ES2442624T3 - Compuestos de N-[2-hidroxicarbamoil-2-(piperazinil)etil]benzamida, su preparación y su uso como inhibidores de TACE - Google Patents

Compuestos de N-[2-hidroxicarbamoil-2-(piperazinil)etil]benzamida, su preparación y su uso como inhibidores de TACE Download PDF

Info

Publication number
ES2442624T3
ES2442624T3 ES10754506T ES10754506T ES2442624T3 ES 2442624 T3 ES2442624 T3 ES 2442624T3 ES 10754506 T ES10754506 T ES 10754506T ES 10754506 T ES10754506 T ES 10754506T ES 2442624 T3 ES2442624 T3 ES 2442624T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
radical
substituted
ethyl
benzamide
hydroxycarbamoyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10754506T
Other languages
English (en)
Inventor
Sandrine Chambon
Laurence Clary
Marlène SCHUPPLI
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Galderma Research and Development SNC
Original Assignee
Galderma Research and Development SNC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Galderma Research and Development SNC filed Critical Galderma Research and Development SNC
Application granted granted Critical
Publication of ES2442624T3 publication Critical patent/ES2442624T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

Compuesto de fórmula general (I) dada a continuación: en la que: R1 representa un hidrógeno; un radical alquilo que comprende de 1 a 10 átomos de carbono; un radical alquilosustituido con uno o más radicales seleccionados de entre un átomo de halógeno, un radical alcoxi y un radicalhidroxilo; un radical alquenilo que comprende de 2 a 10 átomos de carbono; un radical alquenilo sustituido con unoo más radicales seleccionados de entre un átomo de halógeno, un radical alcoxi y un radical hidroxilo; un radicalalquinilo que comprende de 2 a 10 átomos de carbono; un radical alquinilo sustituido con uno o más radicalesseleccionados de entre un átomo de halógeno, un radical alcoxi y un radical hidroxilo, un radical aralquilo, unradical aralquilo sustituido; un radical heteroaralquilo; un radical heteroaralquilo sustituido con uno o más gruposde átomos seleccionados de entre un alquilo, un alcoxi, un arilo, un halógeno, un hidroxilo, un ciano, untrifluorometilo y un nitro; un radical -C(O)-R4; un radical -SO2-R4 o un radical C(O)OR4, teniendo R4 los significadosque se dan a continuación; R2 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo inferior que comprende de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es un radical alquilo que comprende de 1 a 10 átomos de carbono; un radical alquilo sustituido con uno o másradicales seleccionados de entre un átomo de halógeno, un radical alcoxi y un radical hidroxilo; un radical alquenilo que comprende de 2 a 10 átomos de carbono; un radical alquenilo sustituido con uno o másradicales seleccionados de entre un átomo de halógeno, un radical alcoxi y un radical hidroxilo; un radical alquiniloque comprende de 2 a 10 átomos de carbono; un radical alquinilo sustituido con uno o más radicalesseleccionados de entre un átomo de halógeno, un radical alcoxi y un radical hidroxilo, un radical arilo; un radicalarilo sustituido con uno o más grupos de átomos seleccionados de entre un alquilo, un alcoxi, un arilo, unhalógeno, un hidroxilo, un ciano, un trifluorometilo y un nitro; un radical aralquilo, un radical aralquilo sustituido; unradical heterocíclico; un radical heterocíclico sustituido con uno o más grupos de átomos seleccionados de entreun alquilo, un alcoxi, un halógeno, un hidroxilo, un ciano, un trifluorometilo y un nitro; un radical cicloalquilo; unradical cicloalquilo sustituido con uno o más radicales seleccionados de entre un átomo de halógeno, un radicalalcoxi y un radical hidroxilo; un radical heteroarilo; un radical heteroarilo sustituido con uno o más grupos deátomos seleccionados, por ejemplo, de entre un alquilo, un alcoxi, un arilo, un arilo sustituido, un halógeno, unhidroxilo, un ciano, un trifluorometilo y un nitro; un radical heteroaralquilo; un radical heteroaralquilo sustituido conuno o más grupos de átomos seleccionados de entre un alquilo, un alcoxi, un halógeno, un hidroxilo, un ciano, untrifluorometilo y un nitro; R4 es un radical alquilo que comprende de 1 a 10 átomos de carbono; un radical alquilo sustituido con uno o másradicales seleccionados de entre un átomo de halógeno, un radical alcoxi y un radical hidroxilo; un radicalalquenilo que comprende de 2 a 10 átomos de carbono; un radical alquenilo sustituido con uno o más radicalesseleccionados de entre un átomo de halógeno, un radical alcoxi y un radical hidroxilo; un radical alquinilo que comprende de 2 a 10 átomos de carbono; un radical alquinilo sustituido con uno o másradicales seleccionados de entre un átomo de halógeno, un radical alcoxi y un radical hidroxilo, un radical arilo; unradical arilo sustituido con uno o más grupos de átomos seleccionados de entre un alquilo, un alcoxi, un arilo, unhalógeno, un hidroxilo, un ciano, un trifluorometilo y un nitro; un radical aralquilo o un radical aralquilo sustituido;n puede tomar los valores de 0, 1, 2 o 3; y también las sales de adición de los compuestos de fórmula general (I) con un ácido farmacéuticamenteaceptable, las sales de adición de los compuestos de la fórmula genera (I) con una base farmacéuticamenteaceptable y los enantiómeros de los compuestos de fórmula general (I).

Description

Compuestos de N-[2-hidroxicarbamoil-2-(piperazinil)etil]benzamida, su preparación y su uso como inhibidores de TACE
Campo técnico
La presente invención se refiere a compuestos novedosos de benceno-carboxamida que corresponden a la fórmula general (I) siguiente:
y también a su uso en medicina humana o veterinaria.
Los compuestos de la presente invención actúan como inhibidores de la enzima convertidora de TNFα, también conocida como TACE. Por lo tanto, se usan en el tratamiento de enfermedades para las que la reducción de la producción de TNFα representa un gran beneficio.
Los compuestos correspondientes a la fórmula general (I) también pueden usarse en composiciones cosméticas.
Técnica anterior
Las adamalisinas ("ADAM" o desintegrina y metaloproteasa) son una subfamilia de enzimas cincmetaloendopeptidasa. Su ectodominio comprende un dominio de proteasa, cuya activación depende del cinc, un dominio de desintegrina y un dominio rico en cisteína. Hasta la fecha, se han identificado al menos 30 ADAM diferentes, siendo la primera de las mismas en caracterizarse la ADAM17, también conocida como TACE (enzima convertidora de TNFα) [Gueydan C y col. Med.Sci 1997, 13, 83-88; Black R.A y col. Nature 1997, 385: 729-733; Moss y col. Nature 1997, 385: 733-736]. El ARNm de la TACE está presente en numerosos tejidos y más particularmente en monocitos, macrófagos, linfocitos T, pero también, por ejemplo, en queratinocitos.
La TACE es responsable de la escisión del pro-TNFα, una proteína de membrana de 26 kDa, lo que tiene como consecuencia la liberación de TNFα soluble, una proteína biológicamente activa de 17 kDa [Schlondorff y col. Biochem .J. 2000, 347, 131-138]. El TNFα soluble liberada por la célula es capaz de actuar en sitios muy lejanos al sitio de síntesis. El TNFα está implicado en una serie amplia de procesos biológicos proinflamatorios [Aggarwal y col., Eur. Cytokine Netw., 1996, 7: 93-124]. Varios estudios farmacológicos y clínicos han mostrado claramente que el bloqueo de los efectos del TNFα con anticuerpos específicos o agentes biológicos anti-TNFα (etanercept, adalimumab, infliximab) fue beneficioso en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias tales como artritis reumatoide [Feldman y col., Lancet, 1994, 344, 1105), diabetes mellitus no dependiente de insulina [Lohmander L.S. y col., Arthritis Rheum, 1993, 36, 1214-1222] y la enfermedad de Crohn [MacDonald y col., Clin. Exp. Immunol. 1990, 81, 301].
