且
A、B、D和E各自独立地是CH、N或者CR5；
其中R5如权利要求10所定义。
式(I’)化合物中的R2优选地是正丁基。式(I’)化合物中的Y优选地是NH或O。
在一些优选的实施方案中，式(I)或(I’)化合物中的A是N。还优选B和E都是N。
式(I)或(I’)化合物中的X是CH2。或者，式(I)或(I’)化合物中的X优选地是CHF。
另一方面，本发明提供了一种包含上面所定义的式(I)或(I’)化合物或其可药用的盐、酯或前体药物和可药用的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物。
另一方面，本发明还提供了一种治疗和/或预防能用肽基脱甲酰基酶抑制剂进行治疗的疾病或病症的方法，包括给需要其的个体施用抑制肽基脱甲酰基酶有效量的如上面所定义的式(I)或(I’)的化合物、其可药用的盐、酯或前体药物。
另一方面，本发明还提供了抑制肽基脱甲酰基酶有效量的如上面所定义的式(I)或(I’)的化合物、其可药用的盐、酯或前体药物在制备用于治疗和/或预防能用肽基脱甲酰基酶抑制剂进行治疗的疾病或病症的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了一种用于治疗和/或预防能用肽基脱甲酰基酶抑制剂进行治疗的疾病或病症的药物组合物，其包含如上面所定义的式(I)或(I’)的化合物或其可药用的盐、酯或前体药物和可药用的赋形剂、稀释剂或载体。
所述疾病或病症优选地是细菌感染。该细菌感染最优选地是分支杆菌(mycobacterial)感染。该分支杆菌感染更优选地是由结核分支杆菌造成的。该分支杆菌感染最优选地是结核分支杆菌的多重耐药形式。
详细描述
定义
除非另有说明，否则在说明书中所用的下面的术语具有下面的含义。
术语“脂族基团”是指饱和或不饱和脂族基团，如烷基、链烯基或炔基、环烷基或被取代的烷基，包括具有1-10个碳原子的直链、支链和环状基团。
本文中所用的术语“烷基”或“烷(alk)”是指1-10个碳原子的饱和直链或支链脂族基团。术语“低级烷基”是指C1-6烷基。烷基优选地是C1-C7烷基，特别是C1-C4烷基。“烷基”或“烷”的实例非限制性地包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异-丁基、仲-丁基、叔-丁基、正戊基、新戊基、正己基、正庚基、环丙基，尤其是正丁基。
术语“环烷烃”或“环烷基”是指包含3至8个碳原子的饱和或部分饱和的(非芳族)环。其实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。该“环烷烃”或“环烷基”优选地包含3至7个环碳原子。
上面所定义的任何烷基都可以被一个或多个，优选1至3个取代基取代，所述取代基非限制性地包括例如卤素、低级烷氧基、羟基、巯基、羧基、环烷基、芳基、杂芳基等。被取代的烷基的实例非限制性地包括卤代烷基如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和五氟乙基或其它被取代的烷基如羟基甲基、1-或2-羟基乙基、甲氧基甲基、1-或2-乙氧基乙基、羧基甲基、1-或2-羧基乙基等。
术语“芳基”或“Ar”是指具有单环(非限制性地包括例如苯基)或多个稠合环(非限制性地包括例如萘基或蒽基)的6至14个碳原子的芳族碳环基团，并且尤其是苯基。
本文中所用的术语“羰基胺”是指-NHC(O)-基团，其中该基团的氨基部分与芳基/杂芳基相连并且该基团的羰基部分与氮杂环C4-7烷烃、硫杂环C4-7烷烃或二氮杂(imidaza)环C4-7烷烃相连。
术语“杂芳基”或“HetAr”是指4-至7-元单环芳族杂环或由4-至7-元单环芳族杂环和与之稠合的苯环组成的二环。该杂芳基在环内具有至少一个，优选至少两个杂原子，所述杂原子非限制性地包括例如N、O和S。优选的杂芳基部分是一种在环中具有1、2、3或4个氮杂原子的5-或6-元单环杂环。杂芳基的实例有吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哒嗪基N-氧化物、哌嗪基、苯并二氧戊环基、吗啉-4-基、三嗪基、噻唑基或四唑基。
任何芳基或杂芳基都可未被取代或者被一个或多个取代基所取代，所述取代基非限制性地包括C1-7烷基，特别是C1-4烷基如甲基、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、SCN、氰基、硝基、硫代烷氧基、苯基、杂烷基芳基、烷基磺酰基、卤素和甲酰基。
术语“杂烷基”是指包含一个或多个杂原子作为该基团中的主链、支链或环状链的一部分的上面所定义的饱和或不饱和C1-8烷基，并且尤其是C1-4杂烷基。杂原子可独立地选自-NR-(其中R是氢或烷基)、-S-、-O-和-P-；优选-NR-(其中R是氢或烷基)和/或-O-。杂烷基可以在杂原子(如果有可利用的键)或碳原子上连接到该分子的剩余部分上。杂烷基的实例非限制性地包括例如-O-CH3、-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-S-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH(CH3)-S-CH3和-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-。
该杂烷基可未被取代或者被一个或多个，优选一至三个取代基所取代，所述取代基非限制性地包括烷基、卤素、烷氧基、羟基、巯基、羧基，并且尤其是苯基。该基团的杂原子以及碳原子可被取代。其杂原子还可以为氧化形式。
本文中所用的术语“烷氧基”是指与氧原子相连的C1-10烷基或链烯基。烷氧基优选地是C1-7烷氧基，更优选地是C1-4烷氧基。烷氧基的实例非限制性地包括例如甲氧基、乙氧基、正丁氧基、叔丁氧基和烯丙氧基。
本文中所用的术语“酰基”是指基团-C(O)R，其中R是烷基，尤其是C1-7烷基如甲基。酰基的实例非限制性地包括乙酰基、丙酰基和丁酰基。
本文中所用的术语“酰氧基”是指基团-OC(O)R，其中R是氢、烷基，尤其是C1-7烷基如甲基或乙基、或苯基或如上面所定义的被取代的烷基。
本文中所用的术语“卤素”或“卤代”是指氯、溴、氟、碘，并且尤其是氟或氯。
本文中所用的术语“硫代烷氧基”是指基团-SR，其中R是上面所定义的烷基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等。
本文中所用的术语“杂烷基芳基”是指被芳基，尤其是苯基取代的杂烷基，例如-O-CH2-。其苯基也可以被一个或多个取代基如卤素，尤其是氟和氯以及烷氧基如甲氧基所取代。
本文中所用的术语“烷基磺酰基”是指基团-SO2R，其中R是烷基，尤其是C1-7烷基，如甲基磺酰基。
本文中所用的术语“烷基环烷基”是指-R-环烷基，其中R是上面所定义的烷基。其实例包括环戊基甲基。
本文中所用的术语“烷基芳基”是指-R-芳基，其中R是上面所定义的烷基。其实例包括苄基。
“保护基团”是指表现出下面特性的化学基团：1)以良好的收率选择性与所需官能团反应，从而得到对于所计划的需要保护的反应而言稳定的被保护的底物；2)可以从被保护的基团上选择性除去，从而得到所需官能团；和3)可以用与计划进行的反应中存在或产生的其它官能团相容的试剂以良好的收率被除去。在Greene等人，“有机合成中的保护基团(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)”，第2版，John Wiley&Sons，Inc.，纽约(1991)中可以找到适宜保护基团的实例。优选的氨基保护基团非限制性地包括苄氧基羰基(CBz)、叔-丁氧基羰基(Boc)、叔-丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)或适宜的不耐光的保护基团如6-硝基藜芦氧基羰基(Nvoc)、硝基胡椒基、芘基甲氧基羰基、硝基苄基、二甲基二甲氧基苄基、5-溴-7-硝基二氢吲哚基等。优选的羟基保护基团包括Fmoc、TBDMS、不耐光的保护基团(如硝基藜芦氧基甲基醚(Nvom))、Mom(甲氧基甲基醚)和Mem(甲氧基乙氧基甲基醚)。特别优选的保护基团包括NPEOC(4-硝基苯乙氧基羰基)和NPEOM(4-硝基苯乙氧基-甲氧基羰基)。
可以理解，式(I)的化合物可以以光学异构体、外消旋体或非对映异构体例如R-或S-构型的光学异构体的形式存在。应当清楚的是，本发明包括所有对映异构体以及其混合物。在涉及显示所提及的不对称碳原子的起始材料时，适用类似的考虑。
本发明的化合物可以以固体结晶盐的形式存在。该结晶盐优选地是金属盐，优选二价金属盐，但是对于一些化合物而言，可以用单价抗衡离子如Na形成结晶固体。抗衡离子优选地是Mg、Ca或Zn。
本发明的化合物通常可以为水合物或混合的溶剂化物/水合物的形式。本发明的结晶盐通常包含2至8个水合水，更通常包含约2至6个水合水，并且更优选约2至4个水合水。因此，本发明的结晶盐通常包含高于2％的水，更优选约4至约12％的水并且更优选约8至约9％的水。溶剂化物可以是一种或多种有机溶剂，如低级烷基醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇或其混合物的溶剂化物。
本发明的化合物，例如式(I)的化合物可以以游离形式或盐形式例如可药用盐的形式存在。化合物“可药用的盐”是指具有所需的母体化合物的药理学活性并且不会产生不希望的毒理学作用的生理学和药学上可接受的盐。该类盐包括：
(1)酸加成盐，其由无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；或者由有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或者
(2)当在母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子代替时形成的盐；或者与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡萄糖胺等配位形成的盐。
本发明的化合物例如式(I)的化合物可以作为前体药物。“前体药物”是指当将其给药于哺乳动物个体时可在体内释放式(I)的活性母体药物的任何化合物。式(I)化合物的前体药物可以通过以可以在体内裂解释放母体化合物的方式对式(I)化合物中存在的官能团进行修饰来制备。前体药物包括其中羟基、氨基或巯基分别与可以在体内裂解产生游离羟基、氨基或巯基的任何基团结合的式(I)的化合物。前体药物的实例非限制性地包括式(I)化合物中羟基官能团的酯类(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯类(例如N，N-二甲基氨基-羰基)等。
式(I)化合物的官能团衍生物包括例如酰氯、酸酐或活性酯。
本发明的化合物
本发明的化合物可用于治疗或预防由各种细菌和原核/真核生物造成的感染病症。本发明的化合物尤其是可用于治疗被结核分支杆菌(包括多重耐药的菌株)感染的患者。其它一些较不常见和常常被忽视的疾病也可以用本发明的化合物进行治疗。其实例非限制性地包括鸟分支杆菌(AIDS患者中常见的继发性感染)；溃疡分支杆菌(布路里溃疡)。真核原生生物如恶性疟原虫(疟疾)、间日疟原虫(疟疾)、布氏锥虫(昏睡病)、克氏锥虫(查加斯病)，杜利什曼原虫(Kalazar)和硕大利什曼原虫(利什曼病)造成的寄生虫病是可以用本发明化合物治疗的其它疾病。
本发明的化合物具有最佳的PK性质并且特别适用于长期治疗。此外，该化合物对CYP450和MMP的抑制作用降低或消失，并且在体内释放的芳族胺降低(避免高铁血红蛋白症的一个重要特性)。
本发明的化合物还优选地具有改善了的安全性、毒性和药动学性质，例如相对于现有技术的化合物而言，对人产生不利事件的可能性降低或消失。
测得式(I)化合物对包含锌的肽基脱甲酰基酶的IC50值范围为约0.001μM至约0.2μM。式(I)化合物的IC50值优选低于0.2μM，更优选低于0.1μM，还更优选低于0.05μM，并且最优选低于0.01μM。测得式(I)化合物对包含镍的肽基脱甲酰基酶的IC50值范围为约0.005μM至约3μM。式(I)化合物的IC50值优选低于3μM，更优选低于2μM，更优选低于1.5μM，更优选低于1μM，还更优选低于0.5μM，还更优选低于0.1μM并且最优选低于0.01μM。
一方面，提供了用于治疗或预防感染病症的组合物，其包含本文所公开的本发明的化合物、其可药用的盐或前体药物和可药用的载体。在另一个实施方案中，该类组合物还包含其它治疗剂。
另一方面，提供了可有效治疗、预防或改善病症如感染病症的本文所公开的本发明化合物、其可药用的盐或前体药物的剂量。可以对这些化合物或其衍生物对抗不同微生物的活性进行筛选并且可以用现有技术中可获得的方法来确定其适宜剂量。
本发明的化合物可用于对患者进行治疗以治疗、预防或降低感染的严重程度。个体包括动物、植物、血液产品、培养物和表面如医学或研究装置如玻璃、针、手术设备和管线的表面以及用于临时或永久性移植到生物体体内的物体的表面。优选的动物包括哺乳动物，例如小鼠、大鼠、猫、狗、牛、绵羊、猪、马、猪、灵长目动物如弥猴、黑猩猩、大猩猩，并且最优选人。对个体进行治疗非限制性地包括预防、降低或消除微生物对个体的感染造成的临床症状；预防、降低或消除微生物造成的个体的感染；或预防、降低或消除微生物对个体的污染。所涉及的微生物优选地是原核生物，更优选地是细菌或真核原生生物。
一方面，涉及治疗或预防个体如人或其它动物个体对肽基脱甲酰基酶的抑制有响应的感染病症的方法，其包括给个体施用抑制肽基脱甲酰基酶有效量的本发明的化合物、其可药用的盐或前体药物。在一个实施方案中，所述化合物或其衍生物以任选地位于可药用载体中的可药用形式进行给药。本发明的化合物、其可药用的盐或前体药物可以单独给药或者与其它治疗剂联合给药。该类治疗剂的实例非限制性地包括β-内酰胺、喹诺酮、大环内酯、糖肽和噁唑烷酮类。本文中所用的“感染病症”是特征在于存在微生物感染，如存在细菌的任何病症。该类感染病症包括例如肺结核和多重耐药的肺结核、中枢神经系统感染、外耳感染、中耳感染如急性中耳炎、硬脑膜窦感染、眼部感染、口腔感染如牙齿、齿龈和粘膜感染、上呼吸道感染、下呼吸道感染、泌尿生殖器感染、胃肠感染、妇科感染、败血病、骨和关节感染、皮肤和皮肤组织感染、细菌性心内膜炎、烧伤、手术的抗菌预防、免疫抑制患者如接受癌症化疗的患者或器官移植患者的抗菌预防和由感染性微生物造成的慢性疾病例如动脉硬化。
所述化合物和包含所述化合物的组合物可以通过例如局部、定位或全身途径来给药。全身应用包括将化合物引入到机体组织中的任何方法，例如鞘内、硬膜外、肌内、经皮、静脉内、腹膜内、皮下、舌下、鼻、阴道、直肠和口服给药。可以根据需要调整被给药抗菌剂的具体剂量以及治疗的持续时间。
在本发明的另一方面，提供了用于抑制肽基脱甲酰基酶的方法。在一个实施方案中，该方法包括给需要其的个体施用抑制肽基脱甲酰基酶有效量的式(I)的化合物、其可药用的盐或前体药物。术语“个体”和“抑制肽基脱甲酰基酶有效量”如上面所定义。
在本发明的另一方面，还提供了式(I)的化合物、其可药用的盐或前体药物在制备用于治疗由表达生物学活性的肽基脱甲酰基酶的感染物造成的疾病的药物中的用途。
其它方面
本发明还提供了包含生物活性的式(I)的化合物、其可药用的盐或前体药物和可药用载体的药物组合物。本发明的组合物包括适于口服、局部和胃肠外应用形式的组合物，并且其可用于治疗个体如动物，优选哺乳动物，更优选人的细菌感染。该药物组合物可进一步包括如下所述的其它治疗剂。
本发明的抗生素化合物(在这里也被称为抗微生物化合物)可以与其它抗生素的配制类似地、以方便的方式被配制为用于人或兽医药物的形式。该类方法在现有技术中是已知的(参见例如Remington’s PharmaceuticalSciences，Easton，PA：Mack Publishing Co.)，在这里不对其进行详细描述。
该组合物可被配制为通过现有技术中的任何途径如皮下、吸入、口服、局部或胃肠外途径进行给药。该组合物可以为现有技术中已知的任何形式，其非限制性地包括片剂、胶囊、糯米纸囊剂、快速熔化物(fast melts)(不是糯米纸囊剂)、散剂、颗粒、锭剂、霜剂或液体制剂如口服或无菌溶液或混悬液。该化合物还可以在脂质体、胶束或微乳制剂中被给药。该化合物还还可以以前体药物的形式进行给药，在这种情况中前体药物在被治疗的哺乳动物体内经历生物转化，从而形成生物活性形式。
本发明的局部制剂可以以例如软膏、霜剂或洗剂、溶液、油膏、乳剂、硬膏剂、眼用软膏和滴眼剂或滴耳剂、浸渗敷料、经皮贴剂、喷雾剂和气雾剂的形式存在，并且可以包含适宜的常规添加剂如防腐剂、帮助药物渗透的溶剂和用于软膏和霜剂中的润滑药。
该制剂还可包含可相容的常规载体，如霜剂或软膏基质和用于洗剂的乙醇或油醇。该类载体的存在量例如可以为该制剂的约1％至最多约99％。例如，其可以占该制剂的最多约80％。
用于口服给药的片剂和胶囊可以为单位剂量呈递形式，并且可以包含常规赋形剂如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、西黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，例如马铃薯淀粉；或可药用的湿润剂，如月桂基硫酸钠。可以根据药学操作中众所周知的方法对片剂进行包衣。
口服液体制剂可以为例如水性或油性混悬液、溶液、乳剂、糖浆或酏剂的形式，或者可以以用于在使用前用水或其它适宜载体重组的无水产品的形式被呈递。该类液体制剂可包含常规添加剂，如助悬剂，例如山梨醇、甲基纤维素、葡萄糖糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水载体(包括食用脂)例如杏仁油、油性酯如甘油、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对-羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸，并且如果需要的话，可以包含常规矫味剂或着色剂。
对于胃肠外给药而言，用化合物和无菌载体(优选水)制备液体单位剂型。根据所用载体和浓度，所述化合物可以被混悬或溶解于该载体或其它适宜溶剂中。在制备溶液时，可以将所述化合物溶解于注射用水中，过滤灭菌，然后将其填充到适宜的小瓶或安瓿中并对其进行密封。可有利地将诸如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂之类的物质溶解于所述载体中。为了增强稳定性，在填充到小瓶中后可以将该组合物冷冻并在真空下除去水。然后，将该无水的冻干粉末密封在小瓶中并且可以同时提供一个包含注射用水的小瓶用于在使用前重组液体。胃肠外混悬液可以用基本相似的方式制备，只是将化合物混悬而不是溶解，并且不能通过过滤来进行灭菌。在混悬于无菌载体前可以通过与环氧乙烷接触来对化合物进行灭菌。在该组合物中有利地包含表面活性剂或润湿剂以促进化合物的均匀分布。
根据给药方法，该组合物可包含例如约0.1％重量至约99％重量，例如约10-60％重量的活性物质。在该组合物包含一些剂量单位的情况中，各单位将包含例如约1-1000mg的活性成分。
本发明化合物的剂量将随着所用化合物、给药方式、所需治疗和所述疾病以及其它因素如患者的年龄、体重、一般健康状况和性别而进行变化。例如，对于成人治疗而言，根据给药途径和给药频率，所用剂量范围将为例如每天约1-3000mg，例如每天1500mg。该类剂量相当于每天约0.015-50mg/kg。适宜的剂量为例如每天约5-20mg/kg。
在下面描述了包含式(I)化合物的典型药物制剂。
本发明还提供了一种制备本发明化合物，例如式(I)化合物的方法，该方法包括将其中R2如本文所定义的式(A7)的化合物：
Figure A20068004943900201
与式(E5)的化合物进行反应：
Figure A20068004943900202
其中X是CH2或CHF；
并且A、B、D、E是CH、N或者本文所定义的CR5。
本发明还提供了一种制备本发明化合物例如式(I)化合物的方法，该方法包括将式(A7)的化合物：
与下面化合物中的一种进行反应：
Figure A20068004943900212
其中X是CH2或CHF；
并且A、B、D、E是CH、N或者本文所定义的CR5。
上面的反应可以根据现有技术中众所周知的方法或者如下面实施例所公开的那样来进行。该反应可方便地在存在碱的情况下进行，然后进行氢化，优选在存在氢化催化剂的情况下进行氢化。适宜的碱包括例如Hunig碱(即二异丙基乙基胺)和无机碱如碳酸氢钠。然后，可以向所得产物中加入氢化催化剂，优选钯催化剂，例如钯披碳或钯黑，例如可以在浓缩后加入，然后将其在氢气气氛下搅拌例如约16至约24小时。加入的钯催化剂优选为浓缩产物的约5mol％至约10mol％。
本发明还涉及下面所述的另一些肽脱甲酰基酶抑制剂。
具有下面结构式的化合物N-{(R)-2-环戊基甲基-3-氧代-3-[(S)-2-(1H-四唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-丙基}-N-羟基-甲酰胺：
Figure A20068004943900221
以及其制备方法，该方法包括根据一般操作B将(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-3-环戊基-丙酸A-7(其制备如一般操作A中所述)和(S)-5-吡咯烷-2-基-1H-四唑H-2(其制备如一般操作H中所述)进行反应。
具有下面结构式的化合物N-羟基-N-{(R)-2-[(S)-2-(1H-四唑-5-基)-吡咯烷-1-羰基]-庚基}-甲酰胺：
Figure A20068004943900222
以及其制备方法，该方法包括根据一般操作B将(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(其制备如一般操作A中所述)和(S)-5-吡咯烷-2-基-1H-四唑H-2(其制备如一般操作H中所述)进行反应。
具有下面化学结构的化合物(R)-3-[(S)-2-(1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-庚酸羟基酰胺：
Figure A20068004943900223
以及其制备方法，该方法包括根据一般操作D将式(D1)的化合物与式(E5)的化合物进行反应。
具有下面化学结构的化合物(R)-3-((S)-2-苯并噁唑-2-基-吡咯烷-1-羰基)-庚酸羟基酰胺：
Figure A20068004943900231
以及其制备方法，该方法包括根据一般操作D将式(D1)的化合物与式(F5)的化合物进行反应。
具有下面化学结构的化合物(R)-3-((S)-2-苯并噁唑-2-基-吡咯烷-1-羰基)-庚酸：
Figure A20068004943900232
该化合物是由(R)-2-丁基-琥珀酸4-叔-丁基酯D-1(如D中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-苯并噁唑F-5(其制备如一般操作F中所述)根据一般操作D制得的。
具有下面化学结构的化合物R)-3-((S)-2-苯并噁唑-2-基-吡咯烷-1-羰基)-庚酸甲氧基-甲基-酰胺：
Figure A20068004943900233
该化合物是由(R)-3-((S)-2-苯并噁唑-2-基-吡咯烷-1-羰基)-庚酸(其制备如实施例61中所述)和商业获得的O，N-二甲基-羟基胺通过用EDC/HOBt在DMF中进行处理制得的。
具有下面化学结构的化合物(R)-3-[(S)-2-(1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-庚酸酰胺：
Figure A20068004943900241
其是通过在甲醇中用氨处理(R)-3-[(S)-2-(1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-庚酸(其制备如实施例60中所述)制得的。
具有下面化学结构的化合物(R)-3-((S)-2-苯并噁唑-2-基-吡咯烷-1-羰基)-庚酸酰胺：
该化合物是通过在甲醇中用氨处理(R)-3-((S)-2-苯并噁唑-2-基-吡咯烷-1-羰基)-庚酸(其制备如实施例61中所述)制得的。
具有下面化学结构的化合物N-羟基-N-{(R)-2-[(S)-2-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-己基}-甲酰胺：
Figure A20068004943900243
该化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(其制备如一般操作A中所述)和5-苯基-2-(S)-吡咯烷-2-基-1H-咪唑G-2(其制备如一般操作G中所述)根据一般操作B制得的。
具有下面化学结构的化合物N-{(R)-2-环戊基甲基-3-氧代-3-[(S)-2-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-丙基}-N-羟基-甲酰胺：
Figure A20068004943900251
该化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-3-环戊基-丙酸A-7(其制备如一般操作A中所述)和5-苯基-2-(S)-吡咯烷-2-基-1H-咪唑G-2(其制备如一般操作G中所述)根据一般操作B制得的。
具有下面化学结构的化合物2-((S)-1-{(R)-2-[(甲酰基-羟基-氨基)-甲基]-己酰基}-吡咯烷-2-基)-噻唑-4-甲酸酰胺：
Figure A20068004943900252
该化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(其制备如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-噻唑-4-甲酸酰胺J-4(其制备如一般操作J中所述)根据一般操作C制得的。
具有下面化学结构的化合物2-((S)-1-{(R)-2-[(甲酰基-羟基-氨基)-甲基]-己酰基}-吡咯烷-2-基)-噻唑-4-甲酸乙酯：
该化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(其制备如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-噻唑-4-甲酸乙酯J-4(其制备如一般操作J中所述)根据一般操作C制得的。
只要未对起始材料的制备进行特别描述，则该起始化合物是已知的或者可以用与现有技术中已知方法类似的方法制备或者可以如下文实施例中所公开的那样来进行制备。
对于所有目的而言，本申请中所列举的所有专利、专利申请以及公开物在这里都在如各专利、专利申请或公开物被单独指出那样在相同的程度上被全部引入作为参考。
缩写
AcOH，HOAc＝乙酸
Ac2O＝乙酸酐
BOC，Boc＝叔-丁氧基羰基
DCM＝二氯甲烷
DIEA＝二异丙基乙基胺
DMF＝二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲基亚砜
Et＝乙基
EtOAc＝乙酸乙酯
Fmoc，FMOC＝9-芴基甲氧基羰基
HATU＝O-(7-氮杂-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
MCPBA＝间-氯过氧苯甲酸
Me＝甲基
Ph＝苯基
MeOH＝甲醇
MMP＝基质金属蛋白酶
NVOM＝硝基藜芦氧基甲基醚
p-TSA＝对-甲苯磺酸
RT＝室温
TFA＝三氟乙酸
tBu＝t-丁基
THF＝四氢呋喃
THP＝2-四氢吡喃基
TsOH或p-TSA＝甲苯磺酸
一般合成方法
本发明的化合物可以用下面所示反应流程图中所述的方法来制备。
在制备这些化合物中所用的起始材料和试剂可通过商业供应商如Aldrich Chemical Co.，(Milwaukee，Wisconsin，USA)、Bachem(Torrance，California，USA)、Emka-Chemie或Sigma(St.Louis，Missouri，USA)获得，或者可以用本领域技术人员已知的方法按照参考资料中所述的操作来进行制备，所述参考资料例如Fieser和Fieser的“有机合成试剂(Reagents forOrganic Synthesis)”，第1-15卷(John Wiley&Sons，1991)；Rodd的“碳化合物化学”(Chemistry of Carbon Compounds)，第1-5卷和增刊(ElsevierScience Publishers，1989)、有机反应(Organic Reactions)，第1-40卷(JohnWiley&Sons，1991)、March的“高等有机化学(Advanced OrganicChemistry)”，(John Wiley&Sons，第4版)和Larock的“综合有机转化反应(Comprehensive Organic Transformations)”(VCH Publishers Inc.，1989)。这些流程图仅仅是为了对合成本发明化合物的一些方法进行说明，可以对这些流程图进行各种变化并且本领域技术人员根据本文公开的内容可以意识到这些变化。
如果需要，可以用常规技术分离反应的起始材料和中间体并对其进行纯化，所述技术非限制性地包括过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。可以用包括物理常数和光谱数据在内的常规方法对所述材料进行定性。
式(I)化合物的制备
式(I)化合物可以用有机化学领域众所周知的方法来进行制备。下面对制备本发明化合物的典型合成操作进行详细说明和描述。例如，本发明的化合物可以用如下流程图A-N中所述的各种起始材料、中间体化合物或终产物来进行制备。
一般操作A：2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸(A-7)的合成
Figure A20068004943900281
步骤1：2-正丁基丙烯酸(A-2)
向烷基丙二酸A-1(R2＝正丁基(107.4mmol)在乙醇(200mL)中的溶液中加入哌啶(12.7mL，128.8mmol，1.2当量)和37％甲醛水溶液(40.0mL，536.9mmol，5当量)。将该溶液加热至80℃，在此期间出现沉淀，然后其在1小时内逐渐溶解。将该反应混合物在80℃下搅拌过夜，然后将其冷却至室温(rt)。在减压下除去溶剂，将残余物溶解于乙酸乙酯中，依次用1MHCl和盐水进行洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤。将滤液浓缩，从而得到澄清油状物形式的标题化合物A-2。
步骤2：4-苄基-3-(2-丁基-丙烯酰基)-噁唑烷-2-酮(A-3)
将2-正丁基丙烯酸(9.90g，77.2mmol，1当量)溶解于无水THF(260mL)中并将其在氮气覆盖下冷却至-78℃。以使其温度保持低于-60℃的速率向其中加入Hunig’s碱(17.5mL，100.4mmol，1.3当量)和新戊酰氯(9.5mL，77.2mmol，1当量)。将该混合物在-78℃下搅拌30分钟，将其加温至室温达2小时，最后再将其重新冷却至-78℃。
在一个独立的烧瓶中，将(S)-(-)-4-苄基-2-噁唑烷酮(13.49g，77.24mmol)溶解于无水THF(150mL)中并将其在氮气覆盖下冷却至-78℃。在-78℃下，缓慢向其中加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液，30.9mL，77.2mmol，1当量)并将该混合物在室温下搅拌30分钟。通过套管将所得的阴离子缓慢转移到开始的反应容器中。使该混合物加温至室温并将其在室温下搅拌过夜。将该反应用1M KHCO3淬熄并在减压下除去溶剂。将残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，从而得到一种黄色油状物，将其用快速柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，从而得到白色固体形式的标题化合物A-3(15.0g，52.2mmol，68％)。
