JP2003519119A - （ヘテロ）ビシクリルメタンスルホニルアミノ置換ヒドロキサム酸誘導体 - Google Patents

（ヘテロ）ビシクリルメタンスルホニルアミノ置換ヒドロキサム酸誘導体

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Abstract

(57)【要約】 Ｒが水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり；Ｒ１がビサイクリルまたはヘテロビサイクリルである、式（Ｉ）の化合物はｓ−ＣＤ２３またはＴＮＦにより媒介される症状の治療または予防に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は可溶性ヒトＣＤ２３形成の新規な阻害剤、および自己免疫疾患、炎症
およびアレルギーなどの可溶性ＣＤ２３（ｓ−ＣＤ２３）の過剰産生に伴う症状
の治療における使用に関する。
【０００２】 （従来技術） ＣＤ２３（低親和性ＩｇＥ受容体ＦｃｅＲＩＩ、Ｂｌａｓｔ２）は、Ｂおよび
Ｔリンパ球、マクロファージ、ナチュラルキラー細胞、ランゲルハンス細胞、単
球および血小板を含む、種々の成熟細胞の表面上に発現される４５ｋＤａのＩＩ
型インテグラル蛋白である（Delespesseら、Adv Immunol、４９［１９９１］１
４９−１９１］。好酸球上にもＣＤ２３様分子が存在する（Grangetteら、J Imm
unol、１４３［１９８９］３５８０−３５８８）。ＣＤ２３は免疫応答の制御と
関連付けられている（Delespesseら、Immunol Rev、１２５［１９９２］７７−
９７）。ヒトＣＤ２３は、細胞内Ｎ−末端のアミノ酸だけが異なる、２種の特異
的に制御されたイソ形態、ａ型およびｂ型として存在する（Yokotaら、Cell、５
５［１９８８］６１１−６１８）。ヒトにおいて、構造的ａイソ形態はＢ‐リン
パ球においてのみ見られ、それに対してＩＬ４により誘発されるｂ型は、ＣＤ２
３の発現能を有するあらゆる細胞上に見られる。 無傷の細胞に結合したＣＤ２３（ｉ−ＣＤ２３）は、細胞表面からの切断を受
けて、複雑な一連の蛋白分解性事象の結果として生成されるのであるが、その機
構はまだあまり理解されていない、多数の明確な可溶性フラグメント（ｓ−ＣＤ
２３）を形成することが知られている（Bourgetら、J Biol Chem、２６９［１９
９４］６９２７−６９３０）。まだ証明されているわけではないが、これら蛋白
分解性事象の大部分の可溶性フラグメント（分子量３７、３３、２９および２５
ｋＤａ）はすべてｉ−ＣＤ２３と共通のＣ−末端レクチンドメインを保持してお
り、最初に３７ｋＤａのフラグメントを形成して連続的に形成されると仮定され
ている（Letellierら、J Exp Med、１７２［１９９０］６９３−７００）。もう
一つ別の細胞内切断経路により、ｉ−ＣＤ２３とＣ−末端ドメインが異なる、安
定した１６ｋＤａのフラグメントが得られる（Grenier‐Brosetteら、Eur J Imm
unol、２２［１９９２］１５７３−１５７７）。
【０００３】 ヒトにおいて数種の活性は膜結合したｉ−ＣＤ２３が原因であり、そのすべて
がＩｇＥ制御にて一の役割を有することが明らかにされた。個々の活性は：ａ）
抗原提示、ｂ）ＩｇＥ介在好酸球細胞毒性、ｃ）リンパ節および脾臓の胚細胞中
心へのＢ細胞の帰巣、およびｄ）ＩｇＥ合成のダウンレギュレーション（Delesp
easseら、Adv Immunol、４９［１９９１］１４９−１９１）。３種の高分子量の
可溶性ＣＤ２３フラグメント（分子量３７、３３および２９ｋＤａ）は、ＩｇＥ
産生において大きな役割を果たすと思われる多機能のサイトカイン特性を有する
。かくして、ｓ−ＣＤ２３の過度の形成は、アレルギー疾患、例えば外因性喘息
、鼻炎、アレルギー結膜炎、湿疹、アトピー性皮膚炎およびアナフィラキシーの
顕著な特徴である、ＩｇＥの過剰産生と関連付けられた（SuttonおよびGould、N
ature ３６６［１９９３］４２１−４２８］。
【０００４】 ｓ−ＣＤ２３が原因の他の生物学的活性として、Ｂ細胞増殖の刺激および伝達
物質の単球からの放出誘導が挙げられる。かくして、高レベルのｓ−ＣＤ２３が
Ｂ−慢性リンパ球性白血病の患者の血清中（Sarfatiら、Blood、７１［１９８８
］９４−９８）、そして慢性関節リウマチの患者の滑液中（Chomaratら、Arthri
tis and Rheumatism，３６［１９９３］２３４−２４２］で観察された。ＣＤ２
３が炎症において一の役割を有することが多くの情報源により示唆されている。
まず、ｓＣＤ２３は、活性化されると、炎症の細胞介在事象に関連する細胞外受
容体に結合すると報告されている。ｓＣＤ２３は、単球、ＴＮＦ、ＩＬ−１およ
びＩＬ−６放出を直接活性化すると報告されている（Armantら、vol １８０、J.
Exp.Med.、１００５−１０１１（１９９４））。ＣＤ２３は、単球／マクロファ
ージ上で、ＮＯ２−、過酸化水素およびサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６およ
びＴＮＦ）放出を作動させる、ＢＳ−インテグリン接着性分子、ＣＤ１１ｂおよ
びＣＤ１１ｃと相互作用すると報告されている（S.Lecoanet-Henchozら、Immuni
ty、vol ３；１１９−１２５（１９９５））。最後に、ＩＬ−４またはＩＦＮは
ＣＤ２３の発現を、そしてヒト単球によるそのｓＣＤ２３としての放出を誘発す
る。膜結合ＣＤ２３受容体とＩｇＥ／抗−ＩｇＥ免疫複合体または抗ＣＤ２３ｍ
Ａｂとのライゲーションは、ｃＡＭＰおよびＩＬ−６産生を、そしてトロンボキ
サンＢ２形成を活性化し、それにより炎症におけるＣＤ２３の受容体を介在する
役割が明らかにされる。
【０００５】 ＣＤ２３はこのような種々の特性を有するため、ｓ−ＣＤ２３の形成を阻害す
る化合物は、ａ）Ｂ細胞表面上にあるｉ−ＣＤ２３のレベルを維持することによ
りＩｇＥ合成の負のフィードバック阻害を亢進する、およびｂ）ｓ−ＣＤ２３の
高分子量の可溶性フラグメント（分子量３７、３３および２９ｋＤａ）の免疫刺
激性サイトカイン活性を阻害するという、二面的作用を有するであろう。加えて
、ＣＤ２３切断の阻害はｓＣＤ２３が誘発する単球活性化および伝達物質形成を
緩和し、それにより炎症応答が減少する。 ＴＮＦαは、成熟形態を生成するために、不活性前駆体における７６個のアミ
ノ酸シグナル配列を特異的に切断することにより刺激細胞から放出されるプロ炎
症性サイトカインである。ＴＮＦαの切断はメタロプロテアーゼによりなされる
と報告されている（Gearing,A.J.H.ら（１９９４）Nature ３７０、５５５−５
５７；McGeehan,G.M.ら（１９９４）Nature ３７０、５５８−５６１；Mohler,
K.M.ら（１９９４）Nature ３７０、２１８−２２０）。ＴＮＦ処理酵素により
ＴＮＦαの切断を阻害すると報告されている化合物は特にヒドロキサム酸種のマ
トリックスメタロプロテアーゼ阻害剤として広く記載されている。
【０００６】 ＴＮＦαは、一連の細胞型にて、細菌、エンドトキシン、種々のウイルスおよ
び寄生体に応答して誘発され、そのためにＴＮＦαに帰属する一の生理学的機能
は細菌、寄生体などによる急性感染に対する炎症性応答の一因である（Dinarell
o,CA.（１９９２）Immunol. ４、１３３−１４５）。ＴＮＦαの過剰産生は、慢
性関節リウマチ、敗血性ショック、クローン病およびカヘキシーなどの病態と関
連付けられる（Dinarello、１９９２）。したがって、ＴＮＦαの成熟した活性
形態への工程を阻害することはこれらの炎症性疾患の治療にて利益があるであろ
う。ＴＮＦαはまた、自己免疫疾患の開始因子ではないが、該疾患において組織
を破壊することに寄与しているかもしれない。慢性関節リウマチにおけるＴＮＦ
αの重要性を確認する際に、慢性関節リウマチ実験における短期間の試験にてＴ
ＮＦα抗体が疾患の重篤度を減少させることが明らかにされた（Elliott,M.J.ら
（１９９３）Arthrit.Rheum. １２、１６８１−１６９０；Elliottら（１９９４
）Lancet ３４４、１１２５−１１２７）。
【０００７】 国際特許出願公開番号ＷＯ９７／２７１７４（シオノギ）および国際特許出願
公開番号ＷＯ９５／３５２７５（ブリティッシュ・バイオテック）は、式（Ａ）
：
【化９】 ［式中、Ｒ１はアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルを意味する］ で示される特定の化合物がメタロプロテイナーゼの効果的な阻害剤であると開示
している。 国際特許出願公開番号ＷＯ９８／４６５６３（ブリティッシュ・バイオテック
）は、Ｒ１がフェニルアルキルまたはヘテロアリールアルキルである、上記した
式（Ａ）の特定の化合物がマトリックスメタロプロテアーゼの効果的な阻害剤で
あると開示している。
【０００８】 本発明によれば、式（Ｉ）：
【化１０】 ［式中、 Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールま
たはヘテロサイクリルであり；および Ｒ１はビサイクリルまたはヘテロビサイクリルを意味する］ で示される化合物が提供される。
【０００９】 Ｒ基の定義中に言及するアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、８個ま
での炭素原子を含有する直鎖、分岐鎖および環状基を包含し、所望により、アリ
ール、ヘテロサイクリル、(Ｃ１−６)アルキルチオ、(Ｃ２−６)アルケニルチオ
、(Ｃ２−６)アルキニルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロサイクリ
ルオキシ、ヘテロサイクリルチオ、(Ｃ１−６)アルコキシ、(Ｃ１−６)アルケニ
ルオキシ、(Ｃ１−６)アルキニルオキシ、アリール(Ｃ１−６)アルコキシ、アリ
ール(Ｃ１−６)アルキルチオ、アミノ、モノ-またはジ-(Ｃ１−６)アルキルアミ
ノ、アシルアミノ、(Ｃ１−６)アルキルスルホニルアミノ、アリール(Ｃ１−６)
アルキル スルホニルアミノ、アリール(Ｃ１−６)アルケニルスルホニルアミノ
およびアリールスルホニルアミノを含むスルホニルアミノ、シクロアルキル、シ
クロアルケニル、カルボン酸(Ｃ１−６)エステル、ヒドロキシ、ハロゲンおよび
カルボキシアミド：Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、アルキル、アリール、
アリールアルキルおよびヘテロサイクリルからなる群より選択され、ヘテロサイ
クリル基の一部としてのＲ２およびＲ３を含むＣＯＮＲ２Ｒ３からなる群より選
択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよい。
【００１０】 Ｒ基の定義中に言及するシクロアルキルおよびシクロアルケニル基は３個およ
び８個の間の環炭素原子を有する基を包含し、所望により、アルキル、アルケニ
ルおよびアルキニル基について上記したように置換されていてもよい。 Ｒ基の定義中に用いる場合、「アリール」なる語はフェニルを包含する。フェ
ニルを含むいずれのアリール基も、所望により、５個までの、好ましくは３個ま
での置換基で置換されていてもよい。適当な置換基はハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ ３ 、ＣＮ、(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ１−６)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、
ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル(Ｃ１−６)アルキル、モノ-およびジ-Ｎ-(
Ｃ１−６)アルキルアミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、カルボキシ、(Ｃ１− ６ )アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ-およびジ-Ｎ-(Ｃ１−６)ア
ルキルアミノカルボニル、モノ-およびジ-Ｎ-(Ｃ１−６)アルキルアミノアルキ
ル、アミノスルホニル、(Ｃ１−６)アルキルスルホニル、モノ-およびジ-Ｎ-(Ｃ １−６ )アルキルアミノスルホニル、(Ｃ１−６)モノ-およびジアルキルアミノス
ルホニルオキシ、(Ｃ１−６)アルキルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルス
ルホニルオキシを含むハロアルキルスルホニルオキシ、(Ｃ１−６)アルキルチオ
および所望によりアルキルで置換されていてもよい(Ｃ１−６)アルキルスルホニ
ルアミノを包含する。「アリール」なる語は単環またはその一つが芳香環である
縮合環を包含し、該環は置換されていなくても、例えば、上記した３個までの置
換基により置換されていてもよい。各環は４ないし７個の、好ましくは５または
６個の環原子を有することが適当である。
【００１１】 Ｒ基の定義にて用いる場合、「ヘテロアリール」なる語は、適当には、少なく
とも１個の芳香環（複素環または炭素環）を組み入れたヘテロサイクリル基を包
含する。適当なヘテロアリール基はチオフェン-２-イル、チオフェン-３-イルお
よびベンゾチオフェン-３-イルなどのチオフェンを包含する。 Ｒ基の定義にて用いる場合、「ヘテロサイクリル」および「ヘテロサイクリッ
ク」なる語は、適当には、特記しない限り、芳香族および非芳香族の、単環およ
び各環が４個までの、その各々が酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原
子を含有していてもよい縮合環を包含し、該環は置換されていなくても、例えば
３個までの置換基で置換されていてもよい。各環は、適当には、４ないし７個の
、適当には５または６個の環原子を有する。縮合複素環式環系は炭素環式環を含
んでいてもよく、わずか１個の複素環式環があればよい。好ましくは、ヘテロサ
イクリル基についての置換基はハロゲン、(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ１−６)アル
コキシ、ヒドロキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、アミノ、モノ-およびジ-Ｎ-(Ｃ １−６ )アルキルアミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、カルボキシ、(Ｃ１−６ )アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ-およびジ-Ｎ-(Ｃ１−６)アル
キルアミノカルボニル、(Ｃ１−６)アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニ
ル、(Ｃ１−６)アルキルチオおよび(Ｃ１−６)アルキルスルホニルから選択され
る。
【００１２】 Ｒ１基の定義にて用いる場合、「ビサイクリル」は、適当には、各環が４ない
し７個の、好ましくは５または６個の環原子を含有する縮合二環式環を意味する
。ビサイクリルの一の環は飽和状態であっても、または部分飽和であってもよい
。適当なビサイクリル基は２-ナフチルなどのナフチル、２-テトラヒドロナフチ
ルなどのテトラヒドロナフチルおよび２-インダニルなどのインダニルを包含す
る。 Ｒ１基の定義にて用いる場合、「ヘテロビサイクリル」は、各環が４個までの
酸素、窒素および硫黄より選択されるヘテロ原子を含有する縮合二環式芳香族お
よび非芳香環を意味する。各環は、適当には、４ないし７個の、好ましくは５ま
たは６個の環原子を有する。その縮合二環式環系は１つの炭素環式環および１つ
の飽和または部分飽和の環を含むことができる。適当なヘテロビサイクリル基は
ベンゾチオフェン-５-イルおよびベンゾチオフェン-６-イルなどのベンゾチオフ
ェンを包含する。
【００１３】 ビサイクリルおよびヘテロビサイクリル環系中の芳香環は、３個までの置換基
で置換されていてもよい。適当な置換基はフッ素を包含する。 本発明の特定の態様において、Ｒはイソブチル、フェニル、４-ヒドロキシフ
ェニル、４-フルオロフェニル、４-イソプロピルフェニル、３-フルオロフェニ
ル、インドール-３-イルメチル、ベンゾチオフェン-３-イル、ベンゾチオフェン
-３-イルメチル、４-トリフルオロメトキシフェニル、４-トリフルオロメタンス
ルホニルオキシフェニル、フェニルメタンスルホニルアミノメチル、フェネチル
またはフタルイミドメチルであり、および／またはＲ１は２-ナフチル、(Ｒ)-１
,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル、所望によりフッ素で置換されてい
てもよいベンゾチオフェン-５-イル、ベンゾチオフェン‐６‐イルまたはインダ
ン‐２‐イルである。本発明のさらなる態様において、ＲおよびＲ１は以下の実
施例においてそれについて記載されている基からなる群より選択される。好まし
くは、本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下の実施例に記載の化合物からなる群よ
り選択される。
【００１４】 さらなる態様によれば、本発明は、ｓ−ＣＤ２３の過剰産生が関与している障
害、例えば、アレルギー、炎症性障害および自己免疫疾患の治療または予防用の
