CN101351466A - Janus激酶3的杂环抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种化合物，该化合物具有优异的JAK3抑制活性，并可用作多种免疫疾病的治疗剂和/或预防剂的活性成分，所述多种免疫疾病包括自身免疫性疾病、炎症和过敏性疾病。本发明人对新型的稠合杂环衍生物进行研究，结果发现具有交联结构的化合物具有优异的JAK3抑制活性，从而完成本发明。换言之，经证实，本发明的化合物对JAK3具有抑制活性，因此其可用作疾病的治疗剂和/或预防剂中的活性成分，所述的疾病为由不利的细胞因子信号传导引发的疾病(例如，器官/组织移植过程中的排斥反应、自身免疫性疾病、多发性硬化症、类风湿性关节炎、银屑病、哮喘、特应性皮炎、阿尔茨海默氏病和动脉粥样硬化病)，或者由异常的细胞因子信号传导引发的疾病(例如癌症和白血病)。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型的稠合杂环化合物以及含有这种化合物作为有效成分的药物，具体而言，本发明涉及免疫性疾病治疗剂。
背景技术
Janus激酶3(以下称为JAK3)是蛋白激酶家族中的成员。虽然该家族中的除了JAK3之外的其它激酶在很多组织中都有表达，但是JAK3仅在造血细胞中表达。这与JAK3通过诸如白介素(以下称为IL)-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21之类的多种受体在信号传导方面发挥重要作用相一致，所述的信号传导过程是通过上述的受体与共同的γ链发生非共价结合而进行的(参见非专利文献1和非专利文献2)。
已经发现XSCID(X连锁重度复合性免疫缺陷症)患者群的JAK3蛋白的量降低，或者该患者群的共同的γ链存在遗传缺损。这表明上述问题是由于免疫抑制作用阻断了JAK3依赖性信号传导途径而造成的(参见非专利文献3和非专利文献4)。动物实验表明，JAK3不仅在B淋巴细胞和T淋巴细胞的成熟方面发挥重要作用，而且对维持T细胞的功能也起着重要作用。因此，人们期望可以借助这种机理对免疫应答进行控制，从而治疗与T细胞增殖异常有关的疾病(如器官和/或组织移植时的排斥反应以及自身免疫性疾病)。
另一方面，式(A)或式(B)所表示的吡咯并吡啶衍生物(参见专利文献1)或者咪唑并吡啶衍生物(参见专利文献2)是已知具有JAK3抑制活性的化合物。
(关于上式中的符号，参见相应的专利申请公开。)
此外，式(C)所表示的吡咯并嘧啶衍生物(参见专利文献3、专利文献4、专利文献5和专利文献6)也是已知具有JAK3抑制活性的化合物。
(关于上式中的符号，参见相应的专利申请公开。)
此外，式(D)所表示的吡咯并吡啶衍生物(参见专利文献7)也是已知具有JAK3抑制活性的化合物。
(关于上式中的符号，参见相应的专利申请公开。)
然而，在上述所有文献中，都没有具体公开本发明的化合物。
[非专利文献1]J.J.O′shea等，Cell，vol.109(增刊)，S121，2002
[非专利文献2]K.Ozaki等，Science，vol.298，p.1630，2002
[非专利文献3]P.Macchi等，Nature，vol.377，p.65，1995
[非专利文献4]S.M.Russell等，Science，vol.270，p.797，1995
[专利文献1]WO 2004/099205
[专利文献2]WO 2004/099204
[专利文献3]WO 99/065908
[专利文献4]WO 99/065909
[专利文献5]WO 01/042246
[专利文献6]WO 02/000661
[专利文献7]WO 2006/069080
发明内容
本发明所要解决的问题
本发明的目的是提供一种具有JAK3抑制活性的有用的药物组合物，本发明人针对上述目的进行了深入研究，结果发现一种新型的稠合杂环化合物具有优异的JAK3抑制活性，从而完成了本发明。
更具体而言，本发明提供下式(I)所示的新型稠合杂环化合物或其可药用的盐，并提供含有该化合物的药物组合物，更具体而言，本发明提供起到治疗和/或预防自身免疫性疾病、炎症和过敏性疾病的药剂作用的药物组合物。
所述稠合杂环化合物为下式(I)所示的稠合吡啶化合物，或其可药用的盐，
其中
X为N或CR3，
M为(CH2)m；m为0或1，
R1为-H或可被取代的低级烷基，
R2为-H或可被取代的低级烷基，
R3为-H、卤素、或可被取代的低级烷基，
R41为-H或可被取代的杂芳基，
R42为可被取代的桥环基团，
R5为选自卤素、氰基、酰基、酰氨基、低级烷基、低级烯基、-O-低级烷基、5元杂环烷基或6元杂环烷基、5元杂环烯基或6元杂环烯基以及5元杂芳基，这些基团中的每一个都可被取代，
假设当R5为5元杂芳基时，X为-CR3，
或者R41和R5可以通过特定的官能团相连，从而形成如下所示的二价基团：
其中RA为-H或可被取代的酰基。
发明效果
本发明的化合物具有JAK3抑制活性，因此其可用作用于治疗和/或预防以下疾病的药剂中的活性成分，所述的疾病为由不利的细胞因子信号传导所引发的疾病(例如，器官/组织移植时的排斥反应、自体免疫性疾病、哮喘、特应性皮炎、阿尔茨海默氏病及动脉粥样硬化病)，或者由异常的细胞因子信号传导所引发的疾病(例如，癌症和白血病)。
本发明的最佳实施方案
由式(I)表示的本发明化合物其特征在于具有以下的化学结构：该化合物具有交联的胺，并且还具有由5元杂环和6元杂环稠合形成的骨架(如在1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶或吡唑并[1，5-a]嘧啶中所示的骨架)；本发明化合物的特征还在于其具有JAK3抑制活性这样的药理作用。
下面对本发明进行详细地描述。
本说明书中的术语“烷基”为直链或支链的一价基团。
本说明书中的术语“低级烷基”为碳原子数为1-6的直链或支链烷基，其可包括(例如)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基以及正己基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基以及异丁基，并且特别优选为甲基和乙基。
本说明书中的术语“低级烯基”为在各个可能的位置上具有双键的碳原子数为2-6的直链或支链烯基，并且可包括(例如)亚乙基(乙烯基)、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、1-甲基乙烯-1-基、1-丁烯-1-基、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、1-甲基-1-丙烯-1-基、2-甲基-1-丙烯-1-基、1-甲基-2-丙烯-1-基以及2-甲基-2-丙烯-1-基，优选为1-甲基-2-丙烯-1-基。
术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘，优选为氟。
术语“环烷基”为碳原子数为3-8的一价非芳香族碳环基团，并且可部分地具有不饱和键，或可与苯环稠合。但是，桥环烃类不包括在内。环烷基可包括(例如)环丙基、环丁基、环己基、环庚基、环辛基、环丁烯基、环己烯基、环辛二烯基、茚满基以及四氢萘基，优选为环己基。
术语“杂环烷基”为五元至六元的非芳香族饱和杂环，该杂环烷基可具有选自氮原子、氧原子和硫原子(其可被氧化)中的一个或多个相同或不同的杂原子。杂环烷基可部分为不饱和的，或者可以与苯环稠合。但是，不包括氮杂桥环烃类在内。所述杂环烷基可包括(例如)氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噁唑基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基以及苯并噁嗪基，优选的是二氢噁唑基、噁二唑基、oxadiazolanyl和呋喃基。
术语“杂环烯基”为部分被取代的“杂环烷基”。
术语“环氨基”为在“杂环烷基”所限定的基团中3元至8元的非芳香族环胺，其具有至少一个氮原子，并可具有选自氮原子、氧原子和硫原子(其可被氧化)中的一个或多个相同或不同的杂原子，其中至少一个氮原子成键。但是，不包括氮杂桥环烃类。所述“环氨基”可包括(例如)氮丙啶基、氮丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉代、硫代吗啉代以及哌嗪基。
术语“芳基”为芳香烃基，并且其可包括苯基、萘基以及茚基，优选为碳原子数为6-10的芳基，更优选为苯基。
术语“杂芳基”为一价的五元或六元芳香族杂环基，其具有选自氮原子、氧原子和硫原子中的一个或多个相同或不同的杂原子，并且可与苯环稠合。“杂芳基”可包括(例如)吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基和喹唑啉基，优选的是哒嗪基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、吡唑基和硫代噁唑基。
术语“桥环基”表示“桥环烃基”和“氮杂桥环烃基”。
术语“桥环烃基”为饱和或不饱和的双环或多环桥联烃基，这些烃基具有两个或三个碳原子数为3-10的环烷基环。非桥联的环烷基不包括在内。尤其优选的是双环或多环的碳原子数为4-16的桥联烃基。所述桥环烃基可包括(例如)双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[4.3.1]癸基、双环[3.3.1]壬基、冰片基、冰片烯基、降冰片基、降冰片烯基、6，6-二甲基双环[3.1.1]庚基、三环丁基以及金刚烷基，优选为金刚烷基或双环[2.2.1]庚基。
术语“氮杂桥环烃基”为饱和或不饱和的双环或多环桥联烃基，其中至少一个成环原子为氮原子。非桥联杂环烷基不包括在内。尤其优选的是双环或多环的碳原子数为4-16的氮杂桥联烃基。术语“氮杂桥环烃基”可包括(例如)氮杂降冰片基、奎宁环基、异奎宁环基、托烷基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[2.2.1]庚基、2-氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[3.2.2]壬基、氮杂双环[3.3.0]壬基以及氮杂双环[3.3.1]壬基，优选的是托烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基。
术语“酰基”表示-C(＝O)-低级烷基、-C(＝O)-环烷基、-C(＝O)-杂环烷基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-杂芳基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、-C(＝O)-C(＝O)-NH-低级烷基、环烷基氨基甲酰基、杂环烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基以及杂芳基氨基甲酰基。术语“低级烷基”、“环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”和“杂芳基”的意义如上所述。
式(I)中的X优选为CH。
式(I)中的R1优选为-H。式(I)中的R2优选为-H或CH3，且更优选为-H。
式(I)中的R41优选为-H。
此外，式(I)中的R42优选为金刚烷基或托烷基，这两种基团均可被OH取代。
此外，式(I)中的R5优选为氨基甲酰基(其可被取代)或-C(＝O)-低级烷基(其可具有OH)，R5更优选为-CONH2或羟乙酰基。作为另一实施方案，R41和R5通过特定的官能团相连，从而形成上述的环状结构，该环状结构优选为式(I-C)。
作为可用作“可被取代”的R1、R2、R3、R41、R42和/或R5的取代基，其包括以下(a)项至(g)项中所述的基团：
(a)卤素
(b)-OH、-O-RZ、-O-苯基、-OCO-RZ、-OCONH-RZ、氧代(＝O)；
(c)-SH、-S-RZ、-S-苯基、-S-杂芳基、-SO-RZ、-SO-苯基、-SO-杂芳基、-SO3H、-SO2-RZ、-SO2-苯基、-SO2-杂芳基、可被一个或两个RZ基团取代的氨磺酰基。
(d)可被一个或两个RZ基团取代的氨基、-NHCO-RZ、-NHCO-苯基、-NHCO2-RZ、-NHCONH2、-NHCONH-RZ、-NHSO2-RO、-NHSO2-苯基、-NHSO2NH2、-NO2、＝N-O-RZ；
(e)-CHO、-CO-RZ、-CO2H、-CO2-RZ、可被一个或两个RZ基团取代的氨基甲酰基、-CO-环氨基、-COCO-RZ、氰基；
(f)RZ
(g)可被选自上述(a)至(f)中描述的基团中的一个或多个基团取代的苯基、5元或6元杂环烷基、5元或6元杂芳基、5元或6元杂环芳基。
上述(a)项至(g)项中的RZ可包括“氰基、-OH以及低级烷基，其中所述低级烷基可被选自-O-低级烷基、-NH-低级烷基、-CONH-低级烷基、5元或6元杂环烷基以及5元或6元杂芳基中的一种至三种基团取代”。
根据结构的类型，本发明的化合物可包括几何异构体和互变异构体。此外，本发明的化合物可具有不对称的碳原子。所有这些异构体(包括分离后得到的异构体或这些异构体的混合物)均包含在本发明范围之内。此外，标记化合物(即，通过用放射性同位素或非放射性同位素来取代本发明化合物的一个或多个原子而获得的化合物)也在本发明范围之内。
另外，本发明化合物的可药用的前药也包含在本发明的范围内。可药用的前药为具有这样的基团的化合物，其中所述基团通过溶剂分解或在生理条件下可转化为氨基、羟基、羧基等。作为形成这种前药的基团的例子，可列举在Prog.Med.，vol.5，p.2157-2161，1985和“医薬品の開発(Development of Medicines)”(Hirokawa Pub.Co.，1990)，vol.7，Molecular Design，p.163-198中描述的基团。
式(I)所示的化合物可形成酸加成盐或碱加成盐。这些盐应当是只可药用的盐。更具体而言，这些盐可包括与无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸)形成的酸加成盐，以及与有机酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸和谷氨酸)形成的酸加成盐；与无机碱(例如钠、钾、镁、钙和铝)形成的盐，以及与有机碱(例如甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸和鸟氨酸)形成的盐；铵盐等。
另外，式(I)所示的化合物的各种水合物、溶剂合物、和多晶态以及它们的盐也包括在本发明范围内。
制备方法
可利用基于其基本骨架的特性或基于其取代基种类的特性、并采用多种已知的合成方法来制备本发明的化合物。在制备过程中，根据官能团的种类，在原料或者中间体阶段中采用合适的保护基团来保护相关的官能团，或用某一基团(该基团可容易地转化成为官能团)来替换相关的官能团，这种方法在制备技术中有时是有效的。这种官能团可包括(例如)氨基、羟基以及羧基。用于这种官能团的保护基团可包括在(例如)由T.W.Greene和P.G.Wuts编著的“ProtectiveGroups in Organic Synthesis(第三版，1999)”中所描述的保护基团，并且只应当根据反应条件的需要来选择并使用这些保护基团中的某个基团。在这种方法中，通过引入保护基团、进行反应后，根据需要除去该保护基团或将该基团转化成为所需基团，来获得所需的成分。
此外，如上述使用保护基团的情况一样，可通过在原料或中间体阶段引入特定的基团，或者使用所得到的式(I)所示的化合物进行反应，来制备本发明化合物的前药。可使用本领域的技术人员已知的方法(如常规的酯化、酰胺化和脱水)来进行这种反应。
本说明书中所用的缩写如下：
Pr：制备例编号；Ex：实施例编号；Structure：化学结构；Rf-Syn：所参考的实施例的编号(该编号表示相关化合物的制备方法与该编号所代表的实施例中所述的化合物的制备方法相似)；HPLC：高效液相色谱；TLC：薄层色谱；Rf：流速；Data：NMR数据和/或MS数据；1H-NMR：1H-核磁共振；MS：质谱；(M+H)+：(M+H)+；(M+Na)+：(M+Na)+；(M-H)-：(M-H)-。
<第一制法>
[其中R1、R2、R41、R42、R5、M和X如前文所定义的那样，并且Lv为离去基团]
在该制法中，式(I-a)所示的具有离去基团的化合物与式(I-b)所示的胺反应，从而制得由式(I)所示的本发明化合物。所述离去基团Lv可包括卤素(例如氯和溴)；磺酰氧基(如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基和三氟甲磺酰氧基)等。
在步骤1中，式(I-a)所示的化合物的离去基团Lv被胺取代。在不存在溶剂或存在合适溶剂的条件下，于大气压力下或一定压力下进行上述反应。
所述溶剂可包括(例如)芳香烃(例如甲苯和二甲苯)；酮(例如丙酮和甲乙酮)；醚(例如二乙醚、四氢呋喃(THF)、二噁烷、和二乙氧基乙烷)；醇(例如甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、2-丙醇(i-PrOH)、和1-丁醇(n-BuOH))；卤代烃(例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿和四氯化碳)；乙腈；非质子溶剂(例如二甲基甲酰胺(DMF)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和二甲基亚砜(DMSO))；水；或这些溶剂的混合物。优选的是，在有碱存在的条件下进行上述反应，并且所述碱可包括(例如)碱性碳酸盐(例如碳酸钠和碳酸钾)；碱性碳酸氢盐(例如碳酸氢钠和碳酸氢钾)；醇盐(例如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾)；叔胺(例如三乙胺、三丁胺、和二异丙基乙胺)；有机碱(例如1，8-二氮杂二环[5.4.0]-十一碳-7-烯、吡啶和卢剔啶)。但是，也可使用过量的化合物(I-b)。虽然该反应温度随原料的种类和反应条件的不同而发生改变，但是通常可在环境温度至溶剂回流温度的温度下进行该反应。通常也可在有碱(如氢氧化钠和碳酸钠)存在的条件下、在对该反应具有惰性的有机溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺)中，并在环境温度至加热的条件下进行上述反应。此外，也可将式(I-b)所示的胺的盐用于该反应。
此外，也可使用微波辐射进行加热。另外，也可在有碱(如碳酸铯)存在的条件下，通过使用磷试剂(如2-(二叔丁基膦)联苯)和钯催化剂(如醋酸钯)进行偶合反应，来进行上述反应。
对于这一反应，可使用本说明书中的制备方法和实施例中所述的那些方法，或者使用与其相似的方法。因此，可通过使用已知的方法、本领域技术人员所熟知的方法、或者本说明书的参考例或实施例中所述的方法、或其类似的方法制得式(I-a)所示的化合物。
<第二制法>
[其中R1、R2、R41、R42、R5、M和Lv如前文所定义的那样]
在该制法中，将式(2-a)所示的硝基吡啶化合物与式(2-b)所示的胺反应后，处于2位上的离去基团被胺取代，从而获得式(2-c)所示的氨基硝基吡啶化合物。将所获得的化合物用于制备式(I-2)所示的本发明化合物。
可将第一制法的步骤1中所用的方法引入步骤2-1中。也可以将式(2-b)所示的胺的盐用于该反应。
在步骤2-2中，当-R2为-H时，可在酸性催化剂的存在下，通过与原甲酸酯(例如原甲酸乙酯)反应来构建咪唑环。有利的是，在将原甲酸酯用于该反应之前，应将硝基还原。此外，当式(I-2)所示的化合物中的-R2不为-H时，合成该化合物所用的方法(例如)可包括以下方法：预先将式(2-c)所示的化合物的氨基进行酰化的方法；用原碳酸四烷基酯或烷基异硫氰酸酯代替原甲酸酯的方法；以及将羧酸或羧酸酐与强酸(如磺酸)反应的方法。可在对该反应具有惰性的溶剂中或在不存在溶剂的条件下，于环境温度至加热条件下、或于加热回流条件下进行这些反应。
<第三制法>
[其中R1、R2、R42、X和M如前文所定义的那样]
在该制法中，将式(3-a)所示的具有羧基的化合物用作原料，以制备式(I-3)所示的本发明化合物。
在步骤3中，将式(3-a)所示的化合物的羧基与叠氮化试剂(如叠氮化磷酸二苯酯(DPPA)和叠氮化钠)反应，根据所谓的库尔修斯重排反应来构建咪唑酮环。有利的是，在碱存在的条件下进行该反应。
通常可将三乙胺、吡啶等用作所述碱，并且可在环境温度至加热的条件、或在加热回流的条件下进行该反应。
<第四制法>
[其中R1、R2、R42、M、X和Lv如前文所定义的那样]
在该制法中，将式(4-a)所示的羧酸化合物与式(4-b)所示的肼衍生物反应，从而获得式(4-c)所示的酰肼。由所述酰肼可制得式(I-4)所示的本发明化合物。
可采用与式(4-a)所示的化合物和式(4-b)所示的化合物通过酰胺化而发生稠合这样的反应相类似的方法来进行步骤4-1。化合物(4-a)可以以游离酸的形式用于该反应，也可以以其反应衍生物的形式用于该反应。化合物(4-a)的反应衍生物可包括酰卤(例如酰氯和酰溴)；常规的酯(例如甲酯、乙酯和苄酯)；酰基叠氮化物；与N-羟基苯并三唑(HoBt)、对硝基苯基或N-羟基琥珀酰亚胺形成的活性酯；对称酸酐；与卤代羧酸烷基酯(例如卤代碳酸烷基酯)、新戊酰卤、对甲苯磺酰氯等形成的混合酸酐以及通过与氯磷酸二苯酯或N-甲基吗啉反应而获得的混合酸酐(例如，磷酸型混合酸酐)等。
当化合物(4-a)以游离酸的形式进行反应、或者在不将活性酯分离出来的条件下进行反应时，优选使用稠合剂，如二环己基碳二亚胺(DCC)、1，1′-羰基二-1H-咪唑(CDI)、叠氮化磷酸二苯酯(DPPA)、氰基磷酸二乙酯(DEPC)以及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI HCl)。
通常在对反应呈惰性的有机溶剂(例如卤代烃、芳烃、醚、酯(如乙酸乙酯)、乙腈、DMF和DMSO)中，于冷却条件、或冷却至环境温度的条件、或环境温度至加热的条件下进行该反应，但是反应的条件随所用的反应性衍生物或稠合剂的不同而改变。
为了使所述反应顺利进行，有时有利的是，在该反应中使用过量的化合物(4-b)，或者在有碱(例如N-甲基吗啉、三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶)存在的条件下进行该反应。吡啶也可用作溶剂。
可将第一制法的步骤1中所用的方法应用到步骤4-2中。
<第五制法>
[其中R1、R2、R41、R42、和M如前文所定义的那样，R′为合适的取代基。式(5-f)所示的羧酸为市售产品，或者可使用市售产品来制备]
在步骤5-2、步骤5-4和步骤5-6中，进行反应从而在R5处构建噁二唑环。
在步骤5-1中，进行的是由式(5-a)所示的羧酸来合成酰基肼的反应。此外，还可由式(5-a)所示的羧酸来合成式(5-c)所示的中间体。可将步骤4-1中的反应应用到所有这些反应中。
在步骤5-2、步骤5-4和步骤5-6中，可在环境温度至加热的条件下进行构建噁二唑环的反应。可加入有机碱以促进该反应进行。
在步骤5-5中，将式(5-d)所示的芳香腈化合物与羟胺反应，从而获得式(5-e)所示的羟基脒。将所获得的羟基脒与式(5-f)所示的羧酸进行反应，从而获得式(I-53)所示的本发明化合物。
在步骤5-5中，在有碱存在的条件下，进行与游离的羟胺或盐酸羟胺的反应，从而制得式(5-e)所示的羟基脒。
可在对所述反应呈惰性的溶剂中进行该反应。该溶剂可包括(例如)醇(如甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)和2-丙醇(i-PrOH))；芳香烃(如甲苯和二甲苯)；醚(如二乙醚、四氢呋喃(THF)、二氧六环和二乙氧基乙烷)；卤代烃(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳)；非质子溶剂(例如，DMF、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮和DMSO)；水；或这些溶剂的混合物。通常可将醇用于上述反应中。在盐酸羟胺用于上述反应的情况下，优选的是在有碱存在的条件下进行该反应，所述的碱可包括(例如)碱性碳酸盐(如碳酸钠和碳酸钾)；碱性碳酸氢盐(如碳酸氢钠和碳酸氢钾)；醇盐(如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾)；叔胺(例如三乙胺和二异丙基乙胺)以及有机碱(例如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶和卢剔啶)。虽然该反应的温度随原料的种类和反应条件的不同而发生改变，但是通常在环境温度至溶剂回流温度的温度下进行该反应。通常可在有碱(如碳酸钠)存在的条件下、在对所述反应呈惰性的有机溶剂(如甲醇)中，并在环境温度至加热的条件下进行该反应。
步骤5-6包括两个阶段：羟基脒的酰化以及随后的成环。可将步骤4-1中的中间体制备方法应用到第一阶段的酰化过程。但是，通常在环境温度至加热的条件、或在加热回流的条件下进行该反应。可在存在或不存在碱的条件下，通过分离并纯化酰基化物、并通过在对反应呈惰性的有机溶剂(如乙醇或二噁烷)中加热该酰基化物来进行第二阶段的成环反应。所述碱可包括无机碱(如乙酸钠)或有机碱(如二异丙基乙胺)。上述的由两个阶段构成的反应可以这样来实施：进行常规的酰化反应这样的一种操作，然后对反应混合物直接加热或通过微波照射来进行反应。
所述溶剂可包括(例如)芳香族化合物(例如甲苯、二甲苯和吡啶)；醚(例如二乙醚、四氢呋喃、二噁烷和二乙氧基乙烷)；卤代烃(例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿和四氯化碳)；乙腈；非质子溶剂(例如DMF、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和DMSO)；水；或这些溶剂的混合物。虽然该反应的温度随原料的种类和反应条件的不同而发生改变，但是该反应可在环境温度至加热的条件下进行。
<第六制法>
[其中R1、R2、R42、M和Lv如前文所定义的那样；R″为合适的取代基]
在步骤6中，当式(6-a)所示的化合物与式(6-b)所示的伯胺反应时，在本位取代后，噁二唑环发生开环而构成氨基吡唑啉酮环。可将步骤1中所描述的反应条件应用到此处作为反应条件。可在环境温度至回流温度下进行该反应。
此外，通过将本领域的技术人员通常所采用的方法(如已知的烷基化、酰基化、取代、氧化、还原、水解、脱保护、卤化和曼尼希反应)进行恰当的组合，可以由上述制得的本发明化合物来制备式(I)所示的化合物中的一些化合物。例如，由其中R5为低级烷氧基羰基的本发明化合物来制备-R5为-CO2H的本发明化合物时，可参考“実験化学講座(Courses in Experimental Chemistry)(第五版，2003)”中所述的方法，利用水解反应来制备。此外，由其中R3和R5都为-H的本发明化合物来制备其中-R5为卤素的本发明化合物时，可以参考“実験化学講座(Courses in Experimental Chemistry)(第五版，2003)”中所述的方法，通过卤化反应来制备。另外，由其中-R3为-H的本发明化合物来制备其中R3为低级烷基(该低级烷基被选自单(低级烷基)氨基、二(低级烷基)氨基和环氨基中的基团取代)的本发明化合物时，可以参见以下文献中所述的方法，通过曼尼希反应来制备，其中所述文献为：“実験化学講座(Courses in Experimental Chemistry)(第五版，2003)”；C.Mannich等，Arch.Pharm.，1912，第250卷，第647页；J.H.Brewster等，Org.React.，1953，第7卷，第99页；F.F.Blicke，Org.React.，1942，第1卷，第303页；K.W.Merz等，Pharmazie，1956，第11卷，第505页，等等。
本领域技术人员通常使用的这些方法不仅可以用于制备本发明化合物，而且还可以用于制备在制备过程中所形成的中间体。这些方法也可以延续至随后的过程中。
上述制得的化合物可处于游离的形式，或者使用常规方法进行成盐处理并分离和纯化为盐的形式。可通过常规的化学操作进行分离和纯化，如萃取、浓缩、蒸发、结晶、过滤、重结晶以及各种色谱法。
可通过使用常规方法，利用异构体间的物理化学性质的差别来分离各种异构体。例如，可使用一般的外消旋体拆分法将外消旋体混合物转化为光学纯的异构体，其中所述的外消旋体拆分法例如为借助常规的光学活性酸(如酒石酸)将外消旋体混合物转化成为非对映异构体的盐，并对其进行光学拆分。此外，也可通过(例如)分步结晶或各种色谱法对非对映异构体混合物进行分离。另外，也可使用合适的光学活性物质来制备光学活性化合物。
通过进行以下试验来证实本发明化合物的药理活性。
试验例1：JAK3抑制试验
根据如下所述的Okimoto等人的方法进行JAK3抑制试验。
(1)人JAK3的制备
纯化后的人JAK3激酶域购自Carna Biosciences株式会社(位于日本神户市)。其通过下述方法获得。将His-标记的蛋白(41kDa)连接到人JAK3蛋白[编号#NM_000215]的796-1124(C-末端)片段的N-末端，使用杆状病毒表达系统进行表达，然后采用Ni-NTA亲和柱色谱法进行纯化。
(2)JAK3活性的检测
将生物素-Lyn-底物-2(生物素-XEQED EPEGF YFEWL EPE，X＝ε-Acp(购自位于日本大阪的PEPTIDE INSTITUTE株式会社))和ATP用作底物。含有0.01％的吐温20和2mM的DTT的15mM的Tris-HCl(pH7.5)用作测试缓冲液。通常，将20μL的底物溶液(包含627nM的生物素-Lyn-底物-2、20μM的ATP和25mM的MgCl2的测试缓冲液)、含有10μL待测底物的测试缓冲液和20μL的酶溶液加入孔板中并充分混合。
将孔板在环境温度下温育1小时后，用洗涤缓冲液(50mM的Tris-HCl(pH 7.5)、150mM的NaCl和0.02％的吐温20)洗涤该孔板，然后将封闭液(包含0.1％的牛血清白蛋白的洗涤缓冲液)加入该孔板中。将所得孔板在环境温度下温育30分钟后，除去封闭液并加入HRP-PY-20溶液(用封闭液将HRP-PY-20稀释500倍而获得的溶液)。在环境温度下温育30分钟后，洗涤该孔板4次并将TMB底物溶液(得自Sigma公司)加入该孔板中。在环境温度下温育4分钟后，加入1M的硫酸以使反应停止。测定在450nm处的吸光度作为酶活性。以IC50值来表示测试化合物作为JAK3抑制剂的效力。
下述IC50值为上述试验中获得的结果。
这些试验的结果如表1所示。
表1：本发明化合物的JAK3抑制活性
| 实施例 | IC50(nM) |
| 29 | 2.3 |
| 32 | 1.9 |
| 33 | 2.1 |
| 34 | 0.17 |
| 121 | 1.1 |
| 122 | 0.43 |
| 133 | 4.4 |
| 143 | 0.69 |
| 实施例 | IC50(nM) |
| 379 | 1.2 |
| 384 | 0.28 |
| 405 | 0.65 |
| 426 | 2.3 |
| 434 | 0.86 |
| 484 | 0.31 |
| 498 | 1.3 |
| 543 | 0.33 |
经证实，本发明的化合物对JAK3具有抑制活性，并且可用作治疗和/或预防以下疾病的药剂中的活性成分，所述的疾病为由不利的细胞因子信号传导引发的疾病(例如，器官/组织移植时的排斥反应、自体免疫性疾病、哮喘、特应性皮炎、阿尔茨海默氏病及动脉粥样硬化病)，或者由异常的细胞因子信号传导引发的疾病(例如，癌症和白血病)。
此外，基于JAK3的抑制活性，本发明化合物可用于治疗和/或预防下列疾病。
包含JAK3抑制剂(例如化合物(I))的本发明的药用组合物可用作治疗或预防由不利的细胞因子信号转导所引起的疾病或病症的药物，例如器官/组织移植时的排斥反应、自身免疫性疾病、哮喘、特应性皮炎、阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化、肿瘤、骨髓瘤和白血病。其中所述器官/组织移植时的排斥反应可列举如下：由器官或组织(例如心、肾、肝、骨髓、皮肤、角膜、肺、胰腺、胰岛、小肠、四肢、肌肉、神经、椎间盘、气管、成肌细胞、软骨等)的移植引起的排斥反应；以及骨髓移植后的移植物抗宿主反应。所述自身免疫性疾病可举如下：类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、I型糖尿病及其并发症等。
此外，JAK3抑制剂(例如化合物(I))的药物制剂可用于下列疾病的治疗或预防。
所述疾病有：炎症性或高增殖性皮肤病或由免疫系统介导的疾病在皮肤上的临床表现(例如银屑病、异位性皮炎、接触性皮炎、湿疹样皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解症、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、红斑、皮肤嗜酸性粒细胞增多、红斑狼疮、痤疮、秃斑等)；眼的自身免疫性疾病(例如角膜结膜炎、春季角膜结膜炎、与贝赫切特病有关的色素膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、锥体角膜炎(conic keratitis)、角膜上皮营养不良症、角膜白斑、眼部天疱疮、Mooren氏溃疡、巩膜炎、Grave’s眼肌瘫痪、Vogt-Koyanagi-Harada综合征、干燥性角结膜炎(干眼病)、小水疱、虹膜睫状体炎、类肉状瘤病、内分泌性眼病等)；可逆性的阻塞性气道疾病[哮喘(例如支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、尘埃性哮喘等)、特别是慢性或顽固性哮喘(例如晚发性哮喘、气道强反应性等)、支气管炎等]；粘膜或脉管炎(例如胃溃疡、局部缺血性或血栓形成性血管损伤、局部缺血性肠疾病、肠炎、坏死性肠炎、与热灼伤有关的肠道损伤、白三烯B4介导的疾病等)；肠道炎症/过敏症(例如腹腔疾病、直肠炎、嗜酸性细胞胃肠炎、肥大细胞增生症、Crohn氏病、溃疡性结肠炎等)；在远离胃肠道的部位出现症状表现的与食物有关的过敏性疾病(例如偏头痛、鼻炎、湿疹等)；自身免疫性疾病和炎性病症(例如原发性粘膜水肿、自身免疫性萎缩性胃炎、早熟绝经、男性不育、青少年糖尿病、寻常性天疱疮、类天疱疮、交感性眼炎、晶状体引起的眼色素层炎、突发性白细胞减少、慢性活动性肝炎、突发性肝硬变、盘状红斑狼疮、自身免疫性睾丸炎、关节炎(例如关节炎畸形等)、多发性软骨炎等)；过敏性结膜炎。
因此，本发明的药用组合物可用于治疗和预防肝疾病[例如，免疫原性疾病(例如慢性自身免疫性肝疾病，如自身免疫性肝疾病、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎等)、部分肝切除、急性肝坏死(例如毒素、病毒性肝炎、休克、缺氧症等引起的坏死)、乙型肝炎、非甲非乙型肝炎、肝硬化、肝衰竭(例如重症肝炎、晚发性肝炎、“慢加急性”肝衰竭(慢性肝病基础上的急性肝衰竭等)等)等]。
可以根据标准的药学实践，将JAK3抑制剂(例如化合物(I))的药物制剂单独使用或者与一种或多种另外的药剂联合使用，所述JAK3抑制剂的药物制剂与所述另外的药剂的给药途径可以相同或不同，并且给药时间可以相同或不同。所述的另外的药剂包括(但不限于)环孢菌素A、他克莫司、西罗莫司、依维莫司、霉酚酸酯(例如Cellcept、Myfortic
等)、硫唑嘌呤、布喹那、来氟米特、鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂(例如芬戈莫德、KRP-203等)、LEA-29Y、抗IL-2受体的抗体(例如达利珠单抗等)、抗CD3抗体(例如OKT3等)、抗T细胞免疫球蛋白(例如AtGam等)、阿司匹林、CD28-B7阻断分子(例如Belatacept、Abatacept等)、CD40-CD154阻断分子(例如抗CD40抗体等)、蛋白激酶C抑制剂(例如AEB-071等)、扑热息痛、布洛芬、萘普生、吡罗昔康和抗炎甾体类(例如氢化泼尼松或地塞米松)。
可使用载体、赋形剂和其它通常用于药物制剂的添加剂，来制备含有一种或两种或多种式(I)所示的化合物或其可药用盐作为活性成分的药物组合物。
可采用片剂、丸剂、胶囊、颗粒剂、散剂、液体制剂等的口服给药的剂型，或者采用静脉注射或肌肉注射、栓剂、透皮剂、经鼻剂、吸入剂等的非经口给药的剂型，来进行治疗给药。应考虑要治疗的各个患者的症状、年龄、性别等以便适当地确定化合物的剂量。通常来说，在口服给药的情况下，成人患者每日服用的化合物剂量为0.001mg/kg至100mg/kg左右，并将该剂量一次服用或分为2～4次服用。在根据症状需要采用静脉给药的情况中，通常来说，成人患者按照每次0.0001mg/kg至10mg/kg的剂量范围，每日一次至多次给药。另外，在采用吸入剂给药的情况中，通常来说，成人患者按照每次0.0001mg/kg至1mg/kg的剂量范围，每日一次至多次给药。
在本发明中，用于经口给药的固体组合物可以采用片剂、散剂、颗粒剂等剂型。在这种固体组合物中，将一种或一种以上的活性物质与至少一种惰性赋形剂(例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸镁铝等)混合。按照常规方法，组合物中也可以含有惰性添加剂，如润滑剂(如硬脂酸镁)、崩解剂(如羧甲基淀粉钠)和溶解助剂。根据需要，片剂或丸剂也可以被糖衣或者胃溶性或肠溶性包衣剂所包覆。
用于经口给药的液体组合物包括可药用的乳液剂、溶液制剂、混悬剂、糖浆剂、或酏剂等，并含有通常可使用的惰性稀释剂(例如纯化水、乙醇)。除所述惰性稀释剂以外，该组合物中也可以含有诸如增溶剂、润湿剂、悬浮剂之类的助剂以及甜味剂、矫味剂、芳香剂、防腐剂。
用于非经口给药的注射剂包括无菌的水性或非水性溶液制剂、混悬剂、乳剂。用于水性溶液的稀释剂可(例如)包括注射用蒸馏水和生理盐水。用于非水性溶液的稀释剂可(例如)包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄榄油)、醇类(如乙醇)和聚山梨醇酯80(药典名)。这样的组合物中还可以含有诸如等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、溶解助剂之类的添加剂。可以采用通过可截留细菌的过滤器进行过滤、添加杀菌剂或进行光辐射的方法来对所述组合物进行灭菌。此外，也可以将这些组合物制成无菌的固体组合物，在使用前再用无菌水或无菌的注射用溶剂来使其溶解或混悬而使用。
诸如吸入剂和经鼻剂之类的经粘膜剂，可以以固体、液体、或半固体的状态使用，并且可以按照以往公知的方法来制备这些经粘膜剂。例如，可以根据需要而添加赋形剂(如乳糖和淀粉)、pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂和增稠剂等。给药时可以使用合适的吸入或吹送用装置。例如，可以使用计量给药吸入装置等公知的装置或喷雾器，将化合物单独地或作为配方后的混合物粉末来给药。此外，也可以将化合物与可药用的载体组合后，作为溶液或混悬液来给药。干燥粉末吸入器等可以用于单次给药或多次给药，并可以使用干燥粉末或含有粉末的胶囊。另外，也可以采用加压气溶胶喷雾等形式，通过使用适当的抛射剂(例如，氯氟烷烃、氢氟烷烃、或二氧化碳等适当的气体)来给药。
外用药物可包括软膏、膏药、霜、凝胶剂、贴剂、喷雾剂、洗液、滴眼剂、眼膏等。这种外用药物含有常用的软膏基剂、洗液基剂、水性或非水性溶液、悬浮液、乳液等。软膏基剂或洗液基剂可包括(例如)聚乙二醇、聚羧乙烯、白凡士林、白蜂蜡、聚氧乙烯氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、十八烷醇、十六烷醇、聚桂醇和失水山梨醇倍半油酸酯。
实施例
虽然以下通过实施例对本发明进行具体说明，但是本发明并不局限于这些实施例。实施例中所用的原料化合物包括新化合物，并且以制备例的形式对由已知化合物制备所述原料化合物的方法进行说明。
制备例1
使用相应的原料化合物，根据与实施例1所述的方法相类似的方法，制备下表中示出的制备例1-1至1-25中的化合物。
表2
表2(续)
表2(续)
表3
| 制备例 | 数据 |
| 1-1 | MS：342(M+H)+ |
| 1-2 | MS：342(M+H)+ |
| 1-3 | MS：460(M+H)+ |
| 1-4 | MS：370(M+H)+ |
| 1-5 | MS：370(M+H)+ |
| 1-6 | MS：358(M+H)+ |
| 1-7 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.32(3H，t，J＝7.0Hz)，1.43(9H，s)，1.73-1.87(2H，m)，1.90-2.08(4H，m)，2.18-2.33(2H，m)，4.08-4.18(2H，m)，4.28(2H，q，J＝7.0Hz)，4.37-4.47(1H，m)，6.52-6.57(1H，m)，7.13-7.18(1H，m)，8.56(1H，s)，9.39(1H，d，J＝7.6Hz)，11.67(1H，s).MS：415(M+H)+ |
表3(续)
| 制备例 | 数据 |
| 1-8 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：0.32(3H，t，J＝7.1Hz)，0.48-3.13(14H，m)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.68(1H，s)，6.71-6.72(1H，m)，7.23-7.24(1H，m)，8.60(1H，s)，9.34(1H，s)，11.69(1H，s).MS：356(M+H)+ |
| 1-9 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：0.32(3H，t，J＝7.1Hz)，0.40-0.47(2H，m)，1.95-2.17(11H，m)，0.80-0.83(1H，m)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.73(1H，d，J＝2.9Hz)，6.76(1H，dd，J＝2.4Hz，3.5Hz)，7.22(1H，dd，J＝2.6Hz，3.3Hz)，8.60(1H，s)，9.33(1H，s)，11.68(1H，s).MS：356(M+H)+ |
| 1-10 | MS：372(M+H)+ |
| 1-11 | MS：471(M+H)+ |
| 1-12 | MS：481(M+H)+ |
| 1-13 | MS：405(M+H)+ |
| 1-14 | MS：484(M+H)+ |
| 1-15 | MS：484(M+H)+ |
| 1-16 | MS：517(M+H)+ |
| 1-17 | MS：445(M+H)+ |
| 1-18 | MS：445(M+H)+ |
| 1-19 | MS：300(M+H)+ |
| 1-20 | MS：342(M+H)+ |
| 1-21 | MS：354(M+H)+ |
| 1-22 | MS：356(M+H)+ |
| 1-23 | MS：342(M+H)+ |
| 1-24 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，1.68-1.77(6H，m)，2.10-2.18(9H，m)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，6.75(1H，d，J＝3.6Hz)，7.22(1H，d，J＝3.4Hz)，8.60(1H，s)，9.34(1H，s)，11.67(1H，s).MS：340(M+H)+ |
| 1-25 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，1.61-2.07(16H，m)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，4.48(1H，d，J＝3.5Hz)，7.18(1H，d，J＝3.2Hz)，9.36(1H，d，J＝8.0Hz)，11.67(1H，s).MS：340(M+H)+ |
制备例2
将3-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，4-噁二唑-5-羧酸乙酯(60mg)在1-甲基-2-吡咯烷酮(0.6ml)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.092ml)中所形成的溶液加入到甘氨酰胺盐酸盐(34mg)中，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时。在静置冷却后，用制备型HPLC(10mM的NH4HCO3+NH3(pH＝9.2)＝90∶10至20∶80)直接纯化该反应溶液。将活性流份浓缩并干燥至于，从而获得3-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-甲基-1，2，4-噁二唑-5-羧酸酯(23mg)的固体。
使用相应的原料化合物，根据与实施例2所述的方法相类似的方法，制备下表中示出的制备例2-1至2-26中的化合物。
表4
表4(续)
表4(续)
表5
制备例3
将4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸苄酯(55mg)、{[(4-氨基-1-金刚烷基)羰基]氨基}乙酸乙酯(54mg)和三乙胺(80μl)溶解于N-甲基-2-吡咯烷酮(0.55ml)中，并使用微波反应系统在180℃下搅拌1小时。向所得反应液中加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯来萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，并减压蒸发。将残余物用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯)纯化，将所得到的化合物溶解于二噁烷(1.1ml)和甲醇(1.1ml)中，加入10％的钯-碳(50％润湿)，并在环境温度和1个大气压的条件下进行催化还原反应4小时。加入甲醇、二噁烷和1M的盐酸，将沉淀的固体溶解并过滤，以除去催化剂。将滤液在减压条件下浓缩，从而获得4-({5-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基甲酰基]金刚烷-2-基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(18mg)。
表6
制备例4
在4℃下，向乙醇(3ml)中小心地加入乙酰氯。将反应液在4℃下搅拌30分钟。将4-{[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(50mg)在氯仿(0.5ml)中形成的溶液以及2M的盐酸/乙醇溶液(0.5ml)逐滴加入到该反应液中。在环境温度下搅拌该反应溶液18小时。在减压下将该反应溶液浓缩，从而获得4-{[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧亚氨酸乙酯三盐酸盐(75mg)。
表7
制备例5
使用相应的原料化合物，根据与实施例3所述的方法相类似的方法，制备下表中示出的制备例5-1至5-32中的化合物。
表8
表8(续)
表8(续)
表8(续)
表9
| 制备例 | 数据 |
| 5-1 | MS：272(M+H)+ |
| 5-2 | MS：272(M+H)+ |
| 5-3 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.60-2.06(14H，m)，4.24(1H，d，J＝7.9Hz)，6.46(1H，dd，J＝1.3Hz，3.3Hz)，7.16(1H，dd，J＝2.4Hz，3.2Hz)，8.52(1H，s)，9.61(1H，s)，11.59(1H，s)，12.33(1H，br)MS：312(M+H)+ |
| 5-4 | MS：314(M+H)+ |
| 5-5 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.67-1.75(6H，m)，2.09-2.16(9H，m)，6.71(1H，s)，7.16(1H，s)，8.56(1H，s)，9.76(1H，br)，11.49(1H，s).MS：312(M+H)+ |
| 5-6 | MS：326(M+H)+ |
| 5-7 | MS：410(M+Na)+ |
| 5-8 | MS：329(M+H)+ |
| 5-9 | MS：479(M+H)+ |
| 5-10 | |
| 5-11 | MS：475(M+Na)+ |
| 5-12 | |
| 5-13 | MS：409(M+Na)+ |
| 5-14 | MS：446(M-H)- |
表9(续)
| 制备例 | 数据 |
| 5-15 | MS：377(M+H)+ |
| 5-16 | MS：209(M-H)- |
| 5-17 | MS：342(M+H)+ |
| 5-18 | MS：330(M+H)+ |
| 5-19 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.43(9H，s)，1.70-1.88(2H，m)，1.88-2.09(4H，m)，2.14-2.33(2H，m)，4.05-4.20(2H，m)，4.34-4.46(1H，m)，6.48-6.58(1H，m)，7.09-7.17(1H，m)，8.52(1H，s)，9.67(1H，d，J＝6.2Hz)，11.62(1H，s)，12.45(1H，br).MS：387(M+H)+ |
| 5-20 | MS：463(M+Na)+ |
| 5-21 | MS：437(M-H)- |
| 5-22 | MS：371(M+Na)+ |
| 5-23 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.40-1.46(2H，m)，1.96-2.15(11H，m)，2.44-2.55(1H，m)，3.82(1H，s)，4.71(1H，s)，6.72-6.75(1H，m)，7.19(1H，t，J＝2.9Hz)，8.56(1H，s)，9.71(1H，br)，11.57(1H，s).MS：328(M+H)+ |
| 5-24 | MS：355(M+Na)+ |
| 5-25 | MS：314(M+H)+ |
| 5-26 | MS：437(M-H)- |
| 5-27 | MS：261(M+H)+ |
| 5-28 | MS：342(M+H)+ |
| 5-29 | MS：314(M+H)+ |
| 5-30 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.48-1.68(6H，m)，1.98(6H，s)，2.26(2H，s)，4.66(1H，s)，6.68(1H，dd，J＝5.3Hz，11.4Hz)，7.2(1H，dd，J＝2.5Hz，3.0Hz)，8.57(1H，s)，9.70(1H，br)，11.58(1H，s).MS：328(M+H)+ |
| 5-31 | MS：328(M+H)+ |
| 5-32 | MS：458(M+H)+ |
制备例6
