JP2013505215A - N−[2−ヒドロキシカルバモイル−2−(ピペラジニル)エチル]ベンズアミド化合物、それらの製法及びtace阻害剤としてのそれらの使用 - Google Patents
N−[2−ヒドロキシカルバモイル−2−(ピペラジニル)エチル]ベンズアミド化合物、それらの製法及びtace阻害剤としてのそれらの使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
R1は、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、アラルキル基、置換アラルキル基、ヘテロアラルキル基、置換ヘテロアラルキル基、-C(O)-R4基、-SO2-R4基又はC(O)OR4基(式中、R4は下記の意味を有する)を表し;
R2は、水素原子又は低級アルキル基であり;
R3は、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、複素環基、置換複素環基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基又は置換ヘテロアラルキル基であり;
R4は、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基又は置換アラルキル基であり;
nは、0、1、2又は3の値をとることができる]、
並びに一般式(I)の化合物と薬学的に許容される酸との付加塩、一般式(I)の化合物と薬学的に許容される塩基との付加塩及び一般式(I)の化合物のエナンチオマーに関する。
1) 4-ブタ-2-イニルオキシ-N-[2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]ベンズアミド
2) 4-ブタ-2-イニルオキシ-N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]ベンズアミド
3) 4-ブタ-2-イニルオキシ-N-[(R)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]ベンズアミド
4) N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イル)エチル]-4-メトキシベンズアミド
5) 4-シクロプロピルメトキシ-N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]ベンズアミド
6) 4-ベンジルオキシ-N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]ベンズアミド
7) 4-ブトキシ-N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタン-スルホニルピペラジン-1-イル)エチル]ベンズアミド
8) 4-ブタ-2-イニルオキシ-N-{(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-[4-(トルエン-4-スルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-ベンズアミド
9) 4-(4-フルオロベンジルオキシ)-N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-ベンズアミドヒドロクロリド
10) N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イル)エチル]-4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)ベンズアミド
11) N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イル)エチル]-4-(4-メチルベンジルオキシ)-ベンズアミド
12) [(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イル)エチル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキサミド
13) 4-ブタ-2-イニルオキシ-N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-N-メチル-ベンズアミド
14) N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イル)エチル]-4-(2-メチルキノリン-4-イル-メトキシ)ベンズアミド
15) N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イル)エチル]-4-(ナフタレン-1-イル-メトキシ)ベンズアミド
16) 4-(4-ヒドロキシブタ-2-イニルオキシ)-N-[(S)-2-ヒドロキシ-カルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-エチル]ベンズアミド
17) N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イル)エチル]-4-(4-メトキシベンジルオキシ)-ベンズアミド
18) N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イル)エチル]-4-(ピリジン-4-イルメトキシ)-ベンズアミド
19) N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イル)エチル]-4-(2-メチルナフタレン-1-イル-メトキシ)ベンズアミド
20) N-[(R)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イル)エチル]-4-(2-メチルキノリン-4-イル-メトキシ)ベンズアミド
21) N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イル)エチル]-4-(キノリン-4-イルメトキシ)-ベンズアミド
22) N-[(S)-2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシ-カルバモイルエチル]-4-(2-メチルキノリン-4-イル-メトキシ)ベンズアミド
23) N-{(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-[4-(プロパン-2-スルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-4-(2-メチル-キノリン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
24) N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イル)エチル]-4-(2-メチルキノリン-4-イル-メトキシ)ベンズアミド ジヒドロクロリド
25) N-[(S)-2-(4-エチルピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシ-カルバモイルエチル]-4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)-ベンズアミド
26) N-{(S)-2-[4-(4-フルオロベンジル)ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシカルバモイルエチル}-4-(2-メチルキノリン-4-イル-メトキシ)ベンズアミド
27) N-[(S)-2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシ-カルバモイルエチル]-4-(2-トリフルオロメチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルメトキシ)ベンズアミド
28) N-{(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-[4-(プロパン-2-スルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
29) N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-イソブチリル-ピペラジン-1-イル)エチル]-4-(2-メチルピリジン-4-イル-メトキシ)-N-プロピルベンズアミド
30) N-[(S)-2-(3-ベンジルイミダゾリジン-1-イル)-2-ヒドロキシ-カルバモイルエチル]-4-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル-メトキシ)ベンズアミド
31) N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(3-メタンスルホニル-イミダゾリジン-1-イル)エチル]-4-(3-メチルベンジルオキシ)-ベンズアミド
32) N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)エチル]-4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
33) N-((S)-2-[1,4]ジアゼパン-1-イル-2-ヒドロキシカルバモイル-エチル)-4-(キノリン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
34) 4-(2-シクロプロピルキノリン-4-イルメトキシ)-N-{(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-[4-(プロパン-2-スルホニル)-ピペラジン-1-イル]エチル}ベンズアミド
35) 4-(2-シクロプロピルピリジン-4-イルメトキシ)-N-[(S)-2-(4-エチル[1,4]ジアゾカン-1-イル)-2-ヒドロキシカルバモイル-エチル]-ベンズアミド
36) N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-イソブチリル-[1,4]ジアゾカン-1-イル)エチル]-4-(2-メチルピラゾロ-[1,5-a]ピリジン-3-イルメトキシ)ベンズアミド
37) N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イル)エチル]-4-(2-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルメトキシ)ベンズアミド
38) N-[(S)-2-(4-ベンゼンスルホニルピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシカルバモイルエチル]-4-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-メトキシ)ベンズアミド
39) N-[(R)-2-(4-ベンゾイルピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシ-カルバモイルエチル]-4-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-ベンズアミド
40) N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-イソブチリル-ピペラジン-1-イル)エチル]-4-(2-メチルキノリン-4-イル-メトキシ)ベンズアミド
41) N-{(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-[4-(プロパン-2-スルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-4-(2-メチル-1H-インドール-3-イルメトキシ)ベンズアミド及び
42) N-[(S)-2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシ-カルバモイルエチル]-4-(2-イソプロピルベンゾフラン-3-イル-メトキシ)ベンズアミド。
R1が、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、アラルキル基、置換アラルキル基、ヘテロアラルキル基、置換ヘテロアラルキル基、-C(O)-R4基、-SO2-R4基又はC(O)OR4基(式中、R4は下記の意味を有する)を表し;
R2が、水素原子又は低級アルキル基であり;
R3が、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、複素環基、置換複素環基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基又は置換ヘテロアラルキル基であり;
R4が、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基又は置換アラルキル基であり;
nが、0、1又は2の値をとることができる
化合物、並びに薬学的に許容される酸とのそれらの付加塩、薬学的に許容される塩基とのそれらの付加塩及び前記化合物のエナンチオマーである。
R1が、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、アラルキル基、置換アラルキル基、-C(O)-R4基又は-SO2-R4基(R4は下記の意味を有する)を表し;
R2が、水素原子又は低級アルキル基であり;
R3が、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、複素環基、置換複素環基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基又は置換ヘテロアラルキル基であり;
R4が、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基又は置換アラルキル基であり;
nが、1又は2の値をとることができる
化合物、並びに薬学的に許容される酸とのそれらの付加塩、薬学的に許容される塩基とのそれらの付加塩及び前記化合物のエナンチオマーである。
R1が、アルキル基、置換アルキル基、アラルキル基、置換アラルキル基、-C(O)-R4基又は-SO2-R4基(R4は下記の意味を有する)を表し;
R2が、水素原子であり;
R3が、アルキニル基、置換アルキニル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、複素環基、置換複素環基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基又は置換ヘテロアラルキル基であり;
R4が、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基又は置換アラルキル基であり;
nが、1の値をとる
化合物、並びに薬学的に許容される酸とのそれらの付加塩、薬学的に許容される塩基とのそれらの付加塩及び前記化合物のエナンチオマーである。
R1が、アルキル基、置換アルキル基、アラルキル基、置換アラルキル基、-C(O)-R4基又は-SO2-R4基(R4は下記の意味を有する)を表し;
R2が、水素原子であり;
R3が、アルキニル基、置換アルキニル基、複素環基、置換複素環基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基又は置換ヘテロアラルキル基であり;
R4が、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基又は置換アラルキル基であり;
nが、1の値をとる
化合物、並びに薬学的に許容される酸とのそれらの付加塩、薬学的に許容される塩基とのそれらの付加塩及び前記化合物のエナンチオマーである。
R1が、アルキル基、置換アルキル基、アラルキル基、置換アラルキル基、-C(O)-R4基又は-SO2-R4基(R4は下記の意味を有する)を表し;
R2が、水素原子であり;
R3が、アルキニル基、置換アルキニル基、ヘテロアリール基又は置換ヘテロアリール基であり;
R4が、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基又は置換アラルキル基であり;
nが、1の値をとる;
化合物、並びに薬学的に許容される酸とのそれらの付加塩、薬学的に許容される塩基とのそれらの付加塩及び前記化合物のエナンチオマーである。
4-ブタ-2-イニルオキシ-N-[2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]ベンズアミド
1-1:ジメチル2-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)マロネート
tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート25g(134mmol)の、アセトニトリル300ml中溶液に、炭酸カリウム19.5g(141mmol)、次いでジメチルブロモマロネート19.5ml(134mmol)を加える。反応媒体を周囲温度で24時間撹拌し、次いで濾過して不溶性塩を除去し、真空下で濃縮する。得られた粗残渣(crude residue)を、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。溶離は、ヘプタン/酢酸エチル70/30混合物を用いて行う。ジメチル2-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)マロネート41g(97%)を、透明な油の形態で得る。
2℃に冷却された、ジメチル2-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)マロネート25g(87mmol)のテトラヒドロフラン250ml中溶液に、水素化ナトリウム3.5g(87mmol)を少しずつ加える。反応媒体を周囲温度で30分間撹拌し、次いで2℃にしてから、テトラヒドロフラン200ml中2-(ブロモメチル)イソインドール-1,3-ジオン21g(87mmol)を滴加する。反応媒体を周囲温度で20時間撹拌し、水500ml添加によって処理し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮する。
予め-5℃に冷却された、ジメチル2-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール2-イルメチル)マロネート27.5g(58mmol)のメタノール300ml中溶液に、ヒドラジン水和物2.9ml(64mmol)のメタノール8ml中溶液を加える。反応媒体を、-5℃から周囲温度まで3時間撹拌する。蒸発及び水300mlの添加後、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上に脱水し、濾過し、蒸発させる。得られた残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。溶離は、ヘプタン/酢酸エチル8/2混合物を用いて行う。その際、極性は、酢酸エチル/メタノール9/1混合物まで増加した。こうして、ジメチル2-アミノメチル-2-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)マロネート10g(50%)を、透明な油の形態で得る。