医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。 さらなる態様において、本発明は、ｓ−ＣＤ２３の過剰産生が関与している障
害、例えば、アレルギー、炎症性障害および自己免疫疾患の治療または予防方法
であって、式（Ｉ）の化合物をその治療または予防を必要とするヒトまたはヒト
以外の哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。 本発明はまた、ｓ−ＣＤ２３の過剰産生が関与している障害、例えば、アレル
ギー、炎症性障害および自己免疫疾患を治療または予防するための医薬組成物で
あって、式（Ｉ）の化合物を含み、そのための医薬上許容される担体を含んでい
てもよい、医薬組成物を提供する。 個々の炎症性障害は、アルツハイマー病、多発性硬化症および多梗塞性痴呆症
ならびに炎症介在の発作および頭部損傷の後遺症などのＣＮＳ障害を包含する。
【００１５】 さらなる態様によれば、本発明は、限定されるものではないが、炎症、発熱、
心血管作用、出血、凝固および急性期応答、カヘキシーおよび食欲不振、急性感
染、ショック状態、対宿主移植片拒絶反応および自己免疫疾患を含む、ＴＮＦに
より媒介される状態の治療または予防用医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の
使用を提供する。 さらなる態様において、本発明は、ＴＮＦが介在している症状の治療または予
防方法であって、式（Ｉ）の化合物をその治療または予防を必要とするヒトまた
はヒト以外の哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。 本発明はまた、ＴＮＦが介在している症状を治療または予防するための医薬組
成物であって、式（Ｉ）の化合物を含み、そのための医薬上許容される担体を含
んでいてもよい、医薬組成物を提供する。
【００１６】 本発明者らは、意外にも、本発明の化合物が、マトリックスメタロプロテアー
ゼの阻害剤としての活性はほとんどまたは全くないが、ＣＤ２３プロセシングお
よびＴＮＦプロセシングの両方の強力かつ選択的阻害剤であることを見出した。 式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物および他の医薬上許容され
る誘導体もまた本発明に含まれることが理解されよう。 式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、
ｐ−トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、
プロピオン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、コハク
酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩および安息香酸塩などの無機酸または有機
酸より誘導される酸付加塩を包含する。 塩は塩基を用いて形成することもできる。かかる塩は無機または有機塩基より
誘導される塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩などのアルカリ金属塩、モ
ルホリン、ピペリジン、ジメチルアミンまたはジエチルアミン塩などの有機アミ
ン塩を包含する。
【００１７】 本発明の化合物は、適当な慣用方法、例えば、特許公報ＥＰ−Ａ−０６０６０
４６に開示されている方法と同様の方法により製造することができる。 したがって、本発明のさらなる態様は、上記した式（Ｉ）の化合物の製法であ
って、 （ａ）式（ＩＩ）：
【化１１】 ［式中、ＲおよびＲ１は上記と同意義であり、Ｘはベンジル、ｔ−ブチルジメチ
ルシリルまたはトリメチルシリルなどの保護基である］ で示される化合物を脱保護するか、または （ｂ）式（ＩＩＩ）：
【化１２】 ［式中、ＲおよびＲ１は上記と同意義である］ で示される化合物をヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させるか、または （ｃ）式（Ｉ）の化合物を上記した式（Ｉ）の異なる化合物に変換する、 ことを含む、方法を提供する。
【００１８】 式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は新規な化合物であり、本発明のさらな
る態様を形成する。 式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物を保護されたヒドロキシルアミ
ンと反応させることで調製することができる。式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉ
Ｖ）：
【化１３】 ［式中、ＲおよびＲ１は上記と同意義であり、Ｙはｔ−ブチルまたはトリメチル
シリルなどの保護基を意味する］ で示される化合物を脱保護することにより調製することができる。 ヒドロキサム酸の適当な保護基は当該分野にて周知であり、ベンジル、トリメ
チルシリル、ｔ−ブチルおよびｔ−ブチルジメチルシリルを包含する。 カルボン酸の適当な保護基は当該分野にて周知であり、ｔ−ブチル、ベンジル
、メチルおよびトリメチルシリルを包含する。
【００１９】 式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）：
【化１４】 ［式中、ＲおよびＹは上記と同意義である］ で示される化合物を、式（ＶＩ）：
【化１５】 ［式中、ＲおよびＲ１は上記と同意義である］ で示される化合物またはその活性化誘導体、例えば、式（ＶＩａ）：
【化１６】 で示される塩化スルホニル化合物と反応させることにより調製することができる
。
【００２０】 式（Ｖ）の化合物において、Ｙがトリメチルシリルである場合、その保護基は
式（ＶＩＩ）：
【化１７】 で示されるカルボン酸を適当なシリル化剤、例えばＢＳＴＦＡと反応させること
により導入することができ、それを系内にて塩化スルホニルなどの式（ＶＩ）の
化合物の活性化誘導体と反応させる。 式（ＶＩａ）の塩化スルホニルは、まず式（ＶＩＩＩ）： Ｒ１-ＣＨ２-Ｚ （ＶＩＩＩ） ［式中、Ｒ１は上記と同意義であり、Ｚはハロゲンあるいはアルキルまたはアリ
ールスルホネートを意味する］ で示される化合物を、亜硫酸ナトリウムと反応させて対応するスルホン酸ナトリ
ウムを得ることにより調製することができ、それは所望により硫酸水素テトラ−
ｎ−ブチルアンモニウムを用いて対応するスルホン酸テトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウム塩に変換することができる。そのスルホン酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウム塩は、相間移動条件下で、式（ＶＩＩＩ）の化合物（Ｚはブロミド、クロリ
ドまたはヨーダイドであることが好ましい）を直接変換することにより形成する
ことができる。しかしながら、この系で通常の条件（すなわち、相間移動性カチ
オンの式（ＶＩＩＩ）の化合物に対する割合が１：１よりも小さい）下での相間
移動触媒作用は、スルホン酸塩とブロミドのイオンが形成され始めるや否や、そ
のイオンは触媒性カチオンを有機相中に隔離し、反応が終わるため、生成物の収
量は乏しい結果となる。１当量よりも大きな相間移動性カチオンを用いた場合、
すなわち相間移動性カチオンの式（ＶＩＩＩ）の化合物に対する割合が＞１：１
である場合に、収量の改良が得られることが判明した。したがって、本発明のさ
らなる態様は、式（ＶＩａ）の化合物の調製法であって、式（ＶＩＩＩ）の化合
物を式（ＩＸ）：
【化１８】 ［式中、Ｒ１は上記と同意義である］ で示される化合物に、テトラ‐ｎ‐ブチルアンモニウムカチオンの式（ＶＩＩＩ
）の化合物の対する割合が１：１よりも大きい相間移動条件下で変換することを
含む、方法を提供する。好ましくは、約２当量（すなわち相間移動性カチオンの
式（ＶＩＩＩ）の化合物に対する割合が約２：１である）の相間移動性カチオン
を用いて反応が完全に起こるようにする。
【００２１】 スルホン酸塩の塩化スルホニルへの変換は、アセトニトリルおよびテトラヒド
ロチオフェン‐１,１‐ジオキシド中のオキシ塩化リンを高温で用いて行うこと
ができる（Abdellaouiら、Synth.Commun.１９９５、２５(９) １３０３）。スル
ホン酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムの場合には、塩化スルホニルは、好まし
くは−２０℃またはそれ以下の低温条件下で五塩化リンまたはトリホスゲンなど
の塩素化剤を用い、好ましくはそのスルホン酸塩を塩素化剤に添加することで調
製される。 出発物質および他の試薬は市販されているか、または周知および慣用的な方法
により合成することができる。非天然アミノ酸の前駆体は文献に記載の方法を用
いて調製することができる。例えば、(Ｒ)-２-tert-ブトキシカルボニルアミノ-
３-アミノプロピオン酸の調製が、Zhang、Kauffman、Pesti、Yin、J.Org.Chem.
１９９７、６２、６９１８に記載されている。
【００２２】 アルファアリールグリシンは、Petasis、Goodman、Zavialov、Tetrahedron、
１９９７、５３、１６４６３に記載の方法を用いて調製することができる。アリ
ールグリシンを調製する別法が、Zaugg、Synthesis、１９８４、８５で検討され
ている。置換アリールグリシンは、Buchwaldにより記載されている方法（例えば
、 Wolfe、Tomori、Sadighi、Yin、Buchwald、J.Org.Chem.、２０００、６５、
１１５８）を用いて対応するトリフレートまたはハライドより調製することがで
きる。 セリンから由来のβ−ラクトン、例えばＮ-(tert-ブトキシカルボニル)-セリ
ン β-ラクトンを一連のヘテロサイクリルを用いて開環し、非天然のアミノ酸誘
導体を得ることができる（Pansare、Arnold、Vederas、Org.Syn. １９９２、７
０、１０）。例えば、ピラゾールと反応させて置換β-(ピラゾール-１-イル)-ア
ラニン誘導体を得る。
【００２３】 アミノ酸前駆体を調製するのに必要な官能基修飾は適当な保護を要求する可能
性がある。例えば、ヒドロキシル基をインサイチュでシリル化することでＮ−ト
リチル保護を導入することが、Dolence、Lin、Miller、J.Med.Chem. １９９１、
３４、９５６に記載されている。ヒドロキシル基の存在下、tert-ブチルエステ
ルとしてのカルボキシル基の選択的保護は、Ｏ-tert-ブチル Ｎ,Ｎ'-ジイソプロ
ピルイソウレアを用いて行うことができる（Maguireら、J.Org.Chem.、１９９０
、５５、９４８）。
【００２４】 本発明の化合物の立体異性体を含む異性体は、かかる異性体の混合物として、
または個々の異性体として調製することができる。個々の異性体はいずれか適当
な方法により調製することができ、例えば、個々の立体異性体はキラル基質より
出発する立体特異的化学合成方法により、あるいはジアステレオマーの混合物を
既知の方法を用いて分離することにより調製することができる。ラセミ体は合成
のいずれか適当な段階で分離することができる。キラル分取用ＨＰＬＣ法を用い
て最終生成物を分離してもよい。適当な基質に対する酵素的分割を行ってもよい
。例えば、アリールグリシンは、対応するＮ−ホルミル誘導体をアシラーゼＩで
選択的加水分解に付すことで単一のエナンチオマーに分離することができる。
【００２５】 好ましい態様において、本発明は式（ＩＡ）：
【化１９】 の化合物を提供する。
【００２６】 化合物は実質的に純粋な形態にて単離されることが好ましい。 本明細書において言及する可溶性ヒトＣＤ２３の形成の阻害剤は有用な医薬特
性を有する。好ましくは、該活性化合物を医薬上許容される組成物として投与す
る。 該組成物は経口投与に適することが好ましい。しかし、気道障害を治療するた
めに、例えばスプレー、エアロゾルの形態の他の投与方法または吸入用の他の慣
用的方法；あるいは心不全を患っている患者のための非経口投与に適合させるこ
ともできる。別の投与方法は舌下投与または経皮投与を包含する。 該組成物は錠剤、カプセル、散剤、顆粒、ロゼンジ、坐剤、復元性散剤または
液体調製物、例えば経口または滅菌性非経口溶液または懸濁液の形態であっても
よい。
【００２７】 投与のコンシステンシーを得るために、本発明の組成物は単位投与形であるこ
とが好ましい。 経口投与用の単位投与形は錠剤およびカプセルとすることができ、結合剤、例
えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビ
ニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、ショ糖、トウモロコシ澱粉、リン
酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤滑沢剤、例えばステアリン酸
マグネシウム；崩壊剤、例えば澱粉、ポリビニル-ピロリドン、澱粉グリコール
酸ナトリウムもしくは微結晶セルロース；またはラウリル硫酸ナトリウムなどの
医薬上許容される湿潤剤などの慣用的な賦形剤を含有し得る。
【００２８】 固体経口用組成物は、ブレンド、充填、錠剤化などの従来の方法によって得る
ことができる。繰返しブレンド操作を用いて、大量の充填剤を用いたこれらの組
成物全体に有効成分を分配することができる。かかる操作はもちろん当該分野に
おいて慣用的である。錠剤は、特に腸溶性コーティング剤を用いる一般的な製薬
慣習での周知な方法により被覆することができる。 経口用液体調製物は、例えば、エマルジョン、シロップまたはエリクシルの形
態とし、あるいは使用する前に水または他の適当な担体で復元する乾燥製品とし
て投与することができる。かかる液体調製物は、沈殿防止剤、例えば、ソルビト
ール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、
カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、硬化食用油脂；
乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア；非水性
ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えば、アーモンド油、分画ココヤシ
油、グリセリンのエステルなどの油性エステル、プロピレングリコールまたはエ
チルアルコール；保存剤、例えば、ｐ-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロ
ピルまたはソルビン酸のごとき従来の添加剤を含有してもよく；所望により、従
来の矯味矯臭剤または着色剤を含有してもよい。
【００２９】 非経口用投与の場合、該化合物および滅菌ビヒクルを利用して液体単位投与形
を調製し、使用する濃度に応じて、ビヒクルに懸濁させるか、または溶解させる
ことができる。溶液の調製において、該化合物を注射用水に溶かし、滅菌濾過し
て適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。有利には、
局所麻酔薬、保存剤および緩衝化剤などのアジュバントをビヒクルに溶かすこと
ができる。安定性の強化のために、組成物をバイアルに充填した後に凍結させ、
減圧下で水を除去することができる。非経口用懸濁液は、化合物をビヒクルに溶
解させる代わりに懸濁させ、滅菌処理を濾過により行うことができないことを除
いて、実質的に同じ方法により調製される。該化合物は滅菌ビヒクルに懸濁させ
る前に酸化エチレンに曝すことにより滅菌処理することができる。界面活性剤ま
たは湿潤剤を組成物に配合し、化合物の均一な分散を進めることが有利である。
【００３０】 本願発明の組成物はまた、適当には、スナフもしくはエアロゾルまたは噴霧器
用の溶液のように、あるいは吸入用微粉末として気道に投与するために、単独で
またはラクトースなどの不活性担体と組み合わせて服用してもよい。かかる場合
、活性化合物の粒子は、適当には、５０ミクロンより小さな、好ましくは１０ミ
クロンより小さな粒径を有し、例えば１ないし５０ミクロン、１ないし１０ミク
ロンまたは１ないし５ミクロンの範囲にある粒径を有する。適当ならば、少量の
他の抗喘息薬および気管支拡張薬、例えばイソプレナリン、イソエタリン、サル
ブタモール、フェニレフリンおよびエフェドリンなどの交感神経興奮作用性アミ
ン；テオフィリンおよびアミノフィリンなどのキサンチン誘導体およびプレドニ
ソロンなどのコルチコステロイド、ＡＣＴＨなどの副腎刺激剤を配合することも
できる。 該組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％ないし９９重量％、好ましくは
１０ないし６０重量％の有効成分を含有することができる。吸入投与用の好まし
い範囲は１０ないし９９％、特に６０ないし９９％、例えば９０、９５または９
９％である。
【００３１】 微結晶粉末処方は、計量投与量として、または適当な肺活性化装置を用いて、
エアロゾルにて投与するのが適当である。 適宜計量されたエアロゾル処方は、通常の噴射剤、エタノールなどの共溶媒、
オレイルアルコールなどの界面活性剤、オレイルアルコールなどの滑沢剤、硫酸
カルシウムなどの乾燥剤および塩化ナトリウムなどの密度調節剤を含む。 噴霧器での使用に適する溶液は、所望により、例えばｐＨ４−７に緩衝化され
ていてもよく、２０ｍｇ／ｍｌまでであるが、より一般的には０．１ないし１０