向7-[(反式-5-羟基金刚烷-2-基)氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酸乙酯(50mg)中加入47％的液态氢溴酸(0.75ml)，并使用微波反应系统将该混合物在120℃下搅拌1小时。该反应溶液冷却后，用碳酸钾溶液调节pH值至5，并通过过滤收集所得到的固体，用水洗涤，从而获得7-[(反式-5-溴金刚烷-2-基)氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酸(44mg)。
使用相应的原料化合物，根据与制备例6所述的方法相类似的方法，制备下表中示出的制备例6-1中的化合物。
表10
制备例7
将由7-[(3-外向)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酸乙酯(400mg)、二碳酸二叔丁酯(203mg)、三乙胺(130μl)、二噁烷(4ml)和水(4ml)构成的混合物在环境温度下搅拌1小时。用乙酸乙酯(5ml)和水(20ml)稀释该混合物。通过过滤收集所得的沉淀物(7-{[(3-外向)-8-(叔丁氧基羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氨基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酸乙酯(200mg))。用乙酸乙酯(50ml)稀释该滤液，并用乙酸乙酯进行萃取。用盐水洗涤该有机萃取物，用硫酸钠干燥，并且浓缩。通过用乙酸乙酯/正己烷进行重结晶，得到7-{[(3-外向)-8-(叔丁氧基羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氨基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酸乙酯(100mg)的白色固体。
使用相应的原料化合物，根据与实施例64所述的方法相类似的方法，制备下表中示出的制备例7-1中的化合物。
表11
制备例8
使用相应的原料化合物，根据与实施例44所述的方法相类似的方法，制备下表中示出的制备例8-1至8-3中的化合物。
表12
表12(续)
制备例9
使用相应的原料化合物，根据与实施例10所述的方法相类似的方法，制备下表中示出的制备例9-1至9-2中的化合物。
表13
制备例10
使用相应的原料化合物，根据与实施例4所述的方法相类似的方法，制备下表中示出的制备例10-1至10-18中的化合物。
表14
表14(续)
表15
| 制备例 | 数据 |
| 10-1 | MS：332(M+H)+ |
| 10-2 | MS：246(M+Na)+ |
| 10-3 | MS：586(M+H)+ |
| 10-4 | MS：452(M+H)+ |
| 10-5 | MS：370(M+Na)+ |
| 10-6 | MS：368(M+H)+ |
| 10-7 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.39-1.45(2H，m)，1.65-1.86(8H，m)，1.94-1.97(2H，m)，2.15-2.20(2H，m)，3.08-3.11(1H，m)，5.05-5.08(1H，m)，6.55-6.57(1H，m)，7.66-7.68(1H，m)，8.19(1H，s)，9.85(1H，d，J＝6.8Hz)，12.20(1H，brs).MS：367(M+Na)+ |
| 10-8 | MS：232(M+Na)+ |
| 10-9 | MS：427(M+H)+ |
| 10-10 | MS：415(M+H)+ |
| 10-11 | MS：233(M+Na)+ |
| 10-12 | MS：474(M+Na)+ |
| 10-13 | MS：462(M+Na)+ |
| 10-14 | MS：262(M+Na)+ |
| 10-15 | MS：447(M+H)+ |
| 10-16 | |
| 10-17 | MS：232(M+Na)+ |
| 10-18 | MS：452(M+H)+ |
制备例11
在环境温度下，向4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(350mg)在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中所形成的溶液中顺次加入N，N-羰基二咪唑(289mg)和甘氨酸甲酯盐酸盐(447mg)。将所得混合物在环境温度下搅拌2小时。向反应溶液中加入水。将沉淀的固体过滤，用水洗涤，并进行干燥，从而获得4-氯-5-(1H-咪唑-1-基羰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(325mg)的白色固体。
表16
制备例12
在环境温度下，向4-氯-5-(1H-咪唑-1-基羰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(300mg)在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中所形成的溶液中，加入N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.64ml)和甘氨酸甲酯盐酸盐(305mg)。将所得混合物快速升温至60℃，并在60℃下搅拌2小时。在向反应溶液中加入水后，将该混合物搅拌1小时。将沉淀的固体过滤，用水洗涤，并进行干燥，从而获得N-[(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)羰基]甘氨酸甲酯(267mg)的白色固体。
表17
制备例13
向REL-[(1R，2S，3S，5S)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基甲酸苄酯(1.3g)在二氯乙烷(13ml)中所形成的溶液中，加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐(1.28g)、2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(2.21g)。将反应溶液回流3小时。将反应溶液在减压条件下浓缩，加入乙酸乙酯，并过滤出不溶物。向滤液中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并过滤。在减压条件下浓缩滤液。残余物用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝19∶1至7∶3)纯化，从而获得REL-[(1R，2S，3S，5S)-5-甲氧基金刚烷-2-基]氨基甲酸苄酯(540mg)的无色油状物。
使用相应的原料化合物，根据与制备例13所述的方法相类似的方法，制备下表中示出的制备例13-1至13-2中的化合物。
表18
制备例14
使用相应的原料化合物，根据与实施例12至实施例14所述的方法相类似的方法，制备下表中示出的制备例14-1至14-6中的化合物。
表19
表20
| 制备例 | 数据 |
| 14-1 | MS：267(M+H)+ |
| 14-2 | MS：414(M+H)+ |
| 14-3 | MS：443(M+H)+ |
| 14-4 | MS：467(M+H)+ |
| 14-5 | MS：333(M+Na)+ |
| 14-6 | MS：481(M+H)+ |
制备例15
向(3-外向，7-内向)-7-羟基双环[3.3.1]壬-3-羧酸(700mg)在甲醇(14ml)中所形成的溶液中，逐滴加入浓硫酸(2ml)，并将该反应溶液回流1小时。向该反应溶液中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。分别用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，并过滤。将滤液在减压条件下浓缩，从而获得(3-外向，7-内向)-7-羟基双环[3.3.1]壬-3-羧酸甲酯(730mg)。
表21
制备例16
使用相应的原料化合物，根据与实施例28所述的方法相类似的方法，制备下表中示出的制备例16-1至16-3中的化合物。
表22
表23
| 制备例 | 数据 |
| 16-1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.44(9H，s)，1.77-2.39(8H，m)，2.42(3H，s)，4.09-4.20(2H，m)，4.48-4.57(1H，m)，6.61-6.66(1H，m)，7.21-7.26(1H，m)，8.57(1H，s)，9.16(1H，d，J＝7.5Hz)，11.81(1H，s).MS：425(M+H)+ |
| 16-2 | MS：315(M+Na)+ |
| 16-3 | MS：425(M+H)+ |
制备例17
使用相应的原料化合物，根据与实施例29所述的方法相类似的方法，制备下表中示出的制备例17中的化合物。
表24
制备例18
使用相应的原料化合物，根据与实施例30所述的方法相类似的方法，制备下表中示出的制备例18-1至制备例18-5中的化合物。
表25
表26
| 制备例 | 数据 |
| 18-1 | MS：315(M+Na)+ |
| 18-2 | MS：287(M+Na)+ |
| 18-3 | MS：424(M+H)+ |
| 18-4 | MS：291(M+Na)+ |
| 18-5 | MS：468(M+H)+ |
制备例19
在4℃下，向4-氯-N′-羟基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧基脒(4-chloro-N′-hydroxy-1H-pyrrolo[2，3-b]pyridine-5-carboxyimidamide)(100mg)在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)所形成的溶液中，加入吡啶(58μl)和氯甲酸2-乙基己酯(92μl)。将该反应溶液在环境温度下搅拌2小时。向该反应溶液中加入水。通过过滤收集沉淀物，并将该沉淀物溶于二甲苯(2ml)中。将该反应溶液在160℃下搅拌3小时。向该反应溶液中加入水，并通过过滤收集沉淀物，从而获得3-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(63mg)的白色固体。
表27
制备例20
在环境温度下，向N-[(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)羰基]甘氨酸甲酯(167mg)在氯仿(5ml)中所形成的溶液中，加入五氧化二磷(886mg)，并将该混合物回流18小时。将反应溶液冷却，并加入到饱和的碳酸氢钠水溶液中。用乙酸乙酯萃取该反应溶液。用水洗涤有机层。用硫酸镁干燥该有机层，并过滤。在减压条件下将滤液浓缩。用薄层硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝15∶1)纯化所得的残余物，从而获得甲基4-氯-5-(5-甲氧基-1，3-噁唑-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(45mg)的微黄白色固体。
表28
制备例21
在-78℃下，向4-[5-羟基金刚烷-2-基)氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(150mg)在四氢呋喃(3ml)中所形成的溶液中，加入1.01M的二异丁基氢化铝/甲苯溶液(1.93ml)。将反应溶液在环境温度下搅拌18小时。在用冰冷却的条件下，向反应溶液中加入1M盐酸，并将该混合物搅拌30分钟。用氯仿萃取该混合物，并用水洗涤。用硫酸镁干燥有机层，并过滤。将滤液在减压条件下浓缩，从而获得4-[(5-羟基金刚烷-2-基)氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲醛(100mg)的浅黄色无定形物质。
使用相应的原料化合物，根据与制备例21所述的方法相类似的方法，制备下表中示出的制备例21-1中的化合物。
表29
制备例22
在环境温度下，向由6-(苄基氨基)-1-(5-羟基金刚烷-2-基)-7-硝基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮(68mg)和甲醇(1ml)构成的混合物中，加入甲酸铵(197mg)和10％的钯-炭(50％润湿)(33mg)。将该混合物回流5小时。待混合物冷却后，通过过滤除去催化剂。将母液浓缩，从而获得6，7-二氨基-1-(5-羟基金刚烷-2-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮(54mg)。
使用相应的原料化合物，根据与制备例22所述的方法相类似的方法，制备下表中示出的制备例22-1至制备例22-3中的化合物。
表30
表31
| 制备例 | 数据 |
| 22 | MS：316(M+H)+ |
| 22-1 | MS：332(M+H)+ |
| 22-2 | MS：320(M+H)+ |
| 22-3 | MS：332(M+H)+ |
制备例23
向6-[(3，4-二甲氧基苄基)氨基]-4-[(顺式-5-羟基金刚烷-2-基)氨基]-5-硝基烟酸乙酯(2.73g)在乙醇(40ml)的悬浮液中，加入10％的钯-炭(50％润湿)(550mg)。在氢气气氛下，于80℃进行催化还原反应5小时。待反应溶液冷却至环境温度后，将催化剂过滤掉，并用二噁烷洗涤，在减压条件下将溶剂蒸发。向残余物中加入原甲酸三乙酯(17ml)和浓盐酸(864μl)，并在环境温度下搅拌该混合物过夜。用饱和的碳酸氢钠水溶液将该反应溶液中和，并用乙酸乙酯和四氢呋喃进行萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，并进行过滤。在减压条件下将滤液蒸发。残余物用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇)纯化，从而获得3-(3，4-二甲氧基苄基)-7-[(顺式-5-羟基金刚烷-2-基)氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酸乙酯(2.17g)。
使用相应的原料化合物，根据与制备例23所述的方法相类似的方法，制备下表中示出的制备例23-1中的化合物。
表32
制备例24
使用相应的原料化合物，根据与实施例35所述的方法相类似的方法，制备下表中示出的制备例24-1至制备例24-3中的化合物。
表33
制备例25
向N-叔丁氧羰基-去甲托品酮(N-Boc-nortropinone)(1.38g)、苄胺(0.803ml)和乙酸(0.35ml)在二氯甲烷(10ml)和1，2-二氯乙烷(32ml)所形成的溶液中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.95g)。将该混合物在环境温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入苄胺(0.201ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(649mg)，并将该混合物在50℃下搅拌3.5小时。此外，向反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(649mg)，并且在50℃下搅拌3小时。在减压条件下将反应溶剂蒸发。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和1M氢氧化钠水溶液，以将残余物碱化。用乙酸乙酯萃取该残余物。分别用饱和碳酸氢钠水溶液、水以以及饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并进行过滤。在减压条件下将滤液蒸发。残余物用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇)纯化，从而获得3-(苄基氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-氨基甲酸叔丁酯(1.78g)的白色固体。
使用相应的原料化合物，根据与制备例25所述的方法相类似的方法，制备下表中示出的制备例25-1至制备例25-8中的化合物。
表34
表34(续)
表35
| 制备例 | 数据 |
| 25 | 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.35-1.66(3H，m)，1.45(9H，s)，1.86-2.22(6H，m)，3.00(1H，dd，J＝6.0，6.0Hz)，3.78(2H，s)，4.04-4.28(2H，m)，7.20-7.38(5H，m) |
| 25-1 | MS：423，425(M+H)+ |
| 25-2 | MS：383(M+Na)+ |
| 25-3 | MS：357(M+H)+ |
| 25-4 | MS：311(M+H)+ |
| 25-5 | MS：320，322(M+H)+ |
| 25-6 | MS：327(M+Na)+ |
| 25-7 | MS：258(M+H)+ |
| 25-8 | MS：423，425(M+H)+ |
制备例26
使用相应的原料化合物，根据与实施例50所述的方法相类似的方法，制备下表中示出的制备例26-1至制备例26-2中的化合物。
表36
制备例27
向REL-(1′R，3′S，5′S，7′S)-5′H-螺[1，3-二氧戊环-2，2′-三环[3.3.1.1～3，7～]癸烷]-5′-羧酸(100mg)在甲苯(1ml)中所形成的溶液中，加入叠氮化磷酸二苯酯(99μl)和三乙胺(64μl)。在110℃下将该混合物搅拌2小时。待该反应溶液冷却至环境温度后，加入水，并用乙酸乙酯进行萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，并进行过滤。在减压条件下蒸发滤液。将残余物溶解于N，N-二甲基乙酰胺(1ml)中，并向其中加入叔丁醇钾(49mg)。将该混合物在环境温度下搅拌过夜。向反应溶液中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，并进行过滤。在减压条件下蒸发滤液。残余物用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯)纯化，从而获得REL-(1′R，3′S，5′S，7′S)-5′H-螺[1，3-二氧戊环-2，2′-三环[3.3.1.1～3，7～]癸烷]-5′-基氨基甲酸叔丁酯(40mg)。
使用相应的原料化合物，根据与制备例27所述的方法相类似的方法，制备下表中示出的制备例27-1至制备例27-3中的化合物。
表37
制备例28
在用冰冷却的条件下，向浓硫酸(175ml)中逐滴加入70％的硝酸(20ml)，并在10℃或更低的温度下缓慢加入2-金刚烷胺盐酸盐(25g)。将该混合物升温至环境温度，并搅拌2小时。将反应溶液倒入冰水中，用6M的氢氧化钠水溶液中和该混合物，并用二氯甲烷萃取四次。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，并在减压条件下浓缩，从而获得4-氨基金刚烷-1-醇(17.7g)。
表38
制备例29
将由4-{[3-外向(羟甲基)双环[2.2.1]庚基-2-外向]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(54mg)、三异丙基氯硅烷(52μl)、咪唑(17mg)和N，N-二甲基甲酰胺(0.3ml)构成的混合物在环境温度下搅拌2小时。用乙酸乙酯(20ml)将该反应溶液稀释，并将其倒入饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)中。用乙酸乙酯(15ml)萃取该混合物2次，并用盐水(20ml)洗涤萃取物，用无水硫酸钠进行干燥，并过滤。将滤液浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯)纯化，从而获得4-{[3-外向(三异丙基硅烷基)氧基]甲基}双环[2.2.1]庚基-2-外向]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(76mg)的浅棕色固体。
表39
制备例30
在用冰水浴冷却的同时，在氮气气氛下向4-氯-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.85g)在N，N-二甲基甲酰胺(8.5ml)中所形成的溶液中，加入60％的悬浮于油中的NaH(245mg)。在环境温度下将反应溶液搅拌1小时，并在冰水浴中再次冷却。向反应溶液中缓慢地逐滴加入三异丙基氯硅烷(1.3ml)，并在10分钟或更长的时间内加完。在环境温度下将反应溶液搅拌3小时，并用乙酸乙酯(30ml)将其稀释。分别用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)和盐水(20ml)洗涤该溶液。用无水硫酸镁将该溶液脱水，并在减压条件下蒸发。残余物用硅胶柱色谱法(正己烷)纯化，从而获得4-氯-2-甲基-1-(三异丙基硅烷基)-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.45g)的无色透明液体。
表40
制备例31
使用相应的原料化合物，根据与实施例19所述的方法相类似的方法，制备下表中示出的制备例31-1至制备例31-2中的化合物。
表41
制备例32
将由4-氯-2-甲基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(4.73g)、碳酸钾(6.4g)、甲醇(45ml)和水(15ml)构成的混合物于90℃下搅拌2小时。待该混合物冷却后，将所得的针状结晶过滤出，并用水洗涤，从而获得4-氯-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.85g)。
表42
制备例33
向REL-[(1R，2S，3S，5S)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基甲酸苄酯(5.5g)在甲醇(55ml)中所形成的溶液中，加入10％的钯-炭(50％润湿)(1.1g)，并在氢气气氛和环境温度的条件下将该混合物搅拌3小时。在用C盐除去10％的钯-炭后，在减压条件下将滤液浓缩，从而获得REL-(1S，3R，4S，5S)-4-金刚烷胺-1-醇(3.8g)。
使用相应的原料化合物，根据与制备例33所述的方法相类似的方法，制备下表中示出的制备例33-1至33-11中的化合物。
表43
表43(续)
表44
| 制备例 | 数据 | 制备例 | 数据 |
| 33 | MS：168(M+H)+ | 33-1 | MS：281(M+H)+ |
| 33-2 | MS：168(M+H)+ | 33-3 | MS：234(M+H)+ |
| 33-4 | MS：182(M+H)+ | 33-5 | MS：182(M+H)+ |
| 33-6 | MS：170(M+H)+ | 33-7 | MS：170(M+H)+ |
| 33-8 | MS：196(M+H)+ | 33-9 | MS：281(M+H)+ |
| 33-10 | MS：170(M+H)+ | 33-11 | MS：234(M+H)+ |
制备例34
使用相应的原料化合物，根据与实施例21所述的方法相类似的方法，制备下表中示出的制备例34-1至34-3中的化合物。
表45
制备例35
向5-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-羧酸乙酯(350mg)在乙醇(3.5ml)中所形成的溶液中，加入1M氢氧化钠水溶液(1.79ml)，并将该反应溶液在50℃下搅拌3小时。将该反应溶液冷却至4℃，并加入1M盐酸，以将该溶液酸化。用由氯仿和甲醇(4∶1)构成的混合液萃取该混合物，并用水洗涤。用硫酸镁干燥有机层，随后进行过滤。在减压条件下将滤液浓缩，从而获得4-氯-5-(1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(215mg)的白色固体。
表46
制备例36
将REL-(1′R，3′S，5′S，7′S)-5′H-螺[1，3-二氧戊环-2，2′-三环[3.3.1.1～3，7～]癸烷]-5′-基氨基甲酸叔丁酯(420mg)溶解于四氢呋喃(4.2ml)和水(4.2ml)中，加入对甲苯磺酸一水合物(516mg)，并将该混合物在60℃下搅拌4小时。在减压条件下将该反应溶液蒸发，并加入饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，并在减压条件下进行蒸发。残余物用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯)纯化，从而获得(顺式-4-氧代金刚烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(120mg)。
使用相应的原料化合物，根据与制备例36所述的方法相类似的方法，制备下表中示出的制备例36-1中的化合物。
表47
制备例37
向2-[(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(1.4g)在四氢呋喃(28ml)和乙醇(28ml)中所形成的反应溶液中，加入80％的肼一水合物水溶液(1.1ml)，并将该混合物回流3小时。待该反应溶液冷却至环境温度后，通过过滤除去不溶物。在减压条件下将滤液浓缩，以减少溶剂的含量。向残余物中加入二氯甲烷，并用1M氢氧化钠水溶液洗涤该混合物，用无水硫酸镁干燥，并在减压条件下进行蒸发。向该残余物中加入甲醇，通过加入4M盐酸/二噁烷溶液将该混合物转化为盐酸盐，在减压条件下浓缩，并干燥至干，从而获得(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚烷-2-胺盐酸盐(0.6g)。
使用相应的原料化合物，根据与制备例37所述的方法相类似的方法，制备下表中示出的制备例37-1中的化合物。
表48
制备例38
在冰浴冷却的条件下，向(2-{[4-氯-6-(甲基氨基)-5-乙烯基吡啶-3-基]羰基}肼基)(氧代)乙酸甲酯(450mg)在四氢呋喃(7ml)和二噁烷(7ml)中所形成的悬浮液中，加入五硫化二磷(383mg)。在环境温度下将该混合物搅拌5小时后，向该反应混合物中加入四氢呋喃(10ml)和五硫化二磷(190mg)。在环境温度下将该混合物搅拌2小时后，向该反应溶液中加入水，并用氢氧化钠水溶液将其pH值调至约为10，并用乙酸乙酯萃取该溶液。用硫酸镁干燥有机层，并进行过滤。在减压条件下浓缩滤液。残余物用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇)纯化，从而获得5-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-羧酸甲酯(90mg)。
表49
制备例39
使用相应的原料化合物，根据与实施例45所述的方法相类似的方法，制备下表中示出的制备例39-1至39-4中的化合物。
表50
表50(续)
制备例40
在氮气气氛和-78℃下，向4-氯-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2.26g)在四氢呋喃(16ml)中所形成的反应溶液中，逐滴加入仲丁基锂(14.6ml)。在将该混合物于相同温度下搅拌30分钟后，在-78℃下将氯甲酸苄酯(2.1ml)在四氢呋喃(16ml)中形成的溶液逐滴加入上述反应混合物中。此外，将该反应溶液在-78℃下搅拌15分钟，用饱和氯化铵水溶液(12ml)中和，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，并在减压条件下进行蒸发。将残余物溶解于四氢呋喃(17ml)中，加入1M四丁基氟化铵/四氢呋喃溶液(16.9ml)，并在环境温度下搅拌该混合物3小时。向该反应溶液中加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，并在减压条件下进行蒸发。残余物用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯)纯化，从而获得4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸苄酯(690mg)。
使用相应的原料化合物，根据与制备例40所述的方法相类似的方法，制备下表中示出的制备例40-1至40-3中的化合物。
表51
表52
| 制备例 | 数据 |
| 40 | 1H-NMR(d6-DMSO)δ：5.40(2H，s)，6.6(1H，d，J＝1.8Hz)，7.35-7.39(3H，m)，7.41-7.45(2H，m)，7.71(1H，d，J＝3.5Hz)，8.75(1H，s)，12.42(1H，br).MS：(+)：297 |
| 40-1 | MS：279(M+Na)+ |
| 40-2 | MS：247(M+H)+ |
| 40-3 | MS：285(M-H)- |
制备例41
向100ml的金属密封管中加入搅拌棒、4-{[(3-外向)-8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氨基}-6-氯-5-烟酸乙酯(1.5g)、28％氨水溶液(4.6ml)和乙醇(7.5ml)。将管密封，并在90℃下搅拌2小时。待反应溶液冷却后，用甲醇(20ml)将其稀释，并在减压条件下进行蒸发。将残余物用乙酸乙酯-甲醇重结晶，从而获得6-氨基-4-{[(3-外向)-8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氨基}-5-烟酸乙酯(1.3g)的黄色固体。
使用相应的原料化合物，根据与制备例41所述的方法相类似的方法，制备下表中示出的制备例41-1中的化合物。
表53
制备例42
使用相应的原料化合物，根据与实施例7所述的方法相类似的方法，制备下表中示出的制备例42-1至42-26中的化合物。
表54
表54(续)
表54(续)
表55
| 制备例 | 数据 |
| 42-1 | MS：348(M+H)+ |
| 42-2 | MS：377(M+H)+ |
| 42-3 | MS：316(M+Na)+ |
| 42-4 | MS：370(M+H)+ |
| 42-5 | MS：384(M+Na)+ |
| 42-6 | MS：335(M+H)+ |
| 42-7 | MS：375(M+H)+ |
| 42-8 | MS：322(M+H)+ |
| 42-9 | MS：308(M+H)+ |
| 42-10 | MS：314(M+Na)+ |
| 42-11 | MS：384(M+Na)+ |
| 42-12 | MS：286(M+Na)+ |
| 42-13 | MS：384(M+Na)+ |
| 42-14 | MS：358(M+Na)+ |
| 42-15 | MS：358(M+Na)+ |
| 42-16 | MS：398(M+Na)+ |
| 42-17 | MS：404(M+Na)+ |
| 42-18 | MS：412(M+Na)+ |
| 42-19 | MS：398(M+Na)+ |
| 42-20 | MS：286(M+Na)+ |
| 42-21 | MS：418(M+Na)+，394(M-H)- |
| 42-22 | MS：300(M+Na)+ |
| 42-23 | MS：369(M+Na)+ |
| 42-24 | MS：286(M+Na)+ |
| 42-25 | MS：346(M+H)+ |
| 42-26 | MS：322(M+H)+，344(M+Na)+，320(M-H)- |
制备例43
使用相应的原料化合物，根据与实施例41所述的方法相类似的方法，制备下表中示出的制备例43中的化合物。
表56
制备例44
在用冰冷却的条件下，向4-氨基金刚烷-1-醇(8.9g)在四氢呋喃(89ml)中所形成的溶液中，顺次逐滴地加入苄氧基碳酰氯(7.6ml)和1M氢氧化钠水溶液(53.4ml)，并在冰冷却下将该混合物搅拌3小时。将该反应溶液倒入硫酸氢钾水溶液中，并用乙酸乙酯萃取所得的混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并在减压条件下蒸发。残余物用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1至1∶3)纯化，从而获得REL-[(1R，2S，3S，5S)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基甲酸苄酯(6.2g)和REL-[(1R，2R，3S，5S)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基甲酸苄酯(5.3g)。
表57
制备例45
在用冰冷却的条件下，向(1R，2S，4S)-双环[2.2.1]庚烷-2-醇(1.0g)在四氢呋喃(10ml)中所形成的溶液中逐滴加入邻苯二甲酰亚胺(1.4g)和三苯基膦(12.6g)以及偶氮二羧酸二乙酯(1.5ml)。将该混合物升温至环境温度，并搅拌24小时。在减压条件下将反应溶液浓缩，并将残余物用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至95∶5)纯化，从而获得2-[(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(1.4g)的无色固体。
使用相应的原料化合物，根据与制备例45所述的方法相类似的方法，制备下表中示出的制备例45-1中的化合物。
表58
制备例46
在氮气气氛下，将由6-氯-4-{[5-甲氧基金刚烷-2-基]氨基}-5-烟酸乙酯(635mg)、苄胺(253μl)、二异丙基乙胺(270μl)和2-丙醇(3ml)构成的混合物进行微波辐射，并在90℃下加热30分钟。待反应溶液冷却后，用乙酸乙酯(20ml)将反应溶液稀释，并将其倒入1/2饱和的氯化铵水溶液(20ml)中。用乙酸乙酯(20ml)将该混合物萃取两次，用盐水(30ml)洗涤，用无水硫酸镁脱水，并在减压条件下进行浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯)纯化，从而获得6-苄基氨基-4-{[5-甲氧基金刚烷-2-基]氨基}-5-烟酸乙酯(550mg)的橙色固体。
使用相应的原料化合物，根据与制备例46所述的方法相类似的方法，制备下表中示出的制备例46-1至制备例46-2中的化合物。
表59
制备例47
在氮气气氛下，将4-氯-2-甲基-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(525mg)在四氢呋喃(10ml)中所形成的溶液冷却至-78℃，并向该反应混合物中逐滴加入0.99M的仲丁基锂/环己烷溶液(4.1ml)。于-78℃下将该混合物搅拌后，逐滴加入氯甲酸乙酯(389μl)。将反应溶液在-78℃下搅拌30分钟，加入饱和氯化铵水溶液(20ml)，并使其温度回升至环境温度。将该反应溶液转移至分液漏斗中，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压条件下进行蒸发。残余物用硅胶柱色谱法(正己烷)纯化，从而获得4-氯-2-甲基-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(645mg)的无色粘性液体。
使用相应的原料化合物，根据与制备例47所述的方法相类似的方法，制备下表中示出的制备例47-1的化合物。
表60
制备例48
在氮气气氛下，将由4，6-二氯-5-硝基烟酸乙酯(1g)、2-金刚烷胺盐酸盐(708mg)、二异丙基乙胺(1.3ml)和2-丙醇(4ml)构成的混合物进行微波辐照，并在90℃下加热10分钟。待反应溶液冷却后，用乙酸乙酯(20ml)将反应溶液稀释，并将其倒入1/2饱和的氯化铵水溶液(20ml)中。用乙酸乙酯(20ml)将该混合物萃取两次，用盐水(30ml)洗涤，用无水硫酸镁脱水，并在减压条件下进行蒸发。残余物用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯)纯化，从而获得4-(2-金刚烷基氨基)-6-氯-5-烟酸乙酯(1.23g)的橙色固体。
使用相应的原料化合物，根据与制备例48所述的方法相类似的方法，制备下表中示出的制备例48-1至制备例48-5中的化合物。
表61
表61(续)
表62
| 制备例 | 数据 |
| 48 | MS：380(M+H)+ |
| 48-1 | MS：396(M+H)+ |
| 48-2 | MS：410(M+H)+ |
| 48-3 | MS：445(M+H)+ |
| 48-4 | MS：377(M+H)+ |
| 48-5 | MS：410(M+H)+ |
制备例49
在氮气气氛下，将由4，6-二氯-5-硝基烟酸乙酯(333mg)、4-氨基-1-金刚烷醇(200mg)、二异丙基乙胺(219μl)和异丙醇(1ml)构成的混合物进行微波辐射，并在90℃下加热10分钟。待反应溶液冷却后，将苄胺(157μl)加入到该反应溶液中，并将该混合物再次进行微波辐射，且在90℃下加热10分钟。待反应溶液冷却后，用乙酸乙酯(20ml)将反应溶液稀释，并将其倒入1/2饱和的氯化铵水溶液(20ml)中，用乙酸乙酯(20ml)萃取两次，用盐水(30ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，并过滤。在减压条件下将滤液蒸发。残余物用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇)纯化，从而获得6-(苄基氨基)-4-[(5-羟基-2-金刚烷基)氨基]-烟酸乙酯(515mg)的橙色固体。
使用相应的原料化合物，根据与制备例49所述的方法相类似的方法，制备下表中示出的制备例49-1至制备例49-5中的化合物。
表63
表63(续)
表64
| 制备例 | 数据 |
| 49 | MS：467(M+H)+ |
| 49-1 | MS：469(M+H)+ |
| 49-2 | MS：476(M+H)+ |
| 49-3 | MS：467(M+H)+ |
| 49-4 | |
| 49-5 | MS：527(M+H)+ |
制备例50
使用相应的原料化合物，根据与实施例10所述的方法相类似的方法，制备下表中示出的制备例50中的化合物。
表65
制备例51
使用相应的原料化合物，根据与实施例28所述的方法相类似的方法，制备下表中示出的制备例51中的化合物。
表66
制备例52
向4-[(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸苄酯(183mg)在甲醇(5ml)和1，4-二噁烷(5ml)中所形成的溶液中，加入10％的钯-炭(50％润湿)(40mg)，并在氢气气氛下氢化5小时。将所得沉淀物溶解于四氢呋喃，并过滤掉催化剂。将滤液在真空下蒸发，从而得到4-[(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(117mg)。
使用相应的原料化合物，根据与制备例52所述的方法相类似的方法，制备下表中示出的制备例52-1至制备例52-17中的化合物。
表67
表67(续)
表68
| 制备例 | 数据 |
| 52-1 | MS：355(M+H)+ |
| 52-2 | MS：370(M+H)+ |
| 52-3 | MS：168(M+H)+. |
| 52-4 | MS：267(M+H)+ |
| 52-5 | MS：316(M+H)+ |
| 52-6 | MS：313(M-H)- |
表68(续)
| 制备例 | 数据 |
| 52-7 | MS：390，392(M+H)+ |
| 52-8 | MS：230，232(M+H)+ |
| 52-9 | MS：381(M+H)+ |
| 52-10 | MS：221(M+H)+ |
| 52-11 | MS：284(M+H)+ |
| 52-12 | MS：394(M+H)+ |
| 52-13 | MS：427(M+H)+ |
| 52-14 | MS：355(M+H)+ |
| 52-15 | MS：168(M+H)+. |
| 52-16 | 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46(9H，s)，1.61-2.29(10H，m)，3.33(1H，dd，J＝6.2，6.2Hz)，4.06-4.29(2H，m)MS：227(M+H)+ |
| 52-17 | MS：394(M+H)+ |
制备例53
使用相应的原料化合物，根据与实施例16所述的方法相类似的方法，制备下表中示出的制备例53-1至制备例53-4中的化合物。
表69
表70
| 制备例 | 结构 |
| 53-1 | MS：143(M-H)- |
| 53-2 | MS：430(M+Na)+ |
| 53-3 | MS：176(M-H)- |
| 53-4 | MS：372，374(M+H)+ |
实施例1
在环境温度下，向5-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-甲基-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺(18mg)在1-甲基-2-吡咯烷酮(0.18ml)中所形成的溶液中，加入N，N-二丁基-1-丁烷胺(0.046ml)和顺式-(1S，3R，4R，5S)-4-氨基金刚烷-1-醇(32.5mg)。将该混合物快速加热至150℃，并搅拌2小时。在证实原料化合物已耗尽后，将残余物用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝97∶3至85∶15)纯化，从而获得顺式-5-(4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-甲基-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺(19.8mg)的白色固体。
实施例2
将4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(39mg)在1-甲基-2-吡咯烷酮(0.6ml)、三乙胺(0.056ml)中所形成的溶液以及碘化钠(3mg)，加入到1-[(1S，2R，5S)-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基]甲烷胺(61mg)中，并将该混合物在130℃下搅拌17小时。待反应混合物静置冷却后，向反应混合物中加入N，N-二甲基甲酰胺(0.3ml)和水(0.1ml)，并且使该反应混合物溶解。使用制备型HPLC(10mM的NH4HCO3+NH3(pH＝9.2)∶CH3CN＝98∶2至30∶70)直接纯化该反应混合物。将活性流份浓缩并干燥至干，从而获得4-({[(1S，2R，5S)-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基]甲基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(33.5mg)的固体。
实施例3
向4-(2-氧代-3，6-二氢吡唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1(2H)-基)-金刚烷-1-羧酸甲酯(40mg)在甲醇(0.4ml)和二噁烷(0.4mg)中所形成的悬浮液中，加入1M氢氧化钠水溶液(0.22ml)，并将该悬浮液回流2小时。将反应溶液的温度降至环境温度，并用1M盐酸水溶液和pH为4的缓冲液将pH调至5，在减压条件下将反应溶液蒸发。通过过滤收集所得固体，并用水洗涤，从而得到4-(2-氧代-3，6-二氢咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1(2H)-基)-金刚烷-1-羧酸(32mg)。
实施例4
4-(2-氧代-3，6-二氢咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1(2H)-基)-金刚烷-1-羧酸(50mg)悬浮于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中。向该悬浮液中顺次加入氨基乙腈盐酸盐(17mg)、1-羟基苯并三唑(28mg)、二异丙基乙胺(62μl)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(41mg)，并在环境温度下将混合物搅拌过夜。向该反应溶液中加入乙酸乙酯和水，萃取有机层。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁进行干燥，并在减压条件下蒸发。将残余物用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇)纯化，从而获得N-(氰甲基)-4-(2-氧代-3，6-二氢咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1(2H)-基)金刚烷-1-甲酰胺(23mg)。
实施例5
向3-甲基苯甲酸(22.4mg)在1-甲基-2-吡咯烷酮(0.6ml)中所形成的溶液中，加入4-[(3-外向-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(42.8mg)和1-羟基苯并三唑(22.3mg)。另外加入1M的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺/1-甲基-2-吡咯烷酮溶液(0.225ml)，并将该混合物在50℃下搅拌4小时。反应溶液冷却后，通过制备型HPLC系统(10mM的NH4HCO3+NH3(pH＝9.2)∶CH3CN＝98∶2至30∶70)直接纯化该反应溶液。将活性流份浓缩并干燥至干，从而获得4-{[(3-外向)-8-(3-甲基苯甲酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氨基]}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(34.8mg)的固体。
实施例6
向2-氨基乙醇(18.6mg)在1-甲基-2-吡咯烷酮(0.6ml)中所形成的溶液中，加入顺式-4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(41mg)和1-羟基苯并三唑(18.6mg)。此外，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺/1-甲基-2-吡咯烷酮溶液(0.188ml)，并且将该混合物在60℃下搅拌6小时。反应溶液冷却后，通过制备型HPLC(10mM的NH4HCO3+NH3(pH＝9.2)∶CH3CN＝98∶2至30∶70)将该反应溶液直接纯化。将活性流份浓缩并干燥至干，从而获得4-{[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-N-(2-羟乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(22.9mg)的固体。
实施例7
在环境温度下，向3-(4-{[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，4-噁二唑-5-羧酸乙酯(25mg)在1-甲基-2-吡咯烷酮(0.25ml)中所形成的溶液中，加入2-哌嗪-1-基乙醇(8.5mg)。将该混合物快速升温至50℃，并搅拌0.5小时。在证实起始化合物已消耗掉后，将残余物用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝96∶4至87∶13)纯化，从而获得顺式-(1S，3R，4R，5S)-4-{[5-(5-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]羰基}-1，2，4-噁二唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]氨基}金刚烷-1-醇(22.6mg)的微黄白色固体。
实施例8
向甲胺盐酸盐(4.7mg)在1-甲基-2-吡咯烷酮(0.3ml)中所形成的溶液中，加入顺式-5-(4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，4-噁二唑-5-羧酸乙酯(14.8mg)和二异丙基胺(0.0183ml)，并将该混合物在90℃下搅拌6小时。反应溶液冷却后，通过制备型HPLC系统(10mM的NH4HCO3+NH3(pH＝9.2)∶CH3CN＝90∶10至20∶80)将该反应溶液直接纯化。将活性流份浓缩并干燥至干，从而获得5-(4-{[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-甲基-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺(6.74mg)的固体。
实施例9
在环境温度下，向顺式-5-(4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-哌啶-4-基-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺二盐酸盐(20mg)在1-甲基-2-吡咯烷酮(0.25ml)中所形成的溶液中，加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.025ml)和乙酸酐(0.043ml)，并将该混合物搅拌1小时。残余物用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝99∶1至89∶11)纯化，从而获得顺式-N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5-(4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺(7.8mg)的微黄白色固体。
实施例10
向1-(5-氨基金刚烷-2-基)-3，6-二氢咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-2(1H)-酮二盐酸盐(15mg)中加入二氯甲烷-甲醇和饱和碳酸氢钠水溶液，萃取有机层。用硫酸镁将有机层干燥，并进行过滤。在减压条件下将滤液进行蒸发。将残余物悬浮于二氯甲烷(7.5ml)中，并加入三乙胺(13μl)和丙酰氯(4μl)。将该混合物在环境温度下搅拌过夜。将反应溶液通过NH硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇)纯化，从而获得N-[4-(2-氧代-3，6-二氢咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1(2H)-基)-金刚烷-1-基]丙酰胺(2mg)。
实施例11