步骤3：4-苄基-3-[2-(苄氧基氨基-甲基)-己酰基]-噁唑烷-2-酮(对-甲苯磺酸盐)
将化合物A-3(8.25g，28.7mmol)与O-苄基羟基胺(7.07g，57.4mmol，2当量)混合到一起并将其在室温下在氮气下搅拌40小时。将该混合物溶解于乙酸乙酯中并向其中加入对-甲苯磺酸(21.84g，114.8mmol，和4当量)以使过量的O-苄基羟基胺以白色固体形式沉淀出来。将该白色固体滤出，将滤液浓缩，从而得到一种黄色油状物形式的粗品(HPLC分析表明存在痕量起始材料)。向该黄色油状物形式的粗品中加入过量乙醚并将其冷却至0℃达30分钟，得到一种固体，过滤收集该固体并将其真空干燥，从而得到白色结晶固体形式的标题化合物(单一的非对映异构体)。
步骤4：4-苄基-3-[2-(苄氧基氨基-甲基)-己酰基]-噁唑烷-2-酮(A-5)
向溶解于乙酸乙酯(400mL)中的p-TSA盐(22.9g，393mmol)溶液中加入1M Na2CO3(200mL，5当量)并将其在室温下搅拌30分钟。进行层分离，并用乙酸乙酯对水层进行萃取。将所合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，从而得到灰白色不透明油状物形式的标题化合物(15.8g，38.6mmol，98％)。
步骤5：N-[2-(4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-羰基)-己基]-N-苄氧基-甲酰胺(A-6)
将化合物A-5(5.38g，13.1mmol，1当量)在甲酸(7.4mL，196.6mmol，15当量)中的溶液在氮气覆盖下冷却至0℃。在一个独立的烧瓶中，将甲酸(7.4mL，196.6mmol，15当量)在氮气覆盖下冷却至0℃并向其中滴加乙酸酐(2.47mL，26.2mmol，2当量)。将该溶液在0℃下搅拌15分钟。通过注射器将所得的混合酸酐缓慢转移到开始的反应容器中。将该混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌3小时。将该混合物浓缩，吸收于二氯甲烷中并依次用饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，从而得到一种不透明的油状物，将其用快速柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1，然后二氯甲烷∶丙酮＝9∶1)，从而得到无色油状物形式的标题化合物。
步骤6：2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸(A-7)
将化合物A-6(0.163g，0.372mmol，1当量)溶解于THF(4.5mL)和水(1.5mL)中并将其冷却至0℃。向其中滴加过氧化氢(30％水溶液，228μL，2.23mmol，6当量)，然后缓慢加入氢氧化锂(0.019g，0.446mmol，1.2当量)在水(350μL)中的溶液。将所得的混合物在0℃下搅拌1.5小时。在0℃下，将该碱性反应混合物用Amberlite IR-120树脂(H+)调至pH 4-5淬熄。将树脂滤出并用乙酸乙酯洗涤。将该混合物浓缩以除去THF，然后将其吸收于乙酸乙酯中。分离水层，并将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，从而得到一种不透明的油状物，将其用快速柱色谱进行纯化(二氯甲烷∶丙酮＝4∶1，然后丙酮∶甲醇＝99∶1)，从而得到无色油状物形式的标题化合物A-7。
一般操作B：N-羟基-N-{(R)-2-[(S)-2-(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-己基}-甲酰胺的合成
Figure A20068004943900311
步骤1：N-苄氧基-N-{(R)-2-[(S)-2-(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-己基}-甲酰胺(B-2)
在0℃下在氩气下向A-7(0.110g，0.39mmol)和B-1(0.135g，0.53mmol)在无水DCM中的混合物中加入DIEA(0.65ml，3.94mmol)，然后加入HATU (0.225g，0.6mmol)。将该反应混合物搅拌过夜，同时使其逐渐升温至室温。首先在减压下蒸发掉过量的DCM。将剩余的粗品物质用乙酸乙酯稀释并用10％柠檬酸(2×5ml)和饱和NaHCO3(2×15ml)洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤，并将其减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化，从而得到标题化合物B-2(0.175g，86％)。
步骤2：N-羟基-N-{(R)-2-[(S)-2-(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-己基}-甲酰胺
在氩气下，向B-2(0.175g，0.34mmol)在10ml EtOH/EtOAc(1∶1)中的溶液中加入催化量10％Pd/C(0.018g，0.169mmol)。用氢气代替氩气向溶剂中鼓泡。在将其在H2气氛下搅拌约4小时后，将该反应混合物用硅藻土垫过滤。将该硅藻土垫用EtOH洗涤数次并将所合并的滤液减压蒸发至干燥。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化，从而得到B-3(0.087g，53％)。
一般操作C：N-[(R)-2-((S)-2-苯并噻唑-2-基-吡咯烷-1-羰基)-己基]-N-羟基-甲酰胺(B-3)的合成
步骤1：(R)-2-{[甲酰基-(四氢-吡喃-2-基氧基)-氨基]-甲基}-己酸(C-1)
在氩气下，向A-7(6.36g，22.8mmol)在EtOH/EtOAc(1∶1)中的溶液中加入催化量10％Pd/C(1.2g，0.5当量)并用氢气代替氩气向溶剂中鼓泡。在将其在H2气氛下搅拌约3小时后，将该反应混合物用硅藻土垫过滤。将硅藻土用EtOH洗涤数次并将所收集的滤液减压蒸发至干燥，从而得到A-7的反转的异羟肟酸酯形式。在不进行进一步任何纯化的情况下使用该化合物。将该反转的异羟肟酸酯(0.714g，3.78mmol)在二氯甲烷(12ml)中的溶液冷却至0℃，然后加入3，4-二氢-2H-吡喃(0.689ml，7.56mmol)，然后加入对-甲苯磺酸单水合物(0.072mmol，0.1当量)。将该反应混合物在0℃下搅拌2小时。向进行着搅拌的该反应混合物中加入冰冷的饱和NaCl溶液。将其两相用二氯甲烷进行分配并用过量二氯甲烷进行萃取。将所合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩，从而得到一种淡褐色油状物。将该粗品物质用液相柱色谱进行纯化，从而得到0.752g，73％的C1。
步骤2：N-[(R)-2-((S)-2-苯并噻唑-2-基-吡咯烷-1-羰基)-己基]-N-羟基-甲酰胺(B-3)
向C-1(0.083g，0.275mmol)在无水二氯甲烷(5ml)和无水DMF(1ml)中的溶液中加入DIEA(0.3ml，1.375mmol)，然后加入B-1的溶液(54mg，0.25mmol)，然后再加入HATU(105mg，0.275mmol)。将该反应混合物在氩气下搅拌过夜。在反应结束时，减压蒸发掉过量的二氯甲烷，然后向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯。将两层分配并再次用一些乙酸乙酯对水层进行萃取。将所合并的有机层依次用10％柠檬酸、饱和NaHCO3洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。用快速柱色谱进行纯化，得到被保护的化合物(0.094g，82％)。通过将获得的物质(0.094g，0.2mmol)在30％TFA的二氯甲烷溶液(8ml)中搅拌约2小时来除脱保护基团i。减压蒸发掉过量的溶剂，从而得到B-3粗品。最后，用制备型HPLC进行纯化，得到B-3(20mg，27％)。
一般操作D：3-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-庚酸羟基酰胺(D-4)的合成
Figure A20068004943900331
步骤1：3-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-庚酸(D-2)
将2-(2-氧代-丙基)-己酸(D-1，160mg，0.70mmol)(其制备如一般操作E中所述)溶解于无水DMF(5ml)中并将其在氩气保护下在室温下进行搅拌。然后，加入HATU(400mg，1.04mmol，1.5当量)并将其在室温下搅拌约10分钟。然后，向该混合物中加入2-吡咯烷-2-基-1H-苯并咪唑(B-1，170mg，0.90mmol，1.3当量)并将其在室温下再继续搅拌10分钟，然后通过注射器加入DIEA(1.28ml，6.9mmol，10当量)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用TLC和LC-MS对其是否反应完全进行分析。当该反应结束时，在搅拌的情况下加入柠檬酸(5％，15ml)，加入CH2Cl2并进行相分离。将水层用CH2Cl2(3x)进行萃取并将所合并的有机层用5％柠檬酸、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在过滤后，减压除去溶剂，从而得到褐色油状物形式的粗品，用快速柱色谱对其进行纯化(甲醇∶CH2Cl2＝1∶9)，从而得到淡褐色固体形式的3-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-庚酸叔-丁酯(210mg，0.53mmol，75％)。
将3-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-庚酸叔-丁酯(210mg，0.53mmol)溶解于TFA的CH2Cl2溶液中(7.5ml TFA位于2.5ml CH2Cl2中)，将该反应混合物在室温下搅拌3小时，然后用TLC和LC-MS对其是否反应完全进行分析。当该反应结束时，减压除去溶剂，从而得到一种橙色油状物，用快速柱色谱对其进行纯化(甲醇∶CH2Cl2＝1∶9)，从而得到白色固体形式的标题化合物(D-2)(150mg，0.44mmol，83％)。
步骤2：3-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-庚酸苄氧基-酰胺(D-3)
将D-2(150mg，0.44mmol，1当量)溶解于无水DMF(5ml)中并将其在氩气保护下在室温下进行搅拌。依次加入HOBt(89.18mg，0.66mmol，1.5当量)和EDC(126.52mg，0.66mmol，1.5当量)并将其在室温下搅拌约5分钟。然后，在搅拌的情况下向该混合物中加入盐酸O-苄基羟基胺(91.30mg，0.57mmol，1.3当量)并将其在室温下再继续搅拌10分钟，然后通过注射器向其中加入DIEA(0.41ml，2.20mmol，5当量)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用TLC和LC-MS对其是否反应完全进行分析。当该反应结束时，在搅拌的情况下加入柠檬酸(5％，15ml)，加入CH2Cl2，然后进行相分离。将水层用CH2Cl2(3x)萃取并将所合并的有机层用柠檬酸(5％)、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，从而得到一种褐色油状物，将其用柱色谱进一步纯化(甲醇∶CH2Cl2＝1∶9)，从而得到褐色固体形式的标题化合物(D-3)(89.6mg，0.19mmol，44％)。
步骤3：3-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-庚酸羟基酰胺(D-4)
在室温下，在氩气保护下，将D-3(89.6mg，0.19mmol，1当量)溶解于乙醇和乙酸乙酯(1∶1)中并在氩气下将其加入到Pd/C(10％，10mg，0.10mmol，0.5当量)在乙醇和乙酸乙酯(1ml，1∶1)中的浆液中。向该混合物中通氢气并将该反应混合物在氢气气氛下搅拌6小时，然后用TLC和LC-MS对其是否反应完全进行分析。当该反应结束时，将该混合物用硅藻土过滤，将该硅藻土用50ml乙醇洗涤，将该乙醇溶液减压浓缩，从而得到一种淡褐色油状物，首先用柱色谱对其进行纯化(甲醇∶CH2Cl2＝2∶8)，然后用反相制备HPLC对其进行纯化，从而得到白色晶体形式的标题化合物(D-4)(44.2mg，0.12mmol，65％)。
一般操作E：2-((2S，4R)-4-氟-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(E-5)的合成
Figure A20068004943900351
步骤1：(2S，4R)-2-(3-氨基-吡啶-4-基氨基甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯(E-3)
在0℃下，在氩气下，向E-1(1.17g，5.0mmol)和E-2(0.71g，6.5mmol)在无水DMF/DCM(1∶1)中的混合物中加入DIEA(4.0ml，5.0当量)，然后加入HATU(2.47g，1.2eq)。将该反应混合物再搅拌4小时，同时使其逐渐升温至室温。LCMS表明其反应完全。首先减压蒸发掉过量的DCM。将剩余的粗品物质用乙酸乙酯稀释并用水对其进行分配。再用一些乙酸乙酯重复萃取两次。将所合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将该粗品用液相柱色谱进行纯化，得到所需产物。
步骤2：(2S，4R)-4-氟-2-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯(E-4)
将E-3(1.3g，4.0mmol)溶解于40mL冰醋酸中并将其在60℃下回流过夜。然后，减压蒸发掉所述的酸。用快速柱色谱对粗品进行纯化，从而得到E-4纯品(0.693g，57％)。
步骤3：2-((2S，4R)-4-氟-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(E-5)
通过将E-4(346mg，1.13mmol)在4N HCl的1，4-二恶烷(5ml)溶液中进行搅拌来除去E-4(0.346，1.13mmol)上的叔-丁基保护基团。将该反应混合物搅拌约30分钟，然后减压蒸发掉过量溶剂，从而得到目标分子E-5。
一般操作F：2-吡咯烷-2-基-噁唑并[4，5-b]吡啶(F-5)
Figure A20068004943900361
步骤1：2-{1-[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-吡咯烷-1-甲酸苄酯(F-1)
将吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄酯E-1(10.0g，40mmol)溶解于CH2Cl2(40ml)中并将其在冰下冷却。缓慢加入SOCl2(29.3ml，400mmol，10当量)并将该混合物在50℃下加热2小时。在冷却至室温后，减压除去溶剂，从而得到一种略带黄色的油状物。将该油性中间体溶解于THF(25ml)中，冷却至0℃并向其中加入氨水溶液(38ml，96mmol，2.3当量)。将该混合物在室温下搅拌1小时并减压除去溶剂。将残余物在CH2Cl2(150ml)和水(30ml)之间进行分配。进行层分离，将有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，从而得到淡黄色油状物形式的2-氨基甲酰基-吡咯烷-1-甲酸苄酯F-1(12.0g)。
步骤2：2-氰基-吡咯烷-1-甲酸苄酯(F-2)
将2-{1-[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-吡咯烷-1-甲酸苄酯F-1(12.0g)溶解于吡啶(30ml)中并将其用冰冷却。缓慢加入POCl3(3.6ml)并将该混合物在0℃下搅拌1小时。在减压下除去吡啶，将该粗品混合物溶解于乙酸乙酯(150ml)中并用1N HCl溶液(3×30ml)洗涤，减压浓缩，将其再次溶解于乙酸乙酯(50ml)中，用1N HCl(50ml)溶液洗涤以完全除去吡啶。将该乙酸乙酯溶液用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，从而得到略带黄色的油状物形式的2-氰基-吡咯烷-1-甲酸苄酯F-2(6.1g，26.5mmol，66％)。
步骤3：2-乙氧基亚氨基甲酰基(carbonimidoyl)-吡咯烷-1-甲酸苄酯(F-3)
将EtOH(15ml)和CH2Cl2(20ml)的混合物冷却至0℃并向其中缓慢加入CH3COCl，然后加入2-氰基-吡咯烷-1-甲酸苄酯F-2(2.0g，8.7mmol)在CH2Cl2(20ml)中的溶液。将该反应在室温下搅拌2小时并减压除去溶剂，从而得到粘性固体形式的2-乙氧基亚氨基甲酰基-吡咯烷-1-甲酸苄酯F-3。
步骤4：2-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-吡咯烷-1-甲酸苄酯(F-4)
将2-乙氧基亚氨基甲酰基-吡咯烷-1-甲酸苄酯F-3溶解于EtOH(15ml)中并加入2-氨基-吡啶-3-醇(1.1g，9.6mmol，1.1当量)。将该混合物在95℃下加热16小时，然后将其冷却至室温并减压除去溶剂。将该粗品用快速柱色谱进行纯化，从而得到灰白色不透明油状物形式的标题化合物(1.2g，3.7mmol，43％)。
步骤5：2-吡咯烷-2-基-噁唑并[4，5-b]吡啶(F-5)
将2-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-吡咯烷-1-甲酸苄酯F-4(330mg，1.0mmol)溶解于乙酸乙酯/MeOH溶液(1∶1，15mL)中并将其缓慢加入到10％Pd/C(65mg，0.2当量)中。向该混合物中用H2气鼓泡6小时直至LC-MS表明该反应结束。滤掉Pd/C并将滤液浓缩至干燥，从而得到略带黄色的油状物形式的标题化合物2-吡咯烷-2-基-噁唑并[4，5-b]吡啶F-5(143.6mg，0.76mmol，76％)。
一般操作G：5-苯基-2-吡咯烷-2-基-1H-咪唑(G-2)的合成
步骤1：2-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯(G-1)
向溶解于甲醇(20mL)中的化合物F-3(1.00g，3.62mmol，1当量)的溶液中加入醋酸钾(1.42g，14.5mmol，4当量)并将该混合物在氩气覆盖下加热至78℃。在3分钟内，向该反应混合物中滴加2-氨基苯乙酮(R＝Ph)(1.24g，7.24mmol，2当量)在甲醇(10mL)中的溶液。将该反应混合物在78℃下搅拌17小时并使其冷却至室温。将该混合物减压浓缩，吸收于二氯甲烷中，依次用饱和NaHCO3洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤，将其减压浓缩，从而得到一种褐色的残余物。
将该残余物用乙醚研磨，然后过滤。将滤液浓缩，从而得到一种褐色残余物，然后用冰冷的乙腈对其进行研磨，过滤。将固体进一步用乙醚研磨，过滤。将由乙醚和乙腈研磨所获得的滤液合并，浓缩，从而得到一种褐色的固体，将其用快速柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，从而得到褐色固体形式的标题化合物G-1(0.505g，1.45mmol，40％)。
文献参考资料：Breslin，H.J.，Miskowski，T.A.，Kukla，M.J.，Leister，W.H.，De Winter，H.L.，Gauthier，D.A.，Somers，M.V.F.，Peeters，D.C.G.，Roevens，P.W.M.J.Med.Chem.，2002，45，5303-5310。
步骤2：5-苯基-2-吡咯烷-2-基-1H-咪唑(G-2)
将化合物G-1(0.50g，1.44mmol，1当量)和10％钯披炭(16mg)在甲醇(15mL)中在氢气覆盖下在室温下搅拌46小时。将该反应混合物用硅藻土过滤并将滤液浓缩，从而得到一种褐色的残余物，将其用快速柱色谱进行纯化(二氯甲烷∶甲醇∶氨水＝1∶9∶几滴)，从而得到黄色固体形式的标题化合物G-2(0.2103g，0.99mmol，98％)。
一般操作H：5-吡咯烷-2-基-1H-四唑(H-2)的合成
步骤1：2-(1H-四唑-5-基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯(H-1)
向化合物F-2(PG＝Cbz)(0.377g，1.64mmol，1当量)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入叠氮化钠(0.111g，1.71mmol，1.04当量)和氯化铵(0.097g，1.80mmol，1.1当量)。将该溶液在氩气覆盖下加热至90-95℃并将其搅拌4小时。将该反应混合物倾倒到冰(10g)上并用1M HCl将其酸化至pH 2。将该酸性反应混合物用二氯甲烷萃取并进行层分离。将所合并的有机层依次用水和盐水洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，从而得到无色油状物形式的标题化合物H-1(0.420g，1.54mmol，94％)。
文献参考资料：Almquist，R.G.，Chao，W.R.，Jennings-White，C.J.Med.Chem.，1985，28，1067
步骤2：5-吡咯烷-2-基-1H-四唑(H-2)
将化合物H-1(0.401g，1.49mmol，1当量)和10％钯披炭(16mg)在乙酸乙酯/乙醇(1∶1，5mL)中在氢气覆盖下在室温下搅拌4小时。将该反应混合物用硅藻土过滤并将滤液浓缩，从而得到白色固体形式的标题化合物H-2(0.168g，1.21mmol，81％)，其仅在存在乙酸的情况下可溶。
一般操作J：4-苯基-2-(S)-吡咯烷-2-基-噻唑(J-4)的合成
Figure A20068004943900401
步骤1：(S)-2-硫代氨基甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯(J-1)
将E-1(1.0g，4.7mol)溶解于20ml无水DME中并将其在室温下在氩气下加入到另一个包含Lawesson’s试剂(1.89g，4.7mol)在无水DME(5ml)中的浆液的圆底烧瓶中。将该反应混合物在80℃下回流约2.5小时，用LCMS监测其是否反应完全。减压蒸发掉过量的溶剂，将获得的粗品保持在低温下并避免直接光照。将该粗品物质用液相柱色谱进行纯化，从而得到所需产物J-1(50％)。
步骤2：(S)-2-(4-苯基-噻唑-2-基)-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯(J-3)
将J-1(1.92mmol)和碳酸氢钾(15.4mmol)的混合物在无水DME(15ml)中强烈搅拌。在将其在室温下搅拌8分钟后，加入J-2(5.77mmol)并将其继续搅拌45分钟。将该反应混合物冷却至0℃，向该反应混合物中滴加三氟乙酸酐(0.7ml，7.69mmol)并将其在0℃下再继续搅拌1小时。使该混合物缓慢加温至室温。蒸发掉过量的溶剂并将残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配。收集有机层并再用乙酸乙酯重复萃取两次。将所合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将该粗品物质用液相柱色谱进行纯化，从而得到所需产物J-3(62％)。
步骤3：4-苯基-2-(S)-吡咯烷-2-基-噻唑(J-4)
在0℃下，向J-3(1.18mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液中滴加三氟乙酸(4.5ml)。将该反应混合物在低温下搅拌约2小时，然后将其缓慢加温至室温。减压蒸发掉过量的溶剂，得到粗品。将该粗品用液相柱色谱进行纯化，从而得到所需产物J-4(20％)。
一般操作K：(S)-2-吡咯烷-2-基-苯并噻唑(K-4)
Figure A20068004943900411
步骤1：(S)-2-(2，3-二氢-苯并噻唑-2-基)-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯(K-3)
将K-1(0.400g，2.0mmol)和K-2(432uL，4.0mmol)在无水THF中的混合物在100℃下微波处理10分钟。将溶剂蒸发至干，从而得到产物K3(0.612g)。将化合物K-3粗品在不进行任何进一步纯化的情况下使用。
步骤2：(S)-2-吡咯烷-2-基-苯并噻唑(K-4)
向得自前一步的K-3(0.612mg，0.31mmol)在甲苯(20ml)中的溶液中加入MnO2(8g，100mmol)并将该混合物在120℃下在氩气下回流一夜。将MnO2用硅藻土垫滤出，从而在蒸发溶剂时得到一种褐色的油状物。然后，将该残余物溶解于乙酸乙酯(20ml)中并用1N HCl溶液洗涤三次以除去反应期间形成的副产物。将由该后处理收集获得的有机相真空蒸发至干，从而得到所需产物K-4。将该粗品物质用硅胶柱色谱进行纯化，获得N-Boc-保护的K-4(0.214g，35％)。通过在4N HCl的1，4-二恶烷(1.5ml)溶液中在室温下搅拌2小时来对该N-Boc-保护的K-4(0.109g)脱保护。减压除去溶剂，从而得到标题化合物K-4(0.073g)。
一般操作L：2-吡咯烷-2-基-1H-萘嵌间二氮杂苯(L-2)的合成
Figure A20068004943900421
步骤1：2-(1H-萘嵌间二氮杂苯-2-基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯(L-2)
将N-(苄氧基羰基)-L-脯氨酸E-1(2.00g，8.00mmol，1当量)溶解于DMF(30mL)中并将其冷却至0℃和在氩气覆盖下进行搅拌。在0℃下，向该溶液中加入HATU(3.65g，9.60mmol，1.2当量)、1，8-二氨基萘L-1(1.51g，9.60mmol，1.2当量)和DIEA(6.63mL，40.0mmol，5当量)。使该反应混合物加温至室温并将其搅拌1小时。将该混合物浓缩，吸收于二氯甲烷中并依次用5％柠檬酸和饱和NaHCO3进行洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，从而得到一种褐色的油状物，将其用快速柱色谱进行纯化(二氯甲烷∶甲醇＝49∶1)，从而得到褐色固体形式的标题化合物L-2(2.93g，7.89mmol，98％)。
步骤2：2-吡咯烷-2-基-1H-萘嵌间二氮杂苯(L-2)
将化合物L-2(2.93g，7.90mmol，1当量)和10％钯披炭(84mg)在乙酸乙酯/乙醇(1∶1，50mL)中在氢气覆盖下在室温下搅拌15小时。将该反应混合物用硅藻土过滤并将滤液浓缩，从而得到一种褐色的残余物，将其用快速柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，然后二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)，从而得到黄色固体形式的标题化合物H-2(0.613g，2.58mmol，53％)。
一般操作M：1-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-环己烷甲酸(M-5)的合成
Figure A20068004943900431
步骤1：亚环己基-甲氧基-甲氧基-三甲基-硅烷(M-2)
将二异丙基氨化锂(2M的THF溶液，35.2mL，70.3mmol，2当量)在THF(70mL)中稀释并将其冷却至-78℃。向其中滴加环己烷甲酸甲酯M-1(5.00g，35.2mmol，1当量)。将该溶液在-78℃下搅拌30分钟，然后加入三甲基氯硅烷(8.88mL，70.3mmol，2当量)。将所得的混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌17小时，在此期间，出现白色沉淀并产生烟雾，然后在17小时内，逐渐停止发烟。将该混合物减压浓缩，吸收于己烷中，过滤。将滤液浓缩，从而得到一种橙色油状物，通过蒸馏对其进行纯化(110℃，10mbar)，从而得到澄清油状物形式的标题化合物M-2(4.673g，21.8mmol，62％)。
文献参考资料：(1)Ikeda，K.，Achiwa，K.，Sekiya M.，Tetrahedron Lett.，1983，24，4707-4710；(2)Maslak，V.，
Figure A20068004943900432
R.，
Figure A20068004943900433
R.N.，Tetrahedron，2004，60，8957-8966。
步骤2：甲醛-O-苄基-肟(M-3)
向甲醛(2.21mL，27.0mmol，1当量)在水(15mL)中的36.6％的水溶液中加入吡啶(6.50mL，81.0mmol，3当量)和盐酸O-苄基羟基胺(4.31g，27.0mmol，1当量)。将该混合物加热至70℃达1小时，然后使其冷却至室温。将该混合物用3N HCl(15mL)酸化并用乙醚对其进行萃取。将有机层合并，用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，从而得到一种无色的油状物，将其用快速柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，从而得到无色油状物形式的标题化合物M-3(3.00g，22.2mmol，82％)。
步骤3：1-(苄氧基氨基-甲基)-环己烷甲酸甲酯(M-4)
向溶解于二氯甲烷(15mL)中的化合物M-3(0.636g，4.70mmol，1当量)的溶液中加入化合物M-2(1.00g，4.70mmol，1当量)，将其冷却至0℃并在氩气覆盖下进行搅拌。在0℃下向其中滴加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.085mL，0.47mmol，0.1当量)。使该反应混合物加温至室温并将其搅拌5小时。将该混合物用10％碳酸钾(50mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，从而得到一种黄色油状物，将其用快速柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，从而得到澄清的油状物形式的标题化合物M-4(0.961g，3.46mmol，74％)。
文献参考资料：Maslak，V.，
Figure A20068004943900441
R.，
Figure A20068004943900442
R.N.，Tetrahedron，2004，60，8957-8966。
步骤3：1-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-环己烷甲酸(M-5)
将化合物M-5(0.166g，0.60mmol，1当量)溶解于THF(6mL)中，在氩气覆盖下向其中滴加氢氧化锂(3N水溶液，2mL，10当量)并将该混合物在室温下搅拌5小时。将该反应混合物加热至50℃并将其搅拌50小时。向该混合物中加入水(10mL)并用乙酸乙酯对其进行萃取。将所合并的有机层用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，从而得到一种粉红色的油状物，将其用快速柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，从而得到白色固体形式的游离酸(1-(苄氧基氨基-甲基)-环己烷甲酸)(0.134g，0.51mmol，85％)。