2-ブタノン250mlで希釈されたメチル4-ヒドロキシベンゾエート10g(65.7mmol)を含む溶液に、炭酸カリウム13.6g(98.5mmol)、次いで1-ブロモブタ-2-イン9.6g(65.7mmol)を加える。反応媒体を、還流させながら5時間、次いで周囲温度で18時間撹拌する。塩の濾過後、濾液を真空下で濃縮する。メチル4-ブタ-2-イニルオキシベンゾエート13.4g(100%)を、ライトイエロー色固体の形態で得る。
テトラヒドロフラン200ml及び水25mlで希釈されたメチル4-ブタ-2-イニルオキシベンゾエート13.4g(65.7mmol)の溶液に、濃度10Nの水酸化ナトリウム水溶液26ml(262mmol)を加える。反応媒体を、還流させながら5時間、次いで45℃において18時間撹拌する。反応媒体を加水分解し、酢酸エチルで希釈し、次いで、濃度1Nの塩酸水溶液を用いてpH=6にする。生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を、水で、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮する。
ジクロロメタン30mlで希釈された4-ブタ-2-イニルオキシ安息香酸2.7g(14.2mmol)の溶液に、ジシクロヘキシルアミン2.8ml(14.2mmol)を加える。周囲温度で30分間撹拌後、反応媒体を0℃に冷却し、塩化チオニル1.0ml(14.2mmol)をゆっくり加える。次いで、混合物を周囲温度で1時間30分撹拌後、ジエチルエーテル50mlの添加によってジシクロヘキシルアミン塩を沈殿させる。反応媒体の濾過後、濾液を真空下で濃縮する。4-ブタ-2-イニルオキシベンゾイルクロリド2.9g(100%)を、ブラウン色固体の形態で得る。
ジメチル2-アミノメチル-2-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)マロネート(実施例1-3に記載したようにして調製)4g(11.6mmol)のテトラヒドロフラン40ml中溶液に、トリエチルアミン2ml(14.2mmol)、次いでテトラヒドロフラン30mlで希釈された4-ブタ-2-イニルオキシベンゾイルクロリド2.9g(14.2mmol)を加える。反応媒体を周囲温度で1時間撹拌し、次いで加水分解し、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を、水で、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮する。得られた粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。溶離は、ヘプタン/酢酸エチル5/5混合物を用いて行う。ジメチル2-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-2-[(4-ブタ-2-イニルオキシベンゾイルアミノ)メチル]マロネート4.2g(70%)を、ベージュ色固体の形態で得る。
ジメチル2-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-2-[(4-ブタ-2-イニルオキシベンゾイルアミノ)メチル]マロネート2.2g(3.6mmol)のジクロロメタン25ml中溶液に、トリエチルアミン0.8ml(5.7mmol)、次いで塩化メタンスルホニル0.4ml(5.7mmol)を加える。次いで、反応媒体を周囲温度で3時間撹拌後、溶媒を真空下で蒸発させ、得られた粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。溶離は、ジクロロメタン/メタノール98/2混合物によって行う。ジメチル2-[(4-ブタ-2-イニルオキシベンゾイルアミノ)メチル]-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)マロネート2g(80%)を、白色固体の形態で得る。
テトラヒドロフラン4ml及びメタノール1ml中のジメチル2-[(4-ブタ-2-イニルオキシベンゾイルアミノ)メチル]-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)マロネート100mg(0.2mmml)の溶液に、濃度1Nの水酸化ナトリウム水溶液0.5ml(0.5mmol)を加える。反応媒体を周囲温度で48時間撹拌し、次いで加水分解し、酢酸エチルで希釈し、濃度1Nの塩酸水溶液でpH=6にする。酢酸エチルでの抽出後、有機相を水で、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。硫酸マグネシウム上で脱水し且つ濾過した後、溶媒を真空下で濃縮する。得られた粗生成物を、酢酸エチル中で再結晶させることにより精製する。3-(4-ブタ-2-イニルオキシベンゾイルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸30mg(32%)を、白色固体の形態で得る。
ジクロロメタン2ml及びジメチルホルムアミド2ml中の3-(4-ブタ-2-イニルオキシベンゾイルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸100mg(0.2mmol)の溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール50mg(0.4mmol)、次いで1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩70mg(0.4mmol)を加える。反応媒体を20分間撹拌後、O-tert-ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩30mg(0.3mmol)及びトリエチルアミン40μl(0.3mmol)を含む混合物を加える。次に、混合物を周囲温度で20時間撹拌する。ジクロロメタンを加え、有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で、次いで水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮する。N-[2-tert-ブトキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-4-ブタ-2-イニルオキシベンズアミド100mg(85%)を、白色固体の形態で得る。
N-[2-tert-ブトキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-4-ブタ-2-イニルオキシベンズアミド100mg(0.2mmol)を、トリフルオロ酢酸3ml中に入れる。周囲温度で8日間撹拌後、混合物を真空下で濃縮し、次いで粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。溶離は、ジクロロメタン/メタノール9/1混合物を用いて行う。4-ブタ-2-イニルオキシ-N-[2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]ベンズアミド30mg(34%)を、ベージュ色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.90 (s, 3H); 2.71〜2.75 (m, 4H); 2.91 (s, 3H); 3.10〜3.14 (m, 4H); 3.55 (m, 2H); 3.60 (m, 1H); 4.86 (s, 2H); 7.07 (d, J=8.9 Hz, 2H); 7.50 (m, 1H); 7.86 (d, J=8.9 Hz, 2H); 8.38 (s, 1H); 8.95 (s, 1H)。
4-ブタ-2-イニルオキシ-N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]ベンズアミド
2-1:N,N-ビス(2-クロロエチル)メタンスルホンアミド
ビス(2-クロロエチル)アミン塩酸塩5g(28mmol)のジクロロメタン60ml中溶液に、トリエチルアミン8.6ml(62mmol)を加える。塩を濾過後、得られた濾液に塩化メタンスルホニル2.4ml(31mmol)を加え、反応媒体を周囲温度で3時間撹拌する。水を添加後、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相を水洗し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮する。N,N-ビス(2-クロロエチル)メタンスルホンアミド5.8g(94%)を、ベージュ色固体の形態で得る。
メチル(S)-2-アミノ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロパノエート塩酸塩5g(20mmol)及びN,N-ビス(2-クロロエチル)メタンスルホンアミド4.3g(20mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミン65ml中溶液を、127℃において激しく撹拌しながら18時間加熱する。水の添加後、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を合し、水洗し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。溶離は、ヘプタン/酢酸エチル50/50混合物を用いて行う。メチル(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート3.3g(46%)を、白色固体の形態で得る。
メチル(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート2.7g(7.4mmol)のメタノール30ml中溶液に、濃度5〜6Nの塩酸のイソプロパノール中溶液15mlを滴加する。反応媒体を40℃において2時間撹拌し、真空下で濃縮し、次いでメタノール20ml及びジエチルエーテル150ml中に吸収させる。生成物が沈殿し、これを濾過し、ジエチルエーテルですすぎ、次いで真空下で乾燥させる。メチル(S)-3-アミノ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート塩酸塩2.3g(100%)を、白色固体の形態で得る。
1-ヒドロキシベンゾトリアゾール210mg(1.5mmol)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩290mg(1.5mmol)を、4-ブタ-2-イニルオキシ安息香酸(実施例1-5で記載したようにして調製)260g(1.9mmol)のジメチルホルムアミド10ml中溶液に加える。反応媒体を15分間撹拌し、ジメチルホルムアミド3ml中のメチル(S)-3-アミノ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート塩酸塩420mg(1.4mmol)とトリエチルアミン390mg(2.8mmol)との混合物を加える。反応媒体を周囲温度で1時間30分撹拌し、1時間30分にわたって50℃に加熱し、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を用いて加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を、炭酸水素ナトリウム水溶液で、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。溶離は、ジクロロメタン/メタノール98/2混合物を用いて行う。メチル(S)-3-(4-ブタ-2-イニルオキシベンゾイルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート620mg(100%)を、無色油の形態で得る。
テトラヒドロフラン12ml及び水2ml中のメチル(S)-3-(4-ブタ-2-イニルオキシベンゾイルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート610mg(1.4mmol)の溶液に、濃度1Nの水酸化リチウム水溶液2.1ml(2.1mmol)を加える。反応媒体を周囲温度で18時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で濃縮する。混合物を、濃度1Nの塩酸水溶液2.5mlの添加によってpH=6にする。沈殿した固体を濾過し、水で、次いでジエチルエーテルですすぎ、真空下で乾燥させる。(S)-3-(4-ブタ-2-イニルオキシベンゾイルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸420mg(72%)を、白色固体の形態で得る。
(S)-3-(4-ブタ-2-イニルオキシベンゾイルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸420mg(1mmol)のジメチルホルムアミド8ml中溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール150mg(1.1mmol)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩210mg(1.1mmol)を加える。反応媒体を20分間撹拌し、次いでジメチルホルムアミド2ml中O-tert-ブチルジメチルシリルヒドロキシルアミン160mg(1.1mmol)を加える。次に、混合物を周囲温度で24時間撹拌後、5%クエン酸水溶液10mlで加水分解し、更に1時間撹拌する。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加えることによってpHを8にし、生成物を2-ブタノールで抽出する。
1H NMR (δ, DMSO): 1.84 (s, 3H); 2.60〜2.70 (m, 4H); 2.84 (s, 3H); 2.95〜3.10 (m, 4H); 3.40〜3.50 (m, 2H); 3.51〜3.58 (m, 1H); 4.81 (s, 2H); 7.03 (d, J=7.2 Hz, 2H); 7.80 (d, J=7.2 Hz, 2H); 8.64 (s, 1H)。
4-ブタ-2-イニルオキシ-N-[(R)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]ベンズアミド
3-1: N,N-ビス(2-クロロエチル)メタンスルホンアミド
ビス(2-クロロエチル)アミン塩酸塩10g(56mmol)のジクロロメタン100ml中溶液に、トリエチルアミン17ml(123.2mmol)を加える。塩を濾過後、得られた濾液に塩化メタンスルホニル4.6ml(58.8mmol)を加え、反応媒体を周囲温度で3時間撹拌する。水を添加後、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相を水洗し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮する。N,N-ビス(2-クロロエチル)メタンスルホンアミド11.6g(94%)を、ベージュ色固体の形態で得る。
メチル(R)-2-アミノ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロパノエート塩酸塩6g (23.6mmol)及びN,N-ビス(2-クロロエチル)メタンスルホンアミド5.2g(23.6mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミン80ml中溶液を、125℃において激しく撹拌しながら18時間加熱する。水の添加後、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を合し、水洗し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮する。得られた粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。溶離は、ヘプタン/酢酸エチル5/5混合物を用いて行う。メチル(R)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート3.8g(44%)を、白色固体の形態で得る。
メチル(R)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート3.8g(10.4mmol)のメタノール50ml中溶液に、濃度5〜6Nの塩酸のイソプロパノール中溶液15mlを滴加する。反応媒体を40℃において3時間撹拌し、真空下で濃縮し、次いでジエチルエーテル中に吸収させる。生成物が沈殿し、これを濾過し、ジエチルエーテルですすぎ、次いで真空下で乾燥させる。メチル(R)-3-アミノ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート塩酸塩3g(97%)を、ベージュ色固体の形態で得る。
実施例2-4と同様にして、4-ブタ-2-イニルオキシ安息香酸 (実施例1-5に記載したようにして調製) 0.5g(3.3mmol)及びメチル(R)-3-アミノ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート塩酸塩1g (3.3mmol)を出発原料として、メチル(R)-3-(4-ブタ-2-イニルオキシベンゾイルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート1.3g(90%)を白色固体の形態で得る。
実施例2-5と同様にして、メチル(R)-3-(4-ブタ-2-イニルオキシベンゾイルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート1.3g(3mmol)を出発原料として、(R)-3-(4-ブタ-2-イニルオキシベンゾイルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸950mg(75%)を白色固体の形態で得る。
実施例2-6と同様にして、(R)-3-(4-ブタ-2-イニルオキシベンゾイルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸950mgを出発原料として、4-ブタ-2-イニルオキシ-N-[(R)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]ベンズアミド60mg(60%)を、融点211℃の白色固体の形態で得る。
HPLC/MS分析:C18 Geminiカラム、150×3mm、3ミクロン、流速:0.5ml/分、アセトニトリル+0.1%ギ酸/水+0.1%ギ酸
保持時間:9.5分、M+H:439。
N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-4-メトキシベンズアミド
4-1:メチル4-(2-メトキシエトキシメトキシ)ベンゾエート
テトラヒドロフラン50ml及びジメチルホルムアミド50ml中のメチル4-ヒドロキシベンゾエート10g(65.7mmol)の溶液に、60%水素化ナトリウム3.2g(78.9mmol)を加える。反応媒体を周囲温度で20分間撹拌し、次いで2-メトキシエトキシメチルクロリド8.3g(72.3mmol)を加える。周囲温度で24時間撹拌後、混合物を水上に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を、水で、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮する。メチル4-(2-メトキシエトキシメトキシ)ベンゾエート16g(100%)を、無色油の形態で得る。
