BR112020025510A2 - Derivados de tiofeno para o tratamento de distúrbios causados pela ige - Google Patents

Derivados de tiofeno para o tratamento de distúrbios causados pela ige Download PDF

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Prafulkumar Tulshibhai Chovatia
William Ross Pitt
Konstantinos Rampalakos
Matthew Duncan Selby
Suganthan Selvaratnam
Giancarlo Trani
Zhaoning Zhu
Rickki Lee Connelly
Richard Jeremy Franklin
Gregory William Haslett
Alistair James Henry
James Madden
Judi Charlotte Neuss
Timothy John Norman
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Abstract

derivados de tiofeno da fórmula (i) e um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável são providos. estes compostos têm utilidade para o tratamento ou prevenção de distúrbios causado pela ige, tais como alergia, hipersensibilidade tipo 1 ou inflamação sinusal familiar.

Description

“DERIVADOS DE TIOFENO PARA O TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS CAUSADOS PELA IGE” Campo Técnico
[0001] A presente invenção se refere aos derivados de tiofeno da fórmula (I), processos para prepará-los, composições farmacêuticas contendo os mesmos e seu uso no tratamento de distúrbios causados pela IgE (tais como respostas alérgicas, respostas de mastoide não alérgicas ou certas respostas autoimunes), e em particular distúrbios causados pela interação de IgE com o receptor de FcεRI. Fundamentos da Invenção
[0002] IgE (imunoglobulina E) é um membro da família da imunoglobulina e medeia respostas alérgicas tais como asmas, alergias alimentícias, hipersensibilidade tipo 1 e a inflamação sinusal familiar.
[0003] A IgE é secretada pelas, e expressa na superfície das, células B. A IgE sintetizada pelas células B é ancorada na membrana da célula B por um domínio de transmembrana ligado à sequência de IgE madura por uma região de ligação de membrana curta. A IgE também é ligada às células B (e monócitos, eosinófilos e plaquetas) através da sua região Fc a um receptor de IgE de baixa afinidade (FcεRII). Na exposição de um mamífero a um alérgeno, as células B são clonalmente amplificadas que sintetizam IgE que liga o alérgeno. Esta IgE por sua vez é liberada dentro da circulação pelas células B onde a mesma é ligada pelas células B (através de FcεRII) e pelos mastóides e basófilos através do chamado receptor de alta afinidade (FcεRI) encontrado na superfície dos mastóides e basófilos. Tais mastóides e basófilos são por meio deste sensibilizados para o alérgeno. A exposição seguinte ao alérgeno reticula o FcεRI nestas células e assim ativam a sua liberação de histamina e outros fatores que são responsáveis pela hipersensibilidade clínica e anafilaxia.
[0004] Correntemente, doenças alérgicas, urticária e asmas são usualmente tratadas com um ou mais dos seguintes fármacos: (1) anti-histaminas e antileucotrienos que antagonizam os mediadores inflamatórios histamina e leucotrienos, (2) corticosteróides locais ou sistêmicos (orais ou injetáveis) ou imunossupressores que suprimem um amplo espectro de mecanismos inflamatórios, (3) broncodilatadores de ação curta ou longa que relaxam o músculo liso das vias aéreas constritas nas asmas, ou (4) estabilizadores de mastoide que inibem a desgranulação de mastóides que é normalmente deflagrada pela ligação de IgE no FcεRI, (5) produtos biológicos que impedem a ligação de IgE no FcεRI.
[0005] Entretanto, existe ainda uma necessidade para identificar compostos que têm utilidade terapêutica no tratamento ou prevenção de distúrbios causados pela IgE, particularmente distúrbios causados pela interação de IgE com o receptor de FcεRI. Sumário da Invenção
[0006] Surpreendentemente, foi verificado que os compostos da fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados para este propósito. Descrição detalhada
[0007] A presente invenção provê compostos da fórmula (I) e sais dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis: 1
R 3
R W X 2
R Y S
Z (I) em que
[0008] X representa CH, N ou C-R4, em que quando X é C-R4, R3 e R4 podem estar ligados para formar um anel de cicloalquila ou heterocíclico de 4 a 6 membros,
[0009] qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, =O, OH, SMe, alcóxi C1-C2, O-haloalquila C1-C2, alquila C1-C2, heteroalquila C1-C2, haloalquila C1-C2, NH2, NHMe, NMe2, arila e heteroarila, com arila e heteroarila opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, OH, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6 e haloalquila C1-C2;
[0010] quando X representa N, então W, Y e Z são C ou um de W, Y e Z é uma ligação única, os outros dois sendo C;
[0011] quando X representa CH ou C-R4, então W, Y e Z são C ou um de W, Y ou Z é uma ligação única, O, S, S(O), S(O)2 ou N, os outros dois sendo C;
[0012] quando W, Y ou Z são C, cada C pode ser substituído por 1 ou 2 grupos que são independentemente selecionado de H, halógeno, SF5, =O, =NOH, -OH, -CN, -C(O)Me, -C(O)OH, -C(O)NH2, NH-C(O)O-alquila C1-C4, -NO2, NH2, NHMe, NMe2, SH, SMe, SOMe, SO2Me, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C4, alcóxi C1-C4, heterociclo, heteroalquila C1-C4, que podem ser ligados para formar um anel cicloalquila de 3 a 6 membros ou heterocíclico de 4 a 6 membros,
[0013] qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, =O, OH, SMe, alcóxi C1-C2 , O-haloalquila C1-C2, alquila C1-C2, heteroalquila C1-C2, haloalquila C1-C2, NH2, NHMe, NMe2, que podem ser ligados para formar um anel cicloalquila de 3 a 6 membros ou heterocíclico de 4 a 6 membros; em que
[0014] quando W, Y ou Z é N, este N pode ser independentemente substituído por H, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C4, heterociclo, -C(O)Me, -C(O)NH2, -C(O)OH, - S(O)Me, -S(O)2Me, -S(O)2NH2, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, OH, SMe, alcóxi C1-C2 , O-haloalquila C1-C2, alquila C1-C2, heteroalquila C1-C2, haloalquila C1-C2, NH2, NHMe, NMe2;
[0015] e W, X, Y e Z podem ser ligados diretamente ou via substituintes para formar um anel;
[0016] R1 é selecionado de -C(O)OR5, -C(O)N(R6)(R7),
[0017] -S(O)2N(R8)(R9), -S(O)2R10, -S(O)R10 e -S(O)(=NR11)R10;
[0018] R2 representa -N(R12)C(O)R13;
[0019] R3 é selecionado de H, -OH, alquila C1-C8, -NRdRc, -NH-R14-NH-Ra, - NMe-R14-NH-Ra, -NH-R14-NMe-Ra, -CO-NRdRc, -NH-COO-Rc, -NH-CO-Rc, - COOH, –COO-alquila C1-C8, -CO-alquila C1-C8, -alquileno C1-C8-COO-alquila C1-
C8, -alquileno C1-C8—NRa -COO-alquila C1-C8, -alquileno C1-C8-NRdRc, -alquileno C1-C8-NH-R14-NH-Ra, heteroarila, -CN, -CH=N-OH, -CF3, alquilamino, amino, -NH- SO-alquila C1-C8, -NH-SO2-alquila C1-C8, heteroalquil-amino, arila, heterociclo, cicloalquila C3-C6, -NHS(O)(=NH)Me, -SO2-alquila C1-C8, -NH-C(CH3)=N-CN, -NH- CH=N-CN, -NH-S(=O)(=N)-alquila C1-C2,
[0020] qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, -OH, =O, -COOH, -COH, -CN, SMe, -NRdRc, -ORc, alcóxi C1-C2 , O-haloalquila C1-C2, alquila C1-C2, heteroalquila C1-C2, haloalquila C1-C2, alquileno C1-C2-O-alquila C1-C2, alquileno C1-C2-cicloalquila C3- C4, heterociclo, cicloalquila C3-C6, arila, heteroarila, cicloalquila C3-C6-amino, heterociclo-amino, aril-amino, heteroaril-amino, -CONRdRc , -NHCO-Ra, -NHCOO- alquila C1-C4, -CO-alquila C1-C2, -COO-Ra, que podem ser ligados para formar um anel e em que -CONRdRc e -NRdRc podem ser ligados para formar um anel de sete membros fundido a um grupo arila de seis membros;
[0021] com arila, heteroarila, heterociclo e cicloalquila opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de halógeno oxo, ciano, OH, -NOOH, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, halo-alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C6-alcóxi C1-C3, -O- CO-alquila C1-C6, cicloalquila C3-C6, haloalquila C1-C2, heterociclo C2-C4, acetila, acetil-fenila, -CONRdRc, COO-alquila C1-C8, -S(O)NH-alquila C1-C2, -S(O)n-alquila C1-C2, heteroarila que podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais de grupo halógeno, alquila C1-C2,
[0022] com n igual a 0, 1 ou 2;
[0023] R4 é selecionado de halógeno, OH, CN, NO2, NH2, NHMe, NMe2, SH, SMe, SOMe, SO2Me, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C4, alcóxi C1-C3, heteroalquila C1-C3, heterociclo,
[0024] qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, =O, OH, SMe, alcóxi C1-C2, O-haloalquila C1-C2, alquila C1-C2, heteroalquila C1-C2, haloalquila C1-C2, NH2, NHMe, NMe2, que pode ser ligado para formar um anel;
[0025] R5 é selecionado de alquila C1-C8, heteroalquila C2-C8, alquenila C2-C8,
heteroalquenila C2-C8, alquinila C2-C8, heteroalquinila C2-C8, cicloalquila C3-C8, heterociclo, cicloalquenila C4-C8, arila, heteroarila, -alquileno C1-C2-cicloalquila C3- C6, -alquileno C1-C2-heterociclo, -alquileno C1-C2-arila, -alquileno C1-C2-heteroarila,
[0026] qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, =O, OH, SMe, alcóxi C1-C2, -O-haloalquila C1-C2, alquila C1-C2, heteroalquila C1-C2, haloalquila C1-C2, NH2, NHMe, NMe2 que podem ser ligados para formar um anel;
[0027] R6, R8 e R12 são independentemente selecionados de H e alquila C1-C3,
[0028] qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por 1 a 7 halógeno;
[0029] R7, R9 e R11 são independentemente selecionados de H, alquila C1-C8, heteroalquila C2-C8, alquenila C2-C8, heteroalquenila C2-C8, alquinila C2-C8, heteroalquinila C2-C8, cicloalquila C3-C8, heterociclo, cicloalquenila C4-C8, heterocicloalquenila C3-C8, arila, heteroarila, -alquileno C1-C2-cicloalquila C3-C6, - alquileno C1-C2-heterociclo, -alquileno C1-C2-arila, -alquileno C1-C2-heteroarila, -N- alky C1-C7, -N-cicloalquila C3-C8, -N-heterociclo, -N-heteroarila, alcóxi C1-C7, -O- cicloalquila C3-C8, -O-heterociclo, -O-heteroarila,
[0030] qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, =O, OH, SMe, alcóxi C1-C2, -O-haloalquila C1-C2, alquila C1-C2, heteroalquila C1-C2, haloalquila C1-C2, NH2, NHMe, NMe2, que podem ser ligados para formar um anel;
[0031] R10 é selecionado de H, alquila C1-C8, heteroalquila C2-C8, alquenila C2- C8, heteroalquenila C2-C8, alquinila C2-C8, heteroalquinila C2-C8, cicloalquila C3- C8, heterociclo, cicloalquenila C4-C8, heterocicloalquenila C3-C8, arila, heteroarila, - alquileno C1-C3-cicloalquila C3-C6, -alquileno C1-C3-heterociclo, -alquileno C1-C3- arila, -alquileno C1-C3-heteroarila, -N-alquila C1-C8,
[0032] qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, =O, OH, SMe, alcóxi C1-C2, -O-haloalquila C1-C2, alquila C1-C2, heteroalquila C1-C2, haloalquila C1-C2, NH2, NHMe, NMe2, que podem ser ligados para formar um anel;
[0033] R13 é selecionado de alquila C1-C7, heteroalquila C1-C6, cicloalquila C3- C8, -alquileno C1-C2-cicloalquila C3-C6, heterociclo C3-C5,
[0034] qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, =O, OH, SMe, alcóxi C1-C2, O-haloalquila C1-C2, alquila C1-C2, heteroalquila C1-C2, haloalquila C1-C2, NH2, NHMe, NMe2, que podem ser ligados para formar um anel cicloalquila ou heterocíclico;
[0035] R6 e R7 podem ser ligados um ao outro para formar um anel;
[0036] R8 e R9 podem ser ligados um ao outro para formar um anel;
[0037] R12 e R13 podem ser ligados um ao outro para formar um anel;
[0038] R14 é C=O, C=S, C=N-OH, C=NRb, C=CH-NO2, SO2 e cicloalquenila C3- C6 que pode ser substituído com 1 ou 2 =O;
[0039] Ra é selecionado de H, alquila C1-C8, heteroalquila, alcóxi C1-C8, heterociclo, cicloalquila C3-C8, heteroarila e arila,
[0040] qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, =O, OH, SMe, alcóxi C1-C2, -O-haloalquila C1-C2, alquila C1-C2, cicloalquila C3-C6, heterocicloalquila C3-C6, heteroalquila C1- C2, haloalquila C1-C2, arila, heteroarila, NH2, NHMe, NMe2 que podem ser ligados para formar um anel;
[0041] Rb é selecionado de CN, arila, heteroarila, -NO2, -O-alquila C1-C2, -CO-O- alquila C1-C2,
[0042] com arila e heteroarila opcionalmente substituídas por uma ou mais alquilas C1-C2;
[0043] Rc é selecionado de H, arila, heteroarila, cicloalquenila C3-C6,cicloalquila C3-C8, heterociclo, alquila C1-C8, heteroalquila C1-C8, alquileno C1-C4-cicloalquila C3-C6;
[0044] qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de C(O)(Rg), C(O)N(Rf)(Rg), halógeno, SF5, OH, =O, - COH, -COOH, -CO-O-Ra, CN, SMe, SO2Me, SO2Rg, alcóxi C1-C4, O-haloalquila C1- C4, alquila C1-C4, heteroalquila C1-C2, haloalquila C1-C4, N(Rf)(Rg), N(Rf)SO2(Rg), SO2NH2, SO2NHMe, SO2NMe2, S(O)(NRf)Rg, cicloalquila C3-C6, heterociclo,
alquileno C1-C4-cicloalquila C3-C6, arila e heteroarila, que podem ser ligados para formar um anel
[0045] com arila, heteroarila, heterociclo e cicloalquila opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, =O, =NH, =NMe, OH, alquila C1-C2, alcóxi C1-C2, -COOH, -COO- alquila C1-C2, SO2Ra, CORa, SORa, S(O)(NH)Ra, CONHRa, que podem ser ligados para formar um anel;
[0046] Rd representa H ou alquila C1-C4
[0047] e Rc e Rd podem ser ligados para formar um heterociclo;
[0048] Re é selecionado de -C(O)ORa, -C(O)N(Rf)(Rg), arila, heteroarila, haloalquila C1-C2, -CN onde Rf e Rg pode ser ligado para formar um anel,
[0049] com arila e heteroarila opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes selecionados de haloalquila C1-C2, alquila C1-C2;
[0050] Rf é selecionado de H, arila, heteroarila, cicloalquenila C3-C6, cicloalquila C3-C8, heterociclo, alquila C1-C8, heteroalquila C1-C8, alquileno C1-C4-cicloalquila C3-C6,
[0051] qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, =O, =NH, =NMe, OH, arila, heteroarila, alquila C1-C2, haloalquila C1-C2, alcóxi C1-C2, O-haloalquila C1-C2, -COOH, -COO- alquila C1-C2, SO2Ra, CORa, SORa, S(O)(NH)Ra, CONHRa;
[0052] Rg é selecionado de H, arila, heteroarila, cicloalquenila C3-C6, cicloalquila C3-C8, heterociclo, alquila C1-C8, heteroalquila C1-C8, alquileno C1-C4-cicloalquila C3-C6,
[0053] qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, =O, =NH, =NMe, OH, arila, heteroarila, alquila C1-C2, haloalquila C1-C2, alcóxi C1-C2, O-haloalquila C1-C2, -COOH, -COO- alquila C1-C2, SO2Ra, CORa, SORa, S(O)(NH)Ra, CONHRa
[0054] Rf e Rg podem ser ligado para formar um anel.
[0055] De acordo com uma outra modalidade, os compostos da invenção estão de acordo com a fórmula (Ia)
R 3
R W X 2
R Y S
Z (Ia) em que
[0056] X representa CH, N ou C-R4, em que quando X é C-R4, R3 e R4 podem estar ligados para formar um anel de cicloalquila ou heterocíclico de 4 a 6 membros,
[0057] qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, =O, OH, SMe, alcóxi C1-C2, O-haloalquila C1-C2, alquila C1-C2, heteroalquila C1-C2, haloalquila C1-C2, NH2, NHMe, NMe2, arila e heteroarila, com arila e heteroarila opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, OH, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6 e haloalquila C1-C2;
[0058] quando X representa N, então W, Y e Z são C ou um de W, Y e Z é uma ligação única, os outros dois sendo C;
[0059] quando X representa CH ou C-R4, então W, Y e Z são C ou um de W, Y ou Z é uma ligação única, O, S, S(O), S(O)2 ou N, os outros dois sendo C;
[0060] quando W, Y ou Z são C, cada C pode ser substituído por 1 ou 2 grupos que são independentemente selecionados de H, halógeno, SF5, =O, =NOH, -OH, - CN, -C(O)Me, -C(O)OH, -C(O)NH2, NH-C(O)O-alquila C1-C4, -NO2, NH2, NHMe, NMe2, SH, SMe, SOMe, SO2Me, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C4, alcóxi C1-C4, heterociclo, heteroalquila C1-C4, que podem ser ligados para formar um anel cicloalquila de 3 a 6 membros ou heterocíclico de 4 a 6 membros,
[0061] qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, =O, OH, SMe, alcóxi C1-C2, O-haloalquila C1-C2, alquila C1-C2, heteroalquila C1-C2, haloalquila C1-C2, NH2, NHMe, NMe2, que podem ser ligados para formar um anel cicloalquila de 3 a 6 membros ou heterocíclico de 4 a 6 membros; em que
[0062] quando W, Y ou Z é N, este N pode ser independentemente substituído por H, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C4, heterociclo, -C(O)Me, -C(O)NH2, -C(O)OH, - S(O)Me, -S(O)2Me, -S(O)2NH2, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, OH, SMe, alcóxi C1-C2, O-haloalquila C1-C2, alquila C1-C2, heteroalquila C1-C2, haloalquila C1-C2, NH2, NHMe, NMe2;
[0063] e W, X, Y e Z podem estar ligados diretamente ou via substituintes para formar um anel;
[0064] R1 é selecionado de -C(O)OR5, -C(O)N(R6)(R7),
[0065] -S(O)2N(R8)(R9), -S(O)2R10, -S(O)R10 e -S(O)(=NR11)R10;
[0066] R2 representa -N(R12)C(O)R13;
[0067] R3 é selecionado de H, -OH, alquila C1-C8, -NRdRc, -NH-R14-NH-Ra, - NMe-R14-NH-Ra, -NH-R14-NMe-Ra, -CO-NRdRc, -NH-COO-Rc, -NH-CO-Rc, - COOH, –COO-alquila C1-C8, -CO-alquila C1-C8, -alquileno C1-C8-COO-alquila C1- C8, -alquileno C1-C8—NRa -COO-alquila C1-C8, -alquileno C1-C8-NRdRc, -alquileno C1-C8-NH-R14-NH-Ra, heteroarila, -CN, -CH=N-OH, -CF3, alquilamino, amino, -NH- SO-alquila C1-C8, -NH-SO2-alquila C1-C8, heteroalquil-amino, arila, heterociclo, cicloalquila C3-C6, -NHS(O)(=NH)Me, -SO2-alquila C1-C8, -NH-C(CH3)=N-CN, -NH- CH=N-CN, -NH-S(=O)(=N)-alquila C1-C2,
[0068] qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, -OH, =O, -COOH, -COH, -CN, SMe, -NRdRc, -ORc, alcóxi C1-C2, O-haloalquila C1-C2, alquila C1-C2, heteroalquila C1-C2, haloalquila C1-C2, alquileno C1-C2-O-alquila C1-C2, alquileno C1-C2-cicloalquila C3- C4, heterociclo, cicloalquila C3-C6, arila, heteroarila, cicloalquila C3-C6-amino, heterociclo-amino, aril-amino, heteroaril-amino, -CONRdRc, -NHCO-Ra, -NHCOO- alquila C1-C4, -CO-alquila C1-C2, -COO-Ra, que podem ser ligados para formar um anel,
[0069] com arila, heteroarila, heterociclo e cicloalquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, OH, alquila C1-C6, alcóxi C1- C6, -O-CO-alquila C1-C6, cicloalquila C3-C6, haloalquila C1-C2 e heterociclo C2-C4;
[0070] R4 é selecionado de halógeno, OH, CN, NO2, NH2, NHMe, NMe2, SH, SMe, SOMe, SO2Me, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C4, alcóxi C1-C3, heteroalquila C1-C3, heterociclo,
[0071] qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, =O, OH, SMe, alcóxi C1-C2, O-haloalquila C1-C2, alquila C1-C2, heteroalquila C1-C2,
[0072] haloalquila C1-C2, NH2, NHMe, NMe2, que podem ser ligados para formar um anel;
[0073] R5 é selecionado de alquila C1-C8, heteroalquila C2-C8, alquenila C2-C8, heteroalquenila C2-C8, alquinila C2-C8, heteroalquinila C2-C8, cicloalquila C3-C8, heterociclo, cicloalquenila C4-C8, arila, heteroarila, -alquileno C1-C2-cicloalquila C3- C6, -alquileno C1-C2-heterociclo, -alquileno C1-C2-arila, -alquileno C1-C2-heteroarila,
[0074] qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, =O, OH, SMe, alcóxi C1-C2, -O-haloalquila C1-C2, alquila C1-C2, heteroalquila C1-C2, haloalquila C1-C2, NH2, NHMe, NMe2 que podem ser ligados para formar um anel;
[0075] R6, R8 e R12 são independentemente selecionados de H e alquila C1-C3,
[0076] qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por 1 a 7 halógeno;
[0077] R7, R9 e R11 são independentemente selecionados de H, alquila C1-C8, heteroalquila C2-C8, alquenila C2-C8, heteroalquenila C2-C8, alquinila C2-C8, heteroalquinila C2-C8, cicloalquila C3-C8, heterociclo, cicloalquenila C4-C8, heterocicloalquenila C3-C8, arila, heteroarila, -alquileno C1-C2-cicloalquila C3-C6, - alquileno C1-C2-heterociclo, -alquileno C1-C2-arila, -alquileno C1-C2-heteroarila, -N- alky C1-C7, -N-cicloalquila C3-C8, -N-heterociclo, -N-heteroarila, alcóxi C1-C7, -O- cicloalquila C3-C8, -O-heterociclo, -O-heteroarila,
[0078] qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, =O, OH, SMe, alcóxi C1-C2, -O-haloalquila
C1-C2, alquila C1-C2, heteroalquila C1-C2, haloalquila C1-C2, NH2, NHMe, NMe2, que podem ser ligados para formar um anel;
[0079] R10 é selecionado de H, alquila C1-C8, heteroalquila C2-C8, alquenila C2- C8, heteroalquenila C2-C8, alquinila C2-C8, heteroalquinila C2-C8, cicloalquila C3- C8, heterociclo, cicloalquenila C4-C8, heterocicloalquenila C3-C8, arila, heteroarila, - alquileno C1-C3-cicloalquila C3-C6, -alquileno C1-C3-heterociclo, -alquileno C1-C3- arila, -alquileno C1-C3-heteroarila, -N-alquila C1-C8,
[0080] qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, =O, OH, SMe, alcóxi C1-C2, -O-haloalquila C1-C2, alquila C1-C2, heteroalquila C1-C2, haloalquila C1-C2, NH2, NHMe, NMe2, que podem ser ligados para formar um anel;
[0081] R13 é selecionado de alquila C1-C7, heteroalquila C1-C6, cicloalquila C3- C8, -alquileno C1-C2-cicloalquila C3-C6, heterociclo C3-C5,
[0082] qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, =O, OH, SMe, alcóxi C1-C2, O-haloalquila C1-C2, alquila C1-C2, heteroalquila C1-C2, haloalquila C1-C2, NH2, NHMe, NMe2, que podem ser ligados para formar um anel cicloalquila ou heterocíclico;
[0083] R6 e R7 podem ser ligados um ao outro para formar um anel;
[0084] R8 e R9 podem ser ligados um ao outro para formar um anel;
[0085] R12 e R13 podem ser ligados um ao outro para formar um anel;
[0086] R14 é C=O, C=S, C=N-OH, C=NRb, C=CH-NO2, SO2 e cicloalquenila C3- C6 que podem ser substituídos com 1 ou 2 =O;
[0087] Ra é selecionado de H, alquila C1-C8, heteroalquila, alcóxi C1-C8, heterociclo, cicloalquila C3-C8, heteroarila e arila,
[0088] qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, =O, OH, SMe, alcóxi C1-C2, -O-haloalquila C1-C2, alquila C1-C2, cicloalquila C3-C6, heteroalquila C1-C2, haloalquila C1-C2, arila, heteroarila, NH2, NHMe, NMe2 que podem ser ligados para formar um anel;
[0089] Rb é selecionado de CN, arila, heteroarila, -NO2, -O-alquila C1-C2, -CO-O- alquila C1-C2,
[0090] com arila e heteroarila opcionalmente substituídas por uma ou mais alquilas C1-C2;
[0091] Rc é selecionado de H, arila, heteroarila, cicloalquenila C3-C6, cicloalquila C3-C8, heterociclo, alquila C1-C8, heteroalquila C1-C8, alquileno C1-C4-cicloalquila C3-C6,
[0092] qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de C(O)(Rg), C(O)N(Rf)(Rg), halógeno, SF5, OH, =O, - COH, -COOH, -CO-O-Ra, CN, SMe, SO2Me, SO2Rg, alcóxi C1-C4, O-haloalquila C1- C4, alquila C1-C4, heteroalquila C1-C2, haloalquila C1-C4, N(Rf)(Rg), N(Rf)SO2(Rg), SO2NH2, SO2NHMe, SO2NMe2, S(O)(NRf)Rg, cicloalquila C3-C6, heterociclo, alquileno C1-C4-cicloalquila C3-C6, arila e heteroarila, que podem ser ligados para formar um anel
[0093] com arila, heteroarila, heterociclo e cicloalquila opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, =O, =NH, =NMe, OH, alquila C1-C2, alcóxi C1-C2, -COOH, -COO- alquila C1-C2, SO2Ra, CORa, SORa, S(O)(NH)Ra, CONHRa, que podem ser ligados para formar um anel;
[0094] Rd representa H ou alquila C1-C4;
[0095] e Rc e Rd podem estar ligados para formar um heterociclo;
[0096] Re é selecionado de -C(O)ORa, -C(O)N(Rf)(Rg), arila, heteroarila, haloalquila C1-C2, -CN onde Rf e Rg podem estar ligados para formar um anel,
[0097] com arila e heteroarila opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes selecionados de haloalquila C1-C2, alquila C1-C2;
[0098] Rf é selecionado de H, arila, heteroarila, cicloalquenila C3-C6, cicloalquila C3-C8, heterociclo, alquila C1-C8, heteroalquila C1-C8, alquileno C1-C4-cicloalquila C3-C6,
[0099] qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, =O, =NH, =NMe, OH, arila, heteroarila, alquila C1-C2, haloalquila C1-C2, alcóxi C1-C2, O-haloalquila C1-C2, -COOH, -COO- alquila C1-C2, SO2Ra, CORa, SORa, S(O)(NH)Ra, CONHRa;
[0100] Rg é selecionado de H, arila, heteroarila, cicloalquenila C3-C6, cicloalquila
C3-C8, heterociclo, alquila C1-C8, heteroalquila C1-C8, alquileno C1-C4-cicloalquila C3-C6,
[0101] qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, =O, =NH, =NMe, OH, arila, heteroarila, alquila C1-C2, haloalquila C1-C2, alcóxi C1-C2, O-haloalquila C1-C2, -COOH, -COO- alquila C1-C2, SO2Ra, CORa, SORa, S(O)(NH)Ra, CONHRa
[0102] Rf e Rg podem estar ligados para formar um anel.
[0103] Em uma modalidade preferida da presente invenção, X, W, Y e Z são preferivelmente C ou alternativamente, X, W e Y são preferivelmente C e Z é preferivelmente O, todos os quais podem ser substituídos como descrito acima.
[0104] Mais preferivelmente X é CH e W, Y e Z são independentemente selecionados de CH2, CH(alquila C1-C2), CH(haloalquila C1-C2), C(alquila C1-C2)2 e espiro-ciclopropila. O mais preferivelmente, X é CH e W, Y e Z são CH2.
[0105] Neste caso, os compostos preferidos são definidos pela fórmula (II): 1
R 3
R 2
R
S (II) em que R1, R2 e R3 são como definidos na fórmula (I) ou (Ia).
[0106] As modalidades preferidas de acordo com a invenção são compostos da fórmula (I), (Ia) ou (II) e sais dos mesmos em que R1, R2 e R3 são como definidos abaixo. Será entendido por aqueles versados na técnica que a presente invenção também abrange compostos das fórmulas (I), (Ia) e (II) e sais dos mesmos em que vários substituintes são independentemente selecionados desta modalidade, modalidade preferida, modalidade mais preferida, preferivelmente, mais preferivelmente, ainda mais preferivelmente, o mais preferivelmente, modalidade específica, modalidade específica preferida, modalidade preferida específica, modalidade mais preferida específica, modalidade particularmente preferida, melhores resultados. Isto também inclui os compostos da fórmula (III) a (XXIV)
definidos abaixo.
[0107] Se R1 é selecionado de -S(O)2R10, -S(O)R10 e -S(O)(=NR11)R10, R10 é preferivelmente nBu e R11 é H.
[0108] Se R1 representa -C(O)OR5, R5 é preferivelmente .
[0109] Em uma modalidade mais preferida, R1 é -C(O)N(R6)(R7) ou - S(O)2N(R8)(R9) em que R6, R7, R8 e R9 são como definidos acima; mais preferivelmente R1 é -C(O)N(R6)(R7) ou -S(O)2N(R8)(R9) em que R6 e R8 são selecionados de H e alquila C1-C3 e o mais preferivelmente R6 e R8 são H; e
[0110] R7 e R9 são selecionados de alquila C1-C8, cicloalquila C3-C6 e -alquileno C1-C2-cicloalquila C3-C6, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por 1 a 4 halógeno e cicloalquila pode ser substituída por alquila C1-C8 e o mais preferivelmente R7 é e R9 é ainda mais preferivelmente R1 é ; e o mais preferivelmente R1 é
.
[0111] R2 preferivelmente representa -N(R12)C(O)R13 em que R12 é selecionado de H e alquila C1-C3 e R13 é selecionado de alquila C1- C7, cicloalquila C3-C8 e -alquileno C1-C2-cicloalquila C3-C6, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados de halógeno e alquila C1-C2, que podem ser ligados para formar um anel cicloalquila, mais preferivelmente R2 representa ; e o mais preferivelmente R2 representa .
[0112] Em uma modalidade preferida, R3 é selecionado de -NHRc, -NH-R14-NH-Ra e heteroarila, qualquer um dos quais pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados de - NHRc, -C(O)O-Ra, -C(O)NRdRc, arila, heteroarila, haloalquila C1-C2 e -CN, onde Rc é selecionado de H, heteroarila opcionalmente substituída, heterociclo opcionalmente substituído e arila opcionalmente substituída,
[0113] em que substituintes de arila, heterociclo e heteroarila são selecionados de halógeno, -CN, -C(O)OH, -C(O)O-alquila C1-C2, -C(O)Me, -S(O)Me, -S(O)(O)Me, - S(O)(=NH)Me, heterociclo, alquila C1-C4, heteroalquila C1-C2, haloalquila C1-C2, alcóxi C1-C2, haloalcóxi C1-C2, arila, heteroarila, cicloalquila C3-C8.
[0114] Em uma modalidade preferida específica, R3 é heteroarila, contendo pelo menos um nitrogênio como heteroátomo, que pode ser substituído por -NRdRc ou - NRdRc e -C(O)O-alquila C1-C2,
[0115] Rc é selecionado de H, heteroarila opcionalmente substituída, heterociclo opcionalmente substituído e arila opcionalmente substituída,
[0116] em que os substituintes de arila, heterociclo e heteroarila são selecionados de -CN, -C(O)O-alquila C1-C2, alquila C1-C4, haloalquila C1-C2, cicloalquila C3-C6, haloalcóxi C1-C2, -S(O)Me e -S(O)(O)Me e
[0117] Rd representa H.
[0118] Em uma modalidade mais preferida específica, R3 é heteroarila, contendo pelo menos dois nitrogênios como heteroátomos, que podem ser substituídos por - NHRc ou -NHRc e -C(O)O-alquila C1-C2,
[0119] Rc é selecionado de H ou heteroarila opcionalmente substituída, contendo pelo menos um nitrogênio como heteroátomo,
[0120] em que os substituintes de heteroarila são selecionados de alquila C1-C3, haloalquila C1-C2 e haloalcóxi C1-C2 em que pelo menos um halógeno é um átomo de flúor.
[0121] Os melhores resultados foram obtidos com R3 sendo heteroarila, contendo três nitrogênios como heteroátomos, que podem ser substituídos por -NHRc,
[0122] Rc é heteroarila opcionalmente substituída, contendo pelo menos um nitrogênio como heteroátomo,
[0123] em que os substituintes de heteroarila são selecionados de metila, etila, difluorometila ou trifluorometila.
[0124] O mais preferivelmente R3 é,
.
[0125] Em uma modalidade particularmente preferida da presente invenção, os compostos da fórmula (I) ou (Ia) ou (XXXVI) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são aqueles em que:
[0126] R1 é ;
[0127] R2 é ; e/ou
[0128] R3 é
.
[0129] Em uma modalidade adicional, os compostos são definidos pela fórmula (I) ou (Ia) em que X é C ou N; Z é C, N, O ou S; Y é C ou S.
[0130] Em uma modalidade adicional, os compostos são definidos pela fórmula (I) ou (Ia) em que R1 é selecionado de N-metilaminocarbonila, (ciclopropilmetil)aminocarbonila, ciclopropilcarbonilamino, ciclopropilcarbamoíla, propil-sulfamoíla, isobutil-sulfamoíla, [(2-hidróxi-2-metil)propil]sulfamoíla, 2- hidroxipropilsulfamoíla, 3-pirrolidin-1-ilsulfonila, (3-fluorociclobutil)-sulfamoíla, butilsulfonila, butilsulfinila, ciclopropilmetilsulfamoíla, butilsulfonimidoíla, 3- fluoropirrolidina-1-carbonila, 3-fluoroazetidina-1-carbonila, piperidino-1-carbonila, ciclopropilmetoxicarbonila, etoxicarbonila, isobutil-aminocarbonila, 5- azaespiro[2,4]heptano-5-carbonila, (3,3-difluorociclobutil)carbamoíla, (3- fluorociclobutil)-carbamoíla, (2-fluoro-2-metil-propil)carbamoíla, isobutilcarbamoíla, 3- metilpirrolidina-1-carbonila, propilcarbamoíla, outros substituintes são como definidos abaixo,
[0131] Em uma outra modalidade, os compostos são definidos pela fórmula (I) ou (Ia) em que R2 é selecionado de ciclopropanocarbonilamino, 2-metilpropanoilamino, ciclobutanocarbonilamino, (2-metilciclopropanocarbonil)amino, outros substituintes são como definidos acima e abaixo e.
[0132] Em uma modalidade adicional, os compostos são definidos pela fórmula (I) ou (Ia) em que X Y, W é C e Z é N em que N é substituído com um grupo selecionado de metilsulfonila, acetil etilcarbamoíla, ciano, outros substituintes são como definidos acima e abaixo.
[0133] Em uma modalidade adicional, os compostos são definidos pela fórmula (I) ou (Ia) em que X, Y, W, Z é C e em que Z é substituído com um grupo selecionado de OH, metila, etilcarbamoíla, ciano, oxo, terc-butoxicarbonilamino, 1H-pirazol-3-ila e os outros substituintes são como definidos acima e abaixo.
[0134] Em uma outra modalidade, os compostos são definidos pela fórmula (I) ou (Ia) em que X, Y, W, Z é C e em que W é substituído com um grupo metila e R3 é H ou um grupo metila e os outros substituintes são como definidos acima e abaixo.
[0135] Em uma modalidade adicional, os compostos da invenção são definidos pela fórmula (I) ou (Ia) em que X é C ou N e R3 é selecionado de H, OH, metila, amino, metilsulfonila, acetila, 2-metoxiacetila, 2-fenilacetila, 2-(terc-butoxicarbonilamino)etila, 2-feniletila, pirimidin-2-ilamino, metanossulfonamido, (4- metoxifenil)carbamotioilamino, (4-Metoxifenil)carbamoil-amino, etilcarbamoíla, [N’- Ciano-N-(p-tolil)carbamimidoil]amino, [N’-Ciano-N-etil-carbamimidoil]amino, (1- oxoisoindolin-5-il)carbamoíla, (3-sulfamoilfenil)carbamoíla, (3- metilsulfonilfenil)carbamoíla, 3-isoxazol-5-ilanilino, (2-etóxi-3,4-dioxo-ciclobuten-1- il)amino, etilcarbonila, carbóxi, 1-oxoisoindolin-5-il)aminocarbonila, [(5-oxopirrolidin-3- il)fenil]amino-carbonila, [3-(3-metil-5-oxo-4H-pirazol-1-il)fenil]carbonilamino, (1H- indazol-4-il)carbonilamino, 1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ila, indan-2-ila, [2-(4- metoxifenil)etilaminocarbonila, quinoxalin-6-ila, (thiazol-2-il)aminocarbonila, (1H- tetrazol-5-il)aminocarbonila, (4-piridil)aminocarbonila, pirazin-2-ilaminocarbonila, (3- piridil)aminocarbonila, 3-hidroxiazetidina-1-carbonila, 1,1-dioxo-1,4-tiazinano-4- carbonila, 2-(4-hidroxifenil)etilaminocarbonila, hidroxiiminometila, [(4-etil-1,2,4-triazol- 3-il)amino]metila, (4-metilanilino)metila, 2-Amino-3-piridila, 5-(p-tolil)-1H-imidazol-2- ila, ciano, trifluorometila, 4-metiloxazol-2-ila, aminometila, (p-tolilcarbamoilamino)- metila, 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ila, 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ila, pirrolidina-1- carbonila, 3-piridilcarbamotioilamino, 3-(3-piridilamino)-1,2,4-triazol-4-ila, 1H-pirazol- 3-ila, 5-Amino-4-ciano-imidazol-1-ila, 3-(2,2-dimetilpropilamino)-1,2,4-triazol-4-ila, 3- [(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 4-(2,5-dimetilpirazol-3-il)-1,2,4- triazol-3-il]amino, [(2,5-dimetil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, N’-Ciano-N-fenil- carbamimidoilamino, 3-(isobutilamino)-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(1-
metilciclopropil)metilamino]-1,2,4-triazol-4-ila, 5-Acetamidoimidazol-1-ila, 3-[(5-metil- 3-piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-(4-piridilamino)-1,2,4-triazol-4-ila, N’-Ciano-N- (3,4-dimetoxifenil)carbamimidoil]amino, 4-etoxicarbonil-5-(etilamino)imidazol-1-ila, 3- (2-morfolinoetilamino)-1,2,4-triazol-4-ila, (5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-il)amino, 2- (etilamino)-3,4-dioxo-ciclobuten-1-il]amino, [N’-ciano-N-(2,2,2- trifluoroetil)carbamimidoil]amino, 3-(etilamino)-1,2,4-triazol-4-ila, (N-etil-N’-nitro- carbamimidoil)amino, 3-(3-piridilamino)-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(1-oxidopiridin-1-ium-3- il)amino, [N’-nitro-N-(p-tolil)carbamimidoil]amino, 2-(3-piridilamino)-imidazol-1-ila, 3- (3-piridilamino)-1,2,4-triazol-4-ila, 3-(ciclopropilmetilamino, (2,5-dimetil-pirazol-3- il)carbamotioilamino, 3-(pirimidin-5-ilamino)-1,2,4-triazol-4-ila, 2-(ciclopropilmetil- amino)imidazol-1-ila, [4-(etilamino)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazol-3-il]amino, [1-(4- metilanilino)-2-nitro-vinil]amino, (N’-ciano-N-etil-carbamimidoil)-metil-amino, [2-(4- metilanilino)-3,4-dioxo-ciclobuten-1-il]amino, 3-(2-piridilamino)-1,2,4-triazol-4-ila, 2- Acetamidoimidazol-1-ila, 5-(N-terc-butiloxicarbonilamino)-triazol-1-ila, 5-(3- piridilamino)triazol-1-ila, etilcarbamotioilamino, 3-[[(3S)-tetra-hidrofuran-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-ila, [(E)-N-etil-N’-nitro-carbamimidoil]amino, 2-(etilamino)imidazol-1-ila, 3-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)amino, [[N’-etoxicarbonil-N-(p-tolil)-carbamimidoil]amino], [2-[(2-metil-3-piridil)amino]imidazol-1-ila, 1-[(etilamino)-2-nitro-vinil]-amino, (4-metil-6- oxo-1H-pirimidin-2-il)amino, 5-amino-4-(metilcarbamoil)imidazol-1-ila, 5-amino-4- carbamoil-imidazol-1-ila, 2-Anilinoimidazol-1-ila, etilcarbamoilamino, (4-oxo-1H- piridin-2-il)amino, [6-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-3-piridil]amino, 5-(etilamino)tetrazol- 1-ila, 1H-1,2,4-triazol-3-ilamino, 4-(1-metilpirazol-4-il)-1,2,4-triazol-3-il]amino, 4- (etilóxi-carbonil)-imidazol-1-ila, [4-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazol-3-il]amino, 1H-imidazol- 2-ilamino, N’-metóxi-N-(p-tolil)carbamimidoil]amino, [4-(4-metilanilino)-1,1-dioxo- 1,2,5-tiadiazol-3-il]amino, [1-(3-piridil)-imidazol-2-il]amino, 5-aminotriazol-1-ila, (2- metoxifenil)carbamoilamino, 4-piridino-carbonil-amino, benzilamino, 1H- Benzimidazol-2-ilamino, [N’-hidroxicarbamimidoil]amino, [N’-(1-metil-pirazol-3-il)-N-(p- tolil)carbamimidoil]amino, 3-[(3,5-dimetilpirazin-2-il)amino, 3-(etilamino)-5- (metoximetil)-1,2,4-triazol-4-ila, [5-(3-piridil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]amino, p-tolil- carbonilamino, quinazolin-2-ilamino, 1,3-Benzoxazol-2-ilamino, 3-(etilamino)-5-
(hidroximetil)-1,2,4-triazol-4-ila, 2-aminoimidazol-1-ila, 3-amino-5-oxo-1,2,4- oxadiazol-4-ila, 3-(etilamino)-5-metil-1,2,4-triazol-4-ila, (2-etil-3,4-dioxo-ciclobuten-1- il)amino, 1,3,4-oxadiazol-2-ilamino, 5-oxo-1-(p-tolil)-4H-imidazol-2-il]amino, [2- [etil(metil)amino]-3,4-dioxo-ciclobuten-1-il]amino, (metilsulfonimidoil)amino, [N-Ciano- C-metil-carbonimidoil]amino, tetrazol-1-ila, metano-sulfinamido, morfolino, 3- (etilamino)-5-(trifluorometil)-1,2,4-triazol-4-ila, (4-oxo-1H-pirimidin-2-il)amino, isopropilsulfamoilamino, N’-Ciano-N-morfolino-carbamimidoil]amino, acetamido, metanossulfonamido, [N’-Ciano-N-metóxi-carbamimidoil]amino, (4- metoxifenil)carbamoil-amino, [4-oxo-6-(trifluorometil)-1H-pirimidin-2-il]amino, [4- (trifluorometóxi)fenil]carbamoil-amino, 3-(2-metilpropanoilamino)-1,2,4-triazol-4-ila, 3- [(2,5-dimetilpirazol-3-il)-metil-amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 5-amino-4-(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-il)imidazol-1-ila, 3-[(3-metil-1H-pirazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3- [(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-1,2,4-triazol-4-ila -[(5-ciclopropil-2-metil-pirazol-3- il)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(5-isopropil-2-metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4- ila, 3-[[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(2-isopropil-5- metil-pirazol-3-il)amino, 3-[(5-metil-2-tetra-hidrofuran-3-il-pirazol-3-il)amino]-1,2,4- triazol-4-ila, 3-[(2-metilpirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(2-etil-5-metil-pirazol-3- il)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(2-ciclopropil-5-metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4- ila, 3-[(3-metóxi-1-metil-pirazol-4-il)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(5-etil-2-metil-pirazol- 3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino, 3-[(1,4- dimetilpirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, [3-[(5-metoxicarbonil-2-metil-pirazol-3- il)amino]-1,2,4-triazol-4-il], 2-[[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]amino]imidazol-1-ila, [3-[(5-carbóxi-2-metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il], outros substituintes são como definidos acima e abaixo.
[0136] Em uma modalidade adicional, os compostos são definidos pela fórmula (I) ou (Ia) em que W, X, Y, Z é C e Z são opcionalmente substituídos com um grupo metila, outros substituintes são como definidos acima e abaixo.
[0137] Em uma modalidade adicional, os compostos são definidos pela fórmula (I) ou (Ia) em que R1 é selecionado de (ciclopropilmetil)carbamoíla, (3- fluorociclobutilmetil)carbamoíla, (2-fluorociclopropil)metil-carbamoíla, (2,2-
difluorociclopropil)metil-carbamoíla, (2,2-dimetil-ciclopropil)metilcarbamoíla, (espiro[2,2]pentan-2-il)carbamoíla, (espiro[2,2]pentan-2-il)metil-carbamoíla, (3,3- difluorociclobutil)carbamoíla, (3-fluorociclobutil)carbamoíla, (2-metilciclo- propil)metilcarbamoíla, (3,3-difluorociclobutil)metil-carbamoíla, etoxicarbonila, (3- fluoro-ciclobutil)metil-carbamoíla, (ciclobutil)metil-carbamoíla, (3- metilciclobutil)carbamoíla, (2,2-difluorociclobutil)metil-carbamoíla, (3- fluorociclobutil)metil-carbamoíla, (2-fluorociclobutil)-metilcarbamoíla, (espiro[2,2]pentan-2-il)carbamoíla, outros substituintes são como definidos acima e abaixo,
[0138] Em uma modalidade adicional, os compostos são definidos pela fórmula (I) ou (Ia) em que R2 é selecionado de (ciclopropil)acetilamino, (espiro[2,2]pentan-2- il)carbonilamino, (2-fluorociclopropil)carbonilamino, (2,2- difluorociclopropil)carbonilamino, (2-metilciclopropil)-carbonilamino, (3- fluorociclobutil)carbonilamino, (3,3-difluorociclobutil)carbonilamino, (oxetan-3- il)carbonilamino, 3,3-difluoropropanoilamino, (ciclobutil)carbonilamino, 2- (metilpropanoil)-amino, outros substituintes são como definidos acima e abaixo.
[0139] Em uma modalidade adicional, os compostos são definidos pela fórmula (I) ou (Ia) em que R3 é selecionado de (1,1-dioxotiolan-3-il)amino-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[3- [metilsulfonimidoil]anilino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3‐[(1‐acetil‐3‐metilpirrolidin‐3‐il)amino]‐ 4H‐1,2,4‐triazol‐4‐ila, 3‐{[1‐(6‐metilpiridazin‐3‐il)pirrolidin‐3‐il]amino}‐4H‐1,2,4‐triazol‐ 4‐ila, 3-[[-1-pirazin-2-ilpirrolidin-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(4-metil-1- metilsulfonil-pirrolidin-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3‐[(1‐oxo‐2,3‐dihidro‐1H‐isoindol‐ 4‐il)amino]‐4H‐1,2,4‐triazol‐4‐ila, 3-[[-1-(6-fluoropiridazin-3-il)pirrolidin-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-ila, 3-[[1-pirimidin-2-ilpirrolidin-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 5-amino-4- (2-metoxietoxicarbonil)imidazol-1-ila, 5-amino-4-(2-morfolinetoxicarbonil)imidazol-1- ila, 3-(3-metilsulfanilanilino)-1,2,4-triazol-4-ila, 3-(3-metilsulfonilanilino)-1,2,4-triazol-4- ila, 3-(3-metilsulfinilanilino)-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[3-(metilsulfonimidoil)anilino]-1,2,4- triazol-4-ila, 3-[(6-metilsulfinil-2-piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(6-metilsulfonil-2- piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 8-metóxi-4-oxo-5,10-dihidroimidazo[4,5- c][1,5]benzodiazepin-1-ila, 8-metóxi-5-metil-4-oxo-10H-imidazo[4,5-
c][1,5]benzodiazepin-1-ila, 5-amino-4-[(2S)-2-metilpirrolidina-1-carbonil]imidazol-1-ila, 5-amino-4-[(3R)-3-hidroxipirrolidina-1-carbonil]imidazol-1-ila, 5-amino-4-[(2S)-2- metilpirrolidina-1-carbonil]imidazol-1-ila, 5-[[4-(dihidroxiamino)-2,5-dimetil-3H-pirazol- 3-il]amino]-4-etoxicarbonil-imidazol-1-ila, 5-[[4-(dihidroxiamino)-2,5-dimetil-3H-pirazol- 3-il]amino]-4-etoxicarbonil-imidazol-1-ila, 3-(2-metil-3-metilsulfinil-anilino)-1,2,4- triazol-4-ila, 3-(2-metil-3-metilsulfonil-anilino)-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(2-metil-5-oxazol-2- il-pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 1-acetilpirrolidin-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 1-metilsulfonilpirrolidin-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(2-metilciclohexil)amino]- 1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(5-oxopirrolidin-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(2-oxo-4- piperidil)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(1-acetil-2-metil-pirrolidin-3-il)amino]-1,2,4- triazol-4-ila, 3-[(2-metil-1-metilsulfonil-pirrolidin-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, -[3-[[3- (6-metil-3-piridil)ciclobutil]amino]-1,2,4-triazol-4-ila, , 3-[[5-(difluorometóxi)-2-metil- pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-ila, [[1-benzoil-4,4-difluoro-pirrolidin-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(1-acetil-4-piperidil)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(1- metoxicarbonilpirrolidin-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[[1-(etilcarbamoil)pirrolidin-3- il]amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3‐{[2‐(pirimidin‐2‐il)‐2‐azaespiro[4,4]nonan‐7‐il]amino}‐4H‐ 1,2,4‐triazol‐4‐ila, 3-[[2-metil-5-(trifluorometóxi)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3- [[5-[chloro(difluoro)metoxi]-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3‐{[1‐metil‐3‐ (5‐metil‐1,3,4‐oxadiazol‐2‐il)‐1H‐pirazol‐5‐il]amino}‐4H‐1,2,4‐triazol‐4‐ila, 3-[(5- metóxi-3-metil-pirazin-2-il)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, (5-metiltiazolo[5,4-b]piridin-2- il)amino, 3-[(5-ciano-2-metil-3-piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(6-ciano-2-metil-3- piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(1-metil-2-oxo-4-piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3- [(6-chloro-2-metil-3-piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[[2-metil-6-(trifluorometil)-3- piridil]amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(3-metilpiridazin-4-il)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(5- chloro-2-metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(3-metilisotiazol-4-il)amino]- 1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(3-metilisoxazol-4-il)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[[5- (ciclopropilmetóxi)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(5-etóxi-2-metil- pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4- ila, (5-amino-4-etoxicarbonil-imidazol-1-il), 3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3- il]amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-
triazol-4-ila, 3-[(5-metóxi-2-metilpirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[[5- (difluorometil)-2-(trideuteriometil)pirazol-3-il]amino, 3-[(5-Ciano-2-metil-pirazol-3-il)- amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-4- ila, 3-[(5-metóxi-2-metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[[5-(difluorometil)-2- (trideuteriometil)-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(6-fluoro-2-metil-3- piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[[5-(ciclopropóxi)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4- triazol-4-ila, 3-[[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-etóxi)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3- [[6-(trifluorometil)-3-piridil]amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(6-metóxi-3-piridil)amino]-1,2,4- triazol-4-ila, 3-[(2-metóxi-4-piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(6-chloro-3- piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(2-chloro-4-piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(6- metóxi-2-metil-3-piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilamino, 3-[(3- metiltriazol-4-il)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, outros substituintes são como definidos acima e abaixo.
[0140] Em uma outra modalidade específica, os compostos são definidos pela fórmula (III) ou (IV) (III) (IV)
[0141] em que R3, R6, R7, R8, R9, R12 e R13 são como definidos na fórmula (I) ou (Ia).
[0142] Em uma outra modalidade específica, os compostos são definidos pela fórmula (V) ou (VI)
(V) (VI)
[0143] em que Ra, Rc, Rd, R6, R7, R8, R9, R12, R13 e R14 são como definidos na fórmula (I) ou (Ia);
[0144] R3 é NRcRd, NH-R14-NH-Ra, heteroarila opcionalmente substituída como definidos na fórmula (I) ou (Ia).
[0145] Em uma outra modalidade específica preferida, o composto são definidos pela fórmula (VII) ou (VIII) (VII) (VIII)
[0146] em que R6, R7, R8, R9, R12 e R13 são como definidos na fórmula (I) ou (Ia);
[0147] e R3 é heteroarila, opcionalmente substituído como definidos na fórmula (I) ou (Ia).
[0148] Em uma outra modalidade específica preferida, os compostos são definidos pela fórmula (IX) ou (X)
(IX)(X)
[0149] em que Rc, Rd, R6, R7, R8, R9, R12 e R13 são como definidos na fórmula (I) ou (Ia).
[0150] Em uma outra modalidade específica preferida, os compostos são definidos pela fórmula (XI) ou (XII) (XI)(XII)
[0151] em que Rc, Rd, Re, R6, R7, R8, R9, R12 e R13 são como definidos na fórmula (I) ou (Ia).
[0152] Em uma outra modalidade específica preferida, os compostos são definidos pela fórmula (XIII) ou (XIV) (XIII) (XIV)
[0153] em que Ra, R6, R7, R8, R9, R12 e R13 são como definidos na fórmula (I) ou (Ia).
[0154] Em uma outra modalidade específica preferida, os compostos são definidos pela fórmula (XV) ou (XVI) (XV) (XVI)
[0155] em que Ra, R6, R7, R8, R9, R12 e R13 são como definidos na fórmula (I) ou (Ia).
[0156] Em uma outra modalidade específica preferida, os compostos são definidos pela fórmula (XVII) ou (XVIII) (XVII) (XVIII)
[0157] em que Rc, R6, R7, R8, R9, R12 e R13 são como definidos na fórmula (I).
[0158] Em uma outra modalidade específica preferida, os compostos são definidos pela fórmula (XIX) ou (XX)
(XIX) (XX)
[0159] em que Rc, Re, R6, R7, R8, R9, R12 e R13 são como definidos na fórmula (I) ou (Ia).
[0160] Em uma outra modalidade específica preferida, os compostos são definidos pela fórmula (XXI) ou (XXII) (XXI) (XXII)
[0161] em que Rc, R6, R7, R8, R9 e R13 são como definidos na fórmula (I) ou (Ia).
[0162] Em uma outra modalidade específica preferida, os compostos são definidos pela fórmula (XXIII) ou (XXIV) (XXIII) (XXIV)
[0163] em que Rc, Re, R6, R7, R8, R9 e R13 são como definidos na fórmula (I) ou
(Ia).
[0164] Em uma outra modalidade específica preferida, os compostos são definidos pela fórmula (XXV) ou (XXVI) (XXV) (XXVI).
[0165] Em uma outra modalidade específica preferida, os compostos são definidos pela fórmula (XXVII) ou (XXVIII) (XXVII) (XXVIII).
[0166] Em uma outra modalidade específica preferida, os compostos são definidos pela fórmula (XXIX) ou (XXX) (XXIX) (XXX).
[0167] Em uma outra modalidade específica preferida, os compostos são definidos pela fórmula (XXXI) ou (XXXII)
(XXXI) (XXXII).
[0168] Em uma outra modalidade específica preferida, os compostos são definidos pela fórmula (XXXII) ou (XXXIV) (XXXII) (XXXIV).
[0169] Em uma outra modalidade específica preferida, os compostos são definidos pela fórmula (XXXV) ou (XXXVI) (XXXV) (XXXVI).
[0170] Os compostos específicos da fórmula (I) ou (XXXVI) de acordo com a presente invenção são selecionados do grupo consistindo de:
[0171] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-metil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]tiopiran- 3-carboxamida
[0172] 6-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-metil-3,4-dihidro-2H-tieno[2,3-b]piran-5- carboxamida
[0173] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra hidrotieno[3,2-c]piridino-3-carboxamida; cloridreto
[0174] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-metilsulfonil-6,7- dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridino-3-carboxamida
[0175] 5-Acetil-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-6,7-dihidro-4H- tieno[3,2-c]piridino-3-carboxamida
[0176] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-7-metilsulfonil-5,6- dihidro-4H-tieno[2,3-b]piridino-3-carboxamida
[0177] 7-Acetil-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5,6-dihidro-4H- tieno[2,3-b]piridino-3-carboxamida
[0178] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(2-metoxiacetil)-6,7- dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridino-3-carboxamida
[0179] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(2-fenilacetil)-6,7- dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridino-3-carboxamida
[0180] N-[2-[2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7- dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]etil]carbamato de terc-butila
[0181] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(2-feniletil)-6,7- dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridino-3-carboxamida
[0182] 2-[2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-dihidro- 4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]acetato de metila
[0183] (4R)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4-metil-5,6- dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxamida
[0184] (4S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4-metil-5,6- dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxamida
[0185] N-[3-(Ciclopropilmetilsulfamoil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2-
il]ciclopropano-carboxamida
[0186] N-[3-(Propilsulfamoil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2- il]ciclopropanocarboxamida
[0187] N-[3-(Isobutilsulfamoil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2- il]ciclopropanocarboxamida
[0188] N-[3-[(2-Hydróxi-2-metil-propil)sulfamoil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2- il]ciclopropanocarboxamida
[0189] N-[3-(2-Hydroxipropilsulfamoil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2- il]ciclopropano-carboxamida
[0190] N-(3-Pirrolidin-1-ilsulfonil-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2- il)ciclopropanocarboxamida
[0191] N-[3-[(3-Fluorociclobutil)sulfamoil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2- il]ciclopropano-carboxamida
[0192] N-(3-Butilsulfonil-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2- il)ciclopropanocarboxamida
[0193] N-[3-(Isobutilsulfamoil)-5-(pirimidin-2-ilamino)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida
[0194] N-[3-(Isobutilsulfamoil)-5-(metanossulfonamido)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida
[0195] N-[5-[(4-Metoxifenil)carbamotioilamino]-3-(propilsulfamoil)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzo-tiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida
[0196] N-[5-[(4-Metoxifenil)carbamoilamino]-3-(propilsulfamoil)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida
[0197] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-etil-3-(isobutilsulfamoil)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzo-tiofeno-7-carboxamida
[0198] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-etil-3-(isobutilsulfamoil)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzo-tiofeno-5-carboxamida
[0199] N-(3-Butilsulfinil-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2- il)ciclopropanocarboxamida
[0200] N-[5-[[N’-Ciano-N-(p-tolil)carbamimidoil]amino]-3- (ciclopropilmetilsulfamoil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2- il]ciclopropanocarboxamida
[0201] N-[5-[[N’-Ciano-N-etil-carbamimidoil]amino]-3-(ciclopropilmetilsulfamoil)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida
[0202] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-N-(1- oxoisoindolin-5-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-5-carboxamida
[0203] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-N-(3- sulfamoilfenil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-5-carboxamida
[0204] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-N-(3- metilsulfonilfenil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-5-carboxamida
[0205] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-N-(3-isoxazol- 5-ilfenil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-5-carboxamida
[0206] N-[3-(Ciclopropilmetilsulfamoil)-5-[(2-etóxi-3,4-dioxo-ciclobuten-1-il)amino]- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida
[0207] N-[3-(Ciclopropilmetilsulfamoil)-5-[[2-(etilamino)-3,4-dioxo-ciclobuten-1- il]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida
[0208] N-[3-(Butilsulfonimidoil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2- il]ciclopropanocarboxamida
[0209] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-5-carboxilato de etila
[0210] Ácido 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7- tetra-hidrobenzo-tiofeno-5-carboxílico
[0211] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N3-(ciclopropilmetil)-N5-(1-oxoisoindolin-5- il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3,5-dicarboxamida
[0212] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N3-(ciclopropilmetil)-N5-[3-(5-oxopirrolidin- 3-il)fenil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3,5-dicarboxamida
[0213] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N3-(ciclopropilmetil)-N5-[3-(3-metil-5-oxo- 4H-pirazol-1-il)fenil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3,5-dicarboxamida
[0214] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N3-(ciclopropilmetil)-N5-(1H-indazol-4-il)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3,5-dicarboxamida; ácido 2,2,2-trifluoroacético
[0215] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N3-(ciclopropilmetil)-N5-(1H-indazol-5-il)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3,5-dicarboxamida; ácido 2,2,2-trifluoroacético
[0216] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0217] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N3-(ciclopropilmetil)-N5-indan-2-il-4,5,6,7- tetra-hidrobenzotiofeno-3,5-dicarboxamida
[0218] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N3-(ciclopropilmetil)-N5-[2-(4- metoxifenil)etil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3,5-dicarboxamida
[0219] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N3-(ciclopropilmetil)-N5-quinoxalin-6-il- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3,5-dicarboxamida
[0220] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N3-(ciclopropilmetil)-N5-tiazol-2-il-4,5,6,7- tetra-hidrobenzotiofeno-3,5-dicarboxamida
[0221] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N3-(ciclopropilmetil)-N5-(1H-tetrazol-5-il)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3,5-dicarboxamida
[0222] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N3-(ciclopropilmetil)-N5-(4-piridil)-4,5,6,7- tetra-hidrobenzotiofeno-3,5-dicarboxamida
[0223] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N3-(ciclopropilmetil)-N5-pirazin-2-il- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3,5-dicarboxamida
[0224] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N3-(ciclopropilmetil)-N5-(3-piridil)-4,5,6,7- tetra-hidrobenzotiofeno-3,5-dicarboxamida
[0225] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(3-hidroxiazetidina-1- carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0226] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(1,1-dioxo-1,4- tiazinano-4-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0227] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N3-(ciclopropilmetil)-N5-[2-(4- hidroxifenil)etil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3,5-dicarboxamida
[0228] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(hidroxiiminometil)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0229] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[(4-etil-1,2,4-triazol- 3-il)amino]metil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0230] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-hidróxi-5-[(4- metilanilino)metil]-6,7-dihidro-4H-benzotiofeno-3-carboxamida
[0231] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-2’-oxo-3’-(p- tolil)espiro[6,7-dihidro-4H-benzotiofeno-5,5’-oxazolidina]-3-carboxamida
[0232] 5-(2-Amino-3-piridil)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0233] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[5-(p-tolil)-1H-
imidazol-2-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0234] 5-Ciano-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0235] 7-Ciano-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0236] (5R)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0237] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0238] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(4-metiloxazol-2-il)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0239] 5-(Aminometil)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5- hidróxi-6,7-dihidro-4H-benzotiofeno-3-carboxamida
[0240] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-hidróxi-5-[(p- tolilcarbamoil-amino)metil]-6,7-dihidro-4H-benzotiofeno-3-carboxamida
[0241] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(3-metil-1,2,4- oxadiazol-5-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0242] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(5-metil-1,3,4-
oxadiazol-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0243] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(pirrolidina-1- carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0244] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-hidróxi-5-metil-6,7- dihidro-4H-benzotiofeno-3-carboxamida
[0245] N-[3-[(3R)-3-Fluoropirrolidina-1-carbonil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2- il]ciclopropano-carboxamida
[0246] N-[3-(3-Fluoroazetidina-1-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2- il]ciclopropano-carboxamida
[0247] N-[3-(Piperidino-1-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2- il]ciclopropano-carboxamida
[0248] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-7-hidróxi-N-metil-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0249] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4-metil-4,5,6,7-tetra- hidrobenzo-tiofeno-3-carboxamida
[0250] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5,7-dimetil-4,5,6,7- tetra-hidro-benzotiofeno-3-carboxamida
[0251] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-metil-4,5,6,7-tetra- hidrobenzo-tiofeno-3-carboxamida
[0252] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-7-metil-4,5,6,7-tetra- hidrobenzo-tiofeno-3-carboxamida
[0253] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5,5-dimetil-6,7-dihidro- 4H-benzotiofeno-3-carboxamida
[0254] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-metil-7-oxo-5,6- dihidro-4H-benzotiofeno-3-carboxamida
[0255] 2’-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)espiro[1,3-dioxolano- 2,5’-6,7-dihidro-4H-benzotiofeno]-3’-carboxamida
[0256] N-(Ciclopropilmetil)-2-(2-metilpropanoilamino)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0257] 2-(Ciclobutanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0258] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5-dimetil-4,5,6,7- tetra-hidro-benzotiofeno-3-carboxamida
[0259] Ácido 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-4,5-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxílico Or Or Or Or
[0260] N-(ciclopropilmetil)-2-[(2-metilciclopropanocarbonil)amino]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzo-tiofeno-3-carboxamida – Diaestereômero 1
[0261] N-(ciclopropilmetil)-2-[(2-metilciclopropanocarbonil)amino]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzo-tiofeno-3-carboxamida – Diaestereômero 2
[0262] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-2’,5’-dioxo-espiro[6,7- dihidro-4H-benzotiofeno-5,4’-imidazolidina]-3-carboxamida
[0263] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-(3-piridilcarbamotioilamino)-4,5,6,7-tetra- hidro-benzotiofeno-3-carboxilato de ciclopropilmetila
[0264] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-(3-piridilamino)-1,2,4-triazol-4-il]- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxilato de ciclopropilmetila
[0265] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N,5-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0266] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N,7-dimetil-4,5,6,7-tetra-
hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0267] N-[2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7- tetra-hidro-benzotiofen-7-il]carbamato de terc-butila
[0268] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N3-(ciclopropilmetil)-N7-etil-4,5,6,7-tetra- hidrobenzo-tiofeno-3,7-dicarboxamida
[0269] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(1H-pirazol-3-il)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0270] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-7-(1H-pirazol-3-il)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0271] N-Metil-2-[(2-metilciclopropanocarbonil)amino]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0272] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-7-hidróxi-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxilato de etila
[0273] (5S)-5-(5-Amino-4-ciano-imidazol-1-il)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N- (ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0274] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-(2,2- dimetilpropilamino)-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0275] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2,5- dimetilpirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[0276] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[4-(2,5- dimetilpirazol-3-il)-1,2,4-triazol-3-il]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[0277] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-N-isobutil-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0278] 5-Amino-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0279] 5-[[N’-Ciano-N-fenil-carbamimidoil]amino]-2-(ciclopropanocarbonilamino)- N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0280] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3- (isobutilamino)-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0281] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(1- metilciclopropil)-metilamino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[0282] (5S)-5-(5-Acetamidoimidazol-1-il)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N- (ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0283] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(5-metil-3-
piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0284] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-(4- piridilamino)-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0285] 5-[[N’-Ciano-N-(3,4-dimetoxifenil)carbamimidoil]amino]-2- (ciclopropanocarbonil-amino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[0286] 5-amino-1-[(5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-3- (ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-5-il]imidazol-4-carboxilato de etila
[0287] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-(2- morfolinoetilamino)-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0288] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(5-oxo-4H-1,2,4- oxadiazol-3-il)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0289] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[2-(etilamino)-3,4- dioxo-ciclobuten-1-il]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0290] 5-[[N’-ciano-N-(2,2,2-trifluoroetil)carbamimidoil]amino]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[0291] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-(etilamino)-
1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0292] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(N-etil-N’-nitro- carbamimidoil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0293] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-(3- piridilamino)-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0294] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(1- oxidopiridin-1-ium-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[0295] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[N’-nitro-N-(p- tolil)carbamimidoil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0296] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[2-(3- piridilamino)imidazol-1-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0297] N-[(5S)-3-(5-azaespiro[2,4]heptano-5-carbonil)-5-[3-(3-piridilamino)-1,2,4- triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida
[0298] N-[(5R)-3-(5-Azaespiro[2,4]heptano-5-carbonil)-5-[3-(3-piridilamino)-1,2,4- triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida
[0299] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3- (ciclopropilmetilamino)-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[0300] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(2,5-
dimetilpirazol-3-il)carbamotioilamino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0301] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-(pirimidin-5- ilamino)-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0302] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[2- (ciclopropilmetilamino)imidazol-1-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0303] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[4-(etilamino)-1,1- dioxo-1,2,5-tiadiazol-3-il]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0304] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[1-(4-metilanilino)-2- nitro-vinil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0305] (5S)-5-[(N’-ciano-N-etil-carbamimidoil)-metil-amino]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[0306] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[2-(4-metilanilino)- 3,4-dioxo-ciclobuten-1-il]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0307] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-(2- piridilamino)-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0308] (5S)-5-(2-Acetamidoimidazol-1-il)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N- (ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0309] N-[3-[2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7- tetra-hidro-benzotiofen-5-il]triazol-4-il]carbamato de terc-butila
[0310] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[5-(3- piridilamino)triazol-1-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0311] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5- (etilcarbamotioilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0312] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[(3S)-tetra- hidrofuran-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[0313] 5-[[N’-Ciano-N-etil-carbamimidoil]amino]-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N- (ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0314] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[(E)-N-etil-N’- nitro-carbamimidoil]-amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0315] (5R)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[(E)-N-etil-N’- nitro-carbamimidoil]-amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0316] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[2- (etilamino)imidazol-1-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0317] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(3,5- dimetilisoxazol-4-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[0318] N-[[[2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7- tetra-hidrobenzo-tiofen-5-il]amino]-(4-metilanilino)metileno]carbamato de etila
[0319] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[2-[(2-metil-3-
piridil)amino]-imidazol-1-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0320] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[1-(etilamino)-2-nitro- vinil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0321] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(4-metil-6-oxo-1H- pirimidin-2-il)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0322] 5-amino-1-[(5S)-2-ciclopropanoamido-3-[(ciclopropilmetil)carbamoil]- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-5-il]-N-metil-1H-imidazol-4-carboxamida
[0323] 5-amino-1-[(5S)-2-ciclopropanoamido-3-[(ciclopropilmetil)carbamoil]- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-5-il]-1H-imidazol-4-carboxamida
[0324] 5-(2-Anilinoimidazol-1-il)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N- (ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0325] (5S)-5-[[N’-ciano-N-etil-carbamimidoil]amino]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[0326] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(etilcarbamoilamino)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0327] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(4-oxo-1H-piridin-2- il)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0328] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[6-(5-metil- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-3-piridil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0329] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[5-(etilamino)tetrazol- 1-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0330] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(1H-1,2,4-triazol-3- ilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0331] (5R)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2,5- dimetilpirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[0332] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[4-(1- metilpirazol-4-il)-1,2,4-triazol-3-il]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[0333] 1-[(5S)-2-ciclopropanoamido-3-[(ciclopropilmetil)carbamoil]-4,5,6,7-tetra-
hidro-1-benzotiofen-5-il]-1H-imidazol-4-carboxilato de etila
[0334] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[4-(4-fluorofenil)- 1,2,4-triazol-3-il]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0335] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(1H-imidazol-2- ilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0336] N-[3-(isopropilmetilsulfamoil)-5-[3-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-1,2,4- triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida
[0337] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[N’-metóxi-N-(p- tolil)carbamimidoil]-amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0338] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[4-(4-metilanilino)- 1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazol-3-il]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0339] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[1-(3- piridil)imidazol-2-il]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0340] 5-(5-Aminotriazol-1-il)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0341] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(2- metoxifenil)carbamoilamino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0342] N-[2-(Ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7- tetra-hidrobenzo-tiofen-5-il]piridino-4-carboxamida
[0343] 5-(Benzilamino)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzo-tiofeno-3-carboxamida
[0344] 5-(1H-Benzimidazol-2-ilamino)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-
(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0345] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[N’- hidroxicarbamimidoil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0346] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[N’-(1-metilpirazol-3- il)-N-(p-tolil)-carbamimidoil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; ácido fórmico
[0347] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(3,5- dimetilpirazin-2-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[0348] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-(etilamino)-5- (metoximetil)-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0349] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[5-(3-piridil)-1H- 1,2,4-triazol-3-il]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0350] N-[2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7- tetra-hidrobenzotiofen-5-il]carbamato de p-tolila
[0351] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(quinazolin-2- ilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0352] 5-(1,3-Benzoxazol-2-ilamino)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N- (ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0353] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-(etilamino)-5- (hidroximetil)-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0354] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(3,3-difluorociclobutil)-5-[3-[(2,5- dimetilpirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[0355] (5S)-5-(2-Aminoimidazol-1-il)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N- (ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0356] 5-(3-Amino-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-4-il)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N- (ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0357] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-(etilamino)-5-metil- 1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0358] (5R)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(2-etil-3,4- dioxo-ciclobuten-1-il)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0359] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(2-etil-3,4- dioxo-ciclobuten-1-il)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0360] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(pirimidin-2-ilamino)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0361] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(1,3,4-oxadiazol-2- ilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0362] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-1,2,4- triazol-4-il]-N-(3-fluorociclobutil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0363] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[5-oxo-1-(p-tolil)-4H- imidazol-2-il]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0364] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[2-[etil(metil)amino]- 3,4-dioxo-ciclobuten-1-il]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0365] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5- [(metilsulfonimidoil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0366] 5-[[N-Ciano-C-metil-carbonimidoil]amino]-2-(ciclopropanocarbonilamino)- N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0367] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(tetrazol-1-il)-4,5,6,7- tetra-hidrobenzo-tiofeno-3-carboxamida
[0368] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5- (metanossulfinamido)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0369] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-1,2,4- triazol-4-il]-N-(2-fluoro-2-metil-propil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0370] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-morfolino-4,5,6,7- tetra-hidrobenzo-tiofeno-3-carboxamida
[0371] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-(etilamino)-5- (trifluorometil)-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0372] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(4-oxo-1H-pirimidin- 2-il)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0373] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5- (isopropilsulfamoilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0374] 5-[[N’-Ciano-N-morfolino-carbamimidoil]amino]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[0375] 5-Acetamido-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7- tetra-hidrobenzo-tiofeno-3-carboxamida
[0376] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5- (metanossulfonamido)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0377] 5-[[N’-Ciano-N-metóxi-carbamimidoil]amino]-2-
(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[0378] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-isobutil-5-[(4- metoxifenil)carbamoilamino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0379] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[4-oxo-6- (trifluorometil)-1H-pirimidin-2-il]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0380] N-[5-(Metanossulfonamido)-3-(3-metilpirrolidina-1-carbonil)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida
[0381] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-propil-5-[[4- (trifluorometóxi)fenil]carbamoilamino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0382] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-(2- metilpropanoilamino)-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0383] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2,5- dimetilpirazol-3-il)-metil-amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[0384] N-[(5S)-3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-5-[3-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-1,2,4-
triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida
[0385] (5S)-5-[5-amino-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)imidazol-1-il]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[0386] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(3-metil-1H- pirazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0387] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(1,3- dimetilpirazol-4-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[0388] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(5-ciclopropil- 2-metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[0389] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(5-isopropil- 2-metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[0390] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[2-metil-5- (trifluorometil)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[0391] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2-isopropil- 5-metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[0392] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(5-metil-2- tetra-hidrofuran-3-il-pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0393] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2-
metilpirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[0394] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2-etil-5- metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[0395] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2-ciclopropil- 5-metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[0396] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(3-metóxi-1- metil-pirazol-4-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[0397] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(5-etil-2- metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[0398] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5- (difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0399] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(1,4- dimetilpirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[0400] 5-[[4-[(5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)- 4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiofen-5-il]-1,2,4-triazol-3-il]amino]-1-metil-pirazol-3- carboxilato de metila
[0401] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[2-[[2-metil-5- (trifluorometil)pirazol-3-il]amino]imidazol-1-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[0402] Ácido 5-[[4-[(5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-3- (ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-5-il]-1,2,4-triazol-3-il]amino]- 1-metil-pirazol-3-carboxílico;
[0403] seus enantiômeros e sais dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis.
[0404] De acordo com uma modalidade, os compostos da invenção são selecionados de:
[0405] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[(3S*)-1,1- dioxotiolan-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida [*ou R];
[0406] (5S)‐2‐ciclopropanoamido‐N‐(ciclopropilmetil)‐5‐[3‐({3‐[imino(metil)oxo‐ lambda6‐sulfanil]‐2‐metilfenil}amino)‐4H‐1,2,4‐triazol‐4‐il]‐4,5,6,7‐tetra-hidro‐1‐ benzotiofeno‐3‐carboxamida;
[0407] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[2-metil-3- [(S)-metilsulfonimidoil]anilino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[0408] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[2-metil-3- [(R)-metilsulfonimidoil]anilino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida;
[0409] (5S)‐5‐{3‐[(1‐acetil‐3‐metilpirrolidin‐3‐il)amino]‐4H‐1,2,4‐triazol‐4‐il}‐2‐ ciclopropanoamido‐N‐(ciclopropilmetil)‐4,5,6,7‐tetra-hidro‐1‐benzotiofeno‐3‐ carboxamida;
[0410] (5S)-5-[3-[[(3S*)-1-acetil-3-metil-pirrolidin-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida [* ou R];
[0411] (5S)‐2‐ciclopropanoamido‐N‐(ciclopropilmetil)‐5‐(3‐{[(3S)‐1‐(6‐ metilpiridazin‐3‐il)pirrolidin‐3‐il]amino}‐4H‐1,2,4‐triazol‐4‐il)‐4,5,6,7‐tetra-hidro‐1‐ benzotiofeno‐3‐carboxamida;
[0412] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[(3S)-1- pirazin-2-ilpirrolidin-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida;
[0413] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(4-metil-1- metilsulfonil-pirrolidin-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida;
[0414] (5S)‐2‐ciclopropanoamido‐N‐(ciclopropilmetil)‐5‐{3‐[(1‐oxo‐2,3‐dihidro‐1H‐ isoindol‐4‐il)amino]‐4H‐1,2,4‐triazol‐4‐il}‐4,5,6,7‐tetra-hidro‐1‐benzotiofeno‐3‐ carboxamida;
[0415] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[(3S)-1-(6- fluoropiridazin-3-il)pirrolidin-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; [Ex 246]
[0416] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[(3S)-1- pirimidin-2-ilpirrolidin-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno- 3-carboxamida;
[0417] 5-amino-1-[(5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-3- (ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-5-il]imidazol-4- carboxilato de 2-metoxietila;
[0418] 5-amino-1-[(5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-3- (ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-5-il]imidazol-4- carboxilato de 2-morfolin-4-iletila;
[0419] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-(3- metilsulfanilanilino)-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida;
[0420] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-(3- metilsulfonilanilino)-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida;
[0421] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-(3- metilsulfinilanilino)-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida;
[0422] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[3- (metilsulfonimidoil)anilino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida;
[0423] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[3-[(S)- metilsulfonimidoil]anilino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[0424] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[3-[(R)- metilsulfonimidoil]-anilino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[0425] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(6-metilsulfinil-2-piridil)amino]-1,2,4-triazol-4- il]-2-(espiro[2,2]pentano-2-carbonilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida;
[0426] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(6-metilsulfonil-2-piridil)amino]-1,2,4-triazol- 4-il]-2-[[(2S*)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida;
[0427] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(8-metóxi-4-oxo- 5,10-dihidroimidazo[4,5-c][1,5]benzodiazepin-1-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida;
[0428] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(8-metóxi-5- metil-4-oxo-10H-imidazo[4,5-c][1,5]benzodiazepin-1-il)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida;
[0429] (5S)-5-[5-amino-4-[(2S)-2-metilpirrolidina-1-carbonil]imidazol-1-il]-N- (ciclopropilmetil)-2-[[(1R*,2R*)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida [* ou 1S,2S];
[0430] (5S)-5-[5-amino-4-[(3R)-3-hidroxipirrolidina-1-carbonil]imidazol-1-il]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida;
[0431] (5S)-5-[5-amino-4-[(2S)-2-metilpirrolidina-1-carbonil]imidazol-1-il]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida;
[0432] 1-[(5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzo-tiofen-5-il]-5-[(2,5-dimetil-4-nitro-pirazol-3-il)amino]imidazol- 4-carboxilato de etila;
[0433] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-(2-metil-3- metilsulfinil-anilino)-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida;
[0434] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-(2-metil-3- metilsulfonil-anilino)-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida;
[0435] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2-metil-5- oxazol-2-il-pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida;
[0436] (5S)-5-[3-[[(3S)-1-acetilpirrolidin-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida;
[0437] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[(3S)-1- metilsulfonilpirrolidin-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-
carboxamida;
[0438] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[(3R)-1- metilsulfonilpirrolidin-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida;
[0439] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2- metilciclohexil)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida;
[0440] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(5- oxopirrolidin-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida;
[0441] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[(3R*)-5- oxopirrolidin-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida (*ou S);
[0442] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2-oxo-4- piperidil)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida;
[0443] (5S)-5-[3-[(1-acetil-2-metil-pirrolidin-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- (ciclopropanocarbonil-amino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida;
[0444] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2-metil-1- metilsulfonil-pirrolidin-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida;
[0445] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[3-(6-metil-3- piridil)ciclobutil]-amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida;
[0446] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[3-(6-metil-3- piridil)ciclobutil]-amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida;
[0447] (5S)-2-[[(1R*)-2,2-difluorociclopropanocarbonil]amino]-5-[3-[[5- (difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[trans-(3- fluorociclobutil)metil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida [*ou S];
[0448] (5S)-2-[[(1R*)-2,2-difluorociclopropanocarbonil]amino]-5-[3-[[5- (difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-(trans-3- fluorociclobutil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo-tiofeno-3-carboxamida (* ou S);
[0449] (5S)-2-[[(1R*)-2,2-difluorociclopropanocarbonil]amino]-5-[3-[[5- (difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[trans-(3- fluorociclobutil)metil]-4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiofeno-3-carboxamida [* ou S];
[0450] (5S)-2-[[(1S*)-2,2-difluorociclopropanocarbonil]amino]-5-[3-[[5- (difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[[(1S,2S)-2- fluorociclopropil]metil]-4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiofeno-3-carboxamida [* ou R];
[0451] (5S)-2-[(2,2-difluorociclopropanocarbonil)amino]-N-[(2,2- difluorociclopropil)metil]-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol- 4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida;
[0452] (5S)-2-[[(1S*)-2,2-difluorociclopropanocarbonil]amino]-5-[3-[[5- (difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[[(1S,2S)-2- fluorociclopropil]metil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo-tiofeno-3-carboxamida [* ou R];
[0453] (5S)-5-[3-[[(3S*)-1-benzoil-4,4-difluoro-pirrolidin-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4- il]-2-(ciclopropano-carbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno- 3-carboxamida [* ou R];
[0454] (5S)-5-[3-[(1-acetil-4-piperidil)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida;
[0455] (3S)-3-[[4-[(5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-3- (ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-5-il]-1,2,4-triazol-3- il]amino]pirrolidina-1-carboxilato de metila;
[0456] (3S)-3-[[4-[(5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-3- (ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-5-il]-1,2,4-triazol-3-il]amino]- N-etil-pirrolidina-1-carboxamida;
[0457] (5S)‐2‐ciclopropanoamido‐N‐(ciclopropilmetil)‐5‐(3‐{[2‐(pirimidin‐2‐il)‐2‐ azaespiro[4,4]nonan‐7‐il]amino}‐4H‐1,2,4‐triazol‐4‐il)‐4,5,6,7‐tetra-hidro‐1‐ benzotiofeno‐3‐carboxamida;
[0458] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-2-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]- 5-[3-[[2-metil-5-(trifluorometóxi)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida;
[0459] (5S)-5-[3-[[5-[chloro(difluoro)metoxi]-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4- triazol-4-il]-N-(ciclo-propilmetil)-2-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida;
[0460] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[2-metil-5- (trifluorometóxi)-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno- 3-carboxamida;
[0461] (5S)-5-[3-[[5-[chloro(difluoro)metoxi]-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4- triazol-4-il]-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida;
[0462] (5S)‐2‐ciclopropanoamido‐N‐(ciclopropilmetil)‐5‐(3‐{[1‐metil‐3‐(5‐metil‐ 1,3,4‐oxadiazol‐2‐il)‐1H‐pirazol‐5‐il]amino}‐4H‐1,2,4‐triazol‐4‐il)‐4,5,6,7‐tetra-hidro‐1‐ benzotiofeno‐3‐carboxamida;
[0463] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(5-metóxi-3- metil-pirazin-2-il)-amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[0464] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(5- metiltiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida;
[0465] (5S)-5-[3-[(5-ciano-2-metil-3-piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida;
[0466] (5S)-5-[3-[(6-ciano-2-metil-3-piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida;
[0467] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(1-metil-2- oxo-4-piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida;
[0468] (5S)-5-[3-[(6-cloro-2-metil-3-piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-
carboxamida;
[0469] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[2-metil-6- (trifluorometil)-3-piridil]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida;
[0470] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(3- metilpiridazin-4-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida;
[0471] (5S)-5-[3-[(5-cloro-2-metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida;
[0472] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3- il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1S,2R)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7- tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida;
[0473] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(3- metilisotiazol-4-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida;
[0474] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(3- metilisoxazol-4-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida;
[0475] (5S)-5-[3-[[5-(ciclopropilmetóxi)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4- il]-N-(ciclopropil-metil)-2-[[(1R,2S)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida;
[0476] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(5-etóxi-2-metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4- triazol-4-il]-2-[[(1R,2S)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida;
[0477] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(2R*)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida [* ou S];
[0478] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-2-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]- 5-[3-[[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-
hidrobenzotiofeno-3-carboxamida;
[0479] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3- il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1R,2S)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7- tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida;
[0480] N-[(5S)-3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-5-[3-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida;
[0481] 5-amino-1-[(5S*)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-3- (ciclopropilmetilsulfamoil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-5-il]imidazol-4-carboxilato de etila (* ou R);
[0482] N-[(5S*)-3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metil- pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2- il]ciclopropanocarboxamida (* ou R);
[0483] N-[(5S*)-3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-5-[3-[(2-metilpirazol-3-il)amino]-1,2,4- triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida (* ou R);
[0484] (1R,2S)-N-[(5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4- triazol-4-il]-3-[cis-(3-fluorociclobutil)sulfamoil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2-il]-2- fluoro-ciclopropano-carboxamida;
[0485] (1R,2S)-N-[(5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4- triazol-4-il]-3-[cis-(3-fluorociclobutil)sulfamoil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2-il]-2- fluoro-ciclopropano-carboxamida;
[0486] (1S*)-N-[(5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4- triazol-4-il]-3-[cis-(3-fluorociclobutil)sulfamoil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2-il]-2,2- difluoro-ciclopropano-carboxamida [* ou R];
[0487] (1S*)-N-[(5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4- triazol-4-il]-3-[cis-(3-fluorociclobutil)sulfamoil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2-il]-2,2- difluoro-ciclopropano-carboxamida [* ou R];
[0488] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [[(1R,2S)-2-fluoro-ciclopropanocarbonil]amino]-N-[[(1S,2S)-2-fluorociclopropil]metil]- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzo-tiofeno-3-carboxamida;
[0489] N-[(5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-
3-[cis-(3-fluorociclobutil)sulfamoil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2- il]ciclopropanocarboxamida;
[0490] N-[(5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]- 3-[trans-(3-fluorociclobutil)sulfamoil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2- il]ciclopropanocarboxamida;
[0491] (1R,2S)-N-[(5S)-3-[(3,3-difluorociclobutil)sulfamoil]-5-[3-[[5- (difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofen-2-il]-2-fluorociclopropano-1-carboxamida;
[0492] (1R,2S)-N-[(5S)-3-[(3,3-difluorociclobutil)sulfamoil]-5-[3-[[5-(difluorometil)- 2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2-il]-2- fluorociclopropano-1-carboxamida;
[0493] (1R*)-N-[(5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4- triazol-4-il]-3-[trans-(3-fluorociclobutil)sulfamoil]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2-il]- 2,2-difluorociclopropano-1-carboxamida (* ou S);
[0494] (1R*)-N-[(5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol- 4-il]-3-[trans-(3-fluorociclobutil)sulfamoil]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2-il]-2,2- difluorociclopropano-1-carboxamida (* ou S);
[0495] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(3-metil-1,2-tiazol-4-il)amino]-1,2,4-triazol-4- il]-2-(espiro[2,2]pentano-2-carbonilamino)-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3- carboxamida;
[0496] N-[(5S)-3-[(3,3-difluorociclobutil)sulfamoil]-5-[3-[(2,5-dimetilpirazol-3- il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2- il]ciclopropanocarboxamida;
[0497] N-[(5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]- 3-[cis-(3-fluorociclobutil)sulfamoil]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2- il]ciclopropanocarboxamida;
[0498] N-[(5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]- 3-[trans-(3-fluorociclobutil)sulfamoil]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2- il]ciclopropanocarboxamida
[0499] N-[(5S)-3-[(3,3-difluorociclobutil)sulfamoil]-5-[3-[(5-metóxi-2-metilpirazol-3-
il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2- il]ciclopropanocarboxamida;
[0500] (1R,2S)-N-[(5S)-3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2- metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2-il]-2- fluorociclopropano-1-carboxamida;
[0501] (1R,2S)-N-[(5S)-3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2- metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2-il]-2- fluorociclopropano-1-carboxamida;
[0502] (1R,2S)-N-[(5S)-3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-5-[3-[(5-metóxi-2-metilpirazol- 3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2-il]-2- fluorociclopropano-1-carboxamida;
[0503] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(5-metóxi-2- metilpirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3- carboxamida;
[0504] N-[(5S)-3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3- il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2- il]ciclopropanocarboxamida;
[0505] (1R,2S)-N-[(5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4- triazol-4-il]-3-[trans-(3-fluorociclobutil)sulfamoil]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2-il]- 2-fluorociclopropano-1-carboxamida;
[0506] (1R,2S)-N-[(5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4- triazol-4-il]-3-[trans-(3-fluorociclobutil)sulfamoil]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2-il]- 2-fluorociclopropano-1-carboxamida;
[0507] (1R*)-N-[(5S)-3-[(3,3-difluorociclobutil)sulfamoil]-5-[3-[(5-metóxi-2- metilpirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2-il]-2,2- difluorociclopropano-1-carboxamida (* ou S)
[0508] N-[(5S)-3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-5-[3-[[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3- il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2- il]ciclopropanocarboxamida;
[0509] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-
1,2,4-triazol-4-il]-2-[trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida;
[0510] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-2-[(2,2-difluorociclopropanocarbonil)amino]-5-[3- [[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida;
[0511] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-2-[[(1R*)-2,2-difluorociclopropanocarbonil]amino]- 5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro- 1-benzotiofeno-3-carboxamida (* ou S);
[0512] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-2-[(3,3-difluorociclobutanocarbonil)amino]-5-[3-[[5- (difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida;
[0513] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-[cis-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida;
[0514] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1RS,2RS)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0515] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3- il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7- tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida;
[0516] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3- il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1S,2S)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7- tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida;
[0517] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5- (difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida;
[0518] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1S,2S)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida;
[0519] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-
1,2,4-triazol-4-il]-2-[(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida;
[0520] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-[trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida;
[0521] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-2-[[(1RS,2RS)-2- fluorociclopropanocarbonil]amino]-5-[3-[[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0522] N-[(5S)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2-il]oxetano-3- carboxamida;
[0523] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-2-[(3,3-difluorociclobutanocarbonil)amino]-5-[3-[[5- (difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida;
[0524] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-(3,3-difluoropropanoilamino)-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3- carboxamida;
[0525] (5S)-2-(ciclobutanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5- (difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida;
[0526] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-(2-metilpropanoilamino)-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3- carboxamida;
[0527] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1RS,2RS)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0528] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1S,2S)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida;
[0529] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-
1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida;
[0530] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-2-[(2,2-difluorociclopropanocarbonil)amino]-5-[3- [[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida
[0531] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-2-[[(1R*)-2,2-difluorociclopropanocarbonil]amino]- 5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida (* ou S);
[0532] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1RS,2SR)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0533] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1S,2R)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidro- 1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0534] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1R,2S)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida;
[0535] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-[(2-metilciclopropanocarbonil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida;
[0536] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1R*,2R*)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidro- 1-benzotiofeno-3-carboxamida (* ou S);
[0537] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1R*,2S*)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidro- 1-benzotiofeno-3-carboxamida (*1R,2S ou 1S,2R);
[0538] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3- il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[[(1R*)-2,2-dimetilciclopropil]metil]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida (* ou S);
[0539] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-
il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-(trans-3-fluorociclobutil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida;
[0540] (5S)-N-[[(1R)-2,2-difluorociclopropil]metil]-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2- metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1R,2S)-2- fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[0541] (5S)-N-[[(1S)-2,2-difluorociclopropil]metil]-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2- metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1R,2S)-2- fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0542] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [[(1R,2S)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-N-[(2R*)-espiro[2,2]pentan-2-il]- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida (* ou S);
[0543] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N- [cis-(3-fluorociclobutil)metil]-2-[[(1R,2S)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0544] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N- [trans-(3-fluorociclobutil)metil]-2-[[(1R,2S)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0545] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N- (trans-3-fluorociclobutil)-2-[[(1R,2S)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0546] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [[(1R,2S)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-N-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropil]metil]- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0547] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-[(2,2-difluorociclopropil)metil]-5-[3- [[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida;
[0548] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-[[(1R)-2,2-difluorociclopropil]metil]- 5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida;
[0549] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-[[(1S)-2,2-difluorociclopropil]metil]-
5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida;
[0550] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3- il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-(espiro[2,2]pentan-2-ilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida;
[0551] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3- il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[[(2R)-espiro[2,2]pentan-2-il]metil]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida;
[0552] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3- il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[[(2S)-espiro[2,2]pentan-2-il]metil]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida;
[0553] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(3,3-difluorociclobutil)-5-[3-[[5- (difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida;
[0554] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3- il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-(cis-3-fluorociclobutil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno- 3-carboxamida;
[0555] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-[(3,3-difluorociclobutil)metil]-5-[3-[[5- (difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida;
[0556] (5S)-2-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-N-[[(1RS,2RS)-2- metilciclopropil]metil]-5-[3-[[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4- il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida (cis);
[0557] (5S)-2-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-N-[[(1RS,2SR)-2- metilciclopropil]metil]-5-[3-[[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4- il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida (trans);
[0558] 5S)-2-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-N-[[(1S,2S)-2- fluorociclopropil]metil]-5-[3-[[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4- il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0559] (5S)-2-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-5-[3-[[2-metil-5-
(trifluorometil)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[(2R)-espiro[2,2]pentan-2-il]- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0560] 5S)-2-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-N-[[(1R,2S)-2- fluorociclopropil]metil]-5-[3-[[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4- il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0561] (5S)-N-[(2,2-difluorociclopropil)metil]-2-[[(1R,2R)-2- fluorociclopropanocarbonil]amino]-5-[3-[[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0562] (5S)-N-[[(1R)-2,2-difluorociclopropil]metil]-2-[[(1R,2R)-2- fluorociclopropanocarbonil]amino]-5-[3-[[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0563] (5S)-N-[[(1S)-2,2-difluorociclopropil]metil]-2-[[(1R,2R)-2- fluorociclopropanocarbonil]amino]-5-[3-[[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0564] (5S)-2-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-N-[[(1R,2R)-2- fluorociclopropil]metil]-5-[3-[[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4- il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0565] (5S)-N-[trans-(3-fluorociclobutil)metil]-2-[[(1R,2R)-2- fluorociclopropanocarbonil]amino]-5-[3-[[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0566] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-2-[[(1S,2S)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-5- [3-[[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida;
[0567] (5S)-N-(trans-3-fluorociclobutil)-2-[[(1R,2R)-2- fluorociclopropanocarbonil]amino]-5-[3-[[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0568] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5- (difluorometil)-2-(trideuteriometil)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida;
[0569] (5S)-5-[3-[[5-(Difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-
[trans-(3-fluorociclobutil)metil]-2-[[(2S)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0570] (5S)-5-[3-[[5-(Difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N- (trans-3-fluorociclobutil)-2-[[(2S)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0571] (5S)-N-(3,3-Difluorociclobutil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3- il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(2S)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0572] (5S)-N-[(3,3-Difluorociclobutil)metil]-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3- il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(2S)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0573] (5S)-N-[(2,2-Difluorociclopropil)metil]-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(2S)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0574] (5S)-N-[[(1S)-2,2-Difluorociclopropil]metil]-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil- pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(2S)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida;
[0575] (5S)-N-[[(1R)-2,2-difluorociclopropil]metil]-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil- pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(2S)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida;
[0576] (5S)-5-[3-[[5-(Difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [[(2S)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]-N-espiro[2,2]pentan-2-il-4,5,6,7-tetra- hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0577] (5S)-5-[3-[[5-(Difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N- [[(1R,2R)-2-fluorociclopropil]metil]-2-[[(2S)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0578] (5S)-5-[3-[[5-(Difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N- [[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]metil]-2-[[(2S)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0579] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-
[[(2S)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]-N-[(2S)-espiro[2,2]pentan-2-il]-4,5,6,7- tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida;
[0580] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [[(2S)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]-N-[(2R)-espiro[2,2]pentan-2-il]-4,5,6,7- tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida;
[0581] (5S)-N-(Ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(2S)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida;
[0582] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- (espiro[2,2]-pentano-2-carbonilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxilato etila;
[0583] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [[(2S)-espiro[2,2]-pentano-2-carbonil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxilato de etila;
[0584] (5S)-5-[3-[(5-Ciano-2-metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida;
[0585] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2,2-difluoro- 1,3-benzodioxol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida;
[0586] (5S)-5-[3-[[5-(Difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N- [[(1S,2S)-2-fluorociclopropil]metil]-2-[[(2S)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida;
[0587] (4RS,5RS)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4-metil-5-[3- [[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida;
[0588] (4R*,5R*)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4-metil-5-[3- [[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida;
[0589] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[6-
(difluorometil)-3-piridil]-amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida;
[0590] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(6-fluoro-2- metil-3-piridil)-amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida;
[0591] (5S)-5-[3-[[5-(ciclopropóxi)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N- (ciclopropilmetil)-2-[[(1R,2S)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida;
[0592] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-2-[[(1R,2S)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]- 5-[3-[[2-metil-5-(2,2,2-trifluoroetóxi)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida;
[0593] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[6- (trifluorometil)-3-piridil]-amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida;
[0594] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(6-metóxi-3- piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida;
[0595] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2-metóxi-4- piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida;
[0596] (5S)-5-[3-[(6-cloro-3-piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida;
[0597] (5S)-5-[3-[(2-cloro-4-piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida;
[0598] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(6-metóxi-2- metil-3-piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida;
[0599] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2-fluoro-3- piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida;
[0600] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(3- metiltriazol-4-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-
carboxamida;
[0601] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N- [[(1S,2S)-2-fluorociclopropil]metil]-2-[[(1S,2S)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0602] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N- [[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]metil]-2-[[(1S,2S)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0603] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N- [trans-(3-fluorociclobutil)metil]-2-[[(1S,2S)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0604] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N- (trans-3-fluorociclobutil)-2-[[(1S,2S)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0605] (5S)-N-(3,3-difluorociclobutil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3- il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1S,2S)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0606] (5S)-N-[(3,3-difluorociclobutil)metil]-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3- il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1S,2S)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0607] (5S)-N-[(2,2-difluorociclopropil)metil]-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1S,2S)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0608] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N- [cis-(3-fluorociclobutil)metil]-2-[[(1S,2S)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0609] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N- [[(1R,2R)-2-fluorociclopropil]metil]-2-[[(1S,2S)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0610] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-(espiro[2,2]pentan-2-ilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1-
benzotiofeno-3-carboxamida;
[0611] (5S)-N-(ciclobutilmetil)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5- (difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida;
[0612] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-[(3,3-difluorociclobutil)metil]-5-[3-[[5- (difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida;
[0613] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-(cis-3-fluorociclobutil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida;
[0614] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-(3-metilciclobutil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3- carboxamida;
[0615] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-(trans-3-fluorociclobutil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida;
[0616] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(3,3-difluorociclobutil)-5-[3-[[5- (difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida;
[0617] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-[(2,2-difluorociclobutil)metil]-5-[3-[[5- (difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida;
[0618] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-espiro[2,2]pentan-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida;
[0619] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[(2-metilciclopropil)metil]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida;
[0620] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[[(1RS,2RS)-2-fluorociclopropil]metil]-4,5,6,7-tetra-
hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0621] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(5-metóxi-2-metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4- triazol-4-il]-2-[[(2R*)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida (* ou S);
[0622] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[trans-(3-fluorociclobutil)metil]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida;
[0623] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[(2-fluorociclobutil)metil]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida;
[0624] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-[(2,2-difluorociclopropil)metil]-5-[3- [[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida;
[0625] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-[[(1R)-2,2-difluorociclopropil]metil]- 5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro- 1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0626] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-[[(1S)-2,2-difluorociclopropil]metil]- 5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro- 1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0627] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropil]metil]-4,5,6,7-tetra-hidro- 1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0628] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]metil]-4,5,6,7-tetra-hidro- 1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0629] (5S)-N-[[(1R)-2,2-difluorociclopropil]metil]-5-[3-[(5-metóxi-2-metil-pirazol-3- il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1S,2S)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7- tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[0630] (5S)-N-[[(1S)-2,2-difluorociclopropil]metil]-5-[3-[(5-metóxi-2-metil-pirazol-3- il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1S,2S)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-
tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida;
[0631] (5S)-5-[3-[(5-metóxi-2-metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [[(1S,2S)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]-N-[(2R*)-espiro[2,2]pentan-2-il]-4,5,6,7- tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida [* ou S];
[0632] (5S)-N-[[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]metil]-5-[3-[(5-metóxi-2-metilpirazol-3- il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1S,2S)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0633] (5S)-N-[trans-(3-fluorociclobutil)metil]-5-[3-[(5-metóxi-2-metilpirazol-3- il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1S,2S)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0634] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(5-metóxi-2-metilpirazol-3-il)amino]-1,2,4- triazol-4-il]-2-[[(1S,2S)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida;
[0635] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-N-[(2R)-espiro[2,2]pentan-2-il]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[0636] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-N-[(2S)-espiro[2,2]pentan-2-il]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0637] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-N-[[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]metil]- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0638] (5S)-N-[[(1R*)-2,2-difluorociclopropil]metil]-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil- pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida [* ou S];
[0639] (5S)-N-(ciclobutilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-[trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida;
[0640] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-N-[trans-(3-fluorociclobutil)metil]-4,5,6,7-
tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0641] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [cis-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-N-[trans-(3-fluorociclobutil)metil]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0642] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-N-(trans-3-fluorociclobutil)-4,5,6,7-tetra- hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0643] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [cis-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-N-(trans-3-fluorociclobutil)-4,5,6,7-tetra- hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0644] (5S)-2-[(3,3-difluorociclobutanocarbonil)amino]-5-[3-[[5-(difluorometil)-2- metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[[(1S,2S)-2-fluorociclopropil]metil]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0645] (5S)-2-[(3,3-difluorociclobutanocarbonil)amino]-5-[3-[[5-(difluorometil)-2- metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropil]metil]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0646] (5S)-2-[(3,3-difluorociclobutanocarbonil)amino]-5-[3-[[5-(difluorometil)-2- metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-(trans-3-fluorociclobutil)-4,5,6,7-tetra- hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0647] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-N-[[(1S,2S)-2-fluorociclopropil]metil]- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0648] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-N-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropil]metil]- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0649] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-N-[[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]metil]- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0650] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-N-[(2R)-espiro[2,2]pentan-2-il]-4,5,6,7-
tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0651] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-N-[(2S)-espiro[2,2]pentan-2-il]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0652] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-N-[trans-(3-fluorociclobutil)metil]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0653] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-N-(trans-3-fluorociclobutil)-4,5,6,7-tetra- hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0654] (5S)-N-[[(1R)-2,2-difluorociclopropil]metil]-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2- metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[0655] (5S)-N-[[(1S)-2,2-difluorociclopropil]metil]-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2- metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0656] (5S)-2-[(3,3-difluorociclobutanocarbonil)amino]-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2- metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[[(1S,2S)-2-fluorociclopropil]metil]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0657] (5S)-2-[(3,3-difluorociclobutanocarbonil)amino]-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2- metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropil]metil]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0658] (5S)-2-[(3,3-difluorociclobutanocarbonil)amino]-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2- metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-(trans-3-fluorociclobutil)-4,5,6,7-tetra- hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida;
[0659] (5S)-2-[(2,2-difluorociclopropanocarbonil)amino]-5-[3-[[5-(difluorometil)-2- metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-(trans-3-fluorociclobutil)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida;
[0660] (5S)‐2‐ciclopropanoamido‐5‐(3‐{[3‐(difluorometil)‐1‐metil‐1H‐pirazol‐5‐ il]amino}‐4H‐1,2,4‐triazol‐4‐il)‐N‐{espiro[2,2]pentan‐1‐il}‐4,5,6,7‐tetra-hidro‐1‐
benzotiofeno‐3‐carboxamida;
[0661] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[(2S)-espiro[2,2]pentan-2-il]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida;
[0662] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[(2R)-espiro[2,2]pentan-2-il]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida;
[0663] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[(3-fluorociclobutil)metil]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida;
[0664] (5S)-2-[[(1R*)-2,2-difluorociclopropanocarbonil]amino]-5-[3-[[5- (difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[[(1R,2R)-2- fluorociclopropil]metil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo-tiofeno-3-carboxamida (* ou S);
[0665] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4- il]-2-(espiro[2,2]pentano-2-carbonilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida;
[0666] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4- il]-2-[[(2S*)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida (* ou R);
[0667] (3R*)-6-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-3-[3-[[2-metil-5- (trifluorometil)-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-3,4-dihidro-2H-tieno[2,3-b]piran-5- carboxamida (* ou S);
[0668] seus enantiômeros e sais dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis.
[0669] De acordo com uma modalidade, os compostos da invenção são selecionados de:
[0670] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2,5- dimetilpirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida;
[0671] 5-amino-1-[(5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-3- (ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-5-il]imidazol-4-carboxilato de etila;
[0672] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(5-ciclopropil- 2-metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida;
[0673] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(5-isopropil- 2-metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida;
[0674] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[2-metil-5- (trifluorometil)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida;
[0675] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(5-etil-2- metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida;
[0676] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5- (difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida;
[0677] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(5-etóxi-2-metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4- triazol-4-il]-2-[[(1R,2S)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida;
[0678] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-2-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]- 5-[3-[[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida;
[0679] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-2-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]- 5-[3-[[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida;
[0680] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(5-metóxi-2-metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4- triazol-4-il]-2-[[(2R*)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida (* ou S)
[0681] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(5-metóxi-2-metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4- triazol-4-il]-2-[[(2R*)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]-4,5,6,7-tetra-
hidrobenzotiofeno-3-carboxamida (* ou S).
[0682] seus enantiômeros e sais dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis.
[0683] Os seguintes parágrafos proveem definições das várias porções químicas que constituem os compostos de acordo com a invenção e são intencionadas a serem aplicadas uniformemente por todo o relatório descritivo e reivindicações a menos que uma definição mais ampla seja explicitamente definida.
[0684] O termo "halógeno" se refere a flúor, cloro, bromo ou iodo e preferivelmente flúor.
[0685] O termo “anel heterocíclico” se refere a um anel saturado, contendo pelo menos um heteroátomo, tal como oxigênio, enxofre e nitrogênio; e inclui um anel heteoaromático ou aromático fundido no heterociclo.
[0686] O termo “alquila” se refere a um grupo hidrocarboneto reto ou ramificado, saturado, alifático.
[0687] O termo “cicloalquila” se refere a grupos monovalentes derivados de um hidrocarboneto cíclico saturado e inclui anel cicloalquila fundido e um anel heteroaromático, heterocíclico ou aromático fundido no carbociclo.
[0688] O termo “anel cicloalquila fundido” se refere a um cicloalquila com dois ou mais anéis em que os anéis têm pelo menos uma ligação e dois átomos em comum. Os exemplos de anel cicloalquila fundido incluem
[0689] O termo “heteroalquila” se refere a um grupo alquila, onde pelo menos um átomo de carbono foi substituído com um heteroátomo, tal como oxigênio, enxofre e nitrogênio.
[0690] O termo “heterociclo” se refere a uma estrutura de anel que tem átomos de pelo menos dois elementos diferentes como membros do seu anel, assim alguns ou todos dos átomos nas moléculas são unidos em anéis contendo pelo menos um átomo de um elemento outro que não carbono, como por exemplo oxigênio, enxofre e nitrogênio; e inclui um anel fundido heteoaromático ou aromático no heterociclo.
[0691] O termo “alquileno” se refere a um radical alifático bivalente alifático saturado derivado de um hidrocarboneto alifático insaturado.
[0692] O termo “haloalquila” se refere a um grupo alquila como definido acima, em que pelo menos um átomo hidrogênio é substituído por um átomo de halógeno.
[0693] O termo “alquenila” se refere a grupo monovalente derivado de uma cadeia carbônica parcialmente insaturada, reta ou ramificada, tal como etenila, propenila, butenila, pentenila etc.
[0694] O termo “cicloalquenila” se refere a grupo monovalente derivado de um hidrocarboneto monocíclico parcialmente insaturado, tal como ciclobutenila.
[0695] O termo “heteroalquenila” se refere a grupo monovalente derivado de uma cadeia carbônica parcialmente insaturada reta ou ramificada contendo pelo menos um heteroátomo tal como oxigênio, enxofre e nitrogênio.
[0696] O termo “heterocicloalquenila” se refere a grupo monovalente derivado de um hidrocarboneto monocíclico parcialmente insaturado contendo pelo menos um heteroátomo tal como oxigênio, enxofre e nitrogênio.
[0697] O termo “alquinila” se refere a uma cadeia carbônica insaturada, reta ou ramificada contendo pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono, tal como etinila, propinila e butinila.
[0698] O termo “heteroalquinila” se refere a uma cadeia carbônica insaturada, reta ou ramificada contendo pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono e contendo pelo menos um heteroátomo tal como oxigênio, enxofre e nitrogênio.
[0699] O termo “arila” se refere a grupos monovalentes carbocíclicos aromáticos derivados de um único anel aromático ou anéis aromáticos condensados múltiplos;
por exemplo fenila, naftila.
[0700] O termo “heteroarila” se refere a grupos monovalentes aromáticos contendo pelo menos 5 átomos derivados de um único anel ou anéis condensados múltiplos contendo pelo menos um heteroátomo tal como oxigênio, enxofre e nitrogênio.
[0701] O termo “alcóxi” se refere a um grupo -O-R’ em que R’ é alquila como definido acima
[0702] O termo “alquilamino” se refere ao grupo -NH-alquila, em que alquila é como definido acima. O termo “cicloalquil-amino” se refere ao grupo -NH- cicloalquila, em que cicloalquila é como definido acima.
[0703] O termo “heterociclo-amino” se refere a um heterociclo como definido acima em que um ou mais átomos de carbono é ligado a -NH-, referindo-se assim ao grupo -NH-heterociclo.
[0704] O termo “aril-amino” se refere a um arila como definido acima no qual um ou mais átomos de carbono são ligados a -NH-, referindo-se assim ao grupo -NH-arila.
[0705] O termo “heteroaril-amino”, se refere a um heteroarila como definido acima em que um ou mais átomos de carbono são ligados a -NH-, referindo-se assim ao grupo -NH-heteroarila.
[0706] O termo “heteroalquil-amino” se refere ao grupo -NH-heteroalquila, em que heteroalquila é como definido acima.
[0707] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” de acordo com a invenção abrange sais dos compostos das fórmulas (I) a (XXXVI) com um ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis, em particular um sal de adição de ácido. A forma de sal de adição de ácido de um composto das fórmulas (I) a (XXXVI) que ocorre na sua forma livre como uma base pode ser obtida tratando-se a base livre com um ácido apropriado tal como um ácido inorgânico, por exemplo, um ácido hidro-hálico tal como ácido clorídrico ou ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e os semelhantes; ou um ácido orgânico, tal como, por exemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido hidroxiacético, ácido propanóico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido succínico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido ciclâmico, ácido salicílico, ácido p-aminossalicílico, ácido pamóico e os semelhantes.
[0708] A invenção também se refere a todas as formas estereoisoméricas tais como as formas enantioméricas e diastereoisoméricas dos compostos das fórmulas (I) a (XXXVI) ou misturas das mesmas (incluindo todas as misturas possíveis de estereoisômeros tais como racematos). Com respeito à presente invenção referência a um composto ou compostos é intencionado a abranger este composto em cada uma das suas formas isoméricas possíveis e misturas das mesmas, a menos que a forma isomérica particular seja especificamente aludida.
[0709] Alguns dos compostos das fórmulas (I) a (XXXVI) também pode existir nas formas tautoméricas. Tais formas embora não explicitamente indicadas na fórmula acima são intencionadas a serem incluídas dentro do escopo da presente invenção.
[0710] Deve ser entendido que cada átomo individual presente na fórmula (I) a (XXXVI) ou nas fórmulas aqui representadas, pode de fato estar presente na forma de qualquer um de seus isótopos de ocorrência natural, com o(s) isótopo(s) mais abundante(s) sendo preferido(s). Assim, por via de exemplo, cada átomo de hidrogênio individual presente nas fórmulas (I) a (XXXVI) ou nas fórmulas aqui representadas, pode estar presente como um átomo 1H, 2H (deutério) ou 3H (trítio), preferivelmente 1H. Similarmente, por via de exemplo, cada átomo de carbono individual presente nas fórmulas (I) a (XXXVI) ou nas fórmulas aqui representadas, podem estar presentes como um átomo de 12C, 13C ou 14C, preferivelmente 12C.
[0711] A presente invenção inclui dentro do seu escopo solvatos dos compostos das fórmulas (I) a (XXXVI) acima. Tais solvatos podem ser formados com solvente orgânico comum ou água.
[0712] A presente invenção também inclui dentro do seu escopo cocristais dos compostos das fórmulas (I) a (XXXVI) acima. O termo técnico “cocristal” é usado para descrever a situação onde componentes moleculares neutros estão presentes dentro de um composto cristalino em uma razão estequiométrica definida. A preparação de cocristais farmacêuticos permite que modificações sejam feitas à forma cristalina de um ingrediente farmacêutico ativo, que por sua vez pode alterar as suas propriedades fisicoquímicas sem comprometer a sua atividade biológica pretendida (ver Pharmaceutical Salts and Co-crystals, ed. J. Wouters & L. Quere, RSC Publishing, 2012).
[0713] Os compostos de acordo com a presente invenção podem existir em formas polimórficas diferentes. Embora não explicitamente indicado na fórmula acima, tais formas são intencionadas estar incluídas dentro do escopo da presente invenção.
[0714] A presente invenção também inclui dentro do seu escopo profármacos dos compostos das fórmulas (I) a (XXXVI) acima. O termo “profármaco” significa um composto metabolizado in vivo para um composto da invenção ou seu sal. Um profármaco pode ser identificado pela administração do profármaco a um mamífero, tal como rato, camundongo, macaco ou ser humano, e identificando o composto ou seu sal, por exemplo no sangue ou urina.
[0715] Uma outra modalidade da presente invenção diz respeito a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade detectável de um composto das fórmulas (I) a (XXXVI) ou um sal, solvato ou cocristal do mesmo farmaceuticamente aceitáveis em combinação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis.
[0716] Já em uma outra modalidade, a presente invenção diz respeito a um composto das fórmulas (I) a (XXXVI) um sal, solvato ou cocristal do mesmo farmaceuticamente aceitáveis para o uso como um medicamento, em particular para o uso em um método para o tratamento ou prevenção de distúrbios causados pela IgE, incluindo alergia, hipersensibilidade tipo 1, inflamação sinusal familiar, urticária ou condições relacionadas, tais como constrição das vias aéreas nas asmas, inflamação local na eczema, secreção de muco aumentada na rinite alérgica, permeabilidade vascular aumentada, granulomatose eosinofílica com poliangiíte (também conhecida como “síndrome de Churg Strauss”), doença respiratória exacerbada pela aspirina ou linfoma de célula T cutânea.
[0717] Em uma modalidade adicional, a presente invenção diz respeito a um método para o tratamento ou prevenção de alergia, hipersensibilidade tipo 1,
inflamação sinusal familiar, urticária ou condições relacionadas, que compreende a administração de um composto das fórmulas (I) a (XXXVI) em uma quantidade terapeuticamente eficaz.
[0718] Os seguintes exemplos ilustram como os compostos abrangidos pelas fórmulas (I) a (XXXVI) podem ser sintetizados. Eles são providos apenas com propósitos ilustrativos e não são intencionados, nem devem ser interpretados, como limitando a invenção de nenhuma maneira. Aqueles versados na técnica avaliarão que variações e modificações de rotina dos seguintes exemplos podem ser feitas sem exceder o espírito ou escopo da invenção. Exemplos
[0719] Os seguintes exemplos ilustram como os compostos abrangidos pela fórmula I podem ser sintetizado. Eles são providos apenas para propósitos ilustrativos e não são intencionados, nem devem ser interpretados, como limitando a invenção de nenhuma maneira. Aqueles versados na técnica avaliarão que variações e modificações de rotina dos seguintes exemplos podem ser feitas sem exceder o espírito ou escopo da invenção.
EXEMPLOS
[0720] Abreviações
[0721] DCM:Diclorometano
[0722] MTBE:Éter terc-butilmetílico
[0723] Et2O:Éter dietílico
[0724] THF:Tetra-hidrofurano
[0725] EtOAc:Acetato de etila
[0726] MeCN:Acetonitrila
[0727] MeOH:Metanol
[0728] h:Hora
[0729] b s.:Singleto amplo
[0730] r.t.:Temperatura ambiente
[0731] M:Massa
[0732] Salmoura:Solução saturada de cloreto de sódio
[0733] HPLC:Cromatografia líquida de alto desempenho
[0734] LCMS:Cromatografia Líquida com Espectroscopia de Massa
[0735] ES+:Ionização positiva de eletropulverização
[0736] DIPEA:N,N-di-iso-propiletilamina
[0737] RT:Tempo de retenção
[0738] DMF:N,N’-dimetilformamida
[0739] NaOH:Hidróxido de sódio
[0740] COMU:Hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etóxi-2- oxoetilidenoaminoóxi)dimetilamino-
[0741] morfolino-carbênio
[0742] mCPBA:Ácido 3-cloroperbenzóico
[0743] DMAP:4-Dimetilaminopiridina
[0744] NMP:N-Metil-2-pirrolidona
[0745] CV:Volume de coluna
[0746] TFA:Ácido trifluoroacético
[0747] DMSO:Sulfóxido de dimetila
[0748] EDCI:Cloridreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida
[0749] TBTU:Tetrafluoroborato de O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N′,N′-tetrametilurônio
[0750] CDI:1,1’-Carbonildiimidazol
[0751] EtOH:Etanol
[0752] Condições Analíticas
[0753] Todas as RMNs foram obtidas a 250 MHz, 300 MHz, 400 MHz ou 500 MHz.
[0754] Todas as reações envolvendo reagentes sensíveis ao ar ou umidade foram realizadas sob uma atmosfera de nitrogênio usando solventes e vidraria secos.
[0755] Todos os dados de LCMS de composto foram determinados usando os métodos abaixo.
[0756] Métodos de LCMS
[0757] Método 1: 6120B pH10 longo (Slough)
[0758] Coluna X-Bridge C18 Waters 2,1 x 20 mm, 2,5 μM
[0759] Fase Móvel A: Formiato de amônio a 10 mM em água + Solução a 0,1% de amônia
[0760] Fase Móvel B:Acetonitrila + 5% de água + Solução a 0,1% de amônia
[0761] Programa de gradiente:Taxa de fluxo 1 mL/min
[0762] Tempo% de A% de B
[0763] 0,0096,004,00
[0764] 4,005,0095,00
[0765] 5,005,0095,00
[0766] 5,1096,004,00
[0767] Método 2: 6140 pH3 Registro (Slough)
[0768] Coluna X-Bridge C18 Waters 2,1 x 20 mm, 2,5 μM
[0769] Fase Móvel A:Formiato de amônio a 10 mM em água + 0,1% de Ácido fórmico
[0770] Fase Móvel B:Acetonitrila + 5% de água + 0,1% de Ácido fórmico
[0771] Programa de gradiente:Taxa de fluxo Bomba 1: 1 mL/min, Taxa de fluxo Bomba 2: 0,5 mL/min
[0772] Bomba 1:Bomba 2:
[0773] Tempo % de A% de BTempo% de A% de B
[0774] 0,0095,005,000,105,0095,00
[0775] 4,005,0095,001,005,0095,00
[0776] 5,005,0095,001,1095,005,00
[0777] 5,1095,005,00
[0778] Método 3: 6140 pH10 Registro (Slough)
[0779] Coluna X-Bridge C18 Waters 2,1 x 20 mm, 2,5 μM
[0780] Fase Móvel A:Formiato de amônio a 10 mM em água + Solução a 0,1% de amônia
[0781] Fase Móvel B:Acetonitrila + 5% de água + Solução a 0,1% de amônia
[0782] Programa de gradiente:Taxa de fluxo Bomba 1: 1 mL/min, Taxa de fluxo Bomba 2: 0,5 mL/min
[0783] Bomba 1:Bomba 2:
[0784] Tempo% de A% de BTempo% de A% de B
[0785] 0,0095,104,900,105,0095,00
[0786] 4,005,0095,001,005,0095,00
[0787] 5,005,0095,001,1095,005,00
[0788] 5,1095,104,90
[0789] Método 4: L102 pH10 curto 3 min (Sistema bruto 1?) (Slough)
[0790] Coluna X-Bridge C18 Waters 2,1 x 20 mm, 2,5 μM
[0791] Fase Móvel A:Formiato de amônio a 10 mM em água + Solução a 0,1% de amônia
[0792] Fase Móvel B:Acetonitrila + 5% de água + Solução a 0,1% de amônia
[0793] Programa de gradiente:Taxa de fluxo 1 mL/min
[0794] Tempo% de A% de B
[0795] 0,0094,006,00
[0796] 1,505,0095,00
[0797] 2,255,0095,00
[0798] 2,5094,006,00
[0799] Método 5: MS17 7 Min HiRes Evotec Shimadzu (Evotec) MET/CR/1416
[0800] Fase Móvel A:0,1% de Ácido fórmico em água
[0801] Fase Móvel B:0,1% de Ácido fórmico em Acetonitrila
[0802] Coluna Waters Atlantis dC18, Peça número 186001295, 2,1 mm x 100 mm, 3 µm
[0803] Taxa de fluxo:0,6 mL/min
[0804] Temperatura de coluna:40 °C
[0805] Volume de injeção:3 µL
[0806] Gradiente:Tempo (minutos):% de A% de B
[0807] 0,00955
[0808] 5,000100
[0809] 5,400100
[0810] 5,42955
[0811] 7,00955
[0812] UV 215 nM, Espectro de PDA 210 a 420 nm, etapa: 1 nm
[0813] Varredura MSD Positiva 100 a 1000
[0814] Método 6: MS17 METCR1673 Genérico 2 min (Evotec)
[0815] Fase Móvel A:0,1% de Ácido fórmico em água
[0816] Fase Móvel B:0,1% de Ácido fórmico em Acetonitrila
[0817] Coluna Supelco Ascentis Express, Peça Número: 53802-U, 2,1 mm x 30 mm, 2,7 µm
[0818] Taxa de fluxo:1 mL/min
[0819] Temperatura da coluna:40 °C
[0820] Volume de injeção:3 µL
[0821] Gradiente:Tempo (minutos):% de A% de B
[0822] 0955
[0823] 1,50100
[0824] 1,60100
[0825] 1,61955
[0826] UV 215 nM, espectro de PDA 210 a 420 nm, etapa: 1 nm
[0827] Varredura de MSD Positiva 100-1000
[0828] Método 7: pH10 6120B Curto (Slough)
[0829] Coluna X-Bridge C18 Waters 2,1 x 20 mm, 2,5 μM
[0830] Fase Móvel A:Formiato de amônio a 10 mM em água + Solução a 0,1% de amônia
[0831] Fase Móvel B:Acetonitrila + 5% de água + Solução a 0,1% de amônia
[0832] Programa de gradiente:Taxa de fluxo 1 mL/min
[0833] Tempo% de A% de B
[0834] 0,0096,004,00
[0835] 1,505,0095,00
[0836] 2,255,0095,00
[0837] 2,5096,004,00
[0838] Método 8: QDA Ácido de Braine (Braine)
[0839] Um espectrômetro de massa quadripolar QDA Waters simples é usado para a análise de LC-MS.
[0840] Este espectrômetro é equipado com uma fonte de ESI e um UPLC Acquity Hclass com sistema de detecção de diodo (210 a 400 nm).
[0841] Os dados são adquiridos em uma varredura MS completa de m/z 50 a 1000 no modo positivo com uma elução ácida.
[0842] A separação de fase reversa é realizada a 45°C em uma coluna Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 µm (2,1 x 50 mm) para a elução ácida.
[0843] A elução de gradiente é realizada com:
[0844] Fase Móvel A: Água
[0845] Fase Móvel B:MeCN
[0846] Fase Móvel C: Água/MeCN/ácido fórmico 0,5%
[0847] Programa de gradiente:
[0848] Taxa de fluxo na HPLC:0,6 mL/minuto a 0,7 mL/minuto
[0849] Volume de injeção:1 µL
[0850] Fluxo completo em MS.
[0851] Tempo (minuto)A (%)B (%)C (%)Fluxo (mL/minuto)
[0852] 0900100,6
[0853] 0,3900100,6
[0854] 3,2090100,6
[0855] 3,25090100,7
[0856] 4090100,7
[0857] 4,1900100,6
[0858] 5,4900100,6
[0859] Método 9: QDA Básico de Braine (Braine)
[0860] Um espectrômero de massa quadripolar simples QDA Waters é usado para a análise de LC-MS.
[0861] Este espectrômetro é equipado com uma fonte de ESI e um UPLC Acquity Classic com sistema de detecção de diodo (210 a 400 nm).
[0862] Os dados são adquiridos em uma varredura MS completa de m/z 50 a 1000 no modo positivo com uma elução básica.
[0863] A separação de fase reversa é realizada a 45°C em uma coluna Waters
Acquity UPLC BEH C18 1,7 µm (2,1 x 50 mm) para elução básica.
[0864] A elução de gradiente é realizada com:
[0865] Fase Móvel A:H2O/acetonitrila/formiato de amônio (95/5/63 mg/L) + 50 µL de NH4OH
[0866] Fase Móvel B:Acetonitrila/H2O/formiato de amônio (95/5/63 mg/L) + 50 µL de NH4OH
[0867] Programa de gradiente:
[0868] taxa de fluxo na HPLC:0,4 mL/minuto a 0,5 mL/minuto
[0869] Volume de injeção:1 µL
[0870] Fluxo completo em MS.
[0871] Tempo (minuto)A (%)B (%)Fluxo (mL/minuto)
[0872] 09910,4
[0873] 0,39910,4
[0874] 3,201000,4
[0875] 3,2501000,5
[0876] 401000,5
[0877] 4,19910,4
[0878] 4,89010,4
[0879] Método 10: MSQ1 MET-uPLC-AB-101 7 min pH baixo (Evotec)
[0880] Fase Móvel A:0,1% de Ácido fórmico em água
[0881] Fase Móvel B:0,1% de Ácido fórmico em Acetonitrila
[0882] Coluna Phenomenex, Kinetex-XB C18, 2,1 mm x 100 mm, 1,7 µm
[0883] Taxa de fluxo:0,6 mL/min
[0884] Temperatura da coluna:40 °C
[0885] Volume de injeção:1 µL
[0886] Gradiente:Tempo (minutos):% de A% de B
[0887] 0,00955
[0888] 5,300100
[0889] 5,800100
[0890] 5,82955
[0891] 7,00955
[0892] UV 215 nM, espectro de PDA 200 a 400 nm, etapa: 1 nm
[0893] Varredura de MSD Positiva 150-850
[0894] Método 11: MS17 METCR1410 Genérico 2 min (Evotec)
[0895] Fase Móvel A:0,1% de Ácido fórmico em água
[0896] Fase Móvel B:0,1% de Ácido fórmico em Acetonitrila
[0897] Coluna Kinetex Core-Shell C18 50 x 2,1 mm, 5 µm protegida pela coluna ‘Security Guard’ da Phenomenex.
[0898] Taxa de fluxo:1,2 mL/min
[0899] Temperatura da coluna:40 °C
[0900] Volume de injeção:3 µL
[0901] Gradiente:Tempo (minutos):% de A% de B
[0902] 0,00955
[0903] 1,200100
[0904] 1,300100
[0905] 1,31955
[0906] UV 215 nM, espectro de PDA 210 – 420 nm, etapa: 1 nm
[0907] Varredura de MSD Positiva 100-1000
[0908] Método 12: Agilent 6120 3 min pH3 (Evotec Máquina de lab-UCB de Internalização)
[0909] Coluna: Waters X-Bridge, C18, 2,1 x 20 mm, partícula de sílica de 2,5 mm
[0910] Taxa de fluxo:1,0 mL/min
[0911] Fase Móvel A:Formiato de amônio a 10 mM + 0,1% de Ácido fórmico
[0912] Fase Móvel B:Acetonitrila + 5% de água + 0,1% de Ácido fórmico
[0913] Temp da Coluna:40°C
[0914] Volume de injeção:1 a 5 µL
[0915] Detecção de UV:230 a 400 nm e 215 nm
[0916] Detecção de Espec de Massa:Espectrômetro de Massa Agilent 6120 (ES) m/z 120 a 800
[0917] Gradiente:5% a 95% de B em 1,5 minutos, contensão 95% de B por 0,5 minuto, reequilibrar a 5% de B
[0918] Método 13: QDA Básico de Braine Longo
[0919] Um espectrômetro de massa quadripolar simples QDA Waters é usado para a análise de LC-MS.
[0920] Este espectrômetro é equipado com uma fonte de ESI e uma UPLC Acquity Classic com sistema de detecção de diodo (210 a 400 nm).
[0921] Os dados são adquiridos em uma varredura MS completa de m/z 70 a 800 no modo positivo/negativo com uma elução ácida.
[0922] A separação de fase reversa é realizada a 45°C em uma coluna Waters Acquity UPLC BEH C18 1,7 µm (2,1 x 100 mm) para elução básica.
[0923] A elução de gradiente é feita com
[0924] H2O/ACN/Formiato de amônio (95/5/63 mg/L) + 100 µl/L de NH4OH (solvente A)
[0925] ACN/H2O/Formiato de amônio (95/5/63 mg/L) + 100 µl/L de NH4OH (solvente B)
[0926] Taxa de fluxo na HPLC: 0,4 ml/min a 0,5 ml/min,
[0927] volume de injeção: 1 µl
[0928] Fluxo completo em MS.
Fluxo Tempo (min) A (%) B (%) (ml/min) 0 99 1 0,4 0,8 99 1 0,4 5,30 0 100 0,4 5,35 0 100 0,5 7,30 0 100 0,5 7,35 99 1 0,4 9 90 1 0,4
[0929] Método 14: METCR 1704 (MSQ2 1 min IPC - Evotec)
[0930] Coluna: Waters UPLC CSH C18, 2,1 x 100 mm, partícula de sílica de 1,7 m
[0931] Taxa de fluxo:0,9 mL/min
[0932] Fase Móvel A: Água + 0,1% de Ácido fórmico
[0933] Fase Móvel B:Acetonitrila + 0,1% de Ácido fórmico
[0934] Temp da Coluna:40°C
[0935] Volume de injeção:2 µL
[0936] Detecção de UV:200 a 400 nm e 215 nm
[0937] Detecção de Espec de Massa:m/z 150 a 850
[0938] Gradiente:5% a 100% de B em 1,1 minutos, contensão 100% de B por 0,25 minuto, reequilibrar a 5% de B Método 15: (Slough sistema bruto pH10 curto) % de % de Gradiente: Tempo A B 0,00 95,00 5,00 1,50 5,00 95,00 2,25 5,00 95,00 2,50 95,00 5,00 Fluxo: 1 mL/min Formiato de amônio a 10 mM em água + Solução a Solvente A: 0,1% de amônia Acetonitrila + 5 % de água + Solução a 0,1% Solvente B: de amônia Coluna: XBridge C18, 2,1 x 20 mm, 2,5 μm
[0939] Método 16: Agilent 6120 6 min pH10 (Evotec Máquina de internalização lab-UCB)
[0940] Coluna: Waters X-Bridge, C18, 2,1 x 20 mm, partícula de sílica de 2,5 mm
[0941] Taxa de fluxo:1,0 mL/min
[0942] Fase Móvel A:Formiato de amônio a 10 mM + Solução a 0,1% de amônia
[0943] Fase Móvel B:Acetonitrila + 5% de água + Solução a 0,1% de amônia
[0944] Temp da Coluna:40°C
[0945] Volume de injeção:1 a 5 µL
[0946] Detecção de UV:230 a 400 nm e 215 nm
[0947] Detecção de Espec de Massa:Espectrômetro de Massa 6120 Agilent (ES) m/z 120 a 800
[0948] Gradiente:5% a 95% de B em 4 minutos, contensão 95% de B por 1 minuto, reequilibrar a 5% de B
[0949] Método 17: Agilent 6120 3 min pH10 (Evotec Máquina de internalização lab-UCB)
[0950] Coluna: Waters X-Bridge, C18, 2,1 x 20 mm, partícula de sílica de 2,5 mm
[0951] Taxa de fluxo:1,0 mL/min
[0952] Fase Móvel A: Formiato de amônio a 10 mM + Solução a 0,1% de amônia
[0953] Fase Móvel B:Acetonitrila + 5% de água + Solução a 0,1% de amônia
[0954] Temp da Coluna:40°C
[0955] Volume de injeção:1 a 5 µL
[0956] Detecção de UV:230 a 400 nm e 215 nm
[0957] Detecção de Espec de Massa:Espectrômetro de Massa 6120 Agilent (ES) m/z 120 a 800
[0958] Gradiente:5% a 95% de B em 1,5 minuto, contensão 95% de B por 0,5 minuto, reequilibrar a 5% de B
[0959] Método 18: MS10 METCR0990 Alto pH 2,5 min (Evotec)
[0960] Fase Móvel A: Bicarbonato de amônio a 2 mM pH10
[0961] Fase Móvel B:Acetonitrila
[0962] Coluna Phenomenex Gemini-NX C18 2,0 mm x 50 mm, 3 µm
[0963] Taxa de fluxo:1,0 mL/min
[0964] Temperatura da coluna:40 °C
[0965] Volume de injeção:3 µL
[0966] Gradiente:Tempo (minutos):% de A% de B
[0967] 0,00991
[0968] 1,800100
[0969] 2,100100
[0970] 2,30991
[0971] 3,50991
[0972] UV 215 nM, espectro de PDA 210 a 420 nm, etapa: 1 nm
[0973] Varredura de MSD Positiva 150-850
[0974] Método 19: SFC1AB (Evotec aquiral SFC_1)
[0975] Coluna: Synergi 4u Polar RP, 4,6 x 250 mm
[0976] Fase Móvel: 15% de Etanol: 85% de CO2
[0977] Taxa de fluxo: 4 ml/min
[0978] Tempo de condução: 15 mins
[0979] Método 20: Braine TOFA
[0980] Coluna: uma coluna Acquity UPLC HSS T3 C18 (1,7µm, 2,1 x 100 mm)
[0981] Taxa de fluxo: 0,4 ml/min a 0,5 ml/min
[0982] Solvente A:Água
[0983] Solvente B:Acetonitrila
[0984] Solvente C:Ácido fórmico 5 ml / L em Acetonitrila/água 50/50 (PH~3)
[0985] Temp da Coluna:45°C
[0986] Volume de injeção: 0,3 µl
[0987] Fluxo completo em MS.
[0988] Tempo (min) % de A % de B %C Fluxo (ml/min) 0 88 2 10 0,4 0,5 88 2 10 0,4 5 2,5 90 7,5 0,4 5,1 2,5 90 7,5 0,5 7,30 2,5 90 7,5 0,5 7,5 88 2 10 0,4
10 88 2 10 0,4
[0989] Detecção de UV:210 a 400 nm
[0990] Detecção de Espec de Massa:Espectrômetro de Massa por tempo de voo LCT Waters m/z 50 a 950 no modo positivo
[0991] Método 21: QDA Ácido de Braine Longo
[0992] Um espectrômetro de massa quadripolar simples QDA Waters é usado para a análise de LC-MS.
[0993] Este espectrômetro é equipado com uma fonte de ESI e uma UPLC Acquity Hclass com sistema de detecção de diodo (210 a 400 nm.)
[0994] Os dados são adquiridos em uma varredura MS completa m/z 50 a 1000 no modo positivo com uma elução ácida
[0995] A separação de fase reversa é realizada a 45°C em uma coluna Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 µm (2,1 x 100 mm) para elução ácida
[0996] A elução de gradiente é feita com
[0997] Água/ Ácido Fórmico (solvente A)
[0998] Acetonitrila/ Ácido Fórmico (solvente B)
[0999] taxa de fluxo da HPLC: 0,4 ml/min a 0,5 ml/min,
[01000] volume de injeção: 1 µl
[01001] Fluxo completo em MS.
Fluxo Tempo (min) A (%) B (%) (ml/min) 0 99 1 0,4 0,8 99 1 0,4 5,3 5 95 0,4 5,35 5 95 0,5 8,30 5 95 0,5 8,35 99 1 0,4
10 99 1 0,4
[01002] Método 22: SFC1AB (Evotec aquiral SFC_2)
[01003] Coluna: KR60-5DIOL, 4,6 x 250 mm
[01004] Fase Móvel: 25% de Metanol: 75% de CO2
[01005] Taxa de fluxo: 4 ml/min
[01006] Tempo de condução: 8 mins
[01007] Método 23: Análise de SFCMS Quiral (Evotec)
[01008] Coluna: Chiralpak AD-H 25 cm
[01009] Fase Móvel: 15% de IPA: 85% de CO2
[01010] Taxa de fluxo: 4 ml/min
[01011] Tempo de condução: 20 min
[01012] Método 24: pH3 UPLC (Slough)
[01013] pH Baixo (aproximadamente pH 3):
[01014] Coluna: Waters Acquity UPLC BEH, C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 μm
[01015] Fase Móvel A: Formiato de amônio a 10 mM em água + 0,1% de Ácido fórmico
[01016] Fase Móvel B: acetonitrila + 5% de solvente A + 0,1% de Ácido fórmico
[01017] Gradiente:Tempo % de A % de B
[01018] 0,00 98,0 2,0
[01019] 4,00 5,0 95,0
[01020] 5,00 5,0 95,0
[01021] 5,10 98,0 2,0
[01022] Sistema: Waters Classic Acquity-SQD, Acquity PDAc
[01023] Temperatura da coluna: 40 °C
[01024] Faixa de comprimento de onda PDA: 210 a 400 nm
[01025] Detecção de Espec de Massa: ESI em um Waters SQD
[01026] Taxa de fluxo:0,7 mL/min
[01027] Método 25: pH10 UPLC (Slough)
[01028] pH alto (aproximadamente pH 9,5)
[01029] Coluna: Waters Acquity UPLC BEH, C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 μm
[01030] Fase Móvel A: Formiato de amônio a 10 mM em água + Solução a 0,1% de amônia
[01031] Fase Móvel B: acetonitrila + 5% solvente A + Solução a 0,1% de amônia
[01032] Gradiente:Tempo % de A % de B
[01033] 0,00 98,0 2,0
[01034] 4,00 5,0 95,0
[01035] 5,00 5,0 95,0
[01036] 5,10 98,0 2,0
[01037] Sistema: Waters Classic Acquity-SQD, Acquity PDAc
[01038] Temperatura da coluna: 40 °C
[01039] Faixa de comprimento de onda PDA: 210 a 400 nm
[01040] Detecção de Espec de Massa: ESI em um Waters SQD
[01041] Taxa de fluxo:0,7 mL/min
[01042] Método 26: (Slough Registro 6140 pH 10, 2018) Gradiente: Tempo % de A % de B 0,00 95,10 5,00 4,00 5,00 95,00 5,00 5,00 95,00 5,10 95,10 5,00 1 Fluxo: mL/min Formiato de amônio a 10 mM em água + Solução a 0,1% de Solvente A: amônia Solvente B: Acetonitrila + 5 % de água + Solução a 0,1% de amônia Coluna: XBridge C18, 2,1 x 20 mm, 2,5 μm
[01043] Método 27: (Slough Registro 6140 pH 3, 2018) Gradiente: Tempo % de A % de B
0,00 95,00 5,00 4,00 5,00 95,00 5,00 5,00 95,00 5,10 95,00 5,00 Fluxo: 1mL/min Solvente Formiato de amônio a 10 mM em água + 0,1% de Ácido fórmico A: Solvente Acetonitrila + 5 % de água + 0,1% de Ácido fórmico B: Coluna: XBridge C18, 2,1 x 20 mm, 2,5 μm
[01044] Método 28: (Slough bruto, longo pH 3, 2018) Gradiente: Tempo % de A % de B 0,00 95,00 5,00 4,00 5,00 95,00 5,00 5,00 95,00 5,10 95,00 5,00 Fluxo: 1mL/min Solvente A: Formiato de amônio a 10 mM em água + 0,1% de Ácido fórmico Solvente B: Acetonitrila + 5 % de água + 0,1% de Ácido fórmico Coluna: XBridge C18, 2,1 x 20 mm, 2,5 μm
[01045] Método 29: Agilent 6120 6 min pH3
[01046] Coluna X-Bridge C18 Waters 2,1 x 20 mm, 2,5 μM
[01047] Fase Móvel A: Formiato de amônio a 10 mM em água + 0,1% de Ácido fórmico
[01048] Fase Móvel B:Acetonitrila + 5% de água + 0,1% de Ácido fórmico
[01049] Programa de gradiente:Taxa de fluxo 1 mL/min
[01050] Tempo% de A% de B
[01051] 0,0095,005,00
[01052] 4,005,0095,00
[01053] 5,005,0095,00
[01054] 5,1095,005,00
[01055] Método 30: MET/uPLC/AB102
[01056] Coluna Waters UPLC® CSH® C18, 2,1 x 100 mm, 1,7 µm
[01057] Temperatura da coluna 40 °C
[01058] Fase Móvel A: bicarbonato de amônia 2 mM, tamponado ao pH 10
[01059] Fase Móvel B: Acetonitrila
[01060] Programa de gradiente Taxa de fluxo 0,6 mL/Min
[01061] Tempo % de A% de B
[01062] 0,0095,005,00
[01063] 5,300100
[01064] 5,800100
[01065] 5,8295,005,00
[01066] Método 31: MET/CR/1600
[01067] Coluna Phenomenex Gemini –NX C18, Peça No. 00D-4453-B0, 2,0 x 100 mm, 3 m
[01068] Temperatura da coluna 40 °C
[01069] Fase Móvel A: bicarbonato de amônia 2 mM, tamponado para pH 10
[01070] Fase Móvel B: Acetonitrila
[01071] Programa de gradiente Taxa de fluxo 0,5 mL/Min
[01072] Tempo % de A% de B
[01073] 0,0095,005,00
[01074] 5,500100
[01075] 5,900100
[01076] 5,9295,005,00
[01077] 7,0095,005,00
[01078] Método 32: MET-uPLC-AB-105
[01079] Waters UPLC® BEH® C18, Peça No. 186002352, 2,1 x 100mm, 1,7µm
[01080] Temperatura da coluna 40 °C
[01081] Fase Móvel A: bicarbonato de amônia 2 mM, tamponado para pH 10
[01082] Fase Móvel B: Acetonitrila
[01083] Programa de gradiente Taxa de fluxo 0,6 mL/Min
[01084] Tempo % de A% de B
[01085] 0,0095,005,00
[01086] 5,300100
[01087] 5,800100
[01088] 5,8295,005,00
[01089] 7,0095,005,00
[01090] Método 33: 6140 pH10 Curto pH 3
[01091] Coluna X-Bridge C18 Waters 2,1 x 20 mm, 2,5 μM
[01092] Fase Móvel A: Formiato de amônio a 10 mM em água + Solução a 0,1% de amônia
[01093] Fase Móvel B:Acetonitrila + 5% de água + Solução a 0,1% de amônia
[01094] Programa de gradiente:Taxa de fluxo 1 mL/min
[01095] Tempo% de A% de B
[01096] 0,0096,004,00
[01097] 1,505,0095,00
[01098] 2,255,0095,00
[01099] 2,5096,004,00
[01100] Método 34: Agilent 1260-6120B
[01101] Coluna X-Bridge C18 Waters 2,1 x 20 mm, 2,5 μM
[01102] Fase Móvel A:Formiato de amônio a 10 mM em água + Solução a 0,1% de amônia
[01103] Fase Móvel B:Acetonitrila + 5% de água + Solução a 0,1% de amônia
[01104] Programa de gradiente:Taxa de fluxo 1 mL/min
[01105] Tempo% de A% de B
[01106] 0,0095,005,00
[01107] 1,505,0095,00
[01108] 2,255,0095,00
[01109] 2,5095,005,00
[01110] Métodos Analíticos de SFC Quiral
[01111] Método 1: usando condições abaixo a menos que de outro modo estabelecido
[01112] Coluna: ChiralPak IC-3, 150 x 4,6 mm, 3 μm
[01113] Fase Móvel A:CO2
[01114] Fase Móvel B: Metanol + hidróxido de amônio a 0,1 %
[01115] Pressão ABPR: 120 bar
[01116] Sinal de Detecção: UV 210-600 nm, DAD
[01117] Programa de gradiente:Taxa de fluxo de 3 mL/min
[01118] Tempo% de A% de B
[01119] 0973
[01120] 56040
[01121] 5,1973
[01122] 6,5973
[01123] Métodos de HPLC
[01124] Método 1: método genérico de pH alto prep (Método Padrão)
[01125] Coluna: Waters Xbridge C18 Peça no. 186003930, 30 x 100 mm, 10 um
[01126] Temp da Coluna: Temperatura ambiente
[01127] Fase Móvel A:Água + Hidróxido de amônio a 0,2%
[01128] Fase Móvel B: Acetonitrila + Hidróxido de amônio a 0,2%
[01129] Taxa de fluxo: 40 ml/min
[01130] Volume de injeção: 1500 µl
[01131] Sinal de Detecção: UV 215, Variável
[01132] Gradiente:Tempo (minutos):% de A% de B
[01133] 0,007030
[01134] 0,557030
[01135] 11,00595
[01136] 13,10595
[01137] 13,317030
[01138] Método 2: método genérico de pH alto prep (Método da elução precoce)
[01139] Coluna: Waters Xbridge C18 Peça no. 186003930, 30 x 100 mm, 10 um
[01140] Temp da Coluna: Temperatura ambiente
[01141] Fase Móvel A:Água + Hidróxido de amônio a 0,2%
[01142] Fase Móvel B: Acetonitrila + Hidróxido de amônio a 0,2%
[01143] Taxa de fluxo: 40 ml/min
[01144] Volume de injeção: 1500 µl
[01145] Sinal de Detecção: UV 215, Variável
[01146] Gradiente:Tempo (minutos):% de A% de B
[01147] 0,009010
[01148] 0,559010
[01149] 14,44595
[01150] 16,55595
[01151] 16,759010
[01152] Método 3: Método genérico de pH baixo prep (Método Padrão)
[01153] Coluna: Waters Sunfire C18, Peça no. 186003971, 30 x 100 mm, 10 um
[01154] Temp da Coluna: Temperatura ambiente
[01155] Fase Móvel A:Água + 0,1% de Ácido fórmico
[01156] Fase Móvel B: Acetonitrila + 0,1% de Ácido fórmico
[01157] Taxa de fluxo: 40ml /min
[01158] Volume de injeção: 1500 µl
[01159] Sinal de Detecção: UV 215, Variável
[01160] Gradiente:Tempo (minutos):% de A% de B
[01161] 0,007030
[01162] 0,557030
[01163] 11,00595
[01164] 13,10595
[01165] 13,317030
[01166] Método 4: Método genérico de pH baixo prep (Método da elução precoce)
[01167] Coluna: Waters Sunfire C18, Peça no. 186003971, 30 x 100 mm, 10 um
[01168] Temp da Coluna: Temperatura ambiente
[01169] Fase Móvel A:Água + 0,1% de Ácido fórmico
[01170] Fase Móvel B: Acetonitrila + 0,1% de Ácido fórmico
[01171] Taxa de fluxo: 40 ml/min
[01172] Volume de injeção: 1500 µl
[01173] Sinal de Detecção: UV 215, Variável
[01174] Gradiente:Tempo (minutos):% de A% de B
[01175] 0,009010
[01176] 0,559010
[01177] 14,44595
[01178] 16,55595
[01179] 16,759010
[01180] Método 5: UCB pH10 Gilson Método Padrão
[01181] Coluna: Waters XBridge C18, Peça no. 186003896, 30 x 150 mm, 10 um
[01182] Temp da Coluna: Temperatura ambiente
[01183] Fase Móvel A:Água + 0,1% de NH4OH
[01184] Fase Móvel B: Acetonitrila + 0,1% de NH4OH
[01185] Taxa de fluxo: 40 ml/min
[01186] Volume de injeção: 500 µl
[01187] Sinal de Detecção: UV 215, Variável
[01188] Gradiente:Tempo (minutos):% de A% de B
[01189] 0,007030
[01190] 1,957030
[01191] 12,95595
[01192] 15,42595
[01193] 15,757030
[01194] 16,757030
[01195] Métodos Experimentais Gerais
[01196] Método geral 1
[01197] Uma mistura do triciclo e amina (1 a 10 equivalentes) com ou sem um excesso de base (trietilamina ou DIPEA) foi dissolvida/colocada em suspensão em DMF anidro ou acetonitrila. A reação foi depois aquecida a ~70°C, 90°C ou 140°C por um período de 15 min a 1 hora em um frasco selado ou sob uma atmosfera de N2. A mistura de reação foi depois resfriada até a temperatura ambiente e (1) filtrada e purificada pela HPLC de fase reversa ou (2) trabalhada e purificada pela HPLC de fase reversa ou cromatografia em coluna de fase normal a menos que de outro modo mencionado.
[01198] Método geral 2
[01199] A uma solução de amina (1 equivalente) em DCM foi adicionado 2,4- dimetoxibenzaldeído (1 equivalente), seguido por STAB (1,5 equivalente). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi depois extinta com bicarbonato de sódio saturado. A camada aquosa foi extraída com DCM e as frações orgânicas combinadas, secadas (Na2SO4) e concentradas sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna.
[01200] Método geral 3
[01201] A uma solução agitada do ácido (1 equivalente) em DMF anidro foram adicionados DIPEA (5 a 7 equivalentes), a amina relevante (2 a 6 equivalentes) e HATU (1 a 3 equivalentes). A mistura de reação foi aquecida a 70°C (a menos que de outro modo estabelecido) por um período de 1 a 7 horas (a menos que de outro modo estabelecido). Nota: em alguns casos, os reagentes foram adicionados em duas ou três porções por toda a axial duração da reação. A mistura de reação foi depois resfriada até a temperatura ambiente e (1) purificada pela HPLC de fase reversa ou (2) trabalhada e purificada pela cromatografia de coluna.
[01202] Método geral 4
[01203] A uma solução agitada da amina protegida por 2,4-dimetoxibenzila (1 equivalente) em dioxano anidro foi adicionado HCl 4 M em dioxano (20 equivalentes). A mistura de reação foi agitada na RT por 16 horas. Depois da remoção do solvente, a mistura de reação bruta foi usada no estágio seguinte como um sal de HCl. Alternativamente, o resíduo foi dissolvido em NaHCO3 saturado aquoso e DCM, a camada orgânica foi separada e extraída com DCM adicional. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas (Na2SO4) e concentradas sob vácuo. Depois purificadas pela cromatografia de coluna ou HPLC de fase reversa.
[01204] Método geral 5
[01205] A uma solução agitada da amina protegida por 2,4-dimetoxibenzila (1 equivalente) em DCM anidro foi adicionado TFA (10 equivalentes). A mistura de reação foi agitada na RT por 16 horas. Depois da remoção do solvente, a mistura de reação bruta foi usada no estágio seguinte como um sal de TFA. Alternativamente, o resíduo foi dissolvido em NaHCO3 saturado aquoso e DCM, a camada orgânica foi separada e extraída com DCM adicional. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas (Na2SO4) e concentradas sob vácuo. Depois purificadas pela cromatografia de coluna ou HPLC de fase reversa.
[01206] Método geral 6
THBT THBT- Amine - Amina
[01207] A uma mistura da THBT-amina (1 equivalente), ácido (1 equivalente) e piridina (5 equivalentes) em DCM (5 mL), T3P (1 a 2 equivalentes) foi lentamente adicionado a 0°C. A mistura de reação foi lentamente deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por um período de várias horas. A mistura de reação foi trabalhada e purificada pela HPLC de fase reversa.
[01208] Método geral 7
THBTTHBT - Amina - Amine
[01209] A uma solução agitada de clorometanotioato de fenila (1,1 equivalente) em DCM, a 0°C foi adicionada THBT-amina (1 equivalente) e trietilamina (2 a 3 equivalentes). A reação foi agitada sob aquecimento até a temperatura ambiente por 1 hora, a amina relevante (1 a 2 equivalentes) foi depois adicionada como uma solução em DCM. A mistura foi agitada na temperatura ambiente até que a LCMS mostrasse a conclusão da reação. A mistura foi depois concentrada a vácuo e o resíduo purificado.
[01210] Método geral 8
[01211] Tioureia (1 equivalente) foi dissolvida em DMF e hidrazida fórmica (2 a 3 equivalentes) foi adicionada, seguida por dicloreto de mercúrio (2 a 3 equivalentes). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 5 minutos, depois trietilamina (3 equivalentes) foi adicionada. A mistura foi agitada a 90°C até que a reação estivesse completa. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com DCM e filtrada através de terra diatomácea (kieselguhr)/Celite, lavando com DCM. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo purificado.
[01212] Método geral 9 Amine THBT - Amine
[01213] Carbonato de sódio (5 equivalentes) foi agitado em mistura de DCM:Água (2:1, respectivamente) a 0°C. Tiofosgênio (1 equivalente) foi adicionado, seguido por amina (1 equivalente). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 5 minutos, depois na temperatura Amina ambiente por 1 hora. THBT A mistura - Amina foi depois extraída usando DCM, secada em sulfato de sódio ou magnésio ou passada através de uma frita hidrofóbica. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo redissolvido em DCM. THBT-amina (1,1 equivalente) foi adicionada e a mistura agitada na temperatura ambiente até que a reação estivesse completa.
[01214] Abreviações sat. Saturado aq. Aquoso BOC terc-Butoxicarbonila tBuXPhos Pd Metanossulfonato de [(2-Di-terc-butilfosfino-2′,4′,6′-triisopropil- G3 1,1′-bifenil)-2-(2′-amino-1,1′-bifenil)] paládio(II) DCE 1,2-Dicloroetano TEA Trietilamina THBT 4,5,6,7-Tetra-hidrobenzotiofeno T3P 2,4,6-Tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido EDC Cloridreto de N-(3-Dimetilaminopropil)-N′-etilcarbodiimida STAB Triacetoxiborohidreto HATU Hexafluorofosfato de 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido DPPA Difenil fosforil azida PTSA Ácido para tolueno sulfônico DEA Dietilamina DMA N,N-Dimetilacetamida TBME Éter terc-butilmetílico (também abreviado para MTBE) hr ou h Horas KP-NH Biotage® SNAP KP-NH, Cartucho de Cromatografia Cintilante mCPBA Ácido 3-Cloroperoxibenzóico o/n Durante a noite
[01215] Estará evidente para a pessoa versada na técnica que tempos de retenção diferentes (RT) podem ser obtidos para LCMS se condições analíticas diferentes são usadas.
[01216] INTERMEDIÁRIO 1
[01217] 6-amino-3,4-dihidro-2H-tieno[2,3-b]piran-5-carboxilato de etila
[01218] Ao enxofre [7704-34-9] (0,36 g, 11,2 mmol) foram adicionados dihidro-2H- piran-3(4H)-ona [23462-75-1] (1,04 g, 10,4 mmol), EtOH (30 mL), cianoacetato de etila [105-56-6] (1,2 mL, 11 mmol) e morfolina [110-91-8] (1,4 mL, 16 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 15 minutos sob nitrogênio antes de aquecer até 50 °C durante a noite. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e filtrada, lavada com EtOAc. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 100% de isohexano/EtOAc a 30% de EtOAc/isohexano) para produzir o composto do título (1,41 g, 60%) como um sólido cristalino marrom claro. δ H (300 MHz, DMSO-d6) 7,00 (s, 2H), 4,13 (q, J 7,1 Hz, 2H), 4,09 – 4,03 (m, 2H), 2,56 (t, J 6,4 Hz, 2H), 1,94 – 1,79 (m, 2H), 1,23 (t, J 7,1 Hz, 3H).
[01219] INTERMEDIÁRIO 2
[01220] 6-(ciclopropanocarbonilamino)-3,4-dihidro-2H-tieno[2,3-b]piran-5- carboxilato de etila
[01221] Ao intermediário 1 (1,41 g, 6,20 mmol) dissolvido em DCM (45 mL) foram adicionados DIPEA (3,2 mL, 18 mmol) e cloreto de ciclopropanocarbonila [4023-34-1] (0,63 mL, 6,8 mmol) e a mistura de reação foi agitada sob nitrogênio na temperatura ambiente por ~2 h antes de extinguir com água (15 mL) e diluir com DCM (25 mL). A mistura de reação foi filtrada através de um cartucho de separação de fase a mistura foi concentrada a vácuo para produzir o composto do título (2,16 g, 118%) que foi carreado bruto para a etapa seguinte. LCMS (ES+) [M + H]+ 296,1, RT 3,280 minutos, 94,2% de pureza (Método 1).
[01222] INTERMEDIÁRIO 3
[01223] Ácido 6-(ciclopropanocarbonilamino)-3,4-dihidro-2H-tieno[2,3-b]piran-5- carboxílico
[01224] Ao intermediário 2 (2,16 g, 7,31 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) e água (4 mL) foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado [1310-66-3] (483 mg, 11,5 mmol) e a mistura de reação foi aquecida até 70 °C sob nitrogênio por 3 h. Hidróxido de lítio mono-hidratado [1310-66-3] adicional (179 mg, 4,25 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida até 70 °C sob nitrogênio por 2 h e esfriada até a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo deixado na temperatura ambiente por 2 noites. O resíduo foi diluído com água (50 mL) e foi lavado com DCM (2 x 50 mL). A fase aquosa foi acidificada até ~pH 4 com a solução 2 M aquosa de ácido clorídrico e o sólido formado foi filtrado e lavado com água para produzir o composto do título (1,28 g, 65%) como um sólido marrom claro/alaranjado. δ H (300 MHz, DMSO-d6) 13,06 (s, 1H), 11,31 (s, 1H), 4,14 (dd, J 5,9, 4,2 Hz, 2H), 2,67 (t, J 6,4 Hz, 2H), 2,03 – 1,78 (m, 3H), 0,98 – 0,77 (m, 4H).
[01225] INTERMEDIÁRIO 4 e INTERMEDIÁRIO 5
[01226] Intermediário 4
[01227] 2-amino-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridino-3,5-dicarboxilato de O5-Terc-
butila O3-etila
[01228] e Intermediário 5
[01229] 2-amino-5,6-dihidro-4H-tieno[2,3-b]piridino-3,7-dicarboxilato do7-Terc- butila O3-etila
[01230] 1-Boc-3-piperidona [98977-36-7] (10,0 g, 48,7 mmol) foi dissolvida em EtOH (30 mL) e cianoacetato de etila [105-56-6] (6,06 g, 53,6 mmol), morfolina [110- 91-8] (6,43 g, 73,0 mmol) e enxofre [7704-34-9] (1,72 g, 53,6 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 h e aquecida a 50 °C por 24 h, antes de filtrar e lavar com EtOH. O filtrado foi particionado entre DCM e água e a fase orgânica foi lavada com a solução saturada de cloreto de sódio e passada através de um cartucho de separação de fase. O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 10 a 50% de EtOAc/hexano) para produzir o composto do título intermediário 4 (2,28 g, 14%) como uma goma amarela e do composto do título intermediário 5 (1,74 g, 11%) como um sólido amarelo claro. O Intermediário 4 LCMS [M-H]- 325,0, RT 2,613 minutos, 83,6% de pureza (Método 1). O Intermediário 5 LCMS [M-H]- 325,0, RT 2,774 minutos, 91,5% de pureza (Método 1).
[01231] INTERMEDIÁRIO 6
[01232] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridino-3,5- dicarboxilato do5-terc-butila O3-etila
[01233] O Intermediário 4 (2,28 g, 6,99 mmol) foi dissolvido em DCM (50 mL) e DIPEA (1,81 g, 14,0 mmol) e cloreto de ciclopropanocarbonila [4023-34-1] (0,820 g, 7,68 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 h. A mistura foi lavada com água, passada através de um cartucho de separação de fase a fase orgânica concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com
5 a 60% de EtOAc/hexano) para produzir o composto do título (2,55 g, 93%) como um sólido branco amarelado. δH (400 MHz, DMSO-d6) 11,20 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,32 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,12 – 2,02 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,01 – 0,83 (m, 4H). LCMS [M-Boc+H]+ 295,8, RT 2,904 minutos (Método 2).
[01234] INTERMEDIÁRIO 7
[01235] Ácido 5-terc-butoxicarbonil-2-(ciclopropanocarbonilamino)-6,7-dihidro-4H- tieno[3,2-c]piridino-3-carboxílico
[01236] O Intermediário 6 (2,55 g, 6,46 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (100 mL) e uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado [1310-66-3] (0,73 g, 17,3 mmol) em água (5 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a 70 °C por 16 h antes de esfriar até a temperatura ambiente e concentrar a vácuo. A reação foi particionada entre água e DCM e a fase orgânica foi separada e a fase aquosa extraída com DCM (2 x). A fase aquosa foi acidificada até o pH< 4,5 pela adição de solução aquosa de ácido cítrico e o precipitado resultante foi separado pela filtração lavando com água (3 x) para produzir o composto do título (1,82 g, 77%) como um sólido branco amarelado. δH (400 MHz, DMSO-d6) 13,31 (s, 1H), 11,54 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,60 (t, J 5,6 Hz, 2H), 2,72 – 2,60 (m, 2H), 2,07 – 1,93 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 0,99 – 0,81 (m, 4H).
[01237] INTERMEDIÁRIO 8
[01238] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-dihidro- 4H-tieno[3,2-c]-piridino-5-carboxilato de terc-butila
[01239] O Intermediário 7 (1,82 g, 4,97 mmol) foi colocado em suspensão em DCM (50 mL) e ciclopropilmetilamina [2516-47-4] (0,53 g, 7,5 mmol) e EDCl (1,18 g, 5,96 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi lavada com água e a solução saturada de cloreto de sódio, passada através de um cartucho de separação de fase e o filtrado concentrado a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 10 a 60% de EtOAc/hexano) para produzir o composto do título (873 mg, 42%) como um sólido branco amarelado. δH (400 MHz, DMSO-d6) 10,75 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,36 (t, J 5,7 Hz, 2H), 2,91 (t, J 6,2 Hz, 2H), 2,52 – 2,31 (m, 2H), 1,81 – 1,60 (m, 1H), 1,17 (s, 9H), 0,87 – 0,69 (m, 1H), 0,68 – 0,48 (m, 4H), 0,26 – 0,11 (m, 2H), 0,07 – -0,10 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 420,8, RT 2,582 minutos (Método 2). LCMS [M-H]- 418,0, RT 2,471 minutos (Método 3).
[01240] INTERMEDIÁRIO 9
[01241] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno[2,3-b]piridino-3,7- dicarboxilato do7-terc-butila O3-etila
[01242] O Intermediário 5 (2,74 g, 8,39 mmol) foi dissolvido em DCM (50 mL) e DIPEA (2,17 g, 16,8 mmol) e cloreto de ciclopropanocarbonila (0,99 g, 9,23 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por ~16 h. A mistura de reação foi lavada com água e passada através de um cartucho de separação de fase. A fase orgânica foi concentrada a vácuo para dar o resíduo bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 5 a 50% de EtOAc/hexano) para produzir o composto do título (3,28 g, 99%) como um sólido branco amarelado. δH (400 MHz, DMSO-d6) 11,09 (s, 1H), 4,30
(q, J 7,1 Hz, 2H), 3,69 (s, 2H), 2,77 (t, J 6,3 Hz, 2H), 2,06 – 1,93 (m, 1H), 1,93 – 1,82 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,33 (t, J 7,1 Hz, 3H), 1,01 – 0,82 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 395,8, RT 3,141 minutos, 100,0% de pureza (Método 2).
[01243] INTERMEDIÁRIO 10
[01244] Ácido 7-terc-butoxicarbonil-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5,6-dihidro-4H- tieno[2,3-b]piridino-3-carboxílico
[01245] O Intermediário 9 (3,28 g, 8,31 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (100 mL) e uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado [1310-66-3] (0,934 g, 12,5 mmol) em água (5 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida até 70 °C e foi agitada por 16 h antes de esfriar até a temperatura ambiente e concentrar a vácuo. A mistura de reação foi particionada entre água e DCM e a fase orgânica foi separada e a fase aquosa extraída com DCM adicional (2 x). A fase aquosa foi acidificada até o pH < 4,5 usando solução aquosa de ácido cítrico e a goma precipitada resultante foi extraída em EtOAc (3 x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com a solução saturada de cloreto de sódio e passadas através de um cartucho de separação de fase e o filtrado foi concentrado a vácuo para produzir o composto do título (2,85 g, 94%) como um sólido amarelo pegajoso. δH (400 MHz, DMSO-d6) 11,35 (s, 1H), 3,69 (br. s, J 6,2 Hz, 2H), 2,77 (t, J 6,4 Hz, 3H), 1,96 – 1,76 (m, 3H), 1,49 (s, 9H), 0,99 – 0,83 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 367,2, RT 1,088 minutos (Método 4). LCMS [M-H]- 365,0, RT 2,351 minutos, 100,0% de pureza (Método 2).
[01246] INTERMEDIÁRIO 11
[01247] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-5,6-dihidro- 4H-tieno[2,3-b]-piridino-7-carboxilato de terc-butila
[01248] O Intermediário 10 (1,43 g, 3,89 mmol) foi colocado em suspensão em DCM (50 mL) e ciclopropilmetilamina [2516-47-4] (0,42 g, 5,83 mmol) e EDCl (0,92 g, 4,67 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi particionada entre água e a solução saturada de cloreto de sódio, passada através um separador de fase e o filtrado foi concentrado a vácuo para produzir a mistura de reação bruta que foi purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 20 a 80% de EtOAc/isohexano) para produzir o composto do título (434 mg, 27%) como uma goma amarela clara. δH (400 MHz, DMSO-d6) 10,76 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 3,46 (s, 2H), 2,90 (t, J 6,2 Hz, 2H), 2,53 – 2,37 (m, 2H), 1,74 – 1,53 (m, 3H), 1,26 (s, 9H), 0,90 – 0,72 (m, 1H), 0,72 – 0,52 (m, 4H), 0,26 – 0,13 (m, 2H), 0,06 – -0,06 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 420,8, [M+Na]+ 442,8, RT 2,645 minutos, 100,0% de pureza (Método 3).
[01249] INTERMEDIÁRIO 12
[01250] Cloridreto de 2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7- tetrahidrotieno[2,3-b]-piridino-3-carboxamida;
[01251] O Intermediário 11 (0,43 g, 1,03 mmol) foi dissolvido em solução 4 N de ácido clorídrico em 1,4-dioxano (20 mL) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 h, antes de concentrar a vácuo para produzir o composto do título (370 mg, 101%) como um sólido branco amarelado. δH (400 MHz, DMSO-d6) 10,98 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 3,05 – 2,94 (m, 2H), 2,90 (t, J 6,2 Hz, 2H), 2,43 (t, J 6,2 Hz, 2H), 1,73 – 1,53 (m, 3H), 0,86 – 0,69 (m, 1H), 0,68 – 0,51 (m, 4H), 0,25 – 0,16 (m, 2H), 0,05 – -0,06 (m, 2H), NH2 não observado.
[01252] INTERMEDIÁRIO 13
[01253] 2-amino-4-metil-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxilato de etila
[01254] A uma solução de 2-metilciclopentanona [1120-72-5] (3,40 g, 34,6 mmol) em EtOH (10 mL) foram adicionados cianoacetato de etila [105-56-6] (4,31 g, 38,1 mmol), enxofre [7704-34-9] (1,22 g, 38,0 mmol) e dietilamina (3,82 g, 52,0 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 18 h e a mistura concentrada a vácuo para dar o produto bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 15% de EtOAc em hexano) para produzir o composto do título (3,33 g, 43%) como um sólido amarelo. δH (400 MHz, DMSO-d6) 7,21 (s, 2H), 4,26 – 4,04 (m, 2H), 3,14 (ddt, J 8,5, 6,6, 3,3 Hz, 1H), 2,72 (dtd, J 14,3, 8,1, 2,3 Hz, 1H), 2,55 (dd, J 9,3, 2,1 Hz, 1H), 2,44 (ddt, J 12,4, 9,3, 8,1 Hz, 1H), 1,85 (ddt, J 12,2, 8,1, 1,8 Hz, 1H), 1,25 (t, J 7,1 Hz, 3H), 1,09 (d, J 6,8 Hz, 3H).
[01255] INTERMEDIÁRIO 14
[01256] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-4-metil-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofeno- 3-carboxilato de etila
[01257] A uma solução do intermediário 13 (1 g, 4,44 mmol) e trietilamina (1,0 mL, 7,18 mmol) em DCM (10 mL) a 0 °C foi adicionado cloreto de ciclopropanocarbonila [4023-34-1] (0,6 mL, 6,61 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 2 h, antes de diluir com DCM (20 mL). Solução 1 M aquosa de ácido clorídrico (20 mL) foi adicionada e a fase aquosa foi separada e extraída com DCM (2 x 10 mL) e lavada com água (10 mL). As fases orgânicas foram combinadas, secadas (MgSO 4), filtradas e concentradas a vácuo para produzir o composto do título (1,45 g, 89%) como um óleo marrom que foi utilizado sem purificação adicional. δH (500 MHz, Clorofórmio-d) 11,27 (s, 1H), 4,42 – 4,35 (m, 1H), 4,31 (dq, J 10,8, 7,2 Hz, 1H), 3,39 – 3,28 (m, 1H), 2,91 (dtd, J 15,2, 8,7, 1,8 Hz, 1H), 2,72 (ddd, J 15,1, 9,4, 2,0 Hz, 1H), 2,58 (dq, J 12,6, 8,8 Hz, 1H), 2,00 (ddt, J 12,3, 7,9, 1,9 Hz, 1H), 1,66 (ddd, J 12,5, 7,9, 4,5 Hz, 1H), 1,39 (t, J 7,1 Hz, 3H), 1,16 (d, J 6,8 Hz, 3H), 1,13 (q, J 3,7, 3,2 Hz, 2H), 0,92 (dq, J 6,9, 3,7 Hz, 2H). 80% de pureza.
[01258] INTERMEDIÁRIO 15
[01259] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4-metil-5,6-dihidro-4H- ciclopenta[b]tio-feno-3-carboxamida
[01260] O Intermediário 14 (80% de pureza, 1,31 g, 3,57 mmol) foi dissolvido em uma solução de MeOH (10 mL) e solução 2 M aquosa de NaOH (3,5 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 2 h e a reação foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo. A mistura de reação foi acidificada com solução 1 M aquosa de ácido clorídrico e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 mL), secadas (MgSO4), filtradas e concentradas a vácuo para produzir o ácido: ácido 2- (ciclopropano-carbonilamino)-4-metil-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]-tiofeno-3- carboxílico (1 g, 74%, 70% de pureza) que foi utilizado sem purificação adicional.
[01261] EDCl (180 mg, 0,94 mmol) foi adicionado a uma solução do ácido 2- (ciclopropano-carbonil-amino)-4-metil-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofeno-3- carboxílico (200 mg, 0,75 mmol) e 1-ciclopropilmetanamina [2516-47-4] (100 μL, 1,15 mmol) em DCM (5 mL). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 4 h antes de diluir com DCM (10 mL) e lavar com solução 1 M aquosa de ácido clorídrico (10 mL). A fase orgânica foi separada, secada (MgSO 4), filtrada e concentrada a vácuo para dar o produto bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 30% de EtOAc/heptano) para produzir o composto do título (40 mg, 16%) como um sólido marrom claro. LCMS [M+H]+ 319,1, RT 4,58 minutos (Método 5).
[01262] INTERMEDIÁRIO 16
[01263] Ácido 2-(ciclopropanocarbonilamino)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxílico
[01264] Cloreto de ciclopropanocarbonila [4023-34-1] (5,44 g, 51,0 mmol) foi adicionado a uma solução do éster metílico do ácido 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro- benzo[B]tiofeno-3-carboxílico [108354-78-5] (10,0 g, 46,4 mmol) e DIPEA (15,0 g, 116 mmol) em DCM (100 mL) e a reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi lavada com água e salmoura, passada através de um separador de fase e evaporada a vácuo para produzir um sólido amarelo pegajoso que foi dissolvido em 1,4-dioxano (100 mL). Uma solução de hidróxido de lítio mono- hidratado [1310-66-3] (2,92 g, 69,6 mmol) em água (30 mL) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 70°C por ~3 h. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e foi deixada repousar durante a noite e o 1,4-dioxano foi removido a vácuo. O resíduo aquoso foi diluído com água e lavado com DCM (2 x). A fase aquosa foi acidificada até o pH < 4 pela adição de ácido clorídrico concentrado. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água (3 x) e foi deixado secar ao ar para produzir o composto do título (12,1 g, 99%) como um sólido creme. δ H (400 MHz, DMSO-d6) 13,04 (s, 1H), 11,46 (s, 1H), 2,81 – 2,63 (m, 2H), 2,63 – 2,54 (m, 2H), 1,95 (h, J 5,6 Hz, 1H), 1,80 – 1,60 (m, 4H), 1,02 – 0,76 (m, 4H).
[01265] INTERMEDIÁRIO 17
[01266] N-(4,5,6,7-Tetrahidrobenzotiofen-2-il)ciclopropanocarboxamida
[01267] Uma suspensão do intermediário 16 (500 mg, 1,89 mmol) em tolueno (5 mL) foi aquecida a 180 °C em um micro-ondas por 8 h. O solvente foi removido a vácuo e os resíduos foram dissolvidos em EtOAc quente (20 mL). A mistura foi filtrada para produzir o composto do título (403 mg, 97%). δH (400 MHz, DMSO-d6) 11,05 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 2,57 (t, J 5,8 Hz, 2H), 2,45 (t, J 5,9 Hz, 2H), 1,82 – 1,54 (m, 5H), 0,79 (d, J 6,2 Hz, 4H).
[01268] INTERMEDIÁRIO 18
[01269] 2,3-Dibromo-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno
[01270] A uma solução agitada do 4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno [13129-17-4]
(3 g, 21,7 mmoL) em ácido acético (15 mL) e clorofórmio (15 mL) esfriada até -5 °C foi adicionada N-bromossuccinimida [128-08-5] (8,5 g, 47,8 mmoL) às porções em 1,5 h e a solução amarela/laranja resultante foi agitada a -5 °C. A mistura de reação foi extinta com 10% de sulfato de sódio aquoso (10 mL) e extraída com DCM (3 x 15 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio (15 mL), salmoura (15 mL) e secadas (MgSO 4) e filtradas. O material bruto foi purificado pela filtração através de sílica (elução de gradiente com 0 a 10% de DCM em heptano) para produzir o composto do título (260 mg, 64%) como um óleo incolor. δH (250 MHz, Clorofórmio-d) 2,79 – 2,59 (m, 2H), 2,57 – 2,42 (m, 2H), 1,91 – 1,70 (m, 4H).
[01271] INTERMEDIÁRIO 19
[01272] 3-Bromo-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno
[01273] A uma solução agitada do intermediário 18 (3,9 g, 13,2 mmoL) em Et2O (100 mL) esfriada até -78 °C foi adicionado n-butillítio 1,6 M em hexanos (17,3 mL, 27,7 mmoL) às gotas em 20 minutos e a solução resultante foi agitada nesta temperatura por 1,5 h. Água (30 mL) foi adicionada, o banho de resfriamento foi removido e a mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente em um par de horas. O EtOAc (30 mL) foi adicionado, as camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc adicional (40 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secadas (MgSO4), filtradas e concentradas a vácuo para produzir o material bruto (2,8 g) como um óleo laranja que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com de 0 a 10% de DCM em heptano) para produzir o composto do título (885 mg, 31%). δH (250 MHz, Clorofórmio-d) 7,03 (s, 1H), 2,81 – 2,69 (m, 2H), 2,57 – 2,46 (m, 2H), 1,92 – 1,73 (m, 4H).
[01274] INTERMEDIÁRIO 20
[01275] 3-Bromo-2-nitro-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno
[01276] A uma solução do intermediário 19 (660 mg, 3 mmoL) em DCM (15 mL) esfriada até -5 °C foi adicionado tetrafluoroborato de nitrônio [13826-86-3] (460 mg, 3,34 mmoL) em três porções (200 mg + 200 mg + 60 mg em intervalos de 5 minutos). Depois de 1 h a mistura foi vertida em gelo, diluída com DCM e aquecida até a temperatura ambiente. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (10 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas (MgSO4) e filtradas. O produto bruto foi combinado com o material bruto a partir de um outro experimento (material de partida do intermediário 17, 200 mg, 0,92 mmol) concentrado a vácuo e purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 50% de DCM em heptano) para produzir o composto do título (260 mg, 25%) como um sólido vermelho. δH (500 MHz, Clorofórmio-d) 2,87 – 2,68 (m, 2H), 2,62 – 2,49 (m, 2H), 1,96 – 1,74 (m, 4H).
[01277] INTERMEDIÁRIO 21
[01278] 3-Butilsulfanil-2-nitro-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno
[01279] A uma solução do intermediário 20 (260 mg, 0,99 mmoL) em THF (10 mL) e água (5 mL) foi adicionado carbonato de potássio (150 mg, 1,01 mmoL) seguido pela adição às gotas de uma solução de butano-1-tiol [109-79-5] (0,22 mL, 1,98 mmoL) em THF (3 mL) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente. Depois de 2 h butano-1-tiol adicional [109-79-5] (0,12 mL, 1,01 mmoL) foi adicionado e a agitação foi continuada por 1 h. Butano-1-tiol adicional [109-79-5] (0,12 mL, 1,01 mmoL) foi adicionado e a agitação foi continuada durante a noite. A mistura de reação foi particionada entre água (20 mL) e EtOAc (40 mL), as camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 30 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secadas (MgSO 4), filtradas e concentradas a vácuo. O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 100% de DCM em heptano) para produzir o composto do título (212 mg, 79%) como um sólido amarelo brilhante. δH (250 MHz, Clorofórmio- d) 3,01 (t, J 7,2 Hz, 2H), 2,86 – 2,71 (m, 2H), 2,68 – 2,54 (m, 2H), 1,91 – 1,80 (m, 4H), 1,60 – 1,32 (m, 4H, part. obscurecido pelo pico de água), 0,90 (t, J 7,2 Hz, 3H).
[01280] INTERMEDIÁRIO 22
[01281] 3-Butilsulfonil-2-nitro-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno
[01282] A uma solução agitada do intermediário 21 (195 mg, 0,72 mmoL) em DCM (8 mL) foi adicionada uma solução de mCPBA (70%, 266 mg, 1,08 mmoL) em DCM (5 mL) às gotas na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 1 h e combinado com um experimento adicional (15 mg, 0,055 mmol). A reação foi extinta com sulfato de sódio aquoso saturado (15 mL) e as camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução 0,5 M aquosa de carbonato de potássio (30 mL), salmoura (20 mL), secadas (MgSO4), filtradas e concentradas a vácuo. O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 100% de DCM em heptano) para produzir o composto do título (107 mg, 51%). δH (250 MHz, Clorofórmio-d) 3,69 – 3,47 (m, 2H), 2,95 (t, J 5,4 Hz, 2H), 2,87 – 2,73 (m, 2H), 1,98 – 1,71 (m, 6H), 1,59 – 1,34 (m, 2H, part. obscurecido pelo pico de água), 0,96 (t, J 7,3 Hz, 3H).
[01283] INTERMEDIÁRIO 23
[01284] 3-Butilsulfonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-amina
[01285] A uma solução do intermediário 22 (35 mg, 0,12 mmoL) em EtOH (3 mL) foram adicionados 10% de Pd em carvão vegetal (50% em peso, 25 mg, 0,012 mmoL) e a mistura foi hidrogenada na temperatura ambiente e pressão atmosférica. A reação foi deixada sob hidrogênio durante a noite e foi filtrada através de uma almofada de celite, lavar com EtOAc. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para produzir o composto do título (32 mg, 93%) como uma película amarela. LCMS [M+H] + 274, RT 1,37 minutos (Método 6).
[01286] INTERMEDIÁRIO 24
[01287] 3-(dimetilamino)-2-isocianoprop-2-enoato de etila
[01288] A uma solução marrom de isocianoacetato de etila [2999-46-4] (1 g, 8,84 mmol) em etanol seco (10 mL) a 0 °C (banho de gelo) sob N2 foi adicionado DMF- DMA (1,53 mL, 11,49 mmol) às gotas. A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 24 horas. A reação foi concentrada a vácuo e o material foi purificado pela cromatografia cintilante em sílica (gradiente de elução usando de 0 a 60% de acetato de etila em heptano) para produzir o composto do título (780 mg, 52%) como um óleo amarelo que solidificou no resfriamento. δ H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,18 (s, 1H), 4,22 (q, J 7,1 Hz, 2H), 3,23 (s, 6H), 1,30 (t, J 7,1 Hz, 3H).
[01289] INTERMEDIÁRIO 25
[01290] 5-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxilato de etila
[01291] A uma solução agitada do intermediário 102a (15 g, 44,1 mmol) em DCM (250 mL) e trietilamina (12,3 mL, 88,2 mmol) foi adicionado cloreto de ciclopropanocarbonila [4023-34-1] (6,9 g, 66,2 mmol) às gotas a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 h antes de extinguir com solução 0,5 N aquosa de ácido clorídrico. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo para dar o produto bruto que foi triturado com Et2O e pentano para produzir o composto do título (14 g, 78%). δH (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,17 (s, 1H), 6,92 (d, J 7,3 Hz, 1H), 4,29 (q, J 7,1 Hz, 2H), 3,62 (s, 1H), 3,04 (dd, J 17,0, 4,3 Hz, 1H), 2,74-2,66 (m, 2H), 2,46 (d, J 9,3 Hz, 1H), 2,06 – 1,88 (m, 2H), 1,68-1,58 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,31 (t, J 7,1 Hz, 3H), 0,97 – 0,84 (m, 4H). LCMS [M-Boc+H]+ 309,8, RT 2,831 minutos, 96,2% de pureza (Método 2).
[01292] INTERMEDIÁRIO 26
[01293] Ácido 5-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-4,5,6,7- tetrahidrobenzo-tiofeno-3-carboxílico
[01294] A uma solução agitada do intermediário 25 (14 g, 34,3 mmol) em 1,4- dioxano (100 mL) e água (100 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (1,64 g, 68,6 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 100 °C por 3 h. A mistura de reação foi acidificada com solução 1 N de ácido clorídrico até o pH 6, agitada por 15 minutos e filtrada. O resíduo obtido foi secado a vácuo para produzir o composto do título (12 g, 91%). δH (400 MHz, Clorofórmio-d) 11,31 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 4,70 (s, 1H), 3,99 (s, 1H), 3,22- 3,18 (m, 2H), 2,71 (s, 2H), 2,02-2,00 (m, 1H),1,78-1,67 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,18-1,12 (m, 2H), 0,96-0,92 (m, 2H). LCMS [M-H]- 379,0, RT 1,267 minuto, 77,3% de pureza (Método 7).
[01295] INTERMEDIÁRIO 27
[01296] N-[2-(ciclopropanocarbonilamino)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-5- il]carbamato de terc-butila
[01297] A uma suspensão do intermediário 26 (1,2 g, 2,71 mmoL, 86% de pureza) em quinolina [91-22-5] (10 mL) foi adicionado pó de cobre [7440-50-8] (259 mg, 4,0 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 150 °C por 1 h no micro-ondas antes de diluir com DCM (60 mL) e água (60 mL). A fase orgânica foi lavada com solução 0,75 M aquosa de ácido clorídrico, solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio e salmoura. A fase orgânica foi separada, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 5% a 50% de EtOAc em heptano) para produzir o composto do título 5-substituído (640 mg, 50%) como um sólido branco amarelado misturado com o 7-regio isômero (carreado através das etapas sintéticas anteriores, originado da síntese dos Intermediários 102 e 102a). LCMS [M+H]+ 337, RT 1,28 minutos, 71% (5-regio isômero), [M+Na]+ 359,15, [M-tBu+H]+ 280,95, RT 1,38 minutos, 28% (7-regio isômero) (Método 6).
[01298] INTERMEDIÁRIO 28
[01299] N-[5-Amino-3-(isobutilsulfamoil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2- il]ciclopropanocarboxamida
[01300] A uma suspensão do intermediário 27 (1,1 g, 3,3 mmol) em MeCN (9 mL) foi adicionado ácido clorossulfônico [7790-94-5] (1 mL, 14,7 mmol). A mistura de reação foi agitada a 70 °C por 1 h 40 minutos antes de esfriar até 0 °C. Ao clorofórmio (5 mL) foram adicionadas isobutilamina [78-81-9] (3 mL, 29,5 mmol) e trietilamina (2 mL, 14,2 mmol) e a mistura foi esfriada até 0 °C. As duas soluções foram adicionadas juntas e a mistura foi agitada a 30 °C por 30 minutos. À mistura de reação foi adicionada água (25 mL) e a mistura foi extraída com Et2O (1 x 50 ml, 2 x 25 ml). As fases orgânicas foram combinadas, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas a vácuo para produzir o produto bruto (691 mg) como um óleo amarelo. A camada aquosa foi extraída com EtOAc para produzir o produto bruto adicional (0,58 g) como um óleo amarelo. Os produtos brutos foram combinados e purificados pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 100% de DCM a 80/20/2 DCM/MeOH/NH4OH) para produzir um sólido escuro (1,05 g) que foi solubilizado em DCM (~4 mL)e tratado com ~60 ml de 80/20 isopropanol/EtOAc. Os resíduos insolúveis foram removidos e as fases orgânicas combinadas e concentradas a vácuo para produzir o composto do título (0,67 g, 55%). LCMS [M+H] + 372,13, [M- H]- 370,13, RT 2,52 minutos (Método 9).
[01301] INTERMEDIÁRIO 29
[01302] Cloridreto de N-(5-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2- il)ciclopropanocarboxamida;
[01303] O Intermediário 27 (640 mg, 1,35 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (5 mL) e ácido clorídrico 4 M em 1,4-dioxano (10 mL, 40,5 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 h. A reação foi concentrada a vácuo e o material bruto (550 mg) usado sem purificação adicional. LCMS [M+H]+ 236,95, RT 0,66 minuto, pureza 31% (Método 6).
[01304] INTERMEDIÁRIO 30
[01305] N-[5-(Metanossulfonamido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2- il]ciclopropanocarboxamida
[01306] O Intermediário 29 (550 mg, 2,0 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL) e DIPEA (0,7 mL, 4,03 mmol) e cloreto de metanossulfonila [124-63-0] (0,23 ml, 3,0 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 5 h antes de diluir com DCM (50 mL) e água (50 mL). A fase orgânica foi separada,
secada (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 12% a 100% de EtOAc em heptano) para produzir o composto do título (270 mg) como um sólido branco amarelado. δH (500 MHz, CD3OD) 6,33 (s, 1H), 3,72 – 3,63 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,92 (dd, J 15,9, 5,2 Hz, 1H), 2,83 – 2,76 (m, 2H), 2,49 (dd, J 15,9, 8,7 Hz, 1H), 2,18 – 2,10 (m, 1H), 1,88 – 1,79 (m, 1H), 1,74 – 1,66 (m, 1H), 0,96 – 0,91 (m, 2H), 0,86 (m, 2H). ~90% de pureza.
[01307] INTERMEDIÁRIO 31
[01308] N-[5-Amino-3-(propilsulfamoil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2- il]ciclopropanocarboxamida
[01309] A uma suspensão do intermediário 29 (1,21 g, 3,60 mmol) em MeCN (15 mL) foi adicionado ácido clorossulfônico [7790-94-5] (1,85 mL, 27,3 mmol). A mistura de reação foi agitada a 70 °C por 1 h antes de esfriar até 0 °C. Esta solução foi adicionada lentamente a uma solução esfriada de clorofórmio (15 mL), n-propilamina [107-10-8] (5 mL, 60,21 mmol) e trietilamina (10 mL, 71,0 mmol) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação foi adicionada solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio (200 mL) e a fase aquosa foi extraída com Et2O (1 x 100 mL, 2 x 50 mL). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com água (2 x 50 mL), secadas (MgSO4), filtradas e concentradas a vácuo para produzir o material bruto (502 mg) como um óleo amarelo pegajoso. As fases aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (2 x 100 mL) e as fases orgânicas foram combinadas, secadas (MgSO 4), filtradas e concentradas a vácuo para produzir um óleo amarelo escuro que foi combinado com o primeiro lote de material bruto. O material bruto combinado foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com DCM/MeOH/NH4OH 97,5/2,5/0,25 a 80/20/2) para produzir o composto do título (230 mg, 19%). LCMS [M+H] + 358,15, [M-H]- 356,12, RT 1,84 minutos (Método 8).
[01310] INTERMEDIÁRIO 32
[01311] 2'-aminoespiro[1,3-dioxolano-2,5'-6,7-dihidro-4H-benzotiofeno]-3'- carboxilato de etila
[01312] A uma mistura de 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-7-ona [4969-01-1] (5 g, 32,0 mmol), enxofre [7664-93-9] (1,23 g, 38,4 mmol) e cianoacetato de etila [105-56-6] (4,34 g, 38,4 mmol) em EtOH (50 mL) foi adicionada trietilamina (8,92 ml, 64,0 mmol) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 5 dias antes de concentrar a vácuo. Ao produto bruto foi adicionada água e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas a vácuo para produzir um resíduo bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 100% de DCM seguidos por 5% a 50% de EtOAc em heptano) para produzir o composto do título (5,47 g, 59%) como goma amarela. δH (500 MHz, CD3OD) 4,23 (q, J 7,1 Hz, 2H), 4,05 – 3,96 (m, 4H), 2,87 (s, 2H), 2,63 (tt, J 6,5, 1,6 Hz, 2H), 1,89 (t, J 6,5 Hz, 2H), 1,32 (t, J 7,1 Hz, 3H). LCMS [M+H]+ 283,95, RT 1,19 minutos (Método 6).
[01313] INTERMEDIÁRIO 33
[01314] 2'-(ciclopropanocarbonilamino)espiro[1,3-dioxolano-2,5'-6,7-dihidro-4H- benzotiofeno]-3'-carboxilato de etila
[01315] A uma solução do intermediário 32 (5,47 g, 19,3 mmol) e DIPEA (6,7 mL, 38,6 mmol) em DCM (200 mL) a 0 °C foi adicionado cloreto de ciclopropanocarbonila [4023-34-1] (2,6 ml, 28,9 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 h antes de diluir com DCM (200 mL). Água (200 mL) foi adicionada e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 mL) e lavada com solução 0,5 M aquosa de ácido clorídrico (100 mL), solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio (100 mL) e salmoura. A fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo para produzir o produto bruto, um sólido amarelo claro que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 5% a 50% de EtOAc em heptano) para produzir o composto do título (6,5 g, 96%) como um sólido amarelo claro. LCMS [M+H]+ 352,05, RT 1,38 minuto (Método 6).
[01316] INTERMEDIÁRIO 34
[01317] Ácido 2'-(ciclopropanocarbonilamino)espiro[1,3-dioxolano-2,5'-6,7-dihidro- 4H-benzotiofeno]-3'- carboxílico
[01318] A uma suspensão do intermediário 33 (6,5 g, 18,5 mmoL) em 1,4-dioxano (120 mL) foi adicionada solução 2 M de hidróxido de lítio mono-hidratado [1310-66-3] (18,5 mL, 37,0 mmoL) e a mistura de reação foi aquecida até 90 °C por 2 h. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi diluído com água (20 mL). A solução foi acidificada até o pH4-5 com a solução 0,2 M aquosa de ácido clorídrico e o material foi coletado pela filtração, lavado com água e secado a vácuo para produzir o composto do título (5 g, 84%) como um sólido marrom. δH (500 MHz, CD3OD) 4,03 – 3,99 (m, 4H), 2,99 (s, 2H), 2,80 (t, J 6,5 Hz, 2H), 1,93 (t, J 6,5 Hz, 2H), 1,85 – 1,77 (m, 1H), 1,05 – 0,94 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 323,95, RT 1,14 minutos (Método 6).
[01319] INTERMEDIÁRIO 35
[01320] N-Espiro[1,3-dioxolano-2,5'-6,7-dihidro-4H-benzotiofeno]-2'- ilciclopropanocarboxamida
[01321] A uma suspensão do intermediário 34 (1,6 g, 4,94 mmoL) em quinolona [91-22-5] (15 mL) foi adicionado pó de cobre [7440-50-8] (472 mg, 7,42 mmol) e a mistura foi aquecida até 150 °C por 1 h no micro-ondas. A mistura de reação foi diluída com DCM (100 mL) e água (100 mL). A fase orgânica foi lavada com solução 0,75 M aquosa de ácido clorídrico, solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio e salmoura. A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 5% a 50% de EtOAc em heptano) para produzir o composto do título (1,1 g, 80%) como um sólido branco amarelado. LCMS [M+H]+ 279,95, RT 1,10 minuto (Método 6).
[01322] INTERMEDIÁRIO 36
[01323] N-(5-Oxo-6,7-dihidro-4H-benzotiofen-2-il)ciclopropanocarboxamida
[01324] Ao intermediário 35 (2 g, 7,15 mmol) dissolvido em THF (80 mL) foi adicionada solução 1 M aquosa de ácido clorídrico (36 mL). A mistura de reação foi aquecida a 50 °C por 5 h enquanto agitando sob nitrogênio. Depois de esfriar até a temperatura ambiente a mistura de reação foi basificada com solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio e diluída com EtOAc. A fase orgânica foi separada, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo para produzir um sólido amarelo claro que foi triturado com DCM/Et2O para produzir o composto do título (1,42 g, 78%) como um sólido amarelo claro. LCMS [M+H]+ 235,90, RT 1,01 minuto (Método 6).
[01325] INTERMEDIÁRIO 37
[01326] N-(5-Amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il)ciclopropanocarboxamida
[01327] A uma mistura do intermediário 36 (1,42 g, 6,0 mmol), acetato de amônio (4,65 g, 60,3 mmol) e Na2SO4 (1,5 g) em MeOH (80 mL) foi adicionado triacetoxiboro- hidreto de sódio [56553-60-7] (2,55 g, 12,07 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 5 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi diluído com EtOAc e lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio. A fase aquosa foi extraída com isopropanol/clorofórmio (1:1). As fases orgânicas foram secadas (MgSO 4), filtradas e concentradas a vácuo para dar o resíduo bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 1% a 70% de MeOH em DCM) para produzir o composto do título (270 mg, 19%) como um sólido marrom claro. LCMS [M+H]+ 236,95 (Método 6).
[01328] INTERMEDIÁRIO 38
[01329] N-[5-[(4-Metoxifenil)carbamoilamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2- il]ciclopropano-carboxamida
[01330] A uma solução do intermediário 37 (130 mg, 0,55 mmol) em DCM (7 mL) foi adicionado 1-isocianato-4-metoxibenzeno [5416-93-3] (78,4 μL, 0,60 mmol). A solução foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos e a mistura de reação foi filtrada e lavada com DCM para produzir o composto do título (160 mg, 72%) como um sólido branco amarelado. LCMS [M+H]+ 386,25, RT 1,17 minuto (Método 6).
[01331] INTERMEDIÁRIOS 39 e 40
[01332] Intermediário 39
[01333] 2-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3,5-dicarboxilato do3-terc-butila O5-etila
[01334] Intermediário 40
[01335] 2-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3,7-dicarboxilato do3-terc-butila O7-etila
[01336] A uma mistura de 3-oxociclohexanocarboxilato de etila [17159-79-4] (2 g, 11,75 mmol), enxofre (0,45 g, 14,1 mmol) e cianoacetato de terc-butila [1116-98-9] (2,15 g, 15 mmol) em EtOH (20 mL) foi adicionada trietilamina (3,27 ml, 2,35 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 h antes de concentrar a vácuo. Água foi adicionada e a solução foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 5% a 40% de EtOAc em heptano) para produzir uma razão 79:21 de regioisômeros do composto do título intermediário 39 e do composto do título intermediário 40 (2,84 g, 74%). LCMS [M+H]+ 326,00, RT 1,49 e 1,52 minuto (Método 6).
[01337] INTERMEDIÁRIOS 41 e 42
[01338] Intermediário 41
[01339] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3,5- dicarboxilato de O3-terc-butila O5-etila
[01340] Intermediário 42
[01341] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3,7- dicarboxilato de O3-terc-butila O7-etila
[01342] A uma solução 79 : 21 do intermediário 39 e intermediário 40 (8 g, 24,5 mmol) e DIPEA (8,56 ml, 16,0 mmol) em DCM (300 mL) a 0 °C foi adicionado cloreto de ciclopropanocarbonila (1,08 ml, 49,1 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 h antes de diluir com DCM (200 mL). Água (200 mL) foi adicionada e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 mL) e lavada com solução 0,5 M aquosa de ácido clorídrico (100 mL), solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio (100 mL) e salmoura. A fase orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo para dar um sólido amarelo claro como uma mistura de regioisômeros que foi purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 5% a 50% de EtOAc em heptano) para produzir o produto sólido como uma mistura de regioisômeros. O sólido foi triturado com heptano/Et2O para produzir o composto do título intermediário 41 (7 g, 72%) e o filtrado foi concentrado a vácuo para produzir uma mistura 40:60 do composto do título intermediário 41 e do composto do título intermediário 42 (2 g, 21 %). Intermediário 41: δH (500 MHz, CD3OD) 4,24 – 4,11 (m, 2H), 3,16 (dd, J 17,2, 5,4 Hz, 1H), 2,87 – 2,78 (m, 1H), 2,77 – 2,63 (m, 3H), 2,25 – 2,16 (m, 1H), 1,89 – 1,77 (m, 2H), 1,61 (s,
9H), 1,27 (t, J 7,1 Hz, 3H), 1,05 – 0,94 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 394,10, RT 1,63 minutos (Método 6).
[01343] INTERMEDIÁRIO 43
[01344] Ácido 2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-etoxicarbonil-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxílico
[01345] O Intermediário 41 (7,0 g, 17,7 mmol) foi dissolvido em ácido clorídrico 4 M em 1,4-dioxano (88,95 mL). A mistura de reação foi agitada a 30 °C por 16 h. O solvente foi removido a vácuo e o produto bruto foi triturado com Et2O para produzir o composto do título (5,3 g, 88%) como um sólido branco. LCMS [M+H] + 338, RT 1,28 minutos (Método 6).
[01346] INTERMEDIÁRIOS 43 e 44
[01347] Intermediário 43
[01348] ácido 2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-etoxicarbonil-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxílico
[01349] Intermediário 44
[01350] Ácido 2-(ciclopropanocarbonilamino)-7-etoxicarbonil-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxílico
[01351] Uma mistura 1:2 dos intermediários 41 e 42 (90%, 2,7 g, 6,18 mmol) foi dissolvida em ácido clorídrico 4 M em 1,4-dioxano (30 mL) e agitada na temperatura ambiente por 2 h, seguida por 35 °C por 6 h, depois na temperatura ambiente por 16 h depois 35 °C por 3 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi triturado com Et2O para produzir o 5-isômero do composto do título intermediário 43 (220 mg, 11%) como um sólido branco amarelado. O filtrado foi concentrado a vácuo sob pressão reduzida para produzir uma mistura 1:3 de 5-isômero do composto do título intermediário 43 e do 7-isômero do composto do título intermediário 44 (2 g, 88%) como uma espuma amarela pegajosa que foi utilizada sem purificação adicional. Composto do título intermediário 43: δH (500 MHz, Clorofórmio-d) 11,27 (s, 1H), 4,25 – 4,12 (m, 2H), 3,24 (dd, J 17,4, 5,4 Hz, 1H), 3,03 – 2,90 (m, 1H), 2,82 – 2,63 (m, 3H), 2,28 – 2,18 (m, 1H), 1,96 – 1,84 (m, 1H), 1,80 – 1,71 (m, 2H), 1,29 (t, J 7,1 Hz, 3H), 1,20 – 1,13 (m, 2H), 1,02 – 0,94 (m, 2H).
[01352] INTERMEDIÁRIOS 45 e 46
[01353] Intermediário 45
[01354] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-etil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-5- carboxamida
[01355] Intermediário 46
[01356] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-etil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-7- carboxamida
[01357] Uma mistura 1:3 do intermediário 43 e do intermediário 44 (2 g, 5,45 mmol, 92% de pureza) foi colocada em suspensão em quinolona [91-22-5] (15 mL) e pó de cobre [7440-50-8] (520 mg, 8,18 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida até 150 °C por 1 h no micro-ondas e a mistura de reação foi diluída com DCM (150 mL) e água (150 mL). A fase orgânica foi lavada com solução 1 M aquosa do ácido clorídrico (2 x 100 mL), seguida por hidrogeno carbonato de sódio saturado aquoso (100 mL), secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. A trituração com Et2O produziu uma mistura 2:1 de 2-(ciclopropanocarbonilamino)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-5- carboxilato de etila e 2-(ciclopropanocarbonilamino)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-7- carboxilato de etila (130 mg, 8%) como um sólido marrom claro. O filtrado foi concentrado a vácuo e purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 25 a 50% de EtOAc/heptano) para produzir uma mistura 1:3 de 2-(ciclopropanocarbonilamino)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-5-carboxilato de etila e 2-(ciclo-propanocarbonilamino)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-7-carboxilato de etila (1 g, 47%). 5-Isômero: δH (500 MHz, CD3OD) 6,35 (s, 1H), 4,16 (q, J 7,1 Hz, 2H), 2,82 – 2,65 (m, 5H), 2,25 – 2,17 (m, 1H), 1,92 – 1,83 (m, 1H), 1,74 – 1,67 (m, 1H), 1,26 (t, J 7,1 Hz, 3H), 0,96 – 0,91 (m, 2H), 0,89 –0,83 (m, 2H).
[01358] A uma mistura 1:3 de 2-(ciclopropanocarbonilamino)-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-5-carboxilato de etila e 2-(ciclopropanocarbonilamino)-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-7-carboxilato de etila (1 g, 3,41 mmol, 85% de pureza) dissolvidos em THF (20 mL), solução 2 M aquosa de hidróxido de lítio (6 mL, 12 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 20 h e a mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi acidificado com solução 1 M aquosa do ácido clorídrico e o precipitado foi filtrado para produzir uma mistura 1:3 de ácido 2-(ciclopropanocarbonilamino)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotio-feno-5-carboxílico e ácido 2-(ciclopropanocarbonilamino)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-7-carboxílico (600 mg, 60%). A mistura foi utilizada bruta.
[01359] Uma mistura 1:3 de ácido 2-(ciclopropanocarbonilamino)-4,5,6,7- tetrahidrobenzo-tiofeno-5-carboxílico e ácido 2-(ciclopropanocarbonilamino)-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-7-carboxílico (300 mg, 1,13 mmol) em DCM (5 mL) foi tratada com COMU (530 mg, 1,24 mmol) e DIPEA (240 μL, 1,38 mmol) e a mistura foi agitada por 10 minutos na temperatura ambiente antes da adição de etanamina 2 M em THF (0,7 mL). A mistura de reação foi agitada por um adicional de 30 minutos e foi diluída com DCM (20 mL) e lavada com água (20 mL) seguida pela solução 1 M aquosa de ácido clorídrico e secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 50 a 100% de EtOAc/ heptanos) para produzir o 5-isômero do composto do título intermediário 45 (100 mg, 20%, ~65% de pureza) como um óleo marrom escuro pegajoso e o 7-isômero do composto do título intermediário 46 (150 mg, 45%) como um sólido marrom. 5-Isômero intermediário 45: LCMS [M+H]+ 293,00, RT 1,04 minuto (Método 11). 7-Isômero intermediário 46: δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,09 (s, 1H), 7,91 (t, J 5,5 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,47 (t, J 6,7 Hz, 1H), 3,16 – 3,00 (m, 2H), 2,44 (t, J 5,5 Hz, 2H), 1,97 – 1,83 (m, 3H), 1,74 – 1,67 (m, 1H), 1,63 – 1,51 (m, 1H), 1,03 (t, J 7,2 Hz, 3H), 0,82 – 0,76 (m, 4H).
[01360] INTERMEDIÁRIOS 47 e 22
[01361] Intermediário 47
[01362] 3-Butilsulfinil-2-nitro-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno
[01363] Intermediário 22
[01364] 3-butilsulfonil-2-nitro-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno
[01365] A uma solução agitada do intermediário 21 (195 mg, 0,72 mmoL) em DCM (8 mL) foi adicionada uma solução de mCPBA (266 mg, 1,08 mmol, 70%) em DCM (5 mL) às gotas na temperatura ambiente. A mistura de reação foi combinada com um outro experimento (15 mg, 0,055 mmol material de partida) e extinta com Na 2SO3 saturado aquoso (15 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 30 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução 0,5 M de carbonato de potássio (30 mL), salmoura (20 mL), secadas (MgSO 4), filtradas e concentradas a vácuo. O material bruto foi purificado pela cromatografia cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 100% de DCM em heptano) para produzir o composto do título intermediário 47 (107 mg, 49%) e do composto do título intermediário 22 (106 mg, 51%). Intermediário 47: δH (250 MHz, Clorofórmio-d) 3,35 – 3,02 (m, 3H), 2,96 – 2,75 (m, 3H), 2,12 – 1,71 (m, 6H), 1,67 – 1,44 (m, 2H, obscurecido pelo pico de água), 0,99 (t, J 7,3 Hz, 3H). LCMS [M+H]+ 288, RT 1,38 minutos (Método
6). Intermediário 22: δH (250 MHz, Clorofórmio-d) 3,69 – 3,47 (m, 2H), 2,95 (t, J 5,4 Hz, 2H), 2,87 – 2,73 (m, 2H), 1,98 – 1,71 (m, 6H), 1,59 – 1,34 (m, 2H, part. obscurecido pelo pico de água), 0,96 (t, J 7,3 Hz, 3H). LCMS [M+H]+ 304, RT 4,40 minutos (Método 5).
[01366] INTERMEDIÁRIO 48
[01367] 2-amino-2-ciano-N-metilacetamida
[01368] A uma solução agitada do Intermediário 131 (77%, 691 mg, 4,15 mmol) em TBME (10 mL) esfriada em um banho de gelo foi adicionado CH 3NH2 2 M em MeOH (7 mL). A reação foi agitada sob aquecimento até a temperatura ambiente por 1,5 hora para dar uma solução amarela. A reação foi concentrada a vácuo, o resíduo laranja foi sonicado em Etanol: éter dietílico (1:9) para dar um sólido laranja que foi coletado pela filtração a vácuo e lavado com etanol: éter dietílico (1:9) para produzir o composto do título (395 mg, 76% a 90% de pureza) como um sólido laranja. δ H (250 MHz, DMSO- d6) δ 8,09 (s, 1H), 4,47 (s, 1H), 2,81 (br s, 2H), 2,65 (d, J 4,7 Hz, 3H).
[01369] INTERMEDIÁRIO 49
[01370] 3-Butilsulfinil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-amina
[01371] A uma solução do intermediário 47 (40 mg, 0,14 mmoL) em EtOH (3 mL) foi adicionado paládio a 10% em carvão vegetal (50% em peso) (30 mg, 0,014 mmoL) e a mistura foi hidrogenada na temperatura ambiente e pressão atmosférica. Paládio a 10% em carvão vegetal adicional (50% em peso) (30 mg, 0,014 mmoL) foi adicionado e a agitação foi continuada na temperatura ambiente. Depois de agitar por um total de 7 h a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite, lavada com EtOAc e concentrada a vácuo para produzir o composto do título (20 mg, 56%) como uma película amarela. LCMS [M+H]+ 258, RT 1,31 minutos (Método 6).
[01372] INTERMEDIÁRIO 50
[01373] 3-Ciano-2-fenil-1-(p-tolil)isoureia
[01374] 4-Metilanilina [106-49-0] (40 mg, 0,37 mmol) foi dissolvida em DCM (2 mL) e cianocarbonimidato de difenila [79463-77-7] (80,0 mg, 0,33 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 6 h. A mistura foi concentrada a vácuo e o composto do título (94 mg, 84%) foi usado sem purificação adicional. LCMS [M+H]+ 251,95, RT 1,30 minutos, pureza 72% (Método 6).
[01375] INTERMEDIÁRIO 51
[01376] N-[5-Amino-3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2- il]ciclopropano-carboxamida
[01377] A uma suspensão do intermediário 27 (500 mg, 1,46 mmol) em MeCN (6 mL) foi adicionado ácido clorossulfônico [7790-94-5] (0,49 mL, 7,43 mmol). A mistura de reação foi agitada a 70 °C por 1 h em um tubo selado e depois esfriada até a temperatura ambiente. Esta solução foi adicionada lentamente a uma solução de 1- ciclopropilmetanamina [2516-47-4] (1,0 mL, 11,8 mmol) e trietilamina (0,84 mL, 5,94 mmol) em clorofórmio (5 mL) esfriada até 0 °C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 h antes de diluir com EtOAc (70 mL) e lavar com água. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 40 mL) e as fases orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo para produzir o produto bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 1% a 20% de MeOH em DCM) para produzir o composto do título (210 mg, 38%) como um sólido amarelo claro. δH (500 MHz, Clorofórmio-d) 10,49 (s, 1H), 3,44 – 3,17 (m, 5H), 2,81 – 2,68 (m, 4H), 2,60 (dd, J 15,7, 9,4 Hz, 1H), 2,22 – 2,12 (m, 1H), 1,86 – 1,74 (m, 1H), 1,65 – 1,57 (m, 1H), 1,15 – 1,08 (m, 2H), 0,98 – 0,91 (m, 2H), 0,91 – 0,81 (m, 1H), 0,48 – 0,41 (m, 2H), 0,12 – 0,05 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 370,10, RT 0,98 minutos (Método 6).
[01378] INTERMEDIÁRIO 52
[01379] N-[5-[(N-Ciano-C-fenóxi-carbonimidoil)amino]-3-(ciclopropilmetilsulfamoil)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida
[01380] O Intermediário 51 (100 mg, 0,27 mmol) foi dissolvido em 2-propanol (5 mL) e cianocarbonimidato de difenila [79463-77-7] (70,9 mg, 0,29 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 h. O solvente foi removido a vácuo para produzir o produto bruto (30 mg) que foi purificado pela HPLC preparativa (ácida) seguida pela HPLC preparativa (Básica) para produzir o composto do título (130 mg, 89%) como um sólido branco, mistura 1:1 de isômeros geométricos E e Z. δH (500 MHz, CD3OD) 7,52 – 7,38 (m, 2H), 7,34 – 7,26 (m, 1H), 7,24 – 7,11 (m, 2H), 4,32 – 4,13 (m, 1H), 3,46 – 3,36 (m, 1H, isômero 1), 3,31 – 3,24 (m, 1H, isômero 2), 2,90 – 2,74 (m, 4H e 1H,isômero 1), 2,70 – 2,62 (m, 1H, isômero 2), 2,32 – 2,22 (m, 1H, isômero 1), 2,21 – 2,13 (m, 1H, isômero 2), 2,06 – 1,97 (m, 1H, isômero 1), 1,94 – 1,84 (m, 1H, isômero 2), 1,83 – 1,75 (m, 1H), 1,06 – 0,93 (m, 4H), 0,90 – 0,77
(m, 1H), 0,50 – 0,35 (m, 2H), 0,16 – 0,02 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 514,3, RT 3,70 minutos (Método 10).