在环境温度下，向顺式-4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(30mg)在N，N-二甲基甲酰胺(0.21ml)中所形成的溶液中，顺次加入N，N′-羰基二咪唑(22.3ml)和2M的二甲胺/甲醇溶液(0.183ml)。将该混合物在环境温度下搅拌18小时。向该反应溶液中加入水，并将反应溶液过滤。用水洗涤固体残余物，并干燥。用薄层硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化残余物，从而获得顺式-4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸甲酯(18mg)的浅黄白色固体。
实施例12
向REL-4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(25mg)在N，N-二甲基甲酰胺(0.4ml)中所形成的悬浮液中，加入碳酸钾(15.8mg)和1-氯丙酮(0.0073ml)，并将该混合物在环境温度下搅拌5小时。将该反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水以及饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。将滤液在减压条件下蒸发。残余物用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇)纯化，从而获得REL-4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸-2-氧代丙基酯(25mg)的白色固体。
实施例13
向REL-4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(45mg)、乙酰胺肟(acetamide oxime)(25.5mg)以及1-羟基苯并三唑(27.9mg)在N，N-二甲基甲酰胺(1.08ml)中所形成的悬浮液中，加入三乙胺(0.077ml)和N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(39.5mg)。将该混合物在60℃下搅拌2小时。将该反应溶液用氯仿和乙醇稀释，用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，并过滤。将滤液在减压条件下蒸发。残余物用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇)纯化，从而获得REL-(1Z)-N′-{[(4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)羰基]氧基}乙脒(38.9mg)的白色粉末。
实施例14
在环境温度下，向顺式-4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(30mg)在N，N-二甲基甲酰胺(0.9ml)中所形成的溶液中，先后加入N，N′-羰基二咪唑(83mg)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.018ml)和碳酸-胍(1∶2)(82.5mg)。此外，在加入1-甲基-2-吡咯烷酮(0.3ml)后，将该混合物迅速升温至60℃，并搅拌5小时。将该混合物在减压条件下蒸发，并干燥。用碱性薄层硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝6∶1)纯化残余物，从而获得顺式-N-(二氨基亚甲基)-4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(18.1mg)的浅黄色白色固体。
实施例15
在环境温度下，向顺式-4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(80mg)在1-甲基-2-吡咯烷酮(0.8ml)中所形成的溶液中，先后加入(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯)(HATU)(139mg)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.17ml)和盐酸氨基脲(32.7mg)。将该混合物在环境温度下搅拌3小时。向该反应混合物中加入乙酸乙酯和二异丙醚，并将该混合物过滤。用乙酸乙酯-二异丙醚洗涤固体残余物，并将其干燥，从而获得顺式-2-[(4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)羰基]氨基脲(90mg)的微黄白色固体。
实施例16
将4-(2-氧代-3，6-二氢咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1(2H)-基)-金刚烷-1-甲酰胺(70mg)悬浮在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)内，并在用冰冷却的条件下向所得悬浮液中加入2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪(37mg)。将该混合液在环境温度下搅拌4小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将通过过滤收集所得固体，用水和乙酸乙酯洗涤，从而得到4-(2-氧代-3，6-二氢咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1(2H)-基)-金刚烷-1-腈(30mg)。
实施例17
在用冰冷却的同时，向5-(4-{[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺(30mg)在四氢呋喃(1ml)中所形成的溶液中，加入吡啶(37μl)和三氟乙酸酐(64μl)，并将该反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。向反应溶液中加入水，通过过滤收集沉淀物，并将其溶解于四氢呋喃(1ml)中。在用冰冷却的条件下，向反应溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(0.114ml)，并将该反应溶液在环境温度下搅拌1小时。用氯仿萃取反应溶液，并用水洗涤。用硫酸镁干燥有机层，并过滤。将滤液在减压条件下浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶0至90∶10)纯化，从而获得5-(4-{[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-腈(5mg)的白色固体。
实施例18
将[4-(2-氧代-3，6-二氢咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1(2H)-基)-金刚烷-1-基]氨基甲酸叔丁酯(118mg)悬浮于二噁烷(1.2ml)中。加入4M盐酸/二噁烷(0.7ml)，并将该混合物在环境温度下搅拌过夜。向反应溶液中加入乙酸乙酯，通过过滤收集所得固体，并用乙酸乙酯洗涤，从而获得1-(5-金刚烷-2-基)-3，6-二氢咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-2(1H)-酮二盐酸盐(108mg)。
实施例19
向3-(3，4-二甲氧基苄基)-N-(4-氟苄基)-7-{(5-羟基金刚烷-2-基)氨基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺(170mg)中加入三氟乙酸(1.7ml)，并将该混合物在环境温度下搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液中和该反应溶液，并用乙酸乙酯和四氢呋喃进行萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，并进行过滤。在减压条件下将滤液蒸发。残余物用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇)纯化，从而获得N-(4-氟苄基)-7-{(5-羟基金刚烷-2-基)氨基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺(31mg)。
实施例20
在环境温度下，向4-{[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(35mg)在乙醇(0.525ml)中所形成的溶液中，加入2M的盐酸/乙醇溶液(0.205ml)。将该反应溶液在环境温度下搅拌2小时。向该反应溶液中加入乙酸乙酯，并通过过滤收集沉淀物，从而获得N-羟基-4-{[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺盐酸盐(18mg)的白色固体。
实施例21
向3-{[(三异丙基硅烷基)氧基]甲基}双环[2.2.1]庚-2-基]-3，6-二氢咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-2(1H)-酮(45mg)在四氢呋喃(0.15ml)中所形成的溶液中，加入1M四丁基氟化铵/四氢呋喃溶液(297μl)，并将该混合物在环境温度下搅拌过夜。在减压条件下将滤液蒸发。残余物用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶甲醇)纯化，从而获得1-[3-(羟甲基)双环[2.2.1]庚-2-基]-3，6-二氢咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-2(1H)-酮(14.8mg)的白色固体。向REL-4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-碳酰肼在1-甲基-2-吡咯烷酮(1ml)中所形成的溶液中，加入原甲酸三乙酯(340μl)和对甲苯磺酸一水合物(5.6mg)。在120℃下搅拌30分钟后，加入原甲酸三乙酯(340μl)和对甲苯磺酸一水合物(5.6mg)。将该混合物在120℃下搅拌40分钟后，用20％的氯仿/甲醇溶液萃取该反应溶液，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用硫酸镁干燥有机层，并过滤。在减压条件下蒸发滤液。残余物用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇)纯化，从而获得REL-(1S，3R，4S，5S)-4-{[1-(二乙氧基甲基)-5-(1，3，4-噁唑-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]氨基}金刚烷-1-醇(28mg)和REL-(1S，3R，4S，5S)-4-{[5-(1，3，4-噁唑-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]氨基}金刚烷-1-醇(70mg)。
实施例22
采用HPLC((NH4)HCO3水溶液-氨水溶液(pH＝9.2)∶乙腈)来分离N-(氰甲基)-4-(2-氧代-3，6-二氢吡唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1(2H)-基)金刚烷-1-羧酸酯的顺式和反式异构体的混合物，从而获得峰的保留时间较短的流份(8mg)和峰的保留时间较长的流份(15mg)。
实施例23
将4-(金刚烷-1-基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(17mg)和三乙胺(15μl)溶解于二噁烷(0.5ml)中。在120℃下进行搅拌的条件下，向该混合物中加入叠氮化磷酸二苯酯(DPPA)(18μl)。将该混合物在同样的温度下搅拌2小时，并冷却至环境温度。通过过滤收集所获得的固体，并用乙腈洗涤，从而获得(金刚烷-1-基)-3，6-二氢咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-2(1H)-酮(11mg)。
实施例24
向由5，6-二氨基-4-{顺式-5-羟基-2-金刚烷基]氨基}-N-甲基烟酰胺(9mg)和原甲酸三乙酯(0.15ml)构成的混合物中，加入浓盐酸(5μl)，并将该混合物在90℃下加热3小时。待该反应溶液冷却后，用乙酸乙酯(10ml)稀释反应溶液，并加入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)。萃取有机层，用硫酸镁干燥，并进行浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇)纯化，从而获得7-{[顺式-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-N-甲基-3H-咪唑并[4，5-d]吡啶-6-甲酰胺(0.5mg)的浅黄色固体。
实施例25
将乙酸酐(897μl)和甲酸(342μl)的混合物在60℃下搅拌2小时。待该混合物冷却后，逐滴加入4-(2-金刚烷基氨基)-6-氨基-5-烟酰胺(200mg)在二氯甲烷(1ml)中所形成的溶液。将该反应混合物在环境温度下搅拌1小时，并在50℃下搅拌2小时。待该反应混合物冷却后，将其在减压条件下蒸发。向残余物中加入乙醇(2ml)、四氢呋喃(1ml)和水(1ml)。随后，向该反应物中加入铁粉(169mg)和氯化铵(16mg)。将该混合物在120℃搅拌6小时。待混合物冷却后，将其在减压条件下蒸发。向残余物中加入饱和氢氧化钠水溶液(10ml)，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用硫酸镁干燥有机层，并过滤。将滤液在减压条件下浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇)纯化，从而获得7-(2-金刚烷基氨基)-3H-咪唑并[4，5-d]吡啶-6-甲酰胺(110mg)的白色固体。
实施例26
向由6-(苄基氨基)-4-{[顺式-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-5-烟酸异丙酯(90mg)、甲酸铵(236mg)和甲醇构成的混合物中，加入10％的钯-炭(50％润湿)(40mg)，并在回流的条件下搅拌该混合物5小时。待该反应混合物冷却后，将其过滤，以除去催化剂。将滤液在减压条件下浓缩。向残余物中加入原甲酸三乙酯(0.6ml)和浓盐酸(31μl)，并在环境温度下搅拌该混合物3小时。用乙酸乙酯(20ml)将该反应混合物稀释后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)。萃取有机层，用硫酸镁将其干燥，并过滤。将滤液在减压条件下浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇)纯化，从而获得REL-7-{[(1R，2S，3S，5S)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酸异丙酯(45mg)的白色固体。
实施例27
向4-[(5-羟基金刚烷-2-基)氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(100mg)在甲醇(3ml)中所形成的溶液中加入盐酸羟胺(34mg)和碳酸氢钠(82mg)，并将该反应溶液在90℃下搅拌18小时。将反应溶液在减压条件下浓缩，并将残余物用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶0至90∶10)纯化，从而获得N′-羟基-4-{[(2r，5s)-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧基脒(32mg)的白色固体，并获得N′-羟基-4-{[(2s，5r)-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧基脒(35mg)的白色固体。
实施例28
将REL-(1Z)-N′-{[(4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)羰基]氧基}乙脒(16.2mg)在N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)中所形成的溶液于160℃下搅拌3小时，随后在165℃下搅拌1小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用10％氯化钠水溶液、水(3次)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在真空下蒸发。将残余物用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝15∶1)纯化，从而获得REL-(1S，3R，4R，5S)-4-{[5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]氨基}金刚烷-1-醇(6.0mg)的橙色晶体。
实施例29
向REL-4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-碳酰肼在1-甲基-2-吡咯烷酮(1ml)中所形成的溶液中，加入原甲酸三乙酯(340μl)和对甲苯磺酸一水合物(5.6mg)。将该混合物在120℃下搅拌30分钟后，加入原甲酸三乙酯(340μl)和对甲苯磺酸一水合物(5.6mg)。将该混合物在120℃下搅拌40分钟后，用20％的氯仿/甲醇溶液萃取反应溶液，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用硫酸镁干燥有机层，并过滤。在减压条件下浓缩滤液。残余物用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇)纯化，从而获得REL-(1S，3R，4R，5S)-4-{[1-(二乙氧基甲基)-5-(1，3，4-噁唑-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]氨基}金刚烷-1-醇(28mg)和REL-(1S，3R，4R，5S)-4-{[5-(1，3，4-噁唑-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]氨基}金刚烷-1-醇(70mg)。
实施例30
向N′-羟基-4-{[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧基脒(45mg)在二氯甲烷(0.45ml)中所形成的溶液中，加入吡啶(32μl)和乙酸酐(19μl)。将反应溶液在环境温度下搅拌2小时。再向反应溶液中加入吡啶(32μl)和乙酸酐(19μl)，并将该反应溶液在60℃下搅拌2小时。再向反应溶液中加入吡啶(0.5ml)，并将该反应混合物在90℃下搅拌16小时。用氯仿萃取反应溶液，并用水洗涤。用硫酸镁干燥有机层，并过滤。在减压条件下将滤液浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶0至90∶10)纯化，从而获得(1s，4r)-4-{[5-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]氨基}金刚烷-1-醇(10mg)的白色固体。
实施例31
在用冰冷却的同时，向N′-羟基-4-{[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧基脒(25mg)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中所形成的溶液中，加入吡啶(9μl)和氯甲酸2-乙基己酯(14μl)。将反应溶液在环境温度下搅拌2小时。向该反应溶液中加入水。用氯仿萃取该混合物，并用水洗涤。用硫酸镁干燥该有机层，并过滤。在减压条件下浓缩滤液。将残余物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)和二甲苯(0.5ml)中，并将该反应溶液在150℃下搅拌2小时。待反应溶液冷却至环境温度后，通过过滤收集沉淀物，并用少量乙酸乙酯洗涤，从而获得(1s，4r)-4-(3-氨基吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1(6H)-基)金刚烷-1-醇(8mg)的白色固体。
实施例32
在环境温度下，向3-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺(35mg)在1-甲基-2-吡咯烷酮(0.35ml)中所形成的溶液中，加入N，N-二丁基-1-丁胺(0.078ml)和顺式-(1S，3R，4R，5S)-4-氨基金刚烷-1-醇(36mg)。将混合物快速升温至190℃，并搅拌1小时。在证实起始化合物已消耗完之后，将水加入到该反应溶液中，并将溶液过滤。用水洗涤固体残余物，并将其干燥。固体残余物用薄层硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝12∶1)纯化，从而获得顺式-N-{1-[(1R，2R，3S，5s)-5-羟基金刚烷-2-yl]-1，6-二氢吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-N′-(2-甲氧基乙基)乙二酰胺(18.1mg)的微黄白色固体。
实施例33
向3-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-甲基-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺(14.2mg)在1-甲基-2-吡咯烷酮(0.142ml)中所形成的溶液中，加入N，N-二丁基-1-丁胺(0.0487ml)和顺式-(1S，3R，4R，5S)-4-氨基金刚烷-1-醇(25.7mg)。使用微波反应系统，将该混合物在200℃下搅拌100分钟。待反应溶液冷却后，采用制备型HPLC系统(10mM的NH4HCO3+NH3(pH＝9.2)∶CH3CN＝95∶5至20∶80)直接纯化该反应溶液。浓缩活性流份，从而获得顺式-N-{1-[(1R，2R，3S，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-1，6-二氢吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-N′-甲基乙二酰胺(11.1mg)的固体。
实施例34
向4-{[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(60mg)在甲苯(0.6ml)中所形成的悬浮液中，加入氨基硫脲(35.5mg)和三氟乙酸(0.15ml)，并将该混合物在70℃下搅拌6小时。再次向该混合物中加入氨基硫脲(35.5mg)和三氟乙酸(0.15ml)，并将该混合物在90℃下搅拌51小时。再加入氨基硫脲(17.8mg)，并将该混合物在90℃下搅拌48小时。用饱和碳酸氢钠水溶液将该反应溶液碱化，并用乙酸乙酯进行萃取。用水以及饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并在减压条件下蒸发。残余物用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇)纯化，从而获得(1s，4r)-4-{[5-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]氨基}金刚烷-1-醇(8.3mg)的白色固体。
实施例35
在用冰冷却的同时，向5-[4-(2-氧代-3，6-二氢咪唑并[2，3-b]吡啶-1(2H)-基)-金刚烷-1-基]-1，2，4-噁二唑-3-羧酸乙酯(30mg)在四氢呋喃(1ml)中所形成的溶液中加入氢化锂铝(10mg)，并在环境温度下将该混合物搅拌1小时。向反应溶液中加入1M氢氧化钠水溶液。在环境温度下将该混合物搅拌30分钟，并用氯仿进行萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并将滤液在减压条件下浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇)纯化，从而获得1-{5-[3-(羟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]金刚烷-2-基}-3，6-二氢咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-2(1H)-酮(3mg)。
实施例36
向4-{[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(27mg)在乙醇(0.5ml)中所形成的溶液中，加入10％的钯-炭(30mg)和2M的盐酸/乙醇溶液(0.5ml)。在氢气气氛下，于60℃下搅拌该反应溶液3小时。用C盐过滤掉催化剂，并在减压条件下将滤液浓缩，从而获得(1s，4r)-4-{[5-(氨甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]氨基}金刚烷-1-醇三盐酸盐(37mg)的白色固体。
实施例37
在环境温度下，向1-(4-{[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)乙酮(20mg)在四氢呋喃(2.5ml)中所形成的溶液中，加入氢化锂铝(19.4mg)。此外，在环境温度下将该混合物搅拌2小时。在证实起始化合物已消耗完之后，向该反应溶液中先后加入水(19μl)、2M的氢氧化钠水溶液(19μl)和水(57μl)。用C盐过滤除去沉淀的固体，并用四氢呋喃洗涤。在减压条件下将滤液浓缩，并将残余物用薄层硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝4∶1)纯化，从而获得(1s，4r)-4-{[5-(1-羟乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]氨基}金刚烷-1-醇(9.1mg)。
实施例38
向4-{[(3-外向)-8-(5-硝基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(25mg)在甲醇(0.5ml)中所形成的溶液中，加入甲酸铵(38.6mg)和钯-炭(50％润湿)(1.3mg)，并在回流的条件下将该混合物加热5小时。待混合物冷至环境温度后，通过C盐过滤除去不溶物，并用甲醇洗涤。在减压条件下将滤液浓缩，并将残余物用薄层硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝4∶1)纯化，从而获得4-{[(3-外向)-8-(5-氨基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(12mg)。
实施例39
向N′-(5-溴代金刚烷-2-基)-4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-碳酰肼(200mg)在1-甲基-2-吡咯烷酮(1.5ml)中所形成的溶液中，加入三乙胺(0.2ml)，并使用微波反应系统将该反应溶液于200℃下搅拌2小时。待反应溶液冷却后，向其中加入水，并用氯仿萃取该混合物。用硫酸镁干燥有机层，并过滤。在减压条件下将滤液浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇)纯化，从而获得1-(5-溴代金刚烷-2-基)-1，6-二氢吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-3(2H)-酮(91mg)。
实施例40
向4-{[(2R，5S)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(50mg)在由甲苯(1.5ml)和N，N′-二甲基甲酰胺(1.5ml)构成的混合物中的溶液中，加入叠氮化钠(105mg)和三乙胺盐酸盐(223mg)，并将该混合物在100℃下搅拌3小时。向该反应混合物中加入叠氮化钠(210mg)和三乙胺盐酸盐(446mg)，并将该混合物在100℃下搅拌3.5小时。用由二氯甲烷∶甲醇(10∶1)构成的混合溶剂稀释该反应溶液，分离出有机层。此外，用由二氯甲烷∶甲醇(＝10∶1)构成的混合物萃取水层三次。合并所获得的有机层，用无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压条件下浓缩滤液。用制备型TLC(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化残余物，从而获得REL-(1S，3R，4R，5S)-4-{[5-(2H-四唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]氨基}金刚烷-1-醇(35mg)的固体。
实施例41
向4-[(5-溴代金刚烷-2-基)氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(52mg)中加入氰乙醇(250μl)和三乙胺(56μl)，并使用微波反应系统将该混合物在150℃下搅拌20分钟。使反应溶液冷却，并通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇)纯化。将所得的流份在减压条件下浓缩，并加入水。通过过滤收集所得固体，从而获得4-{[5-(2-氰基乙氧基)金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(16mg)。
实施例42
在用冰冷却的条件下，向4-({5-[5-(三氯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}氨基)金刚烷-1-醇(80mg)在1-甲基-2-吡咯烷酮(1.6ml)中所形成的溶液中，加入乙胺/甲醇溶液(2.0M)(1.7ml)。在环境温度下将反应溶液搅拌5小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯、四氢呋喃和水。用由四氢呋喃和乙酸乙酯构成的混合溶剂萃取该混合物，并用饱和盐水洗涤。用硫酸镁干燥有机层，并过滤。在减压条件下浓缩滤液。残余物通过硅胶(NH硅胶)柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶0至91∶9)纯化，从而获得4-({5-[5-(乙氨基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}氨基)金刚烷-1-醇(50mg)的黄色固体。
实施例43
将4-[(5-羟基金刚烷-2-基)氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(100mg)溶解于45％的HBr水溶液(0.5ml)中，并将该混合物回流1.5小时。将反应溶液冷却，通过过滤收集所获得的固体，并用水洗涤。将所获得的固体溶解于二氯甲烷和甲醇中，并通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇)纯化，从而获得4-[(5-溴代金刚烷-2-基)氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(85mg)。
实施例44
将(5-羟基金刚烷-2-基)-3，6-二氢咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-2(1H)-酮(92mg)悬浮于二氯甲烷中，并向其中加入三氟化二乙氨基硫(DAST)。在环境温度下将该混合物搅拌1小时。向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯。通过过滤收集所获得的固体，并用二异丙基乙基醚洗涤，从而获得(5-氟代金刚烷-2-基)-3，6-二氢咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-2(1H)-酮(34mg)。
实施例45
在环境温度下，向顺式-(1S，3R，4R，5S)-4-{[5-(2H-四唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]氨基}金刚烷-1-醇(55mg)在1-甲基-2-吡咯烷酮(0.65ml)中所形成的溶液中，加入N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.11ml)和碘甲烷(0.015ml)，并在环境温度下将该混合物搅拌4小时。残余物用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝99∶1至90∶10)纯化，从而获得作为主要产物的顺式-(1S，3R，4R，5S)-4-{[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]氨基}金刚烷-1-醇(19.5mg)(采用TLC(氯仿-甲醇＝10∶1)时所获得的Rf值较大)，并获得作为次要产物的顺式-(1S，3R，4R，5S)-4-{[5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]氨基}金刚烷-1-醇(4.5mg)(采用TLC(氯仿-甲醇＝10∶1)时所获得的Rf值较小)，所获得的主要产物和次要产物均为微黄白色的固体。
实施例46
向2-氯烟腈(56.7mg)和4-[(3-外向)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(58.4mg)在1-甲基-2-吡咯烷酮(0.6ml)中所形成的溶液中，加入三乙胺(0.057ml)和碘化钠(3mg)，并将该混合物在130℃下搅拌10小时。在使反应混合物冷却后，将1-甲基-2-吡咯烷酮(0.3ml)加入该反应混合物中，从而使反应混合物溶解。通过制备型HPLC(10mM的NH4HCO3+NH3(pH＝9.2)∶CH3CN＝98∶2至60∶40)将该混合物直接纯化。将活性流份浓缩，并干燥至干，从而获得4-{[(3-外向)-8-(3-氰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(10.1mg)的固体。
实施例47
向4-{[(3-外向-8-(5-氨基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(11mg)在甲醇/二氯甲烷中所形成的溶液中，加入福尔马林水溶液(0.022ml)，并将该混合物在环境温度下搅拌0.5小时。另加入三乙酰氧基硼氢化钠(30.9mg)，并将该混合物在环境温度下搅拌16小时。向该反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后用氯仿-甲醇进行萃取。将萃取液浓缩，并将所获得的黄色油状物用薄层硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝7∶1)纯化，从而获得4-{[(3-外向)-8-(5-(二甲氨基)吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(5.2mg)的微黄白色固体。
实施例48
向4-[(3-内向)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺二盐酸盐(25mg)在1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(0.5ml)中所形成的溶液中，加入三乙胺(0.029ml)。此外，在用冰冷却的同时，加入甲磺酰氯(0.0059ml)。在环境温度下搅拌该混合物1小时之后，加入稀释的碳酸氢钠水溶液，并搅拌该混合物。通过过滤收集沉淀的白色固体，用水洗涤，并干燥，从而获得4-{[(3-内向)-8-(甲磺酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(14.1mg)的白色固体。
实施例49
向1-[(3-外向)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-3，6-二氢咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-2(1H)-酮(12mg)在N，N-二甲基乙酰胺(0.48ml)和N，N-二甲基甲酰胺(0.24ml)中所形成的溶液中，加入N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.015ml)和6-氯烟腈(11.7mg)。将该混合物迅速加热至90℃，并且搅拌12小时。在证实起始化合物已消耗完之后，将反应溶液在减压条件下蒸发，并干燥。固体残余物用薄层硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝8∶1)纯化，从而获得6-[(3-外向)-3-(2-氧代-3，6-二氢咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1(2H)-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]烟腈(5.2mg)的微黄白色固体。
实施例50
在用冰冷却的条件下，向3-(4-{[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，4-噁二唑-5-羧酸乙酯(80mg)在四氢呋喃(3.2ml)中所形成的溶液中加入3M的甲基碘化镁/二乙醚溶液(0.315ml)，并将该反应溶液在环境温度下搅拌16小时。在用冰冷却的条件下，继续向反应溶液中加入3M的甲基碘化镁/二乙醚溶液(0.189ml)。将该反应溶液在环境温度下搅拌16小时。在用冰冷却的条件下，向反应溶液中加入水，并将该混合物在同样的温度下搅拌15分钟。向该反应溶液中加入氯仿和饱和氯化铵水溶液。用氯仿萃取该混合物，并用饱和盐水洗涤。用硫酸镁干燥有机层，并过滤。在减压条件下浓缩该滤液。残余物用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶0至90∶10)纯化，从而获得REL-[(1S，3R，4R，5S)-4-({5-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}氨基)金刚烷-1-醇(15mg)的白色固体。
实施例51
向4-{[(3-外向)-8-(5-溴代嘧啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(22.2mg)在N，N-二甲基甲酰胺(0.67ml)和1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(0.67ml)中所形成的溶液中，加入四(三苯基膦)合钯(O)(5.8mg)和二氰基锌(17.7mg)。使用微波反应系统于160℃下进行反应1小时。向反应溶液中加入二氯甲烷，并将该混合物过滤。用二氯甲烷洗涤固体残余物，并干燥。该固体残余物用薄层硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝8∶1)纯化，从而获得4-{[(3-外向)-8-(5-氰基嘧啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(15mg)的微黄白色固体。
实施例52
在5℃下，向4-{[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(30mg)在四氢呋喃(0.6ml)中所形成的溶液中，加入二异丁基氢化铝(0.99M的甲苯溶液)(0.49ml)。将混合物于5℃下搅拌2小时，并继续在环境温度下搅拌3小时。在5℃下，向反应溶液中加入6M的盐酸水溶液(0.09ml)。将该混合物于环境温度下搅拌0.5小时。加入固体氢氧化钠(23.3mg)和硫酸镁，并将该混合物在环境温度下搅拌0.5小时。通过C盐过滤除去不溶物，并用四氢呋喃洗涤。将滤液在减压条件下蒸发，并用薄层硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝9∶1)纯化，从而获得4-{[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲醛(18mg)的微黄白色固体。
实施例53
向4-{[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲醛(20mg)在乙醇(0.6ml)中所形成的溶液中，加入吡啶(0.052ml)和O-甲基羟胺盐酸盐(32.1mg)，并在回流条件下将混合物加热6小时。在反应溶液冷却至室温后，将其在减压条件下蒸发，干燥，并通过薄层硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化，从而获得4-{[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲醛O-甲基肟(11mg)的微黄白色固体。
实施例54
向乙酸(0.8ml)中加入吡咯烷(0.013ml)和低聚甲醛(5.72mg)，并将该混合物在60℃下搅拌5分钟。在60℃下，向该反应溶液中加入顺式-4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(40.0mg)，并将该混合物在60℃下搅拌2小时。将该反应溶液在减压条件下蒸发，并加入甲苯和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，使该混合物共沸。将固体残余物通过NH薄层硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化，从而获得顺式-4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-3-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(10.8mg)的微黄白色固体。
实施例55
向4-{[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲醛(40mg)在四氢呋喃(1ml)中所形成的溶液中，加入(三苯基膦)乙酸甲酯(methyl(triphenylphosphoranylidene)acetate)(56mg)，并将该反应溶液在80℃下搅拌16小时。再向反应溶液中加入(三苯基膦)乙酸甲酯(43mg)，并将该反应溶液在90℃下搅拌3小时。再次向反应溶液中加入(三苯基膦)乙酸甲酯(129mg)，并将该反应溶液在90℃下搅拌16小时。将反应溶液在减压条件下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶0至90∶10)纯化，从而获得(2E)-3-(4-{[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)丙烯酸甲酯(7mg)的黄色固体。
实施例56
在环境温度下，向顺式-4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(50mg)在N，N-二甲基甲酰胺(0.6ml)中所形成的溶液中，加入1-氯-2，5-吡咯烷二酮(18.4mg)。将该混合物在环境温度下搅拌2小时后，向该反应溶液中加入水，并过滤该溶液。用水洗涤固体残余物，并干燥。用薄层硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝4∶1)纯化该固体残余物，从而获得顺式-3-氯-4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(5mg)的微黄白色固体。
实施例57
向N′-羟基-4-{[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧基脒(30mg)在乙酸(0.5ml)中所形成的溶液中，加入乙酸酐(11μl)，并将该反应溶液在环境温度下搅拌30分钟。向反应溶液中加入10％的钯-炭(10mg)，并在氢气气氛和50℃的条件下，将该混合物搅拌3小时。待反应溶液冷却至室温后，通过C盐过滤除去催化剂。在减压条件下将滤液浓缩，并在搅拌的条件下，用乙腈洗涤残余物。通过过滤收集沉淀物，从而获得4-{[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧基脒乙酸酯(20mg)的黄色固体。
实施例58
在环境温度下，向顺式-4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(30mg)在1-甲基-2-吡咯烷酮(0.18ml)中所形成的溶液中，加入吡啶盐酸盐(10.6mg)。使用微波反应系统，使该反应在200℃下进行1小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物，随后用水洗涤。用硫酸镁干燥萃取液，并过滤。将滤液在减压条件下浓缩。残余物用薄层硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化，从而获得顺式-{[(1S，3R，4R，5S)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)金刚烷-1-醇(14.1mg)的微黄白色固体。
实施例59
向顺式-4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(30mg)在N，N-二甲基甲酰胺(0.1ml)中所形成的溶液中，加入N，N′-羰基二咪唑(29.7mg)，并将该混合物在60℃下搅拌0.5小时。向反应混合物中加入甲磺酰胺(17.4mg)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(0.027ml)。再次将反应溶液在60℃下搅拌3小时之后，将其在减压条件下浓缩。将残余物用薄层硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝4∶1)纯化，从而获得顺式-4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-N-(甲磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(7.8mg)的微黄白色固体。
实施例60
在环境温度下，向顺式-4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(75mg)在四氢呋喃(0.5ml)和甲醇(0.375ml)中所形成的溶液中，加入1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(1.54ml)。在加热回流的条件下将该混合物搅拌1小时后，将反应混合物冷却至环境温度，并搅拌1小时。通过过滤收集沉淀的固体，洗涤并干燥，从而获得顺式-N-[(二甲基氨基)亚甲基]-4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(70mg)的白色固体。
实施例61
将顺式-2-[(4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)羰基]氨基脲(30mg)在由二甲苯(0.45ml)和乙酸(0.45ml)的混合物中所形成的溶液在120℃下搅拌3小时。另外，加入1-甲基-2-吡咯烷酮(0.45ml)，并将该混合物在150℃下搅拌4小时。在减压条件下将反应溶液浓缩，并干燥。将残余物用薄层硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化，从而获得作为产物的顺式-5-(4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(5.6mg)(采用TLC(氯仿-甲醇＝10∶1)时所获得的Rf值较大)，并获得作为另一产物的顺式-5-(4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(8.9mg)(采用TLC(氯仿-甲醇＝10∶1)时所获得的Rf值较小)，所获得的这些产物都为微黄白色固体。
实施例62
向4-{[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧基亚氨酸乙酯三盐酸盐(75mg)在乙醇(1ml)中所形成的溶液中，加入1，2-乙二胺(0.11ml)，并将反应溶液在120℃下搅拌2小时。在减压条件下浓缩反应溶液，并且将残余物用NH-硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶0至95∶5)纯化，从而获得(1s，4r)-4-{[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]氨基}金刚烷-1-醇(17mg)的白色固体。
实施例63
向4-{[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧基亚氨酸乙酯三盐酸盐(150mg)在乙醇(1.5ml)中所形成的溶液中，加入2-氨基乙醇(78μl)和三乙胺(0.225ml)，并将反应溶液在110℃下搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温并过滤，将滤液在减压条件下浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶0至90∶10)纯化。在搅拌的条件下用乙酸乙酯洗涤所获得的固体，并通过过滤进行收集，从而获得(1s，4r)-4-{[5-(4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]氨基}金刚烷-1-醇(5mg)的白色固体。
实施例64
将4-[(5-羟基金刚烷-2-基)氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(200mg)和雷尼镍加入到乙醇(5ml)中，并在氢气气氛和60℃的条件下将该反应溶液搅拌8小时。用C盐过滤掉催化剂。将滤液在减压条件下浓缩。将残余物溶解于二噁烷(3ml)中，并加入1M的氢氧化钠水溶液(0.65ml)。在环境温度下，向反应溶液中加入二碳酸二叔丁酯(0.22ml)，并将该混合物搅拌16小时。用氯仿萃取该反应溶液，并用水洗涤。用硫酸镁干燥有机层，并过滤。将滤液在减压条件下浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶0至90∶10)纯化，从而获得({4-[(5-羟基金刚烷-2-基)氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(40mg)的浅黄色固体。
根据上述的制备方法、本领域技术人员熟知的方法或这些方法的变化方法来制备下表71中所示的化合物。表71和表72示出了上述实施例中所述化合物的结构和物理化学数据，并且还示出了制备这些化合物的方法。