テトラヒドロフラン250ml、水80ml及びメタノール30ml中のメチル4-(2-メトキシエトキシメトキシ)ベンゾエート18g(75mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム粉末15g(375mmol)を加える。反応媒体を40℃で18時間撹拌し、次いで加水分解し、酢酸エチルで希釈し、濃度1Nの塩酸水溶液を用いてpH=6にする。酢酸エチルで抽出後、有機相を水で、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、次いで濃縮する。4-(2-メトキシエトキシメトキシ)安息香酸16g(95%)を、白色固体の形態で得る。
4-(2-メトキシエトキシメトキシ)安息香酸1.1g(5mmol)をジメチルホルムアミド15ml中に溶解させ、次いで1-ヒドロキシベンゾトリアゾール0.7g(5.5mmol)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩1.1g(5.5mmol)を加える。反応媒体を20分間撹拌後、ジメチルホルムアミド15ml中のメチル(S)-3-アミノ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート塩酸塩(実施例2-3に記載したようにして調製) 1.5g(5mmol)とトリエチルアミン1.4ml(9.9mmol)との混合物を添加する。反応媒体を50℃で1時間30分、次いで周囲温度で18時間撹拌する。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を用いて加水分解し、次いで酢酸エチルで抽出した後、有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液で、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。溶離は、ジクロロメタン/メタノール9/1混合物を用いて行う。メチル(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メトキシエトキシメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパノエート1.6g(68%)を、無色油の形態で得る。
テトラヒドロフラン15ml及びメタノール15ml中のメチル(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メトキシエトキシメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパノエート1.6g(3.4mmol)の溶液に、98%硫酸0.5mlを加える。周囲温度で18時間撹拌後、反応媒体を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で加水分解し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を、水で、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮する。メチル(S)-3-(4-ヒドロキシベンゾイルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート1.1g(85%)を、白色固体の形態で得る。
メチル(S)-3-(4-ヒドロキシベンゾイルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート250mg(0.7mmol)のメチルエチルケトン10ml中溶液に、炭酸カリウム100mg(0.8mmol)及びヨウ化メチル0.1ml(2mmol)を加える。反応媒体を、80℃において4時間加熱する。それを冷却後、濾過し、濃縮する。メチル(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-(4-メトキシベンゾイルアミノ)プロパノエート260mg(100%)を、白色固体の形態で得る。
テトラヒドロフラン8ml及び水1ml中のメチル(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-(4-メトキシベンゾイルアミノ)プロパノエート260mg(0.7mmol)の溶液に、濃度1Nの水酸化リチウム水溶液1ml(1mmol)を加える。反応媒体を周囲温度で20時間撹拌する。溶媒を真空下で濃縮し、濃度1Nの酢酸水溶液を用いて反応媒体をpH=6にする。生成物が沈殿する。残渣を水10ml中に吸収させ、1時間撹拌する。固体を濾過し、水で及びジエチルエーテルですすぎ、次いで乾燥させる。(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-(4-メトキシベンゾイルアミノ)プロパン酸190mg(76%)を、白色固体の形態で得る。
実施例2-6と同様にして、(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-(4-メトキシベンゾイルアミノ)プロパン酸200mg(0.5mmol)を出発原料として、N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-4-メトキシベンズアミド60mg(31%)を、融点158℃のベージュ色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 2.70〜2.77 (m, 4H); 2.85 (s, 3H); 3.02〜3.15 (m, 4H); 3.30 (s, 1H); 3.45 (m, 1H); 3.60 (m, 1H); 3.82 (s, 3H); 7.02 (d, J=8.4 Hz, 2H); 7.85 (d, J=8.4 Hz, 2H); 8.35 (s, 1H); 8.94 (s, 1H); 10.67 (s, 1H)。
4-シクロプロピルメトキシ-N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]ベンズアミド
5-1:メチル(S)-3-(4-シクロプロピルメトキシベンゾイルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート
実施例4-5と同様にして、メチル(S)-3-(4-ヒドロキシベンゾイルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート(実施例4-4に記載したようにして調製)250mg(0.7mmol)及び(ブロモエチル)シクロプロパン0.5ml(5.2mmol)を出発原料として、メチル(S)-3-(4-シクロプロピルメトキシベンゾイルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート290mg(100%)を白色固体の形態で得る。
実施例2-5と同様にして、メチル(S)-3-(4-シクロプロピルメトキシベンゾイルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート290mg(0.7mmol)を出発原料として、(S)-3-(4-シクロプロピルメトキシベンゾイルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸240mg(86%)を白色固体の形態で得る。
実施例2-6と同様にして、(S)-3-(4-シクロプロピルメトキシベンゾイルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸240mg(0.6mmol)を出発原料として、4-シクロプロピルメトキシ-N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]ベンズアミド10mg(4%)をベージュ色固体の形態で得る。
HPLC/MS分析:C18 Geminiカラム、150×3mm、3ミクロン、流速:0.5ml/分、アセトニトリル+0.1%ギ酸/水+0.1%ギ酸
保持時間:21分、M+H:441。
4-ベンジルオキシ-N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]ベンズアミド
6-1:メチル(S)-3-(4-ベンジルオキシベンゾイルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート
実施例4-5と同様にして、メチル(S)-3-(4-ヒドロキシベンゾイルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート(実施例4-4に記載したようにして調製)300mg(0.8mmol)及び臭化ベンジル0.1ml(0.9mmol)を出発原料として、メチル(S)-3-(4-ベンジルオキシベンゾイルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート370mg(100%)を白色固体の形態で得る。
実施例2-5と同様にして、メチル(S)-3-(4-ベンジルオキシベンゾイルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート370mg (0.8mmol)を出発原料として、(S)-3-(4-ベンジルオキシベンゾイルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸340mg(94%)を白色固体の形態で得る。
実施例2-6と同様にして、(S)-3-(4-ベンジルオキシベンゾイルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸340mg(0.7mmol)を出発原料として、4-ベンジルオキシ-N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]ベンズアミド160mg(46%)を、融点150℃のベージュ色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 2.65〜2.80 (m, 4H); 2.88 (s, 3H); 3.04〜3.15 (m, 4H); 3.35 (m, 1H); 3.40〜3.50 (m, 1H); 3.57〜3.63 (m, 1H); 5.21 (s, 2H); 7.11 (d, J=8.6 Hz, 2H); 7.31〜7.45 (m, 3H); 7.45〜7.51 (m, 2H); 7.85 (d, J=8.6 Hz, 2H); 8.36 (s, 1H); 8.94 (s, 1H); 10.67 (s, 1H)。
4-ブトキシ-N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]ベンズアミド
7-1:メチル(S)-3-(4-ブトキシベンゾイルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート
実施例4-5と同様にして、メチル(S)-3-(4-ヒドロキシベンゾイルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート(実施例4-4に記載したようにして調製)250mg(0.7mmol)及びヨウ化ブチル0.5ml(5mmol)を出発原料として、メチル(S)-3-(4-ブトキシベンゾイルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート300mg(100%)を白色固体の形態で得る。
実施例2-5と同様にして、メチル(S)-3-(4-ブトキシベンゾイルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート300mg(0.7mmol)を出発原料として、(S)-3-(4-ブトキシベンゾイルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸200mg(71%)を白色固体の形態で得る。
実施例2-6と同様にして、(S)-3-(4-ブトキシベンゾイルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸200mg(0.5mmol)を出発原料として、4-ベンジルオキシ-N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]ベンズアミド100mg(55%)を、融点130℃のベージュ色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H); 1.40〜1.49 (m, 2H); 1.68〜1.75 (m, 2H); 2.60〜2.75 (m, 4H); 2.86 (s, 3H); 3.03〜3.11 (m, 4H); 3.32 (m, 1H); 3.40〜3.45 (m, 1H); 3.52〜3.60 (m, 1H); 4.04 (t, J=7.6 Hz, 2H); 7.00 (d, J=8.8 Hz, 2H); 7.85 (d, J=8.9 Hz, 2H); 8.31 (t, J=5 Hz, 1H); 8.91 (s, 1H); 10.63 (s, 1H)。
4-ブタ-2-イニルオキシ-N-{(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-[4-(トルエン-4-スルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}ベンズアミド
8-1:エチル2-[(トルエン-4-スルホニル)(2-トリフルオロメタンスルホニルオキシエチル)アミノ]トリフルオロメタンスルホネート
N,N-ビス(2-クロロエチル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド5g(19.3mmol)及びピリジン3.4ml(42.5mmol)の、ジクロロメタン75ml中溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物7.1ml(42.5mmol)を滴加する。反応媒体を周囲温度で18時間撹拌する。水を添加後、ジクロロメタンで抽出する。粗残渣9gが得られ、これをシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。溶離は、ヘプタン/酢酸エチル8/2混合物を用いて行う。エチル2-[(トルエン-4-スルホニル)(2-トリフルオロメタンスルホニルオキシエチル)アミノ]トリフルオロメタンスルホネート5g(50%)を、白色固体の形態で得る。
アセトニトリル25ml中のエチル2-[(トルエン-4-スルホニル)(2-トリフルオロメタンスルホニルオキシエチル)アミノ]トリフルオロメタンスルホネート2g(3.9mmol)、メチル2-アミノ-3-tert-ブトキシプロパノエート塩酸塩1g(3.9mmol)及び炭酸カリウム1.8g(12.9mmol)の溶液を60℃において18時間加熱する。水を添加後、媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、蒸発させる。粗残渣3gが得られ、これをシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。溶離は、ヘプタン/酢酸エチル8/2混合物を用いて行う。その際、極性は7/3まで増加した。メチル(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-[4-(トルエン-4-スルホニル)ピペラジン-1-イル]プロパノエート1g(60%)を、白色固体の形態で得る。
ジクロロメタン10ml及びトリフルオロ酢酸2.6ml(3.4mmol)中にメチル(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-[4-(トルエン-4-スルホニル)ピペラジン-1-イル]プロパノエート1g(2.3mmol)を含む溶液を周囲温度で18時間撹拌する。pH8まで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加後、反応媒体をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、蒸発させる。メチル(S)-3-アミノ-2-[4-(トルエン-4-スルホニル)ピペラジン-1-イル]プロパノエート780mg(100%)を、油の形態で得る。
DMF5ml中に4-ブタ-2-イニルオキシ安息香酸(実施例1-5に記載したようにして調製) 390mg(2.1mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール304mg(2.3mmol)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩431mg(2.3mmol)を含む溶液に、メチル(S)-3-アミノ-2-[4-(トルエン-4-スルホニル)ピペラジン-1-イル]プロパノエート700mg(2.1mmol)のジメチルホルムアミド3ml中溶液を加える。反応媒体を、周囲温度で17時間撹拌する。酢酸エチル及び水を添加後、反応媒体を炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8にし、酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、蒸発させる。得られた粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。溶離は、ヘプタン/酢酸エチル8/2混合物を用いて行う。その際、極性は4/6まで増加した。メチル(S)-3-(4-ブタ-2-イニルオキシベンゾイルアミノ)-2-[4-(トルエン-4-スルホニル)ピペラジン-1-イル]プロパノエート1g(95%)を、白色固体の形態で得る。
メチル(S)-3-(4-ブタ-2-イニルオキシベンゾイルアミノ)-2-[4-(トルエン-4-スルホニル)ピペラジン-1-イル]プロパノエート400mg(0.8mmol)のテトラヒドロフラン5ml中溶液に、1M水酸化リチウム水溶液1.6ml(1.6mmol)を加え、媒体を周囲温度で20時間撹拌する。pH4まで水及び酢酸を添加後、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、次いで濾過し、真空下で濃縮する。(S)-3-(4-ブタ-2-イニルオキシベンゾイルアミノ)-2-[4-(トルエン-4-スルホニル)ピペラジン-1-イル]プロパン酸400mg(100%)を、白色固体の形態で得る。