[01381] INTERMEDIÁRIO 53
[01382] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-5- carboxilato de etila
[01383] O Intermediário 43 (4 g, 11,9 mmol) foi dividido em 2 porções iguais e cada uma foi colocada em suspensão em quinolina (15 mL) e pó de cobre (555 mg, 8,73 mmol) foi adicionado. As misturas foram aquecidas até 150 °C por 1 h no micro-ondas. As misturas de reação foram combinadas e diluídas com DCM (250 mL) e lavadas com solução 1 M aquosa de cloreto de hidrogênio (2 x 250 mL), seguida pela solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio (100 mL), secadas (MgSO 4), filtradas e concentradas a vácuo. O produto bruto foi triturado com EtOAc e filtrado para produzir o composto do título (3,07 g, 88%) como um sólido cinza. δ H (500 MHz, DMSO-d6) 11,10 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,17 – 4,01 (m, 2H), 2,81 – 2,56 (m, 5H), 2,14 – 2,06 (m, 1H), 1,82 – 1,66 (m, 2H), 1,20 (t, J 7,1 Hz, 3H), 0,83 – 0,75 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 294,0, RT 1,26 minutos, 98% de pureza (Método 6).
[01384] INTERMEDIÁRIO 54
[01385] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-5-carboxilato de etila
[01386] O Intermediário 53 (2 g, 6,34 mmol, 93% de pureza) foi colocado em suspensão em MeCN (120 mL) e ácido sulfuroclorídrico [7790-94-5] (1,45 mL, 21,8 mmol) foi adicionado. A solução foi aquecida a 50 °C sob nitrogênio por 18 h. A solução foi esfriada até 0 °C e ciclopropilmetanamina [2516-47-4] (4 mL, 46,1 mmol) foi adicionada às gotas. O banho de gelo foi removido e a solução foi agitada por 30 minutos. EtOAc (200 mL) foi adicionado e a mistura foi lavada com solução 1 M aquosa de ácido clorídrico (2 x 100 mL) e salmoura. A fase orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo para dar o produto que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 30 % de EtOAc/heptano) para produzir o composto do título (1,4 g, 52%) como um óleo âmbar que solidificou para formar um sólido bege. δ H (500 MHz, DMSO-d6) 10,44 (s, 1H), 7,94 (t, J 5,9 Hz, 1H), 4,18 – 4,02 (m, 2H), 3,08 – 2,98 (m, 1H), 2,80 – 2,63 (m, 6H), 2,14 – 2,05 (m, 1H), 1,94 – 1,86 (m, 1H), 1,81 – 1,71 (m, 1H), 1,21 (t, J 7,1 Hz, 3H), 0,96 – 0,85 (m, 4H), 0,82 – 0,73 (m, 1H), 0,39 – 0,32 (m, 2H), 0,10 – 0,05 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 449,0, RT 1,43 minutos, 99% de pureza (Método 6).
[01387] INTERMEDIÁRIO 55
[01388] Ácido 2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-4,5,6,7- tetrahidrobenzotio-feno-5-carboxílico
[01389] O Intermediário 54 (1,8 g, 4,22 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (40 mL) e água (10 mL) e solução 2 M de hidróxido de lítio mono-hidratado (6 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 90 °C por 2 h e foi depois esfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi acidificado com solução 1 M aquosa de ácido clorídrico. O sólido resultante foi separado pela filtração, com água lavado a vácuo para produzir o composto do título (1,2 g, 71%) como um sólido bege. δH (500 MHz, DMSO-d6) 12,34 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 7,94 (t, J
5,7 Hz, 1H), 3,03 (dd, J 16,7, 5,0 Hz, 1H), 2,78 – 2,58 (m, 6H), 2,14 – 2,05 (m, 1H), 1,94 – 1,86 (m, 1H), 1,80 – 1,67 (m, 1H), 0,95 – 0,85 (m, 4H), 0,81 – 0,72 (m, 1H), 0,39 – 0,30 (m, 2H), 0,10 – 0,04 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 399,0, RT 1,24 minutos, 97% de pureza (Método 6).
[01390] INTERMEDIÁRIO 56
[01391] N-(3-Butilsulfanil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2- il)ciclopropanocarboxamida
[01392] A uma solução do intermediário 21 (930 mg, 3,43 mmoL) e anidrido ciclopropano-carboxílico[33993-24-7] (634 mg, 4,11 mmoL) em EtOAc (120 mL) foi adicionado Pd a 10% em carvão vegetal (50% em peso, 730 mg, 0,34 mmoL) e a mistura de reação foi hidrogenada na temperatura ambiente e pressão atmosférica por 2 h. Pd a 10% em carvão vegetal adicional (50% em peso, 730 mg, 0,34 mmoL) foi adicionado e a agitação foi continuada na temperatura ambiente por 1 h. Pd a 10% em carvão vegetal (50% em peso, 500 mg, 0,24 mmoL) foi adicionado e a agitação foi continuada por 1 h. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite, lavada com EtOAc e a solução resultante foi tratada com trietilamina (1,43 mL, 10,3 mmoL) seguida pelo cloreto de ciclopropanocarbonila [4023-34-1] (0,63 mL, 6,9 mmoL) e a mistura de reação foi agitada sob nitrogênio na temperatura ambiente por 60 h. A mistura foi lavada com solução saturada aquosa de cloreto de amônio (10 mL) e salmoura (10 mL) e a fase orgânica foi secada (MgSO 4), filtrada e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 50% de DCM/heptano) para dar o produto bruto que foi dissolvido em EtOAc (15 mL) e lavado com solução saturada aquosa de cloreto de amônio (10 mL), solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio (10 mL) e salmoura. A fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 50% de EtOAc/heptano) para produzir o composto do título (630 mg, 90% de pureza, 54%) como um sólido amarelo claro. δH (250 MHz, Clorofórmio- d) 8,73 (s, 1H), 2,72 – 2,62 (m, 2H), 2,62 – 2,51 (m, 4H), 1,87 – 1,74 (m, 4H), 1,62 – 1,56 (m, 1H), 1,52 – 1,34 (m, 4H), 1,22 – 1,07 (m, 2H), 0,96 – 0,82 (m, 5H). LCMS [M+H]+ 310, RT 1,45 minutos, 94% de pureza (Método 11).
[01393] INTERMEDIÁRIO 57
[01394] N-(3-Butilsulfinil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2- il)ciclopropanocarboxamida
[01395] A uma solução agitada do intermediário 56 (660 mg, 1,9 mmoL) em DCM (12 mL) foi adicionada uma solução de mCPBA (70% de pureza, 473 mg, 1,9 mmoL) em DCM (8 mL) na temperatura ambiente por 1,5 h. A mistura foi extinta com sulfato de sódio aquoso saturado (15 mL), as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução 1 M de carbonato de potássio (20 mL), água (15 mL), salmoura (15 mL), secadas (MgSO4), filtradas e concentradas a vácuo. O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 50% de EtOAc/heptano) para produzir o composto do título como um óleo amarelo (576 mg, 92%). δH (250 MHz, Clorofórmio-d) 11,23 (s, 1H), 3,15 – 2,79 (m, 2H), 2,71 – 2,58 (m, 2H), 2,58 – 2,43 (m, 1H), 2,26 – 2,07 (m, 1H), 1,93 – 1,64 (m, 6H), 1,68 – 1,40 (m, 3H), 1,16 – 1,03 (m, 2H), 0,96 (t, J 7,3 Hz, 3H), 0,94 – 0,80 (m, 2H). LCMS [M+H]+
326, RT 1,28 minutos, 100% de pureza (Método 11).
[01396] INTERMEDIÁRIO 58
[01397] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N3-(ciclopropilmetil)-N5-metóxi-N5-metil- 4,5,6,7-tetrahidro-benzotiofeno-3,5-dicarboxamida
[01398] O exemplo 40 (4 g, 11,04 mmol) foi colocado em suspensão em DCM (100 mL) e EDCl (2,12 g, 11,04 mmol), metóxi(metil)amina (1,35 g, 22,07 mmol), trietilamina (2,23 g, 22,07 mmol) e DMAP catalítico (30 mg) foram adicionados a esta mistura. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 h e a mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi dissolvido em solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio (2 x 10 mL) e extraída com DCM (40 mL). A fase orgânica foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 50% de DCM /MeOH) para produzir o composto do título (3,0 g, 60%) como um sólido amarelo. δH (500 MHz, Cloreto de Metileno-d2) 12,11 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,29 – 3,22 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,97 – 2,83 (m, 2H), 2,82 – 2,70 (m, 2H), 2,13-2,08 (m, 1H), 1,89 – 1,76 (m, 1H), 1,65 (tt, J 7,9, 4,6 Hz, 1H), 1,09 – 0,98 (m, 3H), 0,90 – 0,81 (m, 2H), 0,60 – 0,44 (m, 2H), 0,29 – 0,18 (m, 2H). Perdendo um próton NH. LCMS [M+H]+ 406,20, RT 1,78 minutos, 91,76% de pureza (Método 12).
[01399] INTERMEDIÁRIO 59
[01400] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-formil-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[01401] O Intermediário 58 (2,27 g, 5,6 mmol) foi dissolvido em DCM (70 mL) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 5 minutos. Hidrido[bis(2- metilpropil)]alumínio 1 M em hexano (11,2 mL, 11,20 mmol) foi adicionado às gotas à mistura de reação e agitado a -78 °C por 1 h. A mistura de reação foi removida do banho de gelo seco e extinta pela adição de tartarato de sódio e potássio (100 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secadas (MgSO4), filtradas, e o filtrado foi concentrado a vácuo para produzir o composto do título (1,46 g, 75%) que foi utilizado sem purificação adicional. LCMS [M+H]+ 347,20, RT 1,79 minutos, 80% de pureza (Método 12).
[01402] INTERMEDIÁRIO 60
[01403] 5-(Aminometil)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7- tetrahidrobenzo-tiofeno-3-carboxamida; ácido fórmico
[01404] O exemplo 59 (300 mg, 0,83 mmol) foi dissolvido em MeOH (6 mL) e água (3 mL) e ácido fórmico [64-18-6] (2,94 ml, 78,0 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi esfriada até 0 °C e zinco [7440-66-6] (109 mg, 1,66 mmol) foi adicionado.
A mistura de reação foi agitada a 0 °C e aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 36 h e a mistura de reação foi filtrada, e o sólido foi lavado com MeOH. O filtrado foi concentrado a vácuo para dar o produto desejado que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 60 % de MeOH em DCM) para produzir o composto do título (300 mg, 92%) como um sólido branco. δH (250 MHz, Cloreto de Metileno-d2) 12,07 (s, 1H), 6,46 (t, J 7,5 Hz, 1H), 3,36-3,33 (m, 1H), 3,21 – 3,08 (m, 1H), 3,07 – 2,85 (m, 3H), 2,73-2,68 (m, 2H), 2,57 – 2,40 (m, 1H), 2,18-2,15 (m, 1H), 2,02-1,96 (m, 1H), 1,71 – 1,46 (m, 2H), 1,14 – 0,96 (m, 3H), 0,90-0,86 (m, 2H), 0,49-0,45 (m, 2H), 0,29-0,23 (m, 2H), como um sal de formiato (1 equivalente).
[01405] INTERMEDIÁRIO 61
[01406] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5- [(etilcarbamotioilamino)metil]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[01407] Uma solução de isotiocianatoetano [542-85-8] (160,5 mg, 1,84 mmol) em DCM (5 mL) foi agitada na temperatura ambiente antes da adição do intermediário 60 (320 mg, 0,92 mmol). Trietilamina (128 μl, 0,92 mmol) foi adicionada à mistura de reação e a solução foi agitada por 18 h sob nitrogênio. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para dar um sólido amarelo claro que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 100% de EtOAc em heptano) para produzir o composto do título (369 mg, 90%) como um sólido branco. δH (250 MHz, Cloreto de Metileno-d2) 12,16 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,80 (br s, 2H), 3,73-3,70 (m, 1H), 3,64 – 3,49 (m, 1H), 3,48 – 3,32 (m, 2H), 3,26 (dd, J 7,0, 5,5 Hz, 2H), 2,90 (dd, J 15,0, 4,9 Hz, 1H), 2,75-2,70 (m, 2H), 2,61 – 2,43 (m, 1H), 2,13- 2,08 (m, 1H), 2,03-1,97 (m, 1H), 1,69-1,66 (m, 1H), 1,22 (t, J 7,5 Hz , 3H), 1,11 – 0,96
(m, 3H), 0,91 – 0,81 (m, 2H), 0,63 – 0,50 (m, 2H), 0,30-0,25 (m, 2H); 1H obscurecido com solvente.
[01408] INTERMEDIÁRIO 62
[01409] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-oxo-6,7-dihidro-4H- benzotiofeno-3-carboxamida
[01410] O exemplo 86 (420 mg, 1,12 mmol) foi dissolvido em THF a e solução 1 M aquosa do ácido clorídrico (7,81 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 70 °C por 3 h e depois agitada na temperatura ambiente por 18 h. A mistura de reação foi aquecida por um adicional de 1 h e a solução foi esfriada até a temperatura ambiente e o pH ajustado até o pH9 com solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio. A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 15 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 mL), secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo para dar um sólido amarelo que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 50% de EtOAc/iso-hexano) para produzir o composto do título (264 mg, 71%) como um sólido branco amarelado. LCMS [M+H]+ 333,2, RT 1,630 minutos, 92,8% de pureza (Método 1).
[01411] INTERMEDIÁRIO 63
[01412] 2-(Ciclopropanocarbonilamino) -N-(ciclopropilmetil)espiro[6,7-dihidro-4H- benzotiofeno-5,2'-oxirano]-3-carboxamida
[01413] Iodeto de trimetilsulfoxônio [1774-47-6] (2,00 g, 9,09 mmol) foi vertido em DMSO (13 mL) e esfriado até 0 °C. Hidreto de sódio [7646-69-7] (650 mg, 16,3 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente. Depois de 1,5 h, o intermediário 62 (1,95 g, 5,87 mmol) e brometo de tetrabutilamônio [1643-19- 2] (200 mg, 0,620 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 1 h. A mistura de reação foi vertida em água e gelo (50 g) e foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas (MgSO 4), filtradas e concentradas a vácuo para produzir um sólido amarelo que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 100% de DCM a 95/5/0,5% de DCM/MeOH/NH4OH) para produzir o composto do título (1,73 g, 85%) como um sólido amarelo. LCMS [M+H]+ 347,11, RT 2,31 minutos, pureza 96,42% (Método 9).
[01414] INTERMEDIÁRIO 64
[01415] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(4- metoxifenil)sulfonilhidrazono]-6,7-dihidro-4H-benzotiofeno-3-carboxamida
[01416] O Intermediário 62 (200 mg, 0,6 mmol) foi adicionado a uma solução do 4- metoxibenzeno-sulfonohidrazida [1950-68-1] (122 mg, 0,6 mmol) em MeOH (1,2 mL) e a suspensão foi agitada sob nitrogênio por 60 h a 20 °C. A mistura de reação foi diluída com MeOH (10 mL) e os sólidos coletados pela filtração. Os sólidos foram lavados com MeOH (2 x 20 mL) e secados a vácuo a 40 °C por 2 h para produzir o composto do título (146 mg, 44%) como um pó amarelo. δH (500 MHz, DMSO-d6) 10,96 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 7,90 (t, J 5,5 Hz, 1H), 7,83 – 7,76 (m, 2H), 7,14 – 7,08 (m,
2H), 3,83 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,17 (t, J 6,2 Hz, 2H), 2,73 (t, J 6,3 Hz, 2H), 2,49 – 2,44 (obs. m, 2H), 1,97 – 1,86 (m, 1H), 1,15 – 1,02 (m, 1H), 0,91 – 0,75 (m, 4H), 0,52 – 0,40 (m, 2H), 0,32 – 0,21 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 517,2, RT 1,87 minutos, 95% de pureza (Método 12).
[01417] INTERMEDIÁRIO 65
[01418] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-5-carboxilato de [2-oxo-2-(p-tolil)etila]
[01419] A uma solução agitada do Exemplo 40 (100 mg, 0,28 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado carbonato de potássio (55 mg, 2,26 mmol). A mistura de reação foi agitada por 10 minutos e 2-bromo-1-(4-metilfenil)etanona [619-41-0] (65 mg, 0,3 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 40 °C por 1 h. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo remanescente foi extinto com água (50 mL) e extraído com EtOAc (3 x 50 mL). As fases orgânicas foram combinadas lavadas com água (3 x 50 mL), salmoura (50 mL), separadas, secadas (Na2SO4) e filtradas e o solvente foi removido a vácuo para produzir o composto do título bruto (120 mg, 62%) como um sólido amarelo. LCMS [M+H]+ 517,10, RT 1,33 minutos, pureza 70,3% (Método 11).
[01420] INTERMEDIÁRIO 66
[01421] 2-Ciano-N-(ciclopropilmetil)acetamida
[01422] À ciclopropilmetilamina [2516-47-4] (3,63 g, 50,0 mmol) a 0 °C foi adicionado cianoacetato de metila [105-34-0] (2,50 g, 25,0 mmol) às gotas. A mistura de reação foi agitada por 90 minutos, e depois de 45 minutos um sólido branco precipitou. Et2O 1:1 /iso-hexano (40 mL) foi adicionado à mistura de reação que foi agitada a 0 °C por 10 minutos. O sólido foi filtrado e lavado com uma quantidade pequena de iso-hexano para produzir o composto do título (3,25 g, 95%) como um sólido branco puro. δH (300 MHz, Clorofórmio-d) 6,19 (s, 1H), 3,40 (s, 2H), 3,19 (dd, J 7,3, 5,4 Hz, 2H), 1,10 – 0,90 (m, 1H), 0,66 – 0,52 (m, 2H), 0,26 (dt, J 6,2, 4,7 Hz, 2H).
[01423] INTERMEDIÁRIO 67
[01424] 2-amino-5-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxilato de etila
[01425] A uma solução de 3-(trifluorometil)ciclohexanona [585-36-4] (0,50 g, 3,0 mmol) em EtOH (3 mL) foi adicionado cianoacetato de etila [105-56-6] (0,37 g, 3,3 mmol) seguido pelo enxofre [7704-34-9] (0,11 g, 3,4 mmol) e dietilamina (0,33 g, 4,5 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 h e a mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 15% de EtOAc em hexanos) para produzir o composto do título (717 mg, 81%) como um sólido branco amarelado. LCMS [M+H]+ 294,0, RT 1,532 minutos (Método 4).
[01426] INTERMEDIÁRIO 68
[01427] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxilato de etila
[01428] O Intermediário 67 (717 mg, 2,45 mmol) foi dissolvido em DCM (10 mL) e DIPEA (0,75 mL, 4,3 mmol) e cloreto de ciclopropanocarbonila [4023-34-1] (0,22 mL, 2,4 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por ~1 h antes de lavar com solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio e salmoura. A mistura foi passada através de um cartucho de separação de fase a camada orgânica foi concentrada a vácuo para produzir uma goma amarela que foi purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 10 a 50% de EtOAc/hexano) para produzir o composto do título (0,75 g, 85%) como um sólido branco. δH (400 MHz, DMSO-d6) 11,17 (s, 1H), 4,32 (qd, J 7,1, 2,0 Hz, 2H), 3,13 (dd, J 16,6, 5,0 Hz, 1H), 2,85 – 2,65 (m, 3H), 2,65 – 2,54 (m, 1H), 2,12 (d, J 12,9 Hz, 1H), 2,04 (tt, J 7,4, 4,9 Hz, 1H), 1,63 (qd, J 11,9, 5,7 Hz, 1H), 1,32 (t, J 7,1 Hz, 3H), 1,04 – 0,83 (m, 4H).
[01429] INTERMEDIÁRIO 69
[01430] Ácido 2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-(trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxílico
[01431] O Intermediário 68 (0,73 g, 2,0 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (7 mL) e uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado [1310-66-3] (236 mg, 3,15 mmol, 56 em massa) em água (1,5 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada a 50 °C por ~16 h. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi dissolvido em água e lavado com DCM (2 x). A fase aquosa foi acidificada até <pH 2 pela adição da solução 2 M aquosa de ácido clorídrico e o precipitado resultante foi separado pela filtração e lavado com água (2 x) para produzir o composto do título (665 mg, 99%) como um sólido branco amarelado que foi secado ao ar. LCMS [M-H]- 332,0, RT 2,374 minutos (Método 2).
[01432] INTERMEDIÁRIO 70
[01433] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetrahidrobenzo-tiofeno-3-carboxamida
[01434] Ao intermediário 69 (100 mg, 0,30 mmol) foi adicionada ciclopropilmetilamina [2516-47-4] (32 mg, 0,45 mmol) e uma suspensão de EDCl (71,2 mg, 0,36 mmol) em DCM (1 mL). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite antes de aquecer a 40 °C por ~1 h. A mistura foi diluída com DCM (5 mL), lavada com água e passada através de um cartucho de separação de fase antes de concentrar o filtrado a vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 10 a 50% de EtOAc/hexano) seguido pela secagem por congelamento de MeCN/água para produzir o composto do título (35 mg, 30%) como um sólido branco. LCMS [M+H]+ 387,8, RT 2,637 minutos (Método 2).
[01435] INTERMEDIÁRIO 71
[01436] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-5-carboxilato de acetonila
[01437] O exemplo 40 foi dissolvido em DMF (3 mL) e trietilamina (0,046 ml, 0,33 mmol) e cloroacetona [78-95-5] (0,026 ml, 0,33 mmol) foram adicionadas. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi vertida em água e o sólido resultante foi separado pela filtração para produzir o composto do título (80 mg, 63%) que foi utilizado sem purificação adicional. LCMS [M+H]+ 419,05, RT 1,38 minutos, pureza 91% (Método 6).
[01438] INTERMEDIÁRIO 72
[01439] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(hidrazinocarbonil)- 4,5,6,7-tetrahidro-benzotiofeno-3-carboxamida
[01440] O exemplo 40 (100 mg, 0,26 mmol) foi dissolvido em EtOH (3 mL) e hidrato de hidrazina (0,12 ml, 2,56 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 70 °C por 20 h. A mistura foi concentrada a vácuo para produzir o composto do título (95 mg, 99%) como um sólido branco. LCMS [M+H]+ 377,05, RT 1,13 minutos, pureza 100% (Método 6).
[01441] INTERMEDIÁRIO 73
[01442] 2-Ciclopropil-5,6,7,8-tetrahidrobenzotiofeno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona
[01443] Ao intermediário 16 (200 mg, 0,75 mmol), DCM (4 mL) e DMF (0,01 mL) foi adicionado cloreto de oxalila [79-37-8] (105 mg, 0,83 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 h antes de concentrar a vácuo para produzir o produto bruto que foi purificado pela LCMS de fase reversa (modo básico) para produzir o composto do título (200 mg, 107%) como um sólido bege. δH (400 MHz, DMSO-d6) 2,75 (dt, J 11,2, 6,0 Hz, 4H), 2,05 – 1,95 (m, 1H), 1,87 – 1,70 (m, 4H), 1,17 – 1,07 (m, 4H).
[01444] INTERMEDIÁRIO 74
[01445] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-7-oxo-5,6-dihidro-4H-benzotiofeno-3- carboxilato de etila
[01446] Ao 2-amino-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3-carboxilato de etila [96334-44-0] (506 mg, 2,12 mmol) foram adicionados DCM (15 mL) e DIPEA (1,1 mL, 6,3 mmol). A mistura de reação foi agitada sob nitrogênio antes da adição de cloreto de ciclopropano-carbonila [4023-34-1] (0,21 mL, 2,30 mmol). A mistura de reação foi agitada sob nitrogênio na temperatura ambiente durante a noite. O DCM adicional (24 mL) foi adicionado para solubilizar a mistura, seguido pelo um cloreto de ciclopropanocarbonila adicional [4023-34-1] (0,21 mL, 2,30 mmol) e a mistura de reação foi agitada por 1 h antes de adicionar o cloreto de ciclopropanocarbonila adicional [4023-34-1] (0,21 mL, 2,30 mmol), a mistura foi deixada agitar sob nitrogênio durante a noite. Cloreto de ciclopropanocarbonila adicional [4023-34-1] (0,21 mL, 2,30 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 2 h antes da adição de cloreto de ciclopropanocarbonila adicional [4023-34-1] (0,85 mL, 9,19 mmol) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 h. Água (25 mL) foi adicionada à mistura de reação, que foi agitada vigorosamente por 10 minutos. Água adicional (25 mL) e DCM (25 mL) foram adicionados e a camada orgânica foi separada antes de lavar com salmoura (50 mL). A camada orgânica foi separada, passada através de uma frita de separação de fase e foi concentrada a vácuo para produzir um óleo marrom escuro que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 20% de EtOAc/ isohexano até 95% de EtOAc/isohexano) para produzir o composto do título (253 mg, 39%) como um sólido amarelo claro. LCMS [M+H]+ 308,8, RT 2,162 minutos, 100,0% de pureza (Método 2). LCMS [M+H]+ 308,8, RT 2,205 minutos, 100,0% de pureza (Método 3).
[01447] INTERMEDIÁRIOS 74 e 75
[01448] Intermediário 74
[01449] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-7-oxo-5,6-dihidro-4H-benzotiofeno-3- carboxilato de etila
[01450] Intermediário 75
[01451] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-7-oxo-5,6-dihidro-4H-benzotiofeno-3- carboxilato de metila
[01452] A uma solução agitada de ácido ciclopropanocarboxílico [1759-53-1] (1,00 g, 11,6 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado cloreto de oxalila [79-37-8] (1,50 g, 11,61 mmol) seguido pelo DMF (1 gota). A reação imediatamente expeliu gás e foi agitada na temperatura ambiente por 1 h para formar cloreto de ciclopropano carbonila [4023- 34-1]. Uma mistura de 2-amino-7-oxo-5,6-dihidro-4H-benzotiofeno-3-carboxilato de etila e 2-amino-7-oxo-5,6-dihidro-4H-benzotiofeno-3-carboxilato de metila [96334-44- 0] (composto comercialmente disponível da ASINEX com 73% de etila e 27% de metila) (Razão 0,73:0,27, 2,736 g) foi dissolvida com aquecimento em 1,4-dioxano (40 mL) e trietilamina (2,38 g, 23,2 mmol) foi adicionada. No resfriamento o éster de amino precipitou da solução e a solução de cloreto de ciclopropano carbonila bruto foi adicionada às gotas em 1 minuto a esta agitação, solução a ~30 °C. Depois de 2 h na temperatura ambiente, cloreto de ciclopropano carbonila comercial adicional [4023- 34-1] (364 mg, 3,48 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 1 h na temperatura ambiente. A mistura foi concentrada a vácuo e os resíduos colocados em suspensão em EtOAc, lavados com água (2 x), solução 0,5 M aquosa de ácido clorídrico, solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio (2 x) e água (2 x). A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e a mistura concentrada a vácuo para produzir uma mistura bruta dos produtos de título intermediário 74 e intermediário 75 (2,84 g, 59%) como um sólido amarelo na razão de ~3:1. 200 mg foram preparados pela HPLC prep para dar 45 mg e 15 mg dos intermediários 74 & 75 respectivamente. Intermediário 74: LCMS [M+H]+ 308,8, RT 2,162 minutos, 100,0% de pureza (Método 2). LCMS [M+H]+ 308,8, RT 2,205 minutos, 100,0% de pureza (Método 3). Intermediário 75: LCMS [M+H]+ 294,6, RT 1,940 minuto, 100,0% de pureza (Método 2). LCMS [M+H]+ 294,6, RT 1,868 minuto, 100,0% de pureza (Método 3).
[01453] INTERMEDIÁRIO 76
[01454] Ácido 2-(ciclopropanocarbonilamino)-7-oxo-5,6-dihidro-4H-benzotiofeno-3- carboxílico
[01455] Uma mistura dos Intermediários 74 e 75 (razão 3:1) (2,63 g, 8,66 mmol) foi dissolvida com aquecimento em 1,4-dioxano (40 mL). Hidróxido de lítio mono- hidratado [1310-66-3] (0,55 g, 13,0 mmol) foi dissolvido com aquecimento em água (3 mL) e esta solução foi adicionada à solução agitada dos intermediários 74 e 75. A solução agitada foi aquecida a 60 °C por 2 h seguida por 18 h na temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 70 °C por 2 h seguida por 40 °C por 5 h. Hidróxido de lítio mono-hidratado [1310-66-3] adicional (0,18 g, 4,33 mmol, 0,5 eq) dissolvido em água (1 mL) foi adicionado e a solução agitada por 3 dias na temperatura ambiente. A reação foi aquecida por 4 h a 70 °C antes da remoção do 1,4-dioxano sob vácuo. A mistura foi diluída com solução diluída de carbonato de sódio e a suspensão foi particionada com EtOAc. A fase aquosa foi separada e a fase orgânica extraída com solução diluída de carbonato de sódio e os extratos aquosos combinados. A solução 2 M aquosa de ácido clorídrico foi adicionada aos extratos aquosos até que o ácido precipitasse da solução. A suspensão resultante foi filtrada e os sólidos lavados com solução 0,2 M aquosa de ácido clorídrico e secados sob vácuo para produzir o composto do título (890 mg, 37%) como um sólido bege. δH (400 MHz,
DMSO-d6) 13,68 (s, 1H), 11,81 (s, 1H), 3,05 (t, J 6,0 Hz, 2H), 2,49 – 2,45 (m, 2H), 2,19 – 1,98 (m, 3H), 1,02 – 0,91 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 280,7, RT 1,452 minutos, 96,8% de pureza (Método 2). LCMS [M+H]+ 280,6, RT 0,600 minuto, 96,9% de pureza (Método 3).
[01456] INTERMEDIÁRIO 77
[01457] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-metil-7-oxo-5,6-dihidro-4H-benzotiofeno- 3-carboxamida
[01458] A uma suspensão do intermediário 76 (320 mg, 1,15 mmol) em DCM (12 mL) foi adicionado hidrato de 1-hidroxibenzotriazol [123333-53-9] (263 mg, 1,72 mmol) seguido pelo EDCl (340 mg, 1,72 mmol). Depois de agitar por 10 minutos metilamina 2 M em THF (773 mg, 1,72 mmol, 0,86 mL) foi adicionada e a reação agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo bruto purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 100% de EtOAc em hexano) para produzir o composto do título (250 mg, 75%) como um sólido amarelo. LCMS [M+H]+ 293,0, RT 1,092 minutos, 94,0% de pureza (Método 4).
[01459] INTERMEDIÁRIO 78
[01460] 2-amino-4-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxilato de etila
[01461] A uma solução de 2-metilciclohexanona [583-60-8] (1 g, 8,83 mmol) em EtOH (4 mL) foram adicionados cianoacetato de etila [105-56-6] (1,10 g, 9,71 mmol), enxofre [7704-34-9] (0,31 g, 9,71 mmol) e dietilamina [109-89-7] (0,973 g, 13,24 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 18 h, seguida por aquecimento a 50 °C por 7 h e depois deixada na temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 10% de EtOAc em hexano) para produzir o composto do título (520 mg, 25%) como um sólido amarelo. δH (400 MHz, DMSO-d6) 7,23 (s, 2H), 4,27 – 4,07 (m, 2H), 3,22 – 3,10 (m, 1H), 2,47 – 2,32 (m, 2H), 1,87 – 1,62 (m, 3H), 1,61 – 1,47 (m, 1H), 1,26 (t, J 7,1 Hz, 3H), 1,09 (d, J 6,7 Hz, 3H).
[01462] INTERMEDIÁRIO 79
[01463] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxilato de etila
[01464] Cloreto de ciclopropanocarbonila [4023-34-1] (0,22 mL, 2,4 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 78 (520 mg, 2,17 mmol) e DIPEA (0,75 mL, 4,3 mmol) em DCM (10 mL). A mistura de reação foi agitada por 1,5 h, antes de diluir com DCM (10 mL) e lavar com solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio (2 x 20 mL). A mistura foi passada através de um cartucho de separador de fase a fase orgânica concentrada a vácuo. O produto bruto foi dissolvido em DCM e purificado pela cromatografia cintilante em sílica (elução de gradiente com 10% a 40% de EtOAc em iso-hexano) para produzir o composto do título (676 mg, 101%) como um sólido de cor creme. δH (300 MHz, DMSO-d6) 11,23 (s, 1H), 4,22-4,41 (m, 2H), 3,24-3,31 (m, 1H), 2,54-2,68 (m, 2H), 1,94-2,03 (m, 1H), 1,58-1,84 (m, 4H), 1,33 (t, 3H, J 7,1 Hz), 1,12 (d, 3H, J 6,8 Hz), 0,84-0,96 (m, 4H).
[01465] INTERMEDIÁRIO 80
[01466] Ácido 2-(ciclopropanocarbonilamino)-4-metil-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxílico
[01467] Hidróxido de lítio mono-hidratado [1310-66-3] (236 mg, 3,15 mmol) em água (1,5 mL) foi adicionado a uma solução do intermediário 79 (646 mg, 2,10 mmol) em 1,4-dioxano (7 mL). A mistura de reação foi aquecida até 70 °C e agitada por 6,5 h, antes de esfriar até a temperatura ambiente e agitar durante a noite. A mistura de reação foi aquecida até 70 °C e agitada por um adicional de 6 h antes de esfriar até a temperatura ambiente durante a noite. Uma outra porção de hidróxido de lítio mono- hidratado [1310-66-3] (80 mg, 1,91 mmol) em água (0,5 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida até 70 °C por 6 h. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo antes de diluir com água (30 mL) e lavar com DCM (2 x 20 mL). A fase aquosa foi acidificada até ~pH 5 com a solução 2 M aquosa de ácido clorídrico. O sólido creme formado foi separado pela filtração e lavado com água seguido pelo iso-hexano e foi secado sob vácuo para produzir o composto do título (454 mg, 77%) como um sólido de cor creme. δH (400 MHz, DMSO-d6) 13,12 (s, 1H), 11,60 (s, 1H), 2,51-2,65 (m, 2H), 1,88-1,95 (m, 1H), 1,66-1,82 (m, 4H), 1,58- 1,63 (m, 1H), 1,12 (d, 3H, J 6,8 Hz), 0,85-0,93 (m, 4H).
[01468] EINTERMEDIÁRIO 81
[01469] 2-amino-5,7-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxilato de etila
[01470] A morfolina [110-91-8] (1,04 mL, 11,7 mmol) foi adicionada a uma suspensão do 3,5-dimetilciclohexanono [2320-30-1] (1,12 mL, 7,76 mmol), enxofre [7704-34-9] (274 mg, 8,55 mmol) e cianoacetato de etila [105-56-6] (0,91 mL, 8,5 mmol) em EtOH (30 mL). A reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi aquecida até 50 °C durante a noite seguida por um adicional de 6 h a 50 °C. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi concentrada a vácuo, diluída com EtOAc (20 mL) e lavada com salmoura (2 x 20 mL), secada (MgSO 4), filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 1% a 10% de EtOAc em iso-hexano) para produzir o composto do título (1,23 g, 63%) como um sólido creme. δH (400 MHz, DMSO-d6) 7,18 (s, 2H), 4,15 (q, 2H, J 7,1 Hz), 2,84 (dd, 1H, J 17,2, 5,0 Hz), 2,64-2,74 (m, 1H), 2,00 (ddd, 1H, J 17,4, 11,2, 3,3 Hz), 1,80-1,85 (m, 1H), 1,64-1,77 (m, 1H), 1,24 (t, 3H, J 7,1 Hz), 1,08 (d, 3H, J 6,8 Hz), 1,00 (d, 3H, J 6,5 Hz), 0,91-0,99 (m, 1H).
[01471] INTERMEDIÁRIO 82
[01472] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-5,7-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno- 3-carboxilato de etila
[01473] Cloreto de ciclopropanocarbonila [4023-34-1] (0,49 mL, 5,3 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 81 (1,23 g, 4,85 mmol) e DIPEA (1,7 mL, 9,8 mmol) em DCM (20 mL). A mistura de reação foi agitada por 1,5 h, diluída com DCM (10 mL), lavada com solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio (20 mL). A mistura foi passada através de um cartucho de separador de fase a fase orgânica concentrada a vácuo para produzir o produto bruto que foi purificado pela cromatografia cintilante em sílica (elução de gradiente com 1% a 10% de EtOAc em iso-hexano) para produzir o composto do título (1,43 g, 91%) como um sólido de cor creme. δH (300 MHz, DMSO-d6) 11,17 (s, 1H), 4,30 (q, 2H, J 7,1 Hz), 2,94 (dd, 1H, J 17,2, 5,0 Hz), 2,77-2,89 (m, 1H), 2,11 (ddd, 1H, J 17,1, 11,2, 3,0 Hz), 1,95-2,04 (m, 1H), 1,83-1,90 (m, 1H), 1,69-1,82 (m, 1H), 1,32 (t, 3H, J 7,1 Hz), 1,19 (d, 3H, J 6,8 Hz), 1,03 (d, 3H, J 6,6 Hz), 0,98-1,06 (m, 1H), 0,85-0,96 (m, 4H).
[01474] INTERMEDIÁRIO 83
[01475] Ácido 2-(ciclopropanocarbonilamino)-5,7-dimetil-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxílico
[01476] Hidróxido de lítio mono-hidratado [1310-66-3] (500 mg, 6,67 mmol) em água (5 mL) foi adicionado a uma solução do intermediário 82 (1,43 g, 4,43 mmol) em 1,4-dioxano (25 mL). A mistura de reação foi aquecida até 70 °C e agitada durante a noite antes de esfriar até a temperatura ambiente, diluir com água (30 mL) e lavar com EtOAc (2 x 20 mL). A fase aquosa foi acidificada até ~pH 5 com a solução 2 M aquosa de ácido clorídrico. Um sólido de cor pêssego se formou que foi separado pela filtração e lavado com água e iso-hexano antes da secagem a vácuo. O sólido obtido foi adicionado às lavagens de EtOAc que foram lavadas com a fase aquosa ácida. A fase aquosa ácida foi extraída com EtOAc (20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas a vácuo a um sólido pêssego (1,40 g) que foi parcialmente dissolvido em EtOAc e triturado com iso-hexano para dar um pó de cor creme, que foi lavado com iso-hexano e secado. A trituração dos líquidos mãe com iso-hexano proveu composto adicional; o composto do título total (1,07 g, 82%). δH (400 MHz, DMSO-d6) 13,07 (s, 1H), 11,49 (s, 1H), 2,98 (dd, 1H, J 17,3, 4,9 Hz), 2,78-2,90 (m, 1H), 2,09 (ddd, 1H, J 17,1, 11,3, 2,9 Hz), 1,90-1,99 (m, 1H), 1,83-
1,89 (m, 1H), 1,69-1,82 (m, 1H), 1,18 (d, 3H, J 6,8 Hz), 0,95-1,04 (m, 1H), 1,02 (d, 3H, J 6,6 Hz), 0,85-0,93 (m, 4H).
[01477] INTERMEDIÁRIOS 84 e 85
[01478] Intermediário 84
[01479] 2-amino-5-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxilato de etila
[01480] Intermediário 85
[01481] 2-amino-7-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxilato de etila
[01482] Morfolina [110-91-8] (1,2 mL, 14 mmol) foi adicionada a uma suspensão de 3-metilciclohexanona [591-24-2] (1,1 mL, 8,7 mmol), enxofre [7704-34-9] (304 mg, 9,48 mmol) e cianoacetato de etila [105-56-6] (1,01 mL, 9,47 mmol) em EtOH (30 mL). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos e foi deixada agitar na temperatura ambiente durante a noite antes de aquecer a 50 °C por 5 h. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo, diluir com EtOAc (20 mL) e lavar com salmoura (2 x 20 mL). A fase orgânica foi secada (MgSO 4), filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 1% a 10% de EtOAc em iso- hexano) para produzir o composto do título (1,78 g, 86%) como um sólido branco amarelado que foi uma mistura ~6:1 de 2 compostos isômeros 5-:7- metila. 5-Isômero maior intermediário 84: δH (300 MHz, DMSO-d6) 7,17 (s, 2H), 4,15 (qd, 2H, J 7,1, 0,6 Hz), 2,82 (ddd, 1H, J 17,3, 5,0, 0,7 Hz), 2,47-2,42 (m, 2H), 2,07 (ddt, 1H, J 17,2, 9,7, 2,2 Hz), 1,84-1,63 (m, 2H), 1,37-1,27 (m, 1H), 1,24 (t, 3H, J 7,1Hz), 1,00 (d, 3H, J 6,6 Hz). 7-isômero menor intermediário 85 : δH (300 MHz, DMSO-d6) 7,19 (s, 2H), 4,14 (q, 2H, J 7,1Hz), 2,70-2,60 (m, 2H), 1,92-1,61 (m, 3H), 1,59-1,50 (m, 1H), 1,24 (t, 3H, J 7,1Hz), 1,10 (d, 3H, J 6,8 Hz); 1 próton é obscurecido.
[01483] INTERMEDIÁRIOS 86 e 87
[01484] Intermediário 86
[01485] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxilato de etila
[01486] Intermediário 87
[01487] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-7-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxilato de etila
[01488] Cloreto de ciclopropanocarbonila [4023-34-1] (0,76 mL, 8,2 mmol) foi adicionado a uma solução de uma mistura 6:1 do intermediário 84 e intermediário 85 (1,78 g, 7,42 mmol) e DIPEA (2,6 mL, 15 mmol) em DCM (20 mL) e a reação foi agitada por 1,5 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL) e lavada com solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio (20 mL). A mistura foi passada através de um cartucho de separador de fase a fase orgânica concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 1% a 10% de EtOAc em iso-hexano) para dar o produto que foi recristalizado a partir de EtOAc/ iso-hexano para produzir o composto do título (141 mg, 0,459 mmol) como um sólido branco da mistura 30:1 de isômeros 5-:7-metila. O evaporado, redissolvido em EtOAc, semeado com o produto e deixado cristalizar durante a noite. O sólido foi lavado com iso-hexano e secado sob ar para produzir produto adicional (0,52 g) como um sólido branco, mistura ~30:1de isômeros 5-:7- metila; mistura total 30:1 dos compostos do título intermediários 86 e 87 (0,66 g, 29%). Os líquidos mãe foram evaporados até um sólido creme (1,495 g) para dar uma mistura ~4:1 de isômero 5-:7-metila. O composto do título maior, intermediário 86: δ H (400 MHz, DMSO-d6) 11,17 (s, 1H), 4,26-4,34 (m, 2H), 2,92 (dd, 1H, J 17,2, 5,1 Hz),
2,54-2,68 (m, 2H), 2,15-2,23 (m, 1H), 1,96-2,03 (m, 1H), 1,70-1,86 (m, 2H), 1,29-1,39 (m, 1H), 1,32 (t, 3H, J 7,1 Hz), 1,03 (d, 3H, J 6,6 Hz), 0,86-0,94 (m, 4H).
[01489] INTERMEDIÁRIOS 88 e 89
[01490] Intermediário 88
[01491] Ácido 2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-metil-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxílico
[01492] Intermediário 89
[01493] Ácido 2-(ciclopropanocarbonilamino)-7-metil-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxílico
[01494] Hidróxido de lítio mono-hidratado [1310-66-3] (240 mg, 3,20 mmol) em água (2 mL) foi adicionado a uma solução do 30:1 intermediário 86 e intermediário 87 (623 mg, 2,03 mmol) em 1,4-dioxano (12 mL). A mistura de reação foi aquecida até 70 °C e agitada durante a noite. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo para produzir o produto bruto que foi tratada com água (20 mL) e EtOAc (20 mL). A solução 2 M aquosa de ácido clorídrico foi adicionada (5 mL) e as duas fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. O sólido obtido foi parcialmente dissolvido em EtOAc e triturado com iso- hexano, para dar um pó de cor terracota que foi lavado com iso-hexano e secado sob uma corrente de ar para produzir o composto do título (469 mg, 82%) como uma mistura ~30:1 do produto do intermediário 88 5-Me e intermediário 89 7-Me. O composto do título maior, intermediário 88: δH (400 MHz, DMSO-d6) 13,05 (s, 1H), 11,48 (s, 1H), 2,95 (dd, 1H, J 17,3, 5,0 Hz), 2,53-2,67 (m, 2H), 2,17 (dd, 1H, J 17,1, 10,0 Hz), 1,89-1,97 (m, 1H), 1,79-1,84 (m, 1H), 1,68-1,78 (m, 1H), 1,27-1,38 (m, 1H),
1,02 (d, 3H, J 6,6 Hz), 0,84-0,93 (m, 4H).
[01495] INTERMEDIÁRIO 90
[01496] 2-amino-5,5-dimetil-6,7-dihidro-4H-benzotiofeno-3-carboxilato de etila
[01497] A uma solução do 3,3-dimetilciclohexan-1-ona [2979-19-3] (500 mg, 3,96 mmoL) e cianoacetato de etila [105-56-6] (493 mg, 4,36 mmoL) em EtOH (15 mL) foi adicionada morfolina [110-91-8] (0,5 mL, 5,9 mmoL) seguida por enxofre [7704-34-9] (140 mg, 4,4 mmoL) e a suspensão resultante foi agitada na temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 20 h antes de aquecer até 50 °C por 4,5 h. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi particionado entre EtOAc (15 mL) e água (10 mL). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc adicional (2 x 15 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secadas (MgSO4), filtradas e concentradas a vácuo. O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 50% de EtOAc em heptano), seguida pela purificação adicional pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 100% de DCM em heptano) para produzir o composto do título (555 mg, 55%) como um sólido branco amarelado. δH (500 MHz, Clorofórmio- d) 5,89 (s, 2H), 4,27 (q, J 7,1 Hz, 2H), 2,61 – 2,39 (m, 4H), 1,54 (t, 2H, parcialmente obscurecido pela água), 1,34 (t, J 7,1 Hz, 3H), 0,98 (s, 6H). LCMS [M+H] + 254, RT 1,51 minutos, 100% de pureza (Método 6).
[01498] INTERMEDIÁRIO 91
[01499] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-5,5-dimetil-6,7-dihidro-4H-benzotiofeno-3- carboxilato de etila
[01500] A uma solução do intermediário 90 (250 mg, 0,99 mmoL) e trietilamina (0,2 mL, 1,5 mmoL) em DCM (5 mL) esfriada até 0 °C foi adicionado cloreto de ciclopropanocarbonila [4023-34-1] (0,12 mL, 1,28 mmoL) e a solução foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio. Depois de agitar por 15 minutos a mistura foi diluída com DCM (15 mL) a e solução 1 M aquosa do ácido clorídrico (10 mL) foi adicionada. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM adicional (10 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secadas (MgSO4), filtradas e concentradas a vácuo para produzir o composto do título (400 mg, quantitativo, 80% de pureza) como um sólido marrom claro. δ H (500 MHz, Clorofórmio-d) 11,46 (s, 1H), 4,34 (q, J 7,1 Hz, 2H), 2,64 (t, J 6,4 Hz, 2H), 2,55 (s, 2H), 1,69 – 1,61 (m, 1H), 1,59 – 1,50 (m, 2H, parcialmente obscurecido pelo pico de água), 1,40 (t, J 7,1 Hz, 3H), 1,17 – 1,10 (m, 2H), 0,98 (s, 6H), 0,95 – 0,88 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 322, [M+Na]+ 344, RT 1,66 minutos, 100% de pureza (Método 6).
[01501] INTERMEDIÁRIO 92
[01502] Ácido 2-(ciclopropanocarbonilamino)-5,5-dimetil-6,7-dihidro-4H- benzotiofeno-3-carboxílico
[01503] A uma suspensão do intermediário 91 (320 mg, 1 mmoL) em 1,4-dioxano
(3 mL) e água (3 mL) foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado [1310-66-3] (84 mg, 2 mmoL) e a mistura foi aquecida ao refluxo. Depois de aquecimento por 2 h a mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi diluído com água (2 mL). A solução foi acidificada com a solução 0,2 M aquosa de ácido clorídrico até o pH 4-5 e o precipitado branco amarelado foi coletado pela filtração, lavado com água e secado na estufa a vácuo a 40 °C durante a noite para produzir o composto do título (310 mg, quantitativo) como um sólido branco amarelado. δ H (250 MHz, Clorofórmio-d) 11,27 (s, 1H), 2,72 – 2,56 (m, 4H), 1,80 – 1,63 (m, 1H), 1,57 (t, J 6,3 Hz, 2H), 1,22 – 1,11 (m, 2H), 1,04 – 0,89 (m, 8H). LCMS [M+H]+ 294, RT 1,37 minutos, 98% de pureza (Método 6).
[01504] INTERMEDIÁRIO 93
[01505] 2-amino-5-metil-7-oxo-5,6-dihidro-4H-benzotiofeno-3-carboxilato de etila
[01506] A uma solução de 5-metilciclohexano-1,3-diona [4341-24-6] (2,46 g, 19,5 mmol, 2,66 mL) em EtOH (10 mL) foram adicionados cianoacetato de etila [105-56-6] (2,42 g, 21,4 mmol), enxofre [7704-34-9] (0,69 g, 21,4 mmol) e trietilamina (2,96 g, 29,2 mmol, 4,07 mL). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 18 h antes de aquecer ao refluxo por 3 dias. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 30% de EtOAc em hexano) para produzir o composto do título (1,28 g, 26%). δH (400 MHz, DMSO-d6) 8,20 (s, 2H), 4,24 (q, J 7,1 Hz, 2H), 3,23 (dd, J 17,8, 3,7 Hz, 1H), 2,48 – 2,30 (m, 2H), 2,30 – 2,13 (m, 2H), 1,29 (t, J 7,1 Hz, 3H), 1,06 (d, J 5,9 Hz, 3H).
[01507] INTERMEDIÁRIO 94
[01508] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-metil-7-oxo-5,6-dihidro-4H-benzotiofeno- 3-carboxilato de etila
[01509] A uma solução do intermediário 93 (1,28 g, 4,80 mmol) e trietilamina (1 mL, 7,18 mmol) em DCM (15 mL) a 0 °C foi adicionado cloreto de ciclopropanocarbonila [4023-34-1] (0,6 ml, 6,61 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 4 h, antes de diluir com DCM (20 mL). Ácido clorídrico 1 M aquoso (20 mL) foi adicionado e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM adicional (2 x 10 mL) e lavada com água (10 mL). A fase orgânica foi separada, secada (MgSO 4), filtrada e concentrada a vácuo para produzir o composto do título (1,8 g, 99%, ~85% de pureza) como um sólido vermelho/marrom que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. δH (500 MHz, Clorofórmio-d) 11,73 (s, 1H), 4,41 (q, J 7,1 Hz, 2H), 3,41 - 3,28 (m, 1H), 2,63 - 2,57 (m, 1H), 2,54 (dd, J 17,7, 10,1 Hz, 1H), 2,41 - 2,32 (m, 1H), 2,27 (dd, J 16,0, 12,0 Hz, 1H), 1,70 (tq, J 8,8, 4,5 Hz, 1H), 1,43 (t, J 7,1 Hz, 3H), 1,24 - 1,18 (m, 2H), 1,16 (d, J 6,5 Hz, 3H), 1,06 - 0,96 (m, 2H).
[01510] INTERMEDIÁRIO 95
[01511] 2-Amino-N-(ciclopropilmetil)-5-metil-7-oxo-5,6-dihidro-4H-benzotiofeno-3- carboxamida
[01512] O Intermediário 94 (85% de pureza, 1,8 g, 4,76 mmol) foi dissolvido em uma solução de MeOH (10 mL) e NaOH 2 M aquoso (4,5 mL) e foi aquecido ao refluxo por 4 h. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura foi deixada repousar durante o final de semana, antes da adição de NaOH 4 M aquoso (1,25 mL) e a mistura foi aquecida ao refluxo por 4 h. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e o MeOH foi removido a vácuo. A mistura de reação foi acidificada com solução 1 M aquosa de ácido clorídrico e o produto foi extraído com EtOAc (2 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 mL), secadas (MgSO4), filtradas e concentradas a vácuo para produzir o ácido 2-amino-5- metil-7-oxo-5,6-dihidro-4H-benzotiofeno-3-carboxílico (1,4 g, 78%) como um sólido marrom escuro que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.
[01513] EDCl (640 mg, 3,34 mmol) foi adicionado a uma solução de 1- ciclopropilmetanamina [2516-47-4] (0,29 mL, 3,34 mmol) e ácido 2-amino-5-metil-7- oxo-5,6-dihidro-4H-benzotiofeno-3-carboxílico (500 mg, 2,22 mmol ) em DCM (25 mL). A solução foi agitada na temperatura ambiente por 16 h, antes da adição de 1- ciclopropilmetanamina [2516-47-4] (0,29 mL, 3,34 mmol) seguida por EDCI (640 mg, 3,34 mmol) e agitando por um adicional de 4 h. A mistura de reação foi diluída com DCM e vertida em solução 1 M aquosa de ácido clorídrico (20 mL). A fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo para dar o produto bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 30 a 80% de EtOAc/Heptano) para produzir o composto do título (210 mg, 27%, 80% de pureza) como um sólido amarelo brilhante. δH (500 MHz, Clorofórmio-d) 5,67 (s, 1H), 3,30 – 3,24 (m, 2H), 3,05 (dd, J 15,3, 3,9 Hz, 1H), 2,61 (d, J 15,4 Hz, 1H), 2,54 – 2,38 (m, 2H), 2,36 – 2,26 (m, 1H), 1,19 (d, J 6,4 Hz, 3H), 1,07 (m, 1H), 0,58 (m, 2H), 0,28 (q, J 4,9 Hz, 2H).
[01514] INTERMEDIÁRIO 96
[01515] 2-Amino-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[01516] A uma solução de N1-ciclopropilmetil-2-cianoacetamida [114153-25-2] (98%, 660 mg, 4,68 mmol) e ciclohexanona [108-94-1] (0,53 ml, 5,11 mmol) em EtOH (20 mL) foram adicionados morfolina [110-91-8] (0,61 ml, 7,05 mmol) e enxofre [7704- 34-9] (165 mg, 5,15 mmol). A mistura de reação amarela foi agitada durante o final de semana na temperatura ambiente, antes de aquecer a 60 °C por 4 h e depois 50 °C por 16 h. O solvente foi removido a vácuo e o dissolvido em EtOAc (30 mL) e lavado com água (2 x 10 mL) seguido pela salmoura (10 mL). A fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 30 a 60% de EtOAc/heptano) seguida pela a purificação pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 3% de MeOH) para produzir o composto do título (400 mg, 27%) como um sólido amarelo, o material foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. TLC (EtOAc/heptano 1:1) DP Rf=0,34. δ H (500 MHz, DMSO-d6) 6,79 (t, J 5,6 Hz, 1H), 6,59 (s, 2H), 3,10 – 3,03 (m, 2H), 2,58 (t, J 5,7 Hz, 2H), 2,45 (t, J 5,8 Hz, 2H), 1,78 – 1,62 (m, 4H), 1,05 – 0,95 (m, 1H), 0,43 – 0,36 (m, 2H), 0,22 – 0,16 (m, 2H).
[01517] INTERMEDIÁRIO 97
[01518] 2-Cianoacetato de ciclopropilmetila
[01519] O ácido cianoacético [372-09-8] (1,00 g, 12 mmol) foi dissolvido em ciclopropano-metanol [2516-33-8] (4,20 g, 58 mmol) e ácido clorídrico (42 mg, 1,2 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 h. A mistura foi aquecida até 90 °C por ~2 h antes de esfriar até a temperatura ambiente e concentrar a vácuo. O produto bruto foi particionado entre água e EtOAc, a fase orgânica foi lavada com hidrogeno carbonato de sódio saturado e salmoura. A camada orgânica foi concentrada a vácuo para produzir o composto do título (1,58 g, 98%) como um óleo amarelo claro. δH (300 MHz, DMSO-d6) 4,03 (s, 2H), 3,96 (d, J 7,3 Hz, 2H), 1,16 – 1,02 (m, 1H), 0,58 – 0,49 (m, 2H), 0,34 – 0,25 (m, 2H).
[01520] INTERMEDIÁRIO 98 e 99
[01521] 2-amino-5-(terc-butoxicarbonilamino)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxilato de ciclo-propilmetila
[01522] 2-amino-7-(terc-butoxicarbonilamino)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxilato de ciclo-propilmetila
[01523] 3-N-Boc-aminociclohexanona [885280-38-6] (2,55 g, 11,4 mmol) foi dissolvida em 1,4-dioxano (20 mL). O Intermediário 97 (1,58 g, 11,4 mmol), morfolina [110-91-8] (1,50 g, 17,0 mmol) e enxofre [7704-34-9] (0,40 g, 12,5 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por ~2 h. A mistura foi aquecida a 60 °C por ~3 h, depois na temperatura ambiente durante a noite, seguida por aquecimento a 70 °C por um adicional de 4 h, depois na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 5 a 50% de EtOAc/hexano) para produzir de 5-isômero do composto do título intermediário 98
(2,34 g, 56%) e do 7-isômero do composto do título intermediário 99 (0,73 g, 18%). O composto do título intermediário 98: LCMS [M+H]+ 367,2, [M+Na]+ 389,2, RT 2,424 minutos, 88,8% de pureza (Método 1). O composto do título intermediário 99: δ H (400 MHz, DMSO-d6) 7,38 – 7,05 (m, 3H), 4,44 (s, 1H), 3,97 (dd, J 7,3, 3,3 Hz, 2H), 2,58 (s, 2H), 1,96 – 1,74 (m, 2H), 1,69 – 1,57 (m, 2H), 1,40 (d, J 3,89 Hz, 9H), 1,22 – 1,09 (m, 1H), 0,58 – 0,43 (m, 2H), 0,38 – 0,23 (m, 2H).
[01524] INTERMEDIÁRIO 100
[01525] 5-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxilato de ciclopropilmetila
[01526] O Intermediário 98 (2,34 g, 6,37 mmol) foi dissolvido em DCM (50 mL) e DIPEA (1,65 g, 12,75 mmol) e cloreto de ciclopropanocarbonila [4023-34-1] (0,75 g, 7,01 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por ~4 h. A mistura de reação foi lavada com água e salmoura, passada através de um cartucho de separação de fase, e a camada orgânica foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 5 a 50% de EtOAc/hexano) para produzir o produto como um sólido branco amarelado que foi recristalizado a partir de EtOAc/hexano para produzir o composto do título (1,8 g, 65%) como agulhas brancas. LCMS [M+H] + 435,2, RT 2,968 minutos, 100,0% de pureza (Método 3). LCMS [M+H] + 435,2, RT 2,945 minutos, 100,0% de pureza (Método 2).
[01527] INTERMEDIÁRIO 101
[01528] 5-amino-2-(ciclopropanocarbonilamino)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxilato de ciclo-propilmetila
[01529] O Intermediário 100 (1,80 g, 4,14 mmol) foi dissolvido em DCM (12 mL) e TFA (11,95 g, 104,8 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por ~1 h antes de concentrar a vácuo. O resíduo foi particionado entre 5% de MeOH/DCM e solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio. A fase orgânica foi lavada com salmoura, passada através de um cartucho de separação de fase a camada orgânica foi concentrada a vácuo para produzir o composto do título (1,40 g, 101%). LCMS [M+H]+ 335,0, RT 1,402 minutos, 100,0% de pureza (Método 4).
[01530] INTERMEDIÁRIOS 102 e 24
[01531] Intermediário 102
[01532] 2-amino-7-(terc-butoxicarbonilamino)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxilato de etila
[01533] Intermediário 102a
[01534] 2-amino-5-(terc-butoxicarbonilamino)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxilato de etila
[01535] A uma mistura de N-(3-oxociclohexil)carbamato de terc-butila [885280-38- 6] (4 g, 18,7 mmol), enxofre [7704-34-9] (0,722 g, 22,5 mmol) e cianoacetato de etila
[105-56-6] (2,75 g, 24 mmol) em EtOH (40 mL) foi adicionada trietilamina (5,22 ml, 37,5 mmol). Depois de agitar na temperatura ambiente por 16 h a mistura de reação foi concentrada a vácuo. Ao resíduo foi adicionada água e a mistura foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas a vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 5% a 40% de EtOAc em heptano) para produzir o 7-isômero do composto do título intermediário 102 (700 mg, 11%) e o 5-isômero do composto do título intermediário 102a (4,5 g, 70%) como sólidos brancos. 7-Isômero do composto do título intermediário 102: δH (500 MHz, CD3OD) 4,29 – 4,16 (m, 2H), 3,75 – 3,65 (m, 1H), 3,10 (dd, J 17,0, 5,0 Hz, 1H), 2,66 – 2,51 (m, 2H), 2,44 (dd, J 17,1, 9,2 Hz, 1H), 2,05 – 1,93 (m, 1H), 1,73 – 1,63 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,32 (t, J 7,1 Hz, 3H). LCMS [M+H]+ 341,10, [M+Na]+ 361,10, RT 1,35 minutos, 100% de pureza (Método 6). 5-Isômero do composto do título intermediário 102a : δH (500 MHz, CD3OD) 4,58 – 4,48 (m, 1H), 4,22 (q, J 7,1 Hz, 2H), 2,76 – 2,58 (m, 2H), 2,01 – 1,92 (m, 1H), 1,92 – 1,80 (m, 1H), 1,77 – 1,64 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,32 (t, J 7,1 Hz, 3H). LCMS [M+H]+ 341, [M+Na]+ 363,10, RT 1,38 minutos, 98% de pureza (Método 6).
[01536] INTERMEDIÁRIO 103
[01537] 7-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxilato de etila
[01538] A uma solução de mistura do intermediário 102 (710 mg, 2,08 mmol) e DIPEA (0,72 ml, 4,17 mol) em DCM (20 mL) a 0 °C foi adicionado cloreto de ciclopropanocarbonila [4023-34-1] (0,28 mL, 3,12 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 h antes de diluir com DCM (30 mL). Água (20 mL) foi adicionada e as camadas foram separadas, extraídas com DCM (2 x 10 mL) e lavadas com solução 0,5 M aquosa de ácido clorídrico (20 mL), solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio (20 mL) e salmoura. A fase orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo para produzir o composto do título (850 mg, 100%) como um sólido amarelo claro que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. δH (500 MHz, CD3OD) 4,73 – 4,67 (m, 1H), 4,36 (q, J 7,1 Hz, 2H), 2,85 – 2,71 (m, 2H), 2,06 – 1,89 (m, 2H), 1,86 – 1,80 (m, 1H), 1,79 – 1,68 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,38 (t, J 7,1 Hz, 3H), 1,05 – 1,01 (m, 2H), 1,00 – 0,95 (m, 2H). LCMS [M+Na]+ 431,10, RT 1,56 minutos, 92% de pureza (Método 6).
[01539] INTERMEDIÁRIO 104
[01540] Ácido 7-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-4,5,6,7- tetrahidrobenzo-tiofeno-3- carboxílico
[01541] O Intermediário 103 (850 mg, 2,08 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (20 mL) e hidróxido de lítio 2 M mono-hidratado [1310-66-3] (2,6 mL, 5,2 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 90 °C por 2 h. 1,4-Dioxano foi removido a vácuo e o resíduo foi acidificado com solução 0,5 M aquosa de ácido clorídrico. O sólido resultante foi separado pela filtração para produzir o composto do título (710 mg, 90%) que foi secado e utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. δH (500 MHz, CD3OD) 4,75 – 4,61 (m, 1H), 2,90 – 2,74 (m, 2H), 2,09 – 1,86 (m, 2H), 1,84 – 1,65 (m, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,06 – 0,91 (m, 4H). LCMS [M+Na]+ 403,05, RT 1,3 minutos, 95% de pureza (Método 6).
[01542] INTERMEDIÁRIOS 105 e 106
[01543] Intermediário 105
[01544] 2-amino-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-7- carboxilato de etila
[01545] Intermediário 106
[01546] 2-amino-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-5- carboxilato de etila
[01547] A uma mistura de 3-oxociclohexanocarboxilato de etila [33668-25-6] (1,50 g, 8,81 mmol), enxofre [7704-34-9] (367 mg, 11,4 mmol) e N1-ciclopropilmetil-2- cianoacetamida [114153-25-2] (1,46 g, 10,58 mmol) em EtOH (15 mL) foi adicionada trietilamina (2,45 ml, 17,63 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 5 h antes de aquecer a 60 °C por 24 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, água foi adicionada e a solução foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (MgSO 4), filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 5% a 70% de EtOAc em heptano) para produzir os compostos do título (653 mg, 23%) como uma mistura de regioisômeros (5-isômero intermediário 106 e 7-isômero intermediário 105 em uma razão de 80 : 20). LCMS [M+H]+ 323,05, RT 1,25 minutos (Método 6). Intermediários 105 e 106 coconduzidos pela LCMS, mas são ambos observáveis pela 1H RMN.
[01548] INTERMEDIÁRIOS 107 e 108
[01549] Intermediário 107
[01550] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-7-carboxilato de etila
[01551] Intermediário 108
[01552] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-5-carboxilato de etila
[01553] A uma solução de mistura dos intermediários 105 e 106 (razão 20:80) (653 mg, 2,02 mmol) e DIPEA (0,71 mL, 4,05 mmol) em DCM (30 mL) a 0 °C foi adicionado cloreto de ciclopropanocarbonila [4023-34-1] (0,28 mL, 3,08 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 h antes de diluir com DCM (50 mL). Água (50 mL) foi adicionada e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 50 mL) e lavada com solução 0,5 M aquosa de ácido clorídrico (50 mL), solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio (50 mL) e salmoura. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo para dar um sólido amarelo claro como uma mistura de regioisômeros que foi purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 55 a 50% de EtOAc em heptano) para produzir os compostos do título como uma mistura de 80% de 5-isômero intermediário 108, 20% de 7-isômero intermediários 107 (600 mg, 76%) como um sólido branco. LCMS [M+H]+ 391,0, RT 1,40 minuto, 100% de pureza (Método 6).
[01554] INTERMEDIÁRIOS 109 e 110
[01555] Intermediário 109
[01556] Ácido 2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7- tetrahidrobenzotio-feno-7-carboxílico
[01557] Intermediário 110
[01558] Ácido 2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7- tetrahidrobenzo-tiofeno-5-carboxílico
[01559] O Intermediário 107 e o intermediário 108 (razão 20:80) (600 mg, 1,53 mmol) foram dissolvidos em THF (10 mL) depois solução 2 M aquosa de hidróxido de lítio [1310-66-3] (2,3 mL, 4,6 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 20 h e o THF foi removido a vácuo. O resíduo foi acidificado com solução 1 M aquosa do ácido clorídrico e o sólido resultante (75% de 5-isômero intermediário 110 e 22 % de 7-isômero intermediário 109) separado pela filtração e secado. A mistura foi separada pela HPLC preparativa para produzir o 5-isômero do composto do título intermediário 110 (218 mg, 49%) e o 7-isômero do composto do título intermediário 109 (58,5 mg, 12%) com 92% de pureza contendo 6% de 5-isômero do composto do título intermediário 110. 5-Isômero do composto do título intermediário 110: LCMS [M+H]+ 363,1, RT 2,78 minutos, 100% de pureza (Método 10). 7-Isômero do composto do título intermediário 109: LCMS [M+H]+ 363,1, RT 2,90 minutos, 92% de pureza, 6% de 5-regiosisômero presente (Método 10).
[01560] INTERMEDIÁRIO 111
[01561] 3-(1-Tetrahidropiran-2-ilpirazol-3-il)ciclohexanona
[01562] Dímero de hidróxi(ciclooctadieno)ródio (I) [73468-85-6] (12 mg, 0,025 mmol) e 1,4-dioxano desgaseificado (1,2 mL) foram agitados por 15 minutos na temperatura ambiente. Fosfato de potássio tribásico [7778-53-2] (4 mmol, 2 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada por 15 minutos. 2-Ciclohexen-1-ona [930-68-7] (1,01 mmol, 100 mg) e éster de amida do ácido 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-3-pirazol borônico (1,21 mmol, 383 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada a 60 °C durante a noite. A mistura foi aquecida a 70 °C durante a noite. A mistura foi concentrada a vácuo e o produto bruto em água foi re-extraído com Et2O (2 x 3 mL) e DCM (2 x 3 mL). As fases orgânicas foram combinadas e concentradas a vácuo para produzir o produto bruto que foi purificado pela TLC preparativa (placa de sílica) (elução com hexano/EtOAc 6/4). A extração do composto com EtOAc (100 mL) deu o composto do título (22 mg, 8,7%) como um óleo amarelo. GCMS [M+H] + 248,96, RT 14,31 minutos.
[01563] INTERMEDIÁRIO 112
[01564] Ácido 2-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxílico
[01565] Solução 2 M aquosa de NaOH (91 mL, 182 mmol) foi adicionada a uma suspensão do éster metílico do ácido 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[B]tiofeno-3- carboxílico [108354-78-5] (13,1 g, 60,8 mmol) em EtOH (100 mL). A mistura de reação foi aquecida até 60 °C e agitada por 4 h. A temperatura foi elevada até 80 °C (refluxo) e a reação foi agitada durante a noite. A reação foi deixada agitar a 80 °C por um adicional de 7 h e foi depois esfriada até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para remover o EtOH. A solução aquosa foi lavada com DCM (3 x 200 mL) e depois acidificada até o pH2 com ácido clorídrico concentrado. Um sólido marrom foi formado que foi separado pela filtração, lavado com água, depois hexano e secado para produzir o composto do título (7,55 g, 63%) como um sólido marrom escuro. δH (400 MHz, DMSO-d6) 11,8 (br. s, 1H), 7,16
(s, 2H), 2,57 - 2,61 (m, 2H), 2,40 - 2,44 (m, 2H), 1,63 - 1,72 (m, 4H).
[01566] INTERMEDIÁRIO 113
[01567] 2-Amino-N-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[01568] EDCI (5,0 g, 26 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 112 (4 g, 20,28 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (3,52 g, 22,3 mmol), DIPEA (14,5 mL, 83,2 mmol) e solução 2 M de metilamina em THF (31 mL, 62 mmol) em DMF (100 mL) e a reação foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi particionado entre EtOAc (100 mL) e água (100 mL) e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura (2 x 100 mL), filtrada para remover um sólido marrom escuro insolúvel, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi dissolvido em DCM e purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 10% a 40% de EtOAc em iso-hexano). O produto foi recristalizado a partir de EtOAc/ iso-hexano para produzir o composto do título (1,32 g, 31%) como um sólido marrom. δ H (300 MHz, DMSO-d6) 6,67 - 6,73 (m, 1H), 6,64 (s, 2H), 2,68 (d, J 4,6 Hz, 3H), 2,53 - 2,58 (m, 2H), 2,42 - 2,47 (m, 2H), 1,62 - 1,74 (m, 4H).
[01569] INTERMEDIÁRIO 114
[01570] N-[2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofen-5-il]carbamato de terc-butila
[01571] A uma solução agitada do intermediário 26 (12 g, 31,6 mmol) e ciclopropilmetanamina [2516-47-4] (3,36 g, 47,4 mmol) em DCM (80 mL) foi adicionada trietilamina (9,57 g, 94,7 mmol) e EDCI (15,2 g, 78,9 mmol) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 20 h. A mistura de reação foi extinta com água e extraída com DCM. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto obtido foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução com 10% de EtOAc/n- hexano) para produzir o composto do título (5,5 g, 40%). δH (400 MHz, Clorofórmio-d) 12,16 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,10 (s, 1H), 3,33 – 3,20 (m, 2H), 3,14 (dd, J 14,6, 5,0 Hz, 1H), 2,77 (d, J 17,3 Hz, 2H), 2,62 – 2,57 (m, 1H), 2,04-2,02 (m, 1H), 1,90- 1,84 (m, 1H), 1,73 – 1,60 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,46 – 1,36 (m, 1H), 1,04- 0,96 (m, 2H), 0,90-0,89 (m, 2H), 0,61-0,57 (m, 2H), 0,28 – 0,23 (m, 2H).
[01572] INTERMEDIÁRIOS 115 e 116
[01573] Intermediário 115
[01574] N-[(5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)- 4,5,6,7-tetrahidrobenzo-tiofen-5-il]carbamato de terc-butila
[01575] Intermediário 116
[01576] N-[(5R)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)- 4,5,6,7-tetrahidrobenzo-tiofen-5-il]carbamato de terc-butila
[01577] O Intermediário 114 (250 g) foi separado pela HPLC preparativa quiral (Chiralpak AD, 50 x 252 mm, 30°C 360 ml/min, CO2 + 35% de MeOH) para produzir dois enantiômeros Intermediário 115 (126 g) e Intermediário 116 (122 g). O Intermediário 115 conteve ~2% de impureza de N-[(5S)-2- (ciclopropanocarbonilamino)-3-(isobutilcarbamoil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiofen-5- il]carbamato de terc-butila resultando de uma impureza de 2-metilpropan-1-amina no ciclopropilmetanamina usado na preparação do Intermediário 114.
[01578] Intermediário 115 δH (300 MHz, DMSO-d6) 11,06 (s, 1H), 7,70 (t, J 5,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J 7,5 Hz, 1H), 3,60 (s, 1H), 3,13 (ddq, J 19,8, 13,4, 6,6, 6,0 Hz, 2H), 2,88 (dd, J 16,1, 5,1 Hz, 1H), 2,79 – 2,58 (m, 2H), 2,48 – 2,39 (m, 1H), 1,98 – 1,82 (m, 2H), 1,80 – 1,57 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,14 – 0,93 (m, 1H), 0,90 – 0,70 (m, 4H), 0,48 – 0,34 (m, 2H), 0,30 – 0,15 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 434,0, RT 2,43 minutos (Método 2). LCMS [M+H]+ 434,0, RT 2,37 minutos (Método 3). Intermediário 116 LCMS [M+H]+ 434,0, RT 2,44 minutos (Método 2). LCMS [M+H]+ 434,0, RT 2,36 minutos (Método 3).
[01579] INTERMEDIÁRIO 117
[01580] (5S)-5-Amino-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7- tetrahidrobenzotio-feno-3-carboxamida
[01581] A uma solução agitada do intermediário 115 (20 g, 43,1 mmol) em DCM (100 mL) foi adicionado TFA (67 ml, 876 mmol) às gotas em 15 minutos, mantendo a temperatura abaixo de 25 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por um adicional de 15 minutos. Tolueno (120 mL) foi adicionado e o solvente foi removido a vácuo. EtOAc (40 mL) foi adicionado ao resíduo seguido pelo éter diisopropílico (1,4 L) levando à precipitação do produto. A pasta fluida foi agitada na temperatura ambiente por um adicional de 15 minutos e o precipitado foi coletado pela filtração. A torta de filtro foi enxaguada com éter diisopropílico (180 mL) e Et 2O (180 mL) e secada sob um fluxo de nitrogênio por 15 minutos para produzir o produto bruto (25,4 g) como um sólido bege. O precipitado foi dissolvido em água (800 mL) contendo TFA (4 mL) e Et2O (200 mL) e EtOAc (20 mL) foram adicionados. A fase aquosa foi separada e lavada com Et2O (100 mL). Carbonato de potássio (10,2 g, 36,9 mmol) foi adicionado e a fase aquosa extraída com EtOAc (2 x 400 mL). A fase aquosa foi saturada com cloreto de sódio (250 g) e depois extraída adicionalmente com EtOAc (400 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secados (Na 2SO4), filtrados e o solvente removido a vácuo para produzir o composto do título (14,8 g, 93%) como um sólido bege. δH (500 MHz, Clorofórmio-d) 12,07 (s, 1H), 6,01 (t, J 5,0 Hz, 1H), 3,34 – 3,23 (m, 3H), 3,04 (dd, J 14,5, 4,8 Hz, 1H), 2,86 – 2,57 (m, 4H), 2,53 (dd, J 14,5, 8,2 Hz, 1H), 2,08 – 2,01 (m, 1H), 1,79 – 1,69 (m, 1H), 1,69 – 1,62 (m, 1H), 1,12 – 1,03 (m, 3H), 0,91 – 0,85 (m, 2H), 0,61 – 0,50 (m, 2H), 0,32 – 0,21 (m, 2H).
[01582] INTERMEDIÁRIO 118
[01583] (5S)-5-[[Benzil(2,2-dimetilpropil)carbamotioil]amino]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclo-propilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[01584] A uma solução do intermediário 117 (400 mg, 1,20 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionada DIPEA (234 mg, 1,80 mmol) e clorotionocarbonato de fenila [1005-56- 7] (230 mg, 1,32 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 h. DIPEA (239 mg, 1,84 mmol) e N-benzil-2,2-dimetil-propan-1-amina (217 mg, 1,23 mmol) foram adicionadas e a reação foi agitada por 18 h. Água (10 mL) foi adicionada à mistura de reação e a camada orgânica foi separada e passada através de uma coluna separadora de fase. A fase orgânica foi concentrada a vácuo para produzir um sólido amarelo que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 45% de EtOAc/iso-hexano) para produzir o composto do título (539 mg, 80%) como uma espuma amarela. LCMS [M+H]+ 553,0, RT 3,339 minutos, pureza ~77% (Método 1).
[01585] INTERMEDIÁRIO 119
[01586] (5S)-5-[3-[Benzil(2,2-dimetilpropil)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[01587] O Intermediário 118 (516 mg, 0,93 mmol) foi dissolvido em DMF (10 mL) e hidrazida do ácido fórmico [624-84-0] (125 mg, 1,87 mmol) foi adicionada seguida pelo cloreto mercúrico [7487-94-7] (507 mg, 1,87 mmol) e finalmente trietilamina (190 mg, 1,87 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 minutos na temperatura ambiente e depois aquecida a 60 °C por 3 h. A mistura foi esfriada e diluída com MeCN (10 mL) e depois filtrada através de um tampão de celite. A almofada de Celite foi lavada com excesso de MeCN (20 mL) e o filtrado foi combinado e concentrado a vácuo para dar um óleo amarelo. O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 5% de MeOH/ EtOAc) para produzir o composto do título (150 mg, 29%) como um sólido branco. LCMS [M+H]+ 561,0, RT 2,936 minutos (Método 1).
[01588] INTERMEDIÁRIO 120
[01589] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(2,5- dimetilpirazol-3-il)carbamo-tioilamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[01590] A uma solução agitada do intermediário 117 (33,7 g, 101 mmol) em DCM (300 mL) foi adicionada DIPEA (27 mL, 150 mmol) seguida por 5-isotiocianato-1,3- dimetil-1H-pirazol [205246-65-7] (23 g, 150 mmol) em DCM (50 mL) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 17 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para produzir o produto bruto como um sólido castanho que foi agitado em DCM (100 mL) por 1 h. Et2O (150 mL) foi adicionado e o sólido resultante filtrado, lavado com Et2O (100 mL x 2) e secado sob vácuo para produzir o composto do título (52 g, 100%) como um sólido branco amarelado. δH (300 MHz, DMSO-d6) 11,09 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 7,95 (d, J 7,5 Hz, 1H), 7,75 (m, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,14 (t, J 6,2 Hz, 2H), 3,05 (m, 1H), 2,79 – 2,56 (m, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,05 – 1,80 (m, 3H), 1,11 – 0,95 (m, 1H), 0,93 – 0,74 (m, 4H), 0,50 – 0,36 (m, 2H), 0,32 – 0,16 (m, 2H).
[01591] INTERMEDIÁRIO 121
[01592] 3-Ciano-1,2-difenil-isoureia
[01593] A uma solução de anilina [62-53-3] (500 mg, 5,37 mmol) em 2-propanol foram adicionados N-cianocarbonimidato de difenila [79463-77-7] (1,00 g, 6 mmol) e DIPEA (1,0 g, 8 mmol) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 h. O sólido branco formado foi filtrado e lavado com hexano, o sólido foi secado a vácuo para produzir o composto do título (1,0 g, 100%) como um pó branco. LCMS [M+H]+ 238,0, RT 1,313 minuto, 100,0% de pureza (Método 4).
[01594] INTERMEDIÁRIO 122
[01595] 5-Amino-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida; cloridreto
[01596] A uma solução do intermediário 114 (90% de pureza, 1,4 g, 2,91 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio 4 M em 1,4-dioxano (11 mL) e a mistura foi agitada por 2 h na temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e a mistura foi dissolvido em 1,4-dioxano (10 mL). Cloreto de hidrogênio 4 M adicional em 1,4-dioxano (5 mL) foi depois adicionado. Depois de agitar por 3 h na temperatura ambiente, o solvente foi removido a vácuo para produzir o composto do título (1,2 g, 95%, 85% de pureza) como um sólido bege. δ H (500 MHz, CD3OD) 3,62 – 3,54 (m, 1H), 3,24 (dd, J 7,0, 3,0 Hz, 2H), 3,18 – 3,12 (m, 1H), 2,91 – 2,85 (m, 2H), 2,80 – 2,71 (m, 1H), 2,30 – 2,20 (m, 1H), 2,01 – 1,91 (m, 1H), 1,85 – 1,78 (m, 1H), 1,14 – 1,05 (m, 1H), 1,02 – 0,96 (m, 2H), 0,96 – 0,90 (m, 2H), 0,59 – 0,50 (m, 2H), 0,32 – 0,26 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 334,1, RT 0,88 minuto, 85% de pureza (Método 6).
[01597] INTERMEDIÁRIO 123
[01598] (5S)-5-[[Benzil(isobutil)carbamotioil]amino]-2-(ciclopropanocarbonilamino)- N-(ciclo-propilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[01599] A uma solução do intermediário 117 (400 mg, 1,20 mmol) em DCM (20 mL) foram adicionados DIPEA (234 mg, 1,80 mmol), clorotionocarbonato de fenila [1005- 56-7] (230 mg, 1,32 mmol) e a mistura de reação foi agitada por 2 h. DIPEA (238,7 mg, 1,838 mmol) e N-benzil-2-metil-propan-1-amina [42882-36-0] (200 mg, 1,225 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada por 18 h. Água (10 mL) foi adicionada à mistura de reação e a camada orgânica foi separada e passada através de uma coluna separadora de fase. A fase orgânica foi concentrada a vácuo para produzir o material bruto como um sólido amarelo que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0a a100% de EtOAc/iso- hexano) para produzir o composto do título (617 mg, 93%) como um sólido amarelo. LCMS [M+H]+ 539,0, RT 3,24 minutos (Método 1).
[01600] INTERMEDIÁRIO 124
[01601] (5S)-5-[3-[benzil(isobutil)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclo-propilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[01602] O Intermediário 123 (616 mg, 1,143 mmol) foi dissolvido em DMF (10 mL) e hidrazida do ácido fórmico [624-84-0] (153 mg, 2,29 mmol) foi adicionada seguida pelo cloreto mercúrico [7487-94-7] (621 mg, 2,29 mmol) e finalmente trietilamina (233 mg, 2,29 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 minutos na temperatura ambiente e depois aquecida a 60 °C por 4 h. A mistura de reação foi esfriada e diluída com MeCN (10 mL) e filtrada através de Celite, lavada com MeCN (20 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo para produzir o produto bruto como um sólido amarelo que foi triturado com EtOAc e filtrado. O filtrado foi concentrado a vácuo para produzir um óleo amarelo que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 5% de MeOH/EtOAc) para produzir o composto do título (270 mg, 43%) como um sólido branco. LCMS [M+H]+ 547,0, RT 2,83 minutos (Método 1).
[01603] INTERMEDIÁRIO 125
[01604] (5S)-5-[[Benzil-[(1-metilciclopropil)metil]carbamotioil]amino]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-
carboxamida
[01605] Clorometanotioato de fenila [1005-56-7] (0,46 mL, 3,3 mmol) foi dissolvido em DCM (15 mL) com agitação e esfriado até 0 °C. O Intermediário 117 (1 g, 3 mmol) em DCM (15 mL) e trietilamina (1,25 mL, 9 mmol) foram adicionados às gotas e a reação foi agitada a 0 °C por 30 minutos. Benzil[(1-metilciclopropil)metil]amina (97%, 1,01 g, 5,61 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionada e a reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 h. A reação foi agitada por 18 h antes de diluir com água (40 mL) e extraída com DCM (3 x 30 mL). As fases orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo para dar um óleo marrom que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 100% de EtOAc em heptano). As frações contendo o produto foram combinadas, lavadas com solução 0,5 M aquosa de ácido cítrico (2 x 25 mL) e a camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo para produzir o composto do título (1,56 g, 94%) como um sólido branco. δ H (500 MHz, DMSO-d6) 11,01 (s, 1H), 7,70 (t, J 5,6 Hz, 1H), 7,31 (t, J 7,4 Hz, 2H), 7,28 – 7,22 (m, 2H), 7,20 (d, J 7,3 Hz, 2H), 5,21 – 5,06 (m, 2H), 4,74 – 4,60 (m, 1H), 3,65 – 3,46 (m, 2H), 3,17 (dt, J 12,7, 6,1 Hz, 1H), 3,10 (dt, J 13,4, 6,0 Hz, 1H), 3,03 (dd, J 15,7, 5,0 Hz, 1H), 2,71 – 2,65 (m, 2H), 2,59 (dd, J 15,7, 9,3 Hz, 1H), 2,03 – 1,95 (m, 1H), 1,95 – 1,87 (m, 1H), 1,87 – 1,78 (m, 1H), 1,04 – 0,96 (m, 4H), 0,89 – 0,78 (m, 4H), 0,44 – 0,38 (m, 2H), 0,39 – 0,31 (m, 2H), 0,32 – 0,27 (m, 2H), 0,24 – 0,17 (m, 2H).
[01606] INTERMEDIÁRIO 126
[01607] (5S)-5-[3-[Benzil-[(1-metilciclopropil)metil]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- (ciclopropanocarbonil-amino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-
carboxamida
[01608] O Intermediário 125 (735 mg, 1,33 mmol) foi dissolvido em DMF (10 mL) e hidrazida fórmica [624-84-0] (240 mg, 4 mmol) foi adicionada seguida por dicloreto de mercúrio [7487-94-7] (1,09 g, 4 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 5 minutos e trietilamina (0,56 mL, 4,00 mmol) foi adicionada. A reação foi aquecida até 90 °C com agitação por 2 h. Hidrazida fórmica adicional [624-84-0] (200 mg) foi adicionada e a reação aquecida a 90 °C por 18 h. A reação foi deixada esfriar, diluída com DCM e terra diatomácea (Terra diatomácea (kieselguhr)) adicionada e a mistura foi filtrada através de um tampão de terra diatomácea (Terra diatomácea (kieselguhr)) lavando através com DCM. O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 mL), lavado com solução saturada de cloreto de amônio (40 mL), água (40 mL), solução saturada de cloreto de amônio (40 mL) e salmoura. A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo laranja foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 10 % de MeOH em DCM) para produzir o composto do título (485 mg, 41% a 64% de pureza pelo UV) como uma espuma amarela contendo 31% de material de partida de ureia. LCMS [M+H]+ 559,2, RT 1,986 minutos, pureza 64% (Método 12).
[01609] INTERMEDIÁRIO 127
[01610] N-(cianometil)metanimidato de metila
[01611] A uma solução agitada de carbonato de potássio (1,74 g, 12,6 mmol) em água (2 mL), foi adicionado cloreto de cianometanamínio [6011-14-9] (2,3 g, 25,1 mmol) às porções com agitação. a mistura aquosa foi extraída com EtOAc (5 x 30 mL). As fases orgânicas foram combinadas, secadas (carbonato de potássio), filtradas e o solvente removido a vácuo para dar a base livre (766 mg, 54%) como um óleo amarelo claro que foi utilizado sem purificação adicional. O óleo foi diluído com ortoformiato de trimetila [149-73-5] (2 mL) e a solução adicionada às gotas a uma solução sob refluxo de ortoformiato de trimetila [149-73-5] (18 mL) contendo Na2SO4 (2,0g) e ácido sulfúrico (1 gota) em 5 minutos. A agitação foi continuada por um adicional de 30 minutos em cujo tempo a reação virou para uma cor amarelo laranja. A mistura foi concentrada a vácuo para produzir o composto do título (894 mg, 31%) como um óleo laranja. δH (500 MHz, DMSO-d6) 7,91 (s, 1H), 4,37 (d, J 0,9 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H) [~85% puro p/p].
[01612] INTERMEDIÁRIO 128
[01613] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(5-metil-3- piridil)carbamotioil-amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[01614] O Intermediário 117 (200 mg, 0,60 mmol) foi dissolvido em DCM (10 mL) e DIPEA (117 mg, 0,90 mmol) foi adicionada seguida pela 3-isotiocianato-5-metil- piridina (135 mg, 0,90 mmol). A reação foi agitada por 2 h antes de concentrar a vácuo para produzir o produto bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 100% de EtOAc/iso-hexano) para produzir o composto do título (290 mg, 100%) como um sólido branco. LCMS [M+H] + 483,9, RT 1,348 minuto, pureza 100,0% (Método 4).
[01615] INTERMEDIÁRIO 129
[01616] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(4- piridilcarbamotioilamino)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[01617] A uma solução de piridin-4-amina [90-25-5] (0,4 ml, 5,31 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada di-1H-imidazol-1-ilmetanotiona [6160-65-2] (1,14 g, 6,38 mmol)
às porções a 0 °C. DCM (10 mL) foi adicionado e a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 18 h. À mistura de reação foi adicionado intermediário 117 (1,75 g, 5,25 mmol) em DCM (10 mL) e a mistura foi agitada por 18 h na temperatura ambiente. A mistura foi diluída com DCM (20 mL) e filtrada, o filtrado foi concentrado a vácuo para dar o produto bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 100% de EtOAc em heptano, 0 a 50% de MeOH em DCM) para produzir o composto do título (900 mg, 60%) como um sólido marrom. LCMS [M+H]+ 468,20/470,20, RT 1,67 minuto, pureza 84% (Método 12).
[01618] INTERMEDIÁRIO 130
[01619] 3-Ciano-1-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-isoureia
[01620] N-cianocarbonimidato de difenila [79463-77-7] (200 mg, 0,81 mmol) e 3,4- dimetóxi-anilina [6315-89-5] (137 mg, 0,89 mmol) foram dissolvidos em DCM (2 mL) e 2-propanol (2 mL) e DIPEA (159 mg, 1,22 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por ~1 h. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 15 a 100% de EtOAc/hexano) para produzir o composto do título (198 mg, 82%) como um sólido branco. δ H (300 MHz, DMSO-d6) 10,65 (s, 1H), 7,51 – 7,37 (m, 2H), 7,36 – 7,22 (m, 3H), 7,09 (d, J 1,8 Hz, 1H), 7,03 – 6,91 (m, 2H), 3,75 (s, 6H).
[01621] INTERMEDIÁRIO 131
[01622] 2-amino-2-ciano-acetato de etila
[01623] (2E)-ciano(hidroxiimino)etanoato de etila [3849-21-6] (5 g, 35,2 mmol) foi colocado em suspensão em água (30 mL) e a mistura de reação foi agitada. A solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio (36 mL) foi adicionada lentamente em porções para dar uma solução laranja (pH = 5). O ditionito de sódio [7631-94-9] (85%, 17 g, 83,0 mmol) foi adicionado em porções em 20 minutos e a reação foi deixada agitar por um adicional de 30 minutos (a temperatura da solução rosa a 39 °C). A reação foi extraída com DCM (4 x 50 mL), os orgânicos foram secados (Na2SO4), filtrados e concentrados a vácuo para produzir o composto do título (2,82 g, 53% a 85% de pureza) como um óleo vermelho/marrom que foi armazenado na geladeira. δH (250 MHz, Clorofórmio-d) 4,44 (s, 1H), 4,34 (q, J 7,1 Hz, 2H), 2,55 (s, 2H), 1,35 (t, J 7,1 Hz, 3H.
[01624] INTERMEDIÁRIO 132
[01625] (5S)-5-[[Benzil(2-morfolinoetil)carbamotioil]amino]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclo-propilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[01626] A uma solução do intermediário 117 (400 mg, 1,20 mmol) em DCM (20 mL) foram adicionados DIPEA (234 mg, 1,80 mmol) e clorotionocarbonato de fenila [1005- 56-7] (230 mg, 1,32 mmol) e a solução foi agitada por 2 h. DIPEA (239 mg, 1,84 mmol) e N-benzil-2-morfolino-etanamina [2038-05-3] (270 mg, 1,23 mmol) foram adicionadas e a reação foi agitada por 18 h. Água (10 mL) foi adicionada à mistura de reação, a camada orgânica foi separada e passada através de uma coluna separadora de fase. A fase orgânica foi concentrada a vácuo para dar um sólido amarelo que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 100% de EtOAc/iso-hexano) para produzir o composto do título (505 mg, 69%) como uma goma amarela. LCMS [M+H]+ 596,0, RT 2,75 minutos, 80,1% de pureza (Método 1).
[01627] INTERMEDIÁRIO 133
[01628] (5S)-5-[3-[Benzil(2-morfolinoetil)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[01629] O Intermediário 132 (758 mg, 1,27 mmol) foi dissolvido em DMF (10 mL) e hidrazida do ácido fórmico [624-84-0] (153 mg, 2,29 mmol) foi adicionada seguida pelo cloreto mercúrico [7487-94-7] (621 mg, 2,29 mmol) e finalmente trietilamina (233 mg, 2,29 mmol). A mistura foi agitada por 2 minutos na temperatura ambiente e depois aquecida a 80 °C por 5 h. A mistura foi esfriada e diluída com MeCN (10 mL) e depois filtrada através de um tampão de celite que foi lavado com excesso de MeCN (20 mL). A mistura de reação foi concentrada a vácuo para dar um sólido amarelo que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 10% de MeOH/DCM com aproximadamente 2% de amônia aquosa]/ DCM) para produzir o composto do título (300 mg, 39%) como um sólido branco. LCMS [M+H]+ 604,0, RT 2,340 minutos (Método 1).
[01630] INTERMEDIÁRIO 134
[01631] 5-(Cianoamino)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-
tetrahidrobenzo-tiofeno-3-carboxamida
[01632] A uma solução agitada do intermediário 122 (250 mg, 0,68 mmoL) e DIPEA (0,29 mL, 1,69 mmoL) em DCM anidro (3 mL) esfriado até 0 °C em um banho de gelo, foi adicionada às gotas uma solução de brometo de cianogênio [506-68-3] (75 mg, 0,71 mmoL) em DCM anidro (2 mL) e a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL), lavada com solução saturada aquosa de cloreto de amônio (10 mL), solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (10 mL) e salmoura (10 mL), depois secada (MgSO 4), filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 100% de EtOAc em heptano) para produzir o composto do título (150 mg, 62%) como um sólido branco amarelado. δ H (250 MHz, Clorofórmio-d) 11,98 (s, 1H), 5,89 – 5,71 (m, 1H), 4,00 (d, J 5,2 Hz, 1H), 3,77 – 3,59 (m, 1H), 3,35 – 3,21 (m, 2H), 3,13 (dd, J 14,8, 4,9 Hz, 1H), 2,89 – 2,69 (m, 3H), 2,22 – 2,06 (m, 1H), 2,07 – 1,89 (m, 1H), 1,73 – 1,60 (m, 1H), 1,16 – 0,97 (m, 3H), 0,99 – 0,80 (m, 2H), 0,67 – 0,52 (m, 2H), 0,36 – 0,22 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 359, RT 3,53 minutos, 96% de pureza (Método 5).
[01633] INTERMEDIÁRIO 135
[01634] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(N'- hidroxicarbamimidoil)amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[01635] A uma solução agitada do intermediário 134 (140 mg, 0,39 mmoL) em EtOH (5 mL) foi adicionado cloridreto de hidroxilamina [5470-11-1] (29 mg, 0,41 mmoL) seguido pelo carbonato de potássio (108 mg, 0,78 mmoL) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio por 18 h. Cloridreto de hidroxilamina [5470-11-1] (29 mg, 0,41 mmoL) seguido pelo carbonato de potássio (108 mg, 0,78 mmoL) foram adicionados e a agitação foi continuada na temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite,
lavada com EtOH e concentrada a vácuo. O material bruto (210 mg) foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 100% de EtOAc em heptano, seguida por 0 a 10% de MeOH em EtOAc, seguido por 10% de amônia (7N em MeOH) em EtOAc) para dar o produto que foi adicionalmente purificado pela HPLC preparativa (pH baixo) para produzir o composto do título (2,2 mg, 1,4%) como um sal de formiato. O resíduo da coluna foi concentrado a vácuo para produzir o composto do título adicional (30 mg, 13%, 66% de pureza). LCMS [M+H] + 392, RT 2,76 minutos, 99% de pureza (Método 5).
[01636] INTERMEDIÁRIO 136
[01637] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(2-etóxi-3,4-dioxo- ciclobuten-1-il)-amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[01638] O Intermediário 122 (90% de pureza, 100 mg, 0,24 mmol) foi colocado em suspensão em THF (1 mL) e DIPEA (50 μL, 0,29 mmol) foi adicionada. A solução foi esfriada até -78 °C e 3,4-dietoxiciclobut-3-eno-1,2-diona [5231-87-8] (42 mg, 0,25 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 4 h. Um reação adicional foi realizada, o intermediário 122 (90%, 100 mg, 0,24 mmol) foi dissolvido em EtOH (1 mL) e DIPEA (50 μL, 0,29 mmol) foi adicionada, a solução foi agitada na temperatura ambiente por 2 h. As duas reações foram combinadas, resultando em uma solução marrom clara, um equivalente adicional de 3,4-dietoxiciclobut-3-eno-1,2-diona [5231-87-8] (42 mg, 0,25 mmol) e DIPEA (100 μL, 0,57 mmol) foram adicionadas e a solução foi agitada por 1 h na temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 100% de EtOAc/heptano) para produzir o composto do título (200 mg, 85%) como uma mistura ~1:1 de rotâmeros. δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,07 (d, J 7,4 Hz, 2H), 9,00 (d, J 7,8 Hz, 1H),
8,81 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,73 (br t, J 4,7 Hz, 2H), 4,69 – 4,62 (m, 4H), 4,22 (br, 1H), 3,83 (br, 1H), 3,12 (m, 4H), 2,97 (br d, J 16,5 Hz, 2H), 2,78 (br d, J 16,1 Hz, 2H), 2,70 (s, 4H), 2,04 (br, 2H), 1,95 – 1,88 (m, 2H), 1,84 (br, 2H), 1,41 – 1,30 (m, 6H), 1,07 – 0,97 (m, 2H), 0,89 – 0,79 (m, 8H), 0,44 – 0,37 (m, 4H), 0,24 – 0,18 (m, 4H).
[01639] INTERMEDIÁRIO 137
[01640] (5S)-5-[[Benzil(etil)carbamotioil]amino]-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N- (ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[01641] Uma solução de carbonocloridotioato do-fenila [1005-56-7] (1,55 g, 9 mmol) em DCM (90 mL) foi adicionada em 20 minutos a uma solução agitada gelada do intermediário 117 (3,0 g, 9 mmol) e trietilamina [121-44-8] (1,87 mL, 13,5 mmol) em DCM (180 mL). A mistura foi agitada a 0 °C por 2 h e depois o banho de gelo foi removido. A reação foi extinta pela adição de água (100 mL), a fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com DCM (2 × 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secadas (MgSO 4), filtradas e concentradas a vácuo para produzir a (5S)-2-(ciclopropano-carbonilamino)-N- (ciclopropilmetil)-5-isotiocianato-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida bruta (3,90 g, 94%, 81% de pureza).
[01642] Uma solução de N-benziletanamina [14321-27-8] (1,36 g, 10,1 mmol) em Et2O (70 mL) foi adicionada às gotas a uma solução de (5S)-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropil-metil)-5-isotiocianato-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamia bruta (81% de pureza, 3,90 g, 8,41 mmol) em isopropanol (70 mL). A mistura de reação foi agitada por 4 h antes de concentrar a vácuo e o material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 100% de EtOAc em heptano) para produzir o composto do título (1,52 g, 59%, 84% de pureza). LCMS [M+H]+ 511,20/509,20, RT 2,04 minutos,
84% de pureza (Método 12).
[01643] INTERMEDIÁRIO 138
[01644] (5S)-5-[3-[Benzil(etil)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclo-propilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[01645] O Intermediário 137 (80%, 4,20 g, 6,58 mmol) e hidrazida fórmica [624-84- 0] (1,19 g, 19,7 mmol) foram dissolvidos em DMF (60 mL) e dicloreto de mercúrio [7487-94-7] (5,36 mg, 19,7 mmol) foi adicionado à mistura de reação. A mistura de reação foi agitada por 5 minutos e trietilamina [121-44-8] (2,74 ml, 19,7 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 90 °C por 3 h antes de diluir com DCM (50 mL), filtrando através de uma almofada curta de celite, e concentrando o filtrado a vácuo. O produto bruto foi extraído com EtOAc (3 x 60 mL) e lavado com água (60 mL). Os orgânicos foram secados (MgSO4), filtrados, e o filtrado foi concentrado a vácuo para produzir o material bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 100%, 0 a 40% de MeOH em DCM) para produzir o produto desejado que foi adicionalmente purificado pela HPLC preparativa básica para produzir o composto do título (1,7 g, 46%) como um sólido amarelo. δH (500 MHz, Cloreto de Metileno-d2) 12,02 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,35 – 7,08 (m, 5H), 5,63-5,60 (m, 1H), 4,37-4,32 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,29 – 3,11 (m, 4H), 2,87 (dd, J 14,7, 5,1 Hz, 1H), 2,80 – 2,73 (m, 2H), 2,68 (dd, J 14,5, 9,5 Hz, 1H), 2,01-1,93 (m, 1H), 1,77 – 1,70 (m, 1H), 1,69-1,64 (m, 1H), 1,08 (t, J 7,1 Hz, 3H), 1,06-0,98 (m, 2H), 0,99-0,96 (m, 1H), 0,93 – 0,87 (m, 2H), 0,51 – 0,42 (m, 2H), 0,22-0,17 (m, 2H).
[01646] INTERMEDIÁRIO 139
[01647] N-nitro-1,3-dioxo-isoindolino-2-carboximidotioato de metila
[01648] A uma solução de 2-metil-1-nitroisotioureia (0,5 g, 3,7 mmol) em piridina [110-86-1] (6,5 mL) foi adicionado às gotas dicloreto do-ftaloíla [88-95-9] (0,80 mL, 5,55 mmol) a 0 °C em 20 minutos. Na conclusão da adição a reação foi agitada a 0 °C por 30 minutos e vertida em solução aquosa de ácido clorídrico frio (5 mL de ácido clorídrico concentrado em 20 mL de água). A mistura de reação foi filtrada e o sólido amarelo claro foi coletado e recristalizado a partir de EtOH para produzir o composto do título (0,76 g, 70%) como agulhas brancas. δH (500 MHz, CD3OD) 8,05 – 7,98 (m, 2H), 7,97 – 7,92 (m, 2H), 2,6(s, 3H). LCMS [M+H]+ 265,95, RT 1,11 minuto, 90% de pureza (Método 6).
[01649] INTERMEDIÁRIO 140
[01650] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(C-metilsulfanil-N- nitro-carbonimidoil)-amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[01651] A uma solução do intermediário 139 (107,5 mg, 0,40 mmol) em piridina [88- 95-9] (0,1 mL) e DCM (2 mL) foi adicionado às gotas intermediário 122 (150 mg, 0,40 mmol, livre de base com DIPEA) em DCM (1,5 mL) a 0 °C em 10 minutos. A reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 3 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para dar um óleo amarelo, que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 10% a 100% de EtOAc em heptano) para produzir o composto do título (170 mg, 93%) como um sólido branco. δH (500 MHz, CD3OD) 4,39 – 4,14 (m, 1H), 3,26 – 3,13 (m, 3H), 2,91– 2,75 (m, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,25 – 2,15 (m, 1H), 2,11 – 2,00 (m, 1H), 1,84 – 1. (m, 1H), 1,14 – 1,05 (m, 1H), 1,01 – 0,91 (m, 4H), 0,56 – 0,49 (m, 2H), 0,31 – 0,25 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 452,1, RT 3,42 minutos, 100% de pureza (Método 10).
[01652] INTERMEDIÁRIO 141
[01653] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(3- piridilcarbamotioilamino)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[01654] O Intermediário 117 (1,5 g, 4,5 mmol) foi dissolvido em DCM (20 mL) e DIPEA (880 mg, 6,7 mmol) foi adicionada. Isotiocianato de 3-piridila [17452-27-6] (940 mg, 6,7 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por ~1 h. A reação foi concentrada a vácuo e o resíduo purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 35 a 100% de EtOAc/hexano até 0 a 5% de MeOH/EtOAc) para produzir o composto do título (2,0 g, 95%) como uma goma incolor. LCMS [M+H]+ 470,2, RT 1,836 minuto, 95,6% de pureza (Método 1).
[01655] INTERMEDIÁRIO 142
[01656] 2-metil-3-nitro-1-(p-tolil)isotioureia
[01657] A uma solução do intermediário 140 (150 mg, 0,56 mmol) em piridina [110- 86-1] (0,1 mL) e DCM (2 mL) foi adicionada às gotas 4-metilanilina [106-49-0] (60,6 mg, 0,56 mmol) em DCM (2 mL) a 0 °C em 10 minutos. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 16 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para dar um óleo amarelo que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 10% a 100% de EtOAc em heptano) para produzir o composto do título (110 mg, 76%) como um sólido branco. δH (500 MHz, Clorofórmio-d) 11,24 (s, 1H), 7,25 (d, J 6,7 Hz, 2H), 7,18 (d, J 8,3 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,40 (s, 3H). LCMS [M-H]- 223,95, RT 1,13 minuto, 88% de pureza (Método 6).
[01658] INTERMEDIÁRIO 143
[01659] N-[5-Amino-3-(5-azaespiro[2,4]heptano-5-carbonil)-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofen-2-il]ciclo-propanocarboxamida
[01660] O Intermediário 26 (400 mg, 1,05 mmol) foi dissolvido em DMF (10 mL) e trietilamina (133,6 mg, 1,31 mmol) e 5-azaespiro[2,4]heptano [185-50-2] (168,0 mg, 1,26 mmol) foram adicionados seguidos por EDCI (252 mg, 1,31 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos depois a 50 °C por 18 h. A reação foi esfriada e trietilamina adicional (106 mg, 1,05 mmol) e 5-azaespiro[2,4]heptano [185-50-2] (68 mg, 0,51 mmol) e EDCI (201,5 mg, 1,05 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 50 °C por 2 h e a solução foi esfriada, diluída com EtOAc (15 mL) e lavada com água (3 x 20 mL). A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo para dar um óleo amarelo que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 80% de EtOAc/iso-hexano) para produzir o material bruto N-[3-(5-azaespiro[2,4]heptano-5- carbonil)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-5-il]carbamato de terc-butila (364 mg, 75%) como uma goma amarela. N-[3-(5- azaespiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-4,5,6,7-
tetrahidrobenzotiofen-5-il]carbamato de terc-butila foi redissolvido em DCM (5 mL) e esfriado até 0 °C e TFA (5 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 20 minutos a 0 °C seguida pela temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, removendo o excesso de TFA com iso-hexano/DCM 1:1. O resíduo bruto foi purificado pela coluna SCX (eluindo com 10% de amônia aquosa/MeOH) para produzir o composto do título (285 mg, 75%) como uma goma amarela. LCMS [M+H]+ 360,2, RT 1,416 minuto, 100,0% de pureza (Método 1).
[01661] INTERMEDIÁRIO 144
[01662] N-[3-(5-Azaespiro[2,4]heptano-5-carbonil)-5-(3-piridilcarbamotioilamino)- 4,5,6,7-tetrahidro-benzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida
[01663] O Intermediário 143 (270 mg, 0,75 mmol) foi dissolvido em DCM (10 mL). DIPEA (146 mg, 1,13 mmol) foi adicionada seguida pela 3-isotiocianatopiridina [17452-27-6] (153 mg, 1,13 mmol) e a reação foi agitada por 18 h. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 100% de EtOAc/iso-hexano seguido pelo 10% de MeOH/EtOAc) para produzir o composto do título (359 mg, 96%) como um sólido branco. LCMS [M+H]+ 496,2, RT 1,800 minuto, 95,2% de pureza (Método 1).
[01664] INTERMEDIÁRIOS 145 e 146
[01665] Intermediário 145
[01666] N-[3-(5-Azaespiro[2,4]heptano-5-carbonil)-5-[3-(3-piridilamino)-1,2,4-
triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida
[01667] Intermediário 146
[01668] N-[3-(5-Azaespiro[2,4]heptano-5-carbonil)-5-[[4-(3-piridil)-1,2,4-triazol-3- il]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida
[01669] O Intermediário 144 (359 mg, 0,72 mmol) foi dissolvido em DMF (10 mL) e hidrazida do ácido fórmico [624-84-0] (96,7 mg, 1,45 mmol) foi adicionada seguida pelo cloreto mercúrico [7487-94-7] (393 mg, 1,45 mmol) e trietilamina (147 mg, 1,45 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 minutos na temperatura ambiente e depois aquecida a 60 °C por 2 h. A mistura de reação foi esfriada e a mistura foi diluída com MeCN (10 mL) e filtrada através de um tampão de celite, lavada com excesso de MeCN (20 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo para dar um óleo amarelo que foi redissolvido em DCM (com 10% de MeOH) e lavado com água (5 mL). A camada orgânica foi concentrada a vácuo para produzir o material bruto (mistura do intermediário 145 e Intermediário 146) que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 15% de MeOH/DCM) para produzir o composto do título intermediário 145 (257 mg, 70%) como um sólido branco. LCMS [M+H]+ 504,2; RT 1,375 minutos, 80,1% de pureza; RT 1,482 minuto, 19,9% de pureza, (Método 2).
[01670] INTERMEDIÁRIO 147
[01671] (5S)-5-[[Benzil(ciclopropilmetil)carbamotioil]amino]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclo-propilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[01672] O Intermediário 117 (1,96 g, 5,88 mmol) foi dissolvido em DCM (20 mL) e DIPEA (1,15 g, 8,90 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi esfriada até 0 °C. Clorotionocarbonato de fenila [1005-56-7] (1,13 g, 6,55 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 0 °C aquecida até a temperatura ambiente em ~2 h. DIPEA (1,15 g, 8,82 mmol) e N-benzil-1-ciclopropilmetanamina [116373-23-0] (998 mg, 5,88 mmol) foram adicionadas e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por ~4 h. N-benzil-1-ciclopropilmetanamina adicional [116373-23-0] (99,8 mg, 0,62 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por ~36 h. A mistura de reação foi lavada com água e salmoura, passada através de um cartucho de separação de fase e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 5 a 70% de EtOAc/hexano) para produzir o composto do título (2,99 g, 95%) como uma espuma incolor. δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,02 (s, 1H), 7,70 (t, J 5,6 Hz, 1H), 7,31 (t, J 7,3 Hz, 2H), 7,27 – 7,20 (m, 3H), 7,18 (d, J 7,6 Hz, 1H), 5,16 – 5,02 (m, 2H), 4,72 – 4,58 (m, 1H), 3,60 – 3,45 (m, 2H), 3,21 –3,06 (m, 2H), 3,01 (dd, J 15,8, 5,3 Hz, 1H), 2,70 – 2,64 (m, 2H), 2,58 (dd, J 15,8, 9,4 Hz, 1H), 2,03 – 1,95 (m, 1H), 1,91 (p, J 6,4 Hz, 1H), 1,87 – 1,72 (m, 1H), 1,12 – 0,96 (m, 2H), 0,90 – 0,77 (m, 4H), 0,46 –0,34 (m, 4H), 0,26 – 0,14 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 537,2, RT 2,097 minutos, 99% de pureza (Método 12). LCMS [M+H]+ 537,2, RT 2,871 minutos, 93,3% de pureza (Método 3).
[01673] INTERMEDIÁRIO 148
[01674] (5S)-5-[3-[Benzil(ciclopropilmetil)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[01675] O Intermediário 147 (2,99 g, 5,57 mmol) foi dissolvido em DMF (10 mL) e hidrazida do ácido fórmico [624-84-0] (558 mg, 8,36 mmol) e cloreto mercúrico [7487- 94-7] (1,97 g, 7,24 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 5 minutos antes da adição de trietilamina (850 mg, 8,36 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por ~30 minutos e depois agitada a 60 °C por ~2,5 h. Hidrazida do ácido fórmico adicional [624-84-0] (279 mg, 4,65 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 60 °C por 4 h, depois na temperatura ambiente durante a noite. Hidrazida do ácido fórmico adicional [624-84- 0] (186 mg, 3,10 mmol) e cloreto mercúrico [7487-94-7] (379 mg, 1,40 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 60 °C por 4 h antes de esfriar, diluída com MeCN (40 mL), filtrada através de uma almofada de celite e lavada com MeCN (3 x 10 mL). O filtrado amarelo claro foi concentrado a vácuo para produzir um sólido castanho que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 50 a 100% de EtOAc/hexano a 20% de MeOH/EtOAc) para produzir o composto do título (2,31 g, 76%) como uma goma amarela clara. LCMS [M+H]+ 545,2, RT 2,348 minutos, 100,0% de pureza (Método 2).
[01676] INTERMEDIÁRIO 149
[01677] 1,3-Di(pirimidin-5-il)tioureia
[01678] A uma solução do pirimidin-5-amina [591-55-9] (500 mg, 5,26 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada di-1H-imidazol-1-ilmetanotiona [6160-65-2] (1,12 g, 6,31 mmol) às porções a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 18 h. A mistura bruta foi diluída com isopropanol (10 mL) e o sólido foi filtrado e secado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (0,34 g, 28%). δH (250 MHz, DMSO-d6) 10,42 (s, 2H), 8,98 (s, 2H), 8,91 (s, 4H). LCMS [M+H]+ 233,20/231,20, RT 0,50 minuto, 100% de pureza (Método 12).
[01679] INTERMEDIÁRIO 150
[01680] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(pirimidin-5- ilcarbamotioilamino)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[01681] Uma solução do intermediário 149 (193,5 μl, 0,9 mmol) em DCM (5 mL) foi agitada na temperatura ambiente antes da adição de intermediário 117 (300 mg, 0,9 mmol). A solução foi agitada por 18 h sob nitrogênio e concentrada a vácuo para dar um sólido amarelo claro que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 100% de EtOAc em heptano, 0 a 60 % de MeOH em DCM) para produzir o produto que foi adicionalmente purificado pela HPLC preparativa (básica) para produzir o composto do título (220 mg, 52%) como um sólido branco. 1H RMN (250 MHz, Cloreto de Metileno-d2) δ 12,01 (s, 1H), 8,90 (s, 3H), 8,39 (s, 1H), 6,90 (d, J 6,8 Hz, 1H), 5,81 - 5,78 (m, 1H), 4,95 - 4,91 (m, 1H), 3,36 – 3,02 (m, 3H), 2,84 - 2,77 (m, 3H), 2,52 - 2,49 (m, 1H), 2,00 - 1,97 (m, 1H), 1,73 - 1,69 (m, 1H), 1,14 – 0,86 (m, 5H), 0,63 - 0,54 (m, 2H), 0,32 - 0,27 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 471,20/469,20, RT 1,73 minuto, 100% de pureza (Método 12).
[01682] INTERMEDIÁRIO 151
[01683] (5S)-5-[2-[Benzil(ciclopropilmetil)amino]imidazol-1-il]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclo-propilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[01684] O Intermediário 147 (541 mg, 1,01 mmol) foi dissolvido em DMF (10 mL), e
2,2-dietoxietanamina [22483-09-6] (0,44 mL, 3,02 mmol) foi adicionada seguida por dicloreto de mercúrio [7487-94-7] (821 mg, 3,02 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 5 minutos depois trietilamina (0,42 mL, 3,02 mmol) foi adicionada. A reação foi aquecida até 90 °C e agitada por 2 h. Hidrato do ácido 4- metilbenzeno-1-sulfônico (hidrato de PTSA) [6192-52-5] (1,15 g, 6,05 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 90 °C com agitação por 18 h. A reação foi deixada esfriar, diluída com DCM e terra diatomácea (Terra diatomácea (kieselguhr)) adicionada e a mistura foi filtrada através de um tampão de terra diatomácea (Terra diatomácea (kieselguhr)) lavando com DCM. O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi lavada com água (3 x 20 mL), cloreto de lítio a 5% aquoso (20 mL), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo laranja/marrom foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 100% de EtOAc Depois de 10 % de MeOH em DCM) para produzir o composto do título (412 mg, 69 %, 92 % de pureza) como uma espuma marrom. LCMS [M+H]+ 544,2, RT 1,824 minuto, 92% de pureza (Método 12).
[01685] INTERMEDIÁRIO 152
[01686] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(4-etóxi-1,1-dioxo- 1,2,5-tiadiazol-3-il)amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[01687] O Intermediário 122 (50 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em EtOH (3 mL). 3,4- Dietóxi-1-{6},2,5-tiadiazol-1,1-diona [55904-84-2] (30,7 mg, 0,14 mmol) e DIPEA (0,033 ml, 0,19 mmol) foram adicionadas e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo bruto, o composto do título (66 mg, 85%, 86% de pureza) foi usado no estágio seguinte sem purificação adicional. LCMS [M+H]+ 494,05, RT 1,27 minuto, 86% de pureza (Método 6).
[01688] INTERMEDIÁRIO 153
[01689] 4-metil-N-(1-metilsulfanil-2-nitro-vinil)anilina
[01690] 1,1-Bis(metiltio)-2-nitroetileno [13623-94-4] (812 mg, 4,67 mmol) e p- toluidina [106-49-0] (500 mg, 4,67 mmol) foram recolhidos em isopropanol (1,57 g, 26,12 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 100 °C por 2 h no micro-ondas antes de deixar repousar na temperatura ambiente durante a noite. O sólido formado foi separado por filtração, lavando com isopropanol (2 x) e EtOAc, para produzir o composto do título (553 mg, 53%) como um sólido cristalino amarelo. δ H (500 MHz, Clorofórmio-d) 11,24 (s, 1H), 7,25 (d, J 6,7 Hz, 2H), 7,18 (d, J 8,3 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
[01691] INTERMEDIÁRIO 154
[01692] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(metilamino)-4,5,6,7- tetrahidrobenzo-tiofeno-3-carboxamida
[01693] A uma solução agitada do intermediário 62 (0,44 g, 1,33 mmol) em 1,2-DCE [107-06-2] (5 mL) a 30 °C foram adicionados cloridreto de metil amônio [593-51-1] (0,22 g, 3,32 mmol) e triacetóxi borohidreto de sódio [56553-60-7] (0,42 g, 1,99 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 h e depois diluída com 1,2-DCE (10 mL), lavada com água (10 mL) e lavada com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (10 mL). A camada orgânica foi separada, secada (Na 2SO4), filtrada e concentrada a vácuo para dar um óleo verde claro. O produto bruto foi diluído com EtOAc (20 mL) e lavado com ácido clorídrico 1 M aquoso (2 x 10 mL). Os extratos ácidos combinados foram basificados com hidrogeno carbonato de sódio até ~pH 7,5 e depois o pH foi ajustado até o pH9-10 com solução 2 M aquosa de carbonato de sódio. A solução aquosa básica foi extraída com EtOAc (2 x 15 mL) e as camadas orgânicas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo para dar um sólido amarelo claro (0,13 g). A camada aquosa básica foi depois saturada com cloreto de sódio e extraída com EtOAc (3 x 10 mL) e clorofórmio/isopropanol 1:1 (2 x 10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados e concentrados a vácuo antes de combinar com o lote anterior para produzir o composto do título (0,14 g, 28%, 91% de pureza). δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,18 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 3,20 (dd, J 13,4, 6,4 Hz, 1H), 3,10 (dt, J 13,3, 6,0 Hz, 1H), 2,90 (dd, J 16,2, 4,4 Hz, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,41 (dd, J 15,7, 8,4 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,02 – 1,94 (m, 1H), 1,87 (p, J 6,2 Hz, 1H), 1,56 – 1,46 (m, 1H), 1,09 – 1,00 (m, 1H), 0,82 (m, 4H), 0,46 – 0,39 (m, 2H), 0,23 (q, J 4,5 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ 348, RT 0,81 minuto, 91% de pureza (Método 11).
[01694] INTERMEDIÁRIO 155
[01695] 3-Ciano-1-etil-2-fenil-isoureia
[01696] A uma solução do N-cianocarbonimidato de difenila [79463-77-7] (1,00 g, 4,20 mmol) em EtOH (40 mL) foi adicionada DIPEA (0,54 g, 4,20 mmol). Etilamina 2,0 M em THF (2,1 mL, 4,2 mmol) foi adicionada às gotas à solução agitada na temperatura ambiente a reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e água (10 mL) foi adicionada para formar uma cera que foi filtrada e secada durante a noite a 40 °C. O sólido foi esfriado até a temperatura ambiente para produzir o composto do título (0,62 g, 78%) como um sólido branco amarelado. δH (500 MHz, Clorofórmio-d) 80%+ pureza, 7,40 (t, J 7,6 Hz, 2H), 7,29 (d, J 7,3 Hz, 1H), 7,09 (d, J 7,9 Hz, 2H), 6,82 (s, 1H), 3,49 (p, J 6,8 Hz, 2H), 1,30 (t, J 7,1 Hz, 3H). 1H RMN tem componente secundário amplo que seria o estereoisômero E/Z, ampliação rotacional ou impureza. LCMS [M+H]+ 190, RT 0,98 minuto, 99% de pureza (Método 6).
[01697] INTERMEDIÁRIO 156
[01698] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(2- piridilcarbamotioilamino)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[01699] O Intermediário 117 (400 mg, 1,2 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL) e 2- isotiocianato -piridina [52648-45-0] (196 mg, 1,44 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionada e a solução foi agitada por 18 h sob nitrogênio antes de agitar por um adicional de 24 h na temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para dar um sólido amarelo claro que foi lavado com DCM para produzir o composto do título (400 mg, 71%). δH (500 MHz, DMSO-d6) 12,01 (d, J 7,9 Hz, 1H), 11,14 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 8,04 (d, J 3,9 Hz, 1H), 7,79 – 7,72 (m, 1H), 7,69 (t, J 4,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J 8,4 Hz, 1H), 7,01 (dd, J 7,2, 5,9 Hz, 1H), 4,73 – 4,62 (m, 1H), 3,19 – 3,07 (m, 3H), 2,88 – 2,70 (m, 3H), 2,17 – 2,05 (m, 1H), 2,03 – 1,81 (m, 2H), 1,09 – 0,94 (m, 1H), 0,90 – 0,76 (m, 4H), 0,46 – 0,36 (m, 2H), 0,27 – 0,16 (m, 2H).
[01700] INTERMEDIÁRIO 157
[01701] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(2,2-
dimetoxietilamino)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[01702] Ao intermediário 117 (1 g, 3 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado dimetoxiacetal-aldeído [51673-84-8] (60% aquoso, 452 μL, 2,99 mmol) e a reação foi agitada por 18 h para dar uma suspensão de cor creme. Borohidreto de sódio [16940- 66-2] (113 mg, 2,99 mmol) foi adicionado em porções, e a reação foi agitada na temperatura ambiente por 15 minutos. A reação foi concentrada a vácuo e diluída com EtOAc (60 mL). A camada orgânica foi lavada com água (2 x 20 mL), secada (Na 2SO4), filtrada e concentrada a vácuo para dar um óleo amarelo (1,2 g) que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 10% de MeOH em DCM) para produzir o composto do título (1,07g, 84%) como um óleo amarelo que solidificou no repouso. δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,20 (s, 1H), 7,66 – 7,57 (m, 1H), 4,40 (t, J 5,5 Hz, 1H), 3,27 (d, J 1,0 Hz, 6H), 3,24 – 3,15 (m, 1H), 3,15 – 3,05 (m, 1H), 2,87 (d, J 15,6 Hz, 1H), 2,85 – 2,74 (m, 1H), 2,70 (d, J 4,8 Hz, 2H), 2,69 – 2,64 (m, 1H), 2,63 – 2,53 (m, 1H), 2,42 (dd, J 15,4, 8,0 Hz, 1H), 2,01 – 1,93 (m, 1H), 1,93 – 1,84 (m, 1H), 1,59 – 1,39 (m, 2H), 1,10 – 0,99 (m, 1H), 0,88 – 0,77 (m, 4H), 0,47 – 0,39 (m, 2H), 0,27 – 0,21 (m, 2H).
[01703] INTERMEDIÁRIO 158
[01704] (5S)-5-(2-Aminoimidazol-1-il)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N- (ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[01705] Cianamidas [420-04-2] (134 mg, 3,2 mmol) foram dissolvidas em 1,4- dioxano (10 mL) em um tubo de pressão e ácido clorídrico 4 M em 1,4-dioxano (800 μl) foi adicionado para dar uma suspensão branca que foi agitada por 5 minutos. O Intermediário 157 (450 mg, 1,07 mmol) foi adicionado e a reação foi selada e aquecida a 60 °C, agitada por 1 h. A reação foi aquecida e agitada a 60 °C por um adicional de 17 h para dar um sólido oleoso marrom. A mistura de reação foi diluída com MeOH e foi concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com DCM (30 mL) e lavado com solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio (20 mL). A camada aquosa foi adicionalmente extraída com 10% de MeOH em DCM (3 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo para dar o produto bruto (574 mg) que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 10% de MeOH em DCM) para dar o produto bruto (184 mg) como um óleo amarelo. O material foi dissolvido em DMSO/ MeCN e purificado pela HPLC preparativa de fase reversa (básica) para dar um gel que foi sonicado em Et2O para dar um sólido branco que foi coletado pela filtração e secado em uma estufa a vácuo para produzir o composto do título (75 mg, 18%). δ H (500 MHz, DMSO-d6) 11,15 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 6,66 (d, J 1,5 Hz, 1H), 6,42 (d, J 1,5 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,28 – 4,16 (m, 1H), 3,12 (qt, J 13,5, 6,2 Hz, 2H), 2,97 (dd, J 15,1, 4,0 Hz, 1H), 2,91 – 2,72 (m, 3H), 2,07 – 1,98 (m, 2H), 1,96 – 1,85 (m, 1H), 1,06 – 0,96 (m, 1H), 0,88 – 0,80 (m, 4H), 0,44 – 0,34 (m, 2H), 0,25 – 0,15 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 400,2, RT 1,83 minuto, 100% de pureza (Método 10).
[01706] INTERMEDIÁRIO 159
[01707] 5-Azido-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[01708] Ao exemplo 109 (1,24 g, 3,72 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado carbonato de potássio (1,80 g, 13,0 mmol), sulfato de cobre (II) pentahidratado (27,9 mg, 0,11 mmol) e cloridreto de 1H-imidazol-1-sulfonil azida [952234-36-5] (1,07 g, 4,84 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 h e cloridreto de 1H-imidazol-1-sulfonil azida adicional [952234-36-5] (82,3 mg, 0,39 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por um adicional de 30 minutos. O solvente foi removido a vácuo e o sólido foi particionado entre água (10 mL) e EtOAc
(30 mL). A este foi adicionada solução 2 N aquoso de ácido clorídrico (20 mL) e a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída adicionalmente com EtOAc (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na 2SO4), filtradas e o solvente removido a vácuo para dar um resíduo vermelho que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 30% de EtOAc/iso-hexano) para produzir o composto do título (1,20 g, 90%) como um sólido branco. δH (300 MHz, DMSO-d6) 11,08 (s, 1H), 7,75 (t, J 5,6 Hz, 1H), 4,03 (d, J 6,9 Hz, 1H), 3,26 – 2,92 (m, 4H), 2,72 (s, 3H), 2,10 – 1,76 (m, 2H), 1,12 – 0,98 (m, 1H), 0,89 – 0,81 (m, 2H), 0,83 (s, 2H), 0,50 – 0,37 (m, 2H), 0,29 – 0,18 (m, 2H).
[01709] INTERMEDIÁRIO 160
[01710] 3-[2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofen-5-il]triazol-4-carboxilato de etila
[01711] O Intermediário 159 (49 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em tolueno (2 mL) e propiolato de etila [623-47-2] (40,1 mg, 0,41 mmol) foi adicionado. A solução foi aquecida a 110 °C por 18 h antes de esfriar e remover o solvente a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 60% de EtOAc/iso-hexano) para produzir o composto do título (13 mg, 21%). δH (300 MHz, Clorofórmio-d) 12,06 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,57 (d, J 11,3 Hz, 1H), 4,42 (q, J 7,1 Hz, 2H), 3,62 – 3,48 (m, 1H), 3,39 – 3,16 (m, 3H), 2,98 (s, 2H), 1,77 – 1,54 (m, 1H), 1,59 – 0,93 (m, 8H), 0,98 – 0,86 (m, 2H), 0,58 – 0,46 (m, 2H), 0,24 (dt, J 5,9, 4,5 Hz, 2H).
[01712] INTERMEDIÁRIO 161
[01713] Ácido 3-[2-(Ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)- 4,5,6,7-tetrahidro-benzotiofen-5-il]triazol-4-carboxílico
[01714] O Intermediário 160 (184 mg, 0,40 mmol) foi dissolvido em THF (1,76 g) e água (500 mg, 30 mmol). A este foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado [1310- 66-3] (50,6 mg, 1,21 mmol) e a mistura foi agitada por 18 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi redissolvido em água (5 mL) e extraído com EtOAc (10 mL). A camada aquosa foi acidificada até o pH1 usando a solução 2 M aquosa de ácido clorídrico (5 a 10 mL). Um sólido branco precipitou e foi filtrado até um sólido que foi colocado em suspensão em MeOH e o solvente removido a vácuo para produzir o composto do título (127 mg, 74%) como um sólido branco. δ H (300 MHz, DMSO-d6) 11,12 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,76 (t, J 5,8 Hz, 1H), 5,46 (s, 1H), 3,16 (s, 2H), 3,26 – 2,97 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,80 – 2,66 (m, 1H), 2,35 (s, 1H), 1,99 – 1,88 (m, 1H), 0,98 (s, 1H), 0,90 – 0,81 (m, 4H), 0,41 – 0,29 (m, 2H), 0,16 (td, J 5,4, 3,9 Hz, 2H).
[01715] INTERMEDIÁRIO 162
[01716] 5-(5-Aminotriazol-1-il)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)- 4,5,6,7-tetrahidro-benzotiofeno-3-carboxamida
[01717] A uma solução do exemplo 140 (81 mg, 0,16 mmol) em DCM (3 mL) a 0 °C foi adicionado TFA (3 mL, 39,7 mmol). A solução foi agitada a 0 °C por 5 minutos depois na temperatura ambiente por 2 h, o solvente foi removido a vácuo e o TFA em excesso submetido à azeotrofia com isohexano. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 100% de MeOH/NH3 7 M aquoso em MeOH) para produzir o composto do título (40 mg, 61%) como um sólido branco. δH (300 MHz, Metanol-d4) 6,97 (s, 1H), 4,57 (s, 1H), 3,33 – 3,09 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,43 (td, J 10,7, 10,1, 6,8 Hz, 1H), 2,34 (s, 1H), 1,81 (td, J 7,7, 3,8 Hz, 1H), 1,31 (s, 2H), 1,13 – 0,88 (m, 4H), 0,55 – 0,43 (m, 2H), 0,25 (dt, J 6,2, 4,5 Hz, 2H).
[01718] INTERMEDIÁRIO 163
[01719] N'-acetil-2-ciano-acetohidrazida
[01720] 2-cianoacetohidrazida [140-87-4] (2 g, 20,18 mmol) foi agitada em DCE (20 mL). Anidrido acético (1,91 mL, 20,18 mmol) e piridina (1,63 mL, 20,18 mmol) foram adicionados à suspensão. A reação foi agitada a 60 °C por 16 horas para dar um fino marrom claro. A reação foi deixada esfriar e o DCE foi removido a vácuo. O resíduo foi colocado em suspensão em éter dietílico e coletado pela filtração a vácuo para produzir o composto do título (2,82 g, 89% a 90% de pureza) como um sólido amarelo/marrom claro. δH (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,18 – 10,13 (m, 1H), 9,95 (d, J 1,5 Hz, 1H), 3,73 (s, 2H), 1,86 (s, 3H).
[01721] INTERMEDIÁRIO 164
[01722] 5-[(N-ciano-C-fenóxi-carbonimidoil)amino]-2-(ciclopropanocarbonilamino)- N-(ciclopropi-lmetil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[01723] O Intermediário 122 (100 mg, 0,27 mmol) foi dissolvido em isopropanol (5 mL) e DIPEA (52,7 mg, 0,41 mmol) e N-cianocarbonimidato de difenila [79463-77-7] (79,7 mg, 0,32 mmol) foram adicionadas. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por ~1 h. p-Toluidina [106-49-0] (31,9 mg, 0,30 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por ~4 h. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 30 minutos. O precipitado foi filtrado, lavando com isopropanol e Et2O para produzir o composto do título (70 mg, 0,15 mmol, 54%). LCMS [M+H]+ 478,2, [M+Na]+ 500,2, RT 2,174 minutos, 100,0% de pureza (Método 1).
[01724] INTERMEDIÁRIO 165
[01725] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(2,2- dietoxietilcarbamotioilamino)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[01726] A uma solução agitada de clorometanotioato de fenila [1005-56-7] (0,46 ml, 3,3 mmol) em DCM (30 mL), previamente esfriada até 0 °C foi adicionada uma solução do intermediário 117 (1,0 g, 3,0 mmol) e trietilamina (1,25 ml, 9,0 mmol) em DCM (15 mL) às gotas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por um adicional de 3 h e uma solução de 2,2-dietoxietanamina [645-36-3] (0,87 ml, 6,0 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionada às gotas. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas, a mistura diluída com EtOAc (150 mL) e lavada com solução 0,5 M aquosa de ácido cítrico (25 mL), água (20 mL), hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado (2 x 20 mL) e salmoura (20 mL). A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e o solvente removido a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com EtOAc em heptano 5% a 100%) para produzir o composto do título (1,12 g, 70%) como um sólido espumoso amarelo claro. δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,12 (s, 1H), 7,74 – 7,59 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,50 (s, 1H), 3,64 – 3,57 (m, 2H), 3,56 – 3,43 (m, 3H), 3,20 – 3,07 (m, 2H), 3,02 (d, J 13,1 Hz, 1H), 2,69 (t, J 5,9 Hz, 2H), 2,55 (dd, J 16,2, 7,2 Hz, 1H), 1,98 – 1,87 (m, 2H), 1,87 – 1,75 (m, 1H), 1,15 – 1,09 (m, 6H), 1,07 – 0,99 (m, 1H), 0,87 – 0,81 (m, 5H), 0,45 – 0,39 (m, 2H), 0,25 – 0,20 (m, 2H). LCMS: [M-H]- 507 , RT = 3,05 min, 96 % de pureza (Método 16).
[01727] INTERMEDIÁRIO 166
[01728] (5S)-5-[[N-benzil-N'-(2,2-dietoxietil)-N-etil-carbamimidoil]amino]-2- (ciclopropanocarbonil-amino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[01729] A uma solução agitada do intermediário 165 (500 mg, 0,98 mmol), trietilamina (0,41 ml, 2,95 mmol) e DMAP [1122-58-3] (12 mg, 0,1 mmol) em DCM (16 mL) previamente esfriada até 0 °C, foi adicionada uma solução de cloreto de metanossulfonila [124-63-0] (0,17 ml, 2,17 mmol) em DCM (2 mL) às gotas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por um adicional de 2 h e uma vez que a formação de carbodiimida foi completa, uma solução de N-benziletanamina [14321-27-8] (0,44 ml, 2,95 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionada às gotas na temperatura ambiente a mistura de reação foi depois agitada na temperatura ambiente por 3 h. Uma segunda porção de N-benzil-etanamina [14321-27-8] (0,44 ml, 2,95 mmol) foi adicionada às gotas na temperatura ambiente a agitação continuou na temperatura ambiente por um outro adicional de 16 h. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 48 h e a mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, diluída com DCM (40 mL) e lavada com solução saturada de cloreto de amônio (10 mL), solução 0,5 M aquosa de ácido cítrico (10 mL), água (20 mL), solução 2 M aquosa de NaOH (20 mL) e salmoura (20 mL). A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e o solvente removido a vácuo para produzir o composto do título (640 mg, 92%, 86% de pureza) como um óleo amarelo que foi usado sem purificação adicional. LCMS: [M-H]- 608, RT = 1,92 min, 86 % de pureza (Método 17).
[01730] INTERMEDIÁRIO 167
[01731] (5S)-5-[2-[Benzil(etil)amino]imidazol-1-il]-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N- (ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[01732] A uma solução agitada do intermediário 166 (640 mg, 0,89 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado ácido 4-metilbenzenossulfônico hidratado (1:1) [6192-52-5] (1,35 g, 7,14 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL) e lavada com solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio (20 mL), água (20 mL) e salmoura (20 mL). A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo para dar um óleo laranja. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com EtOAc em heptano 25% a 100%) para produzir o composto do título (238 mg, 50%) como um sólido espumoso amarelo claro. δ H (500 MHz, DMSO-d6) 11,06 (s, 1H), 7,68 (t, J 5,3 Hz, 1H), 7,25 – 7,17 (m, 3H), 7,15 (d, J 6,8 Hz,
2H), 6,92 (d, J 1,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J 0,9 Hz, 1H), 4,40 – 4,31 (m, 1H), 4,06 (d, J 12,7 Hz, 1H), 4,02 (d, J 12,7 Hz, 1H), 3,15 – 3,06 (m, 2H), 3,05 – 2,94 (m, 2H), 2,90 – 2,79 (m, 1H), 2,74 – 2,57 (m, 3H), 1,97 – 1,82 (m, 2H), 1,40 – 1,30 (m, 1H), 0,99 – 0,92 (m, 1H), 0,89 (t, J 7,1 Hz, 3H), 0,87 – 0,80 (m, 4H), 0,38 – 0,26 (m, 2H), 0,20 – 0,10 (m, 2H). LCMS: (M+H)+ 518, RT = 2,53 min, 98 % de pureza (Método 10).
[01733] INTERMEDIÁRIO 168
[01734] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(3,5- dimetilisoxazol-4-il)-carbamotioilamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[01735] O Intermediário 117 (400 mg, 1,2 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL) e 4- isotio-cianato-3,5-dimetil-1,2-oxazol [321309-27-7] (222 mg, 1,44 mmol) em DCM foi adicionado à mistura de reação e a solução foi agitada por 18 h sob nitrogênio. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para dar um sólido amarelo claro que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 100% de EtOAc em heptano seguida por 0 a 20% de MeOH em DCM) para produzir o composto do título (475 mg, 81%). δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,04 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,73 (t, J 5,5 Hz, 1H), 4,52 (s, 1H), 3,19 - 3,09 (m, 2H), 3,03 (br d, J 12,4 Hz, 1H), 2,72 (br. s., 2H), 2,64 – 2,61 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,94 - 1,89 (m, 1H), 1,87 - 1,78 (m, 1H), 1,06 - 1,01 (m, 1H), 0,89 - 0,77 (m, 5H), 0,45 - 0,40 (m, 2H), 0,25 - 0,20 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 488,20/486,20, RT 1,80 minutos, 99% de pureza (Método 12).
[01736] INTERMEDIÁRIO 169
[01737] N-(p-tolilcarbamotioil)carbamato de etila
[01738] Uma solução de carbonisotiocianatidato de etila [16182-04-0] (0,22 mL, 1,86 mmol) em DCM (20 mL) foi esfriada até 0 °C antes de adicionar 4-metilanilina [106-49-0] (200 mg, 1,86 mmol). O banho de gelo foi removido e a solução foi agitada por 4 h sob nitrogênio e o solvente foi removido a vácuo para produzir um sólido amarelo claro que foi triturado com heptano para produzir o composto do título (420 mg, 94%) como um sólido branco. LCMS [M+H]+ 238,95, RT 1,16 minuto, 100% de pureza (Método 6). INTERMEDIÁRIO 170
[01739] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(2-metil-3- piridil)carbamotio-ilamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[01740] Clorometanotioato de fenila [1005-56-7] (91 μL, 0,66 mmol) foi agitado em DCM (5 mL) e esfriado até 0 °C. O Intermediário 117 (200 mg, 0,6 mmol) em DCM (5 mL) e trietilamina (0,25 mL, 1,8 mmol) foram adicionados às gotas. A reação foi agitada por 30 minutos na temperatura ambiente a reação foi concentrada a vácuo e o resíduo dissolvido em 1,4-dioxano (5 mL). 2-Metilpiridin-3-amina [3430-10-2] (130 mg, 1,2 mmol) foi adicionada e a reação agitada a 80 °C por 30 minutos seguida por aquecimento a 120 °C por 90 minutos. A reação foi diluída com EtOAc (40 mL) e lavada com solução 0,5 M aquosa de ácido cítrico (20 mL) e solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio (20 mL), secada (Na 2SO4), filtrada e concentrada a vácuo para dar um resíduo marrom. A fase aquosa ácida foi basificada até o pH9 com solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL). As fases orgânicas foram combinadas e concentradas a vácuo. Os resíduos marrons foram purificados pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 100 % de EtOAc seguida por 0 a 10 % de MeOH em DCM) para produzir o composto do título (172 mg, 54%, 91% de pureza) como um óleo marrom. LCMS [M+H]+ 484,2, RT 1,668 minuto, 90,5% de pureza (Método 12).
[01741] INTERMEDIÁRIO 171
[01742] N-etil-1-metilsulfanil-2-nitro-etenamina
[01743] 1,1-Bis(metiltio)-2-nitroetileno [13623-94-4] (500 mg, 2,87 mmol) foi recolhido em DCM (2 mL) e solução 2,0 M de etilamina (1,3 g, 3,2 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a 80°C por 30 minutos no micro-ondas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para produzir o composto do título (480 mg, 103%) como um óleo marrom que foi utilizado sem purificação. LCMS [M+H] + 163,2, [M+Na]+ 185,2, RT 0,633 minuto, 73,7% de pureza (Método 1).
[01744] INTERMEDIÁRIO 172
[01745] N-[3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-5-[(2,5-dimetilpirazol-3- il)carbamotioilamino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida
[01746] O Intermediário 51 foi dissolvido em diclorometano (50 mL) e N,N-
diisopropiletilamina (0,45 mL, 2,6 mmol) foi adicionada, seguida por 5-isotiocianato- 1,3-dimetil-pirazol (260 mg, 1,6971 mmol, puro) na temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada na temperatura ambiente durante a noite e depois diluída com DCM, lavada duas vezes com água, evaporada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 25 g SNAP- Ultra, Isolera, eluindo com 0 a 100% de acetato de etila em hexano para produzir o composto do título (323 mg, 0,6179 mmol, 47,87% de rendimento), como sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,46 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 7,96 (s, 2H), 5,93 (s, 1H), 4,58 (s, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,14 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 2,71 (s, 4H), 2,62 (dd, J = 16,8, 8,6 Hz, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,92 (s, 1H), 1,83 (s, 1H), 0,97 – 0,75 (m, 6H), 0,49 – 0,27 (m, 2H), 0,09 (d, J = 4,8 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ 523,0, RT 1,02 minuto (Método 15).
[01747] INTERMEDIÁRIO 173
[01748] N-[3-(isopropilmetilsulfamoil)-5-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)carbamotioilamino]- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida
[01749] O Intermediário 28 (300 mg, 0,807 mmol) foi dissolvido em diclorometano (50 mL) e N,N-diisopropiletilamina (0,28 mL, 1,6 mmol) foi adicionada, seguida por 5- isotiocianato-1,3-dimetil-pirazol (160 mg, 1,04 mmol, puro) na temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada na temperatura ambiente durante a noite e depois diluída com DCM, lavada duas vezes com água, evaporada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 25 g SNAP- Ultra, Isolera, eluindo com 0 a 100% de EtOAc em hexano para produzir o composto do título (200 mg, 0,381 mmol, 47,20% de rendimento), sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,42 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H),
5,93 (s, 1H), 4,57 (s, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,13 (d, J = 14,5 Hz, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,61 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,64 (dt, J = 13,4, 6,7 Hz, 2H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 0,87 – 0,75 (m, 6H). LCMS [M+H]+ 525,2, RT 1,34 minuto (Método 15).
[01750] INTERMEDIÁRIO 174
[01751] 5-(Benzoilcarbamotioilamino)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N- (ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[01752] O Intermediário 122 (1,02 g, 2,75 mmol) foi dissolvido em DCM (50 mL) e esfriada até 0 ˚C. DIPEA (0,71 mL, 4,06 mmol) foi adicionada seguida por isocianato de benzila [4461-33-0] (0,56 mL, 4,08 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 20 h. A mistura de reação foi lavada com água e salmoura, passada através de cartucho separador de fase a fase orgânica foi concentrada a vácuo para produzir o produto bruto como um sólido dourado alaranjado. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com EtOAc/hexanos 0% de 1 CV, 0 a 20% de 11 CV, 20% de 2 CV, 20 a 50% de 6 CV, 50% de 1 CV, 50 a 100% de 5 CV, 100% de 8 CV) para produzir o material purificado. As frações brutas foram combinadas a vácuo e a amostra foi dissolvida em DCM/MeOH e o material foi concentrado a vácuo. Ao resíduo foram adicionados hexano e EtOAc, a mistura foi filtrada e o sólido lavado com hexano e o procedimento de trituração repetido com o filtrado. A segunda trituração foi purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente em DCM/MeOH 0% de 1 CV, 0 a 10% de 9 CV, 10% de 1 CV, 10 a 25% de 10 CV) para produzir o composto do título (1,12 g, 82% de rendimento). LCMS [M+H]+ 497,0, [M+Na]+ 519,0, RT 2,483 minutos, 100,0% de pureza (Método 1).
[01753] INTERMEDIÁRIO 175
[01754] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-isotiocianato-4,5,6,7- tetrahidrobenzotio-feno-3-carboxamida
[01755] Uma solução de carbonocloridotioato do-fenila [1005-56-7] (170 μL, 1,23 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionada em 10 minutos a uma solução agitada gelada odo exemplo 109 (400 mg, 1,2 mmol) e trietilamina [121-44-8] (250 μL, 1,8 mmol) em DCM (25 mL). A mistura foi agitada a 0 °C por 15 minutos e depois o banho de gelo foi removido. Água (50 mL) foi adicionada e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM (2 × 20 mL) e os extratos orgânicos combinados foram secados (MgSO4), filtrados e concentrados a vácuo para dar o intermediário bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 30 a 60% de EtOAc/heptanos) para produzir o composto do título (360 mg, 32%, 40% de pureza) como um sólido amarelo claro. δH (250 MHz, DMSO-d6) 10,85 (s, 1H), 4,17 (s, 1H), 2,96 – 2,59 (m, 3H), 2,53 (d, J 8,1 Hz, 2H), 2,18 – 1,78 (m, 3H), 1,72 - 1,68 (m, 1H), 0,81 (d, J 6,1 Hz, 1H), 0,66 - 0,58 (m, 4H), 0,30 – 0,13 (m, 2H), 0,04 - 0,01 (m, 2H).
[01756] INTERMEDIÁRIO 176
[01757] 5-[2-(N-Benzilanilino)imidazol-1-il]-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-
(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[01758] O Intermediário 175 (90%, 340 mg, 0,82 mmol) foi dissolvido em EtOH (10 mL) e 2,2-dietoxiethan-1-amina [645-36-3] (360 μL, 2,48 mmol) foi adicionada. Depois de repousar na temperatura ambiente por 16 h durante a noite e o solvente foi removido a vácuo e o dissolvido em EtOAc (20 mL) e lavado com água (2 x 10 mL). A fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo para produzir 2- (Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropil-metil)-5-(2,2- dietoxietilcarbamotioilamino)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida (364 mg, 60,6%, 69% de pureza) como um óleo amarelo. LCMS (ES+) [M+Na]+ 531,0, RT 1,22 minutos, 69% de pureza (Método 11).
[01759] Cloreto de metanossulfonila [124-63-0] (85 μL, 1,09 mmol) foi adicionado às gotas a uma solução do 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(2,2- dietoxietilcarbamo-tioilamino)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida (69%, 364 mg, 0,49 mmol), trietil-amina (225 μL, 1,61 mmol) e uma quantidade catalítica de DMAP [1122-58-3] em DCM (20 mL), esfriada em um banho de gelo. A mistura resultante foi agitada por 10 minutos antes da remoção do banho de gelo e sagitada na temperatura ambiente por 1 h. N-Benzilanilina [103-32-2] (300 mg, 1,64 mmol) foi adicionada e agitação continuada na temperatura ambiente por 16 h durante a noite. O cloreto de metanossulfonila adicional [124-63-0] (113 mg, 0,99 mmol) foi adicionado antes da adição de N-benzilanilina [103-32-2] (453 mg, 2,47 mmol) e cloreto de metanossulfonila adicional [124-63-0] (85 μL, 1,09 mmol) foi adicionado, seguido pela N-benzilanilina [103-32-2] (200 mg, 1,09 mmol) e a reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 dias durante o final de semana. A mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL) e lavada com cloreto de amônio aquoso saturado (20 mL). A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo para produzir 5-[[(E)-N- Benzil-N'-(2,2-dietoxietil)-N-fenil-carbamimidoil]amino]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetr-ahidrobenzotiofeno-3- carboxamida (970 mg, 90%, 30% de pureza) como um óleo amarelo que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
[01760] 5-[[(E)-N-Benzil-N'-(2,2-dietoxietil)-N-fenil-carbamimidoil]amino]-2-
(ciclopropano-carbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxamida (30%, 970 mg, 0,44 mmol) foi dissolvida em DCM (30 mL) e ácido p- tolueno sulfônico [6192-52-5] (675 mg, 3,55 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 h antes de diluir com DCM (30 mL) e lavar com água (20 mL). A fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo para dar o produto bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 30 a 60% de EtOAc/heptano) para produzir o composto do título (229 mg, 81%, pureza 89%) como um vidro amarelo claro. LCMS [M+H]+ 566,2, RT 1,13 minutos, 89% de pureza (Método 11).
[01761] INTERMEDIÁRIO 177
[01762] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[(2,5-dimetilpirazol-3- il)carbamotioilamino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxilato de metila.
[01763] A uma solução agitada do intermediário 184 (1,5 g, 5,1 mmol) em diclorometano (30 mL) foram adicionadas N,N-diisopropiletilamina (1,3 mL, 7,5 mmol) e 5-isotiocianato-1,3-dimetil-pirazol (1 g, 6,5274 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas e depois evaporada a vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em DCM e lavado com água. Purificado pela cromatografia (Biotage SNAP Ultra 25 g, Isolera) com um gradiente de 0% a 100% de acetato de etila em iso-hexano para produzir o composto do título (2,12 g, 4,74 mmol, 93% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,42 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,79 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,28 (dd, J = 17,1, 5,5 Hz, 1H), 2,95 – 2,75 (m, 1H), 2,65 (dt, J = 17,2, 5,9 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,14 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 1,99 – 1,83 (m, 1H), 1,69 (td, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 1,16 (dt, J = 4,6, 3,3 Hz, 2H), 0,97 (dd, J = 7,8, 3,2 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ 448,0, RT 1,39 minuto (Método 15)
[01764] INTERMEDIÁRIO 178
[01765] (5R)-5-Amino-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7- tetrahidrobenzotio-feno-3-carboxamida
[01766] A uma solução agitada do intermediário 116 (5 g, 10 mmol) em DCM (25 mL) foi adicionado TFA (20 mL) às gotas em 15 minutos, mantendo a temperatura abaixo de 25 °C e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por um adicional de 15 minutos. Tolueno (30 mL) foi adicionado à mistura de reação e o solvente foi removido a vácuo. Ao resíduo foi adicionado EtOAc (10 mL) seguido pelo éter diisopropílico (350 mL) e a pasta fluida foi agitada por 15 minutos. O precipitado foi filtrado, e o sólido lavado com éter diisopropílico (45 mL), Et 2O (45 mL) e secado sob um fluxo de nitrogênio por 15 minutos para dar um sólido bege como um Sal de TFA (6,28 g). O sólido foi dissolvido em água (200 mL) contendo TFA (1 mL) e Et2O (50 mL) e EtOAc (5 mL) foram adicionados. A fase aquosa foi separada e lavada com Et2O (25 mL). Carbonato de potássio (8 g, 60 mmol) foi adicionado em porções e a fase aquosa extraída com 10% de MeOH em EtOAc (100 mL x 2), extratos orgânicos combinados secados (Na2SO4), filtrados e concentrados a vácuo para produzir o composto do título (3,71 g, 100%) como um sólido amarelo claro. δH (300 MHz, Clorofórmio-d) 12,19 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 3,31 – 3,15 (m, 3H), 3,10 – 2,94 (m, 1H), 2,88 – 2,65 (m, 2H), 2,44 (ddt, J 14,3, 8,4, 2,0 Hz, 1H), 2,10 – 1,93 (m, 1H), 1,77 – 1,62 (m, 2H), 1,15 – 1,01 (m, 3H), 0,94 – 0,80 (m, 2H), 0,62 – 0,51 (m, 2H), 0,27 (dt, J 6,0, 4,6 Hz, 2H). NH2 prótons não visíveis.
[01767] INTERMEDIÁRIO 179
[01768] (5R)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(2,5- dimetilpirazol-3-il)-carbamotioilamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[01769] A uma solução agitada do intermediário 178 (2,7 g, 8,1 mmol) em DCM (50 mL) foram adicionados DIPEA (2,1 mL, 12 mmol) e 5-isotiocianato-1,3-dimetil-1H- pirazol [205246-65-7] (1,6 g, 10 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 17 h e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 100% de EtOAc em iso-hexano) para produzir o composto do título (3,56 g, 90%) como um sólido branco amarelado. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 11,08 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 7,94 (d, J 7,7 Hz, 1H), 7,74 (t, J 5,6 Hz, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,52 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,14 (t, J 6,1 Hz, 2H), 3,09 – 2,96 (m, 1H), 2,78 – 2,56 (m, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,03 – 1,82 (m, 3H), 1,01 (m, 1H), 0,92 – 0,75 (m, 4H), 0,50 – 0,36 (m, 2H), 0,30 – 0,17 (m, 2H).
[01770] INTERMEDIÁRIO 180
[01771] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(1-metilpirazol- 4-il)carbamotioil-amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[01772] O Intermediário 117 (400 mg, 1,2 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL) e 4- iso-tiocianato-1-metil-1H-pirazol [1001500-53-3] (200 mg, 1,44 mmol) em DCM (5 mL)
foi adicionado a esta mistura e a solução foi agitada por 54 h sob nitrogênio. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para dar um sólido amarelo claro e o produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 100% de EtOAc em heptano, 0 a 40% de MeOH em DCM) para produzir o composto do título (274 mg, 37%, 77% de pureza). δH (250 MHz, Cloreto de Metileno- d2) 12,11 (s, 1H), 7,35 (s, 2H), 7,10 (s, 1H), 6,00 (d, J 7,4 Hz, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,35 – 3,19 (m, 3H), 2,84-2,80 (m, 1H), 2,69-2,63 (m, 2H), 2,11- 2,07 (m, 1H), 1,98-1,94 (m, 1H), 1,74 – 1,60 (m, 1H), 1,08 – 0,97 (m, 3H), 0,94 – 0,83 (m, 2H), 0,60 – 0,50 (m, 2H), 0,31 – 0,19 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 473,20/471,20, RT 1,73 minutos, 77% de pureza (Método 12).
[01773] INTERMEDIÁRIO 181
[01774] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-1,2,4- triazol-4-il]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxilato de metila
[01775] O Intermediário 177 (2,12g) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (40 mL) e hidrazida do ácido fórmico (853 mg, 14,2025 mmol) foi adicionado seguida pelo cloreto mercúrico (3,88 mg, 0,0142 mmol) e trietilamina (2 mL, 14,3168 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 63 oC com um condensador por 5 h. Os Voláteis e DMF foram depois evaporados. O resíduo resultante foi diluído com MeCN (20 mL) e filtrado através de uma almofada de celite. MeCN foi adicionado à lavagem através de celite a solução amarela clara resultante foi concentrada a vácuo para dar um óleo amarelo. Este óleo foi redissolvido em MeOH/DCM, sílica adicionada ao mesmo, e carregado seco na coluna para purificação. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 25g SNAP-Ultra, Isolera, MeOH/DCM, 0 a 10% em MeOH) para produzir o composto do título como sólido branco (0,882 g, 1,94 mmol, 40,9% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-
d6) δ 11,16 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,63 – 3,46 (m, 3H), 3,37 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,21 (dd, J = 19,2, 11,0 Hz, 2H), 2,09 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 1,08 – 0,82 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 456,0, RT=1,51 minutos (Método 28).
[01776] INTERMEDIÁRIO 182
[01777] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-1,2,4- triazol-4-il]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxilato de lítio;
[01778] O Intermediário 181 (453 mg, 0,9945 mmol) foi colocado em suspensão em THF (10 mL) e dissolvido completamente pela adição de água (1 mL) ao mesmo. Depois o hidróxido de lítio mono-hidratado (66 mg, 1,57 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 dias até completa. Os voláteis foram evaporados a vácuo até que o sólido estivesse seco. Usado sem purificação adicional nas reações de acoplamento de amida. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 14,54 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 5,78 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,53 – 3,38 (m, 4H), 2,87 – 2,58 (m, 3H), 2,10 (dd, J = 11,1, 5,6 Hz, 1H), 1,99 (d, J = 12,1 Hz, 3H), 1,88 – 1,74 (m, 1H), 1,74 – 1,57 (m, 1H), 0,87 – 0,77 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 442,0, RT=0,904 minuto (Método 15).
[01779] INTERMEDIÁRIO 183
[01780] -5-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-4,5,6,7-
tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxilato de metila
[01781] O Intermediário 26 (3 g, 7,884 mmol) foi dissolvido em metanol (30 mL) e tolueno (60 mL) e (trimetilsilil)diazometano em hexanos (4,3 mL, 8,6 mmol, 2 mol/L) foram adicionados em porções na temperatura ambiente. Borbulhação foi observada por uns poucos minutos, depois de cessada. A reação foi aquecida a 70 oC por 3 h, depois os voláteis foram evaporados a vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com água. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 100 g SNAP-Ultra, Isolera, eluindo com 0 a 50% de EtOAc em i-Hexano) para produzir o composto do título (2,117 g, 5,366 mmol, 68,06% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,44 (s, 1H), 4,00 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,16 (dd, J = 17,1, 5,4 Hz, 1H), 2,82 – 2,68 (m, 2H), 2,61 (dd, J = 17,2, 7,4 Hz, 1H), 2,05 (tdd, J = 8,3, 5,8, 2,5 Hz, 1H), 1,75 (s, 1H), 1,69 (tt, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H), 1,60 (s, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,21 – 1,10 (m, 2H), 0,97 (dt, J = 8,1, 3,5 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ 395,0, RT 1,57 minutos (Método 15).
[01782] INTERMEDIÁRIO 184
[01783] 5-amino-2-(ciclopropanocarbonilamino)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxilato de metila
[01784] O Intermediário 183 (2,170 g, 5,501 mmol) foi dissolvido em diclorometano (50 mL) e ácido trifluoroacético (6 mL, 79,35 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 h, depois os voláteis foram evaporados a vácuo e o resíduo resultante foi dissolvido em metanol, carregado em colunas SCX-2 3*10 g e eluido com NH3 3 N em metanol. Esta purificação produziu o composto do título (1,5 g, 5,1 mmol, 93% de rendimento) coo sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,13 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,04 – 2,88 (m, 2H), 2,75 – 2,54 (m, 2H), 2,38 – 2,20 (m, 1H), 2,04 (tt, J = 7,3, 5,1 Hz, 1H), 1,86 (d, J = 13,3 Hz, 3H), 1,47 (dtd, J = 12,4, 9,7,
5,9 Hz, 1H), 1,00 – 0,76 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 295,0, RT 0,83 minutos (Método 15).
[01785] INTERMEDIÁRIO 185
[01786] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(4- fluorofenil)carbamotioilamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[01787] Uma solução de 1-fluoro-4-isotiocianatobenzeno [154257-75-7] (110 μl, 0,9 mmol) em DCM (5 mL) foi agitada na temperatura ambiente antes de adicionar o exemplo 109 (200 mg, 0,6 mmol). A solução foi agitada por 18 h sob nitrogênio e a mistura de reação foi concentrada a vácuo para dar um sólido amarelo claro. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 100% de EtOAc em heptano) para produzir o composto do título (267 mg, 91%) como um sólido branco. δH (250 MHz, Clorofórmio-d) 12,09 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,20 – 7,02 (m, 4H), 6,11 (d, J 7,5 Hz, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,95 (s, 1H), 3,33 – 3,10 (m, 3H), 2,86-2,80 (m, 2H), 2,68 – 2,50 (m, 1H), 2,08 – 1,99 (m, 2H), 1,69- 1,62 (m, 2H), 1,11-1,04 (m, 3H), 0,94 – 0,84 (m, 2H), 0,61-0,55 (m, 2H), 0,31-0,25 (m, 2H).
[01788] INTERMEDIÁRIO 186
[01789] (5S)-5-(Carbamotioilamino)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N- (ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[01790] O clorometanotioato de fenila [1005-56-7] (0,23 mL, 1,65 mmol) foi dissolvido em DCM (10 mL) e a mistura de reação foi esfriada até 0 °C. O Intermediário 117 (500 mg, 1,5 mmol) em DCM (10 mL) e trietilamina (0,63 mL, 4,5 mmol) foram adicionados às gotas. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 20 minutos e a mistura de reação foi dividida em duas, e uma porção carreada para a reação desejada. À (5S)-2-ciclopropanoamido-N-(ciclopropil-metil)-5- [(fenoximetanotioil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida (352 mg, 0,75 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionada amônia aquosa (2 mL, 34,1 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 18 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL) e água (20 mL) seguida pela salmoura (50 mL) e a mistura foi extraída com DCM (3 x 20 mL). As fases orgânicas foram lavadas com salmoura (20 mL), secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo para produzir um sólido amarelo. O produto bruto foi triturado com DCM / heptano e coletado pela filtração para produzir o composto do título (77 mg, 26 %) como um sólido branco. LCMS [M+H]+ 393,2, RT 1,659 minutos, 100% de pureza (Método 12). A camada aquosa foi extraída com isopropanol/clorofórmio (2 x 20 mL), e as fases orgânicas foram secadas (Na2SO4), filtradas, combinadas com o filtrado anterior e concentradas a vácuo para produzir um óleo amarelo (80 mg). A fase aquosa foi neutralizada até o pH 7 usando ácido clorídrico 1 M aquoso e a fase aquosa foi extraída com DCM (3 x 20 mL). As fases orgânicas foram secadas (Na2SO4), filtradas, combinadas com o óleo amarelo acima e concentradas a vácuo para produzir um sólido amarelo (300 mg). DCM e heptano foram adicionados ao sólido bruto, que foi sonicado para dar um sólido branco que foi coletado pela filtração para produzir o composto do título (117 mg, 40 %) como um sólido branco. LCMS [M+H]+ 393,10, RT 1,05 minuto, 95% de pureza (Método 11).
[01791] INTERMEDIÁRIO 187
[01792] (3S)-N-[(2,4-dimetoxifenil)metil]tetrahidrofuran-3-amina
[01793] A uma solução agitada de (3S)-tetrahidrofuran-3-amina (75 mg, 0,86 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado 2,4-dimetoxibenzaldeído (143 mg, 0,86 mmol), seguido pelo STAB (273 mg, 1,29 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada e a fase orgânica recolhida. A fase aquosa foi extraída com DCM (4 x 3 mL) e as fases orgânicas combinadas, concentradas a vácuo depois purificadas pela cromatografia de coluna cintilante em aminopropil sílica (elução de gradiente com 0 a 2% de metanol em TBME) para produzir o composto do título (175 mg, 75%) como um óleo incolor. δH (250 MHz, DMSO-d6) 7,17 (d, J 8,2 Hz, 1H), 6,51 (d, J 2,4 Hz, 1H), 6,46 (dd, J 8,2, 2,4 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,74 – 3,58 (m, 7H), 3,58 – 3,53 (m, 2H), 3,42 – 3,37 (m, 1H), 3,26 – 3,16 (m, 1H), 2,00 – 1,83 (m, 1H), 1,70 – 1,56 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 238,1, RT 0,4 minuto, pureza 90% (Método 14).
[01794] INTERMEDIÁRIO 188
[01795] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[(2,4- dimetoxifenil)metil-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]carbamotioil]amino]-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[01796] A uma solução agitada de clorometanotioato de fenila (45,7 µL, 0,33 mmol) em DCM (5 mL), a 0 °C foi adicionado o intermediário 117 (100 mg, 0,3 mmol) e trietilamina (0,13 ml, 0,9 mmol) em DCM (5 mL). A reação foi agitada a 0 °C por 30 minutos, depois o intermediário 187 (85,4 mg, 0,36 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 0 °C por 15 minutos, depois aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 18 h. A reação foi concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 100% de TBME em heptano) para produzir o composto do título (182 mg, 91%) como um pó branco. δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,06 (s, 1H), 7,69 – 7,59 (m, 1H), 6,87 (d, J 7,3 Hz, 1H), 6,75 (d, J 8,4 Hz, 1H), 6,52 (d, J 2,3 Hz, 1H), 6,44 (dd, J 8,4, 2,3 Hz, 1H), 5,69 (s, 1H), 4,72 – 4,60 (m,
3H), 3,82 (td, J 8,6, 3,9 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,69 – 3,62 (m, 1H), 3,54 (dd, J 9,7, 4,3 Hz, 1H), 3,49 (q, J 8,5 Hz, 1H), 3,12 (t, J 6,2 Hz, 2H), 2,99 – 2,89 (m, 1H), 2,67 – 2,58 (m, 1H), 2,57 – 2,53 (m, 1H), 2,15 (dtd, J 12,7, 8,6, 3,9 Hz, 1H), 1,94 – 1,86 (m, 2H), 1,83 – 1,74 (m, 1H), 1,74 – 1,66 (m, 1H), 1,05 – 0,96 (m, 1H), 0,88 – 0,79 (m, 4H), 0,45 – 0,36 (m, 2H), 0,24 – 0,17 (m, 2H), 1 proton under DMSO. LCMS: [M+H]+ 613,2, RT 1,28 minutos, pureza 92% (Método 11).
[01797] INTERMEDIÁRIO 189
[01798] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2,4- dimetoxifenil)metil-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[01799] A uma solução agitada do intermediário 188 (75 mg, 0,11 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionada hidrazida fórmica (14 mg, 0,23 mmol), seguida por dicloreto de mercúrio (61 mg, 0,23 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 5 minutos, depois trietilamina (47 µL, 0,34 mmol) foi adicionada e a suspensão aquecida até 70 °C por 1 h. A suspensão foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com DCM e terra de diatomácea (terra diatomácea (kieselguhr)) adicionada. A mistura foi agitada por 1 minuto depois filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo para dar um óleo amarelo claro, que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 15% de metanol em TBME) para produzir o composto do título (48 mg, 60%) como um pó branco. LCMS [M+H] + 621,3, RT 1,14 minutos, pureza 89% (Método 11).
[01800] INTERMEDIÁRIO 190
[01801] 1-Metóxi-3-(p-tolil)tioureia
[01802] Uma solução de 1-isotiocianato-4-metilbenzeno [622-59-3] (150 mg, 1,0 mmol) em THF (15 mL) foi esfriada até 0°C antes da adição de (cloridreto de aminoóxi)metano (1:1) (420 mg, 5,0 mmol) e DIPEA (1,0 mL, 6,0 mmol). O banho de gelo foi removido e a solução foi agitada por 16 h sob nitrogênio. O sólido resultante foi separado pela filtração e o filtrado foi concentrado a vácuo para produzir o produto bruto como uma goma amarela clara que foi dissolvida em DCM e lavada com solução 1 M aquosa de ácido clorídrico, solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio e salmoura. A fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo para dar um sólido amarelo claro que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 12 a 60% de EtOAc em heptano) para produzir o composto do título (102 mg, 51%) como um sólido branco. LCMS [M+H] + 196,9, RT 0,99 minuto, 99% de pureza (Método 6).
[01803] INTERMEDIÁRIO 191
[01804] 4-etóxi-1,1-dioxo-N-(p-tolil)-1,2,5-tiadiazol-3-amina
[01805] 4-Metilanilina [106-49-0] (67,5 mg, 0,63 mmol) foi dissolvida em EtOH (30 ml) e 3,4-dietóxi-1-{6},2,5-tiadiazol-1,1-diona [55904-84-2] (130 mg, 0,63 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para dar o composto do título bruto (166 mg, 86%, 87% de pureza) que foi utilizada sem purificação adicional. LCMS [M+H] +
267,95, RT 1,21 minuto, 87% de pureza (Método 6).
[01806] INTERMEDIÁRIO 192
[01807] 1-(1-Metilpirazol-3-il)-3-(p-tolil)tioureia
[01808] Uma solução de 3-isotiocianato-1-metil-1H-pirazol [114874-28-1] (195 mg, 1,4 mmol) em DCM (15 mL) foi esfriada até 0 °C antes da adição de 4-metilanilina [106-49-0] (150 mg, 1,4 mmol). O banho de gelo foi removido e a solução foi agitada por 4 h sob nitrogênio. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para dar o resíduo bruto como um sólido amarelo claro que foi triturado com Et 2O/heptano. O sólido formado foi coletado pela filtração e secado a vácuo para produzir o composto do título (310 mg, 90%) como um sólido branco. LCMS [M+H]+ 246,95, RT 1,09 minuto, 99% de pureza (Método 6).
[01809] INTERMEDIÁRIO 193
[01810] 3-Etóxi-4-etil-ciclobut-3-eno-1,2-diona
[01811] A uma solução de dietoxiciclobut-3-eno-1,2-diona [5231-87-8] (0,2 mL, 1,35 mmol) em THF (7 mL) esfriada até -78 °C e agitada sob nitrogênio, foi adicionado brometo de etil magnésio 3 M em Et2O (0,47 mL, 1,42 mmoL) às gotas em um período de 30 segundos e a mistura foi agitada por 1 h. Anidrido trifluoroacético [407-25-0] (0,23 mL, 1,62 mmoL) foi adicionado seguido pelo cloreto de amônio aquoso a 10% (1 mL) e a mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 1 h. A mistura de reação foi particionada entre solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio (10 mL) e EtOAc (20 mL). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secadas (MgSO4), filtradas e concentradas a vácuo. O óleo amarelo claro obtido foi dissolvido em DCM (5 mL), ácido clorídrico concentrado (2 gotas) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 15 minutos. A mistura de reação foi secada (K2CO3), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 50% de EtOAc em heptano) para produzir o composto do título (86 mg, 41%) como um óleo amarelo claro. δH (500 MHz, Clorofórmio-d) 4,78 (q, J 7,1 Hz, 2H), 2,63 (q, J 7,6 Hz, 2H), 1,49 (t, J 7,1 Hz, 3H), 1,27 (t, J 7,6 Hz, 3H). LCMS [M+H]+ 155, RT 0,90 minutos, 97% de pureza (Método 11).
[01812] INTERMEDIÁRIO 194
[01813] 5-[[Benzil(etil)carbamotioil]amino]-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N- (ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[01814] Ao intermediário 122 (1,00 g, 2,70 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionada trietilamina (0,82 g, 8,11 mmol). Uma solução de clorometanotioato de fenila [1005- 56-7] (513 mg, 2,97 mmol) em DCM (30 mL) foi esfriada até 0 °C e a solução de amina /trietilamina foi adicionada às gotas a 0 °C sob nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente durante a noite. Uma solução de N- etilbenzilamina [14321-27-8] (548 mg, 4,06 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionada e a reação foi agitada na temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (60 mL) e lavado com solução 1 M aquosa de ácido cítrico (2 x 10 mL), solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio (2 x 10 mL) e salmoura (10 mL). A fase orgânica foi secada (Na 2SO4), filtrada e o filtrado absorvido em sílica pela a purificação pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 200 mL de heptano/EtOAc 8:2 seguida por 400 mL de cada um de 7:3 - 6:4 - 5:5 - 4:6 - 3:7 e 2:8). As frações foram combinadas e concentradas a vácuo antes de submetidos a azeotrofia com EtOAc (10 mL). O resíduo foi secado sob alto vácuo por 20 minutos para produzir o composto do título (865 mg, 62%) como uma espuma branca amarelada. δH (250 MHz, CD3OD) 12,17 (s, 1H), 7,27 - 7,24 (m, 3H), 7,14 – 7,06 (m, 2H), 5,77 (t, J 4,7 Hz, 1H), 5,47 (d, J 7,9 Hz, 1H), 5,10 – 5,00 (m, 1H), 4,71 - 4,63 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 3,26 (dd, J 7,2, 5,2 Hz, 2H), 3,03 (dd, J 15,5, 4,5 Hz, 1H), 2,68 (dt, J 19,0, 5,0 Hz, 1H), 2,58 (dd, J 15,2, 3,8 Hz, 1H), 2,34 – 2,23 (m, 1H), 2,02 - 1,97 (m, 1H), 1,89 – 1,81 (m, 1H), 1,71 - 1,66 (m, 1H), 1,25 (t, J 7,1 Hz, 3H), 1,14 - 1,09 (m, 2H), 1,08 – 1,00 (m, 1H), 0,94 – 0,88 (m, 2H), 0,61 – 0,56 (m, 2H), 0,27 (q, J 5,1 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ 511, [M+Na]+ 533, RT 1,33 minuto, 99% de pureza (Método 6).
[01815] INTERMEDIÁRIO 195
[01816] Intermediário 195
[01817] 5-[[[Benzil(etil)amino]-metilsulfanil-metileno]amino]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclo-propilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[01818] A uma solução do intermediário 194 (865 mg, 1,69 mmol) em THF (18 mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio 1 M em THF (5,08 mL, 5,08 mmol) às gotas a 0 °C e a mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente 5 minutos. A mistura de reação foi esfriada até 0 °C e iodometano [74-88-4] (313 mg, 2,20 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado. A reação foi depois deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (150 mL) e lavada com solução 1 M aquosa de ácido cítrico (2 x 15 mL), solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio (2 x 15 mL) e salmoura (15 mL). A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo para produzir o composto do título (0,73 g, 75%, 92% de pureza) como uma espuma amarela clara. δH (500 MHz, Clorofórmio-d) 12,20 (s, 1H), 7,31 – 7,20 (m, 5H), 5,97 (s, 1H), 4,60 – 4,45 (m, 2H), 4,06 (p, J 7,1, 6,6 Hz, 1H), 3,44 – 3,32 (m, 2H), 3,32 – 3,22 (m, 2H), 2,81 - 2,73 (m, 3H), 2,60 – 2,51 (m, 1H), 2,34 (s, 2,7H), 2,31 (s, 0,3 H), 1,89 – 1,79 (m, 2H), 1,66 (ddd, J 12,5, 7,9, 4,6 Hz, 1H), 1,15 – 1,07 (m, 5H), 1,07 – 0,99 (m, 1H), 0,87 (dp, J 10,3, 4,9 Hz, 2H), 0,56 – 0,50 (m, 2H), 0,25 (q, J 4,8 Hz, 2H). a ampliação de Pico foi observada na temperatura ambiente devido a E/Z ou isomerismo conformacional. LCMS [M+H]+ 525, RT 1,06 minuto, 92% de pureza (Método 6).
[01819] INTERMEDIÁRIO 196
[01820] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(2-etil-3,4-dioxo- ciclobuten-1-il)amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[01821] Uma solução do exemplo 109 (100 mg, 0,3 mmoL) e o intermediário 193 (56 mg, 0,36 mmoL) em EtOH foi agitada na temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e purificada pela HPLC preparativa (pH baixo) para produzir o composto do título (86 mg, 65%) como um sólido branco. δH (250 MHz, Clorofórmio-d) 12,09 – 11,87 (m, 1H), 6,54 – 6,41 (m, 1H - Rotâmero 1), 6,30 – 6,18 (m, 1H - Rotâmero 2), 6,02 – 5,84 (m, 1H), 4,86 – 4,66 (m, 1H - Rotâmero 2), 4,04 – 3,91 (m, 1H - Rotâmero 1), 3,38 – 3,10 (m, 3H), 2,95 – 2,76 (m, 3H), 2,76 – 2,63 (m, 2H - Rotâmero 1), 2,63 – 2,44 (m, 2H - Rotâmero 2), 2,24 – 1,93 (m, 2H), 1,73 – 1,59 (m, 1H - part. obs. pelo pico de água), 1,38 – 1,16 (m, 3H), 1,17 – 1,00 (m, 3H), 0,98
– 0,82 (m, 2H), 0,66 – 0,47 (m, 2H), 0,34 – 0,14 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 442, RT 2,90 minutos, 100% de pureza (Método 10).
[01822] INTERMEDIÁRIO 197
[01823] 5-[(N-benzil-N-etil-carbamohidrazonoil)amino]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropil-metil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[01824] A uma solução do intermediário 195 (627 mg, 1,23 mmol, 92% de pureza) em EtOH (10 mL) em um tubo de pressão foi adicionado hidrato de hidrazina [10217- 52-4] (1,2 mL, 23,90 mmol) e a mistura de reação foi fluxada com nitrogênio e selada. A mistura foi aquecida até 80 °C e agitada por 9 h antes de deixar repousar na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 mL). A solução foi lavada com solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio (2 x 5 mL), água (2 x 10 mL) e salmoura (1 x 5 mL). A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, o filtrado concentrado a vácuo para produzir o composto do título (455 mg, 55%, 74% de pureza) como um óleo laranja claro. LCMS [M+H]+ 509, RT 1,01 minuto, 74% de pureza (Método 11).
[01825] INTERMEDIÁRIO 198
[01826] 5-[3-[Benzil(etil)amino]-5-(metoximetil)-1,2,4-triazol-4-il]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[01827] A uma solução do intermediário 197 (202 mg, 0,39 mmol) em DCM (8 mL) foi adicionada DIPEA (51 mg, 0,39 mmol) em DCM (0,5 mL). A mistura de reação foi agitada sob nitrogênio e esfriada até ~0 °C em um banho de gelo. À solução agitada a ~ 0 °C foi adicionado cloreto de 2-metoxiacetila [38870-89-2] (43 mg, 0,39 mmol) em DCM (0,5 mL) às gotas e a mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e dissolvida em 1,4- dioxano (5 mL). TFA [76-05-1] (0,5 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi selada em um tubo de pressão sob nitrogênio e a mistura foi aquecida até 80 °C durante a noite. A mistura de reação foi misturado com um experimento prévio (20 mg, 0,039 mmol de material de partida) e foi concentrada a vácuo, redissolvida em MeCN/água 1:1 e purificada pela HPLC preparativa (ácida) para produzir o composto do título (45,9 mg, 20%) que foi submetido a azeotropia com MeCN (3 x 10 mL) para dar um óleo marrom claro. δH (500 MHz, CD3OD) 7,27 – 7,15 (m, 5H), 4,61 (d, J 13,1 Hz, 1H), 4,57 (d, J 13,1 Hz, 1H), 4,57 - 4,51 (m, 1H), 4,25 (d, J 12,8 Hz, 1H), 4,20 (d, J 12,8 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,28 – 3,12 (m, 5H), 2,82 (dd, J 16,5, 5,6 Hz, 1H), 2,79 – 2,71 (m, 1H), 2,46 (dd, J 15,2, 5,0 Hz, 1H), 2,32 (ddt, J 18,3, 12,1, 5,9 Hz, 1H), 1,83 - 1,78 (m, 1H), 1,65 – 1,57 (m, 1H), 1,09 (t, J 7,1 Hz, 3H), 1,04 – 0,90 (m, 5H), 0,44 (m, 2H), 0,23 – 0,15 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 563, RT 3,52 minutos, 96% de pureza (Método 10).
[01828] INTERMEDIÁRIO 199
[01829] 5-(Carbamotioilamino)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)- 4,5,6,7-tetrahidro-benzotiofeno-3-carboxamida
[01830] Ao intermediário 174 (0,11 g, 0,22 mmol) dissolvido em MeOH (3,30 mL) foi adicionado carbonato de potássio (70,1 mg, 0,507 mmol) e a mistura de reação foi agitada por 6 h. A mistura foi concentrada a vácuo para dar o resíduo que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com DCM/MeOH 0% de 2 CV, 0 a 10% de 8 CV, 10% de 2 CV, 10 a 35% de 10 CV) para produzir o composto do título (0,084 g, 99%) como um óleo amarelo claro. LCMS [M+H]+ 393,2, [M+Na]+ 415,0, RT 1,556 minuto, 100,0% de pureza (Método 1).
[01831] INTERMEDIÁRIO 200
[01832] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5- [(metilsulfanilcarbonimidoil)amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[01833] Ao intermediário 199 (0,32 g, 0,81 mmol) em THF (4,1 mL) foi adicionado iodometano [74-88-4] (0,10 mL, 1,59 mmol) e a mistura de reação foi aquecida em um micro-ondas a 70 ˚C por 3 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para dar um resíduo amarelo que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (DCM/MeOH 0% de 2 CV, 0 a 10% de 10 CV, 10% de 4 CV) para produzir o composto do título (329 mg, 99%) como um óleo amarelo claro. LCMS [M+H]+ 407,2, RT 1,609 minuto, 100,0% de pureza (Método 1).
[01834] INTERMEDIÁRIO 201
[01835] N-[2-(Ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7- tetrahidrobenzo-tiofen-5-il]imidazol-1-carboxamida
[01836] O Intermediário 122 (500 mg, 1,35 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL) e DIPEA (263 mg, 2,03 mmol) e 1,1'-carbonildiimidazol [530-62-1] (241 mg, 1,49 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por ~1 h, a solução do intermediário 201 foi usado diretamente sem purificação adicional. LCMS [M+H]+ 428,2, RT 1,283 minuto, 84,8% de pureza (Método 4).
[01837] INTERMEDIÁRIO 202
[01838] 5-[3-[Benzil(etil)amino]-5-(benziloximetil)-1,2,4-triazol-4-il]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[01839] A uma solução do intermediário 197 (195 mg, 0,38 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionada DIPEA (50 mg, 0,38 mmol) em DCM (0,5 mL) e a mistura de reação foi fluxada com nitrogênio e esfriada até ~0 °C em um banho de gelo. À solução agitada a ~ 0 °C foi adicionado cloreto de 2(benzilóxi)acetila [19810-31-2] (35 mg, 0,19 mmol)
em DCM (0,5 mL) e a mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi dissolvido em 1,4-dioxano (5 mL) e TFA [76-05-1] (0,5 mL) foi adicionado e a mistura transferida a um tubo de pressão. A mistura de reação foi aquecida até 80 °C durante a noite seguida por um adicional de 8 h. A mistura de reação foi combinada com uma reação em pequena escala (20 mg, 0,039 mmol) e concentrada a vácuo e o resíduo purificado pela HPLC preparativa (ácida) para produzir o composto do título (32 mg, 13%) como um óleo marrom claro que foi submetido a azeotropia com MeCN (3 x 10 mL). δ H (500 MHz, CD3OD) 7,27 – 7,16 (m, 10H), 4,70 (d, J 12,7 Hz, 1H), 4,65 (d, J 12,7 Hz, 1H), 4,55 - 4,48 (m, 1H), 4,54 (d, J 11,5 Hz, 1H), 4,50 (d, J 11,5 Hz, 1H), 4,25 (d, J 12,9 Hz, 1H), 4,19 (d, J 12,8 Hz, 1H), 3,27 – 3,15 (m, 3H), 3,09 (qd, J 13,8, 7,1 Hz, 2H), 2,75 (dd, J 16,6, 5,7 Hz, 1H), 2,74 - 2,66 (m, 1H), 2,51 (dd, J 15,2, 5,3 Hz, 1H), 2,26 (ddt, J 18,2, 12,1, 6,0 Hz, 1H), 1,84 - 1,79 (m, 1H), 1,54 (br. d, J 12,0 Hz, 1H), 1,09 (t, J 7,1 Hz, 3H), 1,04 – 0,98 (m, 2H), 0,98 - 0,94 (m, 2H), 0,92 - 0,86 (m, 1H), 0,42 – 0,34 (m, 2H), 0,13-0,11 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 639, RT 4,08 minutos, 96% de pureza (Método 10).
[01840] INTERMEDIÁRIO 203
[01841] N'-acetil-5-bromopiridino-2-carbohidrazida
[01842] A acetohidrazida (0,37 g, 4,99 mmol) foi agitada em DCM (10 mL) e DIPEA (0,87 mL, 4,99 mmol). Cloreto de 5-bromopiridino-2-carbonila (1 g, 4,54 mmol) foi adicionado em porções e a reação foi agitada por 15 minutos. A reação foi concentrada a vácuo para produzir um óleo. Água (10 mL) foi adicionada e a mistura sonicada que resultou na formação de colóide, DCM (30 mL) foi adicionado e um emulsão se formou, mais água e DCM foram adicionados que resultou em floculação. A mistura foi filtrada sob vácuo para remover o sólido marrom. O filtrado foi separado e a camada orgânica de DCM foi concentrada a vácuo para dar um resíduo marrom. A camada aquosa foi adicionada a este resíduo e a mistura sonicada, o sólido marrom resultante foi coletado pela filtração a vácuo e combinado com o sólido marrom inicial para produzir o composto do título (683 mg, 55% a 95% de pureza). δ H (250 MHz, DMSO-d6) δ 10,44 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,80 (d, J 1,8 Hz, 1H), 8,28 (dd, J 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,95 (dd, J 8,4, 0,5 Hz, 1H), 1,91 (s, 3H).
[01843] INTERMEDIÁRIO 204
[01844] 2-(5-bromo-2-piridil)-5-metil-1,3,4-oxadiazol
[01845] O Intermediário 203 (90%, 856 mg, 2,99 mmol) foi agitado em DCM (15 mL), NEt3 (2,8 mL, 20 mmol) foi adicionado seguido pelo cloreto de 4- metilbenzenossulfonila (700 mg, 3,67 mmol). A reação foi agitada por 3 horas na temperatura ambiente. A reação foi extinta com NaHCO 3 aquoso saturado (20 mL) e extraído com DCM (2 x 20 mL). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 100% de acetato de etila em heptano) para produzir o composto do título (572 mg, 80%) como um sólido branco. δH (250 MHz, DMSO-d6) δ 8,91 (dd, J 2,3, 0,7 Hz, 1H), 8,31 (dd, J 8,5, 2,3 Hz, 1H), 8,09 (dd, J 8,5, 0,7 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H).
[01846] INTERMEDIÁRIO 205
[01847] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(2,2- dimetoxietilamino)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[01848] Ao intermediário 117 (1 g, 3 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado dimetoxiacetalaldeído [51673-84-8] (60% aquoso, 452 μL, 2,99 mmol) e a mistura de reação foi agitada por 18 h. Borohidreto de sódio [16940-66-2] (113 mg, 2,99 mmol) foi adicionado em porções e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 15 minutos. A reação foi concentrada a vácuo e diluída com EtOAc (60 mL). A fase orgânica foi lavada com água (2 x 20 mL), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo para dar o produto bruto (1,2 g) como um óleo amarelo que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 10% de MeOH em DCM) para produzir o composto do título (1,07 g, 84%) como um óleo amarelo que solidificou no repouso. δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,20 (s, 1H), 7,66 – 7,57 (m, 1H), 4,40 (t, J 5,5 Hz, 1H), 3,27 (d, J 1,0 Hz, 6H), 3,24 – 3,15 (m, 1H), 3,15 – 3,05 (m, 1H), 2,87 (d, J 15,6 Hz, 1H), 2,85 – 2,74 (m, 1H), 2,70 (d, J 4,8 Hz, 2H), 2,69 – 2,64 (m, 1H), 2,63 – 2,53 (m, 1H), 2,42 (dd, J 15,4, 8,0 Hz, 1H), 2,01 – 1,93 (m, 1H), 1,93 – 1,84 (m, 1H), 1,59 – 1,39 (m, 2H), 1,10 – 0,99 (m, 1H), 0,88 – 0,77 (m, 4H), 0,47 – 0,39 (m, 2H), 0,27 – 0,21 (m, 2H).
[01849] INTERMEDIÁRIO 206
[01850] N-carbamotioiletanohidrazonato de etila
[01851] A uma solução do acetimidato cloridreto de etila [2208-07-3] (6,17 g, 49,9 mmol) em DMF (100 mL) sob nitrogênio foi adicionado tiossemicarbazida [79-19-6] (4,55 g, 49,9 mmol) na temperatura ambiente a mistura de reação foi agitada por 20 h. A mistura foi vertida em água gelada (500 mL) e agitada a 0 °C por 1 a 2 h. O sólido foi filtrado e o precipitado lavado com água gelada (20 mL) e secado ao ar por 60 minutos e secado a vácuo durante a noite para produzir o composto do título (4,73 g, 59%) como um sólido amorfo branco. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,94 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 4,15 (q, J 7,0 Hz, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,28 (t, J 7,0 Hz, 3H). LCMS [M+H]+ 162, RT 1,06 minutos, 100% de pureza (Método 18).
[01852] INTERMEDIÁRIO 207
[01853] N-[amino(metilsulfanil)metileno]etanohidrazonato de etila
[01854] A uma suspensão do intermediário 206 (1,00 g, 6,20 mmol) em DCM (5 mL) sob nitrogênio foi adicionado iodometano [74-88-4] (1,76 g, 12,4 mmol) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 4 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, submetida a azeotropia com DCM e o resíduo bruto foi colocado em suspensão com EtOAc (40 mL) e lavado com solução saturada aquosa de carbonato de sódio (6 mL). A fase orgânica foi secada (Na 2SO4), filtrada e o filtrado concentrado a vácuo para dar o composto do título (1,09 g, 92%, 92% de pureza) como um óleo amarelo claro, mistura de isômeros. 1H RMN do isômero maior: δH (500 MHz, Clorofórmio-d ) 4,99 (br. s, 2H), 4,13 (q, J 7,1 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,30 (t, J 7,1 Hz, 3H). Outros isômeros de configuração menor também observados pela 1H RMN. LCMS (ES+) [M+H]+ 176, RT 1,37 minuto, 92% de pureza (Método 18).
[01855] INTERMEDIÁRIO 208
[01856] 5-(3-Amino-5-metil-1,2,4-triazol-4-il)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N- (ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[01857] Ao intermediário 122 (200 mg, 0,60 mmol) dissolvido em DMF (0,5 mL) sob nitrogênio foi adicionado imidato intermediário 207 (946 mg, 5,40 mmol) dissolvido em DMF (0,5 mL). A mistura de reação foi selada em um tubo de pressão e aquecida até 120 °C por 2 h antes de esfriar até a temperatura ambiente. A suspensão foi filtrada e lavada com MeCN (0,2 mL) para produzir o composto do título (111 mg, 44%) como um sólido incolor. δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,23 (s, 1H), 7,67 (t, J 5,6 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H), 4,35 – 4,15 (m, 1H), 3,18 - 3,07 (m, 3H), 2,88 – 2,79 (m, 3H), 2,41-2,36 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,00 (d, J 10,5 Hz, 1H), 1,92 (p, J 6,2, 5,7 Hz, 1H), 1,01 (tq, J 7,7, 4,0, 2,7 Hz, 1H), 0,92 – 0,79 (m, 4H), 0,44 – 0,32 (m, 2H), 0,25 – 0,14 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 415, RT 2,18 minutos, 98% de pureza (Método 16).
[01858] INTERMEDIÁRIO 209
[01859] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(piridazin-4- ilcarbamotioilamino)-4,5,6,7 -tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[01860] Uma solução de piridazin-4-amina [20744-39-2] (134 mg, 1,41 mmol) em Et2O (5 mL) foi adicionada às gotas a uma solução do intermediário 175 (70%, 378 mg, 0,7 mmol) em isopropanol (5 mL) e DCM (2 mL) e a mistura de reação foi agitada por 18 h na temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 100 % de EtOAc) para produzir o composto do título (136 mg, 41%) como um sólido amarelo claro. δH (250 MHz, Clorofórmio-d) 12,13 (s, 1H), 7,47 – 7,35 (m, 2H), 7,16 – 7,01 (m, 2H), 5,89-5,85 ( br s, 1H), 4,77 (s, 1H), 3,35-3,28 (m, 3H), 2,91-2,85 (m, 3H), 2,20-2,16 (m, 1H), 1,77 – 1,61 (m, 1H), 1,32-1,27 (m, 1H), 1,15-1,09 (m, 3H), 0,98 – 0,81 (m, 3H), 0,63-0,57 (m, 2H), 0,34-0,26 (m, 2H).
[01861] INTERMEDIÁRIO 210
[01862] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(p- tolilcarbamotioilamino)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[01863] Uma solução de 1-isotiocianato-4-metilbenzeno [622-59-3] (121 mg, 0,81 mmol) em DCM (20 mL) foi esfriada até 0 °C antes da adição do intermediário 122 (300 mg, 0,81 mmol) e DIPEA (211,9 µL, 1,217 mmol). O banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi agitada por 4 h sob nitrogênio. A mistura foi diluída com DCM (30 mL) e lavada com ácido clorídrico 1 M aquoso, solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio e salmoura. A fase orgânica foi separada, secada (MgSO 4), filtrada e concentrada a vácuo para dar o produto bruto como um sólido amarelo claro que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 12 a 60% de EtOAc em heptano) para produzir o composto do título (340 mg, 84%) como um sólido branco. LCMS [M+H]+ 483,05, RT 1,23 minuto, 97% de pureza (Método 6).
[01864] INTERMEDIÁRIO 211
[01865] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(p- toliliminometilenoamino)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[01866] Cloreto de metanossulfonila [124-63-0] (32,3 µl, 0,41 mmol) foi adicionado em um período de 10 minutos a uma solução do intermediário 210 (100 mg, 0,20 mmol), trietilamina (86,6 µl, 0,62 mmol), e DMAP [1122-58-3] (2,5 mg, quantidade catalítica) em DCM (4 mL) esfriados em um banho de gelo. A mistura de reação foi agitada por 15 minutos antes de concentrar a vácuo para dar o produto bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 5% a 50% de EtOAc em heptano) para produzir o composto do título (75 mg, 70%, 87% de pureza). LCMS [M+H]+ 449,2, [M+Na]+ 471,05 RT 1,39 minuto, 87% de pureza (Método 6).
[01867] INTERMEDIÁRIO 212
[01868] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-(metanossulfinamido)-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxilato de etila
[01869] As duas reações seguintes foram realizadas, deferindo na amina de partida intermediário 122 e O exemplo 109.
[01870] Reação 1: Ao intermediário 122 (126 mg, 0,37 mmoL), metanossulfinato de sódio [20277-69-4] (45 mg, 0,44 mmoL) e 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (84 mg, 0,44 mmoL) em DCM (5 mL) foi adicionada DIPEA (0,15 mL, 0,88 mmoL) e a solução resultante foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio. Depois de agitar por 60 h na temperatura ambiente metanossulfinato de sódio [20277-69-4] (45 mg, 0,44 mmoL), EDCI (84 mg, 0,44 mmoL) e DIPEA (0,15 mL, 0,88 mmoL) foram adicionados e a agitação foi continuada na temperatura ambiente por um adicional de 6 h. A mistura de reação foi combinada com Reação 2 para trabalho.
[01871] Reação 2: Ao exemplo 109 (158 mg, 0,512 mmoL), metanossulfinato de sódio [20277-69-4] (63 mg, 0,62 mmoL) e EDCI (118 mg, 0,62 mmoL) em DCM (5 mL) foi adicionada DIPEA (0,21 mL, 1,23 mmoL) e a solução resultante foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio por 60 h. A mistura de reação foi combinada com Reação 1 para trabalho. As misturas de reação combinadas foram diluídas com DCM e lavadas com solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio (10 mL), cloreto de amônio aquoso saturado (10 mL), água (10 mL) e salmoura (10 mL). A fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo para dar o produto bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 100% de EtOAc em heptano, seguida por 0 a 20% de MeOH em EtOAc) para produzir o composto do título (183 mg, 56%) como um sólido branco amarelado. δH (250 MHz, Clorofórmio-d) 11,44 (s, 1H), 4,35 (q, J 7,0 Hz, 2H), 3,90 – 3,71 (m, 2H), 3,34 – 3,16 (m, 1H), 2,85 – 2,68 (m, 3H), 2,69 – 2,47 (m, 3H), 2,20 – 2,00 (m, 1H), 1,95 – 1,78 (m, 1H), 1,74 – 1,59 (m, 1H), 1,40 (t, J 7,1 Hz, 3H), 1,21 – 1,07 (m, 2H), 1,02 – 0,85 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 371, RT 1,20 minutos, 94% de pureza (Método 6).
[01872] INTERMEDIÁRIO 213
[01873] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[(metilsulfonimidoil)amino]-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxilato de metila
[01874] A uma solução do intermediário 212 (180 mg, 0,49 mmoL) em DCM (5 mL) foram adicionados 2,2,2-trifluoroacetamida [354-38-1] (110 mg, 0,97 mmoL), óxido de magnésio [1309-48-4] (78 mg, 1,9 mmol), dímero de diacetato de ródio [15956-28-2] (5 mg, 0,012 mmoL) e diacetato de iodobenzeno [3240-34-4] (235 mg, 0,73 mmoL) e a suspensão resultante foi agitada na temperatura ambiente por 16 h sob nitrogênio. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite, lavada com DCM e o filtrado foi concentrado a vácuo para produzir uma mistura de 2- (ciclopropanocarbonilamino)-5-(metanossulfonamido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno- 3-carboxilato de etila e 2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[[S-metil-N-(2,2,2- trifluoroacetil)sulfonimidoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxilato de etila que foi utilizada sem purificação adicional. A esta mistura dissolvida em MeOH (5 mL) foi adicionado carbonato de potássio (335 mg, 2,43 mmoL) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 100% de EtOAc em heptano, seguida por 0 a 10% de MeOH em EtOAc) para produzir o composto do título desejado (44 mg, 19%) como um óleo amarelo. LCMS [M+H]+ 372,00, RT 1,00 minutos, 94% de pureza (Método 6).
[01875] INTERMEDIÁRIO 214
[01876] Acido 2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[(metilsulfonimidoil)amino]-4,5,6,7- tetrahidrobenzotio-feno-3-carboxílico
[01877] A uma solução do intermediário 213 (40 mg, 0,11 mmoL) em 1,4-dioxano (3 mL) e água (3 mL) foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado [1310-66-3] (9 mg, 0,22 mmoL) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 6 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi diluído com água (5 mL). A solução aquosa foi acidificada com a solução 0,2 M aquosa de ácido clorídrico até o pH 2 e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 30 mL) seguida por clorofórmio/isopropanol (1:1, 3 x 20 mL). As fases orgânicas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas a vácuo para produzir o composto do título (30 mg, 54%, 69%
de pureza) como uma película amarela. LCMS [M+H]+ 358, RT 0,93 minuto, 69% de pureza (Método 6).
[01878] INTERMEDIÁRIO 215
[01879] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(5-tioxo-1H-tetrazol- 4-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[01880] O Intermediário 175 (1,13 g, 3,01 mmol) foi adicionado a uma solução de azida de sódio (196 mg, 3,01 mmol) em 2-propanol (80 mL) e água (8 mL) e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 1 h. A suspensão fria foi filtrada através de celite e concentrada a vácuo para produzir o composto do título (1,12 g, 49%, 55% de pureza) como um sólido amarelo claro que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação. LCMS [M+H]+ 419,05, [M+Na]+ 440,95, RT 1,11 minuto, 55% de pureza (Método 11).
[01881] INTERMEDIÁRIO 216
[01882] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(5- metilsulfaniltetrazol-1-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[01883] A uma solução do intermediário 215 (1,12 g, 2,68 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado 2-metilpropan-2-olato de potássio 2 M (4,01 mL) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 10 minutos e iodometano [74-88-4] (0,46 mL, 3,21 mmol) foi adicionado às gotas. A mistura foi agitada por 1 h, concentrada a vácuo, diluída com ácido cítrico a 10 % aquoso (300 mL) e extraída com DCM (3 × 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas (Na 2SO4), filtradas e concentradas a vácuo para dar o produto bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 100% de EtOAc em heptano seguida por 0 a 40% de MeOH em DCM) para produzir o composto do título (1 g, 81%, 94% de pureza). δH (250 MHz, Clorofórmio-d) 12,01 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,59 (s, 1H), 3,49 – 3,13 (m, 4H), 2,99 (s, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,65 – 2,25 (m, 2H), 1,75 – 1,64 (m, 2H), 1,21 – 1,11 (m, 2H), 0,99-0,91 (m, 2H), 0,59-0,51 (m, 2H), 0,31 – 0,13 (m, 2H).
[01884] INTERMEDIÁRIO 217
[01885] 2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)acetonitrila
[01886] O Intermediário 163 (90%, 2,8 g, 17,86 mmol) foi agitado em tolueno (75 mL). POCl3 (4,55 g, 29,68 mmol) foi adicionado e a suspensão foi aquecida a 80 °C por 2,5 horas. A reação foi deixada esfriar e a suspensão foi adicionada à água (100 mL) depois recolhida até o pH7 usando Na2CO3 saturado aquoso. A solução aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 100 mL), os orgânicos foram secados em sulfato de sódio e concentrados a vácuo para produzir o composto do título (980 mg, 44%) como um sólido vermelho.
[01887] δH (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 4,02 (s, 2H), 2,58 (s, 3H). δH (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,57 (s, 2H), 2,51 (s, 3H).
[01888] INTERMEDIÁRIO 218
[01889] 2-hidroxiimino-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)acetonitrila
[01890] O Intermediário 217 (880 mg, 7,15 mmol) foi agitado em etanol seco (10 mL) e KOH em pó (441 mg, 7,86 mmol) foi adicionado seguido pelo nitrito de tbutila (935 µl, 7,86 mmol). Uma exoterma foi observada e a reação foi esfriada em um banho de gelo por 10 minutos depois agitada na temperatura ambiente por 18 horas. nitrito de tbutil adicional (250 µl, 2,1 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada por 2 horas na temperatura ambiente. A suspensão marrom foi diluída com éter dietílico e o sólido foi coletado pela filtração a vácuo para dar um sólido laranja que foi dissolvido em água (50 mL) e acidificado até o pH 1 usando HCl 1 M aq. O produto foi extraído em EtOAc (3 x 50 mL), secado em sulfato de sódio e concentrado a vácuo para produzir o composto do título como uma mistura 1:1 de E/Z isômeros, (912 mg, 80% a 95% de pureza) como um sólido vermelho. δH (250 MHz, DMSO-d6) δ 15,02 (s, 2H Isômero A+B), 2,61 (s, 3H Isômero A), 2,58 (s, 3H Isômero B).
[01891] INTERMEDIÁRIO 219
[01892] 2-amino-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)acetonitrila
[01893] O Intermediário 218 (0,98 g, 6,44 mmol) foi agitado em água (6 mL) e NaHCO3 saturado (6 mL) foi adicionado lentamente. A mistura foi agitada até que todo o material tivesse dissolvido. Ditionato de dissódio (85%, 3,17 g, 15,46 mmol) foi adicionado em porções em 15 minutos, a reação atingiu 29 °C. A reação foi agitada por 1 hora depois extraída com DCM (3 x 20 mL). Os orgânicos foram secados em sulfato de sódio e concentrada a vácuo para produzir o composto do título (208 mg, 16% a 68% de pureza) como um óleo laranja que solidificou no repouso. δ H (500 MHz, DMSO-d6) δ 5,53 (s, 1H), 2,53 (s, 3H). δH (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 5,22 (s, 1H), 2,61 (s, 3H).
[01894] INTERMEDIÁRIO 220
[01895] 5-[3-[Benzil(etil)amino]-5-(trifluorometil)-1,2,4-triazol-4-il]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[01896] A uma solução do intermediário 197 (198 mg a 57% de pureza - estimado 113 mg produto, 0,22 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) em um tubo de pressão foi adicionado anidrido trifluoroacético [407-25-0] (46 mg em 0,2 mL 1,4-dioxano a partir de uma solução de estoque de 230 mg em 1 mL, 0,22 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 30 °C sob nitrogênio por 60 minutos. A mistura de reação foi retratada com uma solução de estoque de anidrido trifluoroacético [407-25-0] (0,2 mL, 0,22 mmol) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. TFA [76-05-1] (251 mg, 2,20 mol) foi adicionado sob nitrogênio e a mistura de reação foi aquecida até 80 °C por 50 minutos. TFA adicional [76-05-1] (0,1 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 80 °C por um adicional de 4 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa para produzir o composto do título (32 mg, 25%) que foi submetido a azeotropia a partir de MeCN (3 x 5 mL) para dar um óleo marrom. LCMS [M+H]+ 587, RT 1,36 minuto, 100% de pureza (Método 11).
[01897] INTERMEDIÁRIO 221
[01898] 3-Ciano-1-morfolino-2-fenil-isoureia
[01899] N-cianocarbonimidato de difenila [79463-77-7] (200 mg, 0,81 mmol, 97 em massa) e 4-aminomorfolina [4319-49-7] (100 mg, 0,98 mmol) foram dissolvidos em DCM (2 mL) e 2-propanol (1,57 g, 26,1 mmol) e DIPEA (159 mg, 1,22 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por ~1 h antes de concentrar a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 15 a 100% de EtOAc/hexano) para produzir o composto do título (170 mg, 85%) como um sólido branco. δH (300 MHz, DMSO-d6) 10,39 (s, 1H), 7,42 (t, J 7,8 Hz, 2H), 7,28 (t, J 7,4 Hz, 1H), 7,23 – 7,08 (m, 2H), 3,68 (s, 4H), 2,89 (s, 4H).
[01900] INTERMEDIÁRIOS 222 e 223
[01901] Intermediário 222
[01902] N-(2-ciclopropil-4-oxo-5,6,7,8-tetrahidrobenzotiofeno[2,3-d][1,3]oxazin-6- il)carbamato de terc-butila
[01903] Intermediário 223
[01904] N-[2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(isobutilcarbamoil)-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofen-5-il]carbamato de terc-butila
[01905] A uma solução do intermediário 26 (1 g, 2,63 mmol) e isobutilamina [78-81- 9] (288 mg, 3,94 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionado EDCI (806 mg, 4,21 mmol) e a solução resultante foi agitada na temperatura ambiente sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação foi agitada durante a noite a mistura de reação foi tratada com solução 0,1 N aquosa do ácido clorídrico (15 mL). As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura. A fase orgânica foi secada (MgSO 4), filtrada e concentrada a vácuo para dar um resíduo bruto que foi purificado pela cromatografia cintilante em sílica (elução de gradiente com 100% de DCM, 3 minutos; DCM/MeOH (NH4OH 10%) 2%, 3 minutos; DCM/MeOH (NH4OH 10%) 5%, 3 minutos;
DCM/MeOH (NH4OH 10%) 10%, 5 minutos) seguida por preparativa TLC (DCM/MeOH (NH4OH 10%) 5%) para produzir o composto do título intermediário 222 (391 mg, 41%) e do composto do título intermediário 223 (276 mg, 24%). Intermediário 222 δH (500 MHz, CDCl3) 12,15 (s, 1H), 5,94-5,70 (m, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,10 (s, 1H), 3,28 (dd, J=7,1, 5,2 Hz, 2H), 2,87-2,70 (m, 2H), 2,68-2,54 (m, 1H), 2,06-1,94 (m, 1H), 1,91-1,79 (m, 1H), 1,72-1,61 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,18-0,98 (m, 3H), 0,99-0,72 (m, 2H), 0,67-0,47 (m, 2H), 0,36-0,14 (m, 2H). Intermediário 223 LCMS [M+H]+ 436,24, [M-H]- 434,24, RT 3,09 minutos (Método 8)
[01906] INTERMEDIÁRIO 223
[01907] N-[2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(isobutilcarbamoil)-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofen-5-il]-carbamato de terc-butila
[01908] O Intermediário 222 (0,39 g, 1,08 mmol) foi dissolvido em DMF (3 mL) e isobutilamina [78-81-9] (158 mg, 2,16 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida até 150 °C por 10 minutos no micro-ondas. A mistura de reação foi vertida em EtOAc e lavada com água (2 x). A fase orgânica foi secada (MgSO 4), filtrada e concentrada a vácuo para dar um óleo marrom que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 20% de DCM/MeOH- NH4OH (10%)) para produzir o composto do título (320 mg, 68%) como um óleo amarelo. LCMS [M+H]+ 436,24, [M-H]- 434,24, RT 3,05 minutos, 69,39% de pureza (Método 8).
[01909] INTERMEDIÁRIO 224
[01910] 5-Amino-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-isobutil-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[01911] O Intermediário 223 (276 mg, 0,634 mmol) foi dissolvido em EtOH (2,0 g, 43,4 mmol) e foi aquecido a 60 °C. Cloreto de hidrogênio 4 N em 1,4-dioxano (231 mg, 6,34 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida por 2 h e depois deixada repousar na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para produzir o composto do título (180 mg, 85%) que foi utilizado como bruto. LCMS [M+H]+ 336,17, RT 1,53 minutos (Método 8).
[01912] INTERMEDIÁRIO 225
[01913] N-[2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(3-metilpirrolidino-1-carbonil)-4,5,6,7- tetrahidrobenzo-tiofen-5-il]carbamato de terc-butila
[01914] Cloridreto de 3-metil-pirrolidina [120986-92-7] (0,15 g, 1,18 mmol) foi colocado em suspensão em DCM (10 mL) e tris-(2-aminoetil)-amina poliestireno HL (0,40 g, 1,58 mmol, 3,95 mmol/g) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por ~10 minutos. O Intermediário 26 (300 mg, 0,79 mmol) e EDCI (0,19 g, 0,95 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por ~16 h. A mistura de reação foi lavada com água, passada através de um cartucho de separação de fase e concentrada a vácuo para dar o produto bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 20 a 100% de EtOAc/hexano) para produzir o composto do título (174 mg, 49%) como uma goma amarela clara. LCMS [M+H] + 448,8, [M+Na]+ 470,8, RT 2,283 minutos, 100,0% de pureza (Método 2). LCMS [M+H] + 448,8, [M+Na]+ 470,8, RT 2,258 minutos, 100,0% de pureza (Método 3).
[01915] INTERMEDIÁRIO 226
[01916] N-[5-Amino-3-(3-metilpirrolidino-1-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen- 2-il]ciclopropano-carboxamida; cloridreto
[01917] O Intermediário 225 (0,15 g, 0,34 mmol) foi dissolvido em cloreto de hidrogênio 4 M em 1,4-dioxano (10 mL, 10,5 g, 40 mmol) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por ~2 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para dar o produto que foi secado por congelamento a partir de água/MeCN para produzir o composto do título (0,13 g, 100%) como um sólido branco. LCMS [M+H]+ 348,8, [M+Na]+ 370,8, RT 1,223 minutos, 100% de pureza (Método 2). LCMS [M+H]+ 348,8, [M+Na]+ 370,5, RT 1,524 minuto, 100 % de pureza (Método 3).
[01918] INTERMEDIÁRIO 227
[01919] N-[2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(propilcarbamoil)-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofen-5-il]-carbamato de terc-butila
[01920] A uma solução do intermediário 26 (1 g, 2,63 mmol) e n-propilamina [107- 10-8] (235 mg, 3,94 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionado EDCI (806 mg, 4,21 mmol) e a solução resultante foi agitada na temperatura ambiente sob argônio durante a noite. À mistura de reação foi adicionado ácido clorídrico 0,1 N aquoso (15 mL), as fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO 4), filtrada e a fase orgânica foi concentrada para produzir o produto bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 100% de DCM 3 minutos; 2% de MeOH/DCM (10% de NH4OH) 3 minutos; 5% de MeOH/DCM (10% NH4OH), 3 minutos; 10% de MeOH/DCM (10% de NH4OH), 5 minutos) para produzir o composto do título (282 mg, 25%) como uma espuma branca amarelada. LCMS [M+H]+ 422,25, RT 2,94 minutos, 88,53% de pureza (Método 8).
[01921] INTERMEDIÁRIO 228
[01922] 5-Amino-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-propil-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[01923] O Intermediário 227 (282 mg, 0,67 mmol) foi dissolvido em EtOH (2,11 g, 45,84 mmol) e aquecido a 60 °C. O cloreto de hidrogênio 4 N em 1,4-dioxano (244 mg, 6,69 mmol) foi adicionado e a mistura aquecida a 60 °C por 2 h antes de concentrar a vácuo. O resíduo bruto foi triturado em Et 2O para produzir o composto do título (215 mg, 100%) como um pó branco. LCMS [M+H]+ 322,18, RT 1,45 minuto (Método 8).
[01924] INTERMEDIÁRIO 229
[01925] 4-Isotiocianato-1,3-dimetil-pirazol
[01926] Dicloridreto de 1,3-dimetil-1H-pirazol-4amina [1692-25-7] (291,0 mg, 1,502 mmol,) foi dissolvido em DCM (4,5 mL) sob nitrogênio. 1,1'-Tiocarbonildiimidazol (310,3 mg, 1,654 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada na temperatura ambiente por 5,5 h. A mistura de reação bruta foi depois concentrada a vácuo para dar um sólido amarelo que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 100% de EtOAc em isohexano) para produzir o composto do título (194,0 mg, 1,266 mmol, 84% de rendimento) como um líquido amarelo claro. LCMS [M+H]+ 154,2, RT 0,839 minutos (Método 15).
[01927] INTERMEDIÁRIO 230
[01928] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(1,3- dimetilpirazol-4-il)-carbamotioilamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[01929] A uma solução agitada do intermediário 117 (313,5 mg, 0,9403 mmol) dissolvido em DCM (3,7 mL) sob nitrogênio foi adicionada DIPEA (0,23 mL, 1,3 mmol) seguida por uma solução do intermediário 229 (194,0 mg, 1,266 mmol) em DCM (1,0 mL). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 17,5 h antes sendo concentrada a vácuo para dar um óleo cinza amarronzado. Este óleo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 100% de EtOAc em isohexano, 0% a 20% de MeOH em EtOAc) para produzir o composto do título (478,3 mg, 0,9338 mmol, 95% em massa, rendimento quantitativo assumido e que os 5% em massa extras foram devidos ao solvente) como um óleo cinza amarronzado. LCMS [M+H]+ 487,0, RT 1,317 minuto, pureza 98% (Método 15).
