JP2013505216A - 炎症性疾患治療用の選択的tace阻害剤としての4−アルコキシ−n−(2−ヒドロキシカルバモイル−2−ピペリジニル−エチル)ベンズアミド化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
R1及びR2は、同一又は異なり、アルキル基を表すか又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、下記式:
で表される環を形成し;
R3は、水素原子又は低級アルキル基であり;
R4は、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、複素環基、置換複素環基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基又は置換ヘテロアラルキル基であり;
Xは、酸素原子、-CH2-基、-CH-(CH2)p-NR5R6基(R5、R6及びpは下記の意味を有する)、硫黄原子、SO基又はSO2基を表し;
R5及びR6は、同一であっても異なってもよく、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アリール基又は置換アリール基であり;
mは、0又は1の値をとることができ;
nは、0、1、2又は3の値をとることができ;
pは、0、1又は2の値をとることができる]、
並びに一般式(I)の化合物と薬学的に許容される酸との付加塩、一般式(I)の化合物と薬学的に許容される塩基との付加塩及び一般式(I)の化合物のエナンチオマーに関する。
1. 4-ブタ-2-イニルオキシ-N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-ピペリジン-1-イルエチル)ベンズアミド
2. N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-ピペリジン-1-イルエチル)-4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
3. N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-ピペリジン-1-イルエチル)-4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
4. N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-ピペリジン-1-イルエチル)-4-(2-フェニルピリジン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
5. N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-ピペリジン-1-イルエチル)-4-(ピリジン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
6. 4-(4-シアノベンジルオキシ)-N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-ピペリジン-1-イルエチル)ベンズアミド
7. N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-ピペリジン-1-イルエチル)-4-(4-メチルナフタレン-1-イルメトキシ)ベンズアミド
8. 4-(2-ブロモピリジン-4-イルメトキシ)-N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-ピペリジン-1-イルエチル)ベンズアミド
9. N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-モルホリン-4-イルエチル)-4-(ピリジン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
10. N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-モルホリン-4-イルエチル)-4-[2-(2-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン-4-イルメトキシ]ベンズアミド
11. N-((S)-2-ジエチルアミノ-2-ヒドロキシカルバモイルエチル)-4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
12. N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-ピロリジン-1-イルエチル)-4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
13. N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-ピロリジン-1-イルエチル)-4-(3-メチルベンジルオキシ)ベンズアミド
14. N-((R)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-ピペリジン-1-イルエチル)-4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
15. N-((R)-2-アゼパン-1-イル-2-ヒドロキシカルバモイルエチル)-4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
16. N-((S)-2-アゼパン-1-イル-2-ヒドロキシカルバモイルエチル)-4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
17. N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-[1,4]オキサゼパン-4-イルエチル)-4-(2-メチルピリジン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
18. N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-チオモルホリン-4-イルエチル)-4-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
19. N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-チオモルホリン-4-イルエチル)-4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
20. N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-ピペリジン-1-イルエチル)-4-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルメトキシ)ベンズアミド
21. N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-モルホリン-4-イルエチル)-4-(2-トリフルオロメチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルメトキシ)ベンズアミド
22. N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-ピペリジン-1-イルエチル)-4-(2-トリフルオロメチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルメトキシ)ベンズアミド
23. N-[(S)-2-(1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イル)-2-ヒドロキシカルバモイルエチル]-4-(4-フルオロベンジルオキシ)ベンズアミド
24. N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-ピロリジン-1-イルエチル)-4-(2-メチルナフタレン-1-イルメトキシ)-N-プロピルベンズアミド
25. N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-ピロリジン-1-イルエチル)-4-プロポキシベンズアミド
26. N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-ピペリジン-1-イルエチル)-4-(キノリン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
27. N-((S)-2-アゾカン-1-イル-2-ヒドロキシカルバモイルエチル)-4-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメトキシ)ベンズアミド
28. 4-(3,5-ジメチルベンジルオキシ)-N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-[1,4]オキサゾカン-4-イルエチル)ベンズアミド
29. 4-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルメトキシ)-N-[(S)-2-(エチルプロピルアミノ)-2-ヒドロキシカルバモイルエチル]ベンズアミド
30. N-((R)-2-アゼパン-1-イル-2-ヒドロキシカルバモイルエチル)-4-(2-メチルピリジン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
31. N-[(S)-2-(4-エチルアミノピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシカルバモイルエチル]-4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
32. N-[(S)-2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-2-ヒドロキシカルバモイルエチル]-4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