El TNFα también tiene un papel fundamental durante el fenómeno inflamatorio que desencadena lesiones psoriáticas. Los niveles de TNFα en suero son altos en pacientes con psoriasis [Mussi A y col. J. Biol. Regul. Homeost Agents, 1997, 11, 115-118]; los niveles de TNFα también son altos en las propias placas psoriáticas [Bonifati C. y col. Clin. Exp. Dermatol., 1994, 19, 383-387]. Las células clave en la fisiopatología de la psoriasis son los queratinocitos, las células dendríticas y determinados linfocitos T. La interacción entre estas familias de células tiene como consecuencia una cascada inflamatoria que conduce a las lesiones características de psoriasis con liberación de TNFα [Kupper TS, N. Engl. J. Med, 2003, 349, 1987-1990]. Estudios clínicos para el tratamiento de psoriasis de placas de moderada a grave mediante agentes biológicos anti-TNFα (etanercept, adalimumab, infliximab) demostraron su eficacia tanto en lesiones psoriáticas como en la calidad de vida de los pacientes [Ortonne JP, Annales de dermatologie et de vénéreologie, 2005, 132 (8-9 pt2), 4S6-9 y 2005, 132, 9S01-9S70].
Así, los compuestos que inhiben la producción de TNFα son muy beneficiosos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y enfermedades que implican la liberación de TNFα.
El documento US 2004/0072802 A1 divulga derivados de !-aminoácidos que se ha indicado que son útiles como
metaloproteasa y/o como inhibidores de TNFα.
Sumario de la invención
La invención se refiere a compuestos novedosos que inhiben la enzima TACE (enzima convertidora de TNFα) y, por lo tanto, inhiben la secreción de TNFα soluble (forma activa de TNFα) por parte de las células. Estos compuestos novedosos son, por lo tanto, principios activos potenciales para el tratamiento de patologías que implican una reducción o una inhibición de la producción de TNFα. A modo de ilustración, y sin limitación, estas patologías son, por ejemplo, choque séptico, choque hemodinámico, malaria, enfermedades inflamatorias del intestino (IBD) tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, enfermedades inflamatorias de los huesos, infecciones por micobacteria, meningitis, enfermedades fibróticas, cardiopatías, crisis isquémica, rechazo de injerto, cáncer, ateroesclerosis, obesidad, enfermedades que implican fenómenos de angiogénesis, enfermedades autoinmunitarias, osteoartritis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis juvenil crónica, esclerosis múltiple, VIH, diabetes mellitus no dependiente de insulina, enfermedades alérgicas, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), inflamación ocular, enfermedades inflamatorias de la piel, psoriasis, dermatitis atópica y artritis psoriática.
Estos compuestos son también principios activos potenciales para el tratamiento de patologías neurológicas que tienen una naturaleza inflamatoria, para las que la reducción de la producción de TNFα sería muy beneficiosa. Estas patologías, enumeradas a continuación de un modo no limitante son, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastornos parkinsonianos, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedades autoinmunitarias del sistema nervioso, enfermedades autónomas del sistema nervioso, dolores dorsales, edema cerebral, enfermedades cerebrovasculares, demencia, enfermedades autoinmunitarias desmielinizantes de la fibra nerviosa del sistema nervioso, neuropatías diabéticas, encefalitis, encefalomielitis, epilepsia, síndrome de fatiga crónica, artritis de células gigantes, síndrome de Guillain-Barré, cefaleas, esclerosis múltiple, neuralgia, enfermedades del sistema nervioso periférico, polineuropatías, polirradiculoneuropatía, radiculopatía, parálisis respiratoria, enfermedades de la médula espinal, síndrome de Tourette, vasculitis del sistema nervioso central, enfermedad de Huntington y crisis cerebral.
Se conoce ya una gran diversidad de inhibidores TACE, como se indica a continuación. No obstante, un gran número de estos inhibidores no actúan selectivamente sobre la enzima TACE con respecto a otras enzimas de la familia de ADAM y/o metaloproteasas de matriz (MMP). Sin embargo, la inhibición no selectiva de estas familias de enzimas induce efectos secundarios no deseados observados in vivo. Por ejemplo, la inhibición de MMP-1 (colagenasa-1) se ha asociado con problemas de toxicidad musculoesquelética. Como inhibidor no selectivo, puede mencionarse también el apratastat, un inhibidor conocido probado en ensayos clínicos en fase 2 para el tratamiento de artritis reumatoide (Curr Opin Investig Drugs. 2006 Nov; 7 (11), 1014-1019). Este inhibidor es no selectivo para la enzima TACE en comparación con determinadas MMP (documento WO 00/44709; página 251, tabla 10, ejemplo 61).
Determinados derivados β-amido-hidroxámicos se han descrito ya en los documentos WO 99/37625, WO 00/044730, WO 03/055856 y EP 01/301989 como inhibidores de metaloproteasa de matriz y/o inhibidores de TACE. Otras patentes (documentos WO 98/15525, WO 00/059874, WO 02/030873) reivindican derivados de amida no cíclicos como inhibidores de metaloproteasas de matriz y/o de TNFα y/o de agrecanasa. Otros derivados β-amidohidroxámicos se describen como agentes antibacterianos en las patentes WO 04/062601 y WO 08/154642. La patente WO 01/070734 reivindica, en una estructura general muy amplia, derivados de β-aminoácido como inhibidores de metaloproteasas de matriz y de TNFα, sin que presenten resultados biológicos sobre la enzima TACE.
Sin embargo, el solicitante ha descubierto, de forma no esperada y sorprendentemente, que compuestos novedosos de fórmula general (I) tienen una actividad inhibidora de TACE y en particular inhiben la enzima TACE de forma selectiva con respecto a otras ADAM y MMP.
Así, la presente invención se refiere a compuestos dé la fórmula general (I) siguiente
en la que:
R1 representa un hidrógeno, un radical alquilo, un radical alquilo sustituido, un radical alquenilo, un radical alquenilo sustituido, un radical alquinilo, un radical alquinilo sustituido, un radical aralquilo, un radical aralquilo sustituido, un radical heteroaralquilo, un radical heteroaralquilo sustituido, un radical -C(O)-R4, un radical -SO2-R4
o un radical C(O)OR4, teniendo R4 los significados que se dan a continuación; R2 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo inferior; R3 es un radical alquilo, un radical alquilo sustituido, un radical alquenilo, un radical alquenilo sustituido, un radical alquinilo, un radical alquinilo sustituido, un radical arilo, un radical arilo sustituido, un radical aralquilo, un radical aralquilo sustituido, un radical heterociclilo, un radical heterociclilo sustituido, un radical cicloalquilo, un radical cicloalquilo sustituido, un radical heteroarilo, un radical heteroarilo sustituido, un radical heteroaralquilo o un radical heteroaralquilo sustituido; R4 es un radical alquilo, un radical alquilo sustituido, un radical alquenilo, un radical alquenilo sustituido, un radical alquinilo, un radical alquinilo sustituido, un radical arilo, un radical arilo sustituido, un radical aralquilo o un radical aralquilo sustituido; n puede tomar los valores de 0, 1, 2 o 3; y también las sales de adición de los compuestos de fórmula general (I) con un ácido farmacéuticamente aceptables, las sales de adición de los compuestos de la fórmula genera (I) con una base farmacéuticamente aceptable y los enantiómeros de los compuestos de fórmula general (I).
Entre las sales de adición de los compuestos de fórmula general (I) con un ácido farmacéuticamente aceptable, pueden mencionarse preferentemente las sales con un ácido orgánico o con un ácido inorgánico. Ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos halohídricos tales como ácido clorhídrico y ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico.
Ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido paratoluenosulfónico, ácido salicílico, ácido pícrico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido masónico, ácido maleico, ácido canforsulfónico y ácido fumárico.