[01930] INTERMEDIÁRIO 231
[01931] 5-isotiocianato-1-metil-3-(trifluorometil)pirazol
[01932] Ácido clorídrico em 1,4-dioxano (10,5 mL, 42,0 mmol, 4 mol/L) seguido por 1,1'-tiocarbonildiimidazol (4,38 g, 23,3 mmol) foram adicionados a uma solução agitada do 1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-amina [149978-43-8] (3,49 g, 21,1 mmol) em DCM (63 mL) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 4,5 h antes sendo deixada sem agitação por um adicional de 15,5 h. A mistura de reação foi filtrada e o sólido amarelo claro foi lavado com DCM (2 x 40 mL). O filtrado e as lavagens foram concentradas a vácuo para dar um líquido laranja que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 15% de EtOAc em isohexano) para produzir o composto do título (3,0430 g, 14,688 mmol, 70%) como um líquido incolor. Para confirmar a presença do composto do título, umas poucas gotas de isobutilamina foram adicionadas à amostra de LCMS do produto antes da análise para dar a tioureia, LCMS [M+H]+ 281,0, RT 1,336 minuto, pureza 100% (Método 15).
[01933] INTERMEDIÁRIO 232
[01934] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[2-metil-5- (trifluorometil)pirazol-3-il]carbamotioilamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[01935] A DIPEA (0,57 mL, 3,3 mmol) seguida por uma solução do intermediário 231 (684,5 mg, 3,304 mmol) em DCM (5,0 mL) foram adicionadas a uma solução agitada do intermediário 117 (1,000 g, 2,999 mmol) em DCM (10 mL) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 4 h antes de ser concentrada a vácuo para dar um óleo amarelo. Este óleo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 100% de EtOAc em isohexano) para produzir o composto do título impuro como um óleo pêssego claro que foi repurificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 20% a 60% de EtOAc em isohexano) para dar o composto do título (1,191 g, 2,203 mmol, 73% de rendimento) como uma espuma branca. LCMS [M+H]+ 541,0, RT 1,478 minuto, pureza 99% (Método 15).
[01936] INTERMEDIÁRIO 233
[01937] 1-isopropil-5-isotiocianato-3-metil-pirazol
[01938] O ácido clorídrico em 1,4-dioxano (1,25 mL, 5,00 mmol, 4 mol/L) seguido pelo 1,1'-tiocarbonildiimidazol (520,1 mg, 2,773 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de 1-isopropil-3-metil-1H-pirazol-5-amina [1124-16-9] (368,2 mg, 2,513 mmol) em DCM (7,5 mL) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 19 h. A mistura de reação foi filtrada e o sólido branco foi lavado com DCM (2 x 15 mL). O filtrado e as lavagens foram concentradas a vácuo para dar um óleo amarelo dourado que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 50% de EtOAc em isohexano) para produzir o composto do título (167,6 mg, 0,9246 mmol, 37%) como um líquido amarelo claro. Para confirmar a presença do composto do título, umas poucas gotas de isobutilamina foram adicionadas à amostra de LCMS do produto antes da análise para dar a tioureia, LCMS [M+H]+ 255,1, RT 1,256 minuto, pureza 99,6% (Método 15).
[01939] INTERMEDIÁRIO 234
[01940] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(2-isopropil-5- metil-pirazol-3-il)-carbamotioilamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[01941] A DIPEA (0,17 mL, 0,98 mmol) seguida por uma solução do intermediário 233 (167,6 mg, 0,9246 mmol) em DCM (1,0 mL) foram adicionados a uma solução agitada do intermediário 117 (250,0 mg, 0,7499 mmol) em DCM (2,75 mL) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 17 h antes de ser concentrada a vácuo para dar um sólido oleoso amarelo claro que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 100% de EtOAc em isohexano) para dar o composto do título (422,0 mg, 0,7461 mmol, 91% em massa, rendimento quantitativo assumido e que os 9% em massa extras foram devidos ao solvente) como uma espuma branca. LCMS [M+H]+ 515,0, RT 1,432 minuto, pureza 99% (Método 15).
[01942] INTERMEDIÁRIO 235
[01943] 5-isotiocianato-3-metil-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol
[01944] O ácido clorídrico em 1,4-dioxano (1,25 mL, 5,00 mmol, 4 mol/L) seguido pelo 1,1'-tiocarbonildiimidazol (294,2 mg, 1,568 mmol) foram adicionados a uma solução agitada do 3-metil-1-(oxolan-3-il)-1H-pirazol-5-amina (250,0 mg, 1,420 mmol) em DCM (7,5 mL) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 19 h. A mistura de reação foi filtrada e o sólido branco foi lavado com DCM (2 x 15 mL). O filtrado e as lavagens foram concentradas a vácuo para dar um óleo amarelo dourado que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 50% de EtOAc em isohexano) para produzir o composto do título (219,0 mg, 1,046 mmol, 74%) como um líquido amarelo claro. Para confirmar a presença do composto do título, umas poucas gotas de isobutilamina foram adicionadas à amostra de LCMS do produto antes da análise para dar a tioureia, LCMS [M+H]+ 283,0, RT 1,186 minuto, pureza 99% (Método 15).
[01945] INTERMEDIÁRIO 236
[01946] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(5-metil-2- tetrahidrofuran-3-il-pirazol-3-il)carbamotioilamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[01947] A DIPEA (0,17 mL, 0,98 mmol) seguida por uma solução do intermediário 235 (219,0 mg, 1,046 mmol) em DCM (1,0 mL) foram adicionadas a uma solução agitada do intermediário 117 (250,0 mg, 0,7499 mmol) em DCM (2,75 mL) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 17 h antes de ser concentrada a vácuo para dar um sólido oleoso amarelo claro que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 100% de EtOAc em isohexano) para dar o composto do título (385,4 mg, 0,7102 mmol, 95%) como uma espuma branca. LCMS [M+H]+ 543,0, RT 1,389 minuto, pureza 99% (Método 15).
[01948] INTERMEDIÁRIO 237
[01949] 5-isotiocianato-1-metil-pirazol
[01950] O Ácido clorídrico em 1,4-dioxano (10,5 mL, 42,0 mmol, 4 mol/L) seguido pelo 1,1'-tiocarbonildiimidazol (4,361 g, 23,25 mmol) foram adicionados a uma solução agitada do 1-metil-1H-pirazol-5-ilamina [1192-21-8] (2,110 g, 21,07 mmol) em DCM (63 mL) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 24,5 h. A mistura de reação foi filtrada e o sólido amarelo claro foi lavado com DCM (2 x 40 mL). O filtrado e as lavagens foram concentradas a vácuo para dar um líquido amarelo que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 50% de EtOAc em isohexano) para produzir o composto do título (1,7164 g, 12,332 mmol, 59%) como um líquido amarelo. Para confirmar a presença do composto do título, umas poucas gotas de isobutilamina foram adicionadas à amostra de LCMS do produto antes da análise para dar a tioureia, LCMS [M+H] + 213,0, RT 1,021 minuto (Método 15).
[01951] INTERMEDIÁRIO 238
[01952] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(2-metilpirazol- 3-il)carbamotioil-amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[01953] A DIPEA (0,70 mL, 4,0 mmol) seguida por uma solução do intermediário 237 (565,4 mg, 4,062 mmol) em DCM (5,0 mL) foram adicionados a uma solução agitada do intermediário 117 (1,034 g, 3,101 mmol) em DCM (10,5 mL) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 h antes de ser concentrada a vácuo para dar um sólido amarelo claro que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 100% de EtOAc em isohexano) para dar o composto do título (1,3368 g, 2,829 mmol, 91%) como uma espuma branca. LCMS [M+H]+ 473,0, RT 1,306 minuto, pureza 100% (Método 15).
[01954] INTERMEDIÁRIO 239
[01955] 4-isotiocianato-3-metóxi-1-metil-pirazol
[01956] 1,1'-tiocarbonildiimidazol (745,1 mg, 3,972 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de cloridreto de 3-metóxi-1-metil-1H-pirazol-4-amina [1431962-46-7] (610,5 mg, 3,545 mmol) em DCM (10,5 mL) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 4,5 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para dar um sólido laranja que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 100% de EtOAc em isohexano) para produzir o composto do título (385,0 mg, 2,275mmol, 64%) como um sólido branco. Para confirmar a presença do composto do título, umas poucas gotas de isobutilamina foram adicionadas à amostra de LCMS do produto antes da análise para dar a tioureia, LCMS [M+H]+ 243,0, RT 1,106 minuto, pureza 100% (Método 15).
[01957] INTERMEDIÁRIO 240
[01958] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(3-metóxi-1- metil-pirazol-4-il)-carbamotioilamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[01959] A DIPEA (0,17 mL, 0,98 mmol) seguida por uma solução do intermediário 239 (165,1 mg, 0,9758 mmol) em DCM (1,0 mL) foram adicionados a uma solução agitada do intermediário 117 (249,3 mg, 0,7478 mmol) em DCM (2,75 mL) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 45 min antes de ser concentrada a vácuo para dar um sólido branco amarelado que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 100% de EtOAc em isohexano) para dar o composto do título (376,0 mg, 0,7481 mmol, rendimento quantitativo) como uma espuma branca. LCMS [M+H]+ 503,0, RT 1,361 minuto, pureza 100% (Método 15).
[01960] INTERMEDIÁRIO 241
[01961] 3-etil-5-isotiocianato-1-metil-pirazol
[01962] O ácido clorídrico em 1,4-dioxano (1,25 mL, 5,00 mmol, 4 mol/L) seguido pelo 1,1'-tiocarbonildiimidazol (560,1 mg, 2,986 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de 3-etil-1-metil-1H-pirazol-5-amina [3524-46-7] (329,1 mg, 2,498 mmol) em DCM (7,5 mL) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2,5 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para dar um sólido amarelo dourado que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 50% de EtOAc em isohexano) para produzir o composto do título (205,2 mg, 1,227 mmol, 49%) como um líquido amarelo. Para confirmar a presença do composto do título, umas poucas gotas de isobutilamina foram adicionadas à amostra de LCMS do produto antes da análise para dar a tioureia, LCMS [M+H]+ 241,1, RT 1,222 minuto, pureza 100% (Método 15).
[01963] INTERMEDIÁRIO 242
[01964] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(5-etil-2-metil- pirazol-3-il)-carbamotioilamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[01965] A DIPEA (0,17 mL, 0,98 mmol) seguida por uma solução do intermediário 241 (205,2 mg, 1,227 mmol) em DCM (1,0 mL) foram adicionados a uma solução agitada do intermediário 117 (249,3 mg, 0,7478 mmol) em DCM (2,75 mL) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 6 h antes de ser concentrada a vácuo para dar um sólido amarelo que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 100% de EtOAc em isohexano) para dar o composto do título (327,6 mg, 0,6543 mmol, 88%) como um sólido branco. LCMS [M+H]+ 501,0, RT 1,378 minuto, pureza 100% (Método 15).
[01966] INTERMEDIÁRIO 243
[01967] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(2- metilpropanoilcarbamotioil-amino)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[01968] A uma solução agitada do intermediário 117 (150 mg, 0,450 mmol) dissolvido em DCM (5 mL) sob nitrogênio foi adicionada DIPEA (0,12 mL, 0,675 mmol) seguida por isotiocianato de 2-metil-propanocarbonila (92 mg, 0,675 mmol).
[01969] A reação foi agitada na temperatura ambiente por 65 h antes de ser concentrada a vácuo para dar uma goma. Esta foi purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 10% a 70% de EtOAc em isohexano) para produzir o composto do título (144 mg, 0,311 mmol, 69%) como um sólido branco amarelado. LCMS [M+H]+ 463,0, RT 2,39 minutos, pureza 87% (Método 1).
[01970] INTERMEDIÁRIO 244
[01971] 5-isotiocianato-3-metil-1H-pirazol
[01972] A uma solução do carbonato de sódio (10,9 g, 103 mmol) e tiofosgênio (4,74 g, 41,2 mmol) em água (30 ml) foi adicionada uma solução de 3-metil-1H-pirazol-5- amina [31230-17-8] (291,0 mg, 1,502 mmol,) em DCM (15 mL). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 h depois adicionada ao DCM (100 mL) e água (100 mL) e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml) e passadas através de um cartucho de separação de fase e concentradas a vácuo para dar uma goma marrom. Isto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 10% a 100% de EtOAc em isohexano) para produzir o composto do título (0,65 g, 4,70 mmol, 23% de rendimento) como um líquido amarelo claro. LCMS [M+H]+ 140,4, RT 0,58 minuto, pureza 61% (Método 7).
[01973] INTERMEDIÁRIO 245
[01974] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(3-metil-1H- pirazol-5-il)carbamo-tioilamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[01975] A uma solução agitada do intermediário 117 (400 mg, 1,20 mmol) dissolvido em DCM (20 mL) sob nitrogênio foi adicionada DIPEA (0,84 mL, 4,80 mmol) seguida por intermediário 244 (250 mg, 1,80 mmol).
[01976] A reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 h. 3-Metil-1H-pirazol- 5-amina (200 mg, 2,10 mmol) adicionada como uma solução em acetonitrila (5 mL). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 h antes de ser concentrada a vácuo para remover o DCM. Acetonitrila (10 mL) adicionada e a mistura foi agitada a 90 ˚C por 16 h. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente antes de ser concentrada a vácuo para dar uma goma. Isto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 25% a 100% de EtOAc em isohexano) para produzir o composto do título impuro (186 mg) como uma goma amarela. Isto foi adicionalmente purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 30% até 80% de EtOAc em isohexano) para produzir o composto do título (124 mg, 0,262 mmol, 22%) como uma goma amarela. LCMS [M+H]+ 473,0, RT 1,87 minuto, pureza 80% (Método 3).
[01977] INTERMEDIÁRIO 246
[01978] 3-ciclopropil-5-isotiocianato-1-metil-pirazol
[01979] 3-Ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-amina [118430-74-3] (2,50 g, 18,2 mmol,) foi dissolvida em DCM (50 mL) sob nitrogênio. 1,1'-Tiocarbonildiimidazol (3,97 g, 20,0 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada na temperatura ambiente por 64 h. A mistura de reação bruta foi depois concentrada a vácuo para dar um sólido amarelo que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 20% a 100% de EtOAc em isohexano) para produzir o composto do título (135 mg, 0,753 mmol, 21% de rendimento) como um líquido amarelo claro. LCMS [M+H]+ 180,2, RT 1,02 minuto, pureza 99% (Método 7).
[01980] INTERMEDIÁRIO 247
[01981] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(5-ciclopropil-2-
metil-pirazol-3-il)-carbamotioilamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[01982] A uma solução agitada do intermediário 117 (1,0 g, 3,00 mmol) dissolvido em DCM (10 mL) sob nitrogênio foi adicionada DIPEA (0,79 mL, 4,50 mmol) seguida por intermediário 246 (591 mg, 3,30 mmol).
[01983] A reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 h antes de ser concentrada a vácuo para dar uma goma. Isto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 30% a 100% de EtOAc em isohexano) para produzir o composto do título (1,38 g, 2,69 mmol, 90%) como um sólido branco. LCMS [M+H]+ 513,2, RT 1,38 minuto, pureza 99% (Método 7).
[01984] INTERMEDIÁRIO 248
[01985] 3-isopropil-5-isotiocianato-1-metil-pirazol
[01986] 3-Isopropil-1-metil-1H-pirazol-5-amina [3702-12-3] (0,50 g, 3,59 mmol,) foi dissolvida em DCM (10 mL) sob nitrogênio. 1,1'-Tiocarbonildiimidazol (782 mg, 3,95 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação bruta foi depois concentrada a vácuo para dar um sólido amarelo que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 5% a 75% de EtOAc em isohexano) para produzir o composto do título (213 mg, 1,18 mmol, 33% de rendimento) como um líquido amarelo claro. LCMS [M+H]+ 182,2, RT 1,10 minuto, pureza 99% (Método 7).
[01987] INTERMEDIÁRIO 249
[01988] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(5-isopropil-2- metil-pirazol-3-il)-carbamotioilamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[01989] A uma solução agitada do intermediário 117 (200 mg, 0,600 mmol) dissolvido em DCM (10 mL) sob nitrogênio foi adicionada DIPEA (0,16 mL, 0,900 mmol) seguida por intermediário 248 (163 mg, 0,900 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 h antes de ser concentrada a vácuo para dar uma goma. Isto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 30% a 100% de EtOAc em isohexano) para produzir o composto do título (283 mg, 0,548 mmol, 91%) como um sólido branco. LCMS [M+H]+ 515,2, RT 2,00 minutos, pureza 100% (Método 1).
[01990] INTERMEDIÁRIO 250
[01991] 1-etil-5-isotiocianato-3-metil-pirazol
[01992] 1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-amina [3524-33-2] (0,50 g, 3,80 mmol,) foi dissolvida em DCM (10 mL) sob nitrogênio. 1,1'-Tiocarbonildiimidazol (830 mg, 4,20 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada na temperatura ambiente por 4 h. A mistura de reação bruta foi depois concentrada a vácuo para dar um sólido amarelo que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 30% a 100% de EtOAc em isohexano) para produzir o composto do título (144 mg, 0,861 mmol, 23% de rendimento) como um líquido amarelo claro. LCMS [M+H]+ 168,0,
RT 1,39 minuto, pureza 100% (Método 7).
[01993] INTERMEDIÁRIO 251
[01994] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(2-etil-5-metil- pirazol-3-il)-carbamotioilamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[01995] A uma solução agitada do intermediário 117 (200 mg, 0,600 mmol) dissolvido em DCM (10 mL) sob nitrogênio foi adicionada DIPEA (0,16 mL, 0,900 mmol) seguida por intermediário 250 (145 mg, 0,870 mmol).
[01996] A reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 h antes de ser concentrada a vácuo para dar uma goma. Isto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 30% a 100% de EtOAc em isohexano) para produzir o composto do título (300 mg, 0,870 mmol, 100%) como um sólido branco. LCMS [M+H]+ 501,0, RT 2,00 minutos, pureza 100% (Método 3).
[01997] INTERMEDIÁRIO 252
[01998] 1-ciclopropil-5-isotiocianato-3-metil-pirazol
[01999] 2-ciclopropil-5-metil-pirazol-3-amina (352 mg, 2,57 mmol,) foi dissolvida em DCM (10 mL) sob nitrogênio. 1,1'-Tiocarbonildiimidazol (559 mg, 2,82 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada na temperatura ambiente por 4 h. A mistura de reação bruta foi depois concentrada a vácuo para dar um sólido amarelo que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 30% a 100% de EtOAc em isohexano) para produzir o composto do título (105 mg, 0,586 mmol, 23% de rendimento) como um líquido amarelo claro. LCMS [M+H]+ 180,0, RT 1,41 minuto, pureza 100% (Método 7).
[02000] INTERMEDIÁRIO 253
[02001] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(2-ciclopropil-5- metil-pirazol-3-il)carbamotioilamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[02002] A uma solução agitada do intermediário 117 (200 mg, 0,600 mmol) dissolvido em DCM (10 mL) sob nitrogênio foi adicionada DIPEA (0,16 mL, 0,900 mmol) seguida por intermediário 252 (105 mg, 0,600 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 h antes de ser concentrada a vácuo para dar uma goma. Isto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 30% a 100% de EtOAc em isohexano) para produzir o composto do título (282 mg, 0,550 mmol, 92%) como um sólido branco. LCMS [M+H]+ 513,0, RT 2,03 minutos, pureza 100% (Método 3).
[02003] INTERMEDIÁRIO 254
[02004] 3-(difluorometil)-5-isotiocianato-1-metil-pirazol
[02005] 5-(Difluorometil)-2-metil-pirazol-3-amina (2,00 g, 13,6 mmol,) foi dissolvida em DCM (50 mL) sob nitrogênio. 1,1'-Tiocarbonildiimidazol (2,96 mg, 15,0 mmol) foi adicionado. Ácido clorídrico em 1,4-dioxano (6,80 mL, 27,2 mmol, 4 mol/L) foi adicionado e a reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação bruta foi filtrada e depois concentrada a vácuo para dar um sólido amarelo que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 5% a 50% de EtOAc em isohexano) para produzir o composto do título (817 mg, 4,32 mmol, 32% de rendimento) como um líquido amarelo claro. LCMS RT 0,95 minuto, pureza 100% (Método 7).
[02006] INTERMEDIÁRIO 255
[02007] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[5- (difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]carbamotioilamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno- 3-carboxamida
[02008] A uma solução agitada do intermediário 117 (1,2 g, 3,60 mmol) dissolvido em DCM (10 mL) sob nitrogênio foi adicionada DIPEA (0,95 mL, 5,40 mmol) seguida por intermediário 254 (885 mg, 4,68 mmol).
[02009] A reação foi agitada na temperatura ambiente por 40 minutos antes de ser concentrada a vácuo para dar uma goma. Isto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 50% a 100% de EtOAc em isohexano) para produzir o composto do título (1,75 g, 3,35 mmol, 93%) como um sólido branco. LCMS [M+H]+ 523,2, RT 1,43 minuto, pureza 99% (Método 7).
[02010] INTERMEDIÁRIO 256
[02011] 3-Isotiocianato-1,4-dimetil-pirazol
[02012] 1,4-Dimetil-1H-pirazol-3-amina [85485-61-6] (550 mg, 4,75 mmol,) foi dissolvida em DCM (10 mL) sob nitrogênio. 1,1'-Tiocarbonildiimidazol (941 mg, 4,75 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação bruta foi depois concentrada a vácuo para dar um sólido amarelo que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 20% a 100% de EtOAc em isohexano) para produzir o composto do título (470 mg, 4,75 mmol, 100% de rendimento) como um sólido branco. LCMS [M+H]+ 154,2, RT 0,90 minuto, pureza 100% (Método 7).
[02013] INTERMEDIÁRIO 257
[02014] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(1,4- dimetilpirazol-3-il)carbamotio-ilamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[02015] A uma solução agitada do intermediário 117 (210 mg, 0,630 mmol) dissolvido em DCM (10 mL) sob nitrogênio foi adicionada DIPEA (0,17 mL, 0,900 mmol) seguida por intermediário 256 (120 mg, 0,780 mmol).
[02016] A reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 h antes de ser concentrada a vácuo para dar uma goma. Isto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 30% a 100% de EtOAc em isohexano) para produzir o composto do título (301 mg, 0,619 mmol, 98%) como um sólido branco. LCMS [M+H]+ 487,0, RT 2,19 minutos, pureza 99% (Método 3).
[02017] INTERMEDIÁRIO 258
[02018] 2-Isotiocianato-3,5-dimetil-pirazina
[02019] A uma solução de piridina (0,51 ml, 6,20 mmol) e 3,5-dimetilpirazin-2-amina [91678-81-8] (308 mg, 2,50 mmol) em DCM (4,5 ml) foi adicionada uma solução de tiofosgênio (0,21 ml, 2,70 mmol) em DCM (3 mL). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 h depois concentrada a vácuo para dar uma goma marrom. Isto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 50% de EtOAc em isohexano) para produzir o composto do título (303 mg, 1,83 mmol, 73% de rendimento) como um líquido vermelho escuro.
[02020] INTERMEDIÁRIO 259
[02021] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(3,5- dimetilpirazin-2-il)-carbamotioilamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[02022] A uma solução agitada do intermediário 117 (205 mg, 0,615 mmol) dissolvido em DCM (10 mL) sob nitrogênio foi adicionada DIPEA (0,16 mL, 0,922 mmol) seguida por intermediário 258 (132 mg, 0,799 mmol).
[02023] A reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 h antes de ser concentrada a vácuo para dar uma goma. Isto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 30% a 100% de EtOAc em isohexano) para produzir o composto do título (306 mg, 0,799 mmol, 100%) como um sólido branco. LCMS [M+H]+ 499,2, RT 1,45 minuto, pureza 99% (Método 7).
[02024] INTERMEDIÁRIO 260
[02025] 5-isotiocianato-1-metil-pirazol-3-carboxilato de metila
[02026] 5-amino-1-metil-pirazol-3-carboxilato de metila [92406-53-6] (500 mg, 3,22 mmol,) foi dissolvido em DCM (10 mL) sob nitrogênio. 1,1'-Tiocarbonildiimidazol (702 mg, 3,55 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação bruta foi depois concentrada a vácuo para dar um sólido amarelo que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 20% a 100% de EtOAc em isohexano) para produzir o composto do título (177 mg, 0,900 mmol, 28% de rendimento) como um sólido branco. LCMS [M+H]+ 198,0, RT 0,49 minuto, pureza 91% (Método 7).
[02027] INTERMEDIÁRIO 261
[02028] 5-[[(5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-
4,5,6,7-tetrahidrobenzo-tiofen-5-il]carbamotioilamino]-1-metil-pirazol-3-carboxilato de metila
[02029] A uma solução agitada do intermediário 117 (200 mg, 0,600 mmol) dissolvido em DCM (10 mL) sob nitrogênio foi adicionada DIPEA (0,16 mL, 0,900 mmol) seguida por intermediário 260 (177 mg, 0,900 mmol).
[02030] A reação foi agitada na temperatura ambiente por 64 h antes de ser concentrada a vácuo para dar uma goma. Isto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 30% a 100% de EtOAc em isohexano) para produzir o composto do título (295 mg, 0,556 mmol, 93%) como um sólido branco. LCMS [M+H]+ 531,0, RT 1,94 minuto, pureza 100% (Método 3).
[02031] INTERMEDIÁRIO 262
[02032] 5-Isotiocianato-1-metil-3-(trifluorometil)pirazol
[02033] 1-Metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-amina [149978-43-8 ] (3,49 g, 21,1 mmol,) foi dissolvida em DCM (63 mL) sob nitrogênio e ácido clorídrico em 1,4-dioxano (10,5 mL, 42,0 mmol, 4 mol/L) foi adicionado. 1,1'-Tiocarbonildiimidazol (4,38 mg, 23,3 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada na temperatura ambiente por 40 h. A mistura de reação bruta foi filtrada e depois concentrada a vácuo para dar uma goma amarela que foi purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 50% de EtOAc em isohexano) para produzir o composto do título (3,04 g, 14,7 mmol, 70% de rendimento) como um líquido amarelo claro. LCMS (ES+) [M+H]+ 208,0, RT 1,34 minuto, pureza 97% (Método 7).
[02034] INTERMEDIÁRIO 263
[02035] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[2-metil-5- (trifluorometil)pirazol-3-il]carbamotioilamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[02036] A uma solução agitada do intermediário 117 (1,00 g, 3,00 mmol) dissolvido em DCM (15 mL) sob nitrogênio foi adicionada DIPEA (0,57 mL, 3,30 mmol) seguida por intermediário 262 (685 mg, 3,30 mmol).
[02037] A reação foi agitada na temperatura ambiente por 4 h antes de ser concentrada a vácuo para dar uma goma. Isto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 50% de EtOAc em isohexano) para produzir o composto do título (1,19 g, 2,20 mmol, 73%) como um sólido branco. LCMS [M+H]+ 541,0, RT 1,48 minuto, pureza 99% (Método 7).
[02038] Intermediário 264
[02039] N-[(2,4-dimetoxifenil)metil]-1,1-dioxo-tiolan-3-amina
[02040] A uma solução de cloridreto de 1,1-dioxotiolan-3-amina (100 mg, 0,58 mmol) e TEA (0,11 mL, 0,81 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado 2,4- dimetoxibenzaldeído (123 mg, 0,74 mmol), seguido pelo STAB (235 mg, 1,11 mmol). A suspensão foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora, depois a 40 °C por 3 horas. Cloridreto 1,1-dioxotiolan-3-amina (20 mg, 0,12 mmol) e TEA (0,02 mL, 0,15 mmol) foram adicionados como uma solução em DCM (0,5 mL), seguidos por STAB (92 mg, 0,44 mmol) e a mistura agitada a 40 °C por 16 horas. STAB (185 mg, 0,87 mmol) foi adicionado e a mistura agitada a 40 °C por 4 horas. A mistura foi extinta com bicarbonato de sódio saturado e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (4 x 5 mL) e as frações orgânicas combinadas, passadas através de frita hidrofóbica e concentradas a vácuo para dar um óleo. O óleo foi purificado por intermédio de cromatografia de coluna, usando um gradiente de 50 a 100% de TBME em heptanos, seguido pelo 0 a metanol a 10 % em TBME para dar o composto do título (167 mg, 84% de rendimento). δH (500 MHz, d-Clorofórmio) 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,48 – 6,42 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,74 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 3,58 – 3,51 (m, 1H), 3,32 – 3,22 (m, 2H), 3,04 – 2,97 (m, 1H), 2,86 (dd, J = 13,2, 6,7 Hz, 1H), 2,42 – 2,34 (m, 1H), 2,11 – 2,02 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 286, RT 1,42 (Método 18) .
[02041] Intermediário 265
[02042] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[(2,4- dimetoxifenil)metil-(1,1-dioxotiolan-3-il)carbamotioil]amino]-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[02043] O composto do título foi preparado de acordo com o método geral 7, usando o intermediário 117 (133 mg, 0,4 mmol) e o intermediário 264 (125 mg, 0,44 mmol). Purificação por intermédio de cromatografia de coluna, usando um gradiente de 0 a 100% TBME em heptanos, seguido pelo 0 a metanol a 10 % em TBME deu o composto do título (280 mg, 96% de rendimento). LCMS (M+H)+ 661, RT 1,2 (Método 11).
[02044] Intermediário 266
[02045] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2,4- dimetoxifenil)metil-(1,1-dioxotiolan-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[02046] O composto do título foi preparado de acordo com o método geral 8, usando o intermediário 265 (280 mg, 0,38 mmol). Purificação por intermédio de cromatografia de coluna (KP-NH), usando um gradiente de 0 a 20% de metanol em TBME deu o composto do título (240 mg, 85% de rendimento). LCMS (M+H)+ 669, RT 1,09 (Método 11).
[02047] Intermediário 267
[02048] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(1,1- dioxotiolan-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[02049] O Intermediário 266 (240 mg, 0,32 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL) e TFA (247 µL, 3,23 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, depois retratado com TFA (247 µL, 3,23 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas, depois extinta com bicarbonato de sódio saturado e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 5 mL) e as frações orgânicas combinadas, passadas através de um separador de fase e concentradas a vácuo. O óleo resultante foi purificado por intermédio de cromatografia de coluna (KP-NH), eluindo com um gradiente de 0 a 20% de metanol em TBME para dar o composto do título (145 mg, 85% de rendimento). δ H (500 MHz, DMSO-d6) 11,29 – 11,19 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,71 – 7,60 (m, 1H), 6,43 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,48 – 4,37 (m, 1H), 4,29 – 4,19 (m, 1H), 3,58 – 3,49 (m, 1H), 3,22 – 3,13 (m, 2H), 3,12 – 2,98 (m, 3H), 2,92 – 2,79 (m, 3H), 2,49 – 2,44 (m, 1H), 2,27 – 2,08 (m, 3H), 1,96 – 1,87 (m, 1H), 1,07 – 0,96 (m, 1H), 0,92 – 0,79 (m, 4H), 0,43 – 0,33 (m, 2H), 0,25 – 0,14 (m, 2H). LCMS (M+H)+ 519, RT 1,96 (Método 10) .
[02050] Intermediário 268
[02051] N-(2-metil-3-metilsulfanil-fenil)carbamato de terc-butila
[02052] Uma solução de 2-metil-3-metilsulfanil-anilina (500 mg, 3,26 mmol) e carbonato de terc-butoxicarbonil terc-butila (783 mg, 3,59 mmol) em THF (10 mL) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio durante a noite a 60 °C. A solução foi retratada com carbonato de terc-butoxicarbonil terc-butila (107 mg, 0,49 mmol) e agitada a 60 °C por mais 3 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e purificada por intermédio de cromatografia de coluna, usando um gradiente de 0 a 20% de TBME em heptanos para dar o composto do título (1 g, 98% de rendimento) como um óleo laranja. δH (250 MHz, d-Clorofórmio) 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,26 (s, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,55 – 1,48 (m, 9H).
[02053] Intermediário 269
[02054] N-[2-metil-3-(metilsulfonimidoil)fenil]carbamato de terc-butila
[02055] A uma solução agitada do intermediário 268 (900 mg, 2,88 mmol) em metanol anidro (7 mL) foi adicionado carbamato de amônio (899 mg, 11,5 mmol) seguido pelo (Diacetoxiiodo)benzeno (2,78 g, 8,63 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente no ar por 15 horas. A mistura foi concentrada a vácuo, depois diluída com água (10 mL) e extraída com DCM (4 x 10 mL). As frações orgânicas foram combinadas, passadas através de frita hidrofóbica e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por intermédio de cromatografia de coluna, usando um gradiente de 50 a 100% de TBME em heptanos, seguido pelo 0 a metanol a 10 % em TBME para dar o composto do título (620 mg, 58 %). δH (250 MHz, DMSO-d6) 8,78 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,57 – 7,50 (m, 1H), 7,35 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,30 (s, 1H), 3,09 – 3,05 (m, 3H), 2,56 (s, 3H), 1,46 (s, 9H). LCMS (M+H)+ 285, RT 1,55 (Método 12).
[02056] Intermediário 270
[02057] Dicloridreto de 2-metil-3-(metilsulfonimidoil)anilina
[02058] A uma solução agitada do intermediário 269 (694 mg, 1,95 mmol) em dioxano (5 ml) foi adicionado HCl 4 M em dioxano (5 mL). A mistura foi agitada a 50 °C por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi adicionalmente secado a vácuo a 40 °C por 1 hora para produzir o produto desejado (684 mg, 25% de dioxano p/p, 95% de rendimento). δ H (250 MHz, DMSO-d6) 7,45 – 7,22 (m, 3H), 3,91 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).
[02059] Intermediário 271
[02060] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[2-metil-3- (metilsulfonimidoil)fenil]-carbamotioilamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-
carboxamida
[02061] À solução sob agitação de carbonato de sódio (474 mg, 4,47 mmol) em água (4,5 mL) esfriada até 0 °C em um banho de gelo foi adicionado DCM (9 mL), seguido pelo tiofosgênio (0,14 mL, 1,79 mmol). À mistura bifásica foi adicionado intermediário 270 (230 mg, 0,89 mmol) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 mL), secados (MgSO4) e concentrados a vácuo. O resíduo obtido foi depois dissolvido em DCM (10 mL) e o intermediário 117 (298 mg, 0,89 mmol) adicionado, seguido pelo trietilamina (0,62 mL, 4,47 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas, depois diluída com água (10 mL) e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (1 x 10 mL) e as frações orgânicas combinadas, passadas através de frita hidrofóbica e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por intermédio de cromatografia de coluna usando um gradiente de 0 a 20% de metanol em TBME para dar um pó. O pó foi adicionalmente purificado por intermédio de cromatografia de coluna, usando um gradiente de 0 a 8% de metanol em DCM para dar o composto do título (217 mg, 39% de rendimento). δH (250 MHz, DMSO-d6) 11,08 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 7,95 – 7,80 (m, 2H), 7,78 – 7,69 (m, 1H), 7,63 – 7,51 (m, 1H), 7,37 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,15 – 3,10 (m, 2H), 3,11 – 3,03 (m, 3H), 2,81 – 2,64 (m, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,14 – 1,80 (m, 3H), 1,09 – 0,96 (m, 1H), 0,89 – 0,79 (m, 4H), 0,48 – 0,38 (m, 2H), 0,27 – 0,18 (m, 2H). LCMS (M+H)+ 560, RT 1,73 (Método 12).
[02062] Intermediário 272
[02063] 3-[[(5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-
4,5,6,7-tetrahidrobenzo-tiofen-5-il]carbamotioilamino]-3-metil-pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila
[02064] O composto do título foi preparado de acordo com o método geral 7, usando o intermediário 117 (46 mg, 0,14 mmol) e 3-amino-3-metil-pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila (25 mg, 0,12 mmol). A mistura de reação foi purificada por intermédio de cromatografia de coluna, usando um gradiente de 30 a 100% de TBME em heptanos para dar o composto do título (56 mg, 70% de rendimento). δH (250 MHz, d- Clorofórmio) 12,13 (s, 1H), 6,49 – 6,30 (m, 2H), 5,93 – 5,82 (m, 1H), 5,00 – 4,84 (m, 1H), 3,37 – 3,22 (m, 4H), 3,16 – 3,01 (m, 1H), 2,89 – 2,67 (m, 3H), 2,23 – 2,07 (m, 1H), 2,06 – 1,92 (m, 1H), 1,89 – 1,73 (m, 1H), 1,69 – 1,59 (m, 4H), 1,46 – 1,35 (m, 10H), 1,11 – 1,00 (m, 3H), 0,95 – 0,78 (m, 4H), 0,63 – 0,53 (m, 2H), 0,30 – 0,22 (m, 2H). LCMS (M+H)+ 576, RT 2,03 (Método 12).
[02065] Intermediário 273
[02066] 3-[[4-[(5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)- 4,5,6,7-tetrahidro-benzotiofen-5-il]-1,2,4-triazol-3-il]amino]-3-metil-pirrolidino-1- carboxilato de terc-butila
[02067] O Intermediário 272 (720 mg, 0,9 mmol) foi dissolvido em DMF (25 mL) e hidrazida fórmica (162 mg, 2,7 mmol) foi adicionada, seguida por dicloromercúrio (509 mg, 1,87 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 5 minutos e depois DIPEA (369 L, 2,65 mmol) foi adicionada. A reação foi agitada a 90 °C durante a noite. A suspensão foi retratada com hidrazida fórmica (80 mg, 1,33 mmol), agitada a 90 °C por 6 horas, antes de ser agitada a 100 °C por 24 horas. A mistura foi filtrada através de celite, lavada com DCM. A solução foi concentrada a vácuo, depois purificada por intermédio de cromatografia de coluna, usando um gradiente de 0 a 14% de metanol em DCM para dar o composto do título (182 mg,
35%). δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,24 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 5,89 – 5,80 (m, 1H), 4,35 – 4,23 (m, 1H), 3,78 – 3,70 (m, 1H), 3,28 – 3,13 (m, 2H), 3,11 – 2,98 (m, 2H), 2,88 – 2,77 (m, 3H), 2,47 – 2,31 (m, 1H), 2,21 – 2,05 (m, 2H), 1,94 – 1,88 (m, 1H), 1,88 – 1,80 (m, 1H), 1,47 – 1,42 (m, 3H), 1,41 – 1,33 (m, 9H), 1,05 – 0,96 (m, 1H), 0,90 – 0,80 (m, 4H), 0,42 – 0,33 (m, 2H), 0,22 – 0,15 (m, 2H). LCMS (M+H)+ 584, RT 2,8 (Método 29).
[02068] Intermediário 274
[02069] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(3- metilpirrolidin-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[02070] A uma solução agitada do intermediário 273 (180 mg, 0,31 mmol) em dioxano (4 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio 4 M em dioxano (2 mL, 8 mmol). A mistura de reação foi depois diluída com metanol (1 mL) e agitada na temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi depois concentrada sob pressão reduzida e purificada por intermédio de uma coluna SCX-2, lavada com metanol, depois eluindo o produto com anônia 7 M em metanol, para dar o composto do título (142 mg, 92% de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,61 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 5,81 – 5,74 (m, 1H), 4,32 – 4,23 (m, 1H), 3,35 – 3,31 (m, 1H), 3,19 – 3,11 (m, 2H), 3,10 – 2,98 (m, 2H), 2,95 – 2,89 (m, 1H), 2,85 – 2,71 (m, 4H), 2,29 –2,20 (m, 1H), 2,18 – 2,02 (m, 2H), 1,85 – 1,78 (m, 1H), 1,75 – 1,67 (m, 1H), 1,49 – 1,44 (m, 3H), 1,04 – 0,94 (m, 1H), 0,84 – 0,74 (m, 4H), 0,45 – 0,32 (m, 2H), 0,24 – 0,12 (m, 2H). LCMS (M+H)+ 484, RT 1,99 (Método 29).
[02071] Intermediário 275
[02072] (3S)-3-[(2,4-dimetoxifenil)metilamino]pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila
[02073] A uma solução de (3S)-3-aminopirrolidino-1-carboxilato de terc-butila (1 g, 5,37 mmol) em DCM (15 mL) foram adicionados 2,4-dimetoxibenzaldeído (892 mg, 5,37 mmol) e STAB (3,41 g, 16,1 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 h. A mistura foi diluída com solução saturada de NaHCO 3 (10 mL) e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO 4). O solvente foi removido a vácuo para dar um óleo, que foi purificado por intermédio de cromatografia de coluna, usando um gradiente de 0 a metanol a 10 % em DCM, para dar o composto do título (638 mg, 35% de rendimento). LCMS (M+H)+ 337, RT 1,57 (Método 12).
[02074] Intermediário 276
[02075] (3S)-3-[[(5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)- 4,5,6,7-tetrahidro-benzotiofen-5-il]carbamotioil-[(2,4- dimetoxifenil)metil]amino]pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila
[02076] A uma solução do clorometanotioato de fenila (183 µL, 1,32 mmol) em DCM (6 mL) a 0 °C foi adicionada uma solução do intermediário 117 (400 mg, 1,2 mmol) e trietilamina (502 µL, 3,6 mmol) em DCM (10 mL) em 5 minutos. A solução foi agitada a 0 °C por 30 minutos depois uma solução do intermediário 275 (626,9 µl, 1,92 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionada. A reação foi agitada por 20 horas. A reação foi aquecida a 40 °C por 8 horas, depois na temperatura ambiente por 20 horas. A reação foi diluída com DCM (10 mL), lavada com água (30 mL), NaHCO 3 saturado aquoso (30 mL) e depois secada (MgSO4). O solvente foi removido a vácuo para dar um óleo. A purificação por intermédio de cromatografia de coluna, usando um gradiente de 0 a 50% de acetato de etila em iso-hexano deu o composto do título (700 mg, 75% de rendimento). LCMS (M+H)+ 712, RT 2,16 (Método 12).
[02077] Intermediário 277
[02078] (3S)-3-[[4-[(5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-3- (ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-5-il]-1,2,4-triazol-3-il]-[(2,4- dimetoxifenil)metil]amino]pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila
[02079] O composto do título foi preparado de acordo com o método geral 8, usando tioureia intermediário 276 (960 mg, 1,35 mmol). O resíduo foi purificado por intermédio de cromatografia de coluna, usando um gradiente de 0 a 10% de MeOH em acetato de etila para dar um sólido amarelo. O sólido foi purificado por intermédio de cromatografia de coluna (KP-NH), usando um gradiente de 0 a 12% de metanol em TBME para dar o composto do título (648 mg, 67% de rendimento). LCMS (M+H)+ 720, RT 1,27 (Método 11).
[02080] Intermediário 278
[02081] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[(3S)- pirrolidin-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[02082] A uma solução agitada do intermediário 277 (648 mg, 0,9 mmol) em DCM (10 mL) na temperatura ambiente foi adicionado TFA (0,83 mL, 10,8 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas, depois foi retratada com TFA (0,5 mL, 6,53 mmol) e agitada a 40 °C por 1 hora. A suspensão rosa resultante foi concentrada a vácuo, depois purificada por intermédio de uma coluna SCX-2, lavada com metanol, depois eluindo o produto com amônia 7 M em metanol, para dar o composto do título (444 mg, 97% de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,39 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 6,03 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,27 – 4,19 (m, 1H), 4,12 – 4,05 (m, 1H), 3,16 – 3,03 (m, 4H), 3,00 – 2,93 (m, 1H), 2,86 – 2,73 (m, 5H), 2,18 – 2,11 (m, 1H), 2,11 – 1,98 (m, 2H), 1,88 – 1,81 (m, 1H), 1,74 – 1,66 (m, 1H), 1,04 – 0,95 (m, 1H), 0,84 – 0,77 (m, 4H), 0,43 – 0,34 (m, 2H), 0,24 – 0,14 (m, 2H). LCMS (M+H)+ 470, RT 1,4 (Método 12).
[02083] Intermediário 279
[02084] 6-oxa-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato de terc-butila
[02085] A uma solução agitada do 2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butila (3 g, 17,73 mmol) em DCM (45 mL), na temperatura ambiente sob nitrogênio foi adicionado mCPBA (7,04 g, 40,77 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. NaOH 1 M aquoso (30 mL) foi adicionado e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 20 mL) e as frações orgânicas foram combinadas, secadas (Na2SO4) e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por intermédio de cromatografia de coluna, usando um gradiente de 0 a 30% de acetato de etila em heptanos, para dar o composto do título (2,17 g, 63% de rendimento). δH (250 MHz, d-Clorofórmio) 3,82 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,69 – 3,63 (m, 2H), 3,38 – 3,25 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
[02086] Intermediário 280
[02087] 3-hidróxi-4-metil-pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila
[02088] A uma suspensão agitada de iodeto de cobre (I) (4,83 g, 25,38 mmol) em éter dietílico (60 mL), a -10 °C, sob nitrogênio foi adicionado metil lítio 1,6 M em éter dietílico (31,7 mL, 50,72 mmol). A mistura de reação foi agitada entre -5 °C e -10 °C por 20 minutos, depois intermediário 279 (2 g, 10,1 mmol) foi adicionado como uma solução em éter dietílico (20 mL). A mistura de reação foi agitada a -5 °C por 1 hora, depois extinta cuidadosamente com água e DCM (10 mL) adicionado. A mistura foi filtrada e a camada aquosa ajustada até o pH10 usando cloreto de amônio saturado. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa extraída com DCM (3 x 30 mL). As frações orgânicas foram combinadas, secadas (Na 2SO4) e concentradas a vácuo para dar o composto do título (2,03 g, 84% de rendimento). δH (500 MHz, d- Clorofórmio) 3,98 – 3,90 (m, 1H), 3,68 – 3,55 (m, 2H), 3,29 – 3,17 (m, 1H), 3,09 – 2,95 (m, 1H), 2,17 – 2,06 (m, 1H), 1,73 (s, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,02 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
[02089] Intermediário 281
[02090] 3-metil-4-oxo-pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila
[02091] A uma solução agitada de dicloreto de etanodioíla (1,28 mL, 15,13 mmol) em DCM (6 mL), a -78 °C foi adicionado DMSO (2,15 mL, 30,26 mmol) como uma solução em DCM (12 mL). A mistura de reação foi agitada a -78 °C por 5 minutos, depois intermediário 280 (2,21 g, 10,97 mmol) foi adicionado como uma solução em DCM (18 mL). A mistura foi agitada nesta temperatura por 2 horas, depois DIPEA (7,03 mL, 50,43 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada a -78 °C por 1 hora, depois diluída com DCM (10 mL) e agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi extinta com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com DCM (3 x 20 mL). As frações orgânicas foram combinadas, passadas através de frita hidrofóbica e concentradas sob pressão reduzida para dar um óleo amarelo (2,9 g). O óleo foi purificado por intermédio de cromatografia de coluna, usando um gradiente de 0 a 60% de TBME em heptanos para dar o composto do título (1,6 g, 73% de rendimento).
δH (250 MHz, DMSO-d6) 4,03 – 3,92 (m, 1H), 3,80 (dd, J = 18,7, 1,1 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 18,7 Hz, 1H), 3,18 – 2,98 (m, 1H), 2,80 – 2,60 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,02 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
[02092] Intermediário 282
[02093] 3-[(2,4-dimetoxifenil)metilamino]-4-metil-pirrolidino-1-carboxilato de terc- butila
[02094] A uma solução do intermediário 281 (1,5 g, 7,53 mmol) em DCM (30 mL) foi adicionada 1-(2,4-dimetoxifenil)metanamina (1,26 g, 7,53 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos, depois STAB (2,39 g, 11,29 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 dias, depois extinta com bicarbonato de sódio saturado e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 5 mL) e as frações orgânicas combinadas, passadas através de frita hidrofóbica e purificadas por intermédio de cromatografia de coluna (KP-NH), usando um gradiente de 0 a 100% de TBME em heptanos, para dar o composto do título (2,16 g, 81% de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 13,5 Hz, 6H), 3,57 (s, 2H), 3,31 – 3,20 (m, 2H), 3,10 – 3,00 (m, 2H), 3,01 – 2,94 (m, 1H), 2,27 – 2,17 (m, 1H), 1,80 (s, 1H), 1,38 (s, 9H), 0,94 – 0,86 (m, 3H). LCMS (M+H)+ 351, RT 1,59 (Método 12).
[02095] Intermediário 283
[02096] 3-[[(5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-
4,5,6,7-tetrahidrobenzo-tiofen-5-il]carbamotioil-[(2,4-dimetoxifenil)metil]amino]-4- metil-pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila
[02097] O composto do título foi preparado de acordo com o método geral 7, usando intermediário 117 (1,67 g, 5 mmol) e intermediário 282 (1,93 g, 5,5 mmol). O resíduo foi purificado por intermédio de cromatografia de coluna, usando um gradiente de 0 a 100% de TBME em heptanos, para dar o composto do título (3,39 g, 72% de rendimento). LCMS (M+H)+ 726, RT 2,14 (Método 18).
[02098] Intermediário 284
[02099] 3-[[4-[(5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)- 4,5,6,7-tetrahidro-benzotiofen-5-il]-1,2,4-triazol-3-il]-[(2,4-dimetoxifenil)metil]amino]-4- metil-pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila
[02100] O composto do título foi preparado de acordo com o método geral 8, usando intermediário 283 (3,39 g, 3,6 mmol). O resíduo foi purificado por intermédio de cromatografia de coluna, usando um gradiente de 0 a 6% de metanol em DCM, para dar o composto do título (2,59 g, 91% de rendimento). LCMS (M+H) + 734, RT 1,28 (Método 11).
[02101] Intermediário 285
[02102] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(4- metilpirrolidin-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-
carboxamida
[02103] A uma solução agitada do intermediário 284 (2,59 g, 3,32 mmol) em DCM (40 mL) na temperatura ambiente foi adicionado TFA (2,54 mL, 33,2 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. TFA (0,5 mL, 6,53 mmol) foi adicionado e a mistura agitada na temperatura ambiente por 2 horas, depois a 40 °C por 2 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, depois extinta com bicarbonato de sódio saturado e filtrado, para dar o composto do título (930 mg, 57% de rendimento). LCMS (M+H)+ 484, RT 0,84 (Método 11).
[02104] Intermediário 286
[02105] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(1- oxoisoindolin-4-il)carbamotioil-amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[02106] A uma solução agitada do di-1H-imidazol-1-ilmetanotiona (118 mg, 0,59 mmol) e DIPEA (188 µL, 1,08 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionada 4-amino-2,3- dihidro-1H-isoindol-1-ona (88 mg, 0,59 mmol). A reação foi agitada por 1 hora, depois intermediário 117 (200 mg, 0,54 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora, depois concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por intermédio de cromatografia de coluna, usando de 0 a 15% de metanol em TBME para dar o composto do título (244 mg, 73% de rendimento). LCMS (M+H)+ 524, RT 1,75 (Método 12).
[02107] Intermediário 287
[02108] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(3- metilsulfanilfenil)carbamotioil-amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[02109] A uma solução agitada de 1-isotiocianato-3-metilsulfanil-benzeno (113 mg, 0,62 mmol) em DCM anidro (2 mL) foi adicionada uma solução de intermediário 117 (200 mg, 0,6 mmol) em DCM (3 mL) às gotas sob uma atmosfera de nitrogênio e a mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada até a secura e purificada pela cromatografia de coluna cintilante eluindo com um gradiente de 0 a 100% de acetato de etila em heptano para produzir o composto do título (300 mg, 97% de rendimento). δH (500 MHz, Clorofórmio-d) 12,13 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,31 – 7,24 (m, 1H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,86 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,98 – 4,88 (m, 1H), 3,30 – 3,26 (m, 2H), 3,22 (dd, J = 14,9, 5,0 Hz, 1H), 2,89 – 2,77 (m, 2H), 2,66 – 2,56 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,11 – 1,99 (m, 2H), 1,69 – 1,63 (m, 1H), 1,13 – 1,05 (m, 3H), 0,92 – 0,88 (m, 2H), 0,61 – 0,55 (m, 2H), 0,28 (q, J = 4,8 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ 515, RT 1,98 minutos (Método 12).
[02110] Intermediário 288
[02111] N-(3-metilsulfanilfenil)carbamato de terc-butila
[02112] Uma solução de 3-metilsulfanilanilina (0,44 mL, 3,59 mmol) e carbonato de terc-butoxicarbonil terc-butila (862 mg, 3,95 mmol) em THF (10 mL) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 60 °C durante a noite. A mistura foi concentrada até a secura e o bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante eluindo com um gradiente de 0 a 50% de acetato de etila em heptano para produzir o composto do título (900 mg, 99% de rendimento) como um óleo incolor. δH (500 MHz, DMSO-d6) 9,33 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,22 – 7,13 (m, 2H), 6,84 (dt, J = 6,7, 1,9 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,47 (s, 9H).
[02113] Intermediário 289
[02114] N-[3-(metilsulfonimidoil)fenil]carbamato de terc-butila
[02115] A uma solução agitada do intermediário 288 (300 mg, 1,25 mmol) em metanol anidro (2,5 mL) foi adicionado carbamato de amônio (391 mg, 5,01 mmol) seguido pelo (diacetóxi-iodo)benzeno (1211 mg, 3,76 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente no ar por 15 horas. A mistura foi concentrada até a secura e o bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante eluindo com um gradiente de 0 a 100% de acetato de etila em heptano, seguido pelo um gradiente de 0 a 20% de metanol em acetato de etila para produzir o composto do título (252 mg, 74% de rendimento) como um sólido branco. δH (500 MHz, DMSO-d6) 9,68 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 7,51 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,01 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,48 (s, 9H). LCMS [M+H]+ 271, RT 1,54 minuto (Método 12).
[02116] Intermediário 290
[02117] Dicloridreto de 3-(metilsulfonimidoil)anilina
[02118] A uma solução agitada do intermediário 289 (285 mg, 1,05 mmol) em 1,4- Dioxano (2 mL) foi adicionado HCl 4 M em dioxano (2 mL). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos, depois a 50 °C por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi adicionalmente secado a vácuo a 40 °C por 2 horas para produzir o composto do título (280 mg, 91% de pureza, 98% de rendimento) como um sólido. δH (500 MHz, DMSO-d6) 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), NH2 e NH mascarados pelo pico de água.
[02119] Intermediário 291
[02120] Isotiocianato de 3-(metilsulfonimidoil)fenila
[02121] A uma solução agitada de bicarbonato de sódio (403 mg, 3,8 mmol) em água (3,7 mL) esfriada até 0 °C em um banho de gelo foi adicionado DCM (7,4 mL) seguido pelo dicloreto de carbonotioíla (0,12 mL, 1,52 mmol). À mistura bifásica foi Intermediário 290 (185 mg, 0,76 mmol), o banho de gelo foi removido e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secadas em sulfato de magnésio, filtradas e o volume foi reduzido a cerca de 10 mL a vácuo a 30 °C para produzir o composto do título como uma solução em DCM. LCMS [M+H]+ 213, RT 1,49 minutos (Método 12).
[02122] Intermediário 292
[02123] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[3- (metilsulfonimidoil)fenil]-carbamotioilamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[02124] A uma solução agitada do intermediário 291 (164 mg, 0,75 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado Intermediário 117 (250 mg, 0,75 mmol) às porções sob uma atmosfera de nitrogênio e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Trietilamina (0,52 mL, 3,75 mmol) foi adicionada e a agitação foi continuada na temperatura ambiente durante o final de semana. A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), lavada com salmoura (10 mL), secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante eluindo com um gradiente de 0 a 100% de acetato de etila em heptano, seguido pelo um gradiente de 0 a 20% de metanol em acetato de etila para produzir o composto do título (258 mg, 60% de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,12 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,85 – 7,78 (m, 1H), 7,71 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,15 (s, 1H), 3,20 – 3,06 (m, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,79 – 2,70 (m, 2H), 2,67 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 2,09 – 2,00 (m, 1H), 1,96 – 1,86 (m, 2H), 1,11 – 0,98 (m, 1H), 0,93 – 0,78 (m, 4H), 0,43 (q, J = 5,4 Hz, 2H), 0,23 (q, J = 4,7 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ 546, RT 1,74 minuto (Método 12).
[02125] Intermediário 293
[02126] Cloreto de [(5S)-5-(benziloxicarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)- 4,5,6,7-tetrahidro-benzotiofen-2-il]amônio
[02127] A uma solução agitada do intermediário 564 (1400 mg, 2,80 mmol) em 1,4- dioxano anidro (5,6 mL) esfriada até 0 °C sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado cloreto de hidrogênio 4 M em 1,4 dioxano (14 mL, 56 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 10 minutos nesta temperatura, depois o banho foi removido e o mesmo foi deixado atingir a temperatura ambiente em 3 horas. A mistura foi concentrada a vácuo mantendo a temperatura do banho a 30 °C para produzir o composto do título (1,43 g, 99% de rendimento). LCMS [M+H]+ 400, RT 1,89 minuto (Método 12).
[02128] Intermediário 294
[02129] N-[(5S)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-2-(espiro[2,2]pentano-2- carbonilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-5-il]carbamato de benzila
[02130] A uma solução agitada do intermediário 293 (1220 mg, 2,8 mmol), ácido espiro[2,2] pentano-2-carboxílico (314 mg, 2,8 mmol) e piridina (1,1 mL, 14 mmol) em DCM anidro (56 mL) esfriada até 0 °C sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionado T3P (50%, 3,3 mL, 5,6 mmol) às gotas. a solução resultantefoi deixada atingir lentamente a temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada (20 mL), a mistura foi agitada por 5 minutos, depois as camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída adicionalmente com DCM (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada aquosa de NH4Cl (15 mL), salmoura (15 mL), secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas a vácuo. O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante eluindo com um gradiente de 0 a 100% de acetato de etila em heptano para produzir o composto do título (1,06 g, 77% de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 10,98 (s, 1H), 7,60 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,38 – 7,33 (m, 4H), 7,33 – 7,28 (m, 1H), 5,03 (s, 2H), 3,77 – 3,64 (m, 1H), 3,18 – 3,05 (m, 2H), 2,93 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 2,78 – 2,64 (m, 2H), 2,58 – 2,53 (m, 1H), 2,20 (dd, J = 7,5, 4,2 Hz, 1H), 1,94 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 1,78 – 1,65 (m, 1H), 1,41 (dd, J = 7,5, 3,7 Hz, 1H), 1,36 (t, J = 3,8 Hz, 1H), 1,06 – 0,97 (m, 1H), 0,99 – 0,74 (m, 4H), 0,40 (q, J = 4,7, 3,9 Hz, 2H), 0,21 (q, J = 4,9 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ 494, RT 2,08 minutos (Método 12).
[02131] Intermediário 295
[02132] (5S)-5-amino-N-(ciclopropilmetil)-2-(espiro[2,2]pentano-2-carbonilamino)- 4,5,6,7-tetrahidro-benzotiofeno-3-carboxamida
[02133] A uma solução do Intermediário 294 (950 mg, 1,92 mmol) em etanol (38 mL)/de acetato de etila (19 mL) foi adicionado paládio (5,0%, 410 mg, 0,192 mmol) e a suspensão resultante foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente por 1,5 hora. A mistura de reação foi filtrada em uma almofada de celite, lavada com etanol e acetato de etila, depois concentrada até a secura para produzir o composto do título (644 mg, 77% de rendimento). LCMS [M+H]+ 360, RT 2,04 minutos (Método 29).
[02134] Intermediário 296
[02135] 2-isotiocianato-6-metilsulfanil-piridina
[02136] À solução sob agitação de bicarbonato de sódio (1890 mg, 17,83 mmol) em água (5 mL) foi adicionado DCM (5 mL) seguido pelo dicloreto de carbonotioíla (0,54 mL, 7,13 mmol). A mistura bifásica foi esfriada até 0 °C em um banho de gelo e uma solução de 6-metilsulfanilpiridin-2-amina (500 mg, 3,57 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionada às gotas. O banho de gelo foi removido e a mistura resultante foi deixada atingir a temperatura ambiente e agitada por 1 hora. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas a vácuo para produzir o composto do título (334 mg, 51% de rendimento) como um óleo. δH (500 MHz, Clorofórmio-d) 7,47 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,0, 0,6 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 7,7, 0,6 Hz, 1H), 2,55 (s, 3H).
[02137] Intermediário 297
[02138] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(6-metilsulfanil-2-piridil)carbamotioilamino]-2- (espiro[2,2]pentano-2-carbonilamino)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[02139] A uma solução agitada do intermediário 295 (150 mg, 0,417 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionada (às gotas) uma solução do intermediário 296 (80 mg, 0,438 mmoL) em DCM (3 mL). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 45 minutos. O Intermediário 296 (10 mg, 0,13 mmoL) em DCM (1 mL) foi depois adicionado e a mistura de reação agitada na temperatura ambiente por 45 minutos. A mistura de reação foi concentrada até a secura e purificada pela cromatografia de coluna cintilante eluindo com um gradiente de 0 a 50% de acetato de etila em heptano para produzir o composto do título (125 mg, 50% de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,31 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 11,10 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 7,63 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 7,7, 2,5 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,74 – 4,63 (m, 1H), 3,24 – 3,16 (m, 1H), 3,16 – 3,06 (m, 2H), 2,87 – 2,79 (m, 2H), 2,76 (dd, J = 16,1, 6,8 Hz, 1H), 2,44 – 2,38 (m, 3H), 2,24 – 2,18 (m, 1H), 2,17 – 2,05 (m, 1H), 2,03 – 1,92 (m, 1H), 1,46 – 1,40 (m, 1H), 1,39 – 1,34 (m, 1H), 1,06 – 0,99 (m, 1H), 0,99 – 0,91 (m, 2H), 0,90 – 0,86 (m, 1H), 0,82 – 0,74 (m, 1H), 0,44 – 0,35 (m, 2H), 0,26 – 0,12 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 542, RT 2,09 minutos (Método 12).
[02140] Intermediário 298
[02141] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(6-metilsulfanil-2-piridil)amino]-1,2,4-triazol- 4-il]-2-(espiro[2,2] pentano-2-carbonilamino)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-
carboxamida
[02142] A uma solução agitada do intermediário 297 (125 mg, 0,23 mmol) em DMF anidro (5 mL) foi adicionada hidrazida fórmica (42 mg, 0,692 mmol) seguida por dicloreto de mercúrio (188 mg, 0,692 mmol) e trietilamina (0,1 mL, 0,69 mmol). A mistura resultante foi agitada a 90 °C por 2,5 horas. Celite foi adicionado à mistura sob agitação e o mesmo foi diluído com acetato de etila (10 mL). A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite, lavanda com mais acetato de etila, e o solvente foi evaporado a vácuo. O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante eluindo com um gradiente de 0 a 10 % de metanol em acetato de etila para produzir o composto do título (80 mg, 55% de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,10 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,52 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,53 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 4,49 – 4,31 (m, 1H), 3,15 – 3,05 (m, 3H), 3,06 – 2,94 (m, 1H), 2,82 – 2,76 (m, 2H), 2,43 – 2,37 (m, 3H), 2,24 – 2,13 (m, 3H), 1,45 – 1,39 (m, 1H), 1,37 (t, J = 3,8 Hz, 1H), 1,01 – 0,91 (m, 3H), 0,91 – 0,83 (m, 1H), 0,82 – 0,74 (m, 1H), 0,37 – 0,27 (m, 2H), 0,21 – 0,09 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 550, RT 2,93 minutos (Método 29).
[02143] Intermediário 299
[02144] 5-(terc-butoxicarbonilamino)-1-[(5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-3- (ciclopropilmetil-carbamoil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-5-il]imidazol-4-carboxilato de etila
[02145] Hidreto de sódio (60%, 255 mg, 6,38 mmol) foi adicionado em uma porção à solução agitada do exemplo 117 (1,0 g, 2,12 mmol) em DMF seco (15 mL) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 5 minutos, depois carbonato de terc- butoxicarbonil terc-butila (509 mg, 2,33 mmol) foi adicionado (Nota: Inicialmente um gel formado com agitação insuficiente que foi decomposto depois da sonicação e conforme a reação progrediu com o tempo). A mistura foi diluída com DMF seco (5 mL), sonicada por 5 minutos e agitada na temperatura ambiente por 1 h. A reação foi tratada com carbonato de terc-butoxicarbonil terc-butila (100 mg, 0,46 mmol) e agitada por 1 h. A reação foi esfriada até 0 °C, extinta com NH4Cl saturado aquoso (5 mL), diluída com DCM (50 mL) e lavada com NH4Cl aq. saturado (50 mL) seguida pela água (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo para produzir o sólido. O sólido bruto foi purificado pela cromatografia de coluna, eluindo com 0 a 100% de acetato de etila em heptano para dar o composto do título (400 mg, 26% de rendimento). LCMS [M+H]+ 572, RT 1,90 minuto (Método 12).
[02146] Intermediário 300
[02147] Ácido 5-(terc-butoxicarbonilamino)-1-[(5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)- 3-(ciclopropilmetil-carbamoil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-5-il]imidazol-4-carboxílico
[02148] Uma solução do intermediário 299 (78% de pureza, 400 mg, 0,55 mmol) em THF (4 mL) foi tratada com hidróxido de sódio 1 M (2,7 mL, 2,7 mmol) na temperatura ambiente e agitada por 2 dias. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida (Banho de água NB mantido 25°C devido a problemas de descarboxilação), depois ajustada até o pH 5 com HCl 1 M e extraída com DCM (3 x 10 mL), secada em sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida a 25 °C para dar o composto do título (267 mg, 78% de rendimento). LCMS [M+H]+ 544, RT 1,74 minuto (Método 12).
[02149] Intermediário 301
[02150] 2-bromo-4-metóxi-N-[(4-metoxifenil)metil]anilina
[02151] Uma solução de 4-metoxibenzaldeído (60 L, 0,49 mmol), ácido acético
(30 L, 0,52 mmol) e 4-metoxibenzaldeído (60 L, 0,494 mmol) em DCE (1,5 mL) foi agitada por 10 min depois triacetoxiboranuído de sódio (210 mg, 0,99 mmol) foi adicionado e agitado na temperatura ambiente por 18 h. A mistura de reação diluída com água (10 mL) e extraída com DCM (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e evaporadas até a secura para produzir o bruto. Isto foi purificado pela cromatografia de coluna, eluindo com 0 a 100% de acetato de etila em heptano para dar o composto do título (145 mg, 84% de rendimento). δH (500 MHz, Clorofórmio-d) 7,33 – 7,29 (m, 2H), 7,10 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,94 – 6,88 (m, 2H), 6,79 (dd, J = 8,9, 2,9 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,30 (s, 2H),3,83 (s, 3H), 3,75 (s, 3H). LCMS [M+H]+ Não ionizou, RT 2,10 minutos (Método 12).
[02152] Intermediário 302
[02153] N-[5-[(2-bromo-4-metóxi-fenil)-[(4-metoxifenil)metil]carbamoil]-3-[(5S)-2- (ciclopropano-carbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofen-5-il]imidazol-4-il]carbamato de terc-butila
[02154] T3P (50% p/p em acetato de etila, 2,4 mL, 4,03 mmol) foi adicionado às gotas à solução agitada do intermediário 300 (300 mg, 0,52 mmol), Intermediário 301 (587 mg, 1,73 mmol) e piridina (225 L, 2,79 mmol) em DMF seco (0,2 mL) a 0 °C. A mistura foi depois gradualmente aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 18 h. A mistura de reação neutralizada com NaHCO3 saturado aquoso e extraída com DCM (3 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e evaporadas até a secura para produzir o bruto. Isto foi purificado pela cromatografia de coluna, eluindo com 0 a 100% de acetato de etila em heptano para dar o composto do título (240 mg, 54% de rendimento). δH (500 MHz, Clorofórmio-d) 12,31 – 12,02 (m, 1H), 8,28 – 7,77 (m, 1H), 7,27 – 6,95 (m, 4H), 6,85 – 6,61 (m, 4H), 5,91 – 5,71 (m, 1H), 5,63 (dd, J = 14,3, 5,2 Hz, 1H), 4,67 – 4,44 (m, 1H), 4,21 – 4,08
(m,1H), 3,86 – 3,71 (m, 6H), 3,55 – 3,15 (m, 3H), 3,03 – 2,69 (m, 3H), 2,47 – 2,23 (m, 1H), 2,21 – 2,07 (m, 1H), 1,63 – 1,44 (m, 9H), 1,17 – 0,99 (m, 3H), 0,96 – 0,78 (m, 3H), 0,63 – 0,50 (m, 2H), 0,35 – 0,17 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 847/849 (Br-isótopo), RT 2,17 minutos (Método 12).
[02155] Intermediário 303
[02156] 5-amino-N-(2-bromo-4-metóxi-fenil)-1-[(5S)-2- (ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropil-metilcarbamoil)-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofen-5-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]imidazol-4-carboxamida
[02157] HCl 4 M em 1,4-dioxano (708 L, 2,83 mmol) foi adicionado à solução agitada do intermediário 302 (240 mg, 0,283 mmol) em DCM (0,5 mL) na temperatura ambiente a mistura agitada por 5 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o material bruto purificado pela cromatografia de coluna, eluindo com 0 a 20% de metanol em DCM para dar o composto do título (200 mg, 94% de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,03 (s, 1H), 7,60 – 7,34 (m, 1H), 7,06 – 6,86 (m, 3H), 6,75 – 6,58 (m, 3H), 6,58 – 6,38 (m, 2H), 6,21 – 5,99 (m, 2H), 4,23 – 3,95 (m, 1H), 3,83 – 3,66 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,51 (s,3H), 2,87 (d, J = 49,9 Hz, 4H), 2,72 – 2,46 (m, 3H), 2,12 – 1,79 (m, 2H), 1,75 – 1,63 (m, 1H), 0,93 – 0,72 (m, 1H), 0,73 – 0,56 (m, 4H), 0,31 – 0,10 (m, 2H), 0,10 – -0,13 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 747/749 (Br-isótopo), RT 2,09 minutos (Método 12).
[02158] Intermediário 304
[02159] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[8-metóxi-5-[(4-
metoxifenil)metil]-4-oxo-10H-imidazo[4,5-c][1,5]benzodiazepin-1-il]-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[02160] O Intermediário 303 (140 mg, 0,187 mmol) e 2-metilpropan-2-olato de sódio (84 mg, 0,874 mmol) foram colocados em suspensão em terc-butanol seco (2 mL) e 1,4-Dioxano (1 mL). A mistura foi desgaseificada por 5 minutos, depois adicionado tBuXPhos Pd G3 (14 mg, 0,0176 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 90 °C em tubo selado por 24 h. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com água (20 mL) e extraída com metanol a 10 % em DCM (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram diluídas com salmoura (20 mL, pH= ~14) e ajustadas até o pH 7 usando ácido acético. As camadas foram separadas e a camada orgânica secada em sulfato de sódio, filtradas, evaporadas até a secura para produzir o bruto. O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna, eluindo com 0 a 20% de metanol em DCM para dar o composto do título (80 mg, 64% de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,24 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,72 – 7,63 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,20 – 7,13 (m, 3H), 6,84 – 6,76 (m, 2H), 6,68 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1H), 5,09 – 4,90 (m,2H), 4,58 – 4,48 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,23 – 3,15 (m, 1H), 3,15 – 3,05 (m, 1H), 3,05 – 2,98 (m, 1H), 2,98 – 2,75 (m, 3H), 2,34 – 2,01 (m, 2H), 1,97 – 1,84 (m, 1H), 1,35 – 1,20 (m, 4H), 0,91 – 0,80 (m, 1H),0,38 – 0,24 (m, 2H), 0,24 – 0,10 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 667, RT 1,89 minuto (Método 12).
[02161] Intermediário 305
[02162] 2-bromo-4-metóxi-N-metil-anilina
[02163] Metilítio 1,6 M em Et2O (1,7 mL, 2,72 mmol) foi adicionado às gotas à solução agitada de 2-bromo-4-metóxi-anilina (500 mg, 2,47 mmol) em THF seco (5 mL) a -78 °C. A mistura de reação foi agitada por 1 h a -78 °C, depois iodometano (185 L, 2,97 mmol) em THF seco (3 mL) foi adicionado. A mistura foi gradualmente aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 4 h. A mistura de reação foi extinta com NH4Cl saturado aquoso (25 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 mL), secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas até a secura para produzir o bruto. O bruto foi purificado pela cromatografia de coluna, eluindo com 0 a 100% de TBME em heptano para dar o composto do título (416 mg, 78% de rendimento). LCMS [M+H]+ 216/218, RT 1,75 minuto (Método 12).
[02164] Intermediário 306
[02165] N-[5-[(2-bromo-4-metóxi-fenil)-metil-carbamoil]-3-[(5S)-2- (ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofen-5-il]imidazol-4-il]carbamato de terc-butila
[02166] T3P (50% p/p em acetato de etila, 800 L, 1,34 mmol) foi adicionado às gotas a uma solução agitada do Intermediário 300 (100 mg, 0,17 mmol), Intermediário 305 (160 mg, 0,74 mmol) e piridina (75 L, 0,931 mmol) em DMF seco (2 mL) a 0 °C. A mistura foi gradualmente aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 4 h. A mistura de reação foi diluída com água (25 mL), neutralizada com NaHCO 3 sat. aq. e extraída com DCM (3 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e evaporadas até a secura para produzir o bruto. Isto foi purificado pela cromatografia de coluna, eluindo com 0 a 100% de acetato de etila em heptano para dar o composto do título (110 mg, 64% de rendimento). LCMS [M+H]+ 741/743, RT 2,03 minutos (Método 12).
[02167] Intermediário 307
[02168] 5-amino-N-(2-bromo-4-metóxi-fenil)-1-[(5S)-2- (ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetil carbamoil)-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofen-5-il]-N-metil-imidazol-4-carboxamida
[02169] O ácido 2,2,2-trifluoroacético (0,30 mL, 4,04 mmol) foi adicionado à solução agitada do intermediário 306 (100 mg, 0,101 mmol) em DCM (1 mL) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 3 h. A mistura de reação concentrada sob pressão reduzida e purificada pela cromatografia de SCF, eluindo com amônia 7 M em metanol para fornecer uma mistura de ácido e o composto do título. Este material bruto foi dissolvido em DCM:MeOH (9:1) (25 mL) e lavado com NaHCO3 sat. aq. (2 x 10 mL). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e evaporada até a secura para produzir o bruto. Isto foi adicionalmente purificado pela cromatografia de coluna, eluindo com 0 a 20% de metanol em DCM para dar o composto do título (60 mg, 90% de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,23 (s, 1H), 7,66 (br s, 1H), 7,39 – 7,10 (m, 2H), 7,09 – 6,74 (m, 2H), 6,22 (s, 2H), 4,47 – 4,13 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,26 – 2,88 (m, 6H), 2,94 – 2,66 (m, 3H), 2,29 – 1,99 (m, 2H),1,95 – 1,85 (m, 1H), 1,01 (s, 1H), 0,90 – 0,77 (m, 4H), 0,45 – 0,31 (m, 2H), 0,25 – 0,14 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 641/643, RT 3,16 minutos (Método 10).
[02170] Intermediário 308
[02171] 1-isotiocianato-2-metil-3-metilsulfanil-benzeno
[02172] A uma solução agitada de carbonato de sódio (881 mg, 8,16 mmol) em água (2,5 mL) previamente esfriada em um banho de gelo/água foi adicionado DCM (2,5 mL) seguido pelo tiofosgênio (0,25 mL, 3,26 mmol). A mistura bifásica foi depois tratada com uma solução de 2-metil-3-metilsulfanil-anilina (250 mg, 1,63 mmol) em DCM (2,5 mL) às gotas. O banho de gelo foi removido e a mistura resultante foi deixada atingir a temperatura ambiente e agitada por 1 h. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (20 mL). Os orgânicos combinados foram secados em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante eluindo com um gradiente de 0 a 10% de acetato de etila em heptano para dar o composto do título (300 mg, 92% de rendimento). O material foi usado imediatamente na etapa seguinte. LCMS [no ionização], RT 2,15 minuto (Método 12).
[02173] Intermediário 309 Mixture Mistura of cis isomers de isômeros cis
[02174] N-[(5S)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-2-[[(1SR,2SR)-2- fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-5-il]carbamato de benzila
[02175] A uma mistura do Intermediário 293 (1700 mg, 3,43 mmol), piridina (1,11 mL, 13,73 mmol) e ácido (1SR,2SR)-2-fluorociclopropanocarboxílico (15 L, 3,43 mmol) em DCM (80 mL) foi lentamente adicionado 2,4,6-Tripropil-1,3,5,2,4,6- trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (4,09 mL, 6,86 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi lentamente deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 3 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (40 mL) depois água (50 mL) foi adicionada e camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 mL) e as frações orgânicas combinadas, secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna usando 10 a 80 % de EtOAc em heptano para dar o composto do título (903 mg, 54 % de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,11 (s, 1H), 7,76 – 7,60 (m, 1H), 7,42 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,38 – 7,16 (m, 5H), 5,13 – 4,82 (m, 3H), 3,78 – 3,65 (m, 1H), 3,19 – 3,06 (m, 2H), 2,98 – 2,84 (m, 1H), 2,79 – 2,65 (m, 2H), 2,58 – 2,52 (m, 1H), 2,27 – 2,10 (m, 1H), 1,98 – 1,88 (m, 1H), 1,81 – 1,66 (m, 1H), 1,65 – 1,53 (m, 1H), 1,26 – 1,18 (m, 1H), 1,08 – 0,91 (m, 1H), 0,48 – 0,37 (m, 2H), 0,28 – 0,15 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 486, RT 1,91 minuto (Método 12).
[02176] Intermediário 310 Mistura deofisômeros Mixture cis isomerscis
[02177] (5S)-5-amino-N-(ciclopropilmetil)-2-[[(1SR,2SR)-2- fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[02178] A uma solução agitada do Intermediário 309 (900 mg, 1,85 mmol) em Etanol (60 mL) e acetato de etila (10 mL) foi adicionado paládio (5%, 394 mg, 0,185 mmol). A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 16 h. A mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna usando 20 a 100% de EtOAc em heptano depois 0 a 35% de MeOH em DCM para dar o composto do título (503 mg, 67% de rendimento, 87% de pureza). δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,72 (br.s, 1H), 5,01 – 4,66 (m, 1H), 4,07 (br s, 1H), 3,15 – 2,91 (m, 5H), 2,75 – 2,56 (m, 2H), 2,09 – 2,00 (m, 1H), 1,99 – 1,92 (m, 1H), 1,65 – 1,48 (m, 2H), 1,17 – 0,95 (m, 2H), 0,48 – 0,38 (m, 2H), 0,27 – 0,18 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 352 , RT 1,36 minuto (Método 12).
[02179] Intermediário 311 Mixture of cis isomers Mistura de isômeros cis
[02180] 5-amino-1-[(5S)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-2-[[(1SR,2SR)-2- fluorociclopropanocarbonil]-amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-5-il]imidazol-4- carboxilato de etila
[02181] Ortoformiato de trietila (100 L, 0,601 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 2-amino-2-ciano-acetato de etila (75% de pureza, 100 mg, 0,585 mmol) em acetonitrila (3 mL) e a mistura aquecida em um tubo selado a 90 °C por 1 h. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e retratada com Intermediário 310 (200 mg, 0,569 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90 °C por 1 h, esfriada e agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi evaporada até a secura e o material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna, eluindo com 0 a 20% de metanol em DCM para dar o composto do título (200 mg, 55% de rendimento) como um sólido bege. LCMS [M+H]+ 490 , RT 1,63 minuto (Método 12).
[02182] Intermediário 312 Mixture of cis isomers Mistura de isômeros cis
[02183] 5-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-1-[(5S)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-2- [[(1SR,2SR)-2-fluoro-ciclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-5- il]imidazol-4-carboxilato de etila
[02184] O Hidreto de sódio (60%, 59 mg, 1,48 mmol) foi adicionado em uma porção a uma solução agitada do Intermediário 311 (180 mg, 0,37 mmol) em DMF seco (5 mL) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 5 minutos, depois carbonato de terc-butoxicarbonil terc-butila (240 mg, 1,1 mmol) foi adicionado (Nota: Inicialmente um gel formado com agitação insuficiente que se decompôs conforme a reação progrediu). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi depois tratada com carbonato de terc-butoxicarbonil terc-butila (200 mg, 0,92 mmol) e agitada por 2 h. A mistura de reação foi esfriada até 0 °C, extinta com umas poucas gotas de ácido acético, seguida por NH4Cl saturado aquoso (15 mL), e extraída com DCM (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas até a secura para produzir o bruto. O bruto foi purificado pela cromatografia de coluna, eluindo com 0 a 100% de acetato de etila em heptano para dar o composto do título (90 mg, 30 % de rendimento). LCMS [M+H]+ 690, RT 1,95 minuto (Método 12).
[02185] Intermediário 313
Mixture ofdecisisômeros Mistura isomers cis
[02186] Ácido 5-(terc-butoxicarbonilamino)-1-[(5S)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-2- [[(1SR,2SR)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-5- il]imidazol-4-carboxílico
[02187] Uma solução do intermediário 312 (90 mg, 0,13 mmol) em THF (4 mL) foi tratada com hidróxido de sódio 1 M (0,65 mL, 0,65 mmol) e agitada na temperatura ambiente por 3 dias. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida (Nota: banho de água mantido a 25°C devido a problemas de descarboxilação), ajustada até o pH4 com HCl 1 M e extraída com DCM (3 x 10 mL). A camada orgânica combinada foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida a 25 °C para dar o composto do título (55 mg, 75% de rendimento). LCMS [M+H]+ 562 , RT 1,69 minuto (Método 12).
[02188] Intermediário 314
[02189] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(2-metil-3- metilsulfanil-fenil)-carbamotioilamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[02190] O Intermediário 117 (250 mg, 0,75 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL) e o Intermediário 308 (146 mg, 0,75 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 h. Concentrada sob pressão reduzida e purificada pela cromatografia de coluna cintilante eluindo com um gradiente de 30 a 60% de acetato de etila em heptano para dar o composto do título (317 mg, 72% de rendimento). δ H (500 MHz, Clorofórmio-d ) 12,13 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,20 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,84 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 8,1 Hz,
1H), 4,94 – 4,85 (m, 1H), 3,33 – 3,24 (m, 2H), 3,21 (dd, J = 14,8, 5,0 Hz, 1H), 2,81 (dt, J = 17,0, 6,4 Hz, 1H), 2,70 (dd, J = 14,8, 6,2 Hz, 1H), 2,52 (dt, J = 17,0, 6,2 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,08 – 1,99 (m, 1H), 1,94 – 1,85 (m, 1H), 1,69 – 1,62 (m, 1H), 1,13 – 1,02 (m, 3H), 0,92 – 0,87 (m, 2H), 0,62 – 0,56 (m, 2H), 0,31 – 0,23 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 529, RT 1,97 minuto (Método 12).
[02191] Intermediário 315
[02192] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-(2-metil-3- metilsulfanil-anilino)-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[02193] Preparado de acordo com o procedimento geral 8 usando intermediário 314 (317 mg, 0,60 mmol). Purificado pela cromatografia de coluna cintilante eluindo com um gradiente de 0 a metanol a 10 % em DCM para dar o composto do título (75 mg, 21% de rendimento) como um sólido branco. δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,19 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,71 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,92 – 6,83 (m, 2H), 4,45 – 4,35 (m, 1H), 3,16 – 2,96 (m, 4H), 2,84 – 2,77 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,27 – 2,15 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,95 – 1,89 (m, 1H), 1,03 – 0,94 (m, 1H), 0,88 – 0,81 (m, 4H), 0,39 – 0,32 (m, 2H), 0,21 – 0,16 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 537, RT 2,83 minutos (Método 29).
[02194] Intermediário 316
[02195] 5-(benziloxicarbonilamino)-1-metil-pirazol-3-carboxilato de metila
[02196] 5-amino-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de metila (500 mg, 3,22 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL) e hidrogeno carbonato de sódio (298 mg, 3,54 mmol) foi adicionado seguido pelo carbonocloridrato de benzila (506 L, 3,54 mmol). A solução foi agitada na temperatura ambiente por 2 h, para dar uma mistura turva. A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 40 mL) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), secados em MgSO4 e filtrados. Concentrados sob pressão reduzida e purificada pela cromatografia de coluna cintilante eluindo com um gradiente de 50 a 80% de acetato de etila em heptano para dar o composto do título (710 mg, 66% de rendimento). δH (500 MHz, Clorofórmio-d) 7,34 (m, 5H), 6,91 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,76 (s, 3H). LCMS [M+H]+ 290, RT 1,65 minuto (Método 12).
[02197] Intermediário 317
[02198] Ácido 5-(benziloxicarbonilamino)-1-metil-pirazol-3-carboxílico
[02199] O Intermediário 316 (816 mg, 2,45 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (5 mL) e hidróxido de lítio 2 M aquoso (2,5 mL, 4,91 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 h antes remover o solvente sob pressão reduzida. A solução foi acidificada com HCl conc. para dar um precipitado branco que foi coletado pela filtração a vácuo, lavado com água para produzir o composto do título (460 mg, 68% de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 12,56 (br s, 1H), 9,93 (s, 1H), 7,46 – 7,32 (m, 5H), 6,52 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,72 (s, 3H). LCMS [M+H] + 276, RT 1,51 minuto (Método 12).
[02200] Intermediário 318
[02201] N-[5-(2,2-dietoxietilcarbamoil)-2-metil-pirazol-3-il]carbamato de benzila
[02202] Uma suspensão do Intermediário 317 (460 mg, 1,64 mmol) em DCM (10 mL) foi tratada com N-etil-N-isopropil-propan-2-amina (0,63 mL, 3,60 mmol) para dar uma solução. HATU (685 mg, 1,80 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos antes de adicionar 2,2-dietoxietanamina (0,25 mL, 1,80 mmol). A agitação foi continuada na temperatura ambiente por 2 h antes de concentrar sob pressão reduzida. Purificada pela cromatografia de coluna cintilante eluindo com um gradiente de 60 a 80% de acetato de etila em heptano para dar o composto do título (650 mg, 100% de rendimento) como um óleo incolor. LCMS [M- H]- 389, RT 1,74 minuto (Método 12).
[02203] Intermediário 319
[02204] N-(2-metil-5-oxazol-2-il-pirazol-3-il)carbamato de benzila
[02205] O Intermediário 318 (655 mg, 1,63 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL) e HCl 2 M aquoso (5,0 mL, 10,0 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 h. A mistura foi diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF (10 mL) e tratado com reagente Burgess (969 mg, 4,07 mmol). A solução foi agitada na temperatura ambiente por 20 h. Diluída com acetato de etila (50 mL) depois lavada com água (50 mL). O aquoso foi extraído adicionalmente com acetato de etila (50 mL) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (25 mL), secados em MgSO4 e filtrados. Concentrados sob pressão reduzida e purificados pela cromatografia de coluna cintilante eluindo com um gradiente de 0 a metanol a 10 % em DCM para dar o composto do título (30 mg, 6% de rendimento). δ H (250 MHz, DMSO-d6) 10,00 (s, 1H), 8,12 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,48 – 7,34 (m, 5H), 7,31 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,75 (s, 3H). LCMS [M+H] + 299, RT 1,64 minuto (Método 12).
[02206] Intermediário 320
[02207] 2-metil-5-oxazol-2-il-pirazol-3-amina
[02208] O Intermediário 319 (30 mg, 0,10 mmol) foi dissolvido em etanol (2 mL)
e 10% de Pd/C (50% em peso) (21 mg, 0,01 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de H2 na temperatura ambiente por 2 h. Depois deste tempo a mistura foi filtrada através de celite e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (20 mg, 99% de rendimento). LCMS [M+H] + 165, RT 0,27 minutos (Método 12).
[02209] Intermediário 321
[02210] 2-(5-isotiocianato-1-metil-pirazol-3-il)oxazol
[02211] A uma solução agitada de carbonato de sódio (53 mg, 0,487 mmol) em água (0,25 mL) esfriada até 0 °C foi adicionado DCM (0,5 mL) seguido pelo tiofosgênio (15 L, 0,195 mmol). A mistura bifásica foi depois tratada com uma solução do intermediário 320 (16 mg, 0,0975 mmol). O banho de gelo foi removido e a mistura resultante foi deixada atingir a temperatura ambiente e agitar por 1 h. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (10 mL). Os orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo com um gradiente de 50 a 65% de acetato de etila em heptano para dar o composto do título (20 mg, quantitativo). LCMS [M+H]+ 207, RT 1,62 minuto (Método 12).
[02212] Intermediário 322
[02213] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(2-metil-5- oxazol-2-il-pirazol-3-il)carbamotioilamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[02214] O Intermediário 117 (32 mg, 0,097 mmol) foi dissolvido em DCM (2 mL) e o Intermediário 321 (20 mg, 0,097 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 h. Concentrada sob pressão reduzida e purificada pela cromatografia de coluna cintilante eluindo com um gradiente de 5 a 8% de metanol em DCM para dar o composto do título (18 mg, 32% de rendimento). δ H (500 MHz, Clorofórmio-d) 12,04 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,46 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,30 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,81 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,90 – 4,82 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,31 – 3,21 (m, 3H), 2,91 – 2,80 (m, 1H), 2,77 – 2,63 (m, 2H), 2,16 – 2,07 (m, 1H), 2,07 – 1,98 (m, 1H), 1,70 – 1,63 (m, 1H), 1,12 – 1,03 (m, 3H), 0,94 – 0,88 (m, 2H), 0,62 – 0,54 (m, 2H), 0,29 – 0,24 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 540, RT 1,77 minutos (Método 12).
[02215] Intermediário 323
[02216] (3R)-3-[(2,4-dimetoxifenil)metilamino]pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila
[02217] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 2 com (3R)-3- amino-pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila (300 mg, 1,61 mmol), 2,4- dimetoxibenzaldeído (267 mg, 1,61 mmol) e STAB (512 mg, 2,41 mmol). Tempo de reação 4 h. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo com 0 a 20 % de MeOH em DCM para dar o composto do título (495 mg, 91% de rendimento). LCMS [M+H]+ 337, RT 0,91 minuto (Método 6).
[02218] Intermediário 324
[02219] (3R)-3-[[(5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)- 4,5,6,7-tetrahidro-benzotiofen-5-il]carbamotioil-[(2,4-
dimetoxifenil)metil]amino]pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila
[02220] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 7 com o intermediário 117 (290 mg, 0,87 mmol), trietilamina (0,364 ml, 2,60 mmol), clorometanotioato de fenila (0,133 ml, 0,95 mmol) e o intermediário 323 (497,0 mg, 1,47 mmol). Bruto foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo com 0 a 100% de acetato de etila em heptano para dar o composto do título (582 mg, 86% de rendimento). LCMS [M+H]+ 712, RT 1,4 minuto (Método 6).
[02221] Intermediário 325
[02222] (3R)-3-[[4-[(5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-3- (ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-5-il]-1,2,4-triazol-3-il]-[(2,4- dimetoxifenil)metil]amino]pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila
[02223] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 8 com o intermediário 324 (582 mg, 0,81 mmol), hidrazida fórmica (147,2 mg, 2,45 mmol), dicloreto de mercúrio (665,8 mg, 2,45 mmol) e trietilamina (0,34 ml, 2,45 mmol). Tempo de reação 2 horas. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo com 0 a 20 % de MeOH em DCM para dar o composto do título (554 mg, 93% de rendimento). LCMS [M+H]+ 720, RT 1,24 minuto (Método 11).
[02224] Intermediário 326
[02225] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[(3R)- pirrolidin-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[02226] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 4 com o intermediário 325 (554 mg, 0,53 mmol) e HCl 4 M em dioxano (3,88 ml, 15,3 mmol). Tempo de reação 3 h. Depois de remover o solvente bruto (420 mg, sal de bis HCl) material foi usado no estágio seguinte sem purificação adicional. δ H (500 MHz, Metanol-d4) 8,15 (s, 1H), 4,41 - 4,32 (m, 1H), 4,28 - 4,21 (m, 1H), 3,31 - 3,15 (m, 4H), 3,15 - 3,06 (m, 1H), 3,03 - 2,84 (m, 5H), 2,35 - 2,17 (m, 3H), 1,91 - 1,77 (m, 2H), 1,14 -1,05 (m, 1H), 1,04 - 0,93 (m, 4H), 0,54 - 0,47 (m, 2H), 0,30 - 0,24 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 470, RT 1,33 minuto (Método 10).
[02227] Intermediário 327
[02228] N-[(2,4-dimetoxifenil)metil]-2-metil-ciclohexanamina
[02229] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 2 com 2-metilciclo- hexanamina (100 mg, 0,88 mmol), 2,4-dimetoxibenzaldeído (147 mg, 0,88 mmol) e STAB (281 mg, 1,32 mmol). Tempo de reação 4 h. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo com 0 a 20 % de MeOH em DCM para dar o composto do título (169 mg, 71%). LCMS [M+H]+ 264, RT 0,95 minuto (Método 6).
[02230] Intermediário 328
[02231] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[(2,4- dimetoxifenil)metil-(2-metil-ciclohexil)carbamotioil]amino]-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[02232] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 7 com o intermediário 117 (100 mg, 0,3 mmol), trietilamina (0,125 ml, 0,9 mmol), clorometanotioato de fenila (0,045 ml, 0,33 mmol) e o intermediário 327 (134 mg, 0,51 mmol). Bruto foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo com 0 a 100% de acetato de etila em heptano para dar o composto do título (166 mg, 84% de rendimento). LCMS [M+H]+ 639, RT 1,51 minuto (Método 6).
[02233] Intermediário 329
[02234] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2,4- dimetoxifenil)metil-(2-metilciclohexil)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[02235] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 8 com o intermediário 328 (166 mg, 0,25 mmol), hidrazida fórmica (45,8 mg, 0,76 mmol), dicloreto de mercúrio (207,3 mg, 0,76 mmol) e trietilamina (0,10 ml, 0,76 mmol). Tempo de reação 2 horas. O resíduo laranja foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo com 0 a 20 % de MeOH em DCM para dar o composto do título (146 mg, 85% de rendimento). LCMS [M+H]+ 647, RT 1,43 minuto (Método 11).
[02236] Intermediário 330
[02237] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2- metilciclohexil)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[02238] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 5 com o intermediário 329 (146 mg, 0,24 mmol) e TFA (172,7 µl, 2,25 mmol). A reação foi agitada por 3 h na temperatura ambiente. O bruto foi purificado pela cromatografia de coluna de fase reversa eluindo com 5 a 95 % de acetonitrila (0, 1 % de ácido fórmico) em água (0, 1 % de ácido fórmico) deu o composto do título (54 mg, 48% de rendimento) como uma mistura de 4 diastereômeros. δ H (500 MHz, Metanol-d4) 8,14 (s, 1H, isômero 1), 8,13 (s, 1H, isômero 2), 8,11 (s, 1H, isômero 3), 8,09 (s, 1H, isômero 4), 4,52 (m, 1H, isômeros), 4,38 (m, 1H, isômeros), 3,86 - 3,78 (m, 1H, isômero), 3,31 - 3,13 (m, 4H), 2,95 (m, 3H), 2,37 - 2,25 (m, 2H), 2,17 (m, 1H, isômero), 2,10 (m, 1H, isômero), 1,88 - 1,76 (m, 3H, isômeros), 1,72 (m, 1H), 1,68 - 1,38 (m, 3H, isômeros), 1,37 - 1,21 (m, 2H, isômeros), 1,21 - 1,13 (m, 1H, isômero), 1,08 (m, 1H), 1,01 (m, 4H), 0,96 (m, 3H), 0,54 - 0,46 (m, 2H), 0,27 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 497, RT 2,25 minutos (Método 10).
[02239] Intermediário 331
[02240] 4-[(2,4-dimetoxifenil)metilamino]pirrolidin-2-ona
[02241] A uma solução de cloridreto 4-aminopirrolidin-2-ona (100 mg, 0,73 mmol) em DCM (10 mL) foram adicionados DIPEA (0,19 ml, 1,09 mmol) e 2,4- dimetoxibenzaldeído (122 mg, 0,73 mmol), seguido pelo STAB (233 mg, 1,09 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 h. Depois aquecida a 40 °C por 16 h. A mistura de reação foi esfriada até 0 °C e NaBH 4 (41,5 mg, 1,09 mmol) adicionado e agitado na temperatura ambiente por 16 h. A mistura foi extinta com bicarbonato de sódio saturado e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (contém ~5% de MeOH) (2 x 20 mL) e as frações orgânicas combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo com 0 a 50 % de MeOH em DCM para dar o composto do título (168 mg, 91% de rendimento). LCMS [M+Na] + 273, RT 0,61 minuto (Método 6).
[02242] Intermediário 332
[02243] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[(2,4- dimetoxifenil)metil-(5-oxopirrolidin-3-il)carbamotioil]amino]-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[02244] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 7 com o intermediário 117 (130 mg, 0,39 mmol), trietilamina (0,16 ml, 1,17 mmol), clorometanotioato de fenila (0,059 ml, 0,42 mmol) e o intermediário 331 (166 mg, 0,66 mmol). Bruto foi purificado pela cromatografia de coluna usando de 0 a 100% de acetato de etila em heptano depois 0% a 10% de MeOH em DCM para dar o composto do título (208 mg, 84%). LCMS [M+H]+ 626, RT 1,11 minuto (Método 6).
[02245] Intermediário 333
[02246] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2,4- dimetoxifenil)metil-(5-oxopirrolidin-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[02247] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 8 com o intermediário 332 (208 mg, 0,33 mmol), hidrazida fórmica (59,8 mg, 0,99 mmol), dicloreto de mercúrio (270,7 mg, 0,99 mmol) e trietilamina (0,14 ml, 0,99 mmol). Tempo de reação 2 horas. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo com 0 a 20 % de MeOH em DCM para dar o composto do título (192 mg, 91% de rendimento). LCMS [M+H]+ 634, RT 1,03 minuto (Método 11).
[02248] Intermediário 334
[02249] 4-[(2,4-dimetoxifenil)metilamino]piperidin-2-ona
[02250] A uma solução de 4-aminopiperidin-2-ona TFA (400 mg, 1,75 mmol) em EtOH (35 mL) foram adicionados DIPEA (0,458 ml, 2,63 mmol) e 2,4- dimetoxibenzaldeído (291,3 mg, 1,75 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 70 °C por 6 h. A mistura de reação foi esfriada até 0 °C e NaBH 4 (94,4 mg, 2,63 mmol) foi adicionado e agitado na temperatura ambiente por 16 h. Solvente foi removido água e DCM foram adicionados. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 20 mL) e os extratos orgânicos combinados, secados em sulfato de sódio e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo com 0 a 50 % de MeOH em DCM para dar o composto do título (413 mg, 89% de rendimento). LCMS [M+Na]+ 287, RT 0,71 minuto (Método 12).
[02251] Intermediário 335
[02252] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[(2,4- dimetoxifenil)metil-(2-oxo-4-piperidil)carbamotioil]amino]-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[02253] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 7 com o intermediário 117 (300 mg, 0,9 mmol), trietilamina (0,37 ml, 2,69 mmol), clorometanotioato de fenila (0,137 ml, 0,99 mmol) e o intermediário 334 (404 mg, 1,52 mmol). Bruto foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo com 0 a 100% de acetato de etila em heptano depois 0% a 10% de MeOH em DCM para dar o composto do título (481 mg, 83% de rendimento). LCMS [M+H]+ 640, RT 1,85 minuto (Método 12).
[02254] Intermediário 336
[02255] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2,4- dimetoxifenil)metil-(2-oxo-4-piperidil)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[02256] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 8 com o intermediário 335 (200 mg, 0,31 mmol), hidrazida fórmica (56 mg, 0,93 mmol), dicloreto de mercúrio (255 mg, 0,93 mmol) e trietilamina (0,13 ml, 0,93 mmol). Tempo de reação 4 horas. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo com 0 a 20 % de MeOH em DCM para dar o composto do título (184 mg, 88% de rendimento). LCMS [M+H]+ 648, RT 1,74 minuto (Método 12).
[02257] Intermediário 337
[02258] 3-[(2,4-dimetoxifenil)metilamino]-2-metil-pirrolidino-1-carboxilato de terc- butila
[02259] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 2 com 3-amino-2- metil-pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila (500 mg, 2,49 mmol), 2,4- dimetoxibenzaldeído (415 mg, 2,49 mmol) e STAB (794 mg, 3,74 mmol). Tempo de reação 4 h. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo com 0 a 100 % de TBME em heptano para dar o composto do título (832 mg, 95% de rendimento). LCMS [M+H]+ 351, RT 1,64 minuto (Método 12).
[02260] Intermediário 338
[02261] 3-[[(5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)- 4,5,6,7-tetrahidrobenzo-tiofen-5-il]carbamotioil-[(2,4-dimetoxifenil)metil]amino]-2- metil-pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila
[02262] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 7 com o intermediário 117 (550 mg, 1,64 mmol), trietilamina (0,69 ml, 3,59 mmol), clorometanotioato de fenila (0,251 ml, 1,81 mmol) e o intermediário 337 (867,0 mg, 2,4 mmol). Bruto foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo com 0 a 100% de acetato de etila em heptano para dar o composto do título (804 mg, 67% de rendimento). LCMS [M+H]+ 726, RT 2,18 minuto (Método 6).
[02263] Intermediário 339
[02264] 3-[[4-[(5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)- 4,5,6,7-tetrahidro-benzotiofen-5-il]-1,2,4-triazol-3-il]-[(2,4-dimetoxifenil)metil]amino]-2- metil-pirrolidino-1-carboxilato
[02265] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 8 com o intermediário 338 (804 mg, 1,10 mmol), hidrazida fórmica (199 mg, 3,32 mmol), dicloreto de mercúrio (902 mg, 3,32 mmol) e trietilamina (0,46 mL, 3,32 mmol). Tempo de reação 2 horas. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo com 0 a 20 % de MeOH em DCM para dar o composto do título (702 mg, 84% de rendimento). LCMS [M+H]+ 734, RT 2,02 minutos (Método 12).
[02266] Intermediário 340
[02267] Dicloridreto de (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5- [3-[(2-metilpirrolidin-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[02268] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 4 com o intermediário 339 (702 mg, 0,95 mmol) e HCl 4 M em dioxano (4,78 mL, 19,13 mmol). Tempo de reação 16 h. Depois de remover o solvente (690 mg, sal de bis HCl) material bruto foi usado no estágio seguinte sem purificação adicional. LCMS [M+H] + 484, RT 1,51 minuto (Método 12).
[02269] Intermediário 341
[02270] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2-metil-1- metilsulfonil-pirrolidin-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[02271] A suspensão do intermediário 340 (265 mg, 0,45 mmol) foi agitada em DCM (20 mL) foi esfriada até 0 °C depois DIPEA (0,23 mL, 1,35 mmol) foi adicionada seguida por metanossulfonato de metanossulfonila (70,9 mg, 0,40 mmol). A reação foi agitada por 2 h a 0 °C. Depois de aquecer até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL) depois água (15 mL) foi adicionada e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 mL) e as frações orgânicas combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O resíduo purificado pela cromatografia de coluna eluindo com 0 a 100 % de TBME em heptano depois 0 a 30% de MeOH em DCM para dar o composto do título (137 mg, 51% de rendimento). LCMS [M+H]+ 562, RT 2,05 minutos (Método 10).
[02272] Intermediário 342
[02273] N-[(2,4-dimetoxifenil)metil]-3-(6-metil-3-piridil)ciclobutanamina
[02274] A uma solução de 3-(6-metil-3-piridil)ciclobutanona (207 mg, 1,28 mmol) em DCM (25 mL) foi adicionada (2,4-dimetoxifenil)metanamina (322 mg, 1,92 mmol), seguida por STAB (408 mg, 1,92 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi extinta com bicarbonato de sódio saturado e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 30 mL) e as frações orgânicas combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo com 0 a 10 % de MeOH em DCM para dar o composto do título (318 mg, 75% de rendimento). Mistura ~60:40 de isômeros cis:trans ou trans:cis presentes. LCMS [M+H]+ 313, RT 4,49 e 4,54 minutos (Método 31).
[02275] Intermediário 343
[02276] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[(2,4- dimetoxifenil)metil-[3-(6-metil-3-piridil)ciclobutil]carbamotioil]amino]-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[02277] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 7 com o intermediário 117 (225 mg, 0,67 mmol), trietilamina (0,28 ml, 2,02 mmol), clorometanotioato de fenila (0,10 ml, 0,74 mmol) e o intermediário 342 (316,2 mg, 1,01 mmol). Bruto foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo com 0 a 100% de acetato de etila em heptano para dar o composto do título (411 mg, 83% de rendimento). LCMS [M+H]+ 688, RT 1,89 minuto (Método 6).
[02278] Intermediário 344
[02279] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2,4- dimetoxifenil)metil-[3-(6-metil-3-piridil)ciclobutil]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[02280] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 8 com o intermediário 343 (411 mg, 0,59 mmol), hidrazida fórmica (108 mg, 1,79 mmol), dicloreto de mercúrio (487 mg, 1,79 mmol) e trietilamina (0,25 mL, 1,79 mmol). Tempo de reação 2 horas. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo com 0 a 20 % de MeOH em DCM para dar o composto do título (177 mg, 43% de rendimento). LCMS [M+H]+ 696, RT 1,79 minuto (Método 12).
[02281] Intermediário 345
[02282] (5S)-5-(terc-butoxicarbonilamino)-2-[[(1R)-2,2- difluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxilato de etila
[02283] A uma solução agitada do intermediário 567 (3000 mg, 7,96 mmol), ácido
(1R)-2,2-difluorociclopropanocarboxílico (972 mg, 7,96 mmol) e piridina (2,6 mL, 31,8 mmol) em DCM anidro (60 mL) a 0 °C sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionado 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (50%, 9,5 mL, 15,9 mmol) às gotas. A solução resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 18 horas. Água foi adicionada (20 mL), a mistura foi agitada por 5 minutos depois as camadas foram separadas e o aquoso foi extraído com mais DCM (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 mL), salmoura (20 mL), secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas a vácuo. O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante eluindo com gradiente de 0 a 100% de acetato de etila em heptano para produzir o composto do título (2,85g, 81% de rendimento). δH (500 MHz, Clorofórmio-d) 11,57 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,35 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,06 – 3,82 (m, 1H), 3,18 (dd, J = 17,2, 5,3 Hz, 1H), 2,80 – 2,69 (m, 2H), 2,60 (dd, J = 17,2, 7,2 Hz, 1H), 2,56 – 2,49 (m, 1H), 2,28 – 2,19 (m, 1H), 2,07 – 2,00 (m, 1H), 1,87 – 1,75 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS [M-H]- 443, RT 2,13 minutos (Método 12).
[02284] Intermediário 346
[02285] (5S)-5-amino-2-[[(1R)-2,2-difluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7- tetrahidrobenzotio-feno-3-carboxilato de etila
[02286] Uma solução do intermediário 345 (2,85 g, 6,41 mmol) em DCM anidro (10 mL) foi esfriada até 0 °C em um banho de gelo e uma solução de ácido 2,2,2- trifluoroacético (5,0 mL, 66,9 mmol) em DCM anidro (10 mL) foi adicionado às gotas. O banho foi removido e a solução foi agitada na temperatura ambiente por 5 horas. A mistura foi particionada entre DCM (10 mL) e água (20 mL), a mesma foi depois esfriada até 0 °C e hidrogeno carbonato de sódio sólido foi adicionado às porções até que o pH da solução fosse de cerca de 6-7. As camadas foram separadas e o aquoso foi extraído com mais DCM (20 mL). A fase aquosa ainda conteve produto assim a mesma foi basificada com NaOH 2 N até o pH 11-12 e extraída com DCM (10 mL), depois IPA/CHCl3 (1:1, 30 mL). O aquoso ainda conteve produto assim HCl 2 N foi adicionado para ajustar o pH até 7-8, depois o mesmo foi extraído com IPA/CHCl3 (1:1, 3 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram depois lavados com salmoura, secados em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para produzir o composto do título (2,22 g, 98% de rendimento). δ H (500 MHz, Clorofórmio-d) 11,58 (s, 1H), 4,35 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,21 – 3,12 (m, 2H), 2,78 (dt, J = 16,5, 4,8 Hz, 1H), 2,75 – 2,67 (m, 1H), 2,57 – 2,50 (m, 1H), 2,47 (dd, J = 18,4, 9,9 Hz, 1H), 2,28 – 2,19 (m, 1H), 2,03 – 1,96 (m, 1H), 1,87 – 1,78 (m, 1H), 1,69 – 1,61 (m, 1H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS [M+H]+ 345, RT 1,49 minuto (Método 12).
[02287] Intermediário 347
[02288] (5S)-2-[[(1R)-2,2-difluorociclopropanocarbonil]amino]-5-[[5-(difluorometil)- 2-metil-pirazol-3-il]carbamotioilamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxilato de etila
[02289] Uma solução do intermediário 346 (97%, 1,10 g, 3,10 mmol) e o Intermediário 568 (797 mg, 3,10 mmol) em DCM (15 mL) foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A solução aquosa saturada de NH4Cl (15 mL) foi adicionada e a mistura bifásica foi agitada por 5 minutos, as camadas foram depois separadas e o aquoso foi extraído adicionalmente com DCM (15 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 mL), secados em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante eluindo com gradiente de 0 a 100% de acetato de etila em heptano para dar o composto do título (1,5 g, 91% de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,26 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,23 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,88 (t, J = 54,8 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,60 – 4,46 (m, 1H), 4,32 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,37 – 3,32 (m, 1H), 3,19 (dd, J = 16,7, 5,1 Hz, 1H), 2,78 – 2,66 (m, 3H), 2,11 – 2,00 (m, 3H), 1,95 – 1,82 (m, 1H), 1,33
(t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS [M+H]+ 534, RT 2,02 minutos (Método 12).
[02290] Intermediários 348 & 349
[02291] (5S)-2-[[(1R)-2,2-difluorociclopropanocarbonil]amino]-5-[3-[[5- (difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxilato de metila (348)
[02292] Ácido (5S)-2-[[(1R)-2,2-difluorociclopropanocarbonil]amino]-5-[3-[[5- (difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxílico (349)
[02293] A uma solução agitada do intermediário 347 (1,5 g, 2,81 mmol) e N,N- dietiletanamina (1,18 mL, 8,43 mmol) em DCM anidro (35 mL) a 0 °C sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado cloreto de metanossulfonila (239 L, 3,09 mmol). A mistura foi diluída com DCM (10 mL), lavada com solução saturada aquosa de NH4Cl (10 mL) e secada em sulfato de magnésio. A camada orgânica foi concentrada para produzir o intermediário carbodiimida. Uma solução de hidrazida fórmica (507 mg, 8,43 mmol) em metanol anidro (15 mL) foi adicionada a uma solução do intermediário acima em metanol (20 mL) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio por 1 hora. O solvente orgânico foi reduzido a vácuo e o aquoso foi recolhido com acetato de etila (20 mL). As duas camadas foram separadas e o aquoso foi extraído com mais acetato de etila (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram depois secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para produzir uma mistura bruta dos compostos do título.
[02294] A mistura bruta obtida das camadas N, N orgânicas combinadas foi purificada pela cromatografia de coluna cintilante eluindo com gradiente de 0 a 100% de acetato de etila em heptano para dar o Intermediário 348 (400 mg, 27% de rendimento). δH (400 MHz, DMSO-d6) 12,06 (s, 1H), 11,24 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 6,78 (t, J = 55,3 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,55 – 4,43 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,42
– 3,33 (m, 2H), 2,98 – 2,80 (m, 3H), 2,31 – 2,19 (m, 1H), 2,18 – 2,00 (m, 3H). LCMS [M+H]+ 528, RT 1,80 minuto (Método 12).
[02295] O aquoso básico do trabalho acima foi acidificado com HCl 1 M aq. até o pH 3-4 e depois extraído com acetato de etila (2 x 20 mL) para dar o Intermediário 349 (340 mg, 29% de rendimento). LCMS [M+H]+ 514, RT 1,70 minuto (Método 12).
[02296] Intermediário 350
[02297] (5S)-2-[[(1R)-2,2-difluorociclopropanocarbonil]amino]-5-[[5- (difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3-il]carbamotioilamino]-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxilato de etila
[02298] A uma suspensão parcial do intermediário 346 (1050 mg, 3,05 mmol) em DCM (30 mL) a 0 °C foi adicionado Intermediário 644 (626 mg, 3,05 mmol) em DCM (5 mL). A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e depois agitada por 30 minutos. O solvente foi removido para dar um óleo marrom. A purificação pela cromatografia de coluna cintilante eluindo com um gradiente de 0 a 60% de acetato de etila em heptano deu o composto do título (1,34 g, 74% de rendimento). δ H (400 MHz, DMSO-d6) 11,26 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,18 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 73,5 Hz, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,60 – 4,41 (m, 1H), 4,32 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,36 (dd, J = 12,9, 3,4 Hz, 1H), 3,18 (dd, J = 17,1, 5,2 Hz, 1H), 2,80 – 2,61 (m, 3H), 2,13 – 2,02 (m, 2H), 1,92 – 1,78 (m, 1H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS [M+H]+ 550, RT 2,04 minutos (Método 29).
[02299] Intermediário 351
[02300] (5S)-2-[[(1R)-2,2-difluorociclopropanocarbonil]amino]-5-[[5- (difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3-il]iminometilenoamino]-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxilato de etila
[02301] A uma solução do Intermediário 350 (1092 mg, 1,99 mmol) em DCM (20 mL) a 0 °C foram adicionados trietilamina (0,83 mL, 5,96 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,231 mL, 2,98 mmol). A reação foi agitada a 0 °C por 15 minutos. A solução foi lavada com solução sat aq. NH4Cl (15 mL), secada (MgSO4) e o solvente foi removido sob vácuo para dar o composto do título (1024 mg, quantitativo). O composto do título foi usado imediatamente na formação do intermediário 352. LCMS [M+H]+ 516, RT 2,16 minutos (Método 29).
[02302] Intermediário 352
[02303] (5S)-2-[[(1R)-2,2-difluorociclopropanocarbonil]amino]-5-[3-[[5- (difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxilato de etila
[02304] A hidrazida fórmica 0,5 M (0,363 mg, 6,05 mmol, 12 mL de solução de estoque a 0,5) em EtOH foi adicionada ao Intermediário 351 (1040 mg, 2,02 mmol). A reação foi diluída com EtOH (28 mL) e agitada por 15 minutos. À reação foi adicionado carbonato de sódio 1 M (6,1 mL, 6,05 mmol). A reação foi aquecida a 40 °C por 22 horas. A reação foi filtrada para remover o Na2CO3 sólido lavada com excesso de EtOH. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o sólido resultante foi particionado entre água (30 mL) e DCM (25 mL). Uma emulsão espessa se formou assim 50% de IPA/CHCl3 (50 mL) foram adicionados. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com 50% de IPA/CHCl 3 (2 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e o solvente foi removido para dar uma goma laranja. a purificação pela cromatografia de coluna cintilante eluindo com um gradiente de 0 até 80% de acetato de etila em heptano deu o composto do título (913 mg, 68% de rendimento). δH (400 MHz, DMSO-d6) 12,02 (s, 1H), 11,27 (s, 1H), 8,23
(s, 1H), 6,97-7,40 (t, 1H, J = 72 Hz), 5,71 (s, 2H), 4,54 – 4,39 (m, 1H), 4,30 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,02 – 2,75 (m, 4H), 2,27 – 2,02 (m, 4H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS [M+H]+ 558, RT 2,90 minutos (Método 29).
[02305] Intermediário 353
[02306] Ácido (5S)-2-[[(1R)-2,2-difluorociclopropanocarbonil]amino]-5-[3-[[5- (difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxílico
[02307] A uma solução do Intermediário 352 (774 mg, 1,39 mmol) em metanol (4,5 mL) e THF (4,5 mL) foi adicionado hidróxido de lítio hidratado (119 mg, 2,77 mmol) e depois água (4,5 mL). A solução foi agitada a 40 °C por 24 horas. A reação foi diluída com água (5 mL) e depois concentrada sob pressão reduzida. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 10 mL) e a camada orgânica descartados. A camada aquosa foi acidificada com solução sat. de KHSO4 e extraída com EtOAc (2 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO 4) e o solvente foi removido para dar o composto do título (490 mg, 67% de rendimento). LCMS [M+H]+ 530, RT 1,73 minuto (Método 12).
[02308] Intermediário 354
[02309] 4-[[(5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)- 4,5,6,7-tetrahidrobenzo-tiofen-5-il]carbamotioilamino]-3,3-difluoro-pirrolidino-1- carboxilato de terc-butila
[02310] A uma solução do carbonato de sódio (510 mg, 4,72 mmol) em água (3 mL)
a 0 °C foi adicionado DCM (4 mL) seguido pelo dicloreto de tiocarbonila (0,14 mL, 1,89 mmol). A este foi adicionado às gotas 4-amino-3,3-difluoro-pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila (210 mg, 0,94 mmol) em DCM (3 mL) em 1 minuto. A mistura foi vigorosamente agitada a 0 °C por 5 minutos depois na temperatura ambiente por 40 minutos. A camada de DCM foi separada, secada (MgSO 4) e o solvente foi removido para dar o isotiocianato intermediário como um óleo. O óleo foi dissolvido em DCM (5 mL) e Intermediário 117 (268 mg, 0,8 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado. A solução foi agitada por 30 minutos. O solvente foi depois removido para dar um resíduo. A purificação pela cromatografia de coluna cintilante eluindo com um gradiente de 0 a 60% de EtOAc em heptano deu o composto do título (520 mg, 84% de rendimento). δH (250 MHz, Clorofórmio-d) 12,01 (s, 1H), 6,87 – 6,60 (m, 2H), 5,73 (s, 1H), 5,57 – 5,25 (m, 1H), 4,98 – 4,79 (m, 1H), 3,78 – 3,57 (m, 2H), 3,37 – 3,17 (m, 2H), 3,11 – 2,94 (m, 2H), 2,81 – 2,64 (m, 3H), 2,58 – 2,38 (m, 1H), 2,00 – 1,82 (m, 1H), 1,69 – 1,60 (m, 1H), 1,55 (s, 9H), 1,12 – 0,73 (m, 6H), 0,64 – 0,47 (m, 2H), 0,32 – 0,13 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 598, RT 2,05 minutos (Método 12).
[02311] Intermediário 355
[02312] 4-[[4-[(5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)- 4,5,6,7-tetrahidro-benzotiofen-5-il]-1,2,4-triazol-3-il]amino]-3,3-difluoro-pirrolidino-1- carboxilato de terc-butila
[02313] A uma solução do Intermediário 354 (520 mg, 0,87 mmol) em DMF (20 mL) foram adicionados formohidrazida (157 mg, 2,61 mmol) e dicloromercúrio (708 mg, 2,61 mmol). A reação foi agitada por 5 minutos depois N,N-dietiletanamina (364 L, 2,61 mmol) foi adicionada e a reação foi aquecida a 90 °C por 2 horas. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e depois foi diluída com DCM (25 mL) e terra diatomácea (Terra diatomácea (kieselguhr)) foi adicionado. A mistura agitada por 5 minutos depois filtrada através de um tampão de terra diatomácea (Terra diatomácea (kieselguhr)) lavando através com DCM. O filtrado foi concentrado sob vácuo para dar um resíduo laranja. A purificação pela cromatografia de coluna cintilante eluindo com um gradiente de 0 a 20% de MeOH em DCM deu o composto do título (350 mg, 63 % de rendimento). LCMS [M+H]+ 606, RT 2,87 minutos (Método 12).
[02314] Intermediário 356
[02315] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(4,4- difluoropirrolidin-3-il)-amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[02316] A uma solução do Intermediário 355 (297 mg, 0,45 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado TFA (2 mL). A solução foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi removido e o excesso de TFA submetido a azeotropia com DCM/heptano (1:1, 2 x 20 mL) para dar um óleo marrom. A purificação pela cromatografia de SCF de coluna eluindo com gradiente de 0 a 100% de NH3 7 M em MeOH deu o composto do título (230 mg, 93% de rendimento). δH (500 MHz, DMSO- d6) 11,21 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,15 – 8,04 (m, 1H), 7,72 – 7,57 (m, 1H), 6,26 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,42 – 4,22 (m, 2H), 3,43 – 3,35 (m, 1H), 3,23 – 2,94 (m, 5H), 2,94 – 2,78 (m, 3H), 2,74 (dd, J = 11,6, 8,5 Hz, 1H), 2,24 – 2,04 (m, 2H), 1,96 – 1,86 (m, 1H), 1,09 – 0,95 (m, 1H), 0,91 – 0,75 (m, 4H), 0,43 – 0,28 (m, 2H), 0,25 – 0,08 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 506, RT 1,54 minutos (Método 12).
[02317] Intermediário 357
[02318] 4-[(2,4-dimetoxifenil)metilamino]piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[02319] A uma solução de 4-aminopiperidino-1-carboxilato de terc-butila (300 mg, 1,5 mmol) e 2,4-dimetoxibenzaldeído (249 mg, 1,5 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (476 mg, 2,25 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. Uma outra porção de triacetoxiborohidreto de sódio (476 mg, 2,25 mmol) foi adicionada seguida por 3 gotas de AcOH. A mistura foi agitada por um adicional de 5 horas. A mistura foi diluída com solução sat. aq. de NaHCO3 (10 mL) e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi adicionalmente extraída com DCM (2 x 10 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4). O solvente foi concentrado a vácuo para dar um óleo. A purificação pela cromatografia de coluna cintilante eluindo com 0 a 10% de NH3 7 M MeOH em gradiente de DCM deu o composto do título (379 mg, 72% de rendimento). δH (250 MHz, Clorofórmio-d) 7,12 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,48 – 6,38 (m, 2H), 4,07 –3,92 (m, 2H), 3,80 (d, J = 3,1 Hz, 6H), 3,75 (s, 2H), 2,87 – 2,68 (m, 2H), 2,68 – 2,50 (m, 1H), 1,91 – 1,75 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,40 – 1,19 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 351, RT 1,61 minutos (Método 12).
[02320] Intermediário 358
[02321] 4-[[(5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)- 4,5,6,7-tetrahidro-benzotiofen-5-il]carbamotioil-[(2,4- dimetoxifenil)metil]amino]piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[02322] Uma solução do intermediário 117 (200 mg, 0,6 mmol) e trietilamina (251 μl, 1,8 mmol) em DCM (8 mL) foi adicionada às gotas em 5 minutos a uma solução do fenilclorometanotioato (91,4 μl, 0,66 mmol) em DCM (8 mL) a 0 °C. A solução foi agitada por 30 minutos a 0 °C e depois o Intermediário 357 (357,34 mg, 1,02 mmol) em DCM (6 mL) foi adicionado a 0 °C. a reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 20 horas. A reação foi diluída com DCM (10 mL), lavada com água (30 mL), solução saturado aquosa de NaHCO3 (30 mL) e depois secada (MgSO4). A camada orgânica foi concentrada a vácuo para dar um óleo. A purificação pela cromatografia de coluna cintilante eluindo com gradiente 0 a 60% de EtOAc em heptano deu o composto do título (400 mg, 92% de rendimento). LCMS [M+H]+ 726, RT 2,19 minutos (Método 12).
[02323] Intermediário 359
[02324] 4-[[4-[(5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)- 4,5,6,7-tetrahidro-benzotiofen-5-il]-1,2,4-triazol-3-il]-[(2,4- dimetoxifenil)metil]amino]piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[02325] A uma solução do Intermediário 358 (400 mg, 0,55 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados hidrazida fórmica (99 mg, 1,65 mmol) e dicloreto de mercúrio (449 mg, 1,65 mmol). A mistura foi agitada por 5 minutos depois trietilamina (230 μl, 1,65 mmol) foi adicionada. A mistura foi depois aquecida a 90 °C por 3 horas. A reação foi deixada esfriar, diluída com DCM (10 mL) e ~5 g terra diatomácea (Terra diatomácea (kieselguhr)) foram adicionados. A mistura foi agitada por 5 minutos depois filtrada através de um tampão de terra diatomácea (Terra diatomácea (kieselguhr)) lavando a terra diatomácea (Terra diatomácea (kieselguhr)) com DCM (20 mL). O filtrado foi concentrado sob vácuo para dar um óleo laranja. A purificação pela cromatografia de coluna cintilante eluindo com gradiente de 0 a 10% de MeOH em DCM deu o composto do título (290 mg, 72% de rendimento). δH (500 MHz, Clorofórmio-d) 12,09 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 6,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 5,53 – 5,38 (m, 1H), 4,30 – 4,08 (m, 4H), 3,72 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,38 – 3,11 (m, 3H), 2,81 – 2,60 (m, 4H), 2,60 – 2,39 (m, 2H), 2,06 – 1,89 (m, 2H), 1,87 – 1,74 (m, 1H), 1,74 – 1,62 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,16 – 1,04 (m, 2H), 1,00 – 0,82 (m, 3H), 0,57 – 0,45 (m, 2H), 0,26 – 0,12 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 734, RT 2,04 minutos (Método 12).
[02326] Intermediário 360
[02327] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-(4- piperidilamino)-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[02328] A uma solução do Intermediário 359 (290 mg, 0,4 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado TFA (0,6 mL, 7,90 mmol). O solvente foi removido e o excesso de TFA submetido a azeotropia com DCM/heptano 1:1 para dar um resíduo branco amarelado. A purificação pela cromatografia de SCF de coluna eluindo com gradiente de 0 a 100% de NH3 7 M em MeOH deu o composto do título (165 mg, 84% de rendimento). δH (500 MHz, Metanol-d4) 8,10 (s, 1H), 4,43 – 4,30 (m, 1H), 3,73 – 3,59 (m, 1H), 3,30 – 3,12 (m, 3H), 3,12 – 3,02 (m, 2H), 3,00 – 2,82 (m, 3H), 2,71 (td, J = 12,5, 2,4 Hz, 2H), 2,32 – 2,22 (m, 2H), 2,10 – 2,00 (m, 2H), 1,86 – 1,77 (m, 1H), 1,56 – 1,42 (m, 2H), 1,12 – 1,03 (m, 1H), 1,03 – 0,91 (m, 4H), 0,53 – 0,45 (m, 2H), 0,32 – 0,22 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 484, RT 1,24 minutos (Método 10).
[02329] Intermediário 361
[02330] 7‐{[(2,4‐dimetoxifenil)metil]amino}‐2‐azaespiro[4,4]nonano‐2‐carboxilato de terc‐butila
[02331] A uma solução do 7‐oxo‐2‐azaespiro[4,4]nonano‐2‐carboxilato de terc‐butil (542 mg, 2,26 mmol, preparação como descrito em Tetrahedron Letters 2011, 52, 4204) em diclorometano (8 mL) foram introduzidos ácido acético (1,36 g, 22,6 mmol) e 2,4-dimetoxibenzilamina (757 mg, 4,53 mmol). Depois de 30 minutos, triacetoxiborohidreto de sódio (4,80 g, 22,6 mmol) foi introduzido (às porções, aproximadamente 1,1 g a cada 30 minutos). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 8 horas sob uma atmosfera de nitrogênio depois carbonato de potássio saturado aquoso (20 mL) introduzido. Depois de 20 minutos, a mistura de duas fases foi diluída com diclorometano (40 mL) e água (15 mL), e as duas fases separadas. A fase orgânica foi lavada com carbonato de potássio saturado aquoso (20 mL) e salmoura (20 mL) depois secado em sulfato de sódio. Seguindo a filtração,
o filtrado foi concentrado a vácuo e purificado pela cromatografia de coluna cintilante (diclorometano contendo 1% em volume de amônia 7 M em metanol e um gradiente de 0 a 6% de metanol) para fornecer o composto do título (0,589 g, 48% de rendimento). LCMS [M+H]+ 391, RT 2,10 e 2,16 mins (diastereômeros) (Método 10).
[02332] Intermediário 362
[02333] 8-[[(5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)- 4,5,6,7-tetrahidrobenzo-tiofen-5-il]carbamotioil-[(2,4-dimetoxifenil)metil]amino]-2- azaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato de terc-butila
[02334] A uma solução de clorotioformiato do-fenila (286 mg, 1,66 mmol) em diclorometano anidro (10 mL) a 0 °C foi introduzida uma solução do intermediário 117 (503 mg, 1,51 mmol) e trietilamina (458 mg, 4,52 mmol) em diclorometano anidro (5 mL). Depois de 40 minutos, uma solução do intermediário 361 (589 mg, 1,09 mmol) em diclorometano anidro (5 mL) foi introduzida e a mistura aquecida até a temperatura ambiente por 14 horas. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (20 mL), lavada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (20 mL) e secado em sulfato de sódio. Seguindo a filtração, o filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo purificado pela cromatografia de coluna cintilante (gradiente de 10 a 90% de acetato de etila em heptano) para fornecer o composto do título (831 mg, 64% de rendimento) como uma mistura de diastereômeros. LCMS [M+H]+ 766, RT 4,85 mins (Método 10).
[02335] Intermediário 363
[02336] 8-[[4-[(5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)- 4,5,6,7-tetrahidro-benzotiofen-5-il]-1,2,4-triazol-3-il]-[(2,4-dimetoxifenil)metil]amino]-2-
azaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato de terc-butila
[02337] A uma solução do Intermediário 362 (831 mg, 89% de pureza, 0,96 mmol) em N,N-dimetilformamida anidra (14 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi introduzida formil hidrazina (195 mg, 3,25 mmol) e cloreto de mercúrio (II) (883 mg, 3,25 mmol). Depois de 5 minutos agitar a temperatura ambiente, trietilamina (0,45 mL, 3,25 mmol) foi introduzida e a mistura de reação aquecida até 90 °C por 2 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a suspensão resultante foi diluída com diclorometano (40 mL) e terra diatomácea (kieselguhr) (2 g) introduzida com agitação vigorosa por 30 minutos. A suspensão foi depois filtrada e o filtrado concentrado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila 1:1/ tetra-hidrofurano (40 mL), lavado com água (2 x 5 mL) e salmoura (5 mL), depois secado em sulfato de sódio. Depois da filtração o filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer o composto do título (838 mg, 99% de rendimento) como uma mistura de diastereômeros. LCMS [M+H]+ 774, RT 4,12-4,17 mins (diastereômeros resolvidos em parte) (Método 10).
[02338] Intermediário 364
[02339] (5S)‐5‐[3‐({2‐azaespiro[4,4]nonan‐7‐il}amino)‐4H‐1,2,4‐triazol‐4‐il]‐2‐ ciclopropanoamido‐N‐(ciclopropilmetil)‐4,5,6,7‐tetrahidro‐1‐benzotiofeno‐3‐ carboxamida
[02340] A uma solução do Intermediário 363 (838 mg, 88% de pureza, 0,95 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foram introduzidos cloreto de hidrogênio (2,71 mL de uma solução 4 M em 1,4-dioxano, 10,83 mmol) depois cloreto de hidrogênio aquoso concentrado (1 mL). A solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por 60 minutos depois retratada com cloreto de hidrogênio aquoso concentrado (1 mL). Depois de 30 minutos a solução foi concentrada a vácuo para fornecer um resíduo aquoso que foi basificado com carbonato de sódio saturado aquoso que resultou em uma suspensão de um sólido preto. Tetra-hidrofurano (50 mL) foi introduzido a esta suspensão depois a mistura de duas fases foi filtrada. O filtrado (duas fases) foi diluído com acetato de etila (30 mL), a fase orgânica separada, depois lavada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (2 x 5 mL) e salmoura (5 mL). A fase orgânica foi concentrada a vácuo para fornecer o composto do título (917 mg, quantitativo) como uma mistura de diastereoisômeros, que foi carreada adiante para a etapa sintética seguinte sem purificação. LCMS [M+H]+ 524, RT 2,05 mins (Método 12).
[02341] Intermediário 365
[02342] 2,2‐difluoro‐2‐{[5‐(metoxicarbonil)‐1‐metil‐1H‐pirazol‐3‐il]óxi}acetato de sódio
[02343] A uma solução de 3‐hidróxi‐1‐metil‐1H‐pirazol‐5‐carboxilato de metila (2,00 g, 12,81 mmol) em 1,4-dioxano anidro (30 mL) foi introduzido (adição às gotas) hidreto de sódio (680 mg de uma dispersão a 50% em óleo mineral colocado em suspensão em 5 mL de 1,4-dioxano seco) sob uma corrente de nitrogênio. A suspensão foi agitada por 30 minutos na temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. Bromodifluoroacetato de sódio (2,77 g, 14,1 mmol) foi depois introduzido (às porções em 5 minutos) e a mistura de reação foi aquecida até 60 °C por 20 horas. Depois de um tratamento adicional com bromodifluoroacetato de sódio (1,00 g, 5,10 mmol, adição às porções em 5 minutos) e aquecendo até 80 °C por 20 horas, a mistura de reação foi diluída com 1,4-dioxano (30 mL) e a suspensão filtrada (na temperatura ambiente). A torta de filtro foi lavada com 1,4-dioxano (30 mL) e os filtrados combinados concentrados a vácuo para fornecer o composto do título (3,4 g, 97% de rendimento). H (500 MHz, D2O) 6,70 (s, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,94 (s, 3H); F (H- desacoplado) - 78,71.
[02344] Intermediários 366 e 367
[02345] 1‐metil‐3‐(trifluorometóxi)‐1H‐pirazol‐5‐carboxilato de metila &
[02346] 1‐metil‐3‐(clorodifluoro-metóxi)‐1H‐pirazol‐5‐carboxilato de metila
[02347] A uma solução do Intermediário 365 (1187 mg, 4,36 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) foi introduzido cloreto de hidrogênio (1,5 mL de uma solução 4 M em 1,4- dioxano, 6 mmol) e a solução foi imediatamente concentrada a vácuo. O resíduo foi redissolvido em deuteroclorofórmio (20 mL pré-secado em sulfato de magnésio e filtrado) depois transferido para uma garrafa PTFE. Difluoreto de xenônio (2,5 g, 14,99 mmol) foi introduzido em uma porção e a garrafa fluxada com nitrogênio e tampada. A mistura de reação foi submetida à sonicação por 2 minutos, depois agitada na temperatura ambiente por um adicional de 20 minutos. Depois diluindo com clorofórmio (50 mL), a solução foi lavada com uma mistura 2:1 de bicarbonato de sódio saturado aquoso e hidróxido de cálcio saturado aquoso (6 mL). A fase orgânica foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer uma mistura 67:33 dos compostos do título (1,56 g, 49 % de pureza total LCMS-UV215, Rendimento total de ~70%). LCMS [M+H]+ 225, RT 3,12 mins e LCMS [M+H]+ 241/243, RT 3,29 mins (Método 10).
[02348] Intermediários 368 e 369
[02349] Ácido 1‐metil‐3‐(trifluorometóxi)‐1H‐pirazol‐5‐carboxílico &
[02350] Ácido 1‐metil‐3‐(clorodifluorometóxi)‐1H‐pirazol‐5‐carboxílico
[02351] Uma mistura dos Intermediários 366 e 367 (1,565 g a 33% de pureza total de LCMS-UV215, ~2,30 mmol) foi dissolvida em metanol (50 mL) e tratada com hidróxido de sódio (0,84 g, 20,95 mmol, dissolvida em 25 mL de água). Depois de 12 horas na temperatura ambiente, o pH da mistura de reação foi ajustada até 7 com cloreto de hidrogênio 6 M aquoso e a mistura de reação concentrada a vácuo para remover o metanol. A solução aquosa residual foi acidificada até o pH 3 (com cloreto de hidrogênio 2 M aquoso) e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). Depois de saturar a fase aquosa com cloreto de sódio, a solução de salmoura foi extraída com tetra-hidrofurano/acetato de etila 1:1 (2 x 50 mL de extrações). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados a vácuo, redissolvidos em acetato de etila e secados em sulfato de magnésio. Seguindo a filtração, o filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer uma mistura 71:29 dos compostos do título (1,113 g a 63% de pureza total de LCMS-UV215, quantitativo). LCMS [M-H]- 209, RT 2,38 mins e LCMS [M-H]- 225/227, RT 2,61 mins (Método 10).
[02352] Intermediários 370 e 371
[02353] N‐[1‐metil‐3‐(trifluorometóxi)‐1H‐pirazol‐5‐il]carbamato de terc‐butila (370) &
[02354] N‐[1‐metil‐3‐(clorodifluorometóxi)‐1H‐pirazol‐5‐il]carbamato de terc‐butila (371)
[02355] Uma mistura dos Intermediários 368 e 369 (1,113 g a 45% de pureza de LCMS-UV215, ~2,38 mmol) foi dissolvida em terc-butanol (25 mL) e tratada com diisopropiletilamina (0,95 mL, 5,83 mmol) e difenilfosforil azida (4,37 g, 15,89 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 85 °C sob uma atmosfera de nitrogênio por 5 horas. Depois a mistura de reação foi concentrada a vácuo, o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (gradiente de 5 a 40% de acetato de etila em heptano) para fornecer uma mistura 2:1 dos compostos do título 370 e 371 respectivamente (0,552 g, ~78% de rendimento).
[02356] Intermediário 370: H (400 MHz, d-clorofórmio) 6,41 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 3,67 (s, 3H), 1,51 (s, 9H); F (H-desacoplado, 376 MHz, d-clorofórmio) -59,2; LCMS [M+H]+ 282, RT 3,26 mins (Método 10).
[02357] Intermediário 371: H (400 MHz, d-clorofórmio) 6,41 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 1,51 (s, 9H); F (H-desacoplado, 376 MHz, d-clorofórmio) -27,6; LCMS [M+H]+ 298/300, RT 3,39 mins (Método 10).
[02358] Intermediários 372 & 373
[02359] Cloridreto de 1‐metil‐3‐(trifluorometóxi)‐1H‐pirazol‐5‐amina (372) &
[02360] Cloridreto de 1‐metil‐3‐(clorodifluorometóxi)‐1H‐pirazol‐5‐amina (373)
[02361] À solução de cloreto de hidrogênio (5,4 mL de uma solução 4 M em 1,4- dioxano) a 0 °C uma solução dos intermediários 370 & 371 (2:1 respectivamente, 0,552 g, ~1,86 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foi adicionada às gotas em 5 minutos. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente por 4 horas, depois concentrada a vácuo para fornecer uma mistura 2:1 dos compostos do título 372 e 373 respectivamente (0,318 g, ~72% de rendimento).
[02362] Intermediários 372: H (500 MHz, d6-dmso) 5,10 (q, J = 1,0 Hz, 1H), 3,443 (s, 3H) ; F (376 MHz, d6-dmso) -57,77; LCMS [M+H]+ 181, RT 0,92 mins (Método 17).
[02363] Intermediários 373: H (500 MHz, d6-dmso) 5,12 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 3,449 (s, 3H); F (376 MHz, d6-dmso) -25,98; LCMS [M+H]+ 198/200, RT 1,32 mins (Método 17).
[02364] Intermediário 374
[02365] N-[(5S)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-2-[[(1R,2R)-2- fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-5-il]carbamato de benzila
[02366] A uma solução do Intermediário 293 (446 mg, 81% de pureza, 0,87 mmol) em diclorometano anidro (20 mL) foi introduzida piridina (406 mg, 5,11 mmol) seguida por ácido (1R,2R)‐2‐fluorociclopropano‐1‐carboxílico (117 mg, 1,12 mmol). A mistura de reação foi esfriada até 0 °C sob uma atmosfera de nitrogênio depois T3P (1,22 mL de uma solução a 50% em acetato de etila, 2,05 mmol) introduzido às gotas e a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente por 20 horas. Água
(5 mL) foi depois introduzida (às gotas) à mistura de reação vigorosamente agitadas e agitação foi continuada por 5 minutos depois que a mistura foi diluída com diclorometano (5 mL). Depois da separação das fases, a fase aquosa foi extraída com diclorometano (10 mL), os extratos de diclorometano combinados e lavados com salmoura (5 mL). O extrato de diclorometano combinado foi secado em sulfato de sódio, filtrado e o filtrado absorvido em sílica a vácuo. A purificação do material seco carregado pela cromatografia de coluna cintilante (gradiente de 10 a 100% de acetato de etila em heptano) forneceu o composto do título (0,319 g, 68% de rendimento). LCMS [M+H]+ 486; RT 3,57 mins (Método 10).
[02367] Intermediário 375
[02368] (5S)-5-amino-N-(ciclopropilmetil)-2-[[(1R,2R)-2- fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[02369] A uma solução do Intermediário 374 (319 mg, 0,59 mmol) em etanol/acetato de etila 2:1 (15 mL) foi introduzido Pd a 10 % em carbono (50% em peso, 419 mg) e a suspensão submetida à hidrogenólise (1 atm de hidrogênio) por 16 h na temperatura ambiente. A mistura de reação foi depois filtrada e o filtrado tratado com Pd a 10 % em carbono (50% em peso, 319 mg) e submetido à hidrogenólise (1 atm de hidrogênio) por 24 horas. Depois da filtração da mistura de reação (através de um leito raso de terra diatomácea (kieselguhr) sob uma atmosfera de nitrogênio) e lavando a torta de filtro com etanol (20 mL), o filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer o composto do título (169 mg, 54% de rendimento). LCMS [M+H]+ 352, RT 1,26 min (Método 12).
[02370] Intermediários 376 e 377
[02371] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-2-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]- 5-[[2-metil-5-(tri-fluorometóxi)pirazol-3-il]carbamotioilamino]-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida (376) &
[02372] (5S)-5-[[5-[cloro(difluoro)metóxi]-2-metil-pirazol-3-il]carbamotioilamino]-N- (ciclopropilmetil)-2-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida (377)
[02373] Uma mistura 2:1 dos Intermediários 372 e 373 respectivamente (100 mg, 0,42 mmol) foi dissolvida em diclorometano anidro (2,5 mL) e tratada com diisopropiletilamina (0,16 mL, 0,96 mmol). Depois de 10 minutos na temperatura ambiente, tiocarbonildiimidazol (86 mg, 0,48 mmol) foi adicionado e a solução agitada sob uma atmosfera de nitrogênio por 4 horas. Metade do volume desta solução foi introduzida (adição às gotas) A uma solução do Intermediário 375 (129 mg, 0,37 mmol) em diclorometano seco (2 mL) e a reação agitada sob uma atmosfera de nitrogênio por 2 horas. A solução remanescente contendo os intermediários 372 e 373 foi depois introduzida (adição às gotas) e a reação continuou por um adicional de 12 horas na temperatura ambiente. Depois de adsorver a mistura de reação em sílica a vácuo, o material seco carregado foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (gradiente de 20 a 100% de acetato de etila em heptano). Os compostos do título foram isolados como uma mistura 2:1 de 376 e 377 respectivamente (107 mg, 51% de pureza total LCMS-UV215, ~23% de rendimento). LCMS [M+H]+ 575, RT 3,49 e LCMS [M+H]+ 591/593, RT 3,58 (Método 10).
[02374] Intermediários 378 e 379
[02375] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-2-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]- 5-[[2-metil-5-(tri-fluorometóxi)pirazol-3-il]iminometilenoamino]-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida (378) &
[02376] (5S)-5-[[5-[cloro(difluoro)metóxi]-2-metil-pirazol-3-il]iminometilenoamino]- N-(ciclopropilmetil)-2-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida (379)
[02377] Uma mistura 2:1 dos intermediários 376 e 377 respectivamente (107 mg, 51% de pureza total, ~0,095 mmol) foi dissolvida em diclorometano anidro (3 mL) a 0 °C e tratada com trietilamina (0,15 mL, 1,11 mmol) seguida pela adição às gotas de uma solução de cloreto de metanossulfonila (38 mg, 0,33 mmol) em diclorometano anidro (0,2 mL). A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente em um período de 60 minutos, depois diluída com diclorometano (25 mL) e lavada com cloreto de amônio aquoso saturado (2 x 5 mL). O extrato orgânico foi secado em sulfato de sódio, filtrado e concentrado a vácuo para fornecer uma mistura 79:21 dos compostos do título 378 e 379 respectivamente (122 mg, quantitativo). LCMS [M+H]+ 541, RT 2,05 mins e LCMS [M+H]+ 557/559, RT 2,11 mins (Método 12).
[02378] Intermediários 380 & 381
[02379] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[2-metil-5- (trifluorometóxi)pirazol-3-il]carbamotioilamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxamida (380) &
[02380] (5S)-5-[[5-[cloro(difluoro)metóxi]-2-metil-pirazol-3-il]carbamotioilamino]-2-
(ciclopropano-carbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxamida (381)
[02381] Uma mistura 2:1 dos Intermediários 372 e 373 respectivamente (100 mg, 0,42 mmol) foi dissolvida em diclorometano anidro (2,5 mL) e tratada com diisopropiletilamina (0,16 mL, 0,96 mmol). Depois de 10 minutos na temperatura ambiente, tiocarbonildiimidazol (86 mg, 0,48 mmol) foi adicionado e a solução agitada sob uma atmosfera de nitrogênio por 4 horas. Esta solução foi introduzida (às gotas) a uma solução do intermediário 117 (122 mg, 0,37 mmol) em diclorometano seco (2 mL) e a reação agitada sob uma atmosfera de nitrogênio por 7 horas. Depois de adsorver a mistura de reação em sílica a vácuo, o material seco carregado foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (gradiente de 10 a 100% de acetato de etila em heptano). Os compostos do título foram isolados como uma mistura 2:1 de 380 e 381 respectivamente (105 mg, 38% de rendimento). LCMS [M+H]+ 557, RT 3,65 e LCMS [M+H]+ 573/575, RT 3,74 mins (Método 32).
[02382] Intermediários 382 & 383
[02383] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[2-metil-5- (trifluorometóxi)pirazol-3-il]iminometilenoamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxamida (382) &
[02384] (5S)-5-[[5-[cloro(difluoro)metóxi]-2-metil-pirazol-3-il]iminometilenoamino]- 2-(ciclopropano-carbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxamida (383)
[02385] Uma mistura 2:1 de 380 e 381 respectivamente (105 mg, 0,16 mmol) foi dissolvida em diclorometano anidro (3 mL) e esfriada até 0 °C. A trimetilamina (0,16 mL, 1,14 mmol) foi depois adicionada seguido pela adição às gotas de um cloreto de metanossulfonila (39 mg dissolvido em 0,2 mL de diclorometano seco, 0,33 mmol).
Depois aquecendo até a temperatura ambiente por 60 minutos, a mistura de reação foi diluída com diclorometano (25 mL) e lavada com cloreto de amônio aquoso saturado (2 x 5 mL). O extrato orgânico foi secado em sulfato de sódio, filtrado e concentrado a vácuo para fornecer uma mistura dos compostos do título (121 mg, quantitativo) que foi usada imediatamente na etapa sintética seguinte sem purificação adicional. LCMS [M+H]+ 523 e 539/541, RT 2,09 mins (etapas de retenção idêntica) (Método 12).
[02386] Intermediário 384
[02387] 5‐amino‐1‐metil‐1H‐pirazol‐3‐carbohidrazida
[02388] A uma solução de 5-amino-1-metilpirrazol-2-carboxilato de metila (1 g, 6,44 mmol) em metanol (10 mL) foi introduzido hidrato de hidrazina (1,6 g, 32,2 mmol) e a reação aquecida até 80 °C por 16 horas. Depois da concentração a vácuo, o resíduo foi dissolvido em 1-butanol (5 mL) e concentrado a vácuo (duas vezes) para fornecer o composto do título (1,231 g, quantitativo) que foi usado na etapa sintética seguinte sem purificação. H (500 MHz, d4-metanol) 5,86 (1H, s), 4,83 (2H, s), 3,63 (3H, s); LCMS [M+H]+ 156, RT 0,40 min (Método 18).
[02389] Intermediário 385
[02390] 1‐metil‐3‐(5‐metil‐1,3,4‐oxadiazol‐2‐il)‐1H‐pirazol‐5‐amina
[02391] A uma solução do Intermediário 384 (1,231 g, 6,44 mmol) em 1-butanol (40 mL) foi introduzido ortoacetato de trimetila (15,5 g, 128,9 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 145 °C por 10 minutos, esfriada até a temperatura ambiente e DBU (981 mg, 6,44 mmol) introduzido. Depois de aquecer a mistura de reação até 145 °C por 70 minutos, a mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi redissolvido em acetonitrila (20 mL) e o pH ajustado até 1 (adição às gotas de HCl 1 M aquoso). A solução foi depois diluída com água (15 mL) e a acetonitrila evaporada a vácuo. Depois de ajustar o pH da solução aquosa até 7 (adição às gotas de bicarbonato de sódio saturado aquoso) a solução foi submetida à secagem por congelamento para fornecer o produto bruto contendo resíduos de cloreto de sódio. O produto bruto foi dissolvido em água (5 mL) depois aplicado em um tampão de sílica de fase reversa e eluido com um gradiente de metanol (0 a 50 %) em água. As frações do produto foram combinadas, concentradas a vácuo e a solução aquosa resultante secada por congelamento para fornecer o composto do título (0,384 g, 33% de rendimento): H (500 MHz, d6-dmso) 5,79 (s, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,51 (s, 3H); LCMS [M+H]+ 180, RT 1,01 mins (Método 18).
[02392] Intermediário 386
[02393] 2‐(5‐isotiocianato‐1‐metil‐1H‐pirazol‐3‐il)‐5‐metil‐1,3,4‐oxadiazol
[02394] A uma solução agitada vigorosamente do intermediário 385 (571 mg, 2,23 mmol) em água (8 mL) foi introduzido tiofosgênio (256 mg, adição às gotas). Depois de 5 minutos, o sólido precipitado foi coletado pela filtração e parcialmente secado no filtro para fornecer o composto do título (úmido) que foi usado imediatamente na etapa sintética seguinte sem purificação adicional. LCMS [M+H]+ 222, RT 1,59 min (Método 12).
[02395] Intermediário 387
[02396] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[2-metil-5-(5-
metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazol-3-il]carbamotioilamino]-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[02397] A uma solução do intermediário 117 (366 mg, 1,10 mmol) em acetonitrila (5,0 mL) foi introduzido o Intermediário 386 (243 mg [úmido], <1,10 mmol, como uma solução no volume mínimo de acetonitrila requerida para solubilizar). Depois de agitar a mistura de reação por 90 minutos na temperatura ambiente, uma segunda porção do intermediário 386 (150 mg [úmido], <0,68 mmol) foi introduzida e a reação continuou por 16 horas na temperatura ambiente. A mistura de reação foi absorvida em sílica a vácuo, e o material seco carregado purificado pela cromatografia de coluna cintilante (gradiente de 0 a 100% de acetato de etila em heptano) para fornecer o composto do título (281 mg, 41% de rendimento) H (500 MHz, d6-dmso) 11,08 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,36 – 8,24 (m, 1H), 7,74 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,54 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,19 – 3,04 (m, 3H), 2,74 (br. s, 2H), 2,67-2,55 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,07 - 2,00 (m, 1H), 1,96 – 1,87 (m, 2H), 1,08 – 0,98 (m, 1H), 0,89 – 0,80 (m, 4H), 0,46 – 0,40 (m, 2H), 0,23 (q, J = 4,8 Hz, 2H); LCMS [M+H]+ 555, RT 2,65 mins (Método 29).
[02398] Intermediário 388
[02399] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[2-metil-5-(5- metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazol-3-il]iminometilenoamino]-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[02400] Uma solução do intermediário 387 (256 mg, 0,41 mmol) em diclorometano anidro (20 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi esfriada até 10 °C. Uma solução de trietilamina (280 mg, 2,77 mmol) em diclorometano anidro (1 mL) e uma solução de cloreto de metanossulfonila (106 mg, 0,92 mmol) em diclorometano anidro (1 mL) foram depois adicionadas e a reação agitada nesta temperatura por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (40 mL), lavada com cloreto de amônio aquoso saturado (5 mL) e salmoura (5 mL), depois secada em sulfato de sódio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer o composto do título bruto (344 mg, quantitativo) que foi usado imediatamente na etapa sintética seguinte. LCMS [M+H]+ 521, RT 1,86 min (Método 12)
[02401] Intermediário 389
[02402] 2-isotiocianato-5-metóxi-3-metil-pirazina
[02403] 1,1'-Tiocarbonildiimidazol (226 mg, 1,21 mmol) e depois ácido clorídrico em dioxano (0,55 mL, 2,2 mmol, 4 mol/L) foram adicionados a uma solução de 5-metóxi- 3-metil-pirazin-2-amina (153 mg, 1,10 mmol) em DCM (5,5 mL) sob ar. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas, filtrada e o sólido lavado com DCM (2 x 10 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo e purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 100% de EtOAc em isohexanos) para dar o composto do título (127 mg, 40 % de rendimento). Umas poucas gotas de isobutilamina foram adicionadas à amostra de LCMS do produto antes da análise LCMS [M+H]+ 255, RT 1,46 minuto [M = 1-isobutil-3-(5-metóxi-3-metil-pirazin-2- il)tioureia] (Método 4).
[02404] Intermediário 390
[02405] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(5-metóxi-3- metil-pirazin-2-il)-carbamotioilamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[02406] O Intermediário 117 (200 mg, 0,600 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 389 (127 mg, 0,702 mmol) dissolvido em DCM (3,0 mL) sob ar. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 4,5 horas, concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 100%
de EtOAc em isohexanos depois 0 % a 20 % de MeOH em EtOAc) para dar o composto do título (180 mg, 58 % de rendimento). LCMS [M+H]+ 515, RT 1,56 minuto (Método 4).
[02407] Intermediário 391
[02408] 2-cloro-3-isotiocianato-6-metil-piridina
[02409] 1,1'-Tiocarbonildiimidazol (426 mg, 2,27 mmol, 95% em massa) e depois ácido clorídrico em dioxano (1,0 mL, 4,0 mmol, 4 mol/L) foram adicionados a uma solução do 3-amino-2-cloro-6-picolina (300 mg, 2,06 mmol, 98 em massa) em DCM (10,3 mL) sob ar. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 20 horas, filtrada e o sólido lavado com DCM (2 x 15 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo e purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 % a 100 % de EtOAc em isohexanos) para dar o composto do título (343 mg, 90 % de rendimento). Umas poucas gotas de isobutilamina foram adicionadas à amostra de LCMS do produto antes da análise, LCMS [M+H]+ 258, RT 0,82 minuto [M = 1-(2-cloro- 6-metil-3-piridil)-3-isobutil-tioureia] (Método 7).
[02410] Intermediário 392
[02411] (5S)-5-[(2-cloro-6-metil-3-piridil)carbamotioilamino]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclo-propilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[02412] O Intermediário 117 (500 mg, 1,50 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 391 (332 mg, 1,80 mmol) dissolvido em DCM (15 mL) sob ar. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 3,5 horas, concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 40% a 100% de EtOAc em isohexanos) para dar o composto do título (255 mg, 33 % de rendimento). δH (400 MHz, DMSO‐d6) 11,12 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,29 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,65 – 4,52 (m, 1H), 3,17 – 3,07 (m, 3H), 2,81 – 2,71 (m, 2H), 2,70 – 2,58 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,09 – 2,01 (m, 1H), 1,97 – 1,85 (m, 2H), 1,10 – 0,97 (m, 1H), 0,88 – 0,81 (m, 4H), 0,50 – 0,38 (m, 2H), 0,29 – 0,18 (m, 2H). O produto reage na LCMS para gerar uma 5-metiltiazolo[5,4-b]piridin-2-amina ao invés de tioureia, LCMS [M+H]+ 482, RT 1,47 minuto (Método 4).
[02413] Intermediário 393
[02414] 5-isotiocianato-6-metil-piridino-3-carbonitrila
[02415] 1,1'-Tiocarbonildiimidazol (368 mg, 1,96 mmol, 95% em massa) e depois ácido clorídrico em dioxano (0,89 mL, 3,6 mmol, 4 mol/L) foram adicionados a uma solução de 5-amino-6-metilnicotinonitrila (250 mg, 1,78 mmol, 95% em massa) em DCM (8,9 mL) sob ar. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 17,5 horas e depois a 40 °C por um adicional de 6,5 horas. A reação foi concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 100% de EtOAc em isohexanos) para dar o composto do título (92 mg, 29 % de rendimento). LCMS [M+H]+ 176, RT 0,87 minuto (Método 7).
[02416] Intermediário 394
[02417] (5S)-5-[(5-ciano-2-metil-3-piridil)carbamotioilamino]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[02418] O Intermediário 117 (167 mg, 0,501 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 393 (92 mg, 0,52 mmol) dissolvido em DCM (5,0 mL) sob ar. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 5 horas, concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 100% de EtOAc em isohexanos) para dar o composto do título (254 mg, 99 % de rendimento). LCMS [M+H]+ 509, RT 0,99 minuto (Método 7).
[02419] Intermediário 395
[02420] 5-isotiocianato-6-metil-piridino-2-carbonitrila
[02421] 1,1'-Tiocarbonildiimidazol (368 mg, 1,96 mmol, 95% em massa) e depois ácido clorídrico em dioxano (0,89 mL, 3,6 mmol, 4 mol/L) foram adicionados a uma solução de 5-amino-6-metilpicolinonitrila (250 mg, 1,78 mmol, 95% em massa) em DCM (8,9 mL) sob ar. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 24,5 horas antes de ser concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 100% de EtOAc em isohexanos) para dar o composto do título (176 mg, 56 % de rendimento). LCMS [M+H]+ 176, RT 0,93 minuto (Método 7).
[02422] Intermediário 396
[02423] (5S)-5-[(6-ciano-2-metil-3-piridil)carbamotioilamino]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[02424] O Intermediário 117 (256 mg, 0,795 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 395 (176 mg, 1,01 mmol) dissolvido em DCM (8,0 mL) sob ar. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 5 horas, concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 100% de EtOAc em isohexanos) para dar o composto do título (421 mg, rendimento quantitativo). LCMS [M+H]+ 509, RT 1,05 minuto (Método 7).
[02425] Intermediário 397
[02426] 4-isotiocianato-1-metil-piridin-2-ona
[02427] 1,1'-Tiocarbonildiimidazol (516 mg, 2,75 mmol, 95% em massa) foi adicionado a uma solução do 4-amino-1-metilpiridin-2(1H)-ona (327 mg, 2,50 mmol, 95% em massa) em DCM (7,5 mL) sob ar. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 24,5 horas e depois a 40 °C por um adicional de 2 horas. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente, concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 100% de EtOAc em isohexanos) para dar o composto do título (210 mg, 51 % de rendimento). Umas poucas gotas de isobutilamina foram adicionadas à amostra de LCMS do produto antes da análise, LCMS [M+H]+ 240, RT 1,01 minuto [M = 1-isobutil-3-(1-metil- 2-oxo-4-piridil)tioureia] (Método 4).
[02428] Intermediário 398
[02429] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(1-metil-2-oxo- 4-piridil)-carbamotioilamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[02430] O Intermediário 117 (278 mg, 0,834 mmol) foi adicionado a uma solução do Intermediário 397 (152 mg, 0,917 mmol) dissolvido em DCM (4,2 mL) sob ar. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas, diluída com DCM (20 mL) e filtrada e lavada com DCM adicional. O sólido foi produto. O filtrado foi concentrado a vácuo e purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com
50% a 100% de EtOAc em isohexanos depois 0% a 20% de MeOH em EtOAc) para dar mais produto. Ambos os lotes do produto foram combinados para dar o composto do título (320 mg, 77 % de rendimento). LCMS [M+H]+ 500, RT 1,30 minuto (Método 4).
[02431] Intermediário 399
[02432] 6-cloro-3-isotiocianato-2-metil-piridina
[02433] 1,1'-Tiocarbonildiimidazol (516 mg, 2,75 mmol, 95% em massa) e depois ácido clorídrico em dioxano (1,25 mL, 5,00 mmol, 4 mol/L) foram adicionados a uma solução do 3-amino-6-cloro-2-picolina (368 mg, 2,50 mmol, 97 em massa) em DCM (7,5 mL) sob ar. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 5 horas, concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 50% de EtOAc em isohexanos) para dar o composto do título (326 mg, 71 % de rendimento). Umas poucas gotas de isobutilamina foram adicionadas à amostra de LCMS do produto antes da análise, LCMS [M+H] + 258, RT 1,24 minuto [M = 1-(6-cloro-2-metil-3-piridil)-3-isobutil-tioureia] (Método 4).
[02434] Intermediário 400
[02435] (5S)-5-[(6-cloro-2-metil-3-piridil)carbamotioilamino]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclo-propilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[02436] O Intermediário 117 (284 mg, 0,852 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 399 (326 mg, 1,77 mmol) dissolvido em DCM (4,3 mL) sob ar. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 hora, concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 100%
de EtOAc em isohexanos) para dar o composto do título (459 mg, rendimento quantitativo). LCMS [M+H]+ 518, RT 1,45 minuto (Método 4).
[02437] Intermediário 401
[02438] 3-isotiocianato-2-metil-6-(trifluorometil)piridina
[02439] 1,1'-Tiocarbonildiimidazol (516 mg, 2,75 mmol, 95% em massa) e depois ácido clorídrico em dioxano (1,25 mL, 5,00 mmol, 4 mol/L) foram adicionados a uma solução do 2-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-amina (464 mg, 2,50 mmol, 95% em massa) em DCM (7,5 mL) sob ar. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas, concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 50% de EtOAc em isohexanos) para dar o composto do título (360 mg, 66 % de rendimento). Umas poucas gotas de isobutilamina foram adicionadas à amostra de LCMS do produto antes da análise, LCMS [M+H]+ 292, RT 1,39 minuto [M = 1-isobutil-3-[2-metil-6-(trifluorometil)-3- piridil]tioureia] (Método 4).
[02440] Intermediário 402
[02441] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[2-metil-6- (trifluorometil)-3-piridil]-carbamotioilamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[02442] O Intermediário 117 (200 mg, 0,600 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 401 (144 mg, 0,660 mmol) dissolvido em DCM (3,0 mL) sob ar. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 hora, concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 % a 100 % de EtOAc em isohexanos) para dar o composto do título (368 mg, quantitativo).
LCMS [M+H]+ 552, RT 1,55 minuto (Método 4).
[02443] Intermediário 403
[02444] 4-isotiocianato-3-metil-piridazina
[02445] A DIPEA (0,57 mL, 3,3 mmol) seguida por 1,1'-tiocarbonildiimidazol (516 mg, 2,75 mmol, 95% em massa) foram adicionados a uma solução de cloridreto de 3- metilpiridazin-4-amina (383 mg, 2,50 mmol, 95% em massa) em DCM (7,5 mL) sob ar. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 24 horas, concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 % até 50 % de EtOAc em isohexanos) para dar o composto do título (48 mg, 13 % de rendimento). Umas poucas gotas de isobutilamina foram adicionadas à amostra de LCMS do produto antes da análise, LCMS [M+H]+ 225, RT 1,07 minuto [M = 1-isobutil- 3-(3-metilpiridazin-4-il)tioureia] (Método 4).
[02446] Intermediário 404
[02447] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(3- metilpiridazin-4-il)-carbamotioilamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[02448] O Intermediário 117 (105 mg, 0,315 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 403 (48 mg, 0,32 mmol) dissolvido em DCM (1,6 mL) sob ar. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora, concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 % a 100 % de EtOAc em isohexanos depois 0 % a 20 % de MeOH em EtOAc) para dar o composto do título (152 mg, quantitativo). LCMS [M+H]+ 485, RT 0,92 minuto (Método 7).
[02449] Intermediário 405
[02450] (5S)-5-[(5-cloro-2-metil-pirazol-3-il)carbamotioilamino]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[02451] A DIPEA (0,42 mL, 2,4 mmol) seguida por 1,1'-tiocarbonildiimidazol (207 mg, 1,10 mmol, 95% em massa) foram adicionados a uma solução de dicloridreto de 3-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-amina (232 mg, 1,10 mmol, 97 em massa) em DCM (3,3 mL) sob nitrogênio. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 2,5 horas. DIPEA (0,21 mL, 1,2 mmol) seguida por intermediário 117 (205 mg, 0,615 mmol) foram depois adicionados e a reação foi agitada na temperatura ambiente por um adicional de 24 horas antes de ser concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 100% de EtOAc em isohexanos) para dar o composto do título (258 mg, 83 % de rendimento). LCMS [M+H]+ 507, RT 1,07 minuto (Método 7).
[02452] Intermediário 406
[02453] 4-isotiocianato-3-metil-isotiazol
[02454] A DIPEA (0,57 mL, 3,3 mmol) seguida por 1,1'-tiocarbonildiimidazol (516 mg, 2,75 mmol, 95% em massa) foram adicionados a uma solução de cloridreto de 3- metilisotiazol-4-amina (396 mg, 2,50 mmol, 95% em massa) em DCM (7,5 mL) sob ar. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 22 horas, concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 % até 50 % de EtOAc em isohexanos) para dar o composto do título (292 mg, 75 % de rendimento). Umas poucas gotas de isobutilamina foram adicionadas à amostra de LCMS do produto antes da análise, LCMS [M+H]+ 230, RT 1,04 minuto [M = 1-isobutil-
3-(3-metilisotiazol-4-il)tioureia] (Método 4).
[02455] Intermediário 407
[02456] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(3-metilisotiazol- 4-il)-carbamotioilamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[02457] O Intermediário 117 (300 mg, 0,900 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 406 (155 mg, 0,990 mmol) dissolvido em DCM (4,5 mL) sob ar. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 3,5 horas, concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 100% de EtOAc em isohexanos) para dar o composto do título (393 mg, 89 % de rendimento). LCMS [M+H]+ 490, RT 1,37 minuto (Método 4).
[02458] Intermediário 408
[02459] 4-isotiocianato-3-metil-isoxazol
[02460] 1,1'-Tiocarbonildiimidazol (516 mg, 2,75 mmol, 95% em massa) e depois ácido clorídrico em dioxano (1,25 mL, 5,00 mmol, 4 mol/L) foram adicionados a uma solução do 3-metilisoxazol-4-amina (258 mg, 2,50 mmol, 95% em massa) em DCM (7,5 mL) sob ar. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas 15 mins, concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 50% de EtOAc em isohexanos) para dar o composto do título (250 mg, 71 % de rendimento). Umas poucas gotas de isobutilamina foram adicionadas à amostra de LCMS do produto antes da análise, LCMS [M+H]+ 214, RT 1,13 minuto [M = 1-isobutil-3-(3-metilisoxazol-4-il)tioureia] (Método 4).
[02461] Intermediário 409
[02462] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(3-metilisoxazol- 4-il)carbamotioil-amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[02463] A DIPEA (0,17 mL, 0,98 mmol) seguida por Intermediário 408 (112 mg, 0,799 mmol) foram adicionados a uma solução do Intermediário 117 (205 mg, 0,615 mmol) em DCM (3,8 mL) sob ar. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 18,5 horas, concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 100% de EtOAc em isohexanos) para dar o composto do título (313 mg, rendimento quantitativo). LCMS [M+H] + 474, RT 1,41 minuto (Método 4).
[02464] Intermediário 410
[02465] 5-(ciclopropilmetóxi)-2-metil-pirazol-3-carboxilato de metila
[02466] A uma suspensão agitada de 5-hidróxi-2-metil-pirazol-3-carboxilato de metila (3,00 g, 19,0 mmol) e K2CO3 (2,90 g, 21,0 mmol) em DMF (19 mL) na temperatura ambiente foi adicionado brometo de ciclopropilmetila (2,0 mL, 21,0 mmol) e a mistura de reação agitada a 50 °C por 16 h. A mistura de reação foi diluída com água (190 mL) e a camada aquosa extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 100 mL), passada através de um separador de fase, e concentradas a vácuo. O material bruto foi purificado pela cromatografia cintilante usando um gradiente de 0 a 50% de EtOAc em isohexanos para produzir o composto do título (3,14 g, 78% de rendimento) como um óleo incolor. δH (300 MHz, d-Clorofórmio) 6,18 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,94 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,33-1,20 (m, 1H), 0,64-0,57 (m, 2H), 0,36-0,31 (m, 2H).
[02467] Intermediário 411
[02468] Ácido 5-(ciclopropilmetóxi)-2-metil-pirazol-3- carboxílico
[02469] A uma solução do intermediário 410 (3,14 g, 14,9 mmol) em MeOH (75 mL) foi adicionado NaOH (aq. 2,0 M, 15 mL) e a mistura de reação agitada a 50 °C por 1 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, e depois acidificada até o pH1 com HCl (aq. 2 M). A mistura foi diluída com água (200 mL) e a camada aquosa extraída com EtOAc (3 x 150 mL). Os extratos orgânicos combinados foram passados através de um separador de fase, e concentradas a vácuo para dar o composto do título (2,62 g, 89% de rendimento). δH (300 MHz, d-DMSO) 13,34 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,88 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,27-1,13 (m, 1H), 0,57-0,51 (m, 2H), 0,32-0,27 (m, 2H).
[02470] Intermediário 412
[02471] N-[5-(ciclopropilmetóxi)-2-metil-pirazol-3-il]carbamato de terc-butila
[02472] A uma solução agitada do intermediário 411 (1,00 g, 5,10 mmol) e trietilamina (2,13 mL, 15,3 mmol) em THF (25 mL) a 0 °C foi adicionado difenilfosforil azida (1,65 mL, 7,65 mmol). Depois de 10 min a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 1 h. O álcool t-butílico (10 mL) foi adicionado e a mistura de reação aquecida até 80 °C e agitada por 16 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o material bruto foi purificado pela cromatografia cintilante [EtOAc/isohexanos (0 a 80%)] para produzir o composto do título (1,35 g, 99% de rendimento) como um óleo incolor. δH (300 MHz, d-Clorofórmio) 6,36 (br. s, 1H), 5,59 (s, 1H), 3,89 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,57 (s, 3H), 1,49 (s, 9H), 1,31-1,17 (m, 1H), 0,61- 0,55 (m, 2H), 0,33-0,28 (m, 2H).
[02473] Intermediário 413
[02474] 2,2,2-trifluoroacetato de [5-(ciclopropilmetóxi)-2-metil-pirazol-3-il]amônio
[02475] A uma solução do intermediário 412 (1,35 g, 5,05 mmol) em CH2Cl2 (16 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (4 mL) e a mistura de reação agitada na temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o material bruto submetido a azeotropia com tolueno (3 x 20 mL) para dar o composto do título (1,60 g, quantitativo) como um óleo laranja. δH (300 MHz, d-Clorofórmio) 5,02 (br. s, 1H), 3,96 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,57 (s, 3H), 1,30-1,17 (m, 1H), 0,70-0,63 (m, 2H), 0,38-0,32 (m, 2H).
[02476] Intermediário 414
[02477] 3-(ciclopropilmetóxi)-5-isotiocianato-1-metil-pirazol
[02478] A uma solução do intermediário 413 (1,42 mg, 5,05 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (1,14 mL, 6,56 mmol) em CH2Cl2 (15 mL) foi adicionado 1,1'- tiocarbonildiimidazol (1,04 g, 5,56 mmol) e a mistura de reação agitada na temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o material bruto foi purificado pela cromatografia cintilante [EtOAc/isohexanos (0 a 50%)] para produzir o composto do título (253 mg, 24% de rendimento) como um óleo amarelo. δH (300 MHz, d-Clorofórmio) 5,64 (s, 1H), 3,92 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,64 (s, 3H), 1,31-1,18 (m, 1H), 0,63-0,57 (m, 2H), 0,35-0,30 (m, 2H).
[02479] Intermediário 415
[02480] (5S)-5-[[5-(ciclopropilmetóxi)-2-metil-pirazol-3-il]carbamotioilamino]-N- (ciclopropilmetil)-2-[[(1R,2S)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[02481] A um frasco contendo o intermediário 566 (100 mg, 0,285 mmol) e o intermediário 414 (66 mg, 0,313 mmol) foi adicionado CH2Cl2 (0,28 mL) e a solução agitada na temperatura ambiente por 10 min. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo purificado pela cromatografia cintilante [EtOAc/isohexanos (0 a 100%)] para produzir o composto do título (153 mg, 96% de rendimento). δH (400 MHz, d-DMSO) 11,08 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 7,99 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,60 (s, 1H), 4,90 (d, J = 65,0 Hz, 1H), 4,59-4,45 (m, 1H), 3,83 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,20-3,10 (m, 2H), 3,02 (dd, J = 16,0 e 4,4 Hz, 1H), 2,79-2,68 (m, 2H), 2,67-2,54 (m, 2H), 2,07-1,80 (m, 2H), 1,64-1,47 (m, 1H), 1,30-1,11 (m, 2H), 1,07-0,99 (m, 1H), 0,56- 0,50 (m, 2H), 0,46-0,41 (m, 2H), 0,30-0,21 (m, 4H).
[02482] Intermediário 416
[02483] 5-etóxi-2-metil-pirazol-3-carboxilato de metila
[02484] A uma suspensão agitada de 5-hidróxi-2-metil-pirazol-3-carboxilato de metila (3,00 g, 19,0 mmol) e K2CO3 (2,90 g, 21,0 mmol) em DMF (19 mL) na temperatura ambiente foi adicionado iodoetano (1,71 mL, 21,0 mmol) e a mistura de reação agitada a 50 °C por 16 h. A mistura de reação foi diluída com água (190 mL) e a camada aquosa extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 100 mL), passadas através de um separador de fase e concentradas a vácuo. O material bruto foi purificado pela cromatografia cintilante [EtOAc/isohexanos (0 a 50%)] para produzir o composto do título (3,33 g, 94% de rendimento) como um óleo incolor. δH (300 MHz, d-Clorofórmio) 6,17 (s, 1H), 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[02485] Intermediário 417
[02486] Ácido 5-etóxi-2-metil-pirazol-3- carboxílico
[02487] A uma solução do intermediário 416 (3,33 g, 18,1 mmol) em MeOH (90 mL) foi adicionado NaOH (aq. 2,0 M, 18 mL) e a mistura de reação agitada a 50 °C por 1 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, e depois acidificada até o pH 1 com HCl (aq. 2 M). A mistura foi diluída com água (200 mL) e a camada aquosa extraída com EtOAc (3 x 150 mL). Os extratos orgânicos combinados foram passados através de um separador de fase, e concentrados a vácuo para dar o composto do título (2,91 g, 94% de rendimento) como um saólido cristalino incolor. δH (300 MHz, d-DMSO) 13,36 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,09 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[02488] Intermediário 418
[02489] N-(5-etóxi-2-metil-pirazol-3-il)carbamato de terc-butila
[02490] A uma solução agitada do intermediário 417 (1,00 g, 5,88 mmol) e trietilamina (2,46 mL, 17,6 mmol) em THF (29 mL) a 0 °C foi adicionado difenilfosforil azida (1,90 mL, 8,81 mmol). Depois de 10 min a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 1 h. O álcool t-butílico (10 mL) foi adicionado e a mistura de reação aquecida até 80 °C e agitada por 16 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o material bruto foi purificado pela cromatografia cintilante [EtOAc/isohexanos (0 a 80%)] para produzir o composto do título (1,01 g, 77% de rendimento). δH (300 MHz, d-Clorofórmio) 6,19 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 4,14 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,58 (s, 3H), 1,50 (s, 9H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[02491] Intermediário 419
[02492] 2,2,2-trifluoroacetato de (5-etóxi-2-metil-pirazol-3-il)amônio
[02493] A uma solução do intermediário 418 (1,00 g, 4,10 mmol) em CH2Cl2 (16 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (4 mL) e a mistura de reação agitada na temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o material bruto submetido a azeotropia com tolueno (3 x 20 mL) para dar o composto do título (1,51 g, rendimento quantitativo). δH (300 MHz, d-DMSO) 5,08 (br. s, 1H), 4,15 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,44 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[02494] Intermediário 420
[02495] 3-etóxi-5-isotiocianato-1-metil-pirazol
[02496] A uma solução do intermediário 419 (1,1 g, 4,3 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (0,97 mL, 5,6 mmol) em CH2Cl2 (13 mL) foi adicionado 1,1'- tiocarbonildiimidazol (890 mg, 4,7 mmol) e a mistura de reação agitada na temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o material bruto foi purificado pela cromatografia cintilante [EtOAc/isohexanos (0 a 50%)] para produzir o composto do título (199 mg, 25% de rendimento). δH (300 MHz, d-Clorofórmio) 5,62 (s, 1H), 4,13 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[02497] Intermediário 421
[02498] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(5-etóxi-2-metil-pirazol-3-il)carbamotioilamino]- 2-[[(1R,2S)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-
carboxamida
[02499] A um frasco contendo o intermediário 566 (100 mg, 0,285 mmol) e o intermediário 420 (86 mg, 0,470 mmol) foi adicionado CH2Cl2 (0,28 mL) e a solução agitada na temperatura ambiente por 10 min. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo purificado pela cromatografia cintilante [EtOAc/isohexanos (0 a 100%)] para produzir o composto do título (141 mg, 93% de rendimento) como um sólido amorfo incolor. δH (400 MHz, d- DMSO) 11,08 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 7,99 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 5,60 (s, 1H), 4,89 (d, J = 64,7 Hz, 1H), 4,59-4,46 (m, 1H), 4,05 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,21-2,96 (m, 3H), 2,81-2,54 (m, 3H), 2,08-1,80 (m, 2H), 1,66-1,45 (m, 2H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,08-0,79 (m, 2H), 0,47- 0,39 (m, 2H), 0,26-0,21 (m, 2H).
[02500] Intermediário 422
[02501] N-[(5S)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-5-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3- il]carbamotioil-amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il]carbamato de terc-butila
[02502] Uma solução do intermediário 559 (1,0 g, 2,74 mmol) foi agitada em DCM (50 mL) e esfriada até 0 °C. O Intermediário 254 (517,63 mg, 2,74 mmol) foi depois adicionado. A reação agitada a 0 °C por 30 min depois na temperatura ambiente por 5 h. A mistura de reação foi diluída com DCM depois água (30 mL) foi adicionada e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 20 mL) e as frações orgânicas combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna usando de 0 a 70 % de EtOAc em heptano para dar o composto do título (1480 mg, 97 % de rendimento). LCMS [M+H]+ 555, RT 2,04 minutos (Método 12).
[02503] Intermediário 423
[02504] N-[(5S)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-5-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3- il]iminometileno-amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il]carbamato de terc-butila
[02505] A uma solução do intermediário 422 (1790 mg, 3,23 mmol) em DCM (60 mL) foi adicionada trietilamina (1349 L, 9,68 mmol). A solução foi esfriada até 0 °C depois cloreto de metanossulfonila (275 L, 3,55 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada por 30 min a 0 °C. A mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL) depois solução sat. NH4Cl (30 mL) foi adicionada e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 25 mL) e as frações orgânicas combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob vácuo para dar o composto do título (1720 mg, 95% de rendimento) que foi usado no estágio seguinte sem purificação adicional. LCMS [M+H]+ 521, RT 2,13 minutos (Método 12).
[02506] Intermediário 424
[02507] N-[(5S)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il]carbamato de terc- butila
[02508] A a hidrazida fórmica 1 M (9,68 mL, 9,68 mmol) em MeOH foi adicionada ao intermediário 423 (1680 mg, 3,23 mmol) seguida pelo MeOH (10 mL) e agitada por 30 mins. Bicarbonato de sódio aquoso (0,92 M, 10,52 mL, 9,68 mmol) foi adicionado e reação aquecida a 50 °C com agitação por 16 horas. A reação foi deixada esfriar, MeOH foi removiedo e água foi adicionada (20 mL). A mistura foi extraída com DCM (2 X 30 mL). O solvente das camadas orgânicas combinadas foi secado (MgSO4)
antes da concentração até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna usando de 0 a 100% de EtOAc em heptano para dar o composto do título (1300 mg, 71 % de rendimento). LCMS [M+H]+ 563, RT 1,91 minuto (Método 12).
[02509] Intermediário 425
[02510] Dicloridreto de (5S)-2-amino-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2- metil-pirazol-3-il]-amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[02511] O Intermediário 424 (75 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em 1,4-Dioxano (1,5 mL) depois cloridreto de 1,4-dioxano 4 M (0,67 mL, 2,67 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada por 5 h na temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo para dar o composto do título (70 mg, 98 % de rendimento) que foi usado no estágio seguinte sem purificação adicional. LCMS [M+H] + 463, RT 1,57 minuto (Método 12).
[02512] Intermediário 426
[02513] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-(espiro[2,2]pentano-2-carbonilamino)-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[02514] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 6 com o intermediário 425 (80 mg, 0,14 mmol), ácido espiro[2,2]pentano-2-carboxílico (16,7 mg, 0,14 mmol), piridina (60 L, 0,74 mmol), T3P (178 L, 0,29 mmol) e DCM (16 mL). Duração da reação: 16 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (30 mL) depois água (25 mL) foi adicionada e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 20 mL) e as frações orgânicas combinadas, secadas (Na2SO4) e concentradas sob vácuo. A purificação pela HPLC (Método 4) deu o composto do título (43 mg, 52 % de rendimento). δH (500 MHz, Metanol-d4) 8,25 (br.s, 1H), 6,61 (t, J = 55,2 Hz, 1H), 6,28 (br.s, 1H), 4,61 – 4,47 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,38 – 3,32 (m, 1H), 3,26 (dd, J = 12,8, 6,8 Hz, 1H), 3,21 – 3,13 (m, 1H), 3,13 – 3,04 (m, 1H), 3,02 – 2,83 (m, 2H), 2,44 – 2,29 (m, 2H), 2,20 – 2,09 (m, 1H), 1,55 – 1,47 (m, 2H), 1,12 – 1,03 (m, 2H), 1,03 – 0,84 (m, 3H), 0,51 – 0,43 (m, 2H), 0,27 – 0,20 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 557, RT 2,98 minutos (Método 10).
[02515] Intermediário 427
[02516] (5S)-5-(terc-butoxicarbonilamino)-2-[[(1R,2R)-2- fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxilato de etila
[02517] A uma mistura do ácido (1R,2R)-2-fluorociclopropanocarboxílico (787 mg, 7,56 mmol), piridina (2,44 mL, 30,25 mmol) e intermediário 567 (3000 mg, 7,56 mmol) em DCM (55 mL) 2,4,6-Tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (9,0 mL, 15,12 mmol) foi lentamente adicionado a 0 °C. A mistura de reação foi lentamente deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 16 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (50 mL) depois água (80 mL) foi adicionada e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 40 mL) e as frações orgânicas combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna usando de 0 a 50 % de EtOAc em heptano para o composto do título (2600 mg, 81 % de rendimento). δH (500 MHz, Clorofórmio- d) 11,47 (s, 1H), 4,93 – 4,69 (m, 1H), 4,65 – 4,55 (m, 1H), 4,34 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,06 – 3,89 (m, 1H), 3,17 (dd, J = 17,1, 4,9 Hz, 1H), 2,78 – 2,69 (m, 2H), 2,60 (dd, J =
16,9, 6,9 Hz, 1H), 2,04 – 1,99 (m, 1H), 1,96 – 1,86 (m, 2H), 1,85 – 1,76 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,31 – 1,25 (m, 1H). LCMS [M+Na]+ 449, RT 2,06 minutos (Método 12).
[02518] Intermediário 428
[02519] (5S)-5-amino-2-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7- tetrahidrobenzo-tiofeno-3-carboxilato de etila
[02520] O Intermediário 427 (2600 mg, 6,1 mmol) foi dissolvido em DCM (7 mL) e ácido 2,2,2- trifluoroacético (4,5 mL, 61,0 mmol) foi lentamente adicionado a 0 °C. A mistura de reação foi lentamente deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 16 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (50 mL) depois NaHCO 3 sat foi adicionado cuidadosamente (lentamente) A camada aquosa foi ajustada até o pH ~9 e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 50 mL) e as frações orgânicas combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob vácuo para dar o composto do título (1990 mg, 99 % de rendimento) que foi usado no estágio seguinte sem purificação adicional. δH (500 MHz, Clorofórmio-d) 11,49 (s, 1H), 4,92 – 4,64 (m, 1H), 4,34 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,24 – 3,04 (m, 2H), 2,86 – 2,62 (m, 2H), 2,53 – 2,39 (m, 1H), 2,08 – 1,85 (m, 3H), 1,72 – 1,60 (m, 1H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,32 – 1,19 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 327, RT 1,39 minutos (Método 12).
[02521] Intermediário 429
[02522] (5S)-2-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-5-[[2-metil-5-
(trifluorometil)pirazol-3-il]-carbamotioilamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxilato de etila
[02523] Uma solução do intermediário 428 (1000 mg, 3,06 mmol) em DCM (20 mL) foi esfriada até 0 °C. O Intermediário 262 (634,76 mg, 3,06 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada por 30 min a 0 °C depois na temperatura ambiente por 5 h. A mistura de reação foi diluída com DCM depois água (50 mL) foi adicionada e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 40 mL) e as frações orgânicas combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O sólido resultante foi filtrado e lavado com DCM para dar o composto do título. O filtrado de DCM foi purificado pela cromatografia de coluna usando de 0 a 80 % de EtOAc em heptano para dar uma segunda porção do composto do título (1560 mg, 95 % de rendimento - combinado). LCMS [M+H]+ 534, RT 2,03 minutos (Método 12).
[02524] Intermediário 430
[02525] (5S)-2-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-5-[[2-metil-5- (trifluorometil)pirazol-3-il]iminometilenoamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxilato de etila
[02526] A uma solução do intermediário 429 (1560 mg, 2,92 mmol) em DCM (90 mL) foi adicionada trietilamina (1223 L, 8,77 mmol). A solução foi esfriada até 0 °C depois cloreto de metanossulfonila (249 L, 3,22 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada por 30 min a 0 °C depois diluída com DCM (40 mL). NH 4Cl saturado aquoso (50 mL) foi adicionado e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 40 mL) e as frações orgânicas combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob vácuo para dar o composto do título (1400 mg, 94 % de rendimento), que foi usado no estágio seguinte sem purificação adicional. LCMS [M+H]+ 500, RT 2,17 minutos (Método 12).
[02527] Intermediário 431
[02528] (5S)-2-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-5-[3-[[2-metil-5- (trifluorometil)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxilato de etila
[02529] Hidrazida fórmica 0,5 M (17 mL, 8,41 mmol) em EtOH foi adicionada ao intermediário 430 (1400 mg, 2,80 mmol) seguida por EtOH (35 mL) e agitada por 30 mins. Bicarbonato de sódio aquoso 0,92 M (8,4 mL, 8,41 mmol) foi adicionado e reação aquecida a 40 °C com agitação por 16 horas. A reação foi deixada esfriar, o sólido remanescente (Na2CO3) foi filtrado e lavado com EtOH. O EtOH foi removido sob vácuo e água foi adicionada (50 mL). A mistura foi extraída com DCM (2 X 50 mL), camadas orgânicas combinadas, secadas (MgSO 4), e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna usando de 0 a 100 % de EtOAc em heptano para dar o composto do título (1500 mg, 94% de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 12,17 (br s, 1H, rotâmero maior), 11,20 (s, 1H), 8,86 (br s, 1H, rotâmero menor), 8,23 (br s, 1H), 6,36 (br s, 1H), 5,21 – 4,85 (m, 1H), 4,57 – 4,42 (m, 1H), 4,29 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,66 (br s, 3H), 3,38 (dd, J = 16,8, 5,4 Hz, 1H), 3,00 – 2,91 (m, 1H), 2,89 – 2,77 (m, 2H), 2,35 – 2,29 (m, 1H), 2,28 – 2,18 (m, 1H), 2,18 – 2,10 (m, 1H), 1,74 – 1,61 (m, 1H), 1,33 – 1,28 (m, 1H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS [M+H]+ 542, RT 1,88 minuto (Método 12).
[02530] Intermediário 432
[02531] Ácido (5S)-2-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-5-[3-[[2-metil- 5-(trifluorometil)-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxílico
[02532] A uma solução agitada do intermediário 431 (100 mg, 0,18 mmol) na mistura de THF (0,5 mL) e Metanol (0,5 mL) foi adicionado hidróxido de lítio hidratado (15 mg, 0,351 mmol) em água (0,5 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada a 40 °C sob nitrogênio por 5 h. A mistura de reação foi diluída com água e o solvente orgânicos removido sob vácuo. A mistura aquosa resultante foi lavada com EtOAc (2 x 20 mL). A camada aquosa foi acidificada até o pH = 4 com KHSO4 sat, e depois extraída com EtOAc (2 X 30 mL). Os orgânicos foram depois separados, secados (MgSO 4), e concentrados sob pressão reduzida para dar o composto do título (90 mg, 88% de rendimento) que foi usado no estágio seguinte sem purificação adicional. δ H (500 MHz, DMSO-d6) 13,17 (br s, 1H, rotâmero maior), 12,17 (s, 1H, rotâmero maior), 11,51 (br s, 1H), 8,86 (s, 1H, rotâmero menor), 8,47 (s, 1H, rotâmero menor), 8,24 (s, 1H, rotâmero maior), 7,31 (s, 1H, rotâmero menor), 6,61 (s, 1H, rotâmero menor), 6,36 (s, 1H, rotâmero maior), 5,13 – 4,89 (m, 1H), 4,55 – 4,42 (m, 1H), 3,76 e 3,64 (2 x s, 3H, rotâmeros), 3,47 – 3,38 (m, 1H), 2,94 – 2,74 (m, 3H), 2,34 – 2,20 (m, 2H), 2,19 – 2,08 (m, 1H), 1,72 – 1,59 (m, 1H), 1,33 – 1,21 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 514, RT 1,73 minutos (Método 12).
[02533] Intermediário 433
[02534] N-[(5S)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-5-[[5-(difluorometóxi)-2-metil-pirazol- 3-il]carbamotioil-amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il]carbamato de terc-butila
[02535] A uma solução do intermediário 559 (600 mg, 1,64 mmol) em DCM (20 mL) a 0 °C, o Intermediário 644 (336,85 mg, 1,64 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada por 30 min a 0 °C depois na temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi diluída com DCM depois água (30 mL) foi adicionada e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 20 mL) e as frações orgânicas combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna usando de 0 a 80 % de EtOAc em heptano para dar o composto do título (903 mg, 96 % de rendimento). LCMS [M+H]+ 571, RT 2,12 minutos (Método 12).
[02536] Intermediário 434
[02537] N-[(5S)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-5-[[5-(difluorometóxi)-2-metil-pirazol- 3-il]iminometileno-amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il]carbamato de terc-butila
[02538] A uma solução do intermediário 433 (903 mg, 1,58 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionada trietilamina (662 L, 4,75 mmol). A solução foi esfriada até 0 °C depois cloreto de metanossulfonila (135 L, 1,74 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada por 30 min a 0 °C. A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL) depois NH 4Cl saturado aquoso (20 mL) foi adicionado e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 20 mL) e as frações orgânicas combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob vácuo para dar o composto do título (840 mg, 93 % de rendimento) que foi usado no estágio seguinte sem purificação adicional. LCMS [M+H]+ 537, RT 2,22 minutos (Método 12).
[02539] Intermediário 435
[02540] N-[(5S)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metil- pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il]carbamato de terc-butila
[02541] A hidrazida fórmica 1 M (4,4 mL, 4,41 mmol) em MeOH foi adicionada ao intermediário 434 (840 mg, 1,47 mmol) seguida pelo MeOH (10 mL). A mistura de reação foi agitada por 30 mins depois bicarbonato de sódio 0,92 M aquoso (4,4 mL, 4,41 mmol) foi adicionado e reação aquecida até 50 °C com agitação por 6 horas. A reação foi deixada esfriar, MeOH foi removido e água foi adicionada (20 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 30 mL) e as frações orgânicas combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna usando de 0 a 100 % de EtOAc em heptano para dar o composto do título (585 mg, 67 % de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 12,04 (s, 1H, rotâmero maior), 10,39 (s, 1H), 8,73 (s, 1H, rotâmero menor), 8,40 e 8,19 (2 x s, 1H, isômeros), 7,48 (s, 1H), 7,35 – 6,93 (m, 1H), 5,90 e 5,65 (2 x s, 1H, isômeros), 4,53 – 4,29 (m, 1H), 3,57 e 3,48 (2 x s, 3H, isômeros), 3,22 – 2,96 (m, 4H), 2,92 – 2,74 (m, 2H), 2,28 – 2,13 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,04 – 0,93 (m, 1H), 0,39 – 0,31 (m, 2H), 0,22 – 0,14 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 579, RT 1,96 minutos (Método 12).
[02542] Intermediário 436
[02543] Dicloridreto de (5S)-2-amino-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2- metil-pirazol-3-il] amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-
carboxamida
[02544] O Intermediário 435 (40 mg, 0,07 mmol) foi dissolvido em 1,4-Dioxano (1 mL) depois cloridreto de 1,4-dioxano 4 M (0,35 mL, 1,38 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada por 16 h na temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo para dar o composto do título (38 mg, 99 % de rendimento) que foi usado no estágio seguinte sem purificação adicional. LCMS [M+H] + 479, RT 1,63 minuto (Método 12).
[02545] Intermediário 437
[02546] N-[3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-5-[[5-(difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3- il]carbamotioilamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida
[02547] Uma solução do intermediário 528 (210 mg, 0,57 mmol) em DCM (17,5 mL) foi esfriada até 0 °C. O Intermediário 644 (116 mg, 0,57 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada por 30 min a 0 °C seguida por 5 h na temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com DCM depois água (30 mL) foi adicionada e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 20 mL) e as frações orgânicas combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna usando de 0 a 80 % de EtOAc em heptano para dar o composto do título (230 mg, 69 % de rendimento). LCMS [M+H] + 575, RT 1,93 minuto (Método 12).
[02548] Intermediário 438
[02549] N-[3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-5-[[5-(difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3- il]iminometilenoamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida
[02550] A uma solução do intermediário 437 (230 mg, 0,4 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionada trietilamina (167 L, 1,2 mmol). A solução foi esfriada até 0 °C depois cloreto de metanossulfonila (34 L, 0,44 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada por 30 min a 0 °C depois diluída com DCM (15 mL). NH4Cl saturado aquoso (20 mL) foi adicionado e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 15 mL), as frações orgânicas combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob vácuo para dar o composto do título (215 mg, 99 % de rendimento) que foi usado no estágio seguinte sem purificação adicional. LCMS [M+H]+ 541, RT 2,00 minutos (Método 12).
[02551] Intermediário 439
[02552] N-[3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3- il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida
[02553] A hidrazida fórmica 1 M (1,19 mL, 1,19 mmol) em MeOH foi adicionada ao intermediário 438 (215 mg, 0,4 mmol) seguida pelo MeOH (5 mL). A reação foi agitada por 30 mins depois bicarbonato de sódio 0,92 M aquoso (1,3 mL, 1,19 mmol) foi adicionado e reação aquecida até 50 °C com agitação por 16 horas. A reação foi deixada esfriar, MeOH foi removido e água foi adicionada (15 mL). A mistura foi extraída com DCM (2 X 15 mL). O solvente das camadas orgânicas combinado foi secado (MgSO4) antes da concentração até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna usando de 0 a 100 % de EtOAc em heptano para dar o composto do título (136 mg, 56 % de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,97 (s, 1H, rotâmero maior), 10,40 (s, 1H), 8,70 (s, 1H, rotâmero menor), 8,37 e 8,17 (2 x s, 1H), 7,96 – 7,77 (m, 1H), 7,28 – 6,83 (m, 1H), 5,88 e 5,60 (2 x s, 1H), 4,48 – 4,30 (m, 1H), 3,51 e 3,44 (2 x s, 3H), 3,33 – 3,29 (m, 1H), 2,83 – 2,73 (m, 3H), 2,69 – 2,61 (m, 2H), 2,25 – 2,06 (m, 2H), 1,93 – 1,81 (m, 1H), 0,96 – 0,77 (m, 4H), 0,74 – 0,59 (m, 1H), 0,36 – 0,23 (m, 2H), 0,06 – -0,14 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 583, RT 3,03 minutos
(Método 10).
[02554] Intermediário 440
[02555] N-[3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-5-[(2-metilpirazol-3-il)carbamotioilamino]- 4,5,6,7-tetrahidro-benzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida
[02556] Uma solução do intermediário 528 (500 mg, 1,35 mmol) e foi agitada em DCM (30 mL) foi esfriada até 0 °C depois seguido pelo Intermediário 237 (188 mg, 1,35 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada por 30 min a 0 °C depois na temperatura ambiente por 5 h. Durante a reação precipitado branco foi formado, o mesmo foi filtrado e lavado com mistura de DCM/Éter, e secado para dar o composto do título (620 mg, 90 % de rendimento). LCMS [M+H]+ 509, RT 1,80 minuto (Método 12).
[02557] Intermediário 441
[02558] N-[(5S)-3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-5-[(2-metilpirazol-3- il)iminometilenoamino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida
[02559] A uma solução do intermediário 440 (576 mg, 1,13 mmol) em DCM (25 mL) foi adicionada trietilamina (473 L, 3,4 mmol). A solução foi esfriada até 0 °C depois cloreto de metanossulfonila (96 L, 1,25 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada por 30 min a 0 °C. A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL) depois NH 4Cl saturado aquoso (15 mL) foi adicionado e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 mL), as frações orgânicas combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob vácuo para dar o composto do título (535 mg, 87 % de rendimento) que foi usado no estágio seguinte sem purificação adicional. LCMS [M+H]+ 475, RT 1,89 minuto (Método 12).
[02560] Intermediário 442
[02561] N-[3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-5-[3-[(2-metilpirazol-3-il)amino]-1,2,4- triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida
[02562] A hidrazida fórmica 1 M (2,98 mL, 2,98 mmol) em MeOH foi adicionada ao intermediário 441 (535 mg, 0,99 mmol) seguida pelo MeOH (5 mL). A reação foi agitada por 30 mins, depois bicarbonato de sódio 0,92 M aquoso (3,23 mL, 2,98 mmol) foi adicionado e reação aquecida até 50 °C com agitação por 16 horas. A reação foi deixada esfriar, MeOH foi removido e água foi adicionada (30 mL). A mistura foi extraída com DCM (2 x 25 mL). O solvente das camadas orgânicas combinadas foi secado (MgSO4) e concentração até a secura. O resíduo foi purificado primeiro pela cromatografia de coluna usando 50 a 100 % de EtOAc em heptano depois 0 a 20% de MeOH em DCM seguido pela HPLC (método 4) para produzir o composto do título (314 mg, 60 % de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,82 (s, 1H, rotâmero menor), 10,47 (s, 1H), 8,52 (s, 1H, rotâmero maior), 8,38 (s, 1H, rotâmero maior), 8,17 (s, 1H, rotâmero menor), 8,05 – 7,89 (m, 1H), 7,30 (s, 1H, rotâmero maior), 7,19 (s, 1H, rotâmero menor), 6,14 (s, 1H, rotâmero maior), 5,91 (s, 1H, rotâmero menor), 4,59 – 4,40 (m, 1H), 3,65 (s, 3H, rotâmero maior), 3,56 (s, 3H, rotâmero menor), 2,91 – 2,79 (m, 3H), 2,75 – 2,65 (m, 2H), 2,33 – 2,10 (m, 2H), 2,00 – 1,89 (m, 1H), 1,05 – 0,86 (m, 4H), 0,81 – 0,68 (m, 1H), 0,42 – 0,26 (m, 2H), 0,14 – 0,06 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 517, RT 2,37 minutos (Método 10).
[02563] Intermediário 443
[02564] (1R,2S)-2-fluoro-N-[(5S)-3-[cis-(3-fluorociclobutil)sulfamoil]-5-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida
[02565] A uma solução agitada de cloridreto de Cis-3-fluorociclobutanamina (159 mg, 1,27 mmol) e trietilamina (350 L, 2,51 mmol) em DCM anidro (10 mL) foi adicionado às porções intermediário 474 (380 mg, 0,847 mmol). A solução foi agitada na temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio por 1 h. A mistura de reação foi evaporada até a secura, dissolvida em acetato de etila (100 mL), lavada com água (20 mL), NH4CL sat. aq. (20 mL), salmoura (20 mL), secada em sulfato de magnésio, filtrada, e evaporada até a secura para produzir o bruto. Isto foi absorvido em sílica e purificado pela cromatografia de coluna eluido com 0 a 100% de acetato de etila em heptano para dar o composto do título (368 mg, 87% de rendimento) como um sólido branco amarelado. δH (400 MHz, DMSO-d6) 10,49 (br s, 1H), 9,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,09 – 4,84 (m, 1H), 4,84 – 4,57 (m, 1H), 4,18 – 3,91 (m, 1H), 3,28 – 3,17 (m, 1H), 3,10 (dd, J = 16,5, 5,3 Hz, 1H), 2,84 – 2,72 (m, 2H), 2,68 – 2,54 (m, 2H), 2,49 – 2,36 (m, 2H), 2,14 – 1,88 (m, 3H), 1,88 – 1,73 (m, 1H), 1,70 – 1,51 (m, 1H), 1,41 – 1,21 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 502, RT 1,92 minuto (Método 12).
[02566] Intermediário 444
[02567] (1R,2S)-N-[(5S)-5-amino-3-[cis-(3-fluorociclobutil)sulfamoil]-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofen-2-il]-2-fluoro-ciclopropanocarboxamida
[02568] O bicarbonato de potássio (400 mg, 2,90 mmol) foi adicionado à solução agitada do intermediário 443 (363 mg, 0,724 mmol) em metanol (20 mL) e água (3 mL) na temperatura ambiente a mistura foi agitada a 40 °C por 40 h. A mistura de reação foi evaporada até a secura, diluída com água (10 mL) e a camada aquosa ajustada até o pH ~10 com HCl 1 M e extraída com 10 % de metanol em DCM (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas até a secura para dar o composto do título (305 mg, 90% de rendimento) que foi usado no estágio seguinte sem purificação adicional. LCMS [M+H]+ 406, RT 0,86 minuto (Método 11).
[02569] Intermediário 445
[02570] (1R,2S)-N-[(5S)-5-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]carbamotioilamino]- 3-[cis-(3-fluoro-ciclobutil)sulfamoil]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il]-2-fluoro- ciclopropanocarboxamida
[02571] Uma solução do intermediário 444 (150,0 mg, 0,32 mmol) em DCM (5 mL) foi esfriada até 0 °C. O Intermediário 568 (82,8 mg, 0,32 mmol) foi depois adicionado e a reação foi agitada por 30 min a 0 °C depois na temperatura ambiente por 5 h. A mistura de reação foi diluída com DCM depois água (30 mL) foi adicionada e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 mL) e as frações orgânicas combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna usando de 0 a 70 % de EtOAc em heptano para dar o composto do título (171 mg, 86 % de rendimento). LCMS [M+H]+ 595, RT 1,91 minuto (Método 12).
[02572] Intermediário 446
[02573] (1R,2S)-N-[(5S)-5-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3- il]iminometilenoamino]-3-[cis-(3-fluoro-ciclobutil)sulfamoil]-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofen-2-il]-2-fluorociclopropanocarboxamida
[02574] A uma solução do intermediário 445 (170 mg, 0,27 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionada trietilamina (115 L, 0,82 mmol). A solução foi esfriada até 0 °C depois cloreto de metanossulfonila (23 L, 0,3 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada por 30 min a 0 °C depois diluída com DCM (15 mL) e NH4Cl saturado aquoso (20 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa extraída com DCM (2 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob vácuo para dar o composto do título (151 mg, 84 % de rendimento) que foi usado no estágio seguinte sem purificação adicional. LCMS [M+H]+ 561, RT 2,00 minutos (Método 12).
[02575] Intermediário 447
[02576] (1R,2S)-N-[(5S)-5-[[5-(difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3- il]carbamotioilamino]-3-[cis-(3-fluoro-ciclobutil)sulfamoil]-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofen-2-il]-2-fluorociclopropanocarboxamida
[02577] Uma solução do intermediário 444 (150 mg, 0,32 mmol) em DCM (5 mL) foi esfriada até 0 °C. O Intermediário 644 (66 mg, 0,32 mmol) foi adicionado e a reação agitada a 0 °C por 30 min e na temperatura ambiente por 5 h. A mistura de reação foi diluída com DCM depois água (20 mL) foi adicionada e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 mL), as frações orgânicas combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna usando de 0 a 60 % de EtOAc em heptano para dar o composto do título (150 mg, 75 % de rendimento). LCMS [M+H]+ 611, RT 1,94 minuto (Método 12).
[02578] Intermediário 448
[02579] (1R,2S)-N-[(5S)-5-[[5-(difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3- il]iminometilenoamino]-3-[cis-(3-fluorociclobutil)sulfamoil]-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofen-2-il]-2-fluoro-ciclopropano-carboxamida
[02580] A uma solução do intermediário 447 (150 mg, 0,25 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionada trietilamina (103 L, 0,74 mmol). A solução foi esfriada até 0 °C e cloreto de metanossulfonila (21 L, 0,27 mmol) adicionado. A reação foi agitada por 30 min a 0 °C e diluída com DCM (15 mL) e NH4Cl saturado aquoso (20 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa extraída com DCM (2 x 15 mL). As frações orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob vácuo para dar o composto do título (140 mg, 86 % de rendimento) que foi usado no estágio seguinte sem purificação adicional. LCMS [M+H]+ 577, RT 2,01 minutos (Método 12).
[02581] Intermediário 449
[02582] 2,2-difluoro-N-[(5S)-3-[cis-(3-fluorociclobutil)sulfamoil]-5-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida
[02583] A uma solução agitada de cloridreto de Cis 3-fluorociclobutanamina (274 mg, 2,18 mmol) e trietilamina (609 L, 4,37 mmol) em DCM anidro (15 mL) foi adicionado às porções o intermediário 481 (680 mg, 1,46 mmol) e a solução amarela resultante foi agitada na temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio por 1 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (50 mL), lavada com água (30 mL), salmoura (20 mL), secada em sulfato de magnésio, filtrada, e evaporada até a secura. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo com 0 a 60% de acetato de etila em heptano para dar o composto do título (690 mg, 91% de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 10,51 (s, 1H), 9,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,82 – 4,56 (m, 1H), 4,18 – 3,96 (m, 1H), 3,29 – 3,16 (m, 2H), 3,10 (dd, J = 16,5, 5,2 Hz, 1H), 2,86 – 2,65 (m, 2H), 2,62 – 2,54 (m, 1H), 2,47 – 2,36 (m, 2H), 2,15 – 1,88 (m, 5H), 1,87 – 1,72 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 519, RT 1,92 minuto (Método 12).
[02584] Intermediário 450
[02585] N-[(5S)-5-amino-3-[cis-(3-fluorociclobutil)sulfamoil]-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofen-2-il]-2,2-difluorociclopropanocarboxamida
[02586] O bicarbonato de potássio (734 mg, 5,31 mmol) foi adicionado à solução agitada do intermediário 449 (690 mg, 1,33 mmol) em uma mistura de metanol (30 mL) e água (4 mL). A mistura foi depois aquecida a 40 °C por 20 h. A mistura de reação foi evaporada até a secura, diluída com água (20 mL) e a camada aquosa ajustada até o pH ~10 com HCl 1 M. A camada aquosa foi depois extraída com metanol a 10 % em DCM (3 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas, décadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas até a secura para produzir o composto do título (550 mg, 92% de rendimento). O produto foi usado no estágio seguinte sem purificação adicional. LCMS [M+H]+ 424, RT 1,51 minuto (Método 12).
[02587] Intermediário 451
[02588] N-[(5S)-5-[[5-(difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3-il]carbamotioilamino]-3-[cis- (3-fluorociclobutil)-sulfamoil]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il]-2,2-difluoro- ciclopropanocarboxamida
[02589] Uma solução do intermediário 450 (285 mg, 0,67 mmol) em DCM (10 mL) foi esfriada até 0 °C. O Intermediário 644 (138 mg, 0,67 mmol) foi depois adicionado e a reação foi agitada por 30 min a 0 °C e na temperatura ambiente por 5 h. A mistura de reação foi diluída com DCM e água (20 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa extraída com DCM (2 x 20 mL). As frações orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna usando de 0 a 60 % de EtOAc em heptano para dar o composto do título (420 mg, 92 % de rendimento). LCMS [M+H]+ 629, RT 1,94 minuto (Método 12).
[02590] Intermediário 452
[02591] N-[(5S)-5-[[5-(difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3-il]iminometilenoamino]-3- [cis-(3-fluorociclo-butil)sulfamoil]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il]-2,2-difluoro- ciclopropanocarboxamida
[02592] A uma solução do intermediário 452 (420 mg, 0,67 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionada trietilamina (279 L, 2 mmol). A solução foi esfriada até 0 °C depois cloreto de metanossulfonila (57 L, 0,73 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada por 30 min a 0 °C depois diluída com DCM (15 mL) e NH4Cl saturado aquoso (20 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa extraída com DCM (2 x 15 mL).
As frações orgânicas combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob vácuo para dar o composto do título (390 mg, 73 % de rendimento) que foi usado no estágio seguinte sem purificação adicional. LCMS [M+H]+ 595, RT 2,02 minutos (Método 12).
[02593] Intermediário 453
[02594] N-[(5S)-5-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]carbamotioilamino]-3-[cis- (3-fluorociclobutil) sulfamoil]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il]-2,2-difluoro- ciclopropanocarboxamida
[02595] Uma solução do intermediário 450 (275 mg, 0,65 mmol) em DCM (10 mL) foi esfriada até 0 °C. O Intermediário 568 (167 mg, 0,65 mmol) foi adicionado e a reação agitada a 0 °C por 30 min depois na temperatura ambiente por 5 h. A mistura de reação foi diluída com DCM e água (30 mL). A camada orgânica separada e a camada aquosa extraída com DCM (2 x 10 mL). As frações orgânicas combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna usando de 0 a 60 % de EtOAc em heptano para dar o composto do título (380 mg, 89 % de rendimento). LCMS [M+H]+ 613, RT 1,93 minuto (Método 12).
[02596] Intermediário 454
[02597] N-[(5S)-5-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]iminometilenoamino]-3-[cis- (3-fluorociclobutil) sulfamoil]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il]-2,2-difluoro-
ciclopropanocarboxamida
[02598] A uma solução do intermediário 453 (380 mg, 0,62 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionada trietilamina (259 L, 1,86 mmol). A solução foi esfriada até 0 °C depois cloreto de metanossulfonila (53 L, 0,68 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada por 30 min a 0 °C depois diluída com DCM (15 mL) e NH4Cl saturado aquoso (20 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa extraída com DCM (2 x 15 mL). As frações orgânicas combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob vácuo para dar o composto do título (350 mg, 74 % de rendimento) que foi usado no estágio seguinte sem purificação adicional. LCMS [M+H]+ 579, RT 2,00 minutos (Método 12).
[02599] Intermediário 455
[02600] (6S)-2-[(1R,2R)-2-fluorociclopropil]-6-[3-[[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3- il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-5,6,7,8-tetrahidrobenzotiofeno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona
[02601] Uma mistura do intermediário 432 (950 mg, 1,85 mmol) e piridina (596 L, 7,40 mmol) em DCM (150 mL), T3P (50%, 3304 L, 5,55 mmol) foi lentamente adicionado a 0 °C. A mistura de reação foi lentamente deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 72 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (100 mL) depois água (100 mL) foi adicionada e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 50 mL) e as frações orgânicas combinadas, secadas (Na2SO4), e concentradas sob pressão reduzida para dar o composto do título (12,3 g, 2,33 mmol, quantitativo) com piridina residual e T3P como ompurezas menores. LCMS [M+H]+ 496, RT 1,81 minuto (Método 12).
[02602] Intermediário 456
[02603] (5S)-5-(terc-butoxicarbonilamino)-2-[[(1R,2S)-2- fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxilato de etila
[02604] T3P (50% em EtOAc, 15 mL, 25,2 mmol) foi adicionado às gotas a uma solução agitada do intermediário 567 (5,00 g, 12,6 mmol), ácido (1R,2S)-2- fluorociclopropanocarboxílico (1,312 g, 12,6 mmol) e piridina (4,06 mL, 50,4 mmol) em DCM seco (100 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com DCM (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas, evaporadas até a secura. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna, eluindo com 0 a 100% de EtOAc em heptano para dar o composto do título (4,40 g, 82% de rendimento). δH (500 MHz, Clorofórmio- d) 11,55 (s, 1H), 5,07 – 4,76 (m, 1H), 4,73 – 4,48 (m, 1H), 4,35 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,98 (br s, 1H), 3,17 (dd, J = 17,1, 5,1 Hz, 1H), 2,80 – 2,68 (m, 2H), 2,60 (dd, J = 17,2, 7,3 Hz,1H), 2,20 – 2,09 (m, 1H), 2,08 – 1,97 (m, 1H), 1,87 – 1,71 (m, 1H), 1,56 – 1,48 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS [M+Na]+ 449, RT 2,13 minutos (Método 12).
[02605] Intermediário 457
[02606] (5S)-5-amino-2-[[(1R,2S)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7- tetrahidrobenzotio-feno-3-carboxilato de etila
[02607] Ácido 2,2,2-trifluoroacético (8 mL, 0,108 mol) foi adicionado às gotas a uma solução agitada do intermediário 456 (4,40 g, 10,3 mmol) em DCM seco (10 mL) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 4 h e deixada repousar na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi evaporada até a secura, dissolvida em DCM (200 mL) e lavada com NaHCO3 sat. aquoso (50 mL) e salmoura (25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas, evaporadas até a secura para dar o composto do título (2,84 g, 84% de rendimento). δH (500 MHz, Clorofórmio-d) 11,58 (s, 1H), 5,03 – 4,80 (m, 1H), 4,38 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,26 – 3,14 (m, 2H), 2,84 – 2,66 (m, 2H), 2,58 – 2,44 (m, 1H), 2,24 – 2,10 (m, 1H), 2,09 – 1,97 (m, 1H), 1,79 (s, 2H),1,74 – 1,62 (m, 1H), 1,61 – 1,47 (m, 2H), 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS [M+H]+ 327, RT 1,45 minuto (Método 12).