将该游离酸(1-(苄氧基氨基-甲基)-环己烷甲酸)(0.133g，0.504mmol，1当量)在二氯甲烷(3mL)中的溶液在氩气覆盖下冷却至0℃。在一个独立的烧瓶中，将甲酸(0.19mL，5.04mmol，10当量)在氩气覆盖下冷却至0℃并向其中滴加乙酸酐(0.1mL，1.01mmol，2当量)。将该溶液在0℃下搅拌15分钟。将所得的混合酸酐通过注射器缓慢转移到开始的反应容器中。将该混合物在0℃下搅拌30分钟，然后使其加温至室温。向该混合物中加入水(10mL)，将水层用二氯甲烷进行萃取。将所合并的有机层用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，从而得到一种黄色固体，将其用快速柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，从而得到白色固体形式的标题化合物M-5(0.133g，0.46mmol，90％)。
一般操作N：1-[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-2-吡咯烷-2-基-1H-苯并咪唑(N-3)的合成
Figure A20068004943900451
步骤1：2-{1-[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-吡咯烷-1-甲酸苄酯(N-2)
将2-(1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯E-4(4.0mmol)溶解于乙腈(15ml)中，向其中加入(2-溴-乙氧基)-叔-丁基-二甲基-硅烷(1.91g，8.0mmol，2当量)和Cs2CO3(3.9g，12.0mmol，3当量)并将该反应在60℃下加热过夜。在冷却至室温后，将该混合物过滤并将滤液减压浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(100ml)中，用盐水(30ml)洗涤。将该粗品用快速柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝70∶30)，从而得到略带黄色的糊状物形式的标题化合物N-2(1.3g，2.7mmol，67.8％)。
步骤2：1-[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-2-吡咯烷-2-基-1H-苯并咪唑(N-3)
将2-{1-[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-吡咯烷-1-甲酸苄酯N-2(1.3g，2.7mmol)溶解于乙酸乙酯/MeOH(1∶1，15mL)中并将其缓慢加入到10％Pd/C(130mg，0.1当量)中。向该混合物中用H2气鼓泡1小时直至LC-MS表明该反应结束。滤掉Pd/C并将滤液减压浓缩，从而得到略带黄色的油状物形式的标题化合物1-[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-2-吡咯烷-2-基-1H-苯并咪唑N-3(818mg，2.4mmol，88.9％)。
实施例
实施例1
N-{(R)-2-[(S)-2-(1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-己基}-N-羟基-甲酰胺
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(其制备如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-1H-苯并咪唑E-5(其制备如一般操作E中所述；PG＝CBz)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.28(s，0.30H)，7.86-7.84(d，0.45H)，7.77(s，0.25H)，7.65-7.40(m，2H)，7.30-7.12(m，2H)，5.48(s，1H)，5.42(d，0.33H)，5.28-5.15(m，0.67H)，3.93-3.78(m，1.33H)，3.80-3.50(m，1.70H)，3.47-3.35(m，0.95H)，3.15-3.00(m，0.71H)，2.88-2.74(m，0.31H)，2.55-1.90(m，4H)，1.65-1.05(m，6H)，0.93-0.90(m，1.15H)，0.84-0.80(m，1.85H)。
13C-NMR (MeOH-d4，旋转异构体)：δ163.4，159.9，159.7，123.5，115.2，57.6，56.8，53.4，53.3，51.2，47.7，44.3，43.1，43.0，34.4，32.4，30.9，30.2，25.8，23.8，23.3，14.2。
ES-MS：计算值：C19H26N4O3(358.44)；实测值(正电荷)：359.7[M+H]；实测值(负电荷)：357.4[M-H]。
实施例2
N-{(R)-2-[(S)-2-(1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-庚基}-N-羟基-甲酰胺
Figure A20068004943900471
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-庚酸A-7(R2＝正戊基，其制备如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-1H-苯并咪唑E-5(其制备如一般操作E中所述；PG＝CBz)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ7.87(s，0.64H)，7.84(s，0.36H)，7.70-7.90(m，0.68H)，7.51-7.49(m，1.60H)，7.25-7.18(m，1.72H)，5.50-5.30(m，1H)，5.22-5.19(m，1H)，3.90-3.87(m，1.84H)，3.74-3.65(m，2.08H)，3.47-3.42(m，1.07H)，2.40-2.10(m，2.61H)，2.10-1.95(m，1H)，1.95-1.75(m，0.39H)，1.70-1.05(m，8H)，1.05-0.85(m，1.13H)，0.85-0.70(m，1.87H)。
13C-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：175.5，175.1，164.0，163.4，159.9，159.7，157.0，125.9，124.2，124.0，123.5，115.7，57.6，56.7，53.3，47.7，43.0，34.4，34.2，33.1，33.0，32.3，31.5，31.1，27.6，25.8，23.4，23.3，14.3。
ES-MS：计算值：C20H28N4O3(372.47)；实测值(正电荷)：374.0[M+H]；实测值(负电荷)：371.6[M-H]。
实施例3
N-{(R)-3-[(S)-2-(1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-2-苄基-3-氧代-丙基}-N-羟基-甲酰胺
Figure A20068004943900481
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-3-苯基-丙酸A-7(R2＝苄基，其制备如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-1H-苯并咪唑E-5(其制备如一般操作E中所述；PG＝CBz)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.28(s，0.15H)，7.96(s，0.33H)，7.85(s，0.52H)，7.70-7.45(m，1.95H)，7.35-7.15(m，5.39H)，7.10-6.80(m，1.66H)，5.47(s，1.75H)，5.15-5.30(m，0.25H)，4.34(t，0.62H)，4.00(d，0.34H)，3.90-3.80(m，0.63H)，3.80-3.65(m，0.39H)，3.65-3.35(m，2.63H)，3.20-3.00(m，0.40H)，3.00-2.58(m，2.04H)，2.30-2.20(m，0.52H)，2.20-2.05(m，0.59H)，2.04-1.88(m，0.85H)，1.85-1.68(m，0.51H)，1.65-1.45(m，1.10H)，0.35-0.20(m，0.39H)。
13C-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ175.2，174.8，174.3，164.1，163.5，160.0，159.8，156.1，155.8，155.3，139.6，139.3，130.2，130.0，129.8，129.5，129.3，128.2，128.1，127.6，127.5，124.1，123.9，123.6，57.1，56.3，54.8，53.7，47.3，47.1，46.9，38.8，38.3，33.7，33.4，23.2，23.1。
ES-MS：计算值：C22H24N4O3(392.46)；实测值(正电荷)：394.0[M+1]；实测值(负电荷)：391.4[M-1]。
实施例4
N-{(R)-3-[(S)-2-(1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-2-环戊基甲基-3-氧代-丙基}-N-羟基-甲酰胺
Figure A20068004943900491
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-3-环戊基-丙酸A-7(R2＝环戊基甲基，其制备如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-1H-苯并咪唑E-5(其制备如一般操作E中所述；PG＝CBz)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.28(s，0.17H)，8.20(s，0.08H)，7.83(0.59H)，7.75(s，0.16H)，7.63-7.47(m，2H)，7.30-7.16(m，2H)，5.41(d，J＝6.5，0.35H)，5.26-5.18(m，0.65H)，3.95-3.82(m，1.49H)，3.80-3.58(m，1.75H)，3.49-3.35(m，0.85H)，3.17-3.08(m，0.23H)，2.93-2.85(m，0.18H)，2.69-2.60(m，0.20H)，2.53-2.40(m，0.38H)，2.40-2.15(m，2.35H)，2.13-1.97(m，1.06H)，1.94-1.28(m，9.46H)，1.25-0.92(m，2.11H)。
13C-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ176.3，175.7，175.2，174.9，163.9，163.4，159.9，159.7，156.8，156.1，139.2，124.2，123.9，123.5，115.7，57.6，56.7，53.4，47.9，43.9，43.3，42.5，42.4，38.8，38.2，37.6，37.2，34.6，34.4，34.3，33.9，33.8，32.2，26.3，26.1，25.9，23.3，23.2。
ES-MS：计算值：C21H28N4O3(384.48)；实测值(正电荷)：385.7[M+H]；实测值(负电荷)：383.3[M-H]，497.5[M+CF3CO2]。
实施例5
N-{(R)-2-[(S)-2-(1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-戊基}-N-羟基-甲酰胺
Figure A20068004943900501
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-戊酸A-7(R2＝丙基，其制备如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-1H-苯并咪唑E-5(其制备如一般操作E中所述；PG＝CBz)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.28(s，0.16H)，8.20(s，0.07H)，7.87(0.18H)，7.84(s，0.39H)，7.77(s，0.17H)，7.65-7.47(m，1.77H)，7.29-7.16(m，1.91H)，5.43(d，J＝7.6，0.36H)，5.25-5.17(m，0.61H)，3.96-3.80(m，1.42H)，3.78-3.59(m，1.75H)，3.49-3.39(m，0.84H)，3.15-3.06(m，0.26H)，2.97-2.85(m，0.24H)，2.80(s，1.13H)，2.72-2.62(m，0.22H)，2.53-1.98(m，3.65H)，1.94-1.66(m，0.39H)，1.64-1.21(m，4.05H)，0.97-0.82(m，3.0H)。
13C-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ176.3，175.7，175.2，164.0，163.4，159.9，159.7，157.1，156.1，155.7，139.2，124.2，123.9，123.5，115.7，57.6，56.7，56.9，53.2，47.7，42.8，38.9，34.8，34.2，33.2，32.5，25.8，21.3，21.2，14.6，14.4。
ES-MS：计算值：C18H24N4O3(344.18)；实测值(正电荷)：346.1[M+H]；实测值(负电荷)：343.5[M-H]，457.7[M+CF3CO2]。
实施例6
N-{(R)-2-[(2S，4R)-2-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-吡咯烷-1-羰基]-己基}-N-羟基-甲酰胺
Figure A20068004943900502
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(R2＝正丁基，其制备如一般操作A中所述)和2-((2S，4R)-4-氟-吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑E-5(其制备如一般操作E中所述；PG＝CBz)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.24(s，0.27H)，8.11(s，0.21H)，7.83(0.41H)，7.66(s，0.11H)，7.63(s，0.13H)，7.59-7.48(m，2H)，7.28-7.18(m，2H)，5.54-5.47(m，0.63H)，5.44-5.37(br.s，0.50H)，5.29(t，J＝8.5，0.87H)，4.40-3.98(m，1.81H)，3.82-3.64(m，1.09H)，3.54-3.44(m，0.44H)，3.42-3.40(m，0.25H)，3.39-3.35(m，0.28H)，3.35-3.32(m，0.12H)，3.22-3.13(m，0.46H)，3.11-3.03(m，0.31H)，3.00-2.85(m，0.41H)，2.81-2.67(m，0.90H)，2.62-2.52(m，0.42H)，2.52-2.36(m，0.63H)，1.56-1.28(m，3.07H)，1.25-1.08(m，2.91H)，0.95-0.87(m，0.78H)，0.80-0.71(m，2.23H)。
13C-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ175.1，165.0，163.0，160.5，158.6，156.2，139.0，124.4，122.9，116.6，115.0，55.9，54.4，43.5，42.2，31.0，30.0，23.7，14.8，13.6。
ES-MS：计算值：C19H25FN4O3(376.19)；实测值(正电荷)：377.7[M+H]；实测值(负电荷)：375.6[M-H]。
实施例7
N-{(R)-2-[(S)-2-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-吡咯烷-1-羰基]-庚基}-N-羟基-甲酰胺
Figure A20068004943900511
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-庚酸A-7(R2＝正戊基，其制备如一般操作A中所述)和2-((2S，4R)-4-氟-吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑E-5(其制备如一般操作E中所述；PG＝CBz)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.22(s，0.41H)，7.78(s，0.59H)，7.70-7.45(m，2H)，7.35-7.12(m，2H)，5.55-5.44(m，1.15H)，5.44-5.32(m，0.67H)，5.32-5.23(m，1.18H)，1.68-1.05(m，8H)，0.95-0.82(m，1H)，0.82-0.65(m，2H)。
ES-MS：计算值：C20H27FN4O3(390.46)；实测值(正电荷)：391.7[M+H]；实测值(负电荷)：389.5[M-H]。
实施例8
N-{(R)-3-[(2S，4R)-2-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-环戊基甲基-3-氧代-丙基}-N-羟基-甲酰胺
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-3-环戊基-丙酸A-7(R2＝环戊基甲基，其制备如一般操作A中所述)和2-((2S，4R)-4-氟-吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑E-5(其制备如一般操作E中所述；PG＝CBz)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.23(s，0.30H)，8.17(s，0.06H)，7.83(0.42H)，7.63(s，0.22H)，7.59-7.48(m，1.93H)，7.28-7.17(m，1.97H)，5.54-5.45(m，0.62H)，5.43-5.37(br.s，0.51H)，5.31(t，J＝8.5，8.3，0.88H)，4.38-4.15(m，1.0H)，4.15-3.94(m，0.79H)，3.87-3.68(m，1.13H)，3.49-3.32(m，1.29H)，3.25-3.13(m，0.58H)，3.13-3.04(m，0.34H)，3.00-2.84(m，0.39H)，2.84-2.58(m，1.30H)，2.58-2.43(m，0.54H)，2.43-2.37(m，0.13H)，1.87-1.14(m，9.50H)，1.11-0.81(m，1.91H)。
13C-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ175.2，163.0，160.4，155.9，124.4，122.8，115.1，55.8，54.3，50.0，43.0，41.7，39.3，38.1，34.0，32.6，27.3，26.0，24.7。
ES-MS：计算值：C21H27FN4O3(402.21)；实测值(正电荷)：403.4[M+H]；实测值(负电荷)：401.3[M-H]。
实施例9
N-羟基-N-{(R)-2-[(S)-2-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-己基}-甲酰胺
Figure A20068004943900531
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(R2＝正丁基，其制备如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶E-5(其制备如一般操作E中所述；PG＝CBz)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.89(s，0.14H)，8.84(s，0.11H)，8.79(s，0.61H)，8.31-8.25(d，0.94H)，8.24-8.2(d，0.17H)，7.86-7.8(m，0.56H)，7.76(s，0.15H)，7.74-7.70(m，0.17H)，7.69-7.65(m，0.13H)，7.59-7.55(d，0.64H)，5.49-5.45(m，0.29H)，5.28-5.2(m，0.71H)，4.68-4.6(dd，J＝0.04，0.58H)，8.7-8.6(m，1.3H)，3.81-3.63(m，1.67H)，3.5-3.4(m，0.9H)，3.78-3.7(m，0.43H)，2.91-2.83(m，0.26H)，2.73-2.65(m，0.18H)，2.35-2.51(m，1.3H)，2.37-2.25(m，0.9)，2.26-2.06(m，1.7)，1.64-1.5(m，1.2H)，1.52-1.4(m，1.1H)，1.42-1.2(m，4.8H)，0.96-0.9(m，1.1H)，0.9-0.78(2H)。
ES-MS：计算值：C18H25N5O3(359.4)；实测值(正电荷)：360.6[M+H]。
实施例10
N-{(R)-2-环戊基甲基-3-[(S)-2-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙基}-N-羟基-甲酰胺
Figure A20068004943900541
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-3-环戊基-丙酸A-7(R2＝环戊基甲基，其制备如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶E-5(其制备如一般操作E中所述；PG＝CBz)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.38-8.19(m，1.57H)，7.83(s，0.74H)，7.74(s，0.49H)，7.65(br.s，0.86H)，5.30-5.22(m，1.0H)，3.98-3.83(m，2.05H)，3.83-3.58(m，2.63H)，3.53-3.41(m，1.09H)，3.34(s，1.28H)，3.17-3.07(m，0.41H)，2.45-2.00(m，5.07H)，1.89-1.72(m，2.92H)，1.68-1.23(m，0.75H)，1.23-0.90(m，2.87H)。
13C-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ175.3，164.0，159.7，56.8，53.5，42.4，38.8，37.3，33.9，33.7，32.3，26.3，26.1，25.9，23.4。
实施例11
N-{(R)-2-环戊基甲基-3-[(2S，4R)-4-氟-2-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙基}-N-羟基-甲酰胺
Figure A20068004943900551
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-3-环戊基-丙酸A-7(R2＝环戊基甲基，其制备如一般操作A中所述)和2-((2S，4R)-4-氟-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶E-5(其制备如一般操作E中所述；PG＝CBz)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.88(s，0.08H)，8.85(s，0.71H)，8.32(d，J＝5.9，0.71H)，8.30-8.23(m，0.54H)，8.15(s，0.74H)，7.82(s，0.36H)，7.76-7.63(m，1.10H)，5.55(br.s，0.62H)，5.42(br.s，0.54H)，5.34(t，J＝9.1，8.5，0.85H)，4.40-4.19(m，1.04H)，4.19-3.97(m，0.89H)，3.90-3.78(m，0.46H)，3.78-3.66(m，0.69H)，3.54-3.38(m，0.98H)，3.26-3.16(m，0.51H)，3.16-3.06(m，0.36H)，2.84-2.67(m，0.45H)，2.57-2.44(m，0.55H)，1.92-1.70(m，1.52H)，1.70-1.24(m，7.46H)，1.24-1.15(m，0.27H)，1.15-1.00(m，1.02H)，1.00-0.83(m，0.80H)。
13C-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ175.5，175.3，165.5，164.0，161.2，159.6，159.4，140.5，140.4，138.1，112.4，111.0，94.3，94.0，92.5，92.3，57.0，55.2，42.4，38.9，38.6，37.4，33.9，26.0。
ES-MS：计算值：C20H26FN5O3(403.20)；实测值(正电荷)：404.8[M+H]；实测值(负电荷)：402.4[M-H]。
实施例12
N-{(R)-2-[(2S，4R)-4-氟-2-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-己基}-N-羟基-甲酰胺
Figure A20068004943900561
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(R2＝正丁基，其制备如一般操作A中所述)和2-((2S，4R)-4-氟-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶E-5(其制备如一般操作E中所述；PG＝CBz)根据一般操作C制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.86(s，0.77H)，8.32(d，J＝5.88，0.72H)，8.32-8.28(m，0.14)，8.28-8.24(m，0.41H)，8.19(s，0.80H)，7.82(s，0.37H)，7.80-7.70(d，J＝6.1，0.13H)，7.70-7.56(m，1.02H)，5.66-5.50(m，0.59H)，5.41(bs，0.47H)，5.36-5.20(m，0.83H)，4.50-3.94(m，1.79H)，3.90-3.66(m，1.13H)，3.66-3.44(m，0.55H)，3.44-3.34(m，0.53H)，3.24-3.14(m，0.46)，3.14-3.04(m，0.32H)，3.04-2.84(m，0.41H)，2.84-2.66(m，0.86H)，2.64-2.52(m，0.49H)，2.52-2.36(m，0.49H)，1.60-1.04(m，6.84H)，1.0-0.84(m，0.83H)，0.84-0.70(m，2.16H)。
ES-MS：计算值：C18H24FN5O3(377.42)；实测值(正电荷)：378.9[M+H]。
实施例13
N-{(R)-2-[(S)-2-(6，7-二氢-1H-5，8-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[b]萘-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-己基}-N-羟基-甲酰胺
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(R2＝正丁基，其制备如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-6，7-二氢-1H-5，8-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[b]萘E-5(其制备如一般操作E中所述；PG＝CBz)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.27(s，0.14H)，8.23(s，0.14H)，7.89(s，0.23H)，7.83(s，0.39H)，7.77(s，0.15H)，7.04(s，0.30H)，6.97(s，0.37H)，6.93(s，0.98H)，5.34(d，J＝7.5，0.41H)，5.19-5.11(m，0.59H)，3.92-3.79(m，1.41H)，3.77-3.55(m，1.87H)，3.48-3.38(m，0.88H)，3.25-3.17(m，0.45H)，3.12-3.02(m，0.22H)，2.67-2.59(m，0.23H)，2.44-2.10(m，2.67H)，2.10-1.96(m，1.08H)，1.89-1.77(m，0.42H)，1.63-1.16(m，6.74H)，0.97-0.79(m，3.33H)。
13C-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ176.2，175.6，175.1，164.0，163.4，159.9，159.7，156.5，155.6，155.1，142.9，142.8，142.5，102.5，65.5，56.7，53.3，42.9，32.2，30.9，30.2，30.1，25.8，24.0，23.9，23.8，14.2，14.2。
ES-MS：计算值：C21H28N4O5(416.21)；实测值(正电荷)：417.0[M+H]；实测值(负电荷)：415.5[M-H]。
实施例14
N-{(R)-2-[(S)-2-(7-氯-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-己基}-N-羟基-甲酰胺
Figure A20068004943900581
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(R2＝正丁基，其制备如一般操作A中所述)和7-氯-2-(S)-吡咯烷-2-基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑E-5(其制备如一般操作E中所述；PG＝CBz)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.54(s，0.03H)，8.28(s，0.22H)，7.89-7.71(m，1.59H)，7.57-7.47(m，0.80H)，7.42(s，0.06H)，7.32(s，0.06H)，5.46-5.39(d，0.23H)，5.25-5.17(m，0.77H)，3.97-3.75(m，2.03H)，3.75-3.55(m，1.71H)，3.49-3.33(m，1.11H)，3.14-3.08(m，0.40H)，2.47-1.88(m，4.52H)，1.65-1.18(m，7.15H)，1.01-0.77(m，3.29H)。