表71
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表72
| 实施例 | 所参考的实施例 | 数据 |
| 1 | - | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.44-2.38(10H，m)，2.85(3H，d，J＝4.8Hz)，4.23(1H，m)，4.53(1H，s)，6.58(1H，m)，7.27(1H，m)，8.58(1H，s)，8.78(1H，m)，9.25(1H，m)，11.79(1H，s).MS：409(M+H)+ |
| 2 | - | MS：313(M+H)+ |
| 3 | - | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.52-2.46(11H，m)，2.63-2.72(2H，m)，4.49-4.53(1H，m)，6.31-6.35(1H，m)，7.42-7.45(1H，m)，7.89-7.90(1H，m)，10.75-10.77(1H，m)，11.55-11.58(1H，m)，12.10(1H，br).MS：353(M+H)+ |
| 4 | - | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.51-2.13(8H，m)，2.18-2.47(3H，m)，2.65-2.76(2H，m)，4.02-4.13(2H，m)，4.50-4.55(1H，m)，6.34-6.39(1H，m)，7.44-7.46(1H，m)，7.90(1H，s)，8.14-8.39(1H，m)，10.77-10.78(1H，m)，11.58(1H，s).MS：391(M+H)+ |
| 5 | - | MS：404(M+H)+ |
| 6 | - | MS：371(M+H)+ |
| 7 | - | MS：508(M+H)+ |
| 8 | - | MS：409(M+H)+ |
| 9 | - | MS：542(M+Na)+ |
| 10 | - | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.38-2.77(18H，m)，4.38-4.54(1H，m)，6.29-6.35(1H，m)，7.25-7.37(1H，m)，7.42-7.45(1H，m)，7.89-7.90(1H，m)，10.75(1H，br)，11.57(1H，s).MS：380(M+H)+ |
| 11 | - | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.46-2.29(9H，m)，3.83(3H，s)，4.10(1H，m)，4.56(1H，s)，6.50(1H，m)，7.18(1H，m)，8.55(1H，s)，9.27(1H，m)，11.68(1H，s).MS：342(M+H)+ |
| 12 | - | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.43-1.54(2H，m)，1.58-1.73(4H，m)，1.73-1.86(4H，m)，2.05-2.12(1H，m)，2.17(3H，s)，2.21-2.29(2H，m)，4.08-4.16(1H，m)，4.56(1H，s)，4.99(2H，s)，6.48-6.55(1H，m)，7.18-7.24(1H，m)，8.63(1H，s)，9.12(1H，d，J＝7.8Hz)，11.74(1H，s).MS：384(M+H)+ |
| 13 | - | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.43-1.53(2H，m)，1.57-1.74(4H，m)，1.74-1.90(4H，m)，1.80(3H，s)，2.04-2.12(1H，m)，2.20-2.29(2H，m)，4.06-4.14(1H，m)，4.56(1H，s)，6.45(2H，brs)，6.47-6.52(1H，m)，7.14-7.19(1H，m)，8.76(1H，s)，9.41(1H，d，J＝8.0Hz)，11.64(1H，s).MS：384(M+H)+ |
表72(续)
| 实施例 | 所参考的实施例 | 数据 |
| 14 | - | MS：369(M+H)+ |
| 15 | - | MS：383(M-H)- |
| 16 | - | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.57-1.63(2H，m)，1.95-2.09(3H，m)，2.17-2.24(2H，m)，3.31-3.71(6H，m)，4.62(1H，s)，6.38-6.40(1H，m)，7.44(1H，t，J＝3.0Hz)，7.90(1H，s)，10.80(1H，s)，11.58(1H，s).MS：334(M+H)+ |
| 17 | - | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.51-1.56(2H，m)，1.63-1.74(4H，m)，1.83-1.91(4H，m)，2.09-2.13(1H，m)，2.30-2.34(2H，m)，4.22-4.25(1H，m)，4.58(1H，s)，6.62(1H，d，J＝3.6Hz)，7.31(1H，d，J＝3.6Hz)，8.50(1H，d，J＝7.6Hz)，8.66(1H，s)，12.00(1H，brs).MS：399(M+Na)+ |
| 18 | - | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.49-2.48(10H，m)，2.72-2.85(2H，m)，4.61(1H，s)，6.44-6.61(1H，m)，7.64-7.71(1H，m)，8.02-8.35(4H，m)，11.59-11.64(1H，m)，12.51-12.53(1H，m).MS：324(M+H)+ |
| 19 | - | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.39-1.48(2H，m)，1.59-1.74(6H，m)，1.79-1.85(2H，m)，2.02-2.07(1H，m)，2.16-2.20(2H，m)，4.45-4.48(3H，m)，4.97(1H，d，J＝7.4Hz)，7.13-7.19(2H，m)，7.36-7.40(2H，m)，8.06(1H，s)，8.48(1H，s)，8.89(1H，t，J＝5.9Hz)，9.62.MS：436(M+H)+ |
| 20 | - | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.50-1.56(2H，m)，1.62-1.72(4H，m)，1.77-1.88(4H，m)，2.08-2.11(1H，m)，2.24-2.28(2H，m)，3.56(1H，m)，4.15-4.20(1H，m)，6.67-6.69(1H，m)，7.36-7.38(1H，m)，8.28(1H，s)，9.40(1H，br)，10.36-10.41(1H，m)，11.55(1H，s)，12.53(1H，brs)，14.29(1H，br).MS：343(M-HCl+H)+ |
| 21 | - | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：0.86-1.37(3H，m)，1.58-1.69(2H，m)，2.20-2.24(1H，m)，2.41-2.51(2H，m)，2.77-2.80(1H，m)，2.90(1H，s)，3.03-3.05(1H，m)，4.29-4.35(2H，m)，6.63(1H，s)，7.43(1H，s)，7.87(1H，s)，10.7(1H，s)，11.6(1H，s).MS：299(M+H)+ |
| 22 | - | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.68-1.93(6H，m)，2.02-2.13(3H，m)，2.40-2.47(2H，m)，2.71-2.75(2H，m)，4.04(2H，d，J＝5.5Hz)，4.50(1H，s)，6.34-6.36(1H，m)，7.45(1H，t，J＝3.0Hz)，7.90(1H，s)，8.16(1H，t，J＝5.6Hz)，10.77(1H，s)，11.59(1H，s).MS：391(M+H)+ |
表72(续)
| 实施例 | 所参考的实施例 | 数据 |
| 23 | - | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.71-1.89(6H，m)，2.21-2.25(3H，m)，2.53-2.56(6H，m)，6.63(1H，s)，7.46(1H，t，J＝3.2Hz)，7.90(1H，s)，10.77(1H，s)，11.61(1H，s).MS：309(M+H)+ |
| 24 | - | MS：342(M+H)+ |
| 25 | - | MS：312(M+H)+ |
| 26 | - | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.33(6H，d，J＝6.2Hz)，1.46-1.86(10H，m)，2.06(1H，brs)，2.22(2H，brs)，4.54(1H，s)，5.05(1H，d，J＝8.8Hz)，5.18-5.15(1H，m)，8.12(1H，s)，8.63(1H，s)，9.16(1H，d，J＝8.8Hz)，13.0(1H，brs).MS：371(M+H)+ |
| 27 | - | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.41-1.45(2H，m)，1.59-1.62(2H，m)，1.65-1.70(2H，m)，1.74-1.79(2H，m)，1.88-1.92(2H，m)，2.05-2.09(1H，m)，2.18-2.21(2H，m)，4.02-4.05(1H，m)，4.32(1H，s)，5.82(2H，brs)，6.41-6.42(1H，m)，7.09-7.11(1H，m)，8.13(1H，s)，8.96(1H，d，J＝8.1Hz)，9.50(1H，s)，11.23(1H，brs).MS：342(M+H)+ |
| 28 | - | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.45-1.57(2H，m)，1.57-1.78(4H，m)，1.78-1.97(4H，m)，2.05-2.14(1H，m)，2.26-2.34(2H，m)，2.44(3H，s)，4.17-4.24(1H，m)，4.53(1H，s)，6.56-6.61(1H，m)，7.24-7.28(1H，m)，8.58(1H，s)，9.10(1H，d，J＝7.8Hz)，11.82(1H，brs).MS：366(M+H)+ |
| 29 | - | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.49-2.32(13H，m)，4.20-4.22(1H，m)，4.55(1H，s)，6.55-6.57(1H，m)，7.25-7.27(1H，m)，8.49(1H，s)，8.79(1H，d，J＝8.0Hz)，9.27(1H，s)，11.73(1H，brs).MS：374(M+Na)+ |
| 30 | - | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.47-1.52(2H，m)，1.62-1.64(2H，m)，1.68-1.73(2H，m)，1.81-1.91(4H，m)，2.09-2.11(1H，m)，2.28-2.31(2H，m)，2.67(3H，s)，4.19-4.22(1H，m)，4.53(1H，s)，6.53-6.54(1H，m)，7.22-7.24(1H，m)，7.88(1H，d，J＝7.8Hz)，8.69(1H，s)，11.61(1H，brs).MS：366(M+H)+ |
| 31 | - | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.44-1.49(2H，m)，1.62-1.64(2H，m)，1.74-1.79(2H，m)，1.98-2.03(4H，m)，2.15-2.18(1H，m)，3.00-3.03(2H，m)，4.45(1H，brs)，4.61(1H，brs)，5.77(2H，s)，6.35-6.37(1H，m)，7.33-7.35(1H，m)，8.14(1H，s)，11.44(1H，brs).MS：324(M+H)+ |
表72(续)
| 实施例 | 所参考的实施例 | 数据 |
| 32 | - | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.45-2.60(13H，m)，3.27(3H，s)，3.37-3.49(4H，m)，4.44(1H，m)，4.77(1H，s)，6.66(1H，m)，7.46(1H，m)，8.71(1H，s)，8.98(1H，m)，10.92(1H，s)，12.08(1H，s).MS：453(M+H)+ |
| 33 | - | MS：409(M+H)+ |
| 34 | - | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.42-1.51(2H，m)，1.58-1.75(4H，m)，1.76-1.95(4H，m)，2.05-2.13(1H，m)，2.25-2.32(2H，m)，4.11-4.19(1H，m)，4.50(1H，brs)，6.49-6.54(1H，m)，7.17-7.22(1H，m)，7.24(2H，s)，8.06(1H，s)，9.70(1H，d，J＝7.6Hz)，11.57(1H，s).MS：383(M+H)+ |
| 35 | - | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.46-2.49(10H，m)，2.72-2.80(2H，m)，4.49-4.56(2H，m)，4.60-4.67(1H，m)，5.64-5.71(1H，m)，6.34-6.39(1H，m)，7.42-7.47(1H，m)，7.89-7.92(1H，m)，8.62(1H，s)，10.77-10.83(1H，m)，11.55-11.61(1H，m).MS：407(M+H)+ |
| 36 | - | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.32-1.87(12H，m)，2.09(1H，m)，2.08(2H，m)，4.18-4.22(1H，m)，4.68(1H，m)，6.70-6.71(1H，m)，7.09(1H，s)，7.25(1H，s)，7.37-7.39(1H，m)，8.32(1H，s)，10.32(1H，m)，12.68(1H，brs).MS：313(M-3HCl+H)+ |
| 37 | - | MS：328(M+H)+ |
| 38 | - | MS：378(M+H)+ |
| 39 | - | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.54-1.63(2H，m)，1.86-2.56(10H，m)，2.77-2.85(1H，m)，4.91(1H，s)，6.64-6.66(1H，m)，7.36-7.38(1H，m)，8.50(1H，s)，10.82(1H，s)，11.93-11.95(1H，m).MS：387，389(M+H)+ |
| 40 | - | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.50-1.53(2H，m)，1.64-2.01(8H，m)，2.11(1H，s)，2.32(2H，s)，4.21(1H，d，J＝7.5Hz)，4.56(2H，s)，6.58(1H，s)，7.26(1H，s)，8.61(1H，s)，9.86(1H，brs)，11.77(1H，s).MS：350(M-H)- |
| 41 | - | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.54-1.60(2H，m)，1.68-1.77(4H，m)，1.78-1.86(2H，m)，1.90-1.98(2H，m)，2.12-2.16(1H，m)，2.25-2.30(2H，m)，2.68(2H，t，J＝6.0Hz)，3.57(2H，t，J＝6.0Hz)，4.08(1H，d，J＝7.8Hz)，6.46(1H，dd，J＝2.0，3.6Hz)，7.04(1H，br)，7.13(1H，dd，J＝2.6，3.6Hz)，7.80(1H，br)，8.38(1H，s)，10.17(1H，d，J＝8.2Hz)，11.47(1H，s).MS：380(M+H)+ |
表72(续)
| 实施例 | 所参考的实施例 | 数据 |
| 42 | - | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.21(3H，t，J＝7.2Hz)，1.41-2.34(13H，m)，3.33-3.42(2H，m)，4.12-4.18(1H，m)，4.50(1H，s)，6.48-6.51(1H，m)，7.17-7.21(1H，m)，8.02(1H，brd，J＝7.6Hz)，8.42(1H，brt，J＝5.6Hz)，8.58(1H，s)，11.51(1H，brs).MS：395(M+H)+ |
| 43 | - | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.58-1.69(2H，m)，1.86-1.96(2H，m)，2.04-2.11(1H，m)，2.14-2.23(2H，m)，2.34-2.44(4H，m)，2.61-2.71(2H，m)，4.38-4.42(1H，m)，6.63-6.67(1H，m)，7.25(1H，s)，7.35(1H，br)，8.05(1H，br)，10.58(1H，s)，10.58(1H，s)，11.94(1H，s).MS：389，391(M+H)+ |
| 44 | - | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.72-2.04(9H，m)，2.29-2.91(4H，m)，4.42-4.45(1H，m)，6.37(1H，d，J＝3.5Hz)，7.44(1H，d，J＝3.5Hz)，7.90(1H，s)，10.80(1H，br，s)，11.58(1H，s).MS：327(M+H)+ |
| 45 | - | MS：366(M+H)+ |
| 46 | - | MS：388(M+H)+ |
| 47 | - | MS：406(M+H)+ |
| 48 | - | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.84-1.97(2H，m)，1.97-2.17(4H，m)，2.19-2.34(2H，m)，2.96(3H，s)，4.12-4.24(2H，m)，4.30-4.40(1H，m)，6.44-6.51(1H，m)，7.04(1H，br)，7.08-7.15(1H，m)，7.81(1H，br)，8.38(1H，s)，10.22(1H，d，J＝7.6Hz)，11.47(1H，s).MS：364(M+H)+ |
| 49 | - | MS：386(M+H)+ |
| 50 | - | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.48-1.53(2H，m)，1.62-1.65(2H，m)，1.64(6H，s)，1.69-1.74(2H，m)，1.81-1.93(4H，m)，2.08-2.12(1H，m)，2.29-2.32(2H，m)，4.19-4.23(1H，m)，4.53(1H，s)，6.07(1H，s)，6.53-6.55(1H，m)，7.22-7.24(1H，m)，7.87-7.90(1H，m)，8.72(1H，s)，11.62(1H，brs).MS：410(M+H)+ |
| 51 | - | MS：389(M+H)+ |
| 52 | - | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.45-2.47(9H，m)，3.17(1H，m)，4.10(1H，m)，4.58(1H，s)，6.51(1H，m)，7.21(1H，m)，8.22(1H，s)，9.79(1H，s)，9.90(1H，m)，11.84(1H，s).MS：312(M+H)+ |
表72(续)
| 实施例 | 所参考的实施例 | 数据 |
| 53 | - | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.48-2.33(8H，m)，3.90(3H，s)，4.15(1H，m)，4.51(1H，s)，6.48(1H，m)，7.17(1H，m)，7.90(1H，s)，8.43(1H，s)，8.46(1H，m)，11.50(1H，s).MS：341(M+H)+ |
| 54 | - | MS：410(M+H)+ |
| 55 | - | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.37-1.48(2H，m)，1.57-1.91(8H，m)，2.04-2.08(1H，m)，2.24-2.33(2H，m)，3.71(3H，s)，3.99-4.02(1H，m)，4.50(1H，s)，5.85-5.87(1H，m)，6.34-6.38(1H，m)，6.43-6.46(1H，m)，7.14-7.17(1H，m)，7.93-7.98(1H，m)，8.20(1H，s)，11.49(1H，brs).MS：368(M+H)+ |
| 56 | - | MS：361(M+H)+ |
| 57 | - | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.39-1.45(2H，m)，1.59-1.61(2H，m)，1.64-1.70(2H，m)，1.73-1.79(2H，m)，1.85-1.91(5H，m)，2.05-2.08(1H，m)，2.20-2.23(2H，m)，4.01-4.04(1H，m)，4.42-4.52(1H，m)，6.44(1H，d，J＝3.6Hz)，7.12(1H，d，J＝3.6Hz)，8.15(1H，s)，10.05(1H，br)，11.38(1H，brs).MS：326(M-AcOH+H)+ |
| 58 | - | MS：284(M+H)+ |
| 59 | - | MS：427(M+Na)+，403(M-H)- |
| 60 | - | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.45-2.27(7H，m)，3.12(3H，s)，3.18(3H，s)，4.07(1H，m)，4.46(1H，s)，6.44(1H，m)，7.09(1H，m)，8.58(1H，s)，9.08(1H，s)，10.56(1H，m)，11.45(1H，s).MS：382.3(M+H)+ |
| 61 | - | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.45-2.69(13H，m)，4.19(1H，m)，4.53(1H，s)，6.54(1H，m)，7.25(1H，m)，8.43(1H，s)，8.75(1H，m)，11.68(1H，s).MS：367.3(M+H)，365.0(M-H)- |
| 62 | - | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.39-1.45(2H，m)，1.59-1.70(4H，m)，1.75-1.81(2H，m)，1.90-1.95(2H，m)，2.06-2.09(1H，m)，2.20-2.23(2H，m)，3.35(2H，m)，3.89(2H，t，J＝9.6Hz)，4.04-4.08(1H，m)，4.43(1H，br)，6.44(1H，d，J＝3.6Hz)，6.87(1H，brs)，7.10(1H，d，J＝3.5Hz)，8.21(1H，s)，10.97(1H，d，J＝7.8Hz)，11.34(1H，brs).MS：352(M+H)+ |
表72(续)
| 实施例 | 所参考的实施例 | 数据 |
| 63 | - | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.43-1.48(2H，m)，1.60-1.63(2H，m)，1.66-1.72(2H，m)，1.77-1.83(2H，m)，1.87-1.92(2H，m)，2.06-2.10(1H，m)，2.22-2.26(2H，m)，4.05(2H，t，J＝9.0Hz)，4.09-4.13(1H，m)，4.32(2H，t，J＝9.0Hz)，4.47(1H，s)，6.47-6.49(1H，m)，7.15-7.17(1H，m)，8.34(1H，s)，9.98(1H，d，J＝7.8Hz)，11.49(1H，brs).MS：353(M+H)+ |
| 64 | - | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.02-1.05(4H，m)，1.37-1.41(9H，m)，1.53-1.67(5H，m)，1.74-1.85(2H，m)，2.01-2.23(5H，m)，4.11-4.18(2H，m)，6.29-6.36(1H，m)，7.09-7.13(1H，m)，7.28-7.32(1H，m)，7.64-7.65(1H，m)，11.11(1H，brs).MS：413(M+H)+ |
| 65 | 1 | MS：431(M+H)+ |
| 66 | 1 | MS：341(M+H)+ |
| 67 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.81-2.02(8H，m)，2.09-2.62(5H，m)，4.15-4.20(1H，m)，6.43-6.46(1H，m)，7.09(1H，br)，7.14-7.16(1H，m)，7.86(1H，br)，8.40(1H，s)，10.25(1H，d，J＝8.2Hz)，11.50(1H，s).MS：336(M+H)+ |
| 68 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.54-1.60(2H，m)，1.86-1.97(3H，m)，1.99-2.03(2H，m)，2.08-2.15(4H，m)，2.27-2.35(2H，m)，4.27(1H，d，J＝7.6Hz)，6.50-6.52(1H，m)，6.99(1H，br)，7.14(1H，t)，7.81(1H，s)，8.38(1H，s)，10.17(1H，d，J＝8.3Hz)，11.48(1H，s).MS：336(M+H)+ |
| 69 | 1 | MS：534(M+H)+，532(M-H)- |
| 70 | 1 | MS：376(M+H)+ |
| 71 | 1 | MS：402(M+H)+ |
| 72 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.39-1.43(2H，m)，1.62-1.72(4H，m)，1.79-1.89(4H，m)，2.02-2.09(1H，m)，2.11-2.17(2H，m)，2.75(3H，d，J＝4.3Hz)，4.09-4.16(1H，m)，4.49(1H，brs)，6.39-6.41(1H，m)，7.11-7.15(1H，m)，8.18-8.25(1H，m)，8.30(1H，s)，9.87(1H，d，J＝8.3Hz)，11.42(1H，brs).MS：341(M+H)+ |
| 73 | 1 | MS：341(M+H)+ |
| 74 | 1 | MS：355(M+H)+ |
表72(续)
| 实施例 | 所参考的实施例 | 数据 |
| 75 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.44-2.27(9H，m)，2.76(3H，d，J＝4.4Hz)，4.23(1H，m)，6.48(1H，m)，7.14(1H，m)，8.25(1H，m)，8.32(1H，s)，9.87(1H，m)，11.45(1H，s).MS：343(M+H)+ |
| 76 | 1 | MS：355(M+H)+ |
| 77 | 1 | MS：440(M+H)+ |
| 78 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.43-2.36(8H，m)，1.63(6H，s)，4.22(1H，m)，4.54(1H，s)，5.90(1H，s)，6.55(1H，m)，7.25(1H，m)，8.50(1H，s)，8.80(1H，m)，11.72(1H，s).MS：410(M+H)+ |
| 79 | 1 | MS：382(M+H)+，380(M-H)- |
| 80 | 1 | MS：417(M+Na)+，395(M+H)+ |
| 81 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.44-1.48(2H，m)，1.60-1.68(4H，m)，1.76-1.85(4H，m)，2.06-2.08(1H，m)，2.29-2.31(2H，m)，4.13-4.15(1H，m)，4.53-4.54(1H，m)，5.99(1H，d，J＝7.0Hz)，6.68(1H，d，J＝3.6Hz)，7.28(1H，d，J＝3.6Hz)，8.11(1H，s)，11.86(1H，brs).MS：331(M+Na)+ |
| 82 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.40-1.43(2H，m)，1.64-1.69(4H，m)，1.83-1.88(4H，m)，2.05-2.07(1H，m)，2.21-2.23(2H，m)，4.25-4.27(1H，m)，4.52(1H，brs)，6.04(1H，d，J＝7.2Hz)，6.68(1H，d，J＝3.5Hz)，7.28(1H，d，J＝3.4Hz)，8.10(1H，s)，11.85(1H，brs).MS：309(M+H)+ |
| 83 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.50-1.55(2H，m)，1.62-1.73(4H，m)，1.79-1.89(4H，m)，2.08-2.12(1H，m)，2.28-2.32(2H，m)，4.24-4.28(1H，m)，6.68-6.71(1H，m)，7.39-7.41(1H，m)，8.42(1H，s)，8.44-8.48(1H，m)，12.48(1H，brs).MS：368(M+H)+ |
| 84 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.50-1.57(2H，m)，1.81-1.87(2H，m)，1.92-2.00(5H，m)，2.04-2.09(2H，m)，2.18-2.24(2H，m)，3.62(3H，s)，4.30-4.33(1H，m)，6.16(1H，d，J＝7.1Hz)，6.72(1H，d，J＝3.4Hz)，7.28(1H，d，J＝3.3Hz)，8.11(1H，s)，11.85(1H，brs).MS：373(M+Na)+ |
| 85 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.70-1.75(2H，m)，1.78-1.91(5H，m)，1.94-2.02(2H，m)，2.04-2.12(2H，m)，2.19-2.26(2H，m)，3.60(3H，s)，4.25-4.28(1H，m)，6.19(1H，d，J＝7.1Hz)，6.70-6.72(1H，m)，7.27-7.29(1H，m)，8.10(1H，s)，11.85(1H，brs).MS：373(M+Na)+ |
| 86 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.48-1.53(2H，m)，1.63-1.74(4H，m)，1.81-1.91(4H，m)，2.08-2.11(1H，m)，2.21(3H，s)，2.29-2.36(4H，m)，2.39-2.42(2H，m)，3.49-3.53(2H，m)，3.66-3.70(2H，m)，4.19-4.23(1H，m)，4.49(1H，s)，6.57-6.59(1H，m)，7.27-7.29(1H，m)，8.64(1H，s)，8.83-8.86(1H，m)，11.86(1H，brs).MS：478(M+H)+ |
表72(续)
| 实施例 | 所参考的实施例 | 数据 |
| 87 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.46-1.52(2H，m)，1.61-1.81(8H，m)，2.05-2.08(1H，m)，2.20-2.24(2H，m)，4.09-4.12(1H，m)，4.53(1H，s)，6.63-6.65(1H，m)，6.82-6.86(1H，m)，7.30-7.32(1H，m)，8.65(1H，s)，10.52-10.56(1H，m)，11.80(1H，brs).MS：352(M+H)+ |
| 88 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：0.85-0.93(1H，m)，1.34，1.40(9H，s)，1.47-1.53(1H，m)，1.67-1.79(1H，m)，1.85-1.92(3H，m)，1.99-2.06(3H，m)，2.13-2.34(4H，m)，4.21-4.25，4.30-4.34(1H，m)，6.37-6.41，6.54-6.56(1H，m)，6.51-6.63，6.57-6.59(1H，m)，7.28-7.29(1H，m)，8.06-8.32(2H，m)，8.63，8.64(1H，s)，8.87-8.89，8.99-9.01(1H，m)，11.88(1H，brs).MS：516(M+Na)+ |
| 89 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.31-1.36(1H，m)，1.47-1.53(3H，m)，1.59-1.64(1H，m)，1.67-1.80(2H，m)，1.89-2.00(3H，m)，2.06-2.11(1H，m)，2.16-2.20(2H，m)，3.02-3.09(2H，m)，4.27-4.44(2H，m)，6.52-6.54，6.61-6.63(1H，m)，7.26-7.29(1H，m)，8.10-8.31(2H，m)，8.63(1H，s)，8.92-8.95，9.04-9.07(1H，m)，11.86(1H，brs).MS：431(M+Na)+ |
| 90 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.48-1.53(2H，m)，1.62-1.73(4H，m)，1.81-1.92(4H，m)，2.09-2.12(1H，m)，2.29-2.32(2H，m)，3.46(3H，s)，4.20-4.24(1H，m)，4.54(1H，s)，4.86(2H，s)，6.54-6.56(1H，m)，7.24-7.25(1H，m)，7.84-7.86(1H，m)，8.72(1H，s)，11.65(1H，s).MS：396(M+H)+ |
| 91 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：0.74-0.88(1H，m)，1.13-1.75(7H，m)，2.10-2.30(2H，m)，4.27-4.44(1H，m)，6.55(1H，brs)，6.56(1H，d，J＝3.4Hz)，7.11(1H，m)，7.65(1H，d，J＝3.4Hz)，8.35(1H，s)，9.86(1H，d，J＝7.9Hz)，11.43(1H，brs).MS：271(M+H)+ |
| 92 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.75-2.33(5H，m)，2.97-3.36(5H，m)，3.73-3.88(1H，m)，4.38-4.64(1H，m)，6.63(1H，d，J＝3.4Hz)，7.17(1H，brs)，7.23(1H，d，J＝3.4Hz)，7.92(1H，brs)，8.44(1H，s)，10.25(1H，d，J＝7.8Hz)，11.68(1H，s).MS：286(M+H)+ |
表72(续)
| 实施例 | 所参考的实施例 | 数据 |
| 93 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.29-2.02(5H，m)，2.41(1H，dd，J＝3.8，13.8Hz)，2.65-2.83(4H，m)，4.05-4.20(1H，m)，4.36(1H，t，J＝5.1Hz)，6.51-6.58(1H，m)，6.88-7.94(3H，m)，8.37(1H，s)，9.99(1H，d，J＝7.9Hz)，11.46(1H，brs).MS：286(M+H)+ |
| 94 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.12-1.65(7H，m)，1.82-1.97(1H，m)，2.25-2.34(2H，m)，3.85-3.96(1H，m)，6.57(1H，d，J＝3.3Hz)，7.12(1H，d，J＝2.4Hz)，6.78-7.92(2H，brs)，8.35(1H，s)，9.57(1H，d，J＝7.1Hz)，11.5(1H，brs).MS：271(M+H)+ |
| 95 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.17-1.64(10H，m)2.0-2.07(1H，m)，2.18-2.22(1H，m)，2.38-2.40(1H，m)，3.18-3.23(1H，m)，4.14(1H，t，J＝7.8Hz)，4.25(2H，q，J＝7.0Hz)，4.46(1H，t，J＝4.8Hz)，7.17(1H，s)，6.70(1H，s)，8.51(1H，s)，8.78(1H，d，J＝8.0Hz)，11.7(1H，s).MS：330(M+H)+ |
| 96 | 1 | 1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.38-1.86(10H，m)，2.07(1H，brs)，2.19(2H，brs)，2.29(3H，s)，3.97(1H，d，J＝8.0Hz)，4.49(1H，s)，6.14(1H，s)，6.98(1H，brs)，7.78(1H，brs)，8.28(1H，s)，9.99(1H，d，J＝8.0Hz)，11.3(1H，s).MS：341(M+H)+ |
| 97 | 1 | 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：1.35-2.67(13H，m)，3.75(1H，brs)，4.05-4.20(1H，m)，5.00-5.12(1H，brs)，6.45-6.48(1H，m)，7.15-7.16(1H，m)，7.95(1H，d，J＝4.7Hz)，10.0(1H，brs)..MS：302(M+H)+ |
| 98 | 1 | 1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.40-2.30(13H，m)，3.92-3.96(1H，m)，4.44(1H，s)，5.27-5.29(1H，m)，6.51(1H，dd，J＝2.0，3.2Hz)，7.21(1H，dd，J＝2.8，3.2Hz)，7.88(1H，d，J＝4.8Hz)，11.3(1H，s).MS：302(M+H)+ |
表72(续)
| 实施例 | 所参考的实施例 | 数据 |
| 99 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.13-1.40(3H，m)，1.48-1.63(3H，m)，1.93-2.00(1H，m)，2.14-2.18(1H，m)，2.35-2.38(1H，m)，3.12-3.20(1H，m)，3.41-3.47(1H，m)，4.04-4.10(1H，m)，4.38-4.41(1H，m)，6.61-6.65(1H，m)，6.81-7.03(1H，br)，7.09-7.13(1H，m)，7.61-7.86(1H，br)，8.33(1H，s)，9.64(1H，d，J＝8.0Hz)，11.45(1H，brs).MS：301(M+H)+. |
| 100 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.38-2.28(12H，m)，2.87-2.98(1H，m)，3.63(3H，s)，4.45-4.57(1H，m)，6.42-6.45(1H，m)，6.80-7.13(1H，br)，7.18-7.22(1H，m)，7.51-7.93(1H，br)，8.34(1H，s)，9.44(1H，d，J＝8.0Hz)，11.49(1H，brs).MS：357(M+H)+. |
| 101 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.33(3H，t，J＝8.0Hz)，1.47-1.51(2H，m)，1.61-1.72(4H，m)，1.78-1.85(4H，m)，2.07-2.10(1H，m)，2.23-2.27(2H，m)，4.09-4.12(1H，m)，4.30(2H，q，J＝8.0Hz)，4.56(1H，brs)，6.48-6.50(1H，m)，7.17-7.19(1H，m)，8.56(1H，s)，9.28(1H，d，J＝7.6Hz)，11.69(1H，brs).MS：356(M+H)+. |
| 102 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.32(3H，t，J＝6.8Hz)，1.43-1.50(2H，m)，1.65-1.73(4H，m)，1.78-1.90(4H，m)，2.06-2.10(1H，m)，2.16-2.21(2H，m)，4.19-4.23(1H，m)，4.29(2H，q，J＝6.8Hz)，4.54(1H，brs)，6.45-6.46(1H，m)，7.18-7.20(1H，m)，8.56(1H，s)，9.26(1H，d，J＝8.0Hz)，11.68(1H，brs).MS：356(M+H)+. |
| 103 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.38-1.48(2H，m)，1.59-1.70(4H，m)，1.73-1.86(4H，m)，2.03-2.09(1H，m)，2.11-2.16(1H，m)，2.18-2.23(1H，m)，3.258(1.5H，s)，3.263(1.5H，s)，3.53(1.5H，s)，3.54(1.5H，s)，4.00-4.05(0.5H，m)，4.10-4.15(0.5H，m)，4.50(0.5H，brs)，4.52(0.5H，brs)，6.42-6.45(0.5H，m)，6.46-6.48(0.5H，m)，7.16-7.19(1H，m)，7.89(0.5H，d，J＝8.4Hz)，7.94(0.5H，d，J＝8.4Hz)，8.15-8.16(1H，m)，11.52(1H，brs).MS：371(M+H)+. |
| 104 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.46-2.24(13H，m)，4.31-4.33(1H，m)，4.52(1H，s)，6.52-6.53(1H，m)，7.25-7.27(1H，m)，8.49(1H，s)，8.76(1H，d，J＝8.0Hz)，9.25(1H，s)，11.72(1H，s).MS：352(M+H)+ |
表72(续)
| 实施例 | 所参考的实施例 | 数据 |
| 105 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.51-2.17(13H，m)，3.07-3.08(2H，m)，4.31-4.32(1H，m)，4.40-4.42(1H，m)，6.50-6.51(1H，m)，7.24-7.25(1H，m)，8.49(1H，s)，8.84(1H，d，J＝8.0Hz)，9.25(1H，s)，11.71(1H，s).MS：366.3(M+H)+ |
| 106 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.13-2.19(13H，m)，2.97-3.00(2H，m)，3.82-3.83(1H，m)，4.31-4.40(1H，m)，6.57-6.58(1H，m)，7.26-7.27(1H，m)，8.48(1H，s)，8.78(1H，d，J＝8.0Hz)，9.24-9.25(1H，m)，11.70(1H，s).MS：366(M+H)+ |
| 107 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.51-2.31(13H，m)，4.17-4.18(1H，m)，4.58(1H，brs)，6.56(1H，d，J＝3.4Hz)，7.22(1H，d，J＝2.7Hz，7.50-7.57(5H，m)，8.06(1H，s)，10.58(1H，d，J＝7.9Hz)，11.82(1H，brs).MS：388(M+H)+. |
| 108 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：0.88-2.26(13H，m)，4.10-4.11(1H，m)，4.58(1H，brs)，4.60(2H，s)，4.82(2H，s)，6.51-6.52(1H，s)，7.17-7.18(1H，s)，7.30-7.38(5H，m)，10.52(1H，d，J＝7.9Hz)，11.76(1H，brs).MS：432(M+H)+ |
| 109 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.48-2.25(13H，m)，3.36(3H，s)，4.10-4.12(1H，m)，4.57(1H，s)，4.69(2H，s)，6.51-6.52(1H，m)，7.16-7.18(1H，m)，8.49(1H，s)，10.51(1H，d，J＝8.0Hz)，11.76(1H，brs).MS：356(M+H)+ |
| 110 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.46-2.25(14H，m)，4.10(1H，d，J＝7.9Hz)，5.48(2H，s)，6.51-6.53(1H，m)，6.92-6.99(3H，m)，7.18(1H，brs)，7,28-7.30(2H，m)，8.65(1H，s)，10.44(1H，d，J＝7.9Hz)，11.8(1H，s).MS：418(M+H)+ |
| 111 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.45-2.19(13H，m)，4.21-4.23(1H，m)，4.51(1H，s)，4.59(2H，s)，4.80(2H，s)，6.46-6.48(1H，m)，7.17-7.18(1H，m)，7.29-7.37(6H，m)，10.45(1H，d，J＝8.0Hz)，11.73(1H，s).MS：432(M+H)+ |
| 112 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.23-2.33(13H，m)，2.99-3.11(2H，m)，4.21(1H，brs)，4.40-4.41(1H，m)，4.59(2H，s)，4.79(2H，s)，6.51(1H，brs)，7.16-7.37(6H，m)，8.51(1H，s)，10.50(1H，d，J＝8.0Hz)，11.72(1H，s).MS：446(M+H)+ |
表72(续)
| 实施例 | 所参考的实施例 | 数据 |
| 113 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.47-2.33(13H，m)，3.53-3.75(2H，m)，4.16-4.17(1H，m)，4.40(1H，s)，4.87(1H，s)，6.19-6.20(1H，m)，6.82(1H，s)，7.21-7.22(1H，m)，9.80(1H，d，J＝8.0Hz)，11.64(1H，s).MS：398(M+H)+ |
| 114 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.49-1.52(2H，m)，1.62(6H，s)，1.64-2.31(11H，m)，4.19-4.20(1H，m)，4.54(1H，s)，6.27(1H，s)，6.53(1H，brs)，7.20-7.22(1H，m)，8.30(1H，s)，9.80(1H，d，J＝8.0Hz)，11.64(1H，brs).MS：426(M+H)+ |
| 115 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.49-2.32(13H，m)，2.82(3H，d，J＝4.8Hz)，4.27-4.28(1H，m)，4.52(1H，s)，6.55-6.57(1H，m)，7.22-7.23(1H，m)，8.83(1H，m)，9.31-9.32(1H，m)，9.82-9.83(1H，m)，11.76(1H，s).MS：424.9(M-H)- |
| 116 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.27-2.77(24H，m)，3.75-3.77(1H，m)，4.24-4.25(1H，m)，4.53(1H，s)，6.55-6.56(1H，m)，7.23-7.24(1H，m)，8.38(1H，s)，9.24(1H，d，J＝8.0Hz)，9.80(1H，d，J＝7.6Hz)，11.77(1H，brs).MS：508(M+H)+ |
| 117 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.55-1.61(2H，m)，1.71-1.75(2H，m)，1.81-2.05(10H，m)，4.16-4.21(1H，m)，6.40-6.43(1H，m)，6.81-7.06(1H，br)，7.10-7.13(1H，m)，7.53-7.91(1H，br)，8.37(1H，s)，10.17(1H，d，J＝8.0Hz)，11.44(1H，brs).MS：311(M+H)+. |
| 118 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.64-1.74(6H，m)，2.02-2.15(9H，m)，6.66-6.69(1H，m)，6.96-7.13(1H，br)，7.15-7.18(1H，m)，7.66-7.93(1H，br)，8.33(1H，s)，9.70(1H，brs)，11.45(1H，brs).MS：311(M+H)+. |
