JP2021527665A - ＩｇＥに起因する障害を処置するためのチオフェン誘導体 - Google Patents

ＩｇＥに起因する障害を処置するためのチオフェン誘導体 Download PDF

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リー コネリー、リッキー
ジェレミー フランクリン、リチャード
ウィリアム ハスレット、グレゴリー
ジェイムズ ヘンリー、アリステア
マッデン、ジェイムズ
シャーロット ノイス、ジュディー
ジョン ノーマン、ティモシー
フィリップス、オリバー
ロス ピット、ウィリアム
ラムパラコス、コンスタンティノス
ダンカン セルビー、マシュー
セルバラトナム、スガンタン
トラニ、ジャンカルロ
チュー、チャオニン
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ユーシービー バイオファルマ エスアールエル
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Abstract

式（Ｉ）のチオフェン誘導体及びその薬学的に許容される塩を提供する。これらの化合物はアレルギー、１型過敏症又は家族性副鼻腔炎などのＩｇＥに起因する障害を処置又は予防するための有用性を有する。

Description

本発明は、式（Ｉ）のチオフェン誘導体、それらを調製するためのプロセス、それらを含有する医薬組成物並びにＩｇＥに起因する障害（アレルギー応答、非アレルギー性肥満細胞応答又は特定の自己免疫応答など）、特に、ＩｇＥとＦｃεＲＩ受容体との相互作用に起因する障害の処置におけるそれらの使用に関する。
ＩｇＥ（免疫グロブリンＥ）は、免疫グロブリンファミリーのメンバーであり、喘息、食物アレルギー、１型過敏症及び家族性副鼻腔炎などのアレルギー応答を媒介する。
ＩｇＥは、Ｂ細胞により分泌され、その表面上に発現される。Ｂ細胞により合成されたＩｇＥは、短い膜結合領域により成熟ＩｇＥ配列に連結された膜貫通ドメインによりＢ細胞膜中に固定される。ＩｇＥはまた、低親和性ＩｇＥ受容体（ＦｃεＲＩＩ）に対するそのＦｃ領域を介してＢ細胞（並びに単球、好酸球及び血小板）にも結合する。哺乳動物のアレルゲンへの曝露の際に、アレルゲンに結合するＩｇＥを合成するＢ細胞がクローン増幅される。このＩｇＥは次に、それがＢ細胞に（ＦｃεＲＩＩを介して）結合しているＢ細胞により、並びに肥満細胞及び好塩基球の表面上に見い出されるいわゆる高親和性受容体（ＦｃεＲＩ）を介して肥満細胞及び好塩基球により循環中に放出される。そのような肥満細胞及び好塩基球は、それによって、アレルゲンに対して感作される。アレルゲンに対する次の曝露は、これらの細胞上でＦｃεＲＩを架橋し、したがって、臨床過敏症及びアナフィラキシーの原因となるヒスタミン及び他の因子の放出を活性化する。現在、アレルギー性疾患、蕁麻疹、及び喘息は通常、次の薬物：（１）炎症性メディエーターであるヒスタミン及びロイコトリエンに拮抗する抗ヒスタミン及び抗ロイコトリエン、（２）広範な炎症機構を抑制する局所若しくは全身用（経口又は注射可能な）コルチコステロイド若しくは免疫抑制薬、（３）喘息において収縮した気道の平滑筋を弛緩させる短時間若しくは長時間作用性気管支拡張薬、又は（４）ＦｃεＲＩでのＩｇＥ結合により通常引き起こされる肥満細胞の脱顆粒を阻害する肥満細胞安定薬、（５）ＦｃεＲＩでのＩｇＥの結合を防止する生物学的製剤の１種又は複数で処置されている。
しかしながら、ＩｇＥに起因する障害、特にＩｇＥとＦｃεＲＩ受容体との相互作用に起因する障害の処置又は予防において治療上の有用性を有する化合物を同定することがなお必要とされている。
驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩をこの目的のために使用することができることが発見された。
本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩：
Figure 2021527665
を提供する
［式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｎ、又はＣ−Ｒ４を表し、ＸがＣ−Ｒ４である場合、Ｒ３及びＲ４は、連結して４〜６員シクロアルキル又は複素環式環を形成していてもよく、
それらのいずれも任意選択で、ハロゲン、＝Ｏ、ＯＨ、ＳＭｅ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、アリール及びヘテロアリールから選択される１個又は複数の置換基により置換されていてもよく、アリール及びヘテロアリールは任意選択で、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ１〜Ｃ２ハロアルキルから選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
ＸがＮを表す場合、Ｗ、Ｙ及びＺは、Ｃであるか、又はＷ、Ｙ及びＺのうちの１個は単結合であり、その他の２個はＣであり；
ＸがＣＨ又はＣ−Ｒ４を表す場合、Ｗ、Ｙ及びＺは、Ｃであるか、又はＷ、Ｙ又はＺのうちの１個は単結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮであり、その他の２個はＣであり；
Ｗ、Ｙ、又はＺがＣである場合、各Ｃは、Ｈ、ハロゲン、ＳＦ５、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＳＨ、ＳＭｅ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、複素環、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキルから独立に選択される１又は２個の基により置換されていてもよく、これらは、連結して３〜６員シクロアルキル又は４〜６員複素環式環を形成していてもよく、
それらのいずれも任意選択で、ハロゲン、＝Ｏ、ＯＨ、ＳＭｅ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２から選択される１個又は複数の置換基により置換されていてもよく、これらは、連結して３〜６員シクロアルキル又は４〜６員複素環式環を形成していてもよく；
Ｗ、Ｙ又はＺがＮである場合、このＮは独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、複素環、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２により置換されていてもよく、これらのいずれも任意選択で、ハロゲン、ＯＨ、ＳＭｅ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２から選択される１個又は複数の置換基により置換されていてもよく；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、直接的に、又は置換基を介して連結して環を形成していてもよく；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０及び−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ１１）Ｒ１０から選択され；
Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３を表し；
Ｒ３は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＮＲｄＲｃ、−ＮＨ−Ｒ１４−ＮＨ−Ｒａ、−ＮＭｅ−Ｒ１４−ＮＨ−Ｒａ、−ＮＨ−Ｒ１４−ＮＭｅ−Ｒａ、−ＣＯ−ＮＲｄＲｃ、−ＮＨ−ＣＯＯ−Ｒｃ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｃ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−ＮＲａ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−ＮＲｄＲｃ、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−ＮＨ−Ｒ１４−ＮＨ−Ｒａ、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＦ３、アルキルアミノ、アミノ、−ＮＨ−ＳＯ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヘテロアルキル−アミノ、アリール、複素環、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｍｅ、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−ＣＮ、−ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ−ＣＮ、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ）−Ｃ１〜Ｃ２アルキルから選択され、それらのいずれも任意選択で、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＨ、−ＣＮ、ＳＭｅ、−ＮＲｄＲｃ、−ＯＲｃ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、複素環、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−アミノ、ヘテロシクロ−アミノ、アリール−アミノ、ヘテロアリール−アミノ、−ＣＯＮＲｄＲｃ、−ＮＨＣＯ−Ｒａ、−ＮＨＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、−ＣＯＯ−Ｒａから選択される１個又は複数の置換基により置換されていてもよく、これらは、連結して環を形成していてもよく、−ＣＯＮＲｄＲｃ及び−ＮＲｄＲｃは、連結して、６員アリール基に融合している７員環を形成していてもよく；
アリール、ヘテロアリール、複素環及びシクロアルキルは任意選択で、ハロゲン、オキソ、シアノ、ＯＨ、−ＮＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ〜Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４複素環、アセチル、アセチル−フェニル、−ＣＯＮＲｄＲｃ、ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、任意選択で１個又は複数のハロゲン基、Ｃ１〜Ｃ２−アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選択される１個又は複数の置換基により置換されており、
ｎは、０、１又は２に等しく；
Ｒ４は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＳＨ、ＳＭｅ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヘテロアルキル、複素環から選択され、
それらのいずれも任意選択で、ハロゲン、＝Ｏ、ＯＨ、ＳＭｅ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２から選択される１個又は複数の置換基により置換されていてもよく、これらは、連結して環を形成していてもよく；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、複素環、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−複素環、−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−アリール、−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−ヘテロアリールから選択され、
それらのいずれも任意選択で、ハロゲン、＝Ｏ、ＯＨ、ＳＭｅ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２から選択される１個又は複数の置換基により置換されていてもよく、これらは、連結して環を形成していてもよく；
Ｒ６、Ｒ８及びＲ１２は独立に、Ｈ及びＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
それらのいずれも任意選択で、１〜７個のハロゲンにより置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ９及びＲ１１は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、複素環、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−複素環、−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−アリール、−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−ヘテロアリール、−Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７アルキ（ａｌｋｙ）、−Ｎ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｎ−複素環、−Ｎ−ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ−複素環、−Ｏ−ヘテロアリールから選択され、
それらのいずれも任意選択で、ハロゲン、＝Ｏ、ＯＨ、ＳＭｅ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２から選択される１個又は複数の置換基により置換されていてもよく、これらは、連結して環を形成していてもよく；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、複素環、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−複素環、−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−アリール、−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−ヘテロアリール、−Ｎ−Ｃ１〜Ｃ８アルキルから選択され、
それらのいずれも任意選択で、ハロゲン、＝Ｏ、ＯＨ、ＳＭｅ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２から選択される１個又は複数の置換基により置換されていてもよく、これらは、連結して環を形成していてもよく；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ５複素環から選択され、
それらのいずれも任意選択で、ハロゲン、＝Ｏ、ＯＨ、ＳＭｅ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２から選択される１個又は複数の置換基により置換されていてもよく、これらは、連結してシクロアルキル又は複素環式環を形成していてもよく；
Ｒ６及びＲ７は、相互に連結して環を形成していてもよく；
Ｒ８及びＲ９は、相互に連結して環を形成していてもよく；
Ｒ１２及びＲ１３は、相互に連結して環を形成していてもよく；
Ｒ１４は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、Ｃ＝ＮＲｂ、Ｃ＝ＣＨ−ＮＯ２、ＳＯ２、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルであり、これらは１又は２個の＝Ｏで置換されていてもよく；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、複素環、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール及びアリールから選択され、
それらのいずれも任意選択で、ハロゲン、＝Ｏ、ＯＨ、ＳＭｅ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２から選択される１個又は複数の置換基により置換されていてもよく、これらは、連結して環を形成していてもよく；
Ｒｂは、ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルから選択され、
アリール及びヘテロアリールは任意選択で、１個又は複数のＣ１〜Ｃ２アルキルにより置換されていてもよく；
Ｒｃは、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、複素環、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
それらのいずれも任意選択で、Ｃ（Ｏ）（Ｒｇ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）（Ｒｇ）、ハロゲン、ＳＦ５、ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒａ、ＣＮ、ＳＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｒｇ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｎ（Ｒｆ）（Ｒｇ）、Ｎ（Ｒｆ）ＳＯ２（Ｒｇ）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＭｅ、ＳＯ２ＮＭｅ２、Ｓ（Ｏ）（ＮＲｆ）Ｒｇ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、複素環、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される１個又は複数の置換基により置換されていてもよく、これらは、連結して環を形成していてもよく、
アリール、ヘテロアリール、複素環及びシクロアルキルは任意選択で、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯＲａ、ＳＯＲａ、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒａ、ＣＯＮＨＲａから選択される１個又は複数の置換基により置換されており、これらは、連結して環を形成していてもよく；
Ｒｄは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し；
Ｒｃ及びＲｄは、連結して複素環を形成していてもよく；
Ｒｅは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）（Ｒｇ）、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、−ＣＮから選択され、Ｒｆ及びＲｇは、連結して環を形成していてもよく、
アリール及びヘテロアリールは任意選択で、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキルから選択される１個又は複数の置換基で置換されており；
Ｒｆは、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、複素環、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され、
それらのいずれも任意選択で、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯＲａ、ＳＯＲａ、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒａ、ＣＯＮＨＲａから選択される１個又は複数の置換基により置換されていてもよく；
Ｒｇは、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、複素環、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され、
それらのいずれも任意選択で、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯＲａ、ＳＯＲａ、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒａ、ＣＯＮＨＲａから選択される１個又は複数の置換基により置換されていてもよく、
Ｒｆ及びＲｇは、連結して環を形成していてもよい］。
別の実施形態によれば、本発明の化合物は、式（Ｉａ）
Figure 2021527665
による化合物である
［式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｎ、又はＣ−Ｒ４を表し、ＸがＣ−Ｒ４である場合、Ｒ３及びＲ４は、連結して４〜６員シクロアルキル又は複素環式環を形成していてもよく、
それらのいずれも任意選択で、ハロゲン、＝Ｏ、ＯＨ、ＳＭｅ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、アリール及びヘテロアリールから選択される１個又は複数の置換基により置換されていてもよく、アリール及びヘテロアリールは任意選択で、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ１〜Ｃ２ハロアルキルから選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
ＸがＮを表す場合、Ｗ、Ｙ及びＺは、Ｃであるか、又はＷ、Ｙ及びＺのうちの１個は、単結合であり、その他の２個は、Ｃであり；
ＸがＣＨ又はＣ−Ｒ４を表す場合、Ｗ、Ｙ及びＺは、Ｃであるか、又はＷ、Ｙ又はＺのうちの１個は、単結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮであり、その他の２個は、Ｃであり；
Ｗ、Ｙ、又はＺがＣである場合、各Ｃは、Ｈ、ハロゲン、ＳＦ５、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＳＨ、ＳＭｅ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、複素環、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキルから独立に選択される１又は２個の基により置換されていてもよく、これらは、連結して３〜６員シクロアルキル又は４〜６員複素環式環を形成していてもよく、
それらのいずれも任意選択で、ハロゲン、＝Ｏ、ＯＨ、ＳＭｅ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２から選択される１個又は複数の置換基により置換されていてもよく、これらは、連結して３〜６員シクロアルキル又は４〜６員複素環式環を形成していてもよく；
Ｗ、Ｙ又はＺがＮである場合、このＮは独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、複素環、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２により置換されていてもよく、これらのいずれも任意選択で、ハロゲン、ＯＨ、ＳＭｅ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２から選択される１個又は複数の置換基により置換されていてもよく；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、直接的に、又は置換基を介して連結して環を形成していてもよく；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０及び−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ１１）Ｒ１０から選択され；
Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３を表し；
Ｒ３は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＮＲｄＲｃ、−ＮＨ−Ｒ１４−ＮＨ−Ｒａ、−ＮＭｅ−Ｒ１４−ＮＨ−Ｒａ、−ＮＨ−Ｒ１４−ＮＭｅ−Ｒａ、−ＣＯ−ＮＲｄＲｃ、−ＮＨ−ＣＯＯ−Ｒｃ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｃ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−ＮＲａ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−ＮＲｄＲｃ、−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−ＮＨ−Ｒ１４−ＮＨ−Ｒａ、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＦ３、アルキルアミノ、アミノ、−ＮＨ−ＳＯ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヘテロアルキル−アミノ、アリール、複素環、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｍｅ、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−ＣＮ、−ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ−ＣＮ、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ）−Ｃ１〜Ｃ２アルキルから選択され、
それらのいずれも任意選択で、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＨ、−ＣＮ、ＳＭｅ、−ＮＲｄＲｃ、−ＯＲｃ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、複素環、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−アミノ、複素環−アミノ、アリール−アミノ、ヘテロアリール−アミノ、−ＣＯＮＲｄＲｃ、−ＮＨＣＯ−Ｒａ、−ＮＨＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、−ＣＯＯ−Ｒａから選択される１個又は複数の置換基により置換されていてもよく、これらは、連結して環を形成していてもよく、
アリール、ヘテロアリール、複素環及びシクロアルキルは任意選択で、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル及びＣ２〜Ｃ４複素環から選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
Ｒ４は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＳＨ、ＳＭｅ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヘテロアルキル、複素環から選択され、
それらのいずれも任意選択で、ハロゲン、＝Ｏ、ＯＨ、ＳＭｅ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２から選択される１個又は複数の置換基により置換されていてもよく、これらは、連結して環を形成していてもよく；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、複素環、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−複素環、−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−アリール、−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−ヘテロアリールから選択され、
それらのいずれも任意選択で、ハロゲン、＝Ｏ、ＯＨ、ＳＭｅ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２から選択される１個又は複数の置換基により置換されていてもよく、これらは、連結して環を形成していてもよく；
Ｒ６、Ｒ８及びＲ１２は独立に、Ｈ及びＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
それらのいずれも任意選択で、１〜７個のハロゲンにより置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ９及びＲ１１は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、複素環、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−複素環、−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−アリール、−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−ヘテロアリール、−Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７アルキ（ａｌｋｙ）、−Ｎ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｎ−複素環、−Ｎ−ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ−複素環、−Ｏ−ヘテロアリールから選択され、
それらのいずれも任意選択で、ハロゲン、＝Ｏ、ＯＨ、ＳＭｅ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２から選択される１個又は複数の置換基により置換されていてもよく、これらは、連結して環を形成していてもよく；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、複素環、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−複素環、−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−アリール、−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−ヘテロアリール、−Ｎ−Ｃ１〜Ｃ８アルキルから選択され、
それらのいずれも任意選択で、ハロゲン、＝Ｏ、ＯＨ、ＳＭｅ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２から選択される１個又は複数の置換基により置換されていてもよく、これらは、連結して環を形成していてもよく；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ５複素環から選択され、
それらのいずれも任意選択で、ハロゲン、＝Ｏ、ＯＨ、ＳＭｅ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２から選択される１個又は複数の置換基により置換されていてもよく、これらは、連結してシクロアルキル又は複素環式環を形成していてもよく；
Ｒ６及びＲ７は、相互に連結して環を形成していてもよく；
Ｒ８及びＲ９は、相互に連結して環を形成していてもよく；
Ｒ１２及びＲ１３は、相互に連結して環を形成していてもよく；
Ｒ１４は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、Ｃ＝ＮＲｂ、Ｃ＝ＣＨ−ＮＯ２、ＳＯ２、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルであり、これらは１又は２個の＝Ｏで置換されていてもよく；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、複素環、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール及びアリールから選択され、
それらのいずれも任意選択で、ハロゲン、＝Ｏ、ＯＨ、ＳＭｅ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２から選択される１個又は複数の置換基により置換されていてもよく、これらは、連結して環を形成していてもよく；
Ｒｂは、ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルから選択され、
アリール及びヘテロアリールは任意選択で、１個又は複数のＣ１〜Ｃ２アルキルにより置換されており；
Ｒｃは、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、複素環、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され、
それらのいずれも任意選択で、Ｃ（Ｏ）（Ｒｇ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）（Ｒｇ）、ハロゲン、ＳＦ５、ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒａ、ＣＮ、ＳＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｒｇ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｎ（Ｒｆ）（Ｒｇ）、Ｎ（Ｒｆ）ＳＯ２（Ｒｇ）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＭｅ、ＳＯ２ＮＭｅ２、Ｓ（Ｏ）（ＮＲｆ）Ｒｇ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、複素環、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される１個又は複数の置換基により置換されていてもよく、これらは、連結して環を形成していてもよく、
アリール、ヘテロアリール、複素環及びシクロアルキルは任意選択で、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯＲａ、ＳＯＲａ、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒａ、ＣＯＮＨＲａから選択される１個又は複数の置換基により置換されており、これらは、連結して環を形成していてもよく；
Ｒｄは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し；
Ｒｃ及びＲｄは、連結して複素環を形成していてもよく；
Ｒｅは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）（Ｒｇ）、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、−ＣＮから選択され、Ｒｆ及びＲｇは、連結して環を形成していてもよく、
アリール及びヘテロアリールは任意選択で、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキルから選択される１個又は複数の置換基で置換されており；
Ｒｆは、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、複素環、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され、
それらのいずれも任意選択で、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯＲａ、ＳＯＲａ、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒａ、ＣＯＮＨＲａから選択される１個又は複数の置換基により置換されていてもよく；
Ｒｇは、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、複素環、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され、
それらのいずれも任意選択で、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯＲａ、ＳＯＲａ、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒａ、ＣＯＮＨＲａから選択される１個又は複数の置換基により置換されていてもよく、
Ｒｆ及びＲｇは、連結して環を形成していてもよい］。
本発明の好ましい一実施形態では、Ｘ、Ｗ、Ｙ及びＺは好ましくは、Ｃであるか、又は別法では、Ｘ、Ｗ及びＹは好ましくは、Ｃであり、Ｚは好ましくは、Ｏであり、これらはすべて、上記のとおり置換されていてもよい。
より好ましくは、Ｘは、ＣＨであり、Ｗ、Ｙ及びＺは独立に、ＣＨ２、ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル）、Ｃ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）２及びスピロ−シクロプロピルから選択される。最も好ましくは、Ｘは、ＣＨであり、Ｗ、Ｙ及びＺは、ＣＨ２である。
この場合、好ましい化合物は、式（ＩＩ）：
Figure 2021527665
により特徴づけられる
［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）において定義したとおりである］。
本発明による好ましい実施形態は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が下に定義するとおりである式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（ＩＩ）の化合物及びその塩である。本発明が、様々な置換基が独立に、これらの実施形態、好ましい実施形態、より好ましい実施形態、好ましくは、より好ましくは、なおより好ましくは、最も好ましくは、特定の実施形態、好ましい特定の実施形態、特に好ましい実施形態、特定のより好ましい実施形態、特に好ましい実施形態、最良の結果から選択される式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（ＩＩ）の化合物並びにその塩も包含することは当業者には理解されるであろう。これには、下に定義する式（ＩＩＩ）〜（ＸＸＩＶ）の化合物も包含される。
Ｒ１が、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０及び−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ１１）Ｒ１０から選択される場合、Ｒ１０は好ましくは、ｎＢｕであり、Ｒ１１は、Ｈである。
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５を表す場合、Ｒ５は好ましくは、
Figure 2021527665
である。
より好ましい一実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、上記で定義したとおりであり；
より好ましくは、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）であり、
Ｒ６及びＲ８は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、最も好ましくは、Ｒ６及びＲ８は、Ｈであり；
Ｒ７及びＲ９は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及び−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され、これら基のいずれも任意選択で、１〜４個のハロゲンにより置換されていてもよく、シクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ８アルキルにより置換されていてもよく、最も好ましくは、Ｒ７は、
Figure 2021527665
であり、
Ｒ９は、
Figure 2021527665
であり、
なおより好ましくは、Ｒ１は、
Figure 2021527665
であり；
最も好ましくは、Ｒ１は、
Figure 2021527665
である。
Ｒ２は好ましくは、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３を表し、
Ｒ１２は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及び−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され、これらの基のいずれも任意選択で、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ２アルキルから選択される１〜５個の置換基により置換されていてもよく、これらは、連結してシクロアルキル環を形成していてもよく、
より好ましくは、Ｒ２は、
Figure 2021527665
を表し；
最も好ましくは、Ｒ２は、
Figure 2021527665
を表す。
好ましい一実施形態では、Ｒ３は、−ＮＨＲｃ、−ＮＨ−Ｒ１４−ＮＨ−Ｒａ、及びヘテロアリールから選択され、
それらのいずれも、−ＮＨＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｃ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル及び−ＣＮから選択される１個又は複数の置換基により置換されていてもよく、Ｒｃは、Ｈ、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されている複素環及び任意選択で置換されているアリールから選択され、
アリール、複素環及びヘテロアリールの置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｍｅ、複素環、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択される。
特に好ましい一実施形態では、Ｒ３は、ヘテロ原子として少なくとも１個の窒素を含有し、−ＮＲｄＲｃ又は−ＮＲｄＲｃ及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルのいずれかにより置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｒｃは、Ｈ、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されている複素環及び任意選択で置換されているアリールから選択され、
アリール、複素環及びヘテロアリールの置換基は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ及び−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｍｅから選択され、
Ｒｄは、Ｈを表す。
特により好ましい実施形態では、Ｒ３は、ヘテロ原子として少なくとも２個の窒素を含有し、−ＮＨＲｃ又は−ＮＨＲｃ及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルのいずれかにより置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｒｃは、Ｈ又はヘテロ原子として少なくとも１個の窒素を含有する任意選択で置換されているヘテロアリールから選択され、
ヘテロアリールの置換基は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから選択され、少なくとも１個のハロゲンは、フッ素原子である。
最良の結果は、
Ｒ３が、ヘテロ原子として３個の窒素を含有し、−ＮＨＲｃにより置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｒｃが、ヘテロ原子として少なくとも１個の窒素を含有する任意選択で置換されているヘテロアリールであり、
ヘテロアリールの置換基が、メチル、エチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルから選択される場合に得られている。
最も好ましくは、Ｒ３は、
Figure 2021527665
である。
本発明の特に好ましい一実施形態では、式（Ｉ）又は（Ｉａ）又は（ＸＸＸＶＩ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、
Ｒ１が、
Figure 2021527665
であり；
Ｒ２が
Figure 2021527665
であり；及び／又は
Ｒ３が、
Figure 2021527665
であるものである。
さらなる実施形態では、上記化合物は、Ｘが、Ｃ又はＮであり；Ｚが、Ｃ、Ｎ、Ｏ又はＳであり；Ｙが、Ｃ又はＳである、式（Ｉ）又は（Ｉａ）により特徴づけられる。
さらなる実施形態では、上記化合物は、Ｒ１が、Ｎ−メチルアミノカルボニル、（シクロプロピルメチル）アミノカルボニル、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロプロピルカルバモイル、プロピル−スルファモイル、イソブチル−スルファモイル、［（２−ヒドロキシ−２−メチル）プロピル］スルファモイル、２−ヒドロキシプロピルスルファモイル、３−ピロリジン−１−イルスルホニル、（３−フルオロシクロブチル）−スルファモイル、ブチルスルホニル、ブチルスルフィニル、シクロプロピルメチルスルファモイル、ブチルスルホンイミドイル、３−フルオロピロリジン−１−カルボニル、３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル、ピペリジン−１−カルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソブチル−アミノカルボニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボニル、（３，３−ジフルオロシクロブチル）カルバモイル、（３−フルオロシクロブチル）カルバモイル、（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）カルバモイル、イソブチルカルバモイル、３−メチルピロリジン−１−カルボニル、プロピルカルバモイルから選択され、他の置換基が、下記で定義するとおりである式（Ｉ）又は（Ｉａ）により特徴づけられる。
別の実施形態では、上記化合物は、Ｒ２が、シクロプロパンカルボニルアミノ、２−メチルプロパノイルアミノ、シクロブタンカルボニルアミノ、（２−メチルシクロプロパンカルボニル）アミノから選択され、他の置換基が上記及び下記で定義するとおりである式（Ｉ）又は（Ｉａ）により特徴づけられる。
さらなる実施形態では、上記化合物は、Ｘ、Ｙ、Ｗが、Ｃであり、Ｚが、Ｎであり、Ｎが、メチルスルホニル、アセチルエチルカルバモイル、シアノから選択される基で置換されており、他の置換基が、上記及び下記で定義するとおりである式（Ｉ）又は（Ｉａ）により特徴づけられる。
さらなる実施形態では、上記化合物は、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｚが、Ｃであり、Ｚが、ＯＨ、メチル、エチルカルバモイル、シアノ、オキソ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、１Ｈ−ピラゾール−３−イルから選択される基で置換されており、他の置換基が、上記及び下記で定義するとおりである式（Ｉ）又は（Ｉａ）により特徴づけられる。
別の実施形態では、上記化合物は、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｚが、Ｃであり、Ｗが、メチル基で置換されており、Ｒ３が、Ｈ又はメチ（ｍｅｔｈｙ）基であり、他の置換基が、上記及び下記で定義するとおりである式（Ｉ）又は（Ｉａ）により特徴づけられる。
さらなる実施形態では、本発明の化合物は、Ｘが、Ｃ又はＮであり、Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、メチル、アミノ、メチルスルホニル、アセチル、２−メトキシアセチル、２−フェニルアセチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル、２−フェニルエチル、ピリミジン−２−イルアミノ、メタンスホンアミド（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｆｏｎａｍｉｄｏ）、（４−メトキシフェニル）カルバモチオイルアミノ（ｃａｒｂａｍｏｔｈｉｏｙｌａｍｉｎｏ）、（４−メトキシフェニル）カルバモイルアミノ、エチルカルバモイル、［Ｎ’−シアノ−Ｎ−（ｐ−トリル）カルバムイミドイル］アミノ、［Ｎ’−シアノ−Ｎ−エチル−カルバムイミドイル］アミノ、（１−オキソイソインドリン−５−イル）カルバモイル、（３−スルファモイルフェニル）カルバモイル、（３−メチルスルホニルフェニル）カルバモイル、３−イソオキサゾール−５−イルアニリノ、（２−エトキシ−３，４−ジオキソ−シクロブテン−１−イル）アミノ、エチルカルボニル、カルボキシ、（１−オキソイソインドリン−５−イル）アミノカルボニル、［（５−オキソピロリジン−３−イル）フェニル］アミノカルボニル、［３−（３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルボニルアミノ、（１Ｈ−インダゾール−４−イル）カルボニルアミノ、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル、インダン−２−イル、［２−（４−メトキシフェニル）エチルアミノカルボニル、キノキサリン−６−イル、（チアゾール−２−イル）アミノカルボニル、（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノカルボニル、（４−ピリジル）アミノカルボニル、ピラジン−２−イルアミノカルボニル、（３−ピリジル）アミノカルボニル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル、１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−カルボニル、２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノカルボニル、ヒドロキシイミノメチル、［（４−エチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ］メチル、（４−メチルアニリノ）メチル、２−アミノ−３−ピリジル、５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、シアノ、トリフルオロメチル、４−メチルオキサゾール−２−イル、アミノメチル、（ｐ−トリルカルバモイルアミノ）メチル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、ピロリジン−１−カルボニル、３−ピリジルカルバモチオイルアミノ、３−（３−ピリジルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、５−アミノ−４−シアノ−イミダゾール−１−イル、３−（２，２−ジメチルプロピルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、４−（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ、［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、Ｎ’−シアノ−Ｎ−フェニル−カルバムイミドイルアミノ、３−（イソブチルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（１−メチルシクロプロピル）メチルアミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、５−アセトアミドイミダゾール−１−イル、３−［（５−メチル−３−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（４−ピリジルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル、Ｎ’−シアノ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）カルバムイミドイル］アミノ、４−エトキシカルボニ−５−（エチルアミノ）イミダゾール−１−イル、３−（２−モルホリノエチルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル、（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アミノ、２−（エチルアミノ）−３，４−ジオキソ−シクロブテン−１−イル］アミノ、［Ｎ’−シアノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバムイミドイル］アミノ、３−（エチルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル、（Ｎ−エチル−Ｎ’−ニトロ−カルバムイミドイル）アミノ、３−（３−ピリジルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（１−オキシドピリジン−１−イウム−３−イル）アミノ、［Ｎ’−ニトロ−Ｎ−（ｐ−トリル）カルバムイミドイル］アミノ、２−（３−ピリジルアミノ）イミダゾール−１−イル、３−（３−ピリジルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（シクロプロピルメチルアミノ、（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）カルバモチオイルアミノ、３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル、２−（シクロプロピルメチルアミノ）イミダゾール−１−イル、［４−（エチルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］アミノ、［１−（４−メチルアニリノ）−２−ニトロ−ビニル］アミノ、（Ｎ’−シアノ−Ｎ−エチル−カルバムイミドイル）−メチル−アミノ、［２−（４−メチルアニリノ）−３，４−ジオキソ−シクロブテン−１−イル］アミノ、３−（２−ピリジルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル、２−アセトアミドイミダゾール−１−イル、５−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−トリアゾール−１−イル、５−（３−ピリジルアミノ）トリアゾール−１−イル、エチルカルバモチオイルアミノ、３−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、［（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ’−ニトロ−カルバムイミドイル］アミノ、２−（エチルアミノ）イミダゾール−１−イル、３−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）アミノ、［［Ｎ’−エトキシカルボニル−Ｎ−（ｐ−トリル）カルバムイミドイル］アミノ］、［２−［（２−メチル−３−ピリジル）アミノ］イミダゾール−１−イル、１−［（エチルアミノ）−２−ニトロ−ビニル］アミノ、（４−メチル−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−２−イル）アミノ、５−アミノ−４−（メチルカルバモイル）イミダゾール−１−イル、５−アミノ−４−カルバモイル−イミダゾール−１−イル、２−アニリノイミダゾール−１−イル、エチルカルバモイルアミノ、（４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）アミノ、［６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−ピリジル］アミノ、５−（エチルアミノ）テトラゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ、４−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ、４−（エチルオキシ−カルボニル）イミダゾール−１−イル、［４−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ、１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ、Ｎ’−メトキシ−Ｎ−（ｐ−トリル）カルバムイミドイル］アミノ、［４−（４−メチルアニリノ）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］アミノ、［１−（３−ピリジル）イミダゾール−２−イル］アミノ、５−アミノトリアゾール−１−イル、（２−メトキシフェニル）カルバモイルアミノ、４−ピリジン−カルボニルアミノ、ベンジルアミノ、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ、［Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル］アミノ、［Ｎ’−（１−メチルピラゾール−３−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）カルバムイミドイル］アミノ、３−［（３，５−ジメチルピラジン−２−イル）アミノ、３−（エチルアミノ）−５−（メトキシメチル）−１，２，４−トリアゾール−４−イル、［５−（３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ、ｐ−トリル−カルボニルアミノ、キナゾリン−２−イルアミノ、１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ、３−（エチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−トリアゾール−４−イル、２−アミノイミダゾール−１−イル、３−アミノ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−４−イル、３−（エチルアミノ）−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−４−イル、（２−エチル−３，４−ジオキソ−シクロブテン−１−イル）アミノ、１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ、５−オキソ−１−（ｐ−トリル）−４Ｈ−イミダゾール−２−イル］アミノ、［２−［エチル（メチル）アミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブテン−１−イル］アミノ、（メチルスルホンイミドイル）アミノ、［Ｎ−シアノ−Ｃ−メチル−カルボンイミドイル］アミノ、テトラゾール−１−イル、メタンスルフィンアミド、モルホリノ、３−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾール−４−イル、（４−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−２−イル）アミノ、イソプロピルスルファモイルアミノ、Ｎ’−シアノ−Ｎ−モルホリノ−カルバムイミドイル］アミノ、アセトアミド、メタンスルホンアミド、［Ｎ’−シアノ−Ｎ−メトキシ−カルバムイミドイル］アミノ、（４−メトキシフェニル）カルバモイルアミノ、［４−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリミジン−２−イル］アミノ、［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイルアミノ、３−（２−メチルプロパノイルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）−メチル−アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、５−アミノ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）イミダゾール−１−イル、３−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル−［（５−シクロプロピル−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（５−イソプロピル−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（２−イソプロピル−５−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ、３−［（５−メチル−２−テトラヒドロフラン−３−イル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（２−エチル−５−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（２−シクロプロピル−５−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（３−メトキシ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（５−エチル−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ、３−［（１，４−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、［３−［（５−メトキシカルボニル−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］、２−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］イミダゾール−１−イル、［３−［（５−カルボキシ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］から選択され、他の置換基が、上記及び下記で定義するとおりである、式（Ｉ）又は（Ｉａ）により特徴づけられる。
さらなる実施形態では、上記化合物は、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚが、Ｃであり、Ｚが任意選択で、メチル基で置換されており、他の置換基が、上記及び下記で定義するとおりである式（Ｉ）又は（Ｉａ）により特徴づけられる。
さらなる実施形態では、上記化合物は、Ｒ１が、（シクロプロピルメチル）カルバモイル、（３−フルオロシクロブチルメチル）カルバモイル、（２−フルオロシクロプロピル）メチル−カルバモイル、（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル−カルバモイル、（２，２−ジメチルシクロプロピル）メチルカルバモイル、（スピロ［２．２］ペンタン−２−イル）カルバモイル、（スピロ［２．２］ペンタン−２−イル）メチル−カルバモイル、（３，３−ジフルオロシクロブチル）カルバモイル、（３−フルオロシクロブチル）カルバモイル、（２−メチルシクロプロピル）メチルカルバモイル、（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル−カルバモイル、エトキシカルボニル、（３−フルオロシクロブチル）メチル−カルバモイル、（シクロブチル）メチル−カルバモイル、（３−メチルシクロブチル）カルバモイル、（２，２−ジフルオロシクロブチル）メチル−カルバモイル、（３−フルオロシクロブチル）メチル−カルバモイル、（２−フルオロシクロブチル）メチル−カルバモイル、（スピロ［２．２］ペンタン−２−イル）カルバモイルから選択され、他の置換基が、上記及び下記で定義するとおりである式（Ｉ）又は（Ｉａ）により特徴づけられる。
さらなる実施形態では、上記化合物は、Ｒ２が、（シクロプロピル）アセチルアミノ、（スピロ［２．２］ペンタン−２−イル）カルボニルアミノ、（２−フルオロシクロプロピル）カルボニルアミノ、（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルボニルアミノ、（２−メチルシクロプロピル）カルボニルアミノ、（３−フルオロシクロブチル）カルボニルアミノ、（３，３−ジフルオロシクロブチル）カルボニルアミノ、（オキセタン−３−イル）カルボニルアミノ、３，３−ジフルオロプロパノイルアミノ、（シクロブチル）カルボニルアミノ、２−（メチルプロパノイル）アミノから選択され、他の置換基が、上記及び下記で定義するとおりである式（Ｉ）又は（Ｉａ）により特徴づけられる。
さらなる実施形態では、上記化合物は、Ｒ３が、（１，１−ジオキソチオラン−３−イル）アミノ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［３−［メチルスルホンイミドイル］アニリノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（１−アセチル−３−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−｛［１−（６−メチルピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［［−１−ピラジン−２−イルピロリジン−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（４−メチル−１−メチルスルホニル−ピロリジン−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［［−１−（６−フルオロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［［１−ピリミジン−２−イルピロリジン−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、５−アミノ−４−（２−メトキシエトキシカルボニル）イミダゾール−１−イル、５−アミノ−４−（２−モルホリンエトキシカルボニル）イミダゾール−１−イル、３−（３−メチルスルファニルアニリノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（３−メチルスルホニルアニリノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（３−メチルスルフィニルアニリノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［３−（メチルスルホンイミドイル）アニリノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（６−メチルスルフィニル−２−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（６−メチルスルホニル−２−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、８−メトキシ−４−オキソ−５，１０−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ベンゾジアゼピン−１−イル、８−メトキシ−５−メチル−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ベンゾジアゼピン−１−イル、５−アミノ−４−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−カルボニル］イミダゾール−１−イル、５−アミノ−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］イミダゾール−１−イル、５−アミノ−４−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−カルボニル］イミダゾール−１−イル、５−［［４−（ジヒドロキシアミノ）−２，５−ジメチル−３Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］−４−エトキシカルボニル−イミダゾール−１−イル、５−［［４−（ジヒドロキシアミノ）−２，５−ジメチル−３Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］−４−エトキシカルボニル−イミダゾール−１−イル、３−（２−メチル−３−メチルスルフィニル−アニリノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（２−メチル−３−メチルスルホニル−アニリノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（２−メチル−５−オキサゾール−２−イル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、１−アセチルピロリジン−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、１−メチルスルホニルピロリジン−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（２−メチルシクロヘキシル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（５−オキソピロリジン−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（２−オキソ−４−ピペリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（１−アセチル−２−メチル−ピロリジン−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（２−メチル−１−メチルスルホニル−ピロリジン−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、−［３−［［３−（６−メチル−３−ピリジル）シクロブチル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、、３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、［［１−ベンゾイル−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（１−アセチル−４−ピペリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（１−メトキシカルボニルピロリジン−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［［１−（エチルカルバモイル）ピロリジン−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−｛［２−（ピリミジン−２−イル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル］アミノ｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［［５−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−｛［１−メチル−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（５−メトキシ−３−メチル−ピラジン−２−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、（５−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ、３−［（５−シアノ−２−メチル−３−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（６−シアノ−２−メチル−３−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（１−メチル−２−オキソ−４−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（６−クロロ−２−メチル−３−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（３−メチルピリダジン−４−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（５−クロロ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（３−メチルイソチアゾール−４−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（３−メチルイソオキサゾール−４−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［［５−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（５−エトキシ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、（５−アミノ−４−エトキシカルボニル−イミダゾール−１−イル）、３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（５−メトキシ−２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−（トリジュウテリオメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ、３−［（５−シアノ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（５−メトキシ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−（トリジュウテリオメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（６−フルオロ−２−メチル−３−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［［５−（シクロプロポキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［［２−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（６−メトキシ−３−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（２−メトキシ−４−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（６−クロロ−３−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（２−クロロ−４−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（６−メトキシ−２−メチル−３−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ、３−［（３−メチルトリアゾール−４−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イルから選択され、他の置換基が、上記及び下記で定義するとおりである式（Ｉ）又は（Ｉａ）により特徴づけられる。
別の特定の実施形態では、上記化合物は、式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）
Figure 2021527665
により特徴づけられる
［式中、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２及びＲ１３は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）において定義したとおりである］。
別の特定の実施形態では、上記化合物は、式（Ｖ）又は（ＶＩ）
Figure 2021527665
により特徴づけられる
［式中、
Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）において定義したとおりであり；
Ｒ３は、ＮＲｃＲｄ、ＮＨ−Ｒ１４−ＮＨ−Ｒａ、任意選択で式（Ｉ）又は（Ｉａ）において定義したとおりに置換されているヘテロアリールである］。
別の好ましい特定の実施形態では、上記化合物は、式（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）
Figure 2021527665
により特徴づけられる
［式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２及びＲ１３は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）において定義したとおりであり；
Ｒ３は、任意選択で式（Ｉ）又は（Ｉａ）において定義したとおりに置換されているヘテロアリールである］。
別の好ましい特定の実施形態では、上記化合物は、式（ＩＸ）又は（Ｘ）
Figure 2021527665
により特徴づけられる
［式中、
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２及びＲ１３は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）において定義したとおりである］。
別の好ましい特定の実施形態では、上記化合物は、式（ＸＩ）又は（ＸＩＩ）
Figure 2021527665
により特徴づけられる
［式中、
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２及びＲ１３は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）において定義したとおりである］。
別の好ましい特定の実施形態では、上記化合物は、式（ＸＩＩＩ）又は（ＸＩＶ）
Figure 2021527665
により特徴づけられる
［式中、
Ｒａ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２及びＲ１３は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）において定義したとおりである］。
別の好ましい特定の実施形態では、上記化合物は、式（ＸＶ）又は（ＸＶＩ）
Figure 2021527665
により特徴づけられる
［式中、
Ｒａ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２及びＲ１３は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）において定義したとおりである］。
別の好ましい特定の実施形態では、上記化合物は、式（ＸＶＩＩ）又は（ＸＶＩＩＩ）
Figure 2021527665
により特徴づけられる
［式中、
Ｒｃ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２及びＲ１３は、式（Ｉ）において定義したとおりである］。
別の好ましい特定の実施形態では、上記化合物は、式（ＸＩＸ）又は（ＸＸ）
Figure 2021527665
により特徴づけられる
［式中、
Ｒｃ、Ｒｅ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２及びＲ１３は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）において定義したとおりである］。
別の好ましい特定の実施形態では、上記化合物は、式（ＸＸＩ）又は（ＸＸＩＩ）
Figure 2021527665
により特徴づけられる
［式中、
Ｒｃ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１３は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）において定義したとおりである］。
別の好ましい特定の実施形態では、上記化合物は、式（ＸＸＩＩＩ）又は（ＸＸＩＶ）
Figure 2021527665
により特徴づけられる
［式中、
Ｒｃ、Ｒｅ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１３は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）において定義したとおりである］。
別の好ましい特定の実施形態では、上記化合物は、式（ＸＸＶ）又は（ＸＸＶＩ）
Figure 2021527665
により特徴づけられる。
別の好ましい特定の実施形態では、上記化合物は、式（ＸＸＶＩＩ）又は（ＸＸＶＩＩＩ）
Figure 2021527665
により特徴づけられる。
別の好ましい特定の実施形態では、上記化合物は、式（ＸＸＩＸ）又は（ＸＸＸ）
Figure 2021527665
により特徴づけられる。
別の好ましい特定の実施形態では、上記化合物は、式（ＸＸＸＩ）又は（ＸＸＸＩＩ）
Figure 2021527665
により特徴づけられる。
別の好ましい特定の実施形態では、上記化合物は、式（ＸＸＸＩＩ）又は（ＸＸＸＩＶ）
Figure 2021527665
により特徴づけられる。
別の好ましい特定の実施形態では、上記化合物は、式（ＸＸＸＶ）又は（ＸＸＸＶＩ）
Figure 2021527665
により特徴づけられる。
本発明による式（Ｉ）又は（ＸＸＸＶＩ）の特定の化合物は、
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−メチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］チオピラン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
６−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピラン−５−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；塩酸塩
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−メチルスルホニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
５−アセチル−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−７−メチルスルホニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
７−アセチル−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（２−メトキシアセチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（２−フェニルアセチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
Ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］エチル］カルバマート
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
メチル２−［２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］アセタート
Figure 2021527665
（４Ｒ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド
（４Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
Ｎ−［３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2021527665
Ｎ−［３−（プロピルスルファモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2021527665
Ｎ−［３−（イソブチルスルファモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2021527665
Ｎ−［３−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2021527665
Ｎ−［３−（２−ヒドロキシプロピルスルファモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2021527665
Ｎ−（３−ピロリジン−１−イルスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2021527665
Ｎ−［３−［（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2021527665
Ｎ−（３−ブチルスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2021527665
Ｎ−［３−（イソブチルスルファモイル）−５−（ピリミジン−２−イルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2021527665
Ｎ−［３−（イソブチルスルファモイル）−５−（メタンスルホンアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2021527665
Ｎ−［５−［（４−メトキシフェニル）カルバモチオイルアミノ］−３−（プロピルスルファモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2021527665
Ｎ−［５−［（４−メトキシフェニル）カルバモイルアミノ］−３−（プロピルスルファモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−エチル−３−（イソブチルスルファモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−７−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−エチル−３−（イソブチルスルファモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−カルボキサミド
Figure 2021527665
Ｎ−（３−ブチルスルフィニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2021527665
Ｎ−［５−［［Ｎ’−シアノ−Ｎ−（ｐ−トリル）カルバムイミドイル］アミノ］−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2021527665
Ｎ−［５−［［Ｎ’−シアノ−Ｎ−エチル−カルバムイミドイル］アミノ］−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−Ｎ−（１−オキソイソインドリン−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−Ｎ−（３−メチルスルホニルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−Ｎ−（３−イソオキサゾール−５−イルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−カルボキサミド
Figure 2021527665
Ｎ−［３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−５−［（２−エトキシ−３，４−ジオキソ−シクロブテン−１−イル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2021527665
Ｎ−［３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−５−［［２−（エチルアミノ）−３，４−ジオキソ−シクロブテン−１−イル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2021527665
Ｎ−［３−（ブチルスルホンイミドイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2021527665
エチル２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−カルボキシラート
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−カルボン酸
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ５−（１−オキソイソインドリン−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３，５−ジカルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ５−［３−（５−オキソピロリジン−３−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３，５−ジカルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ５−［３−（３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３，５−ジカルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ５−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３，５−ジカルボキサミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３，５−ジカルボキサミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ５−インダン−２−イル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３，５−ジカルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ５−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３，５−ジカルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ５−キノキサリン−６−イル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３，５−ジカルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ５−チアゾール−２−イル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３，５−ジカルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３，５−ジカルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ５−（４−ピリジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３，５−ジカルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ５−ピラジン−２−イル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３，５−ジカルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ５−（３−ピリジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３，５−ジカルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ５−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３，５−ジカルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（ヒドロキシイミノメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［（４−エチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−ヒドロキシ−５−［（４−メチルアニリノ）メチル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２’−オキソ−３’−（ｐ−トリル）スピロ［６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−５，５’−オキサゾリジン］−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
５−（２−アミノ−３−ピリジル）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
５−シアノ−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
７−シアノ−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
（５Ｒ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（４−メチルオキサゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
５−（アミノメチル）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−ヒドロキシ−５−［（ｐ−トリルカルバモイルアミノ）メチル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
Ｎ−［３−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2021527665
Ｎ−［３−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2021527665
Ｎ−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−７−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５，７−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−７−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２’−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン］−３’−カルボキサミド
Figure 2021527665
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロブタンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボン酸
Figure 2021527665
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［（２−メチルシクロプロパンカルボニル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド−ジアステレオマー１
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［（２−メチルシクロプロパンカルボニル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド−ジアステレオマー２
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２’，５’−ジオキソ−スピロ［６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−５，４’−イミダゾリジン］−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
シクロプロピルメチル２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−（３−ピリジルカルバモチオイルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
Figure 2021527665
シクロプロピルメチル２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−（３−ピリジルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ，７−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−７−イル］カルバマート
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ７−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３，７−ジカルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
Ｎ−メチル−２−［（２−メチルシクロプロパンカルボニル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
エチル２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−（５−アミノ−４−シアノ−イミダゾール−１−イル）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（２，２−ジメチルプロピルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［４−（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−イソブチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
５−アミノ−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
５−［［Ｎ’−シアノ−Ｎ−フェニル−カルバムイミドイル］アミノ］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（イソブチルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（１−メチルシクロプロピル）メチルアミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−（５−アセトアミドイミダゾール−１−イル）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（５−メチル−３−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（４−ピリジルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
５−［［Ｎ’−シアノ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）カルバムイミドイル］アミノ］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
エチル５−アミノ−１−［（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］イミダゾール−４−カルボキシラート
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（２−モルホリノエチルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［２−（エチルアミノ）−３，４−ジオキソ−シクロブテン−１−イル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
５−［［Ｎ’−シアノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバムイミドイル］アミノ］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（エチルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（Ｎ−エチル−Ｎ’−ニトロ−カルバムイミドイル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（３−ピリジルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（１−オキシドピリジン−１−イウム−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［Ｎ’−ニトロ−Ｎ−（ｐ−トリル）カルバムイミドイル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［２−（３−ピリジルアミノ）イミダゾール−１−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
Ｎ−［（５Ｓ）−３−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボニル）−５−［３−（３−ピリジルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−［（５Ｒ）−３−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボニル）−５−［３−（３−ピリジルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（シクロプロピルメチルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［２−（シクロプロピルメチルアミノ）イミダゾール−１−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［４−（エチルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［１−（４−メチルアニリノ）−２−ニトロ−ビニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［（Ｎ’−シアノ−Ｎ−エチル−カルバムイミドイル）−メチル−アミノ］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［２−（４−メチルアニリノ）−３，４−ジオキソ−シクロブテン−１−イル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（２−ピリジルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−（２−アセトアミドイミダゾール−１−イル）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］トリアゾール−４−イル］カルバマート
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［５−（３−ピリジルアミノ）トリアゾール−１−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（エチルカルバモチオイルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
５−［［Ｎ’−シアノ−Ｎ−エチル−カルバムイミドイル］アミノ］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ’−ニトロ−カルバムイミドイル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
（５Ｒ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ’−ニトロ−カルバムイミドイル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［２−（エチルアミノ）イミダゾール−１−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
エチルＮ−［［［２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］アミノ］−（４−メチルアニリノ）メチレン］カルバマート
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［２−［（２−メチル−３−ピリジル）アミノ］イミダゾール−１−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［１−（エチルアミノ）−２−ニトロ−ビニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（４−メチル−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−２−イル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
５−アミノ−１−［（５Ｓ）−２−シクロプロパンアミド−３−［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−５−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021527665
５−アミノ−１−［（５Ｓ）−２−シクロプロパンアミド−３−［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−５−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2021527665
５−（２−アニリノイミダゾール−１−イル）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［［Ｎ’−シアノ−Ｎ−エチル−カルバムイミドイル］アミノ］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（エチルカルバモイルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−ピリジル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［５−（エチルアミノ）テトラゾール−１−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
（５Ｒ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［４−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
エチル１−［（５Ｓ）−２−シクロプロパンアミド−３−［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−５−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［４−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
Ｎ−［３−（イソプロピルメチルスルファモイル）−５−［３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［Ｎ’−メトキシ−Ｎ−（ｐ−トリル）カルバムイミドイル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［４−（４−メチルアニリノ）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［１−（３−ピリジル）イミダゾール−２−イル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
５−（５−アミノトリアゾール−１−イル）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（２−メトキシフェニル）カルバモイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
Ｎ−［２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2021527665
５−（ベンジルアミノ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［Ｎ’−（１−メチルピラゾール−３−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）カルバムイミドイル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；ギ酸
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（３，５−ジメチルピラジン−２−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（エチルアミノ）−５−（メトキシメチル）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［５−（３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
ｐ−トリルＮ−［２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］カルバマート
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（キナゾリン−２−イルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
５−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（エチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−［３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−（２−アミノイミダゾール−１−イル）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
５−（３−アミノ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−４−イル）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（エチルアミノ）−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
（５Ｒ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（２−エチル−３，４−ジオキソ−シクロブテン−１−イル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（２−エチル−３，４−ジオキソ−シクロブテン−１−イル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（ピリミジン−２−イルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（３−フルオロシクロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［５−オキソ−１−（ｐ−トリル）−４Ｈ−イミダゾール−２−イル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［２−［エチル（メチル）アミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブテン−１−イル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（メチルスルホンイミドイル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
５−［［Ｎ−シアノ−Ｃ−メチル−カルボンイミドイル］アミノ］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（テトラゾール−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（メタンスルフィンアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−モルホリノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（４−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−２−イル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（イソプロピルスルファモイルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
５−［［Ｎ’−シアノ−Ｎ−モルホリノ−カルバムイミドイル］アミノ］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
５−アセトアミド−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（メタンスルホンアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
５−［［Ｎ’−シアノ−Ｎ−メトキシ−カルバムイミドイル］アミノ］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−イソブチル−５−［（４−メトキシフェニル）カルバモイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［４−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリミジン−２−イル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
Ｎ−［５−（メタンスルホンアミド）−３−（３−メチルピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−プロピル−５−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（２−メチルプロパノイルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）−メチル−アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
Ｎ−［（５Ｓ）−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−５−［３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［５−アミノ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）イミダゾール−１−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（５−シクロプロピル−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（５−イソプロピル−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２−イソプロピル−５−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（５−メチル−２−テトラヒドロフラン−３−イル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２−エチル−５−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２−シクロプロピル−５−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（３−メトキシ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（５−エチル−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（１，４−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
メチル５−［［４−［（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［２−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］イミダゾール−１−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2021527665
５−［［４−［（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−３−カルボン酸；
これらの鏡像異性体及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
一実施形態によれば、本発明の化合物は、
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［（３Ｓ＊）−１，１−ジオキソチオラン−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド［＊又はＲ］；
（５Ｓ）−２−シクロプロパンアミド−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（｛３−［イミノ（メチル）オキソ−ラムダ６−スルファニル］−２−メチルフェニル｝アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［２−メチル−３−［（Ｓ）−メチルスルホンイミドイル］アニリノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［２−メチル−３−［（Ｒ）−メチルスルホンイミドイル］アニリノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−｛３−［（１−アセチル−３−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝−２−シクロプロパンアミド−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−［３−［［（３Ｓ＊）−１−アセチル−３−メチル−ピロリジン−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド［＊又はＲ］；
（５Ｓ）−２−シクロプロパンアミド−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（３−｛［（３Ｓ）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［（３Ｓ）−１−ピラジン−２−イルピロリジン−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（４−メチル−１−メチルスルホニル−ピロリジン−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−シクロプロパンアミド−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−｛３−［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［（３Ｓ）−１−（６−フルオロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；［例２４６］
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［（３Ｓ）−１−ピリミジン−２−イルピロリジン−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
２−メトキシエチル５−アミノ−１−［（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−５−イル］イミダゾール−４−カルボキシラート；
２−モルホリン−４−イルエチル５−アミノ−１−［（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−５−イル］イミダゾール−４−カルボキシラート；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（３−メチルスルファニルアニリノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（３−メチルスルホニルアニリノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（３−メチルスルフィニルアニリノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［３−（メチルスルホンイミドイル）アニリノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［３−［（Ｓ）−メチルスルホンイミドイル］アニリノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［３−［（Ｒ）−メチルスルホンイミドイル］アニリノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（６−メチルスルフィニル−２−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（６−メチルスルホニル−２−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（２Ｓ＊）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（８−メトキシ−４−オキソ−５，１０−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ベンゾジアゼピン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（８−メトキシ−５−メチル−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ベンゾジアゼピン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−［５−アミノ−４−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−カルボニル］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［［（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド［＊又は１Ｓ，２Ｓ］；
（５Ｓ）−５−［５−アミノ−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］イミダゾール−１−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−［５−アミノ−４−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−カルボニル］イミダゾール−１−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
エチル１−［（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］−５−［（２，５−ジメチル−４−ニトロ−ピラゾール−３−イル）アミノ］イミダゾール−４−カルボキシラート；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（２−メチル−３−メチルスルフィニル−アニリノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（２−メチル−３−メチルスルホニル−アニリノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２−メチル−５−オキサゾール−２−イル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−［３−［［（３Ｓ）−１−アセチルピロリジン−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［（３Ｓ）−１−メチルスルホニルピロリジン−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［（３Ｒ）−１−メチルスルホニルピロリジン−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２−メチルシクロヘキシル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（５−オキソピロリジン−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［（３Ｒ＊）−５−オキソピロリジン−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（＊又はＳ）；
５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２−オキソ−４−ピペリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−［３−［（１−アセチル−２−メチル−ピロリジン−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２−メチル−１−メチルスルホニル−ピロリジン−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［３−（６−メチル−３−ピリジル）シクロブチル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［３−（６−メチル−３−ピリジル）シクロブチル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−［［（１Ｒ＊）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド［＊又はＳ］；
（５Ｓ）−２−［［（１Ｒ＊）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（＊又はＳ）；
（５Ｓ）−２−［［（１Ｒ＊）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド［＊又はＳ］；
（５Ｓ）−２−［［（１Ｓ＊）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド［＊又はＲ］；
（５Ｓ）−２−［（２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル）アミノ］−Ｎ−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−［［（１Ｓ＊）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド［＊又はＲ］；
（５Ｓ）−５−［３−［［（３Ｓ＊）−１−ベンゾイル−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド［＊又はＲ］；
（５Ｓ）−５−［３−［（１−アセチル−４−ピペリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
メチル（３Ｓ）−３−［［４−［（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ］ピロリジン−１−カルボキシラート；
（３Ｓ）−３−［［４−［（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ］−Ｎ−エチル−ピロリジン−１−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−シクロプロパンアミド−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（３−｛［２−（ピリミジン−２−イル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル］アミノ｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−［３−［［５−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−［３−［［５−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−シクロプロパンアミド−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（３−｛［１−メチル−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（５−メトキシ−３−メチル−ピラジン−２−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（５−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−［３−［（５−シアノ−２−メチル−３−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−［３−［（６−シアノ−２−メチル−３−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（１−メチル−２−オキソ−４−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−［３−［（６−クロロ−２−メチル−３−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（３−メチルピリダジン−４−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−［３−［（５−クロロ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（３−メチルイソチアゾール−４−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（３−メチルイソオキサゾール−４−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（５−エトキシ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（２Ｒ＊）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド［＊又はＳ］；
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（５Ｓ）−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−５−［３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
エチル５−アミノ−１−［（５Ｓ＊）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］イミダゾール−４−カルボキシラート（＊又はＲ）；
Ｎ−［（５Ｓ＊）−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（＊又はＲ）；
Ｎ−［（５Ｓ＊）−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−５−［３−［（２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（＊又はＲ）；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−３−［ｃｉｓ−（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−３−［ｃｉｓ−（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ＊）−Ｎ−［（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−３−［ｃｉｓ−（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］−２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボキサミド［＊又はＲ］；
（１Ｓ＊）−Ｎ−［（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−３−［ｃｉｓ−（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］−２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボキサミド［＊又はＲ］；
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−Ｎ−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−３−［ｃｉｓ−（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−３−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（５Ｓ）−３−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルファモイル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（５Ｓ）−３−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルファモイル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド；
（１Ｒ＊）−Ｎ−［（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−３−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］−２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド（＊又はＳ）；
（１Ｒ＊）−Ｎ−［（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−３−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］−２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド（＊又はＳ）；
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（５Ｓ）−３−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルファモイル］−５−［３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−３−［ｃｉｓ−（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−３−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−［（５Ｓ）−３−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルファモイル］−５−［３−［（５−メトキシ−２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（５Ｓ）−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（５Ｓ）−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（５Ｓ）−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−５−［３−［（５−メトキシ−２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（５−メトキシ−２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（５Ｓ）−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−３−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−３−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド；
（１Ｒ＊）−Ｎ−［（５Ｓ）−３−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルファモイル］−５−［３−［（５−メトキシ−２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］−２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド（＊又はＳ）
Ｎ−［（５Ｓ）−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［（２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル）アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［［（１Ｒ＊）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（＊又はＳ）；
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｃｉｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（５Ｓ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］オキセタン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（３，３−ジフルオロプロパノイルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロブタンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［（２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル）アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［［（１Ｒ＊）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（＊又はＳ）；
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［（２−メチルシクロプロパンカルボニル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（＊又はＳ）；
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（＊１Ｒ，２Ｓ又は１Ｓ，２Ｒ）；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（１Ｒ＊）−２，２−ジメチルシクロプロピル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（＊又はＳ）；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
（５Ｓ）−Ｎ−［［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−Ｎ−［（２Ｒ＊）−スピロ［２．２］ペンタン−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（＊又はＳ）；
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［ｃｉｓ−（３−フルオロシクロブチル）メチル］−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）メチル］−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル）−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−Ｎ−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−［［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（スピロ［２．２］ペンタン−２−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（２Ｒ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−イル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−イル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（ｃｉｓ−３−フルオロシクロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−Ｎ−［［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−メチルシクロプロピル］メチル］−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（ｃｉｓ）；
（５Ｓ）−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−Ｎ−［［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−メチルシクロプロピル］メチル］−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（ｔｒａｎｓ）；
５Ｓ）−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−Ｎ−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
５Ｓ）−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−Ｎ−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル］−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−［［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル］−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−Ｎ−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）メチル］−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル）−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−（トリジュウテリオメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）メチル］−２−［［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル）−２−［［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−［［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−Ｎ−スピロ［２．２］ペンタン−２−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−２−［［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−２−［［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（２Ｒ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
エチル（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート；
エチル（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート；
（５Ｓ）−５−［３−［（５−シアノ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−２−［［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（４ＲＳ，５ＲＳ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（４Ｒ＊，５Ｒ＊）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［６−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（６−フルオロ−２−メチル−３−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（シクロプロポキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［２−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（６−メトキシ−３−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２−メトキシ−４−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−［３−［（６−クロロ−３−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−［３−［（２−クロロ−４−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（６−メトキシ−２−メチル−３−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２−フルオロ−３−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（３−メチルトリアゾール−４−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）メチル］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル）−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［ｃｉｓ−（３−フルオロシクロブチル）メチル］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（スピロ［２．２］ペンタン−２−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロブチルメチル）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（ｃｉｓ−３−フルオロシクロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（３−メチルシクロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−［（２，２−ジフルオロシクロブチル）メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−スピロ［２．２］ペンタン−２−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［（２−メチルシクロプロピル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（５−メトキシ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（２Ｒ＊）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（＊又はＳ）；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［（２−フルオロシクロブチル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−［［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル］−５−［３−［（５−メトキシ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
（５Ｓ）−Ｎ−［［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル］−５−［３−［（５−メトキシ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−［３−［（５−メトキシ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−Ｎ−［（２Ｒ＊）−スピロ［２．２］ペンタン−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド［＊又はＳ］；
（５Ｓ）−Ｎ−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−５−［３−［（５−メトキシ−２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）メチル］−５−［３−［（５−メトキシ−２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（５−メトキシ−２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−Ｎ−［（２Ｒ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−Ｎ−［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−Ｎ−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−［［（１Ｒ＊）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド［＊又はＳ］；
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロブチルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｃｉｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｃｉｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−［（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−［（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−［（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−Ｎ−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−Ｎ−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−Ｎ−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−Ｎ−［（２Ｒ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−Ｎ−［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
（５Ｓ）−Ｎ−［［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−［（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−［（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−［（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−［（２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル）アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−シクロプロパンアミド−５−（３−｛［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−｛スピロ［２．２］ペンタン−１−イル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［（３−フルオロシクロブチル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−［［（１Ｒ＊）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（＊又はＳ）；
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（２Ｓ＊）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（＊又はＲ）；
（３Ｒ＊）−６−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピラン−５−カルボキサミド（＊又はＳ）；
これらの鏡像異性体及びその薬学的に許容される塩から選択される。
一実施形態によれば、本発明の化合物は、
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
エチル５−アミノ−１−［（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］イミダゾール−４−カルボキシラート；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（５−シクロプロピル−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（５−イソプロピル−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（５−エチル−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（５−エトキシ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（５−メトキシ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（２Ｒ ＊ ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（＊又はＳ）
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（５−メトキシ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（２Ｒ ＊ ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（＊又はＳ）
これらの鏡像異性体及びその薬学的に許容される塩から選択される。
次のパラグラフでは、本発明による化合物を構成し、より広範な定義が明示されていない限り本明細書及び請求項を通じて一様に当てはまることが意図されている様々な化学的部分の定義を示す。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素を指す。
「複素環式環」という用語は、酸素、硫黄及び窒素などの少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和環を指し；ヘテロ環に縮合しているヘテロ芳香（ｈｅｔｅｏａｒｏｍａｔｉｃ）又は芳香環を含む。
「アルキル」という用語は、直鎖又は分枝、飽和、脂肪族炭化水素基を指す。
「シクロアルキル」という用語は、飽和環式炭化水素から誘導される一価基を指し、炭素環に縮合している縮合環シクロアルキル及びヘテロ芳香族、複素環式又は芳香環を含む。
「縮合環シクロアルキル」という用語は、２個以上の環を含み、それらの環が少なくとも１個の結合及び２個の原子を共有しているシクロアルキルを指す。縮合環シクロアルキルの例には、
Figure 2021527665
が含まれる。
「ヘテロアルキル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子が酸素、硫黄及び窒素などのヘテロ原子で置き換えられているアルキル基を指す。
「複素環」という用語は、少なくとも２個の異なる元素の原子をその環のメンバーとして有し、分子中の原子のうちの数個又は全部が合わさって、炭素以外の元素、したがって例えば、酸素、硫黄及び窒素の少なくとも１個の原子を含有する環になっている環構造を指し；複素環に縮合しているヘテロ芳香又は芳香環を含む。
「アルキレン」という用語は、不飽和脂肪族炭化水素から誘導される二価飽和脂肪族ラジカルを指す。
「ハロアルキル」という用語は、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子により置き換えられている上記で定義したとおりのアルキル基を指す。
「アルケニル」という用語は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルなどの部分的に不飽和の直鎖又は分枝炭素鎖から誘導される一価基を指す。
「シクロアルケニル」という用語は、シクロブテニルなどの部分的に不飽和の単環式炭化水素から誘導される一価基を指す。
「ヘテロアルケニル」という用語は、酸素、硫黄及び窒素などの少なくとも１個のヘテロ原子を含有する部分的に不飽和の直鎖又は分枝炭素鎖から誘導される一価基を指す。
「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、酸素、硫黄及び窒素などの少なくとも１個のヘテロ原子を含有する部分的に不飽和の単環式炭化水素から誘導される一価基を指す。
「アルキニル」という用語は、エチニル、プロピニル及びブチニルなどの、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する不飽和の直鎖又は分枝炭素鎖を指す。
「ヘテロアルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有し、酸素、硫黄及び窒素などの少なくとも１個のヘテロ原子を含有する不飽和の直鎖又は分枝炭素鎖を指す。
「アリール」という用語は、単一の芳香環又は複数の縮合芳香環；例えば、フェニル、ナフチルから誘導される一価炭素環式芳香族基を指す。
「ヘテロアリール」という用語は、酸素、硫黄及び窒素などの少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単一の環又は複数の縮合環から誘導される、少なくとも５個の原子を含有する一価芳香族基を指す。
「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−Ｒ’基を指し、この際、Ｒ’は上記で定義したとおりのアルキルである。
「アルキルアミノ」という用語は、−ＮＨ−アルキル基を指し、この際、アルキルは上記で定義したとおりである。「シクロアルキル−アミノ」という用語は、−ＮＨ−シクロアルキル基を指し、この際、シクロアルキルは上記で定義したとおりである。
「複素環−アミノ」という用語は、１個又は複数の炭素原子が−ＮＨ−に連結している上記で定義したとおりの複素環を指し、したがって−ＮＨ−複素環基を指す。
「アリール−アミノ」という用語は、１個又は複数の炭素原子が−ＮＨ−に連結している上記で定義したとおりのアリールを指し、したがって−ＮＨ−アリール基を指す。
「ヘテロアリール−アミノ」という用語は、１個又は複数の炭素原子が−ＮＨ−に連結している上記で定義したとおりのヘテロアリールを指し、したがって−ＮＨ−ヘテロアリール基を指す。
「ヘテロアルキル−アミノ」という用語は、−ＮＨ−ヘテロアルキル基を指し、この際、ヘテロアルキルは上記で定義したとおりである。
本発明による「薬学的に許容される塩」という用語は、式（Ｉ）〜（ＸＸＸＶＩ）の化合物と薬学的に許容される酸又は塩基との塩、特に、酸付加塩を包含する。その遊離形態で塩基として生じている式（Ｉ）〜（ＸＸＸＶＩ）の化合物の酸付加塩形態は、遊離塩基を無機酸、例えば、塩酸又は臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など；又は例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの有機酸などの適切な酸で処理することにより得ることができる。
本発明はまた、式（Ｉ）〜（ＸＸＸＶＩ）の化合物の鏡像異性及びジアステレオ異性体又はその混合物（ラセミ体などの立体異性体の全ての可能な混合物を含む）などのすべての立体異性体に関する。本発明に関して、化合物（単数又は複数）についての言及は、特定の異性体型が具体的に言及されていない限り、その可能な異性体及びその混合物のそれぞれでの化合物を包含することが意図されている。
式（Ｉ）〜（ＸＸＸＶＩ）の化合物の一部は、互変異性体でも存在し得る。そのような形態は、上の式で明示されていなくても、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
式（Ｉ）〜（ＸＸＸＶＩ）中、又は本明細書に図示されている式中に存在するそれぞれ個別の原子は実際に、その天然に存在する同位体のいずれの形態でも存在し得て、その際、最も豊富な同位体（単数又は複数）が好ましいことは理解されるべきである。したがって、例として、式（Ｉ）〜（ＸＸＸＶＩ）中、又は本明細書に図示されている式中に存在するそれぞれ個別の水素原子は、１Ｈ、２Ｈ（ジュウテリウム）又は３Ｈ（トリチウム）原子、好ましくは１Ｈとして存在し得る。同様に、例として、式（Ｉ）〜（ＸＸＸＶＩ）中、又は本明細書に図示されている式中に存在するそれぞれ個別の炭素原子は、１２Ｃ、１３Ｃ又は１４Ｃ原子、好ましくは１２Ｃとして存在し得る。
本発明は、その範囲内に、上の式（Ｉ）〜（ＸＸＸＶＩ）の化合物の溶媒和物を含む。そのような溶媒和物は、一般的な有機溶媒又は水と共に形成され得る。
本発明はまた、その範囲内に、上の式（Ｉ）〜（ＸＸＸＶＩ）の化合物の共結晶を含む。「共結晶」という専門用語は、中性分子成分が結晶質化合物内に定比例化学量論的比で存在するという状況を説明するために使用される。薬学的共結晶の調製により、医薬品活性成分の結晶形への改変が可能となり、次いでこれは、その意図されている生物学的活性を損なうことなく、その物理化学的特性を変更することができる（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ ａｎｄ Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ， ｅｄ． Ｊ． Ｗｏｕｔｅｒｓ ＆ Ｌ． Ｑｕｅｒｅ， ＲＳＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ， ２０１２を参照されたい）。
本発明による化合物は種々の多形体で存在し得る。上の式には明示されていないが、そのような形態は、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
本発明はまた、その範囲内に、上の式（Ｉ）〜（ＸＸＸＶＩ）の化合物のプロドラッグを含む。「プロドラッグ」という用語は、本発明の化合物又はその塩にｉｎ ｖｉｖｏで代謝された化合物を意味する。プロドラッグは、プロドラッグをラット、マウス、サル又はヒトなどの哺乳類に投与し、化合物又はその塩を、例えば血液又は尿中で同定することにより、同定することができる。本発明の別の実施形態は、検出可能な量の式（Ｉ）〜（ＸＸＸＶＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは共結晶を薬学的に許容される希釈剤又は担体との組み合わせで含む医薬組成物に関する。また別の実施形態では、本発明は、医薬品として使用するための、特に、アレルギー、１型過敏症、家族性副鼻腔炎、蕁麻疹又は関連状態、例えば、喘息における気道収縮、湿疹における局所炎症、アレルギー性鼻炎における粘液分泌の増加、血管透過性の上昇、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（「チャーグ−ストラウス症候群」としても知られている）、アスピリン悪化呼吸器疾患、又は皮膚Ｔ細胞リンパ腫を含むＩｇＥに起因する障害を処置又は予防するための方法において使用するための式（Ｉ）〜（ＸＸＸＶＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物又は共結晶に関する。さらなる実施形態では、本発明は、アレルギー、１型過敏症、家族性副鼻腔炎、蕁麻疹又は関連状態を処置又は予防するための方法であって、式（Ｉ）〜（ＸＸＸＶＩ）の化合物を治療有効量で投与することを含む方法に関する。
次の実施例では、式（Ｉ）〜（ＸＸＸＶＩ）により網羅される化合物を合成することができる方法を例示する。これらは、例示を目的としてのみ提示するものであり、本発明を何らかの手法で限定することを意図したものでも、そのように解釈されるべきものでもない。当業者は、本発明の意図又は範囲を逸脱することなく、次の実施例をルーチン的に変更及び改変することができることが分かるであろう。
次の実施例では、式Ｉにより網羅される化合物を合成することができる方法を例示する。これらは、例示を目的としてのみ提示するものであり、本発明を何らかの手法で限定することを意図したものでも、そのように解釈されるべきものでもない。当業者は、本発明の意図又は範囲を逸脱することなく、次の実施例をルーチン的に変更及び改変することができることが分かるであろう。
略語
Figure 2021527665
分析条件
すべてのＮＭＲを２５０ＭＨｚ、３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚ又は５００ＭＨｚのいずれかで得た。
空気又は湿度に対して不安定な試薬を含む反応はすべて、窒素雰囲気下で、無水溶媒及びガラス器具を使用して行った。
すべての化合物ＬＣＭＳデータを、下の方法を使用して決定した。
ＬＣＭＳ方法
方法１：６１２０Ｂ ｐＨ１０ ロング型（Ｓｌｏｕｇｈ）
Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１×２０ｍｍ、２．５μＭカラム
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
勾配プログラム：流速１ｍＬ／分
Figure 2021527665
方法２：６１４０ ｐＨ３ 登録（Ｓｌｏｕｇｈ）
Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１×２０ｍｍ、２．５μＭカラム
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％ギ酸
勾配プログラム：ポンプ１流速：１ｍＬ／分、ポンプ２流速：０．５ｍＬ／分
Figure 2021527665
方法３：６１４０ ｐＨ１０ 登録（Ｓｌｏｕｇｈ）
Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１×２０ｍｍ、２．５μＭカラム
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
勾配プログラム：ポンプ１流速：１ｍＬ／分、ポンプ２流速：０．５ｍＬ／分
Figure 2021527665
方法４：Ｌ１０２ ｐＨ１０ ショート型 ３分（粗系１？）（Ｓｌｏｕｇｈ）
Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１×２０ｍｍ、２．５μＭカラム
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
勾配プログラム：流速１ｍＬ／分
Figure 2021527665
方法５：ＭＳ１７ ７分 ＨｉＲｅｓ Ｅｖｏｔｅｃ Ｓｈｉｍａｄｚｕ（Ｅｖｏｔｅｃ）ＭＥＴ／ＣＲ／１４１６
移動相Ａ：水中０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８、Ｐａｒｔ ｎｕｍｂｅｒ １８６００１２９５、２．１ｍｍ×１００ｍｍ、３μｍカラム
流速：０．６ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
注入体積：３μＬ
Figure 2021527665
ＵＶ ２１５ｎＭ、ＰＤＡスペクトル２１０〜４２０ｎｍ、ステップ：１ｎｍ
ＭＳＤ走査 ポジティブ１００〜１０００
方法６：ＭＳ１７ ＭＥＴＣＲ１６７３ Ｇｅｎｅｒｉｃ ２分（Ｅｖｏｔｅｃ）
移動相Ａ：水中０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
Ｓｕｐｅｌｃｏ Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ、Ｐａｒｔ Ｎｕｍｂｅｒ：５３８０２−Ｕ、２．１ｍｍ×３０ｍｍ、２．７μｍカラム
流速：１ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
注入体積：３μＬ
Figure 2021527665
ＵＶ ２１５ｎＭ、ＰＤＡスペクトル２１０〜４２０ｎｍ、ステップ：１ｎｍ
ＭＳＤ走査 ポジティブ１００〜１０００
方法７：ｐＨ１０ ６１２０Ｂ ショート型（Ｓｌｏｕｇｈ）
Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１×２０ｍｍ、２．５μＭカラム
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
勾配プログラム：流速１ｍＬ／分
Figure 2021527665
方法８：Ｂｒａｉｎｅ 酸性ＱＤＡ（Ｂｒａｉｎｅ）
ＱＤＡ Ｗａｔｅｒｓ単一四重極質量分析計をＬＣ−ＭＳ分析のために使用する。
この分光計はＥＳＩ供給源及びＵＰＬＣ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｈｃｌａｓｓをダイオードアレイ検出器（２１０〜４００ｎｍ）と共に備えている。
データを、ｍ／ｚ５０〜１０００の全ＭＳ走査で、ポジティブモードで、酸性溶離を用いて得る。
逆相分離を４５℃で、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ（２．１×５０ｍｍ）カラムで酸性溶離で実施する。
勾配溶離を下を用いて行う：
移動相Ａ：水
移動相Ｂ：ＭｅＣＮ
移動相Ｃ：水／ＭｅＣＮ／０．５％ギ酸
勾配プログラム：
ＨＰＬＣ流速：０．６ｍＬ／分〜０．７ｍＬ／分
注入体積：１μＬ
ＭＳで全流量
Figure 2021527665
方法９：Ｂｒａｉｎｅ 塩基性ＱＤＡ（Ｂｒａｉｎｅ）
ＱＤＡ Ｗａｔｅｒｓ単一四重極質量分析計をＬＣ−ＭＳ分析のために使用する。
この分光計はＥＳＩ供給源及びＵＰＬＣ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｃｌａｓｓｉｃをダイオードアレイ検出器（２１０〜４００ｎｍ）と共に備えている。
データを、ｍ／ｚ５０〜１０００の全ＭＳ走査で、ポジティブモードで、塩基性溶離を用いて得る。
逆相分離を４５℃で、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ（２．１×５０ｍｍ）カラムで塩基性溶離で実施する。
勾配溶離を下を用いて行う：
移動相Ａ：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル／ギ酸アンモニウム（９５／５／６３ｍｇ／Ｌ）＋ＮＨ４ＯＨ５０μＬ
移動相Ｂ：アセトニトリル／Ｈ２Ｏ／ギ酸アンモニウム（９５／５／６３ｍｇ／Ｌ）＋ＮＨ４ＯＨ５０μＬ
勾配プログラム：
ＨＰＬＣ流速：０．４ｍＬ／分〜０．５ｍＬ／分
注入体積：１μＬ
ＭＳで全流量量
Figure 2021527665
方法１０：ＭＳＱ１ ＭＥＴ−ｕＰＬＣ−ＡＢ−１０１ ７分 低ｐＨ（Ｅｖｏｔｅｃ）
移動相Ａ：水中０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｋｉｎｅｔｅｘ−ＸＢ Ｃ１８、２．１ｍｍ×１００ｍｍ、１．７μｍカラム
流速：０．６ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
注入体積：１μＬ
Figure 2021527665
ＵＶ ２１５ｎＭ、ＰＤＡスペクトル２００〜４００ｎｍ、ステップ：１ｎｍ
ＭＳＤ走査 ポジティブ１５０〜８５０
方法１１：ＭＳ１７ ＭＥＴＣＲ１４１０ Ｇｅｎｅｒｉｃ ２分（Ｅｖｏｔｅｃ）
移動相Ａ：水中０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ 「Ｓｅｃｕｒｉｔｙ Ｇｕａｒｄ」カラムにより保護されたＫｉｎｅｔｅｘ Ｃｏｒｅ−Ｓｈｅｌｌ Ｃ１８ ５０×２．１ｍｍ、５μｍカラム
流速：１．２ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
注入体積：３μＬ
Figure 2021527665
ＵＶ ２１５ｎＭ、ＰＤＡスペクトル２１０〜４２０ｎｍ、ステップ：１ｎｍ
ＭＳＤ走査 ポジティブ１００〜１０００
方法１２：Ａｇｉｌｅｎｔ ６１２０ ３分 ｐＨ３（Ｅｖｏｔｅｃ Ｉｎｓｏｕｒｃｉｎｇ ｌａｂ−ＵＣＢマシン）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、２．１×２０ｍｍ、２．５μｍシリカ粒子
流速：１．０ｍＬ／分
移動相Ａ：１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％ギ酸
カラム温度：４０℃
注入体積：１〜５μＬ
ＵＶ検出：２３０〜４００ｎｍ及び２１５ｎｍ
質量スペクトル検出：Ａｇｉｌｅｎｔ ６１２０質量分析計（ＥＳ） ｍ／ｚ１２０〜８００
勾配：１．５分かけて５％〜９５％Ｂへ、９５％Ｂを０．５分間保持、５％Ｂで再平衡化
方法１３：Ｂｒａｉｎｅ 塩基性ＱＤＡ ロング型
ＱＤＡ Ｗａｔｅｒｓ単一四重極質量分析計をＬＣ−ＭＳ分析のために使用する。
この分光計はＥＳＩ供給源及びＵＰＬＣ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｃｌａｓｓｉｃをダイオードアレイ検出器（２１０〜４００ｎｍ）と共に備えている。
データを、ｍ／ｚ７０〜８００の全ＭＳ走査で、ポジティブ／ネガティブモードで、酸性溶離を用いて得る。
逆相分離を４５℃で、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ（２．１×１００ｍｍ）カラムで塩基性溶離で実施する。
勾配溶離を下を用いて行う：
Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ギ酸アンモニウム（９５／５／６３ｍｇ／Ｌ）＋１００μｌ／Ｌ ＮＨ４ＯＨ（溶媒Ａ）
ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ギ酸アンモニウム（９５／５／６３ｍｇ／Ｌ）＋１００μｌ／Ｌ ＮＨ４ＯＨ（溶媒Ｂ）
ＨＰＬＣ流速：０．４ｍｌ／分〜０．５ｍｌ／分、
注入体積：１μＬ
ＭＳで全流量
Figure 2021527665
方法１４：ＭＥＴＣＲ １７０４（ＭＳＱ２ １分 ＩＰＣ − Ｅｖｏｔｅｃ）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ ＣＳＨ Ｃ１８、２．１×１００ｍｍ、１．７μｍシリカ粒子
流速：０．９ｍＬ／分
移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
カラム温度：４０℃
注入体積：２μＬ
ＵＶ検出：２００〜４００ｎｍ及び２１５ｎｍ
質量スペクトル検出：ｍ／ｚ１５０〜８５０
勾配：１．１分かけて５％〜１００％Ｂ、１００％Ｂを０．２５分間保持、５％Ｂで再平衡化。
方法１５：（Ｓｌｏｕｇｈ 粗系 ｐＨ１０ ショート型）
Figure 2021527665
方法１６：Ａｇｉｌｅｎｔ ６１２０ ６分 ｐＨ１０（Ｅｖｏｔｅｃ Ｉｎｓｏｕｒｃｉｎｇ ｌａｂ−ＵＣＢマシン）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、２．１×２０ｍｍ、２．５μｍシリカ粒子
流速：１．０ｍＬ／分
移動相Ａ：１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
カラム温度：４０℃
注入体積：１〜５μＬ
ＵＶ検出：２３０〜４００ｎｍ及び２１５ｎｍ
質量スペクトル検出：Ａｇｉｌｅｎｔ ６１２０質量分析計（ＥＳ） ｍ／ｚ１２０〜８００
勾配：４分かけて５％〜９５％Ｂ、９５％Ｂを１分間保持、５％Ｂで再平衡化。
方法１７：Ａｇｉｌｅｎｔ ６１２０ ３分 ｐＨ１０（Ｅｖｏｔｅｃ Ｉｎｓｏｕｒｃｉｎｇ ｌａｂ−ＵＣＢマシン）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、２．１×２０ｍｍ、２．５μｍシリカ粒子
流速：１．０ｍＬ／分
移動相Ａ：１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
カラム温度：４０℃
注入体積：１〜５μＬ
ＵＶ検出：２３０〜４００ｎｍ及び２１５ｎｍ
質量スペクトル検出：Ａｇｉｌｅｎｔ ６１２０質量分析計（ＥＳ） ｍ／ｚ１２０〜８００
勾配：１．５分かけてＢ５％〜９５％、Ｂ９５％を０．５分間保持、５％Ｂで再平衡化。
方法１８：ＭＳ１０ ＭＥＴＣＲ０９９０ 高ｐＨ ２．５分（Ｅｖｏｔｅｃ）
移動相Ａ：２ｍＭ炭酸水素アンモニウム ｐＨ１０
移動相Ｂ：アセトニトリル
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８ ２．０ｍｍ×５０ｍｍ、３μｍカラム
流速：１．０ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
注入体積：３μＬ
Figure 2021527665
ＵＶ ２１５ｎＭ、ＰＤＡスペクトル２１０〜４２０ｎｍ、ステップ：１ｎｍ
ＭＳＤ走査 ポジティブ１５０〜８５０
方法１９：ＳＦＣ１ＡＢ（Ｅｖｏｔｅｃ アキラル ＳＦＣ＿１）
カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ ＰｏｌａｒＲＰ、４．６×２５０ｍｍ
移動相：１５％エタノール：８５％ＣＯ２
流速：４ｍｌ／分
ラン時間：１５分
方法２０：Ｂｒａｉｎｅ ＴＯＦＡ
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×１００ｍｍ）
流速：０．４ｍｌ／分〜０．５ｍｌ／分
溶媒Ａ：水
溶媒Ｂ：アセトニトリル
溶媒Ｃ：アセトニトリル中ギ酸５ｍｌ／Ｌ／水 ５０／５０（ＰＨ約３）
カラム温度：４５℃
注入体積：０．３μｌ
ＭＳで全流量。
Figure 2021527665
ＵＶ検出：２１０〜４００ｎｍ
質量スペクトル検出：ＬＣＴ Ｗａｔｅｒｓ飛行時間型質量分析計、ｍ／ｚ５０〜９５０、ポジティブモード
方法２１：Ｂｒａｉｎｅ 酸性ＱＤＡ ロング型
ＱＤＡ Ｗａｔｅｒｓ単一四重極質量分析計をＬＣ−ＭＳ分析のために使用する。
この分光計はＥＳＩ供給源及びＵＰＬＣ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｈｃｌａｓｓをダイオードアレイ検出器（２１０〜４００ｎｍ）と共に備えている。
データを、ｍ／ｚ５０〜１０００の全ＭＳ走査で、ポジティブモードで、酸性溶離を用いて得る。
逆相分離を４５℃で、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ（２．１×１００ｍｍ）カラムで酸性溶離で実施する。
勾配溶離を下を用いて行う：
水／ギ酸Ａｃ（溶媒Ａ）
アセトニトリル／ギ酸Ａｃ（溶媒Ｂ）
ＨＰＬＣ流速：０．４ｍＬ／分〜０．５ｍＬ／分
注入体積：１μＬ
ＭＳで全流量
Figure 2021527665
方法２２：ＳＦＣ１ＡＢ（Ｅｖｏｔｅｃ アキラルＳＦＣ＿２）
カラム：ＫＲ６０−５ジオール、４．６×２５０ｍｍ
移動相：２５％メタノール：７５％ＣＯ２
流速：４ｍｌ／分
ラン時間：８分
方法２３：キラルＳＦＣＭＳ分析（Ｅｖｏｔｅｃ）
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５ｃｍ
移動相：１５％ＩＰＡ：８５％ＣＯ２
流速：４ｍｌ／分
ラン時間：２０分
方法２４：ｐＨ３ ＵＰＬＣ（Ｓｌｏｕｇｈ）
低ｐＨ（ｐＨ約３）：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ、Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％溶媒Ａ＋０．１％ギ酸
Figure 2021527665
システム：Ｗａｔｅｒｓ Ｃｌａｓｓｉｃ Ａｃｑｕｉｔｙ−ＳＱＤ、Ａｃｑｕｉｔｙ ＰＤＡｃ
カラム温度：４０℃
ＰＤＡ波長範囲：２１０〜４００ｎｍ
質量スペクトル検出：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤでのＥＳＩ
流速：０．７ｍＬ／分
方法２５：ｐＨ１０ ＵＰＬＣ（Ｓｌｏｕｇｈ）
高ｐＨ（ｐＨ約９．５）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ、Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％溶媒Ａ＋０．１％アンモニア溶液
Figure 2021527665
システム：Ｗａｔｅｒｓ Ｃｌａｓｓｉｃ Ａｃｑｕｉｔｙ−ＳＱＤ、Ａｃｑｕｉｔｙ ＰＤＡｃ
カラム温度：４０℃
ＰＤＡ波長範囲：２１０〜４００ｎｍ
質量スペクトル検出：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤでのＥＳＩ
流速：０．７ｍＬ／分
方法２６：（Ｓｌｏｕｇｈ登録６１４０ ｐＨ１０、２０１８）
Figure 2021527665
方法２７：（Ｓｌｏｕｇｈ登録６１４０ ｐＨ３、２０１８）
Figure 2021527665
方法２８：（Ｓｌｏｕｇｈ 粗、ロング型 ｐＨ３、２０１８）
Figure 2021527665
方法２９：Ａｇｉｌｅｎｔ ６１２０ ６分 ｐＨ３
Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１×２０ｍｍ、２．５μＭカラム
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％ギ酸
勾配プログラム：流速１ｍＬ／分
Figure 2021527665
方法３０：ＭＥＴ／ｕＰＬＣ／ＡＢ１０２
Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ（登録商標）ＣＳＨ（商標）Ｃ１８、２．１×１００ｍｍ、１．７μｍカラム
カラム温度４０℃
移動相Ａ：ｐＨ１０に緩衝された２ｍＭ炭酸水素アンモニア
移動相Ｂ：アセトニトリル
勾配プログラム 流速０．６ｍＬ／分
Figure 2021527665
方法３１：ＭＥＴ／ＣＲ／１６００
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ −ＮＸ Ｃ１８、Ｐａｒｔ Ｎｏ．００Ｄ−４４５３−Ｂ０、２．０×１００ｍｍ、３μｍカラム
カラム温度 ４０℃
移動相Ａ：ｐＨ１０に緩衝された２ｍＭ炭酸水素アンモニア
移動相Ｂ：アセトニトリル
勾配プログラム 流速０．５ｍＬ／分
Figure 2021527665
方法３２：ＭＥＴ−ｕＰＬＣ−ＡＢ−１０５
Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ（商標）Ｃ１８、Ｐａｒｔ Ｎｏ．１８６００２３５２、２．１×１００ｍｍ、１．７μｍ
カラム温度 ４０℃
移動相Ａ：ｐＨ１０に緩衝された２ｍＭ炭酸水素アンモニア
移動相Ｂ：アセトニトリル
勾配プログラム 流速０．６ｍＬ／分
Figure 2021527665
方法３３：６１４０、ｐＨ１０、ショート型 ｐＨ３
Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１×２０ｍｍ、２．５μＭカラム
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
勾配プログラム：流速１ｍＬ／分
Figure 2021527665
方法３４：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０−６１２０Ｂ
Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１×２０ｍｍ、２．５μＭカラム
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
勾配プログラム：流速１ｍＬ／分
Figure 2021527665
キラルＳＦＣ分析方法
方法１：手順において別段に述べられていない限り下記の条件を使用
カラム：キラルＰａｋ ＩＣ−３、１５０×４．６ｍｍ、３μｍ
移動相Ａ：ＣＯ２
移動相Ｂ：メタノール＋０．１％水酸化アンモニウム
ＡＢＰＲ圧力：１２０バール
検出シグナル：ＵＶ２１０〜６００ｎｍ、ＤＡＤ
勾配プログラム：流速３ｍＬ／分
Figure 2021527665
ＨＰＬＣ方法
方法１：一般的な高ｐＨ分取方法（標準方法）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｐａｒｔ ｎｏ．１８６００３９３０、３０×１００ｍｍ、１０ｕｍ
カラム温度：室温
移動相Ａ：水＋０．２％水酸化アンモニウム
移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．２％水酸化アンモニウム
流速：４０ｍｌ／分
注入体積：１５００μｌ
検出シグナル：ＵＶ２１５、変更可能
Figure 2021527665
方法２：一般的な高ｐＨ分取方法（初期溶離液方法）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｐａｒｔ ｎｏ．１８６００３９３０、３０×１００ｍｍ、１０ｕｍ
カラム温度：室温
移動相Ａ：水＋０．２％水酸化アンモニウム
移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．２％水酸化アンモニウム
流速：４０ｍｌ／分
注入体積：１５００μｌ
検出シグナル：ＵＶ２１５、変更可能
Figure 2021527665
方法３：一般的な低ｐＨ分取方法（標準方法）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、Ｐａｒｔ ｎｏ．１８６００３９７１、３０×１００ｍｍ、１０ｕｍ
カラム温度：室温
移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
流速：４０ｍｌ／分
注入体積：１５００μｌ
検出シグナル：ＵＶ２１５、変更可能
Figure 2021527665
方法４：一般的な低ｐＨ分取方法（初期溶離液方法）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、Ｐａｒｔ ｎｏ．１８６００３９７１、３０×１００ｍｍ、１０ｕｍ
カラム温度：室温
移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
流速：４０ｍｌ／分
注入体積：１５００μｌ
検出シグナル：ＵＶ ２１５、変更可能
Figure 2021527665
方法５：ＵＣＢ ｐＨ１０ Ｇｉｌｓｏｎ標準方法
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、Ｐａｒｔ ｎｏ．１８６００３８９６、３０×１５０ｍｍ、１０ｕｍ
カラム温度：室温
移動相Ａ：水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ
移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＮＨ４ＯＨ
流速：４０ｍｌ／分
注入体積：５００μｌ
検出シグナル：ＵＶ２１５、変更可能
Figure 2021527665
一般的な実験方法
一般方法１
Figure 2021527665
過剰の塩基（トリエチルアミン又はＤＩＰＥＡ）を含むか、又は含まない三環式化合物及びアミン（１〜１０当量）の混合物を無水ＤＭＦ又はアセトニトリルのいずれかに溶解／懸濁させた。次いで、反応物を１５分から１時間、密閉バイアル中、又はＮ２雰囲気下で約７０℃、９０℃、又は１４０℃で加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、（１）濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製するか、又は（２）後処理し、別段に示さない限り逆相ＨＰＬＣ又は順相カラムクロマトグラフィーにより精製した。
一般方法２
Figure 2021527665
ＤＣＭ中のアミン（１当量）の溶液に、２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１当量）、続いてＳＴＡＢ（１．５当量）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、混合物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し、有機画分を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
一般方法３
Figure 2021527665
無水ＤＭＦ中の酸（１当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（５〜７当量）、関連アミン（２〜６当量）、及びＨＡＴＵ（１〜３当量）を添加した。反応混合物を１〜７時間（別段に述べられていない限り）、７０℃（別段に述べられていない限り）で加熱した。注：場合によっては、試薬を、反応の期間を通じて２又は３ポーションで添加した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、（１）逆相ＨＰＬＣにより精製するか、又は（２）後処理し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
一般方法４
Figure 2021527665
無水ジオキサン中の２，４−ジメトキシルベンジル保護アミン（１当量）の撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２０当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去した後に、粗製の反応混合物を次の段階でＨＣｌ塩として使用した。別法では、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＤＣＭに溶解し、有機層を分離し、さらなるＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。次いで、カラムクロマトグラフィー又は逆相ＨＰＬＣのいずれかにより精製した。
一般方法５
Figure 2021527665
無水ＤＣＭ中の２，４−ジメトキシルベンジル保護アミン（１当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１０当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去した後に、粗製の反応混合物を次の段階でＴＦＡ塩として使用した。別法では、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＤＣＭに溶解し、有機層を分離し、さらなるＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。次いで、カラムクロマトグラフィー又は逆相ＨＰＬＣのいずれかにより精製した。
一般方法６
Figure 2021527665
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＴＨＢＴ−アミン（１当量）、酸（１当量）及びピリジン（５当量）の混合物に、Ｔ３Ｐ（１〜２当量）を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物をゆっくり室温に加温し、数時間撹拌した。反応混合物を後処理し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。
一般方法７
Figure 2021527665
ＤＣＭ中のフェニルクロロメタンチオアート（１．１当量）の撹拌溶液に０℃で、ＴＨＢＴ−アミン（１当量）及びトリエチルアミン（２〜３当量）を添加した。反応物を室温に加温しながら１時間撹拌し、次いで、該当アミン（１〜２当量）をＤＣＭ中の溶液として添加した。ＬＣＭＳが反応の完了を示すまで、混合物を室温で撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、残渣を精製した。
一般方法８
Figure 2021527665
チオ尿素（１当量）をＤＭＦに溶解し、ギ酸ヒドラジド（２〜３当量）を、続いて塩化第二水銀（２〜３当量）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、次いで、トリエチルアミン（３当量）を添加した。反応が完了するまで、混合物を９０℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、キーゼルグール／セライトに通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。溶媒を真空中で除去し、残渣を精製した。
一般方法９
Figure 2021527665
炭酸ナトリウム（５当量）をＤＣＭ：水の混合物（それぞれ２：１）中で０℃で撹拌した。チオホスゲン（１当量）を、続いて、アミン（１当量）を添加した。反応混合物を０℃で５分間、次いで、室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を、ＤＣＭを使用して抽出し、ナトリウム又は硫酸マグネシウム上で乾燥するか、又は疎水性フリットに通した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＤＣＭに再溶解させた。ＴＨＢＴ−アミン（１．１当量）を添加し、反応が完了するまで混合物を室温で撹拌した。
略語
Figure 2021527665
使用される分析条件が異なれば、ＬＣＭＳで異なる保持時間（ＲＴ）が得られることもあることは当業者には明らかであろう。
中間体１
Figure 2021527665
エチル６−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピラン−５−カルボキシラート
硫黄［７７０４−３４−９］（０．３６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）に、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン［２３４６２−７５−１］（１．０４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）、シアノ酢酸エチル［１０５−５６−６］（１．２ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）及びモルホリン［１１０−９１−８］（１．４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下室温で１５分間撹拌した後、５０℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。粗製の残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％イソヘキサン／ＥｔＯＡｃから３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１．４１ｇ、６０％）を淡い茶色の結晶性固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 7.00 (s, 2H), 4.13 (q, J 7.1 Hz, 2H), 4.09 - 4.03 (m, 2H), 2.56 (t, J 6.4 Hz, 2H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.23 (t, J 7.1 Hz, 3H).
中間体２
Figure 2021527665
エチル６−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピラン−５−カルボキシラート
ＤＣＭ（４５ｍＬ）に溶解した中間体１（１．４１ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（３．２ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボニルクロリド［４０２３−３４−１］（０．６３ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下室温で約２時間撹拌した後、水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈した。反応混合物を相分離カートリッジに通して濾過し、混合物を真空で濃縮して、表題化合物（２．１６ｇ、１１８％）を得、これを以下のステップに粗製物のまま使用した。LCMS (ES+) [M+H]+ 296.1, RT 3.280分, 純度94.2% (方法1).
中間体３
Figure 2021527665
６−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピラン−５−カルボン酸
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の中間体２（２．１６ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム一水和物［１３１０−６６−３］（４８３ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下７０℃に３時間加熱した。更に水酸化リチウム一水和物［１３１０−６６−３］（１７９ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下７０℃に２時間加熱し、室温に終夜冷却した。混合物を真空で濃縮し、残留物を室温で２晩置いた。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。水性相を２Ｍ塩酸水溶液で約ｐＨ４に酸性化し、生成した固体を濾過し、水で洗浄して、表題化合物（１．２８ｇ、６５％）を淡い茶色／オレンジ色の固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 13.06 (s, 1H), 11.31 (s, 1H), 4.14 (dd, J 5.9, 4.2 Hz, 2H), 2.67 (t, J 6.4 Hz, 2H), 2.03 - 1.78 (m, 3H), 0.98 - 0.77 (m, 4H).
中間体４及び中間体５
Figure 2021527665
中間体４
Ｏ５−ｔｅｒｔ−ブチルＯ３−エチル２−アミノ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシラート及び
中間体５
Ｏ７−ｔｅｒｔ−ブチルＯ３−エチル２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３，７−ジカルボキシラート
１−Ｂｏｃ−３−ピペリドン［９８９７７−３６−７］（１０．０ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、シアノ酢酸エチル［１０５−５６−６］（６．０６ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）、モルホリン［１１０−９１−８］（６．４３ｇ、７３．０ｍｍｏｌ）及び硫黄［７７０４−３４−９］（１．７２ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、５０℃で２４時間加熱した後、濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液をＤＣＭと水との間で分配し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、相分離カートリッジに通した。粗製材料をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物中間体４（２．２８ｇ、１４％）を黄色のゴム状物として、表題化合物中間体５（１．７４ｇ、１１％）を淡黄色の固体として得た。中間体４ LCMS [M-H]- 325.0, RT 2.613分, 純度83.6% (方法1). 中間体5 LCMS [M-H]-325.0, RT 2.774分, 純度91.5% (方法1).
中間体６
Figure 2021527665
Ｏ５−ｔｅｒｔ−ブチルＯ３−エチル２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシラート
中間体４（２．２８ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１．８１ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボニルクロリド［４０２３−３４−１］（０．８２０ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、相分離カートリッジに通し、有機相を真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（２．５５ｇ、９３％）を灰白色の固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.20 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01 - 0.83 (m, 4H). LCMS [M-Boc+H]+ 295.8, RT 2.904分 (方法2).
中間体７
Figure 2021527665
５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
中間体６（２．５５ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物［１３１０−６６−３］（０．７３ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した後、室温に冷却し、真空で濃縮した。反応物を水とＤＣＭとの間で分配し、有機相を分離し、水性相をＤＣＭ（２×）で抽出した。水性相をクエン酸水溶液の添加によりｐＨ＜４．５に酸性化し、得られた沈殿物を濾別し、水（３×）で洗浄して、表題化合物（１．８２ｇ、７７％）を灰白色の固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 13.31 (s, 1H), 11.54 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.60 (t, J 5.6 Hz, 2H), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.07 - 1.93 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 0.99 - 0.81 (m, 4H).
中間体８
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチル２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート
中間体７（１．８２ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に懸濁し、シクロプロピルメチルアミン［２５１６−４７−４］（０．５３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１．１８ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、相分離カートリッジに通し、濾液を真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（８７３ｍｇ、４２％）を灰白色の固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.75 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.36 (t, J 5.7 Hz, 2H), 2.91 (t, J 6.2 Hz, 2H), 2.52 - 2.31 (m, 2H), 1.81 - 1.60 (m, 1H), 1.17 (s, 9H), 0.87 - 0.69 (m, 1H), 0.68 - 0.48 (m, 4H), 0.26 - 0.11 (m, 2H), 0.07 - -0.10 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 420.8, RT 2.582分 (方法2). LCMS [M-H]- 418.0, RT 2.471分 (方法3).
中間体９
Figure 2021527665
Ｏ７−ｔｅｒｔ−ブチルＯ３−エチル２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３，７−ジカルボキシラート
中間体５（２．７４ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（２．１７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボニルクロリド（０．９９ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約１６時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、相分離カートリッジに通した。有機相を真空で濃縮して粗製の残留物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（３．２８ｇ、９９％）を灰白色の固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.09 (s, 1H), 4.30 (q, J 7.1 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.77 (t, J 6.3 Hz, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.33 (t, J 7.1 Hz, 3H), 1.01 - 0.82 (m, 4H). LCMS [M+H]+395.8, RT 3.141分, 純度100.0% (方法2).
中間体１０
Figure 2021527665
７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
中間体９（３．２８ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物［１３１０−６６−３］（０．９３４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を７０℃に加熱し、１６時間撹拌した後、室温に冷却し、真空で濃縮した。反応混合物を水とＤＣＭとの間で分配し、有機相を分離し、水性相を更にＤＣＭ（２×）で抽出した。水性相を、クエン酸水溶液を使用してｐＨ＜４．５に酸性化し、得られた沈殿したゴム状物をＥｔＯＡｃ（３×）中に抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、相分離カートリッジに通し、濾液を真空で濃縮して、表題化合物（２．８５ｇ、９４％）を黄色の粘着性固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.35 (s, 1H), 3.69 (br. s, J 6.2 Hz, 2H), 2.77 (t, J 6.4 Hz, 3H), 1.96 - 1.76 (m, 3H), 1.49 (s, 9H), 0.99 - 0.83 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 367.2, RT 1.088分 (方法4). LCMS [M-H]-365.0, RT 2.351分, 純度100.0% (方法2).
中間体１１
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチル２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシラート
中間体１０（１．４３ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に懸濁し、シクロプロピルメチルアミン［２５１６−４７−４］（０．４２ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（０．９２ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水と飽和塩化ナトリウム溶液との間で分配し、相分離器に通し、濾液を真空で濃縮して、粗製の反応混合物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０〜８０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（４３４ｍｇ、２７％）を淡黄色のゴム状物として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.76 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.90 (t, J 6.2 Hz, 2H), 2.53 - 2.37 (m, 2H), 1.74 - 1.53 (m, 3H), 1.26 (s, 9H), 0.90 - 0.72 (m, 1H), 0.72 - 0.52 (m, 4H), 0.26 - 0.13 (m, 2H), 0.06 - -0.06 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 420.8, [M+Na]+442.8, RT 2.645分, 純度100.0% (方法3).
中間体１２
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；塩酸塩
中間体１１（０．４３ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｎ塩酸溶液に溶解し、反応混合物を室温で３時間撹拌した後、真空で濃縮して、表題化合物（３７０ｍｇ、１０１％）を灰白色の固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.98 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.05 - 2.94 (m, 2H), 2.90 (t, J 6.2 Hz, 2H), 2.43 (t, J 6.2 Hz, 2H), 1.73 - 1.53 (m, 3H), 0.86 - 0.69 (m, 1H), 0.68 - 0.51 (m, 4H), 0.25 - 0.16 (m, 2H), 0.05 - -0.06 (m, 2H), NH2は認められず.
中間体１３
Figure 2021527665
エチル２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキシラート
２−メチルシクロペンタノン［１１２０−７２−５］（３．４０ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、シアノ酢酸エチル［１０５−５６−６］（４．３１ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）、硫黄［７７０４−３４−９］（１．２２ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）及びジエチルアミン（３．８２ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、混合物を真空で濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１５％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（３．３３ｇ、４３％）を黄色の固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.21 (s, 2H), 4.26 - 4.04 (m, 2H), 3.14 (ddt, J 8.5, 6.6, 3.3 Hz, 1H), 2.72 (dtd, J 14.3, 8.1, 2.3 Hz, 1H), 2.55 (dd, J 9.3, 2.1 Hz, 1H), 2.44 (ddt, J 12.4, 9.3, 8.1 Hz, 1H), 1.85 (ddt, J 12.2, 8.1, 1.8 Hz, 1H), 1.25 (t, J 7.1 Hz, 3H), 1.09 (d, J 6.8 Hz, 3H).
中間体１４
Figure 2021527665
エチル２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキシラート
中間体１３（１ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド［４０２３−３４−１］（０．６ｍＬ、６．６１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。１Ｍ塩酸水溶液（２０ｍＬ）を加え、水性相を分離し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（１．４５ｇ、８９％）を茶色の油状物として得、これを更には精製せずに使用した。δH (500 MHz, クロロホルム-d) 11.27 (s, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 1H), 4.31 (dq, J 10.8, 7.2 Hz, 1H), 3.39 - 3.28 (m, 1H), 2.91 (dtd, J 15.2, 8.7, 1.8 Hz, 1H), 2.72 (ddd, J 15.1, 9.4, 2.0 Hz, 1H), 2.58 (dq, J 12.6, 8.8 Hz, 1H), 2.00 (ddt, J 12.3, 7.9, 1.9 Hz, 1H), 1.66 (ddd, J 12.5, 7.9, 4.5 Hz, 1H), 1.39 (t, J 7.1 Hz, 3H), 1.16 (d, J 6.8 Hz, 3H), 1.13 (q, J 3.7, 3.2 Hz, 2H), 0.92 (dq, J 6.9, 3.7 Hz, 2H). 純度80%.
中間体１５
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド
中間体１４（純度８０％、１．３１ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間加熱還流し、反応物を室温に冷却し、真空で濃縮した。反応混合物を１Ｍ塩酸水溶液で酸性化し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、酸：２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（１ｇ、７４％、純度７０％）を得、これを更には精製せずに使用した。
ＥＤＣＩ（１８０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び１−シクロプロピルメタンアミン［２５１６−４７−４］（１００μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（４０ｍｇ、１６％）を薄茶色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 319.1, RT 4.58分 (方法5).
中間体１６
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボン酸
シクロプロパンカルボニルクロリド［４０２３−３４−１］（５．４４ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［Ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル［１０８３５４−７８−５］（１０．０ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水及びブラインで洗浄し、相分離器に通し、真空で蒸発させて、黄色の粘着性固体を得、これを１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム一水和物［１３１０−６６−３］（２．９２ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）中溶液を加え、混合物を７０℃で約３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、終夜静置し、１，４−ジオキサンを真空で除去した。水性残留物を水で希釈し、ＤＣＭ（２×）で洗浄した。水性相を濃塩酸の添加によりｐＨ＜４に酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水（３×）で洗浄し、空気乾燥して、表題化合物（１２．１ｇ、９９％）をクリーム色の固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 13.04 (s, 1H), 11.46 (s, 1H), 2.81 - 2.63 (m, 2H), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 1.95 (h, J 5.6 Hz, 1H), 1.80 - 1.60 (m, 4H), 1.02 - 0.76 (m, 4H).
中間体１７
Figure 2021527665
Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
中間体１６（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中懸濁液を、マイクロ波中１８０℃で８時間加熱した。溶媒を真空で除去し、残留物を加熱ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解した。混合物を濾過して、表題化合物（４０３ｍｇ、９７％）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.05 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 2.57 (t, J 5.8 Hz, 2H), 2.45 (t, J 5.9 Hz, 2H), 1.82 - 1.54 (m, 5H), 0.79 (d, J 6.2 Hz, 4H).
中間体１８
Figure 2021527665
２，３−ジブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン
−５℃に冷却した４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン［１３１２９−１７−４］（３ｇ、２１．７ｍｍｏＬ）の酢酸（１５ｍＬ）及びクロロホルム（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド［１２８−０８−５］（８．５ｇ、４７．８ｍｍｏＬ）を１．５時間かけて少しずつ加え、得られた黄色／オレンジ色の溶液を−５℃で撹拌した。反応混合物を１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過した。粗製材料をシリカ（ヘプタン中０から１０％ＤＣＭでの濃度勾配溶出）に通して濾過することにより精製して、表題化合物（２６０ｍｇ、６４％）を無色の油状物として得た。δH (250 MHz, クロロホルム-d) 2.79 - 2.59 (m, 2H), 2.57 - 2.42 (m, 2H), 1.91 - 1.70 (m, 4H).
中間体１９
Figure 2021527665
３−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン
−７８℃に冷却した中間体１８（３．９ｇ、１３．２ｍｍｏＬ）のＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、２０分かけてヘキサン中１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（１７．３ｍＬ、２７．７ｍｍｏＬ）を滴下添加し、得られた溶液をこの温度で１．５時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、冷却浴を除去し、反応混合物を室温に２時間かけて加温した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、層を分離し、水性相を更にＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、粗製材料（２．８ｇ）をオレンジ色の油状物として得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０から１０％ＤＣＭでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（８８５ｍｇ、３１％）を得た。δH (250 MHz, クロロホルム-d) 7.03 (s, 1H), 2.81 - 2.69 (m, 2H), 2.57 - 2.46 (m, 2H), 1.92 - 1.73 (m, 4H).
中間体２０
Figure 2021527665
３−ブロモ−２−ニトロ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン
−５℃に冷却した中間体１９（６６０ｍｇ、３ｍｍｏＬ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、ニトロニウムテトラフルオロボラート［１３８２６−８６−３］（４６０ｍｇ、３．３４ｍｍｏＬ）を３回に分けて（５分間隔で２００ｍｇ＋２００ｍｇ＋６０ｍｇ）加えた。１時間後、混合物を氷上に注ぎ入れ、ＤＣＭで希釈し、室温に加温した。層を分離し、水性相をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過した。粗生成物を別の実験例（出発材料中間体１７、２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）からの粗製材料と合わせ、真空で濃縮し、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０から５０％ＤＣＭでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（２６０ｍｇ、２５％）を赤色の固体として得た。δH (500 MHz, クロロホルム-d) 2.87 - 2.68 (m, 2H), 2.62 - 2.49 (m, 2H), 1.96 - 1.74 (m, 4H).
中間体２１
Figure 2021527665
３−ブチルスルファニル−２−ニトロ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン
中間体２０（２６０ｍｇ、０．９９ｍｍｏＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏＬ）を加え、続いてブタン−１−チオール［１０９−７９−５］（０．２２ｍＬ、１．９８ｍｍｏＬ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を滴下添加し、得られた混合物を室温で撹拌した。２時間後、更にブタン−１−チオール［１０９−７９−５］（０．１２ｍＬ、１．０１ｍｍｏＬ）を加え、撹拌を１時間続けた。更にブタン−１−チオール［１０９−７９−５］（０．１２ｍＬ、１．０１ｍｍｏＬ）を加え、撹拌を終夜続けた。反応混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）との間で分配し、層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。粗製材料をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０から１００％ＤＣＭでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（２１２ｍｇ、７９％）を鮮黄色の固体として得た。δH (250 MHz, クロロホルム-d) 3.01 (t, J 7.2 Hz, 2H), 2.86 - 2.71 (m, 2H), 2.68 - 2.54 (m, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 4H), 1.60 - 1.32 (m, 4H, 水ピークにより一部不明確), 0.90 (t, J 7.2 Hz, 3H).
中間体２２
Figure 2021527665
３−ブチルスルホニル−２−ニトロ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン
中間体２１（１９５ｍｇ、０．７２ｍｍｏＬ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でｍＣＰＢＡ（７０％、２６６ｍｇ、１．０８ｍｍｏＬ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応混合物を１時間撹拌し、追加の実験例（１５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）と合わせた。反応物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、層を分離し、水性相をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を０．５Ｍ炭酸カリウム水溶液（３０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。粗製材料をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０から１００％ＤＣＭでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１０７ｍｇ、５１％）を得た。δH (250 MHz, クロロホルム-d) 3.69 - 3.47 (m, 2H), 2.95 (t, J 5.4 Hz, 2H), 2.87 - 2.73 (m, 2H), 1.98 - 1.71 (m, 6H), 1.59 - 1.34 (m, 2H, 水ピークにより一部不明確), 0.96 (t, J 7.3 Hz, 3H).
中間体２３
Figure 2021527665
３−ブチルスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−アミン
中間体２２（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏＬ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、炭素担持１０％Ｐｄ（５０％含水、２５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏＬ）を加え、混合物を室温及び大気圧で水素化した。反応物を水素下終夜置き、セライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。反応混合物を真空で濃縮して、表題化合物（３２ｍｇ、９３％）を黄色のフィルムとして得た。LCMS [M+H]+ 274, RT 1.37分 (方法6).
中間体２４
Figure 2021527665
エチル３−（ジメチルアミノ）−２−イソシアノプロパ−２−エノアート
イソシアノ酢酸エチル［２９９９−４６−４］（１ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）の乾燥エタノール（１０ｍＬ）中の茶色の溶液に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（１．５３ｍＬ、１１．４９ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃（氷浴）で滴下添加した。反応物を室温に加温し、２４時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、材料をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜６０％酢酸エチルを使用する溶出濃度勾配）により精製して、表題化合物（７８０ｍｇ、５２％）を黄色の油状物として得、これは冷却すると固化した。δH (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.18 (s, 1H), 4.22 (q, J 7.1 Hz, 2H), 3.23 (s, 6H), 1.30 (t, J 7.1 Hz, 3H).
中間体２５
Figure 2021527665
エチル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
中間体１０２ａ（１５ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）及びトリエチルアミン（１２．３ｍＬ、８８．２ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド［４０２３−３４−１］（６．９ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、０．５Ｎ塩酸水溶液でクエンチした。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、これをＥｔ２Ｏ及びペンタンで摩砕して、表題化合物（１４ｇ、７８％）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 6.92 (d, J 7.3 Hz, 1H), 4.29 (q, J 7.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 1H), 3.04 (dd, J 17.0, 4.3 Hz, 1H), 2.74-2.66 (m, 2H), 2.46 (d, J 9.3 Hz, 1H), 2.06 - 1.88 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.31 (t, J 7.1 Hz, 3H), 0.97 - 0.84 (m, 4H). LCMS [M-Boc+H]+ 309.8, RT 2.831分, 純度96.2% (方法2).
中間体２６
Figure 2021527665
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボン酸
中間体２５（１４ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム（１．６４ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を１Ｎ塩酸溶液でｐＨ６に酸性化し、１５分間撹拌し、濾過した。得られた残留物を真空で乾燥して、表題化合物（１２ｇ、９１％）を得た。δH (400 MHz, クロロホルム-d) 11.31 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.22-3.18 (m, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.02-2.00 (m, 1H),1.78-1.67 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.18-1.12 (m, 2H), 0.96-0.92 (m, 2H). LCMS [M-H]- 379.0, RT 1.267分, 純度77.3% (方法7).
中間体２７
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］カルバマート
中間体２６（１．２ｇ、２．７１ｍｍｏＬ、純度８６％）のキノリン［９１−２２−５］（１０ｍＬ）中懸濁液に、銅粉［７４４０−５０−８］（２５９ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波中１５０℃に１時間加熱した後、ＤＣＭ（６０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）で希釈した。有機相を０．７５Ｍ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。有機相を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５％から５０％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、５−置換表題化合物（６４０ｍｇ、５０％）を灰白色の固体として得、これは７−位置異性体と混合されていた（中間体１０２及び１０２ａの合成から、前合成ステップを通して得られた）。LCMS [M+H]+ 337, RT 1.28分, 71% (5-位置異性体), [M+Na]+ 359.15, [M-tBu+H]+280.95, RT 1.38分, 28% (7-位置異性体) (方法6).
中間体２８
Figure 2021527665
Ｎ−［５−アミノ−３−（イソブチルスルファモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
中間体２７（１．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（９ｍＬ）中懸濁液に、クロロスルホン酸［７７９０−９４−５］（１ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１時間４０分間撹拌した後、０℃に冷却した。クロロホルム（５ｍＬ）に、イソブチルアミン［７８−８１−９］（３ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。２つの溶液を共に加え、混合物を３０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に水（２５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔ２Ｏ（１×５０ｍｌ、２×２５ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、粗生成物（６９１ｍｇ）を黄色の油状物として得た。水性層をＥｔＯＡｃで抽出して、更に粗生成物（０．５８ｇ）を黄色の油状物として得た。粗生成物を合わせ、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭから８０／２０／２ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、暗色の固体（１．０５ｇ）を得、これをＤＣＭ（約４ｍＬ）に溶解し、８０／２０イソプロパノール／ＥｔＯＡｃ約６０ｍｌで処理した。不溶性残留物を除去し、有機相を合わせ、真空で濃縮して、表題化合物（０．６７ｇ、５５％）を得た。LCMS [M+H]+ 372.13, [M-H]- 370.13, RT 2.52分 (方法9).
中間体２９
Figure 2021527665
Ｎ−（５−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド；塩酸塩
中間体２７（６４０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン中４Ｍ塩酸（１０ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、粗製材料（５５０ｍｇ）を更には精製せずに使用した。LCMS [M+H]+ 236.95, RT 0.66分, 純度31% (方法6).
中間体３０
Figure 2021527665
Ｎ−［５−（メタンスルホンアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
中間体２９（５５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド［１２４−６３−０］（０．２３ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１２％から１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（２７０ｍｇ）を灰白色の固体として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 6.33 (s, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.92 (dd, J 15.9, 5.2 Hz, 1H), 2.83 - 2.76 (m, 2H), 2.49 (dd, J 15.9, 8.7 Hz, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 1H), 1.74 - 1.66 (m, 1H), 0.96 - 0.91 (m, 2H), 0.86 (m, 2H). 純度約90%.
中間体３１
Figure 2021527665
Ｎ−［５−アミノ−３−（プロピルスルファモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
中間体２９（１．２１ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中懸濁液に、クロロスルホン酸［７７９０−９４−５］（１．８５ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１時間撹拌した後、０℃に冷却した。この溶液を、クロロホルム（１５ｍＬ）、ｎ−プロピルアミン［１０７−１０−８］（５ｍＬ、６０．２１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０ｍＬ、７１．０ｍｍｏｌ）の冷却溶液にゆっくり加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）を加え、水性相をＥｔ２Ｏ（１×１００ｍＬ、２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、粗製材料（５０２ｍｇ）を粘着性黄色の油状物として得た。合わせた水性相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、暗黄色の油状物を得、これを最初のバッチの粗製材料と合わせた。合わせた粗製材料をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９７．５／２．５／０．２５から８０／２０／２での濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（２３０ｍｇ、１９％）を得た。LCMS [M+H]+ 358.15, [M-H]- 356.12, RT 1.84分 (方法8).
中間体３２
Figure 2021527665
エチル２’−アミノスピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン］−３’−カルボキシラート
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−オン［４９６９−０１−１］（５ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）、硫黄［７６６４−９３−９］（１．２３ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）及びシアノ酢酸エチル［１０５−５６−６］（４．３４ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン（８．９２ｍｌ、６４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５日間撹拌した後、真空で濃縮した。粗生成物に水を加え、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、粗製の残留物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ続いてヘプタン中５％から５０％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（５．４７ｇ、５９％）を黄色のゴム状物として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 4.23 (q, J 7.1 Hz, 2H), 4.05 - 3.96 (m, 4H), 2.87 (s, 2H), 2.63 (tt, J 6.5, 1.6 Hz, 2H), 1.89 (t, J 6.5 Hz, 2H), 1.32 (t, J 7.1 Hz, 3H). LCMS [M+H]+ 283.95, RT 1.19分 (方法6).
中間体３３
Figure 2021527665
エチル２’−（シクロプロパンカルボニルアミノ）スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン］−３’−カルボキシラート
中間体３２（５．４７ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６．７ｍＬ、３８．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液に、０℃でシクロプロパンカルボニルクロリド［４０２３−３４−１］（２．６ｍｌ、２８．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈した。水（２００ｍＬ）を加え、相を分離した。水性相をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、０．５Ｍ塩酸水溶液（１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、粗生成物の淡黄色の固体を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５％から５０％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（６．５ｇ、９６％）を淡黄色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 352.05, RT 1.38分 (方法6).
中間体３４
Figure 2021527665
２’−（シクロプロパンカルボニルアミノ）スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン］−３’−カルボン酸
中間体３３（６．５ｇ、１８．５ｍｍｏＬ）の１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）中懸濁液に、２Ｍ水酸化リチウム一水和物溶液［１３１０−６６−３］（１８．５ｍＬ、３７．０ｍｍｏＬ）を加え、反応混合物を９０℃に２時間加熱した。混合物を真空で濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）で希釈した。溶液を０．２Ｍ塩酸水溶液でｐＨ４〜５に酸性化し、材料を濾取し、水で洗浄し、真空で乾燥して、表題化合物（５ｇ、８４％）を茶色の固体として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 4.03 - 3.99 (m, 4H), 2.99 (s, 2H), 2.80 (t, J 6.5 Hz, 2H), 1.93 (t, J 6.5 Hz, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 1H), 1.05 - 0.94 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 323.95, RT 1.14分 (方法6).
中間体３５
Figure 2021527665
Ｎ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン］−２’−イルシクロプロパンカルボキサミド
中間体３４（１．６ｇ、４．９４ｍｍｏＬ）のキノロン［９１−２２−５］（１５ｍＬ）中懸濁液に、銅粉［７４４０−５０−８］（４７２ｍｇ、７．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波中１５０℃に１時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を０．７５Ｍ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５％から５０％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１．１ｇ、８０％）を灰白色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 279.95, RT 1.10分 (方法6).
中間体３６
Figure 2021527665
Ｎ−（５−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解した中間体３５（２ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）に、１Ｍ塩酸水溶液（３６ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素下撹拌しながら５０℃で５時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して淡黄色の固体を得、これをＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏで摩砕して、表題化合物（１．４２ｇ、７８％）を淡黄色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 235.90, RT 1.01分 (方法6).
中間体３７
Figure 2021527665
Ｎ−（５−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
中間体３６（１．４２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（４．６５ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＳＯ４（１．５ｇ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム［５６５５３−６０−７］（２．５５ｇ、１２．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水性相をイソプロパノール／クロロホルム（１：１）で抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して粗製の残留物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％から７０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（２７０ｍｇ、１９％）を薄茶色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 236.95 (方法6).
中間体３８
Figure 2021527665
Ｎ−［５−［（４−メトキシフェニル）カルバモイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
中間体３７（１３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中溶液に、１−イソシアナト−４−メトキシベンゼン［５４１６−９３−３］（７８．４μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３０分間撹拌し、反応混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄して、表題化合物（１６０ｍｇ、７２％）を灰白色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 386.25, RT 1.17分 (方法6).
中間体３９及び４０
Figure 2021527665
中間体３９
Ｏ３−ｔｅｒｔ−ブチルＯ５−エチル２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３，５−ジカルボキシラート
中間体４０
Ｏ３−ｔｅｒｔ−ブチルＯ７−エチル２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３，７−ジカルボキシラート
エチル３−オキソシクロヘキサンカルボキシラート［１７１５９−７９−４］（２ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）、硫黄（０．４５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）及びシアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル［１１１６−９８−９］（２．１５ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン（３．２７ｍｌ、２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、真空で濃縮した。水を加え、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５％から４０％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、７９：２１比の表題化合物中間体３９及び表題化合物中間体４０の位置異性体（２．８４ｇ、７４％）を得た。LCMS [M+H]+ 326.00, RT 1.49及び1.52分 (方法6).
中間体４１及び４２
Figure 2021527665
中間体４１
Ｏ３−ｔｅｒｔ−ブチルＯ５−エチル２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３，５−ジカルボキシラート
中間体４２
Ｏ３−ｔｅｒｔ−ブチルＯ７−エチル２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３，７−ジカルボキシラート
中間体３９及び中間体４０の７９：２１溶液（８ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（３００ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（８．５６ｍｌ、１６．０ｍｍｏｌ）に、シクロプロパンカルボニルクロリド（１．０８ｍｌ、４９．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温で２時間撹拌した後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈した。水（２００ｍＬ）を加え、相を分離した。水性相をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、０．５Ｍ塩酸水溶液（１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）及びブラインで洗浄した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、淡黄色の固体を位置異性体の混合物として得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５％から５０％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、固体生成物を位置異性体の混合物として得た。固体をヘプタン／Ｅｔ２Ｏで摩砕して、表題化合物中間体４１（７ｇ、７２％）を得、濾液を真空で濃縮して、表題化合物中間体４１と表題化合物中間体４２との４０：６０混合物（２ｇ、２１％）を得た。中間体４１：δH (500 MHz, CD3OD) 4.24 - 4.11 (m, 2H), 3.16 (dd, J 17.2, 5.4 Hz, 1H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.77 - 2.63 (m, 3H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 2H), 1.61 (s, 9H), 1.27 (t, J 7.1 Hz, 3H), 1.05 - 0.94 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 394.10, RT 1.63分 (方法6).
中間体４３
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−エトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボン酸
中間体４１（７．０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中４Ｍ塩酸（８８．９５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を３０℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗生成物をＥｔ２Ｏで摩砕して、表題化合物（５．３ｇ、８８％）を白色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 338, RT 1.28分 (方法6).
中間体４３及び４４
Figure 2021527665
中間体４３
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−エトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボン酸
中間体４４
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−７−エトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボン酸
中間体４１と４２との１：２混合物（９０％、２．７ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中４Ｍ塩酸（３０ｍＬ）に溶解し、室温で２時間、続いて３５℃で６時間、次いで室温で１６時間次いで３５℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏで摩砕して、５−異性体の表題化合物中間体４３（２２０ｍｇ、１１％）を灰白色の固体として得た。濾液を減圧下真空で濃縮して、５−異性体の表題化合物中間体４３と７−異性体の表題化合物中間体４４との１：３混合物（２ｇ、８８％）を粘着性黄色の泡状物として得、これを更には精製せずに使用した。表題化合物中間体４３：δH (500 MHz, クロロホルム-d) 11.27 (s, 1H), 4.25 - 4.12 (m, 2H), 3.24 (dd, J 17.4, 5.4 Hz, 1H), 3.03 - 2.90 (m, 1H), 2.82 - 2.63 (m, 3H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.29 (t, J 7.1 Hz, 3H), 1.20 - 1.13 (m, 2H), 1.02 - 0.94 (m, 2H).
中間体４５及び４６
Figure 2021527665
中間体４５
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−カルボキサミド
中間体４６
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−７−カルボキサミド
中間体４３と中間体４４との１：３混合物（２ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、純度９２％）をキノロン［９１−２２−５］（１５ｍＬ）中に懸濁し、銅粉［７４４０−５０−８］（５２０ｍｇ、８．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波中１５０℃に１時間加熱し、反応混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）で希釈した。有機相を１Ｍ塩酸水溶液（２×１００ｍＬ）、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。Ｅｔ２Ｏで摩砕して、エチル２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−カルボキシラートとエチル２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−７−カルボキシラートとの２：１混合物（１３０ｍｇ、８％）を薄茶色の固体として得た。濾液を真空で濃縮し、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンでの濃度勾配溶出）により精製して、エチル２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−カルボキシラートとエチル２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−７−カルボキシラートとの１：３混合物（１ｇ、４７％）を得た。５−異性体：δH (500 MHz, CD3OD) 6.35 (s, 1H), 4.16 (q, J 7.1 Hz, 2H), 2.82 - 2.65 (m, 5H), 2.25 - 2.17 (m, 1H), 1.92 - 1.83 (m, 1H), 1.74 - 1.67 (m, 1H), 1.26 (t, J 7.1 Hz, 3H), 0.96 - 0.91 (m, 2H), 0.89 -0.83 (m, 2H).
ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解したエチル２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−カルボキシラートとエチル２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−７−カルボキシラートとの１：３混合物（１ｇ、３．４１ｍｍｏｌ、純度８５％）に、２Ｍ水酸化リチウム水溶液（６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、反応混合物を真空で濃縮し、残留物を１Ｍ塩酸水溶液で酸性化し、沈殿物を濾過して、２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−カルボン酸と２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−７−カルボン酸との１：３混合物（６００ｍｇ、６０％）を得た。混合物を粗製物で使用した。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−カルボン酸と２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−７−カルボン酸との１：３混合物（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、ＣＯＭＵ（５３０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２４０μＬ、１．３８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で１０分間撹拌した後、ＴＨＦ中２Ｍエタンアミン（０．７ｍＬ）を加えた。反応混合物を更に３０分間撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、続いて１Ｍ塩酸水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンでの濃度勾配溶出）により精製して、５−異性体の表題化合物中間体４５（１００ｍｇ、２０％、純度約６５％）を粘着性暗茶色の油状物として、及び７−異性体の表題化合物中間体４６（１５０ｍｇ、４５％）を茶色の固体として得た。５−異性体中間体４５：LCMS [M+H]+ 293.00, RT 1.04分 (方法11). 7-異性中間体46: δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.09 (s, 1H), 7.91 (t, J 5.5 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.47 (t, J 6.7 Hz, 1H), 3.16 - 3.00 (m, 2H), 2.44 (t, J 5.5 Hz, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 3H), 1.74 - 1.67 (m, 1H), 1.63 - 1.51 (m, 1H), 1.03 (t, J 7.2 Hz, 3H), 0.82 - 0.76 (m, 4H).
中間体４７及び２２
Figure 2021527665
中間体４７
３−ブチルスルフィニル−２−ニトロ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン
中間体２２
３−ブチルスルホニル−２−ニトロ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン
中間体２１（１９５ｍｇ、０．７２ｍｍｏＬ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でｍＣＰＢＡ（２６６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、７０％）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応混合物を別の実験例（１５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ出発材料）と合わせ、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。相を分離し、水性相をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を０．５Ｍ炭酸カリウム溶液（３０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。粗製材料をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０から１００％ＤＣＭでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物中間体４７（１０７ｍｇ、４９％）及び表題化合物中間体２２（１０６ｍｇ、５１％）を得た。中間体４７：δH (250 MHz, クロロホルム-d) 3.35 - 3.02 (m, 3H), 2.96 - 2.75 (m, 3H), 2.12 - 1.71 (m, 6H), 1.67 - 1.44 (m, 2H, 水ピークにより不明確), 0.99 (t, J 7.3 Hz, 3H). LCMS [M+H]+ 288, RT 1.38分 (方法6). 中間体22: δH (250 MHz, クロロホルム-d) 3.69 - 3.47 (m, 2H), 2.95 (t, J 5.4 Hz, 2H), 2.87 - 2.73 (m, 2H), 1.98 - 1.71 (m, 6H), 1.59 - 1.34 (m, 2H, 水ピークにより一部不明確), 0.96 (t, J 7.3 Hz, 3H). LCMS [M+H]+ 304, RT 4.40分 (方法5).
中間体４８
Figure 2021527665
２−アミノ−２−シアノ−Ｎ−メチルアセトアミド
氷浴中で冷却した中間体１３１（７７％、６９１ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）のＴＢＭＥ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＭｅＯＨ中２Ｍ ＣＨ３ＮＨ２（７ｍＬ）を加えた。反応物を室温に加温しながら１．５時間撹拌して、黄色の溶液を得た。反応物を真空で濃縮し、オレンジ色の残留物をエタノール：ジエチルエーテル（１：９）中で超音波処理して、オレンジ色の固体を得、これを真空濾過により集め、エタノール：ジエチルエーテル（１：９）で洗浄して、表題化合物（３９５ｍｇ、純度９０％で７６％）をオレンジ色の固体として得た。δH (250 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 2.81 (br s, 2H), 2.65 (d, J 4.7 Hz, 3H).
中間体４９
Figure 2021527665
３−ブチルスルフィニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−アミン
中間体４７（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏＬ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、炭素担持１０％パラジウム（５０％含水）（３０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏＬ）を加え、混合物を室温及び大気圧で水素化した。更に炭素担持１０％パラジウム（５０％含水）（３０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏＬ）を加え、室温で撹拌を続けた。合計７時間撹拌した後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空で濃縮して、表題化合物（２０ｍｇ、５６％）を黄色のフィルムとして得た。LCMS [M+H]+ 258, RT 1.31分 (方法6).
中間体５０
Figure 2021527665
３−シアノ−２−フェニル−１−（ｐ−トリル）イソ尿素
４−メチルアニリン［１０６−４９−０］（４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ジフェニルシアノカルボンイミダート［７９４６３−７７−７］（８０．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、表題化合物（９４ｍｇ、８４％）を更には精製せずに使用した。LCMS [M+H]+ 251.95, RT 1.30分, 純度72% (方法6).
中間体５１
Figure 2021527665
Ｎ−［５−アミノ−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
中間体２７（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６ｍＬ）中懸濁液に、クロロスルホン酸［７７９０−９４−５］（０．４９ｍＬ、７．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封管中７０℃で１時間撹拌し、次いで室温に冷却した。この溶液を、０℃に冷却した１−シクロプロピルメタンアミン［２５１６−４７−４］（１．０ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８４ｍＬ、５．９４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）中溶液にゆっくり加えた。混合物を室温で３時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。水性相をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％から２０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（２１０ｍｇ、３８％）を淡黄色の固体として得た。δH (500 MHz, クロロホルム-d) 10.49 (s, 1H), 3.44 - 3.17 (m, 5H), 2.81 - 2.68 (m, 4H), 2.60 (dd, J 15.7, 9.4 Hz, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 1H), 1.65 - 1.57 (m, 1H), 1.15 - 1.08 (m, 2H), 0.98 - 0.91 (m, 2H), 0.91 - 0.81 (m, 1H), 0.48 - 0.41 (m, 2H), 0.12 - 0.05 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 370.10, RT 0.98分 (方法6).
中間体５２
Figure 2021527665
Ｎ−［５−［（Ｎ−シアノ−Ｃ−フェノキシ−カルボンイミドイル）アミノ］−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
中間体５１（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（５ｍＬ）に溶解し、ジフェニルシアノカルボンイミダート［７９４６３−７７−７］（７０．９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空で除去して粗生成物（３０ｍｇ）を得、これを分取ＨＰＬＣ（酸性）続いて分取ＨＰＬＣ（塩基性）により精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、８９％）を白色の固体、幾何異性体Ｅ及びＺの１：１混合物として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 7.52 - 7.38 (m, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 2H), 4.32 - 4.13 (m, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 1H, 異性体1), 3.31 - 3.24 (m, 1H, 異性体2), 2.90 - 2.74 (m, 4H及び1H,異性体1), 2.70 - 2.62 (m, 1H, 異性体2), 2.32 - 2.22 (m, 1H, 異性体1), 2.21 - 2.13 (m, 1H, 異性体2), 2.06 - 1.97 (m, 1H, 異性体1), 1.94 - 1.84 (m, 1H, 異性体2), 1.83 - 1.75 (m, 1H), 1.06 - 0.93 (m, 4H), 0.90 - 0.77 (m, 1H), 0.50 - 0.35 (m, 2H), 0.16 - 0.02 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 514.3, RT 3.70分 (方法10).
中間体５３
Figure 2021527665
エチル２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−カルボキシラート
中間体４３（４ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を２等量分に分け、各々をキノリン（１５ｍＬ）中に懸濁し、銅粉（５５５ｍｇ、８．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波中１５０℃に１時間加熱した。反応混合物を合わせ、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩化水素水溶液（２×２５０ｍＬ）、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃで摩砕し、濾過して、表題化合物（３．０７ｇ、８８％）を灰色の固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.10 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.17 - 4.01 (m, 2H), 2.81 - 2.56 (m, 5H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 1.82 - 1.66 (m, 2H), 1.20 (t, J 7.1 Hz, 3H), 0.83 - 0.75 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 294.0, RT 1.26分, 純度98% (方法6).
中間体５４
Figure 2021527665
エチル２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−カルボキシラート
中間体５３（２ｇ、６．３４ｍｍｏｌ、純度９３％）をＭｅＣＮ（１２０ｍＬ）中に懸濁し、塩化スルホン酸［７７９０−９４−５］（１．４５ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を窒素下５０℃で１８時間加熱した。溶液を０℃に冷却し、シクロプロピルメタンアミン［２５１６−４７−４］（４ｍＬ、４６．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。氷浴を除去し、溶液を３０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、混合物を１Ｍ塩酸水溶液（２×１００ｍＬ）及びブラインで洗浄した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１．４ｇ、５２％）を琥珀色の油状物として得、これは固化して、ベージュ色の固体を形成した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.44 (s, 1H), 7.94 (t, J 5.9 Hz, 1H), 4.18 - 4.02 (m, 2H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.80 - 2.63 (m, 6H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.21 (t, J 7.1 Hz, 3H), 0.96 - 0.85 (m, 4H), 0.82 - 0.73 (m, 1H), 0.39 - 0.32 (m, 2H), 0.10 - 0.05 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 449.0, RT 1.43分, 純度99% (方法6).
中間体５５
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−カルボン酸
中間体５４（１．８ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解し、２Ｍ水酸化リチウム一水和物溶液（６ｍＬ）を加えた。反応混合物を９０℃で２時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を真空で濃縮し、残留物を１Ｍ塩酸水溶液で酸性化した。得られた固体を濾別し、水で洗浄し、真空で乾燥して、表題化合物（１．２ｇ、７１％）をベージュ色の固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 12.34 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 7.94 (t, J 5.7 Hz, 1H), 3.03 (dd, J 16.7, 5.0 Hz, 1H), 2.78 - 2.58 (m, 6H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 1H), 0.95 - 0.85 (m, 4H), 0.81 - 0.72 (m, 1H), 0.39 - 0.30 (m, 2H), 0.10 - 0.04 (m, 2H). LCMS [M+H]+399.0, RT 1.24分, 純度97% (方法6).
中間体５６
Figure 2021527665
Ｎ−（３−ブチルスルファニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
中間体２１（９３０ｍｇ、３．４３ｍｍｏＬ）及びシクロプロパンカルボン酸無水物［３３９９３−２４−７］（６３４ｍｇ、４．１１ｍｍｏＬ）のＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）中溶液に、炭素担持１０％Ｐｄ（５０％含水、７３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏＬ）を加え、反応混合物を室温及び大気圧で２時間水素化した。更に炭素担持１０％Ｐｄ（５０％含水、７３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏＬ）を加え、室温で撹拌を１時間続けた。炭素担持１０％Ｐｄ（５０％含水、５００ｍｇ、０．２４ｍｍｏＬ）を加え、撹拌を１時間続けた。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、得られた溶液をトリエチルアミン（１．４３ｍＬ、１０．３ｍｍｏＬ）、続いてシクロプロパンカルボニルクロリド［４０２３−３４−１］（０．６３ｍＬ、６．９ｍｍｏＬ）で処理し、反応混合物を窒素下室温で６０時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。粗製材料をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０から５０％ＤＣＭ／ヘプタンでの濃度勾配溶出）により精製して、粗生成物を得、これをＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（６３０ｍｇ、純度９０％、５４％）を薄黄色の固体として得た。δH (250 MHz, クロロホルム-d) 8.73 (s, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 2.62 - 2.51 (m, 4H), 1.87 - 1.74 (m, 4H), 1.62 - 1.56 (m, 1H), 1.52 - 1.34 (m, 4H), 1.22 - 1.07 (m, 2H), 0.96 - 0.82 (m, 5H). LCMS [M+H]+310, RT 1.45分, 純度94% (方法11).
中間体５７
Figure 2021527665
Ｎ−（３−ブチルスルフィニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
中間体５６（６６０ｍｇ、１．９ｍｍｏＬ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で１．５時間ｍＣＰＢＡ（純度７０％、４７３ｍｇ、１．９ｍｍｏＬ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、相を分離し、水性相をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｍ炭酸カリウム溶液（２０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。粗製材料をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物を黄色の油状物として得た（５７６ｍｇ、９２％）。δH (250 MHz, クロロホルム-d) 11.23 (s, 1H), 3.15 - 2.79 (m, 2H), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 2.58 - 2.43 (m, 1H), 2.26 - 2.07 (m, 1H), 1.93 - 1.64 (m, 6H), 1.68 - 1.40 (m, 3H), 1.16 - 1.03 (m, 2H), 0.96 (t, J 7.3 Hz, 3H), 0.94 - 0.80 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 326, RT 1.28分, 純度100% (方法11).
中間体５８
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ５−メトキシ−Ｎ５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３，５−ジカルボキサミド
例４０（４ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に懸濁し、ＥＤＣＩ（２．１２ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）、メトキシ（メチル）アミン（１．３５ｇ、２２．０７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．２３ｇ、２２．０７ｍｍｏｌ）及び触媒のＤＭＡＰ（３０ｍｇ）をこの混合物に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、反応混合物を真空で濃縮した。粗製の残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×１０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で抽出した。有機相を真空で濃縮し、残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（３．０ｇ、６０％）を黄色の固体として得た。δH (500 MHz, 塩化メチレン-d2) 12.11 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.97 - 2.83 (m, 2H), 2.82 - 2.70 (m, 2H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.89 - 1.76 (m, 1H), 1.65 (tt, J 7.9, 4.6 Hz, 1H), 1.09 - 0.98 (m, 3H), 0.90 - 0.81 (m, 2H), 0.60 - 0.44 (m, 2H), 0.29 - 0.18 (m, 2H). NHプロトンが不明. LCMS [M+H]+406.20, RT 1.78分, 純度91.76% (方法12).
中間体５９
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−ホルミル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体５８（２．２７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で５分間撹拌した。ヘキサン中１Ｍヒドリド［ビス（２−メチルプロピル）］アルミニウム（１１．２ｍＬ、１１．２０ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下添加し、−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物をドライイアイス浴から除去し、飽和酒石酸カリウムナトリウム（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濾液を真空で濃縮して表題化合物（１．４６ｇ、７５％）を得、これを更には精製せずに使用した。LCMS [M+H]+ 347.20, RT 1.79分, 純度80% (方法12).
中間体６０
Figure 2021527665
５−（アミノメチル）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；ギ酸
例５９（３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に溶解し、ギ酸［６４−１８−６］（２．９４ｍｌ、７８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、亜鉛［７４４０−６６−６］（１０９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で撹拌し、室温に加温し、３６時間撹拌し、反応混合物を濾過し、固体をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空で濃縮して所望の生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜６０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、９２％）を白色の固体として得た。δH (250 MHz, 塩化メチレン-d2) 12.07 (s, 1H), 6.46 (t, J 7.5 Hz, 1H), 3.36-3.33 (m, 1H), 3.21 - 3.08 (m, 1H), 3.07 - 2.85 (m, 3H), 2.73-2.68 (m, 2H), 2.57 - 2.40 (m, 1H), 2.18-2.15 (m, 1H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.71 - 1.46 (m, 2H), 1.14 - 0.96 (m, 3H), 0.90-0.86 (m, 2H), 0.49-0.45 (m, 2H), 0.29-0.23 (m, 2H), ギ酸塩として (1当量).
中間体６１
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（エチルカルバモチオイルアミノ）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
イソチオシアナトエタン［５４２−８５−８］（１６０．５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を、室温で撹拌した後、中間体６０（３２０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン（１２８μｌ、０．９２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、溶液を窒素下１８時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して淡黄色の固体を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０％から１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（３６９ｍｇ、９０％）を白色の固体として得た。δH (250 MHz, 塩化メチレン-d2) 12.16 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.80 (br s, 2H), 3.73-3.70 (m, 1H), 3.64 - 3.49 (m, 1H), 3.48 - 3.32 (m, 2H), 3.26 (dd, J 7.0, 5.5 Hz, 2H), 2.90 (dd, J 15.0, 4.9 Hz, 1H), 2.75-2.70 (m, 2H), 2.61 - 2.43 (m, 1H), 2.13-2.08 (m, 1H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.69-1.66 (m, 1H), 1.22 (t, J 7.5 Hz , 3H), 1.11 - 0.96 (m, 3H), 0.91 - 0.81 (m, 2H), 0.63 - 0.50 (m, 2H), 0.30-0.25 (m, 2H); 溶媒で1Hが不明確.
中間体６２
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
例８６（４２０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、１Ｍ塩酸水溶液（７．８１ｍＬ）を加えた。反応混合物を７０℃で３時間加熱し、次いで室温で１８時間撹拌した。反応混合物を更に１時間加熱し、溶液を室温に冷却し、ｐＨを飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ９に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して黄色の固体を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（２６４ｍｇ、７１％）を灰白色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 333.2, RT 1.630分, 純度92.8% (方法1).
中間体６３
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）スピロ［６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−５，２’−オキシラン］−３−カルボキサミド
トリメチルスルホキソニウムヨージド［１７７４−４７−６］（２．００ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１３ｍＬ）中に注ぎ入れ、０℃に冷却した。水素化ナトリウム［７６４６−６９−７］（６５０ｍｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で撹拌した。１．５時間後、中間体６２（１．９５ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムブロミド［１６４３−１９−２］（２００ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を水及び氷（５０ｇ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して黄色の固体を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭから９５／５／０．５％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１．７３ｇ、８５％）を黄色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 347.11, RT 2.31分, 純度96.42% (方法9).
中間体６４
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（４−メトキシフェニル）スルホニルヒドラゾノ］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６２（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、４−メトキシベンゼンスルホノヒドラジド［１９５０−６８−１］（１２２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）中溶液に加え、懸濁液を窒素下２０℃で６０時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、固体を濾取した。固体をＭｅＯＨ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、４０℃で２時間真空で乾燥して、表題化合物（１４６ｍｇ、４４％）を淡黄色の粉体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.96 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 7.90 (t, J 5.5 Hz, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.17 (t, J 6.2 Hz, 2H), 2.73 (t, J 6.3 Hz, 2H), 2.49 - 2.44 (不明確, m, 2H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.15 - 1.02 (m, 1H), 0.91 - 0.75 (m, 4H), 0.52 - 0.40 (m, 2H), 0.32 - 0.21 (m, 2H). LCMS [M+H]+517.2, RT 1.87分, 純度95% (方法12).
中間体６５
Figure 2021527665
［２−オキソ−２−（ｐ−トリル）エチル］２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−カルボキシラート
例４０（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸カリウム（５５ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、２−ブロモ−１−（４−メチルフェニル）エタノン［６１９−４１−０］（６５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残った残留物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、水（３×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、溶媒を真空で除去して、粗製の表題化合物（１２０ｍｇ、６２％）を黄色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 517.10, RT 1.33分, 純度70.3% (方法11).