13C-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ175.1，164.0，161.0，159.7，159.7，126.5，126.2，119.8，56.8，53.3，43.1，43.0，32.6，31.0，30.1，25.9，24.0，23.8，14.2。
ES-MS：计算值：C20H24ClF3N4O3(460.15)；实测值(正电荷)：461.2[M+H]；实测值(负电荷)：459.6[M-H]。
实施例15
N-羟基-N-((R)-2-{(S)-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-己基)-甲酰胺
Figure A20068004943900591
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(R2＝正丁基，其制备如一般操作A中所述)和5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(S)-吡咯烷-2-基-1H-苯并咪唑E-5(其制备如一般操作E中所述；PG＝CBz)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.35(s，0.86H)，8.22(s，0.14H)，7.85-7.70(m，0.65H)，7.50-7.35(m，0.84H)，7.13-6.90(m，1.52H)，5.40-5.30(m，0.40H)，5.20-5.08(m，0.60H)，3.90-3.79(m，1.77H)，3.79-3.60(m，2.39H)，3.50-3.38(m，1.20H)，3.25-3.07(m，5.67H)，2.90-2.68(m，3.63H)，2.48-2.17(m，3.42H)，2.10-1.98(m，1.41H)，1.90-1.73(m，0.54H)，1.60-1.18(m，6H)，0.98-0.86(m，1.24H)，0.86-0.72(m，1.76H)。
13C-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ175.8，175.1，168.5，164.0，163.3，160.0，159.7，156.9，148.3，116.9，116.8，116.5，116.4，103.5，55.4，55.3，44.4，43.0，32.3，30.9，30.2，25.8，23.8，14.3，14.2。
ES-MS：计算值：C24H36N6O3(456.59)；实测值(正电荷)：457.6[M+H]；实测值(负电荷)：455.5[M-H]。
实施例16
N-{(R)-2-[(S)-2-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-己基}-N-羟基-甲酰胺
Figure A20068004943900601
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(R2＝正丁基，其制备如一般操作A中所述)和5-氟-2-(S)-吡咯烷-2-基-1H-苯并咪唑E-5(其制备如一般操作E中所述；PG＝CBz)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：8.28(s，0.18H)，8.10(s，0.17H)，7.90-7.70(m，0.65H)，7.53-7.32(m，1H)，7.20-7.15(m，1H)，6.98-6.90(m，1H)，5.45-5.30(m，0.34H)，5,20-5.07(m，0.66H)，3.90-3.78(m，1.46H)，3.78-3.53(m，1.86H)，3.50-3.35(m，0.87H)，3.15-3.00(m，0.29H)，2.95-2.80(m，0.23H)，2.57-1.78(m，4.29H)，1.68-1.10(m，6H)，1.00-0.75(m，3H)。
13C-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ175.1，162.1，158.7，112.4，110.8，110.5，57.5，56.1，53.3，51.9，47.4，43.6，32.3，30.9，30.2，27.1，25.8，23.8，23.3，16.1，14.9，13.6。
ES-MS：计算值：C19H25FN4O3(376.43)；实测值(正电荷)：377.8[M+H]；实测值(负电荷)：375.2[M-H]，489.2[M+CF3CO2]。
实施例17
N-{(R)-2-[(S)-2-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-己基}-N-羟基-甲酰胺
Figure A20068004943900611
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(R2＝正丁基，其制备如一般操作A中所述)和5-氯-2-(S)-吡咯烷-2-基-1H-苯并咪唑E-5(其制备如一般操作E中所述；PG＝Boc)根据一般操作C制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.23(s，0.30H)，8.17(s，0.06H)，7.83(0.42H)，7.63(s，0.22H)，7.59-7.48(m，1.93H)，7.28-7.17(m，1.97H)，5.54-5.45(m，0.62H)，5.43-5.37(br.s，0.51H)，5.31(t，J＝8.5，8.3，0.88H)，4.38-4.15(m，1.0H)，4.15-3.94(m，0.79H)，3.87-3.68(m，1.13H)，3.49-3.32(m，1.29H)，3.25-3.13(m，0.58H)，3.13-3.04(m，0.34H)，3.00-2.84(m，0.39H)，2.84-2.58(m，1.30H)，2.58-2.43(m，0.54H)，2.43-2.37(m，0.13H)，1.87-1.14(m，9.50H)，1.11-0.81(m，1.91H)。
13C-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ175.2，163.0，160.4，155.9，124.4，122.8，115.1，55.8，54.3，50.0，43.0，41.7，39.3，38.1，34.0，32.6，27.3，26.0，24.7。
ES-MS：计算值：C19H25ClN4O3(392.16)；实测值(正电荷)：394.0[M+H]；实测值(负电荷)：391.3[M-H]；505.5[M+CF3CO2]。
实施例18
N-{(R)-2-[(S)-2-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-己基}-N-羟基-甲酰胺
Figure A20068004943900621
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(R2＝正丁基，其制备如一般操作A中所述)和5，6-二氟-2-(S)-吡咯烷-2-基-1H-苯并咪唑E-5(其制备如一般操作E中所述；PG＝CBz)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ7.88-7.78(m，0.46H)，7.70(s，0.13H)，7.52-7.30(m，1.41H)，5.48(s，0.27H)，5.40-5.35(m，0.21H)，5.28-5.08(m，0.52H)，3.92-3.77(m，1.57H)，3.77-3.60(m，1.73H)，3.57-3.35(m，0.93H)，3.20-3.04(m，0.38H)，2.90-2.78(m，0.22H)，2.70-2.58(m，0.16H)，2.50-1.95(m，4H)，1.65-1.10(m，6H)，0.95-0.72(m，3H)。
ES-MS：计算值：C19H24F2N4O3(394.42)；实测值(正电荷)：395.5[M+H]；实测值(负电荷)：393.5[M-H]。
实施例19
N-羟基-N-{(R)-2-[(S)-2-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-己基}-甲酰胺
Figure A20068004943900622
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(R2＝正丁基，其制备如一般操作A中所述)和5-甲氧基-2-(S)-吡咯烷-2-基-1H-苯并咪唑E-5(其制备如一般操作E中所述；PG＝CBz)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.28(s，0.17H)，7.89(s，0.17H)，7.84(s，0.36H)，7.78(s，0.17H)，7.51-7.35(m，1H)，7.09-7.0(m，0.79H)，6.93-6.8(m，1H)，5.45-5.38(m，0.4H)，3.94-3.85(m，1.24H)，3.86-3.79(m，3.3H)，3.8-3.6(m，2H)，3.53-3.4(m，0.88H)，3.29-3.2(m，0.45H)，3.16-3.05(m，0.23H)，2.94-2.85(m，0.22H)，2.69-2.6(m，0.22H)，2.51-2.15(m，2.8H)，2.14-2.0(m，1H)，1.95(m，0.03H)，1.92-1.78(m，0.44H)，1.67-1.15(m，7H)，0.97-0.88(m，1.6H)，0.86-0.75(m，1.9H)。
ES-MS：计算值：C20H28N4O4(388.47)；实测值(正电荷)：389.7[M+H]。
实施例20
2-((S)-1-{(R)-2-[(甲酰基-羟基-氨基)-甲基]-己酰基}-吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
Figure A20068004943900631
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(R2＝正丁基，其制备如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯E-5(其制备如一般操作E中所述；PG＝CBz)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.29-8.2(m，0.8H)，7.99-7.9(m，0.7H)，7.85-7.8(m，0.2H)，7.76(s，0.1H)，7.61-7.52(m，0.6H)，5.45-5.4(m，0.2H)，5.32-5.25(m，0.4H)，5.22-5.15(m，0.7H)，4.57-4.55(m，0.2H)，3.91(s，2.8H)，3.82-3.6(m，1H)，3.51-3.4(m，0.6H)，3.2-3.02(m，0.2H)，(s，0.1H)，2.93-2.8(m，0.4H)，2.8(s，0.12H)，3.63-3.5(m，0.77H)，2.31-2.2(m，0.7H)，2.27-2.05(m，1.4H)，1.98(s，0.3H)，1.74-1.15(m，5.2H)，0.99-0.9(m，0.8H)，0.94-0.8(m，1.4)。
ES-MS：计算值：C21H28N4O5(416.48)；实测值(正电荷)：417.5[M+H]。
实施例21
N-{(R)-2-[(S)-2-(5-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-己基}-N-羟基-甲酰胺
Figure A20068004943900641
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(R2＝正丁基，其制备如一般操作A中所述)和5-氯-6-氟-2-(S)-吡咯烷-2-基-1H-苯并咪唑E-5(其制备如一般操作E中所述；PG＝Boc)根据一般操作C制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.45(s，0.17H)，8.27(s，0.18H)，7.83-7.8(m，0.51H)，7.77(s，0.16H)，7.61-7.55(m，0.45H)，7.35-7.3(m，0.52H)，5.4-5.35(m，0.31H)，5.24-5.15(m，0.69H)，3.89-3.8(m，1.4H)，3.77-3.6(m，1.9H)，3.47-3.35(m，1H)，3.27-3.2(m，0.66H)，3.14-3.05(m，0.42H)，3.0(s，0.07H)，2.9-2.85(m，0.24H)，2.49-2.4(m，0.42H)，2.39-2.2(m，1.8H)，2.19-2.0(m，1.9H)，1.62-1.5(m，1H)，1.49-1.4(m，1H)，1.4-1.2(m，4.7H)，0.97-0.9(m，1H)，0.87-0.8(m，1.7H)。
ES-MS：计算值：C19H24ClFN4O3(410.88)；实测值(正电荷)：411.5[M+H]。
实施例22
N-{(R)-2-[(S)-2-(5-氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-己基}-N-羟基-甲酰胺
Figure A20068004943900651
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(R2＝正丁基，其制备如一般操作A中所述)和5-氨基-2-(S)-吡咯烷-2-基-1H-苯并咪唑E-5(其制备如一般操作E中所述；PG＝X)根据一般操作C制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.00-7.64(m，0.85H)，7.34-7.2(m，0.77H)，6.85(s，7.12H)，6.80-6.65(m，0.95H)，5.40-5.30(m，0.42H)，5.24-5.05(m，0.58H)，3.97-3.77(m，1.34H)，3.77-3.54(m，1.86H)，3.54-3.33(m，0.93H)，3.15-3.0(m，0.39H)，3.0-2.84(m，0.30H)，2.67-2.54(m，0.35H)，2.47-2.10(m，2.75H)，2.10-2.02(m，1H)，1.67-1.17(m，7.28H)，0.97-0.85(m，1.29H)，0.85-0.70(m，1.57H)。
ES-MS：计算值：C19H27N5O3(373.46)；实测值(正电荷)：374.7[M+H]。
实施例23
N-羟基-N-{(R)-2-[(S)-2-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-己基}-甲酰胺
Figure A20068004943900661
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(R2＝正丁基，其制备如一般操作A中所述)和5-甲基-2-(S)-吡咯烷-2-基-1H-苯并咪唑E-5(其制备如一般操作E中所述；PG＝CBz)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.03(s，0.19H)，7.87(s，0.40H)，7.83(s，0.17H)，7.70-7.60(d，J＝8.19，0.18H)，7.46-7.30(m，1.18H)，7.29(s，0.74H)，7.26-7.16(m，0.34H)，7.16-6.94(m，1.05H)，5.46-5.30(m，0.39H)，5.26-5.12(m，0.61H)，3.96-3.78(m，1.45H)，3.78-3.55(m，2.08H)，3.50-3.36(m，0.91H)，3.28-3.15(m，0.70H)，2.42(s，3.44H)，2.40-2.14(m，2.72H)，2.14-1.95(m，1.4H)，1.65-1.48(m，1.39H)，1.48-1.10(m，7.43H)，0.95-0.85(m，1.52H)，0.85-0.75(m，1.98H)。
ES-MS：计算值：C20H28N4O3(372.47)；实测值(正电荷)：373.6[M+H]。
实施例24
N-羟基-N-{2-[2-(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-己基}-甲酰胺
Figure A20068004943900662
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(R2＝正丁基，其制备如一般操作A中所述)和2-(S)-吡咯烷-2-基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑E-5(其制备如一般操作E中所述；PG＝Boc)根据一般操作C制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.27(s，0.20H)，7.90-7.60(m，2.40H)，7.60-7.40(m，0.93H)，5.55-5.40(m，0.37H)，5.30-5.13(m，0.63H)，3.90-3.55(m，3.31H)，3.55-3.33(m，0.93H)，3.17-3.0(m，0.29H)，3.0-2.85(m，0.23H)，2.80((s，2.70H)，2.73-2.55(m，0.18H)，2.55-2.42(m，0.28H)，2.42-2.33(m，0.98H)，2.33-2.23(m，0.89H)，2.23-2.13(m，0.93H)，2.13-2.0(m，1.27H)，1.70-1.03(m，7.90H)，1.0-0.83(m，1.31H)，0.83-0.70(m，1.89H)。
ES-MS：计算值：C20H25F3N4O3(426.44)；实测值(正电荷)：427.6[M+H]。
实施例25
吡嗪-2-甲酸[2-((S)-1-{(R)-2-[(甲酰基-羟基-氨基)-甲基]-己酰基}-吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-酰胺
Figure A20068004943900671
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(R2＝正丁基，其制备如一般操作A中所述)和吡嗪-2-甲酸((S)-2-吡咯烷-2-基-3H-苯并咪唑-5-基)-酰胺E-5(其制备如一般操作E中所述；PG＝CBz)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ9.34(s，1.19H)，8.81(s，1.21H)，8.74(s，1.24H)，8.34-8.14(m，1.22H)，7.84(s，0.53H)，7.80-7.70(m，0.30H)，7.70-7.60(m，0.18H)，7.60-7.40(m，1.87H)，5.54-5.34(m，0.35H)，5.34-5.10(m，0.65H)，4.0-3.80(m，1.58H)，3.80-3.55(m，2.17H)，3.55-3.36(m，0.93H)，3.17-3.04(m，0.31H)，2.98-2.84(m，0.20H)，2.76-2.60(m，0.21H)，2.54-1.94(m，4.63H)，1.70-1.10(m，7.74H)，1.0-0.64(m，3.63H)。
ES-MS：计算值：C24H29N7O4(479.54)；实测值(正电荷)：480.5[M+H]。
实施例26
N-[2-((S)-1-{(R)-2-[(甲酰基-羟基-氨基)-甲基]-己酰基}-吡咯烷-2-基)-3H-苯并咪唑-5-基]-苯磺酰胺
Figure A20068004943900681
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(R2＝正丁基，其制备如一般操作A中所述)和N-((S)-2-吡咯烷-2-基-3H-苯并咪唑-5-基)-苯磺酰胺E-5(其制备如一般操作E中所述；PG＝CBz)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.36(s，0.17H)，7.82(s，0.43H)，7.76-7.60(m，1.94H)，7.46-7.14(m，3.49H)，7.04-6.80(m，0.91H)，5.48-5.30(m，0.30H)，5.24-5.0(m，0.70H)，3.96-3.74(m，1.66H)，3.74-3.52(m，1.86H)，3.52-3.34(m，0.99H)，3.17-3.04(m，0.31H)，2.98-2.84(m，0.20H)，2.76-2.60(m，0.21H)，2.50-1.94(m，4.13H)，1.94-1.66(m，0.49H)，1.66-1.06(m，6.87H)，1.0-0.84(m，1.09H)，0.84-0.64(m，1.90H)。
ES-MS：计算值：C25H31N5O5S(513.62)；实测值(正电荷)：514.3[M+H]。
实施例27
N-{(R)-2-[(S)-2-(2，2-二氟-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4′，5′：4，5]苯并[1，2-d]咪唑-6-基)-吡咯烷-1-羰基]-己基}-N-羟基-甲酰胺
Figure A20068004943900691
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(其制备如一般操作A中所述)和2，2-二氟-6-(S)-吡咯烷-2-基-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4′，5′：4，5]苯并[1，2-d]咪唑E-5(其制备如一般操作E中所述，PG＝CBz)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.27(s，0.15H)，7.93-7.80(m，0.50H)，7.77(s，0.17H)，7.50-7.34(m，0.45H)，7.31(s，1.04H)，5.44-5.30(m，0.31H)，5.26-5.03(m，0.68H)，3.96-3.74(m，1.72H)，3.74-3.54(m，1.80H)，3.50-3.33(m，0.94H)，2.50-2.13(m，3.03H)，2.13-2.03(m，0.96H)，1.66-1.50(m，1.38H)，1.50-1.34(m，1.24H)，1.34-1.14(m，5.56H)，1.0-0.86(m，1.21H)，0.86-0.73(m，1.88H)。
ES-MS：计算值：C20H24F2N4O5(438.43)；实测值(正电荷)：439.6[M+H]。
实施例28
N-羟基-N-((R)-2-{(S)-2-[6-(吗啉-4-磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-己基)-甲酰胺
Figure A20068004943900701
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(其制备如一般操作A中所述)和6-(吗啉-4-磺酰基)-2-(S)-吡咯烷-2-基-1H-苯并咪唑E-5(其制备如一般操作E中所述，PG＝CBz)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.27(s，0.21H)，7.95(s，0.68H)，7.83(s，0.49)，7.75-7.50(m，2.13H)，5.64-5.34(m，0.25H)，5.30-5.10(m，0.75H)，3.90(t，J＝6.63，1.51H)，3.80-3.60(m，5.72H)，3.55-3.34(m，0.83H)，3.16-3.03(m，0.31H)，3.00-2.84(m，3.83H)，2.50-2.24(m，1.80H)，2.24-2.00(m，1.87H)，1.66-1.50(m，1.17H)，1.50-1.35(m，1.12H)，1.35-1.10(m，4.93H)，1.00-0.85(m，0.77H)，0.854-0.70(m，2.17H)。
ES-MS：计算值：C23H33N5O6S(507.61)；实测值(正电荷)：508.6[M+H]。
实施例29
N-{(R)-2-[(S)-2-(1，7-二氢-咪唑并[4，5-f]吲唑-6-基)-吡咯烷-1-羰基]-己基}-N-羟基-甲酰胺
Figure A20068004943900702
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(其制备如一般操作A中所述)和(S)-6-吡咯烷-2-基-1，7-二氢-咪唑并[4，5-f]吲唑E-5(其制备如一般操作E中所述，PG＝CBz)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.18-8.02(m，0.84H)，7.98-7.80(m，1.37H)，7.65-7.40(m，0.79H)，5.50-5.389m，0.36H)，5.28-5.10(m，0.64H)，3.95-3.60(m，4.76H)，3.55-3.38(m，1.24H)，2.50-2.00(m，3.58H)，2.00-1.80(m，0.42H)，1.68-1.18(m，6H)，1.00-0.80(m，3H)。
ES-MS：计算值：C20H26N6O3(398.47)；实测值(正电荷)：399.1[M+H]；实测值(负电荷)：397.4[M-H]，511.4[M+CF3CO2]。
实施例30
N-羟基-N-{(R)-2-[(S)-2-(9H-嘌呤-8-基)-吡咯烷-1-羰基]-己基}-甲酰胺
Figure A20068004943900711
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(其制备如一般操作A中所述)和(S)-8-吡咯烷-2-基-9H-嘌呤E-5(其制备如一般操作E中所述，PG＝CBz)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ9.00-8.95(m，0.19H)，8.95-8.70(m，1.96H)，8.28(s，0.23H)，7.89-7.78(m，0.62H)，5.50-5.38(m，0.18H)，5.30-5.10(m，0.82H)，3.95-3.78(m，1.39H)，3.78-3.50(m，1.87H)，3.50-3.35(m，0.74H)，3.18-3,05(m，0.26H)，2.90-2.78(m，0.16H)，2.60-1.80(m，4.58H)，1.70-1.15(m，6H)，1.00-0.70(m，3H)。
实施例31
N-{(R)-2-[(S)-2-(6-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-己基}-N-羟基-甲酰胺
Figure A20068004943900721
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(其制备如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-3H-苯并咪唑-5-甲腈E-5(其制备如一般操作E中所述，PG＝Boc)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ7.90-7.45(m，3H)，5.42(s，1H)，3.76-3.64(m，3H)，3.28-3.18(m，2H)，2.75-2.58(m，4H)，1.45-1.20(m，6H)，0.98-0.72(m，3H)。
ES-MS：计算值：C20H25N5O3(383.45)；实测值(正电荷)：384.5[M+H]；实测值(负电荷)：382.4[M-H]，496.2[M+CF3CO2]。
实施例32
N-羟基-N-((R)-2-{(S)-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-己基)-甲酰胺
Figure A20068004943900722
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(其制备如一般操作A中所述)和1-(2-甲氧基-乙基)-2-(S)-吡咯烷-2-基-1H-苯并咪唑N-3(其制备如一般操作N中所述，PG＝CBz)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(CDCl3，旋转异构体)：δ11.4-11.2(br，0.5H)，8.29(s，0.090H)，8.12(s，0.10H)，7.83-7.60(m，1.90H)，7.30-7.24(m，4.20H)，5.59(d，0.92H)，4.40-4.20(m，2.25H)，4.00-3.55(m，6.38H)，3.50-3.30(m，1.04H)，3.26(s，0.72H)，3.22(s，2.97H)，2.55-2.30(m，2.37H)，2.15-2.05(m，1.11H)，2.00-1.80(m，2.36H)，1.60-1.40(m，1.14H)，1.45-1.10(m，6.53H)，0.90-0.80(m，2.95H)，1.80-1.65(m，0.72H)。
13C-NMR(CDCl3，旋转异构体)：δ200.68，174.39，161.62，155.84，155.56，140.60，134.69，123.79，123.38，122.94，122.43，119.01，109.47，70.83，70.70，70.14，59.27，59.06，59.01，54.68，52.70，50.46，48.60，46.89，44.41，43.85，33.42，31.82，28.89，28.70，25.17，22.94，22.63，21.82，13.90，13.78。
ESI-MS：计算值：C22H32N4O4(416.52)；实测值(正电荷)：417.2[M+H]。实测值(负电荷)：415.5[M-H]。
实施例33
N-羟基-N-((R)-2-{(S)-2-[1-(2-羟基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-己基)-甲酰胺
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(其制备如一般操作A中所述)和2-((S)-2-吡咯烷-2-基-苯并咪唑-1-基)-乙醇N-3(其制备如一般操作N中所述，PG＝CBz)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(CDCl3，旋转异构体)：δ10.48(s，0.50H)，8.22(s，0.97H)，7.70-7.60(m，1.03H)，7.30-7.05(m，3H)，6.86(s，0.55H)，5.68(d，0.68H)，5.55-5.30(m，0.27H)，5.90-5.75(br，0.13H)，4.40-4.15(m，1.88H)，4.15-3.50(m，5.47H)，3.42-3.25(m，0.80H)，3.18-3.05(m，0.18H)，3.04-2.87(m，0.11H)，2.77-2.62(m，0.62H)，2.42-2.20(m，1.42H)，2.10-1.75(m，2.63H)，1.64-1.05(m，5.91H)，0.90-0.74(m，2.84H)。
