JP2003519211A - Ｃｄ２３形成の阻害剤として使用のための２−，３−アミノ−４−（ｎ−ヒドロキシアミノ）−スクシニルアミノ−アセトアミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中：Ｘ^１はアルキル、スルホニルまたはカルボキシであり；Ｘ^２は水素またはアルキルであり；Ｒ^１はアリールメチルまたはヘテロシクリルメチルであり；Ｒ^２はアルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり；およびＲ^３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールを意味する］で示される化合物はｓ−ＣＤ２３により介在される疾患の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、可溶性ヒトＣＤ２３の形成の新規の阻害剤のおよび、自己免疫疾患
、炎症およびアレルギーといった可溶性ＣＤ２３（ｓ−ＣＤ２３）の過剰な生成
に伴う症状の治療におけるそれらの使用に関する。本発明の該化合物は腫瘍壊死
因子 （ＴＮＦ）の放出の阻害剤でもある。

【０００２】 ＣＤ２３（低親和性ＩｇＥ受容体ＦｃｅＲＩＩ、Ｂｌａｓｔ２）は、Ｂおよび
Ｔリンパ球、マクロファージ、ナチュラルキラー細胞、ランゲルハンス細胞、単
球および血小板を含む種々の成熟細胞の表面に発現する４５ＫＤａのＩＩ型の完
全なタンパク質である（Delespesseら、Adv. Immunol、49 [1991]149-191）。好
酸球上にもＣＤ２３様分子がある（Grangetteら、J Immunol、143 [1989] 3580-
3588）。ＣＤ２３は免疫反応の調節に関わっている（Delespesseら、Immunol Re
v、125 [1992] 77-97）。ヒトＣＤ２３は細胞内のＮ末端のアミノ酸だけが異な
るａおよびｂといった２つの特異的に制御されたイソ型として存在する（Yokota
ら、Cell、55 [1988] 611-618）。ヒトにおいて、構成性イソ型はＢ−リンパ球
にだけ見つかっており、それに対してＩＬ−４により誘導されるｂ型はＣＤ２３
を発現することができるすべての細胞で見つかっている。

【０００３】 無傷の細胞に結合したＣＤ２３（ｉ−ＣＤ２３）は、細胞表面からの切断を受
け、複雑な一連のタンパク質分解事象の結果として生成されるいくらかの明確な
可溶性フラグメント（ｓ−ＣＤ２３）の形成をもたらすことが知られているが、
そのメカニズムはまだはっきりと理解されていない（Bourgetら J Biol Chem、2
69 [1994] 6927-6930）。まだ証明されていないが、これらのタンパク質分解反
応の主要な可溶性フラグメント（Ｍｒ３７、３３、２９および２５ｋＤａ）は、
そのすべてがｉ−ＣＤ２３と共通するＣ末端レクチンドメインを保持し、最初に
３７ＫＤａフラグメントを形成して順次生じると仮定される（Letellierら、J E
xp. Med.、172 [1990] 693-700）。代わりの細胞内切断経路では安定した１６ｋ
Ｄａのフラグメントをもたらし、そのフラグメントはｉ−ＣＤ２３とＣ末端ドメ
インの点で異なる（Grenier-Brosetteら、Eur J Immunol、22 [1992] 1573-1577
）。

【０００４】 種々の活性をヒトにおける膜結合ｉ−ＣＤ２３によるものとし、それらのすべ
てはＩｇＥ調節の役割を果たすことが示されている。個々の活性はａ）抗原提示
、ｂ）ＩｇＥ介在好酸球細胞性毒性、ｃ）Ｂ細胞のリンパ節および脾臓の胚中心
へのホーミング、およびｄ）ＩｇＥ合成のダウンレギュレーション、を含む（De
lespesseら、Adv Immunol、49、[1991] 149-191）。３つのより高い分子量の可
溶性ＣＤ２３フラグメント（Ｍｒ３７、３３および２９ｋＤａ）はＩｇＥ生成に
おいて主要な役割を担うと思われる多機能サイトカイン特性をもつ。かくして、
過剰なｓ−ＣＤ２３形成は、外因性喘息、鼻炎、アレルギー性結膜炎、湿疹、ア
トピー性皮膚炎および過敏症といったアレルギー性疾患のＩｇＥの顕著な特徴で
ある過剰生成に関与している（SuttonおよびGould、Nature、366、[1993] 421-4
28）。ｓ−ＣＤ２３が原因の別の生物学的活性はＢ細胞増殖の活性化および単球
からのメディエーターの放出の誘導を包含する。かくして、高レベルのｓ−ＣＤ
２３が、Ｂ−慢性リンパ球性白血病を患う患者の血清で（Sarfatiら、Blood、71
[1988] 94-98）および慢性関節炎リウマチを患う患者の滑液で（Chomaratら、A
rthritisおよびRheumatism、36 [1993] 234-242）観測されている。炎症におい
てＣＤ２３が一の役割のあることがいくらかの供給源により示唆されている。第
１に、ｓＣＤ２３は、活性化した場合、炎症の細胞媒介性の発生に関わる細胞外
受容体に結合すると報告されている。すなわち、ｓＣＤ２３は単球ＴＮＦ、ＩＬ
−１、およびＩＬ−６放出を直接活性化すると報告されている（Armantら、vol
180、J. Exp. Med.、1005-1011 (1994)）。ＣＤ２３はＮＯ⁻、過酸化水素およ
びサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、およびＴＮＦ）放出を誘発する単球／マ
クロファージ上Ｂ２−インテグリン接着分子、ＣＤ１１ｂおよびＣＤ１１ｃと相
互作用すると報告されている（S. Lecoanet-Henchozら、Immunity、vol 3； 119
-125 (1995)）。最終的には、ＩＬ−４またはＩＦＮはＣＤ２３の発現およびヒ
ト単球よりｓＣＤ２３としてその放出を促す。ＩｇＥ／抗−ＩｇＥ免疫複合体ま
たは抗ＣＤ２３ｍＡｂと膜結合ＣＤ２３受容体のライゲーションはｃＡＭＰおよ
びＩＬ−６生成ならびにトロンボキサンＢ２形成を活性化し、炎症におけるＣＤ
２３の受容体媒介性の役割を明らかにする。

【０００５】 ＣＤ２３のこれらの種々の特性のため、ｓ−ＣＤ２３の形成を阻害する化合物
は、ａ）Ｂ−細胞の表面上のｉ−ＣＤ２３のレベルを保持することによりＩｇＥ
合成の負のフィードバック阻害を高めること、およびｂ）ｓ−ＣＤ２３のより高
い分子量の可溶性フラグメント（Ｍｒ３７、３３および２９ｋＤａ）の免疫刺激
性サイトカイン活性を阻害することの、２様の作用をもつ。さらに、ＣＤ２３切
断の阻害はｓＣＤ２３誘導性単球活性化およびメディエーター形成を緩和し、
したがって炎症反応を少なくする。 ＴＮＦαはプロ炎症性サイトカインであり、成熟型を生成する不活前駆体にお
いて特異的な７６−アミノ酸シグナル配列の切断により刺激を受けた細胞から放
出される。ＴＮＦαの切断は金属タンパク質分解酵素により行われると報告され
ている（Gearing、A.J.H.ら、(1994) Nature 370、555-557； McGeehan、G.M.ら
、(1994) Nature 370、558-561； Mohler、K.M.ら、(1994) Nature 370、218-22
0）。ＴＮＦプロセッシング酵素によるＴＮＦαの切断を阻害すると報告されて
いる化合物は大きくは特にヒドロキサム酸類としてマトリックス金属タンパク質
分解酵素阻害剤として説明することができる。

【０００６】 ＴＮＦαは細菌、エンドトキシン、種々のウィルスおよび寄生体に応じて、種
々の細胞体で誘発され、ＴＮＦαに帰属する１つの生理学上の機能は細菌、寄生
体などによる急性感染症に対する炎症反応の一因である（Dinarello、C.A. (199
2) Immunol. 4、133-145）。ＴＮＦαの過剰生成は、慢性関節リウマチ、敗血性
ショック、クローン病および悪液質といった病状に関与している（Dinarello、1
992）。それゆえ、成熟形態、活性形態へのＴＮＦαの生成阻害はこれらの炎症
性疾患の治療において有用である。自己免疫疾患の開始因子ではないが、ＴＮＦ
αは、またこれら疾患における組織の破壊にも寄与しうる。慢性関節リウマチに
おけるＴＮFαの重要性を確認する際に、慢性関節炎リウマチモデルの短期間で
の研究において、TNFα抗体が疾患の重篤度を減少させることが明らかにされた
（Elliott、M.J.ら、(1993) Arthrit. Rheum. 12、1681-1690；Elliottら (1994
) Lancet 344、1125-1127）。