ｍｇ／ｍｌの化合物を含有する、標準的な噴霧装置で用いられる、等張滅菌溶液
である。
【００３２】 本発明の化合物の有効量は、その相対的効力、治療すべき障害の重篤度、患者
の体重に依存するであろう。適当には、本発明の単位投与形の組成物は０．１な
いし１０００ｍｇの本発明の化合物（吸入の場合、０．００１ないし１０ｍｇ）
を、より一般的には１ないし５００ｍｇの、例えば１ないし２５または５ないし
５００ｍｇの化合物を含有してもよい。かかる組成物は、７０ｍｇの成人の場合
で日用量が１ｍｇないし１ｇであり、より詳しくは５ないし５００ｍｇであるよ
うに、一日に１ないし６回、より一般的には一日に２ないし４回投与することが
できる。これは約１．４ｘ１０−２ｍｇ／ｋｇ／日ないし１４ｍｇ／ｋｇ／日の
範囲にあり、より詳しくは約７ｘ１０−２ｍｇ／ｋｇ／日ないし７ｍｇ／ｋｇ／
日の範囲にある。 以下の実施例を用いて本発明を説明するが、何ら本発明を限定するものではな
い。
【００３３】 生物学的試験方法 操作１：試験化合物の可溶性ＣＤ２３の放出を阻害する能力を以下の操作を用い
て研究した。 ＲＰＭＩ８８６６細胞膜ＣＤ２３切断活性アッセイ： ＲＰＭＩ８８６６細胞、高レベルのＣＤ２３を発現するヒト・エプスタイン−
バール（Epstein−Barr）ウイルス形質転換されたＢ−細胞系（Sarfatiら、Immu
nology 60［１９８７］５３９−５４７）からの原形質膜を水性抽出法を用いて
精製する。均質化緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ ７.４、１５０ｍＭ ＮaＣ
l、１.５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ）に懸濁させた細胞をパール噴射容器
中Ｎ２キャビテーションにより破壊し、他の膜と混合した原形質膜の画分を１０
０００ｘｇでの遠心分離操作により回収する。湿細胞１−３ｇ当たり２ｍｌの０
．２Ｍリン酸カリウム（ｐＨ７．２）を用いて軽質ペレットを再び懸濁させ、核
ペレットを捨てる。膜蛋白１０−１５ｍｇ当たり合計１６ｇの０．２５Ｍシュー
クロースでの、デキストラン５００（６．４％ｗ／ｗ）とポリエチレングリコー
ル（ＰＥＧ）５０００（６．４％ｗ／ｗ）（ｒｅｆ）の間に分配させることによ
り膜をさらに分画する［MorreおよびMorre、BioTechniques ７、９４６−９５７
（１９８９）］。１０００ｘｇで軽く遠心分離処理に付すことで相を分離させ、
ＰＥＧ相（上相）を集め、２０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）で３な
いし５倍に希釈し、１０００００ｘｇで遠心分離に付し、その相中にある膜を回
収する。そのペレットをリン酸塩−緩衝化セイラインに再び懸濁させる。それは
３ないし４倍豊富な原形質膜ならびに他の細胞膜（例えば、リソソーム、ゴルジ
）からなる。その膜をアリコートに分け、−８０℃で貯蔵する。６．６％デキス
トラン／ＰＥＧでの分画により１０倍豊富な原形質膜を得る。
【００３４】 分画した膜を３７℃で４時間までインキュベートしてＣＤ２３のフラグメント
を得、そのアッセイをＰ３０９９４からの５μＭ調製物１（Preparation１）を
用いてクエンチした後に、０．２ミクロンのデュラポール（Durapore）フィルタ
ープレート（ミリポール（Millipore））で濾過することにより膜より分離する
。その膜より放出されたｓＣＤ２３を、ザ・バインディング・サイト（The Bind
ing Site）（英国、バーミンガム）からのＥＩＡキットを用いて、あるいはサン
ドウィッチＥＩＡにおける捕獲抗体としてＭＨＭ６抗ＣＤ２３ｍＡｂ［Roweら、
Int.J.Cancer、２９、３７３−３８２（１９８２）］または別の抗ＣＤ２３ｍＡ
ｂを利用する同様のキットを用いて測定する。総容量５０μｌのリン酸緩衝セイ
ライン中で０．５μｇの膜蛋白により製造された可溶性ＣＤ２３の量をＥＩＡに
より測定し、種々の濃度の阻害剤の存在下で製造された量と比較する。阻害剤は
水またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の溶液中に製造され、その最終ＤＭ
ＳＯ濃度は最大２％である。ＩＣ５０を、阻害剤の不存在下でインキュベートし
た対照との間のｓＣＤ２３の違いに対して、ｓＣＤ２３の５０％産生阻害が観察
される濃度として、曲線適合操作により決定する。
【００３５】 結果 実施例の化合物はすべて１μＭ以下のＩＣ５０値を示した。
【００３６】 操作２： 試験化合物のコラゲナーゼを阻害する能力を以下の操作により研究した。 コラゲナーゼ阻害アッセイ： 化合物のコラゲナーゼの阻害剤として作用する効能を、CawstonおよびBarrett
の方法（Anal.Biochem. ９９、３４０−３４５、１９７９）（出典明示により本
明細書の一部とする）により測定した。該方法によれば、試験すべき阻害剤の１
ｍＭ溶液またはその希釈液を３７℃で１８時間コラーゲンおよび（１５ｍＭ塩化
カルシウム、０．０５％Ｂｒｉｊ３５２００ｍＭ塩化ナトリウムおよび０．０２
％アジ化ナトリウムを含有する１５０ｍＭトリス（ｐＨ７．６）で緩衝化した）
イー・コリよりクローンし、発現させて精製した滑液線維芽細胞から由来のヒト
組換えコラゲナーゼと一緒にインキュベートした。該コラーゲンは、Cawstonお
よびMurphy法（Enzymology ８０、７１１、１９８１に記載の方法）に従って調
製したアセチル化３Ｈ１型ウシコラーゲンであった。試料を遠心分離に付し、非
消化コラーゲンを沈殿させ、加水分解を測定するのにシンチレーションカウンタ
ーでアッセイするために放射活性の上澄のアリコートを取り出した。１ｍＭ阻害
剤またはその希釈体の存在下でのコラゲナーゼ活性を阻害剤を欠く対照における
活性と比較し、その結果をコラゲナーゼの５０％を阻害する濃度（ＩＣ５０）と
して報告した。
【００３７】 結果 実施例５、６、９、１２、１４、２７、２８、２９、３１、３３、３８、４２
、４３、５６および６９は１０μＭ以上のＩＣ５０を示した。
【００３８】 中間体の調製 調製例１：ナフタレン-２-イルメタンスルホニルクロリド 工程１：ナフタレン-２-イルメタンスルホン酸ナトリウム ２-ブロモメチル-ナフタレン（７０ｇ）をジオキサン（３５０ｍｌ）に溶かし
、水（５００ｍｌ）中の亜硫酸ナトリウム（２４０ｇ）で処理した。混合物を３
０分間加熱還流した。冷却後、白色固体が得られ、それを濾過し、エーテルで洗
浄し、乾燥させて標記のメタンスルホン酸塩（６９ｇ）を得た。
【００３９】 工程２：ナフタレン-２-イルメタンスルホニルクロリド テトラヒドロチオフェン-１,１-ジオキシド（９６ｍｌ）中のナフタレン-２-
イルメタンスルホン酸ナトリウム（１２ｇ）に、アセトニトリル（４８ｍｌ）お
よびオキシ塩化リン（２４ｍｌ）を加え、その混合物を加熱した。内部温度が１
００℃に達した時に、未反応出発物質を濾過し、熱濾液を氷上に注いだ。褐色固
体を濾過し、ヘキサンで洗浄して標記化合物（５.５ｇ）を得た。
【００４０】 調製例２：ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-メタンスルホニルクロリド 工程１：５-ブロモメチルベンゾ[ｂ]チオフェン ５-メチルベンゾ[ｂ]チオフェン（３７ｇ）、Ｎ-ブロモスクシンイミド（４６
ｇ）およびテトラクロロメタン（４００ｍｌ）を４時間還流し、冷却して濾過し
た。濾液を蒸発させて得られた残渣をヘキサンから結晶化させ、標記の化合物（
４０ｇ）を得た。
【００４１】 工程２：ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-メタンスルホン酸テトラ-ｎ-ブチルアンモニ
ウム ５-ブロモメチルベンゾ[ｂ]チオフェン（４０ｇ）、硫酸水素テトラ-ｎ-ブチ
ルアンモニウム（１３５ｇ）、水酸化ナトリウム（１４ｇ）、亜硫酸ナトリウム
（４５ｇ）、ジクロロメタン（３００ｍｌ）および水（３００ｍｌ）の混合物を
一夜激しく攪拌した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させ、ＴＨＦ（１
３０ｍｌ）に溶かし、再び蒸発させて再びＴＨＦ（１３０ｍｌ）に溶かした。エ
ーテル（２００ｍｌ）を添加して当モル量のテトラ‐ｎ‐ブチルアンモニウムブ
ロミドを含有する結晶性の標記化合物（１３２ｇ）を得た。
【００４２】 工程３：ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-メタンスルホニルクロリド 工程２からのベンゾ[ｂ]チオフェン-５-メタンスルホン酸テトラ‐ｎ‐ブチル
アンモニウム（３０ｇ）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）中溶液を、−２０℃の
内部温度の五塩化リン（８.３ｇ）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）中冷却懸濁
液に加えた。該溶液を室温に加温し、室温で１５分間維持し、ついでシリカゲル
床を通して濾過し、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で洗浄した。合した溶出物
をトルエンに溶かし、得られた溶液を再びシリカゲルを介して濾過し、さらにト
ルエンで溶出した。溶出物を蒸発させてヘキサンから結晶化させ、標記化合物（
７.５ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ δ(ＣＤＣｌ３）７.９５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈz)、
７.９４(１Ｈ,ｓ)、７.５４(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６Ｈz)、７.４３(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈz)
、７.３８(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６Ｈz)、４.９９(２Ｈ,ｓ)。同様の方法にて、２-ブロ
モメチルナフタレンからナフタレン-２-メタンスルホニルクロリドを調製した。
【００４３】 調製例３：インダン-２-メタンスルホニルクロリド 工程１：２-ブロモメチルインダン ０℃での２-ヒドロキシメチルインダン（１.０ｇ）のジクロロメタン（２５ｍ
ｌ）中溶液をトリエチルアミン（１.０ｍｌ）および塩化メタンスルホニル（０.
６ｍｌ）と反応させた。３０分後、該溶液を塩酸、水性炭酸水素ナトリウムおよ
びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて蒸発させた。得られた粗メシレ
ートをアセトン（２５ｍｌ）に溶かし、臭化リチウム（１.８ｇ）を加えた。一
夜還流した後、混合物を冷却して濾過し、濾液を蒸発させ、ついで水とヘキサン
の間に分配させた。ヘキサン層をシリカゲルを通して濾過し、蒸発させて標記化
合物（０.４９ｇ）を得た。
【００４４】 工程２：インダン-２-メタンスルホン酸テトラ‐ｎ‐ブチルアンモニウム ２-ブロモメチルインダン（０.４９ｇ）、亜硫酸ナトリウム（０.３２ｇ）、
エタノール（５ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の混合物を一夜還流し、ついで冷却
し、硫酸水素テトラ‐ｎ‐ブチルアンモニウム（０.８０ｇ）、水酸化ナトリウ
ム（０.０９ｇ）、ジクロロメタン（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を加えた
。混合物を１０分間攪拌した後、有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸
発させて標記化合物（０.９５ｇ）を得た。
【００４５】 工程３：インダン-２-メタンスルホニルクロリド インダン-２-メタンスルホン酸テトラ‐ｎ‐ブチルアンモニウム（０.９０ｇ
）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液をＤＭＦ（１滴）およびトリホスゲン（
０.３０ｇ）で処理した。２時間後、該溶液を蒸発させ、残渣を酢酸エチル：ヘ
キサン（１：１）で溶出するシリカゲルを介して濾過し、標記化合物（０.３２
ｇ）を得た。同様にして、Ｒ-２-ヒドロキシメチル-１,２,３,４-テトラヒドロ
ナフタレンからＲ-(１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル)メタンスル
ホニルクロリドを；５-ブロモメチルベンゾ[ｂ]チオフェンからベンゾ[ｂ]チオ
フェン-５-メタンスルホニルクロリドを；およびナフタレン-２-メタンスルホン
酸テトラ‐ｎ‐ブチルアンモニウムからナフタレン-２-メタンスルホニルクロリ
ドを調製した。
【００４６】 調製例４：ベンゾ[ｂ]チオフェン-６-メタンスルホニルクロリド 工程１：６-ヒドロキシメチルベンゾ[ｂ]チオフェン ０℃でのベンゾ[ｂ]チオフェン-６-カルボン酸（１.３ｇ）のＴＨＦ（１０ｍ
ｌ）中溶液を、水素化アルミニウムリチウム（３０ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）で処理
した。０℃で１時間および室温で１時間経過した後、過剰量の酢酸エチルを加え
、ついで反応混合物を塩酸とエーテルの間に分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ ４ ）させ、蒸発させて残渣をヘキサン：酢酸エチルから結晶化させて標記化合物
（０.７ｇ）を得た。
【００４７】 工程２：６-ブロモメチルベンゾ[ｂ]チオフェン オキシ臭化リン（２.７ｇ）を還流温度での６-ヒドロキシメチルベンゾ[ｂ]チ
オフェン（０.７ｇ）のエーテル（５０ｍｌ）中溶液に添加した。還流温度で３
時間経過した後、該溶液を水、水性炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し
、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて標記化合物（０.７ｇ）を得た。 工程３：ベンゾ[ｂ]チオフェン-６-メタンスルホン酸テトラ‐ｎ‐ブチルアンモ
ニウムを調製例２、工程２の方法に従って調製した。 工程４：ベンゾ[ｂ]チオフェン-６-メタンスルホニルクロリドを調製例２、工程
３の方法に従って調製した。
【００４８】 調製例５：２-フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン-５-メタンスルホニルクロリド 工程１：２-フルオロ-５-メチルベンゾ[ｂ]チオフェン −１０℃での５-メチルベンゾ[ｂ]チオフェン（４.０ｇ）のジエチルエーテル
（５０ｍｌ）中溶液をｎ−ブチルリチウム（１９ｍｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）で
処理した。−１０℃で１時間経過した後、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＮ-フルオロ
ベンゼンスルホンイミド（１０.４ｇ）を添加した。室温で１時間経過した後、
混合物を水性塩化アンモニウムおよびヘキサンの間に分配し、有機層を乾燥（Ｍ
ｇＳＯ４）させ、蒸発させてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン）に付
して標記化合物（１.９ｇ）を得た。 工程２：２-フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン-５-メタンスルホニルクロリドを調
製例２に記載の方法を用いて２-フルオロ-５-メチルベンゾ[ｂ]チオフェンより
調製した。
【００４９】 調製例６：３-フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン-５-メタンスルホニルクロリド 工程１：５-メチルベンゾ[ｂ]チオフェン-２-カルボン酸 −１０℃での５-メチルベンゾ[ｂ]チオフェン（６.１ｇ）のジエチルエーテル
（５０ｍｌ）中溶液をｎ−ブチルリチウム（２５ｍｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）で
処理した。−１０℃で１時間経過した後、該溶液を固形二酸化炭素上に注ぎ、つ
いで放置して蒸発させた。水およびジエチルエーテルを加えた。水層を希塩酸で
酸性化し、さらなるジエチルエーテルで抽出して標記化合物（５.４ｇ）を得た
。
【００５０】 工程２：５-メチル-３-フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン-２-カルボン酸 −７０℃での５-メチルベンゾ[ｂ]チオフェン-２-カルボン酸（１.０ｇ）のＴ
ＨＦ（１５ｍｌ）中溶液をｎ−ブチルリチウム（７.０ｍｌ、ヘキサン中１．６
Ｍ）で処理した。−７０℃で１時間経過した後、ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＮ-フル
オロベンゼンスルホンイミド（２.４ｇ）を加えた。室温で１時間経過した後、
混合物を希塩酸およびジエチルエーテルの間に分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）させ、蒸発させて残渣をジクロロメタンから結晶化し、標記化合物（０.