13C-NMR(CDCl3，旋转异构体)：δ173.94，172.56，162.07，161.72，156.62，156.25，155.92，142.75，140.76，134.67，134.31，123.79，123.35，122.76，122.69，122.29，122.14，119.46，119.20，109.84，109.43，109.26，61.94，61.84，59.64，55.13，53.71，51.10，49.79，47.94，47.30，47.24，46.64，46.33，43.21，41.62，33.15，31.98，31.38，29.86，29.16，28.99，28.67，25.02，22.81，22.73，22.62，21.54，13.89。
ESI-MS：计算值：C21H30N4O4(402.50)；实测值(正电荷)：403.3[M+H]。实测值(负电荷)：401.5[M-H]。
实施例34
N-{(R)-2-环戊基甲基-3-[(S)-2-(1H-萘并[2，3-d]咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙基}-N-羟基-甲酰胺
Figure A20068004943900741
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-3-环戊基-丙酸A-7(其制备如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-1H-萘并[2，3-d]咪唑E-5(其制备如一般操作E中所述；PG＝CBz)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(DMSO-d4，旋转异构体)：δ9.07(s，0.25H)，8.92-8.66(m，4.09H)，8.70(s，0.51H)，8.60(s，0.14H)，8.20-8.00(m，1.97H)，6.22-6.14(m，0.28H)，5.98(br.s，0.72H)，4.91-4.76(m，1.58H)，4.64-4.47(m，1.69H)，4.47-4.28(m，1.75H)，3.13-2.94(m，1.58H)，2.94-2.65(m，2.10H)，2.65-2.46(m，2.63H)，2.46-2.10(m，6.68H)，2.09-.00(m，0.73H)，1.95-1.62(m，2.56H)，1.46-1.32(m，1.03H)，1.26-1.00(m，2.06H)。
13C-NMR(DMSO-d4，旋转异构体)：δ172.0，157.3，143.8，135.0，129.8，128.0，127.3，123.5，122.8，114.6，106.4，54.9，51.7，48.6，46.9，46.3，36.9，32.6，32.3，30.9，24.8，24.4。
ES-MS：计算值：C25H30N4O3(434.23)；实测值(正电荷)：436.0[M+H]；实测值(负电荷)：433.4[M-H]。
实施例35
N-羟基-N-{(R)-2-[(S)-2-(1H-萘并[2，3-d]咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-戊基}-甲酰胺
Figure A20068004943900751
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-戊酸A-7(其制备如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-1H-萘并[2，3-d]咪唑E-5(其制备如一般操作E中所述；PG＝CBz)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.29(s，0.21H)，8.15(s，0.17H)，8.08-7.83(m，4.28H)，7.81-7.72(m，0.19H)，7.42-7.27(m，1.86H)，5.51-5.43(m，0.35H)，5.23-5.21(m，0.65H)，4.00-3.82(m，1.46H)，3.82-3.60(m，2.02H)，3.51-3.38(m，0.83H)，3.18-3.09(m，0.23H)，2.99-2.84(m，0.29H)，2.76-2.65(m，0.19H)，2.58-2.00(m，3.67H)，1.98-1.76(m，0.52H)，1.67-1.23(m，4.12H)，0.99-0.84(m，3H)。
13C-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ131.9，129.7，128.2，125.7，125.6，124.1，49.9，47.0。
ES-MS：计算值：C22H26N4O3(394.20)；实测值(正电荷)：395.9[M+H]；实测值(负电荷)：393.6[M-H]。
实施例36
N-羟基-N-{(R)-2-[(S)-2-(1H-萘并[2，3-d]咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-己基}-甲酰胺
Figure A20068004943900761
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(其制备如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-1H-萘并[2，3-d]咪唑E-5(其制备如一般操作E中所述；PG＝CBz)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.20(s，0.19H)，8.03(s，0.32H)，7.90(s，1.62H)，7.89-7.82(m，1.92H)，7.75(s，0.49H)，7.68(s，0.15H)，7.34-7.25(m，1.93H)，5.39(d，J＝7.8，0.29H)，5.25-5.05(m，0.71H)，3.89-3.75(m，1.52H)，3.72-3.52(m，1.73H)，3.45-3.29(m，0.73H)，3.10-2.97(m，0.19H)，2.89-2.75(m，0.34H)，2.67-2.53(m，0.15H)，2.51-2.30(m，1.28H)，2.29-2.00(m，2.39H)，1.99-1.87(m，0.32H)，1.87-1.77(m，0.30H)，1.76-1.68(m，0.24H)，1.6-1.47(m，1.05H)，1.45-1.31(m，1.28H)，1.29-1.11(m，5H)，0.87-0.81(m，1.15H)，0.77-0.70(m，1.98H)。
ES-MS：计算值：C23H28N4O3(408.50)；实测值(正电荷)：409.9[M+H]。
实施例37
N-羟基-N-{(R)-2-[(S)-2-(1H-萘并[2，3-d]咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-庚基}-甲酰胺
Figure A20068004943900771
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-庚酸A-7(其制备如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-1H-萘并[2，3-d]咪唑E-5(其制备如一般操作E中所述；PG＝CBz)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.00-7.65(m，4H)，7.35-7.17(m，2H)，5.40-5.30(m，0.32H)，5.24-5.08(m，0.68H)，3.88-3.75(m，1.82H)，3.70-3.50(m，2.13H)，3.45-3.27(m，1.05H)，2.45-2.28(m，1.39H)，2.28-1.90(m，2.61H)，1.56-0.98(m，8H)，0.90-0.60(m，3H)。
13C-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ173.9，162.6，162.0，161.5，160.2，158.3，137.6，130.6，127.5，123.7，116.2，110.5，102.2，56.4，55.5，51.9，47.8，47.0，46.5，41.6，31.7，31.4，29.7，26.2，24.6，22.3，22.1，13.0，12.9。
ES-MS：计算值：C24H30N4O3(422.53)；实测值(正电荷)：423.6[M+H]；实测值(负电荷)：421.6[M-H]，535.6[M+CF3CO2]。
实施例38
N-{(R)-2-苄基-3-[(S)-2-(1H-萘并[2，3-d]咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙基}-N-羟基-甲酰胺
Figure A20068004943900781
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-3-苯基-丙酸A-7(其制备如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-1H-萘并[2，3-d]咪唑E-5(其制备如一般操作E中所述；PG＝CBz)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.18(m，1H)，7.97-7.68(m，3.38H)，7.35-7.00(m，6.01H)，7.00-6.78(m，1.60H)，5.25-5.18(m，1H)，4.35-4.20(m，0.53H)，3.98-3.88(d，0.33H)，3.85-3.60(m，1.30H)，3.60-3.22(m，2.83H)，2.90-2.50(m，4H)，1.30-1.00(m，2H)。
ES-MS：计算值：C26H26N4O3(442.52)；实测值(正电荷)：444.1[M+1]；实测值(负电荷)：442.3[M-1]，556.1[M+CF3CO2]。
实施例39
N-[(R)-2-((S)-2-苯并噁唑-2-基-吡咯烷-1-羰基)-己基]-N-羟基-甲酰胺
Figure A20068004943900782
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(其制备如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-苯并噁唑F-5(其制备如一般操作F中所述)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.25(s，0.24H)，0.78(s，0.76H)，7.65-7.55(m，1.02H)，7.55-7.47(m，0.86H)，7.40-7.25(m，2.13H)，5.30-5.15(m，1H)，3.95-3.78(m，2.15H)，3.78-3.60(m，1.89H)，3.50-3.37(m，0.96H)，2.55-2.30(m，1.11H)，2.30-1.95(m，2.90H)，1.70-1.18(m，6H)，1.00-0.80(m，3H)。
13C-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ175.3，175.1，168.2，163.0，160.7，158.7，151.8，141.9，127.2，127.1，126.6，126.5，125.6，125.0，124.9，121.3，119.7，112.5，112.4，110.8，57.2，55.8，53.4，47.3，43.5，42.3，31.8，31.2，30.5，30.1，25.7，23.9，15.0，13.8。
ES-MS：计算值：C19H25N3O4(359.43)；实测值(正电荷)：360.8[M+H]。
实施例40
N-[(R)-2-((S)-2-苯并噁唑-2-基-吡咯烷-1-羰基)-庚基]-N-羟基-甲酰胺
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-庚酸A-7(其制备如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-苯并噁唑F-5(其制备如一般操作F中所述)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.28(s，0.32H)，7.83(s，0.68H)，7.67-7.55(m，1.02H)，7.55-7.42(m，0.87H)，7.42-7.25(m，2.11H)，5.50-5.40(m，0.19H)，5.28-5.17(m，0.81H)，3.97-3.82(m，2.16H)，3.82-3.60(m，1.87H)，3.50-3.35(m，0.97H)，2.54-2.34(m，1.14H)，2.34-2.00(m，2.86H)，1.70-1.15(m，8H)，0.97-0.80(m，3H)。
13C-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ175.1，168.2，160.7，158.7，142.1，127.2，126.6，126.5，125.5，125.0，124.9，121.3，119.7，112.5，110.8，107.5，57.2，55.8，47.31，43.6，42.3，33.1，31.8，27.5，25.7，23.6，15.0，13.7。
ES-MS：计算值：C20H27N3O4(373.46)；实测值(正电荷)：375.0[M+H]；实测值(负电荷)：373.0[M-H]。
实施例41
N-[(R)-3-((S)-2-苯并噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-2-苄基-3-氧代-丙基]-N-羟基-甲酰胺
Figure A20068004943900801
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-3-苯基-丙酸A-7(其制备如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-苯并噁唑F-5(其制备如一般操作F中所述)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.18(s，0.22H)，7.78-7.68(d，0.78H)，7.67-7.37(m，1.98H)，7.35-7.15(m，3.92H)，7.15-6.95(m，3.09H)，5.39(s，0.38H)，5.18-5.08(m，0.62H)，4.28-4.17(d，0.42H)，3.80-3.55(m，1.71H)，3.55-3.35(m，1.75H)，3.35-3.26(m，1.12H)，2.87-2.70(m，0.94H)，2.70-2.55(m，0.96H)，2.10-1.95(m，2.10H)，1.80-1.60(m，1.26H)，1.55-1.35(m，0.74H)。
13C-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ174.1，167.8，163.8，159.8，151.9，141.9，139.7，130.2，130.1，129.9，129.8，129.6，129.5，128.2，127.7，127.6，126.9，126.4，126.1，126.0，125.8，120.9，120.6，112.1，111.9，56.6，56.3，53.4，47.3，46.3，45.2，38.3，37.4，37.0，32.2，31.5，25.5，23.2。
ES-MS：计算值：C22H23N3O4(393.45)；实测值(正电荷)：395.1[M+H]。
实施例42
N-[(R)-3-((S)-2-苯并噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-2-环戊基甲基-3-氧代-丙基]-N-羟基-甲酰胺
Figure A20068004943900811
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-3-环戊基-丙酸A-7(其制备如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-苯并噁唑F-5(其制备如一般操作F中所述)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.19(s，0.24H)，7.74(s，0.58H)，7.69(s，0.07H)，7.65-7.58(m，0.17H)，7.55-7.47(m，0.94H)，7.45-7.38(m，0.84H)，7.35-7.22(m，1.97H)，5.40-5.30(m，0.15H)，5.18-5.11(m，0.85H)，3.87-3.71(m，1.76H)，3.71-3.47(m，1.56H)，3.42-3.32(m，0.78H)，3.27-3.21(m，1.17H)，3.12-2.99(m，0.36H)，2.44-2.26(m，1.13H)，2.18-1.90(m，2.96H)，1.86-1.49(m，2.09H)，1.49-1.24(m，6.16H)，1.14-0.89(m，2.12H)。
13C-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ175.2，168.1，159.6，151.8，142.0，126.4，125.8，120.5，111.6，99.5，56.5，53.8，42.5，38.8，37.4，34.2，33.7，31.8，26.2，25.7。
ES-MS：计算值：C21H27N4O3(385.20)；实测值(正电荷)：386.5[M+H]；实测值(负电荷)：384.4[M-H]，769.7[2M]。
实施例43
N-[(R)-2-((S)-2-苯并噁唑-2-基-吡咯烷-1-羰基)-戊基]-N-羟基-甲酰胺
Figure A20068004943900821
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-戊酸A-7(其制备如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-苯并噁唑F-5(其制备如一般操作F中所述)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.19(s，0.24H)，7.76-7.67(m，0.68H)，7.67-7.58(m，0.16H)，7.58-7.50(m，0.89H)，7.49-7.43(m，0.76H)，7.37-7.24(m，1.84H)，5.40-5.35(m，0.19H)，5.16-5.10(m，0.81H)，3.86-3.71(m，1.66H)，3.71-3.48(m，1.53H)，3.42-3.31(m，0.84H)，3.25(s，1.47H)，3.12-2.94(m，0.40H)，2.42-2.24(m，1.13H)，2.17-1.91(m，2.70H)，1.56-1.18(m，3.87H)，0.90-0.80(m，2.79H)。
13C-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ159.7，151.8，141.9，126.3，125.8，120.5，111.6，56.5，53.3，42.8，33.5，31.8，25.7，21.1，14.5。
ES-MS：计算值：C18H23N3O4(345.17)；实测值(正电荷)：346.8[M+H]；实测值(负电荷)：344.6[M-H]。
实施例44
N-{(R)-2-[(S)-2-(5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-己基}-N-羟基-甲酰胺
Figure A20068004943900831
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(其制备如一般操作A中所述)和5-乙磺酰基-2-(S)-吡咯烷-2-基-苯并噁唑F-5(其制备如一般操作F中所述)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.28(s，0.38H)，8.10(s，0.62H)，7.98-7.80(m，1.20H)，7.80-7.70(m，1.80H)，5.30-5.10(m，1H)，3.94-3.80(m，2.19H)，3.80-3.63(m，2.27H)，3.50-3.37(m，1.27H)，3.15-3.00(m，1.27H)，2.55-2.30(m，1.13H)，2.28-2.02(m，2.87H)，1.67-1.23(m，6H)，1.23-1.14(m，3H)，0.97-0.82(m，3H)。
ES-MS：计算值：C21H29N3O6S(451.55)；实测值(正电荷)：452.8[M+H]；实测值(负电荷)：450.7[M-H]。
实施例45
N-{(R)-2-[(S)-2-(5-叔-丁基-苯并噁唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-己基}-N-羟基-甲酰胺
Figure A20068004943900832
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(其制备如一般操作A中所述)和5-叔-丁基-2-(S)-吡咯烷-2-基-苯并噁唑F-5(其制备如一般操作F中所述)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.28(s，0.27H)，7.83(s，0.79H)，7.62(1H)，7.55-7.50(m，0.32H)，7.44(s，2.21H)，5.30-5.15(m，1.05H)，3.95-3.85(m，2.28H)，3.70-3.65(m，1.83H)，3.50-3.40(m，0.98H)，2.50-2.34(m，1.40H)，2.30-2.05(m，3.87H)，1.65-1.43(m，2.87H)，1.43-1.25(m，17.89H)，0.94-0.83(m，4.00H)。
13C-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ175.01，168.33，164.01，159.70，149.84，149.54，141.85，124.73，124.06，117.44，116.85，110.81，110.81，56.54，53.37，42.90，35.77，32.14，31.81，31.12，30.07，25.69，23.88，14.39。
ESI-MS：计算值：C23H33N3O4(415.25)；实测值(正电荷)：416.4[M+H]；实测值(负电荷)：414.6[M-H]。
实施例46
N-{(R)-2-[(S)-2-(6-氯-苯并噁唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-己基}-N-羟基-甲酰胺
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(其制备如一般操作A中所述)和6-氯-2-(S)-吡咯烷-2-基-苯并噁唑F-5(其制备如一般操作F中所述)根据一般操作C制得的。
1H-NMR(CDCl3，旋转异构体)：δ9.94(s，0.13H)，9.40-8.98(br，0.49H)，8.26(0.17H)，8.12(s，0.12H)，7.86-7.71(m，0.71H)，7.54-7.42(m，0.95H)，7.42-7.32(m，0.50H)，7.32-7.15(m，1.10H)，5.30-5.18(m，0.72H)，5.18-5.15(d，J＝7.68，0.25H)，3.94-3.53(m，3.31H)，3.39-3.23(m，0.64H)，3.21-3.10(m，0.52H)，3.00-2.82(m，0.29H)，2.55-1.94(m，3.88H)，1.94-1.05(m，7.67H)，0.90-0.65(m，3.14H)。
13C-NMR(CDCl3，旋转异构体)：δ175.68，172.37，167.17，166.30，161.75，161.44，156.89，156.62，150.74，139.96，130.71，130.39，126.30，125.83，125.17，124.93，121.02，120.56，120.44，119.91，111.89，111.49，111.26，111.20，55.57，55.16，54.80，51.27，47.69，47.12，46.45，46.42，44.04，43.28，41.01，31.37，30.68，30.54，30.01，29.91，29.26，28.89，28.80，24.74，22.80，22.76，22.72，13.96，13.85。
ESI-MS：计算值：C19H24ClN3O(393.14)；实测值(正电荷)：394.8[M+H]。
实施例47
N-{(R)-2-[(S)-2-(5，6-二氟-苯并噁唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-己基}-N-羟基-甲酰胺
Figure A20068004943900851
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(其制备如一般操作A中所述)和5，6-二氟-2-(S)-吡咯烷-2-基-苯并噁唑F-5(其制备如一般操作F中所述)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(CDCl3，旋转异构体)：δ10.15-9.53(br，0.46H)，9.15(br，0.10H)，8.33(s，0.12H)，8.18(s，0.06H)，7.75(s，0.97H)，7.64-7.53(m，0.08H)，7.53-7.38(m，0.90H)，7.38-7.25(m，0.76H)，5.38-5.30(m，0.80H)，5.30-5.22(m，0.15H)，3.97-3.62(m，3.21H)，3.48-3.32(m，0.77H)，3.32-3.19(m，0.23H)，2.62-2.30(m，1.28H)，2.29-1.98(m，3.01H)，1.93-1.80(br，0.1H)，1.70-1.52(m，1.20H)，1.54-1.27(m，4.95H)，0.97-0.83(t，J＝6.8Hz)。
13C-NMR(CDCl3，旋转异构体)：δ172.42，168.32，168.29，161.55，157.38，156.94，149.92，149.77，147.47，147.42，147.31，147.27，145.58，145.57，145.46，145.45，136.67，136.56，107.56，107.46，107.35，99.88，99.79，99.65，99.56，55.27，55.09，54.77，51.61，47.63，47.35，47.06，46.42，43.10，40.90，30.71，30.63，30.54，30.00，29.96，29.14，29.85，29.14，28.85，28.74，24.68，22.78，22.74，22.70，22.67，13.92，13.80。
ESI-MS：计算值：C19H23F2N3O4(395.17)；实测值(正电荷)：396.5[M+H]。实测值(负电荷)：394.8[M-H]。
实施例48
N-羟基-N-{(R)-2-[(S)-2-(5-苯基-苯并噁唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-己基}-甲酰胺
Figure A20068004943900861
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(其制备如一般操作A中所述)和5-苯基-2-(S)-吡咯烷-2-基-苯并噁唑F-5(其制备如一般操作F中所述)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(CDCl3，旋转异构体)：δ8.33(s，0.18H)，8.21(s，0.26H)，8.04(s，0.14H)，7.85-7.78(m，1.22H)，7.65-7.30(m，6.53H)，5.32-5.22(m，0.53H)，5.26(d，J＝7.5，0.47H)，4.00-3.65(m，3.38H)，3.48-3.34(m，0.52H)，3.27-3.18(m，0.35H)，3.06-2.92(m，0.37H)，2.64-2.01(m，4.26H)，2.00-1.20(m，8.38H)，0.94-0.82(m，2.89)。
13C-NMR(CDCl3，旋转异构体)：δ172.3，167.1，161.8，161.3，156.1，150.1，141.6，139.8，138.3，129.0，128.9，128.8，127.7，127.5，127.2，125.9，124.7，124.5，118.6，118.5，117.7，111.2，110.6，55.7，54.9，50.8，48.0，47.2，46.4，44.1，41.2，32.2，31.5，30.8，30.6，30.1，29.9，29.3，28.9，28.9，24.8，22.8，22.3。
ES-MS：计算值：C25H29N3O4(435.22)；实测值(正电荷)：436.7[M+H]；实测值(负电荷)：434.5。
实施例49
N-羟基-N-[(R)-2-((S)-2-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-吡咯烷-1-羰基)-己基]-甲酰胺
Figure A20068004943900871
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(其制备如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-噁唑并[4，5-b]吡啶F-5(其制备如一般操作F中所述)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(CDCl3，旋转异构体)：δ8.61-8.48(m，0.83H)，8.35(d，J＝13.0，0.24H)，7.90-7.71(m，1.01H)，7.40-7.27(m，0.43H)，4.97-4.71(m，1H)，4.12-3.55(m，3.15H)，3.51-3.40(m，0.61H)，3.25-3.10(m，0.23H)，2.62-1.98(m，3.86H)，1.20-1.94(m，14.19H)，0.94-0.82(m，2.40)。
13C-NMR (CDCl3，旋转异构体)：δ173.8，172.5，169.9，169.8，163.5，161.4，156.2，147.1，146.6，146.4，120.6，120.2，119.9，118.8，118.4，118.3，55.4，55.0，54.8，52.3，50.7，47.5，47.1，42.6，41.1，30.7，30.6，30.3，29.9，29.7，29.6，29.0，28.9，24.7，24.4，22.8，22.7。
ES-MS：计算值：C18H24N4O4(360.18)；实测值(正电荷)：361.2[M+H]；实测值(负电荷)：359.2。
实施例50
N-羟基-N-[(R)-2-((S)-2-萘并[2，3-d]噁唑-2-基-吡咯烷-1-羰基)-己基]-甲酰胺
Figure A20068004943900881