実施例2-6と同様にして、(S)-3-(4-ブタ-2-イニルオキシベンゾイルアミノ)-2-[4-(トルエン-4-スルホニル)ピペラジン-1-イル]プロパン酸400mg(0.8mmol)を出発原料とし、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。溶離はジクロロメタン/メタノール98/2混合物を用いて行う。4-ブタ-2-イニルオキシ-N-{(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-[4-(トルエン-4-スルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}ベンズアミド150mg(37%)を白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.90 (s, 3H); 2.47 (s, 3H); 2.65 (m, 2H); 2.75 (m, 2H); 2.85 (m, 4H); 3.25〜3.40 (m, 2H); 3.55 (m, 1H); 4.85 (s, 2H); 7.02 (d, J=8.8 Hz, 2H); 7.52 (m, 2H); 7.66 (m, 2H); 7.77 (d, J=8 Hz, 2H); 8.29 (t, J=5.6 Hz, 1H); 8.90 (s, 1H); 10.63 (s, 1H)。
4-(4-フルオロベンジルオキシ)-N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]ベンズアミド
9-1:メチル(S)-3-[4-(4-フルオロベンジルオキシ)ベンゾイルアミノ]-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート
実施例4-5と同様にして、メチル(S)-3-(4-ヒドロキシベンゾイルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート(実施例4-4に記載したようにして調製)170mg(0.8mmol)及び1-ブロモメチル-4-フルオロベンゼン0.1ml(0.7mmol)を出発原料として、メチル(S)-3-[4-(4-フルオロベンジルオキシ)ベンゾイル-アミノ]-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート220mg(100%)を白色固体の形態で得る。
実施例2-5と同様にして、メチル(S)-3-[4-(4-フルオロベンジルオキシ)ベンゾイルアミノ]-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート220mg(0.4mmol)を出発原料として、(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(4-フルオロベンジルオキシ)ベンゾイルアミノ]プロパン酸180mg(86%)を白色固体の形態で得る。
実施例2-6と同様にして、(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(4-フルオロベンジルオキシ)ベンゾイルアミノ]プロパン酸180mg(0.4mmol)を出発原料として、4-(4-フルオロベンジルオキシ)-N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]ベンズアミド130mg(65%)を、融点194℃の白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 3.00 (s, 3H); 3.10〜3.50 (m, 8H); 3.60〜3.70 (m, 1H); 3.72〜3.90 (m, 2H); 5.16 (s, 2H); 7.08 (d, J=8.8 Hz, 2H); 7.23 (t, J=8.9 Hz, 2H); 7.50 (m, 2H); 7.87 (d, J=8.7 Hz, 2H); 8.64 (s, 1H); 11.25 (s, 1H)。
N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-4-(4-トリフルオロメチルベンジルオキシ)ベンズアミド
10-1:メチル(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(4-トリフルオロメチルベンジルオキシ)ベンゾイルアミノ]プロパノエート
実施例4-5と同様にして、メチル(S)-3-(4-ヒドロキシベンゾイルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート(実施例4-4に記載したようにして調製)170mg(0.8mmol)及び1-ブロモメチル-4-トリフルオロメチルベンゼン160mg(0.7mmol)を出発原料として、メチル(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(4-トリフルオロメチルベンジルオキシ)ベンゾイルアミノ]プロパノエート240mg(100%)を白色固体の形態で得る。
実施例2-5と同様にして、メチル(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(4-トリフルオロメチルベンジルオキシ)ベンゾイルアミノ]プロパノエート240mg(0.4mmol)を出発原料として、(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(4-フルオロベンジルオキシ)ベンゾイルアミノ]プロパン酸200mg(82%)を白色固体の形態で得る。
実施例2-6と同様にして、(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(4-トリフルオロメチルベンジルオキシ)ベンゾイルアミノ]プロパン酸200mg(0.4mmol)を出発原料として、N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-4-(4-トリフルオロメチルベンジルオキシ)-ベンズアミド195mg(95%)を、融点192℃の白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 2.60〜2.73 (m, 4H); 2.84 (s, 3H); 3.01〜3.10 (m, 4H); 3.35〜3.45 (m, 2H); 3.52〜3.60 (m, 1H); 5.29 (s, 2H); 7.08 (d, J=8 Hz, 2H); 7.67 (d, J=8.1 Hz, 2H); 7.77 (d, J=8 Hz, 2H); 7.82 (d, J=8.8 Hz, 2H); 8.34 (t, J=5.3 Hz, 1H); 8.89 (s, 1H); 10.64 (s, 1H)。
N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-4-(4-メチルベンジルオキシ)ベンズアミド
11-1:メチル(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(4-メチルベンジルオキシ)ベンゾイルアミノ]プロパノエート
実施例4-5と同様にして、メチル(S)-3-(4-ヒドロキシベンゾイルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート(実施例4-4に記載したようにして調製)140mg(0.4mmol)及び1-ブロモメチル-4-メチルベンゼン100mg(0.5mmol)を出発原料として、メチル(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(4-メチルベンジルオキシ)ベンゾイルアミノ]プロパノエート180mg(100%)を白色固体の形態で得る。
実施例2-5と同様にして、メチル(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(4-メチルベンジルオキシ)ベンゾイルアミノ]プロパノエート180mg(0.4mmol)を出発原料として、(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(4-メチルベンジルオキシ)ベンゾイルアミノ]プロパン酸140mg(82%)を白色固体の形態で得る。
実施例2-6と同様にして、(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(4-メチルベンジルオキシ)ベンゾイルアミノ]プロパン酸140mg(0.3mmol)を出発原料として、N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-4-(4-メチルベンジルオキシ)ベンズアミド100mg(67%)を、融点180℃の白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 2.70 (s, 3H); 2.58〜2.72 (m, 4H); 2.84 (s, 3H); 3.00〜3.10 (m, 4H); 3.30 (m, 1H); 3.35〜3.45 (m, 1H); 3.50〜3.60 (m, 1H); 5.10 (s, 2H); 7.05 (d, J=8.8 Hz, 2H); 7.20 (d, J=7.8 Hz, 2H); 7.33 (d, J=7.9 Hz, 2H); 7.79 (d, J=8.8 Hz, 2H); 8.30 (s, 1H); 8.89 (s, 1H); 10.61 (s, 1H)。
[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキサミド
12-1:メチル(S)-3-[(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボニル)アミノ]-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート
実施例2-4と同様にして、メチル(S)-3-アミノ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート塩酸塩(実施例2-3に記載したようにして調製)500mg(1.5mmol)及び2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボン酸290mg(1.8mmol)を出発原料として、メチル(S)-3-[(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボニル)アミノ]-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート410mg(67%)を無色油の形態で得る。
実施例2-5と同様にして、メチル(S)-3-[(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボニル)アミノ]-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート410mg(1mmol)を出発原料として、(S)-3-[(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-カルボニル)アミノ]-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸300mg(77%)を白色固体の形態で得る。
実施例2-6と同様にして、(S)-3-[(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-カルボニル)アミノ]-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸300mg(0.8mmol)を出発原料として、[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキサミド80mg(26%)を、融点185℃のベージュ色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 2.55〜2.75 (m, 4H); 2.83 (s, 3H); 3.00〜3.10 (m, 4H); 3.19 (t, J=8.5 Hz, 2H); 3.33 (m, 1H); 3.43 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 4.57 (t, J=8.5 Hz, 2H); 6.78 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.50 (m, 1H); 7.65 (m, 1H); 8.27 (s, 1H); 10.67 (m, 1H)。
4-ブタ-2-イニルオキシ-N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-N-メチルベンズアミド
13-1:メチル(S)-3-(tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート
メチル(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート(実施例2-2に記載したようにして調製)610mg(1.7mmol)のテトラヒドロフラン10ml中溶液(0℃)に、60%水素化ナトリウム100mg(2.5mmol)を加える。反応媒体を周囲温度で30分間撹拌し、次いでヨウ化メチル0.2ml(3.3mmol)を加える。周囲温度で18時間撹拌後、混合物を加水分解し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を、水で、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上に脱水し、濾過し、濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。溶離は、ヘプタン/酢酸エチル50/50混合物を用いて行う。メチル(S)-3-(tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート410mg(65%)を、無色油の形態で得る。
実施例2-3と同様にして、メチル(S)-3-(tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート410mg(1.1mmol)を出発原料として、メチル((S)-3-アミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート塩酸塩320mg(94%)をベージュ色固体の形態で得る。
実施例2-4と同様にして、メチル((S)-3-アミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート塩酸塩320mg(1mmol)及び4-ブタ-2-イニルオキシ安息香酸(実施例1-5に記載したようにして調製)210mg(1.1mmol)を出発原料として、メチル(S)-3-[(4-ブタ-2-イニルオキシベンゾイル)メチルアミノ]-2-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イル)プロパノエート340mg(74%)を白色固体の形態で得る。
実施例2-5と同様にして、メチル(S)-3-[(4-ブタ-2-イニルオキシベンゾイル)メチルアミノ]-2-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イル)プロパノエート340mg(0.8mmol)を出発原料として、(S)-3-[(4-ブタ-2-イニルオキシベンゾイル)メチルアミノ]-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸260mg(81%)を白色固体の形態で得る。
実施例2-6と同様にして、(S)-3-[(4-ブタ-2-イニルオキシベンゾイル)メチルアミノ]-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸260mg(0.6mmol)を出発原料として、4-ブタ-2-イニルオキシ-N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-N-メチルベンズアミド70mg(26%)を、融点145℃の白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.83 (s, 3H); 2.34 (m, 1H); 2.52〜2.75 (m, 3H); 2.85 (s, 3H); 2.90 (s, 3H); 2.90〜3.10 (m, 4H); 3.35〜3.45 (m, 3H); 4.79 (s, 2H); 7.00 (d, J=8.6 Hz, 2H); 7.35 (d, J=6.2 Hz, 2H); 8.98 (s, 1H); 10.70 (s, 1H)。
N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
14-1:メチル(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパノエート
実施例4-5と同様にして、メチル(S)-3-(4-ヒドロキシベンゾイルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート(実施例4-4に記載したようにして調製)400mg(1mmol)及び4-クロロメチル-2-メチルキノリン240mg(1.2mmol)を出発原料として、メチル(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパノエート460mg(82%)を、白色固体の形態で得る。
実施例2-5と同様にして、メチル(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパノエート460mg(0.85mmol)を出発原料として、((S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパン酸370mg(82%)を白色固体の形態で得る。
実施例2-6と同様にして、((S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパン酸370mg(0.7mmol)を出発原料として、N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンズアミド280mg(74%)を、融点175℃のベージュ色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 2.63 (s, 3H); 2.65〜2.75 (m, 4H); 2.83 (s, 3H); 2.98〜3.10 (m, 4H); 3.34 (m, 1H); 3.40〜3.50 (m, 1H); 3.52〜3.62 (m, 1H); 5.67 (s, 2H); 7.20 (d, J=7.8 Hz, 2H); 7.55〜7.60 (m, 2H); 7.74 (t, J=7.2 Hz, 1H); 7.87 (d, J=8.3 Hz, 2H); 7.97 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.10 (d, J=8.1 Hz, 1H); 8.41 (s, 1H); 8.94 (s, 1H); 10.71 (s, 1H)。
N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-4-(ナフタレン-1-イルメトキシ)ベンズアミド
15-1:メチル(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(ナフタレン-1-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパノエート
実施例4-5と同様にして、メチル(S)-3-(4-ヒドロキシベンゾイルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート(実施例4-4に記載したようにして調製)300mg(0.8mmol)及び1-ブロモメチルナフタレン200mg(1.2mmol)を出発原料として、メチル(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパノエート320mg(78%)を白色固体の形態で得る。
実施例2-5と同様にして、メチル(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパノエート320mg(0.6mmol)を出発原料として、(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(ナフタレン-1-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパン酸270mg(87%)を白色固体の形態で得る。
実施例2-6と同様にして、(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(ナフタレン-1-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパン酸270mg(0.5mmol)を出発原料として、N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-4-(ナフタレン-1-イルメトキシ)ベンズアミド100mg(36%)を、融点170℃のベージュ色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 2.60〜2.75 (m, 4H); 2.84 (s, 3H); 3.00〜3.15 (m, 4H); 3.34 (m, 1H); 3.41 (m, 1H); 3.57 (m, 1H); 5.62 (s, 2H); 7.16 (d, J=8.6 Hz, 2H); 7.45〜7.60 (m, 3H); 7.69 (d, J=6.9 Hz, 1H); 7.84 (d, J=8.5 Hz, 2H); 7.90〜8.00 (m, 2H); 8.08 (d, J=7.6 Hz, 1H); 8.34 (s, 1H); 8.90 (s, 1H); 10.63 (s, 1H)。
4-(4-ヒドロキシブタ-2-イニルオキシ)-N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]ベンズアミド
16-1:メチル(S)-3-{4-[4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)ブタ-2-イニルオキシ]ベンゾイルアミノ}-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート
実施例4-5と同様にして、メチル(S)-3-(4-ヒドロキシベンゾイルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート(実施例4-4に記載したようにして調製)400mg(1mmol)及びtert-ブチル(4-クロロ-ブタ-2-イニルオキシ)ジメチルシラン270mg(1.2mmol)を出発原料として、メチル(S)-3-{4-[4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)ブタ-2-イニルオキシ]ベンゾイルアミノ}-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート510mg(88%)を無色油の形態で得る。
実施例2-5と同様にして、メチル(S)-3-{4-[4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)ブタ-2-イニルオキシ]ベンゾイルアミノ}-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート510mg(0.9mmol)を出発原料として、(S)-3-[4-(4-ヒドロキシブタ-2-イニルオキシ)ベンゾイルアミノ]-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸205mg(52%)を白色固体の形態で得る。
実施例2-6と同様にして、(S)-3-[4-(4-ヒドロキシブタ-2-イニルオキシ)ベンゾイルアミノ]-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパン酸205mg(0.5mmol)を出発原料として、4-(4-ヒドロキシブタ-2-イニルオキシ)-N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]ベンズアミド40mg(19%)を、融点162℃のベージュ色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 2.55〜2.70 (m, 4H); 2.80 (s, 3H); 2.90〜3.00 (m, 4H); 3.38 (m, 3H); 4.10 (s, 2H); 4.88 (s, 2H); 5.25 (s, 1H); 7.00〜7.05 (m, 2H); 7.80〜7.82 (d, J=8.8 Hz, 2H)。
N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-4-(4-メトキシベンジルオキシ)ベンズアミド
17-1:メチル(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(4-メトキシベンジルオキシ)ベンゾイルアミノ]プロパノエート
実施例4-5と同様にして、メチル(S)-3-(4-ヒドロキシベンゾイルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート(実施例4-4に記載したようにして調製)300mg(0.8mmol)及び1-ブロモメチル-4-メトキシベンゼン0.14ml(0.9mmol)を出発原料として、メチル(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(4-メトキシベンジルオキシ)ベンゾイルアミノ]プロパノエート390mg(100%)を無色油の形態で得る。
実施例2-5と同様にして、メチル(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(4-メトキシベンジルオキシ)ベンゾイルアミノ]プロパノエート390mg(0.8mmol)を出発原料として、(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(4-メトキシベンジルオキシ)ベンゾイルアミノ]プロパン酸343mg(90%)を白色固体の形態で得る。
実施例2-6と同様にして、(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(4-メトキシベンジルオキシ)ベンゾイルアミノ]プロパン酸343mg(0.7mmol)を出発原料として、N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-4-(4-メトキシベンジルオキシ)ベンズアミド70mg(20%)を融点148℃の白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 2.94 (s, 3H); 2.98〜3.10 (m, 2H); 3.15〜3.40 (m, 8H); 3.50〜3.60 (m, 1H); 3.76 (s, 3H); 5.08 (s, 2H); 6.94 (, 2H); 7.06 (m, 2H); 7.37 (m, 2H); 7.84 (m, 2H); 8.54 (s, 1H); 9.25 (m, 1H); 11.09 (m, 1H)。
N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-4-(ピリジン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
18-1:メチル(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(ピリジン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパノエート
ジメチルホルムアミド20mlで希釈されたメチル(S)-3-(4-ヒドロキシベンゾイルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート(実施例4-4に記載したようにして調製)560mg(1.4mmol)の溶液に、炭酸セシウム1g(3.2mmol)及び4-クロロメチルピリジン塩酸塩280mg(1.7mmol)を加える。反応媒体を80℃で24時間撹拌する。反応媒体を冷却し、加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を、水で1回、塩化ナトリウム飽和水溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウム上に脱水し、濾過し、真空下で濃縮する。粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。溶離は、ヘプタン/酢酸エチル30/70混合物+10%メタノールを用いて行う。メチル(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(ピリジン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパノエート430mg(62%)を、白色固体の形態で得る。
実施例2-5と同様にして、メチル(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(ピリジン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパノエート430mg(0.9mmol)を出発原料として、(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(ピリジン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパン酸360mg(86%)を白色固体の形態で得る。
実施例2-6と同様にして、(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(ピリジン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパン酸360mg(0.8mmol)を出発原料として、N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-4-(ピリジン-4-イルメトキシ)ベンズアミド230mg(62%)を、融点213℃の白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 2.55〜2.70 (m, 4H); 2.84 (s, 3H); 3.02〜3.09 (m, 4H); 3.35〜3.50 (m, 2H); 3.50〜3.60 (m, 1H); 5.26 (s, 2H); 7.07 (d, J=8.9 Hz, 2H); 7.44 (d, J=5.9 Hz, 2H); 7.83 (d, J=8.8 Hz, 2H); 8.36 (m, 1H); 8.58 (d, J=8 Hz, 2H); 8.89 (s, 1H); 10.67 (s, 1H)。
N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-4-(2-メチルナフタレン-1-イルメトキシ)ベンズアミド
19-1:メチル(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチル-ナフタレン-1-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパノエート
実施例18-1と同様にして、メチル(S)-3-(4-ヒドロキシベンゾイルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート(実施例4-4に記載したようにして調製)400mg(1mmol)及び1-クロロメチル-2-メチルナフタレン198mg(1.1mmol)を出発原料として、メチル(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルナフタレン-1-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパノエート259mg(90%)を白色固体の形態で得る。
実施例2-5と同様にして、メチル(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルナフタレン-1-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパノエート259mg(0.5mmol)を出発原料として、(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルナフタレン-1-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパン酸227mg(90%)を、白色固体の形態で得る。
実施例2-6と同様にして、(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルナフタレン-1-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパン酸222mg(46%)を出発原料として、N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-4-(2-メチルナフタレン-1-イルメトキシ)ベンズアミド104mg(46%)を、融点155℃の白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 2.45 (s, 3H); 2.59 (m, 4H); 2.76 (s, 3H); 2.97 (m, 4H); 3.26 (m, 1H); 3.32 (m, 1H); 3.49 (m, 1H); 5.47 (s, 2H); 7.08 (d, J=8.7 Hz, 2H); 7.39 (m, 3H); 7.81 (m, 4H); 7.94 (d, J=8.36 Hz, 1H); 8.25 (m, 1H); 8.81 (m, 1H); 10.54 (s, 1H)。
N-[(R)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
20-1:メチル(R)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート
実施例2-2と同様にして、メチル(R)-2-アミノ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロパノエート塩酸塩6g(23.6mmol)及びN,N-ビス(2-クロロエチル)メタンスルホンアミド(実施例2-1に記載したようにして調製)5.2g(23.6mmol)を出発原料として、メチル(R)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート3.8g(44%)をライトイエロー色固体の形態で得る。
実施例2-3と同様にして、メチル(R)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート3.8g(10.4mmol)を出発原料として、メチル(R)-3-アミノ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート二塩酸塩3g(97%)をベージュ色固体の形態で得る。
実施例4-3と同様にして、メチル(R)-3-アミノ-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート二塩酸塩560mg(1.7mmol)及び4-(2-メトキシエトキシメトキシ)安息香酸(実施例4-2に記載したようにして調製)500mg(1.5mmol)を出発原料として、メチル(R)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メトキシエトキシメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパノエート600mg(85%)を白色固体の形態で得る。
実施例4-4と同様にして、メチル(R)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メトキシエトキシメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパノエート600mg(1.3mmol)を出発原料として、メチル(R)-3-(4-ヒドロキシベンゾイルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート400mg(100%)を白色固体の形態で得る。
実施例18-1と同様にして、メチル(R)-3-(4-ヒドロキシベンゾイルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート400mg(1mmol)及び4-クロロメチル-2-メチルキノリン211mg(1.1mmol)を出発原料として、メチル(R)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパノエート330mg(60%)を白色固体の形態で得る。
実施例2-5と同様にして、メチル(R)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパノエート290mg(0.5mmol)を出発原料として、(R)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパン酸240mg(86%)を白色固体の形態で得る。
実施例2-6と同様にして、(R)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパン酸250mg(0.5mmol)を出発原料として、N-[(R)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンズアミド89mg(33%)を白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 2.35 (m, 2H); 2.60 (m, 2H); 2.88 (m, 6H); 3.17 (m, 4H); 3.55 (m, 2H); 3.70 (m, 1H); 5.88 (s, 2H); 7.30 (d, J=8.6 Hz, 2H); 7.84〜7.98 (m, 4H); 8.02 (m, 1H); 8.17 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.37 (d, J=8.04 Hz, 1H); 8.48 (s, 1H); 9.11 (m, 1H); 10.85 (m, 1H)。