33. N-[(S)-2-(3-ジメチルアミノメチルピロリジン-1-イル)-2-ヒドロキシカルバモイルエチル]-4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
34. N-[(S)-2-(4-ベンジルアミノピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシカルバモイルエチル]-4-(2-メチルピリジン-4-イルメトキシ)ベンズアミド、及び
35. N-[(S)-2-(4-ジメチルアミノメチルアゼパン-1-イル)-2-ヒドロキシカルバモイルエチル]-4-(2-メチル-1H-インドール-3-イルメトキシ)ベンズアミド
R1及びR2が、同一又は異なり、アルキル基を表すか又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、下記式:
で表される環を形成し、
R3が、水素原子又は低級アルキル基であり;
R4が、アルキニル基、置換アルキニル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、複素環基、置換複素環基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基又は置換ヘテロアラルキル基であり;
Xが、酸素原子、-CH2-基、-CH-(CH2)p-NR5R6基(R5、R6及びpは下記の意味を有する)、硫黄原子、SO基又はSO2基を表し;
R5及びR6が、同一であっても異なってもよく、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アリール基又は置換アリール基を表し;
mが、0又は1の値をとることができ;
nが、0、1又は2の値をとることができ;
pが、0、1又は2の値をとることができる
化合物、並びに薬学的に許容される酸とのそれらの付加塩、薬学的に許容される塩基とのそれらの付加塩及び前記化合物のエナンチオマーである。
R1及びR2が、同一又は異なり、アルキル基を表すか又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、下記式:
で表される環を形成し、
R3が、水素原子又は低級アルキル基であり;
R4が、アルキニル基、置換アルキニル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、複素環基、置換複素環基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基又は置換ヘテロアラルキル基であり;
Xが、酸素原子、-CH2-基又は-CH-(CH2)p-NR5R6基(R5、R6及びpは下記の意味を有する)を表し;
R5及びR6が、同一であっても異なってもよく、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アリール基又は置換アリール基を表し;
mが、1の値をとり;
nが、0、1又は2の値をとることができ;
pが、0、1又は2の値をとることができる
化合物、並びに薬学的に許容される酸とのそれらの付加塩、薬学的に許容される塩基とのそれらの付加塩及び前記化合物のエナンチオマーである。
R1及びR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、下記式:
で表される環を形成し、
R3が、水素原子であり;
R4が、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、複素環基、置換複素環基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基又は置換ヘテロアラルキル基であり;
Xが、酸素原子、-CH2-基又は-CH-(CH2)p-NR5R6基(R5、R6及びpは下記の意味を有する)を表し;
R5及びR6が、同一であっても異なってもよく、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アリール基又は置換アリール基を示し;
mが、1の値をとり;
nが、1又は2の値をとり;
pが、0、1又は2の値をとることができる
化合物、並びに薬学的に許容される酸とのそれらの付加塩、薬学的に許容される塩基とのそれらの付加塩及び前記化合物のエナンチオマーである。
R1及びR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、下記式:
で表される環を形成し;
R3が、水素原子であり;
R4が、複素環基、置換複素環基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基又は置換ヘテロアラルキル基であり;
Xが、酸素原子又は-CH2-基を示し;
nが、1の値をとる
化合物、並びに薬学的に許容される酸とのそれらの付加塩、薬学的に許容される塩基とのそれらの付加塩及び前記化合物のエナンチオマーである。
R1及びR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、下記式:
で表される環を形成し;
R3が、水素原子であり;
R4が、ヘテロアリール基又は置換ヘテロアリール基であり;
Xが、酸素原子又は-CH2-基を示し;
mが、1の値をとり;
nが、1の値をとる
化合物、並びに薬学的に許容される酸とのそれらの付加塩、薬学的に許容される塩基とのそれらの付加塩及び前記化合物のエナンチオマーである。
本発明の別の主題は、特に前述の苦痛(affliction)の治療を目的とする医薬組成物であって、この組成物に使用される投与方法に適合する薬学的に許容される担体中に、一般式(I)の少なくとも1種の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物である。一般式(I)のこの化合物はまた、そのエナンチオマー型の1つであってもよいし、その薬学的に許容される塩の1つの形態であってもよい。
4-ブタ-2-イニルオキシ-N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-ピペリジン-1-イルエチル)ベンズアミド
1-1:メチル(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ピペリジン-1-イルプロパノエート
市販メチル(S)-2-アミノ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロパノエート塩酸塩1g(6.5mmol)のtert-ブタノール20ml中溶液に、トリエチルアミン1.8ml(6.5mmol)を加える。反応媒体を、40℃で30分間撹拌し、次いで濾過する。こうして得られた濾液に、1,5-ジブロモペンタン1.2ml(8.6mmol)を加え、反応媒体を60℃で3日間加熱する。不溶画分を濾過後、濾液を真空下で濃縮する。粗残渣(crude residue)を、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。溶離はヘプタン/酢酸エチル70/30混合物を用いて行う。メチル(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ピペリジン-1-イルプロパノエート600mg(49%)を、無色油の形態で得る。
メタノール15ml及び濃度5〜6Nのイソプロパノール中塩酸3ml中の、メチル(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ピペリジン-1-イルプロパノエート830mg(2.8mmol)の溶液を40℃で18時間撹拌する。真空下で濃縮後、残渣を酢酸エチル中に吸収させ、濾過し、真空下で乾燥させる。メチル(S)-3-アミノ-2-ピペリジン-1-イルプロパノエート二塩酸塩630mg(100%)を、黄色固体の形態で得る。
2-ブタノン250mlで希釈されたメチル4-ヒドロキシベンゾエート10g(65.7mmol)を含む溶液に、炭酸カリウム13.6g(98.5mmol)、次いで1-ブロモブタ-2-イン9.6g(65.7mmol)を加える。反応媒体を、還流させながら5時間、次いで周囲温度で18時間撹拌する。塩の濾過後、濾液を真空下で濃縮する。メチル4-ブタ-2-イニルオキシベンゾエート13.4g(100%)を、ライトイエロー色固体の形態で得る。
テトラヒドロフラン200ml及び水25mlで希釈されたメチル4-ブタ-2-イニルオキシベンゾエート13.4g(65.7mmol)の溶液に、濃度10Nの水酸化ナトリウム水溶液26ml(262mmol)を加える。反応媒体を、還流させながら5時間、次いで45℃において18時間撹拌する。反応媒体を加水分解し、酢酸エチルで希釈し、次いで、濃度1Nの塩酸水溶液を用いてpH=6にする。生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を、水で、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮する。
1-ヒドロキシベンゾトリアゾール420mg(3.1mmol)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩600mg(3.1mmol)を、4-ブタ-2-イニルオキシ安息香酸540mg(3.1mmol)のジメチルホルムアミド10ml中溶液に加える。反応媒体を周囲温度で15分間撹拌し、次いでジメチルホルムアミド10ml及びトリエチルアミン0.8ml(5.7mmol)中のメチル(S)-3-アミノ-2-ピペリジン-1-イルプロパノエート二塩酸塩630mg(2.8mmol)を加える。反応媒体を周囲温度で18時間撹拌する。有機相を、炭酸水素ナトリウム水溶液で、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。溶離は、ジクロロメタン/メタノール99/1混合物を用いて行う。メチル(S)-3-(4-ブタ-2-イニルオキシベンゾイルアミノ)-2-シクロヘキシルプロパノエート580mg(58%)を、無色油の形態で得る。
濃度1Nの水酸化リチウム水溶液2.5ml(2.4mmol)を、メチル(S)-3-(4-ブタ-2-イニルオキシベンゾイルアミノ)-2-ピペリジン-1-イルプロパノエート0.6g(1.6mmol)のテトラヒドロフラン10ml中溶液に加える。次いで、反応媒体を周囲温度で18時間撹拌する。テトラヒドロフランを真空下で蒸発後、濃度1Nの塩酸水溶液2.4ml及び水を加え、次に反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。溶離は、ジクロロメタン/メタノール90/10混合物を用いて行う。(S)-3-(4-ブタ-2-イニルオキシベンゾイルアミノ)-2-ピペリジン-1-イルプロパン酸580mg(100%)を、白色固体の形態で得る。