[02608] Intermediário 458
[02609] (5S)-5-[[5-(difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3-il]carbamotioilamino]-2- [[(1R,2S)-2-fluorociclo- propanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxilato de etila
[02610] Uma solução do intermediário 644 (1,02 g, 4,72 mmol) em DCM seco (10 mL) foi adicionada a uma solução agitada do intermediário 457 (1,40 g, 4,29 mmol) em DCM seco (10 mL) na temperatura ambiente e agitada por 18 horas. A mistura de reação foi lavada com NH4Cl saturado aquoso (25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e evaporadas para produzir óleo marrom claro. O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna, eluindo com 0 a 100% de EtOAc em heptano para dar o composto do título (2,01 g, 88% de rendimento). δH (500 MHz, Clorofórmio-d) 11,53 (s, 1H), 7,45 (br s, 1H), 6,80 (t, J = 72,8 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,78 (s, 1H), 5,03 – 4,84 (m, 1H), 4,77 (br s, 1H), 4,44 – 4,32 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,31 (dd, J = 17,3, 5,3 Hz, 1H), 2,89 – 2,77 (m, 1H), 2,76 – 2,62 (m, 2H), 2,23 – 2,09 (m, 2H), 2,02 – 1,90 (m, 1H), 1,60 – 1,54 (m, 1H), 1,54 – 1,48 (m, 1H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS [M+H]+ 532, RT 2,04 minutos
(Método 12).
[02611] Intermediário 459
[02612] (5S)-5-[[5-(difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3-il]iminometilenoamino]-2- [[(1R,2S)-2-fluorociclo-propanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxilato de etila
[02613] Cloreto de metanossulfonila (33 L, 0,426 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do intermediário 458 (200 mg, 0,376 mmol) e trietilamina (160 L, 1,15 mmol) em DCM seco (4 mL) a ~5 °C. A mistura de reação foi agitada por 30 min. A mistura de reação foi diluída com DCM (25 mL) e lavada com NH4Cl saturado aquoso (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas, evaporadas até a secura para dar o composto do título (187 mg, 97% de rendimento). LCMS [M+H]+ 498, RT 2,17 minutos (Método 12).
[02614] Intermediário 460
[02615] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [[(1R,2S)-2-fluoro- ciclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxilato de etila
[02616] Uma solução de hidrazida fórmica (70 mg, 1,17 mmol) em etanol (3 mL) foi adicionada ao intermediário 459 (193 mg, 0,388 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 30 min depois bicarbonato de sódio 0,92 M aquoso (1,2 mL, 1,17 mmol) foi adicionado e a reação aquecida a 45 °C durante a noite. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, filtrada e o filtrado resultante foi evaporada até a secura, diluída com NH4Cl saturado aquoso (25 mL) e extraída com DCM (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas, evaporadas até a secura. O resíduo foi depois purificado pela cromatografia de coluna, eluindo com 0 a 100% de EtOAc em heptano para dar o composto do título (100 mg, 48% de rendimento). δH (400 MHz, Clorofórmio-d) 11,57 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 7,50 (br s, 1H), 6,83 (t, J = 73,9 Hz, 1H), 5,39 (s, 1H), 5,07 – 4,79 (m, 1H), 4,77 – 4,50 (m, 1H), 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,50 – 3,41 (m, 1H), 3,01 (dd, J = 17,4, 7,4 Hz, 1H), 2,94 – 2,83 (m, 1H), 2,83 – 2,67 (m, 1H), 2,36 – 2,25 (m, 1H), 2,25 – 2,11 (m, 2H), 1,68 – 1,48 (m, 2H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS [M+H]+ 540, RT 1,87 minuto (Método 12).
[02617] Intermediário 461
[02618] Ácido (5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol- 4-il]-2-[[(1R,2S)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno- 3-carboxílico
[02619] A uma solução agitada do intermediário 460 (1,10 g, 2,04 mmol) na mistura de metanol (7 mL) e THF (7 mL) depois adicionada às gotas solução de hidróxido de lítio hidratado (175 mg, 4,08 mmol) em água (7 mL) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 40 °C por 30 h e agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e THF e metanol removidos sob vácuo. As camadas aquosas resultantes foram lavadas com EtOAc (2 x 50 mL). A camada aquosa foi acidificada até o pH = 2-3 com KHSO4 saturado aquoso e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio, filtradas, evaporadas até a secura para dar o composto do título (870 mg, 83% de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 12,03 (br s, 1H), 8,25 (br s, 1H), 7,16 (t, J = 74,2 Hz, 1H), 5,79 (br s, J = 94,9 Hz, 1H), 5,05 – 4,86 (m, 1H), 4,46 (s, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,45 – 3,42 (m, 1H), 2,94 – 2,70 (m, 4H), 2,31 – 2,19 (m, 1H), 2,18 – 2,10 (m, 1H), 1,65 – 1,55 (m, 1H), 1,37 – 1,25 (m, 1H). 15% de trans F-ciclopropila devido a epimerização. LCMS [M+H]+ 512, RT 1,72 minuto (Método 12).
[02620] Intermediário 462
[02621] Cloreto de (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-sulfonila
[02622] Uma solução fria de ácido sulfuroclorídrico (0,20 mL, 3,01 mmol) em acetonitrila seca (1 mL) foi adicionada às gotas a uma solução agitada do intermediário 585 (200 mg, 0,602 mmol) a 0-5°C. O banho de gelo foi removido e agitado na temperatura ambiente por 15 min, depois aquecido a 40 °C por 18 h. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente depois vertido em água gelada. O sólido resultante foi coletado pela filtração e lavado com água seguido pelo heptano e secado a vácuo a 40 °C para dar o composto do título (190 mg, 64% de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,38 (s, 1H), 9,51 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,97 (s, 1H), 3,12 (dd, J = 16,7, 5,1 Hz, 1H), 2,70 (br s, 2H), 2,65 – 2,55 (m, 1H), 2,01 – 1,88 (m, 1H), 1,83 – 1,69 (m, 1H), 1,69 – 1,53 (m,1H), 0,97 – 0,74 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 431/433, RT 1,98 minuto (Método 12).
[02623] Intermediário 463
[02624] N-[(5S)-3-[cis-(3-fluorociclobutil)sulfamoil]-5-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]- 4,5,6,7-tetrahidro-benzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida
[02625] A uma solução agitada de cloridreto de cis‐3‐fluorociclobutan‐1‐amina (39 mg, 0,311 mmol) e trietilamina (86 L, 0,617 mmol) em DCM anidro (2 mL) foi adicionado às porções intermediário 462 (100 mg, 0,204 mmol) e a solução amarela resultante foi agitada na temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio por 2 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL) e lavada com água (5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas, evaporadas até a secura. Este resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna, eluindo com 0 a 20% de metanol em DCM para dar o composto do título (110 mg, 98% de rendimento). LCMS [M+H]+ 484, RT 1,88 minuto (Método 12).
[02626] Intermediário 464
[02627] N‐[(5S)‐5‐amino‐3‐{[(cis)‐3‐fluorociclobutil]sulfamoil}‐4,5,6,7‐tetrahidro‐1‐ benzotiofen‐2‐il]ciclopropanocarboxamida
[02628] O bicarbonato de potássio (86 mg, 0,62 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do intermediário 463 (110 mg, 0,20 mmol) em metanol (6,1 mL) e água (1,2 mL) na temperatura ambiente a mistura foi agitada a 40 °C por 20 h. A mistura de reação foi evaporada até a secura e o resíduo foi particionado entre EtOAc (10 mL) e salmoura (5 mL), a camada aquosa foi adicionalmente extraída com metanol a 10 % em DCM (2 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e evaporadas até a secura para dar o composto do título (80 mg, 94% de rendimento). LCMS [M+H]+ 388, RT 1,53 minuto (Método 12).
[02629] Intermediário 465
[02630] N‐[(5S)‐5‐({[3‐(difluorometil)‐1‐metil‐1H‐pirazol‐5‐il]carbamotioil}amino)‐3‐ {[(cis)‐3‐fluorociclo-butil]sulfamoil}‐4,5,6,7‐tetrahidro‐1‐benzotiofen‐2‐
il]ciclopropanocarboxamida
[02631] A uma solução agitada do intermediário 464 (80 mg, 0,188 mmol) em DCM anidro (2 mL) foi adicionada às gotas solução do intermediário 254 (39 mg, 0,206 mmol) em DCM (1 mL) na temperatura ambiente e agitada por 1,5 h. A mistura de reação foi evaporada até a secura e purificada pela cromatografia de coluna, eluindo com 0 a 100% de EtOAc em heptano. A mistura resultante foi adicionalmente purificada pela HPLC (Método 1) para dar o composto do título (84 mg, 78% de rendimento). LCMS [M+H]+ 577, RT 1,89 minuto (Método 12).
[02632] Intermediário 466
[02633] N‐[(5S)‐5‐[({[3‐(difluorometil)‐1‐metil‐1H‐pirazol‐5‐ il]imino}metilideno)amino]‐3‐{[(cis)‐3‐fluoro-ciclobutil]sulfamoil}‐4,5,6,7‐tetrahidro‐1‐ benzotiofen‐2‐il]ciclopropanocarboxamida
[02634] Cloreto de metanossulfonila (16 L, 0,207 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do intermediário 465 (80 mg, 0,139 mmol) e N,N-dietiletanamina (60 L, 0,430 mmol) em DCM seco (2,4623 mL) de 0 a 5° C e agitada por 30 min. A mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL) e lavada com NH4Cl saturado aquoso (10 mL), seguida pela salmoura (10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas, evaporadas até a secura para dar o composto do título (85 mg, 68% de rendimento; 60% de pureza). LCMS [M+H] + 543, RT 1,98 minuto (Método 12).
[02635] Intermediário 467
[02636] N‐[(5S)‐3‐{[(trans)‐3‐fluorociclobutil]sulfamoil}‐5‐(2,2,2‐trifluoroacetamido)‐ 4,5,6,7‐tetrahidro‐1‐benzotiofen‐2‐il]ciclopropanocarboxamida
[02637] A uma solução agitada de cloridreto de (trans)‐3‐fluorociclobutan‐1‐amina (39 mg, 0,311 mmol) e trietilamina (86 L, 0,617 mmol) em DCM anidro (2 mL) foi adicionado às porções o Intermediário 462 (100 mg, 0,204 mmol) e a solução resultante agitada na temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL) e lavada com água (5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas, evaporadas até a secura. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna, eluindo com 0 a 20 % de metanol em DCM para dar o composto do título (100 mg, 84% de rendimento). LCMS [M+H] + 484, RT 1,87 minuto (Método 12).
[02638] Intermediário 468
[02639] N‐[(5S)‐5‐amino‐3‐{[(trans)‐3‐fluorociclobutil]sulfamoil}‐4,5,6,7‐tetrahidro‐ 1‐benzotiofen‐2‐il]-ciclopropanocarboxamida
[02640] O bicarbonato de potássio (74 mg, 0,536 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do intermediário 467 (100 mg, 0,172 mmol) em metanol (5,9 mL) e água (1,2 mL) na temperatura ambiente a mistura foi agitada a 40 °C por 20 h. A mistura de reação foi evaporada até a secura e o resíduo foi particionado entre EtOAc (10 mL) e salmoura (5 mL). A camada aquosa foi adicionalmente extraída com metanol a 10 % em DCM (2 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e evaporadas até a secura para dar o composto do título (65 mg, 90% de rendimento). LCMS [M+H]+ 388, RT 1,54 minuto (Método 12).
[02641] Intermediário 469
[02642] N-[(5S)-5-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]iminometilenoamino]-3- [trans-(3-fluorociclo-butil)sulfamoil]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2- il]ciclopropanocarboxamida
[02643] A uma solução agitada do intermediário 468 (65 mg, 0,154 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionada às gotas uma solução do intermediário 254 (32 mg, 0,169 mmol) em DCM (1 mL) e agitada por 1,5 h. A mistura de reação foi concentrada até a secura e purificada pela HPLC (Método 1) para dar a tio-ureia correspondente* como um sólido branco amarelado (59 mg). O sólido foi dissolvido em DCM seco (2 mL), N,N- dietiletanamina (44 L, 0,317 mmol) foi adicionada e esfriada de 0 a 5 °C. A mistura foi depois tratada com cloreto de metanossulfonila (9,0 L, 0,116 mmol). A mistura de reação foi agitada por 30 min, mais cloreto de metanossulfonila (3 L) foi adicionado e a reação agitada na temperatura ambiente por 30 min. A mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL) e lavada com NH4Cl saturado aquoso (10 mL) seguida pela salmoura (10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas, e evaporada até a secura para dar o composto do título (55 mg, 86% de rendimento). LCMS [M+H]+ 543, RT 1,96 minuto (Método 12).
[02644] Tio-ureia = N-[(5S)-5-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3- il]carbamotioilamino]-3-[trans-(3-fluorociclobutil)sulfamoil]-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida
[02645] Intermediário 470
[02646] (5S)-5-(terc-butoxicarbonilamino)-2-[[(1R,2S)-2- fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxílico
[02647] A uma suspensão agitada do intermediário 456 (1,00 g, 2,34 mmol) em uma mistura de MeOH (5 mL) e THF (5 mL) foi adicionado hidróxido de lítio hidratado (206 mg, 4,79 mmol). A mistura foi esfriada (~ 0 ºC) e depois água (5 mL) foi adicionada às gotas. Depois de 5 minutos, o banho de resfriamento foi removido e a reação foi aquecida a 40 ºC por 17 horas. A mistura de reação esfriada teve os voláteis concentrados a vácuo a cerca de 20 ºC; água (20 mL) foi adicionada e depois do ácido cítrico a 10 % (~15 mL). EtOAc (10 mL) foi adicionado para dissolver o sólido. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi re-extraída com EtOAc (1 x 10 mL mais 2 x 5 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com uma mistura 1:1 de água e salmoura (10 mL) seguida pela salmoura (5 mL), secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas a vácuo. O produto foi purificado pela adição de EtOAc (0,5 mL) e heptano (9,5 mL); a mistura foi sonicada depois rotacionada em um banho de água a 40 ºC. Mais EtOAc (0,5 mL) e heptano (5 mL) foram depois adicionados. A mistura foi filtrada e quaisquer grumos foram quebrados. A torta de filtro foi depois lavada com heptano (2 x 5 mL e 10 mL) depois secada para dar o composto do título (769 mg, 82% de rendimento). δH (400 MHz, DMSO-d6) 13,15 (s, 1H), 11,49 (s, 1H), 6,91 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,08 – 4,77 (m, 1H), 3,65 – 3,52 (m, 1H), 3,11 – 2,98 (m, 1H), 2,78 – 2,60 (m, 3H), 2,47 – 2,41 (m, 1H), 1,95 – 1,81 (m, 1H), 1,68 – 1,49 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,34 – 1,21 (m, 1H). LCMS [M-H]- 397, RT 3,28 minutos (Método 10).
[02648] Intermediário 471
[02649] N-[(5S)-2-[[(1R,2S)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofen-5-il]carbamato de terc-butila
[02650] Uma solução agitada do intermediário 470 (301 mg, 0,755 mmol) em N,N- dimetilacetamida (2,5 ml) foi aquecida até 170 ºC por 7,5 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e os voláteis concentrados sob alto vácuo a 50 ºC. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna, eluindo com 0 a 60% de acetato de etila em heptano para dar o composto do título (221 mg, 78% de rendimento). δH (500 MHz, Clorofórmio-d) 8,42 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,98 – 4,76 (m, 1H), 4,73 – 4,56 (m, 1H), 4,02 – 3,85 (m, 1H), 2,86 (dd, J = 15,8, 4,9 Hz, 1H), 2,78 – 2,70 (m, 2H), 2,36 (dd, J = 15,9, 7,6 Hz, 1H), 2,07 – 1,96 (m, 2H), 1,86 – 1,73 (m, 1H), 1,52 – 1,39 (m, 11H). LCMS [M+H]+ 355, RT 3,22 minutos (Método 10).
[02651] Intermediário 472
[02652] 2,2,2-Trifluoroacetato de [(5S)-2-[[(1R,2S)-2- fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-5-il]amônio
[02653] A uma solução agitada do intermediário 471 (2,74 g, 7,34 mmol) em DCM (15 ml) foi adicionado ácido 2,2,2-trifluoroacético (3 mL, 40,4 mmol) às gotas em 2 minutos. Depois de agitar por 6 horas, mais TFA (3 ml) foi adicionado. Depois um adicional de 2,5 dias de agitação, os voláteis foram concentrados a vácuo e o resíduo foi submetido a azeotropia duas vezes com DCM antes da concentração adicional sob vácuo para dar o composto do título (2,28 g, 80% de rendimento). δH (400 MHz, DMSO-d6) 11,37 (s, 1H), 7,99 (s, 3H), 6,38 (s, 1H), 5,02 – 4,73 (m, 1H), 3,50 – 3,33 (m, 1H), 2,87 (dd, J = 15,8, 5,1 Hz, 1H), 2,79 – 2,64 (m, 2H), 2,48 – 2,42 (m, 1H), 2,24
(ddd, J = 17,9, 10,6, 6,7 Hz, 1H), 2,15 – 2,04 (m, 1H), 1,84 – 1,69 (m, 1H), 1,60 – 1,44 (m, 1H), 1,30 – 1,18 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 255, RT 2,08 minutos (Método 30).
[02654] Intermediário 473
[02655] (1R,2S)-2-fluoro-N-[(5S)-5-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofen-2-il]-ciclopropanocarboxamida
[02656] A uma solução agitada do intermediário 472 (2,28 g, 5,88 mmol) em MeOH seco (40 mL) a 0 ºC foi adicionada trietilamina (2,0 mL, 14,3 mmol) e 2,2,2- trifluoroacetato de etila (1,5 mL, 12,6 mmol). Depois um adicional de 5 minutos, o esfriamento externo foi removido e a reação foi agitada por pelo menos 18 h. Mais trietilamina (1 mL) e trifluoroacetato de etila (1 mL) foram adicionados e a reação foi aquecida aa 40 ºC. Depois do aquecimento por 3 horas, mais trietilamina (1 mL) e trifluoroacetato de etila (1 mL) foram adicionados; depois um adicional de 1 h, mais trietilamina (1 mL) e trifluoroacetato de etila (1 mL) foram adicionados; depois um adicional de 2 h, mais trietilamina (2 mL) e trifluoroacetato de etila (1,5 mL) foram adicionados, a reação foi esfriada e agitada por um mínimo de 18 horas. O solvente foi depois concentrado a vácuo; EtOAc (30 mL) foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com água (60 mL), salmoura (30 mL), secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a vácuo. O sólido bruto foi purificado pela cromatografia de coluna, eluindo com 0 a 60% de acetato de etila em heptano para dar o composto do título (1,50 g, 71% de rendimento). δH (400 MHz, DMSO-d6) 11,29 (s, 1H), 9,47 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,02 – 4,74 (m, 1H), 4,09 – 3,90 (m, 1H), 2,84 – 2,64 (m, 3H), 2,54 – 2,51 (m, 1H), 2,29 – 2,15 (m, 1H), 2,02 – 1,90 (m, 1H),1,87 – 1,70 (m, 1H), 1,60 – 1,43 (m, 1H), 1,30 – 1,13 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 351, RT 2,82 minutos (Método 30).
[02657] Intermediário 474
[02658] Cloreto de (5S)-2-[[(1R,2S)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-5-[(2,2,2- trifluoroacetil)-amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-sulfonila
[02659] A uma solução do intermediário 473 (1,50 g, 4,20 mmol) em acetonitrila seca (20 mL) a (+4 ºC) uma solução do ácido clorossulfônico (1,5 mL, 22,6 mmol ) em acetonitrila (5 mL) foi adicionada às gotas em 5 minutos. Depois de 15 min na temperatura ambiente, a reação foi aquecida a 40 ºC por 17 horas. A mistura de reação esfriada foi vertida em água fria e agitada por 10 minutos. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água fria (2 x 15 mL), heptano (2 x 15 mL) e secado para dar o composto do título (1,47 g, 77 % de rendimento). δH (400 MHz, Clorofórmio-d) 10,19 (s, 1H), 6,30 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,02 – 4,79 (m, 1H), 4,44 – 4,31 (m, 1H), 3,33 (dd, J = 16,7, 5,4 Hz, 1H), 2,91 – 2,69 (m, 3H), 2,26 – 2,08 (m, 2H), 1,98 – 1,87 (m, 1H), 1,72 – 1,59 (m, 1H), 1,61 – 1,48 (m, 1H).
[02660] Intermediário 475
[02661] (1R,2S)-N-[(5S)-3-[(3,3-difluorociclobutil)sulfamoil]-5-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il]-2-fluoro- ciclopropanocarboxamida
[02662] A uma solução agitada de cloreto de (3,3-difluorociclobutil)amônio (182 mg, 1,27 mmol) e trietilamina (0,35 mL, 2,54 mmol) em DCM anidro (10 mL) foi adicionado às porções intermediário 474 (380 mg, 0,847 mmol) e a solução amarela resultante foi agitada na temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio por 1 h. A mistura de reação foi evaporada até a secura, dissolvida em EtOAc (100 mL) e lavada com água (20 mL), NH4Cl saturado aquoso (20 mL) e salmoura (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas até a secura para produzir material bruto.
[02663] Isto foi absorvido em sílica e purificada pela cromatografia de coluna, eluindo com 0 a 100% de EtOAc em heptano para dar o composto do título (390 mg, 89% de rendimento). δH (400 MHz, Metanol-d4) 5,02 – 4,77 (m, 1H), 4,58 (br s, 1H), 4,27 – 4,14 (m, 1H), 3,76 – 3,63 (m, 1H), 3,22 (dd, J = 17,0, 5,7 Hz, 1H), 2,92 – 2,81 (m, 3H), 2,78 – 2,57 (m, 2H), 2,57 – 2,33 (m, 3H), 2,17 – 2,06 (m, 1H), 1,97 – 1,82 (m, 1H), 1,68 – 1,51 (m, 1H), 1,46 – 1,35 (m, 1H). Comentário: 2H trocado com o solvente. LCMS [M+H]+ 520, RT 1,95 minuto (Método 12).
[02664] Intermediário 476
[02665] (1R,2S)-N-[(5S)-5-amino-3-[(3,3-difluorociclobutil)sulfamoil]-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofen-2-il]-2-fluoro-ciclopropanocarboxamida
[02666] Uma solução de bicarbonato de potássio (380 mg, 2,75 mmol) em água (2,9 mL) foi adicionada a uma solução agitada do intermediário 475 (380 mg, 0,732 mmol) em metanol (20 mL) na temperatura ambiente a mistura foi agitada a 40 °C por 24 h. A mistura de reação foi evaporada até a secura, diluída com água (15 mL) e neutralizada até o pH ~10 com HCl 1 N depois extraída com 10 % de metanol em DCM (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e evaporadas até a secura para dar o composto do título (290 mg, 80% de rendimento; 87% de pureza ). δH (500 MHz, DMSO-d6) 4,98 – 4,76 (m, 1H), 3,64 – 3,55 (m, 1H), 3,12 – 3,04 (m, 1H), 3,04 – 2,95 (m, 1H), 2,79 – 2,51 (m, 4H), 2,48 – 2,40 (m, 3H), 2,35 – 2,27 (m, 1H), 1,95 – 1,86 (m, 1H), 1,59 – 1,44(m, 2H), 1,28 – 1,16
(m, 1H). Comentário: 4H trocado com o solvente. LCMS [M+H]+ 424, RT 0,58 minuto (Método 14).
[02667] Intermediário 477
[02668] (1R,2S)-N-[(5S)-3-[(3,3-difluorociclobutil)sulfamoil]-5-[[5-(difluorometóxi)-2- metil-pirazol-3-il]carbamotioilamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il]-2-fluoro- ciclopropanocarboxamida
[02669] Uma solução do intermediário 644 (70 mg, 0,324 mmol) em DCM seco (10 mL) foi adicionada a uma solução agitada do intermediário 476 (145 mg, 0,291 mmol) em DCM seco (10 mL) na temperatura ambiente e agitada por 4 h. A mistura de reação foi deixada repousar durante o final de semana, evaporada até a secura para produzir material bruto. Isto foi purificado pela cromatografia de coluna, eluindo com 0 a 100% de EtOAc em heptano para dar o composto do título (145 mg, 76% de rendimento ). δH (500 MHz, DMSO-d6) 10,45 (br s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,32 (br s, J = 13,9 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 73,5 Hz, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,07 – 4,85 (m, 1H), 4,65 – 4,45 (m, 1H), 3,71 – 3,60 (m,1H), 3,54 (s, 3H), 3,18 – 3,08 (m, 1H), 2,84 – 2,63 (m, 5H), 2,63 – 2,55 (m, 1H), 2,48 – 2,38 (m, 2H), 2,10 – 2,01 (m, 1H), 1,88 – 1,73 (m, 1H), 1,66 – 1,53 (m, 1H), 1,35 – 1,25 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 629, RT 1,96 minuto (Método 12).
[02670] Intermediário 478
[02671] (1R,2S)-N-[(5S)-3-[(3,3-difluorociclobutil)sulfamoil]-5-[[5-(difluorometóxi)-2-
metil-pirazol-3-il]iminometilenoamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il]-2-fluoro- ciclopropanocarboxamida
[02672] Cloreto de metanossulfonila (17 L, 0,220 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do intermediário 477 (125 mg, 0,199 mmol) e trietilamina (85 L, 0,607 mmol) em DCM seco (2 mL) a ~5 °C (banho de gelo) e agitada por 30 min. A mistura de reação foi adicionalmente tratada com cloreto de metanossulfonila (3 L) e agitada por 30 min. A mistura de reação foi diluída com DCM (5 mL) e lavado com NH4Cl saturado aquoso (10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas, evaporadas até a secura para dar o composto do título (118 mg, quantitativo). LCMS [M+H]+ 595, RT 2,04 minutos (Método 12).
[02673] Intermediário 479
[02674] (1R,2S)-N-[(5S)-3-[(3,3-difluorociclobutil)sulfamoil]-5-[[5-(difluorometil)-2- metil-pirazol-3-il]-carbamotioilamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il]-2-fluoro- ciclopropanocarboxamida
[02675] Uma solução do intermediário 568 (83 mg, 0,324 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionada a uma solução agitada do intermediário 476 (85%, 145 mg, 0,291 mmol) em DCM (3 mL) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante o final de semana. A mistura foi evaporada até a secura para produzir um resíduo que foi purificado pela cromatografia de coluna, eluindo com 0 a 100% de EtOAc em heptano para dar uma mistura do produto e imidazol. A mistura foi dissolvido em DCM (10 mL) e NH4Cl saturado aquoso (10 mL) adicionado. A solução bifásica foi agitada por 10 min. A camada orgânica foi separada, secada em sulfato de sódio, filtradas, e evaporada até a secura. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna, eluindo com 0 a 100% de EtOAc em heptano para dar o composto do título (149 mg, 79% de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 10,46
(br s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,32 (br s, J = 17,7 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,88 (t, J = 54,8 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,07 – 4,82 (m, 1H), 4,66 – 4,43 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,66 – 3,60 (m, 1H), 3,20 – 3,06 (m, 1H), 2,84 – 2,64 (m, 5H), 2,62 – 2,56 (m, 1H), 2,49 – 2,37 (m, 2H), 2,11 – 2,01 (m, 1H), 1,88 – 1,73 (m, 1H), 1,66 – 1,52 (m, 1H), 1,36 – 1,23 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 613, RT 1,95 minuto (Método 12).
[02676] Intermediário 480
[02677] (1R,2S)-N-[(5S)-3-[(3,3-difluorociclobutil)sulfamoil]-5-[[5-(difluorometil)-2- metil-pirazol-3-il]-iminometilenoamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il]-2-fluoro- ciclopropanocarboxamida
[02678] Cloreto de metanossulfonila (20 L, 0,258 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do intermediário 479 (95%, 149 mg, 0,231 mmol) e trietilamina (98 L, 0,705 mmol) em DCM seco (2 mL) a ~5 °C e agitada por 30 min. A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL) e lavada com NH4Cl saturado aquoso (10 mL). A camada orgânica combinada foi secada em sulfato de sódio, filtrada, evaporada até a secura para dar o composto do título (150 mg, 86% de rendimento). LCMS [M+H] + 579, RT 2,03 minutos (Método 12).
[02679] Intermediário 481
[02680] Cloreto de (5S)-2-[(2,2-difluorociclopropanocarbonil)amino]-5-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-sulfoníla
[02681] A uma suspensão parcial do intermediário 539 (1,98 g, 5,38 mmol) em acetonitrila (25 mL) a -5 ºC, uma solução de ácido sulfuroclorídrico (1,8 mL, 27,1 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionada às gotas. Depois de 10 minutos, o esfriamento externo foi removido e a reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi esfriada até 0,5 ºC e uma segunda porção de ácido sulfuroclorídrico (1 mL) foi adicionada às gotas e a reação foi agitada na temperatura ambiente por 6 horas. A mistura de reação foi adicionada às gotas a uma mistura de água fria (200 mL) e EtOAc (100 mL) em 2 minutos. A camada orgânica foi separada e mantida fria. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL) e as camadas orgânicas combinadas frias e lavadas com uma mistura 1:1 de água e salmoura (100 mL), seguidas por salmoura (50 mL), depois secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna, eluindo com 0 a 50% de EtOAc em heptano para dar o composto do título (1,75 g, 66% de rendimento). LCMS [M+H]+ 465/467, RT 3,66 minutos (Método 10).
[02682] Intermediário 482
[02683] 2,2‐difluoro‐N‐[(5S)‐3‐{[(trans)‐3‐fluorociclobutil]sulfamoil}‐5‐(2,2,2‐ trifluoroacetamido)‐4,5,6,7‐tetrahidro‐1‐benzotiofen‐2‐il]ciclopropano‐1‐carboxamida
[02684] A uma solução agitada de cloridreto de (trans)-3‐fluorociclobutan‐1‐amina (274 mg, 2,18 mmol) e trietilamina (0,61 mL, 4,37 mmol) em DCM anidro (15 mL) foi adicionado às porções ao intermediário 481 (680 mg, 1,46 mmol) e a solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi evaporada até a secura, dissolvida em EtOAc (100 mL), lavada com água (20 mL), NH4Cl saturado aquoso (20 mL) e salmoura (20 mL). A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna, eluindo com 0 a 100% de EtOAc em heptano para dar o composto do título (700 mg, 93% de rendimento). LCMS [M+H] + 520, RT
1,92 minuto (Método 12).
[02685] Intermediário 483
[02686] N‐[(5S)‐5‐amino‐3‐{[(trans)‐3‐fluorociclobutil]sulfamoil}‐4,5,6,7‐tetrahidro‐ 1‐benzotiofen‐2‐il]‐2,2‐difluorociclopropano‐1‐carboxamida
[02687] Uma solução de bicarbonato de potássio (745 mg, 5,39 mmol) em água (4 mL) foi adicionada a uma solução agitada do intermediário 482 (700 mg, 1,35 mmol) em metanol (30 mL) na temperatura ambiente a mistura foi agitada a 40 °C por 19 h. A mistura de reação foi evaporada até a secura, diluída com água (15 mL), neutralizada até o pH ~10 com HCl 1 N e extraída com 10 % de metanol em DCM (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e evaporadas até a secura para dar o composto do título (520 mg, 84% de rendimento). LCMS [M+H]+ 424, RT 1,5 minuto (Método 12).
[02688] Intermediário 484
[02689] N‐[(5S)‐5‐({[3‐(difluorometóxi)‐1‐metil‐1H‐pirazol‐5‐il]carbamotioil}amino)‐ 3‐{[(trans)‐3‐fluorociclobutil]sulfamoil}‐4,5,6,7‐tetrahidro‐1‐benzotiofen‐2‐il]‐2,2‐ difluorociclopropano‐1‐carboxamida
[02690] Uma solução do intermediário 644 (126 mg, 0,614 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionada a uma solução agitada do intermediário 483 (90%, 260 mg, 0,553 mmol) em DCM (5 mL) na temperatura ambiente e agitada por 1 hora. A mistura de reação foi evaporada até a secura. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna, eluindo com 0 a 100% de EtOAc em heptano para dar o composto do título (380 mg, 98% de rendimento). LCMS [M+H]+ 629, RT 1,95 minuto (Método 12).
[02691] Intermediário 485
[02692] N‐[(5S)‐5‐[({[3‐(difluorometóxi)‐1‐metil‐1H‐pirazol‐5‐ il]imino}metilideno)amino]‐3‐{[(trans)‐3‐fluorociclobutil]sulfamoil}‐4,5,6,7‐tetrahidro‐1‐ benzotiofen‐2‐il]‐2,2‐difluorociclopropano‐1-carboxamida
[02693] Cloreto de metanossulfonila (47 L, 0,601 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do intermediário 484 (90%, 380 mg, 0,544 mmol) e trietilamina (231 L, 1,66 mmol) em DCM (15 mL) a ~5°C e agitada por 30 min. A mistura de reação foi diluída com DCM (25 mL) e lavada com NH4Cl saturado aquoso (25 mL). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada, evaporada até a secura para dar o composto do título (423 mg, 92% de rendimento). LCMS [M+H]+ 595, RT 2,01 minutos (Método 12).
[02694] Intermediário 486
[02695] 3‐[(5S)‐2‐[(2,2‐difluorociclopropil)amino]‐3‐{[(trans)‐3‐ fluorociclobutil]sulfamoil}‐4,5,6,7‐tetrahidro‐1‐benzotiofen‐5‐il]‐1‐[3‐(difluorometil)‐1‐ metil‐1H‐pirazol‐5‐il]tioureia
[02696] Uma solução do intermediário 568 (158 mg, 0,615 mmol) em DCM (3 mL)
foi adicionada a uma solução agitada do intermediário 483 (90%, 260 mg, 0,553 mmol) em DCM (3 mL) na temperatura ambiente e agitada por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com DCM (25 mL) e lavada com NH4Cl saturado aquoso (25 mL). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna, eluindo com 0 a 100% de EtOAc em heptano para dar o composto do título (380 mg, quantitativo). LCMS [M+H] + 613, RT 1,93 minuto (Método 12)
[02697] Intermediário 487
[02698] N‐[(5S)‐5‐[({[3‐(difluorometil)‐1‐metil‐1H‐pirazol‐5‐ il]imino}metilideno)amino]‐3‐{[(trans)‐3‐fluorociclobutil]sulfamoil}‐4,5,6,7‐tetrahidro‐1‐ benzotiofen‐2‐il]‐2,2‐difluorociclopropano‐1‐carboxamida
[02699] Cloreto de metanossulfonila (48 L, 0,617 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do intermediário 486 (380 mg, 0,558 mmol) e trietilamina (237 L, 1,70 mmol) em DCM (15 mL) a ~5 °C e mistura foi agitada por 30 min. A mistura de reação foi diluída com DCM (25 mL) e lavada com NH4Cl saturado aquoso (25 mL). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada, evaporada até a secura para dar o composto do título (322 mg, quantitativo). LCMS [M+H] + 579, RT 2,00 minutos (Método 12).
[02700] Intermediário 488
[02701] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(5-metóxi-2-metil-pirazol-3- il)carbamotioilamino]-2-(espiro[2,2]-pentano-2-carbonilamino)-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[02702] A uma solução agitada do intermediário 295 (220 mg, 0,61 mmol) em DCM anidro (3 mL) foi adicionada uma solução de intermediário 525 (218 mg, 0,92 mmol) em DCM (3 mL) às gotas sob uma atmosfera de nitrogênio e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), lavada com solução saturada aquosa de NH4Cl (10 mL), solução saturada aquosa de NaHCO3 (10 mL), água (10 mL), salmoura (10 mL), secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante com um gradiente de 0 a 100% de acetato de etila em heptano para produzir o composto do título (270 mg, 77% de rendimento). LCMS [M+H]+ 529, RT 1,89 minuto (Método 12)
[02703] Intermediário 489
[02704] 5-amino-2-(ciclopropanocarbonilamino)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxilato de etila
[02705] Ácido 2,2,2-trifluoroacético (10 mL, 0,135 mol) foi adicionado às gotas a uma solução agitada do intermediário 25 (3,30 g, 8,08 mmol) em DCM (10 mL) na temperatura ambiente e agitada por 1 h. A mistura de reação foi evaporada até a secura e o resíduo dissolvido em DCM (100 mL). A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado aquoso (2 x 25 mL), seguida pela salmoura (25 mL), secada em sulfato de sódio, filtrada, evaporada até a secura para dar o composto do título (2,50 g, 97% de rendimento). LCMS [M+H]+ 309, RT 1,55 minuto (Método 12).
[02706] Intermediário 490
[02707] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3- il]carbamotioilamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxilato de etila
[02708] A uma solução agitada do intermediário 489 (2,58 g, 8,11 mmol) em DCM anidro (2 mL) foi adicionada às gotas solução do intermediário 254 (1,68 g, 8,89 mmol) em DCM (1 mL) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 2 h. Uma segunda porção do intermediário 254 (0,5 g, 2,64 mmol) foi adicionada e agitada por 2 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (50 mL), lavada com água (50 mL), secada em sulfato de sódio, filtrada, e concentrada até a secura. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna, eluindo com 0 a 100% de acetato de etila em heptano para dar o composto do título (2,95 g, 68% de rendimento). δH (500 MHz, Clorofórmio- d) 11,43 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,60 (t, J = 55,0 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,17 (br s, 1H), 4,78 (br s, 1H), 4,45 – 4,29 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,29 (dd, J = 17,0, 5,0 Hz, 1H), 2,91 – 2,79 (m, 1H), 2,79 – 2,62 (m, 2H), 2,20 – 2,11 (m, 1H), 2,03 – 1,92 (m, 1H), 1,73 – 1,65 (m, 1H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,18 – 1,13 (m, 2H), 1,01 – 0,94 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 498, RT 1,9 minuto (Método 12).
[02709] Intermediário 491
[02710] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3- il]iminometilenoamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxilato de etila
[02711] Cloreto de metanossulfonila (0,47 mL, 6,01 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada do intermediário 490 (2,60 g, 5,23 mmol) e trietilamina (2,2 mL, 15,7 mmol) em DCM seco (50 mL) a ~5 °C e mistura foi agitada por 30 min. A mistura de reação foi diluída com DCM (50 mL), lavado com água (50 mL), NH 4Cl saturado aquoso (50 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada, concentrada até a secura para dar o composto do título (2,40 g, 95% de rendimento). LCMS [M+H]+ 464, RT 2,15 minutos (Método 12).
[02712] Intermediário 492
[02713] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxilato de etila
[02714] Hidrazida fórmica (0,90 g, 14,9 mmol) foi adicionada a uma solução agitada do intermediário 491 (2,40 g, 4,97 mmol) em Etanol (50 mL) e agitada na temperatura ambiente por 30 min. Bicarbonato de sódio aquoso 2 M (10 mL, 19,9 mmol) foi adicionado e a mistura de reação aquecida a 45 °C por 16 h. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e o sólido inorgânico removed pela filtração. O filtrado foi concentrado até a secura, diluído com água (50 mL), neutralizado até o pH 7, e extraído com metanol a 10 % em DCM (2 x 50 mL), seguido pelo (1:1) IPA:CHCL 3 (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secadas em sulfato de sódio, filtradas, concentradas, até a secura para produzir material bruto. O material bruto foi dissolvido em DCM (20 mL) e triturado com éter dietílico (100 mL) para produzir precipitação que foi separada pela filtração e lavada com TBME (2 x 10 mL) para produzir material bruto. O material bruto foi purificado duas vezes pela cromatografia de coluna, eluíndo com 0 a 20% de metanol em DCM para produzir mistura racêmica (1,70 g, 68% de rendimento). Isto foi purificado pela SFC quiral para produzir o composto do título (850 mg, 49%). LCMS [M+H]+ 506, RT 1,82 minuto (Método 12). LC* RT Quiral 10,54 minutos (Pico 1).
[02715] A análise quiral foi realizada usando coluna CHIRALPAK IG 4,6 x 250 mm, 5 µm, 2,4 mL/min, 200 Bar, eluíndo com um gradiente de 60/40 CO2/MEOH + 0,5% Isopropilamina, usando um tempo de condução de 30 minutos na SFC Berger.
[02716] Intermediário 493
[02717] Ácido (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil- pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxílico
[02718] Hidrócido de sódio 1 M (6,7 mL, 6,73 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do intermediário 492 (850 mg, 1,68 mmol) em THF (7 mL) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante o final de semana. A mistura de reação foi evaporada até a secura, acidificada até o pH ~5 usando HCl 1 M aquoso para produzir um precipitado branco. Este foi separado pela filtração, lavado com água (2 mL), e secado em uma estufa a vácuo para dar o composto do título (590 mg, 73% de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 12,54 (br s, 1H), 12,06 (s, 1H), 8,60 – 8,05 (m, 1H), 7,05 – 6,56 (m, 1H), 6,50 – 6,10 (m, 1H), 4,48 (s, 1H), 3,77 – 3,58 (m, 5H), 2,91 – 2,76 (m, 3H), 2,33 – 2,05 (m, 2H), 1,89 – 1,79(m, 1H), 0,95 – 0,81 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 478, RT 1,65 minuto (Método 12).
[02719] Intermediário 494
[02720] (6S)-2-ciclopropil-6-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4- triazol-4-il]-5,6,7,8-tetrahidrobenzotiofeno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona
[02721] Cloridreto de 3-(etiliminometilenoamino)-N,N-dimetil-propan-1-amina (270 mg, 1,41 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada do intermediário 493 (560 mg, 1,17 mmol) em acetonitrila (15 mL) e a mistura aquecida a 50 °C por 5 h. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante o final de semana e depois tratada com cloridreto de 3-(etiliminometilenoamino)-N,N-dimetil-propan-1-amina (50 mg, 0,261 mmol) e aquecido a 50 °C por 7 h. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, evaporada até a secura, dissolvida em metanol a 10 % em DCM (50 mL) e lavada com água (20 mL) seguida pela salmoura (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtadas, evaporadas até a secura e purificadas pela cromatografia de coluna, eluíndo com 0 a 100% de acetato de etila em heptano seguida por 60% de metanol em acetato de etila para dar o composto do título (289 mg, 54% de rendimento). LCMS [M+H]+ 460, RT 1,75 minuto (Método 12)
[02722] Intermediário 495
[02723] (5S)-5-(terc-butoxicarbonilamino)-2-[[(1S,2S)-2- metilciclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxilato de etila
[02724] A uma mistura de intermediário 567 (3,00 g, 7,96 mmol), ácido (1S,2S)-2- metilciclo-propanocarboxílico (0,80 g, 7,96 mmol) e piridina (2,6 mL, 31,8 mmol) em diclorometano anidro (60 mL) a 0 °C foi introduzido 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6- trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (solução a 50 % em acetato de etila, 9,5 mL, 15,9 mmol, às gotas). Depois de 16 horas na temperatura ambiente, água (20 mL) foi introduzida e a mistura bifásica agitada vigorosamente por 15 minutos. As fases foram separadas e a fase aquosa extraída com diclorometano (20 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (20 mL) e secados em sulfato de sódio. Seguindo a filtração, o filtrado foi absorvido em sílica a vácuo e o material seco carregado purificado pela cromatografia de coluna cintilante (gradiente de 7 a 60% de acetato de etila em heptano) para fornecer o composto do título (2,24 g, 66% de rendimento). H (500 MHz, d-clorofórmio) 11,40 (s, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,34 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,98 (s, 1H), 3,16 (dd, J = 17,1, 5,2 Hz, 1H), 2,72 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,60 (dd, J = 17,2, 7,1 Hz, 1H), 2,02 (ddd, J = 9,5, 7,1, 4,4 Hz, 1H), 1,87 – 1,74 (m, 1H), 1,54 – 1,49 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,41 – 1,35 (m, 4H), 1,32 (dt,J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 1,15 (d,J = 6,0 Hz, 3H), 0,76 (ddd, J = 7,8, 6,6, 4,1 Hz, 1H); LCMS [M-H]- 421, RT 2,19 minutos (Método 12)
[02725] Intermediário 496
[02726] (5S)-5-amino-2-[[(1S,2S)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxilato de etila
[02727] A uma solução do intermediário 495 (2,21 g, 5,23 mmol) em diclorometano (20 mL) a 0 °C foi introduzido ácido trifluoroacético (5,00 mL, 7,75 mmol, às gotas). A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente, e mantida nesta temperatura por 2 horas. Depois concentrar a mistura de reação a vácuo, o resíduo foi redissolvido em diclorometano (100 mL) e água (20 mL) introduzida. A fase aquosa foi ajustada até o pH 8 pela adição da solução 2 M aquosa de carbonato de sódio e as fases separadas. A fase aquosa foi extraída com diclorometano adicional (100 mL) e os extratos orgânicos combinados, lavados com salmoura (20 mL) e secados em sulfato de sódio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer o composto do título (1,93 g, quantitativo). H (500 MHz, d-clorofórmio) 11,37 (s, 1H), 4,40 – 4,25 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,39 - 3,28 (m, 2H), 2,83 – 2,69 (m, 2H), 2,65 (dd, J = 16,7, 8,5 Hz, 1H), 2,17 – 2,10 (m, 1H), 1,89 – 1,76 (m, 1H), 1,55 – 1,46 (m, 1H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,38 - 1,35 (m, 1H), 1,34 - 1,31 (m, 1H), 1,15 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,79 – 0,75 (m, 1H); LCMS [M+H]+ 323, RT 1,55 minuto (Método 12).
[02728] Intermediário 497
[02729] (5S)-5-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]carbamotioilamino]-2-[[(1S,2S)- 2-metilciclo-propanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxilato de etila
[02730] Uma mistura do intermediário 496 (1,93 g, <5,23 mmol) e intermediário 568 (1,54 g, 5,98 mmol) foi dissolvida em diclorometano anidro (15 mL) na temperatura ambiente. Depois de 60 minutos, a mistura de reação foi diluída com diclorometano (50 mL), lavada com cloreto de amônio aquoso saturado (20 mL) e a fase orgânica secada em sulfato de sódio. Seguindo a filtração, o filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo purificado pela cromatografia de coluna cintilante (0 a 100% gradiente de acetato de etila em heptano) para fornecer o composto do título (2,47 g, 81% de rendimento). H (500 MHz, d-clorofórmio) 11,36 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 6,58 (t, J = 55,0 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,34 (qq, J = 10,8, 7,1 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,29 – 3,20 (m, 1H), 2,79 (dt, J = 16,5, 6,3 Hz, 1H), 2,67 (ddt, J = 23,2, 12,4, 6,4 Hz, 2H), 2,14 – 2,06 (m, 1H), 1,99 (dt, J = 13,2, 7,0 Hz, 1H), 1,53 – 1,43 (m, 1H), 1,41 – 1,34 (m, 4H), 1,29 (dd, J = 8,8, 4,4 Hz, 1H), 1,16 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,79 (ddd, J = 7,8, 6,7, 4,2 Hz, 1H); LCMS [M+H]+ 512, RT 2,07 minutos (Método 12).
[02731] Intermediário 498
[02732] (5S)‐5‐[({[3‐(difluorometil)‐1‐metil‐1H‐pirazol‐5‐il]imino}metilideno)amino]‐ 2‐[(1S,2S)‐2-metil-ciclopropanoamido]‐4,5,6,7‐tetrahidro‐1‐benzotiofeno‐3‐ carboxilato de etila
[02733] A uma solução do intermediário 497 (2,47 g, 4,83 mmol) em diclorometano (50 mL) a +5 °C foi introduzida trietilamina (4,03 mL, 28,97 mmol) seguida pelo cloreto de metano-sulfonila (0,995 g, 8,69 mmol, às gotas). Depois aquecendo até a temperatura ambiente, a reação foi mantida nesta temperatura por 1 h depois diluída com diclorometano (50 mL) e lavada com cloreto de amônio aquoso saturado (2 x 20 mL). O extrato orgânico foi secado em sulfato de sódio, filtrado através de um leito raso de terra diatomácea (kieselguhr) e a torta de filtro lavada com diclorometano (20 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer o composto do título (2,762 g, quantitativo). LCMS [M+H]+ 478, RT 2,19 mins (Método 12).
[02734] Intermediário 499
[02735] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [[(1S,2S)-2-metil-ciclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxilato de etila
[02736] Uma solução de hidrazida fórmica (0,872 g, 14,51 mmol) em Etanol (80 mL) foi introduzido ao intermediário 498 (2,31 g, 4,84 mmol) na temperatura ambiente. Depois de 1 h, carbonato de sódio (16,50 mL de uma solução 1 M aquoso, 16,50 mmol) foi introduzido e a mistura de reação foi aquecida até 40 °C por 20 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e filtrada, lavada com etanol (50 mL). Depois de concentrar o filtrado a vácuo, o resíduo foi colocado em suspensão em diclorometano (100 mL) e lavado com água (50 mL). A fase aquosa foi extraída com diclorometano (50 mL) e clorofórmio-isopropanol (1:1, 50 mL), depois todos os extratos orgânicos combinados e secados em sulfato de magnésio. Seguindo a filtração, o filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo purificado pela cromatografia de coluna cintilante (gradiente de 25 a 100% de acetato de etila em heptano) para fornecer o composto do título (1,695 g, 64% de rendimento). H (500 MHz, d- clorofórmio) 11,40 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,57 (t, J = 55,4 Hz, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,35 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,44 (dd, J = 17,2, 5,1 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 17,3, 7,5 Hz, 1H), 2,90 - 2,80 (m, 1H), 2,77 – 2,67 (m, 1H), 2,32 – 2,22 (m, 1H), 2,21 – 2,13 (m, 1H), 1,58 – 1,47 (m, 1H), 1,42 – 1,29 (m, 5H), 1,16 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,79 (ddd, J = 7,7, 6,7, 4,1 Hz, 1H); LCMS [M+H]+ 520, RT 1,90 minuto (Método 12)
[02737] Intermediário 500
[02738] Ácido (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4- il]-2-[[(1S,2S)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxílico
[02739] A uma solução do intermediário 499 (1,680 g, 3,23 mmol) em uma mistura de tetra-hidrofurano e metanol (1:1, 20 mL) na temperatura ambiente foi introduzido hidróxido de lítio hidratado (0,298 g, 7,09 mmol dissolvido em 10 mL de água). A mistura de reação foi aquecida até 45 °C por 18 horas. Depois de diluir com água (20 mL) a mistura de reação foi concentrada a vácuo para remover os solventes orgânicos e água (10 mL) foi adicionada à solução aquosa residual. Depois da acidificação da solução aquosa com hidrogeno sulfato de potássio saturado aquoso, a solução foi extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados em sulfato de sódio, filtrados através de um leito raso de terra diatomácea (kieselguhr) e o filtrado concentrado a vácuo para fornecer o composto do título (1,009 g, 1,95 mmol, 60% de rendimento) como um sólido incolor. LCMS [M+H] + 492, RT 1,73 minuto (Método 12).
[02740] Intermediário 501
[02741] N-[(5S)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-2-(espiro[2,2]pentano-2- carbonilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-5-il]carbamato de benzila
[02742] A uma mistura de intermediário 293 (1,2 g, 2,80 mmol), ácido espiro[2,2]pentano-2- carboxílico (314 mg, 2,80 mmol) e piridina (1,1 mL, 14 mmol) em DCM anidro (55,967 mL) esfriada até 0 °C sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionado T3P (50%, 3,3 mL, 5,60 mmol) às gotas. A solução resultante foi deixada atingir lentamente a temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada (20 mL), a mistura foi agitada por 5 minutos depois as camadas foram separadas e a fase aquosa foi adicionalmente extraída com DCM (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturado aquosa de NH4Cl (15 mL), seguida pela salmoura (15 mL), secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante com um gradiente de 0 a 100% de acetato de etila em heptano para produzir o composto do título (1,06 g, 77% de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 10,98 (s, 1H), 7,60 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,38 – 7,33 (m, 4H), 7,33 – 7,28 (m, 1H), 5,03 (s, 2H), 3,77 – 3,64 (m, 1H), 3,18 – 3,05 (m, 2H), 2,93 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 2,78 – 2,64 (m, 2H), 2,58 – 2,53 (m, 1H), 2,20 (dd, J = 7,5, 4,2 Hz, 1H), 1,94 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 1,78 – 1,65 (m, 1H), 1,41 (dd, J = 7,5, 3,7 Hz, 1H), 1,36 (t, J = 3,8 Hz, 1H), 1,06 – 0,97 (m, 1H), 0,99 – 0,74 (m, 4H), 0,40 (q, J = 4,7, 3,9 Hz, 2H), 0,21 (q, J = 4,9 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ 494, RT 2,08 minutos (Método 12).
[02743] Intermediário 502
[02744] (5S)-5-amino-N-(ciclopropilmetil)-2-(espiro[2,2]pentano-2-carbonilamino)- 4,5,6,7-tetrahidro-benzotiofeno-3-carboxamida
[02745] A uma solução do intermediário 501 (950 mg, 1,92 mmol) em Etanol (38 mL)/acetato de etila (19 mL) foi adicionado paládio (5,0%, 410 mg, 0,19 mmol) e a suspensão resultante foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente por 1,5 hora. A mistura de reação foi filtrada em uma almofada de celite,
lavada com etanol e acetato de etila, depois concentrada até a secura para produzir o composto do título (644 mg, 77% de rendimento). LCMS [M+H]+ 360, RT 2,04 minutos (Método 29).
[02746] Intermediário 503
[02747] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(3-metilisotiazol-4-il)carbamotioilamino]-2- (espiro[2,2]pentano-2-carbonilamino)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[02748] A uma solução do intermediário 502 (150 mg, 0,42 mmol) em DCM (6 mL) uma solução do intermediário 406 (68 mg, 0,44 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionada às gotas, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada até a secura e purificada pela cromatografia de coluna cintilante com um gradiente de 0 a 100% de acetato de etila em heptano para produzir o composto do título (220 mg, 90% de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,03 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,63 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,58 (s, 1H), 3,20 – 3,06 (m, 3H), 2,74 (s, 2H), 2,70 – 2,61 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,22 (dd, J = 7,5, 4,3 Hz, 1H), 2,06 – 1,97 (m, 1H), 1,96 – 1,86 (m, 1H), 1,42 (dd, J = 7,5, 3,7 Hz, 1H), 1,37 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 1,06 – 0,98 (m, 1H), 0,98 – 0,91 (m, 2H), 0,91 – 0,84 (m, 1H), 0,83 – 0,74 (m, 1H), 0,45 – 0,40 (m, 2H), 0,23 (q, J = 4,8 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ 516, RT 3,06 minutos (Método 29).
[02749] Intermediário 504
[02750] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(3-metilisotiazol-4-il)iminometilenoamino]-2- (espiro[2,2]pentano-2-carbonilamino)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[02751] A uma mistura de intermediário 503 (220 mg, 0,43 mmol) e trietilamina (0,18 mL, 1,28 mmol) em DCM (5 mL) a 0 °C, cloreto de metanossulfonila (36 µL, 0,47 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 1,5 hora, depois trietilamina adicional (0,18 mL, 1,28 mmoL) seguida pelo cloreto de metanossulfonila (36 µL, 0,47 mmoL) foram adicionados e a agitação foi continuada por um adicional de 45 minutos. A mistura foi diluída com DCM (10 mL), lavada com NH4Cl saturado aquoso (10 mL), secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para produzir o composto do título (185 mg, 74% de rendimento). LCMS [M+H]+ 482, RT 3,35 minutos (Método 29).
[02752] Intermediário 505
[02753] N-[(5S)-3-[(3,3-difluorociclobutil)sulfamoil]-5-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]- 4,5,6,7-tetrahidro-benzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida
[02754] A uma mistura de cloreto de (3,3-difluorociclobutil)amônio (50 mg, 0,35 mmol) e trietilamina (0,097 mL, 0,7 mmol) em DCM (2 mL) o intermediário 462 (100 mg, 0,23 mmol) foi adicionado e a solução resultante agitada na temperatura ambiente por 15 minutos. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi particionado entre acetato de etila (10 mL) e NaHCO3 saturado aquoso (10 mL). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com mais acetato de etila (10 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com NH4Cl saturado aquoso (5 mL), salmoura (5 mL), secados em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante com um gradiente de 0 a 100% de acetato de etila em heptano para produzir o composto do título (91 mg, 78% de rendimento). LCMS [M+H]+ 502, RT 1,91 minuto (Método 12).
[02755] Intermediário 506
[02756] N-[(5S)-5-amino-3-[(3,3-difluorociclobutil)sulfamoil]-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofen-2-il]-ciclopropanocarboxamida
[02757] A uma suspensão do intermediário 505 (90 mg, 0,18 mmol) em metanol (7,5 mL) e água (1,5 mL) foi adicionado carbonato de potássio (74 mg, 0,54 mmoL) e a mistura foi agitada a 40 °C por 20 horas. Carbonato de potássio adicional (74 mg, 0,54 mmoL) foi adicionado e a agitação foi continuada a 40 °C por um total de 48 horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi particionado entre acetato de etila (10 mL) e salmoura (5 mL). As camadas foram separadas e a fase orgânica foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até a secura para produzir o composto do título (83 mg, quantitativo). LCMS [M+H]+ 406, RT 1,59 minuto (Método 12)
[02758] Intermediário 507
[02759] N-[(5S)-3-[(3,3-difluorociclobutil)sulfamoil]-5-[(2,5-dimetilpirazol-3-
il)carbamotioilamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida
[02760] A uma solução do intermediário 506 (83 mg, 0,21 mmol) em DCM (3 mL) uma solução de 5-isotiocianato-1,3-dimetil-pirazol (33 mg, 0,22 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionada às gotas e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada até a secura e purificada pela cromatografia de coluna cintilante com um gradiente de 0 a 100% de acetato de etila em heptano para produzir o composto do título (95 mg, 83% de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 10,35 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,65 – 4,47 (m, 1H), 3,68 – 3,57 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,11 (dd, J = 16,6, 4,7 Hz, 1H), 2,85 – 2,66 (m, 4H), 2,57 (dd, J = 16,7, 8,1 Hz, 1H), 2,47 – 2,38 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,06 – 2,00 (m, 1H), 1,97 – 1,90 (m, 1H), 1,88 – 1,76 (m, 1H), 0,97 – 0,84 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 559, RT 1,84 minuto (Método 12).
[02761] Intermediário 508
[02762] N-[(5S)-3-[(3,3-difluorociclobutil)sulfamoil]-5-[(2,5-dimetilpirazol-3- il)iminometilenoamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida
[02763] A uma mistura do intermediário 507 (90 mg, 0,16 mmol) e trietilamina (0,07 mL, 0,48 mmol) em DCM (2 mL) a 0 °C, cloreto de metanossulfonila (14 L, 0,18 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 1 hora, depois cloreto de metanossulfonila adicional (14 L, 0,18 mmol) seguida por trietilamina (0,067 mL, 0,48 mmol) foram adicionados (3 vezes em intervalos de 30 minutos) e a reação foi agitada por um total de 3,5 horas. A mistura foi diluída com DCM (10 mL), lavada com solução saturado aquosa de NH4Cl (10 mL), secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para produzir o composto do título (100 mg, 79% de rendimento). LCMS [M+H]+ 525, RT 1,91 minuto (Método 12).
[02764] Intermediário 509
[02765] N‐[(5S)‐3‐{[(cis)‐3‐fluorociclobutil]sulfamoil}‐5‐(2,2,2‐trifluoroacetamido)‐ 4,5,6,7‐tetrahidro‐1‐benzotiofen‐2‐il]ciclopropanocarboxamida
[02766] A uma mistura de cloreto cis-(3-fluorociclobutil)amônio (52 mg, 0,42 mmol) e trietil-amina (0,12 mL, 0,84 mmol) em DCM (2,8 mL) o intermediário 462 (120 mg, 0,28 mmol) foi adicionado e a mistura de reação agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante com um gradiente de 0 a 100% de acetato de etila em heptano para produzir o composto do título (110 mg, 82% de rendimento). LCMS [M+H]+ 484, RT 1,89 minuto (Método 12).
[02767] Intermediário 510
[02768] N‐[(5S)‐5‐amino‐3‐{[(cis)‐3‐fluorociclobutil]sulfamoil}‐4,5,6,7‐tetrahidro‐1‐ benzotiofen‐2‐il]-ciclopropanocarboxamida
[02769] A uma suspensão do intermediário 509 (110 mg, 0,23 mmol) em uma mistura de metanol (9,5 mL) e água (1,9 mL) o bicarbonato de potássio (189 mg, 1,37 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 40 °C por 15 horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi particionado entre acetato de etila (10 mL) e salmoura (5 mL). As camadas foram separadas e a fase orgânica foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até a secura para produzir o composto do título (100 mg, quantitativo). LCMS [M+H]+ 388, RT 1,52 minuto (Método 12)
[02770] Intermediário 511
[02771] N‐[(5S)‐5‐({[3‐(difluorometóxi)‐1‐metil‐1H‐pirazol‐5‐il]carbamotioil}amino)‐ 3‐{[(cis)‐3‐fluoro-ciclobutil]sulfamoil}‐4,5,6,7‐tetrahidro‐1‐benzotiofen‐2‐ il]ciclopropanocarboxamida
[02772] A uma solução do intermediário 510 (100 mg, 0,26 mmol) em DCM (6 mL) uma solução do intermediário 644 (56 mg, 0,271 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado às gotas. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas depois concentrada até a secura e purificada pela cromatografia de coluna cintilante (0 a 100% de acetato de etila em heptano gradiente) para produzir o composto do título (130 mg, 83% de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 10,39 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,37 – 8,07 (m, 2H), 7,21 (t, J = 73,5 Hz, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,71 (dp, J = 56,4, 6,8 Hz, 1H), 4,62 – 4,50 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,25 – 3,18 (m, 1H), 3,18 – 3,10 (m, 1H), 2,77 – 2,70 (m, 2H), 2,62 – 2,56 (m, 1H), 2,47 – 2,38 (m, 2H), 2,09 – 1,88 (m, 4H), 1,87 – 1,74 (m, 1H), 0,97 – 0,87 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 593, RT 1,89 minutos (Método 12).
[02773] Intermediário 512
[02774] N‐[(5S)‐5‐[({[3‐(difluorometóxi)‐1‐metil‐1H‐pirazol‐5‐ il]imino}metilideno)amino]‐3‐{[(cis)‐3‐fluorociclobutil]sulfamoil}‐4,5,6,7‐tetrahidro‐1‐ benzotiofen‐2‐il]ciclopropanocarboxamida
[02775] A uma mistura do intermediário 511 (130 mg, 0,22 mmol) e trietilamina (0,09 mL, 0,66 mmol) em DCM (5 mL) a 0 °C, cloreto de metanossulfonila (19 L, 0,24 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 10 minutos. Trietilamina (0,09 mL, 0,66 mmoL) seguida pelo cloreto de metanossulfonila (19 µL, 0,24 mmoL) foram adicionados e a mistura foi agitada por 10 minutos. A mistura foi diluída com DCM (10 mL), lavada com NH4Cl saturado aquoso (10 mL), secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para produzir o composto do título (140 mg, 89% de rendimento). LCMS [M+H]+ 559, RT 1,97 minuto (Método 12)
[02776] Intermediário 513
[02777] N‐[(5S)‐3‐{[(trans)‐3‐fluorociclobutil]sulfamoil}‐5‐(2,2,2‐trifluoroacetamido)‐ 4,5,6,7‐tetrahidro‐1‐benzotiofen‐2‐il]ciclopropanocarboxamida
[02778] A uma mistura de cloreto de trans-(3-fluorociclobutil)amônio (52 mg, 0,42 mmol) e trietilamina (0,12 mL, 0,84 mmol) em DCM (2,8 mL), o intermediário 462 (120 mg, 0,28 mmol) foi adicionado e a solução agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (gradiente de 0 a 100% de acetato de etila em heptano) para produzir o composto do título (113 mg, 84% de rendimento). LCMS [M+H]+ 484, RT 1,89 minuto (Método 12).
[02779] Intermediário 514
[02780] N‐[(5S)‐5‐amino‐3‐{[(trans)‐3‐fluorociclobutil]sulfamoil}‐4,5,6,7‐tetrahidro‐ 1‐benzotiofen‐2‐il]ciclopropanocarboxamida
[02781] A uma suspensão do intermediário 513 (110 mg, 0,228 mmol) em uma mistura de metanol (9,5 mL) e água (1,9 mL), o bicarbonato de potássio (189 mg, 1,37 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 40 °C por 15 horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi particionado entre acetato de etila (10 mL) e salmoura (5 mL). As camadas foram separadas e a fase orgânica foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até a secura para produzir o composto do título (115 mg, quantitativo). LCMS [M+H]+ 388, RT 1,54 minuto (Método 12).
[02782] Intermediário 515
[02783] N‐[(5S)‐5‐({[3‐(difluorometóxi)‐1‐metil‐1H‐pirazol‐5‐il]carbamotioil}amino)‐ 3‐{[(trans)‐3‐fluoro-ciclobutil]sulfamoil}‐4,5,6,7‐tetrahidro‐1‐benzotiofen‐2‐ il]ciclopropanocarboxamida
[02784] A uma suspensão do intermediário 514 (115 mg, 0,30 mmol) em DCM (6 mL) uma solução do intermediário 644 (64 mg, 0,31 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionada às gotas e a mistura agitada na temperatura ambiente por 15 horas. THF (3 mL) seguido pela trietilamina (82 µL, 0,59 mmoL) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada por 4 horas, depois concentrada até a secura. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (gradiente de 0 a 100% de acetato de etila em heptano) para produzir o composto do título (120 mg, 67% de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 10,38 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,34 – 8,12 (m, 2H), 7,21 (t, J = 73,5 Hz, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,27 – 5,02 (m, 1H), 4,62 – 4,50 (m, 1H), 3,92 – 3,81 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,17 – 3,07 (m, 1H), 2,78 – 2,69 (m, 2H), 2,59 (dd, J = 16,6, 8,5 Hz, 1H), 2,40 – 2,10 (m, 4H), 2,08 – 2,00 (m, 1H), 1,96 – 1,89 (m, 1H), 1,88 – 1,77 (m, 1H), 0,97 – 0,85 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 593, RT 1,9 minuto (Método 12)
[02785] Intermediário 516
[02786] N‐[(5S)‐5‐[({[3‐(difluorometóxi)‐1‐metil‐1H‐pirazol‐5‐ il]imino}metilideno)amino]‐3‐{[(trans)‐3‐fluorociclobutil]sulfamoil}‐4,5,6,7‐tetrahidro‐1‐ benzotiofen‐2‐il]ciclopropanocarboxamida
[02787] A uma mistura de intermediário 515 (120 mg, 0,2 mmol) e trietilamina (0,08 mL, 0,61 mmol) em DCM (5 mL) a 0 °C, cloreto de metanossulfonila (17 L, 0,22 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 30 minutos, depois a mesma foi diluída com DCM (10 mL), lavada com NH4Cl saturado aquoso (10 mL), secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para produzir o composto do título (88 mg, 70% de rendimento). LCMS [M+H]+ 559, RT 1,98 minuto (Método 12).
[02788] Intermediário 517
[02789] N-(5-metóxi-2-metil-pirazol-3-il)carbamato de terc-butila
[02790] A uma solução de ácido 5-metóxi-2-metil-pirazol-3- carboxílico (1,0 g, 6,40 mmol) em terc-butanol (50 mL) foram introduzidas diisopropiletilamina (1,14 mL, 6,53 mmol) e difenilfosforil azida (4,14 mL, 19,21 mmol). A reação foi aquecida até 85 °C por 5 horas. Depois de concentrar a vácuo, o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (gradiente de 0 a 100% de acetato de etila em heptano) para fornecer o composto do título (1,05 g, 68% de rendimento). δH (500 MHz, d6-dmso) 9,28 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 1,45 (s, 9H); LCMS [M+H] + 228, RT 1,37 minuto (Método 18).
[02791] Intermediário 518
[02792] Cloreto de (5-metóxi-2-metil-pirazol-3-il)amônio
[02793] A uma solução do intermediário 517 (1270 mg, 5,59 mmol) em 1,4-dioxano anidro (11 mL) foi adicionado HCl 4 M em dioxano (14 mL, 55,9 mmol) e a solução resultante agitada na temperatura ambiente por 16 horas. HCl 4 M em dioxano (3 mL, 12 mmol) foi adicionado e a agitação foi continuada na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada até a secura para produzir o composto do título (930 mg, quantitativo). δH (500 MHz, DMSO-d6) 5,14 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,48 (s, 3H). Nota: 3 prótons intercambiáveis perdidos.
[02794] Intermediário 519
[02795] N-[(5S)-3-[(3,3-difluorociclobutil)sulfamoil]-5-[(5-metóxi-2-metil-pirazol-3- il)carbamotioilamino] -4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida
[02796] A uma solução de di(imidazol-1-il)metanotiona (90%, 64 mg, 0,32 mmol) e N-etil-N-isopropil-propan-2-amina (0,11 mL, 0,64 mmol) em DCM (1,2 mL), o intermediário 518 (50 mg, 0,31 mmol) foi adicionado às porções. A solução foi agitada na temperatura ambiente por 36 horas, depois adicionada às gotas a uma solução agitada do intermediário 506 (83 mg, 0,21 mmol) em DCM anidro (2 mL). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas, depois concentrada até a secura e o material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (gradiente de 0 a 100% de acetato de etila em heptano) para produzir o composto do título (92 mg, 77% de rendimento). LCMS [M+H]+ 575, RT 1,91 minuto (Método 12).
[02797] Intermediário 520
[02798] (1R,2S)-N-[(5S)-3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-5-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiofen-2-il]-2-fluoro- ciclopropanocarboxamida
[02799] A uma mistura de ciclopropilmetanamina (90 mg, 1,27 mmol) e trietilamina (350 L, 2,51 mmol) em DCM (10 mL), o intermediário 474 (380 mg, 0,85 mmol) foi adicionado às porções. A solução foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi depois evaporada até a secura. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com água (20 mL), NH4Cl saturado aquoso (20 mL), salmoura (20 mL), secado em sulfato de magnésio, filtrada, e evaporada até a secura. O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (gradiente de 0 a 100% de acetato de etila em heptano) para produzir o composto do título (377 mg, 92% de rendimento). LCMS [M+H]+ 484, RT 1,94 minuto (Método 12).
[02800] Intermediário 521
[02801] (1R,2S)-N-[(5S)-5-amino-3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofen-2-il]-2-fluoro-ciclopropanocarboxamida
[02802] Uma solução de bicarbonato de potássio (398 mg, 2,88 mmol) em água (3 mL) foi adicionada a uma solução agitada do intermediário 520 (370 mg, 0,77 mmol) em metanol (20 mL). A mistura foi aquecida a 40 °C por 24 horas. A mistura de reação foi depois evaporada até a secura, diluída com água (15 mL) e extraída com metanol a 10 % em DCM (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas até a secura para produzir o composto do título (270 mg, 74% de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 4,99 – 4,77 (m, 1H), 3,10 – 3,06 (m, 1H), 3,05 – 2,99 (m, 1H), 2,73 – 2,55 (m, 4H), 2,47 – 2,25 (m, 2H), 1,97 – 1,84 (m, 1H), 1,61 – 1,39 (m, 2H), 1,30 – 1,11 (m, 1H), 0,88 – 0,71 (m, 1H), 0,42 – 0,28 (m, 2H), 0,14 – -0,00 (m, 2H).
[02803] Intermediário 522
[02804] (1R,2S)-N-[(5S)-3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-5-[[5-(difluorometil)-2-metil- pirazol-3-il]carbamotioilamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il]-2-fluoro- ciclopropanocarboxamida
[02805] A uma solução do intermediário 521 (90 mg, 0,23 mmol) em DCM (3 mL), o intermediário 568 (90 mg, 0,35 mmol) foi adicionado e a mistura agitada na temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi concentrada até a secura e o material bruto purificado pela cromatografia de coluna cintilante (gradiente de 0 a 100% de acetato de etila em heptano) para produzir o composto do título (132 mg, 94% de rendimento). LCMS [M+H]+ 577, RT 1,94 minuto (Método 12)
[02806] Intermediário 523
[02807] (1R,2S)-N-[(5S)-3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-5-[[5-(difluorometóxi)-2-metil-
pirazol-3-il]-carbamotioilamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il]-2-fluoro- ciclopropanocarboxamida
[02808] A uma solução do intermediário 521 (90 mg, 0,23 mmol) em DCM (2 mL) uma solução do intermediário 644 (71 mg, 0,35 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionada às gotas. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas, depois concentrada até a secura e o material bruto purificado pela cromatografia de coluna cintilante (gradiente de 0 a 100% de acetato de etila em heptano) para produzir o composto do título (137 mg, 93% de rendimento). LCMS [M+H]+ 593, RT 1,96 minuto (Método 12).
[02809] Intermediário 524
[02810] (1R,2S)-N-[(5S)-3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-5-[(5-metóxi-2-metil-pirazol-3- il)carbamotioil-amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il]-2-fluoro- ciclopropanocarboxamida
[02811] A uma mistura de di(imidazol-1-il)metanotiona (75 mg, 0,38 mmol) e N-etil- N-isopropil-propan-2-amina (0,13 mL, 0,76 mmol) em DCM (3 mL), o intermediário 518 (60 mg, 0,36 mmol) foi adicionado às porções. A solução foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Esta solução foi depois adicionada às gotas a uma solução do intermediário 521 (90 mg, 0,23 mmol) em DCM (3 mL). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas, depois particionado entre DCM (5 mL) e NH4Cl saturado aquoso (5 mL). A fase aquosa foi extraída com DCM (5 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura (5 mL), secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas até a secura. O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (gradiente de 0 a 100% de acetato de etila em heptano) para produzir o composto do título (100 mg, 73% de rendimento). LCMS
[M+H]+ 557, RT 1,88 minuto (Método 12).
[02812] Intermediário 525
[02813] N-(5-metóxi-2-metil-pirazol-3-il)imidazol-1-carbotioamida
[02814] A uma mistura de di(imidazol-1-il)metanotiona (90%, 890 mg, 4,49 mmol) e N-etil-N-isopropil-propan-2-amina (1,6 mL, 8,98 mmol) em DCM (20 mL), cloreto de (5-metóxi-2-metil-pirazol-3-il)amônio (700 mg, 4,28 mmol) foi adicionado às porções e a solução resultante agitada na temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi usada diretamente na etapa seguinte (1015 mg, quantitativo). LCMS [M+H] + 238, RT 1,69 minuto (Método 12).
[02815] Intermediário 526
[02816] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(5-metóxi-2- metil-pirazol-3-il)-carbamotioilamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[02817] A uma solução do intermediário 117 (940 mg, 2,82 mmol) em DCM (10 mL) uma solução do intermediário 525 (1003 mg, 4,23 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionada às gotas. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (30 mL) e lavada com NH4Cl saturado aquoso (30 mL), NaHCO3 saturado aquoso (30 mL), água (30 mL), salmoura (30 mL), e depois secada em sulfato de magnésio. O solvente foi depois concentrado sob pressão reduzida e o resíduo purificado pela cromatografia de coluna cintilante (gradiente de 0 a 100% de acetato de etila em heptano) para produzir o composto do título (1398 mg, 93% de rendimento). δH (400 MHz, DMSO-d6) 11,09 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,00 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,79 – 7,59 (m, 1H), 5,61 (s, 1H), 4,63 – 4,41 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,21 – 3,00 (m, 3H), 2,82 – 2,59 (m, 3H), 2,07 0,98 (m, 1H), 1,95 – 1,83 (m, 2H), 1,09 – 0,98 (m, 1H), 0,93 – 0,80 (m, 4H), 0,51 – 0,40 (m, 2H), 0,29 – 0,16 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 503, RT 1,80 minuto (Método 12).
[02818] Intermediário 527
[02819] N-[2-(ciclopropanocarbonilamino)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-5- il]carbamato de terc-butila
[02820] Uma solução do intermediário 26 (27,60 g, 72,54 mmol, 1,0 eq.) em N,N- dimetil-acetamida (240 mL) foi aquecida a 170 °C por 2 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e a solução diluída com acetato de etila (1 L). A fase orgânica foi lavada com água (500 mL) e salmoura (500 mL), secada em sulfato de sódio anidro, filtrada e o solvente removido a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna usando um gradiente de acetato de etila em heptano (5% a 80%) para produzir o composto do título (14,2 g, 58% de rendimento). δH (250 MHz, Clorofórmio-d) 8,30 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,66 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,96 (s, 1H), 2,85 (dd, J = 15,8, 5,0 Hz, 1H), 2,74 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,36 (dd, J = 15,9, 7,3 Hz, 1H), 2,09 – 1,95 (m, 1H), 1,88 – 1,73 (m, 1H), 1,59 – 1,49 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,16 – 1,02 (m, 2H), 0,89 – 0,79 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 337, RT 2,77 minutos (Método 12)
[02821] Intermediário 528
[02822] N-[5-amino-3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2- il]ciclopropano-carboxamida
[02823] A uma suspensão do intermediário 527 (11,13 g, 33,08 mmol) em acetonitrila (176 mL) a 7 ºC, ácido sulfuroclorídrico (11 mL, 165,49 mmol) foi adicionado às gotas em 10 minutos. Depois de 20 minutos na temperatura ambiente a reação foi aquecida até 70 ºC por 3 horas. Uma vez na temperatura ambiente a mistura foi adicionada a uma mistura externamente esfriada (2 °C) de 1- ciclopropilmetanamina (60 mL, 691,78 mmol) e trietilamina (25 mL, 176,89 mmol) em CHCl3 em 20 minutos (não excedendo 9 ºC). A reação foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente em 18 horas. Os voláteis foram depois concentrados sob vácuo. EtOAc (0,75 L) e Na2CO3 saturado aquoso (0,5 L) foram adicionados seguidos pela água (0,75 L). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 0,25 L). As camadas orgânicas foram depois combinadas e lavadas com uma mistura 1:1 de Na2CO3 saturado (2 x 0,5 L), água (2 x 0,5 L) e Na2CO3 saturado (0,5 L). A camada orgânica foi separada e as lavagens aquosas secundárias combinadas foram filtradas através de lã. O filtrado aquoso foi extraído com EtOAc (2 x 0,25 L). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com uma mistura de água (300 ml) e salmoura (0,25 L), secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas a vácuo. O sólido bruto foi absorvido em gel de sílica e purificado pela cromatografia de coluna cintilante eluindo com 0 a 10% de NH 3 7 M em metanol em gradiente de DCM para dar o composto do título como um sólido branco (4,49 g, 32% de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 3,04 – 2,95 (m, 2H), 2,74 – 2,64 (m, 3H), 2,64 – 2,54 (m, 1H), 2,33 – 2,23 (m, 1H), 1,90 – 1,81 (m, 2H), 1,54 – 1,43 (m, 1H), 0,93 – 0,82 (m, 4H), 0,84 – 0,70 (m, 1H), 0,39 – 0,30 (m, 2H), 0,11 – 0,03 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 370, RT 1,62 minuto (Método 10).
[02824] Intermediário 529
[02825] N-[3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-5-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3- il]carbamotioilamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida
[02826] A uma solução do intermediário 528 (85%, 950 mg, 2,19 mmol) em DCM (12 mL), uma solução do intermediário 254 (92%, 0,54 g, 2,62 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionada. A solução foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos. O solvente foi removido e o resíduo purificado pela cromatografia de coluna cintilante (gradiente de 0 a 50% de EtOAc em heptano) para dar o composto do título (1127 mg, 85% de rendimento). δH (250 MHz, Clorofórmio-d) 10,48 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 6,69 (d, J = 55,0 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,18 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,22 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,86 – 4,62 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,33 (dd, J = 16,1, 5,3 Hz, 1H), 2,98 – 2,65 (m, 4H), 2,65 – 2,34 (m, 1H), 2,14 (s, 1H), 2,00 – 1,62 (m, 2H), 1,73 – 1,59 (m, 1H), 1,14 (p, J = 4,1, 3,5 Hz, 2H), 1,04 – 0,78 (m, 3H), 0,61 – 0,37 (m, 2H), 0,21 – -0,00 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 559, RT 1,92 minuto (Método 12).
[02827] Intermediário 530
[02828] Ácido (5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol- 4-il]-2-[trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxílico
[02829] A uma solução agitada do intermediário 667 (1,20 g, 0,22 mmol) em THF (9 mL) na temperatura ambiente foi adicionado hidróxido de sódio 1 N em água (4 mL). Depois de 48 horas a mistura de reação foi diluída com DCM (30 mL) e água (30 mL), as fases separadas e os orgânicos descartados. O aquoso foi re-extraído com DCM (8 x 15 mL, contendo 3 mL de IPA). A fase aquosa foi acidificada com HCl 0,5 N (5 mL) resultando em um precipitado bege que foi filtrado e lavado com Et 2O (5 mL). A fase aquosa foi extraída com clorofórmio contendo (30 mL depois 2 x 15 mL, contendo um 3 mL de IPA) e os orgânicos combinados secados (separador de fase) e concentrados a vácuo. Isto foi combinado com o precipitado e adicionalmente purificado por intermédio de trituração com Et2O (25 mL) para dar o composto do título (430 mg, 42% de rendimento). δH (400 MHz, DMSO‐d6) 13,28 (s, 1H), 12,04 (s, 1H), 11,72 – 10,93 (m, 0,5H), 8,75 (s, 0,5H), 8,49 – 8,11 (m, 1H), 7,47 – 6,99 (m, 1H), 5,99 – 5,61 (m, 1H), 5,23 (dp, J = 56,6, 6,3 Hz, 1H), 4,43 (s, 1H), 3,60 – 3,45 (m, 3H), 3,45 – 3,35 (m, 3H), 2,91 – 2,75 (m, 3H), 2,64 – 2,52 (m, 3H), 2,31 – 2,18 (m, 1H), 2,18 – 2,06 (m, 1H).
[02830] Intermediário 531
[02831] (1R,2S)-2-fluoro-N-[(5S)-3-[trans-(3-fluorociclobutil)sulfamoil]-5-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida
[02832] A uma mistura de cloridreto de trans-3-fluorociclobutanamina (159 mg, 1,27 mmol) e trietilamina (350 L, 2,51 mmol) em DCM (10 mL), o intermediário 474 (380 mg, 0,847 mmol) foi adicionado às porções. A solução foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi evaporada até a secura, dissolvida em acetato de etila (100 mL), lavada com água (20 mL), NH4Cl saturado aquoso (20 mL), salmoura (20 mL), secada em sulfato de magnésio, filtrada, e evaporada até a secura. O resíduo foi absorvido em sílica e purificado pela cromatografia de coluna cintilante (gradiente de 0 a 100% de EtOAc em heptano) para dar o composto do título (376 mg, 89% de rendimento): δH (400 MHz, DMSO-d6) 10,47 (br s, 1H), 9,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,22 (br s, 1H), 5,26 – 5,06 (m, 1H), 5,06 – 4,83 (m, 1H), 4,16 – 3,99 (m, 1H),
3,99 – 3,81 (m, 1H), 3,09 (dd, J = 16,7, 5,3 Hz, 1H), 2,75 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 2,62 – 2,56 (m, 1H), 2,43 – 2,04 (m, 5H), 2,04 – 1,92 (m, 1H), 1,87 – 1,71 (m, 1H), 1,70 – 1,52 (m, 1H), 1,38 – 1,22 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 502, RT 1,92 minuto (Método 12).
[02833] Intermediário 532
[02834] (1R,2S)-N-[(5S)-5-amino-3-[trans-(3-fluorociclobutil)sulfamoil]-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofen-2-il]-2-fluoro-ciclopropanocarboxamida
[02835] Carbonato de potássio (411 mg, 2,98 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 531 (373 mg, 0,744 mmol) em uma mistura de metanol (20 mL) e água (3 mL). A mistura foi agitada a 40 °C por 20 horas. A mistura de reação foi evaporada até a secura, diluída com água (10 mL) e a camada aquosa ajustada até o pH ~10 com HCl 1 M antes sendo extraída com metanol a 10 % em DCM (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas até a secura para dar o composto do título (310 mg, 86% de rendimento). δH (500 MHz, Clorofórmio-d) 10,51 (s, 1H), 5,21 – 5,03 (m, 1H), 5,01 – 4,76 (m, 1H), 4,06 – 3,93 (m, 1H), 3,28 – 3,17 (m, 1H), 3,10 – 3,01 (m, 1H), 2,84 – 2,67 (m, 2H), 2,58 – 2,41 (m, 2H), 2,39 – 2,17 (m, 3H), 2,15 – 2,06 (m, 1H), 2,06 – 1,97 (m, 1H), 1,73 – 1,40 (m, 6H). LCMS [M+H]+ 406, RT 0,86 minuto (Método 11).
[02836] Intermediário 533
[02837] (1R,2S)-N-[(5S)-5-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]carbamotioilamino]- 3-[trans-(3-fluoro-ciclobutil)sulfamoil]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il]-2-fluoro-
ciclopropanocarboxamida
[02838] A uma solução do intermediário 532 (165 mg, 0,393 mmol) em DCM (6 mL), o intermediário 568 (101 mg, 0,393 mmol) foi adicionado. A solução foi agitada por 20 minutos. O solvente foi removido e o resíduo purificado pela cromatografia de coluna cintilante (gradiente de 0 a 60% de EtOAc em heptano) para dar o composto do título (195 mg, 83% de rendimento). LCMS [M+H]+ 595, RT 1,92 minuto (Método 12).
[02839] Intermediário 534
[02840] (1R,2S)-N-[(5S)-5-[[5-(difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3- il]carbamotioilamino]-3-[trans-(3-fluorociclobutil)sulfamoil]-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofen-2-il]-2-fluoro-ciclopropano-carboxamida
[02841] A uma solução do intermediário 532 (157 mg, 0,387 mmol) em DCM (4 mL), uma solução do intermediário 644 (79 mg, 0,387 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada por 15 minutos, depois o solvente foi removido e o resíduo purificado pela cromatografia de coluna cintilante (gradiente de 0 a 60% de EtOAc em heptano) para dar o composto do título (217 mg, 85% de rendimento): LCMS [M+H] + 611, RT 1,93 minuto (Método 12).
[02842] Intermediário 535
[02843] (5S)-5-(terc-butoxicarbonilamino)-2-[[(1R)-2,2- difluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxilato de etila
[02844] A uma mistura externamente esfriada (-2,1 ºC) do intermediário 567 (10,08 g, 26,7 mmol) e ácido (1R)-2,2-difluorociclopropanocarboxílico (3,26 g, 26,7 mmol) em DCM (200 mL), piridina (8,6 mL, 0,106 mol) foi adicionada. Depois, 2,4,6-tripropil- 1,3,5,2,4,6-trioxatri-fosforinano-2,4,6-trióxido (50%, 33 mL, 55,4 mmol) foi adicionado às gotas em um período de 8 minutos. A reação foi deixada lentamente aquecer e agitada por pelo menos 18 horas. Água (70 mL) foi adicionada e a mistura de duas fases foi agitada por cerca de 10 minutos. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com DCM (4 x 35 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água (70 mL), salmoura (70 mL), secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas a vácuo. O sólido bruto foi absorvido em gel de sílica e depois parcialmente purificado pela cromatografia de coluna cintilante (gradiente de 0 a 100% de EtOAc em heptano) para dar o produto impuro. Este foi adicionalmente purificado pela sonicação em uma solução de 17% de EtOAc em heptano seguida pelo esfriamento em um banho de gelo antes de separar por filtração. O sólido foi lavado com heptano (2 x 100 mL) e secado para dar o composto do título (6,75 g, 57% de rendimento). δH (400 MHz, Clorofórmio-d) 11,59 (s, 1H), 4,71 – 4,53 (m, 1H), 4,37 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,08 – 3,90 (m, 1H), 3,20 (dd, J = 17,1, 5,1 Hz, 1H), 2,77 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,69 – 2,49 (m, 2H), 2,34 – 2,19 (m, 1H), 2,12 – 1,99 (m, 1H), 1,93 – 1,74 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS [M+H-tBu]+ 389, RT 4,12 minutos (Método 10).
[02845] Intermediário 536
[02846] Ácido (5S)-5-(terc-butoxicarbonilamino)-2-[(2,2- difluorociclopropanocarbonil)amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxílico
[02847] A uma suspensão externamente esfriada do intermediário 535 (6,54 g, 14,7 mmol) em uma mistura de THF (45 mL) e MeOH (45 mL), hidróxido de lítio hidratado (1,25 g, 29,1 mmol) foi adicionado. Quando os sólidos estavam quase dissolvidos, água (45 mL) foi vertida lentamente em 1 minuto no que um precipitado espesso foi produzido. A mistura de reação foi depois aquecida até 40 ºC por 16,5 horas. A mistura de reação foi esfriada teve os voláteis leves removidos a 20 ºC; água (50 mL) e o ácido cítrico a 10 % (100 mL) foram depois adicionados. A mistura foi extraída com EtOAc (75 mL). A camada orgânica foi separada e o aquoso foi extraído com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com uma mistura 1:1 de água e salmoura (50 mL), seguida pela salmoura (25 mL), secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas a vácuo. O sólido isolado foi sonicado em uma mistura de EtOAc (5 mL) e heptano (100 mL); o sólido separado pela filtração, lavado com heptano (2 x 50 mL) e secado. O produto sólido foi adicionalmente purificado pela sonicação em 10% de EtOAc em heptano (100 mL), separado pela filtração, lavado com heptano (2 x 50 mL) e secado para produzir o composto do título (4,34 g, 68% de rendimento). δH (400 MHz, DMSO-d6) 13,11 (s, 1H), 11,49 (s, 1H), 6,92 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,65 – 3,53 (m, 1H), 3,05 (dd, J = 16,8, 4,3 Hz, 1H), 2,77 – 2,59 (m, 2H), 2,56 – 2,51 (m, 1H), 2,48 – 2,42 (m, 1H), 2,10 – 1,99 (m, 2H), 1,95 – 1,85 (m, 1H), 1,68 – 1,56 (m, 1H), 1,39 (s, 9H). LCMS [M-H]- 415, RT 3,35 minutos (Método 10).
[02848] Intermediário 537
[02849] N-[(5S)-2-[(2,2-difluorociclopropanocarbonil)amino]-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofen-5-il]-carbamato de terc-butila
[02850] Uma solução do intermediário 536 (4,34 g, 10,4 mmol) em DMA (35 mL) foi aquecida até 170 ºC por 6 horas. A mistura de reação esfriada teve os voláteis concentrados a vácuo. O resíduo bruto foi absorvido em gel de sílica e purificado pela cromatografia de coluna cintilante (gradiente de 0 a 50% de EtOAc em heptano) para dar o composto do título (2,51 g, 67% de rendimento). δ H (500 MHz, Clorofórmio-d) 8,85 (s, 1H), 6,37 – 6,15 (m, 1H), 4,83 – 4,52 (m, 1H), 3,91 (s, 1H), 2,87 – 2,78 (m, 1H), 2,72 (s, 2H), 2,53 – 2,42 (m, 1H), 2,38 – 2,29 (m, 1H), 2,26 – 2,15 (m, 1H), 2,06 – 1,96 (m, 1H), 1,83 – 1,69 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). LCMS [M+H]+ 373, RT 3,31 minutos (Método 10).
[02851] Intermediário 538
[02852] 2,2,2-trifluoroacetato de [(5S)-2-[(2,2-difluorociclopropanocarbonil)amino]- 4,5,6,7-tetrahidro-benzotiofen-5-il]amônio
[02853] A uma suspensão do intermediário 537 (2,51 g, 6,74 mmol) em DCM seco (20 mL), ácido 2,2,2-trifluoroacético (5,0 mL, 67,3 mmol) foi adicionado às porções na temperatura ambiente. A reação foi agitada por 18 horas antes os voláteis foram concentrados a vácuo, submetidos a azeotropia duas vezes com DCM e heptano. O resíduo foi concentrado sob vácuo para produzir o composto do título (2,60 g, 100% de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,45 (s, 1H), 8,00 (s, 3H), 6,42 (s, 1H), 3,50 – 3,38 (m, 1H), 2,88 (dd, J = 15,9, 5,1 Hz, 1H), 2,81 – 2,66 (m, 3H), 2,49 – 2,45 (m, 1H), 2,14 – 2,07 (m, 1H), 2,07 – 1,93 (m, 2H), 1,83 – 1,72 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 273, RT 1,07 minuto (Método 10).
[02854] Intermediário 539
[02855] 2,2-difluoro-N-[(5S)-5-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofen-2-il]ciclo-propanocarboxamida
[02856] A uma suspensão externamente esfriada (~0 ºC) do intermediário 538 (2,60 g, 6,73 mmol) em MeOH (35 mL), trietilamina (3,8 mL, 27,3 mmol) foi adicionada às gotas em 5 minutos. Depois de agitar por um adicional de 5 minutos, 2,2,2- trifluoroacetato de etila (3,2 mL, 26,9 mmol) foi adicionado às gotas em 5 minutos. Depois de um adicional de 5 minutos, o esfriamento externo foi removido e a reação foi agitada na temperatura ambiente por 17 horas. Os voláteis foram concentrados a vácuo; EtOAc (50 mL) foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com uma mistura 1:1 de água e salmoura (25 mL), salmoura (12,5 mL), secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a vácuo. O sólido bruto foi absorvido em gel de sílica e purificado pela cromatografia de coluna cintilante (gradiente de 0 a 60% de EtOAc em heptano) para dar o composto do título (2,19 g, 88% de rendimento). δ H (400 MHz, DMSO-d6) 11,33 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 6,42 – 6,33 (m, 1H), 4,10 – 3,92 (m, 1H), 2,86 – 2,68 (m, 4H), 2,55 – 2,45 (m, 1H), 2,08 – 1,90 (m, 3H), 1,87 – 1,72 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 369, RT 2,95 minutos (Método 10).
[02857] Intermediário 540
[02858] N-[(5S)-3-[(3,3-difluorociclobutil)sulfamoil]-5-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]- 4,5,6,7-tetrahidro-benzotiofen-2-il]-2,2-difluoro-ciclopropanocarboxamida
[02859] A uma solução do intermediário 481 (42 mg, 0,0900 mmol) em DCM (3 mL) trietilamina (0,038 mL, 0,270 mmol) foi adicionada seguida por cloridreto de 3,3- difluorociclo-butan-1-amina (19 mg, 0,135 mmol). A solução foi agitada na temperatura ambiente por 20 minutos. A solução saturada aquosa de NH 4Cl (5 mL) foi adicionada à reação. A camada orgânica foi separada e secadas (MgSO4). O solvente foi removido para dar um sólido. A purificação pela cromatografia de coluna cintilante eluindo com gradiente de 0 a 40% de EtOAc em heptano deu o composto do título como um sólido branco (33 mg, 100% puro. 68% de rendimento): LCMS [M+H]+ 538, RT 1,96 minuto (Método 12).
[02860] Intermediário 541
[02861] N-[(5S)-5-amino-3-[(3,3-difluorociclobutil)sulfamoil]-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofen-2-il]-2,2-difluoro-ciclopropanocarboxamida
[02862] A uma solução do intermediário 540 (354 mg, 0,659 mmol) em metanol (23 mL), carbonato de potássio (341 mg, 2,47 mmol) foi adicionado seguido pela água (2,3 mL). A mistura foi vigorosamente agitada a 40 ⁰C por 22 horas. NH4Cl saturado aquoso (5 mL) foi adicionado e a camada orgânica separada e secadas (MgSO4). O solvente foi removido e o resíduo purificado pela cromatografia de coluna cintilante (gradiente de 0 a 40% de EtOAc em heptano) para dar o composto do título (274 mg, 94% de rendimento). LCMS [M+H]+ 442, RT 1,57 minuto (Método 12).
[02863] Intermediário 542
[02864] N-[(5S)-3-[(3,3-difluorociclobutil)sulfamoil]-5-[(5-metóxi-2-metil-pirazol-3- il)carbamotioil-amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il]-2,2-difluoro- ciclopropanocarboxamida
[02865] A uma solução agitada do intermediário 541 (290 mg, 0,657 mmol) em DCM (10 mL), uma solução do intermediário 525 (234 mg, 0,985 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionada. A reação foi agitada por 72 horas. A mistura de reação foi particionada entre DCM (5 mL) e NH4Cl saturado aquoso (5 mL). O aquoso foi extraído com DCM (5 mL) e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (5 mL), secado em sulfato de magnésio e concentrado até a secura. A purificação pela cromatografia de coluna cintilante (gradiente de 0 a 80% de EtOAc em heptano) deu o composto do título (356 mg, 80 % de rendimento). LCMS [M+H]+ 611, RT 1,90 minuto (Método 12).
[02866] Intermediário 543
[02867] N-[3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-5-[(2,5-dimetilpirazol-3- il)carbamotioilamino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida
[02868] A uma solução do intermediário 528 (1450 mg, 3,92 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado 5-isotiocianato-1,3-dimetil-pirazol (80%, 901,77 mg, 4,71 mmol) em DCM (10 mL). A reação foi agitada por 15 minutos. A reação foi retratada com 5- isotiocianato-1,3-dimetil-pirazol (80%, 91 mg, 0,47 mmol). A reação foi agitada por um adicional de 10 minutos. O solvente foi removido e o resíduo purificado pela cromatografia de coluna cintilante (gradiente de 0 a 75% de EtOAc em heptano) para dar o composto do título (1847 mg, 85% de rendimento). δH (250 MHz, Clorofórmio-d) 10,50 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,94 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,82 – 4,56 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,30 (dd, J = 16,4, 4,8 Hz, 1H), 2,96 – 2,66 (m, 4H), 2,65 – 2,45 (m, 1H), 2,29 – 2,13 (m, 4H), 1,96 – 1,77 (m, 1H), 1,69 – 1,60 (m, 1H), 1,20 – 1,05 (m, 2H), 1,05 – 0,79 (m, 3H), 0,58 – 0,44 (m, 2H), 0,23 – 0,08 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 523, RT 1,85 minuto (Método 12).
[02869] Intermediário 544
[02870] N-[3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-5-[3-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-1,2,4- triazol-4-il]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida
[02871] A uma solução do intermediário 543 (996 mg, 1,91 mmol) em DCM (12 mL), trietilamina (796 µl, 5,72 mmol) foi adicionada. A solução foi esfriada até -20 ⁰C e cloreto de metanossulfonila (166,3 µl, 2,13 mmol) foi adicionada. O banho a -20 ⁰C foi substituído com um banho de gelo e a reação foi agitada por 5 minutos. Uma outra porção de cloreto de metanossulfonila (193 µl, 2,48 mmol) foi adicionada a -20 ⁰C depois deixada agitar a 0 ⁰C por 15 minutos NH4Cl. saturado aquoso (10 mL) foi adicionado à solução e a camada de DCM foi separada e secadas (MgSO 4). O solvente foi removido a 30 ⁰C para dar o intermediário de carbodiimida. A hidrazida fórmica 1 M em MeOH anidro (10 mL) foi adicionada à carbodiimida. A reação foi agitada por 20 minutos. Solução aquoso a 10 % em peso de Na 2CO3 (6,06 mL, 0,01 mol) foi adicionada à solução seguida pelo MeOH (5 mL). A reação foi aquecida a 50 ⁰C por 4 horas e na temperatura ambiente por 18 horas. A maioria de MeOH foi removida e água (10 mL) foi adicionada. a mistura foi extraída com 15% de MeOH/DCM (3 x 15 mL). O solvente das camadas orgânicas combinadas foi removido para dar um óleo laranja. A purificação pela cromatografia de coluna cintilante (gradiente de 0 a 10% de MeOH em de DCM) deu o composto do título (370 mg, 36% de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,74 e 8,42 (2 x s, 1H, rotâmeros), 10,47 (s, 1H), 8,38 e 8,15(2 x s, 1H, rotâmeros), 8,03-7,92 (m, 1H), 5,93 e 5,72 (2 x s, 1H, rotâmeros), 4,57 – 4,40 (m, 1H), 3,57 e 3,48 (2 x s, 3H, rotâmeros), 2,94 – 2,78 (m, 3H), 2,79 – 2,64 (m, 2H), 2,34 – 2,14 (m, 2H), 2,07 (2 x s, 3H, rotâmeros), 1,98 – 1,89 (m, 1H), 1,00 – 0,84 (m, 4H), 0,82 – 0,65 (m, 1H), 0,43 – 0,29 (m, 2H), 0,16 – -0,00 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 531, RT 2,33 minutos (Método 10).
[02872] Intermediário 545
[02873] 5-amino-1-[2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiofen-5-il]imidazol-4-carboxilato de etila
[02874] A uma solução de 2-amino-2-ciano-acetato de etila (27 mg, 0,13 mmol) em acetonitrila (1 mL) foi adicionado ortoformiato de trietila (0,02 mL, 0,13 mmol). A mistura foi selada e aquecida a 90 ⁰C por 1 hora. A solução foi esfriada e o intermediário 528 (50 mg, 0,13 mmol) foi adicionado seguido pela acetonitrila (1 mL). A reação foi agitada por 19 horas. O precipitado foi filtrado e lavado com acetonitrila gelada (2 mL) para dar o composto do título (55 mg, 78% de rendimento). δ H (500 MHz, DMSO-d6) 10,46 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,08 (s, 2H), 4,48 – 4,34 (m, 1H), 4,25 – 4,10 (m, 2H), 3,27 – 3,16 (m, 2H), 2,90 – 2,75 (m, 3H), 2,75 – 2,68 (m, 2H), 2,26 – 2,13 (m, 1H), 2,13 – 2,02 (m, 1H), 1,97 – 1,83 (m, 1H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,98 – 0,82 (m, 4H), 0,80 – 0,71 (m, 1H), 0,44 – 0,31 (m, 2H), 0,13 – -0,01 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 508, RT 2,35 minutos (Método 10).
[02875] Intermediário 546
[02876] N-[3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-5-[[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3- il]carbamotioilamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida
[02877] A uma solução do intermediário 528 (1450 mg, 3,92 mmol) em DCM (20 mL), uma solução do intermediário 262 (89 %, 1,1 g, 4,71 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionada. A reação foi agitada por 5 minutos. O solvente foi removido para dar um óleo marrom. A purificação pela cromatografia de coluna cintilante (gradiente de 0 a 60% de EtOAc em heptano) deu o composto do título (2,16 g, 86% de rendimento). δH (500 MHz, Clorofórmio-d) 10,48 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,10 – 4,97 (m, 1H), 4,90 – 4,68 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,35 – 3,22 (m, 1H), 2,89 – 2,81 (m, 2H), 2,81 – 2,69 (m, 2H), 2,68 – 2,55 (m, 1H), 2,22 – 2,10 (m, 1H), 1,99 – 1,86 (m, 1H), 1,69 – 1,60 (m, 1H), 1,16 – 1,08 (m, 2H), 1,02 – 0,81 (m, 3H), 0,55 – 0,40 (m,
2H), 0,15 – 0,07 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 577, RT 1,99 minuto (Método 12).
[02878] Intermediário 547 R,Rand R,R e S,S S,S
[02879] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[5-(difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3- il]carbamotioilamino]-2-[[(1SR,2SR)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[02880] Uma solução do intermediário 310 (143 mg, 0,35 mmol) em DCM (4 mL) foi esfriada até 0 °C. O Intermediário 644 (73,4 mg, 0,36 mmol) foi depois adicionado. A mistura de reação foi agitada por 30 min a 0 °C depois na temperatura ambiente por 5 h. DCM foi adicionado seguido pela água (30 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 20 mL) e as frações orgânicas combinadas, secadas (Na 2SO4) e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo com um gradiente de 0 a 80 % de EtOAc para produzir o composto do título (180 mg, 85 % de rendimento). LCMS [M+H]+ 557, RT 1,82 minuto (Método 12).
[02881] Intermediário 548 R,Reand R,R S,S S,S
[02882] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[5-(difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3- il]iminometilenoamino]-2-[[(1SR,2SR)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[02883] A uma solução do intermediário 547 (180 mg, 0,32 mmol) em DCM (10 mL)
trietilamina (135 L, 0,97 mmol) foi adicionada. A solução foi esfriada até 0 °C e cloreto de metanossulfonila (28 L, 0,36 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 30 min a 0 °C. DCM (10 mL) foi adicionado seguida pelo cloreto de amônio aquoso saturado (15 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 20 mL) e as frações orgânicas combinadas, secadas (Na2SO4) e concentradas sob vácuo para dar o composto do título (165 mg, 91 % de rendimento). LCMS [M+H]+ 523,0, RT 1,93 minuto (Método 12).
[02884] Intermediário 549
[02885] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[5- (difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3-il]carbamotioilamino]-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[02886] Uma solução do intermediário 117 (40,0 mg, 0,12 mmol) em DCM (4 mL) foi esfriada até 0 °C. O Intermediário 644 (24,6 mg, 0,12 mmol) depois foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 30 min a 0 °C depois RT por 5 h. DCM foi adicionado seguido pela água (30 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 20 mL) e as frações orgânicas combinadas, secadas em (Na 2SO4) e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo com 0 a 100 % de EtOAc em heptano para produzir o produto do composto do título (41 mg, 63 % de rendimento). LCMS [M+H]+ 539, RT 1,89 minuto (Método 12).
[02887] Intermediário 550
[02888] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[5-
(difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3-il]iminometilenoamino]-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[02889] A uma solução do intermediário 549 (41 mg, 0,08 mmol) em DCM (2 mL) trietilamina (32 L, 0,23 mmol) foi adicionada. A solução foi esfriada até 0 °C depois cloreto de metanossulfonila (6 L, 0,08 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 30 min a 0 °C. DCM (10 mL) foi depois adicionada seguido por uma solução saturada aquosa de cloreto de amônio (10 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 15 ml) e as frações orgânicas combinadas, secadas em (Na 2SO4) e concentrada sob vácuo para dar o composto do título (38 mg, 98 % de rendimento). LCMS [M+H]+ 505, RT 1,99 minuto (Método 12).
[02890] Intermediário 551 R,R e S,S R,R and S,S
[02891] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-2-[[(1RS,2RS)-2- fluorociclopropanocarbonil]amino]-5-[[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3- il]carbamotioilamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[02892] Uma solução do intermediário 310 (143 mg, 0,35 mmol) em DCM (4 mL) foi esfriada até 0 °C. O Intermediário 262 (73,3 mg, 0,35 mmol) foi depois adicionado. A mistura de reação foi agitada por 30 min a 0 °C depois temperatura ambiente por 5 h. A mistura de reação foi diluída com DCM depois água (30 mL) foi adicionada e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 20 mL) e as frações orgânicas combinadas, secadas (Na2SO4) e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo com 0 a 100 % de EtOAc em heptano para produzir o composto do título (163 mg, 81 % de rendimento). LCMS [M+H]+ 559, RT 1,90 minuto (Método 12).
[02893] Intermediário 552
R,R R,Re S,S and S,S
[02894] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-2-[[(1SR,2SR)-2- fluorociclopropanocarbonil]amino]-5-[[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3- il]iminometilenoamino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[02895] A uma solução do intermediário 551 (163 mg, 0,29 mmol) em DCM (10 mL), trietilamina (122 L, 0,88 mmol) foi adicionada. A solução foi esfriada até 0 °C e cloreto de metanossulfonila (25 L, 0,32 mmol) adicionado. A mistura de reação foi agitada por 30 min a 0 °C depois diluída com DCM (10 mL) e solução saturada de cloreto de amônio (15 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 20 mL) e as frações orgânicas combinadas, secadas (Na2SO4) e concentradas sob vácuo para dar o composto do título (150 mg, 92 % de rendimento). LCMS [M+H]+ 525, RT 1,99 minuto (Método 12).
[02896] Intermediário 553
[02897] N-(3-oxociclohexil)carbamato de benzila
[02898] A uma solução de carbamato de benzila (80 g, 530 mmol) e 2-ciclohexen- 1-ona (50 g, 510 mmol) em DCM (50 mL) foi adicionado nitrato de bismuto(III) penta- hidratado (25 g, 51 mmol) às porções em 15 min. A mistura foi agitada por 16 h na temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com DCM (400 ml), filtrada através de celite e depois lavada com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (duas vezes), água, e depois salmoura, e secada em MgSO4. O solvente foi removido a vácuo para dar uma goma amarela/laranja que solidificou. Esta foi triturada com éter e agitada por ~1 h. A pasta fluida foi filtrada, lavada com éter (x 3) para dar o composto do título (62 g, 48 % de rendimento). δH (300 MHz, DMSO-d6) 7,49 (d, J
= 7,6 Hz, 1H), 7,42 – 7,27 (m, 5H), 5,01 (s, 2H), 3,76 – 3,62 (m, 1H), 2,48 – 2,11 (m, 4H), 1,97 – 1,85 (m, 2H), 1,66 – 1,46 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 248 , RT 0,84 minutos (Método 7).
[02899] Intermediário 554
[02900] 2-amino-5-(benziloxicarbonilamino)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxilato de metila
[02901] A uma solução do cianoacetato de metila (25,0 g, 250 mmol), intermediário 553 (61,8 g, 250 mmol) e morfolina (32,6 g, 375 mmol) em 1,4-dioxano (200 mL) foi adicionado enxofre (8,81 g, 275 mmol). A mistura foi agitada por 30 min na temperatura ambiente depois a 70°C por 16 h. A mistura de reação foi deixada esfriar e o solvente removido a vácuo. O resíduo foi agitado em éter dietílico (750 mL) por 4 h e o produto bruto separado por filtração. Este foi recristalizado a partir de metanol / água para dar o composto do título (40,7 g, 45% de rendimento). LCMS [M+H] + 361 , RT 1,10 minutos (Método 7).
[02902] Intermediário 555
[02903] 5-(benziloxicarbonilamino)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxilato de metila
[02904] A uma solução do intermediário 554 (25,0 g, 69,4 mmol), N,N- diisopropiletilamina (13,5 g, 104 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (0,437 g, 3,47 mmol) em DCM (500 mL) foi adicionado bicarbonato de di-terc-butila (15,9 g, 72,8 mmol). A mistura foi agitada 2 h ao refluxo. A mistura de reação foi deixada esfriar, e depois lavada com água e depois salmoura. A fase orgânica foi passada através de um cartucho de separador de fase e o solvente removido a vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante eluindo com 8 a 40% de EtOAc em iso-hexano para produzir o composto do título (13,8 g, 43%) como uma goma incolor. δ H (300 MHz, DMSO-d6) 10,16 (s, 1H), 7,44 – 7,27 (m, 6H), 5,03 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,70 (s, 1H), 3,02 (dd, J = 16,8, 5,4 Hz, 1H), 2,77 – 2,57 (m, 2H), 2,55 – 2,43 (m, 1H), 1,97 – 1,87 (m, 1H), 1,72 – 1,57 (m, 1H), 1,48 (s, 9H). LCMS [M-H]- 459 , RT 1,60 minutos (Método 7).
[02905] Intermediário 556
[02906] Ácido 5-(Benziloxicarbonilamino)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4,5,6,7- tetrahidrobenzo-tiofeno-3-carboxílico
[02907] A uma solução do intermediário 555 (13,8 g, 29,9 mmol) em 1,4-dioxano (200 mL) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (3,84 g, 89,7 mmol) em água (100 mL). A mistura foi aquecida a 50 °C por 12 h. A mistura de reação foi deixada esfriar e o solvente removido a vácuo. O resíduo foi particionado entre EtOAc e água. A fase aquosa foi extraída adicionalmente com EtOAc (x2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e depois salmoura, secados (MgSO 4) e o solvente removido a vácuo para dar o composto do título (12,2 g, 91%). LCMS [M+H]+ 447 , RT 0,89 minutos (Método 7).
[02908] Intermediário 557 (SN161465/003)
[02909] N-[5-(benziloxicarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofen-2-il]carbamato de terc-butila
[02910] A uma solução do intermediário 556 (12,2 g, 27,3 mmol), N,N- diisopropiletilamina (7,42 g, 57,4 mmol) e ciclopropilmetilamina (3,17 g, 43,7 mmol) em DMF (10 mL) a 0 °C foi adicionado HATU (20,8 g, 54,7 mmol). A mistura foi agitada por 3 h e depois o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi particionado entre EtOAc e água. A fase aquosa foi extraída adicionalmente com EtOAc (x2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e depois salmoura, secados (MgSO4) e o solvente removido a vácuo para dar uma goma marrom. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante eluindo com 5 a 35% de EtOAc em iso-hexano para produzir o composto do título (10,2g, 75%) como um sólido incolor. LCMS [M+H]+ 500 , RT 2,94 minutos (Método 3).
[02911] Intermediário 558
[02912] N-[(5S)-5-(benziloxicarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7- tetrahidrobenzo-tiofen-2-il]carbamato de terc-butila
[02913] O composto do título foi obtido pela separação quiral do intermediário 557 (16,9 g, 33,9 mmol) para dar o composto do título. Pico 1 (9,24 g, 55% de rendimento). δH (400 MHz, DMSO-d6) 10,23 (s, 1H), 7,53 – 7,41 (m, 2H), 7,40 – 7,28 (m, 5H), 5,04 (s, 2H), 3,76 – 3,66 (m, 1H), 3,17 – 3,05 (m, 2H), 2,94 (dd, J = 16,0, 5,2 Hz, 1H), 2,79 – 2,63 (m, 2H), 2,62 – 2,53 (m, 1H), 1,98 – 1,89 (m, 1H), 1,78 – 1,65 (m, 1H), 1,46 (s,
9H), 1,06 – 0,95 (m, 1H), 0,45 – 0,36 (m, 2H), 0,26 – 0,17 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 500 , RT 3,00 minutos (Método 3). Quiral LC* RT 3,29 minutos,
[02914] A análise quiral foi realizada usando um Chiralpak IC, eluído usando um método isocrático a 50% de IPA em heptano (+ 0,1% de DEA), taxa de fluxo de 1,5 mL/min, 100 bar e um tempo de condução de 8 minutos em um Agilent Infinity II 1290.
[02915] Intermediário 559
[02916] N-[(5S)-5-amino-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofen-2-il]carbamato de terc-butila
[02917] A uma solução do intermediário 558 (4,0 g, 8,00 mmol) em EtOAc (75 mL) foi adicionado paládio a 10% em carbono (0,80 g). Agitados sob uma atmosfera de hidrogênio por 5 dias. A mistura de reação foi filtrada através de celite, lavando com metanol e o solvente removido a vácuo para dar o composto do título (2,44g, 83% de rendimento) como um sólido verde/amarelo pegajoso. δ H (300 MHz, DMSO-d6) 7,77 (s, 1H), 3,72 – 3,37 (m, 3H), 3,18 – 2,98 (m, 3H), 2,89 (dd, J = 15,9, 5,0 Hz, 1H), 2,75 – 2,54 (m, 2H), 2,48 – 2,38 (m, 1H), 1,96 – 1,85 (m, 1H), 1,59 – 1,50 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,08 – 0,96 (m, 1H), 0,46 – 0,38 (m, 2H), 0,27 – 0,19 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 366 , RT 1,88 minutos (Método 3).
[02918] Intermediário 560
[02919] (5S)-2-amino-5-(benziloxicarbonilamino)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxilato de metila, cloridreto
[02920] O composto do título foi preparado a partir de N-(3-oxociclohexil)carbamato de benzila, cianoacetato de metila e enxofre, usando um método análogo àquele usado para preparar o intermediário 567. O composto do título foi isolado depois da formação de sal em iso-propanol como um sólido branco amarelado (89,5 g, 25% de rendimento). LCMS [M+H]+ 361, RT 1,90 minutos (Método 12).
[02921] Intermediário 561
[02922] (5S)-5-(benziloxicarbonilamino)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxilato de metila
[02923] Uma solução do intermediário 560 (31,2 g, 76,9 mmol), em DCM (450 mL) foi tratada com trietilamina (53 mL, 308 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (1,9 g 15 mmol). terc-butil carbonato de terc-butoxicarbonila (36,9 g, 169,2 mmol) foi adicionado às porções e a mistura resultante foi agitada ao refluxo por 4 dias durante os quais cargas adicionais de terc-butil carbonato de terc-butoxicarbonila (total de 25 g 114,5 mmol) foram adicionadas. A mistura de reação foi lavada com água e salmoura e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia em uma almofada de gel de sílica eluindo com um gradiente de EtOAc em hexano (5 a 20%) e pela trituração com hexano para produzir o composto do título como um sólido de cor creme (24,6 g, 70% de rendimento). LCMS [M+Na]+ 483, RT 2,23 minutos (Método 12).
[02924] Intermediário 562
[02925] Ácido 5-(benziloxicarbonilamino)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofeno-3- carboxílico
[02926] Uma solução do intermediário 561 (24,5 g, 53 mmol) em 1,4-dioxano (250 mL) foi tratada com hidróxido de lítio (3,97 g, 159,3 mmol em 125 mL água). A mistura resultante foi tratada com metanol até que uma solução de fase única foi obtida e foi aquecida a 40 °C por 1 dia, tempo depois do qual a mistura de reação foi concentrada a vácuo e colocada em suspensão em 1,4-dioxano (250 mL) e água (100 mL) e tratada com ácido cítrico (solução aquosa a 10 %, aproximadamente 250 mL adicionados) até que a mistura atiniu o pH 4. A mistura foi filtrada e o sólido lavado com água e secado a vácuo para dar o composto do título como um sólido de cor creme (22 g, 76% de rendimento). LCMS [M-H]- 445, RT 2,08 minutos (Método 12).
[02927] Intermediário 563
[02928] N-[5-(benziloxicarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofen-2-il]carbamato de terc-butila
[02929] Uma solução do intermediário 562 (34,5 g, 77,3 mmol) em DMF (345 mL) foi tratada com DIPEA (15 g, 116 mmol) e ciclopropilmetilamina (6,2 g, 85 mmol), seguida por HATU (38,2 g, 100,4 mmol) e o resultante agitado por 15 minutos e depois vertido em água gelada. Depois de 18 h o sólido resultante foi removido e recolhido em éter terc-butil-metílico, a solução resultante foi lavada com água e salmoura e filtrada através de um cartucho de separação de fase, lavando com EtOAc. A solução resultante foi concentrada a vácuo e o resíduo recristalizado a partir de uma mistura de heptano e EtOAc para dar o composto do título como um sólido amarelo claro (22,3 g, 58% de rendimento). LCMS [M+H]+ 499, RT 4,45 minutos (Método 10).
[02930] Intermediário 564
[02931] N-[(5S)-5-(benziloxicarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7- tetrahidrobenzo-tiofen-2-il]carbamato de terc-butila
[02932] O composto do título foi preparado pela separação pela SFC quiral do intermediário 563 racêmico (30 g), usando uma coluna GS-NO2 de 50 x 229 – 10 µm, eluída com 20% de MeOH em CO2 em uma taxa de fluxo de 360 ml/min para dar o composto do título como um sólido marrom (13 g). LCMS [M+H]+ 500, RT 1,56 minutos (Sistema de método 3, pH 10 curta). [𝛼]20 𝐷 50,8 (c 2,0, CH3OH).
[02933] Exemplo 565
[02934] N-[(5S)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-2-[[(1R,2S)-2- fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-5-il]carbamato de benzila
[02935] Ácido (1R,2S)-2-fluorociclopropanocarboxílico (457 mg, 4,39 mmol) seguido por 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (5,17 mL, 8,77 mmol, 50 em massa em EtOAc) foram adicionados a uma solução do Intermediário 293 (2,36 g, 4,39 mmol, 81 em massa) e piridina (1,79 mL, 21,9 mmol) em DCM (21,3 mL) esfriada até 0 ˚C e sob nitrogênio. A reação foi agitada por 17 horas enquanto o banho de gelo foi deixado fundir. Água foi adicionada e a reação foi agitada por um adicional de 10 mins antes que as camadas fossem separadas. A camada aq. foi extraída com DCM (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NH4Cl sat. aq., passadas através de um separador de fase, concentradas a vácuo e purificadas pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 100% de EtOAc em isohexanos) para dar o composto do título (2,15 g, rendimento quantitativo). LCMS [M+H]+ 486, RT 1,34 minutos (Método 3).
[02936] Intermediário 566
[02937] (5S)-5-amino-N-(ciclopropilmetil)-2-[[(1R,2S)-2- fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[02938] Uma solução do intermediário 565 (2,1 g, 4,3 mmol) em EtOAc (50 mL) e EtOH (20 mL) foi desgaseificada (três ciclos de vácuo e N 2), tratada com paládio em carbono (Alfa Aesar 10% Pc/C tipo 487, 600 mg) e agitada sob uma atmosfera de H 2 (1 atm) por quatro dias. A mistura foi filtrada e concentrada a vácuo para produzir o composto do título como um sólido esverdeado (1,2 g, 76% de rendimento). LCMS [M+H]+ 352, RT 0,77 minutos (Método 7).
[02939] Intermediário 567
[02940] Cloreto de [(5S)-5-(terc-butoxicarbonilamino)-3-etoxicarbonil-4,5,6,7- tetrahidrobenzotiofen-2-il]amônio
[02941] O composto do título foi preparado por um método análogo àquele usado para preparar o intermediário 102a. Uma solução de N-[(1S)-3- oxociclohexil]carbamato de terc-butila (100 g, 70% p/p, 328 mmol) em Etanol (600 mL) foi tratada com enxofre elementar (18 g, 561 mmol) seguido por cianoacetato de etila (65 mL, 609 mmol). A suspensão resultante foi tratada com trietilamina (30 mL, 215 mmol, adicionada em minutos enquanto se mantém a temperatura interna abaixo de
20 °C) e agitada a 20 °C por 18 h depois filtrada e o filtrado concentrado até a secura. O resíduo foi recolhido em EtOAc (750 mL) e tratado com HCl (110 mL, 5,5 M em iso- propanol, adicionado lentamente enquanto se mantém a temperatura interna abaixo de 30 °C) e a suspensão resultante agitada a 20 °C por 18 h. O composto do título foi obtido como um sólido (89 g, 72% de rendimento) depois filtração e lavagem com EtOAc (250 mL). LCMS [M+H]+ 341, RT 1,13 minutos (Método 7).
[02942] Nota: O N-[(1S)-3-oxociclohexil]carbamato de terc-butila (também chamado de: (S)-3-Boc-aminociclohexanona) pode ser adquirido comercialmente de vários fornecedores incluindo J&W Pharmlab Ltd de Levittown, PA, USA (CAS [1803033-61-5])
[02943] Intermediário 568
[02944] N-[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]imidazol-1-carbotioamida
[02945] Uma suspensão do tiocarbonil diimidazol (107,3 g, 572 mmol) em DCM (275 mL) foi esfriada até -10°C e tratada com uma solução de 5‐(Difluorometil)‐2‐metil‐ pirazol‐3‐amina (42,0 g, 285 mmol) em DCM (210 mL) enquanto mantendo a temperatura interna entre -8°C e -10°C. A mistura resultante foi agitada a -10 C por 18 h e filtrada e o sólido lavado com DCM (300 mL) para fornecer o composto do título como um sólido claro (71,4 g, 49 % de rendimento). O íon da LCMS observado resulta da solvólise pelo MeOH para dar C7H9F2N3OS [M+H]+ 222, RT 0,34 minutos (Método 7).
[02946] Intermediário 569
[02947] N-[(E)-benzilidenoamino]-N-(trideuteriometil)carbamato de terc-butila
[02948] Uma solução de N-[(E)-benzilidenoamino]carbamato de terc-butila (68 g, 308 mmol) em THF (680 mL) foi tratada com t-BuOK (41,6 g, 370,5 mmol) seguida por CD3I (53,7 g, 370,5 mmol, adicionado às gotas). A mistura resultante foi agitada a 25°C por 12 h tempo depois do qual a mistura foi diluída com água (500 mL) e extraída com EtOAc (três porções de 500 mL). Os extratos orgânicos brutos foram secados em Na2SO4 e concentrados a vácuo para produzir o composto do título como um sólido amarelo (68 g, 93% de rendimento). δH (400 MHz, CDCl3) 7,68 - 7,74 (m, 2 H), 7,65 (s, 1 H), 7,29 - 7,44 (m, 3 H), 1,59 (s, 9 H).
[02949] Intermediário 570
[02950] N-amino-N-(trideuteriometil)carbamato de terc-butila
[02951] Uma suspensão do intermediário 569 (68 g, 286,5 mmol) e Paládio em carbono (6,8 g) em MeOH (680 mL) foi desgaseificada a vácuo e purgada com H 2 três vezes e depois agitada em uma atmosfera de H2 (345 kPa (50 psi)) a 50°C por 12 h. A mistura de reação foi filtrada e concentrada a vácuo para produzir o produto do título como um óleo amarelo (40 g, 93% de rendimento). δ H (400 MHz, DMSO-d6) 4,48 (s, 2H), 1,40 (s, 9H).
[02952] Intermediário 571
[02953] Cloridreto de trideuteriometilhidrazina
[02954] Uma solução do intermediário 570 (40 g, 268,1 mmol) em EtOAc (40 mL) foi tratada com HCl (4 N em EtOAc, 200mL, 800 mmol) e agitada a 25 C por 12 h, tempo depois do qual a mistura de reação foi concentrada a vácuo para dar o composto do título como um sólido amarelo (20 g, 47% de rendimento). δH (400 MHz,
DMSO-d6) 7,84 (br s, 3H).
[02955] Intermediário 572
[02956] 5-(Difluorometil)-2-(trideuteriometil)pirazol-3-amina
[02957] Uma solução de 4,4-difluoro-3-oxo-butanonitrila (22,5 g, 189,3 mmol) em EtOH (105 mL) foi tratada com intermediário 571 (20 g, 126,2 mmol) seguida por Et3N (51,1 g, 504,8 mmol) e aquecida até 80 C com agitação por 2 h. A mistura resultante foi concentrada a vácuo e o resíduo diluído com água (100 mL) e extraída com EtOAc (três porções de 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados em Na2SO4, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica eluindo com EtOAc para produzir o composto do título como um óleo amarelo (5,50 g, 28 % de rendimento). δH (400 MHz, DMSO-d6) 6,48 - 6,90 (t, J =54,8 Hz, 1H), 5,43 (br d, J =16 Hz, 3H).
[02958] Intermediário 573
[02959] N-[5-(difluorometil)-2-(trideuteriometil)pirazol-3-il]imidazol-1-carbotioamida
[02960] O composto do título foi preparado por um método análogo àquele usado para preparar o intermediário 572 usando o intermediário 571. O composto do título foi obtido como um sólido (3,61 g, 74% de rendimento). δH (400 MHz, D2O) 8,51 (s,1H), 7,83 (s,1H), 6,96 (s,1H), 6,72 (t,1H), 6,62 (s,1H).
[02961] Intermediário 574
[02962] (5S)-5-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(espiro[2,2]pentano-2-carbonilamino)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxilato de etila
[02963] Sintetizado usando o procedimento geral método geral 6, usando o intermediário 567 (7,0 g, 19,0 mmol), ácido espiro[2,2]pentano-1-carboxílico (2,20 g, 20,0 mmol) e estequiometrias comparáveis de reagentes. O produto foi purificado pela cromatografia cintilante eluindo com 30 a 80% de EtOAc em iso-hexano para produzir o composto do título (5,59 g, 69%). LCMS [M+H]+ 435 , RT 2,80 minutos (Método 3).
[02964] Intermediário 575
[02965] (5S)-5-amino-2-(espiro[2,2]pentano-2-carbonilamino)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxilato de etila
[02966] Sintetizado da mesma maneira como o Intermediário 117, usando o intermediário 574 (5,59 g, 12,9 mmol) e estequiometrias comparáveis de reagentes para produzir o composto do título (4,30 g, 12,9 mmol). δH (300 MHz, DMSO-d6) 11,04 (s, 1H), 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,06 – 2,91 (m, 2H), 2,75 – 2,55 (m, 2H), 2,38 – 2,22 (m, 2H), 1,92 – 1,81 (m, 1H), 1,55 – 1,39 (m, 3H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,03 – 0,79 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 335 , RT 1,10 minutos (Método 3).
[02967] Intermediário 576
[02968] (5S)-5-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]carbamotioilamino]-2- (espiro[2,2]pentano-2-carbonilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxilato de etila
[02969] O composto do título foi obtido seguindo o procedimento usado para fabricar o intermediário 168 com amina intermediário 575 (4,30 g, 12,9 mmol), intermediário 568 (3,64 g, 14,1 mmol) e DCM (150 mL). A purificação pela cromatografia de coluna com um gradiente de 30 a 80% de EtOAc em iso-hexano deu o composto do título (6,65 g, 99% de rendimento). δH (300 MHz, DMSO-d6) 11,05 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 6,89 (t, J = 54,7 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,31 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,24 – 3,12 (m, 1H), 2,78 – 2,63 (m, 3H), 2,35 – 2,26 (m, 1H), 2,08 – 1,79 (m, 2H), 1,55 – 1,48 (m, 1H), 1,47 – 1,41 (m, 1H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,04 – 0,79 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 524 , RT 2,15 minutos (Método 25).
[02970] Intermediário 577
[02971] Ácido (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4- il]-2-[[(2S)-espiro-[2,2]pentano-2-carbonil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxílico
[02972] A uma solução do Exemplo 417 (1,47 g, 2,77 mmol) em dioxano (15 mL) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (377 mg, 8,85 mmol) em água (15 mL). A reação foi agitada por 3 dias na temperatura ambiente. O solvente foi removido a vácuo para dar uma goma marrom clara, esta foi dissolvida em água. Lavada com DCM depois a fase aquosa foi acidificada com HCl 2 M e extraída com EtOAc (x3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, passados através de um cartucho de separador de fase e evaporados para deixar o composto do título (1,3 g, 93%) como um sólido branco amarelado. Usado diretamente na etapa seguinte sem purificação. LCMS [M+H]+ 504 , RT 1,05 minutos (Método 25).
[02973] Intermediário 578
[02974] (6S)-6-[3-[[5-(Difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-
[(2S)-espiro[2,2-]pentan-2-il]-5,6,7,8-tetra-hidrobenzotiofeno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona
[02975] A uma solução do Intermediário 577 (1,30 g, 2,58 mmol) em DCM (100 mL) foi adicionado cloridreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (536 mg, 2,71 mmol). A reação foi agitada por 2,5 h na temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com DCM e lavada com água e depois salmoura, passada através de um cartucho de separador de fase e evaporada para deixar uma goma. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante eluindo com um gradiente de 40 a 100% de EtOAc em iso-hexano para produzir o composto do título (600 mg, 48%) como um sólido branco amarelado. LCMS [M+H]+ 486, RT 1,18 minutos (Método 7).
[02976] Intermediário 579
[02977] 5-Amino-1-metil-pirazol-3-carbonitrila
[02978] 1-Metil-5-nitro-1H-pirazol-3-carbonitrila (1000 mg, 6,25 mmol) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (15 mL) e metanol (15 mL). Cloreto de amônio (4,68 g, 87,4 mmol) adicionado. Esfriada até 0°C. Zinco (5840 mg, 87,4 mmol) como limalha adicionado às porções. O banho de gelo foi removido depois de 60 mins. Agitada na temperatura ambiente por um adicional de 1h. Filtrada através de celite lavando com MeOH (10 mL x 2). Evaporada para deixar um sólido amarelo claro. Usado diretamente na etapa seguinte sem purificação. δH (300 MHz, DMSO-d6) 5,81 (s, 1H), 5,71 (s, 2H), 3,60 (s, 3H).
[02979] Intermediário 580
[02980] N-(5-Ciano-2-metil-pirazol-3-il)imidazol-1-carbotioamida
[02981] 1,1’-Tiocarbonildiimidazol (653 mg, 3,30 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do intermediário 579 (403 mg, 3,30 mmol) em DCM (20 mL) a -10°C e a reação foi agitada por 90 min a -10°C. A mistura foi filtrada e o solvente foi removido a vácuo para dar o produto bruto como uma espuma bege. Usada diretamente na etapa seguinte sem purificação.
[02982] Intermediário 581
[02983] (5S)-5-[(5-Ciano-2-metil-pirazol-3-il)carbamotioilamino]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[02984] O Intermediário 117 (1100 mg, 3,30 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do intermediário 580 (766 mg, 3,30 mmol) em DCM (10 mL) e a reação foi agitada por 90 min na temperatura ambiente. O solvente foi removido a vácuo para dar o produto bruto como uma espuma bege. Usada diretamente na etapa seguinte sem purificação.
[02985] Intermediário 582
[02986] 2,2-Difluoro-5-isotiocianato-1,3-benzodioxol
[02987] 2,2-Difluoro-5-aminobenzodioxol (1,0 g, 5,70 mmol) foi dissolvido em DCM (20 mL) e HCl 4 N em dioxano (2,8 mL, 11,0 mmol) foi adicionado. 1,1’- Tiocarbonildiimidazol (1100 mg, 5,70 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 h, filtrada e concentrada a vácuo para produzir o composto do título bruto, que foi carreado para o estágio seguinte sem purificação.
[02988] Intermediário 583
[02989] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(2,2-difluoro- 1,3-benzodioxol-5-il)carbamotioilamino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[02990] O Intermediário 117 (300 mg, 0,900 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do intermediário 582 (232 mg, 1,08 mmol) em DCM (20 mL) e a reação foi agitada por 40 min na temperatura ambiente. O solvente foi removido a vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante eluindo com 5 a 100% de EtOAc em iso-hexano para produzir o composto do título (455 mg, 92%) como um pó incolor. δH (300 MHz, DMSO-d6) 11,11 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,91 – 7,66 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 4,57 (s, 1H), 3,24 – 3,00 (m, 3H), 2,78 – 2,58 (m, 3H), 2,10 – 1,81 (m, 3H), 1,10 – 0,97 (m, 1H), 0,91 – 0,78 (m, 4H), 0,48 – 0,38 (m, 2H), 0,27 – 0,19 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 549 , RT 1,06 minutos (Método 7).
[02991] Intermediário 584
[02992] N-[5-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2- il]ciclopropanocarboxamida
[02993] Uma solução do sal de trifluoroacetamida do intermediário 29 (83,0 g, 237 mmol) em metanol (1500 mL) foi agitada a 20°C e tratada com DIPEA (87 mL, 498 mmol) seguida por trifluoacetato de etila (56,6 mL, 474 mmol). Depois de 16 h a mistura de reação foi esfriada até 0°C e vertido em água gelada (3 L). O sólido resultante foi coletado pela filtração, lavado com água (4 porções de 300 mL) e ciclohexano (300 mL). O sólido foi adicionalmente secado pela azeotropia com tolueno e secagem a vácuo para produzir o composto do título como um sólido bege (76 g, 95% de rendimento). δH (250 MHz, DMSO‐d6) 11,12 (s, 1H), 9,46 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,13-3,88 (m, 1H), 2,84-2,61 (m, 3H), 2,56-2,41 (m, 1H), 2,04-1,89 (m, 1H), 1,89-1,62 (m, 2H), 0,8 (d, J = 6,1 Hz, 4H). LCMS [M+H]+ 333 RT 1,66 minutos (Método 12).
[02994] Intermediário 585
[02995] N-[(5S)-5-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2- il]ciclopropano-carboxamida
[02996] A purificação do intermediário 584 pela SFC quiral usando uma coluna ChiralPak IG 50 x 250 mm, 20 µm, eluindo com 25% de EtOH em CO2, produziu o composto do título (o segundo pico eluiu da coluna) como um sólido bege (2,196 g, 44% de rendimento). LCMS [M+H]+ 333 RT 0,91 minutos (Método 7). [𝛼]20 𝐷 28,4 (c 1,0, CH3OH)
[02997] Intermediário 586
[02998] [(1R,2S)-2-fluorociclopropil]metanol
[02999] A uma solução agitada do ácido (1R,2S)-2-fluorociclopropanocarboxílico (5 g, 48,0 mmol) em THF anidro (25 mL) sob uma atmosfera de N 2 e esfriada em um banho de gelo foi adicionado alumino hidreto de lítio 2 M em THF (31 mL, 62 mmol) às gotas. A efervescência inicial diminuiu e um precipitado branco foi observado durante a adição. A reação foi aquecida até a temperatura ambiente em 90 min e foi agitada nesta temperatura durante a noite, tempo durante o qual o precipitado voltou para em solução. A reação foi esfriada com um banho de gelo antes da adição às gotas de água (3 mL) depois hidróxido de sódio 2 M (3 mL). THF (30 mL) foi adicionado ao precipitado espesso resultante e a agitação continuada por 25 min. A mistura foi filtrada, lavada com THF (3 x 25 mL) e o filtrado concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (5 g, 67% de rendimento) como um óleo incolor (~42% THF p/p/ presentes). δH (300 MHz, d-Clorofórmio) 4,46 (ddt, J = 64,1, 6,3, 2,2 Hz, 1H), 3,55 – 3,36 (m, 2H), 1,56 (ddqd, J = 19,9, 11,0, 6,9, 1,9 Hz, 1H), 1,08 (dddd, J = 21,0, 10,9, 7,0, 2,6 Hz, 1H), 0,61 (dq, J = 10,3, 6,7 Hz, 1H).
[03000] Intermediário 587
[03001] 2-[[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]metil]isoindolino-1,3-diona
[03002] O Intermediário 586 (5 g, 32 mmol), ftalimida (5,74 g, 38 mmol) e trifenilfosfina (12,8 g, 48 mmol) foram colocados em suspensão em THF anidro (25 mL) e agitados sob N2 a 0°C antes da adição às gotas de azodicarboxilato de dietila (6,3 mL, 40 mmol). Na conclusão da adição, a suspensão foi em solução. A reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 23 h. A reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover voláteis e diluída com EtOAc (75 mL). A solução foi lavada com NaHCO3 sat aquoso (50 mL) seguido por HCl aquoso 2 M (50 mL) e depois salmoura (25 mL). A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo. Agulhas brancas cristalizaram durante a noite. Na quebra destas para filtração, um sólido cristalino adicional precipitou. Os sólidos combinados foram filtrados, lavados com éter dietílico. O resíduo & filtrado ambos contiveram produto. Estes foram combinados, e purificados pela cromatografia de coluna eluindo com 0 a 100% de EtOAc em iso-hexanos para dar o composto do título (4,83 g, 68% de rendimento). δH (300 MHz, d-DMSO) 8,00 – 7,73 (m, 4H), 4,71 (dddd, J = 64,3, 6,2, 2,6, 1,9 Hz, 1H), 3,56 – 3,36 (m, 2H), 1,72 – 1,43 (m, 1H), 1,06 (dddd, J = 21,9, 11,0, 7,0, 2,7 Hz, 1H), 0,72 (dq, J = 10,8, 6,7 Hz, 1H).
[03003] Intermediário 588
[03004] [(1R,2S)-2-fluorociclopropil]metanamina
[03005] Uma suspensão do intermediário 587 (4,3 g, 20 mmol) em Etanol (20 mL) foi tratada com 24 % de hidrato de hidrazina (4,5 mL, 22 mmol). A reação foi selada e aquecida a 60°C com agitação por 3 horas. Uma segunda alíquota de 24 % de hidrato de hidrazina (1 mL, 4,9 mmol) foi adicionada e o aquecimento aumentou até 80°C por um adicional de 90 min. A reação foi filtrada para remover o precipitado incolor (lavando com DCM). Uma solução do produto bruto foi obtida pela destilação (120 mBar até 10 mBar a 40°C). HCl 4 M em dioxano (2,5 mL) foi adicionado à solução que foi subsequentemente concentrada a vácuo. O pó incolor resultante foi dissolvido em DMSO (10 mL) e purificado por intermédio de cromatografia de coluna (KP-NH) eluindo com um gradiente de 0 a 100% de MeOH em DCM para dar o composto do título como uma solução a 6% p/v em DMSO (10,5 g, 36% de rendimento). δ H (300 MHz, Clorofórmio-d) 4,38 (ddt, J = 64,2, 6,2, 2,1 Hz, 1H), 2,55 – 2,49 (m, 2H), 1,52 – 1,26 (m, 1H), 1,10 – 0,92 (m, 1H), 0,50 (dq, J = 10,0, 6,7 Hz, 1H).
[03006] Intermediário 589
[03007] 6-metil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-7-ona
[03008] Etileno glicol (43 mL, 769 mmol), 2-metil-1,3-ciclohexanodiona (25 g, 192 mmol) e PTSA (100 mg, 0,58 mmol) foram colocados em suspensão em tolueno (350 mL) em um frasco de fundo redondo de 1 L equipado com condensador de Dean- Stark, e a mistura refluxada (temp ajustada a 130°C) durante a noite com agitação. A mistura foi esfriada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi redissolvido em DCM (250 mL) e tratada com sílica (40 g) e ácido sulfúrico 3 M aquoso (6,0 mL). A pasta fluida foi agitada vigorosamente durante a noite na temperatura ambiente. A reação foi filtrada e lavada com solução saturada aquosa de NaHCO3 (2 x 250 mL). A camada orgânica foi secada em Na2SO4 e o solvente removido a vácuo. O produto bruto foi purificado usando cromatografia de coluna (eluindo com um gradiente de 0 a 60% de Et2O em iso-hexano) para produzir o composto do título (12,5 g, 38,2% de rendimento). δH (300 MHz, Clorofórmio-d) 4,02 – 3,86 (m, 4H), 2,73 (qd, J = 6,7, 1,1 Hz, 1H), 2,49 – 2,37 (m, 1H), 2,33 – 2,17 (m, 1H), 2,02 – 1,92 (m, 1H), 1,92 – 1,64 (m, 3H), 1,04 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[03009] Intermediário 590
[03010] (2Z)-2-ciano-N-(ciclopropilmetil)-2-(6-metil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-7- ilideno)acetamida
[03011] A uma solução agitada do intermediário 589 (10,2 g, 74,0 mmol) e 6-metil- 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-7-ona (12000 mg, 70,5 mmol) em THF anidro (200 mL) na temperatura ambiente foram adicionados piridina (10,7 g, 133,95 mmol) e isopropóxido de titânio (IV) (62,0 g, 211,50 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A reação foi agitada vigorosamente conforme a mesma foi extinta pela adição às gotas de água (200 mL). A camada orgânica foi decantada, passando através de um cartucho de separador de fase e os resíduos de TiO 2 empastados com DCM (2 x 150 mL), também passando através do cartucho separador de fase. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (eluindo com um gradiente de 0 a 80% de EtOAc em iso-hexano) para produzir o composto do título (10,95 g, 40% de rendimento). δH (300 MHz, Clorofórmio-d) 6,48 – 6,09 (m, 1H), 4,02 – 3,88 (m, 4H), 3,23 – 3,11 (m, 2H), 2,89 – 2,74 (m, 1H), 2,52 – 2,35 (m, 1H), 2,00 – 1,79 (m, 2H), 1,75 – 1,51 (m, 2H), 1,21 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,10 – 0,88 (m, 1H), 0,62 – 0,47 (m, 2H), 0,23 (dt, J = 5,8, 4,6 Hz, 2H).
[03012] Intermediário 591
[03013] 2’-amino-N-(ciclopropilmetil)-4’-metil-espiro[1,3-dioxolano-2,5’-6,7-di-hidro- 4H-benzotiofeno]-3’-carboxamida
[03014] A uma solução do intermediário 590 (10,95 g, 37,7 mmol) em Etanol (200 mL) foi adicionado morfolina (6,70 mL, 75,4 mmol) e enxofre (1,81 g 56,6 mmol). A reação foi aquecida até 100°C com agitação por 5,5 h. Os voláteis foram removidos a vácuo para produzir o composto do título bruto (24 g), que foi usado no estágio seguinte sem purificação.
[03015] Intermediário 592
[03016] 2’-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4’-metil-espiro[1,3- dioxolano-2,5’-6,7-di-hidro-4H-benzotiofeno]-3’-carboxamida
[03017] O intermediário 591 bruto (24 g) foi dissolvido em DCM (300,0 mL) e DIPEA (26,0 mL, 148,9 mmol) foi adicionado. A solução foi esfriada em um banho de gelo com agitação antes da adição às gotas de cloreto de ciclopropanocarbonila (7,58 mL, 81,89 mmol). Na conclusão da adição o banho de gelo foi removido e a agitação continuada por 30 min. A reação foi diluída com água (200 mL) e particionada. A camada orgânica foi passada através de um separador de fase e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (eluindo com um gradiente de 0 a 100% de EtOAc em iso-hexano) para produzir o composto do título (8,8g, 30% de rendimento). δH (300 MHz, DMSO-d6) 10,68 (s, 1H), 8,09 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,98 – 3,86 (m, 4H), 3,22 – 3,00 (m, 3H), 2,80 – 2,57 (m, 2H), 2,01 – 1,86 (m, 2H), 1,69 (dt, J = 12,9, 4,4 Hz, 1H), 1,10 – 0,97 (m, 4H), 0,88 – 0,76 (m, 4H), 0,67 – 0,56 (m, 1H), 0,46 – 0,35 (m, 2H), 0,26 – 0,18 (m, 2H).
[03018] Intermediário 593
[03019] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4-metil-5-oxo-6,7-di- hidro-4H-benzo-tiofeno-3-carboxamida
[03020] A uma solução do intermediário 592 (10,0 g, 25,6 mmol) em THF (200 mL) foi desgaseificada usando uma corrente de N2 por 10 min antes da adição de HCl 1 M (25 mL). A solução foi desgaseificada por 2 minutos mais e depois agitada a 70°C sob N2 até completa. A mistura de reação foi basificada com NaHCO 3 sólido até que a efervescência cessasse e depois diluída com EtOAc até 2 camadas formadas. A camada de topo foi particionada e secada em Na 2SO4, depois concentrada a vácuo para produzir o composto do título (9,31 g, 89 % de rendimento). LCMS [M+H]+ 347, RT 1,11 minutos (Método 33).
[03021] Intermediário 594 S,R e R,S S,R and R,S
[03022] (4SR,5RS)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-hidróxi-4- metil-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03023] A uma solução agitada gelada do intermediário 593 (9,1 g, 26 mmol) em MeOH (200 mL) e DCM (40,00 mL) foi adicionado NaBH4 (1500 mg, 39 mmol) às porções em 30 min. A mistura de reação foi agitada nesta temperatura por 2,5 h. A mistura de reação foi extinta pela adição de AcOH aquoso (1 mL AcOH em 25 mL H2O) e concentrada a vácuo. A pasta fluida foi diluída com DCM (150 mL), MeOH (10 mL) e água (50 mL). A camada orgânica foi particionada e a camada aquosa extraída com DCM/MeOH (150 mL). A camada orgânica foi concentrada e depois purificada pela cromatografia de coluna (eluindo com um gradiente de 0 a 100% de EtOAc em iso-hexano seguida por 0 a 20% de MeOH em EtOAc) para produzir o composto do título (4,5 g, 49 % de rendimento). δH (400 MHz, Clorofórmio-d) 12,21 (s, 1H), 6,24 – 6,11 (m, 1H), 4,18 (ddd, J = 11,6, 5,2, 3,9 Hz, 1H), 3,41 – 3,19 (m, 2H), 3,18 – 3,09 (m, 1H), 2,84 – 2,78 (m, 2H), 2,03 – 1,85 (m, 2H), 1,69 – 1,63 (m, 2H), 1,26 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,17 – 1,00 (m, 3H), 0,89 (dt, J = 7,8, 3,5 Hz, 2H), 0,65 – 0,57 (m, 2H), 0,28 (dt, J = 5,7, 4,5 Hz, 2H).
[03024] Intermediário 595 S,R S,Re R,S and R,S
[03025] [(4SR,5RS)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-4- metil-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-5-il] metanossulfonato
[03026] O Intermediário 594 (4,5g, 13 mmol) foi dissolvido em DCM (200 mL). TEA (2,7 mL, 19 mmol) foi adicionado e a mistura esfriada com um banho de gelo. cloreto de metanossulfonila (1,1 mL, 14 mmol) foi adicionado às gotas e a reação selada e agitada nesta temp por 150 min. Mais cloreto de metanossulfonila (0,4 mL) foi adicionado na temperatura ambiente e a reação agitada nesta temp durante a noite. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e triturada em Et 2O (100 mL) com sonicação. Os sólidos resultantes foram filtrados e lavados com Éter, secagem ao ar sob sucção para produzir o composto do título (4,52 g, 82 % de rendimento). δH (300 MHz, Clorofórmio-d) 11,98 (s, 1H), 6,01 (m, 1H), 5,13 (ddd, J = 12,0, 5,3, 3,8 Hz, 1H), 3,51 – 3,17 (m, 3H), 3,10 (s, 3H), 2,92 – 2,82 (m, 2H), 2,31 – 2,05 (m, 2H), 1,70 – 1,57 (m, 1H), 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,13 – 1,05 (m, 3H), 0,90 (dt, J = 8,0, 3,4 Hz, 2H), 0,66 – 0,51 (m, 2H), 0,29 (dt, J = 5,9, 4,6 Hz, 2H).
[03027] Intermediário 596 R,R e S,S R,R and S,S
[03028] (4SR,5SR)-5-azido-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4- metil-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03029] O Intermediário 595 (2,5 g, 5,9 mmol) foi dissolvido em DMF (30,0 mL) e NaN3 (0,96 g, 15 mmol) adicionado. A reação foi selada e agitada a 75°C por 2,5 h. Mais NaN3 (250 mg) foi adicionado e a agitação retomada a 75°C por 4 h. A reação foi esfriada e diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados em Na2SO4 e concentrados a vácuo. O pó bege resultantes foi purificado usando cromatografia de coluna eluindo com um gradiente de 0 a 40% de EtOAc em iso-hexano para produzir depois de secar o composto do título (572 mg, 26% de rendimento). δH (300 MHz, Clorofórmio-d) 11,72 (s, 1H), 6,16 – 5,71 (m, 1H), 3,77 (ddd, J = 6,3, 3,8, 2,8 Hz, 1H), 3,48 – 3,16 (m, 2H), 3,00 – 2,64 (m, 3H), 2,19 – 1,95 (m, 2H), 1,72 – 1,55 (m, 1H), 1,31 (d, J = 7,0 Hz,3H), 1,17 – 0,99 (m, 3H), 0,89 (dt, J = 8,0, 3,4 Hz, 2H), 0,68 – 0,52 (m, 2H), 0,28 (dt, J = 5,9, 4,6 Hz, 2H).
[03030] Intermediário 597 R,R e S,S R,R and S,S
[03031] (4SR,5SR)-5-amino-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4- metil-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03032] O Intermediário 596 (0,57 g, 1,53 mmol) foi dissolvido em EtOH (2 mL) e a solução desgaseificada com 2 ciclos de vácuo/N2 antes da adição de 10% p/p de Pd em carbono (50 mg). A solução foi desgaseificada com um adicional de ciclo de vácuo/N2 antes de regaseificar com 3 ciclos de vácuo/H2. A reação foi agitada sob pressão de balão de H2 na temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi desgaseificada e filtrada através de celite, lavando com EtOAc (50 mL). Os solventes foram removidos a vácuo para produzir um sólido bege, que foi dissolvido em MeOH (12 mL) e absorvido em um cartucho SCX2. O bruto absorvido foi lavado com MeOH (40 mL) e o produto eluído com NH3 4 M em MeOH (60 mL). Os solventes foram removidos a vácuo para produzir o composto do título (498 mg, 94% de rendimento). δH (300 MHz, Clorofórmio-d) 11,94 (s, 1H), 6,26 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,41 – 3,13 (m, 2H), 3,07 (dt, J = 5,7, 2,9 Hz, 1H), 2,86 – 2,60 (m, 3H), 2,09 – 1,94 (m, 1H), 1,82 – 1,58 (m, 4H), 1,27 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,21 – 0,98 (m, 3H), 0,87 (dt, J = 8,0, 3,4 Hz, 2H), 0,63 – 0,50 (m, 2H), 0,27 (dt, J = 5,9, 4,5 Hz, 2H).
[03033] Intermediário 598 R,R R,Re and S,S S,S
[03034] (4SR,5SR)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4-metil-5- [[2-metil-5-(trifluoro-metil)pirazol-3-il]carbamotioilamino]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03035] Sintetizado da mesma maneira como o intermediário 168, usando o intermediário 597 (75 mg, 0,22 mmol) e o intermediário 262 (49 mg, 0,24 mmol). O produto foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo com um gradiente de 0 a 100% de EtOAc em iso-hexano para produzir o composto do título (105 mg, 88 % de rendimento). δH (300 MHz, Clorofórmio-d) 12,59 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,69 – 4,55 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,49 – 3,32 (m, 2H), 3,17 (ddd, J = 13,7, 7,2, 4,3 Hz, 1H), 2,84 – 2,45 (m,2H), 2,28 – 2,07 (m, 2H), 1,75 – 1,64 (m, 1H), 1,37 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,17 – 0,80 (m, 5H), 0,68 – 0,59 (m, 2H), 0,35 – 0,24 (m, 2H).
[03036] Intermediário 599
[03037] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[6- (difluorometil)-3-piridil]-carbamotioilamino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-
carboxamida
[03038] Uma solução de 2-(difluorometil)-5-isotiocianato-piridina (200 mg, 1,07 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionada às gotas a uma solução do intermediário 117 (286 mg, 0,86 mmol) em DCM (10 mL). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 20 min e depois concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo com um gradiente de 0 a 100% de EtOAc em iso- hexano. As frações contendo produto foram combinadas e concentradas para produzir o composto do título (403 mg, 72,2% de rendimento). δH (300 MHz, Clorofórmio-d) 12,01 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,52 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,57 (t, J = 55,6 Hz, 1H), 5,74 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 5,10 – 4,87 (m, 1H), 3,38 – 3,17 (m, 2H), 3,06 (dd, J = 15,4, 4,5 Hz, 1H), 2,92 – 2,49 (m, 4H), 1,87 (dq, J = 13,7, 6,1, 3,7 Hz, 1H), 1,77 – 1,60 (m, 2H), 1,11 – 0,78 (m, 4H), 0,67 – 0,51 (m, 2H), 0,27 (dt, J = 5,9, 4,6 Hz, 2H).
[03039] Intermediário 600
[03040] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(6-fluoro-2- metil-3-piridil)-carbamotioilamino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03041] Uma solução de 6-fluoro-3-isotiocianato-2-metil-piridina (200 mg, 1,19 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado às gotas a uma solução do Intermediário 117 (285 mg, 0,86 mmol) em DCM (10 mL). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 20 min e depois concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo com um gradiente de 0 a 100% de EtOAc em iso- hexano. As frações contendo produto foram combinadas e concentradas para produzir o composto do título (469 mg, 78 % de rendimento). δH (300 MHz, Clorofórmio-d) 11,99 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,94 – 7,82 (m, 1H), 6,76 (dd, J = 8,6, 3,5 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,78 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 5,06 – 4,81 (m, 1H), 3,36 – 3,15 (m, 2H), 3,10 (dd, J = 15,2, 4,7 Hz, 1H), 2,83 – 2,61 (m, 3H), 2,49 – 2,40 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,98 – 1,84 (m, 1H), 1,65 (tt, J = 7,6, 4,7 Hz, 1H), 1,09 – 0,80 (m, 5H), 0,64 – 0,52 (m, 2H),
0,26 (dt, J = 5,9, 4,6 Hz, 2H).
[03042] Intermediário 601
[03043] 5-(ciclopropóxi)-2-metil-pirazol-3-carboxilato de metila
[03044] Ciclopropanol (413 mg, 6,40 mmol) e 5-hidróxi-2-metil-pirazol-3-carboxilato de metila (1,0 g, 6,40 mmol) foram colocados em suspensão em tolueno anidro (10,0 mL) antes da adição de trifenilfosfina (1,69 g, 6,40 mmol) e depois azodicarboxilato de di-terc-butila (1,47 g, 6,40 mmol). A reação foi aquecida até 110°C com agitação em um vaso selado por 4,5 h, esfriada & diluída com EtOAc (10 mL) e lavada com água (10 mL). A camada orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo com um gradiente de 0 a 100% de EtOAc em iso-hexano. As frações contendo produto foram combinadas e concentradas para produzir o composto do título (730 mg, 58% de rendimento). δH (300 MHz, Clorofórmio-d) 6,31 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (tt, J = 6,0, 3,0 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 0,82 – 0,66 (m, 4H).
[03045] Intermediário 602
[03046] Ácido 5-(ciclopropóxi)-2-metil-pirazol-3-carboxílico
[03047] O Intermediário 601 (730 mg, 3,7 mmol) foi dissolvido em MeOH (15 mL) e NaOH 2 M aquoso (3,7 mL). A reação foi agitada a 50°C por 1,25 h. A mistura de reação foi concentrada para remover MeOH, acidificada ao pH~1 com HCl 2 N e extraída com EtOAc (4 x 15 mL) Os extratos orgânicos foram secados em Na2SO4 e concentrados a vácuo e concentrados para produzir o composto do título (730 mg, 97% de rendimento) como um pó incolor. δH (300 MHz, DMSO-d6) 13,20 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 3,98 – 3,91 (m, 4H), 0,76 – 0,56 (m, 4H).
[03048] Intermediário 603
[03049] N-[5-(ciclopropóxi)-2-metil-pirazol-3-il]carbamato de terc-butila
[03050] O Intermediário 602 (730 mg, 4,0 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL) e TEA (1,68 mL, 12,0 mmol) foi adicionada e a solução esfriada em um banho de gelo. DPPA (1,65 g, 6,01 mmol) foi adicionada às gotas e a reação agitada nesta temp por 0,25 h, depois deixada aquecer até a temperatura ambiente por 1 h. terc-butanol (10 mL, 110 mmol) foi adicionado e a reação aquecida até 85°C por 6 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o produto bruto purificado pela cromatografia de coluna eluindo com um gradiente de 0 a 100% de EtOAc em iso-hexano. As frações contendo produto foram combinadas e concentradas para produzir o composto do título (670 mg, 66% de rendimento). δH (300 MHz, Clorofórmio-d) 6,24 (s, 1H), 5,73 (s, 1H), 3,90 (tt, J = 6,0, 3,0 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 1,50 (s, 9H), 0,81 – 0,64 (m, 4H).
[03051] Intermediário 604
[03052] [5-(ciclopropóxi)-2-metil-pirazol-3-il]amônio 2,2,2-trifluoroacetato
[03053] O Intermediário 603 (530 mg, 2,1 mmol) foi dissolvido em 20% de TFA/DCM (10 mL) e agitados na temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e depois submetida à azeotropia com tolueno e concentrada a vácuo para produzir o composto do título como um óleo marrom. Rendimento não registrado. δH (300 MHz, Metanol-d4) 4,15 – 4,07 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 0,88 – 0,81 (m, 4H).
[03054] Intermediário 605
[03055] 3-(ciclopropóxi)-5-isotiocianato-1-metil-pirazol
[03056] DIPEA (600 mg, 4,6 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 604 (560 mg, 2,1 mmol) e 1,1’-tiocarbonildiimidazol (470 mg, 2,5 mmol) em DCM (10 mL) sob N2 e a reação foi agitada por 90 min. O produto bruto foi usado diretamente no estágio seguinte sem nenhuma purificação.
[03057] Intermediário 606
[03058] (5S)-5-[[5-(ciclopropóxi)-2-metil-pirazol-3-il]carbamotioilamino]-N- (ciclopropilmetil)-2-[[(1R,2S)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03059] A uma solução agitada do intermediário 566 (100 mg, 0,2732 mmol) em DCM (0,2 mL) foi adicionada uma solução de intermediário 605 (58,7 mg, 0,30 mmol) em DCM (10 mL). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 45 min. A reação foi concentrada a vácuo e o produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo com um gradiente de 0 a 100% de EtOAc em iso- hexano seguida por 0 a 20% de MeOH em EtOAc. As frações contendo produto foram combinadas e concentradas ao composto do título (90 mg, 60 % de rendimento). δH (300 MHz, Clorofórmio-d) 12,24 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,68 – 6,48 (m, 1H), 5,90 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 5,05 – 4,69 (m, 2H), 3,98 – 3,82 (m, 1H), 3,75 – 3,55 (m, 4H), 3,39 – 3,15 (m, 3H), 3,02 – 2,60 (m, 3H), 2,23 – 2,02 (m, 3H), 1,63 – 0,82 (m, 3H), 0,80 – 0,68 (m, 4H), 0,65 – 0,54 (m, 2H), 0,34 – 0,23 (m, 2H).
[03060] Intermediário 607
[03061] 2-metil-5-(2,2,2-trifluoroetóxi)pirazol-3-carboxilato de metila
[03062] 5-hidróxi-2-metil-pirazol-3-carboxilato de metila (2,7 g, 17,0 mmol) e 2-iodo- 1,1,1-trifluoroetano (2,1 mL, 21 mmol) foram dissolvidos em DMF anidro (20 mL). A reação foi esfriada em um banho de gelo antes da adição de hidreto de sódio (1,20 g, 29 mmol, 60 % em massa em óleo mineral) às porções em 10 min. Na conclusão da adição, a reação foi selada e aquecida até 100°C com agitação por 2 h. A reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). A camada orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo com um gradiente de 0 a 50% de EtOAc em iso- hexano. As frações contendo produto foram combinadas e concentradas para produzir o composto do título (660 mg, 16% de rendimento). δH (300 MHz, Clorofórmio-d) 6,25 (s, 1H), 4,55 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,87 (s, 3H).
[03063] Intermediário 608
[03064] Ácido 2-metil-5-(2,2,2-trifluoroetóxi)pirazol-3-carboxílico
[03065] O Intermediário 607 (660 mg, 2,77 mmol) foi dissolvido em MeOH (13 mL) e hidróxido de sódio 2 M aquoso (3,4 mL). A reação foi agitada a 50°C por 1,25 h. A mistura de reação foi acidificada até o pH 1 com HCl 2 M e concentrada para remover a maior parte do MeOH. O aquoso resultante foi extraído com EtOAc (3 x 20mL) e os extratos orgânicos combinados secados em Na2SO4 e concentrados a vácuo para produzir o composto do título (559 mg, 81 % de rendimento). δH (300 MHz, DMSO-d6) 13,52 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,79 (q, J = 9,0 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H).
[03066] Intermediário 609
[03067] N-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoroetóxi)pirazol-3-il]carbamato de terc-butila
[03068] O Intermediário 608 (559 mg, 2,49 mmol) foi dissolvido em THF (10,0 mL) e TEA (1,0 mL, 7,49 mmol) foi adicionado e a solução esfriada em um banho de gelo. DPPA (0,81 mL, 3,74 mmol) foi adicionada às gotas e a reação agitada nesta temperatura por 0,25 h, depois deixada aquecer até a temperatura ambiente por 1. terc-butanol (10 mL) foi adicionado e a reação aquecida até 85°C por 3 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna eluindo com um gradiente de 0 a 100% de EtOAc em iso-hexano. As frações contendo produto foram combinadas e concentradas para produzir o composto do título (530 mg, 72 % de rendimento). δH (300 MHz, Clorofórmio-d) 6,27 (s, 1H), 5,66 (s, 1H), 4,51 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 3,58 (s, 3H), 1,50 (s, 9H).
[03069] Intermediário 610
[03070] [2-metil-5-(2,2,2-trifluoroetóxi)pirazol-3-il]amônio 2,2,2-trifluoroacetato
[03071] O Intermediário 609 (530 mg, 1,8 mmol) foi dissolvido em TFA/DCM (10 mL) e agitado na temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e depois submetida à azeotropia com tolueno e concentrada a vácuo para produzir o composto do título como um óleo marrom. Rendimento não registrado. δH (300 MHz, Metanol-d4) 4,68 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 3,51 (s, 3H).
[03072] Intermediário 611
[03073] 5-isotiocianato-1-metil-3-(2,2,2-trifluoroetóxi)pirazol
[03074] DIPEA (510 mg, 4,0 mmol) foi adicionada a uma solução do intermediário 610 (560 mg, 1,8 mmol) e 1,1’-tiocarbonildiimidazol (410 mg, 2,2 mmol) em DCM (10 mL) sob N2. A reação foi agitada por 90 min. O produto bruto foi usado diretamente no estágio seguinte sem nenhuma purificação.
[03075] Intermediário 612
[03076] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-2-[[(1R,2S)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]- 5-[[2-metil-5-(2,2,2-trifluoroetóxi)pirazol-3-il]carbamotioilamino]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03077] A uma solução agitada do intermediário 566 (100 mg, 0,27 mmol) em DCM (0,2 mL) foi adicionada uma solução de intermediário 611 (71 mg, 0,30 mmol) em DCM (10 mL). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 45 min. A reação foi concentrada a vácuo e o produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo com um gradiente de 0 a 100% de EtOAc em iso-hexano seguida por 0 a 20% de MeOH em EtOAc. As frações contendo produto foram combinadas e concentradas ao composto do título (93 mg, 57,8% de rendimento). δH (300 MHz, Clorofórmio-d) 12,33 – 12,10 (m, 1H), 7,78 – 7,51 (m, 1H), 6,48 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,96 – 5,80 (m, 1H), 5,00 – 4,67 (m, 2H), 4,62 – 4,42 (m, 2H), 3,73 – 3,53 (m, 4H), 3,33 – 3,16 (m, 3H), 2,95 – 2,59 (m, 3H), 2,33 – 2,00 (m, 3H), 1,60 – 0,72 (m, 3H), 0,70 – 0,47 (m, 2H), 0,34 – 0,15 (m, 2H).
[03078] Intermediário 613
[03079] 5-isotiocianato-2-(trifluorometil)piridina
[03080] 5-Amino-2-(trifluorometil)piridina (0,2 g) foi dissolvida em uma solução de
1,1’-tiocarbonildiimidazol (284 mg, 1,59 mmol) em DCM (2 mL) e HCl 4 N em dioxano (0,35 mL) foi adicionado. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 2,5 h, filtrada e concentrada a vácuo para produzir o composto do título bruto, que foi carreado para o estágio seguinte sem purificação.
[03081] Intermediário 614
[03082] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[6- (trifluorometil)-3-piridil]carbamo-tioilamino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03083] O Intermediário 613 (0,165 mmol) foi dissolvido em DCM (2 mL) e adicionado a uma solução do intermediário 117 (50 mg, 0,15 mmol) em DCM (0,5 mL). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 45 min e depois absorvida diretamente em sílica e purificada pela cromatografia de coluna eluindo com um gradiente de 0 a 100% de EtOAc em iso-hexano, seguida por 0 a 20% de MeOH em EtOAc. As frações contendo produto foram combinadas e concentradas para produzir o composto do título (78 mg, 97%). δH (300 MHz, Clorofórmio-d) 12,02 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,78 – 8,65 (m, 1H), 8,41 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,71 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 5,00 (s, 1H), 3,40 – 3,15 (m,2H), 3,15 – 2,91 (m, 1H), 2,89 – 2,57 (m, 4H), 1,88 (q, J = 11,7, 11,2 Hz, 1H), 1,76 – 1,64 (m, 1H), 1,11 – 0,87 (m, 5H), 0,67 – 0,55 (m, 2H), 0,34 – 0,20 (m, 2H).
[03084] Intermediário 615
[03085] 5-isotiocianato-2-metóxi-piridina
[03086] O composto do título foi preparado de acordo com o mesmo procedimento descrito para o intermediário 613 usando 5-amino-2-metoxipiridina (0,2 g), 1,1’- tiocarbonildiimidazol (284 mg, 1,59 mmol) em DCM (2 mL) e HCl 4 N em dioxano (0,35 mL). O produto bruto foi carreado para o estágio seguinte sem purificação.
[03087] Intermediário 616
[03088] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(6-metóxi-3- piridil)carbamotioil-amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03089] O Intermediário 117 (50 mg, 0,15 mmol) e o Intermediário 615 (0,15 mmol) foram combinados em DCM (2,5 mL) usando o mesmo procedimento descrito para o intermediário 614. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo com um gradiente de 0 a 100% de EtOAc em iso-hexano, seguido por 0 a 20% de MeOH em EtOAc para produzir, depois de secar, o composto do título (80 mg, 100%). δH (300 MHz, Clorofórmio-d) 12,10 (s, 1H), 8,02 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,55 – 7,47 (m, 1H), 7,44 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,00 – 5,75 (m, 2H), 5,04 – 4,75 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,28 (dd, J = 7,2, 5,2 Hz, 3H), 2,93 – 2,52 (m, 3H), 2,08 – 2,01 (m, 2H), 1,65 (td, J = 7,9, 4,0 Hz, 1H), 1,13 – 1,02 (m, 3H), 0,91 (dt, J = 8,0, 3,4 Hz, 2H), 0,66 – 0,53 (m, 2H), 0,36 – 0,16 (m, 2H).
[03090] Intermediário 617
[03091] 4-isotiocianato-2-metóxi-piridina
[03092] O composto do título foi preparado de acordo com o mesmo procedimento descrito para o intermediário 613 usando 4-amino-2-metoxipiridina (0,2 g), 1,1’- tiocarbonildiimidazol (1,59 mmol, 284 mg) em DCM (2 mL) e HCl 4 N em dioxano (0,35 mL). O produto bruto foi carreado para o estágio seguinte sem purificação.
[03093] Intermediário 618
[03094] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(2-metóxi-4- piridil)carbamotioil-amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03095] O Intermediário 117 (50 mg, 0,15 mmol) e o intermediário 617 (0,15 mmol) foram combinados em DCM (2,5 mL) de acordo com o mesmo procedimento descrito para o intermediário 614. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo com um gradiente de 0 a 100% de EtOAc em iso-hexano, seguido por 0 a 20% de MeOH em EtOAc para produzir, depois de secar, o composto do título (11 mg, 15% de rendimento). δH (300 MHz, Clorofórmio-d) 12,09 (s, 1H), 8,04 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,73 (s, 3H), 5,86 – 5,76 (m, 1H), 5,05 – 4,89 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,36 – 3,23 (m, 2H), 3,23 – 3,07 (m, 1H), 2,97 – 2,64 (m, 4H), 2,37 – 2,11 (m, 1H), 1,67 (tt, J = 8,1, 4,3 Hz, 1H), 1,15 – 1,00 (m, 3H), 0,97 – 0,81 (m, 3H), 0,67 – 0,53 (m, 2H), 0,35 – 0,21 (m, 2H).
[03096] Intermediário 619
[03097] 2-cloro-5-isotiocianato-piridina
[03098] O composto do título foi preparado de acordo com o mesmo procedimento descrito para o intermediário 613 usando 5-amino-2-cloropiridina (0,2 g), 1,1’- tiocarbonildiimidazol (1,59 mmol, 284 mg) em DCM (2 mL) e HCl 4 N em dioxano (0,35 mL). O produto bruto foi carreado para o estágio seguinte sem purificação.
[03099] Intermediário 620
[03100] (5S)-5-[(6-cloro-3-piridil)carbamotioilamino]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropil-metil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03101] O Intermediário 117 (50 mg, 0,15 mmol) e o intermediário 619 (0,15 mmol) foram combinados em DCM (2,5 mL) de acordo com o mesmo procedimento descrito para o intermediário 614. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo com um gradiente de 0 a 100% de EtOAc em iso-hexano, seguido por 0 a 20% de MeOH em EtOAc para produzir, depois de secar, o composto do título (62 mg, 82%). δH 300 MHz, Clorofórmio-d) 12,01 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,22 – 8,15 (m, 2H), 7,28 (dd, J = 8,6, 1,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,75 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,98 (s, 1H), 3,36 – 3,16 (m, 2H), 3,15 – 3,00 (m, 1H), 2,87 – 2,64 (m, 3H), 2,59 – 2,42 (m, 1H), 1,99 – 1,83 (m, 1H), 1,72 – 1,61 (m, 1H), 1,14 – 0,83 (m, 5H), 0,67 – 0,54 (m, 2H), 0,27 (dt, J = 5,9, 4,6 Hz, 2H).
[03102] Intermediário 621
[03103] 2-cloro-4-isotiocianato-piridina
[03104] O composto do título foi preparado de acordo com o mesmo procedimento descrito para o intermediário 613 usando 4-amino-2-cloropiridina (0,2 g), 1,1’- tiocarbonildiimidazol (1,59 mmol, 284 mg) em DCM (2 mL) e HCl 4 N em dioxano (0,35 mL). O produto bruto foi carreado para o estágio seguinte sem purificação.
[03105] Intermediário 622
[03106] (5S)-5-[(2-cloro-4-piridil)carbamotioilamino]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropil-metil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03107] O Intermediário 117 (50 mg, 0,15 mmol) e o intermediário 621 (0,15 mmol) foram combinados em DCM (2,5 mL) de acordo com o mesmo procedimento descrito para o intermediário 614. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo com um gradiente de 0 a 100% de EtOAc em iso-hexano, seguida por 0 a 20% de MeOH em EtOAc para produzir, depois de secar, o composto do título (59 mg, 78%). δH (300 MHz, Clorofórmio-d) 12,08 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,21 – 8,06 (m, 1H),
7,75 – 7,66 (m, 1H), 7,51 (dd, J = 5,7, 2,1 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,69 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 5,06 – 4,82 (m, 1H), 3,45 – 3,14 (m, 2H), 3,14 – 2,96 (m, 1H), 2,86 – 2,56 (m, 4H), 1,96 – 1,78 (m, 1H), 1,79 – 1,66 (m, 1H), 1,13 – 0,80 (m, 5H), 0,69 – 0,55 (m, 2H), 0,28 (dt, J = 5,9, 4,6 Hz, 2H).
[03108] Intermediário 623
[03109] 3-isotiocianato-6-metóxi-2-metil-piridina
[03110] O composto do título foi preparado de acordo com o mesmo procedimento descrito para o intermediário 613 usando 3-amino-6-metóxi-2-picolina (0,2 g), 1,1’- tiocarbonildiimidazol (1,59 mmol, 284 mg) em DCM (2 mL) e HCl 4N em dioxano (0,35 mL). O produto bruto foi carreado para o estágio seguinte sem purificação.
[03111] Intermediário 624
[03112] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(6-metóxi-2- metil-3-piridil)-carbamotioilamino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03113] O Intermediário 117 (50 mg, 0,15 mmol) e o intermediário 623 (0,15 mmol) foram combinados em DCM (2,5 mL) de acordo com o mesmo procedimento descrito para o intermediário 614. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo com um gradiente de 0 a 100% de EtOAc em iso-hexano, seguido por 0 a 20% de MeOH em EtOAc para produzir, depois de secar, o composto do título (47 mg, 61% de rendimento). δH (300 MHz, Clorofórmio-d) 12,10 (s, 1H), 7,34 – 7,27 (m, 2H), 6,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,83 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 5,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,95 – 4,79 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,32 – 3,19 (m, 3H), 2,91 – 2,50 (m, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,11 – 1,85 (m, 2H), 1,71 – 1,60 (m, 1H), 1,13 – 0,99 (m, 3H), 0,90 (dt, J = 8,0, 3,5 Hz, 2H), 0,64 – 0,54 (m, 2H), 0,27 (dt, J = 5,9, 4,6 Hz, 2H).
[03114] Intermediário 625
[03115] 2-fluoro-3-isotiocianato-piridina
[03116] O composto do título foi preparado de acordo com o mesmo procedimento descrito para o intermediário 613 usando 3-amino-2-fluoropiridina (0,2 g), 1,1’- tiocarbonildiimidazol (1,59 mmol, 284 mg) em DCM (2 mL) e HCl 4 N em dioxano (0,35 mL). O produto bruto foi carreado para o estágio seguinte sem purificação.
[03117] Intermediário 626
[03118] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(2-fluoro-3- piridil)carbamotioil-amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03119] O Intermediário 117 (50 mg, 0,15 mmol) e o intermediário 625 (0,15 mmol) foram combinados em DCM (2,5 mL) de acordo com o mesmo procedimento descrito para o intermediário 614. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo com um gradiente de 0 a 100% de EtOAc em iso-hexano, seguido por 0 a 20% de MeOH em EtOAc para produzir, depois de secar, o composto do título (25 mg, 34% de rendimento). δH (300 MHz, Clorofórmio-d) 12,00 (s, 1H), 8,83 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 8,50 – 8,32 (m, 1H), 7,89 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,24 – 7,13 (m, 2H), 5,73 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 5,10 – 4,85 (m, 1H), 3,38 – 3,15 (m, 2H), 3,16 – 3,00 (m, 1H), 2,93 – 2,66 (m, 3H), 2,63 – 2,49 (m, 1H), 2,00 – 1,83 (m, 1H), 1,81 – 1,48 (m, 1H), 1,13 – 0,98 (m, 3H), 0,98 – 0,77 (m, 2H), 0,67 – 0,56 (m, 2H), 0,37 – 0,23 (m, 2H).
[03120] Intermediário 627
[03121] 5-isotiocianato-1-metil-triazol
[03122] O composto do título foi preparado de acordo com o mesmo procedimento descrito para o intermediário 613 usando 5-amino-1-metil-1,2,3-triazol (240 mg, 2,32 mmol), 1,1’-tiocarbonildiimidazol (479 mg, 2,56 mmol), HCl 4 M em 1,4-dioxano (1,2 mL) em DCM (7 mL). O produto bruto foi purificado pela cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de 0 a 100% de EtOAc em iso-hexano. As frações contendo produto foram combinadas e concentradas para produzir o composto do título (72 mg, 22 % de rendimento). δH (300 MHz, Clorofórmio-d) 7,65 (s, 1H), 3,99 (s, 3H).
[03123] Intermediário 628
[03124] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(3-metiltriazol-4- il)carbamotioil-amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03125] O Intermediário 117 (100 mg, 0,30 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do intermediário 627 (72 mg, 0,51 mmol) em DCM (12 mL) e a reação foi agitada por 45 min na temperatura ambiente. O solvente foi removido a vácuo e o produto bruto purificado pela cromatografia de coluna eluindo com um gradiente de 0 a 100% de EtOAc em iso-hexano seguido por 0 a 20% de MeOH em EtOAc para produzir, depois de secar, o composto do título (213 mg, 87 % de rendimento) como uma espuma bege. δH (300 MHz, Clorofórmio-d) 12,08 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,30 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,87 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 5,03 – 4,84 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,36 – 3,18 (m, 2H), 3,12 (dd, J = 15,3, 4,7 Hz, 1H), 2,84 (dd, J = 15,5, 4,0 Hz, 1H), 2,79 – 2,59 (m, 2H), 2,45 – 2,30 (m, 1H), 2,01 – 1,88 (m, 1H), 1,77 – 1,61 (m, 2H), 1,13 – 0,87 (m, 4H), 0,64 – 0,53 (m, 2H), 0,27 (dt, J = 6,1, 4,6 Hz, 2H).
[03126] Intermediário 629
[03127] [(1R,2R)-2-fluorociclopropil]metanol
[03128] A uma suspensão agitada do ácido (1R,2R)-2- fluorociclopropanocarboxílico (5,00 g, 48 mmol) em THF (25 mL) em um banho de gelo sob N2 foi adicionado alumino hidreto de lítio (32 mL, 64 mmol) às gotas em 15 a
20 min. [Nota: Efervescência observada na adição imediata e um precipitado branco se formou depois que 8 mL do reagente foram adicionados]. A mistura de reação lentamente aqueceu até a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi depois esfriada em um banho de gelo e água (3 mL) foi adicionada seguida por hidróxido de sódio 2 M aquoso (3 mL). Éter dietílico (30 mL) foi depois adicionado e a mistura de reação foi agitada por 1 h na temperatura ambiente [Nota: a extinção foi exotérmica e formou um precipitado copioso branco espesso que às vezes não foi agitado]. A mistura de reação foi filtrada e lavada com éter dietílico (100 mL). A solução foi depois concentrada sob pressão reduzida para remover a maior parte do solvente. A solução residual foi secada (MgSO4) e concentrada a vácuo para dar o composto do título em THF (56% em peso) (9 g, 92 % de rendimento). δH (300 MHz, d- Clorofórmio) 4,73 (dtd, J = 65,1, 5,9, 2,7 Hz, 1H), 3,94 (ddd, J = 11,7, 5,9, 1,4 Hz, 1H), 3,64 (ddd, J = 11,7, 8,7, 1,1 Hz, 1H), 1,59 (ddd, J = 7,6, 4,8, 2,7 Hz, 1H), 1,33 – 1,16 (m, 1H), 0,94 – 0,68 (m, 2H).
[03129] Intermediário 630
[03130] (1R,2R)-1-(azidometil)-2-fluoro-ciclopropano
[03131] A uma solução agitada do intermediário 629 (8,0 g, 39 mmol) em DCM (30 mL, 468 mmol) em um banho de gelo foram adicionados trietilamina (8 mL, 57,4 mmol) e cloreto de metanossulfonila (3,6 mL, 46 mmol). O banho de gelo foi removido e a mistura de reação deixada agitar na temperatura ambiente. Uma segunda porção de DCM (10 mL) foi adicionada. Depois de 1 hora a mistura de reação foi diluída com HCl aquoso 0,2 N (50 mL) e a fase aquosa extraída com DCM (2 x 10 mL). Os orgânicos foram combinados secados e concentrados a vácuo. O resíduo foi depois dissolvido em DMF anidro (20 mL, 259 mmol) na temperatura ambiente. Azida de sódio (3,0 g, 46 mmol) foi adicionada e a mistura de reação agitada na temperatura ambiente por 48 horas. A mistura de reação foi diluída com éter dietílico (50 mL) e lavada com salmoura (200 mL). A camada aquosa foi extraída com éter dietílico (50 mL) e os orgânicos combinados secados e concentrados a vácuo. DMF (10 mL) foi depois adicionado junto com azida de sódio (1 g, 15 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 72 horas. Éter dietílico (50 mL) foi adicionado e a solução lavada com salmoura (200 mL). A camada aquosa foi extraída com éter dietílico (50 mL) e os orgânicos combinados secados e concentrados a vácuo para dar o composto do título (6,3 g, 84% de rendimento). δH (300 MHz, d-Clorofórmio) 4,74 (dtd, J = 64,6, 5,9, 2,7 Hz, 1H), 3,36 (td, J = 13,7, 13,2, 7,5 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 1,02 – 0,68 (m, 2H).
[03132] Intermediário 631
[03133] Cloreto de [(1R,2R)-2-fluorociclopropil]metilamônio
[03134] A uma solução do intermediário 630 (6,33 g, 33 mmol) em metanol (10 mL) foi adicionada uma pasta fluida de paládio em carbono (200 mg) em MeOH (4 mL). A mistura de reação foi submetida a vácuo e retroenchida com H 2 (duas vezes). A mistura de reação foi depois agitada na temperatura ambiente durante a noite. Uma segunda porção de paládio em carbono (50 mg) foi adicionada e a mistura de reação agitada sob uma atmosfera de H2 por 1 hora. A mistura de reação foi depois filtrada através de um cartucho pré-empacotado de celite (1 g) eluindo com MeOH. Uma solução de HCl 1 M em éter dietílico (50 mL) foi depois adicionada e a solução resultante concentrada a vácuo para dar o composto do título (3,95 g, 92% de rendimento). δH (400 MHz, d-MeOH) 4,84 (dtd, J = 64,8, 5,9, 2,7 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 13,4, 7,3 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 13,4, 8,2 Hz, 1H), 1,30 – 1,16 (m, 1H), 1,02 (dddd, J = 12,5, 9,8, 7,4, 5,9 Hz, 1H), 0,88 (dtd, J = 23,4, 7,3, 2,7 Hz, 1H).
[03135] Intermediário 632
[03136] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-
il]carbamotioilamino]-2-[[(1R,2S)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03137] A uma solução agitada do intermediário 566 (500 mg, 1,42 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado o intermediário 568 (410 mg, 1,59 mmol) e a mistura de reação aquecida a 45 ºC por 45 min. A purificação pela cromatografia de coluna com um gradiente de 0 a 80% de EtOAc em iso-hexano deu o composto do título (785 mg, 79% de rendimento). δH (300 MHz, DMSO‐d6) 11,25 – 10,81 (m, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,96 – 7,57 (m, 1H), 6,88 (t, J = 54,8 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,89 (d, J = 64,9 Hz, 1H), 4,52 (s, 1H), 3,74 – 3,57 (m, 3H), 3,14 (s, 2H), 3,11 – 2,98 (m, 1H), 2,73 (s, 2H), 2,67 – 2,54 (m, 1H), 2,01 (s, 1H), 1,97 – 1,79 (m, 1H), 1,63 – 1,43 (m, 1H), 1,31 – 1,21 (m, 1H), 1,11 – 0,95 (m, 1H), 0,89 – 0,76 (m, 1H), 0,49 – 0,34 (m, 2H), 0,29 – 0,17 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 541, RT 1,24 minutos (Método 3).
[03138] Intermediário 633
[03139] (5S)-5-(terc-butoxicarbonilamino)-2-[(3,3- difluorociclobutanocarbonil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxilato de etila
[03140] A uma suspensão agitada do intermediário 567 (5,00 g, 13,28 mmol) em DCM (250 mL) esfriada com um banho de gelo foram adicionados piridina (5,4 mL, 66 mmol) e ácido 3,3-difluorociclobutanocarboxílico (1,85 g, 13,3 mmol). 2,4,6-Tripropil- 1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (solução a 50 em massa em EtOAc) (15 mL, 15 mmol) foi depois adicionado por intermédio de um funil de gotejamento em um período de 10 min e a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente Depois de um total de 18 h, a mistura de reação foi diluída com H2O (20 mL) e agitada por 5 min depois diluída com salmoura (50 mL) e as fases separadas. A aquosa foi extraída com DCM (2 x 20 mL) e os orgânicos combinados foram secados
(separador de fase) e concentrados a vácuo. A purificação por intermédio de cromatografia de coluna com um gradiente de 0 a 30% de EtOAc em iso-hexano deu o composto do título como um sólido branco amarelado (4,53 g, 74% de rendimento). δH (400 MHz, DMSO‐d6) 11,01 (s, 1H), 6,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,28 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,60 (s, 1H), 3,38 (td, J = 8,5, 3,1 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 17,1, 5,4 Hz, 1H), 2,92 – 2,73 (m, 4H), 2,73 – 2,61 (m, 2H), 2,46 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 1,92 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 1,66 – 1,51 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS [M+H]+ 459, RT 1,50 minutos (Método 3).
[03141] Intermediário 634
[03142] (5S)-5-amino-2-[(3,3-difluorociclobutanocarbonil)amino]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxilato de etila
[03143] A uma semissolução agitada do intermediário 633 (4,53 g, 9,89 mmol) em DCM anidro (30 mL) sob nitrogênio na temperatura ambiente foi adicionado ácido trifluoroacético (10 mL). Depois de 1 h, a mistura de reação foi concentrada a vácuo, DCM diluído (100 mL), NaHCO3 saturado aquoso (50 mL) e as fases separadas. A aquosa foi extraída com DCM (3 x 20 mL), os orgânicos combinados secados (separador de fase) e concentrados a vácuo. A purificação por intermédio de um cartucho SCX-2 eluindo com NH3 7 N em MeOH deu o composto do título (3,84 g, 100% de rendimento). δH (300 MHz, DMSO‐d6) 4,29 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,44 – 3,20 (m, 4H), 3,10 – 2,96 (m, 2H), 2,93 – 2,73 (m, 4H), 2,71 – 2,54 (m, 2H), 2,32 (dt, J = 13,9, 6,9 Hz, 1H), 1,99 – 1,81 (m, 1H), 1,60 – 1,39 (m, 1H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS [M+H]+ 359, RT 1,03 minutos (Método 3)
[03144] Intermediário 635
[03145] Ácido (5S)-5-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(ciclopropanocarbonilamino)- 4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiofeno-3-carboxílico
[03146] O Intermediário 26 foi separado pela SFC quiral (usando uma coluna IG 250 x 50 mm, 20 m, eluindo com isocrático de 25 % de MeOH em CO2 supercrítico, 30°C, 360 mL/min, tempo de condução de 15 min) para dar o composto do título. Quiral SFC* RT = 3,36 minutos.
[03147] A análise quiral foi realizada usando SFC, Lux Cellulose-4 150 x 4,6 mm, 3 m, eluindo com isocrático de 100 % de MeOH com 0,1% de DEA em CO 2 supercrítico, 1,5 mL/min, tempo de condução de 8 min, 30°C, 100 bar.
[03148] Intermediário 636
[03149] (5S)-5-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-4,5,6,7- tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxilato de metila
[03150] O Intermediário 635 (2,5 g, 6,6 mmol) foi dissolvido em MeOH (30 mL) e tolueno (60 mL). (trimetilsilil)diazometano 2 M em hexanos (5,3 mL, 11 mmol) foi adicionado em porções à solução agitada na temperatura ambiente e a reação foi agitada por 15 min. (trimetilsilil)diazometano 2 M em hexanos (1,0 mL, 11 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada por um adicional de 10 min. AcOH foi adicionado até que a efervescência cessou e os voláteis evaporados para produzir um sólido marrom, que foi recristalizado a partir de IPA para produzir o composto do título (2,10g, 81% de rendimento). δH (300 MHz, Clorofórmio-d) 11,41 (s, 1H), 4,71 – 4,50 (m, 1H), 4,07 – 3,91 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,14 (dd, J = 17,2, 5,4 Hz, 1H), 2,78 – 2,68 (m, 2H), 2,59
(dd, J = 17,2, 7,3 Hz, 1H), 2,10 – 1,96 (m, 1H),1,86 – 1,72 (m, 1H), 1,67 (tt, J = 7,9, 4,6 Hz, 1H), 1,17 – 1,10 (m, 2H), 0,94 (dt, J = 8,0, 3,4 Hz, 2H)
[03151] Intermediário 637
[03152] (5S)-5-amino-2-(ciclopropanocarbonilamino)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxilato de metila
[03153] O Intermediário 636 (2,1 g, 5,32 mmol) foi dissolvido em DCM (30 mL) e ácido trifluoroacético (6 mL, 79 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 45 min. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e recolhida em MeOH (5 mL). Na dissolução em MeOH, o produto precipitou da solução. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo resultante colocado em suspensão em EtOAc (40 mL). A solução foi agitada vigorosamente durante a adição de K 2CO3 saturado aquoso (15 mL). Depois de 15 min, a fase orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL) e os extratos orgânicos combinados secados (Na2SO4). O solvente foi depois removido a vácuo para produzir o composto do título (2,5 g, quantitativo). δH (400 MHz, DMSO-d6) 11,12 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,03 – 2,91 (m, 2H), 2,73 – 2,52 (m, 2H), 2,35 – 2,23 (m, 1H), 2,03 (tt, J = 7,5, 4,9 Hz, 1H), 1,91 – 1,81 (m, 3H), 1,53 – 1,37 (m, 1H), 0,96 – 0,82 (m, 4H).
[03154] Intermediário 638
[03155] (5S)-5-(terc-butoxicarbonilamino)-2-[trans-(3- fluorociclobutanocarbonil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxilato de etila
[03156] Ácido trans-3-fluorociclobutano-1-carboxílico (1,67 g, 13,4 mmol, 95% em massa) seguido por 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (15,8 mL, 26,8 mmol, 50 % em massa como uma solução em EtOAc) foram adicionados a uma solução do intermediário 567 (5,05 g, 13,4 mmol, 97 em massa) em DCM (100 mL) esfriada até 0°C e sob nitrogênio. A reação foi agitada por 20 horas, durante este tempo o banho de gelo foi deixado fundir e a reação aquecer até a temperatura ambiente. Foi adicionado água (100 mL) e a reação agitada por um adicional de 10 mins. As camadas foram separadas e a camada aq. foi extraída com DCM (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NH 4Cl sat. aq. (100 mL) e esta camada aq. foi extraída com DCM (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um cartucho de separação de fase, concentradas a vácuo e purificadas pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 100% de EtOAc em iso-hexanos) para dar o composto do título (5,14 g, 87 % de rendimento). LCMS [M+H]+ 441, RT 1,46 minutos (Método 33).
[03157] Intermediário 639
[03158] (5S)-5-amino-2-[trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxilato de etila
[03159] Ácido trifluoroacético (9,1 mL, 120 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução do intermediário 638 (5,14 g, 11,7 mmol) em DCM (29 mL) sob nitrogênio. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas 15 mins e depois concentrada a vácuo. O material foi redissolvido em DCM (75 mL) e lavado com NaHCO 3 sat. aq. (2 x 25 mL). As camadas aq. combinadas foram extraídas com DCM (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um cartucho de separação de fase, concentradas a vácuo para dar o composto do título que foi usado sem purificação adicional (3,48 g, 87% de rendimento). LCMS [M+H] + 341, RT 0,95 minutos (Método 33).
[03160] Intermediário 640
[03161] 5-(difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3-carboxilato de metila
[03162] 3-hidróxi-1-metilpirazol-5-carboxilato de metila (10 g, 60,8 mmol) foi dissolvido em DMF (200 mL). Clorodifluoroacetato de sódio (23,2 g, 152 mmol) foi adicionado seguido por carbonato de potássio (25,2 g, 182 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 80°C com agitação sob N2 durante a noite. A reação foi esfriada & vertida em água (200 mL). A mistura foi depois extraída com EtOAc (3 x 200 mL) e os extratos orgânicos combinados secados (Na2SO4) e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo com um gradiente de 0 a 25% de EtOAc em iso-hexanos para dar o composto do título (6,41 g, 51 % de rendimento). δH (300 MHz, Clorofórmio-d) 6,76 (t, J = 73,1 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,88 (s, 3H).
[03163] Intermediário 641
[03164] Ácido 5-(difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3-carboxílico
[03165] O Intermediário 640 (6,4 g, 31 mmol) foi diluído em metanol (130 mL) e hidróxido de sódio 2 M aquoso (31 mL, 62 mmol). A reação foi agitada a 50°C por 1,25 h. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e acidificada até o pH 1 com HCl 2 M (30 mL). A mistura de reação foi concentrada sob vácuo para remover a maior parte do MeOH. A solução aquosa resultante foi extraída com EtOAc (3 x 60 mL) e os extratos orgânicos combinados secados (Na 2SO4) e concentrados a vácuo para produzir o composto do título (5,87 g, 98% de rendimento). δH (300 MHz, DMSO-
d6) 13,70 (s, 1H), 7,26 (t, J = 73,2 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 3,99 (s, 3H).
[03166] Intermediário 642
[03167] N-[5-(difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3-il]carbamato de terc-butila
[03168] O Intermediário 641 (6,00 g, 31,2 mmol) foi dissolvido em álcool terc-butílico (100 mL, 1100 mmol) e trietilamina (13,1 mL, 93,7 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi esfriada usando um banho de gelo e difenilfosforil azida (10,1 mL, 46,8 mmol) adicionado às gotas. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 30 minutos. O banho de gelo foi depois removido e a mistura de reação aquecida até 85°C por 3 h. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente e vertida em água (150 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 150 mL) e os extratos orgânicos combinados secados (Na2SO4) e concentrados a vácuo. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo com um gradiente de 0 a 40% de EtOAc em iso- hexanos para dar o composto do título (6,1 g, 74 % de rendimento). δH (300 MHz, Clorofórmio-d) 6,75 (t, J = 73,5 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 3,63 (s, 3H), 1,50 (s, 9H).
[03169] Intermediário 643
[03170] Cloreto de [5-(difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3-il]amônio
[03171] O Intermediário 642 (3,0 g, 11,4 mmol) foi colocado em suspensão em 1,4- dioxano (25 mL) e ácido clorídrico (4,0 mol/L) em dioxano (5,7 mL, 23 mmol) foi adicionado. A suspensão foi agitada por 45 min. Metanol (5 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 5 h na temperatura ambiente. A mistura de reação foi depois armazenada a -21°C por 2 dias. A mistura de reação foi descongelada e uma segunda porção de ácido clorídrico (4,0 mol/L) em dioxano (5 mL, 20 mmol) foi adicionada e a mistura de reação agitada aquecida a 45°C por 90 min. A mistura de reação foi depois esfriada até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O óleo resultante foi agitado vigorosamente com éter dietílico (25 mL) por 15 min. A camada de éter foi depois decantada e o óleo residual concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título (2,55 g, quantitativo). δH (300 MHz, DMSO-d6) 8,00 (s, 3H), 7,13 (t, J = 73,9 Hz, 1H), 5,09 (s, 1H), 3,44 (s, 3H).
[03172] Intermediário 644
[03173] 3-(difluorometóxi)-5-isotiocianato-1-metil-pirazol
[03174] Uma solução do intermediário 643 (2,5 g, 15 mmol) em água (25 mL) foi adicionado às gotas a uma mistura vigorosamente agitada de carbonato de sódio (8,1 g, 77 mmol), DCM (50 mL), água (25 mL) e tiofosgênio (3,5 g, 31 mmol) a 0°C. Depois que a adição foi completada, a reação foi agitada nesta temperatura por 10 min, o banho de gelo foi depois removido e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 45 min. A mistura de reação foi particionada com cartucho separador de fase. A camada aquosa foi depois extraída com DCM (30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados sob pressão reduzida e purificados pela cromatografia de coluna eluindo com um gradiente de 0 a 40 % de acetato de etila em iso-hexanos para produzir o composto do título (1,37 g, 44 % de rendimento). δH (300 MHz, Clorofórmio-d) 6,76 (t, J = 73,0 Hz, 1H), 5,87 (s, 1H), 3,70 (s, 3H).
[03175] Intermediário 645
[03176] (6S)-6-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [(1S,2S)-2-metilciclopropil]-5,6,7,8-tetra-hidrobenzotiofeno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona
[03177] O Intermediário 500 (950 mg, 1,9 mmol) foi colocado em suspensão em DMF (38 mL) e aquecido até 55°C com agitação antes da adição de EDC (450 mg, 2,3 mmol). A reação foi aquecida a esta temperatura por 40 min. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo purificado pela cromatografia de coluna eluindo com um gradiente de 0 a 100% de EtOAc em iso-hexano para dar o composto do título (770 mg, 82 % de rendimento). δH (300 MHz, d-Clorofórmio) 7,93 – 7,83 (m, 1H), 6,56 (t, J = 55,2 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,20 – 4,85 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,65 (dd, J = 15,8, 6,4 Hz, 1H), 3,23 – 3,02 (m, 2H), 2,94 – 2,80 (m, 1H), 2,47 – 2,18 (m, 3H), 1,73 – 1,57 (m, 2H), 1,53 – 1,41 (m, 1H), 1,24 – 1,17 (m, 3H), 1,03 – 0,91 (m, 1H).
[03178] Intermediário 646
[03179] (6S)-2-ciclopropil-6-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4- triazol-4-il]-5,6,7,8-tetra-hidrobenzotiofeno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona
[03180] O Intermediário 660 (10,5 g, 2,13 mmol) foi colocado em suspensão em MeCN (42 mL) e aquecido até 55°C com agitação antes da adição de EDC (499 mg, 2,55 mmol). A reação foi aquecida a esta temperatura por 40 min. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo purificado pela cromatografia de coluna eluindo com um gradiente de 0 a 100% de EtOAc em iso-hexano para dar o composto do título (650 mg, 64 % de rendimento). δH (300 MHz, d-Clorofórmio) 7,54 (s, 1H), 6,79 (t, J = 73,9 Hz, 1H), 5,42 (s, 1H), 4,78 – 4,57 (m, 1H), 3,66 – 3,54 (m, 4H), 3,15 – 2,83 (m, 3H), 2,38 – 2,24 (m, 2H), 2,01 – 1,91 (m, 1H), 1,33 – 1,06 (m, 4H).
[03181] Intermediário 647
[03182] (6S)-6-[3-[(5-metóxi-2-metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[(1S,2S)- 2-metilciclopropil]-5,6,7,8-tetra-hidrobenzotiofeno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona
[03183] EDC (20 mg, 0,11 mmol) foi adicionado a uma solução branca opaca do intermediário 663 (50 mg, 0,11 mmol) em DMF (1,6 mL) sob uma atmosfera de N2 a 50°C. A mistura de reação foi agitada a 50°C por 1,5 h depois agitada na temperatura ambiente durante a noite. EtOAc (50 mL) foi adicionado seguido pela água (40 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram depois lavadas com salmoura (30 mL), secadas e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo com um gradiente de 0 a 100% de EtOAc em hexanos seguido por 0 a 20% de MeOH em EtOAc para dar o composto do título (32 mg, 66 % de rendimento). LCMS [M+H]+ 454, RT 1,07 minutos (Método 33).
[03184] Intermediário 648
[03185] (5S)-5-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]carbamotioilamino]-2-[trans-(3- fluorociclobutano-carbonil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxilato de etila
[03186] O Intermediário 568 (756 mg, 2,94 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 639 (1,00 g, 2,94 mmol) dissolvido em DCM (14,7 mL) sob ar. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas, concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 100% de EtOAc em iso-hexanos) para dar o composto do título (1,38 g, 84 % de rendimento). LCMS [M+H]+ 530, RT 1,35 minutos (Método 33).
[03187] Intermediário 649
[03188] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxilato de etila
[03189] Uma solução de cloreto de metanossulfonila (0,32 mL, 4,1 mmol) em DCM (1,9 mL) foi adicionada às gotas a uma solução do intermediário 648 (1,96 g, 3,69 mmol) e trietilamina (1,6 mL, 11 mmol) em DCM (35 mL) a 0°C e sob nitrogênio. A reação foi agitada a 0°C por 1 hora. A reação foi diluída com DCM (15 mL) e lavada com NH4Cl sat. aq. (50 mL). As camadas foram separadas e a camada aq. extraída com DCM (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um cartucho de separação de fase e concentradas a vácuo. Este material foi dissolvido em DMF (19 mL) e hidrazida do ácido fórmico (244 mg, 4,06 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 2,5 horas. Água (9 mL) seguida por carbonato de sódio (1,17 g, 11,1 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada por 9 h a 45°C. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente, água (75 mL) e EtOAc (50 mL) foram adicionados e as camadas separadas. A camada aq. foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 30 mL), depois salmoura (30 mL), passadas através de um cartucho de separação de fase, concentradas a vácuo e purificadas pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 100% de EtOAc em iso- hexanos) seguida por cromatografia de coluna cintilante em sílica adicional (elução de gradiente com 0% a 10% de MeOH em DCM) para dar o composto do título (1,41 g, 71 % de rendimento). LCMS [M+H]+ 538, RT 2,02 minutos (Método 3).
[03190] Intermediário 650
[03191] Ácido (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4- il]-2-[trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxílico
[03192] Hidróxido de sódio (5,2 mL, 10 mmol, solução 2 M aq.) foi adicionado a uma solução do intermediário 649 (1,41 g, 2,62 mmol) em THF (26 mL). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 22 horas depois a 45°C por 2 horas. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente e parcialmente concentrada a vácuo para remover o solvente orgânico. Adicionado DCM (30 mL) e água (30 mL) e separadas as camadas. A camada aq. foi extraída com DCM (2 x 30 mL) seguido por MeOH a 5% em DCM (6 x 30 mL). MeOH a 5% em EtOAc (100 mL) foi adicionado à camada aq., que foi depois acidificada até o pH 4-5 com HCl 2 M aq. (7 mL) e separadas as camadas. A camada aq. foi extraída com 5% de MeOH em EtOAc (2 x 50 mL), as camadas de MeOH a 5% em EtOAc combinadas foram lavadas com salmoura (70 mL), passadas através de um cartucho de separação de fase e concentradas a vácuo para dar um sólido que foi triturado com Et2O para dar o composto do título que foi usado sem purificação adicional (445 mg, 33 % de rendimento). δF (282 MHz, Metanol- d4) -113,32 – -113,81 (m), -164,29 – -164,78 (m), -166,68 – -167,12 (m). LCMS [M+H]+ 510, RT 0,84 minutos (Método 33).
[03193] Intermediário 651
[03194] (5S)-2-[(3,3-difluorociclobutanocarbonil)amino]-5-[[5-(difluorometil)-2-metil- pirazol-3-il]carbamotioilamino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxilato de etila
[03195] A uma solução agitada do intermediário 634 (1,51 g, 4,21 mmol) em DCM (30 mL) na temperatura ambiente o intermediário 568 (1,15 g, 4,47 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 40°C por 40 min. A reação foi concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna eluindo com 0 a 80%
de EtOAc em iso-hexano para dar o composto do título (2,29 g, 99% de rendimento). LCMS [M+H]+ 548, RT 1,17 minutos (Método 7).
[03196] Intermediário 652
[03197] (5S)-2-[(3,3-difluorociclobutanocarbonil)amino]-5-[3-[[5-(difluorometil)-2- metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxilato de etila
[03198] Sintetizado da mesma maneira como o exemplo intermediário 229, usando o intermediário 651 (2,29 g, 4,18 mmol) e estequiometrias comparáveis de reagentes. A purificação pela cromatografia de coluna eluindo com 0 a 80% de EtOAc em iso- hexano deu o composto do título (1,41 g, 55% de rendimento). LCMS [M+H]+ 556, RT 2,10 minutos (Método 3).
[03199] Intermediário 653
[03200] Ácido (5S)-2-[(3,3-difluorociclobutanocarbonil)amino]-5-[3-[[5- (difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxílico
[03201] A uma solução agitada do intermediário 652 (1,18 g, 1,91 mmol) em uma mistura de 1,4-dioxano (20 mL) e água (20 mL) na temperatura ambiente foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (160 mg, 3,76 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 36 horas depois diluída com DCM (50 mL) e água (30 mL). NaHCO3 saturado aquoso (20 mL) foi adicionado e um precipitado se formou que não redissolveu na adição de água (20 a 30 mL). As fases foram separadas e os orgânicos descartados. A fase aquosa acidificada com HCl 2 M
(20 mL) e extraída com uma mistura de EtOAc (100 mL) e MeOH (10 mL). A camada aquosa foi re-extraída com EtOAC (3 x 100 mL). Os orgânicos combinados foram secados e concentrados a vácuo para dar o composto do título (693 mg, 1,10 mmol, 58% de rendimento). LCMS [M+H]+ 528, RT 0,71 minutos (Método 7).
[03202] Intermediário 654
[03203] N-[5-(difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3-il]imidazol-1-carbotioamida
[03204] A uma suspensão agitada de cloridreto de 5-(difluorometóxi)-2-metil- pirazol-3-amina (1,00 g, 5,01 mmol) em DCM (15 mL) na temperatura ambiente foram adicionados DIPEA (1,3 mL, 7,5 mmol) e 1,1’-tiocarbonildiimidazol (1,05 g, 5,60 mmol). A mistura de reação foi usada diretamente na etapa seguinte. LCMS [M-H]- 272, RT 1,42 minutos (Método 7).
[03205] Intermediário 655
[03206] (5S)-2-[(3,3-difluorociclobutanocarbonil)amino]-5-[[5-(difluorometóxi)-2- metil-pirazol-3-il]-carbamotioilamino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxilato de etila
[03207] A uma solução 0,3 N agitada do intermediário 654 em DCM (16,3 mL g, 5,00 mmol) na temperatura ambiente foi adicionado o intermediário 634 (1,68 g, 4,69 mmol). Depois de 2 h, a mistura de reação foi concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna eluindo com 0 a 80% de EtOAc em iso-hexano para dar o composto do título (1,63 g, 56% de rendimento). LCMS [M+H] + 564, RT 1,19 minutos (Método 7).
[03208] Intermediário 656
[03209] (5S)-2-[(3,3-difluorociclobutanocarbonil)amino]-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2- metil-pirazol-3-il]-amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxilato de etila
[03210] Sintetizado da mesma maneira como o exemplo 229, usando o intermediário 655 (1,63 g, 2,89 mmol) e estequiometrias comparáveis de reagentes. A purificação pela cromatografia de coluna eluindo com 0 a 80% de EtOAc em iso- hexano deu o composto do título (826 mg, 45% de rendimento). δH (300 MHz, MeOD‐ d4) 8,22 (s, 1H), 6,89 (t, J = 73,8 Hz, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,54 (tt, J = 9,7, 5,2 Hz, 1H), 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,28 – 4,02 (m, 1H), 3,62 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 3,55 (dt, J = 16,7, 3,7 Hz, 1H), 3,29 – 3,19 (m, 1H), 3,10 – 2,95 (m, 1H), 2,98 – 2,79 (m, 5H), 2,40 – 2,21 (m, 2H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS [M+H]+ 572, RT 2,17 minutos (Método 3).
[03211] Intermediário 657
[03212] Ácido (5S)-2-[(3,3-difluorociclobutanocarbonil)amino]-5-[3-[[5- (difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxílico
[03213] A uma solução agitada do intermediário 656 (825 mg, 1,44 mmol) em 1,4- dioxano (12 mL) e água (12 mL) na temperatura ambiente foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (130 mg, 3,05 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite depois diluída com DCM (50 mL) e água (30 mL). NaHCO3 saturado aquoso (30 mL) foi adicionado e um precipitado se formou. As fases foram separadas, a fase aquosa foi re-extraída com DCM (20 mL) e os orgânicos descartados. A fase aquosa foi acidificada com HCl 2 M (20 mL) e extraída com uma mistura de EtOAc (90 mL) e MeOH (10 mL). A camada aquosa foi re-extraída com EtOAc (3 x 50 mL). Os orgânicos combinados foram secados (separador de fase) e concentrados a vácuo para dar o composto do título (389 mg, 45% de rendimento). LCMS [M+H]+ 544, RT 0,69 minutos (Método 7).
[03214] Intermediário 658
[03215] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[[5-(difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3- il]carbamotioil-amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxilato de metila
[03216] A uma solução agitada do intermediário 636 (2,0 g, 6,8 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionada uma solução de Intermediário 644 (1,4 g, 6,8 mmol) em DCM (20 mL). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada pela cromatografia de coluna eluindo com um gradiente de 0 a 100% de acetato de etila em iso-hexanos para dar o composto do título (2,54 g, 75 % de rendimento). δ H (300 MHz, Clorofórmio-d) 11,40 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,78 (t, J = 72,9 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,87 – 4,65 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,24 (dd, J = 17,1, 5,4 Hz, 1H), 2,91 – 2,58 (m, 3H), 2,18 – 1,91 (m, 1H), 1,67 (tt, J = 8,2, 4,5 Hz, 1H), 1,12 (dt, J = 4,6, 3,3 Hz, 2H), 0,97 (dt, J = 8,0, 3,4 Hz, 2H).
[03217] Intermediário 659
[03218] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metil- pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxilato de metila
[03219] Sintetizado da mesma maneira como o exemplo 229, usando o intermediário 658 (2,5 g, 5,0 mmol) e estequiometrias comparáveis de reagentes. O produto foi purificado pela cromatografia de coluna (eluindo com um gradiente de 0 a 100% de EtOAc em iso-hexano) para produzir o composto do título (1,5 g, 59 % de rendimento) como um óleo marrom claro. δH (300 MHz, Clorofórmio-d) 11,42 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,79 (t, J = 73,9 Hz, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,74 – 4,58 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,43 (dd, J = 17,2, 5,7 Hz, 1H), 3,01 – 2,66 (m, 2H), 2,32 – 2,14 (m, 2H), 1,69 (tt, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H), 1,15 (dt, J = 4,4, 3,3 Hz, 2H), 1,03 – 0,90 (m, 2H).
[03220] Intermediário 660
[03221] Ácido (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metil- pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxílico
[03222] O Intermediário 659 (1,51 g, 2,98 mmol) foi dissolvido em THF (25 mL) e hidróxido de sódio 2 M aquoso (5,95 mL, 11,9 mmol) adicionado. A reação aquecida até 50°C com agitação por 6 h. Os voláteis foram removidos a vácuo e a solução aquosa acidificada ao pH ~5 com HCl 2 M. Um precipitado púrpuro espesso se formou, que foi diluído com água e filtrado, lavado com éter dietílico. O resíduo foi secado em pistola de vácuo (~3 mBar, 50°C) durante a noite para produzir o composto do título (1,05 g, 71 % de rendimento). δH (400 MHz, DMSO-d6) 13,24 (s, 1H), 12,04 (s, 1H),
11,43 (s, 1H), 8,84 – 8,39 (m, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,42 – 6,94 (m, 1H), 5,99 – 5,60 (m, 1H), 4,53 – 4,32 (m, 1H), 3,63 – 3,34 (m, 3H), 2,94 – 2,73 (m, 3H), 2,30 – 2,06 (m, 2H), 1,99 (tt, J = 7,7, 5,2 Hz, 1H), 0,97 – 0,85 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 494, RT 0,96 minutos (Método 26).
[03223] Intermediário 661
[03224] (5S)-5-[(5-metóxi-2-metil-pirazol-3-il)carbamotioilamino]-2-[[(1S,2S)-2- metilciclopropano-carbonil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxilato de etila
[03225] 1,1’-Tiocarbonildiimidazol (1,70 mg, 9,07 mmol, 95% em massa) seguido por DIPEA (1,45 mL, 8,34 mmol) foram adicionados a uma solução do intermediário 518 (2,58 mg, 7,56 mmol, 48 em massa em 1,4-dioxano) em DCM (34 mL) sob ar. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 19 horas. Uma solução do intermediário 496 (2,55g, 7,58 mmol, 96 em massa) em DCM (19 mL) foi adicionado à reação e a agitação continuada por um adicional de 3,5 horas na temperatura ambiente. A reação foi concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 100% de EtOAc em iso-hexanos) para dar o composto do título (2,14 g, 57 % de rendimento). LCMS [M+H] + 492, RT 1,32 minutos (Método 33).