N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-4-(キノリン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
21-1:メチル(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(キノリン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパノエート
実施例18-1と同様にして、メチル(S)-3-(4-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロパノエート(実施例4-4に記載したようにして調製)400mg(1mmol)及び4-(クロロメチル)キノリン203mg(1.1mmol)を出発原料として、メチル(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(キノリン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパノエート363mg(66%)をペールイエロー色固体の形態で得る。
実施例2-5と同様にして、メチル(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(キノリン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパノエート362mg(0.7mmol)を出発原料として、(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(キノリン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパン酸326mg(92%)を得る。
実施例2-6と同様にして、(S)-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-3-[4-(キノリン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパン酸211mg(0.6mmol)を出発原料として、N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-4-(キノリン-4-イルメトキシ)ベンズアミド36mg(11%)を、ベージュ色粉末の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 2.66 (m, 4H); 2.85 (s, 3H); 3.06 (m, 5H); 3.42 (m,1H); 3.55 (m,1H); 5.75 (s, 2H); 7.21 (d, J=8.8 Hz, 2H); 7.67 (m, 2H); 7.83 (m, 3H); 8.09 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.19 (t, J=8 Hz, 1H); 8.34 (d, J=4.9 Hz, 1H); 8.92 (d, J=4.3 Hz, 2H); 10.63 (s, 1H)。
N-[(S)-2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシカルバモイルエチル]-4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
22-1:ベンジル-ビス(2-ヨードエチル)アミン
ベンジル-ビス(2-クロロエチル)アミン塩酸塩10g(37.2mmol)のアセトン300ml中溶液に、トリエチルアミン5.7ml(37.2mmol)を加える。反応媒体を40℃において30分間撹拌し、次いで周囲温度にし、濾過する。濾液にヨウ化ナトリウム16.8g(111.6mmol)を加え、次いで反応媒体を還流させながら29時間加熱する。ヨウ化ナトリウム11.2g(74.4mmol)を加え、混合物を50℃において18時間加熱する。アセトンを蒸発させ、残渣を加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を、水で、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上に脱水し、真空下で濃縮する。得られた粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。溶離は、ヘプタン/酢酸エチル50/50混合物を用いて行う。ベンジル-ビス(2-ヨードエチル)アミン9.6g(63%)を、黄色油の形態で得る。
実施例2-2と同様にして、メチル(S)-2-アミノ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロパノエート塩酸塩5.9g(23mmol)及びベンジル-ビス(2-ヨードエチル)アミン9.6g(23mmol)を出発原料として、メチル(S)-2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロパノエート5.6g(64%)を黄色油の形態で得る。
実施例2-3と同様にして、メチル(S)-2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロパノエート5.6g(14.8mmol)を出発原料として、メチル(S)-3-アミノ-2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)プロパノエート三塩酸塩5g(88%)をベージュ色固体の形態で得る。
実施例4-3と同様にして、4-(2-メトキシエトキシメトキシ)安息香酸(実施例4-2に記載したようにして調製)3.2g(14.2mmol)及びメチル(S)-3-アミノ-2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)プロパノエート三塩酸塩5g(12.9mmol)を出発原料として、メチル(S)-2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メトキシエトキシメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパノエート6.4g(100%)を無色油の形態で得る。
実施例4-4と同様にして、メチル(S)-2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メトキシエトキシメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパノエート1.1g(2.3mmol)を出発原料として、メチル(S)-2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシベンゾイルアミノ)プロパノエート0.71g(79%)を白色固体の形態で得る。
実施例18-1と同様にして、4-クロロメチル-2-メチルキノリン塩酸塩0.5g(2.2mmol)及び2-ブタノン20ml中メチル(S)-2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシベンゾイルアミノ)プロパノエート0.7g(1.8mmol)を出発原料として、メチル(S)-2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパノエート0.7g(75%)をオレンジ色固体の形態で得る。
実施例2-5と同様にして、メチル(S)-2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパノエート0.7g(1.3mmol)を出発原料として、(S)-2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパン酸0.7g(92%)をベージュ色固体の形態で得る。
実施例2-6と同様にして、(S)-2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパン酸0.7g(1.2mmol)を出発原料として、N-[(S)-2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシカルバモイルエチル]-4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンズアミド120mg(19%)を、融点169℃のベージュ色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 2.37 (m, 4H); 2.62 (m, 4H); 2.71 (s, 3H); 3.28 (t, J=7 Hz, 1H); 3.45 (m, 3H); 3.57 (m, 1H); 5.72 (s, 2H); 7.19〜7.40 (m, 7H); 7.62 (m, 2H); 7.80 (t, J=7.2 Hz, 1H); 7.88 (d, J=8 Hz, 2H); 8.02 (d, J=8 Hz, 1H)、8.15 (d, J=8 Hz, 1H); 8.30 (m, 1H); 8.88 (s, 1H); 10.59 (s, 1H)。
N-{(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-[4-(プロパン-2-スルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
23-1:メチル(S)-3-[4-(2-メトキシエトキシメトキシ)ベンゾイルアミノ]-2-ピペラジン-1-イルプロパノエート
窒素流下で予め脱気されたメチル(S)-2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メトキシエトキシメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパノエート(実施例22-4に記載したようにして調製)5.2g(10.7mmol)のエタノール80ml中溶液に、10wt%パラジウム担持炭素520mgを加え、混合物を大気圧において水素下に置く。周囲温度で18時間撹拌後、反応媒体をセライト上で濾過する。濾液を濃縮して、メチル(S)-3-[4-(2-メトキシエトキシメトキシ)ベンゾイルアミノ]-2-ピペラジン-1-イルプロパノエート3.8g(90%)を無色油の形態で得る。
実施例2-1と同様にして、2-プロパンスルホニルクロリド0.2ml(1.9mmol)及びメチル(S)-3-[4-(2-メトキシエトキシメトキシ)ベンゾイルアミノ]-2-ピペラジン-1-イルプロパノエート0.7g(1.8mmol)を出発原料として、メチル(S)-3-[4-(2-メトキシエトキシメトキシ)ベンゾイルアミノ]-2-[4-(プロパン-2-スルホニル)ピペラジン-1-イル]プロパノエート0.6g(68%)を無色油の形態で得る。
実施例4-4と同様にして、メチル(S)-3-[4-(2-メトキシエトキシメトキシ)ベンゾイルアミノ]-2-[4-(プロパン-2-スルホニル)ピペラジン-1-イル]プロパノエート600mg(1.2mmol)を出発原料として、メチル(S)-3-(4-ヒドロキシベンゾイルアミノ)-2-[4-(プロパン-2-スルホニル)ピペラジン-1-イル]プロパノエート500mg(100%)を白色固体の形態で得る。
実施例18-1と同様にして、メチル(S)-3-(4-ヒドロキシベンゾイルアミノ)-2-[4-(プロパン-2-スルホニル)ピペラジン-1-イル]プロパノエート500mg(1.2mmol)及び4-クロロメチル-2-メチルキノリン塩酸塩300mg(1.5mmol)を出発原料として、メチル(S)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]-2-[4-(プロパン-2-スルホニル)ピペラジン-1-イル]プロパノエート560mg(81%)をベージュ色固体の形態の形態で得る。
実施例2-5と同様にして、メチル(S)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]-2-[4-(プロパン-2-スルホニル)ピペラジン-1-イル]プロパノエート560mg(1mmol)を出発原料として、(S)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]-2-[4-(プロパン-2-スルホニル)ピペラジン-1-イル]プロパン酸490mg(91%)を白色固体の形態で得る。
実施例2-6と同様にして、(S)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]-2-[4-(プロパン-2-スルホニル)ピペラジン-1-イル]プロパン酸490mg(0.9mmol)を出発原料として、N-{(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-[4-(プロパン-2-スルホニル)ピペラジン-1-イル]-エチル}-4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンズアミド250mg(50%)を、融点188℃の白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.19 (d, J=6.8 Hz, 6H); 2.60 (m, 4H); 2.67 (s, 3H); 3.19 (m, 4H); 3.32 (m, 2H); 3.40 (m, 1H); 3.56 (m, 1H); 5.68 (s, 2H); 7.22 (d, J=8.7 Hz, 2H); 7.60 (m, 2H); 7.76 (t, J=7.2 Hz, 1H); 7.85 (d, J=8.7 Hz, 2H); 7.98 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.11 (d, J=8 Hz, 1H); 8.34 (m, 1H); 8.89 (m, 1H); 10.62 (m, 1H)。
N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンズアミド二塩酸塩
N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-4-(2-メチルキノリン-4-イル-メトキシ)ベンズアミド(実施例14-3に記載したようにして調製)300mg(0.6mmol)のイソプロパノール6ml中溶液に、5/6Nの塩酸のイソプロパノール中溶液300μlを加える。周囲温度で2時間撹拌後、反応媒体を濾過する。固体をイソプロパノールですすぎ、次いで水/イソプロパノール混合物中で再結晶させ、濾過し、真空下で乾燥させる。N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンズアミド二塩酸塩261mg(34%)を、白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, CD3OD): 2.87 (s, 3H); 2.95〜3.00 (m, 4H); 3.05 (s, 3H); 3.30 (m, 4H); 3.55 (m, 1H); 3.72 (m, 1H); 3.85 (m, 1H); 5.98 (s, 2H); 7.30 (d, J=8 Hz, 2H); 7.90 (m, 2H); 8.00 (m, 1H); 8.20 (m, 3H); 8.48 (d, J=8.5 Hz, 1H)。
N-[(S)-2-(4-エチルピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシカルバモイルエチル]-4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
25-1:ビス(2-クロロエチル)エチルアミン
0℃に冷却された2-[エチル-(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エタノール20g(150mmol)のジクロロメタン200ml中溶液に、塩化チオニル24ml(330mmol)を加える。反応媒体を周囲温度で20時間撹拌する。水50mlを添加し、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液をpH7まで徐々に添加した後、反応媒体をジクロロメタンで抽出する。有機相を水洗し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮する。ビス(2-クロロエチル)エチルアミン19.5g(76%)を、ブラウン色油の形態で得る。
実施例2-2と同様にして、メチル(S)-2-アミノ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロパノエート塩酸塩5g(19.6mmol)及びビス(2-クロロエチル)エチルアミン3.3g(19.6mmol)を出発原料として、メチル(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(4-エチルピペラジン-1-イル)プロパノエート2.5g(40%)をライトブラウン色固体の形態で得る。
実施例2-3と同様にして、メチル(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(4-エチルピペラジン-1-イル)プロパノエート2.5g(7.9mmol)を出発原料として、メチル(S)-3-アミノ-2-(4-エチルピペラジン-1-イル)プロパノエート三塩酸塩1.4g(54%)をベージュ色固体の形態で得る。
炭酸カリウム3.6g(26.3mmol)、4-クロロメチル-2-メチルキノリン塩酸塩5g(21.9mmol)及びベンジル4-ヒドロキシベンゾエート5.2g(23mmol)を、ジメチルホルムアミド30ml中に溶解させる。反応媒体を60℃において18時間加熱し、次いで水を加える。酢酸エチルで抽出後、有機相を、水で、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上に脱水し、濾過し、真空下で濃縮する。粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。溶離は、ヘプタン/酢酸エチル70/30混合物を用いて行う。ベンジル4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゾエート3.6g(43%)を、ライトイエロー色固体の形態で得る。
テトラヒドロフラン20ml及びメタノール30mlで希釈されたベンジル4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゾエート3.6g(9.3mmol)の溶液に、8N水酸化ナトリウム水溶液2.3ml(18.6mmol)及び水5mlを加える。反応媒体を周囲温度で48時間撹拌し、次いで8N酸化ナトリウム水溶液1mlを加え、混合物を70℃において5時間加熱する。テトラヒドロフランを蒸発後、水及び1N酢酸水溶液を加える。懸濁液を周囲温度において終夜撹拌し、次いで濾過する。得られた固体を、真空下で40℃において6時間乾燥する。4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)安息香酸2.2g(81%)を、白色固体の形態で得る。