７５ｇ）を得た。
【００５１】 工程３：３-フルオロ-５-メチルベンゾ[ｂ]チオフェン ５-メチル-３-フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン-２-カルボン酸（０.７５ｇ）、
銅粉末（０.５０ｇ）およびキノリン（５ｍｌ）を１８０℃に３０分間加熱し、
ついで冷却し、希塩酸およびヘキサンの間に分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ ４ ）させ、蒸発させてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン）に付し、標
記化合物（１.９ｇ）を得た。 工程４：３-フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン-５-メタンスルホニルクロリドを、
調製例２に記載の方法を用いて３-フルオロ-５-メチルベンゾ[ｂ]チオフェンか
ら調製した。
【００５２】 調製例７：６-フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン-５-メタンスルホニルクロリド 工程１：２,４-ジフルオロ-３-トリメチルシリルトルエン ０℃でのジイソプロピルアミン（７.５ｍｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液
に、ｎ-ブチルリチウム（３１ｍｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を添加した。−１０
℃で１０分間経過した後、その溶液を−７０℃に冷却し、２,４-ジフルオロトル
エン（５.７ｍｌ）を添加し、−７０℃で１時間経過した後、クロロトリメチル
シラン（６.９ｍｌ）を添加した。室温で１時間経過した後、混合物を水性塩化
アンモニウムとヘキサンの間に分配し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発
させて標記化合物（８.８ｇ）を得た。
【００５３】 工程２：２,４-ジフルオロ-３-トリメチルシリル-５-メチルベンゾアルデヒド −７０℃での２,４-ジフルオロ-３-トリメチルシリルトルエン（１.０ｇ）の
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液をＴＭＥＤＡ（０.８ｍｌ）およびｓ-ブチルリチウム
（４.０ｍｌ、シクロヘキサン中１．３Ｍ）で処理した。−７０℃で１時間経過
した後、ＤＭＦ（０.４ｍｌ）を添加し、つづいて酢酸を、ついで水を添加した
。混合物を水性クエン酸とジエチルエーテルの間の分配した。有機層を乾燥（Ｍ
ｇＳＯ４）させ、蒸発させて標記化合物（０.８０ｇ）を得た。
【００５４】 工程３：２,４-ジフルオロ-３-トリメチルシリル-５-メチルベンジリデンロダニ
ン ２,４-ジフルオロ-３-トリメチルシリル-５-メチルベンゾアルデヒド（０.９
ｇ）、ロダニン（０.５ｇ）、酢酸ナトリウム（１.３ｇ）および酢酸（５ｍｌ）
を１時間還流し、ついで冷却して水中に注いだ。標記化合物を黄色斜方体（１.
３ｇ）として分離した。
【００５５】 工程４： ２-メルカプト-３-(２,４-ジフルオロ-５-メチルフェニル)-プロペン
酸 ２,４-ジフルオロ-３-トリメチルシリル-５-メチルベンジリデンロダニン（０
.３４ｇ）の水性水酸化ナトリウム（２.５Ｍ、５ｍｌ）中溶液を１時間７０℃に
加熱し、ついで水で希釈し、ジクロロメタンで洗浄し、ついで酸性化してジエチ
ルエーテルで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて標記化合
物（０.１７ｇ）を得た。
【００５６】 工程５：５-メチル-６-フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン-２-カルボン酸 ２-メルカプト-３-(２,４-ジフルオロ-５-メチルフェニル)-プロペン酸（１.
７ｇ）のＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中溶液に、tert-ブトキシカリウム（１.７ｇ）を
加えた。６０℃で１８時間経過した後、該溶液を水性クエン酸とジエチルエーテ
ルの間に分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて標記化合物（
１.１ｇ）を得た。 工程６：６-フルオロ-５-メチルベンゾ[ｂ]チオフェンを、調製例６、工程３の
方法により調製した。 工程７：６-フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン-５-メタンスルホニルクロリドを、
調製例２に記載の方法を用いて６-フルオロ-５-メチルベンゾ[ｂ]チオフェンか
ら調製した。
【００５７】 実施例 実施例１：(Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-４-メチル-２-(ナフタレン-２-イルメタンスル
ホニルアミノ)-ペンタン酸アミド
【化２０】
【００５８】 工程１：(Ｒ)-４-メチル-２-(ナフタレン-２-イルメタンスルホニルアミノ)-ペ
ンタン酸tert-ブチルエステル 室温でのアルゴン下にある（Ｒ)-２-アミノ-４-メチル-ペンタン酸tert-ブチ
ルエステル塩酸塩（０.８１ｇ、３.６２ミリモル）およびＤＭＡＰ（０.３２ｇ
、２.６２ミリモル）のピリジン（１６ｍｌ）中混合物に、ナフタレン-２-イル-
メタンスルホニルクロリド（１.４７ｇ、６.２７ミリモル）を５分間にわたって
少しずつ加えた。反応物を一夜攪拌し、ついで酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶かし
、２Ｎ ＨＣl（１５０ｍｌ）で２回洗浄した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム
、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して粗生成物を得、それをクロ
マトグラフィー（シリカゲル、段階的勾配０−４０％酢酸エチル／ヘキサン）に
付して精製し、白色固体として標記化合物（０．６１ｇ）を得た。ＭＳ電子噴射
（−ｖｅイオン）＝３９０（Ｍ−Ｈ−）。１ＨＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３)：７.８
８（１Ｈ,ｍ)、７.８３（３Ｈ,ｍ)、７.５５（１Ｈ,ｍ)、７.５０（２Ｈ,ｍ)、
４.６３（１Ｈ,ｄ、Ｊ＝９.１Ｈz)、４.４０（２Ｈ,ｓ)、３.８６（１Ｈ,ｍ)、
１.７０（１Ｈ,ｍ)、１.４６（９Ｈ,ｓ)、１.４５（２Ｈ,ｍ)、０.８７（３Ｈ,
ｄ,Ｊ＝６.５Ｈz)、０.８３（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.６Ｈz)。
【００５９】 工程２：(Ｒ)-４-メチル-２-(ナフタレン-２-イルメタンスルホニルアミノ)-ペ
ンタン酸 （Ｒ)-４-メチル-２-(ナフタレン-２-イルメタンスルホニルアミノ)-ペンタン
酸tert-ブチルエステル（０.５９ｇ、１.５０ミリモル）のＤＣＭ／ＴＦＡ（３:
２)（５ｍｌ）中溶液を室温で４時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。クロロホル
ムと、ついでトルエンと一緒に共沸蒸留に付して標記化合物（０.５１ｇ）を得
た。ＭＳ電子噴射（＋ｖｅイオン）＝３５８（Ｍ＋Ｎａ＋)；ＭＳ電子噴射（−
ｖｅイオン）３３４（Ｍ−Ｈ−）。１ＨＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３)：７.８３（４
Ｈ,ｍ)、５.３５（３Ｈ,ｍ)、４.６８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９.１Ｈz)、４.４５（２Ｈ
,ｓ)、３.９４（１Ｈ,ｍ)、１.６６（１Ｈ,ｍ)、１.４７（２Ｈ,ｍ)、０.８４（
３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.５Ｈz)、０.８０（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.５Ｈz)。酸プロトンは観察
されない。
【００６０】 工程３：(Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-４-メチル-２-(ナフタレン-２-イルメタンスルホ
ニルアミノ)-ペンタン酸アミド （Ｒ)-４-メチル-２-(ナフタレン-２-イルメタンスルホニルアミノ)-ペンタン
酸（０.３０ｇ、０.８９ミリモル）、ＥＤＣ（０.３４ｇ、１.７８ミリモル）お
よびＨＯＡＴ（０.２４ｇ、１.７８ミリモル）の混合物を、アルゴン下、室温で
１０分間、乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中で攪拌した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（０
.１９ｇ、２.６７ミリモル）およびＮ-メチルモルホリン（０.２９ｍｌ、２.６
７ミリモル）を添加し、反応混合物を４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を
酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を１０％クエン酸、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して橙色固体
を得た。粗製混合物を分取用ＨＰＬＣに付して精製し、標記化合物を白色固体（
０.０７８ｇ）として得た。ＭＳ電子噴射（＋ｖｅイオン）３５１（Ｍ＋Ｈ＋)、
３７３（Ｍ＋Ｎａ＋）。ＭＳ電子噴射（−ｖｅイオン）３４９（Ｍ−Ｈ−）。１ ＨＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０.８５（１Ｈ,ｓ)、９.００（１Ｈ,ｓ)、
７.９１（４Ｈ,ｍ)、７.５２（４Ｈ,ｍ)、４.４２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１３.６Ｈz)、
４.３５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１３.６Ｈz)、１.７０（１Ｈ,ｍ)、１.５０（１Ｈ,ｍ)、
１.４０（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.３Ｈz)、０.８（３Ｈ,ｓ)、０.７７（３Ｈ,ｓ)。
【００６１】 実施例２：(Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-２-(ナフタレン-２-イルメタンスルホニルアミ
ノ)-２-フェニル-アセトアミド
【化２１】
【００６２】 工程１：（Ｒ)-(ナフタレン-２-イルメタンスルホニルアミノ)-２-フェニル-酢
酸 （Ｒ)-フェニルグリシン（０.２４５ｇ）にＤＭＦ（１ｍｌ）、ピリジン（１
ｍｌ）を加え、つづいてＢＳＴＦＡ（０.８６ｍｌ）を加えた。混合物を６０℃
に加温した。３０分後、該溶液を０℃に冷却し、ナフタレン-２-イル-メタンス
ルホニルクロリド（０.３ｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液を滴下し、つづいてＥ
ｔ３Ｎ（０.１７５ｍｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間放置した。ポ
リマースカベンジャーＰＳ−イソシアネート（０.５ｇ）を該反応混合物に添加
した。１０分後、該スカベンジャーを濾過した。水性硫酸水素カリウムを濾液に
添加して黄色固体を得、それを濾過し、乾燥させて標記化合物（０.４ｇ）を得
た。
【００６３】 工程２：(Ｒ)-(ナフタレン-２-イルメタンスルホニルアミノ)-Ｎ-(ｔ-ブチルジ
メチルシリルオキシ)-２-フェニル-酢酸 (Ｒ)-(ナフタレン-２-イルメタンスルホニルアミノ)-２-フェニル-酢酸（０.
２ｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液を、０℃でのジクロロメタン（０.５
ｍｌ）中のＯ-ｔ-ブチルジメチルシリルヒドロキシルアミン（０.１２４ｇ）お
よびＥＤＣ-メチオダイド（０.２４９ｇ）と反応させた。室温で２時間経過後、
該溶液を水性炭酸水素ナトリウムで処理した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ ４ ）させ、濃縮乾固させた。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１:１）に再び溶か
し、シリカゲルのプラグを介して濾過し、酢酸エチル／ヘキサン（１:１）で溶
出させ、標記化合物（０.１ｇ）を得た。
【００６４】 工程３：(Ｒ)-Ｎ‐ヒドロキシ-２-(ナフタレン-２-イルメタンスルホニルアミノ
)-２-フェニル-アセトアミド ＴＨＦ（０．３ｍｌ）中の(Ｒ)-(ナフタレン-２-イルメタンスルホニルアミノ
)-Ｎ-(ｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-フェニル酢酸（０.１ｇ）を、ＴＢ
ＡＦ（０.３ｍｌ；ＴＨＦ中１Ｍ溶液）と反応させた。３０分経過した後、混合
物をメタノールで希釈し、ＳＣＸカラムに通し、メタノールで溶出した。メタノ
ールフラクションを合し、シリカゲル（０.２ｇ）に吸着させ、クロマトグラフ
ィー操作（Sep-Pakシリカゲルカートリッジ、段階的勾配、０−１０％メタノー
ル／ＤＣＭ）に付して精製し、標記化合物を黄色固体（１５ｍｇ）として得た。
ＭＳ電子噴射（−ｖｅイオン）３７０（Ｍ−Ｈ−）；１ＨＮＭＲ δ（ＣＤ３Ｏ
Ｄ）７.６３-７.８(３Ｈ,ｍ)、７.５８(１Ｈ,ｄ)、７.２８-７.４４(３Ｈ,ｍ)、
７.１５-７.３(５Ｈ,ｍ)、４.３２および４.２７(２Ｈ,ＡＢ,Ｊ＝１４Ｈz)。
【００６５】 実施例３：(Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-２-(ナフタレン-２-イルメタンスルホニルアミ
ノ)-４-フェニル-ブチラミド
【化２２】
【００６６】 工程１：(Ｒ)-２-(ナフタレン-２-イルメタンスルホニルアミノ)-４-フェニル酪
酸 （Ｒ)-４-フェニル-ラ酪酸（０.３７ｇ）に、ＤＭＦ（１ｍｌ）、ピリジン（
１ｍｌ）つづいてＢＳＴＦＡ（１.１ｍｌ）を添加した。混合物を６０℃に加温
した。３０分後、溶液を０℃に冷却し、ナフタレン-２-イル-メタンスルホニル
クロリド（０.５ｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液を滴下し、つづいてＮＥｔ３（
０.２９ｍｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間放置し、ついで酢酸エチ
ルと１ＮＨＣｌの間に分配した。有機層を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー操
作（Sep-Pakシリカゲルカートリッジ、段階的勾配、０−１０％メタノール／Ｄ
ＣＭ）に付して精製し標記化合物（０.３４ｇ）を得た。
【００６７】 工程２：(Ｒ)-(ナフタレン-２-イルメタンスルホニルアミノ)-Ｎ-(ｔ-ブチルジ
メチルシリルオキシ)-４-フェニル-ブチラミド （Ｒ)-２-(ナフタレン-２-イルメタンスルホニルアミノ)-４-フェニル-酪酸（
０.３４ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液をアルゴン下で０℃に冷却し、
ジクロロメタン（１ｍｌ）中のＯ-ｔ-ブチルジメチルシリルヒドロキシルアミン
（０.１９６ｇ）およびジクロロメタン（１ｍｌ）中のＥＤＣ-メチオダイド（０
.３９６ｇ）と反応させた。室温で２時間経過した後、該溶液を蒸発乾固させた
。残渣を酢酸エチルに溶かし、水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層をブ
ラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して乾固させた。残渣をフラッ
シュクロマトグラフィー（シリカゲル、１:１ 酢酸エチル／ヘキサン）に付して
精製し、標記化合物（０.３２ｇ）を得た。
【００６８】 工程３：(Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-２-(ナフタレン-２-イルメタンスルホニルアミノ)
-４-フェニル-ブチラミド 乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中の（Ｒ)-Ｎ-(ｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-(
ナフタレン-２-イルメタンスルホニルアミノ)-４-フェニル-ブチラミド（０.３
２ｇ）をＴＢＡＦ（０.６ｍｌ；ＴＨＦの１Ｍ溶液）と反応させた。３０分後、
溶液を蒸発乾固させ、残渣を酢酸エチルと水性クエン酸（１０％）の間に分配し
た。有機層をブラインで洗浄し、蒸発乾固させた。残渣をクロマトグラフィー操
作（Sep-Pakシリカゲルカートリッジ、段階的勾配、０−１０％メタノール／Ｄ
ＣＭ）に付して精製し、標記化合物（０.１ｇ）を得た。ＭＳ電子噴射（−ｖｅ
イオン）３９６.９（Ｍ−Ｈ−）。１ＨＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ-ｄ６）：１０.８（
１Ｈ,ｓ)、９.０３（１Ｈ,ｓ,Ｊ＝１.６Ｈz)、７.９１（２Ｈ,ｍ)、７.６５(１
Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.６５Ｈz）、７.５３(２Ｈ,ｍ)、７.２６(２Ｈ,ｍ)、７.１９(１Ｈ
,ｄ,Ｊ＝１.２Ｈz)、７.１４(２Ｈ,ｍ)、４.４７および４.４１（２Ｈ,ＡＢq)、
３.７３(１Ｈ,ｄｄｄ,Ｊ＝７,７,７Ｈz)、２.４-２.５(２Ｈ,ｍ)、１.８２(２Ｈ
,ｍ)。
【００６９】 以下の実施例の化合物を実施例２および実施例３に記載の操作により調製した
。１ＨＮＭＲスペクトルおよびマススペクトルは表に列挙する構造式と一致した
。
【００７０】
【表１】
【表２】
【表３】 Ｎ．Ｂ．実施例８および２４の化合物はラセミ体として調製した。
【００７１】 実施例２８：（Ｒ)-２-(ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イルメタンスルホニルアミノ
)-Ｎ-ヒドロキシ-２-フェニルアセトアミド
【化２３】
【００７２】 工程１：Ｒ-２-(ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イルメタンスルホニルアミノ)-２-フ
ェニル酢酸 ５５℃での（Ｒ)-フェニルグリシン（０.３８ｇ）のピリジン（５ｍｌ）およ
びＤＭＦ（５ｍｌ）中懸濁液をＢＳＴＦＡ（１.３５ｍｌ）で処理した。５５℃
で３０分間経過した後、溶液を０℃に冷却し、ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-メタン
スルホニルクロリド（０.７５ｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液を添加した。 室温でさらに２時間経過した後、酢酸エチルおよび水性硫酸水素カリウムを加え
、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて蒸発させた。残りをエーテルから結晶化さ
せて標記化合物（０.４０ｇ）を得た。
【００７３】 工程２：（Ｒ)-２-(ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イルメタンスルホニルアミノ)-Ｎ
-(ｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-フェニルアセトアミド （Ｒ)-２-(ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イルメタンスルホニルアミノ)-２-フェ
ニル酢酸（０.４０ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液を０℃でＯ-ｔ-ブチ
ルジメチルシリルヒドロキシルアミン（０.１８ｇ）およびＥＤＣ-メチオジン（
０.３６ｇ）と反応させた。室温で２時間経過した後、溶液を酢酸エチルおよび
水性炭酸水素ナトリウムで処理した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発さ
せて残りをクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）により精
製して標記化合物（０.３７ｇ）を得た。
【００７４】 工程３：Ｒ-２-(ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イルメタンスルホニルアミノ)-Ｎ-ヒ
ドロキシ-２-フェニルアセトアミド （Ｒ)-２-(ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イルメタンスルホニルアミノ)-Ｎ-(ｔ-
ブチルジメチルシリルオキシ)-２-フェニルアセトアミド（０.３５ｇ）のＴＨＦ