[03226] Intermediário 662
[03227] (5S)-5-[3-[(5-metóxi-2-metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [[(1S,2S)-2-metilciclo-propanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-
carboxilato de etila
[03228] Uma solução de cloreto de metanossulfonila (0,37 mL, 4,8 mmol) em DCM (3,5 mL) foi adicionado às gotas a uma solução do intermediário 661 (2,14 g, 4,35 mmol) e trietilamina (1,8 mL, 13 mmol) em DCM (40 mL) a 0°C e sob nitrogênio. A reação foi agitada a 0°C por 45 mins. A reação foi diluída com DCM (10 mL) e lavado com NH4Cl sat. aq. (50 mL). As camadas foram separadas, e a camada aq. extraída com DCM (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um cartucho de separação de fase e concentradas a vácuo. Este material foi dissolvido em DMF (22 mL) e hidrazida do ácido fórmico (288 mg, 4,79 mmol) foi adicionada. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 hora. Água (11 mL) seguida por carbonato de sódio (1,38 g, 13,1 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada por 12 h a 45°C. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente, água (100 mL) e EtOAc (75 mL) foram adicionados e as camadas separadas. A camada aq. foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL), depois salmoura (50 mL), passadas através de um cartucho de separação de fase, concentradas a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 100% de EtOAc em iso-hexanos depois 0% a 20% de MeOH em EtOAc) seguida por cromatografia de coluna cintilante em sílica adicional (elução de gradiente com 0% a 10% de MeOH em DCM) para dar o composto do título (800 mg, 37 % de rendimento). LCMS [M+H] + 500, RT 1,92 minutos (Método 3).
[03229] Intermediário 663
[03230] Ácido (5S)-5-[3-[(5-metóxi-2-metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [[(1S,2S)-2-metil-ciclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxílico
[03231] Hidróxido de lítio mono-hidratado (135 mg, 3,16 mmol, 98,5 em massa) em água (4,7 mL) foi adicionado a uma solução do intermediário 662 (790 mg, 1,58 mmol)
em THF (4,7 mL) e MeOH (4,7 mL). A reação foi agitada a 45°C por 2 horas depois esfriada até a temperatura ambiente. Adicionada água (20 mL) e parcialmente concentrada a vácuo para remover o solvente orgânico. Adicionado EtOAc (50 mL) e água (30 mL) e separadas as camadas. MeOH a 5% em EtOAc (50 mL) foi adicionado à camada aq., que foi depois acidificada ao pH 2-3 com HCl 2 M aq. (3,0 mL). A camada aq. foi extraída com MeOH a 5% em EtOAc (2 x 50 mL), Depois de 10% de MeOH em DCM (6 x 50 mL), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (90 mL) e concentradas a vácuo para dar o composto do título que foi usado sem purificação adicional (732 mg, 98 % de rendimento). LCMS [M+H]+ 472, RT 0,79 minutos (Método 33).
[03232] Intermediário 664
[03233] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)carbamotioilamino]-2- (espiro[2,2]pentano-2-carbonilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03234] A uma solução agitada do intermediário 295 (150 mg, 0,42 mmol) em DCM anidro (6 mL) foi adicionada uma solução de 5-isotiocianato-1,3-dimetil-1H-pirazol (67 mg, 0,44 mmol) em DCM (4 mL) às gotas sob uma atmosfera de nitrogênio e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada até a secura e purificada pela cromatografia de coluna cintilante com um gradiente de 0 a 100% de acetato de etila em heptano para produzir o composto do título (209 mg, 84% de rendimento) como um sólido amarelo. δH (500 MHz, DMSO- d6) 11,01 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 7,98 – 7,85 (m, 1H), 7,62 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,53 (s, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,13 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,07 (dd, J = 15,9, 3,5 Hz, 1H), 2,72 (s, 2H), 2,68 – 2,59 (m, 1H), 2,22 (dd, J = 7,5, 4,3 Hz, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,05 – 1,97 (m, 1H), 1,94 – 1,83 (m, 1H), 1,42 (dd, J = 7,4, 3,6 Hz, 1H), 1,37 (t, J = 4,0 Hz,
1H), 1,07 – 0,98 (m, 1H), 0,98 – 0,91 (m, 2H), 0,91 – 0,86 (m, 1H), 0,83 – 0,75 (m, 1H), 0,45 – 0,39 (m, 2H), 0,23 (q, J = 4,8 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ 513, RT 2,94 minutos (Método 29).
[03235] Intermediário 665
[03236] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)iminometilenoamino]-2- (espiro[2,2]-pentano-2-carbonilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03237] A uma solução agitada do intermediário 644 (209 mg, 0,41 mmol) e trietilamina (0,17 mL, 1,22 mmol) em DCM anidro (5 mL) esfriada até 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado cloreto de metanossulfonila (35 L, 0,45 mmol) e a agitação foi continuada por 1,5 horas. Trietilamina (0,18 mL, 1,28 mmoL) seguida pelo cloreto de metanossulfonila (36 µL, 0,47 mmoL) foram adicionados duas vezes em intervalos de 45 minutos e depois de um total de 4,5 horas a mistura foi diluída com DCM (10 mL), lavada com solução sat. aq. NH4Cl (10 mL), secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para produzir o composto do título (200 mg, 75% de rendimento) como uma espuma amarela. LCMS [M+H]+ 479, RT 3,14 minutos (Método 29).
[03238] Intermediário 666
[03239] (5S)-5-[[5-(difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3-il]carbamotioilamino]-2-[(3- fluorociclobutano-carbonil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxilato de etila
[03240] A uma solução agitada do 639 (1,43 g, 4,20 mmol) em DCM (25 mL) foi adicionado 654 (3,25 g, 3,57 mmol, 30% de pureza) em DCM (15 mL). A mistura de reação foi aquecida a 40°C por 20 min depois agitada na temperatura ambiente por 2,5 h. A reação foi concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna eluindo com 0 a 80% de EtOAc em iso-hexanos para dar o composto do título (1,94 g, 83% de rendimento). LCMS [M+H]+ 546, RT 1,19 minutos (Método 7).
[03241] Intermediário 667
[03242] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxilato de etila
[03243] Sintetizado da mesma maneira como o exemplo 229, o intermediário 666 (1,94 g, 3,55 mmol) e estequiometrias comparáveis de reagentes. A purificação pela cromatografia de coluna eluindo com 0 a 80% de EtOAc em iso-hexano deu o composto do título (1,20 g, 55% de rendimento). LCMS [M+H]+ 554, RT 2,08 minutos (Método 2).
[03244] Intermediário 668
[03245] 3-etóxi-2H-piran-5-ona
[03246] 2H-Piran-3,5(4H,6H)-diona (1,36 g, 11,6 mmol) foi dissolvida em EtOH (50 mL) e ácido sulfúrico conc. (1,5 mL) adicionado. A reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A reação foi concentrada para remover o EtOH e basificada (pH ~8) com solução saturada aquosa de NaHCO3. A solução marrom resultante foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados em Na2SO4 e concentrados a vácuo. O óleo bruto resultante foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo com um gradiente de 0 a 100% de EtOAc em iso- hexano. As frações contendo produto foram combinadas e concentradas para produzir o composto do título (331 mg, 20 % de rendimento). δH (300 MHz, Clorofórmio-d) 5,46 (s, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,08 (d, J = 0,8 Hz, 2H), 3,99 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
[03247] Intermediário 669
[03248] 3-amino-2H-piran-5-ona
[03249] O Intermediário 668 (331 mg, 2,33 mmol) foi dissolvido em EtOH (25 mL) e a solução esfriada até -78°C. Gás de amônia foi borbulhado através da solução por 5 min. O esfriamento foi removido, e a reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente com agitação sob uma pressão positiva de gás N 2. A reação foi agitada durante a noite e depois concentrada a vácuo e o produto bruto purificado pela cromatografia de coluna eluindo com um gradiente de 0 a 20 % de MeOH em DCM. As frações contendo produto foram combinadas e concentradas para produzir o composto do título (223 mg, 85% de rendimento). δH (300 MHz, DMSO-d6) 7,00 (s, 2H), 5,01 (s, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,80 (s, 2H).
[03250] Intermediário 670
[03251] N-(5-hidroxitetra-hidropiran-3-il)carbamato de terc-butila
[03252] Uma solução do intermediário 669 (1,50 g, 13 mmol) em EtOH (100 mL) foi tratada com alumineto de níquel (1,10 g, 6,6 mmol, 50% de pasta em água). A reação foi selada em um vaso de pressão de aço inoxidável e evacuada depois colocada sob 4 bar de H2 e aquecida a 60°C com agitação por 3 dias. A reação foi esfriada e desgaseificada e a pasta fluida filtrada através de uma almofada de celite, lavando com EtOH (20 mL). A solução etanólica foi concentrada a vácuo para produzir um sólido oleoso marrom, que foi dissolvido em uma mistura de TEA (5,5 mL, 40 mmol), DCM (2,5 mL) e bicarbonato de di-terc-butila (1 mol/L) em THF (9,9 mL, 20 mmol). A reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A reação foi filtrada para remover sólidos não dissolvidos e concentrados a vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo com um gradiente de 30 a 100% de EtOAc em iso-hexano. As frações contendo produto foram combinadas e concentradas para produzir o composto do título (741 mg, 26% de rendimento). δH (300 MHz, Clorofórmio- d) 5,71 – 4,51 (m, 1H), 4,03 – 3,82 (m, 2H), 3,82 – 3,55 (m, 3H), 3,54 – 3,26 (m, 2H), 1,99 – 1,68 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
[03253] Intermediário 671
[03254] N-[(5E)-5-[1-ciano-2-(ciclopropilmetilamino)-2-oxo-etilideno]tetra- hidropiran-3-il]carbamato de terc-butila
[03255] O Intermediário 670 (350 mg, 1,61 mmol) foi dissolvido em DCM (4 mL) e a solução esfriada em um banho de gelo sob uma atmosfera de N 2 antes da adição de Periodinano Dess-Martin (1,02 g, 2,42 mmol). A reação foi agitada por 1 h a 0°C. A reação foi extinta pela adição de solução saturada aquosa de Na 2S2O7 (1,5 mL) com agitação vigorosa. NaHCO3 saturado aquoso (10 mL) foi adicionado seguida por porções de NaHCO3 sólido até que o pH~8 fosse alcançado. A camada orgânica foi particionada e a camada aquosa extraída com DCM (10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados em Na2SO4 e os solventes removidos a vácuo. A cetona bruta resultante foi dissolvida em THF (10 mL) e 2-ciano-N-(ciclopropilmetil)acetamida (510 mg, 3,7 mmol), piridina (530 mg, 6,6 mmol) e isopropóxido de titânio (IV) (3,0 g, 10 mmol) foram adicionados e a reação agitada na temperatura ambiente durante a noite. A reação foi diluída com DCM (10 mL) e extinta com água (7 mL) com agitação vigorosa. A camada orgânica foi particionada e o aquoso extraído com DCM (2 x 10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram passados através de um tampão de celite e o solventes removidos a vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo com um gradiente de 0 a 100 % de EtOAc em iso- hexano. As frações contendo produto foram combinadas e concentradas para produzir o composto do título (303 mg, 45% de rendimento). LCMS [M-H]- 334, RT 0,88 minutos (Método 7).
[03256] Intermediário 672
[03257] N-[6-amino-5-(ciclopropilmetilcarbamoil)-3,4-di-hidro-2H-tieno[2,3-b]piran- 3-il]carbamato de terc-butila
[03258] A uma solução do Intermediário 671 (700 mg, 2,09 mmol) em EtOH (7,5 mL) foram adicionados morfolina (0,37 mL, 4,17 mmol) e enxofre (100 mg, 3,13 mmol). O vaso foi selado e aquecido até 70°C por 1 h em um reator de micro-ondas com agitação. A mistura de produto bruto foi filtrada e concentrada para dar um resíduo, que foi dissolvido em uma mistura de DCM (30 mL) e DIPEA (0,43 mL, 2,45 mmol). A solução foi agitada antes da adição às gotas de cloreto de ciclopropanocarbonila (125 L, 1,35 mmol) e a reação deixada agitar durante a noite na temperatura ambiente. A reação foi lavada com água (10 mL) e passada através de um cartucho de separador de fase antes da remoção de voláteis a vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo com um gradiente de 0 a 60 % de EtOAc em iso- hexano. As frações contendo produto foram combinadas e concentradas para produzir o composto do título (317 mg, 50 % de rendimento). δH (400 MHz, Clorofórmio-d) 12,15 (s, 1H), 5,79 – 5,68 (m, 1H), 5,10 – 4,93 (m, 1H), 4,35 – 4,14 (m, 2H), 3,33 – 3,20 (m, 2H), 3,04 (dd, J = 14,9, 5,6 Hz, 1H), 2,79 – 2,67 (m, 1H), 1,69 – 1,59 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,18 – 0,97 (m, 3H), 0,96 – 0,82 (m, 2H), 0,64 – 0,54 (m, 2H), 0,32 - 0,20 (m, 2H).
[03259] Intermediário 673
[03260] 3-amino-6-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-3,4-di-hidro- 2H-tieno[2,3-b]piran-5-carboxamida
[03261] O Intermediário 672 (300 mg, 0,69 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL) e TFA (1 mL) foi adicionado. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 h. A reação foi concentrada a vácuo e o produto bruto dissolvido em MeOH (3 mL) e absorvido em um cartucho SCX2. O produto absorvido foi lavado com MeOH (20 mL) e depois eluído usando NH3 4 M em MeOH (30 mL). A amônia metanólica foi removida a vácuo para produzir o composto do título (175 mg, 75 % de rendimento). δH (400 MHz, Clorofórmio-d) 12,08 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,14 (dd, J = 10,5, 2,5 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 10,4, 6,6 Hz, 1H), 3,51 – 3,44 (m, 1H), 3,25 (dd, J = 7,1, 5,3 Hz, 2H), 3,05 (dd, J = 14,6, 5,6 Hz, 1H), 2,59 (dd, J = 15,3, 5,4 Hz, 1H), 2,53 – 1,81 (m, 2H), 1,63 (tt, J = 8,0, 4,6 Hz, 1H), 1,15 – 0,99 (m, 3H), 0,88 (dq, J = 7,3, 4,1 Hz, 2H), 0,63 – 0,48 (m, 2H), 0,29 – 0,20 (m, 2H).
[03262] Intermediário 674
[03263] 6-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-3-[[2-metil-5- (trifluorometil)pirazol-3-il]carbamotioilamino]-3,4-di-hidro-2H-tieno[2,3-b]piran-5- carboxamida
[03264] A uma solução agitada do intermediário 673 (175 mg, 0,52 mmol) em DCM (3,5 mL) foi adicionada uma solução de intermediário 262 (113 mg, 0,559 mmol) em DCM (1,5 mL). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 10 min. A mistura de reação foi carregada seca em sílica e purificada pela cromatografia de coluna com um gradiente de 0 a 100% de EtOAc em iso-hexano. As frações contendo produto foram combinadas e concentradas para produzir o composto do título (215 mg, 75,9 % de rendimento). δH (400 MHz, Clorofórmio-d) 11,97 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,95 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,84 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 5,24 – 5,10 (m, 1H), 4,49 – 4,37 (m, 1H), 4,16 – 4,11 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,25 (dddd, J = 43,4, 13,7, 7,2, 5,1 Hz, 2H), 3,08 – 2,96 (m, 2H), 1,58 – 1,48 (m, 1H), 1,16 – 0,80 (m, 5H), 0,67 – 0,53 (m, 2H), 0,36 – 0,18 (m, 2H).
EXEMPLOS EXEMPLO 1
[03265] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-metil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]tiopiran- 3-carboxamida
[03266] Ao 2-amino-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]tiopiran-3-carboxilato de etila [173281-01-1] (237 mg, 0,97 mmol) dissolvido em DCM (10 mL) foi adicionada DIPEA (0,436 mL, 2,5 mmol) e cloreto de ciclopropanocarbonila (0,093 mmol, 1 mmol) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante o final de semana. À mistura de reação foi adicionada água (5 mL) e a mistura foi agitada rapidamente por 10 minutos antes de filtrar através de um cartucho de separação de fase e concentrar a vácuo para produzir o 2-(ciclopropanocarbonilamino)-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3- c]tiopiran-3-carboxilato de etila bruto que foi carreado para a etapa de hidrólise de éster.
[03267] Ao produto bruto 2-(ciclopropanocarbonilamino)-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3- c]tiopiran-3-carboxilato de etila (140 mg, 0,45 mmol) foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (64 mg, 1,52 mmol), 1,4-dioxano (5 mL) e água (0,5 mL) e a mistura foi aquecida a 70°C por 3 h sob nitrogênio. Hidróxido de lítio adicional (62 mg, 1,47 mmol) em água (1 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 70°C durante a noite sob nitrogênio. A reação foi acidificada com ácido clorídrico 2M aquoso e a mistura de reação foi concentrada a vácuo para produzir o ácido 2- (ciclopropanocarbonilamino)-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]tiopiran-3-carboxílico.
[03268] Ao ácido 2-(ciclopropanocarbonilamino)-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3- c]tiopiran-3-carboxílico foi adicionado DCM (14 mL), EDCI (235 mg, 1,19 mmol) dissolvido em DCM (6 mL) e metilamina 2,0M em THF (0,9 mL). À reação foi adicionada metilamina (0,9 mL), DIPEA (0,32 mmol, 1,81 mmol) e DMF (4 mL) e a mistura de reação foi deixada agitar na temperatura ambiente sob nitrogênio durante a noite. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 20% de EtOAc/iso-hexano até 100% de EtOAc/iso-hexano seguido por 100% de DCM a 20% de MeOH/DCM) para produzir o produto (37 mg) que foi purificado pela HPLC preparativa para produzir o composto do título (22 mg, 7,6%) como um sólido branco. δH (300 MHz, DMSO-d6) 11,02 (s, 1H), 7,68 (d, J 4,9 Hz, 1H), 3,65 (s, 2H), 2,77 (s, 4H), 2,69 (d, J 4,6 Hz, 3H), 1,87 (q, J 7,2, 6,4 Hz, 1H), 0,94 – 0,66 (m, 4H). EXEMPLO 2
[03269] 6-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-metil-3,4-di-hidro-2H-tieno[2,3-b]piran-5- carboxamida
[03270] Ao intermediário 3 (206 mg, 0,77 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (182 mg, 1,19 mmol) seguido por metilamina 2 M em THF (0,75 mL, 1,5 mmol), seguida por EDCI (199 mg, 1,01 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio por 3 h antes de particionar entre água (30 mL) e DCM (30 mL). A camada aquosa foi separada e a fase orgânica foi lavada com salmoura (30 mL). A camada orgânica foi separada, filtrada através de um cartucho de separação de fase e concentrada a vácuo para produzir um sólido marrom claro que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 20% de EtOAc/iso-hexano até 100% de EtOAc) para produzir o composto do título (153 mg, 71%) como um sólido branco. δH (300 MHz, DMSO-d6) 11,40 (s, 1H), 7,49 – 7,29 (m, 1H), 4,14 (t, J 5,0 Hz, 2H), 2,76 (d, J 4,6 Hz, 3H), 2,62 (t, J 6,4 Hz, 2H), 2,04 – 1,76 (m, 3H), 0,92 – 0,76 (m, 4H). LCMS (ES+) [M+H]+ 250,8, RT 1,563 minutos, 94,2% de pureza (Método 3). EXEMPLO 3
[03271] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridino-3-carboxamida; cloridreto
[03272] O intermediário 8 (0,87 g, 2,08 mmol) foi dissolvido em solução 4 N de ácido clorídrico em 1,4-dioxano (20 mL) e a reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 h. Mais solução 4 N de ácido clorídrico em 1,4-dioxano (6 mL) foi adicionada e a reação foi agitada na temperatura ambiente por 4 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para produzir o composto do título (820 mg, 111%) como um sólido branco amarelado. δH (400 MHz, DMSO-d6) 10,73 (s, 1H), 9,07 (s, 2H), 7,87 (t, J 5,6 Hz, 1H), 3,96 (q, J 6,4, 4,3 Hz, 2H), 3,13 (d, J 6,4 Hz, 2H), 2,90 (dd, J 6,9, 5,6 Hz, 2H), 2,70 (t, J 6,0 Hz, 2H), 1,81 – 1,71 (m, 1H), 0,91 – 0,73 (m, 1H), 0,73 – 0,55 (m, 4H), 0,26 – 0,16 (m, 2H), 0,08 – -0,08 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 320,8, RT 1,008 minutos (método 6140, pH 3 Método 2). LCMS (ES +) [M + H] + 320,8, RT 1,372 minutos (Método 3). EXEMPLO 4
[03273] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-metilsulfonil-6,7-di- hidro-4H-tieno[3,2-c]piridino-3-carboxamida
[03274] O Exemplo 3 (56 mg, 0,16 mmol) foi dissolvido em DCM (6,6 mg, 78,0 mmol) e DIPEA (51,1 mg, 0,39 mmol) e cloreto de metanossulfonila [124-63-0] (23,5 mg, 0,20 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi lavada com água, passada através de um cartucho de separação de fase e o filtrado evaporado a vácuo. A mistura de reação bruta foi purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente 30-100% de EtOAc/hexano) para produzir o composto do título (48 mg, 77%) como um sólido branco. LCMS (ES +) [M + H] + 398,6, RT 1,779 minutos (Método 3). LCMS (ES +) [M + H] + 398,7, RT 1,848 minutos (Método 2). EXEMPLO 5
[03275] 5-Acetil-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-6,7-di-hidro-4H- tieno[3,2-c]piridino-3-carboxamida
[03276] O exemplo 3 (56 mg, 0,16 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL) e DIPEA (51 mg, 0,39 mmol) e cloreto de acetila (16 mg, 0,20 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi lavada com água, passada através de um cartucho de separação de fase e o filtrado foi concentrado a vácuo para dar o produto bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 30-100% de EtOAc/hexano) para produzir o composto do título (37 mg, 65%) como um sólido branco. δ H (400 MHz, DMSO-d6) 11,07 – 10,83 (m, 1H), 7,97 – 7,75 (m, 1H), 4,57 (d, J 2,0 Hz, 2H), 3,78 – 3,62 (m, 2H), 3,16 (q, J 5,5 Hz, 2H), 2,81 – 2,70 (m, 1H), 2,70 – 2,61 (m, 1H), 2,14 – 2,02 (m, 3H), 2,00 – 1,86 (m, 1H), 1,14 – 1,00 (m, 1H), 0,94 – 0,77 (m, 4H), 0,52 – 0,36 (m, 2H), 0,28 – 0,18 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 362,8, RT 1,406 minutos (Método 3). LCMS [Mh]- 360,0, RT 1,661 minutos (Método 2). EXEMPLO 6
[03277] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-7-metilsulfonil-5,6-di- hidro-4H-tieno[2,3-b]piridino-3-carboxamida
[03278] O intermediário 12 (75 mg, 0,21 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL) e DIPEA (68 mg, 0,53 mmol) e cloreto de metanossulfonila [124-63-0] (32 mg, 0,27 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi lavada com água, passada através de um cartucho de separação de fase e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente 30- 100% de EtOAc/hexano) para produzir o composto do título (58 mg, 69%) como um sólido branco. δH (400 MHz, DMSO-d6) 10,91 (s, 1H), 7,58 (t, J 5,7 Hz, 1H), 3,49 – 3,39 (m, 2H), 2,98 – 2,86 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,48 (t, J 6,4 Hz, 2H), 1,76 – 1,64 (m, 3H), 0,88 – 0,77 (m, 1H), 0,69 – 0,55 (m, 4H), 0,28 – 0,18 (m, 2H), 0,07 – -0,04 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 398,6, RT 1,956 minutos (Método 3). LCMS (ES +) [M + H] + 398,6, RT 1,991 minutos (Método 2). EXEMPLO 7
[03279] 7-Acetil-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5,6-di-hidro-4H- tieno[2,3-b]piridino-3-carboxamida
[03280] O intermediário 12 (75 mg, 0,21 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL) e DIPEA (68 mg, 0,53 mmol) e cloreto de acetila (22 mg, 0,27 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 h. A mistura foi lavada com água, passada através de um cartucho de separação de fase e o filtrado concentrado a vácuo para produzir o produto bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente 30-100% de EtOAc/hexano) para produzir o composto do título (60 mg, 79%) como um sólido branco. δH (400 MHz, DMSO-d6) 10,71 (s, 1H), 7,46 (t, J 5,7 Hz, 1H), 3,58 – 3,50 (m, 2H), 2,91 (t, J 6,2 Hz, 2H), 2,49 (t, J 6,2 Hz, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,71 (s, 2H), 1,65 – 1,57 (m, 1H), 0,87 – 0,72 (m, 1H), 0,63 – 0,54 (m, 4H), 0,25 – 0,15 (m, 2H), 0,05 – -0,07 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 362,8, RT 1,744 minutos (Método 3). LCMS (ES +) [M + H] + 362,8, RT 1,797 minutos (Método 2). EXEMPLO 8
[03281] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(2-metoxiacetil)-6,7-
di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridino-3-carboxamida
[03282] Ao exemplo 3 (36 mg, 0,10 mmol) e N,N-(diisopropil)aminometilpoliestireno (40 mg, 3,53 mmol/g, 0,30 mmol) em DCM (0,8 mL) foi adicionado metoxicloreto de acetila (14 mg, 0,13 mmol) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação foi adicionado cloreto de metoxiacetila (11 mg, 0,10 mmol) e foi agitada por 4 h na temperatura ambiente antes da adição de cloreto de metoxiacetila adicional (11 mg, 0,10 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite. À amostra foi adicionado N,N-(diisopropil)aminometilpoliestireno (40 mg, 3,53 mmol/g, 0,30 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 h depois MP- trisamina (55 mg, 0,21 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada por 1 h na temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada, lavada com MeCN e concentrada a vácuo para dar o produto bruto que foi purificado pela HPLC de fase reversa (básica) para produzir o composto do título (0,011 g, 27%). LCMS [M + H] + 391,2, RT 3,77 minutos (Método 8). EXEMPLO 9
[03283] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(2-fenilacetil)-6,7-di- hidro-4H-tieno[3,2-c]piridino-3-carboxamida
[03284] Ao exemplo 3 (36 mg, 0,10 mmol) e N,N-(diisopropil)aminometilpoliestireno (40 mg, 3,53 mmol/g, 0,30 mmol) em DCM (0,8 mL) foi adicionado cloreto de fenilacetila (20 mg, 0,13 mmol) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação foi adicionado cloreto de fenilacetila adicional (16 mg, 0,10 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite. À amostra foi adicionado N,N-(diisopropil)aminometilpoliestireno (40 mg, 3,53 mmol/g, 0,30 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 h depois MP-trisamina (55 mg,
0,21 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada por 1 h na temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada, lavada com MeCN e concentrada a vácuo para dar o produto bruto que foi purificado pela HPLC de fase reversa (básica) para produzir o composto do título (0,0087 g, 20%). LCMS [M + H] + 437,2, RT 4,48 minutos (Método 8). EXEMPLO 10
[03285] N-[2-[2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-di- hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]etil]carbamato de terc-butila
[03286] Ao exemplo 3 (36 mg, 0,10 mmol) em THF (1 mL) e EtOH (0,5 mL) foi adicionado MP-carbonato (75 mg, 0,25 mmol, 3,36 mmol/g). A mistura foi agitada por 1 h na temperatura ambiente, filtrada e enxaguada com EtOH (2 x 200 µL). Ao filtrado foi adicionado N-Boc-2-aminoacetalaldeído [89711-08-0] (20 mg, 0,13 mmol), MP- cianoborohidreto (100 mg, 0,25 mmol, 2,49 mmol/g) e ácido acético (0,1 mL, 2 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi filtrada, enxaguada com EtOH e o filtrado da mistura de reação concentrado a vácuo. À mistura de reação foi adicionado DCM (1 mL) e uma porção da mistura de reação contendo produto (20 mg, 0,043 mmol) foi removida e purificada pela HPLC de fase reversa (básica) para produzir o composto do título (4,4 mg, 9,5%). LCMS [M + H] + 463,1, RT 4,67 minutos, 95,55% de pureza (Método 9). EXEMPLO 11
[03287] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(2-feniletil)-6,7-di- hidro-4H-tieno[3,2-c]piridino-3-carboxamida
[03288] Ao exemplo 3 (36 mg, 0,10 mmol) em THF (1 mL) e EtOH (0,5 mL) foi adicionado MP-carbonato (75 mg, 0,25 mmol, 3,36 mmol/g). A mistura foi agitada por 1 h na temperatura ambiente, filtrada e enxaguada com EtOH (2 x 200 µL). Ao filtrado foi adicionado fenilacetalaldeído [122-78-1] (14 mg, 0,12 mmol), MP-cianoborohidreto (100 mg, 0,25 mmol, 2,49 mmol/g) e ácido acético (0,1 mL, 2 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi filtrada, enxaguada com EtOH e o filtrado da reação concentrado a vácuo para dar o produto que foi purificado pela HPLC de fase reversa (básica) para produzir o composto do título (4,1 mg, 10%). LCMS [M + H] + 424,19, RT 5,10 minutos, 95,60% de pureza (Método 9). EXEMPLO 12
[03289] 2-[2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-di- hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]acetato de metila
[03290] Ao exemplo 3 (36 mg, 0,100 mmol) em THF (1 mL) e EtOH (0,5 mL) foi adicionado MP-carbonato (75 mg, 0,25 mmol, 3,36 mmol/g). A mistura foi agitada por
1 h na temperatura ambiente, filtrada e enxaguada com EtOH (2 x 200 µL). Ao filtrado foi adicionado glioxilato de metila (11 mg, 0,12 mmol), MP-cianoborohidreto (100 mg, 0,25 mmol, 2,49 mmol/g) e ácido acético (0,1 mL, 2 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi filtrada, enxaguada com EtOH e o filtrado concentrado a vácuo. A mistura de reação foi purificada pela HPLC de fase reversa (básica) para produzir o composto do título (0,0048 g, 12%). LCMS [M + H] + 376,205, RT 2,93 minutos, 100% de pureza (Método 20). EXEMPLO 13 e EXEMPLO 14 EXEMPLO 13
[03291] (4R)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4-metil-5,6-di- hidro-4H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxamida EXEMPLO 14
[03292] (4S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4-metil-5,6-di- hidro-4H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxamida
[03293] Os 2 enantiômeros do intermediário 15 foram separados pela cromatografia preparativa quiral (Quiralpak IC, 200 mL/min 1:1 hexano:iPrOH) para produzir dois isômeros isômero A, Exemplo 13 e Isômero B, Exemplo 14. A estereoquímica absoluta dos dois isômeros foi arbitrariamente designada. O Isômero A, Exemplo 13 foi repurificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 20 a 80% de EtOAc/hexano) e foi secado por congelamento a partir de MeCN/água para produzir o isômero A, Exemplo 13 (6,5 mg, 20%) como um sólido branco. δH (400 MHz, DMSO-d6) 11,44 (s, 1H), 7,19 (t, J 5,9 Hz, 1H), 3,33 (t, J 7,3 Hz, 1H), 3,14 – 3,08 (m, 1H), 2,73 (ddd, J 13,6, 7,0, 5,1 Hz, 1H), 2,68 – 2,53 (m, 1H), 2,53 – 2,41 (m, 1H), 2,39 – 2,29 (m, 1H), 1,77 – 1,67 (m, 1H), 1,67 – 1,56 (m, 1H), 0,88 – 0,73 (m, 4H),
0,68 – 0,54 (m, 4H), 0,24 – 0,08 (m, 2H), 0,06 – -0,08 (m, 2H). O Isômero B, Exemplo 14 (11 mg, 34%). δH (400 MHz, DMSO-d6) 11,44 (s, 1H), 7,19 (t, J 5,9 Hz, 1H), 3,33 (t, J 7,5 Hz, 1H), 3,15 – 3,08 (m, 1H), 2,79 – 2,67 (m, 1H), 2,68 – 2,54 (m, 1H), 2,53 – 2,40 (m, 1H), 2,39 – 2,29 (m, 1H), 1,77 – 1,66 (m, 1H), 1,66 – 1,56 (m, 1H), 0,89 – 0,77 (m, 4H), 0,67 – 0,54 (m, 4H), 0,22 – 0,13 (m, 2H), 0,00 (dd, J 4,5, 2,2 Hz, 2H). EXEMPLO 15
[03294] N-[3-(Ciclopropilmetilsulfamoil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2- il]ciclopropano-carboxamida
[03295] A uma suspensão do intermediário 17 (500 mg, 2,26 mmol) em DCM (7 mL) resfriada em um banho de gelo foi adicionado ácido clorossulfônico (1,33 g, 11,30 mmol) às gotas em 1 minuto. Os sólidos dissolveram e a reação foi agitada no banho de gelo por 2,5 h seguidas por 18 horas na temperatura ambiente. A reação bruta foi dividida na metade e a esta mistura foi lentamente adicionada ciclopropilmetilamina (803 mg, 11,30 mmol) às gotas. Depois de 10 minutos a reação foi vertida em EtOAc, lavada com solução 0,5 M aquosa de ácido clorídrico (2 x) e solução saturada de bicarbonato de sódio (2 x). A fase orgânica foi separada, secada (MgSO 4), filtrada e concentrada a vácuo para produzir o produto bruto como uma goma marrom que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 25% de EtOAc/heptano) para produzir o composto do título (65 mg, 16%) como um sólido branco. δH (500 MHz, DMSO-d6) 10,45 (s, 1H), 7,84 (t, J 5,9 Hz, 1H), 2,75 – 2,63 (m, 4H), 2,58 (d, J 5,5 Hz, 2H), 1,89 (ddd, J 12,4, 7,7, 4,7 Hz, 1H), 1,72 (m, 4H), 0,94 – 0,83 (m, 4H), 0,80 – 0,70 (m, 1H), 0,41 – 0,29 (m, 2H), 0,13 – 0,01 (m, 2H). EXEMPLO 16
[03296] N-[3-(Propilsulfamoil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2- il]ciclopropanocarboxamida
[03297] A uma suspensão do intermediário 17 (2,1 g, 9,49 mmol) em DCM (30 mL) resfriada em um banho de gelo foi adicionado ácido clorossulfônico (3,35 g, 28,5 mmol) às gotas em 1 minuto. Os sólidos dissolveram e a reação foi agitada em um banho de gelo por 2,5 h seguidas por 18 h na temperatura ambiente. A mistura de reação contendo cloreto de 2-(ciclopropanocarbonilamino)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-sulfonila foi dividida e utilizada bruta. A uma solução rapidamente agitada de cloreto de 2-(ciclopropanocarbonilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno- 3-sulfonila (430 mg, 1,35 mmol) em DCM (4 mL) na temperatura ambiente foi lentamente adicionada n-propilamina (642 mg, 10,8 mmol) em 1 minuto. Depois de 10 minutos a reação foi vertida em EtOAc e lavada com solução 0,5 M aquosa de ácido clorídrico (2 x) seguida pela solução saturada de bicarbonato de sódio (2 x). A mistura foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo para produzir o material bruto como goma marrom que foi purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 20% de EtOAc/heptano) para produzir o composto do título (60 mg, 13%) como espuma incolor. δH (500 MHz, DMSO-d6) 10,43 (s, 1H), 7,68 (d, J 5,2 Hz, 1H), 2,74 (q, J 6,7 Hz, 2H), 2,64 (t, J 4,8 Hz, 2H), 2,59 (d, J 5,6 Hz, 2H), 1,89 (ddd, J 12,4, 7,8, 4,7 Hz, 1H), 1,72 (d, J 5,2 Hz, 4H), 1,38 (h, J 7,3 Hz, 2H), 0,94 – 0,85 (m, 4H), 0,79 (t, J 7,4 Hz, 3H). EXEMPLO 17
[03298] N-[3-(Isobutilsulfamoil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2- il]ciclopropanocarboxamida
[03299] A uma suspensão do intermediário 17 (2,1 g, 9,49 mmol) em DCM (30 mL) resfriada em um banho de gelo foi adicionado ácido clorossulfônico (3,35 g, 28,5 mmol) às gotas em 1 minuto. Os sólidos dissolveram e a reação foi agitada em um banho de gelo por 2,5 h seguidas por 18 h na temperatura ambiente. A mistura de reação contendo cloreto de 2-(ciclopropanocarbonilamino)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-sulfonila foi dividida e utilizada bruta. A uma solução rapidamente agitada de cloreto de 2-(ciclopropanocarbonilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno- 3-sulfonila (430 mg, 1,35 mmol) em DCM (4 mL) na temperatura ambiente foi lentamente adicionada 2-metilpropan-1-amina [78-81-9] (787 mg, 10,8 mmol) em 1 minuto. Depois de 10 minutos a reação foi vertida em DCM (20 mL) e foi lavada com água (20 mL) seguida pela solução 1 M aquosa de ácido clorídrico (2 x 15 mL) e solução saturada de bicarbonato de sódio (2 x 15 mL). A mistura foi secada (MgSO4), filtrada e o solvente removido a vácuo para produzir o material bruto como uma goma marrom que foi purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 20% de EtOAc/heptano) para produzir o composto do título (85 mg, 18%) como um sólido branco. δH (500 MHz, DMSO-d6) 10,42 (s, 1H), 7,71 (t, J 6,0 Hz, 1H), 2,65 (t, J 5,0 Hz, 2H), 2,59 (t, J 6,4 Hz, 4H), 1,92 – 1,85 (m, 1H), 1,75 – 1,68 (m, 4H), 1,62 (dq, J 13,4, 6,7Hz, 1H), 0,94 – 0,86 (m, 4H), 0,80 (d, J 6,7 Hz, 6H). EXEMPLO 18
[03300] N-[3-[(2hidróxi-2-metil-propil)sulfamoil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2- il]ciclopropanocarboxamida
[03301] A uma suspensão do intermediário 17 (1,2 g, 5,42 mmol) em MeCN (24 mL) resfriada em um banho de gelo foi adicionado ácido clorossulfônico (1,60 g, 13,6 mmol) às gotas em 1 minuto. Os sólidos dissolveram a uma solução marrom e a reação foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos seguida por 2 h a 60°C. A reação foi dividida em 6 porções iguais e utilizada bruta nas reações subsequentes. A uma solução rapidamente agitada de cloreto de 2-(ciclopropanocarbonilamino)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-sulfonila (289 mg, 0,90 mmol) em MeCN (4 mL) na temperatura ambiente foi lentamente adicionado 1-amino-2-metilpropan-2-ol (509 mg, 5,42 mmol) em 1 minuto. Depois de 10 minutos a reação foi vertida em EtOAc, lavada com água e solução 0,5 M aquosa de ácido clorídrico (2 x) e secada (MgSO 4). A mistura foi filtrada e o solvente foi removido a vácuo para produzir o produto bruto como um sólido marrom claro que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 60% de EtOAc/heptano) para produzir o composto do título (162 mg, 48%) como um sólido branco. δH (500 MHz, DMSO-d6) 10,41 (s, 1H), 7,51 (t, J 6,0 Hz, 1H), 4,46 (s, 1H), 2,69 (d, J 6,0 Hz, 2H), 2,65 (t, J 5,7 Hz, 2H), 2,58 (d, J 5,6 Hz, 2H), 1,88 (td, J 7,7, 3,9 Hz, 1H), 1,77 – 1,66 (m, 4H), 1,04 (s, 6H), 0,95 – 0,84 (m, 4H). EXEMPLO 19
[03302] N-[3-(2-hidroxipropilsulfamoil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2- il]ciclopropano-carboxamida
[03303] O método para o Exemplo 18 foi utilizado substituindo 1-amino-2-propanol (416 mg, 5,42 mmol) no lugar do 1-amino-2-metilpropan-2-ol para produzir o composto do título (173 mg, 53%) como um sólido branco. δH (500 MHz, DMSO-d6) 10,42 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 4,71 (d, J 4,7 Hz, 1H), 3,60 (dt, J 10,8, 6,1 Hz, 1H), 2,78 – 2,66 (m, 2H), 2,66 – 2,62 (m, 2H), 2,59 (d, J 5,7 Hz, 2H), 1,88 (ddd, J 12,4, 7,7, 4,7 Hz, 1H), 1,78 – 1,66 (m, 4H), 1,00 (d, J 6,2 Hz, 3H), 0,96 – 0,85 (m, 4H). EXEMPLO 20
[03304] N-(3-Pirrolidin-1-ilsulfonil-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2- il)ciclopropanocarboxamida
[03305] Ácido clorossulfônico (25 μL, 0,37 mmol) foi adicionado às gotas a uma suspensão do intermediário 17 (33 mg, 0,15 mmol) em MeCN (1 mL) a 0° C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 0,5 h e depois aquecida a 60°C in um frasco selado por 1,5 h. A solução resultante foi esfriada até a temperatura ambiente e pirrolidina (43 mg, 0,60 mmol) foi adicionada às gotas. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite e a mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com DCM (2 mL) e lavado com água (2 mL). A fase orgânica foi separada e a camada aquosa lavada com DCM adicional (2 x 2 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e a mistura concentrada a vácuo para produzir o produto bruto que foi purificado pela HPLC de fase reversa (básica) para produzir o composto do título (0,015 g, 28%). LCMS (ES +) [M + H] + 355,1137, RT 5,5 minutos (Método 20). EXEMPLO 21
[03306] N-[3-[(3-Fluorociclobutil)sulfamoil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2- il]ciclopropano-carboxamida
[03307] O método para o Exemplo 20 foi utilizado substituindo a 3- fluorociclobutanamina (56 mg, 0,63 mmol) no lugar da pirrolidina para produzir o composto do título (0,0081 g, 15%). LCMS (ES +) [M + H] + 373,1049, RT 5,15 minutos (Método 20) EXEMPLO 22
[03308] N-(3-Butilsulfonil-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2- il)ciclopropanocarboxamida
[03309] A uma solução do intermediário 23 (32 mg, 0,12 mmoL) e trietilamina (0,024 mL, 0,18 mmoL) em DCM (5 mL) esfriada até 0°C, foi adicionado cloreto de ciclopropanocarbonila (0,014 mL, 0,15 mmoL) e a solução foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada por 1 h antes da adição de DMAP (quantidade catalítica) e a agitação foi continuada na temperatura ambiente por 1 h. Trietilamina (0,024 mL, 0,18 mmoL) e cloreto de ciclopropanocarbonila (0,028 mL, 0,3 mmoL) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida a 40°C. A mistura de reação foi agitada durante o final de semana na temperatura ambiente, diluída com DCM (15 mL) e solução saturada de cloreto de amônio (10 mL). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (10 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secadas (MgSO 4), filtradas e concentradas a vácuo para produzir o produto bruto que foi purificado pela HPLC de fase reversa (básica) para produzir o composto do título (19 mg, 45%). δ H (250 MHz, Clorofórmio-d) 10,68 (s, 1H), 3,16 – 3,02 (m, 2H), 2,78 – 2,57 (m, 4H), 1,90 – 1,76 (m, 4H), 1,77 – 1,68 (m, 2H), 1,68 – 1,55 (m, 1H), 1,53 – 1,33 (m, 2H), 1,19 – 1,08 (m, 2H), 1,02 – 0,88 (m, 5H). EXEMPLO 23
[03310] N-[3-(Isobutilsulfamoil)-5-(pirimidin-2-ilamino)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida
[03311] Ao intermediário 28 (194 mg, 0,52 mmol) e 2-bromopirimidina (144 mg, 0,91 mmol) em DMSO (2 mL) foi adicionada DIPEA (0,4 mL, 2 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80°C por 4,5 h e depois na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi aquecida até 80°C por 6,5 h e depois na temperatura ambiente durante o final de semana. À mistura de reação foi adicionado EtOAc (100 mL) e a mistura foi lavada com solução saturada de cloreto de amônio (3 x 50 mL) e secada (MgSO4). A mistura foi filtrada, concentrada a vácuo para produzir um óleo marrom que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com DCM/MeOH/NH4OH 99,5/0,5/0,05 até 90/10/1) e cromatografia preparativa (elução com uma mistura de 95/5/0,5 DCM/MeOH/NH 4OH) para produzir o composto do título (10 mg, 4%) como um sólido amarelo. LCMS (ES +) [M + H] + 448,17, RT 2,59 minutos 84,25% de pureza (Método 9). EXEMPLO 24
[03312] N-[3-(Isobutilsulfamoil)-5-(Metanossulfonamido)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida
[03313] Ácido clorossulfônico (143 μl, 2,14 mmol) foi adicionado às gotas a uma suspensão do intermediário 30 (270 mg, 0,85 mmol) em MeCN (21 mL) a 0°C. A solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por 0,5 h e foi depois aquecida a 50°C em tubo selado por 3 h. O cloreto de sulfonila bruto foi dividido em três e usado para a formação da sulfonamida. A uma solução de cloreto de 2-ciclopropanoamido- 5-metanossulfonamido-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-sulfonila (116 mg, 0,28 mmol) em MeCN (6 mL) foi adicionada 2-metilpropan-1-amina (0,22 ml, 2,24 mmol) às gotas e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 h. O solvente foi removido a vácuo e a mistura de reação foi diluída com DCM (100 mL) e lavada com água, ácido clorídrico 1 M aquoso, solução saturada de -hidrogeno carbonato de sódio e salmoura. As fases orgânicas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas a vácuo para produzir o produto bruto que foi purificado pela HPLC preparativa (pH baixo) para produzir o composto do título (43,5 mg, 34%) como um sólido branco amarelado. δH (500 MHz, CD3OD) 3,76 – 3,69 (m, 1H), 3,20 (dd, J 16,7, 5,3 Hz, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,86 – 2,75 (m, 2H), 2,74 – 2,63 (m, 3H), 2,18 – 2,11 (m, 1H), 1,92 – 1,82 (m, 1H), 1,82 – 1,76 (m, 1H),1,74 – 1,65 (m, 1H), 1,04 – 0,96 (m, 4H), 0,90 – 0,85 (m, 6H). EXEMPLO 25
[03314] N-[5-[(4-Metoxifenil)carbamotioilamino]-3-(propilsulfamoil)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzo-tiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida
[03315] 1-Isotiocianato-4-metóxi-benzeno (31 mg, 0,19 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 31 (45 mg, 0,13 mmol) dissolvido em DCM (1 mL). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 5 h e a mistura de reação foi concentrada a vácuo para produzir o produto bruto que foi purificado pela HPLC de fase reversa (básica) para produzir o composto do título (15 mg, 23%) como um pó branco amarelado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,43 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,96 – 6,81 (m, 2H), 4,61 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,12 (dd, J = 16,9, 5,2 Hz, 1H), 2,74 (q, J = 7,3 Hz, 4H), 2,58 (dd, J = 16,8, 8,3 Hz, 1H), 2,03 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 1,95 – 1,74 (m, 2H), 1,39 (h, J = 7,3 Hz, 2H), 0,99 – 0,84 (m, 4H), 0,80 (t, J = 7,4 Hz, 3H). LCMS [M+H]+ 523,15, RT 2,52 minutos, 100,0% de pureza (Método 7). LCMS [M + H] + 523,14, RT 2,62 minutos, 98,15% de pureza (Método 9). EXEMPLO 26
[03316] N-[5-[(4-Metoxifenil)carbamoilamino]-3-(propilsulfamoil)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida
[03317] Ácido clorossulfônico (69,0 μl, 1,03 mmol) foi adicionado às gotas a uma suspensão do intermediário 38 (160 mg, 0,41 mmol) em MeCN (15 mL) a 0°C. A solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por 0,5 h depois aquecida a 50°C em tubo selado por 3 h. O cloreto de sulfonila bruto foi dividido em dois e utilizado para a formação de sulfonamida. A uma solução de cloreto de 2- (ciclopropanocarbonilamino)-5-[(4-metoxifenil)carbamoilamino]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-sulfonila (100 mg, 0,20 mmol) em MeCN (6 ml) foi adicionada às gotas propan-1-amina (0,13 ml, 1,6 mmol) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi concentrada a vácuo e diluída com DCM (50 mL). A mistura foi lavada com água, solução 1 M aquosa de ácido clorídrico, solução saturada de -hidrogeno carbonato de sódio e salmoura. A fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo para produzir o produto bruto que foi purificado pela HPLC preparativa (pH baixo) para produzir o composto do título (35 mg, 33%) como um sólido branco amarelado. δH (500 MHz, CD3OD) 7,25 – 7,20 (m, 2H), 6,86 – 6,81 (m, 2H), 4,15 – 4,06 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,10 (dd, J 16,7, 4,9 Hz, 1H), 2,89 – 2,77 (m, 4H), 2,71 – 2,61 (m, 1H), 2,10 – 2,04 (m, 1H), 1,92 – 1,83 (m, 1H), 1,82 – 1,75 (m, 1H), 1,46 (m, 2H), 1,05 – 0,95 (m, 4H), 0,86 (t, J 7,4 Hz, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+ 507,3, RT 3,40 minutos (Método 10). EXEMPLO 27
[03318] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-etil-3-(isobutilsulfamoil)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-7-carboxamida
[03319] O intermediário 46 (75 mg, 0,26 mmol) foi colocado em suspensão em MeCN (1 mL) e ácido sulfuroclorídrico (0,05 mL, 0,77 mmol) foi adicionado, a solução foi aquecida a 80°C em um tubo selado por 6 h. Depois de esfriar até a temperatura ambiente mais ácido sulfuroclorídrico (0,05 mL, 0,77 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida até 80°C por 16 h e depois esfriada até a temperatura ambiente. 2- Metilpropan-1-amina (0,41 mL, 4,13 mmol) foi adicionada e a mistura agitada por 10 minutos. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (5 mL) e lavada com solução 1 M aquosa de ácido clorídrico (2 x 10 mL) seguida pela solução saturada aquosa de - hidrogeno carbonato de sódio (10 mL). A fase orgânica foi secada (MgSO 4), filtrada e concentrada a vácuo para produzir o produto bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 40 a 80% de EtOAc/heptano) para produzir o produto bruto (30 mg), um óleo amarelo que foi purificado pela HPLC preparativa (básica) para produzir o composto do título (4,8 mg, 4,4%) como um sólido branco. δH (500 MHz, CD3OD) 3,63 – 3,57 (m, 1H), 3,29 – 3,18 (m, 2H), 2,86 – 2,79 (m, 1H), 2,75 – 2,63 (m, 3H), 2,09 – 1,95 (m, 3H), 1,82 – 1,66 (m, 3H), 1,15 (t, J 7,3 Hz, 3H), 1,03 – 0,95 (m, 4H), 0,89 (d, J 1,5 Hz, 3H), 0,88 (d, J 1,5 Hz, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+ 428,3, RT 3,1 minutos (Método 10). EXEMPLO 28
[03320] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-etil-3-(isobutilsulfamoil)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-5-carboxamida
[03321] O intermediário 45 (100 mg, 0,22 mmol, 64% de pureza) foi colocado em suspensão em MeCN (1 mL) e ácido sulfuroclorídrico (0,04 mL, 0,66 mmol) foi adicionado. A solução foi aquecida a 80°C em um tubo selado por 6 h e depois de esfriar até a temperatura ambiente, mais ácido sulfuroclorídrico (0,04 mL, 0,66 mmol) foi adicionado e a mistura aquecida até 80°C por 16 h e depois esfriada até a temperatura ambiente 2-Metilpropan-1-amina (0,35 mL, 3,5 mmol) foi adicionado e a mistura agitada por 10 minutos. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (5 mL) e lavada com solução 1 M aquosa de ácido clorídrico (2 x 10 mL) seguida pela solução saturada de -hidrogeno carbonato de sódio (10 mL). A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo para produzir o produto bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 40 a 80% de EtOAc/heptano) para produzir o produto (20 mg) como um óleo amarelo que foi purificado pela HPLC preparativa (básica) para produzir o composto do título (1,8 mg, 1,8%) como um sólido branco. δH (500 MHz, CD3OD) 3,27 – 3,20 (m, 2H), 3,05 (dd, J 16,5, 5,0 Hz, 1H), 2,86 – 2,65 (m, 5H), 2,59 – 2,50 (m, 1H), 2,11 – 2,04 (m, 1H), 1,90 – 1,75 (m, 2H), 1,74 – 1,64 (m, 1H), 1,14 (t, J 7,3 Hz, 3H), 1,04 – 0,95 (m, 4H), 0,88 (d, J 1,2 Hz, 3H), 0,87 (d, J 1,2 Hz, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+ 428,3, RT 3,19 minutos (Método 10). EXEMPLO 29
[03322] N-(3-Butilsulfinil-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2- il)ciclopropanocarboxamida
[03323] A uma solução do intermediário 49 (20 mg, 0,078 mmoL) e trietilamina (0,04 mL, 0,29 mmoL) em DCM (4 mL) esfriada até 0°C foi adicionado cloreto de ciclopropanocarbonila (0,016 mL, 0,18 mmoL) e a solução foi deixada aquecer até a temperatura ambiente, depois aquecida a 40°C sob nitrogênio. A mistura de reação foi diluída com DCM (15 mL) e solução saturada de cloreto de amônio (10 mL) foi adicionada. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM adicional (10 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secadas (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa (pH baixo) para produzir o composto do título (3,1 mg, 12%) como uma película fina. δH (250 MHz, Clorofórmio-d) 11,23 (s, 1H), 3,12 – 2,82 (m,
2H), 2,75 – 2,60 (m, 2H), 2,58 – 2,41 (m, 1H), 2,26 – 2,06 (m, 1H), 1,95 – 1,67 (m, 6H), 1,66 – 1,42 (m, 3H, part. obs. pela água signal), 1,18 – 1,04 (m, 2H), 0,96 (t, J 7,3 Hz, 3H), 0,92 – 0,84 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 326, RT 3,91 minutos (Método 10). EXEMPLO 30
[03324] N-[5-[[N’-Ciano-N-(p-tolil)carbamimidoil]amino]-3- (ciclopropilmetilsulfamoil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2- il]ciclopropanocarboxamida
[03325] O intermediário 50 (90 mg, 0,35 mmol) foi dissolvido em 2-propanol (2 mL). O intermediário 51 (119 mg, 0,32 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida no micro-ondas a 120°C por 2 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa (ácida) para produzir o composto do título (12 mg, 6,4%) como um sólido branco. δH (500 MHz, CD3OD) 7,21 (d, J 8,2 Hz, 2H), 7,16 – 7,10 (m, 2H), 4,26 – 4,13 (m, 1H), 3,22 – 3,16 (m, 1H), 2,85 – 2,69 (m, 4H), 2,63 (dd, J 16,6, 8,8 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,13 – 2,04 (m, 1H),1,90 – 1,75 (m, 2H), 1,04 – 0,95 (m, 4H), 0,88 – 0,78 (m, 1H), 0,48 – 0,39 (m, 2H), 0,09 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 527,3, RT 3,59 minutos (Método 10). EXEMPLO 31
[03326] N-[5-[[N’-Ciano-N-etil-carbamimidoil]amino]-3-(ciclopropilmetilsulfamoil)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida
[03327] O intermediário 52 (80 mg, 0,15 mmol) foi dissolvido em DCM (4 mL) e etil amina 2 M em THF (3,8 mL, 7,78 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa (ácida) para produzir o composto do título (15 mg, 21%) como um sólido branco. δ H (500 MHz, CD3OD) 4,13 – 3,98 (m, 1H), 3,30 – 3,20 (m, 3H), 2,84 – 2,73 (m, 4H), 2,68 – 2,58 (m, 1H), 2,15 – 2,06 (m, 1H), 1,91 – 1,75 (m, 2H), 1,18 (t, J 7,2 Hz, 3H), 1,05 – 0,95 (m, 4H), 0,88 – 0,80 (m, 1H), 0,50 – 0,40 (m, 2H), 0,15 – 0,05 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 465,3, RT 3,09 minutos (Método 10). EXEMPLO 32
[03328] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-N-(1- oxoisoindolin-5-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-5-carboxamida
[03329] Ao intermediário 55 (40 mg, 0,10 mmol), COMU (53 mg, 0,12 mmol) e DCM (1 mL) foi adicionada 5-aminoisoindolin-1-ona [222036-66-0] (14,8 mg, 0,10 mmol) e DIPEA (17,4 µL, 0,10 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. À mistura foi adicionado DCM (2 mL) e água (4 mL) e a mistura foi filtrada através de um cartucho separador de fase e a fase aquosa foi adicionalmente extraída com DCM (2 x 2 mL). As fases orgânicas foram combinadas e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado pela HPLC de fase reversa para produzir o composto do título (9 mg, 20%). LCMS (ES +) [M + H] + 529,15, RT 4,5 minutos (Método 20). EXEMPLO 33
[03330] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-N-(3- sulfamoilfenil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-5-carboxamida
[03331] O método para o Exemplo 32 foi utilizado substituindo 3- aminobenzenosulfonamida [98-18-0] (17,2 mg, 0,10 mmol) no lugar da 5- aminoisoindolin-1-ona [222036-66-0] para produzir o composto do título (17,2 mg, 0,10 mmol). LCMS (ES +) [M + H] + 553,12, RT 4,68 minutos (Método 20). EXEMPLO 34
[03332] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-N-(3- metilsulfonilfenil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-5-carboxamida
[03333] O método para o Exemplo 32 foi utilizado substituindo 3- (metilsulfonil)anilina cloridreto [80213-28-1] (21,9 mg, 0,10 mmol) no lugar da 5- aminoisoindolin-1-ona [222036-66-0] e adicionando DIPEA adicional (17,4 µL, 0,100 mmol) para produzir o composto do título (0,028 g, 51%). LCMS (ES +) [M + H] + 552,131, RT 4,88 minutos (Método 20). EXEMPLO 35
[03334] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-N-(3-isoxazol- 5-ilfenil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-5-carboxamida
[03335] O método para o Exemplo 32 foi utilizado substituindo 3-isoxazol-5-ilanilina [832740-15-5] (16,0 mg, 0,10 mmol) no lugar da 5-aminoisoindolin-1-ona [222036-66- 0] para produzir o composto do título (0,024 g, 43%). LCMS (ES +) [M + H] + 541,1534, RT 5,22 minutos (Método 20). EXEMPLO 36
[03336] N-[3-(Ciclopropilmetilsulfamoil)-5-[(2-etóxi-3,4-dioxo-ciclobuten-1-il)amino]- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida
[03337] O intermediário 51 (100 mg, 0,27 mmol) foi dissolvido em EtOH (0,5 mL) e DIPEA (50 μL, 0,29 mmol) foi adicionado, seguida por 3,4-dietoxiciclobut-3-eno-1,2- diona [5231-87-8] (70 mg, 0,41 mmol) e a solução foi agitada na temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 100% de EtOAc/heptano) para produzir o produto impuro que foi purificado pela HPLC preparativa (ácida) para produzir o composto do título (10 mg, 7,4%) como uma mistura rotamérica 1:1. δ H (500
MHz, DMSO-d6) 10,44 (s, 1H), 9,03 (d, J 7,8 Hz, 0,5H), 8,84 (d, J 8,5 Hz, 0,5H), 7,92 (br. s, 1H), 4,72 – 4,61 (m, 2H), 4,32 – 4,21 (m, 0,5H), 3,90 – 3,78 (m, 0,5H), 3,23 – 3,09 (m, 1H), 2,80 (br d, J 16,1 Hz, 1H), 2,70 (br. s, 3H), 2,62 – 2,54 (m, 1H), 2,11 – 2,01 (m, 1H), 1,96 – 1,87 (m, 1H), 1,86 – 1,74 (m, 1H), 1,43 – 1,32 (m, 3H), 0,96 – 0,84 (m, 4H), 0,81 – 0,69 (m, 1H), 0,42 – 0,30 (m, 2H), 0,11 – 0,02 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 494,2, RT 3,21 minutos (Método 10). EXEMPLO 37
[03338] N-[3-(Ciclopropilmetilsulfamoil)-5-[[2-(etilamino)-3,4-dioxo-ciclobuten-1- il]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida
[03339] O Exemplo 36 (95%, 50 mg, 0,10 mmol) foi dissolvido em EtOH (1 mL) e etanamina 2 M em THF (50 μL, 0,10 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi deixada repousar por 2 h na temperatura ambiente O precipitado branco foi filtrado e lavado com EtOH para produzir o composto do título (27 mg, 62%) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,45 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,51 (br. s, 1H), 7,33 (br. s, 1H), 4,35 (br s, 1H), 3,58 – 3,47 (m, 2H), 3,12 (dd, J 16,7, 4,8 Hz, 1H), 2,79 – 2,65 (m, 5H), 2,07 – 1,98 (m, 1H), 1,96 – 1,81 (m, 2H), 1,16 (t, J 7,2 Hz, 3H), 0,96 – 0,85 (m, 4H), 0,82 – 0,71 (m, 1H), 0,39 – 0,32 (m, 2H), 0,12 – 0,02 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 493,1, RT 2,80 minutos (Método 10). EXEMPLO 38
[03340] N-[3-(Butilsulfonimidoil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2- il]ciclopropanocarboxamida
[03341] A uma solução de Exemplo 29 (560 mg, 1,72 mmoL) em DCM (17 mL) foi adicionada 2,2,2-trifluoroacetamida [354-38-1] (389 mg, 3,44 mmoL), óxido de magnésio [1309-48-4] (277 mg, 6,88 mmol), dímero de diacetato de ródio [15956-28- 2] (19 mg, 0,043 mmoL) e diacetato de iodobenzeno [3240-34-4] (831 mg, 2,58 mmoL) e a suspensão resultante foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio por 16 h. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite e concentrada a vácuo para dar o material bruto (1,4 g) que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 100% de DCM em heptano) para produzir a sulfoximina protegida (158 mg, 21%) como um óleo amarelo claro. A uma solução agitada da sulfoximina protegida (153 mg) em MeOH (10 mL) foi adicionado carbonato de potássio (1,2 g, 8,6 mmoL) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 100% de EtOAc em heptano) seguida pela purificação pela HPLC preparativa (pH baixo) para produzir o composto do título (70 mg, 12%) como uma goma incolor. δH (250 MHz, Clorofórmio-d) 11,87 (br. s, 1H), 3,28 – 3,06 (m, 2H), 3,00 (br. s, 1H), 2,81 – 2,70 (m, 2H), 2,68 – 2,57 (m, 2H), 1,88 – 1,53 (m, 7H), 1,51 – 1,27 (m, 2H), 1,18 – 1,05 (m, 2H), 1,00 – 0,79 (m, 5H). LCMS (ES+) [M+H]+ 341, RT 3,55 minutos (Método 10). EXEMPLO 39
[03342] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-5-carboxilato de etila
[03343] O intermediário 43 (5,3 g, 15,7 mmol) foi dissolvido em DCM (100 mL) e 1- ciclopropilmetanamina (2,7 mL, 31,42 mmol) e EDCl (4,5 g, 23,56 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (100 mL) depois lavada com água, solução 1 M aquosa de ácido clorídrico e solução saturada de -hidrogeno carbonato de sódio. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO 4), filtrada e concentrada a vácuo para dar o resíduo bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 5% a 50% de EtOAc em heptano) para produzir o composto do título (3,11 g, 51%) como um sólido branco. δ H (500 MHz, DMSO-d6) 11,03 (s, 1H), 7,74 (t, J 5,6 Hz, 1H), 4,10 (q, J 7,1 Hz, 2H), 3,25 – 3,16 (m, 1H), 3,13 – 3,05 (m, 1H), 2,90 – 2,76 (m, 2H), 2,75 – 2,64 (m, 3H), 2,18 – 2,08 (m, 1H), 1,94 – 1,87 (m, 1H), 1,82 – 1,70 (m, 1H), 1,20 (t, J 7,1 Hz, 3H), 1,09 – 0,97 (m, 1H), 0,87 – 0,80 (m, 4H), 0,45 – 0,39 (m, 2H), 0,26 – 0,20 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 391,05, [M+Na]+ 413,10, RT 1,41 minutos, 100% de pureza (Método 6). LCMS (ES +) [M + H] + 391,1, RT 3,73 minutos, pureza 97,5%, 1,2% 7-regioisômero presente (Método 10). EXEMPLO 40
[03344] Ácido 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7- tetra-hidro-benzotiofeno-5-carboxílico
[03345] O Exemplo 39 (3,5 g, 8,96 mmol) foi dissolvido em THF (35 mL) e solução 2 M de hidróxido de lítio mono-hidratado foi adicionada (13,44 mL). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 48 h antes de concentrar a vácuo e o resíduo bruto foi dissolvido em água (5 mL) e sonicado por 2 minutos. A solução resultante foi acidificada com solução 1 M aquosa de ácido clorídrico e o sólido resultante foi separado por filtração, lavado com água e secado a vácuo para produzir o composto do título (3,2 g, 90%). δH (500 MHz, DMSO-d6) 12,29 (s, 1H), 11,07 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 3,21 – 3,06 (m, 2H), 2,89 – 2,76 (m, 2H), 2,72 – 2,56 (m, 3H), 2,16 – 2,06 (m, 1H), 1,94 – 1,86 (m, 1H), 1,80 – 1,69 (m, 1H), 1,09 – 0,98 (m, 1H), 0,88 – 0,79 (m, 4H), 0,46 – 0,38 (m, 2H), 0,26 – 0,19 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 363,10, RT 1,18 minutos, 98% de pureza (Método 6). EXEMPLO 41
[03346] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N3-(ciclopropilmetil)-N5-(1-oxoisoindolin-5- il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3,5-dicarboxamida
[03347] Ao vaso de reação foi adicionado Exemplo 40 (47,1 mg, 0,13 mmol), 5-
aminoisoindolin-1-ona [222036-66-0] (19,3 mg, 0,13 mmol), COMU (69 mg, 0,16 mmol), DCM (1,3 mL) e DIPEA (17 mg, 0,13 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 noites. À mistura de reação seca foi adicionado DCM (2 mL) e água (2 mL) e a mistura foi filtrada através de um separador de fase e lavada com DCM (2 x 2 mL). As fases orgânicas combinadas foram concentradas a vácuo e purificadas pela HPLC preparativa (básica) para produzir o composto do título (0,0041 g, 6,3%). LCMS (ES +) [M + H] + 493,1893, RT 4,28 minutos (Método 20). EXEMPLO 42
[03348] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N3-(ciclopropilmetil)-N5-[3-(5-oxopirrolidin- 3-il)fenil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3,5-dicarboxamida
[03349] O método para o Exemplo 41 foi utilizado substituindo 4-(3-aminofenil)-2- pirrolidinona (23 mg, 0,130 mmol) no lugar da 5-aminoisoindolin-1-ona para produzir o composto do título (0,027 g, 39%). LCMS (ES +) [M + H] + 521,2209, RT 4,42 minutos (Método 20). EXEMPLO 43
[03350] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N3-(ciclopropilmetil)-N5-[3-(3-metil-5-oxo- 4H-pirazol-1-il)fenil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3,5-dicarboxamida
[03351] O método para o Exemplo 41 foi utilizado substituindo cloridreto de 2-(3- aminofenil)-5-metil-2,4-di-hidro-pirazol-3-ona [292151-88-3] (29 mg, 0,13 mmol) no lugar da 5-aminoisoindolin-1-ona e adicionando um equivalente adicional de DIPEA (17 mg, 0,13 mmol) para produzir o composto do título (0,018 g, 26%). LCMS (ES +) [M + H] + 534,2139, RT 4,69 minutos (Método 20). EXEMPLO 44
[03352] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N3-(ciclopropilmetil)-N5-(1H-indazol-4-il)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3,5-dicarboxamida; ácido 2,2,2-trifluoroacético
[03353] Ao vaso de reação foi adicionado Exemplo 40 (54 mg, 0,15 mmol), COMU (67 mg, 0,15 mmol), DCM (0,8 mL) e DIPEA (58 mg, 0,45 mmol). A mistura de reação foi agitada por 5 minutos antes da adição de 4-aminoindazol-1-carboxilato de terc- butila (35 mg, 0,15 mmol) e a reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite antes de aquecer a 40°C por mais uma noite. À mistura de reação foi adicionada água (1 mL) e a mistura foi filtrada através de um cartucho de separação de fase e a fase aquosa foi lavada com DCM adicional (1 mL). As fases orgânicas foram combinadas e a esta mistura foi adicionado TFA (0,5 mL, 6 mmol) e a mistura foi agitada por 2 h na temperatura ambiente antes de concentrar a vácuo para produzir o produto bruto que foi purificado pela HPLC preparativa (ácida) para produzir o composto do título (12,4 mg, 14%). LCMS (ES +) [M + H] + 478,17, RT 3,98 minutos (Método 13). EXEMPLO 45
[03354] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N3-(ciclopropilmetil)-N5-(1H-indazol-5-il)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3,5-dicarboxamida; ácido 2,2,2-trifluoroacético
[03355] A um vaso de reação esfriado em um banho de gelo foi adicionado Exemplo 40 (55 mg, 0,15 mmol), 5-aminoindazol [19335-11-6] (21 mg, 0,15 mmol), TBTU [125700-67-6] (49 mg, 0,15 mmol), DMF (0,8 mL) e DIPEA (78 µL, 0,45 mmol). A mistura de reação foi agitada e deixada aquecer até a temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi purificada pela HPLC preparativa (básica) seguida pela HPLC preparativa (ácida) para produzir o composto do título (28 mg, 31%) como um sólido branco. LCMS (ES +) [M + H] + 478,20, RT 2,36 minutos (Método 8). EXEMPLO 46
[03356] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03357] Ao Exemplo 40 (0,080 mmol, 30 mg) e pirazino-2,3-diamina [13134-31-1]
(9,5 mg, 0,086 mmol) foi adicionada piridina (0,6 mL) e fosfito de trifenila (31 mg, 0,10 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 220°C no micro-ondas por 1 h. O solvente foi removido a vácuo e o produto bruto foi purificado pela HPLC de fase reversa (básica) para produzir o composto do título (0,0092 g, 26%). LCMS (ES +) [M + H] + 437,1735, RT 4,18 minutos (Método 20). EXEMPLO 47
[03358] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N3-(ciclopropilmetil)-N5-indan-2-il-4,5,6,7- tetra-hidrobenzotiofeno-3,5-dicarboxamida
[03359] Ao Exemplo 40 (36 mg, 0,10 mmol), COMU (53 mg, 0,12 mmol) e DCM (1 mL) foi adicionado cloridreto de 2-aminoindano [2338-18-3] (17 mg, 0,10 mmol) e uma solução de DIPEA (26 mg, 0,20 mmol) em DCM (300µL). A mistura de reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente e à mistura de reação foi adicionado DCM (2 mL) e água (4 mL) e a mistura foi filtrada através de um cartucho de separação de fase. A fase aquosa foi extraída com DCM adicional (2 x 2 mL) e as fases orgânicas foram concentradas a vácuo e purificadas pela HPLC de fase reversa (básica) para produzir o composto do título (0,025 mg, 53%). LCMS (ES +) [M + H] + 478,2157, RT 5,28 minutos, 89% de pureza (Método 20). EXEMPLO 48
[03360] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N3-(ciclopropilmetil)-N5-[2-(4- metoxifenil)etil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3,5-dicarboxamida
[03361] O método para o Exemplo 47 foi utilizado substituindo a 2-(4- metoxifenil)etilamina [55-81-2] (15 mg, 0,10 mmol) no lugar do cloridreto de 2- aminoindano e adicionando DIPEA (13 mg, 0,10 mmol) ao invés de DIPEA (26 mg, 0,20 mmol) para produzir o composto do título (0,028 g, 55%). LCMS (ES +) [M + H] + 496,2283, RT 5,14 minutos, Pureza 98% (Método 20). EXEMPLO 49
[03362] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N3-(ciclopropilmetil)-N5-quinoxalin-6-il- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3,5-dicarboxamida
[03363] Ao vaso de reação foi adicionado Exemplo 40 (36 mg, 0,10 mmol), 6- aminoquinoxalina [6298-37-9] (15 mg, 0,10 mmol), COMU (53 mg, 0,12 mmol), DCM (1,3 mL) e DIPEA (17 µL, 0,10 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação foi adicionada água (1,2 mL) e a mistura foi filtrada através de um separador de fase. A fase aquosa foi adicionalmente extraída com DCM (2 x 400 µL), as fases orgânicas foram combinadas e concentradas a vácuo para produzir o produto bruto que foi purificado pela HPLC preparativa (básica) para produzir o composto do título (0,0092g, 19%). LCMS (ES +) [M + H] + 490,1892, RT 4,72 minutos (Método 20). EXEMPLO 50
[03364] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N3-(ciclopropilmetil)-N5-tiazol-2-il-4,5,6,7- tetra-hidrobenzotiofeno-3,5-dicarboxamida
[03365] O método para o Exemplo 49 foi utilizado substituindo 2-aminotiazol [96- 50-4] (10 mg, 0,10 mmol) no lugar da 6-aminoquinoxalina [6298-37-9] para produzir o composto do título (0,0032 g, 7,2%). LCMS (ES +) [M + H] + 445,1337, RT 4,84 minutos, Pureza 93,51% (Método 20). EXEMPLO 51
[03366] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N3-(ciclopropilmetil)-N5-(1H-tetrazol-5-il)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3,5-dicarboxamida
[03367] O método para o Exemplo 49 foi utilizado substituindo 5-amino-1H-tetrazol [4418-61-5] (8,5 mg, 0,10 mmol) no lugar da 6-aminoquinoxalina [6298-37-9] para produzir o composto do título (0,0019 g, 4,5%). LCMS (ES +) [M + H] + 430,1638, RT 4,18 minutos, pureza 81,79% (Método 20). EXEMPLO 52
[03368] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N3-(ciclopropilmetil)-N5-(4-piridil)-4,5,6,7- tetra-hidrobenzotiofeno-3,5-dicarboxamida
[03369] O método para o Exemplo 49 foi utilizada substituindo a 4-aminopiridina [504-24-5] (9,5 mg, 0,10 mmol) no lugar da 6-aminoquinoxalina [6298-37-9] para produzir o composto do título (0,0075 g, 17%). LCMS (ES +) [M + H] + 439,1781, RT 3,56 minutos, pureza 96,16% (Método 20). EXEMPLO 53
[03370] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N3-(ciclopropilmetil)-N5-pirazin-2-il- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3,5-dicarboxamida
[03371] O método para o Exemplo 49 foi utilizado substituindo a 2-aminopirazina [5049-61-6] (9,5 mg, 0,10 mmol) no lugar da 6-aminoquinoxalina [6298-37-9] para produzir o composto do título (0,0018 g, 4,1%). LCMS (ES +) [M + H] + 439,1781, RT 3,56 minutos, Pureza 96,16% (Método 20). EXEMPLO 54
[03372] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N3-(ciclopropilmetil)-N5-(3-piridil)-4,5,6,7- tetra-hidrobenzotiofeno-3,5-dicarboxamida
[03373] O método para o Exemplo 49 foi utilizado substituindo a 3-aminopiridina [462-08-8] (9,4 mg, 0,10 mmol) no lugar da 6-aminoquinoxalina [6298-37-9] para produzir o composto do título (0,011 g, 24%). LCMS (ES +) [M + H] + 439,1788, RT 3,89 minutos, pureza 91,94% (Método 20). EXEMPLO 55
[03374] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(3-hidroxiazetidino-1- carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03375] O método para o Exemplo 49 foi utilizado substituindo cloridreto de 3- hidroxiazetidina [18621-18-6] (11 mg, 0,10 mmol) no lugar da 6-aminoquinoxalina [6298-37-9] e adicionando um equivalente adicional de DIPEA (13 mg, 0,10 mmol). A mistura de reação produziu o composto do título (0,028 g, 66%). LCMS (ES +) [M + H] + 418,1791, RT 3,97 minutos, pureza 98,93% (Método 20). EXEMPLO 56
[03376] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(1,1-dioxo-1,4- tiazinano-4-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03377] O método para o Exemplo 49 foi utilizado substituindo a tiomorfolina 1,1- dióxido [39093-93-1] (14 mg, 0,10 mmol) no lugar da 6-aminoquinoxalina [6298-37-9] para produzir o composto do título (0,026 g, 55%). LCMS (ES +) [M + H] + 430,1638, RT 4,18 minutos, pureza 81,79% (Método 20). EXEMPLO 57
[03378] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N3-(ciclopropilmetil)-N5-[2-(4- hidroxifenil)etil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3,5-dicarboxamida
[03379] Ao Exemplo 40 (36 mg, 0,10 mmol), COMU (53 mg, 0,12 mmol) e DCM (1 mL) foi adicionada tiramina [51-67-2] (14 mg, 0,10 mmol) e uma solução de DIPEA (13 mg, 0,10 mmol) em DCM (300 µL). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite e à mistura foi adicionado DCM (2 mL) e água (4 mL) e a mistura foi filtrada através de um cartucho de separação de fase. A fase aquosa foi adicionalmente extraída com DCM (2 x 2 mL). As fases orgânicas foram combinadas e concentradas a vácuo para produzir o produto bruto que foi purificado pela HPLC de fase reversa (básica) para produzir o composto do título (0,017 g, 34 %). LCMS (ES
+) [M + H] + 481,2, RT 4,14 minutos, pureza 93,89% (Método 20). EXEMPLO 58
[03380] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(-hidroxiiminometil)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03381] O intermediário 59 (1,46 g, 4,21 mmol) foi dissolvido em EtOH (30 mL) e - hidroxilamina (1,11 g, 33,7 mmol) foi adicionada à mistura de reação. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 h e depois diluída com solução 1N aquosa de ácido clorídrico e extraída com DCM (20 mL). A fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo para dar o produto bruto (1,2 g) como um sólido amarelo. A oxima foi purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 100 % de EtOAc em heptano) para produzir o composto do título (1,0 g, 68%) como um sólido branco. δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,15 (s, 1H), 10,54 (s, 1H), 7,68 (t, J 5,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J 5,2 Hz, 1H), 3,16-3,11 (m, 2H), 2,79 (dd, J 15,9, 4,5 Hz, 1H), 2,68-2,63 (m, 3H), 2,59-2,57 (m, 1H), 2,06 – 1,95 (m, 1H), 1,94 – 1,84 (m, 1H), 1,72 – 1,59 (m, 1H), 1,05-1,03 (m, 1H), 0,90 – 0,78 (m, 4H), 0,46 – 0,36 (m, 2H), 0,26-0,21 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 362,18, RT 2,87 minutos, 100,0% de pureza (Método 10). EXEMPLO 59
[03382] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[(4-etil-1,2,4-triazol- 3-il)amino]metil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03383] O intermediário 61 (300 mg, 0,72 mmol) e hidrazida fórmica [624-84-0] (129 mg, 2,15 mmol) foram dissolvidos em DMF (3 mL). Dicloreto de mercúrio [7487-94-7] (584 mg, 2,15 mmol) foi adicionado à mistura de reação e a mistura agitada por 5 minutos. Trietilamina (0,3 mL, 2,15 mmol) foi adicionada à mistura de reação que foi aquecida a 90°C por 2 h. A mistura foi diluída com DCM (20 mL), filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo para produzir material bruto que foi extraído com EtOAc (3 x 20 mL) e lavado com água (20 mL). A fase orgânica foi separada, secada (MgSO 4), filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo para produzir o produto bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 100% de EtOAc seguida por 0 a 50% de MeOH em DCM) para produzir o produto que foi adicionalmente purificado pela HPLC preparativa para produzir o composto do título (21 mg, 6,4%). δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,20 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 6,05 (t, J 5,5 Hz, 1H), 3,77 (q, J 7,2 Hz, 2H), 3,22-3,16 (m, 3H), 3,11-3,08 (m, 1H), 2,76-2,72 (m, 2H), 2,65 – 2,55 (m, 1H), 2,45 – 2,32 (m, 1H), 2,10-2,06 (s, 1H), 2,03 – 1,95 (m, 1H), 1,92-1,88 (m, 1H), 1,48-1,42 (m, 1H), 1,23 (t, J 7,2 Hz, 3H), 1,04-1,00 (m, 1H), 0,87 – 0,78 (m, 4H), 0,45 – 0,34 (m, 2H), 0,24-0,20 (m, 2H). LCMS : RT 6,79 minutos, MH + 443,3 (Método 19). EXEMPLO 60
[03384] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5hidróxi-5-[(4- metilanilino)metil]-6,7-di-hidro-4H-benzotiofeno-3-carboxamida
[03385] Ao intermediário 63 (400 mg, 1,15 mmol) foi adicionada p-toluidina [106-49- 0] (150 mg, 1,40 mmol) em EtOH (1,16 mL). A mistura de reação foi aquecida até 70°C durante a noite antes de concentrar a vácuo para produzir o produto bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com DCM/MeOH [NH4OH 10%] 5% a 10%) para produzir o composto do título (272 mg, 46%). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 12,15 (s, 1H), 6,99 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,60 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 5,81 (s, 1H), 3,92 (s, 1H), 3,35 – 3,12 (m, 4H), 2,83 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,16 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 2,04 (dt, J = 12,1, 6,0 Hz, 1H), 1,91 (dt, J = 13,6, 7,4 Hz, 1H), 1,66 (tt, J = 8,3, 4,7 Hz, 1H), 1,11 (t, J = 3,4 Hz, 2H), 0,98 (dd, J = 9,5, 5,2 Hz, 1H), 0,93 – 0,85 (m, 2H), 0,55 – 0,47 (m, 2H), 0,21 (d, J = 4,8 Hz, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 454,22, RT 2,72 minutos, pureza 91,65% (Método 9). EXEMPLO 61
[03386] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-2’-oxo-3’-(p- tolil)espiro[6,7-di-hidro-4H-benzotiofeno-5,5’-oxazolidine]-3-carboxamida
[03387] Ao Exemplo 60 (75 mg, 0,17 mmol) em MeCN foi adicionado 1,8- diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno [6674-22-2] (67 mg, 0,43 mmol) e 1,1’- carbonildiimidazol [530-62-1] (40,2 mg, 0,248 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 80°C durante a noite. Mais 1,1’-carbonildiimidazol [530-62-1] (20 mg, 0,123 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 80°C antes de deixar esfriar por 2 noites. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e purificada pela TLC preparativa para produzir o composto do título (18 mg, 23%). LCMS (ES +) [M + H] + 480,15, RT 2,98 minutos, pureza 93,32% (Método 8). EXEMPLO 62
[03388] 5-(2-Amino-3-piridil)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03389] Um tubo selado foi carregado com o intermediário 64 (146 mg, 0,26 mmol), ácido {2-[(terc-butoxicarbonil)amino]piridin-3-il}borônico [863753-35-9] (94 mg, 0,39 mmol) e carbonato de césio (130 mg, 0,40 mmol) e foi colocado sob vácuo por 10 minutos. O tubo foi retroenchido com nitrogênio e os sólidos colocados em suspensão em 1,4-dioxano (1,05 mL). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio por 5 minutos antes de selar e aquecer a 110°C por 16 h. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e particionada entre EtOAc (20 mL) e solução saturada aquosa de -hidrogeno carbonato de sódio (10 mL). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa extraída com EtOAc (2 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secadas (MgSO4), filtradas e concentradas a vácuo para produzir o produto bruto (127 mg) como um semissólido laranja escuro. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 100% de EtOAc em heptano) para produzir o produto (14 mg) como uma goma vermelha que foi adicionalmente purificada pela HPLC preparativa (pH baixo) para produzir o composto do título (2,2 mg, 2%) como um pó branco. δ H (500 MHz, DMSO-d6) 11,20 (s, 1H), 7,81 (dd, J 4,9, 1,7 Hz, 1H), 7,63 (dd, J 7,4, 1,4 Hz,
1H), 7,33 (dd, J 7,4, 1,4 Hz, 1H), 6,55 (dd, J 7,4, 4,9 Hz, 1H), 5,75 (s, 2H), 3,19 – 3,13 (m, 1H), 3,12 – 3,06 (m, 1H), 2,98 – 2,86 (m, 2H), 2,86 – 2,78 (m, 1H), 2,76 – 2,64 (m, 2H), 2,03 – 1,94 (m, 1H), 1,94 – 1,86 (m, 1H), 1,87 – 1,77 (m, 1H), 1,04 – 0,95 (m, 1H), 0,92 – 0,77 (m, 4H), 0,40 – 0,34 (m, 2H), 0,22 – 0,16 (m, 2H). LCMS ES+ [M+H]+ 411,2, RT 2,00 minutos, pureza 100% (Método 10). EXEMPLO 63
[03390] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[5-(p-tolil)-1H- imidazol-2-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03391] O intermediário 65 (100 mg, 0,2 mmol) foi colocado em suspensão em tolueno (2 mL) e acetato de amônio (0,31 g, 4,04 mmol) e ácido acético (0,24 ml, 4,04 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 120°C por 1,5 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água seguida por salmoura. A fase orgânica foi separada, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo para produzir o produto bruto que foi purificado pela HPLC preparativa (básica) para produzir o produto que foi adicionalmente purificado pela recristalização com IPA/água (2 x) para produzir o composto do título (16 mg, 17%) como uma mistura tautomérica (20:80). δH (500 MHz, DMSO-d6) 12,03 (s, 0,2H-isômero 1), 11,83 (s, 0,8H-isômero 2), 11,15 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,65 (d, J 8,0 Hz, 1,6H-isômero 2), 7,51 (d, J 7,6 Hz, 0,4H-isômero 1), 7,46 (d, J 1,7 Hz, 0,8H-isômero 2), 7,20 (d, J 8,2 Hz, 0,4H-isômero 1), 7,17 (s, 0,2H-isômero 1), 7,13 (d, J 8,0 Hz, 1,6H-isômero 2), 3,22 – 2,94 (m, 5H), 2,81-2,77 (m, 2H), 2,32-2,27 (m, 4H), 1,95-1,90 (m, 2H), 1,06-1,03 (m, 1H), 0,90 – 0,79 (m, 4H), 0,43-0,39 (m, 2H), 0,23 (s, 2H) como mistura of tautomers (20:80). LCMS (ES+) [M+H]+ 475,05, RT 3,48 minutos, pureza 100% (Método 5). EXEMPLOS 64 e 65
Exemplo 64
[03392] 5-Ciano-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida Exemplo 65
[03393] 7-Ciano-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03394] À 3-oxociclohexano-1-carbonitrila [17983-30-1] (63 mg, 0,49 mmol) e 2- ciano-N-(ciclopropilmetil)acetamida [114153-25-2] (79 mg, 0,55 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado acetato de amônio (52 mg, 0,675 mmol) e ácido acético (30 μL). A mistura de reação foi agitada a 70°C por 3 h. À mistura de reação foi adicionado enxofre [7704-34-9] (26 mg, 0,81 mmol), EtOH (3 mL) e trietilamina (210 μL, 1,49 mmol) e a mistura foi aquecida a 65°C durante a noite e a mistura foi concentrada a vácuo. Ao resíduo foi adicionado EtOAc (5 mL) e bissulfato de potássio a 10% (2 mL), a camada orgânica foi separada e lavada com solução saturada de -hidrogeno carbonato de sódio seguida por salmoura. A fase orgânica foi separada, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo para produzir um óleo marrom bruto. Ao resíduo foi adicionado DCM (2,5 mL) e DIPEA (130 μL, 0,75 mmol) e a mistura foi esfriada até 0°C em um banho de gelo e uma solução de cloreto de ciclopropanocarbonila [4023-34-1] (75 mg, 0,70 mmol) em DCM (0,5 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 4 h antes da adição de solução saturada de -hidrogeno carbonato de sódio. A fase orgânica foi separada com um cartucho de separação de fase e a aquosa foi adicionalmente extraída com DCM (2 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas a vácuo para produzir os produtos brutos que foram purificados pela HPLC preparativa (básica), para produzir o composto do título do Exemplo 64 (15 mg, 9%). LCMS [M +
H] + 344,10, RT 4,11 minutos, (Método13). A purificação pela HPLC preparativa (ácida) de frações impuras da purificação inicial (básica) produziu o composto do título do Exemplo 65 (1,4 mg, 0,8%). LCMS [M+H]+ 344,10, [M+Na]+ 366,13, RT 4,60 minutos, 100,0% de pureza (Método 21). LCMS [M+H]+ 344,10, [M+Na]+ 366,08, [M-H]- 342,06, RT 4,30 minutos, 97,08% de pureza (Método 13). EXEMPLOS 66 e 67 Exemplo 66
[03395] (5R)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida Exemplo 67
[03396] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03397] O intermediário 70 (23 mg) foi purificado pela separação quiral na HPLC preparativa (solvente CO2 + 20% de EtOH) para produzir os dois compostos quirais do título separados como composto do título do Exemplo 66 (7,5 mg, 33%) e o composto do título do Exemplo 67 (8,2 mg, 36%). Exemplo 66 LCMS [Mh] - 385,0, RT 2,683 minutos (Método 2). Exemplo 67 LCMS (ES +) [M + H] + 387,8, RT 2,671 minutos (Método 2). EXEMPLO 68
[03398] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(4-metiloxazol-2-il)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03399] O intermediário 71 (80 mg, 0,19 mmol) foi dissolvido em ácido acético (3 mL) e amoniato do ácido acético (1:1) (59 mg, 0,76 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 100°C por 24 h. O ácido acético foi removido a vácuo e EtOAc (50 mL) e água (50 mL) foram adicionados. As fases orgânicas foram separadas e secadas (MgSO4), filtradas e concentradas a vácuo para produzir o produto bruto que foi purificado pela HPLC preparativa (pH baixo) para produzir o composto do título (20 mg, 26%) como um sólido branco amarelado. δH (500 MHz, CD3OD) 7,56 (s, 1H), 3,29 – 3,19 (m, 3H), 3,16 – 3,09 (m, 1H), 3,08 – 2,98 (m, 1H), 2,88 – 2,76 (m, 2H), 2,40 – 2,31 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,10 – 1,99 (m, 1H), 1,84 – 1,76 (m, 1H),1,17 – 1,07 (m, 1H), 1,02 – 0,97 (m, 2H), 0,96 – 0,91 (m, 2H), 0,55 – 0,49 (m, 2H), 0,31 – 0,26 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 400,2, RT 3,52 minutos, pureza 100% (Método 10). O pico foi dividido (51,23% e 48,77%). EXEMPLO 69
[03400] 5-(Aminometil)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5hidróxi- 6,7-di-hidro-4H-benzotiofeno-3-carboxamida
[03401] O intermediário 63 (450 mg, 1,30 mmol) e amônia (1,43 g, 13,0 mmol) foram aquecidos a 70°C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com DCM/MeOH (NH4OH 10%) 5% a 10%) para produzir o composto do título (292 mg, 62%) como um sólido branco. LCMS (ES +) [M + H] + 364,18, RT 1,69 minutos (Método 8). EXEMPLO 70
[03402] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5hidróxi-5-[(p- tolilcarbamoilamino)metil]-6,7-di-hidro-4H-benzotiofeno-3-carboxamida
[03403] Ao Exemplo 69 (292 mg, 0,80 mmol) em DCM (0,80 mL) foi adicionado trietilamina (123 mg, 1,21 mmol). A mistura foi esfriada até 0°C e isocianato de p-tolila [622-58-2] (162 mg, 1,21 mmol) foi adicionado às gotas. A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada durante a noite antes de concentrar a vácuo. Ao material bruto foi adicionado EtOH (10 mL) e a mistura foi aquecida no micro-ondas a 150°C por 20 minutos. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com DCM/0 a 10% de MeOH [NH4OH 10%] para produzir o composto do título (0,0043 g, 0,87%). LCMS (ES +) [M + H] + 497,2, RT 2,36 minutos, pureza 87,07% (Método 9). EXEMPLO 71
[03404] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(3-metil-1,2,4-
oxadiazol-5-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03405] A uma solução de Exemplo 40 (30 mg, 0,083 mmoL) e N- hidroxiacetamidina [22059-22-9] (9 mg, 0,12 mmoL) em DCM anidro (2 mL) foi adicionado EDCI (25 mg, 0,13 mmoL) e a solução resultante foi agitada na temperatura ambiente. Mais N-hidroxiacetamidina [22059-22-9] (9 mg, 0,12 mmoL) e EDCI (25 mg, 0,13 mmoL) foram adicionados e a agitação foi continuada por um adicional de 24 h. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi recolhido em tolueno e aquecido até 100°C por 5 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (10 mL) e água (10 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc adicional (10 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 mL), secados (MgSO4), filtrados e concentrados a vácuo para produzir o produto bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com EtOAc/heptano 0 a 100%) para produzir o composto do título (11 mg, 33%) como um sólido branco. δH (250 MHz, Clorofórmio-d) 12,07 (s, 1H), 5,96 – 5,79 (m, 1H), 3,53 – 3,17 (m, 4H), 3,17 – 2,97 (m, 1H), 2,93 – 2,79 (m, 2H), 2,51 – 2,36 (m, 4H), 2,23 – 1,97 (m, 1H), 1,75 – 1,53 (m, 1H), 1,20 – 1,01 (m, 3H), 0,98 – 0,81 (m, 2H), 0,63 – 0,49 (m, 2H), 0,36 – 0,18 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 401, RT 3,36 minutos (Método 10). EXEMPLO 72
[03406] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03407] O intermediário 72 (95 mg, 0,25 mmol) foi dissolvido em ácido acético (2 mL) e 1,1,1-trietoxietano [78-39-7] (0,23 ml, 1,26 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 120°C por 3 h antes de concentrar a vácuo. O produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa (pH baixo) para produzir o composto do título (74 mg, 73%) como um sólido branco. δH (500 MHz, CD3OD) 3,42 – 3,34 (m, 1H), 3,29 – 3,15 (m, 3H), 3,11 – 3,03 (m, 1H), 2,90 – 2,80 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,45 – 2,37 (m, 1H), 2,14 – 2,02 (m, 1H), 1,84 – 1,76 (m, 1H), 1,16 – 1,06(m, 1H), 1,02 – 0,96 (m, 2H), 0,96 – 0,91 (m, 2H), 0,58 – 0,48 (m, 2H), 0,33 – 0,24 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 401,2, RT 2,93 minutos, pureza 99% (Método 10), pico dividido (50,19% e 48,91%).
EXEMPLO 73
[03408] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(pirrolidino-1- carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03409] O Exemplo 40 (50 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em DCM (4 mL) e EDCI (40 mg, 0,20 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 1 h. Pirrolidina [123-75-1] (0,023 mL, 0,28 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 h. A mistura foi diluída com DCM (20 mL) e lavada com água, solução 1 M aquosa de ácido clorídrico e solução saturada de -hidrogeno carbonato de sódio. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO 4), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela HPLC preparativa (ácida) para produzir o composto do título (22 mg, 38%) como um sólido branco. δH (500 MHz, CD3OD) 3,60 (t, J 6,8 Hz, 2H), 3,49 – 3,43 (m, 2H), 3,30 – 3,25 (m, 1H), 3,21 – 3,15 (m, 1H), 2,94 – 2,75 (m, 5H), 2,13 – 2,06 (m, 1H), 2,04 – 1,97 (m, 2H), 1,94 – 1,84 (m, 3H),1,82 – 1,75 (m, 1H), 1,14 – 1,05 (m, 1H), 1,02 – 0,90 (m, 4H), 0,55 – 0,49 (m, 2H), 0,30 – 0,25 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 416,2, RT 3,10 minutos, pureza 100% (Método 10). EXEMPLO 74
[03410] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5hidróxi-5-metil-6,7-di- hidro-4H-benzotiofeno-3-carboxamida
[03411] O intermediário 63 (50 mg, 0,14 mmol) em THF (0,30 mL) foi esfriado até 0°C e trietilborohidreto de lítio [22560-16-3] (0,11 mL, 0,19 mmol) foi adicionado às gotas. Depois de agitar por 5 minutos a reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante o final de semana. Mais trietilborohidreto de lítio [22560- 16-3] (0,11 mL, 0,19 mmol) foi adicionado às gotas a 0°C e a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 2 h. A mistura de reação foi extinta com água a 0°C e foi extraída com DCM. A fase orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo para produzir o produto bruto que foi purificado pela TLC prep (eluído com DCM/MeOH (NH4OH10%) 5%) para produzir o composto do título (20 mg, 40%). LCMS (ES +) [M + H] + 249,20, RT 2,16 minutos, pureza 98,83% (Método 8). EXEMPLO 75
[03412] N-[3-[(3R)-3-Fluoropirrolidino-1-carbonil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2- il]ciclopropanocarboxamida
[03413] Ao cloridreto de (R)-(-)-3-fluoropirrolidina [136725-55-8] (13 mg, 0,10 mmol) foi adicionado MP-carbonato (90 mg, 0,30 mmol) em DCM (1,5 mL) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 h. A mistura foi filtrada e enxaguada com DCM (2 x 1 mL) e concentrada a vácuo. À amina foi adicionado intermediário 73 (25 mg, 0,10 mmol) e DMF (1 mL). A mistura foi aquecida no micro-ondas a 120°C por 30 minutos. Mais cloridreto de (R)-(-)-3-fluoropirrolidina [136725-55-8] (13 mg, 0,10 mmol) e MP-carbonato (90 mg, 0,303 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida no micro-ondas a 140°C e a mistura de reação foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa (básica) para produzir o composto do título (0,0071 g, 21%). LCMS [M + H] + 337,2, RT 4,1 minutos, 88,18% de pureza (Método 9). EXEMPLO 76
[03414] N-[3-(3-Fluoroazetidino-1-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2- il]ciclopropano-carboxamida
[03415] O método para o Exemplo 75 foi utilizado substituindo a 3- fluorociclobutanamina [1234616-60-4] (9,5 mg, 0,11 mmol) no lugar do cloridreto de (R)-(-)-3-fluoropirrolidina [136725-55-8] para produzir o composto do título (0,0073 g, 21%). LCMS [M + H] + 337,2, RT 4,8 minutos, 99,23% de pureza (Método 9). EXEMPLO 77
[03416] Ao cloridreto de 3-metoxiazetidina [148644-09-1] (28 mg, 0,23 mmol) foi adicionado MP-carbonato (130 mg, 0,44 mmol) e DCM (1,5 mL) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 h. A mistura foi filtrada e lavada com DCM (500 mL), COMU (80 mg, 0,18 mmol) e o intermediário 16 (40 mg, 0,151 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Água (2 mL) foi adicionada e a mistura foi filtrada através de um cartucho de separação de fase. A fase aquosa foi adicionalmente extraída com DCM (2 x 2 mL) e a fase orgânica foi concentrada a vácuo para produzir o produto bruto que foi purificado pela HPLC preparativa de fase reversa (básica) para produzir o composto do título (0,0074 g, 15%). LCMS [M + H] + 335,1425, RT 4,06 minutos, 94,53% de pureza (Método 20). EXEMPLO 78
[03417] N-[3-(Piperidino-1-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2- il]ciclopropanocarboxamida
[03418] Ao intermediário 16 (100 mg, 0,38 mmol) foi adicionado DCM (3 mL) e piperidina [110-89-4] (48 mg, 0,57 mmol). Uma solução de EDCI (0,089 g, 0,45 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi lavada com água e passada através de um cartucho de separação de fase, lavando com DCM (5 mL) e a mistura foi concentrada para produzir o produto bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 20 a 100% de EtOAc/hexano) para produzir o produto que foi secado por congelamento a partir de MeCN/água, para produzir o composto do título (37 mg, 30%). δH (400 MHz, DMSO-d6) 10,47 (s, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,51 (t, J 6,1 Hz, 2H), 2,25 (s, 2H), 1,97 – 1,82 (m, 1H), 1,73 – 1,55 (m, 5H), 1,56 – 1,39 (m, 4H), 1,39 – 1,19 (m, 2H), 0,79 – 0,63 (m, 4H). LCMS (ES+) [M+H]+ 333,8, RT 2,183 minutos (Método 2). LCMS (ES +) [M + H] + 333,8, RT 2,171 minutos (Método 3). EXEMPLO 79
[03419] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-7hidróxi-N-metil-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03420] A uma solução do intermediário 77 em MeOH (3 mL) foi adicionado borohidreto de sódio (26 mg, 0,68 mmol) às porções em um período de 40 minutos. Mais borohidreto de sódio (5 eq.) e um adicional de seis lotes de borohidreto de sódio (3 eq.) foram adicionados a cada 30 minutos. A mistura de reação foi adicionada a EtOAc/água, lavada com água (3 x), secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi removido para dar o produto bruto (22 mg) como um sólido branco que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 30 a 90% de EtOAc em hexano) para produzir o composto do título (11 mg, 27%). δH (400 MHz, DMSO-d6) 11,44 (s, 1H), 7,55 – 7,35 (m, 1H), 5,28 (d, J 6,3 Hz, 1H), 4,67 – 4,51 (m, 1H), 2,78 (d, J 4,6 Hz, 3H), 2,59 (dt, J 17,4, 5,4 Hz, 1H), 1,98 – 1,78 (m, 3H), 1,72 – 1,51 (m, 2H), 0,93 – 0,77 (m, 4H). LCMS [M-H]- 293,0, RT 1,276 minutos, 89,4% de pureza (030114-6140-10072, registro pH 3 Método 2). LCMS (ES +) [M + Na] + 317,6, RT 1,254 minutos, 91,0% de pureza (Método 3). EXEMPLO 80
[03421] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4-metil-4,5,6,7-tetra-
hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03422] A uma solução do intermediário 80 (181 mg, 0,65 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionada ciclopropilmetilamina [2516-47-4] (92 mg, 1,30 mmol) seguida por EDCI (186 mg, 0,97 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 45 minutos antes de deixar por 3 dias na temperatura ambiente. A reação foi vertida em EtOAc, lavada com solução saturada de -hidrogeno carbonato de sódio (2 x), solução 0,1 M aquosa de ácido clorídrico e secada (MgSO4). A mistura foi filtrada e concentrada a vácuo para produzir um óleo/goma marrom que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 20% de EtOAc em heptano) para produzir o composto do título (43 mg, 20%). δH (500 MHz, DMSO-d6) 10,64 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 3,24 – 3,10 (m, 2H), 3,04 (dt, J 13,0, 6,2 Hz, 1H), 2,62 – 2,54 (m, 2H), 1,97 – 1,87 (m, 1H), 1,87 – 1,64 (m, 3H), 1,58 – 1,42 (m, 1H), 1,05 (d, J 6,9 Hz, 4H), 0,81 (d, J 4,9 Hz, 4H), 0,47 – 0,37 (m, 2H), 0,31 – 0,14 (m, 2H). EXEMPLO 81
[03423] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5,7-dimetil-4,5,6,7- tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03424] Uma mistura de intermediário 83 (103 mg, 0,35 mmol), EDCI (67 mg, 0,35 mmol) e ciclopropilmetilamina [2516-47-4] (37 mg, 0,52 mmol) em DCM (5 mL) foi agitada durante a noite. Água (5 mL) foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi passada através de um cartucho separador de fase e a fase orgânica concentrada a vácuo em sílica. A mistura de reação foi purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 5% a 40% de EtOAc em iso-hexano) para produzir o composto do título (31 mg, 26%) como um sólido branco que foi secado por congelamento durante a noite a partir de MeCN/água. δ H (400 MHz, DMSO-d6) 11,12 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 3,15-3,23 (m, 1H), 3,05-3,12 (m, 1H), 2,80-2,90 (m, 1H), 2,60- 2,68 (m, 1H), 2,20-2,31 (m, 1H), 1,84-1,93 (m, 2H), 1,70-1,82 (m, 1H), 1,18 (d, J 6,7 Hz, 3H), 0,97-1,07 (m, 2H), 1,03 (d, J 6,4 Hz, 3H), 0,78-0,89 (m, 4H), 0,40-0,45 (m, 2H), 0,21-0,25 (m, 2H). EXEMPLOS 82 e 83 Exemplo 82
[03425] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-metil-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida Exemplo 83
[03426] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-7-metil-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03427] O método para o Exemplo 81 foi utilizado substituindo uma mistura ~25:1 dos intermediários 88 5-isômero e 89 7-isômero (98 mg, 0,350 mmol) no lugar do intermediário 83 para produzir os compostos do título (34 mg, 0,10 mmol) como uma mistura ~60:1 de Exemplo 82, 5-isômero : Exemplo 83, 7-isômero. Exemplo 82: δH (400 MHz, DMSO-d6) 11,19 (s, 1H), 7,57-7,63 (m, 1H), 3,15-3,22 (m, 1H), 3,07-3,13 (m, 1H), 2,56-2,73 (m, 3H), 2,28 (m, 1H), 1,70-1,92 (m, 3H), 1,30-1,41 (m, 1H), 1,00- 1,10 (m, 1H), 1,03 (d, J 6,6 Hz, 3H), 0,79-0,88 (m, 4H), 0,40-0,45 (m, 2 H), 0,21-0,25 (m, 2 H). ). LCMS [M+H]+ 333,8, RT 2,72 minutos, (Método 2), LCMS [M + H] + 333,8, RT 2,70 minutos, (Método 3). EXEMPLO 84
[03428] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5,5-dimetil-6,7-di-hidro- 4H-benzotiofeno-3-carboxamida
[03429] A uma solução do intermediário 92 (150 mg, 0,51 mmoL) e ciclopropil- metanamina [2516-47-4] (0,067 mL, 0,77 mmoL) em DCM (5 mL) foi adicionado EDCI (157 mg, 0,82 mmoL) e a solução resultante foi agitada na temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. Depois de agitar por 20 h a mistura foi diluída com DCM (15 mL) a e solução 1 M aquosa de ácido clorídrico (10 mL). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi adicionalmente extraída com DCM (10 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 mL), secados (MgSO 4), filtrados e concentrados a vácuo. O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução com 100% de DCM seguida por um gradiente de EtOAc de 0 a 50% em DCM) para produzir o composto do título (60 mg, 34%) como um sólido branco. δH (250 MHz, Clorofórmio-d) 12,16 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 3,37 – 3,24 (m, 2H), 2,68 (t, J 6,5 Hz, 2H), 2,46 (s, 2H), 1,74 – 1,56 (m, 3H), 1,17 – 1,05 (m, 3H), 1,02 (s, 6H), 0,95 – 0,82 (m, 2H), 0,67 – 0,52 (m, 2H), 0,34 – 0,23 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 347, RT 4,22 minutos, 98% de pureza (Método 10). EXEMPLO 85
[03430] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-metil-7-oxo-5,6-di- hidro-4H-benzotiofeno-3-carboxamida
[03431] A uma solução do intermediário 95 (290 mg, 0,99 mmol) e trietilamina (0,2 mL, 1,44 mmol) em DCM (5 mL) a 0°C foi adicionado cloreto de ciclopropanocarbonila [4023-34-1] (0,12ml, 1,32 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 2 h. Cloreto de ciclopropanocarbonila adicional [4023-34-1] (0,12 ml, 1,32 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada por 1 h na temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL) e a solução 1 M aquosa de ácido clorídrico (20 mL) foi adicionada. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa remanescente extraída com DCM adicional (2 x 10 mL) e lavada com água (10 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas a vácuo e purificadas pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 30 a 60% de EtOAc/heptano) para produzir o composto do título (90 mg, 34%) como um sólido laranja. δH (500 MHz, Clorofórmio-d) 12,31 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 3,37 – 3,30 (m, 2H), 3,10 (dd, J 15,3, 4,3 Hz, 1H), 2,64 (dd, J 16,3, 2,9 Hz, 1H), 2,57 (dd, J 15,3, 9,8 Hz, 1H), 2,51 – 2,41 (m, 1H), 2,32 (dd, J 16,2, 11,9 Hz, 1H), 1,74 – 1,67 (m, 1H), 1,21 (d, J 6,5 Hz, 3H), 1,19 – 1,15 (m, 2H), 1,14 – 1,06 (m, 1H), 0,99 – 0,94 (m, 2H), 0,65 – 0,58 (m, 2H), 0,34 – 0,29 (m, 2H). EXEMPLO 86
[03432] 2’-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)espiro[1,3-dioxolano- 2,5’-6,7-di-hidro-4H-benzotiofeno]-3’-carboxamida
[03433] O intermediário 34 (540 mg, 1,67 mmol) foi dissolvido em DMF (10 mL) e trietilamina (425 mg, 4,17 mmol) e cloridreto de ciclopropanometilamina [7252-53-1] (290 mg, 2,67 mmol) foram adicionados antes da adição de EDCl (512 mg, 2,67 mmol) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 72 h. A mistura foi diluída com EtOAc (15 mL) e lavada com água (3 x 15 mL). A fase orgânica foi separada, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo para dar um óleo amarelo que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 50% de EtOAc/iso-hexano) para produzir o composto do título (420 mg, 67%) como uma goma amarela. LCMS (ES +) [M + H] + 377,0, RT 1,367 minutos, pureza 98,0% (Método 4). EXEMPLO 87
[03434] N-(Ciclopropilmetil)-2-(2-metilpropanoilamino)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03435] A uma solução do intermediário 96 (60 mg, 0,24 mmol) e trietilamina (50 μL, 0,36 mmol) em DCM (2 mL) a 0°C foi adicionado cloreto de 2-metilpropanoíla [79- 30-1] (38 μl, 0,36 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 15 minutos depois na temperatura ambiente por 45 minutos. Solução 1 M aquosa de ácido clorídrico (2 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada vigorosamente. A fase orgânica foi isolada, secada (MgSO4) e filtrada antes de concentrar a vácuo. A purificação pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 15 a 30% de EtOAc/heptanos) produziu o composto do título (37 mg, 47%) como um sólido amarelo. δH (500 MHz, Clorofórmio-d) 12,17 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 3,28 (dd, J 7,1, 5,2 Hz, 2H), 2,73 (t, J 5,7 Hz, 2H), 2,71 – 2,67 (m, 2H), 2,64 (p, J 6,9 Hz, 1H), 1,91 – 1,81 (m, 4H), 1,27 (d, J 7,0 Hz, 6H), 1,10 – 1,01 (m, 1H), 0,60 – 0,55 (m, 2H), 0,29 – 0,25 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 321,1, RT 3,91 minutos, 97% de pureza (Método 10). EXEMPLO 88
[03436] 2-(Ciclobutanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03437] A uma solução do intermediário 96 (100 mg, 0,4 mmol) e trietilamina (85 µL, 0,61 mmol) em DCM (5 mL) a 0°C foi adicionado cloreto de ciclobutanocarbonila [5006-22-4] (50 μL, 0,49 mmol). A reação foi agitada a 0°C por 15 minutos e depois na temperatura ambiente por 45 minutos. Solução 1 M aquosa de ácido clorídrico (2 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada vigorosamente. A camada orgânica foi isolada e secada (MgSO4) e filtrada antes de concentrar a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 15 a 30% de EtOAc/heptanos) para produzir o composto do título (70 mg, 52%) como um sólido branco amarelado. δH (500 MHz, Clorofórmio-d) 11,99 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 3,29 – 3,19 (m, 3H), 2,71 (t, J 5,6 Hz, 2H), 2,67 (t, J 5,5 Hz, 2H), 2,42 – 2,32 (m, 2H), 2,30 – 2,20 (m, 2H), 2,05 – 1,88 (m, 2H), 1,88 – 1,78 (m, 4H), 1,08 – 0,99 (m, 1H),
0,55 (dt, J 7,8, 5,2 Hz, 2H), 0,25 (q, J 4,8 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ 333,1, RT 4,04 minutos, 98% de pureza (Método 10). /EXEMPLO 89
[03438] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5-dimetil-4,5,6,7- tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03439] Ácido 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-4,5-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxílico
[03440] A uma solução de 2,3-dimetilciclohexanona (MFCD11223163) (2,43 g, 19,2 mmol) em EtOH (10 mL) foi adicionado cianoacetato de etila [105-56-6] (2,25 mL, 21,1 mmol), enxofre [7704-34-9] (0,68 g, 21,1 mmol) e dietilamina (2,97 mL, 28,8 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 18 h seguida por aquecimento a 50°C por 7 h. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente durante a noite e a mistura foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com heptano/EtOAc 100:0 até 0:100) para produzir o 2-amino-4,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxilato de etila (1,29 g, 26%) que foi usado na etapa seguinte.
[03441] A uma solução de 2-amino-4,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxilato de etila (1,29 g, 5,09 mmol) e DIPEA (1,68 mL, 10,17 mol) em DCM (24 mL) foi adicionado cloreto de ciclopropanocarbonila [4023-34-1] (0,51 mL, 5,60 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 h antes de diluir com DCM (15 mL) e lavar com solução saturada aquosa de -hidrogeno carbonato de sódio (2 x 30 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas (salmoura e MgSO4), filtradas e a fase orgânica foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com heptano/EtOAc 100:0 a 60:40) para produzir o 2-(ciclopropanocarbonilamino)-4,5-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxilato de etila (1,47 g, 90%).
[03442] Solução 1M aquosa de NaOH (2 mL) foi adicionada a uma solução de 2- (ciclopropanocarbonilamino)-4,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxilato de etila (1,47 g, 4,57 mmol) em uma mistura 8:1 de THF:água (9 mL). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 12,5 h. Uma porção adicional de solução 1M aquosa de NaOH (2 mL) foi adicionada e a agitação foi continuada por um adicional de 6 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, diluída com água (30 mL) e lavada com DCM (2 x 20 mL). A camada aquosa foi acidificada até o pH 5 com a solução 2 M aquosa de ácido clorídrico e o sólido separado por filtração e lavado com água e heptano para produzir o ácido 2-(ciclopropanocarbonilamino)-4,5-dimetil- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxílico que foi utilizado na etapa seguinte. LCMS [M + H] + 294,0, RT 3,749 minutos, 98,9% de pureza.
[03443] A uma solução de ácido 2-(ciclopropanocarbonilamino)-4,5-dimetil-4,5,6,7- tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxílico (200 mg, 0,68 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionada ciclopropilmetilamina [2516-47-4] (97,0 mg, 1,36 mmol) seguida por EDCI (196 mg, 1,02 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 h antes de aquecer a 80°C em um micro-ondas por 2 h e deixando durante a noite na temperatura ambiente. A reação foi vertida em EtOAc, lavada com solução saturada de -hidrogeno carbonato de sódio (2 x), solução 0,1 M aquosa de ácido clorídrico (1 x) e secada (MgSO4). A mistura foi filtrada e o solvente foi removido a vácuo para produzir um óleo/goma marrom que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 20% de EtOAc em heptano) para produzir o composto do título (46 mg, 19%) como um sólido branco. δH (500 MHz, Clorofórmio-d) 12,28 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 3,40 (ddd, J 13,0, 7,2, 5,5 Hz, 1H), 3,27 (ddd, J 13,7, 7,2, 4,7 Hz, 1H), 2,84 (p, J 6,8 Hz, 1H), 2,80 – 2,64 (m, 2H), 2,13 – 2,02 (m, 1H), 1,72 – 1,62 (m, 3H), 1,18 – 1,04 (m, 8H), 0,90 (dq, J 7,1, 3,5 Hz, 2H), 0,61 (dt, J 7,9, 4,7 Hz, 2H), 0,31 (q, J 4,6 Hz, 2H). EXEMPLOS 90 e 91
Or Or Or Or Exemplo 90
[03444] N-(ciclopropilmetil)-2-[(2-metilciclopropanocarbonil)amino]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida – Diastereômero 1 Exemplo 91
[03445] N-(ciclopropilmetil)-2-[(2-metilciclopropanocarbonil)amino]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida – Diastereômero 2
[03446] A uma solução do intermediário 96 (250 mg, 0,65 mmol, 65% de pureza) e trietilamina (140 μL, 1 mmol) em DCM (8 mL) a 0°C foi adicionado cloreto de 2- metilciclopropano-1-carbonila [60733-34-8] (120 μl, 1,01 mol, densidade assumida 1,00). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 15 minutos depois na temperatura ambiente por 45 minutos. A solução 1 M aquosa de ácido clorídrico (2 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada vigorosamente. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4) e filtrada antes de concentrar a vácuo. A purificação pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 30% de EtOAc/heptano) deu um sólido branco (210 mg), consistindo de uma mistura aproximadamente 8:2 de diastereômeros pela LCMS. A purificação pela prephPLC básica deu a mistura de diastereômeros (140 mg, 63%) como um sólido branco. Todos os quatro diastereômeros foram separados pela HPLC quiral incluindo os compostos do título 90 e 91 como sólidos brancos. Diastereômero 1 (35 mg, 16%) e Diastereômero 2 (4,5 mg, 2,1%). Os estudos de 1H RMN foram incapazes de caracterizar os respectivos diastereômeros. Diastereômero 1: δH (500 MHz, DMSO- d6) 11,22 (br s, 1H), 7,56 (br s, 1H), 3,14 (t, J 6,2 Hz, 2H), 2,68 – 2,61 (m, 3H), 2,61 – 2,56 (m, 2H), 1,80 – 1,67 (m, 4H), 1,67 – 1,60 (m, 1H), 1,31 – 1,21 (m, 1H), 1,06 –
0,99 (m, 4H), 0,73 – 0,66 (m, 1H), 0,46 – 0,39 (m, 2H), 0,23 (q, J 4,9, 4,4 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ 333,2, RT 4,11 minutos, 100% de pureza, (Método 10). 98% ee pelo UV (Método 23). Diastereômero 2: δH (500 MHz, Clorofórmio-d) 12,18 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 3,29 (dd, J 7,1, 5,3 Hz, 2H), 2,73 (t, J 5,7 Hz, 2H), 2,68 (t, J 5,9 Hz, 2H), 1,93 – 1,79 (m, 4H), 1,76 – 1,69 (m, 1H), 1,36 – 1,27 (m, 1H), 1,18 (d, J 6,2 Hz, 3H), 1,11 – 0,99 (m, 3H), 0,62 – 0,54 (m, 2H), 0,31 – 0,22 (m, 2H). SFCMS quiral [M + H] + 333,2, RT 17,74 minutos, 100% de pureza, 100% ee pelo UV (Método 23). EXEMPLO 92
[03447] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-2’,5’-dioxo-espiro[6,7- di-hidro-4H-benzotiofeno-5,4’-imidazolidine]-3-carboxamida
[03448] O intermediário 62 (420 mg, 1,26 mmol) foi dissolvido em EtOH (2,5 mL) e água (2,5 mL). Cianeto de potássio [151-50-8] (123 mg, 1,90 mmol) foi adicionado seguido por carbonato de amônio (850 mg, 8,84 mmol), a mistura de reação foi agitada a 65°C por 1 h antes de esfriar até a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, Água foi adicionada e a mistura foi filtrada para produzir um sólido. O filtrado foi extraído com n-butanol e a fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi triturado com Et2O, filtrado e secado em uma estufa a 40°C para produzir o composto do título (410 mg, 81%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,77 (s, 2H), 8,11 (s, 1H), 2,89 (td, J = 14,6, 13,7, 8,1 Hz, 3H), 2,50 (s, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,66 (q, J = 13,2, 11,5 Hz, 3H), 0,94 – 0,33 (m, 5H), 0,20 (d, J = 7,9 Hz, 2H), -0,00 (d, J = 4,9 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ 403,19, RT 1,77 minutos (Método 8). EXEMPLO 93
[03449] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-(3-piridilcarbamotioilamino)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxilato de ciclopropilmetila
[03450] O intermediário 101 (500 mg, 1,5 mmol) foi dissolvido em DCM (20 mL) e DIPEA (290 mg, 2,2 mmol) e isotiocianato de 3-piridila [17452-27-6] (310 mg, 2,2 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por ~2 h antes de lavar com água e salmoura e filtrar através de um cartucho de separação de fase. A fase orgânica foi concentrada a vácuo para produzir o produto bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 50 a 100% de EtOAc/hexano até 0 a 5% de MeOH/EtOAc) para produzir o composto do título (0,59 g, 83%) como uma goma incolor que cristalizou no repouso. δH (400 MHz, DMSO-d6) 11,17 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,59 (d, J 2,6 Hz, 1H), 8,28 (dd, J 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,15 – 7,93 (m, 2H), 7,34 (dd, J 8,3, 4,7 Hz, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,14 (d, J 7,3 Hz, 2H), 3,28 – 3,17 (m, 1H), 2,78 – 2,69 (m, 3H), 2,12 – 1,97 (m, 2H), 1,95 – 1,82 (m, 1H), 1,32 – 1,16 (m, 1H), 1,00 – 0,83 (m, 4H), 0,64 – 0,53 (m, 2H), 0,45 – 0,33 (m, 2H). EXEMPLO 94
[03451] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-(3-piridilamino)-1,2,4-triazol-4-il]- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxilato de ciclopropilmetila
[03452] O Exemplo 93 (576 mg, 1,22 mmol) foi dissolvido em DMF (10 mL) e hidrazida do ácido fórmico [624-84-0] (123 mg, 1,84 mmol) e cloreto mercúrico [7487- 94-7] (366 mg, 1,35 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 5 minutos e trietilamina (187 mg, 1,84 mmol) foi adicionada.
A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por ~5 minutos antes de aquecer a 60°C por ~3 h. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com MeCN (20 mL) e filtrada através de uma almofada de celite, lavando com MeCN (3 x 10 mL). O filtrado amarelo claro foi concentrado a vácuo para produzir um sólido castanho que foi dissolvido em 5% de MeOH/DCM, lavado com água (2 x) e salmoura, passado através de um cartucho de separação de fase e a fase orgânica foi concentrada a vácuo para produzir um sólido castanho que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 2 a 15% de MeOH/DCM) seguida por uma segunda purificação pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 1 a 6% de MeOH/DCM) para produzir o composto do título (216 mg, 37%). δH (400 MHz, DMSO-d6) 11,17 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,76 (d, J 2,6 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,16 – 8,03 (m, 2H), 7,38 – 7,23 (m, 1H), 4,64 – 4,46 (m, 1H), 4,17 – 4,01 (m, 2H), 3,43 (dd, J 16,5, 5,2 Hz, 1H), 2,93 – 2,82 (m, 3H), 2,37 – 2,12 (m, 2H), 2,08 – 1,96 (m, 1H), 1,21 – 1,06 (m, 1H), 1,03 – 0,83 (m, 4H), 0,49 – 0,35 (m, 2H), 0,32 – 0,19 (m, 2H). EXEMPLOS 95 e 96 Exemplo 95
[03453] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N,5-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida Exemplo 96
[03454] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N,7-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03455] Metilamina 2 M em THF (0,40 mL, 0,80 mmol) foi adicionada a uma solução de EDCI (67 mg, 0,35 mmol) e uma mistura 3:1 do intermediário 88 e intermediário 89 (151 mg, 0,54 mmol) em DCM (5 mL) e a reação foi deixada agitar durante a noite. Água (5 mL) foi adicionada e a mistura foi passada através de um cartucho separador de fase, a fase orgânica foi concentrada a vácuo para produzir o produto bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 5% a 40% de EtOAc em iso-hexano) para produzir o produto que foi secado por congelamento a partir de MeCN/água durante a noite para produzir o composto do título isômeros 95 e 96 (31 mg) como um sólido branco na razão 9,5:1. O material foi submetido à purificação pela HPLC preparativa para produzir uma mistura 9:1 do composto do título do Exemplo 95 e o composto do título do Exemplo 96 (3,2 mg, 2%) como um sólido branco. Isômero maior o composto do título do Exemplo 96: δ H (400 MHz, DMSO-d6) 11,32 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,75 (d, 3H, J = 4,4 Hz), 2,59 (m, 2H), 1,77-1,93 (m, 3H), 1,50-1,65 (m, 1H), 1,28-1,36 (m, 1H), 1,18 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 0,81 (m, 4H). EXEMPLO 97
[03456] N-[2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7- tetra-hidrobenzo-tiofen-7-il]carbamato de terc-butila
[03457] Ao intermediário 104 (700 mg, 1,84 mmol) dissolvido em DCM (50 mL) foi adicionado 1-ciclopropilmetanamina [2516-47-4] (0,63 mL, 7,36 mmol) e EDCI (600 mg, 3,12 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 h antes de diluir com DCM (50 mL) e lavar com água, solução 0,5 M aquosa de ácido clorídrico e solução saturada de -hidrogeno carbonato de sódio. A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura, secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica para produzir o composto do título (319 mg, 40%) como um sólido branco. 25 mg foram purificados pela HPLC preparativa (básica) para produzir o composto puro (5 mg) para análise. δH (500 MHz, CD3OD) 4,79 – 4,67 (m, 1H), 3,24 (d, J 6,9 Hz, 2H), 2,76 – 2,64 (m, 2H), 2,08 – 1,91 (m, 2H), 1,78 (m, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,10 (m, 1H), 1,01 – 0,91 (m, 4H), 0,56 – 0,51 (m, 2H), 0,31 – 0,26 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 434,2, RT 3,87 minutos, 96% de pureza (Método 10). EXEMPLOS 98 e 99
[03458] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N3-(ciclopropilmetil)-N7-etil-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3,7-dicarboxamida
[03459] Uma mistura de intermediários 109 e 110 (30 mg, 0,083 mmol) (6% intermediário 110) foi dissolvido em DCM (3 mL) depois EDCI (24 mg, 0,12 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 20 minutos. Etil amina 2M em THF (0,083 mL, 0,16 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL) e lavada com água, solução 1 M aquosa de ácido clorídrico e solução saturada de -hidrogeno carbonato de sódio. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO 4), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa (ácida) para produzir o composto do título (16 mg, 50%) como um sólido branco que conteve 91% do 7-isômero composto do título do Exemplo 98 e 9% do 5-isômero composto do título do Exemplo 99. δH (500 MHz, CD3OD) 3,62 (t, J 6,3 Hz, 1H, 7-isômero), 3,29 – 3,16 (m, 4H), 2,87 – 2,66 (m, 2H, 7-isômero, 4H, 5-isômero), 2,60 – 2,47 (m, 1H, 5- isômero), 2,12 – 1,95 (m, 3H, 7-isômero, 1H, 5-isômero), 1,93 – 1,87 (m, 1H, 5- isômero), 1,85 – 1,67 (m, 2H, 7-isômero, 1H, 5-isômero), 1,22 – 1,05 (m, 4H), 1,03 – 0,89 (m, 4H), 0,59 – 0,49 (m, 2H), 0,32 – 0,25 (m, 2H). 9% 5regioisômero presente. LCMS [M + H] + 390,2, RT 2,82 minutos, 90% de 7-isômero, 9% de 5-isômero (Método 10).
EXEMPLOS 100 e 101 Exemplo 100
[03460] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(1H-pirazol-3-il)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida Exemplo 101
[03461] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-7-(1H-pirazol-3-il)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03462] Ao intermediário 111 (22 mg, 0,089 mmol) e 2-ciano-N-(ciclopropilmetil)- acetamida [114153-25-2] (15 mg, 0,0977 mmol) em THF (0,6 mL) foi adicionado acetato de amônio (7 mg, 0,0908 mmol) e ácido acético (5,4 mg, 0,089 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60°C durante a noite. À mistura de reação foi adicionado enxofre [7704-34-9] (8 mg, 0,250 mmol), EtOH (1,8 mL) e trietilamina (30 mg, 0,294 mmol) e a mistura foi aquecida a 65°C por 2 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e EtOAc (5 mL) e 5% de bissulfato de potássio (2 mL) foi adicionado. A camada orgânica foi separada e lavada com solução saturada de - hidrogeno carbonato de sódio e salmoura. A camada orgânica foi secada (Na 2SO4), filtrada e concentrada a vácuo para produzir um óleo marrom. A este óleo foram adicionados DCM (0,8 mL), DIPEA (17 mg, 0,132 mmol) e cloreto de ciclopropanocarbonila [4023-34-1] (11 mg, 0,1031 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação foi adicionada solução saturada de -hidrogeno carbonato de sódio (2 mL) e a mistura foi filtrada através de um cartucho de separação de fase. A camada aquosa foi adicionalmente extraída com DCM (2 mL) e as fases orgânicas combinadas foram concentradas a vácuo. A isto foram adicionados DCM (2 mL) e TFA (1 mL) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 h e depois concentrada a vácuo. A purificação foi realizada pela HPLC de fase reversa (básica) para produzir os compostos do título dos Exemplos 100 e 101 (2,1 mg, 6,2%) na razão de 8/2 respectivamente. LCMS [M+H]+ 385,06, RT 3,87 minutos, 82,13%; [M+H]+ 385,00, RT 3,63 minutos, 17,87% (Método 13). LCMS [M+H]+ 385,15, [M+Na]+ 407,08, RT 3,87 minutos, 84,06%; [M+H]+ 385,15, RT 3,95 minutos, 15,94% (Método 21). EXEMPLO 102
[03463] N-Metil-2-[(2-metilciclopropanocarbonil)amino]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03464] Cloreto de 2-Metil-ciclopropanocarbonila [52194-65-7] (0,06 mL, 0,5 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 113 (100 mg, 0,48 mmol) e DIPEA (0,21 mL, 1,2 mmol) em DCM (5 mL) e a reação foi deixada agitar durante a noite. A mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL) e lavada com salmoura (20 mL), passada através de um cartucho separador de fase e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 10% a 50% de EtOAc em iso-hexano) para dar o produto que foi secado por congelamento a partir de MeCN/água durante a noite. Isto produziu o composto do título (93 mg, 67%) como um sólido branco amarelado como uma mistura 6:1 de diastereômeros de ciclopropila. δH (400 MHz, DMSO-d6) 11,41 (s, 0,14H) e 11,35 (s, 0,86H), 7,40-7,49 (m, 1H), 2,78 (d, 3H, J 4,6 Hz), 2,58-2,64 (m, 4H), 1,89-1,94 (0,14H), 1,70-1,76 (m, 4H), 1,63-1,68 (m, 0,86H), 1,22-1,36 (m, 1H), 1,10 (d, 3 H, J 6,0 Hz), 0,98-1,06 (m, 1H), 0,78-0,82 (m, 0,14H), 0,68-0,74 (m, 0,86H). EXEMPLO 103
[03465] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-7hidróxi-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxilato de etila
[03466] Ao 2-(ciclopropanocarbonilamino)-7-oxo-5,6-di-hidro-4H-benzotiofeno-3- carboxilato de etila o intermediário 74 (102 mg, 0,33 mmol) dissolvido em 1,4-dioxano (2 mL) e MeOH (0,5 mL) e aquecido a 40°C foi adicionado borohidreto de sódio [16940-66-2] (28 mg, 0,75 mmol) às porções em um período de aproximadamente 15 minutos. A mistura de reação foi agitada a 40°C sob nitrogênio por 30 minutos. A mistura de reação foi vertida em água e o precipitado branco formado separado por filtração sob pressão reduzida e lavado com água para produzir o composto do título (89 mg, 87%) como um sólido branco. δH (300 MHz, DMSO-d6) 11,24 (s, 1H), 5,34 (br. s, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,29 (q, J 7,1 Hz, 2H), 2,73 – 2,61 (m, 2H), 2,06 – 1,93 (m, 1H), 1,94 – 1,76 (m, 2H), 1,72 – 1,50 (m, 2H), 1,31 (t, J 7,1 Hz, 3H), 1,00 – 0,77 (m, 4H). EXEMPLO 104
[03467] (5S)-5-(5-Amino-4-ciano-imidazol-1-il)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N- (ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03468] Ao 4-metilbenzenosulfonato de aminopropanodinitrila (1:1) [5098-14-6] (0,15 g, 0,6 mmol) agitando em MeCN (2 mL) foi adicionado trietilamina (84 μL, 0,6 mmol) e ortoformiato de trietila [122-51-0] (100 μL, 0,6 mmol). A reação foi selada e aquecida até 90°C por 1 h. O intermediário 117 (0,2 g, 0,6 mmol) foi adicionado seguido por mais MeCN (3 mL). A suspensão foi sonicada e agitada por 15 minutos, a reação foi aquecida a 60°C por 45 minutos antes de concentrar a vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (50 mL) e lavado com água (50 mL). Uma emulsão foi obtida e a mistura foi diluída com DCM, água e salmoura. A fase orgânica foi coletada e a fase aquosa extraída com DCM adicional (2 x 50 mL). A camada aquosa foi ajustada até o pH 8 usando solução 1M aquosa de hidróxido de sódio e foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os orgânicos foram secados (Na2SO4), filtrados e concentrados a vácuo para dar o produto bruto como um sólido marrom claro (280 mg) que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 10 % de MeOH em DCM) para produzir o composto do título como um sólido que foi triturado com EtOAc e heptano (1:1) para produzir o composto do título purificado (65 mg, 26%) como um sólido de cor creme. δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,22 (s, 1H), 7,68 (t, J 5,7 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,24 (s, 2H), 4,35 – 4,23 (m, 1H), 3,20 – 3,08 (m, 2H), 3,08 – 3,01 (m, 1H), 2,99 – 2,89 (m, 1H), 2,89 – 2,74 (m, 2H), 2,21 – 2,05 (m, 2H), 1,96 – 1,87 (m, 1H), 1,07 – 0,97 (m, 1H), 0,90 – 0,79 (m, 4H), 0,44 – 0,32 (m, 2H), 0,26 – 0,12 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 425,1, RT 2,59 minutos, pureza 97% (Método 10).
EXEMPLO 105
[03469] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-(2,2- dimetilpropilamino)-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03470] O intermediário 119 (150 mg, 0,268 mmol) foi dissolvido em EtOH (10 mL) e ácido fórmico [64-18-6] (10 mL). A mistura de reação foi agitada sob nitrogênio e uma pasta fluida de paládio a 10% sobre carbono (100 mg, 0,94 mmol) foi adicionada e a reação foi aquecida a 80°C por 3 h. A mistura de reação foi resfriada e mais paládio a 10% sobre carbono (50 mg) foi adicionado. A mistura foi depois aquecida a 80°C por um adicional de 3 h antes de esfriar e filtrar através de celite. O solvente foi removido a vácuo para dar uma gima rosa que foi purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 5% de EtOAc/iso-hexano)
para dar o produto desejado como um sólido impuro que foi repurificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 3% de EtOAc/iso-hexano) para produzir o composto do título (65 mg, 51%) como um sólido branco. δH (400 MHz, DMSO-d6) 11,23 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,69 (t, J 5,7 Hz, 1H), 5,85 (t, J 6,4 Hz, 1H), 4,36 (p, J 5,0 Hz, 1H), 3,23 – 3,02 (m, 5H), 2,83 (s, 3H), 2,14 (s, 2H), 1,97 – 1,89 (m, 1H), 1,12 – 0,92 (m, 1H), 0,90 (s, 11H), 0,43 – 0,33 (m, 2H), 0,20 (ddd, J 5,6, 4,7, 3,6 Hz, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 471,2, RT 2,11 minutos, 100,0% de pureza (Método 3). EXEMPLOS 106, 107 e 108 Exemplo 106
[03471] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2,5- dimetilpirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida Exemplo 107
[03472] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[4-(2,5- dimetilpirazol-3-il)-1,2,4-triazol-3-il]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida Exemplo 108
[03473] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-N-isobutil-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03474] O intermediário 120 (3,50 g, 7,19 mmol) foi dissolvido em DMF (94 g, 1,29 mol). Hidrazida do ácido fórmico [624-84-0] (0,62 g, 9,35 mmol) foi adicionada seguida por cloreto mercúrico [7487-94-7] (2,54 g, 9,35 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por ~10 minutos e trietilamina (0,81 g, 7,91 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 80°C por ~2,5 h. Mais formil hidrazina [624-84-0] (0,22 g, 3,60 mmol) e cloreto mercúrico [7487-94-7] (1,75 g, 3,60 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a 80°C por ~1 h. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e deixada repousar durante o final de semana. Trietilamina adicional (0,81 g, 7,96 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 80°C por ~1 h. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com MeCN (100 mL), filtrada através de uma almofada de celite e lavada com MeCN (2 x 50 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo para produzir o produto bruto como uma goma laranja/marrom que foi dissolvida em 5% de MeOH/DCM, lavada com água e salmoura, passada através de um cartucho de separação de fase e a fase orgânica concentrada a vácuo para produzir um sólido laranja/marrom (~5,5 g) que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 2 a 15 % de MeOH/DCM) para produzir o composto do título 106 (contaminado com o composto do título 108) e o composto do título 107. O composto do título 108 foi presente como um resultado de uma impureza de 2-metilpropan-1-amina na ciclopropilmetanamina usada na preparação do intermediário 114) O composto do título 106 foi adicionalmente purificado pela cromatografia em fase reversa em sílica C18 para produzir o composto do título 106 (1,57 g, 44,1% como uma mistura 2:1 de rotâmeros) como um sólido branco. As frações de fase reversa contendo composto do título 108 foram adicionalmente purificadas pela HPLC preparativa para produzir o composto do título do Exemplo 108 (15 mg, 0,030 mmol, 0,42%) como uma mistura ~2:1 de rotâmeros. LCMS (ES +) [M + H] + 497,36, RT 1,91 minutos, pureza 97,80% (Método 24). LCMS (ES +) [M + H] + 497,36, RT 1,94 minutos, pureza 97,52% (Método 25).
[03475] O composto do título do Exemplo 106: δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,22 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,45-4,40 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,19 – 3,05 (m, 3H), 2,99-2,94 (m, 1H), 2,86-2,80 (m, 2H), 2,25-2,17 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,93-1,90 (m, 1H), 1,04-0,98 (m, 1H), 0,86-0,82 (m, 4H), 0,40-0,36 (m, 2H), 0,22-0,17 (m, 2H), mistura de rotâmeros (2:1). LCMS (ES +) [M + H] + 495,2, RT 1,68 minutos, 100,0% de pureza (Método 3). LCMS (ES +) [M + H] + 495,2, RT 1,63 minutos, 100,0% de pureza (Método 2).
[03476] O composto do título do Exemplo 107: δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,00 (br s,
1H), 8,15 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 6,16 (d, J 7,2 Hz, 1H), 3,87-3,84 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,13-3,08 (m, 3H), 2,75-2,68 (m, 2H), 2,62 – 2,55 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,08-2,05 (m, 1H), 1,89-1,82 (m, 2H), 1,04-0,98 (m, 1H), 0,88-0,79 (m, 4H), 0,41-0,37 (m, 2H), 0,24-0,19 (m, 2H).
EXEMPLO 109
[03477] 5-Amino-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03478] A uma solução agitada do intermediário 114 (10 g, 23,1 mmol) em 1,4- dioxano (120 mL), cloreto de -hidrogênio 4 M em 1,4-dioxano (120 mL) foi adicionado a 0°C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o produto bruto obtido foi lavado com solução de -hidrogeno carbonato de sódio e extraído com 10% de MeOH:DCM. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo para produzir o composto do título (6,5 g, 84%) que foi triturado usando n-pentano. δH (400 MHz, DMSO-d6) 3,12-3,09 (m, 4H), 3,07 (s, 1H), 2,97 – 2,88 (m, 1H), 2,70-2,60 (d, J 16,1 Hz, 2H), 2,49 – 2,38 (m, 2H), 1,92 – 1,86 (m, 2H), 1,57 – 1,51 (m, 1H), 1,26 – 1,13 (m, 1H), 1,04 – 0,99 (m, 1H), 0,80-0,79 (m, 4H), 0,46 – 0,41 (m, 2H), 0,23-,21 (q, J 4,8 Hz, 2H). EXEMPLO 110
[03479] 5-[[N’-Ciano-N-fenil-carbamimidoil]amino]-2-(ciclopropanocarbonilamino)- N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03480] O intermediário 122 (50 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em DCM (4 mL) e DIPEA (26 mg, 0,20 mmol) e intermediário 121 (64 mg, 0,270 mmol calculado não real) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 100°C no micro-ondas por 1 h. A mistura foi purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (a elução de gradiente foi 15 a 100% de EtOAc/hexano) para produzir o composto do título (52 mg) como um sólido castanho que foi purificado pela HPLC preparativa para produzir o composto do título (2,9 mg, 4,5%) como um sólido branco. LCMS (ES +) [M + H] + 477,8, RT 2,197 minutos, pureza 100,0% (Método 3). EXEMPLO 111
[03481] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3- (isobutilamino)-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03482] O intermediário 124 (266 mg, 0,49 mmol) foi dissolvido em EtOH (10 mL) e ácido fórmico [64-18-6] (10 mL). À mistura de reação agitada sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionada uma pasta fluida de paládio a 10% sobre carbono (200 mg, 1,88 mmol) e a reação foi aquecida a 80°C por 5 h. A mistura de reação foi resfriada e mais paládio a 10% sobre carbono (200 mg, 1,88 mmol) em EtOH (1,5 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada sob nitrogênio e aquecida a 80°C por um adicional de 3 h. A mistura foi resfriada e agitada por 18 h na temperatura ambiente, mais paládio a 10% sobre carbono (100 mg, 0,94 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada sob nitrogênio e aquecida a 80°C por um adicional de 2 h. A mistura de reação foi filtrada através de celite lavando com EtOH (2 x 10 mL). O solvente foi removido a vácuo para dar um sólido amarelo claro que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 3% de MeOH/DCM) para produzir o composto do título (70 mg, 32%) como um sólido branco. δH (400 MHz, DMSO-d6)
11,23 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,69 (t, J 5,7 Hz, 1H), 6,06 (t, J 5,7 Hz, 1H), 4,25 (dq, J 10,0, 4,9 Hz, 1H), 3,23 – 2,79 (m, 6H), 2,83 (s, 2H), 2,14 (td, J 9,9, 6,0 Hz, 2H), 1,92 (pd, J 6,7, 5,7, 3,4 Hz, 2H), 1,07 – 0,95 (m, 1H), 0,88 (dd, J 12,1, 5,3 Hz, 10H), 0,43 – 0,34 (m, 2H), 0,24 – 0,16 (m, 2H). EXEMPLO 112
[03483] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(1- metilciclopropil)metil-amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03484] O intermediário 126 (64% de pureza, 485 mg, 0,56 mmol) foi dissolvido em EtOH (20 mL) e ácido fórmico [64-18-6] (20 mL). paládio a 10% sobre carbono (50% em peso) (5%, 1,18 g, 0,56 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 90°C por 2,5 h. A reação foi aquecida a 90°C por um adicional de 16 h antes de filtrar e lavar com EtOH (50 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo oleoso (500 mg) foi dissolvido em ácido fórmico (20 mL) e paládio a 10% sobre carbono (50% em peso) (5%, 1,18 g) adicionado. A reação foi aquecida a 100°C por 2 h. A reação foi deixada esfriar e filtrada, lavada com EtOH : ácido fórmico (1:1, 40 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo para produzir o produto bruto como um óleo. EtOAc (80 mL) foi adicionado e a camada orgânica foi lavada com -hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado (2 x 20 mL) e salmoura. A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo para produzir o produto bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 10% de MeOH em DCM) para produzir o composto do título bruto que foi purificado pela HPLC preparativa para produzir o composto do título (28 mg, 11%) como um sólido branco. δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,23 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 5,96 (t, J 5,9 Hz, 1H),
4,32 (tt, J 10,2, 5,1 Hz, 1H), 3,16 (td, J 12,5, 11,6, 5,9 Hz, 3H), 3,12 – 3,02 (m, 2H), 2,90 – 2,75 (m, 3H), 2,19 –2,06 (m, 2H), 1,96 – 1,88 (m, 1H), 1,07 (s, 3H), 1,05 – 0,96 (m, 1H), 0,88 – 0,81 (m, 4H), 0,50 – 0,43 (m, 2H), 0,41 – 0,33 (m, 2H), 0,25 – 0,21 (m, 2H), 0,21 – 0,16 (m, 2H). EXEMPLO 113
[03485] (5S)-5-(5-Acetamidoimidazol-1-il)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N- (ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03486] A uma solução agitada do intermediário 127 (85%, 42 mg, 0,36 mmol) em DCM anidro (2 mL) foi adicionado intermediário 117 (100 mg, 0,30 mmol). A mistura de reação foi aquecida em um micro-ondas (até 100 W) a 50°C por 1 h. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e uma solução de anidrido acético (0,071 ml, 0,75 mmol) em DCM (0,5 mL) foi adicionada às gotas e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (5 mL) e lavada com água (2 mL), -hidrogeno carbonato de sódio 1M aquoso (2 mL) e salmoura (2 mL). A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e o solvente foi removido a vácuo para produzir o produto bruto que foi purificado pela HPLC preparativa (pH baixo) para produzir o composto do título (22 mg, 16%) como um vidro claro. δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,16 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,16 (s, 1H, formate), 7,78 – 7,67 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,27 – 4,13 (m, 1H), 3,17 – 3,06 (m, 2H), 3,02 (d, J 7,5 Hz, 2H), 2,85 – 2,73 (m, 2H), 2,21 – 2,09 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,96 – 1,87 (m, 1H), 1,06 – 0,94 (m, 1H), 0,88 – 0,79 (m, 4H), 0,43 – 0,33 (m, 2H), 0,23 – 0,15 (m, 2H). LCMS [M-H]- 442, RT 1,61 minutos, pureza 100% (Método 10). EXEMPLO 114
[03487] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(5-metil-3- piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03488] O intermediário 128 (290 mg, 0,60 mmol) foi dissolvido em DMF (10 mL) e hidrazida do ácido fórmico [624-84-0] (80 mg, 1,20 mmol) foi adicionada seguida por cloreto mercúrico [7487-94-7] (326 mg, 1,20 mmol) e trietilamina (122 mg, 1,20 mmol). A mistura foi agitada por 2 minutos na temperatura ambiente e depois aquecida a 60°C por 2 horas. A mistura de reação foi esfriada e diluída com MeCN (10 mL) e depois filtrada através de um tampão de celite, lavando com MeCN (20 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo para produzir um óleo amarelo que foi dissolvido em 10% de MeOH/DCM e lavado com água (2 x 5 mL). A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo para produzir o produto bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 20% de MeOH/DCM) para produzir o composto do título (158 mg, 53%) como um sólido branco. δH (400 MHz, DMSO-d6) 11,26 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,54 (d, J 2,5 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,96 (d, J 6,6 Hz, 2H), 7,68 (s, 1H), 4,53 (s, 1H), 3,21 – 3,01 (m, 3H), 2,92 (d, J 28,9 Hz, 3H), 2,28 (s, 6H), 1,04 – 0,75 (m, 5H), 0,34 – 0,27 (m, 2H), 0,16 (t, J 4,6 Hz, 2H). EXEMPLO 115
[03489] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-(4- piridilamino)-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03490] O intermediário 129 (80%, 150 mg, 0,26 mmol) e hidrazida fórmica [624- 84-0] (46 mg, 0,77 mmol) foram dissolvidos em DMF (3 mL). Dicloreto de mercúrio [7487-94-7] (208 mg, 0,77 mmol) foi adicionado à mistura de reação. A mistura foi agitada por 5 minutos e trietilamina (0,11 ml, 0,77 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 60°C por 1h. A mistura de reação foi agitada por 1 h a 90°C e a mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL), filtrada e o filtrado concentrado a vácuo. O produto bruto foi extraído com EtOAc (3 x 20 mL), lavado com água (20 mL) e as fases orgânicas foram secadas (MgSO4), filtradas e o filtrado foi evaporado para produzir o produto bruto. O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com EtOAc depois 0 a 50 % de MeOH em DCM). As frações relevantes foram concentradas a vácuo para dar o produto bruto desejado que foi adicionalmente purificado pela HPLC preparativa (ácida) para produzir o composto do título (21 mg, 17%) como um sal parcial de formiato, sólido branco. δH (500 MHz, CD3OD) 8,52 (s, 1H), 8,31 (d, J 5,7 Hz, 2H), 8,26 (s, 1H), 7,50 (s, 2H), 4,61-4,56 (m, 1H), 3,27 – 3,18 (m, 2H), 3,12 (dd, J 13,8, 7,0 Hz, 1H), 3,05 (dd, J 15,4, 9,8 Hz, 1H), 3,01 – 2,85 (m, 2H), 2,42 – 2,26 (m, 2H), 1,80 (tt, J 8,1, 4,6 Hz, 1H), 1,06 – 0,85 (m, 5H), 0,47 – 0,35 (m, 2H), 0,23-0,14 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 478,14, RT 1,66 minutos (Método 10). Análise quiral 100% ee. EXEMPLO 116
[03491] 5-[[N’-Ciano-N-(3,4-dimetoxifenil)carbamimidoil]amino]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03492] O intermediário 122 (50 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em DCM (4 mL) e DIPEA (26 mg, 0,20 mmol) e intermediário 130 (60 mg, 0,20 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 100°C no micro-ondas por 3 h antes de deixar na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 15 a 100% de EtOAc/hexano). O resíduo foi secado por congelamento a partir de MeCN/água para produzir o produto como um sólido castanho que foi purificado pela HPLC preparativa e secado por congelamento a partir de MeCN/água para produzir o composto do título (10 mg, 14%) como um sólido branco. δH (300 MHz, DMSO-d6) 10,83 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,59 – 7,41 (m, 1H), 6,78 – 6,56 (m, 3H), 6,52 (dd, J 8,7, 2,4 Hz, 1H), 3,79 (br. s, 1H), 3,50 (d, J 4,3 Hz, 6H), 2,91 (t, J 6,4 Hz, 2H), 2,80 – 2,63 (m, 1H), 2,58 – 2,44 (m, 2H), 2,43 – 2,31 (m, 1H), 1,82 – 1,44 (m, 3H), 0,79 (s, 1H), 0,59 (s, 4H), 0,27 – 0,14 (m, 2H), 0,04 – -0,06 (m, 2H). EXEMPLO 117
[03493] 5-amino-1-[(5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-3- (ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo-tiofen-5-il]imidazol-4-carboxilato de etila
[03494] Ao intermediário 131 (85% de pureza, 23 mg, 0,15 mmol) em MeCN (2 mL) foi adicionado ortoformiato de trietila [122-51-0] (25 μL, 0,15 mmol) em um tubo de pressão. A reação foi selada e agitada e aquecida a 90°C por 1 h. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e o intermediário 117 (50 mg, 0,15 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada na temperatura ambiente por 18 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 10 % de MeOH em DCM) para produzir o composto do título (10 mg, 13 % a 94 % de pureza) como um sólido cinza. δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,21 (s, 1H), 7,70 (t, J 5,6 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,09 (s, 2H), 4,39 – 4,24 (m, 1H), 4,17 (q, J 7,1 Hz, 2H), 3,22 – 3,02 (m, 3H), 3,02 – 2,92 (m, 1H), 2,91 – 2,74 (m, 2H), 2,25 – 2,05 (m, 2H), 2,00 – 1,83 (m, 1H), 1,24 (t, J 7,1 Hz, 3H), 1,08 – 0,93 (m, 1H), 0,93 – 0,75 (m, 4H), 0,44 – 0,31 (m, 2H), 0,20 (q, J 5,0 Hz, 2H). EXEMPLO 118
[03495] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-(2- morfolinoetilamino)-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03496] A uma solução do intermediário 133 (300 mg, 0,50 mmol) em EtOH (10 mL) foi adicionado ácido fórmico [64-18-6] (10 mL, 100 em massa). A mistura de reação foi colocada sob uma atmosfera de nitrogênio e uma pasta fluida de paládio a 10% sobre carbono (200 mg, 0,19 mmol) em EtOH (2 mL) foi adicionada e a solução foi agitada por 5 h a 80°C. Mais paládio a 10% sobre carbono (200 mg, 0,19 mmol) foi adicionado e a reação aquecida por um adicional de 2 h a 80°C depois 72 h na temperatura ambiente. A mistura de reação foi resfriada e mais paládio a 10% sobre carbono (150 mg, 0,14 mmol) foi adicionado. A reação foi evacuada e sob uma atmosfera de nitrogênio foi aquecida a 80°C por 4 h. A reação foi resfriada, filtrada através de celite e lavada com EtOH em excesso (2 x 10 mL). O solvente foi removido a vácuo para dar uma goma amarela que foi purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 100% [10% v/v de MeOH/DCM com 2% v/v de amônia aquosa]/DCM) para dar o produto que foi secado por congelamento a partir de MeCN/água para produzir o composto do título (92 mg, 36%) como um sólido branco. δH (400 MHz, DMSO-d6) 11,21 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,69 (t, J 5,7 Hz, 1H), 5,97 (t, J 5,7 Hz, 1H), 4,22 (dt, J 10,0, 5,0 Hz, 1H), 3,60 – 3,53 (m, 5H), 3,38 – 3,27 (m, 4H), 3,22 – 2,98 (m, 3H), 2,94 – 2,76 (m, 3H), 2,45 – 2,36 (m, 3H), 2,12 (s, 2H), 1,92 (q, J 6,8, 6,3 Hz, 1H), 1,06 – 0,98 (m, 1H), 0,92 – 0,83 (m, 4H), 0,39 (dt, J
8,1, 2,9 Hz, 2H), 0,25 – 0,16 (m, 2H). EXEMPLO 119
[03497] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(5-oxo-4H-1,2,4- oxadiazol-3-il)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03498] A uma solução agitada do intermediário 135 (30 mg, 0,077 mmoL) em THF (3 mL) foi adicionado CDI (15 mg, 0,092 mmoL) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio por 20 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado pela HPLC preparativa (pH baixo) para produzir o composto do título (1 mg, 3%, 82% de pureza) δH (250 MHz, CD3OD) 3,69 – 3,53 (m, 1H), 3,17 – 3,02 (m, 3H, part. obs. pelo pico de MeOD), 2,77 – 2,65 (m, 2H), 2,66 – 2,47 (m, 1H), 2,13 – 1,97 (m, 1H), 1,94 – 1,76 (m, 1H), 1,77 – 1,62 (m, 1H), 1,08 – 0,92 (m, 1H), 0,97 – 0,73 (m, 4H), 0,51 – 0,32 (m, 2H), 0,24 – 0,11 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 418, RT 2,61 minutos, 82% de pureza (Método 10). EXEMPLO 120
[03499] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[2-(etilamino)-3,4- dioxo-ciclobuten-1-il]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03500] O intermediário 136 (95% de pureza, 50 mg, 0,1 mmol) foi colocado em suspensão em EtOH (4 mL) e etanamina 2 M em THF (60 μL) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a ~50°C até que todos os sólidos dissolveram e a solução foi deixada repousar por 16 h na temperatura ambiente O precipitado foi filtrado e lavado com EtOH para produzir o composto do título (25 mg, 50 %) como um sólido branco. δH (500 MHz, CD3OD) 4,49 (br, 1H), 3,68 – 3,61 (m, 2H), 3,28 – 3,14 (m, 3H), 2,85 (br t, J 5,8 Hz, 2H), 2,78 (dd, J 15,9, 6,5 Hz, 1H), 2,20 – 2,10 (m, 1H), 2,10 – 2,00 (m, 1H), 1,84 – 1,76 (m, 1H), 1,25 (t, J 7,2 Hz, 3H), 1,14 – 1,05 (m, 1H), 1,02 – 0,89 (m, 4H), 0,55 – 0,49 (m, 2H), 0,31 – 0,24 (m, 2H). LCMS[M+H]+ 457,3, RT 2,57 minutos, 95% de pureza (Método 10). EXEMPLO 121
[03501] 5-[[N’-ciano-N-(2,2,2-trifluoroetil)carbamimidoil]amino]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03502] Ao N-cianocarbonimidato de difenila [79463-77-7] (40 mg, 0,17 mmol) foi adicionada 2,2,2-trifluoroetilamina [753-90-2] (18 mg, 0,19 mmol) e DCM/isopropanol 1:1 (1 mL). A isto foi adicionada DIPEA (44 mg, 0,34 mmol) e a reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. À mistura foi adicionado intermediário 122 (40 mg, 0,11 mmol) e a mistura foi agitada a 100°C por 5 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, solubilizada em MeCN/água 7:3 (700 µL) e o solvente foi removido a vácuo, seguido pela solubilização em DMF (700 µL) e MeCN/água (200 µL). O composto foi purificado pela HPLC de fase reversa (básica) seguida pela HPLC de fase reversa (ácida) para produzir o composto do título (5,1 mg, 9,8%). LCMS [M + H] + 483,1762, RT 4,69 minutos, 87,03% de pureza (Método 20). EXEMPLO 122
[03503] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-(etilamino)- 1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03504] O intermediário 138 (92%, 1,71 g, 3,03 mmol) foi dissolvido em EtOH (70 mL) e ácido fórmico [64-18-6] (70 mL). Paládio sobre carbono (3,22 g, 30,3 mmol) foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi refluxada por 2 h a 90°C. Mais paládio sobre carbono (2 g) foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi refluxada por 3 h a 90°C. A mistura de reação bruta foi filtrada através de uma almofada curta de celite e lavada com EtOH. O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar o sólido bruto que foi dissolvido em EtOAc e neutralizado com -hidrogeno carbonato de sódio até o pH 7. A fase orgânica foi separada, secada (MgSO 4), filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo para dar o produto que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 25% de MeOH em DCM) para produzir o composto do título (407 mg, 32%). δH (500 MHz, Cloreto de Metileno-d2) 11,97 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 4,15-4,10 (m, 1H), 3,89 (t, J 5,5 Hz, 1H), 3,50 – 3,37 (m, 2H), 3,32-3,26 (m, 2H), 3,22 – 3,15 (m, 1H), 2,91-2,81 (m, 3H), 2,34 – 2,15 (m, 2H), 1,68-1,58 (m, 1H), 1,28 (t, J 7,2 Hz, 3H), 1,08-1,01 (m, 3H), 0,96 – 0,83 (m, 2H), 0,57 – 0,44 (m, 2H), 0,28-0,22 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 429,20, RT 1,81 minutos, 96% de pureza (Método 10). EXEMPLO 123
[03505] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(N-etil-N’-nitro- carbamimidoil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03506] Uma mistura de intermediário 140 (60 mg, 0,13 mmol) e etanamina 2 M em THF (99,6 μL, 0,19 mmol) em MeOH (1,5 mL) foi agitada e aquecida a 70°C por 1 h em um micro-ondas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado pela HPLC ácida para produzir o composto do título (45 mg, 76%) como um sólido branco. δH (500 MHz, CD3OD) 4,31 – 3,91 (m, 1H), 3,36 (q, J 7,2 Hz, 2H), 3,27 – 3,12 (m, 3H), 2,92 – 2,79 (m, 2H), 2,78 – 2,63 (m, 1H), 2,20 – 2,10 (m, 1H), 2,01 – 1,90 (m, 1H), 1,84 – 1,76 (m, 1H),1,31 – 1,18 (m, 3H), 1,14 – 1,05 (m, 1H), 1,01 – 0,90 (m, 4H), 0,56 – 0,49 (m, 2H), 0,32 – 0,24 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 449,2, RT 2,96 minutos, 100% de pureza (Método 10). EXEMPLO 124
[03507] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-(3- piridilamino)-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03508] O intermediário 141 (2,00 g, 4,26 mmol) foi dissolvido em DMF (25 mL). Hidrazida do ácido fórmico [624-84-0] (313 mg, 4,68 mmol) e cloreto mercúrico [7487- 94-7] (1,27 g, 4,68 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 5 minutos. Trietilamina (476 mg, 4,68 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por ~30 minutos antes de aquecer a 60°C por ~2,5 h. Mais trietilamina (216 mg, 2,14 mmol) e hidrazida do ácido fórmico [624-84-0] (83 mg, 1,38 mmol) foram adicionadas e a mistura de reação foi agitada a 60°C por um adicional de ~1 h. A mistura de reação foi resfriada, diluída com MeCN (20 mL), filtrada através de uma almofada de celite e lavada com MeCN (3 x 10 mL). O filtrado amarelo claro foi concentrado a vácuo para dar um sólido castanho que foi dissolvido em 5% de MeOH/DCM e lavado com água (2 x) e salmoura. A mistura foi passada através de um cartucho de separação de fase e concentrada a vácuo para dar um sólido castanho que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 5 a 15% de MeOH/DCM) seguida pela purificação adicional pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 2 a 15% de MeOH/DCM) para produzir o composto do título (736 mg, 36%) que foi secado por congelamento a partir de MeCN/água para produzir um pó branco. δH (300 MHz, DMSO-d6) 11,26 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,76 (dd, J 2,7, 0,7 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,17 – 8,05 (m, 2H), 7,70 (t, J 5,7 Hz, 1H), 7,35 – 7,24 (m, 1H), 4,62 – 4,44 (m, 1H), 3,22 – 2,99 (m, 3H), 2,99 – 2,80 (m, 3H), 2,35 – 2,13 (m, 2H), 2,01 – 1,85 (m, 1H), 1,03 – 0,90 (m, 1H), 0,90 – 0,80 (m,
4H), 0,35 – 0,22 (m, 2H), 0,20 – 0,08 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 478,2, RT 1,385 minutos, 97,5% de pureza (Método 2). LCMS [M + H] + 478,2, RT 1,644 minutos, 96,9% de pureza (Método 3). EXEMPLO 125
[03509] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(1- oxidopiridin-1-ium-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03510] O Exemplo 124 (72 mg, 0,15 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL) com umas poucas gotas de MeOH. m-CPBA [937-14-4] (37 mg, 0,17 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por ~2 h. Mais mCPBA [937-14-4] (17 mg, 0,075 mmol) e a reação foi agitada na temperatura ambiente por ~16 h. A mistura de reação foi lavada com solução saturada de -hidrogeno carbonato de sódio e salmoura antes de passar através de um cartucho de separação de fase. O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 5 a 25% de MeOH/DCM) para produzir o composto do título (21 mg, 28%) que foi secado por congelamento a partir de MeCN/água para dar um sólido branco. δH (300 MHz, DMSO-d6) 11,27 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,77 (t, J 1,9 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,80 (ddd, J 6,2, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 7,67 (t, J 5,6 Hz, 1H), 7,49 (ddd, J 8,6, 2,1, 0,9 Hz, 1H), 7,30 (dd, J 8,6, 6,2 Hz, 1H), 4,51 (br. s, 1H), 3,21 – 2,77 (m, 6H), 2,36 – 2,10 (m, 2H), 2,01 – 1,82 (m, 1H), 1,03 – 0,72 (m, 5H), 0,36 – 0,23 (m, 2H), 0,22 – 0,08 (m, 2H). EXEMPLO 126
[03511] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[N’-nitro-N-(p- tolil)carbamimidoil]-amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03512] Uma mistura de intermediário 122 (60 mg, 0,16 mmol), intermediário 142 (44 mg, 0,19 mmol) e DIPEA (42,3 μl, 0,24 mmol) em isopropanol (3 mL) foi agitada e aquecida a 80°C por 3 h em um micro-ondas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado pela HPLC ácida para produzir o composto do título (25 mg, 30%) como um sólido branco. δH (500 MHz, CD3OD) 7,24 (d, J 7,9 Hz, 2H), 7,17 (d, J 8,3 Hz,2H), 4,33 – 4,17 (m, 1H), 3,27 – 3,19 (m, 2H), 3,17 – 3,08 (m, 1H), 2,93 – 2,57 (m,3H), 2,35 (s, 3H), 2,21 – 2,04 (m, 1H), 1,99 –1,86 (m, 1H), 1,84 – 1,75 (m, 1H), 1,14 – 1,04 (m, 1H), 1,00 – 0,91 (m, 4H), 0,56 –0,48 (m, 2H), 0,31 – 0,24 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 511,2, RT 3,6 minutos, 98% de pureza (Método 10). EXEMPLO 127
[03513] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[2-(3- piridilamino)imidazol-1-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03514] A uma solução agitada do intermediário 141 (222 mg, 0,47 mmol) e 2,2- dietoxietanamina [645-36-3] (0,21 ml, 1,42 mmol) em DMF (4,5 mL) foi adicionado dicloreto de mercúrio [7487-94-7] (385 mg, 1,42 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 5 minutos depois trietilamina (0,197 ml, 1,42 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 90°C por 1 h. Ácido 4- metilbenzenosulfônico hidratado (1:1) [6192-52-5] (539 mg, 2,84 mmol) foi adicionado aquecimento continuado a 90°C por um adicional de 2,5 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (40 mL), filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado concentrado a vácuo. O resíduo foi diluído com água (20 mL) e extraído com EtOAc (3 x 20 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com água (10 mL) e salmoura (10 mL), secados (Na2SO4), filtrados e a mistura de reação concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 1% a 10% de MeOH/DCM) para produzir o composto do título (71,5 mg, 31%) como um sólido branco amarelado. δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,18 (s, 1H), 8,59 (d, J 2,6 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,99 (dd, J 4,6, 1,4 Hz, 1H), 7,90 (ddd, J 8,4, 2,7, 1,4 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,4, 4,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,76 (d, J 1,4 Hz, 1H), 4,57 – 4,47 (m, 1H), 3,16 – 2,99 (m, 3H), 2,99 – 2,90 (m, 1H), 2,89 – 2,79 (m, 2H), 2,24 – 2,14 (m, 1H), 2,13 – 2,05 (m, 1H), 1,96 – 1,87 (m, 1H), 1,00 – 0,91 (m, 1H), 0,90 – 0,82 (m, 4H), 0,37 – 0,26 (m, 2H), 0,20 – 0,11 (m, 2H). LCMS: M+H+ 477, RT = 1,73 min (97 %) (Método 10). EXEMPLO 128 e EXEMPLO 129 Exemplo 128
[03515] N-[(5S)-3-(5-azaespiro[2,4]heptano-5-carbonil)-5-[3-(3-piridilamino)-1,2,4- triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo-tiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida Exemplo 129
[03516] N-[(5R)-3-(5-Azaespiro[2,4]heptano-5-carbonil)-5-[3-(3-piridilamino)-1,2,4- triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo-tiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida
[03517] O intermediário 145 (208 mg, 73% de pureza, 0,41 mmol) foi purificado pela coluna Waters XBridge Prep C18 5 uM para dar 100% de material racêmico puro que foi depois purificado pela cromatografia quiral (coluna Lux Cellulose-4 21,2 x 250 mm 5 µm, taxa de fluxo 7,5 mL/min, ver o arquivo de análise quiral SN134028) para produzir os dois isômeros, incerteza de estereoquímica específica. O composto do título do Exemplo 128 (26 mg, 12,5%) foi produzido como um sólido branco e o composto do título 129 (26 mg, 12,5%) foi produzido como um sólido branco. O composto do título do Exemplo 128: δH (300 MHz, DMSO-d6) 10,85 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,79 – 8,71 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,16 – 8,05 (m, 2H), 7,35 – 7,24 (m, 1H), 4,59 (d, J 8,0 Hz, 1H), 3,58 (s, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,85 (s, 2H), 2,79 – 2,59 (m, 1H), 2,27 (s, 2H), 2,16 (s, 1H), 2,00 (s, 1H), 1,75 (s, 2H), 0,83 (d, J = 5,0 Hz, 4H), 0,54 (s, 4H). LCMS [M+H]+ 504,2, RT 1,388 minutos (Método 2). LCMS [M + H] + 504,2, RT 1,609 minutos, (Método 3).
[03518] O composto do título do Exemplo 129: δH (300 MHz, DMSO-d6) 10,85 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,78 – 8,70 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,15 – 7,99 (m, 2H), 7,36 – 7,22 (m, 1H), 4,67 – 4,51 (m, 1H), 3,76 – 3,32 (m, 3H), 3,08 – 2,60 (m, 5H), 2,31 – 2,05 (m, 2H), 2,05 – 1,86 (m, 1H), 1,75 (s, 2H), 0,89 – 0,69 (m, 4H), 0,54 (s, 4H). LCMS [M+H]+ 504,2, RT 1,389 minutos (Método 2). LCMS [M + H] + 504,2, RT 1,581 minutos, (Método 3). EXEMPLO 130
[03519] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3- (ciclopropilmetilamino)-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03520] O intermediário 148 (2,31 g, 4,24 mmol) foi dissolvido em EtOH (30 mL) e ácido fórmico [64-18-6] (30 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi degaseificada (2 x) e Pd a 10% de C (1,2 g, 1,13 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 80°C por ~2 h. Mais Pd a 10%;C (1,2 g, 1,13 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 80°C por ~5 h. Mais Pd a 10%;C (1,0 g, 0,94 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 80°C por ~1 h seguida pela temperatura ambiente durante a noite. Mais Pd a 10%;C (1,0 g, 0,94 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 80°C por ~1 h. A mistura foi resfriada, filtrada através de uma almofada de celite, lavada com EtOH (4 x) e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 2 a 15% de MeOH/DCM) para produzir o material bruto que foi adicionalmente purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 10% de MeOH/DCM) e secado por congelamento para produzir o composto do título (720 mg, 37%) como um sólido branco. δH (300 MHz, DMSO-d6) 11,22 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,69 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 6,09 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,36 – 4,16 (m, 1H), 3,23 – 3,00 (m, 5H), 3,00 – 2,69 (m, 3H), 2,17 – 2,03 (m, 2H), 2,03 – 1,77 (m, 1H), 1,20 – 0,94 (m, 2H), 0,94 – 0,77 (m, 4H), 0,53 – 0,31 (m, 4H), 0,28 – 0,15 (m, 4H). EXEMPLO 131
[03521] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(2,5- dimetilpirazol-3-il)carbamotioilamino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03522] O intermediário 117 (2,5 g, 7,5 mmol) foi dissolvido em DCM (20 mL) e DIPEA (1,50 g, 11 mmol). 5-Isotiocianato-1,3-dimetil-1H-pirazol [2052446-65-7] (1,50 g, 9,0 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por ~18 h. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 50 a 100% de EtOAc/hexano) para produzir o composto do título (3,54 g, 97%) como um sólido branco que foi secado por congelamento a partir de MeCN/água. δH (400 MHz, DMSO- d6) 11,09 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 7,95 (d, J 7,8 Hz, 1H), 7,74 (t, J 5,7 Hz, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,53 (s, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,35 (s, 6H), 3,15 (t, J 6,2 Hz, 2H), 3,05 (dd, J 16,1, 5,1 Hz, 1H), 2,79 – 2,69 (m, 2H), 2,63 (dd, J 15,9, 7,7 Hz, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,06 – 1,96 (m, 1H), 1,96 – 1,82 (m, 2H), 1,12 – 0,95 (m, 1H), 0,92 – 0,73 (m, 4H), 0,54 – 0,36 (m, 2H), 0,28 – 0,16 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]- 485,0, RT 1,973 minutos, 97,4% de pureza (Método 2). EXEMPLO 132
[03523] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-(pirimidin-5- ilamino)-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03524] O intermediário 150 (141 mg, 0,3 mmol) e hidrazida fórmica [624-84-0] (54 mg, 0,9 mmol) foram dissolvidos em DMF (3 mL) e dicloreto de mercúrio [7487-94-7] (244 mg, 0,9 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 5 minutos e trietilamina (0,12 ml, 0,9 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 90°C por 3 h antes de diluir com DCM (20 mL) e a mistura de reação foi filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi extraída com EtOAc (3 x 20 mL), lavado com água (20 mL) e a camada orgânica foi separada e secada (MgSO 4), filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo para produzir o produto bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 100% de EtOAc depois 0 a 50% de MeOH em DCM) para produzir o produto que foi adicionalmente purificado pela HPLC preparativa para produzir o composto do título (14 mg, 9,8%) como um sólido branco. LCMS [M + H] + 479,16, RT 2,22 minutos, 100,0% de pureza (Método 10). EXEMPLO 133
[03525] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[2- (ciclopropilmetilamino)-imidazol-1-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03526] O intermediário 151 (92%, 412 mg, 0,7 mmol) foi dissolvido em EtOH (20 mL) e ácido fórmico [624-84-0] (20 mL). Pd a 10%/C (50% em peso) (5%, 0,74 g, 0,35 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 90°C por 2,5 h.
A reação foi aquecida a 90°C por um adicional de 18 h antes de filtrar através de papel filtro de vidro para remover Pd/C e lavada com EtOH (50 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo (400 mg) foi dissolvido em ácido fórmico [624-84-0] (20 mL) e Pd a 10%/C (50% em peso) (5%, 0,74 g, 0,35 mmol) adicionado.
A reação foi aquecida a 100°C por 2 h antes da adição de mais Pd a 10%/C (50% em peso) (740 mg) e a reação foi aquecida a 110°C por 75 minutos.
A reação foi deixada esfriar e filtrada através de papel filtro de vidro lavando com ácido fórmico [624-84-0] (30 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo para dar um óleo, EtOAc (80 mL) foi adicionado e a camada orgânica lavada com solução saturada aquosa de -hidrogeno carbonato de sódio (2 x 20 mL), salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo para dar um óleo que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 10% de MeOH em DCM) para dar o produto (25 mg) como um óleo amarelo.
O produto foi dissolvido em EtOH (0,5 mL) e precipitado pela adição de água (umas poucas gotas) para dar um sólido branco que foi coletado por filtração, lavando com água.
O sólido e o filtrado foram combinados em MeCN e concentrada a vácuo.
O resíduo (um óleo) foi dissolvido em MeCN (0,5 mL) e gotas de água adicionadas até que um precipitado branco se formasse, Et 2O foi adicionado e a mistura concentrada a vácuo.
O sólido foi secado sob vácuo a 50°C para produzir o composto do título (20 mg, 6%) como um sólido branco. δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,16 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 6,70 (d, J 1,5 Hz, 1H), 6,46 (d, J 1,2 Hz, 1H), 5,71 (s, 1H), 4,34 – 4,21 (m, 1H), 3,12 (dh, J 19,8, 6,3 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,01 – 2,92 (m, 1H), 2,91 – 2,71 (m, 3H), 2,13 – 1,99 (m, 2H), 1,97 – 1,85 (m, 1H), 1,14 – 1,04 (m, 1H), 1,05 – 0,95 (m, 1H), 0,92 – 0,77 (m, 4H), 0,43 – 0,34 (m, 4H), 0,26 – 0,10 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 454,1, RT 2,21 minutos, 95% de pureza (Método 10). EXEMPLO 134
[03527] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[4-(etilamino)-1,1- dioxo-1,2,5-tiadiazol-3-il]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03528] O intermediário 152 (67 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em EtOH (4 ml). 2M de etil amina em THF (2,7 mL, 5,4 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa (ácida) para produzir o composto do título (35 mg, 52%) como um sólido branco. δH (500 MHz, CD3OD) 4,29 – 4,22 (m, 1H), 3,44 (q, J 7,3 Hz, 2H), 3,29 – 3,23 (m, 2H), 3,22 – 3,17 (m, 1H), 2,88 – 2,80 (m, 2H), 2,81 – 2,73 (m, 1H), 2,20 – 2,10 (m, 2H), 1,85 – 1,77 (m, 1H), 1,28 (t, J 7,3 Hz, 3H), 1,15 – 1,05 (m, 1H), 1,02 – 0,90 (m, 4H), 0,59 – 0,49 (m, 2H), 0,32 – 0,22 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 493,4, RT 2,71 minutos, 100% de pureza (Método 10). EXEMPLO 135
[03529] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[1-(4-metilanilino)-2- nitro-vinil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03530] O intermediário 122 (50 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em DCM (4 mL) e DIPEA (53 mg, 0,41 mmol). O intermediário 153 (36 mg, 0,16 mmol), nitrato de prata [7761-88-8] (25 mg, 0,15 mmol) e 2-propanol (785 mg, 13,1 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por ~1,5 h seguida por 100°C no micro-ondas por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 15 a 100% de EtOAc/hexano) para produzir o composto do título (7,7 mg, 11%) como um sólido amarelo. δH (400 MHz, DMSO-d6) 11,14 (s, 1H), 10,41 (br.s, 1H), 9,54 – 9,07 (m, 1H), 7,77 (t, J 5,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J 8,0 Hz, 2H), 7,15 (d, J 8,1 Hz, 2H), 6,03 (br.s , 1H), 4,18 (br.s, 1H), 3,26 – 3,04 (m, 3H), 2,95 – 2,69 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,23 – 2,11 (m, 1H), 1,96 – 1,85 (m, 2H), 0,89 – 0,82 (m, 5H), 0,54 – 0,31 (m, 2H), 0,31 – 0,10 (m, 2H). EXEMPLO 136
[03531] (5S)-5-[(N’-ciano-N-etil-carbamimidoil)-metil-amino]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03532] A uma solução do intermediário 154 (439 mg, 1,26 mmol) em DMF (6,0 mL) em um tubo de pressão foi adicionado intermediário 155 (239 mg, 1,26 mmol) e DIPEA (490 mg, 3,79 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 140°C por 4 h e depois deixada repousar na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 mL) depois lavado com água (2 x 20 mL), solução saturada aquosa de -hidrogeno carbonato de sódio (2 x 20 mL) e salmoura (20 mL). A camada orgânica foi separada, secada (Na 2SO4), filtrada e o filtrado concentrado a vácuo para dar uma espuma marrom (0,638 g). O produto foi reunido com lotes menores (42 mg), (55 mg) e (127 mg) e evaporados para produzir um único lote (0,87 g) que foi purificado pela HPLC preparativa (básica) para produzir o composto do título racêmico (373 mg). O produto foi purificado pela HPLC preparativa quiral para produzir o composto do título (103 mg, 18%). δH (500 MHz, Clorofórmio-d) 11,95 (s, 1H), 6,08 (t, J 5,1 Hz, 1H), 4,95 (t, J 4,2 Hz, 1H), 4,49 (tt, J 10,3, 4,8 Hz, 1H), 3,64 – 3,51 (m, 2H), 3,36 – 3,20 (m, 2H), 3,06 (dd, J 14,4, 5,1 Hz, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,88 - 2,81 (m, 2H), 2,74 – 2,64 (m, 1H), 2,04 – 1,90 (m, 2H), 1,65 (tt, J 8,0, 4,6 Hz, 1H), 1,27 (t, J 7,2 Hz, 3H), 1,13 – 1,04 (m, 3H), 0,93 – 0,85 (m, 2H),
0,58 – 0,52 (m, 2H), 0,31 – 0,23 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 443, RT 2,85 minutos, 100% de pureza (Método 10). EXEMPLO 137
[03533] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[2-(4-metilanilino)- 3,4-dioxo-ciclobuten-1-il]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03534] O intermediário 136 (95%, 50 mg, 0,1 mmol) foi colocado em suspensão em EtOH (1 mL) e 4-metilanilina [106-49-0] (50 mg, 0,47 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida até 160°C no micro-ondas por 2 h. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo purificado pela HPLC preparativa (básica) para produzir o composto do título (16,4 mg, 29%) como um sólido branco. δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,14 (br. s, 1H), 9,55 (br. s, 1H), 7,86 – 7,66 (m, 2H), 7,32 (d, J 8,0 Hz, 2H), 7,13 (d, J 8,3 Hz, 2H), 4,41 (br. s, 1H), 3,18 – 3,07 (m, 3H), 2,76 (br. s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,12 – 2,02 (m, 1H), 2,01 – 1,86 (m, 2H), 1,08 – 0,98 (m, 1H), 0,84 (s, 4H), 0,45 – 0,35 (m, 2H), 0,25 – 0,17 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 519,3, RT 3,32 minutos, 95% de pureza (Método 10). EXEMPLO 138
[03535] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-(2- piridilamino)-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03536] A uma solução agitada do intermediário 156 (92 mg, 0,20 mmol) e hidrazida fórmica [624-84-0] (35 mg, 0,59 mmol) em DMF (2,0 mL) foi adicionado dicloreto de mercúrio [7487-94-7] (159 mg, 0,59 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 5 minutos e trietilamina (0,082 ml, 0,59 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 90°C por 1 h antes de diluir com DCM (40 mL), filtrando sobre uma almofada de celite e concentrando filtrado a vácuo. O resíduo foi diluído com água (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com água (10 mL) e salmoura (10 mL), secados (Na2SO4), filtrados e o solvente removido a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 1 a 10% de MeOH em DCM) seguida pela HPLC preparativa (ácida) para produzir o composto do título (34 mg, 36%) como um sólido branco amarelado. δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,19 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,11 (d, J 3,7 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,65 (t, J 7,5 Hz, 1H), 7,40 (d, J 8,2 Hz, 1H), 6,84 (dd, J 6,0, 5,4 Hz, 1H), 4,42 (s, 1H), 3,17 – 3,03 (m, 3H), 3,01 – 2,93 (m, 1H), 2,79 (s, 2H), 2,18 (s, 2H), 1,95 – 1,86 (m, 1H), 1,02 – 0,91 (m, 1H), 0,89 – 0,78 (m, 4H), 0,39 – 0,29 (m, 2H), 0,20 – 0,13 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 478, RT 2,05 minutos, pureza 100 % (Método 10). EXEMPLO 139
[03537] (5S)-5-(2-Acetamidoimidazol-1-il)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N- (ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03538] O intermediário 158 (30 mg, 0,08 mmol) foi dissolvido em DCM (3 mL), trietilamina (12,6 μl, 0,09 mmol) foi adicionado seguido por uma solução de 1,41 M cloreto de acetila em DCM (53 μL, 1 eq). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 5 minutos. Mais cloreto de acetila 1,41 M em DCM (5 μL) foi adicionado e a reação foi agitada por 15 minutos. A reação foi extinta com solução saturada aquosa de - hidrogeno carbonato de sódio (2 mL), separada e extraída com DCM (2 x 2 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (1 mL), secadas (Na 2SO4), filtradas e concentradas a vácuo para produzir um óleo claro (30 mg) que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 10 % de MeOH em DCM) seguida por cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente 0 a 3 % de MeOH em DCM) para dar o produto. Ao produto foi adicionado Et2O e a mistura foi sonicado para dar um sólido branco. O Et 2O foi removido e o material secado em uma estufa a vácuo para produzir o composto do título (14 mg, 42%) como um sólido branco. δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,09 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 7,73 (t, J 5,5 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,25 – 4,09 (m, 1H), 3,11 (t, J 6,0 Hz, 2H), 3,04 – 2,89 (m, 2H), 2,85 – 2,72 (m, 2H), 2,18 – 1,84 (m, 6H), 1,04 – 0,95 (m, 1H), 0,91 – 0,75 (m, 4H), 0,38 (d, J 8,0 Hz, 2H), 0,19 (d, J 4,3 Hz, 2H). LCMS [M+H] + 442,1, RT 1,81 minutos, 100% de pureza (Método 10). EXEMPLO 140
[03539] N-[3-[2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7- tetra-hidrobenzo-tiofen-5-il]triazol-4-il]carbamato de terc-butila
[03540] O intermediário 161 (40 mg, 0,093 mmol) foi colocado em suspensão em tolueno (2 mL) e trietilamina (28 mg, 0,28 mmol, álcool terc-butílico (15 mg, 0,21 mmol) e difenilfosforil azida [26386-88-9] (77 mg, 0,28 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 90°C por 3 h. A solução foi deixada esfriar e o solvente removido a vácuo para dar o resíduo que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 80% de EtOAc/iso-hexano) para produzir o composto do título (26mg, 56%) como uma goma incolor. LCMS (ES +) [M + H] + 501,2, RT 2,237 minutos, 100,0% de pureza (Método 2). LCMS (ES +) [M + H] + 501,2, RT 2,247 minutos, 95,9% de pureza (Método 3). EXEMPLO 141
[03541] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[5-(3- piridilamino)triazol-1-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03542] A um frasco de micro-ondas foi adicionado 2-(diciclohexilfosfino)-2’,4’,6’- triisopropilbifenil XPhos (1 mg, 0,0021 mmol) e tBuXPhos (0,01 equiv., 0,00015 mmol). Uma solução do intermediário 162 (6 mg, 0,015 mmol) em álcool terc-butílico (1,56 g, 20,9 mmol) foi adicionada, seguida por 3-bromopiridina [626-55-1] (3,08 mg, 0,019 mmol) e terc-butóxido de potássio (3,60 mg, 0,031 mmol). A reação foi aquecida a 85°C por 3 h. A mistura de reação foi resfriada e deixada repousar durante a noite. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo particionado entre água (3 mL) e DCM (5 mL). A camada orgânica foi separada, secada (Na2SO4), filtrada e o solvente removido para dar um que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 10% de MeOH/DCM) para produzir o composto do título (3,8 mg, 53%) que foi secado por congelamento para dar um sólido branco amarelado. δ H (300 MHz, CD3OD) 8,24 (d, J 2,8 Hz, 1H), 8,12 – 7,97 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,45 – 7,21 (m, 2H), 4,76 (s, 1H), 3,36 (s, 1H), 3,33 – 3,06 (m, 1H), 2,96 (d, J 7,1 Hz, 2H), 2,66 – 2,47 (m, 1H), 2,37 (d, J 12,7 Hz, 1H), 1,81 (tt, J 7,7, 4,7 Hz, 1H), 1,30 (s, 2H), 1,10 – 0,86 (m, 4H), 0,51 – 0,38 (m, 2H), 0,28 – 0,16 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+Na]+ 500,167, RT 1,593 minutos, 100,0% de pureza (Método 2). LCMS (ES +) [M + H] + 478,196, RT 1,829 minutos (Método 3). EXEMPLO 142
[03543] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-
(etilcarbamotioilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03544] O intermediário 122 (50 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL) e DIPEA (26 mg, 0,20 mmol) e isotiocianato de etila [542-85-8] (18 mg, 0,21 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por ~16 h. A mistura de reação foi diretamente purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 30 a 90% de EtOAc/hexano) seguida por cromatografia de coluna cintilante em sílica adicional (elução de gradiente com 35 a 80% de EtOAc/hexano). O produto foi secado por congelamento a partir de MeCN/água para produzir o composto do título (6,5 mg, 11%) como um sólido branco. δH (400 MHz, DMSO-d6) 11,12 (s, 1H), 7,68 (t, J 5,7 Hz, 1H), 7,51 – 7,16 (m, 2H), 4,42 (s, 1H), 3,45 – 3,34 (m, 2H), 3,22 – 3,06 (m, 2H), 3,01 (dd, J 16,1, 5,1 Hz, 1H), 2,75 – 2,64 (m, 2H), 2,61 – 2,52 (m, 1H), 2,02 – 1,87 (m, 2H), 1,86 – 1,73 (m, 1H), 1,06 (t, J 7,2 Hz, 4H), 0,90 – 0,76 (m, 4H), 0,47 – 0,37 (m, 2H), 0,28 – 0,18 (m, 2H). EXEMPLO 143
[03545] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[(3S)-tetra- hidrofuran-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03546] O intermediário 189 (47,5 mg, 0,07 mmol) foi dissolvido em DCM (2 mL) e TFA (52 µL, 0,68 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 18 h, depois solução 2M de carbonato de sódio foi adicionada e a fase orgânica recolhida. A fase aquosa foi extraída com DCM (4 x 3 mL) e as fases orgânicas combinadas, passadas através de um separador de fase e concentradas a vácuo. O resíduo foi colocado em suspensão em 1:1 de DMSO:MeOH (1 mL), filtrado e purificado por intermédio de pH baixo, HPLC de fase reversa para produzir um pó branco. O pó foi dissolvido em 1:1 de água:MeCN e secado por congelamento para produzir um pó branco, que foi subsequentemente triturado com heptano, depois dissolvido em acetonitrila e filtrado sob vácuo. O filtrado foi concentrado a vácuo para produzir o sal ácido fórmico do composto do título (8,3 mg, 23%) como um vidro incolor. δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,22 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 6,15 (d, J 5,9 Hz, 1H), 4,31 – 4,23 (m, 1H), 4,23 – 4,16 (m, 1H), 3,86 (dd, J 9,0, 6,0 Hz, 1H), 3,84 – 3,78 (m, 1H), 3,77 – 3,66 (m, 2H), 3,59 – 3,55 (m, 1H), 3,21 – 3,13 (m, 1H), 3,11 – 3,00 (m, 2H), 2,88 – 2,77 (m, 3H), 2,20 – 2,06 (m, 3H), 1,94 – 1,82 (m, 2H), 1,05 – 0,96 (m, 1H), 0,89 – 0,81 (m, 4H), 0,41 – 0,35 (m, 2H), 0,21 – 0,17 (m, 2H).
[03547] LCMS: [M+H]+ 471,1, RT 1,73 minutos, pureza 97% (Método 10). EXEMPLO 144
[03548] 5-[[N’-Ciano-N-etil-carbamimidoil]amino]-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N- (ciclopropil-metil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03549] O intermediário 164 (35 mg, 0,073 mmol) foi dissolvido em DCM (3 mL) e MeOH (60 mL) e etilamina 2,0 M em THF (1,62 g, 4,0 mmol, 2,0 mol/L) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por ~5 h antes de concentrar em sílica. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 35 a 100% de EtOAc/hexano a 20% de MeOH/EtOAc) antes de secar por congelamento a partir de MeCN/água para produzir o composto do título (19 mg, 60,5%) como um sólido branco. δH (400 MHz, DMSO-d6) 11,08 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 6,98 (t, J 5,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J 8,1 Hz, 1H), 3,86 (s, 1H), 3,25 – 3,06 (m, 4H), 2,94 (dd, J 16,0, 5,0 Hz, 1H), 2,80 – 2,65 (m, 2H), 2,60 (dd, J 15,8, 9,5 Hz, 1H), 2,02 – 1,65 (m, 3H), 1,10 – 0,97 (m, 4H), 0,91 – 0,73 (m, 4H), 0,55 – 0,31 (m, 2H), 0,31 – 0,11 (m, 2H).
EXEMPLOS 145 e 146 Exemplo 145
[03550] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[(E)-N-etil-N’- nitro-carbamimidoil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida Exemplo 146
[03551] (5R)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[(E)-N-etil-N’- nitro-carbamimidoil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03552] A uma solução do intermediário 140 (224 mg, 0,50 mmol) em MeOH (6 mL) em um tubo de pressão foi adicionado etilamina 2M em THF (0,37 mL, 0,75 mmol). A mistura de reação foi fluxada com nitrogênio e aquecida até 70°C com agitação por 60 minutos antes de de4ixar esfriar até a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e recolocada em suspensão em MeOH (3 mL). A mistura foi transferida a um tubo de pressão e aquecida até 80°C e depois esfriando até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com ~ 0,5 mL de MeOH e filtrada sob vácuo e lavada com MeOH adicional (0,5 mL) para produzir um sólido incolor (0,15 g) que foi quiralmente separado (85% de heptano:15% de etanol, Quiral ODh, 25 cm, 18 ml/min) e secado por congelamento a partir de 1:1 MeCN/água para produzir o composto do título do Exemplo 145 e o composto do título do Exemplo 146. Cada composto foi repurificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 1:1 heptano / EtOAc (10 mL) a 1:3 heptano / EtOAc (20 mL) - EtOAc puro (100 mL)) para produzir o composto do título do Exemplo 145 e o composto do título do Exemplo 146 como sólidos incolores que foram repurificados pela cromatografia de coluna cintilante em sílica [elução de gradiente com 1:1 heptano / EtOAc (10 mL) a 1:3 heptano / EtOAc (20 mL) - EtOAc puro (100 mL)] para produzir o composto do título do Exemplo 145 (24 mg, 11%) e o composto do título do Exemplo 146 (18 mg, 8%) como sólidos incolores. O composto do título do Exemplo 145: δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,09 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 3,96 (s, 1H), 3,29 – 3,23 (m, 2H), 3,18 (dt, J 11,5, 6,0 Hz, 1H), 3,10 (dt, J 13,2, 6,1 Hz, 1H), 3,00 (d, J 13,7 Hz, 1H), 2,75 (s, 2H), 2,69 – 2,62 (m, 1H), 2,01 (d, J 8,8 Hz, 1H), 1,96 – 1,80 (m, 2H), 1,11 (t, J 7,0 Hz, 3H), 1,03 (dt, J 12,2, 5,5 Hz, 1H), 0,91 – 0,75 (m, 4H), 0,45 – 0,36 (m, 2H), 0,22 (q, J 4,8 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ 449, RT 2,90 minutos, 99% de pureza (Método 10). O composto do título do Exemplo 146: δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,09 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 3,96 (s, 1H), 3,29 – 3,23 (m, 2H), 3,22 – 3,14 (m, 1H), 3,14 – 3,06 (m, 1H), 3,00 (d, J 14,0 Hz, 1H), 2,75 (s, 2H), 2,67 (d, J 10,7 Hz, 1H), 2,00 (s, 1H), 1,96 – 1,80 (m, 2H), 1,11 (t, J 7,0 Hz, 3H), 1,02 (td, J 12,5, 6,5 Hz, 1H), 0,85 (d, J 7,8 Hz, 4H), 0,46 – 0,36 (m, 2H), 0,22 (q, J 4,8 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ 449, RT 2,90 minutos, 100% de pureza (Método 10). EXEMPLO 147
[03553] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[2- (etilamino)imidazol-1-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03554] A uma solução agitada do intermediário 167 (235 mg, 0,45 mmol) em uma mistura de ácido fórmico [64-18-6] (88% de pureza, 12 mL) e EtOH (12 mL) foi adicionado paládio a 10% em carvão vegetal (50% em peso, 483 mg). A mistura de reação foi aquecida a 90°C por 5 h. Uma segunda alíquota de paládio a 10% em carvão vegetal (50% em peso, 483 mg) foi adicionada e o aquecimento a 90°C foi continuado por um adicional de 16 h. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de celite. A torta de filtro foi extraída com EtOH (20 mL) e ácido fórmico [64-18-6] (20 mL). O filtrado e extratos foram combinados e o solvente removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 mL), lavado com -hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado (2 x 10 mL) e salmoura (10 mL), secado (Na2SO4), filtrado e o solvente removido a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com MeOH em DCM 1% até 10%) para produzir o composto do título (94 mg, 47%) como um sólido branco amarelado. δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,16 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 6,72 (d, J 1,3 Hz, 1H), 6,49 (d, J 1,3 Hz, 1H), 5,67 (s, 1H), 4,23 (dq, J 9,4, 5,0 Hz, 1H), 3,22 – 3,06 (m, 4H), 2,96 (dd, J 15,3, 4,8 Hz, 1H), 2,87 – 2,75 (m, 3H), 2,09 – 1,99 (m, 2H), 1,91 (p, J 6,2 Hz, 1H), 1,12 (t, J 7,1 Hz, 3H), 1,05 – 0,95 (m, 1H), 0,87 – 0,82 (m, 4H), 0,41 – 0,34 (m, 2H), 0,22 – 0,15 (m, 2H). LCMS: M+H+ 428, RT = 1,95 min (97 %) (Método 10). EXEMPLO 148
[03555] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(3,5- dimetilisoxazol-4-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03556] O intermediário 168 (250 mg, 0,51 mmol), hidrazida fórmica [624-84-0] (92 mg, 1,54 mmol) foram dissolvidos em DMF (3 mL). Dicloreto de mercúrio [7487-94-7] (418 mg, 1,54 mmol) foi adicionado à mistura de reação. A mistura foi agitada por 5 minutos e trietilamina [121-44-8] (0,21 mL, 1,54 mmol) foi adicionada a esta mistura e a mistura de reação foi aquecida a 90°C por 1 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL), filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo. O material bruto foi extraído com EtOAc (3 x 20 mL) e lavado com água (20 mL). As camadas orgânicas foram secadas (MgSO4), filtradas e o filtrado foi concentrado para produzir o produto desejado. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 100% de EtOAc depois 0 a 50% de MeOH em DCM) para produzir o produto desejado que foi adicionalmente purificado pela HPLC preparativa (ácida) para produzir o composto do título (37 mg, 15%). δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,26 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,73-7,70 (m, 1H), 4,38 (d, J 15,5 Hz, 1H), 3,22-3,16 (m, 2H), 3,09-3,05 (m, 1H), 3,01 – 2,91 (m, 1H), 2,90-2,85 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,25-2,20 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,95-1,91 (m, 1H), 1,03-0,98 (m, 1H), 0,91 – 0,77 (m, 4H), 0,42 – 0,32 (m, 2H), 0,22-0,18 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 496,22, RT 2,17 minutos, 99% de pureza (Método 10). EXEMPLO 149
[03557] N-[[[2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7- tetra-hidro-benzotiofen-5-il]amino]-(4-metilanilino)metileno]carbamato de etila
[03558] Uma solução agitada do intermediário 169 (35 mg, 0,14 mmol), intermediário 122 (60 mg, 0,16 mmol) e DIPEA (0,057 mL, 0,32 mmol) em DCM (4 mL) foi esfriada até 0°C. EDCl [1892-57-5] (37 mg, 0,19 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi lavada com água (20 mL), salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela HPLC preparativa ácida para produzir o composto do título (50 mg, 57%) como um sólido branco. δH (500 MHz, CD3OD) 7,21 (d, J 8,1 Hz, 2H), 7,12 (d, J 8,1 Hz,2H), 4,36 – 4,21 (m, 1H), 4,11 (q, J 7,1 Hz, 2H), 3,29 – 3,19 (m, 2H), 3,15 – 3.(m, 1H), 2,90 – 2,81 (m, 1H), 2,80 – 2,71 (m,1H), 2,69 – 2,55 (m,
1H), 2,34 (s, 3H), 2,17 – 2,05 (m, 1H), 1,97 – 1,83 (m, 1H),1,83 – 1,75 (m, 1H), 1,25 (t, J 7,1 Hz, 3H), 1,13 – 1,05 (m, 1H), 1,01 – 0,91 (m,4H), 0,58 – 0,47 (m, 2H), 0,33 – 0,23 (m, 2H). 2,5% p/p HCOOH, 0,4% p/p DMSO e 0,3% p/p. LCMS [M+H]+ 538,2, RT 2,58 minutos, 100% de pureza (Método 10). EXEMPLO 150
[03559] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[2-[(2-metil-3- piridil)amino]imidazol-1-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03560] O intermediário 170 (225 mg, 0,47 mmol) foi dissolvido em DMF (4,5 mL) e 2,2-dietoxietanamina [645-36-3] (0,2 mL, 1,4 mmol) foi adicionado seguido por dicloreto de mercúrio [7487-94-7] (380 mg, 1,4 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 5 minutos e trietilamina (0,19 mL, 1,4 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida até 90°C e agitada por 1 h. O ácido p-tolueno sulfônico (531 mg, 2,79 mmol) foi adicionado e a reação aquecida a 90°C por 18 h. A mistura de reação foi deixada esfriar e filtrada através de terra diatomácea (kieselguhr) lavando com DCM. O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (60 mL). Os orgânicos foram lavado com água (3 x 20 mL), secados (Na 2SO4), filtrados e concentrados a vácuo. A camada aquosa foi basificada até o pH 9 usando NaOH 1 M aquoso e extraída com DCM (2 x 20 mL). As fases orgânicas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo para produzir um líquido amarelo que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 10% de MeOH em DCM) para dar um sólido amarelo que foi adicionalmente purificado pela HPLC preparativa (ácida) e mais uma vez pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 10% de MeOH em DCM) para produzir o composto do título (35 mg, 15%) como um sólido amarelo. δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,10 (s, 1H), 7,97 – 7,91 (m, 1H), 7,73 (t, J 5,7 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,26 – 7,17 (m, 1H), 7,12 (d, J 1,4 Hz, 1H), 7,03 (dd, J 8,1, 4,7 Hz, 1H), 6,81 (d, J 1,3 Hz, 1H), 4,55 – 4,40 (m, 1H), 3,20 – 3,02 (m, 2H), 3,03 – 2,92 (m, 2H), 2,85 – 2,73 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,21 – 2,01 (m, 2H), 1,96 – 1,84 (m, 1H), 1,02 – 0,90 (m, 1H), 0,91 – 0,76 (m, 4H), 0,40 – 0,28 (m, 2H), 0,23 – 0,10 (m, 2H). LCSM [M+H]+ 491,3, RT 1,69 minutos, 97% de pureza (Método 10). EXEMPLO 151
[03561] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[1-(etilamino)-2-nitro- vinil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03562] O intermediário 122 (50 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em DCM (4 mL) e DIPEA (53 mg, 0,41 mmol). O intermediário 171 (33 mg, 0,20 mmol), nitrato de prata [7761-88-8] (25 mg, 0,15 mmol) e isopropanol (1 mL, 785 mg, 13,06 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a 100°C no micro-ondas por 60 minutos. Mais nitrato de prata [7761-88-8] (23 mg, 0,14 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por ~16 h. Mais intermediário 171 (33 mg, 0,20 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por ~16 h. Mais nitrato de prata [7761-88-8] (23 mg, 0,14 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 6 dias. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e particionada entre DCM e água. A mistura foi passada através de um cartucho de separação de fase e foi concentrada a vácuo para dar um resíduo que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 15 a 100% de EtOAc/hexano até 0 a 20% de MeOH/EtOAc). O material foi secado por congelamento a partir de MeCN/água para produzir o composto do título (8,3 mg, 14%) como um sólido amarelo. LCMS [M + H] + 448,2, [M + Na] + 470,0, RT 1,725 minutos, 100,0% de pureza (Método 2). EXEMPLO 152
[03563] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(4-metil-6-oxo-1H- pirimidin-2-il)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03564] Uma mistura do intermediário 122 (40 mg, 0,1 mmoL), 6-metil-2- (metilsulfanil)-3,4-di-hidropirimidin-4-ona [6328-58-1] (20 mg, 0,13 mmoL) e DIPEA (0,038 mL, 0,22 mmoL) em terc-butanol (2 mL) foi aquecida até 120°C em um reator de micro-ondas. A mistura de reação foi aquecida a 140°C por 1 h, seguida por 160°C por 7 h. Mais 6-metil-2-(metilsulfanil)-3,4-di-hidropirimidin-4-ona [6328-58-1] (20 mg, 0,13 mmoL) foi adicionada e a agitação foi continuada a 160°C no reator de micro- ondas por 16 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e purificada pela HPLC preparativa (ácida) para produzir o composto do título (2,5 mg, 5%) como um sólido branco. δH (250 MHz, CD3OD) 5,61 (s, 1H), 4,44 – 4,31 (m, 1H), 3,27 – 3,10 (m, 3H), 2,84 (t, J 6,0 Hz, 2H), 2,75 – 2,60 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,13 – 2,05 (m, 1H), 2,05 – 1,92 (m, 1H), 1,86 – 1,70 (m, 1H), 1,16 – (m, 1H), 1,03 – 0,89 (m, 4H), 0,59 – 0,42 (m, 2H), 0,32 – 0,21 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 442, RT 2,23 minutos, 100% de pureza (Método 10). EXEMPLO 153
[03565] 5-amino-1-[(5S)-2-ciclopropanoamido-3-[(ciclopropilmetil)carbamoil]- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzo-tiofen-5-il]-N-metil-1H-imidazol-4-carboxamida
[03566] O intermediário 48 (92%, 37 mg, 0,3 mmol) foi agitado em MeCN seco (3 mL) em um tubo de pressão de 20 mL. Ortoformiato de trietila (50 µl, 0,3 mmol) foi adicionado, a reação foi selada e aquecida até 90°C por 1 hora para dar uma solução amarela. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e o intermediário 117 (100 mg, 0,3 mmol) foi adicionado. A solução foi agitada por 17 horas para dar uma suspensão marrom clara. O sólido foi coletado por filtração a vácuo e purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 100% de acetato de etila em heptano seguida por 0 a 10% de MeOH em acetato de etila) seguida pela purificação pela HPLC preparativa (H2O, MeCN, ácido fórmico) e depois trituração com MeCN depois EtOH para produzir o composto do título (40 mg, 29% a 98% de pureza pelo UV) como um sólido branco. δH (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,20 (s, 1H), 7,71 (t, J 5,5 Hz, 1H), 7,34 (q, J 4,7 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 5,81 (s, 2H), 4,33 – 4,24 (m, 1H), 3,19 – 3,04 (m, 3H), 3,01 – 2,93 (m, 1H), 2,90 – 2,75 (m, 2H), 2,69 (d, J 4,8 Hz, 3H), 2,24 – 2,10 (m, 2H), 1,97 – 1,88 (m, 1H), 1,07 – 0,96 (m, 1H), 0,91 – 0,79 (m, 4H), 0,44 – 0,32 (m, 2H), 0,26 – 0,15 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 457,3, RT 2,21 minutos, 98% de pureza (Método 10). EXEMPLO 154
[03567] 5-amino-1-[(5S)-2-ciclopropanoamido-3-[(ciclopropilmetil)carbamoil]- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzo-tiofen-5-il]-1H-imidazol-4-carboxamida
[03568] 2-amino-2-cianoacetamida (30 mg, 0,3 mmol) foi agitada em MeCN seco (3 mL) em um tubo de pressão de 20 mL. Trietilortoformiato (50 µl, 0,3 mmol) foi adicionado, a reação foi selada e aquecida a 90°C por 1 hora com agitação. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, o intermediário 117 (100 mg, 0,3 mmol)
foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 17 horas. A solução de reação foi concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente usando 0 a 100% de acetato de etila em heptano seguida por 0 a 10% de MeOH em acetato de etila). O material obtido foi purificado adicionalmente pela HPLC preparativa (H2O, MeCN, ácido fórmico) depois pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente usando 0 a 10% de MeOH em DCM). A purificação adicional pela cromatografia de coluna de fase reversa (elução de gradiente com 10 a 100% de MeCN em água) produziu o composto do título (10 mg, 7,5%) como um sólido branco. δH (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,21 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,87 (s, 2H), 4,37 – 4,15 (m, 1H), 3,21 – 3,03 (m, 3H), 3,03 – 2,92 (m, 1H), 2,90 – 2,75 (m, 2H), 2,22 – 2,08 (m, 2H), 1,97 – 1,87 (m, 1H), 1,07 – 0,95 (m, 1H), 0,92 – 0,75 (m, 4H), 0,44 – 0,34 (m, 2H), 0,26 – 0,14 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 443,3, RT 2,16 minutos, 99% de pureza (Método 10) EXEMPLO 155
[03569] 5-(2-Anilinoimidazol-1-il)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N- (ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03570] O intermediário 176 (89%, 120 mg, 0,19 mmol) foi dissolvido em EtOH (5 mL) e uma gota de ácido sulfúrico concentrado foi adicionada, seguida por Pd(OH)2 a 20%/C (30 mg, 0,21 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60°C sob ~7 bar de - hidrogênio por 24 h em um vaso de pressão. Pd(OH)2 a 20%/C adicional (30 mg, 0,21 mmol) foi adicionado e a reação foi retornada para 60°C sob ~7 bar de -hidrogênio por um adicional de 24 h. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite e concentrada a vácuo para dar o resíduo bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 10% de
MeOH/DCM) seguida pela HPLC preparativa (básica) para produzir o composto do título (9,5 mg, 10%). δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,16 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,70 (t, J 5,8 H 1H), 7,30 (d, J 7,9 Hz, 2H), 7,20 – 7,12 (m, 2H), 7,01 (d, J 1,5 Hz, 1H), 6,80 – 6,69 (m, 2H), 4,49 (br. s, 1H), 3,16 – 3,03 (m, 2H), 3,03 – 2,90 (m, 2H), 2,87 – 2,78 (m, 2H), 2,21 – 2,10 (m, 1H), 2,10 – 2,03 (m, 1H), 1,96 – 1,88 (m, 1H), 1,00 – 0,90 (m, 1H), 0,89 – 0,80 (m, 4H), 0,35 - 0,30 (m, 2H), 0,18 - 0,14 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 476,1, RT 2,17 minutos, 95% de pureza (Método 10). EXEMPLO 156
[03571] (5S)-5-[[N’-ciano-N-etil-carbamimidoil]amino]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03572] Cianocarbonimidato de difenila [79463-77-7] (210 mg, 0,88 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 117 (265 mg, 0,79 mmol) em isopropanol (10 mL). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. DIPEA (140 μL, 0,8 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. Etanamina 2 M (1 mL) foi adicionada e depois a solução foi agitada na temperatura ambiente por 3 dias. A solução foi aquecida no micro-ondas a 100°C por 2 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (EtOAc), seguida pela purificação adicional pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 5% de MeOH/DCM) para produzir o composto do título (200 mg, 95% de pureza) como uma espuma amarela clara que foi adicionalmente purificada pela prephPLC ácida e secada por congelamento a partir de 1:1 de MeCN/H2O para produzir o composto do título (120 mg, 35%) como um sólido branco penuginoso. δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,07 (s, 1H),
7,75 – 7,67 (m, 1H), 7,01 - 6,94 (m, 1H), 6,73 (d, J 8,1 Hz, 1H), 3,84 (br. s, 1H), 3,23 – 3,07 (m, 4H), 2,93 (dd, J 16,0, 4,1 Hz, 1H), 2,75 - 2,68 (m, 2H), 2,59 (dd, J 15,7, 9,4 Hz, 1H), 1,98 – 1,87 (m, 2H), 1,86 – 1,76 (m, 1H), 1,06 (t, J 7,1 Hz, 3H), 1,04 – 0,98 (m, 1H), 0,88 – 0,78 (m, 4H), 0,45 – 0,39 (m, 2H), 0,25 – 0,20 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 429,1, RT 2,82 minutos, 99% de pureza (Método 10). EXEMPLO 157
[03573] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(etilcarbamoilamino)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03574] O intermediário 122 (50 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL) e DIPEA (26 mg, 0,20 mmol). Isocianato de etila [109-90-0] (15 mg, 0,20 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por ~16 h. O resíduo bruto foi pré-adsorvido em sílica a partir de DCM/MeOH e o material foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 30 a 100% de EtOAc/hexano até 0 a 20% de MeOH/EtOAc) para dar o produto que foi secado por congelamento a partir de MeCN/água para produzir o composto do título (14 mg, 25%) como um sólido branco. δH (400 MHz, DMSO-d6) 11,13 (s, 1H), 7,66 (t, J 5,6 Hz, 1H), 5,87 (d, J 7,7 Hz, 1H), 5,74 (t, J 5,6 Hz, 1H), 3,91 – 3,75 (m, 1H), 3,14 (td, J 7,0, 2,6 Hz, 2H), 3,01 (qd, J 7,1, 5,5 Hz, 2H), 2,91 (dd, J 16,1, 5,1 Hz, 1H), 2,77 – 2,61 (m, 2H), 2,47 – 2,40 (m, 1H), 2,01 – 1,77 (m, 2H), 1,77 – 1,57 (m, 1H), 1,11 – 1,00 (m, 1H), 0,98 (t, J 7,2 Hz, 3H), 0,90 – 0,78 (m, 4H), 0,51 – 0,31 (m, 2H), 0,27 – 0,15 (m, 2H). EXEMPLO 158
[03575] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(4-oxo-1H-piridin-2- il)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03576] O intermediário 122 (46 mg, 0,12 mmol) e 2-cloro-4-hidroxipiridina [17368- 12-6] (23 mg, 0,17 mmol) foram dissolvidos em álcool terc-butílico (0,4 mL) e DIPEA (60 μL, 0,35 mmol) foi adicionado. A reação foi selada e aquecida em micro-ondas a 160°C por 36 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para dar o resíduo bruto como um óleo vermelho que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 20% de MeOH/DCM) para dar o produto bruto. O material bruto foi repurificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 30% de MeOH/DCM) para produzir o produto que foi repurificado pela HPLC preparativa para produzir o composto do título (2 mg, 3,8%) como um sólido branco amarelado. LCMS [M + H] + 427,21, RT 1,26 minutos, 98,53% (Método 24). LCMS [M + H] + 427,21, RT 1,19 minutos, 98,94% (Método 25). EXEMPLO 159
[03577] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[6-(5-metil- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-3-piridil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03578] Dioxano seco (3 mL) e tBuOH seco (1,5 mL) foram adicionados ao intermediário 117 (100 mg, 0,3 mmol), ao intermediário 204 (101 mg, 0,42 mmol),
NaOtBu (86 mg, 0,9 mmol) e tBuXPhos Pd G3 (36 mg, 0,04 mmol). A mistura de reação foi sonicada por 1 minuto e agitada na temperatura ambiente por 2 horas para dar uma suspensão marrom clara. A reação foi extinta com NH4Cl saturado aquoso (20 mL) e extraída com DCM (2 x 20 mL). Os orgânicos foram secados em sulfato de sódio e concentrados a vácuo seguido pela purificação pela cromatografia cintilante em sílica (gradiente de elução usando 0 a 100% de acetato de etila em heptano seguida por 0 a 10% de MeOH em acetato de etila) depois purificação adicional pela HPLC preparativa (H2O, MeCN, ácido fórmico) para produzir o composto do título (42 mg, 28%) como um sólido branco amarelado. δH (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,05 (s, 1H), 8,15 (d, J 2,7 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,15 (dd, J 8,8, 2,8 Hz, 1H), 6,73 (d, J 7,7 Hz, 1H), 3,86 – 3,74 (m, 1H), 3,17 – 3,04 (m, 3H), 2,84 – 2,73 (m, 2H), 2,61 – 2,55 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,12 – 2,04 (m, 1H), 1,95 – 1,88 (m, 1H), 1,81 – 1,71 (m, 1H), 1,05 – 0,94 (m, 1H), 0,88 – 0,79 (m, 4H), 0,40 – 0,31 (m, 2H), 0,24 – 0,12 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 493,3, RT 3,00 minutos, 100% de pureza (Método 10) EXEMPLO 160
[03579] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[5-(etilamino)tetrazol- 1-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03580] O Exemplo 142 (150 mg, 0,36 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de dicloreto de mercúrio [7487-94-7] (290 mg, 1,08 mmol) e trietilamina (0,14 ml, 1,08 mmol) em DMF (4 mL). A mistura de reação foi agitada por 5 minutos e azida de sódio [26628-22-8] (70 mg, 1,06 mmol) foi lentamente adicionada à mistura de reação com agitação contínua por 1 h na temperatura ambiente. A mistura de reação foi extinta com solução de -hidrogeno carbonato de sódio (10 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As fases orgânicas foram secadas (MgSO 4), filtradas e o filtrado concentrado a vácuo para produzir o resíduo bruto que foi purificado pela HPLC preparativa (ácida) para produzir o composto do título (22 mg, 14%) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,95 (s, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,28- 4,23 (m, 2H), 3,60-3,55 (m, 2H), 3,38 – 3,27 (m, 2H), 3,27 – 3,18 (m, 1H), 3,18-3,13 (m, 1H), 2,99-2,93 (m, 2H), 2,51 – 2,38 (m, 1H), 2,34-2,29 (m, 1H), 1,69-1,61 (m, 1H), 1,33 (t, J 7,2 Hz, 3H), 1,14-1,08 (m, 2H), 1,06-1,02 (m, 1H), 0,96-0,89 (m, 2H), 0,58- 0,51 (m, 2H), 0,28-0,21 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 430,13, RT 2,87 minutos, 99% de pureza (Método 10). EXEMPLO 161
[03581] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(1H-1,2,4-triazol-3- ilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03582] A uma mistura do intermediário 62 (70 mg, 0,21 mmol) e 1H-1,2,4-triazol- 3-amina [61-82-5] (17,7 mg, 0,21 mmol) em ácido acético (3 mL) foi gradualmente adicionado triacetoxiborohidreto de sódio [56553-60-7] (67 mg, 0,31 mmol) enquanto esfriando em gelo. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 h e a mistura de reação foi diluída com DCM e lavada com bicarbonato de sódio saturado. A fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo para dar o resíduo bruto que foi purificado pela HPLC preparativa (ácida) para produzir o composto do título (8 mg, 9%) como sólido branco. δH (500 MHz, CD3OD) 7,64 (s, 1H), 3,94 – 3,84 (m, 1H), 3,27 – 3,16 (m, 3H), 2,89 – 2,79 (m, 2H), 2,65 (dd, J 15,7, 8,4 Hz, 1H), 2,23 – 2,13 (m, 1H), 1,95 – 1,84 (m, 1H), 1,83 – 1,74 (m, 1H), 1,12 –1,03 (m, 1H), 1,01 – 0,91 (m, 4H), 0,53 – 0,47 (m, 2H), 0,28 – 0,22 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 401,2, RT
1,87 minutos, 98% de pureza (Método 10). EXEMPLO 162
[03583] (5R)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2,5- dimetilpirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03584] A uma solução agitada do intermediário 179 (3,4 g, 7,0 mmol) em DMF (35 mL) foi adicionada hidrazida do ácido fórmico [624-84-0] (1,4 g, 21 mmol) seguida por cloreto mercúrico [7487-94-7] (3,8 g, 14 mmol). A mistura foi agitada por 10 minutos na temperatura ambiente antes da adição de trietilamina (2,9 mL, 21 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80°C por 4 h e a mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com MeCN (35 mL), filtrada através de uma almofada de celite e lavada com MeCN (35 mL x 3). O filtrado foi diluído com DCM (70 mL), lavado com água (70 mL x 2), salmoura (70 mL), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo. Ao resíduo resultante foi adicionado água (70 mL) e o sólido precipitado filtrado, lavado com água (70 mL x 3) e secado a vácuo para dar o produto bruto (5,9 g) como um sólido bege. O sólido foi dissolvido em DCM (20 mL), passado através de um separador de fase e purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 15% de MeOH em DCM) para produzir o produto (960 mg) como uma espuma amarela que foi adicionalmente purificada pela cromatografia em fase reversa em sílica (elução de gradiente com 0 a 100% de MeCN [contendo 0,1% de amônia] em água [contendo 0,1% de amônia]) para dar as frações de produto que foram diluídas com DCM. A fase aquosa foi separada, extraída com 10% de MeOH em DCM (2 x) e as fases orgânicas combinadas foram passadas através de um separador de fase e concentrada a vácuo para produzir o produto (625 mg) como um sólido verde claro. O produto bruto foi dissolvido em MeOH (20 mL) e a solução verde claro resultante foi tratada com metiltioureia QuadraSil (1 g). A mistura foi aquecida a 40°C por 4 h e umas poucas gotas de água foram adicionadas seguidas por mais metiltioureia QuadraSil (0,5 g). A mistura foi aquecida a 40°C por 3 h antes de esfriar até a temperatura ambiente. A solução resfriada foi filtrada através de celite, lavada com MeOH (20 mL x 3) e o filtrado concentrado a vácuo para dar o produto que foi adicionalmente purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 15% de MeOH em DCM) para produzir o composto do título (566 mg, 16%) como um sólido branco. CδH (300 MHz, DMSO-d6) 11,74 (s, 0,3H), 11,22 (m, 1H), 8,43 (s, 0,7H), 8,34 (s, 0,7H), 8,12 (s, 0,3H), 7,72 (t, J 6,1 Hz, 1H), 5,89 (s, 0,7H), 5,70 (s, 0,3H), 4,53 – 4,30 (m, 1H), 3,51 (m, 3H), 3,25 – 3,05 (m, 3H), 3,05 – 2,90 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,33 – 2,13 (m, 2H), 2,06 (m, 3H), 1,93 (p, J 6,3 Hz, 1H), 1,09 – 0,92 (m, 1H), 0,90 – 0,77 (m, 4H), 0,36 (ddd, J 8,0, 4,0, 1,7 Hz, 2H), 0,24 – 0,13 (m, 2H), omposto parcialmente rotamérico. LCMS (ES +) [M + H] + 495,0, RT 1,643 minutos, 100,0% de pureza (Método 3). EXEMPLO 163
[03585] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[4-(1- metilpirazol-4-il)-1,2,4-triazol-3-il]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03586] O intermediário 180 (77%, 274 mg, 0,45 mmol) e hidrazida fórmica [624- 84-0] (80 mg, 1,34 mmol) foram dissolvidos em DMF (3 mL). Dicloreto de mercúrio [7487-94-7] (364 mg, 1,34 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 5 minutos. Trietilamina (0,19 ml, 1,34 mmol) foi adicionada à mistura de reação, que foi agitada por 1 h a 90°C. A mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL), filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo e o produto bruto foi extraído com EtOAc (3 x 20 mL) e lavado com água (20 mL). As fases orgânicas foram secadas (MgSO 4), filtradas e concentradas a vácuo para produzir o produto que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 100% de EtOAc em DCM seguida por 0 a 50% de MeOH em DCM). O produto foi adicionalmente purificado duas vezes pela HPLC preparativa para produzir o composto do título (50 mg, 23%) como um sólido branco. δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,01 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 5,71 (d, J 7,0 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,83-3,80 (m, 1H), 3,15 – 2,99 (m, 3H), 2,75 - 2,68 (m, 2H), 2,61 (dd, J 16,0, 9,3 Hz, 1H), 2,21 – 2,02 (m, 1H), 1,97 – 1,63 (m, 2H), 1,03 - 0,96 (m, 1H), 0,90 – 0,73 (m, 4H), 0,47 – 0,30 (m, 2H), 0,22-0,19 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 481,24, RT 4,08 minutos, 98% de pureza (Método 22). EXEMPLO 164
[03587] 1-[(5S)-2-ciclopropanoamido-3-[(ciclopropilmetil)carbamoil]-4,5,6,7-tetra- hidro-1-benzo-tiofen-5-il]-1H-imidazol-4-carboxilato de etila
[03588] O intermediário 117 (100 mg, 0,3 mmol) e o intermediário 24 (50 mg, 0,3 mmol) foram aquecidos em nBuOH (1 mL) em um tubo selado com agitação a 70°C por 1,5 hora depois a 120°C por 17 horas com agitação. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e purificada pela coluna SCX (2 g, lavada com MeOH e eluída com NH3 3M em MeOH). O resíduo marrom obtido foi purificado adicionalmente pela HPLC preparativa (H2O, MeCN, NH4OH) para produzir o composto do título (5 mg, 3% a 85% de pureza) como um sólido amarelo. δH (500 MHz, Metanol-d4) δ 7,95 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 4,68 – 4,59 (m, 1H), 4,32 (q, J 7,1 Hz, 2H), 3,29 – 3,22 (m, 2H), 3,21 – 3,10 (m, 2H), 3,01 – 2,80 (m, 2H), 2,38 – 2,22 (m, 2H), 1,85 – 1,73 (m, 1H), 1,35 (t, J 7,1 Hz, 3H), 1,13 – 1,03 (m, 1H), 1,03 – 0,96 (m, 2H), 0,96 – 0,88 (m, 2H), 0,53 – 0,43 (m, 2H), 0,27 – 0,21 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 457,2, RT 2,83 minutos, 93% de pureza (Método 10).