【０００７】 国際特許出願公開番号ＷＯ９６／０２２４０（スミスクライン・ビーチャム・
パブリック・リミテッド・カンパニー）は、マトリックス金属タンパク質分解酵
素（例えば、コラゲナーゼ、ストロメリシンおよびゼラチナーゼ）の活性を阻害
する化合物が、哺乳類細胞培養系にトランスフェクトするヒト可溶性ＣＤ２３の
放出の効果的な阻害剤であることを開示する。 国際特許出願公開番号ＷＯ９７／４３２４９（スミスクライン・ビーチャム・
パブリック・リミテッド・カンパニー）は、式（Ａ）：

【化５】 で示される特定の化合物が、ＣＤ２３処理およびＴＮＦ放出の効果的な阻害剤で
あり、一方で、コラゲナーゼ阻害活性の減少を示すことを開示する。

【０００８】 本発明は、式（Ｉ）：

【化６】 ［式中： Ｘ^１はアルキル、スルホニル、またはカルボキシであり； Ｘ^２は水素またはアルキルであり； Ｒ^１はアリールメチルまたはヘテロシクリルメチルであり； Ｒ^２はアルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキルまたはシクロアルケニ
ルであり；および Ｒ^３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールを意味する］ で示される化合物を提供する。 本明細書中に言及するアルキル、スルホニル、カルボキシ、アルケニルおよび
アルキニル基は６つまでの炭素原子からなる直および枝分かれ基を含み、所望に
より、アリール、ヘテロシクリル、(C_１−６)アルキルチオ、(C_１−６)アルコキ
シ、アリール(C_１−６)アルケニル、アリール(C_１−６)アルコキシ、アリール(C _１−６ )アルキルチオ、アミノ、モノ−またはジ−(C_１−６)アルキルアミノ、シ
クロアルキル、シクロアルケニル、カルボキシおよびそのエステル、ヒドロキシ
、およびハロゲンからなる群から選択される１個以上の基により置換されていて
もよい。 本明細書中に言及するシクロアルキルおよびシクロアルケニル基は３ないし８
つの環炭素原子を含み、所望により、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基
について前記されるように置換されていてもよい。

【０００９】 本明細書で用いた場合、「アリール」なる語は、適当には各環に４から７つま
での、好ましくは５または６つの環原子を含む単および縮合環を意味し、各環は
置換されていないかまたは、例えば、３つまでの置換基により置換されていても
よい。縮合環系は脂肪環を含んでいてもよく、わずかに一つだけの芳香環を含む
必要がある。 適当なアリール基はフェニルおよび１−ナフチルまたは２−ナフチルといった
ナフチルを含む。 適当には、フェニルおよびナフチルを含むいずれのアリール基も、所望により
、５つまで、好ましくは３つまでの置換基により置換されていてもよい。適当な
置換基はハロゲン、（Ｃ_１−６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−６）ア
ルキル、（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ（Ｃ_１−６）アルキ
ル、ハロ（Ｃ_１−６）アルキル、アリール（Ｃ_１−６）アルコキシ、ヒドロキシ
、ニトロ、シアノ、アジド、アミノ、モノ−およびジ−Ｎ−（Ｃ_１−６）アルキ
ルアミノ、アシルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アシルオキシ、カルボキ
シ、カルボキシ塩、カルボキシエステル、カルバモイル、モノ−およびジ−Ｎ−
（Ｃ_１−６）アルキルカルバモイル、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル、アリ
ールオキシカルボニル、ウレイド、グアニジド、スルホニルアミノ、アミノスル
ホニル、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、（Ｃ_１−６）アルキルスルフィニル、（Ｃ _１−６ ）アルキルスルホニル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル（Ｃ_１−６ ）アルキルを含む。加えて、２つの隣接した炭素環原子が（Ｃ_３−５）アルキレ
ン鎖により連結し、炭素環式環を形成してもよい。

【００１０】 本明細書で「ヘテロシクリル」および「ヘテロサイクリック」なる語を用いる
場合、適当には、特に定義のない限り、芳香族および非芳香族、単および縮合、
適当には、各環に酸素、窒素および硫黄から選択される４つまでのヘテロ原子を
含む環を含み、非置換かまたは、例えば、３つまでの置換基により置換されても
よい。各複素環は、適当には、４から７まで、好ましくは５または６つの環原子
をもつ。縮合複素環系は炭素環を含んでいてもよく、わずかに一つだけの複素環
を含むことを必要とする。 ヘテロシクリル基についての置換基は、好ましくは、ハロゲン、（Ｃ_１−６）
アルキル、アリール（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_{１− ６} ）アルコキシ（Ｃ_１−６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ
、アミノ、モノ−およびジ−Ｎ−（Ｃ_１−６）アルキル−アミノ、アシルアミノ
、カルボキシ塩、カルボキシエステル、カルバモイル、モノ−およびジ−Ｎ−（
Ｃ_１−６）アルキルカルボニル、アリールオキシカルボニル、（Ｃ_１−６）アル
コキシカルボニル（Ｃ_１−６）アルキル、アリール、オキシ基、ウレイド、グア
ニジノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、（Ｃ_１−６）アルキルスチオ、
（Ｃ_１−６）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル、ヘテロ
シクリルおよびヘテロシクリル（Ｃ_１−６）アルキルから選択される。

【００１１】 本発明の個々の態様において、Ｘ^１はスルホニルおよびＸ^２は水素である。本
発明のさらなる態様において、各Ｘ^１およびＸ^２、およびＲ^１ないしＲ^３は下記
の実施例においてその各々に帰属する基からなる群から選択される。好ましくは
、本発明の式（Ｉ）の化合物は下記の実施例に記載した化合物からなる群から選
択される。 さらなる態様によると、本発明はｓ−ＣＤ２３の過剰生成が関与するアレルギ
ー、炎症性疾患および自己免疫疾患といった疾患の治療または予防薬の生成のた
めの式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。 さらなる態様において、本発明はｓ−ＣＤ２３の過剰生成が関与するアレルギ
ー、炎症性疾患および自己免疫疾患といった疾患の治療または予防法であって、
式（Ｉ）の化合物をその治療または予防を必要とするヒトまたはヒト以外の哺乳
類に投与することを含む、方法を提供する。

【００１２】 本発明はｓ−ＣＤ２３の過剰生成が関与するアレルギー、炎症性疾患および自
己免疫疾患といった疾患の治療または予防のための、式（Ｉ）の化合物および、
所望により、その医薬上許容される担体を含む、医薬組成物をも提供する。 さらなる態様によると、本発明は、限定するものではないが、炎症、発熱、心
血管効果、出血、凝固および急性期反応、悪液質および拒食症、急性感染症、シ
ョック状態、移植片対宿主反応および自己免疫疾患を含むＴＮＦにより介在され
る症状の治療または予防薬の生成のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。 さらなる態様において、本発明はＴＮＦにより介在される症状の治療または予
防法であって、式（Ｉ）の化合物をその治療または予防を必要とするヒトまたは
ヒト以外の哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。

【００１３】 本発明はＴＮＦにより介在される症状の治療または予防よう医薬組成物であっ
て、式（Ｉ）の化合物および、所望により、その医薬上許容される担体を含む、
医薬組成物をも提供する。 特に、炎症性疾患は発作および頭蓋骨損傷の後遺症による炎症のみならず、ア
ルツハイマー病、多発性硬化症、および多発脳梗塞性痴呆といったＣＮＳ疾患を
含む。

【００１４】 式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物および別の医薬上許容され
る誘導体もまた本発明に含まれると理解されている。 式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、
ｐ−トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、
プロピオン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、コハク
酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩および安息香酸塩といった無機または有機
酸由来の酸付加塩を包含する。 塩は塩基でも形成することができる。かかる塩は無機または有機塩基由来の塩
、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩といったアルカリ金属塩、およびモルホ
リン、ピペリジン、ジメチルアミンまたはジエチルアミン塩といった有機アミン
塩を包含する。