（５ｍｌ）中溶液をＴＢＡＦ（１ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）と反応させた。３０
分経過後、該溶液を酢酸エチルで希釈し、水、水性炭酸水素ナトリウムおよびブ
ラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。残りをメタノールに溶
かし、ＳＣＸカチオン交換カラムに通し、さらにメタノールで溶出した。溶出液
を蒸発させ、そしてエーテルから結晶化させて標記化合物（０.１７ｇ）を得た
。ＭＳ電子噴射（−ｖｅイオン）３７４（Ｍ−Ｈ−、１００％）。１ＨＮＭＲ
δ(ＤＭＳＯ-ｄ６）１１.０（１Ｈ,bｓ)、９.０.（１Ｈ,bｓ)、８.１３（１Ｈ,
ｄ,Ｊ＝８Ｈz)、７.９１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈz)、７.７７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６Ｈz)
、７.７０（１Ｈ,ｓ)、７.２-７.４（８Ｈ,ｍ)、４.８５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz)
、４.２８（２Ｈ,ＡＢｑ）。
【００７５】 実施例２９：(Ｒ)-２-フェニル-２-[(Ｒ)-１-(１,２,３,４-テトラヒドロナフタ
レン-２-イル)メタンスルホニルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシアセトアミド
【化２４】 標記化合物を実施例２８について記載されている方法を用いてＲ-(１,２,３,
４-テトラヒドロナフタレン-２-イル)メタンスルホニルクロリドから調製した（
収率）。ＭＳ電子噴射（−ｖｅイオン）７４７（２Ｍ−Ｈ−、４５％)、３７３
（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【００７６】 実施例３０：(Ｒ)-２-(インダン-２-イルメタンスルホニルアミノ)-２-フェニル
-Ｎ-ヒドロキシアセトアミド
【化２５】 標記化合物を実施例２８について記載されている方法を用いてインダン-２-メ
タンスルホニルクロリドから調製した。
【００７７】 実施例３１：(Ｒ)-２-(ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イルメタンスルホニルアミノ)
-Ｎ-ヒドロキシ-３-(１Ｈ−インドール-３-イル)プロピオンアミド
【化２６】
【００７８】 工程１：(Ｒ)-２(ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イルメタンスルホニルアミノ)-３-(
１Ｈ−インドール-３-イル)-プロピオン酸 (Ｒ)-トリプトファン（０.３ｇ）をＤＭＦ（１ｍｌ）およびピリジン（１ｍｌ
）に溶かし、ＢＳＴＦＡ（０.８５ｍｌ）と反応させた。混合物を６０℃に加温
した。６０℃で３０分間経過した後、その溶液を０℃に冷却し、ベンゾ[ｂ]チオ
フェン-５-メタンスルホニルクロリド（０.３ｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液を
滴下した。反応混合物を室温で攪拌しながら２時間放置し、ついでメタノール（
１ｍｌ）で処理した。ついで、該溶液をボンド・エルートＰＳＡカラムに通した
。最初、メタノール（３０ｍｌ）で溶出した後、ＴＨＦ中４％ＴＦＡ（２０ｍｌ
）で生成物を溶出した。そのＴＨＦ溶液を乾固させ、ヘキサンでトリチュレート
して標記化合物（０.３ｇ）を得た。
【００７９】 工程２：(Ｒ)-２-(ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イルメタンスルホニルアミノ)-Ｎ-
ヒドロキシ-３-(１Ｈ−インドール-３-イル)プロピオンアミド (Ｒ)-２-(ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イルメタンスルホニルアミノ)-３-(１Ｈ
−インドール-３-イル)-プロピオン（０.１７ｇ）をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶かし
た。固体ＨＯＡＴ（０.０６ｇ）およびＥＤＣ（０.１６８ｇ）を加え、その混合
物を室温で１０分間攪拌した。分離フラスコ中、ＤＭＦ（３ｍｌ）中のヒドロキ
シルアミン塩酸塩（０.０９１ｇ）を攪拌し、つづいてＮ-メチルモルホリン（０
.１４５ｍｌ）を添加した。ついで、活性化したプロピオン酸を該ヒドロキシル
アミン溶液に滴下し、室温で２時間攪拌した。蒸発によりＤＭＦを除去した後、
残りをクエン酸と（１０％）と酢酸エチルの間に分配した。有機層を炭酸水素ナ
トリウムおよびブラインで洗浄し、ついで乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮した。
エーテルでトリチュレートし、標記化合物を固体（０.０５２ｇ）として得た。
ＭＳ電子噴射（−ｖｅイオン）４２７.８（Ｍ−Ｈ−)；ＭＳ電子噴射（＋ｖｅイ
オン）４２９.９（Ｍ＋Ｈ＋）。１ＨＮＭＲ δ(ＤＭＳＯ-ｄ６） １０.８６(１
Ｈ,ｓ)、１０.７９(１Ｈ,ｓ)、７.８２(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈz)、７.７６(１Ｈ,ｄ,
Ｊ＝５.４８)、７.６６(１Ｈ,ｓ)、７.６４(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２.３Ｈz)、７.５８(
１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.７６)、７.４１(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５.２８Ｈz)、７.３３(１Ｈ,ｄ,
Ｊ＝７.９２Ｈz)、７.１５-７.０１(４Ｈ,ｍ)、４.１０(１Ｈ,ｄ Ｊ＝１３.７２
Ｈz)、４.００(１Ｈ,ｍ)、３.８９(１Ｈ,ｄ Ｊ＝１３.７２Ｈz)、３.０２(１Ｈ,
ｄｄ)、２.８５(１Ｈ,ｄｄ)。
【００８０】 以下の化合物を実施例３１に記載の方法により調製した。１ＨＮＭＲスペクト
ルおよび質量スペクトルは表に示される構造式と一致した。
【化２７】
【００８１】
【表４】 Ｎ．Ｂ． 実施例３８の化合物はラセミ体として調製された。
【００８２】 実施例３８：(Ｒ)-２-(ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イルメタンスルホニルアミノ)
-Ｎ-ヒドロキシ-４-フェニル-ブチラミド
【化２８】
【００８３】 工程１：(Ｒ)-２-(ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル メタンスルホニルアミノ)-４
-フェニル-酪酸 （Ｒ)-２-(ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル メタンスルホニルアミノ)-４-フェ
ニル-酪酸を実施例３１、工程１に従って調製した。
【００８４】 工程２：(Ｒ)-２-(ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イルメタンスルホニルアミノ)-Ｎ-
ヒドロキシ-４-フェニルブチラミド （Ｒ)-２-(ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イルメタンスルホニルアミノ)-４‐フェ
ニル-酪酸（０.１ｇ）をＤＣＭ（１.５ｍｌ）に懸濁させ、０℃で攪拌した。塩
化オキサリル（０.０２４５ｍｌ）を加え、つづいてＤＭＦ（０.０１９９ｍｌ）
を加えて、反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。分離フラスコ中、ＴＨＦ（４
ｍｌ）および水（１ｍｌ）の混合液中のヒドロキシルアミン塩酸塩（０.０７０
９ｇ）を０℃で攪拌した。ジエチルアミノポリスチレン樹脂（１.２ｇ）をこの
攪拌しているヒドロキシルアミン塩酸塩に加え、０℃で２０分間攪拌した。つい
で、酸クロリド溶液を該ヒドロキシルアミン溶液に０℃で滴下し、得られた混合
物を室温で１５時間攪拌した。ついで、反応混合物を濾過し、濾液をジエチルア
ミノポリスチレン樹脂（１.２ｇ）で処理し、再び濾過した。濾液施をＳＣＸカ
チオン交換支持体（２ｇ）で処理した。そのＳＣＸを濾過し、ついで濾液を蒸発
させ、トルエンと一緒に共沸混合し、淡クリーム色固体（６１．５ｍｇ）として
標記化合物を得た。ＭＳ電子噴射（−ｖｅイオン）４０２.６（Ｍ−Ｈ−）。１
ＨＮＭＲ、δ（ＤＭＳＯ-ｄ６）８.００(１Ｈ,ｍ)、７.９６（１Ｈ,ｓ)、７.９
０(１Ｈ,ｍ)、７.７８(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５.６Ｈz)、７.７０(１Ｈ,ｍ)、７.６１(１
Ｈ,ｍ)、７.４８(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５.６)、７.３８(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１.６,４.８)、
７.２９(２Ｈ,ｍ)、７１.６(３Ｈ,ｍ)、４.３８(２Ｈ,Ａｂq)、３.７１(１Ｈ,ｍ
)、１.８０(２Ｈ,ｍ)、０.８７(２Ｈ,ｍ)。
【００８５】 以下の化合物を実施例３８に記載の方法により調製した。１ＨＮＭＲスペクト
ルおよび質量スペクトルは表に示される構造式と一致した。
【化２９】
【００８６】
【表５】
【００８７】 実施例４４：Ｒ-２-(ベンゾ[ｂ]チオフェン-６-イルメタンスルホニルアミノ)-
Ｎ-ヒドロキシ-２-フェニルアセトアミド
【化３０】 標記化合物を実施例３１に記載の方法を用いて調製した。中間体であるカルボ
ン酸の調製は実施例２８（工程１）の方法を用いて行った。
【００８８】 実施例４５：（Ｒ）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホ
ニルアミノ）−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−
２−イル）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド
【化３１】
【００８９】 工程１：（Ｒ）−２−トリチルアミノ−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジ
ヒドロ−イソインドール−２−イル）プロピオン酸ｔ−ブチルエステル 乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のにおける（Ｒ）−２−トリチルアミノ−３−ヒド
ロキシプロピオン酸ｔ−ブチルエステル（０．４ｇ）をアルゴン下、トリフェニ
ルホスフィン（０．２６ｇ）で処理し、次いでジエチルアゾジカルボキシレート
（０．１６ｍｌ）を滴下処理した。溶液を室温で攪拌し、次いで、濃縮乾固させ
た。残渣をエーテル（２０ｍｌ）中に溶解し、水（３ｘ２０ｍｌ）、次いでブラ
イン（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濃縮させた
。クロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配０−２０％ 酢酸エチル／ヘキサ
ン）による精製により副題化合物を白色泡沫として得た（０．３６ｇ）。
【００９０】 工程２：（Ｒ）−２−アミノ−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−
イソインドール−２−イル）プロピオン酸ｔ−ブチルエステル トリイソプロピルシラン（０．２ｍｌ）を含有するＤＣＭ（２０ｍｌ）中にお
ける（Ｒ）−２−トリチルアミノ−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ
−イソインドール−２−イル）プロピオン酸ｔ−ブチルエステル（０．３６ｇ）
をＴＦＡ（０．４ｍｌ）で滴下処理した。３０分後、溶液を濃縮乾固させた。ペ
ンタン／エーテルでのトリチュレーションにより、副題化合物のトリフルオロ酢
酸塩を得た（０．２４ｇ）。乾燥ジオキサン（２０ｍｌ）中におけるトリフルオ
ロ酢酸塩をＨＣｌ（２０ｍｌのジオキサン中４Ｎ溶液）で処理し、得られた懸濁
液を室温で５時間攪拌した。混合物を濃縮し、次いで、トルエンを逐次加えて共
沸蒸留に付した。エーテルを用いるトリチュレーションにより、副題化合物の塩
酸塩を得た（０．１８ｇ）。
【００９１】 工程３：（Ｒ）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニル
アミノ）−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−
イル）プロピオン酸ｔ−ブチルエステル ＤＣＭ（８ｍｌ）中における（Ｒ）−２−アミノ−３−（１，３−ジオキソ−
１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）プロピオン酸ｔ−ブチルエステ
ル塩酸塩（０．１１ｇ）をナフタレン−２−イル−メタンスルホニル塩化物（０
．０９１ｇ）を分割して加えて処理した。ピリジン（２ｍｌ）を滴下し、混合物
を室温で５時間攪拌した。反応物を濃縮乾固させ、次いで、トルエンを逐次加え
て共沸蒸留に付した。残渣を酢酸エチル（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の間
に分配した。有機層を水（２ｘ１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾
燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、
段階勾配０−５％ エタノール／ＤＣＭ）によって精製した。エーテルを用いる
トリチュレーションにより、副題化合物を白色固体として得た（０．０６４ｇ）
。
【００９２】 工程４：（Ｒ）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニル
アミノ）−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−
イル）プロピオン酸 （Ｒ）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニルアミノ）
−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）プ
ロピオン酸ｔ−ブチルエステル（０．０６４ｇ）を氷温度にてＴＦＡ（９５％）
で処理し、１０℃以下で３時間維持した。溶液を濃縮乾固し、トルエンを逐次加
えて共沸蒸留に付して副題化合物を白色固体として得た（０．０５８ｇ）。
【００９３】 工程５：（Ｒ）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニル
アミノ）−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−
イル）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド 実施例３１に記載の方法を用いて標記化合物を調製した。ＭＳ電子噴射（−ｖ
ｅイオン）４５８（Ｍ−Ｈ−）． １ＨＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．
９３（１Ｈ，ｂｒｓ）、９．０６（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ５
．２Ｈｚ）、７．８５（５Ｈ，ｍ）、７．７８（１Ｈ，ｄ、Ｊ５．６）、７．４
５（１Ｈ，ｄ、Ｊ５．２）、７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１.６，８．４）、４．
４０（２Ｈ，ＡＢｑ）、４．１２（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．２）、３．７１−３．８５
（２Ｈ，ｍ）．
【００９４】 下記の実施例の化合物は、実施例３１に記載の方法によって調製された。１Ｈ
ＮＭＲスペクトルおよびマススペクトルは構造と一致した。 実施例４６
【化３２】 実施例４７
【化３３】
【００９５】 実施例４８：（Ｒ）−３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−２−（ベンゾ
［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−プロ
ピオンアミド
【化３４】 工程１：（Ｒ）−３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−２−（ベンゾ［ｂ
］チオフェン−５−イルメタンスルホニルアミノ）−プロピオン酸 （Ｒ）−２−アミノ−３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−プロピオン酸
から、実施例３１、工程１の方法を用いて調製した。Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＮＨ２ カラム上における固相抽出による粗生産物の精製により、副題化合物を得た（収
率５４％）。ＭＳ 電子噴射（−ｖｅイオン）４３０（Ｍ−Ｈ−）． 工程２：（Ｒ）−３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−２−（ベンゾ［ｂ
］チオフェン−５−イルメタンスルホニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−プロピオ
ンアミド 実施例３１、工程２の方法を用いて調製した。反応の完了後、ＤＭＦを除去し
、残渣を水性炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチルの間に分配した。有機層を乾
燥（ＭｇＳＯ４）および濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配
０−１００％ 酢酸エチル／ヘキサン）による粗生産物の精製により、標記化合
物をクリーム色の固体として得た（２７ｍｇ）。ＭＳ電子噴射 ４４４．７（Ｍ
−Ｈ−）．１ＨＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．９１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、
８．９９（１Ｈ，ｓ）、７．９８（１Ｈ，ｄ、Ｊ ８Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ，
ｄ、Ｊ ８．４Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ，ｄ、Ｊ ７．６Ｈｚ）、７．７７（１
Ｈ，ｄ、Ｊ ５．２Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ，ｓ）、７．４２（４Ｈ，ｍ）、７
．１８（１Ｈ，ｄ、Ｊ ８．４Ｈｚ）、４．１２（２Ｈ、ＡＢｑ）、４．０９（
１Ｈ，ｔ、Ｊ ７．６Ｈｚ）、３．２１（１Ｈ，ｍ）、３．１８（１Ｈ，ｍ）．
【００９６】 実施例４９：（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタ
ンスルホニルアミノ）−３−メチル−ペンタン酸−Ｎ−ヒドロキシアミド
【化３５】
【００９７】 工程１：（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンス
ルホニルアミノ）−３−メチル−ペンタン酸 実施例４８、工程１の方法を用いて調製した（収率６４％）。ＭＳ 電子噴射
（−ｖｅイオン）３３９．９（Ｍ−Ｈ−）． 工程２：（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンス
ルホニルアミノ）−３−メチル−ペンタン酸−Ｎ−ヒドロキシアミド 実施例３１、工程２の方法を用いて調製した。反応の完了後、ＤＭＦを蒸発に
より除去し、飽和水性ＮａＨＣＯ３を加えた。得られた沈殿物をろ過し、乾燥さ
せて標記化合物をクリーム色の固体として得た（０．１４ｇ）。ＭＳ電子噴射３
５４．８（Ｍ−Ｈ−）．１ＨＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．８１（１Ｈ，
ｓ）、９．０２（１Ｈ，ｓ）、７．９８（１Ｈ，ｄ、Ｊ ８．４Ｈｚ）、７．８
６（１Ｈ，ｓ）、７．７８（１Ｈ，ｄ、Ｊ ５．６Ｈｚ）、７．４６（２Ｈ，ｄ
、Ｊ ５．６Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ ８．２Ｈｚ、１.６Ｈｚ）、
４．３１（２Ｈ、ＡＢｑ）、３．４６（１Ｈ，ｔ、Ｊ ８Ｈｚ）、１.６２（１
Ｈ，ｍ）、１．５３（１Ｈ，ｍ）、１．０９（１Ｈ，ｍ）、０．８０（６Ｈ，ｍ
）．
【００９８】 実施例５０：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタ
ンスルホニルアミノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン酸Ｎ−ヒドロキシ
アミド
【化３６】