EXEMPLO 165
[03589] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[4-(4-fluorofenil)- 1,2,4-triazol-3-il]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03590] O intermediário 185 (167 mg, 0,34 mmol) e hidrazida fórmica [624-84-0] (62 mg, 1,03 mmol) foram dissolvidos em DMF (3 mL). Dicloreto de mercúrio [7487-94-7] (280 mg, 1,03 mmol) foi adicionado à mistura de reação que foi agitada por 5 minutos. Trietilamina (0,12 ml, 0,87 mmol) foi adicionado a esta mistura que foi aquecida a 90°C por 1 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL), filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo para dar o resíduo bruto que foi extraída com EtOAc (3 x 20 mL) e lavado com água (20 mL). As fases orgânicas foram secadas (MgSO 4), filtradas e o filtrado foi concentrado a vácuo para produzir o produto que foi purificado pela HPLC preparativa (básica) para produzir o composto do título (0,018 g, 11%) como um sólido branco. δH (500 MHz, Cloreto de Metileno-d2) 12,06 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,35 - 7,30 (m, 2H), 7,27 – 7,18 (m, 2H), 5,98 (s, 1H), 4,29 - 4,24 (m, 1H), 3,96 (d, J 7,4 Hz, 1H), 3,29 (dd, J 14,7, 4,7 Hz, 1H), 3,24 (dd, J 7,0, 5,5 Hz, 2H), 2,88 - 2,2,70 (m, 3H), 2,19 - 2,13 (m, 1H), 2,04 – 1,93 (m, 1H), 1,67 - 1,62 (m, 1H), 1,09 – 0,98 (m, 3H), 0,93 - 0,85 (m, 2H), 0,57 – 0,47 (m, 2H), 0,28 – 0,20 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 495, RT 2,39 minutos, 100% de pureza (Método 10). EXEMPLO 166
[03591] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(1H-imidazol-2- ilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03592] O intermediário 186 (194 mg, 0,49 mmol) foi agitado em DMF (4,5 mL) e
2,2-dietoxietanamina [645-36-3] (0,22 mL, 1,48 mmol) foi adicionado seguido por dicloreto de mercúrio [7487-94-7] (403 mg, 1,48 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 5 minutos e trietilamina (0,21 mL, 1,48 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida a 90°C enquanto agitando por 2 h. Ácido 4- metilbenzeno-1-sulfônico hidratado (hidrato de PTSA) [6192-52-5] (564 mg, 2,97 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 90°C por 20 h. A mistura foi diluída com DCM (10 mL) e filtrada através de terra diatomácea (kieselguhr) lavando com DCM. O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo laranja foi dissolvido em EtOAc (100 mL), lavado com água (3 x 20 mL) e 5% de cloreto de lítio aquoso (20 mL). As fases orgânicas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo para dar um óleo laranja. A camada aquosa foi basificada até o pH 9 usando solução 1 M aquosa de NaOH e foi extraída com EtOAc (100 mL). As fases orgânicas foram lavadas com água (2 x 20 mL), 5% de solução aquosa de cloreto de lítio (20 mL), secadas (Na2SO4), filtradas e combinadas com o material extraído inicial. As fases orgânicas combinadas foram concentradas a vácuo para produzir o produto bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 10% de MeOH em DCM) para produzir um sólido marrom (50 mg) que foi adicionalmente purificado pela HPLC preparativa (básica) para produzir o composto do título (14,4 mg, 6%) como um sólido branco. δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,09 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 6,47 (s, 2H), 5,55 (d, J 7,7 Hz, 1H), 3,79 – 3,70 (m, 1H), 3,11 (hept, J 6,7, 6,0 Hz, 2H), 3,03 (dd, J 15,9, 4,4 Hz, 1H), 2,76 – 2,66 (m, 2H), 2,59 – 2,53 (m, 1H), 2,12 – 2,00 (m, 1H), 1,90 (p, J 6,3 Hz, 1H), 1,82 – 1,62 (m, 1H), 1,09 – 0,92 (m, 1H), 0,89 – 0,76 (m, 4H), 0,44 – 0,32 (m, 2H), 0,20 (q, J 5,2 Hz, 2H). EXEMPLO 167
[03593] N-[3-(isopropilmetilsulfamoil)-5-[3-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-1,2,4-
triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo-tiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida
[03594] O intermediário 173 (200 mg, 0,3812 mmol) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida (4 mL) e hidrazida do ácido fórmico (70 mg, 0,165 mmol) foi adicionada seguida por cloreto mercúrico (156mg mg, 0,571 mmol) e depois de 15 min, trietilamina (0,160 mL, 1,15 mmol). Aquecidos a 65°C com um condensador durante a noite. Os voláteis e DMF foram evaporados a vácuo. O resíduo foi diluído com MeCN (20 mL) e filtrado através de uma almofada de celite. MeCN foi adicionado à lavagem através de celite e a solução amarela clara resultante foi concentrada a vácuo para dar um óleo amarelo. Este óleo foi redissolvido em MeOH/DCM, sílica adicionada ao mesmo e carregado seco na coluna para purificação (nenhuma lavagem aquosa). O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 25g SNAP-Ultra, Isolera, MeOH/DCM, 0 a 10% em MeOH) para produzir o composto do título como sólido branco. (60 mg, 0,112 mmol, 29,55% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4) δ 8,26 (s, 1H), 5,93 (s, 2H), 4,55 (s, 1H), 3,66 (s, 1H), 3,58 – 3,46 (m, 1H), 2,95 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,71 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 2,35 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,21 (s, 1H), 1,91 – 1,64 (m, 1H), 1,34 – 1,14 (m, 1H), 1,29-1,38 (m, 10H), 1,19 – 0,97 (m, 3H), 0,89 (dd, J = 6,7, 1,0 Hz, 6H). LCMS [M+H]+ 533,0, RT 1,82 minutos (Método 26). LCMS [M + H] + 533,0, RT 1,84 minutos, (Método 27). EXEMPLO 168
[03595] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[N’-metóxi-N-(p- tolil)carbamimidoil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03596] Uma solução agitada do intermediário 190 (30 mg, 0,15 mmol), o intermediário 122 (57 mg, 0,15 mmol) e DIPEA (0,053 ml, 0,30 mmol) em DCM (4 mL)
foi esfriada até 0°C. EDCI [1892-57-5] (35 mg, 0,18 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi lavada com água (20 mL), salmoura e secada (Na2SO4). A mistura foi filtrada e concentrada a vácuo e o produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa (ácida) para produzir o composto do título (40 mg, 53%) como um sólido branco. δH (500 MHz, CD3OD) 8,37 (s, 1H), 7,13 (d, J 8,3 Hz, 2H), 7,08 (d, J 8,3 Hz, 2H), 3,87 – 3,77 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,28 – 3,18 (m, 2H), 3,05 (dd, J 15,5, 5,0 Hz, 1H), 2,83 – 2,73 (m, 2H), 2,71– 2,64 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,15 – 2,06 (m, 1H), 1,93 – 1,84 (m, 1H), 1,83 – 1,75 (m, 1H), 1,14 – 1,04 (m, 1H), 1,00 – 0,90 (m, 4H), 0,57 – 0,50 (m, 2H), 0,31 – 0(m, 2H)5,1% p/p de HCOOH presente (Sal de formiato com estequiometria de 0,6). LCMS [M + H] + 496,2, RT 2,36 minutos, 100% de pureza (Método 10). EXEMPLO 169
[03597] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[4-(4-metilanilino)- 1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazol-3-il]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03598] O intermediário 191 (84 mg, 0,31 mmol) foi dissolvido em EtOH (4 mL). O intermediário 122 (116 mg, 0,31 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 80°C no micro-ondas por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo bruto resultante foi purificado pela HPLC preparativa (ácida) para produzir o composto do título (70 mg, 40%) como um sólido branco. δH (500 MHz, CD3OD) 7,60 (d, J 8,4 Hz, 2H), 7,23 (d, J 8,3 Hz, 2H), 4,37 – 4,28 (m, 1H), 3,34 – 3,33 (m, 1H), 3,28 – 3,24 (m, 1H), 3,24 – 3,18 (m, 1H), 2,92 – 2,79 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,24 –2,16 (m, 2H), 1,86 – 1,77 (m, 1H), 1,15 – 1,06 (m, 1H), 1,01 – 0,92 (m, 4H), 0,58 – 0,50 (m, 2H), 0,31 – 0,24 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 555,2, RT 3,38 minutos, 100% de pureza
(Método 10). EXEMPLO 170
[03599] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[1-(3- piridil)imidazol-2-il]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03600] A uma solução agitada do intermediário 141 (222 mg, 0,47 mmol) e 2,2- dietoxietanamina [645-36-3] (0,21 ml, 1,42 mmol) em DMF (4,5 mL) foi adicionado dicloreto de mercúrio [7487-94-7] (385 mg, 1,42 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 5 minutos e trietilamina (0,20 ml, 1,42 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 90°C por 1 h. O ácido 4- metilbenzenosulfônico hidratado (1:1) [6192-52-5] (539 mg, 2,84 mmol) foi adicionado e o aquecimento continuado a 90°C por um adicional de 2,5 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (40 mL), filtrada sobre uma almofada de celite e o filtrado concentrado a vácuo. O resíduo bruto foi diluído com água (20 mL) e extraído com EtOAc (3 x 20 mL). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água (10 mL) e salmoura (10 mL), secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 1% a 10% de MeOH em DCM) para produzir o composto do título (19 mg, 8,3%) como um sólido bege. δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,04 (s, 1H), 8,70 (d, J 2,2 Hz, 1H), 8,55 (dd, J 4,7, 1,4 Hz, 1H), 7,89 (ddd, J 8,2, 2,6, 1,5 Hz, 1H), 7,66 (t, J 5,5 Hz, 1H), 7,53 (ddd, J 8,2, 4,8, 0,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J 1,6 Hz, 1H), 6,67 (d, J 1,6 Hz, 1H), 5,68 (d, J 6,4 Hz, 1H), 3,91 – 3,81 (m, 1H), 3,16 – 3,03 (m, 3H), 2,74 – 2,66 (m, 2H), 2,57 (dd, J 16,0, 9,3 Hz, 1H), 2,16 – 2,09 (m, 1H), 1,93 – 1,86 (m, 1H), 1,81 – 1,69 (m, 1H), 1,01 (s, 1H), 0,86 – 0,80 (m, 4H), 0,42 – 0,37 (m, 2H), 0,22 – 0,17 (m, 2H). LCMS
[M+H]+ 477, RT 1,83 minutos, 97% de pureza (Método 10). EXEMPLO 171
[03601] 5-(5-Aminotriazol-1-il)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03602] A uma solução do Exemplo 140 (81 mg, 0,16 mmol) em DCM (3 mL) a 0°C foi adicionado TFA [76-05-1] (3 mL, 40 mmol). A solução foi agitada a 0°C por 5 minutos e depois na temperatura ambiente por 2 h. O solvente foi removido e o TFA em excesso submetido à azeotropia com iso-hexano. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 100% de MeOH/ NH3 7M aquoso em MeOH) para produzir o composto do título (40 mg, 61%) como um sólido branco. δH (300 MHz, CD3OD) 6,97 (s, 1H), 4,57 (s, 1H), 3,33 – 3,09 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,43 (td, J 10,7, 10,1, 6,8 Hz, 1H), 2,34 (s, 1H), 1,81 (td, J 7,7, 3,8 Hz, 1H), 1,31 (s, 2H), 1,13 – 0,88 (m, 4H), 0,55 – 0,43 (m, 2H), 0,25 (dt, J 6,2, 4,5 Hz, 2H). EXEMPLO 172
[03603] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(2- metoxifenil)carbamoilamino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03604] O intermediário 122 (50 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL) e
DIPEA (26 mg, 0,20 mmol). Isocianato de 2-metoxifenila [700-87-8] (31 mg, 0,20 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por ~16 h. O precipitado foi separado por filtração, lavando com DCM (2 x), para produzir o composto do título (17 mg, 26%) como um sólido branco. δH (400 MHz, DMSO-d6) 11,17 (s, 1H), 8,10 (dd, J 7,5, 2,2 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,68 (t, J 5,7 Hz, 1H), 7,01 (d, J 7,5 Hz, 1H), 6,95 (dd, J 7,5, 2,0 Hz, 1H), 6,88 – 6,75 (m, 2H), 4,03 – 3,88 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,14 (qt, J 13,3, 6,2 Hz, 2H), 3,00 (dd, J 16,1, 5,1 Hz, 1H), 2,78 – 2,69 (m, 2H), 2,58 – 2,52 (m, 1H), 2,01 – 1,85 (m, 2H), 1,85 – 1,68 (m, 1H), 1,15 – 0,97 (m, 1H), 0,95 – 0,82 (m, 4H), 0,47 – 0,33 (m, 2H), 0,28 – 0,14 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 483,8, RT 2,429 minutos, 99,2% de pureza (Método 2). LCMS (ES +) [M + H] + 483,8, RT 2,408 minutos, 99,2% de pureza (Método 3). EXEMPLO 173
[03605] N-[2-(Ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7- tetra-hidro-benzo-tiofen-5-il]piridino-4-carboxamida
[03606] Ao intermediário 122 (18 mg, 0,050 mmol) em DCM (0,8 mL) foi adicionada DIPEA (26 μL, 0,075 mmol). DIPEA (26 μL, 0,075 mmol), ácido isonicotínico [55-22-1] (8 mg, 0,065 mmol) e COMU [1075198-30-9] (27 mg, 0,060 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a 30°C. Depois de 1 h, água (1 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi passada através de um separador de fase. Ao filtrado foi adicionado DCM (1 mL) e a mistura de reação foi concentrada para dar o resíduo bruto que foi purificado pela HPLC de fase reversa (básica) para produzir o composto do título (6,8 mg, 32%). LCMS [M + H] + 439,30, RT 2,20 minutos, 96,63% de pureza (Método 9). LCMS [M + H] + 439,26, RT 1,56 minutos, 100% de pureza (Método 8). EXEMPLO 174
[03607] 5-(Benzilamino)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03608] Ao intermediário 122 (37 mg, 0,10 mmol) em THF (1 mL) e EtOH (0,5 mL) foi adicionado MP-carbonato (75 mg, 0,25 mmol, 3,36 mmol/g). A mistura foi agitada por 1 h, filtrada e enxaguada com EtOH (2 x 200µL). Ao filtrado foi adicionado benzaldeído [100-52-7] (13 mg, 0,12 mmol), MP-cianoborohidreto (100 mg, 0,25 mmol, 2,49 mmol/g) e ácido acético (0,1 mL, 2 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 h, filtrada e enxaguada com EtOH. O filtrado foi concentrado a vácuo para dar o resíduo bruto que foi purificado pela HPLC preparativa (básica) para produzir o composto do título (9,6 mg, 23%). LCMS [M + H] + 423,2, RT 3,73 minutos, 95,9% de pureza (Método 8). EXEMPLO 175
[03609] 5-(1H-Benzimidazol-2-ilamino)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N- (ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03610] Uma solução do intermediário 62 (60 mg, 0,18 mmol) e 1H-1,3-benzodiazol- 2-amina (25 mg, 0,19 mmol) em THF (1 mL) foi tratado com isopropóxido de titânio (IV) [546-68-9] (95 μL, 0,32 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 3,5 h antes da adição de triacetoxiborohidreto de sódio [56553-60-7] (80 mg, 0,38 mmol) e a mistura de reação foi depois agitada na temperatura ambiente por
16 h. A mistura de reação foi extinta com solução de -hidrogeno carbonato de sódio (2 mL) e diluída com EtOAc (5 mL). Um sólido precipitado se formou que foi separado por filtração e extraído com EtOAc (2 x 5 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas a vácuo e o resíduo purificado pela HPLC preparativa (ácida) seguida pela HPLC preparativa (básica) para produzir o composto do título (24 mg, 29%) como um sólido branco. δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,10 (s, 1H), 10,64 (br s, 1H), 7,70 (t, J 5,6 Hz, 1H), 7,16 – 7,09 (m, 2H), 6,86 (dd, J 5,6, 3,2 Hz, 2H), 6,70 (br d, J 5,9 Hz, 1H), 4,06 – 3,95 (m, 1H), 3,18 – 3,08 (m, 3H), 2,82 – 2,73 (m, 2H), 2,71 – 2,61 (m, 1H), 2,17 – 2,05 (m, 1H), 1,99 – 1,79 (m, 2H), 1,06 – 0,94 (m, 1H), 0,91 – 0,79 (m, 4H), 0,41 – 0,30 (m, 2H), 0,24 – 0,13 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 450,2, RT 2,04 minutos, 99% de pureza (Método 10). EXEMPLO 176
[03611] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[N’- hidroxicarbamimidoil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03612] A uma solução agitada do intermediário 134 (140 mg, 0,39 mmoL) em EtOH (5 mL) foi adicionado cloridreto de -hidroxilamina [5470-11-1] (29 mg, 0,41 mmoL) seguido por carbonato de potássio (108 mg, 0,78 mmoL) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio. Depois de agitar por 18 h mais cloridreto de -hidroxilamina [5470-11-1] (29 mg, 0,41 mmoL) e carbonato de potássio (108 mg, 0,78 mmoL) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite, lavada com EtOH e concentrada a vácuo para dar o resíduo bruto (210 mg) que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 100% de EtOAc em heptano, seguida por 0 a 10% de MeOH em
EtOAc, seguida por 10% de NH3 (7N em MeOH) em EtOAc). O produto foi adicionalmente purificado pela HPLC preparativa (pH baixo x 2) para produzir o composto do título (2,2 mg, 1,4%) como um sal branco de formiato. δH (500 MHz, CD3OD) 8,55 (s, 1H), 3,90 – 3,80 (m, 1H), 3,30 – 3,17 (m, 2H), 3,10 (dd, J 15,7, 5,1 Hz, 1H), 2,88 – 2,81 (m, 2H), 2,74 – 2,64 (m, 1H), 2,17 – 2,06 (m, 1H), 2,01 – 1,87 (m, 1H), 1,86 – 1,75 (m, 1H), 1,14 – 1,04 (m, 1H), 1,03 – 0,86 (m, 4H), 0,60 – 0,47 (m, 2H), 0,32 – 0,23 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 392, RT 2,76 minutos, 99% de pureza (Método 5). EXEMPLO 177
[03613] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[N’-(1-metilpirazol-3- il)-N-(p-tolil)carbamimidoil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida;ácido fórmico
[03614] Uma solução agitada do intermediário 192 (36 mg, 0,14 mmol), do intermediário 122 (60 mg, 0,16 mmol) e DIPEA (0,057 ml, 0,32 mmol) em DCM (4 mL) foi esfriada até 0°C. EDCI (37 mg, 0,19 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi lavada com água (20 mL), seguida por salmoura e secada (Na2SO4). A mistura foi filtrada e concentrada a vácuo para dar o resíduo bruto que foi purificado pela HPLC preparativa (ácida) para produzir o composto do título (55 mg, 57%) como um sólido branco (sal de formiato). δH (500 MHz, CD3OD) 8,48 (s, 1H), 7,49 (d, J 2,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J8,1 Hz, 2H), 7,23 (d, J 8,3 Hz, 2H), 5,95 (s, 1H), 4,45 – 4,30 (m, 1H), 3,70 (s,3H), 3,29 – 3,18 (m, 3H),
3,00 – 2,84 (m, 3H),2,40 (s, 3H), 2,25 – 2,13 (m, 2H), 1,85 – 1,78 (m, 1H), 1,14 – 1,04 (m, 1H), 1,01 –0,92 (m, 4H), 0,55 – 0,48 (m, 2H), 0,32 – 0,24 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 546,3, RT 2,56 minutos, 99% de pureza (Método 10). EXEMPLO 178
[03615] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(3,5- dimetilpirazin-2-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03616] A uma solução agitada do intermediário 259 (290 mg, 0,582 mmol) em DMF (10 mL) sob nitrogênio foi adicionada hidrazida do ácido fórmico [624-84-0] (116 mg, 1,75 mmol) e cloreto mercúrico [7487-94-7] (237 mg, 0,872 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 15 min antes da adição de trietilamina (0,24 mL, 1,75 mmol) e a mistura foi agitada a 85°C por 16 h. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com MeCN (10 mL), filtrada através de uma almofada de celite e lavada com MeCN (15 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo para produzir o produto bruto como uma goma amarela que foi dissolvida em DCM (50 mL), lavadas com água (30 mL) e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml) e passadas através de um cartucho de separação de fase e concentradas a vácuo para dar uma goma amarela. Esta foi purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 2% a 20% de MeOH em DCM) para produzir o composto do título impuro como um sólido branco. Este foi dissolvido em MeOH (10 mL) e QuadraSil® MTU (130 mg) foi adicionado e a suspensão foi agitada a 40°C por 1 h antes de ser filtrada e lavada com MeOH (2 x 10 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo para dar uma goma. Esta foi adicionalmente purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com
4% a 20% de MeOH em EtOAc). As frações contendo produto foram secadas por congelamento para produzir o composto do título (169 mg, 0,334 mmol, 57%) como um sólido branco. LCMS (ES +) [M + H] + 507,0, RT 1,73 minutos, pureza 99% (Método 3). LCMS (ES +) [M + H] + 507,0, RT 1,71 minutos, pureza 99% (Método 2). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) (conteve 2 tautômeros em uma razão aproximada de 0,6:0,4) δ 12,88 (s, 0,4H), 11,22 (s, 0,4H), 11,10 (s, 0,6H), 8,73 (s, 0,6H), 8,64 (s, 0,6H), 8,29 (s, 0,4H), 7,85 – 7,66 (m, 2H), 4,70 – 4,46 (m, 0,4H), 4,19 – 3,94 (m, 0,6H), 3,29 – 2,57 (m, 6H), 2,44 (s, 1,8H), 2,40 (s, 1,2H), 2,36 – 2,04 (m, 5H), 2,01 – 1,83 (m, 1H), 1,10 – 0,93 (m, 1H), 0,91 – 0,77 (m, 4H), 0,47 – 0,29 (m, 2H), 0,26 – 0,13 (m, 2H). EXEMPLO 179
[03617] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-(etilamino)-5- (metoximetil)-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03618] A uma solução do intermediário 198 (46 mg, 0,082 mmol) em 88% de ácido fórmico [64-18-6] (6 mL) foi adicionado Pd a 10% sobre carbono (tipo 50 % em peso) (30 mg) sob nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida até 80°C e agitada por 60 minutos. A reação foi filtrada através de celite e lavada com ácido fórmico [64-18-6] (2 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo para dar o produto bruto como um óleo incolor que foi purificado pela HPLC preparativa (básica) para produzir o composto do título (21 mg, 51%) que foi secado por congelamento a partir de 1:1 MeCN/água durante a noite. δH (500 MHz, Clorofórmio-d) 12,07 (s, 1H), 5,88 (t, J 5,0 Hz, 1H), 4,56 (d, J 13,0 Hz, 1H), 4,52 (d, J 13,0 Hz, 1H), 4,40 - 4,33 (m, 1H), 4,01 (s, 1H), 3,51 – 3,42 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,32 – 3,18 (m, 3H), 3,01 (dd, J 14,6, 5,5 Hz, 1H), 2,94 – 2,83 (m, 2H), 2,39 (tdd, J 12,3, 9,8, 7,2 Hz, 1H), 2,24 - 2,18 (m, 1H), 1,66 (tt, J 8,0, 4,6 Hz, 1H), 1,27 (t, J 7,2 Hz, 3H), 1,10 (p, J 3,7, 3,3 Hz, 2H), 1,06 - 0,99 (m, 1H), 0,95 – 0,87 (m, 2H),
0,57 – 0,46 (m, 2H), 0,23 (q, J 4,7 Hz, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 473, RT 2,05 minutos, 97% de pureza (Método 10). EXEMPLO 180
[03619] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[5-(3-piridil)-1H- 1,2,4-triazol-3-il]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03620] Ao intermediário 200 (120 mg, 0,29 mmol) em DCM (2,5 mL) e 2-propanol (2,5 mL) foi adicionado hidrazida do ácido nicotínico [553-53-7] (133 mg, 0,94 mmol), trietilamina (0,06 mL, 0,4 mmol) e nitrato de prata [7761-88-8] (59 mg, 0,35 mmol). A mistura de reação foi aquecida em um micro-ondas a 130°C por 9 h antes de filtrar através de um cartucho separador de fase. A fase aquosa foi lavada com DCM/MeOH, concentrada a vácuo para dar o resíduo bruto como um óleo amarelo que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 20% de MeOH/DCM) para dar o produto que foi purificado pela HPLC preparativa para produzir o composto do título (11 mg, 8%) como um sólido branco. δH (300 MHz, DMSO-d6) 12,41 (br. s, 1H), 11,05 (br. s, 1H), 9,06 (dd, J 2,2, 0,9 Hz, 1H), 8,54 (dd, J 4,8, 1,7 Hz, 1H), 8,19 (dt, J 7,9, 1,9 Hz, 1H), 7,77 (br. s, 1H), 7,50 – 7,37 (m, 1H), 6,88 (br. s, 1H), 3,89 – 3,68 (m, 1H), 3,18 – 3,02 (m, 3H), 2,85 – 2,69 (m, 2H), 2,61 (dd, J 16,1, 8,7 Hz, 1H), 2,14 – 2,01 (m, 1H), 1,96 – 1,72 (m, 2H), 1,07 – 0,90 (m, 1H), 0,89 – 0,78 (m, 4H), 0,42 – 0,28 (m, 2H), 0,22 – 0,13 (m, 2H). EXEMPLO 181
[03621] N-[2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7- tetra-hidrobenzo-tiofen-5-il]carbamato de p-tolila
[03622] A uma solução da mistura de reação do intermediário 201 em DCM (5 mL) foi adicionado p-cresol [106-44-5] (38 mg, 0,35 mmol) e a mistura foi agitada a 100°C por 60 minutos no micro-ondas. A mistura de reação foi purificada diretamente pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 20 a 100% de EtOAc/hexano) e o produto foi secado por congelamento a partir de MeCN/água para produzir o composto do título (35 mg, 63%) como um sólido branco. δH (400 MHz, DMSO-d6) 11,06 (s, 1H), 7,87 (d, J 7,4 Hz, 1H), 7,74 (t, J 5,6 Hz, 1H), 7,23 – 7,12 (m, 2H), 7,03 – 6,95 (m, 2H), 3,74 (br s, 1H), 3,24 – 3,07 (m, 2H), 2,97 (dd, J 15,9, 5,2 Hz, 1H), 2,86 – 2,55 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,08 – 1,96 (m, 1H), 1,95 – 1,87 (m, 1H), 1,86 – 1,70 (m, 1H), 1,09 - 0,98 (m, 1H), 0,93 – 0,77 (m, 4H), 0,51 – 0,36 (m, 2H), 0,30 – 0,17 (m, 2H). EXEMPLO 182
[03623] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(quinazolin-2- ilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03624] O intermediário 122 (50 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em butanol (2 mL). 2-Cloroquinazolina [6141-13-5] (33 mg, 0,20 mmol) e DIPEA (0,035 ml, 0,2 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a 100°C no micro-ondas por 2 h.
A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo bruto foi purificado pela HPLC preparativa (ácida) para produzir o composto do título (18 mg, 28%) como um sólido branco amarelado. δH (500 MHz, CD3OD) 9,05 (s, 1H), 7,81 – 7,74 (m, 1H), 7,74 – 7,67 (m, 1H), 7,55 (d, J 8,4 Hz, 1H), 7,30 – 7,23 (m, 1H), 4,46 – 4,36 (m, 1H), 3,29 – 3,22 (m, 2H), 3,21 – 3,14 (m, 1H), 2,95 – 2,84(m, 2H), 2,78 – 2,70 (m, 1H), 2,30 – 2,20 (m, 1H), 2,06 – 1,95 (m, 1H), 1,84 – 1,75 (m, 1H), 1,08 – 0,91 (m, 5H), 0,46 – 0,34 (m, 2H), 0,26 – 0,15 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 462,3, RT 3,01 minutos, 96% de pureza (Método 10). EXEMPLO 183
[03625] 5-(1,3-Benzoxazol-2-ilamino)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N- (ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03626] O intermediário 122 (90%, 50 mg, 0,12 mmol) foi colocado em suspensão em MeCN (1 mL) e DIPEA (45 μL, 0,26 mmol) e 2-cloro-1,3-benzoxazol [615-18-9] (16 μL, 0,14 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida até 100°C no micro-ondas por 30 minutos seguida por aquecimento a 120°C no micro-ondas por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para dar o resíduo bruto que foi purificado pela HPLC preparativa para produzir o composto do título (26 mg, 48%) como um sólido branco. δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,07 (s, 1H), 8,06 (d, J 6,8 Hz, 1H), 7,78 – 7,68 (m, 1H), 7,33 (d, J 7,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J 7,2 Hz, 1H), 7,11 (td, J 7,7, 1,0 Hz, 1H), 6,97 (td, J 7,8, 1,2 Hz, 1H), 3,97 (br. s, 1H), 3,20 – 3,02 (m, 3H), 2,86 – 2,66 (m, 3H), 2,19 – 2,10 (m, 1H), 1,97 – 1,83 (m, 2H), 1,06 – 0,93 (m, 1H), 0,84 (m, 4H), 0,42 – 0,32 (m, 2H), 0,23 – 0,13 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 451,3, RT 3,45 minutos, 100% de pureza (Método 10). EXEMPLO 184
[03627] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-(etilamino)-5-(- hidroximetil)-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03628] A uma solução do intermediário 202 (32 mg, 0,050 mmol) em 88% de ácido fórmico [64-18-6] (4 mL) foi adicionado Pd a 10% sobre carbono (tipo 50 % em peso, 53 mg, 0,050 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 80°C sob nitrogênio por 60 minutos. A mistura de reação foi filtrada através de um papel filtro de fibra de vidro e lavado com ácido fórmico [64-18-6] (1 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo bruto secado sob vácuo para dar um óleo incolor. O produto bruto foi dissolvido em THF (3 mL) e solução 1M hidróxido de lítio (0,1 mL, ~ 2 equiv) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 60 minutos. O pH foi ajustado para pH 7 pela adição às gotas da solução 1 M aquosa de ácido clorídrico e a mistura foi depois concentrada a vácuo. O resíduo foi particionado entre EtOAc (10 mL) e solução saturada aquosa de -hidrogeno carbonato de sódio (3 mL). A fase orgânica foi separada e lavada com salmoura (3 mL), secada (Na 2SO4), filtrada e concentrada a vácuo para dar o produto bruto que foi purificado pela HPLC preparativa para produzir o composto do título (13 mg, 55%) como um sólido incolor. δH (500 MHz, Clorofórmio-d) 12,14 (s, 1H), 6,46 – 6,32 (m, 1H), 4,72 (d, J 13,9 Hz, 1H), 4,65 (d, J 13,9 Hz, 1H), 4,52 – 4,42 (m, 1H), 4,42 – 4,19 (m, 1H), 3,47 - 3,39 (m, 3H), 3,31 - 3,26 (m, 1H), 3,26 – 3,15 (m, 2H), 2,94 - 2,87 (m, 2H), 2,53 – 2,42 (m, 1H), 2,29 – 2,20 (m, 1H), 1,68 (tt, J 8,0, 4,6 Hz, 1H), 1,26 (t, J 7,2 Hz, 3H), 1,11 (dt, J 6,7, 3,3 Hz, 2H), 1,09 – 1,01 (m, 1H), 0,92 (dq, J 7,3, 4,0 Hz, 2H), 0,50 – 0,44 (m, 2H), 0,21 (q, J 4,7 Hz, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 459, RT 1,77 minutos, 100% de pureza (Método 10). EXEMPLO 185
[03629] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(3,3-difluorociclobutil)-5-[3-[(2,5- dimetilpirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03630] O intermediário 182 (50 mg, 0,1118 mmol) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida (3 ml) e trietilamina (0,070 mL, 0,51 mmol) e cloridreto de 3,3- difluorociclobutanamina (65 mg, 0,45277 mmol) foi adicionado, seguido por cloridreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (50 mg, 0,2608 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 70°C por 2h, depois os voláteis foram evaporados a vácuo e o produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 10g SNAP-Ultra, Isolera, eluindo com 0 a 100% de EtOAc em ihexano seguido por 0 a 20% de MeOH em DCM) para produzir o composto do título como sólido branco (6 mg, 0,01131 mmol, 10,12% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,98 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,33 (s, 2H), 5,89 (s, 1H), 4,41 (br s, 1H), 4,22 (br s, 1H), 3,52 (d, J = 18,7 Hz, 3H), 3,11 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,00 – 2,59 (m, 8H), 2,27 – 2,12 (m, 2H), 2,07 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 1,93 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 0,91 – 0,74 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 531,0, RT 1,60 minutos (Método 27), LCMS [Mh] + 528,8, RT 1,57 minutos (Método 26), EXEMPLO 186
[03631] (5S)-5-(2-Aminoimidazol-1-il)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N- (ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03632] Cianamidas [420-04-2] (134 mg, 3,2 mmol) foram dissolvidas em 1,4- dioxano (10 mL) e cloreto de -hidrogênio 4 M em 1,4-dioxano (800 μl) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 5 minutos. O intermediário 205 (450 mg, 1,07 mmol) foi adicionado e a reação foi selada e aquecida a 60°C por 18 h. A mistura de reação foi diluída com MeOH e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi diluído com DCM (30 mL) e solução saturada aquosa de -hidrogeno carbonato de sódio (20 mL) foi adicionada. A mistura foi extraída com 10% de MeOH em DCM (3 x 20 mL), as fases orgânicas foram combinadas, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo para dar um óleo amarelo (574 mg). O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 10% de MeOH em DCM) para dar o produto impuro (184 mg) que foi purificado pela HPLC preparativa (básica) para dar o produto desejado que foi sonicado em Et 2O para produzir o composto do título (75 mg, 18%) como um sólido branco que foi coletado por filtração e secado a vácuo. δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,15 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 6,66 (d, J 1,5 Hz, 1H), 6,42 (d, J 1,5 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,28 – 4,16 (m, 1H), 3,12 (qt, J 13,5, 6,2 Hz, 2H), 2,97 (dd, J 15,1, 4,0 Hz, 1H), 2,91 – 2,72 (m, 3H), 2,07 – 1,98 (m, 2H), 1,96 – 1,85 (m, 1H), 1,06 – 0,96 (m, 1H), 0,88 – 0,80 (m, 4H), 0,44 – 0,34 (m, 2H), 0,25 – 0,15 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 400,2, RT 1,83 minutos, 100% de pureza (Método 10). EXEMPLO 187
[03633] 5-(3-Amino-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-4-il)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N- (ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03634] A uma solução agitada do Exemplo 176 (30 mg, 0,077 mmoL) em THF (3 mL) foi adicionado 1,1’-carbonildiimidazol [530-62-1] (15 mg, 0,092 mmoL) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio por 20 h. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado pela HPLC preparativa (ácida) para produzir o composto do título (4 mg, 12%) como um sólido branco. δH (250 MHz, Clorofórmio-d) 11,98 (s, 1H), 5,90 – 5,67 (m, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,14 – 3,96 (m, 1H), 3,52 – 3,31 (m, 1H), 3,36 – 3,11 (m, 2H), 2,94 – 2,74 (m, 3H), 2,77 – 2,56 (m, 1H), 2,18 – 2,02 (m, 1H), 1,76 – 1,59 (m, 1H, part. obs. pelo pico de água), 1,15 – 0,85 (m, 5H), 0,70 – 0,48 (m, 2H), 0,33 – 0,19 (m, 2H). LCMS (ES +) [M + H] + 418, RT 2,74 minutos, 99% de pureza (Método 10). EXEMPLO 188
[03635] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-(etilamino)-5-metil- 1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03636] A uma solução do intermediário 208 (70 mg, 0,17 mmol) em DCM (6 mL) foi adicionado ácido acético (0,7 mL de uma solução de estoque a 290 mg de ácido acético / 10 mL de DCM) e acetaldeído [75-07-0] (0,7 mL de uma solução de estoque a 106 mg / 10 mL de DCM). A mistura de reação foi agitada por 10 minutos antes da adição de triacetoxiborohidreto de sódio [56553-60-7] (72 mg, 0,34 mmol) em ~3 porções iguais em intervalos 10 minutos. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio por 4 h. A mistura de reação foi retratada com mais acetaldeído [75-07-0] (0,7 mL de uma solução de estoque a 106 mg / 10 mL de DCM) e depois de 15 minutos agitando mais triacetoxiborohidreto de sódio [56553-60- 7] (72 mg, 0,34 mmol) foi adicionada às porções em 15 minutos e a mistura de reação foi agitada por 4 h. A mistura de reação foi retratada com mais acetaldeído [75-07-0]
(0,7 mL de uma solução de estoque a106 mg / 10 mL de DCM) e triacetoxiborohidreto de sódio [56553-60-7] (72 mg, 0,34 mmol) foi adicionado em três porções em 15 minutos e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite.
A mistura de reação foi retratada com mais acetaldeído [75-07-0] (0,7 mL de uma solução de estoque solução de estoque a 106 mg / 10 mL de DCM) e depois de 15 minutos agitando mais triacetoxiborohidreto de sódio [56553-60-7] (72 mg, 0,34 mmol) foi adicionado em três porções em 15 minutos e depois agitada na temperatura ambiente por 4 h antes de ser retratada com mais acetaldeído [75-07-0] (0,7 mL de uma solução de estoque a 106 mg / 10 mL de DCM) e depois 15 minutos agitando mais triacetoxiborohidreto de sódio [56553-60-7] (72 mg, 0,34 mmol) foi adicionado em três porções em 15 minutos.
A mistura de reação foi esfriada até 4°C durante a noite, concentrada a vácuo, combinada com uma outra reação (10 mg, 0,024 mmol de material de partida) e dissolveram em MeOH (10 mL). O pH foi ajustado ao pH13 com solução aquosa 1M de hidróxido de sódio e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 minutos antes de concentrar a vácuo para remover o MeOH e ajustar ao pH 7 com solução 1 M aquosa de ácido clorídrico.
À solução foi adicionada solução saturada de bicarbonato de sódio (3 mL) e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 15 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 mL) e salmoura (10 mL), separadas e secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo para dar um óleo incolor que foi combinado com uma outra reação (10 mg, 0,024 mmol de material de partida). O produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa (básica) para produzir o composto do título (13,4 mg, 18%). δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,19 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 5,69 (t, J 5,2 Hz, 1H), 4,29 – 4,15 (m, 1H), 3,14 (dtd, J 22,9, 13,7, 6,7 Hz, 5H), 2,93 – 2,75 (m, 3H), 2,43 – 2,34 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,00 (d, J 11,1 Hz, 1H), 1,89 (s, 1H), 1,13 (t, J 7,1 Hz, 3H), 1,05 – 0,94 (m, 1H), 0,91 – 0,74 (m, 4H), 0,43 – 0,34 (m, 2H), 0,23 – 0,15 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 443, RT 1,90 minutos, 99% de pureza (Método 10). EXEMPLOS 189 e 190
Exemplo 189
[03637] (5R)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(2-etil-3,4- dioxo-ciclobuten-1-il)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida Exemplo 190
[03638] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(2-etil-3,4- dioxo-ciclobuten-1-il)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03639] O intermediário 196 (79 mg, 0,18 mmol) foi purificado pela HPLC quiral (Coluna - Quiralcel ODh 25 cm a 15 mL/min, eluente - 35% de IPA: 65% de CO2) e os 2 enantiômeros foram isolados em alta pureza: primeiro enantiômero a eluir (Exemplo 189) (30 mg, 38%), segundo enantiômero a eluir (Exemplo 190) (30 mg, 38%).
[03640] Exemplo 189: δH (250 MHz, Clorofórmio-d) 12,14 – 11,73 (m, 1H), 6,30 – 6,16 (m, 1H - Rotâmero 1), 6,04 – 5,92 (m, 1H - Rotâmero 2), 5,91 – 5,79 (m, 1H), 4,84 – 4,56 (m, 1H - Rotâmero 2), 4,06 – 3,90 (m, 1H - Rotâmero 1), 3,39 – 3,10 (m, 3H), 2,93 – 2,75 (m, 3H), 2,75 – 2,64 (m, 2H - Rotâmero 1), 2,63 – 2,43 (m, 2H - Rotâmero 2), 2,19 – 2,00 (m, 2H), 1,73 – 1,59 (m, 1H, part. obs. pelo pico de água), 1,39 – 1,19 (m, 3H), 1,16 – 1,01 (m, 3H), 0,98 – 0,82 (m, 2H), 0,70 – 0,47 (m, 2H), 0,33 – 0,17 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 442, RT 2,89 minutos, 98% de pureza (Método 10).
[03641] Exemplo 190: δH (250 MHz, Clorofórmio-d) 12,18 – 11,77 (m, 1H), 6,44 – 6,31 (m, 1H - Rotâmero 1), 6,25 – 6,06 (m, 1H - Rotâmero 2), 6,03 – 5,82 (m, 1H), 4,85 – 4,67 (m, 1H - Rotâmero 2), 4,09 – 3,84 (m, 1H - Rotâmero 1), 3,37 – 3,12 (m, 3H), 2,96 – 2,76 (m, 3H), 2,75 – 2,64 (m, 2H, Rotâmero 1), 2,62 – 2,46 (m, 2H - Rotâmero 2), 2,21 – 1,98 (m, 2H), 1,73 – 1,56 (m, 1H, part. obs. pelo pico de água), 1,40 – 1,17 (m, 3H), 1,08 (m, 3H), 0,97 – 0,84 (m, 2H), 0,64 – 0,48 (m, 2H), 0,34 – 0,15 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 442, RT 2,89 minutos, 94% de pureza (Método 10). EXEMPLO 191
[03642] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(pirimidin-2-ilamino)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03643] O intermediário 122 (50 mg, 0,14 mmol) e 2-cloropirimidina [1722-12-9] (30 mg, 0,26 mmol) foram dissolvidos em MeCN (1 mL) e DIPEA (85 μL, 0,49 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 150°C por 1 h no micro-ondas. O solvente foi removido a vácuo e o material bruto foi purificado pela HPLC preparativa (básica) para produzir o composto do título (10 mg, 17%) como um sólido marrom claro. δH (500 MHz, CD3OD) 8,28 (d, J 4,8 Hz, 2H), 6,61 (t, J 4,9 Hz, 1H), 4,28 – 4,17 (m, 1H), 3,26 (dd, J 13,8, 7,0 Hz, 1H), 3,23 – 3,15 (m, 2H), 2,84 (t, J 5,9 Hz, 2H), 2,72 – 2,64 (m, 1H), 2,21 – 2,14 (m, 1H), 1,97 – 1,87 (m, 1H), 1,82 – 1,75 (m, 1H), 1,12 – 1,03 (m, 1H), 1,01 – 0,96 (m, 2H), 0,96 – 0,91 (m, 2H), 0,52 – 0,45 (m, 2H), 0,28 – 0,21 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 412,2, RT 2,87 minutos, 95% de pureza (Método 10). EXEMPLO 192
[03644] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(1,3,4-oxadiazol-2- ilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03645] O intermediário 209 (136 mg, 0,29 mmol) e hidrazida fórmica [624-84-0] (52 mg, 0,87 mmol) foram dissolvidos em DMF (3 mL). Dicloreto de mercúrio [7487-94-7] (235 mg, 0,87 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 5 minutos. Trietilamina (0,12 ml, 0,87 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 90°C por 1 h. A mistura foi extinta com solução saturada de -hidrogeno carbonato de sódio (10 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 20 mL), secadas (MgSO 4), filtrada e concentrada a vácuo para dar o produto bruto que foi purificado pela HPLC preparativa (básica) para produzir o composto do título (2 mg, 1,7%). δH (500 MHz, Cloreto de Metileno-d2) 11,97 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 4,93 (d, J 6,8 Hz, 1H), 4,13-4,09 (m, 1H), 3,25-3,15 (m, 3H), 2,80-2,69 (m, 3H), 2,11-2,06 (m, 1H), 2,04 – 1,93 (m, 1H), 1,62 – 1,54 (m, 1H), 1,02 – 0,91 (m, 3H), 0,85-0,78 (m, 2H), 0,50 – 0,42 (m, 2H), 0,21 – 0,12 (m, 2H). LCMS (ES +) [M + H] + 402,11, RT 2,48 minutos, 97% de pureza (Método 10). EXEMPLO 193
[03646] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-1,2,4- triazol-4-il]-N-(3-fluorociclobutil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03647] O intermediário 182 (50 mg, 0,1133 mmol) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida (3 mL) e trietilamina (0,15 mL, 1,1 mmol) e cloridreto de 3- fluorociclobutanamina (57 mg, 0,45393 mmol) foram adicionados, seguidos por cloridreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (50 mg, 0,2608 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 70°C por 2 h, depois os voláteis foram evaporados a vácuo e o produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 10g SNAP-Ultra, Isolera, eluindo com 0 a 100% de EtOAc em ihexano seguida por 0 a 20% de MeOH em DCM) para produzir o composto do título como sólido branco (13 mg, 0,02536 mmol, 22,39% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,99 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,38 – 8,26 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 5,29-4,74 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,49 (s, 1H), 3,11 (s, 1H), 3,02 – 2,60 (m, 2H), 2,55 (s, 1H), 2,17 (s, 4H), 2,07 (d, J =
8,7 Hz, 2H), 1,93 (s, 2H), 0,84 (d, J = 5,7 Hz, 4H). LCMS [M-H]+ 510,8, RT 1,45 minutos (Método 26), LCMS [M + H] + 513,0, RT 1,48 minutos (Método 27). EXEMPLO 194
[03648] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[5-oxo-1-(p-tolil)-4H- imidazol-2-il]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03649] O intermediário 211 (75 mg, 0,16 mmol) em MeCN (3 mL) foi adicionado a uma solução agitada do cloridreto de metil glicinato (1:1) [5680-79-5] (21 mg, 0,16 mmol) e trietilamina (0,035 mL, 0,25 mmol) em MeCN (1 mL). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 h e a mistura foi concentrada a vácuo para dar o produto bruto que foi purificado pela HPLC preparativa (básica) para produzir o composto do título (15 mg, 18%) como um sólido branco. δH (500 MHz, Clorofórmio- d) 12,08 (s, 1H), 7,30 (d, J 8,1 Hz, 2H), 7,09 (d, J 8,1 Hz, 2H), 5,97 – 5,82 (m, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,15 – 4,01 (m, 1H), 3,35 – 3,14 (m, 3H), 2,87 – 2,77 (m, 1H), 2,76 – 2,60 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,13 – 2,02 (m, 1H), 1,99 – 1,89 (m, 1H), 1,68 – 1,65 (m, 1H), 1,15 – 1,01 (m, 3H), 0,94 – 0,87 (m, 2H), 0,61 – 0,51 (m, 2H), 0,31 – 0,22 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 506,3, RT 2,18 minutos, 100% de pureza (Método 10). EXEMPLO 195
[03650] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[2-[etil(metil)amino]- 3,4-dioxo-ciclobuten-1-il]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03651] O intermediário 136 (93%, 50 mg, 0,1 mmol) foi colocado em suspensão em EtOH (3 mL) e etil(metil)amina [624-78-2] (20 μL, 0,23 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 16 h na temperatura ambiente antes de adicionar mais etil(metil)amina [624-78-2] (20 μL, 0,23 mmol) e agitar na temperatura ambiente por 4 h. O precipitado foi filtrado e lavado com EtOH para produzir o composto do título (42,9 mg, 57%) como um sólido branco. δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,04 (s, 1H), 7,76 (t, J 5,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J 8,2 Hz, 1H), 4,48 – 4,36 (m, 1H), 3,57 (s, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,13 (t, J 6,2 Hz, 2H), 2,97 (dd, J 15,4, 4,8 Hz, 1H), 2,82 – 2,65 (m, 3H), 2,11 – 2,01 (m, 1H), 1,95 – 1,79 (m, 2H), 1,15 (t, J 7,1 Hz, 3H), 1,07 – 0,97 (m, 1H), 0,90 – 0,76 (m, 4H), 0,45 – 0,37 (m, 2H), 0,24 – 0,17 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 471,1, RT 2,66 minutos, 96% de pureza (Método 10). EXEMPLO 196
[03652] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5- [(metilsulfonimidoil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03653] A uma suspensão do intermediário 214 (32 mg, 0,09 mmoL) e ciclopropilmetanamina [2516-47-4] (0,012 mL, 0,13 mmoL) em DCM (3 mL) foi adicionado EDCI (28 mg, 0,14 mmoL) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio por 20 h. Ciclopropilmetanamina [2516-47-4] (0,047 mL, 0,54 mmoL) foi adicionada e a agitação foi continuada a 40°C antes de diluir com clorofórmio/isopropanol (2:1, 15 mL) e cloreto de amônio aquoso saturado (10 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com mais clorofórmio/isopropanol (2:1, 10 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secadas (MgSO4), filtradas e concentradas a vácuo para dar o produto bruto que foi purificado pela HPLC preparativa (ácida) para produzir o composto do título (2,5 mg, 7%) como uma película fina. δH (250 MHz, Clorofórmio-d) 12,18 – 11,93 (m, 1H), 5,93 – 5,79 (m, 1H), 3,95 – 3,81 (m, 1H), 3,36 – 3,22 (m, 2H), 3,25 – 3,03 (m, 4H), 2,92 – 2,77 (m, 2H), 2,79 – 2,65 (m, 1H), 2,61 – 2,33 (2H, obscurecido pelo pico de água), 2,19 – 2,03 (m, 1H), 2,02 – 1,83 (m, 1H), 1,74 – 1,58 (m, 1H), 1,18 – 1,00 (m, 3H), 0,99 – 0,82 (m, 2H), 0,69 – 0,47 (m, 2H), 0,35 – 0,21 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 411, RT 1,92 minutos, 97% de pureza (Método 10). EXEMPLO 197
[03654] 5-[[N-Ciano-C-metil-carbonimidoil]amino]-2-(ciclopropanocarbonilamino)- N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03655] O intermediário 122 (50 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em EtOH (3 ml) e (1Z)-N-cianoetanimidoato de etila [1558-82-3] (20 mg, 0,17 mmol) e DIPEA (0,035 ml, 0,2 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 100°C no micro-ondas por 4 h. A mistura foi concentrada a vácuo para dar o produto bruto que foi purificado pela HPLC preparativa (ácida) para produzir o composto do título (20 mg, 37%) como um sólido branco. δH (500 MHz, CD3OD) 4,27 – 4,15 (m, 1H), 3,27 – 3,19 (m, 2H), 3,12 (dd, J 15,9, 5,1 Hz, 1H), 2,85 – 2,73 (m, 2H), 2,67 – 2,57 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,13 – 2,04 (m, 1H), 1,99 – 1,89 (m, 1H), 1,84 – 1,76 (m, 1H), 1,15 – 1,05 (m, 1H), 1,01 – 0,90 (m, 4H), 0,59 – 0,50 (m, 2H), 0,33 – 0,24 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+
400,3, RT 2,75 minutos, 100% (Método 10). EXEMPLO 198
[03656] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(tetrazol-1-il)-4,5,6,7- tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03657] O intermediário 216 (100 mg, 0,23 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2 mL) e água (2 mL). -hidrogeno sulfato de potássio sulfodioxidanida sulfato (5:1:1:2) (255 mg, 0,42 mmol) foi adicionado às porções em 5 minutos. A mistura de reação foi agitada por 2 h na temperatura ambiente e a mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi dissolvido em EtOAc (2 x 30 mL) e lavado com água e salmoura, secado (MgSO4), filtrado e concentrado a vácuo para produzir uma mistura do sulfóxido bruto intermediário 2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(5- metilsulfinil-tetrazol-1-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida (43%) e o intermediário 216 (27%). O material bruto foi dissolvido em dimetilacetamida [127-19- 5] (1 mL) e ciclopropanamina [765-30-0] (36 mg, 0,62 mmol) foi adicionada à mistura que foi aquecida a 140°C por 8 h. O material bruto foi purificado pela HPLC preparativa para produzir o composto do título (6 mg, 13%). δH (500 MHz, Cloreto de Metileno-d2) 11,95 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,08 – 4,98 (m, 1H), 3,44 (dd, J = 15,0, 5,2 Hz, 1H), 3,30 – 3,17 (m, 3H), 3,04 – 2,92 (m, 1H), 2,86 (dt, J = 17,0, 5,0 Hz, 1H), 2,53 – 2,39 (m, 2H), 1,70-1,65 (m, 1H), 1,07 – 1,00 (m, 3H), 0,93 – 0,87 (m, 2H), 0,55 – 0,48 (m, 2H), 0,26 – 0,20 (m, 2H). EXEMPLO 199
[03658] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(Metanosulfinamido)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03659] Ao intermediário 122 (150 mg, 0,41 mmoL), metanossulfinato de sódio [20277-69-4] (50 mg, 0,49 mmoL) e EDCI (93 mg, 0,49 mmoL) em DCM (5 mL) foi adicionada DIPEA (0,17 mL, 0,97 mmoL) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio por 18 h. Metanossulfinato de sódio [20277-69- 4] (50 mg, 0,49 mmoL), EDCI (93 mg, 0,49 mmoL) e DIPEA (0,17 mL, 0,97 mmoL) foram mais uma vez adicionados e a agitação continuada na temperatura ambiente por um adicional de 5 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL) e lavada com -hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado (10 mL), cloreto de amônio aquoso saturado (10 mL), água (10 mL), salmoura (10 mL), secada (MgSO 4), filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 100% de EtOAc em heptano, seguida por 0 a 20% de MeOH em EtOAc) para produzir o composto do título (125 mg, 78%) como um sólido branco amarelado, uma mistura de dois diastereômeros. δH (250 MHz, Clorofórmio-d) 12,18 – 11,85 (m, 1H), 6,24 – 5,81 (m, 1H), 4,04 – 3,77 (m, 2H), 3,33 – 3,22 (m, 2H), 3,22 – 3,05 (m, 1H), 2,98 – 2,69 (m, 3H), 2,70 – 2,61 (m, 3H), 2,21 – 2,03 (m, 1H), 2,03 – 1,83 (m, 1H), 1,75 – 1,57 (m, 1H, partially obs. pela água), 1,17 – 0,99 (m, 3H), 0,96 – 0,82 (m, 2H), 0,64 – 0,51 (m, 2H), 0,32 – 0,22 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 396, RT 1,12 minutos, 96% de pureza (Método 6). LCMS (ES +) [M + H] + 396, RT 2,49 minutos, 95% de pureza (Método 10). EXEMPLO 200
[03660] 2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-1,2,4- triazol-4-il]-N-(2-fluoro-2-metil-propil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03661] O intermediário 182 (50 mg, 0,1133 mmol) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida (3 mL) e trietilamina (0,2 mL) e cloridreto de 2-fluoro-2-metilpropano- 1-amina (70 mg, 0,5486 mmol) foi adicionado, seguido por cloridreto de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (60 mg, 0,313 mmol). Agitados a 70°C por 2h, depois resfriados até a temperatura ambiente. DMF foi evaporado a vácuo, o resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc e extraído com salmoura 4 vezes. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 10g SNAP-Ultra, Isolera, eluindo com 0 a 20% de MeOH em DCM para produzir o composto do título como um sólido branco (2 mg, 0,003887 mmol, 3,4% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,07 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,48 (s, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,05 (s, 2H), 1,33 (d, J = 5,0 Hz, 5H), 1,30 – 1,23 (m, 4H), 0,85 (s, 6H) (mistura de rotâmeros). LCMS [M + H] + 515,0, RT 1,53 minutos (Método 27), [M + H] + 515,0, RT 1,51 minutos (Método 26). EXEMPLO 201
[03662] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-morfolino-4,5,6,7-
tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03663] A uma solução do intermediário 62 (50 mg, 0,15 mmoL) e morfolina [110- 91-8] (0,02 mL, 0,23 mmoL) em 1,2-dicloroetano [107-06-2] (3 mL) foi adicionado ácido acético [64-19-7] (0,009 mL, 0,15 mmoL) seguido por triacetoxiborohidreto de sódio [56553-60-7] (48 mg, 0,23 mmoL) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio por 21 h. Mais morfolina [110-91-8] (0,02 mL, 0,23 mmoL) e triacetoxiborohidreto de sódio [56553-60-7] (48 mg, 0,23 mmoL) foram adicionados e a agitação foi continuada na temperatura ambiente por 6 h. A mistura de reação foi particionada entre DCM (10 mL) e solução saturada de -hidrogeno carbonato de sódio (10 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (15 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 mL), salmoura (10 mL) e secadas (MgSO4), filtradas e concentradas a vácuo para dar o produto bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 100% de EtOAc em heptano seguida por um gradiente de 0 a 20% de MeOH em EtOAc) para dar o produto que foi purificado pela HPLC preparativa (básica) para produzir o composto do título (23 mg, 38%). δH (250 MHz, CD3OD) 3,74 (t, J 4,7 Hz, 4H), 3,42 – 3,28 (m, 1H, parcialmente obscurecido pelo sinal de MeOD), 3,15 (dd, J 13,7, 7,0 Hz, 1H), 2,98 – 2,82 (m, 1H), 2,85 – 2,60 (m, 8H), 2,30 – 2,12 (m, 1H), 1,87 – 1,59 (m, 2H), 1,18 – 1,02 (m, 1H), 1,02 – 0,85 (m, 4H), 0,63 – 0,46 (m, 2H), 0,37 – 0,21 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 404, RT 1,53 minutos, 98% de pureza (Método 10). EXEMPLO 202
[03664] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-(etilamino)-5- (trifluorometil)-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03665] A uma solução do intermediário 220 (31 mg, 0,053 mmol) em 88% de ácido fórmico [64-18-6] (6 mL) foi adicionado Pd a 10% sobre carbono (tipo 50 % em peso,
30 mg, 0,028 mmol) sob nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida até 80°C e agitada por 120 minutos. A mistura de reação foi tratada com Pd a 10%/C adicional (tipo 50% em peso, 30 mg, 0,028 mmol) e foi aquecida a 80°C por 60 minutos. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado a vácuo para dar o produto bruto como um vidro incolor que foi purificado pela HPLC preparativa (básica) para produzir o composto do título (18 mg, 70%) como um sólido incolor. δH (500 MHz, Clorofórmio-d) 12,04 (s, 1H), 5,82 (t, J 4,9 Hz, 1H), 4,49 (s, 1H), 4,16 (s, 1H), 3,52 (p, J 6,9 Hz, 2H), 3,34 – 3,18 (m, 3H), 3,07 (dd, J 14,8, 5,8 Hz, 1H), 2,97 - 2,87 (m, 2H), 2,45 – 2,32 (m, 1H), 2,30 – 2,21 (m, 1H), 1,68 (ddd, J 12,5, 7,9, 4,6 Hz, 1H), 1,29 (t, J 7,2 Hz, 3H), 1,14 – 1,09 (m, 2H), 1,05 (ddd, J 12,7, 8,7, 5,1 Hz, 1H), 0,96 – 0,90 (m, 2H), 0,56 – 0,51 (m, 2H), 0,24 (q, J 4,6 Hz, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 497, RT 3,19 minutos, 100% de pureza (Método 10). EXEMPLO 203
[03666] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(4-oxo-1H-pirimidin- 2-il)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03667] O intermediário 122 (156 mg, 0,42 mmol) e 2-metiltiopirimidin-4-ol [124700- 70-5] (72 mg, 0,51 mmol) foi dissolvido em álcool terc-butílico (1,5 mL) e DIPEA (0,18 mL, 1,03 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida no micro-ondas a 160°C por 16 h antes de concentrar a vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 a 20% de MeOH em DCM) para produzir o composto do título (63 mg, 35%) como um sólido branco amarelado. δH (400 MHz, DMSO-d6) 11,12 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 7,71 (t, J 5,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J 6,5 Hz, 1H), 6,71 – 6,44 (m, 1H), 5,54 (d, J 6,5 Hz, 1H), 4,31 – 4,03 (m, 1H), 3,14 (t, J 6,2 Hz, 2H), 3,05 (dd, J 16,3, 5,1 Hz, 1H), 2,79 – 2,69 (m, 2H), 2,61 (dd, J 16,2, 7,2 Hz, 1H), 2,09 – 1,74 (m, 3H), 1,12 – 0,96 (m, 1H), 0,95 – 0,72 (m, 4H), 0,51 – 0,32 (m,
2H), 0,30 – 0,14 (m, 2H). LCMS [M-H]- 426,0, RT 1,530 minutos, 94,8% de pureza (Método 2). LCMS [Mh]- 426,0, RT 1,598 minutos, 96,9% de pureza (Método 3). EXEMPLO 204
[03668] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5- (isopropilsulfamoilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03669] O intermediário 122 (50 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL) e DIPEA (26 mg, 0,20 mmol) e cloreto de isopropilsulfamoíla [26118-67-2] (32 mg, 0,20 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 dias. Mais cloreto de isopropilsulfamoíla [26118-67-2] foi adicionado (32 mg, 0,20 mmol) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 4 dias. A mistura de reação foi diretamente purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 35 a 100% de EtOAc/hexano) para dar o produto que foi secado por congelamento a partir de MeCN/água para produzir o composto do título (9 mg, 15%) como um sólido branco. LCMS [Mh]- 453,0, RT 2,084 minutos, 100,0% de pureza (Método 3). LCMS [Mh]- 453,0, RT 2,156 minutos, 100,0% de pureza (Método 2). EXEMPLO 205
[03670] 5-[[N’-Ciano-N-morfolino-carbamimidoil]amino]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-
carboxamida
[03671] O intermediário 122 (100 mg, 0,27 mmol) foi dissolvido em DCM (4 mL) e DIPEA (88 mg, 0,68 mmol) e o intermediário 221 (100 mg, 0,41 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 130°C no micro-ondas por 4 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 30 a 100% de EtOAc/hexano a 20% de MeOH/EtOAc) para dar o produto que foi secado por congelamento a partir de MeCN/água para produzir o produto que foi purificado pela HPLC preparativa para produzir o composto do título (5,5 mg, 4,2%) como um sólido branco. δH (400 MHz, DMSO-d6) 11,01 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,75 (t, J 5,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J 8,3 Hz, 1H), 3,93 (br. s, 1H), 3,65 (br. d, J 61,3 Hz, 4H), 3,19 – 3,06 (m, 2H), 2,97 – 2,61 (m, 8H), 2,05 – 1,68 (m, 3H), 1,10 – 0,96 (m, 1H), 0,92 – 0,76 (m, 4H), 0,48 – 0,36 (m, 2H), 0,30 – 0,17 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 486,20, RT 1,890 minutos, pureza 100,0% (Método 2). EXEMPLO 206
[03672] 5-Acetamido-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7- tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03673] O intermediário 122 (50 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL) e DIPEA (44 mg, 0,34 mmol) e cloreto de acetila [75-36-5] (14 mg, 0,18 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por ~4 h. A mistura de reação foi lavada com água e passada através de um cartucho de separação de fase e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 30 a 100% de EtOAc/hexano a 20% de MeOH/EtOAc) para dar o produto que foi secado por congelamento a partir de MeCN/água para produzir o composto do título (16 mg, 32%)
como um sólido branco. δH (400 MHz, DMSO-d6) 10,85 (s, 1H), 7,67 (d, J 7,4 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 3,80 – 3,59 (m, 1H), 2,96 – 2,82 (m, 2H), 2,67 (d, J 16,9 Hz, 1H), 2,54 – 2,36 (m, 2H), 1,76 – 1,62 (m, 2H), 1,59 (s, 3H), 1,46 (br. s, 1H), 0,93 (d, J 6,7 Hz, 1H), 0,85 – 0,71 (m, 1H), 0,68 – 0,48 (m, 4H), 0,29 – 0,13 (m, 2H), 0,09 – -0,08 (m, 2H). LCMS [M-H]- 374,0, [M+H]+ 376,8, RT 1,693 minutos, 94,4% de pureza (Método 2). LCMS (ES +) [M + H] + 376,8, [M + Na] + 398,6, RT 1,621 minutos, 94,1% de pureza (Método 3). EXEMPLO 207
[03674] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5- (Metanossulfonamido)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03675] O intermediário 122 (50 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL) e DIPEA (44 mg, 0,34 mmol) e cloreto de metanossulfonila [124-63-0] (20 mg, 0,18 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por ~4 h. A mistura de reação foi lavada com água, passada através de um cartucho de separação de fase e concentrada a vácuo para dar o resíduo bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 30 a 100% de EtOAc/hexano). O produto foi secado por congelamento a partir de MeCN/água para produzir o composto do título (21 mg, 38%) como um sólido branco. δH (400 MHz, DMSO-d6) 10,78 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,95 (d, J 6,7 Hz, 1H), 3,31 (s, 1H), 2,96 – 2,85 (m, 2H), 2,73 (s, 4H), 2,53 – 2,45 (m, 2H), 2,37 (dd, J 16,1, 8,6 Hz, 1H), 1,82 – 1,74 (m, 1H), 1,67 (s, 1H), 1,55 – 1,42 (m, 1H), 0,82 – 0,72 (m, 1H), 0,68 – 0,50 (m, 4H), 0,24 – 0,09 (m, 2H), 0,06 – -0,10 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 412,8, [M-H]- 410,0, RT 1,812 minutos, 100,0% de pureza (Método 2). LCMS (ES+) [M+H] + 412,7, [M+Na]+ 434,6, RT 1,735 minutos, 100,0% de pureza (Método 3). EXEMPLO 208
[03676] 5-[[N’-Ciano-N-metóxi-carbamimidoil]amino]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03677] Ao N-cianocarbonimidato de difenila [76463-77-7] (40 mg, 0,17 mmol) foi adicionado O-metil-hidroxilamina [67-62-9] (15 mg, 0,18 mmol) e DCM/isopropanol 1:1 (1 mL) seguido por DIPEA (44 mg, 0,34 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação foi adicionado intermediário 122 (40 mg, 0,11 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 100°C por 5 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e purificada pela HPLC preparativa (básica) para produzir o composto do título (4,1 mg, 8,8%). LCMS [M + H] + 431,1855, RT 4,41 minutos, 90,56% de pureza (Método 20). EXEMPLO 209
[03678] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-isobutil-5-[(4- metoxifenil)carbamoilamino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03679] Ao intermediário 224 (70 mg, 0,21 mmol) dissolvido em DCM (1 mL) foi adicionado trietilamina (89 mg, 0,87 mmol) e 1-isocianato-4-metóxi-benzeno [5416- 93-3] (48 mg, 0,32 mmol) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 dias. Et2O (1 mL) foi adicionado e o precipitado filtrado, lavado com Et 2O (3 x), isopropanol (2 x) e depois Et2O (3 x) para produzir o composto do título (32 mg, 32%)
como um sólido bege. LCMS [M + H] + 485,27, [Mh]- 483,19, RT 2,30 minutos, 97,81% de pureza (Método 8). EXEMPLO 210
[03680] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[4-oxo-6- (trifluorometil)-1H-pirimidin-2-il]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03681] Ao intermediário 122 (144 mg, 0,39 mmol) e 4hidróxi-2-(metiltio)-6- (trifluorometil)pirimidina [16097-62-4] (109 mg, 0,50 mmol) dissolvidos em álcool terc- butílico (1,5 mL) foi adicionada DIPEA (0,18 mL, 1,03 mmol). A mistura de reação foi aquecida no micro-ondas a 160°C por 60 h, concentrada a vácuo e purificada pela HPLC preparativa para produzir o composto do título (17 mg, 8,7%) como um sólido branco. LCMS (ES +) [M + H] + 496,0, [M + Na] + 518,0, RT 2,293 minutos, 100,0% de pureza (Método 2). LCMS [Mh]- 494,0, RT 2,108 minutos, 100,0% de pureza (Método 3). EXEMPLO 211
[03682] N-[5-(Metanossulfonamido)-3-(3-metilpirrolidino-1-carbonil)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzo-tiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida
[03683] O intermediário 226 (129 mg, 0,34 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL) e DIPEA (109 mg, 0,84 mmol) e cloreto de metanossulfonila [124-63-0] (50 mg, 0,44 mmol) adicionado. A reação foi agitada na temperatura ambiente por ~16 h, foi lavada com água e passada através de um cartucho de separação de fase e a fase orgânica foi concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 40 a 100% de EtOAc/hexano) para dar o produto que foi secado por congelamento a partir de MeCN/água para produzir o composto do título (78 mg, 55%) como um sólido branco. δH (400 MHz, DMSO-d6) 10,61 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 3,70 – 3,28 (m, 3H), 3,24 (s, 5H), 2,72 – 2,49 (m, 3H), 2,15 (s, 2H), 2,04 – 1,77 (m, 3H), 1,63 (br. s, 1H), 1,50 – 1,30 (m, 1H), 1,07 – 0,79 (m, 3H), 0,79 – 0,64 (m, 4H). LCMS (ES+) [M+H]+ 426,8, RT 1,649 minutos, 100,0% de pureza (Método 3). LCMS (ES +) [M + H] + 426,8, RT 1,706 minutos, 100,0% de pureza (Método 2). EXEMPLO 212
[03684] 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-propil-5-[[4- (trifluorometóxi)fenil]carbamoilamino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03685] O intermediário 228 (170 mg, 0,53 mmol) foi dissolvido em DCM (3 mL) e esfriado até 0°C e trietilamina (216 mg, 2,12 mmol) e 1-isocianato-4- (trifluorometóxi)benzeno foi adicionado às gotas. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, Et2O adicionada e o precipitado filtrado. O precipitado bruto foi purificado pela HPLC preparativa (ácida) para produzir o composto do título (31 mg, 11%). δH (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,13 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,61 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,53 – 7,39 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,21 (ddd, J = 12,4, 6,9, 5,1 Hz, 2H), 2,97 (dd, J = 16,1, 5,1 Hz, 1H), 2,72 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,61 – 2,51 (m, 1H), 1,92 (dtd, J = 12,5, 6,8, 4,0 Hz, 2H), 1,85 – 1,69 (m, 1H), 1,52 (h, J = 7,3 Hz, 2H), 0,98 – 0,76 (m, 7H).
[03686] LCMS [M+H]+ 525,18, [M-H]- 523,18, RT 2,76 minutos, 97,76% de pureza (Método 9). EXEMPLO 213
[03687] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-(2- metilpropanoilamino)-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03688] A uma solução agitada do intermediário 243 (128 mg, 0,277 mmol) em DMF (7 mL) sob nitrogênio foi adicionado hidrazida do ácido fórmico [624-84-0] (46 mg, 0,692 mmol) e cloreto mercúrico [7487-94-7] (98 mg, 0,360 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 5 min antes da adição de trietilamina (0,058 mL, 0,415 mmol) e a mistura foi agitada a 80 ˚C por 17 h. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com MeCN (5 mL), filtrada através de uma almofada de celite e lavada com MeCN (15 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo para produzir o produto bruto como um sólido castanho. Este sólido foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 50% a 100% de EtOAc em iso-hexanos e depois 0% a 20% de EtOAc em DCM) para produzir o composto do título impuro como um sólido branco amarelado (14 mg). Este sólido foi adicionalmente purificado pela cromatografia em fase reversa em sílica C18 (5% a 100% de MeCN (w/ 0,1% de NH3) em água (w/ 0,1% de NH3)) e as frações contendo produto foram secadas por congelamento para produzir o composto do título (3,0 mg, 0,006 mmol, 2%) como um sólido branco. LCMS (ES +) [M + H] + 471,2, RT 1,60 minutos, pureza 100% (Método 3). LCMS (ES +) [M + H] + 471,2, RT 1,63 minutos, pureza 100% (Método 2). EXEMPLO 214
[03689] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2,5- dimetilpirazol-3-il)-metil-amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03690] A uma solução agitada do Exemplo 106 (70 mg, 0,142 mmol) dissolvidos em acetonitrila (5 mL) foi adicionado carbonato de césio (69 mg, 0,212 mmol) seguido por iodometano (11 ul, 0,170 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 17 h antes de ser concentrada a vácuo para dar uma goma. Esta goma foi dissolvida em DCM (50 mL), lavada com água (30 mL) e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um cartucho de separação de fase e concentradas a vácuo para dar uma goma castanha. Esta foi purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 1% a 20% de MeOH em DCM) para produzir o composto do título RF3 (15 mg, 0,029 mmol, 21%) como um sólido branco. LCMS [M + H] + 509,2, RT 1,67 minutos, pureza 95,6% (Método 3). LCMS [M + H] + 509,2, RT 1,60 minutos, pureza 95,1% (Método 3). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,43 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 3,92 – 3,78 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,26 (dd, J = 13,8, 7,0 Hz, 1H), 3,18 (dd, J = 13,8, 7,0 Hz, 1H), 3,05 – 2,96 (m, 1H), 2,92 (dd, J = 15,6, 5,6 Hz, 1H), 2,85 – 2,76 (m, 1H), 2,72 – 2,60 (m, 1H), 2,20 – 2,01 (m, 5H), 1,86 – 1,77 (m, 1H), 1,15 – 1,03 (m, 1H), 1,03 – 0,89 (m, 4H), 0,55 – 0,48 (m, 2H), 0,31 – 0,24 (m, 2H). EXEMPLO 215
[03691] N-[(5S)-3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-5-[3-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo-tiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida
[03692] O intermediário 172 (323 mg, 0,6179 mmol) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida (10 mL) e hidrazida do ácido fórmico (111 mg, 1,8482 mmol) foi adicionada seguida por cloreto mercúrico (337 mg, 1,235 mmol) e depois de 15 min trietilamina (0,26 mL, 1,9 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 65°C com um condensador durante a noite. Os voláteis e DMF foram depois evaporados. O resíduo resultante foi diluído com MeCN (20 mL) e filtrados através de uma almofada de celite. MeCN foi adicionado à lavagem através de celite e a solução amarela clara resultante foi concentrada a vácuo para dar um óleo amarelo. Este óleo foi redissolvido em MeOH/DCM, sílica adicionada e carregada seca na coluna para purificação. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 25g SNAP-Ultra, Isolera, MeOH/DCM, 0 a 10% em MeOH) para produzir o composto do título racêmico como sólido branco (140 mg, 0,2638 mmol, 42,69% de rendimento). Este material foi quiralmente separado nos seus enantiômeros para produzir 13 mg (4,00% de rendimento) do composto do título. Condições para separação: coluna Lux Cellulose-2 21,2 x 250 mm 5 µm, taxa de fluxo 10 mL/min, 100% de MeOH isocrático, enantiômero (R): 4,105 min, enantiômero (S): 3,860 min.
[03693] 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 10,40 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,91 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,39 (d, J = 30,0 Hz, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,41 (s, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,63 (s, 2H), 2,01 (s, 2H), 2,00-2,20 (m, 3H), 1,97 (s, 1H), 1,87 (s, 1H), 0,90 – 0,77 (m, 4H), 0,69 (s, 1H), 0,28 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 0,02 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 531,0, RT 1,75 minutos (Método 27), LCMS [M + H] + 531,0, RT 1,79 minutos (Método 26).
EXEMPLO 216
[03694] (5S)-5-[5-amino-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)imidazol-1-il]-2- (ciclopropanocarbonil-amino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03695] O intermediário 219 (68%, 61 mg, 0,3 mmol) foi dissolvido em MeCN seco (4 mL) em um tubo de pressão de 20 mL. Ortoformiato de trietila (50 µl, 0,3 mmol) foi adicionado, a reação foi selada e aquecida até 90°C por 1 hora. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e o intermediário 117 (100 mg, 0,3 mmol) foi adicionado. A suspensão foi agitada por 3 dias na temperatura ambiente. A suspensão marrom clara foi concentrada a vácuo e o sólido purificado pela cromatografia cintilante em sílica (elução de gradiente usando 0 a 10% de MeOH em DCM) seguida por trituração com acetato de etila:heptano (1:1) para produzir o composto do título (20,5 mg, 14%) como um sólido rosa. δH (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,21 (s, 1H), 7,72 (t, J 5,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 5,96 (s, 2H), 4,45 – 4,35 (m, 1H), 3,20 – 3,05 (m, 3H), 3,05 – 2,96 (m, 1H), 2,93 – 2,76 (m, 2H), 2,55 – 2,44 (m, 3H, obscurecido pelo DMSO, observado em HSQC), 2,27 – 2,12 (m, 2H), 1,97 – 1,88 (m, 1H), 1,07 – 0,95 (m, 1H), 0,91 – 0,80 (m, 4H), 0,43 – 0,33 (m, 2H), 0,26 – 0,14 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 482,2, RT 2,49 minutos, 98% de pureza (Método 10). EXEMPLO 217
[03696] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(3-metil-1H-
pirazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03697] A uma solução agitada do intermediário 245 (105 mg, 0,222 mmol) em DMF (5 mL) sob nitrogênio foi adicionada hidrazida do ácido fórmico [624-84-0] (22 mg, 0,333 mmol) e cloreto mercúrico [7487-94-7] (78 mg, 0,289 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 5 min antes da adição de trietilamina (0,046 mL, 0,333 mmol) e a mistura foi agitada a 80°C por 2 h. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com MeCN (5 mL), filtrada através de uma almofada de celite e lavada com MeCN (15 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo para produzir o produto bruto como um sólido castanho. Este sólido foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 90% a 100% de EtOAc em iso-hexanos e depois 0% a 20% de MeOH em EtOAc) para produzir o composto do título impuro como um sólido branco amarelado (23 mg). Este sólido foi adicionalmente purificado pela cromatografia em fase reversa em sílica C18 (5% a 100% MeCN (w/ 0,1% de NH3) em água (w/ 0,1% de NH3)) e as frações contendo produto foram secadas por congelamento para produzir o composto do título (9,0 mg, 0,019 mmol, 8,4%) como um sólido branco. LCMS (ES +) [M + H] + 481,0, RT 1,53 minutos, pureza 100% (Método 3). LCMS (ES +) [M + H] + 481,0, RT 1,50 minutos, pureza 100% (Método 2). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,72 (s, 1H), 11,24 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,89 – 7,50 (m, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,68 – 4,28 (m, 1H), 3,20 – 3,03 (m, 3H), 3,00 – 2,75 (m, 3H), 2,23 – 2,09 (m, 5H), 1,99 – 1,88 (m, 1H), 1,04 – 0,95 (m, 1H), 0,91 – 0,81 (m, 4H), 0,40 – 0,31 (m, 2H), 0,21 – 0,15 (m, 2H). EXEMPLO 218
[03698] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(1,3-
dimetilpirazol-4-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03699] A uma solução agitada do intermediário 230 (478,3 mg, 0,9338 mmol, 95% em massa) em DMF (6,6 mL) sob nitrogênio foi adicionada hidrazida do ácido fórmico [624-84-0] (170,1 mg, 2,832 mmol) e cloreto mercúrico [7487-94-7] (770,5 mg, 2,824 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 5 min antes da adição de trietilamina (0,40 mL, 2,9 mmol) e a mistura foi agitada a 60 °C por 19,5 h. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com MeCN (20 mL), filtrada através de uma almofada de celite e lavada com MeCN (25 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo para produzir o produto bruto como um óleo laranja que foi dissolvido em 5% de MeOH em DCM (50 mL), lavado com água (30 mL) e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com 5% de MeOH em DCM (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um cartucho de separação de fase e concentradas a vácuo para dar um óleo laranja. Este óleo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 20% de MeOH em DCM) para produzir o composto do título impuro como um resíduo branco (116,0 mg). Este resíduo foi dissolvido em MeOH (4 mL), QuadraSil® MTU (120 mg) foi adicionado e a suspensão foi agitada na temperatura ambiente por 4,5 h antes de ser filtrada e lavada com MeOH (2 x 5 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo para dar um sólido branco que foi adicionalmente purificado pela cromatografia em fase reversa em sílica C18 (5% a 100% MeCN (w/ 0,1% de NH3) em água (w/ 0,1% de NH3)) e as frações contendo produto foram secadas por congelamento para produzir o composto do título (51,5 mg, 0,104 mmol, 11%) como um sólido branco. LCMS (ES +) [M + H] + 494,8, RT 1,91 minutos, pureza 97% (Método 24). LCMS (ES +) [M + H] + 494,8, RT 1,97 minutos, pureza 97% (Método 25). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,25 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,72 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 4,53 – 4,41 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,21 – 3,04 (m, 3H), 3,00 – 2,78 (m, 3H), 2,26 – 2,13 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,98 – 1,88 (m, 1H), 1,06 – 0,94 (m, 1H), 0,92 – 0,77 (m, 4H), 0,43 – 0,30 (m, 2H), 0,22 – 0,15 (m, 2H). EXEMPLO 219
[03700] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(5-ciclopropil- 2-metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03701] A uma solução agitada do intermediário 247 (1,38 g, 2,69 mmol) em DMF (20 mL) sob nitrogênio foi adicionada hidrazida do ácido fórmico [624-84-0] (539 mg, 8,07 mmol) e cloreto mercúrico [7487-94-7] (1,1 g, 4,04 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 15 min antes da adição de trietilamina (1,13 mL, 8,07 mmol) e a mistura foi agitada a 60 °C por 16 h. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com MeCN (20 mL), filtrada através de uma almofada de celite e lavada com MeCN (30 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo para produzir o produto bruto como uma goma amarela que foi dissolvida em DCM (100 mL), lavada com água (50 mL) e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml) e passadas através de um cartucho de separação de fase e concentradas a vácuo para dar uma goma amarela. Esta foi purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 2% a 20% de MeOH em DCM) para produzir o composto do título impuro como um sólido branco amarelado. Este sólido foi dissolvido em MeOH (50 mL) e QuadraSil® MTU (2,0 g) foi adicionado e a suspensão foi agitada na temperatura ambiente por 2 h antes de ser filtrada e lavada com MeOH (2 x 15 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo para dar uma goma incolor. Esta foi adicionalmente purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 5% a 25% de MeOH em EtOAc) as frações contendo produto foram secadas por congelamento para produzir o composto do título (673 mg, 1,29 mmol, 48%) como um sólido branco. LCMS (ES +) [M + H] + 521,0, RT 1,71 minutos, pureza 100% (Método 3). LCMS (ES +) [M + H] + 521,0, RT 1,68 minutos, pureza 100%
(Método 2). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) (conteve 2 tautômeros em uma razão aproximada de 0,7:0,3) δ 11,71 (s, 0,3H), 11,25 (s, 0,7H), 11,20 (s, 0,3H), 8,43 (s, 0,7H), 8,35 (s, 0,7H), 8,12 (s, 0,3H), 7,87 – 7,59 (m, 1H), 5,80 (s, 0,7H), 5,60 (s, 0,3H), 4,55 – 4,26 (m, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,47 (s, 1H), 3,22 – 2,74 (m, 6H), 2,29 – 2,10 (m, 2H), 2,01 – 1,86 (m, 1H), 1,83 – 1,63 (m, 0,7H), 1,08 – 0,93 (m, 0,3H), 0,91 – 0,72 (m, 6H), 0,62 – 0,54 (m, 2H), 0,42 – 0,33 (m, 2H), 0,23 – 0,15 (m, 2H). EXEMPLO 220
[03702] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(5-isopropil- 2-metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03703] A uma solução agitada do intermediário 249 (282 mg, 0,548 mmol) em DMF (10 mL) sob nitrogênio foi adicionada hidrazida do ácido fórmico [624-84-0] (110 mg, 1,64 mmol) e cloreto mercúrico [7487-94-7] (446 mg, 1,64 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 15 min antes da adição de trietilamina (0,23 mL, 1,64 mmol) e a mistura foi agitada a 60 °C por 16 h. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com MeCN (10 mL), filtrada através de uma almofada de celite e lavada com MeCN (15 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo para produzir o produto bruto como uma goma amarela que foi dissolvida em DCM (50 mL), lavada com água (30 mL) e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml) e passadas através de um cartucho de separação de fase e concentrada a vácuo para dar uma goma amarela. Esta foi purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 1% a 20% de MeOH em DCM) para produzir o composto do título impuro como uma goma amarela clara. Esta foi purificada mais uma vez pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 5% a 25% de MeOH em EtOAc) para dar um sólido branco. Este sólido foi dissolvido em MeOH (10 mL) e QuadraSil® MTU (130 mg) foi adicionado e a suspensão foi agitada na temperatura ambiente por 2 h antes de ser filtrada e lavada com MeOH (2 x 10 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo para dar uma goma incolor. Esta foi adicionalmente purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 5% a 25% de MeOH em EtOAc) as frações contendo produto foram secadas por congelamento para produzir o composto do título (98 mg, 0,188 mmol, 34%) como um sólido branco. LCMS (ES +) [M + H] + 523,0, RT 1,80 minutos, pureza 100% (Método 3). LCMS (ES +) [M + H] + 523,0, RT 1,75 minutos, pureza 100% (Método 2). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) (conteve 2 tautômeros em uma razão aproximada de 0,7:0,3) δ 11,74 (s, 0,3H), 11,37 – 11,07 (m, 1H), 8,43 (s, 0,7H), 8,36 (s, 0,7H), 8,12 (s, 0,3H), 7,84 – 7,62 (m, 1H), 5,93 (s, 0,7H), 5,79 (s, 0,3H), 4,47 – 4,31 (m, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,50 (s, 1H), 3,22 – 2,66 (m, 7H), 2,30 – 2,11 (m, 2H), 1,99 – 1,85 (m, 1H), 1,16 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 0,90 – 0,78 (m, 4H), 0,42 – 0,31 (m, 2H), 0,23 – 0,15 (m, 2H). EXEMPLO 221
[03704] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[2-metil-5- (trifluorometil)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03705] A uma solução agitada do intermediário 232 (1,040 g, 1,924 mmol) em DMF (13,5 mL) sob nitrogênio foi adicionada hidrazida do ácido fórmico [624-84-0] (347,1 mg, 5,779 mmol) e cloreto mercúrico [7487-94-7] (630,2 mg, 2,310 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 5 min antes da adição de trietilamina (0,80 mL, 5,7 mmol) e a mistura foi agitada a 80 °C por 21,5 h. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com MeCN (60 mL), filtrada através de uma almofada de celite e lavada com MeCN (30 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo para produzir o produto bruto como um óleo laranja que foi dissolvido em 5% de MeOH em DCM (100 mL), lavado com água (100 mL) e as camadas separadas.
A camada aquosa foi extraída com 5% de MeOH em DCM (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um cartucho de separação de fase e concentradas a vácuo para dar um óleo laranja.
Este óleo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 15% de MeOH em DCM) para produzir o composto do título impuro como um óleo laranja (1,443 g). Este resíduo foi dissolvido em MeOH (13,5 mL), QuadraSil® MTU (2,00 g) foi adicionado e a suspensão foi agitada a 40 °C por 4 h antes de ser filtrada e lavada com MeOH (2 x 10 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo para dar um óleo laranja que foi adicionalmente purificado pela SFC preparativa (Waters Prep 100, Coluna – Viridis BEH 2-etilpiridina (2-EP), 5 a 15% de MeOH + 0,1 % de NH4OH em CO2) e as frações contendo produto foram secadas por congelamento para produzir o composto do título (505,8 mg, 0,9220 mmol, 48%) como um sólido branco.
LCMS (ES +) [M + H] + 549,0, RT 2,101 minutos, pureza 99,7% (Método 2). LCMS (ES +) [M + H] + 549,0, RT 2,020 minutos, pureza 99,7% (Método 3). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) (conteve 2 tautômeros em uma razão aproximada de 0,8:0,2) δ 12,19 (s, 0,8H), 11,21 (s, 1H), 8,90 (s, 0,2H), 8,42 (s, 0,2H), 8,24 (s, 0,8H), 7,75 (s, 1H), 6,60 (s, 0,2H), 6,36 (s, 0,8H), 4,62 – 4,32 (m, 1H), 3,86 – 3,49 (m, 3H), 3,25 – 2,76 (m, 6H), 2,32 – 2,12 (m, 2H), 2,01 – 1,84 (m, 1H), 1,08 – 0,93 (m, 1H), 0,92 – 0,76 (m, 4H), 0,43 – 0,30 (m, 2H), 0,22 – 0,10 (m, 2H). EXEMPLO 222
[03706] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2-isopropil- 5-metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03707] A uma solução agitada do intermediário 234 (385,9 mg, 0,7498 mmol) em DMF (5,3 mL) sob nitrogênio foi adicionada hidrazida do ácido fórmico [624-84-0] (136,1 mg, 2,266 mmol) e cloreto mercúrico [7487-94-7] (615,2 mg, 2,255 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 5 min antes da adição de trietilamina (0,31 mL, 2,2 mmol) e a mistura foi agitada a 80 °C por 5 h e depois a 60 °C por um adicional de 17 h. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com MeCN (20 mL), filtrada através de uma almofada de celite e lavada com MeCN (25 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo para produzir o produto bruto como um óleo laranja que solidificou no repouso que foi dissolvido em 5% de MeOH em DCM (50 mL), lavado com água (30 mL) e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com 5% de MeOH em DCM (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um cartucho de separação de fase e concentradas a vácuo para dar um óleo laranja. Este óleo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 20% de MeOH em DCM) para produzir o composto do título impuro como um vidro amarelo claro (196,0 mg). O produto impuro foi dissolvido em uma mistura de MeOH (3 mL) e MeCN (1,0 mL), QuadraSil® MTU (200 mg) foi adicionado e a suspensão foi agitada a 40 °C por 2 h antes de ser filtrada e lavada com MeOH (2 x 5 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo para dar um óleo amarelo claro que foi adicionalmente purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 20%
de MeOH em EtOAc) e as frações contendo produto foram concentradas depois o material foi secado por congelamento para produzir o composto do título (96,4 mg, 0,184 mmol, 25%) como um sólido branco. LCMS (ES +) [M + H] + 523,0, RT 1,675 minutos, pureza 96,6% (Método 2). LCMS (ES +) [M + H] + 523,0, RT 1,742 minutos, pureza 96,1% (Método 3). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (conteve 2 tautômeros em uma razão aproximada de 0,6:0,4) δ 11,71 (s, 0,4H), 11,23 (s, 0,6H), 11,20 (s, 0,4H), 8,33 (s, 0,6H), 8,27 (s, 0,6H), 8,10 (s, 0,4H), 7,74 (s, 1H), 5,84 (s, 0,6H), 5,69 (s, 0,4H), 4,71 – 4,62 (m, 0,4H), 4,48 – 4,30 (m, 1,6H), 3,24 – 3,05 (m, 3H), 3,04 – 2,90 (m, 1H), 2,87 – 2,78 (m, 2H), 2,27 – 2,14 (m, 2H), 2,11 (s, 1,8H), 2,07 (s, 1,2H), 1,99 – 1,87 (m, 1H), 1,29 (d, J = 6,6 Hz, 3,6H), 1,25 (d, J = 6,7 Hz, 1,2H), 1,22 (d, J = 6,6 Hz, 1,2H), 1,07 – 0,94 (m, 1H), 0,93 – 0,79 (m, 4H), 0,41 – 0,32 (m, 2H), 0,23 – 0,13 (m, 2H). EXEMPLO 223
[03708] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(5-metil-2- tetra-hidrofuran-3-il-pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03709] A uma solução agitada do intermediário 236 (385,4 mg, 0,7102 mmol) em DMF (5,0 mL) sob nitrogênio foi adicionada hidrazida do ácido fórmico [624-84-0] (130,1 mg, 2,166 mmol) e cloreto mercúrico [7487-94-7] (595,1 mg, 2,181 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 5 min antes da adição de trietilamina (0,30 mL, 2,1 mmol) e a mistura foi agitada a 80 °C por 5 h e depois a 60 °C por um adicional de 18 h. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com MeCN (20 mL), filtrada através de uma almofada de celite e lavada com MeCN (25 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo para produzir o produto bruto como um óleo laranja que solidificou no repouso que foi dissolvido em 5% de MeOH em DCM (50 mL), lavado com água (30 mL) e as camadas separadas.
A camada aquosa foi extraída com 5% de MeOH em DCM (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um cartucho de separação de fase e concentradas a vácuo para dar um óleo laranja.
Este óleo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 20% de MeOH em DCM) para produzir o composto do título impuro como um vidro amarelo claro (190,6 mg). O produto impuro foi dissolvido em uma mistura de MeOH (3 mL) e MeCN (1,0 mL), QuadraSil® MTU (200 mg) foi adicionado e a suspensão foi agitada a 40 °C por 2 h antes de ser filtrada e lavada com MeOH (2 x 5 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo para dar um sólido amarelo muito claro que foi adicionalmente purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 20% de MeOH em EtOAc) e as frações contendo produto foram concentrada depois o material foi secado por congelamento para produzir o composto do título (104,0 mg, 0,1889 mmol, 27%) como um sólido branco.
LCMS (ES +) [M + H] + 551,0, RT 1,613 minutos, pureza 98,2% (Método 2). LCMS (ES +) [M + H] + 551,0, RT 1,646 minutos, pureza 96,6% (Método 3). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (conteve 2 tautômeros em uma razão aproximada de 0,5:0,5) δ 11,79 (s, 0,5H), 11,24 (s, 0,5H), 11,20 (d, J = 5,9 Hz, 0,5H), 8,40 (s, 0,5H), 8,35 (s, 0,5H), 8,13 (d, J = 2,0 Hz, 0,5H), 7,80 – 7,67 (m, 1H), 5,91 (d, J = 1,5 Hz, 0,5H), 5,74 (s, 0,5H), 5,16 – 5,02 (m, 0,5H), 4,94 – 4,82 (m, 0,5H), 4,49 – 4,33 (m, 1H), 4,04 – 3,83 (m, 2H), 3,81 – 3,61 (m, 2H), 3,23 – 3,05 (m, 3H), 3,04 – 2,77 (m, 3H), 2,33 – 2,13 (m, 4H), 2,12 (s, 1,5H), 2,08 (s, 1,5H), 2,00 – 1,85 (m, 1H), 1,07 – 0,95 (m, 1H), 0,93 – 0,76 (m, 4H), 0,43 – 0,31 (m, 2H), 0,26 – 0,14 (m, 2H). EXEMPLO 224
[03710] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2- metilpirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03711] A uma solução agitada do intermediário 238 (1,3368 g, 2,829 mmol) em DMF (20 mL) sob nitrogênio foi adicionada hidrazida do ácido fórmico [624-84-0] (550,4 mg, 9,164 mmol) e cloreto mercúrico [7487-94-7] (1,201 g, 4,402 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 20 min antes da adição de trietilamina (1,2 mL, 8,6 mmol) e a mistura foi agitada a 80 °C por 4 h. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com MeCN (50 mL), filtrada através de uma almofada de celite e lavada com MeCN (40 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo para produzir o produto bruto como um óleo cinza. Este óleo cinza foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (carregado seco, elução de gradiente com 0% a 20% de MeOH em DCM) para produzir o composto do título impuro como um óleo amarelo claro (1,8369 g). Este óleo foi dissolvido em 5% de MeOH em DCM (150 mL), lavado com água (125mL) e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com 5% de MeOH em DCM (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um cartucho de separação de fase e concentradas a vácuo para dar um óleo amarelo claro (1,0345 g) que solidificou no repouso. O produto impuro foi dissolvido em MeOH (20 mL), QuadraSil® MTU (2,0 g) foi adicionado e a suspensão foi agitada a 40 °C por 3,5 h antes de ser filtrada e lavada com MeOH (2 x 10 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo para dar um óleo incolor que foi adicionalmente purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 20% de MeOH em EtOAc) e as frações contendo produto foram concentradas depois o material foi secado por congelamento para produzir o composto do título (801,0 mg, 1,667 mmol, 59%) como um sólido branco. LCMS (ES +) [M + H] + 481,0, RT 1,473 minutos, pureza 99% (Método 2). LCMS (ES +) [M + H] + 481,0, RT 1,495 minutos, pureza 99% (Método 3). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) (conteve 2 tautômeros em uma razão aproximada de 0,6:0,4) δ 11,83 (s, 0,4H), 11,25 (s, 0,6H), 11,21 (s, 0,4H), 8,51 (s, 0,6H), 8,36 (s, 0,6H), 8,15 (s, 0,4H), 7,83 – 7,63 (m, 1H), 7,30 (d, J = 1,9 Hz, 0,6H), 7,19 (d, J = 2,0 Hz, 0,4H), 6,11 (d, J = 1,9 Hz, 0,6H), 5,91 (d, J = 2,0 Hz, 0,4H), 4,53 – 4,34 (m, 1H), 3,65 (s, 1,8H), 3,57 (s, 1,2H), 3,25 – 2,77 (m, 6H), 2,27 – 2,11 (m, 2H), 1,99 – 1,88 (m, 1H), 1,08 – 0,94 (m, 1H), 0,92 – 0,78 (m, 4H), 0,43 – 0,31 (m, 2H), 0,25 – 0,10 (m, 2H). EXEMPLO 225
[03712] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2-etil-5- metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03713] A uma solução agitada do intermediário 251 (303 mg, 0,605 mmol) em DMF (10 mL) sob nitrogênio foi adicionada hidrazida do ácido fórmico [624-84-0] (121 mg, 1,82 mmol) e cloreto mercúrico [7487-94-7] (493 mg, 1,82 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 15 min antes da adição de trietilamina (0,25 mL, 1,82 mmol) e a mistura foi agitada a 60 °C por 4 h. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com MeCN (10 mL), filtrada através de uma almofada de celite e lavada com MeCN (15 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo para produzir o produto bruto como uma goma amarela que foi dissolvida em DCM (50 mL), lavada com água (30 mL) e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml) e passadas através de um cartucho de separação de fase e concentradas a vácuo para dar uma goma amarela. Esta foi purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 1% a 20% de MeOH em DCM) para produzir o composto do título impuro como uma goma amarela clara. Esta foi dissolvida em MeOH (10 mL) e QuadraSil® MTU (130 mg) foi adicionado e a suspensão foi agitada a 50 °C por 2 h antes de ser filtrada e lavada com MeOH (2 x 10 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo para dar uma goma incolor. Esta foi adicionalmente purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 5% a 25% de MeOH em EtOAc) as frações contendo produto foram secadas por congelamento para produzir o composto do título (83 mg, 0,163 mmol, 27%) como um sólido branco. LCMS (ES +) [M + H] + 509,0, RT 1,63 minutos, pureza 100% (Método 3). LCMS (ES +) [M + H] + 509,0, RT 1,60 minutos, pureza 100% (Método 2). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) (conteve 2 tautômeros em uma razão aproximada de 0,6:0,4) δ 11,73 (s, 0,4H), 11,36 – 11,08 (m, 1H), 8,43 – 8,25 (m, 1,2H), 8,11 (s, 0,4H), 7,86 – 7,62 (m, 1H), 5,87 (s, 0,6H), 5,70 (s, 0,4H), 4,51 – 4,23 (m, 1H), 3,90 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,24 – 2,76 (m, 5,6H), 2,32 – 2,14 (m, 2H), 2,10 (s, 2H), 2,06 (s, 1H), 2,00 – 1,87 (m, 1H), 1,29 – 1,13 (m, 3H), 1,07 – 0,94 (m, 0,3H), 0,93 – 0,79 (m, 4H), 0,42 – 0,30 (m, 2H), 0,24 – 0,15 (m, 2H). EXEMPLO 226
[03714] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2-ciclopropil- 5-metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03715] A uma solução agitada do intermediário 253 (292 mg, 0,570 mmol) em DMF (10 mL) sob nitrogênio foi adicionada hidrazida do ácido fórmico [624-84-0] (114 mg, 1,71 mmol) e cloreto mercúrico [7487-94-7] (464 mg, 1,71 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 15 min antes da adição de trietilamina (0,24 mL, 1,71 mmol) e a mistura foi agitada a 60 °C por 4 h.
A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com MeCN (10 mL), filtrada através de uma almofada de celite e lavada com MeCN (15 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo para produzir o produto bruto como uma goma amarela que foi dissolvida em DCM (50 mL), lavada com água (30 mL) e as camadas separadas.
A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml) e passadas através de um cartucho de separação de fase e concentradas a vácuo para dar uma goma amarela.
Esta foi purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 1% a 20% de MeOH em DCM) para produzir o composto do título impuro como uma goma amarela clara.
Esta foi dissolvida em MeOH (10 mL) e QuadraSil® MTU (130 mg) foi adicionado e a suspensão foi agitada a 50 °C por 2 h antes de ser filtrada e lavada com MeOH (2 x 10 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo para dar uma goma.
Esta foi adicionalmente purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 5% a 25% de MeOH em EtOAc) as frações contendo produto foram secadas por congelamento para produzir o composto do título (46 mg, 0,088 mmol, 16%) como um sólido branco.
LCMS (ES +) [M + H] + 521,0, RT 1,65 minutos, pureza 100% (Método 3). LCMS (ES +) [M + H] + 521,0, RT 1,61 minutos, pureza 100% (Método 2). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) (conteve 2 tautômeros em uma razão aproximada de 0,7:0,3) δ 11,75 (s, 0,3H), 11,34 – 11,04 (m, 1H), 8,45 (s, 0,7H), 8,35 (s, 0,7H), 8,13 (s, 0,3H), 7,84 – 7,62 (m, 1H), 5,89 (s, 0,7H), 5,69 (s, 0,3H), 4,60 – 4,29 (m, 1H), 3,25 – 2,76 (m, 6H), 2,30 – 2,15 (m, 2H), 2,06 (s, 2H), 2,03 (s, 1H), 1,99 – 1,83 (m, 1H), 1,07 – 0,69 (m, 8H), 0,42 – 0,33 (m, 2H), 0,25 – 0,15 (m, 2H). EXEMPLO 227
[03716] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(3-metóxi-1- metil-pirazol-4-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03717] A uma solução agitada do intermediário 240(376,0 mg, 0,7481 mmol) em DMF (5,2 mL) sob nitrogênio foi adicionada hidrazida do ácido fórmico [624-84-0] (134,0 mg, 2,231 mmol) e cloreto mercúrico [7487-94-7] (640,5 mg, 2,347 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 5 min antes da adição de trietilamina (0,31 mL, 2,2 mmol) e a mistura foi agitada a 80 °C por 2,5 h. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com MeCN (20 mL), filtrada através de uma almofada de celite e lavada com MeCN (25 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo para produzir o produto bruto como um óleo amarelo que solidificou no repouso que foi dissolvido em 5% de MeOH em DCM (50 mL), lavado com água (30 mL) e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com 5% de MeOH em DCM (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um cartucho de separação de fase e concentradas a vácuo para dar um óleo amarelo. Este óleo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 20% de MeOH em DCM) para produzir o composto do título impuro como um óleo incolor (59,5 mg). O produto impuro foi dissolvido em MeOH (4 mL), QuadraSil® MTU (250 mg) foi adicionado e a suspensão foi agitada a 40 °C por 0,5 h antes de ser filtrada e lavada com MeOH (2 x 5 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo para dar um óleo incolor que foi adicionalmente purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 20% de MeOH em EtOAc) e as frações contendo produto foram concentrada depois o material foi secado por congelamento para produzir o composto do título (27,7 mg, 0,0542 mmol, 7%) como um sólido branco. LCMS (ES +) [M + H] + 511,0, RT 1,404 minutos, pureza 100% (Método 2). LCMS (ES +) [M + H] + 511,0, RT 1,541 minutos, pureza 100% (Método 3). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,23 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,72 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,56 – 4,40 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,21 – 3,02 (m, 3H), 2,98 – 2,74 (m, 3H), 2,27 – 2,03 (m, 2H), 2,03 – 1,82 (m, 1H), 1,08 – 0,94 (m, 1H), 0,93 – 0,77 (m, 4H), 0,46 – 0,29 (m, 2H), 0,26 – 0,11 (m, 2H). EXEMPLO 228
[03718] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(5-etil-2- metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03719] A uma solução agitada do intermediário 243 (327,6 mg, 0,6543 mmol) em DMF (4,6 mL) sob nitrogênio foi adicionada hidrazida do ácido fórmico [624-84-0] (140,1 mg, 2,333 mmol) e cloreto mercúrico [7487-94-7] (562,3 mg, 2,061 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 5 min antes da adição de trietilamina (0,27 mL, 1,9 mmol) e a mistura foi agitada a 80 °C por 4 h. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com MeCN (20 mL), filtrada através de uma almofada de celite e lavada com MeCN (25 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo para produzir o produto bruto um óleo amarelo que foi dissolvido em 5% de MeOH em DCM (50 mL), lavado com água (30 mL) e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com 5% de MeOH em DCM (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um cartucho de separação de fase e concentradas a vácuo para dar um óleo amarelo. Este óleo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 20% de MeOH em DCM) para produzir o composto do título impuro como um óleo cinza (229,8 mg). O produto impuro foi dissolvido em MeOH (4 mL), QuadraSil® MTU (500 mg) foi adicionado e a suspensão foi agitada a 40 °C por 0,5 h antes de ser filtrada e lavada com MeOH (2 x 5 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo para dar um óleo cinza que foi adicionalmente purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 20% de MeOH em EtOAc) e as frações contendo produto foram concentrada depois o material foi secado por congelamento para produzir o composto do título (157,3 mg, 0,3093 mmol, 47%) como um sólido branco. LCMS (ES +) [M + H] + 509,0, RT 1,644 minutos, pureza 99% (Método 2). LCMS (ES +) [M + H] + 509,0, RT 1,680 minutos, pureza 99% (Método 3). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) (conteve 2 tautômeros em uma razão aproximada de 0,7:0,3) δ 11,75 (s, 0,3H), 11,25 (s, 0,7H), 11,20 (s, 0,3H), 8,44 (s, 0,7H), 8,35 (s, 0,7H), 8,12 (s, 0,3H), 7,81 – 7,65 (m, 1H), 5,93 (s, 0,7H), 5,76 (s, 0,3H), 4,53 – 4,33 (m, 1H), 3,57 (s, 2,1H), 3,50 (s, 0,9H), 3,32 (s, 3H), 3,24 – 2,75 (m, 6H), 2,48 – 2,37 (m, 2H), 2,31 – 2,10 (m, 2H), 1,98 – 1,85 (m, 1H), 1,20 – 1,08 (m, 3H), 1,07 – 0,93 (m, 1H), 0,93 – 0,77 (m, 4H), 0,43 – 0,31 (m, 2H), 0,23 – 0,14 (m, 2H). EXEMPLO 229
[03720] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5- (difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03721] A uma solução agitada do intermediário 255 (1,08 g, 2,07 mmol) em DCM (15 mL) a 0 °C sob nitrogênio foi adicionado trietilamina (0,865 mL, 6,19 mmol) e cloreto de metanossulfonila [124-63-0] (0,17 ml, 2,19 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 1 h depois transferida para um funil de separação, diluída com DCM
(80 ml), lavada com solução de NH4Cl saturada (50 ml) e salmoura (50 ml). A camada orgânica foi passada através de um cartucho de separação de fase e concentrada a vácuo para dar uma goma amarela.
Esta foi dissolvida em DMF (10 ml) sob nitrogênio e hidrazida do ácido fórmico [624-84-0] (372 mg, 6,19 mmol) adicionada.
A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 30 min.
Carbonato de sódio (481 mg, 4,54 mmol) foi adicionado e a mistura agitada a 45°C sob nitrogênio por 16 h depois deixada esfriar até a temperatura ambiente.
Carbonato de sódio (240 mg, 2,27 mmol) como uma solução em água (2 ml) foi adicionado e a mistura agitada a 55°C sob nitrogênio por 5 h.
A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo.
O resíduo foi dissolvido em 5% de MeOH/DCM (100 mL), lavado com água (50 mL) e as camadas separadas.
A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml) e passadas através de um cartucho de separação de fase e concentradas a vácuo para dar uma goma marrom.
Esta foi purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 1% a 10% de MeOH em DCM) para produzir o composto do título impuro como um sólido branco amarelado. este foi adicionalmente purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 60% a 100% de EtOAc em iso-hexano) as frações contendo produto foram secadas por congelamento para produzir o composto do título (613 mg, 1,16 mmol, 56%) como um sólido branco.
LCMS (ES +) [M + H] + 531,0, RT 1,92 minutos, pureza 99% (Método 3). LCMS (ES +) [M + H] + 531,0, RT 1,86 minutos, pureza 99% (Método 2). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) (conteve 2 tautômeros em uma razão aproximada de 0,6:0,4) δ 12,08 (s, 0,6H), 11,32 – 11,12 (m, 1H), 8,75 (s, 0,4H), 8,41 (s, 0,4H), 8,20 (s, 0,6H), 7,84 – 7,65 (m, 1H), 7,07 – 6,50 (m, 1H), 6,41 (s, 0,4H), 6,20 (s, 0,6H), 4,47 (dt, J = 9,9, 5,0 Hz, 0,6H), 3,71 (s, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,24 – 2,75 (m, 4H), 2,33 – 2,12 (m, 3H), 2,02 – 1,86 (m, 1H), 1,08 – 0,94 (m, 1H), 0,92 – 0,78 (m, 5H), 0,35 (dq, J = 7,7, 3,5, 2,7 Hz, 2H), 0,24 – 0,11 (m, 2H). EXEMPLO 230
[03722] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(1,4- dimetilpirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03723] A uma solução agitada do intermediário 257 (288 mg, 0,592 mmol) em DMF (10 mL) sob nitrogênio foi adicionada hidrazida do ácido fórmico [624-84-0] (119 mg, 1,78 mmol) e cloreto mercúrico [7487-94-7] (241 mg, 0,888 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 15 min antes da adição de trietilamina (0,25 mL, 1,78 mmol) e a mistura foi agitada a 60 °C por 16 h. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com MeCN (10 mL), filtrada através de uma almofada de celite e lavada com MeCN (15 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo para produzir o produto bruto como uma goma amarela que foi dissolvida em DCM (50 mL), lavada com água (30 mL) e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml) e passadas através de um cartucho de separação de fase e concentradas a vácuo para dar uma goma amarela. Esta foi purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 2% a 20% de MeOH em DCM) para produzir o composto do título impuro como um sólido branco. Este foi dissolvido em MeOH (10 mL) e QuadraSil® MTU (130 mg) foi adicionado e a suspensão foi agitada a 40 °C por 1 h antes de ser filtrada e lavada com MeOH (2 x 10 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo para dar uma goma. Esta foi adicionalmente purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 4% a 20% de MeOH em EtOAc) as frações contendo produto foram secadas por congelamento para produzir o composto do título (46 mg, 0,093 mmol, 16%) como um sólido branco. LCMS (ES +) [M + H] + 495,0, RT 1,63 minutos, pureza 100% (Método 3). LCMS (ES +) [M + H] + 495,0, RT 1,52 minutos, pureza 100% (Método 2). 1H RMN
(300 MHz, DMSO-d6) δ 11,17 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,76 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,38 – 4,20 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,21 – 2,70 (m, 6H), 2,22 – 2,10 (m, 2H), 2,00 – 1,85 (m, 1H), 1,79 (s, 3H), 1,08 – 0,96 (m, 1H), 0,90 – 0,80 (m, 4H), 0,43 – 0,34 (m, 2H), 0,26 – 0,15 (m, 2H). EXEMPLO 231
[03724] 5-[[4-[(5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzo-tiofen-5-il]-1,2,4-triazol-3-il]amino]-1-metil-pirazol-3- carboxilato de metila
[03725] A uma solução agitada do intermediário 261 (261 mg, 0,492 mmol) em DMF (10 mL) sob nitrogênio foi adicionada hidrazida do ácido fórmico [624-84-0] (98 mg, 1,48 mmol) e cloreto mercúrico [7487-94-7] (200 mg, 0,738 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 15 min antes da adição de trietilamina (0,21 mL, 1,48 mmol) e a mistura foi agitada a 80 °C por 16 h. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com MeCN (10 mL), filtrada através de uma almofada de celite e lavada com MeCN (15 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo para produzir o produto bruto como uma goma amarela que foi dissolvida em DCM (50 mL), lavada com água (30 mL) e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml) e passadas através de um cartucho de separação de fase e concentradas a vácuo para dar uma goma amarela. Esta foi purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 2% a 20% de MeOH em DCM) para produzir o composto do título impuro como uma goma amarela. Esta foi dissolvida em MeOH (10 mL) e QuadraSil® MTU (130 mg) foi adicionado e a suspensão foi agitada a 40 °C por 1 h antes de ser filtrada e lavada com MeOH (2 x 10 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo para dar uma goma. Esta foi adicionalmente purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 4% a 20% de MeOH em EtOAc) as frações contendo produto foram secadas por congelamento para produzir o composto do título (134 mg, 0,248 mmol, 50%) como um sólido branco. LCMS (ES +) [M + H] + 539,0, RT 1,63 minutos, pureza 100% (Método 3). LCMS (ES +) [M + H] + 539,0, RT 1,71 minutos, pureza 100% (Método 2). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) (conteve 2 tautômeros em uma razão aproximada de 0,7:0,3) δ 12,14 (s, 0,7H), 11,38 – 11,09 (m, 1H), 8,78 (s, 0,3H), 8,41 (s, 0,3H), 8,20 (s, 0,7H), 7,85 – 7,64 (m, 1H), 6,67 (s, 0,3H), 6,48 (s, 0,7H), 4,60 – 4,30 (m, 1H), 3,83 – 3,73 (m, 3,9H), 3,66 (s, 2,1H), 3,24 – 2,77 (m, 6H), 2,32 – 2,12 (m, 2H), 2,00 – 1,86 (m, 1H), 1,08 – 0,94 (m, 1H), 0,93 – 0,79 (m, 4H), 0,42 – 0,30 (m, 2H), 0,23 – 0,14 (m, 2H). EXEMPLO 232
[03726] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[2-[[2-metil-5- (trifluorometil)-pirazol-3-il]amino]imidazol-1-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03727] A uma solução agitada do intermediário 263 (148 mg, 0,274 mmol) em DMF (10 mL) sob nitrogênio foi adicionado aminoacetalaldeído dietil acetal [645-36-3] (109 mg, 0,821 mmol) e cloreto mercúrico [7487-94-7] (112 mg, 0,411 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 15 min antes da adição de trietilamina (0,11 mL, 0,821 mmol) e a mistura foi agitada a 90 °C por 16 h. Ácido p- toluenossulfônico mono-hidratado (319 mg, 1,64 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 90 °C por 7 h. Uma quantidade adicional de ácido p-toluenossulfônico mono- hidratado (160 mg, 0,820 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 90 °C por um adicional de 16 h. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com MeCN (10 mL), filtrada através de uma almofada de celite e lavada com MeCN (15 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo para produzir o produto bruto como uma goma amarela que foi dissolvida em DCM (50 mL), lavada com água (30 mL) e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml) e passadas através de um cartucho de separação de fase e concentrada a vácuo para dar uma goma amarela. Esta foi purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 2% a 20% de MeOH em DCM) para produzir o composto do título impuro como uma goma amarela. Esta foi dissolvida em MeOH (10 mL) e QuadraSil® MTU (130 mg) foi adicionado e a suspensão foi agitada a 40 °C por 1 h antes de ser filtrada e lavada com MeOH (2 x 10 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo para dar uma goma. Esta foi adicionalmente purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 4% a 20% de MeOH em EtOAc) as frações contendo produto foram secadas por congelamento para produzir o composto do título (22 mg, 0,040 mmol, 15%) como um sólido branco. LCMS (ES +) [M + H] + 548,0, RT 2,25 minutos, pureza 100% (Método 3). LCMS (ES +) [M + H] + 548,0, RT 1,84 minutos, pureza 100% (Método 2). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ) (conteve 2 tautômeros em uma razão aproximada de 0,7:0,3) δ 11,25 – 11,10 (m, 1H), 10,37 (s, 0,7H), 8,52 (s, 0,3H), 7,83 – 7,67 (m, 1H), 7,05 (s, 0,3H), 6,83 (s, 0,7H), 6,75 – 6,60 (m, 1H), 6,39 (s, 0,3H), 6,19 (s, 0,7H), 4,71 – 4,37 (m, 1H), 3,71 (s, 0,9H), 3,60 (s, 2,1H), 3,22 – 2,76 (m, 6H), 2,24 – 2,03 (m, 2H), 1,99 – 1,87 (m, 1H), 1,08 – 0,92 (m, 1H), 0,92 – 0,81 (m, 4H), 0,43 – 0,30 (m, 2H), 0,24 – 0,13 (m, 2H). EXEMPLO 233
[03728] Ácido 5-[[4-[(5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-3- (ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo-tiofen-5-il]-1,2,4-triazol-3- il]amino]-1-metil-pirazol-3-carboxílico
[03729] A uma solução agitada do Exemplo 231 (88 mg, 0,163 mmol) em 1,4- dioxano (10 mL) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado [1310-66-3] (21 mg, 0,490 mmol) em água (2 mL). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 5 h e depois concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (50 mL) e água (50 mL) e as camadas separadas. A camada aquosa foi lavada com DCM (2 x 15 mL). A camada aquosa foi acidificada até o pH 1 pela adição de HCl 0,5 M (aq) e depois extraída com EtOAc (4 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml) e passadas através de um cartucho de separação de fase e concentradas a vácuo para dar um sólido branco. Este foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 5% a 25% de MeOH em DCM) para produzir o composto do título impuro como um sólido branco. Este sólido foi adicionalmente purificado pela cromatografia em fase reversa sobre sílica C18 (5% a 100% de MeCN (w/ 0,1% de NH3) em água (w/ 0,1% de NH3)) e as frações contendo produto foram secadas por congelamento para produzir o composto do título (20 mg, 0,038 mmol, 23%) como um sólido branco. LCMS (ES +) [M + H] + 525,0, RT 1,18 minutos, pureza 100% (Método 3). LCMS (ES +) [M + H] + 525,0, RT 1,50 minutos, pureza 100% (Método 2). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) (conteve 2 tautômeros em uma razão aproximada de 0,7:0,3) δ 12,25 (brs, 1H), 12,09 (s, 0,7H), 11,23 (s, 1H), 8,72 (s, 0,3H), 8,40 (s, 0,3H), 8,19 (s, 0,7H), 7,90 – 7,57 (m, 1H), 6,58 (s, 0,3H), 6,42 (s, 0,7H), 4,62 – 4,25 (m, 1H), 3,74 (s, 0,9H), 3,65 (s, 2,1H), 3,25 – 2,77 (m, 6H), 2,31 – 2,11 (m, 2H), 1,99 – 1,86 (m, 1H), 1,10 – 0,94 (m, 1H), 0,93 – 0,80 (m, 4H), 0,42 – 0,31 (m, 2H), 0,25 – 0,13 (m, 2H). Exemplo 234 R or S R ou S
[03730] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[(3S*)-1,1- dioxotiolan-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-
carboxamida [*ou R]
[03731] O intermediário 267 (140 mg, 0,27 mmol) foi purificado por intermédio da cromatografia quiral (Etanol com coluna Cellulose-4 25 cm a 6 mL/min) para dar o composto do título (21 mg, 15% de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,28 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 6,45 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,47 – 4,37 (m, 1H), 4,27 – 4,19 (m, 1H), 3,54 (dd, J = 13,4, 7,5 Hz, 1H), 3,35 – 3,29 (m, 1H), 3,21 – 3,13 (m, 2H), 3,12 – 2,99 (m, 3H), 2,91 – 2,86 (m, 1H), 2,86 – 2,79 (m, 2H), 2,48 – 2,44 (m, 1H), 2,28 – 2,07 (m, 3H), 1,95 – 1,87 (m, 1H), 1,07 – 0,96 (m, 1H), 0,90 – 0,78 (m, 4H), 0,43 – 0,32 (m, 2H), 0,24 – 0,14 (m, 2H). LCMS (M+H)+ 519, RT 2,53 (Método 10). Quiral LC **RT = 36,89 min
[03732] ** A análise quiral foi realizada usando uma coluna Cellulose-4 (4,6 x 250 mm 5 µm), taxa de fluxo 0,2 mL/min eluindo com etanol, usando um tempo de condução de 60 min em um Waters 2795. Exemplo 235
[03733] (5S)‐2‐ciclopropanoamido‐N‐(ciclopropilmetil)‐5‐[3‐({3‐[imino(metil)oxo‐ lambda6‐sulfanil]‐2‐metilfenil}amino)‐4H‐1,2,4‐triazol‐4‐il]‐4,5,6,7‐tetra-hidro‐1‐ benzotiofeno‐3‐carboxamida
[03734] O composto do título foi preparado de acordo com o método geral 8, usando intermediário 271 (195 mg, 0,35 mmol). O resíduo foi purificado por intermédio da cromatografia de coluna (KP-NH), eluindo com um gradiente de 0 a 8% de metanol em DCM para dar um sólido amarelo claro (95 mg). O sólido foi dissolvido em DMSO:MeCN (1:1, 2 mL) e purificado por intermédio de HPLC (Método 4) para dar o composto do título (43,5 mg, 22% de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,19 (s,
1H), 8,49 – 8,43 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,75 – 7,69 (m, 1H), 7,69 – 7,64 (m, 1H), 7,36 – 7,25 (m, 2H), 4,49 – 4,41 (m, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,18 – 2,99 (m, 7H), 2,85 – 2,78 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,27 – 2,14 (m, 2H), 1,95 – 1,89 (m, 1H), 1,02 – 0,94 (m, 1H), 0,88 – 0,81 (m, 4H), 0,38 – 0,33 (m, 2H), 0,21 – 0,15 (m, 2H). LCMS (M+H)+ 568, RT 1,98 (Método 10). Exemplos 236 & 237
[03735] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[2-metil-3- [(S)-metilsulfonimidoil]anilino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03736] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[2-metil-3- [(R)-metilsulfonimidoil]anilino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03737] O Exemplo 235 (39 mg, 0,07 mmol) foi purificado por intermédio da quiral cromatografia, para dar os compostos do título dos Exemplos:
[03738] Pico 1 (3,5 mg). δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,18 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,72 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,35 – 7,23 (m, 2H), 4,49 – 4,37 (m, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,19 – 2,98 (m, 7H), 2,85 – 2,78 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,28 – 2,15 (m, 2H), 1,96 – 1,88 (m, 1H), 1,03 – 0,93 (m, 1H), 0,89 – 0,80 (m, 4H), 0,40 – 0,32 (m, 2H), 0,23 – 0,15 (m, 2H). LCMS (M+H)+ 568, RT 2,01 (Método 10). Quiral SFC* RT = 28,28 min.
[03739] Pico 2 (4,5 mg). δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,19 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,72 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,36 – 7,25 (m, 2H), 4,49 – 4,41 (m, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,19 – 2,98 (m, 7H), 2,86 – 2,78 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,29 – 2,13 (m, 2H), 1,96 – 1,88 (m, 1H), 1,03 – 0,94 (m, 1H), 0,89 – 0,82 (m, 4H), 0,39 – 0,32 (m, 2H), 0,20 – 0,16 (m, 2H). LCMS (M+H)+ 568, RT 2,01 (Método
10). Quiral SFC* RT = 33,04 min.
[03740] A análise quiral foi realizada usando uma coluna Quiralcel OJh 4,6 x 250 mm, 5 µm, taxa de fluxo 4 mL/min eluindo com 25% de Etanol + 0,2% de DEA (dietilamina): 75% de CO2, usando um tempo de condução de 50 min em um WatersThar Resolution-3100. Exemplo 238
[03741] (5S)‐5‐{3‐[(1‐acetil‐3‐metilpirrolidin‐3‐il)amino]‐4H‐1,2,4‐triazol‐4‐il}‐2‐ ciclopropanoamido‐N‐(ciclopropilmetil)‐4,5,6,7‐tetra-hidro‐1‐benzotiofeno‐3‐ carboxamida
[03742] A uma solução agitada do intermediário 274 (37 mg, 0,07 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado cloreto de acetila (6 L, 0,08 mmol) e DIPEA (26 L, 0,15 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas, depois retratada com DIPEA (26 L, 0,15 mmol) e cloreto de acetila (6 L, 0,08 mmol) antes de ser deixada repousar como uma solução durante a noite. A solução foi purificada por intermédio da cromatografia de coluna, usando um gradiente de 0 a 15% de metanol em DCM. O produto foi eluído usando 0 a 15% de metanol em DCM para dar um pó branco amarelado. O pó foi dissolvido em DCM (3 mL) e 0,5 M HCl (1 mL) adicionado. A camada orgânica foi separada e a aquosa extraída com DCM (3 x 3 mL) e 1:1 IPA:CHCl3 (3 x 3 mL). A camada aquosa foi depois ajustada até o pH 7 usando bicarbonato de sódio saturado e extraída com DCM (3 x 3 mL). As frações orgânicas foram combinadas, passadas através de frita -hidrofóbica e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por intermédio da cromatografia de coluna de fase reversa, usando um gradiente de 10 a 30% de acetonitrila em água (+ 0,1% de ácido fórmico) para dar o composto do título (19 mg, 49% de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,25 – 11,18 (m, 1H), 8,17 – 8,11 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 5,92 – 5,83 (m, 1H), 4,34 –
4,25 (m, 1H), 3,97 – 3,77 (m, 1H), 3,53 – 3,44 (m, 2H), 3,39 – 3,37 (m, 1H), 3,27 – 3,22 (m, 1H), 3,22 – 3,14 (m, 1H), 3,10 – 2,98 (m, 2H), 2,89 – 2,77 (m, 3H), 2,21 – 2,05 (m, 2H), 1,96 – 1,79 (m, 5H), 1,48 – 1,43 (m, 3H), 1,05 – 0,95 (m, 1H), 0,89 – 0,81 (m, 4H), 0,41 – 0,32 (m, 2H), 0,23 – 0,14 (m, 2H). LCMS (M+H)+ 526, RT 1,97 & 2,01 (dois diastereômeros), (Método 10). Exemplo 239 R or R ouSS
[03743] (5S)-5-[3-[[(3S*)-1-acetil-3-metil-pirrolidin-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida [* ou R]
[03744] O Exemplo 238 (15 mg, 0,03 mmol) foi separado por intermédio de SFC (90:10 CO2: Etanol + 0,2% de DEA usando uma coluna Quiralcel OJh 25 cm a 15 mL/min) para dar o composto do título (4,7 mg, 31%). δH (500 MHz, d-Clorofórmio) 11,94 – 11,78 (m, 1H), 7,88 – 7,79 (m, 1H), 6,29 – 5,81 (m, 1H), 4,53 – 4,38 (m, 1H), 4,32 – 4,18 (m, 1H), 4,13 – 3,62 (m, 1H), 3,57 – 3,13 (m, 6H), 2,91 – 2,73 (m, 3H), 2,44 – 1,84 (m, 6H), 1,75 – 1,54 (m, 4H), 1,12 – 1,00 (m, 3H), 0,95 – 0,87 (m, 3H), 0,56 – 0,47 (m, 2H), 0,28 – 0,20 (m, 2H). LCMS (M+H)+ 526, RT 1,89 (Método 10). Quiral SFC** RT = 11,77 min.
[03745] ** A análise quiral foi realizada usando uma coluna Cellulose-3 (4,6 x 250 mm 5 µm), taxa de fluxo 4 mL/min eluindo com 70:30 CO 2:Etanol + 0,2% de DEA, usando um tempo de condução de 20 minutos em um WatersThar Resolution-3100. Exemplo 240
[03746] (5S)‐2‐ciclopropanoamido‐N‐(ciclopropilmetil)‐5‐(3‐{[(3S)‐1‐(6‐ metilpiridazin‐3‐il)pirrolidin‐3‐il]amino}‐4H‐1,2,4‐triazol‐4‐il)‐4,5,6,7‐tetra-hidro‐1‐ benzotiofeno‐3‐carboxamida
[03747] O intermediário 278 (25 mg, 0,05 mmol), carbonato de césio (34 mg, 0,11 mmol) e 3-fluoro-6-metil-piridazina (7 mg, 0,06 mmol) foram colocados em suspensão em DMSO (0,5 mL). A mistura foi agitada a 100°C por 5 horas, depois diluída com metanol (0,5 mL) e purificada em HPLC (Método 2) para dar um sólido marrom (4 mg). O sólido foi depois purificado por intermédio de HPLC, usando um gradiente de 5 a 95 % de acetonitrila em água com 0,1 % de ácido fórmico para dar o composto do título (2,9 mg, 10% de rendimento). δH (500 MHz, MeOD-d4) 8,31 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,31 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,49 – 4,43 (m, 1H), 4,43 – 4,35 (m, 1H), 3,89 (dd, J = 10,9, 6,0 Hz, 1H), 3,72 – 3,65 (m, 1H), 3,65 – 3,59 (m, 1H), 3,55 (dd, J = 10,9, 4,1 Hz, 1H), 3,25 – 3,15 (m, 2H), 3,14 – 3,09 (m, 1H), 3,00 – 2,84 (m, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,45 – 2,38 (m, 1H), 2,31 – 2,24 (m, 2H), 2,24 – 2,18 (m, 1H), 1,83 – 1,76 (m, 1H), 1,06 – 0,96 (m, 3H), 0,96 – 0,91 (m, 2H), 0,45 – 0,39 (m, 2H), 0,22 – 0,17 (m, 2H). LCMS (M+H)+ 562, RT 1,45 (Método 10). Exemplo 241
[03748] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[(3S)-1- pirazin-2-ilpirrolidin-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03749] A uma solução agitada do intermediário 278 (92% de pureza, 45 mg, 0,088 mmol) e carbonato de césio (58 mg, 0,18 mmol) em DMSO (1 mL) foi adicionado 2- fluoropirazina (10 mg, 0,11 mmol). A mistura foi agitada a 100°C por 4 horas, depois purificada pela HPLC (Método 4) para dar o composto do título (19 mg, 38% de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,21 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,01 (dd, J = 2,7, 1,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 6,24 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,39 – 4,31 (m, 1H), 4,30 – 4,22 (m, 1H), 3,78 (dd, J = 11,0, 6,2 Hz, 1H), 3,61 – 3,49 (m, 2H), 3,45 (dd, J = 11,0, 4,0 Hz, 1H), 3,16 – 3,09 (m, 1H), 3,07 – 3,00 (m, 2H), 2,87 – 2,77 (m, 3H), 2,32 – 2,23 (m, 1H), 2,22 – 2,07 (m, 3H), 1,95 – 1,86 (m, 1H), 0,98 – 0,91 (m, 1H), 0,88 – 0,80 (m, 4H), 0,34 – 0,28 (m, 2H), 0,18 – 0,12 (m, 2H). LCMS: (M+H)+ 548, RT 1,89 (Método 10). Exemplos 242 e 243 2 de 4 isômeros 2 of 4 isomersobtidos obtained
[03750] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(4-metil-1- metilsulfonil-pirrolidin-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03751] *A estereoquímica absoluta do grupo (4-metil-1-metilsulfonil-pirrolidin-3- il)amino nos isômeros separados é desconhecida
[03752] A uma solução agitada do intermediário 285 (300 mg, 0,61 mmol) e DIPEA (0,32 mL, 1,84 mmol) em DCM (6 mL), a 0°C foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,04 mL, 0,55 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. cloreto de metanossulfonila (4,2 µL, 0,05 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi concentrada a vácuo e purificada por intermédio da cromatografia de coluna (KP-NH) usando um gradiente de 0 a 30% de metanol em TBME para dar um pó branco amarelado (114 mg). O pó foi separado pela SFC (Metanol com coluna Lux Cellulose-4 25 cm a 5 mL/min), para dar os seguintes 2 diastereoisômeros (2 de 4):
[03753] Pico 1 (1,9 mg). δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,31 – 11,13 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 6,18 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,31 – 4,21 (m, 1H), 3,85 – 3,78 (m, 1H), 3,70 (dd, J = 10,2, 6,9 Hz, 1H), 3,56 – 3,50 (m, 1H), 3,18 – 3,14 (m, 2H), 3,11 – 3,03 (m, 3H), 2,94 – 2,88 (m, 4H), 2,87 – 2,77 (m, 3H), 2,36 – 2,30 (m, 1H), 2,23 – 2,08 (m, 2H), 1,99 – 1,84 (m, 1H), 1,07 – 1,03 (m, 3H), 1,03 – 0,96 (m, 1H), 0,89 – 0,79 (m, 4H), 0,42 – 0,36 (m, 2H), 0,22 – 0,17 (m, 2H). LCMS (M+H)+ 562, RT 2,06 (Método 10). Quiral SFC** RT = 19,22 min.
[03754] Pico 4 (22 mg). δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,26 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 6,02 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,42 – 4,34 (m, 1H), 4,33 – 4,27 (m, 1H), 3,58 (dd, J = 10,3, 6,6 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 9,9, 7,1 Hz, 1H), 3,23 (dd, J = 10,4, 5,2 Hz, 1H), 3,19 – 3,13 (m, 1H), 3,13 – 3,01 (m, 3H), 2,93 – 2,76 (m, 6H), 2,59 – 2,53 (m, 1H), 2,19 – 2,07 (m, 2H), 1,96 – 1,87 (m, 1H), 1,06 – 0,97 (m, 1H), 0,94 – 0,89 (m, 3H), 0,88 – 0,81 (m, 4H), 0,43 – 0,34 (m, 2H), 0,23 – 0,16 (m, 2H). LCMS (M+H)+ 562, RT 2,06 (Método 10). Quiral SFC* RT = 25,05 min
[03755] ** A análise quiral foi realizada usando uma coluna Lux Cellulose-4 4,6 x 250 mm, 5 µm, taxa de fluxo 0,3 mL/min eluindo com metanol, usando um tempo de condução de 40 min em um Waters 2795. Exemplo 244
[03756] (5S)‐2‐ciclopropanoamido‐N‐(ciclopropilmetil)‐5‐{3‐[(1‐oxo‐2,3‐di-hidro‐1H‐ isoindol‐4‐il)amino]‐4H‐1,2,4‐triazol‐4‐il}‐4,5,6,7‐tetra-hidro‐1‐benzotiofeno‐3‐ carboxamida
[03757] O composto do título foi preparado de acordo com o método geral 8, usando intermediário 286 (130 mg, 0,25 mmol). O resíduo resultante foi dissolvido em 2:1 MeOH:DMSO (3 mL). A solução foi purificada pela HPLC (Método 4) para dar o composto do título (36 mg, 26% de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,22 (s, 1H), 8,50 – 8,47 (m, 2H), 8,31 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,46 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,57 – 4,44 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,15 – 2,96 (m, 4H), 2,86 – 2,79 (m, 2H), 2,28 – 2,14 (m, 2H), 1,94 – 1,86 (m, 1H), 0,98 – 0,90 (m, 1H), 0,88 – 0,81 (m, 4H), 0,35 – 0,27 (m, 2H), 0,18 – 0,13 (m, 2H). LCMS (M+H)+ 532, RT 2,12 (Método 10). Exemplo 245
[03758] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[(3S)-1-(6- fluoropiridazin-3-il)pirrolidin-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03759] A uma solução agitada do intermediário 278 (50 mg, 0,1 mmol) em DMSO (1 mL) foi adicionado bicarbonato de potássio (41 mg, 0,29 mmol) e 3,6-
difluoropiridazina (14 mg, 0,12 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora, depois deixada repousar durante a noite. A mistura foi diluída com água (1 mL) e extraída com DCM (3 x 3 mL). As frações orgânicas foram combinadas, passadas através de frita -hidrofóbica e purificadas por intermédio da cromatografia de coluna (KP-NH), usando um gradiente de 0 a 25% de metanol em TBME para dar um pó branco amarelado. O pó foi triturado usando DCM e o filtrado recolhido para dar o composto do título (20,5 mg, 35% de rendimento). δ H (500 MHz, DMSO-d6) 11,21 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,64 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 9,6, 2,1 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 9,6, 6,8 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,41 – 4,32 (m, 1H), 4,31 – 4,22 (m, 1H), 3,79 (dd, J = 11,0, 6,2 Hz, 1H), 3,62 – 3,49 (m, 2H), 3,46 (dd, J = 10,9, 4,0 Hz, 1H), 3,17 – 3,09 (m, 1H), 3,07 – 3,00 (m, 2H), 2,87 – 2,78 (m, 3H), 2,33 – 2,24 (m, 1H), 2,22 – 2,08 (m, 3H), 1,95 – 1,87 (m, 1H), 0,99 – 0,90 (m, 1H), 0,88 – 0,81 (m, 4H), 0,34 – 0,28 (m, 2H), 0,17 – 0,11 (m, 2H). LCMS (M+H)+ 566, RT 2,61 (Método 10). Exemplo 246
[03760] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[(3S)-1- pirimidin-2-ilpirrolidin-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno- 3-carboxamida
[03761] A uma solução agitada do intermediário 278 (30 mg, 0,06 mmol) e DIPEA (31 µL, 0,18 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionado 2-cloropirimidina (9 mg, 0,08 mmol). A mistura foi agitada a 120°C por 2 horas e depois concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por intermédio da cromatografia de coluna (KP-NH), usando um gradiente de 0 a 20% de metanol em TBME para dar o composto do título (21,5 mg, 65% de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,22 (s, 1H), 8,31 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,64 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 6,57 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 5,8 Hz, 1H),
4,34 – 4,23 (m, 2H), 3,81 (dd, J = 11,6, 6,2 Hz, 1H), 3,65 – 3,54 (m, 2H), 3,51 (dd, J = 11,6, 4,1 Hz, 1H), 3,17 – 3,10 (m, 1H), 3,07 – 3,01 (m, 2H), 2,86 – 2,78 (m, 3H), 2,29 – 2,20 (m, 1H), 2,20 – 2,03 (m, 3H), 1,95 – 1,87 (m, 1H), 1,00 – 0,91 (m, 1H), 0,89 – 0,80 (m, 4H), 0,37 – 0,28 (m, 2H), 0,21 – 0,10 (m, 2H). LCMS (M+H)+ 548, RT 1,86 (Método 10). Exemplo 247
[03762] 5-amino-1-[(5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-3- (ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzo-tiofen-5-il]imidazol-4- carboxilato de 2-metoxietila
[03763] A um tubo de pressão contendo 2-metoxietanol (0,5 mL, 6,37 mmol) foi adicionado hidreto de sódio (17 mg, 0,42 mmol) e a mistura resultante foi agitada sob um fluxo de nitrogênio por 5 minutos. O Exemplo 117 (20 mg, 0,04 mmol) foi adicionado e a agitação foi continuada até que o mesmo estivesse em solução. O tubo de pressão foi depois selado e aquecido até 50°C por 4 horas. A mistura de reação foi depois diluída com acetato de etila (10 mL) e extinta com solução sat. aq. de NH 4Cl (5 mL) e água (5 mL). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída adicionalmente com acetato de etila (10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O sólido residual foi purificado pela cromatografia em fase reversa em coluna (Método 4) para produzir o composto do título (12 mg, 25% de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,21 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,10 (s, 2H), 4,38 – 4,27 (m, 1H), 4,27 – 4,22 (m, 2H), 3,61 – 3,55 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,19 – 3,03 (m, 3H), 3,01 – 2,92 (m, 1H), 2,91 – 2,75 (m, 2H), 2,23 – 2,14 (m, 1H), 2,12 (s, 1H), 1,96 – 1,86 (m, 1H), 1,06 – 0,95 (m, 1H), 0,92 – 0,78 (m, 4H), 0,42 – 0,35 (m, 2H), 0,23 – 0,17 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 502, RT 2,05 minutos (Método 10). Exemplo 248
[03764] 5-amino-1-[(5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-3- (ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzo-tiofen-5-il]imidazol-4- carboxilato de 2-morfolin-4-iletila
[03765] A uma mistura sob agitação de 2-morfolinoetanol (500 L, 4,13 mmol) e THF (300 L) em um frasco foi adicionado sódio (15 mg, 0,64 mmol) e a mistura resultante foi agitada sob um fluxo de nitrogênio até completamente em solução (1 hora na temperatura ambiente e 1 hora a 40°C). O Exemplo 117 (30 mg, 0,06 mmol) foi adicionado, o frasco foi selado e a mistura foi aquecida até 50°C por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (10 mL) e lavada com água (10 mL). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas a vácuo. O sólido residual foi purificado pela cromatografia em fase reversa em coluna (Método 4) para produzir o composto do título (13 mg, 36% de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,21 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,20 (s, 2H), 4,36 – 4,28 (m, 1H), 4,22 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,59 – 3,55 (m, 4H), 3,18 – 3,08 (m, 2H), 3,08 – 3,03 (m, 1H), 2,99 – 2,90 (m, 1H), 2,90 – 2,76 (m, 2H), 2,59 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,46 – 2,38 (m, 4H), 2,23 – 2,16 (m, 1H), 2,16 – 2,08 (m, 1H), 1,95 – 1,89 (m, 1H), 1,06 – 0,97 (m, 1H), 0,89 – 0,81 (m, 4H), 0,41 – 0,35 (m, 2H), 0,22 – 0,16 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 557, RT 1,66 minutos (Método 10). Exemplo 249
[03766] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-(3- metilsulfanilanilino)-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03767] A uma solução do intermediário 287 (275 mg, 0,53 mmol) em DMF anidro (5 mL) foi adicionada hidrazida fórmica (96 mg, 1,6 mmol) seguida por dicloreto de mercúrio (435 mg, 1,60 mmol) e trietilamina (0,22 mL, 1,6 mmol). A mistura resultante foi agitada a 90°C por 2,5 horas. Celite foi adicionado à mistura sob agitação e foi diluída com acetato de etila (10 mL). A mistura foi depois filtrada através de uma almofada de celite, lavando com mais acetato de etila e o solvente foi evaporado a vácuo. O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante eluindo com um gradiente de 0 a 10% de metanol em DCM para produzir o composto do título (115 mg, 42% de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,25 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,67 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,37 – 7,32 (m, 1H), 7,19 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 7,8, 0,9 Hz, 1H), 4,56 – 4,46 (m, 1H), 3,17 – 3,02 (m, 3H), 2,98 – 2,82 (m, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,31 – 2,13 (m, 2H), 1,96 – 1,88 (m, 1H), 1,00 – 0,90 (m, 1H), 0,90 – 0,82 (m, 4H), 0,35 – 0,27 (m, 2H), 0,18 – 0,10 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 523, RT 2,93 minutos (Método 10). Exemplo 250
[03768] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-(3- metilsulfonilanilino)-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03769] A uma solução agitada do Exemplo 249 (21 mg, 0,04 mmol) em DCM anidro (1 mL) foi adicionado ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico (10 mg, 0,046 mmol) e a solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 hora. Uma outra porção de ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico (18 mg, 0,08 mmol) foi adicionada e a agitação foi continuada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia em fase reversa em coluna (Método 4) para produzir o composto do título (2,3 mg, 10% de rendimento). δH (500 MHz, Metanol-d4) 8,42 (s, 1H), 8,04 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,73 – 7,68 (m, 1H), 7,57 – 7,48 (m, 2H), 4,65 – 4,57 (m, 1H), 3,29 – 3,21 (m, 2H), 3,13 (s, 4H), 3,10 – 3,03 (m, 1H), 3,03 – 2,88 (m, 2H), 2,39 – 2,33 (m, 2H), 1,84 – 1,77 (m, 1H), 1,05 – 0,97 (m, 3H), 0,97 – 0,91 (m, 2H), 0,43 – 0,38 (m, 2H), 0,22 – 0,17 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 555, RT 2,58 minutos (Método 10). Exemplo 251
[03770] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-(3- metilsulfinilanilino)-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03771] A uma solução do Exemplo 249 (88 mg, 0,168 mmol) em DCM anidro (4 mL) foi adicionado ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico (38 mg, 0,168 mmol) e a solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por 45 minutos. A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL) e lavada com solução sat. aq. de NaHCO 3 (10 mL). A camada aquosa foi extraída adicionalmente com DCM (10 mL), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante com um gradiente de 0 a 10% de metanol em DCM para produzir o composto do título (65 mg, 68% de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,25 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,93 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,83 – 7,75 (m, 1H), 7,67 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,60 – 4,48 (m, 1H), 3,18 – 3,10 (m, 2H), 3,09 – 3,01 (m, 1H), 2,99 – 2,90 (m, 1H), 2,90 – 2,83 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,32 – 2,24 (m, 1H), 2,23 – 2,16 (m, 1H), 1,95 – 1,88 (m, 1H), 0,99 – 0,91 (m, 1H), 0,90 – 0,81 (m, 4H), 0,29 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 0,18 – 0,09 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 539, RT 2,29 minutos (Método 10). Exemplo 252
[03772] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[3- (metilsulfonimidoil)-anilino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03773] A uma solução do intermediário 292 (255 mg, 0,46 mmol) em DMF anidro (4,3 mL) foi adicionada hidrazida fórmica (82 mg, 1,37 mmol) seguida por dicloreto de mercúrio (371 mg, 1,37 mmol) e trietilamina (0,19 mL, 1,37 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 90°C durante a noite. Celite foi adicionado à mistura sob agitação e a mesma foi diluída com acetato de etila (10 mL). A mistura foi depois filtrada através de uma almofada de celite, lavando com mais acetato de etila e o solvente foi evaporado a vácuo. O material bruto foi purificado pela cromatografia em fase reversa em coluna (Método 4) para produzir o composto do título (sal de ácido fórmico) (55 mg, 20% de rendimento). δH (250 MHz, DMSO-d6) 11,25 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,20 – 8,11 (m, 2H), 8,00 – 7,93 (m, 1H), 7,69 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,54 – 7,38 (m, 2H), 4,63 – 4,46 (m, 1H), 4,10 (s, 1H), 3,16 – 3,05 (m, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,00 – 2,93 (m, 1H), 2,92 – 2,82 (m, 2H), 2,35 – 2,14 (m, 2H), 2,00 – 1,84 (m, 1H), 1,03 – 0,89 (m, 1H), 0,89 – 0,80 (m, 4H), 0,36 – 0,26 (m, 2H), 0,19 – 0,10 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 554, RT 2,15 minutos (Método 10). Exemplos 253 & 254
[03774] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[3-[(S)- metilsulfonimidoil]anilino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-
carboxamida
[03775] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[3-[(R)- metilsulfonimidoil]anilino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03776] Os compostos do título foram obtidos pela separação dos dois diastereoisômeros do Exemplo 252 (45 mg) pela cromatografia quiral (Etanol + 0,2 % de DEA com Amilose-2 25 cm a 7 mL/min). Cada amostra depois da separação foi dissolvida em DCM (5 mL), lavada com NH4Cl saturado aquoso (2 x 5 mL), água (5 mL), depois salmoura (5 mL). A camada orgânica foi filtrada através de um separador de fase e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila:água (1:1) e secado por congelamento para produzir os compostos finais:
[03777] Isômero 1 (Pico 1, 11,5 mg). δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,25 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,16 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,02 – 7,92 (m, 1H), 7,69 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45 – 7,37 (m, 1H), 4,62 – 4,46 (m, 1H), 4,09 (br s, 1H), 3,18 – 3,10 (m, 2H), 3,10 – 3,04 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 3,00 – 2,91 (m, 1H), 2,91 – 2,82 (m, 2H), 2,33 – 2,23 (m, 1H), 2,23 – 2,15 (m, 1H), 1,98 – 1,87 (m, 1H), 1,01 – 0,93 (m, 1H), 0,92 – 0,82 (m, 4H), 0,38 – 0,26 (m, 2H), 0,21 – 0,10 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 554, RT 2,15 minutos (Método 10). LC* RT Quiral = 9,99 minutos.
[03778] Isômero 2 (Pico 2, 14 mg).δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,24 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,16 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,00 – 7,93 (m, 1H), 7,69 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,53 – 7,46 (m, 1H), 7,46 – 7,37 (m, 1H), 4,61 – 4,50 (m, 1H), 3,18 – 3,11 (m, 2H), 3,10 – 3,06 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 3,00 – 2,92 (m, 1H), 2,91 – 2,82 (m, 2H), 2,32 – 2,23 (m, 1H), 2,23 – 2,15 (m, 1H), 1,96 – 1,89 (m, 1H), 1,00 – 0,91 (m, 1H), 0,89 – 0,81 (m, 4H), 0,35 – 0,26 (m, 2H), 0,20 – 0,09 (m, 2H), próton NH perdido. LCMS [M + H] + 554, RT 2,17 minutos (Método 10). LC* RT Quiral = 15,70 minutos.
[03779] Análise quiral usando a coluna Amilose-2 (4,6 x 250 mm 5 µm), taxa de fluxo 0,5 mL/min, eluindo com Etanol + 0,2% de DEA, tempo de condução de 30 minutos em um Waters 2795. Exemplo 255
[03780] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(6-metilsulfinil-2-piridil)amino]-1,2,4-triazol-4- il]-2-(espiro[2,2]pentano-2-carbonilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03781] A uma solução do intermediário 298 (76 mg, 0,138 mmol) em DCM anidro (4 mL) foi adicionado ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico (40 mg, 0,180 mmol) e a solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL) e lavada com solução saturada aquosa de NaHCO3 (10 mL). A fase aquosa foi adicionalmente extraída com DCM (10 mL), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante eluindo com um gradiente de 0 a 10% de metanol em DCM, seguida por cromatografia em fase reversa em coluna (Método 4). A amostra foi secada por congelamento para produzir o composto do título como um sólido branco (5,7 mg, 7% de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,11 (s, 1H), 9,81 – 9,70 (m, 1H), 8,60 – 8,51 (m, 1H), 7,97 – 7,88 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,56 – 7,50 (m, 1H), 7,40 – 7,27 (m, 1H), 4,52 – 4,36 (m, 1H), 3,16 – 3,04 (m, 3H), 3,04 – 2,95 (m, 1H), 2,86 – 2,73 (m, 2H), 2,72 – 2,69 (m, 3H), 2,29 – 2,10 (m, 3H), 1,48 – 1,39 (m, 1H), 1,39 – 1,32 (m, 1H), 1,02 – 0,91 (m, 3H), 0,90 – 0,84 (m, 1H), 0,83 – 0,74 (m, 1H), 0,36 – 0,28 (m, 2H), 0,19 – 0,11 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 566, RT 2,39 minutos (Método 10). Exemplo 256
R ou S S or R
[03782] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(6-metilsulfonil-2-piridil)amino]-1,2,4-triazol- 4-il]-2-[[(2S*)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida [* ou R]
[03783] Preparada como descrito para o Exemplo 255. Depois da purificação pela cromatografia de coluna cintilante, o composto do título foi obtido pela separação dos dois diastereoisômeros pela cromatografia quiral (70:30 Heptano:Etanol com coluna Quiralcel ODh 25 cm a 18 mL/min):
[03784] Pico 1 (12,3 mg). δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,13 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,02 – 7,94 (m, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,48 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,56 – 4,45 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,15 – 3,04 (m, 3H), 3,04 – 2,94 (m, 1H), 2,89 – 2,72 (m, 2H), 2,28 – 2,12 (m, 3H), 1,46 – 1,39 (m, 1H), 1,39 – 1,33 (m, 1H), 1,01 – 0,90 (m, 3H), 0,90 – 0,84 (m, 1H), 0,78 (s, 1H), 0,36 – 0,28 (m, 2H), 0,19 – 0,11 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 582, RT 2,78 minutos (Método 10). Quiral LC** RT = 14,02
[03785] ** Análise quiral usando coluna Quiralcel ODh (4,6 x 250 mm 5 µm), taxa de fluxo 1 mL/min, eluindo com 70:30 Heptano:Etanol, tempo de condução de 40 minutos em um Waters 2795. Exemplo 257
[03786] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(8-metóxi-4-oxo- 5,10-di-hidroimidazo[4,5-c][1,5]benzodiazepin-1-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-
carboxamida
[03787] Ácido 2,2,2-trifluoroacético (133 L, 1,79 mmol) foi adicionado à solução agitada do intermediário 304 (60 mg, 0,09 mmol) em DCM (0,7 mL) e a mistura agitada na temperatura ambiente por 24 h. A mistura de reação foi evaporada até a secura e purificada pela cromatografia de coluna, eluindo com 0 a 20% de metanol em DCM para produzir o composto do título (30 mg, 61% de rendimento). δH (500 MHz, DMSO- d6) 11,08 (s, 1H), 8,64 (br s, 1H), 7,91 (br s, 1H), 7,53 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,47 (br s, 1H), 6,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 4,41 – 4,31 (m,1H), 3,50 (s, 3H), 3,04 – 2,85 (m, 3H), 2,82 – 2,65 (m, 3H), 2,15 – 1,99 (m, 2H), 1,82 – 1,73 (m, 1H), 0,87 – 0,78 (m, 1H), 0,74 – 0,66 (m, 4H), 0,23 – 0,11 (m, 2H), 0,05 – -0,05 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 547, RT 2,38 minutos (Método 10). Exemplo 258
[03788] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(8-metóxi-5- metil-4-oxo-10H-imidazo[4,5-c][1,5]benzodiazepin-1-il)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03789] O intermediário 307 (42 mg, 0,066 mmol) e 2-metilpropan-2-olato de sódio (29 mg, 0,306 mmol) foram colocados em suspensão em terc-butanol seco (0,84 mL) e dioxano (0,4 mL) e desgaseificados por 5 minutos. tBuXPhos Pd G3 (5,2 mg, 6,55 μmol) foi adicionado e a mistura aquecida a 90°C em um tubo selado por 11 h. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com água (5 mL), neutralizada com HCl 1 M e extraída com IPA:CHCl3 (1:1, 3 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e evaporadas até a secura para produzir o bruto. Este foi dissolvido em DMSO e purificado pela HPLC (Método 2) para dar o composto do título (5,0 mg, 14% de rendimento). δ H (500 MHz, DMSO-
d6) 11,25 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,75 – 7,59 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,9, 2,9 Hz, 1H), 4,59 – 4,45 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,18(s, 3H), 3,17 – 3,12 (m, 1H), 3,11 – 3,00 (m, 2H), 2,98 – 2,91 (m, 1H), 2,91 – 2,79 (m, 2H), 2,30 – 2,14 (m, 2H), 1,99 – 1,86 (m, 1H), 1,03 – 0,92 (m, 1H), 0,92 – 0,76 (m, 4H), 0,38 – 0,24 (m, 2H), 0,21 – 0,08 (m, J =4,9 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ 561, RT 2,50 minutos (Método 10). Exemplo 259 R,R R,R ou S,S or S,S
[03790] (5S)-5-[5-amino-4-[(2S)-2-metilpirrolidino-1-carbonil]imidazol-1-il]-N- (ciclopropilmetil)-2-[[(1R*,2R*)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida [* ou 1S,2S]
[03791] HATU (45 mg, 0,12 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do intermediário 313 (55 mg, 0,1 mmol), (2{S})-2-metilpirrolidina (20 mg, 0,235 mmol) e DIPEA (50 L, 0,29 mmol) em DMF seco (0,6 mL) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos depois diluída com água (5 mL) e extraída com DCM (3 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e evaporadas até a secura para produzir material bruto. O material bruto foi tratado com HCl 4 M em 1,4-dioxano (374 L, 1,49 mmol) e agitada por 2 h. A mistura de reação foi diluída com NaHCO3 saturado aquoso (5 mL) e a camada aq. extraída com DCM (3 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas, evaporadas até a secura e purificadas pela HPLC (Método 2) para dar o composto do título (40 mg, 77% de rendimento). este foi purificado pela SFC quiral (Quiralpak ID 5 µm 250 x 20 mm, CO2 /MeOH + 0,5% de isopropilamina 65/35, 50 mL/min, 40°C, 100 bar) para dar o composto do título. Pico 1 (3,2 mg). δH (500 MHz, Metanol-d4) 7,25 (s, 1H), 5,01 – 4,92 (m, 1H), 4,48 – 4,33 (m, 1H), 3,75 (br s, 2H), 3,32 – 3,25 (m, 2H), 3,22 – 3,14 (m, 1H), 3,13 – 3,04 (m, 1H), 3,04 – 2,94 (m, 1H), 2,94 – 2,83 (m, 1H),2,40 – 2,27 (m, 2H), 2,12 – 1,98 (m, 3H), 1,96 – 1,84 (m, 1H), 1,82 – 1,71 (m, 1H), 1,71 – 1,49 (m, 1H), 1,40 – 1,30 (m, 3H), 1,30 – 1,20 (m, 4H), 1,15 – 1,04 (m, 1H), 0,56 – 0,45 (m, 2H), 0,32 – 0,21 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 529, RT 2,55 minutos (Método 10). Quiral SFC** RT = 13,15 minutos.
[03792] ** A análise quiral foi realizada usando coluna QUIRALPAK ID (4,6 x 250 mm 5 µm), 2,4 mL/min, 100 Bar, 65/35 CO2/MEOH + 0,5% de isopropilamina, usando um tempo de condução de 30 minutos. Exemplo 260
[03793] (5S)-5-[5-amino-4-[(3R)-3-hidroxipirrolidino-1-carbonil]imidazol-1-il]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03794] HATU (25 mg, 0,07 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do intermediário 300 (30 mg, 0,06 mmol), (3R)-pirrolidin-3-ol (10 L, 0,124 mmol) e DIPEA (30 L, 0,17 mmol) em DMF seco (0,6 mL) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 2 h, diluída com água (5 mL) e extraída com DCM (3 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e evaporadas até a secura para produzir o bruto. O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna, eluída com 0 a 20% de metanol em DCM para produzir material bruto. Este foi tratado com HCl 4 M em 1,4-dioxano (222 L, 0,889 mmol) e agitado por 3 h. A mistura foi diluída com NaHCO3 saturado aquoso (5 mL) e extraído com DCM (3 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas, evaporadas até a secura e purificadas pela HPLC (Método 1) para dar o composto do título (8,0 mg, 28% de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,20 (s, 1H), 7,71 (br s, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,14 (s, 2H), 4,84 (d, J =
3,3 Hz, 1H), 4,35 – 4,27 (m, 1H), 4,27 – 4,01 (m, 1H), 4,01 – 3,74 (m, 2H), 3,64 – 3,43 (m, 2H), 3,19 – 3,03 (m,3H), 3,03 – 2,89 (m, 1H), 2,89 – 2,74 (m, 2H), 2,24 – 2,07 (m, 2H), 1,96 – 1,89 (m, 1H), 1,89 – 1,65 (m, 2H), 1,06 – 0,95 (m, 1H), 0,94 – 0,74 (m, 4H), 0,43 – 0,33 (m, 2H), 0,25 – 0,14 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 513, RT 2,00 minutos (Método 10). Exemplo 261
[03795] (5S)-5-[5-amino-4-[(2S)-2-metilpirrolidino-1-carbonil]imidazol-1-il]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03796] HATU (24 mg, 0,06 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do intermediário 300 (30 mg, 0,05 mmol), (2{S})-2-metilpirrolidina (10 mg, 0,117 mmol) e DIPEA (27 L, 0,15 mmol) em DMF seco (0,6 mL) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 30 min. A mistura de reação foi diluída com água (5 mL) e extraída com DCM (3 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e evaporadas até a secura para produzir o bruto. O material bruto foi tratado com HCl 4 M em 1,4-dioxano (200 L, 0,800 mmol) e agitada por 2 h. A mistura de reação foi diluída com NaHCO3 saturado aquoso (5 mL) e extraída com DCM (3 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas, evaporadas até a secura e purificadas pela cromatografia de coluna, eluindo com 20% de metanol em DCM, seguida pela HPLC (Método 1) para dar o composto do título (18 mg, 67% de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,20 (s, 1H), 7,71 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,17 (s, 2H), 4,37 – 4,28 (m, 1H), 4,18 (br s, 1H), 3,96 (br s, 1H), 3,61 – 3,35 (m, 1H), 3,17 – 3,10 (m, 2H), 3,09 – 3,02 (m, 1H),3,02 – 2,91 (m, 1H), 2,91 – 2,71 (m, 2H), 2,23 – 2,06 (m, 2H), 1,98 – 1,83 (m, 3H), 1,83 – 1,72 (m, 1H), 1,70 – 1,37 (m, 1H), 1,15 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,08
– 0,95 (m, 1H), 0,91 – 0,79 (m, 4H), 0,43 – 0,34 (m, 2H), 0,26– 0,14 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 511, RT 2,71 minutos (Método 10). Exemplo 262
[03797] 1-[(5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzo-tiofen-5-il]-5-[(2,5-dimetil-4-nitro-pirazol-3-il)amino]imidazol- 4-carboxilato de etila
[03798] 5-cloro-1,3-dimetil-4-nitro-1H-pirazol (179 mg, 1,02 mmol), Exemplo 117 (400 mg, 0,85 mmol) e carbonato de césio (1,38 g, 4,24 mmol) foram colocados em suspensão em DMF seco (7 mL) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 100°C por 5 h, depois esfriada até a temperatura ambiente. O carbonato de césio foi filtrado, lavado com acetato de etila. O filtrado foi diluído com água e neutralizado com NH4Cl saturado aquoso depois extraída com acetato de etila (3 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 mL), secadas em sulfato de sódio, filtradas, concentradas sob pressão reduzida e purificadas pela HPLC (Método 3) para dar o composto do título (120 mg, 22% de rendimento). δH (500 MHz, Clorofórmio-d) 11,96 (br s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 4,75 – 4,64 (m, 1H), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,38 – 3,22 (m, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,11 – 2,77 (m, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,44 –2,22 (m, 2H), 1,71 – 1,63 (m, 1H), 1,22 – 1,17 (m, 3H), 1,15 – 1,08 (m, 2H), 1,07 – 0,96 (m, 1H), 0,95 – 0,90 (m, 2H), 0,60 – 0,45 (m, 2H), 0,30 – 0,19 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 611, RT 3,15 minutos (Método 10). Exemplo 263
[03799] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-(2-metil-3- metilsulfinil-anilino)-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03800] A uma solução do intermediário 315 (33 mg, 0,061 mmol) em DCM anidro (2 mL) foi adicionado ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico (14 mg, 0,061 mmol) e a solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. Concentrada sob pressão reduzida e purificada pela cromatografia de coluna cintilante eluindo com um gradiente de 0 a 20% de metanol em DCM, seguida pela HPLC de fase reversa (Método 4) para dar o composto do título (14 mg, 40% de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,27 – 11,09 (m, 1H), 8,51 – 8,43 (m, 1H), 7,88 – 7,83 (m, 1H), 7,81 – 7,66 (m, 1H), 7,43 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27 – 7,20 (m, 1H), 4,49 – 4,38 (m, 1H), 3,20 – 2,94 (m, 4H), 2,87 – 2,76 (m, 2H), 2,66 – 2,65 (m, 3H), 2,26 – 2,14 (m, 5H), 1,95 – 1,88 (m, 1H), 1,02 – 0,92 (m, 1H), 0,89 – 0,79 (m, 4H), 0,39 – 0,30 (m, 2H), 0,24 – 0,13 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 553, RT 2,07 minutos (Método 10). Exemplo 264
[03801] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-(2-metil-3- metilsulfonil-anilino)-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03802] A uma solução do Exemplo 263 (33 mg, 0,061 mmol) em DCM anidro (2 mL) foi adicionado ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico (41 mg, 0,18 mmol) e a solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por 2 h. Mais ácido 3-
clorobenzenocarboperoxóico (41 mg, 0,18 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por um adicional de 20 mins. Concentrada sob pressão reduzida e primeiro purificada pela cromatografia de coluna cintilante eluindo com um gradiente de 0 a 10% de metanol em DCM, depois pela HPLC (Método 4) e finalmente pela HPLC (Método 2) para dar o composto do título (1,5 mg, 4,2% de rendimento). δH (500 MHz, Metanol-d4) 8,42 (s, 1H), 7,84 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,48 – 7,38 (m, 2H), 4,58 (s, 1H), 3,32 – 3,25 (m, 2H), 3,23 – 3,16 (m, 4H), 3,12 (dd, J = 15,6, 9,6 Hz, 1H), 3,02 – 2,89 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,42 – 2,34 (m, 2H), 1,87 – 1,79 (m, 1H), 1,13 – 1,04 (m, 1H), 1,04 – 0,99 (m, 2H), 0,99 – 0,93 (m, 2H), 0,53 – 0,47 (m, 2H), 0,29 – 0,24 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 569, RT 2,36 minutos (Método 10). Exemplo 265
[03803] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2-metil-5- oxazol-2-il-pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03804] Cloreto de metanossulfonila (7,7 L, 0,10 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada do intermediário 322 (18 mg, 0,033 mmol) e trietilamina (42 L, 0,30 mmol) em DCM (1 mL) a 0°C e agitados nesta temperatura por 20 minutos. Cloreto de metanossulfonila adicional (7,7 L, 0,10 mmol) e trietilamina (42 L, 0,30 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 0°C por 30 minutos. Cloreto de metanossulfonila adicional (7,7 L, 0,10 mmol) e trietilamina (42 L, 0,30 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 0°C por 15 minutos. A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL) e lavada com NH4Cl sat. aq. (2 x 10 mL), salmoura (10 mL), secada em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o intermediário de carbodiimida. A esta foi adicionada uma solução de hidrazida fórmica (8,0 mg, 0,13 mmol) em metanol seco (1 mL) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. Carbonato de sódio (14 mg, 0,13 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada e aquecida até 50°C por 18 h. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida, diluída com água (10 mL) e extraída com DCM:metanol (9:1, 3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4, filtradas, concentradas sob pressão reduzida e purificadas pela cromatografia de coluna cintilante eluindo com um gradiente de 4 a 10% de metanol em DCM, seguida pela HPLC (Método 2). O resíduo foi depois dissolvido em metanol e passado através de um cartucho SCX-2 (eluindo com metanol seguido por amônia 3,5 M em metanol). As frações contendo produto foram concentradas sob pressão reduzida e purificadas pela cromatografia de coluna cintilante eluindo com um gradiente de 2 a 8% de metanol em DCM para dar o composto do título (3,4 mg, 18% de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 12,15 (s, 1H, R1), 11,31 – 11,16 (m, 1H), 8,77 (s, 1H, R2), 8,41 (s, 1H, R2), 8,19 (s, 1H, R1), 8,12 (s, 1H, R2), 8,08 (s, 1H, R1), 7,73 (s, 1H), 7,31 (s, 1H, R2), 7,28 (s, 1H, R1), 6,66 (s, 1H, R2), 6,49 (s, 1H, R1), 4,55 – 4,41 (m, 1H), 3,80 – 3,72 (m, 3H, R2), 3,70 – 3,62 (m, 3H, R1), 3,22 – 3,05 (m, 3H), 3,04 – 2,91 (m, 1H), 2,91 – 2,78 (m, 2H), 2,30 – 2,15 (m, 2H), 1,96 – 1,89 (m, 1H), 1,04 – 0,96 (m, 1H), 0,89 – 0,79 (m, 4H), 0,38 – 0,32 (m, 2H), 0,21 – 0,15 (m, 2H). 1 Contém ~2:1 rotâmeros (R1 e R2). LCMS [M + H] + 548, RT 2,45 minutos (Método 10). Exemplo 266
[03805] (5S)-5-[3-[[(3S)-1-acetilpirrolidin-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03806] A suspensão do intermediário 278 (50 mg, 0,092 mmol) foi agitada em DCM (5 mL) e esfriada até 0°C. DIPEA (48,1 L, 0,27 mmol) seguida por anidrido acético
(7,8 L, 0,083 mmol) foram depois adicionados. A reação agitada por 1 h a 0°C depois aquecida até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com DCM depois água (15 mL) foi adicionada e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 mL) e os extratos orgânicos combinados, secados em sulfato de sódio e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna de fase reversa eluindo com 5 a 95 % de acetonitrila (0. 2 % de hidróxido de amônio) em água (0,2 % de hidróxido de amônio) para dar o composto do título (15 mg, 32% de rendimento). δH (500 MHz, Metanol-d4) 8,18 (s, 1H, rotâmero), 8,17 (s, 1H, rotâmero), 4,46 - 4,28 (m, 2H), 3,93 (dd, J = 11,0, 6,0 Hz, 1H, rotâmero), 3,77 (dd, J = 12,5, 6,2 Hz, 1H, rotâmero), 3,72 - 3,43 (m, 3H), 3,31 - 3,15 (m, 3H), 3,05 - 2,84 (m, 3H), 2,41 - 2,32 (m, 1H, rotâmero), 2,32 - 2,24 (m, 2H and1H rotâmero), 2,19 - 2,08 (m, 1H), 2,07 (s, 3H, rotâmero), 2,06 (s, 3H, rotâmero), 1,13 - 1,05 (m, 1H), 1,84 - 1,79 (m, 1H), 1,03 - 0,93 (m, 4H), 0,53 - 0,48 (m, 2H), 0,29 - 0,24 (m, 2H). LCMS [M + H] + 512, RT 1,68 minutos (Método 10). Exemplo 267
[03807] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[(3S)-1- metilsulfonil-pirrolidin-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03808] A suspensão do intermediário 278 (50 mg, 0,092 mmol) foi agitada em DCM (5 mL) foi esfriada até 0°C. DIPEA (48,1 L, 0,27 mmol) seguida por Metanossulfonato de Metanossulfonila (14,4 mg, 0,083 mmol) foram depois adicionados. A reação agitada por 1 h a 0°C. Depois de aquecer até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL) depois água (15 mL) foi adicionada e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 mL) e os extratos orgânicos combinados, secados em sulfato de sódio e concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia em fase reversa em coluna eluindo com 5 a 95 % de acetonitrila (0. 2 % de hidróxido de amônio) em água (0,2 % de hidróxido de amônio) para dar o composto do título (16 mg, 31% de rendimento). δ H(500 MHz, Metanol-d4) 8,18 (s, 1H), 4,45 - 4,37 (m, 1H), 4,36 - 4,30 (m, 1H), 3,68 (dd, J = 10,6, 6,0 Hz, 1H), 3,59 - 3,52 (m, 1H), 3,45 - 3,39 (m, 1H), 3,37 - 3,34 (m, 1H), 3,31 - 3,17 (m, 3H), 3,03 - 2,86 (m, 6H), 2,42 - 2,33 (m, 1H), 2,33 - 2,25 (m, 2H), 2,16 - 2,07 (m, 1H), 1,87 - 1,78 (m, 1H), 1,15 - 1,06 (m, 1H), 1,04 - 0,93 (m, 4H), 0,55 - 0,48 (m, 2H), 0,30 - 0,23 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 548, RT 1,90 minutos (Método 10). Exemplo 268
[03809] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[(3R)-1- metilsulfonil-pirrolidin-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03810] A suspensão do intermediário 326 (50 mg, 0,092 mmol) foi agitada em DCM (5 mL) foi esfriada até 0°C depois DIPEA (48,1 l, 0,27 mmol) seguida por Metanossulfonato de Metanossulfonila (14,4 mg, 0,083 mmol) foram adicionados. A reação agitada por 2 h a 0°C, depois aquecida até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL) depois água (15 mL) foi adicionada e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 mL) e as frações orgânicas combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLC (Método 4) para dar o composto do título (12 mg, 23% de rendimento). δH (500 MHz, Metanol-d4) 8,21 (s, 1H), 4,45 - 4,37 (m, 1H), 4,36 - 4,30 (m, 1H), 3,67 (dd, J = 10,6, 5,9 Hz, 1H), 3,59 - 3,52 (m, 1H), 3,45 - 3,39 (m, 1H), 3,36 (dd, J = 10,6, 4,2 Hz, 1H), 3,32 - 3,17 (m, 3H), 3,07 - 2,84 (m, 6H), 2,42 - 2,33 (m, 1H), 2,33 - 2,25 (m, 2H), 2,17 - 2,06 (m, 1H), 1,87 - 1,77 (m, 1H), 1,14 - 1,04 (m, 1H), 1,04 - 0,91 (m, 4H), 0,56 - 0,46 (m, 2H), 0,34 - 0,22 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 548, RT
1,90 minutos (Método 10) . Exemplo 269 Um de 4 isômeros possíveis One of 4 possible isomers
[03811] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2- metilciclohexil)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida *
[03812] *A estereoquímica absoluta do grupo 2-metilciclohexanamina é desconhecida
[03813] O intermediário 330 (49,0 mg, 0,099 mmol) foi separado pela SFC quiral (usando 28% de metanol: 72% de CO2 com coluna Quiralpak IC 25 cm a 15 mL/min) para dar o composto do título como um de 4 diastereoisômeros possíveis (Pico 3, 12,9 mg, 19,6 % de rendimento). δH (500 MHz, Metanol-d4) 8,10 (s, 1H), 4,54 - 4,49 (m, 1H), 3,89 - 3,81 (m, 1H), 3,31 - 3,27 (m, 1H), 3,24 (dd, J = 15,5, 4,9 Hz, 1H), 3,18 (dd, J = 13,8, 7,0 Hz, 1H), 3,05 - 2,93 (m, 2H), 2,92 - 2,83 (m, 1H), 2,33 - 2,22 (m, 2H), 2,22 - 2,10 (m, 1H), 1,87 - 1,73 (m, 2H), 1,71 - 1,54 (m, 5H), 1,51 - 1,37 (m, 2H), 1,15 - 1,05 (m, 1H), 1,04 - 0,99 (m, 2H), 0,99 - 0,92 (m, 5H), 0,53 - 0,48 (m, 2H), 0,29 - 0,25 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 497, RT 2,92 minutos (Método 10). Quiral SFC** RT = 34,91 minutos.
[03814] ** Análise quiral usando coluna Quiralpak IC 4,6 x 250 mm, 5 µm, taxa de fluxo 4 mL/min, eluindo com 72:28 de CO2:Metanol, tempo de condução de 50 minutos em um WatersThar Resolution – 3100 MS. Exemplo 270
[03815] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(5- oxopirrolidin-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03816] O composto do título foi obtido seguindo método geral 5 com o intermediário 333 (192 mg, 0,30 mmol) e TFA (231,8 µl, 3,0 mmol). A purificação pela HPLC (Método 4) deu o composto do título (78 mg, 47% de rendimento). δ H (500 MHz, Metanol-d4) 8,20 (s, 1H), 4,54 - 4,45 (m, 1H), 4,44 - 4,36 (m, 1H), 3,86 - 3,79 (m, 1H), 3,40 - 3,34 (m, 1H), 3,30 - 3,14 (m, 3H), 3,05 - 2,79 (m, 4H), 2,46 - 2,35 (m, 1H), 2,34 - 2,20 (m, 2H), 1,87 - 1,79 (m, 1H), 1,13 - 1,05 (m, 1H), 1,04 - 0,99 (m, 2H), 0,99 - 0,92 (m, 2H), 0,54 - 0,48 (m, 2H), 0,30 - 0,23 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 484, RT 1,64 minutos (Método 10). Exemplo 271
R Rou orSS
[03817] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[(3R*)-5- oxopirrolidin-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida (*ou S)
[03818] O Exemplo 270 (65 mg, 0,134 mmol) foi separado pela cromatografia quiral (60:40 Etanol:Metanol com uma coluna Cellulose-4 25 cm a 8 mL/min) para dar o composto do título (18,3 mg, 28 % de rendimento). δH (500 MHz, Metanol-d4) 8,18 (s, 1H), 4,54 - 4,46 (m, 1H), 4,43 - 4,32 (m, 1H), 3,83 (dd, J = 10,7, 6,8 Hz, 1H), 3,36 (dd, J = 10,7, 3,7 Hz, 1H), 3,31 - 3,14 (m, 3H), 3,06 - 2,87 (m, 3H), 2,83 (dd, J =17,3, 8,1
Hz, 1H), 2,40 (dd, J = 17,3, 4,5 Hz, 1H), 2,33 - 2,23 (m, 2H), 1,86 - 1,78 (m, 1H), 1,14 - 1,04 (m, 1H), 1,04 - 0,99 (m, 2H), 0,99 - 0,92 (m, 2H), 0,55 - 0,47 (m, 2H), 0,29 - 0,23 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 484, RT 1,63 minutos (Método 10).Quiral LC** RT = 6,03 minutos.
[03819] ** Análise quiral usando coluna Cellulose-4 (4,6 x 250 mm 5 µm) coluna, taxa de fluxo 1 mL/min, eluindo com 60:40 Etanol:Metanol, 10 minutos tempo de condução em um Waters 2795. Exemplo 272
[03820] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2-oxo-4- piperidil)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03821] O composto do título foi obtido seguindo método geral 5 com o intermediário 336 (184 mg, 0,27 mmol) e TFA (210,8 µl, 3,0 mmol). Purificação pela HPLC (Método 4) deu o composto do título (52 mg, 38% de rendimento). δ H (500 MHz, Metanol-d4) 8,20 (s, 1H), 4,48 - 4,36 (m, 1H), 4,13 - 3,99 (m, 1H), 3,43 - 3,35 (m, 2H), 3,31 - 3,15 (m, 3H), 3,07 - 2,86 (m, 3H), 2,80 (dd, J = 17,5, 4,6 Hz, 1H), 2,47 - 2,35 (m, 1H), 2,33 - 2,20 (m, 3H), 1,90 - 1,77 (m, 2H), 1,14 - 1,06 (m, 1H), 1,03 - 0,99 (m, 2H), 0,98 - 0,94 (m, 2H), 0,55 - 0,48 (m, 2H), 0,30 - 0,24 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 498, RT 1,60 minutos (Método 10). Exemplo 273
[03822] (5S)-5-[3-[(1-acetil-2-metil-pirrolidin-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-
carboxamida
[03823] A suspensão do intermediário 340 (265 mg, 0,452 mmol) foi agitada em DCM (20 mL) foi esfriada até 0°C. DIPEA (236,3 L, 1,35 mmol) seguida por anidrido acético (38,4 L, 0,407 mmol) foram depois adicionados. A reação agitada por 1 h a 0°C depois aquecida até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com DCM depois água (25 mL) foi adicionada e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 20 mL) e os extratos orgânicos combinados, secados em sulfato de sódio e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo com 0 a 30% de MeOH em DCM para dar o composto do título (169 mg, 68% de rendimento). δH (500 MHz, Metanol-d4) 8,23 - 8,06 (m, 1H), 4,58 - 4,46 (m, 1H), 4,42 (dt, J = 9,2, 4,3 Hz, 1H), 4,27 - 4,08 (m, 1H), 3,98 (dd, J = 28,0, 3,6 Hz, 1H), 3,76 - 3,60 (m, 2H), 3,57 - 3,41 (m, 1H), 3,29 -3,12 (m, 3H), 3,05 - 2,80 (m, 3H), 2,28 (tt, J = 14,1, 5,9 Hz, 3H), 2,21 - 2,07 (m, 2H), 2,07 - 1,99 (m, 2H), 1,81 (td, J = 7,7, 4,3 Hz, 1H), 1,39 - 1,25 (m, 5H), 1,08 - 0,92 (m, 7H), 0,53 - 0,44 (m, 2H), 0,28 - 0,20 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 526, RT 1,76 minutos (Método 10). Exemplo 274 onedeof4 isômeros um 4 isomers
[03824] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2-metil-1- metilsulfonil-pirrolidin-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03825] *A estereoquímica absoluta do grupo 2-metil-1-metilsulfonil-pirrolidin-3- amina é desconhecida
[03826] O intermediário 341 (135 mg, 0,24 mmol) foi separado pela SFC (coluna Quiralcel OJh 25cm, com 10% de metanol + 0,2% DEA : 90% de CO 2 a 15 mL/min) para dar o composto do título como um isômero único (8,5 mg, 6 % de rendimento). δH (500 MHz, Metanol-d4) 8,18 (s, 1H), 4,49 – 4,35 (m, 1H), 4,26 – 4,14 (m, 2H), 3,53
– 3,45 (m, 1H), 3,30 – 3,24 (m, 2H), 3,20 (dd, J = 15,4, 5,1 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 13,8, 7,0 Hz, 1H), 3,03 – 2,98 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,96 – 2,85 (m, 2H), 2,36 – 2,24 (m, 3H), 2,21 – 2,08 (m, 1H), 1,84 – 1,76 (m, 1H), 1,10 – 1,02 (m, 4H), 1,02 – 0,98 (m, 2H), 0,97 – 0,89 (m, 2H), 0,56 – 0,41 (m, 2H), 0,28 – 0,21 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 562, RT 2,09 minutos (Método 10). Quiral SFC** RT = 10,36 minutos.
[03827] ** Análise quiral usando coluna Quiralpak ASh 4,6 x 250 mm, 5 µm, taxa de fluxo 4 mL/min, eluindo com 30% de metanol: 70% de CO2, tempo de condução de 30 minutos em um WatersThar Resolution – 3100 MS. Exemplo 275
[03828] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[3-(6-metil-3- piridil)ciclobutil]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03829] O composto do título foi obtido seguindo método geral 5 com o intermediário 344 (160 mg, 0,23 mmol) e TFA (175,9 µl, 2,29 mmol). Purificação pela HPLC (Método 4) deu o composto do título (91 mg, 72% de rendimento). δ H (500 MHz, Metanol-d4) 8,35 (d, J = 2,3 Hz, 1H, isômero), 8,31 (d, J = 2,2 Hz, 1H, isômero), 8,17 (s, 1H, isômero), 8,15 (s, 1H, isômero), 7,83 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1H, isômero), 7,71 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz,1H, isômero), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H, isômero), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H, isômero), 4,50 - 4,40 (m, 1H, isômero), 4,40 - 4,30 (m, 1H), 4,27 - 4,17 (m, 1H, isômero), 3,74 - 3,66 (m, 1H, isômero), 3,30 - 3,20 (m, 2H, 1H, isômero), 3,20 - 3,12 (m, 1H), 3,05 - 2,86 (m, 4H), 2,65 - 2,54 (m, 2H), 2,53 (s, 3H, isômero), 2,50 (s, 3H, isômero), 2,37 - 2,22 (m, 2H), 2,18 - 2,07 (m, 1H), 1,86 - 1,76 (m, 1H), 1,13 - 1,03 (m, 1H), 1,02 - 0,91 (m, 4H), 0,52 - 0,43 (m, 2H), 0,31 - 0,18 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 546, RT 1,38 minutos (Método 10). Exemplo 276 e 277
2 de 42isômeros out of 4 isomers
[03830] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[3-(6-metil-3- piridil)ciclobutil]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamid.
[03831] A estereoquímica absoluta do grupo 3-(6-metil-3-piridil)ciclobutanamina em ambos os isômeros isolados é desconhecida
[03832] O Exemplo 275 (49,0 mg, 0,089 mmol) foi separado pela cromatografia líquida quiral (eluindo com 85:15 Heptano:Etanol usando coluna Quiralcel ODh 25 cm a 18 mL/min) para dar dois dos quatro diastereoisômeros possíveis.
[03833] Isômero 1 (Pico 1, 7,5 mg, 15 % de rendimento). δH 500 MHz, Metanol-d4) 8,29 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 8,0, 2,3 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,43 – 4,30 (m, 1H), 4,27 – 4,14 (m, 1H), 3,29 – 3,20 (m, 3H), 3,15 (dd, J = 13,8, 7,0 Hz, 1H), 3,03 – 2,84 (m, 5H), 2,48 (s, 3H), 2,34 – 2,24 (m, 2H), 2,18 – 2,05 (m, 2H), 1,85 – 1,75 (m, 1H), 1,10 – 1,03 (m, 1H), 1,04 – 0,98 (m, 2H), 0,97 – 0,92 (m, 2H), 0,51 – 0,43 (m, 2H), 0,27 – 0,19 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 546, RT 1,37 minutos (Método 10). Quiral LC** RT = 26,23 minutos.
[03834] Isômero 2 (pico 2, 8,7 mg, 18 % de rendimento). δH (500 MHz, Metanol-d4) 8,32 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,46 – 4,39 (m, 1H), 4,38 – 4,32 (m, 1H), 3,73 – 3,62 (m, 1H), 3,30 – 3,23 (m, 2H), 3,16 (dd, J = 13,8, 7,0 Hz, 1H), 3,04 – 2,94 (m, 2H), 2,93 – 2,86 (m, 1H), 2,65 – 2,52 (m, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,35 – 2,25 (m, 2H), 1,87 – 1,76 (m, 1H), 1,11 – 1,05 (m, 1H), 1,02 – 0,97 (m, 2H), 0,97 – 0,93 (m, 2H), 0,53 – 0,45 (m, 2H), 0,31 – 0,21 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 546, RT 1,40 minutos (Método 10). Quiral LC** RT = 31,22 minutos.
[03835] ** Análise quiral usando coluna Quiralcel ODh (4,6 x 250 mm 5 µm) coluna, taxa de fluxo 1 mL/min, eluindo com 85:15 Heptano:Etanol, 120 minutos tempo de condução em um Waters 2795 Exemplo 278
R or R ou S S
[03836] (5S)-2-[[(1R*)-2,2-difluorociclopropanocarbonil]amino]-5-[3-[[5- (difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[trans-(3- fluorociclobutil)metil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida [*ou S]
[03837] A uma suspensão do intermediário 349 (75 mg, 0,146 mmol) e cloridreto de trans-(3-fluorociclobutil)metanamina (61 mg, 0,438 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionada DIPEA (0,077 mL, 0,438 mmol) e hexafluorofosfato de 1- [bis(dimetilamino)metilideno]-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-1-ium 3-óxido (83 mg, 0,219 mmol). A solução foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O DCM foi removido e a mistura foi dissolvida em CH3CN (2 mL) e aquecida a 40°C por 2 horas. O solvente foi removido para dar uma goma marrom. A purificação pela cromatografia de coluna cintilante eluindo com gradiente de 0 a 100% de acetato de etila em heptano deu o composto racêmico (60 mg, 86% puro, 59% de rendimento). Este racemato foi separado usando condições de SFC (Quiralpak IG 5 μm 250 x 30 mm, CO 2 / (MeOH + 0,5% IPA) 70/30, 70 g/min, 40°C, 100 bar) para dar o composto do título (13,8 mg, 25% de rendimento). δH (500 MHz, Metanol-d4) 8,22 (2 x s, 2H), 6,62 (t, J = 55,2 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,15 (p, J = 6,0 Hz, 0,5H), 5,03 (q, J = 5,9 Hz, 0,5H), 4,60 – 4,47 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,51 – 3,41 (m, 1H), 3,38 – 3,32 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,07 – 2,87 (m, 3H), 2,87 – 2,77 (m, 1H), 2,64 – 2,53 (m, 1H), 2,34 (tt, J = 12,3, 5,5 Hz, 2H), 2,30 – 2,16 (m, 4H), 2,10 (dt, J = 13,6, 6,9 Hz, 1H), 1,98 – 1,88 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 599, RT 2,89 minutos (Método 10). Quiral SFC** RT = 5,47 minutos.
[03838] ** Coluna Quiralpak IG (250 mm x 4,6 5µm), 70/30% de CO2 (MeOH + 0,5% isopropilamina), 2,4 mL/min, 100 Bar, 40°C, SFC BERGER. Exemplo 279
RRouorS S
[03839] (5S)-2-[[(1R*)-2,2-difluorociclopropanocarbonil]amino]-5-[3-[[5- (difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-(trans-3- fluorociclobutil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida (* ou S)
[03840] A uma suspensão do intermediário 353 (42 mg, 0,079 mmol) e cloridreto de trans-3-fluorociclobutanamina (30 mg, 0,238 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionada DIPEA (0,042 mL, 0,238 mmol) e hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metilideno]- 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-1-ium 3-óxido (45 mg, 0,119 mmol). A solução foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O DCM foi removido e a mistura foi colocada em suspensão em acetonitrila (3 mL) e aquecida a 75°C por 2 horas. O solvente foi removido para dar um óleo marrom. A purificação pela HPLC (Método 4) deu o produto racêmico como um sólido branco (26 mg, 53% de rendimento). O composto racêmico foi separado pela SFC quiral para dar o composto do título (6 mg, 24% de rendimento). δH (400 MHz, Metanol-d4) 8,29 (s, 1H), 6,89 (t, J = 73,7 Hz, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,17 (dtt, J = 56,5, 6,5, 3,4 Hz, 1H), 4,62 (dd, J = 8,3, 6,1 Hz, 1H), 4,53 (s, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,27 (s, 1H), 2,97 (ddd, J = 32,4, 16,1, 7,7 Hz, 3H), 2,88 - 2,74 (m, 1H), 2,70 - 2,51 (m, 2H), 2,50 - 2,24 (m, 4H), 2,15 - 2,03 (m, 1H), 1,97 - 1,82 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 601, RT 1,53 minutos (Método 26). Quiral SFC** RT = 2,92 minutos.
[03841] ** Usando Método 1 da SFC quiral com o Método de Análise Quiral, usando uma coluna Quiral Art Cellulose SJ e eluindo com um gradiente de 25 a 40 % de MeOH (+ 0,1 % de NH4OH) Exemplo 280
RR ouor
SS
[03842] (5S)-2-[[(1R*)-2,2-difluorociclopropanocarbonil]amino]-5-[3-[[5- (difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[trans-(3- fluorociclobutil)metil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida [* ou S]
[03843] A uma suspensão do intermediário 353 (41 mg, 0,0774 mmol) e cloridreto de trans-(3-fluorociclobutil)metanamina (32 mg, 0,232 mmol) em DCM (3 mL) foram adicionados DIPEA (0,041 mL, 0,232 mmol) e hexafluorofosfato de 1- [bis(dimetilamino)metilideno]-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-1-ium 3-óxido (44 mg, 0,116 mmol). A solução foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O DCM foi removido e a mistura foi colocada em suspensão em acetonitrila (3 mL) e aquecida a 75°C por 2 horas. O solvente foi removido para dar um óleo marrom. A purificação pela cromatografia de coluna cintilante eluindo com gradiente de 0 a 100% de acetato de etila em heptano depois 10% de MeOH em EtOAc deu o composto racêmico como um sólido branco (20 mg, 95% puro, 48% de rendimento). O composto racêmico foi separado pela SFC quiral para dar o composto do título (4 mg, 20% de rendimento). δH (400 MHz, Metanol-d4) 8,32 (s, 1H), 6,88 (t, J = 73,8 Hz, 1H), 5,79 (s, 1H), 5,09 (dp, J = 55,8, 6,1 Hz, 1H), 4,52 (s, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,51 3,33 (m, 2H), 3,26 (s, 1H), 3,11 - 2,86 (m, 3H), 2,81 (q, J = 10,8 Hz, 1H), 2,57 (ddq, J = 12,7, 8,4, 4,3 Hz, 1H), 2,43 2,25 (m, 3H), 2,25 - 2,12 (m, 3H), 2,12 - 2,02 (m, 1H), 1,96 - 1,81 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 615, RT 1,63 minutos (Método 26). Quiral SFC** RT = 4,58 minutos.
[03844] ** Usando Método 1 de SFC quiral com uma coluna Quiral Art Cellulose SJ. Exemplo 281 R RouorSS
[03845] (5S)-2-[[(1S*)-2,2-difluorociclopropanocarbonil]amino]-5-[3-[[5- (difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[[(1S,2S)-2- fluorociclopropil]metil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida [* ou R]
[03846] A uma suspensão do intermediário 353 (95 mg, 0,179 mmol) e cloridreto de [(1S,2S)-2-fluorociclopropil]metanamina (68 mg, 0,538 mmol) em DCM (3 mL) foram adicionados DIPEA (0,094 mL, 0,538 mmol) e hexafluorofosfato de 1- [bis(dimetilamino)metilideno]-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-1-ium 3-óxido (102 mg, 0,269 mmol). A solução foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O DCM foi removido e a mistura foi dissolvida em CH3CN (3 mL) e aquecida a 50°C por 2 horas. O solvente foi removido para dar uma goma marrom. A purificação pela cromatografia de coluna cintilante eluindo com gradiente de 0 a 100% de acetato de etila em heptano depois 0 a 5% de MeOH em EtOAc deu o composto racêmico (70 mg, 63% de rendimento). O composto racêmico foi separado usando as condições de SFC (Quiralpak IC, 5 μm 250 x 30 mm, CO2 / (MeOH + 0,5% de isopropilamina) 70/30, 70 g/min, 40°C, 100 bar) para dar o composto do título (32 mg, 47% de rendimento. δH (500 MHz, Metanol-d4) 8,18 (s, 1H), 6,89 (t, J = 73,9 Hz, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,76 (td, J = 6,0, 2,6 Hz) e 4,63 (td, J = 6,0, 2,6 Hz, 1H in total), 4,54 (dt, J = 8,9, 4,2 Hz, 1H), 3,65 (dd, J = 13,8, 6,3 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,42 – 3,36 (m, 1H), 3,10 – 2,86 (m, 3H), 2,86 – 2,74 (m, 1H), 2,41 – 2,30 (m, 2H), 2,15 – 2,03 (m, 1H), 1,97 – 1,80 (m, 1H), 1,25 (dd, J = 18,7, 6,8 Hz, 2H), 0,90 – 0,69 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 601, RT 2,78 minutos (Método 10). Quiral SFC* RT = 18,0 minutos.
[03847] Coluna QUIRALPAK IC (250 x 4,6 mm 5 µm), 70/30% de CO 2/(MeOH + 0,5% isopropilamina) 2,4 mL/min, 100 Bar 40°C, SFC Berger. Exemplos 282 e 283 R ou SS R or R or R ou SS 22 de out 4 ofisômeros 4 isomers
[03848] (5S)-2-[(2,2-difluorociclopropanocarbonil)amino]-N-[(2,2- difluorociclopropil)metil]-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol- 4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03849] Nota: A estereoquímica absoluta em cada porção do difluorociclopropano é desconhecida
[03850] A uma suspensão do cloridreto de (2,2-difluorociclopropil)metanamina (84 mg, 0,584 mmol) e o intermediário 349 (100 mg, 0,195 mmol) em DCM (3 mL) foram adicionados N-etil-N-isopropil-propan-2-amina (0,10 mL, 0,584 mmol) e hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metilideno]-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-1- ium 3-óxido (111 mg, 0,292 mmol). A solução foi agitada na temperatura ambiente por 50 minutos. O DCM foi removido e a mistura foi dissolvida em CH 3CN (2 mL) e aquecida a 40°C por 2 horas. A reação foi agitada por um adicional de 18 horas na temperatura ambiente. A purificação pela cromatografia em fase reversa em coluna eluindo com um gradiente de 10 a 50% de CH3CN/H2O até 100% de CH3CN [contendo 0,1% de ácido fórmico] deu o composto do título como uma mistura de isômeros (56 mg, 47% de rendimento). A mistura foi separada usando as condições de SFC (Quiralpak IB e IC, 5 μm 250 x 30 mm, CO2 / MeOH + 0,5% de isopropilamina 85/15 ou 70/30, Taxa de fluxo: 70 g/min, 40°C, 100 bar) para dar 2 dos 4 isômeros possíveis.
[03851] Isômero 1 (5,4 mg, 10% de rendimento). δH (500 MHz, Metanol-d4) 8,09 (s, 1H), 6,62 (t, J = 55,1 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,63 – 4,49 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,56 – 3,40 (m, 2H), 3,12 – 2,77 (m, 4H), 2,40 – 2,27 (m, 2H), 2,17 – 2,06 (m, 1H), 2,06 – 1,94 (m, 1H), 1,94 – 1,82 (m, 1H), 1,55 – 1,41 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 603, RT 2,82 minutos (Método 10). Quiral SFC** RT = 7,83 minutos.
[03852] Isômero 2 (6 mg, 11% de rendimento). δH (500 MHz, Metanol-d4) 8,19 (s, 1H), 6,62 (t, J = 55,1 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,62 – 4,50 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,69 – 3,51 (m, 2H), 3,40 – 3,35 (m, 2H), 3,11 – 2,74 (m, 4H), 2,39 – 2,30 (m, 2H), 2,13 – 1,93 (m, 2H), 1,93 – 1,78 (m, 1H), 1,48 (tdd, J = 12,1, 7,8, 4,5 Hz, 1H). LCMS [M+H] + 603, RT 2,82 minutos (Método 10). Quiral SFC** RT = 6,81 minutos.
[03853] ** Quiralpak IG (250 mm x 4,6) 5µm, 70/30% de CO2 (MeOH + 0,5% de isopropilamina) 2,4 mL/min, 100 Bar, 40°C, SFC BERGER.
Exemplo 284 RRou or S
S
[03854] (5S)-2-[[(1S*)-2,2-difluorociclopropanocarbonil]amino]-5-[3-[[5- (difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[[(1S,2S)-2- fluorociclopropil]metil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida [* ou R]
[03855] A uma suspensão do intermediário 349 (99 mg, 0,193 mmol) e cloridreto de [(1S,2S)-2-fluorociclopropil]metanamina (73 mg, 0,578 mmol) em DCM (3 mL) foram adicionados DIPEA (0,10 mL, 0,578 mmol) e hexafluorofosfato de 1- [bis(dimetilamino)metilideno]-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-1-ium 3-óxido (110 mg, 0,289 mmol). A solução foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O DCM foi removido e a mistura foi dissolvida em CH3CN (3 mL) e aquecida a 50°C por 2 horas. O solvente foi removido para dar uma goma marrom. A purificação pela cromatografia de coluna cintilante eluindo com gradiente de 0 a 5% de MeOH em EtOAc deu o composto racêmico (65 mg, 55% de rendimento). O composto racêmico foi separado usando condições de SFC (Quiralpak IC, 5 μm 250 x 30 mm, CO2 / (MeOH + 0,5% de isopropilamina) 70/30, 70 g/min, 40°C, 100 bar) para dar o composto do título (27,4 mg, 40% de rendimento). δH (500 MHz, Metanol-d4) 8,19 (s, 1H), 6,62 (t, J = 55,2 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,76 (td, J = 5,9, 2,6 Hz) e 4,63 (td, J = 6,0, 2,6 Hz, 1H in total), 4,60 – 4,49 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,66 (dd, J = 13,0, 6,9 Hz, 1H), 3,44 – 3,35 (m, 2H), 3,29 – 3,26 (m, 1H), 3,12 – 3,02 (m, 1H), 3,01 – 2,86 (m, 2H), 2,84 – 2,72 (m, 1H), 2,41 – 2,28 (m, 2H), 2,12 – 2,00 (m, 1H), 1,92 – 1,82 (m, 1H), 0,87 – 0,67 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 585, RT 2,67 minutos (Método 10). Quiral SFC** RT = 12,9 minutos.
[03856] ** Análise Quiral Analítica: QUIRALPAK IC (250 mm x 4,6) 5 µm, 70/30% de CO2/(MeOH + 0,5% de isopropilamina) 2,4 mL/min, 100 Bar, 40°C, SFC Berger Exemplo 285
RR ou or SS
[03857] (5S)-5-[3-[[(3S*)-1-benzoil-4,4-difluoro-pirrolidin-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4- il]-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno- 3-carboxamida [* ou R]
[03858] A uma solução do intermediário 356 (69 mg, 0,14 mmol) em DCM (2 mL) e DMF (0,2 mL) foi adicionada DIPEA (0,07 mL, 0,41 mmol) e cloreto de benzoíla (0,01 mL, 0,12 mmol). A solução foi agitada na temperatura ambiente por 20 minutos. O solvente foi removido para dar um óleo marrom claro. A purificação pela cromatografia de coluna cintilante eluindo com gradiente de 0 a 10% de MeOH em DCM deu o composto racêmico (58 mg, 70 % de rendimento). Os dois diastereoisômeros foram separados pela cromatografia quiral de fase reversa (coluna Waters Xbridge 100 x 19 mm, 5 µm, 5-95% de CH3CN com 0,2 % de NH4OH em água em 27,5 minutos) para dar o composto do título (15,4 mg, 30% de rendimento). δ H (500 MHz, Clorofórmio-d) 11,89 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,51 – 7,32 (m, 5H), 5,97 – 5,60 (2 x m, 1H, rotâmeros), 5,04 – 4,48 (m, 2H, rotâmeros), 4,35 – 3,79 (m, 4H, rotâmeros), 3,77 – 3,46 (m, 1H), 3,39 – 3,09 (m, 3H), 2,95 – 2,76 (m, 3H), 2,35 – 2,11 (m, 2H), 1,65 (tt, J = 8,0, 4,6 Hz, 1H), 1,14 – 1,06 (m, 2H), 1,06 – 0,93 (m, 1H), 0,94 – 0,76 (m, 2H), 0,58 – 0,42 (m, 2H), 0,22 (d, J = 4,8 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ 610, RT 2,61 minutos (Método 10). Exemplo 286
[03859] (5S)-5-[3-[(1-acetil-4-piperidil)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03860] A uma solução do intermediário 360 (41 mg, 0,08 mmol) em DCM (3 mL) e
DMF (0,2 mL) foi adicionada DIPEA (0,04 mL, 0,25 mmol) e anidrido acético (0,01 mL, 0,08 mmol). A reação foi agitada por 30 minutos. O DCM foi removido para dar um óleo. A purificação pela cromatografia de coluna cintilante eluindo com gradiente de 0 a 10% de NH3 7 M em MeOH em DCM deu o composto do título (41 mg, 89% de rendimento). δH (500 MHz, Metanol-d4) 8,12 (s, 1H), 4,51 – 4,43 (m, 1H), 4,40 – 4,28 (m, 1H), 4,00 – 3,88 (m, 1H), 3,83 – 3,76 (m, 1H), 3,30 – 3,13 (m, 4H), 3,03 – 2,92 (m, 2H), 2,92 – 2,78 (m, 2H), 2,32 – 2,23 (m, 2H), 2,22 – 2,15 (m, 1H), 2,15 – 2,06 (m, 4H), 1,87 – 1,75 (m, 1H), 1,55 – 1,36 (m, 2H), 1,13 – 1,03 (m, 1H), 1,03 – 0,90 (m, 4H), 0,54 – 0,43 (m, 2H), 0,31 – 0,20 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 526, RT 2,35 minutos (Método 32). Exemplo 287
[03861] (3S)-3-[[4-[(5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-3- (ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo-tiofen-5-il]-1,2,4-triazol-3- il]amino]pirrolidino-1-carboxilato de metila
[03862] A uma solução do intermediário 278 (62 mg, 0,07 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionada DIPEA (35 μl, 0,2 mmol) e bicarbonato de dimetila (5,66 μl, 0,05 mmol). A mistura foi agitada por 18 horas. A mistura de reação foi carregada úmida diretamente em uma coluna e purificada pela cromatografia de coluna cintilante eluindo com gradiente de 0 a 10% de NH3 7 M em MeOH em DCM para dar o composto do título como uma goma (40 mg). A LCMS mostrou que a mesma era uma mistura de dois produtos. A purificação adicional pela HPLC (Método 4) deu o composto do título (2,6 mg, 7% de rendimento). δH (500 MHz, Metanol-d4) 8,16 (s, 1H), 4,44 – 4,34 (m, 1H), 4,34 – 4,24 (m, 1H), 3,77 – 3,70 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,59 – 3,45 (m, 2H), 3,43 – 3,36 (m, 1H), 3,28 – 3,14 (m, 3H), 2,99 – 2,84 (m, 3H), 2,31 – 2,22 (m, 3H), 2,10 – 1,98 (m, 1H), 1,81 (ddd, J = 12,6, 7,9, 4,6 Hz, 1H), 1,07 (ddd, J = 12,5, 7,6, 4,9 Hz, 1H), 0,97 (ddt, J = 23,8, 5,9, 3,8 Hz, 4H), 0,54 – 0,42 (m, 2H), 0,25
(q, J = 4,6 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ 528, RT 2,56 minutos (Método 32). Exemplo 288
[03863] (3S)-3-[[4-[(5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-3- (ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo-tiofen-5-il]-1,2,4-triazol-3- il]amino]-N-etil-pirrolidino-1-carboxamida
[03864] A uma solução do intermediário 278 (30 mg, 0,06 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionada trietilamina (19 mg, 0,19 mmol). A solução foi esfriada até 0°C depois isocianatometano (3,96 μl, 0,06 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada a 0°C por 5 minutos depois na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi removido para dar um sólido marrom. A purificação pela cromatografia de coluna cintilante eluindo com gradiente de 0 a 20% de NH3 7 M em MeOH em DCM deu o composto do título (25 mg, 68% de rendimento). δH (500 MHz, Metanol-d4) 8,15 (s, 1H), 6,14 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,43 – 4,35 (m, 1H), 4,35 – 4,22 (m, 1H), 3,75 – 3,65 (m, 1H), 3,54 – 3,38 (m, 2H), 3,27 – 3,21 (m, 2H), 3,21 – 3,11 (m, 4H), 3,03 – 2,83 (m, 3H), 2,32 – 2,21 (m, 3H), 2,10 – 2,02 (m, 1H), 1,86 – 1,76 (m, 1H), 1,14 – 1,03 (m, 4H), 1,03 – 0,90 (m, 4H), 0,55 – 0,43 (m, 2H), 0,28 – 0,18 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 541, RT 2,37 minutos (Método 32). Exemplos 289, 290 & 291 33deout 4 isômeros of 4 isomers
[03865] (5S)‐2‐ciclopropanoamido‐N‐(ciclopropilmetil)‐5‐(3‐{[2‐(pirimidin‐2‐il)‐2‐
azaespiro[4,4]nonan‐7‐il]amino}‐4H‐1,2,4‐triazol‐4‐il)‐4,5,6,7‐tetra-hidro‐1‐ benzotiofeno‐3‐carboxamida
[03866] A uma solução do intermediário 364 (200 mg, 0,38 mmol) em N,N- dimetilformamida (5 mL) foi introduzida diisopropiletilamina (148 mg, 1,14 mmol) e 2- cloropirimidina (58 mg, 0,49 mmol, pré-dissolvido em N,N-dimetilformamida [1 mL]). A solução resultante foi aquecida até 110°C por 2 horas, concentrada a vácuo e o resíduo colocado em suspensão em uma mistura de acetonitrila/água/DMSO (razão 95:5:5, 3 mL). O sólido insolúvel foi removido pela filtração e o filtrado foi purificado pela cromatografia LC preparativa aquiral de pH baixo (Método 3) para fornecer o composto do título (100 mg a 93% de pureza LCMS-UV215, 0,155 mmol) como uma mistura de quatro diastereômeros. A separação de diastereômeros pela cromatografia quiral (Cellulose 4 [coluna de 25 cm] com 100% de metanol seguida por uma Quiralcel- OD [coluna de 25 cm] usando 1:1 metanol/etanol) forneceu todos os quatro diastereômeros (três são relatados abaixo):
[03867] Exemplo 289 - Pico 2 da separação inicial na coluna de celulose (5,5 mg, 2% de rendimento). H [500 MHz, d4-Metanol] 8,27 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H), 6,56 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,43 - 4,35 (m, 1H), 4,20 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 3,64 - 3,54 (m, 2H), 3,51 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,30 – 3,26 (m, 1H), 3,23 (dd, J = 15,1, 4,9 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 13,8, 7,0 Hz, 1H), 2,97 (dt, J = 17,5, 9,1 Hz, 2H), 2,87 (td, J = 16,4, 5,1 Hz, 1H), 2,31 – 2,23 (m, 3H), 2,20 (dd, J = 13,3, 7,3 Hz, 1H), 2,01 -1,92 (m, 2H), 1,85 - 1,77 (m, 2H), 1,76 - 1,67 (m, 3H), 1,11 - 1,04 (m, 1H), 1,01 - 0,97 (m, 2H), 0,97 - 0,93 (m, 2H), 0,51 – 0,46 (m, 2H), 0,24 (q, J = 4,7 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ 602, RT 1,94 mins (Método 10). LC* RT Quiral = 34,12 minutos.