Entre las sales de adición de los compuestos de fórmula general (I) con una base farmacéuticamente aceptable, pueden mencionarse preferentemente las sales con una base orgánica o con una base inorgánica. Bases inorgánicas adecuadas son los hidróxidos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos o carbonatos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos. Entre estas bases, pueden mencionarse, por ejemplo, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de calcio, carbonato de potasio, carbonato de sodio y carbonato de calcio. Las bases orgánicas adecuadas incluyen aminas y aminoácidos. Entre las aminas, pueden mencionarse, por ejemplo, aminas primarias, secundarias o terciarias alifáticas o aromáticas tales como metilamina, etilamina, etanolamina, propilamina, isopropilamina, los 4 isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, dietanolfenilamina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina. Entre los aminoácidos, pueden mencionarse, por ejemplo, lisina, arginina y ornitina.
Según la presente invención, la expresión “radical alquilo inferior” denota una cadena basada en hidrocarburo saturada lineal o ramificada que comprende de 1 a 4 átomos de carbono.
Según la presente invención, la expresión “radical alquilo” denota una cadena basada en hidrocarburo saturada lineal o ramificada que comprende de 1 a 10 átomos de carbono.
Según la presente invención, la expresión “radical alquenilo” denota una cadena basada en hidrocarburo insaturada lineal o ramificada que comprende de 2 a 10 átomos de carbono y que comprende uno o más enlaces dobles.
Según la presente invención, la expresión “radical alquinilo” denota una cadena basada en hidrocarburo insaturada lineal o ramificada que comprende de 2 a 10 átomos de carbono y que comprende uno o más enlaces triples.
Según la presente invención, la expresión "radical alquilo sustituido" denota una cadena basada en hidrocarburo saturada lineal o ramificada que comprende de 1 a 10 átomos de carbono y que está sustituida con uno o más radicales seleccionados de entre un átomo de halógeno, un radical alcoxi y un radical hidroxilo.
Según la presente invención, la expresión "radical alquenilo sustituido" denota una cadena basada en hidrocarburo insaturada lineal o ramificada que comprende de 2 a 10 átomos de carbono, que comprende uno o más enlaces dobles y que está sustituida con uno o más radicales seleccionados de entre un átomo de halógeno, un radical alcoxi y un radical hidroxilo.
Según la presente invención, la expresión "radical alquinilo sustituido" denota una cadena basada en hidrocarburo insaturada lineal o ramificada que comprende de 2 a 10 átomos de carbono, que comprende uno o más enlaces triples y que está sustituida con uno o más radicales seleccionados de entre un átomo de halógeno, un radical alcoxi y un radical hidroxilo.
Según la presente invención, el término “cicloalquilo” denota una cadena basada en hidrocarburo saturada cíclica que comprende de 3 a 7 átomos de carbono.
Según la presente invención, la expresión "cicloalquilo sustituido" denota una cadena basada en hidrocarburo saturada cíclica que comprende de 3 a 7 átomos de carbono y que está sustituida con uno o más radicales seleccionados de entre un átomo de halógeno, un radical alcoxi y un radical hidroxilo.
Según la presente invención, la expresión “radical arilo” denota un anillo basado en hidrocarburo aromático o dos anillos basados en hidrocarburo aromáticos condensados. Los radicales arilo preferentes se seleccionan de entre radicales fenilo y naftilo.
Según la presente invención, la expresión "radical arilo sustituido" denota un anillo basado en hidrocarburo aromático o dos anillos basados en hidrocarburo aromáticos condensados sustituidos con uno o más grupos de átomos seleccionados de un alquilo, un alcoxi, un arilo, un halógeno, un hidroxilo, un ciano, un trifluorometilo y un nitro.
Según la presente invención, la expresión "radical aralquilo" denota un alquilo sustituido con un arilo.
Según la presente invención, la expresión "radical aralquilo sustituido" denota un alquilo sustituido con un arilo sustituido.
Según la presente invención, la expresión "radical heterocíclico" denota una cadena basada en hidrocarburo cíclica o policíclica, saturada o insaturada, que comprende uno o más heteroátomos seleccionados de entre O, S y N.
Según la presente invención, la expresión "radical heterocíclico sustituido" denota un radical heterocíclico sustituido con uno o más grupos de átomos seleccionados de entre un alquilo, un alcoxi, un halógeno, un hidroxilo, un ciano, un trifluorometilo y un nitro.
Según la presente invención, la expresión "radical heteroarilo" denota un radical heterocíclico aromático, es decir, una cadena basada en hidrocarburo aromática, cíclica o policíclica, que comprende uno o más heteroátomos seleccionados de entre O, S y N.
Según la presente invención, la expresión "radical heteroarilo sustituido" denota un radical heteroarilo sustituido con uno o más grupos de átomos seleccionados, por ejemplo, de entre un alquilo, un alcoxi, un arilo, un arilo sustituido, un halógeno, un hidroxilo, un ciano, un trifluorometilo y un nitro.
Según la presente invención, la expresión "radical heteroaralquilo" denota un radical alquilo sustituido con un radical heteroarilo.
Según la presente invención, la expresión "radical heteroaralquilo sustituido" denota un radical heteroaralquilo sustituido con uno o más grupos de átomos seleccionados de un alquilo, un alcoxi, un halógeno, un hidroxilo, un ciano, un trifluorometilo y un nitro.
Según la presente invención, la expresión "radical alcoxi" denota un átomo de oxígeno sustituido con un radical alquilo.
Según la presente invención, la expresión "átomo de halógeno" denota un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
Entre los compuestos de fórmula general (I) que entran dentro del ámbito de la presente invención, pueden mencionarse especialmente los compuestos siguientes:
1) 4-but-2-iniloxi-N-[2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]benzamida
2) 4-but-2-iniloxi-N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]benzamida
3) 4-but-2-iniloxi-N-[(R)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]benzamida
4) N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)etil]-4-metoxibenzamida
5) 4-ciclopropilmetoxi-N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]benzamida
6) 4-benciloxi-N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]benzamida
7) 4-butoxi-N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metano-sulfonilpiperazin-1-il)etil]benzamida
8) 4-but-2-iniloxi-N-{(S)-2-hidroxicarbamoil-2-[4-(tolueno-4-sulfonil)piperazin-1-il]etil}-benzamida
9) clorhidrato de 4-(4-fluorobenciloxi)-N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]-benzamida
10) N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)etil]-4-(4-trifluorometil-benciloxi)benzamida
11) N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)etil]-4-(4-metilbenciloxi)-benzamida
12) [(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxamida
13) 4-but-2-iniloxi-N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]-N-metilbenzamida
14) N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)etil]-4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)benzamida
15) N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)etil]-4-(naftalen-1-il-metoxi)benzamida
16) 4-(4-hidroxibut-2-iniloxi)-N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-etil]benzamida
17) N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)etil]-4-(4-metoxibenciloxi)-benzamida
18) N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)etil]-4-(piridin-4-ilmetoxi)-benzamida