中間体６６
Figure 2021527665
２−シアノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アセトアミド
シクロプロピルメチルアミン［２５１６−４７−４］（３．６３ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）に、０℃でシアノ酢酸メチル［１０５−３４−０］（２．５０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を９０分間撹拌し、４５分後、白色の固体が沈殿した。１：１Ｅｔ２Ｏ／イソヘキサン（４０ｍＬ）を反応混合物に加え、これを０℃で１０分間撹拌した。固体を濾過し、少量のイソヘキサンで洗浄して、表題化合物（３．２５ｇ、９５％）を純粋な白色の固体として得た。δH (300 MHz, クロロホルム-d) 6.19 (s, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.19 (dd, J 7.3, 5.4 Hz, 2H), 1.10 - 0.90 (m, 1H), 0.66 - 0.52 (m, 2H), 0.26 (dt, J 6.2, 4.7 Hz, 2H).
中間体６７
Figure 2021527665
エチル２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
３−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノン［５８５−３６−４］（０．５０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、シアノ酢酸エチル［１０５−５６−６］（０．３７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）続いて硫黄［７７０４−３４−９］（０．１１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びジエチルアミン（０．３３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、混合物を真空で濃縮し、粗製の残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１５％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（７１７ｍｇ、８１％）を灰白色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 294.0, RT 1.532分 (方法4).
中間体６８
Figure 2021527665
エチル２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
中間体６７（７１７ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．７５ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボニルクロリド［４０２３−３４−１］（０．２２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約１時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。混合物を相分離カートリッジに通し、有機層を真空で濃縮して黄色のゴム状物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（０．７５ｇ、８５％）を白色の固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.17 (s, 1H), 4.32 (qd, J 7.1, 2.0 Hz, 2H), 3.13 (dd, J 16.6, 5.0 Hz, 1H), 2.85 - 2.65 (m, 3H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.12 (d, J 12.9 Hz, 1H), 2.04 (tt, J 7.4, 4.9 Hz, 1H), 1.63 (qd, J 11.9, 5.7 Hz, 1H), 1.32 (t, J 7.1 Hz, 3H), 1.04 - 0.83 (m, 4H).
中間体６９
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボン酸
中間体６８（０．７３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（７ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物［１３１０−６６−３］（２３６ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、５６質量％）の水（１．５ｍＬ）中溶液を加え、混合物を５０℃で約１６時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物を水に溶解し、ＤＣＭ（２×）で洗浄した。水性相を２Ｍ塩酸水溶液の添加により＜ｐＨ２に酸性化し、得られた沈殿物を濾別し、水（２×）で洗浄し、これを空気乾燥して、表題化合物（６６５ｍｇ、９９％）を灰白色の固体として得た。LCMS [M-H]- 332.0, RT 2.374分 (方法2).
中間体７０
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６９（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に、シクロプロピルメチルアミン［２５１６−４７−４］（３２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（７１．２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中懸濁液を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、４０℃で約１時間加熱した。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、相分離カートリッジに通した後、濾液を真空で濃縮した。粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの濃度勾配溶出）により精製し、続いてＭｅＣＮ／水から凍結乾燥して、表題化合物（３５ｍｇ、３０％）を白色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 387.8, RT 2.637分 (方法2).
中間体７１
Figure 2021527665
アセトニル２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−カルボキシラート
例４０をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０４６ｍｌ、０．３３ｍｍｏｌ）及びクロロアセトン［７８−９５−５］（０．０２６ｍｌ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、得られた固体を濾別して、表題化合物（８０ｍｇ、６３％）を得、これを更には精製せずに使用した。LCMS [M+H]+ 419.05, RT 1.38分, 純度91% (方法6).
中間体７２
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（ヒドラジンカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
例４０（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン水和物（０．１２ｍｌ、２．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で２０時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して、表題化合物（９５ｍｇ、９９％）を白色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 377.05, RT 1.13分, 純度100% (方法6).
中間体７３
Figure 2021527665
２−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾチオフェノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン
中間体１６（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４ｍＬ）及びＤＭＦ（０．０１ｍＬ）に、塩化オキサリル［７９−３７−８］（１０５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、真空で濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＬＣＭＳ（塩基性モード）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、１０７％）をベージュ色の固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 2.75 (dt, J 11.2, 6.0 Hz, 4H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.87 - 1.70 (m, 4H), 1.17 - 1.07 (m, 4H).
中間体７４
Figure 2021527665
エチル２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−７−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
エチル２−アミノ−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキシラート［９６３３４−４４−０］（５０６ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（１５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下撹拌した後、シクロプロパンカルボニルクロリド［４０２３−３４−１］（０．２１ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下室温で終夜撹拌した。更にＤＣＭ（２４ｍＬ）を加えて混合物を溶解し、続いて更にシクロプロパンカルボニルクロリド［４０２３−３４−１］（０．２１ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）及び反応混合物を１時間撹拌した後、更にシクロプロパンカルボニルクロリド［４０２３−３４−１］（０．２１ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下終夜撹拌した。更にシクロプロパンカルボニルクロリド［４０２３−３４−１］（０．２１ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間撹拌した後、更にシクロプロパンカルボニルクロリド［４０２３−３４−１］（０．８５ｍＬ、９．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水（２５ｍＬ）を反応混合物に加え、これを１０分間激しく撹拌した。更に水（２５ｍＬ）及びＤＣＭ（２５ｍＬ）を加え、有機層を分離した後、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、相分離フリットに通し、真空で濃縮して暗い茶色の油状物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンから９５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（２５３ｍｇ、３９％）を淡黄色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 308.8, RT 2.162分, 純度100.0% (方法2). LCMS [M+H]+ 308.8, RT 2.205分, 純度100.0% (方法3).
中間体７４及び７５
Figure 2021527665
中間体７４
エチル２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−７−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
中間体７５
メチル２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−７−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
シクロプロパンカルボン酸［１７５９−５３−１］（１．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化オキサリル［７９−３７−８］（１．５０ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）続いてＤＭＦ（１滴）を加えた。反応物は直ちにガスが発生し、室温で１時間撹拌して、シクロプロパンカルボニルクロリド［４０２３−３４−１］を形成した。エチル２−アミノ−７−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−３−カルボキシラート及びメチル２−アミノ−７−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−３−カルボキシラートの混合物［９６３３４−４４−０］（市販されているＡＳＩＮＥＸ化合物は７３％がエチルであり、２７％がメチルである）（比０．７３：０．２７、２．７３６ｇ）を、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中で加熱して溶解し、トリエチルアミン（２．３８ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を加えた。冷却すると、アミノエステルが溶液から析出し、粗製のシクロプロパンカルボニルクロリド溶液を、この撹拌した約３０℃溶液に１分かけて滴下添加した。室温で２時間後、更に市販のシクロプロパンカルボニルクロリド［４０２３−３４−１］（３６４ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ中に懸濁し、水（２×）、０．５Ｍ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×）及び水（２×）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、混合物を真空で濃縮して、表題生成物中間体７４と中間体７５との粗製混合物（２．８４ｇ、５９％）を黄色の固体として約３：１比で得た。２００ｍｇを分取ＨＰＬＣにより分離して、それぞれ４５ｍｇ及び１５ｍｇの中間体７４及び７５を得た。中間体７４：LCMS [M+H]+ 308.8, RT 2.162分, 純度100.0% (方法2). LCMS [M+H]+ 308.8, RT 2.205分, 純度100.0% (方法3). 中間体75: LCMS [M+H]+ 294.6, RT 1.940分, 純度100.0% (方法2). LCMS [M+H]+ 294.6, RT 1.868分, 純度100.0% (方法3).
中間体７６
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−７−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸
中間体７４と７５との混合物（３：１比）（２．６３ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中で加熱して溶解した。水酸化リチウム一水和物［１３１０−６６−３］（０．５５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）中で加熱して溶解し、この溶液を中間体７４及び７５の撹拌溶液に加えた。撹拌溶液を６０℃で２時間続いて室温で１８時間加熱した。反応混合物を７０℃で２時間、続いて４０℃で５時間加熱した。更に水（１ｍＬ）に溶解した水酸化リチウム一水和物［１３１０−６６−３］（０．１８ｇ、４．３３ｍｍｏｌ、０．５当量）を加え、溶液を室温で３日間撹拌した。反応物を７０℃で４時間加熱した後、真空下で１，４−ジオキサンを除去した。混合物を希薄炭酸ナトリウム溶液で希釈し、懸濁液をＥｔＯＡｃで分配した。水性相を分離し、有機相を希薄炭酸ナトリウム溶液で抽出し、水性抽出物を合わせた。酸が溶液から沈殿するまで、２Ｍ塩酸水溶液を水性抽出物に加えた。得られた懸濁液を濾過し、固体を０．２Ｍ塩酸水溶液で洗浄し、真空で乾燥して、表題化合物（８９０ｍｇ、３７％）をベージュ色の固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 13.68 (s, 1H), 11.81 (s, 1H), 3.05 (t, J 6.0 Hz, 2H), 2.49 - 2.45 (m, 2H), 2.19 - 1.98 (m, 3H), 1.02 - 0.91 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 280.7, RT 1.452分, 純度96.8% (方法2). LCMS [M+H]+ 280.6, RT 0.600分, 純度96.9% (方法3).
中間体７７
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−メチル−７−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体７６（３２０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中懸濁液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物［１２３３３３−５３−９］（２６３ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、続いてＥＤＣＩ（３４０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、ＴＨＦ中２Ｍメチルアミン（７７３ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、０．８６ｍＬ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、粗製の残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、７５％）を黄色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 293.0, RT 1.092分, 純度94.0% (方法4).
中間体７８
Figure 2021527665
エチル２−アミノ−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
２−メチルシクロヘキサノン［５８３−６０−８］（１ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、シアノ酢酸エチル［１０５−５６−６］（１．１０ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）、硫黄［７７０４−３４−９］（０．３１ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）及びジエチルアミン［１０９−８９−７］（０．９７３ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、続いて５０℃で７時間加熱し、次いで室温で終夜置いた。溶媒を真空で除去し、残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（５２０ｍｇ、２５％）を黄色の固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.23 (s, 2H), 4.27 - 4.07 (m, 2H), 3.22 - 3.10 (m, 1H), 2.47 - 2.32 (m, 2H), 1.87 - 1.62 (m, 3H), 1.61 - 1.47 (m, 1H), 1.26 (t, J 7.1 Hz, 3H), 1.09 (d, J 6.7 Hz, 3H).
中間体７９
Figure 2021527665
エチル２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
シクロプロパンカルボニルクロリド［４０２３−３４−１］（０．２２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を、中間体７８（５２０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．７５ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を１．５時間撹拌した後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。混合物を相分離カートリッジに通し、有機相を真空で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ中に溶解し、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン中１０％〜４０％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（６７６ｍｇ、１０１％）をクリーム色の固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 11.23 (s, 1H), 4.22-4.41 (m, 2H), 3.24-3.31 (m, 1H), 2.54-2.68 (m, 2H), 1.94-2.03 (m, 1H), 1.58-1.84 (m, 4H), 1.33 (t, 3H, J 7.1 Hz), 1.12 (d, 3H, J 6.8 Hz), 0.84-0.96 (m, 4H).
中間体８０
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボン酸
水（１．５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物［１３１０−６６−３］（２３６ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を、中間体７９（６４６ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を７０℃に加熱し、６．５時間撹拌した後、室温に冷却し、終夜撹拌した。反応混合物を７０℃に加熱し、更に６時間撹拌した後、室温に終夜冷却した。更なる量の水（０．５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物［１３１０−６６−３］（８０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃に６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した後、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。水性相を２Ｍ塩酸水溶液で約ｐＨ５に酸性化した。形成したクリーム色の固体を濾別し、水続いてイソヘキサンで洗浄し、真空で乾燥して、表題化合物（４５４ｍｇ、７７％）をクリーム色の固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 13.12 (s, 1H), 11.60 (s, 1H), 2.51-2.65 (m, 2H), 1.88-1.95 (m, 1H), 1.66-1.82 (m, 4H), 1.58-1.63 (m, 1H), 1.12 (d, 3H, J 6.8 Hz), 0.85-0.93 (m, 4H).
中間体８１
Figure 2021527665
エチル２−アミノ−５，７−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
モルホリン［１１０−９１−８］（１．０４ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を、３，５−ジメチルシクロヘキサノン［２３２０−３０−１］（１．１２ｍＬ、７．７６ｍｍｏｌ）、硫黄［７７０４−３４−９］（２７４ｍｇ、８．５５ｍｍｏｌ）及びシアノ酢酸エチル［１０５−５６−６］（０．９１ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中懸濁液に加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を５０℃に終夜、続いて５０℃で更に６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、終夜撹拌した。混合物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中１％〜１０％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１．２３ｇ、６３％）をクリーム色の固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.18 (s, 2H), 4.15 (q, 2H, J 7.1 Hz), 2.84 (dd, 1H, J 17.2, 5.0 Hz), 2.64-2.74 (m, 1H), 2.00 (ddd, 1H, J 17.4, 11.2, 3.3 Hz), 1.80-1.85 (m, 1H), 1.64-1.77 (m, 1H), 1.24 (t, 3H, J 7.1 Hz), 1.08 (d, 3H, J 6.8 Hz), 1.00 (d, 3H, J 6.5 Hz), 0.91-0.99 (m, 1H).
中間体８２
Figure 2021527665
エチル２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５，７−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
シクロプロパンカルボニルクロリド［４０２３−３４−１］（０．４９ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を、中間体８１（１．２３ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を１．５時間撹拌し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。混合物を相分離カートリッジに通し、有機相を真空で濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン中１％〜１０％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１．４３ｇ、９１％）をクリーム色の固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 11.17 (s, 1H), 4.30 (q, 2H, J 7.1 Hz), 2.94 (dd, 1H, J 17.2, 5.0 Hz), 2.77-2.89 (m, 1H), 2.11 (ddd, 1H, J 17.1, 11.2, 3.0 Hz), 1.95-2.04 (m, 1H), 1.83-1.90 (m, 1H), 1.69-1.82 (m, 1H), 1.32 (t, 3H, J 7.1 Hz), 1.19 (d, 3H, J 6.8 Hz), 1.03 (d, 3H, J 6.6 Hz), 0.98-1.06 (m, 1H), 0.85-0.96 (m, 4H).
中間体８３
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５，７−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボン酸
水（５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物［１３１０−６６−３］（５００ｍｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を、中間体８２（１．４３ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を７０℃に加熱し、終夜撹拌した後、室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。水性相を２Ｍ塩酸水溶液で約ｐＨ５に酸性化した。桃色の固体が生成し、これを濾別し、水及びイソヘキサンで洗浄した後、真空で乾燥した。得られた固体をＥｔＯＡｃ洗液に加え、これを酸性の水性相で洗浄した。酸性の水性相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して桃色の固体（１．４０ｇ）を得、これをＥｔＯＡｃに部分的に溶解し、イソヘキサンで摩砕してクリーム色の粉体を得、これをイソヘキサンで洗浄し、乾燥した。母液をイソヘキサンで摩砕して、更に化合物を得、合計表題化合物は（１．０７ｇ、８２％）であった。δH (400 MHz, DMSO-d6) 13.07 (s, 1H), 11.49 (s, 1H), 2.98 (dd, 1H, J 17.3, 4.9 Hz), 2.78-2.90 (m, 1H), 2.09 (ddd, 1H, J 17.1, 11.3, 2.9 Hz), 1.90-1.99 (m, 1H), 1.83-1.89 (m, 1H), 1.69-1.82 (m, 1H), 1.18 (d, 3H, J 6.8 Hz), 0.95-1.04 (m, 1H), 1.02 (d, 3H, J 6.6 Hz), 0.85-0.93 (m, 4H).
中間体８４及び８５
Figure 2021527665
中間体８４
エチル２−アミノ−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
中間体８５
エチル２−アミノ−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
モルホリン［１１０−９１−８］（１．２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を、３−メチルシクロヘキサノン［５９１−２４−２］（１．１ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）、硫黄［７７０４−３４−９］（３０４ｍｇ、９．４８ｍｍｏｌ）及びシアノ酢酸エチル［１０５−５６−６］（１．０１ｍＬ、９．４７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中懸濁液に加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、室温で終夜撹拌した後、５０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中１％〜１０％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１．７８ｇ、８６％）を灰白色の固体として得、これは２種の化合物５−：７−メチル異性体の約６：１混合物であった。主要な５−異性体中間体８４：δH (300 MHz, DMSO-d6) 7.17 (s, 2H), 4.15 (qd, 2H, J 7.1, 0.6 Hz), 2.82 (ddd, 1H, J 17.3, 5.0, 0.7 Hz), 2.47-2.42 (m, 2H), 2.07 (ddt, 1H, J 17.2, 9.7, 2.2 Hz), 1.84-1.63 (m, 2H), 1.37-1.27 (m, 1H), 1.24 (t, 3H, J 7.1Hz), 1.00 (d, 3H, J 6.6 Hz). 副7-異性中間体85: δH(300 MHz, DMSO-d6) 7.19 (s, 2H), 4.14 (q, 2H, J 7.1Hz), 2.70-2.60 (m, 2H), 1.92-1.61 (m, 3H), 1.59-1.50 (m, 1H), 1.24 (t, 3H, J 7.1Hz), 1.10 (d, 3H, J 6.8 Hz); 1つのプロトンが不明確.
中間体８６及び８７
Figure 2021527665
中間体８６
エチル２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
中間体８７
エチル２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
シクロプロパンカルボニルクロリド［４０２３−３４−１］（０．７６ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を、中間体８４と中間体８５との６：１混合物（１．７８ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に加え、反応物を１．５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。混合物を相分離カートリッジに通し、有機相を真空で濃縮した。粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中１％〜１０％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して生成物を得、これをＥｔＯＡｃ／イソヘキサンから再結晶化して、表題化合物（１４１ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）を５−：７−メチル異性体の３０：１混合物の白色の固体として得た。母液を蒸発させ、ＥｔＯＡｃに再度溶解し、生成物を結晶化の種とし、終夜結晶化させた。固体をイソヘキサンで洗浄し、空気下で乾燥して、更に生成物（０．５２ｇ）を白色の固体、５−：７−メチル異性体の約３０：１混合物として得、これは合計で表題化合物中間体８６及び８７の３０：１混合物（０．６６ｇ、２９％）であった。母液を蒸発させて、クリーム色の固体（１．４９５ｇ）になり、５−：７−メチル異性体の約４：１混合物を得た。主要な表題化合物、中間体８６：δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.17 (s, 1H), 4.26-4.34 (m, 2H), 2.92 (dd, 1H, J 17.2, 5.1 Hz), 2.54-2.68 (m, 2H), 2.15-2.23 (m, 1H), 1.96-2.03 (m, 1H), 1.70-1.86 (m, 2H), 1.29-1.39 (m, 1H), 1.32 (t, 3H, J 7.1 Hz), 1.03 (d, 3H, J 6.6 Hz), 0.86-0.94 (m, 4H).
中間体８８及び８９
Figure 2021527665
中間体８８
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボン酸
中間体８９
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボン酸
水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物［１３１０−６６−３］（２４０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を、３０：１の中間体８６及び中間体８７（６２３ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を７０℃に加熱し、終夜撹拌した。反応物を室温に冷却し、真空で濃縮して粗生成物を得、これを水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で処理した。２Ｍ塩酸水溶液（５ｍＬ）を加え、２相を分離した。水性相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。得られた固体をＥｔＯＡｃに部分的に溶解し、イソヘキサンで摩砕して赤褐色の粉体を得、これをイソヘキサンで洗浄し、空気の気流下乾燥して、表題化合物（４６９ｍｇ、８２％）を中間体８８の５−Ｍｅと中間体８９の７−Ｍｅ生成物との約３０：１混合物として得た。主要な表題化合物、中間体８８：δH (400 MHz, DMSO-d6) 13.05 (s, 1H), 11.48 (s, 1H), 2.95 (dd, 1H, J 17.3, 5.0 Hz), 2.53-2.67 (m, 2H), 2.17 (dd, 1H, J 17.1, 10.0 Hz), 1.89-1.97 (m, 1H), 1.79-1.84 (m, 1H), 1.68-1.78 (m, 1H), 1.27-1.38 (m, 1H), 1.02 (d, 3H, J 6.6 Hz), 0.84-0.93 (m, 4H).
中間体９０
Figure 2021527665
エチル２−アミノ−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
３，３−ジメチルシクロヘキサン−１−オン［２９７９−１９−３］（５００ｍｇ、３．９６ｍｍｏＬ）及びシアノ酢酸エチル［１０５−５６−６］（４９３ｍｇ、４．３６ｍｍｏＬ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、モルホリン［１１０−９１−８］（０．５ｍＬ、５．９ｍｍｏＬ）を、続いて硫黄［７７０４−３４−９］（１４０ｍｇ、４．４ｍｍｏＬ）を加え、得られた懸濁液を窒素の雰囲気下室温で撹拌した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した後、５０℃に４．５時間加熱した。混合物を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水性相を更にＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。粗製材料をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０から５０％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製し、続いてシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０から１００％ＤＣＭでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（５５５ｍｇ、５５％）を灰白色の固体として得た。δH (500 MHz, クロロホルム-d) 5.89 (s, 2H), 4.27 (q, J 7.1 Hz, 2H), 2.61 - 2.39 (m, 4H), 1.54 (t, 2H, 水により一部不明確), 1.34 (t, J 7.1 Hz, 3H), 0.98 (s, 6H). LCMS [M+H]+ 254, RT 1.51分, 純度100% (方法6).
中間体９１
Figure 2021527665
エチル２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
０℃に冷却した中間体９０（２５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏＬ）及びトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．５ｍｍｏＬ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド［４０２３−３４−１］（０．１２ｍＬ、１．２８ｍｍｏＬ）を加え、溶液を窒素の雰囲気下撹拌した。１５分間撹拌した後、混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸水溶液（１０ｍＬ）を加えた。相を分離し、水性相を更にＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、定量的、純度８０％）を薄茶色の固体として得た。δH (500 MHz, クロロホルム-d) 11.46 (s, 1H), 4.34 (q, J 7.1 Hz, 2H), 2.64 (t, J 6.4 Hz, 2H), 2.55 (s, 2H), 1.69 - 1.61 (m, 1H), 1.59 - 1.50 (m, 2H, 水ピークにより一部不明確), 1.40 (t, J 7.1 Hz, 3H), 1.17 - 1.10 (m, 2H), 0.98 (s, 6H), 0.95 - 0.88 (m, 2H). LCMS [M+H]+322, [M+Na]+ 344, RT 1.66分, 純度100% (方法6).
中間体９２
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸
中間体９１（３２０ｍｇ、１ｍｍｏＬ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中懸濁液に、水酸化リチウム一水和物［１３１０−６６−３］（８４ｍｇ、２ｍｍｏＬ）を加え、混合物を加熱還流した。２時間加熱した後、反応混合物を真空で濃縮し、残留物を水（２ｍＬ）で希釈した。溶液を０．２Ｍ塩酸水溶液でｐＨ４〜５にまで酸性化し、灰白色の沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空オーブン中４０℃で終夜乾燥して、表題化合物（３１０ｍｇ、定量的）を灰白色の固体として得た。δH (250 MHz, クロロホルム-d) 11.27 (s, 1H), 2.72 - 2.56 (m, 4H), 1.80 - 1.63 (m, 1H), 1.57 (t, J 6.3 Hz, 2H), 1.22 - 1.11 (m, 2H), 1.04 - 0.89 (m, 8H). LCMS [M+H]+ 294, RT 1.37分, 純度98% (方法6).
中間体９３
Figure 2021527665
エチル２−アミノ−５−メチル−７−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
５−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオン［４３４１−２４−６］（２．４６ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、２．６６ｍＬ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、シアノ酢酸エチル［１０５−５６−６］（２．４２ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）、硫黄［７７０４−３４−９］（０．６９ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．９６ｇ、２９．２ｍｍｏｌ、４．０７ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した後、３日間加熱還流した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１．２８ｇ、２６％）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.20 (s, 2H), 4.24 (q, J 7.1 Hz, 2H), 3.23 (dd, J 17.8, 3.7 Hz, 1H), 2.48 - 2.30 (m, 2H), 2.30 - 2.13 (m, 2H), 1.29 (t, J 7.1 Hz, 3H), 1.06 (d, J 5.9 Hz, 3H).
中間体９４
Figure 2021527665
エチル２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−メチル−７−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
中間体９３（１．２８ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１ｍＬ、７．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、０℃でシクロプロパンカルボニルクロリド［４０２３−３４−１］（０．６ｍｌ、６．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で４時間撹拌した後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。１Ｍ塩酸水溶液（２０ｍＬ）を加え、層を分離した。水性相を更にＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（１．８ｇ、９９％、純度約８５％）を赤／茶色の固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。δH (500 MHz, クロロホルム-d) 11.73 (s, 1H), 4.41 (q, J 7.1 Hz, 2H), 3.41 - 3.28 (m, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.54 (dd, J 17.7, 10.1 Hz, 1H), 2.41 - 2.32 (m, 1H), 2.27 (dd, J 16.0, 12.0 Hz, 1H), 1.70 (tq, J 8.8, 4.5 Hz, 1H), 1.43 (t, J 7.1 Hz, 3H), 1.24 - 1.18 (m, 2H), 1.16 (d, J 6.5 Hz, 3H), 1.06 - 0.96 (m, 2H).
中間体９５
Figure 2021527665
２−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−７−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体９４（純度８５％、１．８ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（４．５ｍＬ）の溶液に溶解し、４時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物を週末にかけて静置した後、４Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１．２５ｍＬ）を加え、混合物を４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨを真空で除去した。反応混合物を１Ｍ塩酸水溶液で酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、２−アミノ−５−メチル−７−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸（１．４ｇ、７８％）を暗い茶色の固体として得、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した。
ＥＤＣＩ（６４０ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を、１−シクロプロピルメタンアミン［２５１６−４７−４］（０．２９ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−メチル−７−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸（５００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液に加えた。溶液を室温で１６時間撹拌した後、１−シクロプロピルメタンアミン［２５１６−４７−４］（０．２９ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）を、続いてＥＤＣＩ（６４０ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を加え、更に４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｍ塩酸水溶液（２０ｍＬ）中に注ぎ入れた。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（２１０ｍｇ、２７％、純度８０％）を鮮黄色の固体として得た。δH (500 MHz, クロロホルム-d) 5.67 (s, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 3.05 (dd, J 15.3, 3.9 Hz, 1H), 2.61 (d, J 15.4 Hz, 1H), 2.54 - 2.38 (m, 2H), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 1.19 (d, J 6.4 Hz, 3H), 1.07 (m, 1H), 0.58 (m, 2H), 0.28 (q, J 4.9 Hz, 2H).
中間体９６
Figure 2021527665
２−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Ｎ１−シクロプロピルメチル−２−シアノアセトアミド［１１４１５３−２５−２］（９８％、６６０ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサノン［１０８−９４−１］（０．５３ｍｌ、５．１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、モルホリン［１１０−９１−８］（０．６１ｍｌ、７．０５ｍｍｏｌ）及び硫黄［７７０４−３４−９］（１６５ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の反応混合物を室温で週末にかけて撹拌した後、６０℃に４時間、次いで５０℃に１６時間加熱した。溶媒を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、水（２×１０ｍＬ）続いてブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンでの濃度勾配溶出）により精製し、続いてシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜３％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、２７％）を黄色の固体として得、材料を更には精製せずに次のステップに使用した。ＴＬＣ（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）ＤＰ Ｒｆ＝０．３４。δH (500 MHz, DMSO-d6) 6.79 (t, J 5.6 Hz, 1H), 6.59 (s, 2H), 3.10 - 3.03 (m, 2H), 2.58 (t, J 5.7 Hz, 2H), 2.45 (t, J 5.8 Hz, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 4H), 1.05 - 0.95 (m, 1H), 0.43 - 0.36 (m, 2H), 0.22 - 0.16 (m, 2H).
中間体９７
Figure 2021527665
シクロプロピルメチル２−シアノアセタート
シアノ酢酸［３７２−０９−８］（１．００ｇ、１２ｍｍｏｌ）をシクロプロパンメタノール［２５１６−３３−８］（４．２０ｇ、５８ｍｍｏｌ）に溶解し、塩酸（４２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を９０℃に約２時間加熱した後、室温に冷却し、真空で濃縮した。粗生成物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄した。有機層を真空で濃縮して、表題化合物（１．５８ｇ、９８％）を淡黄色の油状物として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 4.03 (s, 2H), 3.96 (d, J 7.3 Hz, 2H), 1.16 - 1.02 (m, 1H), 0.58 - 0.49 (m, 2H), 0.34 - 0.25 (m, 2H).
中間体９８及び９９
Figure 2021527665
シクロプロピルメチル２−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
シクロプロピルメチル２−アミノ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノシクロヘキサノン［８８５２８０−３８−６］（２．５５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した。中間体９７（１．５８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、モルホリン［１１０−９１−８］（１．５０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）及び硫黄［７７０４−３４−９］（０．４０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で約２時間撹拌した。混合物を６０℃で約３時間、次いで室温で終夜加熱し、続いて７０℃で更に４時間、次いで室温で終夜加熱した。混合物を真空で濃縮し、残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物の５−異性体中間体９８（２．３４ｇ、５６％）及び表題化合物の７−異性体中間体９９（０．７３ｇ、１８％）を得た。表題化合物の中間体９８：LCMS [M+H]+ 367.2, [M+Na]+ 389.2, RT 2.424分, 純度88.8% (方法1). 標題化合物中間体99: δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.38 - 7.05 (m, 3H), 4.44 (s, 1H), 3.97 (dd, J 7.3, 3.3 Hz, 2H), 2.58 (s, 2H), 1.96 - 1.74 (m, 2H), 1.69 - 1.57 (m, 2H), 1.40 (d, J 3.89 Hz, 9H), 1.22 - 1.09 (m, 1H), 0.58 - 0.43 (m, 2H), 0.38 - 0.23 (m, 2H).
中間体１００
Figure 2021527665
シクロプロピルメチル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
中間体９８（２．３４ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１．６５ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボニルクロリド［４０２３−３４−１］（０．７５ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約４時間撹拌した。反応混合物を水及びブラインで洗浄し、相分離カートリッジに通し、有機層を真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの濃度勾配溶出）により精製して、生成物の灰白色の固体を得、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化して、表題化合物（１．８ｇ、６５％）を白色の針状物として得た。LCMS [M+H]+ 435.2, RT 2.968分, 純度100.0% (方法3). LCMS [M+H]+ 435.2, RT 2.945分, 純度100.0% (方法2).
中間体１０１
Figure 2021527665
シクロプロピルメチル５−アミノ−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
中間体１００（１．８０ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１１．９５ｇ、１０４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約１時間撹拌した後、真空で濃縮した。残留物を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭと飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、相分離カートリッジに通し、有機層を真空で濃縮して、表題化合物（１．４０ｇ、１０１％）を得た。LCMS [M+H]+ 335.0, RT 1.402分, 純度100.0% (方法4).
中間体１０２及び２４
Figure 2021527665
中間体１０２
エチル２−アミノ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
中間体１０２ａ
エチル２−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−オキソシクロヘキシル）カルバマート［８８５２８０−３８−６］（４ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）、硫黄［７７０４−３４−９］（０．７２２ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）及びシアノ酢酸エチル［１０５−５６−６］（２．７５ｇ、２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン（５．２２ｍｌ、３７．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮した。残留物に水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮し、残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５％から４０％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、７−異性体の表題化合物中間体１０２（７００ｍｇ、１１％）及び５−異性体の表題化合物中間体１０２ａ（４．５ｇ、７０％）を白色の固体として得た。７−異性体の表題化合物中間体１０２：δH (500 MHz, CD3OD) 4.29 - 4.16 (m, 2H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 3.10 (dd, J 17.0, 5.0 Hz, 1H), 2.66 - 2.51 (m, 2H), 2.44 (dd, J 17.1, 9.2 Hz, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.73 - 1.63 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.32 (t, J 7.1 Hz, 3H). LCMS [M+H]+ 341.10, [M+Na]+ 361.10, RT 1.35分, 純度100% (方法6). 5-異性標題化合物中間体102a : δH (500 MHz, CD3OD) 4.58 - 4.48 (m, 1H), 4.22 (q, J 7.1 Hz, 2H), 2.76 - 2.58 (m, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 1.77 - 1.64 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.32 (t, J 7.1 Hz, 3H). LCMS [M+H]+341, [M+Na]+ 363.10, RT 1.38分, 純度98% (方法6).
中間体１０３
Figure 2021527665
エチル７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
中間体１０２（７１０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．７２ｍｌ、４．１７ｍｏｌ）との混合物のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃でシクロプロパンカルボニルクロリド［４０２３−３４−１］（０．２８ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。水（２０ｍＬ）を加え、層を分離し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、０．５Ｍ塩酸水溶液（２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）及びブラインで洗浄した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（８５０ｍｇ、１００％）を淡黄色の固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。δH (500 MHz, CD3OD) 4.73 - 4.67 (m, 1H), 4.36 (q, J 7.1 Hz, 2H), 2.85 - 2.71 (m, 2H), 2.06 - 1.89 (m, 2H), 1.86 - 1.80 (m, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.38 (t, J 7.1 Hz, 3H), 1.05 - 1.01 (m, 2H), 1.00 - 0.95 (m, 2H). LCMS [M+Na]+ 431.10, RT 1.56分, 純度92% (方法6).
中間体１０４
Figure 2021527665
７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボン酸
中間体１０３（８５０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、２Ｍ水酸化リチウム一水和物［１３１０−６６−３］（２．６ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で２時間加熱した。１，４−ジオキサンを真空で除去し、残留物を０．５Ｍ塩酸水溶液で酸性化した。得られた固体を濾別して、表題化合物（７１０ｍｇ、９０％）を得、これを乾燥し、更には精製せずに引き続くステップに使用した。δH (500 MHz, CD3OD) 4.75 - 4.61 (m, 1H), 2.90 - 2.74 (m, 2H), 2.09 - 1.86 (m, 2H), 1.84 - 1.65 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.06 - 0.91 (m, 4H). LCMS [M+Na]+ 403.05, RT 1.3分, 純度95% (方法6).
中間体１０５及び１０６
Figure 2021527665
中間体１０５
エチル２−アミノ−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−７−カルボキシラート
中間体１０６
エチル２−アミノ−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−カルボキシラート
エチル３−オキソシクロヘキサンカルボキシラート［３３６６８−２５−６］（１．５０ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）、硫黄［７７０４−３４−９］（３６７ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）及びＮ１−シクロプロピルメチル−２−シアノアセトアミド［１１４１５３−２５−２］（１．４６ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン（２．４５ｍｌ、１７．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した後、６０℃で２４時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、水を加え、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５％から７０％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（６５３ｍｇ、２３％）を位置異性体の混合物（８０：２０の比で５−異性体の中間体１０６及び７−異性体の中間体１０５）として得た。LCMS [M+H]+ 323.05, RT 1.25分 (方法6).
中間体１０５及び１０６はＬＣＭＳでは同時に展開されたが、１Ｈ ＮＭＲでは共に観測できた。
中間体１０７及び１０８
Figure 2021527665
中間体１０７
エチル２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−７−カルボキシラート
中間体１０８
エチル２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−カルボキシラート
中間体１０５と１０６との混合物（２０：８０比）（６５３ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．７１ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、０℃でシクロプロパンカルボニルクロリド［４０２３−３４−１］（０．２８ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。水（５０ｍＬ）を加え、層を分離した。水性相をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、０．５Ｍ塩酸水溶液（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、淡黄色の固体を位置異性体の混合物として得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５５から５０％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物を８０％５−異性体の中間体１０８と２０％７−異性体の中間体１０７との混合物（６００ｍｇ、７６％）として白色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 391.0, RT 1.40分, 純度100% (方法6).
中間体１０９及び１１０
Figure 2021527665
中間体１０９
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−７−カルボン酸
中間体１１０
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−カルボン酸
中間体１０７及び中間体１０８（２０：８０比）（６００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、次いで２Ｍ水酸化リチウム水溶液［１３１０−６６−３］（２．３ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、ＴＨＦを真空で除去した。残留物を１Ｍ塩酸水溶液で酸性化し、得られた固体（７５％５−異性体の中間体１１０及び２２％７−異性体の中間体１０９）を濾別し、乾燥した。混合物を分取ＨＰＬＣにより分離して、５−異性体の表題化合物中間体１１０（２１８ｍｇ、４９％）及び５−異性体の表題化合物中間体１１０を６％含む７−異性体の表題化合物中間体１０９（５８．５ｍｇ、１２％）を純度９２％で得た。５−異性体の表題化合物中間体１１０：LCMS [M+H]+ 363.1, RT 2.78分, 純度100% (方法10). 7-異性標題化合物中間体109: LCMS [M+H]+ 363.1, RT 2.90分, 純度92%, 6%の5-位置異性体が存在 (方法10).
中間体１１１
Figure 2021527665
３−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−３−イル）シクロヘキサノン
ヒドロキシ（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー［７３４６８−８５−６］（１２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及び脱気した１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）を室温で１５分間撹拌した。リン酸カリウム三塩基酸［７７７８−５３−２］（４ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。２−シクロヘキセン−１−オン［９３０−６８−７］（１．０１ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）及び１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−ピラゾールボロン酸ＭＩＤＡエステル（１．２１ｍｍｏｌ、３８３ｍｇ）を加え、混合物を６０℃で終夜撹拌した。混合物を７０℃で終夜加温した。混合物を真空で濃縮し、水中粗生成物をＥｔ２Ｏ（２×３ｍＬ）及びＤＣＭ（２×３ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、真空で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（シリカプレート）（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ６／４で溶出）により精製した。化合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出して、表題化合物（２２ｍｇ、８．７％）を黄色の油状物として得た。GCMS [M+H]+ 248.96, RT 14.31分.
中間体１１２
Figure 2021527665
２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボン酸
２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（９１ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［Ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル［１０８３５４−７８−５］（１３．１ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中懸濁液に加えた。反応混合物を６０℃に加熱し、４時間撹拌した。温度を８０℃（還流）に上げ、反応物を終夜撹拌した。反応物を８０℃で更に７時間撹拌し、次いで室温に冷却し、終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。水性溶液をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で洗浄し、次いで濃塩酸でｐＨ２に酸性化した。茶色の固体が生成し、これを濾別し、水で次いでヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（７．５５ｇ、６３％）を暗い茶色の固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.8 (br. s, 1H), 7.16 (s, 2H), 2.57 - 2.61 (m, 2H), 2.40 - 2.44 (m, 2H), 1.63 - 1.72 (m, 4H).
中間体１１３
Figure 2021527665
２−アミノ−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
ＥＤＣＩ（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）を、中間体１１２（４ｇ、２０．２８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３．５２ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１４．５ｍＬ、８３．２ｍｍｏｌ）及びメチルアミンのＴＨＦ中２Ｍ溶液（３１ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に加え、反応物を終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配し、有機層を分離した。有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、濾過して、不溶性の暗い茶色の固体を除去し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をＤＣＭに溶解し、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中１０％〜４０％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製した。生成物をＥｔＯＡｃ／イソヘキサンから再結晶化して、表題化合物（１．３２ｇ、３１％）を茶色の固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 6.67 - 6.73 (m, 1H), 6.64 (s, 2H), 2.68 (d, J 4.6 Hz, 3H), 2.53 - 2.58 (m, 2H), 2.42 - 2.47 (m, 2H), 1.62 - 1.74 (m, 4H).
中間体１１４
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］カルバマート
中間体２６（１２ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルメタンアミン［２５１６−４７−４］（３．３６ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（９．５７ｇ、９４．７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１５．２ｇ、７８．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶出）により精製して、表題化合物（５．５ｇ、４０％）を得た。δH (400 MHz, クロロホルム-d) 12.16 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.33 - 3.20 (m, 2H), 3.14 (dd, J 14.6, 5.0 Hz, 1H), 2.77 (d, J 17.3 Hz, 2H), 2.62 - 2.57 (m, 1H), 2.04-2.02 (m, 1H), 1.90-1.84 (m, 1H), 1.73 - 1.60 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.46 - 1.36 (m, 1H), 1.04- 0.96 (m, 2H), 0.90-0.89 (m, 2H), 0.61-0.57 (m, 2H), 0.28 - 0.23 (m, 2H).
中間体１１５及び１１６
Figure 2021527665
中間体１１５
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］カルバマート
中間体１１６
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（５Ｒ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］カルバマート
中間体１１４（２５０ｇ）をキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、５０×２５２ｍｍ、３０℃ ３６０ｍｌ／分、ＣＯ２＋３５％ＭｅＯＨ）により分離して、２種の鏡像異性体中間体１１５（１２６ｇ）及び中間体１１６（１２２ｇ）を得た。中間体１１５は、中間体１１４の調製にて使用したシクロプロピルメタンアミン中の２−メチルプロパン−１−アミン不純物から得られたｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（イソブチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］カルバマートを不純物として約２％含んでいた。
中間体１１５ δH (300 MHz, DMSO-d6) 11.06 (s, 1H), 7.70 (t, J 5.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J 7.5 Hz, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.13 (ddq, J 19.8, 13.4, 6.6, 6.0 Hz, 2H), 2.88 (dd, J 16.1, 5.1 Hz, 1H), 2.79 - 2.58 (m, 2H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 1.98 - 1.82 (m, 2H), 1.80 - 1.57 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.14 - 0.93 (m, 1H), 0.90 - 0.70 (m, 4H), 0.48 - 0.34 (m, 2H), 0.30 - 0.15 (m, 2H). LCMS [M+H]+434.0, RT 2.43分 (方法2). LCMS [M+H]+ 434.0, RT 2.37分 (方法3). 中間体116 LCMS [M+H]+ 434.0, RT 2.44分 (方法2). LCMS [M+H]+434.0, RT 2.36分 (方法3).
中間体１１７
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−アミノ−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１１５（２０ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、温度を２５℃未満に維持しながら、１５分かけてＴＦＡ（６７ｍｌ、８７６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で更に１５分間撹拌した。トルエン（１２０ｍＬ）を加え、溶媒を真空で除去した。ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を残留物に加え、続いてジイソプロピルエーテル（１．４Ｌ）を加えて、生成物を沈殿させた。スラリー液を室温で更に１５分間撹拌し、沈殿物を濾取した。濾過ケーキをジイソプロピルエーテル（１８０ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（１８０ｍＬ）で濯ぎ、窒素の気流下１５分間乾燥して、粗生成物（２５．４ｇ）をベージュ色の固体として得た。沈殿物を、ＴＦＡ（４ｍＬ）を含む水（８００ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた。水性相を分離し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。炭酸カリウム（１０．２ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）を加え、水性相をＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。水性相を塩化ナトリウム（２５０ｇ）で飽和し、次いでＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で更に抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、溶媒を真空で除去して、表題化合物（１４．８ｇ、９３％）をベージュ色の固体として得た。δH (500 MHz, クロロホルム-d) 12.07 (s, 1H), 6.01 (t, J 5.0 Hz, 1H), 3.34 - 3.23 (m, 3H), 3.04 (dd, J 14.5, 4.8 Hz, 1H), 2.86 - 2.57 (m, 4H), 2.53 (dd, J 14.5, 8.2 Hz, 1H), 2.08 - 2.01 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.69 - 1.62 (m, 1H), 1.12 - 1.03 (m, 3H), 0.91 - 0.85 (m, 2H), 0.61 - 0.50 (m, 2H), 0.32 - 0.21 (m, 2H).
中間体１１８
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［［ベンジル（２，２−ジメチルプロピル）カルバモチオイル］アミノ］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１１７（４００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２３４ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）及びフェニルクロロチオノカルボナート［１００５−５６−７］（２３０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（２３９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及びＮ−ベンジル−２，２−ジメチル−プロパン−１−アミン（２１７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１８時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に加え、有機層を分離し、相分離カラムに通した。有機相を真空で濃縮して、黄色の固体を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜４５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（５３９ｍｇ、８０％）を黄色の泡状物として得た。LCMS [M+H]+ 553.0, RT 3.339分, 純度約77% (方法1).
中間体１１９
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−［ベンジル（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１１８（５１６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ギ酸ヒドラジド［６２４−８４−０］（１２５ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を、続いて塩化第二水銀［７４８７−９４−７］（５０７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及び最後にトリエチルアミン（１９０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２分間撹拌し、次いで６０℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）で希釈し、次いでセライトのプラグに通して濾過した。セライトパッドを過剰のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、真空で濃縮して、黄色の油状物を得た。粗製材料をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、２９％）を白色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 561.0, RT 2.936分 (方法1).
中間体１２０
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１１７（３３．７ｇ、１０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２７ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）続いてＤＣＭ（５０ｍＬ）中の５−イソチオシアナト−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール［２０５２４６−６５−７］（２３ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、粗生成物を黄褐色の固体として得、これをＤＣＭ（１００ｍＬ）中で１時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）を加え、得られた固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ×２）で洗浄し、真空で乾燥して、表題化合物（５２ｇ、１００％）を灰白色の固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 11.09 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.95 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.14 (t, J 6.2 Hz, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.79 - 2.56 (m, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.05 - 1.80 (m, 3H), 1.11 - 0.95 (m, 1H), 0.93 - 0.74 (m, 4H), 0.50 - 0.36 (m, 2H), 0.32 - 0.16 (m, 2H).
中間体１２１
Figure 2021527665
３−シアノ−１，２−ジフェニル−イソ尿素
アニリン［６２−５３−３］（５００ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の２−プロパノール中溶液に、ジフェニルＮ−シアノカルボンイミダート［７９４６３−７７−７］（１．００ｇ、６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０ｇ、８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。生成した白色の固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、固体を真空で乾燥して、表題化合物（１．０ｇ、１００％）を白色の粉体として得た。LCMS [M+H]+ 238.0, RT 1.313分, 純度100.0% (方法4).
中間体１２２
Figure 2021527665
５−アミノ−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；塩酸塩
中間体１１４（純度９０％、１．４ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素（１１ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、混合物を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した。次いで更に１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素（５ｍＬ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、溶媒を真空で除去して、表題化合物（１．２ｇ、９５％、純度８５％）をベージュ色の固体として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 3.62 - 3.54 (m, 1H), 3.24 (dd, J 7.0, 3.0 Hz, 2H), 3.18 - 3.12 (m, 1H), 2.91 - 2.85 (m, 2H), 2.80 - 2.71 (m, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.85 - 1.78 (m, 1H), 1.14 - 1.05 (m, 1H), 1.02 - 0.96 (m, 2H), 0.96 - 0.90 (m, 2H), 0.59 - 0.50 (m, 2H), 0.32 - 0.26 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 334.1, RT 0.88分, 純度85% (方法6).
中間体１２３
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［［ベンジル（イソブチル）カルバモチオイル］アミノ］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１１７（４００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２３４ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、フェニルクロロチオノカルボナート［１００５−５６−７］（２３０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（２３８．７ｍｇ、１．８３８ｍｍｏｌ）及びＮ−ベンジル−２−メチル−プロパン−１−アミン［４２８８２−３６−０］（２００ｍｇ、１．２２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に加え、有機層を分離し、相分離カラムに通した。有機相を真空で濃縮して、粗製材料を黄色の固体として得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（６１７ｍｇ、９３％）を黄色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 539.0, RT 3.24分 (方法1).
中間体１２４
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−［ベンジル（イソブチル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１２３（６１６ｍｇ、１．１４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ギ酸ヒドラジド［６２４−８４−０］（１５３ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を、続いて塩化第二水銀［７４８７−９４−７］（６２１ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）及び最後にトリエチルアミン（２３３ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２分間撹拌し、次いで６０℃で４時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過し、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、粗生成物を黄色の固体として得、これをＥｔＯＡｃで摩砕し、濾過した。濾液を真空で濃縮して、黄色の油状物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（２７０ｍｇ、４３％）を白色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 547.0, RT 2.83分 (方法1).
中間体１２５
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［［ベンジル−［（１−メチルシクロプロピル）メチル］カルバモチオイル］アミノ］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
フェニルクロロメタンチオアート［１００５−５６−７］（０．４６ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を撹拌しながらＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体１１７（１ｇ、３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２５ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のベンジル［（１−メチルシクロプロピル）メチル］アミン（９７％、１．０１ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を１８時間撹拌した後、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して茶色の油状物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製した。生成物を含む画分を合わせ、０．５Ｍクエン酸水溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（１．５６ｇ、９４％）を白色の固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.01 (s, 1H), 7.70 (t, J 5.6 Hz, 1H), 7.31 (t, J 7.4 Hz, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.20 (d, J 7.3 Hz, 2H), 5.21 - 5.06 (m, 2H), 4.74 - 4.60 (m, 1H), 3.65 - 3.46 (m, 2H), 3.17 (dt, J 12.7, 6.1 Hz, 1H), 3.10 (dt, J 13.4, 6.0 Hz, 1H), 3.03 (dd, J 15.7, 5.0 Hz, 1H), 2.71 - 2.65 (m, 2H), 2.59 (dd, J 15.7, 9.3 Hz, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 1H), 1.04 - 0.96 (m, 4H), 0.89 - 0.78 (m, 4H), 0.44 - 0.38 (m, 2H), 0.39 - 0.31 (m, 2H), 0.32 - 0.27 (m, 2H), 0.24 - 0.17 (m, 2H).
中間体１２６
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−［ベンジル−［（１−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１２５（７３５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ギ酸ヒドラジド［６２４−８４−０］（２４０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を、続いて塩化第二水銀［７４８７−９４−７］（１．０９ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で５分間撹拌し、トリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を撹拌しながら９０℃に２時間撹拌した。更にギ酸ヒドラジド［６２４−８４−０］（２００ｍｇ）を加え、反応物を９０℃で１８時間加熱した。反応物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒを加え、混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒのプラグに通して濾過し、ＤＣＭで通して洗浄した。濾液を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍＬ）及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。オレンジ色の残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（４８５ｍｇ、ＵＶ純度６４％で４１％）を黄色の泡状物として得、これは３１％尿素出発材料を含んでいた。LCMS [M+H]+ 559.2, RT 1.986分, 純度64% (方法12).
中間体１２７
Figure 2021527665
メチルＮ−（シアノメチル）メタンイミダート
炭酸カリウム（１．７４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中撹拌溶液に、撹拌しながらシアノメタンアミニウムクロリド［６０１１−１４−９］（２．３ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。水性混合物をＥｔＯＡｃ（５×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥（炭酸カリウム）し、濾過し、溶媒を真空で除去して、遊離塩基（７６６ｍｇ、５４％）を淡黄色の油状物として得、これを更には精製せずに使用した。油状物をトリメチルオルトホルマート［１４９−７３−５］（２ｍＬ）で希釈し、溶液を、Ｎａ２ＳＯ４（２．０ｇ）及び硫酸（１滴）を含むトリメチルオルトホルマート［１４９−７３−５］（１８ｍＬ）の還流溶液に５分かけて滴下添加した。更に３０分間撹拌を続け、この時点までに反応物は黄オレンジ色に変色していた。混合物を真空で濃縮して、表題化合物（８９４ｍｇ、３１％）をオレンジ色の油状物として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 7.91 (s, 1H), 4.37 (d, J 0.9 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H) [純度約85％w/w].
中間体１２８
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（５−メチル−３−ピリジル）カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１１７（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１１７ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、続いて３−イソチオシアナト−５−メチル−ピリジン（１３５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間撹拌した後、真空で濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（２９０ｍｇ、１００％）を白色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 483.9, RT 1.348分, 純度100.0% (方法4).
中間体１２９
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（４−ピリジルカルバモチオイルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
ピリジン−４−アミン［９０−２５−５］（０．４ｍｌ、５．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタンチオン［６１６０−６５−２］（１．１４ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。反応混合物にＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体１１７（１．７５ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０％から１００％ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ中０〜５０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（９００ｍｇ、６０％）を茶色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 468.20/470.20, RT 1.67分, 純度84% (方法12).
中間体１３０
Figure 2021527665
３−シアノ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−フェニル−イソ尿素
ジフェニルＮ−シアノカルボンイミダート［７９４６３−７７−７］（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及び３，４−ジメトキシアニリン［６３１５−８９−５］（１３７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、２−プロパノール（２ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１５９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で約１時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１９８ｍｇ、８２％）を白色の固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 10.65 (s, 1H), 7.51 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.22 (m, 3H), 7.09 (d, J 1.8 Hz, 1H), 7.03 - 6.91 (m, 2H), 3.75 (s, 6H).
中間体１３１
Figure 2021527665
エチル２−アミノ−２−シアノ−アセタート
エチル（２Ｅ）−シアノ（ヒドロキシイミノ）エタノアート［３８４９−２１−６］（５ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を水（３０ｍＬ）中に懸濁し、反応混合物を撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３６ｍＬ）を少しずつゆっくり加えて、オレンジ色の溶液（ｐＨ＝５）を得た。亜ジチオン酸ナトリウム［７６３１−９４−９］（８５％、１７ｇ、８３．０ｍｍｏｌ）を２０分かけて少しずつ加え、反応物を追加の３０分間撹拌した（溶液の温度は３９℃に上昇した）。反応物をＤＣＭ（４×５０ｍＬ）で抽出し、有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（２．８２ｇ、純度８５％で５３％）を赤／茶色の油状物として得、これを冷蔵庫中で保存した。δH (250 MHz, クロロホルム-d) 4.44 (s, 1H), 4.34 (q, J 7.1 Hz, 2H), 2.55 (s, 2H), 1.35 (t, J 7.1 Hz, 3H.
中間体１３２
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［［ベンジル（２−モルホリノエチル）カルバモチオイル］アミノ］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１１７（４００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２３４ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）及びフェニルクロロチオノカルボナート［１００５−５６−７］（２３０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２時間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（２３９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及びＮ−ベンジル−２−モルホリノ−エタンアミン［２０３８−０５−３］（２７０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１８時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に加え、有機層を分離し、相分離カラムに通した。有機相を真空で濃縮して、黄色の固体を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（５０５ｍｇ、６９％）を黄色のゴム状物として得た。LCMS [M+H]+ 596.0, RT 2.75分, 純度80.1% (方法1).
中間体１３３
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−［ベンジル（２−モルホリノエチル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１３２（７５８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ギ酸ヒドラジド［６２４−８４−０］（１５３ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を、続いて塩化第二水銀［７４８７−９４−７］（６２１ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）及び最後にトリエチルアミン（２３３ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２分間撹拌し、次いで８０℃で５時間加熱した。混合物を冷却し、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）で希釈し、次いでセライトのプラグに通して濾過し、これを過剰のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）で洗浄した。反応混合物を真空で濃縮して黄色の固体を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（［約２％アンモニア水溶液を含む１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ］／ＤＣＭでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、３９％）を白色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 604.0, RT 2.340分 (方法1).
中間体１３４
Figure 2021527665
５−（シアノアミノ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
氷浴中０℃に冷却した中間体１２２（２５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ、１．６９ｍｍｏＬ）の無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、臭化シアン［５０６−６８−３］（７５ｍｇ、０．７１ｍｍｏＬ）の無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を滴下添加し、混合物を室温に終夜加温した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、６２％）を灰白色の固体として得た。δH (250 MHz, クロロホルム-d) 11.98 (s, 1H), 5.89 - 5.71 (m, 1H), 4.00 (d, J 5.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.59 (m, 1H), 3.35 - 3.21 (m, 2H), 3.13 (dd, J 14.8, 4.9 Hz, 1H), 2.89 - 2.69 (m, 3H), 2.22 - 2.06 (m, 1H), 2.07 - 1.89 (m, 1H), 1.73 - 1.60 (m, 1H), 1.16 - 0.97 (m, 3H), 0.99 - 0.80 (m, 2H), 0.67 - 0.52 (m, 2H), 0.36 - 0.22 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 359, RT 3.53分, 純度96% (方法5).
中間体１３５
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１３４（１４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏＬ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩［５４７０−１１−１］（２９ｍｇ、０．４１ｍｍｏＬ）続いて炭酸カリウム（１０８ｍｇ、０．７８ｍｍｏＬ）を加え、混合物を窒素の雰囲気下室温で１８時間撹拌した。ヒドロキシルアミン塩酸塩［５４７０−１１−１］（２９ｍｇ、０．４１ｍｍｏＬ）続いて炭酸カリウム（１０８ｍｇ、０．７８ｍｍｏＬ）を加え、撹拌を室温で１時間続けた。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、真空で濃縮した。粗製材料（２１０ｍｇ）をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０から１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中０から１０％ＭｅＯＨ、続いてＥｔＯＡｃ中１０％アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｎ）での濃度勾配溶出）により精製して生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（低ｐＨ）により更に精製して、表題化合物（２．２ｍｇ、１．４％）をギ酸塩として得た。カラム廃棄物を真空で濃縮して、更に表題化合物（３０ｍｇ、１３％、純度６６％）を得た。LCMS [M+H]+ 392, RT 2.76分, 純度99% (方法5).
中間体１３６
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（２−エトキシ−３，４−ジオキソ−シクロブテン−１−イル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１２２（純度９０％、１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中に懸濁し、ＤＩＰＥＡ（５０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−７８℃に冷却し、３，４−ジエトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン［５２３１−８７−８］（４２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、４時間撹拌した。追加の反応を行い、中間体１２２（９０％、１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（５０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。２つの反応物を合わせて透明茶色の溶液を得、更に当量の３，４−ジエトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン［５２３１−８７−８］（４２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１００μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、８５％）を回転異性体の約１：１混合物として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.07 (d, J 7.4 Hz, 2H), 9.00 (d, J 7.8 Hz, 1H), 8.81 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.73 (br t, J 4.7 Hz, 2H), 4.69 - 4.62 (m, 4H), 4.22 (br, 1H), 3.83 (br, 1H), 3.12 (m, 4H), 2.97 (br d, J 16.5 Hz, 2H), 2.78 (br d, J 16.1 Hz, 2H), 2.70 (s, 4H), 2.04 (br, 2H), 1.95 - 1.88 (m, 2H), 1.84 (br, 2H), 1.41 - 1.30 (m, 6H), 1.07 - 0.97 (m, 2H), 0.89 - 0.79 (m, 8H), 0.44 - 0.37 (m, 4H), 0.24 - 0.18 (m, 4H).
中間体１３７
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［［ベンジル（エチル）カルバモチオイル］アミノ］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Ｏ−フェニルカルボノクロリドチオアート［１００５−５６−７］（１．５５ｇ、９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９０ｍＬ）中溶液を、氷冷した中間体１１７（３．０ｇ、９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン［１２１−４４−８］（１．８７ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８０ｍＬ）中撹拌溶液に２０分かけて加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで氷浴を除去した。反応物を、水（１００ｍＬ）を加えることによりクエンチし、有機相を分離し、水性相をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、粗製の（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−イソチオシアナト−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（３．９０ｇ、９４％、純度８１％）を得た。
Ｎ−ベンジルエタンアミン［１４３２１−２７−８］（１．３６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（７０ｍＬ）中溶液を、粗製の（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−イソチオシアナト−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（純度８１％、３．９０ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（７０ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応混合物を４時間撹拌した後、真空で濃縮し、粗製材料をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１．５２ｇ、５９％、純度８４％）を得た。LCMS [M+H]+ 511.20/509.20, RT 2.04分, 純度84% (方法12).
中間体１３８
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−［ベンジル（エチル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１３７（８０％、４．２０ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）及びギ酸ヒドラジド［６２４−８４−０］（１．１９ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解し、塩化第二水銀［７４８７−９４−７］（５．３６ｍｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を５分間撹拌し、トリエチルアミン［１２１−４４−８］（２．７４ｍｌ、１９．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で３時間加熱した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトのショートパッドに通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出し、水（６０ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗製材料を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１００％、０〜４０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、所望の生成物を得、これを塩基性分取ＨＰＬＣにより更に精製して、表題化合物（１．７ｇ、４６％）を黄色の固体として得た。δH (500 MHz, 塩化メチレン-d2) 12.02 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.35 - 7.08 (m, 5H), 5.63-5.60 (m, 1H), 4.37-4.32 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.29 - 3.11 (m, 4H), 2.87 (dd, J 14.7, 5.1 Hz, 1H), 2.80 - 2.73 (m, 2H), 2.68 (dd, J 14.5, 9.5 Hz, 1H), 2.01-1.93 (m, 1H), 1.77 - 1.70 (m, 1H), 1.69-1.64 (m, 1H), 1.08 (t, J 7.1 Hz, 3H), 1.06-0.98 (m, 2H), 0.99-0.96 (m, 1H), 0.93 - 0.87 (m, 2H), 0.51 - 0.42 (m, 2H), 0.22-0.17 (m, 2H).
中間体１３９
Figure 2021527665
メチルＮ−ニトロ−１，３−ジオキソ−イソインドリン−２−カルボキシミドチオアート
２−メチル−１−ニトロイソチオ尿素（０．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のピリジン［１１０−８６−１］（６．５ｍＬ）中溶液に、０℃でＯ−フタロイルジクロリド［８８−９５−９］（０．８０ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下添加した。添加が完了した時点で、反応物を０℃で３０分間撹拌し、冷塩酸水溶液（水２０ｍＬ中濃塩酸５ｍＬ）中に注ぎ入れた。反応混合物を濾過し、淡黄色の固体を集め、ＥｔＯＨから再結晶化して、表題化合物（０．７６ｇ、７０％）を白色の針状物として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 8.05 - 7.98 (m, 2H), 7.97 - 7.92 (m, 2H), 2.6(s, 3H). LCMS [M+H]+ 265.95, RT 1.11分, 純度90% (方法6).
中間体１４０
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（Ｃ−メチルスルファニル−Ｎ−ニトロ−カルボンイミドイル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１３９（１０７．５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のピリジン［８８−９５−９］（０．１ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の中間体１２２（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、ＤＩＰＥＡを用いて遊離塩基）を１０分かけて滴下添加した。反応物を室温に加温し、３時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して黄色の油状物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０％から１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１７０ｍｇ、９３％）を白色の固体として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 4.39 - 4.14 (m, 1H), 3.26 - 3.13 (m, 3H), 2.91- 2.75 (m, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.84 - 1. (m, 1H), 1.14 - 1.05 (m, 1H), 1.01 - 0.91 (m, 4H), 0.56 - 0.49 (m, 2H), 0.31 - 0.25 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 452.1, RT 3.42分, 純度100% (方法10).
中間体１４１
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（３−ピリジルカルバモチオイルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１１７（１．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（８８０ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加えた。３−ピリジルイソチオシアナト［１７４５２−２７−６］（９４０ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で約１時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから０〜５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（２．０ｇ、９５％）を無色のゴム状物として得た。LCMS [M+H]+ 470.2, RT 1.836分, 純度95.6% (方法1).
中間体１４２
Figure 2021527665
２−メチル−３−ニトロ−１−（ｐ−トリル）イソチオ尿素
中間体１４０（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のピリジン［１１０−８６−１］（０．１ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＣＭ（２ｍＬ）中の４−メチルアニリン［１０６−４９−０］（６０．６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して黄色の油状物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０％から１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、７６％）を白色の固体として得た。δH (500 MHz, クロロホルム-d) 11.24 (s, 1H), 7.25 (d, J 6.7 Hz, 2H), 7.18 (d, J 8.3 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.40 (s, 3H). LCMS [M-H]- 223.95, RT 1.13分, 純度88% (方法6).
中間体１４３
Figure 2021527665
Ｎ−［５−アミノ−３−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
中間体２６（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１３３．６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及び５−アザスピロ［２．４］ヘプタン［１８５−５０−２］（１６８．０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を、続いてＥＤＣＩ（２５２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間、次いで５０℃で１８時間撹拌した。反応物を冷却し、更にトリエチルアミン（１０６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及び５−アザスピロ［２．４］ヘプタン［１８５−５０−２］（６８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）並びにＥＤＣＩ（２０１．５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間加熱し、溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して黄色の油状物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜８０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンでの濃度勾配溶出）により精製して、粗製材料ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボニル）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］カルバマート（３６４ｍｇ、７５％）を黄色のゴム状物として得た。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボニル）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］カルバマートをＤＣＭ（５ｍＬ）に再度溶解し、０℃に冷却し、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で２０分間、続いて室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、１：１イソヘキサン／ＤＣＭと共に過剰のＴＦＡを除去した。粗製の残留物をＳＣＸ−カラム（１０％アンモニア水溶液／ＭｅＯＨで溶出）により精製して、表題化合物（２８５ｍｇ、７５％）を黄色のゴム状物として得た。LCMS [M+H]+ 360.2, RT 1.416分, 純度100.0% (方法1).
中間体１４４
Figure 2021527665
Ｎ−［３−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボニル）−５−（３−ピリジルカルバモチオイルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
中間体１４３（２７０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１４６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、続いて３−イソチオシアナトピリジン［１７４５２−２７−６］（１５３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１８時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン続いて１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（３５９ｍｇ、９６％）を白色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 496.2, RT 1.800分, 純度95.2% (方法1).
中間体１４５及び１４６
Figure 2021527665
中間体１４５
Ｎ−［３−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボニル）−５−［３−（３−ピリジルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
中間体１４６
Ｎ−［３−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボニル）−５−［［４−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
中間体１４４（３５９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ギ酸ヒドラジド［６２４−８４−０］（９６．７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を、続いて塩化第二水銀［７４８７−９４−７］（３９３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１４７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２分間撹拌し、次いで６０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、混合物をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）で希釈し、セライトのプラグに通して濾過し、過剰のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して黄色の油状物を得、これをＤＣＭ（１０％ＭｅＯＨを含む）に再度溶解し、水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮して、粗製材料（中間体１４５と中間体１４６との混合物）を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物の中間体１４５（２５７ｍｇ、７０％）を白色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 504.2; RT 1.375分, 純度80.1%; RT 1.482分, 純度19.9%, (方法2).
中間体１４７
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［［ベンジル（シクロプロピルメチル）カルバモチオイル］アミノ］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１１７（１．９６ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１．１５ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃に冷却した。フェニルクロロチオノカルボナート［１００５−５６−７］（１．１３ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に加温しながら約２時間かけて０℃で撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１．１５ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）及びＮ−ベンジル−１−シクロプロピルメタンアミン［１１６３７３−２３−０］（９９８ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で約４時間撹拌した。更にＮ−ベンジル−１−シクロプロピルメタンアミン［１１６３７３−２３−０］（９９．８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で約３６時間撹拌した。反応混合物を水及びブラインで洗浄し、相分離カートリッジに通し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（２．９９ｇ、９５％）を無色の泡状物として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.02 (s, 1H), 7.70 (t, J 5.6 Hz, 1H), 7.31 (t, J 7.3 Hz, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 3H), 7.18 (d, J 7.6 Hz, 1H), 5.16 - 5.02 (m, 2H), 4.72 - 4.58 (m, 1H), 3.60 - 3.45 (m, 2H), 3.21 -3.06 (m, 2H), 3.01 (dd, J 15.8, 5.3 Hz, 1H), 2.70 - 2.64 (m, 2H), 2.58 (dd, J 15.8, 9.4 Hz, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.91 (p, J 6.4 Hz, 1H), 1.87 - 1.72 (m, 1H), 1.12 - 0.96 (m, 2H), 0.90 - 0.77 (m, 4H), 0.46 -0.34 (m, 4H), 0.26 - 0.14 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 537.2, RT 2.097分, 純度99% (方法12). LCMS [M+H]+ 537.2, RT 2.871分, 純度93.3% (方法3).
中間体１４８
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−［ベンジル（シクロプロピルメチル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１４７（２．９９ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ギ酸ヒドラジド［６２４−８４−０］（５５８ｍｇ、８．３６ｍｍｏｌ）及び塩化第二水銀［７４８７−９４−７］（１．９７ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌した後、トリエチルアミン（８５０ｍｇ、８．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約３０分間撹拌し、次いで６０℃で約２．５時間撹拌した。更にギ酸ヒドラジド［６２４−８４−０］（２７９ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で４時間、次いで室温で終夜撹拌した。更にギ酸ヒドラジド［６２４−８４−０］（１８６ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）及び塩化第二水銀［７４８７−９４−７］（３７９ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で４時間撹拌した後、冷却し、ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、ＭｅＣＮ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。淡黄色の濾液を真空で濃縮して黄褐色の固体を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（２．３１ｇ、７６％）を淡黄色のゴム状物として得た。LCMS [M+H]+ 545.2, RT 2.348分, 純度100.0% (方法2).
中間体１４９
Figure 2021527665
１，３−ジ（ピリミジン−５−イル）チオ尿素
ピリミジン−５−アミン［５９１−５５−９］（５００ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタンチオン［６１６０−６５−２］（１．１２ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。粗製の混合物をイソプロパノール（１０ｍＬ）で希釈し、固体を濾過し、減圧乾固して、表題化合物（０．３４ｇ、２８％）を得た。δH (250 MHz, DMSO-d6) 10.42 (s, 2H), 8.98 (s, 2H), 8.91 (s, 4H). LCMS [M+H]+ 233.20/231.20, RT 0.50分, 純度100% (方法12).
中間体１５０
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（ピリミジン−５−イルカルバモチオイルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１４９（１９３．５μｌ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を室温で撹拌した後、中間体１１７（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を窒素下１８時間撹拌し、真空で濃縮して淡黄色の固体を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０％から１００％ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ中０〜６０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（塩基性）により更に精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、５２％）を白色の固体として得た。1H NMR (250 MHz, 塩化メチレン-d2) δ 12.01 (s, 1H), 8.90 (s, 3H), 8.39 (s, 1H), 6.90 (d, J 6.8 Hz, 1H), 5.81 - 5.78 (m, 1H), 4.95 - 4.91 (m, 1H), 3.36 - 3.02 (m, 3H), 2.84 - 2.77 (m, 3H), 2.52 - 2.49 (m, 1H), 2.00 - 1.97 (m, 1H), 1.73 - 1.69 (m, 1H), 1.14 - 0.86 (m, 5H), 0.63 - 0.54 (m, 2H), 0.32 - 0.27 (m, 2H). LCMS [M+H]+471.20/469.20, RT 1.73分, 純度100% (方法12).
中間体１５１
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［２−［ベンジル（シクロプロピルメチル）アミノ］イミダゾール−１−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１４７（５４１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、２，２−ジエトキシエタンアミン［２２４８３−０９−６］（０．４４ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ）を、続いて塩化第二水銀［７４８７−９４−７］（８２１ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で５分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃に加熱し、２時間撹拌した。４−メチルベンゼン−１−スルホン酸水和物（ＰＴＳＡ水和物）［６１９２−５２−５］（１．１５ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を撹拌しながら９０℃で１８時間加熱した。反応物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒを加え、混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒのプラグに通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を水（３×２０ｍＬ）、５％塩化リチウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。オレンジ／茶色の残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１００％ＥｔＯＡｃ次いで１０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（４１２ｍｇ、６９％、純度９２％）を茶色の泡状物として得た。LCMS [M+H]+ 544.2, RT 1.824分, 純度92% (方法12).
中間体１５２
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（４−エトキシ−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１２２（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶解した。３，４−ジエトキシ−１−｛６｝，２，５−チアジアゾール−１，１−ジオン［５５９０４−８４−２］（３０．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０３３ｍｌ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、粗製の残留物、表題化合物（６６ｍｇ、８５％、純度８６％）を更には精製せずに次のステージに使用した。LCMS [M+H]+ 494.05, RT 1.27分, 純度86% (方法6).
中間体１５３
Figure 2021527665
４−メチル−Ｎ−（１−メチルスルファニル−２−ニトロ−ビニル）アニリン
１，１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエチレン［１３６２３−９４−４］（８１２ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）及びｐ−トルイジン［１０６−４９−０］（５００ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１．５７ｇ、２６．１２ｍｍｏｌ）に溶解し、反応混合物をマイクロ波中１００℃で２時間撹拌した後、室温で終夜静置した。生成した固体を濾別し、イソプロパノール（２×）及びＥｔＯＡｃで洗浄して、表題化合物（５５３ｍｇ、５３％）を黄色の結晶性固体として得た。δH (500 MHz, クロロホルム-d) 11.24 (s, 1H), 7.25 (d, J 6.7 Hz, 2H), 7.18 (d, J 8.3 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
中間体１５４
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（メチルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６２（０．４４ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の１，２−ＤＣＥ［１０７−０６−２］（５ｍＬ）中撹拌溶液に、３０℃でメチルアンモニウム塩酸塩［５９３−５１−１］（０．２２ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム［５６５５３−６０−７］（０．４２ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで１，２−ＤＣＥ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、淡緑色の油状物を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた酸性抽出物を炭酸水素ナトリウムで約ｐＨ７．５に塩基性化し、次いでｐＨを２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ９〜１０に調節した。塩基性水性溶液をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、淡黄色の固体（０．１３ｇ）を得た。次いで塩基性水性層を塩化ナトリウムで飽和し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）及び１：１クロロホルム／イソプロパノール（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した後、前バッチと合わせて、表題化合物（０．１４ｇ、２８％、純度９１％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.18 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 3.20 (dd, J 13.4, 6.4 Hz, 1H), 3.10 (dt, J 13.3, 6.0 Hz, 1H), 2.90 (dd, J 16.2, 4.4 Hz, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.41 (dd, J 15.7, 8.4 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.87 (p, J 6.2 Hz, 1H), 1.56 - 1.46 (m, 1H), 1.09 - 1.00 (m, 1H), 0.82 (m, 4H), 0.46 - 0.39 (m, 2H), 0.23 (q, J 4.5 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ 348, RT 0.81分, 純度91% (方法11).
中間体１５５
Figure 2021527665
３−シアノ−１−エチル−２−フェニル−イソ尿素
ジフェニルＮ−シアノカルボンイミダート［７９４６３−７７−７］（１．００ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５４ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＨＦ中２．０Ｍエチルアミン（２．１ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を、室温で撹拌溶液に滴下添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、水（１０ｍＬ）を加えて蝋状物を得、これを濾過し、４０℃で終夜乾燥した。固体を室温に冷却して、表題化合物（０．６２ｇ、７８％）を灰白色の固体として得た。δH (500 MHz, クロロホルム-d) 純度80%+, 7.40 (t, J 7.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J 7.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J 7.9 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 3.49 (p, J 6.8 Hz, 2H), 1.30 (t, J 7.1 Hz, 3H).
１Ｈ ＮＭＲは幅広い第二成分を有しており、これはＥ／Ｚ立体異性体、回転による幅広化又は不純物と考えられる。LCMS [M+H]+ 190, RT 0.98分, 純度99% (方法6).
中間体１５６
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（２−ピリジルカルバモチオイルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１１７（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−イソチオシアナトピリジン［５２６４８−４５−０］（１９６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を窒素下１８時間撹拌した後、室温で更に２４時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、淡黄色の固体を得、これをＤＣＭで洗浄して、表題化合物（４００ｍｇ、７１％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 12.01 (d, J 7.9 Hz, 1H), 11.14 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.04 (d, J 3.9 Hz, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.69 (t, J 4.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J 8.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J 7.2, 5.9 Hz, 1H), 4.73 - 4.62 (m, 1H), 3.19 - 3.07 (m, 3H), 2.88 - 2.70 (m, 3H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 2.03 - 1.81 (m, 2H), 1.09 - 0.94 (m, 1H), 0.90 - 0.76 (m, 4H), 0.46 - 0.36 (m, 2H), 0.27 - 0.16 (m, 2H).
中間体１５７
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（２，２−ジメトキシエチルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体１１７（１ｇ、３ｍｍｏｌ）に、ジメトキシアセトアルデヒド［５１６７３−８４−８］（６０％水溶液、４５２μＬ、２．９９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１８時間撹拌して、クリーム色の懸濁液を得た。水素化ホウ素ナトリウム［１６９４０−６６−２］（１１３ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応物を室温で１５分間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して黄色の油状物（１．２ｇ）を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１．０７ｇ、８４％）を黄色の油状物として得、これは静置すると固化した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.20 (s, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 4.40 (t, J 5.5 Hz, 1H), 3.27 (d, J 1.0 Hz, 6H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 2.87 (d, J 15.6 Hz, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.70 (d, J 4.8 Hz, 2H), 2.69 - 2.64 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.42 (dd, J 15.4, 8.0 Hz, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.59 - 1.39 (m, 2H), 1.10 - 0.99 (m, 1H), 0.88 - 0.77 (m, 4H), 0.47 - 0.39 (m, 2H), 0.27 - 0.21 (m, 2H).
中間体１５８
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−（２−アミノイミダゾール−１−イル）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
シアナミド［４２０−０４−２］（１３４ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を圧力管中１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン中４Ｍ塩酸（８００μｌ）を加えて白色の懸濁液を得、これを５分間撹拌した。中間体１５７（４５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を密封し、撹拌しながら６０℃に１時間加熱した。反応物を加熱し、６０℃で更に１７時間撹拌して、茶色の油状固体を得た。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、真空で濃縮した。残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。水性層をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（３×２０ｍＬ）で更に抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、粗生成物（５７４ｍｇ）を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、粗生成物（１８４ｍｇ）を黄色の油状物として得た。材料をＤＭＳＯ／ＭｅＣＮに溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ（塩基性）により精製してゲル状物を得、これをＥｔ２Ｏ中で超音波処理して白色の固体を得、これを濾取し、真空オーブン中で乾燥して、表題化合物（７５ｍｇ、１８％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.15 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.66 (d, J 1.5 Hz, 1H), 6.42 (d, J 1.5 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.28 - 4.16 (m, 1H), 3.12 (qt, J 13.5, 6.2 Hz, 2H), 2.97 (dd, J 15.1, 4.0 Hz, 1H), 2.91 - 2.72 (m, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.06 - 0.96 (m, 1H), 0.88 - 0.80 (m, 4H), 0.44 - 0.34 (m, 2H), 0.25 - 0.15 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 400.2, RT 1.83分, 純度100% (方法10).
中間体１５９
Figure 2021527665
５−アジド−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の例１０９（１．２４ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（１．８０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（２７．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−イミダゾール−１−スルホニルアジド塩酸塩［９５２２３４−３６−５］（１．０７ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、更に１Ｈ−イミダゾール−１−スルホニルアジド塩酸塩［９５２２３４−３６−５］（８２．３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を更に３０分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、固体を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分配した。これに２Ｎ塩酸水溶液（２０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、溶媒を真空で除去して赤色の残留物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１．２０ｇ、９０％）を白色の固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 11.08 (s, 1H), 7.75 (t, J 5.6 Hz, 1H), 4.03 (d, J 6.9 Hz, 1H), 3.26 - 2.92 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 2.10 - 1.76 (m, 2H), 1.12 - 0.98 (m, 1H), 0.89 - 0.81 (m, 2H), 0.83 (s, 2H), 0.50 - 0.37 (m, 2H), 0.29 - 0.18 (m, 2H).
中間体１６０
Figure 2021527665
エチル３−［２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］トリアゾール−４−カルボキシラート
中間体１５９（４９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解し、プロピオル酸エチル［６２３−４７−２］（４０．１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１１０℃で１８時間加熱した後、冷却し、溶媒を真空で除去した。残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１３ｍｇ、２１％）を得た。δH (300 MHz, クロロホルム-d) 12.06 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.57 (d, J 11.3 Hz, 1H), 4.42 (q, J 7.1 Hz, 2H), 3.62 - 3.48 (m, 1H), 3.39 - 3.16 (m, 3H), 2.98 (s, 2H), 1.77 - 1.54 (m, 1H), 1.59 - 0.93 (m, 8H), 0.98 - 0.86 (m, 2H), 0.58 - 0.46 (m, 2H), 0.24 (dt, J 5.9, 4.5 Hz, 2H).
中間体１６１
Figure 2021527665
３−［２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］トリアゾール−４−カルボン酸
中間体１６０（１８４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．７６ｇ）及び水（５００ｍｇ、３０ｍｍｏｌ）に溶解した。これに水酸化リチウム一水和物［１３１０−６６−３］（５０．６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を水（５ｍＬ）に再度溶解し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。水性層を、２Ｍ塩酸水溶液（５〜１０ｍＬ）を使用してｐＨ１に酸性化した。白色の固体が析出し、濾過して固体を得、これをＭｅＯＨ中に懸濁し、溶媒を真空で除去して、表題化合物（１２７ｍｇ、７４％）を白色の固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 11.12 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.76 (t, J 5.8 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.16 (s, 2H), 3.26 - 2.97 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.80 - 2.66 (m, 1H), 2.35 (s, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 0.98 (s, 1H), 0.90 - 0.81 (m, 4H), 0.41 - 0.29 (m, 2H), 0.16 (td, J 5.4, 3.9 Hz, 2H).
中間体１６２
Figure 2021527665
５−（５−アミノトリアゾール−１−イル）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
例１４０（８１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＦＡ（３ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で５分間、次いで室温で２時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、過剰のＴＦＡをイソヘキサンと共沸させた。残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中０〜１００％ＭｅＯＨ／７Ｍ ＮＨ３水溶液での濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（４０ｍｇ、６１％）を白色の固体として得た。δH (300 MHz, メタノール-d4) 6.97 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.33 - 3.09 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.43 (td, J 10.7, 10.1, 6.8 Hz, 1H), 2.34 (s, 1H), 1.81 (td, J 7.7, 3.8 Hz, 1H), 1.31 (s, 2H), 1.13 - 0.88 (m, 4H), 0.55 - 0.43 (m, 2H), 0.25 (dt, J 6.2, 4.5 Hz, 2H).
中間体１６３
Figure 2021527665
Ｎ’−アセチル−２−シアノ−アセトヒドラジド
２−シアノアセトヒドラジド［１４０−８７−４］（２ｇ、２０．１８ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２０ｍＬ）中で撹拌した。無水酢酸（１．９１ｍＬ、２０．１８ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．６３ｍＬ、２０．１８ｍｍｏｌ）を懸濁液に加えた。反応物を６０℃で１６時間撹拌して、微細な薄茶色のものを得た。反応物を冷却し、ＤＣＥを真空で除去した。残留物をジエチルエーテル中に懸濁し、真空濾過により集めて、表題化合物（２．８２ｇ、純度９０％で８９％）を黄色／淡い茶色の固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 - 10.13 (m, 1H), 9.95 (d, J 1.5 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 1.86 (s, 3H)
中間体１６４
Figure 2021527665
５−［（Ｎ−シアノ−Ｃ−フェノキシ−カルボンイミドイル）アミノ］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１２２（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（５２．７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びジフェニルＮ−シアノカルボンイミダート［７９４６３−７７−７］（７９．７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約１時間撹拌した。ｐ−トルイジン［１０６−４９−０］（３１．９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で約４時間撹拌した。反応混合物を８０℃で３０分間加熱した。沈殿物を濾過し、イソプロパノール及びＥｔ２Ｏで洗浄して、表題化合物（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、５４％）を得た。LCMS [M+H]+ 478.2, [M+Na]+ 500.2, RT 2.174分, 純度100.0% (方法1).
中間体１６５
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（２，２−ジエトキシエチルカルバモチオイルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
予め０℃に冷却したフェニルクロロメタンチオアート［１００５−５６−７］（０．４６ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素の雰囲気下中間体１１７（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２５ｍｌ、９．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で更に３時間撹拌し、２，２−ジエトキシエタンアミン［６４５−３６−３］（０．８７ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍクエン酸水溶液（２５ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、溶媒を真空で除去した。残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５％から１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１．１２ｇ、７０％）を淡黄色の泡状固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.12 (s, 1H), 7.74 - 7.59 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.64 - 3.57 (m, 2H), 3.56 - 3.43 (m, 3H), 3.20 - 3.07 (m, 2H), 3.02 (d, J 13.1 Hz, 1H), 2.69 (t, J 5.9 Hz, 2H), 2.55 (dd, J 16.2, 7.2 Hz, 1H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 1H), 1.15 - 1.09 (m, 6H), 1.07 - 0.99 (m, 1H), 0.87 - 0.81 (m, 5H), 0.45 - 0.39 (m, 2H), 0.25 - 0.20 (m, 2H). LCMS: [M-H]- 507 , RT = 3.05分, 純度96% (方法16).
中間体１６６
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［［Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−エチル−カルバムイミドイル］アミノ］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
予め０℃に冷却した中間体１６５（５００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４１ｍｌ、２．９５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ［１１２２−５８−３］（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素の雰囲気下メタンスルホニルクロリド［１２４−６３−０］（０．１７ｍｌ、２．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で更に２時間撹拌し、カルボジイミド生成が完結した時点で、Ｎ−ベンジルエタンアミン［１４３２１−２７−８］（０．４４ｍｌ、２．９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を室温で滴下添加し、次いで反応混合物を室温で３時間撹拌した。２回目のＮ−ベンジルエタンアミン［１４３２１−２７−８］（０．４４ｍｌ、２．９５ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加し、撹拌を室温で更に１６時間続けた。反応混合物を４８時間加熱還流し、反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）、０．５Ｍクエン酸水溶液（１０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、溶媒を真空で除去して、表題化合物（６４０ｍｇ、９２％、純度８６％）を黄色の油状物として得、これを更には精製せずに使用した。LCMS: [M-H]- 608, RT = 1.92分, 純度86% (方法17).
中間体１６７
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［２−［ベンジル（エチル）アミノ］イミダゾール−１−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１６６（６４０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（１：１）［６１９２−５２−５］（１．３５ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、オレンジ色の油状物を得た。残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２５％から１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（２３８ｍｇ、５０％）を淡黄色の泡状固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.06 (s, 1H), 7.68 (t, J 5.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 3H), 7.15 (d, J 6.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J 1.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J 0.9 Hz, 1H), 4.40 - 4.31 (m, 1H), 4.06 (d, J 12.7 Hz, 1H), 4.02 (d, J 12.7 Hz, 1H), 3.15 - 3.06 (m, 2H), 3.05 - 2.94 (m, 2H), 2.90 - 2.79 (m, 1H), 2.74 - 2.57 (m, 3H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.40 - 1.30 (m, 1H), 0.99 - 0.92 (m, 1H), 0.89 (t, J 7.1 Hz, 3H), 0.87 - 0.80 (m, 4H), 0.38 - 0.26 (m, 2H), 0.20 - 0.10 (m, 2H). LCMS: (M+H)+ 518, RT = 2.53分, 純度98% (方法10).
中間体１６８
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１１７（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ中の４−イソチオシアナト−３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール［３２１３０９−２７−７］（２２２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、溶液を窒素下１８時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して淡黄色の固体を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ続いてＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（４７５ｍｇ、８１％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.04 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.73 (t, J 5.5 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.19 - 3.09 (m, 2H), 3.03 (br d, J 12.4 Hz, 1H), 2.72 (br. s., 2H), 2.64 - 2.61 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.94 - 1.89 (m, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 1H), 1.06 - 1.01 (m, 1H), 0.89 - 0.77 (m, 5H), 0.45 - 0.40 (m, 2H), 0.25 - 0.20 (m, 2H). LCMS [M+H]+488.20/486.20, RT 1.80分, 純度99% (方法12).
中間体１６９
Figure 2021527665
エチルＮ−（ｐ−トリルカルバモチオイル）カルバマート
エチルカルボンイソチオシアナチダート［１６１８２−０４−０］（０．２２ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を、０℃に冷却した後、４−メチルアニリン［１０６−４９−０］（２００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を除去し、溶液を窒素下４時間撹拌し、溶媒を真空で除去して淡黄色の固体を得、これをヘプタンで摩砕して、表題化合物（４２０ｍｇ、９４％）を白色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 238.95, RT 1.16分, 純度100% (方法6).
中間体１７０
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（２−メチル−３−ピリジル）カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
フェニルクロロメタンチオアート［１００５−５６−７］（９１μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中で撹拌し、０℃に冷却した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体１１７（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、反応物を真空で濃縮し、残留物を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解した。２−メチルピリジン−３−アミン［３４３０−１０−２］（１３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で３０分間撹拌し、続いて１２０℃で９０分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍクエン酸水溶液（２０ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、茶色の残留物を得た。酸性の水性相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ９に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、真空で濃縮した。茶色の残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ続いてＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１７２ｍｇ、５４％、純度９１％）を茶色の油状物として得た。LCMS [M+H]+ 484.2, RT 1.668分, 純度90.5% (方法12).
中間体１７１
Figure 2021527665
Ｎ−エチル−１−メチルスルファニル−２−ニトロ−エテンアミン
１，１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエチレン［１３６２３−９４−４］（５００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、２．０Ｍエチルアミン溶液（１．３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波中８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、表題化合物（４８０ｍｇ、１０３％）を茶色の油状物として得、これを精製せずに使用した。LCMS [M+H]+ 163.2, [M+Na]+ 185.2, RT 0.633分, 純度73.7% (方法1).
中間体１７２
Figure 2021527665
Ｎ−［３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−５−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
中間体５１をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を、続いて室温で５−イソチオシアナト−１，３−ジメチル−ピラゾール（２６０ｍｇ、１．６９７１ｍｍｏｌ、無溶媒）を加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、水で２回洗浄し、真空で蒸発させ、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１００％酢酸エチルで溶出する２５ｇＳＮＡＰ−Ｕｌｔｒａ、Ｉｓｏｌｅｒａでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（３２３ｍｇ、０．６１７９ｍｍｏｌ、収率４７．８７％）を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 5.93 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.14 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.71 (s, 4H), 2.62 (dd, J = 16.8, 8.6 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.92 (s, 1H), 1.83 (s, 1H), 0.97 - 0.75 (m, 6H), 0.49 - 0.27 (m, 2H), 0.09 (d, J = 4.8 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ 523.0, RT 1.02分 (方法15).
中間体１７３
Figure 2021527665
Ｎ−［３−（イソプロピルメチルスルファモイル）−５−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
中間体２８（３００ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を、続いて室温で５−イソチオシアナト−１，３−ジメチル−ピラゾール（１６０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、無溶媒）を加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、水で２回洗浄し、真空で蒸発させ、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１００％ＥｔＯＡｃで溶出する２５ｇＳＮＡＰ−Ｕｌｔｒａ、Ｉｓｏｌｅｒａでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ、収率４７．２０％）、白色の固体を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.13 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.61 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.64 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 0.87 - 0.75 (m, 6H). LCMS [M+H]+525.2, RT 1.34分 (方法15).
中間体１７４
Figure 2021527665
５−（ベンゾイルカルバモチオイルアミノ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１２２（１．０２ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．７１ｍＬ、４．０６ｍｍｏｌ）を、続いてベンゾイルイソシアナート［４４６１−３３−０］（０．５６ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を水及びブラインで洗浄し、相分離カートリッジに通し、有機相を真空で濃縮して、粗生成物を黄金色の固体として得た。残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０％１ＣＶ、０〜２０％１１ＣＶ、２０％２ＣＶ、２０〜５０％６ＣＶ、５０％１ＣＶ、５０〜１００％５ＣＶ、１００％８ＣＶでの濃度勾配溶出）により精製して、精製した材料を得た。粗製の画分を真空で合わせ、試料をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、材料を真空で濃縮した。残留物にヘキサン及びＥｔＯＡｃを加え、混合物を濾過し、固体をヘキサンで洗浄し、濾液で摩砕手順を繰り返した。２回目の摩砕物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ０％１ＣＶ、０〜１０％９ＣＶ、１０％１ＣＶ、１０〜２５％１０ＣＶ中での濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１．１２ｇ、収率８２％）を得た。LCMS [M+H]+ 497.0, [M+Na]+ 519.0, RT 2.483分, 純度100.0% (方法1).
中間体１７５
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−イソチオシアナト−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Ｏ−フェニルカルボノクロリドチオアート［１００５−５６−７］（１７０μＬ、１．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を、氷冷した例１０９（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン［１２１−４４−８］（２５０μＬ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中撹拌溶液に１０分かけて加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで氷浴を除去した。水（５０ｍＬ）を加え、層を分離した。水性相をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して粗製の中間体を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（３６０ｍｇ、３２％、純度４０％）を薄黄色の固体として得た。δH (250 MHz, DMSO-d6) 10.85 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 2.96 - 2.59 (m, 3H), 2.53 (d, J 8.1 Hz, 2H), 2.18 - 1.78 (m, 3H), 1.72 - 1.68 (m, 1H), 0.81 (d, J 6.1 Hz, 1H), 0.66 - 0.58 (m, 4H), 0.30 - 0.13 (m, 2H), 0.04 - 0.01 (m, 2H).
中間体１７６
Figure 2021527665
５−［２−（Ｎ−ベンジルアニリノ）イミダゾール−１−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１７５（９０％、３４０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、２，２−ジエトキシエタン−１−アミン［６４５−３６−３］（３６０μＬ、２．４８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜１６時間静置し、溶媒を真空で除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（２，２−ジエトキシエチルカルバモチオイルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（３６４ｍｇ、６０．６％、純度６９％）を黄色の油状物として得た。LCMS (ES+) [M+Na]+ 531.0, RT 1.22分, 純度69% (方法11).
メタンスルホニルクロリド［１２４−６３−０］（８５μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を、氷浴中で冷却した２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（２，２−ジエトキシエチルカルバモチオイルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（６９％、３６４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２５μＬ、１．６１ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＡＰ［１１２２−５８−３］のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に滴下添加した。得られた混合物を１０分間撹拌した後、氷浴を除去し、室温で１時間撹拌した。Ｎ−ベンジルアニリン［１０３−３２−２］（３００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で終夜１６時間続けた。更にメタンスルホニルクロリド［１２４−６３−０］（１１３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｎ−ベンジルアニリン［１０３−３２−２］（４５３ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を加え、更にメタンスルホニルクロリド［１２４−６３−０］（８５μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を、続いてＮ−ベンジルアニリン［１０３−３２−２］（２００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で週末にかけて３日間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、５−［［（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−フェニル−カルバムイミドイル］アミノ］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（９７０ｍｇ、９０％、純度３０％）を黄色の油状物として得、これを精製せずに次のステップに直接使用した。
５−［［（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−フェニル−カルバムイミドイル］アミノ］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（３０％、９７０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸［６１９２−５２−５］（６７５ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（２２９ｍｇ、８１％、純度８９％）を薄黄色のガラス状物として得た。LCMS [M+H]+ 566.2, RT 1.13分, 純度89% (方法11).
中間体１７７
Figure 2021527665
メチル２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート。中間体１８４（１．５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）及び５−イソチオシアナト−１，３−ジメチル−ピラゾール（１ｇ、６．５２７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。得られた残留物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄した。イソヘキサン中０％から１００％酢酸エチルの濃度勾配を用いるクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ２５ｇ、Ｉｓｏｌｅｒａ）により精製して、表題化合物（２．１２ｇ、４．７４ｍｍｏｌ、収率９３％）を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 11.42 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.28 (dd, J = 17.1, 5.5 Hz, 1H), 2.95 - 2.75 (m, 1H), 2.65 (dt, J = 17.2, 5.9 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.14 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.99 - 1.83 (m, 1H), 1.69 (td, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 1.16 (dt, J = 4.6, 3.3 Hz, 2H), 0.97 (dd, J = 7.8, 3.2 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ 448.0, RT 1.39分 (方法15)
中間体１７８
Figure 2021527665
（５Ｒ）−５−アミノ−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１１６（５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、温度を２５℃未満に維持しながら、１５分かけてＴＦＡ（２０ｍＬ）を滴下添加し、反応混合物を室温で更に１５分間撹拌した。トルエン（３０ｍＬ）を反応混合物に加え、溶媒を真空で除去した。残留物にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）続いてジイソプロピルエーテル（３５０ｍＬ）を加え、得られたスラリー液を１５分間撹拌した。沈殿物を濾過し、固体をジイソプロピルエーテル（４５ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（４５ｍＬ）で洗浄し、窒素の気流下１５分間乾燥して、ベージュ色の固体をＴＦＡ塩として得た（６．２８ｇ）。固体を、ＴＦＡ（１ｍＬ）を含む水（２００ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を加えた。水性相を分離し、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で洗浄した。炭酸カリウム（８ｇ、６０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、水性相をＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（３．７１ｇ、１００％）を淡黄色の固体として得た。δH (300 MHz, クロロホルム-d) 12.19 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.31 - 3.15 (m, 3H), 3.10 - 2.94 (m, 1H), 2.88 - 2.65 (m, 2H), 2.44 (ddt, J 14.3, 8.4, 2.0 Hz, 1H), 2.10 - 1.93 (m, 1H), 1.77 - 1.62 (m, 2H), 1.15 - 1.01 (m, 3H), 0.94 - 0.80 (m, 2H), 0.62 - 0.51 (m, 2H), 0.27 (dt, J 6.0, 4.6 Hz, 2H).
ＮＨ２プロトンは見られなかった。
中間体１７９
Figure 2021527665
（５Ｒ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１７８（２．７ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）及び５−イソチオシアナト−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール［２０５２４６−６５−７］（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（３．５６ｇ、９０％）を灰白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11.08 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.94 (d, J 7.7 Hz, 1H), 7.74 (t, J 5.6 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.14 (t, J 6.1 Hz, 2H), 3.09 - 2.96 (m, 1H), 2.78 - 2.56 (m, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.03 - 1.82 (m, 3H), 1.01 (m, 1H), 0.92 - 0.75 (m, 4H), 0.50 - 0.36 (m, 2H), 0.30 - 0.17 (m, 2H).
中間体１８０
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（１−メチルピラゾール−４−イル）カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１１７（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−イソチオシアナト−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール［１００１５００−５３−３］（２００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をこの混合物に加え、溶液を窒素下５４時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、淡黄色の固体を得、粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ中０〜４０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（２７４ｍｇ、３７％、純度７７％）を得た。δH (250 MHz, 塩化メチレン-d2) 12.11 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.00 (d, J 7.4 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.35 - 3.19 (m, 3H), 2.84-2.80 (m, 1H), 2.69-2.63 (m, 2H), 2.11-2.07 (m, 1H), 1.98-1.94 (m, 1H), 1.74 - 1.60 (m, 1H), 1.08 - 0.97 (m, 3H), 0.94 - 0.83 (m, 2H), 0.60 - 0.50 (m, 2H), 0.31 - 0.19 (m, 2H). LCMS [M+H]+473.20/471.20, RT 1.73分, 純度77% (方法12).
中間体１８１
Figure 2021527665
メチル２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
中間体１７７（２．１２ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解し、ギ酸ヒドラジド（８５３ｍｇ、１４．２０２５ｍｍｏｌ）を、続いて塩化第二水銀（３．８８ｍｇ、０．０１４２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２ｍＬ、１４．３１６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、凝縮器を用いて６３℃で５時間加熱した。次いで揮発物及びＤＭＦを蒸発させた。得られた残留物をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。ＭｅＣＮを加えてセライトに通して洗浄し、得られた透明黄色の溶液を真空で濃縮して、黄色の油状物を得た。この油状物をＭｅＯＨ／ＤＣＭに再度溶解し、これにシリカを加え、精製のためカラム上に乾燥装填した。粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇＳＮＡＰ−Ｕｌｔｒａ、Ｉｓｏｌｅｒａ、ＭｅＯＨ中０から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物を白色の固体として得た（０．８８２ｇ、１．９４ｍｍｏｌ、収率４０．９％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.63 - 3.46 (m, 3H), 3.37 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.21 (dd, J = 19.2, 11.0 Hz, 2H), 2.09 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.08 - 0.82 (m, 4H). LCMS [M+H]+456.0, RT=1.51分 (方法28).
中間体１８２
Figure 2021527665
リチウム；２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
中間体１８１（４５３ｍｇ、０．９９４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁し、これに水（１ｍＬ）を加えることにより完全に溶解させた。次いで水酸化リチウム一水和物（６６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を完結するまで室温で２日間撹拌した。固体が乾燥するまで揮発物を真空で蒸発させた。更には精製せずにアミドカップリング反応に使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.54 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 5.78 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.53 - 3.38 (m, 4H), 2.87 - 2.58 (m, 3H), 2.10 (dd, J = 11.1, 5.6 Hz, 1H), 1.99 (d, J = 12.1 Hz, 3H), 1.88 - 1.74 (m, 1H), 1.74 - 1.57 (m, 1H), 0.87 - 0.77 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 442.0, RT=0.904分 (方法15).
中間体１８３
Figure 2021527665
メチル−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
中間体２６（３ｇ、７．８８４ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）及びトルエン（６０ｍＬ）に溶解し、ヘキサン中（トリメチルシリル）ジアゾメタン（４．３ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ／Ｌ）を室温で少しずつ加えた。発泡が数分間観察され、次いで止んだ。反応物を７０℃で３時間加熱し、次いで揮発物を真空で蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄した。粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｉ−ヘキサン中０から５０％ＥｔＯＡｃで溶出する１００ｇＳＮＡＰ−Ｕｌｔｒａ、Ｉｓｏｌｅｒａでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（２．１１７ｇ、５．３６６ｍｍｏｌ、収率６８．０６％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 11.44 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 17.1, 5.4 Hz, 1H), 2.82 - 2.68 (m, 2H), 2.61 (dd, J = 17.2, 7.4 Hz, 1H), 2.05 (tdd, J = 8.3, 5.8, 2.5 Hz, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.69 (tt, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.21 - 1.10 (m, 2H), 0.97 (dt, J = 8.1, 3.5 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ 395.0, RT 1.57分 (方法15).
中間体１８４
Figure 2021527665
メチル５−アミノ−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
中間体１８３（２．１７０ｇ、５．５０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ、７９．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで揮発物を真空で蒸発させ、得られた残留物をメタノールに溶解し、３×１０ｇのＳＣＸ−２カラムに装填し、メタノール中３Ｎ ＮＨ３で溶出した。この精製により、表題化合物（１．５ｇ、５．１ｍｍｏｌ、収率９３％）を黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.04 - 2.88 (m, 2H), 2.75 - 2.54 (m, 2H), 2.38 - 2.20 (m, 1H), 2.04 (tt, J = 7.3, 5.1 Hz, 1H), 1.86 (d, J = 13.3 Hz, 3H), 1.47 (dtd, J = 12.4, 9.7, 5.9 Hz, 1H), 1.00 - 0.76 (m, 4H). LCMS [M+H]+295.0, RT 0.83分 (方法15).
中間体１８５
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（４−フルオロフェニル）カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
１−フルオロ−４−イソチオシアナトベンゼン［１５４２５７−７５−７］（１１０μｌ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を室温で撹拌した後、例１０９（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を窒素下１８時間撹拌し、反応混合物を真空で濃縮して、淡黄色の固体を得た。粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０％から１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（２６７ｍｇ、９１％）を白色の固体として得た。δH (250 MHz, クロロホルム-d) 12.09 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.20 - 7.02 (m, 4H), 6.11 (d, J 7.5 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 3.33 - 3.10 (m, 3H), 2.86-2.80 (m, 2H), 2.68 - 2.50 (m, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.69-1.62 (m, 2H), 1.11-1.04 (m, 3H), 0.94 - 0.84 (m, 2H), 0.61-0.55 (m, 2H), 0.31-0.25 (m, 2H).
中間体１８６
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−（カルバモチオイルアミノ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
フェニルクロロメタンチオアート［１００５−５６−７］（０．２３ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を０℃に冷却した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体１１７（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６３ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を室温で２０分間撹拌し、反応混合物を２つに分け、１つを所望の反応物に使用した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（５Ｓ）−２−シクロプロパンアミド−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（フェノキシメタンチオイル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（３５２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）に、アンモニア水溶液（２ｍＬ、３４．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）続いてブライン（５０ｍＬ）で希釈し、混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、黄色の固体を得た。粗生成物をＤＣＭ／ヘプタンで摩砕し、濾取して、表題化合物（７７ｍｇ、２６％）を白色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 393.2, RT 1.659分, 純度100% (方法12).
水性層をイソプロパノール／クロロホルム（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、前の濾液と合わせ、真空で濃縮して、黄色の油状物（８０ｍｇ）を得た。水性相を、１Ｍ塩酸水溶液を使用してｐＨ７に中和し、水性相をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、上記黄色の油状物と合わせ、真空で濃縮して、黄色の固体（３００ｍｇ）を得た。ＤＣＭ及びヘプタンを粗製の固体に加え、これを超音波処理して白色の固体を得、これを濾取して、表題化合物（１１７ｍｇ、４０％）を白色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 393.10, RT 1.05分, 純度95% (方法11).
中間体１８７
Figure 2021527665
（３Ｓ）−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］テトラヒドロフラン−３−アミン
（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミン（７５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１４３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）続いてＳＴＡＢ（２７３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、有機相を取得した。水性相をＤＣＭ（４×３ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、真空で濃縮し、次いでアミノプロピルシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＴＢＭＥ中０〜２％メタノールでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１７５ｍｇ、７５％）を無色の油状物として得た。δH (250 MHz, DMSO-d6) 7.17 (d, J 8.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J 2.4 Hz, 1H), 6.46 (dd, J 8.2, 2.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.74 - 3.58 (m, 7H), 3.58 - 3.53 (m, 2H), 3.42 - 3.37 (m, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 2.00 - 1.83 (m, 1H), 1.70 - 1.56 (m, 1H). LCMS [M+H]+238.1, RT 0.4分, 純度90% (方法14).
中間体１８８
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］カルバモチオイル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
フェニルクロロメタンチオアート（４５．７μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体１１７（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１３ｍｌ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いで中間体１８７（８５．４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで室温に加温し、１８時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１８２ｍｇ、９１％）を白色の粉体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.06 (s, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 1H), 6.87 (d, J 7.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J 8.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J 2.3 Hz, 1H), 6.44 (dd, J 8.4, 2.3 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.72 - 4.60 (m, 3H), 3.82 (td, J 8.6, 3.9 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.54 (dd, J 9.7, 4.3 Hz, 1H), 3.49 (q, J 8.5 Hz, 1H), 3.12 (t, J 6.2 Hz, 2H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.57 - 2.53 (m, 1H), 2.15 (dtd, J 12.7, 8.6, 3.9 Hz, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.74 - 1.66 (m, 1H), 1.05 - 0.96 (m, 1H), 0.88 - 0.79 (m, 4H), 0.45 - 0.36 (m, 2H), 0.24 - 0.17 (m, 2H), 1つのプロトンがDMSOに隠れている. LCMS: [M+H]+ 613.2, RT 1.28分, 純度92% (方法11).
中間体１８９
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１８８（７５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、ギ酸ヒドラジド（１４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）続いて塩化第二水銀（６１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（４７μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を７０℃に１時間加熱した。懸濁液を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒを加えた。混合物を１分間撹拌し、次いで濾過した。濾液を真空で濃縮して淡黄色の油状物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＴＢＭＥ中０〜１５％メタノールでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（４８ｍｇ、６０％）を白色の粉体として得た。LCMS [M+H]+ 621.3, RT 1.14分, 純度89% (方法11).
中間体１９０
Figure 2021527665
１−メトキシ−３−（ｐ−トリル）チオ尿素
１−イソチオシアナト−４−メチルベンゼン［６２２−５９−３］（１５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した後、（アミノオキシ）メタン塩酸塩（１：１）（４２０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を除去し、溶液を窒素下１６時間撹拌した。得られた固体を濾別し、濾液を真空で濃縮して、粗生成物を淡黄色のゴム状物として得、これをＤＣＭに溶解し、１Ｍ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して淡黄色の固体を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１２から６０％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１０２ｍｇ、５１％）を白色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 196.9, RT 0.99分, 純度99% (方法6).
中間体１９１
Figure 2021527665
４−エトキシ−１，１−ジオキソ−Ｎ−（ｐ−トリル）−１，２，５−チアジアゾール−３−アミン
４−メチルアニリン［１０６−４９−０］（６７．５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍｌ）に溶解し、３，４−ジエトキシ−１−｛６｝，２，５−チアジアゾール−１，１−ジオン［５５９０４−８４−２］（１３０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、粗製の表題化合物（１６６ｍｇ、８６％、純度８７％）を得、これを更には精製せずに使用した。LCMS [M+H]+ 267.95, RT 1.21分, 純度87% (方法6).
中間体１９２
Figure 2021527665
１−（１−メチルピラゾール−３−イル）−３−（ｐ−トリル）チオ尿素
３−イソチオシアナト−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール［１１４８７４−２８−１］（１９５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液を、０℃に冷却した後、４−メチルアニリン［１０６−４９−０］（１５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を除去し、溶液を窒素下４時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、粗製の残留物を淡黄色の固体として得、これをＥｔ２Ｏ／ヘプタンで摩砕した。生成した固体を濾取し、真空で乾燥して、表題化合物（３１０ｍｇ、９０％）を白色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 246.95, RT 1.09分, 純度99% (方法6).
中間体１９３
Figure 2021527665
３−エトキシ−４−エチル−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン
−７８℃に冷却し、窒素下撹拌したジエトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン［５２３１−８７−８］（０．２ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中溶液に、３０秒間かけてＥｔ２Ｏ中３Ｍエチルマグネシウムブロミド（０．４７ｍＬ、１．４２ｍｍｏＬ）を滴下添加し、混合物を１時間撹拌した。無水トリフルオロ酢酸［４０７−２５−０］（０．２３ｍＬ、１．６２ｍｍｏＬ）を、続いて１０％塩化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。得られた淡黄色の油状物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（２滴）を加え、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０から５０％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（８６ｍｇ、４１％）を淡黄色の油状物として得た。δH (500 MHz, クロロホルム-d) 4.78 (q, J 7.1 Hz, 2H), 2.63 (q, J 7.6 Hz, 2H), 1.49 (t, J 7.1 Hz, 3H), 1.27 (t, J 7.6 Hz, 3H). LCMS [M+H]+ 155, RT 0.90分, 純度97% (方法11).
中間体１９４
Figure 2021527665
５−［［ベンジル（エチル）カルバモチオイル］アミノ］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体１２２（１．００ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．８２ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）を加えた。フェニルクロロメタンチオアート［１００５−５６−７］（５１３ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、アミン／トリエチルアミン溶液を窒素下０℃で滴下添加した。反応混合物を室温に終夜加温した。Ｎ−エチルベンジルアミン［１４３２１−２７−８］（５４８ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を加え、反応物を室温で撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶解し、１Ｍクエン酸水溶液（２×１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濾液をシリカ上に吸着させ、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（８：２ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）続いて７：３〜６：４〜５：５〜４：６〜３：７及び２：８各４００ｍＬでの濃度勾配溶出）により精製した。画分を合わせ、真空で濃縮した後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と共沸させた。残留物を高真空下で２０分間乾燥して、表題化合物（８６５ｍｇ、６２％）を灰白色の泡状物として得た。δH (250 MHz, CD3OD) 12.17 (s, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 3H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 5.77 (t, J 4.7 Hz, 1H), 5.47 (d, J 7.9 Hz, 1H), 5.10 - 5.00 (m, 1H), 4.71 - 4.63 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.26 (dd, J 7.2, 5.2 Hz, 2H), 3.03 (dd, J 15.5, 4.5 Hz, 1H), 2.68 (dt, J 19.0, 5.0 Hz, 1H), 2.58 (dd, J 15.2, 3.8 Hz, 1H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 2.02 - 1.97 (m, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 1H), 1.71 - 1.66 (m, 1H), 1.25 (t, J 7.1 Hz, 3H), 1.14 - 1.09 (m, 2H), 1.08 - 1.00 (m, 1H), 0.94 - 0.88 (m, 2H), 0.61 - 0.56 (m, 2H), 0.27 (q, J 5.1 Hz, 2H). LCMS [M+H]+511, [M+Na]+ 533, RT 1.33分, 純度99% (方法6).
中間体１９５
Figure 2021527665
中間体１９５
５−［［［ベンジル（エチル）アミノ］−メチルスルファニル−メチレン］アミノ］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１９４（８６５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＨＦ中１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．０８ｍＬ、５．０８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を室温に５分加温した。反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のヨードメタン［７４−８８−４］（３１３ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応物を室温に加温し、３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍクエン酸水溶液（２×１５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（０．７３ｇ、７５％、純度９２％）を淡黄色の泡状物として得た。δH (500 MHz, クロロホルム-d) 12.20 (s, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 5H), 5.97 (s, 1H), 4.60 - 4.45 (m, 2H), 4.06 (p, J 7.1, 6.6 Hz, 1H), 3.44 - 3.32 (m, 2H), 3.32 - 3.22 (m, 2H), 2.81 - 2.73 (m, 3H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 2.34 (s, 2.7H), 2.31 (s, 0.3 H), 1.89 - 1.79 (m, 2H), 1.66 (ddd, J 12.5, 7.9, 4.6 Hz, 1H), 1.15 - 1.07 (m, 5H), 1.07 - 0.99 (m, 1H), 0.87 (dp, J 10.3, 4.9 Hz, 2H), 0.56 - 0.50 (m, 2H), 0.25 (q, J 4.8 Hz, 2H).
Ｅ／Ｚ又は配座異性体のため、ピークの幅広化が室温で観察された。LCMS [M+H]+ 525, RT 1.06分, 純度92% (方法6).
中間体１９６
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（２−エチル−３，４−ジオキソ−シクロブテン−１−イル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
例１０９（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏＬ）及び中間体１９３（５６ｍｇ、０．３６ｍｍｏＬ）のＥｔＯＨ中溶液を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（低ｐＨ）により精製して、表題化合物（８６ｍｇ、６５％）を白色の固体として得た。δH (250 MHz, クロロホルム-d) 12.09 - 11.87 (m, 1H), 6.54 - 6.41 (m, 1H - 回転異性体1), 6.30 - 6.18 (m, 1H - 回転異性体2), 6.02 - 5.84 (m, 1H), 4.86 - 4.66 (m, 1H - 回転異性体2), 4.04 - 3.91 (m, 1H - 回転異性体1), 3.38 - 3.10 (m, 3H), 2.95 - 2.76 (m, 3H), 2.76 - 2.63 (m, 2H - 回転異性体1), 2.63 - 2.44 (m, 2H - 回転異性体2), 2.24 - 1.93 (m, 2H), 1.73 - 1.59 (m, 1H - 水ピークにより一部不明確), 1.38 - 1.16 (m, 3H), 1.17 - 1.00 (m, 3H), 0.98 - 0.82 (m, 2H), 0.66 - 0.47 (m, 2H), 0.34 - 0.14 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 442, RT 2.90分, 純度100% (方法10).
中間体１９７
Figure 2021527665
５−［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−カルバモヒドラゾノイル）アミノ］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１９５（６２７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、純度９２％）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、圧力管中ヒドラジン水和物［１０２１７−５２−４］（１．２ｍＬ、２３．９０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素でフラッシュし、密封した。混合物を８０℃に加温し、９時間撹拌した後、室温で終夜静置した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×５ｍＬ）、水（２×１０ｍＬ）及びブライン（１×５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題化合物（４５５ｍｇ、５５％、純度７４％）を淡オレンジ色の油状物として得た。LCMS [M+H]+ 509, RT 1.01分, 純度74% (方法11).
中間体１９８
Figure 2021527665
５−［３−［ベンジル（エチル）アミノ］−５−（メトキシメチル）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１９７（２０２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（５１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下撹拌し、氷浴中約０℃に冷却した。撹拌溶液に、約０℃でＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の２−メトキシアセチルクロリド［３８８７０−８９−２］（４３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を室温に終夜加温した。反応混合物を真空で濃縮し、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ［７６−０５−１］（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を圧力管中窒素下密封し、混合物を８０℃に終夜加熱した。反応混合物を前の実験例（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ出発材料）と混合し、真空で濃縮し、１：１ＭｅＣＮ／水に再度溶解し、分取ＨＰＬＣ（酸性）により精製して、表題化合物（４５．９ｍｇ、２０％）を得、これをＭｅＣＮ（３×１０ｍＬ）で共沸して、淡い茶色の油状物を得た。δH (500 MHz, CD3OD) 7.27 - 7.15 (m, 5H), 4.61 (d, J 13.1 Hz, 1H), 4.57 (d, J 13.1 Hz, 1H), 4.57 - 4.51 (m, 1H), 4.25 (d, J 12.8 Hz, 1H), 4.20 (d, J 12.8 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.28 - 3.12 (m, 5H), 2.82 (dd, J 16.5, 5.6 Hz, 1H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 2.46 (dd, J 15.2, 5.0 Hz, 1H), 2.32 (ddt, J 18.3, 12.1, 5.9 Hz, 1H), 1.83 - 1.78 (m, 1H), 1.65 - 1.57 (m, 1H), 1.09 (t, J 7.1 Hz, 3H), 1.04 - 0.90 (m, 5H), 0.44 (m, 2H), 0.23 - 0.15 (m, 2H). LCMS [M+H]+563, RT 3.52分, 純度96% (方法10).
中間体１９９
Figure 2021527665
５−（カルバモチオイルアミノ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（３．３０ｍＬ）に溶解した中間体１７４（０．１１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（７０．１ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して残留物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ０％２ＣＶ、０〜１０％８ＣＶ、１０％２ＣＶ、１０〜３５％１０ＣＶでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（０．０８４ｇ、９９％）を淡黄色の油状物として得た。LCMS [M+H]+ 393.2, [M+Na]+ 415.0, RT 1.556分, 純度100.0% (方法1).
中間体２００
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（メチルスルファニルカルボンイミドイル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
ＴＨＦ（４．１ｍＬ）中の中間体１９９（０．３２ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）に、ヨードメタン［７４−８８−４］（０．１０ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波中７０℃で３時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮して、黄色の残留物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ０％２ＣＶ、０〜１０％１０ＣＶ、１０％４ＣＶ）により精製して、表題化合物（３２９ｍｇ、９９％）を淡黄色の油状物として得た。LCMS [M+H]+ 407.2, RT 1.609分, 純度100.0% (方法1).
中間体２０１
Figure 2021527665
Ｎ−［２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］イミダゾール−１−カルボキサミド
中間体１２２（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（２６３ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール［５３０−６２−１］（２４１ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約１時間撹拌し、中間体２０１の溶液を更には精製せずに直接使用した。LCMS [M+H]+ 428.2, RT 1.283分, 純度84.8% (方法4).
中間体２０２
Figure 2021527665
５−［３−［ベンジル（エチル）アミノ］−５−（ベンジルオキシメチル）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１９７（１９５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素でフラッシュし、氷浴中約０℃に冷却した。撹拌溶液に、約０℃でＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の２（ベンジルオキシ）アセチルクロリド［１９８１０−３１−２］（３５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に終夜加温した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ［７６−０５−１］（０．５ｍＬ）を加え、混合物を圧力管に移した。反応混合物を８０℃に終夜続いて更に８時間加熱した。反応混合物を小スケール反応（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）と合わせ、真空で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（酸性）により精製して、表題化合物（３２ｍｇ、１３％）を淡い茶色の油状物として得、これをＭｅＣＮ（３×１０ｍＬ）で共沸した。δH (500 MHz, CD3OD) 7.27 - 7.16 (m, 10H), 4.70 (d, J 12.7 Hz, 1H), 4.65 (d, J 12.7 Hz, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 4.54 (d, J 11.5 Hz, 1H), 4.50 (d, J 11.5 Hz, 1H), 4.25 (d, J 12.9 Hz, 1H), 4.19 (d, J 12.8 Hz, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 3H), 3.09 (qd, J 13.8, 7.1 Hz, 2H), 2.75 (dd, J 16.6, 5.7 Hz, 1H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.51 (dd, J 15.2, 5.3 Hz, 1H), 2.26 (ddt, J 18.2, 12.1, 6.0 Hz, 1H), 1.84 - 1.79 (m, 1H), 1.54 (br. d, J 12.0 Hz, 1H), 1.09 (t, J 7.1 Hz, 3H), 1.04 - 0.98 (m, 2H), 0.98 - 0.94 (m, 2H), 0.92 - 0.86 (m, 1H), 0.42 - 0.34 (m, 2H), 0.13-0.11 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 639, RT 4.08分, 純度96% (方法10).
中間体２０３
Figure 2021527665
Ｎ’−アセチル−５−ブロモピリジン−２−カルボヒドラジド
アセトヒドラジド（０．３７ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ、４．９９ｍｍｏｌ）中で撹拌した。５−ブロモピリジン−２−カルボニルクロリド（１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応物を１５分間撹拌した。反応物を真空で濃縮して、油状物を得た。水（１０ｍＬ）を加え、混合物を超音波処理するとコロイドが形成し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）を加えると乳濁液が形成し、更に水及びＤＣＭを加えると凝結した。混合物を真空下で濾過して、茶色の固体を除去した。濾液を分離し、有機ＤＣＭ層を真空で濃縮して、茶色の残留物を得た。水性層をこの残留物に加え、混合物を超音波処理し、得られた茶色の固体を真空濾過により集め、最初の茶色の固体と合わせて、表題化合物（６８３ｍｇ、純度９５％で５５％）を得た。δH (250 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.80 (d, J 1.8 Hz, 1H), 8.28 (dd, J 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.95 (dd, J 8.4, 0.5 Hz, 1H), 1.91 (s, 3H).
中間体２０４
Figure 2021527665
２−（５−ブロモ−２−ピリジル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール
中間体２０３（９０％、８５６ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中で撹拌し、ＮＥｔ３（２．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、続いて４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（７００ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。得られた残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（５７２ｍｇ、８０％）を白色の固体として得た。δH (250 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (dd, J 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.31 (dd, J 8.5, 2.3 Hz, 1H), 8.09 (dd, J 8.5, 0.7 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H).
中間体２０５
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（２，２−ジメトキシエチルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体１１７（１ｇ、３ｍｍｏｌ）に、ジメトキシアセトアルデヒド［５１６７３−８４−８］（６０％水溶液、４５２μＬ、２．９９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム［１６９４０−６６−２］（１１３ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈した。有機相を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、粗生成物（１．２ｇ）を黄色の油状物として得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１．０７ｇ、８４％）を黄色の油状物として得、これは静置すると固化した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.20 (s, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 4.40 (t, J 5.5 Hz, 1H), 3.27 (d, J 1.0 Hz, 6H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 2.87 (d, J 15.6 Hz, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.70 (d, J 4.8 Hz, 2H), 2.69 - 2.64 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.42 (dd, J 15.4, 8.0 Hz, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.59 - 1.39 (m, 2H), 1.10 - 0.99 (m, 1H), 0.88 - 0.77 (m, 4H), 0.47 - 0.39 (m, 2H), 0.27 - 0.21 (m, 2H).
中間体２０６
Figure 2021527665
エチルＮ−カルバモチオイルエタンヒドラゾナート
エチルアセトイミダート塩酸塩［２２０８−０７−３］（６．１７ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、窒素下室温でチオセミカルバジド［７９−１９−６］（４．５５ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０時間撹拌した。混合物を氷水（５００ｍＬ）中に注ぎ入れ、０℃で１〜２時間撹拌した。固体を濾過し、沈殿物を氷冷水（２０ｍＬ）で洗浄し、６０分間空気乾燥し、終夜真空で乾燥して、表題化合物（４．７３ｇ、５９％）を白色の非晶性固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.94 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.15 (q, J 7.0 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.28 (t, J 7.0 Hz, 3H). LCMS [M+H]+162, RT 1.06分, 純度100% (方法18).
中間体２０７
Figure 2021527665
エチルＮ−［アミノ（メチルスルファニル）メチレン］エタンヒドラゾナート
中間体２０６（１．００ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中懸濁液に、窒素下ヨードメタン［７４−８８−４］（１．７６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭで共沸し、粗製の残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で懸濁し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（６ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題化合物（１．０９ｇ、９２％、純度９２％）を淡黄色の油状物、異性体の混合物として得た。主異性体の1HNMR: δH (500 MHz, クロロホルム-d) 4.99 (br. s, 2H), 4.13 (q, J 7.1 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.30 (t, J 7.1 Hz, 3H).
他の少量の配置異性体も１Ｈ ＮＭＲにより観察された。LCMS (ES+) [M+H]+ 176, RT 1.37分, 純度92% (方法18).
中間体２０８
Figure 2021527665
５−（３−アミノ−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解した中間体１２２（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）に、窒素下ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解したイミダート中間体２０７（９４６ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を圧力管中で密封し、１２０℃に２時間加熱した後、室温に冷却した。懸濁液を濾過し、ＭｅＣＮ（０．２ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（１１１ｍｇ、４４％）を無色の固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.23 (s, 1H), 7.67 (t, J 5.6 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.35 - 4.15 (m, 1H), 3.18 - 3.07 (m, 3H), 2.88 - 2.79 (m, 3H), 2.41-2.36 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.00 (d, J 10.5 Hz, 1H), 1.92 (p, J 6.2, 5.7 Hz, 1H), 1.01 (tq, J 7.7, 4.0, 2.7 Hz, 1H), 0.92 - 0.79 (m, 4H), 0.44 - 0.32 (m, 2H), 0.25 - 0.14 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 415, RT 2.18分, 純度98% (方法16).
中間体２０９
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（ピリダジン−４−イルカルバモチオイルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
ピリダジン−４−アミン［２０７４４−３９−２］（１３４ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液を、中間体１７５（７０％、３７８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に滴下添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、粗製の残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１３６ｍｇ、４１％）を薄黄色の固体として得た。δH (250 MHz, クロロホルム-d) 12.13 (s, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 2H), 7.16 - 7.01 (m, 2H), 5.89-5.85 ( br s, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.35-3.28 (m, 3H), 2.91-2.85 (m, 3H), 2.20-2.16 (m, 1H), 1.77 - 1.61 (m, 1H), 1.32-1.27 (m, 1H), 1.15-1.09 (m, 3H), 0.98 - 0.81 (m, 3H), 0.63-0.57 (m, 2H), 0.34-0.26 (m, 2H).
中間体２１０
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（ｐ−トリルカルバモチオイルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
１−イソチオシアナト−４−メチルベンゼン［６２２−５９−３］（１２１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した後、中間体１２２（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２１１．９μＬ、１．２１７ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を除去し、反応混合物を窒素下４時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、粗生成物を淡黄色の固体として得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１２から６０％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（３４０ｍｇ、８４％）を白色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 483.05, RT 1.23分, 純度97% (方法6).
中間体２１１
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（ｐ−トリルイミノメチレンアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
メタンスルホニルクロリド［１２４−６３−０］（３２．３μｌ、０．４１ｍｍｏｌ）を、氷浴中で冷却した中間体２１０（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８６．６μｌ、０．６２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ［１１２２−５８−３］（２．５ｍｇ、触媒量）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に１０分間かけて加えた。反応混合物を１５分間撹拌した後、真空で濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５％から５０％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（７５ｍｇ、７０％、純度８７％）を得た。LCMS [M+H]+ 449.2, [M+Na]+ 471.05 RT 1.39分, 純度87% (方法6).
中間体２１２
Figure 2021527665
エチル２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−（メタンスルフィンアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
出発物のアミン中間体１２２及び例１０９が異なる、以下の２つの反応を行った。
反応１：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体１２２（１２６ｍｇ、０．３７ｍｍｏＬ）、メタンスルフィン酸ナトリウム［２０２７７−６９−４］（４５ｍｇ、０．４４ｍｍｏＬ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（８４ｍｇ、０．４４ｍｍｏＬ）に、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８８ｍｍｏＬ）を加え、得られた溶液を窒素下室温で撹拌した。室温で６０時間撹拌した後、メタンスルフィン酸ナトリウム［２０２７７−６９−４］（４５ｍｇ、０．４４ｍｍｏＬ）、ＥＤＣＩ（８４ｍｇ、０．４４ｍｍｏＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８８ｍｍｏＬ）を加え、撹拌を室温で更に６時間続けた。反応混合物を後処理のため反応２と合わせた。
反応２：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の例１０９（１５８ｍｇ、０．５１２ｍｍｏＬ）、メタンスルフィン酸ナトリウム［２０２７７−６９−４］（６３ｍｇ、０．６２ｍｍｏＬ）及びＥＤＣＩ（１１８ｍｇ、０．６２ｍｍｏＬ）に、ＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２３ｍｍｏＬ）を加え、得られた溶液を窒素下室温で６０時間撹拌した。反応混合物を後処理のため反応１と合わせた。合わせた反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０から１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中０から２０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１８３ｍｇ、５６％）を灰白色の固体として得た。δH (250 MHz, クロロホルム-d) 11.44 (s, 1H), 4.35 (q, J 7.0 Hz, 2H), 3.90 - 3.71 (m, 2H), 3.34 - 3.16 (m, 1H), 2.85 - 2.68 (m, 3H), 2.69 - 2.47 (m, 3H), 2.20 - 2.00 (m, 1H), 1.95 - 1.78 (m, 1H), 1.74 - 1.59 (m, 1H), 1.40 (t, J 7.1 Hz, 3H), 1.21 - 1.07 (m, 2H), 1.02 - 0.85 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 371, RT 1.20分, 純度94% (方法6).
中間体２１３
Figure 2021527665
メチル２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［（メチルスルホンイミドイル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
中間体２１２（１８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏＬ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、２，２，２−トリフルオロアセトアミド［３５４−３８−１］（１１０ｍｇ、０．９７ｍｍｏＬ）、酸化マグネシウム［１３０９−４８−４］（７８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、二酢酸ロジウムダイマー［１５９５６−２８−２］（５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏＬ）及びヨードベンゼンジアセタート［３２４０−３４−４］（２３５ｍｇ、０．７３ｍｍｏＬ）を加え、得られた懸濁液を窒素下室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濾液を真空で濃縮して、エチル２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−（メタンスルホンアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラートとエチル２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［［Ｓ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）スルホンイミドイル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラートとの混合物を得、これを更には精製せずに使用した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解したこの混合物に、炭酸カリウム（３３５ｍｇ、２．４３ｍｍｏＬ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を真空で濃縮し、粗製の残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０から１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中０から１０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、所望の表題化合物（４４ｍｇ、１９％）を黄色の油状物として得た。LCMS [M+H]+ 372.00, RT 1.00分, 純度94% (方法6).
中間体２１４
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［（メチルスルホンイミドイル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボン酸
中間体２１３（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏＬ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム一水和物［１３１０−６６−３］（９ｍｇ、０．２２ｍｍｏＬ）を加え、反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を水（５ｍＬ）で希釈した。水性溶液を０．２Ｍ塩酸水溶液でｐＨ２にまで酸性化し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）続いてクロロホルム／イソプロパノール（１：１、３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（３０ｍｇ、５４％、純度６９％）を黄色のフィルムとして得た。LCMS [M+H]+ 358, RT 0.93分, 純度69% (方法6).
中間体２１５
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（５−チオキソ−１Ｈ−テトラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１７５（１．１３ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を、アジ化ナトリウム（１９６ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（８０ｍＬ）及び水（８ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を１時間加熱還流した。冷却した懸濁液をセライトに通して濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（１．１２ｇ、４９％、純度５５％）を淡黄色の固体として得、これを精製せずに次のステップに使用した。LCMS [M+H]+ 419.05, [M+Na]+ 440.95, RT 1.11分, 純度55% (方法11).
中間体２１６
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（５−メチルスルファニルテトラゾール−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体２１５（１．１２ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、室温で２Ｍカリウム２−メチルプロパン−２−オラート（４．０１ｍＬ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、ヨードメタン［７４−８８−４］（０．４６ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を１時間撹拌し、真空で濃縮し、１０％クエン酸水溶液（３００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ続いてＤＣＭ中０〜４０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１ｇ、８１％、純度９４％）を得た。δH (250 MHz, クロロホルム-d) 12.01 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.49 - 3.13 (m, 4H), 2.99 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.65 - 2.25 (m, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.21 - 1.11 (m, 2H), 0.99-0.91 (m, 2H), 0.59-0.51 (m, 2H), 0.31 - 0.13 (m, 2H).
中間体２１７
Figure 2021527665
２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセトニトリル
中間体１６３（９０％、２．８ｇ、１７．８６ｍｍｏｌ）をトルエン（７５ｍＬ）中で撹拌した。ＰＯＣｌ３（４．５５ｇ、２９．６８ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を８０℃で２．５時間加熱した。反応物を冷却し、懸濁液を水（１００ｍＬ）に加え、次いで飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を使用してｐＨ７にした。水性溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮して、表題化合物（９８０ｍｇ、４４％）を赤色の固体として得た。δH (500 MHz, クロロホルム-d) δ 4.02 (s, 2H), 2.58 (s, 3H). δH (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.57 (s, 2H), 2.51 (s, 3H).
中間体２１８
Figure 2021527665
２−ヒドロキシイミノ−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセトニトリル
中間体２１７（８８０ｍｇ、７．１５ｍｍｏｌ）を乾燥エタノール（１０ｍＬ）中で撹拌し、粉砕したＫＯＨ（４４１ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を、続いて亜硝酸ｔブチル（９３５μｌ、７．８６ｍｍｏｌ）を加えた。発熱が観察され、反応物を氷浴中で１０分間冷却し、次いで室温で１８時間撹拌した。更に亜硝酸ｔブチル（２５０μｌ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。茶色の懸濁液をジエチルエーテルで希釈し、固体を真空濾過により集めてオレンジ色の固体を得、これを水（５０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を使用してｐＨ１に酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）中に抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮して、表題化合物をＥ／Ｚ異性体の１：１混合物（９１２ｍｇ、純度９５％で８０％）として赤色の固体として得た。δH (250 MHz, DMSO-d6) δ 15.02 (s, 2H 異性体A+B), 2.61 (s, 3H 異性体A), 2.58 (s, 3H 異性体B).
中間体２１９
Figure 2021527665
２−アミノ−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセトニトリル
中間体２１８（０．９８ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を水（６ｍＬ）中で撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（６ｍＬ）をゆっくり加えた。全ての材料が溶解するまで混合物を撹拌した。亜ジチオン酸二ナトリウム（８５％、３．１７ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ）を１５分かけて少しずつ加え、反応物は２９℃に達した。反応物を１時間撹拌し、次いでＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮して、表題化合物（２０８ｍｇ、純度６８％で１６％）をオレンジ色の油状物として得、これは静置すると固化した。δH (500 MHz, DMSO-d6) δ 5.53 (s, 1H), 2.53 (s, 3H). δH (500 MHz, クロロホルム-d) δ 5.22 (s, 1H), 2.61 (s, 3H).
中間体２２０
Figure 2021527665
５−［３−［ベンジル（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１９７（純度５７％で１９８ｍｇ−生成物１１３ｍｇと推定、０．２２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、圧力管中無水トリフルオロ酢酸［４０７−２５−０］（貯蔵溶液１ｍＬ中２３０ｍｇから１，４−ジオキサン０．２ｍＬ中４６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下３０℃で６０分間撹拌した。反応混合物を更に無水トリフルオロ酢酸貯蔵溶液［４０７−２５−０］（０．２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）で再度処理し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＦＡ［７６−０５−１］（２５１ｍｇ、２．２０ｍｏｌ）を窒素下で加え、反応混合物を８０℃に５０分間加温した。更にＴＦＡ［７６−０５−１］（０．１ｍＬ）を加え、反応混合物を８０℃で更に４時間加温した。反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（３２ｍｇ、２５％）を得、これをＭｅＣＮ（３×５ｍＬ）から共沸して、茶色の油状物を得た。LCMS [M+H]+ 587, RT 1.36分, 純度100% (方法11).
中間体２２１
Figure 2021527665
３−シアノ−１−モルホリノ−２−フェニル−イソ尿素
ジフェニルＮ−シアノカルボンイミダート［７９４６３−７７−７］（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、９７質量％）及び４−アミノモルホリン［４３１９−４９−７］（１００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、２−プロパノール（１．５７ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約１時間撹拌した後、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１７０ｍｇ、８５％）を白色の固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 10.39 (s, 1H), 7.42 (t, J 7.8 Hz, 2H), 7.28 (t, J 7.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.08 (m, 2H), 3.68 (s, 4H), 2.89 (s, 4H).
中間体２２２及び２２３
Figure 2021527665
中間体２２２
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−シクロプロピル−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾチオフェノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）カルバマート
中間体２２３
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（イソブチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］カルバマート
中間体２６（１ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）及びイソブチルアミン［７８−８１−９］（２８８ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣＩ（８０６ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液をアルゴンの雰囲気下室温で撹拌した。反応混合物を終夜撹拌し、反応混合物を０．１Ｎ塩酸水溶液（１５ｍＬ）で処理した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して粗製の残留物を得、これをシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ、３分；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ４ＯＨ１０％）２％、３分；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ４ＯＨ１０％）５％、３分；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ４ＯＨ１０％）１０％、５分での濃度勾配溶出）続いて分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ４ＯＨ１０％）５％）により精製して、表題化合物中間体２２２（３９１ｍｇ、４１％）及び表題化合物中間体２２３（２７６ｍｇ、２４％）を得た。中間体２２２ δH (500 MHz, CDCl3) 12.15 (s, 1H), 5.94-5.70 (m, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.28 (dd, J=7.1, 5.2 Hz, 2H), 2.87-2.70 (m, 2H), 2.68-2.54 (m, 1H), 2.06-1.94 (m, 1H), 1.91-1.79 (m, 1H), 1.72-1.61 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.18-0.98 (m, 3H), 0.99-0.72 (m, 2H), 0.67-0.47 (m, 2H), 0.36-0.14 (m, 2H). 中間体223 LCMS [M+H]+436.24, [M-H]- 434.24, RT 3.09分 (方法8)
中間体２２３
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（イソブチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］カルバマート
中間体２２２（０．３９ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、イソブチルアミン［７８−８１−９］（１５８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波中１５０℃に１０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ中に注ぎ入れ、水（２×）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、茶色の油状物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０から２０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（１０％）での濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（３２０ｍｇ、６８％）を黄色の油状物として得た。LCMS [M+H]+ 436.24, [M-H]- 434.24, RT 3.05分, 純度69.39% (方法8).
中間体２２４
Figure 2021527665
５−アミノ−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−イソブチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体２２３（２７６ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２．０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）に溶解し、６０℃で加熱した。１，４−ジオキサン中４Ｎ塩化水素（２３１ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間加熱し、次いで室温で終夜静置した。反応混合物を真空で濃縮して、表題化合物（１８０ｍｇ、８５％）を得、これを粗製物として使用した。LCMS [M+H]+ 336.17, RT 1.53分 (方法8).
中間体２２５
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（３−メチルピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］カルバマート
３−メチル−ピロリジン塩酸塩［１２０９８６−９２−７］（０．１５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に懸濁し、トリス−（２−アミノエチル）−アミンポリスチレンＨＬ（０．４０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、３．９５ｍｍｏｌ／ｇ）を加え、反応混合物を室温で約１０分間撹拌した。中間体２６（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（０．１９ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で約１６時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、相分離カートリッジに通し、真空で濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１７４ｍｇ、４９％）を淡黄色のゴム状物として得た。LCMS [M+H]+ 448.8, [M+Na]+ 470.8, RT 2.283分, 純度100.0% (方法2). LCMS [M+H]+ 448.8, [M+Na]+470.8, RT 2.258分, 純度100.0% (方法3).
中間体２２６
Figure 2021527665
Ｎ−［５−アミノ−３−（３−メチルピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド；塩酸塩
中間体２２５（０．１５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素（１０ｍＬ、１０．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）に溶解し、反応混合物を室温で約２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して生成物を得、これを水／ＭｅＣＮから凍結乾固して、表題化合物（０．１３ｇ、１００％）を白色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 348.8, [M+Na]+ 370.8, RT 1.223分, 純度100% (方法2). LCMS [M+H]+ 348.8, [M+Na]+370.5, RT 1.524分, 純度100% (方法3).
中間体２２７
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（プロピルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］カルバマート
中間体２６（１ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）及びｎ−プロピルアミン［１０７−１０−８］（２３５ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣＩ（８０６ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液をアルゴン下室温で終夜撹拌した。反応混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液（１５ｍＬ）を加え、相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、有機相を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ３分；２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０％ＮＨ４ＯＨ）３分；５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０％ＮＨ４ＯＨ）、３分；１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０％ＮＨ４ＯＨ）、５分での濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（２８２ｍｇ、２５％）を灰白色の泡状物として得た。LCMS [M+H]+ 422.25, RT 2.94分, 純度88.53% (方法8).
中間体２２８
Figure 2021527665
５−アミノ−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−プロピル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体２２７（２８２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２．１１ｇ、４５．８４ｍｍｏｌ）に溶解し、６０℃で加熱した。１，４−ジオキサン中４Ｎ塩化水素（２４４ｍｇ、６．６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で２時間加熱した後、真空で濃縮した。粗製の残留物をＥｔ２Ｏ中で摩砕して、表題化合物（２１５ｍｇ、１００％）を白色の粉体として得た。LCMS [M+H]+ 322.18, RT 1.45分 (方法8).
中間体２２９
Figure 2021527665
４−イソチオシアナト−１，３−ジメチル−ピラゾール
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４アミン二塩酸塩［１６９２−２５−７］（２９１．０ｍｇ、１．５０２ｍｍｏｌ）を窒素下ＤＣＭ（４．５ｍＬ）に溶解した。１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（３１０．３ｍｇ、１．６５４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で５．５時間撹拌した。次いで粗製の反応混合物を真空で濃縮して黄色の固体を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１９４．０ｍｇ、１．２６６ｍｍｏｌ、収率８４％）を淡黄色の液体として得た。LCMS [M+H]+ 154.2, RT 0.839分 (方法15).
中間体２３０
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
ＤＣＭ（３．７ｍＬ）に溶解した中間体１１７（３１３．５ｍｇ、０．９４０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）続いて中間体２２９（１９４．０ｍｇ、１．２６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を室温で１７．５時間撹拌した後、真空で濃縮して、茶色がかった灰色の油状物を得た。この油状物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ中０％から２０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（４７８．３ｍｇ、０．９３３８ｍｍｏｌ、９５質量％、定量的収率であり、余分な５質量％は溶媒のためであると仮定）を茶色がかった灰色の油状物として得た。LCMS [M+H]+ 487.0, RT 1.317分, 純度98% (方法15).
中間体２３１
Figure 2021527665
５−イソチオシアナト−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール
１，４−ジオキサン中塩酸（１０．５ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ／Ｌ）続いて１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（４．３８ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を、窒素下１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン［１４９９７８−４３−８］（３．４９ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６３ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で４．５時間撹拌した後、撹拌せずに更に１５．５時間置いた。反応混合物を濾過し、淡黄色の固体をＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で洗浄した。濾液及び洗液を真空で濃縮して、オレンジ色の液体を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０％から１５％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（３．０４３０ｇ、１４．６８８ｍｍｏｌ、７０％）を無色の液体として得た。表題化合物の存在を確認するため、数滴のイソブチルアミンを生成物のＬＣＭＳ試料に加えた後、分析して、チオ尿素を得た、LCMS [M+H]+ 281.0, RT 1.336分, 純度100% (方法15).
中間体２３２
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
ＤＩＰＥＡ（０．５７ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）続いて中間体２３１（６８４．５ｍｇ、３．３０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中溶液を、窒素下中間体１１７（１．０００ｇ、２．９９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、真空で濃縮して、黄色の油状物を得た。この油状物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、不純物を含む表題化合物を淡桃色の油状物として得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中２０％から６０％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により再度精製して、表題化合物（１．１９１ｇ、２．２０３ｍｍｏｌ、収率７３％）を白色の泡状物として得た。LCMS [M+H]+ 541.0, RT 1.478分, 純度99% (方法15).
中間体２３３
Figure 2021527665
１−イソプロピル−５−イソチオシアナト−３−メチル−ピラゾール
１，４−ジオキサン中塩酸（１．２５ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ／Ｌ）続いて１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（５２０．１ｍｇ、２．７７３ｍｍｏｌ）を、窒素下１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン［１１２４−１６−９］（３６８．２ｍｇ、２．５１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７．５ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で１９時間撹拌した。反応混合物を濾過し、白色の固体をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。濾液及び洗液を真空で濃縮して山吹色の油状物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０％から５０％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１６７．６ｍｇ、０．９２４６ｍｍｏｌ、３７％）を淡黄色の液体として得た。表題化合物の存在を確認するため、数滴のイソブチルアミンを生成物のＬＣＭＳ試料に加えた後、分析して、チオ尿素を得た、LCMS [M+H]+ 255.1, RT 1.256分, 純度99.6% (方法15).
中間体２３４
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（２−イソプロピル−５−メチル−ピラゾール−３−イル）カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）続いて中間体２３３（１６７．６ｍｇ、０．９２４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中溶液を、窒素下中間体１１７（２５０．０ｍｇ、０．７４９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．７５ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌した後、真空で濃縮して、淡黄色の油状固体を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（４２２．０ｍｇ、０．７４６１ｍｍｏｌ、９１質量％、定量的収率であり、余分な９質量％は溶媒のためであると仮定）を白色の泡状物として得た。LCMS [M+H]+ 515.0, RT 1.432分, 純度99% (方法15).
中間体２３５
Figure 2021527665
５−イソチオシアナト−３−メチル−１−テトラヒドロフラン−３−イル−ピラゾール
１，４−ジオキサン中塩酸（１．２５ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ／Ｌ）続いて１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（２９４．２ｍｇ、１．５６８ｍｍｏｌ）を、窒素下３−メチル−１−（オキソラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２５０．０ｍｇ、１．４２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７．５ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で１９時間撹拌した。反応混合物を濾過し、白色の固体をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。濾液及び洗液を真空で濃縮して、山吹色の油状物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０％から５０％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（２１９．０ｍｇ、１．０４６ｍｍｏｌ、７４％）を淡黄色の液体として得た。表題化合物の存在を確認するため、数滴のイソブチルアミンを生成物のＬＣＭＳ試料に加えた後、分析して、チオ尿素を得た、LCMS [M+H]+ 283.0, RT 1.186分, 純度99% (方法15).
中間体２３６
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（５−メチル−２−テトラヒドロフラン−３−イル−ピラゾール−３−イル）カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）続いて中間体２３５（２１９．０ｍｇ、１．０４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中溶液を、窒素下中間体１１７（２５０．０ｍｇ、０．７４９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．７５ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌した後、真空で濃縮して、淡黄色の油状固体を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（３８５．４ｍｇ、０．７１０２ｍｍｏｌ、９５％）を白色の泡状物として得た。LCMS [M+H]+ 543.0, RT 1.389分, 純度99% (方法15).
中間体２３７
Figure 2021527665
５−イソチオシアナト−１−メチル−ピラゾール
１，４−ジオキサン中塩酸（１０．５ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ／Ｌ）続いて１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（４．３６１ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ）を、窒素下１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミン［１１９２−２１−８］（２．１１０ｇ、２１．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６３ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で２４．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、淡黄色の固体をＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で洗浄した。濾液及び洗液を真空で濃縮して黄色の液体を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０％から５０％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１．７１６４ｇ、１２．３３２ｍｍｏｌ、５９％）を黄色の液体として得た。表題化合物の存在を確認するため、数滴のイソブチルアミンを生成物のＬＣＭＳ試料に加えた後、分析して、チオ尿素を得た、LCMS [M+H]+ 213.0, RT 1.021分 (方法15).
中間体２３８
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（２−メチルピラゾール−３−イル）カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
ＤＩＰＥＡ（０．７０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）続いて中間体２３７（５６５．４ｍｇ、４．０６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中溶液を、窒素下中間体１１７（１．０３４ｇ、３．１０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．５ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、真空で濃縮して淡黄色の固体を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１．３３６８ｇ、２．８２９ｍｍｏｌ、９１％）を白色の泡状物として得た。LCMS [M+H]+ 473.0, RT 1.306分, 純度100% (方法15).
中間体２３９
Figure 2021527665
４−イソチオシアナト−３−メトキシ−１−メチル−ピラゾール
１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（７４５．１ｍｇ、３．９７２ｍｍｏｌ）を、窒素下３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩［１４３１９６２−４６−７］（６１０．５ｍｇ、３．５４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．５ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で４．５時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮してオレンジ色の固体を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（３８５．０ｍｇ、２．２７５ｍｍｏｌ、６４％）を白色の固体として得た。表題化合物の存在を確認するため、数滴のイソブチルアミンを生成物のＬＣＭＳ試料に加えた後、分析して、チオ尿素を得た、LCMS [M+H]+ 243.0, RT 1.106分, 純度100% (方法15).
中間体２４０
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（３−メトキシ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）続いて中間体２３９（１６５．１ｍｇ、０．９７５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中溶液を、窒素下中間体１１７（２４９．３ｍｇ、０．７４７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．７５ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で４５分間撹拌した後、真空で濃縮して灰白色の固体を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（３７６．０ｍｇ、０．７４８１ｍｍｏｌ、定量的収率）を白色の泡状物として得た。LCMS [M+H]+ 503.0, RT 1.361分, 純度100% (方法15).
中間体２４１
Figure 2021527665
３−エチル−５−イソチオシアナト−１−メチル−ピラゾール
１，４−ジオキサン中塩酸（１．２５ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ／Ｌ）続いて１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（５６０．１ｍｇ、２．９８６ｍｍｏｌ）を、窒素下３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン［３５２４−４６−７］（３２９．１ｍｇ、２．４９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７．５ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して山吹色の固体を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０％から５０％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（２０５．２ｍｇ、１．２２７ｍｍｏｌ、４９％）を黄色の液体として得た。表題化合物の存在を確認するため、数滴のイソブチルアミンを生成物のＬＣＭＳ試料に加えた後、分析して、チオ尿素を得た、LCMS [M+H]+ 241.1, RT 1.222分, 純度100% (方法15).
中間体２４２
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（５−エチル−２−メチル−ピラゾール−３−イル）カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）続いて中間体２４１（２０５．２ｍｇ、１．２２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中溶液を、窒素下中間体１１７（２４９．３ｍｇ、０．７４７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．７５ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した後、真空で濃縮して黄色の固体を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（３２７．６ｍｇ、０．６５４３ｍｍｏｌ、８８％）を白色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 501.0, RT 1.378分, 純度100% (方法15).
中間体２４３
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（２−メチルプロパノイルカルバモチオイルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した中間体１１７（１５０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６７５ｍｍｏｌ）続いて２−メチルプロパンカルボニルイソチオシアナート（９２ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）を加えた。
反応物を室温で６５時間撹拌した後、真空で濃縮して、ゴム状物を得た。これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中１０％から７０％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１４４ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、６９％）を灰白色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 463.0, RT 2.39分, 純度87% (方法1).
中間体２４４
Figure 2021527665
５−イソチオシアナト−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール
炭酸ナトリウム（１０．９ｇ、１０３ｍｍｏｌ）及びチオホスゲン（４．７４ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）の水（３０ｍｌ）中溶液に、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン［３１２３０−１７−８］（２９１．０ｍｇ、１．５０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＤＣＭ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）に加え、層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、相分離カートリッジに通し、真空で濃縮して、茶色のゴム状物を得た。これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中１０％から１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（０．６５ｇ、４．７０ｍｍｏｌ、収率２３％）を淡黄色の液体として得た。LCMS [M+H]+ 140.4, RT 0.58分, 純度61% (方法7).