(S)-3-(4-ブタ-2-イニルオキシベンゾイルアミノ)-2-ピペリジン-1-イルプロパン酸580mg(1.7mmol)のジメチルホルムアミド15ml中溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール270mg(2.0mmol)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩390mg(2.0mmol)を連続的に加える。反応媒体を周囲温度で30分間撹拌し、次いでジメチルホルムアミド5ml中O-tert-ブチルジメチルシリルヒドロキシルアミン300mg(2.0mmol)を加える。周囲温度で18時間撹拌し、次いで5%クエン酸水溶液2mlを用いて加水分解した後、反応媒体を周囲温度で更に30分間撹拌し、次に酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル相を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。溶離はジクロロメタン/メタノール98/2混合物を用いて行う。4-ブタ-2-イニルオキシ-N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-ピペリジン-1-イルエチル)ベンズアミド80mg(13%)を、融点144℃の白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.30〜1.50 (m, 6H); 1.80 (s, 3H); 2.47 (m, 2H); 2.55 (m, 2H); 3.19 (t, J=7.12 Hz, 1H); 3.40 (m, 1H), 3.48〜3.56 (m, 1H); 4.79 (s, 2H); 7.00 (d, J=8.9 Hz, 2H); 7.79 (d, J=8.9 Hz, 2H); 8.20 (t, J=5.6 Hz, 1H); 8.80 (s, 1H); 10.49 (s, 1H)。
N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-ピペリジン-1-イルエチル)-4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
2-1:メチル4-(2-メトキシエトキシメトキシ)ベンゾエート
テトラヒドロフラン50ml及びジメチルホルムアミド50ml中のメチル4ヒドロキシベンゾエート10g(65.7mmol)の溶液に、60%水素化ナトリウム3.2g(78.9mmol)を加える。反応媒体を周囲温度で20分間撹拌し、次いで2-メトキシエトキシメチルクロリド8.3g(72.3mmol)を加える。周囲温度で24時間撹拌後、混合物を水上に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を、水で、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上に脱水し、濾過し、濃縮する。メチル4-(2-メトキシエトキシメトキシ)ベンゾエート16g(100%)を、無色油の形態で得る。
テトラヒドロフラン250ml、水80ml及びメタノール30ml中のメチル4-(2-メトキシエトキシメトキシ)ベンゾエート16g(75mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム粉末15g(375mmol)を加える。反応媒体を40℃で18時間撹拌し、次いで加水分解させ、酢酸エチルで希釈し、濃度1Nの塩酸水溶液を用いてpH=6にする。酢酸エチルで抽出後、有機相を水で、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、次いで濃縮する。4-(2-メトキシエトキシメトキシ)安息香酸16g(95%)を、白色固体の形態で得る。
実施例1-5と同様にして、4-(2-メトキシエトキシメトキシ)安息香酸6.7g(29.7mmol)及びメチル(S)-3-アミノ-2-ピペリジン-1-イルプロパノエート二塩酸塩(実施例12-2に記載したようにして調製)7g(27mmol)を出発原料として、メチル(S)-3-[4-(2-メトキシエトキシメトキシ)ベンゾイルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパノエート9.6g(90%)を、無色油の形態で得る。
テトラヒドロフラン50ml及びメタノール50ml中のメチル(S)-3-[4-(2-メトキシエトキシメトキシ)ベンゾイルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパノエート9.6g(24.3mmol)の溶液に、98%硫酸1.5mlを加える。次いで、反応媒体を35℃で18時間撹拌する。溶媒を真空下で80%まで濃縮し、次いで残渣を酢酸エチル中に吸収させ、加水分解させる。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を用いて、pHを8にする。生成物を、酢酸エチルで抽出する。有機相を、水で、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上に脱水し、濾過し、真空下で濃縮する。メチル(S)-3-(4-ヒドロキシベンゾイルアミノ)-2-ピペリジン-1-イルプロパノエート6.9g(93%)を、白色固体の形態で得る。
メチル(S)-3-(4-ヒドロキシベンゾイルアミノ)-2-ピペリジン-1-イルプロパノエート500mg(1.6mmol)の2-ブタノン15ml中溶液に、炭酸カリウム270mg(1.9mmol)、次いで4-クロロメチル-2-メチルキノリン380mg(1.9mmol)及びヨウ化カリウムの15mgを加える。反応媒体を80℃で18時間撹拌する。濾過後、濾液を真空下で濃縮する。粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。溶離は、ヘプタン/酢酸エチル50/50混合物中で行う。メチル(S)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパノエート620mg(83%)を、黄色固体の形態で得る。
実施例1-6と同様にして、メチル(S)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパノエート620mg(1.3mmol)を出発原料として、(S)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパン酸530mg(88%)を、ベージュ色固体の形態で得る。
実施例1-7と同様にして、(S)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパン酸0.5g(1.2mmol)を出発原料として、N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-ピペリジン-1-イルエチル)-4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンズアミド150mg(28%)を、融点190℃の白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.15 (m, 2H); 1.30 (m, 4H); 2.25 (m, 2H); 2.38 (m, 2H); 2.50 (s, 3H); 3.04 (t, J=6.8 Hz, 1H); 3.25 (m, 1H); 3.37 (m, 1H); 5.52 (s, 2H); 7.05 (d, J=8.8 Hz, 2H); 7.40 (s, 1H); 7.44 (t, J=7.3 Hz, 1H); 7.57 (t, J=6.8 Hz, 1H); 7.68 (d, J=8.8 Hz, 2H); 7.81 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.95 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.07 (m, 1H); 8.65 (s, 1H); 10.34 (s, 1H)。
4-(2,6-ジクロロピリジン-4-イルメトキシ)-N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-ピペリジン-1-イルエチル)ベンズアミド
3-1:メチル(S)-3-[4-(2,6-ジクロロピリジン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパノエート
メチル(S)-3-(4-ヒドロキシベンゾイルアミノ)-2-ピペリジン-1-イルプロパノエート(実施例2-4に記載したようにして調製)500mg(1.6mmol)、(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)メタノール320mg(1.8mmol)及びトリフェニルホスフィン850mg(3.3mmol)をテトラヒドロフラン15ml中に溶解させ、次いでアゾジカルボン酸ジエチル0.5ml(3.3mmol)を加える。反応媒体を周囲温度で18時間撹拌し、次いでアゾジカルボン酸ジエチル1ml(6.6mmol)を再び加える。30時間撹拌後、混合物を濃縮し、ジエチルエーテルを加える。濾過及び濾液の蒸発後、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。溶離はヘプタン/酢酸エチル70/30混合物を用いて行う。メチル(S)-3-[4-(2,6-ジクロロピリジン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパノエート200mg(26%)を、無色油の形態で得る。
実施例1-6と同様にして、メチル(S)-3-[4-(2,6-ジクロロピリジン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパノエート200mg(0.4mmol)を出発原料として、(S)-3-[4-(2,6-ジクロロピリジン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパン酸164mg(86%)を、白色固体の形態で得る。