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(其制备如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-萘并[2，3-d]噁唑F-5(其制备如一般操作F中所述)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.54-8.46(m，0.19H)，8.32-8.23(m，0.36H)，8.10-7.91(m，4.57H)，7.85(s，0.82H)，7.79(s，0.17H)，7.54-7.42(m，1.85H)，7.14(s，0.21H)，5.31-5.22(m，1.0H)，3.98-3.85(m，2.01H)，3.85-3.61(m，2.56H)，3.52-3.41(m，1.07H)，2.56-2.39(m，1.36H)，2.31-2.00(m，4.29H)，1.68-1.27(m，8.63H)，1.00-0.82(m，4.27H)。
13C-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ175.1，170.5，164.0，159.7，150.7，141.9，133.1，132.9，129.5，129.0，126.7，126.0，117.8，107.5，56.7，53.4，42.9，31.7，31.1，30.1，25.8，23.9，14.4，14.2。
ES-MS：计算值：C23H27N3O4(409.20)；实测值(正电荷)：411.0[M+H]；实测值(负电荷)：408.6[M-H]。
实施例51
N-羟基-N-[(R)-2-((S)-2-萘并[2，3-d]噁唑-2-基-吡咯烷-1-羰基)-庚基]-甲酰胺
Figure A20068004943900891
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(其制备如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-萘并[2，3-d]噁唑F-5(其制备如一般操作F中所述)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.40(s，0.34H)，8.28(s，0.66H)，8.08-7.92(m，3.24H)，7.92-7.87(m，0.61H)，7.53-7.40(m，1.60H)，7.28-7.18(m，0.56H)，5.48(s，0.45H)，5.30-5.20(m，0.55H)，3.97-3.83(m，1.80H)，3.82-3.65(m，2.20H)，3.52-3.40(m，1.02H)，2.55-2.35(m，1H)，2.35-2.07(m，3H)，1.68-1.17(m，8H)，0.97-0.75(m，3H)。
13C-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ175.1，170.5，159.7，150.7，141.9，133.1，132.9，129.5，129.0，126.7，126.0，117.9，107.5，56.7，53.4，42.9，33.0，31.7，31.4，27.5，25.8，23.6，23.4，14.4。
ES-MS：计算值：C24H29N3O4(423.52)；实测值(正电荷)：425.0[M+H]；实测值(负电荷)：422.6[M-H]，536.6[M+CF3CO2]。
实施例52
N-[(R)-2-苄基-3-((S)-2-萘并[2，3-d]噁唑-2-基-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙基]-N-羟基-甲酰胺
Figure A20068004943900901
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-3-苯基-丙酸A-7(其制备如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-萘并[2，3-d]噁唑F-5(其制备如一般操作F中所述)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.55(s，0.34H)，8.20-8.05(m，0.66H)，8.05-7.90(m，1.52H)，7.90-7.78(m，1.60H)，7.70-7.62(m，0.71H)，7.62-7.55(m，0.73H)，7.55-7.40(m，1.03H)，7.40-7.10(m，5.04H)，7.06-6.95(m，0.37H)，5.48(s，0.71H)，5.27-5.15(m，0.29H)，3.32-3.17(m，5H)，2.20-1.75(m，6H)。
13C-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ150.2，139.5，133.4，132.9，130.9，130.2，129.9，129.6，129.1，128.8，128.4，127.8，126.7，126.0，125.6，124.9，117.9，111.8，107.8，105.6，56.5，54.8，53.1，47.4，45.1，37.9，31.5，25.6。
ES-MS：计算值：C26H25N3O4(443.51)；实测值(正电荷)：444.8[M+H]；实测值(负电荷)：442.6[M-H]，556.6[M+CF3CO2]。
实施例53
N-[(R)-2-环戊基甲基-3-((S)-2-萘并[2，3-d]噁唑-2-基-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丙基]-N-羟基-甲酰胺
Figure A20068004943900902
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-3-环戊基-丙酸A-7(其制备如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-萘并[2，3-d]噁唑F-5(其制备如一般操作F中所述)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.54-8.49(m，0.15H)，8.31-8.25(m，0.24H)，8.21-8.13(m，0.12H)，8.10-8.03(m，0.83H)，8.01-7.91(m，2.27H)，7.84(s，0.59H)，7.79-7.75(m，0.07H)，7.74-7.70(m，0.06H)，7.67-7.63(m，0.17H)，7.60-7.54(m，0.18H)，7.54-7.43(m，1.60H)，7.34-7.20(m，0.38H)，7.17-7.11(m，0.17H)，5.47-5.44(m，0.30H)，5.32-5.24(m，0.70H)，4.00-3.87(m，1.42H)，3.82-3.62(m，1.65H)，3.52-3.41(m，0.77H)，3.41-3.31(m，1.16H)，2.55-2.37(m，0.94H)，2.34-2.04(m，3.06H)，1.98-1.48(m，7.91H)，1.46-1.32(m，1.03H)，1.26-1.00(m，2.06H)。
13C-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ175.5，175.2，170.5，159.7，150.7，144.7，141.9，133.1，132.9，129.5，129.0，126.7，125.9，117.9，107.5，56.7，54.8，53.8，42.5，38.8，37.9，37.9，37.5，34.2，33.7，31.7，26.3，26.2，25.8。
ES-MS：计算值：C25H29N3O4(435.22)；实测值(正电荷)：437.0[M+H]；实测值(负电荷)：434.5[M-H]。
实施例54
N-羟基-N-[(R)-2-((S)-2-萘并[2，3-d]噁唑-2-基-吡咯烷-1-羰基)-戊基]-甲酰胺
Figure A20068004943900911
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-戊酸A-7(其制备如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-萘并[2，3-d]噁唑F-5(其制备如一般操作F中所述)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.54-8.46(m，0.19H)，8.30-8.25(m，0.31H)，8.22-8.16(m，0.18H)，8.12-7.91(m，4.49H)，7.84(s，0.80H)，7.69-7.62(m，0.22H)，7.62-7.53(m，0.22H)，7.53-7.44(m，2.33H)，7.32-7.20(m，0.51H)，7.14(s，0.21H)，5.30-5.22(m，1.0H)，4.00-3.83(m，1.99H)，3.83-3.62(m，2.52H)，3.54-3.49(m，1.08H)，2.56-2.38(m，1.38H)，2.31-2.00(m，4.32H)，1.69-1.32(m，5.62H)，1.01-0.91(m，4.14H)。
13C-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ175.1，170.5，159.7，150.7，141.9，133.1，132.9，129.5，129.0，126.7，126.0，117.8，107.5，56.7，54.8，53.4，42.8，33.8，33.5，31.8，25.8，21.1，14.5。
ES-MS：计算值：C22H25N3O4(395.18)；实测值(正电荷)：396.7[M+H]；实测值(负电荷)：394.7[M-H]。
实施例55
N-[(R)-2-((S)-2-苯并噻唑-2-基-吡咯烷-1-羰基)-己基]-N-羟基-甲酰胺
Figure A20068004943900921
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(其制备如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-苯并噻唑K-4(其制备如一般操作K中所述)根据一般操作C制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.28(s，0.24H)，8.04-7.96(m，0.29)，7.96-7.80(m，2.30H)，7.76(s，0.11H)，7.44-7.24(m，0.96H)，5.76-5.64(m，0.03)，5.64-5.50(m，0.11H)，5.50-5.34(m，0.86H)，4.10-3.94(m，0.09H)，3.94-3.70(m，3.32H)，3.70-3.54(m，0.33H)，3.54-3.34(m，0.80H)，3.20-3.08(m，0.31H)，3.08-2.97(m，0.07)，2.97-2.80(m，0.06H)，2.60-2.46(m，0.16H)，2.46-2.30(m，1.06H)，2.30-1.90(m，3.42H)，1.76-1.57(m，0.98H)，1.57-1.14(m，5.97H)，1.0-0.82(m，3.27H)。
ES-MS：计算值：C19H25N3O3S(375.49)；实测值(正电荷)：376.4[M+H]。
实施例56
N-[(R)-3-((S)-2-苯并噻唑-2-基-吡咯烷-1-基)-2-环戊基甲基-3-氧代-丙基]-N-羟基-甲酰胺
Figure A20068004943900931
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-3-环戊基-丙酸A-7(其制备如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-苯并噻唑K-4(其制备如一般操作K中所述)根据一般操作C制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.53(s，0.02H)，8.28(s，0.25H)，8.02-7.82(m，2.40H)，7.75(s，0.07H)，7.56-7.34(m，1.88H)，5.59-5.53(m，0.17H)，5.49-5.42(m，0.83H)，3.95-3.81(m，1.80H)，3.81-3.58(m，1.57H)，3.52-3.40(m，0.76H)，3.20-3.10(m，0.29H)，3.07-2.84(m，0.25H)，2.67(s，0.02H)，2.60-2.47(m，0.17H)，2.47-2.32(m，0.97H)，2.30-1.98(3.05H)，1.98-1.45(m，8.26H)，1.45-1.01(m，3.53H)，0.92-0.80(m，0.02H)。
13C-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ175.7，175.6，164.0，159.6，154.2，135.8，127.7，127.4，126.4，123.8，123.5，122.9，60.9，60.8，42.4，38.8，37.6，34.2，33.6，33.5，33.3，16.3，26.1，25.4。
ES-MS：计算值：C21H27N3O3S(401.18)；实测值(正电荷)：402.8[M+H]；实测值(负电荷)：400.4[M-H]。
实施例57
N-{(R)-2-环戊基甲基-3-氧代-3-[(S)-2-(1H-四唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-丙基}-N-羟基-甲酰胺
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-3-环戊基-丙酸A-7(其制备如一般操作A中所述)和(S)-5-吡咯烷-2-基-1H-四唑H-2(其制备如一般操作H中所述)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.27(s，0.28H)，8.04-7.98(m，0.11H)，7.82(s，0.62H)，7.77(s，0.09H)，5.42-5.30(m，1.0H)，3.92-3.75(m，2.06H)，3.75-3.66(m，1.13H)，3.66-3.52(m，0.87H)，3.50-3.32(m，0.88H)，3.14-2.98(m，0.41H)，2.52-2.18(m，2.28H)，2.18-1.92(m，2.35H)，1.92-1.73(m，1.45H)，1.73-1.43(m，7.90H)，1.41-1.25(m，1.29H)，1.23-0.85(m，2.57H)。
13C-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ174.1，173.7，163.6，159.3，158.3，157.3，138.5，51.8，50.4，46.9，45.8，41.6，40.3，30.6，24.7，24.3，23.5，23.0。
ES-MS：计算值：C15H24N6O3(336.19)；实测值(正电荷)：337.6[M+H]；实测值(负电荷)：335.4[M-H]。
实施例58
N-羟基-N-{(R)-2-[(S)-2-(1H-四唑-5-基)-吡咯烷-1-羰基]-庚基}-甲酰胺
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(其制备如一般操作A中所述)和(S)-5-吡咯烷-2-基-1H-四唑H-2(其制备如一般操作H中所述)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.27(s，0.33H)，7.83(s，0.67H)，5.46(s，0.34H)，5.38-5.25(m，0.66H)，3.88-3.75(m，1.92H)，3.75-3.65(m，1.08H)，3.58-3.35(m，0.86H)，3.25-3.14(m，0.73H)，3.10-2.98(m，0.42H)，2.40-2.18(m，2H)，2.18-2.00(m，2H)，1.65-1.09(m，8H)，0.92-0.73(m，3H)。
13C-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ175.0，165.0，163.0，160.7，158.8，53.3，47.1，43.5，42.2，33.0，32.0，31.2，27.5，25.7，23.4，22.2，14.9，13.7。
ES-MS：计算值：C14H24N6O3(324.39)；实测值(正电荷)：325.8[M+H]；实测值(负电荷)：323.6[M-H]，437.7[M+CF3CO2]。
实施例59
(R)-3-[(S)-2-(1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-庚酸羟基酰胺
Figure A20068004943900951
标题化合物是由(R)-2-丁基-琥珀酸4-叔-丁基酯D-1和(S)-2-吡咯烷-2-基-1H-苯并咪唑E-5(其制备如一般操作E中所述)根据一般操作D制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ7.50-7.40(m，2H)，7.25-7.10(m，2H)，5.50(s，0.11H)，5.28-5.15(m，0.89H)，4.00-3.80(m，2H)，3.18-3.02(m，1H)，2.40-2.00(m，6H)，1.50-1.10(m，6H)，0.95-0.74(m，3H)。
13C-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ176.7，171.1，157.3，124.3，122.7，116.5，114.9，57.5，56.0，36.0，32.5，23.8，14.9，13.7。
ES-MS：计算值：C19H26N4O3(358.44)；实测值(正电荷)：359.8[M+H]；实测值(负电荷)：357.2[M-H]，471.5[M+CF3CO2]。
实施例60
(R)-3-((S)-2-苯并噁唑-2-基-吡咯烷-1-羰基)-庚酸羟基酰胺
Figure A20068004943900961
标题化合物是由(R)-2-丁基-琥珀酸4-叔-丁基酯D-1和(S)-2-吡咯烷-2-基-苯并噁唑F-5(其制备如一般操作F中所述)根据一般操作D制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ7.68-7.57(m，1.03H)，7.57-7.45(m，0.90H)，7.42-7.27(m，2.07H)，5.55(s，0.84H)，5.30-5.16(m，1.16H)，4.05-3.80(m，2H)，3.20-3.10(m，1H)，2.50-2.05(m，6H)，1.65-1.20(m，6H)，1.00-0.80(m，3H)。
13C-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：176.5，170.9，168.4，151.8，141.9，126.3，125.7，120.4，111.6，56.4，54.8，41.1，36.3，33.6，31.9，30.1，25.7，23.9，14.4。
ES-MS：计算值：C19H25N3O4(359.43)；实测值(正电荷)360.8[M+H]；实测值(负电荷)：358.6[M-H]，472.3[M+CF3CO2]。
实施例61
(R)-3-[(S)-2-(1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-庚酸
Figure A20068004943900962
标题化合物是由(R)-2-丁基-琥珀酸4-叔-丁基酯D-1(如D中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-1H-苯并咪唑E-5(其制备如一般操作E中所述)根据一般操作D制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ7.80-7.65(m，2H)，7.60-7.48(m，2H)，5.30-5.18(m，1H)，4.15-4.00(m，1H)，3.96-3.80(m，1H)，3.10-3.00(m，1H)，2.68-2.54(m，2H)，2.35-2.14(m，2H)，2.04-1.98(m，2H)，1.45-1.15(m，6H)，0.96-0.77(m，3H)。
13C-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ177.3，176.1，157.3，139.1，124.6，124.5，124.3，122.8，116.5，114.7，57.4，55.9，41.6，40.2，37.2，33.1，32.4，30.1，25.9，24.6，23.8，14.9，13.6。
ES-MS：计算值：C19H25N3O3(343.43)；实测值(正电荷)：344.7[M+H]；实测值(负电荷)：342.6[M-H]，456.6[M+CF3CO2]。
实施例62
(R)-3-((S)-2-苯并噁唑-2-基-吡咯烷-1-羰基)-庚酸
Figure A20068004943900971
标题化合物是由(R)-2-丁基-琥珀酸4-叔-丁基酯D-1(如D中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-苯并噁唑F-5(其制备如一般操作F中所述)根据一般操作D制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ7.72-7.58(m，1.02H)，7.58-7.45(m，0.91H)，7.40-7.20(m，2.07H)，5.47(s，0.09H)，5.40-5.35(d，0.09H)，5.28-5.15(m，0.82H)，4.00-3.90(m，1H)，3.90-3.78(m，1H)，3.18-3.00(m，1H)，2.72-2.58(m，0.91H)，2.50-2.30(m，2.07H)，2.30-2.00(m，3.02H)，1.68-1.19(m，6H)，0.95-0.80(m，3H)。
13C-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ177.0，175.9，168.5，151.8，142.0，126.3，125.7，120.5，111.6，55.4，40.8，37.5，33.5，31.9，30.0，25.8，23.9，14.4。
ES-MS：计算值：C19H24N2O4(344.41)；实测值(正电荷)：345.9[M+H]；实测值(负电荷)：343.6[M-H]，457.4[M+CF3CO2]。
实施例63
(R)-3-((S)-2-苯并噁唑-2-基-吡咯烷-1-羰基)-庚酸甲氧基-甲基-酰胺
Figure A20068004943900981
标题化合物是由(R)-3-((S)-2-苯并噁唑-2-基-吡咯烷-1-羰基)-庚酸(其制备如实施例61中所述)和商业获得的O，N-二甲基-羟基胺通过用EDC/HOBt在DMF中进行处理制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ7.60-7.52(m，1.02H)，7.52-7.40(m，0.89H)，7.37-7.20(m，2.09H)，5.48(s，0.33H)，5.25-5.10(m，0.67H)，4.05-3.92(m，1H)，3.92-3.80(m，1H)，3.75-3.58(m，3H)，3.20-3.00(m，4H)，2.95-2.80(m，1H)，2.60-2.45(m，1H)，2.45-2.30(m，1H)，2.30-2.00(m，3H)，1.68-1.54(m，0.98H)，1.54-1.20(m，5.02H)，1.00-0.80(m，3H)。
13C-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ177.3，168.5，151.8，142.0，126.3，125.7，120.4，111.6，61.7，56.4，40.4，35.9，33.6，31.9，30.1，25.8，23.9，14.4。
ES-MS：计算值：C21H29N3O4(387.48)；实测值(正电荷)：388.9[M+H]。
实施例64
(R)-3-[(S)-2-(1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-庚酸酰胺
Figure A20068004943900991
标题化合物是通过用氨在甲醇中处理(R)-3-[(S)-2-(1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-庚酸(其制备如实施例60中所述)制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ7.67-7.50(m，2H)，7.40-7.30(m，2H)，5.50-5.40(m，0.21H)，5.27-5.15(m，0.79H)，4.03-3.95(m，1.02H)，3.95-3.78(m，1.06H)，3.68-3.57(m，0.44H)，3.15-3.00(m，1.12H)，3.00-2.85(m，0.28H)，2.65-2.06(m，7.37H)，1.48-1.10(m，6H)，0.92-0.75(m，3H)。
13C-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ176.9，163.7，156.8，150.5，135.7，126.4，124.8，116.1，114.5，56.8，55.4，41.7，38.3，33.0，32.5，31.5，30.0，14.9。
ES-MS：计算值：C19H26N4O2(342.44)；实测值(正电荷)：343.9[M+H]；实测值(负电荷)：341.4[M-H]，455.5[M+CF3CO2]。
实施例65
(R)-3-((S)-2-苯并噁唑-2-基-吡咯烷-1-羰基)-庚酸酰胺
Figure A20068004943900992
标题化合物是通过用氨在甲醇中处理(R)-3-((S)-2-苯并噁唑-2-基-吡咯烷-1-羰基)-庚酸(其制备如实施例61中所述)制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ7.65-7.55(m，1.05H)，7.55-7.45(m，0.91H)，7.40-7.24(m，2.03H)，5.30-5.12(m，1H)，4.02-3.90(m，1.10H)，3.90-3.80(m，1.19H)，3.20-3.03(m，1.22H)，2.62-2.48(m，1.21H)，2.48-2.25(m，2.55H)，2.25-2.02(m，3.74H)，1.60-1.18(m，6H)，0.95-0.75(m，3H)。
13C-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ176.8，168.5，142.0，127.1，126.6，126.5，125.4，124.9，121.3，119.7，112.4，110.8，57.2，55.7，41.7，40.4，38.7，33.5，31.9，25.8，23.9，15.0，13.8。
ES-MS：计算值：C19H25N3O3(343.43)；实测值(正电荷)：344.8[M+H]。
实施例66
N-羟基-N-{(R)-2-[(S)-2-(1H-萘嵌间二氮杂苯-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-己基}-甲酰胺
Figure A20068004943901001
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(其制备如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-1H-萘嵌间二氮杂苯L-3(其制备如一般操作L中所述)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.53(s，0.24H)，8.27(s，0.20H)，7.87(s，0.13H)，7.82(s，0.57H)，7.15-6.96(m，4.71H)，6.43(br.s，2.31H)，4.49-4.38(m，0.99H)，3.90-3.80(t，J＝13.4，8.1，1.51H)，3.80-3.65(m，1.56H)，3.49-3.40(m，0.94H)，2.36-1.90(m，4.65H)，1.71-1.23(m，5.86H)，0.95-0.84(m，2.84H)。
13C-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ175.0，160.6，159.9，159.7，158.7，140.0，137.0，130.0，128.4，123.5，120.9，62.1，60.6，43.6，42.3，31.5，30.2，24.0，22.7，14.9，13.7。
ES-MS：计算值：C23H28N4O3(408.22)；实测值(正电荷)：409.9[M+H]；实测值(负电荷)：407.5[M-H]，521.5[M+CF3CO2]。
实施例67
N-{(R)-2-环戊基甲基-3-氧代-3-[(S)-2-(1H-萘嵌间二氮杂苯-2-基)-吡咯烷-1-基]-丙基}-N-羟基-甲酰胺
Figure A20068004943901011
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-3-环戊基-丙酸A-7(其制备如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-1H-萘嵌间二氮杂苯L-3(其制备如一般操作L中所述)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.27(s，0.19H)，8.21(s，0.27H)，7.87(s，0.11H)，7.82(s，0.60H)，7.17-6.97(m，3.88H)，6.53(d，J＝7.1，0.48H)，6.45-6.38(m，1.48H)，4.66-4.57(m，0.22H)，4.47-4.39(m，0.78H)，4.02-3.95(m，0.16H)，3.92-3.55(m，3.22H)，3.51-3.40(m，0.78H)，3.17-3.08(m，0.31H)，2.34-1.86(m，5.64H)，1.84-1.45(m，6.68H)，1.43-1.28(m，0.87H)，1.25-1.02(m，2.05H)。
13C-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ175.1，160.6，159.8，158.6，142.0，137.0，130.0，128.4，123.4，121.0，119.4，109.6，108.2，61.9，60.4，43.1，41.8，39.3，38.0，34.4，31.4，27.6，26.3，25.8，25.0。
ES-MS：计算值：C25H30N4O3(434.23)；实测值(正电荷)：436.0[M+H]；实测值(负电荷)：433.1[M-H]，547.6[M+CF3CO2]。
实施例68
N-羟基-N-{(R)-2-[(S)-2-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-己基}-甲酰胺
Figure A20068004943901021