中間体２４５
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した中間体１１７（４００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下ＤＩＰＥＡ（０．８４ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）続いて中間体２４４（２５０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液として加えた。反応物を室温で１時間撹拌した後、真空で濃縮して、ＤＣＭを除去した。アセトニトリル（１０ｍＬ）を加え、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、真空で濃縮して、ゴム状物を得た。これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中２５％から１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、不純物を含む表題化合物（１８６ｍｇ）を黄色のゴム状物として得た。これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中３０％から８０％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により更に精製して、表題化合物（１２４ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ、２２％）を黄色のゴム状物として得た。LCMS [M+H]+ 473.0, RT 1.87分, 純度80% (方法3).
中間体２４６
Figure 2021527665
３−シクロプロピル−５−イソチオシアナト−１−メチル−ピラゾール
３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン［１１８４３０−７４−３］（２．５０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を、窒素下ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した。１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（３．９７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で６４時間撹拌した。次いで粗製の反応混合物を真空で濃縮して黄色の固体を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中２０％から１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１３５ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ、収率２１％）を淡黄色の液体として得た。LCMS [M+H]+ 180.2, RT 1.02分, 純度99% (方法7).
中間体２４７
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（５−シクロプロピル−２−メチル−ピラゾール−３−イル）カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した中間体１１７（１．０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下ＤＩＰＥＡ（０．７９ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）続いて中間体２４６（５９１ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した後、真空で濃縮して、ゴム状物を得た。これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中３０％から１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１．３８ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、９０％）を白色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 513.2, RT 1.38分, 純度99% (方法7).
中間体２４８
Figure 2021527665
３−イソプロピル−５−イソチオシアナト−１−メチル−ピラゾール
３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン［３７０２−１２−３］（０．５０ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を窒素下ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（７８２ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで粗製の反応混合物を真空で濃縮して黄色の固体を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中５％から７５％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（２１３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、収率３３％）を淡黄色の液体として得た。LCMS [M+H]+ 182.2, RT 1.10分, 純度99% (方法7).
中間体２４９
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（５−イソプロピル−２−メチル−ピラゾール−３−イル）カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した中間体１１７（２００ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下ＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９００ｍｍｏｌ）続いて中間体２４８（１６３ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した後、真空で濃縮して、ゴム状物を得た。これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中３０％から１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（２８３ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ、９１％）を白色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 515.2, RT 2.00分, 純度100% (方法1).
中間体２５０
Figure 2021527665
１−エチル−５−イソチオシアナト−３−メチル−ピラゾール
１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン［３５２４−３３−２］（０．５０ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を、窒素下ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（８３０ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で４時間撹拌した。次いで粗製の反応混合物を真空で濃縮して黄色の固体を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中３０％から１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１４４ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ、収率２３％）を淡黄色の液体として得た。LCMS [M+H]+ 168.0, RT 1.39分, 純度100% (方法7).
中間体２５１
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（２−エチル−５−メチル−ピラゾール−３−イル）カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した中間体１１７（２００ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下ＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９００ｍｍｏｌ）続いて中間体２５０（１４５ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した後、真空で濃縮して、ゴム状物を得た。これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中３０％から１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ、１００％）を白色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 501.0, RT 2.00分, 純度100% (方法3).
中間体２５２
Figure 2021527665
１−シクロプロピル−５−イソチオシアナト−３−メチル−ピラゾール
２−シクロプロピル−５−メチル−ピラゾール−３−アミン（３５２ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を窒素下ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（５５９ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で４時間撹拌した。次いで粗製の反応混合物を真空で濃縮して黄色の固体を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中３０％から１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１０５ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ、収率２３％）を淡黄色の液体として得た。LCMS [M+H]+ 180.0, RT 1.41分, 純度100% (方法7).
中間体２５３
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（２−シクロプロピル−５−メチル−ピラゾール−３−イル）カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した中間体１１７（２００ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下ＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９００ｍｍｏｌ）続いて中間体２５２（１０５ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した後、真空で濃縮して、ゴム状物を得た。これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中３０％から１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（２８２ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ、９２％）を白色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 513.0, RT 2.03分, 純度100% (方法3).
中間体２５４
Figure 2021527665
３−（ジフルオロメチル）−５−イソチオシアナト−１−メチル−ピラゾール
５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−アミン（２．００ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を窒素下ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した。１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（２．９６ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。１，４−ジオキサン中塩酸（６．８０ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。粗製の反応混合物を濾過し、次いで真空で濃縮して黄色の固体を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中５％から５０％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（８１７ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ、収率３２％）を淡黄色の液体として得た。LCMS RT 0.95分, 100% (方法7).
中間体２５５
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した中間体１１７（１．２ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下ＤＩＰＥＡ（０．９５ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ）続いて中間体２５４（８８５ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４０分間撹拌した後、真空で濃縮して、ゴム状物を得た。これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中５０％から１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１．７５ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、９３％）を白色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 523.2, RT 1.43分, 99% (方法7).
中間体２５６
Figure 2021527665
３−イソチオシアナト−１，４−ジメチル−ピラゾール
１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン［８５４８５−６１−６］（５５０ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を窒素下ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（９４１ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。次いで粗製の反応混合物を真空で濃縮して黄色の固体を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中２０％から１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（４７０ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ、収率１００％）を白色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 154.2, RT 0.90分, 100% (方法7).
中間体２５７
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（１，４−ジメチルピラゾール−３−イル）カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した中間体１１７（２１０ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９００ｍｍｏｌ）続いて中間体２５６（１２０ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した後、真空で濃縮して、ゴム状物を得た。これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中３０％から１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（３０１ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ、９８％）を白色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 487.0, RT 2.19分, 99% (方法3).
中間体２５８
Figure 2021527665
２−イソチオシアナト−３，５−ジメチル−ピラジン
ピリジン（０．５１ｍｌ、６．２０ｍｍｏｌ）及び３，５−ジメチルピラジン−２−アミン［９１６７８−８１−８］（３０８ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．５ｍｌ）中溶液に、チオホスゲン（０．２１ｍｌ、２．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空で濃縮して、茶色のゴム状物を得た。これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０％から５０％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（３０３ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、収率７３％）を暗赤色の液体として得た。
中間体２５９
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（３，５−ジメチルピラジン−２−イル）カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した中間体１１７（２０５ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下ＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９２２ｍｍｏｌ）続いて中間体２５８（１３２ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した後、真空で濃縮して、ゴム状物を得た。これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中３０％から１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（３０６ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ、１００％）を白色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 499.2, RT 1.45分, 99% (方法7).
中間体２６０
Figure 2021527665
メチル５−イソチオシアナト−１−メチル−ピラゾール−３−カルボキシラート
メチル５−アミノ−１−メチル−ピラゾール−３−カルボキシラート［９２４０６−５３−６］（５００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を窒素下ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（７０２ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。次いで粗製の反応混合物を真空で濃縮して黄色の固体を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中２０％から１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１７７ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ、収率２８％）を白色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 198.0, RT 0.49分, 91% (方法7).
中間体２６１
Figure 2021527665
メチル５−［［（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］カルバモチオイルアミノ］−１−メチル−ピラゾール−３−カルボキシラート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した中間体１１７（２００ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下ＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９００ｍｍｏｌ）続いて中間体２６０（１７７ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）を加えた。
反応物を室温で６４時間撹拌した後、真空で濃縮して、ゴム状物を得た。これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中３０％から１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（２９５ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ、９３％）を白色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 531.0, RT 1.94分, 100% (方法3).
中間体２６２
Figure 2021527665
５−イソチオシアナト−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール
１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン［１４９９７８−４３−８］（３．４９ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を窒素下ＤＣＭ（６３ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン中塩酸（１０．５ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（４．３８ｍｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で４０時間撹拌した。粗製の反応混合物を濾過し、次いで真空で濃縮して黄色のゴム状物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０％から５０％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（３．０４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、収率７０％）を淡黄色の液体として得た。LCMS (ES+) [M+H]+ 208.0, RT 1.34分, 97% (方法7).
中間体２６３
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解した中間体１１７（１．００ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下ＤＩＰＥＡ（０．５７ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）続いて中間体２６２（６８５ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を加えた。
反応物を室温で４時間撹拌した後、真空で濃縮して、ゴム状物を得た。これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０％から５０％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１．１９ｇ、２．２０ｍｍｏｌ、７３％）を白色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 541.0, RT 1.48分, 99% (方法7).
中間体２６４
Figure 2021527665
Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−１，１−ジオキソ−チオラン−３−アミン
１，１−ジオキソチオラン−３−アミン塩酸塩（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１２３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）続いてＳＴＡＢ（２３５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で１時間、次いで４０℃で３時間撹拌した。１，１−ジオキソチオラン−３−アミン塩酸塩（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液として加え、続いてＳＴＡＢ（９２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で１６時間撹拌した。ＳＴＡＢ（１８５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で４時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、有機層を分離した。水性層をＤＣＭ（４×５ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、疎水性フリットに通し、真空で濃縮して、油状物を得た。油状物をヘプタン中５０〜１００％ＴＢＭＥ、続いてＴＢＭＥ中０〜１０％メタノールの濃度勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１６７ｍｇ、収率８４％）を得た。δH (500 MHz, d-クロロホルム) 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.48 - 6.42 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 3.32 - 3.22 (m, 2H), 3.04 - 2.97 (m, 1H), 2.86 (dd, J = 13.2, 6.7 Hz, 1H), 2.42 - 2.34 (m, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 286, RT 1.42 (方法18) .
中間体２６５
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル−（１，１−ジオキソチオラン−３−イル）カルバモチオイル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１１７（１３３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び中間体２６４（１２５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を使用し、一般的方法７に従って表題化合物を調製した。ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ、続いてＴＢＭＥ中０〜１０％メタノールの濃度勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２８０ｍｇ、収率９６％）を得た。LCMS (M+H)+ 661, RT 1.2 (方法11).
中間体２６６
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル−（１，１−ジオキソチオラン−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体２６５（２８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を使用し、一般的方法８に従って表題化合物を調製した。ＴＢＭＥ中０〜２０％メタノールの濃度勾配を使用するカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ）により精製して、表題化合物（２４０ｍｇ、収率８５％）を得た。LCMS (M+H)+ 669, RT 1.09 (方法11).
中間体２６７
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（１，１−ジオキソチオラン−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体２６６（２４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２４７μＬ、３．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌し、次いでＴＦＡ（２４７μＬ、３．２３ｍｍｏｌ）で再度処理した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、有機層を分離した。水性層をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、相分離器に通し、真空で濃縮した。得られた油状物をＴＢＭＥ中０〜２０％メタノールの濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ）により精製して、表題化合物（１４５ｍｇ、収率８５％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.29 - 11.19 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 1H), 6.43 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 3.22 - 3.13 (m, 2H), 3.12 - 2.98 (m, 3H), 2.92 - 2.79 (m, 3H), 2.49 - 2.44 (m, 1H), 2.27 - 2.08 (m, 3H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.07 - 0.96 (m, 1H), 0.92 - 0.79 (m, 4H), 0.43 - 0.33 (m, 2H), 0.25 - 0.14 (m, 2H). LCMS (M+H)+ 519, RT 1.96 (方法10) .
中間体２６８
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−メチル−３−メチルスルファニル−フェニル）カルバマート
２−メチル−３−メチルスルファニル−アニリン（５００ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチルカルボナート（７８３ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、窒素の雰囲気下６０℃で終夜撹拌した。溶液をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチルカルボナート（１０７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）で再度処理し、６０℃で更に３時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、ヘプタン中０〜２０％ＴＢＭＥの濃度勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１ｇ、収率９８％）をオレンジ色の油状物として得た。δH (250 MHz, d-クロロホルム) 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.55 - 1.48 (m, 9H).
中間体２６９
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−メチル−３−（メチルスルホンイミドイル）フェニル］カルバマート
中間体２６８（９００ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の無水メタノール（７ｍＬ）中撹拌溶液に、カルバミン酸アンモニウム（８９９ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）続いて（ジアセトキシヨード）ベンゼン（２．７８ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を空気中室温で１５時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、疎水性フリットに通し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中５０〜１００％ＴＢＭＥ、続いてＴＢＭＥ中０〜１０％メタノールの濃度勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６２０ｍｇ、５８％）を得た。δH (250 MHz, DMSO-d6) 8.78 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.09 - 3.05 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.46 (s, 9H). LCMS (M+H)+ 285, RT 1.55 (方法12).
中間体２７０
Figure 2021527665
２−メチル−３−（メチルスルホンイミドイル）アニリン二塩酸塩
中間体２６９（６９４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍｌ）中撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を４０℃で１時間更に真空で乾燥して、所望の生成物（６８４ｍｇ、２５重量／重量％ジオキサン、収率９５％）を得た。δH (250 MHz, DMSO-d6) 7.45 - 7.22 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
中間体２７１
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［２−メチル−３−（メチルスルホンイミドイル）フェニル］カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
氷浴中０℃に冷却した炭酸ナトリウム（４７４ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）の水（４．５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＣＭ（９ｍＬ）を、続いてチオホスゲン（０．１４ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。２相混合物に中間体２７０（２３０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。層を分離し、水性相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮した。次いで得られた残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、中間体１１７（２９８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、続いてトリエチルアミン（０．６２ｍＬ、４．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。水性層をＤＣＭ（１×１０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、疎水性フリットに通し、真空で濃縮した。残留物をＴＢＭＥ中０〜２０％メタノールの濃度勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、粉体を得た。粉体をＤＣＭ中０〜８％メタノールの濃度勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにより更に精製して、表題化合物（２１７ｍｇ、収率３９％）を得た。δH (250 MHz, DMSO-d6) 11.08 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.95 - 7.80 (m, 2H), 7.78 - 7.69 (m, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 1H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.15 - 3.10 (m, 2H), 3.11 - 3.03 (m, 3H), 2.81 - 2.64 (m, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.14 - 1.80 (m, 3H), 1.09 - 0.96 (m, 1H), 0.89 - 0.79 (m, 4H), 0.48 - 0.38 (m, 2H), 0.27 - 0.18 (m, 2H). LCMS (M+H)+ 560, RT 1.73 (方法12).
中間体２７２
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］カルバモチオイルアミノ］−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラート
中間体１１７（４６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラート（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を使用し、一般的方法７に従って表題化合物を調製した。反応混合物をヘプタン中３０〜１００％ＴＢＭＥの濃度勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５６ｍｇ、収率７０％）を得た。δH (250 MHz, d-クロロホルム) 12.13 (s, 1H), 6.49 - 6.30 (m, 2H), 5.93 - 5.82 (m, 1H), 5.00 - 4.84 (m, 1H), 3.37 - 3.22 (m, 4H), 3.16 - 3.01 (m, 1H), 2.89 - 2.67 (m, 3H), 2.23 - 2.07 (m, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 1H), 1.89 - 1.73 (m, 1H), 1.69 - 1.59 (m, 4H), 1.46 - 1.35 (m, 10H), 1.11 - 1.00 (m, 3H), 0.95 - 0.78 (m, 4H), 0.63 - 0.53 (m, 2H), 0.30 - 0.22 (m, 2H). LCMS (M+H)+ 576, RT 2.03 (方法12).
中間体２７３
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［４−［（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ］−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラート
中間体２７２（７２０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、ギ酸ヒドラジド（１６２ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、続いて塩化第二水銀（５０９ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、次いでＤＩＰＥＡ（３６９□Ｌ、２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃で終夜撹拌した。懸濁液をギ酸ヒドラジド（８０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）で再度処理し、９０℃で６時間撹拌した後、１００℃で２４時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。溶液を真空で濃縮し、次いでＤＣＭ中０〜１４％メタノールの濃度勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１８２ｍｇ、３５％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.24 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.89 - 5.80 (m, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 3.28 - 3.13 (m, 2H), 3.11 - 2.98 (m, 2H), 2.88 - 2.77 (m, 3H), 2.47 - 2.31 (m, 1H), 2.21 - 2.05 (m, 2H), 1.94 - 1.88 (m, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 1.47 - 1.42 (m, 3H), 1.41 - 1.33 (m, 9H), 1.05 - 0.96 (m, 1H), 0.90 - 0.80 (m, 4H), 0.42 - 0.33 (m, 2H), 0.22 - 0.15 (m, 2H). LCMS (M+H)+ 584, RT 2.8 (方法29).
中間体２７４
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（３−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体２７３（１８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｍ塩化水素（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物をメタノール（１ｍＬ）で希釈し、室温で４時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮し、メタノールで洗浄し、次いで生成物をメタノール中７Ｍアンモニアで溶出するＳＣＸ−２カラムにより精製して、表題化合物（１４２ｍｇ、収率９２％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.61 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 5.81 - 5.74 (m, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 3.35 - 3.31 (m, 1H), 3.19 - 3.11 (m, 2H), 3.10 - 2.98 (m, 2H), 2.95 - 2.89 (m, 1H), 2.85 - 2.71 (m, 4H), 2.29 -2.20 (m, 1H), 2.18 - 2.02 (m, 2H), 1.85 - 1.78 (m, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.49 - 1.44 (m, 3H), 1.04 - 0.94 (m, 1H), 0.84 - 0.74 (m, 4H), 0.45 - 0.32 (m, 2H), 0.24 - 0.12 (m, 2H). LCMS (M+H)+ 484, RT 1.99 (方法29).
中間体２７５
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチルアミノ］ピロリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボキシラート（１ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（８９２ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）及びＳＴＡＢ（３．４１ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を真空で除去して油状物を得、これをＤＣＭ中０〜１０％メタノールの濃度勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６３８ｍｇ、収率３５％）を得た。LCMS (M+H)+ 337, RT 1.57 (方法12).
中間体２７６
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］カルバモチオイル−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］ピロリジン−１−カルボキシラート
フェニルクロロメタンチオアート（１８３μＬ、１．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、０℃で中間体１１７（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５０２μＬ、３．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を５分かけて加えた。溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いで中間体２７５（６２６．９μｌ、１．９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を２０時間撹拌した。反応物を４０℃で８時間、次いで室温で２０時間加熱した。反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を真空で除去して、油状物を得た。イソヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの濃度勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７００ｍｇ、収率７５％）を得た。LCMS (M+H)+ 712, RT 2.16 (方法12).
中間体２７７
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−［（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］ピロリジン−１−カルボキシラート
チオ尿素中間体２７６（９６０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を使用し、一般的方法８に従って表題化合物を調製した。残留物を酢酸エチル中０〜１０％ＭｅＯＨの濃度勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体を得た。固体をＴＢＭＥ中０〜１２％メタノールの濃度勾配を使用するカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ）により精製して、表題化合物（６４８ｍｇ、収率６７％）を得た。LCMS (M+H)+ 720, RT 1.27 (方法11).
中間体２７８
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体２７７（６４８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でＴＦＡ（０．８３ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）で再度処理し、４０℃で１時間撹拌した。得られたピンク色の懸濁液を真空で濃縮し、次いでメタノールで洗浄し、次いで生成物をメタノール中７Ｍアンモニアで溶出するＳＣＸ−２カラムにより精製して、表題化合物（４４４ｍｇ、収率９７％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.39 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.03 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 1H), 3.16 - 3.03 (m, 4H), 3.00 - 2.93 (m, 1H), 2.86 - 2.73 (m, 5H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 2.11 - 1.98 (m, 2H), 1.88 - 1.81 (m, 1H), 1.74 - 1.66 (m, 1H), 1.04 - 0.95 (m, 1H), 0.84 - 0.77 (m, 4H), 0.43 - 0.34 (m, 2H), 0.24 - 0.14 (m, 2H). LCMS (M+H)+ 470, RT 1.4 (方法12).
中間体２７９
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチル６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート（３ｇ、１７．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４５ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下室温でｍＣＰＢＡ（７．０４ｇ、４０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水性層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中０〜３０％酢酸エチルの濃度勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．１７ｇ、収率６３％）を得た。δH (250 MHz, d-クロロホルム) 3.82 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.69 - 3.63 (m, 2H), 3.38 - 3.25 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
中間体２８０
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラート
ヨウ化銅（Ｉ）（４．８３ｇ、２５．３８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（６０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、窒素下−１０℃でジエチルエーテル中１．６Ｍメチルリチウム（３１．７ｍＬ、５０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−５℃と−１０℃との間で２０分間撹拌し、次いで中間体２７９（２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２０ｍＬ）中溶液として加えた。反応混合物を−５℃で１時間撹拌し、次いで水で注意深くクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を濾過し、水性層を、飽和塩化アンモニウムを使用してｐＨ１０に調節した。有機層を分離し、水性層をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で濃縮して、表題化合物（２．０３ｇ、収率８４％）を得た。δH (500 MHz, d-クロロホルム) 3.98 - 3.90 (m, 1H), 3.68 - 3.55 (m, 2H), 3.29 - 3.17 (m, 1H), 3.09 - 2.95 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 1.73 (s, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.02 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
中間体２８１
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−オキソ−ピロリジン−１−カルボキシラート
エタンジオイルジクロリド（１．２８ｍＬ、１５．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、−７８℃でＤＭＳＯ（２．１５ｍＬ、３０．２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２ｍＬ）中溶液として加えた。反応混合物を−７８℃で５分間撹拌し、次いで中間体２８０（２．２１ｇ、１０．９７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１８ｍＬ）中溶液として加えた。混合物をこの温度で２時間撹拌し、次いでＤＩＰＥＡ（７．０３ｍＬ、５０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、室温で２時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物（２．９ｇ）を得た。油状物をヘプタン中０〜６０％ＴＢＭＥの濃度勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．６ｇ、収率７３％）を得た。δH (250 MHz, DMSO-d6) 4.03 - 3.92 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 18.7, 1.1 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 3.18 - 2.98 (m, 1H), 2.80 - 2.60 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.02 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
中間体２８２
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチルアミノ］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラート
中間体２８１（１．５ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（１．２６ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでＳＴＡＢ（２．３９ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３日間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、有機層を分離した。水性層をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、疎水性フリットに通し、ヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥの濃度勾配を使用するカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ）により精製して、表題化合物（２．１６ｇ、収率８１％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 13.5 Hz, 6H), 3.57 (s, 2H), 3.31 - 3.20 (m, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 3.01 - 2.94 (m, 1H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 1.80 (s, 1H), 1.38 (s, 9H), 0.94 - 0.86 (m, 3H). LCMS (M+H)+ 351, RT 1.59 (方法12).
中間体２８３
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］カルバモチオイル−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラート
中間体１１７（１．６７ｇ、５ｍｍｏｌ）及び中間体２８２（１．９３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を使用し、一般的方法７に従って表題化合物を調製した。残留物をヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥの濃度勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．３９ｇ、収率７２％）を得た。LCMS (M+H)+ 726, RT 2.14 (方法18).
中間体２８４
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［４−［（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラート
中間体２８３（３．３９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を使用し、一般的方法８に従って表題化合物を調製した。残留物をＤＣＭ中０〜６％メタノールの濃度勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．５９ｇ、収率９１％）を得た。LCMS (M+H)+ 734, RT 1.28 (方法11).
中間体２８５
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（４−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体２８４（２．５９ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でＴＦＡ（２．５４ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間、次いで４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、濾過して、表題化合物（９３０ｍｇ、収率５７％）を得た。LCMS (M+H)+ 484, RT 0.84 (方法11).
中間体２８６
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（１−オキソイソインドリン−４−イル）カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタンチオン（１１８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１８８μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、４−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（８８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間撹拌し、次いで中間体１１７（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をＴＢＭＥ中０〜１５％メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２４４ｍｇ、収率７３％）を得た。LCMS (M+H)+ 524, RT 1.75 (方法12).
中間体２８７
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（３−メチルスルファニルフェニル）カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
１−イソチオシアナト−３−メチルスルファニル−ベンゼン（１１３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素の雰囲気下中間体１１７（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液を滴下添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、ヘプタン中０から１００％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３００ｍｇ、収率９７％）を得た。δH (500 MHz, クロロホルム-d) 12.13 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.86 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.98 - 4.88 (m, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 3.22 (dd, J = 14.9, 5.0 Hz, 1H), 2.89 - 2.77 (m, 2H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.69 - 1.63 (m, 1H), 1.13 - 1.05 (m, 3H), 0.92 - 0.88 (m, 2H), 0.61 - 0.55 (m, 2H), 0.28 (q, J = 4.8 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ 515, RT 1.98分 (方法12).
中間体２８８
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−メチルスルファニルフェニル）カルバマート
３−メチルスルファニルアニリン（０．４４ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチルカルボナート（８６２ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、窒素の雰囲気下６０℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮乾固し、粗製物をヘプタン中０から５０％酢酸エチル濃度勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９００ｍｇ、収率９９％）を無色の油状物として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.33 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 6.84 (dt, J = 6.7, 1.9 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
中間体２８９
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（メチルスルホンイミドイル）フェニル］カルバマート
中間体２８８（３００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の無水メタノール（２．５ｍＬ）中撹拌溶液に、カルバミン酸アンモニウム（３９１ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）続いて（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１２１１ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を空気中室温で１５時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、粗製物をヘプタン中０から１００％酢酸エチル濃度勾配、続いて酢酸エチル中０から２０％メタノール濃度勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２５２ｍｇ、収率７４％）を白色の固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.68 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.01 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H). LCMS [M+H]+ 271, RT 1.54分 (方法12).
中間体２９０
Figure 2021527665
３−（メチルスルホンイミドイル）アニリン二塩酸塩
中間体２８９（２８５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。反応物を室温で３０分間、次いで５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を４０℃で２時間更に真空で乾燥して、表題化合物（２８０ｍｇ、純度９１％、収率９８％）を固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), NH2及びNHが水ピークによりマスクされている.
中間体２９１
Figure 2021527665
３−（メチルスルホンイミドイル）フェニルイソチオシアナート
氷浴中０℃に冷却した炭酸二ナトリウム（４０３ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）の水（３．７ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＣＭ（７．４ｍＬ）続いてカルボノチオイルジクロリド（０．１２ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。２相混合物に中間体２９０（１８５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を除去し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。層を分離し、水性相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で３０℃にて容量を約１０ｍＬに減少させて、表題化合物をＤＣＭ中溶液として得た。LCMS [M+H]+ 213, RT 1.49分 (方法12).
中間体２９２
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［３−（メチルスルホンイミドイル）フェニル］カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体２９１（１６４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素の雰囲気下中間体１１７（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を室温で２時間撹拌した。トリエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で週末にかけて撹拌を続けた。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料をヘプタン中０から１００％酢酸エチル濃度勾配、続いて酢酸エチル中０から２０％メタノール濃度勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２５８ｍｇ、収率６０％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.12 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 1H), 7.71 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.20 - 3.06 (m, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.79 - 2.70 (m, 2H), 2.67 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.11 - 0.98 (m, 1H), 0.93 - 0.78 (m, 4H), 0.43 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 0.23 (q, J = 4.7 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ 546, RT 1.74分 (方法12).
中間体２９３
Figure 2021527665
［（５Ｓ）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］アンモニウムクロリド
０℃に冷却した中間体５６４（１４００ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（５．６ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素の雰囲気下１，４ジオキサン中４Ｍ塩化水素（１４ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をこの温度で１０分間撹拌し、次いで浴を除去し、これを３時間かけて室温にした。浴温を３０℃で維持しながら混合物を真空で濃縮して、表題化合物（１．４３ｇ、収率９９％）を得た。LCMS [M+H]+ 400, RT 1.89分 (方法12).
中間体２９４
Figure 2021527665
ベンジルＮ−［（５Ｓ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−２−（スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］カルバマート
０℃に冷却した中間体２９３（１２２０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボン酸（３１４ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．１ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５６ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素の雰囲気下Ｔ３Ｐ（５０％、３．３ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた溶液は終夜で室温にゆっくり達した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物を５分間撹拌し、次いで層を分離し、水性相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗製材料をヘプタン中０から１００％酢酸エチル濃度勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．０６ｇ、収率７７％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.98 (s, 1H), 7.60 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 4H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.77 - 3.64 (m, 1H), 3.18 - 3.05 (m, 2H), 2.93 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.78 - 2.64 (m, 2H), 2.58 - 2.53 (m, 1H), 2.20 (dd, J = 7.5, 4.2 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 1H), 1.41 (dd, J = 7.5, 3.7 Hz, 1H), 1.36 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 1.06 - 0.97 (m, 1H), 0.99 - 0.74 (m, 4H), 0.40 (q, J = 4.7, 3.9 Hz, 2H), 0.21 (q, J = 4.9 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ 494, RT 2.08分 (方法12).
中間体２９５
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体２９４（９５０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のエタノール（３８ｍＬ）／酢酸エチル（１９ｍＬ）中溶液に、パラジウム（５．０％、４１０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を水素の雰囲気下室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッド上で濾過し、エタノール及び酢酸エチルを通して洗浄し、次いで濃縮乾固して、表題化合物（６４４ｍｇ、収率７７％）を得た。LCMS [M+H]+ 360, RT 2.04分 (方法29).
中間体２９６
Figure 2021527665
２−イソチオシアナト−６−メチルスルファニル−ピリジン
炭酸二ナトリウム（１８９０ｍｇ、１７．８３ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）続いてカルボノチオイルジクロリド（０．５４ｍＬ、７．１３ｍｍｏｌ）を加えた。２相混合物を氷浴中０℃に冷却し、６−メチルスルファニルピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を滴下添加した。氷浴を除去し、得られた混合物は室温に達し、１時間撹拌した。層を分離し、水性相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（３３４ｍｇ、収率５１％）を油状物として得た。δH (500 MHz, クロロホルム-d) 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.0, 0.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 7.7, 0.6 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H).
中間体２９７
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（６−メチルスルファニル−２−ピリジル）カルバモチオイルアミノ］−２−（スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体２９５（１５０ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、中間体２９６（８０ｍｇ、０．４３８ｍｍｏＬ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液を加えた（滴下）。混合物を室温で４５分間撹拌した。次いでＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体２９６（１０ｍｇ、０．１３ｍｍｏＬ）を加え、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、ヘプタン中０から５０％酢酸エチル濃度勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１２５ｍｇ、収率５０％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.31 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 11.10 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 7.7, 2.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.74 - 4.63 (m, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 3.16 - 3.06 (m, 2H), 2.87 - 2.79 (m, 2H), 2.76 (dd, J = 16.1, 6.8 Hz, 1H), 2.44 - 2.38 (m, 3H), 2.24 - 2.18 (m, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.46 - 1.40 (m, 1H), 1.39 - 1.34 (m, 1H), 1.06 - 0.99 (m, 1H), 0.99 - 0.91 (m, 2H), 0.90 - 0.86 (m, 1H), 0.82 - 0.74 (m, 1H), 0.44 - 0.35 (m, 2H), 0.26 - 0.12 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 542, RT 2.09分 (方法12).
中間体２９８
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（６−メチルスルファニル−２−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体２９７（１２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ギ酸ヒドラジド（４２ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）続いて塩化第二水銀（１８８ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で２．５時間撹拌した。セライトを撹拌混合物に加え、これを酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、更に酢酸エチルで通して洗浄し、溶媒を真空で蒸発させた。粗製材料を酢酸エチル中０から１０％メタノール濃度勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８０ｍｇ、収率５５％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.10 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 4.49 - 4.31 (m, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 3H), 3.06 - 2.94 (m, 1H), 2.82 - 2.76 (m, 2H), 2.43 - 2.37 (m, 3H), 2.24 - 2.13 (m, 3H), 1.45 - 1.39 (m, 1H), 1.37 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 1.01 - 0.91 (m, 3H), 0.91 - 0.83 (m, 1H), 0.82 - 0.74 (m, 1H), 0.37 - 0.27 (m, 2H), 0.21 - 0.09 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 550, RT 2.93分 (方法29).
中間体２９９
Figure 2021527665
エチル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−［（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］イミダゾール−４−カルボキシラート
水素化ナトリウム（６０％、２５５ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を、室温で例１１７（１．０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に一度で加えた。混合物を５分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチルカルボナート（５０９ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を加えた（注意：最初に緩やかに撹拌するとゲルが生成し、これは超音波処理後及び反応時間が経過するにつれ壊れた）。混合物を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）で希釈し、５分間超音波処理し、室温で１時間撹拌した。反応物をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチルカルボナート（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）続いて水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、固体を得た。粗製の固体をヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４００ｍｇ、収率２６％）を得た。LCMS [M+H]+ 572, RT 1.90分 (方法 12).
中間体３００
Figure 2021527665
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−［（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］イミダゾール−４−カルボン酸
中間体２９９（純度７８％、４００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を、室温で１Ｍ水酸化ナトリウム（２．７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）にて処理し、２日間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮（注意：脱カルボキシル化に関わるために水浴を２５℃で維持した）し、次いで１Ｍ ＨＣｌでｐＨ５に調節し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、２５℃にて減圧下で濃縮して、表題化合物（２６７ｍｇ、収率７８％）を得た。LCMS [M+H]+ 544, RT 1.74分 (方法12).
中間体３０１
Figure 2021527665
２−ブロモ−４−メトキシ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］アニリン
４−メトキシベンズアルデヒド（６０□Ｌ、０．４９ｍｍｏｌ）、酢酸（３０□Ｌ、０．５２ｍｍｏｌ）及び４−メトキシベンズアルデヒド（６０□Ｌ、０．４９４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１．５ｍＬ）中溶液を、１０分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボラヌイド（２１０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固して、粗製物を得た。これをヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１４５ｍｇ、収率８４％）を得た。δH (500 MHz, クロロホルム-d) 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.30 (s, 2H),3.83 (s, 3H), 3.75 (s, 3H). LCMS [M+H]+ イオン化せず, RT 2.10分 (方法12).
中間体３０２
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［（２−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−［（４−メトキシフェニル）メチル］カルバモイル］−３−［（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］イミダゾール−４−イル］カルバマート
Ｔ３Ｐ（酢酸エチル中５０重量／重量％、２．４ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）を、０℃で中間体３００（３００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、中間体３０１（５８７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）及びピリジン（２２５□Ｌ、２．７９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中撹拌溶液に滴下添加した。次いで混合物を室温に徐々に加温し、１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固して、粗製物を得た。これをヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２４０ｍｇ、収率５４％）を得た。δH (500 MHz, クロロホルム-d) 12.31 - 12.02 (m, 1H), 8.28 - 7.77 (m, 1H), 7.27 - 6.95 (m, 4H), 6.85 - 6.61 (m, 4H), 5.91 - 5.71 (m, 1H), 5.63 (dd, J = 14.3, 5.2 Hz, 1H), 4.67 - 4.44 (m, 1H), 4.21 - 4.08 (m,1H), 3.86 - 3.71 (m, 6H), 3.55 - 3.15 (m, 3H), 3.03 - 2.69 (m, 3H), 2.47 - 2.23 (m, 1H), 2.21 - 2.07 (m, 1H), 1.63 - 1.44 (m, 9H), 1.17 - 0.99 (m, 3H), 0.96 - 0.78 (m, 3H), 0.63 - 0.50 (m, 2H), 0.35 - 0.17 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 847/849 (Br-同位体), RT 2.17分 (方法12).
中間体３０３
Figure 2021527665
５−アミノ−Ｎ−（２−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−１−［（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］イミダゾール−４−カルボキサミド
１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（７０８□Ｌ、２．８３ｍｍｏｌ）を、室温で中間体３０２（２４０ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中撹拌溶液に加え、混合物を５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製材料をＤＣＭ中０〜２０％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率９４％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.03 (s, 1H), 7.60 - 7.34 (m, 1H), 7.06 - 6.86 (m, 3H), 6.75 - 6.58 (m, 3H), 6.58 - 6.38 (m, 2H), 6.21 - 5.99 (m, 2H), 4.23 - 3.95 (m, 1H), 3.83 - 3.66 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.51 (s,3H), 2.87 (d, J = 49.9 Hz, 4H), 2.72 - 2.46 (m, 3H), 2.12 - 1.79 (m, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 1H), 0.93 - 0.72 (m, 1H), 0.73 - 0.56 (m, 4H), 0.31 - 0.10 (m, 2H), 0.10 - -0.13 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 747/749 (Br-同位体), RT 2.09分 (方法12).
中間体３０４
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［８−メトキシ−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ベンゾジアゼピン−１−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体３０３（１４０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）及びナトリウム２−メチルプロパン−２−オラート（８４ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）を、乾燥ｔｅｒｔ−ブタノール（２ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中に懸濁した。混合物を５分間脱気し、次いでｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１４ｍｇ、０．０１７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密封管中９０℃で２４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中１０％メタノール（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ、ｐＨ＝約１４）で希釈し、酢酸を使用してｐＨ７に調節した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固して、粗製物を得た。粗製材料をＤＣＭ中０〜２０％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８０ｍｇ、収率６４％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.24 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 3H), 6.84 - 6.76 (m, 2H), 6.68 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 5.09 - 4.90 (m,2H), 4.58 - 4.48 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.98 - 2.75 (m, 3H), 2.34 - 2.01 (m, 2H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 1.35 - 1.20 (m, 4H), 0.91 - 0.80 (m, 1H),0.38 - 0.24 (m, 2H), 0.24 - 0.10 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 667, RT 1.89分 (方法12).
中間体３０５
Figure 2021527665
２−ブロモ−４−メトキシ−Ｎ−メチル−アニリン
Ｅｔ２Ｏ中１．６Ｍメチルリチウム（１．７ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）を、−７８℃で２−ブロモ−４−メトキシ−アニリン（５００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に滴下添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中のヨードメタン（１８５□Ｌ、２．９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に徐々に加温し、４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固して、粗製物を得た。粗製物をヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４１６ｍｇ、収率７８％）を得た。LCMS [M+H]+ 216/218, RT 1.75分 (方法12).
中間体３０６
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［（２−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−３−［（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］イミダゾール−４−イル］カルバマート
Ｔ３Ｐ（酢酸エチル中５０重量／重量％、８００□Ｌ、１．３４ｍｍｏｌ）を、０℃で中間体３００（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、中間体３０５（１６０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びピリジン（７５□Ｌ、０．９３１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に滴下添加した。混合物を室温に徐々に加温し、４時間撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固して、粗製物を得た。これをヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、収率６４％）を得た。LCMS [M+H]+ 741/743, RT 2.03分 (方法12).
中間体３０７
Figure 2021527665
５−アミノ−Ｎ−（２−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−１−［（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］−Ｎ−メチル−イミダゾール−４−カルボキサミド
２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．３０ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）を、室温で中間体３０６（１００ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。混合物を３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノール中７Ｍアンモニアで溶出するＳＣＸクロマトグラフィーにより精製して、酸と表題化合物との混合物を得た。この粗製材料をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）（２５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固して、粗製物を得た。これをＤＣＭ中０〜２０％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより更に精製して、表題化合物（６０ｍｇ、収率９０％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.23 (s, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.39 - 7.10 (m, 2H), 7.09 - 6.74 (m, 2H), 6.22 (s, 2H), 4.47 - 4.13 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.26 - 2.88 (m, 6H), 2.94 - 2.66 (m, 3H), 2.29 - 1.99 (m, 2H),1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.01 (s, 1H), 0.90 - 0.77 (m, 4H), 0.45 - 0.31 (m, 2H), 0.25 - 0.14 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 641/643, RT 3.16分 (方法10).
中間体３０８
Figure 2021527665
１−イソチオシアナト−２−メチル−３−メチルスルファニル−ベンゼン
氷／水浴中で予め冷却した炭酸ナトリウム（８８１ｍｇ、８．１６ｍｍｏｌ）の水（２．５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）続いてチオホスゲン（０．２５ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで２相混合物を２−メチル−３−メチルスルファニル−アニリン（２５０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）中溶液で滴下処理した。氷浴を除去し、得られた混合物は室温に達し、１時間撹拌した。層を分離し、水性相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をヘプタン中０〜１０％酢酸エチル濃度勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３００ｍｇ、収率９２％）を得た。材料を次のステップに直ちに使用した。LCMS [イオン化せず], RT 2.15分 (方法12).
中間体３０９
Figure 2021527665
ベンジルＮ−［（５Ｓ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−２−［［（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］カルバマート
中間体２９３（１７００ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．１１ｍＬ、１３．７３ｍｍｏｌ）及び（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（１５□Ｌ、３．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中混合物に、０℃で２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（４．０９ｍＬ、６．８６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温にゆっくり加温し、３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで水（５０ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をヘプタン中１０〜８０％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９０３ｍｇ、収率５４％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.11 (s, 1H), 7.76 - 7.60 (m, 1H), 7.42 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.16 (m, 5H), 5.13 - 4.82 (m, 3H), 3.78 - 3.65 (m, 1H), 3.19 - 3.06 (m, 2H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 2.79 - 2.65 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.27 - 2.10 (m, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.81 - 1.66 (m, 1H), 1.65 - 1.53 (m, 1H), 1.26 - 1.18 (m, 1H), 1.08 - 0.91 (m, 1H), 0.48 - 0.37 (m, 2H), 0.28 - 0.15 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 486, RT 1.91分 (方法12).
中間体３１０
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［［（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体３０９（９００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、パラジウム（５％、３９４ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下１６時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、真空下で濃縮した。残留物をヘプタン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃ次いでＤＣＭ中０〜３５％ＭｅＯＨを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５０３ｍｇ、収率６７％、純度８７％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.72 (br.s, 1H), 5.01 - 4.66 (m, 1H), 4.07 (br s, 1H), 3.15 - 2.91 (m, 5H), 2.75 - 2.56 (m, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.65 - 1.48 (m, 2H), 1.17 - 0.95 (m, 2H), 0.48 - 0.38 (m, 2H), 0.27 - 0.18 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 352 , RT 1.36分 (方法12).
中間体３１１
Figure 2021527665
エチル５−アミノ−１−［（５Ｓ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−２−［［（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］イミダゾール−４−カルボキシラート
オルトギ酸トリエチル（１００□Ｌ、０．６０１ｍｍｏｌ）を、エチル２−アミノ−２−シアノ−アセタート（純度７５％、１００ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中撹拌溶液に加え、混合物を密封管中９０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、中間体３１０（２００ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を９０℃で１時間加熱し、冷却し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、粗製材料をＤＣＭ中０〜２０％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率５５％）をベージュ色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 490 , RT 1.63分 (方法12).
中間体３１２
Figure 2021527665
エチル５−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［（５Ｓ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−２−［［（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］イミダゾール−４−カルボキシラート
水素化ナトリウム（６０％、５９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を、室温で中間体３１１（１８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に一度で加えた。反応混合物を５分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチルカルボナート（２４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた（注意：最初に緩やかに撹拌するとゲルが生成し、これは反応時間が経過するにつれ壊れた）。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで反応混合物をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチルカルボナート（２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、数滴の酢酸で、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固して、粗製物を得た。粗製物をヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９０ｍｇ、収率３０％）を得た。LCMS [M+H]+ 690, RT 1.95分 (方法12).
中間体３１３
Figure 2021527665
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−［（５Ｓ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−２−［［（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］イミダゾール−４−カルボン酸
中間体３１２（９０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を、１Ｍ水酸化ナトリウム（０．６５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３日間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し（注意：脱カルボキシル化に関わるために水浴を２５℃で維持した）、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ４に調節し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、２５℃にて減圧下で濃縮して、表題化合物（５５ｍｇ、収率７５％）を得た。LCMS [M+H]+ 562 , RT 1.69分 (方法12).
中間体３１４
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（２−メチル−３−メチルスルファニル−フェニル）カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１１７（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、中間体３０８（１４６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。減圧下で濃縮し、ヘプタン中３０〜６０％酢酸エチル濃度勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３１７ｍｇ、収率７２％）を得た。δH (500 MHz, クロロホルム-d) 12.13 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.20 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.84 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.94 - 4.85 (m, 1H), 3.33 - 3.24 (m, 2H), 3.21 (dd, J = 14.8, 5.0 Hz, 1H), 2.81 (dt, J = 17.0, 6.4 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 14.8, 6.2 Hz, 1H), 2.52 (dt, J = 17.0, 6.2 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.69 - 1.62 (m, 1H), 1.13 - 1.02 (m, 3H), 0.92 - 0.87 (m, 2H), 0.62 - 0.56 (m, 2H), 0.31 - 0.23 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 529, RT 1.97分 (方法12).
中間体３１５
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（２−メチル−３−メチルスルファニル−アニリノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体３１４（３１７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を使用し、一般的手順８に従って調製した。ＤＣＭ中０〜１０％メタノール濃度勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７５ｍｇ、収率２１％）を白色の固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.19 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 2H), 4.45 - 4.35 (m, 1H), 3.16 - 2.96 (m, 4H), 2.84 - 2.77 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.27 - 2.15 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.95 - 1.89 (m, 1H), 1.03 - 0.94 (m, 1H), 0.88 - 0.81 (m, 4H), 0.39 - 0.32 (m, 2H), 0.21 - 0.16 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 537, RT 2.83分 (方法29).
中間体３１６
Figure 2021527665
メチル５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−メチル−ピラゾール−３−カルボキシラート
メチル５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（５００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（２９８ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を、続いてベンジルカルボノクロリダート（５０６□Ｌ、３．５４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌して、濁った混合物を得た。混合物を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。減圧下で濃縮し、ヘプタン中５０〜８０％酢酸エチル濃度勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７１０ｍｇ、収率６６％）を得た。δH (500 MHz, クロロホルム-d) 7.34 (m, 5H), 6.91 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (s, 3H). LCMS [M+H]+ 290, RT 1.65分(方法12).
中間体３１７
Figure 2021527665
５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−メチル−ピラゾール−３−カルボン酸
中間体３１６（８１６ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、２Ｍ水酸化リチウム水溶液（２．５ｍＬ、４．９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。溶液を濃ＨＣｌで酸性化して白色の沈殿物を得、これを真空濾過により集め、水で洗浄して、表題化合物（４６０ｍｇ、収率６８％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 12.56 (br s, 1H), 9.93 (s, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 5H), 6.52 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.72 (s, 3H). LCMS [M+H]+ 276, RT 1.51分 (方法12).
中間体３１８
Figure 2021527665
ベンジルＮ−［５−（２，２−ジエトキシエチルカルバモイル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］カルバマート
中間体３１７（４６０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−プロパン−２−アミン（０．６３ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）で処理して、溶液を得た。ＨＡＴＵ（６８５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した後、２，２−ジエトキシエタンアミン（０．２５ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で撹拌を２時間続けた後、減圧下で濃縮した。ヘプタン中６０〜８０％酢酸エチル濃度勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６５０ｍｇ、収率１００％）を無色の油状物として得た。LCMS [M-H]- 389, RT 1.74分 (方法12).
中間体３１９
Figure 2021527665
ベンジルＮ−（２−メチル−５−オキサゾール−２−イル−ピラゾール−３−イル）カルバマート
中間体３１８（６５５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液（５．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、バージェス試薬（９６９ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で２０時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水（５０ｍＬ）で洗浄した。水溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で更に抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。減圧下で濃縮し、ＤＣＭ中０〜１０％メタノール濃度勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３０ｍｇ、収率６％）を得た。δH (250 MHz, DMSO-d6) 10.00 (s, 1H), 8.12 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 5H), 7.31 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.75 (s, 3H). LCMS [M+H]+ 299, RT 1.64分 (方法12).
中間体３２０
Figure 2021527665
２−メチル−５−オキサゾール−２−イル−ピラゾール−３−アミン
中間体３１９（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％含水）（２１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＨ２の雰囲気下室温で２時間撹拌した。この後、混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（２０ｍｇ、収率９９％）を得た。LCMS [M+H]+ 165, RT 0.27分 (方法12).
中間体３２１
Figure 2021527665
２−（５−イソチオシアナト−１−メチル−ピラゾール−３−イル）オキサゾール
０℃に冷却した炭酸ナトリウム（５３ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）の水（０．２５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）続いてチオホスゲン（１５□Ｌ、０．１９５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで２相混合物を中間体３２０（１６ｍｇ、０．０９７５ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。氷浴を除去し、得られた混合物は室温に達し、１時間撹拌した。層を分離し、水性相をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をヘプタン中５０〜６５％酢酸エチル濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２０ｍｇ、定量的）を得た。LCMS [M+H]+ 207, RT 1.62分 (方法12).
中間体３２２
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（２−メチル−５−オキサゾール−２−イル−ピラゾール−３−イル）カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１１７（３２ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、中間体３２１（２０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。減圧下で濃縮し、ＤＣＭ中５〜８％メタノール濃度勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１８ｍｇ、収率３２％）を得た。δH (500 MHz, クロロホルム-d) 12.04 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.30 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.81 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.90 - 4.82 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.31 - 3.21 (m, 3H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 2.77 - 2.63 (m, 2H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 1.12 - 1.03 (m, 3H), 0.94 - 0.88 (m, 2H), 0.62 - 0.54 (m, 2H), 0.29 - 0.24 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 540, RT 1.77分 (方法12).
中間体３２３
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチルアミノ］ピロリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボキシラート（３００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（２６７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及びＳＴＡＢ（５１２ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を用い、一般的方法２に従って表題化合物を得た。反応時間４時間。残留物をＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４９５ｍｇ、収率９１％）を得た。LCMS [M+H]+ 337, RT 0.91分 (方法6).
中間体３２４
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］カルバモチオイル−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］ピロリジン−１−カルボキシラート
中間体１１７（２９０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３６４ｍｌ、２．６０ｍｍｏｌ）、フェニルクロロメタンチオアート（０．１３３ｍｌ、０．９５ｍｍｏｌ）及び中間体３２３（４９７．０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を用い、一般的方法７に従って表題化合物を得た。粗製物をヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５８２ｍｇ、収率８６％）を得た。LCMS [M+H]+ 712, RT 1.4分 (方法6).
中間体３２５
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［４−［（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］ピロリジン−１−カルボキシラート
中間体３２４（５８２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ギ酸ヒドラジド（１４７．２ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、塩化第二水銀（６６５．８ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３４ｍｌ、２．４５ｍｍｏｌ）を用い、一般的方法８に従って表題化合物を得た。反応時間２時間。残留物をＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５５４ｍｇ、収率９３％）を得た。LCMS [M+H]+ 720, RT 1.24分 (方法11).
中間体３２６
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体３２５（５５４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（３．８８ｍｌ、１５．３ｍｍｏｌ）を用い、一般的方法４に従って表題化合物を得た。反応時間３時間。溶媒を除去した後、粗製材料（４２０ｍｇ、ビスＨＣｌ塩）を更には精製せずに次のステージに使用した。δH (500 MHz, メタノール-d4) 8.15 (s, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 4.28 - 4.21 (m, 1H), 3.31 - 3.15 (m, 4H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 3.03 - 2.84 (m, 5H), 2.35 - 2.17 (m, 3H), 1.91 - 1.77 (m, 2H), 1.14 -1.05 (m, 1H), 1.04 - 0.93 (m, 4H), 0.54 - 0.47 (m, 2H), 0.30 - 0.24 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 470, RT 1.33分 (方法10).
中間体３２７
Figure 2021527665
Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−メチル−シクロヘキサンアミン
２−メチルシクロヘキサンアミン（１００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、２、４−ジメトキシベンズアルデヒド（１４７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びＳＴＡＢ（２８１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を用い、一般的方法２に従って表題化合物を得た。反応時間４時間。残留物をＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１６９ｍｇ、７１％）を得た。LCMS [M+H]+ 264, RT 0.95分 (方法6).
中間体３２８
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル−（２−メチルシクロヘキシル）カルバモチオイル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１１７（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１２５ｍｌ、０．９ｍｍｏｌ）、フェニルクロロメタンチオアート（０．０４５ｍｌ、０．３３ｍｍｏｌ）及び中間体３２７（１３４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を用い、一般的方法７に従って表題化合物を得た。粗製物をヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１６６ｍｇ、収率８４％）を得た。LCMS [M+H]+ 639, RT 1.51分 (方法6).
中間体３２９
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル−（２−メチルシクロヘキシル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体３２８（１６６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ギ酸ヒドラジド（４５．８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、塩化第二水銀（２０７．３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１０ｍｌ、０．７６ｍｍｏｌ）を用い、一般的方法８に従って表題化合物を得た。反応時間２時間。オレンジ色の残留物をＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１４６ｍｇ、収率８５％）を得た。LCMS [M+H]+ 647, RT 1.43分 (方法11).
中間体３３０
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２−メチルシクロヘキシル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体３２９（１４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１７２．７μｌ、２．２５ｍｍｏｌ）を用い、一般的方法５に従って表題化合物を得た。反応物を室温で３時間撹拌した。粗製物を水（０．１％ギ酸）中５〜９５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５４ｍｇ、収率４８％）を４種のジアステレオマーの混合物として得た。δH (500 MHz, メタノール-d4) 8.14 (s, 1H, 異性体1), 8.13 (s, 1H, 異性体2), 8.11 (s, 1H, 異性体3), 8.09 (s, 1H, 異性体4), 4.52 (m, 1H, 異性体), 4.38 (m, 1H, 異性体), 3.86 - 3.78 (m, 1H, 異性体), 3.31 - 3.13 (m, 4H), 2.95 (m, 3H), 2.37 - 2.25 (m, 2H), 2.17 (m, 1H, 異性体), 2.10 (m, 1H, 異性体), 1.88 - 1.76 (m, 3H, 異性体), 1.72 (m, 1H), 1.68 - 1.38 (m, 3H, 異性体), 1.37 - 1.21 (m, 2H, 異性体), 1.21 - 1.13 (m, 1H, 異性体), 1.08 (m, 1H), 1.01 (m, 4H), 0.96 (m, 3H), 0.54 - 0.46 (m, 2H), 0.27 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 497, RT 2.25分 (方法10).
中間体３３１
Figure 2021527665
４−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチルアミノ］ピロリジン−２−オン
４−アミノピロリジン−２−オン塩酸塩（１００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１９ｍｌ、１．０９ｍｍｏｌ）及び２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１２２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）続いてＳＴＡＢ（２３３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。次いで４０℃で１６時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（４１．５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、有機層を分離した。水性層をＤＣＭ（約５％ＭｅＯＨを含む）（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ中０〜５０％ＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１６８ｍｇ、収率９１％）を得た。LCMS [M+Na]+ 273, RT 0.61分 (方法6).
中間体３３２
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル−（５−オキソピロリジン−３−イル）カルバモチオイル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１１７（１３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１６ｍｌ、１．１７ｍｍｏｌ）、フェニルクロロメタンチオアート（０．０５９ｍｌ、０．４２ｍｍｏｌ）及び中間体３３１（１６６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を用い、一般的方法７に従って表題化合物を得た。粗製物をヘプタン中０〜１００％酢酸エチル次いでＤＣＭ中０％から１０％ＭｅＯＨを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２０８ｍｇ、８４％）を得た。LCMS [M+H]+ 626, RT 1.11分 (方法6).
中間体３３３
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル−（５−オキソピロリジン−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体３３２（２０８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ギ酸ヒドラジド（５９．８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、塩化第二水銀（２７０．７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１４ｍｌ、０．９９ｍｍｏｌ）を用い、一般的方法８に従って表題化合物を得た。反応時間２時間。残留物をＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１９２ｍｇ、収率９１％）を得た。LCMS [M+H]+ 634, RT 1.03分 (方法11).
中間体３３４
Figure 2021527665
４−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチルアミノ］ピペリジン−２−オン
４−アミノピペリジン−２−オンＴＦＡ（４００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４５８ｍｌ、２．６３ｍｍｏｌ）及び２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（２９１．３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で６時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（９４．４ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、水及びＤＣＭを加えた。水性層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ中０〜５０％ＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４１３ｍｇ、収率８９％）を得た。LCMS [M+Na]+ 287, RT 0.71分 (方法12).
中間体３３５
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル−（２−オキソ−４−ピペリジル）カルバモチオイル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１１７（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３７ｍｌ、２．６９ｍｍｏｌ）、フェニルクロロメタンチオアート（０．１３７ｍｌ、０．９９ｍｍｏｌ）及び中間体３３４（４０４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を用い、一般的方法７に従って表題化合物を得た。粗製物をヘプタン中０〜１００％酢酸エチル次いでＤＣＭ中０％から１０％ＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４８１ｍｇ、収率８３％）を得た。LCMS [M+H]+ 640, RT 1.85分 (方法12).
中間体３３６
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル−（２−オキソ−４−ピペリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体３３５（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ギ酸ヒドラジド（５６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、塩化第二水銀（２５５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１３ｍｌ、０．９３ｍｍｏｌ）を用い、一般的方法８に従って表題化合物を得た。反応時間４時間。残留物をＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１８４ｍｇ、収率８８％）を得た。LCMS [M+H]+ 648, RT 1.74分 (方法12).
中間体３３７
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチルアミノ］−２−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラート（５００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（４１５ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）及びＳＴＡＢ（７９４ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を用い、一般的方法２に従って表題化合物を得た。反応時間４時間。残留物をヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８３２ｍｇ、収率９５％）を得た。LCMS [M+H]+ 351, RT 1.64分 (方法12).
中間体３３８
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］カルバモチオイル−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラート
中間体１１７（５５０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６９ｍｌ、３．５９ｍｍｏｌ）、フェニルクロロメタンチオアート（０．２５１ｍｌ、１．８１ｍｍｏｌ）及び中間体３３７（８６７．０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を用い、一般的方法７に従って表題化合物を得た。粗製物をヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８０４ｍｇ、収率６７％）を得た。LCMS [M+H]+ 726, RT 2.18分 (方法6).
中間体３３９
Figure 2021527665
３−［［４−［（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−メチル−ピロリジン−１−カルボキシラート
中間体３３８（８０４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ギ酸ヒドラジド（１９９ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、塩化第二水銀（９０２ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４６ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）を用い、一般的方法８に従って表題化合物を得た。反応時間２時間。残留物をＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７０２ｍｇ、収率８４％）を得た。LCMS [M+H]+ 734, RT 2.02分 (方法12).
中間体３４０
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド二塩酸塩
中間体３３９（７０２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（４．７８ｍＬ、１９．１３ｍｍｏｌ）を用い、一般的方法４に従って表題化合物を得た。反応時間１６時間。溶媒を除去した後、粗製材料（６９０ｍｇ、ビスＨＣｌ塩）を更には精製せずに次のステージに使用した。LCMS [M+H]+ 484, RT 1.51分 (方法12).
中間体３４１
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２−メチル−１−メチルスルホニル−ピロリジン−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体３４０（２６５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の懸濁液をＤＣＭ（２０ｍＬ）中で撹拌し、０℃に冷却し、次いでＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を、続いてメタンスルホニルメタンスルホナート（７０．９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で２時間撹拌した。次いで室温に加温した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで水（１５ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。残留物をヘプタン中０〜１００％ＴＢＭＥ次いでＤＣＭ中０から３０％ＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１３７ｍｇ、収率５１％）を得た。LCMS [M+H]+ 562, RT 2.05分 (方法10).
中間体３４２
Figure 2021527665
Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−３−（６−メチル−３−ピリジル）シクロブタンアミン
３−（６−メチル−３−ピリジル）シクロブタノン（２０７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液に、（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（３２２ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）続いてＳＴＡＢ（４０８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、有機層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３１８ｍｇ、収率７５％）を得た。ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ又はｔｒａｎｓ：ｃｉｓ異性体の約６０：４０混合物が存在する。LCMS [M+H]+ 313, RT 4.49及び4.54分 (方法31).
中間体３４３
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル−［３−（６−メチル−３−ピリジル）シクロブチル］カルバモチオイル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１１７（２２５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２８ｍｌ、２．０２ｍｍｏｌ）、フェニルクロロメタンチオアート（０．１０ｍｌ、０．７４ｍｍｏｌ）及び中間体３４２（３１６．２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を用い、一般的方法７に従って表題化合物を得た。粗製物をヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４１１ｍｇ、収率８３％）を得た。LCMS [M+H]+ 688, RT 1.89分 (方法6).
中間体３４４
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル−［３−（６−メチル−３−ピリジル）シクロブチル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体３４３（４１１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ギ酸ヒドラジド（１０８ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、塩化第二水銀（４８７ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を用い、一般的方法８に従って表題化合物を得た。反応時間２時間。残留物をＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１７７ｍｇ、収率４３％）を得た。LCMS [M+H]+ 696, RT 1.79分 (方法12).
中間体３４５
Figure 2021527665
エチル（５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
中間体５６７（３０００ｍｇ、７．９６ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸（９７２ｍｇ、７．９６ｍｍｏｌ）及びピリジン（２．６ｍＬ、３１．８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（６０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素の雰囲気下０℃で２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（５０％、９．５ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた溶液を室温に加温し、１８時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物を５分間撹拌し、次いで層を分離し、水溶液を更にＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗製材料をヘプタン中０から１００％酢酸エチル濃度勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．８５ｇ、収率８１％）を得た。δH (500 MHz, クロロホルム-d) 11.57 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.06 - 3.82 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 17.2, 5.3 Hz, 1H), 2.80 - 2.69 (m, 2H), 2.60 (dd, J = 17.2, 7.2 Hz, 1H), 2.56 - 2.49 (m, 1H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS [M-H]- 443, RT 2.13分 (方法12).
中間体３４６
Figure 2021527665
エチル（５Ｓ）−５−アミノ−２−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
中間体３４５（２．８５ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を、氷浴中０℃に冷却し、２，２，２−トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ、６６．９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。浴を除去し、溶液を室温で５時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配し、次いでこれを０℃に冷却し、溶液のｐＨが約６〜７になるまで、固体の炭酸水素ナトリウムを少しずつ加えた。層を分離し、水溶液を更にＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。水性相はまだ生成物含んでいたので、これを２Ｎ ＮａＯＨでｐＨが１１〜１２になるまで塩基性化し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、次いでＩＰＡ／ＣＨＣｌ３（１：１、３０ｍＬ）で抽出した。水溶液はまだ生成物を含んでいたので、２Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨを７〜８に調節し、次いでこれをＩＰＡ／ＣＨＣｌ３（１：１、３×２０ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物（２．２２ｇ、収率９８％）を得た。δH (500 MHz, クロロホルム-d) 11.58 (s, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 2.78 (dt, J = 16.5, 4.8 Hz, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.57 - 2.50 (m, 1H), 2.47 (dd, J = 18.4, 9.9 Hz, 1H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 1H), 1.69 - 1.61 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS [M+H]+ 345, RT 1.49分 (方法12).
中間体３４７
Figure 2021527665
エチル（５Ｓ）−２−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
中間体３４６（９７％、１．１０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）及び中間体５６８（７９７ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）を加え、２相混合物を５分間撹拌し、次いで層を分離し、水溶液をＤＣＭ（１５ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料をヘプタン中０から１００％酢酸エチル濃度勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．５ｇ、収率９１％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.26 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.60 - 4.46 (m, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.37 - 3.32 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 16.7, 5.1 Hz, 1H), 2.78 - 2.66 (m, 3H), 2.11 - 2.00 (m, 3H), 1.95 - 1.82 (m, 1H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS [M+H]+ 534, RT 2.02分 (方法12).
中間体３４８及び３４９
Figure 2021527665
メチル（５Ｓ）−２−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート（３４８）
（５Ｓ）−２−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボン酸（３４９）
中間体３４７（１．５ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（１．１８ｍＬ、８．４３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３５ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素の雰囲気下０℃でメタンスルホニルクロリド（２３９□Ｌ、３．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。有機層を濃縮して、中間体カルボジイミドを得た。ギ酸ヒドラジド（５０７ｍｇ、８．４３ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１５ｍＬ）中溶液を、上記中間体のメタノール（２０ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を窒素下室温で１時間撹拌した。有機溶媒を真空で減少させ、水溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で処理した。２層を分離し、水溶液を更に酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物の粗製混合物を得た。
合わせた有機層から得られた粗製の混合物をヘプタン中０から１００％酢酸エチル濃度勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体３４８（４００ｍｇ、収率２７％）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 12.06 (s, 1H), 11.24 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.78 (t, J = 55.3 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.55 - 4.43 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 2.98 - 2.80 (m, 3H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 2.18 - 2.00 (m, 3H). LCMS [M+H]+ 528, RT 1.80分 (方法12).
上記後処理からの塩基性水溶液を１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ３〜４にまで酸性化し、次いで酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出して、中間体３４９（３４０ｍｇ、収率２９％）を得た。LCMS [M+H]+ 514, RT 1.70分 (方法12).
中間体３５０
Figure 2021527665
エチル（５Ｓ）−２−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
中間体３４６（１０５０ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中部分的な懸濁液に、０℃でＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体６４４（６２６ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に加温し、次いで３０分間撹拌した。溶媒を除去して、茶色の油状物を得た。ヘプタン中０から６０％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．３４ｇ、収率７４％）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.26 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.18 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 73.5 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.60 - 4.41 (m, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.36 (dd, J = 12.9, 3.4 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 17.1, 5.2 Hz, 1H), 2.80 - 2.61 (m, 3H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 1H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS [M+H]+ 550, RT 2.04分 (方法29).
中間体３５１
Figure 2021527665
エチル（５Ｓ）−２−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］イミノメチレンアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
中間体３５０（１０９２ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．８３ｍＬ、５．９６ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．２３１ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１５分間撹拌した。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空下で除去して、表題化合物（１０２４ｍｇ、定量的）を得た。表題化合物を中間体３５２の生成に直ちに使用した。LCMS [M+H]+ 516, RT 2.16分 (方法29).
中間体３５２
Figure 2021527665
エチル（５Ｓ）−２−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
ＥｔＯＨ中０．５Ｍギ酸ヒドラジド（０．３６３ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ、０．５Ｍ貯蔵溶液１２ｍＬ）を、中間体３５１（１０４０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）に加えた。反応物をＥｔＯＨ（２８ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌した。反応物に１Ｍ炭酸ナトリウム（６．１ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４０℃で２２時間加熱した。反応物を濾過して、固体のＮａ２ＣＯ３を除去し、過剰のＥｔＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体を水（３０ｍＬ）とＤＣＭ（２５ｍＬ）との間で分配した。濃厚乳濁液が生成したので、５０％ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水性層を５０％ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３（２×２０ｍＬ）で更に抽出した。有機層を合わせ、溶媒を除去して、オレンジ色のゴム状物を得た。ヘプタン中０から８０％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９１３ｍｇ、収率６８％）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 12.02 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 6.97-7.40 (t, 1H, J = 72 Hz), 5.71 (s, 2H), 4.54 - 4.39 (m, 1H), 4.30 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.02 - 2.75 (m, 4H), 2.27 - 2.02 (m, 4H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS [M+H]+ 558, RT 2.90分 (方法29).
中間体３５３
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボン酸
中間体３５２（７７４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のメタノール（４．５ｍＬ）及びＴＨＦ（４．５ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム水和物（１１９ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を、次いで水（４．５ｍＬ）を加えた。溶液を４０℃で２４時間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）で希釈し、次いで減圧下で濃縮した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を廃棄した。水性層を飽和ＫＨＳＯ４溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を除去して、表題化合物（４９０ｍｇ、収率６７％）を得た。LCMS [M+H]+ 530, RT 1.73分 (方法12).
中間体３５４
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチル４−［［（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］カルバモチオイルアミノ］−３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボキシラート
炭酸ナトリウム（５１０ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＣＭ（４ｍＬ）続いてチオカルボニルジクロリド（０．１４ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）を加えた。これにＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボキシラート（２１０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を１分かけて滴下添加した。混合物を０℃で５分間、次いで室温で４０分間激しく撹拌した。ＤＣＭ層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を除去して、中間体イソチオシアナトを油状物として得た。油状物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体１１７（２６８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３０分間撹拌した。次いで溶媒を除去して、残留物を得た。ヘプタン中０から６０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５２０ｍｇ、収率８４％）を得た。δH (250 MHz, クロロホルム-d) 12.01 (s, 1H), 6.87 - 6.60 (m, 2H), 5.73 (s, 1H), 5.57 - 5.25 (m, 1H), 4.98 - 4.79 (m, 1H), 3.78 - 3.57 (m, 2H), 3.37 - 3.17 (m, 2H), 3.11 - 2.94 (m, 2H), 2.81 - 2.64 (m, 3H), 2.58 - 2.38 (m, 1H), 2.00 - 1.82 (m, 1H), 1.69 - 1.60 (m, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.12 - 0.73 (m, 6H), 0.64 - 0.47 (m, 2H), 0.32 - 0.13 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 598, RT 2.05分 (方法12).
中間体３５５
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−［（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ］−３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボキシラート
中間体３５４（５２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ギ酸ヒドラジド（１５７ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）及び塩化第二水銀（７０８ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５分間撹拌し、次いでＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（３６４□Ｌ、２．６１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０℃で２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いでＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒを加えた。混合物を５分間撹拌し、次いでＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒのプラグに通して濾過し、ＤＣＭで通して洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、オレンジ色の残留物を得た。ＤＣＭ中０から２０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、収率６３％）を得た。LCMS [M+H]+ 606, RT 2.87分 (方法12).
中間体３５６
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体３５５（２９７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒をＤＣＭ／ヘプタン（１：１、２×２０ｍＬ）を用いて過剰のＴＦＡを共沸除去して、茶色の油状物を得た。ＭｅＯＨ中０から１００％７Ｍ ＮＨ３濃度勾配で溶出するＳＣＸカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２３０ｍｇ、収率９３％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.21 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.15 - 8.04 (m, 1H), 7.72 - 7.57 (m, 1H), 6.26 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.42 - 4.22 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.23 - 2.94 (m, 5H), 2.94 - 2.78 (m, 3H), 2.74 (dd, J = 11.6, 8.5 Hz, 1H), 2.24 - 2.04 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.09 - 0.95 (m, 1H), 0.91 - 0.75 (m, 4H), 0.43 - 0.28 (m, 2H), 0.25 - 0.08 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 506, RT 1.54分 (方法12).
中間体３５７
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチルアミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（２４９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４７６ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。更なる量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４７６ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を、続いて３滴のＡｃＯＨを加えた。混合物を更に５時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で更に抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を真空で濃縮して、油状物を得た。ＤＣＭ中０から１０％７Ｍ ＮＨ３ＭｅＯＨ濃度勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３７９ｍｇ、収率７２％）を得た。δH (250 MHz, クロロホルム-d) 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.48 - 6.38 (m, 2H), 4.07 -3.92 (m, 2H), 3.80 (d, J = 3.1 Hz, 6H), 3.75 (s, 2H), 2.87 - 2.68 (m, 2H), 2.68 - 2.50 (m, 1H), 1.91 - 1.75 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.40 - 1.19 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 351, RT 1.61分 (方法12).
中間体３５８
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチル４−［［（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］カルバモチオイル−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
中間体１１７（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２５１μｌ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液を、０℃で５分かけてフェニルクロロメタンチオアート（９１．４μｌ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に滴下添加した。溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いでＤＣＭ（６ｍＬ）中の中間体３５７（３５７．３４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温に加温し、２０時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）した。有機層を真空で濃縮して、油状物を得た。ヘプタン中０から６０％ＥｔＯＡｃ濃度勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４００ｍｇ、収率９２％）を得た。LCMS [M+H]+ 726, RT 2.19分 (方法12).
中間体３５９
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−［（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
中間体３５８（４００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ギ酸ヒドラジド（９９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及び塩化第二水銀（４４９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（２３０μｌ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を９０℃で３時間加熱した。反応物を冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒ約５ｇを加えた。混合物を５分間撹拌し、次いでＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒのプラグに通して濾過し、ＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒをＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、オレンジ色の油状物を得た。ＤＣＭ中０から１０％ＭｅＯＨ濃度勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２９０ｍｇ、収率７２％）を得た。δH (500 MHz, クロロホルム-d) 12.09 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.53 - 5.38 (m, 1H), 4.30 - 4.08 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.38 - 3.11 (m, 3H), 2.81 - 2.60 (m, 4H), 2.60 - 2.39 (m, 2H), 2.06 - 1.89 (m, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 1H), 1.74 - 1.62 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.16 - 1.04 (m, 2H), 1.00 - 0.82 (m, 3H), 0.57 - 0.45 (m, 2H), 0.26 - 0.12 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 734, RT 2.04分 (方法12).
中間体３６０
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（４−ピペリジルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体３５９（２９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．６ｍＬ、７．９０ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒を１：１ＤＣＭ／ヘプタンを用いて過剰のＴＦＡを共沸除去して、灰白色の残留物を得た。ＭｅＯＨ中０から１００％７Ｍ ＮＨ３濃度勾配で溶出するＳＣＸカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１６５ｍｇ、収率８４％）を得た。δH (500 MHz, メタノール-d4) 8.10 (s, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 1H), 3.73 - 3.59 (m, 1H), 3.30 - 3.12 (m, 3H), 3.12 - 3.02 (m, 2H), 3.00 - 2.82 (m, 3H), 2.71 (td, J = 12.5, 2.4 Hz, 2H), 2.32 - 2.22 (m, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.56 - 1.42 (m, 2H), 1.12 - 1.03 (m, 1H), 1.03 - 0.91 (m, 4H), 0.53 - 0.45 (m, 2H), 0.32 - 0.22 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 484, RT 1.24分 (方法10).
中間体３６１
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチル７−｛［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル７−オキソ−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシラート（５４２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１１年、５２巻、４２０４頁に記載した通りに調製）のジクロロメタン（８ｍＬ）中溶液に、酢酸（１．３６ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）及び２，４−ジメトキシベンジルアミン（７５７ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を導入した。３０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．８０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を導入した（少しずつ、３０分毎に約１．１ｇ）。反応混合物を窒素の雰囲気下室温で８時間撹拌し、次いで飽和炭酸カリウム水溶液（２０ｍＬ）を導入した。２０分後、２相混合物をジクロロメタン（４０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で希釈し、２相を分離した。有機相を飽和炭酸カリウム水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水した。濾過した後、濾液を真空で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール中１容量％７Ｍアンモニアを含むジクロロメタン及び０〜６％メタノールの濃度勾配）により精製して、表題化合物（０．５８９ｇ、収率４８％）を得た。LCMS [M+H]+ 391, RT 2.10及び2.16分 (ジアステレオマー) (方法10).
中間体３６２
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチル８−［［（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］カルバモチオイル−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシラート
Ｏ−フェニルクロロチオホルマート（２８６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、０℃で中間体１１７（５０３ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４５８ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液を導入した。４０分後、中間体３６１（５８９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液を導入し、混合物を室温に１４時間加温した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過した後、濾液を真空で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜９０％酢酸エチルの濃度勾配）により精製して、表題化合物（８３１ｍｇ、収率６４％）をジアステレオマーの混合物として得た。LCMS [M+H]+ 766, RT 4.85分 (方法10).
中間体３６３
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチル８−［［４−［（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシラート
中間体３６２（８３１ｍｇ、純度８９％、０．９６ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）中溶液に、窒素の雰囲気下ホルミルヒドラジン（１９５ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）及び塩化水銀（ＩＩ）（８８３ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を導入した。室温で５分撹拌した後、トリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を導入し、反応混合物を９０℃に２時間加温した。室温に冷却した後、得られた懸濁液をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒ（２ｇ）を激しく撹拌しながら３０分間導入した。次いで懸濁液を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を１：１酢酸エチル／テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、水（２×５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水した。濾過した後、濾液を真空で濃縮して、表題化合物（８３８ｍｇ、収率９９％）をジアステレオマーの混合物として得た。LCMS [M+H]+ 774, RT 4.12-4.17分 (一部分割したジアステレオマー) (方法10).
中間体３６４
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−（｛２−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル｝アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−シクロプロパンアミド−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体３６３（８３８ｍｇ、純度８８％、０．９５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に、塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液２．７１ｍＬ、１０．８３ｍｍｏｌ）次いで濃塩化水素水溶液（１ｍＬ）を導入した。得られた溶液を室温で６０分間撹拌し、次いで濃塩化水素水溶液（１ｍＬ）で再度処理した。３０分後、溶液を真空で濃縮して水性残留物を得、これを飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化して、黒色の固体の懸濁液を得た。テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）をこの懸濁液に導入し、次いで２相混合物を濾過した。濾液（２相）を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、有機相を分離し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を真空で濃縮して、表題化合物（９１７ｍｇ、定量的）をジアステレオマーの混合物として得、これを精製せずに次の合成ステップに使用した。LCMS [M+H]+ 524, RT 2.05分 (方法12).
中間体３６５
Figure 2021527665
ナトリウム２，２−ジフルオロ−２−｛［５−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝アセタート
メチル３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（２．００ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中溶液に、窒素気流下で水素化ナトリウム（乾燥１，４−ジオキサン５ｍＬ中で懸濁した鉱油中５０％分散液６８０ｍｇ）を導入（滴下添加）した。懸濁液を窒素の雰囲気下室温で３０分間撹拌した。次いでナトリウムブロモジフルオロアセタート（２．７７ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を導入し（５分かけて少しずつ）、反応混合物を６０℃に２０時間加温した。ナトリウムブロモジフルオロアセタート（１．００ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、５分かけて少しずつ添加）で更に処理し、８０℃に２０時間加温した後、反応混合物を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）で希釈し、懸濁液を濾過した（室温で）。濾過ケーキを１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を真空で濃縮して、表題化合物（３．４ｇ、収率９７％）を得た。δH (500 MHz, D2O) 6.70 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.94 (s, 3H); δF (H-デカップリング) - 78.71.
中間体３６６及び３６７
Figure 2021527665
メチル１−メチル−３−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート及び
メチル１−メチル−３−（クロロジフルオロメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート
中間体３６５（１１８７ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に、塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液１．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を導入し、溶液を真空で直ちに濃縮した。残留物を重水素化クロロホルム（２０ｍＬ、硫酸マグネシウムで予め脱水し、濾過した）に再度溶解し、次いでＰＴＦＥボトルに移した。二フッ化キセノン（２．５ｇ、１４．９９ｍｍｏｌ）を一度で導入し、ボトルを窒素でフラッシュし、密栓した。反応混合物を２分間超音波処理に供し、次いで室温で更に２０分間撹拌した。クロロホルム（５０ｍＬ）で希釈した後、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和水酸化カルシウム水溶液との２：１混合物（６ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物の６７：３３混合物（１．５６ｇ、合計純度４９％ＬＣＭＳ−ＵＶ２１５、合計収率約７８％）を得た。LCMS [M+H]+ 225, RT 3.12分及びLCMS [M+H]+ 241/243, RT 3.29分 (方法10).
中間体３６８及び３６９
Figure 2021527665
１−メチル−３−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸及び
１−メチル−３−（クロロジフルオロメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
中間体３６６と３６７との混合物（ＬＣＭＳ−ＵＶ２１５による合計純度３３％で１．５６５ｇ、約２．３０ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（０．８４ｇ、２０．９５ｍｍｏｌ、水２５ｍＬに溶解した）で処理した。室温で１２時間後、反応混合物のｐＨを６Ｍ塩化水素水溶液で７に調節し、反応混合物を真空で濃縮して、メタノールを除去した。残った水溶液をｐＨ３（２Ｍ塩化水素水溶液を用いて）に酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。水性相を塩化ナトリウムで飽和した後、ブライン溶液を１：１テトラヒドロフラン／酢酸エチル（２×５０ｍＬ抽出）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空で濃縮し、酢酸エチルに再度溶解し、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過した後、濾液を真空で濃縮して、表題化合物の７１：２９混合物（ＬＣＭＳ−ＵＶ２１５による合計純度３３％で１．１１３ｇ、定量的）を得た。LCMS [M-H]- 209, RT 2.38分及びLCMS [M-H]- 225/227, RT 2.61分 (方法10).
中間体３７０及び３７１
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−メチル−３−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバマート（３７０）及び
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−メチル−３−（クロロジフルオロメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバマート（３７１）
中間体３６８と３６９との混合物（ＬＣＭＳ−ＵＶ２１５による純度４５％で１．１１３ｇ、約２．３８ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（２５ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．９５ｍＬ、５．８３ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（４．３７ｇ、１５．８９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を窒素の雰囲気下８５℃に５時間加温した。反応混合物を真空で濃縮した後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５〜４０％酢酸エチルの濃度勾配）により精製して、それぞれ表題化合物３７０と３７１との２：１混合物（０．５５２ｇ、収率約７８％）を得た。
中間体３７０：δH (400 MHz, d-クロロホルム) 6.41 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 1.51 (s, 9H); δF (H-デカップリング, 376 MHz, d-クロロホルム) -59.2; LCMS [M+H]+ 282, RT 3.26分 (方法10).
中間体３７１：δH (400 MHz, d-クロロホルム) 6.41 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 1.51 (s, 9H); δF (H-デカップリング, 376 MHz, d-クロロホルム) -27.6; LCMS [M+H]+ 298/300, RT 3.39分 (方法10).
中間体３７２及び３７３
Figure 2021527665
１−メチル−３−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン塩酸塩（３７２）及び
１−メチル−３−（クロロジフルオロメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン塩酸塩（３７３）
塩化水素の溶液（１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液５．４ｍＬ）に、０℃で中間体３７０及び３７１（各々２：１、０．５５２ｇ、約１．８６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液を５分かけて滴下添加した。反応混合物を室温に４時間加温し、次いで真空で濃縮して、それぞれ表題化合物３７２と３７３との２：１混合物（０．３１８ｇ、収率約７２％）を得た。
中間体３７２：δH (500 MHz, d6-dmso) 5.10 (q, J = 1.0 Hz, 1H), 3.443 (s, 3H) ; δF (376 MHz, d6-dmso) -57.77; LCMS [M+H]+ 181, RT 0.92分 (方法17).
中間体３７３：δH (500 MHz, d6-dmso) 5.12 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 3.449 (s, 3H); δF (376 MHz, d6-dmso) -25.98; LCMS [M+H]+ 198/200, RT 1.32分 (方法17).
中間体３７４
Figure 2021527665
ベンジルＮ−［（５Ｓ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］カルバマート
中間体２９３（４４６ｍｇ、純度８１％、０．８７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、ピリジン（４０６ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ）続いて（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸（１１７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を導入した。反応混合物を窒素の雰囲気下０℃に冷却し、次いでＴ３Ｐ（酢酸エチル中５０％溶液１．２２ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）を滴下導入し、反応混合物を室温に２０時間加温した。次いで水（５ｍＬ）を導入（滴下）して、激しく撹拌した反応混合物とし、撹拌を５分間続け、この後混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈した。相を分離した後、水性相をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出し、ジクロロメタン抽出物を合わせ、ブライン（５ｍＬ）で洗浄した。合わせたジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を真空でシリカ上に吸着した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜１００％酢酸エチルの濃度勾配）により乾燥装填した材料を精製して、表題化合物（０．３１９ｇ、収率６８％）を得た。LCMS [M+H]+ 486; RT 3.57分 (方法10).
中間体３７５
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体３７４（３１９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の２：１エタノール／酢酸エチル（１５ｍＬ）中溶液に、炭素担持１０％Ｐｄ（５０％含水、４１９ｍｇ）を導入し、懸濁液を室温で水素化分解（水素１ａｔｍ）に１６時間供した。次いで反応混合物を濾過し、濾液を炭素担持１０％Ｐｄ（５０％含水、３１９ｍｇ）で処理し、水素化分解（水素１ａｔｍ）に２４時間供した。反応混合物を濾過し（窒素の雰囲気下ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒの浅いベッドに通して）、濾過ケーキをエタノール（２０ｍＬ）で洗浄した後、濾液を真空で濃縮して、表題化合物（１６９ｍｇ、収率５４％）を得た。LCMS [M+H]+ 352, RT 1.26分 (方法12).
中間体３７６及び３７７
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［［２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）ピラゾール−３−イル］カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（３７６）及び
（５Ｓ）−５−［［５−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］−２−メチル−ピラゾール−３−イル］カルバモチオイルアミノ］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（３７７）
それぞれ中間体３７２と３７３との２：１混合物（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１０分後、チオカルボニルジイミダゾール（８６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を窒素の雰囲気下４時間撹拌した。この溶液の半量を、中間体３７５（１２９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に導入（滴下添加）し、反応物を窒素雰囲気下２時間撹拌した。次いで残った中間体３７２及び３７３を含む溶液を導入（滴下添加）し、反応物を室温で更に１２時間続けた。反応混合物を真空でシリカ上に吸着させた後、乾燥装填した材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２０〜１００％酢酸エチルの濃度勾配）により精製した。表題化合物を、それぞれ３７６と３７７との２：１混合物（１０７ｍｇ、ＬＣＭＳ−ＵＶ２１５による合計純度５１％、収率約２３％）として単離した。LCMS [M+H]+ 575, RT 3.49及びLCMS [M+H]+ 591/593, RT 3.58 (方法10).
中間体３７８及び３７９
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［［２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）ピラゾール−３−イル］イミノメチレンアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（３７８）及び
（５Ｓ）−５−［［５−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］−２−メチル−ピラゾール−３−イル］イミノメチレンアミノ］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（３７９）
それぞれ中間体３７６と３７７との２：１混合物（１０７ｍｇ、合計純度５１％、約０．０９５ｍｍｏｌ）を０℃で無水ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）で処理し、続いて無水ジクロロメタン（０．２ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（３８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）溶液を滴下添加した。反応物を室温に６０分間かけて加温し、次いでジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、それぞれ表題化合物３７８と３７９との７９：２１混合物（１２２ｍｇ、定量的）を得た。LCMS [M+H]+ 541, RT 2.05分及びLCMS [M+H]+ 557/559, RT 2.11分 (方法12).
中間体３８０及び３８１
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）ピラゾール−３−イル］カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（３８０）及び
（５Ｓ）−５−［［５−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］−２−メチル−ピラゾール−３−イル］カルバモチオイルアミノ］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（３８１）
それぞれ中間体３７２と３７３との２：１混合物（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１０分後、チオカルボニルジイミダゾール（８６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を窒素の雰囲気下４時間撹拌した。この溶液を中間体１１７（１２２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に導入（滴下添加）し、反応物を窒素雰囲気下７時間撹拌した。反応混合物を真空でシリカ上に吸着させた後、乾燥装填した材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜１００％酢酸エチルの濃度勾配）により精製した。表題化合物をそれぞれ３８０と３８１との２：１混合物（１０５ｍｇ、収率３８％）として単離した。LCMS [M+H]+ 557, RT 3.65及びLCMS [M+H]+ 573/575, RT 3.74分 (方法32).
中間体３８２及び３８３
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）ピラゾール−３−イル］イミノメチレンアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（３８２）及び
（５Ｓ）−５−［［５−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］−２−メチル−ピラゾール−３−イル］イミノメチレンアミノ］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（３８３）
それぞれ３８０と３８１との２：１混合物（１０５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。次いでトリメチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（３９ｍｇを乾燥ジクロロメタン０．２ｍＬに溶解した、０．３３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。室温に６０分間加温した後、反応混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物の混合物（１２１ｍｇ、定量的）を得、これを更には精製せずに次の合成ステップに直ちに使用した。LCMS [M+H]+ 523及び539/541, RT 2.09分 (同一の保持時間) (方法12).
中間体３８４
Figure 2021527665
５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボヒドラジド
メチル５−アミノ−１−メチルピラゾール−２−カルボキシラート（１ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（１．６ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を導入し、反応物を８０℃に１６時間加温した。真空で濃縮した後、残留物を１−ブタノール（５ｍＬ）に溶解し、真空で濃縮（２回）して、表題化合物（１．２３１ｇ、定量的）を得、これを精製せずに次の合成ステップに使用した。δH (500 MHz, d4-メタノール) 5.86 (1H, s), 4.83 (2H, s), 3.63 (3H, s); LCMS [M+H]+156, RT 0.40分 (方法18).
中間体３８５
Figure 2021527665
１−メチル−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
中間体３８４（１．２３１ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（４０ｍＬ）中溶液に、オルト酢酸トリメチル（１５．５ｇ、１２８．９ｍｍｏｌ）を導入した。反応混合物を１４５℃に１０分間加温し、室温に冷却し、ＤＢＵ（９８１ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を導入した。反応混合物を１４５℃に７０分間加温した後、反応混合物を真空で濃縮した。残留物をアセトニトリル（２０ｍＬ）に再度溶解し、ｐＨを１に調節した（１Ｍ ＨＣｌ水溶液の滴下添加）。次いで溶液を水（１５ｍＬ）で希釈し、アセトニトリルを真空で蒸発させた。水性溶液のｐＨを７に調節した（飽和重炭酸ナトリウム水溶液の滴下添加）後、溶液を凍結乾固に供して、塩化ナトリウム残留物を含む粗生成物を得た。粗生成物を水（５ｍＬ）に溶解し、次いで逆相シリカのプラグ上に適用し、水中メタノール（０〜５０％）の濃度勾配で溶出した。生成物画分を合わせ、真空で濃縮し、得られた水性溶液を凍結乾燥して、表題化合物（０．３８４ｇ、収率３３％）を得た：δH (500 MHz, d6-dmso) 5.79 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.51 (s, 3H); LCMS [M+H]+ 180, RT 1.01分 (方法18).
中間体３８６
Figure 2021527665
２−（５−イソチオシアナト−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール
激しく撹拌した中間体３８５（５７１ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の水（８ｍＬ）中溶液に、チオホスゲン（２５６ｍｇ、滴下添加）を導入した。５分後、沈殿した固体を濾取し、濾過器で部分的に乾燥して、（湿潤）表題化合物を得、これを更には精製せずに次の合成ステップに直ちに使用した。LCMS [M+H]+ 222, RT 1.59分 (方法12).
中間体３８７
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［２−メチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラゾール−３−イル］カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１１７（３６６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．０ｍＬ）中溶液に、中間体３８６（２４３ｍｇ［湿潤］、＜１．１０ｍｍｏｌ、溶解に必要な最少量のアセトニトリル中溶液として）を導入した。反応混合物を室温で９０分間撹拌した後、２回目の中間体３８６（１５０ｍｇ［湿潤］、＜０．６８ｍｍｏｌ）を導入し、反応を室温で１６時間続けた。反応混合物を真空でシリカ上に吸着し、乾燥装填した材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルの濃度勾配）により精製して、表題化合物（２８１ｍｇ、収率４１％）を得た。δH (500 MHz, d6-dmso) 11.08 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.36 - 8.24 (m, 1H), 7.74 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.19 - 3.04 (m, 3H), 2.74 (br. s, 2H), 2.67-2.55 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 2H), 1.08 - 0.98 (m, 1H), 0.89 - 0.80 (m, 4H), 0.46 - 0.40 (m, 2H), 0.23 (q, J = 4.8 Hz, 2H); LCMS [M+H]+ 555, RT 2.65分 (方法29).
中間体３８８
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［２−メチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラゾール−３−イル］イミノメチレンアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体３８７（２５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液を、窒素の雰囲気下１０℃に冷却した。次いでトリエチルアミン（２８０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液及びメタンスルホニルクロリド（１０６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を加え、反応物をこの温度で３０分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水した。濾過した後、濾液を真空で濃縮して、粗製の表題化合物（３４４ｍｇ、定量的）を得、これを次の合成ステップに直ちに使用した。LCMS [M+H]+ 521, RT 1.86分 (方法12)
中間体３８９
Figure 2021527665
２−イソチオシアナト−５−メトキシ−３−メチル−ピラジン
１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（２２６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）次いでジオキサン中塩酸（０．５５ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ／Ｌ）を、空気下５−メトキシ−３−メチル−ピラジン−２−アミン（１５３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．５ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、濾過し、固体をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１２７ｍｇ、収率４０％）を得た。数滴のイソブチルアミンを生成物のＬＣＭＳ試料に加えた後、分析した、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２５５、ＲＴ１．４６分［Ｍ＝１−イソブチル−３−（５−メトキシ−３−メチル−ピラジン−２−イル）チオ尿素］（方法４）。
中間体３９０
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（５−メトキシ−３−メチル−ピラジン−２−イル）カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１１７（２００ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を、空気下ＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶解した中間体３８９（１２７ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を室温で４．５時間撹拌し、真空で濃縮し、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃ次いでＥｔＯＡｃ中０％から２０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、収率５８％）を得た。LCMS [M+H]+ 515, RT 1.56分 (方法4).
中間体３９１
Figure 2021527665
２−クロロ−３−イソチオシアナト−６−メチル−ピリジン
１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（４２６ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、９５質量％）次いでジオキサン中塩酸（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ／Ｌ）を、空気下３−アミノ−２−クロロ−６−ピコリン（３００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、９８質量％）のＤＣＭ（１０．３ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を室温で２０時間撹拌し、濾過し、固体をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（３４３ｍｇ、収率９０％）を得た。数滴のイソブチルアミンを生成物のＬＣＭＳ試料に加えた後、分析した、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２５８、ＲＴ０．８２分［Ｍ＝１−（２−クロロ−６−メチル−３−ピリジル）−３−イソブチル−チオ尿素］（方法７）。
中間体３９２
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［（２−クロロ−６−メチル−３−ピリジル）カルバモチオイルアミノ］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１１７（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を、空気下ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解した中間体３９１（３３２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を室温で３．５時間撹拌し、真空で濃縮し、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中４０％から１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（２５５ｍｇ、収率３３％）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.12 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.65 - 4.52 (m, 1H), 3.17 - 3.07 (m, 3H), 2.81 - 2.71 (m, 2H), 2.70 - 2.58 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.10 - 0.97 (m, 1H), 0.88 - 0.81 (m, 4H), 0.50 - 0.38 (m, 2H), 0.29 - 0.18 (m, 2H).
生成物はＬＣＭＳ中で反応して、チオ尿素の代わりに５−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミンを生成した、LCMS [M+H]+ 482, RT 1.47分 (方法4).
中間体３９３
Figure 2021527665
５−イソチオシアナト−６−メチル−ピリジン−３−カルボニトリル
１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（３６８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、９５質量％）次いでジオキサン中塩酸（０．８９ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ／Ｌ）を、空気下５−アミノ−６−メチルニコチノニトリル（２５０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、９５質量％）のＤＣＭ（８．９ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を室温で１７．５時間次いで４０℃で更に６．５時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（９２ｍｇ、収率２９％）を得た。LCMS [M+H]+ 176, RT 0.87分 (方法7).
中間体３９４
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［（５−シアノ−２−メチル−３−ピリジル）カルバモチオイルアミノ］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１１７（１６７ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）を、空気下ＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶解した中間体３９３（９２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を室温で５時間撹拌し、真空で濃縮し、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（２５４ｍｇ、収率９９％）を得た。LCMS [M+H]+ 509, RT 0.99分 (方法7).
中間体３９５
Figure 2021527665
５−イソチオシアナト−６−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル
１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（３６８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、９５質量％）次いでジオキサン中塩酸（０．８９ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ／Ｌ）を、空気下５−アミノ−６−メチルピコリノニトリル（２５０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、９５質量％）のＤＣＭ（８．９ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を室温で２４．５時間撹拌した後、真空で濃縮し、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１７６ｍｇ、収率５６％）を得た。LCMS [M+H]+ 176, RT 0.93分 (方法7).
中間体３９６
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［（６−シアノ−２−メチル−３−ピリジル）カルバモチオイルアミノ］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１１７（２５６ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）を、空気下ＤＣＭ（８．０ｍＬ）に溶解した中間体３９５（１７６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を室温で５時間撹拌し、真空で濃縮し、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（４２１ｍｇ、定量的収率）を得た。LCMS [M+H]+ 509, RT 1.05分 (方法7).
中間体３９７
Figure 2021527665
４−イソチオシアナト−１−メチル−ピリジン−２−オン
１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（５１６ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、９５質量％）を、空気下４−アミノ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３２７ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、９５質量％）のＤＣＭ（７．５ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を室温で２４．５時間次いで４０℃で更に２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、真空で濃縮し、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（２１０ｍｇ、収率５１％）を得た。数滴のイソブチルアミンを生成物のＬＣＭＳ試料に加えた後、分析した、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２４０、ＲＴ１．０１分［Ｍ＝１−イソブチル−３−（１−メチル−２−オキソ−４−ピリジル）チオ尿素］（方法４）。
中間体３９８
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（１−メチル−２−オキソ−４−ピリジル）カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１１７（２７８ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）を、空気下ＤＣＭ（４．２ｍＬ）に溶解した中間体３９７（１５２ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、更にＤＣＭで洗浄した。固体は生成物であった。濾液を真空で濃縮し、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中５０％から１００％ＥｔＯＡｃ次いでＥｔＯＡｃ中０％から２０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、更に生成物を得た。両方のバッチの生成物を合わせて、表題化合物（３２０ｍｇ、収率７７％）を得た。LCMS [M+H]+ 500, RT 1.30分 (方法4).
中間体３９９
Figure 2021527665
６−クロロ−３−イソチオシアナト−２−メチル−ピリジン
１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（５１６ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、９５質量％）次いでジオキサン中塩酸（１．２５ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ／Ｌ）を、空気下３−アミノ−６−クロロ−２−ピコリン（３６８ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、９７質量％）のＤＣＭ（７．５ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を室温で５時間撹拌し、真空で濃縮し、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０％から５０％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（３２６ｍｇ、収率７１％）を得た。数滴のイソブチルアミンを生成物のＬＣＭＳ試料に加えた後、分析した、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２５８、ＲＴ１．２４分［Ｍ＝１−（６−クロロ−２−メチル−３−ピリジル）−３−イソブチル−チオ尿素］（方法４）。
中間体４００
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［（６−クロロ−２−メチル−３−ピリジル）カルバモチオイルアミノ］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１１７（２８４ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）を、空気下ＤＣＭ（４．３ｍＬ）に溶解した中間体３９９（３２６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を室温で１．５時間撹拌し、真空で濃縮し、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（４５９ｍｇ、定量的収率）を得た。LCMS [M+H]+ 518, RT 1.45分 (方法4).
中間体４０１
Figure 2021527665
３−イソチオシアナト−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン
１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（５１６ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、９５質量％）次いでジオキサン中塩酸（１．２５ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ／Ｌ）を、空気下２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（４６４ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、９５質量％）のＤＣＭ（７．５ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、真空で濃縮し、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０％から５０％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（３６０ｍｇ、収率６６％）を得た。数滴のイソブチルアミンを生成物のＬＣＭＳ試料に加えた後、分析した、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２９２、ＲＴ１．３９分［Ｍ＝１−イソブチル−３−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］チオ尿素］（方法４）。
中間体４０２
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１１７（２００ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を、空気下ＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶解した中間体４０１（１４４ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を室温で１．５時間撹拌し、真空で濃縮し、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（３６８ｍｇ、定量的）を得た。LCMS [M+H]+ 552, RT 1.55分 (方法4).
中間体４０３
Figure 2021527665
４−イソチオシアナト−３−メチル−ピリダジン
ＤＩＰＥＡ（０．５７ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）続いて１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（５１６ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、９５質量％）を、空気下３−メチルピリダジン−４−アミン塩酸塩（３８３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、９５質量％）のＤＣＭ（７．５ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を室温で２４時間撹拌し、真空で濃縮し、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０％から５０％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（４８ｍｇ、収率１３％）を得た。数滴のイソブチルアミンを生成物のＬＣＭＳ試料に加えた後、分析した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２２５、ＲＴ１．０７分［Ｍ＝１−イソブチル−３−（３−メチルピリダジン−４−イル）チオ尿素］（方法４）。
中間体４０４
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（３−メチルピリダジン−４−イル）カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１１７（１０５ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を、空気下ＤＣＭ（１．６ｍＬ）に溶解した中間体４０３（４８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、真空で濃縮し、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃ次いでＥｔＯＡｃ中０％から２０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１５２ｍｇ、定量的）を得た。LCMS [M+H]+ 485, RT 0.92分 (方法7).
中間体４０５
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［（５−クロロ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）カルバモチオイルアミノ］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
ＤＩＰＥＡ（０．４２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）続いて１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（２０７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、９５質量％）を、窒素下３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン二塩酸塩（２３２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、９７質量％）のＤＣＭ（３．３ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を室温で２．５時間撹拌した。次いでＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）続いて中間体１１７（２０５ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で更に２４時間撹拌した後、真空で濃縮し、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（２５８ｍｇ、収率８３％）を得た。LCMS [M+H]+ 507, RT 1.07分 (方法7).
中間体４０６
Figure 2021527665
４−イソチオシアナト−３−メチル−イソチアゾール
ＤＩＰＥＡ（０．５７ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）続いて１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（５１６ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、９５質量％）を、空気下３−メチルイソチアゾール−４−アミン塩酸塩（３９６ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、９５質量％）のＤＣＭ（７．５ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を室温で２２時間撹拌し、真空で濃縮し、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０％から５０％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（２９２ｍｇ、収率７５％）を得た。数滴のイソブチルアミンを生成物のＬＣＭＳ試料に加えた後、分析した、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２３０、ＲＴ１．０４分［Ｍ＝１−イソブチル−３−（３−メチルイソチアゾール−４−イル）チオ尿素］（方法４）。
中間体４０７
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（３−メチルイソチアゾール−４−イル）カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１１７（３００ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）を、空気下ＤＣＭ（４．５ｍＬ）に溶解した中間体４０６（１５５ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を室温で３．５時間撹拌し、真空で濃縮し、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（３９３ｍｇ、収率８９％）を得た。LCMS [M+H]+ 490, RT 1.37分 (方法4).
中間体４０８
Figure 2021527665
４−イソチオシアナト−３−メチル−イソオキサゾール
１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（５１６ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、９５質量％）次いでジオキサン中塩酸（１．２５ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ／Ｌ）を、空気下３−メチルイソオキサゾール−４−アミン（２５８ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、９５質量％）のＤＣＭ（７．５ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を室温で３時間１５分撹拌し、真空で濃縮し、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０％から５０％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、収率７１％）を得た。数滴のイソブチルアミンを生成物のＬＣＭＳ試料に加えた後、分析した、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２１４、ＲＴ１．１３分［Ｍ＝１−イソブチル−３−（３−メチルイソオキサゾール−４−イル）チオ尿素］（方法４）。
中間体４０９
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（３−メチルイソオキサゾール−４−イル）カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）続いて中間体４０８（１１２ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）を、空気下中間体１１７（２０５ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．８ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を室温で１８．５時間撹拌し、真空で濃縮し、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（３１３ｍｇ、定量的収率）を得た。LCMS [M+H]+ 474, RT 1.41分 (方法4).
中間体４１０
Figure 2021527665
メチル５−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキシラート
メチル５−ヒドロキシ−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキシラート（３．００ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．９０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１９ｍＬ）中撹拌懸濁液に、室温でシクロプロピルメチルブロミド（２．０ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１９０ｍＬ）で希釈し、水性層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、相分離器に通し、真空で濃縮した。粗製材料をイソヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．１４ｇ、収率７８％）を無色の油状物として得た。δH (300 MHz, d-クロロホルム) 6.18 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.94 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.33-1.20 (m, 1H), 0.64-0.57 (m, 2H), 0.36-0.31 (m, 2H).
中間体４１１
Figure 2021527665
５−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボン酸
中間体４１０（３．１４ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（２．０Ｍ水溶液、１５ｍＬ）を加え、反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、次いでＨＣｌ（２Ｍ水溶液）でｐＨ１に酸性化した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器に通し、真空で濃縮して、表題化合物（２．６２ｇ、収率８９％）を得た。δH (300 MHz, d-DMSO) 13.34 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.27-1.13 (m, 1H), 0.57-0.51 (m, 2H), 0.32-0.27 (m, 2H).
中間体４１２
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］カルバマート
中間体４１１（１．００ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．１３ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でジフェニルホスホリルアジド（１．６５ｍＬ、７．６５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。ｔ−ブチルアルコール（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０〜８０％）］により精製して、表題化合物（１．３５ｇ、収率９９％）を無色の油状物として得た。δH (300 MHz, d-クロロホルム) 6.36 (br. s, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.89 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.31-1.17 (m, 1H), 0.61-0.55 (m, 2H), 0.33-0.28 (m, 2H).
中間体４１３
Figure 2021527665
［５−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アンモニウム２，２，２−トリフルオロアセタート
中間体４１２（１．３５ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、粗製材料をトルエン（３×２０ｍＬ）で共沸して、表題化合物（１．６０ｇ、定量的）をオレンジ色の油状物として得た。δH (300 MHz, d-クロロホルム) 5.02 (br. s, 1H), 3.96 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 1.30-1.17 (m, 1H), 0.70-0.63 (m, 2H), 0.38-0.32 (m, 2H).
中間体４１４
Figure 2021527665
３−（シクロプロピルメトキシ）−５−イソチオシアナト−１−メチル−ピラゾール
中間体４１３（１．４２ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１４ｍＬ、６．５６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中溶液に、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１．０４ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０〜５０％）］により精製して、表題化合物（２５３ｍｇ、収率２４％）を黄色の油状物として得た。δH (300 MHz, d-クロロホルム) 5.64 (s, 1H), 3.92 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 1.31-1.18 (m, 1H), 0.63-0.57 (m, 2H), 0.35-0.30 (m, 2H).
中間体４１５
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［［５−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］カルバモチオイルアミノ］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体５６６（１００ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）及び中間体４１４（６６ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ＣＨ２Ｃｌ２（０．２８ｍＬ）を加え、溶液を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０〜１００％）］により精製して、表題化合物（１５３ｍｇ、収率９６％）を得た。δH (400 MHz, d-DMSO) 11.08 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.90 (d, J = 65.0 Hz, 1H), 4.59-4.45 (m, 1H), 3.83 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.20-3.10 (m, 2H), 3.02 (dd, J = 16.0及び4.4 Hz, 1H), 2.79-2.68 (m, 2H), 2.67-2.54 (m, 2H), 2.07-1.80 (m, 2H), 1.64-1.47 (m, 1H), 1.30-1.11 (m, 2H), 1.07-0.99 (m, 1H), 0.56-0.50 (m, 2H), 0.46-0.41 (m, 2H), 0.30-0.21 (m, 4H).
中間体４１６
Figure 2021527665
メチル５−エトキシ−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキシラート
メチル５−ヒドロキシ−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキシラート（３．００ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．９０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１９ｍＬ）中撹拌懸濁液に、室温でヨードエタン（１．７１ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１９０ｍＬ）で希釈し、水性層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、相分離器に通し、真空で濃縮した。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０〜５０％）］により精製して、表題化合物（３．３３ｇ、収率９４％）を無色の油状物として得た。δH (300 MHz, d-クロロホルム) 6.17 (s, 1H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
中間体４１７
Figure 2021527665
５−エトキシ−２−メチル−ピラゾール−３−カルボン酸
中間体４１６（３．３３ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９０ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（２．０Ｍ水溶液、１８ｍＬ）を加え、反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、次いでＨＣｌ（２Ｍ水溶液）でｐＨ１に酸性化した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器に通し、真空で濃縮して、表題化合物（２．９１ｇ、収率９４％）を無色の結晶性固体として得た。δH (300 MHz, d-DMSO) 13.36 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
中間体４１８
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−エトキシ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）カルバマート
中間体４１７（１．００ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．４６ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２９ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でジフェニルホスホリルアジド（１．９０ｍＬ、８．８１ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。ｔ−ブチルアルコール（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０〜８０％）］により精製して、表題化合物（１．０１ｇ、収率７７％）を得た。δH (300 MHz, d-クロロホルム) 6.19 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
中間体４１９
Figure 2021527665
（５−エトキシ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アンモニウム２，２，２−トリフルオロアセタート
中間体４１８（１．００ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、粗製材料をトルエン（３×２０ｍＬ）で共沸して、表題化合物（１．５１ｇ、定量的収率）を得た。δH (300 MHz, d-DMSO) 5.08 (br. s, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
中間体４２０
Figure 2021527665
３−エトキシ−５−イソチオシアナト−１−メチル−ピラゾール
中間体４１９（１．１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９７ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ）中溶液に、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（８９０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０〜５０％）］により精製して、表題化合物（１９９ｍｇ、収率２５％）を得た。δH (300 MHz, d-クロロホルム) 5.62 (s, 1H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
中間体４２１
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（５−エトキシ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）カルバモチオイルアミノ］−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体５６６（１００ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）及び中間体４２０（８６ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ＣＨ２Ｃｌ２（０．２８ｍＬ）を加え、溶液を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０〜１００％）］により精製して、表題化合物（１４１ｍｇ、収率９３％）を無色の非晶性固体として得た。δH (400 MHz, d- DMSO) 11.08 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.89 (d, J = 64.7 Hz, 1H), 4.59-4.46 (m, 1H), 4.05 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.21-2.96 (m, 3H), 2.81-2.54 (m, 3H), 2.08-1.80 (m, 2H), 1.66-1.45 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.08-0.79 (m, 2H), 0.47-0.39 (m, 2H), 0.26-0.21 (m, 2H).
中間体４２２
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（５Ｓ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−５−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］カルバマート
中間体５５９（１．０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）中で撹拌し、０℃に冷却した。次いで中間体２５４（５１７．６３ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で３０分間次いで室温で５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次いで水（３０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。残留物をヘプタン中０〜７０％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１４８０ｍｇ、収率９７％）を得た。LCMS [M+H]+ 555, RT 2.04分 (方法12).
中間体４２３
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（５Ｓ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−５−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］イミノメチレンアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］カルバマート
中間体４２２（１７９０ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１３４９□Ｌ、９．６８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、次いでメタンスルホニルクロリド（２７５□Ｌ、３．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、表題化合物（１７２０ｍｇ、収率９５％）を得、これを更には精製せずに次のステージに使用した。LCMS [M+H]+ 521, RT 2.13分 (方法12).
中間体４２４
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（５Ｓ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］カルバマート
ＭｅＯＨ中１Ｍギ酸ヒドラジド（９．６８ｍＬ、９．６８ｍｍｏｌ）を中間体４２３（１６８０ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）に加え、続いてＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。炭酸二ナトリウム水溶液（０．９２Ｍ、１０．５２ｍＬ、９．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を撹拌しながら５０℃で１６時間加熱した。反応物を冷却し、ＭｅＯＨを除去し、水（２０ｍＬ）を加えた。混合物をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層の溶媒を乾燥（ＭｇＳＯ４）した後、濃縮乾固した。残留物をヘプタン中０から１００％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１３００ｍｇ、収率７１％）を得た。LCMS [M+H]+ 563, RT 1.91分 (方法12).
中間体４２５
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド二塩酸塩
中間体４２４（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）に溶解し、次いで４Ｍ１，４−ジオキサン塩酸塩（０．６７ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、表題化合物（７０ｍｇ、収率９８％）を得、これを更には精製せずに次のステージに使用した。LCMS [M+H]+ 463, RT 1.57分 (方法12).
中間体４２６
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体４２５（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボン酸（１６．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ピリジン（６０□Ｌ、０．７４ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（１７８□Ｌ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１６ｍＬ）を用い、一般的方法６に従って表題化合物を得た。反応持続時間：１６時間。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで水（２５ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下で濃縮した。ＨＰＬＣ（方法４）により精製して、表題化合物（４３ｍｇ、収率５２％）を得た。δH (500 MHz, メタノール-d4) 8.25 (br.s, 1H), 6.61 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 6.28 (br.s, 1H), 4.61 - 4.47 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.38 - 3.32 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 12.8, 6.8 Hz, 1H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 3.02 - 2.83 (m, 2H), 2.44 - 2.29 (m, 2H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 1.55 - 1.47 (m, 2H), 1.12 - 1.03 (m, 2H), 1.03 - 0.84 (m, 3H), 0.51 - 0.43 (m, 2H), 0.27 - 0.20 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 557, RT 2.98分 (方法10).
中間体４２７
Figure 2021527665
エチル（５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（７８７ｍｇ、７．５６ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．４４ｍＬ、３０．２５ｍｍｏｌ）及び中間体５６７（３０００ｍｇ、７．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５５ｍＬ）中混合物に、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（９．０ｍＬ、１５．１２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温にゆっくり加温し、１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水（８０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。残留物をヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２６００ｍｇ、収率８１％）を得た。δH (500 MHz, クロロホルム-d) 11.47 (s, 1H), 4.93 - 4.69 (m, 1H), 4.65 - 4.55 (m, 1H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.06 - 3.89 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 17.1, 4.9 Hz, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 2H), 2.60 (dd, J = 16.9, 6.9 Hz, 1H), 2.04 - 1.99 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.31 - 1.25 (m, 1H). LCMS [M+Na]+ 449, RT 2.06分 (方法12).
中間体４２８
Figure 2021527665
エチル（５Ｓ）−５−アミノ−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
中間体４２７（２６００ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解し、２，２，２−トリフルオロ酢酸（４．５ｍＬ、６１．０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温にゆっくり加温し、１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３を注意深く（ゆっくり）加え、水性層をｐＨ約９に調節し、有機層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、表題化合物（１９９０ｍｇ、収率９９％）を得、これを更には精製せずに次のステージに使用した。δH (500 MHz, クロロホルム-d) 11.49 (s, 1H), 4.92 - 4.64 (m, 1H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.24 - 3.04 (m, 2H), 2.86 - 2.62 (m, 2H), 2.53 - 2.39 (m, 1H), 2.08 - 1.85 (m, 3H), 1.72 - 1.60 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.32 - 1.19 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 327, RT 1.39分 (方法12).
中間体４２９
Figure 2021527665
エチル（５Ｓ）−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
中間体４２８（１０００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。中間体２６２（６３４．７６ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で３０分間、次いで室温で５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次いで水（５０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。得られた固体を濾過し、ＤＣＭで洗浄して、表題化合物を得た。ＤＣＭ濾液をヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２回目の表題化合物（１５６０ｍｇ、合わせた収率９５％）を得た。LCMS [M+H]+ 534, RT 2.03分 (方法12).
中間体４３０
Figure 2021527665
エチル（５Ｓ）−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］イミノメチレンアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
中間体４２９（１５６０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１２２３□Ｌ、８．７７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、次いでメタンスルホニルクロリド（２４９□Ｌ、３．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、表題化合物（１４００ｍｇ、収率９４％）を得、これを更には精製せずに次のステージに使用した。LCMS [M+H]+ 500, RT 2.17分 (方法12).
中間体４３１
Figure 2021527665
エチル（５Ｓ）−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
ＥｔＯＨ中０．５Ｍギ酸ヒドラジド（１７ｍＬ、８．４１ｍｍｏｌ）を、中間体４３０（１４００ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）に加え、続いてＥｔＯＨ（３５ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。０．９２Ｍ炭酸二ナトリウム水溶液（８．４ｍＬ、８．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を撹拌しながら４０℃で１６時間加熱した。反応物を冷却し、残った固体（Ｎａ２ＣＯ３）を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。ＥｔＯＨを真空下で除去し、水（５０ｍＬ）を加えた。混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮乾固した。残留物をヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１５００ｍｇ、収率９４％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 12.17 (br s, 1H, 主回転異性体), 11.20 (s, 1H), 8.86 (br s, 1H, 副回転異性体), 8.23 (br s, 1H), 6.36 (br s, 1H), 5.21 - 4.85 (m, 1H), 4.57 - 4.42 (m, 1H), 4.29 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.66 (br s, 3H), 3.38 (dd, J = 16.8, 5.4 Hz, 1H), 3.00 - 2.91 (m, 1H), 2.89 - 2.77 (m, 2H), 2.35 - 2.29 (m, 1H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.74 - 1.61 (m, 1H), 1.33 - 1.28 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS [M+H]+ 542, RT 1.88分 (方法12).
中間体４３２
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボン酸
中間体４３１（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）とメタノール（０．５ｍＬ）との混合物中撹拌溶液に、０℃で水（０．５ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（１５ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下４０℃で５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、有機溶媒を真空下で除去した。得られた水性混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。水性層を飽和ＫＨＳＯ４でｐＨ＝４に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。次いで有機物を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、表題化合物（９０ｍｇ、収率８８％）を得、これを更には精製せずに次のステージに使用した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 13.17 (br s, 1H, 主回転異性体), 12.17 (s, 1H, 主回転異性体), 11.51 (br s, 1H), 8.86 (s, 1H, 副回転異性体), 8.47 (s, 1H, 副回転異性体), 8.24 (s, 1H, 主回転異性体), 7.31 (s, 1H, 副回転異性体), 6.61 (s, 1H, 副回転異性体), 6.36 (s, 1H, 主回転異性体), 5.13 - 4.89 (m, 1H), 4.55 - 4.42 (m, 1H), 3.76及び3.64 (2 x s, 3H, 回転異性体), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 2.94 - 2.74 (m, 3H), 2.34 - 2.20 (m, 2H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 1.72 - 1.59 (m, 1H), 1.33 - 1.21 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 514, RT 1.73分 (方法12).
中間体４３３
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（５Ｓ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−５−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］カルバマート
中間体５５９（６００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃で中間体６４４（３３６．８５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で３０分間、次いで室温で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次いで水（３０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。残留物をヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９０３ｍｇ、収率９６％）を得た。LCMS [M+H]+ 571, RT 2.12分 (方法12).
中間体４３４
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（５Ｓ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−５−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］イミノメチレンアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］カルバマート
中間体４３３（９０３ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（６６２□Ｌ、４．７５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、次いでメタンスルホニルクロリド（１３５□Ｌ、１．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、表題化合物（８４０ｍｇ、収率９３％）を得、これを更には精製せずに次のステージに使用した。LCMS [M+H]+ 537, RT 2.22分 (方法12)
中間体４３５
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（５Ｓ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］カルバマート
ＭｅＯＨ中１Ｍギ酸ヒドラジド（４．４ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）を、中間体４３４（８４０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）に加え、続いてＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで０．９２Ｍ炭酸二ナトリウム水溶液（４．４ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を撹拌しながら５０℃に６時間加熱した。反応物を冷却し、ＭｅＯＨを除去し、水（２０ｍＬ）を加えた。水性層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。残留物をヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５８５ｍｇ、収率６７％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 12.04 (s, 1H, 主回転異性体), 10.39 (s, 1H), 8.73 (s, 1H, 副回転異性体), 8.40及び8.19 (2 x s, 1H, 異性体), 7.48 (s, 1H), 7.35 - 6.93 (m, 1H), 5.90及び5.65 (2 x s, 1H, 異性体), 4.53 - 4.29 (m, 1H), 3.57及び3.48 (2 x s, 3H, 異性体), 3.22 - 2.96 (m, 4H), 2.92 - 2.74 (m, 2H), 2.28 - 2.13 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.04 - 0.93 (m, 1H), 0.39 - 0.31 (m, 2H), 0.22 - 0.14 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 579, RT 1.96分 (方法12).
中間体４３６
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド二塩酸塩
中間体４３５（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、次いで４Ｍ１，４−ジオキサン塩酸塩（０．３５ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、表題化合物（３８ｍｇ、収率９９％）を得、これを更には精製せずに次のステージに使用した。LCMS [M+H]+ 479, RT 1.63分 (方法12).
中間体４３７
Figure 2021527665
Ｎ−［３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−５−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
中間体５２８（２１０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１７．５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。中間体６４４（１１６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で３０分間、続いて室温で５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次いで水（３０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。残留物をヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２３０ｍｇ、収率６９％）を得た。LCMS [M+H]+ 575, RT 1.93分 (方法12).
中間体４３８
Figure 2021527665
Ｎ−［３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−５−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］イミノメチレンアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
中間体４３７（２３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１６７□Ｌ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、次いでメタンスルホニルクロリド（３４□Ｌ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、表題化合物（２１５ｍｇ、収率９９％）を得、これを更には精製せずに次のステージに使用した。LCMS [M+H]+ 541, RT 2.00分 (方法12).
中間体４３９
Figure 2021527665
Ｎ−［３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
ＭｅＯＨ中１Ｍギ酸ヒドラジド（１．１９ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を、中間体４３８（２１５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）に加え、続いてＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えた。反応物を３０分間撹拌し、次いで０．９２Ｍ炭酸二ナトリウム水溶液（１．３ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を撹拌しながら５０℃に１６時間加熱した。反応物を冷却し、ＭｅＯＨを除去し、水（１５ｍＬ）を加えた。混合物をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層の溶媒を乾燥（ＭｇＳＯ４）した後、濃縮乾固した。残留物をヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１３６ｍｇ、収率５６％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.97 (s, 1H, 主回転異性体), 10.40 (s, 1H), 8.70 (s, 1H, 副回転異性体), 8.37及び8.17 (2 x s, 1H), 7.96 - 7.77 (m, 1H), 7.28 - 6.83 (m, 1H), 5.88及び5.60 (2 x s, 1H), 4.48 - 4.30 (m, 1H), 3.51及び3.44 (2 x s, 3H), 3.33 - 3.29 (m, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 3H), 2.69 - 2.61 (m, 2H), 2.25 - 2.06 (m, 2H), 1.93 - 1.81 (m, 1H), 0.96 - 0.77 (m, 4H), 0.74 - 0.59 (m, 1H), 0.36 - 0.23 (m, 2H), 0.06 - -0.14 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 583, RT 3.03分 (方法10).
中間体４４０
Figure 2021527665
Ｎ−［３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−５−［（２−メチルピラゾール−３−イル）カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
中間体５２８（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ）中で撹拌し、０℃に冷却し、次いで続いて中間体２３７（１８８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で３０分間次いで室温で５時間撹拌した。反応の間、白色の沈殿物が生成し、これを濾過し、ＤＣＭ／エーテル混合物で洗浄し、乾燥して、表題化合物（６２０ｍｇ、収率９０％）を得た。LCMS [M+H]+ 509, RT 1.80分 (方法12).
中間体４４１
Figure 2021527665
Ｎ−［（５Ｓ）−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−５−［（２−メチルピラゾール−３−イル）イミノメチレンアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
中間体４４０（５７６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（４７３□Ｌ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、次いでメタンスルホニルクロリド（９６□Ｌ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、表題化合物（５３５ｍｇ、収率８７％）を得、これを更には精製せずに次のステージに使用した。LCMS [M+H]+ 475, RT 1.89分 (方法12).
中間体４４２
Figure 2021527665
Ｎ−［３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−５−［３−［（２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
ＭｅＯＨ中１Ｍギ酸ヒドラジド（２．９８ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）を中間体４４１（５３５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）に加え、続いてＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えた。反応物を３０分間撹拌し、次いで０．９２Ｍ炭酸二ナトリウム水溶液（３．２３ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を撹拌しながら５０℃に１６時間加熱した。反応物を冷却し、ＭｅＯＨを除去し、水（３０ｍＬ）を加えた。混合物をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層の溶媒を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮乾固した。残留物をヘプタン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ次いでＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨを使用するカラムクロマトグラフィーにより最初に、続いてＨＰＬＣ（方法４）により精製して、表題化合物（３１４ｍｇ、収率６０％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.82 (s, 1H, 副回転異性体), 10.47 (s, 1H), 8.52 (s, 1H, 主回転異性体), 8.38 (s, 1H, 主回転異性体), 8.17 (s, 1H, 副回転異性体), 8.05 - 7.89 (m, 1H), 7.30 (s, 1H, 主回転異性体), 7.19 (s, 1H, 副回転異性体), 6.14 (s, 1H, 主回転異性体), 5.91 (s, 1H, 副回転異性体), 4.59 - 4.40 (m, 1H), 3.65 (s, 3H, 主回転異性体), 3.56 (s, 3H, 副回転異性体), 2.91 - 2.79 (m, 3H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.33 - 2.10 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.05 - 0.86 (m, 4H), 0.81 - 0.68 (m, 1H), 0.42 - 0.26 (m, 2H), 0.14 - 0.06 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 517, RT 2.37分 (方法10).
中間体４４３
Figure 2021527665
（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−［（５Ｓ）−３−［ｃｉｓ−（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−５−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
ｃｉｓ−３−フルオロシクロブタンアミン塩酸塩（１５９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３５０□Ｌ、２．５１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、中間体４７４（３８０ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。溶液を窒素の雰囲気下室温で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）、飽和ＮＨ４ＣＬ水溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固して、粗製物を得た。これをシリカ上に吸着させ、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３６８ｍｇ、収率８７％）を灰白色の固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.49 (br s, 1H), 9.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.09 - 4.84 (m, 1H), 4.84 - 4.57 (m, 1H), 4.18 - 3.91 (m, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 3.10 (dd, J = 16.5, 5.3 Hz, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.68 - 2.54 (m, 2H), 2.49 - 2.36 (m, 2H), 2.14 - 1.88 (m, 3H), 1.88 - 1.73 (m, 1H), 1.70 - 1.51 (m, 1H), 1.41 - 1.21 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 502, RT 1.92分 (方法12).
中間体４４４
Figure 2021527665
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（５Ｓ）−５−アミノ−３−［ｃｉｓ−（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド
炭酸二カリウム（４００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を、室温で中間体４４３（３６３ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中撹拌溶液に加え、混合物を４０℃で４０時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、水（１０ｍＬ）で希釈し、水性層を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ約１０に調節し、ＤＣＭ中１０％メタノール（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固して、表題化合物（３０５ｍｇ、収率９０％）を得、これを更には精製せずに次のステージに使用した。LCMS [M+H]+ 406, RT 0.86分 (方法11).
中間体４４５
Figure 2021527665
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（５Ｓ）−５−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］カルバモチオイルアミノ］−３−［ｃｉｓ−（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド
中間体４４４（１５０．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。次いで中間体５６８（８２．８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で３０分間次いで室温で５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次いで水（３０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。得られた残留物をヘプタン中０〜７０％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１７１ｍｇ、収率８６％）を得た。LCMS [M+H]+ 595, RT 1.91分 (方法12).
中間体４４６
Figure 2021527665
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（５Ｓ）−５−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］イミノメチレンアミノ］−３−［ｃｉｓ−（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド
中間体４４５（１７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１１５□Ｌ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、次いでメタンスルホニルクロリド（２３□Ｌ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＤＣＭ（１５ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、表題化合物（１５１ｍｇ、収率８４％）を得、これを更には精製せずに次のステージに使用した。LCMS [M+H]+ 561, RT 2.00分 (方法12).
中間体４４７
Figure 2021527665
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（５Ｓ）−５−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］カルバモチオイルアミノ］−３−［ｃｉｓ−（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド
中間体４４４（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。中間体６４４（６６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で３０分間及び室温で５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次いで水（２０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。得られた残留物をヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、収率７５％）を得た。LCMS [M+H]+ 611, RT 1.94分 (方法12).
中間体４４８
Figure 2021527665
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（５Ｓ）−５−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］イミノメチレンアミノ］−３−［ｃｉｓ−（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド
中間体４４７（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１０３□Ｌ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（２１□Ｌ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、表題化合物（１４０ｍｇ、収率８６％）を得、これを更には精製せずに次のステージに使用した。LCMS [M+H]+ 577, RT 2.01分 (方法12).
中間体４４９
Figure 2021527665
２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（５Ｓ）−３−［ｃｉｓ−（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−５−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
ｃｉｓ３−フルオロシクロブタンアミン塩酸塩（２７４ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６０９□Ｌ、４．３７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、中間体４８１（６８０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、得られた黄色の溶液を窒素の雰囲気下室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固した。得られた残留物をヘプタン中０〜６０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６９０ｍｇ、収率９１％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.51 (s, 1H), 9.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.82 - 4.56 (m, 1H), 4.18 - 3.96 (m, 1H), 3.29 - 3.16 (m, 2H), 3.10 (dd, J = 16.5, 5.2 Hz, 1H), 2.86 - 2.65 (m, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 2H), 2.15 - 1.88 (m, 5H), 1.87 - 1.72 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 519, RT 1.92分 (方法12).
中間体４５０
Figure 2021527665
Ｎ−［（５Ｓ）−５−アミノ−３−［ｃｉｓ−（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］−２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボキサミド
炭酸二カリウム（７３４ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を、中間体４４９（６９０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）と水（４ｍＬ）との混合物中撹拌溶液に加えた。次いで混合物を４０℃で２０時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、水（２０ｍＬ）で希釈し、水性層を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ約１０に調節した。次いで水性層をＤＣＭ中１０％メタノール（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固して、表題化合物（５５０ｍｇ、収率９２％）を得た。生成物を更には精製せずに次のステージに使用した。LCMS [M+H]+ 424, RT 1.51分 (方法12).
中間体４５１
Figure 2021527665
Ｎ−［（５Ｓ）−５−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］カルバモチオイルアミノ］−３−［ｃｉｓ−（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］−２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボキサミド
中間体４５０（２８５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。次いで中間体６４４（１３８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で３０分間及び室温で５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ及び水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。得られた残留物をヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４２０ｍｇ、収率９２％）を得た。LCMS [M+H]+ 629, RT 1.94分 (方法12).
中間体４５２
Figure 2021527665
Ｎ−［（５Ｓ）−５−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］イミノメチレンアミノ］−３−［ｃｉｓ−（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］−２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボキサミド
中間体４５２（４２０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（２７９□Ｌ、２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、次いでメタンスルホニルクロリド（５７□Ｌ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＤＣＭ（１５ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、表題化合物（３９０ｍｇ、収率７３％）を得、これを更には精製せずに次のステージに使用した。LCMS [M+H]+ 595, RT 2.02分 (方法12).
中間体４５３
Figure 2021527665
Ｎ−［（５Ｓ）−５−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］カルバモチオイルアミノ］−３−［ｃｉｓ−（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］−２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボキサミド
中間体４５０（２７５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。中間体５６８（１６７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で３０分間次いで室温で５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ及び水（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。得られた残留物をヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３８０ｍｇ、収率８９％）を得た。LCMS [M+H]+ 613, RT 1.93分 (方法12).
中間体４５４
Figure 2021527665
Ｎ−［（５Ｓ）−５−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］イミノメチレンアミノ］−３−［ｃｉｓ−（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］−２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボキサミド
中間体４５３（３８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（２５９□Ｌ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、次いでメタンスルホニルクロリド（５３□Ｌ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＤＣＭ（１５ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、表題化合物（３５０ｍｇ、収率７４％）を得、これを更には精製せずに次のステージに使用した。LCMS [M+H]+ 579, RT 2.00分 (方法12).
中間体４５５
Figure 2021527665
（６Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］−６−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾチオフェノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン
中間体４３２（９５０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及びピリジン（５９６□Ｌ、７．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中混合物を、Ｔ３Ｐ（５０％、３３０４□Ｌ、５．５５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温にゆっくり加温し、７２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで水（１００ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、残留したピリジンを含む表題化合物（１２．３ｇ、２．３３ｍｍｏｌ、定量的）及び少量の不純物としてＴ３Ｐを得た。LCMS [M+H]+ 496, RT 1.81分 (方法12).
中間体４５６
Figure 2021527665
エチル（５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、１５ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）を、０℃で中間体５６７（５．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（１．３１２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）及びピリジン（４．０６ｍＬ、５０．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に滴下添加した。反応混合物を室温にまで加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固した。得られた残留物をヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４．４０ｇ、収率８２％）を得た。δH (500 MHz, クロロホルム-d) 11.55 (s, 1H), 5.07 - 4.76 (m, 1H), 4.73 - 4.48 (m, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.98 (br s, 1H), 3.17 (dd, J = 17.1, 5.1 Hz, 1H), 2.80 - 2.68 (m, 2H), 2.60 (dd, J = 17.2, 7.3 Hz,1H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.87 - 1.71 (m, 1H), 1.56 - 1.48 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS [M+Na]+ 449, RT 2.13分 (方法12).
中間体４５７
Figure 2021527665
エチル（５Ｓ）−５−アミノ−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
２，２，２−トリフルオロ酢酸（８ｍＬ、０．１０８ｍｏｌ）を、室温で中間体４５６（４．４０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に滴下添加した。反応混合物を４時間撹拌し、室温で終夜静置した。反応混合物を蒸発乾固し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物（２．８４ｇ、収率８４％）を得た。δH (500 MHz, クロロホルム-d) 11.58 (s, 1H), 5.03 - 4.80 (m, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.26 - 3.14 (m, 2H), 2.84 - 2.66 (m, 2H), 2.58 - 2.44 (m, 1H), 2.24 - 2.10 (m, 1H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.79 (s, 2H),1.74 - 1.62 (m, 1H), 1.61 - 1.47 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS [M+H]+ 327, RT 1.45分 (方法12).
中間体４５８
Figure 2021527665
エチル（５Ｓ）−５−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］カルバモチオイルアミノ］−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
中間体６４４（１．０２ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を、室温で中間体４５７（１．４０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に加え、１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させて、薄茶色の油状物を得た。粗製材料をヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．０１ｇ、収率８８％）を得た。δH (500 MHz, クロロホルム-d) 11.53 (s, 1H), 7.45 (br s, 1H), 6.80 (t, J = 72.8 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.03 - 4.84 (m, 1H), 4.77 (br s, 1H), 4.44 - 4.32 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.31 (dd, J = 17.3, 5.3 Hz, 1H), 2.89 - 2.77 (m, 1H), 2.76 - 2.62 (m, 2H), 2.23 - 2.09 (m, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.60 - 1.54 (m, 1H), 1.54 - 1.48 (m, 1H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS [M+H]+ 532, RT 2.04分 (方法12).
中間体４５９
Figure 2021527665
エチル（５Ｓ）−５−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］イミノメチレンアミノ］−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
メタンスルホニルクロリド（３３□Ｌ、０．４２６ｍｍｏｌ）を、約５℃で中間体４５８（２００ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１６０□Ｌ、１．１５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物（１８７ｍｇ、収率９７％）を得た。LCMS [M+H]+ 498, RT 2.17分 (方法12).
中間体４６０
Figure 2021527665
エチル（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
ギ酸ヒドラジド（７０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）中溶液を、中間体４５９（１９３ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで０．９２Ｍ炭酸二ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４５℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、得られた濾液を蒸発乾固し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固した。次いで残留物をヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率４８％）を得た。δH (400 MHz, クロロホルム-d) 11.57 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 7.50 (br s, 1H), 6.83 (t, J = 73.9 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.07 - 4.79 (m, 1H), 4.77 - 4.50 (m, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 17.4, 7.4 Hz, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.83 - 2.67 (m, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.25 - 2.11 (m, 2H), 1.68 - 1.48 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS [M+H]+ 540, RT 1.87分 (方法12).
中間体４６１
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボン酸
次いで中間体４６０（１．１０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のメタノール（７ｍＬ）とＴＨＦ（７ｍＬ）との混合物中撹拌溶液に、室温で水酸化リチウム水和物（１７５ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の水（７ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応混合物を４０℃で３０時間加熱し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、真空下でＴＨＦ及びメタノールを除去した。得られた水性層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。水性層を飽和ＫＨＳＯ４水溶液でｐＨ＝２〜３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物（８７０ｍｇ、収率８３％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 12.03 (br s, 1H), 8.25 (br s, 1H), 7.16 (t, J = 74.2 Hz, 1H), 5.79 (br s, J = 94.9 Hz, 1H), 5.05 - 4.86 (m, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.45 - 3.42 (m, 1H), 2.94 - 2.70 (m, 4H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.37 - 1.25 (m, 1H).
エピマー化のための１５％ｔｒａｎｓＦ−シクロプロピル。LCMS [M+H]+ 512, RT 1.72分 (方法12).
中間体４６２
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−スルホニルクロリド
塩化スルホン酸（０．２０ｍＬ、３．０１ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１ｍＬ）中冷却溶液を、０〜５℃で中間体５８５（２００ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下添加した。氷浴を除去し、室温で１５分間撹拌し、次いで４０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで氷水上に注ぎ入れた。得られた固体を濾取し、水続いてヘプタンで洗浄し、４０℃で真空で乾燥して、表題化合物（１９０ｍｇ、収率６４％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.38 (s, 1H), 9.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.12 (dd, J = 16.7, 5.1 Hz, 1H), 2.70 (br s, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.83 - 1.69 (m, 1H), 1.69 - 1.53 (m,1H), 0.97 - 0.74 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 431/433, RT 1.98分 (方法12).
中間体４６３
Figure 2021527665
Ｎ−［（５Ｓ）−３−［ｃｉｓ−（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−５−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
ｃｉｓ−３−フルオロシクロブタン−１−アミン塩酸塩（３９ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８６□Ｌ、０．６１７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、中間体４６２（１００ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、得られた黄色の溶液を窒素の雰囲気下室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固した。この粗製の残留物をＤＣＭ中０〜２０％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、収率９８％）を得た。LCMS [M+H]+ 484, RT 1.88分 (方法12).
中間体４６４
Figure 2021527665
Ｎ−［（５Ｓ）−５−アミノ−３−｛［（ｃｉｓ）−３−フルオロシクロブチル］スルファモイル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
炭酸二カリウム（８６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、室温で中間体４６３（１１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のメタノール（６．１ｍＬ）及び水（１．２ｍＬ）中撹拌溶液に加え、混合物を４０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とブライン（５ｍＬ）との間で分配し、水性層をＤＣＭ中１０％メタノール（２×５ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物（８０ｍｇ、収率９４％）を得た。LCMS [M+H]+ 388, RT 1.53分 (方法12).
中間体４６５
Figure 2021527665
Ｎ−［（５Ｓ）−５−（｛［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバモチオイル｝アミノ）−３−｛［（ｃｉｓ）−３−フルオロシクロブチル］スルファモイル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
中間体４６４（８０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で中間体２５４（３９ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を滴下添加し、１．５時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた混合物をＨＰＬＣ（方法１）により更に精製して、表題化合物（８４ｍｇ、収率７８％）を得た。LCMS [M+H]+ 577, RT 1.89分 (方法12).
中間体４６６
Figure 2021527665
Ｎ−［（５Ｓ）−５−［（｛［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］イミノ｝メチリデン）アミノ］−３−｛［（ｃｉｓ）−３−フルオロシクロブチル］スルファモイル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
メタンスルホニルクロリド（１６□Ｌ、０．２０７ｍｍｏｌ）を、０〜５℃で中間体４６５（８０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（６０□Ｌ、０．４３０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２．４６２３ｍＬ）中撹拌溶液に加え、３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）続いてブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物（８５ｍｇ、収率６８％；純度６０％）を得た。LCMS [M+H]+ 543, RT 1.98分 (方法12).
中間体４６７
Figure 2021527665
Ｎ−［（５Ｓ）−３−｛［（ｔｒａｎｓ）−３−フルオロシクロブチル］スルファモイル｝−５−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
（ｔｒａｎｓ）−３−フルオロシクロブタン−１−アミン塩酸塩（３９ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８６□Ｌ、０．６１７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、中間体４６２（１００ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固した。粗製の残留物をＤＣＭ中０〜２０％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率８４％）を得た。LCMS [M+H]+ 484, RT 1.87分 (方法12).
中間体４６８
Figure 2021527665
Ｎ−［（５Ｓ）−５−アミノ−３−｛［（ｔｒａｎｓ）−３−フルオロシクロブチル］スルファモイル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
炭酸二カリウム（７４ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）を、室温で中間体４６７（１００ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）のメタノール（５．９ｍＬ）及び水（１．２ｍＬ）中撹拌溶液に加え、混合物を４０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とブライン（５ｍＬ）との間で分配した。水性層をＤＣＭ中１０％メタノール（２×５ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物（６５ｍｇ、収率９０％）を得た。LCMS [M+H]+ 388, RT 1.54分 (方法12).
中間体４６９
Figure 2021527665
Ｎ−［（５Ｓ）−５−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］イミノメチレンアミノ］−３−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
中間体４６８（６５ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、中間体２５４（３２ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を滴下添加し、１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、ＨＰＬＣ（方法１）により精製して、対応するチオ尿素＊を灰白色の固体（５９ｍｇ）として得た。固体を乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（４４□Ｌ、０．３１７ｍｍｏｌ）を加え、０〜５℃に冷却した。次いで混合物をメタンスルホニルクロリド（９．０□Ｌ、０．１１６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を３０分間撹拌し、追加のメタンスルホニルクロリド（３□Ｌ）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）続いてブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物（５５ｍｇ、収率８６％）を得た。LCMS [M+H]+ 543, RT 1.96分 (方法12).
＊チオ尿素＝Ｎ−［（５Ｓ）−５−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］カルバモチオイルアミノ］−３−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
中間体４７０
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボン酸
中間体４５６（１．００ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）とＴＨＦ（５ｍＬ）との混合物中撹拌懸濁液に、水酸化リチウム水和物（２０６ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を冷却（約０℃）し、次いで水（５ｍＬ）を滴下添加した。５分後、冷却浴を除去し、反応物を４０℃に１７時間加熱した。冷却した反応混合物は、約２０℃にて真空で濃縮された揮発物を有しており、水（２０ｍＬ）を次いで１０％クエン酸（約１５ｍＬ）を加えた。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えて、固体を溶解した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（１×１０ｍＬプラス２×５ｍＬ）で再度抽出した。有機層を合わせ、水とブラインとの１：１混合物（１０ｍＬ）続いてブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）及びヘプタン（９．５ｍＬ）を加えることにより精製し、混合物を超音波処理し、次いで水浴中４０℃で回転させた。次いで更にＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）及びヘプタン（５ｍＬ）を加えた。混合物を濾過し、どの塊も粉砕した。次いで濾過ケーキをヘプタン（２×５ｍＬ及び１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥して、表題化合物（７６９ｍｇ、収率８２％）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 13.15 (s, 1H), 11.49 (s, 1H), 6.91 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.08 - 4.77 (m, 1H), 3.65 - 3.52 (m, 1H), 3.11 - 2.98 (m, 1H), 2.78 - 2.60 (m, 3H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 1H), 1.68 - 1.49 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.34 - 1.21 (m, 1H). LCMS [M-H]- 397, RT 3.28分 (方法10).
中間体４７１
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（５Ｓ）−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］カルバマート
中間体４７０（３０１ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．５ｍｌ）中撹拌溶液を１７０℃に７．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、揮発物を高真空下５０℃で濃縮した。粗製の残留物をヘプタン中０〜６０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２２１ｍｇ、収率７８％）を得た。δH (500 MHz, クロロホルム-d) 8.42 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.98 - 4.76 (m, 1H), 4.73 - 4.56 (m, 1H), 4.02 - 3.85 (m, 1H), 2.86 (dd, J = 15.8, 4.9 Hz, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 2H), 2.36 (dd, J = 15.9, 7.6 Hz, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.52 - 1.39 (m, 11H). LCMS [M+H]+ 355, RT 3.22分 (方法10).
中間体４７２
Figure 2021527665
［（５Ｓ）−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］アンモニウム２，２，２−トリフルオロアセタート
中間体４７１（２．７４ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）中撹拌溶液に、２分かけて２，２，２−トリフルオロ酢酸（３ｍＬ、４０．４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。６時間撹拌した後、更にＴＦＡ（３ｍｌ）を加えた。更に２．５日撹拌した後、揮発物を真空で濃縮し、残留物をＤＣＭで２回共沸した後、真空下で更に濃縮して、表題化合物（２．２８ｇ、収率８０％）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.37 (s, 1H), 7.99 (s, 3H), 6.38 (s, 1H), 5.02 - 4.73 (m, 1H), 3.50 - 3.33 (m, 1H), 2.87 (dd, J = 15.8, 5.1 Hz, 1H), 2.79 - 2.64 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.24 (ddd, J = 17.9, 10.6, 6.7 Hz, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.84 - 1.69 (m, 1H), 1.60 - 1.44 (m, 1H), 1.30 - 1.18 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 255, RT 2.08分 (方法30).
中間体４７３
Figure 2021527665
（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−［（５Ｓ）−５−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
中間体４７２（２．２８ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でトリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）及びエチル２，２，２−トリフルオロアセタート（１．５ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。更に５分後、外部冷却を除去し、反応物を少なくとも１８時間撹拌した。更にトリエチルアミン（１ｍＬ）及びエチルトリフルオロアセタート（１ｍＬ）を加え、反応物を４０℃に加熱した。３時間加熱した後、更にトリエチルアミン（１ｍＬ）及びエチルトリフルオロアセタート（１ｍＬ）を加え、更に１時間後、更にトリエチルアミン（１ｍＬ）及びエチルトリフルオロアセタート（１ｍＬ）を加え、更に２時間後、更にトリエチルアミン（２ｍＬ）及びエチルトリフルオロアセタート（１．５ｍＬ）を加え、反応物を冷却し、少なくとも１８時間撹拌した。次いで溶媒を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、有機相を水（６０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の固体をヘプタン中０〜６０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．５０ｇ、収率７１％）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.29 (s, 1H), 9.47 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.02 - 4.74 (m, 1H), 4.09 - 3.90 (m, 1H), 2.84 - 2.64 (m, 3H), 2.54 - 2.51 (m, 1H), 2.29 - 2.15 (m, 1H), 2.02 - 1.90 (m, 1H),1.87 - 1.70 (m, 1H), 1.60 - 1.43 (m, 1H), 1.30 - 1.13 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 351, RT 2.82分 (方法30).
中間体４７４
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−スルホニルクロリド
中間体４７３（１．５０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液に、（＋４℃）でクロロスルホン酸（１．５ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液を５分かけて滴下添加した。室温で１５分後、反応物を４０℃に１７時間加熱した。冷却した反応混合物を冷水中に注ぎ入れ、１０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、冷水（２×１５ｍＬ）、ヘプタン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、表題化合物（１．４７ｇ、収率７７％）を得た。δH (400 MHz, クロロホルム-d) 10.19 (s, 1H), 6.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.02 - 4.79 (m, 1H), 4.44 - 4.31 (m, 1H), 3.33 (dd, J = 16.7, 5.4 Hz, 1H), 2.91 - 2.69 (m, 3H), 2.26 - 2.08 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 1.72 - 1.59 (m, 1H), 1.61 - 1.48 (m, 1H).
中間体４７５
Figure 2021527665
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（５Ｓ）−３−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルファモイル］−５−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド
（３，３−ジフルオロシクロブチル）アンモニウムクロリド（１８２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、中間体４７４（３８０ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、得られた黄色の溶液を窒素の雰囲気下室温で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固して、粗製材料を得た。これをシリカ上に吸着させ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３９０ｍｇ、収率８９％）を得た。δH (400 MHz, メタノール-d4) 5.02 - 4.77 (m, 1H), 4.58 (br s, 1H), 4.27 - 4.14 (m, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 17.0, 5.7 Hz, 1H), 2.92 - 2.81 (m, 3H), 2.78 - 2.57 (m, 2H), 2.57 - 2.33 (m, 3H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 1.97 - 1.82 (m, 1H), 1.68 - 1.51 (m, 1H), 1.46 - 1.35 (m, 1H).
注釈：２Ｈは溶媒で交換した。LCMS [M+H]+ 520, RT 1.95分 (方法12).
中間体４７６
Figure 2021527665
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（５Ｓ）−５−アミノ−３−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド
炭酸二カリウム（３８０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の水（２．９ｍＬ）中溶液を、室温で中間体４７５（３８０ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中撹拌溶液に加え、混合物を４０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、水（１５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ約１０に中和し、次いでＤＣＭ中１０％メタノール（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物（２９０ｍｇ、収率８０％；純度８７％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 4.98 - 4.76 (m, 1H), 3.64 - 3.55 (m, 1H), 3.12 - 3.04 (m, 1H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.79 - 2.51 (m, 4H), 2.48 - 2.40 (m, 3H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.59 - 1.44(m, 2H), 1.28 - 1.16 (m, 1H).
注釈：４Ｈは溶媒で交換した。LCMS [M+H]+ 424, RT 0.58分 (方法14).
中間体４７７
Figure 2021527665
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（５Ｓ）−３−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルファモイル］−５−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド
中間体６４４（７０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を、室温で中間体４７６（１４５ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に加え、４時間撹拌した。反応混合物を週末にかけて静置し、蒸発乾固して、粗製材料を得た。これをヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１４５ｍｇ、収率７６％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.45 (br s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.32 (br s, J = 13.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 73.5 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.07 - 4.85 (m, 1H), 4.65 - 4.45 (m, 1H), 3.71 - 3.60 (m,1H), 3.54 (s, 3H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 2.84 - 2.63 (m, 5H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 2H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.88 - 1.73 (m, 1H), 1.66 - 1.53 (m, 1H), 1.35 - 1.25 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 629, RT 1.96分 (方法12).
中間体４７８
Figure 2021527665
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（５Ｓ）−３−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルファモイル］−５−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］イミノメチレンアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド
メタンスルホニルクロリド（１７□Ｌ、０．２２０ｍｍｏｌ）を、約５℃（氷浴）で中間体４７７（１２５ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８５□Ｌ、０．６０７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に加え、３０分間撹拌した。反応混合物をメタンスルホニルクロリド（３□Ｌ）で更に処理し、３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物（１１８ｍｇ、定量的）を得た。LCMS [M+H]+ 595, RT 2.04分 (方法12).
中間体４７９
Figure 2021527665
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（５Ｓ）−３−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルファモイル］−５−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド
中間体５６８（８３ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液を、室温で中間体４７６（８５％、１４５ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。混合物を室温で週末にかけて撹拌した。混合物を蒸発乾固して残留物を得、これをヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物とイミダゾールとの混合物を得た。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えた。２相溶液を１０分間撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固した。得られた残留物をヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１４９ｍｇ、収率７９％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.46 (br s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.32 (br s, J = 17.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.07 - 4.82 (m, 1H), 4.66 - 4.43 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.66 - 3.60 (m, 1H), 3.20 - 3.06 (m, 1H), 2.84 - 2.64 (m, 5H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.49 - 2.37 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.88 - 1.73 (m, 1H), 1.66 - 1.52 (m, 1H), 1.36 - 1.23 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 613, RT 1.95分 (方法12).
中間体４８０
Figure 2021527665
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（５Ｓ）−３−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルファモイル］−５−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］イミノメチレンアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド
メタンスルホニルクロリド（２０□Ｌ、０．２５８ｍｍｏｌ）を、約５℃で中間体４７９（９５％、１４９ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９８□Ｌ、０．７０５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に加え、３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物（１５０ｍｇ、収率８６％）を得た。LCMS [M+H]+ 579, RT 2.03分 (方法12).
中間体４８１
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−［（２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル）アミノ］−５−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−スルホニルクロリド
中間体５３９（１．９８ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中の不完全な懸濁液に、−５℃で塩化スルホン酸（１．８ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液を滴下添加した。１０分後、外部冷却を除去し、反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応物を０．５℃に冷却し、２回目の塩化スルホン酸（１ｍＬ）を滴下添加し、反応物を周囲温度で６時間撹拌した。反応混合物を冷水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との混合物に２分かけて滴下添加した。有機層を分離し、冷蔵を維持した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、冷却した有機層を合わせ、水とブラインとの１：１混合物（１００ｍＬ）続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．７５ｇ、収率６６％）を得た。LCMS [M+H]+ 465/467, RT 3.66分 (方法10).
中間体４８２
Figure 2021527665
２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（５Ｓ）−３−｛［（ｔｒａｎｓ）−３−フルオロシクロブチル］スルファモイル｝−５−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド
（ｔｒａｎｓ）−３−フルオロシクロブタン−１−アミン塩酸塩（２７４ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６１ｍＬ、４．３７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、中間体４８１（６８０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固した。粗製の残留物をヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７００ｍｇ、収率９３％）を得た。LCMS [M+H]+ 520, RT 1.92分 (方法12).