19) N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)etil]-4-(2-metilnaftalen-1-ilmetoxi)benzamida 20) N-[(R)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)etil]-4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)benzamida 21) N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)etil]-4-(quinolin-4-ilmetoxi)-benzamida 22) N-[(S)-2-(4-bencilpiperazin-1-il)-2-hidroxi-carbamoiletil]-4-(2-metilquinolin-4-il-metoxi)benzamida 23) N-{(S)-2-hidroxicarbamoil-2-[4-(propane-2-sulfonil)piperazin-1-il]etil}-4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)benzamida 24) diclorhidrato de N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)etil]-4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi) benzamida 25) N-[(S)-2-(4-etilpiperazin-1-il)-2-hidroxi-carbamoiletil]-4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)-benzamida 26) N-{(S)-2-[4-(4-fluorobencil)piperazin-1-il]-2-hidroxicarbamoiletil}-4-(2-metilquinolin-4-il-metoxi)benzamida 27) N-[(S)-2-(4-bencilpiperazin-1-il)-2-hidroxi-carbamoiletil]-4-(2-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridin-3-ilmetoxi)benz amida 28) N-{(S)-2-hidroxicarbamoil-2-[4-(propano-2-sulfonil)piperazin-1-il]etil}-4-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)benzamida 29) N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-isobutiril-piperazin-1-il)etil]-4-(2-metilpiridin-4-il-metoxi)-N-propilbenzamida 30) N-[(S)-2-(3-bencilimidazolidin-1-il)-2-hidroxi-carbamoiletil]-4-(2,6-dimetilpiridin-4-il-metoxi)benzamida 31) N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(3-metanosulfonil-imidazolidin-1-il)etil]-4-(3-metilbenciloxi)-benzamida 32) N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonil-[1,4]diazepan-1-il)etil]-4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)benzamida 33) N-((S)-2-[1,4]diazepan-1-il-2-hidroxicarbamoil-etil)-4-(quinolin-4-ilmetoxi)benzamida 34) 4-(2-ciclopropilquinolin-4-ilmetoxi)-N-{(S)-2-hidroxicarbamoil-2-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-1-il]etil}benz amida 35) 4-(2-ciclopropilpiridin-4-ilmetoxi)-N-[(S)-2-(4-etil[1,4]diazocan-1-il)-2-hidroxicarbamoil-etil]-benzamida 36) N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-isobutiril-[1,4]diazocan-1-il)etil]-4-(2-metilpirazolo-[1,5-a]piridin-3-ilmetoxi)benz amida 37) N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)etil]-4-(2-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]piridin-3ilmetoxi)benzamida 38) N-[(S)-2-(4-bencenosulfonilpiperazin-1-il)-2-hidroxicarbamoiletil]-4-(3-metil-1H-pirazol-4-ilmetoxi)benzamida 39) N-[(R)-2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-hidroxi-carbamoiletil]-4-(piperidin-4-ilmetoxi)-benzamida 40) N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-isobutiril-piperazin-1-il)etil]-4-(2-metilquinolin-4-il-metoxi)benzamida 41) N-{(S)-2-hidroxicarbamoil-2-[4-(propano-2-sulfonil)piperazin-1-il]etil}-4-(2-metil-1H-indol-3-ilmetoxi)benzamida y 42) N-[(S)-2-(4-bencilpiperazin-1-il)-2-hidroxi-carbamoiletil]-4-(2-isopropilbenzofuran-3-il-metoxi)benzamida.
Los compuestos de fórmula general (I) se preparan según el esquema de reacción de la Figura 1 que se presenta a continuación.
Figura 1
Según la figura 1, los compuestos (3) se obtienen mediante reacción entre el aminoácido (1) H-DAP(Boc)-OMe.HCl
o H-(D)-DAP(Boc)-OMe.HCl y el compuesto (2) (comercial o preparado previamente) en presencia de una base
5 orgánica terciaria tal como diisopropiletilamina o trietilamina a una temperatura de entre 60 °C y 120 °C. Los compuestos (4) se obtienen mediante desprotección de un grupo funcional amina de los compuestos (3) según procedimientos convencionales tales como, por ejemplo, el uso de una solución de ácido clorhídrico en isopropanol. Desprotegiendo el 4-hidroxibenzoato de metilo mediante reacción con bromuro de bencilo, por ejemplo en presencia de una base tal como carbonato de potasio en un disolvente tal como 2-butanona, se obtiene el compuesto (5).
10 Después de la saponificación del compuesto (5) para conducir al derivado (6), una reacción con cloruro de oxalilo en presencia de dimetilformamida en diclorometano, por ejemplo, conduce al derivado (7) .
Una reacción entre el compuesto (4) y el cloruro de 4-hidroxi-benzoílo O-protegido mediante un grupo bencilo, por ejemplo (P = CH2-Ph) (7) en presencia de una base terciaria tal como, por ejemplo, trietilamina en diclorometano conduce al compuesto (8). Después, puede llevarse a cabo la N-alquilación del grupo funcional amida mediante 15 reacción con un haluro de alquilo en presencia de una base tal como, por ejemplo, hidruro de sodio en un disolvente tal como DMF para conducir al derivado (9). El compuestos (10) se obtiene por desprotección según procedimientos conocidos por el experto en la técnica para la desprotección de un grupo funcional fenol. El compuestos (11) se obtiene mediante alquilación del grupo funcional fenol del compuesto (10) mediante reacción con un haluro de alquilo en presencia de una base tal como, por ejemplo, carbonato de cesio en acetona o mediante la reacción de 20 Mitsunobu con un derivado de alcohol primario en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de diisopropilo, por ejemplo. Mediante una reacción de saponificación en presencia de una base tal como hidróxido de litio en presencia de agua y tetrahidrofurano, se obtiene el compuesto (12). En una última etapa, el compuesto (13) se obtiene mediante acoplamiento entre el O-(terc-butildimetil-silil)hidroxilamina, por ejemplo, y el derivado (12) en condiciones de enlace peptídico convencionales, usando, por ejemplo, como agentes de acoplamiento, clorhidrato de 1-(3
25 dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, hidroxibenzotriazol o TBTU y, como base, trietilamina o diisopropiletilamina en un disolvente tal como diclorometano o dimetilformamida. La desprotección del ácido hidrixámico sililado formado de forma intermedia tiene lugar in situ o mediante lavado con una solución acuosa ácida para dar como resultado el compuesto (13).
Otra alternativa para obtener el compuesto (13) se presenta en la Figura 2, a continuación.
Figura 2
Según el esquema de síntesis de la Figura 2, el derivado (3) puede alquilarse opcionalmente en presencia de una base tal como hidruro de sodio y de un haluro de alquilo dando dimetilformamida (14), de la que se obtiene el 5 compuesto (15) según procedimientos convencionales para la desprotección de aminas tales como, por ejemplo, el uso de una solución de ácido clorhídrico en isopropanol.
Mediante la alquilación del 4-hidroxibenzoato de metilo con un haluro de alquilo en presencia de una base tal como carbonato de potasio, por ejemplo en un disolvente tal como 2-butanona, se obtiene el compuesto (16). Después de la saponificación del compuesto (16) para obtener el derivado (17), una reacción con cloruro de oxalilo en presencia
10 de dimetilformamida en diclorometano, por ejemplo, da como resultado el derivado (18).
El derivado (11) se obtiene mediante reacción entre los compuestos (15) y (18) en presencia de una base tal como trietilamina en diclorometano, por ejemplo. Después, el compuesto (13) se obtiene a partir del derivado (11) según la misma ruta de reacción que se presenta en la Figura 1.
Una ruta de síntesis alternativa para obtener el compuesto (13) se presenta también en la Figura 3, a continuación.
Figura 3
Según la Figura 3, el compuesto (20) se obtiene mediante reacción entre al aminoácido (1) H-DAP(Boc)-OMe.HCl o H-(D)-DAP(Boc)-OMe.HCl y el compuesto (19) (preparado previamente mediante reacción de bis(2-cloroetil)amina, 5 por ejemplo, y bromuro de bencilo en presencia de carbonato de potasio en acetonitrilo) en presencia de una base orgánica terciaria tal como diisopropiletilamina a una temperatura de aproximadamente 120 °C. Después de la desprotección del grupo funcional amina, el compuesto (21) se condensa con cloruro de benzoílo (18) para dar como resultado el derivado (22). Después, puede llevarse a cabo la N-alquilación del grupo funcional amida mediante reacción con un haluro de alquilo en presencia de una base tal como, por ejemplo, hidruro de sodio en un disolvente 10 tal como DMF para dar el como resultado el derivado (23). En las condiciones convencionales de hidrogenación del compuesto (23) en presencia de paladio sobre carbono en un disolvente tal como etanol, por ejemplo, se obtiene el compuesto (24). El compuesto (11) se obtiene según procedimientos convencionales de síntesis, por ejemplo mediante reacción del compuesto (24) con un cloruro de acilo, o un cloruro de sulfonilo, en presencia de trietilamina,
o mediante reacción con un haluro de alquilo en presencia de una base tal como hidruro de sodio, por ejemplo.