【００９９】 標記化合物を（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−ペ
ンタン酸から、実施例４８の方法を用いて調製した（クリーム色の固体、３０ｍ
ｇ）。ＭＳ電子噴射（＋ｖｅイオン）３７２．９（Ｍ＋Ｈ＋）．１ＨＮＭＲ δ
（ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．７８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．９４（１Ｈ，ｂｒ ｓ
）、７．９９（１Ｈ，ｄ、Ｊ ８Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ，ｓ）、７．７８（１
Ｈ，ｄ、Ｊ ５．６Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｄ、Ｊ ５．６Ｈｚ）、７．３８
（１Ｈ，ｄ、Ｊ ８．４Ｈｚ）、４．８１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、４．４１（２Ｈ
、ＡＢｑ）、３．８０（１Ｈ，ｄ、Ｊ ５．２Ｈｚ）、１.６４（１Ｈ，ｍ）、
０．８９（６Ｈ，ｍ）．
【０１００】 実施例５１：（Ｒ）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホ
ニルアミノ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−ヒドロキシ−プロピオンアミド
【化３７】
【０１０１】 工程１：（Ｒ）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニル
アミノ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−プロピオン酸 Ｍｙｒｉａｄ ＰＳにおいて（Ｒ）−２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−
プロピオン酸から、実施例３１、工程１に記載の方法を用いて調製した（収率５
２％）．ＭＳ電子噴射（−ｖｅイオン）３７０．０（Ｍ−Ｈ−）． 工程２：（Ｒ）２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニルア
ミノ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−ヒドロキシ−プロピオンアミド （Ｒ）２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニルアミノ）−
３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−プロピオン酸から、実施例３８、工程２の方法を用い
て調製した。反応混合物をジエチルアミノポリスチレン樹脂で処理し、次いでろ
過し、ろ液を蒸発乾固させた。残渣をＢｉｏｔａｇｅ Ｐａｒａｌｌｅｘ ＨＰＬ
Ｃ上で精製して標記化合物を白色固体として得た（６ｍｇ）。ＭＳ電子噴射（−
ｖｅイオン）３８５．１（Ｍ−Ｈ−）．１ＨＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１０
．７１（１Ｈ，ｓ）、９．００（１Ｈ，ｓ）、７．９９（１Ｈ，ｄ、Ｊ ８．３
Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｓ）、７．７９（１Ｈ，ｄ、Ｊ ５．４Ｈｚ）、７．
４７（２Ｈ，ｍ）、７．３６（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ ８．３Ｈｚ、１．４８Ｈｚ）、
４．４３（２Ｈ，ｓ）、３．７９（１Ｈ，ｍ）、３．４３（１Ｈ，ｍ）、３．２
９（１Ｈ，ｍ）、１．０９（９Ｈ，ｓ）．
【０１０２】 実施例５２：（Ｒ）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホ
ニルアミノ−Ｎ−ヒドロキシ−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチラ
ミド
【化３８】
【０１０３】 工程１：（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−モルホリン
−４−イル−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔブチルエステル （Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−コハク酸 １−ｔｅｒｔ
−ブチルエステル（０．５ｇ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）中溶液に、ＨＯＡＴ（０．
５５ｇ）、ＥＤＣ（０．７３ｇ）およびモルホリンｍ（０．１４９ｇ）を加え、
反応物を室温で２時間攪拌させた。溶媒を蒸発により除去し、油状残渣を水性重
炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルの間に分配した。二相混合物をヒドロマトリッ
クス固定相に通して水層を保持した。有機層を濃縮して副題化合物を白色固体と
して得た（０．５５ｇ）。
【０１０４】 工程２：（Ｒ）−２−アミノ−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−酪酸
塩酸塩 （Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−−ブトキシカルボニルアミノ−４−モルホリン−４−
イル−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ）を乾燥ＤＣＭ（
５ｍｌ）中に溶解し、次いでジオキサン（４ｍｌ）中における４Ｎ ＨＣｌを加
えた。反応物を室温で一晩攪拌させた。溶媒を蒸留によって除去して副題化合物
を白色固体として得た。 工程３：（Ｒ）−２（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニルア
ミノ）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−酪酸 実施例４８、工程１の方法を用いて調製した（収率３４％）。ＭＳ電子噴射（
＋ｖｅイオン）４１２．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０５】 工程４：（Ｒ）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニル
アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチラミ
ド 実施例３１、工程２の方法を用いて調製した。標記化合物は、ヘキサン／エー
テルを用いるトリチュレーションの後に白色固体として得られた（収率３９％）
。ＭＳ電子噴射（＋ｖｅイオン）４２７．８（Ｍ＋Ｈ＋）．１ＨＮＭＲ δ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）１０．７９（１Ｈ，ｓ）、８．９７（１Ｈ，ｓ）、７．９８（１
Ｈ，ｄ、Ｊ ８Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ，ｓ）、７．７９（１Ｈ，ｄ、Ｊ ５．
６Ｈｚ）、７．４６（２Ｈ，ｄ、Ｊ ５．６Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ，ｄ、Ｊ
８Ｈｚ）、４．４６（２Ｈ，ｓ）、４．２０（１Ｈ，ｄ、Ｊ ６．８Ｈｚ）、３
．５４（４Ｈ，ｍ）、３．４４（２Ｈ，ｍ）、３．４０（２Ｈ，ｍ）、２.６７
（２Ｈ，ｍ）
【０１０６】 実施例５３：（Ｒ）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホ
ニルアミノ）−５−モルホリン−４−イル−５−オキソ−ペンタン酸Ｎ−ヒドロ
キシアミド
【化３９】
【０１０７】 工程１：（Ｒ）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニル
アミノ）ペンタン二酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル （Ｒ）−２−アミノ−ペンタン二酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルから実施例
４８、工程１に記載の方法を用いて調製した（収率１５％）．ＭＳ電子噴射（−
ｖｅ イオン）４１１．９（Ｍ−Ｈ−）。
【０１０８】 工程２：（Ｒ）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニル
アミノ）−５−モルホリン−４−イル−５−オキソ−ペンタン酸−ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル （Ｒ）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニルアミノ）
ペンタン二酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３ｇ）のＤＭＦ（３ｍｌ）
中溶液をＨＯＡＴ（０．１ｇ）、ＥＤＣ（０．２７８ｇ）およびモルホリン（０
．０６３ｇ）で処理した。反応物を室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発により除
去し、残渣を水性重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルの間に分配した。有機層を
乾燥（ＭｇＳＯ４）および濃縮した。静置により残渣を固化させて副題化合物を
得た（収率１００％）．ＭＳ電子噴射（−ｖｅイオン）４８０．９（Ｍ−Ｈ−）
。 工程３：（Ｒ）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニル
アミノ）−５−モルホリン−４−イル−５−オキソペンタン酸 （Ｒ）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニルアミノ）
−５−モルホリン−４−イル−５−オキソペンタン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ルから実施例５２、工程２に記載の方法を用いて調製した（収率８９％）．ＭＳ
電子噴射（−ｖｅイオン）４２４．９（Ｍ−Ｈ−）。 工程４：（Ｒ）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニル
アミノ）−５−モルホリン−４−イル−５−オキソ−ペンタン酸Ｎ−ヒドロキシ
アミド （Ｒ）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニルアミノ）
−５−モルホリン−４−イル−５−オキソペンタン酸から実施例３１、工程２に
記載の方法を用いて調製した。後処理の後、粗反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ Ｐ
ａｒａｌｌｅｘ ＨＰＬＣ上で精製して標記化合物を白色固体として得た（２０
ｍｇ）。ＭＳ電子噴射（＋ｖｅイオン）４４１．９（Ｍ＋Ｈ＋）、ＭＳ電子噴射
（−ｖｅイオン）４３９．９（Ｍ−Ｈ−）．１ＨＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
１０．７７（ｓ、１Ｈ）、８．９９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．９８（１Ｈ，ｄ、
Ｊ ８．４Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｓ）、７．７８（１Ｈ，ｄ、Ｊ ５．６Ｈ
ｚ）、７．５２（１Ｈ，ｄ、Ｊ ８．８Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｄ、Ｊ ５．
６Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ ８．４Ｈｚ、１.６Ｈｚ）、４．３９（
２Ｈ，ｓ）、３．７２（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ １５．２Ｈｚ、７．２Ｈｚ）、３．５
４（４Ｈ，ｍ）、２．３１（４Ｈ，ｍ）、１．８１（４Ｈ，ｍ）．
【０１０９】 実施例５４：（Ｒ）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホ
ニルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド
【化４０】
【０１１０】 工程１：（Ｒ）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニル
アミノ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−酢酸 （Ｒ）−４−フルオロフェニルグリシンから実施例３１、工程１の方法を用い
て調製した（９５％収率）。ＭＳ電子噴射（−ｖｅイオン）４７７．９（Ｍ−Ｈ − ）． 工程２：（Ｒ）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニル
アミノ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド Ｍｙｒｉａｄ ＰＳにおいて実施例３８、工程２の方法を用いて調製した。粗
反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ Ｐａｒａｌｌｅｘ ＨＰＬＣ上で精製して標記化合
物を得た（１５．７ｍｇ）。ＭＳ電子噴射（−ｖｅイオン）３９２．９（Ｍ−Ｈ − ）．１ＨＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．９１（１Ｈ ，ｂｒ ｓ）、９
．０２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．９３（１Ｈ，ｄ、Ｊ ８Ｈｚ）、７．７７（１
Ｈ，ｄ、Ｊ ５．６Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ，ｓ）、７．４２（４Ｈ，ｍ）、７
.２６（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ ８．２Ｈｚ、１.６Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ，ｔ、Ｊ
８．８Ｈｚ）、４．８３（１Ｈ，ｓ）、４．４１（２Ｈ、ＡＢｑ）．キラル純度
：ｅｅ＞９９％．
【０１１１】 実施例５５：（Ｒ，Ｓ）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンス
ルホニルアミノ）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキ
シ−アセトアミド （Ｒ，Ｓ）−３−クロロ−４−フルオロフェニルグリシンから実施例５４の方
法を用いて調製した。
【化４１】
【０１１２】 実施例５６：（Ｒ）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホ
ニルアミノ）−２−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトア
ミド
【化４２】
【０１１３】 工程１：（Ｒ，Ｓ）−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニル
アミノ）−２−（４−イソプロピル−フェニル）−酢酸を、実施例３１の工程１
の方法を使用して、４−イソプロピルフェニルグリシンから調製した（０．４１
ｇ）。 ＭＳ電子噴射（−ｖｅイオン）４０１．９（Ｍ−Ｈ−） 工程２：（Ｒ）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニル
アミノ）−２−（４−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミ
ドを実施例３８の工程２と同様の方法で調製した。粗ラセミ生成物をキラル分離
用ＨＰＬＣを使用して１つのエナンチオマーに分離した。カラム内をゆっくりと
移動する成分を含むフラクションから白色固体として標記化合物を得た。 ＭＳ電子噴射（−ｖｅイオン）４１６．９（Ｍ−Ｈ−）；光学純度：ｅｅ＞９
９．９％；［α］Ｄ ２２＝−４７°（ｃ０．１、ＭｅＯＨ）；１ＨＮＭＲδ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）１０．９０（１Ｈ，ｓ）、９．０３（１Ｈ，ｓ）、８．０４（１
Ｈ，ｂｒｓ）、７．９３（１Ｈ，ｄ、Ｊ８．４Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ，ｄ、Ｊ
５．６Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ，ｓ）、７．３９（１Ｈ，ｄ、Ｊ４．８Ｈｚ）、
７．３３（２Ｈ，ｄ、Ｊ８．４Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ８．４Ｈｚ、
１.６Ｈｚ）、７．２０（２Ｈ，ｄ、Ｊ８．４Ｈｚ）４．８１（１Ｈ，ｓ）、４
．３０（２Ｈ、ＡＢｑ）、２．８７（１Ｈ，ｍ）、１．１９（６Ｈ，ｄ、Ｊ６．
８Ｈｚ）
【０１１４】 実施例５７：（Ｒ）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホ
ニルアミノ）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド
【化４３】
【０１１５】 工程１：（Ｒ，Ｓ）−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニル
アミノ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−酢酸を実施例３１の工程１の方法
を使用して（Ｒ，Ｓ）−３−フルオロフェニルグリシンから調製した（淡黄色固
体、１．２３ｇ） ＭＳ電子噴射（−ｖｅイオン）３７７．９（Ｍ−Ｈ−） 工程２：（Ｒ）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニル
アミノ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミドを
実施例３８の工程２記載と同様の方法を使用してＭｙｒｉａｄ ＰＳにおいて調
製した。粗ラセミ生成物をキラル分離用ＨＰＬＣを使用して１つのエナンチオマ
ーに分離した（３２ｍｇ）。 ＭＳ電子噴射（−ｖｅイオン）３９２．８（Ｍ−Ｈ−）、光学純度：ｅｅ＞９
３％、［α］Ｄ ２２＝−６１°（ｃ０．１、ＭｅＯＨ）、１ＨＮＭＲδ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）１０．９９（１Ｈ，ｓ）、９．１１（１Ｈ，ｓ）、８．２３（１Ｈ，
ｄ、Ｊ９．２Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ，ｄ、Ｊ８．４Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ，
ｄ、Ｊ５．２Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ，ｓ）、７．３８（２Ｈ，ｍ）、７．２３
（３Ｈ，ｍ）、７．１２（１Ｈ，ｍ）、４．８６（１Ｈ，ｄ、Ｊ９．２Ｈｚ）、
４．３４（２Ｈ、ＡＢｑ）
【０１１６】 実施例５８：（Ｒ）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホ
ニルアミノ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−
アセトアミド
【化４４】
【０１１７】 工程１：（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−ホルミル−４−トリフルオロメトキシフェニルグリ
シン 蟻酸（１００ｍｌ）中の（Ｒ，Ｓ）−４−トリフルオロメトキシフェニルグリ
シン（５．０ｇ）の溶液に、無水酢酸（２０ｍｌ）を加えた。５５℃で１８時間
後、残渣を蒸発し水から再結晶して適当な化合物（３．８ｇ）を得た。 工程２：（Ｒ）−Ｎ−ホルミル−４−トリフルオロメトキシフェニルグリシン ０．１Ｍの水性リン酸緩衝液（ｐＨ７、１リットル）中の（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−ホ
ルミル−４−トリフルオロメトキシフェニルグリシン（３．８ｇ）溶液をアシラ
ーゼＩ（ブタの腎臓から得たＩＩＩ等級、７０００単位／ｍｇ、４０ｍｇ）で処
理した。室温で１４日後、溶液を２ＮのＨＣｌで処理し、酢酸エチルで抽出した
。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、蒸発し、残渣をジエチルエーテルから
結晶化し、適当な化合物（２．１ｇ）を得た。 ［α］Ｄ ２０−１４４°（ｃ１、ＭｅＯＨ） 工程３：（Ｒ）−４−トリフルオロメトキシフェニルグリシン塩酸塩 （Ｒ）−Ｎ−ホルミル−４−トリフルオロメトキシフェニルグリシン（１．０
ｇ）および塩酸（５Ｍ、２０ｍｌ）の混合物を３０分間還流し、ついで蒸発し、