中間体４８３
Figure 2021527665
Ｎ−［（５Ｓ）−５−アミノ−３−｛［（ｔｒａｎｓ）−３−フルオロシクロブチル］スルファモイル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］−２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド
炭酸二カリウム（７４５ｍｇ、５．３９ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）中溶液を、室温で中間体４８２（７００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中撹拌溶液に加え、混合物を４０℃で１９時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、水（１５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ約１０に中和し、ＤＣＭ中１０％メタノール（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物（５２０ｍｇ、収率８４％）を得た。LCMS [M+H]+ 424, RT 1.5分 (方法12).
中間体４８４
Figure 2021527665
Ｎ−［（５Ｓ）−５−（｛［３−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバモチオイル｝アミノ）−３−｛［（ｔｒａｎｓ）−３−フルオロシクロブチル］スルファモイル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］−２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド
中間体６４４（１２６ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を、室温で中間体４８３（９０％、２６０ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に加え、１時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固した。粗製の残留物をヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３８０ｍｇ、収率９８％）を得た。LCMS [M+H]+ 629, RT 1.95分 (方法12).
中間体４８５
Figure 2021527665
Ｎ−［（５Ｓ）−５−［（｛［３−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］イミノ｝メチリデン）アミノ］−３−｛［（ｔｒａｎｓ）−３−フルオロシクロブチル］スルファモイル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］−２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド
メタンスルホニルクロリド（４７□Ｌ、０．６０１ｍｍｏｌ）を、約５℃で中間体４８４（９０％、３８０ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２３１□Ｌ、１．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に加え、３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物（４２３ｍｇ、収率９２％）を得た。LCMS [M+H]+ 595, RT 2.01分 (方法12).
中間体４８６
Figure 2021527665
３−［（５Ｓ）−２−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）アミノ］−３−｛［（ｔｒａｎｓ）−３−フルオロシクロブチル］スルファモイル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−５−イル］−１−［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］チオ尿素
中間体５６８（１５８ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液を、室温で中間体４８３（９０％、２６０ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中撹拌溶液に加え、１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固した。粗製の残留物をヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３８０ｍｇ、定量的）を得た。LCMS [M+H]+ 613, RT 1.93分 (方法12)
中間体４８７
Figure 2021527665
Ｎ−［（５Ｓ）−５−［（｛［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］イミノ｝メチリデン）アミノ］−３−｛［（ｔｒａｎｓ）−３−フルオロシクロブチル］スルファモイル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］−２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド
メタンスルホニルクロリド（４８□Ｌ、０．６１７ｍｍｏｌ）を、約５℃で中間体４８６（３８０ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２３７□Ｌ、１．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に加え、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物（３２２ｍｇ、定量的）を得た。LCMS [M+H]+ 579, RT 2.00分 (方法12).
中間体４８８
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（５−メトキシ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）カルバモチオイルアミノ］−２−（スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体２９５（２２０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素の雰囲気下中間体５２５（２１８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液を滴下添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料をヘプタン中０から１００％酢酸エチル濃度勾配を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２７０ｍｇ、収率７７％）を得た。LCMS [M+H]+ 529, RT 1.89分 (方法12)
中間体４８９
Figure 2021527665
エチル５−アミノ−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
２，２，２−トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、０．１３５ｍｏｌ）を、室温で中間体２５（３．３０ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に滴下添加し、１時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２５ｍＬ）続いてブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物（２．５０ｇ、収率９７％）を得た。LCMS [M+H]+ 309, RT 1.55分 (方法12).
中間体４９０
Figure 2021527665
エチル２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
中間体４８９（２．５８ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で中間体２５４（１．６８ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を滴下添加し、混合物を２時間撹拌した。２回目の中間体２５４（０．５ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗製の残留物をヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．９５ｇ、収率６８％）を得た。δH (500 MHz, クロロホルム-d) 11.43 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.60 (t, J = 55.0 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.17 (br s, 1H), 4.78 (br s, 1H), 4.45 - 4.29 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.29 (dd, J = 17.0, 5.0 Hz, 1H), 2.91 - 2.79 (m, 1H), 2.79 - 2.62 (m, 2H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.73 - 1.65 (m, 1H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.18 - 1.13 (m, 2H), 1.01 - 0.94 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 498, RT 1.9分 (方法12).
中間体４９１
Figure 2021527665
エチル２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］イミノメチレンアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
メタンスルホニルクロリド（０．４７ｍＬ、６．０１ｍｍｏｌ）を、約５℃で中間体４９０（２．６０ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．２ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）中撹拌懸濁液に加え、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固して、表題化合物（２．４０ｇ、収率９５％）を得た。LCMS [M+H]+ 464, RT 2.15分 (方法12).
中間体４９２
Figure 2021527665
エチル（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
ギ酸ヒドラジド（０．９０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を、中間体４９１（２．４０ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中撹拌溶液に加え、室温で３０分間撹拌した。２Ｍ炭酸二ナトリウム水溶液（１０ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４５℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、無機固体を濾過により除去した。濾液を濃縮乾固し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ７に中和し、ＤＣＭ中１０％メタノール（２×５０ｍＬ）続いて（１：１）ＩＰＡ：ＣＨＣＬ３（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固して、粗製材料を得た。粗製材料をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で摩砕して沈殿物を得、これを濾別し、ＴＢＭＥ（２×１０ｍＬ）で洗浄して、粗製材料を得た。粗製材料をＤＣＭ中０〜２０％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより２回精製して、ラセミ体混合物（１．７０ｇ、収率６８％）を得た。これをキラルＳＦＣにより精製して、表題化合物（８５０ｍｇ、４９％）を得た。LCMS [M+H]+ 506, RT 1.82分 (方法12).キラルＬＣ＊ＲＴ１０．５４分（ピーク１）。
＊ＳＦＣＢｅｒｇｅｒ上で、実行時間３０分を使用し、６０／４０ＣＯ２／ＭＥＯＨ＋０．５％イソプロピルアミンの濃度勾配で溶出する、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ４．６×２５０ｍｍ、５μｍカラム、２．４ｍＬ／分、２００Ｂａｒを使用してキラル分析を行った。
中間体４９３
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボン酸
１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６．７ｍＬ、６．７３ｍｍｏｌ）を、中間体４９２（８５０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中撹拌溶液に加え、混合物を室温で週末にかけて撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を使用してｐＨ約５に酸性化して、白色の沈殿物を得た。これを濾別し、水（２ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中で乾燥して、表題化合物（５９０ｍｇ、収率７３％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 12.54 (br s, 1H), 12.06 (s, 1H), 8.60 - 8.05 (m, 1H), 7.05 - 6.56 (m, 1H), 6.50 - 6.10 (m, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.77 - 3.58 (m, 5H), 2.91 - 2.76 (m, 3H), 2.33 - 2.05 (m, 2H), 1.89 - 1.79(m, 1H), 0.95 - 0.81 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 478, RT 1.65分 (方法12).
中間体４９４
Figure 2021527665
（６Ｓ）−２−シクロプロピル−６−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾチオフェノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン
３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン塩酸塩（２７０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を、中間体４９３（５６０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中撹拌懸濁液に加え、混合物を５０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温で週末にかけて撹拌し、次いで３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン塩酸塩（５０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で７時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固し、ＤＣＭ中１０％メタノール（５０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）続いてブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固し、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル続いて酢酸エチル中６０％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２８９ｍｇ、収率５４％）を得た。LCMS [M+H]+ 460, RT 1.75分 (方法12)
中間体４９５
Figure 2021527665
エチル（５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
中間体５６７（３．００ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボン酸（０．８０ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）及びピリジン（２．６ｍＬ、３１．８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（６０ｍＬ）中混合物に、０℃で２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中５０％溶液、９．５ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ、滴下）を導入した。室温で１６時間後、水（２０ｍＬ）を導入し、２相混合物を１５分間激しく撹拌した。相を分離し、水性相をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過した後、濾液を真空でシリカ上に吸着させ、乾燥装填した材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中７〜６０％酢酸エチルの濃度勾配）により精製して、表題化合物（２．２４ｇ、収率６６％）を得た。δH (500 MHz, d-クロロホルム) 11.40 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.16 (dd, J = 17.1, 5.2 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.60 (dd, J = 17.2, 7.1 Hz, 1H), 2.02 (ddd, J = 9.5, 7.1, 4.4 Hz, 1H), 1.87 - 1.74 (m, 1H), 1.54 - 1.49 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.41 - 1.35 (m, 4H), 1.32 (dt,J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 1.15 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 0.76 (ddd, J = 7.8, 6.6, 4.1 Hz, 1H); LCMS [M-H]- 421, RT 2.19分 (方法12)
中間体４９６
Figure 2021527665
エチル（５Ｓ）−５−アミノ−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
中間体４９５（２．２１ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（５．００ｍＬ、７．７５ｍｍｏｌ、滴下）を導入した。反応混合物を室温に加温し、この温度で２時間維持した。反応混合物を真空で濃縮した後、残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に再度溶解し、水（２０ｍＬ）を導入した。水性相を２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液の添加によりｐＨ８に調節し、相を分離した。水性相を追加のジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過した後、濾液を真空で濃縮して、表題化合物（１．９３ｇ、定量的）を得た。δH (500 MHz, d-クロロホルム) 11.37 (s, 1H), 4.40 - 4.25 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.39 - 3.28 (m, 2H), 2.83 - 2.69 (m, 2H), 2.65 (dd, J = 16.7, 8.5 Hz, 1H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 1.89 - 1.76 (m, 1H), 1.55 - 1.46 (m, 1H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.38 - 1.35 (m, 1H), 1.34 - 1.31 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.79 - 0.75 (m, 1H); LCMS [M+H]+ 323, RT 1.55分 (方法12).
中間体４９７
Figure 2021527665
エチル（５Ｓ）−５−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］カルバモチオイルアミノ］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
中間体４９６（１．９３ｇ、＜５．２３ｍｍｏｌ）と中間体５６８（１．５４ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解した。６０分後、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水した。濾過した後、濾液を真空で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルの濃度勾配）により精製して、表題化合物（２．４７ｇ、収率８１％）を得た。δH (500 MHz, d-クロロホルム) 11.36 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.58 (t, J = 55.0 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.34 (qq, J = 10.8, 7.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 2.79 (dt, J = 16.5, 6.3 Hz, 1H), 2.67 (ddt, J = 23.2, 12.4, 6.4 Hz, 2H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 1.99 (dt, J = 13.2, 7.0 Hz, 1H), 1.53 - 1.43 (m, 1H), 1.41 - 1.34 (m, 4H), 1.29 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.79 (ddd, J = 7.8, 6.7, 4.2 Hz, 1H); LCMS [M+H]+ 512, RT 2.07分 (方法12).
中間体４９８
Figure 2021527665
エチル（５Ｓ）−５−［（｛［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］イミノ｝メチリデン）アミノ］−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンアミド］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
中間体４９７（２．４７ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、＋５℃でトリエチルアミン（４．０３ｍＬ、２８．９７ｍｍｏｌ）続いてメタンスルホニルクロリド（０．９９５ｇ、８．６９ｍｍｏｌ、滴下）を導入した。室温に加温した後、反応物をこの温度で１時間保持し、次いでジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒの浅いベッドに通して濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物（２．７６２ｇ、定量的）を得た。LCMS [M+H]+ 478, RT 2.19分 (方法12).
中間体４９９
Figure 2021527665
エチル（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
ギ酸ヒドラジド（０．８７２ｇ、１４．５１ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍＬ）中溶液を、室温で中間体４９８（２．３１ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）に導入した。１時間後、炭酸ナトリウム（１Ｍ水溶液１６．５０ｍＬ、１６．５０ｍｍｏｌ）を導入し、反応混合物を４０℃に２０時間加温した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、エタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮した後、残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に懸濁し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。水性相をジクロロメタン（５０ｍＬ）及びクロロホルム−イソプロパノール（１：１、５０ｍＬ）で抽出し、次いで全ての有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過した後、濾液を真空で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２５〜１００％酢酸エチルの濃度勾配）により精製して、表題化合物（１．６９５ｇ、収率６４％）を得た。δH (500 MHz, d-クロロホルム) 11.40 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.57 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.44 (dd, J = 17.2, 5.1 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 17.3, 7.5 Hz, 1H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 1.58 - 1.47 (m, 1H), 1.42 - 1.29 (m, 5H), 1.16 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.79 (ddd, J = 7.7, 6.7, 4.1 Hz, 1H); LCMS [M+H]+ 520, RT 1.90分(方法12)
中間体５００
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボン酸
中間体４９９（１．６８０ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフランとメタノールとの混合物（１：１、２０ｍＬ）中溶液に、室温で水酸化リチウム水和物（０．２９８ｇ、水１０ｍＬに溶解した７．０９ｍｍｏｌ）を導入した。反応混合物を４５℃に１８時間加温した。水（２０ｍＬ）で希釈した後、反応混合物を真空で濃縮して有機溶媒を除去し、水（１０ｍＬ）を残った水性溶液に加えた。水性溶液を飽和硫酸水素カリウム水溶液で酸性化した後、溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒの浅いベッドに通して濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題化合物（１．００９ｇ、１．９５ｍｍｏｌ、収率６０％）を無色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 492, RT 1.73分 (方法12).
中間体５０１
Figure 2021527665
ベンジルＮ−［（５Ｓ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−２−（スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］カルバマート
０℃に冷却した中間体２９３（１．２ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボン酸（３１４ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．１ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５５．９６７ｍＬ）中混合物に、窒素の雰囲気下Ｔ３Ｐ（５０％、３．３ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた溶液は室温に終夜ゆっくり達した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物を５分間撹拌し、次いで層を分離し、水性相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）続いてブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗製材料をヘプタン中０から１００％酢酸エチル濃度勾配を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．０６ｇ、収率７７％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.98 (s, 1H), 7.60 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 4H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.77 - 3.64 (m, 1H), 3.18 - 3.05 (m, 2H), 2.93 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.78 - 2.64 (m, 2H), 2.58 - 2.53 (m, 1H), 2.20 (dd, J = 7.5, 4.2 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 1H), 1.41 (dd, J = 7.5, 3.7 Hz, 1H), 1.36 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 1.06 - 0.97 (m, 1H), 0.99 - 0.74 (m, 4H), 0.40 (q, J = 4.7, 3.9 Hz, 2H), 0.21 (q, J = 4.9 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ 494, RT 2.08分 (方法12).
中間体５０２
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体５０１（９５０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のエタノール（３８ｍＬ）／酢酸エチル（１９ｍＬ）中溶液に、パラジウム（５．０％、４１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を水素の雰囲気下室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッド上で濾過し、エタノール及び酢酸エチルで通して洗浄し、次いで濃縮乾固して、表題化合物（６４４ｍｇ、収率７７％）を得た。LCMS [M+H]+ 360, RT 2.04分 (方法29).
中間体５０３
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（３−メチルイソチアゾール−４−イル）カルバモチオイルアミノ］−２−（スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体５０２（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、中間体４０６（６８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液を滴下添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、ヘプタン中０から１００％酢酸エチル濃度勾配を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、収率９０％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.03 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.63 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.20 - 3.06 (m, 3H), 2.74 (s, 2H), 2.70 - 2.61 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.22 (dd, J = 7.5, 4.3 Hz, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.42 (dd, J = 7.5, 3.7 Hz, 1H), 1.37 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 1.06 - 0.98 (m, 1H), 0.98 - 0.91 (m, 2H), 0.91 - 0.84 (m, 1H), 0.83 - 0.74 (m, 1H), 0.45 - 0.40 (m, 2H), 0.23 (q, J = 4.8 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ 516, RT 3.06分 (方法29).
中間体５０４
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（３−メチルイソチアゾール−４−イル）イミノメチレンアミノ］−２−（スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体５０３（２２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物に、０℃でメタンスルホニルクロリド（３６μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１．５時間撹拌し、次いで更にトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．２８ｍｍｏＬ）続いてメタンスルホニルクロリド（３６μＬ、０．４７ｍｍｏＬ）を加え、撹拌を更に４５分間続けた。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物（１８５ｍｇ、収率７４％）を得た。LCMS [M+H]+ 482, RT 3.35分 (方法29).
中間体５０５
Figure 2021527665
Ｎ−［（５Ｓ）−３−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルファモイル］−５−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
（３，３−ジフルオロシクロブチル）アンモニウムクロリド（５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０９７ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中混合物に、中間体４６２（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１５分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水性相を更に酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料をヘプタン中０から１００％酢酸エチル濃度勾配を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９１ｍｇ、収率７８％）を得た。LCMS [M+H]+ 502, RT 1.91分 (方法12).
中間体５０６
Figure 2021527665
Ｎ−［（５Ｓ）−５−アミノ−３−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
中間体５０５（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のメタノール（７．５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中懸濁液に、炭酸カリウム（７４ｍｇ、０．５４ｍｍｏＬ）を加え、混合物を４０℃で２０時間撹拌した。更に炭酸カリウム（７４ｍｇ、０．５４ｍｍｏＬ）を加え、撹拌を４０℃で合計４８時間続けた。溶媒を真空で除去し、残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）とブライン（５ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固して、表題化合物（８３ｍｇ、定量的）を得た。LCMS [M+H]+ 406, RT 1.59分 (方法12)
中間体５０７
Figure 2021527665
Ｎ−［（５Ｓ）−３−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルファモイル］−５−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
中間体５０６（８３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、５−イソチオシアナト−１，３−ジメチル−ピラゾール（３３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を滴下添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、ヘプタン中０から１００％酢酸エチル濃度勾配を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９５ｍｇ、収率８３％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.35 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.65 - 4.47 (m, 1H), 3.68 - 3.57 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.11 (dd, J = 16.6, 4.7 Hz, 1H), 2.85 - 2.66 (m, 4H), 2.57 (dd, J = 16.7, 8.1 Hz, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.97 - 1.90 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 0.97 - 0.84 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 559, RT 1.84分 (方法12).
中間体５０８
Figure 2021527665
Ｎ−［（５Ｓ）−３−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルファモイル］−５−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）イミノメチレンアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
中間体５０７（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中混合物に、０℃でメタンスルホニルクロリド（１４□Ｌ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで更にメタンスルホニルクロリド（１４□Ｌ、０．１８ｍｍｏｌ）続いてトリエチルアミン（０．０６７ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え（３０分間隔で３回）、反応物を合計３．５時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、収率７９％）を得た。LCMS [M+H]+ 525, RT 1.91分 (方法12).
中間体５０９
Figure 2021527665
Ｎ−［（５Ｓ）−３−｛［（ｃｉｓ）−３−フルオロシクロブチル］スルファモイル｝−５−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
ｃｉｓ−（３−フルオロシクロブチル）アンモニウムクロリド（５２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．８ｍＬ）中混合物に、中間体４６２（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をヘプタン中０から１００％酢酸エチル濃度勾配を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、収率８２％）を得た。LCMS [M+H]+ 484, RT 1.89分 (方法12).
中間体５１０
Figure 2021527665
Ｎ−［（５Ｓ）−５−アミノ−３−｛［（ｃｉｓ）−３−フルオロシクロブチル］スルファモイル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
中間体５０９（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のメタノール（９．５ｍＬ）と水（１．９ｍＬ）との混合物中懸濁液に、炭酸二カリウム（１８９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で１５時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）とブライン（５ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固して、表題化合物（１００ｍｇ、定量的）を得た。LCMS [M+H]+ 388, RT 1.52分 (方法12)
中間体５１１
Figure 2021527665
Ｎ−［（５Ｓ）−５−（｛［３−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバモチオイル｝アミノ）−３−｛［（ｃｉｓ）−３−フルオロシクロブチル］スルファモイル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
中間体５１０（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、中間体６４４（５６ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液を滴下添加した。混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで濃縮乾固し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０から１００％酢酸エチル濃度勾配）により精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、収率８３％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.39 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.37 - 8.07 (m, 2H), 7.21 (t, J = 73.5 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.71 (dp, J = 56.4, 6.8 Hz, 1H), 4.62 - 4.50 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 2.77 - 2.70 (m, 2H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 2H), 2.09 - 1.88 (m, 4H), 1.87 - 1.74 (m, 1H), 0.97 - 0.87 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 593, RT 1.89分 (方法12).
中間体５１２
Figure 2021527665
Ｎ−［（５Ｓ）−５−［（｛［３−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］イミノ｝メチリデン）アミノ］−３−｛［（ｃｉｓ）−３−フルオロシクロブチル］スルファモイル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
中間体５１１（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物に、０℃でメタンスルホニルクロリド（１９□Ｌ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌した。トリエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．６６ｍｍｏＬ）続いてメタンスルホニルクロリド（１９μＬ、０．２４ｍｍｏＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物（１４０ｍｇ、収率８９％）を得た。LCMS [M+H]+ 559, RT 1.97分 (方法12)
中間体５１３
Figure 2021527665
Ｎ−［（５Ｓ）−３−｛［（ｔｒａｎｓ）−３−フルオロシクロブチル］スルファモイル｝−５−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）アンモニウムクロリド（５２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．８ｍＬ）中混合物に、中間体４６２（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０から１００％酢酸エチル濃度勾配）により精製して、表題化合物（１１３ｍｇ、収率８４％）を得た。LCMS [M+H]+ 484, RT 1.89分 (方法12).
中間体５１４
Figure 2021527665
Ｎ−［（５Ｓ）−５−アミノ−３−｛［（ｔｒａｎｓ）−３−フルオロシクロブチル］スルファモイル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
中間体５１３（１１０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）のメタノール（９．５ｍＬ）と水（１．９ｍＬ）との混合物中懸濁液に、炭酸二カリウム（１８９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で１５時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）とブライン（５ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固して、表題化合物（１１５ｍｇ、定量的）を得た。LCMS [M+H]+ 388, RT 1.54分 (方法12).
中間体５１５
Figure 2021527665
Ｎ−［（５Ｓ）−５−（｛［３−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバモチオイル｝アミノ）−３−｛［（ｔｒａｎｓ）−３−フルオロシクロブチル］スルファモイル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
中間体５１４（１１５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中懸濁液に、中間体６４４（６４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液を滴下添加し、混合物を室温で１５時間撹拌した。ＴＨＦ（３ｍＬ）続いてトリエチルアミン（８２μＬ、０．５９ｍｍｏＬ）を加え、反応混合物を４時間撹拌し、次いで濃縮乾固した。粗製の残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０から１００％酢酸エチル濃度勾配）により精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率６７％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.38 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.34 - 8.12 (m, 2H), 7.21 (t, J = 73.5 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.27 - 5.02 (m, 1H), 4.62 - 4.50 (m, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 2H), 2.59 (dd, J = 16.6, 8.5 Hz, 1H), 2.40 - 2.10 (m, 4H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.96 - 1.89 (m, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 0.97 - 0.85 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 593, RT 1.9分 (方法12)
中間体５１６
Figure 2021527665
Ｎ−［（５Ｓ）−５−［（｛［３−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］イミノ｝メチリデン）アミノ］−３−｛［（ｔｒａｎｓ）−３−フルオロシクロブチル］スルファモイル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
中間体５１５（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物に、０℃でメタンスルホニルクロリド（１７□Ｌ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いでこれをＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物（８８ｍｇ、収率７０％）を得た。LCMS [M+H]+ 559, RT 1.98分 (方法12).
中間体５１７
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−メトキシ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）カルバマート
５−メトキシ−２−メチル−ピラゾール−３−カルボン酸（１．０ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．１４ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（４．１４ｍＬ、１９．２１ｍｍｏｌ）を導入した。反応物を８５℃に５時間加温した。真空で濃縮した後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル濃度勾配）により精製して、表題化合物（１．０５ｇ、収率６８％）を得た。δH (500 MHz, d6-dmso) 9.28 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 1.45 (s, 9H); LCMS [M+H]+228, RT 1.37分 (方法18).
中間体５１８
Figure 2021527665
（５−メトキシ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アンモニウムクロリド
中間体５１７（１２７０ｍｇ、５．５９ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（１１ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１４ｍＬ、５５．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌を続けた。反応混合物を濃縮乾固して、表題化合物（９３０ｍｇ、定量的）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 5.14 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.48 (s, 3H).
注意：３つの交換可能なプロトンは観測されなかった。
中間体５１９
Figure 2021527665
Ｎ−［（５Ｓ）−３−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルファモイル］−５−［（５−メトキシ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
ジ（イミダゾール−１−イル）メタンチオン（９０％、６４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピル−プロパン−２−アミン（０．１１ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．２ｍＬ）中溶液に、中間体５１８（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。溶液を室温で３６時間撹拌し、次いで中間体５０６（８３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮乾固し、粗製材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０から１００％酢酸エチル濃度勾配）により精製して、表題化合物（９２ｍｇ、収率７７％）を得た。LCMS [M+H]+ 575, RT 1.91分 (方法12).
中間体５２０
Figure 2021527665
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（５Ｓ）−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−５−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド
シクロプロピルメタンアミン（９０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３５０□Ｌ、２．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物に、中間体４７４（３８０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物を蒸発乾固した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固した。粗製材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０から１００％酢酸エチル濃度勾配）により精製して、表題化合物（３７７ｍｇ、収率９２％）を得た。LCMS [M+H]+ 484, RT 1.94分 (方法12).
中間体５２１
Figure 2021527665
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（５Ｓ）−５−アミノ−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド
炭酸二カリウム（３９８ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）中溶液を、中間体５２０（３７０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。混合物を４０℃で２４時間加熱した。次いで反応混合物を蒸発乾固し、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中１０％メタノール（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固して、表題化合物（２７０ｍｇ、収率７４％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 4.99 - 4.77 (m, 1H), 3.10 - 3.06 (m, 1H), 3.05 - 2.99 (m, 1H), 2.73 - 2.55 (m, 4H), 2.47 - 2.25 (m, 2H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 1.61 - 1.39 (m, 2H), 1.30 - 1.11 (m, 1H), 0.88 - 0.71 (m, 1H), 0.42 - 0.28 (m, 2H), 0.14 - -0.00 (m, 2H).
中間体５２２
Figure 2021527665
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（５Ｓ）−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−５−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド
中間体５２１（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、中間体５６８（９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、粗製材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０から１００％酢酸エチル濃度勾配）により精製して、表題化合物（１３２ｍｇ、収率９４％）を得た。LCMS [M+H]+ 577, RT 1.94分 (方法12)
中間体５２３
Figure 2021527665
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（５Ｓ）−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−５−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド
中間体５２１（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、中間体６４４（７１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を滴下添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで濃縮乾固し、粗製材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０から１００％酢酸エチル濃度勾配）により精製して、表題化合物（１３７ｍｇ、収率９３％）を得た。LCMS [M+H]+ 593, RT 1.96分 (方法12).
中間体５２４
Figure 2021527665
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（５Ｓ）−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−５−［（５−メトキシ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド
ジ（イミダゾール−１−イル）メタンチオン（７５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピル−プロパン−２−アミン（０．１３ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物に、中間体５１８（６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。溶液を室温で終夜撹拌した。次いでこの溶液を中間体５２１（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いでＤＣＭ（５ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）との間で分配した。水性相をＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗製材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０から１００％酢酸エチル濃度勾配）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率７３％）を得た。LCMS [M+H]+ 557, RT 1.88分 (方法12).
中間体５２５
Figure 2021527665
Ｎ−（５−メトキシ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）イミダゾール−１−カルボチオアミド
ジ（イミダゾール−１−イル）メタンチオン（９０％、８９０ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピル−プロパン−２−アミン（１．６ｍＬ、８．９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中混合物に、（５−メトキシ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アンモニウムクロリド（７００ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を次の合成ステップに直接使用した（１０１５ｍｇ、定量的）。LCMS [M+H]+ 238, RT 1.69分 (方法12).
中間体５２６
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（５−メトキシ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１１７（９４０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、中間体５２５（１００３ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水した。次いで溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０から１００％酢酸エチル濃度勾配）により精製して、表題化合物（１３９８ｍｇ、収率９３％）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.09 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.79 - 7.59 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.63 - 4.41 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.21 - 3.00 (m, 3H), 2.82 - 2.59 (m, 3H), 2.07 0.98 (m, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.09 - 0.98 (m, 1H), 0.93 - 0.80 (m, 4H), 0.51 - 0.40 (m, 2H), 0.29 - 0.16 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 503, RT 1.80分 (方法12).
中間体５２７
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］カルバマート
中間体２６（２７．６０ｇ、７２．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２４０ｍＬ）中溶液を、１７０℃で２時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、溶液を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈した。有機相を水（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を真空で除去した。残留物をヘプタン中酢酸エチル（５％から８０％）の濃度勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１４．２ｇ、収率５８％）を得た。δH (250 MHz, クロロホルム-d) 8.30 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 2.85 (dd, J = 15.8, 5.0 Hz, 1H), 2.74 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.36 (dd, J = 15.9, 7.3 Hz, 1H), 2.09 - 1.95 (m, 1H), 1.88 - 1.73 (m, 1H), 1.59 - 1.49 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.16 - 1.02 (m, 2H), 0.89 - 0.79 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 337, RT 2.77分 (方法12)
中間体５２８
Figure 2021527665
Ｎ−［５−アミノ−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
中間体５２７（１１．１３ｇ、３３．０８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１７６ｍＬ）中懸濁液に、７℃で塩化スルホン酸（１１ｍＬ、１６５．４９ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下添加した。室温で２０分後、反応物を７０℃に３時間加熱した。室温にした時点で、混合物を外部冷却（２℃）した１−シクロプロピルメタンアミン（６０ｍＬ、６９１．７８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２５ｍＬ、１７６．８９ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３中混合物に２０分かけて（９℃を超えない）加えた。反応物を室温に１８時間かけてゆっくり加温した。次いで揮発物を真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（０．７５Ｌ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．５Ｌ）を、続いて水（０．７５Ｌ）を加えた。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×０．２５Ｌ）で抽出した。次いで有機層を合わせ、飽和Ｎａ２ＣＯ３（２×０．５Ｌ）、水（２×０．５Ｌ）の１：１混合物及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．５Ｌ）で洗浄した。有機層を分離し、合わせた第二の水性洗液を羊毛に通して濾過した。水性濾液をＥｔＯＡｃ（２×０．２５Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３００ｍｌ）とブライン（０．２５Ｌ）との混合物で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の固体をシリカゲル上に吸着させ、ＤＣＭ中０から１０％メタノール中７Ｍ ＮＨ３濃度勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た（４．４９ｇ、収率３２％）。δH (500 MHz, DMSO-d6) 3.04 - 2.95 (m, 2H), 2.74 - 2.64 (m, 3H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 2H), 1.54 - 1.43 (m, 1H), 0.93 - 0.82 (m, 4H), 0.84 - 0.70 (m, 1H), 0.39 - 0.30 (m, 2H), 0.11 - 0.03 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 370, RT 1.62分 (方法10).
中間体５２９
Figure 2021527665
Ｎ−［３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−５−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
中間体５２８（８５％、９５０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中溶液に、中間体２５４（９２％、０．５４ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を加えた。溶液を室温で１０分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０から５０％ＥｔＯＡｃ濃度勾配）により精製して、表題化合物（１１２７ｍｇ、収率８５％）を得た。δH (250 MHz, クロロホルム-d) 10.48 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.69 (d, J = 55.0 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.22 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.86 - 4.62 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.33 (dd, J = 16.1, 5.3 Hz, 1H), 2.98 - 2.65 (m, 4H), 2.65 - 2.34 (m, 1H), 2.14 (s, 1H), 2.00 - 1.62 (m, 2H), 1.73 - 1.59 (m, 1H), 1.14 (p, J = 4.1, 3.5 Hz, 2H), 1.04 - 0.78 (m, 3H), 0.61 - 0.37 (m, 2H), 0.21 - -0.00 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 559, RT 1.92分 (方法12).
中間体５３０
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボン酸
中間体６６７（１．２０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で水中１Ｎ水酸化ナトリウム（４ｍＬ）を加えた。４８時間後、反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈し、相を分離し、有機物を廃棄した。水溶液をＤＣＭ（８×１５ｍＬ、ＩＰＡ（３ｍＬ）を含有）で再度抽出した。水性相を０．５Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）で酸性化してベージュ色の沈殿物を得、これを濾過し、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した。水性相を（３０ｍＬ次いで２×１５ｍＬ、ＩＰＡ（３ｍＬ）を含有）を含むクロロホルムで抽出し、合わせた有機物を乾燥（相分離器）し、真空で濃縮した。これを沈殿物と合わせ、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で摩砕することにより更に精製して、表題化合物（４３０ｍｇ、収率４２％）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 13.28 (s, 1H), 12.04 (s, 1H), 11.72 - 10.93 (m, 0.5H), 8.75 (s, 0.5H), 8.49 - 8.11 (m, 1H), 7.47 - 6.99 (m, 1H), 5.99 - 5.61 (m, 1H), 5.23 (dp, J = 56.6, 6.3 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.60 - 3.45 (m, 3H), 3.45 - 3.35 (m, 3H), 2.91 - 2.75 (m, 3H), 2.64 - 2.52 (m, 3H), 2.31 - 2.18 (m, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 1H).
中間体５３１
Figure 2021527665
（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−［（５Ｓ）−３−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−５−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブタンアミン塩酸塩（１５９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３５０□Ｌ、２．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物に、中間体４７４（３８０ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固した。残留物をシリカ上に吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０から１００％ＥｔＯＡｃ濃度勾配）により精製して、表題化合物（３７６ｍｇ、収率８９％）を得た：δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.47 (br s, 1H), 9.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22 (br s, 1H), 5.26 - 5.06 (m, 1H), 5.06 - 4.83 (m, 1H), 4.16 - 3.99 (m, 1H), 3.99 - 3.81 (m, 1H), 3.09 (dd, J = 16.7, 5.3 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.43 - 2.04 (m, 5H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.87 - 1.71 (m, 1H), 1.70 - 1.52 (m, 1H), 1.38 - 1.22 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 502, RT 1.92分 (方法12).
中間体５３２
Figure 2021527665
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（５Ｓ）−５−アミノ−３−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド
炭酸カリウム（４１１ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を、中間体５３１（３７３ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）と水（３ｍＬ）との混合物中溶液に加えた。混合物を４０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、水（１０ｍＬ）で希釈し、水性層を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ約１０に調節した後、ＤＣＭ中１０％メタノール（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固して、表題化合物（３１０ｍｇ、収率８６％）を得た。δH (500 MHz, クロロホルム-d) 10.51 (s, 1H), 5.21 - 5.03 (m, 1H), 5.01 - 4.76 (m, 1H), 4.06 - 3.93 (m, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.84 - 2.67 (m, 2H), 2.58 - 2.41 (m, 2H), 2.39 - 2.17 (m, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.73 - 1.40 (m, 6H). LCMS [M+H]+ 406, RT 0.86分 (方法11).
中間体５３３
Figure 2021527665
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（５Ｓ）−５−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］カルバモチオイルアミノ］−３−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド
中間体５３２（１６５ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、中間体５６８（１０１ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２０分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０から６０％ＥｔＯＡｃ濃度勾配）により精製して、表題化合物（１９５ｍｇ、収率８３％）を得た。LCMS [M+H]+ 595, RT 1.92分 (方法12).
中間体５３４
Figure 2021527665
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（５Ｓ）−５−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］カルバモチオイルアミノ］−３−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド
中間体５３２（１５７ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、中間体６４４（７９ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を１５分間撹拌し、次いで溶媒を除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０から６０％ＥｔＯＡｃ濃度勾配）により精製して、表題化合物（２１７ｍｇ、収率８５％）を得た：LCMS [M+H]+ 611, RT 1.93分 (方法12).
中間体５３５
Figure 2021527665
エチル（５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
外部冷却（−２．１℃）した中間体５６７（１０．０８ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸（３．２６ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中混合物に、ピリジン（８．６ｍＬ、０．１０６ｍｏｌ）を加えた。次いで、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（５０％、３３ｍＬ、５５．４ｍｍｏｌ）を８分間かけて滴下添加した。反応物をゆっくり加温し、少なくとも１８時間撹拌した。水（７０ｍＬ）を加え、２相混合物を約１０分間撹拌した。有機層を分離し、水性層をＤＣＭ（４×３５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（７０ｍＬ）、ブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の固体をシリカゲル上に吸着させ、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０から１００％ＥｔＯＡｃ濃度勾配）により部分的に精製して、不純物を含む生成物を得た。これをヘプタン中１７％ＥｔＯＡｃの溶液中で超音波処理することにより更に精製し、続いて氷浴中で冷却した後、濾別した。固体をヘプタン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、表題化合物（６．７５ｇ、収率５７％）を得た。δH (400 MHz, クロロホルム-d) 11.59 (s, 1H), 4.71 - 4.53 (m, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.08 - 3.90 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 17.1, 5.1 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.69 - 2.49 (m, 2H), 2.34 - 2.19 (m, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.93 - 1.74 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS [M+H-tBu]+ 389, RT 4.12分 (方法10).
中間体５３６
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−［（２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボン酸
外部冷却した中間体５３５（６．５４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）とＭｅＯＨ（４５ｍＬ）との混合物中懸濁液に、水酸化リチウム水和物（１．２５ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を加えた。固体がほぼ溶解した時点で、水（４５ｍＬ）を１分かけてゆっくり注ぎ入れ、この時点で濃厚沈殿物が生成した。次いで反応混合物を４０℃に１６．５時間加熱した。冷却した反応混合物は２０℃で除去した軽い揮発物を有し、次いで水（５０ｍＬ）及び１０％クエン酸（１００ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水とブラインとの１：１混合物（５０ｍＬ）続いてブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。単離した固体をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）とヘプタン（１００ｍＬ）との混合物中で超音波処理し、固体を濾別し、ヘプタン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。単離した生成物をヘプタン中１０％ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中で超音波処理することにより更に精製し、濾別し、ヘプタン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、表題化合物（４．３４ｇ、収率６８％）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 13.11 (s, 1H), 11.49 (s, 1H), 6.92 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.65 - 3.53 (m, 1H), 3.05 (dd, J = 16.8, 4.3 Hz, 1H), 2.77 - 2.59 (m, 2H), 2.56 - 2.51 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.68 - 1.56 (m, 1H), 1.39 (s, 9H). LCMS [M-H]- 415, RT 3.35分 (方法10).
中間体５３７
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（５Ｓ）−２−［（２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］カルバマート
中間体５３６（４．３４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３５ｍＬ）中溶液を、１７０℃に６時間加熱した。冷却した反応混合物は真空で濃縮した揮発物を有していた。粗製の残留物をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０から５０％ＥｔＯＡｃ濃度勾配）により精製して、表題化合物（２．５１ｇ、収率６７％）を得た。δH (500 MHz, クロロホルム-d) 8.85 (s, 1H), 6.37 - 6.15 (m, 1H), 4.83 - 4.52 (m, 1H), 3.91 (s, 1H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.72 (s, 2H), 2.53 - 2.42 (m, 1H), 2.38 - 2.29 (m, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.83 - 1.69 (m, 2H), 1.46 (s, 9H). LCMS [M+H]+ 373, RT 3.31分 (方法10).
中間体５３８
Figure 2021527665
［（５Ｓ）−２−［（２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］アンモニウム２，２，２−トリフルオロアセタート
中間体５３７（２．５１ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中懸濁液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ、６７．３ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加えた。反応物を１８時間撹拌した後、揮発物を真空で濃縮し、ＤＣＭ及びヘプタンで２回共沸した。残留物を真空下で濃縮して、表題化合物（２．６０ｇ、収率１００％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.45 (s, 1H), 8.00 (s, 3H), 6.42 (s, 1H), 3.50 - 3.38 (m, 1H), 2.88 (dd, J = 15.9, 5.1 Hz, 1H), 2.81 - 2.66 (m, 3H), 2.49 - 2.45 (m, 1H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 2H), 1.83 - 1.72 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 273, RT 1.07分 (方法10).
中間体５３９
Figure 2021527665
２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（５Ｓ）−５−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
外部冷却（約０℃）した中間体５３８（２．６０ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（３．８ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下添加した。更に５分間撹拌した後、エチル２，２，２−トリフルオロアセタート（３．２ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下添加した。更に５分後、外部冷却を除去し、反応物を周囲温度で１７時間撹拌した。揮発物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、有機相を水とブラインとの１：１混合物（２５ｍＬ）、ブライン（１２．５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の固体をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０から６０％ＥｔＯＡｃ濃度勾配）により精製して、表題化合物（２．１９ｇ、収率８８％）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.33 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 6.42 - 6.33 (m, 1H), 4.10 - 3.92 (m, 1H), 2.86 - 2.68 (m, 4H), 2.55 - 2.45 (m, 1H), 2.08 - 1.90 (m, 3H), 1.87 - 1.72 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 369, RT 2.95分 (方法10).
中間体５４０
Figure 2021527665
Ｎ−［（５Ｓ）−３−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルファモイル］−５−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］−２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボキサミド
中間体４８１（４２ｍｇ、０．０９００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．０３８ｍＬ、０．２７０ｍｍｏｌ）を、続いて３，３−ジフルオロシクロブタン−１−アミン塩酸塩（１９ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を反応物に加えた。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を除去して、固体を得た。ヘプタン中０から４０％ＥｔＯＡｃ濃度勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た（３３ｍｇ、純度１００％。収率６８％）：LCMS [M+H]+ 538, RT 1.96分 (方法12).
中間体５４１
Figure 2021527665
Ｎ−［（５Ｓ）−５−アミノ−３−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］−２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボキサミド
中間体５４０（３５４ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）のメタノール（２３ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（３４１ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を、続いて水（２．３ｍＬ）を加えた。混合物を４０℃で２２時間激しく撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を加え、有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０から４０％ＥｔＯＡｃ濃度勾配）により精製して、表題化合物（２７４ｍｇ、収率９４％）を得た。LCMS [M+H]+ 442, RT 1.57分 (方法12).
中間体５４２
Figure 2021527665
Ｎ−［（５Ｓ）−３−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルファモイル］−５−［（５−メトキシ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］−２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボキサミド
中間体５４１（２９０ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、中間体５２５（２３４ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を７２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）との間で分配した。水溶液をＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０から８０％ＥｔＯＡｃ濃度勾配）により精製して、表題化合物（３５６ｍｇ、収率８０％）を得た。LCMS [M+H]+ 611, RT 1.90分 (方法12).
中間体５４３
Figure 2021527665
Ｎ−［３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−５−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
中間体５２８（１４５０ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−イソチオシアナト−１，３−ジメチル−ピラゾール（８０％、９０１．７７ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５分間撹拌した。反応物を５−イソチオシアナト−１，３−ジメチル−ピラゾール（８０％、９１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）で再度処理した。反応物を更に１０分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０から７５％ＥｔＯＡｃ濃度勾配）により精製して、表題化合物（１８４７ｍｇ、収率８５％）を得た。δH (250 MHz, クロロホルム-d) 10.50 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.94 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.82 - 4.56 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.30 (dd, J = 16.4, 4.8 Hz, 1H), 2.96 - 2.66 (m, 4H), 2.65 - 2.45 (m, 1H), 2.29 - 2.13 (m, 4H), 1.96 - 1.77 (m, 1H), 1.69 - 1.60 (m, 1H), 1.20 - 1.05 (m, 2H), 1.05 - 0.79 (m, 3H), 0.58 - 0.44 (m, 2H), 0.23 - 0.08 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 523, RT 1.85分 (方法12).
中間体５４４
Figure 2021527665
Ｎ−［３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−５−［３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
中間体５４３（９９６ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（７９６μｌ、５．７２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−２０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（１６６．３μｌ、２．１３ｍｍｏｌ）を加えた。−２０℃浴を氷浴で置き換え、反応物を５分間撹拌した。更なる量のメタンスルホニルクロリド（１９３μｌ、２．４８ｍｍｏｌ）を−２０℃で加えた。次いで０℃で１５分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を溶液に加え、ＤＣＭ層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を３０℃で除去して、カルボジイミド中間体を得た。無水ＭｅＯＨ中１Ｍギ酸ヒドラジド（１０ｍＬ）をカルボジイミドに加えた。反応物を２０分間撹拌した。１０重量％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（６．０６ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）を溶液に加え、続いてＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えた。反応物を５０℃で４時間及び室温で１８時間加熱した。ほとんどのＭｅＯＨを除去し、水（１０ｍＬ）を加えた。混合物を１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層の溶媒を除去して、オレンジ色の油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０から１０％ＭｅＯＨ濃度勾配）により精製して、表題化合物（３７０ｍｇ、収率３６％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.74及び8.42 (2 x s, 1H, 回転異性体), 10.47 (s, 1H), 8.38及び8.15(2 x s, 1H, 回転異性体), 8.03-7.92 (m, 1H), 5.93及び5.72 (2 x s, 1H, 回転異性体), 4.57 - 4.40 (m, 1H), 3.57及び3.48 (2 x s, 3H, 回転異性体), 2.94 - 2.78 (m, 3H), 2.79 - 2.64 (m, 2H), 2.34 - 2.14 (m, 2H), 2.07 (2 x s, 3H, 回転異性体), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.00 - 0.84 (m, 4H), 0.82 - 0.65 (m, 1H), 0.43 - 0.29 (m, 2H), 0.16 - -0.00 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 531, RT 2.33分 (方法10).
中間体５４５
Figure 2021527665
エチル５−アミノ−１−［２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］イミダゾール−４−カルボキシラート
エチル２−アミノ−２−シアノ−アセタート（２７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中溶液に、オルトギ酸トリエチル（０．０２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密封し、９０℃で１時間加熱した。溶液を冷却し、中間体５２８（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、続いてアセトニトリル（１ｍＬ）を加えた。反応物を１９時間撹拌した。沈殿物を濾過し、氷冷したアセトニトリル（２ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（５５ｍｇ、収率７８％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.46 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.08 (s, 2H), 4.48 - 4.34 (m, 1H), 4.25 - 4.10 (m, 2H), 3.27 - 3.16 (m, 2H), 2.90 - 2.75 (m, 3H), 2.75 - 2.68 (m, 2H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.97 - 1.83 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.98 - 0.82 (m, 4H), 0.80 - 0.71 (m, 1H), 0.44 - 0.31 (m, 2H), 0.13 - -0.01 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 508, RT 2.35分 (方法10).
中間体５４６
Figure 2021527665
Ｎ−［３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−５−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
中間体５２８（１４５０ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、中間体２６２（８９％、１．１ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を５分間撹拌した。溶媒を除去して、茶色の油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０から６０％ＥｔＯＡｃ濃度勾配）により精製して、表題化合物（２．１６ｇ、収率８６％）を得た。δH (500 MHz, クロロホルム-d) 10.48 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.10 - 4.97 (m, 1H), 4.90 - 4.68 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.35 - 3.22 (m, 1H), 2.89 - 2.81 (m, 2H), 2.81 - 2.69 (m, 2H), 2.68 - 2.55 (m, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.69 - 1.60 (m, 1H), 1.16 - 1.08 (m, 2H), 1.02 - 0.81 (m, 3H), 0.55 - 0.40 (m, 2H), 0.15 - 0.07 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 577, RT 1.99分 (方法12).
中間体５４７
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］カルバモチオイルアミノ］−２−［［（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体３１０（１４３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。次いで中間体６４４（７３．４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間次いで室温で５時間撹拌した。ＤＣＭを、続いて水（３０ｍＬ）を加えた。水性層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下で濃縮した。残留物を０〜８０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、収率８５％）を得た。LCMS [M+H]+ 557, RT 1.82分 (方法12).
中間体５４８
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］イミノメチレンアミノ］−２−［［（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体５４７（１８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１３５□Ｌ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（２８□Ｌ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を続いて飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）を加えた。水性層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下で濃縮して、表題化合物（１６５ｍｇ、収率９１％）を得た。LCMS [M+H]+ 523.0, RT 1.93分 (方法12).
中間体５４９
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１１７（４０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。次いで中間体６４４（２４．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間次いで室温で５時間撹拌した。ＤＣＭを続いて水（３０ｍＬ）を加えた。水性層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下で濃縮した。残留物をヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物表題化合物（４１ｍｇ、収率６３％）を得た。LCMS [M+H]+ 539, RT 1.89分 (方法12).
中間体５５０
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］イミノメチレンアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体５４９（４１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（３２□Ｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、次いでメタンスルホニルクロリド（６□Ｌ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）を続いて飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。水性層をＤＣＭ（２×１５ｍｌ）で抽出し、有機画分を合わせ、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下で濃縮して、表題化合物（３８ｍｇ、収率９８％）を得た。LCMS [M+H]+ 505, RT 1.99分 (方法12).
中間体５５１
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体３１０（１４３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。次いで中間体２６２（７３．３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間次いで室温で５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次いで水（３０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下で濃縮した。残留物をヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１６３ｍｇ、収率８１％）を得た。LCMS [M+H]+ 559, RT 1.90分 (方法12).
中間体５５２
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［［（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］イミノメチレンアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体５５１（１６３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１２２□Ｌ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（２５□Ｌ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム溶液（１５ｍＬ）で希釈した。水性層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、収率９２％）を得た。LCMS [M+H]+ 525, RT 1.99分 (方法12).
中間体５５３
Figure 2021527665
ベンジルＮ−（３−オキソシクロヘキシル）カルバマート
カルバミン酸ベンジル（８０ｇ、５３０ｍｍｏｌ）及び２−シクロヘキセン−１−オン（５０ｇ、５１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、硝酸ビスマス（ＩＩＩ）五水和物（２５ｇ、５１ｍｍｏｌ）を１５分かけて少しずつ加えた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（４００ｍｌ）で希釈し、セライトに通して濾過し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２回）、水、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を真空で除去して、黄色／オレンジ色のゴム状物を得、これは固化した。これをエーテルで摩砕し、約１時間撹拌した。スラリー液を濾過し、エーテル（×３）で洗浄して、表題化合物（６２ｇ、収率４８％）を得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.27 (m, 5H), 5.01 (s, 2H), 3.76 - 3.62 (m, 1H), 2.48 - 2.11 (m, 4H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.66 - 1.46 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 248 , RT 0.84分 (方法7).
中間体５５４
Figure 2021527665
メチル２−アミノ−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
シアノ酢酸メチル（２５．０ｇ、２５０ｍｍｏｌ）、中間体５５３（６１．８ｇ、２５０ｍｍｏｌ）及びモルホリン（３２．６ｇ、３７５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中溶液に、硫黄（８．８１ｇ、２７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で３０分間次いで７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空で除去した。残留物をジエチルエーテル（７５０ｍＬ）中で４時間撹拌し、粗生成物を濾別した。これをメタノール／水から再結晶化して、表題化合物（４０．７ｇ、収率４５％）を得た。LCMS [M+H]+ 361 , RT 1.10分 (方法7).
中間体５５５
Figure 2021527665
メチル５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
中間体５５４（２５．０ｇ、６９．４ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３．５ｇ、１０４ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．４３７ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１５．９ｇ、７２．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流状態で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、次いで水次いでブラインで洗浄した。有機相を相分離カートリッジに通し、溶媒を真空で除去した。粗生成物をイソヘキサン中８〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１３．８ｇ、４３％）を無色のゴム状物として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 10.16 (s, 1H), 7.44 - 7.27 (m, 6H), 5.03 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.70 (s, 1H), 3.02 (dd, J = 16.8, 5.4 Hz, 1H), 2.77 - 2.57 (m, 2H), 2.55 - 2.43 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.72 - 1.57 (m, 1H), 1.48 (s, 9H). LCMS [M-H]- 459 , RT 1.60分 (方法7).
中間体５５６
Figure 2021527665
５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボン酸
中間体５５５（１３．８ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（３．８４ｇ、８９．７ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を５０℃で１２時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空で除去した。残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水性相をＥｔＯＡｃ（×２）で更に抽出した。合わせた有機抽出物を水次いでブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空で除去して、表題化合物（１２．２ｇ、９１％）を得た。LCMS [M+H]+ 447 , RT 0.89分 (方法7).
中間体５５７（ＳＮ１６１４６５／００３）
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］カルバマート
中間体５５６（１２．２ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．４２ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルメチルアミン（３．１７ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でＨＡＴＵ（２０．８ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間撹拌し、次いで溶媒を真空で除去した。残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水性相をＥｔＯＡｃ（×２）で更に抽出した。合わせた有機抽出物を水次いでブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空で除去して、茶色のゴム状物を得た。粗生成物をイソヘキサン中５〜３５％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１０．２ｇ、７５％）を無色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 500 , RT 2.94分 (方法3).
中間体５５８
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（５Ｓ）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］カルバマート
中間体５５７（１６．９ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）のキラル分離により表題化合物を得て、表題化合物を得た。ピーク１（９．２４ｇ、収率５５％）。δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.23 (s, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.28 (m, 5H), 5.04 (s, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.17 - 3.05 (m, 2H), 2.94 (dd, J = 16.0, 5.2 Hz, 1H), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.06 - 0.95 (m, 1H), 0.45 - 0.36 (m, 2H), 0.26 - 0.17 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 500 , RT 3.00分 (方法3).キラルＬＣ＊ＲＴ３．２９分、
＊Ａｇｉｌｅｎｔ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ １２９０上で、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、定組成ヘプタン中５０％ＩＰＡ（＋０．１％ＤＥＡ）方法を使用して溶出、流速１．５ｍＬ／分、１００ｂａｒ及び実行時間８分を使用してキラル分析を行った。
中間体５５９
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（５Ｓ）−５−アミノ−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］カルバマート
中間体５５８（４．０ｇ、８．００ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）中溶液に、１０％炭素担持パラジウム（０．８０ｇ）を加えた。水素の雰囲気下５日間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、メタノールで洗浄し、溶媒を真空で除去して、表題化合物（２．４４ｇ、収率８３％）を緑色／黄色の粘着性固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 7.77 (s, 1H), 3.72 - 3.37 (m, 3H), 3.18 - 2.98 (m, 3H), 2.89 (dd, J = 15.9, 5.0 Hz, 1H), 2.75 - 2.54 (m, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.59 - 1.50 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.08 - 0.96 (m, 1H), 0.46 - 0.38 (m, 2H), 0.27 - 0.19 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 366 , RT 1.88分 (方法3).
中間体５６０
Figure 2021527665
メチル（５Ｓ）−２−アミノ−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート、塩酸塩
中間体５６７を調製するために使用した方法と同様の方法を使用して、ベンジルＮ−（３−オキソシクロヘキシル）カルバマート、シアノ酢酸メチル及び硫黄から表題化合物を調製した。イソ−プロパノール中で塩を生成した後、表題化合物を灰白色の固体として単離した（８９．５ｇ、収率２５％）。LCMS [M+H]+ 361, RT 1.90分 (方法12).
中間体５６１
Figure 2021527665
メチル（５Ｓ）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
中間体５６０（３１．２ｇ、７６．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４５０ｍＬ）中溶液を、トリエチルアミン（５３ｍＬ、３０８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピイジン（１．９ｇ１５ｍｍｏｌ）で処理した。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ブチル−カルボナート（３６．９ｇ、１６９．２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、得られた混合物を還流状態で４日間撹拌し、この間更にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ブチル−カルボナート（合計２５ｇ、１１４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水及びブラインで洗浄し、真空で濃縮した。粗製の残留物をヘキサン中ＥｔＯＡｃ（５から２０％）の濃度勾配で溶出するシリカゲルのパッド上でのクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサンで摩砕することにより精製して、表題化合物をクリーム色の固体として得た（２４．６ｇ、収率７０％）。LCMS [M+Na]+ 483, RT 2.23分 (方法12).
中間体５６２
Figure 2021527665
５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボン酸
中間体５６１（２４．５ｇ、５３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）中溶液を、水酸化リチウム（３．９７ｇ、水１２５ｍＬ中１５９．３ｍｍｏｌ）で処理した。単一相溶液になるまで、得られた混合物をメタノールで処理し、４０℃に１日間加熱し、この後反応混合物を真空で濃縮し、１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中に懸濁し、混合物がｐＨ４に達するまでクエン酸（１０％水溶液、約２５０ｍＬを加えた）で処理した。混合物を濾過し、固体を水で洗浄し、真空で乾燥して、表題化合物をクリーム色の固体として得た（２２ｇ、収率７６％）。LCMS [M-H]- 445, RT 2.08分 (方法12).
中間体５６３
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］カルバマート
中間体５６２（３４．５ｇ、７７．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３４５ｍＬ）中溶液を、ＤＩＰＥＡ（１５ｇ、１１６ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルメチルアミン（６．２ｇ、８５ｍｍｏｌ）続いてＨＡＴＵ（３８．２ｇ、１００．４ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を１５分間撹拌し、次いで氷水中に注ぎ入れた。１８時間後、得られた固体を除去し、ｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテルに溶解し、得られた溶液を水及びブラインで洗浄し、相分離カートリッジに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。得られた溶液を真空で濃縮し、残留物をヘプタンとＥｔＯＡｃとの混合物から再結晶して、表題化合物を淡黄色の固体として得た（２２．３ｇ、収率５８％）。LCMS [M+H]+ 499, RT 4.45分 (方法10).
中間体５６４
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（５Ｓ）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］カルバマート
流速３６０ｍｌ／分にてＣＯ２中２０％ＭｅＯＨで溶出する５０×２２９−１０μｍ ＧＳ−ＮＯ２カラムを使用するラセミ体中間体５６３（３０ｇ）のキラルＳＦＣ分離により表題化合物を調製して、表題化合物を茶色の固体として得た（１３ｇ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５００、ＲＴ１．５６分（方法システム３、ｐＨ１０ショート）。
Figure 2021527665
５０．８（ｃ２．０、ＣＨ３ＯＨ）。
（例５６５）
Figure 2021527665
ベンジルＮ−［（５Ｓ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］カルバマート
（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（４５７ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）続いて２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（５．１７ｍＬ、８．７７ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０質量％）を、窒素下０℃に冷却した中間体２９３（２．３６ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、８１質量％）及びピリジン（１．７９ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２１．３ｍＬ）中溶液に加えた。氷浴を溶融させながら、反応物を１７時間撹拌した。水を加え、反応物を更に１０分間撹拌した後、層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、相分離器に通し、真空で濃縮し、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（２．１５ｇ、定量的収率）を得た。LCMS [M+H]+ 486, RT 1.34分 (方法3).
中間体５６６
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体５６５（２．１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を脱気し（真空及びＮ２の３サイクル）、炭素担持パラジウム（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ１０％Ｐｃ／Ｃタイプ４８７、６００ｍｇ）で処理し、Ｈ２（１ａｔｍ）の雰囲気下４日間撹拌した。混合物を濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を緑色がかった固体として得た（１．２ｇ、収率７６％）。LCMS [M+H]+ 352, RT 0.77分 (方法7).
中間体５６７
Figure 2021527665
［（５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−エトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］アンモニウムクロリド
中間体１０２ａを調製するために使用した方法と同様の方法により、表題化合物を調製した。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−３−オキソシクロヘキシル］カルバマート（１００ｇ、７０重量／重量％、３２８ｍｍｏｌ）のエタノール（６００ｍＬ）中溶液を、硫黄元素（１８ｇ、５６１ｍｍｏｌ）続いてシアノ酢酸エチル（６５ｍＬ、６０９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁液をトリエチルアミン（３０ｍＬ、２１５ｍｍｏｌ、２０℃未満の内温を維持しながら、数分かけて加えた）で処理し、２０℃で１８時間撹拌し、次いで濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物をＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（１１０ｍＬ、イソ−プロパノール中５．５Ｍ、３０℃未満の内温を維持しながら、ゆっくり加えた）で処理し、得られた懸濁液を２０℃で１８時間撹拌した。濾過し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で洗浄した後、表題化合物を固体として得た（８９ｇ、収率７２％）。LCMS [M+H]+ 341, RT 1.13分 (方法7).
注意：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−３−オキソシクロヘキシル］カルバマート（（Ｓ）−３−Ｂｏｃ−アミノシクロヘキサノンとも呼ぶ）は、Ｊ＆Ｗ Ｐｈａｒｍｌａｂ Ｌｔｄ、Ｌｅｖｉｔｔｏｗｎ、ＰＡ、ＵＳＡ（ＣＡＳ［１８０３０３３−６１−５］）を含む多くの供給業者から商業的に購入できる。
中間体５６８
Figure 2021527665
Ｎ−［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］イミダゾール−１−カルボチオアミド
チオカルボニルジイミダゾール（１０７．３ｇ、５７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２７５ｍＬ）中懸濁液を、−１０℃に冷却し、内温を−８℃と−１０℃との間で維持しながら５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−アミン（４２．０ｇ、２８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２１０ｍＬ）中溶液で処理した。得られた混合物を−１０℃で１８時間撹拌し、濾過し、固体をＤＣＭ（３００ｍＬ）で洗浄して、表題化合物を淡色の固体として得た（７１．４ｇ、収率４９％）。ＬＣＭＳイオンがＭｅＯＨによる加溶媒分解の結果として観察されて、Ｃ７Ｈ９Ｆ２Ｎ３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２２２、ＲＴ０．３４分（方法７）を得た。
中間体５６９
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（Ｅ）−ベンジリデンアミノ］−Ｎ−（トリ重水素化メチル）カルバマート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（Ｅ）−ベンジリデンアミノ］カルバマート（６８ｇ、３０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６８０ｍＬ）中溶液を、ｔ−ＢｕＯＫ（４１．６ｇ、３７０．５ｍｍｏｌ）続いてＣＤ３Ｉ（５３．７ｇ、３７０．５ｍｍｏｌ、滴下添加）で処理した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌し、この後混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬずつ３回）で抽出した。粗製の有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た（６８ｇ、収率９３％）。δH (400 MHz, CDCl3) 7.68 - 7.74 (m, 2 H), 7.65 (s, 1 H), 7.29 - 7.44 (m, 3 H), 1.59 (s, 9 H).
中間体５７０
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−アミノ−Ｎ−（トリ重水素化メチル）カルバマート
中間体５６９（６８ｇ、２８６．５ｍｍｏｌ）及び炭素担持パラジウム（６．８ｇ）のＭｅＯＨ（６８０ｍＬ）中懸濁液を、３回真空で脱気してＨ２でパージし、次いでＨ２（５０ｐｓｉ）の雰囲気下５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮して、表題生成物を黄色の油状物として得た（４０ｇ、収率９３％）。δH (400 MHz, DMSO-d6) 4.48 (s, 2H), 1.40 (s, 9H).
中間体５７１
Figure 2021527665
トリ重水素化メチルヒドラジン塩酸塩
中間体５７０（４０ｇ、２６８．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中溶液を、ＨＣｌ（ＥｔＯＡｃ中４Ｎ、２００ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃で１２時間撹拌し、この後反応混合物を真空で濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た（２０ｇ、収率４７％）。δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.84 (br s, 3H).
中間体５７２
Figure 2021527665
５−（ジフルオロメチル）−２−（トリ重水素化メチル）ピラゾール−３−アミン
４，４−ジフルオロ−３−オキソ−ブタンニトリル（２２．５ｇ、１８９．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０５ｍＬ）中溶液を、中間体５７１（２０ｇ、１２６．２ｍｍｏｌ）続いてＥｔ３Ｎ（５１．１ｇ、５０４．８ｍｍｏｌ）で処理し、撹拌しながら８０℃に２時間加熱した。得られた混合物を真空で濃縮し、残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬずつ３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色の油状物として得た（５．５０ｇ、収率２８％）。δH (400 MHz, DMSO-d6) 6.48 - 6.90 (t, J =54.8 Hz, 1H), 5.43 (br d, J =16 Hz, 3H).
中間体５７３
Figure 2021527665
Ｎ−［５−（ジフルオロメチル）−２−（トリ重水素化メチル）ピラゾール−３−イル］イミダゾール−１−カルボチオアミド
中間体５７１を使用し、中間体５７２を調製するために使用した方法と同様の方法により、表題化合物を調製した。表題化合物を固体として得た（３．６１ｇ、収率７４％）。δH (400 MHz, D2O) 8.51 (s,1H), 7.83 (s,1H), 6.96 (s,1H), 6.72 (t,1H), 6.62 (s,1H).
中間体５７４
Figure 2021527665
エチル（５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
中間体５６７（７．０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）、スピロ［２．２］ペンタン−１−カルボン酸（２．２０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及び相当する化学量論量の試薬を使用し、一般的方法６の一般手順を使用して合成した。生成物をイソヘキサン中３０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５．５９ｇ、６９％）を得た。LCMS [M+H]+ 435 , RT 2.80分 (方法3).
中間体５７５
Figure 2021527665
エチル（５Ｓ）−５−アミノ−２−（スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
中間体５７４（５．５９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）及び相当する化学量論量の試薬を使用し、中間体１１７と同様の方法で合成して、表題化合物（４．３０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 11.04 (s, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.06 - 2.91 (m, 2H), 2.75 - 2.55 (m, 2H), 2.38 - 2.22 (m, 2H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.55 - 1.39 (m, 3H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.03 - 0.79 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 335 , RT 1.10分 (方法3).
中間体５７６
Figure 2021527665
エチル（５Ｓ）−５−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］カルバモチオイルアミノ］−２−（スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
アミン中間体５７５（４．３０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、中間体５６８（３．６４ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１５０ｍＬ）を用い、中間体１６８を合成するために使用した手順に従って、表題化合物を得た。イソヘキサン中３０〜８０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６．６５ｇ、収率９９％）を得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 11.05 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 6.89 (t, J = 54.7 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.24 - 3.12 (m, 1H), 2.78 - 2.63 (m, 3H), 2.35 - 2.26 (m, 1H), 2.08 - 1.79 (m, 2H), 1.55 - 1.48 (m, 1H), 1.47 - 1.41 (m, 1H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.04 - 0.79 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 524 , RT 2.15分 (方法25).
中間体５７７
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボン酸
例４１７（１．４７ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（３７７ｍｇ、８．８５ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を周囲温度で３日間撹拌した。溶媒を真空で除去して、淡い茶色のゴム状物を得、これを水に溶解した。ＤＣＭで洗浄し、次いで水性相を２Ｍ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、相分離カートリッジに通し、蒸発させて、表題化合物（１．３ｇ、９３％）を灰白色の固体として得た。精製せずに次のステップに直接使用した。LCMS [M+H]+ 504 , RT 1.05分 (方法25).
中間体５７８
Figure 2021527665
（６Ｓ）−６−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾチオフェノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン
中間体５７７（１．３０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５３６ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で２．５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水次いでブラインで洗浄し、相分離カートリッジに通し、蒸発させて、ゴム状物を得た。粗生成物をイソヘキサン中４０〜１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６００ｍｇ、４８％）を灰白色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 486, RT 1.18分 (方法7).
中間体５７９
Figure 2021527665
５−アミノ−１−メチル−ピラゾール−３−カルボニトリル
１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（１０００ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）及びメタノール（１５ｍＬ）に溶解した。塩化アンモニウム（４．６８ｇ、８７．４ｍｍｏｌ）を加えた。０℃に冷却した。亜鉛（５８４０ｍｇ、８７．４ｍｍｏｌ）を削り粉として少しずつ加えた。６０分後、氷浴を除去した。室温で更に１時間撹拌した。セライトに通して濾過し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。蒸発させて、淡黄色の固体を得た。精製せずに次のステップに直接使用した。δH (300 MHz, DMSO-d6) 5.81 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.60 (s, 3H).
中間体５８０
Figure 2021527665
Ｎ−（５−シアノ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）イミダゾール−１−カルボチオアミド
１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（６５３ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を、−１０℃で中間体５７９（４０３ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に加え、反応物を−１０℃で９０分間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を真空で除去して、粗生成物をベージュ色の泡状物として得た。精製せずに次のステップに直接使用した。
中間体５８１
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［（５−シアノ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）カルバモチオイルアミノ］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１１７（１１００ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を、中間体５８０（７６６ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に加え、反応物を周囲温度で９０分間撹拌した。溶媒を真空で除去して、粗生成物をベージュ色の泡状物として得た。精製せずに次のステップに直接使用した。
中間体５８２
Figure 2021527665
２，２−ジフルオロ−５−イソチオシアナト−１，３−ベンゾジオキソール
２，２−ジフルオロ−５−アミノベンゾジオキソール（１．０ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２．８ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を加えた。１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１１００ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で２時間撹拌し、濾過し、真空で濃縮して粗製の表題化合物を得、これを精製せずに次のステージに使用した。
中間体５８３
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１１７（３００ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）を、中間体５８２（２３２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に加え、反応物を周囲温度で４０分間撹拌した。溶媒を真空で除去した。粗生成物をイソヘキサン中５〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４５５ｍｇ、９２％）を無色の粉体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 11.11 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.91 - 7.66 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.24 - 3.00 (m, 3H), 2.78 - 2.58 (m, 3H), 2.10 - 1.81 (m, 3H), 1.10 - 0.97 (m, 1H), 0.91 - 0.78 (m, 4H), 0.48 - 0.38 (m, 2H), 0.27 - 0.19 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 549 , RT 1.06分 (方法7).
中間体５８４
Figure 2021527665
Ｎ−［５−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
中間体２９のトリフルオロアセトアミド塩（８３．０ｇ、２３７ｍｍｏｌ）のメタノール（１５００ｍＬ）中溶液を２０℃で撹拌し、ＤＩＰＥＡ（８７ｍＬ、４９８ｍｍｏｌ）続いてトリフルオ酢酸エチル（５６．６ｍＬ、４７４ｍｍｏｌ）で処理した。１６時間後、反応混合物を０℃に冷却し、氷水（３Ｌ）中に注ぎ入れた。得られた固体を濾取し、水（３００ｍＬずつ４回）及びシクロヘキサン（３００ｍＬ）で洗浄した。固体をトルエンと共沸することにより更に乾燥し、真空で乾燥して、表題化合物をベージュ色の固体として得た（７６ｇ、収率９５％）。δH (250 MHz, DMSO-d6) 11.12 (s, 1H), 9.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.13-3.88 (m, 1H), 2.84-2.61 (m, 3H), 2.56-2.41 (m, 1H), 2.04-1.89 (m, 1H), 1.89-1.62 (m, 2H), 0.8 (d, J = 6.1 Hz, 4H). LCMS [M+H]+ 333 RT 1.66分 (方法12).
中間体５８５
Figure 2021527665
Ｎ−［（５Ｓ）−５−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
５０×２５０ｍｍ、２０μｍ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧカラム、ＣＯ２中２５％ＥｔＯＨでの溶出を使用するキラル−ＳＦＣにより中間体５８４を精製して、表題化合物（カラムから溶出した２番目のピーク）をベージュ色の固体として得た（２．１９６ｇ、収率４４％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３３３ＲＴ０．９１分（方法７）。
Figure 2021527665
２８．４（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）
中間体５８６
Figure 2021527665
［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メタノール
Ｎ２雰囲気下及び氷浴中で冷却した（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（５ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＨＦ中２Ｍ水素化アルミニウムリチウム（３１ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。初期の発泡は鎮まり、添加の間白色の沈殿物が観察された。反応物を周囲温度に９０分かけて加温し、この温度で終夜撹拌し、この間沈殿物は溶液に戻った。反応物を氷浴で冷却した後、水（３ｍＬ）次いで２Ｍ水酸化ナトリウム（３ｍＬ）を滴下添加した。ＴＨＦ（３０ｍＬ）を得られた濃厚沈殿物に加え、撹拌を２５分間続けた。混合物を濾過し、ＴＨＦ（３×２５ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（５ｇ、収率６７％）を無色の油状物として得た（約４２重量／重量％ＴＨＦが存在）。δH (300 MHz, d-クロロホルム) 4.46 (ddt, J = 64.1, 6.3, 2.2 Hz, 1H), 3.55 - 3.36 (m, 2H), 1.56 (ddqd, J = 19.9, 11.0, 6.9, 1.9 Hz, 1H), 1.08 (dddd, J = 21.0, 10.9, 7.0, 2.6 Hz, 1H), 0.61 (dq, J = 10.3, 6.7 Hz, 1H).
中間体５８７
Figure 2021527665
２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］イソインドリン−１，３−ジオン
中間体５８６（５ｇ、３２ｍｍｏｌ）、フタルイミド（５．７４ｇ、３８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１２．８ｇ、４８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中に懸濁し、Ｎ２下０℃で撹拌した後、ジエチルアゾジカルボキシラート（６．３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加が完了した時点で、懸濁液は溶液になった。反応物を周囲温度に加温し、２３時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して揮発物を除去し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）続いて２Ｍ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）次いでブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で濃縮した。白色の針状物は終夜結晶化した。濾過のためこれらを粉砕すると、更に結晶性固体が析出した。合わせた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。残留物及び濾液の両方が生成物を含有していた。これらを合わせ、イソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４．８３ｇ、収率６８％）を得た。δH (300 MHz, d-DMSO) 8.00 - 7.73 (m, 4H), 4.71 (dddd, J = 64.3, 6.2, 2.6, 1.9 Hz, 1H), 3.56 - 3.36 (m, 2H), 1.72 - 1.43 (m, 1H), 1.06 (dddd, J = 21.9, 11.0, 7.0, 2.7 Hz, 1H), 0.72 (dq, J = 10.8, 6.7 Hz, 1H).
中間体５８８
Figure 2021527665
［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メタンアミン
中間体５８７（４．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中懸濁液を、２４％ヒドラジン水和物（４．５ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を密封し、撹拌しながら６０℃に３時間加熱した。２４％ヒドラジン水和物の２回目のアリコート（１ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に上げるよう更に９０分間加熱した。反応物を濾過して、無色の沈殿物（ＤＣＭで洗浄）を除去した。粗生成物の溶液を、蒸留（４０℃で１２０ｍＢａｒから１０ｍＢａｒ）により得た。ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２．５ｍＬ）を溶液に加え、引き続きこれを真空で濃縮した。得られた無色の粉体をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ中０〜１００％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ）により精製して、表題化合物をＤＭＳＯ中６重量／容量％溶液として得た（１０．５ｇ、収率３６％）。δH (300 MHz, クロロホルム-d) 4.38 (ddt, J = 64.2, 6.2, 2.1 Hz, 1H), 2.55 - 2.49 (m, 2H), 1.52 - 1.26 (m, 1H), 1.10 - 0.92 (m, 1H), 0.50 (dq, J = 10.0, 6.7 Hz, 1H).
中間体５８９
Figure 2021527665
６−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−オン
エチレングリコール（４３ｍＬ、７６９ｍｍｏｌ）、２−メチル−１，３−シクロヘキサンジオン（２５ｇ、１９２ｍｍｏｌ）及びＰＴＳＡ（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、ディーンスターク凝縮器を装備した１Ｌの丸底フラスコ中トルエン（３５０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を撹拌しながら終夜還流した（設定温度１３０℃）。混合物を冷却し、真空で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（２５０ｍＬ）に再度溶解し、シリカ（４０ｇ）及び３Ｍ硫酸水溶液（６．０ｍＬ）で処理した。得られたスラリー液を周囲温度で終夜激しく撹拌した。反応物を濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を真空で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０〜６０％Ｅｔ２Ｏの濃度勾配で溶出）を使用して精製して、表題化合物（１２．５ｇ、収率３８．２％）を得た。δH (300 MHz, クロロホルム-d) 4.02 - 3.86 (m, 4H), 2.73 (qd, J = 6.7, 1.1 Hz, 1H), 2.49 - 2.37 (m, 1H), 2.33 - 2.17 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.92 - 1.64 (m, 3H), 1.04 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
中間体５９０
Figure 2021527665
（２Ｚ）−２−シアノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（６−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−イリデン）アセトアミド
中間体５８９（１０．２ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）及び６−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−オン（１２０００ｍｇ、７０．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でピリジン（１０．７ｇ、１３３．９５ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（６２．０ｇ、２１１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で終夜撹拌した。反応物を激しく撹拌しながら、水（２００ｍＬ）を滴下添加することによりこれをクエンチした。有機層をデカント除去し、相分離カートリッジに通し、ＴｉＯ２残留物をＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）でスラリー化し、これも相分離カートリッジに通した。合わせた有機層を真空で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出）により精製して、表題化合物（１０．９５ｇ、収率４０％）を得た。δH (300 MHz, クロロホルム-d) 6.48 - 6.09 (m, 1H), 4.02 - 3.88 (m, 4H), 3.23 - 3.11 (m, 2H), 2.89 - 2.74 (m, 1H), 2.52 - 2.35 (m, 1H), 2.00 - 1.79 (m, 2H), 1.75 - 1.51 (m, 2H), 1.21 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.10 - 0.88 (m, 1H), 0.62 - 0.47 (m, 2H), 0.23 (dt, J = 5.8, 4.6 Hz, 2H).
中間体５９１
Figure 2021527665
２’−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４’−メチル−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン］−３’−カルボキサミド
中間体５９０（１０．９５ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）中溶液に、モルホリン（６．７０ｍＬ、７５．４ｍｍｏｌ）及び硫黄（１．８１ｇ５６．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を撹拌しながら１００℃に５．５時間加熱した。揮発物を真空で除去して、粗製の表題化合物（２４ｇ）を得、これを精製せずに次のステージに使用した。
中間体５９２
Figure 2021527665
２’−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４’−メチル−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン］−３’−カルボキサミド
粗製の中間体５９１（２４ｇ）をＤＣＭ（３００．０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（２６．０ｍＬ、１４８．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を撹拌しながら氷浴中で冷却した後、シクロプロパンカルボニルクロリド（７．５８ｍＬ、８１．８９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加が完了した時点で、氷浴を除去し、撹拌を３０分間続けた。反応物を水（２００ｍＬ）で希釈し、分配した。有機層を相分離器に通し、真空で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出）により精製して、表題化合物（８．８ｇ、収率３０％）を得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 10.68 (s, 1H), 8.09 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 4H), 3.22 - 3.00 (m, 3H), 2.80 - 2.57 (m, 2H), 2.01 - 1.86 (m, 2H), 1.69 (dt, J = 12.9, 4.4 Hz, 1H), 1.10 - 0.97 (m, 4H), 0.88 - 0.76 (m, 4H), 0.67 - 0.56 (m, 1H), 0.46 - 0.35 (m, 2H), 0.26 - 0.18 (m, 2H).
中間体５９３
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体５９２（１０．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、Ｎ２の気流を使用して１０分間脱気した後、１Ｍ ＨＣｌ（２５ｍＬ）を加えた。溶液を更に２分間脱気し、次いで完結するまでＮ２下７０℃で撹拌した。発泡が止むまで反応混合物を固体のＮａＨＣＯ３で塩基性化し、次いで２層が形成されるまでＥｔＯＡｃで希釈した。最上層を分配し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次いで真空で濃縮して、表題化合物（９．３１ｇ、収率８９％）を得た。LCMS [M+H]+ 347, RT 1.11分 (方法33).
中間体５９４
Figure 2021527665
（４ＳＲ，５ＲＳ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−ヒドロキシ−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
氷冷却した中間体５９３（９．１ｇ、２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）及びＤＣＭ（４０．００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１５００ｍｇ、３９ｍｍｏｌ）を３０分かけて少しずつ加えた。反応混合物をこの温度で２．５時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＨ水溶液（Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）中ＡｃＯＨ（１ｍＬ））の添加によりクエンチし、真空で濃縮した。得られたスラリー液をＤＣＭ（１５０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分配し、水性層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ続いてＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出）により精製して、表題化合物（４．５ｇ、収率４９％）を得た。δH (400 MHz, クロロホルム-d) 12.21 (s, 1H), 6.24 - 6.11 (m, 1H), 4.18 (ddd, J = 11.6, 5.2, 3.9 Hz, 1H), 3.41 - 3.19 (m, 2H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 2.84 - 2.78 (m, 2H), 2.03 - 1.85 (m, 2H), 1.69 - 1.63 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.17 - 1.00 (m, 3H), 0.89 (dt, J = 7.8, 3.5 Hz, 2H), 0.65 - 0.57 (m, 2H), 0.28 (dt, J = 5.7, 4.5 Hz, 2H).
中間体５９５
Figure 2021527665
［（４ＳＲ，５ＲＳ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］メタンスルホナート
中間体５９４（４．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解した。ＴＥＡ（２．７ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を氷浴で冷却した。メタンスルホニルクロリド（１．１ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を密封し、この温度で１５０分間撹拌した。追加のメタンスルホニルクロリド（０．４ｍＬ）を周囲温度で加え、反応物をこの温度で終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、超音波処理しながらＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中で摩砕した。得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄し、吸引下空気乾燥して、表題化合物（４．５２ｇ、収率８２％）を得た。δH (300 MHz, クロロホルム-d) 11.98 (s, 1H), 6.01 (m, 1H), 5.13 (ddd, J = 12.0, 5.3, 3.8 Hz, 1H), 3.51 - 3.17 (m, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 2.31 - 2.05 (m, 2H), 1.70 - 1.57 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.13 - 1.05 (m, 3H), 0.90 (dt, J = 8.0, 3.4 Hz, 2H), 0.66 - 0.51 (m, 2H), 0.29 (dt, J = 5.9, 4.6 Hz, 2H).
中間体５９６
Figure 2021527665
（４ＳＲ，５ＳＲ）−５−アジド−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体５９５（２．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０．０ｍＬ）に溶解し、ＮａＮ３（０．９６ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を密封し、７５℃で２．５時間撹拌した。追加のＮａＮ３（２５０ｍｇ）を加え、撹拌を７５℃で４時間再度続けた。反応物を冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。得られたベージュ色の粉体をイソヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、乾燥した後、表題化合物（５７２ｍｇ、収率２６％）を得た。δH (300 MHz, クロロホルム-d) 11.72 (s, 1H), 6.16 - 5.71 (m, 1H), 3.77 (ddd, J = 6.3, 3.8, 2.8 Hz, 1H), 3.48 - 3.16 (m, 2H), 3.00 - 2.64 (m, 3H), 2.19 - 1.95 (m, 2H), 1.72 - 1.55 (m, 1H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz,3H), 1.17 - 0.99 (m, 3H), 0.89 (dt, J = 8.0, 3.4 Hz, 2H), 0.68 - 0.52 (m, 2H), 0.28 (dt, J = 5.9, 4.6 Hz, 2H).
中間体５９７
Figure 2021527665
（４ＳＲ，５ＳＲ）−５−アミノ−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体５９６（０．５７ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、溶液を真空／Ｎ２の２サイクルで脱気した後、炭素担持１０重量／重量％Ｐｄ（５０ｍｇ）を加えた。溶液を真空／Ｎ２のサイクルで更に脱気した後、真空／Ｈ２の３サイクルで再度ガス充填した。反応物を周囲温度でＨ２の風船圧下３時間撹拌した。反応混合物を脱気し、セライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空で除去してベージュ色の固体を得、これをＭｅＯＨ（１２ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸ２カートリッジ上に吸着させた。吸着した粗製物をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）で洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中４Ｍ ＮＨ３（６０ｍＬ）で溶出した。溶媒を真空で除去して、表題化合物（４９８ｍｇ、収率９４％）を得た。δH (300 MHz, クロロホルム-d) 11.94 (s, 1H), 6.26 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.41 - 3.13 (m, 2H), 3.07 (dt, J = 5.7, 2.9 Hz, 1H), 2.86 - 2.60 (m, 3H), 2.09 - 1.94 (m, 1H), 1.82 - 1.58 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.21 - 0.98 (m, 3H), 0.87 (dt, J = 8.0, 3.4 Hz, 2H), 0.63 - 0.50 (m, 2H), 0.27 (dt, J = 5.9, 4.5 Hz, 2H).
中間体５９８
Figure 2021527665
（４ＳＲ，５ＳＲ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−５−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体５９７（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び中間体２６２（４９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を使用し、中間体１６８と同様の方法で合成した。生成物をイソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１０５ｍｇ、収率８８％）を得た。δH (300 MHz, クロロホルム-d) 12.59 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.69 - 4.55 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.49 - 3.32 (m, 2H), 3.17 (ddd, J = 13.7, 7.2, 4.3 Hz, 1H), 2.84 - 2.45 (m,2H), 2.28 - 2.07 (m, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 1H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.17 - 0.80 (m, 5H), 0.68 - 0.59 (m, 2H), 0.35 - 0.24 (m, 2H).
中間体５９９
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［６−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
２−（ジフルオロメチル）−５−イソチオシアナト−ピリジン（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を、中間体１１７（２８６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応物を周囲温度で２０分間撹拌し、次いで真空で濃縮した。粗生成物をイソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮して、表題化合物（４０３ｍｇ、収率７２．２％）を得た。δH (300 MHz, クロロホルム-d) 12.01 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 5.74 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.10 - 4.87 (m, 1H), 3.38 - 3.17 (m, 2H), 3.06 (dd, J = 15.4, 4.5 Hz, 1H), 2.92 - 2.49 (m, 4H), 1.87 (dq, J = 13.7, 6.1, 3.7 Hz, 1H), 1.77 - 1.60 (m, 2H), 1.11 - 0.78 (m, 4H), 0.67 - 0.51 (m, 2H), 0.27 (dt, J = 5.9, 4.6 Hz, 2H).
中間体６００
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（６−フルオロ−２−メチル−３−ピリジル）カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
６−フルオロ−３−イソチオシアナト−２−メチル−ピリジン（２００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を、中間体１１７（２８５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応物を周囲温度で２０分間撹拌し、次いで真空で濃縮した。粗生成物をイソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮して、表題化合物（４６９ｍｇ、収率７８％）を得た。δH (300 MHz, クロロホルム-d) 11.99 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.94 - 7.82 (m, 1H), 6.76 (dd, J = 8.6, 3.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.78 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.06 - 4.81 (m, 1H), 3.36 - 3.15 (m, 2H), 3.10 (dd, J = 15.2, 4.7 Hz, 1H), 2.83 - 2.61 (m, 3H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.98 - 1.84 (m, 1H), 1.65 (tt, J = 7.6, 4.7 Hz, 1H), 1.09 - 0.80 (m, 5H), 0.64 - 0.52 (m, 2H), 0.26 (dt, J = 5.9, 4.6 Hz, 2H).
中間体６０１
Figure 2021527665
メチル５−（シクロプロポキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキシラート
シクロプロパノール（４１３ｍｇ、６．４０ｍｍｏｌ）及びメチル５−ヒドロキシ−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキシラート（１．０ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１０．０ｍＬ）中に懸濁させた後、トリフェニルホスフィン（１．６９ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（１．４７ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を密封容器中撹拌しながら１１０℃に４．５時間撹拌し、冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗生成物をイソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮して、表題化合物（７３０ｍｇ、収率５８％）を得た。δH (300 MHz, クロロホルム-d) 6.31 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (tt, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 0.82 - 0.66 (m, 4H).
中間体６０２
Figure 2021527665
５−（シクロプロポキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボン酸
中間体６０１（７３０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及び２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３．７ｍＬ）に溶解した。反応物を５０℃で１．２５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、ＭｅＯＨを除去し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ約１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（４×１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮し、濃縮して、表題化合物（７３０ｍｇ、収率９７％）を無色の粉体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 13.20 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 4H), 0.76 - 0.56 (m, 4H).
中間体６０３
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（シクロプロポキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］カルバマート
中間体６０２（７３０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（１．６８ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を氷浴中で冷却した。ＤＰＰＡ（１．６５ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物をこの温度で０．２５時間撹拌し、次いで周囲温度に１時間加温した。ｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８５℃に６時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物をイソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮して、表題化合物（６７０ｍｇ、収率６６％）を得た。δH (300 MHz, クロロホルム-d) 6.24 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.90 (tt, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), 0.81 - 0.64 (m, 4H).
中間体６０４
Figure 2021527665
［５−（シクロプロポキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アンモニウム２，２，２−トリフルオロアセタート
中間体６０３（５３０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、次いでトルエンと共沸し、真空で濃縮して、表題化合物を茶色の油状物として得た。収率は記録しなかった。δH (300 MHz, メタノール-d4) 4.15 - 4.07 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 0.88 - 0.81 (m, 4H).
中間体６０５
Figure 2021527665
３−（シクロプロポキシ）−５−イソチオシアナト−１−メチル−ピラゾール
ＤＩＰＥＡ（６００ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下中間体６０４（５６０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及び１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（４７０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に加え、反応物を９０分間撹拌した。粗生成物を何ら精製せずに次のステージに直接使用した。
中間体６０６
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［［５−（シクロプロポキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］カルバモチオイルアミノ］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体５６６（１００ｍｇ、０．２７３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．２ｍＬ）中撹拌溶液に、中間体６０５（５８．７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で４５分間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、粗生成物をイソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ続いてＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮して、表題化合物（９０ｍｇ、収率６０％）を得た。δH (300 MHz, クロロホルム-d) 12.24 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.68 - 6.48 (m, 1H), 5.90 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 5.05 - 4.69 (m, 2H), 3.98 - 3.82 (m, 1H), 3.75 - 3.55 (m, 4H), 3.39 - 3.15 (m, 3H), 3.02 - 2.60 (m, 3H), 2.23 - 2.02 (m, 3H), 1.63 - 0.82 (m, 3H), 0.80 - 0.68 (m, 4H), 0.65 - 0.54 (m, 2H), 0.34 - 0.23 (m, 2H).
中間体６０７
Figure 2021527665
メチル２−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラゾール−３−カルボキシラート
メチル５−ヒドロキシ−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキシラート（２．７ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）及び２−ヨード−１，１，１−トリフルオロエタン（２．１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解した。反応物を氷浴中で冷却した後、水素化ナトリウム（１．２０ｇ、２９ｍｍｏｌ、鉱油中６０質量％）を１０分かけて少しずつ加えた。添加が完了した時点で、反応物を密封し、撹拌しながら１００℃に２時間加熱した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗生成物をイソヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮して、表題化合物（６６０ｍｇ、収率１６％）を得た。δH (300 MHz, クロロホルム-d) 6.25 (s, 1H), 4.55 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.87 (s, 3H).
中間体６０８
Figure 2021527665
２−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラゾール−３−カルボン酸
中間体６０７（６６０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１３ｍＬ）及び２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３．４ｍＬ）に溶解した。反応物を５０℃で１．２５時間撹拌した。反応混合物を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、濃縮して、ほとんどのＭｅＯＨを除去した。得られた水溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して、表題化合物（５５９ｍｇ、収率８１％）を得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 13.52 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.79 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H).
中間体６０９
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラゾール−３−イル］カルバマート
中間体６０８（５５９ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（１．０ｍＬ、７．４９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を氷浴中で冷却した。ＤＰＰＡ（０．８１ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物をこの温度で０．２５時間撹拌し、次いで周囲温度に１時間加温した。ｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）を加え、反応物を８５℃に３時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、イソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮して、表題化合物（５３０ｍｇ、収率７２％）を得た。δH (300 MHz, クロロホルム-d) 6.27 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.51 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
中間体６１０
Figure 2021527665
［２−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラゾール−３−イル］アンモニウム２，２，２−トリフルオロアセタート
中間体６０９（５３０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、次いでトルエンと共沸し、真空で濃縮して、表題化合物を茶色の油状物として得た。収率は記録しなかった。δH (300 MHz, メタノール-d4) 4.68 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H).
中間体６１１
Figure 2021527665
５−イソチオシアナト−１−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラゾール
ＤＩＰＥＡ（５１０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下中間体６１０（５６０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及び１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（４１０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を９０分間撹拌した。粗生成物を何ら精製せずに次のステージに直接使用した。
中間体６１２
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［［２−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラゾール−３−イル］カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体５６６（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．２ｍＬ）中撹拌溶液に、中間体６１１（７１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で４５分間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、粗生成物をイソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ続いてＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮して、表題化合物（９３ｍｇ、収率５７．８％）を得た。δH (300 MHz, クロロホルム-d) 12.33 - 12.10 (m, 1H), 7.78 - 7.51 (m, 1H), 6.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.96 - 5.80 (m, 1H), 5.00 - 4.67 (m, 2H), 4.62 - 4.42 (m, 2H), 3.73 - 3.53 (m, 4H), 3.33 - 3.16 (m, 3H), 2.95 - 2.59 (m, 3H), 2.33 - 2.00 (m, 3H), 1.60 - 0.72 (m, 3H), 0.70 - 0.47 (m, 2H), 0.34 - 0.15 (m, 2H).
中間体６１３
Figure 2021527665
５−イソチオシアナト−２−（トリフルオロメチル）ピリジン
５−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．２ｇ）を、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（２８４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に溶解し、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０．３５ｍＬ）を加えた。反応物を周囲温度で２．５時間撹拌し、濾過し、真空で濃縮して粗製の表題化合物を得、これを精製せずに次のステージに使用した。
中間体６１４
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６１３（０．１６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、中間体１１７（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を周囲温度で４５分間撹拌し、次いでシリカに直接吸着させ、イソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮して、表題化合物（７８ｍｇ、９７％）を得た。δH (300 MHz, クロロホルム-d) 12.02 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.78 - 8.65 (m, 1H), 8.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.71 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.40 - 3.15 (m,2H), 3.15 - 2.91 (m, 1H), 2.89 - 2.57 (m, 4H), 1.88 (q, J = 11.7, 11.2 Hz, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 1H), 1.11 - 0.87 (m, 5H), 0.67 - 0.55 (m, 2H), 0.34 - 0.20 (m, 2H).
中間体６１５
Figure 2021527665
５−イソチオシアナト−２−メトキシ−ピリジン
５−アミノ−２−メトキシピリジン（０．２ｇ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（２８４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０．３５ｍＬ）を使用し、中間体６１３にて記載した手順と同様の手順に従って表題化合物を調製した。粗生成物を精製せずに次のステージに使用した。
中間体６１６
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（６−メトキシ−３−ピリジル）カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６１４にて記載した手順と同様の手順を使用して、中間体１１７（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び中間体６１５（０．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．５ｍＬ）中で合わせた。粗生成物をイソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、乾燥した後、表題化合物（８０ｍｇ、１００％）を得た。δH (300 MHz, クロロホルム-d) 12.10 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.00 - 5.75 (m, 2H), 5.04 - 4.75 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.28 (dd, J = 7.2, 5.2 Hz, 3H), 2.93 - 2.52 (m, 3H), 2.08 - 2.01 (m, 2H), 1.65 (td, J = 7.9, 4.0 Hz, 1H), 1.13 - 1.02 (m, 3H), 0.91 (dt, J = 8.0, 3.4 Hz, 2H), 0.66 - 0.53 (m, 2H), 0.36 - 0.16 (m, 2H).
中間体６１７
Figure 2021527665
４−イソチオシアナト−２−メトキシ−ピリジン
４−アミノ−２−メトキシピリジン（０．２ｇ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１．５９ｍｍｏｌ、２８４ｍｇ）及びジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０．３５ｍＬ）を使用し、中間体６１３にて記載した手順と同様の手順に従って表題化合物を調製した。粗生成物を精製せずに次のステージに使用した。
中間体６１８
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（２−メトキシ−４−ピリジル）カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６１４にて記載した手順と同様の手順に従って、中間体１１７（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び中間体６１７（０．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．５ｍＬ）中で合わせた。粗生成物をイソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、乾燥した後、表題化合物（１１ｍｇ、収率１５％）を得た。δH (300 MHz, クロロホルム-d) 12.09 (s, 1H), 8.04 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.73 (s, 3H), 5.86 - 5.76 (m, 1H), 5.05 - 4.89 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.36 - 3.23 (m, 2H), 3.23 - 3.07 (m, 1H), 2.97 - 2.64 (m, 4H), 2.37 - 2.11 (m, 1H), 1.67 (tt, J = 8.1, 4.3 Hz, 1H), 1.15 - 1.00 (m, 3H), 0.97 - 0.81 (m, 3H), 0.67 - 0.53 (m, 2H), 0.35 - 0.21 (m, 2H).
中間体６１９
Figure 2021527665
２−クロロ−５−イソチオシアナト−ピリジン
５−アミノ−２−クロロピリジン（０．２ｇ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１．５９ｍｍｏｌ、２８４ｍｇ）及びジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０．３５ｍＬ）を使用し、中間体６１３にて記載した手順と同様の手順に従って表題化合物を調製した。粗生成物を精製せずに次のステージに使用した。
中間体６２０
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［（６−クロロ−３−ピリジル）カルバモチオイルアミノ］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６１４にて記載した手順と同様の手順に従って、中間体１１７（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び中間体６１９（０．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．５ｍＬ）中で合わせた。粗生成物をイソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、乾燥した後、表題化合物（６２ｍｇ、８２％）を得た。δH 300 MHz, クロロホルム-d) 12.01 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.22 - 8.15 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.75 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.36 - 3.16 (m, 2H), 3.15 - 3.00 (m, 1H), 2.87 - 2.64 (m, 3H), 2.59 - 2.42 (m, 1H), 1.99 - 1.83 (m, 1H), 1.72 - 1.61 (m, 1H), 1.14 - 0.83 (m, 5H), 0.67 - 0.54 (m, 2H), 0.27 (dt, J = 5.9, 4.6 Hz, 2H).
中間体６２１
Figure 2021527665
２−クロロ−４−イソチオシアナト−ピリジン
４−アミノ−２−クロロピリジン（０．２ｇ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１．５９ｍｍｏｌ、２８４ｍｇ）及びジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０．３５ｍＬ）を使用し、中間体６１３にて記載した手順と同様の手順に従って表題化合物を調製した。粗生成物を精製せずに次のステージに使用した。
中間体６２２
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［（２−クロロ−４−ピリジル）カルバモチオイルアミノ］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６１４にて記載した手順と同様の手順に従って、中間体１１７（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び中間体６２１（０．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．５ｍＬ）中で合わせた。粗生成物をイソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、乾燥した後、表題化合物（５９ｍｇ、７８％）を得た。δH (300 MHz, クロロホルム-d) 12.08 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.21 - 8.06 (m, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 5.7, 2.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.69 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.06 - 4.82 (m, 1H), 3.45 - 3.14 (m, 2H), 3.14 - 2.96 (m, 1H), 2.86 - 2.56 (m, 4H), 1.96 - 1.78 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 1H), 1.13 - 0.80 (m, 5H), 0.69 - 0.55 (m, 2H), 0.28 (dt, J = 5.9, 4.6 Hz, 2H).
中間体６２３
Figure 2021527665
３−イソチオシアナト−６−メトキシ−２−メチル−ピリジン
３−アミノ−６−メトキシ−２−ピコリン（０．２ｇ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１．５９ｍｍｏｌ、２８４ｍｇ）及びジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０．３５ｍＬ）を使用し、中間体６１３にて記載した手順と同様の手順に従って表題化合物を調製した。粗生成物を精製せずに次のステージに使用した。
中間体６２４
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（６−メトキシ−２−メチル−３−ピリジル）カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６１４にて記載した手順と同様の手順に従って、中間体１１７（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び中間体６２３（０．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．５ｍＬ）中で合わせた。粗生成物をイソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、乾燥した後、表題化合物（４７ｍｇ、収率６１％）を得た。δH (300 MHz, クロロホルム-d) 12.10 (s, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 6.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.83 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.95 - 4.79 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.32 - 3.19 (m, 3H), 2.91 - 2.50 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.11 - 1.85 (m, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 1H), 1.13 - 0.99 (m, 3H), 0.90 (dt, J = 8.0, 3.5 Hz, 2H), 0.64 - 0.54 (m, 2H), 0.27 (dt, J = 5.9, 4.6 Hz, 2H).
中間体６２５
Figure 2021527665
２−フルオロ−３−イソチオシアナト−ピリジン
３−アミノ−２−フルオロピリジン（０．２ｇ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１．５９ｍｍｏｌ、２８４ｍｇ）及びジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０．３５ｍＬ）を使用し、中間体６１３にて記載した手順と同様の手順に従って表題化合物を調製した。粗生成物を精製せずに次のステージに使用した。
中間体６２６
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（２−フルオロ−３−ピリジル）カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６１４にて記載した手順と同様の手順に従って、中間体１１７（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び中間体６２５（０．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．５ｍＬ）中で合わせた。粗生成物をイソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、乾燥した後、表題化合物（２５ｍｇ、収率３４％）を得た。δH (300 MHz, クロロホルム-d) 12.00 (s, 1H), 8.83 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 8.50 - 8.32 (m, 1H), 7.89 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 2H), 5.73 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.10 - 4.85 (m, 1H), 3.38 - 3.15 (m, 2H), 3.16 - 3.00 (m, 1H), 2.93 - 2.66 (m, 3H), 2.63 - 2.49 (m, 1H), 2.00 - 1.83 (m, 1H), 1.81 - 1.48 (m, 1H), 1.13 - 0.98 (m, 3H), 0.98 - 0.77 (m, 2H), 0.67 - 0.56 (m, 2H), 0.37 - 0.23 (m, 2H).
中間体６２７
Figure 2021527665
５−イソチオシアナト−１−メチル−トリアゾール
５−アミノ−１−メチル−１，２，３−トリアゾール（２４０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（７ｍＬ）中の１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（４７９ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１．２ｍＬ）を使用し、中間体６１３にて記載した手順と同様の手順に従って表題化合物を調製した。粗生成物をイソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮して、表題化合物（７２ｍｇ、収率２２％）を得た。δH (300 MHz, クロロホルム-d) 7.65 (s, 1H), 3.99 (s, 3H).
中間体６２８
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（３−メチルトリアゾール−４−イル）カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１１７（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、中間体６２７（７２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中撹拌溶液に加え、反応物を周囲温度で４５分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗生成物をイソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ続いてＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、乾燥した後、表題化合物（２１３ｍｇ、収率８７％）をベージュ色の泡状物として得た。δH (300 MHz, クロロホルム-d) 12.08 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.87 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 5.03 - 4.84 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.36 - 3.18 (m, 2H), 3.12 (dd, J = 15.3, 4.7 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 15.5, 4.0 Hz, 1H), 2.79 - 2.59 (m, 2H), 2.45 - 2.30 (m, 1H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.77 - 1.61 (m, 2H), 1.13 - 0.87 (m, 4H), 0.64 - 0.53 (m, 2H), 0.27 (dt, J = 6.1, 4.6 Hz, 2H).
中間体６２９
Figure 2021527665
［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］メタノール
（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（５．００ｇ、４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中撹拌懸濁液に、Ｎ２下氷浴中１５〜２０分かけて水素化アルミニウムリチウム（３２ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。［注意：急いで添加すると発泡が観察され、試薬８ｍＬを添加後白色の沈殿物が生成した］。反応混合物を室温に終夜ゆっくり加温した。次いで反応混合物を氷浴中で冷却し、水（３ｍＬ）を続いて２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。次いでジエチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した［注意：クエンチは発熱であり、多量の濃厚白色の沈殿物が生成して、撹拌できなくなった］。反応混合物を濾過し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで溶液を減圧下で濃縮して、ほとんどの溶媒を除去した。残留した溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮して、ＴＨＦ中表題化合物（５６重量％）（９ｇ、収率９２％）を得た。δH (300 MHz, d-クロロホルム) 4.73 (dtd, J = 65.1, 5.9, 2.7 Hz, 1H), 3.94 (ddd, J = 11.7, 5.9, 1.4 Hz, 1H), 3.64 (ddd, J = 11.7, 8.7, 1.1 Hz, 1H), 1.59 (ddd, J = 7.6, 4.8, 2.7 Hz, 1H), 1.33 - 1.16 (m, 1H), 0.94 - 0.68 (m, 2H).
中間体６３０
Figure 2021527665
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（アジドメチル）−２−フルオロ−シクロプロパン
中間体６２９（８．０ｇ、３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ、４６８ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、氷浴中トリエチルアミン（８ｍＬ、５７．４ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（３．６ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を除去し、反応混合物を室温で撹拌した。２回目のＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。１時間後、反応混合物を０．２Ｎ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、水性相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、乾燥し、真空で濃縮した。次いで残留物を室温で無水ＤＭＦ（２０ｍＬ、２５９ｍｍｏｌ）に溶解した。アジ化ナトリウム（３．０ｇ、４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。水性層をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥し、真空で濃縮した。次いでＤＭＦ（１０ｍＬ）をアジ化ナトリウム（１ｇ、１５ｍｍｏｌ）と共に加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、溶液をブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。水性層をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥し、真空で濃縮して、表題化合物（６．３ｇ、収率８４％）を得た。δH (300 MHz, d-クロロホルム) 4.74 (dtd, J = 64.6, 5.9, 2.7 Hz, 1H), 3.36 (td, J = 13.7, 13.2, 7.5 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 1.02 - 0.68 (m, 2H).
中間体６３１
Figure 2021527665
［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］メチルアンモニウムクロリド
中間体６３０（６．３３ｇ、３３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、炭素担持パラジウム（２００ｍｇ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中スラリー液を加えた。反応混合物を真空及びＨ２での逆充填に供した（２回）。次いで反応混合物を室温で終夜撹拌した。２回目の炭素担持パラジウム（５０ｍｇ）を加え、反応混合物をＨ２の雰囲気下１時間撹拌した。次いで反応混合物を予め充填したセライト（１ｇ）のカートリッジに通して濾過し、ＭｅＯＨで溶出した。次いで１Ｍ ＨＣｌのジエチルエーテル中溶液（５０ｍＬ）を加え、得られた溶液を真空で濃縮して、表題化合物（３．９５ｇ、収率９２％）を得た。δH (400 MHz, d-MeOH) 4.84 (dtd, J = 64.8, 5.9, 2.7 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 13.4, 7.3 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 13.4, 8.2 Hz, 1H), 1.30 - 1.16 (m, 1H), 1.02 (dddd, J = 12.5, 9.8, 7.4, 5.9 Hz, 1H), 0.88 (dtd, J = 23.4, 7.3, 2.7 Hz, 1H).
中間体６３２
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］カルバモチオイルアミノ］−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体５６６（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、中間体５６８（４１０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４５℃に４５分間加熱した。イソヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７８５ｍｇ、収率７９％）を得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 11.25 - 10.81 (m, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.96 - 7.57 (m, 1H), 6.88 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.89 (d, J = 64.9 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.74 - 3.57 (m, 3H), 3.14 (s, 2H), 3.11 - 2.98 (m, 1H), 2.73 (s, 2H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.97 - 1.79 (m, 1H), 1.63 - 1.43 (m, 1H), 1.31 - 1.21 (m, 1H), 1.11 - 0.95 (m, 1H), 0.89 - 0.76 (m, 1H), 0.49 - 0.34 (m, 2H), 0.29 - 0.17 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 541, RT 1.24分 (方法3).
中間体６３３
Figure 2021527665
エチル（５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−［（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
氷浴で冷却した中間体５６７（５．００ｇ、１３．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、ピリジン（５．４ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）及び３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸（１．８５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（ＥｔＯＡｃ中５０質量％溶液）（１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下漏斗により加え、反応混合物を室温に加温した。合計１８時間後、反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌し、次いでブライン（５０ｍＬ）で希釈し、相を分離した。水溶液をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥（相分離器）し、真空で濃縮した。イソヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を灰白色の固体として得た（４．５３ｇ、収率７４％）。δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.01 (s, 1H), 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.60 (s, 1H), 3.38 (td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 17.1, 5.4 Hz, 1H), 2.92 - 2.73 (m, 4H), 2.73 - 2.61 (m, 2H), 2.46 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.66 - 1.51 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS [M+H]+ 459, RT 1.50分 (方法3).
中間体６３４
Figure 2021527665
エチル（５Ｓ）−５−アミノ−２−［（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
撹拌した中間体６３３（４．５３ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）中半溶液に、窒素下室温でトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。１時間後、反応混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、相を分離した。水溶液をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥（相分離器）し、真空で濃縮した。ＭｅＯＨ中７ＮＮＨ３で溶出するＳＣＸ−２カートリッジにより精製して、表題化合物（３．８４ｇ、収率１００％）を得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.44 - 3.20 (m, 4H), 3.10 - 2.96 (m, 2H), 2.93 - 2.73 (m, 4H), 2.71 - 2.54 (m, 2H), 2.32 (dt, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 1.99 - 1.81 (m, 1H), 1.60 - 1.39 (m, 1H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS [M+H]+ 359, RT 1.03分 (方法3)
中間体６３５
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボン酸
中間体２６をキラルＳＦＣ（ＩＧカラム２５０×５０ｍｍ、２０□ｍ、定組成超臨界ＣＯ２中２５％ＭｅＯＨで溶出、３０℃、３６０ｍＬ／分、実行時間１５分を使用）により分離して、表題化合物を得た。キラルＳＦＣ＊ＲＴ＝３．３６分。
＊ＳＦＣ、Ｌｕｘセルロース−４ １５０×４．６ｍｍ、３□ｍ、定組成０．１％ＤＥＡを含む超臨界ＣＯ２中１００％ＭｅＯＨで溶出、１．５ｍＬ／分、実行時間８分、３０℃、１００ｂａｒを使用してキラル分析を行った。
中間体６３６
Figure 2021527665
メチル（５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
中間体６３５（２．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及びトルエン（６０ｍＬ）に溶解した。ヘキサン中２Ｍ（トリメチルシリル）ジアゾメタン（５．３ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を、周囲温度で撹拌溶液に少しずつ加え、反応物を１５分間撹拌した。ヘキサン中２Ｍ（トリメチルシリル）ジアゾメタン（１．０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を更に１０分間撹拌した。発泡が止むまでＡｃＯＨを加え、揮発物を蒸発させて、茶色の固体を得、これをＩＰＡから再結晶化して、表題化合物（２．１０ｇ、収率８１％）を得た。δH (300 MHz, クロロホルム-d) 11.41 (s, 1H), 4.71 - 4.50 (m, 1H), 4.07 - 3.91 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.14 (dd, J = 17.2, 5.4 Hz, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 2H), 2.59 (dd, J = 17.2, 7.3 Hz, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 1H),1.86 - 1.72 (m, 1H), 1.67 (tt, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 1.17 - 1.10 (m, 2H), 0.94 (dt, J = 8.0, 3.4 Hz, 2H)
中間体６３７
Figure 2021527665
メチル（５Ｓ）−５−アミノ−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
中間体６３６（２．１ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で４５分間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に再度溶解した。ＭｅＯＨに溶解した時点で、生成物が溶液から析出した。溶媒を真空下で除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中に懸濁した。飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）を加える間、溶液を激しく撹拌した。１５分後、有機相を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。次いで溶媒を真空で除去して、表題化合物（２．５ｇ、定量的）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.12 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.03 - 2.91 (m, 2H), 2.73 - 2.52 (m, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 2.03 (tt, J = 7.5, 4.9 Hz, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 3H), 1.53 - 1.37 (m, 1H), 0.96 - 0.82 (m, 4H).
中間体６３８
Figure 2021527665
エチル（５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブタン−１−カルボン酸（１．６７ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、９５質量％）続いて２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（１５．８ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中溶液として５０質量％）を、窒素下０℃に冷却した中間体５６７（５．０５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、９７質量％）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を２０時間撹拌し、この間氷浴は溶融し、反応物は室温に加温した。水（１００ｍＬ）を加え、反応物を更に１０分間撹拌した。層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、この水性層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離カートリッジに通し、真空で濃縮し、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（５．１４ｇ、収率８７％）を得た。LCMS [M+H]+ 441, RT 1.46分 (方法33).
中間体６３９
Figure 2021527665
エチル（５Ｓ）−５−アミノ−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
トリフルオロ酢酸（９．１ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を、窒素下中間体６３８（５．１４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２９ｍＬ）中溶液にゆっくり加えた。反応物を室温で２時間１５分撹拌し、次いで真空で濃縮した。材料をＤＣＭ（７５ｍＬ）に再度溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性層をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離カートリッジに通し、真空で濃縮して表題化合物を得、これを更には精製せずに使用した（３．４８ｇ、収率８７％）。LCMS [M+H]+ 341, RT 0.95分 (方法33).
中間体６４０
Figure 2021527665
メチル５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキシラート
メチル３−ヒドロキシ−１−メチルピラゾール−５−カルボキシラート（１０ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解した。ナトリウムクロロジフルオロアセタート（２３．２ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を、続いて炭酸カリウム（２５．２ｇ、１８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下撹拌しながら８０℃に終夜加熱した。反応物を冷却し、水（２００ｍＬ）中に注ぎ入れた。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残留物をイソヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６．４１ｇ、収率５１％）を得た。δH (300 MHz, クロロホルム-d) 6.76 (t, J = 73.1 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.88 (s, 3H).
中間体６４１
Figure 2021527665
５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボン酸
中間体６４０（６．４ｇ、３１ｍｍｏｌ）を、メタノール（１３０ｍＬ）及び２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３１ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）に希釈した。反応物を５０℃で１．２５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、２Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）でｐＨ１に酸性化した。反応混合物を真空下で濃縮して、ほとんどのＭｅＯＨを除去した。得られた水溶液をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で濃縮して、表題化合物（５．８７ｇ、収率９８％）を得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 13.70 (s, 1H), 7.26 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.99 (s, 3H).
中間体６４２
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］カルバマート
中間体６４１（６．００ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１００ｍＬ、１１００ｍｍｏｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１３．１ｍＬ、９３．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、氷浴を使用して冷却し、ジフェニルホスホリルアジド（１０．１ｍＬ、４６．８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで氷浴を除去し、反応混合物を８５℃に３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）中に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で濃縮した。得られた残留物をイソヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６．１ｇ、収率７４％）を得た。δH (300 MHz, クロロホルム-d) 6.75 (t, J = 73.5 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
中間体６４３
Figure 2021527665
［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アンモニウムクロリド
中間体６４２（３．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中に懸濁し、ジオキサン中塩酸（４．０ｍｏｌ／Ｌ）（５．７ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を４５分間撹拌した。メタノール（５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。次いで反応混合物を−２１℃で２日間保管した。反応混合物を解凍し、２回目のジオキサン中塩酸（４．０ｍｏｌ／Ｌ）（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌した反応混合物を４５℃に９０分間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた油状物をジエチルエーテル（２５ｍＬ）と共に１５分間激しく撹拌した。次いでエーテル層をデカント除去し、残った油状物を減圧下で濃縮して、表題化合物（２．５５ｇ、定量的）を得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.00 (s, 3H), 7.13 (t, J = 73.9 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.44 (s, 3H).
中間体６４４
Figure 2021527665
３−（ジフルオロメトキシ）−５−イソチオシアナト−１−メチル−ピラゾール
中間体６４３（２．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）の水（２５ｍＬ）中溶液を、０℃で激しく撹拌した炭酸ナトリウム（８．１ｇ、７７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５０ｍＬ）、水（２５ｍＬ）及びチオホスゲン（３．５ｇ、３１ｍｍｏｌ）の混合物に滴下添加した。添加が完了した後、反応物をこの温度で１０分間撹拌し、次いで氷浴を除去し、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物を相分離カートリッジで分配した。次いで水性層をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、イソヘキサン中０〜４０％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．３７ｇ、収率４４％）を得た。δH (300 MHz, クロロホルム-d) 6.76 (t, J = 73.0 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.70 (s, 3H).
中間体６４５
Figure 2021527665
（６Ｓ）−６−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾチオフェノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン
中間体５００（９５０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３８ｍＬ）中に懸濁し、撹拌しながら５５℃に加熱した後、ＥＤＣ（４５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をこの温度で４０分間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をイソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７７０ｍｇ、収率８２％）を得た。δH (300 MHz, d-クロロホルム) 7.93 - 7.83 (m, 1H), 6.56 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.20 - 4.85 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.65 (dd, J = 15.8, 6.4 Hz, 1H), 3.23 - 3.02 (m, 2H), 2.94 - 2.80 (m, 1H), 2.47 - 2.18 (m, 3H), 1.73 - 1.57 (m, 2H), 1.53 - 1.41 (m, 1H), 1.24 - 1.17 (m, 3H), 1.03 - 0.91 (m, 1H).
中間体６４６
Figure 2021527665
（６Ｓ）−２−シクロプロピル−６−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾチオフェノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン
中間体６６０（１０．５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（４２ｍＬ）中に懸濁し、撹拌しながら５５℃に加熱した後、ＥＤＣ（４９９ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をこの温度で４０分間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をイソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６５０ｍｇ、収率６４％）を得た。δH (300 MHz, d-クロロホルム) 7.54 (s, 1H), 6.79 (t, J = 73.9 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.78 - 4.57 (m, 1H), 3.66 - 3.54 (m, 4H), 3.15 - 2.83 (m, 3H), 2.38 - 2.24 (m, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.33 - 1.06 (m, 4H).
中間体６４７
Figure 2021527665
（６Ｓ）−６−［３−［（５−メトキシ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾチオフェノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン
ＥＤＣ（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２の雰囲気下５０℃で中間体６６３（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．６ｍＬ）中不透明白色の溶液に加えた。反応混合物を５０℃で１．５時間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を続いて水（４０ｍＬ）を加えた。水性層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、真空で濃縮した。得られた残留物をヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ続いてＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３２ｍｇ、収率６６％）を得た。LCMS [M+H]+ 454, RT 1.07分 (方法33).
中間体６４８
Figure 2021527665
エチル（５Ｓ）−５−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］カルバモチオイルアミノ］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
中間体５６８（７５６ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を、空気下ＤＣＭ（１４．７ｍＬ）に溶解した中間体６３９（１．００ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、真空で濃縮し、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１．３８ｇ、収率８４％）を得た。LCMS [M+H]+ 530, RT 1.35分 (方法33).
中間体６４９
Figure 2021527665
エチル（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
メタンスルホニルクロリド（０．３２ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．９ｍＬ）中溶液を、０℃で及び窒素下中間体６４８（１．９６ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．６ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離カートリッジに通し、真空で濃縮した。この材料をＤＭＦ（１９ｍＬ）に溶解し、ギ酸ヒドラジド（２４４ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２．５時間撹拌した。水（９ｍＬ）続いて炭酸ナトリウム（１．１７ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４５℃で９時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水（７５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×３０ｍＬ）、次いでブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジに通し、真空で濃縮し、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により、続いて更にシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％から１０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１．４１ｇ、収率７１％）を得た。LCMS [M+H]+ 538, RT 2.02分 (方法3).
中間体６５０
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボン酸
水酸化ナトリウム（５．２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、２Ｍ水溶液）を、中間体６４９（１．４１ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を室温で２２時間次いで４５℃で２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、真空で部分的に濃縮して、有機溶媒を除去した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）続いてＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（６×３０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を水性層に加え、次いでこれを２Ｍ ＨＣｌ水溶液（７ｍＬ）でｐＨ４〜５に酸性化し、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ層をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジに通し、真空で濃縮して固体を得、これをＥｔ２Ｏで摩砕して表題化合物を得、これを更には精製せずに使用した（４４５ｍｇ、収率３３％）。δＦ（２８２ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）−１１３．３２〜−１１３．８１（ｍ）、−１６４．２９〜−１６４．７８（ｍ）、−１６６．６８〜−１６７．１２（ｍ）。LCMS [M+H]+ 510, RT 0.84分 (方法33).
中間体６５１
Figure 2021527665
エチル（５Ｓ）−２−［（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−５−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
中間体６３４（１．５１ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で中間体５６８（１．１５ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃に４０分間加熱した。反応物を真空で濃縮し、イソヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．２９ｇ、収率９９％）を得た。LCMS [M+H]+ 548, RT 1.17分 (方法7).
中間体６５２
Figure 2021527665
エチル（５Ｓ）−２−［（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
中間体６５１（２．２９ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）及び相当する化学量論量の試薬を使用し、中間体の例２２９と同様の方法で合成した。イソヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．４１ｇ、収率５５％）を得た。LCMS [M+H]+ 556, RT 2.10分 (方法3).
中間体６５３
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−［（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボン酸
中間体６５２（１．１８ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との混合物中撹拌溶液に、室温で水酸化リチウム一水和物（１６０ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３６時間撹拌し、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を加え、沈殿物が生成し、これは水（２０〜３０ｍＬ）を加えても再度溶解しなかった。相を分離し、有機物を廃棄した。水性相を２Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＭｅＯＨ（１０ｍＬ）との混合物で抽出した。水性層をＥｔＯＡＣ（３×１００ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機物を乾燥し、真空で濃縮して、表題化合物（６９３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。LCMS [M+H]+ 528, RT 0.71分 (方法7).
中間体６５４
Figure 2021527665
Ｎ−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］イミダゾール−１−カルボチオアミド
５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−アミン塩酸塩（１．００ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中撹拌懸濁液に、室温でＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）及び１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１．０５ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を次のステップに直接使用した。LCMS [M-H]- 272, RT 1.42分 (方法7).
中間体６５５
Figure 2021527665
エチル（５Ｓ）−２−［（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−５−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
０．３Ｎ中間体６５４のＤＣＭ中撹拌溶液（１６．３ｍＬｇ、５．００ｍｍｏｌ）に、室温で中間体６３４（１．６８ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応混合物を真空で濃縮し、イソヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．６３ｇ、収率５６％）を得た。LCMS [M+H]+ 564, RT 1.19分 (方法7).
中間体６５６
Figure 2021527665
エチル（５Ｓ）−２−［（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
中間体６５５（１．６３ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）及び相当する化学量論量の試薬を使用し、例２２９と同様の方法で合成した。イソヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８２６ｍｇ、収率４５％）を得た。δH (300 MHz, MeOD-d4) 8.22 (s, 1H), 6.89 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.54 (tt, J = 9.7, 5.2 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.28 - 4.02 (m, 1H), 3.62 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.55 (dt, J = 16.7, 3.7 Hz, 1H), 3.29 - 3.19 (m, 1H), 3.10 - 2.95 (m, 1H), 2.98 - 2.79 (m, 5H), 2.40 - 2.21 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS [M+H]+ 572, RT 2.17分 (方法3).
中間体６５７
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−［（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボン酸
中間体６５６（８２５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で水酸化リチウム一水和物（１３０ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を加え、沈殿物が生成した。相を分離し、水性相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で再度抽出し、有機物を廃棄した。水性相を２Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）とＭｅＯＨ（１０ｍＬ）との混合物で抽出した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機物を乾燥（相分離器）し、真空で濃縮して、表題化合物（３８９ｍｇ、収率４５％）を得た。LCMS [M+H]+ 544, RT 0.69分 (方法7).
中間体６５８
Figure 2021527665
メチル（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
中間体６３６（２．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、中間体６４４（１．４ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、イソヘキサン中０〜１００％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．５４ｇ、収率７５％）を得た。δH (300 MHz, クロロホルム-d) 11.40 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.78 (t, J = 72.9 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.87 - 4.65 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.24 (dd, J = 17.1, 5.4 Hz, 1H), 2.91 - 2.58 (m, 3H), 2.18 - 1.91 (m, 1H), 1.67 (tt, J = 8.2, 4.5 Hz, 1H), 1.12 (dt, J = 4.6, 3.3 Hz, 2H), 0.97 (dt, J = 8.0, 3.4 Hz, 2H).
中間体６５９
Figure 2021527665
メチル（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
中間体６５８（２．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及び相当する化学量論量の試薬を使用し、例２２９と同様の方法で合成した。生成物をカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出）により精製して、表題化合物（１．５ｇ、収率５９％）を淡い茶色の油状物として得た。δH (300 MHz, クロロホルム-d) 11.42 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.79 (t, J = 73.9 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.74 - 4.58 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.43 (dd, J = 17.2, 5.7 Hz, 1H), 3.01 - 2.66 (m, 2H), 2.32 - 2.14 (m, 2H), 1.69 (tt, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 1.15 (dt, J = 4.4, 3.3 Hz, 2H), 1.03 - 0.90 (m, 2H).
中間体６６０
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボン酸
中間体６５９（１．５１ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５．９５ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を撹拌しながら５０℃に６時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、水性溶液を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ約５に酸性化した。濃紫色の沈殿物が生成し、これを水で希釈し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。残留物を真空ピストル（約３ｍＢａｒ、５０℃）中で終夜乾燥して、表題化合物（１．０５ｇ、収率７１％）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 13.24 (s, 1H), 12.04 (s, 1H), 11.43 (s, 1H), 8.84 - 8.39 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.42 - 6.94 (m, 1H), 5.99 - 5.60 (m, 1H), 4.53 - 4.32 (m, 1H), 3.63 - 3.34 (m, 3H), 2.94 - 2.73 (m, 3H), 2.30 - 2.06 (m, 2H), 1.99 (tt, J = 7.7, 5.2 Hz, 1H), 0.97 - 0.85 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 494, RT 0.96分 (方法26).
中間体６６１
Figure 2021527665
エチル（５Ｓ）−５−［（５−メトキシ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）カルバモチオイルアミノ］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１．７０ｍｇ、９．０７ｍｍｏｌ、９５質量％）続いてＤＩＰＥＡ（１．４５ｍＬ、８．３４ｍｍｏｌ）を、空気下中間体５１８（２．５８ｍｇ、７．５６ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４８質量％）のＤＣＭ（３４ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を室温で１９時間撹拌した。中間体４９６（２．５５ｇ、７．５８ｍｍｏｌ、９６質量％）のＤＣＭ（１９ｍＬ）中溶液を反応物に加え、撹拌を室温で更に３．５時間続けた。反応物を真空で濃縮し、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（２．１４ｇ、収率５７％）を得た。LCMS [M+H]+ 492, RT 1.32分 (方法33).
中間体６６２
Figure 2021527665
エチル（５Ｓ）−５−［３−［（５−メトキシ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
メタンスルホニルクロリド（０．３７ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．５ｍＬ）中溶液を、０℃で及び窒素下中間体６６１（２．１４ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．８ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応物を０℃で４５分間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離カートリッジに通し、真空で濃縮した。この材料をＤＭＦ（２２ｍＬ）に溶解し、ギ酸ヒドラジド（２８８ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１．５時間撹拌した。水（１１ｍＬ）続いて炭酸ナトリウム（１．３８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４５℃で１２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジに通し、真空で濃縮し、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃ次いでＥｔＯＡｃ中０％から２０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により、続いて更にシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％から１０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（８００ｍｇ、収率３７％）を得た。LCMS [M+H]+ 500, RT 1.92分 (方法3).
中間体６６３
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−［（５−メトキシ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボン酸
水（４．７ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１３５ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、９８．５質量％）を、中間体６６２（７９０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．７ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４．７ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を４５℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却した。水（２０ｍＬ）を加え、真空で部分的に濃縮して、有機溶媒を除去した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を加え、層を分離した。ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を水性層に加え、次いでこれを２Ｍ ＨＣｌ水溶液（３．０ｍＬ）でｐＨ２〜３に酸性化した。水性層をＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）、次いでＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（６×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（９０ｍＬ）で洗浄し、真空で濃縮して表題化合物を得、これを更には精製せずに使用した（７３２ｍｇ、収率９８％）。LCMS [M+H]+ 472, RT 0.79分 (方法33).
中間体６６４
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）カルバモチオイルアミノ］−２−（スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体２９５（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素の雰囲気下５−イソチオシアナト−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（６７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液を滴下添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、ヘプタン中０から１００％酢酸エチル濃度勾配を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２０９ｍｇ、収率８４％）を黄色の固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.01 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.98 - 7.85 (m, 1H), 7.62 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.13 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.07 (dd, J = 15.9, 3.5 Hz, 1H), 2.72 (s, 2H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.22 (dd, J = 7.5, 4.3 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.42 (dd, J = 7.4, 3.6 Hz, 1H), 1.37 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 1.07 - 0.98 (m, 1H), 0.98 - 0.91 (m, 2H), 0.91 - 0.86 (m, 1H), 0.83 - 0.75 (m, 1H), 0.45 - 0.39 (m, 2H), 0.23 (q, J = 4.8 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ 513, RT 2.94分 (方法29).
中間体６６５
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）イミノメチレンアミノ］−２−（スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
０℃に冷却した中間体６４４（２０９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素の雰囲気下メタンスルホニルクロリド（３５□Ｌ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間撹拌を続けた。トリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．２８ｍｍｏＬ）続いてメタンスルホニルクロリド（３６μＬ、０．４７ｍｍｏＬ）を４５分間隔で２回加え、合計４．５時間後、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、収率７５％）を黄色の泡状物として得た。LCMS [M+H]+ 479, RT 3.14分 (方法29).
中間体６６６
Figure 2021527665
エチル（５Ｓ）−５−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］カルバモチオイルアミノ］−２−［（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
６３９（１．４３ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の６５４（３．２５ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、純度３０％）を加えた。反応混合物を４０℃に２０分間加熱し、次いで室温で２．５時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、イソヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．９４ｇ、収率８３％）を得た。LCMS [M+H]+ 546, RT 1.19分 (方法7).
中間体６６７
Figure 2021527665
エチル（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
中間体６６６（１．９４ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）及び相当する化学量論量の試薬を使用し、例２２９と同様の方法で合成した。イソヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．２０ｇ、収率５５％）を得た。LCMS [M+H]+ 554, RT 2.08分 (方法2).
中間体６６８
Figure 2021527665
３−エトキシ−２Ｈ−ピラン−５−オン
２Ｈ−ピラン−３，５（４Ｈ，６Ｈ）−ジオン（１．３６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（１．５ｍＬ）を加えた。反応物を周囲温度で終夜撹拌した。反応物を濃縮して、ＥｔＯＨを除去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化（ｐＨ約８）した。得られた茶色の溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。得られた粗製の油状物をイソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮して、表題化合物（３３１ｍｇ、収率２０％）を得た。δH (300 MHz, クロロホルム-d) 5.46 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.08 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 3.99 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
中間体６６９
Figure 2021527665
３−アミノ−２Ｈ−ピラン−５−オン
中間体６６８（３３１ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。アンモニアガスを溶液に５分間吹き込んだ。冷却を除去し、反応物を撹拌しながらＮ２ガスの正圧下周囲温度に加温した。反応物を終夜撹拌し、次いで真空で濃縮し、粗生成物をＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮して、表題化合物（２２３ｍｇ、収率８５％）を得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 7.00 (s, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.80 (s, 2H).
中間体６７０
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ヒドロキシテトラヒドロピラン−３−イル）カルバマート
中間体６６９（１．５０ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中溶液を、ニッケルアルミナイド（１．１０ｇ、６．６ｍｍｏｌ、水中５０％スラリー液）で処理した。反応物をステンレス鋼製の圧力容器中で密封し、排気し、次いでＨ２（４ｂａｒ）下に置き、撹拌しながら６０℃に３日間加熱した。反応物を冷却し、脱気し、スラリー液をセライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。エタノール性溶液を真空で濃縮して、茶色の油状固体を得、これをＴＥＡ（５．５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）及びＴＨＦ中ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１ｍｏｌ／Ｌ）（９．９ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の混合物に溶解した。反応物を周囲温度で終夜撹拌した。反応物を濾過して、溶解しなかった固体を除去し、真空で濃縮した。粗生成物をイソヘキサン中３０〜１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮して、表題化合物（７４１ｍｇ、収率２６％）を得た。δH (300 MHz, クロロホルム-d) 5.71 - 4.51 (m, 1H), 4.03 - 3.82 (m, 2H), 3.82 - 3.55 (m, 3H), 3.54 - 3.26 (m, 2H), 1.99 - 1.68 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
中間体６７１
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（５Ｅ）−５−［１−シアノ−２−（シクロプロピルメチルアミノ）−２−オキソ−エチリデン］テトラヒドロピラン−３−イル］カルバマート
中間体６７０（３５０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、溶液をＮ２雰囲気下氷浴中で冷却した後、デス−マーチンペルヨージナン（１．０２ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１時間撹拌した。反応物を激しく撹拌しながら飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ７水溶液（１．５ｍＬ）を添加することによりクエンチした。ｐＨが約８に達するまで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を、続いて固体のＮａＨＣＯ３を少しずつ加えた。有機層を分配し、水性層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を真空で除去した。得られた粗製のケトンをＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、２−シアノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アセトアミド（５１０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ピリジン（５３０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で終夜撹拌した。反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、激しく撹拌しながら水（７ｍＬ）でクエンチした。有機層を分配し、水溶液をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をセライトのプラグに通し、溶媒を真空で除去した。粗生成物をイソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮して、表題化合物（３０３ｍｇ、収率４５％）を得た。LCMS [M-H]- 334, RT 0.88分 (方法7).
中間体６７２
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−アミノ−５−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピラン−３−イル］カルバマート
中間体６７１（７００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７．５ｍＬ）中溶液に、モルホリン（０．３７ｍＬ、４．１７ｍｍｏｌ）及び硫黄（１００ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密封し、マイクロ波反応器中撹拌しながら７０℃に１時間撹拌した。粗生成物混合物を濾過し、濃縮して残留物を得、これをＤＣＭ（３０ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（０．４３ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）との混合物に溶解した。溶液を撹拌した後、シクロプロパンカルボニルクロリド（１２５□Ｌ、１．３５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を周囲温度で終夜撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジに通した後、揮発物を真空で除去した。粗生成物をイソヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮して、表題化合物（３１７ｍｇ、収率５０％）を得た。δH (400 MHz, クロロホルム-d) 12.15 (s, 1H), 5.79 - 5.68 (m, 1H), 5.10 - 4.93 (m, 1H), 4.35 - 4.14 (m, 2H), 3.33 - 3.20 (m, 2H), 3.04 (dd, J = 14.9, 5.6 Hz, 1H), 2.79 - 2.67 (m, 1H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.18 - 0.97 (m, 3H), 0.96 - 0.82 (m, 2H), 0.64 - 0.54 (m, 2H), 0.32 - 0.20 (m, 2H).
中間体６７３
Figure 2021527665
３−アミノ−６−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピラン−５−カルボキサミド
中間体６７２（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応物を周囲温度で２時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、粗生成物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸ２カートリッジ上に吸着させた。吸着した生成物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｅＯＨ中４Ｍ ＮＨ３（３０ｍＬ）を使用して溶出した。メタノール性アンモニアを真空で除去して、表題化合物（１７５ｍｇ、収率７５％）を得た。δH (400 MHz, クロロホルム-d) 12.08 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.14 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 10.4, 6.6 Hz, 1H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 7.1, 5.3 Hz, 2H), 3.05 (dd, J = 14.6, 5.6 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H), 2.53 - 1.81 (m, 2H), 1.63 (tt, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 1.15 - 0.99 (m, 3H), 0.88 (dq, J = 7.3, 4.1 Hz, 2H), 0.63 - 0.48 (m, 2H), 0.29 - 0.20 (m, 2H).
中間体６７４
Figure 2021527665
６−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］カルバモチオイルアミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピラン−５−カルボキサミド
中間体６７３（１７５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．５ｍＬ）中撹拌溶液に、中間体２６２（１１３ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物をシリカ上に乾燥装填し、イソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮して、表題化合物（２１５ｍｇ、収率７５．９％）を得た。δH (400 MHz, クロロホルム-d) 11.97 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.84 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.24 - 5.10 (m, 1H), 4.49 - 4.37 (m, 1H), 4.16 - 4.11 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.25 (dddd, J = 43.4, 13.7, 7.2, 5.1 Hz, 2H), 3.08 - 2.96 (m, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 1H), 1.16 - 0.80 (m, 5H), 0.67 - 0.53 (m, 2H), 0.36 - 0.18 (m, 2H).
（実施例）
（例１）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−メチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］チオピラン−３−カルボキサミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解したエチル２−アミノ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］チオピラン−３−カルボキシラート［１７３２８１−０１−１］（２３７ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０．４３６ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボニルクロリド（０．０９３ｍｍｏｌ、１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で週末にかけて撹拌した。反応混合物に水（５ｍＬ）を加え、混合物を１０分間素早く撹拌した後、相分離カートリッジに通して濾過し、真空で濃縮して、粗製のエチル２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］チオピラン−３−カルボキシラートを得、これをエステル加水分解ステップに使用した。
粗生成物のエチル２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］チオピラン−３−カルボキシラート（１４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム一水和物（６４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、混合物を窒素下７０℃で３時間加熱した。更に水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム（６２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下７０℃で終夜加熱した。反応物を２Ｍ塩酸水溶液で酸性化し、反応混合物を真空で濃縮して、２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］チオピラン−３−カルボン酸を得た。
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］チオピラン−３−カルボン酸に、ＤＣＭ（１４ｍＬ）、ＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解したＥＤＣＩ（２３５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中２．０Ｍメチルアミン（０．９ｍＬ）を加えた。反応物にメチルアミン（０．９ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．３２ｍｍｏｌ、１．８１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４ｍＬ）を加え、反応混合物を窒素下室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、粗製の残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン続いて１００％ＤＣＭから２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭでの濃度勾配溶出）により精製して、生成物（３７ｍｇ）を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２２ｍｇ、７．６％）を白色の固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 11.02 (s, 1H), 7.68 (d, J 4.9 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.77 (s, 4H), 2.69 (d, J 4.6 Hz, 3H), 1.87 (q, J 7.2, 6.4 Hz, 1H), 0.94 - 0.66 (m, 4H).
（例２）
Figure 2021527665
６−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピラン−５−カルボキサミド
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体３（２０６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１８２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）続いてＴＨＦ中２Ｍメチルアミン（０．７５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、続いてＥＤＣＩ（１９９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下室温で３時間撹拌した後、水（３０ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）との間で分配した。水性層を分離し、有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、相分離カートリッジに通して濾過し、真空で濃縮して、淡い茶色の固体を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１５３ｍｇ、７１％）を白色の固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 11.40 (s, 1H), 7.49 - 7.29 (m, 1H), 4.14 (t, J 5.0 Hz, 2H), 2.76 (d, J 4.6 Hz, 3H), 2.62 (t, J 6.4 Hz, 2H), 2.04 - 1.76 (m, 3H), 0.92 - 0.76 (m, 4H). LCMS (ES+) [M+H]+ 250.8, RT 1.563分, 純度94.2% (方法3).
（例３）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；塩酸塩
中間体８（０．８７ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中４Ｎ塩酸溶液（２０ｍＬ）に溶解し、反応物を室温で１６時間撹拌した。更に１，４−ジオキサン中４Ｎ塩酸溶液（６ｍＬ）を加え、反応物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、表題化合物（８２０ｍｇ、１１１％）を灰白色の固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.73 (s, 1H), 9.07 (s, 2H), 7.87 (t, J 5.6 Hz, 1H), 3.96 (q, J 6.4, 4.3 Hz, 2H), 3.13 (d, J 6.4 Hz, 2H), 2.90 (dd, J 6.9, 5.6 Hz, 2H), 2.70 (t, J 6.0 Hz, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 0.91 - 0.73 (m, 1H), 0.73 - 0.55 (m, 4H), 0.26 - 0.16 (m, 2H), 0.08 - -0.08 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 320.8, RT 1.008分 (方法6140, pH 3 方法2). LCMS (ES+) [M+H]+ 320.8, RT 1.372分 (方法3).
（例４）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−メチルスルホニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
例３（５６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６．６ｍｇ、７８．０ｍｍｏｌ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（５１．１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド［１２４−６３−０］（２３．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、相分離カートリッジに通し、濾液を真空で蒸発させた。粗製の反応混合物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（４８ｍｇ、７７％）を白色の固体として得た。LCMS (ES+) [M+H]+ 398.6, RT 1.779分 (方法3). LCMS (ES+) [M+H]+ 398.7, RT 1.848分 (方法2).
（例５）
Figure 2021527665
５−アセチル−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
例３（５６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（５１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、相分離カートリッジに通し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（３７ｍｇ、６５％）を白色の固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.07 - 10.83 (m, 1H), 7.97 - 7.75 (m, 1H), 4.57 (d, J 2.0 Hz, 2H), 3.78 - 3.62 (m, 2H), 3.16 (q, J 5.5 Hz, 2H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.70 - 2.61 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 3H), 2.00 - 1.86 (m, 1H), 1.14 - 1.00 (m, 1H), 0.94 - 0.77 (m, 4H), 0.52 - 0.36 (m, 2H), 0.28 - 0.18 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 362.8, RT 1.406分 (方法3). LCMS [M-H]- 360.0, RT 1.661分(方法2).
（例６）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−７−メチルスルホニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
中間体１２（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（６８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド［１２４−６３−０］（３２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、相分離カートリッジに通し、濾液を真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（５８ｍｇ、６９％）を白色の固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.91 (s, 1H), 7.58 (t, J 5.7 Hz, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 2H), 2.98 - 2.86 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48 (t, J 6.4 Hz, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 3H), 0.88 - 0.77 (m, 1H), 0.69 - 0.55 (m, 4H), 0.28 - 0.18 (m, 2H), 0.07 - -0.04 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 398.6, RT 1.956分 (方法3). LCMS (ES+) [M+H]+398.6, RT 1.991分 (方法2).
（例７）
Figure 2021527665
７−アセチル−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
中間体１２（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（６８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（２２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、相分離カートリッジに通し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（６０ｍｇ、７９％）を白色の固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.71 (s, 1H), 7.46 (t, J 5.7 Hz, 1H), 3.58 - 3.50 (m, 2H), 2.91 (t, J 6.2 Hz, 2H), 2.49 (t, J 6.2 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.71 (s, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 1H), 0.87 - 0.72 (m, 1H), 0.63 - 0.54 (m, 4H), 0.25 - 0.15 (m, 2H), 0.05 - -0.07 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+362.8, RT 1.744分 (方法3). LCMS (ES+) [M+H]+ 362.8, RT 1.797分 (方法2).
（例８）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（２−メトキシアセチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
ＤＣＭ（０．８ｍＬ）中の例３（３６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−（ジイソプロピル）アミノメチルポリスチレン（４０ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ／ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に、メトキシアセチルクロリド（１４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物にメトキシアセチルクロリド（１１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した後、更にメトキシアセチルクロリド（１１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。試料にＮ，Ｎ−（ジイソプロピル）アミノメチルポリスチレン（４０ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ／ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＭＰ−トリスアミン（５５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＭｅＣＮで洗浄し、真空で濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣ（塩基性）により精製して、表題化合物（０．０１１ｇ、２７％）を得た。LCMS [M+H]+ 391.2, RT 3.77分 (方法8).
（例９）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（２−フェニルアセチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
ＤＣＭ（０．８ｍＬ）中の例３（３６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−（ジイソプロピル）アミノメチルポリスチレン（４０ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ／ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に、フェニルアセチルクロリド（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に更にフェニルアセチルクロリド（１６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。試料にＮ，Ｎ−（ジイソプロピル）アミノメチルポリスチレン（４０ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ／ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＭＰ−トリスアミン（５５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＭｅＣＮで洗浄し、真空で濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣ（塩基性）により精製して、表題化合物（０．００８７ｇ、２０％）を得た。LCMS [M+H]+ 437.2, RT 4.48分 (方法8).
（例１０）
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］エチル］カルバマート
ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中の例３（３６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に、ＭＰ−カルボナート（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、３．３６ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、濾過し、ＥｔＯＨ（２×２００μＬ）で濯いだ。濾液にＮ−Ｂｏｃ−２−アミノアセトアルデヒド［８９７１１−０８−０］（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＭＰ−シアノ水素化ホウ素（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２．４９ｍｍｏｌ／ｇ）及び酢酸（０．１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＨで濯ぎ、濾液を真空で濃縮した。反応混合物にＤＣＭ（１ｍＬ）を加え、生成物（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を含む反応混合物の一部を除去し、逆相ＨＰＬＣ（塩基性）により精製して、表題化合物（４．４ｍｇ、９．５％）を得た。LCMS [M+H]+ 463.1, RT 4.67分, 純度95.55% (方法9).
（例１１）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中の例３（３６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に、ＭＰ−カルボナート（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、３．３６ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、濾過し、ＥｔＯＨ（２×２００μＬ）で濯いだ。濾液にフェニルアセトアルデヒド［１２２−７８−１］（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＭＰ−シアノ水素化ホウ素（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２．４９ｍｍｏｌ／ｇ）及び酢酸（０．１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＨで濯ぎ、濾液を真空で濃縮して生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣ（塩基性）により精製して、表題化合物（４．１ｍｇ、１０％）を得た。LCMS [M+H]+ 424.19, RT 5.10分, 純度95.60% (方法9).
（例１２）
Figure 2021527665
メチル２−［２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］アセタート
ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中の例３（３６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）に、ＭＰ−カルボナート（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、３．３６ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、濾過し、ＥｔＯＨ（２×２００μＬ）で濯いだ。濾液にメチルグリオキシラート（１１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＭＰ−シアノ水素化ホウ素（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２．４９ｍｍｏｌ／ｇ）及び酢酸（０．１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＨで濯ぎ、濾液を真空で濃縮した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（塩基性）により精製して、表題化合物（０．００４８ｇ、１２％）を得た。LCMS [M+H]+ 376.205, RT 2.93分, 純度100% (方法20).
（例１３及び例１４）
Figure 2021527665
例１３
（４Ｒ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド
例１４
（４Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド
中間体１５の２つの鏡像異性体をキラル分取クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２００ｍＬ／分、１：１ヘキサン：ｉＰｒＯＨ）により分離して、２つの異性体である異性体Ａ、例１３及び異性体Ｂ、例１４を得た。２つの異性体の絶対立体化学は任意に割り当てた。異性体Ａ、例１３をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの濃度勾配溶出）により再度精製し、ＭｅＣＮ／水から凍結乾燥して、異性体Ａ、例１３（６．５ｍｇ、２０％）を白色の固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.44 (s, 1H), 7.19 (t, J 5.9 Hz, 1H), 3.33 (t, J 7.3 Hz, 1H), 3.14 - 3.08 (m, 1H), 2.73 (ddd, J 13.6, 7.0, 5.1 Hz, 1H), 2.68 - 2.53 (m, 1H), 2.53 - 2.41 (m, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 1.67 - 1.56 (m, 1H), 0.88 - 0.73 (m, 4H), 0.68 - 0.54 (m, 4H), 0.24 - 0.08 (m, 2H), 0.06 - -0.08 (m, 2H).
異性体Ｂ、例１４（１１ｍｇ、３４％）。δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.44 (s, 1H), 7.19 (t, J 5.9 Hz, 1H), 3.33 (t, J 7.5 Hz, 1H), 3.15 - 3.08 (m, 1H), 2.79 - 2.67 (m, 1H), 2.68 - 2.54 (m, 1H), 2.53 - 2.40 (m, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 1.77 - 1.66 (m, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 0.89 - 0.77 (m, 4H), 0.67 - 0.54 (m, 4H), 0.22 - 0.13 (m, 2H), 0.00 (dd, J 4.5, 2.2 Hz, 2H).
（例１５）
Figure 2021527665
Ｎ−［３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
氷浴中で冷却した中間体１７（５００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中懸濁液に、１分かけてクロロスルホン酸（１．３３ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。固体を溶解し、反応物を氷浴中で２．５時間続いて室温で１８時間撹拌した。粗製の反応物を半分に分け、この混合物にシクロプロピルメチルアミン（８０３ｍｇ、１１．３０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下添加した。１０分後、反応物をＥｔＯＡｃ中に注ぎ入れ、０．５Ｍ塩酸水溶液（２×）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、粗生成物を茶色のゴム状物として得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（６５ｍｇ、１６％）を白色の固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.45 (s, 1H), 7.84 (t, J 5.9 Hz, 1H), 2.75 - 2.63 (m, 4H), 2.58 (d, J 5.5 Hz, 2H), 1.89 (ddd, J 12.4, 7.7, 4.7 Hz, 1H), 1.72 (m, 4H), 0.94 - 0.83 (m, 4H), 0.80 - 0.70 (m, 1H), 0.41 - 0.29 (m, 2H), 0.13 - 0.01 (m, 2H).
（例１６）
Figure 2021527665
Ｎ−［３−（プロピルスルファモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
氷浴中で冷却した中間体１７（２．１ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中懸濁液に、１分かけてクロロスルホン酸（３．３５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。固体を溶解し、反応物を氷浴中２．５時間続いて室温で１８時間撹拌した。２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−スルホニルクロリドを含む反応混合物を分け、粗製物で使用した。素早く撹拌した２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−スルホニルクロリド（４３０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、室温でｎ−プロピルアミン（６４２ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を１分かけてゆっくり加えた。１０分後、反応物をＥｔＯＡｃ中に注ぎ入れ、０．５Ｍ塩酸水溶液（２×）続いて飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×）で洗浄した。混合物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、粗製材料を茶色のゴム状物として得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（６０ｍｇ、１３％）を無色の泡状物として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.43 (s, 1H), 7.68 (d, J 5.2 Hz, 1H), 2.74 (q, J 6.7 Hz, 2H), 2.64 (t, J 4.8 Hz, 2H), 2.59 (d, J 5.6 Hz, 2H), 1.89 (ddd, J 12.4, 7.8, 4.7 Hz, 1H), 1.72 (d, J 5.2 Hz, 4H), 1.38 (h, J 7.3 Hz, 2H), 0.94 - 0.85 (m, 4H), 0.79 (t, J 7.4 Hz, 3H).
（例１７）
Figure 2021527665
Ｎ−［３−（イソブチルスルファモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
氷浴中で冷却した中間体１７（２．１ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中懸濁液に、１分かけてクロロスルホン酸（３．３５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。固体を溶解し、反応物を氷浴中２．５時間続いて室温で１８時間撹拌した。２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−スルホニルクロリドを含む反応混合物を分け、粗製物で使用した。素早く撹拌した２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−スルホニルクロリド（４３０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、室温で２−メチルプロパン−１−アミン［７８−８１−９］（７８７ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を１分かけてゆっくり加えた。１０分後、反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に注ぎ入れ、水（２０ｍＬ）続いて１Ｍ塩酸水溶液（２×１５ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄した。混合物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、溶媒を真空で除去して、粗製材料を茶色のゴム状物として得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（８５ｍｇ、１８％）を白色の固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.42 (s, 1H), 7.71 (t, J 6.0 Hz, 1H), 2.65 (t, J 5.0 Hz, 2H), 2.59 (t, J 6.4 Hz, 4H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.75 - 1.68 (m, 4H), 1.62 (dq, J 13.4, 6.7Hz, 1H), 0.94 - 0.86 (m, 4H), 0.80 (d, J 6.7 Hz, 6H).