| 119 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.37-1.43(2H，m)，1.91-2.10(11H，m)，3.77-3.81(1H，m)，4.68-4.70(1H，m)，6.67-6.70(1H，m)，6.92-7.14(1H，br)，7.16-7.19(1H，m)，7.66-7.91(1H，br)，8.33(1H，s)，9.68(1H，brs)，11.45(1H，brs).MS：349(M+Na)+. |
表72(续)
| 实施例 | 所参考的实施例 | 数据 |
| 120 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.45-1.66(6H，m)，1.88-1.95(6H，m)，2.21-2.26(2H，m)，4.63(1H，brs)，6.63-6.66(1H，m)，6.93-7.15(1H，br)，7.17-7.20(1H，m)，7.70-7.91(1H，br)，8.34(1H，s)，9.70(1H，brs)，11.46(1H，brs).MS：349(M+Na)+. |
| 121 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.38-1.44(2H，m)，1.63-1.71(4H，m)，1.80-1.87(4H，m)，2.02-2.07(1H，m)，2.12-2.16(2H，m)，4.11-4.15(1H，m)，4.50(1H，brs)，6.39-6.41(1H，m)，6.90-7.05(1H，br)，7.11-7.14(1H，m)，7.70-7.83(1H，br)，8.37(1H，s)，10.09(1H，d，J＝8.0Hz)，11.45(1H，brs).MS：327(M+H)+ |
| 122 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.44-1.50(2H，m)，1.58-1.71(4H，m)，1.76-1.86(4H，m)，2.06-2.10(1H，m)，2.21-2.25(2H，m)，4.05-4.10(1H，m)，4.54(1H，brs)，6.51-6.53(1H，m)，7.08-7.26(2H，m)，7.88-8.03(1H，br)，8.42(1H，s)，10.43-10.51(1H，m)，11.80(1H，s).MS：327(M+H)+. |
| 123 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.41-1.48(0.8H，m)，1.49-1.56(1.2H，m)，1.65-1.97(8H，m)，2.08-2.16(1H，m)，2.17-2.23(0.8H，m)，2.23-2.28(1.2H，m)，4.05-4.11(0.6H，m)，4.15-4.20(0.4H，m)，6.44-6.48(1H，m)，6.87-7.11(1H，br)，7.11-7.15(1H，m)，7.66-7.91(1H，br)，8.37(0.4H，s)，8.38(0.6H，s)，10.12(0.4H，d，J＝8.4Hz)，10.14(0.6H，d，J＝8.4Hz)，11.45(1H，brs).MS：341(M+H)+. |
| 124 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.43-1.51(1H，m)，1.68-1.96(8H，m)，2.01-2.31(3H，m)，2.33-2.40(1H，m)，4.06-4.12(0.5H，m)，4.21-4.28(0.5H，m)，6.45-6.53(1H，m)，6.88-7.20(2H，m)，7.65-7.95(1H，br)，8.38(0.5H，s)，8.39(0.5H，s)，10.10(0.5H，d，J＝8.4Hz)，10.18(0.5H，d，J＝8.4Hz)，11.48(1H，brs).MS：329(M+H)+. |
| 125 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.41-1.48(2H，m)，1.69-1.78(4H，m)，1.82-1.98(4H，m)，2.08-2.13(1H，m)，2.17-2.23(2H，m)，3.15(3H，s)，4.15-4.20(1H，m)，6.44-6.47(1H，m)，6.86-7.10(1H，br)，7.11-7.15(1H，m)，7.62-7.91(1H，br)，8.37(1H，s)，10.12(1H，d，J＝8.4Hz)，11.45(1H，brs).MS：341(M+H)+. |
表72(续)
| 实施例 | 所参考的实施例 | 数据 |
| 126 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.49-1.56(2H，m)，1.64-1.75(4H，m)，1.77-1.95(4H，m)，2.10-2.15(1H，m)，2.23-2.28(2H，m)，3.12(3H，s)，4.05-4.11(1H，m)，6.44-6.48(1H，m)，6.89-7.10(1H，br)，7.11-7.15(1H，m)，7.61-7.93(1H，br)，8.38(1H，s)，10.14(1H，d)，11.45(1H，brs).MS：341(M+H)+. |
| 127 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.68-1.76(4H，m)，1.79-1.89(4H，m)，2.01-2.09(2H，m)，2.19-2.25(1H，m)，2.32-2.38(2H，m)，4.06-4.12(1H，m)，6.45-.6.49(1H，m)，6.91-7.18(2H，m)，7.65-7.92(1H，br)，8.39(1H，s)，10.18(1H，d，J＝8.4Hz)，11.48(1H，brs).MS：351(M+Na)+. |
| 128 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.06(3H，t，J＝8.0Hz)，1.53-1.59(2H，m)，1.68-1.75(4H，m)，1.80-1.94(4H，m)，2.10-2.14(1H，m)，2.24-2.28(2H，m)，3.42(2H，q，J＝8.0Hz)，4.08-4.13(1H，m)，6.51-6.53(1H，m)，7.12-7.31(2H，m)，7.83-8.03(1H，br)，8.42(1H，s)，10.43(1H，d，J＝8.0Hz)，11.74(1H，brs).MS：355(M+H)+. |
| 129 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.53-2.20(13H，m)，3.58-3.64(3H，m)，4.19-4.29(1H，m)，6.54-6.58(1H，m)，7.19-7.47(2H，m)，7.96-8.16(1H，br)，8.46(1H，s)，10.65-10.72(1H，m)，11.98(1H，brs).MS：369(M+H)+. |
| 130 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.44-1.49(2H，m)，1.82-1.94(6H，m)，2.12-2.29(5H，m)，4.22-4.26(1H，m)，6.47-.6.50(1H，m)，6.86-7.17(2H，m)，7.66-7.93(1H，br)，8.38(1H，s)，10.10(1H，d，J＝8.0Hz)，11.47(1H，brs).MS：329(M+H)+. |
| 131 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.32-1.39(1H，m)，1.63-1.90(8H，m)，1.98-2.14(2H，m)，2.30-2.37(1H，m)，3.76-3.80(1H，m)，4.18-4.23(1H，m)，4.96-5.00(1H，m)，6.34-.6.38(1H，m)，6.61-7.09(2H，m)，7.21-7.72(1H，br)，8.23(1H，s)，10.03(1H，d，J＝8.0Hz)，11.33(1H，brs).MS：327(M+H)+. |
表72(续)
| 实施例 | 所参考的实施例 | 数据 |
| 132 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.45-1.83(7H，m)，1.87-2.09(4H，m)，2.19-2.25(1H，m)，3.88-3.92(1H，m)，4.53-4.58(1H，m)，4.97-5.00(1H，m)，6.75-6.78(1H，m)，6.80-7.14(2H，m)，7.59-7.89(1H，br)，8.35(1H，s)，10.17(1H，d，J＝8.0Hz)，11.39(1H，brs).MS：327(M+H)+. |
| 133 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.17-1.57(7H，m)，1.87-1.91(1H，m)，2.27-2.30(2H，m)，3.90(1H，m)，6.57-6.58(1H，m)，6.88-7.15(1H，brs)，7.11-7.13(1H，m)，7.60-7.90(1H，brs)，8.35(1H，s)，9.57(1H，d，J＝3.6Hz)，11.45(1H，s).MS：271(M+H)+ |
| 134 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：0.12-0.15(2H，m)，0.40-0.44(2H，m)，0.89-0.92(2H，m)，1.49-1.72(8H，m)，1.81-1.91(4H，m)，2.10(1H，s)，2.30(1H，s)，4.12(1H，s)，4.21(1H，d，J＝7.5Hz)，4.54(1H，s)，6.53-6.57(2H，brs)，6.55(1H，s)，7.24(1H，m)，7.89(1H，d，J＝7.7Hz)，8.72(1H，s)，11.63(1H，s).MS：435(M+H)+ |
| 135 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.44-1.91(15H，m)，2.10(1H，s)，2.30(2H，s)，2.70(2H，d，J＝5.7Hz)，3.58-3.63(1H，m)，3.72-3.77(1H，m)，3.88-3.91(1H，m)，4.12(2H，s)，4.21(1H，d，J＝7.6Hz)，4.54(1H，s)，6.54(1H，d，J＝1.7Hz)，7.23-7.24(1H，m)，7.89(1H，d，J＝7.6Hz)，8.72(1H，s)，11.62(1H，s).MS：465(M+H)+，487(M+Na)+ |
| 136 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.24-1.33(2H，m)，1.48-1.51(2H，m)，1.64-1.72(4H，m)，1.79-1.91(6H，m)，2.10(1H，s)，2.30(2H，s)，2.66(1H，brs)，2.72-2.77(1H，m)，3.26-3.33(2H，m)，3.81-3.85(2H，m)，4.13(2H，s)，4.21(1H，d，J＝7.5Hz)，4.54(1H，s)，6.54-6.55(1H，m)，7.23-7.24(1H，m)，7.90(1H，d，J＝7.8Hz)，8.71(1H，s)，11.63(1H，s).MS：465(M+H)+ |
| 137 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：0.90(1H，m)，1.48-1.51(2H，m)，1.63(2H，s)，1.69-1.72(2H，m)，1.82-1.91(4H，m)，2.10(1H，s)，2.30(2H，s)，2.79-2.82(2H，m)，3.25(3H，s)，3.41-3.44(2H，m)，4.11(2H，s)，4.20(1H，d，J＝7.5Hz)，4.54(1H，s)，6.54(1H，m)，7.23-7.24(1H，m)，7.89(1H，d，J＝7.8Hz)，8.71(1H，s)，11.63(1H，s).MS：439(M+H)+，461(M+Na)+ |
表72(续)
| 实施例 | 所参考的实施例 | 数据 |
| 138 | 1 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.48-1.52(2H，m)，1.63(2H，s)，1.69-1.72(2H，m)，1.82-1.92(4H，m)，2.10(1H，s)，2.30(2H，s)，2.70-2.73(2H，m)，3.49-3.50(2H，m)，4.12(2H，s)，4.22(1H，d，J＝7.5Hz)，4.55(2H，s)，6.55(1H，s)，7.24(1H，s)，7.89(2H，d，J＝7.8Hz)，8.72(1H，s)，11.63(1H，s).MS：425(M+H)+，447(M+Na)+ |
| 139 | 2 | MS：343(M+H)+ |
| 140 | 2 | MS：343(M+H)+ |
| 141 | 2 | MS：364(M+H)+ |
| 142 | 2 | MS：300(M+H)+ |
| 143 | 2 | MS：388(M+H)+ |
| 144 | 3 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.47-2.46(11H，m)，2.64-2.82(2H，m)，4.47-4.69(1H，m)，6.33-6.39(1H，m)，7.41-7.50(1H，m)，7.89-7.94(1H，m)，10.77-10.83(1H，m)，11.59(1H，s).MS：421(M+H)+ |
| 145 | 3 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.40-1.46(2H，m)，1.58-1.68(4H，m)，1.72-1.78(2H，m)，1.83-1.89(2H，m)，2.04-2.09(1H，m)，2.29-2.33(2H，m)，3.99-4.03(1H，m)，4.52(1H，brs)，5.74-5.77(1H，m)，6.26(1H，d，J＝15.7Hz)，6.43-6.45(1H，m)，7.16-7.18(1H，m)，7.87(1H，d，J＝15.7Hz)，8.16(1H，s)，11.47(1H，brs)，12.12(1H，br).MS：354(M+H)+ |
| 146 | 3 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.45-1.62(4H，m)，1.69-1.78(2H，m)，1.90-1.99(2H，m)，2.09-2.14(2H，m)，2.19-2.26(2H，m)，2.77-2.88(1H，m)，4.47-4.59(1H，m)，6.43-6.47(1H，m)，6.85-7.10(1H，br)，7.20-7.23(1H，m)，7.57-7.90(1H，br)，8.34(1H，s)，9.45(1H，d，J＝8.0Hz)，11.49(1H，brs)，12.12(1H，brs).MS：343(M+H)+. |
| 147 | 3 | MS：328(M+H)+ |
| 148 | 3 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.45-1.55(2H，m)，1.58-1.75(4H，m)，1.77-1.93(4H，m)，2.05-2.13(1H，m)，2.22-2.29(2H，m)，4.09-4.16(1H，m)，4.60(1H，s)，6.61(1H，d，J＝3.5Hz)，7.27(1H，d，J＝3.5Hz)，8.63(1H，s)，11.83-12.00(1H，m)，12.08(1H，brs)，13.43(1H，br).MS：396(M+H)+ |
表72(续)
| 实施例 | 所参考的实施例 | 数据 |
| 149 | 3 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.45-1.50(2H，m)，1.61-1.71(4H，m)，1.77-1.86(4H，m)，2.06-2.10(1H，m)，2.23-2.27(2H，m)，4.06-4.11(1H，m)，4.54(1H，brs)，6.46-6.50(1H，m)，7.15-7.18(1H，m)，8.52(1H，s)，9.50(1H，brs)，11.61(1H，brs)，12.36(1H，brs).MS：350(M+Na)+. |
| 150 | 3 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.43-1.49(2H，m)，1.65-1.73(4H，m)，1.78-1.91(4H，m)，2.05-2.10(1H，m)，2.16-2.21(2H，m)，4.18-4.24(1H，m)，4.54(1H，brs)，6.47-6.50(1H，m)，7.20-7.22(1H，m)，8.54(1H，s)，9.65(1H，d，J＝8.0Hz)，11.76(1H，brs)，12.69(1H，brs).MS：328(M+H)+. |
| 151 | 3 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.49-2.15(13H，m)，4.12-4.20(1H，m)，6.42-6.46(1H，m)，6.87-7.15(2H，m)，7.63-7.91(1H，br)，8.37(1H，s)，10.14-10.23(1H，m)，11.45(1H，brs)，12.13(1H，brs).MS：355(M+H)+. |
| 152 | 4 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.50-2.75(15H，m)，3.21-3.72(2H，m)，4.48-4.54(1H，m)，6.33-6.39(1H，m)，7.43-7.46(1H，m)，7.75-8.01(2H，m)，10.76-10.78(1H，m)，11.58(1H，s).MS：405(M+H)+ |
| 153 | 4 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.69-1.77(2H，m)，1.83-1.92(4H，m)，2.03-2.12(3H，m)，2.39-2.48(2H，m)，2.70-2.75(2H，m)，3.59(2H，d，J＝5.6Hz)，4.49(1H，s)，6.34-6.36(1H，m)，6.99(1H，s)，7.12(1H，s)，7.42-7.45(2H，m)，7.90(1H，s)，10.76(1H，s)，11.57(1H，s).MS：409(M+H)+ |
| 154 | 4 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.50-1.57(2H，m)，1.83-1.89(2H，m)，1.95-2.03(3H，m)，2.20-2.28(2H，m)，2.38-2.46(2H，m)，2.63-2.70(2H，m)，3.63(2H，d，J＝5.8Hz)，4.54(1H，s)，6.39-6.40(1H，m)，6.95-7.25(3H，m)，7.45(1H，t，J＝3.0Hz)，7.90(1H，s)，10.77(1H，br)，11.57(1H，s).MS：409(M+H)+ |
| 155 | 4 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.57-2.73(13H，m)，3.20-3.28(3H，m)，4.36-4.39(2H，m)，4.51-4.59(1H，m)，6.30-6.38(1H，m)，7.41-7.46(1H，m)，7.89-7.90(1H，m)，10.72-10.87(1H，m)，11.53-11.61(1H，m).MS：405(M+H)+ |
| 156 | 4 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.20-1.56(2H，m)，1.80-2.16(7H，m)，2.31-2.45(2H，m)，2.65-2.78(2H，m)，3.54-3.60(2H，m)，4.45-4.54(1H，m)，6.27-6.37(1H，m)，7.43-7.46(1H，m)，7.83-7.94(2H，m)，10.78(1H，s)，11.58(1H，s).MS：391(M+H)+ |
表72(续)
| 实施例 | 所参考的实施例 | 数据 |
| 157 | 4 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.51-2.70(17H，m)，3.71-3.84(1H，m)，4.46-4.56(1H，m)，6.29-6.39(1H，m)，7.42-7.44(1H，m)，7.89-7.91(1H，m)，10.77-10.81(1H，m)，11.55-11.59(1H，m).MS：417(M+H)+ |
| 158 | 4 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.40-2.87(13H，m)，4.41-4.72(1H，m)，6.28-6.42(1H，m)，7.40-7.48(1H，m)，7.86-7.93(1H，m)，8.01-8.11(1H，m)，8.20-8.32(1H，m)，10.71-10.82(1H，m)，11.54-11.63(1H，m).MS：420(M+H)+ |
| 159 | 4 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.49-2.22(9H，m)，2.36-2.44(2H，m)，2.63-2.74(2H，m)，3.06-3.18(2H，m)，3.36-3.44(2H，m)，4.46-4.54(1H，m)，4.61-4.68(1H，m)，6.35-6.38(1H，m)，7.24-7.55(2H，m)，7.90(1H，s)，10.74-10.76(1H，m)，11.57(1H，s).MS：396(M+H)+ |
| 160 | 4 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.35-1.99(9H，m)，1.50-2.45(11H，m)，2.63-2.74(2H，m)，2.92-3.14(4H，m)，4.46-4.53(1H，m)，6.32-6.39(1H，m)，6.78-9.86(1H，m)，7.32-7.60(2H，m)，7.90(1H，s)，10.73-10.79(1H，m)，11.57(1H，s).MS：495(M+H)+ |
| 161 | 4 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.59-1.65(2H，m)，1.85-1.95(2H，m)，2.05-2.11(1H，m)，2.13-2.21(2H，m)，2.35-2.47(6H，m)，5.16(1H，d，J＝8.7Hz)，7.13(1H，br)，7.91(1H，br)，8.08(1H，s)，8.47(1H，s)，9.98(1H，d，J＝8.7Hz)，12.81(1H，br).MS：390，392(M+H)+ |
| 162 | 4 | MS：479(M+H)+ |
| 163 | 4 | MS：465(M+H)+ |
| 164 | 4 | MS：508(M+H)+ |
| 165 | 4 | MS：492(M+H)+ |
| 166 | 4 | MS：508(M+H)+ |
| 167 | 4 | MS：488(M+H)+ |
| 168 | 4 | MS：513(M+H)+ |
| 169 | 4 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.78-1.89(4H，m)，2.04-2.11(1H，m)，2.22-2.25(4H，m)，2.30-2.35(2H，m)，2.51-2.56(2H，m)，5.05(1H，d，J＝8.7Hz)，7.20(1H，br)，7.95(1H，br)，8.07(1H，s)，8.49(1H，s)，10.17(1H，d，J＝8.7Hz)，12.81(1H，br).MS：390，392(M+H)+ |
| 170 | 4 | MS：353(M+H)+ |
表72(续)
| 实施例 | 所参考的实施例 | 数据 |
| 171 | 4 | MS：390(M+H)+ |
| 172 | 4 | MS：434(M+H)+ |
| 173 | 4 | MS：417(M+H)+ |
| 174 | 4 | MS：369(M+H)+ |
| 175 | 4 | MS：369(M+H)+ |
| 176 | 4 | MS：355(M+H)+ |
| 177 | 4 | MS：433(M+H)+ |
| 178 | 4 | MS：423(M+H)+ |
| 179 | 4 | MS：433(M+H)+ |
| 180 | 4 | MS：419(M+H)+ |
| 181 | 4 | MS：558(M+Na)+ |
| 182 | 4 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.39-2.34(12H，m)，3.09(3H，s)，4.08(2H，s)，4.44(1H，s)，4.50(1H，m)，5.00(1H，m)，8.04(1H，s)，9.11(1H，s)，10.18(1H，m)，11.11(1H，m)，12.80(1H，s).MS：424(M+H)+ |
| 183 | 4 | MS：434(M+H)+.MS：432(M-H)- |
| 184 | 4 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.43(9H，s)，1.68-1.84(2H，m)，1.84-2.13(4H，m)，2.13-2.31(2H，m)，4.04-4.17(2H，m)，4.30-4.39(1H，m)，6.44-6.49(1H，m)，7.01(1H，br)，7.06-7.12(1H，m)，7.77(1H，br)，8.37(1H，s)，10.24(1H，d，J＝7.6Hz)，11.43(1H，s).MS：386(M+H)+ |
| 185 | 4 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.76-2.40(8H，m)，3.95(1H，d，J＝18.8Hz)，4.05(1H，d，J＝18.8Hz)，4.13-4.24(1H，m)，4.29-4.41(1H，m)，4.44-4.55(1H，m)，6.39-6.47(1H，m)，7.04(1H，br)，7.08-7.15(1H，m)，7.80(1H，br)，8.38(1H，s)，10.28(1H，d，J＝7.6Hz)，11.46(1H，s).MS：353(M+H)+ |
| 186 | 4 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.72-2.52(8H，m)，3.94-4.09(1H，m)，4.37-4.48(1H，m)，4.58-4.73(1H，m)，6.45-6.51(1H，m)，7.02(1H，br)，7.07-7.14(1H，m)，7.42-7.56(5H，m)，7.79(1H，br)，8.37(1H，s)，10.29(1H，d，J＝7.7Hz)，11.45(1H，s).MS：390(M+H)+ |
| 187 | 4 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.30-1.50(11H，m)，1.67-2.22(6H，m)，4.12(2H，brs)，5.40-5.55(1H，m)，7.10(1H，brs)，7.82(1H，brs)，8.10(1H，s)，8.43(1H，s)，9.28(1H，d，J＝8.6Hz)，12.8(1H，brs).MS：387(M+H)+ |
表72(续)
| 实施例 | 所参考的实施例 | 数据 |
| 188 | 4 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：0.96-2.19(13H，m)，4.09-4.19(1H，m)，6.42-6.43(1H，m)，6.55-6.57(1H，m)，7.11-7.14(1H，m)，7.63-7.65(1H，m)，7.86-7.89(1H，m)，7.86-7.89(1H，m)，8.20(1H，s)，8.37(1H，d，J＝2.8Hz)，10.11-10.23(1H，m)，11.47(1H，s)，12.16(1H，s)..MS：393(M+H)+ |
| 189 | 4 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.42-1.60(4H，m)，1.70-1.83(4H，m)，2.05-2.11(2H，m)，2.19-2.26(2H，m)，2.76-2.87(1H，m)，4.54-4.66(1H，m)，6.53-6.56(1H，m)，6.71(1H，brs)，6.88-7.10(1H，br)，7.19-7.22(1H，m)，7.35(1H，brs)，7.60-7.85(1H，br)，8.34(1H，s)，9.45(1H，d，J＝8.0Hz)，11.46(1H，brs).MS：364(M+Na)+. |
| 190 | 4 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.49-2.13(13H，m)，4.10-4.21(1H，m)，6.43-6.46(1H，m)，6.73-6.78(1H，m)，6.92-7.14(3H，m)，7.61-7.95(1H，br)，8.37-8.39(1H，m)，10.11-10.18(1H，m)，11.46(1H，brs).MS：354(M+H)+ |
| 191 | 4 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.47-1.53(2H，m)，1.78-1.96(7H，m)，2.00-2.10(4H，m)，4.16-4.21(1H，m)，6.44-6.46(1H，m)，6.76(1H，brs)，6.88-7.13(3H，m)，7.62-7.90(1H，br)，8.37(1H，s)，10.17(1H，d，J＝8.0Hz)，11.45(1H，brs).MS：376(M+Na)+. |
| 192 | 4 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.69-1.98(11H，m)，2.10-2.15(2H，m)，4.10-4.15(1H，m)，6.43-6.46(1H，m)，6.75(1H，brs)，6.90-7.09(2H，m)，7.11-7.15(1H，m)，7.66-7.93(1H，br)，8.37(1H，s)，10.13(1H，d，J＝8.0Hz)，11.46(1H，brs).MS：354.2(M+H)+. |
| 193 | 4 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.40-1.86(10H，m)，2.05(1H，brs)，2.19(2H，brs)，4.48(1H，s)，4.94(1H，d，J＝8.7Hz)，7.09(1H，brs)，7.83(1H，brs)，8.04(1H，s)，8.45(1H，s)，9.97(1H，d，J＝8.7Hz)，12.8(1H，brs).MS：328(M+H)+ |
| 194 | 4 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.40-1.89(10H，m)，2.11(1H，brs)，2.18(2H，brs)，3.15(3H，s)，5.04(1H，d，J＝8.8Hz)，7.10(1H，brs)，7.82(1H，brs)，8.06(1H，s)，8.46(1H，s)，9.98(1H，d，J＝8.8Hz)，12.7(1H，brs).MS：342(M+H)+ |
| 195 | 4 | 1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.40-1.65(2H，m)，1.80-2.15(6H，m)，3.90-4.10(2H，m)，4.20(1H，brs)，4.55(1H，brs)，5.45-5.55(1H，m)，7.18(1H，brs)，7.81(1H，brs)，8.11(1H，s)，8.25(1H，s)，9.25(1H，d，J＝9.1Hz)，12.8(1H，brs).MS：376(M+Na)+ |
表72(续)
| 实施例 | 所参考的实施例 | 数据 |
| 196 | 4 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.2-2.1(14H，m)，2.73(1H，s)，2.89(1H，s)，3.7-4.6(4H，m)，6.4-6.5(1H，m)，7.1-7.5(1H，m)，7.9-8.0(1H，m)，8.3-8.4(1H，m)，10.1-10.2(1H，m)，11.46(1H，s).MS：497.2(M+H)+. |
| 197 | 4 | MS：385(M+H)+ |
| 198 | 4 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.52-2.23(13H，m)，3.23-3.34(3H，m)，4.12-4.47(3H，m)，6.47-6.58(1H，m)，6.94-7.14(2H，m)，7.81(1H，brs)，8.34-8.47(1H，m)，10.12-10.27(1H，m，J＝11.44Hz)，11.44(1H，s).MS：393(M+H)+. |
| 199 | 4 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.56-2.31(14H，m)，2.77(3H，d，J＝4.4Hz)，4.16-4.18(1H，m)，6.43(1H，s)，7.14-7.16(1H，s)，8.31-8.40(1H，s)，9.96-9.98(1H，s)，11.48(1H，s).MS：350(M+H)+ |
| 200 | 4 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.51-2.34(14H，m)，2.74(3H，d，J＝4.0Hz)，4.2-4.3(1H，m)，6.50-6.52(1H，m)，7.13-7.15(1H，m)，8.25-8.26(1H，m)，9.92-9.95(1H，m)，11.46(1H，s).MS：350(M+H)+ |
| 201 | 4 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.47-1.54(2H，m)，1.62-1.74(4H，m)，1.81-1.92(4H，m)，2.08-2.11(1H，m)，2.28-2.31(2H，m)，3.36-3.44(2H，m)，3.48-3.76(6H，m)，4.04，4.12(2H，s)，4.20-4.24(1H，m)，4.40，4.50(1H，s)，6.58-6.61(1H，m)，7.27-7.30(1H，m)，8.65(1H，s)，8.83-8.86(1H，m)，11.90(1H，brs).MS：531(M+H)+ |
| 202 | 4 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.57-2.20(8H，m)，2.42(3H，s)，4.05-4.06(2H，m)，4.26-4.27(1H，m)，4.58(2H，s)，6.66-6.67(1H，m)，7.31-7.32(1H，m)，8.43(1H，d，J＝8.0Hz)，8.57(1H，s)，11.88(1H，brs).MS：392.2(M+H)+ |
| 203 | 4 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.31-1.50(4H，m)，1.54-1.72(8H，m)，1.72-1.89(4H，m)，2.03-2.11(1H，m)，2.16-2.25(2H，m)，2.75-2.87(4H，m)，3.98-4.06(1H，m)，4.53(1H，s)，6.41-6.47(1H，m)，7.10-7.15(1H，m)，8.27(1H，s)，9.09(1H，brs)，9.52(1H，d，J＝6.8Hz)，11.46(1H，brs).MS：410(M+H)+ |
| 204 | 4 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.38-1.81(16H，m)，2.02-2.10(1H，m)，2.14-2.22(2H，m)，3.45-3.56(4H，m)，3.93-4.01(1H，m)，4.50(1H，s)，6.44-6.48(1H，m)，6.97(1H，d，J＝8.4Hz)，7.16-7.21(1H，m)，7.80(1H，s)，11.46(1H，brs).MS：395(M+H)+ |
表72(续)
| 实施例 | 所参考的实施例 | 数据 |
| 205 | 4 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：0.93-1.88(20H，m)，2.01-2.09(1H，m)，2.12-2.22(2H，m)，3.85-4.03(2H，m)，4.48(1H，s)，4.59(2H，s)，6.42-6.47(1H，m)，7.11(1H，d，J＝8.0Hz)，7.13-7.18(1H，m)，7.94(1H，s)，11.40(1H，brs).MS：424(M+H)+ |
| 206 | 4 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.04-1.92(20H，m)，2.03-2.12(1H，m)，2.15-2.27(2H，m)，2.65-2.77(1H，m)，3.98-4.08(1H，m)，4.51(1H，s)，4.90-5.01(1H，m)，6.40-6.47(1H，m)，7.10-7.16(1H，m)，8.27(1H，s)，9.47(1H，d，J＝8.1Hz)，9.66-9.74(1H，m)，11.47(1H，s).MS：424(M+H)+ |
| 207 | 4 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.42-1.49(2H，m)，1.58-1.72(4H，m)，1.75-1.88(4H，m)，1.92(3H，s)，2.04-2.10(1H，m)，2.18-2.25(2H，m)，4.03-4.08(1H，m)，4.52(1H，s)，6.44-6.48(1H，m)，7.14-7.17(1H，m)，8.42(1H，s)，9.65(1H，d，J＝8.0Hz)，9.76(1H，s)，9.99(1H，brs)，11.52(1H，brs).MS：384(M+H)+ |
| 208 | 4 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.88-2.47(8H，m)，2.42(3H，s)，3.98(1H，d，J＝18.9Hz)，4.08(1H，d，J＝18.9Hz)，4.20-4.26(1H，m)，4.48-4.57(2H，m)，6.56-6.61(1H，m)，7.23-7.28(1H，m)，8.58(1H，s)，9.17(1H，d，J＝7.6Hz)，11.83(1H，s).MS：392(M+H)+ |
| 209 | 4 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.81-1.94(4H，m)，2.11(1H，m)，2.46-2.51(3H，m)，4.13(2H，s)，4.39(1H，s)，4.71(1H，s)，4.97(1H，m)，6.26(1H，s)，7.36-7.44(1H，m)，7.94(1H，s)，11.02(1H，brs)，11.65(1H，s).MS：373(M+Na)+ |
| 210 | 4 | MS：439(M+H)+ |
| 211 | 4 | MS：493(M+H)+ |
| 212 | 4 | MS：404(M+H)+ |
| 213 | 4 | MS：404(M+H)+ |
| 214 | 4 | MS：415(M+H)+ |
| 215 | 4 | MS：415(M+H)+ |
| 216 | 4 | MS：415(M+H)+ |
| 217 | 4 | MS：408(M+H)+ |
| 218 | 4 | MS：420(M+H)+ |
| 219 | 4 | MS：420(M+H)+ |
| 220 | 4 | MS：432(M+H)+ |
| 221 | 4 | MS：448(M+H)+ |
| 222 | 4 | MS：328(M+H)+ |
| 223 | 4 | MS：342(M+H)+ |
| 224 | 4 | MS：344(M+H)+ |
| 225 | 4 | MS：354(M+H)+ |
表72(续)
| 实施例 | 所参考的实施例 | 数据 |
| 226 | 4 | MS：356(M+H)+ |
| 227 | 4 | MS：358(M+H)+ |
| 228 | 4 | MS：370(M+H)+ |
| 229 | 4 | MS：371(M+H)+ |
| 230 | 4 | MS：391(M+H)+ |
| 231 | 4 | MS：391(M+H)+ |
| 232 | 4 | MS：391(M+H)+ |
| 233 | 4 | MS：396(M+H)+ |
| 234 | 4 | MS：397(M+H)+ |
| 235 | 4 | MS：405(M+H)+ |
| 236 | 4 | MS：422(M+H)+ |
| 237 | 4 | MS：434(M+H)+ |
| 238 | 4 | MS：468(M+H)+ |
| 239 | 4 | MS：483(M+H)+ |
| 240 | 4 | MS：385(M+H)+ |
| 241 | 4 | MS：398(M+H)+ |
| 242 | 4 | MS：413(M+H)+ |
| 243 | 4 | MS：384(M+H)+ |
| 244 | 4 | MS：399(M+H)+ |
| 245 | 4 | MS：425(M+H)+ |
| 246 | 4 | MS：424(M+H)+ |
| 247 | 4 | MS：450(M+H)+ |
| 248 | 4 | MS：411(M+H)+ |
| 249 | 4 | MS：415(M+H)+ |
| 250 | 4 | MS：425(M+H)+ |
| 251 | 4 | MS：411(M+H)+ |
| 252 | 4 | MS：438(M+H)+ |
| 253 | 4 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：0.81(3H，s)，0.91(3H，s)，0.99(3H，s)，0.87-1.31(3H，m)，1.34-1.52(3H，m)，2.33-2.49(1H，m)，4.13-4.28(1H，m)，6.42(1H，d，J＝2.6Hz)，6.72-7.94(3H，m)，8.36(1H，s)，10.09(1H，d，J＝8.4Hz)，11.46(1H，brs).MS：313(M+H)+ |
| 254 | 4 | MS：440(M+H)+ |
| 255 | 4 | MS：398(M+H)+ |
| 256 | 4 | MS：435(M+H)+ |
| 257 | 4 | MS：435(M+H)+ |
| 258 | 4 | MS：435(M+H)+ |
| 259 | 4 | MS：442(M+H)+ |
| 260 | 4 | MS：407(M+H)+ |
| 261 | 4 | MS：403(M+H)+ |
表72(续)
| 实施例 | 所参考的实施例 | 数据 |
| 262 | 4 | MS：410(M+H)+ |
| 263 | 4 | MS：411(M+H)+ |
| 264 | 4 | MS：447(M+H)+ |
| 265 | 4 | MS：432(M+H)+ |
| 266 | 4 | MS：447(M+H)+ |
| 267 | 4 | MS：432(M+H)+ |
| 268 | 7 | MS：469(M+H)+ |
| 269 | 7 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.45-2.35(10H，m)，3.39(2H，m)，3.76-4.13(5H，m)，4.23(1H，m)，4.54(1H，s)，6.56(1H，m)，7.26(1H，m)，7.74(1H，m)，8.80(1H，s)，9.41(1H，m)，11.69(1H，s).MS：479(M+H)+ |
| 270 | 7 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.46-2.48(14H，m)，3.41(2H，m)，4.23(1H，m)，4.55(1H，s)，6.57(1H，m)，7.26(1H，m)，7.72(1H，m)，8.78(1H，s)，9.30(1H，m)，11.69(1H，s).MS：466(M+H)+ |
| 271 | 7 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.39-2.32(12H，m)，3.45(2H，m)，3.85(2H，m)，4.01(1H，m)，4.23(1H，m)，4.56(1H，s)，4.87(1H，m)，6.56(1H，m)，7.26(1H，m)，7.72(1H，m)，8.71(1H，s)，11.71(1H，s).MS：479(M+H)+ |
| 272 | 7 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.49-2.47(14H，m)，3.67-3.78(4H，m)，4.24(1H，m)，4.56(1H，s)，6.56(1H，m)，7.25(1H，m)，7.71(1H，m)，8.71(1H，s)，11.71(1H，s).MS：478(M+H)+ |
| 273 | 7 | MS：550(M+H)+ |
| 274 | 7 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.45-2.38(13H，m)，3.55(4H，m)，3.99(1H，m)，4.23(1H，m)，4.51(1H，s)，4.82(2H，m)，6.60(1H，m)，7.27(1H，m)，8.17(1H，m)，8.65(1H，m)，8.84(1H，m)，11.88(1H，s).MS：469(M+H)+ |
| 275 | 7 | MS：469(M+H)+ |
| 276 | 7 | MS：556(M+H)+ |
| 277 | 7 | MS：505(M+Na)+ |
| 278 | 7 | MS：491(M+Na)+ |
| 279 | 7 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.42(9H，s)，1.44-2.38(7H，m)，2.85(2H，m)，3.89-4.05(4H，m)，4.22(1H，m)，4.38(1H，s)，6.60(1H，m)，7.27(1H，m)，8.31(1H，m)，8.73(1H，m)，8.89(1H，m)，11.87(1H，s).MS：600(M+Na)+ |
表72(续)
| 实施例 | 所参考的实施例 | 数据 |
| 280 | 7 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.45-1.51(2H，m)，1.61-1.64(2H，m)，1.67-1.73(2H，m)，1.81-1.87(2H，m)，1.93-1.99(2H，m)，2.08-2.12(1H，m)，2.32-2.36(2H，m)，4.19-4.23(1H，m)，4.46(1H，s)，6.60(1H，d，J＝3.6Hz)，7.28(1H，d，J＝3.6Hz)，8.17-8.21(2H，m)，8.64(1H，s)，8.88(1H，d，J＝7.5Hz)，11.88(1H，brs).MS：395(M+H)+ |
| 281 | 7 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.47-1.53(2H，m)，1.62-1.65(2H，m)，1.67-1.74(2H，m)，1.81-1.92(4H，m)，2.08-2.12(1H，m)，2.28-2.32(2H，m)，3.06(3H，s)，3.11(3H，s)，4.19-4.23(1H，m)，4.50(1H，s)，6.59(1H，d，J＝3.6Hz)，7.28(1H，d，J＝3.6Hz)，8.65(1H，s)，8.88(1H，d，J＝7.6Hz)，11.89(1H，brs).MS：423(M+H)+ |
| 282 | 7 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.5-2.2(14H，m)，2.98(3H，s)，3.00(3H，s)，4.11-4.18(1H，m)，6.44-6.48(1H，m)，7.11-7.12(1H，m)，7.39-7.56(1H，m)，7.70-7.73(1H，m)，8.31(1H，s)，8.37-8.38(1H，m)，10.16-10.18(1H，m)，11.46(1H，brs).MS：382.3(M+H)+. |
| 283 | 7 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.48-1.54(2H，m)，1.61-1.65(2H，m)，1.68-1.74(2H，m)，1.82-1.93(4H，m)，2.08-2.12(1H，m)，2.29-2.33(2H，m)，3.56-3.63(4H，m)，3.68-3.70(4H，m)，4.20-4.24(1H，m)，4.52(1H，s)，6.59(1H，d，J＝3.6Hz)，7.29(1H，d，J＝3.6Hz)，8.64(1H，s)，8.84(1H，d，J＝7.8Hz)，11.89(1H，brs).MS：487(M+Na)+ |