4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)安息香酸0.6g(2.1mmol)をジメチルホルムアミド10ml中に溶解させ、次いでO-(ベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート0.7g(2.3mmol)及びジイソプロピルエチルアミン1.1ml(6.3mmol)を加える。周囲温度で15分間撹拌後、メチル3-アミノ-2-(4-エチルピペラジン-1-イル)プロパノエート三塩酸塩700mg(2.1mmol)及びジイソプロピルエチルアミン1.1ml(6.3mmol)の、ジメチルホルムアミド10ml中溶液を加える。反応媒体を周囲温度で18時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で加水分解する。酢酸エチルで抽出後、有機相を、炭酸水素ナトリウム水溶液で、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮する。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。溶離はジクロロメタン/メタノール93/7混合物を用いて行う。メチル(S)-2-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパノエート840mg(81%)を無色油の形態で得る。
実施例2-5と同様にして、メチル(S)-2-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパノエート800mg(1.7mmol)を出発原料として、(S)-2-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパン酸780mg(96%)をベージュ色固体の形態で得る。
実施例2-6と同様にして、(S)-2-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパン酸800mg(1.6mmol)を出発原料として、N-[(S)-2-(4-エチルピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシカルバモイルエチル]-4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンズアミド30mg(4%)を、融点184℃のベージュ色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 0.97 (t, J=7 Hz, 3H); 2.32 (m, 4H); 2.58 (m, 4H); 2.66 (s, 3H); 3.24 (t, J=6.9 Hz, 1H); 3.34 (m, 2H); 3.40 (m, 1H); 3.56 (m, 1H); 5.68 (s, 2H); 7.21 (d, J=8.8 Hz, 2H); 7.59 (m, 2H); 7.75 (t, J=7.2 Hz, 1H); 7.84 (d, J=8.7 Hz, 2H); 7.97 (d, J=8 Hz, 1H); 8.11 (d, J=8 Hz, 1H); 8.28 (s, 1H); 8.85 (s, 1H)、10.58 (s, 1H)。
N-{(S)-2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシカルバモイルエチル}-4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
26-1:ビス(2-クロロエチル)(4-フルオロベンジル)アミン
2-[エチル-(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エタノール5g(28mmol)のアセトニトリル80ml中溶液に、炭酸カリウム8.5g(61.6mmol)及び1-ブロモメチル-4-フルオロベンゼン3.8ml(30.8mmol)を加える。混合物を60℃において5時間加熱後、濾過し、真空下で濃縮する。ビス(2-クロロエチル)(4-フルオロベンジル)アミン6.9g(100%)を、無色油の形態で得る。
実施例2-2と同様にして、市販メチル(S)-2-アミノ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロパノエート塩酸塩7.1g(28mmol)及びビス(2-クロロエチル)(4-フルオロベンジル)アミン6.9g(28mmol)を出発原料として、メチル(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-[4-(4-フルオロベンジル)ピペラジン-1-イル]プロパノエート5.3g(48%)をライトブラウン色油の形態で得る。
実施例2-3と同様にして、メチル(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(4-エチルピペラジン-1-イル)プロパノエート5.3g(13.4mmol)を出発原料として、(S)-3-アミノ-2-[4-(4-フルオロベンジル)ピペラジン-1-イル]プロパノエート三塩酸塩5.4g(100%)をベージュ色固体の形態で得る。
実施例25-6と同様にして、4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)安息香酸(実施例25-5に記載したようにして調製)1.1g(3.7mmol)及びメチル(S)-3-アミノ-2-(4-フルオロベンジルピペラジン-1-イル)プロパノエート三塩酸塩1.5g(3.7mmol)を出発原料として、メチル(S)-2-(4-フルオロベンジルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパノエート1.7g(80%)を黄色油の形態で得る。
実施例2-5と同様にして、メチル(S)-2-(4-フルオロベンジルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパノエート1.7g(3mmol)を出発原料として、(S)-2-[4-(4-フルオロベンジル)ピペラジン-1-イル]-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパン酸1.4g(87%)をベージュ色固体の形態で得る。
実施例2-6と同様にして、(S)-2-[4-(4-フルオロベンジル)ピペラジン-1-イル]-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパン酸1.5g(2.6mmol)を出発原料として、N-{(S)-2-[4-(4-フルオロベンジル)ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシカルバモイルエチル}-4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンズアミド450mg(30%)を、融点167℃のベージュ色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 2.32 (m, 4H); 2.57 (m, 4H); 2.66 (s, 3H); 3.23 (t, J=7 Hz, 1H); 3.34 (s, 2H); 3.39 (m, 1H); 3.54 (m, 1H); 5.68 (s, 2H); 7.12 (t, J=8.8 Hz, 2H); 7.21 (d, J=8.9 Hz, 2H); 7.30 (m, 2H); 7.59 (m, 2H); 7.75 (m, 1H); 7.83 (d, J=8.8 Hz, 2H); 7.97 (d, J=8.2 Hz, 1H); 8.11 (d, J=8 Hz, 1H); 8.26 (t, J=5.3 Hz, 1H); 8.84 (s, 1H); 10.55 (s, 1H)。
N-[2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシカルバモイルエチル]-4-(2-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルメトキシ)ベンズアミド
27-1:エチル2-トリフルオロメチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシレート
水酸化カリウム2.1g(37.6mmol)とヨウ化アミノピリジニウム6.7g(30.1mmol)との、水20ml中混合物を、エチル4,4,4-トリフルオロブタ-2-イノエート2.5g(15.1mmol)のジクロロメタン25ml中溶液に加える。周囲温度で5時間撹拌後、水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を水洗し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮乾固する。粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。溶離は、ヘプタン/酢酸エチル80/20混合物を用いて行う。エチル2-トリフルオロメチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシレート2.8g(73%)を、黄色固体の形態で得る。
エチル2-トリフルオロメチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシレート2.8g(10.8mmol)のテトラヒドロフラン50ml中溶液を、-70℃においてテトラヒドロフラン45ml中懸濁液の形態の水素化アルミニウムリチウム0.5g(11.9mmol)の混合物に滴加する。-70℃において3時間撹拌後、混合物を周囲温度にし、次いで2N水酸化ナトリウム水溶液1.8mlを加える。混合物を濾過し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮する。(2-トリフルオロメチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)メタノール2.3g(100%)を、黄色固体の形態で得る。
トリフェニルホスフィン795mg(3.0mmol)及び(2-トリフルオロメチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)メタノール565mg(2.6mmol)をそれぞれ、メチル(S)-2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシベンゾイルアミノ)プロパノエート(実施例22-5に記載したようにして調製)800mg(2.0mmol)のテトラヒドロフラン8ml中溶液に加える。周囲温度で30分間撹拌後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート595μl(3.0mmol)を加え、媒体を周囲温度で18時間撹拌する。蒸発乾固後、得られた粗残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。溶離は、100%酢酸エチルを用いて行う。メチル(S)-2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-トリフルオロメチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパノエート590mg(49%)を、ライトイエロー色固体の形態で得る。
実施例2-5と同様にして、メチル(S)-2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-トリフルオロメチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパノエート590mg(0.7mmol)を出発原料として、2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-トリフルオロメチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパン酸190mg(47%)を白色固体の形態で得る。
2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-トリフルオロメチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]プロパン酸190mg(0.3mmol)のジメチルホルムアミド10ml中溶液に、O-(ベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート106g(0.3mmol)及びジイソプロピルエチルアミン0.2ml(1.2mmol)を加える。周囲温度で20分間撹拌後、ジメチルホルムアミド3mlで希釈されたO-tert-ブチルジメチルシリルヒドロキシルアミン53mg(0.4mmol)を加える。反応媒体を周囲温度で18時間撹拌し、次いで5%クエン酸水溶液1ml及び水2mlを用いて加水分解し、1時間撹拌する。混合物を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でpH=8にし、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を、炭酸水素ナトリウム水溶液で、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮する。得られた粗生成物をヘプタン/酢酸エチル混合物中で沈殿させ、次いで濾過する。得られた固体を、酢酸エチル中で再結晶させる。N-[2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシカルバモイルエチル]-4-(2-トリフルオロメチルピラゾロ[1,5-a]-ピリジン-3-イルメトキシ)ベンズアミド41mg(21%)を、白色固体の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 2.38 (m, 4H); 2.61 (m, 4H); 3.25 (m, 2H); 3.39 (m, 2H); 3.52 (m, 1H); 5.42 (s, 2H); 7.10 (d, J=8.8 Hz, 2H); 7.18 (t, J=1.2 Hz, 1H); 7.31 (m, 5H); 7.50 (m, 1H); 7.80 (d, J=8.8 Hz, 2H); 8.05 (d, J=9 Hz, 1H); 8.25 (m, 1H); 8.86 (m, 2H)、10.57 (m, 1H)。
TACE阻害の酵素試験
試験の説明
生成物を、DMSO中に10mMの濃度で溶解させる。3倍連続希釈法を10ステップにわたって実施することにより、10μMから0.5nMの最終濃度までの濃度範囲を得る。
選択性試験
試験原理:
異なる基質(MMP R&D系参照記号:P126-990及びADAM R&D系参照記号:ES003)を用いる以外は実施例28においてTACE酵素に関して記載したのと同一プロトコールに従って、分子を以下の酵素:MMP1、MMP3、MMP9、ADAM9及びADAM10について用量反応試験で試験する。
Claims (17)
- 下記一般式(I)の化合物:
R1は、水素、炭素数1〜10のアルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基及びヒドロキシル基から選択される1つ若しくは複数の基で置換されているアルキル基、炭素数2〜10のアルケニル基、ハロゲン原子、アルコキシ基及びヒドロキシル基から選択される1つ若しくは複数の基で置換されているアルケニル基、炭素数2〜10のアルキニル基、ハロゲン原子、アルコキシ基及びヒドロキシル基から選択される1つ若しくは複数の基で置換されているアルキニル基、アラルキル基、置換アラルキル基、ヘテロアラルキル基、アルキル、アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル及びニトロから選択される1つ若しくは複数の原子団で置換されているヘテロアラルキル基、-C(O)-R4基、-SO2-R4基又はC(O)OR4基(式中、R4は下記の意味を有する)を表し;
R2は、水素原子又は炭素数1〜4の低級アルキル基であり;
R3は、炭素数1〜10のアルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基及びヒドロキシル基から選択される1つ若しくは複数の基で置換されているアルキル基、炭素数2〜10のアルケニル基、ハロゲン原子、アルコキシ基及びヒドロキシル基から選択される1つ若しくは複数の基で置換されているアルケニル基、炭素数2〜10のアルキニル基、ハロゲン原子、アルコキシ基及びヒドロキシル基から選択される1つ若しくは複数の基で置換されているアルキニル基、アリール基、アルキル、アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル及びニトロから選択される1つ若しくは複数の原子団で置換されているアリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、複素環基、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル及びニトロから選択される1つ若しくは複数の原子団で置換されている複素環基、シクロアルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基及びヒドロキシル基から選択される1つ若しくは複数の基で置換されているシクロアルキル基、ヘテロアリール基、例えばアルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル及びニトロから選択される1つ若しくは複数の原子団で置換されているヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル及びニトロから選択される1つ若しくは複数の原子団で置換されているヘテロアラルキル基であり;
R4は、炭素数1〜10のアルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基及びヒドロキシル基から選択される1つ若しくは複数の基で置換されているアルキル基、炭素数2〜10のアルケニル基、ハロゲン原子、アルコキシ基及びヒドロキシル基から選択される1つ若しくは複数の基で置換されているアルケニル基、炭素数2〜10のアルキニル基、ハロゲン原子、アルコキシ基及びヒドロキシル基から選択される1つ若しくは複数の基で置換されているアルキニル基、アリール基、アルキル、アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル及びニトロから選択される1つ若しくは複数の原子団で置換されているアリール基、アラルキル基又は置換アラルキル基であり;
nは、0、1、2又は3の値をとることができる]、