実施例1-7と同様にして、(S)-3-[4-(2,6-ジクロロピリジン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパン酸164mg(0.7mmol)を出発原料として、4-(2,6-ジクロロピリジン-4-イルメトキシ)-N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-ピペリジン-1-イルエチル)ベンズアミド600mg(36%)を、融点145℃のベージュ色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.33〜1.36 (m, 2H); 1.36〜1.50 (m, 4H); 2.48 (m, 2H); 2.55 (m, 2H); 3.19 (t, J=7.12 Hz, 1H); 3.36〜3.42 (m, 1H); 3.47〜3.60 (m, 1H); 5.29 (s, 2H); 7.09 (d, J=8.8 Hz, 2H); 7.62 (s, 2H); 7.82 (d, J=8.8Hz, 2H); 8.23 (t, J=5 Hz, 1H); 8.81 (s, 1H); 10.49 (s, 1H)。
N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-ピペリジン-1-イルエチル)-4-(2-フェニルピリジン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
4-1:メチル(S)-3-[4-(2-フェニルピリジン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパノエート
実施例3-1と同様にして、メチル(S)-3-(4-ヒドロキシベンゾイルアミノ)-2-ピペリジン-1-イルプロパノエート(実施例2-4に記載したようにして調製)500mg(1.6mmol)及び(2-フェニルピリジン-4-イル)メタノール420mg(2.3mmol)を出発原料として、メチル(S)-3-[4-(2-フェニルピリジン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパノエート285mg(37%)を無色油の形態で得る。
実施例1-6と同様にして、メチル(S)-3-[4-(2-フェニルピリジン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパノエート285mg(0.6mmol)を出発原料として、(S)-3-[4-(2-フェニルピリジン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパン酸120mg(44%)を白色固体の形態で得る。
実施例1-7と同様にして、(S)-3-[4-(2-フェニルピリジン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパン酸120mg(0.3mmol)を出発原料として、N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-ピペリジン-1-イルエチル)-4-(2-フェニルピリジン-4-イルメトキシ)ベンズアミド60mg(49%)を、融点177℃の白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.24 (m, 2H); 1.34 (m, 4H); 2.30 (m, 2H); 2.45 (m, 2H); 3.07 (t, J=7.2 Hz, 1H); 3.25 (m, 1H); 3.40 (m, 1H); 5.21 (s, 2H); 7.00 (d, J=8.8 Hz, 2H); 7.20 (d, J=5.4 Hz, 1H); 7.30 (m, 1H); 7.40 (m, 2H); 7.70 (m, 2H); 7.90 (s, 1H); 8.00 (d, J=7.1 Hz, 2H); 8.10 (t, J=5.3 Hz, 1H); 8.56 (d, J=5 Hz, 1H); 8.68 (s, 1H); 10.38 (s, 1H)。
N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-ピペリジン-1-イルエチル)-4-(ピリジン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
5-1:メチル(S)-2-ピペリジン-1-イル-3-[4-(ピリジン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパノエート
実施例2-5と同様にして、メチル(S)-3-(4-ヒドロキシベンゾイルアミノ)-2-ピペリジン-1-イルプロパノエート(実施例2-4に記載したようにして調製)500mg(1.6mmol)及び4-クロロメチルピリジン塩酸塩320mg(1.9mmol)を出発原料として、メチル(S)-2-ピペリジン-1-イル-3-[4-(ピリジン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパノエート530mg(81%)を無色油の形態で得る。
実施例1-6と同様にして、メチル(S)-2-ピペリジン-1-イル-3-[4-(ピリジン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパノエート530mg(1.3mmol)を出発原料として、(S)-2-ピペリジン-1-イル-3-[4-(ピリジン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパン酸550mg(100%)をベージュ色固体の形態で得る。
実施例1-7と同様にして、(S)-2-ピペリジン-1-イル-3-[4-(ピリジン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパン酸510mg(1.3mmol)を出発原料として、N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-ピペリジン-1-イルエチル]-4-(ピリジン-4-イルメトキシ)ベンズアミド70mg(13%)を、融点190℃のベージュ色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.20 (m, 2H); 1.30 (m, 2H); 1.45 (m, 2H); 2.51 (m, 2H); 2.57 (m, 2H); 3.23 (m, 1H); 3.50〜3.60 (m, 2H); 5.29 (s, 2H); 7.10 (d, J=8.8 Hz, 2H); 7.47 (d, J=4.3 Hz, 2H); 7.84 (d, J=8.7 Hz, 2H); 8.25 (s, 1H); 8.62 (m, 2H); 8.85 (m, 1H); 10.56 (s, 1H)。
4-(4-シアノベンジルオキシ)-N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-ピペリジン-1-イルエチル)ベンズアミド
6-1:メチル(S)-3-[4-(4-シアノベンジルオキシ)ベンゾイルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパノエート
実施例2-5と同様にして、メチル(S)-3-(4-ヒドロキシベンゾイルアミノ)-2-ピペリジン-1-イルプロパノエート(実施例2-4に記載したようにして調製)500mg(1.6mmol)及び4-ブロモメチルベンゾニトリル350mg(1.8mmol)を出発原料として、メチル(S)-3-[4-(4-シアノベンジルオキシ)ベンゾイルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパノエート680mg(98%)を白色固体の形態で得る。
実施例1-6と同様にして、メチル(S)-3-[4-(4-シアノベンジルオキシ)ベンゾイルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパノエート680mg(1.6mmol)を出発原料として、(S)-3-[4-(4-シアノベンジルオキシ)ベンゾイルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパン酸590mg(91%)を白色固体の形態で得る。
実施例1-7と同様にして、(S)-3-[4-(4-シアノベンジルオキシ)ベンゾイルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパン酸590mgを出発原料として、4-(4-シアノベンジルオキシ)-N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-ピペリジン-1-イルエチル)ベンズアミド100mg(16%)を、融点134℃の白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.35 (m, 2H); 1.45 (m, 4H); 2.48 (m, 2H); 2.55 (m, 2H); 3.19 (t, J=6.9 Hz, 1H); 3.40 (m, 1H); 3.52 (m, 1H); 5.29 (s, 2H); 7.07 (d, J=8.8 Hz, 2H); 7.65 (d, J=8.2 Hz, 2H); 7.80 (d, J=8.8 Hz, 2H); 7.88 (d, J=8.2 Hz, 2H); 8.21 (s, 1H); 8.80 (s, 1H); 10.49 (s, 1H)。
N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-ピペリジン-1-イルエチル)-4-(4-メチルナフタレン-1-イルメトキシ)ベンズアミド
7-1:メチル(S)-3-[4-(4-メチルナフタレン-1-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパノエート
実施例19-1と同様にして、メチル(S)-3-(4-ヒドロキシベンゾイルアミノ)-2-ピペリジン-1-イルプロパノエート(実施例2-4に記載したようにして調製)500mg(1.6mmol)及び1-クロロメチル-4-メチルナフタレン370mg(1.9mmol)を出発原料ととして、メチル(S)-3-[4-(4-メチルナフタレン-1-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパノエート700mg(93%)を白色固体の形態で得る。
実施例1-6と同様にして、メチル(S)-3-[4-(4-メチルナフタレン-1-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパノエート700mg(1.5mmol)を出発原料として、(S)-3-[4-(4-メチルナフタレン-1-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパン酸645mg(95%)を白色固体の形態で得る。
実施例1-7と同様にして、(S)-3-[4-(4-メチルナフタレン-1-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパン酸645mg(1.4mmol)を出発原料として、N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-ピペリジン-1-イルエチル)-4-(4-メチルナフタレン-1-イルメトキシ)ベンズアミド60mg(10%)を、融点123℃の白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.34 (m, 2H); 1.45 (m, 4H); 2.48 (m, 2H); 2.54 (m, 2H); 2.67 (s, 3H); 3.20 (m, 1H); 3.39 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 5.57 (s, 2H); 7.15 (d, J=8.8 Hz, 2H); 7.37 (d, J=7.2 Hz, 1H); 7.57〜7.63 (m, 3H); 7.82 (d, J=8.7 Hz, 2H); 8.07〜8.10 (m, 2H); 8.21 (m, 1H); 8.80 (s, 1H); 10.50 (s, 1H)。
4-(2-ブロモピリジン-4-イルメトキシ)-N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-ピペリジン-1-イルエチル)ベンズアミド
8-1:メチル(S)-3-[4-(2-ブロモピリジン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパノエート
実施例3-1と同様にして、メチル(S)-3-[4-(2-メトキシエトキシメトキシ)ベンゾイルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパノエート(実施例2-4に記載したようにして調製)500mg(1.6mmol)及び(2-ブロモピリジン-4-イル)メタノール340mg(1.8mmol)を出発原料として、メチル(S)-3-[4-(2-ブロモピリジン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパノエート500mg(40%)を白色固体の形態で得る。
実施例1-6と同様にして、メチル(S)-3-[4-(2-ブロモピリジン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパノエート500mg(1.1mmol)を出発原料として、(S)-3-[4-(2-ブロモピリジン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパン酸185mg(25%)を白色固体の形態で得る。
(S)-3-[4-(2-ブロモピリジン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパン酸185mg(0.4mmol)のジメチルホルムアミド10ml中溶液に、O-(ベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート130mg(0.4mmol)及びジイソプロピルエチルアミン0.2ml(1.2mmol)を加える。周囲温度で20分間撹拌後、ジメチルホルムアミド3mlで希釈されたO-tert-ブチルジメチルシリルヒドロキシルアミン65mg(0.4mmol)を加える。反応媒体を周囲温度で18時間撹拌し、次いで5%クエン酸水溶液1ml及び水2mlを用いて加水分解する。周囲温度で1時間撹拌後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を用いて混合物をpH=8にし、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上に脱水し、濾過し、真空下で濃縮する。得られた粗生成物をヘプタン/酢酸エチル8/2混合物中で沈殿させ、次いで濾過する。得られた残渣を、酢酸エチル中で再結晶させる。4-(2-ブロモピリジン-4-イルメトキシ)-N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-ピペリジン-1-イルエチル)ベンズアミド20mg(10%)を、融点150℃のペールイエロー色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.35 (m, 2H); 1.45 (m, 4H); 2.48 (m, 2H); 2.58 (m, 2H); 3.19 (t, J=7.2 Hz, 1H); 3.40 (m, 1H); 3.53 (m, 1H); 5.27 (s, 2H); 7.08 (d, J=8.6 Hz, 2H); 7.49 (d, J=4.9 Hz, 1H); 7.71 (s, 1H); 7.81 (d, J=8.6 Hz, 2H); 8.22 (m, 1H); 8.40 (d, J=5 Hz, 1H); 8.81 (m, 1H); 10.50 (m, 1H)。
N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-モルホリン-4-イルエチル)-4-(ピリジン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
9-1:メチル(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-モルホリン-4-イルプロパノエート
Schlenk管中で、メチル(S)-2-アミノ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロパノエート塩酸塩10g(39.3mmol)及び1-クロロ-2-(2-クロロエトキシ)エタン5.6g(39.3mmol)の、N,N-ジイソプロピルエチルアミン65ml中溶液を、激しく撹拌しながら127℃において18時間加熱する。水の添加後、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を合し、水洗し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。溶離は、ヘプタン/酢酸エチル50/50混合物中で行う。メチル(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート5.6g(39%)を、黄色油の形態で得る。
実施例1-2と同様にして、メチル(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-モルホリン-4-イルプロパノエート5.6g(19.4mmol)を出発原料として、メチル(S)-3-アミノ-2-モルホリン-4-イルプロパノエート二塩酸塩4.3g(97%)をベージュ色固体の形態で得る。
実施例1-5と同様にして、メチル(S)-3-アミノ-2-モルホリン-4-イルプロパノエート二塩酸塩2.3g(8.8mmol)及び4-(2-メトキシエトキシメトキシ)安息香酸(実施例2-2に記載したようにして調製)2.2g(9.7mmol)を出発原料として、メチル(S)-3-[4-(2-メトキシエトキシメトキシ)ベンゾイルアミノ]-2-モルホリン-4-イルプロパノエート2.7g(79%)を黄色油の形態で得る。
実施例2-4と同様にして、メチル(S)-3-[4-(2-メトキシエトキシメトキシ)ベンゾイルアミノ]-2-モルホリン-4-イルプロパノエート2.7g(6.9mmol)を出発原料として、メチル(S)-3-(4-ヒドロキシベンゾイルアミノ)-2-モルホリン-4-イルプロパノエート1.8g(86%)を白色固体の形態で得る。
実施例2-5と同様にして、メチル(S)-3-(4-ヒドロキシベンゾイルアミノ)-2-モルホリン-4-イルプロパノエート300mg(1.0mmol)及び4-(クロロメチル)ピリジンクロリド176mg(1.1mmol)を出発原料として、メチル(S)-2-モルホリン-4-イル-3-[4-(ピリジン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパノエート241mg(62%)を黄色油の形態で得る。
実施例1-6と同様にして、メチル(S)-2-モルホリン-4-イル-3-[4-(ピリジン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパノエート234mg(0.6mmol)を出発原料として、(S)-2-モルホリン-4-イル-3-[4-(ピリジン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパン酸154mg(68%)を白色固体の形態で得る。
実施例1-7と同様にして、(S)-2-モルホリン-4-イル-3-[4-(ピリジン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパン酸158mg(0.4mmol)を出発原料として、N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-モルホリン-4-イルエチル)-4-(ピリジン-4-イルメトキシ)ベンズアミド90mg(23%)をベージュ色粉末の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 2.54〜2.60 (m, 4H); 3.21 (m, 1H); 3.39 (m, 1H); 3.53 (m, 4H); 3.70 (m, 1H); 5.26 (s, 2H); 7.08 (d, J=8.7 Hz, 2H); 7.44 (d, J=4 Hz, 2H); 8.30 (m, 2H); 8.59 (d, J=5.4 Hz, 2H); 8.87 (s, 1H); 10.59 (s, 1H)。