【００１５】 本発明の化合物はコラゲナーゼ阻害活性の減少を示す一方で、ＣＤ２３処理お
よびＴＮＦ放出の強力かつ、選択的な阻害剤であることが意外にも見出された。 本発明の化合物はいずれか適当な慣用法を用いることにより、例えば、国際公
報WO９７／０２２３９（ＢＢＬ）で開示された方法と同様に、またはワングヒド
ロキシルアミン樹脂といった固相支持での合成（Tetrahedron Lett. 37(44) [19
96] 8045）により調製することができる。 したがって、本発明のさらなる態様は、上記した式（Ｉ）の化合物を調製する
方法であって、 （ａ）式（ＩＩ）：

【化７】 ［式中： Ｘ^１、Ｘ^２およびＲ^１ないしＲ^３は上記の通りであり、Ｙはベンジルまたはトリ
メチルシリルといった保護基を意味する］ で示される化合物を脱保護するか、またはＹがワング樹脂残基である場合、ワン
グ樹脂から式（ＩＩ）の化合物を切断すること、または （ｂ）式（ＩＩＩ）：

【化８】 ［式中： Ｘ^１、Ｘ^２およびＲ^１ないしＲ^３は上記の通りであり、いずれの水酸基も、所望
により、保護されていてもよい］ で示される化合物をヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させるか、またはワ
ングヒドロキシルアミン樹脂と反応させ、続いて樹脂から切断する、または （ｃ）式（Ｉ）の化合物を上記した式（Ｉ）の異なる化合物に変換することを
含む方法を提供する。

【００１６】 式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は新規であって、本発明のさらなる態様
を形成する。 Ｙが保護基である場合、式（ＩＩ）の化合物は、保護されたヒドロキシルアミ
ンとの反応により式（ＩＩＩ）の化合物から調製することができる。ヒドロキサ
ム酸の適当な保護基は当該分野で周知であり、ベンジル、トリメチルシリル、ｔ
−ブチルおよびｔ−ブチルジメチルシリルを包含する。 式（ＩＶ）：

【化９】 ［式中： Ｘ^１、Ｘ^２およびＲ^１ないしＲ^３は上記の通りであって、Ｙはｔ−ブチルといっ
た保護基である］ で示される化合物を脱保護することにより、またはＹがワング樹脂残基である場
合、式（ＩＶ）の化合物をワング樹脂から切断することにより式（ＩＩＩ）の化
合物を調製することができる。 Ｙがワング残基である場合式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）：

【化１０】 ［式中： ＹおよびＲ^１ないしＲ^３は上記の通りである］ で示される化合物を、Ｘ^１は上記の通りであって、Ｑは離脱基である式：Ｘ^１．
Ｑの化合物と反応させ、さらに、所望により、Ｘ^２およびＱは上記の通りである
式：Ｘ^２．Ｑの化合物と反応させるにより、調製することができる。

【００１７】 式（ＶＩ）：

【化１１】 ［式中： YおよびＲ^１ないしＲ^３は上記の通りであり、Ｗはアロク（ａｌｌｏｃ）基とい
った保護基を意味する］ で示される化合物の切断により式（Ｖ）の化合物を調製することができる。 式（ＶＩＩ）：

【化１２】 ［式中： Ｒ^１ないしＲ^２は上記の通りである］ で示される化合物をワング樹脂と結合させること式（ＶＩ）の化合物を調製する
ことができる。

【００１８】 式（ＶＩＩＩ）：

【化１３】 ［式中： Ｒ^１ないしＲ^３およびＷは上記の通りであり、Ｖはｔ−ブチルといった保護基で
ある］ で示される化合物の加水分解により、式（ＶＩＩ）の化合物を調製することがで
きる。 ヒドロキサム酸の適当な保護基は当該分野で周知であり、ベンジル、トリメチ
ルシリル、ｔ−ブチルおよびｔ−ブチルジメチルシリルを包含する。 カルボン酸の適当な保護基は当該分野で周知であり、ベンジル、ｔ−ブチルお
よびメチルを包含する。

【００１９】 式（ＩＸ）：

【化１４】 ［式中： Ｖ、ＷおよびＲ^１は上記の通りである］ で示される化合物と式（ＩＸａ）：

【化１５】 ［式中： Ｒ^２およびＲ^３は上記の通りである］ で示される化合物を反応させることにより、式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製する
ことができる。

【００２０】 式（Ｘ）：

【化１６】 ［式中： Ｖ、ＷおよびＲ^１は上記の通りであり、Ｕはメチルといったカルボン酸保護基を
意味する］ で示される化合物の加水分解により式（ＩＸ）の化合物を調製することができる
。 Ｒ^１は上記の通りであって、Ｑは臭素といった離脱基である式：Ｒ^１．Ｑの化
合物との反応により、式（ＸＩ）：

【化１７】 ［式中： ＶおよびＷは上記の通りである］ で示される化合物から、式（Ｘ）の化合物を調製することができる。

【００２１】 式（ＸＩＩ）：

【化１８】 ［式中： WおよびＵは上記の通りである］ で示される化合物とＱが離脱基である式：Ｖ．Ｑの化合物との反応により式（Ｘ
Ｉ）の化合物を調製することができる。 式（ＸＩＩＩ）：

【化１９】 ［式中： Ｕは上記の通りである］ で示される化合物から、Ｑが離脱基である式：Ｗ．Ｑの化合物との反応により式
（ＸＩＩ）の化合物を調製することができる。

【００２２】 出発物質および別の試薬は市販されているか、または周知で通常の方法により
合成することができる。 立体異性体を包含する、本発明の化合物の異性体はかかる異性体の混合物とし
てまたは個々の異性体として調製しうる。個々の異性体はいずれか適当な方法に
より調製することができ、例えば、個々の立体異性体はキラル基質から出発する
立体特異的な化学合成により、または周知の方法を用いてジアステレオ異性体の
混合物を分離することにより調製しうる。好ましい態様において、本発明は式（
ＩＡ）：

【化２０】 で示される化合物を提供する。

【００２３】 該化合物は実質的に純粋な形態に単離することが好ましい。 本明細書中において記載する可溶性ヒトＣＤ２３の形成の阻害剤は有用な医薬
特性を有する。好ましくは、該活性化合物をは医薬上許容される組成物として投
与する。 該組成物は経口投与に適することが好ましい。しかし、気道障害を治療するた
めに、例えば、スプレー、エアゾールの形態のほかの投与方法または吸入用の他
の慣用的方法；あるいは心不全を患っている患者のために非経口投与に適合させ
ることもできる。別の投与形態は舌下投与または経皮投与を包含する。 該組成物は錠剤、カプセル、散剤、顆粒、ロゼンジ、坐薬、復元性散剤、また
は液体調製物、例えば、経口または滅菌性非経口溶液または懸濁液の形態であっ
てもよい。

【００２４】 投与コンシステンシーを得るために、本発明の組成物は単位投与形であること
が好ましい。 経口投与用の単位投与形は錠剤およびカプセルとすることができ、結合剤とい
った、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、
またはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、ショ糖、トウモロ
コシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤滑沢剤、
例えば、ステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えば、デンプン、ポリビニルピ
ロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムまたは微晶性セルロース；またはラ
ウリル硫酸ナトリウムといった、医薬上許容される湿潤剤などの慣用的な賦形剤
を含有しうる。 固体経口組成物は、ブレンド、充填または錠剤化などの従来の方法によって得
ることができる。繰り返しブレンド操作を用いて、大量の充填剤を用いたこれら
の組成物全体に有効成分を分配することができる。かかる操作はもちろん当該分
野において慣用的である。錠剤は、特に溶腸性コーティングを用いる一般的な製
薬慣習での周知の方法により被覆することができる。 経口用液体調製物は、例えば、エマルジョン、シロップ、またはエリクシルの
形態とし、または使用する前に水または他の適当なビヒクルで復元する乾燥製品
として投与することができる。かかる液体調製物は、沈殿防止剤、例えば、ソル
ビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロー
ス、ステアリン酸アルミニウムゲル、硬化食用油脂； 乳化剤、例えば、レシチ
ン、ソルビタンモノオレエート、またはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含
んでいてもよい）、例えば、アーモンド油、分画ココヤシ油、グリセリンエステ
ルといった油性エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；
保存剤、例えば、メチルまたはp-ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸
といった慣用の添加剤を含有してもよく；所望により、従来の香料または着色剤
を含んでいてもよい。