15 Después, el compuesto (13) se obtiene a partir del derivado (11) según la misma ruta de reacción que se presenta en las Figuras 1 y 2.
Una ruta de síntesis alternativa para los compuestos, en los que R1 representa un radical -(CO)-R4, se describe en la Figura 4.
Figura 4
Después de la desprotección del grupo funcional amina del compuesto (20) según condicionaes de hidrogenación convencionales en presencia de paladio sobre carbono en un disolvente tal como etanol, por ejemplo, se obtiene el compuesto (25). Mediante reacción con un cloruro de acilo, R4COCl, en presencia de una base tal como trietilamina, se obtiene el compuesto (26). Cuando R2 representa un radical alquilo inferior, se llevar a cabo después la Nalquilación del carbamato mediante reacción con un haluro de alquilo en presencia de una base tal como, por ejemplo, hidruro de sodio en un disolvente tal como DMF para proporcionar el derivado (27). Mediante una reacción de saponificación en presencia de una base tal como hidróxido de litio en presencia de agua y de tetrahidrofurano, por ejemplo, se prepara el compuesto (28). El acoplamiento entre clorhidrato de O-alilhidroxilamina, por ejemplo, y el derivado (28) posibilita la obtención del compuesto (29) en condiciones de acoplamiento peptídico convencionales. Para ello se usa, por ejemplo, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, hidroxibenzotriazol o TBTU como agentes de acoplamiento y trietilamina o diisopropiletilamina como base. La reacción tiene lugar en un disolvente tal como diclorometano o dimetilformamida. Después de la desprotección del grupo funcional amina del compuesto (29) según procedimientos convencionales, se obtiene el compuesto (30). Se condensa con cloruro de benzoílo (18) para dar como resultado el compuesto (31). En una última etapa, el compuesto (32) se obtiene mediante desprotección del grupo funcional hidroxilamina del compuesto (31) según procedimientos convencionales, tales como, por ejemplo, tratamiento con tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y carbonato de potasio en metanol.
Según la presente invención, los compuestos de fórmula general (I) que son preferentes son en los que:
R1 representa un hidrógeno, un radical alquilo, un radical alquilo sustituido, un radical alquenilo, un radical alquenilo sustituido, un radical alquinilo, un radical alquinilo sustituido, un radical aralquilo, un radical aralquilo sustituido, un radical heteroaralquilo, un radical heteroaralquilo sustituido, un radical -C(O)-R4, un radical -SO2-R4
o un radical C(O)OR4, teniendo R4 los significados que se dan a continuación; R2 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo inferior; R3 es un radical alquilo, un radical alquilo sustituido, un radical alquenilo, un radical alquenilo sustituido, un radical alquinilo, un radical alquinilo sustituido, un radical arilo, un radical arilo sustituido, un radical aralquilo, un radical aralquilo sustituido, un radical heterocíclico, un radical heterocíclico sustituido, un radical heteroarilo, un radical heteroarilo sustituido, un radical heteroaralquilo o un radical heteroaralquilo sustituido; R4 es un radical alquilo, un radical alquilo sustituido, un radical alquenilo, un radical alquenilo sustituido, un radical alquinilo, un radical alquinilo sustituido, un radical arilo, un radical arilo sustituido, un radical aralquilo o un radical aralquilo sustituido; n puede tomar los valores de 0, 1 o 2; y también sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable, sus sales de adición con una base farmacéuticamente aceptable y los enantiómeros de dichos compuestos.
Según la presente invención, los compuestos de fórmula general (I) que son particularmente preferentes son
aquellos para los que:
R1 representa un hidrógeno, un radical alquilo, un radical alquilo sustituido, un radical alquenilo, un radical alquenilo sustituido, un radical alquinilo, un radical alquinilo sustituido, un radical aralquilo, un radical aralquilo sustituido, un radical -C(O)-R4 o un radical -SO2-R4, teniendo R4 los significados que se dan a continuación; R2 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo inferior; R3 es un radical alquilo, un radical alquilo sustituido, un radical alquenilo, un radical alquenilo sustituido, un radical alquinilo, un radical alquinilo sustituido, un radical arilo, un radical arilo sustituido, un radical aralquilo, un radical aralquilo sustituido, un radical heterocíclico, un radical heterocíclico sustituido, un radical heteroarilo, un radical heteroarilo sustituido, un radical heteroaralquilo o un radical heteroaralquilo sustituido; R4 es un radical alquilo, un radical alquilo sustituido, un radical arilo, un radical arilo sustituido, un radical aralquilo, un radical aralquilo sustituido; n puede tomar los valores de 1 o 2; y también sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable, sus sales de adición con una base farmacéuticamente aceptable y los enantiómeros de dichos compuestos.
Según la presente invención, los compuestos de fórmula general (I) que son más particularmente preferentes son aquellos para los que:
R1 representa un hidrógeno, un radical alquilo, un radical alquilo sustituido, un radical aralquilo, un radical aralquilo sustituido, un radical -C(O)-R4 o un radical -SO2-R4, teniendo R4 los significados que se dan a continuación; R2 es un átomo de hidrógeno; R3 es un radical alquinilo, un radical alquinilo sustituido, un radical arilo, un radical arilo sustituido, un radical aralquilo, un radical aralquilo sustituido, un radical heterocíclico, un radical heterocíclico sustituido, un radical heteroarilo, un radical heteroarilo sustituido, un radical heteroaralquilo o un radical heteroaralquilo sustituido; R4 es un radical alquilo, un radical alquilo sustituido, un radical arilo, un radical arilo sustituido, un radical aralquilo, un radical aralquilo sustituido; n toma el valor de 1; y también sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable, sus sales de adición con una base farmacéuticamente aceptable y los enantiómeros de dichos compuestos.
Según la presente invención, los compuestos de fórmula general (I) que son incluso más particularmente preferentes son aquellos para los que:
R1 representa un hidrógeno, un radical alquilo, un radical alquilo sustituido, un radical aralquilo, un radical aralquilo sustituido, un radical -C(O)-R4 o un radical -SO2-R4, teniendo R4 los significados que se dan a continuación; R2 es un átomo de hidrógeno; R3 es un radical alquinilo, un radical alquinilo sustituido, un radical heterocíclico, un radical heterocíclico sustituido, un radical heteroarilo, un radical heteroarilo sustituido, un radical heteroaralquilo o un radical heteroaralquilo sustituido; R4 es un radical alquilo, un radical alquilo sustituido, un radical arilo, un radical arilo sustituido, un radical aralquilo, un radical aralquilo sustituido; n toma el valor de 1; y también sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable, sus sales de adición con una base farmacéuticamente aceptable y los enantiómeros de dichos compuestos.
Según la presente invención, los compuestos de fórmula general (I) que son los más particularmente preferentes son aquellos para los que:
R1 representa un hidrógeno, un radical alquilo, un radical alquilo sustituido, un radical aralquilo, un radical aralquilo sustituido, un radical -C(O)-R4 o un radical -SO2-R4, teniendo R4 los significados que se dan a continuación; R2 es un átomo de hidrógeno; R3 es un radical alquinilo, un radical alquinilo sustituido, un radical heteroarilo o un radical heteroarilo sustituido; R4 es un radical alquilo, un radical alquilo sustituido, un radical arilo, un radical arilo sustituido, un radical aralquilo, un radical aralquilo sustituido; n toma el valor de 1; y también sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable, sus sales de adición con una base farmacéuticamente aceptable y los enantiómeros de dichos compuestos.