N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-モルホリン-4-イルエチル)-4-[2-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン-4-イルメトキシ]ベンズアミド
10-1:[2-(2-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン-4-イル]メタノール
トルエン30ml中に2-ブロモピリジン-4-メタノール2.0g(0.1mmol)及び2-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸2.2g(0.1mmol)を含む溶液に、窒素流下で、濃度2Mの炭酸カリウム水溶液16.5ml(0.3mmol)及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)二塩酸塩0.4g(0.1mmol)を加える。混合物を80℃で5時間撹拌し、次いで水20mlを加える。酢酸エチルで抽出後、有機相を硫酸ナトリウム上に脱水し、濾過し、蒸発させる。得られた残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。溶離は、ヘプタン/酢酸エチル60/40混合物で行う。[2-(2-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン-4-イル]メタノール2.3g(85%)を、黄色油の形態で得る。
実施例3-1と同様にして、メチル(S)-3-(4-ヒドロキシベンゾイルアミノ)-2-モルホリン-4-イルプロパノエート(実施例9-4に記載したようにして調製)400mg(0.9mmol)及び[2-(2-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン-4-イル]メタノール228mg(0.9mmol)を出発原料として、メチル(S)-2-モルホリン-4-イル-3-{4-[2-(2-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン-4-イルメトキシ]ベンゾイルアミノ}プロパノエート344mg(49%)を白色固体の形態で得る。
実施例1-6と同様にして、メチル(S)-2-モルホリン-4-イル-3-{4-[2-(2-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン-4-イルメトキシ]ベンゾイルアミノ}プロパノエート343mg(0.6mmol)を出発原料として、(S)-2-モルホリン-4-イル-3-{4-[2-(2-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン-4-イルメトキシ]ベンゾイルアミノ}プロパン酸313mg(94%)をペールイエロー色固体の形態で得る。
実施例1-7と同様にして、(S)-2-モルホリン-4-イル-3-{4-[2-(2-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン-4-イルメトキシ]ベンゾイルアミノ}プロパン酸153mg(0.3mmol)を出発原料として、N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-モルホリン-4-イルエチル)-4-[2-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン-4-イルメトキシ]ベンズアミド108mg(69%)を、融点151℃の白色粉末の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 2.56 (m, 4H); 3.20 (t, J=7 Hz, 1H); 3.40 (m, 1H); 3.55 (m, 5H); 5.33 (s, 2H); 7.10 (d, J=8.8 Hz, 2H); 7.49 (d, J=5 Hz, 1H); 7.54 (m, 2H); 7.68 (m, 1H); 7.81 (m, 4H); 8.29 (t, J=5.6 Hz, 1H); 8.66 (d, J=5 Hz, 1H); 8.87 (s, 1H); 10.59 (s, 1H)。
N-((S)-2-ジエチルアミノ-2-ヒドロキシカルバモイルエチル)-4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
11-1:メチル(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-エチルアミノプロパノエート
実施例1-1と同様にして、メチル(S)-2-アミノ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロパノエート塩酸塩500mg(2mmol)及びヨードエタン870mg(6.3mmol)を出発原料として、メチル(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-エチルアミノプロパノエート192mg(40%)を黄色油の形態で得る。
テトラヒドロフラン5ml中メチル(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-エチルアミノプロパノエート369mg(1.5mmol)に、アセトアルデヒド150μl(2.4mmol)を加え、次いで周囲温度で30分間撹拌する。0℃に冷却後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム189mg(3mmol)を加え、反応媒体を周囲温度で36時間撹拌する。水を加え、媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、次いで濃縮する。粗残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。溶離はヘプタン/酢酸エチル70/30混合物を用いて行う。メチル(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ジエチルアミノプロパノエート150mg(38%)を無色油の形態で得る。
実施例2-3と同様にして、メチル(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ジエチルアミノプロパノエート189mg(0.7mmol)を出発原料として、メチル(S)-3-アミノ-2-ジエチルアミノプロパノエート塩酸塩283mg(定量的収量)を白色固体の形態で得る。
実施例4-3と同様にして、メチル(S)-3-アミノ-2-ジエチルアミノプロパノエート塩酸塩283mg(0.7mmol)及び4-(2-メトキシエトキシメトキシ)安息香酸(実施例4-2に記載したようにして調製)156mg(0.7mmol)を出発原料として、メチル(S)-2-ジエチルアミノ-3-[4-(2-メトキシエトキシメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパノエート136mg(52%)を黄色油の形態で得る。
実施例4-4と同様にして、メチル(S)-2-ジエチルアミノ-3-[4-(2-メトキシエトキシメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパノエート136mg(0.4mmol)を出発原料として、メチル(S)-2-ジエチルアミノ-3-(4-ヒドロキシベンゾイルアミノ)プロパノエート95mg(90%)を黄色油の形態で得る。
実施例19-1と同様にして、メチル(S)-2-ジエチルアミノ-3-(4-ヒドロキシベンゾイルアミノ)プロパノエート95mg(0.3mmol)及び4-クロロメチル-2-メチルキノリン68mg(0.4mmol)を出発原料として、メチル(S)-2-ジエチルアミノ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパノエート90mg(62%)をオレンジ色固体の形態で得る。
実施例2-5と同様にして、メチル(S)-2-ジエチルアミノ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパノエート90mg(0.2mmol)を出発原料として、(S)-2-ジエチルアミノ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパン酸97mg(100%)をライトオレンジ色固体の形態で得る。
実施例27-3と同様にして、(S)-2-ジエチルアミノ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパン酸97mg(0.2mmol)を出発原料として、N-((S)-2-ジエチルアミノ-2-ヒドロキシカルバモイルエチル)-4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンズアミド75mg(75%)をベージュ色粉末の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 0.96 (t ,J=7.2 Hz, 6H); 2.47 (m, 2H); 2.67 (s, 3H); 2.71 (m, 2H); 3.41 (m, 2H); 3.49 (m, 1H); 5.68 (s, 2H); 7.21 (d, J=8.8 Hz, 2H); 7.58 (m, 2H); 7.75 (t, J=6.7 Hz, 1H); 7.84 (d, J=8.7 Hz, 2H); 7.97 (d, J=8.5 Hz, 1H); 8.12 (d, J=8.3Hz, 1H); 8.21 (m, 1H); 8.80 (m, 1H); 10.45 (m, 1H)。
TACE阻害の酵素試験
試験の説明
生成物を溶解させて、DMSO中10mMの濃度を得る。3倍連続希釈法を10ステップにわたって実施することにより、10μMから0.5nMの最終濃度までの濃度範囲を得る。
選択性試験
試験原理:
異なる基質(MMP R&D系参照記号:P126-990及びADAM R&D系参照記号:ES003)を用いる以外は実施例28においてTACE酵素に関して記載したのと同一プロトコールに従って、分子を以下の酵素:MMP1、MMP3、MMP9、ADAM9及びADAM10について用量反応試験で試験する。
Claims (17)
- 下記一般式(I):
R1及びR2は、同一又は異なり、アルキル基を表すか又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、下記式:
で表される環を形成し、
R3は、水素原子又は炭素数1〜4の低級アルキル基であり;
R4は、炭素数1〜10のアルキル基;ハロゲン原子、アルコキシ基及びヒドロキシル基から選択される1つ又は複数の基で置換されているアルキル基;炭素数2〜10のアルケニル基;ハロゲン原子、アルコキシ基及びヒドロキシル基から選択される1つ又は複数の基で置換されているアルケニル基;炭素数2〜10のアルキニル基;ハロゲン原子、アルコキシ基及びヒドロキシル基から選択される1つ又は複数の基で置換されているアルキニル基;アリール基;アルキル、アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル及びニトロから選択される1つ又は複数の原子団で置換されているアリール基;アラルキル基;置換アラルキル基;複素環基;アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル及びニトロから選択される1つ又は複数の原子団で置換されている複素環基;シクロアルキル基;ハロゲン原子、アルコキシ基及びヒドロキシル基から選択される1つ又は複数の基で置換されているシクロアルキル基;ヘテロアリール基;例えば、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル及びニトロから選択される1つ又は複数の原子団で置換されているヘテロアリール基;ヘテロアラルキル基;アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル及びニトロから選択される1つ又は複数の原子団で置換されているヘテロアラルキル基であり;
Xは、酸素原子、-CH2-基、-CH-(CH2)p-NR5R6基(R5、R6及びpは下記の意味を有する)、硫黄原子、SO基又はSO2基を表し;
R5及びR6は、同一であっても異なってもよく、水素原子;炭素数1〜10のアルキル基;ハロゲン原子、アルコキシ基及びヒドロキシル基から選択される1つ又は複数の基で置換されているアルキル基;アリール基;或いはアルキル、アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル又はニトロから選択される1つ又は複数の原子団で置換されているアリール基を表し;
mは、0又は1の値をとることができ;
nは、0、1、2又は3の値をとることができ;
pは、0、1又は2の値をとることができる]
の化合物、並びに一般式(I)の化合物と薬学的に許容される酸との付加塩、一般式(I)の化合物と薬学的に許容される塩基との付加塩及び一般式(I)の化合物のエナンチオマー。 - 前記付加塩が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、コハク酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、ピクリン酸、クエン酸、シュウ酸、酒石酸、マロン酸、マレイン酸、カンファースルホン酸及びフマル酸からなる群から選択される薬学的に許容される酸を用いて得られることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- 前記付加塩が、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミンの4つの異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ-n-ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ジエタノールフェニルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、リジン、アルギニン及びオルニチンからなる群から選択される薬学的に許容される塩基を用いて得られることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- R1及びR2が、同一又は異なり、アルキル基を表すか又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、下記式:
で表される環を形成し、
R3が、水素原子又は低級アルキル基であり;
R4が、アルキニル基、置換アルキニル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、複素環基、置換複素環基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基又は置換ヘテロアラルキル基であり;
Xが、酸素原子、-CH2-基、-CH-(CH2)p-NR5R6基(R5、R6及びpは下記の意味を有する)、硫黄原子、SO基又はSO2基を表し;
R5及びR6が、同一であっても異なってもよく、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アリール基又は置換アリール基を表し;
mが、0又は1の値をとることができ;
nが、0、1又は2の値をとることができ;
pが、0、1又は2の値をとることができる
ことを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物、並びに薬学的に許容される酸とのそれらの付加塩、薬学的に許容される塩基とのそれらの付加塩及び前記化合物のエナンチオマー。 - 特に好ましい一般式(I)の化合物が、
R1及びR2が、同一又は異なっており、アルキル基又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、下記式:
で表される環を形成し;
R3が、水素原子又は低級アルキル基であり;
R4が、アルキニル基、置換アルキニル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、複素環基、置換複素環基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基又は置換ヘテロアラルキル基であり;
Xが、酸素原子、-CH2-基又は-CH-(CH2)p-NR5R6基(R5、R6及びpは下記の意味を有する)を表し;
R5及びR6が、同一であっても異なってもよく、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アリール基又は置換アリール基を表し;
mが、1の値をとり;
nが、0、1又は2の値をとり;
pが、0、1又は2の値をとることができる、
請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、並びに薬学的に許容される酸とのそれらの付加塩、薬学的に許容される塩基とのそれらの付加塩及び前記化合物のエナンチオマー。 - 特に好ましい一般式(I)の化合物が、
R1及びR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、下記式:
で表される環を形成し、
R3が、水素原子であり;
R4が、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、複素環基、置換複素環基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基又は置換ヘテロアラルキル基であり;
Xが、酸素原子、-CH2-基又は-CH-(CH2)p-NR5R6基(R5、R6及びpは下記の意味を有する)を表し;
R5及びR6が、同一であっても異なってもよく、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アリール基又は置換アリール基を表し;
mが、1の値をとり;
nが、1又は2の値をとることができ;
pが、0、1又は2の値をとることができる、
請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、並びに薬学的に許容される酸とのそれらの付加塩、薬学的に許容される塩基とのそれらの付加塩及び前記化合物のエナンチオマー。 - 下記化合物:
1. 4-ブタ-2-イニルオキシ-N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-ピペリジン-1-イルエチル)ベンズアミド
2. N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-ピペリジン-1-イルエチル)-4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
3. N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-ピペリジン-1-イルエチル)-4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
4. N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-ピペリジン-1-イルエチル)-4-(2-フェニルピリジン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
5. N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-ピペリジン-1-イルエチル)-4-(ピリジン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
6. 4-(4-シアノベンジルオキシ)-N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-ピペリジン-1-イルエチル)ベンズアミド
7. N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-ピペリジン-1-イルエチル)-4-(4-メチルナフタレン-1-イルメトキシ)ベンズアミド
8. 4-(2-ブロモピリジン-4-イルメトキシ)-N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-ピペリジン-1-イルエチル)ベンズアミド