【００２５】 非経口投与の場合、該化合物および滅菌ビヒクルを利用して液体単位投与形を
調製し、および、用いた濃度に応じて、ビヒクルに懸濁させるか、または溶解さ
せることができる。溶液の調製にあたって、該化合物を注入用水に溶解し、濾過
滅菌して、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。有
利には、局部麻酔薬、保存剤および緩衝化剤といったアジュバントをビヒクルに
溶かすことができる。安定性の強化のために、該組成物をバイアルに充填した後
凍結させ、減圧下で水を除去することができる。非経口用懸濁液を、化合物をビ
ヒクルに溶解させる代わりに懸濁させ、滅菌処理を濾過により行うことができな
いことを除いて、実質的に同じ方法で調製される。該化合物は滅菌ビヒクルに懸
濁させる前に酸化エチレンにさらすことにより滅菌処理することがする。界面活
性剤または湿潤剤を組成物に配合し、化合物の均一な分散を進めることが有利で
ある。

【００２６】 本発明の組成物はまた、適当には、スナフまたはエアロゾルまたは噴霧器用の
溶液のように、または吸入用微粉末として気道に投与するために、単独で、また
はラクトースといった不活性担体と組み合わせて服用してもよい。かかる場合、
活性化合物の粒子は、適当には５０ミクロンより小さな、好ましくは１０ミクロ
ンより小さな粒径を有し、例えば、１ないし５０ミクロン、１ないし１０ミクロ
ンまたは１ないし５ミクロンの範囲にある粒径である。適当ならば、少量の他の
抗喘息薬および気管支拡張薬、例えば、イソプレナリン、イソエタリン、サルブ
タモール、フェニレフリンおよびエフェドリンといった交感神経様作用アミン；
テオフィリンおよびアミノフィリンといったキサンチン誘導体ならびにプレドニ
ゾンといったコルチコステロイドおよびＡＣＴＨといった副腎刺激剤を配合する
こともできる。 該組成物は、投与法に応じて、０．１重量％ないし９９重量％、好ましくは１
０ないし６０重量％の有効成分を含有することができる。吸入投与用の好ましい
範囲は１０ないし９９％、特に６０ないし９９％、例えば、９０、９５または９
９％である。

【００２７】 微細化粉末処方は、計量投与量として、または適当な胚活性化装置を用いて、
エアロゾルにて投与するのが適当である。 適宜計量されたエアロゾル処方は、通常の噴射剤、エタノールなどの共溶剤、
オレイルアルコールなどの界面活性剤、オレイルアルコールなどの滑沢剤、硫酸
カルシウムなどの乾燥剤および塩化ナトリウムなどの密度調整剤を含む。 噴霧器での使用に適する溶液は、所望により、例えば、pH４〜７の間に緩衝化
されていてもよく、２０ｍｇ／ｍｌまでであるが、より一般的には０．１ないし
１０ｍｇ／ｍｌの化合物を含有する、標準的な噴霧装置で用いられる、等張滅菌
溶液である。 本発明の化合物の有効量は、その相対的効力、治療すべき障害の重篤度、患者
の体重に依存するであろう。適当には、本発明の単位投与形の組成物は０．１な
いし１００００ｍｇの本発明の化合物（吸入の場合、０．００１ないし１０ｍｇ
）およびより一般的には１ないし５００ｍｇの、例えば１ないし２５または５な
いし５００ｍｇの本発明の化合物を含有してもよい。かかる組成物は、７０ｋｇ
の成人の場合で１日の投与量は１ｍｇないし１ｇであり、より詳しくは５ないし
５００ｍｇほどであるように、１日につき１ないし６回 、より一般的には１日
に２ないし４回投与することができる。これは約１．４ｘ１０^−２ｍｇ／ｋｇ／
日ないし１４ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、より詳しくは約７ｘ１０^−２ｍｇ／ｋｇ／
日ないし７ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。 以下の実施例を用いて本発明を説明するが、何ら本発明を限定するものではな
い。

【００２８】 （生物学試験法） 操作１：試験化合物の可溶性ＣＤ２３の放出を阻害する能力を以下の操作を用い
て研究した。 ＲＰＭＩ８８６６細胞膜ＣＤ２３切断活性アッセイ： ＲＰＭＩ８８６６細胞、高レベルのＣＤ２３を発現するヒト・エプステイン・
バール（Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒ）ウィルス形質転換されたＢ−細胞系（Sarf
atiら、 Immunology 60 [1987] 539-547）からの原形質膜を水溶性抽出法を用い
て精製する。均質化緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１５０ｍＭ Ｎ
ａＣｌ、１．５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＤＴＴ）に懸濁させた細胞をパール噴
射容器中Ｎ_２キャビテーションにより破壊し、他の膜と混合した原形質膜の画分
と１００００Ｘｇでの遠心分離操作により回収する。湿細胞あたり１〜３ｇ２ｍ
Ｌの０．２Ｍのリン酸カリウム（ｐＨ７．２）を用いて軽質ペレットを再び懸濁
させ、核ペレットを捨てる。膜タンパク質１０〜１５ｍｇ当たり合計１６ｇの０
．２５Ｍのスクロースでの、デキストラン５００（６．４％ｗ／ｗ）とポリエチ
レングリコール（ＰＥＧ）５０００（６．４％ｗ／ｗ）の間に分配することによ
りさらに分画する［MorreおよびMorre、BioTechniques 7、946-957 (1989)］。
１０００Ｘｇで軽く遠心分離処理に付すことで相を分離させ、ＰＥＧ相（上相）
を回収し、ｐＨ７．４の２０ｍＭのリン酸カリウム緩衝液で３ないし５倍に希釈
し、１０００００Ｘｇで遠心分離に付し、その相中にある膜を回収する。該ペレ
ットをリン酸塩−緩衝化セイラインに再び懸濁させる。それは３ないし４倍豊富
な原形質膜まらびに他の細胞膜（例えば、リソソーム、ゴルジ）からなる。該膜
をアリコートにわけ、−８０℃で保存する。６．６％デキストラン／ＰＥＧでの
分画により１０倍豊富な原形質膜を得る。

【００２９】 分画した膜を３７℃で４時間までインキュベートして、ＣＤ２３のフラグメン
トを得、該アッセイをＰ３０９９４からの５ｕＭの調製物１（Ｐｒｅｐａｒａｔ
ｉｏｎ１）を用いてクエンチした後、０．２ミクロンのデュラポアフィルタープ
レート（ミリポール（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ））で濾過することにより膜より分離
する。その膜より放出されたｓＣＤ２３を、ザ・バインディング・サイト（Ｔｈ
ｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｓｉｔｅ）（英国、バーミンガム）からのＥＩＡキットを
用いて、またはサンドイッチＥＩＡにおける捕獲抗体としてＭＨＭ６抗ＣＤ２３
ｍＡｂ［Roweら、Int. J. Cancer、29、373-382 (1982)］または別の抗ＣＤ２３
ｍＡｂを利用する同様のＥＩＡキットを用いて測定する。総容量５０ｕｌのリン
酸緩衝セイライン中で０．５ｕｇの膜タンパク質により製造させた可溶性ＣＤ２
３の量をＥＩＡにより測定し、種々の濃度の阻害剤存在下で製造された量を比較
する。阻害剤は水またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の溶液中で製造され
、その最終ＤＭＳＯ濃度は最大２％である。ＩＣ５０を、阻害剤付存在下でイン
キュベートした対照との間のｓＣＤ２３の違いに対して、ｓＣＤ２３生成の５０
％産生阻害が観測された濃度として、曲線適合操作により決定する。