| 284 | 7 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.47-1.53(2H，m)，1.62-1.65(2H，m)，1.68-1.73(2H，m)，1.81-1.92(4H，m)，2.08-2.12(1H，m)，2.28-2.33(2H，m)，2.68-2.72(2H，m)，2.75-2.79(2H，m)，3.40-3.43(2H，m)，3.59-3.62(2H，m)，4.19-4.22(1H，m)，4.51(1H，brs)，6.57-6.60(1H，m)，7.27-7.29(1H，m)，8.64(1H，s)，8.83-8.86(1H，m)，11.89(1H，brs).MS：464(M+H)+ |
| 285 | 7 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.48-1.54(2H，m)，1.63-1.65(2H，m)，1.69-1.74(2H，m)，1.82-1.92(4H，m)，2.09-2.12(1H，m)，2.30-2.33(2H，m)，2.86(3H，s)，4.22-4.25(1H，m)，4.55(1H，brs)，6.57(1H，d，J＝3.6Hz)，7.27(1H，d，J＝3.6Hz)，7.71-7.74(1H，m)，8.78(1H，s)，9.38(1H，brs)，11.68(1H，brs).MS：409(M+H)+ |
表72(续)
| 实施例 | 所参考的实施例 | 数据 |
| 286 | 7 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.45-1.51(2H，m)，1.61-1.64(2H，m)，1.67-1.73(2H，m)，1.81-1.87(2H，m)，1.93-1.99(2H，m)，2.08-2.12(1H，m)，2.32-2.36(2H，m)，4.19-4.23(1H，m)，4.46(1H，s)，6.60(1H，d，J＝3.6Hz)，7.28(1H，d，J＝3.6Hz)，8.17-8.21(2H，m)，8.64(1H，s)，8.88(1H，d，J＝7.5Hz)，11.88(1H，brs).MS：395(M+H)+ |
| 287 | 7 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.48-1.53(2H，m)，1.63-1.80(8H，m)，1.82-1.99(6H，m)，2.09-2.12(1H，m)，2.17(3H，s)，2.30-2.33(2H，m)，2.76-2.81(2H，m)，3.73-3.79(1H，m)，4.22-4.25(1H，m)，4.53(1H，s)，6.56-6.57(1H，m)，7.25-7.27(1H，m)，7.74-7.76(1H，m)，8.80(1H，s)，9.33-9.36(1H，m)，11.68(1H，brs).MS：492(M+H)+ |
| 288 | 7 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.49-1.55(2H，m)，1.63-1.66(2H，m)，1.69-1.75(2H，m)，1.82-1.93(4H，m)，2.09-2.12(1H，m)，2.30-2.33(2H，m)，3.67-3.73(6H，m)，3.83-3.86(2H，m)，4.22-4.26(1H，m)，4.52(1H，s)，6.55-6.57(1H，m)，7.24-7.26(1H，m)，7.70-7.73(1H，m)，8.72(1H，s)，11.68(1H，brs).MS：465(M+H)+ |
| 289 | 7 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.49-1.54(2H，m)，1.63-1.65(2H，m)，1.69-1.75(2H，m)，1.82-1.93(4H，m)，2.09-2.12(1H，m)，2.30-2.33(2H，m)，3.10(3H，s)，3.25(3H，s)，4.22-4.26(1H，m)，4.52(1H，s)，6.55-6.57(1H，m)，7.24-7.26(1H，m)，7.71-7.73(1H，m)，8.72(1H，s)，11.67(1H，brs).MS：423(M+H)+ |
| 290 | 7 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.41-1.42(9H，m)，1.48-1.57(4H，m)，1.63-1.74(4H，m)，1.78-1.92(6H，m)，2.09-2.12(1H，m)，2.30-2.32(2H，m)，2.79-2.90(1H，m)，3.33-3.39(2H，m)，3.93-4.02(2H，m)，4.22-4.26(1H，m)，4.53(1H，s)，6.56-6.58(1H，m)，7.25-7.27(1H，m)，7.73-7.76(1H，m)，8.79(1H，s)，9.37-9.40(1H，m)，11.68(1H，brs).MS：578(M+H)+ |
| 291 | 7 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.48-1.54(2H，m)，1.63-1.65(2H，m)，1.69-1.74(2H，m)，1.82-2.00(6H，m)，2.09-2.12(1H，m)，2.30-2.33(2H，m)，3.33-3.62(2H，m)，3.79-4.01(2H，m)，4.22-4.25(1H，m)，4.54，4.55(1H，m)，4.72-4.73(1H，m)，5.00-5.01，5.55-5.56(1H，m)，6.55-6.57(1H，m)，7.25-7.26(1H，m)，7.71-7.74(1H，m)，8.73，8.74(1H，s)，11.72(1H，m).MS：477(M+H)+ |
表72(续)
| 实施例 | 所参考的实施例 | 数据 |
| 292 | 7 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.45-1.52(2H，m)，1.67-1.75(4H，m)，1.87-1.93(4H，m)，2.08-2.12(1H，m)，2.23-2.26(2H，m)，2.85(3H，d，J＝4.7Hz)，3.17(1H，s)，4.33-4.37(1H，m)，6.53-6.55(1H，m)，7.27-7.29(1H，m)，7.74-7.77(1H，m)，8.78(1H，s)，9.37-9.41(1H，m)，11.72(1H，brs).MS：409(M+H)+ |
| 293 | 7 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.49-2.31(13H，m)，3.28(3H，s)，3.47-3.52(4H，m)，4.22-4.23(1H，m)，4.52(1H，brs)，6.55-6.57(1H，m)，7.25-7.26(1H，m)，7.71-7.73(1H，m)，8.78(1H，s)，9.42(1H，brs)，11.66(1H，brs).MS：453(M+H)+ |
| 294 | 7 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.08(3H，d，J＝6.0Hz)，1.49-2.32(13H，m)，3.16-3.27(2H，m)，3.84-3.86(1H，m)，4.23-4.24(1H，m)，4.52(1H，s)，4.82(1H，d，J＝4.8Hz)，6.55-6.57(1H，m)，7.25-7.27(1H，m)，7.72-7.74(1H，m)，8.78(1H，s)，9.26-9.27(1H，m)，11.66(1H，brs)..MS：453(M+H)+ |
| 295 | 7 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.02-2.31(18H，m)，3.20-3.24(4H，m)，3.83-3.84(2H，m)，4.23-4.24(1H，m)，4.52(1H，brs)，6.56-6.57(1H，m)，7.24-7.26(1H，m)，7.72-7.74(1H，m)，8.78(1H，s)，9.45-9.46(1H，m)，11.66(1H，brs).MS：493(M+H)+ |
| 296 | 8 | MS：439(M+H)+ |
| 297 | 8 | MS：453(M+H)+ |
| 298 | 8 | MS：453(M+H)+ |
| 299 | 8 | MS：466(M+H)+ |
| 300 | 8 | MS：452(M+H)+ |
| 301 | 8 | MS：463(M+H)+ |
| 302 | 8 | MS：479(M+H)+ |
| 303 | 8 | MS：488(M+H)+ |
| 304 | 8 | MS：460(M+H)+ |
| 305 | 8 | MS：465(M+H)+ |
| 306 | 8 | MS：479(M+H)+ |
| 307 | 8 | MS：506(M+H)+ |
| 308 | 8 | MS：506(M+H)+ |
| 309 | 8 | MS：478(M+H)+ |
| 310 | 8 | MS：477(M+H)+ |
| 311 | 8 | MS：493(M+H)+ |
表72(续)
| 实施例 | 所参考的实施例 | 数据 |
| 312 | 8 | MS：479(M+H)+ |
| 313 | 8 | MS：492(M+H)+ |
| 314 | 8 | MS：479(M+H)+ |
| 315 | 8 | MS：493(M+H)+ |
| 316 | 8 | MS：506(M+H)+ |
| 317 | 8 | MS：508(M+H)+ |
| 318 | 8 | MS：541(M+H)+ |
| 319 | 8 | MS：546(M+H)+ |
| 320 | 8 | MS：434(M+H)+ |
| 321 | 8 | MS：499(M+H)+ |
| 322 | 8 | MS：423(M+H)+ |
| 323 | 8 | MS：352(M+H)+ |
| 324 | 8 | MS：452(M+H)+ |
| 325 | 8 | MS：467(M+H)+ |
| 326 | 8 | MS：483(M+H)+ |
| 327 | 8 | MS：475(M+H)+ |
| 328 | 8 | MS：486(M+H)+ |
| 329 | 8 | MS：486(M+H)+ |
| 330 | 8 | MS：486(M+H)+ |
| 331 | 8 | MS：492(M+H)+ |
| 332 | 8 | MS：493(M+H)+ |
| 333 | 8 | MS：506(M+H)+ |
| 334 | 8 | MS：509(M+H)+ |
| 335 | 8 | MS：477(M+H)+ |
| 336 | 8 | MS：556(M+H)+ |
| 337 | 8 | MS：513(M+H)+ |
| 338 | 8 | MS：527(M+H)+ |
| 339 | 8 | MS：508(M+H)+ |
| 340 | 8 | MS：479(M+H)+ |
| 341 | 8 | MS：504(M+H)+ |
| 342 | 8 | MS：449(M+H)+ |
| 343 | 8 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.92-2.32(8H，m)，2.49(3H，s)，3.58-4.57(5H，m)，6.76-6.77(1H，m)，7.39-7.40(1H，m)，8.69(1H，s)，8.79-9.05(3H，m)，12.20(1H，brs).MS：325(M+H)+ |
| 344 | 10 | MS：542(M+H)+ |
| 345 | 10 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.43-2.39(9H，m)，2.79(6H，s)，2.81(2H，m)，3.57(2H，m)，3.99(1H，m)，4.21(1H，m)，4.40(1H，s)，6.59(1H，m)，7.27(1H，m)，8.64(1H，s)，8.76(1H，m)，8.90(1H，m)，11.89(1H，s).MS：571(M+Na)+ |
表72(续)
| 实施例 | 所参考的实施例 | 数据 |
| 346 | 10 | MS：585(M+H)+ |
| 347 | 10 | MS：535(M+H)+ |
| 348 | 13 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，1.45-1.54(2H，m)，1.58-1.75(4H，m)，1.77-1.89(4H，m)，2.06-2.12(1H，m)，2.23-2.29(2H，m)，4.09-4.15(1H，m)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，4.58(1H，s)，6.49-9.53(1H，m)，7.10(2H，brs)，7.17-7.21(1H，m)，8.90(1H，s)，9.33(1H，d，J＝7.8Hz)，11.72(1H，brs).MS：442(M+H)+ |
| 349 | 13 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.43(9H，s)，1.71-1.85(2H，m)，1.80(3H，s)，1.90-2.09(4H，m)，2.17-2.32(2H，m)，4.08-4.17(2H，m)，4.38-4.46(1H，m)，6.45(2H，brs)，6.50-6.56(1H，m)，7.12-7.17(1H，m)，8.77(1H，s)，9.51(1H，d，J＝7.6Hz)，11.64(1H，s).MS：443(M+H)+ |
| 350 | 14 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.47-1.55(2H，m)，1.79-1.82(2H，m)，1.86-1.99(5H，m)，2.02-3.15(4H，m)，4.09(2H，d，J＝5.5Hz)，4.17-4.23(1H，m)，6.44-6.47(1H，m)，7.00(1H，br)，7.11-7.14(1H，m)，7.78(1H，br)，8.28(1H，t，J＝5.4Hz)，8.38(1H，s)，10.18(1H，d，J＝8.2Hz)，11.46(1H，s).MS：393(M+H)+ |
| 351 | 14 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.71-2.03(11H，m)，2.13-2.17(2H，m)，4.06(2H，d，J＝5.5Hz)，4.12-4.16(1H，m)，6.43-6.46(1H，m)，6.99(1H，br)，7.11-7.15(1H，m)，7.77(1H，br)，8.21(1H，d，J＝5.5Hz)，8.37(1H，s)，10.18(1H，d)，11.46(1H，s).MS：393(M+H)+ |
| 352 | 14 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.37-1.39(9H，m)，1.43-1.48(2H，m)，1.68-2.03(8H，m)，2.05-2.19(3H，m)，4.04-4.17(1H，m)，6.36-6.56(2H，m)，6.87-7.16(2H，m)，7.76(1H，br)，8.36-8.38(1H，m)，10.11-10.15(1H，m)，11.44(1H，m).MS：426(M+H)+ |
| 353 | 14 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.14-2.21(13H，m)，4.02-4.04(1H，m)，4.36(2H，brs)，4.48(1H，s)，6.43-6.33(1H，m)，7.12-7.13(1H，m)，8.28(1H，s)，9.48(1H，s)，9.67(1H，d，J＝8.0Hz)，11.42(1H，brs).MS：342(M+H)+ |
| 354 | 14 | MS：366(M+H)+ |
| 355 | 14 | MS：418(M+H)+ |
表72(续)
| 实施例 | 所参考的实施例 | 数据 |
| 356 | 14 | MS：418(M+H)+ |
| 357 | 14 | MS：418(M+H)+ |
| 358 | 14 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.45-2.22(8H，m)，3.70(3H，s)，4.04(1H，m)，4.53(1H，s)，6.45(1H，m)，7.15(1H，m)，8.16(1H，s)，9.41(1H，s)，11.41(1H，s)，11.51(1H，s).MS：357(M+H)+ |
| 359 | 14 | MS：355(M+H)+，353(M-H)- |
| 360 | 14 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.09-2.23(16H，m)，3.28(2H，m)，4.48(1H，s)，4.96(1H，m)，8.05(1H，s)，8.31(1H，m)，8.40(1H，s)，9.73(1H，m)，12.73(1H，s).MS：356(M+H)+ |
| 361 | 14 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.22-2.34(13H，m)，4.29(2H，m)，4.51(1H，s)，5.01(1H，m)，8.08(1H，s)，8.43(1H，s)，8.99(1H，m)，9.65(1H，m)，12.86(1H，s).MS：367(M+H)+ |
| 362 | 14 | MS：377(M-H)- |
| 363 | 15 | MS：408(M+Na)+，384(M-H)- |
| 364 | 16 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：0.80-2.84(13H，m)，4.60-4.69(1H，m)，7.43-7.47(1H，m)，7.90-7.92(1H，m)，8.91-8.94(1H，m)，10.78-10.85(1H，m)，11.55-11.65(1H，m).MS：402(M+H)+ |
| 365 | 16 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.90-1.97(4H，m)，2.03-2.12(5H，m)，2.62-2.67(2H，m)，2.74-2.79(2H，m)，4.54(1H，s)，6.34-6.35(1H，m)，7.45(1H，t，J＝3.1Hz)，7.91(1H，s)，10.86(1H，s)，11.61(1H，s).MS：334(M+H)+ |
| 366 | 17 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.46-1.83(10H，m)，2.07(1H，brs)，2.29(2H，brs)，4.57(1H，s)，4.67-4.77(1H，m)，5.95-6.02(1H，m)，8.245(1H，s)，8.249(1H，s)，13.1(1H，brs).MS：332(M+Na)+ |
| 367 | 18 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.52-1.61(2H，m)，1.72-1.92(3H，m)，1.99-2.13(4H，m)，2.22-2.41(3H，m)，2.64-2.74(2H，m)，2.80-2.93(2H，m)，3.26-3.38(2H，m)，4.57-4.64(1H，m)，6.52-6.59(1H，m)，7.58-7.63(1H，m)，7.82-7.91(2H，m)，7.96.MS：395(M+H)+ |
| 368 | 18 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.50-1.59(2H，m)，1.72-1.99(6H，m)，2.05-2.17(2H，m)，2.24-2.36(2H，m)，4.21-4.30(1H，m)，6.52-6.66(1H，m)，7.31-7.39(1H，m)，7.62(1H，br)，7.70-7.71(1H，m)，8.00-8.39(4H，m)，8.53-8.56(1H，m)，9.10(1H，s)，11.08(1H，br)，12.44(1H，br)，14.38(1H，br).MS：326(M+H)+ |
表72(续)
| 实施例 | 所参考的实施例 | 数据 |
| 369 | 18 | MS：340(M+H)+ |
| 370 | 18 | MS：478(M+H)+ |
| 371 | 18 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.51-1.57(1H，m)，1.71-1.79(2H，m)，1.83-1.90(2H，m)，1.96-2.02(2H，m)，2.06-2.20(4H，m)，2.33-2.46(2H，m)，4.38-4.42(1H，m)，6.60-6.62，6.73-6.75(1H，m)，7.41-7.45(1H，m)，8.11-8.29(3H，m)，8.44，8.56(1H，brs)，8.80(1H，s)，9.31-9.34，9.45-9.50(1H，m)，12.45(1H，brs).MS：394(M-3HCl+H)+ |
| 372 | 18 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.52-1.57(2H，m)，1.65-1.75(4H，m)，1.84-1.92(6H，m)，1.97-2.02(2H，m)，2.10-2.14(1H，m)，2.32-2.36(2H，m)，2.99-3.09(2H，m)，3.30-3.36(2H，m)，4.09-4.16(1H，m)，4.32-4.35(1H，m)，6.72-6.75(1H，m)，7.40-7.42(1H，m)，8.29-8.41(1H，m)，8.56-8.65(1H，m)，8.74-8.79(1H，m)，8.82(1H，s)，9.66-9.68(1H，m)，12.37(1H，brs).MS：478(M-2HCl+H)+ |
| 373 | 18 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.93-2.24(6H，m)，2.46-2.61(2H，m)，3.95-4.09(2H，m)，4.42-4.54(1H，m)，6.68-6.76(1H，m)，7.34-7.41(1H，m)，7.78(1H，brs)，8.51(1H，brs)，8.63(1H，s)，9.11-9.51(2H，m)，11.25(1H，d，J＝7.3Hz)，12.69(1H，s)，14.76(1H，br).MS：286(M+H-2HCl)+ |
| 374 | 18 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：2.02-2.20(4H，m)，2.24-2.36(2H，m)，2.43-2.61(2H，m)，2.47(3H，s)，4.01-4.11(2H，m)，4.53-4.62(1H，m)，6.67-6.73(1H，m)，7.37-7.42(1H，m)，8.74(1H，s)，9.00-9.10(1H，m)，9.18-9.29(1H，m)，9.45(1H，d，J＝7.6Hz)，12.34(1H，brs).MS：325(M+H-2HCl)+ |
| 375 | 18 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.34-2.15(15H，m)，4.02-4.11(1H，m)，6.43(1H，d，J＝2.9Hz)，6.56(1H，d，J＝2.9Hz)，7.11-7.12(1H，m)，7.63-7.65(1H，m)，8.37(1H，s)，10.11(1H，d，J＝8.0Hz)，11.43(1H，brs).MS：326(M+H)+. |
| 376 | 18 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.38-2.08(15H，m)，4.09-4.11(1H，m)，6.39(1H，d，J＝3.5Hz)，6.56(1H，d，J＝3.5Hz)，7.11-7.12(1H，m)，7.64-7.65(1H，m)，8.35(1H，s)，10.09(1H，d，J＝8.2Hz)，11.44(1H，brs).MS：326(M+H)+. |
| 377 | 18 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.15-2.51(15H，m)，4.28-4.33(1H，m)，6.53-6.59(1H，m)，6.75-6.79(1H，m)，7.32-7.34(1H，m)，8.06-8.12(3H，m)，8.24-8.25(1H，m)，12.09-12.14(1H，m).MS：308(M+H)+ |
表72(续)
| 实施例 | 所参考的实施例 | 数据 |
| 378 | 19 | MS：286(M+H)+ |
| 379 | 19 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.48-1.51(2H，m)，1.63(1H，brs)，1.68-1.71(2H，m)，1.80-1.89(4H，m)，2.09(1H，brs)，2.25(1H，brs)，4.10-4.13(1H，m)，4.56(1H，m)，4.75(2H，d，J＝5.6Hz)，4.87(1H，t，J＝5.6Hz)，6.50-6.52(1H，m)，7.11-7.18(1H，m)，8.47(1H，s)，10.50(1H，d，J＝8.0Hz)，11.77(1H，brs).MS：342(M+H)+ |
| 380 | 19 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.46-2.19(13H，m)，4.21-4.23(1H，m)，4.51(1H，s)，4.74-4.76(2H，d，J＝6.0Hz)，4.83(1H，t，J＝6.9Hz)，6.46-6.48(1H，m)，7.17-7.19(1H，m)，8.47(1H，s)，10.46(1H，d，J＝8.0Hz)，11.74(1H，s).MS：342(M+H)+ |
| 381 | 19 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.23-2.32(13H，m)，3.00-3.07(2H，m)，4.21(1H，brs)，4.43(1H，brs)，4.75(2H，brs)，6.46-6.49(1H，m)，6.55(1H，s)，7.16-7.17(1H，m)，8.46(1H，s)，10.54(1H，d，J＝8.0Hz)，11.75(1H，brs).MS：356(M+H)+ |
| 382 | 22 | MS：391(M+H)+ |
| 383 | 22 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.77-1.87(2H，m)，1.92-2.08(6H，m)，2.10-2.15(1H，m)，2.65-2.73(4H，m)，3.21(3H，s)，4.36(2H，s)，4.51(1H，s)，6.35-6.38(1H，m)，7.45(1H，t，J＝2.9Hz)，7.91(1H，s)，10.84(1H，s)，11.60(1H，s).MS：405(M+H)+ |
| 384 | 22 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.59-1.67(2H，m)，1.82-2.07(3H，m)，2.16-2.30(4H，m)，2.35-2.43(2H，m)，2.69-2.73(2H，m)，3.28(3H，s)，4.39(2H，s)，4.59(1H，s)，6.31-6.35(1H，m)，7.43(1H，t，J＝3.0Hz)，7.90(1H，s)，10.77(1H，br)，11.56(1H，s).MS：406(M+H)+ |
| 385 | 22 | MS：340(M+H)+ |
| 386 | 22 | MS：340(M+H)+ |
| 387 | 22 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.48-1.53(4H，m)，1.58-1.64(2H，m)，1.70-1.75(2H，m)，1.93-1.96(1H，m)，2.05-2.11(2H，m)，2.16-2.20(2H，m)，3.06-3.08(2H，m)，4.27-4.30(1H，m)，4.41-4.45(1H，m)，6.52-6.54(1H，m)，7.26-7.28(1H，m)，8.11-8.12(1H，m)，8.29-8.31(1H，m)，8.63(1H，s)，9.03-9.06(1H，m)，11.86(1H，brs).MS：409(M+H)+ |
| 388 | 22 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.31-1.35(2H，m)，1.47-1.49(2H，m)，1.75-1.80(2H，m)，1.85-2.00(5H，m)，2.16-2.19(2H，m)，3.01-3.03(2H，m)，4.33-4.41(2H，m)，6.61-6.63(1H，m)，7.27-7.28(1H，m)，8.14-8.16(1H，m)，8.19-8.20(1H，m)，8.63(1H，s)，8.92-8.95(1H，m)，11.87(1H，brs).MS：409(M+H)+ |
表72(续)
| 实施例 | 所参考的实施例 | 数据 |
| 389 | 22 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.41-1.46(2H，m)，1.69-1.79(4H，m)，1.96-2.08(3H，m)，2.31-2.37(2H，m)，2.67-2.70(2H，m)，4.48(1H，s)，4.57(1H，s)，6.3(1H，d，J＝3.4Hz)，7.45-7.45(1H，m)，7.89(1H，s)，10.75(1H，s)，11.57(1H，s).MS：325(M+H)+ |
| 390 | 22 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.44-1.49(2H，m)，1.63-1.79(4H，m)，1.92-1.98(2H，m)，2.14-2.34(3H，m)，2.78-2.81(1H，m)，4.37(1H，s)，4.39(1H，s)，6.33-6.35(1H，m)，6.55(1H，s)，7.43(1H，t，J＝2.9Hz)，7.89(1H，s)，10.75(1H，s)，11.56(1H，s).MS：325(M+H)+ |
| 391 | 23 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.57-1.63(2H，m)，1.75-2.11(8H，m)，2.44-2.59(4H，m)，4.55(1H，s)，6.34(1H，dd，J＝1.4Hz，3.3Hz)，7.43(1H，t，J＝2.9Hz)，7.89(1H，s)，10.74(1H，s)，11.56(1H，s).MS：309(M+H)+ |
| 392 | 23 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.42-3.57(13H，m)，4.37-4.61(2H，m)，3.29-3.36(1H，m)，7.42-7.46(1H，m)，7.90(1H，s)，10.75-10.77(1H，m)，11.56(1H，s).MS：325(M+H)+ |
| 393 | 23 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.54-1.68(12H，m)，1.86-1.91(3H，m)，3.71(2H，s)，6.65(1H，dd，J＝1.8Hz，3.5Hz)，7.39(1H，t，J＝3.1Hz)，7.91(1H，s)，10.86(1H，s)，11.52(1H，s).MS：323(M+H)+ |
| 394 | 23 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.51-1.59(2H，m)，2.03-2.14(5H，m)，2.33-2.52(4H，m)，2.63-2.68(2H，m)，3.90(1H，s)，4.76(1H，d，J＝3.1Hz)，6.64-6.65(1H，m)，7.47(1H，t，J＝3.1Hz)，7.90(1H，s)，10.78(1H，s)，11.61(1H，s.MS：325(M+H)+ |
| 395 | 23 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.56-1.79(5H，m)，2.31-2.55(9H，m)，4.75(1H，s)，6.61(1H，s)，7.48(1H，t，J＝3.1Hz)，7.91(1H，s)，10.78(1H，s)，11.61(1H，s).MS：325(M+H)+ |
| 396 | 23 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.51-1.60(2H，m)，1.71-1.84(4H，m)，1.95-2.02(2H，m)，2.20-2.25(1H，m)，2.39-2.45(2H，m)，2.79-2.84(2H，m)，3.11(3H，s)，4.42(1H，s)，6.35-6.38(1H，m)，7.44(1H，t，J＝3.1Hz)，7.90(1H，s)，10.76(1H，s)，11.57(1H，s).MS：338(M+H)+ |
| 397 | 23 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.43-1.50(2H，m)，1.74-1.77(2H，m)，1.83-1.88(2H，m)，2.02-2.15(3H，m)，2.72-2.37(2H，m)，2.75-2.79(2H，m)，3.19(3H，s)，4.50(1H，s)，6.34(1H，dd，J＝1.7Hz，3.6Hz)，7.44(1H，t，J＝3.0Hz)，7.90(1H，s)，10.77(1H，s)，11.56(1H，s).MS：339(M+H)+ |
表72(续)
| 实施例 | 所参考的实施例 | 数据 |
| 398 | 23 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.53-1.60(2H，m)，1.85-1.92(2H，m)，1.97-2.09(3H，m)，2.18-2.26(2H，m)，2.38-2.45(2H，m)，2.65-2.71(2H，m)，3.64(3H，s)，4.54(1H，s)，6.30-6.31(1H，m)，7.43(1H，t，J＝3.0Hz)，7.90(1H，s)，10.78(1H，s)，11.57(1H，s).MS：367(M+H)+ |
| 399 | 23 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.17(3H，t，J＝7.1Hz)，1.69-1.93(6H，m)，2.03-2.11(2H，m)，2.37-2.47(2H，m)，2.71-2.75(2H，m)，3.73(2H，d，J＝5.8Hz)，4.06(2H，q，J＝7.1Hz)，4.49(1H，s)，6.34-6.36(1H，m)，7.44(1H，t，J＝3.0Hz)，7.81(1H，t，J＝5.8Hz)，7.90(1H，s)，10.75(1H，s)，11.57(1H，s).MS：438(M+H)+ |
| 400 | 23 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.2(3H，t，J＝7.1Hz)，1.50-1.58(2H，m)，1.84-1.88(2H，m)，1.95-2.03(3H，m)，2.18-2.26(2H，m)，2.38-2.46(2H，m)，2.63-2.70(2H，m)，3.8(2H，d，J＝5.8Hz)，4.09(2H，q，J＝7.1Hz)，4.55(1H，s)，6.36-6.38(1H，m)，7.45(1H，t，J＝3.0Hz)，7.90(1H，s)，8.07(1H，t，J＝6.1Hz)，10.78(1H，s)，11.58(1H，s).MS：438(M+H)+ |
| 401 | 23 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.67-1.73(2H，m)，1.78-1.82(2H，m)，1.84-1.91(2H，m)，2.00-2.10(3H，m)，2.37-2.44(2H，m)，2.68-2.72(2H，m)，4.48(1H，s)，6.34-6.35(1H，m)，6.70(1H，s)，6.91(1H，s)，7.44(1H，t，J＝3.0Hz)，7.90(1H，s)，10.75(1H，s)，11.56(1H，s).MS：352(M+H)+ |
| 402 | 23 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.45-1.55(2H，m)，1.81-1.85(2H，m)，1.93-2.00(3H，m)，2.16-2.21(2H，m)，2.38-2.45(2H，m)，2.61-2.66(2H，m)，4.53(1H，s)，6.38-6.39(1H，m)，6.80(1H，s)，7.15(1H，s)，7.44(1H，t，J＝3.0Hz)，7.90(1H，s)，10.76(1H，s)，11.56(1H，s).MS：352(M+H)+ |
| 403 | 23 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.35-1.40(9H，m)，1.45-2.13(7H，m)，2.25-2.40(4H，m)，2.64-2.77(2H，m)，4.41-4.49(1H，m)，6.27-6..34(1H，m)，6.39-6.58(1H，m)，7.42-7.47(1H，m)，7.89(1H，s)，10.75-10.76(1H，m)，11.54-11.59(1H，m).MS：424(M+H)+ |
表72(续)
| 实施例 | 所参考的实施例 | 数据 |
| 404 | 23 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.57-1.63(2H，m)，1.74-1.85(4H，m)，1.95-2.02(2H，m)，2.21-2.26(1H，m)，2.42-2.48(2H，m)，2.65(2H，t，J＝6.0Hz)，2.79-2.83(2H，m)，3.55(2H，t，J＝6.0Hz)，4.44(1H，s)，6.38-6.40(1H，m)，7.46(1H，t，J＝3.0Hz)，7.92(1H，s)，10.83(1H，s)，11.65(1H，s).MS：378(M+H)+ |
| 405 | 23 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.44-1.52(2H，m)，1.75-1.81(2H，m)，1.86-1.92(2H，m)，2.08-2.17(3H，m)，2.31-2.37(2H，m)，2.71(2H，t，J＝6.0Hz)，2.75-2.79(2H，m)，3.65(2H，t，J＝6.0Hz)，4.53(1H，s)，6.38(1H，s)，7.45(1H，t，J＝3.0Hz)，7.91(1H，s)，10.82(1H，s)，11.62(1H，s).MS：378(M+H)+ |
| 406 | 23 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.58-1.67(2H，m)，2.06-2.11(1H，m)，2.30-2.59(6H，m)，2.66-2.78(4H，m)，4.68(1H，s)，6.34-6.36(1H，m)，7.44(1H，t，J＝3.1Hz)，7.90(1H，s)，10.79(1H，s)，11.58(1H，s).MS：387，389(M+H)+ |
| 407 | 23 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.59-1.69(2H，m)，2.07-2.14(1H，m)，2.36-2.47(6H，m)，2.65-2.72(2H，m)，2.86-2.92(2H，m)，4.98(1H，s)，7.99(1H，s)，8.35(1H，s)，10.98(1H，s)，13.00(1H，s).MS：388，390(M+H)+ |
| 408 | 23 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.17-2.47(9H，m)，2.93-3.00(1H，m)，4.36-4.42(1H，m)，6.54-6.57(1H，m)，7.42-7.44(1H，m)，7.88(1H，s)，10.77(1H，brs)，11.58(1H，brs).MS：269(M+H)+ |
| 409 | 23 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.20-1.86(7H，m)，2.32-2.42(1H，m)，3.05-3.17(1H，m)，4.71-4.84(1H，m)，6.49-6.55(1H，m)，6.91(1H，s)，7.40-7.46(1H，m)，7.90(1H，s)，10.77(1H，brs)，11.56(1H，brs).MS：269(M+H)+ |
| 410 | 23 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.01(3H，d，J＝7.2Hz)，1.24(3H，s)，1.30(3H，s)，1.88-2.09(3H，m)，2.29-2.52(4H，m)，4.81-4.92(1H，m)，6.44-6.49(1H，m)，7.43-7.47(1H，m)，7.92(1H，s)，10.92(1H，brs)，11.64(1H，brs).MS：311(M+H)+ |
表72(续)
| 实施例 | 所参考的实施例 | 数据 |
| 411 | 23 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：0.78(3H，s)，0.91(3H，s)，1.14(3H，s)，1.21-1.31(1H，m)，1.63-1.73(1H，m)，1.80-1.88(2H，m)，1.97-2.11(2H，m)，2.75(1H，dd，J＝5.3，12.5Hz)，4.80(1H，ddd，J＝2.4，5.3，12.0Hz)，6.45(1H，dd，J＝1.7，3.6Hz)，7.40-7.43(1H，m)，7.91(1H，s)，10.89(1H，brs)，11.58(1H，brs).MS：311(M+H)+ |
| 412 | 23 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.15-3.14(13H，m)，4.41-4.60(1H，m)，6.35-6.40(1H，m)，7.43-7.47(1H，m)，7.90-7.92(1H，m)，10.80-10.87(1H，m)，11.62(1H，brs).MS：327(M+H)+ |
| 413 | 24 | MS：330(M+H)+ |
| 414 | 24 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.46(2H，d，J＝12.3Hz)，1.63(2H，s)，1.72(2H，d，J＝12.1Hz)，1.92(2H，d，J＝12.1Hz)，1.99(1H，s)，2.39(2H，d，J＝12.3Hz)，2.96(2H，s)，4.34(1H，s)，4.67(1H，s)，7.97(1H，s)，8.31(1H，s)，10.9(1H，s)，13.0(1H，s).MS：348(M+Na)+ |
| 415 | 24 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.42(2H，d，J＝12.5Hz)，1.68(2H，s)，1.72(2H，d，J＝12.0Hz)，2.00(2H，d，J＝12.0Hz)，2.08(1H，s)，2.39(2H，d，J＝12.5Hz)，2.79(2H，s)，4.49(1H，s)，4.88(1H，s)，7.97(1H，s)，8.32(1H，s)，10.9(1H，brs)，13.0(1H，brs).MS：348(M+Na)+ |
| 416 | 25 | 1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.38-2.18(11H，m)，3.33-3.40(1H，m)，4.47(1H，s)，4.92-5.05(1H，m)，7.05(1H，br)，7.82(1H，br)，8.05(1H，s)，8.45(1H，s)，9.97(1H，d，J＝9.2Hz)，11.5(1H，s)，12.8(1H，br).MS：328(M+H)+ |
| 417 | 25 | 1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，1.56(2H，t，J＝10.7Hz)，1.80-1.83(2H，m)，1.92-2.08(4H，m)，3.20(2H，brs)，3.57(2H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，5.30-5.45(1H，brs)，7.20-7.24(1H，m)，7.32(2H，dd，J＝7.2，7.8Hz)，7.39(2H，d，J＝7.2Hz)，8.14(1H，s)，8.48(1H，d，J＝8.8Hz)，8.60(1H，s)，13.0(1H，brs).MS：406(M+H)+ |
| 418 | 25 | 1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.11(6H，t，J＝6.8Hz)，1.50-2.31(13H，m)，3.46-3.68(4H，m)，4.11-4.12(1H，m)，4.57(1H，s)，6.65-6.66(1H，m)，6.74(1H，s)，7.38-7.39(1H，m)，8.54(1H，s)，8.88(1H，d，J＝8.0Hz)，9.30(1H，s).MS：454(M+H)+ |
表72(续)
| 实施例 | 所参考的实施例 | 数据 |
| 419 | 26 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.46-1.52(2H，m)，1.64-1.66(2H，m)，1.78-1.84(2H，m)，2.01-2.06(2H，m)，2.18-2.27(3H，m)，3.10-3.12(2H，m)，4.40(1H，s)，4.76(1H，br)，6.53-6.55(1H，m)，7.61-7.63(1H，m)，8.56-8.59(1H，s)，12.09(1H，brs)，13.14(1H，brs).MS：442(M+Na)+ |
| 420 | 26 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，1.48-1.53(2H，m)，1.62-1.65(2H，m)，1.69-1.74(2H，m)，1.81-1.93(4H，m)，2.09-2.12(1H，m)，2.29-2.33(2H，m)，4.22-4.26(1H，m)，4.47(2H，q，J＝7.1Hz)，4.54(1H，brs)，6.56-6.58(1H，m)，7.26-7.27(1H，m)，7.80-7.83(1H，m)，8.71(1H，s)，11.71(1H，brs).MS：424(M+H)+ |
| 421 | 26 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.48-2.31(13H，m)，4.24(1H，m)，4.52(1H，s)，6.55(1H，m)，7.23(1H，m)，7.86(1H，m)，8.75(1H，s)，9.67(1H，s)，11.63(1H，s).MS：352(M+H)+ |
| 422 | 26 | 1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，1.45-1.84(10H，m)，2.06(1H，brs)，2.22(2H，brs)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，4.53(1H，s)，5.04(1H，d，J＝8.7Hz)，8.12(1H，s)，8.64(1H，s)，9.16(1H，d，J＝8.7Hz)，12.8(1H，brs).MS：357(M+H)+ |
| 423 | 26 | 1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，1.42-1.90(10H，m)，2.15(1H，brs)，2.22(2H，brs)，3.15(3H，s)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，5.12(1H，d，J＝8.7Hz)，8.14(1H，s)，8.64(1H，s)，9.14(1H，d，J＝8.7Hz)，13.0(1H，brs).MS：371(M+H)+ |
| 424 | 26 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.40-1.67(10H，m)，1.88-1.94(1H，m)，2.02(2H，brs)，3..03(2H，d，J＝5.5Hz)，4.37(1H，t，J＝5.5Hz)，5.05(1H，d，J＝8.9Hz)，7.04(1H，brs)，7.82(1H，brs)，8.03(1H，s)，8.45(1H，s)，10.0(1H，d，J＝8..9Hz)，12.7(1H，brs).MS：342(M+H)+ |
| 425 | 26 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.22-1.84(10H，m)，1.94(1H，brs)，2.06(2H，brs)，2.98(2H，d，J＝5.7Hz)，4.36(1H，t，J＝5.7Hz)，5.06(1H，d，J＝8.7Hz)，7.10(1H，brs)，7.82(1H，brs)，8.04(1H，s)，8.45(1H，s)，10.0(1H，d，J＝8.7Hz)，12.7(1H，brs).MS：342(M+H)+ |
| 426 | 26 | MS：337(M+H)+ |
表72(续)
| 实施例 | 所参考的实施例 | 数据 |
| 427 | 27 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.36-1.41(2H，m)，1.64-1.70(4H，m)，1.80-1.93(4H，m)，2.04-2.07(1H，m)，2.11-2.14(2H，m)，4.13-4.16(1H，m)，4.44(1H，s)，5.82(2H，brs)，6.37-6.38(1H，m)，7.09-7.11(1H，m)，8.13(1H，s)，8.97(1H，d，J＝8.2Hz)，9.54(1H，s)，11.23(1H，brs).MS：342(M+H)+ |