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(其制备如一般操作A中所述)和5-苯基-2-(S)-吡咯烷-2-基-1H-咪唑G-2(其制备如一般操作G中所述)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.28(s，0.16H)，7.84(s，0.42H)，7.78(s，0.21H)，7.63(d，J＝7.4，2.08H)，7.40-7.29(m，2.45H)，7.29-7.18(m，1.67H)，5.30-5.24(m，0.41H)，5.15-5.08(m，0.59H)，3.93-3.78(m，1.35H)，3.78-3.65(m，1.32H)，3.65-3.53(m，0.70H)，3.48-3.35(m，0.75H)，3.25-3.14(m，0.50H)，3.14-3.02(m，0.27H)，2.93-2.82(m，0.22H)，2.67-2.57(m，0.24H)，2.45-2.32(m，0.47H)，2.32-2.10(m，2.26H)，2.10-1.93(m，0.45H)，1.93-1.80(m，0.45H)，1.66-1.17(m，6.47H)，0.96-0.87(m，1.36H)，0.87-0.79(m，1.82H)。
13C-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ160.7，158.8，130.5，128.9，126.7，125.1，55.5，50.4，47.3，43.8，32.6，30.9，30.2，14.8，13.6，13.0。
ES-MS：计算值：C21H28N4O3(384.22)；实测值(正电荷)：385.6[M+H]；实测值(负电荷)：383.2[M-H]，497.3[M+CF3CO2]。
实施例69
N-{(R)-2-环戊基甲基-3-氧代-3-[(S)-2-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-丙基}-N-羟基-甲酰胺
Figure A20068004943901031
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-3-环戊基-丙酸A-7(其制备如一般操作A中所述)和5-苯基-2-(S)-吡咯烷-2-基-1H-咪唑G-2(其制备如一般操作G中所述)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.27(s，0.16H)，8.22(s，0.30H)，7.83(s，0.39H)，7.77(s，0.15H)，7.74-7.60(m，2.17H)，7.47(s，0.04H)，7.39-7.28(m，2.92H)，7.28-7.20(m，0.95H)，5.30-5.25(m，0.35H)，5.19-5.08(m，0.65H)，3.95-3.79(m，1.45H)，3.79-3.67(m，0.95H)，3.67-3.51(m，0.74H)，3.50-3.39(m，0.67H)，3.16-3.06(m，0.22H)，2.91-2.82(m，0.16H)，2.67-2.56(m，0.20H)，2.49-2.10(m，2.77H)，2.00-1.95(m，1.14H)，1.94-1.30(m，9.73H)，1.24-0.96(m，2.12H)。
13C-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ175.2，167.3，165.3，164.9，164.6，162.6，160.6，158.6，150.9，137.8，133.4，130.6，130.5，128.9，125.4，125.1，118.5，116.6，56.8，55.3，43.1，41.8，39.4，32.1，27.4，26.1，24.9。
ES-MS：计算值：C23H30N4O3(410.23)；实测值(正电荷)：412.0[M+H]；实测值(负电荷)：409.6[M-H]，523.8[M+CF3CO2]。
实施例70
N-{1-[(S)-2-(1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-环己基甲基}-N-羟基-甲酰胺
Figure A20068004943901041
标题化合物是由1-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-环己烷甲酸M-5(其制备如一般操作M中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-1H-苯并咪唑E-5(其制备如一般操作E中所述)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.39(s，0.62H)，7.92(s，0.40H)，7.48(br.s，1.80H)，7.22-7.14(m，2.24H)，5.31(br.s，1.0H)，4.28-4.14(m，1.11H)，4.07-3.97(m，0.68H)，3.90-3.70(m，2.76H)，2.37-1.95(m，7.10H)，1.67-1.23(m，9.58H)。
13C-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ174.9，168.1，164.9，157.8，124.3，122.7，60.1，58.6，36.0，32.3，31.3，28.1，26.8，25.2，23.9，22.8，5.2。
ES-MS：计算值：C20H26N4O3(370.20)；实测值(正电荷)：371.9[M+H]；实测值(负电荷)：369.2[M-H]。
实施例71
N-{(R)-2-[(S)-2-(1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-羰基]-己基}-N-羟基-甲酰胺
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(其制备如一般操作A中所述)和5(S)-2-哌啶-2-基-1H-苯并咪唑E-5(其制备如一般操作E中所述)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.1-8.0(m，0.42H)，7.98-7.84(m，0.53H)，7.6-7.44(bs，1.83H)，7.30-7.10(m，2.20H)，6.1-6.01(d，J＝3.76，0.46H)，5.80-5.72(d，J＝4.64，0.24H)，5.72-5.62(d，J＝3.64，0.29H)，4.75-4.55(m，0.70H)，7.34-7.25(m，1.93H)，5.39(d，J＝7.8，0.29H)，5.25-5.05(m，0.71H)，3.70-3.40(m，1.30H)，3.40-3.30(m，1.30H)，3.23-3.03(m，0.84H)，2.75-2.60(m，0.89H)，2.60-2.30(m，0.78H)，1.95-1.80(m，1H)，1.80-1.44(m，6.36H)，1.44-1.25(m，5.84H)，1.00-0.8(m，3.39H)。
ES-MS：计算值：C20H28N4O3(372.47)；实测值(正电荷)：373.9[M+H]。
实施例72
N-{(R)-2-[(R)-4-(1H-苯并咪唑-2-基)-噻唑烷-3-羰基]-己基}-N-羟基-甲酰胺
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(其制备如一般操作A中所述)和(R)-2-噻唑烷-4-基-1H-苯并咪唑E-5(其制备如一般操作E中所述)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.52(s，0.07H)，8.21(m，0.23H)，7.9-7.8(m，0.88H)，(s，1.8H)，(m，2.2H)，5.89(m，0.72H)，5.66(m，0.55H)，(m，H)，(dd，J＝0.04，0.38H)，3.84-3.7(m，1.2H)，3.67-3.45(m，3.2H)，3.14-3.1(m，0.49H)，1.79-1.25(m，8H)，0.97-0.75(m，3.6H)。
ES-MS：计算值：C18H24N4O3S(376.5)；实测值(正电荷)：377.1[M+H]。
实施例73
2-((S)-1-{(R)-2-[(甲酰基-羟基-氨基)-甲基]-己酰基}-吡咯烷-2-基)-噻唑-4-甲酸酰胺
Figure A20068004943901061
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(其制备如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-噻唑-4-甲酸酰胺J-4(其制备如一般操作J中所述)根据一般操作C制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.30-8.15(m，0.40H)，8.15-8.0(m，0.80H)，7.90-7.75(m，0.52H)，7.73(s，0.08H)，5.70-5.60(m，0.06H)，5.60-5.46(m，0.17H)，5.46-5.25(m，0.78H)，4.0-3.90(m，0.18H)，3.90-3.52(m，3.10H)，3.52-3.30(m，0.69H)，3.20-3.00(m，0.38H)，2.60-2.40(m，0.16H)，2.40-2.20(m，1.68H)，2.20-1.90(m，2.14H)，1.76-1.40(m，2.32H)，1.40-1.15(m，4.25H)，1.0-0.80(m，3H)。
ES-MS：计算值：C16H24N4O4S(368.46)；实测值(正电荷)：369.20[M+H]。
实施例74
2-((S)-1-{(R)-2-[(甲酰基-羟基-氨基)-甲基]-己酰基}-吡咯烷-2-基)-噻唑-4-甲酸乙酯
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(其制备如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-噻唑-4-甲酸乙酯J-4(其制备如一般操作J中所述)根据一般操作C制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.27(s，1.1H)，7.84(s，0.52H)，5.44-5.26(m，1H)，4.36(q，J＝7，2.36H)，3.90-3.60(m，3.46H)，3.54-3.34(m，0.83H)，3.20-3.00(m，0.36)，2.40-2.20(m，2.32H)，2.20-2.04(m，2.44H)，1.74-1.42(m，2.84H)，1.42-1.26(m，8.10H)，1.0-0.74(m，3.56H)。
ES-MS：计算值：C18H27N3O5S(397.50)；实测值(正电荷)：398.6[M+H]。
实施例75
N-{(R)-2-[(R)-2-(1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-己基}-N-羟基-甲酰胺
Figure A20068004943901071
标题化合物是以与N-{(R)-2-[(S)-2-(1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-己基}-N-羟基-甲酰胺(其制备如实施例1中所述)的混合物的形式被制得的并通过用制备型HPLC纯化来进行分离。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.64-8.6(m，0.04H)，8.35(s，0.23H)，8.33-8.25(m，0.16H)，8.01-7.95(m，0.07H)，7.81(s，0.25H)，7.72(s，0.26H)，7.64-7.6(m，0.06H)，7.61-7.45(m，1.7H)，7.51-7.45(m，0.07H)，7.29-7.15(m，1.8H)，5.58-5.5(m，0.29H)，5.44-5.5(m，0.12H)，5.43-5.35(m，0.27H)，5.35-5.25(m，0.33H)，4.12-4.0(m，0.32H)，3.98-3.8(m，1H)，3.62-3.8(m，1.5H)，3.62-3.5(m，0.23H)，3.5-3.46(m，0.18H)，3.44-3.4(m，0.18H)，3.4-3.36(m，0.15H)，3.25-3.15(m，0.44H)，3.16-3.1(m，0.07H)，3.07-2.95(m，0.5H)，2.85(s，0.2H)，2.80(s，0.6H)，2.61-2.45(m，0.47H)，2.45-2.31(m，0.6H)，2.29-1.95(m，3H)，1.73-1.55(m，0.76H)，1.55-1.43(m，0.65H)，1.45-1.19(m，4H)，1.25-1.05(m，1.4H)，0.99-0.85(m，1.88H)，0.82-0.6(m，1.14H)，0.45-0.29(m，1.4H)。
ES-MS：计算值：C19H26N4O3(358.4)；实测值(正电荷)：359.6[M+H]。
实施例76
N-[(R)-2-((R)-2-苯并噁唑-2-基-吡咯烷-1-羰基)-己基]-N-羟基-甲酰胺
Figure A20068004943901081
标题化合物是以与N-[(R)-2-((R)-2-苯并噁唑-2-基-吡咯烷-1-羰基)-己基]-N-羟基-甲酰胺(其制备如实施例38中所述)的混合物的形式制得的并通过用制备型HPLC纯化来进行分离。
1H-NMR(CDCl3，旋转异构体)：δ8.50(s，0.74H)，8.37-8.20(m，0.09H)，7.87-7.80(m，0.30H)，7.51(s，0.21H)，7.60-7.42(1.83H)，7.38-7.22(m，2.18H)，5.50-5.38(m，1.03H)，5.28(s，0.12H)，4.18-4.07(dd，J＝13.9，4.5，0.79H)，4.07-4.00(m，0.23H)，3.87-3.78(m，1.12H)，3.77-3.40(m，2.84H)，3.32-3.22(m，0.28H)，3.18-3.07(m，0.84H)，2.44-2.18(m，2.71H)，2.14-1.88(m，2.64H)，1.87-1.80(m，0.25)，1.78-1.60(m，1.87H)，1.52-1.20(m，6.10H)，0.98-0.85(m，3.3H)，0.43-0.37(t，0.17H)。
13C-NMR(CDCl3，旋转异构体)：δ173.49，166.27，163.08，156.80，150.83，139.06，125.58，125.14，124.98，124.70，120.34，119.10，110.90，110.65，54.62，54.46，52.48，51.53，47.45，47.19，42.57，41.58，30.50，30.15，29.68，29.60，29.55，24.25，24.14，22.78，22.74，13.90。
ESI-MS：计算值：C19H25N3O4(359.18)；实测值(正电荷)：360.5[M+H]。实测值(负电荷)：358.4[M-H]。
实施例77
N-[(R)-3-((R)-2-苯并噻唑-2-基-吡咯烷-1-基)-2-环戊基甲基-3-氧代-丙基]-N-羟基-甲酰胺
Figure A20068004943901091
标题化合物是以与N-[(R)-3-((R)-2-苯并噻唑-2-基-吡咯烷-1-基)-2-环戊基甲基-3-氧代-丙基]-N-羟基-甲酰胺(其制备如实施例53中所述)的混合物的形式制得的并通过用制备型HPLC纯化来进行分离。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.19(s，0.24H)，7.74(s，0.58H)，7.69(s，0.07H)，7.65-7.58(m，0.17H)，7.55-7.47(m，0.94H)，7.45-7.38(m，0.84H)，7.35-7.22(m，1.97H)，5.40-5.30(m，0.15H)，5.18-5.11(m，0.85H)，3.87-3.71(m，1.76H)，3.71-3.47(m，1.56H)，3.42-3.32(m，0.78H)，3.27-3.21(m，1.17H)，3.12-2.99(m，0.36H)，2.44-2.26(m，1.13H)，2.18-1.90(m，2.96H)，1.86-1.49(m，2.09H)，1.49-1.24(m，6.16H)，1.14-0.89(m，2.12H)。
13C-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ175.2，168.1，159.6，151.8，142.0，126.4，125.8，120.5，111.6，99.5，56.5，53.8，42.5，38.8，37.4，34.2，33.7，31.8，26.2，25.7。
ES-MS：计算值：C21H27N3O3S(401.18)；实测值(正电荷)：402.4[M+H]；实测值(负电荷)：400.3[M-H]。
实施例78
N-羟基-N-{(R)-2-[(S)-2-(5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-己基}-甲酰胺
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(R1＝正丁基，其制备如一般操作A中所述)和5-硝基-2-(S)-吡咯烷-2-基-1H-苯并咪唑E-5(其制备如一般操作E中所述；PG＝Boc)根据一般操作C制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.43(s，0.67H)，8.27(s，0.20H)，8.25-8.10(m，0.94H)，7.85-7.55(m，1.6H)，5.52-5.35(m，0.21H)，5.30-5.13(m，0.71H)，4.0-3.83(m，1.5H)，3.83-3.55(m，1.71H)，3.55-3.33(m，0.70H)，2.50-2.0(m，3.73H)，1.65-1.10(m，6.5H)，1.0-0.72(m，3.13H)。
ES-MS：计算值：C19H25N5O5(403.44)；实测值(正电荷)：404.7[M+H]。
实施例79
N-羟基-N-{(R)-2-[(S)-2-(5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-己基}-甲酰胺
Figure A20068004943901102
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(R2＝正丁基，其制备如一般操作A中所述)和5-三氟甲氧基-2-(S)-吡咯烷-2-基-1H-苯并咪唑E-5(其制备如一般操作E中所述；PG＝Cbz)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.27(s，0.20H)，7.9-7.74(m，0.70H)，7.69-7.50(m，1.10H)，7.50-7.36(m，0.83H)，7.25-7.06(m，0.99H)，5.50-5.34(m，0.29H)，5.28-5.08(m，0.75H)，3.86-3.53(m，3.24H)，3.53-3.33(m，0.85H)，2.60-2.0(m，4.18H)，1.64-1.10(m，6.4H)，1.0-0.70(m，3.0H)。
ES-MS：计算值：C20H25F3N4O4(442.44)；实测值(正电荷)：443.4[M+H]。
实施例80
2-((S)-1-{(R)-2-[(甲酰基-羟基-氨基)-甲基]-己酰基}-吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺
Figure A20068004943901111
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(R2＝正丁基，其制备如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-3H-苯并咪唑-5-磺酰胺E-5(其制备如一般操作E中所述；PG＝Cbz)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.27(s，0.20H)，8.13(s，0.23H)，8.10(s，0.61H)，7.9-7.74(m，1.70H)，7.74-7.66(m，0.24H)，7.63(d，J＝8.5Hz，0.72H)，5.50-5.30(m，0.279H)，5.30-5.10(m，0.78H)，4.0-3.80(m，1.6H)，3.80-3.60(m，1.73H)，3.55-3.35(m，0.82H)，3.20-3.05(m，0.34H)，2.95-2.80(m，0.26H)，2.75-2.60(m，0.16H)，2.60-2.45(m，0.29H)，2.45-2.23(m，1.79H)，2.23-1.97(m，2.59H)，1.97-1.80(m，0.34H)，1.66-1.49(m，1.19H)，1.49-1.38(m，1.1H)，1.38-1.12(m，4.25H)，1.0-0.89(m，0.84H)，0.89-0.72(m，2.28H)。
ES-MS：计算值：C19H27N5O5S(437.52)；实测值(正电荷)：438.6[M+H]。
实施例81
N-{(R)-2-[(2S，4R)-2-(6，7-二氢-1H-5，8-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[b]萘-2-基)-4-氟-吡咯烷-1-羰基]-己基}-N-羟基-甲酰胺
Figure A20068004943901121
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(R2＝正丁基，其制备如一般操作A中所述)和2-((2S，4R)-4-氟-吡咯烷-2-基)-6，7-二氢-1H-5，8-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[b]萘E-5(其制备如一般操作E中所述；PG＝Boc)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.23(s，0.27H)，8.14(s，0.095H)，7.82(s，0.41H)，7.18(s，0.15H)，7.67(s，0.15H)，7.00(s，0.27H)，6.95(s，0.30H)，6.93(s，1.15H)，5.49(s，0.40H)，5.46-5.31(m，0.92H)，5.31-5.17(m，0.96H)，4.23(s，4H)，4.15-3.92(m，1.05H)，3.84-3.56(m，1.37H)，3.56-3.33(m，1.17H)，3.22-3.10(m，0.54H)，3.10-2.96(m，0.34H)，2.96-2.76(m，0.55H)，2.76-2.60(m，0.97H)，2.60-2.49(m，0.44H)，2.49-2.30(m，0.58H)，1.6-1.24(m，3.67H)，1.24-1.02(m，3.1H)，0.96-0.83(m，1H)，0.83-0.66(m，2.2H)。
ES-MS：计算值：C21H27FN4O5(434.47)；实测值(正电荷)：435.6[M+H]。
实施例82
N-{(R)-2-环戊基甲基-3-[(2S，4R)-2-(6，7-二氢-1H-5，8-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[b]萘-2-基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙基}-N-羟基-甲酰胺
Figure A20068004943901131
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-3-环戊基-丙酸A-7(R2＝环戊基甲基，其制备如一般操作A中所述)和2-((2S，4R)-4-氟-吡咯烷-2-基)-6，7-二氢-1H-5，8-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[b]萘E-5(其制备如一般操作E中所述；PG＝Boc)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.22(s，0.27H)，8.11(s，0.22H)，7.82(s，0.38H)，7.72(s，0.12H)，7.64(s，0.12H)，7.0(s，0.2H)，6.97(s，0.2H)，6.93(s，1.05H)，5.50(s，0.38H)，5.44-5.32(m，0.78H)，5.32-5.16(m，0.84H)，4.23(s，4.6H)，4.15-3.88(m，0.76H)，3.88-3.65(m，1.16H)，3.50-3.34(m，1.12H)，3.25-2.85(m，0.98H)，2.80-2.53(m，1.24H)，2.53-2.40(m，0.5H)，2.40-2.30(m，0.14H)，1.90-1.70(m，1.73H)，1.70-1.40(m，6.1H)，1.40-1.28(m，1.41H)，1.28-1.14(m，0.28H)，1.14-0.97(m，1.03H)，0.97-0.80(m，0.69H)。
ES-MS：计算值：C23H29FN4O5(460.51)；实测值(正电荷)：461.4[M+H]。
实施例83
N-{2-环戊基甲基-3-[2-(6，7-二氢-1H-5，8-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[b]萘-2-基)-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙基}-N-羟基-甲酰胺
Figure A20068004943901141
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-3-环戊基-丙酸A-7(R2＝环戊基甲基，其制备如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-6，7-二氢-1H-5，8-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[b]萘E-5(其制备如一般操作E中所述；PG＝Cbz)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.27(s，0.15H)，8.21(s，0.19H)，7.86(s，0.17H)，7.83(s，0.37H)，7.75(s，0.16H)，7.03(s，0.24H)，6.98(s，0.30H)，6.93(s，0.90H)，5.33(d，J＝6.9，0.40H)，5.19-5.11(m，0.60H)，4.23(s，4.0H)，3.93-3.79(m，1.48H)，3.76-3.65(m，1.20H)，3.65-3.55(m，0.71H)，3.48-3.35(m，0.98H)，3.15-3.05(m，0.29H)，2.95-2.84(m，0.23H)，2.67-2.59(m，0.24H)，2.49-2.37(m，0.48H)，2.37-2.11(m，2.47H)，2.11-1.97(m，1.18H)，1.87-1.31(m，9.90H)，1.23-0.93(m，2.24H)。
13C-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ176.3，175.7，175.2，166.2，163.9，163.4，159.9，159.6，156.3，155.1，142.9，142.8，142.5，102.5，65.5，57.6，56.6，53.4，38.9，33.9，33.8，32.1，26.3，26.2，26.1，25.9，23.2。
ES-MS：计算值：C23H30N4O5(442.22)；实测值(正电荷)：443.6[M+H]；实测值(负电荷)：441.7[M-H]。
实施例84
N-{2-[2-(7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-己基}-N-羟基-甲酰胺
Figure A20068004943901151
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(R2＝正丁基，其制备如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-1，3-二氮杂-环戊二烯并[a]萘E-5(其制备如一般操作E中所述；PG＝Cbz)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.27(s，0.16H)，8.15(s，0.18H)，7.94(s，0.20H)，7.83(s，0.38H)，7.72(s，0.12H)，7.10-7.05(m，0.12H)，7.01-6.93(m，0.79H)，6.73-6.62(m，0.91H)，5.39-5.31(m，0.39H)，5.21-5.13(m，0.61H)，4.37-4.22(m，4.0H)，3.96-3.78(m，1.58H)，3.78-3.55(m，1.81H)，3.48-3.37(m，0.92H)，3.27-3.16(m，0.54H)，3.12-3.03(m，0.30H)，2.95-2.81(m，0.25H)，2.63-2.56(m，0.25H)，2.48-2.13(m，2.74H)，2.11-1.95(m，1.15H)，1.91-1.72(m，0.40H)，1.63-1.14(m，6.64H)，0.95-0.79(m，3.07H)。
13C-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ176.4，175.5，175.1，165.6，164.0，163.7，159.9，159.7，156.2，155.3，140.0，133.0，115.0，114.6，114.3，107.8，66.0，66.0，65.7，56.7，53.2，43.0，32.4，30.9，30.2，30.1，25.8，24.0，23.8，14.2。
ES-MS：计算值：C21H28N4O5(416.21)；实测值(正电荷)：417.1[M+H]；实测值(负电荷)：415.5[M-H]。
实施例85
N-羟基-N-{2-[2-(3-甲基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-己基)-甲酰胺
Figure A20068004943901161
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(R2＝正丁基，其制备如一般操作A中所述)和3-甲基-2-(S)-吡咯烷-2-基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶N-3(其制备如一般操作N中所述；PG＝Cbz)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(CDCl3，旋转异构体)：δ8.92(s，0.65H)，8.62-8.22(m，4.95H)，8.10(s，0.37H)，7.87(d，J＝6.7，0.70H)，7.80-7.67(m，2.14H)，5.38-5.30(m，1H)，4.35-4.20(m，3.33H)，4.09-3.90(m，1.30H)，3.76-3.53(m，2.63H)，3.38-3.30(m，0.70H)，2.84-2.72(m，1.36H)，2.66-2.58(m，0.39H)，2.52-2.33(m，1.87H)，2.00-1.86(m，1.12H)，1.80-1.52(m，2.30H)，1.52-1.15(m，6.49H)，0.94-0.74(m，3.70H)。