【００３０】 操作2：試験化合物のコラゲナーゼを阻害する能力を以下の操作により研究した
。 コラゲナーゼ阻害アッセイ： 化合物のコラゲナーゼの阻害剤として作用する効能を、カウストン（Ｃａｗｓ
ｔｏｎ）およびバレット（Ｂａｒｒｅｔｔ）の方法（Anal. Biochem. 99、340-3
45、1979）（出典明示により本発明の一部とする）により測定し、試験すべき阻
害剤の１mM溶液またはその希釈液を、３７℃で１８時間、コラーゲン（１５ｍＭ
塩化カルシウム、０．０５％Ｂｒｉｊ３５、２００ｍＭ塩化ナトリウムおよび０
．０２％アジ化ナトリウムを含有する１５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．６）で緩
衝化した）および大腸菌でクローンし、発現させ精製した滑膜繊維芽細胞からの
ヒト組換えコラゲナーゼとともにインキュベートした。該コラーゲンは、カウス
トンおよびマーフィーの方法（Enzymology 80、711,1981に記載の方法）にした
がって調製したアセチル化^３Ｈ型１ウシコラーゲンであった。該試料を遠心分離
に付し、未消化コラーゲンを沈降させ、加水分解を測定するのにシンチレーショ
ンカウンターでアッセイするために放射活性の上澄みのアリコートを取り出した
。１ｍＭ阻害剤またはその希釈体の存在下でのコラゲナーゼ活性を阻害剤を欠く
対照における活性について比較し、その結果をコラゲナーゼの５０％をを阻害す
る濃度（ＩＣ_５０）として報告した。

【００３１】 方法３：試験化合物のＴＮＦ放出を阻害する能力を以下の操作により研究した。 リポ多糖類（ＬＰＳ）エンドトキシンより刺激されるヒト単球からのＴＮＦα
の放出を阻害するアッセイ １０％ウシ胎仔血清を補ったＲＰＭＩ１６４０培地で培養したヒト単球を１０
００Ｘｇで５分間遠心し、次いで２ｘ１０^６細胞／ｍｌで培地に再懸濁する。該
細胞懸濁液を、２４ウェルプレートで、１ウェル当たり１ｍｌに等分する。試験
する化合物をニートなジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、０．１％最
終ＤＭＳＯ濃度で培養物に加えた。。該化合物を３重反復試験の細胞に加える。
２００ｎｇ／ｍｌの最終濃度での細胞へのＬＰＳの添加によりＴＮＦα放出を刺
激する。適当な対照培養物もまた三重反復試験にてセットアップする。該プレー
トを５％ＣＯ_２、３７℃で１８〜２０時間インキュベートし、次いで１０００Ｘ
ｇで５分間遠心する。ヒトＴＮＦαに特異的なＥＬＩＳＡ（スミスクライン・ビ
ーチャム）を無細胞培養懸濁液中のＴＮＦレベルを測定するのに用いる。

【００３２】 該樹脂結合したＮ’−［３Ｓ−アミノ−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−
（２−ナフチルメチル）スクシニル］−Ｓ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルア
ミドの調製 工程１ （Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニルアスパラギン酸β−メチルエステル

【化２１】 ジエチルエーテル（２００ml）および水（４００ml）の２相混合液中アスパラ
ギン酸βメチルエステル塩酸塩（３６．８ｇ、０．２ｍｏｌ）および炭酸カリウ
ム（８２．９ｇ、０．６ｍｏｌ）の混合物を０℃で激しく攪拌し、クロロギ酸ア
リル（(２８．９ｇ、２５．５ｍｌ、０．２４ｍｏｌ）を２０分にわたって滴下
した。該混合物を室温に戻して、６時間攪拌した。該層を分離し、水層をエーテ
ル（３ｘ）で洗浄して、次いで２Ｍ ＨＣｌでｐＨ２まで酸性にした。該生成物
を酢酸エチル中に抽出し、抽出物を水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ
、乾固して、無色のガム状物質として標記化合物を得た。（３８．４ｇ、８３％
） ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｖｅ）Ｍ−Ｈ＝２３０^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）２．８８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．７、１７．３Ｈｚ
）、３．０８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．３、１７．３Ｈｚ）、３．７２（３Ｈ、ｓ
）、４．５９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．６６（１Ｈ、ｍ）、５．２３
（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．２、１０．４Ｈｚ）、５．２７−５．３６（１Ｈ、ｍ）
、５．８２−５．９７（２Ｈ、ｍ）、７．５６（１Ｈ、幅広いｓ）。

【００３３】 工程２ （Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニルアスパラギン酸α−ｔ−ブチルエステル，
β−メチルエステル

【化２２】 （Ｓ）−Ｎ−アリルオキシカルボニルアスパラギン酸β−メチルエステル（３
５．１ｇ）、酢酸ｔ−ブチル（１５０ｍｌ）および７０％過塩素酸（１．０ｍｌ
）の混合物を室温で１夜攪拌した。該混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液に滴下して
、該生成物を酢酸エチル中に抽出した。該抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ_４）させ、濃縮して、油として該生成物を得た（２７．１６ｇ、６２％）
。 ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）Ｍ＋Ｈ＝２８８^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）１．４６（９Ｈ、ｓ）、２．８１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ
＝４．８、１６．８Ｈｚ）、２．９９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．４、１６．８Ｈｚ
）、３．６９（３Ｈ、ｓ）、４．５１（１Ｈ、ｍ）、４．５８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝
５．３Ｈｚ）、５．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、５．３１（１Ｈ、ｄ
ｄ、Ｊ＝１．０、１７．０Ｈｚ）、５．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５
．９２（１Ｈ、ｍ）。

【００３４】 工程３ （２Ｒ，３Ｓ）３−アリルオキシカルボニルアミノ−４−ｔ−ブトキシ−２−（
２−ナフチルメチル）コハク酸メチル

【化２３】 アルゴン下−７０℃で２０分にわたって、ＴＨＦ（２００ｍｌ）中（Ｓ）−Ｎ
−アリルオキシカルボニルアスパラギン酸α−ｔ−ブチルエステル，β−メチル
エステル（２７．１ｇ、９４．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍｌ）中ＬＨＭ
ＤＳ攪拌溶液（ＴＨＦ中１Ｍ溶液２０７ｍｌ、０．２０７ｍｏｌ）に加えた。該
混合物を１時間にわたって−４０℃にし、次いで−７０℃まで再冷却して、ＴＨ
Ｆ（１５０ｍｌ）中２−ブロモメチルナフタレン（３１．３ｇ、０．１４２ｍｏ
ｌ）を加えた。該混合物を−７０℃から−４０℃に至るまで６時間にわたって攪
拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、該生成物を酢酸エチルに抽出した。
該抽出物を１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、次いで乾燥
（ＭｇＳＯ_４）させて、濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー
（酢酸エチル、ジクロロメタン、ヘキサン）で１１．３６ｇのほんの少し純粋で
ない物質とともに１８．５３ｇの純生成物を得た。 ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）Ｍ＋Ｎａ＝４５０^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）１．４３（９Ｈ、ｓ）、２．９９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ
＝７．５、１３．８Ｈｚ）、３．２１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．５、１３．８Ｈｚ
）、３．４３（１Ｈ、ｍ）、３．６３（３Ｈ、ｓ）、４．５１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ
＝３．５、９．３Ｈｚ）、４．６２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、５．２４（
１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、５．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ）、５
．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、５．９４（１Ｈ、ｍ）、７．３３（１Ｈ
、ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．４Ｈｚ）、７．４０−７．４９（２Ｈ、ｍ）、７．６
６（１Ｈ、ｓ）、７．６６−７．８３（３Ｈ、ｍ）

【００３５】 工程４ （２Ｒ，３Ｓ）２−アリルオキシカルボニルアミノ−４−ｔ−ブトキシ−２−（
２−ナフチルメチル）コハク酸

【化２４】 １，４−ジオキサン（１００ｍｌ）中（２Ｒ，３Ｓ）３−アリルオキシカルボ
ニルアミノ−４−ｔ−ブトキシ−２−（２−ナフチルメチル）コハク酸メチルの
（１６．３７ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）溶液に水（１２０ｍｌ）中水酸化リチウム
（２．４１ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、該溶媒
をロータリー・エバポレーターで除去し、残渣をエーテルと水の間で分配した。
水層をエーテルで洗浄し、次いで２Ｍ ＨＣｌで酸性にして、酢酸エチルで抽出
した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濃縮し、ガム
状物質として該生成物を生じた（１５．７８ｇ、１００％）。 ＭＳ（ＥＳ−ｖｅ）Ｍ−Ｈ＝４１２^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）１．４０（９Ｈ、ｓ）、３．０１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ
＝８．２、１４．０Ｈｚ）、３．２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．５、１４．０Ｈｚ
）、３．５１（１Ｈ、ｍ）、４．５１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．３、９．５Ｈｚ）
、４．６２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、５．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．３
Ｈｚ）、５．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、５．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝
９．８Ｈｚ）、５．９１（１Ｈ、ｍ）、７．３６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．８、８
．５Ｈｚ）、７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．６９（１Ｈ、ｓ）、７．７７−７．８
１（３Ｈ、ｍ）、（副回転異性体からのいくつかのシグナルも存在していた）。