[03868] Exemplo 290 - Pico 1 da separação inicial na coluna de celulose e pico 2 na coluna Quiralcel-OD (7,1 mg, 3% de rendimento). H [500, d4-Metanol] 8,29 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,10 (s, 1H), 6,57 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,43 – 4,30 (m, 1H), 4,18 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 3,56 (tt, J = 11,1, 5,5 Hz, 2H), 3,48 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,43 (d, J =10,7 Hz, 1H), 3,27 (dd, J = 13,8, 7,1 Hz, 1H), 3,21 (dd, J = 15,3, 5,0 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 13,8, 6,9 Hz, 1H), 2,95 (dt, J = 15,3, 7,8 Hz, 2H), 2,87 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 2,30 - 2,20 (m, 4H), 2,00 (tq, J = 9,6, 5,2 Hz, 2H), 1,87 - 1,70 (m, 4H), 1,65 (dd, J = 13,2, 7,4 Hz, 1H),
1,06 (dt, J = 12,0, 6,2 Hz, 1H), 1,01 – 0,90 (m, 4H), 0,47 (q, J = 5,2 Hz, 2H), 0,23 (q, J = 4,8 Hz, 2H); LCMS [M+H]+ 602, RT 1,94 mins (Método 10) Quiral LC** RT = 6,46 minutos.
[03869] Exemplo 291 Pico 1 da separação inicial na coluna de celulose e pico 1 na coluna Quiralcel-OD (1,1 mg, 0,5% de rendimento). H [500 MHz, d4-Metanol] 8,29 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,10 (s, 1H), 6,58 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,43 – 4,32 (m, 1H), 4,19 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 3,58 (tq, J = 8,7, 4,1 Hz, 2H), 3,48 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,44 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,23 (dd, J = 15,1, 5,1 Hz, 1H), 3,16 (dd, J = 13,8, 7,0 Hz, 1H), 2,99 - 2,93 (m, 2H), 2,88 (dt, J = 16,2, 4,5 Hz, 1H), 2,31 – 2,22 (m, 4H), 2,07 – 1,95 (m, 2H), 1,87 – 1,70 (m, 4H), 1,66 (dd, J = 13,3, 7,4 Hz, 1H), 1,11 - 1,06 (m, 1H), 1,02 – 0,97 (m, 2H), 0,95 (dt, J = 7,9, 3,0 Hz, 2H), 0,52 – 0,46 (m, 2H), 0,28 – 0,23 (m, 2H); LCMS [M+H]+ 602, RT 1,97 mins (Método 10). Quiral LC** RT = 5,02 minutos.
[03870] Análise quiral usando a coluna Cellulose 4 - 4,6 x 250 mm, 5 µm, taxa de fluxo 0,3 mL/min eluindo com metanol, tempo de condução de 50 minutos em um Waters 2795
[03871] ** Análise quiral usando a coluna Quiralcel OD - 4,6 x 250 mm, 5 µm, taxa de fluxo 1 mL/min eluindo com 1:1 etanol/metanol, tempo de condução de 15 minutos em um Waters 2795 Exemplos 292 e 293
[03872] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-2-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]- 5-[3-[[2-metil-5-(trifluorometóxi)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida (292) &
[03873] (5S)-5-[3-[[5-[cloro(difluoro)metóxi]-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol- 4-il]-N-(ciclopropilmetil)-2-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra-
hidrobenzotiofeno-3-carboxamida (293)
[03874] Uma solução de hidrazida fórmica (33 mg, 0,56 mmol) em Etanol (3 mL) foi introduzida em uma porção A uma mistura 2:1 dos intermediários 378 e 379 respectivamente (122 mg, 0,14 mmol). A solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por 60 minutos depois a 30°C por 60 minutos. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, carbonato de sódio 1 M aquoso (0,60 mL, 0,6 mmol) foi introduzido em uma porção e a mistura de reação agitada a 40°C por 15 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e filtrada, lavando a torta do filtro com etanol (4 mL). Seguindo a concentração dos filtrados a vácuo combinados, o resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 mL) e lavado com água (10 mL). A fase aquosa foi extraída com 1:1 clorofórmio/isopropanol (10 mL). Todos os extratos orgânicos foram combinados, secados em sulfato de sódio e filtrados através de um leito raso de terra diatomácea (kieselguhr). Seguindo a concentração do filtrado a vácuo, o resíduo foi purificado pela HPLC (Método 3) para dar os compostos do título:
[03875] Exemplo 292 (4,9 mg, 6 % de rendimento). H (500 MHz, d-clorofórmio) 12,11 (s, 1H), 9,92 – 8,40 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 5,78 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 5,52 (s, 1H), 4,79 (dtd, J = 64,8, 6,0, 4,3 Hz, 1H), 4,63 (td, J = 10,5, 10,0, 5,5 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,40 (dd, J = 14,7, 5,1 Hz, 1H), 3,33 – 3,21 (m, 2H), 3,00 – 2,78 (m, 3H), 2,35 (ddd, J = 18,4, 9,1, 5,7 Hz, 1H), 2,29 – 2,20 (m, 1H), 1,97 – 1,86 (m, 2H), 1,30 – 1,20 (m, 1H), 1,02 (dtd, J = 10,3, 7,6, 3,7 Hz, 1H), 0,56 – 0,49 (m, 2H), 0,23 (q, J = 4,8 Hz, 2H); LCMS[M+H]+ 583, RT 2,90 mins (Método 10).
[03876] Exemplo 293 (0,5 mg, 0,5% de rendimento). H (500 MHz, d-clorofórmio) 12,15 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 5,80 – 5,69 (m, 1H), 5,52 (s, 1H), 4,89 – 4,72 (m, 1H), 4,66 (s, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,44 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,34 – 3,22 (m, 2H), 3,01 – 2,79 (m, 3H), 2,44 – 2,31 (m, 1H), 2,29 – 2,20 (m, 1H), 1,96 (td, J = 7,2, 3,9 Hz, 1H), 1,93 – 1,87 (m, 1H), 1,31 – 1,21 (m, 1H), 1,08 – 0,97 (m, 1H), 0,56 – 0,49 (m, 2H), 0,24 (q, J = 5,1 Hz, 2H); LCMS [M+H]+ 599/601, RT 2,99 mins (Método 10). Exemplos 294 e 295
[03877] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[2-metil-5- (trifluorometóxi)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida (294) &
[03878] (5S)-5-[3-[[5-[cloro(difluoro)metóxi]-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol- 4-il]-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida (295)
[03879] Uma solução de hidrazida fórmica (35 mg, 0,57 mmol) em Etanol (3 mL) foi introduzida em uma porção a uma mistura dos intermediários 382 e 383 (121 mg, 0,18 mmol). A solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por 90 minutos. carbonato de sódio 1 M aquoso (0,57 mL, 0,57 mmol) foi introduzido em uma porção e a mistura de reação agitada a 40°C por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, depois o resíduo foi diluído com água (10 mL) e o precipitado sólido coletado por filtração e lavado com água (3 mL). A purificação do sólido pela HPLC eluindo com 5 a 95 % de acetonitrila (com 0,1 % de ácido fórmico) em água (com 0,1 % de ácido fórmico) deu os compostos do título:
[03880] Exemplo 294 (9,7 mg, 9 % de rendimento). H (500 MHz, d-clorofórmio) 11,98 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 5,79 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,66 – 4,56 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,37 (dd, J = 14,6, 4,8 Hz, 1H), 3,33 – 3,21 (m, 2H), 2,96 - 2,87 (m, 2H), 2,82 (dt, J = 16,8, 5,1 Hz, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,28 – 2,19 (m, 1H), 1,67 (td, J = 7,9, 4,0 Hz, 1H), 1,10 (h,J = 4,6 Hz, 2H), 1,03 (dddd, J = 15,1, 12,3, 7,5, 4,9 Hz, 1H), 0,92 (dt, J = 7,8, 3,7 Hz, 2H), 0,56 – 0,49 (m, 2H), 0,23 (q, J = 4,7 Hz, 2H); F (376 MHz, d- clorofórmio, H-desacoplado) -58,93; LCMS [M + H] + 565, RT 3,06 mins (Método 10).
[03881] Exemplo 295 (3,2 mg, 3 % de rendimento). H (500 MHz, d-clorofórmio) 12,03 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 5,75 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,65 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,41 (dd,J = 14,7, 4,8 Hz, 1H), 3,34 – 3,21 (m, 2H), 2,95 - 2,89 (m, 2H), 2,82 (dt, J = 16,9, 5,4 Hz, 1H), 2,40 - 2,33 (m, 1H), 2,28 – 2,19 (m, 1H),
1,68 (ddd, J = 12,5, 8,0, 4,6 Hz, 1H), 1,12 (ddd, J = 7,0, 4,3, 3,0 Hz, 2H), 1,03 (tt, J = 7,9, 5,1 Hz, 1H), 0,96 – 0,89 (m, 2H), 0,57 – 0,48 (m, 2H), 0,24 (q, J = 4,7 Hz, 2H); F (376 MHz, d-clorofórmio, H-desacoplado) -27,10; LCMS [M + H] + 581/583, RT 3,16 mins (Método 10). Exemplo 296
[03882] (5S)‐2‐ciclopropanoamido‐N‐(ciclopropilmetil)‐5‐(3‐{[1‐metil‐3‐(5‐metil‐ 1,3,4‐oxadiazol‐2‐il)‐1H‐pirazol‐5‐il]amino}‐4H‐1,2,4‐triazol‐4‐il)‐4,5,6,7‐tetra-hidro‐1‐ benzotiofeno‐3‐carboxamida
[03883] A uma solução do intermediário 388 (240 mg, 0,41 mmol) em metanol (16 mL) foi introduzida hidrazida fórmica (111 mg, 1,84 mmol). Depois de 40 minutos na temperatura ambiente, carbonato de sódio 1 M aquoso (1,5 mL, 1,5 mmol) foi introduzido e a solução agitada a 50°C por 4 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo colocado em suspensão em água (8 mL) e extraída com uma mistura de tetra-hidrofurano e acetato de etila (1:1, 3 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 mL) e secados em sulfato de sódio. Depois da filtração, o filtrado foi adsorvido em sílica a vácuo e o material seco carregado parcialmente purificado pela cromatografia de coluna cintilante (diclorometano contendo 0 a 5% de metanol e 0 a 3% de amônia 7 M em metanol). O produto da cromatografia de coluna cintilante foi adicionalmente purificado pela HPLC (Método 2) para fornecer o composto do título (35 mg, 15% de rendimento) H (500 MHz, d4-metanol) 8,15 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,62 - 4,53 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,37 – 3,32 (m, 1H), 3,27 (dd, J = 13,8, 7,0 Hz, 1H), 3,18 (dd, J = 13,8, 7,0 Hz, 1H), 3,07 (dd, J = 15,4, 9,2 Hz, 1H), 2,98 (dt, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 2,90 (dt, J = 17,1, 4,6 Hz, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,39 - 2,31 (m, 2H), 1,81 (ddd, J = 12,6, 7,9, 4,7 Hz, 1H), 1,12 – 1,02 (m, 1H), 1,02 – 0,97 (m, 2H), 0,94 (ddt, J = 7,5, 4,7, 2,2 Hz, 2H), 0,52 – 0,43 (m, 2H), 0,28
– 0,21 (m, 2H); LCMS [M+H]+ 563, RT 2,41 mins (Método 10). Exemplo 297
[03884] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(5-metóxi-3- metil-pirazin-2-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03885] A uma solução agitada do intermediário 390 (180 mg, 0,349 mmol) em DMF (3,5 mL) sob nitrogênio foi adicionada hidrazida do ácido fórmico (63 mg, 1,1 mmol) e cloreto mercúrico (114 mg, 0,419 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 15 min antes da adição de trietilamina (0,15 mL, 1,1 mmol) e a mistura foi agitada a 60 °C por 3 horas. Cloreto mercúrico adicional (114 mg, 0,419 mmol) foi adicionado e a reação agitada por um adicional de 16 horas a 60 °C. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com MeCN (15 mL), filtrada através de uma almofada de celite e lavada com MeCN (20 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo para produzir o produto bruto que foi dissolvido em 5% de MeOH em DCM (50 mL), lavado com água (30 mL) e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com 5% de MeOH em DCM (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um cartucho de separação de fase e concentradas a vácuo para dar produto bruto que foi purificado pela HPLC de fase reversa para produzir o composto do título (27 mg, 15 % de rendimento). δ H (400 MHz, d-Clorofórmio) 12,13 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 5,95 – 5,86 (m, 1H), 4,90 – 4,77 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,56 (dd, J = 14,9, 5,5 Hz, 1H), 3,33 – 3,25 (m, 2H), 3,06 – 2,91 (m, 2H), 2,86 (dt, J = 16,8, 5,2 Hz, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,49 – 2,38 (m, 1H), 2,35 – 2,25 (m, 1H), 1,71 (tt, J = 8,2, 4,5 Hz, 1H), 1,18 – 1,12 (m, 2H), 1,11 – 0,99 (m, 1H), 0,98 – 0,91 (m, 2H), 0,56 – 0,48 (m, 2H), 0,28 – 0,20 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 523, RT 1,93 minutos (Método 26). Exemplo 298
[03886] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(5- metiltiazolo[5,4-b]piridin-2-il)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03887] Cloreto de metanossulfonila (0,042 mL, 0,54 mmol) foi adicionado às gotas a uma solução do intermediário 392 (255 mg, 0,493 mmol) e trietilamina (0,21 mL, 1,5 mmol) em DCM (4,9 mL) a 0°C e sob nitrogênio. A reação foi agitada com aquecimento até a temperatura ambiente por 0,5 hora. A reação foi diluída com DCM (20 mL) e lavada com NH4Cl sat. aquoso (20 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com DCM (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um cartucho de separação de fase e concentradas a vácuo. Este material foi dissolvido em DMF (2,5 mL) e hidrazida do ácido fórmico (33 mg, 0,54 mmol) foi adicionada. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Água (20 mL) e DCM (20 mL) foram adicionados e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um cartucho de separação de fase e concentradas a vácuo para dar o produto bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 100% de EtOAc em iso-hexanos depois 0% a 20% de MeOH em EtOAc) para produzir o composto do título (78 mg, 33 % de rendimento). δH (300 MHz, DMSO‐d6) 11,11 (s, 1H), 8,32 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,28 – 4,10 (m, 1H), 3,25 – 3,05 (m, 3H), 2,87 – 2,62 (m, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,20 – 2,06 (m, 1H), 2,01 – 1,81 (m, 2H), 1,08 – 0,93 (m, 1H), 0,92 – 0,75 (m, 4H), 0,42 – 0,31 (m, 2H), 0,24 – 0,12 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 482, RT 2,19 minutos (Método 26). Exemplo 299
[03888] (5S)-5-[3-[(5-ciano-2-metil-3-piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03889] Uma solução de cloreto de metanossulfonila (0,043 mL, 0,55 mmol) em DCM (1,0 mL) foi adicionado às gotas a uma solução do intermediário 394 (254 mg, 0,498 mmol) e trietilamina (0,21 mL, 1,5 mmol) em DCM (4,0 mL) a 0°C. A reação foi agitada a 0°C por 1,5 hora. A reação foi diluída com DCM (20 mL) e lavada com NH4Cl sat. aquoso (20 mL). As camadas foram separadas e a camada aq. extraída com DCM (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um cartucho de separação de fase e concentradas a vácuo. Este material foi dissolvido em DMF (2,5 mL) e hidrazida do ácido fórmico (45 mg, 0,75 mmol) foi adicionada. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 hora. Água (1,2 mL) seguida por carbonato de sódio (158 mg, 1,49 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada por 16 h a 45°C. Água (10 mL) e DCM (10 mL) foram depois adicionados e as camadas separadas. A camada orgânica foi concentrada a vácuo e redissolvida em 5% de MeOH em DCM (50 mL). A camada aquosa inicial e água adicional (20 mL) foram adicionadas e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com 5% de MeOH em DCM (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um cartucho de separação de fase e concentradas a vácuo para dar o produto bruto que foi purificado usando HPLC (Método 5) para dar o composto do título (155 mg, 60 % de rendimento). δH (300 MHz, DMSO‐d6) 11,25 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,46 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,07 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,62 – 4,45 (m, 1H), 3,21 – 2,94 (m, 4H), 2,91 – 2,78 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,35 – 2,13 (m, 2H), 2,00 – 1,86 (m, 1H), 1,05 – 0,91 (m, 1H), 0,91 – 0,76 (m, 4H), 0,39 – 0,26 (m, 2H), 0,22 – 0,10 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 517, RT 1,69 minutos (Método 26).
Exemplo 300
[03890] (5S)-5-[3-[(6-ciano-2-metil-3-piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03891] Uma solução de cloreto de metanossulfonila (0,068 mL, 0,88 mmol) em DCM (1,0 mL) foi adicionada às gotas a uma solução do intermediário 396 (421 mg, 0,795 mmol) e trietilamina (0,33 mL, 2,4 mmol) em DCM (7 mL) a 0°C. A reação foi agitada a 0°C por 1 hora. A reação foi diluída com DCM (20 mL) e lavada com NH4Cl sat. aquoso (20 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com DCM (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um cartucho de separação de fase e concentradas a vácuo. Este material foi dissolvido em DMF (4,0 mL) e hidrazida do ácido fórmico (72 mg, 1,2 mmol) foi adicionada. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 hora. Água (2 mL) seguida por carbonato de sódio (253 mg, 2,39 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada por 16 h a 45°C. Água (10 mL) e DCM (10 mL) foram depois adicionados e as camadas separadas. A camada orgânica foi concentrada a vácuo e redissolvida em 5% de MeOH em DCM (50 mL). A camada aquosa inicial e água adicional (20 mL) foram adicionadas e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com 5% de MeOH em DCM (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um cartucho de separação de fase e concentradas a vácuo para dar produto bruto que foi purificado usando HPLC (método 5) para dar o composto do título (181 mg, 44 % de rendimento). δH (300 MHz, DMSO‐d6) 11,18 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,59 – 4,40 (m, 1H), 3,18 – 2,92 (m, 4H), 2,89 – 2,76 (m, 2H), 2,51 (obs. s, 3H), 2,34 – 2,09 (m, 2H), 2,00 – 1,81 (m, 1H), 1,00 – 0,89 (m, 1H), 0,89 – 0,77 (m, 4H), 0,40 – 0,25 (m, 2H),
0,21 – 0,10 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 517, RT 1,75 minutos (Método 26). Exemplo 301
[03892] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(1-metil-2- oxo-4-piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03893] Uma solução de cloreto de metanossulfonila (0,055 mL, 0,71 mmol) em DCM (1,0 mL) foi adicionada às gotas a uma solução do intermediário 398 (320 mg, 0,641 mmol) e trietilamina (0,27 mL, 1,9 mmol) em DCM (5,2 mL) a 0°C e sob nitrogênio. A reação foi agitada a 0°C por 45 mins. A reação foi diluída com DCM (20 mL) e lavada com NH4Cl sat. aquoso (20 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com 5% de MeOH em DCM (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um cartucho de separação de fase e concentradas a vácuo. A este material foi adicionado MeOH (3,2 mL), MeCN (3,2 mL) e hidrazida do ácido fórmico (42 mg, 0,71 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora 45 mins. Água (1,6 mL) foi adicionada e a reação agitada por um adicional de 30 mins na temperatura ambiente antes de adicionar DCM (1,6 mL) e depois de agitar na temperatura ambiente for mais 1 hora e 15 mins. Mais hidrazida do ácido fórmico (116 mg, 1,92 mmol) foi adicionada e agitada por um adicional de 16,5 horas na temperatura ambiente antes de adicionar carbonato de sódio (204 mg, 1,92 mmol) e agitar por 4 h a 45°C. Água (20 mL) e 5% de MeOH em DCM (50 mL) foram adicionados e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com 5% de MeOH em DCM (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um cartucho de separação de fase e concentradas a vácuo para dar o produto bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 20% de MeOH em DCM) para dar o composto do título (76 mg, 23 % de rendimento). δH (300 MHz, DMSO‐d6) 11,26 (s, 1H), 8,92 (s,
1H), 8,50 (s, 1H), 7,69 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 7,5, 2,5 Hz, 1H), 4,57 – 4,42 (m, 1H), 3,32 (s, 4H), 3,22 – 2,75 (m, 6H), 2,33 – 2,11 (m, 2H), 2,00 – 1,87 (m, 1H), 1,06 – 0,91 (m, 1H), 0,91 – 0,74 (m, 4H), 0,41 – 0,28 (m, 2H), 0,23 – 0,09 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 508, RT 1,51 minutos (Método 26). Exemplo 302
[03894] (5S)-5-[3-[(6-cloro-2-metil-3-piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- (ciclopropanocarbonil-amino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03895] Uma solução de cloreto de metanossulfonila (0,073 mL, 0,94 mmol) em DCM (1,0 mL) foi adicionada às gotas a uma solução do intermediário 400 (459 mg, 0,851 mmol) e trietilamina (0,35 mL, 2,5 mmol) em DCM (7,5 mL) a 0°C e sob nitrogênio. A reação foi agitada a 0°C por 45 mins. Cloreto de metanossulfonila adicional (0,023 mL, 0,30 mmol) foi adicionado e a reação agitada por um adicional de 15 mins a 0°C antes de adicionar hidrazida do ácido fórmico (153 mg, 2,55 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente por um adicional de 6 horas e depois a 40°C for mais 1,5 hora. A reação foi diluída com 5% de MeOH em DCM (50 mL) e lavada com NH4Cl sat. aq. (20 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com 5% de MeOH em DCM (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um cartucho de separação de fase e concentradas a vácuo. A este material foi adicionado MeOH (4,3 mL), água (2,1 mL), MeCN (4,3 mL), hidrazida do ácido fórmico (153 mg, 2,55 mmol) e carbonato de sódio (361 mg, 3,40 mmol). A reação foi agitada por 15 h a 45°C. Água (20 mL) e 5% de MeOH em DCM (50 mL) foram adicionados e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com 5% de MeOH em DCM (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um cartucho de separação de fase e concentradas a vácuo para dar o produto bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 20% de MeOH em DCM) seguida por cromatografia de coluna cintilante em sílica adicional (elução de gradiente com 0% a 20% de MeOH em EtOAc) para dar o composto do título (114 mg, 25 % de rendimento). δH (300 MHz, DMSO‐d6) 11,22 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,82 – 7,63 (m, 2H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,60 – 4,38 (m, 1H), 3,21 – 2,91 (m, 4H), 2,91 – 2,77 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,30 – 2,13 (m, 2H), 1,99 – 1,85 (m, 1H), 1,03 – 0,91 (m, 1H), 0,91 – 0,77 (m, 4H), 0,39 – 0,28 (m, 2H), 0,22 – 0,12 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 526, RT 1,95 minutos (Método 26). Exemplo 303
[03896] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[2-metil-6- (trifluorometil)-3-piridil]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03897] Uma solução de cloreto de metanossulfonila (0,048 mL, 0,62 mmol) em DCM (1,0 mL) foi adicionada às gotas a uma solução do intermediário 402 (348 mg, 0,568 mmol, 90 em massa) e trietilamina (0,24 mL, 1,7 mmol) em DCM (4,7 mL) a 0°C. A reação foi agitada a 0°C por 45 mins. Cloreto de metanossulfonila adicional (0,009 mL, 0,1 mmol) em DCM (0,5 mL) foi adicionado às gotas e a reação agitada por um adicional de 20 mins a 0°C antes de adicionar hidrazida do ácido fórmico (102 mg, 1,70 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente por um adicional de 5,5 horas. A reação foi diluída com 5% de MeOH em DCM (50 mL) e lavada com NH4Cl sat. aquoso (20 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com 5% de MeOH em DCM (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um cartucho de separação de fase e concentradas a vácuo. A este material foram adicionados MeOH (3,0 mL), água (1,5 mL), MeCN (3 mL) e carbonato de sódio (255 mg, 2,41 mmol). A reação foi agitada por 16 h a 45°C. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente depois água (20 mL) e 5% de MeOH em DCM (50 mL) foram adicionados e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com 5% de MeOH em DCM (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um cartucho de separação de fase e concentradas a vácuo para dar o produto bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 20% de MeOH em DCM) seguida por cromatografia de coluna cintilante em sílica adicional (elução de gradiente com 0% a 20% de MeOH em EtOAc) para dar o composto do título (97 mg, 31 % de rendimento). δH (300 MHz, DMSO‐d6) 11,19 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,78 – 7,67 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,64 – 4,42 (m, 1H), 3,19 – 2,91 (m, 4H), 2,91 – 2,77 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,35 – 2,10 (m, 2H), 1,98 – 1,82 (m, 1H), 1,01 – 0,89 (m, 1H), 0,91 – 0,78 (m, 4H), 0,37 – 0,24 (m, 2H), 0,22 – 0,10 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 560, RT 2,20 minutos (Método 26). Exemplo 304
[03898] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(3- metilpiridazin-4-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03899] Cloreto de metanossulfonila (0,027 mL, 0,35 mmol) foi adicionado às gotas a uma solução do intermediário 404 (152 mg, 0,314 mmol) e trietilamina (0,13 mL, 0,93 mmol) em DCM (3,2 mL) a 0°C e sob nitrogênio. A reação foi agitada a 0°C por 15 mins e depois na temperatura ambiente por um adicional de 1,5 hora. Hidrazida do ácido fórmico (57 mg, 0,94 mmol) foi adicionado como uma solução em DMF (1,0 mL). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora antes que hidrazida do ácido fórmico adicional (57 mg, 0,94 mmol) fosse adicionada e a reação agitada na temperatura ambiente por um adicional de 2 horas. A reação foi diluída com DCM (20 mL) e lavada com água (20 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com DCM (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NH4Cl sat. aquoso (20 mL), depois salmoura (20 mL), passadas através de um cartucho de separação de fase e concentradas a vácuo. A este material foi adicionado DMF (0,5 mL) e carbonato de sódio (73 mg, 0,69 mmol). A reação foi agitada por 15,5 h a 45°C. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente depois filtrada, o filtro foi lavado com DCM (20 mL). O filtrado foi coletado e lavado com água (2 x 20 mL), depois salmoura (20 mL), passado através de um cartucho de separação de fase e concentrado a vácuo para dar o produto bruto. As lavagens aquosas combinadas também foram concentradas a vácuo para dar o produto bruto adicional. O produto bruto combinado foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 20% de MeOH em DCM) seguida pela cromatografia de coluna cintilante em sílica adicional (elução de gradiente com 0% a 40% de MeOH em EtOAc) para dar o composto do título (15 mg, 10 % de rendimento). δH (300 MHz, DMSO‐d6) 12,95 (s, 1H), 11,21 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,12 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,65 – 4,53 (m, 1H), 3,21 – 2,94 (m, 4H), 2,86 – 2,77 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,23 – 2,15 (m, 2H), 1,97 – 1,89 (m, 1H), 1,02 – 0,92 (m, 1H), 0,90 – 0,75 (m, 4H), 0,35 – 0,29 (m, 2H), 0,18 – 0,12 (m, 2H). LCMS [M + H] + 493, RT 1,68 minutos (Método 26). Exemplo 305
[03900] (5S)-5-[3-[(5-cloro-2-metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- (ciclopropanocarbonil-amino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03901] A uma solução agitada do intermediário 405 (258 mg, 0,509 mmol) em DMF (3,6 mL) sob nitrogênio foi adicionada hidrazida do ácido fórmico (92 mg, 1,5 mmol) e cloreto mercúrico (190 mg, 0,697 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 5 min antes da adição de trietilamina (0,21 mL, 1,5 mmol) e a mistura foi agitada a 80 °C por 18 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com MeCN (20 mL), filtrada através de uma almofada de celite e lavada com MeCN (25 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo para produzir o produto bruto que foi dissolvido em 5% de MeOH em DCM (50 mL), lavado com água (30 mL) e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com 5% de MeOH em DCM (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um cartucho de separação de fase e concentradas a vácuo para dar o produto bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 10% de MeOH em DCM). As frações contendo produto foram concentradas a vácuo e dissolvidas em MeOH (4 mL), QuadraSil® MTU (500 mg) foi adicionado e a suspensão foi agitada a 40 °C por 2,5 h antes de ser filtrada e lavada com MeOH (2 x 5 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo e foi adicionalmente purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 20% de MeOH em EtOAc) para dar o composto do título (103 mg, 39 % de rendimento). δH (300 MHz, DMSO‐d6) (conteve 2 tautômeros em uma razão aproximada de 0,7:0,3) 12,07 (s, 0,7H), 11,29 – 11,15 (m, 1H), 8,79 (s, 0,3H), 8,41 (s, 0,3H), 8,21 (s, 0,7H), 7,82 – 7,66 (m, 1H), 6,21 (s, 0,3H), 5,96 (s, 0,7H), 4,53 – 4,34 (m, 1H), 3,63 (s, 0,9H), 3,53 (s, 2,1H), 3,23 – 3,04 (m, 3H), 3,03 – 2,76 (m, 3H), 2,33 – 2,12 (m, 2H), 1,99 – 1,87 (m, 1H), 1,08 – 0,94 (m, 1H), 0,92 – 0,78 (m, 4H), 0,41 – 0,32 (m, 2H), 0,23 – 0,15 (m, 2H). LCMS [M + H] + 515, RT 1,80 minutos (Método 26). Exemplo 306
[03902] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3-
il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1S,2R)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7- tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03903] Ácido (1S,2R)-2-metilciclopropano-1-carboxílico (13 mg, 0,13 mmol) como uma solução em DCM (0,6 mL) seguido por 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6- trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (0,14 mL, 0,24 mmol, solução a 50 % em massa em EtOAc) foram adicionados a uma solução do intermediário 436 (72 mg, 0,12 mmol) e piridina (0,047 mL, 0,58 mmol) em DCM (2,3 mL) a 0°C. A reação foi agitada por 17 horas deixando que o banho de gelo fundisse e a reação aquecesse até a temperatura ambiente. Água (10 mL) foi adicionada e a reação agitada por um adicional de 5 mins. As camadas foram separadas e a camada aq. foi extraída com DCM (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NH4Cl sat. aq. (15 mL), passadas através de um cartucho de separação de fase, concentradas a vácuo e purificadas pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0 % até 100 % de EtOAc em iso-hexanos depois 0% a 20% de MeOH em EtOAc) para dar o composto do título (34 mg, 54 % de rendimento). δH (400 MHz, DMSO‐d6) (conteve 2 tautômeros em uma razão aproximada de 0,7:0,3) 12,05 (s, 0,7H), 11,26 (s, 1H), 8,76 (s, 0,3H), 8,41 (s, 0,3H), 8,21 (s, 0,7H), 7,68 (s, 1H), 7,21 (t, J = 74,2 Hz, 0,3H), 7,15 (t, J = 74,2 Hz, 0,7H), 5,92 (s, 0,3H), 5,67 (s, 0,7H), 4,45 (s, 1H), 3,58 (s, 0,9H), 3,50 (s, 2,1H), 3,23 – 3,04 (m, 3H), 3,04 – 2,92 (m, 1H), 2,92 – 2,76 (m, 2H), 2,29 – 2,13 (m, 2H), 1,94 (td, J = 8,2, 5,3 Hz, 1H), 1,39 – 1,26 (m, 1H), 1,09 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,05 – 0,96 (m, 2H), 0,85 – 0,77 (m, 1H), 0,43 – 0,29 (m, 2H), 0,23 – 0,12 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 561, RT 1,76 minutos (Método 25). Exemplo 307
[03904] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(3- metilisotiazol-4-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-
carboxamida
[03905] Uma solução de cloreto de metanossulfonila (0,076 mL, 0,98 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionada às gotas a uma solução do intermediário 407 (393 mg, 0,803 mmol) e trietilamina (0,37 mL, 2,6 mmol) em DCM (8 mL) a 0°C e sob nitrogênio. A reação foi agitada a 0°C por 1 hora e 10 mins. Cloreto de metanossulfonila adicional (0,014 mL, 0,18 mmol) como uma solução em DCM (1 mL) foi adicionado e a reação agitada a 0°C por um adicional de 10 mins. A reação foi diluída com DCM (20 mL) e lavada com NH4Cl sat. aq. (20 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com 5% de MeOH em DCM (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um cartucho de separação de fase e concentradas a vácuo. A este material foi adicionado MeOH (4,5 mL), MeCN (4,5 mL) e hidrazida do ácido fórmico (81 mg, 1,3 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas, DMF (2,2 mL) foi adicionado e a reação agitada por um adicional de 1,5 hora na temperatura ambiente. Água (2,2 mL) seguida por carbonato de sódio (284 mg, 2,68 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada por 16 h a 45°C. A reação foi concentrada a vácuo e redissolvida em 5% de MeOH em DCM (50 mL). Água (20 mL) foi adicionada e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com 5% de MeOH em DCM (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um cartucho de separação de fase e concentradas a vácuo para dar o produto bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 20% de MeOH em DCM) seguida por cromatografia de coluna cintilante em sílica adicional (elução de gradiente com 0% a 40% de MeOH em EtOAc) e depois HPLC (Método 5) para dar o composto do título (32 mg, 8 % de rendimento). δH (300 MHz, DMSO‐d6) 11,25 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,73 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,64 – 4,50 (m, 1H), 3,23 – 2,91 (m, 4H), 2,91 – 2,78 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,31 – 2,14 (m, 2H), 1,94 (p, J = 6,4 Hz, 1H), 1,06 – 0,92 (m, 1H), 0,91 – 0,78 (m, 4H), 0,42 – 0,27 (m, 2H), 0,23 – 0,10 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 498, RT 1,79 minutos (Método 26). Exemplo 308
[03906] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(3- metilisoxazol-4-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[03907] A uma solução agitada do intermediário 409 (313 mg, 0,614 mmol, 93 em massa) em DMF (4,3 mL) sob nitrogênio foi adicionada hidrazida do ácido fórmico [624-84-0] (111 mg, 1,84 mmol) e cloreto mercúrico [7487-94-7] (201 mg, 0,734 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 5 min antes da adição de trietilamina (0,26 mL, 1,9 mmol) e a mistura foi agitada a 80°C por 4,5 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com MeCN (20 mL), filtrada através de uma almofada de celite e lavada com MeCN (25 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo para produzir o produto bruto que foi dissolvido em 5% de MeOH em DCM (50 mL), lavado com água (30 mL) e as camadas separadas. A camada aq. foi extraída com 5% de MeOH em DCM (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um cartucho de separação de fase e concentradas a vácuo. O produto bruto foi dissolvido em MeOH (6 mL) e MeCN (3 mL), QuadraSil® MTU (600 mg) foi adicionado e a suspensão foi agitada a 40°C por 4,5 h antes de ser filtrada e lavada com MeOH (2 x 5 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo e foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 20% de MeOH em DCM) seguida pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (elução de gradiente com 0% a 20% de MeOH em EtOAc) e depois pela SFC para dar o composto do título (83 mg, 28 % de rendimento). δH (300 MHz, DMSO‐d6) 11,26 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,72 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,62 – 4,48 (m, 1H), 3,21 – 3,03 (m, J = 6,3 Hz, 3H), 3,03 – 2,79 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,26 – 2,13 (m, 2H), 1,99 – 1,88 (m, 1H), 1,06 – 0,95 (m, 1H), 0,92 – 0,80 (m, 4H), 0,40 – 0,29 (m, 2H), 0,23 – 0,13 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 482, RT 1,64 minutos
(Método 26). Exemplo 309
[03908] (5S)-5-[3-[[5-(ciclopropilmetóxi)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4- il]-N-(ciclopropilmetil)-2-[[(1R,2S)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidro-benzotiofeno-3-carboxamida
[03909] A uma solução agitada do intermediário 415 (160 mg, 0,285 mmol) e trietilamina (87 mg, 0,86 mmol) em CH2Cl2 (2,9 mL) a 0°C foi adicionado cloreto de metanossulfonila (36 mg, 0,32 mmol). Depois de 10 min a mistura de reação foi diluída com CH2Cl2 (5 mL) e lavada com cloreto de amônio sat. aq. (10 mL). A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 x 5 mL). Os extratos orgânicos combinados foram passados através de um separador de fase e concentrados a vácuo. O material bruto foi dissolvido em DMF (1,4 mL), hidrazida do ácido fórmico (19 mg, 0,31 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. À mistura de reação foi adicionada água (0,71 mL) e Na2CO3 (91 mg, 0,86 mmol) e a solução agitada a 45°C por 16 h. A mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (2 x 60 mL), passados através de um separador de fase e concentrados a vácuo. O material bruto foi purificado pela cromatografia cintilante [metanol/CH2Cl2 (0 a 10%)] seguida pela HPLC para produzir o composto do título (33 mg, 29% de rendimento). δH (400 MHz, d- DMSO) 11,82 (s, 0,5H), 11,22 (s, 0,5H), 11,18 (s, 0,5H), 8,54 (s, 0,5H), 8,37 (s, 0,5H), 8,15 (s, 0,5H), 7,89 (t, J = 5,8 Hz, 0,5H), 7,86 (t, J = 5,8 Hz, 0,5H), 5,54 (s, 0,5H), 5,36 (s, 0,5H), 4,90 (d, J = 65,1 Hz, 1H), 4,48- 4,36 (m, 1H), 3,84-3,80 (m, 2H), 3,48 (s, 1,5H), 3,42 (s, 1,5H), 3,19-3,06 (m, 3H), 2,98- 2,79 (m, 3H), 2,66-2,56 (m, 1H), 2,28-2,12 (m, 2H), 1,60-1,50 (m, 1H), 1,30 a 1,14 (m, 2H), 1,05-0,95 (m, 1H), 0,55-0,50 (m, 2H), 0,39-0,35 (m, 2H), 0,30-0,25 (m, 2H), 0,21- 0,17 (m, 2H). LCMS (M+H)+ 569, RT 1,74 (Método 25).
Exemplo 310
[03910] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(5-etóxi-2-metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4- triazol-4-il]-2-[[(1R,2S)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03911] A uma solução agitada do intermediário 421 (141 mg, 0,264 mmol) e trietilamina (0,11 mmol, 0,80 mmol) em CH2Cl2 (2,8 mL) a 0°C foi adicionado cloreto de metanossulfonila (33 mg, 0,29 mmol). Depois de 10 min a mistura de reação foi diluída com CH2Cl2 (5 mL) e lavada com cloreto de amônio sat. aq. (10 mL). A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 x 5 mL) e os extratos orgânicos combinados passados através de um separador de fase e concentrados a vácuo. O material bruto foi dissolvido em DMF (1,4 mL), hidrazida do ácido fórmico (17 mg, 0,29 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 h 15 min. À mistura de reação foi adicionada água (0,7 mL) e Na2CO3 (84 mg, 0,79 mmol) e a solução agitada a 45°C por 16 h. A mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (2 x 60 mL), passados através de um separador de fase e concentrados a vácuo. O material bruto foi purificado pela cromatografia cintilante (0 a 10 % de metanol em CH2Cl2) seguida pela HPLC para produzir o composto do título (21 mg, 15% de rendimento). δH (400 MHz, d- DMSO) 11,82 (s, 0,5H), 11,20 (br. s, 1H), 8,54 (s, 0,5H), 8,37 (s, 0,5H), 8,15 (s, 0,5H), 7,88 (br. s, 1H), 5,54 (s, 0,5H), 5,37 (s, 0,5H), 4,89 (d, J = 65,2 Hz, 1H), 4,46-4,35 (m, 1H), 4,07-4,00 (m, 2H), 3,49 (s, 1,5H), 3,42 (s, 1,5H), 3,18-3,06 (m, 3H), 2,97-2,78 (m, 3H), 2,68-2,53 (m, 1H), 2,27-2,12 (m, 2H), 1,62-1,47 (m, 1H), 1,30-1,20 (m, 4H), 1,05-0,96 (m, 1H), 0,41-0,34 (m, 2H), 0,22-0,16 (m, 2H). LCMS (M-H)- 541, RT 1,59 (Método 25) Exemplo 311
RRouorSS
[03912] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(2R*)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida [* ou S]
[03913] O intermediário 426 (35,0 mg, 0,062 mmol) foi separado pela fluorociclopropanocarbonil] amino SFC quiral (eluindo com CO 2:etanol 75:25 + 0,5% de isopropilamina, usando coluna Quiralcel ODh 25 cm a 50 mL/min) para dar o composto do título:
[03914] Pico 2 (7,6 mg, 21 % de rendimento). δH (500 MHz, Metanol-d4) 8,18 (s, 1H), 6,61 (t, J = 55,2 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,61 – 4,49 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,39 – 3,33 (m, 1H), 3,28 – 3,24 (m, 1H), 3,20 – 3,12 (m, 1H), 3,12 – 3,05 (m, 1H), 3,02 – 2,85 (m, 2H), 2,41 – 2,30 (m, 2H), 2,21 – 2,11 (m, 1H), 1,56 – 1,45 (m, 2H), 1,11 – 1,04 (m, 2H), 1,03 – 0,88 (m, 3H), 0,54 – 0,41 (m, 2H), 0,30 – 0,19 (m, 2H. LCMS [M+H]+ 557, RT 2,97 minutos(Método 10). Quiral SFC** RT = 14,41 minutos.
[03915] ** Análise quiral usando QUIRALPAK AD (4,6 x 250 mm 5 µm) coluna, taxa de fluxo 2,4 mL/min, eluindo 75:25% de CO2:(EtOH + 0,5% de isopropilamina), 20 minutos tempo de condução em um SFC Berger. Exemplo 312
[03916] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-2-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]- 5-[3-[[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03917] Uma mistura do intermediário 432 (90 mg, 0,15 mmol), piridina (37 L, 0,46 mmol) e ciclopropilmetanamina (16,5 mg, 0,23 mmol) em DCM (6 mL) a 0°C, 2,4,6- Tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (184 L, 0,31 mmol) foi lentamente adicionado. A mistura de reação foi lentamente deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 16 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL) e água (15 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 mL) e as frações orgânicas combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. A mistura resultante foi dissolvida em DMF (3 mL) e ciclopropilmetanamina (16 mg, 0,231 mmol) adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 100°C por 2 h antes que o solvente fosse removido sob vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLC (Método 4) para dar o composto do título (35 mg, 39,6 % de rendimento). δH (500 MHz, Metanol- d4) 8,34 e 7,93 (2 x s, 1H, rotâmeros), 6,49 e 6,22 (2 x s, 1H, rotâmeros), 5,00 – 4,75 (m, 1H), 4,64 – 4,47 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,40 – 3,32 (m, 1H), 3,29 – 3,22 (m, 1H), 3,22 – 3,13 (m, 1H), 3,12 – 2,80 (m, 3H), 2,42 – 2,28 (m, 2H), 2,09 – 1,98 (m, 1H), 1,81 – 1,66 (m, 1H), 1,31 – 1,20 (m, 1H), 1,13 – 1,00 (m, 1H), 0,51 – 0,41 (m, 2H), 0,27 – 0,20 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 567, RT 2,86 minutos (Método 10). Exemplo 313
[03918] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3- il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1R,2S)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7- tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[03919] O composto do título foi obtido seguindo método geral 6 com o intermediário 436 (20 mg, 0,04 mmol), ácido (1R,2S)-2-fluorociclopropanocarboxílico (3,7 mg, 0,04 mmol), piridina (15 L, 0,18 mmol), T3P (43 L, 0,07 mmol) e DCM (3 mL). Duração da reação: 16 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL) depois água (15 mL) foi adicionada e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 mL) e as frações orgânicas combinadas, secadas (Na2SO4) e concentradas sob vácuo. A purificação pela HPLC (Método 4) deu o composto do título (9 mg, 43% de rendimento). δH (500 MHz, Metanol-d4) 8,31 (br s, 1H), 6,88 (t, J = 73,9 Hz, 1H), 5,77 (br s, 1H), 4,92 – 4,75 (m, 1H), 4,55 – 4,49 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,29 – 3,24 (m, 2H), 3,21 – 3,15 (m, 1H), 3,09 – 2,81 (m, 3H), 2,44 – 2,25 (m, 3H), 1,66 – 1,47 (m, 1H), 1,42 – 1,27 (m, 1H), 1,15 – 0,98 (m, 1H), 0,57 – 0,41 (m, 2H), 0,31 – 0,18 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 565, RT 2,81 minutos (Método 10). Exemplo 314
[03920] N-[(5S)-3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-5-[3-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzo-tiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida
[03921] O intermediário 544 (915,0 mg, 1,72 mmol) foi separado pela SFC (eluindo com CO2 / EtOH + 0,5% de isopropilamina 60/40 usando coluna Quiralpak AD 5 µm 250 x 20 mm a 50 mL/min) para dar o composto do título. (314 mg, 34 % de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,73 (s, 1H, rotâmero menor), 10,47 (s, 1H), 8,44 (s, 1H, rotâmero maior), 8,37 (s, 1H, rotâmero maior), 8,15 (s, 1H, rotâmero menor), 7,98 (s, 1H), 5,93 (s, 1H, rotâmero maior), 5,71 (s, 1H, rotâmero menor), 4,55 – 4,39 (m, 1H), 3,56 (s, 3H, rotâmero maior), 3,48 (s, 3H, rotâmero menor), 3,39 – 3,33 (m, 1H), 2,89 – 2,79 (m, 3H), 2,71 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,31 – 2,12 (m, 2H), 2,08 (s, 3H, isômero maior), 2,05 (s, 3H, rotâmero menor), 2,00 – 1,87 (m, 1H), 0,97 – 0,86 (m, 4H), 0,83 – 0,70 (m, 1H), 0,41 – 0,32 (m, 2H), 0,12 – 0,03 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 531, RT 2,32 minutos (Método 10). Quiral SFC* RT = 3,0 minutos.
[03922] Análise quiral usando coluna QUIRALPAK AD (4,6 x 250 mm 5 µm), taxa de fluxo 2,4 mL/min, eluindo com 60/40% de CO2/(EtOH + 0,5% de isopropilamina), tempo de condução de 10 minutos. Exemplo 315
RR ou or S
S
[03923] 5-amino-1-[(5S*)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-3- (ciclopropilmetilsulfamoil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo-tiofen-5-il]imidazol-4-carboxilato de etila (* ou R)
[03924] O intermediário 545 (55 mg, 0,10 mmol) foi separado pela SFC (eluindo com CO2 / EtOH + 0,5% de isopropilamina 70/30 usando coluna Quiralpak AD 5 µm 250 x 20 mm a 50 mL/min) para dar o composto do título (4,6 mg, 8 % de rendimento). δH (500 MHz, Metanol-d4) 7,25 (s, 1H), 4,51 – 4,42 (m, 1H), 4,29 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,44 (dd, J = 16,3, 5,5 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 17,2, 9,2 Hz, 1H), 2,97 – 2,89 (m, 1H), 2,85 – 2,73 (m, 3H), 2,34 – 2,23 (m, 2H), 1,85 – 1,75 (m, 1H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,06 – 0,97 (m, 4H), 0,88 – 0,79 (m, 1H), 0,51 – 0,41 (m, 2H), 0,16 – 0,07 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 508, RT 2,43 minutos (Método 10). SFC Quiral ** RT = 3,09 minutos.
[03925] ** Análise quiral usando coluna QUIRALPAK AD (4,6 x 250 mm 5 µm), taxa de fluxo 2,4 mL/min, eluindo com 60/40 % de CO 2/(EtOH + 0,5% de isopropilamina), tempo de condução de 10 minutos em uma SFC Berger. Exemplo 316 RRou or SS
[03926] N-[(5S*)-3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metil- pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo-tiofen-2- il]ciclopropanocarboxamida (* ou R)
[03927] O intermediário 439 (127 mg, 0,21 mmol) foi separado pela SFC (eluindo com CO2 / IPOH + 0,5% de isopropilamina 70/30 usando Quiralpak IA 5 µm 250 x 20 mm a 50 mL/min) para dar o composto do título (36 mg, 27 % de rendimento). δ H (500
MHz, DMSO-d6) 12,03 (s, 1H, rotâmero maior), 10,46 (s, 1H), 8,75 (s, 1H, rotâmero menor), 8,24 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,40 – 6,81 (m, 1H), 5,93 e 5,67 (2 x s, 1H), 4,47 (s, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,42 – 3,34 (m, 1H), 2,92 – 2,79 (m, 3H), 2,75 – 2,66 (m, 2H), 2,36 – 2,21 (m, 1H), 2,20 – 2,12 (m, 1H), 1,97 – 1,89 (m, 1H), 1,00 – 0,86 (m, 4H), 0,81 – 0,68 (m, 1H), 0,43 – 0,27 (m, 2H), 0,11 – -0,01 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 583, RT 3,03 minutos (Método 10). Quiral SFC** RT = 6,6 minutos.
[03928] ** Análise quiral usando coluna QUIRALPAK IA (4,6 x 250 mm 5 µm), taxa de fluxo 2,4 mL/min, eluindo com 70/30% de CO2/(IPOH + 0,5% de isopropilamina), 25 minutos tempo de condução em uma SFC Agilent. Exemplo 317 R ou or S
[03929] N-[(5S*)-3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-5-[3-[(2-metilpirazol-3-il)amino]-1,2,4- triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo-tiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida (* ou R)
[03930] O intermediário 442 (314 mg, 0,60 mmol) foi separado pela SFC (eluindo com CO2 / (isopropanol + 0,5% de isopropilamina) 70/30 usando Quiralpak IA 5 µm 250 x 21 mm a 50 mL/min) para dar o composto do título (73 mg, 23 % de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,81 (s, 1H, rotâmero menor), 10,47 (s, 1H), 8,51 (s, 1H, rotâmero maior), 8,38 e 8,18 (2 x s, 1H), 8,04 – 7,88 (m, 1H), 7,30 e 7,19 (2 x d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,14 e 5,91 (2 x d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,56 – 4,41 (m, 1H), 3,66 e 3,57 (2 x s, 3H), 3,41 – 3,33 (m, 1H), 2,91 – 2,79 (m, 3H), 2,75 – 2,67 (m, 2H), 2,32 – 2,11 (m, 2H), 2,02 – 1,91 (m, 1H), 0,99 – 0,87 (m, 4H), 0,82 – 0,70 (m, 1H), 0,42 – 0,31 (m, 2H), 0,14 – -0,02 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 517, RT 2,36 minutos (Método 10). Quiral SFC** RT =14,6 minutos.
[03931] ** Análise quiral usando coluna QUIRALPAK IA (4,6 x 250 mm 5 µm), taxa de fluxo 2,4 mL/min, eluindo com 70/30% de CO2/(IPA + 0,5% de isopropilamina), tempo de condução de 22 minutos em uma SFC Berger.
Exemplo 318
[03932] (1R,2S)-N-[(5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4- triazol-4-il]-3-[cis-(3-fluorociclobutil)sulfamoil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo-tiofen-2-il]-2- fluoro-ciclopropanocarboxamida
[03933] Hidrazida fórmica 1 M (0,81 mL, 0,81 mmol) em MeOH foi adicionada ao intermediário 446 (152 mg, 0,27 mmol) seguida por MeOH (5 mL). A reação foi agitada por 30 mins depois carbonato de sódio 1 M aquoso (0,81 mL, 0,81 mmol) foi adicionado e a reação aquecida até 50°C com agitação por 16 horas. A reação foi deixada esfriar, MeOH removido e água adicionada (15 mL). A mistura foi extraída com DCM (2 x 15 mL), os orgânicos combinados, secados (MgSO 4) e concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela HPLC (Método 4) para dar o composto do título (82 mg, 49 % de rendimento). δH (500 MHz, Metanol-d4) 8,31 (br s, 1H), 6,62 (t, J = 55,2 Hz, 1H), 6,37 (br s, 1H), 4,96 – 4,78 (m, 1H), 4,76 – 4,61 (m, 1H), 4,60 – 4,51 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,58 – 3,45 (m, 1H), 3,36 – 3,32 (m, 1H), 3,01 – 2,81 (m, 3H), 2,64 – 2,49 (m, 2H), 2,45 – 2,26 (m, 3H), 2,12 – 1,95 (m, 2H), 1,65 – 1,52 (m, 1H), 1,44 – 1,34 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 603, RT 2,90 minutos (Método 10). Exemplo 319
[03934] (1R,2S)-N-[(5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4- triazol-4-il]-3-[cis-(3-fluorociclobutil)sulfamoil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo-tiofen-2-il]-2- fluoro-ciclopropanocarboxamida
[03935] Hidrazida fórmica 1 M (0,62 mL, 0,62 mmol) em MeOH foi adicionada ao intermediário 448 (140 mg, 0,21 mmol) seguida por MeOH (5 mL). A mistura de reação foi agitada por 30 mins depois carbonato de sódio 1 M aquoso (0,62 mL, 0,62 mmol) foi adicionado e a reação aquecida até 50°C com agitação por 6 horas. A reação foi deixada esfriar, MeOH foi removido e água foi adicionada (15 mL). A mistura foi extraída com DCM (2 x 15 mL), os orgânicos combinados, secados (MgSO 4) e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela HPLC (Método 4) para dar o composto do título (52 mg, 41 % de rendimento). δH (500 MHz, Metanol- d4) 8,26 (br s, 1H), 6,88 (t, J = 73,0 Hz, 1H), 5,79 (br s, 1H), 4,98 – 4,78 (m, 1H), 4,77 – 4,60 (m, 1H), 4,60 – 4,47 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,55 – 3,44 (m, 1H), 3,35 – 3,32 (m, 1H), 3,00 – 2,82 (m, 3H), 2,64 – 2,51 (m, 2H), 2,44 – 2,27 (m, 3H), 2,12 – 1,92 (m, 2H), 1,65 – 1,52 (m, 1H), 1,44 – 1,34 (m, 1H. LCMS [M+H]+ 619, RT 3,01 minutos (Método 10). Exemplo 320 RR ou S or S
[03936] (1S*)-N-[(5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4- triazol-4-il]-3-[cis-(3-fluorociclobutil)sulfamoil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo-tiofen-2-il]-2,2- difluoro-ciclopropanocarboxamida [* ou R]
[03937] Hidrazida fórmica 1 M (1,97 mL, 1,97 mmol) em MeOH foi adicionada ao intermediário 452 (390 mg, 0,66 mmol) seguida por MeOH (10 mL). A mistura de reação foi agitada por 30 mins depois carbonato de sódio 1 M aquoso (1,97 mL, 1,97 mmol) foi adicionado e a reação aquecida até 50°C com agitação por 16 horas. A reação foi deixada esfriada, MeOH foi removido e água foi adicionada (15 mL). A mistura foi extraída com DCM (2 x 15 mL), os orgânicos combinados, secados (MgSO4) e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado primeiro pela cromatografia de coluna usando 0 a 100 % de EtOAc em heptano depois pela HPLC
(Método 4) para dar o composto do título como uma mistura de diastereoisômeros (96 mg, 23 % de rendimento). A mistura foi separada pela SFC quiral para dar o composto do título como um isômero único (8 mg, 8% de rendimento). δH (400 MHz, DMSO‐d6) 11,92 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), 8,68 – 7,96 (m, 2H), 7,46 – 6,83 (m, 1H), 6,06 – 5,57 (m, 1H), 5,11 (d, J = 56,9 Hz, 1H), 4,49 (s, 1H), 3,90 (s, 1H), 3,64 – 3,46 (m, 3H), 3,35 (dd, J = 16,4, 5,4 Hz, 1H), 3,24 (q, J = 11,3, 10,7 Hz, 1H), 2,94 – 2,84 (m, 3H), 2,39 – 2,13 (m, 6H), 2,06 (q, J = 9,2 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ 637, RT 1,71 minutos (Método 26). Quiral SFC** RT = 4,75 min.
[03938] ** Usando SFC quiral Método 1 Exemplo 321 RRou orSS
[03939] (1S*)-N-[(5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4- triazol-4-il]-3-[cis-(3-fluorociclobutil)sulfamoil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo-tiofen-2-il]-2,2- difluoro-ciclopropanocarboxamida [* ou R]
[03940] Hidrazida fórmica 1 M (1,81 mL, 1,81 mmol) em MeOH foi adicionada ao intermediário 454 (350 mg, 0,6 mmol) seguida por MeOH (10 mL). A reação foi agitada por 30 mins depois carbonato de sódio 1 M aquoso (1,81 mL, 1,81 mmol) foi adicionado e a reação aquecida até 50°C com agitação por 16 horas. A reação foi deixada esfriar, MeOH foi removido e água foi adicionada (15 mL). A mistura foi extraída com DCM (2 x 15 mL), os orgânicos combinados, secados (MgSO 4) e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado primeiro pela cromatografia de coluna usando 0 a 100 % de EtOAc em heptano depois pela HPLC (Método 4) até o título como uma mistura de isômeros (93 mg, 24 % de rendimento). A mistura foi separada pela SFC quiral para dar o composto do título (14 mg, 15% de rendimento). δH (400 MHz, MeOH‐d4) 8,19 (s, 1H), 6,62 (t, J = 55,2 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 51,9 Hz, 1H), 4,80 – 4,52 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,53 (dd, J = 16,3, 5,3 Hz, 1H),
3,38 – 3,24 (m, 1H), 3,02 – 2,85 (m, 4H), 2,57 (dp, J = 17,5, 6,3 Hz, 2H), 2,44 – 2,31 (m, 2H), 2,19 – 1,89 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 621, RT 1,65 minutos (Método 26). SFC quiral** RT = 4,52 minutos.
[03941] ** Usando SFC quiral Método 1 Exemplo 322
[03942] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [[(1R,2S)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-N-[[(1S,2S)-2-fluorociclopropil]metil]- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[03943] HATU (149 mg, 0,391 mmol) a uma mistura do intermediário 461 (100 mg, 0,196 mmol), cloridreto de [(1S,2S)-2-fluorociclopropil]metanamina (73 mg, 0,577 mmol) e N-etil-N-isopropil-propan-2-amina (137 L, 0,782 mmol) em DMF (2 mL) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 1 h na temperatura ambiente e aquecida a 70°C por 1 h. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi diluída com NH4Cl saturado aquoso (5 mL) e extraída com DCM (3 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e evaporadas até a secura para produzir material bruto. O material bruto foi purificado pela HPLC (Método 4) para dar o composto do título (10 mg, 8,8% de rendimento). δH (500 MHz, Metanol-d4) 8,19 (s, 1H), 6,89 (t, J = 73,8 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,92 – 4,76 (m, 1H), 4,75 – 4,60 (m, 1H), 4,58 – 4,48 (m, 1H), 3,68 – 3,62 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,39 (dd, J = 14,1, 8,0 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,09 – 2,98 (m, 1H), 2,98 – 2,83 (m, 2H), 2,40 – 2,28 (m, 3H), 1,60 – 1,47 (m, 1H), 1,41 – 1,31 (m, 1H), 1,31 – 1,15 (m, 1H), 0,87 – 0,68 (m, 2H). Comentário: 3H trocado com solvente. LCMS [M + H] + 583, RT 2,72 minutos (Método 10). Exemplo 323
[03944] N-[(5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]- 3-[cis-(3-fluorociclobutil)sulfamoil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo-tiofen-2- il]ciclopropanocarboxamida
[03945] Uma solução de hidrazida fórmica (28 mg, 0,466 mmol) em metanol (2 mL) foi adicionada ao intermediário 466 (85 mg, 0,094 mmol) e agitada na temperatura ambiente por 30 min depois carbonato de sódio 0,92 M aquoso (0,46 mL, 0,463 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 50°C por 20 h. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, evaporada até a secura, diluída com água (20 mL) e extraída com DCM:MeOH (9:1, 3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas, evaporadas até a secura para produzir material bruto. O material bruto foi purificado pela HPLC (Método 2) para dar o composto do título (22 mg, 40% de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 12,08 (br s, 1H), 10,43 (s, 1H), 8,89 – 8,07 (m, 2H), 6,75 (t, J = 55,2 Hz, 1H), 6,54 – 6,12 (m, 1H), 4,85 – 4,60 (m, 1H), 4,59 – 4,38 (m, 1H), 3,80 – 3,54 (m, 3H), 3,40 – 3,34 (m,1H), 3,22 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,94 – 2,84 (m, 2H), 2,81 (dd, J = 16,3, 10,5 Hz, 1H), 2,48 – 2,39 (m, 2H), 2,35 – 2,12 (m, 2H), 2,06 – 1,95 (m, 2H), 1,95 – 1,90 (m, 1H), 0,98 – 0,86 (m, 4H)~28% de tautômero de imidazol e quantidade menor de impureza de DMSO-d6. LCMS [M + H] + 585, RT 2,84 minutos (Método 10). Exemplo 324
[03946] N-[(5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]- 3-[trans-(3-fluorociclobutil)sulfamoil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo-tiofen-2- il]ciclopropanocarboxamida
[03947] Uma solução de hidrazida fórmica (21 mg, 0,353 mmol) em metanol seco (2 mL) foi adicionada ao intermediário 469 (55 mg, 0,0882 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 30 min depois carbonato de sódio 1 M (353 L, 0,353 mmol) foi adicionado e a mistura aquecida a 50°C por 20 h. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, evaporada até a secura, diluída com água (20 mL) e extraída com DCM:MeOH (9:1, 3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas, evaporadas até a secura para produzir material bruto. Isto foi purificado pela HPLC (Método 2) para dar o composto do título (18 mg, 35% de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 12,05 (br s, 1H), 10,41 (s, 1H), 9,00 – 7,87 (m, 2H), 7,07 – 6,58 (m, 1H), 6,58 – 6,01 (m, 1H), 5,26 – 5,00 (m, 1H), 4,51 (br s, 1H), 3,94 – 3,84 (m, 1H), 3,64 (br s, 3H), 3,43 – 3,35 (m,1H), 2,93 – 2,84 (m, 2H), 2,84 – 2,76 (m, 1H), 2,39 – 2,25 (m, 3H), 2,25 – 2,11 (m, 3H), 2,02 – 1,92 (m, 1H), 0,98 – 0,85 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 585, RT 2,85 minutos (Método 10). Exemplo 325
[03948] (1R,2S)-N-[(5S)-3-[(3,3-difluorociclobutil)sulfamoil]-5-[3-[[5- (difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzo-tiofen-2-il]-2-fluorociclopropano-1-carboxamida
[03949] Uma solução de hidrazida fórmica (30 mg, 0,494 mmol) em metanol (2 mL) foi adicionada ao intermediário 478 (83%, 118 mg, 0,165 mmol) na temperatura ambiente e agitada por 30 min. A mistura de reação foi diluída com metanol (3 mL)
depois carbonato de sódio 0,92 M (0,49 mL, 0,494 mmol) foi adicionado e a mistura de reação aquecida a 50°C por 9 h. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, evaporada até a secura, diluída com NH 4Cl saturada aquosa (20 mL) e extraída com 10 % de metanol em DCM (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e evaporadas até a secura para produzir um sólido bege. O sólido foi purificado duas vezes pela HPLC (Método 4) para dar o composto do título (60 mg, 53% de rendimento). δ H (500 MHz, DMSO- d6) 12,06 (br s, 1H), 10,48 (br s, 1H), 9,18 – 8,15 (m, 2H), 7,14 (t, J = 72,8 Hz, 1H), 5,68 (br s, 1H), 5,05 – 4,84 (m, 1H), 4,60 – 4,35 (m, 1H), 3,73 – 3,62 (m, 1H), 3,51 (br s, 3H), 3,41 –3,20 (m, 1H; obs), 2,91 – 2,84 (m, 2H), 2,84 – 2,76 (m, 1H), 2,76 – 2,64 (m, 3H), 2,48 – 2,38 (m, 2H), 2,32 – 2,22 (m, 1H), 2,20 – 2,11 (m, 1H), 1,67 – 1,54 (m, 1H), 1,35 – 1,24 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 637, RT 3,12 minutos (Método 10). Exemplo 326
[03950] (1R,2S)-N-[(5S)-3-[(3,3-difluorociclobutil)sulfamoil]-5-[3-[[5-(difluorometil)- 2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzo-tiofen-2-il]-2- fluorociclopropano-1-carboxamida
[03951] Uma solução de hidrazida fórmica (36 mg, 0,599 mmol) em metanol (2 mL) foi adicionada ao intermediário 480 (77%, 150 mg, 0,20 mmol) na temperatura ambiente e agitada por 30 min. A mistura de reação foi diluída com metanol (3 mL) depois carbonato de sódio 0,92 M (0,60 mL, 0,599 mmol) foi adicionado e aquecidos a 50°C por 9 h. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, evaporada até a secura, diluída com NH4Cl saturado aquoso (20 mL) depois extraída com 10 % de metanol em DCM (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e evaporadas até a secura para produzir sólido bege. O sólido foi purificado duas vezes pela HPLC (Método 4) para dar o composto do título (33 mg, 26% de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 12,08 (br s, 1H), 10,46 (br s, 1H), 9,18 – 8,02 (m, 2H), 6,99 – 6,59 (m, 1H), 6,59 – 6,10 (m, 1H), 5,06 – 4,84 (m, 1H), 4,59 – 4,41 (m, 1H), 3,73 – 3,58 (m, 4H), 3,40-3,16 (m, 1H),2,87 (s, 2H), 2,84 – 2,78 (m, 1H), 2,78 – 2,64 (m, 3H), 2,48 – 2,38 (m, 2H), 2,34 – 2,23 (m, 1H), 2,22 – 2,12 (m, 1H), 1,69 – 1,53 (m, 1H), 1,37 – 1,25 (m, 1H)Comentários: Tautômeros 1H obscurecidos sob o pico de solvente. LCMS [M + H] + 621, RT 3,02 minutos (Método 10). Exemplo 327 RRou or S
[03952] (1R*)-N-[(5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4- triazol-4-il]-3-[trans-(3-fluorociclobutil)sulfamoil]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzo-tiofen-2- il]-2,2-difluorociclopropano-1-carboxamida (* ou S)
[03953] Uma solução de hidrazida fórmica (90 mg, 1,50 mmol) em metanol (2 mL) foi adicionada ao intermediário 485 (70%, 423 mg, 0,498 mmol) na temperatura ambiente e agitada por 30 min. A mistura de reação foi diluída com metanol (3 mL) depois carbonato de sódio 0,92 M aquoso (1,5 mL, 1,49 mmol) foi adicionado e aquecidos a 50°C por 9 h. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, evaporada até a secura, diluída com NH4Cl saturado aquoso (20 mL) e extraída com 10 % de metanol em DCM (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e evaporadas até a secura. O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (eluindo com 0 a 10% de metanol em DCM) para dar uma mistura de isômeros do composto do título (135 mg, 43% de rendimento). A mistura foi separada pela SFC para dar o composto do título (6 mg, 4% de rendimento). δH (400 MHz, MeOH‐d4) 11,92 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), 8,76 – 7,98 (m, 2H), 7,12 (td, J = 74,3, 73,8, 28,9 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 103,1 Hz, 1H), 5,11 (d, J =
56,9 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,90 (s, 1H), 3,55 (d, J = 40,4 Hz, 3H), 3,35 (dd, J = 16,4, 5,4 Hz, 1H), 3,24 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 2,88 (d, J = 8,1 Hz, 3H), 2,35 – 2,14 (m, 6H), 2,06 (q, J = 9,2 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ 637, RT 1,71 minutos (Método 26). SFC quiral** RT = 4,56 minutos.
[03954] ** Usando SFC quiral Método 1 Exemplo 328
RR ouor
SS
[03955] (1R*)-N-[(5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol- 4-il]-3-[trans-(3-fluorociclobutil)sulfamoil]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzo-tiofen-2-il]-2,2- difluorociclopropano-1-carboxamida (* ou S)
[03956] Uma solução de hidrazida fórmica (100 mg, 1,67 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionada ao intermediário 487 (322 mg, 0,557 mmol) na temperatura ambiente e agitada por 30 min. A mistura de reação foi diluída com metanol (10 mL) depois carbonato de sódio 0,92 M aquoso (1,7 mL, 1,67 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 50°C por 9 h. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, evaporada até a secura, diluída com NH4Cl saturado aquoso (50 mL) e extraída com 10% de metanol em DCM (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e evaporadas até a secura. O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (eluindo com 0 a 10% de metanol em DCM) para dar uma mistura de isômeros do composto do título (157 mg, 45% de rendimento). LCMS [M + H] + 621, RT 2,90 minutos (Método 10). A mistura foi separada pela SFC quiral para dar o composto do título (15 mg, 0,02 mmol, 10% de rendimento). δH (400 MHz, MeOH‐d4) 8,18 (s, 1H), 6,62 (t, J = 55,2 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,07 (dtt, J = 56,5, 6,2, 3,1 Hz, 1H), 4,58 (tt, J = 9,8, 5,1 Hz, 1H), 3,97 (dddd, J = 14,2, 8,1, 6,1, 1,7 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,51 (dd, J = 16,3, 5,3 Hz, 1H), 3,04 – 2,87 (m, 4H), 2,49 –
2,17 (m, 6H), 2,12 (dtd, J = 13,6, 7,7, 6,0 Hz, 1H), 1,96 (tdd, J = 11,0, 7,9, 5,2 Hz, 1H). LCMS [M+H]+ 621, RT 1,66 minutos (Método 26). SFC quiral** RT = 4,29 minutos.
[03957] ** Usando SFC quiral Método 1 Exemplo 329
[03958] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(3-metil-1,2-tiazol-4-il)amino]-1,2,4-triazol-4- il]-2-(espiro[2,2]pentano-2-carbonilamino)-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3- carboxamida
[03959] Uma solução de hidrazida fórmica (70 mg, 1,15 mmoL) em metanol (2 mL) foi adicionada a uma solução do intermediário 504 (184 mg, 0,38 mmoL) em metanol (4 mL) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora e 15 minutos. Solução aquosa 1 M de carbonato de sódio (1,2 mL, 1,2 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 50°C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (20 mL) e lavado com água (10 mL). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante com um gradiente de 0 a 100% de acetato de etila em heptano, seguido por um gradiente de 0 a 20% de metanol em acetato de etila. A purificação adicional pela HPLC (Método 4) produziu o composto do título (10 mg, 5% de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,16 (s, 1H), 8,82 (m, 1H), 8,37 (m, 1H), 8,26 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 4,62 – 4,50 (m, 1H), 3,18 – 3,04 (m, 3H), 3,04 – 2,92 (m, 1H), 2,91 – 2,77 (m, 2H), 2,38 (m, 3H), 2,28 – 2,14 (m, 3H), 1,46 – 1,38 (m, 1H), 1,40 – 1,35 (m, 1H), 1,01 – 0,89 (m, 3H), 0,91 – 0,84 (m, 1H), 0,82 – 0,75 (m, 1H), 0,37 – 0,29 (m, 2H), 0,16 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 524, RT 2,57 minutos (Método 10).
Exemplo 330
[03960] N-[(5S)-3-[(3,3-difluorociclobutil)sulfamoil]-5-[3-[(2,5-dimetilpirazol-3- il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzo-tiofen-2- il]ciclopropanocarboxamida
[03961] Uma solução de hidrazida fórmica (34 mg, 0,57 mmol) em metanol anidro (1 mL) foi adicionada a uma solução agitada do intermediário 508 (100 mg, 0,19 mmol) em metanol anidro (2 mL) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 50 minutos. Carbonato de sódio 1 M aquoso (0,57 mL, 0,57 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 50°C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (10 mL) e lavado com água (5 mL). As camadas foram separadas e a fase aquosa extraída com acetato de etila (2 x 10 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 mL), secados em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante com um gradiente de 0 a 100% de acetato de etila em heptano, seguido por um gradiente de 0 a 20% de metanol em acetato de etila. O material isolado foi adicionalmente purificado pela HPLC (Método 2) para produzir o composto do título (17 mg, 16% de rendimento). δ H (500 MHz, Metanol-d4) 8,25 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,59 – 4,50 (m, 1H), 3,70 – 3,64 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,49 (dd, J = 15,8, 4,8 Hz, 1H), 2,98 – 2,86 (m, 3H), 2,85 – 2,69 (m, 2H), 2,55 – 2,38 (m, 2H), 2,37 – 2,30 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,87 – 1,79 (m, 1H), 1,08 – 0,96 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 567, RT 2,36 minutos (Método 10) Exemplo 331
[03962] N-[(5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]- 3-[cis-(3-fluorociclobutil)sulfamoil]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzo-tiofen-2-il]ciclopropano- carboxamida
[03963] Uma solução de hidrazida fórmica (45 mg, 0,75 mmol) em metanol anidro (3 mL) foi adicionada a uma solução do intermediário 512 (140 mg, 0,25 mmol) em metanol anidro (4 mL) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. Carbonato de sódio 1 M aquoso (0,75 mL, 0,75 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 50°C durante a noite, depois deixada agitar na temperatura ambiente por 2 dias. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (10 mL) e lavado com água (5 mL). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 10 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 mL), secados em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante com um gradiente de 0 a 100% de acetato de etila em heptano. O composto foi adicionalmente purificado pela HPLC (Método 4) para produzir o composto do título (45 mg, 30% de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,98 (br s, 1H), 10,42 (br s, 1H), 8,95 – 7,62 (m, 2H), 7,15 (t, J = 74,1 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,70 (dp, J = 56,4, 6,8 Hz, 1H), 4,53 – 4,40 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,40 – 3,31 (m, 1H, obscured pela água signal), 3,26 – 3,19 (m, 1H), 2,89 – 2,83 (m, 2H), 2,80 (dd, J = 16,4, 10,5 Hz, 1H), 2,48 – 2,39 (m, 2H), 2,33 – 2,22 (m, 1H), 2,21 – 2,12 (m, 1H), 2,05 – 1,89 (m, 3H), 0,97 – 0,85 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 601, RT 2,93 minutos (Método 10) Exemplo 332
[03964] N-[(5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]- 3-[trans-(3-fluorociclobutil)sulfamoil]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzo-tiofen-2- il]ciclopropano-carboxamida
[03965] Uma solução de hidrazida fórmica (28 mg, 0,47 mmol) em metanol anidro (3 mL) foi adicionado a uma solução do intermediário 516 (88 mg, 0,16 mmol) em metanol anidro (4 mL) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. Carbonato de sódio 1 M aquoso (0,47 mL, 0,47 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 50°C durante a noite, depois deixada agitar na temperatura ambiente por 2 dias. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (10 mL) e lavado com água (5 mL). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante com um gradiente de 0 a 100% de acetato de etila em heptano, seguida pela HPLC (Método 4) para produzir o composto do título (35 mg, 37% de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 12,05 (br s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,97 – 7,97 (m, 2H), 7,15 (t, J = 74,4 Hz, 1H), 6,16 – 5,46 (m, 1H), 5,12 (dtt, J = 56,9, 6,4, 3,3 Hz, 1H), 4,57 – 4,37 (m, 1H), 3,98 – 3,77 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,40 – 3,30 (m, 1H, obscured pela água signal), 2,89 – 2,83 (m, 2H), 2,79 (dd, J = 16,3, 10,5 Hz, 1H), 2,34 – 2,23 (m, 3H), 2,23 – 2,10 (m, 3H), 2,00 – 1,91 (m, 1H), 0,99 – 0,84 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 601, RT 2,94 minutos (Método 10) Exemplo 333
[03966] N-[(5S)-3-[(3,3-difluorociclobutil)sulfamoil]-5-[3-[(5-metóxi-2-metilpirazol-3- il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzo-tiofen-2- il]ciclopropanocarboxamida
[03967] A uma solução do intermediário 519 (92 mg, 0,16 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionada hidrazida fórmica (29 mg, 0,48 mmol) seguida por dicloreto de mercúrio (130 mg, 0,48 mmol) e trietilamina (0,07 mL, 0,48 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 90°C por 3 horas. Celite foi adicionado à mistura sob agitação e a mesma foi diluída com acetato de etila (10 mL). A mistura foi depois filtrada através de uma almofada de celite, lavando através com mais acetato de etila e o solvente foi evaporado a vácuo. O material bruto foi purificado pela cromatografia em fase reversa eluindo com um gradiente de 10 a 100% de acetonitrila (ácido fórmico a 0,1%) em água (ácido fórmico a 0,1%) para produzir o composto do título (6,6 mg, 7% de rendimento). δH (400 MHz, DMSO-d6) 11,84 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 8,70 – 7,97 (m, 2H), 5,77 – 5,26 (m, 1H), 4,62 – 4,34 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,67 – 3,57 (m, 1H), 3,54 – 3,37 (m, 4H), 2,91 – 2,82 (m, 2H), 2,81 – 2,67 (m, 3H), 2,49 – 2,39 (m, 2H, part. obs. pelo solvente), 2,29 – 2,20 (m, 1H), 2,19 – 2,10 (m, 1H), 2,00 – 1,91 (m, 1H), 0,98 – 0,84 (m, 4H) - Rotâmeros presentes. LCMS [M + H] + 583, RT 2,60 minutos (Método 10) Exemplo 334
[03968] (1R,2S)-N-[(5S)-3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2- metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzo-tiofen-2-il]-2- fluorociclopropano-1-carboxamida
[03969] A uma mistura do intermediário 522 (132 mg, 0,23 mmol) e trietilamina (0,1 mL, 0,69 mmol) em DCM (3 mL) a 0°C, cloreto de metanossulfonila (19 L, 0,25 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 30 minutos, depois trietilamina adicional (0,096 mL, 0,69 mmol) seguida por cloreto de metanossulfonila (19 L, 0,25 mmol) foram adicionados e a agitação foi continuada por 1 hora. A mistura foi diluída com DCM (5 mL), lavada com NH4Cl saturado aquoso (5 mL), secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para produzir o intermediário de carbodiimida como um sólido laranja claro. Uma solução de hidrazida fórmica (41 mg, 0,69 mmol) em metanol anidro (1 mL) foi adicionada a uma solução da carbodiimida e do intermediário em metanol (2 mL) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. Carbonato de sódio 1 M aquoso (0,69 mL, 0,69 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 40°C durante a noite. O solvente foi reduzido a vácuo, o aquoso foi recolhido com acetato de etila (20 mL) e as camadas foram separadas. O aquoso foi adicionalmente extraído com acetato de etila (20 mL), as camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. A mistura bruta foi purificada pela HPLC (Método 4) para produzir o composto do título (45 mg, 33% de rendimento). δH (500 MHz, Metanol-d4) 8,19 (s, 1H), 6,62 (t, J = 55,2 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,96 – 4,87 (m, 1H), 4,63 – 4,58 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,53 (dd, J = 16,2, 5,3 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 16,7, 9,7 Hz, 1H), 2,96 – 2,85 (m, 2H), 2,85 – 2,76 (m, 2H), 2,43 – 2,27 (m, 3H), 1,64 – 1,53 (m, 1H), 1,44 – 1,34 (m, 1H), 0,88 – 0,79 (m, 1H), 0,49 – 0,40 (m, 2H), 0,14 – 0,05 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 585, RT 2,97 minutos
(Método 10) Exemplo 335
[03970] (1R,2S)-N-[(5S)-3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2- metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzo-tiofen-2-il]-2- fluorociclopropano-1-carboxamida
[03971] A uma solução do intermediário 523 (137 mg, 0,23 mmol) e trietilamina (0,1 mL, 0,69 mmol) em DCM (3 mL) a 0°C, cloreto de metanossulfonila (20 L, 0,25 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 30 minutos, depois trietilamina adicional (0,097 mL, 0,69 mmol) seguida por cloreto de metanossulfonila (20 L, 0,25 mmol) foram adicionados e a agitação foi continuada por 1 hora. A mistura foi diluída com DCM (5 mL), lavada com NH4Cl saturado aquoso (5 mL), secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para produzir o intermediário de carbodiimida como um sólido laranja claro. Uma solução de hidrazida fórmica (42 mg, 0,69 mmol) em metanol anidro (1 mL) foi adicionada a uma solução do intermediário de carbodiimida em metanol (2 mL) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio por 1 hora. Carbonato de sódio 1 M aquoso (0,69 mL, 0,69 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 40°C durante a noite. O solvente foi reduzido a vácuo, o aquoso foi recolhido com acetato de etila (20 mL) e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi adicionalmente extraída com acetato de etila (20 mL), as camadas orgânicas combinadas foram depois secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. A mistura bruta foi purificada pela HPLC (Método 4) para produzir o composto do título (33 mg, 22% de rendimento). δH (500 MHz, Metanol-d4) 8,18 (s, 1H), 6,88 (t, J = 73,9 Hz, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,96 – 4,86 (m, 1H), 4,60 – 4,56 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,52 (dd, J = 16,2, 5,2 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 17,1, 9,6 Hz, 1H),
2,95 – 2,84 (m, 2H), 2,84 – 2,75 (m, 2H), 2,43 – 2,27 (m, 3H), 1,65 – 1,53 (m, 1H), 1,43 – 1,35 (m, 1H), 0,88 – 0,79 (m, 1H), 0,48 – 0,39 (m, 2H), 0,15 – 0,05 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 601, RT 3,08 minutos (Método 10). Exemplo 336
[03972] (1R,2S)-N-[(5S)-3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-5-[3-[(5-metóxi-2-metilpirazol- 3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzo-tiofen-2-il]-2- fluorociclopropano-1-carboxamida
[03973] A uma solução do intermediário 524 (100 mg, 0,17 mmol) e trietilamina (0,07 mL, 0,51 mmol) em DCM (3 mL) a 0°C, cloreto de metanossulfonila (14 L, 0,19 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 30 minutos, depois trietilamina adicional (0,071 mL, 0,51 mmol) e cloreto de metanossulfonila (14 L, 0,19 mmol) foram adicionados e a agitação foi continuada por 1 hora. A mistura foi diluída com DCM (5 mL), lavada com NH4Cl saturado aquoso (5 mL), secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para produzir o intermediário de carbodiimida como um óleo laranja claro. Uma solução de hidrazida fórmica (30 mg, 0,51 mmol) em metanol anidro (1 mL) foi adicionada ao intermediário de carbodiimida, a solução resultante foi adicionalmente diluída com metanol (2 mL) e agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio por 1 hora. Carbonato de sódio 1 M aquoso (0,51 mL, 0,51 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 40°C durante a noite. O solvente foi reduzido a vácuo, o aquoso foi recolhido com acetato de etila (20 mL) e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi adicionalmente extraída com acetato de etila (20 mL), as camadas orgânicas combinadas foram depois secadas em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A mistura bruta foi purificada pela HPLC (Método 4) para produzir o composto do título (17 mg, 17% de rendimento). δH (400 MHz,
Metanol-d4) 8,22 (br s, 1H), 4,96 – 4,90 (m, 1H, part. obs. pelo solvente), 4,55 – 4,49 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,51 (dd, J = 16,5, 5,6 Hz, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,95 – 2,84 (m, 2H), 2,80 (dd, J = 7,0, 1,4 Hz, 2H), 2,45 – 2,26 (m, 3H), 1,68 – 1,51 (m, 1H), 1,45 – 1,32 (m, 1H), 0,90 – 0,76 (m, 1H), 0,50 – 0,36 (m, 2H), 0,10 (dt, J = 4,9, 2,0 Hz, 2H), 3 prótons trocáveis + 1 aromático ausente. LCMS [M + H] + 565, RT 2,59 minutos (Método 10) Exemplo 337
[03974] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(5-metóxi-2- metilpirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3- carboxamida
[03975] A uma mistura do intermediário 526 (90%, 631 mg, 1,13 mmol) e trietilamina (0,47 mL, 3,39 mmol) em DCM (14 mL) a 0°C, cloreto de metanossulfonila (0,10 mL, 1,36 mmol) foi adicionado. A solução foi agitada a 0 ⁰C por 10 minutos. Uma porção adicional de cloreto de metanossulfonila (0,022 mL, 0,282 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada por mais 20 minutos. A reação foi diluída com DCM (10 mL) e lavada com NH4Cl saturado (20 mL). A camada orgânica foi secada (MgSO 4) e o solvente removido para dar o intermediário de carbodiimida como um óleo amarelo. O óleo foi dissolvido em uma solução de hidrazida fórmica (204 mg, 3,39 mmol) em MeOH (5 mL) e depois diluída com MeOH (15 mL). A reação foi agitada por 10 minutos. Uma outra porção de hidrazida fórmica (100 mg, 1,70 mmol) em MeOH (2,5 mL) foi adicionada e a reação foi agitada por um adicional de 10 minutos. Carbonato de sódio 1 M (3,4 mL, 3,39 mmol) foi adicionado à solução e esta foi depois aquecida a 40 ⁰C por 21 horas. O solvente foi removido e o resíduo particionado entre DCM (20 mL) e água (20 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa extraída com DCM (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e o solvente foi removido. A purificação do resíduo pela cromatografia de coluna cintilante eluindo com gradiente de 0 a 10% de metanol em DCM deu o composto do título (316 mg, 49% de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,83 (s, 0,5H, rotâmero), 11,24 (s, 0,5H, rotâmero), 11,20 (s, 0,5H, rotâmero), 8,54 (s, 0,5H, rotâmero), 8,37 (s, 0,5H, rotâmero), 8,14 (s, 0,5H, rotâmero), 7,79 – 7,63 (m, 1H), 5,57 (s, 0,5H, rotâmero), 5,39 (s, 0,5H, rotâmero), 4,52 – 4,32 (m, 1H), 3,72 (s, 1,5H, rotâmero), 3,69 (s, 1,5H, rotâmero), 3,50 (s, 1,5H, rotâmero), 3,44 (s, 1,5H, rotâmero), 3,26 – 3,07 (m, 3H), 3,02 – 2,88 (m, 1H), 2,88 – 2,76 (m, 2H), 2,24 – 2,06 (m, 2H), 1,96 – 1,86 (m, 1H), 1,09 – 0,95 (m, 1H), 0,93 – 0,79 (m, 4H), 0,44 – 0,30 (m, 2H), 0,24 – 0,07 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 511, RT 2,27 minutos, Método 10. Exemplo 338
[03976] N-[(5S)-3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3- il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzo-tiofen-2- il]ciclopropanocarboxamida
[03977] A uma solução do intermediário 529 (1127 mg, 1,85 mmol) em DCM (25 mL) foi adicionada trietilamina (0,8 mL, 5,73 mmol). A solução foi esfriada até -20 ⁰C depois cloreto de metanossulfonila (161,27 μl, 2069 μmol) foi adicionado, imediatamente depois da adição a reação foi mantida a 0 ⁰C por 10 minutos. A solução foi esfriada até -20 ⁰C e uma outra porção de cloreto de metanossulfonila (49 μl, 628 μmol) foi adicionada e a solução agitada a 0 ⁰C por 10 minutos. Solução saturada de NH4Cl (20 mL) foi adicionada à reação seguida por DCM (10 mL). A camada de DCM foi separada, lavada adicionalmente com solução saturada de NH4Cl (10 mL), depois foi secada (MgSO4) e o solvente foi removido para dar a carbodiimida como uma espuma amarela clara. Hidrazida fórmica 1 M em MeOH (5,54 mL) foi adicionada à carbodiimida seguida por MeOH (4 mL). A reação foi agitada por 30 minutos. Uma outra porção de formil hidrazida 1 M (200 μL) foi adicionada e a mistura foi agitada por 5 minutos. Solução a 10% aquosa de Na2CO3 (5,8 mL, 5,54 mmol) foi adicionada à solução que se tornou uma suspenção seguida por MeOH (5 mL). A reação foi depois aquecida a 50 ⁰C por 4,5 horas e depois temperatura ambiente por 18 horas. A maioria do MeOH foi removido e água (10 mL) foi adicionada. A mistura foi extraída com 10% de MeOH/DCM (2 x 30 mL). O solvente das camadas orgânicas combinadas foi removido para dar um óleo marrom claro. A purificação pela cromatografia de coluna cintilante eluindo com gradiente de 0 a 10% de metanol em DCM deu o racemato do composto do título (792 mg, 73% de rendimento). O racemato foi separado usando as condições de SFC (Quiralpak IC 5 μm 250 x 30 mm, CO 2 / EtOH + 0,5% IPA 70/30, 70 g/min, 100°C, 100 bar) para dar o composto do título (454 mg, 40% de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 12,06 e 8,76 (2 x s, 1H, rotâmeros), 10,47 (s, 1H), 8,46 e 8,23 (2 x s, 1H, rotâmeros), 7,96 (s, 1H), 6,75 (t, J = 54,4 Hz, 1H), 6,45 e 6,21 (2 x s, 1H, rotâmeros), 4,60 – 4,38 (m, 1H), 3,76-3,55 (2 x s, 3H, rotâmeros), 3,41 – 3,34 (m, 1H), 2,89 – 2,76 (m, 3H), 2,78 – 2,66 (m, 2H), 2,23 (d, J = 41,2 Hz, 2H), 1,98 – 1,83 (m, 1H), 1,01 – 0,84 (m, 4H), 0,84 – 0,66 (m, 1H), 0,43 – 0,25 (m, 2H), 0,13 – 0,01 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 567, RT 2,93 minutos, Método 10. Exemplo 339
[03978] (1R,2S)-N-[(5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4- triazol-4-il]-3-[trans-(3-fluorociclobutil)sulfamoil]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzo-tiofen-2- il]-2-fluorociclopropano-1-carboxamida
[03979] A uma solução do intermediário 533 (190 mg, 0,320 mmol) em DCM (8 mL) a 0°C foi adicionado trietilamina (0,13 mL, 0,959 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,030 mL, 0,383 mmol). A solução foi agitada a 0 ⁰C por 10 minutos. Uma porção adicional de cloreto de metanossulfonila (0,0030 mL, 0,0383 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada por mais 20 minutos. A reação foi diluída com DCM (10 mL) e lavada com NH4Cl saturado aquoso (20 mL). A camada orgânica foi secada (MgSO 4) e o solvente removido para dar o intermediário de carbodiimida como um óleo amarelo. O óleo foi dissolvido em uma solução de hidrazida fórmica (58 mg, 0,959 mmol) em MeOH (1 mL) e depois diluída com MeOH (5 mL). A reação foi agitada por 15 minutos. Carbonato de sódio 1 M (0,96 mL, 0,959 mmol) foi adicionado à solução e esta foi depois aquecida a 40 ⁰C por 18 horas. O solvente foi removido e o resíduo particionado entre DCM (20 mL) e água (20 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com DCM (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e o resíduo resultante purificado pela cromatografia de coluna (eluindo com gradiente de 0 a 5% de MeOH em DCM) para dar o composto do título (100 mg, 50% de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 12,08 e 8,76 (2 x s, 1H, rotâmeros), 10,51 e 8,45 (2 x s, 1H, rotâmeros), 8,25 (s, 1,5H), 6,98 e 6,75 (s e t, J = 55,4 Hz, 1H, rotâmeros), 6,47 e 6,21 (2 x s, 1H, rotâmeros), 5,17 e 4,89 (2 x s, 1H, rotâmeros), 5,10 – 4,98 (m, 1H), 4,63 – 4,40 (m, 1H), 3,96 – 3,83 (m, 1H), 3,71 e 3,61 (2 x s, 3H), 3,39 – 3,33 (m, 1H), 2,95 – 2,76 (m, 3H), 2,76 – 2,66 (m, 1H), 2,35 – 2,11 (m, 6H), 1,69 – 1,51 (m, 1H), 1,38 – 1,23 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 603, RT 2,90 minutos (Método 10). Exemplo 340
[03980] (1R,2S)-N-[(5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4- triazol-4-il]-3-[trans-(3-fluorociclobutil)sulfamoil]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzo-tiofen-2- il]-2-fluorociclopropano-1-carboxamida
[03981] A uma solução do intermediário 534 (213 mg, 0,349 mmol) em DCM (8 mL) a 0°C foi adicionado trietilamina (0,15 mL, 1,05 mmol) e depois cloreto de metanossulfonila (0,032 mL, 0,419 mmol). A solução foi agitada a 0 ⁰C por 2 minutos. Uma porção adicional de cloreto de metanossulfonila (0,0040 mL, 0,0523 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada por mais 10 minutos. A reação foi diluída com DCM (15 mL) e lavada com solução saturada aquosa de NH4Cl (10 mL). A camada orgânica foi secada (MgSO4) e o solvente removido para dar o intermediário de carbodiimida como um óleo amarelo. O óleo foi dissolvido em uma solução de hidrazida fórmica (63 mg, 1,05 mmol) em MeOH (1,5 mL) e depois esta solução foi diluída com MeOH (5 mL). A reação foi agitada por 20 minutos. Carbonato de sódio 1 M (1,0 mL, 1,05 mmol) foi adicionado à solução e esta depois aquecida a 40 ⁰C por 6 horas. A reação foi deixada na temperatura ambiente por 18 horas. O solvente foi removido e o resíduo particionado entre DCM (20 mL) e água (20 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com 10% de MeOH/DCM (2 x 10 mL). O solvente das camadas orgânicas combinadas foi removido para dar um óleo. A purificação pela cromatografia de coluna cintilante eluindo com gradiente de 0 a 5% de MeOH em DCM deu o composto do título (100 mg, 46% de rendimento): δ H (500 MHz, Metanol-d4) 8,18 (br s, 1H), 6,89 (t, J = 73,9 Hz, 1H), 5,74 (br s, 1H), 5,13 (tt, J = 6,0, 3,0 Hz, 0,5H, rotâmero), 5,02 (tt, J = 6,1, 3,0 Hz, 0,5H, rotâmero), 4,95 (ddd, J = 6,1, 3,5, 1,6 Hz, 0,5H, rotâmero), 4,83 – 4,76 (m, 0,5H, rotâmero), 4,62 – 4,49 (m, 1H), 4,03 – 3,93 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,54 – 3,43 (m, 1H), 3,04 – 2,83 (m, 3H), 2,50 – 2,14 (m, 7H), 1,67 – 1,51 (m, 1H), 1,45 – 1,34 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 619, RT 3,01 minutos, Método 10. Exemplo 341 R RorouS S
[03982] (1R*)-N-[(5S)-3-[(3,3-difluorociclobutil)sulfamoil]-5-[3-[(5-metóxi-2- metilpirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzo-tiofen-2-il]-2,2-
difluorociclopropano-1-carboxamida (* ou S)
[03983] A uma solução do intermediário 542 (291 mg, 0,477 mmol) em DCM (6 mL) foi adicionado trietilamina (0,20 mL, 1,43 mmol). A solução foi esfriada até 0 ⁰C depois cloreto de metanossulfonila (0,044 mL, 0,572 mmol) foi adicionado. A solução foi agitada a 0 ⁰C por 5 minutos. Uma porção adicional de cloreto de metanossulfonila (0,0055 mL, 0,0715 mmol) foi adicionada. A reação foi agitada por mais 10 minutos a 0 ⁰C. A reação foi diluída com DCM (10 mL) e lavada com Solução saturada aquosa de NH4Cl (10 mL). A camada orgânica foi secada (MgSO4) e o solvente removido para dar o intermediário de carbodiimida como um óleo amarelo. O óleo foi dissolvido em uma solução de hidrazida fórmica (86 mg, 1,43 mmol) em MeOH (0,5 mL) e depois esta solução foi diluída com MeOH (5 mL). A reação foi agitada por 35 minutos. solução 1 M aquosa de carbonato de sódio (1,4 mL, 1,43 mmol) foi adicionada à solução e esta foi depois aquecida a 40 ⁰C por 18 horas. O solvente foi removido e o resíduo particionado entre 10% de MeOH/DCM (15 mL) e água (20 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com 10% de MeOH/DCM (2 x 10 mL). O solvente das camadas orgânicas combinadas foi removido para dar um óleo. A purificação pela cromatografia de coluna cintilante eluindo com gradiente de 0 a 5% de MeOH em DCM deu o composto do título como uma mistura de isômeros (70 mg, 21% de rendimento). LCMS [M + H] + 619, RT 2,68 minutos (Método 10). A mistura foi separada pela SFC para dar o composto do título (8 mg, 0,013 mmol, 20% de rendimento) δH (400 MHz, MeOH‐d4) 8,27 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,61 – 4,45 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,68 (dt, J = 9,1, 7,1 Hz, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,50 (dd, J = 16,3, 5,2 Hz, 1H), 3,01 – 2,88 (m, 4H), 2,76 (dtd, J = 17,6, 12,9, 10,4, 6,6 Hz, 2H), 2,58 – 2,26 (m, 4H), 2,19 – 2,04 (m, 1H), 1,96 (tdd, J = 12,0, 7,8, 5,1 Hz, 1H) LCMS [M+H]+ 619, RT 1,57 minutos (Método 26). SFC quiral* RT 5,30 minutos.
[03984] Usando SFC quiral Método 1 Exemplo 342
[03985] N-[(5S)-3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-5-[3-[[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3- il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzo-tiofen-2- il]ciclopropanocarboxamida
[03986] A uma solução do intermediário 546 (1945 mg, 3,37 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado trietilamina (1,41 ml, 0,01 mol). A solução foi esfriada até -20 ⁰C e cloreto de metanossulfonila (294 µl, 3777 µmol) foi adicionado. Depois da adição do cloreto de metanossulfonila a reação foi agitada a 0 ⁰C por 10 minutos. Uma outra porção de cloreto de metanossulfonila (147 µl, 1888 µmol) foi adicionada a -20 ⁰C e a solução foi agitada por 10 minutos. Uma outra porção de cloreto de metanossulfonila (13 µl, 168 µmol) foi adicionada a -20 ⁰C e a mistura foi agitada por mais 20 minutos. Solução saturada aquosa de NH4Cl (15 mL) foi adicionada à reação seguida por DCM (5 mL). A camada de DCM foi separada, secada (MgSO4) e o solvente foi removido para dar o intermediário de carbodiimida como uma espuma amarela clara. Hidrazida fórmica 1 M (10 mL) em MeOH foi adicionada ao intermediário de carbodiimida seguida por MeOH (5 mL). A reação foi agitada por 20 minutos. solução a 10 % Aq. de Na2CO3 (10,7 ml, 10,12 mmol) foi adicionada seguida por MeOH (5 mL). A reação foi aquecida a 50 ⁰C por 4 horas e depois agitada na temperatura ambiente por mais 18 horas. O solvente foi removido e depois água (10 mL) e 10% de MeOH/DCM (20 mL) foram adicionados. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa extraída com 10% de MeOH em DCM (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram passadas através de uma frita separadora de fase e o solvente foi removido para dar um óleo. A purificação pela cromatografia de coluna cintilante eluindo com gradiente de 0 a 5% de MeOH em DCM deu o produto racêmico como um sólido branco (1518 mg, 75% de rendimento). O produto racêmico foi separado usando as condições de
SFC (Quiralpak IC 5 μm 250 x 30 mm, CO2 / (EtOH + 0,5% IPA) 70/30, 70 g/min, 100°C, 100 bar) para dar o composto do título (537 mg). δ H (500 MHz, DMSO-d6) 12,17 e 8,86 (s e br s, 1H, rotâmeros), 10,46 (s, 1H), 8,44 e 8,26 (br s e s, 1H, rotâmeros), 7,95 (s, 1H), 6,61 e 6,35 (br s e s, 1H, rotâmeros), 4,59 – 4,40 (m, 1H), 3,86 – 3,58 (m, 3H, rotâmeros), 3,45 – 3,33 (m, 1H), 2,94 – 2,77 (m, 5H), 2,74 – 2,67 (m, 3H), 2,32 – 2,12 (m, 3H), 1,99 – 1,85 (m, 2H), 0,97 – 0,84 (m, 6H), 0,84 – 0,65 (m, 2H), 0,42 – 0,26 (m, 3H), 0,11 – -0,01 (m, 3H). LCMS [M+H]+ 585, RT 3,29 minutos (Método 10). SFC quiral** RT = 5,89 minutos.
[03987] ** A análise quiral foi realizada usando QUIRALPAK IC (25 cm coluna), eluindo com um gradiente de 70/30 CO2/EtOH + 0,5% de isopropilamina, 1 mL/min, 200 bar. Exemplo 343
[03988] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-[trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida
[03989] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 6 com o intermediário 436 (48 mg, 0,09 mmol), ácido trans-3-fluorociclobutanocarboxílico (10,3 mg, 0,09 mmol), piridina (35 L, 0,44 mmol), T3P (104 L, 0,17 mmol) e DCM (5 mL). Duração da reação: 16 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (15 mL) depois água (15 mL) foi adicionada e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 mL) e as frações orgânicas combinadas, secadas (Na 2SO4) e concentradas sob vácuo. A purificação pela HPLC de fase reversa eluindo com 5 a 95 % de Acetonitrila (0,1 % de ácido fórmico) em Água (0,1 % de ácido fórmico) deu o composto do título (17 mg, 33,4 % de rendimento). δH (500 MHz, MeOH‐d4) 8,08 (br s, 1H), 6,65 (t, J = 73,9 Hz, 1H), 5,56 (brts, 1H), 5,11 – 4,87 (m, 1H), 4,35 – 4,24 (m,
1H), 3,37 (s, 3H), 3,07 – 2,98 (m, 3H), 2,97 – 2,89 (m, 1H), 2,88 – 2,60 (m, 3H), 2,48 – 2,22 (m, 4H), 2,19 – 2,00 (m, 2H), 0,87 – 0,73 (m, 1H), 0,38 – 0,19 (m, 2H), 0,11 – - 0,06 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 579, RT 2,91 minutos (Método 10). Exemplo 344
[03990] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-2-[(2,2-difluorociclopropanocarbonil)amino]-5-[3- [[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida
[03991] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 6 com o intermediário 436 (95,0 mg, 0,17 mmol), ácido 2,2-difluorociclopropanocarboxílico (21,03 mg, 0,17 mmol), piridina (69 L, 0,86 mmol), T3P (205 L, 0,34 mmol) e DCM (5 mL). Duração da reação: 16 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (15 mL) depois água (15 mL) foi adicionada e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 mL) e as frações orgânicas combinadas, secadas (Na2SO4) e concentradas sob vácuo. A purificação pela HPLC de fase reversa eluindo com 5 a 95 % de Acetonitrila (0,1 % de ácido fórmico) em Água (0,1 % de ácido fórmico) deu o composto do título (34 mg, 33 % de rendimento). δH (500 MHz, MeOH‐d4) 8,19 (br s, 1H), 6,88 (t, J = 73,8 Hz, 1H), 5,73 (br s, 1H), 4,63 – 4,37 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,30 – 3,22 (m, 2H), 3,22 – 3,14 (m, 1H), 3,09 – 2,88 (m, 3H), 2,87 – 2,79 (m, 1H), 2,43 – 2,28 (m, 2H), 2,15 – 2,05 (m, 1H), 1,97 – 1,83 (m, 1H), 1,17 – 0,98 (m, 1H), 0,52 – 0,43 (m, 2H), 0,28 – 0,18 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 583, RT 2,87 minutos (Método 10) . Exemplo 345
RRouorS S
[03992] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-2-[[(1R*)-2,2-difluorociclopropanocarbonil]amino]- 5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro- 1-benzotiofeno-3-carboxamida (* ou S)
[03993] O Exemplo 344 (29,0 mg, 0,05 mmol) foi separado pela SFC (usando 10 % de metanol: 90% de CO2 com coluna Quiralcel OJh 25 cm a 15 mL/min) para dar o composto do título como um isômero único (6 mg, 21 % de rendimento). δ H (500 MHz, MeOH‐d4) 8,23 (br s, 1H), 6,88 (t, J = 73,9 Hz, 1H), 5,74 (br s, 1H), 4,60 – 4,39 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,35 - 3,31 (m, 1H), 3,30 – 3,23 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,11 – 2,86 (m, 3H), 2,85 – 2,73 (m, 1H), 2,40 – 2,28 (m, 2H), 2,14 – 2,03 (m, 1H), 1,97 – 1,83 (m, 1H), 1,13 – 1,01 (m, 1H), 0,52 – 0,44 (m, 2H), 0,27 – 0,21 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 583, RT 2,88 minutos (Método 10). SFC quiral** RT = 29,57 minutos.
[03994] ** Análise quiral usando coluna Quiralcel OJh (4,6 x 250 mm 5 µm), taxa de fluxo 4 mL/min, eluindo com 20% de metanol: 80% de CO 2, 50 minutos tempo de condução. Exemplo 346
[03995] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-2-[(3,3-difluorociclobutanocarbonil)amino]-5-[3-[[5- (difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida
[03996] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 6 com o intermediário 436 (47 mg, 0,09 mmol), ácido 3,3-difluorociclobutanocarboxílico (11,6 mg, 0,09 mmol), piridina (34 L, 0,43 mmol), T3P (101 L, 0,17 mmol) e DCM (5 mL). Duração da reação: 16 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL) depois água (15 mL) foi adicionada e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 mL) e as frações orgânicas combinadas, secadas (Na 2SO4) e concentradas sob vácuo. A purificação pela HPLC de fase reversa eluindo com 5 a 95 % de Acetonitrila (0,1 % de ácido fórmico) em Água (0,1 % de ácido fórmico) deu o composto do título (18 mg, 35 % de rendimento). δ H (500 MHz, MeOH‐d4) 8,33 e 7,90 (2 x br s, 1H, rotâmeros), 7,20 – 6,58 (m, 1H), 5,82 e 5,57 (2 x br s, 1H, rotâmeros), 4,57 – 4,45 (m, 1H), 3,61 (br s, 3H), 3,28 – 3,21 (m, 2H), 3,21 – 3,12 (m, 2H), 3,11 – 2,74 (m, 7H), 2,46 – 2,24 (m, 2H), 1,12 – 0,92 (m, 1H), 0,54 – 0,39 (m, 2H), 0,29 – 0,14 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 597, RT 3,01 minutos (Método 10). Exemplo 347
[03997] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-[cis-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida
[03998] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 6 com o intermediário 436 (76,0 mg, 0,14 mmol), ácido cis-3-fluorociclobutanocarboxílico (16,28 mg, 0,14 mmol), piridina (56 L, 0,69 mmol), T3P (164 L, 0,28 mmol) e DCM (5 mL). Duração da reação: 16 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (15 ml) depois água (15 mL) foi adicionada e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 ml) e as frações orgânicas combinadas, secadas (Na2SO4) e concentradas sob vácuo. A purificação pela HPLC de fase reversa eluindo com 5 a 95 % de Acetonitrila (0,1 % de ácido fórmico) em Água (0,1 % de ácido fórmico) deu o composto do título (42 mg, 53 % de rendimento). δ H (400 MHz, MeOH‐
d4) 8,18 (br s, 1H), 6,88 (t, J = 73,8 Hz, 1H), 5,73 (br s, 1H), 5,10 – 4,86 (m, 1H), 4,61 – 4,44 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,36 – 3,32 (m, 1H), 3,28 – 3,21 (m, 1H), 3,20 – 3,12 (m, 1H), 3,12 – 2,86 (m, 3H), 2,85 – 2,73 (m, 1H), 2,69 – 2,56 (m, 2H), 2,53 – 2,26 (m, 4H), 1,13 – 0,97 (m, 1H), 0,54 – 0,41 (m, 2H), 0,30 – 0,16 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 579, RT 2,83 minutos (Método 10). Exemplo 348 R,R R,R eand S,SS,S
[03999] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1RS,2RS)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04000] Hidrazida fórmica 1 M (0,92 mL, 0,919 mmol) em MeOH foi adicionada ao intermediário 548 (160 mg, 0,306 mmol). MeOH (3 mL) foi adicionado e a mistura de reação agitada por 30 mins. Depois carbonato de sódio 0,92 M aquoso (0,92 mL, 0,919 mmol) foi adicionado e a reação aquecida até 50°C com agitação por 16 horas. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente. MeOH foi removido sob pressão reduzida e água (10 mL) adicionada. A mistura foi extraída com DCM (2 x 10 mL) e as camadas orgânicas combinadas secadas (MgSO4) antes da concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela HPLC de fase reversa eluindo com 5 a 95 % de Acetonitrila (0,1 % de ácido fórmico) em Água (0,1 % de ácido fórmico) para produzir o composto do título (70 mg, 40 % de rendimento). δH (500 MHz, MeOH‐ d4) 8,34 e 7,91 (2 x s, 1H, rotâmeros), 7,16 – 6,64 (m, 1H), 5,82 e 5,58 (2 x s, 1H, rotâmeros), 5,01 – 4,76 (m, 1H), 4,62 – 4,39 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,29 – 3,22 (m, 2H), 3,18 (dd, J = 13,9, 7,0 Hz, 1H), 3,12 – 2,81 (m, 3H), 2,49 – 2,21 (m, 2H), 2,12 – 1,99 (m, 1H), 1,86 – 1,65 (m, 1H), 1,36 – 1,19 (m, 1H), 1,15 – 0,88 (m, 1H), 0,57 – 0,38 (m, 2H), 0,32 – 0,13 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 565, RT 2,61 minutos (Método 10).
Exemplo 349 & 350
[04001] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3- il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7- tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[04002] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3- il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1S,2S)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7- tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[04003] O Exemplo 348 foi separado pela SFC quiral para dar os compostos do título:
[04004] Isômero 1 (4,5 mg, 7 % de rendimento) δH (500 MHz, MeOH‐d4) 8,19 (s, 1H), 6,88 (t, J = 73,8 Hz, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,99 – 4,89 (m, 1H), 4,57 – 4,51 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,35 – 3,32 (m, 1H), 3,29 – 3,24 (m, 1H), 3,19 – 3,13 (m, 1H), 3,10 – 3,02 (m, 1H), 3,01 – 2,86 (m, 2H), 2,38 – 2,30 (m, 2H), 2,10 – 1,98 (m, 1H), 1,82 – 1,68 (m, 1H), 1,31 – 1,23 (m, 1H), 1,13 – 1,01 (m, 1H), 0,52 – 0,42 (m, 2H), 0,29 – 0,21 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 565, RT 2,62 minutos (Método 10). SFC quiral* RT = 4,67 minutos.
[04005] Isômero 2 (21 mg, 36 % de rendimento) δH (500 MHz, MeOH‐d4) 8,17 (s, 1H), 6,88 (t, J = 73,8 Hz, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,98 – 4,90 (m, 1H), 4,61 – 4,47 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,35 – 3,31 (m, 1H), 3,28 – 3,21 (m, 1H), 3,22 – 3,14 (m, 1H), 3,06 (dd, J = 15,5, 9,7 Hz, 1H), 3,00 – 2,84 (m, 2H), 2,40 – 2,27 (m, 2H), 2,13 – 1,97 (m, 1H), 1,80 – 1,66 (m, 1H), 1,31 – 1,23 (m, 1H), 1,12 – 1,01 (m, 1H), 0,51 – 0,43 (m, 2H), 0,27 – 0,20 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 565, RT 2,62 minutos (Método 10). SFC quiral* RT = 5,79 minutos.
[04006] Análise quiral usando coluna QUIRALPAK ID (4,6 x 250 mm 5 µm), taxa de fluxo 2,4 mL/min, eluindo com CO2/(MeOH + 0,5% de isopropilamina) 65/35%, tempo de condução de 10 minutos em uma SFC Berger.
Exemplo 351
[04007] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5- (difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida
[04008] Hidrazida fórmica 1 M (0,23 mL, 0,23 mmol) em MeOH foi adicionada ao intermediário 550 (38,0 mg, 0,08 mmol). MeOH (2 mL) foi adicionado e a mistura de reação agitada por 30 min. Depois carbonato de sódio 0,92 M aquoso (0,25 mL, 0,23 mmol) foi adicionado e a reação aquecida até 50°C com agitação por 16 horas. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente. O MeOH foi removido sob vácuo e água adicionada (10 mL). A mistura foi extraída com DCM (2 x 10 mL) e as camadas orgânicas combinadas secadas (MgSO4) antes da concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela HPLC de fase reversa eluindo com 5 a 95 % de Acetonitrila (0,1 % de ácido fórmico) em Água (0,1 % de ácido fórmico) para dar o composto do título (16 mg, 38 % de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 12,03 (s, 1H, rotâmero maior), 11,23 e 11,19 (2 x s, 1H), 8,74 (s, 1H, rotâmero menor), 8,40 e 8,19 (2 x s, 1H), 7,81 – 7,54 (m, 1H), 7,45 – 6,87 (m, 1H), 5,90 e 5,65 (2 x s, 1H), 4,62 – 4,27 (m, 1H), 3,57 e 3,48 (s, 3H), 3,24 – 3,02 (m, 3H), 3,03 – 2,89 (m, 1H), 2,89 – 2,78 (m, 2H), 2,28 – 2,12 (m, 2H), 1,98 – 1,87 (m, 1H), 1,07 – 0,95 (m, 1H), 0,90 – 0,80 (m, 4H), 0,40 – 0,31 (m, 2H), 0,23 – 0,15 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 547, RT 2,78 minutos (Método 10). Exemplo 352
[04009] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1S,2S)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida
[04010] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 6 com o intermediário 436 (59,2 mg, 0,115 mmol), ácido (1S,2S)-2- metilciclopropanocarboxílico (12 μL), piridina (50 μL, 0,61 mmol), T3P [solução a 50 % em massa em EtOAc] (135 μL, 0,23 mmol ) e DCM (3 mL). Duração da reação: 16 horas. A mistura de reação foi diluída com salmoura (20 mL), água (20 mL), DCM (20 mL) e umas poucas gotas de metanol. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 35 mL) com umas poucas gotas de metanol. As frações orgânicas combinadas, secadas e concentradas sob vácuo. A purificação pela cromatografia de coluna eluindo com 0 a 10% de MeOH em DCM seguida por cromatografia em fase reversa em coluna eluindo com 0 a 80% de MeCN em H2O (pH 10, NH3) deu o composto do título (26 mg, 41 % de rendimento) como uma mistura de rotâmeros (7:3). δ H (400 MHz, DMSO-d6) 12,04 (s, 0,7H), 11,31 – 11,14 (m, 1H), 8,75 (s, 0,3H), 8,47 – 8,15 (m, 1H), 7,82 – 7,65 (m, 1H), 7,46 – 6,88 (m, 1H), 6,05 – 5,53 (m, 1H), 4,61 – 4,24 (m, 1H), 3,62 – 3,43 (m, 3H), 3,23 – 3,04 (m, 3H), 3,05 – 2,90 (m, 1H), 2,83 (s, 2H), 2,31 – 2,12 (m, 2H), 1,68 (dt, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 1,30 – 1,19 (m, 1H), 1,09 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,07 – 0,95 (m, 2H), 0,73 – 0,66 (m, 1H), 0,36 (dt, J = 9,4, 3,1 Hz, 2H), 0,24 – 0,13 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 561, RT 1,76 minutos (Método 26) Exemplo 353
[04011] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-[(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida
[04012] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 6 com o intermediário 425 (93 mg, 0,17 mmol), ácido 3-fluorociclobutanocarboxílico (15 L, 0,17 mmol), piridina (70 L, 0,87 mmol), T3P (207 L, 0,35 mmol) e DCM (10 mL). Duração da reação: 16 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (30 mL) depois água (15 mL) foi adicionada e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 mL) e as frações orgânicas combinadas, secadas (Na 2SO4) e concentradas sob vácuo. A purificação pela cromatografia de coluna eluindo com 0 a 100 % de EtOAc em heptano seguida pela HPLC de fase reversa eluindo com 5 a 95 % de Acetonitrila (0,1 % de ácido fórmico) em Água (0,1 % de ácido fórmico) deu o composto do título (51 mg, 51 % de rendimento). δ H (500 MHz, MeOH‐d4) 8,31 (s, 1H), 6,61 (t, J = 55,1 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,34 – 5,12 (m, 1H), 4,64 – 4,43 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,36 – 3,32 (m, 2H), 3,25 (dd, J = 13,8, 7,1 Hz, 1H), 3,16 (dd, J = 13,8, 7,0 Hz, 1H), 3,11 – 2,84 (m, 3H), 2,67 – 2,46 (m, 4H), 2,41 – 2,29 (m, 2H), 1,14 – 0,97 (m, 1H), 0,53 – 0,41 (m, 2H), 0,29 – 0,20 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 563, RT 2,81 minutos (Método 10). Exemplo 354
[04013] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-[trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida
[04014] O Exemplo 353 (45 mg, 0,08 mmol) foi separado pela SFC quiral para dar o composto do título (26 mg, 57 % de rendimento). δ H (500 MHz, MeOH‐d4) 8,18 (s, 1H), 6,61 (t, J = 55,2 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,35 – 5,13 (m, 1H), 4,64 – 4,50 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,36 – 3,31 (m, 2H), 3,25 (dd, J = 13,8, 7,1 Hz, 1H), 3,16 (dd, J = 13,8, 7,0 Hz, 1H), 3,12 – 3,02 (m, 1H), 3,03 – 2,85 (m, 2H), 2,70 – 2,46 (m, 4H), 2,41 – 2,29 (m, 2H), 1,11 – 0,99 (m, 1H), 0,51 – 0,41 (m, 2H), 0,27 – 0,19 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 563, RT 2,82 minutos (Método 10). SFC quiral* RT = 10,25 minutos.
[04015] Análise quiral usando a coluna Quiralpak IC (4,6 x 250 mm 5 µm), taxa de fluxo 4 mL/min, eluindo com 40% de Etanol: 60% de CO 2, 15 minutos tempo de condução. Exemplo 355 R,R R,Rand S,S e S,S
[04016] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-2-[[(1RS,2RS)-2- fluorociclopropanocarbonil]amino]-5-[3-[[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04017] Hidrazida fórmica 1 M (0,86 mL, 0,858 mmol) em MeOH foi adicionada ao intermediário 552 (150 mg, 0,286 mmol). MeOH (3 mL) foi adicionado e a reação agitada por 30 mins. Depois carbonato de sódio 0,92 M aquoso (0,86 mL, 0,858 mmol) foi adicionado e a reação aquecida até 50°C com agitação por 16 horas. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, MeOH foi removido sob vácuo e água adicionada (10 mL). A mistura foi extraída com DCM (2 x 10 mL) e as camadas orgânicas combinadas secadas (MgSO4) e concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela HPLC de fase reversa eluindo com 5 a 95 % de Acetonitrila (0,1 % de ácido fórmico) em Água (0,1 % de ácido fórmico) para produzir o composto do título (73 mg, 44 % de rendimento). δH (500 MHz, MeOH‐d4) 8,34 e 7,95 (2 x br s, 1H, isômeros), 6,48 e 6,23 (2 x br s, 1H, isômeros), 5,01 – 4,88 e 4,81 – 4,72 (2 x m, 1H, isômeros), 4,67 – 4,47 (m, 1H), 3,76 (br s, 3H), 3,40 – 3,33 (m, 1H), 3,28 – 3,13 (m, 2H), 3,11 – 2,80 (m, 3H), 2,51 – 2,23 (m, 2H), 2,14 – 1,95 (m, 1H), 1,83 – 1,65 (m, 1H), 1,34 – 1,21 (m, 1H), 1,15 – 0,96 (m, 1H), 0,56 – 0,39 (m, 2H), 0,31 – 0,20 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 567, RT 2,87 minutos (Método 10). Exemplo 356
[04018] N-[(5S)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzo-tiofen-2-il]oxetano-3- carboxamida
[04019] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 6 com o intermediário 425 (45 mg, 0,08 mmol), ácido oxetano-3-carboxílico (6 L, 0,08 mmol), piridina (34 L, 0,42 mmol), T3P (100 L, 0,17 mmol) e DCM (5 mL). Duração da reação: 16 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL) depois água (15 mL) foi adicionada e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 mL) e as frações orgânicas combinadas, secadas (Na 2SO4) e concentradas sob vácuo. A purificação pela HPLC de fase reversa eluindo com 5 a 95
% de Acetonitrila (0,1 % de ácido fórmico) em Água (0,1 % de ácido fórmico) seguida pela HPLC de fase reversa eluindo com 5 a 95 % de Acetonitrila (0,2 % de hidróxido de amônio) em Água (0,2 % de hidróxido de amônio) deu o composto do título (3 mg, 6 % de rendimento). δH (500 MHz, MeOH‐d4) 8,38 (br s, 1H), 6,61 (t, J = 55,2 Hz, 1H), 6,28 (br s, 1H), 4,91 – 4,84 (m, 4H), 4,61 – 4,49 (m, 1H), 4,11 – 4,00 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,37 – 3,32 (m, 1H), 3,28 – 3,21 (m, 1H), 3,19 – 3,12 (m, 1H), 3,11 – 2,87 (m, 3H), 2,41 – 2,30 (m, 2H), 1,10 – 0,99 (m, 1H), 0,51 – 0,43 (m, 2H), 0,28 – 0,19 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 547, RT 2,18 minutos (Método 10). Exemplo 357
[04020] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-2-[(3,3-difluorociclobutanocarbonil)amino]-5-[3-[[5- (difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida
[04021] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 6 com o intermediário 425 (46 mg, 0,09 mmol), ácido 3,3-difluorociclobutanocarboxílico (15 L, 0,09 mmol), piridina (35 L, 0,43 mmol), T3P (102 L, 0,17 mmol) e DCM (5 mL). Duração da reação: 16 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL) depois água (15 mL) foi adicionada e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 mL) e as frações orgânicas combinadas, secadas (Na2SO4) e concentradas sob vácuo. A purificação pela HPLC de fase reversa eluindo com 5 a 95 % de Acetonitrila (0,1 % de ácido fórmico) em Água (0,1 % de ácido fórmico) deu o composto do título (32 mg, 64 % de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 12,06 (s, 1H, rotâmero maior), 11,04 (s, 1H), 8,74 (s, 1H, rotâmero menor), 8,39 e 8,19 (2 x s, 1H), 7,89 – 7,67 (m, 1H), 7,03 – 6,49 (m, 1H), 6,40 e 6,20 (2 x s, 1H), 4,63 – 4,30 (m, 1H), 3,70 e 3,60 (2 x s, 3H), 3,29 – 3,24 (m, 1H), 3,21 – 3,02 (m, 3H), 3,02 – 2,71 (m, 7H), 2,31 – 2,11 (m, 2H), 1,04 – 0,92 (m, 1H), 0,41 – 0,30 (m, 2H), 0,24 – 0,11 (m,
2H). LCMS [M+H]+ 581, RT 2,93 minutos (Método 10). Exemplo 358
[04022] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-(3,3-difluoropropanoilamino)-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3- carboxamida
[04023] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 6 com o intermediário 425 (45,0 mg, 0,08 mmol), ácido 3,3-difluoropropanóico (15 L, 0,08 mmol), piridina (34 L, 0,42 mmol), T3P (100 L, 0,17 mmol) e DCM (5 mL). Duração da reação: 16 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (30 mL) depois água (15 mL) foi adicionada e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 mL) e as frações orgânicas combinadas, secadas (Na 2SO4) e concentradas sob vácuo. A purificação pela HPLC de fase reversa eluindo com 5 a 95 % de Acetonitrila (0,1 % de ácido fórmico) em Água (0,1 % de ácido fórmico) deu o composto do título (20 mg, 42 % de rendimento). δ H (500 MHz, DMSO-d6) 12,06 (s, 1H, rotâmero maior), 11,11 e 11,08 (2 x s, 1H), 8,74 (s, 1H, rotâmero menor), 8,39 e 8,19 (2 x s, 1H), 7,90 – 7,66 (m, 1H), 7,05 – 6,58 (m, 1H), 6,40 (s, 1H, rotâmero menor), 6,36 (tt, J = 55,7, 4,6 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H, rotâmero maior), 4,60 – 4,33 (m, 1H), 3,70 e 3,60 (2 x s, 3H), 3,26 – 3,03 (m, 5H), 3,02 – 2,79 (m, 3H), 2,30 – 2,15 (m, 2H), 1,12 – 0,90 (m, 1H), 0,40 – 0,28 (m, 2H), 0,22 – 0,10 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 555, RT 2,61 minutos (Método 10). Exemplo 359
[04024] (5S)-2-(ciclobutanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5- (difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida
[04025] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 6 com o intermediário 425 (70 mg, 0,13 mmol), ácido ciclobutanocarboxílico (15 L, 0,13 mmol), piridina (53 L, 0,65 mmol), T3P (156 L, 0,26 mmol) e DCM (5 mL). Duração da reação: 16 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (30 mL) depois água (15 mL) foi adicionada e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 mL) e as frações orgânicas combinadas, secadas (Na 2SO4) e concentradas sob vácuo. A purificação pela HPLC de fase reversa eluindo com 5 a 95 % de Acetonitrila (0,1 % de ácido fórmico) em Água (0,1 % de ácido fórmico) deu o composto do título (36 mg, 49 % de rendimento). δ H (500 MHz, DMSO-d6) 12,07 (s, 1H, rotâmero maior ), 11,09 e 11,05 (2 x s, 1H), 8,73 (s, 1H, rotâmero menor), 8,39 e 8,19 (2 x s, 1H), 7,69 – 7,48 (m, 1H), 7,02 – 6,56 (m, 1H), 6,40 e 6,19 (2 x s, 1H), 4,53 – 4,36 (m, 1H), 3,70 e 3,60 (2 x s, 3H), 3,25 – 3,11 (m, 2H), 3,10 – 2,94 (m, 2H), 2,92 – 2,79 (m, 2H), 2,29 – 2,09 (m, 6H), 2,00 – 1,90 (m, 1H), 1,86 – 1,75 (m, 1H), 1,12 – 0,89 (m, 1H), 0,41 – 0,29 (m, 2H), 0,25 – 0,11 (m, 2H). 1H ausente sob a água. LCMS [M + H] + 545, RT 2,94 minutos (Método 10). Exemplo 360
[04026] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-
1,2,4-triazol-4-il]-2-(2-metilpropanoilamino)-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3- carboxamida
[04027] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 6 com o intermediário 425 (70 mg, 0,13 mmol), ácido 2-metilpropanóico (98%, 15 L, 0,13 mmol), piridina (53 L, 0,65 mmol), T3P (156 L, 0,26 mmol) e DCM (5 mL). Duração da reação: 16 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (30 mL) depois água (15 mL) foi adicionada e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 mL) e as frações orgânicas combinadas, secadas (Na2SO4) e concentradas sob vácuo. A purificação pela HPLC de fase reversa eluindo com 5 a 95 % de Acetonitrila (0,1 % de ácido fórmico) em Água (0,1 % de ácido fórmico) deu o composto do título (35 mg, 48 % de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 12,07 (s, 1H, rotâmero maior), 11,25 e 11,20 (2 x s, 1H), 8,74 (s, 1H, rotâmero menor), 8,39 e 8,19 (2 x s, 1H), 7,65 – 7,52 (m, 1H), 6,99 – 6,48 (m, 1H), 6,40 e 6,20 (2 x s, 1H), 4,52 – 4,37 (m, 1H), 3,70 e 3,60 (2 x s, 3H), 3,25 – 3,12 (m, 2H), 3,11 – 2,95 (m, 2H), 2,92 – 2,79 (m, 2H), 2,72 – 2,64 (m, 1H), 2,28 – 2,15 (m, 2H), 1,16 – 1,11 (m, 6H), 1,05 – 0,95 (m, 1H), 0,39 – 0,31 (m, 2H), 0,21 – 0,15 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 533, RT 2,83 minutos (Método 10). Exemplo 361 R,Rand R,R e S,S S,S
[04028] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1RS,2RS)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04029] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 6 com o intermediário 425 (160 mg, 0,3 mmol), ácido cis-2-fluorociclopropanocarboxílico (15 L, 0,3 mmol), piridina (120 L, 1,49 mmol), T3P (356 L, 0,6 mmol) e DCM (30 mL). Duração da reação: 16 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (30 mL) depois água (15 mL) foi adicionada e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 mL) e as frações orgânicas combinadas, secadas (Na 2SO4) e concentradas sob vácuo. A purificação pela cromatografia de coluna eluindo com 0 a 100 % de EtOAc em heptano deu o composto do título como uma mistura de 2 cis diastereoisômeros (105 mg, 61 % de rendimento). δH (500 MHz, Metanol-d4) 8,35 e 7,92 (2 x s, 1H, isômeros), 6,62 (t, J = 55,6 Hz, 1H), 6,38 e 6,15 (2 x s, 1H, isômeros), 4,95 e 4,81 (2 x m, 1H, isômeros), 4,64 – 4,43 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,38 – 3,33 (m, 1H), 3,29 – 3,23 (m, 1H), 3,22 – 3,12 (m, 1H), 3,13 – 2,84 (m, 3H), 2,43 – 2,29 (m, 2H), 2,08 – 2,02 (m, 1H), 1,82 – 1,68 (m, 1H), 1,32 – 1,25 (m, 1H), 1,12 – 1,02 (m, 1H), 0,53 – 0,43 (m, 2H), 0,29 – 0,20 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 549, RT 2,51 minutos (Método 10). Exemplo 362 & 363
[04030] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1S,2S)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida (362)
[04031] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida (363)
[04032] O composto do título foi preparado pela purificação pela SFC quiral do Exemplo 361 (85 mg) usando uma coluna Quiralcel OJh 250 x 21,2 mm 5 µm, eluida com um gradiente de 3 a 40 % de MeOH (+ 0,1 % NH 4OH) em CO2 com um taxa de fluxo de 100 mL/min em um Waters Prep 100-SQD2, para dar os compostos do título:
[04033] Pico 1 (38 mg, 45 % de rendimento): δH (400 MHz, DMSO-d6) 12,08 (s, 0,6H), 11,31 (s, 1H), 8,76 (s, 0,4H), 8,41 (s, 0,4H), 8,21 (s, 0,6H), 7,75 (s, 1H), 6,87 (t,
J = 55,5 Hz, 0,4H), 6,76 (t, J = 55,5 Hz, 0,6H), 6,41 (s, 0,4H), 6,21 (s, 0,6H), 5,10 – 4,76 (m, 2H), 4,47 (m, 1H), 3,71 (s, 1,2H), 3,61 (s, 2,8H), 3,25 – 2,92 (m, 4H), 2,90 – 2,79 (m, 2H), 2,30 – 2,13 (m, 3H), 1,71 – 1,55 (m, 1H), 1,30 – 1,13 (m, 1H), 1,06 – 0,94 (m, 1H), 0,42 – 0,29 (m, 2H), 0,23 – 0,11 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 549, RT 1,70 minutos (Método 26). SFC quiral* RT 5,31 minutos.
[04034] Pico 2 (12 mg, 14 % de rendimento). δH (400 MHz, DMSO-d6) 12,06 (s, 0,6H), 11,28 (s, 1H), 8,76 (s, 0,4H), 8,41 (s, 0,4H), 8,20 (s, 0,6H), 7,80 – 7,65 (m, 1H), 6,87 (d, J = 55,5 Hz, 0,4H), 6,75 (t, J = 55,5 Hz, 0,6H), 6,42 (s, 0,4H), 6,21 (s, 0,6H), 5,09 – 4,79 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,71 (s, 1,2H), 3,61 (s, 1,8H), 3,21 – 2,78 (m, 6H), 2,21 (m, 3H), 1,70 – 1,52 (m, 1H), 1,20 (s, 1H), 1,04 – 0,87 (m, 1H), 0,42 – 0,30 (m, 2H), 0,22 – 0,16 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 549, RT 1,69 minutos (Método 26). SFC quiral* RT 5,15 minutos.
[04035] A metilpropanoilamino) - análise quiral foi realizada usando uma coluna Quiral Art Cellulose SJ (4,6 x 150 mm 5 µm), taxa de fluxo 3 mL/min eluindo com um gradiente de 3 a 40 % de MeOH (+ 0,1 % NH4OH), usando um tempo de condução de 6,5 minutos em um Waters UPC2 – QDa. Exemplo 364
[04036] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-2-[(2,2-difluorociclopropanocarbonil)amino]-5-[3- [[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida
[04037] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 6 com o intermediário 425 (80 mg, 0,15 mmol), ácido 2,2-difluorociclopropanocarboxílico (15 L, 0,15 mmol), piridina (60 L, 0,75 mmol), T3P (178 L, 0,3 mmol) e DCM (10 mL). Duração da reação: 16 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL) depois água (10 mL) foi adicionada e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 mL) e as frações orgânicas combinadas, secadas (Na2SO4) e concentradas sob vácuo. A purificação pela HPLC de fase reversa eluindo com 5 a 95 % de Acetonitrila (0,1 % de ácido fórmico) em Água (0,1 % de ácido fórmico) deu o composto do título (55 mg, 65 % de rendimento). δ H (500 MHz, Metanol-d4) 8,34 e 7,91 (2 x s, 1H, rotâmeros), 6,61 (t, J = 55,2 Hz, 1H), 6,33 e 6,11 (2 x s, 1H, rotâmeros), 4,65 – 4,46 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,35 – 3,32 (m, 1H), 3,28 – 3,22 (m, 1H), 3,22 – 3,14 (m, 1H), 3,11 – 2,88 (m, 3H), 2,88 – 2,76 (m, 1H), 2,44 – 2,29 (m, 2H), 2,16 – 2,05 (m, 1H), 1,97 – 1,85 (m, 1H), 1,12 – 1,02 (m, 1H), 0,52 – 0,43 (m, 2H), 0,29 – 0,19 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 567, RT 2,77 minutos (Método 10). Exemplo 365 RRouorSS
[04038] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-2-[[(1R*)-2,2-difluorociclopropanocarbonil]amino]- 5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida (* ou S)
[04039] O composto do título foi obtido pela purificação pela SFC quiral do Exemplo 364 (38 mg) usando um gradiente de 10 a 25 % de MeOH (+ 0,1 % de NH 4OH) em CO2 usando uma coluna Lux Cellulose-3 250 x 21,2 mm 5 µm, com um taxa de fluxo de 100 mL/min em um Waters Prep 100-SQD2, para dar o composto do título (o primeiro pico eluido) como um sólido branco (12 mg 32 % de rendimento). δ H (400 MHz, DMSO-d6) 12,08 (s, 0,6H), 11,31 – 11,21 (m, 1H), 8,76 (s, 0,4H), 8,41 (s, 0,4H), 8,20 (s, 0,6H), 7,96 – 7,82 (m, 1H), 6,87 (t, J = 55,1 Hz, 0,4H), 6,75 (t, J = 55,1 Hz, 0,6H), 6,41 (s, 0,4H), 6,20 (s, 0,6H), 4,54 – 4,41 (m, 1H), 3,71 (s, 1,2H), 3,61 (s, 1,8H), 3,23 – 2,76 (m, 7H), 2,31 – 2,14 (m, 2H), 2,10 – 1,96 (m, 2H), 1,05 – 0,95 (m, 1H), 0,40 – 0,32 (m, 2H), 0,22 – 0,13 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 565, RT 1,86 minutos (Método 26). SFC quiral** RT 4,72 minutos.
[04040] ** A análise quiral foi realizada usando a coluna Lux Cellulose-3 (4,6 x 150 mm 3 µm), taxa de fluxo 3 mL/min eluindo com um gradiente de 10 a 25 % de MeOH (+ 0,1 % de NH4OH), usando um tempo de condução de 6,5 minutos em um Waters UPC2 – QDa Exemplo 366 R,R R,Seand S,SS,R
[04041] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1RS,2SR)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04042] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 6 com o intermediário 425 (150 mg, 0,28 mmol), ácido rac-(1S,2R)-2- fluorociclopropanocarboxílico (15 L, 0,28 mmol), piridina (113 L, 1,4 mmol), T3P (334 L, 0,56 mmol) e DCM (10 mL). Duração da reação: 16 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (30 mL) depois água (15 mL) foi adicionada e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 mL) e as frações orgânicas combinadas, secadas (Na2SO4) e concentradas sob vácuo. A purificação pela cromatografia de coluna eluindo com 0 a 100 % de EtOAc em heptano para dar o composto do título como uma mistura de dois diastereoisômeros trans (112 mg, 70 % de rendimento). δH (500 MHz, Metanol-d4) 8,27 (br.s, 1H), 6,61 (t, J = 55,2 Hz, 1H), 6,30 (br.s, 1H), 4,94 – 4,74 (m, 1H), 4,60 – 4,50 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,36 – 3,32 (m, 1H), 3,28 – 3,24 (m, 1H), 3,23 – 3,12 (m, 1H), 3,10 – 2,80 (m, 3H), 2,41 – 2,27 (m, 3H), 1,60 – 1,47 (m, 1H), 1,41 – 1,30 (m, 1H), 1,15 – 1,02 (m, 1H), 0,55 – 0,40 (m, 2H), 0,31 – 0,19 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 549, RT 2,71 minutos (Método 10). Exemplo 367
[04043] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1S,2R)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidro- 1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04044] O composto do título foi preparado pela purificação pela SFC quiral do Exemplo 366 (105 mg) usando uma coluna Lux Cellulose-3 250 x 21,2 mm 5 µm, eluindo com um gradiente de 10 a 25 % de MeOH (+ 0,1 % NH4OH) em CO2, com uma taxa de fluxo de 100 mL/min em um Waters Prep 100-SQD2, para dar o produto do título (o segundo pico eluido) como um sólido branco (31 mg, 31 % de Rendimento). δH (400 MHz, DMSO-d6) 12,07 (s, 0,6H), 11,20 (m, 1H), 8,76 (s, 0,4H), 8,40 (s, 0,4H), 8,19 (s, 0,6H), 7,89 (m, 1H), 6,87 (t, J = 55,1 Hz, 0,4H), 6,75 (t, J = 55,1 Hz, 0,6H), 6,41 (s, 0,4H), 6,20 (s, 0,6H), 5,04 – 4,70 (m, 1H), 4,54 – 4,32 (m, 1H), 3,71 (s, 1,2H), 3,61 (s, 2,8H), 3,23 – 3,02 (m, 3H), 3,00 – 2,73 (m, 3H), 2,64 – 2,55 (m, 1H), 2,30 – 2,12 (m, 2H), 1,63 – 1,41 (m, 1H), 1,30 – 1,19 (m, 1H), 1,06 – 0,93 (m, 1H), 0,41 – 0,32 (m, 2H), 0,23 – 0,14 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 549, RT 1,83 minutos (Método 26). SFC quiral* RT 5,71 minutos.
[04045] *A análise quiral foi realizada usando coluna Lux Cellulose-3 (4,6 x 150 mm 3 µm), taxa de fluxo 3 mL/min eluindo com um gradiente de 10 a 25 % de MeOH (+ 0,1 % NH4OH), usando um tempo de condução de 6,5 minutos em um Waters UPC2 – QDa. LC, RT 5,71 minutos Exemplo 368
[04046] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1R,2S)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[04047] Sintetizado da mesma maneira como no Exemplo 229, o intermediário 632 (785 mg, 1,12 mmol) e estequiometrias comparáveis de reagentes. A purificação pelo serviço de HPLC prep deu o composto do título (216 mg, 32 % de rendimento). δH (400 MHz, MeOH‐d4) 8,23 (s, 1H), 6,62 (t, J = 55,1 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,84 (dddd, J = 64,2, 6,3, 3,4, 1,6 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,37 – 3,22 (m, 2H), 3,18 (dd, J = 13,8, 7,0 Hz, 1H), 3,11 – 2,84 (m, 3H), 2,42 – 2,28 (m, 3H), 1,62 – 1,46 (m, 1H), 1,36 (dq, J = 12,9, 6,4 Hz, 1H), 1,14 – 0,99 (m, 1H), 0,54 – 0,41 (m, 2H), 0,31 – 0,20 (m, 2H). ). LCMS [M+H]+ 549, RT 1,64 minutos (Método 26). Exemplo 369
[04048] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-[(2-metilciclopropanocarbonil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida
[04049] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 6 com o intermediário 425 (50 mg, 0,09 mmol), ácido 2-metilciclopropanocarboxílico (9,3 mg, 0,09 mmol), piridina (37,6 L, 0,46 mmol), T3P (111 L, 0,18 mmol) e DCM (10 mL). Duração da reação: 16 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (30 mL) depois água (25 mL) foi adicionada e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 20 mL) e as frações orgânicas combinadas, secadas (Na 2SO4) e concentradas sob vácuo. A purificação pela HPLC (Método 4) deu o composto do título (31 mg, 60 % de rendimento). δH (500 MHz, Metanol-d4) 8,33 e 7,91 (2 x s, 1H, rotâmeros), 6,81 – 6,46 (m, 1H), 6,36 e 6,11 (2 x s, 1H, rotâmeros ), 4,69 – 4,40 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,30 – 3,23 (m, 2H), 3,23 – 3,13 (m, 1H), 3,14 – 2,81 (m, 3H), 2,44
– 2,25 (m, 2H), 1,91 – 1,79 e 1,60 – 1,50 (2 x m, 1H, rotâmeros), 1,47 – 1,35 (m, 1H), 1,25 – 1,15 (m, 4H, rotâmero 1H), 1,13 – 1,03 (m, 1H, rotâmero 1H), 0,99 – 0,90 e 0,83 – 0,75 (m, 1H, rotâmeros), 0,55 – 0,40 (m, 2H), 0,35 – 0,17 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 545, RT 2,94 minutos (Método 10). Exemplo 370 R,Rou R,R or S,S S,S
[04050] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1R*,2R*)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidro- 1-benzotiofeno-3-carboxamida (* ou S)
[04051] O composto do título foi preparado pela purificação pela SFC quiral do Exemplo 369 usando uma coluna Quiralpak IG (20 mm x 250 mm, 5 m) eluida com 50:50 IPA:CO2 (0,2% v/v de NH3) em uma taxa de 50 mL/min a 150 Bar, para dar o produto do título como (o segundo pico eluido) como um sólido branco depois da evaporação do solvente (51 mg, 25 % de rendimento). δ H (400 MHz, DMSO-d6) 12,08 (s, 0,6H), 11,24 (s, 0,4H), 11,19 (s, 0,6H), 8,75 (s, 0,4H), 8,41 (s, 0,4H), 8,20 (s, 0,6H), 7,79 – 7,66 (m, 1H), 6,87 (t, J = 55,1 Hz, 0,4H), 6,75 (t, J = 55,1 Hz, 0,6H), 6,41 (s, 0,4H), 6,20 (s, 0,6H), 4,54 – 4,39 (m, 1H), 3,71 (s, 1,2H), 3,61 (s, 1,8H), 3,24 – 2,91 (m, 4H), 2,91 – 2,79 (m, 2H), 2,30 – 2,13 (m, 2H), 1,69 (dt, J = 8,3, 4,3 Hz, 1H), 1,33 – 1,21 (m, 1H), 1,10 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,10 – 0,95 (m, 2H), 0,77 – 0,67 (m, 1H), 0,40 – 0,31 (m, 2H), 0,23 – 0,15 (m, 2H)Tautômeros. LCMS [M + H] + 543, RT 2,01 minutos (Método 26). SFC quiral** RT 2,34 minutos.
[04052] ** A análise quiral foi realizada usando uma coluna Quiralpak IG (4,6 mm x 250 mm, 5 μm), eluida com 50:50 IPA:CO2 (0,2% v/v NH3) em uma taxa de 4 mL/min a 125 Bar. Exemplo 371
S,R ou R,R or R,S S,S
[04053] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1R*,2S*)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidro- 1-benzotiofeno-3-carboxamida (*1R,2S ou 1S,2R)
[04054] O composto do título foi preparado pela purificação pela SFC quiral do intermediário do Exemplo 369 usando uma coluna Quiralpak IG (20 mm x 250 mm, 5 m) eluida com 50:50 de IPA:CO2 (0,2% v/v de NH3) em uma taxa de 50 mL/min a 150 Bar, para dar o produto do título como (o primeiro pico eluido) como um sólido branco depois da evaporação do solvente (12 mg, 6 % de rendimento). δ H (400 MHz, DMSO-d6) 12,08 (s, 0,6H), 11,30 (s, 0,4H), 11,26 (s, 0,6H), 8,75 (s, 0,4H), 8,41 (s, 0,4H), 8,21 (s, 0,6H), 7,73 – 7,61 (m, 1H), 6,87 (t, J = 55,1 Hz, 0,4H), 6,75 (t, J = 55,1 Hz, 0,6H), 6,41 (s, 0,4H), 6,21 (s, 0,6H), 4,54 – 4,40 (m, 1H), 3,71 (s, 1,2H), 3,61 (s, 1,8H), 3,24 – 2,92 (m, 4H), 2,91 – 2,79 (m, 2H), 2,27 – 2,14 (m, 2H), 1,98 – 1,89 (m, 1H), 1,27 – 1,21 (m, 2H), 1,09 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,06 – 0,96 (m, 1H), 0,85 – 0,78 (m, 1H), 0,39 – 0,32 (m, 2H), 0,22 – 0,14 (m, 2H). Tautômeros. LCMS [M + H] + 543, RT 2,02 minutos (Método 26). SFC quiral** RT 1,71 minutos.
[04055] ** A análise quiral foi realizada usando uma coluna Quiralpak IG (4,6 mm x 250 mm 5 μm), eluida com 50:50 de IPA:CO2 (0,2% v/v de NH3) em uma taxa de 4 mL/min a 125 Bar. Exemplo 372 RRou orSS
[04056] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-
il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[[(1R*)-2,2-dimetilciclopropil]metil]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida (* ou S)
[04057] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 1 com o intermediário 494 (29 mg, 0,0631 mmol), cloridreto de 2,2- dimetilciclopropil)metanamina (26 mg, 0,191 mmol), trietilamina (26 L, 0,187 mmol) e DMF (1 mL). Tempo de reação: 1,5 hora a 140°C. A solução foi concentrada sob pressão reduzida, depois purificada pela cromatografia de coluna cintilante eluindo com um gradiente de 0 a 5 % de metanol em DCM para dar uma mistura de isômeros que foram separados pela cromatografia quiral (70:30 Heptano:IPA com QuiralPAK ADh 25 cm, 18 mL/min) para dar o composto do título (Pico 2, 3,5 mg, 9,8% de rendimento). δH (500 MHz, MeOH‐d4) 8,20 (s, 1H), 6,61 (t, J = 55,2 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,61 – 4,50 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,51 (dd, J = 14,0, 7,1 Hz, 1H), 3,36 – 3,32 (m, 1H), 3,20 (dd, J = 14,0, 8,1 Hz, 1H), 3,10 – 2,88 (m, 3H), 2,41 – 2,32 (m, 2H), 1,84 – 1,78 (m, 1H), 1,09 (s, 3H), 1,01 – 0,86 (m, 8H), 0,44 (dd, J = 8,6, 4,4 Hz, 1H), 0,15 (t, J = 4,8 Hz, 1H). LCMS [M+H]+ 559, RT 3,19 minutos (Método 10). Quiral LC** RT = 17,28 minutos.
[04058] ** A análise quiral foi realizada usando uma coluna QuiralPAK ADh 4,6 x 250 mm, 5 µm, taxa de fluxo 1 mL/min eluindo com 70:30 Heptano:IPA, usando um tempo de condução de 25 minutos em um Waters 2795. Exemplo 373
[04059] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3- il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-(trans-3-fluorociclobutil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida
[04060] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 1 com o intermediário 494 (29 mg, 0,0631 mmol), cloridreto de trans-3-fluorociclobutanamina
(24 mg, 0,191 mmol), trietilamina (26 L, 0,187 mmol) e DMF (1 mL). Tempo de reação: 1,5 hora a 140°C. A solução foi concentrada sob pressão reduzida, depois purificada pela cromatografia de coluna cintilante eluindo com um gradiente de 0 a 5 % de metanol em DCM para dar o composto do título (8,5 mg, 22% de rendimento). δH (500 MHz, MeOH‐d4) 8,44 – 7,79 (m, 1H), 6,62 (t, J = 55,1 Hz, 1H), 6,44 – 6,03 (m, 1H), 5,25 – 5,09 (m, 1H), 4,67 – 4,59 (m, 1H), 4,58 – 4,50 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,30 – 3,25 (m, 1H), 3,05 (s, 1H), 2,99 – 2,91 (m, 1H), 2,90 – 2,83 (m, 1H), 2,66 – 2,54 (m, 2H), 2,49 – 2,37 (m, 2H), 2,36 – 2,28 (m, 2H), 1,85 – 1,77 (m, 1H), 1,04 – 0,89 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 549, RT 2,54 minutos (Método 10). Exemplo 374 & 375
[04061] (5S)-N-[[(1R)-2,2-difluorociclopropil]metil]-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2- metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1R,2S)-2- fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04062] (5S)-N-[[(1S)-2,2-difluorociclopropil]metil]-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2- metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1R,2S)-2- fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04063] Solução de anidrido propilfosfônico (50%, 308 L, 0,53 mmol) foi adicionada às gotas à suspensão agitada do intermediário 461 (90 mg, 0,17 mmol) e piridina (57 L, 0,70 mmol) em DCM seco (4 mL) na temperatura ambiente e agitada por 24 h. A mistura de reação foi diluída com água (10 mL) e extraída com DCM (2 x 10 mL), as camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na 2SO4), filtradas, evaporadas até a secura. O sólido resultante foi dissolvido em acetonitrila seca (2 mL) depois adicionado a uma suspensão do cloridreto de (2,2- difluorociclopropil)metanamina (75 mg, 0,522 mmol) e trietilamina (98 L, 0,704 mmol) em acetonitrila (2 mL). A mistura de reação foi aquecida a 70°C por 30 min depois evaporada até a secura, diluída com água (10 mL) e extraída com DCM (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas, evaporadas até a secura. O sólido residual foi purificado pela cromatografia em fase reversa em coluna eluindo com um gradiente de 5 a 95 % de Acetonitrila (0,1 % de ácido fórmico) em Água (0,1 % de ácido fórmico). O produto (uma mistura de diastereômeros) foi separado pela SFC (Lux i-C5, 250 x 21,2 mm, 5 μm, Fase móvel: Isocrática 45% de MeOH (+ 0,2% de NH3) em CO2, Taxa de fluxo: 50 mL/min, Temperatura: 40°C, Pressão: 100 bar) para dar os compostos do título:
[04064] Isômero 1 (16 mg, 34% de rendimento) δH (400 MHz, MeOH‐d4) 8,21 (s, 1H), 6,88 (t, J = 73,8 Hz, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,84 (dddd, J = 64,2, 6,2, 3,4, 1,6 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,60 (s, 4H), 3,43 – 3,24 (m, 2H), 3,03 (dd, J = 25,8, 9,7 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 14,6, 6,4 Hz, 2H), 2,44 – 2,28 (m, 3H), 2,01 (ddt, J = 18,8, 14,8, 7,4 Hz, 1H), 1,52 (dtdd, J = 28,1, 12,0, 7,2, 3,9 Hz, 2H), 1,41 – 1,17 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 601, RT 2,68 minutos (Método Abaixo). LC RT Quiral 2,07 minutos.
[04065] Isômero 2 (18 mg, 38% de rendimento) δH (400 MHz, MeOH‐d4) 8,22 (s, 1H), 6,88 (t, J = 73,8 Hz, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,84 (dddd, J = 64,2, 6,3, 3,4, 1,6 Hz, 1H), 4,62 – 4,44 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,55 – 3,40 (m, J = 7,3 Hz, 2H), 3,27 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 15,5, 9,4 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 15,2, 6,7 Hz, 2H), 2,41 – 2,28 (m, 3H), 1,99 (ddq, J = 14,8, 11,5, 7,4 Hz, 1H), 1,51 (dtdd, J = 28,2, 11,9, 7,2, 3,9 Hz, 2H), 1,36 (dq, J = 12,9, 6,5 Hz, 1H), 1,24 (dtd, J = 13,5, 7,7, 3,8 Hz, 1H). LCMS [M+H]+ 601, RT 2,40 minutos. LC* RT Quiral = 2,07 minutos.
[04066] A análise quiral foi realizada usando uma coluna Lux i-C5, 250 x 2,1 mm, 5 μm, eluida usando um método isocrático a 50% de MeOH (+ 0,2% de NH 3) em CO2, taxa de fluxo de 4 mL/min, pressão de 100 bar e um tempo de condução de 4,5 minutos em um Waters UPC2 – QDa
[04067] Método LCMS: coluna Acquity CSH C18 50 x 2,1 mm, 1,7 μm, eluida com um gradiente de 0 a 100% de MeCN em Água (+ 0,1% de TFA), taxa de fluxo de 0,6 mL/min e um tempo de condução de 4,5 min. Exemplo 376
RRou orSS
[04068] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [[(1R,2S)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-N-[(2R*)-espiro[2,2]pentan-2-il]- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida (* ou S)
[04069] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 3 com o intermediário 461 (100 mg, 0,196 mmol), DIPEA (137 L, 0,782 mmol), cloridreto de espiro[2,2]pentan-2-amina (em 2 porções: 69 & 12 mg, 0,75 mmol), HATU (149 mg, 0,391 mmol) e DMF (2 mL). Duração da reação: 1 hora na temperatura ambiente seguida por 2 horas a 70°C. A mistura de reação foi diluída com NH 4Cl saturado aquoso (5 mL) e extraída com DCM (3 x 5 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas (Na2SO4) e evaporadas até a secura. O material bruto foi purificado pela cromatografia em fase reversa em coluna eluindo com um gradiente de 5 a 95 % de Acetonitrila (0,2 % de hidróxido de amônio) em Água (0,2 % de hidróxido de amônio). O produto resultante (uma mistura de diastereômeros) foi separada usando cromatografia de coluna quiral (Lux Cellulose-2, 370 x 76 mm, 20 μm, Fase móvel: Isocrática 50% EtOH em heptano, Taxa de fluxo: 200 mL/min, Temperatura: 35°C) para dar o composto do título (7 mg, 16% de rendimento). δ H (400 MHz, MeOH‐d4) 8,56 – 7,77 (m, 1H), 6,89 (t, J = 73,6 Hz, 1H), 5,77 (s, 1H), 4,83 (dddd, J = 64,1, 6,3, 3,4, 1,6 Hz, 1H), 4,59 – 4,45 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,26 – 3,17 (m, 1H), 3,06 – 2,79 (m, 3H), 2,43 – 2,24 (m, 3H), 1,62 – 1,46 (m, 1H), 1,41 – 1,25 (m, 3H), 1,08 – 0,98 (m, 2H), 0,94 – 0,81 (m, 2H), 0,80 – 0,72 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 577, RT 1,63 minutos (Método 26). Quiral LC** RT 3,36 minutos.
[04070] ** A análise quiral foi realizada usando uma coluna Lux Cellulose-2 (150 x 4,6 mm 3 μm), eluida usando um método isocrático de 50% de EtOH em heptano, taxa de fluxo de 1,5 mL/min, 100 bar e um tempo de condução de 8 minutos em um Agilent Infinity II 1290.
Exemplos 377 & 378
[04071] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N- [cis-(3-fluorociclobutil)metil]-2-[[(1R,2S)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04072] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N- [trans-(3-fluorociclobutil)metil]-2-[[(1R,2S)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04073] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 3 com o intermediário 461 (60 mg, 0,117 mmol), DIPEA (82 L, 0,469 mmol), cloridreto (3- fluorociclobutil)metanamina (9:1 trans:Cis, em 2 porções: 48 & 10 mg, 0,415 mmol), HATU (89 mg, 0,235 mmol) e DMF (2 mL). Duração da reação: 1 hora na temperatura ambiente seguida por 2 horas a 70°C. A mistura de reação foi diluída com NH4Cl saturado aquoso (5 mL), água (5 mL) e DCM (5 mL) e a fase aquosa extraída com DCM (2 x 5 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas (Na 2SO4) e evaporadas até a secura. O material bruto foi purificado pela cromatografia em fase reversa em coluna eluindo com um gradiente de 5 a 95 % de Acetonitrila (0,2 % de hidróxido de amônio) em água (0,2 % de hidróxido de amônio). O produto resultante (uma mistura de diastereômeros) foi separada usando SFC quiral (25% de metanol: 75% de CO2 com coluna Quiralpak IC 25 cm a 15 mL/min) para dar os compostos do título:
[04074] Isômero Cis (Pico 2, 1 mg, 2,5% de rendimento). δH (500 MHz, MeOH‐d4) 8,16 (br s, 1H), 6,88 (t, J = 73,9 Hz, 1H), 5,73 (br s, 1H), 4,92 – 4,87 (m, 1H), 4,78 – 4,72 (m, 1H), 4,59 – 4,47 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,51 (dd, J = 13,4, 6,4 Hz, 1H), 3,39 – 3,34 (m, 1H), 3,28 – 3,23 (m, 1H), 3,06 – 2,84 (m, 3H), 2,49 – 2,37 (m, 2H), 2,37 – 2,29 (m, 3H), 2,11 – 1,99 (m, 1H), 1,96 – 1,83 (m, 2H), 1,58 – 1,47 (m, 1H), 1,40 – 1,33 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 597, RT 2,82 minutos (Método 10). SFC quiral* RT = 12,66 minutos.
[04075] Isômero Trans (Pico 3, 10 mg, 25% de rendimento). δ H (500 MHz, MeOH‐ d4) 8,16 (br s, 1H), 6,88 (t, J = 73,9 Hz, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,24 – 5,00 (m, 1H), 4,95 – 4,72 (m, 1H), 4,62 – 4,46 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,46 (dd, J = 13,5, 7,8 Hz, 1H), 3,36 (dd, J = 13,6, 7,8 Hz, 1H), 3,29 – 3,21 (m, 1H), 3,06 – 2,84 (m, 3H), 2,64 – 2,51 (m, 1H), 2,48 – 2,04 (m, 7H), 1,61 – 1,46 (m, 1H), 1,40 – 1,31 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 597, RT 2,82 minutos (Método 10). SFC quiral* RT = 14,03 minutos.
[04076] A análise quiral foi realizada usando coluna QUIRALPAK IC, 25 cm, 15 mL/min, eluindo com um gradiente de 70/30 de CO2/MEOH, usando um tempo de condução de 20 minutos. Exemplo 379
[04077] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N- (trans-3-fluorociclobutil)-2-[[(1R,2S)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04078] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 3 com o intermediário 461 (100 mg, 0,196 mmol), DIPEA (137 L, 0,782 mmol), cloridreto de trans-3-fluorociclobutanamina (72 mg, 0,573 mmol), HATU (em duas porções de 89 mg, 1,78 mmol) e DMF (3 mL). Duração da reação: 24 horas na temperatura ambiente seguida por 1 hora a 70°C. A mistura de reação foi diluída com NH4Cl saturado aquoso (5 mL) e extraída com DCM (3 x 5 mL), as camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e evaporadas até a secura. O material bruto foi purificado pela cromatografia em fase reversa em coluna eluindo com um gradiente de 5 a 95 % de Acetonitrila (0,2 % de hidróxido de amônio) em água (0,2 % de hidróxido de amônio). O produto resultante (uma mistura de diastereômeros) foi separada usando SFC quiral (35% de metanol: 65% de CO2 com coluna QUIRALPAK IC, 25 cm a 15 mL/min) para dar o composto do título (Pico 2, 23 mg, 96% de rendimento). δ H (500 MHz, MeOH‐d4) 8,17 (br s, 1H), 6,88 (t, J = 73,9 Hz, 1H), 5,73 (br s, 1H), 5,26 – 5,08 (m, 1H), 4,93 – 4,75 (m, 1H), 4,70 – 4,58 (m, 1H), 4,58 – 4,46 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,30 – 3,23 (m, 1H), 3,06 – 2,96 (m, 1H), 2,96 – 2,82 (m, 2H), 2,67 – 2,54 (m, 2H), 2,48 – 2,37 (m, 2H), 2,37 – 2,24 (m, 3H), 1,59 – 1,48 (m, 1H), 1,41 – 1,31 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 583, RT 2,70 minutos (Método 10). SFC quiral* RT = 6,34 minutos.
[04079] coluna QUIRALPAK IC, 25 cm, 4 mL/min, eluindo com um gradiente de 65/35 CO2/MEOH, usando um tempo de condução de 10 minutos. Exemplo 380
[04080] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [[(1R,2S)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-N-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropil]metil]- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04081] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 3 com o intermediário 461 (100 mg, 0,196 mmol), DIPEA (137 L, 0,782 mmol), cloridreto de [(1R,2R)-2-fluorociclopropil]metanamina (73 mg, 0,577 mmol), HATU (149 mg, 0,391 mmol) e DMF (2 mL). Duração da reação: 1 hora na temperatura ambiente seguida por 1 hora a 70°C e durante a noite na temperatura ambiente. A mistura de reação diluída com NH4Cl saturado aquoso (5 mL) e extraída com DCM (3 x 5 mL), as camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e evaporadas até a secura. O material bruto foi purificado pela HPLC (Método C) para dar o composto do título (50 mg, 44% de rendimento). δH (500 MHz, MeOH‐d4) 8,16 (br s, 1H), 6,88 (t, J = 73,8 Hz, 1H), 5,74 (br s, 1H), 4,93 – 4,76 (m, 1H), 4,76 – 4,59 (m, 1H), 4,58 – 4,46 (m, 1H), 3,75 – 3,66 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,34 – 3,26 (m, 2H), 3,10 – 3,00 (m, 1H), 3,00 – 2,83 (m, 2H), 2,40 – 2,35 (m, 1H), 2,35 – 2,27 (m, 2H), 1,62 – 1,46 (m, 1H), 1,40 – 1,31 (m, 1H), 1,31 – 1,20 (m, 1H), 0,86 – 0,69 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 583, RT 2,76 minutos (Método 10).
Exemplo 381
[04082] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-[(2,2-difluorociclopropil)metil]-5-[3- [[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida
[04083] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 1 com o intermediário 494 (29 mg, 0,06 mmol), cloridreto de (2,2 difluorociclopropil)metanamina (27 mg, 0,19 mmol), trietilamina (26 L, 0,187 mmol) e DMF (1 mL). Tempo de reação: 2 h a 140°C. Uma vez na temperatura ambiente a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada pela cromatografia de coluna eluindo com um gradiente de 0 a 100% (10% de metanol em DCM) em DCM para dar uma mistura de isômeros (25 mg, 70% de rendimento). δ H (500 MHz, DMSO-d6) 8,55 – 7,77 (m, 1H), 6,63 (t, J = 55,0 Hz, 1H), 6,33 (br s, 1H), 4,67 – 4,47 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,63 – 3,45 (m, 2H), 3,32 – 3,28 (m, 1H), 3,15 – 3,04 (m, 1H), 3,04 – 2,86 (m,2H), 2,45 – 2,28 (m, 2H), 2,11 – 1,94 (m, 1H), 1,88 – 1,80 (m, 1H), 1,55 – 1,43 (m, 1H), 1,30 – 1,22 (m, 1H), 1,04 – 0,99 (m, 2H), 0,99 – 0,93 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 567, RT 2,73 minutos (Método 10). Exemplos 382 & 383
[04084] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-[[(1R)-2,2-difluorociclopropil]metil]- 5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida
[04085] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-[[(1S)-2,2-difluorociclopropil]metil]- 5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-
benzotiofeno-3-carboxamida
[04086] Os compostos do título foram obtidos pela separação dos dois enantiômeros do Exemplo 381 pela SFC (Quiralpak IC 5 μm 250 x 20 mm Fase móvel: CO2 / MeOH + 0,1% IPA 70/30, 50 mL/min, 40°C, 100 bar):
[04087] Isômero 1 (Pico 1, 4,3 mg, 20% de rendimento, 100% de pureza quiral). δ H (500 MHz, DMSO-d6) 11,18 (br s, 1H), 8,60 – 7,74 (m, 2H), 7,02 – 6,61 (m, 1H), 6,27 (br s, 1H), 4,53 – 4,41 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,39 – 3,32 (m, 2H), 3,23 – 3,09 (m, 1H), 3,03 – 2,90 (m, 1H), 2,89 – 2,74 (m, 2H), 2,30 – 2,13 (m, 2H), 2,06 – 1,95 (m, 1H), 1,95 – 1,86 (m, 1H), 1,59 – 1,44 (m, 1H), 1,35 – 1,25 (m, 1H), 0,89 – 0,79 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 567, RT 2,72 minutos (Método 10). SFC quiral* RT = 15,33
[04088] Isômero 2 (5,6 mg, 25% de rendimento, 95,7% de pureza quiral). δ H (500 MHz, DMSO-d6) 11,19 (br s, 1H), 8,86 – 7,66 (m, 2H), 7,09 – 6,57 (m, 1H), 6,50 – 6,03 (m, 1H), 4,53 – 4,41 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,45 – 3,31 (m, 2H), 3,22 – 3,08 (m, 1H), 3,01 – 2,91 (m, 1H), 2,89 – 2,76 (m, 2H), 2,31 – 2,13 (m, 2H), 2,05 – 1,96 (m, 1H), 1,91 (s, 1H), 1,59 – 1,44 (m, 1H), 1,36 – 1,26 (m, 1H), 0,85 (d, J = 4,7 Hz, 4H). LCMS [M+H]+ 567, RT 2,72 minutos (Método 10). SFC quiral* RT = 18,16
[04089] Coluna Quiralpak IC (4,6 x 250 mm 5 µm), 2,4 mL/min, 100 Bar, eluindo com um gradiente de 70/30 CO2/MEOH + 0,5% de isopropilamina, usando um tempo de condução de 24 minutos na SFC BERGER. Exemplo 384
[04090] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3- il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-(espiro[2,2]pentan-2-ilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida
[04091] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 1 com o intermediário 494 (29 mg, 0,06 mmol), espiro[2,2]pentan-2-ilmetanamina (19 mg, 0,191 mmol) e DMF (1 mL). Tempo de reação: 2 h a 140°C. Uma vez na temperatura ambiente a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada pela cromatografia de coluna eluindo com um gradiente de 0 a 100% (10% de metanol em DCM) em DCM para dar o composto do título (23 mg, 65% de rendimento). δ H (500 MHz, Metanol-d4) 8,18 (br s, 1H), 6,63 (t, J = 55,1 Hz, 1H), 6,31 (br s, 1H), 4,67 – 4,46 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,49 – 3,41 (m, 1H), 3,31 – 3,24 (m, 2H), 3,10 – 2,89 (m, 3H), 2,46 – 2,30 (m, 2H), 1,87 – 1,78 (m, 1H), 1,51 – 1,40 (m, 1H), 1,04 – 0,99 (m, 2H), 0,98 – 0,94 (m, 3H), 0,89 – 0,83 (m, 1H), 0,79 – 0,65 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 557, RT 2,97 minutos (Método 10). Exemplos 385 & 386
[04092] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3- il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[[(2R)-espiro[2,2]pentan-2-il]metil]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida
[04093] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3- il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[[(2S)-espiro[2,2]pentan-2-il]metil]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida
[04094] Os compostos do título foram obtidos pela separação dos dois enantiômeros do Exemplo 384 (23 mg) usando cromatografia de coluna quiral (80:20 Heptano: IPA com coluna Quiralpak ADh 25 cm a 18 mL/min):
[04095] Isômero 1 (Pico 1, 1,1 mg, 4,7 % de rendimento, 96% de pureza quiral; 4% de outro isômero). δH (500 MHz, Metanol-d4) 8,25 (br s, 1H), 6,61 (t, J = 55,1 Hz, 1H), 6,29 (br s, 1H), 4,64 – 4,44 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,48 – 3,37 (m, 1H), 3,29 – 3,20 (m, 2H), 3,09 – 2,83 (m, 3H), 2,44 – 2,24 (m, 2H), 1,85 – 1,76 (m, 1H), 1,47 – 1,38 (m, 1H), 1,03 – 0,97 (m, 2H), 0,97 – 0,90 (m, 3H), 0,88 – 0,79 (m, 1H), 0,78 – 0,61 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 557, RT 2,96 minutos (Método 10). LC* RT Quiral = 38,29 minutos
[04096] Isômero 2 (3 mg, 13% de rendimento, 96% de pureza quiral; 3% de outro isômero). δH (500 MHz, Metanol-d4) 8,23 (br s, 1H), 6,61 (t, J = 55,2 Hz, 1H), 6,30 (br s, 1H), 4,61 – 4,48 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,48 – 3,37 (m, 1H), 3,30 – 3,23 (m, 2H), 3,11 – 2,83 (m, 3H), 2,41 – 2,28 (m, 2H), 1,85 – 1,76 (m, 1H), 1,47 – 1,35 (m, 1H), 1,03 – 0,97 (m, 2H), 0,97 – 0,91 (m, 3H), 0,87 – 0,81 (m, 1H), 0,76 – 0,60 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 557, RT 2,96 minutos (Método 10). LC* RT Quiral = 44,56 minutos
[04097] A análise quiral foi realizada usando coluna QUIRALPAK ADh, 25 cm, 1 mL/min, eluindo com um gradiente de 80/20 Heptano:IPA + 0,5% IPA, usando um tempo de condução de 60 minutos. Exemplo 387
[04098] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(3,3-difluorociclobutil)-5-[3-[[5- (difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida
[04099] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 1 com o intermediário 494 (80% de pureza, 70 mg, 0,122 mmol), cloridreto de 3,3- difluorociclobutan-1-amina (53 mg, 0,368 mmol), trietilamina (50 L, 0,362 mmol) e DMF (1,5 mL). Tempo de reação: 2 h a 140°C. Uma vez na temperatura ambiente a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada pela cromatografia em fase reversa em coluna eluindo em condições básicas para dar o composto do título (14 mg, 20% de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 12,05 (br s, 1H, rotâmero maior), 10,96 (s, 1H), 8,73 (s, 1H, rotâmero menor), 8,37 (s, 1H, rotâmero menor), 8,27 (s, 1H), 8,15 (s, 1H, rotâmero maior), 7,05 – 6,55 (m, 1H), 6,40 e 6,20 (2 x s, 1H, rotâmeros), 4,53 – 4,36 (m, 1H), 4,30 – 4,14 (m, 1H), 3,69 e 3,61 (2 x s, 3H, rotâmeros), 3,19 – 3,07 (m, 1H), 2,98 – 2,78 (m, 5H), 2,76 – 2,60 (m, 2H), 2,29 – 2,11 (m, 2H), 2,01 – 1,83 (m, 1H), 0,92 – 0,74 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 567, RT 2,73 minutos (Método 10). Exemplo 388
[04100] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3- il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-(cis-3-fluorociclobutil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno- 3-carboxamida
[04101] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 1 com o intermediário 494 (29 mg, 0,06 mmol), cloridreto de cis-3-fluorociclobutanamina (24 mg, 0,19 mmol), trietilamina (26 L, 0,187 mmol) e DMF (1 mL). Tempo de reação: 2 h a 140°C. Uma vez na temperatura ambiente a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada pela cromatografia de coluna eluindo com um gradiente de 0 a 100% (10% de metanol em DCM) em DCM para dar o composto do título (22 mg, 64% de rendimento). δH (500 MHz, Metanol-d4) 8,17 (br s, 1H), 6,64 (t, J = 55,2 Hz, 1H), 6,31 (br s, 1H), 4,93 – 4,86 (m, 1H), 4,78 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 4,62 – 4,51 (m, 1H), 4,04 (p, J = 7,9 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,30 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,14 – 3,03 (m, 1H), 3,03 – 2,93 (m, 1H), 2,93 – 2,77 (m, 3H), 2,41 – 2,31 (m, 2H), 2,31 – 2,15 (m, 2H), 1,89 – 1,77 (m, 1H), 1,04 – 0,99 (m, 2H), 0,99 – 0,93 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 549, RT 2,52 minutos (Método 10). Exemplo 389
[04102] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-[(3,3-difluorociclobutil)metil]-5-[3-[[5- (difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida
[04103] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 1 com o intermediário 494 (29 mg, 0,06 mmol), cloridreto de (3,3-difluorociclobutil)metanamina (30 mg, 0,191 mmol), trietilamina (26 L, 0,187 mmol) e DMF (1 mL). Tempo de reação: 2 h a 140°C. Uma vez na temperatura ambiente a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada pela cromatografia de coluna eluindo com um gradiente de 0 a 100% (10% de metanol em DCM) em DCM para dar o composto do título (20 mg, 55% de rendimento). δH (500 MHz, Metanol-d4) 8,19 (br s, J = 83,4 Hz, 1H), 6,63 (t, J = 55,2 Hz, 1H), 6,20 (br s, J = 97,8 Hz, 1H), 4,65 – 4,42 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,55 (dd, J = 13,6, 6,9 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 13,7, 7,0 Hz, 1H), 3,32 – 3,24 (m, 1H), 3,12 – 3,01 (m, 1H), 3,01 – 2,87 (m, 2H), 2,69 – 2,56 (m, 2H), 2,53 – 2,42 (m, 1H), 2,42 – 2,28 (m, 4H), 1,88 – 1,78 (m, 1H), 1,04 – 0,99 (m, 2H), 0,99 – 0,94 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 581, RT 2,82 minutos (Método 10). Exemplos 390 & 391
[04104] (5S)-2-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-N-[[(1RS,2RS)-2- metilciclopropil]metil]-5-[3-[[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4- il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida (cis)
[04105] (5S)-2-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-N-[[(1RS,2SR)-2- metilciclopropil]metil]-5-[3-[[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4- il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida (trans)
[04106] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 1 com o intermediário 455 (77%, 180 mg, 0,28 mmol), cloridreto de 1-(2- metilciclopropil)metanamina (1:1 Cis:Trans, 102 mg, 0,839 mmol), DIPEA (147 L, 0,839 mmol) e acetonitrila (6 mL). Tempo de reação: 2 horas a 75°C em um tubo selado. A solução foi concentrada sob pressão reduzida, depois purificada pela cromatografia de coluna de fase reversa eluindo com 5 a 95 % de Acetonitrila (0,1 % de ácido fórmico) em Água (0,1 % de ácido fórmico) para dar uma mistura de isômeros
(115 mg). A mistura foi separada pela cromatografia de coluna quiral (70:30 Heptano:Etanol com Coluna Quiralcel ODh 25 cm a 9 mL/min) para dar duas misturas de diastereoisômeros. Estas são assumidas serem as misturas cis e trans.
[04107] Par de diastereoisômeros 1 (28 mg, 17% de rendimento) δ H (500 MHz, MeOH‐d4) 8,14 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,00 – 4,76 (m, 1H), 4,63 – 4,47 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,36 – 3,32 (m, 1H), 3,25 (dd, J = 13,8, 7,3 Hz, 1H), 3,17 (dd, J = 13,8, 6,8 Hz, 1H), 3,09 – 3,01 (m, 1H), 3,01 – 2,87 (m, 2H), 2,43 – 2,31 (m, 2H), 2,08 – 1,98 (m, 1H), 1,80 – 1,67 (m, 1H), 1,28 – 1,22 (m, 1H), 0,95 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,81 – 0,71 (m, 1H), 0,69 – 0,60 (m, 1H), 0,45 – 0,34 (m, 1H), 0,24 – 0,15 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 581, RT 3,06 minutos (Método 10). LC* RT Quiral = 31,85 minutos.
[04108] Par de diastereoisômeros 2 (32 m, 19% de rendimento). δ H (500 MHz, MeOH‐d4) 8,15 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,98 – 4,73 (m, 1H), 4,64 – 4,48 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,38 – 3,32 (m, 2H), 3,13 – 3,01 (m, 2H), 3,01 – 2,88 (m, 2H), 2,40 – 2,28 (m, 2H), 2,08 – 1,97 (m, 1H), 1,80 – 1,66 (m, 1H), 1,27 – 1,21 (m, 1H), 0,95 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,79 – 0,71 (m, 1H), 0,70 – 0,60 (m, 1H), 0,44 – 0,36 (m, 1H), 0,25 – 0,15 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 581, RT 3,06 minutos (Método 10). LC* RT Quiral = 37,71 minutos.
[04109] Análise quiral usando coluna Quiralcel ODh (4,6 x 250 mm 5 µm), taxa de fluxo 0,5 mL/min, eluindo com 70:30 Heptano:Etanol, tempo de condução de 60 minutos em um Waters 2795 Exemplo 392
[04110] (5S)-2-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-N-[[(1S,2S)-2- fluorociclopropil]metil]-5-[3-[[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4- il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04111] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 1 com o intermediário 455 (77%, 90 mg, 0,14 mmol), cloridreto de [(1S,2S)-2-
fluorociclopropil]metanamina (53 mg, 0,420 mmol), DIPEA (73 L, 0,420 mmol) e acetonitrila (6 mL). Tempo de reação: 2 horas a 75°C em um tubo selado. A solução foi concentrada sob pressão reduzida, depois purificada pela cromatografia de coluna de fase reversa eluindo com 5 a 95 % de Acetonitrila (0,1 % de ácido fórmico) em Água (0,1 % de ácido fórmico) para dar o composto do título (38 mg, 46 % de rendimento). δH (500 MHz, MeOH‐d4) 8,34 e 7,93 (2 x br s, 1H), 6,50 e 6,21 (2 x br s, 1H), 4,96 - 4,8 (m, 1H), 4,77 – 4,53 (m, 2H), 3,82 – 3,68 (m, 3H), 3,66 – 3,57 (m, 1H), 3,40 (dd, J = 14,1, 7,9 Hz, 1H), 3,36 – 3,32 (m, 1H), 3,23 – 2,72 (m, 3H), 2,46 – 2,19 (m, 2H), 2,11 – 1,96 (m, 1H), 1,84 – 1,64 (m, 1H), 1,37 – 1,11 (m, 2H), 0,90 – 0,62 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 585, RT 2,78 minutos (Método 10). Exemplos 393 & 394
[04112] (5S)-2-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-5-[3-[[2-metil-5- (trifluorometil)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[(2R)-espiro[2,2]pentan-2-il]- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04113] (5S)-2-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-5-[3-[[2-metil-5- (trifluorometil)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[(2S)-espiro[2,2]pentan-2-il]- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04114] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 1 com o intermediário 455 (77%, 90 mg, 0,14 mmol), cloridreto de espiro[2,2]pentan-2-amina (50 mg, 0,420 mmol), DIPEA (73 L, 0,420 mmol) e acetonitrila (6 mL). Tempo de reação: 2 horas a 75°C em um tubo selado. A solução foi concentrada sob pressão reduzida, depois purificada pela cromatografia de coluna de fase reversa eluindo com 5 a 95 % de Acetonitrila (0,1 % de ácido fórmico) em Água (0,1 % de ácido fórmico) para dar uma mistura de diastereômeros (115 mg). SFC quiral (35% de Etanol: 65% de CO2 com coluna Quiralpak IC, 25 cm, a 15 mL/min) deu os compostos do título.
[04115] Isômero 1 (7 mg, 8,6% de rendimento) δH (500 MHz, MeOH‐d4) 8,30 e 7,93 (br s, 1H), 6,47 e 6,24 (br s, 1H), 4,99 – 4,75 (m, 1H), 4,63 – 4,47 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,30 – 3,24 (m, 1H), 3,22 – 3,17 (m, 1H), 3,07 – 2,80 (m, 3H), 2,40 – 2,27 (m, 2H), 2,10 – 1,97 (m, 1H), 1,83 – 1,64 (m, 1H), 1,32 – 1,19 (m, 2H), 1,09 – 0,95 (m, 2H), 0,89 – 0,79 (m, 2H), 0,78 – 0,70 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 579, RT 2,93 minutos (Método 10). SFC quiral* RT = 6,98 minutos.
[04116] Isômero 2 (11 mg, 14% de rendimento) δH (500 MHz, MeOH‐d4) 8,29 e 7,93 (2 x br s, 1H), 6,46 e 6,25 (2 x br s, 1H), 5,00 – 4,76 (m, 1H), 4,63 – 4,46 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,30 – 3,23 (m, 1H), 3,17 – 3,09 (m, 1H), 3,08 – 2,80 (m, 3H), 2,40 – 2,27 (m, 2H), 2,09 – 1,98 (m, 1H), 1,81 – 1,65 (m, 1H), 1,34 – 1,22 (m, 2H), 1,05 – 0,95 (m, 2H), 0,91 – 0,82 (m, 2H), 0,76 – 0,68 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 579, RT 2,92 minutos (Método 10). SFC quiral* RT = 14,79 minutos.
[04117] Análise quiral usando A coluna Quiralpak IC (4,6 x 250 mm 5 µm), taxa de fluxo 4 mL/min, eluindo com 35% de Etanol: 65% de CO2, tempo de condução de 20 minutos. Exemplo 395
[04118] (5S)-2-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-N-[[(1R,2S)-2- fluorociclopropil]metil]-5-[3-[[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4- il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04119] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 1 com o intermediário 455 (77%, 40 mg, 0,06 mmol), o intermediário 588 (6,6 mg, 0,07 mmol) (6% P/V em DMSO, 1 mL foi usado) e acetonitrila (1 mL). Tempo de reação: 2 horas a 75°C em um tubo selado. A solução foi concentrada sob pressão reduzida. A purificação pela cromatografia de coluna de fase reversa eluindo com 5 a 95 % de Acetonitrila (0,1 % de ácido fórmico) em Água (0,1 % de ácido fórmico) seguida por uma segunda coluna (sílica) eluindo com um gradiente de 50% a 100% de EtOAc em heptano deu o composto do título (7,3 mg, 20% de rendimento). δH (500 MHz, MeOH‐ d4) 8,36 e 7,94 (2 x s, 1H, rotâmeros), 6,50 e 6,21 (2 x s, 1H, rotâmeros), 5,10 – 4,73 (m, 1H), 4,67 – 4,36 (m, 2H), 3,78 e 3,71 (2 x s, 3H, rotâmeros), 3,42 – 3,30 (m, 2H), 3,19 – 2,77 (m, 4H), 2,42 – 2,21 (m, 2H), 2,15 – 1,97 (m, 1H), 1,85 – 1,65 (m, 1H), 1,67 – 1,41 (m, 1H), 1,35 – 1,15 (m, 1H), 1,10 – 0,89 (m, 1H), 0,77 – 0,52 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 585, RT 2,82 minutos (Método 10). Exemplo 396
[04120] (5S)-N-[(2,2-difluorociclopropil)metil]-2-[[(1R,2R)-2- fluorociclopropanocarbonil]amino]-5-[3-[[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04121] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 1 com o intermediário 455 (90%, 35 mg, 0,06 mmol), cloridreto de (2,2- difluorociclopropil)metanamina (27 mg, 0,191 mmol), DIPEA (33 L, 0,191 mmol) e acetonitrila (3 mL). Tempo de reação: 2 horas a 75°C em um tubo selado. A solução foi concentrada sob pressão reduzida. A purificação pela cromatografia de coluna de fase reversa eluindo com 5 a 95 % de Acetonitrila (0,1 % de ácido fórmico) em Água (0,1 % de ácido fórmico) deu o composto do título (23 mg, 60% de rendimento). δ H (500 MHz, MeOH‐d4) 8,34 e 7,95 (2 x br s, 1H, rotâmeros), 6,49 e 6,22 (2 x br s, 1H, rotâmeros), 5,02 – 4,73 (m, 1H), 4,63 – 4,46 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,64 – 3,35 (m, 1H), 3,50 – 3,44 (m, 1H), 3,35 – 3,32 (m, 1H), 3,15 – 2,82 (m, 3H), 2,45 – 2,27 (m, 2H), 2,12 – 1,90 (m, 2H), 1,83 – 1,66 (m, 1H), 1,53 – 1,40 (m, 1H), 1,36 – 1,14 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 603, RT 2,92 minutos (Método 10). Exemplos 397 & 398
[04122] (5S)-N-[[(1R)-2,2-difluorociclopropil]metil]-2-[[(1R,2R)-2- fluorociclopropanocarbonil]amino]-5-[3-[[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04123] (5S)-N-[[(1S)-2,2-difluorociclopropil]metil]-2-[[(1R,2R)-2- fluorociclopropanocarbonil]amino]-5-[3-[[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04124] O Exemplo 396 (65,0 mg, 0,11 mmol) foi separado pela SFC quiral (20% de metanol: 80% de CO2 com coluna Quiralpak IC 25 cm a 15 mL/min) para dar os compostos do título:
[04125] Isômero 1 (12,9 mg, 19,6 % de rendimento) δ H (500 MHz, MeOH‐d4) 8,14 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,05 – 4,71 (m, 1H), 4,62 – 4,48 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,60 – 3,50 (m, 1H), 3,41 – 3,34 (m, 1H), 3,34 – 3,27 (m, 1H), 3,13 – 3,03 (m, 1H), 3,01 – 2,85 (m, 2H), 2,40 – 2,29 (m, 2H), 2,08 – 1,92 (m, 2H), 1,81 – 1,68 (m, 1H), 1,53 – 1,39 (m, 1H), 1,33 – 1,17 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 603, RT 2,95 minutos (Método 10). SFC quiral* RT = 20,41 minutos.
[04126] Isômero 2 (15,3 mg, 23,5 % de rendimento) δ H (500 MHz, MeOH‐d4) 8,33 e 7,95 (2 x br s, 1H), 6,48 e 6,24 (2 x br s, 1H), 5,03 – 4,77 (m, 1H), 4,65 – 4,50 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,55 – 3,40 (m, 2H), 3,35 – 3,28 (m, 1H), 3,15 – 2,84 (m, 3H), 2,41 – 2,27 (m, 2H), 2,09 – 1,92 (m, 2H), 1,80 – 1,69 (m, 1H), 1,52 – 1,41 (m, 1H), 1,30 – 1,20 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 603, RT 2,94 minutos (Método 10). SFC quiral* RT = 24,85 minutos.
[04127] Análise quiral usando A coluna Quiralpak IC (4,6 x 250 mm 5 µm), taxa de fluxo 4 mL/min, eluindo com 20% de metanol: 80% de CO2, tempo de condução de 30 minutos. Exemplo 399
[04128] (5S)-2-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-N-[[(1R,2R)-2- fluorociclopropil]-metil]-5-[3-[[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol- 4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04129] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 1 com o intermediário 455 (77%, 90 mg, 0,14 mmol), cloridreto de [(1R,2R)-2- fluorociclopropil]metanamina (53 mg, 0,420 mmol), DIPEA (73 L, 0,420 mmol) e acetonitrila (6 mL). Tempo de reação: 2 horas a 75°C em um tubo selado. A solução foi concentrada sob pressão reduzida. A purificação pela cromatografia de coluna de fase reversa eluindo com 5 a 95 % de Acetonitrila (0,1 % de ácido fórmico) em Água (0,1 % de ácido fórmico) deu o composto do título (32 mg, 39% de rendimento). δ H (500 MHz, MeOH‐d4) 8,33 e 794(2 x br s, 1H), 6,48 e 6,24(2 x br s, 1H), 5,04 – 4,78 (m, 1H), 4,75 – 4,49 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,72 – 3,66 (m, 1H), 3,37 – 3,32 (m, 1H), 3,30 – 3,26 (m, 1H), 3,16 – 3,02 (m, 1H), 3,03 – 2,83 (m, 2H), 2,43 – 2,27 (m, 2H), 2,11 – 1,94 (m, 1H), 1,80 – 1,64 (m, 1H), 1,33 – 1,18 (m, 2H), 0,88 – 0,67 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 585, RT 2,81 minutos (Método 10). Exemplo 400
[04130] (5S)-N-[trans-(3-fluorociclobutil)metil]-2-[[(1R,2R)-2- fluorociclopropanocarbonil]amino]-5-[3-[[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04131] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 1 com o intermediário 455 (77%, 90 mg, 0,14 mmol), cloridreto de (3-fluorociclobutil)- metanamina (9:1 trans:cis, 59 mg, 0,420 mmol), DIPEA (73 L, 0,420 mmol) e acetonitrila (6 mL). Tempo de reação: 2 horas a 75°C em um tubo selado. A solução foi concentrada sob pressão reduzida. A purificação pela cromatografia de coluna de fase reversa eluindo com 5 a 95 % de Acetonitrila (0,1 % de ácido fórmico) em Água (0,1 % de ácido fórmico) deu uma mistura de diastereoisômeros (45 mg, 9:1, trans:cis). A mistura foi separada pela HPLC para dar o composto do título (19 mg, 21% de rendimento). δH (500 MHz, MeOH‐d4) 8,56 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,84 (s, 1H), 4,62 – 4,52 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,50 – 3,42 (m, 1H), 3,38 – 3,33 (m, 1H), 3,29 – 3,24 (m, 1H), 3,09 – 2,85 (m, 3H), 2,64 – 2,51 (m, 1H), 2,43 – 2,10 (m, 6H), 2,09 – 1,97 (m, 1H), 1,83 – 1,67 (m, 1H), 1,36 – 1,18 (m, 1H). LCMS [M + H] + 599, RT 2,96 minutos (Método 10). Exemplo 401
[04132] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-2-[[(1S,2S)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-5- [3-[[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida
[04133] A uma mistura do intermediário 432 (90 mg, 0,15 mmol), piridina (37 L, 0,46 mmol) e ciclopropilmetanamina (16,5 mg, 0,23 mmol) em DCM (6 mL), 2,4,6- Tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (184 L, 0,31 mmol) foi lentamente adicionada a 0°C. A mistura de reação foi lentamente deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 16 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL) depois água (15 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 mL) e as frações orgânicas combinadas, secadas (Na2SO4) e concentradas sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (3 mL) e ciclopropilmetanamina (16 mg, 0,231 mmol) foi adicionado e a mistura de reação aquecida a 100°C por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo purificado usando cromatografia em fase reversa em coluna eluindo com 5 a 95 % de Acetonitrila (0,1 % de ácido fórmico) em Água (0,1 % de ácido fórmico) para dar o composto do título (35 mg, 40 % de rendimento). δH (500 MHz, MeOH‐d4) 8,34 e 7,93 (2 x s, 1H, rotâmeros), 6,49 e 6,22 (2 x s, 1H, rotâmeros), 5,00 – 4,75 (m, 1H), 4,64 – 4,47 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,40 – 3,32 (m, 1H), 3,29 – 3,22 (m, 1H), 3,22 – 3,13 (m, 1H), 3,12 – 2,80 (m, 3H), 2,42 – 2,28 (m, 2H), 2,09 – 1,98 (m, 1H), 1,81 – 1,66 (m, 1H), 1,31 – 1,20 (m, 1H), 1,13 – 1,00 (m, 1H), 0,51 – 0,41 (m, 2H), 0,27 – 0,20 (m, 2H). LCMS [M + H] + 567, RT 2,86 minutos (Método 10). Exemplo 402
[04134] (5S)-N-(trans-3-fluorociclobutil)-2-[[(1R,2R)-2- fluorociclopropanocarbonil]amino]-5-[3-[[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04135] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 1 com o intermediário 455 (77%, 90 mg, 0,14 mmol), cloridreto de trans-3-fluorociclo- butanamina (53 mg, 0,420 mmol), DIPEA (73 L, 0,420 mmol) e acetonitrila (6 mL). Tempo de reação: 2 horas a 75°C em um tubo selado. A solução foi concentrada sob pressão reduzida. A purificação pela cromatografia de coluna de fase reversa eluindo com 5 a 95 % de Acetonitrila (0,1 % de ácido fórmico) em água (0,1 % de ácido fórmico) deu o composto do título (45 mg, 55 % de rendimento). δ H (500 MHz, MeOH‐ d4) 8,11 (br s, 1H), 6,36 (br s, 1H), 5,26 - 5,06 (m, 1H), 5,00 j – 4,75 (m, 1H), 4,70 – 4,49 (m, 2H), 3,75(s, 3H), 3,30 – 3,25 (m, 1H), 3,07 – 3,00 (m, 1H), 2,99 – 2,82 (m, 2H), 2,65 – 2,50 (m, 2H), 2,49 – 2,36 (m, 2H), 2,36 – 2,27 (m, 2H), 2,10 – 1,97 (m, 1H), 1,81 – 1,66 (m, 1H), 1,31 – 1,19 (m, 1H). LCMS [M + H] + 585, RT 2,76 minutos
(Método 10). Exemplo 403
[04136] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5- (difluorometil)-2-(trideuteriometil)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[04137] O composto do título foi preparado por um método análogo àquele usado para preparar o Exemplo 108, usando o intermediário 573, o intermediário 117 e formil hidrazina. A cristalização do material bruto a partir de metanol produziu o composto do título (2,96 g, 47% de rendimento). δH (400 MHz, DMSO‐d6)12,07 e 8,74 (s, 1H rotâmero), 11,26 e 11,21 (s,1H rotâmero), 8,40 e 8,19 (s,1H rotâmeros 40:60), 7,73 (m, 1H), 6,86 e 6,75 (t, 1H rotâmero), 6,41 e 6,20 (s, 1H rotâmero), 4,46 (m, 1H), 3,13 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,00 (m, 1H), 0,85 (m, 4H), 0,36 (m, 2H), 0,19 (m, 2H). HRMS [M + H + ] 534,2290 (C24H25D3F2N8O2S= 533,1789). Exemplo 404
[04138] (5S)-5-[3-[[5-(Difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N- [trans-(3-fluorociclobutil)metil]-2-[[(2S)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04139] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 1 com o intermediário 578 (30 mg, 0,06 mmol), cloridreto de trans-(3-fluorociclobutil)- metanamina (27 mg, 3 equivalentes), DIPEA (3,5 equivalentes) e MeCN (1 mL). Tempo de reação: 30 min a 70°C. A filtração e purificação usando cromatografia de coluna eluindo com um gradiente de 0 a 15% de MeOH em DCM deu o composto do título (21 mg, 59 % de rendimento). δH (300 MHz, DMSO-d6) 12,08 (s, 0,6H), 11,09 (s, 0,4H), 11,04 (s, 0,6H), 8,74 (s, 0,4H), 8,39 (s, 0,4H), 8,19 (s, 0,6H), 7,76 – 7,56 (m, 1H), 7,05 – 6,57 (m, 1H), 6,41 (s, 0,4H), 6,20 (s, 0,6H), 5,25 – 5,14 (m, 0,6H), 5,05 – 4,97 (m, 0,4H), 4,54 – 4,36 (m, 1H), 3,71 (s, 1,2H), 3,61 (s, 1,8H), 3,38 – 3,05 (m, 4H), 3,03 – 2,71 (m, 3H), 2,30 – 2,05 (m, 7H), 1,47 – 1,34 (m, 2H), 1,01 – 0,75 (m, 4H) [Nota: conteve 2 tautômeros em uma razão aproximada de 0,6:0,4]. LCMS [M + H] + 589 , RT 1,76 minutos (Método 25). Exemplo 405
[04140] (5S)-5-[3-[[5-(Difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N- (trans-3-fluorociclobutil)-2-[[(2S)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04141] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 1 com o intermediário 578 (30 mg, 0,06 mmol), cloridreto de trans-3-fluorociclobutanamina (24 mg, 3 equivalentes), DIPEA (3,5 equivalentes) e MeCN (1 mL). Tempo de reação: 30 min a 70°C. A filtração e purificação usando cromatografia de coluna eluindo com um gradiente de 0 a 15% de MeOH em DCM deu o composto do título (23 mg, 66 % de rendimento). δH (300 MHz, DMSO-d6) 12,07 (s, 0,6H), 10,88 (s, 0,4H), 10,84 (s, 0,6H), 8,74 (s, 0,4H), 8,37 (s, 0,4H), 8,15 (s, 0,6H), 8,08 – 7,95 (m, 1H), 7,05 – 6,57 (m, 1H), 6,41 (s, 0,4H), 6,21 (s, 0,6H), 5,35 – 5,25 (m, 0,6H), 5,15 – 5,07 (m, 0,4H), 4,58 – 4,37 (m, 2H), 3,71 (s, 1,2H), 3,62 (s, 1,8H), 3,21 – 2,71 (m, 4H), 2,47 – 2,10 (m, 7H), 1,47
– 1,20 (m, 2H), 1,00 – 0,72 (m, 4H) [Nota: conteve 2 tautômeros em uma razão aproximada de 0,6:0,4]. LCMS [M + H] + 575 , RT 1,67 minutos (Método 25). Exemplo 406
[04142] (5S)-N-(3,3-Difluorociclobutil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3- il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(2S)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04143] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 1 com o intermediário 578 (30 mg, 0,06 mmol), cloridreto de 3,3-difluorociclobutanamina (27 mg, 3 equivalentes), DIPEA (3,5 equivalentes) e MeCN (1 mL). Tempo de reação: 30 min a 70°C. A filtração e purificação usando cromatografia de coluna eluindo com um gradiente de 0 a 15% de MeOH em DCM deu o composto do título (20 mg, 54 % de rendimento). δH (300 MHz, DMSO-d6) 12,08 (s, 0,6H), 10,89 (s, 0,4H), 10,86 (s, 0,6H), 8,74 (s, 0,4H), 8,37 (s, 0,4H), 8,21 – 8,09 (m, 1,6H), 7,06 – 6,57 (m, 1H), 6,41 (s, 0,4H), 6,21 (s, 0,6H), 4,51 – 4,38 (m, 1H), 4,27 – 4,13 (m, 1H), 3,71 (s, 1,2H), 3,61 (s, 1,8H), 3,21 – 2,58 (m, 8H), 2,30 – 2,11 (m, 3H), 1,48 – 1,35 (m, 2H), 0,98 – 0,76 (m, 4H) [Nota: conteve 2 tautômeros em uma razão aproximada de 0,6:0,4]. LCMS [M + H] + 593 , RT 1,76 minutos (Método 25). Exemplo 407
[04144] (5S)-N-[(3,3-Difluorociclobutil)metil]-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3- il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(2S)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04145] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 1 com o intermediário 578 (30 mg, 0,06 mmol), cloridreto de (3,3-difluorociclobutil)metanamina (29 mg, 3 equivalentes), DIPEA (3,5 equivalentes) e MeCN (1 mL). Tempo de reação: 30 min a 70°C. A filtração e purificação usando cromatografia de coluna eluindo com um gradiente de 0 a 15% de MeOH em DCM deu o composto do título (30 mg, 81 % de rendimento). δH (300 MHz, DMSO-d6) 12,07 (s, 0,6H), 11,08 (s, 0,4H), 11,03 (s, 0,6H), 8,73 (s, 0,4H), 8,38 (s, 0,4H), 8,17 (s, 0,6H), 7,80 – 7,70 (m, 1H), 7,05 – 6,57 (m, 1H), 6,40 (s, 0,4H), 6,20 (s, 0,6H), 4,53 – 4,38 (m, 1H), 3,71 (s, 1,2H), 3,61 (s, 1,8H), 3,46 – 3,25 (m, 3H), 3,20 – 2,77 (m, 4H), 2,64 – 2,12 (m, 7H), 1,50 – 1,35 (m, 2H), 1,01 – 0,75 (m, 4H) [Nota: conteve 2 tautômeros em uma razão aproximada de 0,6:0,4]. LCMS [M + H] + 607 , RT 1,83 minutos (Método 25). Exemplo 408
[04146] (5S)-N-[(2,2-Difluorociclopropil)metil]-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(2S)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04147] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 1 com o intermediário 578 (60 mg, 0,12 mmol), cloridreto de (2,2- difluorociclopropil)metanamina (53 mg, 3 equivalentes), DIPEA (3,5 equivalentes) e MeCN (2 mL). Tempo de reação: 30 min a 70°C. A filtração e purificação usando cromatografia de coluna eluindo com um gradiente de 0 a 15% de MeOH em DCM deu o composto do título (38 mg, 52 % de rendimento). δ H (300 MHz, DMSO-d6) 12,07 (s, 0,6H), 11,17 – 11,09 (m, 1H), 8,74 (s, 0,4H), 8,40 (s, 0,4H), 8,19 (s, 0,6H), 7,91 – 7,77 (m, 1H), 7,05 – 6,57 (m, 1H), 6,41 (s, 0,4H), 6,20 (s, 0,6H), 4,55 – 4,38 (m, 1H),
3,71 (s, 1,2H), 3,61 (s, 1,8H), 3,45 – 2,77 (m, 7H), 2,32 – 2,12 (m, 3H), 2,09 – 1,90 (m, 1H), 1,59 – 1,22 (m, 3H), 1,01 – 0,76 (m, 4H) [Nota: conteve 2 tautômeros em uma razão aproximada de 0,6:0,4]. LCMS [M + H] + 593 , RT 1,78 minutos (Método 25). Exemplo 409 & 410
[04148] (5S)-N-[[(1S)-2,2-Difluorociclopropil]metil]-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil- pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(2S)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[04149] (5S)-N-[[(1R)-2,2-difluorociclopropil]metil]-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil- pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(2S)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[04150] Os compostos do título foram obtidos pela cromatografia quiral do Exemplo 408 (31,5 mg) para dar:
[04151] Isômero 1 (9,4 mg, 30% de rendimento) δH (300 MHz, DMSO-d6) 12,07 (s, 0,6H), 11,17 – 11,03 (m, 1H), 8,74 (s, 0,4H), 8,39 (s, 0,4H), 8,19 (s, 0,6H), 7,91 – 7,78 (m, 1H), 7,05 – 6,57 (m, 1H), 6,41 (s, 0,4H), 6,20 (s, 0,6H), 4,55 – 4,35 (m, 1H), 3,71 (s, 1,2H), 3,61 (s, 1,8H), 3,45 – 2,77 (m, 7H), 2,31 – 2,13 (m, 3H), 2,07 – 1,90 (m, 1H), 1,58 – 1,20 (m, 3H), 1,02 – 0,75 (m, 4H) [Nota: conteve 2 tautômeros em uma razão aproximada de 0,6:0,4]. LCMS [M + H] + 593 , RT 1,79 minutos (Método 25). LC* RT Quiral = 4,27 minutos.
[04152] Isômero 2 (7,4 mg, 24% de rendimento) δH (300 MHz, DMSO-d6) 12,08 (s, 0,6H), 11,18 – 11,07 (m, 1H), 8,74 (s, 0,4H), 8,40 (s, 0,4H), 8,19 (s, 0,6H), 7,90 – 7,79 (m, 1H), 7,05 – 6,57 (m, 1H), 6,41 (s, 0,4H), 6,20 (s, 0,6H), 4,54 – 4,38 (m, 1H), 3,71 (s, 1,2H), 3,61 (s, 1,8H), 3,48 – 2,75 (m, 7H), 2,30 – 2,14 (m, 3H), 2,09 – 1,90 (m, 1H), 1,59 – 1,22 (m, 3H), 1,01 – 0,75 (m, 4H) [Nota: conteve 2 tautômeros em uma razão aproximada de 0,6:0,4]. LCMS [M + H] + 593 , RT 1,79 minutos (Método 25). LC* RT
Quiral = 4,96 minutos.
[04153] Análise quiral realizada usando uma coluna Quiralpak IG-3 (150 x 4,6 mm 3 µm), eluida usando um método isocrático a 50% heptano em EtOAc (+ 0,1% de DEA), taxa de fluxo de 1,5 mL/min, 100 bar e um tempo de condução de 8 minutos em um Agilent Infinity II 1290. Exemplo 411
[04154] (5S)-5-[3-[[5-(Difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [[(2S)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]-N-espiro[2,2]pentan-2-il-4,5,6,7-tetra- hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04155] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 1 com o intermediário 578 (60 mg, 0,12 mmol), cloridreto de espiro[2,2]pentan-2-amina (44 mg, 3 equivalentes), DIPEA (3,5 equivalentes) e MeCN (2 mL). Tempo de reação: 30 min a 70°C. A filtração e purificação usando cromatografia de coluna eluindo com um gradiente de 0 a 15% de MeOH em DCM deu o composto do título (49 mg, 70 % de rendimento). δH (300 MHz, DMSO-d6) 12,08 (s, 0,6H), 10,97 – 10,85 (m, 1H), 8,73 (s, 0,4H), 8,35 (s, 0,4H), 8,17 – 8,12 (m, 0,6H), 7,80 – 7,70 (m, 1H), 7,05 – 6,57 (m, 1H), 6,41 (s, 0,4H), 6,21 (s, 0,6H), 4,53 – 4,35 (m, 1H), 3,71 (s, 1,2H), 3,61 (s, 1,8H), 3,21 – 2,75 (m, 5H), 2,32 – 2,12 (m, 3H), 1,48 – 1,15 (m, 4H), 1,01 – 0,55 (m, 8H) [Nota: conteve 2 tautômeros em uma razão aproximada de 0,6:0,4]. LCMS [M + H] + 569 , RT 1,78 minutos (Método 25). Exemplo 412
[04156] (5S)-5-[3-[[5-(Difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N- [[(1R,2R)-2-fluorociclopropil]metil]-2-[[(2S)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04157] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 1 com o intermediário 578 (30 mg, 0,06 mmol), cloridreto de [(1R,2R)-2-fluorociclopropil]- metanamina (23 mg, 3 equivalentes), DIPEA (3,5 equivalentes) e MeCN (1 mL). Tempo de reação: 30 min a 70°C. A filtração e purificação usando cromatografia de coluna eluindo com um gradiente de 0 a 15% de MeOH em DCM deu o composto do título (22 mg, 61 % de rendimento). δH (300 MHz, DMSO-d6) 12,07 (s, 0,6H), 11,29 – 11,09 (m, 1H), 8,74 (s, 0,4H), 8,40 (s, 0,4H), 8,19(s, 0,6H), 7,83 – 7,70 (m, 1H), 7,05 – 6,57 (m, 1H), 6,41 (s, 0,4H), 6,21 (s, 0,6H), 4,86 – 4,59 (m, 1H), 4,56 – 4,38 (m, 1H), 3,71 (s, 1,2H), 3,61 (s, 1,8H), 3,46 – 3,11 (m, 2H), 3,08 – 2,77 (m, 3H), 2,33 – 2,14 (m, 3H), 1,49 – 1,36 (m, 2H), 1,32 – 1,13 (m, 2H), 1,02 – 0,64 (m, 6H) [Nota: conteve 2 tautômeros em uma razão aproximada de 0,6:0,4]. LCMS [M + H] + 575 , RT 1,69 minutos (Método 25). Exemplo 413
[04158] (5S)-5-[3-[[5-(Difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-
[[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]metil]-2-[[(2S)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04159] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 1 com o intermediário 578 (30 mg, 0,06 mmol), o intermediário 588 (3 equivalentes), DIPEA (3,5 equivalentes) e MeCN (1 mL). Tempo de reação: 30 min a 70°C. A filtração e purificação usando HPLC (Método 5) deu o composto do título (4 mg, 12 % de rendimento). δH (300 MHz, DMSO-d6) 12,07 (s, 0,6H), 11,22 – 11,08 (m, 1H), 8,74 (s, 0,4H), 8,40 (s, 0,4H), 8,19(s, 0,6H), 7,78 – 7,64 (m, 1H), 7,05 – 6,57 (m, 1H), 6,42 (s, 0,4H), 6,21 (s, 0,6H), 4,75 – 4,38 (m, 2H), 3,71 (s, 1,2H), 3,61 (s, 1,8H), 3,27 – 2,76 (m, 6H), 2,32 – 2,12 (m, 3H), 1,59 – 1,34 (m, 3H), 1,03 – 0,75 (m, 5H), 0,68 – 0,55 (m, 1H) [Nota: conteve 2 tautômeros em uma razão aproximada de 0,6:0,4]. LCMS [M + H] + 575 , RT 1,78 minutos (Método 25). Exemplo 414 & 415
[04160] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [[(2S)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]-N-[(2S)-espiro[2,2]pentan-2-il]-4,5,6,7- tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[04161] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [[(2S)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]-N-[(2R)-espiro[2,2]pentan-2-il]-4,5,6,7- tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[04162] O Exemplo 411 (41,5 mg) foi separado pela SFC quiral (coluna Chiracel OJ, 250 x 20 mm, 5 μm, Isocrática 15% de MeOH (+ 0,1% de hidróxido de amônio) em CO2, 100 mL/min, 20 minutos, 40°C e 120 bar) para dar os compostos do título:
[04163] Isômero 1 (Pico 1, 8 mg, 19% de rendimento) δH (300 MHz, DMSO-d6) 12,08 (s, 0,6H), 11,00 – 10,83 (m, 1H), 8,74 (s, 0,4H), 8,35 (s, 0,4H), 8,15 (s, 0,6H),
7,88 – 7,63 (m, 1H), 7,03 – 6,58 (m, 1H), 6,41 (s, 0,4H), 6,21 (s, 0,6H), 4,51 – 4,34 (m, 1H), 3,70 (s, 1,2H), 3,61 (s, 1,8H), 3,24 – 2,75 (m, 5H), 2,31 – 2,09 (m, 3H), 1,44 – 1,15 (m, 4H), 0,99 – 0,57 (m, 8H) [Nota: conteve 2 tautômeros em uma razão aproximada de 0,6:0,4]. LCMS [M + H] + 569 , RT 1,76 minutos (Método 25).
[04164] Isômero 2 (Pico 2, 5 mg, 13% de rendimento) δH (300 MHz, DMSO-d6) 12,07 (s, 0,6H), 11,01 – 10,81 (m, 1H), 8,73 (s, 0,4H), 8,35 (s, 0,4H), 8,15 (s, 0,6H), 7,85 – 7,71 (m, 1H), 7,05 – 6,58 (m, 1H), 6,41 (s, 0,4H), 6,20 (s, 0,6H), 4,53 – 4,35 (m, 1H), 3,71 (s, 1,2H), 3,61 (s, 1,8H), 3,26 – 2,75 (m, 5H), 2,29 – 2,09 (m, 3H), 1,46 – 1,13 (m, 4H), 1,01 – 0,61 (m, 8H) [nota: conteve 2 tautômeros em uma razão aproximada de 0,6:0,4]. LCMS [M + H] + 569 , RT 1,77 minutos (Método 25). Exemplo 416
[04165] (5S)-N-(Ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(2S)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[04166] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 1 com o intermediário 578 (16 mg, 0,03 mmol), ciclopropilmetanamina (9,4 mg, 0,132 mmol, ~4 equivalentes) e MeCN (1 mL). Tempo de reação: 1 hora a 90°C. A purificação usando cromatografia de coluna eluindo com um gradiente de 0 a 15% de MeOH em DCM deu o composto do título (9,7 mg, 53 % de rendimento). δH (300 MHz, DMSO- d6) 12,08 (s, 0,6H), 11,23 – 11,10 (m, 1H), 8,74 (s, 0,4H), 8,40 (s, 0,4H), 8,20 (s, 0,6H), 7,69 – 7,57 (m, 1H), 7,00 – 6,62 (m, 1H), 6,41 (s, 0,4H), 6,20 (s, 0,6H), 4,53 – 4,39 (m, 1H), 3,71 (s, 1,2H), 3,61 (s, 1,8H), 3,25 – 2,77 (m, 6H), 2,28 – 2,14 (m, 3H), 1,47 – 1,36 (m, 2H), 1,05 – 0,77 (m, 5H), 0,39 – 0,32 (m, 2H), 0,23 – 0,15 (m, 2H) [Nota: conteve 2 tautômeros em uma razão aproximada de 0,6:0,4]. LCMS [M + H] + 557 , RT 1,78 minutos (Método 25). Exemplo 417a & 417
[04167] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- (espiro[2,2]pentano-2-carbonilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxilato de etila (417a)
[04168] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [[(2S)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxilato de etila (417)
[04169] O Exemplo 417a foi sintetizado usando o método geral 8, o intermediário 576 (6,65 g, 12,7 mmol) e estequiometrias comparáveis de reagentes. O produto foi purificado pela cromatografia cintilante eluindo com 1 a 10% de MeOH/DCM para produzir o composto do título (3,82 g, 57%) como um pó incolor. LCMS [M + H] + 532 , RT 1,87 minutos (Método 25).
[04170] O Exemplo 417 foi obtido pela cromatografia quiral do Exemplo 417a (3,46 g, 6,51 mmol) para dar:
[04171] Pico 1 (1,49 g, 43% de rendimento). δH (300 MHz, DMSO-d6) 12,07 (s, 0,7H), 11,05 (s, 1H), 8,74 (s, 0,3H), 8,43 (s, 0,3H), 8,19 (s, 0,7H), 7,05 – 7,58 (m, 1H), 6,40 (s, 0,3H), 6,21 (s, 0,7H), 4,55 – 4,41 (m, 1H), 4,29 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,71 (s, 0,9H), 3,62 (s, 2,1H), 3,43 – 3,33 (m, 1H), 3,03 – 2,75 (m, 3H), 2,37 – 2,08 (m, 3H), 1,55 – 1,41 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,05 – 0,80 (m, 4H) [Nota: conteve 2 tautômeros em uma razão aproximada de 0,7:0,3]. LCMS [M + H] + 532 , RT 1,99 minutos (Método 25). LC* RT Quiral = 2,78 minutos.