Los compuestos según la invención tienen una actividad inhibidora de TACE muy buena y, en particular, inhiben la enzima TACE de forma selectiva con respecto a otras ADAM y MMP. La actividad inhibidora de la enzima TACE se mide en un ensayo enzimático y se cuantifica mediante la medición de la CI50 (concentración inhibidora necesaria para obtener el 50 % de inhibición de la enzima TACE), como se describe en el ejemplo 28. Los compuestos de la presente invención tienen una CI50 para TACE inferior o igual a 10 μM y más particularmente inferior o igual a 1 μM. Ventajosamente, los compuetos de la presente invención tienen una CI50 para TACE inferior o igual a 0,5 μM.
Ventajosamente, estos compuestos son también muy selectivos para TACE con respecto a las otras ADAM y MMP
(ensayo descrito en el ejemplo 29): su actividad inhibidora es al menos diez veces superior para TACE que para otras ADAM y MMP (es decir, el valor de CI50 para TACE es al menos diez veces inferior que para otras ADAM y MMP), y más ventajosamente al menos 100 veces superior.
La TACE (enzima convertidora de TMFα) cataliza la formación de TNF-α soluble a partir de una proteína precursora (TNFα transmembrana) unida a las membranas de determinadas células. El TNFα es una citosina proinflamatoria que se sabe que tiene un papel en numerosas patologías que tienen una naturaleza inflamatoria.
La invención, por lo tanto, se refiere también a compuestos de fórmula general (I) tal como se ha definido anteriormente para su uso en el tratamiento de patologías o trastornos asociados a la liberación de TNFα. Un inhibidor de la enzima TACE de fórmula general (I) reduce la producción de TNFα. Por lo tanto, se usa para el tratamiento de patologías asociadas a la liberación de TNFα.
En consecuencia, la invención también se refiere a compuestos de fórmula general (I) tal como se ha definido anteriormente para su uso en la preparación de una composición farmacéutica en la que dicho compuesto tiene una actividad inhibidora para la enzima TACE. Por lo tanto, la invención también se refiere a compuestos de fórmula general (I) tal como se ha definido anteriormente para su uso en el tratamiento de patologías o trastornos que mejoran mediante la inhibición de la enzima TACE.
El procedimeinto de tratamiento terapéutico (humano o animal) comprende la administración o aplicación de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general (I) como inhibidor de TACE y, por lo tanto, como inhibidor de la producción de TNFα soluble. Así, la invención se refiere también a compuestos de fórmula general (I) tal como se ha definido anteriormente para el tratamiento de patologías o trastornos asociados a la producción de TNFα.
En consecuencia, la invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula general (I) tal como se ha definido anteriormente para la preparación de un medicamento que se desea para el tratamiento de patologías para las que la reducción de la producción de TNFα tendría un gran beneficio. Específicamente, los compuestos según la invención son particularmente adecuados para su uso en el tratamiento y la prevención de trastornos/enfermedades tales como las enfermedades inflamatorias que se enumeran a continuación, pero que no son limitantes, tales como choque séptico, choque hemodinámico, malaria, enfermedades inflamatorias del intestino (IBD) tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, enfermedades inflamatorias de los huesos, infecciones por micobacteria, meningitis, enfermedades fibróticas, cardiopatías, ateroesclerosis, obesidad, crisis isquémica, rechazo de injerto, cáncer, enfermedades que implican fenómenos de angiogénesis, enfermedades autoinmunitarias, osteoartritis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis juvenil crónica, esclerosis múltiple, VIH, diabetes mellitus no dependiente de insulina, enfermedades alérgicas, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), inflamación ocular, enfermedades inflamatorias de la piel, psoriasis, dermatitis atópica y artritis psoriática.
Estos compuestos son también principios activos potenciales para el tratamiento de patologías neurológicas que tienen una naturaleza inflamatoria, para las que la reducción de la producción de TNFα sería muy beneficiosa. Estas patologías, enumeradas a continuación de un modo no limitante son, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastornos parkinsonianos, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedades autoinmunitarias del sistema nervioso, enfermedades autónomas del sistema nervioso, dolores dorsales, edema cerebral, enfermedades cerebrovasculares, demencia, enfermedades autoinmunitiras desmielinizantes de fibra nerviosa del sistema nervioso, neuropatías diabéticas, encefalitis, encefalomielitis, epilepsia, síndrome de fatiga crónica, artritis de células gigantes, síndrome de Guillain-Barré, cefaleas, esclerosis múltiple, neuralgia, enfermedades del sistema nervioso periférico, polineuropatías, polirradiculoneuropatía, radiculopatía, parálisis respiratoria, enfermedades de la médula espinal, síndrome de Tourette, vasculitis del sistema nervioso central, enfermedad de Huntington y crisis cerebral.
En consecuencia, la invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula general (I) tal como se ha definido anteriormente para la preparación de un medicamento que se desea para el tratamiento de patologías que tengan una naturaleza inflamatoria (como se ha indicado anteriormente en el presente documento) en las que está implicado el TNFα.
La invención se refiere también al uso de un compuesto de fórmula general (I) tal como se ha definido anteriormente para la preparación de un medicamento pretendido para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel, psoriasis, dermatitis atópica y artritis psoriática.
Una composición farmacéutica pretendida, en particular, para el tratamiento de las aflicciones mencionadas anteriormente comprende, en un vehículo farmacéuticamente aceptable que es compatible con el modo de administración usado para esta composición, al menos un compuesto de fórmula general (I). Este compuestos de fórmula general (I) también puede estár en una de sus formas enantioméricas o en forma de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Ahora se darán, a modo de ilustración y sin carácter limitante, varios ejemplos de la preparación de compuestos activos de fórmula (I) según la invención y también resultados de la actividad biológica de dichos compuestos.
Realizaciones ejemplares
Los compuestos de fórmula general (I) se caracterizan mediante análisis de RMN de protón en un aparato Advanced 400 MHz Bruker.
Ejemplo 1: 4-But-2-iniloxi-N-[2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]benzamida
1-1: 2-(4-terc-Butoxicarbonilpiperazin-1-il)malonato de dimetilo
Se añaden 19,5 g (141 mmol) de carbonato de potasio y después 19,5 ml (134 mmol) de bromomalonato de dimetilo a una solución de 25 g (134 mmol) de piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en 300 ml de acetonitrilo. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 h y después se filtra para eliminar las sales insolubles y se concentra al vacío. El residuo bruto obtenido se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 70/30 de heptano/acetato de etilo. Se obtienen 41 g (97 %) de 2-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)malonato de dimetilo en forma de un aceite transparente.
1-2: 2-(4-terc-Butoxicarbonilpiperazin-1-il)-2-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-ilmetil)malonato de dimetilo
Se añaden 3,5 g (87 mmol) de hidruro de sodio en porciones a una solución de 25 g (87 mmol) de 2-(4-tercbutoxicarbonilpiperazin-1-il)malonato de dimetilo en 250 ml de tetrahidrofurano enfriado a 2 °C. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se lleva a 2 °C antes de la adición gota a gota de 21 g (87 mmol) de 2-(bromometil)isoindol-1,3-diona en 200 ml de tetrahidrofurano. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 h, se trata mediante la adición de 500 ml de agua y después se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacío. El producto bruto obtenido se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 70/30 de heptano/acetato de etilo. Se obtienen 27,5 g (73 %) de 2-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)-2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2ilmetil)malonato de dimetilo en forma de un sólido blanco.
1-3: 2-Aminometil-2-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)malonato de dimetilo
Una solución de 2,9 ml (64 mmol) de hidrato de hidrazina en 8 ml de metanol se añade a una solución de 27,5 g (58 mmol) de 2-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-2-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il-metil)malonato de dimetilo en 300 ml de metanol enfriado previamente a -5 °C. El medio de reacción se agita de -5 °C a temperatura ambiente durante 3 h. Después de evaporación y de la adición de 300 ml de agua, el medio de reacción se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 8/2 de heptano/acetato de etilo y después la polaridad se aumentó a una mezcla 9/1 de acetato de etilo/metanol. Se obtienen, de este modo, 10 g (50 %) de 2-aminometil-2-(4-tercbutoxicarbonilpiperazin-1-il)malonato de dimetilo en forma de un aceite transparente.