残渣をジエチルエーテルから結晶化することにより適当な化合物（０．７ｇ）を
得た。 ［α］Ｄ ２０−７８°（ｃ１、１ＭのＨＣｌ水溶液）。
【０１１８】 工程４：（Ｒ）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニル
アミノ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−酢酸を、実施例３１の
工程１記載の方法を使用してＭｙｒｉａｄ ＰＳにおいて調製した（０．１５ｇ
）。 ＭＳ電子噴射（−ｖｅイオン）４５９．０（Ｍ−Ｈ−） 工程５：（Ｒ）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニル
アミノ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセ
トアミドを、実施例３８の工程２と同様の方法を使用して調製した。粗生成物を
クロマトグラフィー（ＳｅＰ−Ｐａｋ シリカゲルカートリッジ、段階勾配０〜
１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を使用して精製した。生成物を含むフラクションを乾
燥するまで蒸発させ、メタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、ジエチルアミノメチ
ルポリエチレン樹脂（３ｇ）を詰めたカラムを通して微量のヒドロキシアミン塩
酸塩を除去した。収集したフラクションを濃縮して、標記化合物（１０ｍｇ）を
得た。 ＭＳ電子噴射（−ｖｅイオン）４５８．９（Ｍ−Ｈ−）、光学純度：ｅｅ＞９
９％、１ＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．９４（１Ｈ，ｂｒｓ）、９．０９
（１Ｈ，ｓ）、７．９２（ｄ、１Ｈ，ｄ、Ｊ８．４Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ，ｄ
、Ｊ５．６Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ，ｓ）、７．５０（２Ｈ，ｄ、Ｊ８．８Ｈｚ
）、７．３８（１Ｈ，ｄ、Ｊ５．２Ｈｚ）、７．３３（２Ｈ，ｄ、Ｊ８．４Ｈｚ
）７.２６（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ８Ｈｚ、１.６Ｈｚ）４．８８（１Ｈ，ｓ）、４．３
５（２Ｈ、ＡＢｑ）
【０１１９】 実施例５９：（Ｒ）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホ
ニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメタン−スルホニルオ
キシフェニル）−アセトアミド
【化４５】
【０１２０】 工程１：（Ｒ）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニル
アミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル 乾燥ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の（Ｒ）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イ
ルメタンスルホニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−酢酸（２．０
ｇ）の溶液をＯ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルイソ尿素（０．
３１６ｇ）を４５分にわたって滴下して処理した。３時間後、反応混合物を濾過
し、濾液をシリカに吸収さえ、（Ｓｅｐ−Ｐａｋ シリカゲルカートリッジ、ヘ
キサン酢酸エチル、酢酸エチルの段階勾配３％）により精製し、標記化合物を得
た（０．６ｇ）。 ＭＳ電子噴射（−ｖｅイオン）４３１．９（Ｍ−Ｈ−） 工程２：（Ｒ）（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニルアミノ
）−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル 乾燥ＭｅＣＮ（１５ｍｌ）中の（Ｒ）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−
イルメタンスルホニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−酢酸−ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ）の溶液をヒューニッヒ塩基（０．１７８ｇ）
で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、ついで、Ｎ−フェニル−トリフリミド
（０．５ｇ）を滴下し、一晩撹拌し続けた。粗反応混合物をシリカに吸収させ、
クロマトグラフィー（Ｓｅｐ−Ｐａｋ シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢
酸エチル、酢酸エチルの段階勾配３％）により精製した。生成物を２４％の酢酸
エチル／ヘキサンで溶出し、蝋質の固体（０．３７ｇ）を得た。 ＭＳ電子噴射（−ｖｅイオン）５６３．７５（Ｍ−Ｈ−）
【０１２１】 工程３：（Ｒ）（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニルアミノ
）−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）−酢酸を実施例５２
の工程２を使用して調製した（白色固体、０．１ｇ）。 ＭＳ電子噴射（−ｖｅイオン）５０７．９（Ｍ−Ｈ−） 工程４：（Ｒ）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニル
アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメタン−スルホニルオキシ
フェニル）−アセトアミドを、実施例３８の工程２と同様の方法を使用して調製
した。処理後、粗固体をＢｉｏｔａｇｅ Ｐａｒａｌｌｅｘ ＨＰＬＣで精製し
、白色固体として標記化合物を得た（６ｍｇ）。 ＭＳ電子噴射（−ｖｅイオン）５０７．９（Ｍ−Ｈ−）、１ＨＮＭＲδ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）１０．９９（１Ｈ，ｓ）、９．１４（１Ｈ，ｓ）、８．２８（１Ｈ
，ｄ、Ｊ９．２Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ，ｄ
、Ｊ５．２Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ，ｓ）、７．５６（２Ｈ，ｄ、Ｊ８．８Ｈｚ
）、７．４７（２Ｈ，ｄ、Ｊ８．８Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ，ｄ、Ｊ５．２Ｈｚ
）、７．２５（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ８．４Ｈｚ、１.６Ｈｚ）、４．９０（１Ｈ，ｄ
、Ｊ８．８Ｈｚ）、４．３７（２Ｈ、ＡＢｑ）
【０１２２】 以下の実施例の化合物を実施例３１記載の方法により調製した。１ＨＮＭＲス
ペクトルおよび質量スペクトルは表に与えられた構造に一致した。
【化４６】
【０１２３】
【表６】
【０１２４】 実施例６５：（Ｒ）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホ
ニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−プ
ロピオンアミド
【化４７】
【０１２５】 工程１：（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（トルエン
−４−スルホニルアミノ）−プロピオン酸 １，４−ジオキサン（４０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）中の（Ｒ）−２−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノプロピオン酸（２．０ｇ）の溶液にトリ
エチルアミン（６．９ｍｌ）ついでトルエン−４−スルホニルクロリド（２．２
ｇ）を加えた。ついで、溶液を室温で２４時間撹拌し、濃縮し、ついで、炭酸水
素ナトリウム水溶液と酢酸エチル間で分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し
、蒸発して標記化合物（２．４ｇ）を得た。 工程２：（Ｒ）−２−アミノ−３−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−プ
ロピオン酸塩酸塩 ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−３−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−プロピオン酸（２．３ｇ）
の溶液に、１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の４Ｍの塩酸水溶液を加えた。室
温で２時間後、混合物を蒸発し、得られた残渣をジエチルエーテルから結晶化し
、標記化合物（１．８ｇ）を得た。 １ＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４（３Ｈ，ｂｓ）、８．１（１Ｈ，ｂ
ｓ）、７．４および７．７（４Ｈ，ＡＢｑ）、３．９（１Ｈ，ｍ）、３．６（３
Ｈ，ｓ）および３．２（２Ｈ，ｍ）
【０１２６】 工程３：（Ｒ）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニル
アミノ）−３−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−プロピオン酸 （Ｒ）−２−アミノ−３−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−プロピオン
酸塩酸塩（０．３６ｇ）、ピリジン（１ｍｌ）、およびＤＭＦ（１ｍｌ）の混合
物に、ＢＳＴＦＡ（１．３ｍｌ）を加えた。室温で３０分後、透明な溶液を０℃
に冷却し、ＤＭＦ（２ｍｌ）中のベンゾ［ｂ］チオフェン−５−メタンスルホニ
ルクロリド（０．９ｇ）の溶液を加えた。室温で１時間撹拌後、反応混合物を実
施例３１に記載の方法を使用してＢｏｎｄＥｌｕｔＰＳＡカラムでの固相抽出に
より精製し、標記化合物（０．３６ｇ）を得た。 工程４：（Ｒ）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニル
アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−プロピ
オンアミドを、実施例３１の工程２の方法に従って調製し、５５％の収率で得た
。 電子噴射ＭＳ（−ｖｅイオン）４８２（Ｍ−Ｈ−、１００％）、１ＨＮＭＲδ
（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．０（１Ｈ，ｂｓ）、９．１（１Ｈ，ｂｓ）、７．３
−８．０（１１Ｈ，ｍ）、４．４（２Ｈ，ＡＢｑ）、３．９（１Ｈ，ｍ）、３．
０（１Ｈ，ｍ）、２．８（１Ｈ，ｍ）、２．３（３Ｈ，ｓ）
【０１２７】 以下の実施例の化合物を実施例６５記載の方法により調製した。１ＨＮＭＲス
ペクトルおよび質量スペクトルは表に与えられた構造に一致した。
【化４８】
【０１２８】
【表７】 実施例６９：（Ｒ）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホ
ニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（フェニルメタンスルホニルアミノ）−プ
ロピオンアミド
【化４９】
【０１２９】 工程１：（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（フェニル
メタンスルホニルアミノ）−プロピオン酸 ピリジン（５ｍｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）中の（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−３−アミノプロピオン酸（１．０ｇ）の溶液を、ＢＳＴＦＡ（
３．９ｍｌ）で処理した。室温で３０分後、反応物を０℃に冷却し、ＤＭＦ（２
ｍｌ）中のフェニルメタンスルホニルクロリド（０．９ｇ）の溶液を加えた。室
温で１時間撹拌後、反応混合物を１Ｍのクエン酸と酢酸エチル間で分配した。有
機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。クロマ
トグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール）により標記化合物（
０．５ｇ）を得た。 工程２：（Ｒ）−２−アミノ−３−（フェニルメタンスルホニルアミノ）−プ
ロピオン酸塩酸塩を実施例６５の工程２の方法により調製した。
【０１３０】 工程３：（Ｒ）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニル
アミノ）−３−（フェニルメタンスルホニルアミノ）−プロピオン酸を実施例６
５の工程３の方法により調製した。 工程４：（Ｒ）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニル
アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（フェニルメタンスルホニルアミノ）−プロピ
オンアミド実施例３１の工程２により、収率８％で調製した。 電子噴射ＭＳ（−ｖｅイオン）４８２（Ｍ−Ｈ−、１００％）、１ＨＮＭＲδ
（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．９（１Ｈ，ｂｓ）、９．１（１Ｈ，ｂｓ）、７．３
−８．０（１２Ｈ，ｍ）、４．５（２Ｈ，ｓ）、４．４（２Ｈ，ｓ）、３．９（
１Ｈ，ｍ）、３．２（１Ｈ，ｍ）、および３．０（１Ｈ，ｍ）
【０１３１】 実施例７０：（Ｒ）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホ
ニルアミノ）Ｎ−ヒドロキシ−３−ピラゾール−１−イル−プロピオンアミド
【化５０】
【０１３２】 工程１：（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ピラゾール
−１−イル−プロピオン酸 ピラール（０．１８５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（９ｍｌ）に溶解し、
ＭｅＣＮ（１２ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−セリンβ−ラクトン（Vederas, Arn
old, Kalantar, J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 7105）（０．５ｇ）に加え、つ
いで５０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗油状物質（６３０ｍｇ）
を得、これをメタノール中に溶解し、ＢｏｎｄＥｌｕｔＰＳＡカラムに移した。
カラムをメタノールで洗浄し、ついで４％ＴＦＡ／ＴＨＦで溶出して、標記化合
物（２８０ｍｇ）を得た。 工程２：（Ｒ）−２−アミノ−３−ピラゾール−１−イル−プロピオン酸塩酸
塩 ＤＣＭ（６ｍｌ）中の（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３
−ピラゾール−１−イル−プロピオン酸（２３０ｍｇ）溶液をジオキサン（４ｍ
ｌ）中の４ＭのＨＣｌで処理し、４時間撹拌し続けた。溶媒を蒸発し、標記化合
物（１５２ｍｇ）を得た。
【０１３３】 工程３：（Ｒ）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニル
アミノ）−３−ピラゾール−１−イル−プロピオン酸 ＤＭＦ（１ｍｌ）およびピリジン（１ｍｌ）中の（Ｒ）−２−アミノ−３−ピ
ラゾール−１−イル−プロピオン酸塩酸塩（８４ｍｇ）をＢＳＴＦＡ（０．４６
ｍｌ）で処理し、ついで室温で１時間撹拌した。ついで、反応混合物を０℃に冷
却し、ＤＭＦ（１ｍｌ）中のベンゾ［ｂ］チオフェン−５−メタンスルホニルク
ロリド（１２０ｍｇ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し続け、ついでメタノ
ール（１ｍｌ）でクエンチした。溶液を、メタノールで洗浄し、ついで、４％Ｔ
ＦＡ／ＴＨＦで溶出するＢｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＰＳＡカラムでの固相抽出により
精製し、標記化合物（５７ｍｇ）を得た。 工程４：（Ｒ）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニル
アミノ）Ｎ−ヒドロキシ−３−ピラゾール−１−イル−プロピオンアミド （Ｒ）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタンスルホニルアミノ）
−３−ピラゾール−１−イル−プロピオン酸（１００ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）
に溶解し、ＥＤＣ（１０４ｍｇ）およびＨＯＡＴ（３７ｍｇ）で処理し、５分間
撹拌した。別のフラスコにおいて、ＤＭＦ（１ｍｌ）中のヒドロキシルアミン塩
酸塩（５７ｍｇ）をＮＭＭ（０．０８６ｍｌ）で処理し、５分間撹拌した。活性
化した酸の溶液をヒドロキシルアミンに滴下し、室温で２時間撹拌した。溶媒を
蒸発させ、炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチルを加えた。層を分離し、水相を
酢酸エチルで洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、得られた粗
油状物質をＢｉｏｔａｇｅ Ｐａｒａｌｌｅｘ ＨＰＬＣで精製し、標記化合物
（１４ｍｇ）を得た。 １ＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．９４（１Ｈ，ｂｒｓ）、９．１０（１
Ｈ，ｂｒｓ）、７．９４（１Ｈ，ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ，ｍ）、７．
７５（１Ｈ，ｓ）、７．６５（１Ｈ，ｍ）、７．５１（１Ｈ，ｓ）、７．４５（
１Ｈ，ｍ）７．２２（１Ｈ，ｍ）、６．２５（１Ｈ，ｍ）、４．２５（３Ｈ，ｍ
）、４．０７（２Ｈ、Ａｂｑ）．
【０１３４】 以下の実施例の化合物を実施例７０記載の方法により調製した。１ＨＮＭＲお
よび質量スペクトルは表に与えられた構造に一致した。
【化５１】
【０１３５】
【表８】
【０１３６】 実施例７４：（Ｒ）−２−（２−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル
メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド
【化５２】
【０１３７】 工程１：（Ｒ）−２−（２−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタ
ンスルホニルアミノ）−２−フェニル酢酸を実施例６５の工程３の方法により調
製した。 工程２：（Ｒ）−２−（２−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタ
ンスルホニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトアミドを実施例
３８の工程２の方法により、収率３８％で調製した。 電子噴射ＭＳ（−ｖｅイオン）３９３（Ｍ−Ｈ−、６５％）、２２９（１００
％）、１ＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．０（１Ｈ，ｂｓ）、９．０（１
Ｈ，ｂｓ）、８．２（１Ｈ，ｂｓ）、７．０−７．８（９Ｈ，ｍ）、４．９（１
Ｈ，ｓ）、４．２（２Ｈ，ＡＢｑ）
【０１３８】 実施例７５：（Ｒ）−２−（３−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル
メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド
【化５３】 工程１：（Ｒ）−２−（３−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタ
ンスルホニルアミノ）−２−フェニル酢酸を実施例６５の工程３の方法により調
製した。 工程２：（Ｒ）−２−（３−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタ
ンスルホニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトアミドを、実施
例３８の工程２の方法により収率１５％で調製した。 電子噴射ＭＳ（−ｖｅイオン）３９３（Ｍ−Ｈ−、２５％）１６５（１００％