| 428 | 28 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，1.46-1.54(2H，m)，1.58-1.77(4H，m)，1.80-1.90(2H，m)，1.97-2.14(3H，m)，2.28-2.35(2H，m)，4.18-4.25(1H，m)，4.42(1H，s)，4.43(2H，q，J＝7.2Hz)，6.60(1H，d，J＝3.5Hz)，7.29(1H，d，J＝3.5Hz)，8.65(1H，s)，9.04(1H，d，J＝7.7Hz)，11.91(1H，brs).MS：424(M+H)+ |
| 429 | 28 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.30-1.36(3H，m)，1.63-1.72(2H，m)，1.93-2.04(2H，m)，2.07-2.49(6H，m)，2.75-2.84(3H，m)，4.37-4.45(2H，m)，4.61-4.68(1H，m)，6.36-6.41(1H，m)，7.43-7.47(1H，m)，7.91(1H，s)，10.82(1H，s)，11.58-11.61(1H，m).MS：449(M+H)+ |
| 430 | 28 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.45-2.29(13H，m)，3.42(3H，s)，4.21-4.22(1H，m)，4.46(1H，s)，4.65(2H，s)，6.58-6.59(1H，m)，7.26-7.27(1H，m)，8.60(1H，s)，9.04(1H，d，J＝8.0Hz)，11.84(1H，s).MS：396.3(M+H)+ |
| 431 | 32 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.45-2.39(20H，m)，2.60(1H，s)，2.69(1H，m)，3.22(3H，s)，3.69(1H，m)，4.44(1H，m)，4.77(1H，s)，6.64(1H，m)，7.45(1H，m)，8.74(1H，m)，8.78(1H，m)，10.83(1H，s)，12.05(1H，s).MS：507(M+H)+ |
| 432 | 32 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.45-2.67(18H，m)，3.12(2H，m)，4.02(2H，m)，4.44(1H，m)，4.77(1H，s)，6.66(1H，m)，7.46(1H，m)，8.73(1H，s)，9.21(1H，m)，10.94(1H，m)，12.07(1H，m).MS：549(M+Na)+ |
| 433 | 32 | MS：543(M+Na)+ |
| 434 | 32 | MS：505(M-H)- |
| 435 | 32 | MS：467(M+H)+ |
| 436 | 32 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.45-2.69(21H，m)，3.89(1H，m)，4.42(1H，m)，4.76(1H，s)，6.65(1H，m)，7.45(1H，m)，8.74(1H，s)，9.02(1H，m)，10.88(1H，s)，12.05(1H，s).MS：513(M+H)+ |
| 437 | 32 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：0.85-2.61(21H，m)，3.63-3.79(2H，m)，4.35(1H，m)，4.44(1H，m)，4.76(1H，s)，6.65(1H，m)，7.46(1H，m)，8.72(1H，s)，8.74(1H，s)，10.86(1H，s)，12.07(1H，s).MS：493(M+H)+ |
| 438 | 32 | MS：464(M+H)+ |
表72(续)
| 实施例 | 所参考的实施例 | 数据 |
| 439 | 32 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.45-1.50(2H，m)，1.65-1.68(2H，m)，1.77-2.04(6H，m)，2.17-2.21(1H，m)，2.33-2.40(2H，m)，2.59-2.64(2H，m)，3.35-3.48(1H，m)，3.77-3.88(3H，m)，4.46-4.48(1H，m)，4.67-4.69(1H，m)，4.75-4.77(1H，m)，4.89，5.18(1H，m)，6.64-6.65(1H，m)，7.44-7.46(1H，m)，8.74，8.78(1H，m)，11.03-11.19(1H，m)，12.10(1H，brs).MS：499(M+N)+ |
| 440 | 32 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.44-1.49(2H，m)，1.65-1.68(2H，m)，1.77-1.83(2H，m)，1.99-2.05(2H，m)，2.17-2.21(1H，m)，2.35-2.40(2H，m)，2.58-2.62(2H，m)，4.45(1H，s)，4.75-4.77(1H，m)，6.65-6.67(1H，m)，7.45-7.47(1H，m)，8.03(1H，brs)，8.39(1H，brs)，8.74(1H，s)，10.82(1H，brs)，12.08(1H，brs).MS：417(M+Na)+ |
| 441 | 32 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：0.77-3.54(22H，m)，4.84(1H，brs)，6.82-6.86(1H，m)，7.49-7.53(1H，m)，8.64(1H，s)，8.87-8.93(1H，m)，12.12(1H，brs).MS：453(M+H)+ |
| 442 | 32 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.39-1.44(2H，m)，1.71-1.73(2H，m)，1.78-1.83(2H，m)，2.04-2.09(2H，m)，2.11-2.15(1H，m)，2.38-2.44(2H，m)，2.49-2.51(2H，m)，4.56(1H，s)，4.88-4.89(1H，m)，6.60-6..62(1H，m)，7.45-7.47(1H，m)，8.01(1H，brs)，8.36(1H，brs)，8.74(1H，s)，10.85-10.90(1H，m)，12.07(1H，brs).MS：417(M+Na)+ |
| 443 | 32 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.45-2.39(13H，m)，3.16(2H，d，J＝5.2Hz)，3.50(2H，q，J＝5.6Hz)，4.07(1H，q，J＝5.6Hz)，4.76(1H，brs)，4.78(1H，t，J＝5.2Hz)，6.65-6.66(1H，m)，7.45-7.47(1H，m)，8.71(1H，s)，8.88-8.90(1H，m)，10.89(1H，s)，12.07(1H，brs).MS：439(M+H)+ |
| 444 | 32 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.46-2.37(13H，m)，2.94(3H，s)，3.12(3H，s)，4.46-4.47(1H，m)，4.75(1H，brs)，6.63-6.64(1H，m)，7.45-7.46(1H，m)，8.78(1H，s)，11.36(1H，s)，12.16(1H，s).MS：423.3(M+H)+ |
| 445 | 32 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.15-2.45(13H，m)，2.49-2.51(6H，m)，4.21(4H，brs)，4.76(1H，brs)，6.55-6.55(1H，m)，7.45-7.46(1H，m)，8.56(1H，s)，8.72(1H，s)，8.83-8.87(1H，m)，11.44(1H，s)，12.07(1H，brs).MS：466.3(M+H)+ |
表72(续)
| 实施例 | 所参考的实施例 | 数据 |
| 446 | 32 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.45-2.39(11H，m)，2.49-2.45(m，3H)，2.60(2H，brs)，3.16-3.20(2H，m)，3.81-3.82(1H，m)，4.45(1H，s)，4.76(1H，brs)，4.85(1H，d，J＝4.8Hz)，6.65-6.67(1H，m)，7.45-7.46(1H，m)，8.72(1H，s)，8.82-8.82(1H，m)，10.90(1H，s)，12.07(1H，brs).MS：453(M+Na)+ |
| 447 | 32 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.04-2.38(17H，m)，3.46-3.70(5H，m)，4.35-4.36(1H，m)，4.45(1H，q)，4.57-4.59(1H，m)，4.76(1H，brs)，6.65-6.66(1H，m)，7.45-7.46(1H，m)，8.72(1H，s)，8.82(1H，d，J＝8.0Hz)，10.88(1H，s)，12.06(1H，brs).MS：515(M+H)+ |
| 448 | 32 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.45-2.60(17H，m)，3.45-4.00(6H，m)，4.47(1H，s)，4.76(1H，brs)，6.56-6.57(1H，m)，7.45-7.46(1H，m)，8.71(1H，s)，10.93(1H，brs)，12.07(1H，brs).MS477(M-H)- |
| 449 | 32 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.45-2.39(17H，m)，3.43-3.99(5H，m)，4.34-4.54(1H，m)，4.76(1H，brs)，6.65-6.66(1H，m)，7.45-7.46(1H，m)，8.73(1H，s)，9.02(1H，d，J＝8.0Hz)，10.91(1H，brs)，12.07(1H，brs).MS：477(M-H)- |
| 450 | 32 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.56-1.59(2H，m)，2.03-2.08(3H，m)，2.22-2.25(2H，m)，2.46-2.57(6H，m)，3.28(3H，s)，3.39-3.40(2H，m)，3.48-3.49(2H，m)，5.04(1H，s)，6.78(1H，s)，7.46(1H，s)，8.73(1H，s)，8.95(1H，m)，10.99(1H，s)，12.05(1H，s).MS：462(M+H)+，484(M+Na)+ |
| 451 | 32 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.36-2.37(17H，m)，3.43-3.60(7H，m)，4.48(1H，brs)，4.75(1H，brs)，6.64(1H，brs)，7.45(1h，brs)，8.81-8.83(1H，m)，11.45(1H，brs)，12.11(1H，brs).MS：506(M+H)+ |
| 452 | 32 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.45-2.39(18H，m)，3.42-4.01(6H，m)，4.47(1H，s)，4.76(1H，brs)，6.56-6.57(1H，m)，7.45-7.46(1H，m)，8.71(1H，s)，8.95-8.96(1H，m)，10.93(1H，brs)，12.07(1H，brs).MS：515(M+Na)+ |
表72(续)
| 实施例 | 所参考的实施例 | 数据 |
| 453 | 32 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.56(2H，m)，1.75-1.77(1H，m)，1.88-1.95(4H，m)，2.04-2.12(4H，m)，2.29-2.33(2H，m)，3.28(3H，s)，3.38-3.42(2H，m)，3.47-3.49(2H，m)，3.59and3.65(total3H，eachs)，4.90and4.96(total1H，eachs)，6.66-6.77(1H，m)，7.44-7.47(1H，m)，8.71and8.72(total1H，eachs)，8.97(1H，m)，11.00(1H，s)，12.07(1H，s).MS：517(M+Na)+ |
| 454 | 32 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：52-1.55(3H，m)，1.74-1.84(5H，m)，2.04-2.07(2H，m)，2.25(1H，s)，2.64(2H，s)，3.13(3H，s)，3.28(3H，s)，3.39-3.42(2H，m)，3.47-3.50(2H，m)，4.81(1H，s)，6.68(1H，dd，J＝1.9，3.3Hz)，7.40(1H，t，J＝3.0Hz)，8.71(1H，s)，8.94(1H，t，J＝5.8Hz)，11.02(1H，s)，12.06(1H，s).MS：467(M+H)+，489(M+Na)+ |
| 455 | 32 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.27-1.32(2H，m)，1.45-1.55(4H，m)，1.68-1.71(2H，m)，1.84-1.91(2H，m)，2.00(1H，s)，2.09-2.17(2H，m)，3.03and3.13(total2H，eachd，J＝5.5and5.5Hz)，3.28(3H，s)，3.39-3.42(2H，m)，3.47-3.50(2H，m)，4.30and4.47(total1H，eacht，J＝5.5and5.5Hz)，4.85and4.87(total1H，eachs)，6.60and6.65(total1H，eachm)，7.46(1H，t，J＝3.0Hz)，8.71and8.72(total1H，s)，8.97(1H，m)，10.96and10.97(total1H，s)，12.07(1H，s).MS：467(M+H)+，489(M+Na)+ |
| 456 | 33 | MS：646(M+H)+ |
| 457 | 33 | MS：506(M+H)+ |
| 458 | 33 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.01(3H，d，J＝7.6Hz)，1.24(3H，s)，1.30(3H，s)，1.88-2.83(7H，m)，4.80-4.90(1H，m)，6.45-6.48(1H，m)，7.43-7.46(1H，m)，7.92(1H，s)，10.91(1H，brs)，11.63(1H，brs).MS：311(M+H)+ |
| 459 | 33 | MS：465(M+H)+ |
| 460 | 33 | MS：497(M+H)+ |
| 461 | 33 | MS：509(M+H)+ |
| 462 | 33 | MS：509(M+H)+ |
| 463 | 33 | MS：478(M+H)+ |
| 464 | 33 | MS：465(M+H)+ |
| 465 | 33 | MS：463(M+H)+ |
| 466 | 33 | MS：434(M+H)+ |
表72(续)
| 实施例 | 所参考的实施例 | 数据 |
| 467 | 33 | MS：499(M+H)+ |
| 468 | 33 | MS：541(M+H)+ |
| 469 | 33 | MS：477(M+H)+ |
| 470 | 33 | MS：449(M+H)+ |
| 471 | 33 | MS：546(M+H)+ |
| 472 | 33 | MS：506(M+H)+ |
| 473 | 33 | MS：453(M+H)+ |
| 474 | 33 | MS：504(M+H)+ |
| 475 | 33 | MS：453(M+H)+ |
| 476 | 34 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.75-1.90(4H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.14-2.28(3H，m)，2.37-2.54(4H，m)，4.21-4.27(1H，m)，6.36(1H，d，J＝6.8Hz)，6.73-6.78(1H，m)，7.27-7.31(1H，m)，8.11(1H，s)，11.86(1H，brs).MS：427(M+Na)+ |
| 477 | 35 | MS：314(M+H)+ |
| 478 | 35 | MS：393(M+H)+ |
| 479 | 35 | MS：382(M+H)+ |
| 480 | 35 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.39-1.46(2H，m)，1.56-1.87(8H，m)，2.07(1H，m)，2.18(3H，s)，2.25(2H，m)，4.03(1H，m)，4.47(1H，s)，4.77(1H，d，J＝7.2Hz)，6.38(1H，d，J＝3.6Hz)，7.13(1H，d，J＝3.6Hz)，7.71(1H，s)，8.32(1H，s)，11.156(1H，s).MS：298(M+H)+ |
| 481 | 35 | MS：378(M+Na)+ |
| 482 | 35 | MS：420(M+Na)+ |
| 483 | 35 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.22-2.24(13H，m)，3.20-3.40(2H，m)，4.42-4.65(2H，m)，6.44-6.48(1H，m)，6.82-7.09(1H，br)，7.16-7.19(1H，m)，7.56-7.84(1H，br)，8.34(1H，s)，9.45(1H，d，J＝8.0Hz)，11.48(1H，brs).MS：329(M+H)+. |
| 484 | 35 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.47-1.51(2H，m)，1.61-1.63(2H，m)，1.68-1.73(2H，m)，1.81-1.87(2H，m)，1.91-1.96(2H，m)，2.08-2.12(1H，m)，2.28-2.31(2H，m)，4.19-4.23(1H，m)，4.46(1H，brs)，4.66-4.68(2H，m)，5.68-5.71(1H，m)，6.58-6.60(1H，m)，7.25-7.26(1H，m)，8.60(1H，s)，9.07(1H，d，J＝7.8Hz)，11.83(1H，brs).MS：382(M+H)+ |
| 485 | 35 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.31-1.35(2H，m)，1.47-1.50(2H，m)，1.61-1.98(7H，m)，2.07-2.12(2H，m)，2.96-2.99(2H，m)，4.11-4.16(1H，m)，4.35-4.39(1H，m)，6.42-6.46(1H，m)，6.80-7.09(1H，br)，7.10-7.13(1H，m)，7.52-7.88(1H，br)，8.36(1H，s)，10.13(1H，d，J＝8.0Hz)，11.43(1H，brs).MS：(M+H)+. |
表72(续)
| 实施例 | 所参考的实施例 | 数据 |
| 486 | 35 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.43-1.70(8H，m)，1.89-1.96(3H，m)，2.05-2.10(2H，m)，3.03-3.08(2H，m)，4.08-4.15(1H，m)，4.39-4.44(1H，m)，6.40-6.44(1H，m)，6.95-7.19(2H，m)，7.68-7.96(1H，br)，8.38(1H，s)，10.27(1H，d，J＝8.0Hz)，11.55(1H，brs).MS：341(M+H)+. |
| 487 | 35 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.34-1.44(2H，m)，1.58-1.72(4H，m)，1.80-1.90(2H，m)，2.00-2.11(3H，m)，2.33-2.44(2H，m)，4.18-4.28(3H，m)，6.59-6.60，(1H，m)，6.90-6.98(1H，m)，7.20(1H，brs)，7.33(1H，brs)，7.38-7.39(1H，m)，7.46(1H，brs)，8.19(1H，s)，8.61(3H，br)，12.63(1H，brs).MS：313(M-3HCl+H)+ |
| 488 | 39 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.85-2.25(8H，m)，2.37-2.41(1H，m)，2.53-2.57(2H，m)，2.91-2.96(1H，m)，3.11-3.18(1H，m)，4.74(1H，s)，6.55-6.59(1H，m)，7.37(1H，t，J＝2.7Hz)，8.51-8.52(1H，m)，10.89(1H，s)，11.94(1H，s).MS：387，389(M+H)+ |
| 489 | 39 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.10-1.28(2H，m)，1.36-2.38(7H，m)，2.54(1H，brs)，5.02-5.08(1H，m)，6.72-6.74(1H，m)，7.35-7.37(1H，m)，8.47(1H，s)，10.9(1H，brs)，12.0(1H，s).MS：269(M+H)+ |
| 490 | 39 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.54-1.64(2H，m)，2.10-2.63(9H，m)，2.75-2.83(2H，m)，4.91(1H，s)，6.64-6.66(1H，m)，7.37(1H，t，J＝3.0Hz)，8.50(1H，s)，10.81(1H，s)，11.93(1H，s).MS：387，389(M+H)+ |
| 491 | 39 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.55-1.60(2H，m)，1.77-1.80(2H，m)，1.90-2.02(4H，m)，2.06-2.13(2H，m)，2.32-2.36(2H，m)，2.52-2.57(2H，m)，4.75-4.77(1H，m)，6.53-6.56(1H，m)，7.35-7.38(1H，m)，8.50(1H，s)，10.78(1H，brs)，11.92(1H，brs).MS：309(M+H)+. |
| 492 | 40 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.38-1.48(2H，m)，1.64-1.81(4H，m)，1.93-2.05(2H，m)，2.11-2.19(1H，m)，2.37-2.57(4H，m)，4.44(0.34H，brs)，4.56-4.59(1H，m)，4.70(0.66H，brs)，6.50-6.52(0.66H，m)，6.54-6.56(0.34H，m)，7.36-7.38(1H，m)，8.50(0.66H，s)，8.51(0.34H，s)，10.78(1H，brs)，11.92(1H，brs).MS：325(M+H)+. |
| 493 | 40 | MS：325(M+H)+. |
表72(续)
| 实施例 | 所参考的实施例 | 数据 |
| 494 | 40 | 1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ：0.88(3H，d，J＝6.9Hz)，1.72-1.92(2H，m)，2.15-2.26(1H，m)，3.55-3.70(4H，m)，5.30-5.40(1H，m)，7.01(1H，d，J＝9.2Hz)，7.15(1H，brs)，7.76(1H，d，J＝9.2Hz)，7.90(1H，brs)，8.09(1H，s)，8.39(1H，s)，8.48(1H，s)，9.89(1H，d，J＝9.0Hz)，12.9(1H，brs).MS：420(M+H)+ |
| 495 | 41 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.43-1.52(2H，m)，1.76-1.91(6H，m)，2.10-2.16(1H，m)，2.27-2.33(3H，m)，2.68(2H，t，J＝6Hz)，3.59(2H，t，J＝6Hz)，4.76-4.85(1H，m)，6.09(1H，d，J＝7.3Hz)，8.25-8.27(3H，m)，13.21(1H，br).MS：363(M+H)+ |
| 496 | 41 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.00-1.59(13H，m)，2.64-2.75(2H，m)，3.54-3.69(2H，m)，4.63-4.76(1H，m)，6.55-6.64(1H，m)，7.35-7.39(1H，m)，8.50(1H，s)，10.79-10.83(1H，m)，11.91(1H，s).MS：378(M+H)+ |
| 497 | 41 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.54-1.62(2H，m)，1.73-1.86(4H，m)，1.96-2.27(4H，m)，2.54-2.61(3H，m)，2.67(2H，t，J＝6.0Hz)，3.57(2H，t，J＝6.0Hz)，4.63(1H，s)，6.56-6.59(1H，m)，7.36-7.39(1H，m)，8.49-8.51(1H，m)，10.83(1H，s)，11.93(1H，s).MS：378(M+H)+ |
| 498 | 41 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.41-1.49(2H，m)，1.77-1.82(2H，m)，1.84-1.89(2H，m)，2.15-2.22(4H，m)，2.41-2.48(3H，m)，2.71(2H，t，J＝6.0Hz)，3.66(2H，t，J＝6.0Hz)，4.76(1H，s)，6.61-6.63(1H，m)，7.36-7.37(1H，m)，8.50(1H，s)，10.79(1H，s)，11.92(1H，s).MS：378(M+H)+ |
| 499 | 41 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.42-1.49(2H，m)，1.73-1.80(4H，m)，1.83-1.89(2H，m)，1.97-2.03(2H，m)，2.09-2.13(1H，m)，2.18-2.23(2H，m)，2.68(2H，t，J＝6.0Hz)，3.61(2H，t，J＝6.0Hz)，4.17-4.21(1H，m)，6.48(1H，dd，J＝1.9，3.5Hz)，6.99(1H，br)，7.12(1H，dd，J＝2.5，3.5Hz)，7.79(1H，br)，8.37(1H，s)，10.11(1H，d，J＝8.3Hz)，11.46(1H，s).MS：390(M+H)+ |
表72(续)
| 实施例 | 所参考的实施例 | 数据 |
| 500 | 41 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.42-1.48(2H，m)，1.71-1.90(7H，m)，2.10-2.20(4H，m)，2.68(2H，t，J＝5.9Hz)，3.59(2H，t，J＝5.9Hz)，5.07(1H，d，J＝8.7Hz)，7.12(1H，br)，7.86(1H，br)，8.05(1H，s)，8.45(1H，s)，9.97(1H，d，J＝8.7Hz)，12.78(1H，br).MS：381(M+H)+ |
| 501 | 41 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.53-1.60(2H，m)，1.70-1.79(6H，m)，1.87-1.95(2H，m)，2.08-2.15(1H，m)，2.21-2.27(2H，m)，2.69(2H，t，J＝6Hz)，3.58(2H，t，J＝6Hz)，4.99(1H，d，J＝8.6Hz)，7.18(1H，br)，7.89(1H，br)，8.06(1H，s)，8.46(1H，s)，10.05(1H，d，J＝8.6Hz)，12.79(1H，br).MS：381(M+H)+ |
| 502 | 41 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.43-1.51(2H，m)，1.77-1.80(2H，m)，1.83-1.90(2H，m)，2.03-2.09(2H，m)，2.12-2.17(1H，m)，2.33-2.40(3H，m)，2.70(2H，t，J＝6.0Hz)，2.89-2.93(2H，m)，3.61(2H，t，J＝6.0Hz)，4.87(1H，s)，7.98(1H，s)，10.94(1H，s)，12.95(1H，br).MS：379(M+H)+ |
| 503 | 41 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.45-1.52(2H，m)，1.79-1.84(2H，m)，1.87-1.95(2H，m)，2.06-2.10(2H，m)，2.14-2.19(1H，m)，2.28-2.38(2H，m)，2.95-3.02(2H，m)，4.48(2H，s)，4.82(1H，s)，7.98(1H，s)，8.33(1H，s)，10.95(1H，s)，12.99(1H，br).MS：356(M+H)+ |
| 504 | 43 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.83-1.90(2H，m)，1.93-1.99(2H，m)，2.08-2.13(1H，m)，2.23-2.29(5H，m)，2.32-2.36(3H，m)，4.27(1H，d，J＝7.8Hz)，6.6(1H，d，J＝1.9Hz)，7.3(1H，t，J＝2.3Hz)，7.53(1H，br)，8.16(1H，br)，8.47(1H，s)，10.94(1H，s)，12.11(1H，s).MS：389，391(M+H)+ |
| 505 | 43 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.22-2.33(10H，m)，4.12(1H，m)，6.44(1H，m)，7.03(1H，m)，7.14(1H，m)，7.64(1H，m)，8.39(1H，s)，10.25(1H，m)，11.48(1H，s).MS：345(M+H)+ |
| 506 | 43 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.68-2.38(13H，m)，4.98-5.02(1H，m)，7.08(1H，brs)，7.90(1H，brs)，8.06(1H，s)，8.47(1H，s)，10.4(1H，d，J＝8.6Hz)，12.7(1H，brs).MS：330(M+H)+ |
| 507 | 45 | MS：366(M+H)+ |
| 508 | 46 | MS：388(M+H)+ |
| 509 | 46 | MS：387(M+H)+ |
表72(续)
| 实施例 | 所参考的实施例 | 数据 |
| 510 | 46 | MS：397(M+H)+ |
| 511 | 46 | MS：363(M+H)+ |
| 512 | 46 | MS：405(M+H)+ |
| 513 | 46 | MS：749(M+H)+ |
| 514 | 46 | MS：381(M+H)+ |
| 515 | 46 | MS：314(M+H)+ |
| 516 | 46 | MS：328(M+H)+ |
| 517 | 46 | MS：356(M+H)+ |
| 518 | 46 | MS：368(M+H)+ |
| 519 | 46 | MS：370(M+H)+ |
| 520 | 46 | MS：377(M+H)+ |
| 521 | 46 | MS：379(M+H)+ |
| 522 | 46 | MS：382(M+H)+ |
| 523 | 46 | MS：394(M+H)+ |
| 524 | 46 | MS：378(M+H)+ |
| 525 | 46 | MS：378(M+H)+ |
| 526 | 46 | MS：393(M+H)+ |
| 527 | 46 | MS：426(M+H)+ |
| 528 | 46 | MS：342(M+H)+ |
| 529 | 46 | MS：384(M+H)+ |
| 530 | 47 | MS：368(M+H)+ |
| 531 | 47 | MS：354(M+H)+ |
| 532 | 47 | MS：354(M+H)+ |
| 533 | 47 | MS：354(M+H)+ |
| 534 | 47 | MS：368(M+H)+ |
| 535 | 47 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.13-1.27(1H，m)，1.43-1.52(2H，m)，1.62-1.73(4H，m)，1.78-1.91(5H，m)，2.07-2.42(6H，m)，3.54-3.67(5H，m)，4.00-4.13(1H，m)，4.53(1H，brs)，6.35-6.43(1H，m)，7.18-7.20(1H，m)，7.70(1H，s)，7.82(1H，m)，11.64(1H，brs).MS：383(M+H)+ |
| 536 | 49 | MS：440(M+H)+ |
| 537 | 47 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.58-2.42(8H，m)，3.04-3.66(4H，m)，4.19-4.38(1H，m)，6.37-6.54(1H，m)，6.87-7.96(8H，m)，8.36(1H，s)，10.08-10.26(1H，m)，11.42(1H，brs).MS：376(M+H)+ |
| 538 | 49 | MS：421(M+H)+ |
| 539 | 49 | MS：408(M+H)+ |
表72(续)
| 实施例 | 所参考的实施例 | 数据 |
| 540 | 49 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.47-2.22(9H，m)，4.59(1H，m)，4.83(2H，m)，6.59(1H，m)，6.98(1H，m)，7.20(1H，m)，7.73(1H，m)，8.33(1H，m)，8.37(1H，m)，9.34(1H，m)，11.53(1H，s).MS：389(M+H)+ |
| 541 | 49 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.49-2.36(7H，m)，4.63(1H，m)，4.91(2H，m)，6.61(1H，m)，6.98(1H，m)，7.21(1H，m)，7.77(1H，m)，8.32(1H，m)，9.15(2H，m)，9.39(1H，m)，11.54(1H，s).MS：409(M+H)+ |
| 542 | 49 | MS：442，444 |
| 543 | 49 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.41-2.33(8H，m)，4.61(1H，m)，4.86(2H，m)，6.60(1H，m)，6.95(1H，m)，7.21(1H，m)，7.32(1H，m)，7.74(1H，m)，7.88(1H，m)，8.32(1H，m)，9.34(1H，m)，11.53(1H，s).MS：389(M+H)+ |
| 544 | 49 | MS：394(M+H)+ |
| 545 | 49 | MS：389(M+H)+ |
| 546 | 49 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.45-1.51(2H，m)，1.59-1.62(2H，m)，1.66-1.71(2H，m)，1.81-1.92(4H，m)，2.07-2.10(1H，m)，2.28-2.31(2H，m)，3.69-3.87(8H，m)，4.20-4.24(1H，m)，4.47(1H，s)，6.59-6.61(1H，m)，6.96(1H，d，J＝9.0Hz)，7.28-7.29(1H，m)，7.91(1H，dd，J＝2.4，9.1Hz)，8.52-8.53(1H，m)，8.66(1H，s)，8.86-8.89(1H，m)，11.90(1H，brs).MS：566(M+H)+ |
| 547 | 49 | MS：405(M+H)+ |
| 548 | 49 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.75-1.87(2H，m)，1.98-2.14(2H，m)，2.14-2.33(4H，m)，4.25-4.35(1H，m)，4.50-4.83(2H，m)，6.38-6.45(1H，m)，6.85(1H，d，J＝9.0Hz)，7.03-7.10(1H，m)，7.05(1H，br)，7.83(1H，br)，7.85(1H，dd，J＝9.0，2.2Hz)，8.38(1H，s)，8.51(1H，d，J＝2.2Hz)，10.36(1H，d，J＝7.7Hz)，11.43(1H，s)MS：388(M+H)+ |
| 549 | 49 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.75-1.87(2H，m)，1.98-2.14(2H，m)，2.14-2.33(4H，m)，4.25-4.35(1H，m)，4.50-4.83(2H，m)，6.38-6.45(1H，m)，6.85(1H，d，J＝9.0Hz)，7.03-7.10(1H，m)，7.05(1H，br)，7.83(1H，br)，7.85(1H，dd，J＝9.0，2.2Hz)，8.38(1H，s)，8.51(1H，d，J＝2.2Hz)，10.36(1H，d，J＝7.7Hz)，11.43(1H，s).MS：388(M+H)+ |
表72(续)
| 实施例 | 所参考的实施例 | 数据 |
| 550 | 49 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.83-1.94(2H，m)，2.01-2.18(2H，m)，2.18-2.36(4H，m)，4.27-4.38(1H，m)，4.46-5.09(2H，m)，6.38-6.45(1H，m)，6.87(1H，d，J＝9.5Hz)，7.04-7.11(1H，m)，7.05(1H，br)，7.83(1H，br)，8.24(1H，dd，J＝9.5，2.8Hz)，8.39(1H，s)，9.01(1H，d，J＝2.8Hz)，10.38(1H，d，J＝7.7Hz)，11.45(1H，s).MS：408(M+H)+ |
| 551 | 49 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.69-1.84(2H，m)，1.99-2.14(2H，m)，2.14-2.36(4H，m)，4.24-4.34(1H，m)，4.54-4.75(2H，m)，6.38-6.44(1H，m)，6.88(1H，d，J＝8.9Hz)，7.02-7.07(1H，m)，7.06(1H，br)，7.79(1H，dd，J＝8.9，2.5Hz)，7.80(1H，br)，8.38(1H，s)，8.42-8.45(1H，m)，10.35(1H，d，J＝7.7Hz)，11.42(1H，s).MS：431(M+H)+ |
| 552 | 49 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.83-1.95(2H，m)，2.05-2.21(2H，m)，2.21-2.41(4H，m)，2.45(3H，s)，4.42-4.52(1H，m)，4.58-4.85(2H，m)，6.54-6.60(1H，m)，6.89(1H，d，J＝8.9Hz)，7.17-7.22(1H，m)，7.87(1H，dd，J＝8.9，2.4Hz)，8.53(1H，dd，J＝2.4，0.4Hz)，8.59(1H，s)，9.26(1H，d，J＝7.6Hz)，11.79(1H，s).MS：427(M+H)+ |
| 553 | 49 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.80-2.00(4H，m)，2.11-2.22(2H，m)，2.29-2.42(2H，m)，4.28-4.40(3H，m)，6.42-6.48(1H，m)，6.89(1H，dd，J＝8.0，4.6Hz)，7.04(1H，br)，7.05-7.10(1H，m)，7.74(1H，br)，8.21(1H，dd，J＝8.0，1.7Hz)，8.37(1H，s)，8.42(1H，dd，J＝4.6，1.7Hz)，10.27(1H，d，J＝7.7Hz)，11.41(1H，s).MS：408(M+H)+ |
| 554 | 49 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.55-1.65(2H，m)，2.02-2.25(6H，m)，4.38-4.44(2H，m)，5.55-5.65(1H，m)，7.10(1H，brs)，7.82(1H，brs)，8.05(1H，s)，8.11(1H，s)，8.42(1H，s)，9.18(1H，d，J＝8.5Hz)，12.9(1H，brs).MS：395(M+H)+ |
| 555 | 49 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.60-1.67(2H，m)，1.96-2.06(4H，m)，2.16-2.21(2H，m)，4.50-4.60(2H，m)，4.99(1H，brs)，6.59(1H，s)，7.00(1H，brs)，7.20(1H，s)，7.80(1H，brs)，8.22(1H，d，J＝1.9Hz)，8.34(1H，s)，8.55(1H，d，J＝1.9Hz)，9.43(1H，d，J＝8.5Hz)，11.5(1H，s).MS：422(M+H)+ |
表72(续)
| 实施例 | 所参考的实施例 | 数据 |
| 556 | 49 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.22-2.03(8H，m)，4.58-4.67(5H，m)，5.38(1H，brs)，6.58-6.59(1H，m)，6.97(1H，brs)，7.19-7.25(2H，m)，7.44-7.46(1H，m)，7.75(1H，brs)，8.31(1H，s)，9.30(1H，d，J＝8.0Hz)，11.54(1H，s).MS：394(M+H)+ |
| 557 | 49 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.30-2.15(8H，m)，4.34(2H，brs)，4.55-4.56(1H，m)，6.57-6.58(1H，m)，6.95(1H，brs)，7.18-7.20(1H，m)，7.86(1H，brs)，8.00(1H，s)，8.34(1H，s)，9.39(1H，d，J＝8.0Hz)，11.55(1H，brs).MS：394(M+H)+ |
| 558 | 49 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.56-2.56(8H，m)，3.69(3H，s)，4.66-4.85(3H，m)，6.66(1H，s)，7.25-7.35(2H，m)，7.85-7.94(1H，m)，8.35-8.43(1H，m)，9.33-9.45(1H，m)，11.53(1H，m).MS：422(M+H)+ |
| 559 | 49 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.23-2.32(8H，m)，4.60-4.80(3H，m)，6.61(1H，s)，7.24-7.36(2H，m)，7.85-8.40(6H，m)，9.27-9.37(1H，m)，11.53(1H，brs).MS：405(M-H)- |
| 560 | 49 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.96-1.98(2H，m)，2.15-2.20(2H，m)，2.31-2.37(2H，m)，2.51-2.58(2H，m)，4.33(1H，m)，5.00(2H，s)，5.96(1H，s)，6.94-6.97(1H，m)，7.37(1H，t，J＝3.0Hz)，7.90(1H，s)，8.14(1H，dd，J＝1.8，7.7Hz)，8.47(1H，dd，J＝2.0，4.8Hz)，10.95(1H，s)，11.60(1H，s).MS：386(M+H)+ |
| 561 | 49 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.71-1.73(2H，m)，1.98-1.99(2H，m)，2.13(2H，m)，2.43-2.54(4H，m)，4.81(2H，s)，5.10(1H，brs)，7.07(1H，d，J＝4.9Hz)，7.44(1H，s)，7.90(1H，s)，8.41(1H，d，J＝5.1Hz)，10.97(1H，s)，11.52(1H，s).MS：386(M+H)+，408(M+Na)+ |
| 562 | 49 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.94-1.96(2H，m)，2.15(2H，m)，2.26-2.32(2H，m)，2.47-2.54(2H，m)，4.04(1H，m)，4.77(1H，s)，5.59(1H，brs)，7.06(1H，d，J＝5.2Hz)，7.32(1H，brs)，7.48(1H，s)，7.88(1H，s)，8.39(1H，d，J＝5.0Hz)，10.92(1H，s)，11.58(1H，s).MS：386(M+H)+ |
表72(续)
| 实施例 | 所参考的实施例 | 数据 |
| 563 | 49 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.97-1.99(2H，m)，2.16(2H，brs)，2.28-2.35(2H，m)，2.46-2.54(2H，m)，4.03(1H，m)，4.83(2H，s)，5.70(1H，s)，7.70(1H，d，J＝9.0Hz)，7.33(1H，s)，7.88(1H，s)，7.98(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，8.60(1H，d，J＝2.4Hz)，10.94(1H，s)，11.60(1H，s).MS：386(M+H)+ |
| 564 | 50 | MS：394(M+H)- |
| 565 | 50 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.46-2.22(13H，m)，2.59(3H，s)，4.09(1H，m)，4.55(1H，s)，6.49(1H，m)，7.16(1H，m)，8.58(1H，s)，10.67(1H，m)，11.71(1H，s).MS：326.2(M+H)+ |
| 566 | 50 | MS：410(M+H)+ |
| 567 | 50 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.43-1.50(4H，m)，1.63(6H，s)，1.65-1.74(3H，m)，1.87-1.94(3H，m)，2.03-2.11(1H，m)，2.21-2.24(2H，m)，4.30-4.34(1H，m)，4.53(1H，s)，6.06(1H，s)，6.49-6.51(1H，m)，7.23-7.25(1H，m)，7.84-7.87(1H，m)，8.71(1H，s)，11.63(1H，brs).MS：410(M+H)+ |
| 568 | 53 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.45-2.33(7H，m)，3.80(3H，s)，4.07(1H，m)，4.46(1H，m)，6.07(2H，s)，6.43(1H，m)，7.11(1H，m)，8.13(1H，s)，8.84(1H，m)，11.31(1H，s).MS：356(M+H)+ |
| 569 | 53 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.40-2.45(13H，m)，4.11(1H，m)，4.44(1H，s)，6.45(1H，m)，7.14(1H，m)，7.86(1H，s)，8.32(1H，s)，8.60(1H，m)，10.77(1H，s)，11.41(1H，s).MS：327(M+H)+ |
| 570 | 53 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.47-2.25(7H，m)，2.31(3H，s)，3.96(3H，s)，4.10(1H，m)，4.50(1H，s)，6.46(1H，m)，7.13(1H，m)，8.16(1H，s)，9.12(1H，m)，11.39(1H，s).MS：328(M+H)+ |
| 571 | 53 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.29-2.27(12H，m)，2.31(3H，s)，4.09(1H，m)，4.32-4.37(2H，m)，6.44(1H，m)，7.12(1H，m)，8.11(1H，s)，9.33(1H，m)，10.88(1H，s)，11.32(1H，s).MS：341(M+H)+ |