9. N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-モルホリン-4-イルエチル)-4-(ピリジン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
10. N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-モルホリン-4-イルエチル)-4-[2-(2-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン-4-イルメトキシ]ベンズアミド
11. N-((S)-2-ジエチルアミノ-2-ヒドロキシカルバモイルエチル)-4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
12. N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-ピロリジン-1-イルエチル)-4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
13. N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-ピロリジン-1-イルエチル)-4-(3-メチルベンジルオキシ)ベンズアミド
14. N-((R)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-ピペリジン-1-イルエチル)-4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
15. N-((R)-2-アゼパン-1-イル-2-ヒドロキシカルバモイルエチル)-4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
16. N-((S)-2-アゼパン-1-イル-2-ヒドロキシカルバモイルエチル)-4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
17. N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-[1,4]オキサゼパン-4-イルエチル)-4-(2-メチルピリジン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
18. N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-チオモルホリン-4-イルエチル)-4-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
19. N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-チオモルホリン-4-イルエチル)-4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
20. N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-ピペリジン-1-イルエチル)-4-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルメトキシ)ベンズアミド
21. N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-モルホリン-4-イルエチル)-4-(2-トリフルオロメチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルメトキシ)ベンズアミド
22. N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-ピペリジン-1-イルエチル)-4-(2-トリフルオロメチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルメトキシ)ベンズアミド
23. N-[(S)-2-(1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イル)-2-ヒドロキシカルバモイルエチル]-4-(4-フルオロベンジルオキシ)ベンズアミド
24. N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-ピロリジン-1-イルエチル)-4-(2-メチルナフタレン-1-イルメトキシ)-N-プロピルベンズアミド
25. N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-ピロリジン-1-イルエチル)-4-プロポキシベンズアミド
26. N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-ピペリジン-1-イルエチル)-4-(キノリン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
27. N-((S)-2-アゾカン-1-イル-2-ヒドロキシカルバモイルエチル)-4-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメトキシ)ベンズアミド
28. 4-(3,5-ジメチルベンジルオキシ)-N-((S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-[1,4]オキサゾカン-4-イルエチル)ベンズアミド
29. 4-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルメトキシ)-N-[(S)-2-(エチル-プロピルアミノ)-2-ヒドロキシカルバモイルエチル]ベンズアミド
30. N-((R)-2-アゼパン-1-イル-2-ヒドロキシカルバモイルエチル)-4-(2-メチルピリジン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
31. N-[(S)-2-(4-エチルアミノピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシカルバモイルエチル]-4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
32. N-[(S)-2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-2-ヒドロキシカルバモイルエチル]-4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
33. N-[(S)-2-(3-ジメチルアミノメチルピロリジン-1-イル)-2-ヒドロキシカルバモイルエチル]-4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
34. N-[(S)-2-(4-ベンジルアミノピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシカルバモイルエチル]-4-(2-メチルピリジン-4-イルメトキシ)ベンズアミド、及び
35. N-[(S)-2-(4-ジメチルアミノメチルアゼパン-1-イル)-2-ヒドロキシカルバモイルエチル]-4-(2-メチル-1H-インドール-3-イルメトキシ)ベンズアミド
からなる群から選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。 - 医薬品としての、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- TNFαの放出と関連する病態又は障害を治療するための、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- TNFα産生阻害剤としての、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- TNFα-変換酵素(TACE)阻害剤としての、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- TACEが介在する障害又は病態を治療又は改善するための、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- 敗血性ショック、血行動態ショック、マラリア、クローン病及び潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患(IBD)、炎症性骨疾患、マイコバクテリウム感染症、髄膜炎、線維性疾患、心疾患、虚血性発作、移植片拒絶反応、癌、アテローム性動脈硬化症、肥満症、血管新生事象を伴う疾患、自己免疫疾患、変形性関節症、関節リウマチ、強直性脊椎炎、若年性慢性関節炎、多発性硬化症、HIV、インスリン非依存性糖尿病、アレルギー性疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)及び眼炎症から選択される、TNFα産生が関与する疾患又は障害を治療するための、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- 炎症性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎及び乾癬性関節炎を治療するための、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソン病様障害、筋萎縮性側索硬化症、神経系の自己免疫疾患、神経系の自律神経性疾患、背部痛、脳浮腫、脳血管疾患、認知症、神経系の神経線維脱髄性自己免疫疾患、糖尿病性ニューロパシー、脳炎、脳脊髄炎、てんかん、慢性疲労症候群、巨細胞性動脈炎、ギラン-バレー症候群、頭痛、多発性硬化症、神経痛、末梢神経系疾患、多発ニューロパシー、多発神経根筋障害、神経根障害、呼吸麻痺、脊髄疾患、トゥレット症候群、中枢神経系血管炎、ハンチントン病及び脳発作から選択される、TNFα産生が関与する炎症性の神経学的病態を治療するための、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
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