）、１ＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．０（１Ｈ，ｓ）、９．０（１Ｈ，
ｓ）、８．２（１Ｈ，ｄ）、７．２−７．９（９Ｈ，ｍ）、４．８（１Ｈ，ｄ）
、４．２（２Ｈ，ＡＢｑ）
【０１３９】 実施例７６：（Ｒ）−２−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル
メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド
【化５４】 工程１：（Ｒ）−２−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタ
ンスルホニルアミノ）−２−フェニル酢酸を実施例６５の工程３の方法を使用し
て調製した。 工程２：（Ｒ）−２−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタ
ンスルホニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトアミドを実施例
３８の工程２の方法を使用して収率１７％で調製した。 電子噴射ＭＳ（−ｖｅイオン）３９３（Ｍ−Ｈ−、６８％）、１６５（１００
％）、１ＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．０（１Ｈ，ｓ）、９．０（１Ｈ
，ｓ）、８．３（１Ｈ，ｄ）、７．３−７．９（９Ｈ，ｍ）、４．９（１Ｈ，ｍ
）、４．２（２Ｈ，ＡＢｑ）
【０１４０】 略語 シリカ結合Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＰＳＡはＶａｒｉａｎ社から得た。 シリカ結合Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＮＨ２はＶａｒｉａｎ社から得た。 ＢＳＴＦＡはＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルトリフルオロアセトアミドである
。 ＤＣＭはジクロロメタンである。 ジエチルアミノポリスチレン樹脂はＦＬＵＫＡ社から得た。 ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。 ＥＤＣは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩
酸塩である。 ＥＤＣはメチオジド１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミドメチオジンである。 ＨＯＡＴは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールである。 ＮＭＭはＮ−メチルモルホリンである。 ＮＭＰは１−メチル−２−ピロリジノンである。 ＰＳイソシアネートはポリマー対応イソシアネートであり、Ａｒｇｏｎａｕｔ
社から得た。 ＳｅＰはＷａｔｅｒｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社のＰａｋシリカゲルカー
トリッジである。 ｒｔは室温である。 ＳＣＸは結合したシリカカチオンであり、Ｖａｒｉａｎ社から得た。 ＴＢＡＦはテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドである。 ＴＦＡはトリフルオロ酢酸である。 ＴＨＦはテトラヒドロフランである。 ＴＭＥＤＡはＮ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチレンジアミンである。 トリチルはトリフェニルメチルである。
【０１４１】 ＨＰＬＣ条件 分析および分離キラルＨＰＬＣ分離は、ＣｈｉｒａｌＰａｋＡＤカラムおよび
エタノール／ヘキサン溶出液を使用して行った。 分離は、溶媒Ａ（水中０．１％のＴＦＡ）および溶媒Ｂ（アセトニトリル中０
．１％のＴＦＡ）、勾配（１０〜１００％アセトニトリル）で溶出するＢｉｏｔ
ａｇｅ Ｐａｒａｌｌｅｘ ＨＰＬＣで行った。 自動合成をＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ社のＭｙｒｉａｄ ＰＳで行った。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4155 Ａ６１Ｋ 31/4155 ４Ｈ００６ 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 1/14 Ａ６１Ｐ 1/14 7/00 7/00 7/04 7/04 9/10 9/10 25/00 25/00 25/28 25/28 29/00 29/00 29/02 29/02 31/00 31/00 37/02 37/02 37/06 37/06 37/08 37/08 43/00 １０５ 43/00 １０５ Ｃ０７Ｃ 303/12 Ｃ０７Ｃ 303/12 311/19 311/19 Ｃ０７Ｄ 209/20 Ｃ０７Ｄ 209/20 209/24 209/24 333/16 333/16 333/24 333/24 333/52 333/52 333/60 333/60 333/62 333/62 409/12 409/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ゴードン・ブルートン イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 アンドリュー・フォーラー イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 バリー・シドニー・オーレック イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 キショア・ケイ・ラナ イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 グラハム・ウォーカー イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ Ｆターム(参考） 4C023 BA01 EA08 EA11 4C063 AA01 BB07 CC94 DD06 DD07 DD22 EE01 4C086 AA01 AA03 AA04 BB02 BB03 BC11 BC14 BC36 BC73 GA04 GA07 GA09 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA07 ZA15 ZA16 ZA51 ZA53 ZA69 ZB07 ZB08 ZB11 ZB13 ZB21 ZB32 4C204 BB01 CB03 DB19 EB02 FB01 FB02 GB01 4C206 AA01 AA03 AA04 JA11 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA07 ZA15 ZA16 ZA51 ZA53 ZA69 ZB07 ZB08 ZB11 ZB13 ZB21 ZB32 4H006 AA01 AA02 AA03 AB20 AB22 AB23 AC53 AC61 BA65

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、 Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールま
    たはヘテロサイクリルであり；および Ｒ１はビサイクリルまたはヘテロビサイクリルを意味する］ で示される化合物。
  2. 【請求項２】 式（ＩＡ）： 【化２】 ［式中、 Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールま
    たはヘテロサイクリルであり；および Ｒ１はビサイクリルまたはヘテロビサイクリルを意味する］ で示される化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒがイソブチル、フェニル、４-ヒドロキシフェニル、４‐
    フルオロフェニル、４‐イソプロピルフェニル、３‐フルオロフェニル、インド
    ール-３-イルメチル、ベンゾチオフェン‐３‐イル、ベンゾチオフェン-３-イル
    メチル、４‐トリフルオロメトキシフェニル、４‐トリフルオロメタンスルホニ
    ルオキシフェニル、フェニルメタンスルホニルアミノメチル、フェネチルまたは
    フタルイミドメチルであるか、および／またはＲ１が２-ナフチル、(Ｒ)-１,２,
    ３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イル、フッ素で置換されていてもよいベンゾ
    チオフェン-５-イル、ベンゾチオフェン‐６‐イルまたはインダン‐２‐イルで
    ある、請求項１または請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 (Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-４-メチル-２-(ナフタレン-２-イルメタンスルホニルア
    ミノ)-ペンタン酸アミド (Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-２-(ナフタレン-２-イルメタンスルホニルアミノ)-２-フ
    ェニル-アセトアミド (Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-２-(ナフタレン-２-イルメタンスルホニルアミノ)-４-フ
    ェニル-ブチラミド (Ｒ)-２-(ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イルメタンスルホニルアミノ)-Ｎ-ヒドロ
    キシ-２-フェニルアセトアミド (Ｒ)-２-フェニル-２-[(Ｒ)-１-(１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-２-イ
    ル)メタンスルホニルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシアセトアミド (Ｒ)-２-(インダン-２-イルメタンスルホニルアミノ)-２-フェニル-Ｎ-ヒドロ
    キシアセトアミド (Ｒ)-２-(ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イルメタンスルホニルアミノ)-Ｎ-ヒドロ
    キシ-３-(１Ｈ-インドール-３-イル)プロピオンアミド (Ｒ)-２-(ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イルメタンスルホニルアミノ)-Ｎ-ヒドロ
    キシ-４-フェニル-ブチラミド (Ｒ)-２-(ベンゾ[ｂ]チオフェン-６-イルメタンスルホニルアミノ)-Ｎ-ヒドロ
    キシ-２-フェニルアセトアミド (Ｒ)-２-(ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イルメタンスルホニルアミノ)-Ｎ-ヒドロ
    キシ-２-(４‐ヒドロキシフェニル)アセトアミド (Ｒ)-２-(ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イルメタンスルホニルアミノ)-３‐(１,
    ３‐ジオキソ‐１,３‐ジヒドロ‐イソインドール‐２‐イル)‐Ｎ-ヒドロキシ-
    プロピオンアミド (Ｒ)-３-(ベンゾ[ｂ]チオフェン-３-イル‐２‐(ベンゾ[ｂ]チオフェン‐５‐
    イルメタンスルホニルアミノ)-Ｎ-ヒドロキシ-プロピオンアミド (Ｒ)-２-(ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イルメタンスルホニルアミノ)-２‐(４‐
    フルオロフェニル)‐Ｎ-ヒドロキシ-アセトアミド (Ｒ)-２-(ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イルメタンスルホニルアミノ)-２‐(４‐
    イソプロピルフェニル)‐Ｎ-ヒドロキシ-アセトアミド (Ｒ)-２-(ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イルメタンスルホニルアミノ)-２‐(４‐
    トリフルオロメトキシフェニル)‐Ｎ-ヒドロキシ-アセトアミド (Ｒ)-２-(ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イルメタンスルホニルアミノ)-Ｎ-ヒドロ
    キシ-２-(４‐トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル)‐アセトアミド (Ｒ)-２-(ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イルメタンスルホニルアミノ)-Ｎ-ヒドロ
    キシ-３-(フェニルメタンスルホニルアミノ)‐プロピオンアミド からなる群より選択される化合物。
  5. 【請求項５】 ｓ−ＣＤ２３の過剰産生が関与している障害の治療または予
    防用の医薬を製造するための上記した請求項のいずれかに記載の化合物の使用。
  6. 【請求項６】 ｓ−ＣＤ２３の過剰産生が関与している障害の治療または予
    防方法であって、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物をその治療ま
    たは予防を必要とするヒトまたはヒト以外の哺乳動物に投与することを含む、方
    法。
  7. 【請求項７】 ｓ−ＣＤ２３の過剰産生が関与している障害を治療または予
    防するための医薬組成物であって、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化
    合物を含み、そのための医薬上許容される担体を含んでいてもよい、医薬組成物
    。
  8. 【請求項８】 ＴＮＦが介在している症状を治療または予防するための医薬
    の製造における請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  9. 【請求項９】 ＴＮＦが介在している症状の治療または予防方法であって、
    請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物をその治療または予防を必要と
    するヒトまたはヒト以外の哺乳動物に投与することを含む、方法。
  10. 【請求項１０】 ＴＮＦが介在している症状を治療または予防するための医
    薬組成物であって、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物を含み、そ
    のための医薬上許容される担体を含んでいてもよい、医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物の製法で
    あって、 （ａ）式（ＩＩ）： 【化３】 ［式中、ＲおよびＲ１は上記と同意義であり、Ｘは保護基である］ で示される化合物を脱保護するか、または （ｂ）式（ＩＩＩ）： 【化４】 ［式中、ＲおよびＲ１は上記と同意義である］ で示される化合物をヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させるか、または （ｃ）式（Ｉ）の化合物を上記した式（Ｉ）の異なる化合物に変換する、 ことを含む方法。
  12. 【請求項１２】 式（ＩＩ）： 【化５】 ［式中、ＲおよびＲ１は上記と同意義であり、Ｘは保護基を意味する］ で示される化合物。
  13. 【請求項１３】 式（ＩＩＩ）： 【化６】 ［式中、ＲおよびＲ１は上記と同意義である］ で示される化合物。
  14. 【請求項１４】 式（ＶＩａ）： 【化７】 で示される化合物の製法であって、式（ＶＩＩＩ）： Ｒ１-ＣＨ２-Ｚ （ＶＩＩＩ） で示される化合物を、式（ＩＸ）： 【化８】 で示される化合物に、テトラ‐ｎ‐ブチルアンモニウムカチオンの式（ＶＩＩＩ
    ）の化合物の対する割合が１：１よりも大きい相間移動条件下で変換することを
    含む、方法。
  15. 【請求項１５】 テトラ‐ｎ‐ブチルアンモニウムカチオンの式（ＶＩＩＩ
    ）の化合物の対する割合が約２：１である、請求項１４記載の方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP1481967B1 (en) 2002-03-05 2011-05-04 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for the preparation of biaryl compounds
GB0302431D0 (en) * 2003-01-30 2003-03-05 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ATE549020T1 (de) 2005-01-26 2012-03-15 Allergan Inc Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend 1- benzyl-1- hydroxy-2,3-diamino-propylamine, 3- benzyl-3 hydroxy-2-amino-propionsäureamide und verwandte verbindungen als analgetika
CN101679220A (zh) 2007-04-09 2010-03-24 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰酶抑制剂
US12018021B2 (en) * 2018-06-21 2024-06-25 UCB Biopharma SRL Thiophene derivatives for the treatment of disorders caused by IgE

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2928744A1 (de) * 1979-07-17 1981-02-05 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von naphthalinsulfochlorid
US5510369A (en) * 1994-07-22 1996-04-23 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine thrombin inhibitors
AU698911B2 (en) * 1995-04-04 1998-11-12 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
CA2259224A1 (en) * 1996-06-28 1998-01-08 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Phenylalamine derivatives as integrin inhibitors
DE19705450A1 (de) * 1997-02-13 1998-08-20 Merck Patent Gmbh Bicyclische aromatische Aminosäuren
IL134273A0 (en) * 1997-07-31 2001-04-30 Procter & Gamble Acyclic metalloprotease inhibitors
SK10632000A3 (sk) * 1998-01-23 2001-02-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Sulfónamidové deriváty ako inhibítory resorpcie kostí a inhibítory bunkovej adhézie
AU735929B2 (en) * 1998-01-30 2001-07-19 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives
JP2002502848A (ja) * 1998-02-06 2002-01-29 ダーウィン・ディスカバリー・リミテッド ヒドロキサム酸およびカルボン酸誘導体
FR2781223B1 (fr) * 1998-07-17 2000-10-13 Lafon Labor Bispiperidines et leurs applications therapeutiques

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006523722A (ja) * 2003-04-17 2006-10-19 バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン 過剰増殖性障害の処置に有用なヒドロキサム酸

Also Published As

Publication number Publication date
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