1-4: 4-But-2-iniloxibenzoato de metilo
Se añaden 13,6 g (98,5 mmol) de carbonato de potasio y después 9,6 g (65,7 mmol) de 1-bromobut-2-ino a una solución que contiene 10 g (65,7 mmol) de 4-hidroxibenzoato de metilo diluido en 250 ml de 2-butanona. El medio de reacción se agita a reflujo durante 5 h y después a temperatura ambiente durante 18 h. Después de la filtración de las sales, el filtrado se concentra al vacío. Se obtienen 13,4 g (100 %) de 4-but-2-iniloxibenzoato de metilo en forma de un sólido amarillo claro.
1-5: Ácido 4-but-2-iniloxibenzoico
Se añaden 26 ml (262 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio que tiene una concentración 10 N a una solución de 13,4 g (65,7 mmol) de 4-but-2-iniloxibenzoato de metilo diluido en 200 ml de tetrahidrofurano y 25 ml de agua. El medio de reacción se agita a reflujo durante 5 h y después a 45 °C durante 18 h. El medio de reacción se hidroliza, se diluye con acetato de etilo y después se lleva a pH = 6 usando una solución acuosa de ácido clorhídrico que tiene una concentración 1 N. El producto se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. Se obtienen 12,5 g (100 %) de ácido 4-but-2-iniloxibenzoico en forma de un sólido blanco.
1-6: Cloruro de 4-but-2-iniloxibenzoílo
Se añaden 2,8 ml (14,2 mmol) de diciclohexilamina a una solución de 2,7 g (14,2 mmol) de ácido 4-but-2iniloxibenzoico diluido en 30 ml de diclorometano. Después de agitar durante 30 min a temperatura ambiente, el medio de reacción se enfría a 0 °C y se añade lentamente 1,0 ml (14,2 mmol) de cloruro de tionilo. Después, la mezcla se agita lentamente a temperatura ambiente durante 1 h y 30 min, después las sales de diciclohexilamina se precipitan añadiendo 50 ml de dietiléter. Después de la filtración del medio de reacción, el filtrado se concentra al vacío. Se obtienen 2,9 g (100 %) de cloruro de 4-but-2-iniloxibenzoílo en forma de un sólido marrón.
1-7: 2-(4-terc-Butoxicarbonilpiperazin-1-il)-2-[(4-but-2-iniloxibenzoilamino)metil]malonato de dimetilo
Se añaden 2 ml (14,2 mmol) de trietilamina y después 2,9 g (14,2 mmol) de cloruro de 4-but-2-iniloxibenzoílo diluido en 30 ml de tetrahidrofurano a una solución de 4 g (11,6 mmol) de 2-aminometil-2-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1il)malonato de dimetilo (preparado como se describe en el ejemplo 1-3) en 40 ml de tetrahidrofurano. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 h, después se hidroliza y el producto se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El producto bruto obtenido se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 5/5 de heptano/acetato de etilo. Se obtienen 4,2 g (70 %) de 2-(4-tercbutoxicarbonilpiperazin-1-il)-2-[(4-but-2-iniloxibenzoilamino)metil]malonato de dimetilo en forma de un sólido beis.
1-8: 2-[(4-But-2-iniloxibenzoilamino)metil]-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)malonato de dimetilo
Se añaden 0,8 ml (5,7 mmol) de trietilamina y después 0,4 ml (5,7 mmol) de cloruro de metanosulfonilo a una solución de 2,2 g (3,6 mmol) de 2-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)-2-[(4-but-2-iniloxibenzoilamino)metil]malonato de dimetilo en 25 ml de diclorometano. El medio de reacción se agita después a temperatura ambiente durante 3 h, después los disolventes se evaporan al vacío y el producto bruto obtenido se purifica mediante cromatografía en gel de sílico eluyendo con una mezcla 98/2 de diclorometano/metanol. Se obtienen 2 g (80 %) de 2-[(4-but-2iniloxibenzoilamino)metil]-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)malonato de dimetilo en forma de un sólido blanco.
1-9: Ácido 3-(4-but-2-iniloxibenzoilamino)-2-(4-metano-sulfonilpiperazin-1-il)propanoico
Se añaden 0,5 ml (0,5 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio que tiene una concentración 1 N a una solución de 100 mg (0,2 mmol) de 2-[(4-but-2-iniloxibenzoilamino)metil]-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)malonato de dimetilo en 4 ml de tetrahidrofurano y 1 ml de metanol. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 48 h y después se hidroliza, se diluye con acetato de etilo y se lleva a un pH = 6 con solución acuosa de ácido clorhídrico que tiene una concentración 1 N. Después de la extracción con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con agua y después con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar sobre sulfato de magnesio y de filtrar, los disolventes se concentran al vacío. El producto bruto obtenido se purifica mediante recristalización en acetato de etilo. Se obtienen 30 mg (32 %) de ácido 3-(4-but-2-iniloxibenzoilamino)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoico en forma de un sólido blanco.
1-10: N-[2-terc-butoxicarbamoil-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)etil]-4-but-2-iniloxibenzamida
Se añaden 50 mg (0,4 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol y después 70 mg (0,4 mmol) of clorhidrato de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida a una solución de 100 mg (0,2 mmol) de ácido 3-(4-but-2-iniloxibenzoilamino)-2-(4metano-sulfonilpiperazin-1-il)propanoico en 2 ml de diclorometano y 2 ml de dimetilformamida. El medio de reacción se agita durante 20 min antes de añadir una mezcla que contiene 30 mg (0,3 mmol) de clorhidrato de O-tercbutilhidroxilamina y 40 μl (0,3 mmol) de trietilamina. La mezcla se agita después a temperatura ambiente durante 20
h. Se añade diclorometano, la fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacío. Se obtienen 100 mg (85 %) de N-[2-terc-butoxicarbamoil-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)etil]-4-but-2-iniloxibenzamida en forma de un sólido blanco.
1-11: 4-But-2-iniloxi-N-[2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]benzamida
Se disponen 100 mg (85 %) de N-[2-terc-butoxicarbamoil-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]-4-but-2iniloxibenzamida en 3 ml de ácido trifluoroacético. Después de agitar durante 8 días a temperatura ambiente, la mezcla se concentra al vacío y después el producto bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 9/1 de diclorometano/metanol. Se obtienen 30 mg (34 %) de 4-but-2-iniloxi-N-[2hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)etil]-benzamida en forma de un sólido beis.
RMN de 1H (δ, DMSO): 1,90 (s, 3H) ; 2,71-2,75 (m, 4H) ; 2,91 (s, 3H) ; 3,10-3,14 (m, 4H) ; 3,55 (m, 2H) ; 3,60 (m, 1H) ; 4,86 (s, 2H) ; 7,07 (d, J=8,9 Hz, 2H) ; 7,50 (m, 1H) ; 7,86 (d, J=8,9 Hz, 2H) ; 8,38 (s, 1H) ; 8,95 (s, 1H) .
Ejemplo 2: 4-But-2-iniloxi-N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]benzamida
2-1: N,N-bis(2-cloroetil)metanosulfonamida
Se añaden 8,6 ml (62 mmol) de trietilamina a una solución de 5 g (28 mmol) de clorhidrato de bis(2-cloroetil)amina en 60 ml de diclorometano. Después de la filtración de las sales, se añaden 2,4 ml (31 mmol) de cloruro de metanosulfonilo al filtrado obtenido y el medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 h. Después de la adición de agua, el producto se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. Se obtienen 5,8 g (94 %) de N,N-bis(2-cloroetil)metanosulfonamida en forma de un sólido beis.
2-2: (S)-3-terc-Butoxicarbonilamino-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo
Una solución de 5 g (20 mmol) de clorhidrato de (S)-2-amino-3-terc-butoxicarbonilaminopropanoato de metilo y 4,3 g
(20 mmol) de N,N-bis(2-cloroetil)metanosulfonamida en 65 ml de N,N-diisopropiletilamina se calienta a 127 °C con agitación vigorosa durante 18 h. Después de la adición de agua, el producto se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan, se lavan con agua, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran al vacío. El producto bruto obtenido se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 50/50 de heptano/acetato de etilo. Se obtienen 3,3 g (46 %) de (S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1il)propanoato de metilo en forma de un sólido blanco.