【００３６】 工程５ Ｎ’−［３Ｓ−アリルオキシカルボニルアミノ−４−ｔ−ブトキシ−２Ｒ−（２
−ナフチルメチル）スクシニル］−Ｓ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド

【化２５】 ＤＭＦ（２００ｍｌ）中（２Ｒ，３Ｓ）２−アリルオキシカルボニルアミノ−
４−ｔ−ブトキシ−２−（２−ナフチルメチル）コハク酸（１０．６０ｇ、２５
．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５．９４ｇ、３１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（４．７
４ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）の混合液を室温で１０分間攪拌した。（Ｓ）−ｔ−ロ
イシンメチルアミド（６．３２ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）およびN-メチルモルホリ
ン（３．９ｍｌ、３５．０ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で３時間攪拌した
。ＤＭＦを蒸発させ、該混合物を水と酢酸エチルの間で分配した。該生成物を酢
酸エチル中で抽出し、該抽出物を２Ｍ ＨＣｌ、重炭酸ナトリウム溶液およびブ
ラインで洗浄し、次いで、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濃縮した。シリカゲルのク
ロマトグラフィー（４０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付し白色固体として
該生成物を得た（１１．１６ｇ、８１％）。 ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）Ｍ＋Ｈ＝５４０^１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）０．８４（９Ｈ、ｓ）、１．４０（９Ｈ、ｓ）
、２．３４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、２．８４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．２
、１３．６Ｈｚ）、３．０５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１３．６Ｈｚ）、３．
４４（１Ｈ、ｍ）、３．９０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．６、８．８Ｈｚ）、４．１
０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、４．４９（２Ｈ、ｍ）、５．２１（１Ｈ、ｄ
ｄ、Ｊ＝１．６、１０．４Ｈｚ）、５．３１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．６、１７．
２Ｈｚ）、５．９２（１Ｈ、ｍ）、７．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７
．３６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．５Ｈｚ）、７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．
６１（１Ｈ、ｓ）、７．７８（３Ｈ、ｍ）、７．８５（１Ｈ、ｍ）、８．０４（
１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、（副回転異性体からのいくつかのシグナルも存在
していた）。

【００３７】 工程６ Ｎ’−［３Ｓアリルオキシカルボニルアミノ−２Ｒ−（２−ナフチルメチル）ス
クシニル］−Ｓ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド

【化２６】 ジクロロメタン（１００ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）中Ｎ’−
［３Ｓ−アリルオキシカルボニルアミノ−４−ｔ−ブトキシ−２Ｒ−（２−ナフ
チルメチル）スクシニル］−Ｓ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド（１３
．０６ｇ）溶液を室温で２．５時間攪拌した。該溶媒を除去し、残渣をクロロホ
ルム（３ｘ）から再び蒸発させた。泡沫状固体を１：１エーテル−ヘキサン中で
２時間攪拌し、次いで濾過して、乾燥させ、白色粉末としての該生成物を得た（
１１．６１ｇ、９９％）。 ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）Ｍ＋Ｈ＝４８４、（ＥＳ−ｖｅ）Ｍ−Ｈ＝４８２^１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）０．８４（９Ｈ、ｓ）、２．３６（３Ｈ、ｄ、
Ｊ＝４．４Ｈｚ）、２．８６（１Ｈ、ｍ）、３．０６（１Ｈ、ｍ）、３．４４（
１Ｈ、ｍ）、３．９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．０、８．８Ｈｚ）、４．１２（１
Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、４．５０（２Ｈ、ｍ）、５．２２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ
＝１．５、１０．５Ｈｚ）、５．３２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５、１７．５Ｈｚ
）、５．９２（１Ｈ、ｍ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．３７
（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．２、９．６Ｈｚ）、７．４７（２Ｈ、ｍ）、７．６２（
１Ｈ、ｓ）、７．７２−７．８１（３Ｈ、ｍ）、７．８５（１Ｈ、ｍ）、７．９
６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、１２．８５（１Ｈ、幅広い）、（副回転異性
体からのいくつかのシグナルも存在していた）。

【００３８】 工程７ Ｎ’−［３Ｓ−アリルオキシカルボニルアミノ−２Ｒ−（２−ナフチルメチル）
スクシニル］−Ｓ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミドのヒドロキシルアミ
ン樹脂への結合

【化２７】 ＤＭＦ（９０ｍｌ）中ヒドロキシルアミンをベースとするＳＡＲＩＮ樹脂（７
．５４ｇ、１ｍｍｏｌ／ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）およびＮ’−［３Ｓ−アリルオ
キシカルボニルアミノ−２Ｒ−（２−ナフチルメチル）スクシニル］−Ｓ−ｔｅ
ｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド（７．２８ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の混合物
を、該酸が溶解するまで、室温で振盪し、次いでＰｙＢｏｐ（７．８６ｇ、１５
．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２．３１ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル
モルホリン（１．６６ｍｌ、１５．１ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で１夜
振盪した。該樹脂を濾過により集め、ＤＭＦ（３ｘ）、ＴＨＦ（２ｘ）、ＴＨＦ
−水（１：１）、ＴＨＦ、ＴＨＦ−水（１：１）、ＴＨＦ（２ｘ）およびジクロ
ロメタン（４ｘ）で洗浄した。減圧下で乾燥させることで１０．１３ｇの樹脂を
得た。

【００３９】 工程８ 樹脂結合したＮ’−［３Ｓ−アミノ−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−（
２−ナフチルメチル）スクシニル］−Ｓ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミ
ドを形成するためのアロク基の除去

【化２８】 ジクロロメタン（１２０ｍｌ）中アロク保護樹脂（１１．８４ｇ、計算負荷０
．６８ｍｍｏｌ／ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）、酢酸（２．４２ｍｌ、４２．３ｍｍ
ｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（５６５ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）の
混合物を室温で穏やかに攪拌し、トリ−ｎ−ブチルスズ水素化物を２回にわけて
加えた（７．０ｍｌおよび２．７５ｍｌ、５分離して添加した）。合計で１０分
反応後、該樹脂を濾過により集め、ジクロロメタン（３ｘ）、ＤＭＦ（２ｘ）、
ＤＭＦ（２ｘ）中０．５％ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム塩、ジクロロ
メタン（２ｘ）、ジクロロメタン（２ｘ）中１０％トリエチルアミン、ジクロロ
メタン（２ｘ）、メタノール（３ｘ）およびジクロロメタン（４ｘ）で洗浄した
。減圧下で乾燥させることで１１．２１７gの樹脂を得た。

【００４０】 ミリアド（Ｍｙｒｉａｄ）パーソナルシンセサイザーを用いるα-スルホンアミ
ドヒドロキサム酸の一般的な調製法

【化２９】 ミリアド固相反応槽にアミノ樹脂（２００ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を充填
し、該樹脂をジクロロメタン−ピリジン（２ｍｌ、１：０．６）で洗浄した。次
いで、該樹脂をジクロロメタン（１ｍｌ）およびピリジン（０．６ｍｌ）に懸濁
し、穏やかに攪拌して、塩化スルホニル（１．１ｍｌのジクロロメタン中約０．
７１Ｍ溶液）を加えた。該混合物を４時間の間、周期的に攪拌し、次いで、該溶
液を排出した。該樹脂をジクロロメタン（２ｘ）、ＤＭＦ（２ｘ）、ジクロロメ
タン（２ｘ）、ジクロロメタン／メタノール、メタノール、ジクロロメタン／メ
タノール、ジクロロメタン、ジクロロメタン／メタノールおよびジクロロメタン
（３ｘ）で洗浄した。 該樹脂をジクロロメタン（２．８ｍｌ）中５％ＴＦＡに２０分間懸濁し、次い
で該混合物を濾過して、該樹脂をジクロロメタン（２ｍｌ）中５％ＴＦＡおよび
ジクロロメタン（２ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液および洗浄液をロータリー
エバポレーターで濃縮し、次いでクロロホルムから再び蒸発した（２ｘ）。時折
、ＨＰＬＣ分析により少量の未反応のままのアミンが示唆され、これを該生成物
のＴＨＦ溶液をアルデヒド樹脂とともに攪拌し、続いて濾過し、濃縮することで
未反応物を除去した。次いで、該生成物をエーテル／ヘキサン（２：１）でトリ
チュレートし、減圧下で乾燥させた。