（例１８）
Figure 2021527665
Ｎ−［３−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
氷浴中で冷却した中間体１７（１．２ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２４ｍＬ）中懸濁液に、１分かけてクロロスルホン酸（１．６０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。固体を茶色の溶液に溶解し、反応物を室温で１０分間続いて６０℃で２時間撹拌した。反応物を６等量に分け、引き続く反応に粗製物で使用した。素早く撹拌した２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−スルホニルクロリド（２８９ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４ｍＬ）中溶液に、室温で１分かけて１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（５０９ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。１０分後、反応物をＥｔＯＡｃ中に注ぎ入れ、水及び０．５Ｍ塩酸水溶液（２×）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。混合物を濾過し、溶媒を真空で除去して、粗生成物を淡い茶色の固体として得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１６２ｍｇ、４８％）を白色の固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.41 (s, 1H), 7.51 (t, J 6.0 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 2.69 (d, J 6.0 Hz, 2H), 2.65 (t, J 5.7 Hz, 2H), 2.58 (d, J 5.6 Hz, 2H), 1.88 (td, J 7.7, 3.9 Hz, 1H), 1.77 - 1.66 (m, 4H), 1.04 (s, 6H), 0.95 - 0.84 (m, 4H).
（例１９）
Figure 2021527665
Ｎ−［３−（２−ヒドロキシプロピルスルファモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
１−アミノ−２−プロパノール（４１６ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールの代わりに用い、例１８の方法を使用して、表題化合物（１７３ｍｇ、５３％）を白色の固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.42 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.71 (d, J 4.7 Hz, 1H), 3.60 (dt, J 10.8, 6.1 Hz, 1H), 2.78 - 2.66 (m, 2H), 2.66 - 2.62 (m, 2H), 2.59 (d, J 5.7 Hz, 2H), 1.88 (ddd, J 12.4, 7.7, 4.7 Hz, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 4H), 1.00 (d, J 6.2 Hz, 3H), 0.96 - 0.85 (m, 4H).
（例２０）
Figure 2021527665
Ｎ−（３−ピロリジン−１−イルスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
クロロスルホン酸（２５μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を、０℃で中間体１７（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）中懸濁液に滴下添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで密封バイアル中６０℃で１．５時間加熱した。得られた溶液を室温に冷却し、ピロリジン（４３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、混合物を真空で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、水（２ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、水性層を更にＤＣＭ（２×２ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、混合物を真空で濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣ（塩基性）により精製して、表題化合物（０．０１５ｇ、２８％）を得た。LCMS (ES+) [M+H]+ 355.1137, RT 5.5分 (方法20).
（例２１）
Figure 2021527665
Ｎ−［３−［（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
３−フルオロシクロブタンアミン（５６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をピロリジンの代わりに用い、例２０の方法を使用して、表題化合物（０．００８１ｇ、１５％）を得た。LCMS (ES+) [M+H]+ 373.1049, RT 5.15分 (方法20)
（例２２）
Figure 2021527665
Ｎ−（３−ブチルスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
０℃に冷却した中間体２３（３２ｍｇ、０．１２ｍｍｏＬ）及びトリエチルアミン（０．０２４ｍＬ、０．１８ｍｍｏＬ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（０．０１４ｍＬ、０．１５ｍｍｏＬ）を加え、溶液を窒素の雰囲気下撹拌した。反応混合物を１時間撹拌した後、ＤＭＡＰ（触媒量）を加え、撹拌を室温で１時間続けた。トリエチルアミン（０．０２４ｍＬ、０．１８ｍｍｏＬ）及びシクロプロパンカルボニルクロリド（０．０２８ｍＬ、０．３ｍｍｏＬ）を加え、反応混合物を４０℃に加熱した。反応混合物を室温で週末にかけて撹拌し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性相をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣ（塩基性）により精製して、表題化合物（１９ｍｇ、４５％）を得た。δH (250 MHz, クロロホルム-d) 10.68 (s, 1H), 3.16 - 3.02 (m, 2H), 2.78 - 2.57 (m, 4H), 1.90 - 1.76 (m, 4H), 1.77 - 1.68 (m, 2H), 1.68 - 1.55 (m, 1H), 1.53 - 1.33 (m, 2H), 1.19 - 1.08 (m, 2H), 1.02 - 0.88 (m, 5H).
（例２３）
Figure 2021527665
Ｎ−［３−（イソブチルスルファモイル）−５−（ピリミジン−２−イルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の中間体２８（１９４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び２−ブロモピリミジン（１４４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で４．５時間次いで室温で終夜撹拌した。反応混合物を８０℃に６．５時間次いで室温で週末にかけて加熱した。反応混合物にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。混合物を濾過し、真空で濃縮して茶色の油状物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９９．５／０．５／０．０５から９０／１０／１での濃度勾配溶出）及び分取クロマトグラフィー（９５／５／０．５ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの混合物で溶出）により精製して、表題化合物（１０ｍｇ、４％）を黄色の固体として得た。LCMS (ES+) [M+H]+ 448.17, RT 2.59分純度84.25% (方法9).
（例２４）
Figure 2021527665
Ｎ−［３−（イソブチルスルファモイル）−５−（メタンスルホンアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
クロロスルホン酸（１４３μｌ、２．１４ｍｍｏｌ）を、０℃で中間体３０（２７０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２１ｍＬ）中懸濁液に滴下添加した。得られた溶液を室温で０．５時間撹拌し、次いで密封管中５０℃で３時間加熱した。粗製の塩化スルホニルを３つに分け、スルホンアミド生成に使用した。２−シクロプロパンアミド−５−メタンスルホンアミド−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−スルホニルクロリド（１１６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６ｍＬ）中溶液に、２−メチルプロパン−１−アミン（０．２２ｍｌ、２．２４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水、１Ｍ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（低ｐＨ）により精製して、表題化合物（４３．５ｍｇ、３４％）を灰白色の固体として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 3.76 - 3.69 (m, 1H), 3.20 (dd, J 16.7, 5.3 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.74 - 2.63 (m, 3H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.82 - 1.76 (m, 1H),1.74 - 1.65 (m, 1H), 1.04 - 0.96 (m, 4H), 0.90 - 0.85 (m, 6H).
（例２５）
Figure 2021527665
Ｎ−［５−［（４−メトキシフェニル）カルバモチオイルアミノ］−３−（プロピルスルファモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
１−イソチオシアナト−４−メトキシ−ベンゼン（３１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した中間体３１（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を室温で５時間撹拌し、反応混合物を真空で濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣ（塩基性）により精製して、表題化合物（１５ｍｇ、２３％）を灰白色の粉体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.96 - 6.81 (m, 2H), 4.61 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.12 (dd, J = 16.9, 5.2 Hz, 1H), 2.74 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 2.58 (dd, J = 16.8, 8.3 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.95 - 1.74 (m, 2H), 1.39 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.99 - 0.84 (m, 4H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LCMS [M+H]+ 523.15, RT 2.52分, 純度100.0% (方法7). LCMS [M+H]+523.14, RT 2.62分, 純度98.15% (方法9).
（例２６）
Figure 2021527665
Ｎ−［５−［（４−メトキシフェニル）カルバモイルアミノ］−３−（プロピルスルファモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
クロロスルホン酸（６９．０μｌ、１．０３ｍｍｏｌ）を、０℃で中間体３８（１６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中懸濁液に滴下添加した。得られた溶液を室温で０．５時間撹拌し、次いで密封管中５０℃で３時間加熱した。粗製の塩化スルホニルを２つに分け、スルホンアミド生成に使用した。２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［（４−メトキシフェニル）カルバモイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−スルホニルクロリド（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６ｍｌ）中溶液に、プロパン−１−アミン（０．１３ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を水、１Ｍ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（低ｐＨ）により精製して、表題化合物（３５ｍｇ、３３％）を灰白色の固体として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 7.25 - 7.20 (m, 2H), 6.86 - 6.81 (m, 2H), 4.15 - 4.06 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.10 (dd, J 16.7, 4.9 Hz, 1H), 2.89 - 2.77 (m, 4H), 2.71 - 2.61 (m, 1H), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 1.92 - 1.83 (m, 1H), 1.82 - 1.75 (m, 1H), 1.46 (m, 2H), 1.05 - 0.95 (m, 4H), 0.86 (t, J 7.4 Hz, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+ 507.3, RT 3.40分 (方法10).
（例２７）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−エチル−３−（イソブチルスルファモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−７−カルボキサミド
中間体４６（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１ｍＬ）中に懸濁し、塩化スルホン酸（０．０５ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を密封管中８０℃で６時間加熱した。室温に冷却した後、更に塩化スルホン酸（０．０５ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃に１６時間撹拌し、次いで室温に冷却した。２−メチルプロパン−１−アミン（０．４１ｍＬ、４．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸水溶液（２×１０ｍＬ）続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンでの濃度勾配溶出）により精製して、粗生成物（３０ｍｇ）、黄色の油状物を得、これを分取ＨＰＬＣ（塩基性）により精製して、表題化合物（４．８ｍｇ、４．４％）を白色の固体として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 3.63 - 3.57 (m, 1H), 3.29 - 3.18 (m, 2H), 2.86 - 2.79 (m, 1H), 2.75 - 2.63 (m, 3H), 2.09 - 1.95 (m, 3H), 1.82 - 1.66 (m, 3H), 1.15 (t, J 7.3 Hz, 3H), 1.03 - 0.95 (m, 4H), 0.89 (d, J 1.5 Hz, 3H), 0.88 (d, J 1.5 Hz, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+ 428.3, RT 3.1分 (方法10).
（例２８）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−エチル−３−（イソブチルスルファモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−カルボキサミド
中間体４５（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、純度６４％）をＭｅＣＮ（１ｍＬ）中に懸濁し、塩化スルホン酸（０．０４ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を密封管中８０℃で６時間加熱し、室温に冷却した後、更に塩化スルホン酸（０．０４ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃に１６時間撹拌し、次いで室温に冷却した。２−メチルプロパン−１−アミン（０．３５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸水溶液（２×１０ｍＬ）続いて飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンでの濃度勾配溶出）により精製して、生成物（２０ｍｇ）を黄色の油状物として得、これを分取ＨＰＬＣ（塩基性）により精製して、表題化合物（１．８ｍｇ、１．８％）を白色の固体として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 3.27 - 3.20 (m, 2H), 3.05 (dd, J 16.5, 5.0 Hz, 1H), 2.86 - 2.65 (m, 5H), 2.59 - 2.50 (m, 1H), 2.11 - 2.04 (m, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.14 (t, J 7.3 Hz, 3H), 1.04 - 0.95 (m, 4H), 0.88 (d, J 1.2 Hz, 3H), 0.87 (d, J 1.2 Hz, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+428.3, RT 3.19分 (方法10).
（例２９）
Figure 2021527665
Ｎ−（３−ブチルスルフィニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
０℃に冷却した中間体４９（２０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏＬ）及びトリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２９ｍｍｏＬ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（０．０１６ｍＬ、０．１８ｍｍｏＬ）を加え、溶液を室温に加温し、次いで窒素下４０℃に加熱した。反応混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を加えた。相を分離し、水性層を更にＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（低ｐＨ）により精製して、表題化合物（３．１ｍｇ、１２％）を薄膜として得た。δH (250 MHz, クロロホルム-d) 11.23 (s, 1H), 3.12 - 2.82 (m, 2H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 2.58 - 2.41 (m, 1H), 2.26 - 2.06 (m, 1H), 1.95 - 1.67 (m, 6H), 1.66 - 1.42 (m, 3H, 水シグナルにより一部不明確), 1.18 - 1.04 (m, 2H), 0.96 (t, J 7.3 Hz, 3H), 0.92 - 0.84 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+326, RT 3.91分 (方法10).
（例３０）
Figure 2021527665
Ｎ−［５−［［Ｎ’−シアノ−Ｎ−（ｐ−トリル）カルバムイミドイル］アミノ］−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
中間体５０（９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（２ｍＬ）に溶解した。中間体５１（１１９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波中１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（酸性）により精製して、表題化合物（１２ｍｇ、６．４％）を白色の固体として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 7.21 (d, J 8.2 Hz, 2H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 4.26 - 4.13 (m, 1H), 3.22 - 3.16 (m, 1H), 2.85 - 2.69 (m, 4H), 2.63 (dd, J 16.6, 8.8 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 1H),1.90 - 1.75 (m, 2H), 1.04 - 0.95 (m, 4H), 0.88 - 0.78 (m, 1H), 0.48 - 0.39 (m, 2H), 0.09 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 527.3, RT 3.59分 (方法10).
（例３１）
Figure 2021527665
Ｎ−［５−［［Ｎ’−シアノ−Ｎ−エチル−カルバムイミドイル］アミノ］−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
中間体５２（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ中２Ｍエチルアミン（３．８ｍＬ、７．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（酸性）により精製して、表題化合物（１５ｍｇ、２１％）を白色の固体として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 4.13 - 3.98 (m, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 3H), 2.84 - 2.73 (m, 4H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.91 - 1.75 (m, 2H), 1.18 (t, J 7.2 Hz, 3H), 1.05 - 0.95 (m, 4H), 0.88 - 0.80 (m, 1H), 0.50 - 0.40 (m, 2H), 0.15 - 0.05 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 465.3, RT 3.09分 (方法10).
（例３２）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−Ｎ−（１−オキソイソインドリン−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−カルボキサミド
中間体５５（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（５３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）に、５−アミノイソインドリン−１−オン［２２２０３６−６６−０］（１４．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７．４μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物にＤＣＭ（２ｍＬ）及び水（４ｍＬ）を加え、混合物を相分離器カートリッジに通して濾過し、水性相をＤＣＭ（２×２ｍＬ）で更に抽出した。有機相を合わせ、真空で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（９ｍｇ、２０％）を得た。LCMS (ES+) [M+H]+ 529.15, RT 4.5分(方法20).
（例３３）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−カルボキサミド
３−アミノベンゼンスルホンアミド［９８−１８−０］（１７．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を５−アミノイソインドリン−１−オン［２２２０３６−６６−０］の代わりに用い、例３２の方法を使用して、表題化合物（１７．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を得た。LCMS (ES+) [M+H]+ 553.12, RT 4.68分 (方法20).
（例３４）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−Ｎ−（３−メチルスルホニルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−カルボキサミド
３−（メチルスルホニル）アニリン塩酸塩［８０２１３−２８−１］（２１．９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を５−アミノイソインドリン−１−オン［２２２０３６−６６−０］の代わりに用い、追加のＤＩＰＥＡ（１７．４μＬ、０．１００ｍｍｏｌ）を加え、例３２の方法を使用して、表題化合物（０．０２８ｇ、５１％）を得た。LCMS (ES+) [M+H]+ 552.131, RT 4.88分 (方法20).
（例３５）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−Ｎ−（３−イソオキサゾール−５−イルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−カルボキサミド
３−イソオキサゾール−５−イルアニリン［８３２７４０−１５−５］（１６．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を５−アミノイソインドリン−１−オン［２２２０３６−６６−０］の代わりに用い、例３２の方法を使用して、表題化合物（０．０２４ｇ、４３％）を得た。LCMS (ES+) [M+H]+ 541.1534, RT 5.22分 (方法20).
（例３６）
Figure 2021527665
Ｎ−［３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−５−［（２−エトキシ−３，４−ジオキソ−シクロブテン−１−イル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
中間体５１（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（５０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を、続いて３，４−ジエトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン［５２３１−８７−８］（７０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンでの濃度勾配溶出）により精製して、不純物を含む生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（酸性）により精製して、表題化合物（１０ｍｇ、７．４％）を１：１の回転異性体混合物として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.44 (s, 1H), 9.03 (d, J 7.8 Hz, 0.5H), 8.84 (d, J 8.5 Hz, 0.5H), 7.92 (br. s, 1H), 4.72 - 4.61 (m, 2H), 4.32 - 4.21 (m, 0.5H), 3.90 - 3.78 (m, 0.5H), 3.23 - 3.09 (m, 1H), 2.80 (br d, J 16.1 Hz, 1H), 2.70 (br. s, 3H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 1H), 1.43 - 1.32 (m, 3H), 0.96 - 0.84 (m, 4H), 0.81 - 0.69 (m, 1H), 0.42 - 0.30 (m, 2H), 0.11 - 0.02 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+494.2, RT 3.21分 (方法10).
（例３７）
Figure 2021527665
Ｎ−［３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−５−［［２−（エチルアミノ）−３，４−ジオキソ−シクロブテン−１−イル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
例３６（９５％、５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ中２Ｍエタンアミン（５０μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間静置した。白色の沈殿物を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄して、表題化合物（２７ｍｇ、６２％）を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.51 (br. s, 1H), 7.33 (br. s, 1H), 4.35 (br s, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 2H), 3.12 (dd, J 16.7, 4.8 Hz, 1H), 2.79 - 2.65 (m, 5H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.16 (t, J 7.2 Hz, 3H), 0.96 - 0.85 (m, 4H), 0.82 - 0.71 (m, 1H), 0.39 - 0.32 (m, 2H), 0.12 - 0.02 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+493.1, RT 2.80分 (方法10).
（例３８）
Figure 2021527665
Ｎ−［３−（ブチルスルホンイミドイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
例２９（５６０ｍｇ、１．７２ｍｍｏＬ）のＤＣＭ（１７ｍＬ）中溶液に、２，２，２−トリフルオロアセトアミド［３５４−３８−１］（３８９ｍｇ、３．４４ｍｍｏＬ）、酸化マグネシウム［１３０９−４８−４］（２７７ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ）、二酢酸ロジウムダイマー［１５９５６−２８−２］（１９ｍｇ、０．０４３ｍｍｏＬ）及びヨードベンゼンジアセタート［３２４０−３４−４］（８３１ｍｇ、２．５８ｍｍｏＬ）を加え、得られた懸濁液を窒素下室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、真空で濃縮して粗製材料（１．４ｇ）を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０から１００％ＤＣＭでの濃度勾配溶出）により精製して、保護化されたスルホキシミン（１５８ｍｇ、２１％）を薄黄色の油状物として得た。保護化されたスルホキシミン（１５３ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．２ｇ、８．６ｍｍｏＬ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、粗製材料をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０から１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製し、続いて分取ＨＰＬＣ（低ｐＨ）により精製して、表題化合物（７０ｍｇ、１２％）を無色のゴム状物として得た。δH (250 MHz, クロロホルム-d) 11.87 (br. s, 1H), 3.28 - 3.06 (m, 2H), 3.00 (br. s, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 2H), 2.68 - 2.57 (m, 2H), 1.88 - 1.53 (m, 7H), 1.51 - 1.27 (m, 2H), 1.18 - 1.05 (m, 2H), 1.00 - 0.79 (m, 5H). LCMS (ES+) [M+H]+ 341, RT 3.55分 (方法10).
（例３９）
Figure 2021527665
エチル２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−カルボキシラート
中間体４３（５．３ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、１−シクロプロピルメタンアミン（２．７ｍＬ、３１．４２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（４．５ｇ、２３．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで水、１Ｍ塩酸水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して粗製の残留物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５％から５０％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（３．１１ｇ、５１％）を白色の固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.03 (s, 1H), 7.74 (t, J 5.6 Hz, 1H), 4.10 (q, J 7.1 Hz, 2H), 3.25 - 3.16 (m, 1H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 2.90 - 2.76 (m, 2H), 2.75 - 2.64 (m, 3H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.20 (t, J 7.1 Hz, 3H), 1.09 - 0.97 (m, 1H), 0.87 - 0.80 (m, 4H), 0.45 - 0.39 (m, 2H), 0.26 - 0.20 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+391.05, [M+Na]+ 413.10, RT 1.41分, 純度100% (方法6). LCMS (ES+) [M+H]+391.1, RT 3.73分, 純度97.5%, 1.2% 7-位置異性体が存在 (方法10).
（例４０）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−カルボン酸
例３９（３．５ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶解し、２Ｍ水酸化リチウム一水和物溶液（１３．４４ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌した後、真空で濃縮し、粗製の残留物を水（５ｍＬ）に溶解し、２分間超音波処理した。得られた溶液を１Ｍ塩酸水溶液で酸性化し、得られた固体を濾別し、水で洗浄し、真空で乾燥して、表題化合物（３．２ｇ、９０％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 12.29 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 3.21 - 3.06 (m, 2H), 2.89 - 2.76 (m, 2H), 2.72 - 2.56 (m, 3H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.09 - 0.98 (m, 1H), 0.88 - 0.79 (m, 4H), 0.46 - 0.38 (m, 2H), 0.26 - 0.19 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 363.10, RT 1.18分, 純度98% (方法6).
（例４１）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ５−（１−オキソイソインドリン−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３，５−ジカルボキサミド
反応容器に例４０（４７．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、５−アミノイソインドリン−１−オン［２２２０３６−６６−０］（１９．３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（６９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１．３ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３晩の間振盪した。乾燥した反応混合物にＤＣＭ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を加え、混合物を相分離器に通して濾過し、ＤＣＭ（２×２ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性）により精製して、表題化合物（０．００４１ｇ、６．３％）を得た。LCMS (ES+) [M+H]+ 493.1893, RT 4.28分 (方法20).
（例４２）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ５−［３−（５−オキソピロリジン−３−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３，５−ジカルボキサミド
４−（３−アミノフェニル）−２−ピロリジノン（２３ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を５−アミノイソインドリン−１−オンの代わりに用い、例４１の方法を使用して、表題化合物（０．０２７ｇ、３９％）を得た。LCMS (ES+) [M+H]+ 521.2209, RT 4.42分 (方法20).
（例４３）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ５−［３−（３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３，５−ジカルボキサミド
２−（３−アミノフェニル）−５−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン塩酸塩［２９２１５１−８８−３］（２９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を５−アミノイソインドリン−１−オンの代わりに用い、追加当量のＤＩＰＥＡ（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、例４１の方法を使用して、表題化合物（０．０１８ｇ、２６％）を得た。LCMS (ES+) [M+H]+ 534.2139, RT 4.69分 (方法20).
（例４４）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ５−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３，５−ジカルボキサミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸
反応容器に例４０（５４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（６７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（０．８ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（５８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノインダゾール−１−カルボキシラート（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した後、４０℃に更に一晩加熱した。反応混合物に水（１ｍＬ）を加え、混合物を相分離カートリッジに通して濾過し、水性相を更にＤＣＭ（１ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせ、この混合物にＴＦＡ（０．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間振盪した後、真空で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（酸性）により精製して、表題化合物（１２．４ｍｇ、１４％）を得た。LCMS (ES+) [M+H]+ 478.17, RT 3.98分 (方法13).
（例４５）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３，５−ジカルボキサミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸
氷浴中で冷却した反応容器に、例４０（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、５−アミノインダゾール［１９３３５−１１−６］（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ［１２５７００−６７−６］（４９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．８ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（７８μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌し、室温に１時間加温した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（塩基性）続いて分取ＨＰＬＣ（酸性）により精製して、表題化合物（２８ｍｇ、３１％）を白色の固体として得た。LCMS (ES+) [M+H]+ 478.20, RT 2.36分 (方法8).
（例４６）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
例４０（０．０８０ｍｍｏｌ、３０ｍｇ）及びピラジン−２，３−ジアミン［１３１３４−３１−１］（９．５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）に、ピリジン（０．６ｍＬ）及び亜リン酸トリフェニル（３１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波中２２０℃で１時間加熱した。溶媒を真空で除去し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（塩基性）により精製して、表題化合物（０．００９２ｇ、２６％）を得た。LCMS (ES+) [M+H]+ 437.1735, RT 4.18分 (方法20).
（例４７）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ５−インダン−２−イル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３，５−ジカルボキサミド
例４０（３６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（５３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）に、２−アミノインダン塩酸塩［２３３８−１８−３］（１７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００μＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、反応混合物にＤＣＭ（２ｍＬ）及び水（４ｍＬ）を加え、混合物を相分離カートリッジに通して濾過した。水性相を更にＤＣＭ（２×２ｍＬ）で抽出し、有機相を真空で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（塩基性）により精製して、表題化合物（０．０２５ｍｇ、５３％）を得た。LCMS (ES+) [M+H]+ 478.2157, RT 5.28分, 純度89% (方法20).
（例４８）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ５−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３，５−ジカルボキサミド
２−（４−メトキシフェニル）エチルアミン［５５−８１−２］（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を２−アミノインダン塩酸塩の代わりに用い、ＤＩＰＥＡ（２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）よりむしろＤＩＰＥＡ（１３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、例４７の方法を使用して、表題化合物（０．０２８ｇ、５５％）を得た。LCMS (ES+) [M+H]+ 496.2283, RT 5.14分, 純度98% (方法20).
（例４９）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ５−キノキサリン−６−イル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３，５−ジカルボキサミド
反応容器に例４０（３６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、６−アミノキノキサリン［６２９８−３７−９］（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（５３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１．３ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１７μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水（１．２ｍＬ）を加え、混合物を相分離器に通して濾過した。水性相をＤＣＭ（２×４００μＬ）で更に抽出し、有機相を合わせ、真空で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（塩基性）により精製して、表題化合物（０．００９２ｇ、１９％）を得た。LCMS (ES+) [M+H]+ 490.1892, RT 4.72分 (方法20).
（例５０）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ５−チアゾール−２−イル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３，５−ジカルボキサミド
２−アミノチアゾール［９６−５０−４］（１０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を６−アミノキノキサリン［６２９８−３７−９］の代わりに用い、例４９の方法を使用して、表題化合物（０．００３２ｇ、７．２％）を得た。LCMS (ES+) [M+H]+ 445.1337, RT 4.84分, 純度93.51% (方法20).
（例５１）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３，５−ジカルボキサミド
５−アミノ−１Ｈ−テトラゾール［４４１８−６１−５］（８．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を６−アミノキノキサリン［６２９８−３７−９］の代わりに用い、例４９の方法を使用して、表題化合物（０．００１９ｇ、４．５％）を得た。LCMS (ES+) [M+H]+ 430.1638, RT 4.18分, 純度81.79% (方法20).
（例５２）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ５−（４−ピリジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３，５−ジカルボキサミド
４−アミノピリジン［５０４−２４−５］（９．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を６−アミノキノキサリン［６２９８−３７−９］の代わりに用い、例４９の方法を使用して、表題化合物（０．００７５ｇ、１７％）を得た。LCMS (ES+) [M+H]+ 439.1781, RT 3.56分, 純度96.16% (方法20).
（例５３）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ５−ピラジン−２−イル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３，５−ジカルボキサミド
２−アミノピラジン［５０４９−６１−６］（９．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を６−アミノキノキサリン［６２９８−３７−９］の代わりに用い、例４９の方法を使用して、表題化合物（０．００１８ｇ、４．１％）を得た。LCMS (ES+) [M+H]+ 439.1781, RT 3.56分, 純度96.16% (方法20).
（例５４）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ５−（３−ピリジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３，５−ジカルボキサミド
３−アミノピリジン［４６２−０８−８］（９．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を６−アミノキノキサリン［６２９８−３７−９］の代わりに用い、例４９の方法を使用して、表題化合物（０．０１１ｇ、２４％）を得た。LCMS (ES+) [M+H]+ 439.1788, RT 3.89分, 純度91.94% (方法20).
（例５５）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩［１８６２１−１８−６］（１１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を６−アミノキノキサリン［６２９８−３７−９］の代わりに用い、追加当量のＤＩＰＥＡ（１３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、例４９の方法を使用した。反応混合物より、表題化合物（０．０２８ｇ、６６％）を得た。LCMS (ES+) [M+H]+ 418.1791, RT 3.97分, 純度98.93% (方法20).
（例５６）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
チオモルホリン１，１−ジオキシド［３９０９３−９３−１］（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を６−アミノキノキサリン［６２９８−３７−９］の代わりに用い、例４９の方法を使用して、表題化合物（０．０２６ｇ、５５％）を得た。LCMS (ES+) [M+H]+ 430.1638, RT 4.18分, 純度81.79% (方法20).
（例５７）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ５−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３，５−ジカルボキサミド
例４０（３６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（５３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）に、チラミン［５１−６７−２］（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００μＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、混合物にＤＣＭ（２ｍＬ）及び水（４ｍＬ）を加え、混合物を相分離カートリッジに通して濾過した。水性相をＤＣＭ（２×２ｍＬ）で更に抽出した。有機相を合わせ、真空で濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣ（塩基性）により精製して、表題化合物（０．０１７ｇ、３４％）を得た。LCMS (ES+) [M+H]+ 481.2, RT 4.14分, 純度93.89% (方法20).
（例５８）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（ヒドロキシイミノメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体５９（１．４６ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、ヒドロキシルアミン（１．１１ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで１Ｎ塩酸水溶液で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濾液を真空で濃縮して、粗生成物（１．２ｇ）を黄色の固体として得た。オキシムをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１．０ｇ、６８％）を白色の固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.15 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 7.68 (t, J 5.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J 5.2 Hz, 1H), 3.16-3.11 (m, 2H), 2.79 (dd, J 15.9, 4.5 Hz, 1H), 2.68-2.63 (m, 3H), 2.59-2.57 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.72 - 1.59 (m, 1H), 1.05-1.03 (m, 1H), 0.90 - 0.78 (m, 4H), 0.46 - 0.36 (m, 2H), 0.26-0.21 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+362.18, RT 2.87分, 純度100.0% (方法10).
（例５９）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［（４−エチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６１（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びギ酸ヒドラジド［６２４−８４−０］（１２９ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。塩化第二水銀［７４８７−９４−７］（５８４ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、混合物を５分間撹拌した。トリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、これを９０℃で２時間加熱した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗製材料を得、これをＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１００％ＥｔＯＡｃ続いて０〜５０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより更に精製して、表題化合物（２１ｍｇ、６．４％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.20 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.05 (t, J 5.5 Hz, 1H), 3.77 (q, J 7.2 Hz, 2H), 3.22-3.16 (m, 3H), 3.11-3.08 (m, 1H), 2.76-2.72 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 2.10-2.06 (s, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.92-1.88 (m, 1H), 1.48-1.42 (m, 1H), 1.23 (t, J 7.2 Hz, 3H), 1.04-1.00 (m, 1H), 0.87 - 0.78 (m, 4H), 0.45 - 0.34 (m, 2H), 0.24-0.20 (m, 2H). LCMS : RT 6.79分, MH+ 443.3 (方法19).
（例６０）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−ヒドロキシ−５−［（４−メチルアニリノ）メチル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６３（４００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）に、ＥｔＯＨ（１．１６ｍＬ）中のｐ−トルイジン［１０６−４９−０］（１５０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃に終夜加熱した後、真空で濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ［ＮＨ４ＯＨ１０％］５％から１０％での濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（２７２ｍｇ、４６％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 12.15 (s, 1H), 6.99 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.81 (s, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.35 - 3.12 (m, 4H), 2.83 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.16 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 2.04 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 1.91 (dt, J = 13.6, 7.4 Hz, 1H), 1.66 (tt, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 1.11 (t, J = 3.4 Hz, 2H), 0.98 (dd, J = 9.5, 5.2 Hz, 1H), 0.93 - 0.85 (m, 2H), 0.55 - 0.47 (m, 2H), 0.21 (d, J = 4.8 Hz, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 454.22, RT 2.72分, 純度91.65% (方法9).
（例６１）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２’−オキソ−３’−（ｐ−トリル）スピロ［６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−５，５’−オキサゾリジン］−３−カルボキサミド
ＭｅＣＮ中の例６０（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン［６６７４−２２−２］（６７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール［５３０−６２−１］（４０．２ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で終夜加熱した。更に１，１’−カルボニルジイミダゾール［５３０−６２−１］（２０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で加熱した後、２晩冷却した。反応混合物を真空で濃縮し、分取ＴＬＣにより精製して、表題化合物（１８ｍｇ、２３％）を得た。LCMS (ES+) [M+H]+ 480.15, RT 2.98分, 純度93.32% (方法8).
（例６２）
Figure 2021527665
５−（２−アミノ−３−ピリジル）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
密封管に中間体６４（１４６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ボロン酸［８６３７５３−３５−９］（９４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を入れ、真空下で１０分間置いた。管を窒素で逆充填し、固体を１，４−ジオキサン（１．０５ｍＬ）中に懸濁した。混合物を窒素で５分間脱気した後、密封し、１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、粗生成物（１２７ｍｇ）を暗オレンジ色の半固体として得た。粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０から１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、生成物（１４ｍｇ）を赤色のゴム状物として得、これを分取ＨＰＬＣ（低ｐＨ）により更に精製して、表題化合物（２．２ｍｇ、２％）を白色の粉体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.20 (s, 1H), 7.81 (dd, J 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J 7.4, 1.4 Hz, 1H), 6.55 (dd, J 7.4, 4.9 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.19 - 3.13 (m, 1H), 3.12 - 3.06 (m, 1H), 2.98 - 2.86 (m, 2H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 2.76 - 2.64 (m, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.04 - 0.95 (m, 1H), 0.92 - 0.77 (m, 4H), 0.40 - 0.34 (m, 2H), 0.22 - 0.16 (m, 2H). LCMS ES+ [M+H]+411.2, RT 2.00分, 純度100% (方法10).
（例６３）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６５（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）中に懸濁し、酢酸アンモニウム（０．３１ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．２４ｍｌ、４．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１．５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水続いてブラインで洗浄した。有機相を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（塩基性）により精製して生成物を得、これをＩＰＡ／水（２×）で再結晶化することにより更に精製して、表題化合物（１６ｍｇ、１７％）を互変異性体混合物（２０：８０）として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 12.03 (s, 0.2H-異性体1), 11.83 (s, 0.8H-異性体2), 11.15 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (d, J 8.0 Hz, 1.6H-異性体2), 7.51 (d, J 7.6 Hz, 0.4H-異性体1), 7.46 (d, J 1.7 Hz, 0.8H-異性体2), 7.20 (d, J 8.2 Hz, 0.4H-異性体1), 7.17 (s, 0.2H-異性体1), 7.13 (d, J 8.0 Hz, 1.6H-異性体2), 3.22 - 2.94 (m, 5H), 2.81-2.77 (m, 2H), 2.32-2.27 (m, 4H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.06-1.03 (m, 1H), 0.90 - 0.79 (m, 4H), 0.43-0.39 (m, 2H), 0.23 (s, 2H) 互変異性体の混合物として(20:80). LCMS (ES+) [M+H]+475.05, RT 3.48分, 純度100% (方法5).
（例６４及び６５）
Figure 2021527665
例６４
５−シアノ−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
例６５
７−シアノ−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−オキソシクロヘキサン−１−カルボニトリル［１７９８３−３０−１］（６３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び２−シアノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アセトアミド［１１４１５３−２５−２］（７９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）に、酢酸アンモニウム（５２ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）及び酢酸（３０μＬ）を加えた。反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。反応混合物に硫黄［７７０４−３４−９］（２６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）及びトリエチルアミン（２１０μＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で終夜加温し、混合物を真空で濃縮した。残留物にＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）及び１０％重硫酸カリウム（２ｍＬ）を加え、有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液続いてブラインで洗浄した。有機相を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、粗製の茶色の油状物を得た。残留物にＤＣＭ（２．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１３０μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を氷浴中０℃に冷却し、シクロプロパンカルボニルクロリド［４０２３−３４−１］（７５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。有機相を相分離カートリッジで分離し、水溶液をＤＣＭ（ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（塩基性）により精製して、表題化合物の例６４（１５ｍｇ、９％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３４４．１０、ＲＴ４．１１分、（方法１３）。最初の精製（塩基性）からの不純物を含む画分を分取ＨＰＬＣ精製（酸性）して、表題化合物の例６５（１．４ｍｇ、０．８％）を得た。LCMS [M+H]+ 344.10, [M+Na]+ 366.13, RT 4.60分, 純度100.0% (方法21). LCMS [M+H]+ 344.10, [M+Na]+366.08, [M-H]- 342.06, RT 4.30分, 純度97.08% (方法13).
（例６６及び６７）
Figure 2021527665
例６６
（５Ｒ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
例６７
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体７０（２３ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ上でのキラル分離（溶媒ＣＯ２＋２０％ＥｔＯＨ）により精製して、２つの分離した表題のキラル化合物を、表題化合物の例６６（７．５ｍｇ、３３％）及び表題化合物の例６７（８．２ｍｇ、３６％）として得た。例６６ LCMS [M-H]- 385.0, RT 2.683分 (方法2). 例６７ LCMS (ES+) [M+H]+ 387.8, RT 2.671分 (方法2).
（例６８）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（４−メチルオキサゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体７１（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を酢酸（３ｍＬ）に溶解し、酢酸アンモニウム塩（１：１）（５９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で２４時間撹拌した。酢酸を真空で除去し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（低ｐＨ）により精製して、表題化合物（２０ｍｇ、２６％）を灰白色の固体として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 7.56 (s, 1H), 3.29 - 3.19 (m, 3H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.88 - 2.76 (m, 2H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 1H),1.17 - 1.07 (m, 1H), 1.02 - 0.97 (m, 2H), 0.96 - 0.91 (m, 2H), 0.55 - 0.49 (m, 2H), 0.31 - 0.26 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 400.2, RT 3.52分, 純度100% (方法10).
ピークは割れた（５１．２３％及び４８．７７％）。
（例６９）
Figure 2021527665
５−（アミノメチル）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６３（４５０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及びアンモニア（１．４３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を７０℃で終夜加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ４ＯＨ１０％）５％から１０％での濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（２９２ｍｇ、６２％）を白色の固体として得た。LCMS (ES+) [M+H]+ 364.18, RT 1.69分 (方法8).
（例７０）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−ヒドロキシ−５−［（ｐ−トリルカルバモイルアミノ）メチル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
ＤＣＭ（０．８０ｍＬ）中の例６９（２９２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（１２３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、イソシアン酸ｐ−トリル［６２２−５８−２］（１６２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した後、真空で濃縮した。粗製材料にＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を加え、混合物をマイクロ波中１５０℃で２０分間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／０〜１０％ＭｅＯＨ［ＮＨ４ＯＨ１０％］での濃度勾配溶出により精製して、表題化合物（０．００４３ｇ、０．８７％）を得た。LCMS (ES+) [M+H]+ 497.2, RT 2.36分, 純度87.07% (方法9).
（例７１）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
例４０（３０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏＬ）及びＮ−ヒドロキシアセトアミジン［２２０５９−２２−９］（９ｍｇ、０．１２ｍｍｏＬ）の無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣＩ（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏＬ）を加え、得られた溶液を室温で撹拌した。更にＮ−ヒドロキシアセトアミジン［２２０５９−２２−９］（９ｍｇ、０．１２ｍｍｏＬ）及びＥＤＣＩ（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏＬ）を加え、更に２４時間撹拌を続けた。溶媒を真空で除去し、残留物をトルエンに溶解し、１００℃に５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性層を更にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１１ｍｇ、３３％）を白色の固体として得た。δH (250 MHz, クロロホルム-d) 12.07 (s, 1H), 5.96 - 5.79 (m, 1H), 3.53 - 3.17 (m, 4H), 3.17 - 2.97 (m, 1H), 2.93 - 2.79 (m, 2H), 2.51 - 2.36 (m, 4H), 2.23 - 1.97 (m, 1H), 1.75 - 1.53 (m, 1H), 1.20 - 1.01 (m, 3H), 0.98 - 0.81 (m, 2H), 0.63 - 0.49 (m, 2H), 0.36 - 0.18 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 401, RT 3.36分 (方法10).
（例７２）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体７２（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍＬ）に溶解し、１，１，１−トリエトキシエタン［７８−３９−７］（０．２３ｍｌ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で３時間撹拌した後、真空で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（低ｐＨ）により精製して、表題化合物（７４ｍｇ、７３％）を白色の固体として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.29 - 3.15 (m, 3H), 3.11 - 3.03 (m, 1H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.16 - 1.06(m, 1H), 1.02 - 0.96 (m, 2H), 0.96 - 0.91 (m, 2H), 0.58 - 0.48 (m, 2H), 0.33 - 0.24 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 401.2, RT 2.93分, 純度99% (方法10), ピーク分割(50.19%及び48.91%).
（例７３）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
例４０（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣＩ（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。ピロリジン［１２３−７５−１］（０．０２３ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水、１Ｍ塩酸水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物を分取ＨＰＬＣ（酸性）により精製して、表題化合物（２２ｍｇ、３８％）を白色の固体として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 3.60 (t, J 6.8 Hz, 2H), 3.49 - 3.43 (m, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.21 - 3.15 (m, 1H), 2.94 - 2.75 (m, 5H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 3H),1.82 - 1.75 (m, 1H), 1.14 - 1.05 (m, 1H), 1.02 - 0.90 (m, 4H), 0.55 - 0.49 (m, 2H), 0.30 - 0.25 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 416.2, RT 3.10分, 純度100% (方法10).
（例７４）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
ＴＨＦ（０．３０ｍＬ）中の中間体６３（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、トリエチル水素化ホウ素リチウム［２２５６０−１６−３］（０．１１ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。５分間撹拌した後、反応物を室温に加温し、週末にかけて撹拌した。更にトリエチル水素化ホウ素リチウム［２２５６０−１６−３］（０．１１ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応混合物を０℃で水にてクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（５％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０％ＮＨ４ＯＨ）で溶出）により精製して、表題化合物（２０ｍｇ、４０％）を得た。LCMS (ES+) [M+H]+ 249.20, RT 2.16分, 純度98.83% (方法8).
（例７５）
Figure 2021527665
Ｎ−［３−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
（Ｒ）−（−）−３−フルオロピロリジン塩酸塩［１３６７２５−５５−８］（１３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のＭＰ−カルボナート（９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濾過し、ＤＣＭ（２×１ｍＬ）で濯ぎ、真空で濃縮した。アミンに、中間体７３（２５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。混合物をマイクロ波中１２０℃で３０分間加熱した。更に（Ｒ）−（−）−３−フルオロピロリジン塩酸塩［１３６７２５−５５−８］（１３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＭＰ−カルボナート（９０ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波中１４０℃で加熱し、反応混合物を真空で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（塩基性）により精製して、表題化合物（０．００７１ｇ、２１％）を得た。LCMS [M+H]+ 337.2, RT 4.1分, 純度88.18% (方法9).
（例７６）
Figure 2021527665
Ｎ−［３−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
３−フルオロシクロブタンアミン［１２３４６１６−６０−４］（９．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−（−）−３−フルオロピロリジン塩酸塩［１３６７２５−５５−８］の代わりに用い、例７５の方法を使用して、表題化合物（０．００７３ｇ、２１％）を得た。LCMS [M+H]+ 337.2, RT 4.8分, 純度99.23% (方法9).
（例７７）
Figure 2021527665
３−メトキシアゼチジン塩酸塩［１４８６４４−０９−１］（２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に、ＭＰ−カルボナート（１３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１．５ｍＬ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濾過し、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で洗浄し、ＣＯＭＵ（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び中間体１６（４０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。水（２ｍＬ）を加え、混合物を相分離カートリッジに通して濾過した。水性相をＤＣＭ（２×２ｍＬ）で更に抽出し、有機相を真空で濃縮して粗生成物を得、これを逆相分取ＨＰＬＣ（塩基性）により精製して、表題化合物（０．００７４ｇ、１５％）を得た。LCMS [M+H]+ 335.1425, RT 4.06分, 純度94.53% (方法20).
（例７８）
Figure 2021527665
Ｎ−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
中間体１６（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（３ｍＬ）及びピペリジン［１１０−８９−４］（４８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。ＥＤＣＩ（０．０８９ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、相分離カートリッジに通し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄し、混合物を濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの濃度勾配溶出）により精製して生成物を得、これをＭｅＣＮ／水から凍結乾燥して、表題化合物（３７ｍｇ、３０％）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.47 (s, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.51 (t, J 6.1 Hz, 2H), 2.25 (s, 2H), 1.97 - 1.82 (m, 1H), 1.73 - 1.55 (m, 5H), 1.56 - 1.39 (m, 4H), 1.39 - 1.19 (m, 2H), 0.79 - 0.63 (m, 4H). LCMS (ES+) [M+H]+333.8, RT 2.183分 (方法2). LCMS (ES+) [M+H]+ 333.8, RT 2.171分 (方法3).
（例７９）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−７−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体７７のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を４０分間かけて少しずつ加えた。更に水素化ホウ素ナトリウム（５当量）及び更に６バッチの水素化ホウ素ナトリウム（３当量）を３０分毎に加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水に加え、水（３×）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、溶媒を除去して、粗生成物（２２ｍｇ）を白色の固体として得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０〜９０％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１１ｍｇ、２７％）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.44 (s, 1H), 7.55 - 7.35 (m, 1H), 5.28 (d, J 6.3 Hz, 1H), 4.67 - 4.51 (m, 1H), 2.78 (d, J 4.6 Hz, 3H), 2.59 (dt, J 17.4, 5.4 Hz, 1H), 1.98 - 1.78 (m, 3H), 1.72 - 1.51 (m, 2H), 0.93 - 0.77 (m, 4H). LCMS [M-H]- 293.0, RT 1.276分, 純度89.4% (030114-6140-10072, pH3 登録方法2). LCMS (ES+) [M+Na]+ 317.6, RT 1.254分, 純度91.0% (方法3).
（例８０）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体８０（１８１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、シクロプロピルメチルアミン［２５１６−４７−４］（９２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）続いてＥＤＣＩ（１８６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４５分間撹拌した後、室温で３日間置いた。反応物をＥｔＯＡｃ中に注ぎ入れ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×）、０．１Ｍ塩酸水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。混合物を濾過し、真空で濃縮して、茶色の油状／ゴム状固体を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜２０％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（４３ｍｇ、２０％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.64 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 3.24 - 3.10 (m, 2H), 3.04 (dt, J 13.0, 6.2 Hz, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 2H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.87 - 1.64 (m, 3H), 1.58 - 1.42 (m, 1H), 1.05 (d, J 6.9 Hz, 4H), 0.81 (d, J 4.9 Hz, 4H), 0.47 - 0.37 (m, 2H), 0.31 - 0.14 (m, 2H).
（例８１）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５，７−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体８３（１０３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルメチルアミン［２５１６−４７−４］（３７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物を終夜撹拌した。水（５ｍＬ）を反応混合物に加え、混合物を相分離カートリッジに通し、有機相をシリカ上に真空で濃縮した。反応混合物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中５％〜４０％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（３１ｍｇ、２６％）を白色の固体として得、これをＭｅＣＮ／水から終夜凍結乾燥した。δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.12 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 3.15-3.23 (m, 1H), 3.05-3.12 (m, 1H), 2.80-2.90 (m, 1H), 2.60-2.68 (m, 1H), 2.20-2.31 (m, 1H), 1.84-1.93 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 1H), 1.18 (d, J 6.7 Hz, 3H), 0.97-1.07 (m, 2H), 1.03 (d, J 6.4 Hz, 3H), 0.78-0.89 (m, 4H), 0.40-0.45 (m, 2H), 0.21-0.25 (m, 2H).
（例８２及び８３）
Figure 2021527665
例８２
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
例８３
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体８８の５−異性体と８９の７−異性体との約２５：１混合物（９８ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を中間体８３の代わりに用い、例８１の方法を使用して、表題化合物（３４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を例８２、５−異性体：例８３、７−異性体の約６０：１混合物として得た。例８２：δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.19 (s, 1H), 7.57-7.63 (m, 1H), 3.15-3.22 (m, 1H), 3.07-3.13 (m, 1H), 2.56-2.73 (m, 3H), 2.28 (m, 1H), 1.70-1.92 (m, 3H), 1.30-1.41 (m, 1H), 1.00-1.10 (m, 1H), 1.03 (d, J 6.6 Hz, 3H), 0.79-0.88 (m, 4H), 0.40-0.45 (m, 2 H), 0.21-0.25 (m, 2 H). ). LCMS [M+H]+333.8, RT 2.72分, (方法2), LCMS [M+H]+ 333.8, RT 2.70分, (方法3).
（例８４）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体９２（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏＬ）及びシクロプロピルメタンアミン［２５１６−４７−４］（０．０６７ｍＬ、０．７７ｍｍｏＬ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣＩ（１５７ｍｇ、０．８２ｍｍｏＬ）を加え、得られた溶液を窒素の雰囲気下室温で撹拌した。２０時間撹拌した後、混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）及び１Ｍ塩酸水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性相をＤＣＭ（１０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。粗製材料をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ続いてＤＣＭ中０から５０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出）により精製して、表題化合物（６０ｍｇ、３４％）を白色の固体として得た。δH (250 MHz, クロロホルム-d) 12.16 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.37 - 3.24 (m, 2H), 2.68 (t, J 6.5 Hz, 2H), 2.46 (s, 2H), 1.74 - 1.56 (m, 3H), 1.17 - 1.05 (m, 3H), 1.02 (s, 6H), 0.95 - 0.82 (m, 2H), 0.67 - 0.52 (m, 2H), 0.34 - 0.23 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 347, RT 4.22分, 純度98% (方法10).
（例８５）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−７−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体９５（２９０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、０℃でシクロプロパンカルボニルクロリド［４０２３−３４−１］（０．１２ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。更にシクロプロパンカルボニルクロリド［４０２３−３４−１］（０．１２ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸水溶液（２０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、残った水性相を更にＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮し、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（９０ｍｇ、３４％）をオレンジ色の固体として得た。δH (500 MHz, クロロホルム-d) 12.31 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.37 - 3.30 (m, 2H), 3.10 (dd, J 15.3, 4.3 Hz, 1H), 2.64 (dd, J 16.3, 2.9 Hz, 1H), 2.57 (dd, J 15.3, 9.8 Hz, 1H), 2.51 - 2.41 (m, 1H), 2.32 (dd, J 16.2, 11.9 Hz, 1H), 1.74 - 1.67 (m, 1H), 1.21 (d, J 6.5 Hz, 3H), 1.19 - 1.15 (m, 2H), 1.14 - 1.06 (m, 1H), 0.99 - 0.94 (m, 2H), 0.65 - 0.58 (m, 2H), 0.34 - 0.29 (m, 2H).
（例８６）
Figure 2021527665
２’−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン］−３’−カルボキサミド
中間体３４（５４０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（４２５ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンメチルアミン塩酸塩［７２５２−５３−１］（２９０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加えた後、ＥＤＣＩ（５１２ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水（３×１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して黄色の油状物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（４２０ｍｇ、６７％）を黄色のゴム状物として得た。LCMS (ES+) [M+H]+ 377.0, RT 1.367分, 純度98.0% (方法4).
（例８７）
Figure 2021527665
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体９６（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、０℃で２−メチルプロパノイルクロリド［７９−３０−１］（３８μｌ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１５分間次いで室温で４５分間撹拌した。１Ｍ塩酸水溶液（２ｍＬ）を加え、混合物を激しく撹拌した。有機相を単離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過した後、真空で濃縮した。シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（３７ｍｇ、４７％）を黄色の固体として得た。δH (500 MHz, クロロホルム-d) 12.17 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.28 (dd, J 7.1, 5.2 Hz, 2H), 2.73 (t, J 5.7 Hz, 2H), 2.71 - 2.67 (m, 2H), 2.64 (p, J 6.9 Hz, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 4H), 1.27 (d, J 7.0 Hz, 6H), 1.10 - 1.01 (m, 1H), 0.60 - 0.55 (m, 2H), 0.29 - 0.25 (m, 2H). LCMS [M+H]+321.1, RT 3.91分, 純度97% (方法10).
（例８８）
Figure 2021527665
２−（シクロブタンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体９６（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８５μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、０℃でシクロブタンカルボニルクロリド［５００６−２２−４］（５０μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１５分間、次いで室温で４５分間撹拌した。１Ｍ塩酸水溶液（２ｍＬ）を加え、混合物を激しく撹拌した。有機層を単離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過した後、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（７０ｍｇ、５２％）を灰白色の固体として得た。δH (500 MHz, クロロホルム-d) 11.99 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.29 - 3.19 (m, 3H), 2.71 (t, J 5.6 Hz, 2H), 2.67 (t, J 5.5 Hz, 2H), 2.42 - 2.32 (m, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 2H), 2.05 - 1.88 (m, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 4H), 1.08 - 0.99 (m, 1H), 0.55 (dt, J 7.8, 5.2 Hz, 2H), 0.25 (q, J 4.8 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ 333.1, RT 4.04分, 純度98% (方法10).
（例８９）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボン酸
２，３−ジメチルシクロヘキサノン（ＭＦＣＤ１１２２３１６３）（２．４３ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、シアノ酢酸エチル［１０５−５６−６］（２．２５ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）、硫黄［７７０４−３４−９］（０．６８ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）及びジエチルアミン（２．９７ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、続いて５０℃で７時間加熱した。反応物を室温に終夜冷却し、混合物を真空で濃縮した。粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ１００：０から０：１００での濃度勾配溶出）により精製して、エチル２−アミノ−４，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート（１．２９ｇ、２６％）を得、これを以下のステップに使用した。
エチル２−アミノ−４，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート（１．２９ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．６８ｍＬ、１０．１７ｍｏｌ）のＤＣＭ（２４ｍＬ）中溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド［４０２３−３４−１］（０．５１ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した後、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を乾燥（ブライン及びＭｇＳＯ４）し、濾過し、有機相を真空で濃縮した。粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ１００：０から６０：４０での濃度勾配溶出）により精製して、エチル２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート（１．４７ｇ、９０％）を得た。
１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）を、エチル２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート（１．４７ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：水の８：１混合物（９ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で１２．５時間撹拌した。更に１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）を加え、更に６時間撹拌を続けた。反応混合物を真空で濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。水性層を２Ｍ塩酸水溶液でｐＨ５に酸性化し、固体を濾別し、水及びヘプタンで洗浄して、２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボン酸を得、これを以下のステップに使用した。LCMS [M+H]+ 294.0, RT 3.749分, 純度98.9%.
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、シクロプロピルメチルアミン［２５１６−４７−４］（９７．０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）続いてＥＤＣＩ（１９６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した後、マイクロ波中８０℃で２時間加熱し、室温で終夜置いた。反応物をＥｔＯＡｃ中に注ぎ入れ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×）、０．１Ｍ塩酸水溶液（１×）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。混合物を濾過し、溶媒を真空で除去して、茶色の油状／ゴム状固体を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜２０％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（４６ｍｇ、１９％）を白色の固体として得た。δH (500 MHz, クロロホルム-d) 12.28 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.40 (ddd, J 13.0, 7.2, 5.5 Hz, 1H), 3.27 (ddd, J 13.7, 7.2, 4.7 Hz, 1H), 2.84 (p, J 6.8 Hz, 1H), 2.80 - 2.64 (m, 2H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.72 - 1.62 (m, 3H), 1.18 - 1.04 (m, 8H), 0.90 (dq, J 7.1, 3.5 Hz, 2H), 0.61 (dt, J 7.9, 4.7 Hz, 2H), 0.31 (q, J 4.6 Hz, 2H).
（例９０及び９１）
Figure 2021527665
例９０
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［（２−メチルシクロプロパンカルボニル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド−ジアステレオマー１
例９１
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［（２−メチルシクロプロパンカルボニル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド−ジアステレオマー２
中間体９６（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、純度６５％）及びトリエチルアミン（１４０μＬ、１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に、０℃で２−メチルシクロプロパン−１−カルボニルクロリド［６０７３３−３４−８］（１２０μｌ、１．０１ｍｏｌ、比重１．００と仮定）を加えた。反応混合物を０℃で１５分間次いで室温で４５分間撹拌した。１Ｍ塩酸水溶液（２ｍＬ）を加え、混合物を激しく撹拌した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過した後、真空で濃縮した。シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンでの濃度勾配溶出）により精製して、白色の固体（２１０ｍｇ）を得、これはＬＣＭＳによりジアステレオマーの約８：２混合物を含んでいた。塩基性分取ＨＰＬＣにより精製して、ジアステレオマーの混合物（１４０ｍｇ、６３％）を白色の固体として得た。４つ全てのジアステレオマーをキラルＨＰＬＣにより分離して、表題化合物９０及び９１を白色の固体として含んでいた。ジアステレオマー１（３５ｍｇ、１６％）及びジアステレオマー２（４．５ｍｇ、２．１％）。１Ｈ ＮＭＲ研究では、各々のジアステレオマーを特性評価できなかった。ジアステレオマー１：δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.22 (br s, 1H), 7.56 (br s, 1H), 3.14 (t, J 6.2 Hz, 2H), 2.68 - 2.61 (m, 3H), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 4H), 1.67 - 1.60 (m, 1H), 1.31 - 1.21 (m, 1H), 1.06 - 0.99 (m, 4H), 0.73 - 0.66 (m, 1H), 0.46 - 0.39 (m, 2H), 0.23 (q, J 4.9, 4.4 Hz, 2H). LCMS [M+H]+333.2, RT 4.11分, 純度100%, (方法10).
ＵＶ（方法２３）により９８％ｅｅ。ジアステレオマー２：δH (500 MHz, クロロホルム-d) 12.18 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.29 (dd, J 7.1, 5.3 Hz, 2H), 2.73 (t, J 5.7 Hz, 2H), 2.68 (t, J 5.9 Hz, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 4H), 1.76 - 1.69 (m, 1H), 1.36 - 1.27 (m, 1H), 1.18 (d, J 6.2 Hz, 3H), 1.11 - 0.99 (m, 3H), 0.62 - 0.54 (m, 2H), 0.31 - 0.22 (m, 2H). キラルSFCMS [M+H]+333.2, RT 17.74分, 純度100%,
ＵＶ（方法２３）により１００％ｅｅ。
（例９２）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２’，５’−ジオキソ−スピロ［６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−５，４’−イミダゾリジン］−３−カルボキサミド
中間体６２（４２０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）に溶解した。シアン化カリウム［１５１−５０−８］（１２３ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を、続いて炭酸アンモニウム（８５０ｍｇ、８．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で１時間撹拌した後、室温に終夜冷却した。反応混合物を真空で濃縮し、水を加え、混合物を濾過して、固体を得た。濾液をｎ−ブタノールで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏで摩砕し、濾過し、オーブン中４０℃で乾燥して、表題化合物（４１０ｍｇ、８１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 2.89 (td, J = 14.6, 13.7, 8.1 Hz, 3H), 2.50 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.66 (q, J = 13.2, 11.5 Hz, 3H), 0.94 - 0.33 (m, 5H), 0.20 (d, J = 7.9 Hz, 2H), -0.00 (d, J = 4.9 Hz, 2H). LCMS [M+H]+403.19, RT 1.77分 (方法8).
（例９３）
Figure 2021527665
シクロプロピルメチル２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−（３−ピリジルカルバモチオイルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
中間体１０１（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（２９０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びイソチオシアン酸３−ピリジル［１７４５２−２７−６］（３１０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約２時間撹拌した後、水及びブラインで洗浄し、相分離カートリッジに通して濾過した。有機相を真空で濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから０〜５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（０．５９ｇ、８３％）を無色のゴム状物として得、これは静置すると結晶化した。δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.17 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.59 (d, J 2.6 Hz, 1H), 8.28 (dd, J 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.15 - 7.93 (m, 2H), 7.34 (dd, J 8.3, 4.7 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.14 (d, J 7.3 Hz, 2H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 3H), 2.12 - 1.97 (m, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 1H), 1.32 - 1.16 (m, 1H), 1.00 - 0.83 (m, 4H), 0.64 - 0.53 (m, 2H), 0.45 - 0.33 (m, 2H).
（例９４）
Figure 2021527665
シクロプロピルメチル２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−（３−ピリジルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
例９３（５７６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ギ酸ヒドラジド［６２４−８４−０］（１２３ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及び塩化第二水銀［７４８７−９４−７］（３６６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、トリエチルアミン（１８７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約５分間撹拌した後、６０℃に約３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、ＭｅＣＮ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。淡黄色の濾液を真空で濃縮して黄褐色の固体を得、これを５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解し、水（２×）及びブラインで洗浄し、相分離カートリッジに通し、有機相を真空で濃縮して黄褐色の固体を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭでの濃度勾配溶出）により精製し、続いてシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭでの濃度勾配溶出）により２回目の精製をして、表題化合物（２１６ｍｇ、３７％）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.17 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.76 (d, J 2.6 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.16 - 8.03 (m, 2H), 7.38 - 7.23 (m, 1H), 4.64 - 4.46 (m, 1H), 4.17 - 4.01 (m, 2H), 3.43 (dd, J 16.5, 5.2 Hz, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 3H), 2.37 - 2.12 (m, 2H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.21 - 1.06 (m, 1H), 1.03 - 0.83 (m, 4H), 0.49 - 0.35 (m, 2H), 0.32 - 0.19 (m, 2H).
（例９５及び９６）
Figure 2021527665
例９５
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
例９６
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ，７−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
ＴＨＦ中２Ｍメチルアミン（０．４０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を、ＥＤＣＩ（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び中間体８８と中間体８９との３：１混合物（１５１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に加え、反応物を終夜撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、混合物を相分離カートリッジに通し、有機相を真空で濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中５％〜４０％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して生成物を得、これをＭｅＣＮ／水から終夜凍結乾燥して、表題化合物の異性体９５及び９６（３１ｍｇ）を白色の固体として９．５：１の比で得た。材料を分取ＨＰＬＣによる精製に供して、表題化合物の例９５と表題化合物の例９６との９：１混合物（３．２ｍｇ、２％）を白色の固体として得た。主要な異性体の表題化合物の例９６：δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.32 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.75 (d, 3H, J = 4.4 Hz), 2.59 (m, 2H), 1.77-1.93 (m, 3H), 1.50-1.65 (m, 1H), 1.28-1.36 (m, 1H), 1.18 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.81 (m, 4H).
（例９７）
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−７−イル］カルバマート
ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した中間体１０４（７００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）に、１−シクロプロピルメタンアミン［２５１６−４７−４］（０．６３ｍＬ、７．３６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（６００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水、０．５Ｍ塩酸水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３１９ｍｇ、４０％）を白色の固体として得た。２５ｍｇを分取ＨＰＬＣ（塩基性）により精製して、分析のために純粋な化合物（５ｍｇ）を得た。δH (500 MHz, CD3OD) 4.79 - 4.67 (m, 1H), 3.24 (d, J 6.9 Hz, 2H), 2.76 - 2.64 (m, 2H), 2.08 - 1.91 (m, 2H), 1.78 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.10 (m, 1H), 1.01 - 0.91 (m, 4H), 0.56 - 0.51 (m, 2H), 0.31 - 0.26 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 434.2, RT 3.87分, 純度96% (方法10).
（例９８及び９９）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ７−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３，７−ジカルボキサミド
中間体１０９と１１０との混合物（３０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）（６％中間体１１０）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、次いでＥＤＣＩ（２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０分間撹拌した。ＴＨＦ中２Ｍエチルアミン（０．０８３ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水、１Ｍ塩酸水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（酸性）により精製して、表題化合物（１６ｍｇ、５０％）を白色の固体として得、これは７−異性体の表題化合物の例９８（９１％）及び５−異性体の表題化合物の例９９（９％）を含んでいた。δH (500 MHz, CD3OD) 3.62 (t, J 6.3 Hz, 1H, 7-異性体), 3.29 - 3.16 (m, 4H), 2.87 - 2.66 (m, 2H, 7-異性体, 4H, 5-異性体), 2.60 - 2.47 (m, 1H, 5-異性体), 2.12 - 1.95 (m, 3H, 7-異性体, 1H, 5-異性体), 1.93 - 1.87 (m, 1H, 5-異性体), 1.85 - 1.67 (m, 2H, 7-異性体, 1H, 5-異性体), 1.22 - 1.05 (m, 4H), 1.03 - 0.89 (m, 4H), 0.59 - 0.49 (m, 2H), 0.32 - 0.25 (m, 2H).
５−位置異性体９％が存在。LCMS [M+H]+ 390.2, RT 2.82分, 90% 7-異性体, 9% 5-異性体(方法10).
（例１００及び１０１）
Figure 2021527665
例１００
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
例１０１
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
ＴＨＦ（０．６ｍＬ）中の中間体１１１（２２ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）及び２−シアノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アセトアミド［１１４１５３−２５−２］（１５ｍｇ、０．０９７７ｍｍｏｌ）に、酢酸アンモニウム（７ｍｇ、０．０９０８ｍｍｏｌ）及び酢酸（５．４ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応混合物に硫黄［７７０４−３４−９］（８ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１．８ｍＬ）及びトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で２時間加温した。反応混合物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）及び５％重硫酸カリウム（２ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、茶色の油状物を得た。この油状物にＤＣＭ（０．８ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１７ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボニルクロリド［４０２３−３４−１］（１１ｍｇ、０．１０３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２ｍＬ）を加え、混合物を相分離カートリッジに通して濾過した。水性層をＤＣＭ（２ｍＬ）で更に抽出し、合わせた有機相を真空で濃縮した。これにＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（塩基性）により精製を行って、表題化合物の例１００及び１０１（２．１ｍｇ、６．２％）を各々８／２の比で得た。LCMS [M+H]+ 385.06, RT 3.87分, 82.13%; [M+H]+ 385.00, RT 3.63分, 17.87% (方法13). LCMS [M+H]+385.15, [M+Na]+ 407.08, RT 3.87分, 84.06%; [M+H]+ 385.15, RT 3.95分, 15.94% (方法21).
（例１０２）
Figure 2021527665
Ｎ−メチル−２−［（２−メチルシクロプロパンカルボニル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
２−メチル−シクロプロパンカルボニルクロリド［５２１９４−６５−７］（０．０６ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を、中間体１１３（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に加え、反応物を終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジに通し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中１０％〜５０％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して生成物を得、これをＭｅＣＮ／水から終夜凍結乾燥した。これにより表題化合物（９３ｍｇ、６７％）を灰白色の固体としてシクロプロピルジアステレオマーの６：１混合物として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.41 (s, 0.14H)及び11.35 (s, 0.86H), 7.40-7.49 (m, 1H), 2.78 (d, 3H, J 4.6 Hz), 2.58-2.64 (m, 4H), 1.89-1.94 (0.14H), 1.70-1.76 (m, 4H), 1.63-1.68 (m, 0.86H), 1.22-1.36 (m, 1H), 1.10 (d, 3 H, J 6.0 Hz), 0.98-1.06 (m, 1H), 0.78-0.82 (m, 0.14H), 0.68-0.74 (m, 0.86H).
（例１０３）
Figure 2021527665
エチル２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解し、４０℃に加熱した、エチル２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−７−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−３−カルボキシラート中間体７４（１０２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）に、水素化ホウ素ナトリウム［１６９４０−６６−２］（２８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を約１５分間かけて少しずつ加えた。反応混合物を窒素下４０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、形成した白色の沈殿物を減圧下で濾別し、水で洗浄して、表題化合物（８９ｍｇ、８７％）を白色の固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 11.24 (s, 1H), 5.34 (br. s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.29 (q, J 7.1 Hz, 2H), 2.73 - 2.61 (m, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.94 - 1.76 (m, 2H), 1.72 - 1.50 (m, 2H), 1.31 (t, J 7.1 Hz, 3H), 1.00 - 0.77 (m, 4H).
（例１０４）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−（５−アミノ−４−シアノ−イミダゾール−１−イル）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中のアミノプロパンジニトリル４−メチルベンゼンスルホナート（１：１）［５０９８−１４−６］（０．１５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）に、撹拌しながらトリエチルアミン（８４μＬ、０．６ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリエチル［１２２−５１−０］（１００μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を密封し、９０℃に１時間撹拌した。中間体１１７（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、続いて更にＭｅＣＮ（３ｍＬ）を加えた。懸濁液を超音波処理し、１５分間撹拌し、反応物を６０℃に４５分間撹拌した後、真空で濃縮した。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。乳濁液が得られ、混合物をＤＣＭ、水及びブラインで希釈した。有機相を集め、水性相を更にＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。水性層を、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を使用してｐＨ８に調節し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、粗生成物を薄茶色の固体（２８０ｍｇ）として得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物を固体として得、これをＥｔＯＡｃ及びヘプタン（１：１）で摩砕し、精製した表題化合物（６５ｍｇ、２６％）をクリーム色の固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.22 (s, 1H), 7.68 (t, J 5.7 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.35 - 4.23 (m, 1H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 3.08 - 3.01 (m, 1H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 2.89 - 2.74 (m, 2H), 2.21 - 2.05 (m, 2H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.07 - 0.97 (m, 1H), 0.90 - 0.79 (m, 4H), 0.44 - 0.32 (m, 2H), 0.26 - 0.12 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 425.1, RT 2.59分, 純度97% (方法10).
（例１０５）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（２，２−ジメチルプロピルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１１９（１５０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びギ酸［６４−１８−６］（１０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を窒素下撹拌し、炭素担持１０％パラジウム（１００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のスラリー液を加え、反応物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、更に炭素担持１０％パラジウム（５０ｍｇ）を加えた。次いで混合物を８０℃で更に３時間加熱した後、冷却し、セライトに通して濾過した。溶媒を真空で除去してピンク色のゴム状物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンでの濃度勾配溶出）により精製して、所望の生成物を、不純物を含む固体として得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜３％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンでの濃度勾配溶出）により再度精製して、表題化合物（６５ｍｇ、５１％）を白色の固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.23 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.69 (t, J 5.7 Hz, 1H), 5.85 (t, J 6.4 Hz, 1H), 4.36 (p, J 5.0 Hz, 1H), 3.23 - 3.02 (m, 5H), 2.83 (s, 3H), 2.14 (s, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 1H), 1.12 - 0.92 (m, 1H), 0.90 (s, 11H), 0.43 - 0.33 (m, 2H), 0.20 (ddd, J 5.6, 4.7, 3.6 Hz, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+471.2, RT 2.11分, 純度100.0% (方法3).
（例１０６、１０７及び１０８）
Figure 2021527665
例１０６
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
例１０７
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［４−（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
例１０８
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−イソブチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１２０（３．５０ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９４ｇ、１．２９ｍｏｌ）に溶解した。ギ酸ヒドラジド［６２４−８４−０］（０．６２ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）を、続いて塩化第二水銀［７４８７−９４−７］（２．５４ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約１０分間撹拌し、トリエチルアミン（０．８１ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で約２．５時間撹拌した。更にホルミルヒドラジン［６２４−８４−０］（０．２２ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）及び塩化第二水銀［７４８７−９４−７］（１．７５ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で約１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、週末にかけて静置した。更にトリエチルアミン（０．８１ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で約１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、ＭｅＣＮ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、粗生成物をオレンジ色／茶色のゴム状物として得、これを５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解し、水及びブラインで洗浄し、相分離カートリッジに通し、有機相を真空で濃縮して、オレンジ色／茶色の固体（約５．５ｇ）を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物１０６（表題化合物１０８を不純物として含んでいた）及び表題化合物１０７を得た。表題化合物１０８は、中間体１１４の調製にて使用したシクロプロピルメタンアミン中の２−メチルプロパン−１−アミン不純物の結果として存在していた。表題化合物１０６をＣ１８シリカ上での逆相クロマトグラフィーにより更に精製して、表題化合物１０６（１．５７ｇ、回転異性体の２：１混合物として４４．１％）を白色の固体として得た。表題化合物１０８を含む逆相画分を分取ＨＰＬＣにより更に精製して、表題化合物の例１０８（１５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、０．４２％）を回転異性体の約２：１混合物として得た。LCMS (ES+) [M+H]+ 497.36, RT 1.91分, 純度97.80% (方法24). LCMS (ES+) [M+H]+ 497.36, RT 1.94分, 純度97.52% (方法25).
表題化合物の例１０６：δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.22 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.19 - 3.05 (m, 3H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.86-2.80 (m, 2H), 2.25-2.17 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.93-1.90 (m, 1H), 1.04-0.98 (m, 1H), 0.86-0.82 (m, 4H), 0.40-0.36 (m, 2H), 0.22-0.17 (m, 2H), 回転異性体の混合物 (2:1). LCMS (ES+) [M+H]+495.2, RT 1.68分, 純度100.0% (方法3). LCMS (ES+) [M+H]+ 495.2, RT 1.63分, 純度100.0% (方法2).
表題化合物の例１０７：δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.00 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.16 (d, J 7.2 Hz, 1H), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.13-3.08 (m, 3H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.08-2.05 (m, 1H), 1.89-1.82 (m, 2H), 1.04-0.98 (m, 1H), 0.88-0.79 (m, 4H), 0.41-0.37 (m, 2H), 0.24-0.19 (m, 2H).
（例１０９）
Figure 2021527665
５−アミノ−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１１４（１０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）中撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素（１２０ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた粗生成物を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（６．５ｇ、８４％）を得、これをｎ−ペンタンを使用して摩砕した。δH (400 MHz, DMSO-d6) 3.12-3.09 (m, 4H), 3.07 (s, 1H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 2.70-2.60 (d, J 16.1 Hz, 2H), 2.49 - 2.38 (m, 2H), 1.92 - 1.86 (m, 2H), 1.57 - 1.51 (m, 1H), 1.26 - 1.13 (m, 1H), 1.04 - 0.99 (m, 1H), 0.80-0.79 (m, 4H), 0.46 - 0.41 (m, 2H), 0.23-.21 (q, J 4.8 Hz, 2H).
（例１１０）
Figure 2021527665
５−［［Ｎ’−シアノ−Ｎ−フェニル−カルバムイミドイル］アミノ］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１２２（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び中間体１２１（６４ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、計算値であり実測値ではない）を加えた。反応混合物をマイクロ波中１００℃で１時間撹拌した。混合物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（濃度勾配溶出は１５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンであった）により精製して、表題化合物（５２ｍｇ）を黄褐色の固体として得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２．９ｍｇ、４．５％）を白色の固体として得た。LCMS (ES+) [M+H]+ 477.8, RT 2.197分, 純度100.0% (方法3).
（例１１１）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（イソブチルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１２４（２６６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びギ酸［６４−１８−６］（１０ｍＬ）に溶解した。窒素雰囲気下撹拌した反応混合物に、炭素担持１０％パラジウム（２００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のスラリー液を加え、反応物を８０℃で５時間加熱した。反応混合物を冷却し、更にＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中の炭素担持１０％パラジウム（２００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下撹拌し、８０℃で更に３時間加熱した。混合物を冷却し、室温で１８時間撹拌した。更に炭素担持１０％パラジウム（１００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下で撹拌し、８０℃で更に２時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空で除去して淡黄色の固体を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（７０ｍｇ、３２％）を白色の固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.23 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.69 (t, J 5.7 Hz, 1H), 6.06 (t, J 5.7 Hz, 1H), 4.25 (dq, J 10.0, 4.9 Hz, 1H), 3.23 - 2.79 (m, 6H), 2.83 (s, 2H), 2.14 (td, J 9.9, 6.0 Hz, 2H), 1.92 (pd, J 6.7, 5.7, 3.4 Hz, 2H), 1.07 - 0.95 (m, 1H), 0.88 (dd, J 12.1, 5.3 Hz, 10H), 0.43 - 0.34 (m, 2H), 0.24 - 0.16 (m, 2H).
（例１１２）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（１−メチルシクロプロピル）メチルアミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１２６（純度６４％、４８５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及びギ酸［６４−１８−６］（２０ｍＬ）に溶解した。炭素担持１０％パラジウム（５０％含水）（５％、１．１８ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０℃で２．５時間加熱した。反応物を９０℃で更に１６時間加熱した後、濾過し、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、油状残留物（５００ｍｇ）をギ酸（２０ｍＬ）に溶解し、炭素担持１０％パラジウム（５０％含水）（５％、１．１８ｇ）を加えた。反応物を１００℃で２時間加熱した。反応物を冷却し、濾過し、ＥｔＯＨ：ギ酸（１：１、４０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、粗生成物を油状物として得た。ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、粗製の表題化合物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２８ｍｇ、１１％）を白色の固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.23 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 5.96 (t, J 5.9 Hz, 1H), 4.32 (tt, J 10.2, 5.1 Hz, 1H), 3.16 (td, J 12.5, 11.6, 5.9 Hz, 3H), 3.12 - 3.02 (m, 2H), 2.90 - 2.75 (m, 3H), 2.19 -2.06 (m, 2H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.05 - 0.96 (m, 1H), 0.88 - 0.81 (m, 4H), 0.50 - 0.43 (m, 2H), 0.41 - 0.33 (m, 2H), 0.25 - 0.21 (m, 2H), 0.21 - 0.16 (m, 2H).
（例１１３）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−（５−アセトアミドイミダゾール−１−イル）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１２７（８５％、４２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、中間体１１７（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波（１００Ｗまで）中５０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、無水酢酸（０．０７１ｍｌ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液を滴下添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、水（２ｍＬ）、１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）及びブライン（２ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、溶媒を真空で除去して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（低ｐＨ）により精製して、表題化合物（２２ｍｇ、１６％）を透明ガラス状物として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.16 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.16 (s, 1H, ホルマート), 7.78 - 7.67 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.27 - 4.13 (m, 1H), 3.17 - 3.06 (m, 2H), 3.02 (d, J 7.5 Hz, 2H), 2.85 - 2.73 (m, 2H), 2.21 - 2.09 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.06 - 0.94 (m, 1H), 0.88 - 0.79 (m, 4H), 0.43 - 0.33 (m, 2H), 0.23 - 0.15 (m, 2H). LCMS [M-H]- 442, RT 1.61分, 純度100% (方法10).
（例１１４）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（５−メチル−３−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１２８（２９０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ギ酸ヒドラジド［６２４−８４−０］（８０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を、続いて塩化第二水銀［７４８７−９４−７］（３２６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１２２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２分間撹拌し、次いで６０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）で希釈し、次いでセライトのプラグに通して濾過し、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して黄色の油状物を得、これを１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解し、水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１５８ｍｇ、５３％）を白色の固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.26 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.54 (d, J 2.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.96 (d, J 6.6 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.21 - 3.01 (m, 3H), 2.92 (d, J 28.9 Hz, 3H), 2.28 (s, 6H), 1.04 - 0.75 (m, 5H), 0.34 - 0.27 (m, 2H), 0.16 (t, J 4.6 Hz, 2H).
（例１１５）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（４−ピリジルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１２９（８０％、１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びギ酸ヒドラジド［６２４−８４−０］（４６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。塩化第二水銀［７４８７−９４−７］（２０８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。混合物を５分間撹拌し、トリエチルアミン（０．１１ｍｌ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を９０℃で１時間撹拌し、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を真空で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濾液を蒸発させて、粗生成物を得た。粗製材料をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ次いでＤＣＭ中０〜５０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製した。適切な画分を真空で濃縮して、粗製の所望の生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（酸性）により更に精製して、表題化合物（２１ｍｇ、１７％）を部分的なギ酸塩、白色の固体として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 8.52 (s, 1H), 8.31 (d, J 5.7 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 4.61-4.56 (m, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 3.12 (dd, J 13.8, 7.0 Hz, 1H), 3.05 (dd, J 15.4, 9.8 Hz, 1H), 3.01 - 2.85 (m, 2H), 2.42 - 2.26 (m, 2H), 1.80 (tt, J 8.1, 4.6 Hz, 1H), 1.06 - 0.85 (m, 5H), 0.47 - 0.35 (m, 2H), 0.23-0.14 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+478.14, RT 1.66分 (方法10).キラル分析１００％ｅｅ。
（例１１６）
Figure 2021527665
５−［［Ｎ’−シアノ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）カルバムイミドイル］アミノ］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１２２（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び中間体１３０（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波中１００℃で３時間撹拌した後、室温で終夜置いた。混合物を真空で濃縮し、残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの濃度勾配溶出）により精製した。残留物をＭｅＣＮ／水から凍結乾燥して、生成物を黄褐色の固体として得、これを分取ＨＰＬＣにより精製し、ＭｅＣＮ／水から凍結乾燥して、表題化合物（１０ｍｇ、１４％）を白色の固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 10.83 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.59 - 7.41 (m, 1H), 6.78 - 6.56 (m, 3H), 6.52 (dd, J 8.7, 2.4 Hz, 1H), 3.79 (br. s, 1H), 3.50 (d, J 4.3 Hz, 6H), 2.91 (t, J 6.4 Hz, 2H), 2.80 - 2.63 (m, 1H), 2.58 - 2.44 (m, 2H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 1.82 - 1.44 (m, 3H), 0.79 (s, 1H), 0.59 (s, 4H), 0.27 - 0.14 (m, 2H), 0.04 - -0.06 (m, 2H).
（例１１７）
Figure 2021527665
エチル５−アミノ−１−［（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］イミダゾール−４−カルボキシラート
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の中間体１３１（純度８５％、２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、圧力管中オルトギ酸トリエチル［１２２−５１−０］（２５μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を密封し、撹拌し、９０℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、中間体１１７（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１０ｍｇ、純度９４％で１３％）を灰色の固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.21 (s, 1H), 7.70 (t, J 5.6 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.09 (s, 2H), 4.39 - 4.24 (m, 1H), 4.17 (q, J 7.1 Hz, 2H), 3.22 - 3.02 (m, 3H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.91 - 2.74 (m, 2H), 2.25 - 2.05 (m, 2H), 2.00 - 1.83 (m, 1H), 1.24 (t, J 7.1 Hz, 3H), 1.08 - 0.93 (m, 1H), 0.93 - 0.75 (m, 4H), 0.44 - 0.31 (m, 2H), 0.20 (q, J 5.0 Hz, 2H).
（例１１８）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（２−モルホリノエチルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１３３（３００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ギ酸［６４−１８−６］（１０ｍＬ、１００質量％）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で置き、炭素担持１０％パラジウム（２００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中スラリー液を加え、溶液を８０℃で５時間撹拌した。更に炭素担持１０％パラジウム（２００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で更に２時間次いで室温で７２時間加熱した。反応混合物を冷却し、更に炭素担持１０％パラジウム（１５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を排気し、窒素雰囲気下８０℃で４時間加熱した。反応物を冷却し、セライトに通して濾過し、過剰のＥｔＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空で除去して黄色のゴム状物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％［２容量／容量％アンモニア水溶液を含む１０容量／容量％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ］／ＤＣＭでの濃度勾配溶出）により精製して生成物を得、これをＭｅＣＮ／水から凍結乾燥して、表題化合物（９２ｍｇ、３６％）を白色の固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.21 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.69 (t, J 5.7 Hz, 1H), 5.97 (t, J 5.7 Hz, 1H), 4.22 (dt, J 10.0, 5.0 Hz, 1H), 3.60 - 3.53 (m, 5H), 3.38 - 3.27 (m, 4H), 3.22 - 2.98 (m, 3H), 2.94 - 2.76 (m, 3H), 2.45 - 2.36 (m, 3H), 2.12 (s, 2H), 1.92 (q, J 6.8, 6.3 Hz, 1H), 1.06 - 0.98 (m, 1H), 0.92 - 0.83 (m, 4H), 0.39 (dt, J 8.1, 2.9 Hz, 2H), 0.25 - 0.16 (m, 2H).
（例１１９）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１３５（３０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏＬ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ＣＤＩ（１５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏＬ）を加え、混合物を窒素の雰囲気下室温で２０時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（低ｐＨ）により精製して、表題化合物（１ｍｇ、３％、純度８２％）を得た。δH (250 MHz, CD3OD) 3.69 - 3.53 (m, 1H), 3.17 - 3.02 (m, 3H, MeODピークにより一部不明確), 2.77 - 2.65 (m, 2H), 2.66 - 2.47 (m, 1H), 2.13 - 1.97 (m, 1H), 1.94 - 1.76 (m, 1H), 1.77 - 1.62 (m, 1H), 1.08 - 0.92 (m, 1H), 0.97 - 0.73 (m, 4H), 0.51 - 0.32 (m, 2H), 0.24 - 0.11 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 418, RT 2.61分, 純度82% (方法10).
（例１２０）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［２−（エチルアミノ）−３，４−ジオキソ−シクロブテン−１−イル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１３６（純度９５％、５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４ｍＬ）中に懸濁し、ＴＨＦ中２Ｍエタンアミン（６０μＬ）を加えた。反応混合物を固体が溶解するまで約５０℃に加温し、溶液を室温で１６時間静置した。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄して、表題化合物（２５ｍｇ、５０％）を白色の固体として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 4.49 (br, 1H), 3.68 - 3.61 (m, 2H), 3.28 - 3.14 (m, 3H), 2.85 (br t, J 5.8 Hz, 2H), 2.78 (dd, J 15.9, 6.5 Hz, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.25 (t, J 7.2 Hz, 3H), 1.14 - 1.05 (m, 1H), 1.02 - 0.89 (m, 4H), 0.55 - 0.49 (m, 2H), 0.31 - 0.24 (m, 2H). LCMS[M+H]+ 457.3, RT 2.57分, 純度95% (方法10).
（例１２１）
Figure 2021527665
５−［［Ｎ’−シアノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバムイミドイル］アミノ］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Ｎ−シアノカルボンイミド酸ジフェニル［７９４６３−７７−７］（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に、２，２，２−トリフルオロエチルアミン［７５３−９０−２］（１８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び１：１ＤＣＭ／イソプロパノール（１ｍＬ）を加えた。これにＤＩＰＥＡ（４４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。混合物に中間体１２２（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、７：３ＭｅＣＮ／水（７００μＬ）に溶解し、溶媒を真空で除去し、続いてＤＭＦ（７００μＬ）及びＭｅＣＮ／水（２００μＬ）に溶解した。化合物を逆相ＨＰＬＣ（塩基性）により、続いて逆相ＨＰＬＣ（酸性）により精製して、表題化合物（５．１ｍｇ、９．８％）を得た。LCMS [M+H]+ 483.1762, RT 4.69分, 純度87.03% (方法20).
（例１２２）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（エチルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１３８（９２％、１．７１ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（７０ｍＬ）及びギ酸［６４−１８−６］（７０ｍＬ）に溶解した。炭素担持パラジウム（３．２２ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、混合物を９０℃で２時間還流した。更に炭素担持パラジウム（２ｇ）を反応混合物に加え、混合物を９０℃で３時間還流した。粗製の反応混合物をセライトのショートパッドに通して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下で除去して粗製の固体を得、これをＥｔＯＡｃに溶解し、炭酸水素ナトリウムでｐＨ７に中和した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濾液を真空で濃縮して生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜２５％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（４０７ｍｇ、３２％）を得た。δH (500 MHz, 塩化メチレン-d2) 11.97 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.89 (t, J 5.5 Hz, 1H), 3.50 - 3.37 (m, 2H), 3.32-3.26 (m, 2H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 2.91-2.81 (m, 3H), 2.34 - 2.15 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 1H), 1.28 (t, J 7.2 Hz, 3H), 1.08-1.01 (m, 3H), 0.96 - 0.83 (m, 2H), 0.57 - 0.44 (m, 2H), 0.28-0.22 (m, 2H). LCMS [M+H]+429.20, RT 1.81分, 純度96% (方法10).
（例１２３）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（Ｎ−エチル−Ｎ’−ニトロ−カルバムイミドイル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１４０（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中２Ｍエタンアミン（９９．６μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中混合物を撹拌し、マイクロ波中７０℃で１時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を酸性ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（４５ｍｇ、７６％）を白色の固体として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 4.31 - 3.91 (m, 1H), 3.36 (q, J 7.2 Hz, 2H), 3.27 - 3.12 (m, 3H), 2.92 - 2.79 (m, 2H), 2.78 - 2.63 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 1H),1.31 - 1.18 (m, 3H), 1.14 - 1.05 (m, 1H), 1.01 - 0.90 (m, 4H), 0.56 - 0.49 (m, 2H), 0.32 - 0.24 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 449.2, RT 2.96分, 純度100% (方法10).
（例１２４）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（３−ピリジルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１４１（２．００ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解した。ギ酸ヒドラジド［６２４−８４−０］（３１３ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）及び塩化第二水銀［７４８７−９４−７］（１．２７ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌した。トリエチルアミン（４７６ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で約３０分間撹拌した後、６０℃に約２．５時間加熱した。更にトリエチルアミン（２１６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及びギ酸ヒドラジド［６２４−８４−０］（８３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で更に約１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、ＭｅＣＮ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。淡黄色の濾液を真空で濃縮して黄褐色の固体を得、これを５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解し、水（２×）及びブラインで洗浄した。混合物を相分離カートリッジに通し、真空で濃縮して黄褐色の固体を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭでの濃度勾配溶出）により精製し、続いてシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭでの濃度勾配溶出）により更に精製して、表題化合物（７３６ｍｇ、３６％）を得、これをＭｅＣＮ／水から凍結乾燥して、白色の粉体を得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 11.26 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.76 (dd, J 2.7, 0.7 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.17 - 8.05 (m, 2H), 7.70 (t, J 5.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 1H), 4.62 - 4.44 (m, 1H), 3.22 - 2.99 (m, 3H), 2.99 - 2.80 (m, 3H), 2.35 - 2.13 (m, 2H), 2.01 - 1.85 (m, 1H), 1.03 - 0.90 (m, 1H), 0.90 - 0.80 (m, 4H), 0.35 - 0.22 (m, 2H), 0.20 - 0.08 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 478.2, RT 1.385分, 純度97.5% (方法2). LCMS [M+H]+ 478.2, RT 1.644分, 純度96.9% (方法3).
（例１２５）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（１−オキシドピリジン−１−イウム−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
例１２４（７２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を数滴のＭｅＯＨを含むＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。ｍ−ＣＰＢＡ［９３７−１４−４］（３７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で約２時間撹拌した。更にｍＣＰＢＡ［９３７−１４−４］（１７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）及び反応物を室温で約１６時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した後、相分離カートリッジに通した。濾液を真空で濃縮し、残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５〜２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（２１ｍｇ、２８％）を得、これをＭｅＣＮ／水から凍結乾燥して、白色の固体を得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 11.27 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.77 (t, J 1.9 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.80 (ddd, J 6.2, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.67 (t, J 5.6 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J 8.6, 2.1, 0.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J 8.6, 6.2 Hz, 1H), 4.51 (br. s, 1H), 3.21 - 2.77 (m, 6H), 2.36 - 2.10 (m, 2H), 2.01 - 1.82 (m, 1H), 1.03 - 0.72 (m, 5H), 0.36 - 0.23 (m, 2H), 0.22 - 0.08 (m, 2H).
（例１２６）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［Ｎ’−ニトロ−Ｎ−（ｐ−トリル）カルバムイミドイル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１２２（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、中間体１４２（４４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４２．３μｌ、０．２４ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（３ｍＬ）中混合物を撹拌し、マイクロ波中８０℃で３時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を酸性ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２５ｍｇ、３０％）を白色の固体として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 7.24 (d, J 7.9 Hz, 2H), 7.17 (d, J 8.3 Hz,2H), 4.33 - 4.17 (m, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 2H), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 2.93 - 2.57 (m,3H), 2.35 (s, 3H), 2.21 - 2.04 (m, 1H), 1.99 -1.86 (m, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.14 - 1.04 (m, 1H), 1.00 - 0.91 (m, 4H), 0.56 -0.48 (m, 2H), 0.31 - 0.24 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 511.2, RT 3.6分, 純度98% (方法10).
（例１２７）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［２−（３−ピリジルアミノ）イミダゾール−１−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１４１（２２２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び２，２−ジエトキシエタンアミン［６４５−３６−３］（０．２１ｍｌ、１．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．５ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化第二水銀［７４８７−９４−７］（３８５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で５分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．１９７ｍｌ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１時間加熱した。４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（１：１）［６１９２−５２−５］（５３９ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で更に２．５時間加熱を続けた。反応混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、反応混合物を真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（７１．５ｍｇ、３１％）を灰白色の固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.18 (s, 1H), 8.59 (d, J 2.6 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.99 (dd, J 4.6, 1.4 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J 8.4, 2.7, 1.4 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J 1.4 Hz, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 1H), 3.16 - 2.99 (m, 3H), 2.99 - 2.90 (m, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 2H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.00 - 0.91 (m, 1H), 0.90 - 0.82 (m, 4H), 0.37 - 0.26 (m, 2H), 0.20 - 0.11 (m, 2H). LCMS: M+H+ 477, RT = 1.73分(97%) (方法10).
（例１２８及び例１２９）
Figure 2021527665
例１２８
Ｎ−［（５Ｓ）−３−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボニル）−５−［３−（３−ピリジルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
例１２９
Ｎ−［（５Ｒ）−３−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボニル）−５−［３−（３−ピリジルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
中間体１４５（２０８ｍｇ、純度７３％、０．４１ｍｍｏｌ）をＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５ｕＭカラムにより精製して、１００％純度のラセミ体材料を得、次いでこれをキラルクロマトグラフィー（Ｌｕｘセルロース−４ ２１．２×２５０ｍｍ ５μｍカラム、流速７．５ｍＬ／分、ＳＮ１３４０２８キラル分析ファイルを参照）により精製して、特定の立体化学が不確かな２つの異性体を得た。表題化合物の例１２８（２６ｍｇ、１２．５％）を白色の固体として得、表題化合物１２９（２６ｍｇ、１２．５％）を白色の固体として得た。表題化合物の例１２８：δH (300 MHz, DMSO-d6) 10.85 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.79 - 8.71 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.16 - 8.05 (m, 2H), 7.35 - 7.24 (m, 1H), 4.59 (d, J 8.0 Hz, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.85 (s, 2H), 2.79 - 2.59 (m, 1H), 2.27 (s, 2H), 2.16 (s, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.75 (s, 2H), 0.83 (d, J = 5.0 Hz, 4H), 0.54 (s, 4H). LCMS [M+H]+ 504.2, RT 1.388分 (方法2). LCMS [M+H]+ 504.2, RT 1.609分, (方法3).
表題化合物の例１２９：δH (300 MHz, DMSO-d6) 10.85 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.78 - 8.70 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.15 - 7.99 (m, 2H), 7.36 - 7.22 (m, 1H), 4.67 - 4.51 (m, 1H), 3.76 - 3.32 (m, 3H), 3.08 - 2.60 (m, 5H), 2.31 - 2.05 (m, 2H), 2.05 - 1.86 (m, 1H), 1.75 (s, 2H), 0.89 - 0.69 (m, 4H), 0.54 (s, 4H). LCMS [M+H]+ 504.2, RT 1.389分 (方法2). LCMS [M+H]+ 504.2, RT 1.581分, (方法3).
（例１３０）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（シクロプロピルメチルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１４８（２．３１ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、ギ酸［６４−１８−６］（３０ｍＬ）を加えた。反応混合物を脱気（２×）し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で約２時間撹拌した。更に１０％Ｐｄ／Ｃ（１．２ｇ、１．１３ｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で約５時間撹拌した。更に１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で約１時間続いて室温で終夜撹拌した。更に１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で約１時間撹拌した。混合物を冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＨ（４×）で洗浄し、濾液を真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭでの濃度勾配溶出）により精製して、粗製材料を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭでの濃度勾配溶出）により更に精製し、凍結乾燥して、表題化合物（７２０ｍｇ、３７％）を白色の固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 11.22 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.69 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.09 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.36 - 4.16 (m, 1H), 3.23 - 3.00 (m, 5H), 3.00 - 2.69 (m, 3H), 2.17 - 2.03 (m, 2H), 2.03 - 1.77 (m, 1H), 1.20 - 0.94 (m, 2H), 0.94 - 0.77 (m, 4H), 0.53 - 0.31 (m, 4H), 0.28 - 0.15 (m, 4H).
（例１３１）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１１７（２．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１．５０ｇ、１１ｍｍｏｌ）に溶解した。５−イソチオシアナト−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール［２０５２４４６−６５−７］（１．５０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で約１８時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（３．５４ｇ、９７％）を白色の固体として得、これをＭｅＣＮ／水から凍結乾燥した。δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.09 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.95 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.74 (t, J 5.7 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.35 (s, 6H), 3.15 (t, J 6.2 Hz, 2H), 3.05 (dd, J 16.1, 5.1 Hz, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.63 (dd, J 15.9, 7.7 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 2H), 1.12 - 0.95 (m, 1H), 0.92 - 0.73 (m, 4H), 0.54 - 0.36 (m, 2H), 0.28 - 0.16 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]- 485.0, RT 1.973分, 純度97.4% (方法2).
（例１３２）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１５０（１４１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びギ酸ヒドラジド［６２４−８４−０］（５４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、塩化第二水銀［７４８７−９４−７］（２４４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間撹拌し、トリエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で３時間加熱した後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、反応混合物を濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１００％ＥｔＯＡｃ次いで０〜５０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより更に精製して、表題化合物（１４ｍｇ、９．８％）を白色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 479.16, RT 2.22分, 純度100.0% (方法10).
（例１３３）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［２−（シクロプロピルメチルアミノ）イミダゾール−１−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１５１（９２％、４１２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及びギ酸［６２４−８４−０］（２０ｍＬ）に溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％含水）（５％、０．７４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０℃で２．５時間加熱した。反応物を９０℃で更に１８時間加熱した後、ガラス製濾紙に通して濾過してＰｄ／Ｃを除去し、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、残留物（４００ｍｇ）をギ酸［６２４−８４−０］（２０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％含水）（５％、０．７４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃で２時間加熱した後、更に１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％含水）（７４０ｍｇ）を加え、反応物を１１０℃で７５分間加熱した。反応物を冷却し、ガラス製濾紙に通して濾過し、ギ酸［６２４−８４−０］（３０ｍＬ）で通して洗浄した。濾液を真空で濃縮して油状物を得、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を加え、有機層飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して油状物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、生成物（２５ｍｇ）を黄色の油状物として得た。生成物をＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解し、水（数滴）を加えることにより沈殿させて白色の固体を得、これを濾取し、水で洗浄した。固体及び濾液をＭｅＣＮ中で合わせ、真空で濃縮した。残留物（油状物）をＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）に溶解し、白色の沈殿物が生成するまで数滴の水を加え、Ｅｔ２Ｏを加え、混合物を真空で濃縮した。固体を５０℃で真空で乾燥して、表題化合物（２０ｍｇ、６％）を白色の固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.16 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.70 (d, J 1.5 Hz, 1H), 6.46 (d, J 1.2 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.34 - 4.21 (m, 1H), 3.12 (dh, J 19.8, 6.3 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.91 - 2.71 (m, 3H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.14 - 1.04 (m, 1H), 1.05 - 0.95 (m, 1H), 0.92 - 0.77 (m, 4H), 0.43 - 0.34 (m, 4H), 0.26 - 0.10 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 454.1, RT 2.21分, 純度95% (方法10).
（例１３４）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［４−（エチルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１５２（６７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４ｍｌ）に溶解した。ＴＨＦ中２Ｍエチルアミン（２．７ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（酸性）により精製して、表題化合物（３５ｍｇ、５２％）を白色の固体として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 4.29 - 4.22 (m, 1H), 3.44 (q, J 7.3 Hz, 2H), 3.29 - 3.23 (m, 2H), 3.22 - 3.17 (m, 1H), 2.88 - 2.80 (m, 2H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 1H), 1.28 (t, J 7.3 Hz, 3H), 1.15 - 1.05 (m, 1H), 1.02 - 0.90 (m, 4H), 0.59 - 0.49 (m, 2H), 0.32 - 0.22 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 493.4, RT 2.71分, 純度100% (方法10).
（例１３５）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［１−（４−メチルアニリノ）−２−ニトロ−ビニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１２２（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（５３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）に溶解した。中間体１５３（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、硝酸銀［７７６１−８８−８］（２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び２−プロパノール（７８５ｍｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約１．５時間続いてマイクロ波中１００℃で３０分間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（７．７ｍｇ、１１％）を黄色の固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.14 (s, 1H), 10.41 (br.s, 1H), 9.54 - 9.07 (m, 1H), 7.77 (t, J 5.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J 8.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J 8.1 Hz, 2H), 6.03 (br.s , 1H), 4.18 (br.s, 1H), 3.26 - 3.04 (m, 3H), 2.95 - 2.69 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 0.89 - 0.82 (m, 5H), 0.54 - 0.31 (m, 2H), 0.31 - 0.10 (m, 2H).
（例１３６）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［（Ｎ’−シアノ−Ｎ−エチル−カルバムイミドイル）−メチル−アミノ］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１５４（４３９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．０ｍＬ）中溶液に、圧力管中で中間体１５５（２３９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４９０ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１４０℃に４時間撹拌し、次いで室温で終夜静置した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、次いで水（２×２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濾液を真空で濃縮して、茶色の泡状物（０．６３８ｇ）を得た。生成物を小バッチ（４２ｍｇ）、（５５ｍｇ）及び（１２７ｍｇ）でプールし、蒸発させて、単一のバッチ（０．８７ｇ）を得、これを分取ＨＰＬＣ（塩基性）により精製して、ラセミ体の表題化合物（３７３ｍｇ）を得た。生成物をキラル分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１０３ｍｇ、１８％）を得た。δH (500 MHz, クロロホルム-d) 11.95 (s, 1H), 6.08 (t, J 5.1 Hz, 1H), 4.95 (t, J 4.2 Hz, 1H), 4.49 (tt, J 10.3, 4.8 Hz, 1H), 3.64 - 3.51 (m, 2H), 3.36 - 3.20 (m, 2H), 3.06 (dd, J 14.4, 5.1 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.88 - 2.81 (m, 2H), 2.74 - 2.64 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.65 (tt, J 8.0, 4.6 Hz, 1H), 1.27 (t, J 7.2 Hz, 3H), 1.13 - 1.04 (m, 3H), 0.93 - 0.85 (m, 2H), 0.58 - 0.52 (m, 2H), 0.31 - 0.23 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 443, RT 2.85 分, 純度100% (方法10).
（例１３７）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［２−（４−メチルアニリノ）−３，４−ジオキソ−シクロブテン−１−イル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１３６（９５％、５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１ｍＬ）中に懸濁し、４−メチルアニリン［１０６−４９−０］（５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波中１６０℃に２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（塩基性）により精製して、表題化合物（１６．４ｍｇ、２９％）を白色の固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.14 (br. s, 1H), 9.55 (br. s, 1H), 7.86 - 7.66 (m, 2H), 7.32 (d, J 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J 8.3 Hz, 2H), 4.41 (br. s, 1H), 3.18 - 3.07 (m, 3H), 2.76 (br. s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 2.01 - 1.86 (m, 2H), 1.08 - 0.98 (m, 1H), 0.84 (s, 4H), 0.45 - 0.35 (m, 2H), 0.25 - 0.17 (m, 2H). LCMS [M+H]+519.3, RT 3.32分, 純度95% (方法10).
（例１３８）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（２−ピリジルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１５６（９２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びギ酸ヒドラジド［６２４−８４−０］（３５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化第二水銀［７４８７−９４−７］（１５９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、トリエチルアミン（０．０８２ｍｌ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１時間加熱した後、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッド上で濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、溶媒を真空で除去した。残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜１０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により、続いて分取ＨＰＬＣ（酸性）により精製して、表題化合物（３４ｍｇ、３６％）を灰白色の固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.19 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.11 (d, J 3.7 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65 (t, J 7.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J 8.2 Hz, 1H), 6.84 (dd, J 6.0, 5.4 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.17 - 3.03 (m, 3H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 2.79 (s, 2H), 2.18 (s, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.02 - 0.91 (m, 1H), 0.89 - 0.78 (m, 4H), 0.39 - 0.29 (m, 2H), 0.20 - 0.13 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 478, RT 2.05分, 純度100% (方法10).
（例１３９）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−（２−アセトアミドイミダゾール−１−イル）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１５８（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１２．６μｌ、０．０９ｍｍｏｌ）を、続いて１．４１Ｍ塩化アセチルのＤＣＭ中溶液（５３μＬ、１当量）を加えた。反応物を室温で５分間撹拌した。更にＤＣＭ中１．４１Ｍ塩化アセチル（５μＬ）を加え、反応物を１５分間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、分離し、ＤＣＭ（２×２ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して透明油状物（３０ｍｇ）を得、これをシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により、続いてシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜３％ＭｅＯＨの濃度勾配溶出）により精製して、生成物を得た。生成物にＥｔ２Ｏを加え、混合物を超音波処理して、白色の固体を得た。Ｅｔ２Ｏを除去し、材料を真空オーブン中で乾燥して、表題化合物（１４ｍｇ、４２％）を白色の固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.09 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 7.73 (t, J 5.5 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.25 - 4.09 (m, 1H), 3.11 (t, J 6.0 Hz, 2H), 3.04 - 2.89 (m, 2H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 2.18 - 1.84 (m, 6H), 1.04 - 0.95 (m, 1H), 0.91 - 0.75 (m, 4H), 0.38 (d, J 8.0 Hz, 2H), 0.19 (d, J 4.3 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ 442.1, RT 1.81分, 純度100% (方法10).
（例１４０）
Figure 2021527665
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］トリアゾール−４−イル］カルバマート
中間体１６１（４０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）中に懸濁し、トリエチルアミン（２８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド［２６３８６−８８−９］（７７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で３時間加熱した。溶液を冷却し、溶媒を真空で除去して残留物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜８０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（２６ｍｇ、５６％）を無色のゴム状物として得た。LCMS (ES+) [M+H]+ 501.2, RT 2.237分, 純度100.0% (方法2). LCMS (ES+) [M+H]+ 501.2, RT 2.247分, 純度95.9% (方法3).
（例１４１）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［５−（３−ピリジルアミノ）トリアゾール−１−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
マイクロ波バイアルに、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルＸＰｈｏｓ（１ｍｇ、０．００２１ｍｍｏｌ）及びｔＢｕＸＰｈｏｓ（０．０１当量、０．０００１５ｍｍｏｌ）を加えた。中間体１６２（６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１．５６ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）中溶液を、続いて３−ブロモピリジン［６２６−５５−１］（３．０８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．６０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８５℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、終夜静置した。溶媒を真空で除去し、残留物を水（３ｍＬ）とＤＣＭ（５ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、溶媒を除去して残留物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（３．８ｍｇ、５３％）を得、これを凍結乾燥して、灰白色の固体を得た。δH (300 MHz, CD3OD) 8.24 (d, J 2.8 Hz, 1H), 8.12 - 7.97 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45 - 7.21 (m, 2H), 4.76 (s, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.33 - 3.06 (m, 1H), 2.96 (d, J 7.1 Hz, 2H), 2.66 - 2.47 (m, 1H), 2.37 (d, J 12.7 Hz, 1H), 1.81 (tt, J 7.7, 4.7 Hz, 1H), 1.30 (s, 2H), 1.10 - 0.86 (m, 4H), 0.51 - 0.38 (m, 2H), 0.28 - 0.16 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+Na]+ 500.167, RT 1.593分, 純度100.0% (方法2). LCMS (ES+) [M+H]+478.196, RT 1.829分 (方法3).
（例１４２）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（エチルカルバモチオイルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１２２（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びイソチオシアン酸エチル［５４２−８５−８］（１８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約１６時間撹拌した。反応混合物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの濃度勾配溶出）により直接精製し、続いてシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３５〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの濃度勾配溶出）により更に精製した。生成物をＭｅＣＮ／水から凍結乾燥して、表題化合物（６．５ｍｇ、１１％）を白色の固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.12 (s, 1H), 7.68 (t, J 5.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.16 (m, 2H), 4.42 (s, 1H), 3.45 - 3.34 (m, 2H), 3.22 - 3.06 (m, 2H), 3.01 (dd, J 16.1, 5.1 Hz, 1H), 2.75 - 2.64 (m, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 2.02 - 1.87 (m, 2H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.06 (t, J 7.2 Hz, 4H), 0.90 - 0.76 (m, 4H), 0.47 - 0.37 (m, 2H), 0.28 - 0.18 (m, 2H).
（例１４３）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１８９（４７．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５２μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、次いで２Ｍ炭酸ナトリウム溶液を加え、有機相を取得した。水性相をＤＣＭ（４×３ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、相分離器に通し、真空で濃縮した。残留物を１：１ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に懸濁し、濾過し、低ｐＨ、逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色の粉体を得た。粉体を１：１水：ＭｅＣＮに溶解し、凍結乾燥して白色の粉体を得、これを引き続きヘプタンで摩砕し、次いでアセトニトリルに溶解し、真空下で濾過した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物のギ酸塩（８．３ｍｇ、２３％）を無色のガラス状物として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.22 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.15 (d, J 5.9 Hz, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 3.86 (dd, J 9.0, 6.0 Hz, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.59 - 3.55 (m, 1H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 3.11 - 3.00 (m, 2H), 2.88 - 2.77 (m, 3H), 2.20 - 2.06 (m, 3H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.05 - 0.96 (m, 1H), 0.89 - 0.81 (m, 4H), 0.41 - 0.35 (m, 2H), 0.21 - 0.17 (m, 2H).
LCMS: [M+H]+ 471.1, RT 1.73分, 純度97% (方法10).
（例１４４）
Figure 2021527665
５−［［Ｎ’−シアノ−Ｎ−エチル−カルバムイミドイル］アミノ］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１６４（３５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ中２．０Ｍエチルアミン（１．６２ｇ、４．０ｍｍｏｌ、２．０ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。反応混合物を室温で約５時間撹拌した後、シリカ上に濃縮した。粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製した後、ＭｅＣＮ／水から凍結乾燥して、表題化合物（１９ｍｇ、６０．５％）を白色の固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.08 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.98 (t, J 5.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J 8.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.25 - 3.06 (m, 4H), 2.94 (dd, J 16.0, 5.0 Hz, 1H), 2.80 - 2.65 (m, 2H), 2.60 (dd, J 15.8, 9.5 Hz, 1H), 2.02 - 1.65 (m, 3H), 1.10 - 0.97 (m, 4H), 0.91 - 0.73 (m, 4H), 0.55 - 0.31 (m, 2H), 0.31 - 0.11 (m, 2H).
（例１４５及び１４６）
Figure 2021527665
例１４５
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ’−ニトロ−カルバムイミドイル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
例１４６
（５Ｒ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ’−ニトロ−カルバムイミドイル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１４０（２２４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中溶液に、圧力管中ＴＨＦ中２Ｍエチルアミン（０．３７ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でフラッシュし、撹拌しながら７０℃に６０分間加温した後、室温に終夜冷却した。反応混合物を真空で濃縮し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に再度懸濁した。混合物を圧力管に移し８０℃に加温し、次いで室温に冷却した。反応混合物をＭｅＯＨ約０．５ｍＬで希釈し、真空下で濾過し、更にＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）で洗浄して、無色の固体（０．１５ｇ）を得、これをキラル分離（８５％ヘプタン：１５％エタノール、Ｃｈｉｒａｌ ＯＤ−Ｈ、２５ｃｍ、１８ｍｌ／分）し、１：１ＭｅＣＮ／水から凍結乾固して、表題化合物の例１４５及び表題化合物の例１４６を得た。各化合物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）〜１：３ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）〜無溶媒のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）での濃度勾配溶出）により再度精製して、表題化合物の例１４５及び表題化合物の例１４６を無色の固体として得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー［１：１ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）〜１：３ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）〜無溶媒のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）での濃度勾配溶出］により再度精製して、表題化合物の例１４５（２４ｍｇ、１１％）及び表題化合物の例１４６（１８ｍｇ、８％）を無色の固体として得た。表題化合物の例１４５：δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.09 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 2H), 3.18 (dt, J 11.5, 6.0 Hz, 1H), 3.10 (dt, J 13.2, 6.1 Hz, 1H), 3.00 (d, J 13.7 Hz, 1H), 2.75 (s, 2H), 2.69 - 2.62 (m, 1H), 2.01 (d, J 8.8 Hz, 1H), 1.96 - 1.80 (m, 2H), 1.11 (t, J 7.0 Hz, 3H), 1.03 (dt, J 12.2, 5.5 Hz, 1H), 0.91 - 0.75 (m, 4H), 0.45 - 0.36 (m, 2H), 0.22 (q, J 4.8 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ 449, RT 2.90分, 純度99% (方法10).
表題化合物の例１４６：δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.09 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 2H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 3.00 (d, J 14.0 Hz, 1H), 2.75 (s, 2H), 2.67 (d, J 10.7 Hz, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.96 - 1.80 (m, 2H), 1.11 (t, J 7.0 Hz, 3H), 1.02 (td, J 12.5, 6.5 Hz, 1H), 0.85 (d, J 7.8 Hz, 4H), 0.46 - 0.36 (m, 2H), 0.22 (q, J 4.8 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ 449, RT 2.90分, 純度100% (方法10).
（例１４７）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［２−（エチルアミノ）イミダゾール−１−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１６７（２３５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のギ酸［６４−１８−６］（純度８８％、１２ｍＬ）とＥｔＯＨ（１２ｍＬ）との混合物中撹拌溶液に、炭素担持１０％パラジウム（５０％含水、４８３ｍｇ）を加えた。反応混合物を９０℃で５時間加熱した。炭素担持１０％パラジウムの２番目のアリコート（５０％含水、４８３ｍｇ）を加え、９０℃での加熱を更に１６時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及びギ酸［６４−１８−６］（２０ｍＬ）で抽出した。濾液及び抽出物を合わせ、溶媒を真空で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、溶媒を真空で除去した。残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％から１０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（９４ｍｇ、４７％）を灰白色の固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.16 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.72 (d, J 1.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J 1.3 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.23 (dq, J 9.4, 5.0 Hz, 1H), 3.22 - 3.06 (m, 4H), 2.96 (dd, J 15.3, 4.8 Hz, 1H), 2.87 - 2.75 (m, 3H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.91 (p, J 6.2 Hz, 1H), 1.12 (t, J 7.1 Hz, 3H), 1.05 - 0.95 (m, 1H), 0.87 - 0.82 (m, 4H), 0.41 - 0.34 (m, 2H), 0.22 - 0.15 (m, 2H). LCMS: M+H+ 428, RT = 1.95分 (97%) (方法10).
（例１４８）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１６８（２５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ギ酸ヒドラジド［６２４−８４−０］（９２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。塩化第二水銀［７４８７−９４−７］（４１８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。混合物を５分間撹拌し、トリエチルアミン［１２１−４４−８］（０．２１ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）をこの混合物に加え、反応混合物を９０℃で１時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を真空で濃縮した。粗製材料をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物を得た。粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１００％ＥｔＯＡｃ次いで０〜５０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して所望の生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（酸性）により更に精製して、表題化合物（３７ｍｇ、１５％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.26 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 4.38 (d, J 15.5 Hz, 1H), 3.22-3.16 (m, 2H), 3.09-3.05 (m, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.25-2.20 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.95-1.91 (m, 1H), 1.03-0.98 (m, 1H), 0.91 - 0.77 (m, 4H), 0.42 - 0.32 (m, 2H), 0.22-0.18 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 496.22, RT 2.17分, 純度99% (方法10).
（例１４９）
Figure 2021527665
エチルＮ−［［［２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］アミノ］−（４−メチルアニリノ）メチレン］カルバマート
中間体１６９（３５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、中間体１２２（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５７ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中撹拌溶液を０℃に冷却した。ＥＤＣＩ［１８９２−５７−５］（３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物を酸性分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（５０ｍｇ、５７％）を白色の固体として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 7.21 (d, J 8.1 Hz, 2H), 7.12 (d, J 8.1 Hz,2H), 4.36 - 4.21 (m, 1H), 4.11 (q, J 7.1 Hz, 2H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 3.15 - 3.(m, 1H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.80 - 2.71 (m,1H), 2.69 - 2.55 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.97 - 1.83 (m, 1H),1.83 - 1.75 (m, 1H), 1.25 (t, J 7.1 Hz, 3H), 1.13 - 1.05 (m, 1H), 1.01 - 0.91 (m,4H), 0.58 - 0.47 (m, 2H), 0.33 - 0.23 (m, 2H). 2.5% w/w HCOOH, 0.4% w/w DMSO及び0.3% w/w. LCMS [M+H]+538.2, RT 2.58分, 純度100% (方法10).
（例１５０）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［２−［（２−メチル−３−ピリジル）アミノ］イミダゾール−１−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１７０（２２５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．５ｍＬ）に溶解し、２，２−ジエトキシエタンアミン［６４５−３６−３］（０．２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を、続いて塩化第二水銀［７４８７−９４−７］（３８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で５分間撹拌し、トリエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃に加熱し、１時間撹拌した。ｐ−トルエンスルホン酸（５３１ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒに通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶解した。有機物を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。水性層を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を使用してｐＨ９に塩基性化し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して黄色の液体を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、黄色の固体を得、これを分取ＨＰＬＣ（酸性）により更に精製し、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により再度精製して、表題化合物（３５ｍｇ、１５％）を黄色の固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.10 (s, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 1H), 7.73 (t, J 5.7 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 7.12 (d, J 1.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J 8.1, 4.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J 1.3 Hz, 1H), 4.55 - 4.40 (m, 1H), 3.20 - 3.02 (m, 2H), 3.03 - 2.92 (m, 2H), 2.85 - 2.73 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.21 - 2.01 (m, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.02 - 0.90 (m, 1H), 0.91 - 0.76 (m, 4H), 0.40 - 0.28 (m, 2H), 0.23 - 0.10 (m, 2H). LCSM [M+H]+ 491.3, RT 1.69分, 純度97% (方法10).
（例１５１）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［１−（エチルアミノ）−２−ニトロ−ビニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１２２（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（５３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）に溶解した。中間体１７１（３３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、硝酸銀［７７６１−８８−８］（２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びイソプロパノール（１ｍＬ、７８５ｍｇ、１３．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波中１００℃で６０分間撹拌した。更に硝酸銀［７７６１−８８−８］（２３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で約１６時間撹拌した。更にＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体１７１（３３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で約１６時間撹拌した。更に硝酸銀［７７６１−８８−８］（２３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で６日間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭと水との間で分配した。混合物を相分離カートリッジに通し、真空で濃縮して残留物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製した。材料をＭｅＣＮ／水から凍結乾燥して、表題化合物（８．３ｍｇ、１４％）を黄色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 448.2, [M+Na]+ 470.0, RT 1.725分, 純度100.0% (方法2).
（例１５２）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（４−メチル−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−２−イル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１２２（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏＬ）、６−メチル−２−（メチルスルファニル）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン［６３２８−５８−１］（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．０３８ｍＬ、０．２２ｍｍｏＬ）のｔｅｒｔ−ブタノール（２ｍＬ）中混合物を、マイクロ波反応器中１２０℃に加熱した。反応混合物を１４０℃で１時間、続いて１６０℃で７時間加熱した。更に６−メチル−２−（メチルスルファニル）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン［６３２８−５８−１］（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏＬ）を加え、マイクロ波反応器中撹拌を１６０℃で１６時間続けた。反応混合物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（酸性）により精製して、表題化合物（２．５ｍｇ、５％）を白色の固体として得た。δH (250 MHz, CD3OD) 5.61 (s, 1H), 4.44 - 4.31 (m, 1H), 3.27 - 3.10 (m, 3H), 2.84 (t, J 6.0 Hz, 2H), 2.75 - 2.60 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.86 - 1.70 (m, 1H), 1.16 - (m, 1H), 1.03 - 0.89 (m, 4H), 0.59 - 0.42 (m, 2H), 0.32 - 0.21 (m, 2H). LCMS [M+H]+442, RT 2.23分, 純度100% (方法10).
（例１５３）
Figure 2021527665
５−アミノ−１−［（５Ｓ）−２−シクロプロパンアミド−３−［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−５−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
中間体４８（９２％、３７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの圧力管中乾燥ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中で撹拌した。オルトギ酸トリエチル（５０μｌ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を密封し、９０℃に１時間加熱して、黄色の溶液を得た。反応物を室温に冷却し、中間体１１７（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１７時間撹拌して、薄茶色の懸濁液を得た。固体を真空濾過により集め、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル続いて酢酸エチル中０〜１０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製し、続いて分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ、ＭｅＣＮ、ギ酸）により精製し、次いでＭｅＣＮ次いでＥｔＯＨで摩砕して、表題化合物（４０ｍｇ、ＵＶ純度９８％で２９％）を白色の固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 7.71 (t, J 5.5 Hz, 1H), 7.34 (q, J 4.7 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 3.19 - 3.04 (m, 3H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 2.90 - 2.75 (m, 2H), 2.69 (d, J 4.8 Hz, 3H), 2.24 - 2.10 (m, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.07 - 0.96 (m, 1H), 0.91 - 0.79 (m, 4H), 0.44 - 0.32 (m, 2H), 0.26 - 0.15 (m, 2H). LCMS [M+H]+457.3, RT 2.21分, 純度98% (方法10).
（例１５４）
Figure 2021527665
５−アミノ−１−［（５Ｓ）−２−シクロプロパンアミド−３−［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−５−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
２−アミノ−２−シアノアセトアミド（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの圧力管中乾燥ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中で撹拌した。オルトギ酸トリエチル（５０μｌ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を密封し、撹拌しながら９０℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、中間体１１７（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１７時間撹拌した。反応溶液を真空で濃縮し、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル続いて酢酸エチル中０〜１０％ＭｅＯＨを使用する濃度勾配溶出）により精製した。得られた材料を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ、ＭｅＣＮ、ギ酸）により、次いでシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨを使用する濃度勾配溶出）により更に精製した。逆相カラムクロマトグラフィー（水中１０〜１００％ＭｅＣＮでの濃度勾配溶出）により更に精製して、表題化合物（１０ｍｇ、７．５％）を白色の固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.37 - 4.15 (m, 1H), 3.21 - 3.03 (m, 3H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 2.90 - 2.75 (m, 2H), 2.22 - 2.08 (m, 2H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.07 - 0.95 (m, 1H), 0.92 - 0.75 (m, 4H), 0.44 - 0.34 (m, 2H), 0.26 - 0.14 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 443.3, RT 2.16分, 純度99% (方法10)
（例１５５）
Figure 2021527665
５−（２−アニリノイミダゾール−１−イル）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１７６（８９％、１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、１滴の濃硫酸を、続いて２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を圧力容器中水素約７ｂａｒ下６０℃で２４時間撹拌した。追加の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を水素約７ｂａｒ下６０℃に更に２４時間戻した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、真空で濃縮して粗製の残留物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭでの濃度勾配溶出）により、続いて分取ＨＰＬＣ（塩基性）により精製して、表題化合物（９．５ｍｇ、１０％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.16 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.70 (t, J 5.8 H 1H), 7.30 (d, J 7.9 Hz, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 7.01 (d, J 1.5 Hz, 1H), 6.80 - 6.69 (m, 2H), 4.49 (br. s, 1H), 3.16 - 3.03 (m, 2H), 3.03 - 2.90 (m, 2H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 2.10 - 2.03 (m, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.00 - 0.90 (m, 1H), 0.89 - 0.80 (m, 4H), 0.35 - 0.30 (m, 2H), 0.18 - 0.14 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 476.1, RT 2.17分, 純度95% (方法10).
（例１５６）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［［Ｎ’−シアノ−Ｎ−エチル−カルバムイミドイル］アミノ］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
シアノカルボンイミド酸ジフェニル［７９４６３−７７−７］（２１０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、中間体１１７（２６５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１４０μＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。２Ｍエタンアミン（１ｍＬ）を加え、次いで溶液を室温で３日間撹拌した。溶液をマイクロ波中１００℃で２時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製し、続いてシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭでの濃度勾配溶出）により更に精製して、表題化合物（２００ｍｇ、純度９５％）を薄黄色の泡状物として得、これを酸性分取ＨＰＬＣにより更に精製し、１：１ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾固して、表題化合物（１２０ｍｇ、３５％）をフワフワした白色の固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.07 (s, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 1H), 6.73 (d, J 8.1 Hz, 1H), 3.84 (br. s, 1H), 3.23 - 3.07 (m, 4H), 2.93 (dd, J 16.0, 4.1 Hz, 1H), 2.75 - 2.68 (m, 2H), 2.59 (dd, J 15.7, 9.4 Hz, 1H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 1H), 1.06 (t, J 7.1 Hz, 3H), 1.04 - 0.98 (m, 1H), 0.88 - 0.78 (m, 4H), 0.45 - 0.39 (m, 2H), 0.25 - 0.20 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 429.1, RT 2.82分, 純度99% (方法10).
（例１５７）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（エチルカルバモイルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１２２（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に溶解した。イソシアン酸エチル［１０９−９０−０］（１５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で約１６時間撹拌した。粗製の残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨからシリカ上に予め吸着させ、材料をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して生成物を得、これをＭｅＣＮ／水から凍結乾燥して、表題化合物（１４ｍｇ、２５％）を白色の固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.13 (s, 1H), 7.66 (t, J 5.6 Hz, 1H), 5.87 (d, J 7.7 Hz, 1H), 5.74 (t, J 5.6 Hz, 1H), 3.91 - 3.75 (m, 1H), 3.14 (td, J 7.0, 2.6 Hz, 2H), 3.01 (qd, J 7.1, 5.5 Hz, 2H), 2.91 (dd, J 16.1, 5.1 Hz, 1H), 2.77 - 2.61 (m, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.01 - 1.77 (m, 2H), 1.77 - 1.57 (m, 1H), 1.11 - 1.00 (m, 1H), 0.98 (t, J 7.2 Hz, 3H), 0.90 - 0.78 (m, 4H), 0.51 - 0.31 (m, 2H), 0.27 - 0.15 (m, 2H).
（例１５８）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１２２（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４−ヒドロキシピリジン［１７３６８−１２−６］（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルアルコール（０．４ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（６０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を密封し、マイクロ波中１６０℃で３６時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮して、粗製の残留物を赤色の油状物として得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭでの濃度勾配溶出）により精製して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭでの濃度勾配溶出）により再度精製して生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより再度精製して、表題化合物（２ｍｇ、３．８％）を灰白色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 427.21, RT 1.26分, 98.53% (方法24). LCMS [M+H]+ 427.21, RT 1.19分, 98.94% (方法25).
（例１５９）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−ピリジル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
乾燥ジオキサン（３ｍＬ）及び乾燥ｔＢｕＯＨ（１．５ｍＬ）を、中間体１１７（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、中間体２０４（１０１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（８６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を１分間超音波処理し、室温で２時間撹拌して、薄茶色の懸濁液を得た。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮し、続いてシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル続いて酢酸エチル中０〜１０％ＭｅＯＨを使用する溶出濃度勾配）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ、ＭｅＣＮ、ギ酸）により更に精製して、表題化合物（４２ｍｇ、２８％）を灰白色の固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 8.15 (d, J 2.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.15 (dd, J 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J 7.7 Hz, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 1H), 3.17 - 3.04 (m, 3H), 2.84 - 2.73 (m, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.05 - 0.94 (m, 1H), 0.88 - 0.79 (m, 4H), 0.40 - 0.31 (m, 2H), 0.24 - 0.12 (m, 2H). LCMS [M+H]+493.3, RT 3.00分, 純度100% (方法10)
（例１６０）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［５−（エチルアミノ）テトラゾール−１−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
例１４２（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、塩化第二水銀［７４８７−９４−７］（２９０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１４ｍｌ、１．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。反応混合物を５分間撹拌し、アジ化ナトリウム［２６６２８−２２−８］（７０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、室温で１時間撹拌し続けながら、反応混合物にゆっくり加えた。反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水性層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗製の残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（酸性）により精製して、表題化合物（２２ｍｇ、１４％）を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 11.95 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.28-4.23 (m, 2H), 3.60-3.55 (m, 2H), 3.38 - 3.27 (m, 2H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 3.18-3.13 (m, 1H), 2.99-2.93 (m, 2H), 2.51 - 2.38 (m, 1H), 2.34-2.29 (m, 1H), 1.69-1.61 (m, 1H), 1.33 (t, J 7.2 Hz, 3H), 1.14-1.08 (m, 2H), 1.06-1.02 (m, 1H), 0.96-0.89 (m, 2H), 0.58-0.51 (m, 2H), 0.28-0.21 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 430.13, RT 2.87分, 純度99% (方法10).
（例１６１）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６２（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン［６１−８２−５］（１７．７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の酢酸（３ｍＬ）中混合物に、氷中で冷却しながらトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム［５６５５３−６０−７］（６７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して粗製の残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（酸性）により精製して、表題化合物（８ｍｇ、９％）を白色の固体として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 7.64 (s, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 3H), 2.89 - 2.79 (m, 2H), 2.65 (dd, J 15.7, 8.4 Hz, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.12 -1.03 (m, 1H), 1.01 - 0.91 (m, 4H), 0.53 - 0.47 (m, 2H), 0.28 - 0.22 (m, 2H). LCMS [M+H]+401.2, RT 1.87分, 純度98% (方法10).
（例１６２）
Figure 2021527665
（５Ｒ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１７９（３．４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）中撹拌溶液に、ギ酸ヒドラジド［６２４−８４−０］（１．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）続いて塩化第二水銀［７４８７−９４−７］（３．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した後、トリエチルアミン（２．９ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間撹拌し、反応混合物を室温に冷却した。混合物をＭｅＣＮ（３５ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、ＭｅＣＮ（３５ｍＬ×３）で洗浄した。濾液をＤＣＭ（７０ｍＬ）で希釈し、水（７０ｍＬ×２）、ブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物に水（７０ｍＬ）を加え、沈殿した固体を濾過し、水（７０ｍＬ×３）で洗浄し、真空で乾燥して、粗生成物（５．９ｇ）をベージュ色の固体として得た。固体をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、相分離器に通し、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％から１５％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、生成物（９６０ｍｇ）を黄色の泡状物として得、これをシリカ上での逆相クロマトグラフィー（水［０．１％アンモニア含有］中０から１００％ＭｅＣＮ［０．１％アンモニア含有］での濃度勾配溶出）により更に精製して、生成物画分を得、これをＤＣＭで希釈した。水性相を分離し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（２×）で抽出し、合わせた有機相を相分離器に通し、真空で濃縮して、生成物（６２５ｍｇ）を淡緑色の固体として得た。粗生成物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、得られた淡緑色の溶液をＱｕａｄｒａＳｉｌメチルチオ尿素（１ｇ）で処理した。混合物を４０℃で４時間加熱し、数滴の水を、続いて更にＱｕａｄｒａＳｉｌメチルチオ尿素（０．５ｇ）を加えた。混合物を４０℃で３時間加熱した後、室温に冷却した。冷却した溶液をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を真空で濃縮して生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％から１５％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により更に精製して、表題化合物（５６６ｍｇ、１６％）を白色の固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 11.74 (s, 0.3H), 11.22 (m, 1H), 8.43 (s, 0.7H), 8.34 (s, 0.7H), 8.12 (s, 0.3H), 7.72 (t, J 6.1 Hz, 1H), 5.89 (s, 0.7H), 5.70 (s, 0.3H), 4.53 - 4.30 (m, 1H), 3.51 (m, 3H), 3.25 - 3.05 (m, 3H), 3.05 - 2.90 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.33 - 2.13 (m, 2H), 2.06 (m, 3H), 1.93 (p, J 6.3 Hz, 1H), 1.09 - 0.92 (m, 1H), 0.90 - 0.77 (m, 4H), 0.36 (ddd, J 8.0, 4.0, 1.7 Hz, 2H), 0.24 - 0.13 (m, 2H), 化合物が一部回転異性体である. LCMS (ES+) [M+H]+495.0, RT 1.643分, 純度100.0% (方法3).
（例１６３）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［４−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１８０（７７％、２７４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びギ酸ヒドラジド［６２４−８４−０］（８０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。塩化第二水銀［７４８７−９４−７］（３６４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５分間撹拌した。トリエチルアミン（０．１９ｍｌ、１．３４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、これを９０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を真空で濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１００％ＥｔＯＡｃ続いてＤＣＭ中０〜５０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより更に２回精製して、表題化合物（５０ｍｇ、２３％）を白色の固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.01 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 5.71 (d, J 7.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.83-3.80 (m, 1H), 3.15 - 2.99 (m, 3H), 2.75 - 2.68 (m, 2H), 2.61 (dd, J 16.0, 9.3 Hz, 1H), 2.21 - 2.02 (m, 1H), 1.97 - 1.63 (m, 2H), 1.03 - 0.96 (m, 1H), 0.90 - 0.73 (m, 4H), 0.47 - 0.30 (m, 2H), 0.22-0.19 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 481.24, RT 4.08分, 純度98% (方法22).
（例１６４）
Figure 2021527665
エチル１−［（５Ｓ）−２−シクロプロパンアミド−３−［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−５−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート
中間体１１７（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び中間体２４（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、密封管中撹拌しながらｎＢｕＯＨ（１ｍＬ）中で７０℃にて１．５時間、次いで撹拌しながら１２０℃で１７時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＳＣＸカラム（２ｇ、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中３Ｍ ＮＨ３で溶出した）により精製した。得られた茶色の残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ、ＭｅＣＮ、ＮＨ４ＯＨ）により更に精製して、表題化合物（５ｍｇ、純度８５％で３％）を黄色の固体として得た。δH (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.95 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.68 - 4.59 (m, 1H), 4.32 (q, J 7.1 Hz, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 3.01 - 2.80 (m, 2H), 2.38 - 2.22 (m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.35 (t, J 7.1 Hz, 3H), 1.13 - 1.03 (m, 1H), 1.03 - 0.96 (m, 2H), 0.96 - 0.88 (m, 2H), 0.53 - 0.43 (m, 2H), 0.27 - 0.21 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 457.2, RT 2.83分, 純度93% (方法10).
（例１６５）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［４−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１８５（１６７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びギ酸ヒドラジド［６２４−８４−０］（６２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。塩化第二水銀［７４８７−９４−７］（２８０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、これを５分間撹拌した。トリエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．８７ｍｍｏｌ）をこの混合物に加え、これを９０℃で１時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗製の残留物を得、これをＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濾液を真空で濃縮して生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（塩基性）により精製して、表題化合物（０．０１８ｇ、１１％）を白色の固体として得た。δH (500 MHz, 塩化メチレン-d2) 12.06 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.29 - 4.24 (m, 1H), 3.96 (d, J 7.4 Hz, 1H), 3.29 (dd, J 14.7, 4.7 Hz, 1H), 3.24 (dd, J 7.0, 5.5 Hz, 2H), 2.88 - 2.2.70 (m, 3H), 2.19 - 2.13 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.67 - 1.62 (m, 1H), 1.09 - 0.98 (m, 3H), 0.93 - 0.85 (m, 2H), 0.57 - 0.47 (m, 2H), 0.28 - 0.20 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 495, RT 2.39分, 純度100% (方法10).
（例１６６）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１８６（１９４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．５ｍＬ）中で撹拌し、２，２−ジエトキシエタンアミン［６４５−３６−３］（０．２２ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を、続いて塩化第二水銀［７４８７−９４−７］（４０３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、トリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を撹拌しながら９０℃で２時間加熱した。４−メチルベンゼン−１−スルホン酸水和物（ＰＴＳＡ水和物）［６１９２−５２−５］（５６４ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で２０時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒに通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、オレンジ色の残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、水（３×２０ｍＬ）及び５％塩化リチウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、オレンジ色の油状物を得た。水性層を、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を使用してｐＨ９に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を水（２×２０ｍＬ）、５％塩化リチウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、最初に抽出した材料と合わせた。合わせた有機相を真空で濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、茶色の固体（５０ｍｇ）を得、これを分取ＨＰＬＣ（塩基性）により更に精製して、表題化合物（１４．４ｍｇ、６％）を白色の固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.09 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.47 (s, 2H), 5.55 (d, J 7.7 Hz, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.11 (七重線, J 6.7, 6.0 Hz, 2H), 3.03 (dd, J 15.9, 4.4 Hz, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 2.59 - 2.53 (m, 1H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.90 (p, J 6.3 Hz, 1H), 1.82 - 1.62 (m, 1H), 1.09 - 0.92 (m, 1H), 0.89 - 0.76 (m, 4H), 0.44 - 0.32 (m, 2H), 0.20 (q, J 5.2 Hz, 2H).
（例１６７）
Figure 2021527665
Ｎ−［３−（イソプロピルメチルスルファモイル）−５−［３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
中間体１７３（２００ｍｇ、０．３８１２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、ギ酸ヒドラジド（７０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を、続いて塩化第二水銀（１５６ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）を、及び１５分後トリエチルアミン（０．１６０ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。凝縮器を用い６５℃で終夜加熱した。揮発物及びＤＭＦを真空で蒸発させた。残留物をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。ＭｅＣＮを加えてセライトに通して洗浄し、得られた透明黄色の溶液を真空で濃縮して、黄色の油状物を得た。この油状物をＭｅＯＨ／ＤＣＭに再度溶解し、これにシリカを加え、精製のためカラム上に乾燥装填した（水性洗浄せず）。粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇＳＮＡＰ−Ｕｌｔｒａ、Ｉｓｏｌｅｒａ、ＭｅＯＨ中０から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物を白色の固体として得た（６０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、収率２９．５５％）。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.26 (s, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.55 (s, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.58 - 3.46 (m, 1H), 2.95 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.71 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.21 (s, 1H), 1.91 - 1.64 (m, 1H), 1.34 - 1.14 (m, 1H), 1.29-1.38 (m, 10H), 1.19 - 0.97 (m, 3H), 0.89 (dd, J = 6.7, 1.0 Hz, 6H). LCMS [M+H]+ 533.0, RT 1.82分 (方法26). LCMS [M+H]+ 533.0, RT 1.84分, (方法27).
（例１６８）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［Ｎ’−メトキシ−Ｎ−（ｐ−トリル）カルバムイミドイル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１９０（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、中間体１２２（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５３ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中撹拌溶液を０℃に冷却した。ＥＤＣＩ［１８９２−５７−５］（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。混合物を濾過し、真空で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（酸性）により精製して、表題化合物（４０ｍｇ、５３％）を白色の固体として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 8.37 (s, 1H), 7.13 (d, J 8.3 Hz, 2H), 7.08 (d, J 8.3 Hz, 2H), 3.87 - 3.77 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 3.05 (dd, J 15.5, 5.0 Hz, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 2H), 2.71- 2.64 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.83 - 1.75 (m, 1H), 1.14 - 1.04 (m, 1H), 1.00 - 0.90 (m, 4H), 0.57 - 0.50 (m, 2H), 0.31 - 0(m, 2H).
５．１重量／重量％ＨＣＯＯＨが存在（化学量論量０．６であるギ酸塩）。LCMS [M+H]+ 496.2, RT 2.36分, 純度100% (方法10).
（例１６９）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［４−（４−メチルアニリノ）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１９１（８４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４ｍＬ）に溶解した。中間体１２２（１１６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波中８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた粗製の残留物を分取ＨＰＬＣ（酸性）により精製して、表題化合物（７０ｍｇ、４０％）を白色の固体として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 7.60 (d, J 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J 8.3 Hz, 2H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 3.34 - 3.33 (m, 1H), 3.28 - 3.24 (m, 1H), 3.24 - 3.18 (m, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.24 -2.16 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.15 - 1.06 (m, 1H), 1.01 - 0.92 (m, 4H), 0.58 - 0.50 (m, 2H), 0.31 - 0.24 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 555.2, RT 3.38分, 純度100% (方法10).
（例１７０）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［１−（３−ピリジル）イミダゾール−２−イル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１４１（２２２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び２，２−ジエトキシエタンアミン［６４５−３６−３］（０．２１ｍｌ、１．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．５ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化第二水銀［７４８７−９４−７］（３８５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、トリエチルアミン（０．２０ｍｌ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で１時間加熱した。４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（１：１）［６１９２−５２−５］（５３９ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で更に２．５時間加熱を続けた。反応混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッド上で濾過し、濾液を真空で濃縮した。粗製の残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％から１０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１９ｍｇ、８．３％）をベージュ色の固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.04 (s, 1H), 8.70 (d, J 2.2 Hz, 1H), 8.55 (dd, J 4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J 8.2, 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.66 (t, J 5.5 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J 8.2, 4.8, 0.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J 1.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J 1.6 Hz, 1H), 5.68 (d, J 6.4 Hz, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 1H), 3.16 - 3.03 (m, 3H), 2.74 - 2.66 (m, 2H), 2.57 (dd, J 16.0, 9.3 Hz, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.01 (s, 1H), 0.86 - 0.80 (m, 4H), 0.42 - 0.37 (m, 2H), 0.22 - 0.17 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 477, RT 1.83分, 純度97% (方法10).
（例１７１）
Figure 2021527665
５−（５−アミノトリアゾール−１−イル）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
例１４０（８１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＦＡ［７６−０５−１］（３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で５分間、次いで室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、過剰のＴＦＡをイソヘキサンと共沸した。残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ３水溶液での濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（４０ｍｇ、６１％）を白色の固体として得た。δH (300 MHz, CD3OD) 6.97 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.33 - 3.09 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.43 (td, J 10.7, 10.1, 6.8 Hz, 1H), 2.34 (s, 1H), 1.81 (td, J 7.7, 3.8 Hz, 1H), 1.31 (s, 2H), 1.13 - 0.88 (m, 4H), 0.55 - 0.43 (m, 2H), 0.25 (dt, J 6.2, 4.5 Hz, 2H).
（例１７２）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（２−メトキシフェニル）カルバモイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１２２（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に溶解した。２−メトキシフェニルイソシアナート［７００−８７−８］（３１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で約１６時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ＤＣＭ（２×）で洗浄して、表題化合物（１７ｍｇ、２６％）を白色の固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.17 (s, 1H), 8.10 (dd, J 7.5, 2.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.68 (t, J 5.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J 7.5 Hz, 1H), 6.95 (dd, J 7.5, 2.0 Hz, 1H), 6.88 - 6.75 (m, 2H), 4.03 - 3.88 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.14 (qt, J 13.3, 6.2 Hz, 2H), 3.00 (dd, J 16.1, 5.1 Hz, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.01 - 1.85 (m, 2H), 1.85 - 1.68 (m, 1H), 1.15 - 0.97 (m, 1H), 0.95 - 0.82 (m, 4H), 0.47 - 0.33 (m, 2H), 0.28 - 0.14 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 483.8, RT 2.429分, 純度99.2% (方法2). LCMS (ES+) [M+H]+ 483.8, RT 2.408分, 純度99.2% (方法3).
（例１７３）
Figure 2021527665
Ｎ−［２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］ピリジン−４−カルボキサミド
ＤＣＭ（０．８ｍＬ）中の中間体１２２（１８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（２６μＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＩＰＥＡ（２６μＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）、イソニコチン酸［５５−２２−１］（８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ［１０７５１９８−３０−９］（２７ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０℃で撹拌した。１時間後、水（１ｍＬ）を加え、反応混合物を相分離器に通した。濾液にＤＣＭ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を濃縮して粗製の残留物を得、これを逆相ＨＰＬＣ（塩基性）により精製して、表題化合物（６．８ｍｇ、３２％）を得た。LCMS [M+H]+ 439.30, RT 2.20分, 純度96.63% (方法9). LCMS [M+H]+ 439.26, RT 1.56分, 純度100% (方法8).
（例１７４）
Figure 2021527665
５−（ベンジルアミノ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中の中間体１２２（３７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に、ＭＰ−カルボナート（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、３．３６ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。混合物を１時間振盪し、濾過し、ＥｔＯＨ（２×２００μＬ）で濯いだ。濾液に、ベンズアルデヒド［１００−５２−７］（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＭＰ−シアノ水素化ホウ素（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２．４９ｍｍｏｌ／ｇ）及び酢酸（０．１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間振盪し、濾過し、ＥｔＯＨで濯いだ。濾液を真空で濃縮して粗製の残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（塩基性）により精製して、表題化合物（９．６ｍｇ、２３％）を得た。LCMS [M+H]+ 423.2, RT 3.73分, 純度95.9% (方法8).
（例１７５）
Figure 2021527665
５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６２（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−アミン（２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド［５４６−６８−９］（９５μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３．５時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム［５６５５３−６０−７］（８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。固体の沈殿物が形成し、これを濾別し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（酸性）により、続いて分取ＨＰＬＣ（塩基性）により精製して、表題化合物（２４ｍｇ、２９％）を白色の固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.10 (s, 1H), 10.64 (br s, 1H), 7.70 (t, J 5.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 6.86 (dd, J 5.6, 3.2 Hz, 2H), 6.70 (br d, J 5.9 Hz, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 1H), 3.18 - 3.08 (m, 3H), 2.82 - 2.73 (m, 2H), 2.71 - 2.61 (m, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.99 - 1.79 (m, 2H), 1.06 - 0.94 (m, 1H), 0.91 - 0.79 (m, 4H), 0.41 - 0.30 (m, 2H), 0.24 - 0.13 (m, 2H). LCMS [M+H]+450.2, RT 2.04分, 純度99% (方法10).
（例１７６）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１３４（１４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏＬ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩［５４７０−１１−１］（２９ｍｇ、０．４１ｍｍｏＬ）続いて炭酸カリウム（１０８ｍｇ、０．７８ｍｍｏＬ）を加え、反応混合物を窒素下室温で撹拌した。１８時間撹拌した後、更にヒドロキシルアミン塩酸塩［５４７０−１１−１］（２９ｍｇ、０．４１ｍｍｏＬ）及び炭酸カリウム（１０８ｍｇ、０．７８ｍｍｏＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、真空で濃縮して粗製の残留物（２１０ｍｇ）を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０から１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中０から１０％ＭｅＯＨ、続いてＥｔＯＡｃ中１０％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）での濃度勾配溶出）により精製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（低ｐＨ×２）により更に精製して、表題化合物（２．２ｍｇ、１．４％）を白色のギ酸塩として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 8.55 (s, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 3.30 - 3.17 (m, 2H), 3.10 (dd, J 15.7, 5.1 Hz, 1H), 2.88 - 2.81 (m, 2H), 2.74 - 2.64 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 2.01 - 1.87 (m, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 1.14 - 1.04 (m, 1H), 1.03 - 0.86 (m, 4H), 0.60 - 0.47 (m, 2H), 0.32 - 0.23 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 392, RT 2.76分, 純度99% (方法5).
（例１７７）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［Ｎ’−（１−メチルピラゾール−３−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）カルバムイミドイル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；ギ酸
中間体１９２（３６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、中間体１２２（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５７ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中撹拌溶液を０℃に冷却した。ＥＤＣＩ（３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）、続いてブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。混合物を濾過し、真空で濃縮して粗製の残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（酸性）により精製して、表題化合物（５５ｍｇ、５７％）を白色の固体（ギ酸塩）として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 8.48 (s, 1H), 7.49 (d, J 2.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J8.1 Hz, 2H), 7.23 (d, J 8.3 Hz, 2H), 5.95 (s, 1H), 4.45 - 4.30 (m, 1H), 3.70 (s,3H), 3.29 - 3.18 (m, 3H), 3.00 - 2.84 (m, 3H),2.40 (s, 3H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 1.85 - 1.78 (m, 1H), 1.14 - 1.04 (m, 1H), 1.01 -0.92 (m, 4H), 0.55 - 0.48 (m, 2H), 0.32 - 0.24 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 546.3, RT 2.56分, 純度99% (方法10).
（例１７８）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（３，５−ジメチルピラジン−２−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体２５９（２９０ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下ギ酸ヒドラジド［６２４−８４−０］（１１６ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及び塩化第二水銀［７４８７−９４−７］（２３７ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、トリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、粗生成物を黄色のゴム状物として得、これをＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、相分離カートリッジに通し、真空で濃縮して、黄色のゴム状物を得た。これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％から２０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、不純物を含む表題化合物を白色の固体として得た。これをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＱｕａｄｒａＳｉｌ（登録商標）ＭＴＵ（１３０ｍｇ）を加え、懸濁液を４０℃で１時間撹拌した後、濾過し、ＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、ゴム状物を得た。これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中４％から２０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により更に精製し、生成物を含む画分を凍結乾燥して、表題化合物（１６９ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ、５７％）を白色の固体として得た。LCMS (ES+) [M+H]+ 507.0, RT 1.73分, 純度99% (方法3). LCMS (ES+) [M+H]+507.0, RT 1.71分, 純度99% (方法2). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (0.6:0.4の近似比である2つの互変異性体を含む) δ 12.88 (s, 0.4H), 11.22 (s, 0.4H), 11.10 (s, 0.6H), 8.73 (s, 0.6H), 8.64 (s, 0.6H), 8.29 (s, 0.4H), 7.85 - 7.66 (m, 2H), 4.70 - 4.46 (m, 0.4H), 4.19 - 3.94 (m, 0.6H), 3.29 - 2.57 (m, 6H), 2.44 (s, 1.8H), 2.40 (s, 1.2H), 2.36 - 2.04 (m, 5H), 2.01 - 1.83 (m, 1H), 1.10 - 0.93 (m, 1H), 0.91 - 0.77 (m, 4H), 0.47 - 0.29 (m, 2H), 0.26 - 0.13 (m, 2H).
（例１７９）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（エチルアミノ）−５−（メトキシメチル）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１９８（４６ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の８８％ギ酸［６４−１８−６］（６ｍＬ）中溶液に、窒素下炭素担持１０％Ｐｄ（５０％含水タイプ）（３０ｍｇ）を加えた。反応混合物を８０℃に加温し、６０分間撹拌した。反応物をセライトに通して濾過し、ギ酸［６４−１８−６］（２ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、粗生成物を無色の油状物として得、これを分取ＨＰＬＣ（塩基性）により精製して、表題化合物（２１ｍｇ、５１％）を得、これを１：１ＭｅＣＮ／水から終夜凍結乾燥した。δH (500 MHz, クロロホルム-d) 12.07 (s, 1H), 5.88 (t, J 5.0 Hz, 1H), 4.56 (d, J 13.0 Hz, 1H), 4.52 (d, J 13.0 Hz, 1H), 4.40 - 4.33 (m, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.51 - 3.42 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.32 - 3.18 (m, 3H), 3.01 (dd, J 14.6, 5.5 Hz, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 2H), 2.39 (tdd, J 12.3, 9.8, 7.2 Hz, 1H), 2.24 - 2.18 (m, 1H), 1.66 (tt, J 8.0, 4.6 Hz, 1H), 1.27 (t, J 7.2 Hz, 3H), 1.10 (p, J 3.7, 3.3 Hz, 2H), 1.06 - 0.99 (m, 1H), 0.95 - 0.87 (m, 2H), 0.57 - 0.46 (m, 2H), 0.23 (q, J 4.7 Hz, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+473, RT 2.05分, 純度97% (方法10).
（例１８０）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［５−（３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）及び２−プロパノール（２．５ｍＬ）中の中間体２００（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）に、ニコチン酸ヒドラジド［５５３−５３−７］（１３３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）及び硝酸銀［７７６１−８８−８］（５９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波中１３０℃で９時間加熱した後、相分離カートリッジに通して濾過した。水性相をＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄し、真空で濃縮して、粗製の残留物を黄色の油状物として得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭでの濃度勾配溶出）により精製して生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１１ｍｇ、８％）を白色の固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 12.41 (br. s, 1H), 11.05 (br. s, 1H), 9.06 (dd, J 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.54 (dd, J 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.19 (dt, J 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.77 (br. s, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 1H), 6.88 (br. s, 1H), 3.89 - 3.68 (m, 1H), 3.18 - 3.02 (m, 3H), 2.85 - 2.69 (m, 2H), 2.61 (dd, J 16.1, 8.7 Hz, 1H), 2.14 - 2.01 (m, 1H), 1.96 - 1.72 (m, 2H), 1.07 - 0.90 (m, 1H), 0.89 - 0.78 (m, 4H), 0.42 - 0.28 (m, 2H), 0.22 - 0.13 (m, 2H).