[04172] Análise quiral realizada usando uma coluna Quiralpak IA-3, 150 x 4,6 mm, 3 µm, eluida usando um método isocrático a 50% de EtOH em heptano (+ 0,1% de DEA), taxa de fluxo de 1,5 mL/min, pressão de 100 bar e um tempo de condução de 8 minutos em um Agilent Infinity II 1290. Exemplo 418
[04173] (5S)-5-[3-[(5-Ciano-2-metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- (ciclopropanocarbonil-amino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[04174] Sintetizado usando o procedimento geral do método geral 8, usando o intermediário 581 (500 mg, 1,01 mmol) e estequiometrias comparáveis de reagentes. O produto foi purificado pela cromatografia cintilante eluindo com 0 a 15% de MeOH/DCM para produzir o composto do título (8 mg, 1,6%) como um pó incolor. δ H (400 MHz, DMSO-d6) 11,48 – 10,95 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 7,99 – 7,56 (m, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,52 – 4,37 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,25 – 3,04 (m, 3H), 2,98 – 2,71 (m, 4H), 2,28 – 2,09 (m, 3H), 1,94 – 1,77 (m, 1H), 1,05 – 0,91 (m, 1H), 0,90 – 0,68 (m, 4H), 0,43 – 0,30 (m, 1H), 0,25 – 0,14 (m, 1H). LCMS [M + H] + 506 , RT 1,80 minutos (Método 25). Exemplo 419
[04175] (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2,2-difluoro- 1,3-benzodioxol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[04176] Sintetizado usando o procedimento geral do método geral 8, usando o intermediário 583 (431 mg, 0,786 mmol) e estequiometrias comparáveis de reagentes. O produto foi purificado pela cromatografia cintilante eluindo com 0 a 10% de MeOH/DCM para produzir o composto do título (149 mg, 34 % de rendimento) como um pó incolor. δH (300 MHz, DMSO-d6) 11,26 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,69 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,40 – 7,25 (m, 2H), 4,58 – 4,43 (m, 1H), 3,21 – 2,80
(m, 6H), 2,35 – 2,12 (m, 2H), 1,94 (p, J = 6,5 Hz, 1H), 1,03 – 0,78 (m, 5H), 0,36 – 0,25 (m, 2H), 0,19 – 0,10 (m, 2H). LCMS [M + H] + 557 , RT 2,44 minutos (Método 25). Exemplo 420
[04177] (5S)-5-[3-[[5-(Difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N- [[(1S,2S)-2-fluorociclopropil]metil]-2-[[(2S)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[04178] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 1 com o intermediário 578 (30 mg, 0,06 mmol), cloreto de [(1S,2S)-2- fluorociclopropil]metilamônio (23 mg, 3 equivalentes), DIPEA (3,5 equivalentes) e MeCN (1 mL). Tempo de reação: 3 h a 70°C. O produto foi purificado pela cromatografia cintilante eluindo com 0 a 20% de MeOH/DCM para produzir o composto do título (30 mg, 85% de rendimento) como um pó incolor. δ H (300 MHz, DMSO-d6) 12,08 (s, 0,6H), 11,15 – 11,10 (m, 1H), 8,74 (s, 0,4H), 8,40 (s, 0,4H), 8,19 (s, 0,6H), 7,81 – 7,69 (m, 1H), 7,05 – 6,57 (m, 1H), 6,42 (s, 0,4H), 6,21 (s, 0,6H), 4,87 – 4,80 (m, 0,6H), 4,65 – 4,58 (m, 0,6H), 4,54 – 4,40 (m, 1,4H), 4,17 – 4,12 (m, 0,4H), 3,71 (s, 1,2H), 3,60 (s, 1,8H), 3,39 – 2,85 (m, 6H), 2,32 – 2,13 (m, 3H), 1,54 – 1,05 (m, 4H), 1,02 – 0,62 (m, 4H) [Nota: conteve 2 tautômeros em uma razão aproximada de 0,6:0,4]. LCMS [M + H] + 575 , RT 1,73 minutos (Método 25). Exemplo 421 SS e R,R S,S and R,R
[04179] (4RS,5RS)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4-metil-5-[3- [[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[04180] Sintetizado da mesma maneira como no Exemplo 229, usando o intermediário 598 (95 mg, 0,17 mmol) e estequiometrias comparáveis de reagentes. O produto foi purificado pela HPLC para produzir o composto do título (27 mg, 27% de rendimento). δH (400 MHz, DMSO-d6) 12,16 (s, 1H), 10,65 (s, 1H), 8,35 – 8,12 (m, 1H), 8,12 – 7,78 (m, 1H), 6,47 – 6,22 (m, 1H), 4,29 (ddd, J = 8,9, 6,1, 2,9 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,43 (s, 1H), 3,11 (qt, J = 13,4, 6,2 Hz,2H), 2,83 – 2,70 (m, 1H), 2,62 – 2,54 (m, 1H), 2,31 – 2,20 (m, 1H), 2,12 – 1,89 (m, 2H), 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,07 – 0,94 (m, 1H), 0,93 – 0,70 (m, 5H), 0,44 – 0,35 (m, 2H), 0,25 – 0,17 (m, 2H). LCMS [M + H] + 563, RT 1,73 minutos (Método 26). Exemplo 422 SS ou R,R S,S or R,R
[04181] (4R*,5R*)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4-metil-5-[3- [[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[04182] A separação quiral pela SFC do Exemplo 421 (20 mg) produziu o composto do título (6 mg, 6 % de rendimento) como um pó incolor. δH (400 MHz, DMSO-d6) 12,16 (s, 1H), 10,64 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,36 – 4,21 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,42 (s, 1H), 3,11 (qt, J = 13,4, 6,2 Hz, 2H), 2,84 – 2,72 (m, 1H), 2,61 – 2,55(m, 1H), 2,29 – 2,20 (m, 1H), 2,13 – 1,91 (m, 2H), 1,22 – 1,07 (m, 3H), 1,07 – 0,94 (m, 1H), 0,92 – 0,71 (m, 5H), 0,46 – 0,31 (m, 2H), 0,24 – 0,13 (m, 2H). LCMS [M + H] + 563, RT 1,73 minutos (Método 26). SFC quiral* RT = 4,93 minutos
[04183] Usando SFC quiral Método 1 com uma coluna Quiralpak IB. Exemplo 423
[04184] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[6- (difluorometil)-3-piridil]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[04185] Sintetizado da mesma maneira como no Exemplo 229, usando o intermediário 599 (403 mg, 0,78 mmol) e estequiometrias comparáveis de reagentes. O produto foi purificado pela HPLC (Método 5) para produzir o composto do título (140 mg, 34% de rendimento). δH (300 MHz, DMSO-d6) 11,26 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,82 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,87 (t, J = 55,4 Hz, 1H), 4,69 –4,44 (m, 1H), 3,22 – 2,79 (m, 6H), 2,38 – 2,12 (m, 2H), 2,03 – 1,83 (m, 1H), 1,02 – 0,79 (m, 5H), 0,28 (dt, J = 8,3, 2,8 Hz, 2H), 0,18 – 0,10 (m, 2H). LCMS [M + H] + 528, RT 1,92 minutos (Método 26). Exemplo 424
[04186] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(6-fluoro-2- metil-3-piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[04187] Sintetizado da mesma maneira como no Exemplo 229, usando o intermediário 600 (446 mg, 0,89 mmol) e estequiometrias comparáveis de reagentes. O produto foi purificado pela HPLC (Método 5) para produzir o composto do título (100 mg, 22 % de rendimento). δH (300 MHz, DMSO-d6) 11,22 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 8,6, 7,5 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 8,6, 3,6 Hz, 1H), 4,49 (dt, J = 9,8, 4,9 Hz, 1H), 3,23 – 2,91 (m, 4H), 2,91 – 2,76 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,31 – 2,13 (m, 2H), 1,93 (dt, J = 12,5, 6,5 Hz, 1H), 1,06 – 0,92 (m, 1H), 0,90 – 0,81 (m, 4H), 0,42 – 0,28 (m, 2H), 0,25 – 0,10 (m, 2H). LCMS [M + H] + 510, RT 1,84 minutos (Método 26). Exemplo 425
[04188] (5S)-5-[3-[[5-(ciclopropóxi)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N- (ciclopropil-metil)-2-[[(1R,2S)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[04189] Sintetizado da mesma maneira como no Exemplo 229, usando o intermediário 606 (90 mg, 0,16 mmol) e estequiometrias comparáveis de reagentes. A purificação pela HPLC produziu o composto do título (2 mg, 2 % de rendimento). δH (400 MHz, Metanol-d4) 8,36 – 8,12 (m, 1H), 5,75 – 5,60 (m, 1H), 4,84 (dddd, J = 64,3, 6,3, 3,4, 1,6 Hz, 1H), 4,56 – 4,46 (m, 1H), 3,92 – 3,84 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,29 – 3,14 (m, 2H), 3,11 – 2,83 (m,2H), 2,43 – 2,25 (m, 3H), 1,60 – 1,46 (m, 1H), 1,41 – 1,26 (m, 2H), 1,13 – 1,01 (m, 1H), 0,96 – 0,83 (m, 1H), 0,74 – 0,65 (m, 4H), 0,54 – 0,45 (m, 2H), 0,29 – 0,21 (m, 2H). LCMS [M + H] + 555, RT 1,61 minutos (Método 26). Exemplo 426
[04190] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-2-[[(1R,2S)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]- 5-[3-[[2-metil-5-(2,2,2-trifluoroetóxi)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[04191] Sintetizado da mesma maneira como no Exemplo 229, usando o intermediário 612 (93 mg, 0,16 mmol) e estequiometrias comparáveis de reagentes. O produto foi purificado pela HPLC para produzir o composto do título (5 mg, 5 % de rendimento). δH (400 MHz, Metanol-d4) 8,42 – 8,05 (m, 1H), 5,67 – 5,50 (m, 1H), 4,84 (dddd, J = 64,2, 6,3, 3,4, 1,6 Hz, 1H), 4,62 – 4,47 (m, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,30 – 3,15 (m, 3H), 3,10 – 2,83 (m, 2H), 2,40 – 2,28 (m, 3H), 1,53 (dddd, J = 21,7, 10,2, 6,6, 3,4 Hz, 1H), 1,40 – 1,25 (m, 1H), 1,12 – 1,01 (m, 1H), 0,94 – 0,84 (m, 1H), 0,52 – 0,45 (m, 2H), 0,25 (dt, J = 5,9, 4,5 Hz, 2H). LCMS [M + H] + 597, RT 1,84 minutos (Método 26). Exemplo 427
[04192] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[6- (trifluorometil)-3-piridil]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[04193] Sintetizado da mesma maneira como no Exemplo 229, usando o intermediário 614 (78 mg) e estequiometrias comparáveis de reagentes. O produto foi purificado pela SFC para produzir o composto do título (3 mg) como um pó incolor. δH (400 MHz, Metanol-d4) 8,74 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,20 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,67 – 4,56 (m, 1H), 3,30 – 2,84 (m, 6H), 2,42 – 2,30 (m, 2H), 1,85 – 1,75 (m, 1H),1,07 – 0,84 (m, 5H), 0,46 – 0,36 (m, 2H), 0,25 – 0,16 (m, 2H). LCMS [M + H] + 546, RT 2,13 minutos (Método 26). Exemplo 428
[04194] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(6-metóxi-3- piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[04195] Sintetizado da mesma maneira como no Exemplo 229, usando o intermediário 616 (80 mg) e estequiometrias comparáveis de reagentes. O produto foi purificado pela HPLC para produzir o composto do título (9 mg) como um pó incolor. δH (300 MHz, Metanol-d4) 8,31 (s, 1H), 8,21 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,9, 2,9 Hz, 1H), 6,84 – 6,72 (m, 1H), 4,63 – 4,44 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,30 – 2,86 (m, 6H), 2,42 – 2,28 (m, 2H), 1,92 – 1,73 (m, 1H), 1,19 – 0,83 (m, 5H), 0,56 – 0,35 (m, 2H), 0,22 (dt, J = 6,1, 4,5 Hz, 2H). LCMS [M + H] + 508, RT 1,86 minutos (Método 26). Exemplo 429
[04196] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2-metóxi-4- piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[04197] Sintetizado da mesma maneira como no Exemplo 229, usando o intermediário 618 (11 mg) e estequiometrias comparáveis de reagentes. O produto foi purificado pela HPLC para produzir o composto do título (2 mg) como um pó incolor. δH (300 MHz, Metanol-d4) 8,47 (s, 1H), 7,89 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 5,9, 2,0 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,55 (dq, J = 9,8, 5,8, 5,3 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,30 – 2,87 (m, 6H), 2,44 – 2,24 (m, 2H), 1,86 – 1,73 (m, 1H), 1,06 – 0,87 (m, 5H), 0,49 – 0,36 (m, 2H), 0,20 (dt, J = 6,1, 4,4 Hz, 2H). LCMS [M + H] + 508, RT 1,80 minutos (Método 26). Exemplo 430
[04198] (5S)-5-[3-[(6-cloro-3-piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[04199] Sintetizado da mesma maneira como no Exemplo 229, usando o intermediário 620 (62 mg) e estequiometrias comparáveis de reagentes. O produto foi purificado pela HPLC (Método 5) para produzir o composto do título (19 mg) como um pó incolor. δH (300 MHz, Metanol-d4) 8,49 (dd, J = 3,0, 0,6 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 8,7, 3,0 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,7, 0,6 Hz, 1H), 4,66 – 4,48 (m, 1H), 3,30 – 2,85 (m, 6H), 2,44 – 2,29 (m, 2H), 1,92 – 1,73 (m, 1H), 1,11 – 0,86 (m, 5H), 0,50 – 0,33 (m, 2H), 0,21 (dt, J = 6,1, 4,4 Hz, 2H). LCMS [M + H] + 512, RT 1,95 minutos (Método 26). Exemplo 431
[04200] (5S)-5-[3-[(2-cloro-4-piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[04201] Sintetizado da mesma maneira como no Exemplo 229, usando o intermediário 622 (59 mg) e estequiometrias comparáveis de reagentes. O produto foi HPLC (Método 5) para produzir o composto do título (7 mg) como um vidro incolor. δ H (400 MHz, DMSO-d6) 11,26 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,14 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 5,8, 2,0 Hz, 1H), 4,62 – 4,44 (m, 1H), 3,19 – 2,90 (m, 4H), 2,90 – 2,82 (m, 2H), 2,31 – 2,15 (m, 2H), 1,99 – 1,86 (m, 1H), 1,00 – 0,90 (m, 1H), 0,90 – 0,79 (m, 4H), 0,36 – 0,24 (m, 2H), 0,20 – 0,07 (m, 2H). LCMS [M + H] + 512, RT 1,82 minutos (Método 26). Exemplo 432
[04202] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(6-metóxi-2-
metil-3-piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[04203] Sintetizado da mesma maneira como no Exemplo 229, usando o intermediário 624 (47 mg) e estequiometrias comparáveis de reagentes. O produto foi purificado pela HPLC para produzir o composto do título (7 mg) como um pó incolor. δH (400 MHz, Metanol-d4) 7,66 – 7,48 (m, 1H), 6,85 – 6,72 (m, 1H), 4,07 – 3,98 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,26 – 3,13 (m, 3H), 2,91 – 2,74 (m, 2H), 2,69 – 2,54 (m, 1H), 2,29 – 2,15 (m, 4H), 1,99 – 1,69 (m, 2H), 1,17 – 1,03 (m, 1H), 1,03 – 0,89 (m, 4H), 0,57 – 0,39 (m, 2H), 0,34 – 0,19 (m, 2H). LCMS [M + H] + 522, RT 1,92 minutos (Método 26). Exemplo 433
[04204] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2-fluoro-3- piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[04205] Sintetizado da mesma maneira como no Exemplo 229, usando o intermediário 626 (25 mg) e estequiometrias comparáveis de reagentes. O produto foi purificado pela HPLC (Método 5) para produzir o composto do título (31 mg). δ H (400 MHz, DMSO-d6) 11,11 (s, 1H), 8,47 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1H), 4,28 – 4,17 (m, 1H), 3,21 – 3,08 (m, 3H), 2,87 – 2,75 (m, 2H), 2,70 (dd, J = 16,1, 7,4 Hz, 1H), 2,18 – 2,08 (m, 1H), 1,98 – 1,85 (m, 2H), 1,06 – 0,95 (m, 1H), 0,92 – 0,79 (m, 4H), 0,36 (dt, J = 8,6, 2,8 Hz, 2H), 0,28 – 0,12 (m, 2H). LCMS [M + H] + 468, RT 2,16 minutos (Método 26). Exemplo 434
[04206] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(3- metiltriazol-4-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[04207] Sintetizado da mesma maneira como no Exemplo 229, usando o intermediário 628 (210 mg, 0,44 mmol) e estequiometrias comparáveis de reagentes. O produto foi purificado pela HPLC (Método 5) para produzir o composto do título (78 mg, 16% de rendimento) como um pó incolor. δH (300 MHz, DMSO-d6) 12,11 (s, 1H), 11,29 – 11,13 (m, 1H), 8,23 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,80 – 7,67 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 4,57 – 4,39 (m, 1H), 3,88 - 3,71 (m, 3H), 3,22 – 2,79 (m, 6H), 2,29 – 2,08 (m, 2H), 1,99 – 1,86 (m, 1H), 1,06 – 0,93 (m, 1H), 0,91 – 0,75 (m, 4H), 0,43 – 0,27 (m, 2H), 0,17 (dt, J = 6,0, 4,3 Hz, 2H). LCMS [M + H] + 482, RT 1,62 minutos (Método 26). Exemplo 435
[04208] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N- [[(1S,2S)-2-fluorociclopropil]metil]-2-[[(1S,2S)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04209] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 1 com o intermediário 645 (50 mg, 0,10 mmol), cloreto de [(1S,2S)-2-fluorociclopropil]- metilamônio (27 mg, 0,2 mmol), trietilamina (0,05 mL) e DMF (0,5 mL). Tempo de reação: 1 h a 70°C. A filtração e purificação usando HPLC (método 5) deu o composto do título (41 mg, 69% de rendimento). δH (300 MHz, DMSO‐d6) 12,07 (s, 1H), 11,26 – 11,08 (m, 1H), 8,83 – 8,32 (m, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,95 – 7,71 (m, 1H), 7,09 – 6,52 (m, 1H), 6,48 – 6,11 (m, 1H), 4,94 – 4,57 (m, 1H), 4,57 – 4,32 (m, 1H), 3,78– 3,51 (m, 3H), 3,40 - 3,33 (m, 1H), 3,23 – 2,90 (m, 2H), 2,90 – 2,75 (m, 2H), 2,33 – 2,09 (m, 3H), 1,69 (dt, J = 8,3, 4,3 Hz, 1H), 1,35 – 1,13 (m, 1H), 1,12 – 1,01 (m, 4H), 0,80 – 0,62 (m, 3H).
LCMS [M + H] + 563, RT 1,66 minutos (Método 26). Exemplo 436
[04210] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N- [[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]metil]-2-[[(1S,2S)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04211] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 1 com o intermediário 645 (50 mg, 0,10 mmol), o intermediário 588 (3 equivalentes), trietilamina (0,05 mL) e DMF (0,5 mL). Tempo de reação: 30 min a 75°C. A filtração e purificação usando HPLC (Método 5) deu o composto do título (18 mg). δH (400 MHz, MeOH‐d4) 8,19 (s, 1H), 6,61 (t, J = 55,1 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,64 – 4,39 (m, 2H), 3,77 – 3,60 (m, 3H), 3,33 - 3,25 (m, 2H), 3,16 – 2,84 (m, 4H), 2,34 (h, J = 5,5 Hz, 2H), 1,63 – 1,48 (m, 2H), 1,39 (dtd, J = 8,6, 6,2, 3,9 Hz, 1H), 1,23 – 1,17 (m, 1H), 1,16 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,00 (dddd, J = 21,5, 11,0, 7,0, 2,6 Hz, 1H), 0,78 (ddd, J = 8,0, 6,4, 4,0 Hz, 1H), 0,63 (dq, J = 10,3, 6,7 Hz, 1H). LCMS [M + H] + 563, RT 1,67 minutos (Método 26). Exemplo 437
[04212] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N- [trans-(3-fluorociclobutil)metil]-2-[[(1S,2S)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04213] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 1 com o intermediário 645 (50 mg, 0,10 mmol), cloridreto de trans-(3-fluorociclobutil)- metanamina (3 equivalentes), trietilamina (0,05 mL) e DMF (0,5 mL). Tempo de reação: 30 min a 75°C. A filtração e purificação usando HPLC (Método 5) deu o composto do título (31 mg). δH (400 MHz, MeOH‐d4) 8,18 (s, 1H), 6,62 (t, J = 55,1 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,20 – 4,98 (m, 1H), 4,58 – 4,48 (m, 1H), 3,76 – 3,68 (m, 3H), 3,50 – 3,32 (m, 2H), 3,27 (dd, J = 15,6, 5,4 Hz, 2H), 3,07 – 2,84 (m, 3H), 2,66 – 2,50 (m, 1H), 2,38 – 2,10 (m, 5H), 1,54 (dt, J = 8,2, 4,3 Hz, 1H), 1,39 (dtd, J = 8,8, 6,2, 3,8 Hz, 1H), 1,22 – 1,11 (m, 4H), 0,78 (ddd, J = 8,0, 6,3, 4,0 Hz, 1H). LCMS [M + H] + 577, RT 1,71 minutos (Método 26). Exemplo 438
[04214] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N- (trans-3-fluorociclobutil)-2-[[(1S,2S)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04215] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 1 com o intermediário 645 (50 mg, 0,10 mmol), cloridreto de trans-3-fluorociclobutanamina (3 equivalentes), trietilamina (0,05 mL) e DMF (0,5 mL). Tempo de reação: 30 min a 75°C. A filtração e purificação usando HPLC (Método 5) deu o composto do título (27 mg). δH (400 MHz, MeOH‐d4) 8,16 (s, 1H), 6,62 (t, J = 55,1 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,17 (dtt, J = 56,5, 6,4, 3,3 Hz, 1H), 4,68 – 4,48 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,30 – 3,23 (m, 1H), 3,10 – 2,81 (m, 3H), 2,68 – 2,51(m, 2H), 2,51 – 2,24 (m, 4H), 1,54 (dt, J = 8,3, 4,3 Hz, 1H), 1,44 – 1,30 (m, 1H), 1,21 – 1,10 (m, 4H), 0,78 (ddd, J = 7,9, 6,3, 4,0 Hz, 1H). LCMS [M + H] + 563, RT 1,62 minutos (Método 26). Exemplo 439
[04216] (5S)-N-(3,3-difluorociclobutil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3- il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1S,2S)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04217] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 1 com o intermediário 645 (50 mg, 0,10 mmol), cloridreto de 3,3-difluorociclobutanamina (3 equivalentes), trietilamina (0,05 mL) e DMF (0,5 mL). Tempo de reação: 30 min a 75°C. A filtração e purificação usando HPLC (Método 5) deu o composto do título (28 mg). δH (400 MHz, MeOH‐d4) 8,16 (s, 1H), 6,62 (t, J = 55,1 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,53 (td, J = 8,9, 4,2 Hz, 1H), 4,35 – 4,24 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,30 – 3,22 (m, 1H), 3,11 – 2,80 (m, 4H), 2,75 – 2,57 (m, 2H), 2,32 (td, J = 8,3, 7,9, 5,0 Hz, 2H), 1,54 (dt, J = 8,2, 4,3 Hz, 1H), 1,37 (dtd, J = 8,7, 6,2, 3,9 Hz, 1H), 1,22 – 1,10 (m, 4H), 0,77 (ddd, J = 8,0, 6,3, 3,9 Hz, 1H). LCMS [M + H] + 581, RT 1,71 minutos (Método 26). Exemplo 440
[04218] (5S)-N-[(3,3-difluorociclobutil)metil]-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3- il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1S,2S)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04219] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 1 com o intermediário 645 (50 mg, 0,10 mmol), cloridreto de (3,3-difluorociclobutil)metanamina (3 equivalentes), trietilamina (0,05 mL) e DMF (0,5 mL). Tempo de reação: 30 min a 75°C. A filtração e purificação usando HPLC (Método 5) deu o composto do título (32 mg). δH (400 MHz, MeOH‐d4) 8,17 (s, 1H), 6,61 (t, J = 55,1 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,60 – 4,47 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,59 – 3,37 (m, 2H), 3,30 – 3,22 (m, 1H), 3,10 – 2,81 (m, 3H), 2,60 (ddt, J = 14,0, 11,6, 8,2 Hz, 2H), 2,51 – 2,25 (m, 5H), 1,54 (dt, J = 8,2, 4,3 Hz, 1H), 1,38 (dtd, J = 8,7, 6,2, 3,9 Hz, 1H), 1,21 – 1,11 (m, 4H), 0,78 (ddd, J = 8,0, 6,4, 3,9 Hz, 1H). LCMS [M + H] + 595, RT 1,78 minutos (Método 26). Exemplo 441
[04220] (5S)-N-[(2,2-difluorociclopropil)metil]-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1S,2S)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04221] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 1 com o intermediário 645 (50 mg, 0,10 mmol), cloridreto de (2,2- difluorociclopropil)metanamina (3 equivalentes), trietilamina (0,05 mL) e DMF (0,5 mL). Tempo de reação: 30 min a 75°C. A filtração e purificação usando HPLC (Método 5) deu o composto do título (28 mg). δH (400 MHz, MeOH‐d4) 8,18 (s, 1H), 6,62 (t, J = 55,1 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,59 – 4,48 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,61 – 3,34 (m, 2H), 3,29 – 3,24 (m, 1H), 3,12 – 2,83 (m, 3H), 2,39 – 2,29 (m, 2H), 2,09 – 1,91 (m, 1H), 1,60 – 1,34 (m, 3H), 1,28 – 1,17 (m, 2H), 1,16 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,78 (ddd, J = 8,0, 6,3, 3,9 Hz, 1H). LCMS [M + H] + 581, RT 1,73 minutos (Método 26). Exemplo 442
[04222] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N- [cis-(3-fluorociclobutil)metil]-2-[[(1S,2S)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04223] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 1 com o intermediário 645 (50 mg, 0,10 mmol), cloridreto de cis-(3-fluorociclobutil)metanamina (16 mg, 1,1 equivalente), trietilamina (0,05 mL) e DMF (2 mL). Tempo de reação: 15 min a 70°C. A filtração e purificação usando HPLC (Método 5) deu o composto do título (32 mg, 53% de rendimento). δH (400 MHz, DMSO‐d6) 12,07 (s, 1H), 11,19 – 11,03 (m, 1H), 8,77 – 8,30 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,83 – 7,66 (m, 1H), 7,07 – 6,49 (m, 1H), 6,42 – 6,14 (m, 1H), 4,97 – 4,66 (m, 1H), 4,52 – 4,36 (m, 1H), 3,76 – 3,51 (m, 3H), 3,44 – 3,18 (m, 2H), 3,18 – 3,03 (m, 1H), 3,04 – 2,75 (m, 3H), 2,32 (dtt, J = 11,2, 7,0, 3,4 Hz, 2H), 2,26 – 2,11 (m, 2H), 2,03 – 1,72 (m, 3H), 1,69 (dt, J = 8,4, 4,3 Hz, 1H), 1,34 – 1,17 (m, 1H), 1,13 – 0,96 (m, 4H), 0,77 – 0,63 (m, 1H). LCMS [M + H] + 577, RT 1,72 minutos (Método 26). Exemplo 443
[04224] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N- [[(1R,2R)-2-fluorociclopropil]metil]-2-[[(1S,2S)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04225] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 1 com o intermediário 645 (50 mg, 0,10 mmol), o intermediário 631 (18 mg, 1,3 equivalente), trietilamina (0,05 mL) e DMF (2 mL). Tempo de reação: 35 min a 75°C. A filtração e purificação usando HPLC (Método 5) deu o composto do título (32 mg, 53% de rendimento). δH (400 MHz, DMSO‐d6) 12,07 (s, 1H), 11,30 – 11,07 (m, 1H), 8,77 – 8,35 (m, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,91 – 7,78 (m, 1H), 7,05 – 6,48 (m, 1H), 6,44 – 6,11 (m, 1H), 4,85 – 4,57 (m, 1H), 4,52 – 4,38 (m, 1H), 3,77 – 3,55 (m, 3H), 3,46 – 3,26 (m,
1H), 3,21 –3,07 (m, 1H), 3,06 – 2,90 (m, 1H), 2,91 – 2,75 (m, 2H), 2,30 – 2,10 (m, 2H), 1,75 – 1,62 (m, 1H), 1,35 – 1,13 (m, 2H), 1,13 – 0,99 (m, 4H), 0,80 – 0,63 (m, 3H). LCMS [M + H] + 563, RT 1,66 minutos (Método 26). Exemplo 444
[04226] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-(espiro[2,2]pentan-2-ilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida
[04227] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 1 com o intermediário 646 (20 mg, 0,04 mmol), espiro[2,2]pentan-1-ilmetanamina (40 mg, 0,411 mmol, ~10 equivalentes), trietilamina (0,017 mL, 3 equivalentes) e DMF (0,67 mL). Tempo de reação: 45 min a 140°C. A mistura de reação resfriada foi diluída com água (1 mL) e DCM (2 mL). A fase orgânica foi particionada e secada em Na 2SO4 depois de concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi depois purificado usando a purificação pela SFC quiral para dar o composto do título (15 mg). δH (400 MHz, DMSO‐d6) 12,03 (s, 1H), 11,12 (s, 1H), 8,87 – 8,09 (m, 1H), 7,91 – 7,56 (m, 1H), 7,46 – 6,86 (m, 1H), 6,04 – 5,49 (m, 1H), 4,53 – 4,28 (m, 1H), 3,63 – 3,43 (m, 3H), 3,42 – 3,33 (m, 1H), 3,26 – 3,17 (m, 1H), 3,14 – 3,01 (m, 1H), 2,99 – 2,74 (m, 3H), 2,28 – 2,07 (m, 2H), 2,01 – 1,77 (m, 1H), 1,41 – 1,29 (m, 1H), 0,96 – 0,71 (m, 6H), 0,71 – 0,49 (m, 4H). LCMS [M + H] + 573, RT 1,78 minutos (Método 26). Exemplo 445
[04228] (5S)-N-(ciclobutilmetil)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-
(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida
[04229] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 1 com o intermediário 646 (20 mg, 0,04 mmol), cloridreto de ciclobutilmetanamina (20 mg, 0,16 mmol, ~4 equivalentes), trietilamina (0,017 mL, 3 equivalentes) e DMF (0,67 mL). Tempo de reação: 45 min a 140°C. A mistura de reação resfriada foi diluída com água (1 mL) e DCM (1 mL). A fase orgânica foi particionada e secada em Na 2SO4 depois concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi depois purificado usando a purificação pela SFC quiral para dar o composto do título (5 mg). δH (400 MHz, DMSO‐ d6) 12,03 (s, 1H), 11,12 (s, 1H), 8,84 – 8,11 (m, 1H), 7,82 – 7,50 (m, 1H), 7,43 – 6,90 (m, 1H), 5,98 - 5,55 (m, 1H), 4,56 - 4,27 (m, 1H), 3,64 – 3,40 (m, 3H), 3,24 – 3,03 (m, 1H), 3,00 – 2,69 (m, 3H), 2,47 - 2,44 (m, 2H), 2,29 – 2,09 (m, 3H), 2,03 – 1,83 (m, 2H), 1,83 – 1,56 (m, 4H), 0,97 – 0,64 (m, 4H). LCMS [M + H] + 561, RT 1,72 minutos (Método 26). Exemplo 446
[04230] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-[(3,3-difluorociclobutil)metil]-5-[3-[[5- (difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida
[04231] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 1 com o intermediário 646 (20 mg, 0,04 mmol), cloridreto de (3,3-difluorociclobutil)metanamina (20 mg, 0,126 mmol, ~3 equivalentes), trietilamina (0,017 mL, 3 equivalentes) e DMF (0,67 mL). Tempo de reação: 45 min a 140°C. A mistura de reação resfriada foi diluída com água (1 mL) e DCM (1 mL). A fase orgânica foi particionada e secada em Na 2SO4 depois concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi depois purificado usando a purificação pela SFC quiral para dar o composto do título (6 mg). δ H (400 MHz, DMSO‐d6) 12,02 (s, 1H), 11,10 (s, 1H), 8,86 – 8,06 (m, 1H), 8,06 – 7,68 (m, 1H),
7,45 – 6,92 (m, 1H), 6,06 – 5,44 (m, 1H), 4,49 – 4,30 (m, 1H), 3,62 – 3,44 (m, 3H), 3,44 – 3,35 (m, 2H), 3,23 – 2,98 (m, 1H), 3,03 – 2,73 (m, 3H), 2,60 – 2,53 (m, 2H), 2,41 – 2,27 (m, 3H), 2,26 – 2,09 (m, 2H), 2,04 – 1,79 (m, 1H), 0,95 – 0,71 (m, 4H). LCMS [M + H] + 597, RT 1,67 minutos (Método 26). Exemplo 447
[04232] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-(cis-3-fluorociclobutil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida
[04233] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 1 com o intermediário 646 (20 mg, 0,04 mmol), cloridreto de cis-3-fluorociclobutanamina (20 mg, 0,16 mmol, ~4 equivalentes), trietilamina (0,017 mL, 3 equivalentes) e DMF (0,67 mL). Tempo de reação: 45 min a 140°C. A mistura de reação resfriada foi diluída com água (1 mL) e DCM (1 mL). A fase orgânica foi particionada e secada em Na 2SO4 depois concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi depois purificado usando a purificação pela SFC quiral para dar o composto do título (7 mg). δ H (400 MHz, DMSO‐d6) 10,98 (s, 1H), 8,48 – 7,89 (m, 2H), 7,15 (t, J = 74,3 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,99 – 5,47 (m, 1H), 4,83 (dp, J = 56,5, 6,8 Hz, 1H), 4,53 – 4,35 (m, 1H), 3,98 – 3,79 (m, 1H), 3,61 – 3,42 (m, 3H), 3,27 - 3,02 (2H, m), 2,97 – 2,68 (m, 4H), 2,28 – 2,07 (m, 4H), 2,01 – 1,78 (m, 1H), 0,91 – 0,69 (m, 4H). LCMS [M + H] + 565, RT 1,50 minutos (Método 26). Exemplo 448
[04234] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-(3-metilciclobutil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3- carboxamida
[04235] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 1 com o intermediário 646 (20 mg, 0,04 mmol), cloridreto de 3-metilciclobutanamina (40 mg, 0,328 mmol, ~8 equivalentes), trietilamina (0,017 mL, 3 equivalentes) e DMF (0,67 mL). Tempo de reação: 45 min a 140°C. A mistura de reação resfriada foi diluída com água (1 mL) e DCM (2 mL). A fase orgânica foi particionada e secada em Na 2SO4 depois concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi depois purificado usando a purificação pela SFC quiral para dar o composto do título (17 mg). δ H (400 MHz, DMSO‐d6) 12,04 (s, 1H), 11,09 – 10,83 (m, 1H), 8,77 – 8,13 (m, 1H), 8,00 – 7,81 (m, 1H), 7,49 – 6,85 (m, 1H), 5,99 – 5,50 (m, 1H), 4,57 – 4,28 (m, 1H), 4,23 – 4,08 (m, 1H), 3,61 – 3,42 (m, 3H), 3,20 – 2,73 (m, 4H), 2,40 – 2,34 (m, 1H), 2,30 – 2,04 (m, 3H), 2,04 – 1,80 (m, 3H), 1,55 (q, J = 10,0 Hz, 1H), 1,13 – 0,96 (m, 3H), 0,90 – 0,77 (m, 4H). LCMS [M + H] + 561, RT 1,72 minutos (Método 26). Exemplo 449
[04236] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-(trans-3-fluorociclobutil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida
[04237] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 1 com o intermediário 646 (20 mg, 0,04 mmol), cloridreto de trans-3-fluorociclobutanamina (20 mg, 0,16 mmol, ~4 equivalentes), trietilamina (0,017 mL, 3 equivalentes) e DMF (0,67 mL). Tempo de reação: 45 min a 140°C. A mistura de reação resfriada foi diluída com água (1 mL) e DCM (1 mL). A fase orgânica foi particionada e secada em Na 2SO4 depois concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi depois purificado usando a purificação pela SFC quiral para dar o composto do título (5 mg). δ H (400 MHz, DMSO‐d6) 11,83 (br s, 1H), 10,95 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,51 – 7,85 (m, 2H), 7,15 (t, J = 74,1 Hz, 1H), 6,03 – 5,50 (m, 1H), 5,20 (dtt, J = 56,9, 6,5, 3,8 Hz, 1H), 4,46 (ddt, J = 33,8, 13,1, 7,0 Hz, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,19 – 3,04 (m, 1H), 2,96 – 2,71 (m, 3H), 2,47 – 2,29 (m, 3H), 2,27 – 2,08 (m, 2H), 1,93 (p, J = 5,2, 4,2 Hz, 1H), 0,90 – 0,77 (m, 4H). LCMS [M + H] + 565, RT 1,51 minutos (Método 26). Exemplo 450
[04238] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(3,3-difluorociclobutil)-5-[3-[[5- (difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida
[04239] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 1 com o intermediário 646 (20 mg, 0,04 mmol), cloridreto de 3,3-difluorociclobutanamina (20 mg, 0,139 mmol, ~3,5 equivalentes), trietilamina (0,017 mL, 3 equivalentes) e DMF (0,67 mL). Tempo de reação: 45 min a 140°C. A mistura de reação resfriada foi diluída com água (1 mL) e DCM (1 mL). A fase orgânica foi particionada e secada em Na2SO4 depois concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi depois purificado usando a purificação pela SFC quiral para dar o composto do título (6 mg). δ H (400 MHz, DMSO‐d6) 11,03 - 10,87 (m, 1H), 8,51 – 7,93 (m, 1H), 7,14 (t, J = 74,4 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,14 – 5,29 (m, 1H), 4,48 – 4,35 (m, 1H), 4,27 – 4,14 (m, 1H), 3,63 – 3,40 (m, 3H), 3,20 – 3,01 (m, 1H), 3,00 – 2,76 (m, 5H), 2,77 – 2,59 (m, 1H), 2,28 – 2,11 (m, 2H), 2,01 – 1,82 (m, 1H), 0,96 – 0,66 (m, 4H). LCMS [M + H] + 583, RT 1,60 minutos (Método 26).
Exemplo 451
[04240] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-[(2,2-difluorociclobutil)metil]-5-[3-[[5- (difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida
[04241] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 1 com o intermediário 646 (20 mg, 0,04 mmol), (2,2-difluorociclobutil)metanamina (40 mg, 0,33 mmol, ~8 equivalentes), trietilamina (0,017 mL, 3 equivalentes) e DMF (0,67 mL). Tempo de reação: 45 min a 140°C. A mistura de reação resfriada foi diluída com água (1 mL) e DCM (2 mL). A fase orgânica foi particionada e secada em Na 2SO4 depois concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi depois purificado usando a purificação pela SFC quiral para dar o composto do título (7 mg). δH (400 MHz, DMSO‐ d6) 12,03 (s, 1H), 11,32 – 10,85 (m, 1H), 8,97 – 8,04 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,49 – 6,79 (m, 1H), 5,99 – 5,48 (m, 1H), 4,57 – 4,21 (m, 1H), 3,62 – 3,43 (m, 3H), 3,44 – 3,35 (m, 1H), 3,17 – 2,98 (m, 1H), 2,99 – 2,69 (m, 3H), 2,46 – 2,35 (m, 2H), 2,30 – 2,12 (m, 2H), 2,00 – 1,73 (m, 1H), 1,47 (p, J = 9,1 Hz, 1H), 0,96 – 0,66 (m, 4H). LCMS [M + H] + 597, RT 1,65 minutos (Método 26). Exemplo 452
[04242] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-espiro[2,2]pentan-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida
[04243] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 1 com o intermediário 646 (20 mg, 0,04 mmol), espiro[2,2]pentan-2-amina (40 mg, 0,48 mmol, 12 equivalentes), trietilamina (0,017 mL, 3 equivalentes) e DMF (0,67 mL). Tempo de reação: 45 min a 140°C. A mistura de reação resfriada foi diluída com água (1 mL) e DCM (2 mL). A fase orgânica foi particionada e secada em Na 2SO4 depois concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi depois purificado usando a purificação pela SFC quiral para dar o composto do título (9 mg). δH (400 MHz, DMSO‐ d6) 12,55 – 10,68 (m, 2H), 8,47 – 8,02 (m, 1H), 8,06 – 7,63 (m, 1H), 7,16 (t, J = 74,1 Hz, 1H), 6,07 – 5,50 (m, 1H), 4,53 – 4,23 (m, 1H), 3,61 – 3,43 (m, 3H), 3,19 – 3,00 (m, 1H), 2,96 – 2,70 (m, 3H), 2,12 (d, J = 35,7 Hz, 2H), 1,90 (s, 1H), 1,27 – 1,12 (m, 1H), 1,03 – 0,74 (m, 8H), 0,73 – 0,51 (m, 1H). LCMS [M + H] + 559, RT 1,61 minutos (Método 26). Exemplo 453
[04244] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[(2-metilciclopropil)metil]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida
[04245] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 1 com o intermediário 646 (20 mg, 0,04 mmol), cloridreto de (2-metilciclopropil)metanamina (60 mg, 0,49 mmol, ~12 equivalentes), trietilamina (0,017 mL, 3 equivalentes) e DMF (0,67 mL). Tempo de reação: 45 min a 140°C. A mistura de reação resfriada foi diluída com água (1 mL) e DCM (3 mL). A fase orgânica foi particionada e secada em Na 2SO4 depois concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi depois purificado usando a purificação pela SFC quiral para dar o composto do título (26 mg). δ H (400 MHz, DMSO‐d6) 11,92 (s, 1H), 11,17 (s, 1H), 8,55 – 8,00 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,14 (t, J = 74,2 Hz, 1H), 6,06 – 5,50 (m, 1H), 4,61 – 4,27 (m, 1H), 3,60 – 3,41 (m, 3H), 3,27 – 3,03 (m, 2H), 3,02 – 2,74 (m, 3H), 2,30 – 2,11 (m, 2H), 1,92 (p, J = 6,5 Hz, 1H), 0,89 (dd, J = 5,9, 1,4 Hz, 3H), 0,87 – 0,79 (m, 4H), 0,76 – 0,64 (m, 1H), 0,65 – 0,50 (m, 1H),
0,38 – 0,28 (m, 1H), 0,16 – 0,05 (m, 1H). LCMS [M + H] + 561, RT 1,72 minutos (Método 26). Exemplo 454 S,S S,S e R,R and R,R
[04246] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[[(1RS,2RS)-2-fluorociclopropil]metil]-4,5,6,7-tetra- hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04247] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 1 com o intermediário 646 (20 mg, 0,04 mmol), cis-2-fluorociclopropil]metanamina (20 mg, 0,22 mmol, ~5,5 equivalentes), trietilamina (0,017 mL, 3 equivalentes) e DMF (0,67 mL). Tempo de reação: 45 min a 140°C. A mistura de reação resfriada foi diluída com água (1 mL) e DCM (1 mL). A fase orgânica foi particionada e secada em Na 2SO4 depois concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi depois purificado usando cromatografia de coluna eluindo com um gradiente de 40 a 100% de EtOAc em isso- hexano, seguido por 0 a 10% de MeOH em EtOAc. As frações contendo produto foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o composto do título (14 mg). δ H (400 MHz, DMSO‐d6) 12,04 (s, 1H), 11,26 – 11,12 (m, 1H), 8,81 – 8,14 (m, 1H), 7,93 – 7,75 (m, 1H), 7,42 – 6,92 (m, 1H), 5,97 – 5,57 (m, 1H), 4,90 – 4,58 (m, 1H), 4,55 – 4,34 (m, 1H), 3,62 – 3,45 (m, 3H), 3,40 – 3,32 (m, 2H), 3,21 – 2,77 (m, 4H), 2,29 – 2,11 (m, 2H), 1,98 – 1,88 (m, 1H), 1,26 – 1,11 (m, 1H), 0,91 – 0,78 (m, 4H), 0,78 – 0,61 (m, 2H).. LCMS [M + H] + 565, RT 1,52 minutos (Método 26). Exemplo 455
SRou orRS
[04248] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(5-metóxi-2-metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4- triazol-4-il]-2-[[(2R*)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida (* ou S)
[04249] A uma solução agitada do intermediário 488 (270 mg, 0,51 mmol) em DMF anidro (6 mL) foi adicionada hidrazida fórmica (92 mg, 1,53 mmol) seguida por dicloreto de mercúrio (416 mg, 1,53 mmol) e trietilamina (0,21 mL, 1,53 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 90 °C por 4 horas. Celite foi adicionado à mistura sob agitação e a mesma foi diluída com acetato de etila (10 mL). A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite, lavando com mais acetato de etila e o solvente foi evaporado a vácuo. O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante eluindo com um gradiente de 0 a 10% de metanol em DCM para produzir um sólido branco. O composto do título foi produzido pela separação dos dois diastereoisômeros pela cromatografia quiral (50:50 Etanol:Metanol com coluna Cellulose-4 25 cm a 7 mL/min).
[04250] Isômero 2 - Pico 2 (17 mg, 99% de pureza quiral). δH (500 MHz, Metanol- d4) 8,27 (s, 1H), 4,59 – 4,48 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,34 – 3,32 (m, 1H), 3,29 – 3,22 (m, 1H), 3,20 – 3,13 (m, 1H), 3,12 – 3,03 (m, 1H), 3,02 – 2,86 (m, 2H), 2,40 – 2,30 (m, 2H), 2,16 (dd, J = 7,1, 4,8 Hz, 1H), 1,53 – 1,48 (m, 2H), 1,10 – 1,03 (m, 2H), 1,03 – 0,97 (m, 1H), 0,98 – 0,89 (m, 2H), 0,54 – 0,44 (m, 2H), 0,27 – 0,21 (m, 2H), 3 prótons trocáveis + 1 aromático perdidos. LCMS [M + H] + 537, RT 2,58 minutos (Método 10). Quiral LC** RT = 14,56 minutos.
[04251] ** Análise quiral usando coluna Cellulose-4 4,6 x 250 mm, 5 µm, taxa de fluxo 0,5 mL/min, eluindo com 50:50 Etanol:Metanol, tempo de condução de 20 minutos em um Waters 2795. Exemplo 456
[04252] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[trans-(3-fluorociclobutil)metil]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida
[04253] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 1 com o intermediário 646 (20 mg, 0,04 mmol), cloridreto de trans-(3- fluorociclobutil)metanamina (20 mg, 0,143 mmol, 3,5 equivalentes), trietilamina (0,017 mL, 3 equivalentes) e DMF (0,67 mL). Tempo de reação: 45 min a 140°C. A mistura de reação resfriada foi diluída com água (1 mL) e DCM (1 mL). A fase orgânica foi particionada e secada em Na2SO4 depois concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi depois purificado usando cromatografia de coluna eluindo com um gradiente de 40 a 100% de EtOAc em iso-hexano, seguida por 0 a 10% de MeOH em EtOAc. As frações contendo produto foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o composto do título (11 mg). δH (400 MHz, DMSO‐d6) 12,04 (s, 1H), 11,21 – 11,03 (m, 1H), 8,77 – 8,15 (m, 1H), 8,15 – 7,98 (m, 1H), 7,85 – 7,69 (m, 1H), 7,46 – 6,87 (m, 1H), 5,95 – 5,56 (m, 1H), 5,25 – 4,98 (m, 2H), 4,53 – 4,33 (m, 1H), 3,63 – 3,43 (m, 3H), 3,28 – 3,20 (m, 1H), 3,17 – 3,03 (m, 2H), 3,00 – 2,76 (m, 2H), 2,43 – 2,34 (m, 1H), 2,29 – 2,03 (m, 5H), 1,99 – 1,84 (m, 1H), 0,92 – 0,75 (m, 4H). LCMS [M + H] + 579, RT 1,60 minutos (Método 26). Exemplo 457
[04254] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[(2-fluorociclobutil)metil]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida
[04255] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 1 com o intermediário 646 (20 mg, 0,04 mmol), cloridreto de (2-fluorociclobutil)metanamina (60 mg, 0,43 mmol, ~10 equivalentes), trietilamina (0,017 mL, 3 equivalentes) e DMF (0,67 mL). Tempo de reação: 45 min a 140°C. A mistura de reação resfriada foi diluída com água (1 mL) e DCM (3 mL). A fase orgânica foi particionada e secada em Na 2SO4 depois concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi depois purificado usando cromatografia de coluna eluindo com um gradiente de 40 a 100% de EtOAc em iso-hexano, seguida por 0 a 10% de MeOH em EtOAc. As frações contendo produto foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o composto do título (24 mg). δH (400 MHz, DMSO‐d6) 12,03 (s, 1H), 11,23 – 11,05 (m, 1H), 8,81 – 8,15 (m, 1H), 7,84 – 7,60 (m, 1H), 7,43 – 6,91 (m, 1H), 5,96 – 5,61 (m, 1H), 5,23 – 4,94 (m, 1H), 4,51 – 4,30 (m, 1H), 3,61 – 3,35 (m, 3H), 3,19 – 2,98 (m, 1H), 2,99 – 2,70 (m, 4H), 2,31 – 2,10 (m, 4H), 1,97 – 1,88 (m, 1H), 1,69 – 1,51 (m, 1H), 0,91 – 0,77 (m, 4H). LCMS [M + H] + 579, RT 1,62 minutos (Método 26). Exemplo 458
[04256] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-[(2,2-difluorociclopropil)metil]-5-[3- [[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida
[04257] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 1 com o intermediário 646 (30 mg, 0,06 mmol), cloridreto de (2,2- difluorociclopropil)metanamina (27 mg, 0,189 mmol, 3 equivalentes), trietilamina (0,02 mL, 3 equivalentes) e DMF (1 mL). Tempo de reação: 15 min a 140°C em um frasco selado. A mistura de reação resfriada foi diluída DCM (3 mL) e lavada com água (2 mL). A fase orgânica foi particionada e secada em Na 2SO4 depois concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi depois purificado usando cromatografia de coluna eluindo com um gradiente de 0 a 100% de EtOAc em iso-hexano seguida por 0 a 10% de MeOH em EtOAc. As frações contendo produto foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para produzir o composto do título (12,5 mg, 34% de rendimento). δH (300 MHz, DMSO‐d6) 12,03 (s, 1H), 11,26 – 11,10 (m, 1H), 8,78 – 8,13 (m, 1H), 8,07 – 7,90 (m, 1H), 7,57 – 6,85 (m, 1H), 6,00 – 5,56 (m, 1H), 4,53 – 4,34 (m, 1H), 3,62 – 3,45 (m, 3H), 3,39 – 3,27 (m, 1H), 3,21 – 3,06 (m, 1H), 3,04 – 2,75 (m, 3H), 2,25 – 2,10 (m, 2H), 2,10 – 1,87 (m, 2H), 1,62 – 1,42 (m, 1H), 1,40 – 1,20 (m, 1H), 1,00 – 0,73 (m, 4H). LCMS [M + H] + 583, RT 1,62 minutos (Método 26). Exemplos 459 & 460
[04258] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-[[(1R)-2,2-difluorociclopropil]metil]- 5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro- 1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04259] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-[[(1S)-2,2-difluorociclopropil]metil]- 5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro- 1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04260] O Exemplo 458 foi purificado pela SFC quiral para dar os dois isômeros intitulados acima:
[04261] Pico 1: δH (400 MHz, Metanol‐d4) 8,46 – 7,81 (m, 1H), 6,89 (t, J = 73,9 Hz, 1H), 5,95 – 5,51 (m, 1H), 4,62 – 4,41 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,52 – 3,41 (m, 2H), 3,30 – 3,25 (m, 1H), 3,12 – 2,80 (m, 3H), 2,42 – 2,26 (m, 2H), 2,11 – 1,90 (m, 1H), 1,86 – 1,76 (m, 1H), 1,55 – 1,40 (m, 1H), 1,35 – 1,11 (m, 2H), 1,04 – 0,87 (m, 3H). LCMS [M + H] + 583, RT 1,64 minutos (Método 26). SFC quiral* RT = 5,49 minutos
[04262] Pico 2: δH (400 MHz, Metanol‐d4) 8,54 – 7,74 (m, 1H), 6,88 (t, J = 73,7 Hz, 1H), 6,02 – 5,47 (m, 1H), 4,65 – 4,38 (m, 1H), 3,68 – 3,50 (m, 4H), 3,43 – 3,23 (m, 2tH), 3,12 – 2,80 (m, 3H), 2,42 – 2,24 (m, 2H), 2,09 – 1,93 (m, 1H), 1,87 – 1,76 (m,
1H), 1,54 – 1,42 (m, 1H), 1,40 – 1,12 (m, 2H), 1,07 – 0,80 (m, 3H). LCMS [M + H] + 583, RT 1,64 minutos (Método 26). SFC quiral* RT = 6,19 minutos
[04263] A análise quiral foi realizada usando uma coluna Amilose-C, 250 x 2,1 mm, 5 μm, eluida usando um método isocrático a 25% de IPA (+ 0,2% de NH 3) em CO2, taxa de fluxo de 4 mL/min, 125 bar e um tempo de condução de 4,5 minuto em um Waters UPC2 – QDa. Exemplo 461
[04264] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropil]metil]-4,5,6,7-tetra-hidro- 1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04265] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 1 com o intermediário 646 (50 mg, 0,10 mmol), cloreto de [(1R,2R)-2- fluorociclopropil]metilamônio (17,7 mg, 0,137 mmol, 1,3 equivalente), trietilamina (0,04 mL) e DMF (2 mL). Tempo de reação: 15 min a 70°C. A filtração e purificação usando HPLC (Método 5) deu o composto do título (1,7 mg, 2,9% de rendimento). δ H (400 MHz, DMSO‐d6) 12,04 (s, 1H), 11,27 – 11,13 (m, 1H), 8,79 – 8,35 (m, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,93 – 7,78 (m, 1H), 7,46 – 6,92 (m, 1H), 5,96 – 5,62 (m, 1H), 4,72 (dd, J = 65,9, 4,1 Hz, 1H), 4,51 – 4,34 (m, 1H), 3,62 – 3,45 (m, 3H), 3,44 – 3,28 (m, 1H), 3,22 – 3,03 (m, 1H), 3,05 – 2,89 (m, 1H), 2,88 – 2,77 (m, 2H), 2,28 – 2,09 (m, 2H), 2,00 – 1,86 (m, 1H), 1,26 – 1,11 (m, 1H), 0,91 – 0,78 (m, 4H), 0,78 – 0,63 (m, 2H). LCMS [M + H] + 565, RT 1,55 minutos (Método 26). Exemplo 462
[04266] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]metil]-4,5,6,7-tetra-hidro- 1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04267] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 1 com o intermediário 646 (50 mg, 0,10 mmol), o intermediário 588 (3 equivalentes), trietilamina (0,04 mL) e DMF (2 mL). Tempo de reação: 15 min a 70°C. A filtração e purificação usando cromatografia de coluna eluindo com um gradiente de 50 a 100% de EtOAc em iso-hexano seguida por 0 a 10% de MeOH em EtOAc. As frações contendo produto foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para produzir o composto do título (29 mg, 0,05 mmol, 49% de rendimento). δ H (300 MHz, DMSO‐d6) 12,03 (s, 1H), 11,30 – 11,11 (m, 1H), 8,46 – 8,13 (m, 1H), 7,90 – 7,70 (m, 1H), 7,48 – 6,86 (m, 1H), 5,97 – 5,58 (m, 1H), 4,61 (ddt, J = 64,7, 6,1, 2,3 Hz, 1H), 4,48 – 4,34 (m, 1H), 3,62 – 3,43 (m, 3H), 3,20 – 3,01 (m, 3H), 2,89 – 2,75 (m, 2H), 2,24 – 2,06 (m, 2H), 2,01 – 1,86 (m, 1H), 1,61 – 1,39 (m, 1H), 1,05 – 0,88 (m, 1H), 0,89 – 0,81 (m, 4H), 0,61 (dq, J = 10,7, 6,7 Hz, 1H). LCMS [M + H] + 565, RT 1,65 minutos (Método 26). Exemplos 463 & 464
[04268] (5S)-N-[[(1R)-2,2-difluorociclopropil]metil]-5-[3-[(5-metóxi-2-metil-pirazol-3- il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1S,2S)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-
tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[04269] (5S)-N-[[(1S)-2,2-difluorociclopropil]metil]-5-[3-[(5-metóxi-2-metil-pirazol-3- il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1S,2S)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7- tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[04270] Os compostos do título foram obtidos seguindo o método geral 1 com o intermediário 647 (108 mg, 0,238 mmol), cloridreto de (2,2- difluorociclopropil)metanamina (51 mg, 0,36 mmol, 1,5 equivalente), DIPEA (0,062 mL, 0,36 mmol, 1,5 equivalente) e MeCN (2 mL). Tempo de reação: 2,5 horas a 70°C. A concentração deu uma mistura bruta de dois diastereoisômeros (167 mg). A purificação pela cromatografia quiral deu os compostos do título:
[04271] Isômero 1 (Pico 1, 4 mg, 3 % de rendimento): δ H (400 MHz, DMSO‐d6) (conteve 2 tautômeros em uma razão aproximada de ~1:1) 11,82 (s, 0,5H), 11,19 (s, 0,5H), 11,14 (s, 0,5H), 8,54 (s, 0,5H), 8,38 (s, 0,5H), 8,14 (s, 0,5H), 8,01 – 7,88 (m, 1H), 5,57 (s, 0,5H), 5,39 (s, 0,5H), 4,48 – 4,35 (m, 1H), 3,72 (s, 1,5H), 3,69 (s, 1,5H), 3,50 (s, 1,5H), 3,43 (s, 1,5H), 3,40 – 3,28 (obs. m, 2H), 3,17 – 3,04 (m, 1H), 3,01 – 2,74 (m, 3H), 2,28 – 2,10 (m, 2H), 2,07 – 1,93 (m, 1H), 1,74 – 1,64 (m, 1H), 1,58 – 1,47 (m, 1H), 1,37 – 1,20 (m, 2H), 1,14 – 1,00 (m, 4H), 0,77 – 0,66 (m, 1H). LCMS [M + H] + 561, RT 1,61 minutos (Método 26). LC* RT Quiral = 4,07 minutos.
[04272] Isômero 2 (Pico 2, 3 mg, 2 % de rendimento): δ H (400 MHz, DMSO‐d6) (conteve 2 tautômeros em uma razão aproximada de ~1:1) 11,83 (s, 0,5H), 11,17 (s, 0,5H), 11,12 (s, 0,5H), 8,54 (s, 0,5H), 8,37 (s, 0,5H), 8,14 (s, 0,5H), 8,02 – 7,88 (m, 1H), 5,57 (s, 0,5H), 5,39 (s, 0,5H), 4,50 – 4,33 (m, 1H), 3,72 (s, 1,5H), 3,69 (s, 1,5H), 3,50 (s, 1,5H), 3,43 (s, 1,5H), 3,39 – 3,27 (obs. m, 2H), 3,18 – 3,05 (m, 1H), 3,00 – 2,75 (m, 3H), 2,27 – 2,11 (m, 2H), 2,06 – 1,92 (m, 1H), 1,75 – 1,65 (m, 1H), 1,58 – 1,46 (m, 1H), 1,36 – 1,19 (m, 2H), 1,14 – 1,00 (m, 4H), 0,77 – 0,67 (m, 1H). LCMS [M + H] + 561, RT 1,61 minutos (Método 26). LC* RT Quiral 5,04 minutos.
[04273] Análise quiral realizada usando uma coluna Quiralpak IC-3, 150 x 4,6 mm, 3 µm, eluida usando um método isocrático a 10% EtOH em EtOAc (+ 0,1% de DEA), taxa de fluxo de 1,5 mL/min, 100 bar e um tempo de condução de 8 minutos em um Agilent Infinity II 1290.
Exemplo 465 R ou R or SS
[04274] (5S)-5-[3-[(5-metóxi-2-metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [[(1S,2S)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]-N-[(2R*)-espiro[2,2]pentan-2-il]-4,5,6,7- tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida [* ou S]
[04275] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 1 com o intermediário 647 (108 mg, 0,238 mmol), cloreto de espiro[2,2]pentan-2-ilamônio (43 mg, 0,36 mmol, 1,5 equivalente), DIPEA (0,062 mL, 0,36 mmol, 1,5 equivalente) e MeCN (2 mL). Tempo de reação: 2,5 horas a 70°C. A concentração deu uma mistura bruta de dois diastereoisômeros (177 mg). A purificação pela SFC quiral (coluna Quiralpak IB, 250 x 20 mm, 5 μm, Isocrática 25% de MeOH (+ 0,1% hidróxido de amônio) em CO2, 100 mL/min, 14 minutos, 40°C e 120 bar) deu o composto do título (Pico 1 de 2, 4 mg, 3% de rendimento). δH (300 MHz, DMSO‐d6) (conteve 2 tautômeros em uma razão aproximada de 0,5:0,5) 11,81 (s, 0,5H), 8,54 (s, 0,5H), 8,48 (s, 0,5H), 8,34 (s, 0,5H), 8,11 (s, 0,5H), 5,57 (s, 0,5H), 5,39 (s, 0,5H), 4,46 – 4,30 (m, 1H), 3,72 (s, 1,5H), 3,70 (s, 1,5H), 3,50 (s, 1,5H), 3,44 (s, 1,5H), 3,18 – 3,09 (m, 1H), 2,96 – 2,66 (m, 3H), 2,24 – 2,03 (m, 2H), 1,33 – 0,79 (m, 13H), 0,77 – 0,67 (m, 1H). LCMS [M + H] + 537, RT 1,58 minutos (Método 26). Exemplo 466
[04276] (5S)-N-[[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]metil]-5-[3-[(5-metóxi-2-metilpirazol-3- il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1S,2S)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-
tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04277] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 1 com o intermediário 647 (54 mg, 0,12 mmol), o intermediário 588 (314 mg, 0,211 mmol, 6 em massa, solução em DMSO, ~ 1,7 equivalente), DIPEA (0,062 mL, 0,36 mmol, 1,5 equivalente) e MeCN (0,7 mL). Tempo de reação: 2,5 horas a 70°C. Concentração sob pressão reduzida seguida pela purificação usando HPLC (Método 5) deu o composto do título (6,6 mg, 0,012 mmol, 10% de rendimento). δ H (300 MHz, d- Clorofórmio) 11,93 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,78 – 4,40 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,74 – 3,44 (m, 4H), 3,47 – 3,14 (m, 2H), 3,08 – 2,78 (m, 3H), 2,40 – 2,18 (m, 2H), 1,73 – 1,47 (m, 2H), 1,46 – 1,26 (m, 2H), 1,17 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,13 – 1,00 (m, 1H), 0,84 – 0,74 (m, 1H), 0,72 – 0,58 (m, 1H). LCMS [M + H] + 543, RT 1,59 minutos (Método 26). Exemplo 467
[04278] (5S)-N-[trans-(3-fluorociclobutil)metil]-5-[3-[(5-metóxi-2-metilpirazol-3- il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1S,2S)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04279] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 1 com o intermediário 647 (54 mg, 0,12 mmol), cloridreto de trans-(3- fluorociclobutil)metanamina (52 mg, 0,36 mmol, 96% de massa, 1,5 equivalente), DIPEA (0,062 mL, 0,36 mmol, 1,5 equivalente) e MeCN (1 mL). Tempo de reação: 1 hora a 70°C. Concentração sob pressão reduzida seguida pela purificação usando HPLC (Método 5) deu o composto do título (29 mg, 44 % de rendimento). δ H (300 MHz, d-Clorofórmio) 11,93 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,31 (s, 1H), 5,14 (dp, J = 55,4, 6,1 Hz, 1H), 4,74 – 4,52 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,54 – 3,34 (m, 3H), 3,03 – 2,77 (m, 3H), 2,71 – 2,53 (m, 1H), 2,45 – 2,08 (m, 6H), 1,58 – 1,46 (m,
1H), 1,41 (dt, J = 8,2, 4,3 Hz, 1H), 1,32 (dt, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 1,17 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,83 – 0,71 (m, 1H). LCMS [M + H] + 557, RT 1,64 minutos (Método 26). Exemplo 468
[04280] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(5-metóxi-2-metilpirazol-3-il)amino]-1,2,4- triazol-4-il]-2-[[(1S,2S)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida
[04281] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 1 com o intermediário 647 (32 mg, 0,071 mmol), ciclopropilmetanamina (0,018 mL, 0,21 mmol) e MeCN (0,7 mL). Tempo de reação: 1 hora a 70°C. Concentração sob pressão reduzida seguida pela purificação usando HPLC (Método 5) deu o composto do título (7,7 mg, 21% de rendimento). δH (400 MHz d-clorofórmio) 12,03 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 5,84 (s, 1H), 5,24 (s, 1H), 4,74 – 4,54 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,52 – 3,38 (m, 1H), 3,36 – 3,18 (m, 2H), 3,04 – 2,74 (m, 3H), 2,46 – 2,30 (m, 1H), 2,30 – 2,21 (m, 1H), 1,58 – 1,46 (m, 1H), 1,42 (dt, J = 8,3, 4,3 Hz, 1H), 1,33 (dt, J = 8,6, 4,3 Hz, 1H), 1,16 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,13 – 1,00 (m, 1H), 0,78 (ddd, J = 7,8, 6,4, 4,0 Hz, 1H), 0,59 – 0,51 (m, 2H), 0,29 – 0,23 (m, 2H). LCMS [M + H] + 525, RT 1,62 minutos (Método 26). Exemplos 469 & 470
[04282] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-N-[(2R)-espiro[2,2]pentan-2-il]-4,5,6,7-
tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04283] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-N-[(2S)-espiro[2,2]pentan-2-il]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04284] Trietilamina (0,030 mL, 0,21 mmol) foi adicionada a uma suspensão do intermediário 650 (105 mg, 0,206 mmol) e cloridreto de espiro[2,2]pentan-2-amina (27 mg, 0,22 mmol) em DCM (1,5 mL). Cloridreto de N-(3-Dimetilaminopropil)-N’- etilcarbodiimida (42 mg, 0,22 mmol) foi depois adicionado e a mistura de reação agitada na temperatura ambiente por 22,5 horas. Uma segunda porção de cloridreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (4,0 mg, 0,021 mmol) foi adicionada e a reação agitada por um adicional de 3 horas na temperatura ambiente. MeCN (1,5 mL) foi adicionado e a reação foi agitada a 75°C por 7 horas e depois deixada repousar na temperatura ambiente durante a noite. Uma outra porção de cloridreto de espiro[2,2]pentan-2-amina (5,2 mg, 0,041 mmol, 95% de massa) foi depois adicionada e a mistura de reação agitada por um adicional de 3,5 horas a 75°C. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, concentrada a vácuo e dissolvida em DCM (20 mL). Água (20 mL) foi adicionada, as camadas separadas e a camada aquosa extraída com DCM (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas e concentradas a vácuo para dar o produto bruto como uma mistura de isômeros. Purificação pela SFC quiral para dar os compostos do título:
[04285] Trans - Isômero 1- Pico 2 (9 mg, 8 % de rendimento): δH (400 MHz, d- Clorofórmio) 11,92 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,60 (t, J = 55,3 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,33 (dp, J = 56,0, 6,3 Hz, 1H), 4,78 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,45 (dd, J = 15,0, 5,4 Hz, 1H), 3,34 – 3,18 (m, 2H), 3,07 – 2,93 (m, 1H), 2,93 – 2,79 (m, 2H), 2,78 – 2,66 (m, 2H), 2,66 – 2,49 (m, 2H), 2,45 – 2,32 (m, 1H), 2,32 – 2,19 (m, 1H), 1,41 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 1,06 (dt, J = 9,4, 4,8 Hz, 1H), 1,00 – 0,91 (m, 2H), 0,84 – 0,66 (m, 2H). δF (282 MHz, d-Clorofórmio) -111,27 (d, J = 52,0 Hz), -165,13 – -165,59 (m). LCMS [M + H] + 575, RT 1,6 minutos (Método 26). SFC quiral* RT = 4,50 minutos.
[04286] Trans - Isômero 2 - Pico 3 (9 mg, 8 % de rendimento): δH (400 MHz, d- Clorofórmio) 11,95 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,60 (t, J = 55,4 Hz, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,89 (s,
1H), 5,34 (dp, J = 56,0, 6,2 Hz, 1H), 4,79 – 4,66 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,42 (dd, J = 14,8, 5,4 Hz, 1H), 3,33 – 3,19 (m, 2H), 3,04 – 2,93 (m, 1H), 2,92 – 2,82 (m, 2H), 2,78 – 2,67 (m, 2H), 2,67 – 2,48 (m, 2H), 2,44 – 2,32 (m, 1H), 2,32 – 2,21 (m, 1H), 1,41 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 1,07 (dt, J = 9,3, 4,7 Hz, 1H), 1,00 – 0,92 (m, 2H), 0,81 (dt, J = 8,9, 4,7 Hz, 1H), 0,75 (dt, J = 9,4, 4,7 Hz, 1H). δF (282 MHz, d-Clorofórmio) -111,23 (d, J = 55,4 Hz), -165,11 – -165,56 (m). LCMS [M + H] + 575, RT 1,6 minutos (Método 26). SFC quiral* RT = 5,01 minutos.
[04287] Usando SFC quiral Método 1 com uma coluna Quiral Art SJ Exemplo 471
[04288] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-N-[[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]metil]- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04289] Cloridreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (22 mg, 0,11 mmol) foi adicionado a uma suspensão do intermediário 650 (55 mg, 0,11 mmol) e o intermediário 588 (192 mg, 0,129 mmol, 6% de massa, solução em DMSO) em DCM (0,8 mL). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16,5 horas. Uma segunda porção de cloridreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (5 mg, 0,03 mmol) foi adicionada e a reação agitada por um adicional de 2 horas na temperatura ambiente. MeCN (0,8 mL) foi adicionado e a reação foi agitada a 75°C por 5 horas antes de adicionar mais do intermediário 588 (80 mg, 0,054 mmol, 6 % de massa, solução em DMSO) e cloridreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N’- etilcarbodiimida (1 mg, 0,005 mmol) e agitação a 75°C por um adicional de 6 horas. A mistura de reação foi deixada repousar na temperatura ambiente durante a noite antes de concentrar a vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (20 mL) e água (20 mL) foi adicionada. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 mL). Os orgânicos combinados, secados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi depois purificado pela HPLC para dar o composto do título (17 mg, 27 % de rendimento). δH (400 MHz, d-Clorofórmio) 11,83 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,59 (t, J = 55,4 Hz, 1H), 6,09 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,34 (dp, J = 56,0, 6,3 Hz, 1H), 4,79 – 4,69 (m, 1H), 4,53 (ddt, J = 63,8, 6,3, 2,4 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,49 (dd, J = 16,7, 5,3 Hz, 1H), 3,36 – 3,16 (m, 3H), 3,07 – 2,84 (m, 3H), 2,79 – 2,67 (m, 2H), 2,67 – 2,51 (m, 2H), 2,45 – 2,34 (m, 1H), 2,34 – 2,24 (m, 1H), 1,64 – 1,49 (m, 1H), 1,11 (dddd, J = 21,1, 10,9, 7,2, 2,5 Hz, 1H), 0,65 (dq, J = 10,3, 6,8 Hz, 1H). δ F (282 MHz, d-Clorofórmio) -111,26 (d, J = 55,5 Hz), -165,23 – -165,69 (m). LCMS [M + H] + 581, RT 1,56 minutos (Método 26). Exemplo 472 R ou S R or S
[04290] (5S)-N-[[(1R*)-2,2-difluorociclopropil]metil]-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil- pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida [* ou S]
[04291] Trietilamina (0,031 mL, 0,22 mmol) foi adicionada a uma suspensão do intermediário 650 (107 mg, 0,211 mmol) e cloridreto de (2,2-difluorociclopropil)- metanamina (34 mg, 0,22 mmol) em DCM (1,6 mL). Cloridreto de N-(3- dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (42 mg, 0,22 mmol) foi depois adicionada e a mistura de reação agitada na temperatura ambiente por 22,5 horas. Uma segunda porção de cloridreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (4 mg, 0,02 mmol) foi adicionada e a reação agitada por um adicional de 3 horas. Mais MeCN (1,6 mL) foi adicionado e a reação foi agitada por 7 horas a 75°C e depois deixada repousar na temperatura ambiente durante a noite. O resíduo foi dissolvido em DCM (20 mL) e água (20 mL) foi adicionada. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 mL). Os orgânicos combinados, secados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi depois purificado pela SFC quiral para dar o composto do título (Pico 1, 7 mg, 6 % de rendimento). δ H (400 MHz, d-Clorofórmio) 11,93 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,60 (t, J = 55,4 Hz, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,35 (dp, J = 56,0, 6,4 Hz, 1H), 4,78 – 4,53 (m, 1H), 3,98 – 3,88 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,41 (dd, J = 14,8, 5,4 Hz, 1H), 3,34 – 3,14 (m, 2H), 3,06 – 2,82 (m, 3H), 2,81 – 2,68 (m, 2H), 2,68 – 2,52 (m, 2H), 2,46 – 2,33 (m, 1H), 2,33 – 2,24 (m, 1H), 2,04 – 1,90 (m, 1H), 1,52 (tdd, J = 11,9, 8,0, 4,5 Hz, 1H), 1,20 (dtd, J = 15,3, 7,7, 3,6 Hz, 1H). δ F (282 MHz, d-Clorofórmio) -111,15 (d, J = 55,4 Hz), -129,05 (dt, J = 160,8, 12,9 Hz), -143,94 (ddd, J = 160,7, 14,1, 5,6 Hz), -165,25 – -165,71 (m). LCMS [M + H] + 599, RT 1,62 minutos (Método 26). SFC quiral** RT = 7,53 minutos.
[04292] ** Usando SFC quiral Método 1 com uma coluna Quiralpak IC-3 com um método isocrático com 20% de MeOH (+ 0,1% de hidróxido de amônio) e um tempo de condução de 10 minutos. Exemplo 473
[04293] (5S)-N-(ciclobutilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-[trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida
[04294] Cloridreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (9 mg, 0,05 mmol) foi adicionado a uma suspensão do intermediário 650 (20 mg, 0,039 mmol) em MeCN (0,6 mL). A suspensão foi agitada a 50°C por 3 horas depois na temperatura ambiente durante a noite. Cloridreto de ciclobutilmetanamina (7,2 mg, 0,059 mmol) foi depois adicionado seguido por trietilamina (0,015 mL, 0,11 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 75°C por 30 min depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM (20 mL). Água (20 mL) foi adicionada e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 mL). Os orgânicos combinados, secados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi depois purificado pela HPLC para dar o composto do título (9 mg, 40 % de rendimento). δ H (400 MHz,
d-Clorofórmio) 12,02 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,60 (t, J = 55,4 Hz, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 5,34 (dq, J = 56,1, 6,3 Hz, 1H), 4,66 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,53 – 3,35 (m, 3H), 3,32 – 3,19 (m, 1H), 3,06 – 2,82 (m, 3H), 2,80 – 2,67 (m, 2H), 2,67 – 2,49 (m, 3H), 2,46 – 2,33 (m, 1H), 2,33 – 2,24 (m, 1H), 2,11 – 2,00 (m, 2H), 1,99 – 1,81 (m, 2H), 1,76 – 1,64 (m, 2H). δF (282 MHz, d-Clorofórmio) -111,02 (d, J = 55,3 Hz), -165,16 to -165,62 (m). LCMS [M + H] + 577, RT 1,73 minutos (Método 26). Exemplos 474 & 475
[04295] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-N-[trans-(3-fluorociclobutil)metil]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida (474)
[04296] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [cis-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-N-[trans-(3-fluorociclobutil)metil]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida (475)
[04297] Trietilamina (0,015 mL, 0,11 mmol) foi adicionada a uma suspensão do intermediário 650 (54 mg, 0,11 mmol) e cloridreto de trans-(3-fluorociclobutil)- metanamina (16 mg, 0,11 mmol) em DCM (0,8 mL). Cloridreto de N-(3- dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (21 mg, 0,11 mmol) foi depois adicionado e a mistura de reação agitada na temperatura ambiente por 6 horas. Uma segunda porção de cloridreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (4 mg, 0,02 mmol) foi depois adicionada e a mistura de reação agitada na temperatura ambiente durante a noite. MeCN (0,8 mL) foi depois adicionada e a mistura de reação agitada a 75°C por 6 horas e 15 minutos. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM (20 mL). Água (20 mL) foi adicionada e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 mL). Os orgânicos combinados, secados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi depois purificado pela HPLC para dar os compostos do título:
[04298] Exemplo 475 (cis): Pico 1 (10 mg, 16 % de rendimento). δH (400 MHz, d- Clorofórmio) 11,70 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,60 (t, J = 55,4 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,25 – 4,87 (m, 2H), 4,87 – 4,74 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,56 – 3,38 (m, 3H), 3,10 – 2,97 (m, 1H), 2,97 – 2,80 (m, 2H), 2,74 – 2,55 (m, 6H), 2,48 – 2,27 (m, 4H), 2,26 – 2,09 (m, 2H). δF (282 MHz, d-Clorofórmio) -111,28 (d, J = 55,5 Hz), -163,07 – -163,50 (m), -169,60 – -169,98 (m). LCMS [M + H] + 595, RT 1,67 minutos (Método 26).
[04299] Exemplo 474 (trans): Pico 2 (16 mg, 26% de rendimento). δH (400 MHz, d- Clorofórmio) 11,98 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,61 (t, J = 55,4 Hz, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,68 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 5,34 (dq, J = 55,9, 6,2 Hz, 1H), 5,14 (dq, J = 55,4, 5,6 Hz, 1H), 4,66 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,48 (dd, J = 7,9, 5,8 Hz, 2H), 3,40 (dd, J = 14,6, 5,4 Hz, 1H), 3,32 – 3,21 (m, 1H), 3,06 – 2,94 (m, 1H), 2,95 – 2,82 (m, 2H), 2,81 – 2,67 (m, 2H), 2,68 – 2,51 (m, 3H), 2,48 – 2,23 (m, 4H), 2,24 – 2,09 (m, 2H). δF (282 MHz, d- Clorofórmio) -111,06 (d, J = 55,1 Hz), -165,23 – -165,68 (m), -169,61 – -170,08 (m). LCMS [M + H] + 595, RT 1,72 minutos (Método 26). Exemplos 476 & 477
[04300] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-N-(trans-3-fluorociclobutil)-4,5,6,7-tetra- hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida (476)
[04301] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [cis-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-N-(trans-3-fluorociclobutil)-4,5,6,7-tetra- hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida (477)
[04302] Piridina (0,024 mL, 0,29 mmol) foi adicionada a uma solução do intermediário 650 (32 mg, 0,062 mmol) em DMF (0,93 mL, 12 mmol) sob uma atmosfera de N2 e esfriada até 0°C. Cloridreto de trans-3-fluorociclobutanamina (8,9 mg, 0,068 mmol) foi depois adicionado seguido por solução de 2,4,6-Tripropil- 1,3,5,2,4,6-trioxatri-fosforinano-2,4,6-trióxido (0,069 mL, 0,12 mmol, 50 % em massa, solução em EtOAc). A solução foi agitada por 17,5 horas com aquecimento até a temperatura ambiente (deixado o banho de gelo fundir). A mistura de reação foi aquecida a 75°C por 2 horas 15 mins. Trietilamina (0,069 mL, 0,49 mmol) foi depois adicionada seguida por uma segunda porção de cloridreto de trans-3- fluorociclobutanamina (8,9 mg, 0,068 mmol). A mistura de reação foi aquecida por um adicional de 1 hora e 45 mins a 75°C depois esfriada até a temperatura ambiente. Água (10 mL) foi depois adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL). Os orgânicos combinados, lavados com salmoura (10 mL) e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi depois purificado pela HPLC para dar os compostos do título:
[04303] Exemplo 477 (cis): Pico 1 (4 mg, 11% de rendimento). δH (400 MHz, d- Clorofórmio) 11,96 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,61 (t, J = 55,4 Hz, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,76 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 5,33 – 5,13 (m, 1H), 5,10 – 4,88 (m, 1H), 4,73 – 4,64 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,40 (dd, J = 14,5, 5,4 Hz, 1H), 3,06 – 2,84 (m, 3H), 2,82 – 2,55 (m, 7H), 2,47 – 2,31 (m, 3H), 2,31 – 2,21 (m, 1H). δF (282 MHz, d-Clorofórmio) -111,10 (d, J = 56,0 Hz), -163,04 – -163,43 (m), -177,94 – -178,37 (m). LCMS [M + H] + 581, RT 1,57 minutos (Método 26).
[04304] Exemplo 476 (trans): Pico 2 (6 mg, 17% de rendimento) δH (400 MHz, d- Clorofórmio) 11,80 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,60 (t, J = 55,4 Hz, 1H), 6,06 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,44 – 5,13 (m, 2H), 4,80 – 4,71 (m, 1H), 4,71 – 4,62 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,47 (dd, J = 14,8, 5,3 Hz, 1H), 3,31 – 3,21 (m, 1H), 3,05 – 2,84 (m, 3H), 2,82 – 2,66 (m, 4H), 2,66 – 2,50 (m, 2H), 2,48 – 2,33 (m, 3H), 2,32 – 2,21 (m, 1H). δF (282 MHz, d- Clorofórmio) -111,20 (d, J = 55,4 Hz), -165,16 – -165,61 (m), -178,01 (dt, J = 55,9, 20,8 Hz). LCMS [M + H] + 581, RT 1,61 minutos (Método 26). Exemplo 478
[04305] (5S)-2-[(3,3-difluorociclobutanocarbonil)amino]-5-[3-[[5-(difluorometil)-2- metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[[(1S,2S)-2-fluorociclopropil]metil]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04306] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 3 com o intermediário 653 (30 mg, 0,05 mmol), DIPEA (60 L, 0,34 mmol), cloreto de [(1S,2S)- 2-fluorociclopropil]metilamônio (30 mg, 0,24 mmol), HATU (50 mg, 0,13 mmol) e DMF (0,5 mL). Duração da reação: 1 hora e 50 min a 70°C. Uma vez na temperatura ambiente a mistura de reação foi purificada usando HPLC (Método 5) para dar o composto do título (8,4 mg, 29%). δH (400 MHz, d-Metanol) 8,21 (s, 1H), 6,62 (t, J = 55,1 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,67 (dtd, J = 65,6, 5,9, 2,6 Hz, 1H), 4,55 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,68 – 3,58 (m, 1H), 3,37 (dd, J = 14,1, 7,8 Hz, 2H), 3,17 (pd, J = 8,4, 2,9 Hz, 1H), 3,10 – 3,00 (m, 1H), 3,01 – 2,71 (m, 6H), 2,34 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,28 – 1,15 (m, 1H), 0,87 – 0,62 (m, 2H). LCMS [M + H] + 599 , RT 1,62 minutos (Método 26). Exemplo 479
[04307] (5S)-2-[(3,3-difluorociclobutanocarbonil)amino]-5-[3-[[5-(difluorometil)-2- metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropil]metil]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04308] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 3 com o intermediário 653 (30 mg, 0,05 mmol), DIPEA (em 2 porções de 50 μL, 0,29 mmol), cloreto de [(1R,2R)-2-fluorociclopropil]metilamônio (em 2 porções: 25 & 20 mg, 0,31 mmol), HATU (60 mg, 0,16 mmol) e DMF (0,5 mL). Duração da reação: 1 hora e 10 min a 70°C. Uma vez na temperatura ambiente a mistura de reação foi purificada usando HPLC (Método 5) para dar o composto do título (12 mg, 42% de rendimento). δH (400 MHz, d-Metanol) 8,21 (s, 1H), 6,62 (t, J = 55,1 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,67 (dtd, J = 65,6, 5,9, 2,7 Hz, 2H), 3,80 – 3,63 (m, 4H), 3,38 – 3,22 (m, 2H), 3,18 (td, J = 9,0, 8,5, 3,0 Hz, 1H), 3,12 – 2,97 (m, 1H), 2,98 – 2,75 (m, 6H), 2,34 (q, J = 8,6, 7,8 Hz, 2H), 1,22 (td, J = 14,8, 13,4, 9,1 Hz, 1H), 0,90 – 0,64 (m, 2H). LCMS [M + H] + 599 , RT 1,63 minutos (Método 26). Exemplo 480
[04309] (5S)-2-[(3,3-difluorociclobutanocarbonil)amino]-5-[3-[[5-(difluorometil)-2- metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-(trans-3-fluorociclobutil)-4,5,6,7-tetra- hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04310] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 3 com o intermediário 653 (35 mg, 0,05 mmol), DIPEA (50 μL, 0,29 mmol), cloridreto de trans- 3-fluorociclobutanamina (em 2 porções de 30 mg, 0,23 mmol), HATU (em duas porções de 30 mg, 0,08 mmol) e DMF (1 mL). Duração da reação: 1 hora 20 min a 70°C. Uma vez na temperatura ambiente a mistura de reação foi purificada usando HPLC (Método 5) para dar o composto do título (11 mg, 33% de rendimento). δ H (400 MHz, d-Metanol) 8,18 (s, 1H), 6,55 (d, J = 55,2 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,16 (dtt, J = 56,6, 6,4, 3,3 Hz, 1H), 4,67 – 4,51 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,31 (p, J = 1,6 Hz, 1H), 3,23 – 3,10 (m, 1H), 3,04 (dd, J = 16,6, 10,0 Hz, 1H), 2,98 – 2,74 (m, 6H), 2,67 – 2,51 (m, 2H), 2,48 – 2,24 (m, 4H). LCMS [M + H] + 599 , RT 1,59 minutos (Método 26). Exemplo 481
[04311] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-N-[[(1S,2S)-2-fluorociclopropil]metil]- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04312] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 3 com o intermediário 530 (50 mg, 0,09 mmol), DIPEA (60 μL, 0,34 mmol), cloreto de [(1S,2S)- 2-fluorociclopropil]metilamônio (30 mg, 0,24 mmol), HATU (50 mg, 0,13 mmol) e DMF (0,5 mL). Duração da reação: 1 hora 50 min a 70°C. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (30 mL) e lavada com salmoura (50 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL). As fases orgânicas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação pela HPLC deu o composto do título (8 mg, 14% de rendimento). δH (400 MHz, d-Metanol) 8,17 (s, 1H), 6,89 (t, J = 73,8 Hz, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,23 (ddt, J = 56,2, 7,2, 6,2 Hz, 1H), 4,68 (dtd, J = 65,6, 5,9, 2,6 Hz, 1H), 4,56 – 4,43 (m, 1H), 3,66 – 3,57 (m, 4H), 3,41 – 3,34 (m, 1H), 3,31 (dq, J = 3,3, 1,6 Hz, 2H), 3,10 – 2,86 (m, 3H), 2,71 – 2,43 (m, 4H), 2,34 (q, J = 7,7, 5,8 Hz, 2H), 1,29 – 1,15 (m, 1H), 0,86 – 0,66 (m, 2H). LCMS [M + H] + 597 , RT 1,61 minutos (Método 26). Exemplo 482
[04313] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-N-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropil]metil]- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04314] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 3 com o intermediário 530 (40 mg, 0,07 mmol), DIPEA (70 μL, 0,40 mmol), o intermediário 631
(30 mg, 0,23 mmol), HATU (60 mg, 0,16 mmol) e DMF (0,5 mL). Duração da reação: 1 hora 30 min a 70°C. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (30 mL) e lavada com salmoura (50 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL). As fases orgânicas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação pela HPLC deu o composto do título (6 mg, 11% de rendimento). δ H (400 MHz, d-Metanol) 8,27 (s, 1H), 6,89 (t, J = 73,8 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,36 – 5,12 (m, 1H), 4,67 (dtd, J = 65,6, 6,0, 2,6 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 3,70 (dd, J = 14,0, 7,0 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,31 (p, J = 1,6 Hz, 3H), 3,14 – 3,00 (m, 1H), 2,96 (dd, J = 15,4, 6,9 Hz, 2H), 2,72 – 2,44 (m, 4H), 2,34 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,25 (td, J = 14,3, 6,9 Hz, 1H), 0,86 – 0,66 (m, 2H). LCMS [M + H] + 597 , RT 1,61 minutos (Método 26). Exemplo 483
[04315] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-N-[[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]metil]- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04316] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 3 com o intermediário 530 (50 mg, 0,09 mmol), DIPEA (80 μL, 0,46 mmol), o intermediário 588 (solução a 6 % em peso em DMSO) (em 2 porções: 220 & 100 mg, 0,22 mmol), HATU (duas porções: 43 & 15 mg, 0,15 mmol) e DMF (1 mL). Duração da reação: 2 horas 50 min a 70°C. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (30 mL) e lavada com salmoura (30 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 30 mL). As fases orgânicas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação pela HPLC deu o composto do título (15 mg, 26 % de rendimento). δ H (400 MHz, d- Clorofórmio) 11,83 (s, 1H), 7,58 – 7,43 (m, 1H), 6,79 (t, J = 73,7 Hz, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,49 – 5,19 (m, 2H), 4,68 (s, 1H), 4,51 (ddt, J = 63,9, 6,3, 2,4 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,45 (dd, J = 14,8, 5,4 Hz, 1H), 3,34 – 3,13 (m, 3H), 3,03 – 2,80 (m, 3H), 2,78 – 2,64 (m, 2H), 2,56 (dddd, J = 19,6, 13,7, 10,0, 5,7 Hz, 3H), 2,43 – 2,18 (m, 2H), 1,60 – 1,47
(m, 1H), 1,16 – 1,02 (m, 1H), 0,63 (dq, J = 10,3, 6,7 Hz, 1H). LCMS [M + H] + 574 , RT 1,61 minutos (Método 26). Exemplo 484 & 485
[04317] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-N-[(2R)-espiro[2,2]pentan-2-il]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04318] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-N-[(2S)-espiro[2,2]pentan-2-il]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04319] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 3 com o intermediário 530 (em 2 porções: 25 & 60 mg, 0,16 mmol), DIPEA (em 2 porções: 40 & 80 μL, 0,69 mmol), espiro[2,2]pentan-2-amina (em 3 porções: 15, 30 & 30 mg, 0,86 mmol), HATU (em 3 porções: 30, 60 & 60 mg, 0,39 mmol) e DMF (0,5 mL). Duração da reação: 2 horas 30 min a 70°C. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (20 mL) e lavado com uma mistura de salmoura (50 mL) e água (20 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL). As fases orgânicas foram combinadas, secadas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação pela SFC quiral deu os compostos do título:
[04320] Isômero 1 (Pico 1, 0,7 mg, 2 % de rendimento). LCMS [M + H] + 591, RT 1,72 minutos (Método 26). LC* RT Quiral = 4,64 minutos
[04321] Isômero 2 (Pico 2, 1 mg, 3,5 % de rendimento). LCMS [M + H] + 591 , RT 1,73 minutos (Método 26). LC* RT Quiral = 5,01 minutos.
[04322] Usando SFC quiral Método 1 com uma coluna Quiralcel OJ-3. Exemplo 486
[04323] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-N-[trans-(3-fluorociclobutil)metil]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04324] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 3 com o intermediário 530 (46 mg, 0,09 mmol), DIPEA (80 μL, 0,46 mmol), cloridreto de trans- (3-fluorociclobutil)metanamina (em 2 porções: 25 & 5 mg, 0,20 mmol), HATU (em 2 porções: 40 & 10 mg, 0,13 mmol) e DMF (1 mL). Duração da reação: 6 horas 20 min a 70°C. A mistura de reação deixada repousar na temperatura ambiente durante a noite, depois diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com uma mistura de salmoura (50 mL) e água (10 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 30 mL). As fases orgânicas foram combinadas, secadas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação pela HPLC deu o composto do título (14 mg, 26% de rendimento). δH (400 MHz, Metanol-d4) 8,17 (s, 1H), 6,88 (t, J = 73,8 Hz, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,39 – 4,95 (m, 2H), 4,60 – 4,44 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,45 (dd, J = 13,5, 7,9 Hz, 1H), 3,36 – 3,23 (m, 2H), 3,07 – 2,85 (m, 3H), 2,71 – 2,44 (m, 5H), 2,38 – 2,11 (m, 7H). LCMS [M + H] + 611 , RT 1,73 minutos (Método 26). Exemplo 487
[04325] (5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-
[trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-N-(trans-3-fluorociclobutil)-4,5,6,7-tetra- hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04326] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 3 com o intermediário 530 (40 mg, 0,07 mmol), DIPEA (80 μL, 0,46 mmol), cloridreto de trans- 3-fluorociclobutanamina (em 2 porções: 24 & 5 mg, 0,21 mmol), HATU (em 2 porções: 40 & 10 mg, 0,12 mmol) e DMF (1 mL). Duração da reação: 6 horas e 45 min a 70°C. A mistura de reação foi deixada repousar na temperatura ambiente durante a noite, depois diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com salmoura (50 mL). A fase aquosa foi diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50mL). As fases orgânicas foram combinadas, secadas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação pela HPLC deu o composto do título (12 mg, 26% de rendimento). δH (400 MHz, Metanol-d4) 8,14 (s, 1H), 6,88 (t, J = 73,8 Hz, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,37 – 5,03 (m, 2H), 4,62 (td, J = 7,3, 6,2, 2,3 Hz, 1H), 4,54 (tq, J = 9,4, 5,2, 4,5 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,29 – 3,25 (m, 1H), 3,11 – 2,82 (m, 3H), 2,68 – 2,26 (m, 11H). LCMS [M + H] + 597 , RT 1,63 minutos (Método 26). Exemplo 488 & 489
[04327] (5S)-N-[[(1R)-2,2-difluorociclopropil]metil]-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2- metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04328] (5S)-N-[[(1S)-2,2-difluorociclopropil]metil]-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2- metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04329] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 3 com o intermediário 530 (100 mg, 0,19 mmol), DIPEA (170 μL, 0,97 mmol), cloridreto de (2,2- difluorociclopropil)metanamina (em 3 porções: 60, 12 mg & 12 mg, 0,56 mmol), HATU (em 3 porções: 105, 20 & 20 mg, 0,38 mmol) e DMF (2 mL). Duração da reação: 3 horas a 70°C. Uma vez na temperatura ambiente a mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com uma mistura de salmoura (50 mL) e água (10 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 30mL). As fases orgânicas foram combinadas, secadas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação pela SFC quiral deu os compostos do título:
[04330] Isômero 1 (Pico 1, 8 mg, 6,8% de rendimento). δH (400 MHz, Metanol-d4) 8,48 – 7,87 (m, 1H), 6,88 (t, J = 73,8 Hz, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,41 – 5,10 (m, 1H), 4,53 (s, 1H), 3,60 (s, 4H), 3,31 (p, J = 1,6 Hz, 2H), 3,15 – 2,87 (m, 3H), 2,69 – 2,45 (m, 5H), 2,35 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,99 (ddd, J = 13,7, 11,4, 7,4 Hz, 1H), 1,47 (tdd, J = 12,0, 7,8, 4,5 Hz, 1H), 1,23 (dtd, J = 13,5, 7,7, 3,8 Hz, 1H). LCMS [M + H] + 615 , RT 1,68 minutos (Método 26). SFC quiral* RT = 5,39 minutos
[04331] Isômero 2 (Pico 2, 9 mg, 7,7% de rendimento). δH (400 MHz, Metanol-d4) 8,27 (s, 1H), 7,10 – 6,64 (m, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,38 – 5,12 (m, 1H), 4,54 (s, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,53 – 3,39 (m, 2H), 3,31 (p, J = 1,6 Hz, 1H), 3,14 – 2,86 (m, 3H), 2,72 – 2,46 (m, 5H), 2,40 – 2,24 (m, 2H), 1,97 (ddq, J = 14,8, 11,4, 7,6 Hz, 1H), 1,47 (tdd, J = 12,0, 7,8, 4,5 Hz, 1H), 1,22 (dtd, J = 13,4, 7,7, 3,7 Hz, 1H). LCMS [M + H] + 615 , RT 1,67 minutos (Método 26). SFC quiral* RT = 6,02 minutos
[04332] Usando SFC quiral Método 1 com um isocrático 25% de MeOH (+ 0,1 % de NH4OH) e um tempo de condução de 10 minutos. Exemplo 490
[04333] (5S)-2-[(3,3-difluorociclobutanocarbonil)amino]-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2- metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[[(1S,2S)-2-fluorociclopropil]metil]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04334] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 3 com o intermediário 657 (30 mg, 0,05 mmol), DIPEA (60 μL, 0,34 mmol), cloreto de [(1S,2S)- 2-fluorociclopropil]metilamônio (30 mg, 0,24 mmol), HATU (50 mg, 0,13 mmol) e DMF
(0,5 mL). Duração da reação: 1 hora e 50 minutos. Uma vez na temperatura ambiente a mistura de reação foi purificada usando HPLC (Método 5) para dar o título (6,3 mg, 19% de rendimento). δH (400 MHz, Metanol-d4) 8,38 (s, 1H), 6,89 (t, J = 73,8 Hz, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,68 (dtd, J = 65,5, 5,9, 2,6 Hz, 1H), 4,58 – 4,45 (m, 1H), 3,66 – 3,60 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,37 (dd, J = 14,1, 8,0 Hz, 1H), 3,31 (p, J = 1,6 Hz, 1H), 3,24 – 3,11 (m, 1H), 3,04 (dd, J = 16,5, 10,4 Hz, 1H), 3,00 – 2,74 (m, 6H), 2,44 – 2,27 (m, 2H), 1,27 – 1,15 (m, 1H), 0,94 – 0,65 (m, 2H). LCMS [M + H] + 615 , RT 1,67 minutos (Método 26). Exemplo 491
[04335] (5S)-2-[(3,3-difluorociclobutanocarbonil)amino]-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2- metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropil]metil]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04336] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 3 com o intermediário 657 (30 mg, 0,05 mmol), DIPEA (50 μL, 0,29 mmol), o intermediário 631 (em 2 porções: 30 & 10 mg, 0,32 mmol), HATU (50 mg, 0,13 mmol) e DMF (0,5 mL). Duração da reação: 1 hora e 20 minutos. Uma vez na temperatura ambiente a mistura de reação foi purificada usando HPLC (Método 5) para dar o título (7,9 mg, 23% de rendimento). δH (400 MHz, Metanol-d4) 8,28 (s, 1H), 6,89 (t, J = 73,8 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,67 (dtd, J = 65,6, 5,9, 2,7 Hz, 1H), 4,52 (q, J = 7,0, 6,5 Hz, 1H), 3,74 – 3,66 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,28 (dd, J = 13,3, 7,2 Hz, 2H), 3,16 (qd, J = 8,3, 3,1 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 21,9, 8,6 Hz, 1H), 2,99 – 2,77 (m, 6H), 2,34 (d, J = 5,6 Hz, 4H). LCMS [M + H] + 615 , RT 1,73 minutos (Método 26). Exemplo 492
[04337] (5S)-2-[(3,3-difluorociclobutanocarbonil)amino]-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2- metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-(trans-3-fluorociclobutil)-4,5,6,7-tetra- hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida
[04338] O composto do título foi obtido seguindo o método geral 3 com o intermediário 657 (30 mg, 0,05 mmol), DIPEA (50 μL, 0,29 mmol), cloreto de trans-(3- fluorociclobutil)amônio (em 2 porções: 30 & 10 mg, 0,32 mmol), HATU (50 mg, 0,13 mmol) e DMF (0,5 mL). Duração da reação: 1 hora e 20 minutos. Uma vez na temperatura ambiente a mistura de reação foi purificada usando HPLC (Método 5) para dar o composto do título (7,9 mg, 23% de rendimento). δ H (400 MHz, Metanol- d4) 8,28 (s, 1H), 6,89 (t, J = 73,8 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,67 (dtd, J = 65,6, 5,9, 2,7 Hz, 1H), 4,52 (q, J = 7,0, 6,5 Hz, 1H), 3,74 – 3,66 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,28 (dd, J = 13,3, 7,2 Hz, 2H), 3,16 (qd, J = 8,3, 3,1 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 21,9, 8,6 Hz, 1H), 2,99 – 2,77 (m, 6H), 2,34 (d, J = 5,6 Hz, 4H). LCMS [M + H] + 615 , RT 1,73 minutos (Método 26). Exemplo 493
[04339] (5S)-2-[(2,2-difluorociclopropanocarbonil)amino]-5-[3-[[5-(difluorometil)-2- metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-(trans-3-fluorociclobutil)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[04340] A uma mistura agitada do intermediário 349 (50,0 mg, 0,1 mmol), piridina (31 L, 0,39 mmol) e cloreto de trans-(3-fluorociclobutil)amônio (18 mg, 0,15 mmol)
em DCM (3 mL) esfriada até 0°C foi adicionado T3P (116 L, 0,19 mmol) e a solução amarela/laranja resultante foi deixada aquecer suavemente até a temperatura ambiente durante a noite.
Trietilamina (54 L, 0,39 mmol) foi adicionada e a agitação foi continuada por 1 hora.
HATU (44 mg, 0,12 mmol) foi adicionado e a agitação foi continuada na temperatura ambiente por 3 dias, depois a mistura foi diluída com DCM (10 mL), seguida por água (5 mL) e solução sat. aq. de NH 4Cl (5 mL). As camadas foram separadas e a aquosa foi extraída com mais DCM (20 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (5 mL), secados em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para produzir uma goma amarela.
Este resíduo foi dissolvido em DMF anidro (2 mL), (cloreto de 3-fluorociclobutil)amônio (27 mg, 0,21 mmol) seguido por trietilamina (39 L, 0,28 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi aquecida a 70°C por 3 horas.
A mistura foi diluída com acetato de etila (10 mL) e lavada com água (5 mL) seguida por solução sat. aq. de NH4Cl (5 mL). As camadas foram separadas e a aquosa foi adicionalmente extraída com acetato de etila (20 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com água (5 mL), solução sat. aq. de NH4Cl (5 mL), salmoura (5 mL), depois secados em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados a vácuo.
O material bruto foi purificado pela cromatografia em fase reversa em coluna (Método 4), depois secado por congelamento para produzir o composto do título (15 mg, 25% de rendimento) como uma mistura de dois isômeros. δH (400 MHz, Metanol-d4) 8,19 (s, 1H), 6,62 (t, J = 55,1 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,17 (ddt, J = 56,6, 6,3, 3,1 Hz, 1H), 4,67 – 4,59 (m, 1H), 4,57 – 4,51 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,34 – 3,32 (m, 1H), 3,09 – 2,89 (m, 3H), 2,87 – 2,74 (m, 1H), 2,67 – 2,52 (m, 2H), 2,49 – 2,38 (m, 2H), 2,38 – 2,28 (m, 2H), 2,16 – 2,01 (m, 1H), 1,97 – 1,83 (m, 1H). LCMS [M + H] + 585, RT 2,65 minutos (Método 10). Exemplos 494, 495 & 496
[04341] (5S)‐2‐ciclopropanoamido‐5‐(3‐{[3‐(difluorometil)‐1‐metil‐1H‐pirazol‐5‐ il]amino}‐4H‐1,2,4‐triazol‐4‐il)‐N‐{espiro[2,2]pentan‐1‐il}‐4,5,6,7‐tetra-hidro‐1‐ benzotiofeno‐3‐carboxamida (494)
[04342] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[(2S)-espiro[2,2]pentan-2-il]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[04343] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[(2R)-espiro[2,2]pentan-2-il]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[04344] A uma solução do intermediário 494 (29 mg, 0,063 mmol) em N,N-dimetil- formamida seco (0,5 mL) a 140°C foi introduzida (às gotas) uma solução de cloridreto de espiro[2,2]pentan‐1‐amina (23 mg, 0,191 mmol) e trietilamina (19 mg, 0,186 mmol) em N,N-dimetilformamida seco (0,5 mL). Depois de 2 h a 140°C sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e a solução concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (gradiente de 0 a 10% de metanol em diclorometano) para fornecer o Exemplo 494 como uma mistura de epímeros (16,9 mg, 0,031 mmol, 49% de rendimento); H (500 MHz, d4-metanol) 8,06 (br s, 1H), 6,52 (t, J = 55,1 Hz, 1H), 6,22 (br s, 1H), 4,53 – 4,34 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,20 – 3,00 (m, 2H), 2,99 – 2,70 (m, 3H), 2,29 – 2,15 (m, 2H), 1,76 – 1,66 (m, 1H), 1,27 – 1,14 (m, 1H), 0,96 – 0,87 (m, 4H), 0,87 – 0,81 (m, 2H), 0,80 – 0,72 (m, 2H), 0,70 – 0,59 (m, 1H); LCMS [M + H] + 543, RT 2,68 mins, MET- uPLC-AB-101 (7 min, pH baixo).
[04345] A mistura de epímeros foi resolvida pela SFC quiral (coluna Quiralcel OJh 25 cm usando 25% de metanol em CO2 a 15 mL/minuto) para fornecer os compostos do título (Exemplos 495 & 496):
[04346] Diastereômero 1 (Pico 1, 2,5 mg, 0,005 mmol) H (500 MHz, d4-metanol) 8,17 (s, 1H), 6,62 (t, J = 55,2 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,53 (dt, J = 14,2, 7,9 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,27 (dd, J = 16,0, 5,6 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,06 – 2,82 (m, 3H), 2,33 (q, J = 8,1 Hz, 2H), 1,81 (ddd, J = 12,6, 7,8, 4,7 Hz, 1H), 1,34 – 1,26 (m, 1H), 1,03 – 0,92 (m, 6H), 0,90 – 0,84 (m, 2H), 0,74 (q, J = 6,7, 6,2 Hz, 1H); LCMS [M + H] + 543,
RT 2,67 mins (Método 10). SFC quiral* RT = 3,82 mins.
[04347] Diastereômero 2 (Pico 2, 2,5 mg, 0,005 mmol) H (500 MHz, d4-metanol) 8,15 (s, 1H), 6,61 (t, J = 55,2 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,53 (dt, J = 14,1, 6,5 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,30 – 3,24 (m, 1H), 3,20 (dd, J = 6,9, 3,3 Hz, 1H), 3,06 – 2,82 (m, 3H), 2,33 (q, J = 8,0, 7,5 Hz, 2H), 1,80 (ddd, J = 12,6, 7,9, 4,7 Hz, 1H), 1,36 – 1,25 (m, 1H), 1,05 – 0,81 (m, 8H), 0,80 – 0,73 (m, 1H); LCMS [M + H] + 543, RT 2,68 mins (Método 10). SFC quiral* RT = 4,65 mins
[04348] Análise quiral usando coluna Cellulose-3 4,6 x 250 mm, 5 µm, taxa de fluxo 4 mL/min, eluindo com 40% de metanol em CO2, tempo de condução de 6 min em um WatersThar Resolution. Exemplo 497 5:1 trans:cis
[04349] (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[(3-fluorociclobutil)metil]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida
[04350] A uma solução do intermediário 494 (29 mg, 0,063 mmol) em N,N- dimetilformamida seca (0,5 mL) a 140°C foi introduzida (às gotas) uma solução de cloridreto de [3‐fluorociclobutil]metanamina (27 mg, 0,191 mmol, uma mistura 9:1 de isômeros trans:cis) e trietilamina (19 mg, 0,186 mmol) em N,N-dimetilformamida seca (0,5 mL). Depois de 2 h a 140°C sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e a solução concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (gradiente de 0 a 10% de metanol em diclorometano) para fornecer o composto do título (como uma mistura 85:15 dos isômeros trans:cis) como um sólido bege (2,7 mg, 8% de rendimento); H (500 MHz, d4-metanol) 8,40 (br. s, 1H), 6,63 (t, J = 55,2 Hz, 1H), 6,48 – 5,98 (m, 1H), 5,11 (dp, J = 55,3, 6,2 Hz, 1H), 4,65 – 4,44 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,48 (dd, J = 13,5, 7,8 Hz, 1H),
3,37 (dd, J = 13,5, 7,8 Hz, 1H), 3,32 – 3,24 (m, 1H), 3,13 – 2,86 (m, 3H), 2,67 – 2,54 (m, 1H), 2,49 – 2,14 (m, 6H), 1,87 – 1,78 (m, 1H), 1,04 – 0,99 (m, 2H), 0,99 – 0,93 (m, 2H); LCMS [M + H] + 563, RT 2,66 mins (isômero cis) e 2,70 mins (isômero trans) (Método 10). Exemplo 498 RRouorSS
[04351] (5S)-2-[[(1R*)-2,2-difluorociclopropanocarbonil]amino]-5-[3-[[5- (difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[[(1R,2R)-2- fluorociclopropil]metil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida (* ou S)
[04352] A uma suspensão do intermediário 631 (59 mg, 0,467 mmol) e o intermediário 349 (80 mg, 0,156 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionada N-etil-N- isopropil-propan-2-amina (82 L, 0,467 mmol) e hexafluorofosfato de 1- [bis(dimetilamino)metilideno]-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-1-ium 3-óxido (89 mg, 0,234 mmol). A solução foi agitada na temperatura ambiente por 2 h. DCM foi removido sob uma corrente de gás nitrogênio e o resíduo foi dissolvido em acetonitrila (2 mL) e aquecida a 40°C por 2 h. O solvente foi removido sob uma corrente de gás nitrogênio e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante eluindo com um gradiente de 0 a 5 % de metanol em DCM seguido pela HPLC de fase reversa (Método 4) seguida pela SFC quiral (Quiralpak IG 5 µm, 250 x 30 mm, CO2:Metanol + 0,5% de isopropilamina 70:30, uma taxa de fluxo de 70 mL/min, 125 bar a 40°C) para dar o composto do título (5,2 mg, 6% de rendimento) como um sólido branco. δ H (500 MHz, DMSO-d6, 2:1 mistura rotamérica) 12,05 (m, 1H, RotA), 11,23 (m, 1H), 8,73 (s, 1H, RotB), 8,40 (s, 1H, RotB), 8,18 (s, 1H, RotA), 8,02 (m, 1H), 6,74 (t, J = 55,1 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H, RotB), 6,20 (s, 1H, RotA), 4,83 – 4,59 (m, 1H), 4,54 – 4,36 (m, 1H), 3,70 (s, 3H, RotB), 3,60 (s, 3H, RotA), 3,45 – 3,38 (m, 1H), 3,26 – 3,20 (m, 1H), 3,20 – 3,03 (m, 2H), 2,99 – 2,75 (m, 3H), 2,28 – 2,11 (m, 2H), 2,07 – 1,95 (m, 2H), 1,20 –
1,12 (m, 1H), 0,80 – 0,63 (m, 2H). LCMS [M + H] + 585, RT 2,66 minutos (Método 10). SFC quiral** RT = 6,87 minutos
[04353] ** Análise quiral usando coluna QUIRALPAK IG (250 mm x 4,6 mm 5 µm), taxa de fluxo 2,4 mL/min, eluindo com 70:30 CO2/(Etanol + 0,5% IPA), 12 minutos tempo de condução em um Berger SFC. Exemplo 499
[04354] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4- il]-2-(espiro[2,2]pentano-2-carbonilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida
[04355] Uma solução de hidrazida fórmica (75 mg, 1,25 mmol) em metanol anidro (3 mL) foi adicionada a uma solução do intermediário 665 (200 mg, 0,42 mmol) em metanol anidro (4 mL) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio por 45 minutos. Carbonato de sódio 1 M aquoso (1,3 mL, 1,3 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 50°C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (20 mL) e lavado com água (5 mL). As camadas foram separadas e o aquoso foi extraído com acetato de etila (2 x 10 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 mL), secados em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante com um gradiente de 0 a 100% de acetato de etila em heptano, seguido por um gradiente de 0 a 20% de metanol em acetato de etila. O composto foi adicionalmente purificado pela cromatografia em fase reversa em coluna (Método 2), depois secado por congelamento para produzir o composto do título (24 mg, 10% de rendimento). δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,73 (s, 1H, Rotâmero 1), 11,14 (m, 1H), 8,41 (m, 1H, Rotâmero 2), 8,33 (m, 1H, Rot 2), 8,10 (m, 1H, Rot 1), 7,61 (s, 1H), 5,89 (m, 1H, Rot 2), 5,70 (s, 1H, Rot 1), 4,48 – 4,32 (m,
1H), 3,54 (m, 3H, Rot 2), 3,48 (m, 3H, Rot 1), 3,20 – 3,05 (m, 3H), 3,05 – 2,92 (m, 1H), 2,90 – 2,78 (m, 2H), 2,26 – 2,12 (m, 3H), 2,07 (s, 3H, Rot 2), 2,04 (s, 3H, Rot 1), 1,48 – 1,40 (m, 1H), 1,40 – 1,35 (m, 1H), 1,02 – 0,97 (m, 1H), 0,97 – 0,91 (m, 2H), 0,91 – 0,86 (m, 1H), 0,84 – 0,74 (m, 1H), 0,43 – 0,30 (m, 2H), 0,24 – 0,13 (m, 2H). LCMS [M + H] + 521, RT 2,34 minutos (Método 10) Exemplo 500 RRou orSS
[04356] (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4- il]-2-[[(2S*)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida (* ou R)
[04357] Preparado como descrito para o Exemplo 499. O composto do título foi obtido pela separação dos dois diastereoisômeros pela cromatografia quiral (85:15 Heptano: Etanol com Coluna Quiralcel ODh 25 cm a 18 mL/min).
[04358] Isômero 1 – Pico 1 (7 mg, 99% de pureza quiral) δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,73 (s, 1H, Rotâmero 1), 11,23 – 11,05 (m, 1H), 8,41 (s, 1H, Rotâmero 2), 8,33 (s, 1H, Rot 2), 8,10 (s, 1H, Rot 1), 7,61 (s, 1H), 5,89 (s, 1H, Rot 2), 5,70 (s, 1H, Rot 1), 4,49 – 4,31 (m, 1H), 3,55 (s, 3H, Rot 2), 3,48 (s, 3H, Rot 1), 3,21 – 3,05 (m, 3H), 3,03 – 2,91 (m, 1H), 2,90 – 2,76 (m, 2H), 2,28 – 2,12 (m, 3H), 2,07 (s, 3H, Rot 2), 2,04 (s, 3H, Rot 1), 1,47 – 1,40 (m, 1H), 1,40 – 1,35 (m, 1H), 1,03 – 0,90 (m, 3H), 0,91 – 0,84 (m, 1H), 0,82 – 0,73 (m, 1H), 0,40 – 0,32 (m, 2H), 0,23 – 0,12 (m, 2H). LCMS [M + H] + 521, RT 2,34 minutos (Método 10). Quiral LC** RT = 20,49 minutos.
[04359] ** Análise quiral usando coluna Quiralcel ODh 4,6 x 250 mm, 5 µm, taxa de fluxo 1 mL/min, eluindo com 85:15 Heptano:Etanol, tempo de condução de 40 minutos em um Waters 2795. Exemplo 501
R S ou or SR
[04360] (3R*)-6-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-3-[3-[[2-metil-5- (trifluorometil)-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-3,4-di-hidro-2H-tieno[2,3-b]piran-5- carboxamida (* ou S)
[04361] A uma solução agitada do intermediário 673 (200 mg, 0,37 mmol) em DCM (10 mL) a 0°C sob nitrogênio foi adicionada trietilamina (0,15 mL, 1,10 mmol) e cloreto de metanossulfonila [124‐63‐0] (0,03 mL, 0,39 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 1 h e depois tratada com uma solução de hidrazida do ácido fórmico [624‐ 84‐0] (46 mg, 0,74 mmol) em DMF (1,5 mL). A agitação foi continuada a 0°C por 1,5 h. A camada orgânica foi lavada com água e secada em Na 2SO4. Os voláteis foram removidos a vácuo e a mistura resultante diluída com DMF (1,5 mL) e tratada com carbonato de sódio (97 mg, 0,92 mmol). A mistura agitada a 45°C sob nitrogênio por 5 h depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo com um gradiente de 0 a 100 % de DCM em iso-hexano seguido por 0 a 10 % de MeOH em DCM. As frações contendo produto foram concentradas e purificadas pela HPLC (Método 5) para produzir uma mistura racêmica do composto do título (33 mg). Separação quiral utilizando SFC com um gradiente de 10 a 25% de MeOH (+ 0,1 % de NH4OH) em CO2, em uma coluna QUIRALCEL OJh (20 x 250 mm 5 m, 100 mL/min) deu o composto do título (Pico 2, 11,5 mg, 5,7% de rendimento). δH (400 MHz, DMSO-d6) 12,24 (s, 1H), 11,27 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,81 – 7,49 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,96 – 4,70 (m, 1H), 4,62 – 4,24 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,30 – 3,20 (m, 1H), 3,18 – 2,96 (m, 3H), 2,01 –1,78 (m, 1H), 1,09 – 0,96 (m, 1H), 0,93 – 0,72 (m, 4H), 0,44 – 0,34 (m, 2H), 0,24 – 0,16 (m, 2H). LCMS [M + H] + 551, RT 2,02 minutos (Método 3). SFC quiral** RT = 5,71 minutos.
[04362] ** Análise quiral usando coluna QUIRALCEL OJh (4,6 x 150 mm 3 µm),
eluindo com gradiente de 10 a 25% de MeOH (+ 0,1 % de NH4OH) em CO2, taxa de fluxo 1 mL/min. Ensaio Y131A FRET Protocolo para preparação de reagente de IgE-Tb
[04363] 86 nmoles de IgE-Fc(N265Q, N371Q) (Young et al., 1995) a 172 uM em 100 mM de NaHCO3, pH 9,5 foram adicionados a 1 mg de LanthaScreen ® Amine Reactive Tb Chelato (ThermoFisher número de catálogo PV3583) e incubados por 16 horas a 20 °C. O material foi depois trocado de tampão em Solução Salina Tamponada com Fosfato (sendo, 137 mM de NaCl, 2,7 mM de KCl, 10 mM de Na 2HPO4, 1,8 mM de KH2HPO4, pH 7,4) e o material quantificado e o grau de conjugação de Tb determinado medindo-se a absorção a 280 nm e 343 nm.
[04364] A integridade do material conjugado foi determinada pela cromatografia de exclusão de tamanho analítica em uma coluna S200 HR 10x300 (GE Healthcare). As razões de conjugação típicas foram 4:1 de Tb:IgE-Fc.
[04365] Young RJ., Owens, RJ., MacKay GA., Chan CMW., Shi J., Hide M., Francis DM., Henry AJ., Sutton BJ. e Gould HJ (1995) Protein Engineering 8:193-199
[04366] Protocol for preparation of sFcεRIα-Y131A-AF488 reagent
[04367] 400 nmoles de FcεRIα (mutante Y131A) (Cook et al., 1997) a 400 uM em 100 mM de NaOAc pH 5,5 foi atingido com periodato de sódio 1 mM (em 100 mM de NaOAc, pH 5,5) por 60 minutos a 22 °C. A oxidação foi extinta com a adição de 40 uL de etanodiol e incubação por 60 minutos a 22 °C. A proteína foi trocada de tampão para tampão de conjugação (50 mM de NaHCO3 150 mM de NaCl, pH 9,5) e concentrada até 750 uM.
[04368] 175 nmoles de proteína foram adicionados até 1 mg de hidrazida Alexa Fluor® 488 (Invitrogen) e incubados por 16 horas a 22 °C. Cianoboro-hidreto de sódio (a 100 mM em tampão de conjugação) foi adicionado a uma concentração final de 1 mM e incubados por 60 minutos em gelo. A proteína foi trocada de tampão em Solução Salina Tamponada com Fosfato (sendo, 137 mM de NaCl, 2,7 mM de KCl, 10 mM de Na2HPO4, 1,8 mM de KH2HPO4, pH 7,4) e o material quantificado e o grau de conjugação do Alexa Fluor& 488 determinado medindo-se a absorção a 280 nm e 495 nm.
[04369] A integridade do material conjugado foi determinada pela cromatografia de exclusão de tamanho analítica em uma coluna S200 HR 10x300 (GE Healthcare). As razões de conjugação típicas foram 2:1 Alexa Fluor®488:FcεRIα
[04370] Cook JPD., Henry AJ., McDonnell JM., Owens RJ., Sutton BJ. e Gould HJ (1997) Biochemistry 36:15579-15588 Ensaio Bioquímico In Vitro:
[04371] O objetivo foi medir a ligação de IgE-Tb ao receptor e a sua inibição pelos compostos, usando um Ensaio de Transferência de Energia de Ressonância de Fluorescência (FRET) in vitro. Reagentes
[04372] Os reagentes FRET usados foram rotulados na IgE com Térbio (doador de FRET) e receptor de IgE solúvel FcεRIα com uma mutação Y131A, rotulado com Alexa Fluor® 488 (aceitador de FRET). FcεRIα não rotulado também foi usado para gerar um controle de fundo. O tampão de ensaio consistiu de 20 mM de Tris pH 7,2, 150 mM de NaCl e 0,002% de Tween. Reação de Ensaio Exemplos 1 a 233:
[04373] Para os Exemplos 1 a 233, o ensaio foi conduzido de acordo com o seguinte: Cada reação de ensaio foi conduzida em um volume de 25 μl em uma placa de 384 poços de meio volume. Diluições em série de composto de 10 pontos (3 vezes) foram geradas em DMSO em uma concentração de x50 aquela da concentração final do ensaio (FAC). As soluções de composto foram depois preparadas diluindo-se IgE- Tb 10 vezes no tampão de ensaio. Para o ensaio, 5 μl de composto diluído foram adicionados a 10 μl de, seguido pela adição de 10 μl de FcεRIα-Y131A-AF488. A FACs dos reagentes FRET foram 5 nM de IgE-Tb, 25 nM de FcεRIα-Y131A-AF488. Usualmente a FAC de composto no ensaio foi 10 μM. A concentração de DMSO final foi 2%. O sinal mínimo (MIN) foi medido adicionando-se 5 μl de FcεRIα não rotulado a 1 μM (FAC = 200 nM) dos reagentes de FRET. O sinal de FRET máximo (MAX) foi medido em poços contendo reagentes de FRET, mas nenhum composto.
[04374] O ensaio foi incubado por 2 horas na temperatura ambiente, protegido da luz e evaporação e com agitação suave. Medição de FRET
[04375] A medição de FRET para cada poço foi realizada pela excitação a 330 nm e medindo a emissão a 495/520 nm usando uma leitora de placa Envision (Perkin Elmer). A razão de FRET foi calculada como segue:
[04376] Emissão a 520 / Emissão a 495 x 1000.
[04377] A razão de FRET foi usada para a análise de dados. Análise de dados
[04378] Z’ foi calculado como segue ( = desvio padrão e μ = média):
[04379] 1 - ((3 x  MAX) + (3 x MIN)) / (μMAX – μMIN)
[04380] Z’ acima 0,5 foi considerado um bom ensaio.
[04381] O sinal de fundo (MIN) foi subtraído de todos os poços. Usando os valores subtraídos do fundo, a inibição percentual pelo composto em cada poço de teste foi calculada como segue:
[04382] 100 – razão de FRET do poço de teste / razão de FRET MAX x 100. Exemplos 234 a 501:
[04383] Para os Exemplos 234 a 501, o ensaio foi conduzido de acordo com o seguinte: Cada reação de ensaio foi conduzida em um volume de 25 μl em uma placa de 384 poços de meio volume. Diluições em série de composto de 10 pontos (3 vezes) foram geradas em DMSO em uma concentração de x50 aquela da concentração final de ensaio (FAC). As soluções de composto foram depois preparadas diluindo-se 10 vezes em tampão de ensaio. Para o ensaio, 5 μl de composto diluído foram adicionados até 10 μl de IgE-Tb e incubados por 30 minutos antes da adição de 10 μl de sFcER1α-Y131A-AF488. As FACs de reagentes FRET foram 5 nM de IgE-Tb, 25 nM de sFcER1α-Y131A-AF488. Usualmente a FAC de topo do composto no ensaio foi de 10 μM. A concentração de DMSO final foi de 2%. O sinal mínimo (MIN) foi medido adicionando-se 5 μl de sFcER1a não rotulado a 1 μM (FAC = 200 nM) aos reagentes FRET. O sinal de FRET máximo (MAX) foi medido em poços contendo reagentes FRET mas nenhum composto.
[04384] O ensaio foi incubado por 18 horas na temperatura ambiente, protegido da luz e evaporação e com agitação suave. Medição de FRET
[04385] A medição de FRET para cada poço foi realizada excitando-se a 337 nm e medindo-se a emissão a 490/520 nm usando uma leitora de placa PHERAstar FSX (BMG Labtech). A razão FRET foi calculada como segue:
[04386] Emissão a 520 / Emissão a 490 x 1000.
[04387] A razão de FRET foi usada para a análise de dados. Análise de Dados
[04388] Z’ foi calculado como segue ( = desvio padrão e μ = média):
[04389] 1 - ((3 x MAX) + (3 x MIN)) / (μMAX – μMIN)
[04390] Z’ acima de 0,5 foi considerado um bom ensaio.
[04391] O sinal de fundo (MIN) foi subtraído de todos os poços. Usando os valores subtraídos do fundo, a inibição percentual pelo composto em cada poço de teste foi calculada como segue:
[04392] 100 – razão de FRET no poço de teste / razão de FRET MAX x 100.
[04393] A inibição percentual foi plotada contra a concentração de composto. Os valores de IC50 para cada composto foram determinados usando o modelo de ajuste logístico de quatro parâmetros usando o pacote de software XLFIT5.
[04394] Os resultados são como segue: Número do Exemplo Faixa de IC50 de FRET Y131A 2,3,4,5,7,8,9,10,11,12,14,40,55,56,69,74,79,87,88,98,102, 10 a 50 103,109,146,174. micromolares 1,6,13,18,20,22,27,29,38,39,58,60,64,65,66,68,70,71,72,7 1 a 10 micromolares 3,75,76,77,78,80,81,82,84,85,89,90,91,92,93,95,97,107,12 9,151,157,163,170,173,177,179,194,196,199,201,202,204, 205,206,211,214.
15,16,17,19,21,23,24,25,26,28,30,31,32,33,34,35,36,37,41 0 a 1 micromolar ,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,57,59,61,62,63,6 7,86,94,100,104,105,106,108,110,111,112,113,114,115,11 6,117,118,119,120,121,122,123,124,125,126,127,128,130, 131,132,133,134,135,136,137,138,139,140,141,142,143,1 44,145,147,148,149,150,152,153,154,155,156,158,159,16 0,161,162,164,165,166,167,168,169,171,172,175,176,178, 180,181,182,183,184,185,186,187,188,189,190,191,192,1 93,195,197,198,200,203,207,208,209,210,212,213,215,21 6,217,218,219,220,221,222,223,224,225,226,227,228,229, 230,231,232,233, 247, 260, 278, 356, 358, 367, 378, 391, 396, 398, 399, 421, 447, 450, 451, 462, 465, 475, 477, 486, 487, 490, 493, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289,290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305,, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 322, 329, 337, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 357, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 392, 393, 394, 395, 397, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 414, 415, 416, 417, 417a, 418, 419, 420, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446, 448, 449, 452, 453, 454, 455, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 463, 464, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 476, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 488, 489, 491,
492, 494, 495, 496, 497, 498, 499, 500, 501.

Claims (45)

REIVINDICAÇÕES
1. Compostos, caracterizados pelo fato de serem da fórmula (I) e sais dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis: 1
R 3
R W X 2
R
Y S
Z (I) em que X representa CH, N ou C-R4, em que quando X é C-R4, R3 e R4 podem estar ligados para formar um anel de cicloalquila ou heterocíclico de 4 a 6 membros, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, =O, OH, SMe, alcóxi C1-C2, O-haloalquila C1- C2, alquila C1-C2, heteroalquila C1-C2, haloalquila C1-C2, NH2, NHMe, NMe2, arila e heteroarila, com arila e heteroarila opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, OH, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6 e haloalquila C1-C2; quando X representa N, então W, Y e Z são C ou um de W, Y e Z é uma ligação única, os outros dois sendo C; quando X representa CH ou C-R4, então W, Y e Z são C ou um de W, Y ou Z é uma ligação única, O, S, S(O), S(O)2 ou N, os outros dois sendo C; quando W, Y ou Z são C, cada C pode ser substituído por 1 ou 2 grupos que são independentemente selecionado de H, halógeno, SF5, =O, =NOH, -OH, -CN, -C(O)Me, -C(O)OH, -C(O)NH2, NH-C(O)O-alquila C1-C4, -NO2, NH2, NHMe, NMe2, SH, SMe, SOMe, SO2Me, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C4, alcóxi C1-C4, heterociclo, heteroalquila C1-C4, que podem ser ligados para formar um anel cicloalquila de 3 a 6 membros ou heterocíclico de 4 a 6 membros, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, =O, OH, SMe, alcóxi C1-C2 , O-haloalquila C1- C2, alquila C1-C2, heteroalquila C1-C2, haloalquila C1-C2, NH2, NHMe, NMe2, que podem ser ligados para formar um anel cicloalquila de 3 a 6 membros ou heterocíclico de 4 a 6 membros; em que quando W, Y ou Z é N, este N pode ser independentemente substituído por H, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C4, heterociclo, -C(O)Me, -C(O)NH2, -C(O)OH, - S(O)Me, -S(O)2Me, -S(O)2NH2, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, OH, SMe, alcóxi C1-C2 , O-haloalquila C1-C2, alquila C1-C2, heteroalquila C1-C2, haloalquila C1-C2, NH2, NHMe, NMe2; e W, X, Y e Z podem ser ligados diretamente ou via substituintes para formar um anel; R1 é selecionado de -C(O)OR5, -C(O)N(R6)(R7), -S(O)2N(R8)(R9), -S(O)2R10, -S(O)R10 e -S(O)(=NR11)R10; R2 representa -N(R12)C(O)R13; R3 é selecionado de H, -OH, alquila C1-C8, -NRdRc, -NH-R14-NH-Ra, -NMe- R14-NH-Ra, -NH-R14-NMe-Ra, -CO-NRdRc, -NH-COO-Rc, -NH-CO-Rc, -COOH, –COO- alquila C1-C8, -CO-alquila C1-C8, -alquileno C1-C8-COO-alquila C1-C8, -alquileno C1- C8—NRa -COO-alquila C1-C8, -alquileno C1-C8-NRdRc, -alquileno C1-C8-NH-R14-NH- Ra, heteroarila, -CN, -CH=N-OH, -CF3, alquilamino, amino, -NH-SO-alquila C1-C8, - NH-SO2-alquila C1-C8, heteroalquil-amino, arila, heterociclo, cicloalquila C3-C6, - NHS(O)(=NH)Me, -SO2-alquila C1-C8, -NH-C(CH3)=N-CN, -NH-CH=N-CN, -NH- S(=O)(=N)-alquila C1-C2, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, -OH, =O, -COOH, -COH, -CN, SMe, -NRdRc, -ORc, alcóxi C1-C2 , O-haloalquila C1-C2, alquila C1-C2, heteroalquila C1-C2, haloalquila C1-C2, alquileno C1-C2-O-alquila C1-C2, alquileno C1-C2-cicloalquila C3-C4, heterociclo, cicloalquila C3-C6, arila, heteroarila, cicloalquila C3-C6-amino, heterociclo-amino, aril- amino, heteroaril-amino, -CONRdRc , -NHCO-Ra, -NHCOO-alquila C1-C4, -CO-alquila
C1-C2, -COO-Ra, que podem ser ligados para formar um anel e em que -CONRdRc e - NRdRc podem ser ligados para formar um anel de sete membros fundido a um grupo arila de seis membros; com arila, heteroarila, heterociclo e cicloalquila opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de halógeno oxo, ciano, OH, -NOOH, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, halo-alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C6-alcóxi C1-C3, -O-CO- alquila C1-C6, cicloalquila C3-C6, haloalquila C1-C2, heterociclo C2-C4, acetila, acetil- fenila, -CONRdRc, COO-alquila C1-C8, -S(O)NH-alquila C1-C2, -S(O)n-alquila C1-C2, heteroarila que podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais de grupo halógeno, alquila C1-C2, com n igual a 0, 1 ou 2; R4 é selecionado de halógeno, OH, CN, NO2, NH2, NHMe, NMe2, SH, SMe, SOMe, SO2Me, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C4, alcóxi C1-C3, heteroalquila C1-C3, heterociclo, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, =O, OH, SMe, alcóxi C1-C2, O-haloalquila C1- C2, alquila C1-C2, heteroalquila C1-C2, haloalquila C1-C2, NH2, NHMe, NMe2, que pode ser ligado para formar um anel; R5 é selecionado de alquila C1-C8, heteroalquila C2-C8, alquenila C2-C8, heteroalquenila C2-C8, alquinila C2-C8, heteroalquinila C2-C8, cicloalquila C3-C8, heterociclo, cicloalquenila C4-C8, arila, heteroarila, -alquileno C1-C2-cicloalquila C3-C6, -alquileno C1-C2-heterociclo, -alquileno C1-C2-arila, -alquileno C1-C2-heteroarila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, =O, OH, SMe, alcóxi C 1-C2, -O-haloalquila C1-C2, alquila C1-C2, heteroalquila C1-C2, haloalquila C1-C2, NH2, NHMe, NMe2 que podem ser ligados para formar um anel; R6, R8 e R12 são independentemente selecionados de H e alquila C1-C3, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por 1 a 7 halógeno; R7, R9 e R11 são independentemente selecionados de H, alquila C1-C8,
heteroalquila C2-C8, alquenila C2-C8, heteroalquenila C2-C8, alquinila C2-C8, heteroalquinila C2-C8, cicloalquila C3-C8, heterociclo, cicloalquenila C4-C8, heterocicloalquenila C3-C8, arila, heteroarila, -alquileno C1-C2-cicloalquila C3-C6, - alquileno C1-C2-heterociclo, -alquileno C1-C2-arila, -alquileno C1-C2-heteroarila, -N- alky C1-C7, -N-cicloalquila C3-C8, -N-heterociclo, -N-heteroarila, alcóxi C1-C7, -O- cicloalquila C3-C8, -O-heterociclo, -O-heteroarila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, =O, OH, SMe, alcóxi C 1-C2, -O-haloalquila C1-C2, alquila C1-C2, heteroalquila C1-C2, haloalquila C1-C2, NH2, NHMe, NMe2, que podem ser ligados para formar um anel; R10 é selecionado de H, alquila C1-C8, heteroalquila C2-C8, alquenila C2-C8, heteroalquenila C2-C8, alquinila C2-C8, heteroalquinila C2-C8, cicloalquila C3-C8, heterociclo, cicloalquenila C4-C8, heterocicloalquenila C3-C8, arila, heteroarila, - alquileno C1-C3-cicloalquila C3-C6, -alquileno C1-C3-heterociclo, -alquileno C1-C3-arila, -alquileno C1-C3-heteroarila, -N-alquila C1-C8, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, =O, OH, SMe, alcóxi C 1-C2, -O-haloalquila C1-C2, alquila C1-C2, heteroalquila C1-C2, haloalquila C1-C2, NH2, NHMe, NMe2, que podem ser ligados para formar um anel; R13 é selecionado de alquila C1-C7, heteroalquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, -alquileno C1-C2-cicloalquila C3-C6, heterociclo C3-C5, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, =O, OH, SMe, alcóxi C1-C2, O-haloalquila C1- C2, alquila C1-C2, heteroalquila C1-C2, haloalquila C1-C2, NH2, NHMe, NMe2, que podem ser ligados para formar um anel cicloalquila ou heterocíclico; R6 e R7 podem ser ligados um ao outro para formar um anel; R8 e R9 podem ser ligados um ao outro para formar um anel; R12 e R13 podem ser ligados um ao outro para formar um anel; R14 é C=O, C=S, C=N-OH, C=NRb, C=CH-NO2, SO2 e cicloalquenila C3-C6 que pode ser substituído com 1 ou 2 =O;
Ra é selecionado de H, alquila C1-C8, heteroalquila, alcóxi C1-C8, heterociclo, cicloalquila C3-C8, heteroarila e arila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, =O, OH, SMe, alcóxi C 1-C2, -O-haloalquila C1-C2, alquila C1-C2, cicloalquila C3-C6, heterocicloalquila C3-C6, heteroalquila C1-C2, haloalquila C1-C2, arila, heteroarila, NH2, NHMe, NMe2 que podem ser ligados para formar um anel; Rb é selecionado de CN, arila, heteroarila, -NO2, -O-alquila C1-C2, -CO-O- alquila C1-C2, com arila e heteroarila opcionalmente substituídas por uma ou mais alquilas C1-C2; Rc é selecionado de H, arila, heteroarila, cicloalquenila C 3-C6,cicloalquila C3-C8, heterociclo, alquila C1-C8, heteroalquila C1-C8, alquileno C1-C4-cicloalquila C3- C6; qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de C(O)(Rg), C(O)N(Rf)(Rg), halógeno, SF5, OH, =O, -COH, -COOH, -CO-O-Ra, CN, SMe, SO2Me, SO2Rg, alcóxi C1-C4, O-haloalquila C1-C4, alquila C1-C4, heteroalquila C1-C2, haloalquila C1-C4, N(Rf)(Rg), N(Rf)SO2(Rg), SO2NH2, SO2NHMe, SO2NMe2, S(O)(NRf)Rg, cicloalquila C3-C6, heterociclo, alquileno C1-C4-cicloalquila C3-C6, arila e heteroarila, que podem ser ligados para formar um anel com arila, heteroarila, heterociclo e cicloalquila opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, =O, =NH, =NMe, OH, alquila C1-C2, alcóxi C1-C2, -COOH, -COO- alquila C1-C2, SO2Ra, CORa, SORa, S(O)(NH)Ra, CONHRa, que podem ser ligados para formar um anel; Rd representa H ou alquila C1-C4 e Rc e Rd podem ser ligados para formar um heterociclo; Re é selecionado de -C(O)ORa, -C(O)N(Rf)(Rg), arila, heteroarila, haloalquila C1-C2, -CN onde Rf e Rg pode ser ligado para formar um anel, com arila e heteroarila opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes selecionados de haloalquila C1-C2, alquila C1-C2; Rf é selecionado de H, arila, heteroarila, cicloalquenila C3-C6, cicloalquila C3-C8, heterociclo, alquila C1-C8, heteroalquila C1-C8, alquileno C1-C4-cicloalquila C3- C6, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, =O, =NH, =NMe, OH, arila, heteroarila, alquila C1-C2, haloalquila C1-C2, alcóxi C1-C2, O-haloalquila C1-C2, -COOH, -COO- alquila C1- C2, SO2Ra, CORa, SORa, S(O)(NH)Ra, CONHRa; Rg é selecionado de H, arila, heteroarila, cicloalquenila C3-C6, cicloalquila C3-C8, heterociclo, alquila C1-C8, heteroalquila C1-C8, alquileno C1-C4-cicloalquila C3- C6, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, =O, =NH, =NMe, OH, arila, heteroarila, alquila C1-C2, haloalquila C1-C2, alcóxi C1-C2, O-haloalquila C1-C2, -COOH, -COO- alquila C1- C2, SO2Ra, CORa, SORa, S(O)(NH)Ra, CONHRa Rf e Rg podem ser ligado para formar um anel.
2. Compostos, caracterizados pelo fato de serem da fórmula (Ia) e sais dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis: 1
R 3
R W X 2
R
Y S
Z (Ia) em que X representa CH, N ou C-R4, em que quando X é C-R4, R3 e R4 podem estar ligados para formar um anel de cicloalquila ou heterocíclico de 4 a 6 membros, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, =O, OH, SMe, alcóxi C1-C2, O-haloalquila C1-
C2, alquila C1-C2, heteroalquila C1-C2, haloalquila C1-C2, NH2, NHMe, NMe2, arila e heteroarila, com arila e heteroarila opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, OH, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6 e haloalquila C1-C2; quando X representa N, então W, Y e Z são C ou um de W, Y e Z é uma ligação única, os outros dois sendo C; quando X representa CH ou C-R4, então W, Y e Z são C ou um de W, Y ou Z é uma ligação única, O, S, S(O), S(O)2 ou N, os outros dois sendo C; quando W, Y ou Z são C, cada C pode ser substituído por 1 ou 2 grupos que são independentemente selecionados de H, halógeno, SF5, =O, =NOH, -OH, -CN, -C(O)Me, -C(O)OH, -C(O)NH2, NH-C(O)O-alquila C1-C4, -NO2, NH2, NHMe, NMe2, SH, SMe, SOMe, SO2Me, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C4, alcóxi C1-C4, heterociclo, heteroalquila C1-C4, que podem ser ligados para formar um anel cicloalquila de 3 a 6 membros ou heterocíclico de 4 a 6 membros, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, =O, OH, SMe, alcóxi C1-C2, O-haloalquila C1- C2, alquila C1-C2, heteroalquila C1-C2, haloalquila C1-C2, NH2, NHMe, NMe2, que podem ser ligados para formar um anel cicloalquila de 3 a 6 membros ou heterocíclico de 4 a 6 membros; em que quando W, Y ou Z é N, este N pode ser independentemente substituído por H, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C4, heterociclo, -C(O)Me, -C(O)NH2, -C(O)OH, - S(O)Me, -S(O)2Me, -S(O)2NH2, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, OH, SMe, alcóxi C1-C2, O-haloalquila C1-C2, alquila C1-C2, heteroalquila C1-C2, haloalquila C1-C2, NH2, NHMe, NMe2; e W, X, Y e Z podem estar ligados diretamente ou via substituintes para formar um anel; R1 é selecionado de -C(O)OR5, -C(O)N(R6)(R7), -S(O)2N(R8)(R9), -S(O)2R10, -S(O)R10 e -S(O)(=NR11)R10;
R2 representa -N(R12)C(O)R13; R3 é selecionado de H, -OH, alquila C1-C8, -NRdRc, -NH-R14-NH-Ra, -NMe- R14-NH-Ra, -NH-R14-NMe-Ra, -CO-NRdRc, -NH-COO-Rc, -NH-CO-Rc, -COOH, –COO- alquila C1-C8, -CO-alquila C1-C8, -alquileno C1-C8-COO-alquila C1-C8, -alquileno C1- C8—NRa -COO-alquila C1-C8, -alquileno C1-C8-NRdRc, -alquileno C1-C8-NH-R14-NH- Ra, heteroarila, -CN, -CH=N-OH, -CF3, alquilamino, amino, -NH-SO-alquila C1-C8, - NH-SO2-alquila C1-C8, heteroalquil-amino, arila, heterociclo, cicloalquila C3-C6, - NHS(O)(=NH)Me, -SO2-alquila C1-C8, -NH-C(CH3)=N-CN, -NH-CH=N-CN, -NH- S(=O)(=N)-alquila C1-C2, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, -OH, =O, -COOH, -COH, -CN, SMe, -NRdRc, -ORc, alcóxi C1-C2, O-haloalquila C1-C2, alquila C1-C2, heteroalquila C1-C2, haloalquila C1-C2, alquileno C1-C2-O-alquila C1-C2, alquileno C1-C2-cicloalquila C3-C4, heterociclo, cicloalquila C3-C6, arila, heteroarila, cicloalquila C3-C6-amino, heterociclo-amino, aril- amino, heteroaril-amino, -CONRdRc, -NHCO-Ra, -NHCOO-alquila C1-C4, -CO-alquila C1-C2, -COO-Ra, que podem ser ligados para formar um anel, com arila, heteroarila, heterociclo e cicloalquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, OH, alquila C1-C6, alcóxi C1- C6, -O-CO-alquila C1-C6, cicloalquila C3-C6, haloalquila C1-C2 e heterociclo C2-C4; R4 é selecionado de halógeno, OH, CN, NO2, NH2, NHMe, NMe2, SH, SMe, SOMe, SO2Me, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C4, alcóxi C1-C3, heteroalquila C1-C3, heterociclo, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, =O, OH, SMe, alcóxi C1-C2, O-haloalquila C1- C2, alquila C1-C2, heteroalquila C1-C2, haloalquila C1-C2, NH2, NHMe, NMe2, que podem ser ligados para formar um anel; R5 é selecionado de alquila C1-C8, heteroalquila C2-C8, alquenila C2-C8, heteroalquenila C2-C8, alquinila C2-C8, heteroalquinila C2-C8, cicloalquila C3-C8, heterociclo, cicloalquenila C4-C8, arila, heteroarila, -alquileno C1-C2-cicloalquila C3-C6,
-alquileno C1-C2-heterociclo, -alquileno C1-C2-arila, -alquileno C1-C2-heteroarila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, =O, OH, SMe, alcóxi C 1-C2, -O-haloalquila C1-C2, alquila C1-C2, heteroalquila C1-C2, haloalquila C1-C2, NH2, NHMe, NMe2 que podem ser ligados para formar um anel; R6, R8 e R12 são independentemente selecionados de H e alquila C1-C3, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por 1 a 7 halógeno; R7, R9 e R11 são independentemente selecionados de H, alquila C1-C8, heteroalquila C2-C8, alquenila C2-C8, heteroalquenila C2-C8, alquinila C2-C8, heteroalquinila C2-C8, cicloalquila C3-C8, heterociclo, cicloalquenila C4-C8, heterocicloalquenila C3-C8, arila, heteroarila, -alquileno C1-C2-cicloalquila C3-C6, - alquileno C1-C2-heterociclo, -alquileno C1-C2-arila, -alquileno C1-C2-heteroarila, -N- alky C1-C7, -N-cicloalquila C3-C8, -N-heterociclo, -N-heteroarila, alcóxi C1-C7, -O- cicloalquila C3-C8, -O-heterociclo, -O-heteroarila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, =O, OH, SMe, alcóxi C 1-C2, -O-haloalquila C1-C2, alquila C1-C2, heteroalquila C1-C2, haloalquila C1-C2, NH2, NHMe, NMe2, que podem ser ligados para formar um anel; R10 é selecionado de H, alquila C1-C8, heteroalquila C2-C8, alquenila C2-C8, heteroalquenila C2-C8, alquinila C2-C8, heteroalquinila C2-C8, cicloalquila C3-C8, heterociclo, cicloalquenila C4-C8, heterocicloalquenila C3-C8, arila, heteroarila, - alquileno C1-C3-cicloalquila C3-C6, -alquileno C1-C3-heterociclo, -alquileno C1-C3-arila, -alquileno C1-C3-heteroarila, -N-alquila C1-C8, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, =O, OH, SMe, alcóxi C 1-C2, -O-haloalquila C1-C2, alquila C1-C2, heteroalquila C1-C2, haloalquila C1-C2, NH2, NHMe, NMe2, que podem ser ligados para formar um anel; R13 é selecionado de alquila C1-C7, heteroalquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, -alquileno C1-C2-cicloalquila C3-C6, heterociclo C3-C5,
qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, =O, OH, SMe, alcóxi C1-C2, O-haloalquila C1- C2, alquila C1-C2, heteroalquila C1-C2, haloalquila C1-C2, NH2, NHMe, NMe2, que podem ser ligados para formar um anel cicloalquila ou heterocíclico; R6 e R7 podem ser ligados um ao outro para formar um anel; R8 e R9 podem ser ligados um ao outro para formar um anel; R12 e R13 podem ser ligados um ao outro para formar um anel; R14 é C=O, C=S, C=N-OH, C=NRb, C=CH-NO2, SO2 e cicloalquenila C3-C6 que podem ser substituídos com 1 ou 2 =O; Ra é selecionado de H, alquila C1-C8, heteroalquila, alcóxi C1-C8, heterociclo, cicloalquila C3-C8, heteroarila e arila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, =O, OH, SMe, alcóxi C 1-C2, -O-haloalquila C1-C2, alquila C1-C2, cicloalquila C3-C6, heteroalquila C1-C2, haloalquila C1-C2, arila, heteroarila, NH2, NHMe, NMe2 que podem ser ligados para formar um anel; Rb é selecionado de CN, arila, heteroarila, -NO2, -O-alquila C1-C2, -CO-O- alquila C1-C2, com arila e heteroarila opcionalmente substituídas por uma ou mais alquilas C1-C2; Rc é selecionado de H, arila, heteroarila, cicloalquenila C3-C6, cicloalquila C3-C8, heterociclo, alquila C1-C8, heteroalquila C1-C8, alquileno C1-C4-cicloalquila C3- C6, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de C(O)(Rg), C(O)N(Rf)(Rg), halógeno, SF5, OH, =O, -COH, -COOH, -CO-O-Ra, CN, SMe, SO2Me, SO2Rg, alcóxi C1-C4, O-haloalquila C1-C4, alquila C1-C4, heteroalquila C1-C2, haloalquila C1-C4, N(Rf)(Rg), N(Rf)SO2(Rg), SO2NH2, SO2NHMe, SO2NMe2, S(O)(NRf)Rg, cicloalquila C3-C6, heterociclo, alquileno C1-C4-cicloalquila C3-C6, arila e heteroarila, que podem ser ligados para formar um anel com arila, heteroarila, heterociclo e cicloalquila opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, =O, =NH, =NMe, OH, alquila C1-C2, alcóxi C1-C2, -COOH, -COO- alquila C1-C2, SO2Ra, CORa, SORa, S(O)(NH)Ra, CONHRa, que podem ser ligados para formar um anel; Rd representa H ou alquila C1-C4; e Rc e Rd podem estar ligados para formar um heterociclo; Re é selecionado de -C(O)ORa, -C(O)N(Rf)(Rg), arila, heteroarila, haloalquila C1-C2, -CN onde Rf e Rg podem estar ligados para formar um anel, com arila e heteroarila opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes selecionados de haloalquila C1-C2, alquila C1-C2; Rf é selecionado de H, arila, heteroarila, cicloalquenila C3-C6, cicloalquila C3-C8, heterociclo, alquila C1-C8, heteroalquila C1-C8, alquileno C1-C4-cicloalquila C3- C6, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, =O, =NH, =NMe, OH, arila, heteroarila, alquila C1-C2, haloalquila C1-C2, alcóxi C1-C2, O-haloalquila C1-C2, -COOH, -COO- alquila C1- C2, SO2Ra, CORa, SORa, S(O)(NH)Ra, CONHRa; Rg é selecionado de H, arila, heteroarila, cicloalquenila C3-C6, cicloalquila C3-C8, heterociclo, alquila C1-C8, heteroalquila C1-C8, alquileno C1-C4-cicloalquila C3- C6, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halógeno, =O, =NH, =NMe, OH, arila, heteroarila, alquila C1-C2, haloalquila C1-C2, alcóxi C1-C2, O-haloalquila C1-C2, -COOH, -COO- alquila C1- C2, SO2Ra, CORa, SORa, S(O)(NH)Ra, CONHRa Rf e Rg podem estar ligados para formar um anel.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é um composto da fórmula (II):
R 3
R 2
R
S (II) em que R1, R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado de -S(O)2R10, -S(O)R10 e -S(O)(=NR11)R10, R10 é nBu e R11 é H.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R1 é - C(O)OR5 e R5 é .
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R1 é .
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R2 é
.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 6 ou 7 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R1 é , e R2 é .
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que X é C ou N; Z é C, N, O ou S; Y é C ou S.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado de N-metilaminocarbonila, (ciclopropilmetil)aminocarbonila, ciclopropilcarbonilamino, ciclopropilcarbamoíla, propil-sulfamoíla, isobutil-sulfamoíla, [(2-hidróxi-2-metil)propil]sulfamoíla, 2- hidroxipropilsulfamoíla, 3-pirrolidin-1-ilsulfonila, (3-fluorociclobutil)-sulfamoíla, butilsulfonila, butilsulfinila, ciclopropilmetilsulfamoíla, butilsulfonimidoíla, 3- fluoropirrolidina-1-carbonila, 3-fluoroazetidina-1-carbonila, piperidino-1-carbonila, ciclopropilmetoxicarbonila, etoxicarbonila, isobutil-aminocarbonila, 5- azaespiro[2,4]heptano-5-carbonila, (3,3-difluorociclobutil)carbamoíla, (3- fluorociclobutil)carbamoíla, (2-fluoro-2-metil-propil)carbamoíla, isobutilcarbamoíla, 3- metilpirrolidina-1-carbonila, propilcarbamoila.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de ciclopropanocarbonilamino, 2-metilpropanoilamino, ciclobutanocarbonilamino, (2-metilciclo-propanocarbonil)amino.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que X, Y, W são C e Z é N em que N é substituído com um grupo selecionado de metilsulfonila, acetil etilcarbamoíla, ciano.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que X, Y, W, Z são C e em que Z é substituído com um grupo selecionado de OH, metila, etilcarbamoíla, ciano, oxo, terc-butoxicarbonilamino, 1H-pirazol-3-ila.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1 a 10 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que X, Y, W, Z são C e em que W é substituído com um grupo metila e R3 é H ou um grupo metila.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que X é C ou N e R3 é selecionado de H, OH, metila, amino, metilsulfonila, acetila, 2- metoxiacetila, 2-fenilacetila, 2-(terc-butoxicarbonilamino)etila, 2-feniletila, pirimidin-2- ilamino, metanossulfonamido, (4-metoxifenil)carbamotioilamino, (4- Metoxifenil)carbamoilamino, etilcarbamoíla, [N’-Ciano-N-(p-tolil)carbamimidoil]amino, [N’-Ciano-N-etil-carbamimidoil]amino, (1-oxoisoindolin-5-il)carbamoíla, (3- sulfamoilfenil)carbamoíla, (3-metilsulfonilfenil)carbamoíla, 3-isoxazol-5-ilanilino, (2- etóxi-3,4-dioxo-ciclobuten-1-il)amino, etilcarbonila, carbóxi, (1-oxoisoindolin-5- il)aminocarbonila, [(5-oxopirrolidin-3-il)fenil]aminocarbonila, [3-(3-metil-5-oxo-4H- pirazol-1-il)fenil]carbonilamino, (1H-indazol-4-il)carbonilamino, 1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2-ila, indan-2-ila, [2-(4-metoxifenil)etilaminocarbonila, quinoxalin-6-ila, (tiazol-2-il)aminocarbonila, (1H-tetrazol-5-il)aminocarbonila, (4-piridil)aminocarbonila, pirazin-2-ilaminocarbonila, (3-piridil)aminocarbonila, 3-hidroxiazetidina-1-carbonila, 1,1-dioxo-1,4-tiazinano-4-carbonila, 2-(4-hidroxifenil)etilaminocarbonila, hidroxiiminometila, [(4-etil-1,2,4-triazol-3-il)amino]metila, (4-metilanilino)metila, 2- Amino-3-piridila, 5-(p-tolil)-1H-imidazol-2-ila, ciano, trifluorometila, 4-metiloxazol-2-ila, aminometila, (p-tolilcarbamoilamino)metila, 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ila, 5-metil- 1,3,4-oxadiazol-2-ila, pirrolidina-1-carbonila, 3-piridilcarbamotioilamino, 3-(3-
piridilamino)-1,2,4-triazol-4-ila, 1H-pirazol-3-ila, 5-Amino-4-ciano-imidazol-1-ila, 3- (2,2-dimetilpropilamino)-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-1,2,4- triazol-4-ila, 4-(2,5-dimetilpirazol-3-il)-1,2,4-triazol-3-il]amino, [(2,5-dimetilpirazol-3- il)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, N’-Ciano-N-fenil-carbamimidoilamino, 3-(isobutilamino)- 1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(1-metilciclopropil)metilamino]-1,2,4-triazol-4-ila, 5- Acetamidoimidazol-1-ila, 3-[(5-metil-3-piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-(4- piridilamino)-1,2,4-triazol-4-ila, N’-Ciano-N-(3,4-dimetoxifenil)carbamimidoil]amino, 4- etoxicarbony-5-(etilamino)imidazol-1-ila, 3-(2-morfolino-etilamino)-1,2,4-triazol-4-ila, (5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-il)amino, 2-(etilamino)-3,4-dioxo-ciclobuten-1-il]amino, [N’-ciano-N-(2,2,2-trifluoroetil)carbamimidoil]amino, 3-(etilamino)-1,2,4-triazol-4-ila, (N-etil-N’-nitro-carbamimidoil)amino, 3-(3-piridilamino)-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(1- oxidopiridin-1-ium-3-il)amino, [N’-nitro-N-(p-tolil)carbamimidoil]amino, 2-(3- piridilamino)-imidazol-1-ila, 3-(3-piridilamino)-1,2,4-triazol-4-ila, 3- (ciclopropilmetilamino, (2,5-dimetil-pirazol-3-il)carbamotioilamino, 3-(pirimidin-5- ilamino)-1,2,4-triazol-4-ila, 2-(ciclopropilmetil-amino)imidazol-1-ila, [4-(etilamino)-1,1- dioxo-1,2,5-tiadiazol-3-il]amino, [1-(4-metilanilino)-2-nitro-vinil]amino, (N’-ciano-N-etil- carbamimidoil)-metil-amino, [2-(4-metilanilino)-3,4-dioxo-ciclobuten-1-il]amino, 3-(2- piridilamino)-1,2,4-triazol-4-ila, 2-acetamidoimidazol-1-ila, 5-(N-terc- butiloxicarbonilamino)-triazol-1-ila, 5-(3-piridilamino)triazol-1-ila, etilcarbamotioilamino, 3-[[(3S)-tetra-hidrofuran-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-ila, [(E)-N- etil-N’-nitro-carbamimidoil]amino, 2-(etilamino)imidazol-1-ila, 3-[(3,5-dimetilisoxazol-4- il)amino, [[N’-etoxicarbonil-N-(p-tolil)-carbamimidoil]amino], [2-[(2-metil-3- piridil)amino]imidazol-1-ila, 1-[(etilamino)-2-nitro-vinil]-amino, (4-metil-6-oxo-1H- pirimidin-2-il)amino, 5-amino-4-(metilcarbamoil)imidazol-1-ila, 5-amino-4-carbamoil- imidazol-1-ila, 2-Anilinoimidazol-1-ila, etilcarbamoilamino, (4-oxo-1H-piridin-2- il)amino, [6-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-3-piridil]amino, 5-(etilamino)tetrazol-1-ila, 1H-1,2,4-triazol-3-ilamino, 4-(1-metilpirazol-4-il)-1,2,4-triazol-3-il]amino, 4-(etilóxi- carbonil)-imidazol-1-ila, [4-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazol-3-il]amino, 1H-imidazol-2- ilamino, N’-metóxi-N-(p-tolil)carbamimidoil]amino, [4-(4-metilanilino)-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazol-3-il]amino, [1-(3-piridil)-imidazol-2-il]amino, 5-aminotriazol-1-ila, (2-
metoxifenil)carbamoilamino, 4-piridino-carbonil-amino, benzilamino, 1H- Benzimidazol-2-ilamino, [N’-hidroxicarbamimidoil]amino, [N’-(1-metil-pirazol-3-il)-N-(p- tolil)carbamimidoil]amino, 3-[(3,5-dimetilpirazin-2-il)amino, 3-(etilamino)-5- (metoximetil)-1,2,4-triazol-4-ila, [5-(3-piridil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]amino, p-tolil- carbonilamino, quinazolin-2-ilamino, 1,3-Benzoxazol-2-ilamino, 3-(etilamino)-5- (hidroximetil)-1,2,4-triazol-4-ila, 2-aminoimidazol-1-ila, 3-amino-5-oxo-1,2,4- oxadiazol-4-ila, 3-(etilamino)-5-metil-1,2,4-triazol-4-ila, (2-etil-3,4-dioxo-ciclobuten-1- il)amino, 1,3,4-oxadiazol-2-ilamino, 5-oxo-1-(p-tolil)-4H-imidazol-2-il]amino, [2- [etil(metil)amino]-3,4-dioxo-ciclobuten-1-il]amino, (metil-sulfonimidoil)amino, [N- Ciano-C-metil-carbonimidoil]amino, tetrazol-1-ila, metano-sulfinamido, morfolino, 3- (etilamino)-5-(trifluorometil)-1,2,4-triazol-4-ila, (4-oxo-1H-pirimidin-2-il)amino, isopropilsulfamoilamino, N’-Ciano-N-morfolino-carbamimidoil]amino, acetamido, metano-sulfonamido, [N’-Ciano-N-metóxi-carbamimidoil]amino, (4- metoxifenil)carbamoilamino, [4-oxo-6-(trifluorometil)-1H-pirimidin-2-il]amino, [4- (trifluorometóxi)fenil]carbamoilamino, 3-(2-metilpropanoilamino)-1,2,4-triazol-4-ila, 3- [(2,5-dimetilpirazol-3-il)-metil-amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 5-amino-4-(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-il)imidazol-1-ila, 3-[(3-metil-1H-pirazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3- [(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-1,2,4-triazol-4-ila -[(5-ciclopropil-2-metil-pirazol-3- il)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(5-isopropil-2-metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4- ila, 3-[[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(2-isopropil-5- metil-pirazol-3-il)amino, 3-[(5-metil-2-tetra-hidrofuran-3-il-pirazol-3-il)amino]-1,2,4- triazol-4-ila, 3-[(2-metilpirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(2-etil-5-metil-pirazol-3- il)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(2-ciclopropil-5-metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4- ila, 3-[(3-metóxi-1-metil-pirazol-4-il)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(5-etil-2-metil-pirazol- 3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino, 3-[(1,4- dimetilpirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, [3-[(5-metoxicarbonil-2-metil-pirazol-3- il)amino]-1,2,4-triazol-4-il], 2-[[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]amino]imidazol-1-ila, [3-[(5-carbóxi-2-metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il].
16. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que W, X,
Y, Z são C e Z é opcionalmente substituído com um grupo metila.
17. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado de (ciclopropilmetil)carbamoíla, (3-fluorociclobutilmetil)carbamoíla, (2- fluorociclopropil)metil-carbamoíla, (2,2-difluorociclopropil)metil-carbamoíla, (2,2- dimetilciclopropil)metilcarbamoíla, (espiro[2,2]pentan-2-il)carbamoíla, (espiro[2,2]pentan-2-il)metil-carbamoíla, (3,3-difluorociclo-butil)carbamoíla, (3- fluorociclobutil)carbamoíla, (2-metilciclopropil)metilcarbamoíla, (3,3- difluorociclobutil)metil-carbamoíla, etoxicarbonila, (3-fluorociclobutil)metil-carbamoíla, (ciclobutil)metil-carbamoíla, (3-metilciclobutil)carbamoíla, (2,2-difluorociclobutil)metil- carbamoíla, (3-fluorociclobutil)metil-carbamoíla, (2-fluorociclobutil)metil-carbamoíla, (espiro[2,2]pentan-2-il)carbamoíla.
18. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou 17 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de (ciclopropil)acetilamino, (espiro[2,2]pentan-2-il)carbonilamino, (2- fluorociclopropil)carbonil-amino, (2,2-difluorociclopropil)carbonilamino, (2- metilciclopropil)carbonilamino, (3-fluorociclo-butil)carbonilamino, (3,3- difluorociclobutil)carbonilamino, (oxetan-3-il)carbonilamino, 3,3- difluoropropanoilamino, (ciclobutil)carbonilamino, 2-(metilpropanoil)amino.
19. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, 17 ou 18 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado de (1,1-dioxotiolan-3-il)amino-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[3- [metilsulfonimidoil]anilino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3‐[(1‐acetil‐3‐metilpirrolidin‐3‐il)amino]‐ 4H‐1,2,4‐triazol‐4‐ila, 3‐{[1‐(6‐metilpiridazin‐3‐il)-pirrolidin‐3‐il]amino}‐4H‐1,2,4‐triazol‐ 4‐ila, 3-[[-1-pirazin-2-ilpirrolidin-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(4-metil-1- metilsulfonil-pirrolidin-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3‐[(1‐oxo‐2,3‐dihidro‐1H‐isoindol‐ 4‐il)amino]‐4H‐1,2,4‐triazol‐4‐ila, 3-[[-1-(6-fluoropiridazin-3-il)pirrolidin-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-ila, 3-[[1-pirimidin-2-ilpirrolidin-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 5-amino-4- (2-metoxietoxicarbonil)imidazol-1-ila, 5-amino-4-(2-morfolinetoxicarbonil)imidazol-1- ila, 3-(3-metilsulfanilanilino)-1,2,4-triazol-4-ila, 3-(3-metilsulfonilanilino)-1,2,4-triazol-4-
ila, 3-(3-metilsulfinilanilino)-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[3-(metilsulfonimidoil)anilino]-1,2,4- triazol-4-ila, 3-[(6-metilsulfinil-2-piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(6-metilsulfonil-2- piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 8-metóxi-4-oxo-5,10-dihidroimidazo[4,5- c][1,5]benzodiazepin-1-ila, 8-metóxi-5-metil-4-oxo-10H-imidazo[4,5- c][1,5]benzodiazepin-1-ila, 5-amino-4-[(2S)-2-metilpirrolidina-1-carbonil]-imidazol-1- ila, 5-amino-4-[(3R)-3-hidroxipirrolidina-1-carbonil]imidazol-1-ila, 5-amino-4-[(2S)-2- metilpirrolidina-1-carbonil]imidazol-1-ila, 5-[[4-(dihidroxiamino)-2,5-dimetil-3H-pirazol- 3-il]amino]-4-etoxicarbonil-imidazol-1-ila, 5-[[4-(dihidroxiamino)-2,5-dimetil-3H-pirazol- 3-il]amino]-4-etoxicarbonil-imidazol-1-ila, 3-(2-metil-3-metilsulfinil-anilino)-1,2,4- triazol-4-ila, 3-(2-metil-3-metilsulfonil-anilino)-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(2-metil-5-oxazol-2- il-pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 1-acetilpirrolidin-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 1-metilsulfonil-pirrolidin-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(2-metilciclohexil)amino]- 1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(5-oxopirrolidin-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(2-oxo-4- piperidil)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(1-acetil-2-metil-pirrolidin-3-il)amino]-1,2,4- triazol-4-ila, 3-[(2-metil-1-metilsulfonil-pirrolidin-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, -[3-[[3- (6-metil-3-piridil)ciclobutil]amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[[5-(difluorometóxi)-2-metil- pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-ila, [[1-benzoil-4,4-difluoro-pirrolidin-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(1-acetil-4-piperidil)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(1-metóxi- carbonilpirrolidin-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[[1-(etilcarbamoil)pirrolidin-3- il]amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3‐{[2‐(pirimidin‐2‐il)‐2‐azaespiro[4,4]nonan‐7‐il]amino}‐4H‐ 1,2,4‐triazol‐4‐ila, 3-[[2-metil-5-(trifluorometóxi)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3- [[5-[cloro(difluoro)metoxi]-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3‐{[1‐metil‐3‐ (5‐metil‐1,3,4‐oxadiazol‐2‐il)‐1H‐pirazol‐5‐il]amino}‐4H‐1,2,4‐triazol‐4‐ila, 3-[(5- metóxi-3-metil-pirazin-2-il)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, (5-metiltiazolo[5,4-b]piridin-2- il)amino, 3-[(5-ciano-2-metil-3-piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(6-ciano-2-metil-3- piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(1-metil-2-oxo-4-piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3- [(6-cloro-2-metil-3-piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[[2-metil-6-(trifluoro-metil)-3- piridil]amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(3-metilpiridazin-4-il)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(5- cloro-2-metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(3-metilisotiazol-4-il)amino]- 1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(3-metilisoxazol-4-il)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[[5-
(ciclopropilmetóxi)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(5-etóxi-2-metil- pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4- ila, (5-amino-4-etoxicarbonil-imidazol-1-il), 3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3- il]amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4- triazol-4-ila, 3-[(5-metóxi-2-metilpirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[[5- (difluorometil)-2-(trideuteriometil)pirazol-3-il]amino, 3-[(5-Ciano-2-metil-pirazol-3-il)- amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-4- ila, 3-[(5-metóxi-2-metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[[5-(difluorometil)-2- (trideuteriometil)-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(6-fluoro-2-metil-3- piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[[5-(ciclopropóxi)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4- triazol-4-ila, 3-[[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-etóxi)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3- [[6-(trifluorometil)-3-piridil]amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(6-metóxi-3-piridil)amino]-1,2,4- triazol-4-ila, 3-[(2-metóxi-4-piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(6-cloro-3-piridil)amino]- 1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(2-cloro-4-piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, 3-[(6-metóxi-2-metil-3- piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-ila, tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilamino, 3-[(3-metiltriazol-4- il)amino]-1,2,4-triazol-4-ila.
20. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado dentre: 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-metil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]tiopiran- 3-carboxamida; 6-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-metil-3,4-dihidro-2H-tieno[2,3-b]piran-5- carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridino-3-carboxamida; cloridreto; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-metilsulfonil-6,7- dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridino-3-carboxamida; 5-Acetil-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-6,7-dihidro-4H- tieno[3,2-c]piridino-3-carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-7-metilsulfonil-5,6-
dihidro-4H-tieno[2,3-b]piridino-3-carboxamida; 7-Acetil-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5,6-dihidro-4H- tieno[2,3-b]piridino-3-carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(2-metoxiacetil)-6,7- dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridino-3-carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(2-fenilacetil)-6,7- dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridino-3-carboxamida; N-[2-[2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7- dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]etil]carbamato de terc-butila; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(2-feniletil)-6,7- dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridino-3-carboxamida; 2-[2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-dihidro- 4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il]acetato de metila; (4R)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4-metil-5,6- dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxamida; (4S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4-metil-5,6- dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxamida; N-[3-(Ciclopropilmetilsulfamoil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2- il]ciclopropanocarboxamida; N-[3-(Propilsulfamoil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2- il]ciclopropanocarboxamida; N-[3-(Isobutilsulfamoil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2- il]ciclopropanocarboxamida; N-[3-[(2-Hydróxi-2-metil-propil)sulfamoil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2- il]ciclopropanocarboxamida; N-[3-(2-Hydroxipropilsulfamoil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2- il]ciclopropanocarboxamida; N-(3-Pirrolidin-1-ilsulfonil-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2- il)ciclopropanocarboxamida; N-[3-[(3-Fluorociclobutil)sulfamoil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2-
il]ciclopropanocarboxamida; N-(3-Butilsulfonil-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2- il)ciclopropanocarboxamida; N-[3-(Isobutilsulfamoil)-5-(pirimidin-2-ilamino)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida; N-[3-(Isobutilsulfamoil)-5-(metanossulfonamido)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida; N-[5-[(4-Metoxifenil)carbamotioilamino]-3-(propilsulfamoil)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida; N-[5-[(4-Metoxifenil)carbamoilamino]-3-(propilsulfamoil)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-etil-3-(isobutilsulfamoil)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-7-carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-etil-3-(isobutilsulfamoil)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-5-carboxamida; N-(3-Butilsulfinil-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2- il)ciclopropanocarboxamida; N-[5-[[N’-Ciano-N-(p-tolil)carbamimidoil]amino]-3- (ciclopropilmetilsulfamoil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2- il]ciclopropanocarboxamida; N-[5-[[N’-Ciano-N-etil-carbamimidoil]amino]-3-(ciclopropilmetilsulfamoil)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-N-(1- oxoisoindolin-5-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-5-carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-N-(3- sulfamoilfenil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-5-carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-N-(3- metilsulfonilfenil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-5-carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-N-(3-isoxazol- 5-ilfenil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-5-carboxamida;
N-[3-(Ciclopropilmetilsulfamoil)-5-[(2-etóxi-3,4-dioxo-ciclobuten-1- il)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida; N-[3-(Ciclopropilmetilsulfamoil)-5-[[2-(etilamino)-3,4-dioxo-ciclobuten-1- il]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida; N-[3-(Butilsulfonimidoil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2- il]ciclopropanocarboxamida; 2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-5-carboxilato de etila; Ácido 2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7- tetra-hidrobenzo-tiofeno-5-carboxílico; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N3-(ciclopropilmetil)-N5-(1-oxoisoindolin-5- il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3,5-dicarboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N3-(ciclopropilmetil)-N5-[3-(5-oxopirrolidin- 3-il)fenil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3,5-dicarboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N3-(ciclopropilmetil)-N5-[3-(3-metil-5-oxo- 4H-pirazol-1-il)fenil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3,5-dicarboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N3-(ciclopropilmetil)-N5-(1H-indazol-4-il)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3,5-dicarboxamida; ácido 2,2,2-trifluoroacético; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N3-(ciclopropilmetil)-N5-(1H-indazol-5-il)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3,5-dicarboxamida; ácido 2,2,2-trifluoroacético; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N3-(ciclopropilmetil)-N5-indan-2-il-4,5,6,7- tetra-hidrobenzotiofeno-3,5-dicarboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N3-(ciclopropilmetil)-N5-[2-(4- metoxifenil)etil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3,5-dicarboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N3-(ciclopropilmetil)-N5-quinoxalin-6-il- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3,5-dicarboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N3-(ciclopropilmetil)-N5-tiazol-2-il-4,5,6,7- tetra-hidrobenzotiofeno-3,5-dicarboxamida;
2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N3-(ciclopropilmetil)-N5-(1H-tetrazol-5-il)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3,5-dicarboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N3-(ciclopropilmetil)-N5-(4-piridil)-4,5,6,7- tetra-hidrobenzotiofeno-3,5-dicarboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N3-(ciclopropilmetil)-N5-pirazin-2-il- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3,5-dicarboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N3-(ciclopropilmetil)-N5-(3-piridil)-4,5,6,7- tetra-hidrobenzotiofeno-3,5-dicarboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(3-hidroxiazetidina-1- carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(1,1-dioxo-1,4- tiazinano-4-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N3-(ciclopropilmetil)-N5-[2-(4- hidroxifenil)etil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3,5-dicarboxamida; 2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(hidroxiiminometil)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[(4-etil-1,2,4-triazol- 3-il)amino]metil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-hidróxi-5-[(4- metilanilino)metil]-6,7-dihidro-4H-benzotiofeno-3-carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-2’-oxo-3’-(p- tolil)espiro[6,7-dihidro-4H-benzotiofeno-5,5’-oxazolidina]-3-carboxamida; 5-(2-Amino-3-piridil)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[5-(p-tolil)-1H- imidazol-2-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 5-Ciano-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 7-Ciano-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida;
(5R)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(4-metiloxazol-2-il)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 5-(Aminometil)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5- hidróxi-6,7-dihidro-4H-benzotiofeno-3-carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-hidróxi-5-[(p- tolilcarbamoilamino)metil]-6,7-dihidro-4H-benzotiofeno-3-carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(3-metil-1,2,4- oxadiazol-5-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(pirrolidina-1- carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-hidróxi-5-metil-6,7- dihidro-4H-benzotiofeno-3-carboxamida; N-[3-[(3R)-3-Fluoropirrolidina-1-carbonil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2- il]ciclopropano-carboxamida; N-[3-(3-Fluoroazetidina-1-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2- il]ciclopropano-carboxamida; N-[3-(Piperidino-1-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2- il]ciclopropanocarboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-7-hidróxi-N-metil-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4-metil-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5,7-dimetil-4,5,6,7- tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida;
2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-metil-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-7-metil-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5,5-dimetil-6,7-dihidro- 4H-benzotiofeno-3-carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-metil-7-oxo-5,6- dihidro-4H-benzotiofeno-3-carboxamida; 2’-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)espiro[1,3-dioxolano- 2,5’-6,7-dihidro-4H-benzotiofeno]-3’-carboxamida; N-(Ciclopropilmetil)-2-(2-metilpropanoilamino)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 2-(Ciclobutanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5-dimetil-4,5,6,7- tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; Ácido 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-4,5-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxílico; N-(ciclopropilmetil)-2-[(2-metilciclopropanocarbonil)amino]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida – Diaestereômero 1; N-(ciclopropilmetil)-2-[(2-metilciclopropanocarbonil)amino]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida – Diaestereômero 2; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-2’,5’-dioxo-espiro[6,7- dihidro-4H-benzotiofeno-5,4’-imidazolidina]-3-carboxamida; 2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-(3-piridilcarbamotioilamino)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxilato de ciclopropilmetila; 2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-(3-piridilamino)-1,2,4-triazol-4-il]- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxilato de ciclopropilmetila; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N,5-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida;
2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N,7-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; N-[2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7- tetra-hidrobenzo-tiofen-7-il]carbamato de terc-butila; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N3-(ciclopropilmetil)-N7-etil-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3,7-dicarboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(1H-pirazol-3-il)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-7-(1H-pirazol-3-il)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; N-Metil-2-[(2-metilciclopropanocarbonil)amino]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 2-(ciclopropanocarbonilamino)-7-hidróxi-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxilato de etila; (5S)-5-(5-Amino-4-ciano-imidazol-1-il)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N- (ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-(2,2- dimetilpropilamino)-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2,5- dimetilpirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[4-(2,5- dimetilpirazol-3-il)-1,2,4-triazol-3-il]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-N-isobutil-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 5-Amino-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 5-[[N’-Ciano-N-fenil-carbamimidoil]amino]-2-(ciclopropanocarbonilamino)- N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida;
(5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3- (isobutilamino)-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(1- metilciclopropil)metilamino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-5-(5-Acetamidoimidazol-1-il)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N- (ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(5-metil-3- piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-(4- piridilamino)-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 5-[[N’-Ciano-N-(3,4-dimetoxifenil)carbamimidoil]amino]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; 5-amino-1-[(5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-3- (ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-5-il]imidazol-4-carboxilato de etila; (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-(2- morfolinoetilamino)-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(5-oxo-4H-1,2,4- oxadiazol-3-il)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[2-(etilamino)-3,4- dioxo-ciclobuten-1-il]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 5-[[N’-ciano-N-(2,2,2-trifluoroetil)carbamimidoil]amino]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-(etilamino)- 1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(N-etil-N’-nitro- carbamimidoil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida;
(5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-(3- piridilamino)-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(1- oxidopiridin-1-ium-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; 2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[N’-nitro-N-(p- tolil)carbamimidoil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[2-(3- piridilamino)imidazol-1-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; N-[(5S)-3-(5-azaespiro[2,4]heptano-5-carbonil)-5-[3-(3-piridilamino)-1,2,4- triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida; N-[(5R)-3-(5-Azaespiro[2,4]heptano-5-carbonil)-5-[3-(3-piridilamino)-1,2,4- triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida; (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3- (ciclopropilmetilamino)-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(2,5- dimetilpirazol-3-il)carbamotioilamino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-(pirimidin-5- ilamino)-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[2- (ciclopropilmetilamino)imidazol-1-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[4-(etilamino)-1,1- dioxo-1,2,5-tiadiazol-3-il]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[1-(4-metilanilino)-2- nitro-vinil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-5-[(N’-ciano-N-etil-carbamimidoil)-metil-amino]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[2-(4-metilanilino)-
3,4-dioxo-ciclobuten-1-il]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-(2- piridilamino)-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-5-(2-Acetamidoimidazol-1-il)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N- (ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; N-[3-[2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7- tetra-hidrobenzotiofen-5-il]triazol-4-il]carbamato de terc-butila; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[5-(3- piridilamino)triazol-1-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5- (etilcarbamotioilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[(3S)-tetra- hidrofuran-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; 5-[[N’-Ciano-N-etil-carbamimidoil]amino]-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N- (ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[(E)-N-etil-N’- nitro-carbamimidoil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5R)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[(E)-N-etil-N’- nitro-carbamimidoil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[2- (etilamino)imidazol-1-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(3,5- dimetilisoxazol-4-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; N-[[[2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7- tetra-hidrobenzotiofen-5-il]amino]-(4-metilanilino)metileno]carbamato de etila; (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[2-[(2-metil-3- piridil)amino]imidazol-1-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[1-(etilamino)-2-nitro-
vinil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(4-metil-6-oxo-1H- pirimidin-2-il)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 5-amino-1-[(5S)-2-ciclopropanoamido-3-[(ciclopropilmetil)carbamoil]- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-5-il]-N-metil-1H-imidazol-4-carboxamida; 5-amino-1-[(5S)-2-ciclopropanoamido-3-[(ciclopropilmetil)carbamoil]- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-5-il]-1H-imidazol-4-carboxamida; 5-(2-Anilinoimidazol-1-il)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N- (ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-5-[[N’-ciano-N-etil-carbamimidoil]amino]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(etilcarbamoilamino)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(4-oxo-1H-piridin-2- il)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[6-(5-metil- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-3-piridil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[5-(etilamino)tetrazol- 1-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(1H-1,2,4-triazol-3- ilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5R)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2,5- dimetilpirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[4-(1- metilpirazol-4-il)-1,2,4-triazol-3-il]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; 1-[(5S)-2-ciclopropanoamido-3-[(ciclopropilmetil)carbamoil]-4,5,6,7-tetra- hidro-1-benzotiofen-5-il]-1H-imidazol-4-carboxilato de etila;
2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[4-(4-fluorofenil)- 1,2,4-triazol-3-il]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(1H-imidazol-2- ilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; N-[3-(isopropilmetilsulfamoil)-5-[3-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-1,2,4- triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[N’-metóxi-N-(p- tolil)carbamimidoil]-amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[4-(4-metilanilino)- 1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazol-3-il]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[1-(3- piridil)imidazol-2-il]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 5-(5-Aminotriazol-1-il)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(2- metoxifenil)carbamoilamino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; N-[2-(Ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7- tetra-hidrobenzo-tiofen-5-il]piridino-4-carboxamida; 5-(Benzilamino)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzo-tiofeno-3-carboxamida; 5-(1H-Benzimidazol-2-ilamino)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N- (ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[N’- hidroxicarbamimidoil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[N’-(1-metilpirazol-3- il)-N-(p-tolil)carbamimidoil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; ácido fórmico; (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(3,5- dimetilpirazin-2-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida;
2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-(etilamino)-5- (metoximetil)-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[5-(3-piridil)-1H- 1,2,4-triazol-3-il]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; N-[2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7- tetra-hidrobenzo-tiofen-5-il]carbamato de p-tolila; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(quinazolin-2- ilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 5-(1,3-Benzoxazol-2-ilamino)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N- (ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-(etilamino)-5- (hidroximetil)-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(3,3-difluorociclobutil)-5-[3-[(2,5- dimetilpirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-5-(2-Aminoimidazol-1-il)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N- (ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 5-(3-Amino-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-4-il)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N- (ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-(etilamino)-5-metil- 1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5R)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(2-etil-3,4- dioxo-ciclobuten-1-il)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(2-etil-3,4- dioxo-ciclobuten-1-il)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(pirimidin-2-ilamino)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(1,3,4-oxadiazol-2- ilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-1,2,4-
triazol-4-il]-N-(3-fluorociclobutil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[5-oxo-1-(p-tolil)-4H- imidazol-2-il]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[2-[etil(metil)amino]- 3,4-dioxo-ciclobuten-1-il]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5- [(metilsulfonimidoil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 5-[[N-Ciano-C-metil-carbonimidoil]amino]-2-(ciclopropanocarbonilamino)- N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(tetrazol-1-il)-4,5,6,7- tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5- (metanossulfinamido)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-1,2,4- triazol-4-il]-N-(2-fluoro-2-metil-propil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-morfolino-4,5,6,7- tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-(etilamino)-5- (trifluorometil)-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(4-oxo-1H-pirimidin- 2-il)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5- (isopropilsulfamoilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 5-[[N’-Ciano-N-morfolino-carbamimidoil]amino]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; 5-Acetamido-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7- tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5- (metanossulfonamido)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida;
5-[[N’-Ciano-N-metóxi-carbamimidoil]amino]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-isobutil-5-[(4- metoxifenil)carbamoilamino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[[4-oxo-6- (trifluorometil)-1H-pirimidin-2-il]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; N-[5-(Metanossulfonamido)-3-(3-metilpirrolidina-1-carbonil)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida; 2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-propil-5-[[4- (trifluorometóxi)fenil]carbamoilamino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-(2- metilpropanoilamino)-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2,5- dimetilpirazol-3-il)-metil-amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; N-[(5S)-3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-5-[3-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida; (5S)-5-[5-amino-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)imidazol-1-il]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(3-metil-1H- pirazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(1,3- dimetilpirazol-4-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(5- ciclopropil-2-metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-
hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(5-isopropil- 2-metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[2-metil-5- (trifluorometil)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2-isopropil- 5-metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(5-metil-2- tetra-hidrofuran-3-il-pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2- metilpirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2-etil-5- metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2-ciclopropil- 5-metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(3-metóxi-1- metil-pirazol-4-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(5-etil-2- metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5- (difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-
hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(1,4- dimetilpirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; 5-[[4-[(5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-5-il]-1,2,4-triazol-3-il]amino]-1-metil-pirazol-3- carboxilato de etila; (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[2-[[2-metil-5- (trifluorometil)pirazol-3-il]amino]imidazol-1-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; Ácido 5-[[4-[(5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-3- (ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-5-il]-1,2,4-triazol-3-il]amino]- 1-metil-pirazol-3-carboxílico; seus enantiômeros e sais dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis.
21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado dentre: (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[(3S*)-1,1- dioxotiolan-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida [*ou R]; (5S)‐2‐ciclopropanoamido‐N‐(ciclopropilmetil)‐5‐[3‐({3‐[imino(metil)oxo‐ lambda6‐sulfanil]‐2‐metilfenil}amino)‐4H‐1,2,4‐triazol‐4‐il]‐4,5,6,7‐tetra-hidro‐1‐ benzotiofeno‐3‐carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[2-metil-3- [(S)-metilsulfonimidoil]anilino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[2-metil-3- [(R)-metilsulfonimidoil]anilino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)‐5‐{3‐[(1‐acetil‐3‐metilpirrolidin‐3‐il)amino]‐4H‐1,2,4‐triazol‐4‐il}‐2‐
ciclopropanoamido‐N‐(ciclopropilmetil)‐4,5,6,7‐tetra-hidro‐1‐benzotiofeno‐3‐ carboxamida; (5S)-5-[3-[[(3S*)-1-acetil-3-metil-pirrolidin-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- (ciclopropano-carbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida [* ou R]; (5S)‐2‐ciclopropanoamido‐N‐(ciclopropilmetil)‐5‐(3‐{[(3S)‐1‐(6‐ metilpiridazin‐3‐il)pirrolidin‐3‐il]amino}‐4H‐1,2,4‐triazol‐4‐il)‐4,5,6,7‐tetra-hidro‐1‐ benzotiofeno‐3‐carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[(3S)-1- pirazin-2-ilpirrolidin-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(4-metil-1- metilsulfonil-pirrolidin-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)‐2‐ciclopropanoamido‐N‐(ciclopropilmetil)‐5‐{3‐[(1‐oxo‐2,3‐dihidro‐1H‐ isoindol‐4‐il)amino]‐4H‐1,2,4‐triazol‐4‐il}‐4,5,6,7‐tetra-hidro‐1‐benzotiofeno‐3‐ carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[(3S)-1-(6- fluoropiridazin-3-il)pirrolidin-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[(3S)-1- pirimidin-2-ilpirrolidin-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno- 3-carboxamida; 5-amino-1-[(5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-3- (ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-5-il]imidazol-4- carboxilato de 2-metoxietila; 5-amino-1-[(5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-3- (ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-5-il]imidazol-4- carboxilato de 2-morfolin-4-iletila; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-(3-
metilsulfanilanilino)-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-(3- metilsulfonilanilino)-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-(3- metilsulfinilanilino)-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[3- (metilsulfonimidoil)anilino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[3-[(S)- metilsulfonimidoil]anilino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[3-[(R)- metilsulfonimidoil]-anilino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(6-metilsulfinil-2-piridil)amino]-1,2,4-triazol-4- il]-2-(espiro[2,2]pentano-2-carbonilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(6-metilsulfonil-2-piridil)amino]-1,2,4-triazol- 4-il]-2-[[(2S*)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(8-metóxi-4-oxo- 5,10-dihidroimidazo[4,5-c][1,5]benzodiazepin-1-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-(8-metóxi-5- metil-4-oxo-10H-imidazo[4,5-c][1,5]benzodiazepin-1-il)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-5-[5-amino-4-[(2S)-2-metilpirrolidina-1-carbonil]imidazol-1-il]-N- (ciclopropilmetil)-2-[[(1R*,2R*)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida [* ou 1S,2S]; (5S)-5-[5-amino-4-[(3R)-3-hidroxipirrolidina-1-carbonil]imidazol-1-il]-2-
(ciclopropanocarbonil-amino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-5-[5-amino-4-[(2S)-2-metilpirrolidina-1-carbonil]imidazol-1-il]-2- (ciclopropanocarbonil-amino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; 1-[(5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenz otiofen-5-il]-5-[(2,5-dimetil-4-nitro-pirazol-3-il)amino]imidazol- 4-carboxilato de etila; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-(2-metil-3- metilsulfinil-anilino)-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-(2-metil-3- metilsulfonil-anilino)-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2-metil-5- oxazol-2-il-pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-5-[3-[[(3S)-1-acetilpirrolidin-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[(3S)-1- metilsulfonilpirrolidin-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[(3R)-1- metilsulfonilpirrolidin-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2- metilciclohexil)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(5- oxopirrolidin-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida;
(5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[(3R*)-5- oxopirrolidin-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida (*ou S); 5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2-oxo-4- piperidil)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-5-[3-[(1-acetil-2-metil-pirrolidin-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- (ciclopropanocarbonil-amino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2-metil-1- metilsulfonil-pirrolidin-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[3-(6-metil-3- piridil)ciclobutil]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[3-(6-metil-3- piridil)ciclobutil]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-2-[[(1R*)-2,2-difluorociclopropanocarbonil]amino]-5-[3-[[5- (difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[trans-(3- fluorociclobutil)metil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida [*ou S]; (5S)-2-[[(1R*)-2,2-difluorociclopropanocarbonil]amino]-5-[3-[[5- (difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-(trans-3- fluorociclobutil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida (* ou S); (5S)-2-[[(1R*)-2,2-difluorociclopropanocarbonil]amino]-5-[3-[[5- (difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[trans-(3- fluorociclobutil)metil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida [* ou S]; (5S)-2-[[(1S*)-2,2-difluorociclopropanocarbonil]amino]-5-[3-[[5- (difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[[(1S,2S)-2- fluorociclopropil]metil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida [* ou R]; (5S)-2-[(2,2-difluorociclopropanocarbonil)amino]-N-[(2,2-
difluorociclopropil)metil]-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol- 4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-[[(1S*)-2,2-difluorociclopropanocarbonil]amino]-5-[3-[[5- (difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[[(1S,2S)-2- fluorociclopropil]metil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida [* ou R]; (5S)-5-[3-[[(3S*)-1-benzoil-4,4-difluoro-pirrolidin-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4- il]-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno- 3-carboxamida [* ou R]; (5S)-5-[3-[(1-acetil-4-piperidil)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (3S)-3-[[4-[(5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-3- (ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-5-il]-1,2,4-triazol-3- il]amino]pirrolidina-1-carboxilato de metila; (3S)-3-[[4-[(5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-3- (ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-5-il]-1,2,4-triazol-3-il]amino]- N-etil-pirrolidina-1-carboxamida; (5S)‐2‐ciclopropanoamido‐N‐(ciclopropilmetil)‐5‐(3‐{[2‐(pirimidin‐2‐il)‐2‐ azaespiro[4,4]nonan‐7‐il]amino}‐4H‐1,2,4‐triazol‐4‐il)‐4,5,6,7‐tetra-hidro‐1‐ benzotiofeno‐3‐carboxamida; (5S)-N-(ciclopropilmetil)-2-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]- 5-[3-[[2-metil-5-(trifluorometóxi)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-5-[3-[[5-[cloro(difluoro)metoxi]-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol- 4-il]-N-(ciclopropilmetil)-2-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[2-metil-5- (trifluorometóxi)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-5-[3-[[5-[cloro(difluoro)metoxi]-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-
4-il]-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)‐2‐ciclopropanoamido‐N‐(ciclopropilmetil)‐5‐(3‐{[1‐metil‐3‐(5‐metil‐ 1,3,4‐oxadiazol‐2‐il)‐1H‐pirazol‐5‐il]amino}‐4H‐1,2,4‐triazol‐4‐il)‐4,5,6,7‐tetra-hidro‐1‐ benzotiofeno‐3‐carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(5-metóxi-3- metil-pirazin-2-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[(5- metiltiazolo[5,4-b]piridin-2-il)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-5-[3-[(5-ciano-2-metil-3-piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-5-[3-[(6-ciano-2-metil-3-piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(1-metil-2- oxo-4-piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-5-[3-[(6-cloro-2-metil-3-piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[2-metil-6- (trifluorometil)-3-piridil]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(3- metilpiridazin-4-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-5-[3-[(5-cloro-2-metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida;
(5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3- il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1S,2R)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7- tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(3- metilisotiazol-4-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(3- metilisoxazol-4-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-5-[3-[[5-(ciclopropilmetóxi)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4- il]-N-(ciclopropilmetil)-2-[[(1R,2S)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(5-etóxi-2-metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4- triazol-4-il]-2-[[(1R,2S)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(2R*)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida [* ou S]; (5S)-N-(ciclopropilmetil)-2-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]- 5-[3-[[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3- il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1R,2S)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7- tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; N-[(5S)-3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-5-[3-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida; 5-amino-1-[(5S*)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-3- (ciclopropilmetilsulfamoil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-5-il]imidazol-4-carboxilato de etila (* ou R); N-[(5S*)-3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metil-
pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2- il]ciclopropanocarboxamida (* ou R); N-[(5S*)-3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-5-[3-[(2-metilpirazol-3-il)amino]-1,2,4- triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2-il]ciclopropanocarboxamida (* ou R); (1R,2S)-N-[(5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4- triazol-4-il]-3-[cis-(3-fluorociclobutil)sulfamoil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2-il]-2- fluoro-ciclopropano-carboxamida; (1R,2S)-N-[(5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4- triazol-4-il]-3-[cis-(3-fluorociclobutil)sulfamoil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2-il]-2- fluoro-ciclopropano-carboxamida; (1S*)-N-[(5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4- triazol-4-il]-3-[cis-(3-fluorociclobutil)sulfamoil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2-il]-2,2- difluoro-ciclopropano-carboxamida [* ou R]; (1S*)-N-[(5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4- triazol-4-il]-3-[cis-(3-fluorociclobutil)sulfamoil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2-il]-2,2- difluoro-ciclopropano-carboxamida [* ou R]; (5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [[(1R,2S)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-N-[[(1S,2S)-2-fluorociclopropil]metil]- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; N-[(5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]- 3-[cis-(3-fluorociclobutil)sulfamoil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2- il]ciclopropanocarboxamida; N-[(5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]- 3-[trans-(3-fluorociclobutil)sulfamoil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-2- il]ciclopropanocarboxamida; (1R,2S)-N-[(5S)-3-[(3,3-difluorociclobutil)sulfamoil]-5-[3-[[5- (difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofen-2-il]-2-fluorociclopropano-1-carboxamida; (1R,2S)-N-[(5S)-3-[(3,3-difluorociclobutil)sulfamoil]-5-[3-[[5-(difluorometil)- 2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2-il]-2-
fluorociclopropano-1-carboxamida; (1R*)-N-[(5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4- triazol-4-il]-3-[trans-(3-fluorociclobutil)sulfamoil]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2-il]- 2,2-difluorociclopropano-1-carboxamida (* ou S); (1R*)-N-[(5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol- 4-il]-3-[trans-(3-fluorociclobutil)sulfamoil]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2-il]-2,2- difluorociclopropano-1-carboxamida (* ou S); (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(3-metil-1,2-tiazol-4-il)amino]-1,2,4-triazol-4- il]-2-(espiro[2,2]pentano-2-carbonilamino)-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3- carboxamida; N-[(5S)-3-[(3,3-difluorociclobutil)sulfamoil]-5-[3-[(2,5-dimetilpirazol-3- il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2- il]ciclopropanocarboxamida; N-[(5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]- 3-[cis-(3-fluorociclobutil)sulfamoil]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2- il]ciclopropanocarboxamida; N-[(5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]- 3-[trans-(3-fluorociclobutil)sulfamoil]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2- il]ciclopropanocarboxamida; N-[(5S)-3-[(3,3-difluorociclobutil)sulfamoil]-5-[3-[(5-metóxi-2-metilpirazol-3- il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2- il]ciclopropanocarboxamida; (1R,2S)-N-[(5S)-3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2- metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2-il]-2- fluorociclopropano-1-carboxamida; (1R,2S)-N-[(5S)-3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2- metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2-il]-2- fluorociclopropano-1-carboxamida; (1R,2S)-N-[(5S)-3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-5-[3-[(5-metóxi-2-metilpirazol- 3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2-il]-2-
fluorociclopropano-1-carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(5-metóxi-2- metilpirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3- carboxamida; N-[(5S)-3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3- il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2- il]ciclopropanocarboxamida; (1R,2S)-N-[(5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4- triazol-4-il]-3-[trans-(3-fluorociclobutil)sulfamoil]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2-il]- 2-fluorociclopropano-1-carboxamida; (1R,2S)-N-[(5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4- triazol-4-il]-3-[trans-(3-fluorociclobutil)sulfamoil]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2-il]- 2-fluorociclopropano-1-carboxamida; (1R*)-N-[(5S)-3-[(3,3-difluorociclobutil)sulfamoil]-5-[3-[(5-metóxi-2- metilpirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2-il]-2,2- difluorociclopropano-1-carboxamida (* ou S); N-[(5S)-3-(ciclopropilmetilsulfamoil)-5-[3-[[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2- il]ciclopropanocarboxamida; (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-[trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-N-(ciclopropilmetil)-2-[(2,2-difluorociclopropanocarbonil)amino]-5-[3- [[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-N-(ciclopropilmetil)-2-[[(1R*)-2,2-difluorociclopropanocarbonil]amino]- 5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro- 1-benzotiofeno-3-carboxamida (* ou S); (5S)-N-(ciclopropilmetil)-2-[(3,3-difluorociclobutanocarbonil)amino]-5-[3- [[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-
benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-[cis-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1RS,2RS)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3- il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7- tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metil-pirazol-3- il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1S,2S)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7- tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5- (difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1S,2S)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-[(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-[trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-N-(ciclopropilmetil)-2-[[(1RS,2RS)-2- fluorociclopropanocarbonil]amino]-5-[3-[[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; N-[(5S)-3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2-il]oxetano-3-
carboxamida; (5S)-N-(ciclopropilmetil)-2-[(3,3-difluorociclobutanocarbonil)amino]-5-[3- [[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-(3,3-difluoropropanoilamino)-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-2-(ciclobutanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5- (difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-(2-metilpropanoilamino)-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1RS,2RS)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1S,2S)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-N-(ciclopropilmetil)-2-[(2,2-difluorociclopropanocarbonil)amino]-5-[3- [[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida (5S)-N-(ciclopropilmetil)-2-[[(1R*)-2,2-difluorociclopropanocarbonil]amino]- 5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida (* ou S); (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1RS,2SR)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra-
hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1S,2R)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidro- 1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1R,2S)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-[(2-metilciclopropanocarbonil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1R*,2R*)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidro- 1-benzotiofeno-3-carboxamida (* ou S); (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1R*,2S*)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidro- 1-benzotiofeno-3-carboxamida (*1R,2S ou 1S,2R); (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[[(1R*)-2,2-dimetilciclopropil]metil]-4,5,6,7-tetra-hidro- 1-benzotiofeno-3-carboxamida (* ou S); (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-(trans-3-fluorociclobutil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-N-[[(1R)-2,2-difluorociclopropil]metil]-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2- metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1R,2S)-2- fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-N-[[(1S)-2,2-difluorociclopropil]metil]-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2- metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1R,2S)-2- fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [[(1R,2S)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-N-[(2R*)-espiro[2,2]pentan-2-il]-
4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida (* ou S); (5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N- [cis-(3-fluorociclobutil)metil]-2-[[(1R,2S)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N- [trans-(3-fluorociclobutil)metil]-2-[[(1R,2S)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N- (trans-3-fluorociclobutil)-2-[[(1R,2S)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [[(1R,2S)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-N-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropil]metil]- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-[(2,2-difluorociclopropil)metil]-5-[3- [[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-[[(1R)-2,2-difluorociclopropil]metil]- 5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-[[(1S)-2,2-difluorociclopropil]metil]- 5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-(espiro[2,2]pentan-2-ilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[[(2R)-espiro[2,2]pentan-2-il]metil]-4,5,6,7-tetra-hidro- 1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[[(2S)-espiro[2,2]pentan-2-il]metil]-4,5,6,7-tetra-hidro-
1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(3,3-difluorociclobutil)-5-[3-[[5- (difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-(cis-3-fluorociclobutil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-[(3,3-difluorociclobutil)metil]-5-[3- [[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-N-[[(1RS,2RS)-2- metilciclopropil]metil]-5-[3-[[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4- il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida (cis); (5S)-2-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-N-[[(1RS,2SR)-2- metilciclopropil]metil]-5-[3-[[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4- il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida (trans); 5S)-2-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-N-[[(1S,2S)-2- fluorociclopropil]metil]-5-[3-[[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4- il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-5-[3-[[2-metil-5- (trifluorometil)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[(2R)-espiro[2,2]pentan-2-il]- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; 5S)-2-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-N-[[(1R,2S)-2- fluorociclopropil]metil]-5-[3-[[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4- il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-N-[(2,2-difluorociclopropil)metil]-2-[[(1R,2R)-2- fluorociclopropanocarbonil]amino]-5-[3-[[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-N-[[(1R)-2,2-difluorociclopropil]metil]-2-[[(1R,2R)-2- fluorociclopropanocarbonil]amino]-5-[3-[[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]amino]-
1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-N-[[(1S)-2,2-difluorociclopropil]metil]-2-[[(1R,2R)-2- fluorociclopropanocarbonil]amino]-5-[3-[[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-N-[[(1R,2R)-2- fluorociclopropil]metil]-5-[3-[[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4- il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-N-[trans-(3-fluorociclobutil)metil]-2-[[(1R,2R)-2- fluorociclopropanocarbonil]amino]-5-[3-[[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-N-(ciclopropilmetil)-2-[[(1S,2S)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]- 5-[3-[[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro- 1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-N-(trans-3-fluorociclobutil)-2-[[(1R,2R)-2- fluorociclopropanocarbonil]amino]-5-[3-[[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5- (difluorometil)-2-(trideuteriometil)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-5-[3-[[5-(Difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N- [trans-(3-fluorociclobutil)metil]-2-[[(2S)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-5-[3-[[5-(Difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N- (trans-3-fluorociclobutil)-2-[[(2S)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-N-(3,3-Difluorociclobutil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3- il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(2S)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-N-[(3,3-Difluorociclobutil)metil]-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3- il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(2S)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]-4,5,6,7-tetra-
hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-N-[(2,2-Difluorociclopropil)metil]-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(2S)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-N-[[(1S)-2,2-Difluorociclopropil]metil]-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil- pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(2S)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-N-[[(1R)-2,2-difluorociclopropil]metil]-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil- pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(2S)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-5-[3-[[5-(Difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [[(2S)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]-N-espiro[2,2]pentan-2-il-4,5,6,7-tetra- hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-5-[3-[[5-(Difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N- [[(1R,2R)-2-fluorociclopropil]metil]-2-[[(2S)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-5-[3-[[5-(Difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N- [[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]metil]-2-[[(2S)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [[(2S)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]-N-[(2S)-espiro[2,2]pentan-2-il]-4,5,6,7- tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [[(2S)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]-N-[(2R)-espiro[2,2]pentan-2-il]-4,5,6,7- tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-N-(Ciclopropilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(2S)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- (espiro[2,2]pentano-2-carbonilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxilato de etila; (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [[(2S)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxilato de etila; (5S)-5-[3-[(5-Ciano-2-metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- (ciclopropanocarbonil-amino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2,2-difluoro- 1,3-benzodioxol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-5-[3-[[5-(Difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N- [[(1S,2S)-2-fluorociclopropil]metil]-2-[[(2S)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (4RS,5RS)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4-metil-5-[3- [[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (4R*,5R*)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4-metil-5-[3- [[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[6- (difluorometil)-3-piridil]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(6-fluoro-2- metil-3-piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-5-[3-[[5-(ciclopropóxi)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N- (ciclopropilmetil)-2-[[(1R,2S)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-N-(ciclopropilmetil)-2-[[(1R,2S)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]- 5-[3-[[2-metil-5-(2,2,2-trifluoroetóxi)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida;
(5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[6- (trifluorometil)-3-piridil]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(6-metóxi-3- piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2-metóxi-4- piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-5-[3-[(6-cloro-3-piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-5-[3-[(2-cloro-4-piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- (ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(6-metóxi-2- metil-3-piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2-fluoro-3- piridil)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(3- metiltriazol-4-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N- [[(1S,2S)-2-fluorociclopropil]metil]-2-[[(1S,2S)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N- [[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]metil]-2-[[(1S,2S)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N- [trans-(3-fluorociclobutil)metil]-2-[[(1S,2S)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-
(trans-3-fluorociclobutil)-2-[[(1S,2S)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-N-(3,3-difluorociclobutil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3- il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1S,2S)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-N-[(3,3-difluorociclobutil)metil]-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3- il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1S,2S)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-N-[(2,2-difluorociclopropil)metil]-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1S,2S)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N- [cis-(3-fluorociclobutil)metil]-2-[[(1S,2S)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N- [[(1R,2R)-2-fluorociclopropil]metil]-2-[[(1S,2S)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-(espiro[2,2]pentan-2-ilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-N-(ciclobutilmetil)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5- (difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-[(3,3-difluorociclobutil)metil]-5-[3- [[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-(cis-3-fluorociclobutil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-
3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-(3-metilciclobutil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-(trans-3-fluorociclobutil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(3,3-difluorociclobutil)-5-[3-[[5- (difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-[(2,2-difluorociclobutil)metil]-5-[3- [[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-espiro[2,2]pentan-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[(2-metilciclopropil)metil]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[[(1RS,2RS)-2-fluorociclopropil]metil]-4,5,6,7-tetra- hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(5-metóxi-2-metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4- triazol-4-il]-2-[[(2R*)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida (* ou S); (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[trans-(3-fluorociclobutil)metil]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[(2-fluorociclobutil)metil]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-[(2,2-difluorociclopropil)metil]-5-[3-
[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-[[(1R)-2,2-difluorociclopropil]metil]- 5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro- 1-benzotiofeno-3-carboxamida; & (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-[[(1S)-2,2-difluorociclopropil]metil]- 5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidro- 1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropil]metil]-4,5,6,7-tetra-hidro- 1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]metil]-4,5,6,7-tetra-hidro- 1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-N-[[(1R)-2,2-difluorociclopropil]metil]-5-[3-[(5-metóxi-2-metil-pirazol-3- il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1S,2S)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7- tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-N-[[(1S)-2,2-difluorociclopropil]metil]-5-[3-[(5-metóxi-2-metil-pirazol-3- il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1S,2S)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7- tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-5-[3-[(5-metóxi-2-metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [[(1S,2S)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]-N-[(2R*)-espiro[2,2]pentan-2-il]-4,5,6,7- tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida [* ou S]; (5S)-N-[[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]metil]-5-[3-[(5-metóxi-2-metilpirazol-3- il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1S,2S)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-N-[trans-(3-fluorociclobutil)metil]-5-[3-[(5-metóxi-2-metilpirazol-3- il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[[(1S,2S)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(5-metóxi-2-metilpirazol-3-il)amino]-1,2,4-
triazol-4-il]-2-[[(1S,2S)-2-metilciclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-N-[(2R)-espiro[2,2]pentan-2-il]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-N-[(2S)-espiro[2,2]pentan-2-il]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-N-[[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]metil]- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-N-[[(1R*)-2,2-difluorociclopropil]metil]-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil- pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida [* ou S]; (5S)-N-(ciclobutilmetil)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]- 1,2,4-triazol-4-il]-2-[trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-N-[trans-(3-fluorociclobutil)metil]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [cis-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-N-[trans-(3-fluorociclobutil)metil]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-N-(trans-3-fluorociclobutil)-4,5,6,7-tetra- hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [cis-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-N-(trans-3-fluorociclobutil)-4,5,6,7-tetra- hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-[(3,3-difluorociclobutanocarbonil)amino]-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-
metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[[(1S,2S)-2-fluorociclopropil]metil]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-[(3,3-difluorociclobutanocarbonil)amino]-5-[3-[[5-(difluorometil)-2- metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropil]metil]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-[(3,3-difluorociclobutanocarbonil)amino]-5-[3-[[5-(difluorometil)-2- metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-(trans-3-fluorociclobutil)-4,5,6,7-tetra- hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-N-[[(1S,2S)-2-fluorociclopropil]metil]- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-N-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropil]metil]- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-N-[[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]metil]- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-N-[(2R)-espiro[2,2]pentan-2-il]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-N-[(2S)-espiro[2,2]pentan-2-il]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-N-[trans-(3-fluorociclobutil)metil]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2- [trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]-N-(trans-3-fluorociclobutil)-4,5,6,7-tetra- hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-N-[[(1R)-2,2-difluorociclopropil]metil]-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2-
metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-N-[[(1S)-2,2-difluorociclopropil]metil]-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2- metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-2-[trans-(3-fluorociclobutanocarbonil)amino]- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-[(3,3-difluorociclobutanocarbonil)amino]-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2- metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[[(1S,2S)-2-fluorociclopropil]metil]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-[(3,3-difluorociclobutanocarbonil)amino]-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2- metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropil]metil]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-[(3,3-difluorociclobutanocarbonil)amino]-5-[3-[[5-(difluorometóxi)-2- metilpirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-(trans-3-fluorociclobutil)-4,5,6,7-tetra- hidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-[(2,2-difluorociclopropanocarbonil)amino]-5-[3-[[5-(difluorometil)-2- metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-(trans-3-fluorociclobutil)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)‐2‐ciclopropanoamido‐5‐(3‐{[3‐(difluorometil)‐1‐metil‐1H‐pirazol‐5‐ il]amino}‐4H‐1,2,4‐triazol‐4‐il)‐N‐{espiro[2,2]pentan‐1‐il}‐4,5,6,7‐tetra-hidro‐1‐ benzotiofeno‐3‐carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[(2S)-espiro[2,2]pentan-2-il]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[(2R)-espiro[2,2]pentan-2-il]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-5-[3-[[5-(difluorometil)-2-metil-pirazol- 3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[(3-fluorociclobutil)metil]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-2-[[(1R*)-2,2-difluorociclopropanocarbonil]amino]-5-[3-[[5-
(difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-N-[[(1R,2R)-2- fluorociclopropil]metil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3-carboxamida (* ou S); (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4- il]-2-(espiro[2,2]pentano-2-carbonilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4- il]-2-[[(2S*)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida (* ou R); (3R*)-6-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-3-[3-[[2-metil-5- (trifluorometil)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-3,4-dihidro-2H-tieno[2,3-b]piran-5- carboxamida (* ou S).
22. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado dentre: (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(2,5- dimetilpirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; 5-amino-1-[(5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-3- (ciclopropilmetilcarbamoil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofen-5-il]imidazol-4-carboxilato de etila; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(5-ciclopropil- 2-metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(5-isopropil- 2-metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[2-metil-5- (trifluorometil)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-2-(ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(5-etil-2-
metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofeno-3- carboxamida; (5S)-2-(Ciclopropanocarbonilamino)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[[5- (difluorometil)-2-metil-pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(5-etóxi-2-metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4- triazol-4-il]-2-[[(1R,2S)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-N-(ciclopropilmetil)-2-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]- 5-[3-[[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-N-(ciclopropilmetil)-2-[[(1R,2R)-2-fluorociclopropanocarbonil]amino]- 5-[3-[[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]amino]-1,2,4-triazol-4-il]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida; (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(5-metóxi-2-metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4- triazol-4-il]-2-[[(2R*)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida (* ou S); (5S)-N-(ciclopropilmetil)-5-[3-[(5-metóxi-2-metil-pirazol-3-il)amino]-1,2,4- triazol-4-il]-2-[[(2R*)-espiro[2,2]pentano-2-carbonil]amino]-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiofeno-3-carboxamida (* ou S).
23. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que o composto é distinguido pela fórmula (III) ou (IV)
(III) (IV) em que R3, R6, R7, R8, R9, R12 e R13 são como definidos na fórmula (I) ou (Ia).
24. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que o composto é distinguido pela fórmula (V) ou (VI) (V) (VI) em que Ra, Rc, Rd, R6, R7, R8, R9, R12, R13 e R14 são como definidos na fórmula (I); R3 é NRcRd, NH-R14-NH-Ra, heteroarila opcionalmente substituída como definidos na fórmula (I) ou (Ia).
25. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que o composto é distinguido pela fórmula (VII) ou (VIII) (VII) (VIII) em que R6, R7, R8, R9, R12 e R13 são como definidos na fórmula (I);
e R3 é heteroarila, opcionalmente substituído como definidos na fórmula (I) ou (Ia).
26. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que o composto é distinguido pela fórmula (IX) ou (X) (IX)(X) em que Rc, Rd, R6, R7, R8, R9, R12 e R13 são como definidos na fórmula (I) ou (Ia).
27. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que o composto é distinguido pela fórmula (XI) ou (XII) (XI)(XII) em que Rc, Rd, Re, R6, R7, R8, R9, R12 e R13 são como definidos na fórmula (I ou (Ia)).
28. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que o composto é distinguido pela fórmula (XIII) ou (XIV)
(XIII) (XIV) em que Ra, R6, R7, R8, R9, R12 e R13 são como definidos na fórmula (I) ou (Ia).
29. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que o composto é distinguido pela fórmula (XV) ou (XVI) (XV) (XVI) em que Ra, R6, R7, R8, R9, R12 e R13 são como definidos na fórmula (I) ou (Ia).
30. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que o composto é distinguido pela fórmula (XVII) ou (XVIII)
(XVII) (XVIII) em que Rc, R6, R7, R8, R9, R12 e R13 são como definidos na fórmula (I) ou (Ia).
31. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que o composto é distinguido pela fórmula (XIX) ou (XX) (XIX) (XX) em que Rc, Re, R6, R7, R8, R9, R12 e R13 são como definidos na fórmula (I) ou (Ia).
32. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que o composto é distinguido pela fórmula (XXI) ou (XXII)
(XXI) (XXII) em que Rc, R6, R7, R8, R9 e R13 são como definidos na fórmula (I) ou (Ia).
33. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que o composto é distinguido pela fórmula (XXIII) ou (XXIV) (XXIII) (XXIV) em que Rc, Re, R6, R7, R8, R9 e R13 são como definidos na fórmula (I) ou (Ia).
34. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que o composto é distinguido pela fórmula (XXV) ou (XXVI) (XXV) (XXVI).
35. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que o composto é distinguido pela fórmula (XXVII) ou (XXVIII) (XXVII) (XXVIII).
36. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que o composto é distinguido pela fórmula (XXIX) ou (XXX) (XXIX) (XXX).
37. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que o composto é distinguido pela fórmula (XXXI) ou (XXXII) (XXXI) (XXXII).
38. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que o composto é distinguido pela fórmula (XXXII) ou (XXXIV) (XXXII) (XXXIV).
39. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que o composto é distinguido pela fórmula (XXXV) ou (XXXVI) (XXXV) (XXXVI).
40. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 38 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.
41. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável caracterizado pelo fato de ser para o uso em um método para o tratamento ou prevenção de distúrbios causado pela IgE.
42. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável caracterizado pelo fato de ser para o uso em um método para o tratamento ou prevenção de alergia, respostas de mastoide não alérgicas, hipersensibilidade tipo 1, urticaria ou inflamação sinusal familiar.
43. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável caracterizado pelo fato de ser para o uso em um método para o tratamento ou prevenção de constrição das vias aéreas nas asmas, inflamação local na eczema, secreção de muco aumentada na rinite alérgica, urticaria ou permeabilidade vascular aumentada.
44. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser para o uso em um método para o tratamento ou prevenção de granulomatose eosinofílica com poliangiíte (também conhecida como “síndrome” de Churg Strauss), doença respiratória exacerbada pela aspirina ou linfoma de célula T cutânea.
45. Método para o tratamento ou prevenção de alergia, respostas de mastoide não alérgicas, hipersensibilidade tipo 1, urticaria, inflamação sinusal familiar, granulomatose eosinofílica com poliangiite (também conhecida como “síndrome de Churg Strauss”), doença respiratória exarcebada pela aspirina ou linfoma de célula T cutânea, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável em uma quantidade terapeuticamente eficaz a um paciente.
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