【００４１】 実施例１ Ｎ’−［３Ｓ−（スチリルスルホンアミド）−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−
２Ｒ−（２−ナフチルメチル）スクシニル］−Ｓ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メ
チルアミド

【化３０】 ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）Ｍ＋Ｈ＝５８１、（ＥＳ−ｖｅ）Ｍ−Ｈ＝５７９^１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）０．８２（９Ｈ、ｓ）、２．１０（３Ｈ、ｄ、
Ｊ＝４．５Ｈｚ）、２．６６（１Ｈ、ｍ）、２．９３（１Ｈ、ｍ）、３．０７（
１Ｈ、ｍ）、３．８１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、４．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ
＝９．６Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ）、７．１９（２Ｈ、
ｍ）、７．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ）、７．４０−７．５３（８Ｈ、
ｍ）、７．６１（２Ｈ、ｍ）、７．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７
７（１Ｈ、ｍ）、７．８２（１Ｈ、ｍ）、９．０６（１Ｈ、ｓ）、１０．９６（
１Ｈ、ｓ）。

【００４２】 ミリアドパーソナルシンセサイザーを用いるα−アミドヒドロキサム酸の一般的
な調製法。

【化３１】 ミリアド固相反応槽にアミノ樹脂（２００ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を充填
し、該樹脂をＤＭＦ（２ｍｌ）で洗浄した。ＤＭＦ中カルボン酸（０．７１Ｍの
１ｍｌ、０．７１ｍｍｏｌ、５当量）溶液を加え、続いてＤＭＦ中ジイソプロピ
ルカルボジイミド（０．５Ｍの１．７ｍＬ、０．８５２ｍｍｏｌ、６当量）溶液
を加えた。該混合物を室温で４時間穏やかに攪拌し、次いで濾過して、該樹脂を
ＤＭＦ（２ｘ２．８ｍＬ）、メタノール（３ｘ２．８ｍｌ）、ジクロロメタン（
３ｘ２．８ｍｌ）、メタノール（２ｘ２．８ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｘ
２．８ｍｌ）で洗浄した。 ＴＦＡ／ジクロロメタン（１：２）を用いて２ない３個のビーズから該生成物
を切断した後、各反応過程をカイザーテストおよび分析的ＨＰＬＣにより確認し
た。いかなる不完全な反応物はいずれも再び反応条件に供した。 室温で１５分間ジクロロメタン中５％ＴＦＡ溶液を用いて、生成物を該樹脂か
ら切断した。次いで、該溶液を濾過し、該樹脂を２ないし３ｍＬのジクロロメタ
ン中５％ＴＦＡ溶液で洗浄し、次いでジクロロメタンで洗浄した。該濾液および
洗浄液を合わせ、減圧下で濃縮した。時折、ＨＰＬＣ分析により少量の未反応の
ままのアミンが示唆され、該生成物のＴＨＦ溶液をアルデヒド樹脂とともに攪拌
し、続いて濾過して、濃縮することでこの未反応物を除去した。次いで、該生成
物をエーテル／ヘキサン（２：１）でトリチュレートし、減圧下で乾燥させた。

【００４３】 実施例２ Ｎ’−［３Ｓ−（３，５−ジクロロフェニルカルボキサミド）−４−（Ｎ−ヒド
ロキシアミノ）−２Ｒ−（２−ナフチルメチル）スクシニル］−Ｓ−ｔｅｒｔ−
ロイシン−Ｎ−メチルアミド

【化３２】 ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）Ｍ＋Ｈ＝５８７、（ＥＳ−ｖｅ）Ｍ−Ｈ＝５８５、^１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：０．６４（９Ｈ、ｓ）、２．１６（３Ｈ、ｄ
、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、２．７１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．２、１３．６Ｈｚ）、３
．０４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．２；１３．６Ｈｚ）、３．３１（１Ｈ、ｍ）、
４．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、４．５３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４
、１０．０Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、７．４４（３Ｈ
、ｍ）、７．５１（１Ｈ、ｓ）、７．６２．（１Ｈ、ｍ）、７．７６（２Ｈ、ｍ
）、７．８４（２Ｈ、ｍ）、７．９２（２Ｈ、ｓ）、８．７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８
．４Ｈｚ）、９．０６（１Ｈ、ｓ）、１１．１３（１Ｈ、ｓ）。

【００４４】 α−（Ａｒ）アルキルアミノヒドロキサム酸の一般的な調製法

【化３３】 ジクロロメタンおよびオルトギ酸トリメチル（５ｍＬ）の１：１混合物中α−
アミノ樹脂（１）（２００ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）をアルデヒド（１．４ｍ
ｏｌ、１０当量）と反応させ、該混合物を１時間穏やかに攪拌した。次いで、該
樹脂を排出し、ジクロロメタンで洗浄し、さらに、上記の通り再び反応させたが
、２時間攪拌した。該樹脂を排出し、ジクロロメタンでよく洗浄した。(少量の
試料を５％ＴＦＡ／ジクロロメタンで切断し、ＨＰＬＣおよびＭＳにより調べ、
イミダゾリドンへの変化を確認した）。次いで、該樹脂（２）を１％酢酸／メタ
ノール（５ｍＬ）に懸濁し、１％酢酸／メタノール（５ｍＬ）中シアノボロ水素
化ナトリウム（１８０ｍｇ、２０当量）溶液と反応させた。該混合物を室温で３
日間ゆっくり攪拌した。次いで、該樹脂を排出し、メタノール（３ｘ）、５０％
水溶性メタノール（３ｘ）、メタノール（３ｘ）、ＤＭＦ（３ｘ）およびジクロ
ロメタン（４ｘ）で順次洗浄した。５％ＴＦＡ／ジクロロメタンで少量の試料を
切断し、ＨＰＬＣおよびＭＳにより調べた。出発物質のイミダゾリドンがまだ存
在していれば、完全なアミン還元が起こるまで、試薬を数回変えて反応を繰り返
した。一般に、これは試薬を６回変えるまでで、７〜１４日であった。完全な反
応が認められた後、該樹脂を排出し、上記の通り洗浄した。次いで、得られた樹
脂結合した（アル）アルキルアミン誘導体（３）を５％ＴＦＡ／ジクロロメタン
（５ｍＬ）で室温で２０分間反応させることにより切断した。使用済み樹脂を濾
過し、濾液を蒸発乾固させた。得られた残渣を２度トルエンから蒸発し、ジエチ
ルエーテルでトリチュレートして、所望のα−アル（アルキル）アミノヒドロキ
サム酸（４）を得た。 特に明記しない限り、ＨＰＬＣ分析は、流速１ｍｌ／分で、１０分間にわたっ
て０．１％ＴＦＡ／水中７０％アセトニトリル／水の １０％ないし９０％の線
形勾配を用いて、ビダック（Vydac）タンパク質およびペプチドＣ１８カラムで
行った。検出は２２０ｎｍでＵＶにより行った。

【００４５】 実施例３ Ｎ’−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−３Ｓ−［（フルフル−２−イル）メチ
ルアミノ］−２Ｒ−（２−ナフチルメチル）スクシニル］−Ｓ−ｔｅｒｔ−ロイ
シン−Ｎ−メチルアミド

【化３４】 ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）Ｍ＋Ｈ＝４９５ ＨＰＬＣ保持時間＝７．９３分^１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）０．８１（９Ｈ、ｓ）、２．１３（３Ｈ、ｄ、
Ｊ＝４．５Ｈｚ）、２．２５（１Ｈ、ｍ）、２．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３，１
４Ｈｚ）、２．９２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３、１４Ｈｚ）、３．０５（１Ｈ、ｍ
）、３．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０、１１Ｈｚ）、３．４３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ
＝８、１４Ｈｚ）、３．６９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４、１４Ｈｚ）、４．０７（１
Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、６．１８（１Ｈ、ｍ）、６．３４（１Ｈ、ｍ）、７
．２２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．４Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝４
．５Ｈｚ）、７．４３（２Ｈ、ｍ）、７．４８（１Ｈ、ｓ）、７．５４（１Ｈ、
ｓ）、７．５７（１Ｈ、ｄ）、７．７０−７．８３（３Ｈ、ｍ）、９．０２（１
Ｈ、ｓ）、１０．８１（１Ｈ、ｓ）。