（例１８１）
Figure 2021527665
ｐ−トリルＮ−［２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］カルバマート
中間体２０１の反応混合物のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ｐ−クレゾール［１０６−４４−５］（３８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波中１００℃で６０分間撹拌した。反応混合物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの濃度勾配溶出）により直接精製し、生成物をＭｅＣＮ／水から凍結乾燥して、表題化合物（３５ｍｇ、６３％）を白色の固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.06 (s, 1H), 7.87 (d, J 7.4 Hz, 1H), 7.74 (t, J 5.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 7.03 - 6.95 (m, 2H), 3.74 (br s, 1H), 3.24 - 3.07 (m, 2H), 2.97 (dd, J 15.9, 5.2 Hz, 1H), 2.86 - 2.55 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.86 - 1.70 (m, 1H), 1.09 - 0.98 (m, 1H), 0.93 - 0.77 (m, 4H), 0.51 - 0.36 (m, 2H), 0.30 - 0.17 (m, 2H).
（例１８２）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（キナゾリン−２−イルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１２２（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をブタノール（２ｍＬ）に溶解した。２−クロロキナゾリン［６１４１−１３−５］（３３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０３５ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波中１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、粗製の残留物を分取ＨＰＬＣ（酸性）により精製して、表題化合物（１８ｍｇ、２８％）を灰白色の固体として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 9.05 (s, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.55 (d, J 8.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 4.46 - 4.36 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 2.95 - 2.84(m, 2H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.08 - 0.91 (m, 5H), 0.46 - 0.34 (m, 2H), 0.26 - 0.15 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+462.3, RT 3.01分, 純度96% (方法10).
（例１８３）
Figure 2021527665
５−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１２２（９０％、５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１ｍＬ）中に懸濁し、ＤＩＰＥＡ（４５μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール［６１５−１８−９］（１６μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波中１００℃に３０分間撹拌し、続いてマイクロ波中１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を真空で濃縮して粗製の残留物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２６ｍｇ、４８％）を白色の固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.07 (s, 1H), 8.06 (d, J 6.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 1H), 7.33 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J 7.2 Hz, 1H), 7.11 (td, J 7.7, 1.0 Hz, 1H), 6.97 (td, J 7.8, 1.2 Hz, 1H), 3.97 (br. s, 1H), 3.20 - 3.02 (m, 3H), 2.86 - 2.66 (m, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.97 - 1.83 (m, 2H), 1.06 - 0.93 (m, 1H), 0.84 (m, 4H), 0.42 - 0.32 (m, 2H), 0.23 - 0.13 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 451.3, RT 3.45分, 純度100% (方法10).
（例１８４）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（エチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体２０２（３２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の８８％ギ酸［６４−１８−６］（４ｍＬ）中溶液に、炭素担持１０％Ｐｄ（５０％含水タイプ、５３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下８０℃に６０分間撹拌した。反応混合物をガラス繊維の濾紙に通して濾過し、ギ酸［６４−１８−６］（１ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、粗製の残留物を真空で乾燥して、無色の油状物を得た。粗生成物をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水酸化リチウム溶液（０．１ｍＬ、約２当量）を加えた。反応混合物を室温で６０分間撹拌した。ＰＨを１Ｍ塩酸水溶液の滴下添加によりｐＨ７に調節し、次いで混合物を真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１３ｍｇ、５５％）を無色の固体として得た。δH (500 MHz, クロロホルム-d) 12.14 (s, 1H), 6.46 - 6.32 (m, 1H), 4.72 (d, J 13.9 Hz, 1H), 4.65 (d, J 13.9 Hz, 1H), 4.52 - 4.42 (m, 1H), 4.42 - 4.19 (m, 1H), 3.47 - 3.39 (m, 3H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 3.26 - 3.15 (m, 2H), 2.94 - 2.87 (m, 2H), 2.53 - 2.42 (m, 1H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 1.68 (tt, J 8.0, 4.6 Hz, 1H), 1.26 (t, J 7.2 Hz, 3H), 1.11 (dt, J 6.7, 3.3 Hz, 2H), 1.09 - 1.01 (m, 1H), 0.92 (dq, J 7.3, 4.0 Hz, 2H), 0.50 - 0.44 (m, 2H), 0.21 (q, J 4.7 Hz, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 459, RT 1.77分, 純度100% (方法10).
（例１８５）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−［３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１８２（５０ｍｇ、０．１１１８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０７０ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）及び３，３−ジフルオロシクロブタンアミン塩酸塩（６５ｍｇ、０．４５２７７ｍｍｏｌ）を、続いて１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５０ｍｇ、０．２６０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間加熱し、次いで揮発物を真空で蒸発させ、粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｉ−ヘキサン中０から１００％ＥｔＯＡｃ続いてＤＣＭ中０から２０％ＭｅＯＨで溶出する１０ｇＳＮＡＰ−Ｕｌｔｒａ、Ｉｓｏｌｅｒａでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物を白色の固体として得た（６ｍｇ、０．０１１３１ｍｍｏｌ、収率１０．１２％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.33 (s, 2H), 5.89 (s, 1H), 4.41 (br s, 1H), 4.22 (br s, 1H), 3.52 (d, J = 18.7 Hz, 3H), 3.11 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.00 - 2.59 (m, 8H), 2.27 - 2.12 (m, 2H), 2.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 1.93 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 0.91 - 0.74 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 531.0, RT 1.60分 (方法27), LCMS [M-H]+ 528.8, RT 1.57分 (方法26),
（例１８６）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−（２−アミノイミダゾール−１−イル）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
シアナミド［４２０−０４−２］（１３４ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素（８００μｌ）を加え、反応混合物を５分間撹拌した。中間体２０５（４５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を密封し、６０℃に１８時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、真空で濃縮した。粗製の残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、黄色の油状物（５７４ｍｇ）を得た。粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、不純物を含む生成物（１８４ｍｇ）を得、これを分取ＨＰＬＣ（塩基性）により精製して所望の生成物を得、これをＥｔ２Ｏ中で超音波処理して、表題化合物（７５ｍｇ、１８％）を白色の固体として得、これを濾取し、真空で乾燥した。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.15 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.66 (d, J 1.5 Hz, 1H), 6.42 (d, J 1.5 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.28 - 4.16 (m, 1H), 3.12 (qt, J 13.5, 6.2 Hz, 2H), 2.97 (dd, J 15.1, 4.0 Hz, 1H), 2.91 - 2.72 (m, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.06 - 0.96 (m, 1H), 0.88 - 0.80 (m, 4H), 0.44 - 0.34 (m, 2H), 0.25 - 0.15 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+400.2, RT 1.83分, 純度100% (方法10).
（例１８７）
Figure 2021527665
５−（３−アミノ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−４−イル）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
例１７６（３０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏＬ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール［５３０−６２−１］（１５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏＬ）を加え、反応混合物を窒素下室温で２０時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（酸性）により精製して、表題化合物（４ｍｇ、１２％）を白色の固体として得た。δH (250 MHz, クロロホルム-d) 11.98 (s, 1H), 5.90 - 5.67 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.14 - 3.96 (m, 1H), 3.52 - 3.31 (m, 1H), 3.36 - 3.11 (m, 2H), 2.94 - 2.74 (m, 3H), 2.77 - 2.56 (m, 1H), 2.18 - 2.02 (m, 1H), 1.76 - 1.59 (m, 1H, 水ピークにより一部不明確), 1.15 - 0.85 (m, 5H), 0.70 - 0.48 (m, 2H), 0.33 - 0.19 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+418, RT 2.74分, 純度99% (方法10).
（例１８８）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（エチルアミノ）−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体２０８（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、酢酸（酢酸２９０ｍｇ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）貯蔵溶液、０．７ｍＬ）及びアセトアルデヒド［７５−０７−０］（１０６ｍｇ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）貯蔵溶液０．７ｍＬ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム［５６５５３−６０−７］（７２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を約３当量で１０分間隔にて加えた。反応混合物を窒素下室温で４時間撹拌した。反応混合物を更にアセトアルデヒド［７５−０７−０］（１０６ｍｇ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）貯蔵溶液０．７ｍＬ）で再度処理し、１５分撹拌した後、更にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム［５６５５３−６０−７］（７２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を１５分かけて少しずつ加え、反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物を更にアセトアルデヒド［７５−０７−０］（１０６ｍｇ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）貯蔵溶液０．７ｍＬ）で再度処理し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム［５６５５３−６０−７］（７２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を１５分かけて３回に分けて加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を更にアセトアルデヒド［７５−０７−０］（１０６ｍｇ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）貯蔵溶液０．７ｍＬ）で再度処理し、１５分撹拌した後、更にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム［５６５５３−６０−７］（７２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を１５分かけて３回に分けて加え、次いで室温で４時間撹拌した後、更にアセトアルデヒド［７５−０７−０］（１０６ｍｇ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）貯蔵溶液０．７ｍＬ）で再度処理し、１５分撹拌した後、更にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム［５６５５３−６０−７］（７２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を１５分かけて３回に分けて加えた。反応混合物を４℃に終夜冷却し、真空で濃縮し、もう一つの反応物（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ出発材料）と合わせ、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。ＰＨを１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１３に調節し、混合物を室温で１５分間撹拌した後、真空で濃縮してＭｅＯＨを除去し、１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ７に調節した。溶液に飽和重炭酸ナトリウム溶液（３ｍＬ）を加え、水性相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して無色の油状物を得、これをもう一つの反応物（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ出発材料）と合わせた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（塩基性）により精製して、表題化合物（１３．４ｍｇ、１８％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.19 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 5.69 (t, J 5.2 Hz, 1H), 4.29 - 4.15 (m, 1H), 3.14 (dtd, J 22.9, 13.7, 6.7 Hz, 5H), 2.93 - 2.75 (m, 3H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.00 (d, J 11.1 Hz, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.13 (t, J 7.1 Hz, 3H), 1.05 - 0.94 (m, 1H), 0.91 - 0.74 (m, 4H), 0.43 - 0.34 (m, 2H), 0.23 - 0.15 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 443, RT 1.90分, 純度99% (方法10).
（例１８９及び１９０）
Figure 2021527665
例１８９
（５Ｒ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（２−エチル−３，４−ジオキソ−シクロブテン−１−イル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
例１９０
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（２−エチル−３，４−ジオキソ−シクロブテン−１−イル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１９６（７９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣ（カラム−１５ｍＬ／分でＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ２５ｃｍ、溶出液−３５％ＩＰＡ：６５％ＣＯ２）により精製して、２つの鏡像異性体を高純度で単離した：最初に溶出する鏡像異性体（例１８９）（３０ｍｇ、３８％）、２番目に溶出する鏡像異性体（例１９０）（３０ｍｇ、３８％）。
例１８９：δH(250 MHz, クロロホルム-d) 12.14 - 11.73 (m, 1H), 6.30 - 6.16 (m, 1H - 回転異性体1), 6.04 - 5.92 (m, 1H - 回転異性体2), 5.91 - 5.79 (m, 1H), 4.84 - 4.56 (m, 1H - 回転異性体2), 4.06 - 3.90 (m, 1H - 回転異性体1), 3.39 - 3.10 (m, 3H), 2.93 - 2.75 (m, 3H), 2.75 - 2.64 (m, 2H - 回転異性体1), 2.63 - 2.43 (m, 2H - 回転異性体2), 2.19 - 2.00 (m, 2H), 1.73 - 1.59 (m, 1H, 水ピークにより一部不明確), 1.39 - 1.19 (m, 3H), 1.16 - 1.01 (m, 3H), 0.98 - 0.82 (m, 2H), 0.70 - 0.47 (m, 2H), 0.33 - 0.17 (m, 2H). LCMS [M+H]+442, RT 2.89分, 純度98% (方法10).
例１９０：δH(250 MHz, クロロホルム-d) 12.18 - 11.77 (m, 1H), 6.44 - 6.31 (m, 1H - 回転異性体1), 6.25 - 6.06 (m, 1H - 回転異性体2), 6.03 - 5.82 (m, 1H), 4.85 - 4.67 (m, 1H - 回転異性体2), 4.09 - 3.84 (m, 1H - 回転異性体1), 3.37 - 3.12 (m, 3H), 2.96 - 2.76 (m, 3H), 2.75 - 2.64 (m, 2H, 回転異性体1), 2.62 - 2.46 (m, 2H - 回転異性体2), 2.21 - 1.98 (m, 2H), 1.73 - 1.56 (m, 1H, 水ピークにより一部不明確), 1.40 - 1.17 (m, 3H), 1.08 (m, 3H), 0.97 - 0.84 (m, 2H), 0.64 - 0.48 (m, 2H), 0.34 - 0.15 (m, 2H). LCMS [M+H]+442, RT 2.89分, 純度94% (方法10).
（例１９１）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（ピリミジン−２−イルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１２２（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び２−クロロピリミジン［１７２２−１２−９］（３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（８５μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波中１５０℃で１時間加熱した。溶媒を真空で除去し、粗製材料を分取ＨＰＬＣ（塩基性）により精製して、表題化合物（１０ｍｇ、１７％）を薄茶色の固体として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 8.28 (d, J 4.8 Hz, 2H), 6.61 (t, J 4.9 Hz, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 3.26 (dd, J 13.8, 7.0 Hz, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 2H), 2.84 (t, J 5.9 Hz, 2H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.82 - 1.75 (m, 1H), 1.12 - 1.03 (m, 1H), 1.01 - 0.96 (m, 2H), 0.96 - 0.91 (m, 2H), 0.52 - 0.45 (m, 2H), 0.28 - 0.21 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+412.2, RT 2.87分, 純度95% (方法10).
（例１９２）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体２０９（１３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びギ酸ヒドラジド［６２４−８４−０］（５２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。塩化第二水銀［７４８７−９４−７］（２３５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌した。トリエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で１時間加熱した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水性層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（塩基性）により精製して、表題化合物（２ｍｇ、１．７％）を得た。δH (500 MHz, 塩化メチレン-d2) 11.97 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.93 (d, J 6.8 Hz, 1H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 3H), 2.80-2.69 (m, 3H), 2.11-2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.62 - 1.54 (m, 1H), 1.02 - 0.91 (m, 3H), 0.85-0.78 (m, 2H), 0.50 - 0.42 (m, 2H), 0.21 - 0.12 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 402.11, RT 2.48分, 純度97% (方法10).
（例１９３）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（３−フルオロシクロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１８２（５０ｍｇ、０．１１３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）及び３−フルオロシクロブタンアミン；塩酸塩（５７ｍｇ、０．４５３９３ｍｍｏｌ）を、続いて１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５０ｍｇ、０．２６０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間加熱し、次いで揮発物を真空で蒸発させ、粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｉ−ヘキサン中０から１００％ＥｔＯＡｃ続いてＤＣＭ中０から２０％ＭｅＯＨで溶出する１０ｇＳＮＡＰ−Ｕｌｔｒａ、Ｉｓｏｌｅｒａでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物を白色の固体として得た（１３ｍｇ、０．０２５３６ｍｍｏｌ、収率２２．３９％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.38 - 8.26 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.29-4.74 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.11 (s, 1H), 3.02 - 2.60 (m, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.17 (s, 4H), 2.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 1.93 (s, 2H), 0.84 (d, J = 5.7 Hz, 4H). LCMS [M-H]+ 510.8, RT 1.45分 (方法26), LCMS [M+H]+ 513.0, RT 1.48分(方法27).
（例１９４）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［５−オキソ−１−（ｐ−トリル）−４Ｈ−イミダゾール−２−イル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の中間体２１１（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、メチルグリシナート塩酸塩（１：１）［５６８０−７９−５］（２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０３５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、混合物を真空で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（塩基性）により精製して、表題化合物（１５ｍｇ、１８％）を白色の固体として得た。δH (500 MHz, クロロホルム-d) 12.08 (s, 1H), 7.30 (d, J 8.1 Hz, 2H), 7.09 (d, J 8.1 Hz, 2H), 5.97 - 5.82 (m, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.15 - 4.01 (m, 1H), 3.35 - 3.14 (m, 3H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.76 - 2.60 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.68 - 1.65 (m, 1H), 1.15 - 1.01 (m, 3H), 0.94 - 0.87 (m, 2H), 0.61 - 0.51 (m, 2H), 0.31 - 0.22 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 506.3, RT 2.18分, 純度100% (方法10).
（例１９５）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［２−［エチル（メチル）アミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブテン−１−イル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１３６（９３％、５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）中に懸濁し、エチル（メチル）アミン［６２４−７８−２］（２０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、更にエチル（メチル）アミン［６２４−７８−２］（２０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄して、表題化合物（４２．９ｍｇ、５７％）を白色の固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.04 (s, 1H), 7.76 (t, J 5.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J 8.2 Hz, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.13 (t, J 6.2 Hz, 2H), 2.97 (dd, J 15.4, 4.8 Hz, 1H), 2.82 - 2.65 (m, 3H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.95 - 1.79 (m, 2H), 1.15 (t, J 7.1 Hz, 3H), 1.07 - 0.97 (m, 1H), 0.90 - 0.76 (m, 4H), 0.45 - 0.37 (m, 2H), 0.24 - 0.17 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 471.1, RT 2.66分, 純度96% (方法10).
（例１９６）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（メチルスルホンイミドイル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体２１４（３２ｍｇ、０．０９ｍｍｏＬ）及びシクロプロピルメタンアミン［２５１６−４７−４］（０．０１２ｍＬ、０．１３ｍｍｏＬ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中懸濁液に、ＥＤＣＩ（２８ｍｇ、０．１４ｍｍｏＬ）を加え、反応混合物を窒素下室温で２０時間撹拌した。シクロプロピルメタンアミン［２５１６−４７−４］（０．０４７ｍＬ、０．５４ｍｍｏＬ）を加え、撹拌を４０℃で続けた後、クロロホルム／イソプロパノール（２：１、１５ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水性相を更にクロロホルム／イソプロパノール（２：１、１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（酸性）により精製して、表題化合物（２．５ｍｇ、７％）を薄膜として得た。δH (250 MHz, クロロホルム-d) 12.18 - 11.93 (m, 1H), 5.93 - 5.79 (m, 1H), 3.95 - 3.81 (m, 1H), 3.36 - 3.22 (m, 2H), 3.25 - 3.03 (m, 4H), 2.92 - 2.77 (m, 2H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 2.61 - 2.33 (2H, 水ピークにより不明確), 2.19 - 2.03 (m, 1H), 2.02 - 1.83 (m, 1H), 1.74 - 1.58 (m, 1H), 1.18 - 1.00 (m, 3H), 0.99 - 0.82 (m, 2H), 0.69 - 0.47 (m, 2H), 0.35 - 0.21 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 411, RT 1.92分, 純度97% (方法10).
（例１９７）
Figure 2021527665
５−［［Ｎ−シアノ−Ｃ−メチル−カルボンイミドイル］アミノ］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１２２（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍｌ）に溶解し、エチル（１Ｚ）−Ｎ−シアノエタンイミドアート［１５５８−８２−３］（２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０３５ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波中１００℃で４時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（酸性）により精製して、表題化合物（２０ｍｇ、３７％）を白色の固体として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 4.27 - 4.15 (m, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 2H), 3.12 (dd, J 15.9, 5.1 Hz, 1H), 2.85 - 2.73 (m, 2H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.15 - 1.05 (m, 1H), 1.01 - 0.90 (m, 4H), 0.59 - 0.50 (m, 2H), 0.33 - 0.24 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 400.3, RT 2.75分, 100% (方法10).
（例１９８）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（テトラゾール−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体２１６（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解した。硫酸水素カリウム硫酸スルホジオキシダニド（５：１：１：２）（２５５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を５分かけて少しずつ加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、混合物を真空で濃縮した。粗製の残留物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）に溶解し、水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、粗製のスルホキシド中間体２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（５−メチルスルフィニルテトラゾール−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（４３％）と中間体２１６（２７％）との混合物を得た。粗製材料をジメチルアセトアミド［１２７−１９−５］（１ｍＬ）に溶解し、シクロプロパンアミン［７６５−３０−０］（３６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、これを１４０℃で８時間加熱した。粗製材料を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（６ｍｇ、１３％）を得た。δH (500 MHz, 塩化メチレン-d2) 11.95 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.08 - 4.98 (m, 1H), 3.44 (dd, J = 15.0, 5.2 Hz, 1H), 3.30 - 3.17 (m, 3H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.86 (dt, J = 17.0, 5.0 Hz, 1H), 2.53 - 2.39 (m, 2H), 1.70-1.65 (m, 1H), 1.07 - 1.00 (m, 3H), 0.93 - 0.87 (m, 2H), 0.55 - 0.48 (m, 2H), 0.26 - 0.20 (m, 2H).
（例１９９）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（メタンスルフィンアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体１２２（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏＬ）、メタンスルフィン酸ナトリウム［２０２７７−６９−４］（５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏＬ）及びＥＤＣＩ（９３ｍｇ、０．４９ｍｍｏＬ）に、ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９７ｍｍｏＬ）を加え、反応混合物を窒素下室温で１８時間撹拌した。メタンスルフィン酸ナトリウム［２０２７７−６９−４］（５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏＬ）、ＥＤＣＩ（９３ｍｇ、０．４９ｍｍｏＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９７ｍｍｏＬ）を再度加え、撹拌を室温で更に５時間続けた。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０から１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中０から２０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（１２５ｍｇ、７８％）を灰白色の固体、２つのジアステレオマーの混合物として得た。δH (250 MHz, クロロホルム-d) 12.18 - 11.85 (m, 1H), 6.24 - 5.81 (m, 1H), 4.04 - 3.77 (m, 2H), 3.33 - 3.22 (m, 2H), 3.22 - 3.05 (m, 1H), 2.98 - 2.69 (m, 3H), 2.70 - 2.61 (m, 3H), 2.21 - 2.03 (m, 1H), 2.03 - 1.83 (m, 1H), 1.75 - 1.57 (m, 1H, 水により一部不明確), 1.17 - 0.99 (m, 3H), 0.96 - 0.82 (m, 2H), 0.64 - 0.51 (m, 2H), 0.32 - 0.22 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 396, RT 1.12分, 純度96% (方法6). LCMS (ES+) [M+H]+ 396, RT 2.49分, 純度95% (方法10).
（例２００）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１８２（５０ｍｇ、０．１１３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２ｍＬ）及び２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−アミン塩酸塩（７０ｍｇ、０．５４８６ｍｍｏｌ）を、続いて１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６０ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却した。ＤＭＦを真空で蒸発させ、得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで４回抽出した。粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０から２０％ＭｅＯＨで溶出する１０ｇＳＮＡＰ−Ｕｌｔｒａ、Ｉｓｏｌｅｒａでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物を白色の固体として得た（２ｍｇ、０．００３８８７ｍｍｏｌ、収率３．４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.48 (s, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.05 (s, 2H), 1.33 (d, J = 5.0 Hz, 5H), 1.30 - 1.23 (m, 4H), 0.85 (s, 6H) (回転異性体の混合物). LCMS [M+H]+ 515.0, RT 1.53分 (方法27), [M+H]+ 515.0, RT 1.51分 (方法26).
（例２０１）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−モルホリノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６２（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏＬ）及びモルホリン［１１０−９１−８］（０．０２ｍＬ、０．２３ｍｍｏＬ）の１，２−ジクロロエタン［１０７−０６−２］（３ｍＬ）中溶液に、酢酸［６４−１９−７］（０．００９ｍＬ、０．１５ｍｍｏＬ）続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム［５６５５３−６０−７］（４８ｍｇ、０．２３ｍｍｏＬ）を加え、混合物を窒素下室温で２１時間撹拌した。更にモルホリン［１１０−９１−８］（０．０２ｍＬ、０．２３ｍｍｏＬ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム［５６５５３−６０−７］（４８ｍｇ、０．２３ｍｍｏＬ）を加え、撹拌を室温で６時間続けた。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、水性相をＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０から１００％ＥｔＯＡｃ続いて濃度勾配ＥｔＯＡｃ中０から２０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（塩基性）により精製して、表題化合物（２３ｍｇ、３８％）を得た。δH (250 MHz, CD3OD) 3.74 (t, J 4.7 Hz, 4H), 3.42 - 3.28 (m, 1H, MeODシグナルにより一部不明確), 3.15 (dd, J 13.7, 7.0 Hz, 1H), 2.98 - 2.82 (m, 1H), 2.85 - 2.60 (m, 8H), 2.30 - 2.12 (m, 1H), 1.87 - 1.59 (m, 2H), 1.18 - 1.02 (m, 1H), 1.02 - 0.85 (m, 4H), 0.63 - 0.46 (m, 2H), 0.37 - 0.21 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 404, RT 1.53分, 純度98% (方法10).
（例２０２）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体２２０（３１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の８８％ギ酸［６４−１８−６］（６ｍＬ）中溶液に、窒素下炭素担持１０％Ｐｄ（５０％含水タイプ、３０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃に加温し、１２０分間撹拌した。反応混合物を追加の１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％含水タイプ、３０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で６０分間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空で濃縮して、粗生成物を無色のガラス状物として得、これを分取ＨＰＬＣ（塩基性）により精製して、表題化合物（１８ｍｇ、７０％）を無色の固体として得た。δH (500 MHz, クロロホルム-d) 12.04 (s, 1H), 5.82 (t, J 4.9 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.52 (p, J 6.9 Hz, 2H), 3.34 - 3.18 (m, 3H), 3.07 (dd, J 14.8, 5.8 Hz, 1H), 2.97 - 2.87 (m, 2H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 1.68 (ddd, J 12.5, 7.9, 4.6 Hz, 1H), 1.29 (t, J 7.2 Hz, 3H), 1.14 - 1.09 (m, 2H), 1.05 (ddd, J 12.7, 8.7, 5.1 Hz, 1H), 0.96 - 0.90 (m, 2H), 0.56 - 0.51 (m, 2H), 0.24 (q, J 4.6 Hz, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+497, RT 3.19分, 純度100% (方法10).
（例２０３）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（４−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−２−イル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１２２（１５６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び２−メチルチオピリミジン−４−オール［１２４７００−７０−５］（７２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１．５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波中１６０℃で１６時間加熱した後、真空で濃縮した。粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（６３ｍｇ、３５％）を灰白色の固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.12 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 7.71 (t, J 5.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J 6.5 Hz, 1H), 6.71 - 6.44 (m, 1H), 5.54 (d, J 6.5 Hz, 1H), 4.31 - 4.03 (m, 1H), 3.14 (t, J 6.2 Hz, 2H), 3.05 (dd, J 16.3, 5.1 Hz, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.61 (dd, J 16.2, 7.2 Hz, 1H), 2.09 - 1.74 (m, 3H), 1.12 - 0.96 (m, 1H), 0.95 - 0.72 (m, 4H), 0.51 - 0.32 (m, 2H), 0.30 - 0.14 (m, 2H). LCMS [M-H]- 426.0, RT 1.530分, 純度94.8% (方法2). LCMS [M-H]- 426.0, RT 1.598分, 純度96.9% (方法3).
（例２０４）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（イソプロピルスルファモイルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１２２（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びイソプロピルスルファモイルクロリド［２６１１８−６７−２］（３２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。更にイソプロピルスルファモイルクロリド［２６１１８−６７−２］（３２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４日間撹拌した。反応混合物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの濃度勾配溶出）により直接精製して生成物を得、これをＭｅＣＮ／水から凍結乾燥して、表題化合物（９ｍｇ、１５％）を白色の固体として得た。LCMS [M-H]- 453.0, RT 2.084分, 純度100.0% (方法3). LCMS [M-H]- 453.0, RT 2.156分, 純度100.0% (方法2).
（例２０５）
Figure 2021527665
５−［［Ｎ’−シアノ−Ｎ−モルホリノ−カルバムイミドイル］アミノ］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１２２（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（８８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及び中間体２２１（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波中１３０℃で４時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、粗製の残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して生成物を得、これをＭｅＣＮ／水から凍結乾燥して生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（５．５ｍｇ、４．２％）を白色の固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.01 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.75 (t, J 5.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J 8.3 Hz, 1H), 3.93 (br. s, 1H), 3.65 (br. d, J 61.3 Hz, 4H), 3.19 - 3.06 (m, 2H), 2.97 - 2.61 (m, 8H), 2.05 - 1.68 (m, 3H), 1.10 - 0.96 (m, 1H), 0.92 - 0.76 (m, 4H), 0.48 - 0.36 (m, 2H), 0.30 - 0.17 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 486.20, RT 1.890分, 純度100.0% (方法2).
（例２０６）
Figure 2021527665
５−アセトアミド−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１２２（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（４４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル［７５−３６−５］（１４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約４時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、相分離カートリッジに通し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して生成物を得、これをＭｅＣＮ／水から凍結乾燥して、表題化合物（１６ｍｇ、３２％）を白色の固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.85 (s, 1H), 7.67 (d, J 7.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 3.80 - 3.59 (m, 1H), 2.96 - 2.82 (m, 2H), 2.67 (d, J 16.9 Hz, 1H), 2.54 - 2.36 (m, 2H), 1.76 - 1.62 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.46 (br. s, 1H), 0.93 (d, J 6.7 Hz, 1H), 0.85 - 0.71 (m, 1H), 0.68 - 0.48 (m, 4H), 0.29 - 0.13 (m, 2H), 0.09 - -0.08 (m, 2H). LCMS [M-H]- 374.0, [M+H]+376.8, RT 1.693分, 純度94.4% (方法2). LCMS (ES+) [M+H]+376.8, [M+Na]+ 398.6, RT 1.621分, 純度94.1% (方法3).
（例２０７）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（メタンスルホンアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体１２２（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（４４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド［１２４−６３−０］（２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約４時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、相分離カートリッジに通し、真空で濃縮して粗製の残留物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの濃度勾配溶出）により精製した。生成物をＭｅＣＮ／水から凍結乾燥して、表題化合物（２１ｍｇ、３８％）を白色の固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.78 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.95 (d, J 6.7 Hz, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 2H), 2.73 (s, 4H), 2.53 - 2.45 (m, 2H), 2.37 (dd, J 16.1, 8.6 Hz, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.55 - 1.42 (m, 1H), 0.82 - 0.72 (m, 1H), 0.68 - 0.50 (m, 4H), 0.24 - 0.09 (m, 2H), 0.06 - -0.10 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 412.8, [M-H]-410.0, RT 1.812分, 純度100.0% (方法2). LCMS (ES+) [M+H]+412.7, [M+Na]+ 434.6, RT 1.735分, 純度100.0% (方法3).
（例２０８）
Figure 2021527665
５−［［Ｎ’−シアノ−Ｎ−メトキシ−カルバムイミドイル］アミノ］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Ｎ−シアノカルボンイミド酸ジフェニル［７６４６３−７７−７］（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン［６７−６２−９］（１５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び１：１ＤＣＭ／イソプロパノール（１ｍＬ）続いてＤＩＰＥＡ（４４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に中間体１２２（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性）により精製して、表題化合物（４．１ｍｇ、８．８％）を得た。LCMS [M+H]+ 431.1855, RT 4.41分, 純度90.56% (方法20).
（例２０９）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−イソブチル−５−［（４−メトキシフェニル）カルバモイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した中間体２２４（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（８９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及び１−イソシアナト−４−メトキシ−ベンゼン［５４１６−９３−３］（４８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３日間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）を加え、沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（３×）、イソプロパノール（２×）次いでＥｔ２Ｏ（３×）で洗浄して、表題化合物（３２ｍｇ、３２％）をベージュ色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 485.27, [M-H]- 483.19, RT 2.30分, 純度97.81% (方法8).
（例２１０）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［４−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリミジン−２−イル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１．５ｍＬ）に溶解した中間体１２２（１４４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び４−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン［１６０９７−６２−４］（１０９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波中１６０℃で６０時間加熱し、真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１７ｍｇ、８．７％）を白色の固体として得た。LCMS (ES+) [M+H]+ 496.0, [M+Na]+ 518.0, RT 2.293分, 純度100.0% (方法2). LCMS [M-H]-494.0, RT 2.108分, 純度100.0% (方法3).
（例２１１）
Figure 2021527665
Ｎ−［５−（メタンスルホンアミド）−３−（３−メチルピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
中間体２２６（１２９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１０９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド［１２４−６３−０］（５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で約１６時間撹拌し、水で洗浄し、相分離カートリッジに通し、有機相を真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの濃度勾配溶出）により精製して生成物を得、これをＭｅＣＮ／水から凍結乾燥して、表題化合物（７８ｍｇ、５５％）を白色の固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.61 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.70 - 3.28 (m, 3H), 3.24 (s, 5H), 2.72 - 2.49 (m, 3H), 2.15 (s, 2H), 2.04 - 1.77 (m, 3H), 1.63 (br. s, 1H), 1.50 - 1.30 (m, 1H), 1.07 - 0.79 (m, 3H), 0.79 - 0.64 (m, 4H). LCMS (ES+) [M+H]+ 426.8, RT 1.649分, 純度100.0% (方法3). LCMS (ES+) [M+H]+ 426.8, RT 1.706分, 純度100.0% (方法2).
（例２１２）
Figure 2021527665
２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−プロピル−５−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体２２８（１７０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、トリエチルアミン（２１６ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）及び１−イソシアナト−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、Ｅｔ２Ｏを加え、沈殿物を濾過した。粗製の沈殿物を分取ＨＰＬＣ（酸性）により精製して、表題化合物（３１ｍｇ、１１％）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.61 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.21 (ddd, J = 12.4, 6.9, 5.1 Hz, 2H), 2.97 (dd, J = 16.1, 5.1 Hz, 1H), 2.72 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.61 - 2.51 (m, 1H), 1.92 (dtd, J = 12.5, 6.8, 4.0 Hz, 2H), 1.85 - 1.69 (m, 1H), 1.52 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.98 - 0.76 (m, 7H).
LCMS [M+H]+ 525.18, [M-H]-523.18, RT 2.76分, 純度97.76% (方法9).
（例２１３）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（２−メチルプロパノイルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体２４３（１２８ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下ギ酸ヒドラジド［６２４−８４−０］（４６ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）及び塩化第二水銀［７４８７−９４−７］（９８ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌した後、トリエチルアミン（０．０５８ｍＬ、０．４１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１７時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、粗生成物を黄褐色の固体として得た。この固体をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中５０％から１００％ＥｔＯＡｃ次いでＤＣＭ中０％から２０％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により精製して、不純物を含む表題化合物を灰白色の固体（１４ｍｇ）として得た。この固体をＣ１８シリカ上での逆相クロマトグラフィー（水（０．１重量％ＮＨ３を含有）中の５％から１００％ＭｅＣＮ（０．１重量％ＮＨ３を含有））により更に精製し、生成物を含む画分を凍結乾燥して、表題化合物（３．０ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、２％）を白色の固体として得た。LCMS (ES+) [M+H]+ 471.2, RT 1.60分, 純度100% (方法3). LCMS (ES+) [M+H]+471.2, RT 1.63分, 純度100% (方法2).
（例２１４）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）−メチル−アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
アセトニトリル（５ｍＬ）に溶解した例１０６（７０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（６９ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）続いてヨードメタン（１１□ｌ、０．１７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１７時間撹拌した後、真空で濃縮して、ゴム状物を得た。このゴム状物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離カートリッジに通し、真空で濃縮して、黄褐色のゴム状物を得た。これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％から２０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物ＲＦ３（１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、２１％）を白色の固体として得た。LCMS [M+H]+ 509.2, RT 1.67分, 純度95.6% (方法3). LCMS [M+H]+ 509.2, RT 1.60分, 純度95.1% (方法3). 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.43 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.92 - 3.78 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.26 (dd, J = 13.8, 7.0 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 13.8, 7.0 Hz, 1H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.92 (dd, J = 15.6, 5.6 Hz, 1H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.72 - 2.60 (m, 1H), 2.20 - 2.01 (m, 5H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.15 - 1.03 (m, 1H), 1.03 - 0.89 (m, 4H), 0.55 - 0.48 (m, 2H), 0.31 - 0.24 (m, 2H).
（例２１５）
Figure 2021527665
Ｎ−［（５Ｓ）−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−５−［３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
中間体１７２（３２３ｍｇ、０．６１７９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、ギ酸ヒドラジド（１１１ｍｇ、１．８４８２ｍｍｏｌ）を、続いて塩化第二水銀（３３７ｍｇ、１．２３５ｍｍｏｌ）を加え、１５分後、トリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、凝縮器を用いて６５℃で終夜加熱した。次いで揮発物及びＤＭＦを蒸発させた。得られた残留物をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。ＭｅＣＮを加えてセライトに通して洗浄し、得られた透明黄色の溶液を真空で濃縮して、黄色の油状物を得た。この油状物をＭｅＯＨ／ＤＣＭに再度溶解し、シリカを加え、精製のためカラム上に乾燥装填した。粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇＳＮＡＰ−Ｕｌｔｒａ、Ｉｓｏｌｅｒａ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、ＭｅＯＨ中０から１０％での濃度勾配溶出）により精製して、ラセミ体の表題化合物を白色の固体として得た（１４０ｍｇ、０．２６３８ｍｍｏｌ、収率４２．６９％）。この材料をこの鏡像異性体にキラル分離して、表題化合物１３ｍｇ（収率４．００％）を得た。分離条件：Ｌｕｘセルロース−２ ２１．２×２５０ｍｍ ５μｍカラム、流速１０ｍＬ／分、１００％ＭｅＯＨ定組成、（Ｒ）−鏡像異性体：４．１０５分、（Ｓ）−鏡像異性体：３．８６０分。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.91 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.39 (d, J = 30.0 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.41 (s, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.63 (s, 2H), 2.01 (s, 2H), 2.00-2.20 (m, 3H), 1.97 (s, 1H), 1.87 (s, 1H), 0.90 - 0.77 (m, 4H), 0.69 (s, 1H), 0.28 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 0.02 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 531.0, RT 1.75分 (方法27), LCMS [M+H]+ 531.0, RT 1.79分(方法26).
（例２１６）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［５−アミノ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）イミダゾール−１−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体２１９（６８％、６１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの圧力容器中乾燥ＭｅＣＮ（４ｍＬ）に溶解した。オルトギ酸トリエチル（５０μｌ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を密封し、９０℃に１時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、中間体１１７（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で３日間撹拌した。淡い茶色の懸濁液を真空で濃縮し、固体をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨを使用する濃度勾配溶出）により精製し、続いて酢酸エチル：ヘプタン（１：１）で摩砕して、表題化合物（２０．５ｍｇ、１４％）をピンク色の固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 7.72 (t, J 5.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.45 - 4.35 (m, 1H), 3.20 - 3.05 (m, 3H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.93 - 2.76 (m, 2H), 2.55 - 2.44 (m, 3H, DMSOにより不明確, HSQC中に認められた), 2.27 - 2.12 (m, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.07 - 0.95 (m, 1H), 0.91 - 0.80 (m, 4H), 0.43 - 0.33 (m, 2H), 0.26 - 0.14 (m, 2H). LCMS [M+H]+482.2, RT 2.49分, 純度98% (方法10).
（例２１７）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体２４５（１０５ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下ギ酸ヒドラジド［６２４−８４−０］（２２ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）及び塩化第二水銀［７４８７−９４−７］（７８ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌した後、トリエチルアミン（０．０４６ｍＬ、０．３３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、粗生成物を黄褐色の固体として得た。この固体をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中９０％から１００％ＥｔＯＡｃ次いでＥｔＯＡｃ中０％から２０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、不純物を含む表題化合物を灰白色の固体（２３ｍｇ）として得た。この固体をＣ１８シリカ上での逆相クロマトグラフィー（水（０．１％ＮＨ３を含有）中の５％から１００％ＭｅＣＮ（０．１％ＮＨ３を含有））により更に精製し、生成物を含む画分を凍結乾燥して、表題化合物（９．０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、８．４％）を白色の固体として得た。LCMS (ES+) [M+H]+ 481.0, RT 1.53分, 純度100% (方法3). LCMS (ES+) [M+H]+481.0, RT 1.50分, 純度100% (方法2). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.72 (s, 1H), 11.24 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.89 - 7.50 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.68 - 4.28 (m, 1H), 3.20 - 3.03 (m, 3H), 3.00 - 2.75 (m, 3H), 2.23 - 2.09 (m, 5H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.04 - 0.95 (m, 1H), 0.91 - 0.81 (m, 4H), 0.40 - 0.31 (m, 2H), 0.21 - 0.15 (m, 2H).
（例２１８）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体２３０（４７８．３ｍｇ、０．９３３８ｍｍｏｌ、９５質量％）のＤＭＦ（６．６ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下ギ酸ヒドラジド［６２４−８４−０］（１７０．１ｍｇ、２．８３２ｍｍｏｌ）及び塩化第二水銀［７４８７−９４−７］（７７０．５ｍｇ、２．８２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌した後、トリエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１９．５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、粗生成物をオレンジ色の油状物として得、これをＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、層を分離した。水性層をＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離カートリッジに通し、真空で濃縮して、オレンジ色の油状物を得た。この油状物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％から２０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、不純物を含む表題化合物を白色の残留物として得た（１１６．０ｍｇ）。この残留物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、ＱｕａｄｒａＳｉｌ（登録商標）ＭＴＵ（１２０ｍｇ）を加え、懸濁液を室温で４．５時間撹拌した後、濾過し、ＭｅＯＨ（２×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して白色の固体を得、これをＣ１８シリカ上での逆相クロマトグラフィー（水（０．１％ＮＨ３を含有）中５％から１００％ＭｅＣＮ（０．１％ＮＨ３を含有））により更に精製し、生成物を含む画分を凍結乾燥して、表題化合物（５１．５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、１１％）を白色の固体として得た。LCMS (ES+) [M+H]+ 494.8, RT 1.91分, 純度97% (方法24). LCMS (ES+) [M+H]+494.8, RT 1.97分, 純度97% (方法25). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.25 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.21 - 3.04 (m, 3H), 3.00 - 2.78 (m, 3H), 2.26 - 2.13 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.06 - 0.94 (m, 1H), 0.92 - 0.77 (m, 4H), 0.43 - 0.30 (m, 2H), 0.22 - 0.15 (m, 2H).
（例２１９）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（５−シクロプロピル−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体２４７（１．３８ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下ギ酸ヒドラジド［６２４−８４−０］（５３９ｍｇ、８．０７ｍｍｏｌ）及び塩化第二水銀［７４８７−９４−７］（１．１ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、トリエチルアミン（１．１３ｍＬ、８．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、粗生成物を黄色のゴム状物として得、これをＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、相分離カートリッジに通し、真空で濃縮して、黄色のゴム状物を得た。これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％から２０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、不純物を含む表題化合物を灰白色の固体として得た。この固体をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、ＱｕａｄｒａＳｉｌ（登録商標）ＭＴＵ（２．０ｇ）を加え、懸濁液を室温で２時間撹拌した後、濾過し、ＭｅＯＨ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、無色のゴム状物を得た。これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中５％から２５％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により更に精製し、生成物を含む画分を凍結乾燥して、表題化合物（６７３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、４８％）を白色の固体として得た。LCMS (ES+) [M+H]+ 521.0, RT 1.71分, 純度100% (方法3). LCMS (ES+) [M+H]+521.0, RT 1.68分, 純度100% (方法2). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (0.7:0.3の近似比である2つの互変異性体を含む) δ 11.71 (s, 0.3H), 11.25 (s, 0.7H), 11.20 (s, 0.3H), 8.43 (s, 0.7H), 8.35 (s, 0.7H), 8.12 (s, 0.3H), 7.87 - 7.59 (m, 1H), 5.80 (s, 0.7H), 5.60 (s, 0.3H), 4.55 - 4.26 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.47 (s, 1H), 3.22 - 2.74 (m, 6H), 2.29 - 2.10 (m, 2H), 2.01 - 1.86 (m, 1H), 1.83 - 1.63 (m, 0.7H), 1.08 - 0.93 (m, 0.3H), 0.91 - 0.72 (m, 6H), 0.62 - 0.54 (m, 2H), 0.42 - 0.33 (m, 2H), 0.23 - 0.15 (m, 2H).
（例２２０）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（５−イソプロピル−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体２４９（２８２ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下ギ酸ヒドラジド［６２４−８４−０］（１１０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及び塩化第二水銀［７４８７−９４−７］（４４６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、トリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、粗生成物を黄色のゴム状物として得、これをＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、相分離カートリッジに通し、真空で濃縮して、黄色のゴム状物を得た。これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％から２０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、不純物を含む表題化合物を淡黄色のゴム状物として得た。これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中５％から２５％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により再度精製して、白色の固体を得た。この固体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＱｕａｄｒａＳｉｌ（登録商標）ＭＴＵ（１３０ｍｇ）を加え、懸濁液を室温で２時間撹拌した後、濾過し、ＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、無色のゴム状物を得た。これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中５％から２５％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により更に精製し、生成物を含む画分を凍結乾燥して、表題化合物（９８ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、３４％）を白色の固体として得た。LCMS (ES+) [M+H]+ 523.0, RT 1.80分, 純度100% (方法3). LCMS (ES+) [M+H]+523.0, RT 1.75分, 純度100% (方法2). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (0.7:0.3の近似比である2つの互変異性体を含む) δ 11.74 (s, 0.3H), 11.37 - 11.07 (m, 1H), 8.43 (s, 0.7H), 8.36 (s, 0.7H), 8.12 (s, 0.3H), 7.84 - 7.62 (m, 1H), 5.93 (s, 0.7H), 5.79 (s, 0.3H), 4.47 - 4.31 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.22 - 2.66 (m, 7H), 2.30 - 2.11 (m, 2H), 1.99 - 1.85 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.90 - 0.78 (m, 4H), 0.42 - 0.31 (m, 2H), 0.23 - 0.15 (m, 2H).
（例２２１）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体２３２（１．０４０ｇ、１．９２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３．５ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下ギ酸ヒドラジド［６２４−８４−０］（３４７．１ｍｇ、５．７７９ｍｍｏｌ）及び塩化第二水銀［７４８７−９４−７］（６３０．２ｍｇ、２．３１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌した後、トリエチルアミン（０．８０ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で２１．５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＭｅＣＮ（６０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、粗生成物をオレンジ色の油状物として得、これをＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、層を分離した。水性層をＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離カートリッジに通し、真空で濃縮して、オレンジ色の油状物を得た。この油状物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％から１５％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、不純物を含む表題化合物をオレンジ色の油状物として得た（１．４４３ｇ）。この残留物をＭｅＯＨ（１３．５ｍＬ）に溶解し、ＱｕａｄｒａＳｉｌ（登録商標）ＭＴＵ（２．００ｇ）を加え、懸濁液を４０℃で４時間撹拌した後、濾過し、ＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、オレンジ色の油状物を得、これを分取ＳＦＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ１００、カラム−Ｖｉｒｉｄｉｓ ＢＥＨ ２−エチルピリジン（２−ＥＰ）、ＣＯ２中５〜１５％ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）により更に精製し、生成物を含む画分を凍結乾燥して、表題化合物（５０５．８ｍｇ、０．９２２０ｍｍｏｌ、４８％）を白色の固体として得た。LCMS (ES+) [M+H]+ 549.0, RT 2.101分, 純度99.7% (方法2). LCMS (ES+) [M+H]+ 549.0, RT 2.020分, 純度99.7% (方法3). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (0.8:0.2の近似比である2つの互変異性体を含む) δ 12.19 (s, 0.8H), 11.21 (s, 1H), 8.90 (s, 0.2H), 8.42 (s, 0.2H), 8.24 (s, 0.8H), 7.75 (s, 1H), 6.60 (s, 0.2H), 6.36 (s, 0.8H), 4.62 - 4.32 (m, 1H), 3.86 - 3.49 (m, 3H), 3.25 - 2.76 (m, 6H), 2.32 - 2.12 (m, 2H), 2.01 - 1.84 (m, 1H), 1.08 - 0.93 (m, 1H), 0.92 - 0.76 (m, 4H), 0.43 - 0.30 (m, 2H), 0.22 - 0.10 (m, 2H).
（例２２２）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２−イソプロピル−５−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体２３４（３８５．９ｍｇ、０．７４９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．３ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下ギ酸ヒドラジド［６２４−８４−０］（１３６．１ｍｇ、２．２６６ｍｍｏｌ）及び塩化第二水銀［７４８７−９４−７］（６１５．２ｍｇ、２．２５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌した後、トリエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で５時間次いで６０℃で更に１７時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、粗生成物をオレンジ色の油状物として得、これは静置すると固化し、これをＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、層を分離した。水性層をＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離カートリッジに通し、真空で濃縮して、オレンジ色の油状物を得た。この油状物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％から２０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、不純物を含む表題化合物を淡黄色のガラス状物として得た（１９６．０ｍｇ）。不純物を含む生成物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）とＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）との混合物に溶解し、ＱｕａｄｒａＳｉｌ（登録商標）ＭＴＵ（２００ｍｇ）を加え、懸濁液を４０℃で２時間撹拌した後、濾過し、ＭｅＯＨ（２×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して淡黄色の油状物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０％から２０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により更に精製し、生成物を含む画分を濃縮し、次いで材料を凍結乾燥して、表題化合物（９６．４ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、２５％）を白色の固体として得た。LCMS (ES+) [M+H]+ 523.0, RT 1.675分, 純度96.6% (方法2). LCMS (ES+) [M+H]+ 523.0, RT 1.742分, 純度96.1% (方法3). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (0.6:0.4の近似比である2つの互変異性体を含む) δ 11.71 (s, 0.4H), 11.23 (s, 0.6H), 11.20 (s, 0.4H), 8.33 (s, 0.6H), 8.27 (s, 0.6H), 8.10 (s, 0.4H), 7.74 (s, 1H), 5.84 (s, 0.6H), 5.69 (s, 0.4H), 4.71 - 4.62 (m, 0.4H), 4.48 - 4.30 (m, 1.6H), 3.24 - 3.05 (m, 3H), 3.04 - 2.90 (m, 1H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 2.11 (s, 1.8H), 2.07 (s, 1.2H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 3.6H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 1.2H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 1.2H), 1.07 - 0.94 (m, 1H), 0.93 - 0.79 (m, 4H), 0.41 - 0.32 (m, 2H), 0.23 - 0.13 (m, 2H).
（例２２３）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（５−メチル−２−テトラヒドロフラン−３−イル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体２３６（３８５．４ｍｇ、０．７１０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下ギ酸ヒドラジド［６２４−８４−０］（１３０．１ｍｇ、２．１６６ｍｍｏｌ）及び塩化第二水銀［７４８７−９４−７］（５９５．１ｍｇ、２．１８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌した後、トリエチルアミン（０．３０ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で５時間次いで６０℃で更に１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、粗生成物をオレンジ色の油状物として得、これは静置すると固化し、これをＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、層を分離した。水性層をＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離カートリッジに通し、真空で濃縮して、オレンジ色の油状物を得た。この油状物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％から２０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、不純物を含む表題化合物を淡黄色のガラス状物（１９０．６ｍｇ）として得た。不純物を含む生成物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）とＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）との混合物に溶解し、ＱｕａｄｒａＳｉｌ（登録商標）ＭＴＵ（２００ｍｇ）を加え、懸濁液を４０℃で２時間撹拌した後、濾過し、ＭｅＯＨ（２×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して極淡黄色の固体を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０％から２０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により更に精製し、生成物を含む画分を濃縮し、次いで材料を凍結乾燥して、表題化合物（１０４．０ｍｇ、０．１８８９ｍｍｏｌ、２７％）を白色の固体として得た。LCMS (ES+) [M+H]+ 551.0, RT 1.613分, 純度98.2% (方法2). LCMS (ES+) [M+H]+ 551.0, RT 1.646分, 純度96.6% (方法3). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (0.5:0.5の近似比である2つの互変異性体を含む) δ 11.79 (s, 0.5H), 11.24 (s, 0.5H), 11.20 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 8.40 (s, 0.5H), 8.35 (s, 0.5H), 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 0.5H), 7.80 - 7.67 (m, 1H), 5.91 (d, J = 1.5 Hz, 0.5H), 5.74 (s, 0.5H), 5.16 - 5.02 (m, 0.5H), 4.94 - 4.82 (m, 0.5H), 4.49 - 4.33 (m, 1H), 4.04 - 3.83 (m, 2H), 3.81 - 3.61 (m, 2H), 3.23 - 3.05 (m, 3H), 3.04 - 2.77 (m, 3H), 2.33 - 2.13 (m, 4H), 2.12 (s, 1.5H), 2.08 (s, 1.5H), 2.00 - 1.85 (m, 1H), 1.07 - 0.95 (m, 1H), 0.93 - 0.76 (m, 4H), 0.43 - 0.31 (m, 2H), 0.26 - 0.14 (m, 2H).
（例２２４）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体２３８（１．３３６８ｇ、２．８２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下ギ酸ヒドラジド［６２４−８４−０］（５５０．４ｍｇ、９．１６４ｍｍｏｌ）及び塩化第二水銀［７４８７−９４−７］（１．２０１ｇ、４．４０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した後、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、粗生成物を灰色の油状物として得た。この灰色の油状物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（乾燥装填、ＤＣＭ中０％から２０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、不純物を含む表題化合物を淡黄色の油状物として得た（１．８３６９ｇ）。この油状物をＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解し、水（１２５ｍＬ）で洗浄し、層を分離した。水性層をＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離カートリッジに通し、真空で濃縮して、淡黄色の油状物（１．０３４５ｇ）を得、これは静置すると固化した。不純物を含む生成物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、ＱｕａｄｒａＳｉｌ（登録商標）ＭＴＵ（２．０ｇ）を加え、懸濁液を４０℃で３．５時間撹拌した後、濾過し、ＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して無色の油状物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０％から２０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により更に精製し、生成物を含む画分を濃縮し、次いで材料を凍結乾燥して、表題化合物（８０１．０ｍｇ、１．６６７ｍｍｏｌ、５９％）を白色の固体として得た。LCMS (ES+) [M+H]+ 481.0, RT 1.473分, 純度99% (方法2). LCMS (ES+) [M+H]+ 481.0, RT 1.495分, 純度99% (方法3). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (0.6:0.4の近似比である2つの互変異性体を含む) δ 11.83 (s, 0.4H), 11.25 (s, 0.6H), 11.21 (s, 0.4H), 8.51 (s, 0.6H), 8.36 (s, 0.6H), 8.15 (s, 0.4H), 7.83 - 7.63 (m, 1H), 7.30 (d, J = 1.9 Hz, 0.6H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 0.4H), 6.11 (d, J = 1.9 Hz, 0.6H), 5.91 (d, J = 2.0 Hz, 0.4H), 4.53 - 4.34 (m, 1H), 3.65 (s, 1.8H), 3.57 (s, 1.2H), 3.25 - 2.77 (m, 6H), 2.27 - 2.11 (m, 2H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.08 - 0.94 (m, 1H), 0.92 - 0.78 (m, 4H), 0.43 - 0.31 (m, 2H), 0.25 - 0.10 (m, 2H).
（例２２５）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２−エチル−５−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体２５１（３０３ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下ギ酸ヒドラジド［６２４−８４−０］（１２１ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及び塩化第二水銀［７４８７−９４−７］（４９３ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、粗生成物を黄色のゴム状物として得、これをＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、相分離カートリッジに通し、真空で濃縮して、黄色のゴム状物を得た。これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％から２０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、不純物を含む表題化合物を淡黄色のゴム状物として得た。これをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＱｕａｄｒａＳｉｌ（登録商標）ＭＴＵ（１３０ｍｇ）を加え、懸濁液を５０℃で２時間撹拌した後、濾過し、ＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、無色のゴム状物を得た。これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中５％から２５％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により更に精製し、生成物を含む画分を凍結乾燥して、表題化合物（８３ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、２７％）を白色の固体として得た。LCMS (ES+) [M+H]+ 509.0, RT 1.63分, 純度100% (方法3). LCMS (ES+) [M+H]+509.0, RT 1.60分, 純度100% (方法2). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (0.6:0.4の近似比である2つの互変異性体を含む) δ 11.73 (s, 0.4H), 11.36 - 11.08 (m, 1H), 8.43 - 8.25 (m, 1.2H), 8.11 (s, 0.4H), 7.86 - 7.62 (m, 1H), 5.87 (s, 0.6H), 5.70 (s, 0.4H), 4.51 - 4.23 (m, 1H), 3.90 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.24 - 2.76 (m, 5.6H), 2.32 - 2.14 (m, 2H), 2.10 (s, 2H), 2.06 (s, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 1.29 - 1.13 (m, 3H), 1.07 - 0.94 (m, 0.3H), 0.93 - 0.79 (m, 4H), 0.42 - 0.30 (m, 2H), 0.24 - 0.15 (m, 2H).
（例２２６）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２−シクロプロピル−５−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体２５３（２９２ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下ギ酸ヒドラジド［６２４−８４−０］（１１４ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及び塩化第二水銀［７４８７−９４−７］（４６４ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、トリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、粗生成物を黄色のゴム状物として得、これをＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、相分離カートリッジに通し、真空で濃縮して、黄色のゴム状物を得た。これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％から２０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、不純物を含む表題化合物を淡黄色のゴム状物として得た。これをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＱｕａｄｒａＳｉｌ（登録商標）ＭＴＵ（１３０ｍｇ）を加え、懸濁液を５０℃で２時間撹拌した後、濾過し、ＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、ゴム状物を得た。これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中５％から２５％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により更に精製し、生成物を含む画分を凍結乾燥して、表題化合物（４６ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、１６％）を白色の固体として得た。LCMS (ES+) [M+H]+ 521.0, RT 1.65分, 純度100% (方法3). LCMS (ES+) [M+H]+521.0, RT 1.61分, 純度100% (方法2). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (0.7:0.3の近似比である2つの互変異性体を含む) δ 11.75 (s, 0.3H), 11.34 - 11.04 (m, 1H), 8.45 (s, 0.7H), 8.35 (s, 0.7H), 8.13 (s, 0.3H), 7.84 - 7.62 (m, 1H), 5.89 (s, 0.7H), 5.69 (s, 0.3H), 4.60 - 4.29 (m, 1H), 3.25 - 2.76 (m, 6H), 2.30 - 2.15 (m, 2H), 2.06 (s, 2H), 2.03 (s, 1H), 1.99 - 1.83 (m, 1H), 1.07 - 0.69 (m, 8H), 0.42 - 0.33 (m, 2H), 0.25 - 0.15 (m, 2H).
（例２２７）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（３−メトキシ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体２４０（３７６．０ｍｇ、０．７４８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．２ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下ギ酸ヒドラジド［６２４−８４−０］（１３４．０ｍｇ、２．２３１ｍｍｏｌ）及び塩化第二水銀［７４８７−９４−７］（６４０．５ｍｇ、２．３４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌した後、トリエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で２．５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、粗生成物を黄色の油状物として得、これは静置すると固化し、これをＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、層を分離した。水性層をＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離カートリッジに通し、真空で濃縮して、黄色の油状物を得た。この油状物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％から２０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、不純物を含む表題化合物を無色の油状物として得た（５９．５ｍｇ）。不純物を含む生成物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、ＱｕａｄｒａＳｉｌ（登録商標）ＭＴＵ（２５０ｍｇ）を加え、懸濁液を４０℃で０．５時間撹拌した後、濾過し、ＭｅＯＨ（２×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、無色の油状物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０％から２０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により更に精製し、生成物を含む画分を濃縮し、次いで材料を凍結乾燥して、表題化合物（２７．７ｍｇ、０．０５４２ｍｍｏｌ、７％）を白色の固体として得た。LCMS (ES+) [M+H]+ 511.0, RT 1.404分, 純度100% (方法2). LCMS (ES+) [M+H]+ 511.0, RT 1.541分, 純度100% (方法3). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.56 - 4.40 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.21 - 3.02 (m, 3H), 2.98 - 2.74 (m, 3H), 2.27 - 2.03 (m, 2H), 2.03 - 1.82 (m, 1H), 1.08 - 0.94 (m, 1H), 0.93 - 0.77 (m, 4H), 0.46 - 0.29 (m, 2H), 0.26 - 0.11 (m, 2H).
（例２２８）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（５−エチル−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体２４３（３２７．６ｍｇ、０．６５４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．６ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下ギ酸ヒドラジド［６２４−８４−０］（１４０．１ｍｇ、２．３３３ｍｍｏｌ）及び塩化第二水銀［７４８７−９４−７］（５６２．３ｍｇ、２．０６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌した後、トリエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、粗生成物の黄色の油状物を得、これをＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、層を分離した。水性層をＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離カートリッジに通し、真空で濃縮して、黄色の油状物を得た。この油状物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％から２０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、不純物を含む表題化合物を灰色の油状物として得た（２２９．８ｍｇ）。不純物を含む生成物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、ＱｕａｄｒａＳｉｌ（登録商標）ＭＴＵ（５００ｍｇ）を加え、懸濁液を４０℃で０．５時間撹拌した後、濾過し、ＭｅＯＨ（２×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して灰色の油状物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０％から２０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により更に精製し、生成物を含む画分を濃縮し、次いで材料を凍結乾燥して、表題化合物（１５７．３ｍｇ、０．３０９３ｍｍｏｌ、４７％）を白色の固体として得た。LCMS (ES+) [M+H]+ 509.0, RT 1.644分, 純度99% (方法2). LCMS (ES+) [M+H]+ 509.0, RT 1.680分, 純度99% (方法3). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (0.7:0.3の近似比である2つの互変異性体を含む) δ 11.75 (s, 0.3H), 11.25 (s, 0.7H), 11.20 (s, 0.3H), 8.44 (s, 0.7H), 8.35 (s, 0.7H), 8.12 (s, 0.3H), 7.81 - 7.65 (m, 1H), 5.93 (s, 0.7H), 5.76 (s, 0.3H), 4.53 - 4.33 (m, 1H), 3.57 (s, 2.1H), 3.50 (s, 0.9H), 3.32 (s, 3H), 3.24 - 2.75 (m, 6H), 2.48 - 2.37 (m, 2H), 2.31 - 2.10 (m, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 1H), 1.20 - 1.08 (m, 3H), 1.07 - 0.93 (m, 1H), 0.93 - 0.77 (m, 4H), 0.43 - 0.31 (m, 2H), 0.23 - 0.14 (m, 2H).
（例２２９）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体２５５（１．０８ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下０℃でトリエチルアミン（０．８６５ｍＬ、６．１９ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド［１２４−６３−０］（０．１７ｍｌ、２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで分液漏斗に移し、ＤＣＭ（８０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を相分離カートリッジに通し、真空で濃縮して、黄色のゴム状物を得た。これを窒素下ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ギ酸ヒドラジド［６２４−８４−０］（３７２ｍｇ、６．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。炭酸ナトリウム（４８１ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下４５℃で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却した。炭酸ナトリウム（２４０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を水（２ｍｌ）中溶液として加え、混合物を窒素下５５℃で５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。残留物を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、相分離カートリッジに通し、真空で濃縮して、茶色のゴム状物を得た。これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％から１０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、不純物を含む表題化合物を灰白色の固体として得た。これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中６０％から１００％ＥｔＯＡｃでの濃度勾配溶出）により更に精製し、生成物を含む画分を凍結乾燥して、表題化合物（６１３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、５６％）を白色の固体として得た。LCMS (ES+) [M+H]+ 531.0, RT 1.92分, 純度99% (方法3). LCMS (ES+) [M+H]+531.0, RT 1.86分, 純度99% (方法2). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (0.6:0.4の近似比である2つの互変異性体を含む) δ 12.08 (s, 0.6H), 11.32 - 11.12 (m, 1H), 8.75 (s, 0.4H), 8.41 (s, 0.4H), 8.20 (s, 0.6H), 7.84 - 7.65 (m, 1H), 7.07 - 6.50 (m, 1H), 6.41 (s, 0.4H), 6.20 (s, 0.6H), 4.47 (dt, J = 9.9, 5.0 Hz, 0.6H), 3.71 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.24 - 2.75 (m, 4H), 2.33 - 2.12 (m, 3H), 2.02 - 1.86 (m, 1H), 1.08 - 0.94 (m, 1H), 0.92 - 0.78 (m, 5H), 0.35 (dq, J = 7.7, 3.5, 2.7 Hz, 2H), 0.24 - 0.11 (m, 2H).
（例２３０）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（１，４−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体２５７（２８８ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下ギ酸ヒドラジド［６２４−８４−０］（１１９ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及び塩化第二水銀［７４８７−９４−７］（２４１ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、粗生成物を黄色のゴム状物として得、これをＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、相分離カートリッジに通し、真空で濃縮して、黄色のゴム状物を得た。これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％から２０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、不純物を含む表題化合物を白色の固体として得た。これをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＱｕａｄｒａＳｉｌ（登録商標）ＭＴＵ（１３０ｍｇ）を加え、懸濁液を４０℃で１時間撹拌した後、濾過し、ＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、ゴム状物を得た。これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中４％から２０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により更に精製し、生成物を含む画分を凍結乾燥して、表題化合物（４６ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、１６％）を白色の固体として得た。LCMS (ES+) [M+H]+ 495.0, RT 1.63分, 純度100% (方法3). LCMS (ES+) [M+H]+495.0, RT 1.52分, 純度100% (方法2). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.76 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.38 - 4.20 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.21 - 2.70 (m, 6H), 2.22 - 2.10 (m, 2H), 2.00 - 1.85 (m, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.08 - 0.96 (m, 1H), 0.90 - 0.80 (m, 4H), 0.43 - 0.34 (m, 2H), 0.26 - 0.15 (m, 2H).
（例２３１）
Figure 2021527665
メチル５−［［４−［（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−３−カルボキシラート
中間体２６１（２６１ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下ギ酸ヒドラジド［６２４−８４−０］（９８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及び塩化第二水銀［７４８７−９４−７］（２００ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、トリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、粗生成物を黄色のゴム状物として得、これをＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、相分離カートリッジに通し、真空で濃縮して、黄色のゴム状物を得た。これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％から２０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、不純物を含む表題化合物を黄色のゴム状物として得た。これをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＱｕａｄｒａＳｉｌ（登録商標）ＭＴＵ（１３０ｍｇ）を加え、懸濁液を４０℃で１時間撹拌した後、濾過し、ＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、ゴム状物を得た。これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中４％から２０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により更に精製し、生成物を含む画分を凍結乾燥して、表題化合物（１３４ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、５０％）を白色の固体として得た。LCMS (ES+) [M+H]+ 539.0, RT 1.63分, 純度100% (方法3). LCMS (ES+) [M+H]+539.0, RT 1.71分, 純度100% (方法2). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (0.7:0.3の近似比である2つの互変異性体を含む) δ 12.14 (s, 0.7H), 11.38 - 11.09 (m, 1H), 8.78 (s, 0.3H), 8.41 (s, 0.3H), 8.20 (s, 0.7H), 7.85 - 7.64 (m, 1H), 6.67 (s, 0.3H), 6.48 (s, 0.7H), 4.60 - 4.30 (m, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 3.9H), 3.66 (s, 2.1H), 3.24 - 2.77 (m, 6H), 2.32 - 2.12 (m, 2H), 2.00 - 1.86 (m, 1H), 1.08 - 0.94 (m, 1H), 0.93 - 0.79 (m, 4H), 0.42 - 0.30 (m, 2H), 0.23 - 0.14 (m, 2H).
（例２３２）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［２−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］イミダゾール−１−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体２６３（１４８ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール［６４５−３６−３］（１０９ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）及び塩化第二水銀［７４８７−９４−７］（１１２ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．８２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３１９ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で７時間撹拌した。追加量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１６０ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で更に１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、粗生成物を黄色のゴム状物として得、これをＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、相分離カートリッジに通し、真空で濃縮して、黄色のゴム状物を得た。これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％から２０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、不純物を含む表題化合物を黄色のゴム状物として得た。これをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＱｕａｄｒａＳｉｌ（登録商標）ＭＴＵ（１３０ｍｇ）を加え、懸濁液を４０℃で１時間撹拌した後、濾過し、ＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、ゴム状物を得た。これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中４％から２０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により更に精製し、生成物を含む画分を凍結乾燥して、表題化合物（２２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、１５％）を白色の固体として得た。LCMS (ES+) [M+H]+ 548.0, RT 2.25分, 純度100% (方法3). LCMS (ES+) [M+H]+548.0, RT 1.84分, 純度100% (方法2). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ) (0.7:0.3の近似比である2つの互変異性体を含む) δ 11.25 - 11.10 (m, 1H), 10.37 (s, 0.7H), 8.52 (s, 0.3H), 7.83 - 7.67 (m, 1H), 7.05 (s, 0.3H), 6.83 (s, 0.7H), 6.75 - 6.60 (m, 1H), 6.39 (s, 0.3H), 6.19 (s, 0.7H), 4.71 - 4.37 (m, 1H), 3.71 (s, 0.9H), 3.60 (s, 2.1H), 3.22 - 2.76 (m, 6H), 2.24 - 2.03 (m, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.08 - 0.92 (m, 1H), 0.92 - 0.81 (m, 4H), 0.43 - 0.30 (m, 2H), 0.24 - 0.13 (m, 2H).
（例２３３）
Figure 2021527665
５−［［４−［（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−３−カルボン酸
例２３１（８８ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物［１３１０−６６−３］（２１ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に溶解し、層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。水性層を０．５Ｍ ＨＣｌ（水溶液）の添加によりｐＨ１に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、相分離カートリッジに通し、真空で濃縮して、白色の固体を得た。これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％から２５％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、不純物を含む表題化合物を白色の固体として得た。この固体をＣ１８シリカ上での逆相クロマトグラフィー（水（０．１％ＮＨ３を含有）中５％から１００％ＭｅＣＮ（０．１％ＮＨ３を含有））により更に精製し、生成物を含む画分を凍結乾燥して、表題化合物（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、２３％）を白色の固体として得た。LCMS (ES+) [M+H]+ 525.0, RT 1.18分, 純度100% (方法3). LCMS (ES+) [M+H]+525.0, RT 1.50分, 純度100% (方法2). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (0.7:0.3の近似比である2つの互変異性体を含む) δ 12.25 (brs, 1H), 12.09 (s, 0.7H), 11.23 (s, 1H), 8.72 (s, 0.3H), 8.40 (s, 0.3H), 8.19 (s, 0.7H), 7.90 - 7.57 (m, 1H), 6.58 (s, 0.3H), 6.42 (s, 0.7H), 4.62 - 4.25 (m, 1H), 3.74 (s, 0.9H), 3.65 (s, 2.1H), 3.25 - 2.77 (m, 6H), 2.31 - 2.11 (m, 2H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.10 - 0.94 (m, 1H), 0.93 - 0.80 (m, 4H), 0.42 - 0.31 (m, 2H), 0.25 - 0.13 (m, 2H).
（例２３４）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［（３Ｓ＊）−１，１−ジオキソチオラン−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド［＊又はＲ］
中間体２６７（１４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をキラルクロマトグラフィー（６ｍＬ／分でセルロース−４ ２５ｃｍカラムを用いるエタノール）により精製して、表題化合物（２１ｍｇ、収率１５％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.28 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.45 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.47 - 4.37 (m, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 3.54 (dd, J = 13.4, 7.5 Hz, 1H), 3.35 - 3.29 (m, 1H), 3.21 - 3.13 (m, 2H), 3.12 - 2.99 (m, 3H), 2.91 - 2.86 (m, 1H), 2.86 - 2.79 (m, 2H), 2.48 - 2.44 (m, 1H), 2.28 - 2.07 (m, 3H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.07 - 0.96 (m, 1H), 0.90 - 0.78 (m, 4H), 0.43 - 0.32 (m, 2H), 0.24 - 0.14 (m, 2H). LCMS (M+H)+ 519, RT 2.53 (方法10).キラルＬＣ＊＊ＲＴ＝３６．８９分
＊＊Ｗａｔｅｒｓ２７９５上で、実行時間６０分を使用するエタノールで溶出するセルロース−４（４．６×２５０ｍｍ ５μｍ）カラム、流速０．２ｍＬ／分を使用してキラル分析を行った。
（例２３５）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−シクロプロパンアミド−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（｛３−［イミノ（メチル）オキソ−λ６−スルファニル］−２−メチルフェニル｝アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体２７１（１９５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を使用し、一般的方法８に従って表題化合物を調製した。残留物をＤＣＭ中０〜８％メタノールの濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ）により精製して、淡黄色の固体（９５ｍｇ）を得た。固体をＤＭＳＯ：ＭｅＣＮ（１：１、２ｍＬ）に溶解し、ＨＰＬＣ（方法４）により精製して、表題化合物（４３．５ｍｇ、収率２２％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.19 (s, 1H), 8.49 - 8.43 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 4.49 - 4.41 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.18 - 2.99 (m, 7H), 2.85 - 2.78 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 1.95 - 1.89 (m, 1H), 1.02 - 0.94 (m, 1H), 0.88 - 0.81 (m, 4H), 0.38 - 0.33 (m, 2H), 0.21 - 0.15 (m, 2H). LCMS (M+H)+ 568, RT 1.98 (方法10).
（例２３６及び２３７）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［２−メチル−３−［（Ｓ）−メチルスルホンイミドイル］アニリノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［２−メチル−３−［（Ｒ）−メチルスルホンイミドイル］アニリノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
例２３５（３９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をキラルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物の例を得た：
ピーク１（３．５ｍｇ）。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.18 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 4.49 - 4.37 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.19 - 2.98 (m, 7H), 2.85 - 2.78 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.28 - 2.15 (m, 2H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.03 - 0.93 (m, 1H), 0.89 - 0.80 (m, 4H), 0.40 - 0.32 (m, 2H), 0.23 - 0.15 (m, 2H). LCMS (M+H)+568, RT 2.01 (方法10).キラルＳＦＣ＊ＲＴ＝２８．２８分。
ピーク２（４．５ｍｇ）。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.19 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 4.49 - 4.41 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.19 - 2.98 (m, 7H), 2.86 - 2.78 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.29 - 2.13 (m, 2H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.03 - 0.94 (m, 1H), 0.89 - 0.82 (m, 4H), 0.39 - 0.32 (m, 2H), 0.20 - 0.16 (m, 2H). LCMS (M+H)+ 568, RT 2.01 (方法10).キラルＳＦＣ＊ＲＴ＝３３．０４分。
＊ＷａｔｅｒｓＴｈａｒ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ−３１００上で、実行時間５０分を使用し２５％エタノール＋０．２％ＤＥＡ（ジエチルアミン）：７５％ＣＯ２で溶出するＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ４．６×２５０ｍｍ、５μｍカラム、流速４ｍＬ／分を使用してキラル分析を行った。
（例２３８）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−｛３−［（１−アセチル−３−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝−２−シクロプロパンアミド−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体２７４（３７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化アセチル（６□Ｌ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２６□Ｌ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＤＩＰＥＡ（２６□Ｌ、０．１５ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（６□Ｌ、０．０８ｍｍｏｌ）で再度処理した後、溶液として終夜静置した。溶液をＤＣＭ中０〜１５％メタノールの濃度勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物をＤＣＭ中０〜１５％メタノールを使用して溶出して、灰白色の粉体を得た。粉体をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、０．５Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水溶液をＤＣＭ（３×３ｍＬ）及び１：１のＩＰＡ：ＣＨＣｌ３（３×３ｍＬ）で抽出した。次いで水性層を、飽和重炭酸ナトリウムを使用してｐＨ７に調節し、ＤＣＭ（３×３ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、疎水性フリットに通し、真空で濃縮した。残留物を水（＋０．１％ギ酸）中１０〜３０％アセトニトリルの濃度勾配を使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１９ｍｇ、収率４９％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.25 - 11.18 (m, 1H), 8.17 - 8.11 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.92 - 5.83 (m, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 1H), 3.97 - 3.77 (m, 1H), 3.53 - 3.44 (m, 2H), 3.39 - 3.37 (m, 1H), 3.27 - 3.22 (m, 1H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 2H), 2.89 - 2.77 (m, 3H), 2.21 - 2.05 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 5H), 1.48 - 1.43 (m, 3H), 1.05 - 0.95 (m, 1H), 0.89 - 0.81 (m, 4H), 0.41 - 0.32 (m, 2H), 0.23 - 0.14 (m, 2H). LCMS (M+H)+526, RT 1.97 & 2.01 (2つのジアステレオマー), (方法10).
（例２３９）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−［［（３Ｓ＊）−１−アセチル−３−メチル−ピロリジン−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド［＊又はＲ］
例２３８（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（１５ｍＬ／分でＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ２５ｃｍカラムを使用する９０：１０ＣＯ２：エタノール＋０．２％ＤＥＡ）により分離して、表題化合物（４．７ｍｇ、３１％）を得た。δH (500 MHz, d-クロロホルム) 11.94 - 11.78 (m, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 1H), 6.29 - 5.81 (m, 1H), 4.53 - 4.38 (m, 1H), 4.32 - 4.18 (m, 1H), 4.13 - 3.62 (m, 1H), 3.57 - 3.13 (m, 6H), 2.91 - 2.73 (m, 3H), 2.44 - 1.84 (m, 6H), 1.75 - 1.54 (m, 4H), 1.12 - 1.00 (m, 3H), 0.95 - 0.87 (m, 3H), 0.56 - 0.47 (m, 2H), 0.28 - 0.20 (m, 2H). LCMS (M+H)+ 526, RT 1.89 (方法10).キラルＳＦＣ＊＊ＲＴ＝１１．７７分。
＊＊ＷａｔｅｒｓＴｈａｒ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ−３１００上で、実行時間２０分を使用し７０：３０ＣＯ２：エタノール＋０．２％ＤＥＡで溶出するセルロース−３（４．６×２５０ｍｍ ５μｍ）カラム、流速４ｍＬ／分を使用してキラル分析を行った。
（例２４０）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−シクロプロパンアミド−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（３−｛［（３Ｓ）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体２７８（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び３−フルオロ−６−メチル−ピリダジン（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中に懸濁した。混合物を１００℃で５時間撹拌し、次いでメタノール（０．５ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣ（方法２）により精製して、茶色の固体（４ｍｇ）を得た。次いで固体を、０．１％ギ酸を含む水中５〜９５％アセトニトリルの濃度勾配を使用するＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２．９ｍｇ、収率１０％）を得た。δH (500 MHz, MeOD-d4) 8.31 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.31 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.49 - 4.43 (m, 1H), 4.43 - 4.35 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 10.9, 6.0 Hz, 1H), 3.72 - 3.65 (m, 1H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 3.55 (dd, J = 10.9, 4.1 Hz, 1H), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 3.14 - 3.09 (m, 1H), 3.00 - 2.84 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 2.31 - 2.24 (m, 2H), 2.24 - 2.18 (m, 1H), 1.83 - 1.76 (m, 1H), 1.06 - 0.96 (m, 3H), 0.96 - 0.91 (m, 2H), 0.45 - 0.39 (m, 2H), 0.22 - 0.17 (m, 2H). LCMS (M+H)+ 562, RT 1.45 (方法10).
（例２４１）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［（３Ｓ）−１−ピラジン−２−イルピロリジン−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体２７８（純度９２％、４５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、２−フルオロピラジン（１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で４時間撹拌し、次いでＨＰＬＣ（方法４）により精製して、表題化合物（１９ｍｇ、収率３８％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.21 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.24 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 11.0, 6.2 Hz, 1H), 3.61 - 3.49 (m, 2H), 3.45 (dd, J = 11.0, 4.0 Hz, 1H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 3.07 - 3.00 (m, 2H), 2.87 - 2.77 (m, 3H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 2.22 - 2.07 (m, 3H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 0.98 - 0.91 (m, 1H), 0.88 - 0.80 (m, 4H), 0.34 - 0.28 (m, 2H), 0.18 - 0.12 (m, 2H). LCMS: (M+H)+ 548, RT 1.89 (方法10).
（例２４２及び２４３）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（４−メチル−１−メチルスルホニル−ピロリジン−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
＊分離した異性体中の（４−メチル−１−メチルスルホニル−ピロリジン−３−イル）アミノ基の絶対立体化学は知られていない
中間体２８５（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でメタンスルホニルクロリド（０．０４ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。メタンスルホニルクロリド（４．２μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、ＴＢＭＥ中０〜３０％メタノールの濃度勾配を使用するカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ）により精製して、灰白色の粉体（１１４ｍｇ）を得た。粉体をＳＦＣ（５ｍＬ／分でＬｕｘセルロース−４ ２５ｃｍカラムを用いるメタノール）により分離して、以下の２つのジアステレオ異性体（４つのうちの２つ）を得た：
ピーク１（１．９ｍｇ）。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.31 - 11.13 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.18 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.31 - 4.21 (m, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 10.2, 6.9 Hz, 1H), 3.56 - 3.50 (m, 1H), 3.18 - 3.14 (m, 2H), 3.11 - 3.03 (m, 3H), 2.94 - 2.88 (m, 4H), 2.87 - 2.77 (m, 3H), 2.36 - 2.30 (m, 1H), 2.23 - 2.08 (m, 2H), 1.99 - 1.84 (m, 1H), 1.07 - 1.03 (m, 3H), 1.03 - 0.96 (m, 1H), 0.89 - 0.79 (m, 4H), 0.42 - 0.36 (m, 2H), 0.22 - 0.17 (m, 2H). LCMS (M+H)+ 562, RT 2.06 (方法10).キラルＳＦＣ＊＊ＲＴ＝１９．２２分。
ピーク４（２２ｍｇ）。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.26 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 4.33 - 4.27 (m, 1H), 3.58 (dd, J = 10.3, 6.6 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 9.9, 7.1 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 10.4, 5.2 Hz, 1H), 3.19 - 3.13 (m, 1H), 3.13 - 3.01 (m, 3H), 2.93 - 2.76 (m, 6H), 2.59 - 2.53 (m, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 2H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.06 - 0.97 (m, 1H), 0.94 - 0.89 (m, 3H), 0.88 - 0.81 (m, 4H), 0.43 - 0.34 (m, 2H), 0.23 - 0.16 (m, 2H). LCMS (M+H)+ 562, RT 2.06 (方法10).キラルＳＦＣ＊ＲＴ＝２５．０５分。
＊＊Ｗａｔｅｒｓ２７９５上で、実行時間４０分を使用するメタノールで溶出するＬｕｘセルロース−４ ４．６×２５０ｍｍ、５μｍカラム、流速０．３ｍＬ／分を使用してキラル分析を行った。
（例２４４）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−シクロプロパンアミド−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−｛３−［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体２８６（１３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を使用し、一般的方法８に従って表題化合物を調製した。得られた残留物を２：１ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解した。溶液をＨＰＬＣ（方法４）により精製して、表題化合物（３６ｍｇ、収率２６％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.22 (s, 1H), 8.50 - 8.47 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.57 - 4.44 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.15 - 2.96 (m, 4H), 2.86 - 2.79 (m, 2H), 2.28 - 2.14 (m, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 0.98 - 0.90 (m, 1H), 0.88 - 0.81 (m, 4H), 0.35 - 0.27 (m, 2H), 0.18 - 0.13 (m, 2H). LCMS (M+H)+ 532, RT 2.12 (方法10) .
（例２４５）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［（３Ｓ）−１−（６−フルオロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体２７８（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸二カリウム（４１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び３，６−ジフルオロピリダジン（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで終夜静置した。混合物を水（１ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、疎水性フリットに通し、ＴＢＭＥ中０〜２５％メタノールの濃度勾配を使用するカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ）により精製して、灰白色の粉体を得た。粉体を、ＤＣＭを使用して摩砕し、濾液を取得して、表題化合物（２０．５ｍｇ、収率３５％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.21 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.64 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.6, 6.8 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 3.79 (dd, J = 11.0, 6.2 Hz, 1H), 3.62 - 3.49 (m, 2H), 3.46 (dd, J = 10.9, 4.0 Hz, 1H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 3.07 - 3.00 (m, 2H), 2.87 - 2.78 (m, 3H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.22 - 2.08 (m, 3H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 0.99 - 0.90 (m, 1H), 0.88 - 0.81 (m, 4H), 0.34 - 0.28 (m, 2H), 0.17 - 0.11 (m, 2H). LCMS (M+H)+ 566, RT 2.61 (方法10).
（例２４６）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［（３Ｓ）−１−ピリミジン−２−イルピロリジン−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体２７８（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３１μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中撹拌溶液に、２−クロロピリミジン（９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で２時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をＴＢＭＥ中０〜２０％メタノールの濃度勾配を使用するカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ）により精製して、表題化合物（２１．５ｍｇ、収率６５％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.22 (s, 1H), 8.31 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.64 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.34 - 4.23 (m, 2H), 3.81 (dd, J = 11.6, 6.2 Hz, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 2H), 3.51 (dd, J = 11.6, 4.1 Hz, 1H), 3.17 - 3.10 (m, 1H), 3.07 - 3.01 (m, 2H), 2.86 - 2.78 (m, 3H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.20 - 2.03 (m, 3H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.00 - 0.91 (m, 1H), 0.89 - 0.80 (m, 4H), 0.37 - 0.28 (m, 2H), 0.21 - 0.10 (m, 2H). LCMS (M+H)+ 548, RT 1.86 (方法10).
（例２４７）
Figure 2021527665
２−メトキシエチル５−アミノ−１−［（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−５−イル］イミダゾール−４−カルボキシラート
２−メトキシエタノール（０．５ｍＬ、６．３７ｍｍｏｌ）を含む圧力管に、水素化ナトリウム（１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を窒素の気流下５分間撹拌した。例１１７（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、溶液になるまで撹拌を続けた。次いで圧力管を密封し、５０℃に４時間加熱した。次いで反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水性相を酢酸エチル（１０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残った固体を逆相カラムクロマトグラフィー（方法４）により精製して、表題化合物（１２ｍｇ、収率２５％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.21 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.10 (s, 2H), 4.38 - 4.27 (m, 1H), 4.27 - 4.22 (m, 2H), 3.61 - 3.55 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.19 - 3.03 (m, 3H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.91 - 2.75 (m, 2H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.06 - 0.95 (m, 1H), 0.92 - 0.78 (m, 4H), 0.42 - 0.35 (m, 2H), 0.23 - 0.17 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 502, RT 2.05分 (方法10).
（例２４８）
Figure 2021527665
２−モルホリン−４−イルエチル５−アミノ−１−［（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−５−イル］イミダゾール−４−カルボキシラート
２−モルホリノエタノール（５００□Ｌ、４．１３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３００□Ｌ）のバイアル中撹拌混合物に、ナトリウム（１５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、完全に溶液になるまで（室温で１時間及び４０℃で１時間）、得られた混合物を窒素の気流下撹拌した。例１１７（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密封し、混合物を５０℃に２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水性相を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残った固体を逆相カラムクロマトグラフィー（方法４）により精製して、表題化合物（１３ｍｇ、収率３６％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.21 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.20 (s, 2H), 4.36 - 4.28 (m, 1H), 4.22 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.59 - 3.55 (m, 4H), 3.18 - 3.08 (m, 2H), 3.08 - 3.03 (m, 1H), 2.99 - 2.90 (m, 1H), 2.90 - 2.76 (m, 2H), 2.59 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.46 - 2.38 (m, 4H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.95 - 1.89 (m, 1H), 1.06 - 0.97 (m, 1H), 0.89 - 0.81 (m, 4H), 0.41 - 0.35 (m, 2H), 0.22 - 0.16 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 557, RT 1.66分 (方法10).
（例２４９）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（３−メチルスルファニルアニリノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体２８７（２７５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ギ酸ヒドラジド（９６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）続いて塩化第二水銀（４３５ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で２．５時間撹拌した。セライトを撹拌混合物に加え、これを酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。次いで混合物をセライトのパッドに通して濾過し、更に酢酸エチルで通して洗浄し、溶媒を真空で蒸発させた。粗製材料をＤＣＭ中０から１０％メタノール濃度勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１１５ｍｇ、収率４２％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.25 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.67 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 4.56 - 4.46 (m, 1H), 3.17 - 3.02 (m, 3H), 2.98 - 2.82 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.31 - 2.13 (m, 2H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.00 - 0.90 (m, 1H), 0.90 - 0.82 (m, 4H), 0.35 - 0.27 (m, 2H), 0.18 - 0.10 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 523, RT 2.93分 (方法10).
（例２５０）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（３−メチルスルホニルアニリノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
例２４９（２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、３−クロロ過安息香酸（１０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した。更なる量の３−クロロ過安息香酸（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌を続けた。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（方法４）により精製して、表題化合物（２．３ｍｇ、収率１０％）を得た。δH (500 MHz, メタノール-d4) 8.42 (s, 1H), 8.04 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 4.65 - 4.57 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 3.13 (s, 4H), 3.10 - 3.03 (m, 1H), 3.03 - 2.88 (m, 2H), 2.39 - 2.33 (m, 2H), 1.84 - 1.77 (m, 1H), 1.05 - 0.97 (m, 3H), 0.97 - 0.91 (m, 2H), 0.43 - 0.38 (m, 2H), 0.22 - 0.17 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 555, RT 2.58分 (方法10).
（例２５１）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（３−メチルスルフィニルアニリノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
例２４９（８８ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、３−クロロ過安息香酸（３８ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で４５分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水性層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で更に抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料をＤＣＭ中０から１０％メタノール濃度勾配を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６５ｍｇ、収率６８％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.25 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.93 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 1H), 7.67 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.60 - 4.48 (m, 1H), 3.18 - 3.10 (m, 2H), 3.09 - 3.01 (m, 1H), 2.99 - 2.90 (m, 1H), 2.90 - 2.83 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 0.99 - 0.91 (m, 1H), 0.90 - 0.81 (m, 4H), 0.29 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 0.18 - 0.09 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 539, RT 2.29分 (方法10).
（例２５２）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［３−（メチルスルホンイミドイル）アニリノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体２９２（２５５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４．３ｍＬ）中溶液に、ギ酸ヒドラジド（８２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）続いて塩化第二水銀（３７１ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を９０℃で終夜撹拌した。セライトを撹拌混合物に加え、これを酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。次いで混合物をセライトのパッドに通して濾過し、更に酢酸エチルで通して洗浄し、溶媒を真空で蒸発させた。粗製材料を逆相カラムクロマトグラフィー（方法４）により精製して、表題化合物（ギ酸塩）（５５ｍｇ、収率２０％）を得た。δH (250 MHz, DMSO-d6) 11.25 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.20 - 8.11 (m, 2H), 8.00 - 7.93 (m, 1H), 7.69 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.38 (m, 2H), 4.63 - 4.46 (m, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.16 - 3.05 (m, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.00 - 2.93 (m, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 2.35 - 2.14 (m, 2H), 2.00 - 1.84 (m, 1H), 1.03 - 0.89 (m, 1H), 0.89 - 0.80 (m, 4H), 0.36 - 0.26 (m, 2H), 0.19 - 0.10 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 554, RT 2.15分 (方法10).
（例２５３及び２５４）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［３−［（Ｓ）−メチルスルホンイミドイル］アニリノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［３−［（Ｒ）−メチルスルホンイミドイル］アニリノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
キラルクロマトグラフィー（７ｍＬ／分でアミロース−２ ２５ｃｍを用いるエタノール＋０．２％ＤＥＡ）により例２５２（４５ｍｇ）の２つのジアステレオマーを分離することにより、表題化合物を得た。分離した後、各試料をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、次いでブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を相分離器に通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル：水（１：１）に溶解し、凍結乾燥して、最終化合物を得た：
異性体１（ピーク１、１１．５ｍｇ）。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.25 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.16 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 1H), 7.69 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 4.62 - 4.46 (m, 1H), 4.09 (br s, 1H), 3.18 - 3.10 (m, 2H), 3.10 - 3.04 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 3.00 - 2.91 (m, 1H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 1.01 - 0.93 (m, 1H), 0.92 - 0.82 (m, 4H), 0.38 - 0.26 (m, 2H), 0.21 - 0.10 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 554, RT 2.15分 (方法10).キラルＬＣ＊ＲＴ＝９．９９分。
異性体２（ピーク２、１４ｍｇ）。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.24 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.16 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 1H), 7.69 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 1H), 4.61 - 4.50 (m, 1H), 3.18 - 3.11 (m, 2H), 3.10 - 3.06 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 1.96 - 1.89 (m, 1H), 1.00 - 0.91 (m, 1H), 0.89 - 0.81 (m, 4H), 0.35 - 0.26 (m, 2H), 0.20 - 0.09 (m, 2H), NHプロトンが不明. LCMS [M+H]+ 554, RT 2.17分 (方法10).キラルＬＣ＊ＲＴ＝１５．７０分。
＊Ｗａｔｅｒｓ２７９５上で、エタノール＋０．２％ＤＥＡで溶出するアミロース−２（４．６×２５０ｍｍ ５μｍ）カラム、流速０．５ｍＬ／分、実行時間３０分を使用するキラル分析。
（例２５５）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（６−メチルスルフィニル−２−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体２９８（７６ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、３−クロロ過安息香酸（４０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水性相をＤＣＭ（１０ｍＬ）で更に抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料をＤＣＭ中０から１０％メタノール濃度勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、続いて逆相カラムクロマトグラフィー（方法４）により精製した。試料を凍結乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た（５．７ｍｇ、収率７％）。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.11 (s, 1H), 9.81 - 9.70 (m, 1H), 8.60 - 8.51 (m, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 1H), 4.52 - 4.36 (m, 1H), 3.16 - 3.04 (m, 3H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.86 - 2.73 (m, 2H), 2.72 - 2.69 (m, 3H), 2.29 - 2.10 (m, 3H), 1.48 - 1.39 (m, 1H), 1.39 - 1.32 (m, 1H), 1.02 - 0.91 (m, 3H), 0.90 - 0.84 (m, 1H), 0.83 - 0.74 (m, 1H), 0.36 - 0.28 (m, 2H), 0.19 - 0.11 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 566, RT 2.39分 (方法10).
（例２５６）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（６−メチルスルホニル−２−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（２Ｓ＊）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド［＊又はＲ］
例２５５にて記載した通りに調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した後、キラルクロマトグラフィー（１８ｍＬ／分でＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ２５ｃｍカラムを用いる７０：３０ヘプタン：エタノール）により２つのジアステレオ異性体を分離することにより、表題化合物を得た：
ピーク１（１２．３ｍｇ）。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.13 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.56 - 4.45 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.15 - 3.04 (m, 3H), 3.04 - 2.94 (m, 1H), 2.89 - 2.72 (m, 2H), 2.28 - 2.12 (m, 3H), 1.46 - 1.39 (m, 1H), 1.39 - 1.33 (m, 1H), 1.01 - 0.90 (m, 3H), 0.90 - 0.84 (m, 1H), 0.78 (s, 1H), 0.36 - 0.28 (m, 2H), 0.19 - 0.11 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 582, RT 2.78分 (方法10).キラルＬＣ＊＊ＲＴ＝１４．０２
＊＊Ｗａｔｅｒｓ２７９５上で、７０：３０ヘプタン：エタノールで溶出するＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ（４．６×２５０ｍｍ ５μｍ）カラム、流速１ｍＬ／分、実行時間４０分を使用するキラル分析。
（例２５７）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（８−メトキシ−４−オキソ−５，１０−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ベンゾジアゼピン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
２，２，２−トリフルオロ酢酸（１３３□Ｌ、１．７９ｍｍｏｌ）を、中間体３０４（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．７ｍＬ）中撹拌溶液に加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ＤＣＭ中０〜２０％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３０ｍｇ、収率６１％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.08 (s, 1H), 8.64 (br s, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.53 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.47 (br s, 1H), 6.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 4.41 - 4.31 (m,1H), 3.50 (s, 3H), 3.04 - 2.85 (m, 3H), 2.82 - 2.65 (m, 3H), 2.15 - 1.99 (m, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 1H), 0.87 - 0.78 (m, 1H), 0.74 - 0.66 (m, 4H), 0.23 - 0.11 (m, 2H), 0.05 - -0.05 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 547, RT 2.38分 (方法10).
（例２５８）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（８−メトキシ−５−メチル−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ベンゾジアゼピン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体３０７（４２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）及びナトリウム２−メチルプロパン−２−オラート（２９ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を、乾燥ｔｅｒｔ−ブタノール（０．８４ｍＬ）及びジオキサン（０．４ｍＬ）中に懸濁し、５分間脱気した。ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５．２ｍｇ、６．５５μｍｏｌ）を加え、混合物を密封管中９０℃で１１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌで中和し、ＩＰＡ：ＣＨＣｌ３（１：１、３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固して、粗製物を得た。これをＤＭＳＯに溶解し、ＨＰＬＣ（方法２）により精製して、表題化合物（５．０ｍｇ、収率１４％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.25 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.75 - 7.59 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 4.59 - 4.45 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.18(s, 3H), 3.17 - 3.12 (m, 1H), 3.11 - 3.00 (m, 2H), 2.98 - 2.91 (m, 1H), 2.91 - 2.79 (m, 2H), 2.30 - 2.14 (m, 2H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.03 - 0.92 (m, 1H), 0.92 - 0.76 (m, 4H), 0.38 - 0.24 (m, 2H), 0.21 - 0.08 (m, J =4.9 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ 561, RT 2.50分 (方法10).
（例２５９）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［５−アミノ−４−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−カルボニル］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［［（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド［＊又は１Ｓ，２Ｓ］
ＨＡＴＵ（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、室温で中間体３１３（５５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、（２｛Ｓ｝）−２−メチルピロリジン（２０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５０□Ｌ、０．２９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固して、粗製材料を得た。粗製材料を１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（３７４□Ｌ、１．４９ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で希釈し、水性層をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固し、ＨＰＬＣ（方法２）により精製して、表題化合物（４０ｍｇ、収率７７％）を得た。これをキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、ＣＯ２／ＭｅＯＨ＋０．５％イソプロピルアミン６５／３５、５０ｍＬ／分、４０℃、１００ｂａｒ）により精製して、表題化合物を得た。ピーク１（３．２ｍｇ）。δH (500 MHz, メタノール-d4) 7.25 (s, 1H), 5.01 - 4.92 (m, 1H), 4.48 - 4.33 (m, 1H), 3.75 (br s, 2H), 3.32 - 3.25 (m, 2H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 3.04 - 2.94 (m, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 1H),2.40 - 2.27 (m, 2H), 2.12 - 1.98 (m, 3H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), 1.71 - 1.49 (m, 1H), 1.40 - 1.30 (m, 3H), 1.30 - 1.20 (m, 4H), 1.15 - 1.04 (m, 1H), 0.56 - 0.45 (m, 2H), 0.32 - 0.21 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 529, RT 2.55分 (方法10).キラルＳＦＣ＊＊ＲＴ＝１３．１５分。
＊＊実行時間３０分を使用し、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ（４．６×２５０ｍｍ ５μｍ）カラム、２．４ｍＬ／分、１００Ｂａｒ、６５／３５ＣＯ２／ＭＥＯＨ＋０．５％イソプロピルアミンを使用してキラル分析を行った。
（例２６０）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［５−アミノ−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］イミダゾール−１−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
ＨＡＴＵ（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、室温で中間体３００（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−ピロリジン−３−オール（１０□Ｌ、０．１２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３０□Ｌ、０．１７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌し、水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固して、粗製物を得た。粗製材料をＤＣＭ中０〜２０％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗製材料を得た。これを１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２２２□Ｌ、０．８８９ｍｍｏｌ）で処理し、３時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固し、ＨＰＬＣ（方法１）により精製して、表題化合物（８．０ｍｇ、収率２８％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.20 (s, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.14 (s, 2H), 4.84 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.27 - 4.01 (m, 1H), 4.01 - 3.74 (m, 2H), 3.64 - 3.43 (m, 2H), 3.19 - 3.03 (m,3H), 3.03 - 2.89 (m, 1H), 2.89 - 2.74 (m, 2H), 2.24 - 2.07 (m, 2H), 1.96 - 1.89 (m, 1H), 1.89 - 1.65 (m, 2H), 1.06 - 0.95 (m, 1H), 0.94 - 0.74 (m, 4H), 0.43 - 0.33 (m, 2H), 0.25 - 0.14 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 513, RT 2.00分 (方法10).
（例２６１）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［５−アミノ−４−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−カルボニル］イミダゾール−１−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
ＨＡＴＵ（２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、室温で中間体３００（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、（２｛Ｓ｝）−２−メチルピロリジン（１０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２７□Ｌ、０．１５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固して、粗製物を得た。粗製材料を１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２００□Ｌ、０．８００ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固し、ＤＣＭ中２０％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィー、続いてＨＰＬＣ（方法１）により精製して、表題化合物（１８ｍｇ、収率６７％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.20 (s, 1H), 7.71 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.17 (s, 2H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 4.18 (br s, 1H), 3.96 (br s, 1H), 3.61 - 3.35 (m, 1H), 3.17 - 3.10 (m, 2H), 3.09 - 3.02 (m, 1H),3.02 - 2.91 (m, 1H), 2.91 - 2.71 (m, 2H), 2.23 - 2.06 (m, 2H), 1.98 - 1.83 (m, 3H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.70 - 1.37 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.08 - 0.95 (m, 1H), 0.91 - 0.79 (m, 4H), 0.43 - 0.34 (m, 2H), 0.26- 0.14 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 511, RT 2.71分 (方法10).
（例２６２）
Figure 2021527665
エチル１−［（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］−５−［（２，５−ジメチル−４−ニトロ−ピラゾール−３−イル）アミノ］イミダゾール−４−カルボキシラート
５−クロロ−１，３−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１７９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、例１１７（４００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．３８ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を、室温で乾燥ＤＭＦ（７ｍＬ）中に懸濁した。反応混合物を１００℃で５時間加熱し、次いで室温に冷却した。炭酸セシウムを濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で中和し、次いで酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（方法３）により精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率２２％）を得た。δH (500 MHz, クロロホルム-d) 11.96 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.75 - 4.64 (m, 1H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.38 - 3.22 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.11 - 2.77 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.44 -2.22 (m, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 1H), 1.22 - 1.17 (m, 3H), 1.15 - 1.08 (m, 2H), 1.07 - 0.96 (m, 1H), 0.95 - 0.90 (m, 2H), 0.60 - 0.45 (m, 2H), 0.30 - 0.19 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 611, RT 3.15分 (方法10).
（例２６３）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（２−メチル−３−メチルスルフィニル−アニリノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体３１５（３３ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、３−クロロ過安息香酸（１４ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。減圧下で濃縮し、ＤＣＭ中０〜２０％メタノール濃度勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、続いて逆相ＨＰＬＣ（方法４）により精製して、表題化合物（１４ｍｇ、収率４０％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.27 - 11.09 (m, 1H), 8.51 - 8.43 (m, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.81 - 7.66 (m, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 4.49 - 4.38 (m, 1H), 3.20 - 2.94 (m, 4H), 2.87 - 2.76 (m, 2H), 2.66 - 2.65 (m, 3H), 2.26 - 2.14 (m, 5H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.02 - 0.92 (m, 1H), 0.89 - 0.79 (m, 4H), 0.39 - 0.30 (m, 2H), 0.24 - 0.13 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 553, RT 2.07分 (方法10).
（例２６４）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（２−メチル−３−メチルスルホニル−アニリノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
例２６３（３３ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、３−クロロ過安息香酸（４１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。更に３−クロロ過安息香酸（４１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で更に２０分間撹拌した。減圧下で濃縮し、ＤＣＭ中０〜１０％メタノール濃度勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより最初に、次いでＨＰＬＣ（方法４）により及びＨＰＬＣ（方法２）により最後に精製して、表題化合物（１．５ｍｇ、収率４．２％）を得た。δH (500 MHz, メタノール-d4) 8.42 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 4.58 (s, 1H), 3.32 - 3.25 (m, 2H), 3.23 - 3.16 (m, 4H), 3.12 (dd, J = 15.6, 9.6 Hz, 1H), 3.02 - 2.89 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.42 - 2.34 (m, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.13 - 1.04 (m, 1H), 1.04 - 0.99 (m, 2H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.53 - 0.47 (m, 2H), 0.29 - 0.24 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 569, RT 2.36分 (方法10).
（例２６５）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２−メチル−５−オキサゾール−２−イル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
メタンスルホニルクロリド（７．７□Ｌ、０．１０ｍｍｏｌ）を、０℃で中間体３２２（１８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４２□Ｌ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中撹拌懸濁液に加え、この温度で２０分間撹拌した。更にメタンスルホニルクロリド（７．７□Ｌ、０．１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４２□Ｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。更にメタンスルホニルクロリド（７．７□Ｌ、０．１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４２□Ｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体カルボジイミドを得た。これにギ酸ヒドラジド（８．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール（１ｍＬ）中溶液を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。炭酸ナトリウム（１４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌し、５０℃に１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ：メタノール（９：１、３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、ＤＣＭ中４〜１０％メタノール濃度勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、続いてＨＰＬＣ（方法２）により精製した。次いで残留物をメタノールに溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジ（メタノール続いてメタノール中３．５Ｍアンモニアで溶出）に通した。生成物を含む画分を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ中２〜８％メタノール濃度勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．４ｍｇ、収率１８％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 12.15 (s, 1H, R1), 11.31 - 11.16 (m, 1H), 8.77 (s, 1H, R2), 8.41 (s, 1H, R2), 8.19 (s, 1H, R1), 8.12 (s, 1H, R2), 8.08 (s, 1H, R1), 7.73 (s, 1H), 7.31 (s, 1H, R2), 7.28 (s, 1H, R1), 6.66 (s, 1H, R2), 6.49 (s, 1H, R1), 4.55 - 4.41 (m, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 3H, R2), 3.70 - 3.62 (m, 3H, R1), 3.22 - 3.05 (m, 3H), 3.04 - 2.91 (m, 1H), 2.91 - 2.78 (m, 2H), 2.30 - 2.15 (m, 2H), 1.96 - 1.89 (m, 1H), 1.04 - 0.96 (m, 1H), 0.89 - 0.79 (m, 4H), 0.38 - 0.32 (m, 2H), 0.21 - 0.15 (m, 2H).
１は約２：１回転異性体（Ｒ１及びＲ２）を含んでいる。LCMS [M+H]+ 548, RT 2.45分 (方法10).
（例２６６）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−［［（３Ｓ）−１−アセチルピロリジン−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体２７８（５０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の懸濁液をＤＣＭ（５ｍＬ）中で撹拌し、０℃に冷却した。次いでＤＩＰＥＡ（４８．１□□Ｌ、０．２７ｍｍｏｌ）続いて無水酢酸（７．８□Ｌ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次いで水（１５ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。残留物を水（０．２％水酸化アンモニウム）中５〜９５％アセトニトリル（０．２％水酸化アンモニウム）で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１５ｍｇ、収率３２％）を得た。δH (500 MHz, メタノール-d4) 8.18 (s, 1H, 回転異性体), 8.17 (s, 1H, 回転異性体), 4.46 - 4.28 (m, 2H), 3.93 (dd, J = 11.0, 6.0 Hz, 1H, 回転異性体), 3.77 (dd, J = 12.5, 6.2 Hz, 1H, 回転異性体), 3.72 - 3.43 (m, 3H), 3.31 - 3.15 (m, 3H), 3.05 - 2.84 (m, 3H), 2.41 - 2.32 (m, 1H, 回転異性体), 2.32 - 2.24 (m, 2H及び1H 回転異性体), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 2.07 (s, 3H, 回転異性体), 2.06 (s, 3H, 回転異性体), 1.13 - 1.05 (m, 1H), 1.84 - 1.79 (m, 1H), 1.03 - 0.93 (m, 4H), 0.53 - 0.48 (m, 2H), 0.29 - 0.24 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 512, RT 1.68分 (方法10).
（例２６７）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［（３Ｓ）−１−メチルスルホニルピロリジン−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体２７８（５０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の懸濁液をＤＣＭ（５ｍＬ）中で撹拌し、０℃に冷却した。次いでＤＩＰＥＡ（４８．１□Ｌ、０．２７ｍｍｏｌ）続いてメタンスルホニルメタンスルホナート（１４．４ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１時間撹拌した。次いで室温に加温した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで水（１５ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。残留物を水（０．２％水酸化アンモニウム）中５〜９５％アセトニトリル（０．２％水酸化アンモニウム）で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１６ｍｇ、収率３１％）を得た。δH(500 MHz, メタノール-d4) 8.18 (s, 1H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 10.6, 6.0 Hz, 1H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 3.45 - 3.39 (m, 1H), 3.37 - 3.34 (m, 1H), 3.31 - 3.17 (m, 3H), 3.03 - 2.86 (m, 6H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.33 - 2.25 (m, 2H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 1H), 1.15 - 1.06 (m, 1H), 1.04 - 0.93 (m, 4H), 0.55 - 0.48 (m, 2H), 0.30 - 0.23 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 548, RT 1.90分 (方法10).
（例２６８）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［（３Ｒ）−１−メチルスルホニルピロリジン−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体３２６（５０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の懸濁液をＤＣＭ（５ｍＬ）中で撹拌し、０℃に冷却し、次いでＤＩＰＥＡ（４８．１□ｌ、０．２７ｍｍｏｌ）続いてメタンスルホニルメタンスルホナート（１４．４ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で２時間撹拌し、次いで室温に加温した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで水（１５ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣ（方法４）により精製して、表題化合物（１２ｍｇ、収率２３％）を得た。δH (500 MHz, メタノール-d4) 8.21 (s, 1H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 10.6, 5.9 Hz, 1H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 3.45 - 3.39 (m, 1H), 3.36 (dd, J = 10.6, 4.2 Hz, 1H), 3.32 - 3.17 (m, 3H), 3.07 - 2.84 (m, 6H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.33 - 2.25 (m, 2H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.14 - 1.04 (m, 1H), 1.04 - 0.91 (m, 4H), 0.56 - 0.46 (m, 2H), 0.34 - 0.22 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 548, RT 1.90分 (方法10) .
（例２６９）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２−メチルシクロヘキシル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド＊
＊２−メチルシクロヘキサンアミン基の絶対立体化学は知られていない。
中間体３３０（４９．０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（１５ｍＬ／分でＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ２５ｃｍカラムを用いる２８％メタノール：７２％ＣＯ２を使用）により分離して、表題化合物を４つの可能なジアステレオ異性体の一つとして得た（ピーク３、１２．９ｍｇ、収率１９．６％）。δH (500 MHz, メタノール-d4) 8.10 (s, 1H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 3.89 - 3.81 (m, 1H), 3.31 - 3.27 (m, 1H), 3.24 (dd, J = 15.5, 4.9 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 13.8, 7.0 Hz, 1H), 3.05 - 2.93 (m, 2H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.33 - 2.22 (m, 2H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.71 - 1.54 (m, 5H), 1.51 - 1.37 (m, 2H), 1.15 - 1.05 (m, 1H), 1.04 - 0.99 (m, 2H), 0.99 - 0.92 (m, 5H), 0.53 - 0.48 (m, 2H), 0.29 - 0.25 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 497, RT 2.92分 (方法10).キラルＳＦＣ＊＊ＲＴ＝３４．９１分。
＊＊ＷａｔｅｒｓＴｈａｒ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ−３１００ＭＳ上で、７２：２８ＣＯ２：メタノールで溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ４．６×２５０ｍｍ、５μｍカラム、流速４ｍＬ／分、実行時間５０分を使用するキラル分析。
（例２７０）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（５−オキソピロリジン−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体３３３（１９２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２３１．８μｌ、３．０ｍｍｏｌ）を用い、一般的方法５に従って表題化合物を得た。ＨＰＬＣ（方法４）により精製して、表題化合物（７８ｍｇ、収率４７％）を得た。δH (500 MHz, メタノール-d4) 8.20 (s, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 1H), 4.44 - 4.36 (m, 1H), 3.86 - 3.79 (m, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.30 - 3.14 (m, 3H), 3.05 - 2.79 (m, 4H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.34 - 2.20 (m, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.13 - 1.05 (m, 1H), 1.04 - 0.99 (m, 2H), 0.99 - 0.92 (m, 2H), 0.54 - 0.48 (m, 2H), 0.30 - 0.23 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 484, RT 1.64分 (方法10).
（例２７１）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［（３Ｒ＊）−５−オキソピロリジン−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（＊又はＳ）
例２７０（６５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）をキラルクロマトグラフィー（８ｍＬ／分でセルロース−４ ２５ｃｍカラムを用いる６０：４０エタノール：メタノール）により分離して、表題化合物（１８．３ｍｇ、収率２８％）を得た。δH (500 MHz, メタノール-d4) 8.18 (s, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 4.43 - 4.32 (m, 1H), 3.83 (dd, J = 10.7, 6.8 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H), 3.31 - 3.14 (m, 3H), 3.06 - 2.87 (m, 3H), 2.83 (dd, J =17.3, 8.1 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 17.3, 4.5 Hz, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 1H), 1.14 - 1.04 (m, 1H), 1.04 - 0.99 (m, 2H), 0.99 - 0.92 (m, 2H), 0.55 - 0.47 (m, 2H), 0.29 - 0.23 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 484, RT 1.63分 (方法10).キラルＬＣ＊＊ＲＴ＝６．０３分。
＊＊Ｗａｔｅｒｓ２７９５上で、６０：４０エタノール：メタノールで溶出するセルロース−４（４．６×２５０ｍｍ ５μｍ）カラム、流速１ｍＬ／分、実行時間１０分を使用するキラル分析。
（例２７２）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２−オキソ−４−ピペリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体３３６（１８４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２１０．８μｌ、３．０ｍｍｏｌ）を用い、一般的方法５に従って表題化合物を得た。ＨＰＬＣ（方法４）により精製して、表題化合物（５２ｍｇ、収率３８％）を得た。δH (500 MHz, メタノール-d4) 8.20 (s, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 1H), 4.13 - 3.99 (m, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 3.31 - 3.15 (m, 3H), 3.07 - 2.86 (m, 3H), 2.80 (dd, J = 17.5, 4.6 Hz, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.33 - 2.20 (m, 3H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.14 - 1.06 (m, 1H), 1.03 - 0.99 (m, 2H), 0.98 - 0.94 (m, 2H), 0.55 - 0.48 (m, 2H), 0.30 - 0.24 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 498, RT 1.60分 (方法10).
（例２７３）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−［（１−アセチル−２−メチル−ピロリジン−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体３４０（２６５ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）の懸濁液をＤＣＭ（２０ｍＬ）中で撹拌し、０℃に冷却した。次いでＤＩＰＥＡ（２３６．３□Ｌ、１．３５ｍｍｏｌ）続いて無水酢酸（３８．４□Ｌ、０．４０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次いで水（２５ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ中０から３０％ＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１６９ｍｇ、収率６８％）を得た。δH (500 MHz, メタノール-d4) 8.23 - 8.06 (m, 1H), 4.58 - 4.46 (m, 1H), 4.42 (dt, J = 9.2, 4.3 Hz, 1H), 4.27 - 4.08 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 28.0, 3.6 Hz, 1H), 3.76 - 3.60 (m, 2H), 3.57 - 3.41 (m, 1H), 3.29 -3.12 (m, 3H), 3.05 - 2.80 (m, 3H), 2.28 (tt, J = 14.1, 5.9 Hz, 3H), 2.21 - 2.07 (m, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.81 (td, J = 7.7, 4.3 Hz, 1H), 1.39 - 1.25 (m, 5H), 1.08 - 0.92 (m, 7H), 0.53 - 0.44 (m, 2H), 0.28 - 0.20 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 526, RT 1.76分 (方法10).
（例２７４）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２−メチル−１−メチルスルホニル−ピロリジン−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
＊２−メチル−１−メチルスルホニル−ピロリジン−３−アミン基の絶対立体化学は知られていない。
中間体３４１（１３５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（１５ｍＬ／分で０％メタノール＋０．２％ＤＥＡ：９０％ＣＯ２を用いるＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ２５ｃｍカラム）により分離して、表題化合物を単一の異性体として得た（８．５ｍｇ、収率６％）。δH (500 MHz, メタノール-d4) 8.18 (s, 1H), 4.49 - 4.35 (m, 1H), 4.26 - 4.14 (m, 2H), 3.53 - 3.45 (m, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 3.20 (dd, J = 15.4, 5.1 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 13.8, 7.0 Hz, 1H), 3.03 - 2.98 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.96 - 2.85 (m, 2H), 2.36 - 2.24 (m, 3H), 2.21 - 2.08 (m, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.10 - 1.02 (m, 4H), 1.02 - 0.98 (m, 2H), 0.97 - 0.89 (m, 2H), 0.56 - 0.41 (m, 2H), 0.28 - 0.21 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 562, RT 2.09分 (方法10).キラルＳＦＣ＊＊ＲＴ＝１０．３６分。
＊＊ＷａｔｅｒｓＴｈａｒ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ−３１００ＭＳ上で、３０％メタノール：７０％ＣＯ２で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ ４．６×２５０ｍｍ、５μｍカラム、流速４ｍＬ／分、実行時間３０分を使用するキラル分析。
（例２７５）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［３−（６−メチル−３−ピリジル）シクロブチル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体３４４（１６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１７５．９μｌ、２．２９ｍｍｏｌ）を用い、一般的方法５に従って表題化合物を得た。ＨＰＬＣ（方法４）により精製して、表題化合物（９１ｍｇ、収率７２％）を得た。δH (500 MHz, メタノール-d4) 8.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H, 異性体), 8.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H, 異性体), 8.17 (s, 1H, 異性体), 8.15 (s, 1H, 異性体), 7.83 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H, 異性体), 7.71 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz,1H, 異性体), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H, 異性体), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H, 異性体), 4.50 - 4.40 (m, 1H, 異性体), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 1H, 異性体), 3.74 - 3.66 (m, 1H, 異性体), 3.30 - 3.20 (m, 2H, 1H, 異性体), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 3.05 - 2.86 (m, 4H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.53 (s, 3H, 異性体), 2.50 (s, 3H, 異性体), 2.37 - 2.22 (m, 2H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 1.86 - 1.76 (m, 1H), 1.13 - 1.03 (m, 1H), 1.02 - 0.91 (m, 4H), 0.52 - 0.43 (m, 2H), 0.31 - 0.18 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 546, RT 1.38分 (方法10).
（例２７６及び２７７）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［３−（６−メチル−３−ピリジル）シクロブチル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド．
＊単離した異性体の両方中の３−（６−メチル−３−ピリジル）シクロブタンアミン基の絶対立体化学は知られていない。
例２７５（４９．０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）をキラル液体クロマトグラフィー（１８ｍＬ／分でＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ２５ｃｍカラムを使用する８５：１５ヘプタン：エタノールで溶出）により分離して、４つの可能なジアステレオ異性体のうちの２つを得た。
異性体１（ピーク１、７．５ｍｇ、収率１５％）。δH 500 MHz, メタノール-d4) 8.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 1H), 4.27 - 4.14 (m, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 3H), 3.15 (dd, J = 13.8, 7.0 Hz, 1H), 3.03 - 2.84 (m, 5H), 2.48 (s, 3H), 2.34 - 2.24 (m, 2H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.10 - 1.03 (m, 1H), 1.04 - 0.98 (m, 2H), 0.97 - 0.92 (m, 2H), 0.51 - 0.43 (m, 2H), 0.27 - 0.19 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 546, RT 1.37分 (方法10).キラルＬＣ＊＊ＲＴ＝２６．２３分。
異性体２（ピーク２、８．７ｍｇ、収率１８％）。δH (500 MHz, メタノール-d4) 8.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.46 - 4.39 (m, 1H), 4.38 - 4.32 (m, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 3.16 (dd, J = 13.8, 7.0 Hz, 1H), 3.04 - 2.94 (m, 2H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.11 - 1.05 (m, 1H), 1.02 - 0.97 (m, 2H), 0.97 - 0.93 (m, 2H), 0.53 - 0.45 (m, 2H), 0.31 - 0.21 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 546, RT 1.40分 (方法10).キラルＬＣ＊＊ＲＴ＝３１．２２分。
＊＊Ｗａｔｅｒｓ２７９５上で、８５：１５ヘプタン：エタノールで溶出するＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ（４．６×２５０ｍｍ ５μｍ）カラム、流速１ｍＬ／分、実行時間１２０分を使用するキラル分析。
（例２７８）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−［［（１Ｒ＊）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド［＊又はＳ］
中間体３４９（７５ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）及びｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）メタンアミン塩酸塩（６１ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．０７７ｍＬ、０．４３８ｍｍｏｌ）及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチリデン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（８３ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。ＤＣＭを除去し、混合物をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）に溶解し、４０℃で２時間加熱した。溶媒を除去して、茶色のゴム状物を得た。ヘプタン中０から１００％酢酸エチル濃度勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ラセミ体化合物（６０ｍｇ、純度８６％、収率５９％）を得た。このラセミ体をＳＦＣ条件（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、ＣＯ２／（ＭｅＯＨ＋０．５％ＩＰＡ）７０／３０、７０ｇ／分、４０℃、１００ｂａｒ）を使用して分離して、表題化合物（１３．８ｍｇ、収率２５％）を得た。δH (500 MHz, メタノール-d4) 8.22 (2 x s, 2H), 6.62 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.15 (p, J = 6.0 Hz, 0.5H), 5.03 (q, J = 5.9 Hz, 0.5H), 4.60 - 4.47 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.51 - 3.41 (m, 1H), 3.38 - 3.32 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.07 - 2.87 (m, 3H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.34 (tt, J = 12.3, 5.5 Hz, 2H), 2.30 - 2.16 (m, 4H), 2.10 (dt, J = 13.6, 6.9 Hz, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 599, RT 2.89分 (方法10).キラルＳＦＣ＊＊ＲＴ＝５．４７分。
＊＊Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（２５０ｍｍ×４．６５μｍ）カラム、７０／３０％ＣＯ２（ＭｅＯＨ＋０．５％イソプロピルアミン）、２．４ｍＬ／分、１００Ｂａｒ、４０℃、ＳＦＣ ＢＥＲＧＥＲ。
（例２７９）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−［［（１Ｒ＊）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（＊又はＳ）
中間体３５３（４２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）及びｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブタンアミン塩酸塩（３０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．０４２ｍＬ、０．２３８ｍｍｏｌ）及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチリデン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（４５ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。ＤＣＭを除去し、混合物をアセトニトリル（３ｍＬ）中に懸濁し、７５℃で２時間加熱した。溶媒を除去して、茶色の油状物を得た。ＨＰＬＣ（方法４）により精製して、ラセミ体生成物を白色の固体として得た（２６ｍｇ、収率５３％）。ラセミ体化合物をキラルＳＦＣにより分離して、表題化合物（６ｍｇ、収率２４％）を得た。δH (400 MHz, メタノール-d4) 8.29 (s, 1H), 6.89 (t, J = 73.7 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.17 (dtt, J = 56.5, 6.5, 3.4 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 8.3, 6.1 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.27 (s, 1H), 2.97 (ddd, J = 32.4, 16.1, 7.7 Hz, 3H), 2.88 - 2.74 (m, 1H), 2.70 - 2.51 (m, 2H), 2.50 - 2.24 (m, 4H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 1.97 - 1.82 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 601, RT 1.53分 (方法26).キラルＳＦＣ＊＊ＲＴ＝２．９２分。
＊＊Ｃｈｉｒａｌ ＡｒｔセルロースＳＪカラムを使用し、２５から４０％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）濃度勾配で溶出する、キラル分析方法を用いるキラルＳＦＣ方法１を使用した
（例２８０）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−［［（１Ｒ＊）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド［＊又はＳ］
中間体３５３（４１ｍｇ、０．０７７４ｍｍｏｌ）及びｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）メタンアミン塩酸塩（３２ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．０４１ｍＬ、０．２３２ｍｍｏｌ）及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチリデン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（４４ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。ＤＣＭを除去し、混合物をアセトニトリル（３ｍＬ）中に懸濁し、７５℃で２時間加熱した。溶媒を除去して、茶色の油状物を得た。ヘプタン中０から１００％酢酸エチル濃度勾配次いでＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ濃度勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ラセミ体化合物を白色の固体として得た（２０ｍｇ、純度９５％、収率４８％）。ラセミ体化合物をキラルＳＦＣにより分離して、表題化合物（４ｍｇ、収率２０％）を得た。δH (400 MHz, メタノール-d4) 8.32 (s, 1H), 6.88 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.09 (dp, J = 55.8, 6.1 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.51 3.33 (m, 2H), 3.26 (s, 1H), 3.11 - 2.86 (m, 3H), 2.81 (q, J = 10.8 Hz, 1H), 2.57 (ddq, J = 12.7, 8.4, 4.3 Hz, 1H), 2.43 2.25 (m, 3H), 2.25 - 2.12 (m, 3H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 615, RT 1.63分 (方法26).キラルＳＦＣ＊＊ＲＴ＝４．５８分。
＊＊Ｃｈｉｒａｌ ＡｒｔセルロースＳＪカラムを用いるキラルＳＦＣ方法１を使用。
（例２８１）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−［［（１Ｓ＊）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド［＊又はＲ］
中間体３５３（９５ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）及び［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メタンアミン塩酸塩（６８ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．０９４ｍＬ、０．５３８ｍｍｏｌ）及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチリデン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（１０２ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。ＤＣＭを除去し、混合物をＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）に溶解し、５０℃で２時間加熱した。溶媒を除去して、茶色のゴム状物を得た。ヘプタン中０から１００％酢酸エチル濃度勾配次いでＥｔＯＡｃ中０〜５％ＭｅＯＨ濃度勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ラセミ体化合物（７０ｍｇ、収率６３％）を得た。ラセミ体化合物をＳＦＣ条件（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、５μｍ ２５０×３０ｍｍ、ＣＯ２／（ＭｅＯＨ＋０．５％イソプロピルアミン）７０／３０、７０ｇ／分、４０℃、１００ｂａｒ）を使用して分離して、表題化合物（３２ｍｇ、収率４７％）を得た。δH (500 MHz, メタノール-d4) 8.18 (s, 1H), 6.89 (t, J = 73.9 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.76 (td, J = 6.0, 2.6 Hz)及び4.63 (td, J = 6.0, 2.6 Hz, 合計1H), 4.54 (dt, J = 8.9, 4.2 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 13.8, 6.3 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 3.10 - 2.86 (m, 3H), 2.86 - 2.74 (m, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 2H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 1.97 - 1.80 (m, 1H), 1.25 (dd, J = 18.7, 6.8 Hz, 2H), 0.90 - 0.69 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 601, RT 2.78分 (方法10).キラルＳＦＣ＊ＲＴ＝１８．０分。
＊ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）カラム、７０／３０％ＣＯ２／（ＭｅＯＨ＋０．５％イソプロピルアミン）２．４ｍＬ／分、１００Ｂａｒ ４０℃、ＳＦＣ Ｂｅｒｇｅｒ。
（例２８２及び２８３）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−［（２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル）アミノ］−Ｎ−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
＊注意：何れのジフルオロシクロプロパン部位での絶対立体化学は知られていない
（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メタンアミン塩酸塩（８４ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）及び中間体３４９（１００ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−プロパン−２−アミン（０．１０ｍＬ、０．５８４ｍｍｏｌ）及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチリデン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（１１１ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で５０分間撹拌した。ＤＣＭを除去し、混合物をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）に溶解し、４０℃で２時間加熱した。反応物を室温で更に１８時間撹拌した。１０〜５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏから１００％ＣＨ３ＣＮ［０．１％ギ酸含有］の濃度勾配で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を異性体の混合物として得た（５６ｍｇ、収率４７％）。混合物をＳＦＣ条件（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ及びＩＣ、５μｍ ２５０×３０ｍｍ、ＣＯ２／ＭｅＯＨ＋０．５％イソプロピルアミン８５／１５又は７０／３０、流速：７０ｇ／分、４０℃、１００ｂａｒ）を使用して分離して、４つの可能な異性体のうちの２つを得た。
異性体１（５．４ｍｇ、収率１０％）。δH (500 MHz, メタノール-d4) 8.09 (s, 1H), 6.62 (t, J = 55.1 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.63 - 4.49 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.56 - 3.40 (m, 2H), 3.12 - 2.77 (m, 4H), 2.40 - 2.27 (m, 2H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 1H), 1.55 - 1.41 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 603, RT 2.82分 (方法10).キラルＳＦＣ＊＊ＲＴ＝７．８３分。
異性体２（６ｍｇ、収率１１％）。δH (500 MHz, メタノール-d4) 8.19 (s, 1H), 6.62 (t, J = 55.1 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.62 - 4.50 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.69 - 3.51 (m, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 3.11 - 2.74 (m, 4H), 2.39 - 2.30 (m, 2H), 2.13 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.78 (m, 1H), 1.48 (tdd, J = 12.1, 7.8, 4.5 Hz, 1H). LCMS [M+H]+ 603, RT 2.82分 (方法10).キラルＳＦＣ＊＊ＲＴ＝６．８１分。
＊＊Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（２５０ｍｍ×４．６）５μｍ、７０／３０％ＣＯ２（ＭｅＯＨ＋０．５％イソプロピルアミン）２．４ｍＬ／分、１００Ｂａｒ、４０℃、ＳＦＣ ＢＥＲＧＥＲ。
（例２８４）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−［［（１Ｓ＊）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド［＊又はＲ］
中間体３４９（９９ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）及び［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メタンアミン塩酸塩（７３ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ、０．５７８ｍｍｏｌ）及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチリデン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（１１０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。ＤＣＭを除去し、混合物をＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）に溶解し、５０℃で２時間加熱した。溶媒を除去して、茶色のゴム状物を得た。ＥｔＯＡｃ中０から５％ＭｅＯＨ濃度勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ラセミ体化合物（６５ｍｇ、収率５５％）を得た。ラセミ体化合物をＳＦＣ条件（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、５μｍ ２５０×３０ｍｍ、ＣＯ２／（ＭｅＯＨ＋０．５％イソプロピルアミン）７０／３０、７０ｇ／分、４０℃、１００ｂａｒ）を使用して分離して、表題化合物（２７．４ｍｇ、収率４０％）を得た。δH (500 MHz, メタノール-d4) 8.19 (s, 1H), 6.62 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.76 (td, J = 5.9, 2.6 Hz)及び4.63 (td, J = 6.0, 2.6 Hz, 合計1H), 4.60 - 4.49 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.66 (dd, J = 13.0, 6.9 Hz, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 3.29 - 3.26 (m, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 3.01 - 2.86 (m, 2H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 0.87 - 0.67 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 585, RT 2.67分 (方法10).キラルＳＦＣ＊＊ＲＴ＝１２．９分。
＊＊分析的キラル分析：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ×４．６）５μｍ、７０／３０％ＣＯ２／（ＭｅＯＨ＋０．５％イソプロピルアミン）２．４ｍＬ／分、１００Ｂａｒ、４０℃、ＳＦＣ Ｂｅｒｇｅｒ
（例２８５）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−［［（３Ｓ＊）−１−ベンゾイル−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド［＊又はＲ］
中間体３５６（６９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）及びＤＭＦ（０．２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）及び塩化ベンゾイル（０．０１ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２０分間撹拌した。溶媒を除去して、淡い茶色の油状物を得た。ＤＣＭ中０から１０％ＭｅＯＨ濃度勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ラセミ体化合物（５８ｍｇ、収率７０％）を得た。２つのジアステレオ異性体を逆相キラルクロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅカラム１００×１９ｍｍ、５μｍ、２７．５分かけて水中０．２％ＮＨ４ＯＨを含む５〜９５％ＣＨ３ＣＮ）により分離して、表題化合物（１５．４ｍｇ、収率３０％）を得た。δH (500 MHz, クロロホルム-d) 11.89 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.51 - 7.32 (m, 5H), 5.97 - 5.60 (2 x m, 1H, 回転異性体), 5.04 - 4.48 (m, 2H, 回転異性体), 4.35 - 3.79 (m, 4H, 回転異性体), 3.77 - 3.46 (m, 1H), 3.39 - 3.09 (m, 3H), 2.95 - 2.76 (m, 3H), 2.35 - 2.11 (m, 2H), 1.65 (tt, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 1.14 - 1.06 (m, 2H), 1.06 - 0.93 (m, 1H), 0.94 - 0.76 (m, 2H), 0.58 - 0.42 (m, 2H), 0.22 (d, J = 4.8 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ 610, RT 2.61分 (方法10).
（例２８６）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−［（１−アセチル−４−ピペリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体３６０（４１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）及びＤＭＦ（０．２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．０１ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０分間撹拌した。ＤＣＭを除去して、油状物を得た。ＤＣＭ中０から１０％ＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ３濃度勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４１ｍｇ、収率８９％）を得た。δH (500 MHz, メタノール-d4) 8.12 (s, 1H), 4.51 - 4.43 (m, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 1H), 4.00 - 3.88 (m, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 3.30 - 3.13 (m, 4H), 3.03 - 2.92 (m, 2H), 2.92 - 2.78 (m, 2H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 4H), 1.87 - 1.75 (m, 1H), 1.55 - 1.36 (m, 2H), 1.13 - 1.03 (m, 1H), 1.03 - 0.90 (m, 4H), 0.54 - 0.43 (m, 2H), 0.31 - 0.20 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 526, RT 2.35分 (方法32).
（例２８７）
Figure 2021527665
メチル（３Ｓ）−３−［［４−［（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ］ピロリジン−１−カルボキシラート
中間体２７８（６２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（３５μｌ、０．２ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジメチル（５．６６μｌ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間撹拌した。反応混合物をカラム上に直接加湿装填し、ＤＣＭ中０から１０％ＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ３濃度勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をゴム状物として得た（４０ｍｇ）。ＬＣＭＳは、これが２つの生成物の混合物であることを示した。ＨＰＬＣ（方法４）により更に精製して、表題化合物（２．６ｍｇ、収率７％）を得た。δH (500 MHz, メタノール-d4) 8.16 (s, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 1H), 4.34 - 4.24 (m, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.59 - 3.45 (m, 2H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.28 - 3.14 (m, 3H), 2.99 - 2.84 (m, 3H), 2.31 - 2.22 (m, 3H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.81 (ddd, J = 12.6, 7.9, 4.6 Hz, 1H), 1.07 (ddd, J = 12.5, 7.6, 4.9 Hz, 1H), 0.97 (ddt, J = 23.8, 5.9, 3.8 Hz, 4H), 0.54 - 0.42 (m, 2H), 0.25 (q, J = 4.6 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ 528, RT 2.56分 (方法32).
（例２８８）
Figure 2021527665
（３Ｓ）−３−［［４−［（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ］−Ｎ−エチル−ピロリジン−１−カルボキサミド
中間体２７８（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、次いでイソシアナトメタン（３．９６μｌ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で５分間、次いで室温で１時間撹拌した。溶媒を除去して、茶色の固体を得た。ＤＣＭ中０から２０％ＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ３濃度勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２５ｍｇ、収率６８％）を得た。δH (500 MHz, メタノール-d4) 8.15 (s, 1H), 6.14 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.43 - 4.35 (m, 1H), 4.35 - 4.22 (m, 1H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 3.54 - 3.38 (m, 2H), 3.27 - 3.21 (m, 2H), 3.21 - 3.11 (m, 4H), 3.03 - 2.83 (m, 3H), 2.32 - 2.21 (m, 3H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.86 - 1.76 (m, 1H), 1.14 - 1.03 (m, 4H), 1.03 - 0.90 (m, 4H), 0.55 - 0.43 (m, 2H), 0.28 - 0.18 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 541, RT 2.37分 (方法32).
（例２８９、２９０及び２９１）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−シクロプロパンアミド−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（３−｛［２−（ピリミジン−２−イル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル］アミノ｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体３６４（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１４８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及び２−クロロピリミジン（５８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド［１ｍＬ］に予め溶解した）を導入した。得られた溶液を１１０℃に２時間加温し、真空で濃縮し、残留物をアセトニトリル／水／ＤＭＳＯの混合物（９５：５：５比、３ｍＬ）中に懸濁した。不溶性固体を濾過により除去し、濾液を低ｐＨアキラル分取−ＬＣクロマトグラフィー（方法３）により精製して、表題化合物（ＬＣＭＳ−ＵＶ２１５による純度９３％で１００ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を４つのジアステレオマーの混合物として得た。ジアステレオマーをキラルクロマトグラフィー（１００％メタノールを用いるセルロース４［２５ｃｍカラム］続いて１：１メタノール／エタノールを使用するＣｈｉｒａｌｃｅｌ−ＯＤ［２５ｃｍカラム］）により分離して、４つ全てのジアステレオマー（３つは以下に報告されている）を得た：
例２８９−セルロースカラム上での最初の分離からのピーク２（５．５ｍｇ、収率２％）。δH [500 MHz, d4-メタノール] 8.27 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 6.56 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.43 - 4.35 (m, 1H), 4.20 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 3.51 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 3.23 (dd, J = 15.1, 4.9 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 13.8, 7.0 Hz, 1H), 2.97 (dt, J = 17.5, 9.1 Hz, 2H), 2.87 (td, J = 16.4, 5.1 Hz, 1H), 2.31 - 2.23 (m, 3H), 2.20 (dd, J = 13.3, 7.3 Hz, 1H), 2.01 -1.92 (m, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 3H), 1.11 - 1.04 (m, 1H), 1.01 - 0.97 (m, 2H), 0.97 - 0.93 (m, 2H), 0.51 - 0.46 (m, 2H), 0.24 (q, J = 4.7 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ 602, RT 1.94分 (方法10).キラルＬＣ＊ＲＴ＝３４．１２分。
例２９０−セルロースカラム上での最初の分離からのピーク１及びＣｈｉｒａｌｃｅｌ−ＯＤカラム上でのピーク２（７．１ｍｇ、収率３％）。δH [500, d4-メタノール] 8.29 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 6.57 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 1H), 4.18 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.56 (tt, J = 11.1, 5.5 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.43 (d, J =10.7 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 13.8, 7.1 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 15.3, 5.0 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.95 (dt, J = 15.3, 7.8 Hz, 2H), 2.87 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 4H), 2.00 (tq, J = 9.6, 5.2 Hz, 2H), 1.87 - 1.70 (m, 4H), 1.65 (dd, J = 13.2, 7.4 Hz, 1H), 1.06 (dt, J = 12.0, 6.2 Hz, 1H), 1.01 - 0.90 (m, 4H), 0.47 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 0.23 (q, J = 4.8 Hz, 2H); LCMS [M+H]+ 602, RT 1.94分 (方法10)キラルＬＣ＊＊ＲＴ＝６．４６分。
例２９１ セルロースカラム上での最初の分離からのピーク１及びＣｈｉｒａｌｃｅｌ−ＯＤカラム上でのピーク１（１．１ｍｇ、収率０．５％）。δH [500 MHz, d4-メタノール] 8.29 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 6.58 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.43 - 4.32 (m, 1H), 4.19 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.58 (tq, J = 8.7, 4.1 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 15.1, 5.1 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 13.8, 7.0 Hz, 1H), 2.99 - 2.93 (m, 2H), 2.88 (dt, J = 16.2, 4.5 Hz, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 4H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.87 - 1.70 (m, 4H), 1.66 (dd, J = 13.3, 7.4 Hz, 1H), 1.11 - 1.06 (m, 1H), 1.02 - 0.97 (m, 2H), 0.95 (dt, J = 7.9, 3.0 Hz, 2H), 0.52 - 0.46 (m, 2H), 0.28 - 0.23 (m, 2H); LCMS [M+H]+ 602, RT 1.97分 (方法10).キラルＬＣ＊＊ＲＴ＝５．０２分。
＊Ｗａｔｅｒｓ２７９５上で、メタノールで溶出するセルロース４−４．６×２５０ｍｍ、５μｍカラム、流速０．３ｍＬ／分、実行時間５０分を使用するキラル分析。
＊＊Ｗａｔｅｒｓ２７９５上で、１：１エタノール／メタノールで溶出するＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−４．６×２５０ｍｍ、５μｍカラム、流速１ｍＬ／分、実行時間１５分を使用するキラル分析。
（例２９２及び２９３）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（２９２）及び
（５Ｓ）−５−［３−［［５−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（２９３）
ギ酸ヒドラジド（３３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）中溶液を、それぞれ中間体３７８と３７９との２：１混合物（１２２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に一度で導入した。得られた溶液を室温で６０分間次いで３０℃で６０分間撹拌した。室温に冷却した後、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．６０ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を一度で導入し、反応混合物を４０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、エタノール（４ｍＬ）で濾過ケーキを洗浄した。続いて合わせた濾液を真空で濃縮し、残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。水性相を１：１クロロホルム／イソプロパノール（１０ｍＬ）で抽出した。全ての有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒの浅いベッドに通して濾過した。続いて濾液を真空で濃縮し、残留物をＨＰＬＣ（方法３）により精製して、表題化合物を得た：
例２９２（４．９ｍｇ、収率６％）。δH (500 MHz, d-クロロホルム) 12.11 (s, 1H), 9.92 - 8.40 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.78 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.79 (dtd, J = 64.8, 6.0, 4.3 Hz, 1H), 4.63 (td, J = 10.5, 10.0, 5.5 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.40 (dd, J = 14.7, 5.1 Hz, 1H), 3.33 - 3.21 (m, 2H), 3.00 - 2.78 (m, 3H), 2.35 (ddd, J = 18.4, 9.1, 5.7 Hz, 1H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 2H), 1.30 - 1.20 (m, 1H), 1.02 (dtd, J = 10.3, 7.6, 3.7 Hz, 1H), 0.56 - 0.49 (m, 2H), 0.23 (q, J = 4.8 Hz, 2H); LCMS[M+H]+ 583, RT 2.90分 (方法10).
例２９３（０．５ｍｇ、収率０．５％）。δH (500 MHz, d-クロロホルム) 12.15 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.80 - 5.69 (m, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.89 - 4.72 (m, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.44 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.34 - 3.22 (m, 2H), 3.01 - 2.79 (m, 3H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 1.96 (td, J = 7.2, 3.9 Hz, 1H), 1.93 - 1.87 (m, 1H), 1.31 - 1.21 (m, 1H), 1.08 - 0.97 (m, 1H), 0.56 - 0.49 (m, 2H), 0.24 (q, J = 5.1 Hz, 2H); LCMS [M+H]+ 599/601, RT 2.99分 (方法10).
（例２９４及び２９５）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（２９４）及び
（５Ｓ）−５−［３−［［５−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（２９５）
ギ酸ヒドラジド（３５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）中溶液を、中間体３８２と３８３との混合物（１２１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に一度で導入した。得られた溶液を室温で９０分間撹拌した。１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．５７ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を一度で導入し、反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、次いで残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体を濾取し、水（３ｍＬ）で洗浄した。水（０．１％ギ酸を含む）中５〜９５％アセトニトリル（０．１％ギ酸を含む）で溶出するＨＰＬＣにより固体を精製して、表題化合物を得た：
例２９４（９．７ｍｇ、収率９％）。δH (500 MHz, d-クロロホルム) 11.98 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.79 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.66 - 4.56 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.37 (dd, J = 14.6, 4.8 Hz, 1H), 3.33 - 3.21 (m, 2H), 2.96 - 2.87 (m, 2H), 2.82 (dt, J = 16.8, 5.1 Hz, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 1.67 (td, J = 7.9, 4.0 Hz, 1H), 1.10 (h,J = 4.6 Hz, 2H), 1.03 (dddd, J = 15.1, 12.3, 7.5, 4.9 Hz, 1H), 0.92 (dt, J = 7.8, 3.7 Hz, 2H), 0.56 - 0.49 (m, 2H), 0.23 (q, J = 4.7 Hz, 2H); δF (376 MHz, d-クロロホルム, H-デカップリング) -58.93; LCMS [M+H]+ 565, RT 3.06分 (方法10).
例２９５（３．２ｍｇ、収率３％）。δH (500 MHz, d-クロロホルム) 12.03 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 5.75 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.65 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.41 (dd,J = 14.7, 4.8 Hz, 1H), 3.34 - 3.21 (m, 2H), 2.95 - 2.89 (m, 2H), 2.82 (dt, J = 16.9, 5.4 Hz, 1H), 2.40 - 2.33 (m, 1H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 1.68 (ddd, J = 12.5, 8.0, 4.6 Hz, 1H), 1.12 (ddd, J = 7.0, 4.3, 3.0 Hz, 2H), 1.03 (tt, J = 7.9, 5.1 Hz, 1H), 0.96 - 0.89 (m, 2H), 0.57 - 0.48 (m, 2H), 0.24 (q, J = 4.7 Hz, 2H); δF (376 MHz, d-クロロホルム, H-デカップリング) -27.10; LCMS [M+H]+581/583, RT 3.16分 (方法10).
（例２９６）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−シクロプロパンアミド−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（３−｛［１−メチル−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体３８８（２４０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のメタノール（１６ｍＬ）中溶液に、ギ酸ヒドラジド（１１１ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を導入した。室温で４０分後、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を導入し、溶液を５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を水（８ｍＬ）中に懸濁し、テトラヒドロフランと酢酸エチルとの混合物（１：１、３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過した後、濾液を真空でシリカ上に吸着し、乾燥装填した材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％メタノールを含むジクロロメタン及びメタノール中０〜３％７Ｍアンモニア）により部分的に精製した。フラッシュカラムクロマトグラフィーからの生成物をＨＰＬＣ（方法２）により更に精製して、表題化合物（３５ｍｇ、収率１５％）を得た。δH (500 MHz, d4-メタノール) 8.15 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.62 - 4.53 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.37 - 3.32 (m, 1H), 3.27 (dd, J = 13.8, 7.0 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 13.8, 7.0 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 15.4, 9.2 Hz, 1H), 2.98 (dt, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 2.90 (dt, J = 17.1, 4.6 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.39 - 2.31 (m, 2H), 1.81 (ddd, J = 12.6, 7.9, 4.7 Hz, 1H), 1.12 - 1.02 (m, 1H), 1.02 - 0.97 (m, 2H), 0.94 (ddt, J = 7.5, 4.7, 2.2 Hz, 2H), 0.52 - 0.43 (m, 2H), 0.28 - 0.21 (m, 2H); LCMS [M+H]+563, RT 2.41分 (方法10).
（例２９７）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（５−メトキシ−３−メチル−ピラジン−２−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体３９０（１８０ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下ギ酸ヒドラジド（６３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び塩化第二水銀（１１４ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で３時間撹拌した。追加の塩化第二水銀（１１４ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で更に１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して粗生成物を得、これをＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、層を分離した。水性層をＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離カートリッジに通し、真空で濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２７ｍｇ、収率１５％）を得た。δH (400 MHz, d-クロロホルム) 12.13 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.95 - 5.86 (m, 1H), 4.90 - 4.77 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.56 (dd, J = 14.9, 5.5 Hz, 1H), 3.33 - 3.25 (m, 2H), 3.06 - 2.91 (m, 2H), 2.86 (dt, J = 16.8, 5.2 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 1.71 (tt, J = 8.2, 4.5 Hz, 1H), 1.18 - 1.12 (m, 2H), 1.11 - 0.99 (m, 1H), 0.98 - 0.91 (m, 2H), 0.56 - 0.48 (m, 2H), 0.28 - 0.20 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 523, RT 1.93分 (方法26).
（例２９８）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（５−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
メタンスルホニルクロリド（０．０４２ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を、０℃及び窒素下で中間体３９２（２５５ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．９ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応物を室温に加温しながら０．５時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離カートリッジに通し、真空で濃縮した。この材料をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、ギ酸ヒドラジド（３３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離カートリッジに通し、真空で濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃ次いでＥｔＯＡｃ中０％から２０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（７８ｍｇ、収率３３％）を得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 11.11 (s, 1H), 8.32 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.28 - 4.10 (m, 1H), 3.25 - 3.05 (m, 3H), 2.87 - 2.62 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.20 - 2.06 (m, 1H), 2.01 - 1.81 (m, 2H), 1.08 - 0.93 (m, 1H), 0.92 - 0.75 (m, 4H), 0.42 - 0.31 (m, 2H), 0.24 - 0.12 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 482, RT 2.19分 (方法26).
（例２９９）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−［（５−シアノ−２−メチル−３−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
メタンスルホニルクロリド（０．０４３ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中溶液を、０℃で中間体３９４（２５４ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．０ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応物を０℃で１．５時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離カートリッジに通し、真空で濃縮した。この材料をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、ギ酸ヒドラジド（４５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１．５時間撹拌した。水（１．２ｍＬ）続いて炭酸ナトリウム（１５８ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４５℃で１６時間撹拌した。次いで水（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を真空で濃縮し、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に再度溶解した。最初の水性層及び追加の水（２０ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離カートリッジに通し、真空で濃縮して粗生成物を得、これを、ＨＰＬＣ（方法５）を使用して精製して、表題化合物（１５５ｍｇ、収率６０％）を得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 11.25 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.62 - 4.45 (m, 1H), 3.21 - 2.94 (m, 4H), 2.91 - 2.78 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.35 - 2.13 (m, 2H), 2.00 - 1.86 (m, 1H), 1.05 - 0.91 (m, 1H), 0.91 - 0.76 (m, 4H), 0.39 - 0.26 (m, 2H), 0.22 - 0.10 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 517, RT 1.69分 (方法26).
（例３００）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−［（６−シアノ−２−メチル−３−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
メタンスルホニルクロリド（０．０６８ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中溶液を、０℃で中間体３９６（４２１ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離カートリッジに通し、真空で濃縮した。この材料をＤＭＦ（４．０ｍＬ）に溶解し、ギ酸ヒドラジド（７２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１．５時間撹拌した。水（２ｍＬ）続いて炭酸ナトリウム（２５３ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４５℃で１６時間撹拌した。次いで水（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を真空で濃縮し、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に再度溶解した。最初の水性層及び追加の水（２０ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離カートリッジに通し、真空で濃縮して粗生成物を得、これを、ＨＰＬＣ（方法５）を使用して精製して、表題化合物（１８１ｍｇ、収率４４％）を得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 11.18 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.59 - 4.40 (m, 1H), 3.18 - 2.92 (m, 4H), 2.89 - 2.76 (m, 2H), 2.51 (不明確, s, 3H), 2.34 - 2.09 (m, 2H), 2.00 - 1.81 (m, 1H), 1.00 - 0.89 (m, 1H), 0.89 - 0.77 (m, 4H), 0.40 - 0.25 (m, 2H), 0.21 - 0.10 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 517, RT 1.75分 (方法26).