| 572 | 54 | MS：398(M+H)+ |
| 573 | 54 | MS：366(M+H)+ |
| 574 | 54 | MS：439(M-H)+ |
| 575 | 54 | MS：384(M+H)+ |
表72(续)
| 实施例 | 所参考的实施例 | 数据 |
| 576 | 54 | MS：440(M-H)- |
| 577 | 54 | MS：384(M+H)+ |
| 578 | 55 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.36-1.42(2H，m)，1.57-1.69(4H，m)，1.73-1.79(2H，m)，1.93-1.99(2H，m)，2.05-2.09(1H，m)，2.27-2.31(2H，m)，4.00-4.04(1H，m)，4.48(1H，s)，6.11(1H，d，J＝16.1Hz)，6.10-6.13(1H，m)，6.42-6.44(1H，m)，7.16-7.18(1H，m)，7.91(1H，d，J＝16.1Hz)，8.21(1H，s)，11.53(1H，brs).MS：335(M+H)+ |
| 579 | 61 | 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：1.45-2.69(13H，m)，4.19(1H，m)，4.53(1H，s)，6.54(1H，m)，7.25(1H，m)，8.43(1H，s)，8.75(1H，m)，11.68(1H，s)，MS：367(M+H)+，365(M-H)- |
Claims (16)
1.一种由下式(I)表示的稠合吡啶化合物或其可药用的盐，
其中：
X为N或CR3，
M为(CH2)m；m为0或1，
R1为-H或可被取代的低级烷基，
R2为-H或可被取代的低级烷基，
R3为-H、卤素或可被取代的低级烷基，
R41为-H或可被取代的杂芳基，
R42为可被取代的桥环基团，
R5为选自卤素、氰基、酰基、酰氨基、低级烷基、低级烯基、-O-低级烷基、5元杂环烷基或6元杂环烷基、5元杂环烯基或6元杂环烯基以及5元杂芳基中的基团，这些基团均可被取代，
条件是当R5为5元杂芳基时，X为-CR3，
或者R41和R5可以通过特定的官能团相连，从而形成以下所示的二价基团：
其中RA为-H或可被取代的酰基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1为-H或为低级烷基，该低级烷基可被选自单低级烷基氨基或二低级烷基氨基和-O-低级烷基中的基团取代，
R2为-H或低级烷基，
R3为-H或低级烷基，该低级烷基可被选自卤素、单低级烷基氨基或二低级烷基氨基和环氨基中的基团取代，
R41为-H或可被氰基取代的杂芳基，
R42为桥环烃或氮杂桥环烃，这二者均可被取代，
R5为选自卤素、氰基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、羟基羰基、甲酰基、脒氧基羰基、胍氧基羰基、胍基、氨基甲酰基、-C(＝O)-5元杂环烷基或-C(＝O)-6元杂环烷基、-C(＝O)-5元杂芳基或-C(＝O)-6元杂芳基、低级烷基、低级烯基、-O-低级烷基、5元杂环烷基或6元杂环烷基以及5元杂芳基中的基团，这些基团均可被取代，
条件是当R5为5元杂芳基时，X为-CR3。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R42为金刚烷基、双环[2.2.1]庚基或托烷基，这些基团均可被取代。
4.根据权利要求1、2或3所述的化合物，其中R5为氨基甲酰基、5元杂芳基、低级烷基羰基，这些基团均可被NH2、羟甲基或OH取代，
或者R41和R5可以通过特定的官能团相连，从而形成式(I-A)，
或者R41和R5可以通过特定的官能团相连，从而形成式(I-B)，
或者R41和R5可以通过特定的官能团相连，从而形成式(I-C)，其中RA为可被低级烷氧基取代的-C(＝O)-C(＝O)NH-低级烷基。
5.根据权利要求1、2或3所述的化合物，其中R5为噁二唑或噻二唑，这两个基团均可被取代。
6.一种化合物，其选自下列化合物：
1)4-[(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺，
2)4-{[(3-外向)-8-(5-氰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺，
3)rel-4-{[(1R，2S，3S，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺，
4)rel-4-{[(1R，2R，3S，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺，
5)4-{[(3-外向)-8-(5-硝基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺，
6)rel-(1s，3R，4R，5S)-4-{[5-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]氨基}金刚烷-1-醇，
7)4-{[(3-外向)-8-(6-氰基哒嗪-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺，
8)rel-(1s，3R，4R，5S)-4-({5-[3-(羟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}氨基)金刚烷-1-醇，
9)N-(氰基甲基)-N-甲基-4-(2-氧代-3，6-二氢咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1(2H)-基)金刚烷-1-甲酰胺，
10)7-[(5-氰基金刚烷-2-基)氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺，
11)rel-(1s，3R，4R，5S)-4-{[5-(1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]氨基}金刚烷-1-醇，
12)2-羟基-1-(rel-4-{[(1R，2R，3S，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)乙酮，
13)3-{[4-(3-氧代-3，6-二氢吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1(2H)-基)金刚烷-1-基]氧基}丙腈，
14)rel-N-{1-[(1R，2R，3S，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-1，6-二氢吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-N′-(2-甲氧基乙基)乙二酰胺，
15)rel-N-{1-[(1R，2R，3S，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-1，6-二氢吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-N′-甲基乙二酰胺，
16)rel-N-{1-[(1R，2R，3S，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-1，6-二氢吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-N′-(反式-4-甲氧基环己基)乙二酰胺，
17)3-{[4-(2-氧代-3，6-二氢咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1(2H)-基)金刚烷-1-基]氧基}丙腈。
7.根据权利要求1至6中任意一项所述的化合物，所述化合物为具有光学活性的物质和/或为内向-外向异构体。
8.一种制备下式(II)所示的化合物或其盐的方法，所述方法是通过将下式(III)所示的化合物与由R42-M-NH2所表示的伯胺反应而进行的，其中所述的式(II)为：
其中R1、R2、R42、X和M如权利要求1中所定义的那样；R″为合适的取代基团，
所述的式(III)为：
其中R1、R2、R″和Lv如上面所定义的那样。
9.根据权利要求1至7中任意一项所述的化合物，所述化合物用作药物。
10.根据权利要求1至7中任意一项所述的化合物，所述化合物用于治疗和/或预防人类或动物的疾病，所述疾病包括器官/组织移植过程中的排斥反应、自身免疫性疾病、多发性硬化症、类风湿性关节炎、银屑病、哮喘、遗传性过敏症、阿尔茨海默氏病、肿瘤、浆细胞骨髓瘤和白血病。
11.一种药物，其含有权利要求1至7中任意一项所述的化合物作为活性成分。
12.一种药物，其含有权利要求1至7中任意一项所述的化合物作为活性成分、并含有可药用的载体或赋形剂。
13.一种Janus激酶3(JAK3)抑制剂，其包含权利要求1至7中任意一项所述的化合物。
14.一种用于治疗和/或预防人类或动物的疾病的方法，所述方法包括将权利要求1至7中任意一项所述的化合物施用于人类或动物，其中所述疾病包括：器官/组织移植过程中的排斥反应、自身免疫性疾病、多发性硬化症、类风湿性关节炎、银屑病、哮喘、遗传性过敏症、阿尔茨海默氏病、肿瘤、浆细胞骨髓瘤和白血病。
15.权利要求1至7中任意一项所述的化合物用于治疗和/或预防人类或动物的疾病的用途，所述疾病包括：器官/组织移植过程中的排斥反应、自身免疫性疾病、多发性硬化症、类风湿性关节炎、银屑病、哮喘、遗传性过敏症、阿尔茨海默氏病、肿瘤、浆细胞骨髓瘤和白血病。
16.一种产品，其包含药物组合物和关于该药物组合物的书面说明，其中所述药物组合物中含有权利要求1至7中任意一项所述的化合物，所述的书面说明中指出：化合物(I)可以或者应该用于治疗或预防人类或动物的疾病，所述疾病包括：器官/组织移植过程中的排斥反应、自身免疫性疾病、多发性硬化症、类风湿性关节炎、银屑病、哮喘、遗传性过敏症、阿尔茨海默氏病、肿瘤、浆细胞骨髓瘤和白血病。
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Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102712640A (zh) * | 2010-01-12 | 2012-10-03 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 三环杂环化合物、其组合物和应用方法 |
| CN103298817A (zh) * | 2011-01-07 | 2013-09-11 | 利奥制药有限公司 | 作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的新磺酰胺哌嗪衍生物及其药物用途 |
| CN103732597A (zh) * | 2011-08-12 | 2014-04-16 | 日产化学工业株式会社 | 三环杂环化合物和jak抑制剂 |
| CN104370909A (zh) * | 2009-12-01 | 2015-02-25 | Abbvie公司 | 新的三环化合物 |
| CN109535164A (zh) * | 2017-09-21 | 2019-03-29 | 上海华汇拓医药科技有限公司 | Jak激酶抑制剂及其制备方法和在医药领域的应用 |
| CN111566095A (zh) * | 2017-11-03 | 2020-08-21 | 阿克拉瑞斯治疗股份有限公司 | 被取代的吡咯并吡啶jak抑制剂及其制造方法和使用方法 |
| WO2021000785A1 (zh) * | 2019-07-02 | 2021-01-07 | 深圳美莹基因科技有限公司 | 作为詹纳斯激酶1选择抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物 |
Families Citing this family (94)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2615291A1 (en) | 2005-07-14 | 2007-01-18 | Astellas Pharma Inc. | Heterocyclic janus kinase 3 inhibitors |
| EP2251341A1 (en) | 2005-07-14 | 2010-11-17 | Astellas Pharma Inc. | Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors |
| DK3184526T3 (en) | 2005-12-13 | 2019-01-14 | Incyte Holdings Corp | PYRROLO [2,3-D] PYRIMIDINE DERIVATIVES AS A JANUS-KINASE INHIBITOR |
| US8084646B2 (en) | 2006-11-02 | 2011-12-27 | Shionogi & Co., Ltd. | Process for production of hydroxyadamantaneamine |
| CN101578285A (zh) * | 2007-01-12 | 2009-11-11 | 安斯泰来制药株式会社 | 稠合吡啶化合物 |
| EP3070090B1 (en) | 2007-06-13 | 2018-12-12 | Incyte Holdings Corporation | Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3- cyclopentylpropanenitrile |
| AU2008273804B2 (en) * | 2007-07-11 | 2014-07-10 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of treating dry eye disorders |
| KR101578792B1 (ko) * | 2007-10-25 | 2015-12-21 | 엑셀리시스, 인코포레이티드 | 트로판 화합물 |
| PT2299821E (pt) * | 2008-06-10 | 2016-03-11 | Abbvie Inc | Compostos tricíclicos |
| CL2009001884A1 (es) * | 2008-10-02 | 2010-05-14 | Incyte Holdings Corp | Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco. |
| DE102008052943A1 (de) | 2008-10-23 | 2010-04-29 | Merck Patent Gmbh | Azaindolderivate |
| WO2010058846A1 (ja) * | 2008-11-21 | 2010-05-27 | アステラス製薬株式会社 | ４，６-ジアミノニコチンアミド化合物 |
| WO2010061971A1 (ja) * | 2008-11-28 | 2010-06-03 | 興和株式会社 | ピリジン－３－カルボキシアミド誘導体 |
| CN106967070A (zh) | 2009-05-22 | 2017-07-21 | 因塞特控股公司 | 作为jak抑制剂的化合物 |
| KR101771401B1 (ko) | 2009-05-22 | 2017-08-25 | 인사이트 홀딩스 코포레이션 | 야누스 키나제 억제제로서 피라졸４일피롤로［２,３ｄ］피리미딘 및 피롤３일피롤로［２,３ｄ］피리미딘의 Ｎ(헤테로)아릴피롤리딘 유도체 |
| JP5719840B2 (ja) | 2009-06-08 | 2015-05-20 | 武田薬品工業株式会社 | Ｊａｋの阻害剤としてのジヒドロピロロナフチリジノン化合物 |
| AR077465A1 (es) | 2009-07-08 | 2011-08-31 | Leo Pharma As | Derivados de pirrolopirimidina como inhibidores de receptores jak y protein tirosin quinasas y uso farmaceutico de los mismos |
| FR2948370B1 (fr) | 2009-07-27 | 2013-04-05 | Sanofi Aventis | Derives d'uree de tetrahydroquinoxaline, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2948369B1 (fr) | 2009-07-27 | 2013-04-12 | Sanofi Aventis | Derives d'uree de tetrahydroquinoxaline, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US9249145B2 (en) | 2009-09-01 | 2016-02-02 | Incyte Holdings Corporation | Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
| IN2012DN02577A (zh) | 2009-10-15 | 2015-08-28 | Pfizer | |
| US8785639B2 (en) * | 2009-12-01 | 2014-07-22 | Abbvie Inc. | Substituted dihydropyrazolo[3,4-D]pyrrolo[2,3-B]pyridines and methods of use thereof |
| JP5739446B2 (ja) | 2009-12-18 | 2015-06-24 | ファイザー・インク | ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物 |
| SI3050882T1 (en) | 2010-03-10 | 2018-06-29 | Incyte Holdings Corporation | Piperidin-4-yl azetidine derivatives, as inhibitors of JAK1 |
| US8518945B2 (en) | 2010-03-22 | 2013-08-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrrolopyrazine kinase inhibitors |
| US8481541B2 (en) | 2010-03-22 | 2013-07-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrrolopyrazine kinase inhibitors |
| RU2012152354A (ru) | 2010-05-20 | 2014-06-27 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные пирролопиразина в качестве ингибиторов syk и jak |
| EA202091303A3 (ru) | 2010-05-21 | 2021-05-31 | Инсайт Холдингс Корпорейшн | Композиция ингибитора jak для местного применения |
| ES2566671T3 (es) * | 2010-06-23 | 2016-04-14 | Astellas Pharma Inc. | Cristal de sal de un compuesto de piridina fusionado |
| US9198911B2 (en) | 2010-11-02 | 2015-12-01 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods for treating hair loss disorders |
| WO2012068440A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Incyte Corporation | Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors |
| AR083933A1 (es) | 2010-11-19 | 2013-04-10 | Incyte Corp | Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak |
| EP2675451B9 (en) | 2011-02-18 | 2017-07-26 | Novartis Pharma AG | mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY |
| JP6277121B2 (ja) | 2011-03-22 | 2018-02-07 | アドヴィナス・セラピューティックス・リミテッド | 置換された縮合三環式化合物、その組成物および医学的応用 |
| EP2721028B1 (en) | 2011-06-20 | 2015-11-04 | Incyte Corporation | Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors |
| CA2844507A1 (en) | 2011-08-10 | 2013-02-14 | Novartis Pharma Ag | Jak pi3k/mtor combination therapy |
| TW201313721A (zh) | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
| UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
| DK2796460T3 (en) * | 2011-12-21 | 2018-08-27 | Jiangsu Hengrui Medicine Co | SEXUAL PYRROL HETEROARYL RING DERIVATIVES, METHOD OF PREPARATION AND MEDICAL APPLICATIONS THEREOF |
| EP2809671B1 (en) * | 2012-01-30 | 2016-01-13 | Cephalon, Inc. | Imidazo [4, 5 - b]pyridine derivatives as alk and jak modulators for the treatment of proliferative disorders |
| UY34616A (es) * | 2012-02-10 | 2013-09-30 | Galapagos Nv | Nuevo compuesto útil para el tratamiento de enfermedades degenerativas e inflamatorias. |
| WO2013117649A1 (en) * | 2012-02-10 | 2013-08-15 | Galapagos Nv | Imidazo [4, 5 -c] pyridine derivatives useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases |
| JP6123795B2 (ja) * | 2012-03-30 | 2017-05-10 | アステラス製薬株式会社 | 放出制御医薬組成物 |
| US9193733B2 (en) | 2012-05-18 | 2015-11-24 | Incyte Holdings Corporation | Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors |
| GB201211021D0 (en) * | 2012-06-21 | 2012-08-01 | Cancer Rec Tech Ltd | Pharmaceutically active compounds |
| WO2014043257A1 (en) * | 2012-09-12 | 2014-03-20 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Treatment for vitiligo |
| US9593115B2 (en) | 2012-09-21 | 2017-03-14 | Advinus Therapeutics Ltd. | Substituted fused tricyclic compounds, compositions, and medicinal applications thereof |
| CN113384546A (zh) | 2012-11-15 | 2021-09-14 | 因赛特公司 | 鲁索利替尼的缓释剂型 |
| TW201513861A (zh) * | 2013-01-17 | 2015-04-16 | Galapagos Nv | 用於治療退化性及發炎疾病之新穎化合物 |
| WO2014123167A1 (ja) | 2013-02-08 | 2014-08-14 | 日産化学工業株式会社 | ３環性ピロロピリジン化合物及びｊａｋ阻害剤 |
| EP3489239B1 (en) | 2013-03-06 | 2021-09-15 | Incyte Holdings Corporation | Processes and intermediates for making a jak inhibitor |
| WO2014146246A1 (en) * | 2013-03-19 | 2014-09-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cycloalkyl nitrile pyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors |
| US9408835B2 (en) | 2013-03-29 | 2016-08-09 | Astellas Pharma Inc. | Pharmaceutical composition for oral administration |
| KR102419714B1 (ko) | 2013-08-07 | 2022-07-13 | 인사이트 코포레이션 | Jak1 억제제용 지속 방출 복용 형태 |
| KR101548492B1 (ko) | 2013-09-23 | 2015-09-01 | 건국대학교 산학협력단 | 야누스 키나아제 1 (Janus kinase 1)의 활성을 선택적으로 저해하는 4-아미노-7-아자인돌-5-카르복사마이드 유도체 |
| PT3077395T (pt) | 2013-12-05 | 2018-01-03 | Pfizer | Pirrolo[2,3-d]pirimidinilo, pirrolo[2,3-b]pirazinilo e pirrolo[2,3-d]piridinilo acrilamidas |
| RU2732125C2 (ru) * | 2014-04-22 | 2020-09-11 | Аркьюл, Инк. | Соли и полиморфы замещенного имидазопиридинил-аминопиридина |
| AU2015260349B2 (en) | 2014-05-14 | 2019-02-21 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Tricyclic compound and JAK inhibitor |
| US9498467B2 (en) | 2014-05-30 | 2016-11-22 | Incyte Corporation | Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1 |
| WO2016047678A1 (ja) * | 2014-09-25 | 2016-03-31 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
| IL305843A (en) * | 2015-07-20 | 2023-11-01 | Genzyme Corp | CSF-1R receptor antagonists |
| US11773106B2 (en) | 2015-10-16 | 2023-10-03 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US11365198B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-06-21 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US11512092B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-11-29 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| CN116270646A (zh) | 2015-10-16 | 2023-06-23 | 艾伯维公司 | 制备咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪类化合物及其固态形式的方法 |
| US11524964B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-12-13 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US10550126B2 (en) | 2015-10-16 | 2020-02-04 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-A]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US10730871B2 (en) * | 2016-01-28 | 2020-08-04 | Regents Of The University Of Minnesota | Immunomodulators and immunomodulator conjugates |
| WO2018009938A1 (en) | 2016-07-08 | 2018-01-11 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
| JOP20190144A1 (ar) | 2016-12-16 | 2019-06-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | إيميدازو بيرولو بيريدين كمثبطات لعائلة jak الخاصة بإنزيمات الكيناز |
| PL3555097T3 (pl) * | 2016-12-16 | 2022-10-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Związki imidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]pirydynowe jako inhibitory kinaz janusowych |
| JP2018104412A (ja) * | 2016-12-22 | 2018-07-05 | 参天製薬株式会社 | 眼疾患の治療及び／又は予防剤 |
| EP3562809B1 (en) | 2016-12-29 | 2021-06-09 | F. Hoffmann-La Roche AG | Pyrazolopyrimidine compounds and methods of use thereof |
| DK3604304T3 (da) * | 2017-03-23 | 2022-10-31 | Daegu Gyeongbuk Medical Innovation Found | Pyrrolo-pyridinderivatforbindelse, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutisk sammensætning indeholdende denne som aktiv ingrediens til forebyggelse eller behandling af proteinkinase-relaterede sygdomme |
| GB201717260D0 (en) | 2017-10-20 | 2017-12-06 | Galapagos Nv | Novel compounds and pharma ceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders |
| US10800775B2 (en) | 2017-11-03 | 2020-10-13 | Aclaris Therapeutics, Inc. | Pyrazolyl pyrrolo[2,3-b]pyrmidine-5-carboxylate analogs and methods of making the same |
| AR113922A1 (es) | 2017-12-08 | 2020-07-01 | Incyte Corp | Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas |
| MD3746429T2 (ro) | 2018-01-30 | 2022-08-31 | Incyte Corp | Procedee pentru prepararea de (1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)izonicotinil)piperidin-4-onă) |
| SG11202009441PA (en) | 2018-03-30 | 2020-10-29 | Incyte Corp | Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors |
| TW202016110A (zh) | 2018-06-15 | 2020-05-01 | 比利時商健生藥品公司 | Ｊａｋ激酶家族之小分子抑制劑 |
| AU2019317625A1 (en) | 2018-08-10 | 2021-02-18 | Aclaris Therapeutics, Inc. | Pyrrolopyrimidine ITK inhibitors |
| WO2020081689A1 (en) * | 2018-10-16 | 2020-04-23 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Azaindole inhibitors of wild-type and mutant forms of lrrk2 |
| EP3939979A4 (en) * | 2019-03-14 | 2022-04-06 | Shanghai Synergy Pharmaceutical Sciences Co., Ltd | KINASE JAK INHIBITOR, METHOD FOR PREPARING IT AND ITS APPLICATIONS IN THE FIELD OF MEDICINE |
| JP2022531088A (ja) | 2019-05-02 | 2022-07-06 | アクラリス セラピューティクス，インコーポレイテッド | Ｊａｋ阻害剤としての置換ピロロピリジン |
| KR102286372B1 (ko) * | 2019-05-27 | 2021-08-05 | 주식회사한국파마 | Jak 저해제 화합물, 및 이를 포함하는 의약 조성물 |
| US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
| US11753413B2 (en) | 2020-06-19 | 2023-09-12 | Incyte Corporation | Substituted pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine compounds as JAK2 V617F inhibitors |
| US11691971B2 (en) | 2020-06-19 | 2023-07-04 | Incyte Corporation | Naphthyridinone compounds as JAK2 V617F inhibitors |
| WO2022006456A1 (en) | 2020-07-02 | 2022-01-06 | Incyte Corporation | Tricyclic pyridone compounds as jak2 v617f inhibitors |
| AU2021300429A1 (en) | 2020-07-02 | 2023-02-16 | Incyte Corporation | Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors |
| WO2022046989A1 (en) | 2020-08-27 | 2022-03-03 | Incyte Corporation | Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors |
| KR102551758B1 (ko) * | 2020-11-30 | 2023-07-05 | 주식회사한국파마 | 신규한 jak 특이 저해제 화합물, 및 이의 제조방법 |
| WO2022140231A1 (en) | 2020-12-21 | 2022-06-30 | Incyte Corporation | Deazaguaine compounds as jak2 v617f inhibitors |
| AR125273A1 (es) | 2021-02-25 | 2023-07-05 | Incyte Corp | Lactamas espirocíclicas como inhibidores de jak2 v617f |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5478838A (en) * | 1991-09-06 | 1995-12-26 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | 4-amino(alkyl)cyclohexane-1-carboxamide compound and use thereof |
| US6232320B1 (en) | 1998-06-04 | 2001-05-15 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds |
| WO1999062908A2 (en) | 1998-06-04 | 1999-12-09 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds |
| PA8474101A1 (es) | 1998-06-19 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina |
| DK1087970T3 (da) | 1998-06-19 | 2004-08-02 | Pfizer Prod Inc | Pyrrol[2,3-d]pyrimidin forbindelser |
| US6946473B2 (en) * | 1999-01-27 | 2005-09-20 | Wyeth Holdings Corporation | Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors |
| PT1382339E (pt) | 1999-12-10 | 2008-02-06 | Pfizer Prod Inc | Composições que contêm derivados de pirrolo[2,3-d]- pirimidina |
| EE05180B1 (et) | 1999-12-24 | 2009-06-15 | Aventis Pharma Limited | Asaindooli sisaldav farmatseutiline kompositsioon raviotstarbeliseks kasutamiseks, asaindoolid ning nende kasutamine ravimite valmistamiseks, mis on ette nhtud proteiinikinaasi kataltilise toime prssimiseks |
| US6335342B1 (en) | 2000-06-19 | 2002-01-01 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents |
| AU2001274598A1 (en) | 2000-06-23 | 2002-01-02 | Mitsubishi Pharma Corporation | Antitumor effect potentiators |
| ES2257410T3 (es) | 2000-06-26 | 2006-08-01 | Pfizer Products Inc. | Compuestos de pirrolo(2,3-d)pirimidina como agentes inmunosupresores. |
| US7301023B2 (en) | 2001-05-31 | 2007-11-27 | Pfizer Inc. | Chiral salt resolution |
| GT200200234A (es) | 2001-12-06 | 2003-06-27 | Compuestos cristalinos novedosos | |
| PL378246A1 (pl) | 2002-11-26 | 2006-03-20 | Pfizer Products Inc. | Sposób leczenia odrzucania przeszczepu |
| DE60331260D1 (de) * | 2003-04-15 | 2010-03-25 | Honeywell Int Inc | Elektromotorgehäuse für einen elektrisch unterstützten turbolader |
| SE0301373D0 (sv) * | 2003-05-09 | 2003-05-09 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0301372D0 (sv) * | 2003-05-09 | 2003-05-09 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| AR045595A1 (es) * | 2003-09-04 | 2005-11-02 | Vertex Pharma | Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas |
| EP1689407A1 (en) | 2003-11-25 | 2006-08-16 | Pfizer Products Inc. | Method of treatment of atherosclerosis |
| MXPA06007002A (es) | 2003-12-17 | 2006-08-31 | Pfizer Prod Inc | Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina para tratar rechazo de transplantes. |
| MXPA06012663A (es) | 2004-05-03 | 2007-01-16 | Novartis Ag | Combinaciones que comprenden un agonista del receptor s1p y un inhibidor de quinasa jak3. |
| MY179032A (en) * | 2004-10-25 | 2020-10-26 | Cancer Research Tech Ltd | Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors |
| UY29177A1 (es) * | 2004-10-25 | 2006-05-31 | Astex Therapeutics Ltd | Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos |
| AU2005309019A1 (en) | 2004-11-24 | 2006-06-01 | Novartis Ag | Combinations of JAK inhibitors and at least one of Bcr-Abl, Flt-3, FAK or RAF kinase inhibitors |
| AR054416A1 (es) | 2004-12-22 | 2007-06-27 | Incyte Corp | Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas. |
| MX2007014619A (es) * | 2005-05-20 | 2009-02-13 | Vertex Pharma | Pirrolopiridinas de utilidad como inhibidores de proteina quinasa. |
| MY153898A (en) | 2005-06-22 | 2015-04-15 | Plexxikon Inc | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
| EP2251341A1 (en) * | 2005-07-14 | 2010-11-17 | Astellas Pharma Inc. | Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors |
| CA2615291A1 (en) | 2005-07-14 | 2007-01-18 | Astellas Pharma Inc. | Heterocyclic janus kinase 3 inhibitors |
| CN101578285A (zh) * | 2007-01-12 | 2009-11-11 | 安斯泰来制药株式会社 | 稠合吡啶化合物 |
-
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2009
- 2009-04-02 HK HK09103134.2A patent/HK1123303A1/xx unknown
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2010
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-
2015
- 2015-01-23 CY CY20151100074T patent/CY1116393T1/el unknown
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104370909A (zh) * | 2009-12-01 | 2015-02-25 | Abbvie公司 | 新的三环化合物 |
| CN104370909B (zh) * | 2009-12-01 | 2018-09-11 | Abbvie 公司 | 三环化合物 |
| CN109053742A (zh) * | 2009-12-01 | 2018-12-21 | Abbvie 公司 | 新的三环化合物 |
| CN109053742B (zh) * | 2009-12-01 | 2021-06-15 | Abbvie 公司 | 新的三环化合物 |
| CN102712640A (zh) * | 2010-01-12 | 2012-10-03 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 三环杂环化合物、其组合物和应用方法 |
| CN103298817A (zh) * | 2011-01-07 | 2013-09-11 | 利奥制药有限公司 | 作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的新磺酰胺哌嗪衍生物及其药物用途 |
| CN103732597A (zh) * | 2011-08-12 | 2014-04-16 | 日产化学工业株式会社 | 三环杂环化合物和jak抑制剂 |
| CN103732597B (zh) * | 2011-08-12 | 2016-08-17 | 日产化学工业株式会社 | 三环杂环化合物和jak抑制剂 |
| CN109535164A (zh) * | 2017-09-21 | 2019-03-29 | 上海华汇拓医药科技有限公司 | Jak激酶抑制剂及其制备方法和在医药领域的应用 |
| CN109535164B (zh) * | 2017-09-21 | 2022-01-18 | 上海华汇拓医药科技有限公司 | Jak激酶抑制剂及其制备方法和在医药领域的应用 |
| CN111566095A (zh) * | 2017-11-03 | 2020-08-21 | 阿克拉瑞斯治疗股份有限公司 | 被取代的吡咯并吡啶jak抑制剂及其制造方法和使用方法 |
| WO2021000785A1 (zh) * | 2019-07-02 | 2021-01-07 | 深圳美莹基因科技有限公司 | 作为詹纳斯激酶1选择抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物 |
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