【００４６】 α−（Ｎ−メチル−Ｎ−（アル）アルキルアミノ）ヒドロキサム酸の一般的な調
製法 樹脂結合した（アル）アルキルアミン（３）（０．１１４ｍｍｏｌ）を２％酢
酸／ジクロロエタン（１０ｍｌ）に懸濁し、次いでトリアセトキシボロ水素化ナ
トリウム（２、２８ｍｏｌ、２０当量）と反応させた。該混合物を室温で５分間
攪拌し、次いで、３７％ホルムアルデヒド水溶液（２．２８ｍｍｏｌ、２０当量
）と反応させた。攪拌を室温で４．２５時間続け、該樹脂を排出し、ジクロロエ
タン（３ｘ）、メタノール（３ｘ）、５０％水性メタノール（３ｘ）、ＤＭＦ（
３ｘ）、メタノール（３ｘ）およびジクロロメタン（４ｘ）で順次洗浄した。次
いで、室温で２０分間５％ＴＦＡ／ジクロロメタン（５ｍｌ）で切断した。使用
済み樹脂を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残渣を２回トルエンから蒸発し、次
いでジエチルエーテルでトリチュレートして、Ｎ−メチル−Ｎ−（アル）アルキ
ルアミノヒドロキサム酸を得た。

【００４７】 実施例４ Ｎ’−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−３Ｓ−［Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルア
ミノ］−２Ｒ−（２−ナフチルメチル）スクシニル］−Ｓ−ｔｅｒｔ−ロイシン
−Ｎ−メチルアミド

【化３５】 ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）Ｍ＋Ｈ＝４８５ ＨＰＬＣ保持時間＝８．７３分

【００４８】 実施例５ Ｎ’−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−３Ｓ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−
２Ｒ−（２−ナフチルメチル）スクシニル］−Ｓ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メ
チルアミドの調製

【化３６】 樹脂結合したアミン（１）（２００ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を２％酢酸／
ジクロロエタン（８ｍｌ）に懸濁し、次いでトリアセトキシボロ水素化ナトリウ
ム（６００ｍｇ）で処理した。該混合物を室温で５分間攪拌し、次いで３７％ホ
ルムアルデヒド水溶液（０．２３ｍｌ、２０当量）と反応させた。攪拌を室温で
７時間続け、次いで残渣を排出し、ジクロロエタン（２ｘ）、メタノール（３ｘ
）、５０％水溶性メタノール（３ｘ）、ＤＭＦ（３ｘ）、メタノール（３ｘ）お
よびジクロロメタンで順次洗浄した。５％ＴＦＡ／ジクロロメタンでの少量の試
料の切断は不完全な反応を示し、該樹脂を上記の通りに再び反応させ、５．５時
間攪拌した。次いで、濾過し、上記の通り洗浄し、樹脂結合したジメチルアミノ
誘導体を得た。室温で２０分間５％ＴＦＡ／ジクロロメタン（４ｍｌ）での切断
、濾過、蒸発およびジエチルエーテルでのトリチュレーション後、標記化合物を
得た。 ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）Ｍ＋Ｈ＝４４３ ＨＰＬＣ保持時間＝５．３０分（１ｍｌ／分の流速で１３分にわたって０．１％
ＴＦＡ／水中３０％ないし７０％の７０％アセトニトリル／水の溶媒系）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 37/02 Ａ６１Ｐ 37/02 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 259/06 Ｃ０７Ｃ 259/06 303/38 303/38 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 アンドリュー・フォーラー イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、グラクソスミス クライン・ファーマシューティカルズ (72)発明者 アン−ジェラルディーン・ルソー イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、グラクソスミス クライン・ファーマシューティカルズ (72)発明者 デイビッド・ティモシー・マクファーソン イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、グラクソスミス クライン・ファーマシューティカルズ (72)発明者 ピーター・ヘンリー・ミルナー イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、グラクソスミス クライン・ファーマシューティカルズ Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 HA01 JA11 MA01 MA04 ZA07 ZA18 ZA36 ZA53 ZA54 ZB07 ZB08 ZB11 ZB13 ZB35 4H006 AA01 AA02 AB20 AC61

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中： Ｘ^１はアルキル、スルホニルまたはカルボキシであり； Ｘ^２は水素またはアルキルであり； Ｒ^１はアリールメチルまたはヘテロシクリルメチルであり； Ｒ^２はアルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキルまたはシクロアルケニ
   ルであり；および Ｒ^３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールを意味する］ で示される化合物。
2. 【請求項２】 Ｘ^１がスルホニルであり、Ｘ^２が水素であって、および／ま
   たはＲ^１が１−または２−ナフチルメチルであり；および／またはＲ^２がｔ−ブ
   チルであり；および／またはＲ^３が水素またはメチルである請求項１記載の化合
   物。
3. 【請求項３】 各Ｘ^１、Ｘ^２およびＲ^１ないしＲ^３が本明細書中の実施例に
   おいてその各々に帰属する基からなる群から選択される、請求項２記載の化合物
   。
4. 【請求項４】 本明細書中の実施例において記載される化合物からなる群か
   ら選択される、請求項２記載の化合物。
5. 【請求項５】 式（ＩＡ）： 【化２】 で示される化合物である、請求項１ないし４のうちいずれか１項記載の化合物。
6. 【請求項６】 ｓ−ＣＤ２３の過剰生成が関与するアレルギー、炎症性疾患
   および自己免疫疾患といった疾患の治療または予防薬の生成のために、前記した
   請求項のうちいずれか１項記載の化合物の使用。
7. 【請求項７】 ｓ−ＣＤ２３の過剰生成が関与するアレルギー、炎症性疾患
   および自己免疫疾患といった疾患の治療または予防法であって、請求項１ないし
   ５のいずれか１項記載の化合物をその治療または予防を必要とするヒトまたはヒ
   ト以外の哺乳類に投与することを含む方法。
8. 【請求項８】 ｓ−ＣＤ２３の過剰生成が関与するアレルギー、炎症性疾患
   および自己免疫疾患といった疾患の治療または予防用の医薬組成物であって、請
   求項１ないし５のいずれか１項記載の化合物および、所望により、その医薬上許
   容される担体を含む医薬組成物。
9. 【請求項９】 炎症、発熱、心血管効果、出血、凝固および急性期反応、悪
   液質および拒食症、急性感染症、ショック状態、移植片対宿主反応および自己免
   疫疾患を含むが，これに限定されないＴＮＦにより介在される症状の治療または
   予防薬の生産のための請求項１ないし５のいずれか１項記載の化合物の使用。
10. 【請求項１０】 ＴＮＦにより介在される症状の治療または予防法であって
    、請求項１ないし５のいずれか１項記載の化合物をその治療または予防を必要と
    するヒトまたはヒト以外の哺乳類に投与することを含む方法。
11. 【請求項１１】請求項１ないし５のいずれか１項記載の化合物を調製法であ
    って、 （ａ）式（ＩＩ）： 【化３】 ［式中： Ｘ^１、Ｘ^２およびＲ^１ないしＲ^３は上記の通りであって、Ｙは、ベンジルまたは
    トリメチルシリルといった保護基を意味する］ で示される化合物を脱保護するか、またはＹがワング樹脂残基である場合、ワン
    グ樹脂から式（ＩＩ）の化合物を切断すること、または （ｂ）式（ＩＩＩ）： 【化４】 ［式中： Ｘ^１、Ｘ^２およびＲ^１ないしＲ^３は上記の通りであり、いずれかのヒドロキシル
    基も保護されていてもよい］ で示される化合物をヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させ、またはワング
    ヒドロキシルアミン樹脂と反応させ、つづいて該樹脂から切断すること、または （ｃ）式（Ｉ）の化合物を上記した式（Ｉ）の異なる化合物に変換すること、
    を含む方法。
12. 【請求項１２】 請求項１１記載の式（ＩＩ）の化合物。
13. 【請求項１３】 請求項１１記載の式（ＩＩＩ）の化合物。