並びに一般式(I)の化合物と薬学的に許容される酸との付加塩、一般式(I)の化合物と薬学的に許容される塩基との付加塩及び一般式(I)の化合物のエナンチオマー。 - 前記付加塩が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、コハク酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、ピクリン酸、クエン酸、シュウ酸、酒石酸、マロン酸、マレイン酸、カンファースルホン酸及びフマル酸からなる群から選択される薬学的に許容される酸を用いて得られることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- 前記付加塩が、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミンの4つの異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ-n-ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ジエタノールフェニルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、リジン、アルギニン及びオルニチンからなる群から選択される薬学的に許容される塩基を用いて得られることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- R1が、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、アラルキル基、置換アラルキル基、ヘテロアラルキル基、置換ヘテロアラルキル基、-C(O)-R4基、-SO2-R4基又はC(O)OR4基(式中、R4は下記の意味を有する)を表し;
R2が、水素原子又は低級アルキル基であり;
R3が、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、複素環基、置換複素環基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基又は置換ヘテロアラルキル基であり;
R4が、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基又は置換アラルキル基であり;
nが、0、1又は2の値をとることができることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物、並びに薬学的に許容される酸とのそれらの付加塩、薬学的に許容される塩基とのそれらの付加塩及び前記化合物のエナンチオマー。 - R1が、水素、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、アラルキル基、置換アラルキル基、-C(O)-R4基又は-SO2-R4基(R4は下記の意味を有する)を表し;
R2が、水素原子又は低級アルキル基であり;
R3が、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、複素環基、置換複素環基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基又は置換ヘテロアラルキル基であり;
R4が、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基又は置換アラルキル基であり;
nが、1又は2の値をとることができることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物、並びに薬学的に許容される酸とのそれらの付加塩、薬学的に許容される塩基とのそれらの付加塩及び前記化合物のエナンチオマー。 - R1が、アルキル基、置換アルキル基、アラルキル基、置換アラルキル基、-C(O)-R4基又は-SO2-R4基(R4は下記の意味を有する)を表し;
R2が、水素原子であり;
R3が、アルキニル基、置換アルキニル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、複素環基、置換複素環基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基又は置換ヘテロアラルキル基であり;
R4が、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基又は置換アラルキル基であり;
nが、1の値をとることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物、並びに薬学的に許容される酸とのそれらの付加塩、薬学的に許容される塩基とのそれらの付加塩及び前記化合物のエナンチオマー。 - R1が、アルキル基、置換アルキル基、アラルキル基、置換アラルキル基、-C(O)-R4基又は-SO2-R4基(R4は下記の意味を有する)を表し;
R2が、水素原子であり;
R3が、アルキニル基、置換アルキニル基、複素環基、置換複素環基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基又は置換ヘテロアラルキル基であり;
R4が、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基又は置換アラルキル基であり;
nが、1の値をとることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物、並びに薬学的に許容される酸とのそれらの付加塩、薬学的に許容される塩基とのそれらの付加塩及び前記化合物のエナンチオマー。 - R1が、アルキル基、置換アルキル基、アラルキル基、置換アラルキル基、-C(O)-R4基又は-SO2-R4基(R4は下記の意味を有する)を表し;
R2が、水素原子であり;
R3が、アルキニル基、置換アルキニル基、ヘテロアリール基又は置換ヘテロアリール基であり;
R4が、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基又は置換アラルキル基であり;
nが、1の値をとることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物、並びに薬学的に許容される酸とのそれらの付加塩、薬学的に許容される塩基とのそれらの付加塩及び前記化合物のエナンチオマー。 - 下記化合物:
1) 4-ブタ-2-イニルオキシ-N-[2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]ベンズアミド
2) 4-ブタ-2-イニルオキシ-N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]ベンズアミド
3) 4-ブタ-2-イニルオキシ-N-[(R)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]ベンズアミド
4) N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-4-メトキシベンズアミド
5) 4-シクロプロピルメトキシ-N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]ベンズアミド
6) 4-ベンジルオキシ-N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]ベンズアミド
7) 4-ブトキシ-N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタン-スルホニルピペラジン-1-イル)エチル]ベンズアミド
8) 4-ブタ-2-イニルオキシ-N-{(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-[4-(トルエン-4-スルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}ベンズアミド
9) 4-(4-フルオロベンジルオキシ)-N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]ベンズアミド ヒドロクロリド
10) N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-4-(4-トリフルオロメチルベンジルオキシ)ベンズアミド
11) N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-4-(4-メチルベンジルオキシ)ベンズアミド
12) [(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキサミド
13) 4-ブタ-2-イニルオキシ-N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-N-メチルベンズアミド
14) N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-4-(2-メチルキノリン-4-イル-メトキシ)ベンズアミド
15) N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-4-(ナフタレン-1-イルメトキシ)ベンズアミド
16) 4-(4-ヒドロキシブタ-2-イニルオキシ)-N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)-エチル]ベンズアミド
17) N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-4-(4-メトキシベンジルオキシ)ベンズアミド
18) N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-4-(ピリジン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
19) N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-4-(2-メチルナフタレン-1-イル-メトキシ)ベンズアミド
20) N-[(R)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-4-(2-メチルキノリン-4-イル-メトキシ)ベンズアミド
21) N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-4-(キノリン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
22) N-[(S)-2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシカルバモイルエチル]-4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)-ベンズアミド
23) N-{(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-[4-(プロパン-2-スルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
24) N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-4-(2-メチルキノリン-4-イル-メトキシ)ベンズアミド ジヒドロクロリド
25) N-[(S)-2-(4-エチルピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシカルバモイルエチル]-4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
26) N-{(S)-2-[4-(4-フルオロベンジル)ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシカルバモイルエチル}-4-(2-メチルキノリン-4-イル-メトキシ)ベンズアミド
27) N-[(S)-2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシカルバモイルエチル]-4-(2-トリフルオロメチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルメトキシ)ベンズアミド
28) N-{(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-[4-(プロパン-2-スルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-4-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
29) N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-イソブチリルピペラジン-1-イル)エチル]-4-(2-メチルピリジン-4-イル-メトキシ)-N-プロピルベンズアミド
30) N-[(S)-2-(3-ベンジルイミダゾリジン-1-イル)-2-ヒドロキシカルバモイルエチル]-4-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル-メトキシ)ベンズアミド
31) N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(3-メタンスルホニルイミダゾリジン-1-イル)エチル]-4-(3-メチルベンジルオキシ)ベンズアミド
32) N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニル[1,4]ジアゼパン-1-イル)エチル]-4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
33) N-((S)-2-[1,4]ジアゼパン-1-イル-2-ヒドロキシカルバモイルエチル)-4-(キノリン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
34) 4-(2-シクロプロピルキノリン-4-イルメトキシ)-N-{(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-[4-(プロパン-2-スルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}ベンズアミド
35) 4-(2-シクロプロピルピリジン-4-イルメトキシ)-N-[(S)-2-(4-エチル[1,4]ジアゾカン-1-イル)-2-ヒドロキシカルバモイルエチル]-ベンズアミド
36) N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-イソブチリル-[1,4]ジアゾカン-1-イル)エチル]-4-(2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルメトキシ)ベンズアミド
37) N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-4-(2-トリフルオロメチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルメトキシ)ベンズアミド
38) N-[(S)-2-(4-ベンゼンスルホニルピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシカルバモイルエチル]-4-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメトキシ)ベンズアミド
39) N-[(R)-2-(4-ベンゾイルピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシカルバモイルエチル]-4-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ベンズアミド
40) N-[(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-(4-イソブチリルピペラジン-1-イル)エチル]-4-(2-メチルキノリン-4-イル-メトキシ)ベンズアミド
41) N-{(S)-2-ヒドロキシカルバモイル-2-[4-(プロパン-2-スルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-4-(2-メチル-1H-インドール-3-イルメトキシ)ベンズアミド及び
42) N-[(S)-2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシカルバモイルエチル]-4-(2-イソプロピルベンゾフラン-3-イル-メトキシ)ベンズアミド
からなる群から選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。 - 医薬品としての、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- TNFαの放出と関連する病態又は障害を治療するための、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- TNFα産生阻害剤としての、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- TNFα-変換酵素(TACE)阻害剤としての、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- TACEが介在する障害又は病態を治療又は改善するための、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- 敗血性ショック、血行動態ショック、マラリア、クローン病及び潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患(IBD)、炎症性骨疾患、マイコバクテリウム感染症、髄膜炎、線維性疾患、心疾患、虚血性発作、移植片拒絶反応、癌、アテローム性動脈硬化症、肥満症、血管新生事象を伴う疾患、自己免疫疾患、変形性関節症、関節リウマチ、強直性脊椎炎、若年性慢性関節炎、多発性硬化症、HIV、インスリン非依存性糖尿病、アレルギー性疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)及び眼炎症から選択される、TNFα産生が関与する疾患又は障害を治療するための、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- 炎症性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎及び乾癬性関節炎を治療するための、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソン病様障害、筋萎縮性側索硬化症、神経系の自己免疫疾患、神経系の自律神経性疾患、背部痛、脳浮腫、脳血管疾患、認知症、神経系の神経線維脱髄性自己免疫疾患、糖尿病性ニューロパシー、脳炎、脳脊髄炎、てんかん、慢性疲労症候群、巨細胞性動脈炎、ギラン-バレー症候群、頭痛、多発性硬化症、神経痛、末梢神経系疾患、多発ニューロパシー、多発神経根筋障害、神経根障害、呼吸麻痺、脊髄疾患、トゥレット症候群、中枢神経系血管炎、ハンチントン病及び脳発作から選択される、TNFα産生が関与する炎症性の神経学的病態を治療するための、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
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