（例３０１）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（１−メチル−２−オキソ−４−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
メタンスルホニルクロリド（０．０５５ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中溶液を、０℃で及び窒素下中間体３９８（３２０ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．２ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応物を０℃で４５分間撹拌した。反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水性層をＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離カートリッジに通し、真空で濃縮した。この材料にＭｅＯＨ（３．２ｍＬ）、ＭｅＣＮ（３．２ｍＬ）及びギ酸ヒドラジド（４２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間４５分撹拌した。水（１．６ｍＬ）を加え、反応物を室温で更に３０分間撹拌した後、ＤＣＭ（１．６ｍＬ）を加え、次いで室温で更に１時間１５分撹拌した。更にギ酸ヒドラジド（１１６ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で更に１６．５時間撹拌した後、炭酸ナトリウム（２０４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、４５℃で４時間撹拌した。水（２０ｍＬ）及びＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離カートリッジに通し、真空で濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％から２０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（７６ｍｇ、収率２３％）を得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 11.26 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.69 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 4.57 - 4.42 (m, 1H), 3.32 (s, 4H), 3.22 - 2.75 (m, 6H), 2.33 - 2.11 (m, 2H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 1.06 - 0.91 (m, 1H), 0.91 - 0.74 (m, 4H), 0.41 - 0.28 (m, 2H), 0.23 - 0.09 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 508, RT 1.51分 (方法26).
（例３０２）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−［（６−クロロ−２−メチル−３−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
メタンスルホニルクロリド（０．０７３ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中溶液を、０℃で及び窒素下中間体４００（４５９ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７．５ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応物を０℃で４５分間撹拌した。追加のメタンスルホニルクロリド（０．０２３ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で更に１５分間撹拌した後、ギ酸ヒドラジド（１５３ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で更に６時間次いで４０℃で更に１．５時間撹拌した。反応物をＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水性層をＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離カートリッジに通し、真空で濃縮した。この材料にＭｅＯＨ（４．３ｍＬ）、水（２．１ｍＬ）、ＭｅＣＮ（４．３ｍＬ）、ギ酸ヒドラジド（１５３ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３６１ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４５℃で１５時間撹拌した。水（２０ｍＬ）及びＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離カートリッジに通し、真空で濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％から２０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により、続いてシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０％から２０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により更に精製して、表題化合物（１１４ｍｇ、収率２５％）を得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 11.22 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.82 - 7.63 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.60 - 4.38 (m, 1H), 3.21 - 2.91 (m, 4H), 2.91 - 2.77 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.30 - 2.13 (m, 2H), 1.99 - 1.85 (m, 1H), 1.03 - 0.91 (m, 1H), 0.91 - 0.77 (m, 4H), 0.39 - 0.28 (m, 2H), 0.22 - 0.12 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 526, RT 1.95分 (方法26).
（例３０３）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
メタンスルホニルクロリド（０．０４８ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中溶液を、０℃で中間体４０２（３４８ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ、９０質量％）及びトリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．７ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応物を０℃で４５分間撹拌した。追加のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（０．００９ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を０℃で更に２０分間撹拌した後、ギ酸ヒドラジド（１０２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で更に５．５時間撹拌した。反応物をＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水性層をＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離カートリッジに通し、真空で濃縮した。この材料にＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（２５５ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４５℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いで水（２０ｍＬ）及びＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離カートリッジに通し、真空で濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％から２０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により、続いてシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０％から２０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により更に精製して、表題化合物（９７ｍｇ、収率３１％）を得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 11.19 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.64 - 4.42 (m, 1H), 3.19 - 2.91 (m, 4H), 2.91 - 2.77 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.35 - 2.10 (m, 2H), 1.98 - 1.82 (m, 1H), 1.01 - 0.89 (m, 1H), 0.91 - 0.78 (m, 4H), 0.37 - 0.24 (m, 2H), 0.22 - 0.10 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 560, RT 2.20分 (方法26).
（例３０４）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（３−メチルピリダジン−４−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
メタンスルホニルクロリド（０．０２７ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を、０℃で及び窒素下中間体４０４（１５２ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．２ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応物を０℃で１５分間次いで室温で更に１．５時間撹拌した。ギ酸ヒドラジド（５７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液として加えた。反応物を室温で１時間撹拌した後、追加のギ酸ヒドラジド（５７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で更に２時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジに通し、真空で濃縮した。この材料にＤＭＦ（０．５ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（７３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４５℃で１５．５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いで濾過し、フィルターをＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を集め、水（２×２０ｍＬ）、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジに通し、真空で濃縮して、粗生成物を得た。合わせた水洗液も真空で濃縮して、更に粗生成物を得た。合わせた粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％から２０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により、続いてシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０％から４０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により更に精製して、表題化合物（１５ｍｇ、収率１０％）を得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 12.95 (s, 1H), 11.21 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.65 - 4.53 (m, 1H), 3.21 - 2.94 (m, 4H), 2.86 - 2.77 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.23 - 2.15 (m, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 1H), 1.02 - 0.92 (m, 1H), 0.90 - 0.75 (m, 4H), 0.35 - 0.29 (m, 2H), 0.18 - 0.12 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 493, RT 1.68分 (方法26).
（例３０５）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−［（５−クロロ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体４０５（２５８ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．６ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下ギ酸ヒドラジド（９２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び塩化第二水銀（１９０ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌した後、トリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して粗生成物を得、これをＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、層を分離した。水性層をＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離カートリッジに通し、真空で濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％から１０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製した。生成物を含む画分を真空で濃縮し、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、ＱｕａｄｒａＳｉｌ（登録商標）ＭＴＵ（５００ｍｇ）を加え、懸濁液を４０℃で２．５時間撹拌した後、濾過し、ＭｅＯＨ（２×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０％から２０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により更に精製して、表題化合物（１０３ｍｇ、収率３９％）を得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) (0.7:0.3の近似比である2つの互変異性体を含む) 12.07 (s, 0.7H), 11.29 - 11.15 (m, 1H), 8.79 (s, 0.3H), 8.41 (s, 0.3H), 8.21 (s, 0.7H), 7.82 - 7.66 (m, 1H), 6.21 (s, 0.3H), 5.96 (s, 0.7H), 4.53 - 4.34 (m, 1H), 3.63 (s, 0.9H), 3.53 (s, 2.1H), 3.23 - 3.04 (m, 3H), 3.03 - 2.76 (m, 3H), 2.33 - 2.12 (m, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.08 - 0.94 (m, 1H), 0.92 - 0.78 (m, 4H), 0.41 - 0.32 (m, 2H), 0.23 - 0.15 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 515, RT 1.80分 (方法26).
（例３０６）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロパン−１−カルボン酸（１３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．６ｍＬ）中溶液として、続いて２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（０．１４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０質量％溶液）を、０℃で中間体４３６（７２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０４７ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．３ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を１７時間撹拌して、氷浴を溶融させ、反応物を室温に加温した。水（１０ｍＬ）を加え、反応物を更に５分間撹拌した。層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジに通し、真空で濃縮し、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃ次いでＥｔＯＡｃ中０％から２０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により精製して、表題化合物（３４ｍｇ、収率５４％）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) (0.7:0.3の近似比である2つの互変異性体を含む) 12.05 (s, 0.7H), 11.26 (s, 1H), 8.76 (s, 0.3H), 8.41 (s, 0.3H), 8.21 (s, 0.7H), 7.68 (s, 1H), 7.21 (t, J = 74.2 Hz, 0.3H), 7.15 (t, J = 74.2 Hz, 0.7H), 5.92 (s, 0.3H), 5.67 (s, 0.7H), 4.45 (s, 1H), 3.58 (s, 0.9H), 3.50 (s, 2.1H), 3.23 - 3.04 (m, 3H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.92 - 2.76 (m, 2H), 2.29 - 2.13 (m, 2H), 1.94 (td, J = 8.2, 5.3 Hz, 1H), 1.39 - 1.26 (m, 1H), 1.09 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.05 - 0.96 (m, 2H), 0.85 - 0.77 (m, 1H), 0.43 - 0.29 (m, 2H), 0.23 - 0.12 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 561, RT 1.76分 (方法25).
（例３０７）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（３−メチルイソチアゾール−４−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
メタンスルホニルクロリド（０．０７６ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を、０℃で及び窒素下中間体４０７（３９３ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応物を０℃で１時間１０分撹拌した。追加のメタンスルホニルクロリド（０．０１４ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液として加え、反応物を０℃で更に１０分間撹拌した。反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水性層をＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離カートリッジに通し、真空で濃縮した。この材料にＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）、ＭｅＣＮ（４．５ｍＬ）及びギ酸ヒドラジド（８１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、ＤＭＦ（２．２ｍＬ）を加え、反応物を室温で更に１．５時間撹拌した。水（２．２ｍＬ）続いて炭酸ナトリウム（２８４ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４５℃で１６時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に再度溶解した。水（２０ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離カートリッジに通し、真空で濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％から２０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により、続いてシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０％から４０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により、次いでＨＰＬＣ（方法５）により更に精製して、表題化合物（３２ｍｇ、収率８％）を得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 11.25 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.73 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.64 - 4.50 (m, 1H), 3.23 - 2.91 (m, 4H), 2.91 - 2.78 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.31 - 2.14 (m, 2H), 1.94 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 1.06 - 0.92 (m, 1H), 0.91 - 0.78 (m, 4H), 0.42 - 0.27 (m, 2H), 0.23 - 0.10 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 498, RT 1.79分 (方法26).
（例３０８）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（３−メチルイソオキサゾール−４−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体４０９（３１３ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ、９３質量％）のＤＭＦ（４．３ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下ギ酸ヒドラジド［６２４−８４−０］（１１１ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及び塩化第二水銀［７４８７−９４−７］（２０１ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌した後、トリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で４．５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して粗生成物を得、これをＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、層を分離した。水性層をＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離カートリッジに通し、真空で濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ（６ｍＬ）及びＭｅＣＮ（３ｍＬ）に溶解し、ＱｕａｄｒａＳｉｌ（登録商標）ＭＴＵ（６００ｍｇ）を加え、懸濁液を４０℃で４．５時間撹拌した後、濾過し、ＭｅＯＨ（２×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％から２０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により、続いてシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０％から２０％ＭｅＯＨでの濃度勾配溶出）により、次いでＳＦＣにより精製して、表題化合物（８３ｍｇ、収率２８％）を得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 11.26 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.62 - 4.48 (m, 1H), 3.21 - 3.03 (m, J = 6.3 Hz, 3H), 3.03 - 2.79 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.26 - 2.13 (m, 2H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.06 - 0.95 (m, 1H), 0.92 - 0.80 (m, 4H), 0.40 - 0.29 (m, 2H), 0.23 - 0.13 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 482, RT 1.64分 (方法26).
（例３０９）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体４１５（１６０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．９ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でメタンスルホニルクロリド（３６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器に通し、真空で濃縮した。粗製材料をＤＭＦ（１．４ｍＬ）に溶解し、ギ酸ヒドラジド（１９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．７１ｍＬ）及びＮａ２ＣＯ３（９１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×６０ｍＬ）で洗浄し、相分離器に通し、真空で濃縮した。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー［メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％）］により、続いてＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（３３ｍｇ、収率２９％）を得た。δH (400 MHz, d- DMSO) 11.82 (s, 0.5H), 11.22 (s, 0.5H), 11.18 (s, 0.5H), 8.54 (s, 0.5H), 8.37 (s, 0.5H), 8.15 (s, 0.5H), 7.89 (t, J = 5.8 Hz, 0.5H), 7.86 (t, J = 5.8 Hz, 0.5H), 5.54 (s, 0.5H), 5.36 (s, 0.5H), 4.90 (d, J = 65.1 Hz, 1H), 4.48-4.36 (m, 1H), 3.84-3.80 (m, 2H), 3.48 (s, 1.5H), 3.42 (s, 1.5H), 3.19-3.06 (m, 3H), 2.98-2.79 (m, 3H), 2.66-2.56 (m, 1H), 2.28-2.12 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.30-1.14 (m, 2H), 1.05-0.95 (m, 1H), 0.55-0.50 (m, 2H), 0.39-0.35 (m, 2H), 0.30-0.25 (m, 2H), 0.21-0.17 (m, 2H). LCMS (M+H)+ 569, RT 1.74 (方法25).
（例３１０）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（５−エトキシ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体４２１（１４１ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１１ｍｍｏｌ、０．８０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．８ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でメタンスルホニルクロリド（３３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を相分離器に通し、真空で濃縮した。粗製材料をＤＭＦ（１．４ｍＬ）に溶解し、ギ酸ヒドラジド（１７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間１５分撹拌した。反応混合物に水（０．７ｍＬ）及びＮａ２ＣＯ３（８４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×６０ｍＬ）で洗浄し、相分離器に通し、真空で濃縮した。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％メタノール）により、続いてＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２１ｍｇ、収率１５％）を得た。δH (400 MHz, d- DMSO) 11.82 (s, 0.5H), 11.20 (br. s, 1H), 8.54 (s, 0.5H), 8.37 (s, 0.5H), 8.15 (s, 0.5H), 7.88 (br. s, 1H), 5.54 (s, 0.5H), 5.37 (s, 0.5H), 4.89 (d, J = 65.2 Hz, 1H), 4.46-4.35 (m, 1H), 4.07-4.00 (m, 2H), 3.49 (s, 1.5H), 3.42 (s, 1.5H), 3.18-3.06 (m, 3H), 2.97-2.78 (m, 3H), 2.68-2.53 (m, 1H), 2.27-2.12 (m, 2H), 1.62-1.47 (m, 1H), 1.30-1.20 (m, 4H), 1.05-0.96 (m, 1H), 0.41-0.34 (m, 2H), 0.22-0.16 (m, 2H). LCMS (M-H)- 541, RT 1.59 (方法25)
（例３１１）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（２Ｒ＊）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド［＊又はＳ］
中間体４２６（３５．０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（５０ｍＬ／分でＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ２５ｃｍカラムを使用するＣＯ２：エタノール７５：２５＋０．５％イソプロピルアミンで溶出）により分離して、表題化合物を得た：
ピーク２（７．６ｍｇ、収率２１％）。δH (500 MHz, メタノール-d4) 8.18 (s, 1H), 6.61 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 3.28 - 3.24 (m, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 3.12 - 3.05 (m, 1H), 3.02 - 2.85 (m, 2H), 2.41 - 2.30 (m, 2H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 1.56 - 1.45 (m, 2H), 1.11 - 1.04 (m, 2H), 1.03 - 0.88 (m, 3H), 0.54 - 0.41 (m, 2H), 0.30 - 0.19 (m, 2H. LCMS [M+H]+ 557, RT 2.97分(方法10).キラルＳＦＣ＊＊ＲＴ＝１４．４１分。
＊＊ＳＦＣ Ｂｅｒｇｅｒ上で、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（４．６×２５０ｍｍ ５μｍ）カラム、流速２．４ｍＬ／分、７５：２５％ＣＯ２：（ＥｔＯＨ＋０．５％イソプロピルアミン）で溶出、実行時間２０分を使用するキラル分析。
（例３１２）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体４３２（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ピリジン（３７□Ｌ、０．４６ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルメタンアミン（１６．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中混合物を、０℃で２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（１８４□Ｌ、０．３１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温にゆっくり加温し、１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で希釈した。水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。得られた混合物をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、シクロプロピルメタンアミン（１６ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間加熱した後、溶媒を真空下で除去した。残留物をＨＰＬＣ（方法４）により精製して、表題化合物（３５ｍｇ、収率３９．６％）を得た。δH (500 MHz, メタノール-d4) 8.34及び7.93 (2 x s, 1H, 回転異性体), 6.49及び6.22 (2 x s, 1H, 回転異性体), 5.00 - 4.75 (m, 1H), 4.64 - 4.47 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.40 - 3.32 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 3.12 - 2.80 (m, 3H), 2.42 - 2.28 (m, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.81 - 1.66 (m, 1H), 1.31 - 1.20 (m, 1H), 1.13 - 1.00 (m, 1H), 0.51 - 0.41 (m, 2H), 0.27 - 0.20 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 567, RT 2.86分 (方法10).
（例３１３）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体４３６（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（３．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ピリジン（１５□Ｌ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（４３□Ｌ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（３ｍＬ）を用い、一般的方法６に従って表題化合物を得た。反応持続時間：１６時間。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで水（１５ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下で濃縮した。ＨＰＬＣ（方法４）により精製して、表題化合物（９ｍｇ、収率４３％）を得た。δH (500 MHz, メタノール-d4) 8.31 (br s, 1H), 6.88 (t, J = 73.9 Hz, 1H), 5.77 (br s, 1H), 4.92 - 4.75 (m, 1H), 4.55 - 4.49 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.29 - 3.24 (m, 2H), 3.21 - 3.15 (m, 1H), 3.09 - 2.81 (m, 3H), 2.44 - 2.25 (m, 3H), 1.66 - 1.47 (m, 1H), 1.42 - 1.27 (m, 1H), 1.15 - 0.98 (m, 1H), 0.57 - 0.41 (m, 2H), 0.31 - 0.18 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 565, RT 2.81分 (方法10).
（例３１４）
Figure 2021527665
Ｎ−［（５Ｓ）−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−５−［３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
中間体５４４（９１５．０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（５０ｍＬ／分でＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ５μｍ ２５０×２０ｍｍカラムを使用するＣＯ２／ＥｔＯＨ＋０．５％イソプロピルアミン６０／４０で溶出）により分離して、表題化合物（３１４ｍｇ、収率３４％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.73 (s, 1H, 副回転異性体), 10.47 (s, 1H), 8.44 (s, 1H, 主回転異性体), 8.37 (s, 1H, 主回転異性体), 8.15 (s, 1H, 副回転異性体), 7.98 (s, 1H), 5.93 (s, 1H, 主回転異性体), 5.71 (s, 1H, 副回転異性体), 4.55 - 4.39 (m, 1H), 3.56 (s, 3H, 主回転異性体), 3.48 (s, 3H, 副回転異性体), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 3H), 2.71 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.31 - 2.12 (m, 2H), 2.08 (s, 3H, 主異性体), 2.05 (s, 3H, 副回転異性体), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 0.97 - 0.86 (m, 4H), 0.83 - 0.70 (m, 1H), 0.41 - 0.32 (m, 2H), 0.12 - 0.03 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 531, RT 2.32分 (方法10).キラルＳＦＣ＊ＲＴ＝３．０分。
＊ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（４．６×２５０ｍｍ ５μｍ）カラム、流速２．４ｍＬ／分、６０／４０％ＣＯ２／（ＥｔＯＨ＋０．５％イソプロピルアミン）で溶出、実行時間１０分を使用するキラル分析。
（例３１５）
Figure 2021527665
エチル５−アミノ−１−［（５Ｓ＊）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］イミダゾール−４−カルボキシラート（＊又はＲ）
中間体５４５（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（５０ｍＬ／分でＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ５μｍ ２５０×２０ｍｍカラムを使用するＣＯ２／ＥｔＯＨ＋０．５％イソプロピルアミン７０／３０で溶出）により分離して、表題化合物（４．６ｍｇ、収率８％）を得た。δH (500 MHz, メタノール-d4) 7.25 (s, 1H), 4.51 - 4.42 (m, 1H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.44 (dd, J = 16.3, 5.5 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 17.2, 9.2 Hz, 1H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.85 - 2.73 (m, 3H), 2.34 - 2.23 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.06 - 0.97 (m, 4H), 0.88 - 0.79 (m, 1H), 0.51 - 0.41 (m, 2H), 0.16 - 0.07 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 508, RT 2.43分 (方法10).キラルＳＦＣ＊＊ＲＴ＝３．０９分。
＊＊ＳＦＣ Ｂｅｒｇｅｒ上で、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（４．６×２５０ｍｍ ５μｍ）カラム、流速２．４ｍＬ／分、６０／４０％ＣＯ２／（ＥｔＯＨ＋０．５％イソプロピルアミン）で溶出、実行時間１０分を使用するキラル分析。
（例３１６）
Figure 2021527665
Ｎ−［（５Ｓ＊）−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（＊又はＲ）
中間体４３９（１２７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（５０ｍＬ／分でＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μｍ ２５０×２０ｍｍを使用するＣＯ２／ＩＰＯＨ＋０．５％イソプロピルアミン７０／３０で溶出）により分離して、表題化合物（３６ｍｇ、収率２７％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 12.03 (s, 1H, 主回転異性体), 10.46 (s, 1H), 8.75 (s, 1H, 副回転異性体), 8.24 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.40 - 6.81 (m, 1H), 5.93及び5.67 (2 x s, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 3H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 2.36 - 2.21 (m, 1H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 1.97 - 1.89 (m, 1H), 1.00 - 0.86 (m, 4H), 0.81 - 0.68 (m, 1H), 0.43 - 0.27 (m, 2H), 0.11 - -0.01 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 583, RT 3.03分 (方法10).キラルＳＦＣ＊＊ＲＴ＝６．６分。
＊＊ＳＦＣ Ａｇｉｌｅｎｔ上で、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（４．６×２５０ｍｍ ５μｍ）カラム、流速２．４ｍＬ／分、７０／３０％ＣＯ２／（ＩＰＯＨ＋０．５％イソプロピルアミン）で溶出、実行時間２５分を使用するキラル分析。
（例３１７）
Figure 2021527665
Ｎ−［（５Ｓ＊）−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−５−［３−［（２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（＊又はＲ）
中間体４４２（３１４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（５０ｍＬ／分でＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μｍ ２５０×２１ｍｍを使用するＣＯ２／（イソプロパノール＋０．５％イソプロピルアミン）７０／３０で溶出）により分離して、表題化合物（７３ｍｇ、収率２３％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.81 (s, 1H, 副回転異性体), 10.47 (s, 1H), 8.51 (s, 1H, 主回転異性体), 8.38及び8.18 (2 x s, 1H), 8.04 - 7.88 (m, 1H), 7.30及び7.19 (2 x d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.14及び5.91 (2 x d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.56 - 4.41 (m, 1H), 3.66及び3.57 (2 x s, 3H), 3.41 - 3.33 (m, 1H), 2.91 - 2.79 (m, 3H), 2.75 - 2.67 (m, 2H), 2.32 - 2.11 (m, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 0.99 - 0.87 (m, 4H), 0.82 - 0.70 (m, 1H), 0.42 - 0.31 (m, 2H), 0.14 - -0.02 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 517, RT 2.36分 (方法10).キラルＳＦＣ＊＊ＲＴ＝１４．６分。
＊＊ＳＦＣ Ｂｅｒｇｅｒ上で、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（４．６×２５０ｍｍ ５μｍ）カラム、流速２．４ｍＬ／分、７０／３０％ＣＯ２／（ＩＰＡ＋０．５％イソプロピルアミン）で溶出、実行時間２２分を使用するキラル分析。
（例３１８）
Figure 2021527665
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−３−［ｃｉｓ−（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド
ＭｅＯＨ中１Ｍギ酸ヒドラジド（０．８１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を、中間体４４６（１５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に加え、続いてＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えた。反応物を３０分間撹拌し、次いで１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．８１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を撹拌しながら５０℃に１６時間撹拌した。反応物を冷却し、ＭｅＯＨを除去し、水（１５ｍＬ）を加えた。混合物をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣ（方法４）により精製して、表題化合物（８２ｍｇ、収率４９％）を得た。δH (500 MHz, メタノール-d4) 8.31 (br s, 1H), 6.62 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 6.37 (br s, 1H), 4.96 - 4.78 (m, 1H), 4.76 - 4.61 (m, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.58 - 3.45 (m, 1H), 3.36 - 3.32 (m, 1H), 3.01 - 2.81 (m, 3H), 2.64 - 2.49 (m, 2H), 2.45 - 2.26 (m, 3H), 2.12 - 1.95 (m, 2H), 1.65 - 1.52 (m, 1H), 1.44 - 1.34 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 603, RT 2.90分 (方法10).
（例３１９）
Figure 2021527665
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−３−［ｃｉｓ−（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド
ＭｅＯＨ中１Ｍギ酸ヒドラジド（０．６２ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を、中間体４４８（１４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に加え、続いてＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．６２ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を撹拌しながら５０℃に６時間撹拌した。反応物を冷却し、ＭｅＯＨを除去し、水（１５ｍＬ）を加えた。混合物をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣ（方法４）により精製して、表題化合物（５２ｍｇ、収率４１％）を得た。δH (500 MHz, メタノール-d4) 8.26 (br s, 1H), 6.88 (t, J = 73.0 Hz, 1H), 5.79 (br s, 1H), 4.98 - 4.78 (m, 1H), 4.77 - 4.60 (m, 1H), 4.60 - 4.47 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.55 - 3.44 (m, 1H), 3.35 - 3.32 (m, 1H), 3.00 - 2.82 (m, 3H), 2.64 - 2.51 (m, 2H), 2.44 - 2.27 (m, 3H), 2.12 - 1.92 (m, 2H), 1.65 - 1.52 (m, 1H), 1.44 - 1.34 (m, 1H. LCMS [M+H]+ 619, RT 3.01分 (方法10).
（例３２０）
Figure 2021527665
（１Ｓ＊）−Ｎ−［（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−３−［ｃｉｓ−（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］−２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボキサミド［＊又はＲ］
ＭｅＯＨ中１Ｍギ酸ヒドラジド（１．９７ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を、中間体４５２（３９０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）に加え、続いてＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．９７ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を撹拌しながら５０℃に１６時間撹拌した。反応物を冷却し、ＭｅＯＨを除去し、水（１５ｍＬ）を加えた。混合物をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残留物をヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーにより最初に、次いでＨＰＬＣ（方法４）により精製して、表題化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た（９６ｍｇ、収率２３％）。混合物をキラルＳＦＣにより分離して、表題化合物を単一の異性体として得た（８ｍｇ、収率８％）。δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.92 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.68 - 7.96 (m, 2H), 7.46 - 6.83 (m, 1H), 6.06 - 5.57 (m, 1H), 5.11 (d, J = 56.9 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.64 - 3.46 (m, 3H), 3.35 (dd, J = 16.4, 5.4 Hz, 1H), 3.24 (q, J = 11.3, 10.7 Hz, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 3H), 2.39 - 2.13 (m, 6H), 2.06 (q, J = 9.2 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ 637, RT 1.71分 (方法26).キラルＳＦＣ＊＊ＲＴ＝４．７５分。
＊＊キラルＳＦＣ方法１を使用
（例３２１）
Figure 2021527665
（１Ｓ＊）−Ｎ−［（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−３−［ｃｉｓ−（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］−２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボキサミド［＊又はＲ］
ＭｅＯＨ中１Ｍギ酸ヒドラジド（１．８１ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を中間体４５４（３５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に加え、続いてＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。反応物を３０分間撹拌し、次いで１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．８１ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を撹拌しながら５０℃に１６時間撹拌した。反応物を冷却し、ＭｅＯＨを除去し、水（１５ｍＬ）を加えた。混合物をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残留物をヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーにより最初に精製し、次いでＨＰＬＣ（方法４）により精製して、表題化合物を異性体の混合物として得た（９３ｍｇ、収率２４％）。混合物をキラルＳＦＣにより分離して、表題化合物（１４ｍｇ、収率１５％）を得た。δH (400 MHz, MeOH-d4) 8.19 (s, 1H), 6.62 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 51.9 Hz, 1H), 4.80 - 4.52 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.53 (dd, J = 16.3, 5.3 Hz, 1H), 3.38 - 3.24 (m, 1H), 3.02 - 2.85 (m, 4H), 2.57 (dp, J = 17.5, 6.3 Hz, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 2H), 2.19 - 1.89 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 621, RT 1.65分 (方法26).キラルＳＦＣ＊＊ＲＴ＝４．５２分。
＊＊キラルＳＦＣ方法１を使用
（例３２２）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−Ｎ−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
ＨＡＴＵ（１４９ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）を、室温で中間体４６１（１００ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メタンアミン塩酸塩（７３ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピル−プロパン−２−アミン（１３７□Ｌ、０．７８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、７０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固して、粗製材料を得た。粗製材料をＨＰＬＣ（方法４）により精製して、表題化合物（１０ｍｇ、収率８．８％）を得た。δH (500 MHz, メタノール-d4) 8.19 (s, 1H), 6.89 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.92 - 4.76 (m, 1H), 4.75 - 4.60 (m, 1H), 4.58 - 4.48 (m, 1H), 3.68 - 3.62 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.39 (dd, J = 14.1, 8.0 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 2.98 - 2.83 (m, 2H), 2.40 - 2.28 (m, 3H), 1.60 - 1.47 (m, 1H), 1.41 - 1.31 (m, 1H), 1.31 - 1.15 (m, 1H), 0.87 - 0.68 (m, 2H).
注釈：３Ｈは溶媒と交換した。LCMS [M+H]+ 583, RT 2.72分 (方法10).
（例３２３）
Figure 2021527665
Ｎ−［（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−３−［ｃｉｓ−（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
ギ酸ヒドラジド（２８ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中溶液を、中間体４６６（８５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）に加え、室温で３０分間撹拌し、次いで０．９２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．４６ｍＬ、０．４６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で２０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１、３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固して、粗製材料を得た。粗製材料をＨＰＬＣ（方法２）により精製して、表題化合物（２２ｍｇ、収率４０％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 12.08 (br s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.89 - 8.07 (m, 2H), 6.75 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 6.54 - 6.12 (m, 1H), 4.85 - 4.60 (m, 1H), 4.59 - 4.38 (m, 1H), 3.80 - 3.54 (m, 3H), 3.40 - 3.34 (m,1H), 3.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 2H), 2.81 (dd, J = 16.3, 10.5 Hz, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 2.35 - 2.12 (m, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.95 - 1.90 (m, 1H), 0.98 - 0.86 (m, 4H).
イミダゾール互変異性体約２８％及びＤＭＳＯ−ｄ６からの少量の不純物。LCMS [M+H]+ 585, RT 2.84分 (方法10).
（例３２４）
Figure 2021527665
Ｎ−［（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−３−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
ギ酸ヒドラジド（２１ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール（２ｍＬ）中溶液を、中間体４６９（５５ｍｇ、０．０８８２ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで１Ｍ炭酸ナトリウム（３５３□Ｌ、０．３５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で２０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１、３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固して、粗製材料を得た。これをＨＰＬＣ（方法２）により精製して、表題化合物（１８ｍｇ、収率３５％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 12.05 (br s, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.00 - 7.87 (m, 2H), 7.07 - 6.58 (m, 1H), 6.58 - 6.01 (m, 1H), 5.26 - 5.00 (m, 1H), 4.51 (br s, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 3.64 (br s, 3H), 3.43 - 3.35 (m,1H), 2.93 - 2.84 (m, 2H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.39 - 2.25 (m, 3H), 2.25 - 2.11 (m, 3H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 0.98 - 0.85 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 585, RT 2.85分 (方法10).
（例３２５）
Figure 2021527665
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（５Ｓ）−３−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルファモイル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド
ギ酸ヒドラジド（３０ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中溶液を、室温で中間体４７８（８３％、１１８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）に加え、３０分間撹拌した。反応混合物をメタノール（３ｍＬ）で希釈し、次いで０．９２Ｍ炭酸ナトリウム（０．４９ｍＬ、０．４９４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で９時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中１０％メタノール（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固して、ベージュ色の固体を得た。固体をＨＰＬＣ（方法４）により２回精製して、表題化合物（６０ｍｇ、収率５３％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 12.06 (br s, 1H), 10.48 (br s, 1H), 9.18 - 8.15 (m, 2H), 7.14 (t, J = 72.8 Hz, 1H), 5.68 (br s, 1H), 5.05 - 4.84 (m, 1H), 4.60 - 4.35 (m, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 3.51 (br s, 3H), 3.41 -3.20 (m, 1H; obs), 2.91 - 2.84 (m, 2H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.76 - 2.64 (m, 3H), 2.48 - 2.38 (m, 2H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 1.67 - 1.54 (m, 1H), 1.35 - 1.24 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 637, RT 3.12分 (方法10).
（例３２６）
Figure 2021527665
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（５Ｓ）−３−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルファモイル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド
ギ酸ヒドラジド（３６ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中溶液を、室温で中間体４８０（７７％、１５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に加え、３０分間撹拌した。反応混合物をメタノール（３ｍＬ）で希釈し、次いで０．９２Ｍ炭酸ナトリウム（０．６０ｍＬ、０．５９９ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で９時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＤＣＭ中１０％メタノール（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固して、ベージュ色の固体を得た。固体をＨＰＬＣ（方法４）により２回精製して、表題化合物（３３ｍｇ、収率２６％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 12.08 (br s, 1H), 10.46 (br s, 1H), 9.18 - 8.02 (m, 2H), 6.99 - 6.59 (m, 1H), 6.59 - 6.10 (m, 1H), 5.06 - 4.84 (m, 1H), 4.59 - 4.41 (m, 1H), 3.73 - 3.58 (m, 4H), 3.40-3.16 (m, 1H),2.87 (s, 2H), 2.84 - 2.78 (m, 1H), 2.78 - 2.64 (m, 3H), 2.48 - 2.38 (m, 2H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 1.69 - 1.53 (m, 1H), 1.37 - 1.25 (m, 1H).
注釈：互変異性体１Ｈは溶媒ピーク下で不明瞭であった。LCMS [M+H]+ 621, RT 3.02分 (方法10).
（例３２７）
Figure 2021527665
（１Ｒ＊）−Ｎ−［（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−３−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］−２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド（＊又はＳ）
ギ酸ヒドラジド（９０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中溶液を、室温で中間体４８５（７０％、４２３ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）に加え、３０分間撹拌した。反応混合物をメタノール（３ｍＬ）で希釈し、次いで０．９２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で９時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中１０％メタノール（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物の異性体の混合物（１３５ｍｇ、収率４３％）を得た。混合物をＳＦＣにより分離して、表題化合物（６ｍｇ、収率４％）を得た。δH (400 MHz, MeOH-d4) 11.92 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.76 - 7.98 (m, 2H), 7.12 (td, J = 74.3, 73.8, 28.9 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 103.1 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 56.9 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.55 (d, J = 40.4 Hz, 3H), 3.35 (dd, J = 16.4, 5.4 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 2.35 - 2.14 (m, 6H), 2.06 (q, J = 9.2 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ 637, RT 1.71分 (方法26).キラルＳＦＣ＊＊ＲＴ＝４．５６分。
＊＊キラルＳＦＣ方法１を使用
（例３２８）
Figure 2021527665
（１Ｒ＊）−Ｎ−［（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−３−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］−２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド（＊又はＳ）
ギ酸ヒドラジド（１００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液を、室温で中間体４８７（３２２ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）に加え、３０分間撹拌した。反応混合物をメタノール（１０ｍＬ）で希釈し、次いで０．９２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．７ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で９時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中１０％メタノール（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物の異性体の混合物（１５７ｍｇ、収率４５％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋６２１、ＲＴ２．９０分（方法１０）。混合物をキラルＳＦＣにより分離して、表題化合物（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率１０％）を得た。δH (400 MHz, MeOH-d4) 8.18 (s, 1H), 6.62 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.07 (dtt, J = 56.5, 6.2, 3.1 Hz, 1H), 4.58 (tt, J = 9.8, 5.1 Hz, 1H), 3.97 (dddd, J = 14.2, 8.1, 6.1, 1.7 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.51 (dd, J = 16.3, 5.3 Hz, 1H), 3.04 - 2.87 (m, 4H), 2.49 - 2.17 (m, 6H), 2.12 (dtd, J = 13.6, 7.7, 6.0 Hz, 1H), 1.96 (tdd, J = 11.0, 7.9, 5.2 Hz, 1H). LCMS [M+H]+ 621, RT 1.66分 (方法26).キラルＳＦＣ＊＊ＲＴ＝４．２９分。
＊＊キラルＳＦＣ方法１を使用
（例３２９）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
ギ酸ヒドラジド（７０ｍｇ、１．１５ｍｍｏＬ）のメタノール（２ｍＬ）中溶液を、中間体５０４（１８４ｍｇ、０．３８ｍｍｏＬ）のメタノール（４ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を室温で１時間１５分撹拌した。１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水性相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料をヘプタン中０から１００％酢酸エチル濃度勾配、続いて酢酸エチル中０から２０％メタノール濃度勾配を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＨＰＬＣ（方法４）により更に精製して、表題化合物（１０ｍｇ、収率５％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.16 (s, 1H), 8.82 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.62 - 4.50 (m, 1H), 3.18 - 3.04 (m, 3H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.91 - 2.77 (m, 2H), 2.38 (m, 3H), 2.28 - 2.14 (m, 3H), 1.46 - 1.38 (m, 1H), 1.40 - 1.35 (m, 1H), 1.01 - 0.89 (m, 3H), 0.91 - 0.84 (m, 1H), 0.82 - 0.75 (m, 1H), 0.37 - 0.29 (m, 2H), 0.16 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 524, RT 2.57分 (方法10).
（例３３０）
Figure 2021527665
Ｎ−［（５Ｓ）−３−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルファモイル］−５−［３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
ギ酸ヒドラジド（３４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１ｍＬ）中溶液を、中間体５０８（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の無水メタノール（２ｍＬ）中撹拌溶液に加え、得られた混合物を室温で５０分間撹拌した。１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．５７ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水性相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料をヘプタン中０から１００％酢酸エチル濃度勾配、続いて酢酸エチル中０から２０％メタノール濃度勾配を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。単離した材料をＨＰＬＣ（方法２）により更に精製して、表題化合物（１７ｍｇ、収率１６％）を得た。δH (500 MHz, メタノール-d4) 8.25 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 1H), 3.70 - 3.64 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.49 (dd, J = 15.8, 4.8 Hz, 1H), 2.98 - 2.86 (m, 3H), 2.85 - 2.69 (m, 2H), 2.55 - 2.38 (m, 2H), 2.37 - 2.30 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.08 - 0.96 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 567, RT 2.36分 (方法10)
（例３３１）
Figure 2021527665
Ｎ−［（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−３−［ｃｉｓ−（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
ギ酸ヒドラジド（４５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の無水メタノール（３ｍＬ）中溶液を、中間体５１２（１４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の無水メタノール（４ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で終夜撹拌し、次いで室温で２日間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水性相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料をヘプタン中０から１００％酢酸エチル濃度勾配を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物をＨＰＬＣ（方法４）により更に精製して、表題化合物（４５ｍｇ、収率３０％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.98 (br s, 1H), 10.42 (br s, 1H), 8.95 - 7.62 (m, 2H), 7.15 (t, J = 74.1 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.70 (dp, J = 56.4, 6.8 Hz, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.40 - 3.31 (m, 1H, 水シグナルにより不明確), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 2.89 - 2.83 (m, 2H), 2.80 (dd, J = 16.4, 10.5 Hz, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 2.33 - 2.22 (m, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.05 - 1.89 (m, 3H), 0.97 - 0.85 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 601, RT 2.93分 (方法10)
（例３３２）
Figure 2021527665
Ｎ−［（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−３−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
ギ酸ヒドラジド（２８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の無水メタノール（３ｍＬ）中溶液を、中間体５１６（８８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の無水メタノール（４ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．４７ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で終夜撹拌し、次いで室温で２日間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水性相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料をヘプタン中０から１００％酢酸エチル濃度勾配、続いてＨＰＬＣ（方法４）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３５ｍｇ、収率３７％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 12.05 (br s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.97 - 7.97 (m, 2H), 7.15 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 6.16 - 5.46 (m, 1H), 5.12 (dtt, J = 56.9, 6.4, 3.3 Hz, 1H), 4.57 - 4.37 (m, 1H), 3.98 - 3.77 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.40 - 3.30 (m, 1H, 水シグナルにより不明確), 2.89 - 2.83 (m, 2H), 2.79 (dd, J = 16.3, 10.5 Hz, 1H), 2.34 - 2.23 (m, 3H), 2.23 - 2.10 (m, 3H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 0.99 - 0.84 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 601, RT 2.94分 (方法10)
（例３３３）
Figure 2021527665
Ｎ−［（５Ｓ）−３−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルファモイル］−５−［３−［（５−メトキシ−２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
中間体５１９（９２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ギ酸ヒドラジド（２９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）続いて塩化第二水銀（１３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を９０℃で３時間撹拌した。セライトを撹拌混合物に加え、これを酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。次いで混合物をセライトのパッドに通して濾過し、更に酢酸エチルで通して洗浄し、溶媒を真空で蒸発させた。粗製材料を水（０．１％ギ酸）中１０から１００％アセトニトリル（０．１％ギ酸）の濃度勾配で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６．６ｍｇ、収率７％）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.84 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.70 - 7.97 (m, 2H), 5.77 - 5.26 (m, 1H), 4.62 - 4.34 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 3.54 - 3.37 (m, 4H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.81 - 2.67 (m, 3H), 2.49 - 2.39 (m, 2H, 溶媒により一部不明確), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 0.98 - 0.84 (m, 4H) - 回転異性体が存在. LCMS [M+H]+ 583, RT 2.60分 (方法10)
（例３３４）
Figure 2021527665
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（５Ｓ）−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド
中間体５２２（１３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物に、０℃でメタンスルホニルクロリド（１９□Ｌ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いで更にトリエチルアミン（０．０９６ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）続いてメタンスルホニルクロリド（１９□Ｌ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌を続けた。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、中間体カルボジイミドを淡オレンジ色の固体として得た。ギ酸ヒドラジド（４１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１ｍＬ）中溶液を、カルボジイミド中間体のメタノール（２ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．６９ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で終夜撹拌した。溶媒を真空で減少させ、水溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で処理し、層を分離した。水溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で更に抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の混合物をＨＰＬＣ（方法４）により精製して、表題化合物（４５ｍｇ、収率３３％）を得た。δH (500 MHz, メタノール-d4) 8.19 (s, 1H), 6.62 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.96 - 4.87 (m, 1H), 4.63 - 4.58 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.53 (dd, J = 16.2, 5.3 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 16.7, 9.7 Hz, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 2H), 2.85 - 2.76 (m, 2H), 2.43 - 2.27 (m, 3H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.44 - 1.34 (m, 1H), 0.88 - 0.79 (m, 1H), 0.49 - 0.40 (m, 2H), 0.14 - 0.05 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 585, RT 2.97分 (方法10)
（例３３５）
Figure 2021527665
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（５Ｓ）−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド
中間体５２３（１３７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、０℃でメタンスルホニルクロリド（２０□Ｌ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いで更にトリエチルアミン（０．０９７ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）続いてメタンスルホニルクロリド（２０□Ｌ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌を続けた。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、中間体カルボジイミドを淡オレンジ色の固体として得た。ギ酸ヒドラジド（４２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１ｍＬ）中溶液を、カルボジイミド中間体のメタノール（２ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を窒素下室温で１時間撹拌した。１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．６９ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で終夜撹拌した。溶媒を真空で減少させ、水溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で処理し、層を分離した。水性相を酢酸エチル（２０ｍＬ）で更に抽出し、次いで合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の混合物をＨＰＬＣ（方法４）により精製して、表題化合物（３３ｍｇ、収率２２％）を得た。δH (500 MHz, メタノール-d4) 8.18 (s, 1H), 6.88 (t, J = 73.9 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.96 - 4.86 (m, 1H), 4.60 - 4.56 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.52 (dd, J = 16.2, 5.2 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 17.1, 9.6 Hz, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.84 - 2.75 (m, 2H), 2.43 - 2.27 (m, 3H), 1.65 - 1.53 (m, 1H), 1.43 - 1.35 (m, 1H), 0.88 - 0.79 (m, 1H), 0.48 - 0.39 (m, 2H), 0.15 - 0.05 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 601, RT 3.08分 (方法10).
（例３３６）
Figure 2021527665
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（５Ｓ）−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−５−［３−［（５−メトキシ−２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド
中間体５２４（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、０℃でメタンスルホニルクロリド（１４□Ｌ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いで更にトリエチルアミン（０．０７１ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（１４□Ｌ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌を続けた。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、中間体カルボジイミドを淡オレンジ色の油状物として得た。ギ酸ヒドラジド（３０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１ｍＬ）中溶液を、カルボジイミド中間体に加え、得られた溶液をメタノール（２ｍＬ）で更に希釈し、窒素下室温で１時間撹拌した。１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．５１ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で終夜撹拌した。溶媒を真空で減少させ、水溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で処理し、層を分離した。水性相を酢酸エチル（２０ｍＬ）で更に抽出し、次いで合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の混合物をＨＰＬＣ（方法４）により精製して、表題化合物（１７ｍｇ、収率１７％）を得た。δH (400 MHz, メタノール-d4) 8.22 (br s, 1H), 4.96 - 4.90 (m, 1H, 溶媒により一部不明確), 4.55 - 4.49 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.51 (dd, J = 16.5, 5.6 Hz, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.80 (dd, J = 7.0, 1.4 Hz, 2H), 2.45 - 2.26 (m, 3H), 1.68 - 1.51 (m, 1H), 1.45 - 1.32 (m, 1H), 0.90 - 0.76 (m, 1H), 0.50 - 0.36 (m, 2H), 0.10 (dt, J = 4.9, 2.0 Hz, 2H), 3つの交換可能なプロトン+1つの芳香族プロトンが不明. LCMS [M+H]+ 565, RT 2.59分 (方法10)
（例３３７）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（５−メトキシ−２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体５２６（９０％、６３１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４７ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４ｍＬ）中混合物に、０℃でメタンスルホニルクロリド（０．１０ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で１０分間撹拌した。追加量のメタンスルホニルクロリド（０．０２２ｍＬ、０．２８２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を更に２０分間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を除去して、中間体カルボジイミドを黄色の油状物として得た。油状物をギ酸ヒドラジド（２０４ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に溶解し、次いでＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で希釈した。反応物を１０分間撹拌した。更なる量のＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中のギ酸ヒドラジド（１００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を更に１０分間撹拌した。１Ｍ炭酸ナトリウム（３．４ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）を溶液に加え、次いでこれを４０℃で２１時間加熱した。溶媒を除去し、残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を除去した。ＤＣＭ中０から１０％メタノール濃度勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、表題化合物（３１６ｍｇ、収率４９％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.83 (s, 0.5H, 回転異性体), 11.24 (s, 0.5H, 回転異性体), 11.20 (s, 0.5H, 回転異性体), 8.54 (s, 0.5H, 回転異性体), 8.37 (s, 0.5H, 回転異性体), 8.14 (s, 0.5H, 回転異性体), 7.79 - 7.63 (m, 1H), 5.57 (s, 0.5H, 回転異性体), 5.39 (s, 0.5H, 回転異性体), 4.52 - 4.32 (m, 1H), 3.72 (s, 1.5H, 回転異性体), 3.69 (s, 1.5H, 回転異性体), 3.50 (s, 1.5H, 回転異性体), 3.44 (s, 1.5H, 回転異性体), 3.26 - 3.07 (m, 3H), 3.02 - 2.88 (m, 1H), 2.88 - 2.76 (m, 2H), 2.24 - 2.06 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.09 - 0.95 (m, 1H), 0.93 - 0.79 (m, 4H), 0.44 - 0.30 (m, 2H), 0.24 - 0.07 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 511, RT 2.27分, 方法10.
（例３３８）
Figure 2021527665
Ｎ−［（５Ｓ）−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
中間体５２９（１１２７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．８ｍＬ、５．７３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−２０℃に冷却し、次いでメタンスルホニルクロリド（１６１．２７μｌ、２０６９μｍｏｌ）を加え、添加後直ちに反応物を０℃で１０分間維持した。溶液を−２０℃に冷却し、更なる量のメタンスルホニルクロリド（４９μｌ、６２８μｍｏｌ）を加え、溶液を０℃で１０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）を反応物に加え、続いてＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。ＤＣＭ層を分離し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）で更に洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を除去して、カルボジイミドを淡黄色の泡状物として得た。ＭｅＯＨ中１Ｍギ酸ヒドラジド（５．５４ｍＬ）をカルボジイミドに加え、続いてＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加えた。反応物を３０分間撹拌した。更なる量の１Ｍホルミルヒドラジド（２００μＬ）を加え、混合物を５分間撹拌した。１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．８ｍＬ、５．５４ｍｍｏｌ）を溶液に加えると懸濁液になり、続いてＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えた。次いで反応物を５０℃で４．５時間、次いで室温で１８時間加熱した。大部分のＭｅＯＨを除去し、水（１０ｍＬ）を加えた。混合物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層の溶媒を除去して、淡い茶色の油状物を得た。ＤＣＭ中０から１０％メタノール濃度勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のラセミ体（７９２ｍｇ、収率７３％）を得た。ラセミ体をＳＦＣ条件（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、ＣＯ２／ＥｔＯＨ＋０．５％ＩＰＡ７０／３０、７０ｇ／分、１００℃、１００ｂａｒ）を使用して分離して、表題化合物（４５４ｍｇ、収率４０％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 12.06及び8.76 (2 x s, 1H, 回転異性体), 10.47 (s, 1H), 8.46及び8.23 (2 x s, 1H, 回転異性体), 7.96 (s, 1H), 6.75 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 6.45及び6.21 (2 x s, 1H, 回転異性体), 4.60 - 4.38 (m, 1H), 3.76-3.55 (2 x s, 3H, 回転異性体), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 2.89 - 2.76 (m, 3H), 2.78 - 2.66 (m, 2H), 2.23 (d, J = 41.2 Hz, 2H), 1.98 - 1.83 (m, 1H), 1.01 - 0.84 (m, 4H), 0.84 - 0.66 (m, 1H), 0.43 - 0.25 (m, 2H), 0.13 - 0.01 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 567, RT 2.93分, 方法10.
（例３３９）
Figure 2021527665
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−３−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド
中間体５３３（１９０ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９５９ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．０３０ｍＬ、０．３８３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で１０分間撹拌した。追加量のメタンスルホニルクロリド（０．００３０ｍＬ、０．０３８３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を更に２０分間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を除去して、中間体カルボジイミドを黄色の油状物として得た。油状物をギ酸ヒドラジド（５８ｍｇ、０．９５９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に溶解し、次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈した。反応物を１５分間撹拌した。１Ｍ炭酸ナトリウム（０．９６ｍＬ、０．９５９ｍｍｏｌ）を溶液に加え、次いでこれを４０℃で１８時間加熱した。溶媒を除去し、残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０から５％ＭｅＯＨ濃度勾配で溶出）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率５０％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 12.08及び8.76 (2 x s, 1H, 回転異性体), 10.51及び8.45 (2 x s, 1H, 回転異性体), 8.25 (s, 1.5H), 6.98及び6.75 (s及びt, J = 55.4 Hz, 1H, 回転異性体), 6.47及び6.21 (2 x s, 1H, 回転異性体), 5.17及び4.89 (2 x s, 1H, 回転異性体), 5.10 - 4.98 (m, 1H), 4.63 - 4.40 (m, 1H), 3.96 - 3.83 (m, 1H), 3.71及び3.61 (2 x s, 3H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 2.95 - 2.76 (m, 3H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.35 - 2.11 (m, 6H), 1.69 - 1.51 (m, 1H), 1.38 - 1.23 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 603, RT 2.90分 (方法10).
（例３４０）
Figure 2021527665
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−３−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド
中間体５３４（２１３ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）次いでメタンスルホニルクロリド（０．０３２ｍＬ、０．４１９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で２分間撹拌した。追加量のメタンスルホニルクロリド（０．００４０ｍＬ、０．０５２３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を更に１０分間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を除去して、中間体カルボジイミドを黄色の油状物として得た。油状物をギ酸ヒドラジド（６３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中溶液に溶解し、次いでこの溶液をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈した。反応物を２０分間撹拌した。１Ｍ炭酸ナトリウム（１．０ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を溶液に加え、次いでこれを４０℃で６時間加熱した。反応物を室温で１８時間置いた。溶媒を除去し、残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水性層を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層の溶媒を除去して、油状物を得た。ＤＣＭ中０から５％ＭｅＯＨ濃度勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率４６％）を得た：δH (500 MHz, メタノール-d4) 8.18 (br s, 1H), 6.89 (t, J = 73.9 Hz, 1H), 5.74 (br s, 1H), 5.13 (tt, J = 6.0, 3.0 Hz, 0.5H, 回転異性体), 5.02 (tt, J = 6.1, 3.0 Hz, 0.5H, 回転異性体), 4.95 (ddd, J = 6.1, 3.5, 1.6 Hz, 0.5H, 回転異性体), 4.83 - 4.76 (m, 0.5H, 回転異性体), 4.62 - 4.49 (m, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.54 - 3.43 (m, 1H), 3.04 - 2.83 (m, 3H), 2.50 - 2.14 (m, 7H), 1.67 - 1.51 (m, 1H), 1.45 - 1.34 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 619, RT 3.01分, 方法10.
（例３４１）
Figure 2021527665
（１Ｒ＊）−Ｎ−［（５Ｓ）−３−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルファモイル］−５−［３−［（５−メトキシ−２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］−２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド（＊又はＳ）
中間体５４２（２９１ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、次いでメタンスルホニルクロリド（０．０４４ｍＬ、０．５７２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で５分間撹拌した。追加量のメタンスルホニルクロリド（０．００５５ｍＬ、０．０７１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で更に１０分間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を除去して、中間体カルボジイミドを黄色の油状物として得た。油状物をギ酸ヒドラジド（８６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中溶液に溶解し、次いでこの溶液をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈した。反応物を３５分間撹拌した。１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．４ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を溶液に加え、次いでこれを４０℃で１８時間加熱した。溶媒を除去し、残留物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１５ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水性層を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層の溶媒を除去して、油状物を得た。ＤＣＭ中０から５％ＭｅＯＨ濃度勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を異性体の混合物として得た（７０ｍｇ、収率２１％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋６１９、ＲＴ２．６８分（方法１０）。混合物をＳＦＣにより分離して、表題化合物（８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率２０％）を得た。δH (400 MHz, MeOH-d4) 8.27 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.61 - 4.45 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (dt, J = 9.1, 7.1 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.50 (dd, J = 16.3, 5.2 Hz, 1H), 3.01 - 2.88 (m, 4H), 2.76 (dtd, J = 17.6, 12.9, 10.4, 6.6 Hz, 2H), 2.58 - 2.26 (m, 4H), 2.19 - 2.04 (m, 1H), 1.96 (tdd, J = 12.0, 7.8, 5.1 Hz, 1H) LCMS [M+H]+ 619, RT 1.57分 (方法26).キラルＳＦＣ＊ＲＴ５．３０分。
＊キラルＳＦＣ方法１を使用
（例３４２）
Figure 2021527665
Ｎ−［（５Ｓ）−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
中間体５４６（１９４５ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１．４１ｍｌ、０．０１ｍｏｌ）を加えた。溶液を−２０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（２９４μｌ、３７７７μｍｏｌ）を加えた。メタンスルホニルクロリドを加えた後、反応物を０℃で１０分間撹拌した。更なる量のメタンスルホニルクロリド（１４７μｌ、１８８８μｍｏｌ）を−２０℃で加え、溶液を１０分間撹拌した。更なる量のメタンスルホニルクロリド（１３μｌ、１６８μｍｏｌ）を−２０℃で加え、混合物を更に２０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）を反応物に加え、続いてＤＣＭ（５ｍＬ）を加えた。ＤＣＭ層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を除去して、中間体カルボジイミドを淡黄色の泡状物として得た。ＭｅＯＨ中１Ｍギ酸ヒドラジド（１０ｍＬ）をカルボジイミド中間体に加え、続いてＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えた。反応物を２０分間撹拌した。１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０．７ｍｌ、１０．１２ｍｍｏｌ）を、続いてＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えた。反応物を５０℃で４時間加熱し、次いで室温で更に１８時間撹拌した。溶媒を除去し、次いで水（１０ｍＬ）及び１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水性層をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離フリットに通し、溶媒を除去して、油状物を得た。ＤＣＭ中０から５％ＭｅＯＨ濃度勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ラセミ体生成物を白色の固体として得た（１５１８ｍｇ、収率７５％）。ラセミ体生成物を、ＳＦＣ条件（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、ＣＯ２／（ＥｔＯＨ＋０．５％ＩＰＡ）７０／３０、７０ｇ／分、１００℃、１００ｂａｒ）を使用して分離して、表題化合物（５３７ｍｇ）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 12.17及び8.86 (s及びbr s, 1H, 回転異性体), 10.46 (s, 1H), 8.44及び8.26 (br s及びs, 1H, 回転異性体), 7.95 (s, 1H), 6.61及び6.35 (br s及びs, 1H, 回転異性体), 4.59 - 4.40 (m, 1H), 3.86 - 3.58 (m, 3H, 回転異性体), 3.45 - 3.33 (m, 1H), 2.94 - 2.77 (m, 5H), 2.74 - 2.67 (m, 3H), 2.32 - 2.12 (m, 3H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 0.97 - 0.84 (m, 6H), 0.84 - 0.65 (m, 2H), 0.42 - 0.26 (m, 3H), 0.11 - -0.01 (m, 3H). LCMS [M+H]+ 585, RT 3.29分 (方法10).キラルＳＦＣ＊＊ＲＴ＝５．８９分。
＊＊ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５ｃｍカラム）、７０／３０ＣＯ２／ＥｔＯＨ＋０．５％イソプロピルアミンの濃度勾配で溶出、１ｍＬ／分、２００ｂａｒを使用してキラル分析を行った。
（例３４３）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体４３６（４８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブタンカルボン酸（１０．３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ピリジン（３５□Ｌ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（１０４□Ｌ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を用い、一般的方法６に従って表題化合物を得た。反応持続時間：１６時間。反応混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、次いで水（１５ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下で濃縮した。水（０．１％ギ酸）中５〜９５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１７ｍｇ、収率３３．４％）を得た。δH (500 MHz, MeOH-d4) 8.08 (br s, 1H), 6.65 (t, J = 73.9 Hz, 1H), 5.56 (brts, 1H), 5.11 - 4.87 (m, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.07 - 2.98 (m, 3H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.88 - 2.60 (m, 3H), 2.48 - 2.22 (m, 4H), 2.19 - 2.00 (m, 2H), 0.87 - 0.73 (m, 1H), 0.38 - 0.19 (m, 2H), 0.11 - -0.06 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 579, RT 2.91分 (方法10).
（例３４４）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［（２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル）アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体４３６（９５．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸（２１．０３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ピリジン（６９□Ｌ、０．８６ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（２０５□Ｌ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を用い、一般的方法６に従って表題化合物を得た。反応持続時間：１６時間。反応混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、次いで水（１５ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下で濃縮した。水（０．１％ギ酸）中５〜９５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（３４ｍｇ、収率３３％）を得た。δH (500 MHz, MeOH-d4) 8.19 (br s, 1H), 6.88 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 5.73 (br s, 1H), 4.63 - 4.37 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 3.09 - 2.88 (m, 3H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.43 - 2.28 (m, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.97 - 1.83 (m, 1H), 1.17 - 0.98 (m, 1H), 0.52 - 0.43 (m, 2H), 0.28 - 0.18 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 583, RT 2.87分 (方法10).
（例３４５）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［［（１Ｒ＊）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（＊又はＳ）
例３４４（２９．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（１５ｍＬ／分でＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ２５ｃｍカラムを用いる１０％メタノール：９０％ＣＯ２を使用）により分離して、表題化合物を単一の異性体として得た（６ｍｇ、収率２１％）。δH (500 MHz, MeOH-d4) 8.23 (br s, 1H), 6.88 (t, J = 73.9 Hz, 1H), 5.74 (br s, 1H), 4.60 - 4.39 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.35 - 3.31 (m, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.11 - 2.86 (m, 3H), 2.85 - 2.73 (m, 1H), 2.40 - 2.28 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.97 - 1.83 (m, 1H), 1.13 - 1.01 (m, 1H), 0.52 - 0.44 (m, 2H), 0.27 - 0.21 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 583, RT 2.88分 (方法10).キラルＳＦＣ＊＊ＲＴ＝２９．５７分。
＊＊Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ（４．６×２５０ｍｍ ５μｍ）カラム、流速４ｍＬ／分、２０％メタノール：８０％ＣＯ２で溶出、実行時間５０分を使用するキラル分析。
（例３４６）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体４３６（４７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸（１１．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ピリジン（３４□Ｌ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（１０１□Ｌ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を用い、一般的方法６に従って表題化合物を得た。反応持続時間：１６時間。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで水（１５ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下で濃縮した。水（０．１％ギ酸）中５〜９５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１８ｍｇ、収率３５％）を得た。δH (500 MHz, MeOH-d4) 8.33及び7.90 (2 x br s, 1H, 回転異性体), 7.20 - 6.58 (m, 1H), 5.82及び5.57 (2 x br s, 1H, 回転異性体), 4.57 - 4.45 (m, 1H), 3.61 (br s, 3H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 3.11 - 2.74 (m, 7H), 2.46 - 2.24 (m, 2H), 1.12 - 0.92 (m, 1H), 0.54 - 0.39 (m, 2H), 0.29 - 0.14 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 597, RT 3.01分 (方法10).
（例３４７）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｃｉｓ−（３−フルオロクロブタンカルボニル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体４３６（７６．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−３−フルオロシクロブタンカルボン酸（１６．２８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ピリジン（５６□Ｌ、０．６９ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（１６４□Ｌ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を用い、一般的方法６に従って表題化合物を得た。反応持続時間：１６時間。反応混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、次いで水（１５ｍｌ）を加え、有機層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下で濃縮した。水（０．１％ギ酸）中５〜９５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（４２ｍｇ、収率５３％）を得た。δH (400 MHz, MeOH-d4) 8.18 (br s, 1H), 6.88 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 5.73 (br s, 1H), 5.10 - 4.86 (m, 1H), 4.61 - 4.44 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.36 - 3.32 (m, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 3.12 - 2.86 (m, 3H), 2.85 - 2.73 (m, 1H), 2.69 - 2.56 (m, 2H), 2.53 - 2.26 (m, 4H), 1.13 - 0.97 (m, 1H), 0.54 - 0.41 (m, 2H), 0.30 - 0.16 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 579, RT 2.83分 (方法10).
（例３４８）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
ＭｅＯＨ中１Ｍギ酸ヒドラジド（０．９２ｍＬ、０．９１９ｍｍｏｌ）を中間体５４８（１６０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）に加えた。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。次いで０．９２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．９２ｍＬ、０．９１９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を撹拌しながら５０℃に１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却した。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、水（１０ｍＬ）を加えた。混合物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）した後、減圧下で濃縮した。残留物を水（０．１％ギ酸）中５〜９５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（７０ｍｇ、収率４０％）を得た。δH (500 MHz, MeOH-d4) 8.34及び7.91 (2 x s, 1H, 回転異性体), 7.16 - 6.64 (m, 1H), 5.82及び5.58 (2 x s, 1H, 回転異性体), 5.01 - 4.76 (m, 1H), 4.62 - 4.39 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 3.18 (dd, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 3.12 - 2.81 (m, 3H), 2.49 - 2.21 (m, 2H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.86 - 1.65 (m, 1H), 1.36 - 1.19 (m, 1H), 1.15 - 0.88 (m, 1H), 0.57 - 0.38 (m, 2H), 0.32 - 0.13 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 565, RT 2.61分 (方法10).
（例３４９及び３５０）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
例３４８をキラルＳＦＣにより分離して、表題化合物を得た：
異性体１（４．５ｍｇ、収率７％）δH (500 MHz, MeOH-d4) 8.19 (s, 1H), 6.88 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.99 - 4.89 (m, 1H), 4.57 - 4.51 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.35 - 3.32 (m, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 3.19 - 3.13 (m, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 3.01 - 2.86 (m, 2H), 2.38 - 2.30 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 1H), 1.31 - 1.23 (m, 1H), 1.13 - 1.01 (m, 1H), 0.52 - 0.42 (m, 2H), 0.29 - 0.21 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 565, RT 2.62分 (方法10).キラルＳＦＣ＊ＲＴ＝４．６７分。
異性体２（２１ｍｇ、収率３６％）δH (500 MHz, MeOH-d4) 8.17 (s, 1H), 6.88 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.98 - 4.90 (m, 1H), 4.61 - 4.47 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.35 - 3.31 (m, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 15.5, 9.7 Hz, 1H), 3.00 - 2.84 (m, 2H), 2.40 - 2.27 (m, 2H), 2.13 - 1.97 (m, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 1H), 1.31 - 1.23 (m, 1H), 1.12 - 1.01 (m, 1H), 0.51 - 0.43 (m, 2H), 0.27 - 0.20 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 565, RT 2.62分 (方法10).キラルＳＦＣ＊ＲＴ＝５．７９分。
＊ＳＦＣ Ｂｅｒｇｅｒ上で、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ（４．６×２５０ｍｍ ５μｍ）カラム、流速２．４ｍＬ／分、ＣＯ２／（ＭｅＯＨ＋０．５％イソプロピルアミン）６５／３５％で溶出、実行時間１０分を使用するキラル分析。
（例３５１）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
ＭｅＯＨ中１Ｍギ酸ヒドラジド（０．２３ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を中間体５５０（３８．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に加えた。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。次いで０．９２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．２５ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を撹拌しながら５０℃に１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却した。ＭｅＯＨを真空下で除去し、水（１０ｍＬ）を加えた。混合物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）した後、減圧下で濃縮した。残留物を水（０．１％ギ酸）中５〜９５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１６ｍｇ、収率３８％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 12.03 (s, 1H, 主回転異性体), 11.23及び11.19 (2 x s, 1H), 8.74 (s, 1H, 副回転異性体), 8.40及び8.19 (2 x s, 1H), 7.81 - 7.54 (m, 1H), 7.45 - 6.87 (m, 1H), 5.90及び5.65 (2 x s, 1H), 4.62 - 4.27 (m, 1H), 3.57及び3.48 (s, 3H), 3.24 - 3.02 (m, 3H), 3.03 - 2.89 (m, 1H), 2.89 - 2.78 (m, 2H), 2.28 - 2.12 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 1.07 - 0.95 (m, 1H), 0.90 - 0.80 (m, 4H), 0.40 - 0.31 (m, 2H), 0.23 - 0.15 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 547, RT 2.78分 (方法10).
（例３５２）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体４３６（５９．２ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボン酸（１２μＬ）、ピリジン（５０μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ［ＥｔＯＡｃ中５０質量％溶液］（１３５μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（３ｍＬ）を用い、一般的方法６に従って表題化合物を得た。反応持続時間：１６時間。反応混合物をブライン（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及び数滴のメタノールで希釈した。水性層を数滴のメタノールを含むＤＣＭ（２×３５ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、乾燥し、真空下で濃縮した。ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、続いてＨ２Ｏ中０〜８０％ＭｅＣＮ（ｐＨ１０、ＮＨ３）で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２６ｍｇ、収率４１％）を回転異性体の混合物（７：３）として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 12.04 (s, 0.7H), 11.31 - 11.14 (m, 1H), 8.75 (s, 0.3H), 8.47 - 8.15 (m, 1H), 7.82 - 7.65 (m, 1H), 7.46 - 6.88 (m, 1H), 6.05 - 5.53 (m, 1H), 4.61 - 4.24 (m, 1H), 3.62 - 3.43 (m, 3H), 3.23 - 3.04 (m, 3H), 3.05 - 2.90 (m, 1H), 2.83 (s, 2H), 2.31 - 2.12 (m, 2H), 1.68 (dt, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 1.30 - 1.19 (m, 1H), 1.09 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.07 - 0.95 (m, 2H), 0.73 - 0.66 (m, 1H), 0.36 (dt, J = 9.4, 3.1 Hz, 2H), 0.24 - 0.13 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 561, RT 1.76分 (方法26)
（例３５３）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体４２５（９３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、３−フルオロシクロブタンカルボン酸（１５□Ｌ、０．１７ｍｍｏｌ）、ピリジン（７０□Ｌ、０．８７ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（２０７□Ｌ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を用い、一般的方法６に従って表題化合物を得た。反応持続時間：１６時間。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで水（１５ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下で濃縮した。ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、続いて水（０．１％ギ酸）中５〜９５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（５１ｍｇ、収率５１％）を得た。δH (500 MHz, MeOH-d4) 8.31 (s, 1H), 6.61 (t, J = 55.1 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.34 - 5.12 (m, 1H), 4.64 - 4.43 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.36 - 3.32 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 13.8, 7.1 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 13.8, 7.0 Hz, 1H), 3.11 - 2.84 (m, 3H), 2.67 - 2.46 (m, 4H), 2.41 - 2.29 (m, 2H), 1.14 - 0.97 (m, 1H), 0.53 - 0.41 (m, 2H), 0.29 - 0.20 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 563, RT 2.81分 (方法10).
（例３５４）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
例３５３（４５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣにより分離して、表題化合物（２６ｍｇ、収率５７％）を得た。δH (500 MHz, MeOH-d4) 8.18 (s, 1H), 6.61 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.35 - 5.13 (m, 1H), 4.64 - 4.50 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.36 - 3.31 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 13.8, 7.1 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 13.8, 7.0 Hz, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 3.03 - 2.85 (m, 2H), 2.70 - 2.46 (m, 4H), 2.41 - 2.29 (m, 2H), 1.11 - 0.99 (m, 1H), 0.51 - 0.41 (m, 2H), 0.27 - 0.19 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 563, RT 2.82分 (方法10).キラルＳＦＣ＊ＲＴ＝１０．２５分。
＊Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（４．６×２５０ｍｍ ５μｍ）カラム、流速４ｍＬ／分、４０％エタノール：６０％ＣＯ２で溶出、実行時間１５分を使用するキラル分析。
（例３５５）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
ＭｅＯＨ中１Ｍギ酸ヒドラジド（０．８６ｍＬ、０．８５８ｍｍｏｌ）を中間体５５２（１５０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）に加えた。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を加え、反応物を３０分間撹拌した。次いで０．９２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．８６ｍＬ、０．８５８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を撹拌しながら５０℃に１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＭｅＯＨを真空下で除去し、水（１０ｍＬ）を加えた。混合物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残留物を水（０．１％ギ酸）中５〜９５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（７３ｍｇ、収率４４％）を得た。δH (500 MHz, MeOH-d4) 8.34及び7.95 (2 x br s, 1H, 異性体), 6.48及び6.23 (2 x br s, 1H, 異性体), 5.01 - 4.88及び4.81 - 4.72 (2 x m, 1H, 異性体), 4.67 - 4.47 (m, 1H), 3.76 (br s, 3H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 3.28 - 3.13 (m, 2H), 3.11 - 2.80 (m, 3H), 2.51 - 2.23 (m, 2H), 2.14 - 1.95 (m, 1H), 1.83 - 1.65 (m, 1H), 1.34 - 1.21 (m, 1H), 1.15 - 0.96 (m, 1H), 0.56 - 0.39 (m, 2H), 0.31 - 0.20 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 567, RT 2.87分 (方法10).
（例３５６）
Figure 2021527665
Ｎ−［（５Ｓ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］オキセタン−３−カルボキサミド
中間体４２５（４５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−カルボン酸（６□Ｌ、０．０８ｍｍｏｌ）、ピリジン（３４□Ｌ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（１００□Ｌ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を用い、一般的方法６に従って表題化合物を得た。反応持続時間：１６時間。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで水（１５ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下で濃縮した。水（０．１％ギ酸）中５〜９５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより、続いて水（０．２％水酸化アンモニウム）中５〜９５％アセトニトリル（０．２％水酸化アンモニウム）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（３ｍｇ、収率６％）を得た。δH (500 MHz, MeOH-d4) 8.38 (br s, 1H), 6.61 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 6.28 (br s, 1H), 4.91 - 4.84 (m, 4H), 4.61 - 4.49 (m, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.37 - 3.32 (m, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 3.19 - 3.12 (m, 1H), 3.11 - 2.87 (m, 3H), 2.41 - 2.30 (m, 2H), 1.10 - 0.99 (m, 1H), 0.51 - 0.43 (m, 2H), 0.28 - 0.19 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 547, RT 2.18分 (方法10).
（例３５７）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体４２５（４６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸（１５□Ｌ、０．０９ｍｍｏｌ）、ピリジン（３５□Ｌ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（１０２□Ｌ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を用い、一般的方法６に従って表題化合物を得た。反応持続時間：１６時間。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで水（１５ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下で濃縮した。水（０．１％ギ酸）中５〜９５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（３２ｍｇ、収率６４％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 12.06 (s, 1H, 主回転異性体), 11.04 (s, 1H), 8.74 (s, 1H, 副回転異性体), 8.39及び8.19 (2 x s, 1H), 7.89 - 7.67 (m, 1H), 7.03 - 6.49 (m, 1H), 6.40及び6.20 (2 x s, 1H), 4.63 - 4.30 (m, 1H), 3.70及び3.60 (2 x s, 3H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 3.21 - 3.02 (m, 3H), 3.02 - 2.71 (m, 7H), 2.31 - 2.11 (m, 2H), 1.04 - 0.92 (m, 1H), 0.41 - 0.30 (m, 2H), 0.24 - 0.11 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 581, RT 2.93分 (方法10).
（例３５８）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（３，３−ジフルオロプロパノイルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体４２５（４５．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロプロパン酸（１５□Ｌ、０．０８ｍｍｏｌ）、ピリジン（３４□Ｌ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（１００□Ｌ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を用い、一般的方法６に従って表題化合物を得た。反応持続時間：１６時間。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで水（１５ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下で濃縮した。水（０．１％ギ酸）中５〜９５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２０ｍｇ、収率４２％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 12.06 (s, 1H, 主回転異性体), 11.11及び11.08 (2 x s, 1H), 8.74 (s, 1H, 副回転異性体), 8.39及び8.19 (2 x s, 1H), 7.90 - 7.66 (m, 1H), 7.05 - 6.58 (m, 1H), 6.40 (s, 1H, 副回転異性体), 6.36 (tt, J = 55.7, 4.6 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H, 主回転異性体), 4.60 - 4.33 (m, 1H), 3.70及び3.60 (2 x s, 3H), 3.26 - 3.03 (m, 5H), 3.02 - 2.79 (m, 3H), 2.30 - 2.15 (m, 2H), 1.12 - 0.90 (m, 1H), 0.40 - 0.28 (m, 2H), 0.22 - 0.10 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 555, RT 2.61分 (方法10).
（例３５９）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロブタンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体４２５（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、シクロブタンカルボン酸（１５□Ｌ、０．１３ｍｍｏｌ）、ピリジン（５３□Ｌ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（１５６□Ｌ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を用い、一般的方法６に従って表題化合物を得た。反応持続時間：１６時間。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで水（１５ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下で濃縮した。水（０．１％ギ酸）中５〜９５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（３６ｍｇ、収率４９％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 12.07 (s, 1H, 主回転異性体), 11.09及び11.05 (2 x s, 1H), 8.73 (s, 1H, 副回転異性体), 8.39及び8.19 (2 x s, 1H), 7.69 - 7.48 (m, 1H), 7.02 - 6.56 (m, 1H), 6.40及び6.19 (2 x s, 1H), 4.53 - 4.36 (m, 1H), 3.70及び3.60 (2 x s, 3H), 3.25 - 3.11 (m, 2H), 3.10 - 2.94 (m, 2H), 2.92 - 2.79 (m, 2H), 2.29 - 2.09 (m, 6H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 1.12 - 0.89 (m, 1H), 0.41 - 0.29 (m, 2H), 0.25 - 0.11 (m, 2H).
１Ｈは水下で観測されなかった。LCMS [M+H]+ 545, RT 2.94分 (方法10).
（例３６０）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体４２５（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン酸（９８％、１５□Ｌ、０．１３ｍｍｏｌ）、ピリジン（５３□Ｌ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（１５６□Ｌ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を用い、一般的方法６に従って表題化合物を得た。反応持続時間：１６時間。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで水（１５ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下で濃縮した。水（０．１％ギ酸）中５〜９５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（３５ｍｇ、収率４８％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 12.07 (s, 1H, 主回転異性体), 11.25及び11.20 (2 x s, 1H), 8.74 (s, 1H, 副回転異性体), 8.39及び8.19 (2 x s, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 1H), 6.99 - 6.48 (m, 1H), 6.40及び6.20 (2 x s, 1H), 4.52 - 4.37 (m, 1H), 3.70及び3.60 (2 x s, 3H), 3.25 - 3.12 (m, 2H), 3.11 - 2.95 (m, 2H), 2.92 - 2.79 (m, 2H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.28 - 2.15 (m, 2H), 1.16 - 1.11 (m, 6H), 1.05 - 0.95 (m, 1H), 0.39 - 0.31 (m, 2H), 0.21 - 0.15 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 533, RT 2.83分 (方法10).
（例３６１）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体４２５（１６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（１５□Ｌ、０．３ｍｍｏｌ）、ピリジン（１２０□Ｌ、１．４９ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（３５６□Ｌ、０．６ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）を用い、一般的方法６に従って表題化合物を得た。反応持続時間：１６時間。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで水（１５ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下で濃縮した。ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を２つのｃｉｓジアステレオ異性体の混合物として得た（１０５ｍｇ、収率６１％）。δH (500 MHz, メタノール-d4) 8.35及び7.92 (2 x s, 1H, 異性体), 6.62 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 6.38及び6.15 (2 x s, 1H, 異性体), 4.95及び4.81 (2 x m, 1H, 異性体), 4.64 - 4.43 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.38 - 3.33 (m, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 3.13 - 2.84 (m, 3H), 2.43 - 2.29 (m, 2H), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 1H), 1.32 - 1.25 (m, 1H), 1.12 - 1.02 (m, 1H), 0.53 - 0.43 (m, 2H), 0.29 - 0.20 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 549, RT 2.51分 (方法10).
（例３６２及び３６３）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（３６２）
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（３６３）
Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ１００−ＳＱＤ２上で、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ２５０×２１．２ｍｍ ５μｍカラム、流速１００ｍＬ／分を用いＣＯ２中３から４０％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）の濃度勾配で溶出を使用する例３６１（８５ｍｇ）のキラルＳＦＣ精製により表題化合物を調製して、表題化合物を得た：
ピーク１（３８ｍｇ、収率４５％）：δH (400 MHz, DMSO-d6) 12.08 (s, 0.6H), 11.31 (s, 1H), 8.76 (s, 0.4H), 8.41 (s, 0.4H), 8.21 (s, 0.6H), 7.75 (s, 1H), 6.87 (t, J = 55.5 Hz, 0.4H), 6.76 (t, J = 55.5 Hz, 0.6H), 6.41 (s, 0.4H), 6.21 (s, 0.6H), 5.10 - 4.76 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 3.71 (s, 1.2H), 3.61 (s, 2.8H), 3.25 - 2.92 (m, 4H), 2.90 - 2.79 (m, 2H), 2.30 - 2.13 (m, 3H), 1.71 - 1.55 (m, 1H), 1.30 - 1.13 (m, 1H), 1.06 - 0.94 (m, 1H), 0.42 - 0.29 (m, 2H), 0.23 - 0.11 (m, 2H). LCMS [M+H]+549, RT 1.70分 (方法26).キラルＳＦＣ＊ＲＴ５．３１分。
ピーク２（１２ｍｇ、収率１４％）。δH (400 MHz, DMSO-d6) 12.06 (s, 0.6H), 11.28 (s, 1H), 8.76 (s, 0.4H), 8.41 (s, 0.4H), 8.20 (s, 0.6H), 7.80 - 7.65 (m, 1H), 6.87 (d, J = 55.5 Hz, 0.4H), 6.75 (t, J = 55.5 Hz, 0.6H), 6.42 (s, 0.4H), 6.21 (s, 0.6H), 5.09 - 4.79 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.71 (s, 1.2H), 3.61 (s, 1.8H), 3.21 - 2.78 (m, 6H), 2.21 (m, 3H), 1.70 - 1.52 (m, 1H), 1.20 (s, 1H), 1.04 - 0.87 (m, 1H), 0.42 - 0.30 (m, 2H), 0.22 - 0.16 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 549, RT 1.69分 (方法26).キラルＳＦＣ＊ＲＴ５．１５分。
＊Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ２−ＱＤａ上で、実行時間６．５分を使用し３から４０％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）の濃度勾配で溶出するＣｈｉｒａｌ ＡｒｔセルロースＳＪ（４．６×１５０ｍｍ ５μｍ）カラム、流速３ｍＬ／分を使用してキラル分析を行った。
（例３６４）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［（２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル）アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体４２５（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸（１５□Ｌ、０．１５ｍｍｏｌ）、ピリジン（６０□Ｌ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（１７８□Ｌ、０．３ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を用い、一般的方法６に従って表題化合物を得た。反応持続時間：１６時間。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで水（１０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下で濃縮した。水（０．１％ギ酸）中５〜９５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（５５ｍｇ、収率６５％）を得た。δH (500 MHz, メタノール-d4) 8.34及び7.91 (2 x s, 1H, 回転異性体), 6.61 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 6.33及び6.11 (2 x s, 1H, 回転異性体), 4.65 - 4.46 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.35 - 3.32 (m, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 3.11 - 2.88 (m, 3H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 2.44 - 2.29 (m, 2H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.12 - 1.02 (m, 1H), 0.52 - 0.43 (m, 2H), 0.29 - 0.19 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 567, RT 2.77分 (方法10).
（例３６５）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［［（１Ｒ＊）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（＊又はＳ）
Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ１００−ＳＱＤ２上で、流速１００ｍＬ／分を用いＬｕｘセルロース−３ ２５０×２１．２ｍｍ ５μｍカラムを使用するＣＯ２中１０から２５％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）の濃度勾配を使用する例３６４（３８ｍｇ）のキラルＳＦＣ精製により表題化合物を得て、表題化合物（溶出した最初のピーク）を白色の固体として得た（１２ｍｇ、収率３２％）。δH (400 MHz, DMSO-d6) 12.08 (s, 0.6H), 11.31 - 11.21 (m, 1H), 8.76 (s, 0.4H), 8.41 (s, 0.4H), 8.20 (s, 0.6H), 7.96 - 7.82 (m, 1H), 6.87 (t, J = 55.1 Hz, 0.4H), 6.75 (t, J = 55.1 Hz, 0.6H), 6.41 (s, 0.4H), 6.20 (s, 0.6H), 4.54 - 4.41 (m, 1H), 3.71 (s, 1.2H), 3.61 (s, 1.8H), 3.23 - 2.76 (m, 7H), 2.31 - 2.14 (m, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.05 - 0.95 (m, 1H), 0.40 - 0.32 (m, 2H), 0.22 - 0.13 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 565, RT 1.86分 (方法26).キラルＳＦＣ＊＊ＲＴ４．７２分。
＊＊Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ２−ＱＤａ上で、実行時間６．５分を使用し１０から２５％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）の濃度勾配で溶出するＬｕｘセルロース−３（４．６×１５０ｍｍ ３μｍ）カラム、流速３ｍＬ／分を使用してキラル分析を行った。
（例３６６）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体４２５（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（１５□Ｌ、０．２８ｍｍｏｌ）、ピリジン（１１３□Ｌ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（３３４□Ｌ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を用い、一般的方法６に従って表題化合物を得た。反応持続時間：１６時間。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで水（１５ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下で濃縮した。ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を２つのｔｒａｎｓジアステレオ異性体の混合物として得た（１１２ｍｇ、収率７０％）。δH (500 MHz, メタノール-d4) 8.27 (br.s, 1H), 6.61 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 6.30 (br.s, 1H), 4.94 - 4.74 (m, 1H), 4.60 - 4.50 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.36 - 3.32 (m, 1H), 3.28 - 3.24 (m, 1H), 3.23 - 3.12 (m, 1H), 3.10 - 2.80 (m, 3H), 2.41 - 2.27 (m, 3H), 1.60 - 1.47 (m, 1H), 1.41 - 1.30 (m, 1H), 1.15 - 1.02 (m, 1H), 0.55 - 0.40 (m, 2H), 0.31 - 0.19 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 549, RT 2.71分 (方法10).
（例３６７）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ１００−ＳＱＤ２上で、流速１００ｍＬ／分を用いＣＯ２中１０から２５％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）の濃度勾配で溶出するＬｕｘセルロース−３ ２５０×２１．２ｍｍ ５μｍカラムを使用する例３６６（１０５ｍｇ）のキラルＳＦＣ精製により表題化合物を調製して、表題生成物（溶出した２番目のピーク）を白色の固体として得た（３１ｍｇ、収率３１％）。δH (400 MHz, DMSO-d6) 12.07 (s, 0.6H), 11.20 (m, 1H), 8.76 (s, 0.4H), 8.40 (s, 0.4H), 8.19 (s, 0.6H), 7.89 (m, 1H), 6.87 (t, J = 55.1 Hz, 0.4H), 6.75 (t, J = 55.1 Hz, 0.6H), 6.41 (s, 0.4H), 6.20 (s, 0.6H), 5.04 - 4.70 (m, 1H), 4.54 - 4.32 (m, 1H), 3.71 (s, 1.2H), 3.61 (s, 2.8H), 3.23 - 3.02 (m, 3H), 3.00 - 2.73 (m, 3H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.30 - 2.12 (m, 2H), 1.63 - 1.41 (m, 1H), 1.30 - 1.19 (m, 1H), 1.06 - 0.93 (m, 1H), 0.41 - 0.32 (m, 2H), 0.23 - 0.14 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 549, RT 1.83分 (方法26).キラルＳＦＣ＊ＲＴ５．７１分。
＊Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ２−ＱＤａ上で、実行時間６．５分を使用し１０から２５％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）の濃度勾配で溶出するＬｕｘセルロース−３（４．６×１５０ｍｍ ３μｍ）カラム、流速３ｍＬ／分を使用してキラル分析を行った。ＬＣ、ＲＴ５．７１分
（例３６８）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６３２（７８５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及び相当する化学量論量の試薬を使用し、例２２９と同様の方法で合成した。分取ＨＰＬＣサービスにより精製して、表題化合物（２１６ｍｇ、収率３２％）を得た。δH (400 MHz, MeOH-d4) 8.23 (s, 1H), 6.62 (t, J = 55.1 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.84 (dddd, J = 64.2, 6.3, 3.4, 1.6 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.37 - 3.22 (m, 2H), 3.18 (dd, J = 13.8, 7.0 Hz, 1H), 3.11 - 2.84 (m, 3H), 2.42 - 2.28 (m, 3H), 1.62 - 1.46 (m, 1H), 1.36 (dq, J = 12.9, 6.4 Hz, 1H), 1.14 - 0.99 (m, 1H), 0.54 - 0.41 (m, 2H), 0.31 - 0.20 (m, 2H). ). LCMS [M+H]+ 549, RT 1.64分 (方法26).
（例３６９）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［（２−メチルシクロプロパンカルボニル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体４２５（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、２−メチルシクロプロパンカルボン酸（９．３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ピリジン（３７．６□Ｌ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（１１１□Ｌ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を用い、一般的方法６に従って表題化合物を得た。反応持続時間：１６時間。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで水（２５ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下で濃縮した。ＨＰＬＣ（方法４）により精製して、表題化合物（３１ｍｇ、収率６０％）を得た。δH (500 MHz, メタノール-d4) 8.33及び7.91 (2 x s, 1H, 回転異性体), 6.81 - 6.46 (m, 1H), 6.36及び6.11 (2 x s, 1H, 回転異性体), 4.69 - 4.40 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 3.23 - 3.13 (m, 1H), 3.14 - 2.81 (m, 3H), 2.44 - 2.25 (m, 2H), 1.91 - 1.79及び1.60 - 1.50 (2 x m, 1H, 回転異性体), 1.47 - 1.35 (m, 1H), 1.25 - 1.15 (m, 4H, 回転異性体1H), 1.13 - 1.03 (m, 1H, 回転異性体1H), 0.99 - 0.90及び0.83 - 0.75 (m, 1H, 回転異性体), 0.55 - 0.40 (m, 2H), 0.35 - 0.17 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 545, RT 2.94分 (方法10).
（例３７０）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（＊又はＳ）
１５０Ｂａｒで５０ｍＬ／分の速度にて５０：５０のＩＰＡ：ＣＯ２（０．２容量／容量％ＮＨ３）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５□ｍ）カラムを使用する例３６９のキラルＳＦＣ精製により表題化合物を調製し、溶媒を蒸発させた後、表題生成物を（溶出した２番目のピーク）として白色の固体として得た（５１ｍｇ、収率２５％）。δH (400 MHz, DMSO-d6) 12.08 (s, 0.6H), 11.24 (s, 0.4H), 11.19 (s, 0.6H), 8.75 (s, 0.4H), 8.41 (s, 0.4H), 8.20 (s, 0.6H), 7.79 - 7.66 (m, 1H), 6.87 (t, J = 55.1 Hz, 0.4H), 6.75 (t, J = 55.1 Hz, 0.6H), 6.41 (s, 0.4H), 6.20 (s, 0.6H), 4.54 - 4.39 (m, 1H), 3.71 (s, 1.2H), 3.61 (s, 1.8H), 3.24 - 2.91 (m, 4H), 2.91 - 2.79 (m, 2H), 2.30 - 2.13 (m, 2H), 1.69 (dt, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 1.33 - 1.21 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.10 - 0.95 (m, 2H), 0.77 - 0.67 (m, 1H), 0.40 - 0.31 (m, 2H), 0.23 - 0.15 (m, 2H).
互変異性体。LCMS [M+H]+ 543, RT 2.01分 (方法26).キラルＳＦＣ＊＊ＲＴ２．３４分。
＊＊１２５Ｂａｒで４ｍＬ／分の速度にて５０：５０のＩＰＡ：ＣＯ２（０．２容量／容量％ＮＨ３）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）カラムを使用してキラル分析を行った。
（例３７１）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（＊１Ｒ，２Ｓ又は１Ｓ，２Ｒ）
１５０Ｂａｒで５０ｍＬ／分の速度にて５０：５０のＩＰＡ：ＣＯ２（０．２容量／容量％ＮＨ３）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５□ｍ）カラムを使用する例３６９のキラルＳＦＣ精製により表題化合物を調製し、溶媒を蒸発させた後、表題生成物を（溶出した最初のピーク）として白色の固体として得た（１２ｍｇ、収率６％）。δH (400 MHz, DMSO-d6) 12.08 (s, 0.6H), 11.30 (s, 0.4H), 11.26 (s, 0.6H), 8.75 (s, 0.4H), 8.41 (s, 0.4H), 8.21 (s, 0.6H), 7.73 - 7.61 (m, 1H), 6.87 (t, J = 55.1 Hz, 0.4H), 6.75 (t, J = 55.1 Hz, 0.6H), 6.41 (s, 0.4H), 6.21 (s, 0.6H), 4.54 - 4.40 (m, 1H), 3.71 (s, 1.2H), 3.61 (s, 1.8H), 3.24 - 2.92 (m, 4H), 2.91 - 2.79 (m, 2H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.27 - 1.21 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.06 - 0.96 (m, 1H), 0.85 - 0.78 (m, 1H), 0.39 - 0.32 (m, 2H), 0.22 - 0.14 (m, 2H).
互変異性体。LCMS [M+H]+ 543, RT 2.02分 (方法26).キラルＳＦＣ＊＊ＲＴ１．７１分。
＊＊１２５Ｂａｒで４ｍＬ／分の速度にて５０：５０のＩＰＡ：ＣＯ２（０．２容量／容量％ＮＨ３）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ ５μｍ）カラムを使用してキラル分析を行った。
（例３７２）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（１Ｒ＊）−２，２−ジメチルシクロプロピル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（＊又はＳ）
中間体４９４（２９ｍｇ、０．０６３１ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルシクロプロピル）メタンアミン塩酸塩（２６ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２６□Ｌ、０．１８７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）を用い、一般的方法１に従って表題化合物を得た。反応時間：１４０℃で１．５時間。溶液を減圧下で濃縮し、次いでＤＣＭ中０〜５％メタノール濃度勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、異性体の混合物を得、これをキラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ２５ｃｍ、１８ｍＬ／分を用いる７０：３０ヘプタン：ＩＰＡ）により分離して、表題化合物（ピーク２、３．５ｍｇ、収率９．８％）を得た。δH (500 MHz, MeOH-d4) 8.20 (s, 1H), 6.61 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.61 - 4.50 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.51 (dd, J = 14.0, 7.1 Hz, 1H), 3.36 - 3.32 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 14.0, 8.1 Hz, 1H), 3.10 - 2.88 (m, 3H), 2.41 - 2.32 (m, 2H), 1.84 - 1.78 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 1.01 - 0.86 (m, 8H), 0.44 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 0.15 (t, J = 4.8 Hz, 1H). LCMS [M+H]+ 559, RT 3.19分 (方法10).キラルＬＣ＊＊ＲＴ＝１７．２８分。
＊＊Ｗａｔｅｒｓ２７９５上で、実行時間２５分を使用し７０：３０ヘプタン：ＩＰＡで溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ４．６×２５０ｍｍ、５μｍカラム、流速１ｍＬ／分を使用してキラル分析を行った。
（例３７３）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体４９４（２９ｍｇ、０．０６３１ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブタンアミン塩酸塩（２４ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２６□Ｌ、０．１８７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）を用い、一般的方法１に従って表題化合物を得た。反応時間：１４０℃で１．５時間。溶液を減圧下で濃縮し、次いでＤＣＭ中０〜５％メタノール濃度勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８．５ｍｇ、収率２２％）を得た。δH (500 MHz, MeOH-d4) 8.44 - 7.79 (m, 1H), 6.62 (t, J = 55.1 Hz, 1H), 6.44 - 6.03 (m, 1H), 5.25 - 5.09 (m, 1H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 4.58 - 4.50 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 2H), 2.49 - 2.37 (m, 2H), 2.36 - 2.28 (m, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 1H), 1.04 - 0.89 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 549, RT 2.54分 (方法10).
（例３７４及び３７５）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
（５Ｓ）−Ｎ−［［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
プロピルホスホン酸無水物溶液（５０％、３０８□Ｌ、０．５３ｍｍｏｌ）を、室温で中間体４６１（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びピリジン（５７□Ｌ、０．７０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）中撹拌懸濁液に滴下添加し、２４時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発乾固した。得られた固体を乾燥アセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、次いで（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メタンアミン塩酸塩（７５ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９８□Ｌ、０．７０４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中懸濁液に加えた。反応混合物を７０℃で３０分間加熱し、次いで蒸発乾固し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発乾固した。残った固体を水（０．１％ギ酸）中５〜９５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）の濃度勾配で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物（ジアステレオマーの混合物）をＳＦＣ（Ｌｕｘ ｉ−Ｃ５、２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ、移動相：定組成ＣＯ２中４５％ＭｅＯＨ（＋０．２％ＮＨ３）、流速：５０ｍＬ／分、温度：４０℃、圧：１００ｂａｒ）により分離して、表題化合物を得た：
異性体１（１６ｍｇ、収率３４％）δH (400 MHz, MeOH-d4) 8.21 (s, 1H), 6.88 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.84 (dddd, J = 64.2, 6.2, 3.4, 1.6 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.60 (s, 4H), 3.43 - 3.24 (m, 2H), 3.03 (dd, J = 25.8, 9.7 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 14.6, 6.4 Hz, 2H), 2.44 - 2.28 (m, 3H), 2.01 (ddt, J = 18.8, 14.8, 7.4 Hz, 1H), 1.52 (dtdd, J = 28.1, 12.0, 7.2, 3.9 Hz, 2H), 1.41 - 1.17 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 601, RT 2.68分 (下記の方法).キラルＬＣ ＲＴ２．０７分。
異性体２（１８ｍｇ、収率３８％）δH (400 MHz, MeOH-d4) 8.22 (s, 1H), 6.88 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.84 (dddd, J = 64.2, 6.3, 3.4, 1.6 Hz, 1H), 4.62 - 4.44 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.55 - 3.40 (m, J = 7.3 Hz, 2H), 3.27 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 15.5, 9.4 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 15.2, 6.7 Hz, 2H), 2.41 - 2.28 (m, 3H), 1.99 (ddq, J = 14.8, 11.5, 7.4 Hz, 1H), 1.51 (dtdd, J = 28.2, 11.9, 7.2, 3.9 Hz, 2H), 1.36 (dq, J = 12.9, 6.5 Hz, 1H), 1.24 (dtd, J = 13.5, 7.7, 3.8 Hz, 1H). LCMS [M+H]+ 601, RT 2.40分.キラルＬＣ＊ＲＴ＝２．０７分。
＊Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ２−ＱＤａ上で、Ｌｕｘ ｉ−Ｃ５カラム、２５０×２．１ｍｍ、５μｍ、定組成ＣＯ２中５０％ＭｅＯＨ（＋０．２％ＮＨ３）方法を使用して溶出、流速４ｍＬ／分、１００ｂａｒ圧及び実行時間４．５分を使用してキラル分析を行った。
ＬＣＭＳ方法：Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ Ｃ１８カラム５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ、水（＋０．１％ＴＦＡ）中０〜１００％ＭｅＣＮの濃度勾配で溶出、流速０．６ｍＬ／分及び実行時間４．５分。
（例３７６）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−Ｎ−［（２Ｒ＊）−スピロ［２．２］ペンタン−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（＊又はＳ）
中間体４６１（１００ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１３７□Ｌ、０．７８２ｍｍｏｌ）、スピロ［２．２］ペンタン−２−アミン塩酸塩（２回で：６９及び１２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４９ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）を用い、一般的方法３に従って表題化合物を得た。反応持続時間：室温で１時間続いて７０℃で２時間。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発乾固した。粗製材料を水（０．２％水酸化アンモニウム）中５〜９５％アセトニトリル（０．２％水酸化アンモニウム）の濃度勾配で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物（ジアステレオマーの混合物）をキラルカラムクロマトグラフィー（Ｌｕｘセルロース−２、３７０×７６ｍｍ、２０μｍ、移動相：定組成ヘプタン中５０％ＥｔＯＨ、流速：２００ｍＬ／分、温度：３５℃）を使用して分離して、表題化合物（７ｍｇ、収率１６％）を得た。δH (400 MHz, MeOH-d4) 8.56 - 7.77 (m, 1H), 6.89 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.83 (dddd, J = 64.1, 6.3, 3.4, 1.6 Hz, 1H), 4.59 - 4.45 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.26 - 3.17 (m, 1H), 3.06 - 2.79 (m, 3H), 2.43 - 2.24 (m, 3H), 1.62 - 1.46 (m, 1H), 1.41 - 1.25 (m, 3H), 1.08 - 0.98 (m, 2H), 0.94 - 0.81 (m, 2H), 0.80 - 0.72 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 577, RT 1.63分 (方法26).キラルＬＣ＊＊ＲＴ３．３６分。
＊＊Ａｇｉｌｅｎｔ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ １２９０上で、Ｌｕｘセルロース−２（１５０×４．６ｍｍ ３μｍ）カラム、定組成ヘプタン中５０％ＥｔＯＨ方法を使用して溶出、流速１．５ｍＬ／分、１００ｂａｒ及び実行時間８分を使用してキラル分析を行った。
（例３７７及び３７８）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［ｃｉｓ−（３−フルオロシクロブチル）メチル］−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）メチル］−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体４６１（６０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８２□Ｌ、０．４６９ｍｍｏｌ）、（３−フルオロシクロブチル）メタンアミン塩酸塩（９：１ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ、２回で：４８及び１０ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８９ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）を用い、一般的方法３に従って表題化合物を得た。反応持続時間：室温で１時間続いて７０℃で２時間。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、水性相をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発乾固した。粗製材料を水（０．２％水酸化アンモニウム）中５〜９５％アセトニトリル（０．２％水酸化アンモニウム）の濃度勾配で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物（ジアステレオマーの混合物）をキラルＳＦＣ（１５ｍＬ／分でＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ２５ｃｍカラムを用いる２５％メタノール：７５％ＣＯ２）を使用して分離して、表題化合物を得た：
ｃｉｓ異性体（ピーク２、１ｍｇ、収率２．５％）。δH (500 MHz, MeOH-d4) 8.16 (br s, 1H), 6.88 (t, J = 73.9 Hz, 1H), 5.73 (br s, 1H), 4.92 - 4.87 (m, 1H), 4.78 - 4.72 (m, 1H), 4.59 - 4.47 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.51 (dd, J = 13.4, 6.4 Hz, 1H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 3.28 - 3.23 (m, 1H), 3.06 - 2.84 (m, 3H), 2.49 - 2.37 (m, 2H), 2.37 - 2.29 (m, 3H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 2H), 1.58 - 1.47 (m, 1H), 1.40 - 1.33 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 597, RT 2.82分 (方法10).キラルＳＦＣ＊ＲＴ＝１２．６６分。
ｔｒａｎｓ異性体（ピーク３、１０ｍｇ、収率２５％）。δH (500 MHz, MeOH-d4) 8.16 (br s, 1H), 6.88 (t, J = 73.9 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.24 - 5.00 (m, 1H), 4.95 - 4.72 (m, 1H), 4.62 - 4.46 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.46 (dd, J = 13.5, 7.8 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 13.6, 7.8 Hz, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 3.06 - 2.84 (m, 3H), 2.64 - 2.51 (m, 1H), 2.48 - 2.04 (m, 7H), 1.61 - 1.46 (m, 1H), 1.40 - 1.31 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 597, RT 2.82分 (方法10).キラルＳＦＣ＊ＲＴ＝１４．０３分。
＊実行時間２０分を使用する７０／３０ＣＯ２／ＭＥＯＨの濃度勾配で溶出するＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２５ｃｍカラム、１５ｍＬ／分を使用してキラル分析を行った。
（例３７９）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル）−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体４６１（１００ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１３７□Ｌ、０．７８２ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブタンアミン塩酸塩（７２ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８９ｍｇずつ２回で、１．７８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）を用い、一般的方法３に従って表題化合物を得た。反応持続時間：室温で２４時間続いて７０℃で１時間。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発乾固した。粗製材料を水（０．２％水酸化アンモニウム）中５〜９５％アセトニトリル（０．２％水酸化アンモニウム）の濃度勾配で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物（ジアステレオマーの混合物）をキラルＳＦＣ（１５ｍＬ／分でＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ２５ｃｍカラムを用いる３５％メタノール：６５％ＣＯ２）を使用して分離して、表題化合物（ピーク２、２３ｍｇ、収率９６％）を得た。δH (500 MHz, MeOH-d4) 8.17 (br s, 1H), 6.88 (t, J = 73.9 Hz, 1H), 5.73 (br s, 1H), 5.26 - 5.08 (m, 1H), 4.93 - 4.75 (m, 1H), 4.70 - 4.58 (m, 1H), 4.58 - 4.46 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 2.96 - 2.82 (m, 2H), 2.67 - 2.54 (m, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 2H), 2.37 - 2.24 (m, 3H), 1.59 - 1.48 (m, 1H), 1.41 - 1.31 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 583, RT 2.70分 (方法10).キラルＳＦＣ＊ＲＴ＝６．３４分。
＊実行時間１０分を使用し６５／３５ＣＯ２／ＭＥＯＨの濃度勾配で溶出するＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２５ｃｍカラム、４ｍＬ／分。
（例３８０）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−Ｎ−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体４６１（１００ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１３７□Ｌ、０．７８２ｍｍｏｌ）、［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］メタンアミン塩酸塩（７３ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４９ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）を用い、一般的方法３に従って表題化合物を得た。反応持続時間：室温で１時間続いて７０℃で１時間及び室温で終夜。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発乾固した。粗製材料をＨＰＬＣ（方法Ｃ）により精製して、表題化合物（５０ｍｇ、収率４４％）を得た。δH (500 MHz, MeOH-d4) 8.16 (br s, 1H), 6.88 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 5.74 (br s, 1H), 4.93 - 4.76 (m, 1H), 4.76 - 4.59 (m, 1H), 4.58 - 4.46 (m, 1H), 3.75 - 3.66 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.34 - 3.26 (m, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 3.00 - 2.83 (m, 2H), 2.40 - 2.35 (m, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 2H), 1.62 - 1.46 (m, 1H), 1.40 - 1.31 (m, 1H), 1.31 - 1.20 (m, 1H), 0.86 - 0.69 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 583, RT 2.76分 (方法10).
（例３８１）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体４９４（２９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メタンアミン塩酸塩（２７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２６□Ｌ、０．１８７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）を用い、一般的方法１に従って表題化合物を得た。反応時間：１４０℃で２時間。室温になった時点で、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ中０〜１００％（ＤＣＭ中１０％メタノール）の濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、異性体の混合物（２５ｍｇ、収率７０％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.55 - 7.77 (m, 1H), 6.63 (t, J = 55.0 Hz, 1H), 6.33 (br s, 1H), 4.67 - 4.47 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.63 - 3.45 (m, 2H), 3.32 - 3.28 (m, 1H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 3.04 - 2.86 (m,2H), 2.45 - 2.28 (m, 2H), 2.11 - 1.94 (m, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 1.55 - 1.43 (m, 1H), 1.30 - 1.22 (m, 1H), 1.04 - 0.99 (m, 2H), 0.99 - 0.93 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 567, RT 2.73分 (方法10).
（例３８２及び３８３）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−［［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ＋０．１％ＩＰＡ７０／３０、５０ｍＬ／分、４０℃、１００ｂａｒ）により例３８１の２つの鏡像異性体を分離することにより、表題化合物を得た：
異性体１（ピーク１、４．３ｍｇ、収率２０％、キラル純度１００％）。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.18 (br s, 1H), 8.60 - 7.74 (m, 2H), 7.02 - 6.61 (m, 1H), 6.27 (br s, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.39 - 3.32 (m, 2H), 3.23 - 3.09 (m, 1H), 3.03 - 2.90 (m, 1H), 2.89 - 2.74 (m, 2H), 2.30 - 2.13 (m, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.59 - 1.44 (m, 1H), 1.35 - 1.25 (m, 1H), 0.89 - 0.79 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 567, RT 2.72分 (方法10).キラルＳＦＣ＊ＲＴ＝１５．３３
異性体２（５．６ｍｇ、収率２５％、キラル純度９５．７％）。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.19 (br s, 1H), 8.86 - 7.66 (m, 2H), 7.09 - 6.57 (m, 1H), 6.50 - 6.03 (m, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.45 - 3.31 (m, 2H), 3.22 - 3.08 (m, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.89 - 2.76 (m, 2H), 2.31 - 2.13 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.59 - 1.44 (m, 1H), 1.36 - 1.26 (m, 1H), 0.85 (d, J = 4.7 Hz, 4H). LCMS [M+H]+ 567, RT 2.72分 (方法10).キラルＳＦＣ＊ＲＴ＝１８．１６
＊ＳＦＣ ＢＥＲＧＥＲ上で、実行時間２４分を使用し７０／３０ＣＯ２／ＭＥＯＨ＋０．５％イソプロピルアミンの濃度勾配で溶出するＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（４．６×２５０ｍｍ ５μｍ）カラム、２．４ｍＬ／分、１００Ｂａｒ。
（例３８４）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（スピロ［２．２］ペンタン−２−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体４９４（２９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、スピロ［２．２］ペンタン−２−イルメタンアミン（１９ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）を用い、一般的方法１に従って表題化合物を得た。反応時間：１４０℃で２時間。室温になった時点で、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ中０〜１００％（ＤＣＭ中１０％メタノール）の濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２３ｍｇ、収率６５％）を得た。δH (500 MHz, メタノール-d4) 8.18 (br s, 1H), 6.63 (t, J = 55.1 Hz, 1H), 6.31 (br s, 1H), 4.67 - 4.46 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 3.31 - 3.24 (m, 2H), 3.10 - 2.89 (m, 3H), 2.46 - 2.30 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 1H), 1.51 - 1.40 (m, 1H), 1.04 - 0.99 (m, 2H), 0.98 - 0.94 (m, 3H), 0.89 - 0.83 (m, 1H), 0.79 - 0.65 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 557, RT 2.97分 (方法10).
（例３８５及び３８６）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（２Ｒ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−イル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−イル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
キラルカラムクロマトグラフィー（１８ｍＬ／分でＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ２５ｃｍカラムを用いる８０：２０ヘプタン：ＩＰＡ）を使用して例３８４（２３ｍｇ）の２つの鏡像異性体を分離することにより、表題化合物を得た：
異性体１（ピーク１、１．１ｍｇ、収率４．７％、キラル純度９６％；他の異性体４％）。δH (500 MHz, メタノール-d4) 8.25 (br s, 1H), 6.61 (t, J = 55.1 Hz, 1H), 6.29 (br s, 1H), 4.64 - 4.44 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.48 - 3.37 (m, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 3.09 - 2.83 (m, 3H), 2.44 - 2.24 (m, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 1.47 - 1.38 (m, 1H), 1.03 - 0.97 (m, 2H), 0.97 - 0.90 (m, 3H), 0.88 - 0.79 (m, 1H), 0.78 - 0.61 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 557, RT 2.96分 (方法10).キラルＬＣ＊ＲＴ＝３８．２９分
異性体２（３ｍｇ、収率１３％、キラル純度９６％；他の異性体３％）。δH (500 MHz, メタノール-d4) 8.23 (br s, 1H), 6.61 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 6.30 (br s, 1H), 4.61 - 4.48 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.48 - 3.37 (m, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 3.11 - 2.83 (m, 3H), 2.41 - 2.28 (m, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 1.47 - 1.35 (m, 1H), 1.03 - 0.97 (m, 2H), 0.97 - 0.91 (m, 3H), 0.87 - 0.81 (m, 1H), 0.76 - 0.60 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 557, RT 2.96分 (方法10).キラルＬＣ＊ＲＴ＝４４．５６分
＊実行時間６０分を使用する８０／２０ヘプタン：ＩＰＡ＋０．５％ＩＰＡの濃度勾配で溶出するＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、２５ｃｍカラム、１ｍＬ／分を使用してキラル分析を行った。
（例３８７）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体４９４（純度８０％、７０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロシクロブタン−１−アミン塩酸塩（５３ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５０□Ｌ、０．３６２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．５ｍＬ）を用い、一般的方法１に従って表題化合物を得た。反応時間：１４０℃で２時間。室温になった時点で、反応混合物を減圧下で濃縮し、塩基性条件で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１４ｍｇ、収率２０％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 12.05 (br s, 1H, 主回転異性体), 10.96 (s, 1H), 8.73 (s, 1H, 副回転異性体), 8.37 (s, 1H, 副回転異性体), 8.27 (s, 1H), 8.15 (s, 1H, 主回転異性体), 7.05 - 6.55 (m, 1H), 6.40及び6.20 (2 x s, 1H, 回転異性体), 4.53 - 4.36 (m, 1H), 4.30 - 4.14 (m, 1H), 3.69及び3.61 (2 x s, 3H, 回転異性体), 3.19 - 3.07 (m, 1H), 2.98 - 2.78 (m, 5H), 2.76 - 2.60 (m, 2H), 2.29 - 2.11 (m, 2H), 2.01 - 1.83 (m, 1H), 0.92 - 0.74 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 567, RT 2.73分 (方法10).
（例３８８）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（ｃｉｓ−３−フルオロシクロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体４９４（２９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−３−フルオロシクロブタンアミン塩酸塩（２４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２６□Ｌ、０．１８７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）を用い、一般的方法１に従って表題化合物を得た。反応時間：１４０℃で２時間。室温になった時点で、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ中０〜１００％（ＤＣＭ中１０％メタノール）の濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２２ｍｇ、収率６４％）を得た。δH (500 MHz, メタノール-d4) 8.17 (br s, 1H), 6.64 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 6.31 (br s, 1H), 4.93 - 4.86 (m, 1H), 4.78 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.62 - 4.51 (m, 1H), 4.04 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 2.93 - 2.77 (m, 3H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 2.31 - 2.15 (m, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.04 - 0.99 (m, 2H), 0.99 - 0.93 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 549, RT 2.52分 (方法10).
（例３８９）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体４９４（２９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、（３，３−ジフルオロシクロブチル）メタンアミン塩酸塩（３０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２６□Ｌ、０．１８７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）を用い、一般的方法１に従って表題化合物を得た。反応時間：１４０℃で２時間。室温になった時点で、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ中０〜１００％（ＤＣＭ中１０％メタノール）の濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２０ｍｇ、収率５５％）を得た。δH (500 MHz, メタノール-d4) 8.19 (br s, J = 83.4 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 6.20 (br s, J = 97.8 Hz, 1H), 4.65 - 4.42 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.55 (dd, J = 13.6, 6.9 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 13.7, 7.0 Hz, 1H), 3.32 - 3.24 (m, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 3.01 - 2.87 (m, 2H), 2.69 - 2.56 (m, 2H), 2.53 - 2.42 (m, 1H), 2.42 - 2.28 (m, 4H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.04 - 0.99 (m, 2H), 0.99 - 0.94 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 581, RT 2.82分 (方法10).
（例３９０及び３９１）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−Ｎ−［［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−メチルシクロプロピル］メチル］−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（ｃｉｓ）
（５Ｓ）−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−Ｎ−［［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−メチルシクロプロピル］メチル］−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（ｔｒａｎｓ）
中間体４５５（７７％、１８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１−（２−メチルシクロプロピル）メタンアミン塩酸塩（１：１ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ、１０２ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１４７□Ｌ、０．８３９ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（６ｍＬ）を用い、一般的方法１に従って表題化合物を得た。反応時間：密封管中７５℃で２時間。溶液を減圧下で濃縮し、次いで水（０．１％ギ酸）中５〜９５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、異性体の混合物（１１５ｍｇ）を得た。混合物をキラルカラムクロマトグラフィー（９ｍＬ／分でＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ２５ｃｍカラムを用いる７０：３０ヘプタン：エタノール）により分離して、２つのジアステレオマー異性体の混合物を得た。これらはｃｉｓ及びｔｒａｎｓ混合物であると仮定される。
ジアステレオ異性体対１（２８ｍｇ、収率１７％）δH (500 MHz, MeOH-d4) 8.14 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.00 - 4.76 (m, 1H), 4.63 - 4.47 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.36 - 3.32 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 13.8, 7.3 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 13.8, 6.8 Hz, 1H), 3.09 - 3.01 (m, 1H), 3.01 - 2.87 (m, 2H), 2.43 - 2.31 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 1H), 1.28 - 1.22 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.81 - 0.71 (m, 1H), 0.69 - 0.60 (m, 1H), 0.45 - 0.34 (m, 1H), 0.24 - 0.15 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 581, RT 3.06分 (方法10).キラルＬＣ＊ＲＴ＝３１．８５分。
ジアステレオ異性体対２（３２ｍ、収率１９％）。δH (500 MHz, MeOH-d4) 8.15 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.98 - 4.73 (m, 1H), 4.64 - 4.48 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.38 - 3.32 (m, 2H), 3.13 - 3.01 (m, 2H), 3.01 - 2.88 (m, 2H), 2.40 - 2.28 (m, 2H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 1H), 1.27 - 1.21 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.79 - 0.71 (m, 1H), 0.70 - 0.60 (m, 1H), 0.44 - 0.36 (m, 1H), 0.25 - 0.15 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 581, RT 3.06分 (方法10).キラルＬＣ＊ＲＴ＝３７．７１分。
＊Ｗａｔｅｒｓ２７９５上で、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ（４．６×２５０ｍｍ ５μｍ）カラム、流速０．５ｍＬ／分、７０：３０ヘプタン：エタノールで溶出、実行時間６０分を使用するキラル分析。
（例３９２）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−Ｎ−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体４５５（７７％、９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メタンアミン塩酸塩（５３ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７３□Ｌ、０．４２０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（６ｍＬ）を用い、一般的方法１に従って表題化合物を得た。反応時間：密封管中７５℃で２時間。溶液を減圧下で濃縮し、次いで水（０．１％ギ酸）中５〜９５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３８ｍｇ、収率４６％）を得た。δH (500 MHz, MeOH-d4) 8.34及び7.93 (2 x br s, 1H), 6.50及び6.21 (2 x br s, 1H), 4.96 - 4.8 (m, 1H), 4.77 - 4.53 (m, 2H), 3.82 - 3.68 (m, 3H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.40 (dd, J = 14.1, 7.9 Hz, 1H), 3.36 - 3.32 (m, 1H), 3.23 - 2.72 (m, 3H), 2.46 - 2.19 (m, 2H), 2.11 - 1.96 (m, 1H), 1.84 - 1.64 (m, 1H), 1.37 - 1.11 (m, 2H), 0.90 - 0.62 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 585, RT 2.78分 (方法10).
（例３９３及び３９４）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
（５Ｓ）−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体４５５（７７％、９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、スピロ［２．２］ペンタン−２−アミン塩酸塩（５０ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７３□Ｌ、０．４２０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（６ｍＬ）を用い、一般的方法１に従って表題化合物を得た。反応時間：密封管中７５℃で２時間。溶液を減圧下で濃縮し、次いで水（０．１％ギ酸）中５〜９５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、ジアステレオマーの混合物（１１５ｍｇ）を得た。キラルＳＦＣ（１５ｍＬ／分でＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２５ｃｍカラムを用いる３５％エタノール：６５％ＣＯ２）により、表題化合物を得た。
異性体１（７ｍｇ、収率８．６％）δH (500 MHz, MeOH-d4) 8.30及び7.93 (br s, 1H), 6.47及び6.24 (br s, 1H), 4.99 - 4.75 (m, 1H), 4.63 - 4.47 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 3.22 - 3.17 (m, 1H), 3.07 - 2.80 (m, 3H), 2.40 - 2.27 (m, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 1.83 - 1.64 (m, 1H), 1.32 - 1.19 (m, 2H), 1.09 - 0.95 (m, 2H), 0.89 - 0.79 (m, 2H), 0.78 - 0.70 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 579, RT 2.93分 (方法10).キラルＳＦＣ＊ＲＴ＝６．９８分。
異性体２（１１ｍｇ、収率１４％）δH (500 MHz, MeOH-d4) 8.29及び7.93 (2 x br s, 1H), 6.46及び6.25 (2 x br s, 1H), 5.00 - 4.76 (m, 1H), 4.63 - 4.46 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 3.08 - 2.80 (m, 3H), 2.40 - 2.27 (m, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.81 - 1.65 (m, 1H), 1.34 - 1.22 (m, 2H), 1.05 - 0.95 (m, 2H), 0.91 - 0.82 (m, 2H), 0.76 - 0.68 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 579, RT 2.92分 (方法10).キラルＳＦＣ＊ＲＴ＝１４．７９分。
＊Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（４．６×２５０ｍｍ ５μｍ）カラム、流速４ｍＬ／分、３５％エタノール：６５％ＣＯ２で溶出、実行時間２０分を使用するキラル分析。
（例３９５）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−Ｎ−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体４５５（７７％、４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、中間体５８８（６．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）（ＤＭＳＯ中６重量／容量％、１ｍＬを使用した）及びアセトニトリル（１ｍＬ）を用い、一般的方法１に従って表題化合物を得た。反応時間：密封管中７５℃で２時間。溶液を減圧下で濃縮した。水（０．１％ギ酸）中５〜９５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより、続いてヘプタン中５０％から１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出する２番目のカラム（シリカ）により精製して、表題化合物（７．３ｍｇ、収率２０％）を得た。δH (500 MHz, MeOH-d4) 8.36及び7.94 (2 x s, 1H, 回転異性体), 6.50及び6.21 (2 x s, 1H, 回転異性体), 5.10 - 4.73 (m, 1H), 4.67 - 4.36 (m, 2H), 3.78及び3.71 (2 x s, 3H, 回転異性体), 3.42 - 3.30 (m, 2H), 3.19 - 2.77 (m, 4H), 2.42 - 2.21 (m, 2H), 2.15 - 1.97 (m, 1H), 1.85 - 1.65 (m, 1H), 1.67 - 1.41 (m, 1H), 1.35 - 1.15 (m, 1H), 1.10 - 0.89 (m, 1H), 0.77 - 0.52 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 585, RT 2.82分 (方法10).
（例３９６）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体４５５（９０％、３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メタンアミン塩酸塩（２７ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３３□Ｌ、０．１９１ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（３ｍＬ）を用い、一般的方法１に従って表題化合物を得た。反応時間：密封管中７５℃で２時間。溶液を減圧下で濃縮した。水（０．１％ギ酸）中５〜９５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２３ｍｇ、収率６０％）を得た。δH (500 MHz, MeOH-d4) 8.34及び7.95 (2 x br s, 1H, 回転異性体), 6.49及び6.22 (2 x br s, 1H, 回転異性体), 5.02 - 4.73 (m, 1H), 4.63 - 4.46 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.64 - 3.35 (m, 1H), 3.50 - 3.44 (m, 1H), 3.35 - 3.32 (m, 1H), 3.15 - 2.82 (m, 3H), 2.45 - 2.27 (m, 2H), 2.12 - 1.90 (m, 2H), 1.83 - 1.66 (m, 1H), 1.53 - 1.40 (m, 1H), 1.36 - 1.14 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 603, RT 2.92分 (方法10).
（例３９７及び３９８）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル］−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
（５Ｓ）−Ｎ−［［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル］−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
例３９６（６５．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（１５ｍＬ／分でＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ２５ｃｍカラムを用いる２０％メタノール：８０％ＣＯ２）により分離して、表題化合物を得た：
異性体１（１２．９ｍｇ、収率１９．６％）δH (500 MHz, MeOH-d4) 8.14 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.05 - 4.71 (m, 1H), 4.62 - 4.48 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.60 - 3.50 (m, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 3.34 - 3.27 (m, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 3.01 - 2.85 (m, 2H), 2.40 - 2.29 (m, 2H), 2.08 - 1.92 (m, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 1H), 1.53 - 1.39 (m, 1H), 1.33 - 1.17 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 603, RT 2.95分 (方法10).キラルＳＦＣ＊ＲＴ＝２０．４１分。
異性体２（１５．３ｍｇ、収率２３．５％）δH (500 MHz, MeOH-d4) 8.33及び7.95 (2 x br s, 1H), 6.48及び6.24 (2 x br s, 1H), 5.03 - 4.77 (m, 1H), 4.65 - 4.50 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.55 - 3.40 (m, 2H), 3.35 - 3.28 (m, 1H), 3.15 - 2.84 (m, 3H), 2.41 - 2.27 (m, 2H), 2.09 - 1.92 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.52 - 1.41 (m, 1H), 1.30 - 1.20 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 603, RT 2.94分 (方法10).キラルＳＦＣ＊ＲＴ＝２４．８５分。
＊Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（４．６×２５０ｍｍ ５μｍ）カラム、流速４ｍＬ／分、２０％メタノール：８０％ＣＯ２で溶出、実行時間３０分を使用するキラル分析。
（例３９９）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−Ｎ−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体４５５（７７％、９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］メタンアミン塩酸塩（５３ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７３□Ｌ、０．４２０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（６ｍＬ）を用い、一般的方法１に従って表題化合物を得た。反応時間：密封管中７５℃で２時間。溶液を減圧下で濃縮した。水（０．１％ギ酸）中５〜９５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３２ｍｇ、収率３９％）を得た。δH (500 MHz, MeOH-d4) 8.33及び794(2 x br s, 1H), 6.48及び6.24(2 x br s, 1H), 5.04 - 4.78 (m, 1H), 4.75 - 4.49 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.72 - 3.66 (m, 1H), 3.37 - 3.32 (m, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 3.16 - 3.02 (m, 1H), 3.03 - 2.83 (m, 2H), 2.43 - 2.27 (m, 2H), 2.11 - 1.94 (m, 1H), 1.80 - 1.64 (m, 1H), 1.33 - 1.18 (m, 2H), 0.88 - 0.67 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 585, RT 2.81分 (方法10).
（例４００）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）メチル］−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体４５５（７７％、９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、（３−フルオロシクロブチル）メタンアミン塩酸塩（９：１ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ、５９ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７３□Ｌ、０．４２０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（６ｍＬ）を用い、一般的方法１に従って表題化合物を得た。反応時間：密封管中７５℃で２時間。溶液を減圧下で濃縮した。水（０．１％ギ酸）中５〜９５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、ジアステレオ異性体の混合物（４５ｍｇ、９：１、ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ）を得た。混合物をＨＰＬＣにより分離して、表題化合物（１９ｍｇ、収率２１％）を得た。δH (500 MHz, MeOH-d4) 8.56 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.62 - 4.52 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.38 - 3.33 (m, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 3.09 - 2.85 (m, 3H), 2.64 - 2.51 (m, 1H), 2.43 - 2.10 (m, 6H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 1H), 1.36 - 1.18 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 599, RT 2.96分 (方法10).
（例４０１）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体４３２（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ピリジン（３７□Ｌ、０．４６ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルメタンアミン（１６．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中混合物に、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（１８４□Ｌ、０．３１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温にゆっくり加温し、１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）次いで水（１５ｍＬ）で希釈した。水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下で濃縮した。残留物をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、シクロプロピルメタンアミン（１６ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水（０．１％ギ酸）中５〜９５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（３５ｍｇ、収率４０％）を得た。δH (500 MHz, MeOH-d4) 8.34及び7.93 (2 x s, 1H, 回転異性体), 6.49及び6.22 (2 x s, 1H, 回転異性体), 5.00 - 4.75 (m, 1H), 4.64 - 4.47 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.40 - 3.32 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 3.12 - 2.80 (m, 3H), 2.42 - 2.28 (m, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.81 - 1.66 (m, 1H), 1.31 - 1.20 (m, 1H), 1.13 - 1.00 (m, 1H), 0.51 - 0.41 (m, 2H), 0.27 - 0.20 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 567, RT 2.86分 (方法10).
（例４０２）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル）−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体４５５（７７％、９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブタンアミン塩酸塩（５３ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７３□Ｌ、０．４２０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（６ｍＬ）を用い、一般的方法１に従って表題化合物を得た。反応時間：密封管中７５℃で２時間。溶液を減圧下で濃縮した。水（０．１％ギ酸）中５〜９５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４５ｍｇ、収率５５％）を得た。δH (500 MHz, MeOH-d4) 8.11 (br s, 1H), 6.36 (br s, 1H), 5.26 - 5.06 (m, 1H), 5.00 j - 4.75 (m, 1H), 4.70 - 4.49 (m, 2H), 3.75(s, 3H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.07 - 3.00 (m, 1H), 2.99 - 2.82 (m, 2H), 2.65 - 2.50 (m, 2H), 2.49 - 2.36 (m, 2H), 2.36 - 2.27 (m, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 1.81 - 1.66 (m, 1H), 1.31 - 1.19 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 585, RT 2.76分 (方法10).
（例４０３）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−（トリ重水素化メチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体５７３、中間体１１７及びホルミルヒドラジンを使用し、例１０８を調製するために使用した方法と同様の方法により表題化合物を調製した。粗製材料をメタノールから結晶化して、表題化合物（２．９６ｇ、収率４７％）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6)12.07及び8.74 (s, 1H 回転異性体), 11.26及び11.21 (s,1H 回転異性体), 8.40及び8.19 (s,1H 回転異性体 40:60), 7.73 (m, 1H), 6.86及び6.75 (t, 1H 回転異性体), 6.41及び6.20 (s, 1H 回転異性体), 4.46 (m, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.00 (m, 1H), 0.85 (m, 4H), 0.36 (m, 2H), 0.19 (m, 2H). HRMS [M+H+] 534.2290 (C24H25D3F2N8O2S= 533.1789).
（例４０４）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）メチル］−２−［［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体５７８（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）メタンアミン塩酸塩（２７ｍｇ、３当量）、ＤＩＰＥＡ（３．５当量）及びＭｅＣＮ（１ｍＬ）を用い、一般的方法１に従って表題化合物を得た。反応時間：７０℃で３０分。濾過し、ＤＣＭ中０〜１５％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（２１ｍｇ、収率５９％）を得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 12.08 (s, 0.6H), 11.09 (s, 0.4H), 11.04 (s, 0.6H), 8.74 (s, 0.4H), 8.39 (s, 0.4H), 8.19 (s, 0.6H), 7.76 - 7.56 (m, 1H), 7.05 - 6.57 (m, 1H), 6.41 (s, 0.4H), 6.20 (s, 0.6H), 5.25 - 5.14 (m, 0.6H), 5.05 - 4.97 (m, 0.4H), 4.54 - 4.36 (m, 1H), 3.71 (s, 1.2H), 3.61 (s, 1.8H), 3.38 - 3.05 (m, 4H), 3.03 - 2.71 (m, 3H), 2.30 - 2.05 (m, 7H), 1.47 - 1.34 (m, 2H), 1.01 - 0.75 (m, 4H)［注意：約０．６：０．４の比で２種の互変異性体を含んでいた］。LCMS [M+H]+ 589 , RT 1.76分 (方法25).
（例４０５）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル）−２−［［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体５７８（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブタンアミン塩酸塩（２４ｍｇ、３当量）、ＤＩＰＥＡ（３．５当量）及びＭｅＣＮ（１ｍＬ）を用い、一般的方法１に従って表題化合物を得た。反応時間：７０℃で３０分。濾過し、ＤＣＭ中０〜１５％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（２３ｍｇ、収率６６％）を得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 12.07 (s, 0.6H), 10.88 (s, 0.4H), 10.84 (s, 0.6H), 8.74 (s, 0.4H), 8.37 (s, 0.4H), 8.15 (s, 0.6H), 8.08 - 7.95 (m, 1H), 7.05 - 6.57 (m, 1H), 6.41 (s, 0.4H), 6.21 (s, 0.6H), 5.35 - 5.25 (m, 0.6H), 5.15 - 5.07 (m, 0.4H), 4.58 - 4.37 (m, 2H), 3.71 (s, 1.2H), 3.62 (s, 1.8H), 3.21 - 2.71 (m, 4H), 2.47 - 2.10 (m, 7H), 1.47 - 1.20 (m, 2H), 1.00 - 0.72 (m, 4H)［注意：約０．６：０．４の比で２種の互変異性体を含んでいた］。LCMS [M+H]+ 575 , RT 1.67分 (方法25).
（例４０６）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体５７８（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロシクロブタンアミン塩酸塩（２７ｍｇ、３当量）、ＤＩＰＥＡ（３．５当量）及びＭｅＣＮ（１ｍＬ）を用い、一般的方法１に従って表題化合物を得た。反応時間：７０℃で３０分。濾過し、ＤＣＭ中０〜１５％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（２０ｍｇ、収率５４％）を得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 12.08 (s, 0.6H), 10.89 (s, 0.4H), 10.86 (s, 0.6H), 8.74 (s, 0.4H), 8.37 (s, 0.4H), 8.21 - 8.09 (m, 1.6H), 7.06 - 6.57 (m, 1H), 6.41 (s, 0.4H), 6.21 (s, 0.6H), 4.51 - 4.38 (m, 1H), 4.27 - 4.13 (m, 1H), 3.71 (s, 1.2H), 3.61 (s, 1.8H), 3.21 - 2.58 (m, 8H), 2.30 - 2.11 (m, 3H), 1.48 - 1.35 (m, 2H), 0.98 - 0.76 (m, 4H)［注意：約０．６：０．４の比で２種の互変異性体を含んでいた］。LCMS [M+H]+ 593 , RT 1.76分 (方法25).
（例４０７）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体５７８（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、（３，３−ジフルオロシクロブチル）メタンアミン塩酸塩（２９ｍｇ、３当量）、ＤＩＰＥＡ（３．５当量）及びＭｅＣＮ（１ｍＬ）を用い、一般的方法１に従って表題化合物を得た。反応時間：７０℃で３０分。濾過し、ＤＣＭ中０〜１５％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（３０ｍｇ、収率８１％）を得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 12.07 (s, 0.6H), 11.08 (s, 0.4H), 11.03 (s, 0.6H), 8.73 (s, 0.4H), 8.38 (s, 0.4H), 8.17 (s, 0.6H), 7.80 - 7.70 (m, 1H), 7.05 - 6.57 (m, 1H), 6.40 (s, 0.4H), 6.20 (s, 0.6H), 4.53 - 4.38 (m, 1H), 3.71 (s, 1.2H), 3.61 (s, 1.8H), 3.46 - 3.25 (m, 3H), 3.20 - 2.77 (m, 4H), 2.64 - 2.12 (m, 7H), 1.50 - 1.35 (m, 2H), 1.01 - 0.75 (m, 4H)［注意：約０．６：０．４の比で２種の互変異性体を含んでいた］。LCMS [M+H]+ 607 , RT 1.83分 (方法25).
（例４０８）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体５７８（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メタンアミン塩酸塩（５３ｍｇ、３当量）、ＤＩＰＥＡ（３．５当量）及びＭｅＣＮ（２ｍＬ）を用い、一般的方法１に従って表題化合物を得た。反応時間：７０℃で３０分。濾過し、ＤＣＭ中０〜１５％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（３８ｍｇ、収率５２％）を得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 12.07 (s, 0.6H), 11.17 - 11.09 (m, 1H), 8.74 (s, 0.4H), 8.40 (s, 0.4H), 8.19 (s, 0.6H), 7.91 - 7.77 (m, 1H), 7.05 - 6.57 (m, 1H), 6.41 (s, 0.4H), 6.20 (s, 0.6H), 4.55 - 4.38 (m, 1H), 3.71 (s, 1.2H), 3.61 (s, 1.8H), 3.45 - 2.77 (m, 7H), 2.32 - 2.12 (m, 3H), 2.09 - 1.90 (m, 1H), 1.59 - 1.22 (m, 3H), 1.01 - 0.76 (m, 4H)［注意：約０．６：０．４の比で２種の互変異性体を含んでいた］。LCMS [M+H]+ 593 , RT 1.78分 (方法25).
（例４０９及び４１０）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−［［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
（５Ｓ）−Ｎ−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
例４０８（３１．５ｍｇ）のキラルクロマトグラフィーにより表題化合物を得て、以下を得た：
異性体１（９．４ｍｇ、収率３０％）δH (300 MHz, DMSO-d6) 12.07 (s, 0.6H), 11.17 - 11.03 (m, 1H), 8.74 (s, 0.4H), 8.39 (s, 0.4H), 8.19 (s, 0.6H), 7.91 - 7.78 (m, 1H), 7.05 - 6.57 (m, 1H), 6.41 (s, 0.4H), 6.20 (s, 0.6H), 4.55 - 4.35 (m, 1H), 3.71 (s, 1.2H), 3.61 (s, 1.8H), 3.45 - 2.77 (m, 7H), 2.31 - 2.13 (m, 3H), 2.07 - 1.90 (m, 1H), 1.58 - 1.20 (m, 3H), 1.02 - 0.75 (m, 4H)［注意：約０．６：０．４の比で２種の互変異性体を含んでいた］。LCMS [M+H]+ 593 , RT 1.79分 (方法25).キラルＬＣ＊ＲＴ＝４．２７分。
異性体２（７．４ｍｇ、収率２４％）δH (300 MHz, DMSO-d6) 12.08 (s, 0.6H), 11.18 - 11.07 (m, 1H), 8.74 (s, 0.4H), 8.40 (s, 0.4H), 8.19 (s, 0.6H), 7.90 - 7.79 (m, 1H), 7.05 - 6.57 (m, 1H), 6.41 (s, 0.4H), 6.20 (s, 0.6H), 4.54 - 4.38 (m, 1H), 3.71 (s, 1.2H), 3.61 (s, 1.8H), 3.48 - 2.75 (m, 7H), 2.30 - 2.14 (m, 3H), 2.09 - 1.90 (m, 1H), 1.59 - 1.22 (m, 3H), 1.01 - 0.75 (m, 4H)［注意：約０．６：０．４の比で２種の互変異性体を含んでいた］。LCMS [M+H]+ 593 , RT 1.79分 (方法25).キラルＬＣ＊ＲＴ＝４．９６分。
＊Ａｇｉｌｅｎｔ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ １２９０上で、定組成ＥｔＯＡｃ中５０％ヘプタン（＋０．１％ＤＥＡ）方法、流速１．５ｍＬ／分、１００ｂａｒ及び実行時間８分を使用して溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ−３（１５０×４．６ｍｍ ３μｍ）カラムを使用してキラル分析を行った。
（例４１１）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−Ｎ−スピロ［２．２］ペンタン−２−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体５７８（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、スピロ［２．２］ペンタン−２−アミン塩酸塩（４４ｍｇ、３当量）、ＤＩＰＥＡ（３．５当量）及びＭｅＣＮ（２ｍＬ）を用い、一般的方法１に従って表題化合物を得た。反応時間：７０℃で３０分。濾過し、ＤＣＭ中０〜１５％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（４９ｍｇ、収率７０％）を得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 12.08 (s, 0.6H), 10.97 - 10.85 (m, 1H), 8.73 (s, 0.4H), 8.35 (s, 0.4H), 8.17 - 8.12 (m, 0.6H), 7.80 - 7.70 (m, 1H), 7.05 - 6.57 (m, 1H), 6.41 (s, 0.4H), 6.21 (s, 0.6H), 4.53 - 4.35 (m, 1H), 3.71 (s, 1.2H), 3.61 (s, 1.8H), 3.21 - 2.75 (m, 5H), 2.32 - 2.12 (m, 3H), 1.48 - 1.15 (m, 4H), 1.01 - 0.55 (m, 8H)［注意：約０．６：０．４の比で２種の互変異性体を含んでいた］。LCMS [M+H]+ 569 , RT 1.78分 (方法25).
（例４１２）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−２−［［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体５７８（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］メタンアミン塩酸塩（２３ｍｇ、３当量）、ＤＩＰＥＡ（３．５当量）及びＭｅＣＮ（１ｍＬ）を用い、一般的方法１に従って表題化合物を得た。反応時間：７０℃で３０分。濾過し、ＤＣＭ中０〜１５％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（２２ｍｇ、収率６１％）を得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 12.07 (s, 0.6H), 11.29 - 11.09 (m, 1H), 8.74 (s, 0.4H), 8.40 (s, 0.4H), 8.19(s, 0.6H), 7.83 - 7.70 (m, 1H), 7.05 - 6.57 (m, 1H), 6.41 (s, 0.4H), 6.21 (s, 0.6H), 4.86 - 4.59 (m, 1H), 4.56 - 4.38 (m, 1H), 3.71 (s, 1.2H), 3.61 (s, 1.8H), 3.46 - 3.11 (m, 2H), 3.08 - 2.77 (m, 3H), 2.33 - 2.14 (m, 3H), 1.49 - 1.36 (m, 2H), 1.32 - 1.13 (m, 2H), 1.02 - 0.64 (m, 6H)［注意：約０．６：０．４の比で２種の互変異性体を含んでいた］。LCMS [M+H]+ 575 , RT 1.69分 (方法25).
（例４１３）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−２−［［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体５７８（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、中間体５８８（３当量）、ＤＩＰＥＡ（３．５当量）及びＭｅＣＮ（１ｍＬ）を用い、一般的方法１に従って表題化合物を得た。反応時間：７０℃で３０分。濾過し、ＨＰＬＣ（方法５）を使用して精製して、表題化合物（４ｍｇ、収率１２％）を得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 12.07 (s, 0.6H), 11.22 - 11.08 (m, 1H), 8.74 (s, 0.4H), 8.40 (s, 0.4H), 8.19(s, 0.6H), 7.78 - 7.64 (m, 1H), 7.05 - 6.57 (m, 1H), 6.42 (s, 0.4H), 6.21 (s, 0.6H), 4.75 - 4.38 (m, 2H), 3.71 (s, 1.2H), 3.61 (s, 1.8H), 3.27 - 2.76 (m, 6H), 2.32 - 2.12 (m, 3H), 1.59 - 1.34 (m, 3H), 1.03 - 0.75 (m, 5H), 0.68 - 0.55 (m, 1H)［注意：約０．６：０．４の比で２種の互変異性体を含んでいた］。LCMS [M+H]+ 575 , RT 1.78分 (方法25).
（例４１４及び４１５）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（２Ｒ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
例４１１（４１．５ｍｇ）をキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＪカラム、２５０×２０ｍｍ、５μｍ、定組成ＣＯ２中１５％ＭｅＯＨ（＋０．１％水酸化アンモニウム）、１００ｍＬ／分、２０分、４０℃及び１２０ｂａｒ）により分離して、表題化合物を得た：
異性体１（ピーク１、８ｍｇ、収率１９％）δH (300 MHz, DMSO-d6) 12.08 (s, 0.6H), 11.00 - 10.83 (m, 1H), 8.74 (s, 0.4H), 8.35 (s, 0.4H), 8.15 (s, 0.6H), 7.88 - 7.63 (m, 1H), 7.03 - 6.58 (m, 1H), 6.41 (s, 0.4H), 6.21 (s, 0.6H), 4.51 - 4.34 (m, 1H), 3.70 (s, 1.2H), 3.61 (s, 1.8H), 3.24 - 2.75 (m, 5H), 2.31 - 2.09 (m, 3H), 1.44 - 1.15 (m, 4H), 0.99 - 0.57 (m, 8H)［注意：約０．６：０．４の比で２種の互変異性体を含んでいた］。LCMS [M+H]+ 569 , RT 1.76分 (方法25).
異性体２（ピーク２、５ｍｇ、収率１３％）δH (300 MHz, DMSO-d6) 12.07 (s, 0.6H), 11.01 - 10.81 (m, 1H), 8.73 (s, 0.4H), 8.35 (s, 0.4H), 8.15 (s, 0.6H), 7.85 - 7.71 (m, 1H), 7.05 - 6.58 (m, 1H), 6.41 (s, 0.4H), 6.20 (s, 0.6H), 4.53 - 4.35 (m, 1H), 3.71 (s, 1.2H), 3.61 (s, 1.8H), 3.26 - 2.75 (m, 5H), 2.29 - 2.09 (m, 3H), 1.46 - 1.13 (m, 4H), 1.01 - 0.61 (m, 8H)［注意：約０．６：０．４の比で２種の互変異性体を含んでいた］。LCMS [M+H]+ 569 , RT 1.77分 (方法25).
（例４１６）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体５７８（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメタンアミン（９．４ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、約４当量）及びＭｅＣＮ（１ｍＬ）を用い、一般的方法１に従って表題化合物を得た。反応時間：９０℃で１時間。ＤＣＭ中０〜１５％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（９．７ｍｇ、収率５３％）を得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 12.08 (s, 0.6H), 11.23 - 11.10 (m, 1H), 8.74 (s, 0.4H), 8.40 (s, 0.4H), 8.20 (s, 0.6H), 7.69 - 7.57 (m, 1H), 7.00 - 6.62 (m, 1H), 6.41 (s, 0.4H), 6.20 (s, 0.6H), 4.53 - 4.39 (m, 1H), 3.71 (s, 1.2H), 3.61 (s, 1.8H), 3.25 - 2.77 (m, 6H), 2.28 - 2.14 (m, 3H), 1.47 - 1.36 (m, 2H), 1.05 - 0.77 (m, 5H), 0.39 - 0.32 (m, 2H), 0.23 - 0.15 (m, 2H)［注意：約０．６：０．４の比で２種の互変異性体を含んでいた］。LCMS [M+H]+ 557 , RT 1.78分 (方法25).
（例４１７ａ及び４１７）
Figure 2021527665
エチル（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート（４１７ａ）
エチル（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート（４１７）
中間体５７６（６．６５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）及び相当する化学量論量の試薬を使用し、一般的方法８を使用して例４１７ａを合成した。生成物を１〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．８２ｇ、５７％）を無色の粉体として得た。LCMS [M+H]+ 532 , RT 1.87分 (方法25).
例４１７ａ（３．４６ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）のキラルクロマトグラフィーにより例４１７を得て、以下を得た：
ピーク１（１．４９ｇ、収率４３％）。δH (300 MHz, DMSO-d6) 12.07 (s, 0.7H), 11.05 (s, 1H), 8.74 (s, 0.3H), 8.43 (s, 0.3H), 8.19 (s, 0.7H), 7.05 - 7.58 (m, 1H), 6.40 (s, 0.3H), 6.21 (s, 0.7H), 4.55 - 4.41 (m, 1H), 4.29 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 0.9H), 3.62 (s, 2.1H), 3.43 - 3.33 (m, 1H), 3.03 - 2.75 (m, 3H), 2.37 - 2.08 (m, 3H), 1.55 - 1.41 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.05 - 0.80 (m, 4H)［注意：約０．７：０．３の比で２種の互変異性体を含んでいた］。LCMS [M+H]+ 532 , RT 1.99分 (方法25).キラルＬＣ＊ＲＴ＝２．７８分。
＊Ａｇｉｌｅｎｔ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ １２９０上で、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ−３カラム、１５０×４．６ｍｍ、３μｍ、定組成ヘプタン中５０％ＥｔＯＨ（＋０．１％ＤＥＡ）方法を使用して溶出、流速１．５ｍＬ／分、１００ｂａｒ圧及び実行時間８分を使用してキラル分析を行った。
（例４１８）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−［（５−シアノ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体５８１（５００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及び相当する化学量論量の試薬を使用し、一般的方法８の一般的手順を使用して合成した。生成物を０〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８ｍｇ、１．６％）を無色の粉体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.48 - 10.95 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.99 - 7.56 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.52 - 4.37 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.25 - 3.04 (m, 3H), 2.98 - 2.71 (m, 4H), 2.28 - 2.09 (m, 3H), 1.94 - 1.77 (m, 1H), 1.05 - 0.91 (m, 1H), 0.90 - 0.68 (m, 4H), 0.43 - 0.30 (m, 1H), 0.25 - 0.14 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 506 , RT 1.80分 (方法25).
（例４１９）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体５８３（４３１ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）及び相当する化学量論量の試薬を使用し、一般的方法８の一般的手順を使用して合成した。生成物を０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１４９ｍｇ、収率３４％）を無色の粉体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 11.26 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 2H), 4.58 - 4.43 (m, 1H), 3.21 - 2.80 (m, 6H), 2.35 - 2.12 (m, 2H), 1.94 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 1.03 - 0.78 (m, 5H), 0.36 - 0.25 (m, 2H), 0.19 - 0.10 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 557 , RT 2.44分 (方法25).
（例４２０）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−２−［［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体５７８（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メチルアンモニウムクロリド（２３ｍｇ、３当量）、ＤＩＰＥＡ（３．５当量）及びＭｅＣＮ（１ｍＬ）を用い、一般的方法１に従って表題化合物を得た。反応時間：７０℃で３時間。生成物を０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３０ｍｇ、収率８５％）を無色の粉体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 12.08 (s, 0.6H), 11.15 - 11.10 (m, 1H), 8.74 (s, 0.4H), 8.40 (s, 0.4H), 8.19 (s, 0.6H), 7.81 - 7.69 (m, 1H), 7.05 - 6.57 (m, 1H), 6.42 (s, 0.4H), 6.21 (s, 0.6H), 4.87 - 4.80 (m, 0.6H), 4.65 - 4.58 (m, 0.6H), 4.54 - 4.40 (m, 1.4H), 4.17 - 4.12 (m, 0.4H), 3.71 (s, 1.2H), 3.60 (s, 1.8H), 3.39 - 2.85 (m, 6H), 2.32 - 2.13 (m, 3H), 1.54 - 1.05 (m, 4H), 1.02 - 0.62 (m, 4H)［注意：約０．６：０．４の比で２種の互変異性体を含んでいた］。LCMS [M+H]+ 575 , RT 1.73分 (方法25).
（例４２１）
Figure 2021527665
（４ＲＳ，５ＲＳ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体５９８（９５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び相当する化学量論量の試薬を使用し、例２２９と同様の方法で合成した。生成物をＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２７ｍｇ、収率２７％）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 12.16 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.35 - 8.12 (m, 1H), 8.12 - 7.78 (m, 1H), 6.47 - 6.22 (m, 1H), 4.29 (ddd, J = 8.9, 6.1, 2.9 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.43 (s, 1H), 3.11 (qt, J = 13.4, 6.2 Hz,2H), 2.83 - 2.70 (m, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 2.12 - 1.89 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.07 - 0.94 (m, 1H), 0.93 - 0.70 (m, 5H), 0.44 - 0.35 (m, 2H), 0.25 - 0.17 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 563, RT 1.73分 (方法26).
（例４２２）
Figure 2021527665
（４Ｒ＊，５Ｒ＊）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
例４２１（２０ｍｇ）のＳＦＣによるキラル分離により、表題化合物（６ｍｇ、収率６％）を無色の粉体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 12.16 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.36 - 4.21 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.42 (s, 1H), 3.11 (qt, J = 13.4, 6.2 Hz, 2H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 2.61 - 2.55(m, 1H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.13 - 1.91 (m, 2H), 1.22 - 1.07 (m, 3H), 1.07 - 0.94 (m, 1H), 0.92 - 0.71 (m, 5H), 0.46 - 0.31 (m, 2H), 0.24 - 0.13 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 563, RT 1.73分 (方法26).キラルＳＦＣ＊ＲＴ＝４．９３分
＊Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢカラムを用いるキラルＳＦＣ方法１を使用。
（例４２３）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［６−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体５９９（４０３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び相当する化学量論量の試薬を使用し、例２２９と同様の方法で合成した。生成物をＨＰＬＣ（方法５）により精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、収率３４％）を得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 11.26 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.82 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 4.69 -4.44 (m, 1H), 3.22 - 2.79 (m, 6H), 2.38 - 2.12 (m, 2H), 2.03 - 1.83 (m, 1H), 1.02 - 0.79 (m, 5H), 0.28 (dt, J = 8.3, 2.8 Hz, 2H), 0.18 - 0.10 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 528, RT 1.92分 (方法26).
（例４２４）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（６−フルオロ−２−メチル−３−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６００（４４６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及び相当する化学量論量の試薬を使用し、例２２９と同様の方法で合成した。生成物をＨＰＬＣ（方法５）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率２２％）を得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 11.22 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.6, 7.5 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.6, 3.6 Hz, 1H), 4.49 (dt, J = 9.8, 4.9 Hz, 1H), 3.23 - 2.91 (m, 4H), 2.91 - 2.76 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.31 - 2.13 (m, 2H), 1.93 (dt, J = 12.5, 6.5 Hz, 1H), 1.06 - 0.92 (m, 1H), 0.90 - 0.81 (m, 4H), 0.42 - 0.28 (m, 2H), 0.25 - 0.10 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 510, RT 1.84分 (方法26).
（例４２５）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（シクロプロポキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６０６（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び相当する化学量論量の試薬を使用し、例２２９と同様の方法で合成した。ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２ｍｇ、収率２％）を得た。δH (400 MHz, メタノール-d4) 8.36 - 8.12 (m, 1H), 5.75 - 5.60 (m, 1H), 4.84 (dddd, J = 64.3, 6.3, 3.4, 1.6 Hz, 1H), 4.56 - 4.46 (m, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.29 - 3.14 (m, 2H), 3.11 - 2.83 (m,2H), 2.43 - 2.25 (m, 3H), 1.60 - 1.46 (m, 1H), 1.41 - 1.26 (m, 2H), 1.13 - 1.01 (m, 1H), 0.96 - 0.83 (m, 1H), 0.74 - 0.65 (m, 4H), 0.54 - 0.45 (m, 2H), 0.29 - 0.21 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 555, RT 1.61分 (方法26).