13C-NMR(CDCl3，旋转异构体)：δ175.2，174.3，173.8，173.5，165.1，161.5，157.5，154.0，143.4，142.6，133.3，131.9，131.6，113.7，113.3，58.1，57.8，53.1，48.0，47.0，46.8，46.5，46.3，43.8，43.6，33.8，32.8，31.6，31.4，29.2，29.1，22.9，22.8，22.4，13.9，13.8。
ES-MS：计算值：C19H27N5O3(373.21)；实测值(正电荷)：374.3[M+H]。
实施例86
N-羟基-N-(2-{2-[3-(2-羟基-乙基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-己基)-甲酰胺
Figure A20068004943901171
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(R2＝正丁基，其制备如一般操作A中所述)和2-((S)-2-吡咯烷-2-基-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)-乙醇N-3(其制备如一般操作N中所述；PG＝Cbz)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(CDCl3，旋转异构体)：δ9.07(s，0.37H)，8.95-8.90(m，0.59H)，8.42(d，J＝6.3，0.39H)，8.36(s，0.45H)，8.28(s，0.13H)，8.22-8.13(m，0.57H)，8.00(s，0.18H)，7.94(d，J＝6.7，0.39H)，7.87-7.78(m，0.86H)，7.74(s，0.36H)，5.46-5.40(m，0.57H)，5.34-5.25(m，0.43H)，4.69-4.53(m，2.01H)，4.03-3.82(m，319H)，3.82-3.60(m，2.25H)，3.52-3.41(m，0.89H)，318-3.07(m，0.17H)，2.98-2.80(m，0.40H)，2.68-2.59(m，0.58H)，2.53-2.36(m，1.27H)，2.39-2.24(m，0.44H)，2.19-2.06(m，0.89H)，2.06-1.95(m，0.64H)，1.87-1.72(m，0.62H)，1.64-1.24(m，6.38H)，0.96-0.75(m，3.13H)。
13C-NMR(CDCl3，旋转异构体)：δ176.1，175.9，175.0，174.2，167.9，163.5，159.7，155.1，143.7，136.9，135.8，134.7，134.6，134.4，134.2，113.7，113.5，112.5，63.4，62.3，62.1，59.6，57.6，53.8，47.7，44.6，42.9，34.2，32.6，32.1，30.1，24.0，23.9，23.8，14.3，14.2。
ES-MS：计算值：C20H29N5O4(403.22)；实测值(正电荷)：404.7[M+H]；实测值(负电荷)：402.6。
实施例87
N-羟基-N-(2-{2-[3-(2-甲氧基-乙基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-己基)-甲酰胺
Figure A20068004943901181
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(R2＝正丁基，其制备如一般操作A中所述)和3-(2-甲氧基-乙基)-2-(S)-吡咯烷-2-基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶N-3(其制备如一般操作N中所述；PG＝Cbz)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(CDCl3，旋转异构体)：δ8.89(s，0.37H)，8.51(s，0.27H)，8.39-8.30(m，0.19H)，8.16-8.07(m，0.30H)，7.89-7.70(m，2.03H)，5.40-5.26(m，1H)，4.53-4.39(m，1.85H)，4.12-3.95(m，1.41H)，3.87-3.50(m，5.83H)，3.38-3.20(m，4.40H)，2.98-2.77(m，1.33H)，2.72-2.62(m，0.64H)，2.53-2.24(m，1.93H)，2.03-1.85(m，1.43H)，1.81-1.55(m，2.52H)，1.50-1.12(m，7.07H)，0.94-0.75(m，3.79H)。
13C-NMR(CDCl3，旋转异构体)：δ174.7，174.3，173.5，161.4，157.3，155.4，143.1，132.3，131.4，131.2，131.0，113.1，112.9，71.2，71.0，60.2，60.0，59.3，59.2，58.4，58.1，53.2，48.0，46.5，46.3，43.8，43.7，33.8，32.6，31.8，31.5，29.3，29.2，22.9，22.5，22.4，13.9。
ES-MS：计算值：C21H31N5O4(417.24)；实测值(正电荷)：418.7[M+H]。
实施例88
N-羟基-N-(2-{2-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-己基)-甲酰胺
Figure A20068004943901191
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(R2＝正丁基，其制备如一般操作A中所述)和3-(2-甲氧基-乙基)-2-(R)-吡咯烷-2-基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶N-3(其制备如一般操作N中所述；PG＝Cbz)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(CDCl3，旋转异构体)：δ8.84(s，0.69H)，8.48(d，J＝5.6，0.20H)，8.44-8.22(m，1.56H)，7.81(s，0.56H)，7.74(s，0.18H)，7.63(d，J＝5.6，0.68H)，5.65-5.04(m，4.99H)，4.94-4.74(m，1H)，4.50-4.40(m，1.03H)，4.36-4.25(m，0.30H)，4.03-3.60(m，5.83H)，3.55-3.34(m，1.11H)，3.34-3.13(m，3.87H)，3.02-2.93(m，0.31H)，2.60-1.92(m，4.50H)，1.72-1.56(m，0.88H)，1.56-1.06(m，6.85H)，0.93-0.69(m，3.24H)。
13C-NMR(CDCl3，旋转异构体)：δ174.4，172.3，165.3，161.6，161.3，156.2，148.5，142.6，140.1，139.7，132.6，132.4，131.8，131.6，114.4，113.7，70.7，59.3，59.1，54.7，52.8，51.0，48.7，47.8，44.5，43.9，41.2，33.4，31.9，31.8，31.7，30.0，28.9，28.7，25.3，22.9，22.6，21.9，13.9，13.8。
ES-MS：计算值：C21H31N5O4(417.24)；实测值(正电荷)：418.6[M+H]；实测值(负电荷)：416.2[M-H]。
实施例89
N-[2-环戊基甲基-3-(2-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丙基]-N-羟基-甲酰胺
Figure A20068004943901201
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-3-环戊基-丙酸A-7(R2＝环戊基甲基，其制备如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-噁唑并[4，5-b]吡啶F-5(其制备如一般操作F中所述)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(CDCl3，旋转异构体)：δ10.26(s，0.17H)，9.72(s，0.09H)，8.55-8.41(m，1.06H)，8.30-8.25(m，0.26H)，8.18(s，0.08H)，7.88-1.60(m，1.78H)，7.36-7.16(m，1.27H)，5.40-5.21(m，1H)，4.91-4.76(m，0.09H)，4.48-4.36(m，0.20H)，4.18-3.92(m，0.65H)，3.92-3.50(m，4.58H)，3.50-3.26(m，1.12H)，3.25-3.08(m，0.90H)，3.08-2.84(m，0.37H)，2.45-1.29(m，19.75H)，1.29-0.90(m，3.65H)。
13C-NMR(CDCl3，旋转异构体)：δ175.8，173.7，172.6，169.8，163.6，162.4，161.5，156.8，155.6，147.5，147.1，146.5，146.3，142.7，121.3，120.6，120.1，119.9，119.1，118.8，118.4，118.3，61.0，58.9，55.0，54.8，51.3，47.1，40.5，37.9，37.4，37.2，36.3，36.1，33.1，33.0，32.9，32.7，30.7，25.2，25.1，24.7，14.1。
ES-MS：计算值：C20H26N4O4(386.20)；实测值(正电荷)：387.7[M+H]；实测值(负电荷)：385.3。
实施例90
N-羟基-N-[2-(4-氟-2-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-己基}-甲酰胺
Figure A20068004943901211
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(其制备如一般操作A中所述)和2-((2S，4R)-4-氟-吡咯烷-2-基)-噁唑并[4，5-b]吡啶F-5(其制备如一般操作F中所述)根据一般操作B制得的。
1H-NMR(CDCl3，旋转异构体)：δ10.82(s，0.19H)，8.65-.8.49(m，1.41H)，8.34(s，0.20H)，8.21(s，0.08H)，8.08(s，0.07H)，8.00-7.96(m，0.07H)，7.92-7.70(m，2.11H)，7.41-7.22(m，1.64H)，7.05-6.99(m，0.06H)，5.78-5.64(m，0.27)，5.58-5.23(m，2.60H)，4.60-4.25(m，1H)，4.22-3.55(m，4.22H)，3.48-3.28(m，0.95H)，3.28-2.94(m，1.56H)，2.94-2.70(m，1.39H)，2.70-2.35(m，1.80H)1.89-1.21(m，10.56H)，0.95-0.78(m，4.23H)，0.64-0.55(m，0.11H)。
13C-NMR(CDCl3，旋转异构体)：δ173.8，172.7，169.5，168.3，163.9，161.7，157.1，155.3，147.7，147.2，146.7，146.6，142.7，122.4，120.7，120.4，120.2，118.7，118.6，92.9，92.5，90.7，90.5，54.2，54.1，54.0，53.8，53.5，53.4，53.3，52.8，50.9，43.3，42.6，41.1，38.0，37.8，29.7，29.6，28.8，28.7，22.8，22.7，22.6，13.9，13.8。
ES-MS：计算值：C18H23FN4O4(378.17)；实测值(正电荷)：379.4[M+H]；实测值(负电荷)：377.6。
实施例91
2-(1-{2-[(甲酰基-羟基-氨基)-甲基]-己酰基}-吡咯烷-2-基)-苯并噁唑-5-磺酰胺
Figure A20068004943901221
标题化合物是由(R)-2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-己酸A-7(其制备如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-苯并噁唑-5-磺酰胺F-5(其制备如一般操作F中所述)根据一般操作B制得的。
ESI-MS：计算值：C19H26N4O6S(438.51)；实测值(正电荷)：439.4[M+H]。实测值(负电荷)：437.5[M-H]。
实施例92
(R)-3-[(2S，4R)-4-氟-2-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-庚酸羟基酰胺
标题化合物是由(R)-2-丁基-琥珀酸4-叔-丁基酯D-1(如D中所述)和2-((2S，4R)-4-氟-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶E-5(其制备如一般操作E中所述)根据一般操作D制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.89-8.87(s，0.13H)，8.87-8.86(s，0.87H)，8.36-8.28(m，1.3H)，7.78-7.62(dd，J＝0.08，1.31H)，5.6-5.52(m，0.65H)，5.5-5.4(m，0.73H)，5.38-5.28(m，1.27H)，4.42-4.2(m，1.33H)，4.2-4.02(m，1.3H)，3.17-3.04(m，1.28H)，2.85-2.69(m，1.48H)，2.63-2.52(m，0.85H)，2.52-2.41(m，0.82H)，2.41-2.32(m，1.18H)，2.22-2.13(m，1.05H)，1.59-1.46(m，1.58H)，1.46-1.28(m，2.4H)，1.28-1.07(m，4.87H)，0.96-0.87(m，0.76H)，0.85-0.65(m，3.5H)。
ES-MS：计算值：C18H24FN5O3(377.4)；实测值(正电荷)：378.4[M+H]；
实施例93
3-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-吡咯烷-1-羰基]-庚酸羟基酰胺
Figure A20068004943901231
标题化合物是由(R)-2-丁基-琥珀酸4-叔-丁基酯D-1(如D中所述)和2-((2S，4R)-4-氟-吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑E-5(其制备如一般操作E中所述)根据一般操作D制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.21(s，0.03H)，7.59-7.45(m，1.88H)，7.26-7.15(m，1.96H)，5.56-5.48(m，0.57H)，5.43-5.36(m，0.52H)，5.28(t，J＝8.6，8.6，0.92H)，4.37-4.24(m，0.96H)，4.13(dd，J＝3.1，12.4，0.45H)，4.04(dd，J＝3.2，12.4，0.45H)，3.76-3.62(m，0.25H)，3.25-3.18(m，0.17H)，3.13-3.02(m，0.91H)，2.99-2.84(m，0.43H)，2.79-2.65(m，1.01H)，2.63-2.49(m，1.31H)，2.49-2.28(m，0.87H)，2.19-2.08(m，0.85H)，2.08-1.96(m，0.32H)，1.59-1.44(m，1.13H)，1.44-1.26(m，2.26H)，1.26-1.04(m，3.56H)，0.95-0.85(m，0.53H)，0.81-0.72(m，2.55H)。
13C-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ176.6，170.8，156.4，123.9，123.6，115.9，94.1，92.4，55.3，55.2，41.3，39.7，39.4，35.7，33.1，30.0，23.7，14.2。
ES-MS：计算值：C19H25FN4O3(376.19)；实测值(正电荷)：377.4[M+H]；实测值(负电荷)：375.5[M-H]。
实施例94
(R)-3-[(S)-2-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-庚酸羟基酰胺
Figure A20068004943901241
标题化合物是由(R)-2-丁基-琥珀酸4-叔-丁基酯D-1(如D中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶E-5(其制备如一般操作E中所述)根据一般操作D制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ8.95-8.9(s，0.2H)，8.9-8.6(s，0.77H)，8.4-8.3(d，1.14H)，8.2-8.1(s，0.48H)，7.8-7.6(dd，1.2H)，5.5-5.3(m，0.36H)，5.3-5.2(m，1.1H)，4.08-3.85(m，2.2H)，3.75-3.55(m，0.81H)，3.5-3.43(m，0.3H)，3.18-3.03(m，1.29H)，2.5-2.33(m，2.2H)，2.33-2.23(m，1.28H)，2.23-2.03(m，3H)，1.67-1.5(m，1.48H)，1.5-1.17(m，5.9H)，1.0-0.88(m，0.72H)，0.88-0.73(m，2.91H)。
ES-MS：计算值：C18H25N5O3(359.4)；实测值(正电荷)：360.3[M+H]；
实施例95
3-[2-(5-氨磺酰基-苯并噁唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-庚酸羟基酰胺
Figure A20068004943901242
标题化合物是由(R)-2-丁基-琥珀酸4-叔-丁基酯D-1(如D中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-苯并噁唑-5-磺酰胺F-5(其制备如一般操作F中所述)根据一般操作D制得的。
ESI-MS：计算值：C19H26N4O6S(438.51)；实测值(正电荷)：439.4[M+H]。实测值(负电荷)：437.5[M-H]。
实施例96
3-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氟-吡咯烷-1-羰基]-庚酸
Figure A20068004943901251
标题化合物是由(R)-2-丁基-琥珀酸4-叔-丁基酯D-1(如D中所述)和2-((2S，4R)-4-氟-吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑E-5(其制备如一般操作E中所述；PG＝CBz)根据一般操作D制得的。
1H-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ7.77-7.72(m，1.71H)，7.72-7.65(m，0.12H)，7.57-7.51(m，1.89H)，7.47-7.41(m，0.10H)，5.70-5.64(m，0.04H)，5.62-5.56(m，0.49H)，5.48-5.43(m，0.50H)，5.48-5.43(m，0.97H)，4.53-4.39(m，0.96H)，4.18(dd，J＝3.1，12.4，0.51H)，4.09(dd，J＝3.2，12.4，0.50H)，3.09-3.00(m，1.04H)，2.97-2.84(m，1.01H)，2.67-2.40(m，3.12H)，1.99-1.96(m，0.04H)，1.58-1.46(m，1.12H)，1.46-1.04(m，5.31H)，0.94-0.88(m，0.21H)，0.86-0.77(m，2.81H)。
13C-NMR(MeOH-d4，旋转异构体)：δ178.3，175.6，155.2，133.0，127.3，115.1，94.0，92.2，55.5，55.2，54.2，41.1，39.6，39.4，36.9，33.0，30.1，23.7，14.2。
ES-MS：计算值：C19H24FN3O3(361.18)；实测值(正电荷)：362.2[M+H]；实测值(负电荷)：360.6[M-H]。
实施例97：肽脱甲酰基酶活性的抑制
使用PDF/FDH偶联试验(Lazennec等人，Anal.Biochem.，Vol.224，pp.180-182(1997))。在这种偶联试验中，PDF从其底物fMAS释放的甲酸酯被偶联的酶FDH氧化，将一分子NAD+还原成NADH，其造成340nM下的吸收增加。所有的试验都是在室温下在50mM HEPES缓冲液，pH7.2、10mM NaCl、0.2mg/mL BSA中，在1/2面积的96-孔微量滴定板(Corning)中进行的。通过加入0.5单位/mL FDH、1mM NAD+和所需浓度fMAS的混合物来开始该反应。为了测定IC50(抑制50％酶活性所需的浓度)值，将PDF与各种浓度的抑制剂一起预培养10分钟，通过加入包含4mMfMAS的反应混合物来开始脱甲酰基化反应。用SpectraMax板式读数器(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)，以340nM下吸收增加的初始速度的形式来测量初始反应速度，y。用下式来计算50％酶活性被抑制时的抑制剂浓度[In]，即IC50：
y＝yo/(1+[In]/IC50)
其中yo是不存在抑制剂时的反应速度。求解该方程在y＝yo/2时[In]处的IC50，得到IC50。用商业软件包(Deltapoint，Inc.，Chicago，IL.)，以非线性最小二乘法回归拟和来计算IC50。
用这种试验测定各种化合物的IC50。测定各种化合物对包含镍和锌作为金属离子的脱甲酰基酶的IC50。测得优选的式(I)化合物对包含锌的脱甲酰基酶的IC50值范围为约0.001μM至约0.2μM。测得优选的式(I)化合物对包含镍的脱甲酰基酶的IC50值为约0.005μM至约3μM。
实施例98：抗菌活性试验
在96-孔格式板中用微稀释法测定最小抑菌浓度(MIC)。将化合物以5或10mg/mL的浓度混悬于DMSO中并在使用前一直将其储存在4℃下。将其用Mueller-Hinton Broth(MHB)或Trypticase Soy Broth(TSB)稀释并用于MIC测定。使用两倍稀释系统，试验浓度范围为终浓度为64-0.0625μg/mL。
由在Trypticase Soy Agar(TSA)上生长的细胞制备接种物并将其在35℃下培养过夜，用5-10个菌落来接种MHB或TSB肉汤并将该培养物在35℃下培养过夜。将该过夜培养基以1∶10的比例稀释，在35℃下培养1小时，稀释至适宜接种物大小并将其应用倒包含肉汤和受试化合物的孔中。接种物大小为2×104CFU/mL。
将这些板在35℃下培养48小时，在培养18小时后，记录细菌的MIC。MIC被定义为在培养后不产生可见生长的最低化合物浓度。脱甲酰基酶得自大肠杆菌。
式(I)化合物的MIC低于2μg/mL，优选低于1.5μg/mL，更优选低于1μg/mL，最优选低于0.5μg/mL。
下面是包含本发明化合物的典型药物制剂：
实施例99：片剂制剂
将下面的成分紧密混合并压缩成单刻痕片：
成分                        数量(mg)
本发明的化合物              400
玉米淀粉                    50
交联羧甲基纤维素钠          25
乳糖                        120
硬脂酸镁                    5
实施例100：胶囊制剂
将下面的成分紧密混合并填充到硬壳明胶胶囊中：
成分                        数量(mg)
本发明的化合物              200
喷雾干燥乳糖                148
硬脂酸镁                    2
实施例101：混悬液制剂
将下面的成分混合，从而形成一种用于口服给药的混悬液：
成分                          数量(g或mL)
本发明的化合物                1.0g
富马酸                        0.5g
氯化钠                        2.0g
尼泊金甲酯                    0.15g
尼泊金丙酯                    0.05g
砂糖                          25.0g
山梨醇(70％溶液)              13.00g
Veegum K(Vanderbilt Co.)      1.0g
矫味剂                        0.035mL
着色剂                        0.5mg
蒸馏水                        适量至100mL
实施例102：可注射制剂
将下面的成分混合，从而形成一种可注射的制剂：
成分                          数量(mg或mL)
本发明的化合物                0.2-20mg
乙酸钠缓冲液，0.4M            20mL
HCl(1N)或NaOH(1N)             适量至适宜的pH
水(蒸馏的，无菌)              适量至20mL
实施例103：栓剂制剂
通过将本发明的化合物与
Figure A20068004943901281
H-5(饱和植物脂肪酸的甘油三酯类；Riches-Nelson，Inc.，纽约)混合来制备总重量为2.5g的栓剂，其具有下面的组成：
成分                          数量(mg)
本发明的化合物                500mg
Figure A20068004943901291
H-15              余量
工业实用性
本发明的N-甲酰基羟基胺化合物是肽基脱甲酰基酶的抑制剂并且因此可用于各种医学应用，包括用于治疗可通过肽基脱甲酰基酶抑制剂治疗来进行治疗的病症，例如可用于治疗细菌感染如肺结核。

Claims (27)

1.式(I)的化合物或其可药用的盐、酯或前体药物：
Figure A2006800494390002C1
其中
n是1或2；
X是CH2、S或CHF；
R1是-N(OH)CHO或-C(O)NH(OH)
R2是烷基、烷基环烷基或烷基芳基或R2表示环烷基，其中与羰基毗邻的碳形成该环烷基环的一部分；
R3是式(a)或(b)的取代基或者四唑基、2-萘嵌间二氮杂苯基或4-苯基咪唑-2-基；
Figure A2006800494390002C2
其中
Y是NH、O、S或NR4；
A、B、D和E各自独立地选自CH、N或者CR5；或者A和E是CH并且B和D稠合至芳环或5-或6-元氮杂环上并形成该芳基环或氮杂环的一部分；
R4是羟基烷基、烷基或杂烷基；
R5是卤代烷基、任选地被烷基取代的杂环、卤素、烷基、氨基、氰基、硝基、芳基、烷氧基、卤代烷氧基、-CO2R7、-SO2R8、NHC(O)R9或-NHSO2R9；或者两个R5基团一起形成一种含氧的6-元杂环，其任选地被一个或多个卤素取代并且与取代基(a)的6-元环稠合；
R6是氨基或烷氧基；
R7是H、烷基、NHR10、NR10R11或NH2；
R8是芳基、杂环、烷基或氨基；
R9是杂芳基或芳基；并且
R10和R11各自独立地是烷基、链烯基、炔基或芳基。
2.权利要求1所述的化合物或其可药用的盐、酯或前体药物，其中n是1。
3.权利要求1或权利要求2所述的化合物或其可药用的盐、酯或前体药物，其中R1是-N(OH)CHO。
4.权利要求1至3中任意一项所述的化合物或其可药用的盐、酯或前体药物，其中X是CH2或CHF。
5.权利要求1至4中任意一项所述的化合物或其可药用的盐、酯或前体药物，其中R3是式(a)的取代基。
6.权利要求1至5中任意一项所述的化合物或其可药用的盐、酯或前体药物，其中R2是低级烷基、低级烷基环烷基或低级烷芳基。
7.权利要求6所述的化合物或其可药用的盐、酯或前体药物，其中R2是正丙基、正丁基、正戊基、环戊基甲基或苄基，或者其中R2是环己基，其中与羰基毗邻的碳形成该环己基环的一部分。
8.权利要求7所述的化合物或其可药用的盐、酯或前体药物，其中R2是正丁基。
9.权利要求1至8中任意一项所述的化合物或其可药用的盐、酯或前体药物，其中R3是式(a)的取代基并且Y是O或NH。
10.权利要求1至9中任意一项所述的化合物或其可药用的盐、酯或前体药物，其中R3是式(a)的取代基并且R5是三氟甲基、4-Me-哌嗪-1-基、氟、氯、甲氧基、氨基、甲基、氰基、叔丁基、苯基、硝基、三氟甲氧基、-SO2NH2、-SO2(吗啉-4-基)、-SO2Et、-CO2Me、-CO2Et、-NHC(O)(2-吡嗪基)或-NHSO2Ph，或者两个R5基团一起形成取代基(i)或(ii)：
Figure A2006800494390004C1
11.权利要求1至9中任意一项所述的化合物或其可药用的盐、酯或前体药物，其中B和D与苯环或吡唑环稠合。
12.权利要求1至8中任意一项所述的化合物或其可药用的盐、酯或前体药物，其中R3是式(b)的取代基并且R6是氨基或乙氧基。
13.权利要求1至12中任意一项所述的化合物或其可药用的盐、酯或前体药物，其中R4是具有烷氧基取代基的烷基。
14.权利要求1至12中任意一项所述的化合物或其可药用的盐、酯或前体药物，其中R4是羟基乙基、甲氧基乙基或甲基。
15.式(I’)的化合物，或其可药用的盐、酯或前体药物：
Figure A2006800494390005C1
其中
R2是正丙基、正丁基、正戊基、环戊基甲基或苄基；
X是CH2或CHF；
Y是NH、O或S；并且
A、B、D和E各自独立地是CH、N或者CR5；
其中R5如权利要求1中所定义。
16.权利要求15所述的化合物或其可药用的盐、酯或前体药物，其中R2是正丁基。
17.权利要求15或权利要求16所述的化合物或其可药用的盐、酯或前体药物，其中Y是NH或O。
18.权利要求1至17中任意一项所述的化合物或其可药用的盐、酯或前体药物，其中A是N。
19.权利要求1至10或12至17中任意一项所述的化合物或其可药用的盐、酯或前体药物，其中B和E都是N。
20.权利要求1至19中任意一项所述的化合物或其可药用的盐、酯或前体药物，其中X是CH2。
21.权利要求1至19中任意一项所述的化合物或其可药用的盐、酯或前体药物，其中X是CHF。
22.一种药物组合物，其包含权利要求1至21中任意一项所述的化合物或其可药用的盐、酯或前体药物和可药用的赋形剂、稀释剂或载体。
23.一种治疗和/或预防能用肽基脱甲酰基酶抑制剂进行治疗的疾病或病症的方法，包括给需要其的个体施用抑制肽基脱甲酰基酶有效量的权利要求1至21中任意一项所述的化合物、其可药用的盐、酯或前体药物。
24.权利要求23所述的方法，其中所述疾病或病症是细菌感染。
25.权利要求24所述的方法，其中所述细菌感染是分支杆菌感染。
26.权利要求25所述的方法，其中所述分支杆菌感染是由结核分支杆菌造成的。
27.权利要求26所述的方法，其中所述分支杆菌感染是由结核分支杆菌的多重耐药形式造成的。
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