（例４２６）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［２−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６１２（９３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び相当する化学量論量の試薬を使用し、例２２９と同様の方法で合成した。生成物をＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（５ｍｇ、収率５％）を得た。δH (400 MHz, メタノール-d4) 8.42 - 8.05 (m, 1H), 5.67 - 5.50 (m, 1H), 4.84 (dddd, J = 64.2, 6.3, 3.4, 1.6 Hz, 1H), 4.62 - 4.47 (m, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.30 - 3.15 (m, 3H), 3.10 - 2.83 (m, 2H), 2.40 - 2.28 (m, 3H), 1.53 (dddd, J = 21.7, 10.2, 6.6, 3.4 Hz, 1H), 1.40 - 1.25 (m, 1H), 1.12 - 1.01 (m, 1H), 0.94 - 0.84 (m, 1H), 0.52 - 0.45 (m, 2H), 0.25 (dt, J = 5.9, 4.5 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ 597, RT 1.84分 (方法26).
（例４２７）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６１４（７８ｍｇ）及び相当する化学量論量の試薬を使用し、例２２９と同様の方法で合成した。生成物をＳＦＣにより精製して、表題化合物（３ｍｇ）を無色の粉体として得た。δH (400 MHz, メタノール-d4) 8.74 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.67 - 4.56 (m, 1H), 3.30 - 2.84 (m, 6H), 2.42 - 2.30 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 1H),1.07 - 0.84 (m, 5H), 0.46 - 0.36 (m, 2H), 0.25 - 0.16 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 546, RT 2.13分 (方法26).
（例４２８）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（６−メトキシ−３−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６１６（８０ｍｇ）及び相当する化学量論量の試薬を使用し、例２２９と同様の方法で合成した。生成物をＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（９ｍｇ）を無色の粉体として得た。δH (300 MHz, メタノール-d4) 8.31 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 6.84 - 6.72 (m, 1H), 4.63 - 4.44 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.30 - 2.86 (m, 6H), 2.42 - 2.28 (m, 2H), 1.92 - 1.73 (m, 1H), 1.19 - 0.83 (m, 5H), 0.56 - 0.35 (m, 2H), 0.22 (dt, J = 6.1, 4.5 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ 508, RT 1.86分 (方法26).
（例４２９）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２−メトキシ−４−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６１８（１１ｍｇ）及び相当する化学量論量の試薬を使用し、例２２９と同様の方法で合成した。生成物をＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２ｍｇ）を無色の粉体として得た。δH (300 MHz, メタノール-d4) 8.47 (s, 1H), 7.89 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 5.9, 2.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.55 (dq, J = 9.8, 5.8, 5.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.30 - 2.87 (m, 6H), 2.44 - 2.24 (m, 2H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.06 - 0.87 (m, 5H), 0.49 - 0.36 (m, 2H), 0.20 (dt, J = 6.1, 4.4 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ 508, RT 1.80分 (方法26).
（例４３０）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−［（６−クロロ−３−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６２０（６２ｍｇ）及び相当する化学量論量の試薬を使用し、例２２９と同様の方法で合成した。生成物をＨＰＬＣ（方法５）により精製して、表題化合物（１９ｍｇ）を無色の粉体として得た。δH (300 MHz, メタノール-d4) 8.49 (dd, J = 3.0, 0.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.7, 0.6 Hz, 1H), 4.66 - 4.48 (m, 1H), 3.30 - 2.85 (m, 6H), 2.44 - 2.29 (m, 2H), 1.92 - 1.73 (m, 1H), 1.11 - 0.86 (m, 5H), 0.50 - 0.33 (m, 2H), 0.21 (dt, J = 6.1, 4.4 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ 512, RT 1.95分 (方法26).
（例４３１）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−［（２−クロロ−４−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６２２（５９ｍｇ）及び相当する化学量論量の試薬を使用し、例２２９と同様の方法で合成した。生成物をＨＰＬＣ（方法５）により精製して、表題化合物（７ｍｇ）を無色のガラス状物として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.26 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 5.8, 2.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.44 (m, 1H), 3.19 - 2.90 (m, 4H), 2.90 - 2.82 (m, 2H), 2.31 - 2.15 (m, 2H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.00 - 0.90 (m, 1H), 0.90 - 0.79 (m, 4H), 0.36 - 0.24 (m, 2H), 0.20 - 0.07 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 512, RT 1.82分 (方法26).
（例４３２）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（６−メトキシ−２−メチル−３−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６２４（４７ｍｇ）及び相当する化学量論量の試薬を使用し、例２２９と同様の方法で合成した。生成物をＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（７ｍｇ）を無色の粉体として得た。δH (400 MHz, メタノール-d4) 7.66 - 7.48 (m, 1H), 6.85 - 6.72 (m, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.26 - 3.13 (m, 3H), 2.91 - 2.74 (m, 2H), 2.69 - 2.54 (m, 1H), 2.29 - 2.15 (m, 4H), 1.99 - 1.69 (m, 2H), 1.17 - 1.03 (m, 1H), 1.03 - 0.89 (m, 4H), 0.57 - 0.39 (m, 2H), 0.34 - 0.19 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 522, RT 1.92分 (方法26).
（例４３３）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２−フルオロ−３−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６２６（２５ｍｇ）及び相当する化学量論量の試薬を使用し、例２２９と同様の方法で合成した。生成物をＨＰＬＣ（方法５）により精製して、表題化合物（３１ｍｇ）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.11 (s, 1H), 8.47 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 3.21 - 3.08 (m, 3H), 2.87 - 2.75 (m, 2H), 2.70 (dd, J = 16.1, 7.4 Hz, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.06 - 0.95 (m, 1H), 0.92 - 0.79 (m, 4H), 0.36 (dt, J = 8.6, 2.8 Hz, 2H), 0.28 - 0.12 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 468, RT 2.16分 (方法26).
（例４３４）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（３−メチルトリアゾール−４−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６２８（２１０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び相当する化学量論量の試薬を使用し、例２２９と同様の方法で合成した。生成物をＨＰＬＣ（方法５）により精製して、表題化合物（７８ｍｇ、収率１６％）を無色の粉体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 12.11 (s, 1H), 11.29 - 11.13 (m, 1H), 8.23 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.80 - 7.67 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.57 - 4.39 (m, 1H), 3.88 - 3.71 (m, 3H), 3.22 - 2.79 (m, 6H), 2.29 - 2.08 (m, 2H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.06 - 0.93 (m, 1H), 0.91 - 0.75 (m, 4H), 0.43 - 0.27 (m, 2H), 0.17 (dt, J = 6.0, 4.3 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ 482, RT 1.62分 (方法26).
（例４３５）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６４５（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メチルアンモニウムクロリド（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）を用い、一般的方法１に従って表題化合物を得た。反応時間：７０℃で１時間。濾過し、ＨＰＬＣ（方法５）を使用して精製して、表題化合物（４１ｍｇ、収率６９％）を得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 12.07 (s, 1H), 11.26 - 11.08 (m, 1H), 8.83 - 8.32 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.95 - 7.71 (m, 1H), 7.09 - 6.52 (m, 1H), 6.48 - 6.11 (m, 1H), 4.94 - 4.57 (m, 1H), 4.57 - 4.32 (m, 1H), 3.78- 3.51 (m, 3H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 3.23 - 2.90 (m, 2H), 2.90 - 2.75 (m, 2H), 2.33 - 2.09 (m, 3H), 1.69 (dt, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 1.35 - 1.13 (m, 1H), 1.12 - 1.01 (m, 4H), 0.80 - 0.62 (m, 3H). LCMS [M+H]+ 563, RT 1.66分 (方法26).
（例４３６）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６４５（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、中間体５８８（３当量）、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）を用い、一般的方法１に従って表題化合物を得た。反応時間：７５℃で３０分。濾過し、ＨＰＬＣ（方法５）を使用して精製して、表題化合物（１８ｍｇ）を得た。δH (400 MHz, MeOH-d4) 8.19 (s, 1H), 6.61 (t, J = 55.1 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.64 - 4.39 (m, 2H), 3.77 - 3.60 (m, 3H), 3.33 - 3.25 (m, 2H), 3.16 - 2.84 (m, 4H), 2.34 (h, J = 5.5 Hz, 2H), 1.63 - 1.48 (m, 2H), 1.39 (dtd, J = 8.6, 6.2, 3.9 Hz, 1H), 1.23 - 1.17 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.00 (dddd, J = 21.5, 11.0, 7.0, 2.6 Hz, 1H), 0.78 (ddd, J = 8.0, 6.4, 4.0 Hz, 1H), 0.63 (dq, J = 10.3, 6.7 Hz, 1H). LCMS [M+H]+563, RT 1.67分 (方法26).
（例４３７）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）メチル］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６４５（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）メタンアミン塩酸塩（３当量）、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）を用い、一般的方法１に従って表題化合物を得た。反応時間：７５℃で３０分。濾過し、ＨＰＬＣ（方法５）を使用して精製して、表題化合物（３１ｍｇ）を得た。δH (400 MHz, MeOH-d4) 8.18 (s, 1H), 6.62 (t, J = 55.1 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.20 - 4.98 (m, 1H), 4.58 - 4.48 (m, 1H), 3.76 - 3.68 (m, 3H), 3.50 - 3.32 (m, 2H), 3.27 (dd, J = 15.6, 5.4 Hz, 2H), 3.07 - 2.84 (m, 3H), 2.66 - 2.50 (m, 1H), 2.38 - 2.10 (m, 5H), 1.54 (dt, J = 8.2, 4.3 Hz, 1H), 1.39 (dtd, J = 8.8, 6.2, 3.8 Hz, 1H), 1.22 - 1.11 (m, 4H), 0.78 (ddd, J = 8.0, 6.3, 4.0 Hz, 1H). LCMS [M+H]+ 577, RT 1.71分 (方法26).
（例４３８）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル）−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６４５（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブタンアミン塩酸塩（３当量）、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）を用い、一般的方法１に従って表題化合物を得た。反応時間：７５℃で３０分。濾過し、ＨＰＬＣ（方法５）を使用して精製して、表題化合物（２７ｍｇ）を得た。δH (400 MHz, MeOH-d4) 8.16 (s, 1H), 6.62 (t, J = 55.1 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.17 (dtt, J = 56.5, 6.4, 3.3 Hz, 1H), 4.68 - 4.48 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 3.10 - 2.81 (m, 3H), 2.68 - 2.51(m, 2H), 2.51 - 2.24 (m, 4H), 1.54 (dt, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 1.44 - 1.30 (m, 1H), 1.21 - 1.10 (m, 4H), 0.78 (ddd, J = 7.9, 6.3, 4.0 Hz, 1H). LCMS [M+H]+ 563, RT 1.62分 (方法26).
（例４３９）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６４５（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロシクロブタンアミン塩酸塩（３当量）、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）を用い、一般的方法１に従って表題化合物を得た。反応時間：７５℃で３０分。濾過し、ＨＰＬＣ（方法５）を使用して精製して、表題化合物（２８ｍｇ）を得た。δH (400 MHz, MeOH-d4) 8.16 (s, 1H), 6.62 (t, J = 55.1 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.53 (td, J = 8.9, 4.2 Hz, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 3.11 - 2.80 (m, 4H), 2.75 - 2.57 (m, 2H), 2.32 (td, J = 8.3, 7.9, 5.0 Hz, 2H), 1.54 (dt, J = 8.2, 4.3 Hz, 1H), 1.37 (dtd, J = 8.7, 6.2, 3.9 Hz, 1H), 1.22 - 1.10 (m, 4H), 0.77 (ddd, J = 8.0, 6.3, 3.9 Hz, 1H). LCMS [M+H]+ 581, RT 1.71分 (方法26).
（例４４０）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６４５（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、（３，３−ジフルオロシクロブチル）メタンアミン塩酸塩（３当量）、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）を用い、一般的方法１に従って表題化合物を得た。反応時間：７５℃で３０分。濾過し、ＨＰＬＣ（方法５）を使用して精製して、表題化合物（３２ｍｇ）を得た。δH (400 MHz, MeOH-d4) 8.17 (s, 1H), 6.61 (t, J = 55.1 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.60 - 4.47 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.59 - 3.37 (m, 2H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 3.10 - 2.81 (m, 3H), 2.60 (ddt, J = 14.0, 11.6, 8.2 Hz, 2H), 2.51 - 2.25 (m, 5H), 1.54 (dt, J = 8.2, 4.3 Hz, 1H), 1.38 (dtd, J = 8.7, 6.2, 3.9 Hz, 1H), 1.21 - 1.11 (m, 4H), 0.78 (ddd, J = 8.0, 6.4, 3.9 Hz, 1H). LCMS [M+H]+ 595, RT 1.78分(方法26).
（例４４１）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６４５（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メタンアミン塩酸塩（３当量）、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）を用い、一般的方法１に従って表題化合物を得た。反応時間：７５℃で３０分。濾過し、ＨＰＬＣ（方法５）を使用して精製して、表題化合物（２８ｍｇ）を得た。δH (400 MHz, MeOH-d4) 8.18 (s, 1H), 6.62 (t, J = 55.1 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.59 - 4.48 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.61 - 3.34 (m, 2H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 3.12 - 2.83 (m, 3H), 2.39 - 2.29 (m, 2H), 2.09 - 1.91 (m, 1H), 1.60 - 1.34 (m, 3H), 1.28 - 1.17 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.78 (ddd, J = 8.0, 6.3, 3.9 Hz, 1H). LCMS [M+H]+581, RT 1.73分 (方法26).
（例４４２）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［ｃｉｓ−（３−フルオロシクロブチル）メチル］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６４５（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−（３−フルオロシクロブチル）メタンアミン塩酸塩（１６ｍｇ、１．１当量）、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）を用い、一般的方法１に従って表題化合物を得た。反応時間：７０℃で１５分。濾過し、ＨＰＬＣ（方法５）を使用して精製して、表題化合物（３２ｍｇ、収率５３％）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 12.07 (s, 1H), 11.19 - 11.03 (m, 1H), 8.77 - 8.30 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.83 - 7.66 (m, 1H), 7.07 - 6.49 (m, 1H), 6.42 - 6.14 (m, 1H), 4.97 - 4.66 (m, 1H), 4.52 - 4.36 (m, 1H), 3.76 - 3.51 (m, 3H), 3.44 - 3.18 (m, 2H), 3.18 - 3.03 (m, 1H), 3.04 - 2.75 (m, 3H), 2.32 (dtt, J = 11.2, 7.0, 3.4 Hz, 2H), 2.26 - 2.11 (m, 2H), 2.03 - 1.72 (m, 3H), 1.69 (dt, J = 8.4, 4.3 Hz, 1H), 1.34 - 1.17 (m, 1H), 1.13 - 0.96 (m, 4H), 0.77 - 0.63 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 577, RT 1.72分 (方法26).
（例４４３）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６４５（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、中間体６３１（１８ｍｇ、１．３当量）、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）を用い、一般的方法１に従って表題化合物を得た。反応時間：７５℃で３５分。濾過し、ＨＰＬＣ（方法５）を使用して精製して、表題化合物（３２ｍｇ、収率５３％）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 12.07 (s, 1H), 11.30 - 11.07 (m, 1H), 8.77 - 8.35 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.91 - 7.78 (m, 1H), 7.05 - 6.48 (m, 1H), 6.44 - 6.11 (m, 1H), 4.85 - 4.57 (m, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 1H), 3.77 - 3.55 (m, 3H), 3.46 - 3.26 (m, 1H), 3.21 -3.07 (m, 1H), 3.06 - 2.90 (m, 1H), 2.91 - 2.75 (m, 2H), 2.30 - 2.10 (m, 2H), 1.75 - 1.62 (m, 1H), 1.35 - 1.13 (m, 2H), 1.13 - 0.99 (m, 4H), 0.80 - 0.63 (m, 3H). LCMS [M+H]+563, RT 1.66分 (方法26).
（例４４４）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（スピロ［２．２］ペンタン−２−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６４６（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、スピロ［２．２］ペンタン−１−イルメタンアミン（４０ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ、約１０当量）、トリエチルアミン（０．０１７ｍＬ、３当量）及びＤＭＦ（０．６７ｍＬ）を用い、一般的方法１に従って表題化合物を得た。反応時間：１４０℃で４５分。冷却した反応混合物を水（１ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈した。有機相を分配し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次いで減圧下で濃縮した。次いで粗生成物をアキラルなＳＦＣ精製を使用して精製して、表題化合物（１５ｍｇ）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 12.03 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 8.87 - 8.09 (m, 1H), 7.91 - 7.56 (m, 1H), 7.46 - 6.86 (m, 1H), 6.04 - 5.49 (m, 1H), 4.53 - 4.28 (m, 1H), 3.63 - 3.43 (m, 3H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.26 - 3.17 (m, 1H), 3.14 - 3.01 (m, 1H), 2.99 - 2.74 (m, 3H), 2.28 - 2.07 (m, 2H), 2.01 - 1.77 (m, 1H), 1.41 - 1.29 (m, 1H), 0.96 - 0.71 (m, 6H), 0.71 - 0.49 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 573, RT 1.78分 (方法26).
（例４４５）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロブチルメチル）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６４６（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、シクロブチルメタンアミン塩酸塩（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、約４当量）、トリエチルアミン（０．０１７ｍＬ、３当量）及びＤＭＦ（０．６７ｍＬ）を用い、一般的方法１に従って表題化合物を得た。反応時間：１４０℃で４５分。冷却した反応混合物を水（１ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）で希釈した。有機相を分配し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次いで減圧下で濃縮した。次いで粗生成物をアキラルなＳＦＣ精製を使用して精製して、表題化合物（５ｍｇ）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 12.03 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 8.84 - 8.11 (m, 1H), 7.82 - 7.50 (m, 1H), 7.43 - 6.90 (m, 1H), 5.98 - 5.55 (m, 1H), 4.56 - 4.27 (m, 1H), 3.64 - 3.40 (m, 3H), 3.24 - 3.03 (m, 1H), 3.00 - 2.69 (m, 3H), 2.47 - 2.44 (m, 2H), 2.29 - 2.09 (m, 3H), 2.03 - 1.83 (m, 2H), 1.83 - 1.56 (m, 4H), 0.97 - 0.64 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 561, RT 1.72分 (方法26).
（例４４６）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６４６（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、（３，３−ジフルオロシクロブチル）メタンアミン塩酸塩（２０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、約３当量）、トリエチルアミン（０．０１７ｍＬ、３当量）及びＤＭＦ（０．６７ｍＬ）を用い、一般的方法１に従って表題化合物を得た。反応時間：１４０℃で４５分。冷却した反応混合物を水（１ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）で希釈した。有機相を分配し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次いで減圧下で濃縮した。次いで粗生成物をアキラルなＳＦＣ精製を使用して精製して、表題化合物（６ｍｇ）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 12.02 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 8.86 - 8.06 (m, 1H), 8.06 - 7.68 (m, 1H), 7.45 - 6.92 (m, 1H), 6.06 - 5.44 (m, 1H), 4.49 - 4.30 (m, 1H), 3.62 - 3.44 (m, 3H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 3.23 - 2.98 (m, 1H), 3.03 - 2.73 (m, 3H), 2.60 - 2.53 (m, 2H), 2.41 - 2.27 (m, 3H), 2.26 - 2.09 (m, 2H), 2.04 - 1.79 (m, 1H), 0.95 - 0.71 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 597, RT 1.67分 (方法26).
（例４４７）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（ｃｉｓ−３−フルオロシクロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６４６（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−３−フルオロシクロブタンアミン塩酸塩（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、約４当量）、トリエチルアミン（０．０１７ｍＬ、３当量）及びＤＭＦ（０．６７ｍＬ）を用い、一般的方法１に従って表題化合物を得た。反応時間：１４０℃で４５分。冷却した反応混合物を水（１ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）で希釈した。有機相を分配し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次いで減圧下で濃縮した。次いで粗生成物をアキラルなＳＦＣ精製を使用して精製して、表題化合物（７ｍｇ）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.98 (s, 1H), 8.48 - 7.89 (m, 2H), 7.15 (t, J = 74.3 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.99 - 5.47 (m, 1H), 4.83 (dp, J = 56.5, 6.8 Hz, 1H), 4.53 - 4.35 (m, 1H), 3.98 - 3.79 (m, 1H), 3.61 - 3.42 (m, 3H), 3.27 - 3.02 (2H, m), 2.97 - 2.68 (m, 4H), 2.28 - 2.07 (m, 4H), 2.01 - 1.78 (m, 1H), 0.91 - 0.69 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 565, RT 1.50分 (方法26).
（例４４８）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（３−メチルシクロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６４６（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、３−メチルシクロブタンアミン塩酸塩（４０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ、約８当量）、トリエチルアミン（０．０１７ｍＬ、３当量）及びＤＭＦ（０．６７ｍＬ）を用い、一般的方法１に従って表題化合物を得た。反応時間：１４０℃で４５分。冷却した反応混合物を水（１ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈した。有機相を分配し、減圧下で濃縮した。次いで粗生成物をアキラルなＳＦＣ精製を使用して精製して、表題化合物（１７ｍｇ）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 12.04 (s, 1H), 11.09 - 10.83 (m, 1H), 8.77 - 8.13 (m, 1H), 8.00 - 7.81 (m, 1H), 7.49 - 6.85 (m, 1H), 5.99 - 5.50 (m, 1H), 4.57 - 4.28 (m, 1H), 4.23 - 4.08 (m, 1H), 3.61 - 3.42 (m, 3H), 3.20 - 2.73 (m, 4H), 2.40 - 2.34 (m, 1H), 2.30 - 2.04 (m, 3H), 2.04 - 1.80 (m, 3H), 1.55 (q, J = 10.0 Hz, 1H), 1.13 - 0.96 (m, 3H), 0.90 - 0.77 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 561, RT 1.72分 (方法26).
（例４４９）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６４６（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブタンアミン塩酸塩（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、約４当量）、トリエチルアミン（０．０１７ｍＬ、３当量）及びＤＭＦ（０．６７ｍＬ）を用い、一般的方法１に従って表題化合物を得た。反応時間：１４０℃で４５分。冷却した反応混合物を水（１ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）で希釈した。有機相を分配し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次いで減圧下で濃縮した。次いで粗生成物をアキラルなＳＦＣ精製を使用して精製して、表題化合物（５ｍｇ）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.83 (br s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.51 - 7.85 (m, 2H), 7.15 (t, J = 74.1 Hz, 1H), 6.03 - 5.50 (m, 1H), 5.20 (dtt, J = 56.9, 6.5, 3.8 Hz, 1H), 4.46 (ddt, J = 33.8, 13.1, 7.0 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.19 - 3.04 (m, 1H), 2.96 - 2.71 (m, 3H), 2.47 - 2.29 (m, 3H), 2.27 - 2.08 (m, 2H), 1.93 (p, J = 5.2, 4.2 Hz, 1H), 0.90 - 0.77 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 565, RT 1.51分 (方法26).
（例４５０）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６４６（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロシクロブタンアミン塩酸塩（２０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、約３．５当量）、トリエチルアミン（０．０１７ｍＬ、３当量）及びＤＭＦ（０．６７ｍＬ）を用い、一般的方法１に従って表題化合物を得た。反応時間：１４０℃で４５分。冷却した反応混合物を水（１ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）で希釈した。有機相を分配し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次いで減圧下で濃縮した。次いで粗生成物をアキラルなＳＦＣ精製を使用して精製して、表題化合物（６ｍｇ）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.03 - 10.87 (m, 1H), 8.51 - 7.93 (m, 1H), 7.14 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.14 - 5.29 (m, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 1H), 4.27 - 4.14 (m, 1H), 3.63 - 3.40 (m, 3H), 3.20 - 3.01 (m, 1H), 3.00 - 2.76 (m, 5H), 2.77 - 2.59 (m, 1H), 2.28 - 2.11 (m, 2H), 2.01 - 1.82 (m, 1H), 0.96 - 0.66 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 583, RT 1.60分 (方法26).
（例４５１）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−［（２，２−ジフルオロシクロブチル）メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６４６（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、（２，２−ジフルオロシクロブチル）メタンアミン（４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、約８当量）、トリエチルアミン（０．０１７ｍＬ、３当量）及びＤＭＦ（０．６７ｍＬ）を用い、一般的方法１に従って表題化合物を得た。反応時間：１４０℃で４５分。冷却した反応混合物を水（１ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈した。有機相を分配し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次いで減圧下で濃縮した。次いで粗生成物をアキラルなＳＦＣ精製を使用して精製して、表題化合物（７ｍｇ）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 12.03 (s, 1H), 11.32 - 10.85 (m, 1H), 8.97 - 8.04 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.49 - 6.79 (m, 1H), 5.99 - 5.48 (m, 1H), 4.57 - 4.21 (m, 1H), 3.62 - 3.43 (m, 3H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.17 - 2.98 (m, 1H), 2.99 - 2.69 (m, 3H), 2.46 - 2.35 (m, 2H), 2.30 - 2.12 (m, 2H), 2.00 - 1.73 (m, 1H), 1.47 (p, J = 9.1 Hz, 1H), 0.96 - 0.66 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 597, RT 1.65分 (方法26).
（例４５２）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−スピロ［２．２］ペンタン−２−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６４６（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、スピロ［２．２］ペンタン−２−アミン（４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１２当量）、トリエチルアミン（０．０１７ｍＬ、３当量）及びＤＭＦ（０．６７ｍＬ）を用い、一般的方法１に従って表題化合物を得た。反応時間：１４０℃で４５分。冷却した反応混合物を水（１ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈した。有機相を分配し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次いで減圧下で濃縮した。次いで粗生成物をアキラルなＳＦＣ精製を使用して精製して、表題化合物（９ｍｇ）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 12.55 - 10.68 (m, 2H), 8.47 - 8.02 (m, 1H), 8.06 - 7.63 (m, 1H), 7.16 (t, J = 74.1 Hz, 1H), 6.07 - 5.50 (m, 1H), 4.53 - 4.23 (m, 1H), 3.61 - 3.43 (m, 3H), 3.19 - 3.00 (m, 1H), 2.96 - 2.70 (m, 3H), 2.12 (d, J = 35.7 Hz, 2H), 1.90 (s, 1H), 1.27 - 1.12 (m, 1H), 1.03 - 0.74 (m, 8H), 0.73 - 0.51 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 559, RT 1.61分 (方法26).
（例４５３）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［（２−メチルシクロプロピル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６４６（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、（２−メチルシクロプロピル）メタンアミン塩酸塩（６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、約１２当量）、トリエチルアミン（０．０１７ｍＬ、３当量）及びＤＭＦ（０．６７ｍＬ）を用い、一般的方法１に従って表題化合物を得た。反応時間：１４０℃で４５分。冷却した反応混合物を水（１ｍＬ）及びＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈した。有機相を分配し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次いで減圧下で濃縮した。次いで粗生成物をアキラルなＳＦＣ精製を使用して精製して、表題化合物（２６ｍｇ）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.92 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 8.55 - 8.00 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.14 (t, J = 74.2 Hz, 1H), 6.06 - 5.50 (m, 1H), 4.61 - 4.27 (m, 1H), 3.60 - 3.41 (m, 3H), 3.27 - 3.03 (m, 2H), 3.02 - 2.74 (m, 3H), 2.30 - 2.11 (m, 2H), 1.92 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 0.89 (dd, J = 5.9, 1.4 Hz, 3H), 0.87 - 0.79 (m, 4H), 0.76 - 0.64 (m, 1H), 0.65 - 0.50 (m, 1H), 0.38 - 0.28 (m, 1H), 0.16 - 0.05 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 561, RT 1.72分 (方法26).
（例４５４）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６４６（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロピル］メタンアミン（２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、約５．５当量）、トリエチルアミン（０．０１７ｍＬ、３当量）及びＤＭＦ（０．６７ｍＬ）を用い、一般的方法１に従って表題化合物を得た。反応時間：１４０℃で４５分。冷却した反応混合物を水（１ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）で希釈した。有機相を分配し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次いで減圧下で濃縮した。次いで粗生成物をイソヘキサン中４０〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で濃縮して、表題化合物（１４ｍｇ）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 12.04 (s, 1H), 11.26 - 11.12 (m, 1H), 8.81 - 8.14 (m, 1H), 7.93 - 7.75 (m, 1H), 7.42 - 6.92 (m, 1H), 5.97 - 5.57 (m, 1H), 4.90 - 4.58 (m, 1H), 4.55 - 4.34 (m, 1H), 3.62 - 3.45 (m, 3H), 3.40 - 3.32 (m, 2H), 3.21 - 2.77 (m, 4H), 2.29 - 2.11 (m, 2H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.26 - 1.11 (m, 1H), 0.91 - 0.78 (m, 4H), 0.78 - 0.61 (m, 2H).. LCMS [M+H]+ 565, RT 1.52分 (方法26).
（例４５５）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（５−メトキシ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（２Ｒ＊）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（＊又はＳ）
中間体４８８（２７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、ギ酸ヒドラジド（９２ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）続いて塩化第二水銀（４１６ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を９０℃で４時間撹拌した。セライトを撹拌混合物に加え、これを酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、更に酢酸エチルで通して洗浄し、溶媒を真空で蒸発させた。粗製材料をＤＣＭ中０から１０％メタノール濃度勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体を得た。キラルクロマトグラフィー（７ｍＬ／分でセルロース−４ ２５ｃｍカラムを用いる５０：５０エタノール：メタノール）により２つのジアステレオ異性体を分離することにより、表題化合物を得た。
異性体２−ピーク２（１７ｍｇ、キラル純度９９％）。δH (500 MHz, メタノール-d4) 8.27 (s, 1H), 4.59 - 4.48 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.34 - 3.32 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 3.20 - 3.13 (m, 1H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 3.02 - 2.86 (m, 2H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.16 (dd, J = 7.1, 4.8 Hz, 1H), 1.53 - 1.48 (m, 2H), 1.10 - 1.03 (m, 2H), 1.03 - 0.97 (m, 1H), 0.98 - 0.89 (m, 2H), 0.54 - 0.44 (m, 2H), 0.27 - 0.21 (m, 2H), 3つの交換可能なプロトン+1つの芳香族プロトンが不明. LCMS [M+H]+537, RT 2.58分 (方法10).キラルＬＣ＊＊ＲＴ＝１４．５６分。
＊＊Ｗａｔｅｒｓ２７９５上で、セルロース−４ ４．６×２５０ｍｍ、５μｍカラム、流速０．５ｍＬ／分、５０：５０エタノール：メタノールで溶出、実行時間２０分を使用するキラル分析。
（例４５６）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６４６（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）メタンアミン塩酸塩（２０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、３．５当量）、トリエチルアミン（０．０１７ｍＬ、３当量）及びＤＭＦ（０．６７ｍＬ）を用い、一般的方法１に従って表題化合物を得た。反応時間：１４０℃で４５分。冷却した反応混合物を水（１ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）で希釈した。有機相を分配し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次いで減圧下で濃縮した。次いで粗生成物をイソヘキサン中４０〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で濃縮して、表題化合物（１１ｍｇ）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 12.04 (s, 1H), 11.21 - 11.03 (m, 1H), 8.77 - 8.15 (m, 1H), 8.15 - 7.98 (m, 1H), 7.85 - 7.69 (m, 1H), 7.46 - 6.87 (m, 1H), 5.95 - 5.56 (m, 1H), 5.25 - 4.98 (m, 2H), 4.53 - 4.33 (m, 1H), 3.63 - 3.43 (m, 3H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 3.17 - 3.03 (m, 2H), 3.00 - 2.76 (m, 2H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.29 - 2.03 (m, 5H), 1.99 - 1.84 (m, 1H), 0.92 - 0.75 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 579, RT 1.60分 (方法26).
（例４５７）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［（２−フルオロシクロブチル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６４６（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、（２−フルオロシクロブチル）メタンアミン塩酸塩（６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、約１０当量）、トリエチルアミン（０．０１７ｍＬ、３当量）及びＤＭＦ（０．６７ｍＬ）を用い、一般的方法１に従って表題化合物を得た。反応時間：１４０℃で４５分。冷却した反応混合物を水（１ｍＬ）及びＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈した。有機相を分配し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次いで減圧下で濃縮した。次いで粗生成物をイソヘキサン中４０〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で濃縮して、表題化合物（２４ｍｇ）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 12.03 (s, 1H), 11.23 - 11.05 (m, 1H), 8.81 - 8.15 (m, 1H), 7.84 - 7.60 (m, 1H), 7.43 - 6.91 (m, 1H), 5.96 - 5.61 (m, 1H), 5.23 - 4.94 (m, 1H), 4.51 - 4.30 (m, 1H), 3.61 - 3.35 (m, 3H), 3.19 - 2.98 (m, 1H), 2.99 - 2.70 (m, 4H), 2.31 - 2.10 (m, 4H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.69 - 1.51 (m, 1H), 0.91 - 0.77 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 579, RT 1.62分 (方法26).
（例４５８）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６４６（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メタンアミン塩酸塩（２７ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、３当量）、トリエチルアミン（０．０２ｍＬ、３当量）及びＤＭＦ（１ｍＬ）を用い、一般的方法１に従って表題化合物を得た。反応時間：密封バイアル中１４０℃で１５分。冷却した反応混合物をＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、水（２ｍＬ）で洗浄した。有機相を分配し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次いで減圧下で濃縮した。次いで粗生成物をイソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ続いてＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。生成物を含む画分を合わせ、減圧下で濃縮して、表題化合物（１２．５ｍｇ、収率３４％）を得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 12.03 (s, 1H), 11.26 - 11.10 (m, 1H), 8.78 - 8.13 (m, 1H), 8.07 - 7.90 (m, 1H), 7.57 - 6.85 (m, 1H), 6.00 - 5.56 (m, 1H), 4.53 - 4.34 (m, 1H), 3.62 - 3.45 (m, 3H), 3.39 - 3.27 (m, 1H), 3.21 - 3.06 (m, 1H), 3.04 - 2.75 (m, 3H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 2.10 - 1.87 (m, 2H), 1.62 - 1.42 (m, 1H), 1.40 - 1.20 (m, 1H), 1.00 - 0.73 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 583, RT 1.62分 (方法26).
（例４５９及び４６０）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−［［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
例４５８をキラルＳＦＣにより精製して、上記表題の２つの異性体を得た：
ピーク１：δH(400 MHz, メタノール-d4) 8.46 - 7.81 (m, 1H), 6.89 (t, J = 73.9 Hz, 1H), 5.95 - 5.51 (m, 1H), 4.62 - 4.41 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.52 - 3.41 (m, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.12 - 2.80 (m, 3H), 2.42 - 2.26 (m, 2H), 2.11 - 1.90 (m, 1H), 1.86 - 1.76 (m, 1H), 1.55 - 1.40 (m, 1H), 1.35 - 1.11 (m, 2H), 1.04 - 0.87 (m, 3H). LCMS [M+H]+ 583, RT 1.64分 (方法26).キラルＳＦＣ＊ＲＴ＝５．４９分
ピーク２：δH(400 MHz, メタノール-d4) 8.54 - 7.74 (m, 1H), 6.88 (t, J = 73.7 Hz, 1H), 6.02 - 5.47 (m, 1H), 4.65 - 4.38 (m, 1H), 3.68 - 3.50 (m, 4H), 3.43 - 3.23 (m, 2tH), 3.12 - 2.80 (m, 3H), 2.42 - 2.24 (m, 2H), 2.09 - 1.93 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.54 - 1.42 (m, 1H), 1.40 - 1.12 (m, 2H), 1.07 - 0.80 (m, 3H). LCMS [M+H]+ 583, RT 1.64分 (方法26).キラルＳＦＣ＊ＲＴ＝６．１９分
＊Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ２−ＱＤａ上で、アミロース−Ｃカラム、２５０×２．１ｍｍ、５μｍ、定組成ＣＯ２中２５％ＩＰＡ（＋０．２％ＮＨ３）方法を使用して溶出、流速４ｍＬ／分、１２５ｂａｒ及び実行時間４．５分を使用してキラル分析を行った。
（例４６１）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６４６（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］メチルアンモニウムクロリド（１７．７ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、１．３当量）、トリエチルアミン（０．０４ｍＬ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）を用い、一般的方法１に従って表題化合物を得た。反応時間：７０℃で１５分。濾過し、ＨＰＬＣ（方法５）を使用して精製して、表題化合物（１．７ｍｇ、収率２．９％）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 12.04 (s, 1H), 11.27 - 11.13 (m, 1H), 8.79 - 8.35 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93 - 7.78 (m, 1H), 7.46 - 6.92 (m, 1H), 5.96 - 5.62 (m, 1H), 4.72 (dd, J = 65.9, 4.1 Hz, 1H), 4.51 - 4.34 (m, 1H), 3.62 - 3.45 (m, 3H), 3.44 - 3.28 (m, 1H), 3.22 - 3.03 (m, 1H), 3.05 - 2.89 (m, 1H), 2.88 - 2.77 (m, 2H), 2.28 - 2.09 (m, 2H), 2.00 - 1.86 (m, 1H), 1.26 - 1.11 (m, 1H), 0.91 - 0.78 (m, 4H), 0.78 - 0.63 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 565, RT 1.55分 (方法26).
（例４６２）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６４６（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、中間体５８８（３当量）、トリエチルアミン（０．０４ｍＬ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）を用い、一般的方法１に従って表題化合物を得た。反応時間：７０℃で１５分。濾過し、イソヘキサン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ続いてＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。生成物を含む画分を合わせ、減圧下で濃縮して、表題化合物（２９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率４９％）を得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 12.03 (s, 1H), 11.30 - 11.11 (m, 1H), 8.46 - 8.13 (m, 1H), 7.90 - 7.70 (m, 1H), 7.48 - 6.86 (m, 1H), 5.97 - 5.58 (m, 1H), 4.61 (ddt, J = 64.7, 6.1, 2.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.34 (m, 1H), 3.62 - 3.43 (m, 3H), 3.20 - 3.01 (m, 3H), 2.89 - 2.75 (m, 2H), 2.24 - 2.06 (m, 2H), 2.01 - 1.86 (m, 1H), 1.61 - 1.39 (m, 1H), 1.05 - 0.88 (m, 1H), 0.89 - 0.81 (m, 4H), 0.61 (dq, J = 10.7, 6.7 Hz, 1H). LCMS [M+H]+ 565, RT 1.65分 (方法26).
（例４６３及び４６４）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル］−５−［３−［（５−メトキシ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
（５Ｓ）−Ｎ−［［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル］−５−［３−［（５−メトキシ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６４７（１０８ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メタンアミン塩酸塩（５１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（０．０６２ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＭｅＣＮ（２ｍＬ）を用い、一般的方法１に従って表題化合物を得た。反応時間：７０℃で２．５時間。濃縮して、２つのジアステレオ異性体の粗製混合物（１６７ｍｇ）を得た。キラルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た：
異性体１（ピーク１、４ｍｇ、収率３％）：δH (400 MHz, DMSO-d6) (約1:1の近似比である2つの互変異性体を含む) 11.82 (s, 0.5H), 11.19 (s, 0.5H), 11.14 (s, 0.5H), 8.54 (s, 0.5H), 8.38 (s, 0.5H), 8.14 (s, 0.5H), 8.01 - 7.88 (m, 1H), 5.57 (s, 0.5H), 5.39 (s, 0.5H), 4.48 - 4.35 (m, 1H), 3.72 (s, 1.5H), 3.69 (s, 1.5H), 3.50 (s, 1.5H), 3.43 (s, 1.5H), 3.40 - 3.28 (不明確, m, 2H), 3.17 - 3.04 (m, 1H), 3.01 - 2.74 (m, 3H), 2.28 - 2.10 (m, 2H), 2.07 - 1.93 (m, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.58 - 1.47 (m, 1H), 1.37 - 1.20 (m, 2H), 1.14 - 1.00 (m, 4H), 0.77 - 0.66 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 561, RT 1.61分 (方法26).キラルＬＣ＊ＲＴ＝４．０７分。
異性体２（ピーク２、３ｍｇ、収率２％）：δH (400 MHz, DMSO-d6) (約1:1の近似比である2つの互変異性体を含む) 11.83 (s, 0.5H), 11.17 (s, 0.5H), 11.12 (s, 0.5H), 8.54 (s, 0.5H), 8.37 (s, 0.5H), 8.14 (s, 0.5H), 8.02 - 7.88 (m, 1H), 5.57 (s, 0.5H), 5.39 (s, 0.5H), 4.50 - 4.33 (m, 1H), 3.72 (s, 1.5H), 3.69 (s, 1.5H), 3.50 (s, 1.5H), 3.43 (s, 1.5H), 3.39 - 3.27 (不明確, m, 2H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 3.00 - 2.75 (m, 3H), 2.27 - 2.11 (m, 2H), 2.06 - 1.92 (m, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 1H), 1.58 - 1.46 (m, 1H), 1.36 - 1.19 (m, 2H), 1.14 - 1.00 (m, 4H), 0.77 - 0.67 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 561, RT 1.61分 (方法26).キラルＬＣ＊ＲＴ５．０４分。
＊Ａｇｉｌｅｎｔ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ １２９０上で、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ−３カラム、１５０×４．６ｍｍ、３μｍ、定組成ＥｔＯＡｃ中１０％ＥｔＯＨ（＋０．１％ＤＥＡ）方法を使用して溶出、流速１．５ｍＬ／分、１００ｂａｒ及び実行時間８分を使用してキラル分析を行った。
（例４６５）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−［（５−メトキシ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−Ｎ−［（２Ｒ＊）−スピロ［２．２］ペンタン−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド［＊又はＳ］
中間体６４７（１０８ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、スピロ［２．２］ペンタン−２−イルアンモニウムクロリド（４３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（０．０６２ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＭｅＣＮ（２ｍＬ）を用い、一般的方法１に従って表題化合物を得た。反応時間：７０℃で２．５時間。濃縮して、２つのジアステレオ異性体の粗製混合物（１７７ｍｇ）を得た。キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢカラム、２５０×２０ｍｍ、５μｍ、定組成ＣＯ２中２５％ＭｅＯＨ（＋０．１％水酸化アンモニウム）、１００ｍＬ／分、１４分、４０℃及び１２０ｂａｒ）により精製して、表題化合物（２つの内のピーク１、４ｍｇ、収率３％）を得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) (0.5:0.5の近似比である2つの互変異性体を含む) 11.81 (s, 0.5H), 8.54 (s, 0.5H), 8.48 (s, 0.5H), 8.34 (s, 0.5H), 8.11 (s, 0.5H), 5.57 (s, 0.5H), 5.39 (s, 0.5H), 4.46 - 4.30 (m, 1H), 3.72 (s, 1.5H), 3.70 (s, 1.5H), 3.50 (s, 1.5H), 3.44 (s, 1.5H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 2.96 - 2.66 (m, 3H), 2.24 - 2.03 (m, 2H), 1.33 - 0.79 (m, 13H), 0.77 - 0.67 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 537, RT 1.58分 (方法26).
（例４６６）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−５−［３−［（５−メトキシ−２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６４７（５４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、中間体５８８（３１４ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ、６質量％、ＤＭＳＯ中溶液、約１．７当量）、ＤＩＰＥＡ（０．０６２ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＭｅＣＮ（０．７ｍＬ）を用い、一般的方法１に従って表題化合物を得た。反応時間：７０℃で２．５時間。減圧下で濃縮し、続いてＨＰＬＣ（方法５）を使用して精製して、表題化合物（６．６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率１０％）を得た。δH (300 MHz, d-クロロホルム) 11.93 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.78 - 4.40 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.74 - 3.44 (m, 4H), 3.47 - 3.14 (m, 2H), 3.08 - 2.78 (m, 3H), 2.40 - 2.18 (m, 2H), 1.73 - 1.47 (m, 2H), 1.46 - 1.26 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.13 - 1.00 (m, 1H), 0.84 - 0.74 (m, 1H), 0.72 - 0.58 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 543, RT 1.59分 (方法26).
（例４６７）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）メチル］−５−［３−［（５−メトキシ−２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６４７（５４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）メタンアミン塩酸塩（５２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、９６質量％、１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（０．０６２ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＭｅＣＮ（１ｍＬ）を用い、一般的方法１に従って表題化合物を得た。反応時間：７０℃で１時間。減圧下で濃縮し、続いてＨＰＬＣ（方法５）を使用して精製して、表題化合物（２９ｍｇ、収率４４％）を得た。δH (300 MHz, d-クロロホルム) 11.93 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.14 (dp, J = 55.4, 6.1 Hz, 1H), 4.74 - 4.52 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.54 - 3.34 (m, 3H), 3.03 - 2.77 (m, 3H), 2.71 - 2.53 (m, 1H), 2.45 - 2.08 (m, 6H), 1.58 - 1.46 (m, 1H), 1.41 (dt, J = 8.2, 4.3 Hz, 1H), 1.32 (dt, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.83 - 0.71 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 557, RT 1.64分 (方法26).
（例４６８）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（５−メトキシ−２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６４７（３２ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメタンアミン（０．０１８ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（０．７ｍＬ）を用い、一般的方法１に従って表題化合物を得た。反応時間：７０℃で１時間。減圧下で濃縮し、続いてＨＰＬＣ（方法５）を使用して精製して、表題化合物（７．７ｍｇ、収率２１％）を得た。δH (400 MHz d-クロロホルム) 12.03 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.74 - 4.54 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.52 - 3.38 (m, 1H), 3.36 - 3.18 (m, 2H), 3.04 - 2.74 (m, 3H), 2.46 - 2.30 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 1.58 - 1.46 (m, 1H), 1.42 (dt, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 1.33 (dt, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.13 - 1.00 (m, 1H), 0.78 (ddd, J = 7.8, 6.4, 4.0 Hz, 1H), 0.59 - 0.51 (m, 2H), 0.29 - 0.23 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 525, RT 1.62分 (方法26).
（例４６９及び４７０）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−Ｎ−［（２Ｒ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−Ｎ−［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
トリエチルアミン（０．０３０ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を、中間体６５０（１０５ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）及びスピロ［２．２］ペンタン−２−アミン塩酸塩（２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中懸濁液に加えた。次いでＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２２．５時間撹拌した。２回目のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４．０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で更に３時間撹拌した。ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）を加え、反応物を７５℃で７時間撹拌し、次いで室温で終夜静置した。次いで更なる量のスピロ［２．２］ペンタン−２−アミン塩酸塩（５．２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、９５質量％）を加え、反応混合物を７５℃で更に３．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。水（２０ｍＬ）を加え、層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、真空で濃縮して、粗生成物を異性体の混合物として得た。キラルＳＦＣにより精製して、表題化合物を得た：
ｔｒａｎｓ−異性体１−ピーク２（９ｍｇ、収率８％）：δH (400 MHz, d-クロロホルム) 11.92 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.60 (t, J = 55.3 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.33 (dp, J = 56.0, 6.3 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.45 (dd, J = 15.0, 5.4 Hz, 1H), 3.34 - 3.18 (m, 2H), 3.07 - 2.93 (m, 1H), 2.93 - 2.79 (m, 2H), 2.78 - 2.66 (m, 2H), 2.66 - 2.49 (m, 2H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 2.32 - 2.19 (m, 1H), 1.41 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 1.06 (dt, J = 9.4, 4.8 Hz, 1H), 1.00 - 0.91 (m, 2H), 0.84 - 0.66 (m, 2H). δF (282 MHz, d-クロロホルム) -111.27 (d, J = 52.0 Hz), -165.13 - -165.59 (m). LCMS [M+H]+ 575, RT 1.6分 (方法26).キラルＳＦＣ＊ＲＴ＝４．５０分。
ｔｒａｎｓ−異性体２−ピーク３（９ｍｇ、収率８％）：δH (400 MHz, d-クロロホルム) 11.95 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.60 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.34 (dp, J = 56.0, 6.2 Hz, 1H), 4.79 - 4.66 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.42 (dd, J = 14.8, 5.4 Hz, 1H), 3.33 - 3.19 (m, 2H), 3.04 - 2.93 (m, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 2.78 - 2.67 (m, 2H), 2.67 - 2.48 (m, 2H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 1.41 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 1.07 (dt, J = 9.3, 4.7 Hz, 1H), 1.00 - 0.92 (m, 2H), 0.81 (dt, J = 8.9, 4.7 Hz, 1H), 0.75 (dt, J = 9.4, 4.7 Hz, 1H). δF (282 MHz, d-クロロホルム) -111.23 (d, J = 55.4 Hz), -165.11 - -165.56 (m). LCMS [M+H]+ 575, RT 1.6分 (方法26).キラルＳＦＣ＊ＲＴ＝５．０１分。
＊Ｃｈｉｒａｌ Ａｒｔ ＳＪカラムを用いるキラルＳＦＣ方法１を使用
（例４７１）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−Ｎ−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、中間体６５０（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び中間体５８８（１９２ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、６質量％、ＤＭＳＯ中溶液）のＤＣＭ（０．８ｍＬ）中懸濁液に加えた。反応混合物を室温で１６．５時間撹拌した。２回目のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で更に２時間撹拌した。ＭｅＣＮ（０．８ｍＬ）を加え、反応物を７５℃で５時間撹拌した後、更に中間体５８８（８０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、６質量％、ＤＭＳＯ中溶液）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で更に６時間撹拌した。反応混合物を室温で終夜静置した後、真空で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、乾燥し、減圧下で濃縮した。次いで粗製の残留物をＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１７ｍｇ、収率２７％）を得た。δH (400 MHz, d-クロロホルム) 11.83 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.59 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.34 (dp, J = 56.0, 6.3 Hz, 1H), 4.79 - 4.69 (m, 1H), 4.53 (ddt, J = 63.8, 6.3, 2.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.49 (dd, J = 16.7, 5.3 Hz, 1H), 3.36 - 3.16 (m, 3H), 3.07 - 2.84 (m, 3H), 2.79 - 2.67 (m, 2H), 2.67 - 2.51 (m, 2H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 1.64 - 1.49 (m, 1H), 1.11 (dddd, J = 21.1, 10.9, 7.2, 2.5 Hz, 1H), 0.65 (dq, J = 10.3, 6.8 Hz, 1H). δF (282 MHz, d-クロロホルム) -111.26 (d, J = 55.5 Hz), -165.23 - -165.69 (m). LCMS [M+H]+ 581, RT 1.56分 (方法26).
（例４７２）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−［［（１Ｒ＊）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド［＊又はＳ］
トリエチルアミン（０．０３１ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を、中間体６５０（１０７ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）及び（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メタンアミン塩酸塩（３４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．６ｍＬ）中懸濁液に加えた。次いでＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２２．５時間撹拌した。２回目のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を更に３時間撹拌した。更にＭｅＣＮ（１．６ｍＬ）を加え、反応物を７５℃で７時間撹拌し、次いで室温で終夜静置した。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、乾燥し、減圧下で濃縮した。次いで粗製の残留物をキラルＳＦＣにより精製して、表題化合物（ピーク１、７ｍｇ、収率６％）を得た。δH (400 MHz, d-クロロホルム) 11.93 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.60 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.35 (dp, J = 56.0, 6.4 Hz, 1H), 4.78 - 4.53 (m, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.41 (dd, J = 14.8, 5.4 Hz, 1H), 3.34 - 3.14 (m, 2H), 3.06 - 2.82 (m, 3H), 2.81 - 2.68 (m, 2H), 2.68 - 2.52 (m, 2H), 2.46 - 2.33 (m, 1H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 1H), 1.52 (tdd, J = 11.9, 8.0, 4.5 Hz, 1H), 1.20 (dtd, J = 15.3, 7.7, 3.6 Hz, 1H). δF (282 MHz, d-クロロホルム) -111.15 (d, J = 55.4 Hz), -129.05 (dt, J = 160.8, 12.9 Hz), -143.94 (ddd, J = 160.7, 14.1, 5.6 Hz), -165.25 - -165.71 (m). LCMS [M+H]+ 599, RT 1.62分 (方法26).キラルＳＦＣ＊＊ＲＴ＝７．５３分。
＊＊定組成２０％ＭｅＯＨ（＋０．１％水酸化アンモニウム）方法及び実行時間１０分を用いてＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ−３カラムを用いるキラルＳＦＣ方法１を使用。
（例４７３）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロブチルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、中間体６５０（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（０．６ｍＬ）中懸濁液に加えた。懸濁液を５０℃で３時間次いで室温で終夜撹拌した。次いでシクロブチルメタンアミン塩酸塩（７．２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を、続いてトリエチルアミン（０．０１５ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で３０分間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。水（２０ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、乾燥し、減圧下で濃縮した。次いで粗製の残留物をＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（９ｍｇ、収率４０％）を得た。δH (400 MHz, d-クロロホルム) 12.02 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.60 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.34 (dq, J = 56.1, 6.3 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.53 - 3.35 (m, 3H), 3.32 - 3.19 (m, 1H), 3.06 - 2.82 (m, 3H), 2.80 - 2.67 (m, 2H), 2.67 - 2.49 (m, 3H), 2.46 - 2.33 (m, 1H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 1.99 - 1.81 (m, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 2H). δF (282 MHz, d-クロロホルム) -111.02 (d, J = 55.3 Hz), -165.16〜-165.62 (m). LCMS [M+H]+ 577, RT 1.73分 (方法26).
（例４７４及び４７５）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（４７４）
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｃｉｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（４７５）
トリエチルアミン（０．０１５ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を、中間体６５０（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）メタンアミン塩酸塩（１６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．８ｍＬ）中懸濁液に加えた。次いでＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で６時間撹拌した。次いで２回目のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いでＭｅＣＮ（０．８ｍＬ）を加え、反応混合物を７５℃で６時間１５分撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。水（２０ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、乾燥し、減圧下で濃縮した。次いで粗製の残留物をＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た：
例４７５（ｃｉｓ）：ピーク１（１０ｍｇ、収率１６％）。δH (400 MHz, d-クロロホルム) 11.70 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.60 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.25 - 4.87 (m, 2H), 4.87 - 4.74 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.56 - 3.38 (m, 3H), 3.10 - 2.97 (m, 1H), 2.97 - 2.80 (m, 2H), 2.74 - 2.55 (m, 6H), 2.48 - 2.27 (m, 4H), 2.26 - 2.09 (m, 2H). δF (282 MHz, d-クロロホルム) -111.28 (d, J = 55.5 Hz), -163.07 - -163.50 (m), -169.60 - -169.98 (m). LCMS [M+H]+ 595, RT 1.67分 (方法26).
例４７４（ｔｒａｎｓ）：ピーク２（１６ｍｇ、収率２６％）。δH (400 MHz, d-クロロホルム) 11.98 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.61 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.68 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.34 (dq, J = 55.9, 6.2 Hz, 1H), 5.14 (dq, J = 55.4, 5.6 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 7.9, 5.8 Hz, 2H), 3.40 (dd, J = 14.6, 5.4 Hz, 1H), 3.32 - 3.21 (m, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 1H), 2.95 - 2.82 (m, 2H), 2.81 - 2.67 (m, 2H), 2.68 - 2.51 (m, 3H), 2.48 - 2.23 (m, 4H), 2.24 - 2.09 (m, 2H). δF (282 MHz, d-クロロホルム) -111.06 (d, J = 55.1 Hz), -165.23 - -165.68 (m), -169.61 - -170.08 (m). LCMS [M+H]+ 595, RT 1.72分 (方法26).
（例４７６及び４７７）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（４７６）
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｃｉｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（４７７）
ピリジン（０．０２４ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２の雰囲気下中間体６５０（３２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．９３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）中溶液に加え、０℃に冷却した。次いでｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブタンアミン塩酸塩（８．９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を、続いて２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド溶液（０．０６９ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０質量％溶液）を加えた。溶液を室温に加温しながら１７．５時間撹拌した（氷浴を溶融させた）。反応混合物を７５℃で２時間１５分加熱した。次いでトリエチルアミン（０．０６９ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を、続いて２回目のｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブタンアミン塩酸塩（８．９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で更に１時間４５分加熱し、次いで室温に冷却した。次いで水（１０ｍＬ）を加え、水性層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。次いで粗製の残留物をＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た：
例４７７（ｃｉｓ）：ピーク１（４ｍｇ、収率１１％）。δH (400 MHz, d-クロロホルム) 11.96 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.61 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.76 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.33 - 5.13 (m, 1H), 5.10 - 4.88 (m, 1H), 4.73 - 4.64 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.40 (dd, J = 14.5, 5.4 Hz, 1H), 3.06 - 2.84 (m, 3H), 2.82 - 2.55 (m, 7H), 2.47 - 2.31 (m, 3H), 2.31 - 2.21 (m, 1H). δF (282 MHz, d-クロロホルム) -111.10 (d, J = 56.0 Hz), -163.04 - -163.43 (m), -177.94 - -178.37 (m). LCMS [M+H]+ 581, RT 1.57分 (方法26).
例４７６（ｔｒａｎｓ）：ピーク２（６ｍｇ、収率１７％）δH (400 MHz, d-クロロホルム) 11.80 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.60 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.44 - 5.13 (m, 2H), 4.80 - 4.71 (m, 1H), 4.71 - 4.62 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.47 (dd, J = 14.8, 5.3 Hz, 1H), 3.31 - 3.21 (m, 1H), 3.05 - 2.84 (m, 3H), 2.82 - 2.66 (m, 4H), 2.66 - 2.50 (m, 2H), 2.48 - 2.33 (m, 3H), 2.32 - 2.21 (m, 1H). δF (282 MHz, d-クロロホルム) -111.20 (d, J = 55.4 Hz), -165.16 - -165.61 (m), -178.01 (dt, J = 55.9, 20.8 Hz). LCMS [M+H]+ 581, RT 1.61分 (方法26).
（例４７８）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−［（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６５３（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６０□Ｌ、０．３４ｍｍｏｌ）、［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メチルアンモニウムクロリド（３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）を用い、一般的方法３に従って表題化合物を得た。反応持続時間：７０℃で１時間５０分。室温になった時点で、反応混合物を、ＨＰＬＣ（方法５）を使用して精製して、表題化合物（８．４ｍｇ、２９％）を得た。δH (400 MHz, d-メタノール) 8.21 (s, 1H), 6.62 (t, J = 55.1 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.67 (dtd, J = 65.6, 5.9, 2.6 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 14.1, 7.8 Hz, 2H), 3.17 (pd, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 3.01 - 2.71 (m, 6H), 2.34 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.28 - 1.15 (m, 1H), 0.87 - 0.62 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 599 , RT 1.62分 (方法26).
（例４７９）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−［（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６５３（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５０μＬずつ２回で、０．２９ｍｍｏｌ）、［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］メチルアンモニウムクロリド（２回で：２５及び２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）を用い、一般的方法３に従って表題化合物を得た。反応持続時間：７０℃で１時間１０分。室温になった時点で、反応混合物を、ＨＰＬＣ（方法５）を使用して精製して、表題化合物（１２ｍｇ、収率４２％）を得た。δH (400 MHz, d-メタノール) 8.21 (s, 1H), 6.62 (t, J = 55.1 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.67 (dtd, J = 65.6, 5.9, 2.7 Hz, 2H), 3.80 - 3.63 (m, 4H), 3.38 - 3.22 (m, 2H), 3.18 (td, J = 9.0, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 3.12 - 2.97 (m, 1H), 2.98 - 2.75 (m, 6H), 2.34 (q, J = 8.6, 7.8 Hz, 2H), 1.22 (td, J = 14.8, 13.4, 9.1 Hz, 1H), 0.90 - 0.64 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 599 , RT 1.63分 (方法26).
（例４８０）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−［（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６５３（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブタンアミン塩酸塩（３０ｍｇずつ２回で、０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０ｍｇずつ２回で、０．０８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）を用い、一般的方法３に従って表題化合物を得た。反応持続時間：７０℃で１時間２０分。室温になった時点で、反応混合物を、ＨＰＬＣ（方法５）を使用して精製して、表題化合物（１１ｍｇ、収率３３％）を得た。δH (400 MHz, d-メタノール) 8.18 (s, 1H), 6.55 (d, J = 55.2 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.16 (dtt, J = 56.6, 6.4, 3.3 Hz, 1H), 4.67 - 4.51 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.31 (p, J = 1.6 Hz, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 1H), 3.04 (dd, J = 16.6, 10.0 Hz, 1H), 2.98 - 2.74 (m, 6H), 2.67 - 2.51 (m, 2H), 2.48 - 2.24 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 599 , RT 1.59分 (方法26).
（例４８１）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−Ｎ−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体５３０（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）、［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メチルアンモニウムクロリド（３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）を用い、一般的方法３に従って表題化合物を得た。反応持続時間：７０℃で１時間５０分。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。水性相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（８ｍｇ、収率１４％）を得た。δH (400 MHz, d-メタノール) 8.17 (s, 1H), 6.89 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.23 (ddt, J = 56.2, 7.2, 6.2 Hz, 1H), 4.68 (dtd, J = 65.6, 5.9, 2.6 Hz, 1H), 4.56 - 4.43 (m, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 4H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 3.31 (dq, J = 3.3, 1.6 Hz, 2H), 3.10 - 2.86 (m, 3H), 2.71 - 2.43 (m, 4H), 2.34 (q, J = 7.7, 5.8 Hz, 2H), 1.29 - 1.15 (m, 1H), 0.86 - 0.66 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 597 , RT 1.61分 (方法26).
（例４８２）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−Ｎ−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体５３０（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７０μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）、中間体６３１（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）を用い、一般的方法３に従って表題化合物を得た。反応持続時間：７０℃で１時間３０分。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。水性相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（６ｍｇ、収率１１％）を得た。δH (400 MHz, d-メタノール) 8.27 (s, 1H), 6.89 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.36 - 5.12 (m, 1H), 4.67 (dtd, J = 65.6, 6.0, 2.6 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.31 (p, J = 1.6 Hz, 3H), 3.14 - 3.00 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 15.4, 6.9 Hz, 2H), 2.72 - 2.44 (m, 4H), 2.34 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.25 (td, J = 14.3, 6.9 Hz, 1H), 0.86 - 0.66 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 597 , RT 1.61分 (方法26).
（例４８３）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−Ｎ−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体５３０（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８０μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）、中間体５８８（ＤＭＳＯ中６重量％溶液）（２回で：２２０及び１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２回：４３及び１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）を用い、一般的方法３に従って表題化合物を得た。反応持続時間：７０℃で２時間５０分。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。水性相をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１５ｍｇ、収率２６％）を得た。δH (400 MHz, d- クロロホルム) 11.83 (s, 1H), 7.58 - 7.43 (m, 1H), 6.79 (t, J = 73.7 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.49 - 5.19 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.51 (ddt, J = 63.9, 6.3, 2.4 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.45 (dd, J = 14.8, 5.4 Hz, 1H), 3.34 - 3.13 (m, 3H), 3.03 - 2.80 (m, 3H), 2.78 - 2.64 (m, 2H), 2.56 (dddd, J = 19.6, 13.7, 10.0, 5.7 Hz, 3H), 2.43 - 2.18 (m, 2H), 1.60 - 1.47 (m, 1H), 1.16 - 1.02 (m, 1H), 0.63 (dq, J = 10.3, 6.7 Hz, 1H). LCMS [M+H]+ 574 , RT 1.61分 (方法26).
（例４８４及び４８５）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−Ｎ−［（２Ｒ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−Ｎ−［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体５３０（２回で：２５及び６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２回で：４０及び８０μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）、スピロ［２．２］ペンタン−２−アミン（３回で：１５、３０及び３０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３回で：３０、６０及び６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）を用い、一般的方法３に従って表題化合物を得た。反応持続時間：７０℃で２時間３０分。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との混合物で洗浄した。水性相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、減圧下で濃縮した。キラルＳＦＣにより精製して、表題化合物を得た：
異性体１（ピーク１、０．７ｍｇ、収率２％）。LCMS [M+H]+ 591 , RT 1.72分 (方法26).キラルＬＣ＊ＲＴ＝４．６４分
異性体２（ピーク２、１ｍｇ、収率３．５％）。LCMS [M+H]+ 591 , RT 1.73分 (方法26).キラルＬＣ＊ＲＴ＝５．０１分。
＊Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−３カラムを用いるキラルＳＦＣ方法１を使用。
（例４８６）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体５３０（４６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８０μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）メタンアミン塩酸塩（２回で：２５及び５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２回で：４０及び１０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）を用い、一般的方法３に従って表題化合物を得た。反応持続時間：７０℃で６時間２０分。反応混合物を室温で終夜静置し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との混合物で洗浄した。水性相をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、減圧下で濃縮した。ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１４ｍｇ、収率２６％）を得た。δH (400 MHz, メタノール-d4) 8.17 (s, 1H), 6.88 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.39 - 4.95 (m, 2H), 4.60 - 4.44 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.45 (dd, J = 13.5, 7.9 Hz, 1H), 3.36 - 3.23 (m, 2H), 3.07 - 2.85 (m, 3H), 2.71 - 2.44 (m, 5H), 2.38 - 2.11 (m, 7H). LCMS [M+H]+ 611 , RT 1.73分 (方法26).
（例４８７）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体５３０（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８０μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブタンアミン塩酸塩（２回で：２４及び５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２回で：４０及び１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）を用い、一般的方法３に従って表題化合物を得た。反応持続時間：７０℃で６時間４５分。反応混合物を室温で終夜静置し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。水性相を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、減圧下で濃縮した。ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１２ｍｇ、収率２６％）を得た。δH (400 MHz, メタノール-d4) 8.14 (s, 1H), 6.88 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.37 - 5.03 (m, 2H), 4.62 (td, J = 7.3, 6.2, 2.3 Hz, 1H), 4.54 (tq, J = 9.4, 5.2, 4.5 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.29 - 3.25 (m, 1H), 3.11 - 2.82 (m, 3H), 2.68 - 2.26 (m, 11H). LCMS [M+H]+ 597 , RT 1.63分 (方法26).
（例４８８及び４８９）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
（５Ｓ）−Ｎ−［［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体５３０（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１７０μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）、（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メタンアミン塩酸塩（３回で：６０、１２ｍｇ及び１２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３回で：１０５、２０及び２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）を用い、一般的方法３に従って表題化合物を得た。反応持続時間：７０℃で３時間。室温になった時点で、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との混合物で洗浄した。水性相をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、減圧下で濃縮した。キラルＳＦＣにより精製して、表題化合物を得た：
異性体１（ピーク１、８ｍｇ、収率６．８％）。δH (400 MHz, メタノール-d4) 8.48 - 7.87 (m, 1H), 6.88 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.41 - 5.10 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.60 (s, 4H), 3.31 (p, J = 1.6 Hz, 2H), 3.15 - 2.87 (m, 3H), 2.69 - 2.45 (m, 5H), 2.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.99 (ddd, J = 13.7, 11.4, 7.4 Hz, 1H), 1.47 (tdd, J = 12.0, 7.8, 4.5 Hz, 1H), 1.23 (dtd, J = 13.5, 7.7, 3.8 Hz, 1H). LCMS [M+H]+ 615 , RT 1.68分 (方法26).キラルＳＦＣ＊ＲＴ＝５．３９分
異性体２（ピーク２、９ｍｇ、収率７．７％）。δH (400 MHz, メタノール-d4) 8.27 (s, 1H), 7.10 - 6.64 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.38 - 5.12 (m, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.53 - 3.39 (m, 2H), 3.31 (p, J = 1.6 Hz, 1H), 3.14 - 2.86 (m, 3H), 2.72 - 2.46 (m, 5H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 1.97 (ddq, J = 14.8, 11.4, 7.6 Hz, 1H), 1.47 (tdd, J = 12.0, 7.8, 4.5 Hz, 1H), 1.22 (dtd, J = 13.4, 7.7, 3.7 Hz, 1H). LCMS [M+H]+ 615 , RT 1.67分 (方法26).キラルＳＦＣ＊ＲＴ＝６．０２分
＊定組成２５％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）及び実行時間１０分を用いるキラルＳＦＣ方法１を使用。
（例４９０）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−［（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６５７（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）、［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メチルアンモニウムクロリド（３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）を用い、一般的方法３に従って表題化合物を得た。反応持続時間：１時間５０分。室温になった時点で、反応混合物を、ＨＰＬＣ（方法５）を使用して精製して、表題化合物（６．３ｍｇ、収率１９％）を得た。δH (400 MHz, メタノール-d4) 8.38 (s, 1H), 6.89 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.68 (dtd, J = 65.5, 5.9, 2.6 Hz, 1H), 4.58 - 4.45 (m, 1H), 3.66 - 3.60 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.37 (dd, J = 14.1, 8.0 Hz, 1H), 3.31 (p, J = 1.6 Hz, 1H), 3.24 - 3.11 (m, 1H), 3.04 (dd, J = 16.5, 10.4 Hz, 1H), 3.00 - 2.74 (m, 6H), 2.44 - 2.27 (m, 2H), 1.27 - 1.15 (m, 1H), 0.94 - 0.65 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 615 , RT 1.67分 (方法26).
（例４９１）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−［（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６５７（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）、中間体６３１（２回で：３０及び１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）を用い、一般的方法３に従って表題化合物を得た。反応持続時間：１時間２０分。室温になった時点で、反応混合物を、ＨＰＬＣ（方法５）を使用して精製して、表題化合物（７．９ｍｇ、収率２３％）を得た。δH (400 MHz, メタノール-d4) 8.28 (s, 1H), 6.89 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.67 (dtd, J = 65.6, 5.9, 2.7 Hz, 1H), 4.52 (q, J = 7.0, 6.5 Hz, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.28 (dd, J = 13.3, 7.2 Hz, 2H), 3.16 (qd, J = 8.3, 3.1 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 21.9, 8.6 Hz, 1H), 2.99 - 2.77 (m, 6H), 2.34 (d, J = 5.6 Hz, 4H). LCMS [M+H]+ 615 , RT 1.73分 (方法26).
（例４９２）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−［（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体６５７（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）アンモニウムクロリド（２回で：３０及び１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）を用い、一般的方法３に従って表題化合物を得た。反応持続時間：１時間２０分。室温になった時点で、反応混合物を、ＨＰＬＣ（方法５）を使用して精製して、表題化合物（７．９ｍｇ、収率２３％）を得た。δH (400 MHz, メタノール-d4) 8.28 (s, 1H), 6.89 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.67 (dtd, J = 65.6, 5.9, 2.7 Hz, 1H), 4.52 (q, J = 7.0, 6.5 Hz, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.28 (dd, J = 13.3, 7.2 Hz, 2H), 3.16 (qd, J = 8.3, 3.1 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 21.9, 8.6 Hz, 1H), 2.99 - 2.77 (m, 6H), 2.34 (d, J = 5.6 Hz, 4H). LCMS [M+H]+ 615 , RT 1.73分 (方法26).
（例４９３）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−［（２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル）アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
０℃に冷却した中間体３４９（５０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ピリジン（３１□Ｌ、０．３９ｍｍｏｌ）及びｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）アンモニウムクロリド（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中撹拌混合物に、Ｔ３Ｐ（１１６□Ｌ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、得られた黄色／オレンジ色の溶液を室温に終夜穏やかに加温した。トリエチルアミン（５４□Ｌ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌を続けた。ＨＡＴＵ（４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間撹拌を続け、次いで混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）、続いて水（５ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水溶液を更にＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、黄色のゴム状物を得た。この残留物を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、（３−フルオロシクロブチル）アンモニウムクロリド（２７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）続いてトリエチルアミン（３９□Ｌ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で３時間加熱した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）続いて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機物を水（５ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗製材料を逆相カラムクロマトグラフィー（方法４）により精製し、次いで凍結乾燥して、表題化合物（１５ｍｇ、収率２５％）を２つの異性体の混合物として得た。δH (400 MHz, メタノール-d4) 8.19 (s, 1H), 6.62 (t, J = 55.1 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.17 (ddt, J = 56.6, 6.3, 3.1 Hz, 1H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 4.57 - 4.51 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.34 - 3.32 (m, 1H), 3.09 - 2.89 (m, 3H), 2.87 - 2.74 (m, 1H), 2.67 - 2.52 (m, 2H), 2.49 - 2.38 (m, 2H), 2.38 - 2.28 (m, 2H), 2.16 - 2.01 (m, 1H), 1.97 - 1.83 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 585, RT 2.65分 (方法10).
（例４９４、４９５及び４９６）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−シクロプロパンアミド−５−（３−｛［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−｛スピロ［２．２］ペンタン−１−イル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（４９４）
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体４９４（２９ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中溶液に、１４０℃でスピロ［２．２］ペンタン−１−アミン塩酸塩（２３ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１９ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中溶液を導入（滴下）した。窒素の雰囲気下１４０℃で２時間後、反応混合物を室温に冷却し、溶液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％メタノールの濃度勾配）により精製して、例４９４をエピマーの混合物として得た（１６．９ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率４９％）；δH (500 MHz, d4-メタノール) 8.06 (br s, 1H), 6.52 (t, J = 55.1 Hz, 1H), 6.22 (br s, 1H), 4.53 - 4.34 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.20 - 3.00 (m, 2H), 2.99 - 2.70 (m, 3H), 2.29 - 2.15 (m, 2H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 1.27 - 1.14 (m, 1H), 0.96 - 0.87 (m, 4H), 0.87 - 0.81 (m, 2H), 0.80 - 0.72 (m, 2H), 0.70 - 0.59 (m, 1H); LCMS [M+H]+543, RT 2.68分, MET-uPLC-AB-101 (7分, 低pH).
エピマーの混合物をキラルＳＦＣ（１５ｍＬ／分でＣＯ２中２５％メタノールを使用するＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ２５ｃｍカラム）により分割して、表題化合物（例４９５及び４９６）を得た：
ジアステレオマー１（ピーク１、２．５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）δH (500 MHz, d4-メタノール) 8.17 (s, 1H), 6.62 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.53 (dt, J = 14.2, 7.9 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.27 (dd, J = 16.0, 5.6 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.06 - 2.82 (m, 3H), 2.33 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 1.81 (ddd, J = 12.6, 7.8, 4.7 Hz, 1H), 1.34 - 1.26 (m, 1H), 1.03 - 0.92 (m, 6H), 0.90 - 0.84 (m, 2H), 0.74 (q, J = 6.7, 6.2 Hz, 1H); LCMS [M+H]+ 543, RT 2.67分 (方法10).キラルＳＦＣ＊ＲＴ＝３．８２分。
ジアステレオマー２（ピーク２、２．５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）δH (500 MHz, d4-メタノール) 8.15 (s, 1H), 6.61 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.53 (dt, J = 14.1, 6.5 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 6.9, 3.3 Hz, 1H), 3.06 - 2.82 (m, 3H), 2.33 (q, J = 8.0, 7.5 Hz, 2H), 1.80 (ddd, J = 12.6, 7.9, 4.7 Hz, 1H), 1.36 - 1.25 (m, 1H), 1.05 - 0.81 (m, 8H), 0.80 - 0.73 (m, 1H); LCMS [M+H]+543, RT 2.68分 (方法10).キラルＳＦＣ＊ＲＴ＝４．６５分
＊ＷａｔｅｒｓＴｈａｒ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ上で、セルロース−３ ４．６×２５０ｍｍ、５μｍカラム、流速４ｍＬ／分、ＣＯ２中４０％メタノールで溶出、実行時間６分を使用するキラル分析。
（例４９７）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［（３−フルオロシクロブチル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
中間体４９４（２９ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中溶液に、１４０℃で［３−フルオロシクロブチル］メタンアミン塩酸塩（２７ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ−異性体の９：１混合物）及びトリエチルアミン（１９ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中溶液を導入（滴下）した。窒素の雰囲気下１４０℃で２時間後、反応混合物を室温に冷却し、溶液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％メタノールの濃度勾配）により精製して、表題化合物（ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ−異性体の８５：１５混合物として）をベージュ色の固体として得た（２．７ｍｇ、収率８％）；δH (500 MHz, d4-メタノール) 8.40 (br. s, 1H), 6.63 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 6.48 - 5.98 (m, 1H), 5.11 (dp, J = 55.3, 6.2 Hz, 1H), 4.65 - 4.44 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 13.5, 7.8 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 13.5, 7.8 Hz, 1H), 3.32 - 3.24 (m, 1H), 3.13 - 2.86 (m, 3H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 2.49 - 2.14 (m, 6H), 1.87 - 1.78 (m, 1H), 1.04 - 0.99 (m, 2H), 0.99 - 0.93 (m, 2H); LCMS [M+H]+ 563, RT 2.66分 (cis異性体)及び2.70分 (trans異性体) (方法10).
（例４９８）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−２−［［（１Ｒ＊）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（＊又はＳ）
中間体６３１（５９ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）及び中間体３４９（８０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−プロパン−２−アミン（８２□Ｌ、０．４６７ｍｍｏｌ）及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチリデン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（８９ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。ＤＣＭを窒素ガスの気流下で除去し、残留物をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、４０℃で２時間加熱した。溶媒を窒素ガス気流下で除去し、残留物をＤＣＭ中０〜５％メタノール濃度勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、続いて逆相ＨＰＬＣ（方法４）により、続いてキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ、２５０×３０ｍｍ、ＣＯ２：メタノール＋０．５％イソプロピルアミン７０：３０、流速７０ｍＬ／分、４０℃で１２５ｂａｒ）により精製して、表題化合物（５．２ｍｇ、収率６％）を白色の固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6, 2:1 回転異性体の混合物) 12.05 (m, 1H, 回転異性体A), 11.23 (m, 1H), 8.73 (s, 1H, 回転異性体B), 8.40 (s, 1H, 回転異性体B), 8.18 (s, 1H, 回転異性体A), 8.02 (m, 1H), 6.74 (t, J = 55.1 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H, 回転異性体B), 6.20 (s, 1H, 回転異性体A), 4.83 - 4.59 (m, 1H), 4.54 - 4.36 (m, 1H), 3.70 (s, 3H, 回転異性体B), 3.60 (s, 3H, 回転異性体A), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 3.20 - 3.03 (m, 2H), 2.99 - 2.75 (m, 3H), 2.28 - 2.11 (m, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.20 - 1.12 (m, 1H), 0.80 - 0.63 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 585, RT 2.66分 (方法10).キラルＳＦＣ＊＊ＲＴ＝６．８７分
＊＊Ｂｅｒｇｅｒ ＳＦＣ上で、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ ５μｍ）カラム、流速２．４ｍＬ／分、７０：３０のＣＯ２／（エタノール＋０．５％ＩＰＡ）で溶出、実行時間１２分を使用するキラル分析。
（例４９９）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
ギ酸ヒドラジド（７５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の無水メタノール（３ｍＬ）中溶液を、中間体６６５（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の無水メタノール（４ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を窒素下室温で４５分間撹拌した。１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水溶液を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料をヘプタン中０から１００％酢酸エチル濃度勾配、続いて酢酸エチル中０から２０％メタノール濃度勾配を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物を逆相カラムクロマトグラフィー（方法２）により更に精製し、次いで凍結乾燥して、表題化合物（２４ｍｇ、収率１０％）を得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.73 (s, 1H, 回転異性体1), 11.14 (m, 1H), 8.41 (m, 1H, 回転異性体2), 8.33 (m, 1H, 回転異性体2), 8.10 (m, 1H, 回転異性体1), 7.61 (s, 1H), 5.89 (m, 1H, 回転異性体2), 5.70 (s, 1H, 回転異性体1), 4.48 - 4.32 (m, 1H), 3.54 (m, 3H, 回転異性体2), 3.48 (m, 3H, 回転異性体1), 3.20 - 3.05 (m, 3H), 3.05 - 2.92 (m, 1H), 2.90 - 2.78 (m, 2H), 2.26 - 2.12 (m, 3H), 2.07 (s, 3H, 回転異性体2), 2.04 (s, 3H, 回転異性体1), 1.48 - 1.40 (m, 1H), 1.40 - 1.35 (m, 1H), 1.02 - 0.97 (m, 1H), 0.97 - 0.91 (m, 2H), 0.91 - 0.86 (m, 1H), 0.84 - 0.74 (m, 1H), 0.43 - 0.30 (m, 2H), 0.24 - 0.13 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 521, RT 2.34分 (方法10)
（例５００）
Figure 2021527665
（５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（２Ｓ＊）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（＊又はＲ）
例４９９にて記載した通りに調製した。キラルクロマトグラフィー（１８ｍＬ／分でＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ２５ｃｍカラムを用いる８５：１５ヘプタン：エタノール）により２つのジアステレオ異性体を分離することにより、表題化合物を得た。
異性体１−ピーク１（７ｍｇ、キラル純度９９％）δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.73 (s, 1H, 回転異性体1), 11.23 - 11.05 (m, 1H), 8.41 (s, 1H, 回転異性体2), 8.33 (s, 1H, 回転異性体2), 8.10 (s, 1H, 回転異性体1), 7.61 (s, 1H), 5.89 (s, 1H, 回転異性体2), 5.70 (s, 1H, 回転異性体1), 4.49 - 4.31 (m, 1H), 3.55 (s, 3H, 回転異性体2), 3.48 (s, 3H, 回転異性体1), 3.21 - 3.05 (m, 3H), 3.03 - 2.91 (m, 1H), 2.90 - 2.76 (m, 2H), 2.28 - 2.12 (m, 3H), 2.07 (s, 3H, 回転異性体2), 2.04 (s, 3H, 回転異性体1), 1.47 - 1.40 (m, 1H), 1.40 - 1.35 (m, 1H), 1.03 - 0.90 (m, 3H), 0.91 - 0.84 (m, 1H), 0.82 - 0.73 (m, 1H), 0.40 - 0.32 (m, 2H), 0.23 - 0.12 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 521, RT 2.34分 (方法10).キラルＬＣ＊＊ＲＴ＝２０．４９分。
＊＊Ｗａｔｅｒｓ２７９５上で、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ４．６×２５０ｍｍ、５μｍカラム、流速１ｍＬ／分、８５：１５ヘプタン：エタノールで溶出、実行時間４０分を使用するキラル分析。
（例５０１）
Figure 2021527665
（３Ｒ＊）−６−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピラン−５−カルボキサミド（＊又はＳ）
中間体６７３（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下０℃でトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド［１２４−６３−０］（０．０３ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでギ酸ヒドラジド［６２４−８４−０］（４６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液で処理した。撹拌を０℃で１．５時間続けた。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。揮発物を真空で除去し、得られた混合物をＤＭＦ（１．５ｍＬ）で希釈し、炭酸ナトリウム（９７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を窒素下４５℃で５時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をイソヘキサン中０〜１００％ＤＣＭ続いてＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を濃縮し、ＨＰＬＣ（方法５）により精製して、表題化合物のラセミ体混合物（３３ｍｇ）を得た。ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈカラム（２０×２５０ｍｍ ５□ｍ、１００ｍＬ／分）上で、ＣＯ２中１０〜２５％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）濃度勾配を用いるＳＦＣを使用してキラル分離して、表題化合物（ピーク２、１１．５ｍｇ、収率５．７％）を得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 12.24 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81 - 7.49 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.96 - 4.70 (m, 1H), 4.62 - 4.24 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 3.18 - 2.96 (m, 3H), 2.01 -1.78 (m, 1H), 1.09 - 0.96 (m, 1H), 0.93 - 0.72 (m, 4H), 0.44 - 0.34 (m, 2H), 0.24 - 0.16 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 551, RT 2.02分 (方法3).キラルＳＦＣ＊＊ＲＴ＝５．７１分。
＊＊ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ（４．６×１５０ｍｍ ３μｍ）カラム、ＣＯ２中１０〜２５％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）の濃度勾配で溶出、流速１ｍＬ／分を使用するキラル分析。
Ｙ１３１Ａ ＦＲＥＴアッセイ
ＩｇＥ−Ｔｂ試薬を調製するためのプロトコール
１００ｍＭのＮａＨＣＯ３、ｐＨ９．５中１７２ｕＭでのＩｇＥ−Ｆｃ（Ｎ２６５Ｑ、Ｎ３７１Ｑ）（Ｙｏｕｎｇら、１９９５年）８６ナノモルを、ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）アミン反応性Ｔｂキレート（１ｍｇ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒカタログ番号ＰＶ３５８３）に加え、２０℃で１６時間インキュベートした。次いで材料をリン酸緩衝生理食塩水（１３７ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、１．８ｍＭのＫＨ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）中に緩衝剤交換し、２８０ｎｍ及び３４３ｎｍでの吸光度を測定することにより、材料を定量化しＴｂコンジュゲーションの程度を決定した。
コンジュゲートした材料の完全性を、Ｓ２００ ＨＲ １０×３００カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）上での分析的サイズ排除クロマトグラフィーにより決定した。代表的なコンジュゲーション比は、４：１のＴｂ：ＩｇＥ−Ｆｃであった。
Ｙｏｕｎｇ ＲＪ．、Ｏｗｅｎｓ、ＲＪ．、ＭａｃＫａｙ ＧＡ．、Ｃｈａｎ ＣＭＷ．、Ｓｈｉ Ｊ．、Ｈｉｄｅ Ｍ．、Ｆｒａｎｃｉｓ ＤＭ．、Ｈｅｎｒｙ ＡＪ．、Ｓｕｔｔｏｎ ＢＪ．及びＧｏｕｌｄ ＨＪ（１９９５年）のＰｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ 第８巻：１９３〜１９９頁
ｓＦｃεＲＩα−Ｙ１３１Ａ−ＡＦ４８８試薬を調製するためのプロトコール
１００ｍＭのＮａＯＡｃ ｐＨ５．５中４００ｕＭでのＦｃεＲＩα（Ｙ１３１Ａ突然変異体）（Ｃｏｏｋら、１９９７年）４００ナノモルを、２２℃で６０分間１ｍＭの過ヨウ素酸ナトリウム（１００ｍＭのＮａＯＡｃ、ｐＨ５．５中）と反応させた。エタンジオール４０ｕＬを加え、２２℃で６０分間インキュベートして、酸化をクエンチした。タンパク質をコンジュゲーション緩衝剤（５０ｍＭのＮａＨＣＯ３ １５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ９．５）に緩衝剤交換し、７５０ｕＭに濃縮した。
タンパク質１７５ナノモルをＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（商標）４８８ヒドラジド１ｍｇ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に加え、２２℃で１６時間インキュベートした。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（コンジュゲーション緩衝剤中１００ｍＭで）を、最終濃度１ｍＭに加え、氷上で６０分間インキュベートした。タンパク質をリン酸緩衝生理食塩水（１３７ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、１．８ｍＭのＫＨ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）に緩衝剤交換し、２８０ｎｍ及び４９５ｎｍでの吸光度を測定することにより、材料を定量化しＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（商標）４８８コンジュゲーションの程度を決定した。
コンジュゲートした材料の完全性を、Ｓ２００ ＨＲ １０×３００カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）上での分析的サイズ排除クロマトグラフィーにより決定した。代表的なコンジュゲーション比は、２：１のＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（商標）４８８：ＦｃεＲＩαであった。
Ｃｏｏｋ ＪＰＤ．、Ｈｅｎｒｙ ＡＪ．、ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ ＪＭ．、Ｏｗｅｎｓ ＲＪ．、Ｓｕｔｔｏｎ ＢＪ．及びＧｏｕｌｄ ＨＪ（１９９７年）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ３６巻：１５５７９〜１５５８８頁
Ｉｎ ｖｉｔｒｏ生化学アッセイ：
目的は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）アッセイを使用して、ＩｇＥ−Ｔｂ受容体に対する結合及び化合物によるその阻害を測定することであった。
試薬
使用したＦＲＥＴ試薬は、テルビウム（ＦＲＥＴ供与体）で標識されたＩｇＥ及びＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（商標）４８８（ＦＲＥＴ受容体）で標識された、Ｙ１３１Ａ突然変異体を有する可溶性ＩｇＥ受容体ＦｃεＲＩαであった。標識されていないＦｃεＲＩαも、バックグラウンド制御を行うために使用した。アッセイ緩衝剤は２０ｍＭのＴｒｉｓ ｐＨ７．２、１５０ｍＭのＮａＣｌ及び０．００２％ツイーンから構成されていた。
アッセイ反応
例１〜２３３：
例１から２３３について、アッセイを以下に従って行った：各アッセイ反応を、半容量の３８４ウェルプレート中で容量２５μｌにて行った。１０点の化合物連続希釈（３倍）を最終アッセイ濃度（ＦＡＣ）の５０倍の濃度でＤＭＳＯ中にて作製した。次いでＩｇＥ−Ｔｂをアッセイ緩衝剤中で１０倍に希釈することにより、化合物溶液を調製した。アッセイのため、希釈した化合物５μｌをその１０μｌに加え、続いてＦｃεＲＩα−Ｙ１３１Ａ−ＡＦ４８８（１０μｌ）を加えた。ＦＲＥＴ試薬のＦＡＣは５ｎＭのＩｇＥ−Ｔｂ、２５ｎＭのＦｃεＲＩα−Ｙ１３１Ａ−ＡＦ４８８であった。通常、アッセイにおける化合物の最大ＦＡＣは１０μＭであった。最終ＤＭＳＯ濃度は２％であった。標識されていないＦｃεＲＩα（５μｌ）を１μＭ（ＦＡＣ＝２００ｎＭ）でＦＲＥＴ試薬に加えることにより、最小のシグナル（ＭＩＮ）を測定した。最大ＦＲＥＴシグナル（ＭＡＸ）を、ＦＲＥＴ試薬は含むが化合物は含まないウェル中で測定した。アッセイを室温で２時間、遮光し蒸発を防いで、穏やかに撹拌しながらインキュベートした。
ＦＲＥＴ測定
３３０ｎｍで励起し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して４９５／５２０ｎｍでの発光を測定することにより、各ウェルのＦＲＥＴの測定を行った。ＦＲＥＴ比は以下の通りに算出した：
５２０での発光／４９５での発光×１０００。
ＦＲＥＴ比をデータ分析のために使用した。
データ分析
Ｚ’は以下の通りに算出した（σ＝標準偏差及びμ＝平均）：
１−（（３×σＭＡＸ）＋（３×σＭＩＮ））／（μＭＡＸ−μＭＩＮ）
Ｚ’が０．５を超えるのは、良好なアッセイであると考えられた。
バックグラウンドシグナル（ＭＩＮ）を全ウェルから差し引いた。値を差し引かれたバックグラウンドを使用して、各試験ウェルにおける化合物による阻害百分率を以下の通りに算出した：
１００−試験ウェルＦＲＥＴ比／最大ＦＲＥＴ比×１００。
例２３４〜５０１：
例２３４から５０１について、アッセイを以下に従って行った：各アッセイ反応を、半容量の３８４ウェルプレート中で容量２５μｌにて行った。１０点の化合物連続希釈（３倍）を最終アッセイ濃度（ＦＡＣ）の５０倍の濃度でＤＭＳＯ中にて作製した。次いで化合物溶液をアッセイ緩衝剤中１０倍に希釈することにより調製した。アッセイのため、希釈した化合物５μｌをＩｇＥ−Ｔｂ（１０μｌ）に加え、３０分間インキュベートした後、ｓＦｃＥＲ１α−Ｙ１３１Ａ−ＡＦ４８８（１０μｌ）を加えた。ＦＲＥＴ試薬のＦＡＣは、５ｎＭのＩｇＥ−Ｔｂ、２５ｎＭのｓＦｃＥＲ１α−Ｙ１３１Ａ−ＡＦ４８８であった。通常、アッセイにおける化合物の最大ＦＡＣは１０μＭであった。最終ＤＭＳＯ濃度は２％であった。標識されていないｓＦｃＥＲ１ａ（５μｌ）を１μＭ（ＦＡＣ＝２００ｎＭ）でＦＲＥＴ試薬に加えることにより、最小のシグナル（ＭＩＮ）を測定した。最大ＦＲＥＴシグナル（ＭＡＸ）を、ＦＲＥＴ試薬は含むが化合物は含まないウェル中で測定した。
アッセイを室温で１８時間、遮光し蒸発を防いで、穏やかに撹拌しながらインキュベートした。
ＦＲＥＴ測定
３３７ｎｍで励起し、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳＸプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）を使用して４９５／５２０ｎｍでの発光を測定することにより、各ウェルのＦＲＥＴの測定を行った。ＦＲＥＴ比は以下の通りに算出した：
５２０での発光／４９０での発光×１０００。
ＦＲＥＴ比をデータ分析のために使用した。
データ分析
Ｚ’は以下の通りに算出した（σ＝標準偏差及びμ＝平均）：
１−（（３×σＭＡＸ）＋（３×σＭＩＮ））／（μＭＡＸ−μＭＩＮ）
Ｚ’が０．５を超えるのは、良好なアッセイであると考えられた。
バックグラウンドシグナル（ＭＩＮ）を全ウェルから差し引いた。値を差し引かれたバックグラウンドを使用して、各試験ウェルにおける化合物による阻害百分率は、以下の通りに算出した：
１００−試験ウェルＦＲＥＴ比／最大ＦＲＥＴ比×１００。
阻害百分率を化合物濃度に対してプロットした。各化合物のＩＣ５０値は、ＸＬＦＩＴ５ソフトウェアパッケージを使用し４パラメータロジスティック適合モデルを使用して決定した。
結果は以下の通りである：
Figure 2021527665

Claims (45)

  1. 式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩：
    Figure 2021527665
    ［式中、
    Ｘは、ＣＨ、Ｎ、又はＣ−Ｒ４を表し、ＸがＣ−Ｒ４である場合、Ｒ３及びＲ４は、連結して４〜６員シクロアルキル又は複素環式環を形成していてもよく、
    それらのいずれも任意選択で、ハロゲン、＝Ｏ、ＯＨ、ＳＭｅ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、アリール及びヘテロアリールから選択される１個又は複数の置換基により置換されていてもよく、アリール及びヘテロアリールは任意選択で、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ１〜Ｃ２ハロアルキルから選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
    ＸがＮを表す場合、Ｗ、Ｙ及びＺは、Ｃであるか、又はＷ、Ｙ及びＺのうちの１個は単結合であり、その他の２個はＣであり；
    ＸがＣＨ又はＣ−Ｒ４を表す場合、Ｗ、Ｙ及びＺは、Ｃであるか、又はＷ、Ｙ又はＺのうちの１個は単結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮであり、その他の２個はＣであり；
    Ｗ、Ｙ、又はＺがＣである場合、各Ｃは、Ｈ、ハロゲン、ＳＦ５、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＳＨ、ＳＭｅ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、複素環、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキルから独立に選択される１又は２個の基により置換されていてもよく、これらは、連結して３〜６員シクロアルキル又は４〜６員複素環式環を形成していてもよく、
    それらのいずれも任意選択で、ハロゲン、＝Ｏ、ＯＨ、ＳＭｅ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２から選択される１個又は複数の置換基により置換されていてもよく、これらは、連結して３〜６員シクロアルキル又は４〜６員複素環式環を形成していてもよく；
    Ｗ、Ｙ又はＺがＮである場合、このＮは独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、複素環、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２により置換されていてもよく、これらのいずれも任意選択で、ハロゲン、ＯＨ、ＳＭｅ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２から選択される１個又は複数の置換基により置換されていてもよく；
    Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、直接的に、又は置換基を介して連結して環を形成していてもよく；
    Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０及び−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ１１）Ｒ１０から選択され；
    Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３を表し；
    Ｒ３は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＮＲｄＲｃ、−ＮＨ−Ｒ１４−ＮＨ−Ｒａ、−ＮＭｅ−Ｒ１４−ＮＨ−Ｒａ、−ＮＨ−Ｒ１４−ＮＭｅ−Ｒａ、−ＣＯ−ＮＲｄＲｃ、−ＮＨ−ＣＯＯ−Ｒｃ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｃ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−ＮＲａ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−ＮＲｄＲｃ、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−ＮＨ−Ｒ１４−ＮＨ−Ｒａ、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＦ３、アルキルアミノ、アミノ、−ＮＨ−ＳＯ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヘテロアルキル−アミノ、アリール、複素環、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｍｅ、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−ＣＮ、−ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ−ＣＮ、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ）−Ｃ１〜Ｃ２アルキルから選択され、
    それらのいずれも任意選択で、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＨ、−ＣＮ、ＳＭｅ、−ＮＲｄＲｃ、−ＯＲｃ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、複素環、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−アミノ、ヘテロシクロ−アミノ、アリール−アミノ、ヘテロアリール−アミノ、−ＣＯＮＲｄＲｃ、−ＮＨＣＯ−Ｒａ、−ＮＨＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、−ＣＯＯ−Ｒａから選択される１個又は複数の置換基により置換されていてもよく、これらは、連結して環を形成していてもよく、−ＣＯＮＲｄＲｃ及び−ＮＲｄＲｃは連結して、６員アリール基に融合している７員環を形成していてもよく；
    アリール、ヘテロアリール、複素環及びシクロアルキルは任意選択で、ハロゲン、オキソ、シアノ、ＯＨ、−ＮＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ〜Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４複素環、アセチル、アセチル−フェニル、−ＣＯＮＲｄＲｃ、ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、任意選択で１個又は複数のハロゲン基、Ｃ１〜Ｃ２−アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールから選択される１個又は複数の置換基により置換されており、
    ｎは、０、１又は２に等しく；
    Ｒ４は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＳＨ、ＳＭｅ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヘテロアルキル、複素環から選択され、
    それらのいずれも任意選択で、ハロゲン、＝Ｏ、ＯＨ、ＳＭｅ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２から選択される１個又は複数の置換基により置換されていてもよく、これらは、連結して環を形成していてもよく；
    Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、複素環、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−複素環、−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−アリール、−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−ヘテロアリールから選択され、
    それらのいずれも任意選択で、ハロゲン、＝Ｏ、ＯＨ、ＳＭｅ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２から選択される１個又は複数の置換基により置換されていてもよく、これらは、連結して環を形成していてもよく；
    Ｒ６、Ｒ８及びＲ１２は独立に、Ｈ及びＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
    それらのいずれも任意選択で、１〜７個のハロゲンにより置換されていてもよく；
    Ｒ７、Ｒ９及びＲ１１は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、複素環、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−複素環、−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−アリール、−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−ヘテロアリール、−Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７アルキ（ａｌｋｙ）、−Ｎ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｎ−複素環、−Ｎ−ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ−複素環、−Ｏ−ヘテロアリールから選択され、
    それらのいずれも任意選択で、ハロゲン、＝Ｏ、ＯＨ、ＳＭｅ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２から選択される１個又は複数の置換基により置換されていてもよく、これらは、連結して環を形成していてもよく；
    Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、複素環、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−複素環、−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−アリール、−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−ヘテロアリール、−Ｎ−Ｃ１〜Ｃ８アルキルから選択され、
    それらのいずれも任意選択で、ハロゲン、＝Ｏ、ＯＨ、ＳＭｅ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２から選択される１個又は複数の置換基により置換されていてもよく、これらは、連結して環を形成していてもよく；
    Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ５複素環から選択され、
    それらのいずれも任意選択で、ハロゲン、＝Ｏ、ＯＨ、ＳＭｅ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２から選択される１個又は複数の置換基により置換されていてもよく、これらは、連結してシクロアルキル又は複素環式環を形成していてもよく；
    Ｒ６及びＲ７は、相互に連結して環を形成していてもよく；
    Ｒ８及びＲ９は、相互に連結して環を形成していてもよく；
    Ｒ１２及びＲ１３は、相互に連結して環を形成していてもよく；
    Ｒ１４は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、Ｃ＝ＮＲｂ、Ｃ＝ＣＨ−ＮＯ２、ＳＯ２、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルであり、これらは１又は２個の＝Ｏで置換されていてもよく；
    Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、複素環、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール及びアリールから選択され、
    それらのいずれも任意選択で、ハロゲン、＝Ｏ、ＯＨ、ＳＭｅ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２から選択される１個又は複数の置換基により置換されていてもよく、これらは、連結して環を形成していてもよく；
    Ｒｂは、ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルから選択され、
    アリール及びヘテロアリールは任意選択で、１個又は複数のＣ１〜Ｃ２アルキルにより置換されていてもよく；
    Ｒｃは、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、複素環、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
    それらのいずれも任意選択で、Ｃ（Ｏ）（Ｒｇ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）（Ｒｇ）、ハロゲン、ＳＦ５、ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒａ、ＣＮ、ＳＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｒｇ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｎ（Ｒｆ）（Ｒｇ）、Ｎ（Ｒｆ）ＳＯ２（Ｒｇ）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＭｅ、ＳＯ２ＮＭｅ２、Ｓ（Ｏ）（ＮＲｆ）Ｒｇ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、複素環、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される１個又は複数の置換基により置換されていてもよく、これらは、連結して環を形成していてもよく、
    アリール、ヘテロアリール、複素環及びシクロアルキルは任意選択で、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯＲａ、ＳＯＲａ、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒａ、ＣＯＮＨＲａから選択される１個又は複数の置換基により置換されており、これらは、連結して環を形成していてもよく；
    Ｒｄは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、
    Ｒｃ及びＲｄは、連結して複素環を形成していてもよく；
    Ｒｅは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）（Ｒｇ）、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、−ＣＮから選択され、Ｒｆ及びＲｇは、連結して環を形成していてもよく、
    アリール及びヘテロアリールは任意選択で、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキルから選択される１個又は複数の置換基で置換されており；
    Ｒｆは、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、複素環、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され、
    それらのいずれも任意選択で、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯＲａ、ＳＯＲａ、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒａ、ＣＯＮＨＲａから選択される１個又は複数の置換基により置換されていてもよく；
    Ｒｇは、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、複素環、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され、
    それらのいずれも任意選択で、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯＲａ、ＳＯＲａ、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒａ、ＣＯＮＨＲａから選択される１個又は複数の置換基により置換されていてもよく、
    Ｒｆ及びＲｇは、連結して環を形成していてもよい］。
  2. 式（Ｉａ）の化合物及びその薬学的に許容される塩：
    Figure 2021527665
    ［式中、
    Ｘは、ＣＨ、Ｎ、又はＣ−Ｒ４を表し、ＸがＣ−Ｒ４である場合、Ｒ３及びＲ４は、連結して４〜６員シクロアルキル又は複素環式環を形成していてもよく、
    それらのいずれも任意選択で、ハロゲン、＝Ｏ、ＯＨ、ＳＭｅ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、アリール及びヘテロアリールから選択される１個又は複数の置換基により置換されていてもよく、アリール及びヘテロアリールは任意選択で、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ１〜Ｃ２ハロアルキルから選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
    ＸがＮを表す場合、Ｗ、Ｙ及びＺは、Ｃであるか、又はＷ、Ｙ及びＺのうちの１個は、単結合であり、その他の２個は、Ｃであり；
    ＸがＣＨ又はＣ−Ｒ４を表す場合、Ｗ、Ｙ及びＺは、Ｃであるか、又はＷ、Ｙ又はＺのうちの１個は、単結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮであり、その他の２個は、Ｃであり；
    Ｗ、Ｙ、又はＺがＣである場合、各Ｃは、Ｈ、ハロゲン、ＳＦ５、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＳＨ、ＳＭｅ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、複素環、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキルから独立に選択される１又は２個の基により置換されていてもよく、これらは、連結して３〜６員シクロアルキル又は４〜６員複素環式環を形成していてもよく、
    それらのいずれも任意選択で、ハロゲン、＝Ｏ、ＯＨ、ＳＭｅ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２から選択される１個又は複数の置換基により置換されていてもよく、これらは、連結して３〜６員シクロアルキル又は４〜６員複素環式環を形成していてもよく；
    Ｗ、Ｙ又はＺがＮである場合、このＮは独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、複素環、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２により置換されていてもよく、これらのいずれも任意選択で、ハロゲン、ＯＨ、ＳＭｅ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２から選択される１個又は複数の置換基により置換されていてもよく；
    Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、直接的に、又は置換基を介して連結して環を形成していてもよく；
    Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０及び−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ１１）Ｒ１０から選択され；
    Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３を表し；
    Ｒ３は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＮＲｄＲｃ、−ＮＨ−Ｒ１４−ＮＨ−Ｒａ、−ＮＭｅ−Ｒ１４−ＮＨ−Ｒａ、−ＮＨ−Ｒ１４−ＮＭｅ−Ｒａ、−ＣＯ−ＮＲｄＲｃ、−ＮＨ−ＣＯＯ−Ｒｃ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｃ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−ＮＲａ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−ＮＲｄＲｃ、−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−ＮＨ−Ｒ１４−ＮＨ−Ｒａ、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＦ３、アルキルアミノ、アミノ、−ＮＨ−ＳＯ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヘテロアルキル−アミノ、アリール、複素環、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｍｅ、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−ＣＮ、−ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ−ＣＮ、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ）−Ｃ１〜Ｃ２アルキルから選択され、
    それらのいずれも任意選択で、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＨ、−ＣＮ、ＳＭｅ、−ＮＲｄＲｃ、−ＯＲｃ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、複素環、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−アミノ、複素環−アミノ、アリール−アミノ、ヘテロアリール−アミノ、−ＣＯＮＲｄＲｃ、−ＮＨＣＯ−Ｒａ、−ＮＨＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、−ＣＯＯ−Ｒａから選択される１個又は複数の置換基により置換されていてもよく、これらは、連結して環を形成していてもよく、
    アリール、ヘテロアリール、複素環及びシクロアルキルは任意選択で、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル及びＣ２〜Ｃ４複素環から選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
    Ｒ４は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＳＨ、ＳＭｅ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヘテロアルキル、複素環から選択され、
    それらのいずれも任意選択で、ハロゲン、＝Ｏ、ＯＨ、ＳＭｅ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２から選択される１個又は複数の置換基により置換されていてもよく、これらは、連結して環を形成していてもよく；
    Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、複素環、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−複素環、−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−アリール、−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−ヘテロアリールから選択され、
    それらのいずれも任意選択で、ハロゲン、＝Ｏ、ＯＨ、ＳＭｅ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２から選択される１個又は複数の置換基により置換されていてもよく、これらは、連結して環を形成していてもよく；
    Ｒ６、Ｒ８及びＲ１２は独立に、Ｈ及びＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
    それらのいずれも任意選択で、１〜７個のハロゲンにより置換されていてもよく；
    Ｒ７、Ｒ９及びＲ１１は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、複素環、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−複素環、−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−アリール、−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−ヘテロアリール、−Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７アルキ（ａｌｋｙ）、−Ｎ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｎ−複素環、−Ｎ−ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ−複素環、−Ｏ−ヘテロアリールから選択され、
    それらのいずれも任意選択で、ハロゲン、＝Ｏ、ＯＨ、ＳＭｅ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２から選択される１個又は複数の置換基により置換されていてもよく、これらは、連結して環を形成していてもよく；
    Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、複素環、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−複素環、−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−アリール、−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−ヘテロアリール、−Ｎ−Ｃ１〜Ｃ８アルキルから選択され、
    それらのいずれも任意選択で、ハロゲン、＝Ｏ、ＯＨ、ＳＭｅ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２から選択される１個又は複数の置換基により置換されていてもよく、これらは、連結して環を形成していてもよく；
    Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ５複素環から選択され、
    それらのいずれも任意選択で、ハロゲン、＝Ｏ、ＯＨ、ＳＭｅ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２から選択される１個又は複数の置換基により置換されていてもよく、これらは、連結してシクロアルキル又は複素環式環を形成していてもよく；
    Ｒ６及びＲ７は、相互に連結して環を形成していてもよく；
    Ｒ８及びＲ９は、相互に連結して環を形成していてもよく；
    Ｒ１２及びＲ１３は、相互に連結して環を形成していてもよく；
    Ｒ１４は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、Ｃ＝ＮＲｂ、Ｃ＝ＣＨ−ＮＯ２、ＳＯ２、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルであり、これらは１又は２個の＝Ｏで置換されていてもよく；
    Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、複素環、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール及びアリールから選択され、
    それらのいずれも任意選択で、ハロゲン、＝Ｏ、ＯＨ、ＳＭｅ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２から選択される１個又は複数の置換基により置換されていてもよく、これらは、連結して環を形成していてもよく；
    Ｒｂは、ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルから選択され、
    アリール及びヘテロアリールは任意選択で、１個又は複数のＣ１〜Ｃ２アルキルにより置換されており；
    Ｒｃは、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、複素環、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
    それらのいずれも任意選択で、Ｃ（Ｏ）（Ｒｇ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）（Ｒｇ）、ハロゲン、ＳＦ５、ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒａ、ＣＮ、ＳＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｒｇ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｎ（Ｒｆ）（Ｒｇ）、Ｎ（Ｒｆ）ＳＯ２（Ｒｇ）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＭｅ、ＳＯ２ＮＭｅ２、Ｓ（Ｏ）（ＮＲｆ）Ｒｇ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、複素環、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される１個又は複数の置換基により置換されていてもよく、これらは、連結して環を形成していてもよく、
    アリール、ヘテロアリール、複素環及びシクロアルキルは任意選択で、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯＲａ、ＳＯＲａ、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒａ、ＣＯＮＨＲａから選択される１個又は複数の置換基により置換されており、これらは、連結して環を形成していてもよく；
    Ｒｄは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し；
    Ｒｃ及びＲｄは、連結して複素環を形成していてもよく；
    Ｒｅは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）（Ｒｇ）、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、−ＣＮから選択され、Ｒｆ及びＲｇは、連結して環を形成していてもよく、
    アリール及びヘテロアリールは任意選択で、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキルから選択される１個又は複数の置換基で置換されており；
    Ｒｆは、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、複素環、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され、
    それらのいずれも任意選択で、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯＲａ、ＳＯＲａ、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒａ、ＣＯＮＨＲａから選択される１個又は複数の置換基により置換されていてもよく；
    Ｒｇは、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、複素環、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され、
    それらのいずれも任意選択で、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯＲａ、ＳＯＲａ、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒａ、ＣＯＮＨＲａから選択される１個又は複数の置換基により置換されていてもよく、
    Ｒｆ及びＲｇは、連結して環を形成していてもよい］。
  3. 式（ＩＩ）の化合物：
    Figure 2021527665
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１において定義したとおりである］
    である、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ１が、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０及び−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ１１）Ｒ１０から選択され、Ｒ１０が、ｎＢｕであり、Ｒ１１が、Ｈである、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、Ｒ５が、
    Figure 2021527665
    である、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ１が、
    Figure 2021527665
    である、請求項１から５までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ２が、
    Figure 2021527665
    である、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ１が、
    Figure 2021527665
    であり、Ｒ２が、
    Figure 2021527665
    である、請求項１、２、３、６又は７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. ＸがＣ又はＮであり；ＺがＣ、Ｎ、Ｏ又はＳであり；ＹがＣ又はＳである、請求項１又は２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ１が、Ｎ−メチルアミノカルボニル、（シクロプロピルメチル）アミノカルボニル、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロプロピルカルバモイル、プロピル−スルファモイル、イソブチル−スルファモイル、［（２−ヒドロキシ−２−メチル）プロピル］スルファモイル、２−ヒドロキシプロピルスルファモイル、３−ピロリジン−１−イルスルホニル、（３−フルオロシクロブチル）−スルファモイル、ブチルスルホニル、ブチルスルフィニル、シクロプロピルメチルスルファモイル、ブチルスルホンイミドイル、３−フルオロピロリジン−１−カルボニル、３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル、ピペリジン−１−カルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソブチル−アミノカルボニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボニル、（３，３−ジフルオロシクロブチル）カルバモイル、（３−フルオロシクロブチル）カルバモイル、（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）カルバモイル、イソブチルカルバモイル、３−メチルピロリジン−１−カルボニル、プロピルカルバモイルから選択される、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ２が、シクロプロパンカルボニルアミノ、２−メチルプロパノイルアミノ、シクロブタンカルボニルアミノ、（２−メチルシクロプロパンカルボニル）アミノから選択される、請求項１から１０までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. Ｘ、Ｙ、ＷがＣであり、ＺがＮであり、Ｎが、メチルスルホニル、アセチルエチルカルバモイル、シアノから選択される基で置換されている、請求項１又は２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. Ｘ、Ｙ、Ｗ、ＺがＣであり、Ｚが、ＯＨ、メチル、エチルカルバモイル、シアノ、オキソ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、１Ｈ−ピラゾール−３−イルから選択される基で置換されている、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. Ｘ、Ｙ、Ｗ、ＺがＣであり、Ｗが、メチル基で置換されており、Ｒ３がＨ又はメチ（ｍｅｔｈｙ）基である、請求項１から１０までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  15. ＸがＣ又はＮであり、Ｒ３がＨ、ＯＨ、メチル、アミノ、メチルスルホニル、アセチル、２−メトキシアセチル、２−フェニルアセチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル、２−フェニルエチル、ピリミジン−２−イルアミノ、メタンスホンアミド、（４−メトキシフェニル）カルバモチオイルアミノ、（４−メトキシフェニル）カルバモイルアミノ、エチルカルバモイル、［Ｎ’−シアノ−Ｎ−（ｐ−トリル）カルバムイミドイル］アミノ、［Ｎ’−シアノ−Ｎ−エチル−カルバムイミドイル］アミノ、（１−オキソイソインドリン−５−イル）カルバモイル、（３−スルファモイルフェニル）カルバモイル、（３−メチルスルホニルフェニル）カルバモイル、３−イソオキサゾール−５−イルアニリノ、（２−エトキシ−３，４−ジオキソ−シクロブテン−１−イル）アミノ、エチルカルボニル、カルボキシ、（１−オキソイソインドリン−５−イル）アミノカルボニル、［（５−オキソピロリジン−３−イル）フェニル］アミノカルボニル、［３−（３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルボニルアミノ、（１Ｈ−インダゾール−４−イル）カルボニルアミノ、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル、インダン−２−イル、［２−（４−メトキシフェニル）エチルアミノカルボニル、キノキサリン−６−イル、（チアゾール−２−イル）アミノカルボニル、（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノカルボニル、（４−ピリジル）アミノカルボニル、ピラジン−２−イルアミノカルボニル、（３−ピリジル）アミノカルボニル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル、１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−カルボニル、２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノカルボニル、ヒドロキシイミノメチル、［（４−エチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ］メチル、（４−メチルアニリノ）メチル、２−アミノ−３−ピリジル、５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、シアノ、トリフルオロメチル、４−メチルオキサゾール−２−イル、アミノメチル、（ｐ−トリルカルバモイルアミノ）メチル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、ピロリジン−１−カルボニル、３−ピリジルカルバモチオイルアミノ、３−（３−ピリジルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、５−アミノ−４−シアノ−イミダゾール−１−イル、３−（２，２−ジメチルプロピルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、４−（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ、［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、Ｎ’−シアノ−Ｎ−フェニル−カルバムイミドイルアミノ、３−（イソブチルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（１−メチルシクロプロピル）メチルアミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、５−アセトアミドイミダゾール−１−イル、３−［（５−メチル−３−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（４−ピリジルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル、Ｎ’−シアノ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）カルバムイミドイル］アミノ、４−エトキシカルボニ−５−（エチルアミノ）イミダゾール−１−イル、３−（２−モルホリノエチルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル、（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アミノ、２−（エチルアミノ）−３，４−ジオキソ−シクロブテン−１−イル］アミノ、［Ｎ’−シアノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバムイミドイル］アミノ、３−（エチルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル、（Ｎ−エチル−Ｎ’−ニトロ−カルバムイミドイル）アミノ、３−（３−ピリジルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（１−オキシドピリジン−１−イウム−３−イル）アミノ、［Ｎ’−ニトロ−Ｎ−（ｐ−トリル）カルバムイミドイル］アミノ、２−（３−ピリジルアミノ）イミダゾール−１−イル、３−（３−ピリジルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（シクロプロピルメチルアミノ、（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）カルバモチオイルアミノ、３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル、２−（シクロプロピルメチルアミノ）イミダゾール−１−イル、［４−（エチルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］アミノ、［１−（４−メチルアニリノ）−２−ニトロ−ビニル］アミノ、（Ｎ’−シアノ−Ｎ−エチル−カルバムイミドイル）−メチル−アミノ、［２−（４−メチルアニリノ）−３，４−ジオキソ−シクロブテン−１−イル］アミノ、３−（２−ピリジルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル、２−アセトアミドイミダゾール−１−イル、５−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−トリアゾール−１−イル、５−（３−ピリジルアミノ）トリアゾール−１−イル、エチルカルバモチオイルアミノ、３−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、［（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ’−ニトロ−カルバムイミドイル］アミノ、２−（エチルアミノ）イミダゾール−１−イル、３−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）アミノ、［［Ｎ’−エトキシカルボニル−Ｎ−（ｐ−トリル）カルバムイミドイル］アミノ］、［２−［（２−メチル−３−ピリジル）アミノ］イミダゾール−１−イル、１−［（エチルアミノ）−２−ニトロ−ビニル］アミノ、（４−メチル−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−２−イル）アミノ、５−アミノ−４−（メチルカルバモイル）イミダゾール−１−イル、５−アミノ−４−カルバモイル−イミダゾール−１−イル、２−アニリノイミダゾール−１−イル、エチルカルバモイルアミノ、（４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）アミノ、［６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−ピリジル］アミノ、５−（エチルアミノ）テトラゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ、４−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ、４−（エチルオキシ−カルボニル）イミダゾール−１−イル、［４−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ、１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ、Ｎ’−メトキシ−Ｎ−（ｐ−トリル）カルバムイミドイル］アミノ、［４−（４−メチルアニリノ）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］アミノ、［１−（３−ピリジル）イミダゾール−２−イル］アミノ、５−アミノトリアゾール−１−イル、（２−メトキシフェニル）カルバモイルアミノ、４−ピリジン−カルボニルアミノ、ベンジルアミノ、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ、［Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル］アミノ、［Ｎ’−（１−メチルピラゾール−３−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）カルバムイミドイル］アミノ、３−［（３，５−ジメチルピラジン−２−イル）アミノ、３−（エチルアミノ）−５−（メトキシメチル）−１，２，４−トリアゾール−４−イル、［５−（３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ、ｐ−トリル−カルボニルアミノ、キナゾリン−２−イルアミノ、１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ、３−（エチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−トリアゾール−４−イル、２−アミノイミダゾール−１−イル、３−アミノ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−４−イル、３−（エチルアミノ）−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−４−イル、（２−エチル−３，４−ジオキソ−シクロブテン−１−イル）アミノ、１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ、５−オキソ−１−（ｐ−トリル）−４Ｈ−イミダゾール−２−イル］アミノ、［２−［エチル（メチル）アミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブテン−１−イル］アミノ、（メチルスルホンイミドイル）アミノ、［Ｎ−シアノ−Ｃ−メチル−カルボンイミドイル］アミノ、テトラゾール−１−イル、メタンスルフィンアミド、モルホリノ、３−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾール−４−イル、（４−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−２−イル）アミノ、イソプロピルスルファモイルアミノ、Ｎ’−シアノ−Ｎ−モルホリノ−カルバムイミドイル］アミノ、アセトアミド、メタンスルホンアミド、［Ｎ’−シアノ−Ｎ−メトキシ−カルバムイミドイル］アミノ、（４−メトキシフェニル）カルバモイルアミノ、［４−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリミジン−２−イル］アミノ、［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイルアミノ、３−（２−メチルプロパノイルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）−メチル−アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、５−アミノ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）イミダゾール−１−イル、３−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル−［（５−シクロプロピル−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（５−イソプロピル−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（２−イソプロピル−５−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ、３−［（５−メチル−２−テトラヒドロフラン−３−イル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（２−エチル−５−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（２−シクロプロピル−５−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（３−メトキシ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（５−エチル−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ、３−［（１，４−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、［３−［（５−メトキシカルボニル−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］、２−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］イミダゾール−１−イル、［３−［（５−カルボキシ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］から選択される、請求項１から１３までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺがＣであり、Ｚが任意選択で、メチル基で置換されている、請求項１から１１までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ１が、（シクロプロピルメチル）カルバモイル、（３−フルオロシクロブチルメチル）カルバモイル、（２−フルオロシクロプロピル）メチル−カルバモイル、（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル−カルバモイル、（２，２−ジメチルシクロプロピル）メチルカルバモイル、（スピロ［２．２］ペンタン−２−イル）カルバモイル、（スピロ［２．２］ペンタン−２−イル）メチル−カルバモイル、（３，３−ジフルオロシクロブチル）カルバモイル、（３−フルオロシクロブチル）カルバモイル、（２−メチルシクロプロピル）メチルカルバモイル、（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル−カルバモイル、エトキシカルボニル、（３−フルオロシクロブチル）メチル−カルバモイル、（シクロブチル）メチル−カルバモイル、（３−メチルシクロブチル）カルバモイル、（２，２−ジフルオロシクロブチル）メチル−カルバモイル、（３−フルオロシクロブチル）メチル−カルバモイル、（２−フルオロシクロブチル）メチル−カルバモイル、（スピロ［２．２］ペンタン−２−イル）カルバモイルから選択される、請求項１から９までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ２が、（シクロプロピル）アセチルアミノ、（スピロ［２．２］ペンタン−２−イル）カルボニルアミノ、（２−フルオロシクロプロピル）カルボニルアミノ、（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルボニルアミノ、（２−メチルシクロプロピル）カルボニルアミノ、（３−フルオロシクロブチル）カルボニルアミノ、（３，３−ジフルオロシクロブチル）カルボニルアミノ、（オキセタン−３−イル）カルボニルアミノ、３，３−ジフルオロプロパノイルアミノ、（シクロブチル）カルボニルアミノ、２−（メチルプロパノイル）アミノから選択される、請求項１から１０まで又は１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ３が、（１，１−ジオキソチオラン−３−イル）アミノ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［３−［メチルスルホンイミドイル］アニリノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（１−アセチル−３−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−｛［１−（６−メチルピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［［−１−ピラジン−２−イルピロリジン−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（４−メチル−１−メチルスルホニル−ピロリジン−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［［−１−（６−フルオロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［［１−ピリミジン−２−イルピロリジン−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、５−アミノ−４−（２−メトキシエトキシカルボニル）イミダゾール−１−イル、５−アミノ−４−（２−モルホリンエトキシカルボニル）イミダゾール−１−イル、３−（３−メチルスルファニルアニリノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（３−メチルスルホニルアニリノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（３−メチルスルフィニルアニリノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［３−（メチルスルホンイミドイル）アニリノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（６−メチルスルフィニル−２−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（６−メチルスルホニル−２−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、８−メトキシ−４−オキソ−５，１０−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ベンゾジアゼピン−１−イル、８−メトキシ−５−メチル−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ベンゾジアゼピン−１−イル、５−アミノ−４−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−カルボニル］イミダゾール−１−イル、５−アミノ−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］イミダゾール−１−イル、５−アミノ−４−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−カルボニル］イミダゾール−１−イル、５−［［４−（ジヒドロキシアミノ）−２，５−ジメチル−３Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］−４−エトキシカルボニル−イミダゾール−１−イル、５−［［４−（ジヒドロキシアミノ）−２，５−ジメチル−３Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］−４−エトキシカルボニル−イミダゾール−１−イル、３−（２−メチル−３−メチルスルフィニル−アニリノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−（２−メチル−３−メチルスルホニル−アニリノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（２−メチル−５−オキサゾール−２−イル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、１−アセチルピロリジン−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、１−メチルスルホニルピロリジン−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（２−メチルシクロヘキシル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（５−オキソピロリジン−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（２−オキソ−４−ピペリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（１−アセチル−２−メチル−ピロリジン−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（２−メチル−１−メチルスルホニル−ピロリジン−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、−［３−［［３−（６−メチル−３−ピリジル）シクロブチル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、、３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、［［１−ベンゾイル−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（１−アセチル−４−ピペリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（１−メトキシカルボニルピロリジン−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［［１−（エチルカルバモイル）ピロリジン−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−｛［２−（ピリミジン−２−イル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル］アミノ｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［［５−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−｛［１−メチル−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（５−メトキシ−３−メチル−ピラジン−２−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、（５−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ、３−［（５−シアノ−２−メチル−３−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（６−シアノ−２−メチル−３−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（１−メチル−２−オキソ−４−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（６−クロロ−２−メチル−３−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（３−メチルピリダジン−４−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（５−クロロ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（３−メチルイソチアゾール−４−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（３−メチルイソオキサゾール−４−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［［５−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（５−エトキシ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、（５−アミノ−４−エトキシカルボニル−イミダゾール−１−イル）、３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（５−メトキシ−２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−（トリジュウテリオメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ、３−［（５−シアノ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（５−メトキシ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−（トリジュウテリオメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（６−フルオロ−２−メチル−３−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［［５−（シクロプロポキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［［２−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（６−メトキシ−３−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（２−メトキシ−４−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（６−クロロ−３−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（２−クロロ−４−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３−［（６−メトキシ−２−メチル−３−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ、３−［（３−メチルトリアゾール−４−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イルから選択される、請求項１から１０まで、１７又は１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  20. ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−メチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］チオピラン−３−カルボキサミド；
    ６−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピラン−５−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；塩酸塩；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−メチルスルホニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    ５−アセチル−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−７−メチルスルホニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    ７−アセチル−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（２−メトキシアセチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（２−フェニルアセチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］エチル］カルバマート；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    メチル２−［２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］アセタート；
    （４Ｒ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド；
    （４Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ−［３−（プロピルスルファモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ−［３−（イソブチルスルファモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ−［３−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ−［３−（２−ヒドロキシプロピルスルファモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−ピロリジン−１−イルスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ−［３−［（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−ブチルスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ−［３−（イソブチルスルファモイル）−５−（ピリミジン−２−イルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ−［３−（イソブチルスルファモイル）−５−（メタンスルホンアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ−［５−［（４−メトキシフェニル）カルバモチオイルアミノ］−３−（プロピルスルファモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ−［５−［（４−メトキシフェニル）カルバモイルアミノ］−３−（プロピルスルファモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−エチル−３−（イソブチルスルファモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−７−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−エチル−３−（イソブチルスルファモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−ブチルスルフィニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ−［５−［［Ｎ’−シアノ−Ｎ−（ｐ−トリル）カルバムイミドイル］アミノ］−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ−［５−［［Ｎ’−シアノ−Ｎ−エチル−カルバムイミドイル］アミノ］−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−Ｎ−（１−オキソイソインドリン−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−Ｎ−（３−メチルスルホニルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−Ｎ−（３−イソオキサゾール−５−イルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−５−［（２−エトキシ−３，４−ジオキソ−シクロブテン−１−イル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ−［３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−５−［［２−（エチルアミノ）−３，４−ジオキソ−シクロブテン−１−イル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ−［３−（ブチルスルホンイミドイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    エチル２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−カルボキシラート；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−カルボン酸；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ５−（１−オキソイソインドリン−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３，５−ジカルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ５−［３−（５−オキソピロリジン−３−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３，５−ジカルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ５−［３−（３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３，５−ジカルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ５−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３，５−ジカルボキサミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３，５−ジカルボキサミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ５−インダン−２−イル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３，５−ジカルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ５−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３，５−ジカルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ５−キノキサリン−６−イル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３，５−ジカルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ５−チアゾール−２−イル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３，５−ジカルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３，５−ジカルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ５−（４−ピリジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３，５−ジカルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ５−ピラジン−２−イル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３，５−ジカルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ５−（３−ピリジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３，５−ジカルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ５−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３，５−ジカルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（ヒドロキシイミノメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［（４−エチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−ヒドロキシ−５−［（４−メチルアニリノ）メチル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２’−オキソ−３’−（ｐ−トリル）スピロ［６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−５，５’−オキサゾリジン］−３−カルボキサミド；
    ５−（２−アミノ−３−ピリジル）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ５−シアノ−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ７−シアノ−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｒ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（４−メチルオキサゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ５−（アミノメチル）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−ヒドロキシ−５−［（ｐ−トリルカルバモイルアミノ）メチル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［３−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ−［３−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−７−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５，７−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−７−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２’−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン］−３’−カルボキサミド；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロブタンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−４，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボン酸；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［（２−メチルシクロプロパンカルボニル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド−ジアステレオマー１；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［（２−メチルシクロプロパンカルボニル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド−ジアステレオマー２；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２’，５’−ジオキソ−スピロ［６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオフェン−５，４’−イミダゾリジン］−３−カルボキサミド；
    シクロプロピルメチル２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−（３−ピリジルカルバモチオイルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート；
    シクロプロピルメチル２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−（３−ピリジルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ，７−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−７−イル］カルバマート；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ７−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３，７−ジカルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−メチル−２−［（２−メチルシクロプロパンカルボニル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    エチル２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート；
    （５Ｓ）−５−（５−アミノ−４−シアノ−イミダゾール−１−イル）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（２，２−ジメチルプロピルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［４−（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−イソブチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ５−アミノ−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ５−［［Ｎ’−シアノ−Ｎ−フェニル−カルバムイミドイル］アミノ］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（イソブチルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（１−メチルシクロプロピル）メチルアミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−５−（５−アセトアミドイミダゾール−１−イル）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（５−メチル−３−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（４−ピリジルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ５−［［Ｎ’−シアノ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）カルバムイミドイル］アミノ］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    エチル５−アミノ−１−［（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］イミダゾール−４−カルボキシラート；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（２−モルホリノエチルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［２−（エチルアミノ）−３，４−ジオキソ−シクロブテン−１−イル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ５−［［Ｎ’−シアノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバムイミドイル］アミノ］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（エチルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（Ｎ−エチル−Ｎ’−ニトロ−カルバムイミドイル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（３−ピリジルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（１−オキシドピリジン−１−イウム−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［Ｎ’−ニトロ−Ｎ−（ｐ−トリル）カルバムイミドイル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［２−（３−ピリジルアミノ）イミダゾール−１−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［（５Ｓ）−３−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボニル）−５−［３−（３−ピリジルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ−［（５Ｒ）−３−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボニル）−５−［３−（３−ピリジルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（シクロプロピルメチルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）カルバモチオイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［２−（シクロプロピルメチルアミノ）イミダゾール−１−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［４−（エチルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［１−（４−メチルアニリノ）−２−ニトロ−ビニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−５−［（Ｎ’−シアノ−Ｎ−エチル−カルバムイミドイル）−メチル−アミノ］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［２−（４−メチルアニリノ）−３，４−ジオキソ−シクロブテン−１−イル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（２−ピリジルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−５−（２−アセトアミドイミダゾール−１−イル）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］トリアゾール−４−イル］カルバマート；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［５−（３−ピリジルアミノ）トリアゾール−１−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（エチルカルバモチオイルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ５−［［Ｎ’−シアノ−Ｎ−エチル−カルバムイミドイル］アミノ］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ’−ニトロ−カルバムイミドイル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｒ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ’−ニトロ−カルバムイミドイル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［２−（エチルアミノ）イミダゾール−１−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    エチルＮ−［［［２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］アミノ］−（４−メチルアニリノ）メチレン］カルバマート；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［２−［（２−メチル−３−ピリジル）アミノ］イミダゾール−１−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［１−（エチルアミノ）−２−ニトロ−ビニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（４−メチル−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−２−イル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ５−アミノ−１−［（５Ｓ）−２−シクロプロパンアミド−３−［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−５−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    ５−アミノ−１−［（５Ｓ）−２−シクロプロパンアミド−３−［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−５−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    ５−（２−アニリノイミダゾール−１−イル）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−５−［［Ｎ’−シアノ−Ｎ−エチル−カルバムイミドイル］アミノ］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（エチルカルバモイルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−ピリジル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［５−（エチルアミノ）テトラゾール−１−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｒ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［４−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    エチル１−［（５Ｓ）−２−シクロプロパンアミド−３−［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−５−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［４−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［３−（イソプロピルメチルスルファモイル）−５−［３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［Ｎ’−メトキシ−Ｎ−（ｐ−トリル）カルバムイミドイル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［４−（４−メチルアニリノ）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［１−（３−ピリジル）イミダゾール−２−イル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ５−（５−アミノトリアゾール−１−イル）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（２−メトキシフェニル）カルバモイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］ピリジン−４−カルボキサミド；
    ５−（ベンジルアミノ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［Ｎ’−（１−メチルピラゾール−３−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）カルバムイミドイル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；ギ酸；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（３，５−ジメチルピラジン−２−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（エチルアミノ）−５−（メトキシメチル）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［５−（３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ｐ−トリルＮ−［２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］カルバマート；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（キナゾリン−２−イルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ５−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（エチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−［３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−５−（２−アミノイミダゾール−１−イル）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ５−（３−アミノ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−４−イル）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（エチルアミノ）−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｒ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（２−エチル−３，４−ジオキソ−シクロブテン−１−イル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（２−エチル−３，４−ジオキソ−シクロブテン−１−イル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（ピリミジン−２−イルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（３−フルオロシクロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［５−オキソ−１−（ｐ−トリル）−４Ｈ−イミダゾール−２−イル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［２−［エチル（メチル）アミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブテン−１−イル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（メチルスルホンイミドイル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ５−［［Ｎ−シアノ−Ｃ−メチル−カルボンイミドイル］アミノ］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（テトラゾール−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（メタンスルフィンアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−モルホリノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（４−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−２−イル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（イソプロピルスルファモイルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ５−［［Ｎ’−シアノ−Ｎ−モルホリノ−カルバムイミドイル］アミノ］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ５−アセトアミド−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（メタンスルホンアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ５−［［Ｎ’−シアノ−Ｎ−メトキシ−カルバムイミドイル］アミノ］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−イソブチル−５−［（４−メトキシフェニル）カルバモイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［４−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリミジン−２−イル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［５−（メタンスルホンアミド）−３−（３−メチルピロリジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    ２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−プロピル−５−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（２−メチルプロパノイルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）−メチル−アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［（５Ｓ）−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−５−［３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    （５Ｓ）−５−［５−アミノ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）イミダゾール−１−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（５−シクロプロピル−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（５−イソプロピル−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２−イソプロピル−５−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（５−メチル−２−テトラヒドロフラン−３−イル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２−エチル−５−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２−シクロプロピル−５−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（３−メトキシ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（５−エチル−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（１，４−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    メチル５−［［４−［（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−３−カルボキシラート；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［２−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］イミダゾール−１−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ５−［［４−［（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−３−カルボン酸；
    これらの鏡像異性体及びその薬学的に許容される塩
    から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  21. （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［（３Ｓ＊）−１，１−ジオキソチオラン−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド［＊又はＲ］；
    （５Ｓ）−２−シクロプロパンアミド−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（｛３−［イミノ（メチル）オキソ−ラムダ６−スルファニル］−２−メチルフェニル｝アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［２−メチル−３−［（Ｓ）−メチルスルホンイミドイル］アニリノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［２−メチル−３−［（Ｒ）−メチルスルホンイミドイル］アニリノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−５−｛３−［（１−アセチル−３−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝−２−シクロプロパンアミド−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−５−［３−［［（３Ｓ＊）−１−アセチル−３−メチル−ピロリジン−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド［＊又はＲ］；
    （５Ｓ）−２−シクロプロパンアミド−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（３−｛［（３Ｓ）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［（３Ｓ）−１−ピラジン−２−イルピロリジン−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（４−メチル−１−メチルスルホニル−ピロリジン−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−シクロプロパンアミド−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−｛３−［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［（３Ｓ）−１−（６−フルオロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［（３Ｓ）−１−ピリミジン−２−イルピロリジン−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ２−メトキシエチル５−アミノ−１−［（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−５−イル］イミダゾール−４−カルボキシラート；
    ２−モルホリン−４−イルエチル５−アミノ−１−［（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−５−イル］イミダゾール−４−カルボキシラート；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（３−メチルスルファニルアニリノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（３−メチルスルホニルアニリノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（３−メチルスルフィニルアニリノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［３−（メチルスルホンイミドイル）アニリノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［３−［（Ｓ）−メチルスルホンイミドイル］アニリノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［３−［（Ｒ）−メチルスルホンイミドイル］アニリノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（６−メチルスルフィニル−２−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（６−メチルスルホニル−２−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（２Ｓ＊）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（８−メトキシ−４−オキソ−５，１０−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ベンゾジアゼピン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（８−メトキシ−５−メチル−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ベンゾジアゼピン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−５−［５−アミノ−４−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−カルボニル］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［［（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド［＊又は１Ｓ，２Ｓ］；
    （５Ｓ）−５−［５−アミノ−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］イミダゾール−１−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−５−［５−アミノ−４−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−カルボニル］イミダゾール−１−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    エチル１−［（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］−５−［（２，５−ジメチル−４−ニトロ−ピラゾール−３−イル）アミノ］イミダゾール−４−カルボキシラート；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（２−メチル−３−メチルスルフィニル−アニリノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（２−メチル−３−メチルスルホニル−アニリノ）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２−メチル−５−オキサゾール−２−イル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−５−［３−［［（３Ｓ）−１−アセチルピロリジン−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［（３Ｓ）−１−メチルスルホニルピロリジン−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［（３Ｒ）−１−メチルスルホニルピロリジン−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２−メチルシクロヘキシル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（５−オキソピロリジン−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［（３Ｒ＊）−５−オキソピロリジン−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（＊又はＳ）；
    ５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２−オキソ−４−ピペリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−５−［３−［（１−アセチル−２−メチル−ピロリジン−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２−メチル−１−メチルスルホニル−ピロリジン−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［３−（６−メチル−３−ピリジル）シクロブチル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［３−（６−メチル−３−ピリジル）シクロブチル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−［［（１Ｒ＊）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド［＊又はＳ］；
    （５Ｓ）−２−［［（１Ｒ＊）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（＊又はＳ）；
    （５Ｓ）−２−［［（１Ｒ＊）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド［＊又はＳ］；
    （５Ｓ）−２−［［（１Ｓ＊）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド［＊又はＲ］；
    （５Ｓ）−２−［（２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル）アミノ］−Ｎ−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−［［（１Ｓ＊）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド［＊又はＲ］；
    （５Ｓ）−５−［３−［［（３Ｓ＊）−１−ベンゾイル−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド［＊又はＲ］；
    （５Ｓ）−５−［３−［（１−アセチル−４−ピペリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    メチル（３Ｓ）−３−［［４−［（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ］ピロリジン−１−カルボキシラート；
    （３Ｓ）−３−［［４−［（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ］−Ｎ−エチル−ピロリジン−１−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−シクロプロパンアミド−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（３−｛［２−（ピリミジン−２−イル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル］アミノ｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−５−［３−［［５−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−５−［３−［［５−［クロロ（ジフルオロ）メトキシ］−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−シクロプロパンアミド−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（３−｛［１−メチル−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（５−メトキシ−３−メチル−ピラジン−２−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（５−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−５−［３−［（５−シアノ−２−メチル−３−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−５−［３−［（６−シアノ−２−メチル−３−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（１−メチル−２−オキソ−４−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−５−［３−［（６−クロロ−２−メチル−３−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（３−メチルピリダジン−４−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−５−［３−［（５−クロロ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（３−メチルイソチアゾール−４−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（３−メチルイソオキサゾール−４−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−５−［３−［［５−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（５−エトキシ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（２Ｒ＊）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド［＊又はＳ］；
    （５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［（５Ｓ）−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−５−［３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    エチル５−アミノ−１−［（５Ｓ＊）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］イミダゾール−４−カルボキシラート（＊又はＲ）；
    Ｎ−［（５Ｓ＊）−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（＊又はＲ）；
    Ｎ−［（５Ｓ＊）−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−５−［３−［（２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（＊又はＲ）；
    （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−３−［ｃｉｓ−（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド；
    （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−３−［ｃｉｓ−（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド；
    （１Ｓ＊）−Ｎ−［（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−３−［ｃｉｓ−（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］−２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボキサミド［＊又はＲ］；
    （１Ｓ＊）−Ｎ−［（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−３−［ｃｉｓ−（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］−２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボキサミド［＊又はＲ］；
    （５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−Ｎ−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−３−［ｃｉｓ−（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ−［（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−３−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（５Ｓ）−３−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルファモイル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド；
    （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（５Ｓ）−３−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルファモイル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド；
    （１Ｒ＊）−Ｎ−［（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−３−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］−２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド（＊又はＳ）；
    （１Ｒ＊）−Ｎ−［（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−３−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］−２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド（＊又はＳ）；
    （５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（３−メチル−１，２−チアゾール−４−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［（５Ｓ）−３−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルファモイル］−５−［３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ−［（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−３−［ｃｉｓ−（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ−［（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−３−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ−［（５Ｓ）−３−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルファモイル］−５−［３−［（５−メトキシ−２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（５Ｓ）−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド；
    （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（５Ｓ）−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド；
    （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（５Ｓ）−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−５−［３−［（５−メトキシ−２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（５−メトキシ−２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［（５Ｓ）−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−３−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド；
    （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−３−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）スルファモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド；
    （１Ｒ＊）−Ｎ−［（５Ｓ）−３−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルファモイル］−５−［３−［（５−メトキシ−２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］−２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド（＊又はＳ）；
    Ｎ−［（５Ｓ）−３−（シクロプロピルメチルスルファモイル）−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［（２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル）アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［［（１Ｒ＊）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（＊又はＳ）；
    （５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｃｉｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［（５Ｓ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル］オキセタン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（３，３−ジフルオロプロパノイルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロブタンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（２−メチルプロパノイルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［（２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル）アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
    （５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［［（１Ｒ＊）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（＊又はＳ）；
    （５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［（２−メチルシクロプロパンカルボニル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（＊又はＳ）；
    （５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（＊１Ｒ，２Ｓ又は１Ｓ，２Ｒ）；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（１Ｒ＊）−２，２−ジメチルシクロプロピル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（＊又はＳ）；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−［［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−Ｎ−［（２Ｒ＊）−スピロ［２．２］ペンタン−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（＊又はＳ）；
    （５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［ｃｉｓ−（３−フルオロシクロブチル）メチル］−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）メチル］−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル）−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−Ｎ−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−［［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（スピロ［２．２］ペンタン−２−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（２Ｒ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−イル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−イル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（ｃｉｓ−３−フルオロシクロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−Ｎ−［［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−メチルシクロプロピル］メチル］−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（ｃｉｓ）；
    （５Ｓ）−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−Ｎ−［［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−メチルシクロプロピル］メチル］−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（ｔｒａｎｓ）；
    ５Ｓ）−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−Ｎ−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    ５Ｓ）−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−Ｎ−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル］−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−［［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル］−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−Ｎ−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）メチル］−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル）−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−（トリジュウテリオメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）メチル］−２−［［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル）−２−［［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−［［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−Ｎ−スピロ［２．２］ペンタン−２−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−２−［［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−２−［［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（２Ｒ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    エチル（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート；
    エチル（５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシラート；
    （５Ｓ）−５−［３−［（５−シアノ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−２−［［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （４ＲＳ，５ＲＳ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （４Ｒ＊，５Ｒ＊）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［６−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（６−フルオロ−２−メチル−３−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−５−［３−［［５−（シクロプロポキシ）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［２−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（６−メトキシ−３−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２−メトキシ−４−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−５−［３−［（６−クロロ−３−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−５−［３−［（２−クロロ−４−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（６−メトキシ−２−メチル−３−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２−フルオロ−３−ピリジル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（３−メチルトリアゾール−４−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）メチル］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル）−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［ｃｉｓ−（３−フルオロシクロブチル）メチル］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（スピロ［２．２］ペンタン−２−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−（シクロブチルメチル）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（ｃｉｓ−３−フルオロシクロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（３−メチルシクロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−［（２，２−ジフルオロシクロブチル）メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−スピロ［２．２］ペンタン−２−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［（２−メチルシクロプロピル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（５−メトキシ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（２Ｒ＊）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（＊又はＳ）；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［（２−フルオロシクロブチル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；及び
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−［［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル］−５−［３−［（５−メトキシ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−［［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル］−５−［３−［（５−メトキシ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−５−［３−［（５−メトキシ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−Ｎ−［（２Ｒ＊）−スピロ［２．２］ペンタン−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド［＊又はＳ］；
    （５Ｓ）−Ｎ−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−５−［３−［（５−メトキシ−２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）メチル］−５−［３−［（５−メトキシ−２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（５−メトキシ−２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−Ｎ−［（２Ｒ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド
    （５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−Ｎ−［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−Ｎ−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−［［（１Ｒ＊）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド［＊又はＳ］；
    （５Ｓ）−Ｎ−（シクロブチルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｃｉｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｃｉｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−［（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−［（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−［（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−Ｎ−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−Ｎ−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−Ｎ−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−Ｎ−［（２Ｒ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−Ｎ−［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブチル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−［［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−［（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−［（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−［（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−［（２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル）アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−シクロプロパンアミド−５−（３−｛［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−｛スピロ［２．２］ペンタン−１−イル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−スピロ［２．２］ペンタン−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［（３−フルオロシクロブチル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−［［（１Ｒ＊）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（＊又はＳ）；
    （５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−（スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（２Ｓ＊）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（＊又はＲ）；
    （３Ｒ＊）−６−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピラン−５−カルボキサミド（＊又はＳ）
    から選択される、請求項１から８までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  22. （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    エチル５−アミノ−１−［（５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル］イミダゾール−４−カルボキシラート；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（５−シクロプロピル−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（５−イソプロピル−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（５−エチル−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［［５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（５−エトキシ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［３−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（５−メトキシ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（２Ｒ＊）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（＊又はＳ）；
    （５Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［３−［（５−メトキシ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−［［（２Ｒ＊）−スピロ［２．２］ペンタン−２−カルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキサミド（＊又はＳ）
    から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  23. 式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）
    Figure 2021527665
    ［式中、
    Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２及びＲ１３は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）において定義したとおりである］により特徴づけられる、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  24. 式（Ｖ）又は（ＶＩ）
    Figure 2021527665
    ［式中、
    Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、式（Ｉ）において定義したとおりであり；
    Ｒ３は、ＮＲｃＲｄ、ＮＨ−Ｒ１４−ＮＨ−Ｒａ、任意選択で式（Ｉ）又は（Ｉａ）で定義したとおりに置換されているヘテロアリールである］により特徴づけられる、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  25. 式（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）
    Figure 2021527665
    ［式中、
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２及びＲ１３は、式（Ｉ）において定義したとおりであり；
    Ｒ３は、任意選択で式（Ｉ）又は（Ｉａ）で定義したとおりに置換されているヘテロアリールである］により特徴づけられる、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  26. 式（ＩＸ）又は（Ｘ）
    Figure 2021527665
    ［式中、
    Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２及びＲ１３は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）において定義したとおりである］により特徴づけられる、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  27. 式（ＸＩ）又は（ＸＩＩ）
    Figure 2021527665
    ［式中、
    Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２及びＲ１３は、式（Ｉ又は（Ｉａ）において定義したとおりである］により特徴づけられる、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  28. 式（ＸＩＩＩ）又は（ＸＩＶ）
    Figure 2021527665
    ［式中、
    Ｒａ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２及びＲ１３は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）において定義したとおりである］により特徴づけられる、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  29. 式（ＸＶ）又は（ＸＶＩ）
    Figure 2021527665
    ［式中、
    Ｒａ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２及びＲ１３は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）において定義したとおりである］により特徴づけられる、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  30. 式（ＸＶＩＩ）又は（ＸＶＩＩＩ）
    Figure 2021527665
    ［式中、
    Ｒｃ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２及びＲ１３は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）において定義したとおりである］により特徴づけられる、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  31. 式（ＸＩＸ）又は（ＸＸ）
    Figure 2021527665
    ［式中、
    Ｒｃ、Ｒｅ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２及びＲ１３は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）において定義したとおりである］により特徴づけられる、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  32. 式（ＸＸＩ）又は（ＸＸＩＩ）
    Figure 2021527665
    ［式中、
    Ｒｃ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１３は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）において定義したとおりである］により特徴づけられる、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  33. 式（ＸＸＩＩＩ）又は（ＸＸＩＶ）
    Figure 2021527665
    ［式中、
    Ｒｃ、Ｒｅ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１３は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）において定義したとおりである］により特徴づけられる、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  34. 式（ＸＸＶ）又は（ＸＸＶＩ）
    Figure 2021527665
    により特徴づけられる、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  35. 式（ＸＸＶＩＩ）又は（ＸＸＶＩＩＩ）
    Figure 2021527665
    により特徴づけられる、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  36. 式（ＸＸＩＸ）又は（ＸＸＸ）
    Figure 2021527665
    により特徴づけられる、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  37. 式（ＸＸＸＩ）又は（ＸＸＸＩＩ）
    Figure 2021527665
    により特徴づけられる、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  38. 式（ＸＸＸＩＩ）又は（ＸＸＸＩＶ）
    Figure 2021527665
    により特徴づけられる、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  39. 式（ＸＸＸＶ）又は（ＸＸＸＶＩ）
    Figure 2021527665
    により特徴づけられる、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  40. 請求項１から３８までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
  41. ＩｇＥに起因する障害を処置又は予防するための方法において使用するための、請求項１から３９までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  42. アレルギー、非アレルギー性肥満細胞応答、１型過敏症、蕁麻疹、又は家族性副鼻腔炎を処置又は予防するための方法において使用するための、請求項１から３９までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  43. 喘息における気道収縮、湿疹における局所炎症、アレルギー性鼻炎における粘液分泌の増加、蕁麻疹、又は血管透過性の上昇を処置又は予防するための方法において使用するための、請求項１から３９までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  44. 好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（「チャーグ−ストラウス症候群」としても知られている）、アスピリン悪化呼吸器疾患、又は皮膚Ｔ細胞リンパ腫を処置又は予防するための方法において使用するための、請求項１から３９までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  45. 請求項１から３９までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を治療有効量で患者に投与することを含む、アレルギー、非アレルギー性肥満細胞応答、１型過敏症、蕁麻疹、家族性副鼻腔炎、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（「チャーグ−ストラウス症候群」としても知られている）、アスピリン悪化呼吸器疾患、又は皮膚Ｔ細胞リンパ腫を処置又は予防するための方法。
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