2-3: Clorhidrato de (S)-3-amino-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo
Se añaden gota a gota 15 ml de una solución de ácido clorhídrico en isopropanol que tiene una concentración 5-6 N a una solución de 2,7 g (7,4 mmol) de (S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo en 30 ml de metanol. El medio de reacción se agita a 40 °C durante 2 h, se concentra al vacío y después se recoge en 20 ml de metanol y 150 ml de dietiléter. El producto precipita, se filtra, se enjuaga con dietiléter y después se seca al vacío. Se obtienen 2,3 g (100 %) de clorhidrato de (S)-3-amino-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1il)propanoato de metilo en forma de un sólido blanco.
2-4: (S)-3-(4-But-2-iniloxibenzoilamino)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo
Se añaden 210 mg (1,5 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol y después 290 mg (1,5 mmol) of clorhidrato de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida a una solución de 260 mg (1,9 mmol) de ácido 4-but-2-iniloxibenzoico (preparado como se describe en el ejemplo 1-5) en 10 ml de dimetilformamida. El medio de reacción se agita durante 15 minutos y se añade una mezcla de 420 mg (1,4 mmol) de clorhidrato de (S)-3-amino-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1il)propanoato de metilo y 390 mg (2,8 mmol) de trietilamina en 3 ml de dimetilformamida. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 h y 30 min, se calienta a 50 ºC, en un periodo de 1 h y 30 min, después se hidroliza con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El producto bruto obtenido se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 98/2 de diclorometano/metanol. Se obtienen 620 mg (100 %) de (S)-3-(4-but-2-iniloxibenzoilamino)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo en forma de un aceite incoloro.
2-5: Ácido (S)-3-(4-but-2-iniloxibenzoilamino)-2-(4-metano-sulfonilpiperazin-1-il)propanoico
Se añaden 2,1 ml (2,1 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de litio que tiene una concentración 1 N a una solución de 610 mg (1,4 mmol) de (S)-3-(4-but-2-iniloxibenzoilamino)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo en 12 ml de tetrahidrofurano y 2 ml de agua. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 h y después los disolventes se concentran al vacío. La mezcla se lleva a pH = 6 mediante la adición de 2,5 ml de una solución acuosa de ácido clorhídrico que tiene una concentración 1 N. El sólido que precipita se filtra, se enjuaga con agua y después con dietiléter y se seca al vacío. Se obtienen 420 mg (72 %) de ácido (S)-3-(4-but-2iniloxibenzoilamino)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoico en forma de un sólido blanco.
2-6: 4-But-2-iniloxi-N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]benzamida
Se añaden 150 mg (1,1 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol y 210 mg (1,1 mmol) of clorhidrato de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida a una solución de 420 mg (1 mmol) de ácido (S)-3-(4-but-2-iniloxibenzoilamino)-2-(4metano-sulfonilpiperazin-1-il)propanoico en 8 ml de dimetilformamida. El medio de reacción se agita durante 20 minutos y después se añaden 160 mg (1,1 mmol) de O-terc-butildimetilsililhidroxilamina en 2 ml de dimetilformamida. Después, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 h y después se hidroliza con 10 ml de una solución acuosa de ácido cítrico al 5 % y se agita durante 1 h adicional. El pH se lleva a 8 añadiendo una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y el producto se extrae con 2-butanol. La fase orgánica se lava con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se concentra. El producto bruto obtenido se recristaliza en etanol y se obtienen 320 mg (74 %) de 4-but-2-iniloxi-N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]benzamida en forma de un sólido blanco que tiene un punto de fusión de 127 °C.
RMN de 1H (δ, DMSO): 1,84 (s, 3H) ; 2,60-2,70 (m, 4H) ; 2,84 (s, 3H) ; 2,95-3,10 (m, 4H) ; 3,40-3,50 (m, 2H) ; 3,513,58 (m, 1H) ; 4,81 (s, 2H) ; 7,03 (d, J=7,2 Hz, 2H) ; 7,80 (d, J=7,2 Hz, 2H) ; 8,64 (s, 1H).
Ejemplo 3: 4-But-2-iniloxi-N-[(R)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]benzamida
3-1: N,N-Bis(2-cloroetil)metanosulfonamida
Se añaden 17 ml (123,2 mmol) de trietilamina a una solución de 10 g (56 mmol) de clorhidrato de bis(2cloroetil)amina en 100 ml de diclorometano. Después de la filtración de las sales, se añaden 4,6 ml (58,8 mmol) de cloruro de metanosulfonilo al filtrado obtenido y el medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 h. Después de la adición de agua, el producto se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. Se obtienen 11,6 g (94 %) de N,N-bis(2cloroetil)metanosulfonamida en forma de un sólido beis.
3-2: (R)-3-terc-Butoxicarbonilamino-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo
Una solución de 6 g (23,6 mmol) de clorhidrato de (R)-2-amino-3-terc-butoxicarbonilaminopropanoato de metilo y 5,2 g (23,6 mmol) de N,N-bis(2-cloroetil)metanosulfonamida en 80 ml de N,N-diisopropiletilamina se calienta a 125°C con agitación vigorosa durante 18 h. Después de la adición de agua, el producto se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan, se lavan con agua, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran al vacío. El producto bruto obtenido se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 5/5 de heptano/acetato de etilo. Se obtienen 3,8 g (44 %) de (R)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-(4metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo en forma de un sólido blanco.
3-3: Clorhidrato de (R)-3-amino-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo
Se añaden gota a gota 15 ml de una solución de ácido clorhídrico en isopropanol que tiene una concentración 5-6 N a una solución de 3,8 g (10,4 mmol) de (R)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo en 50 ml de metanol. El medio de reacción se agita a 40 °C durante 3 h, se concentra al vacío y después se recoge en dietiléter. El producto precipita, se filtra, se enjuaga con dietiléter y después se seca al vacío. Se obtienen 3 g (97 %) de clorhidrato de (R)-3-amino-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo en forma de un sólido beis.
3-4: (R)-3-(4-But-2-iniloxibenzoilamino)-2-(-4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo
De un modo similar al ejemplo 2-4, partiendo de 0,5 g (3,3 mmol) de ácido 4-but-2-iniloxibenzoico (preparado como se describe en el ejemplo 1-5) y 1 g (3,3 mmol) de clorhidrato de (R)-3-amino-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1il)propanoato de metilo, se obtienen 1,3 g (90 %) de (R)-3-(4-but-2-iniloxibenzoilamino)-2-(-4metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo en forma de un sólido blanco.
3-5: Ácido (R)-3-(4-but-2-iniloxibenzoilamino)-2-(4-metano-sulfonilpiperazin-1-il)propanoico
De un modo similar al ejemplo 2-5, partiendo de 1,3 g (3 mmol) de (R)-3-(4-but-2-iniloxibenzoilamino)-2-(-4metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo, se obtienen 950 mg (75 %) de ácido (R)-3-(4-but-2iniloxibenzoilamino)-2-(4-metano-sulfonilpiperazin-1-il)propanoico en forma de un sólido blanco.
3-6: 4-But-2-iniloxi-N-[(R)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]benzamida
De un modo similar al ejemplo 2-6, partiendo de 950 mg de ácido (R)-3-(4-but-2-iniloxibenzoilamino)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoico, se obtienen 60 mg (60 %) de 4-But-2-iniloxi-N-[(R)-2-hidroxicarbamoil-2-(4metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]benzamida en forma de un sólido blanco que tiene un punto de fusión de 211 °C.
Análisis HPLC/EM: columna C18 Gemini, 150 x 3 mm, 3 micrómetros, caudal: 0,5 ml/min, acetonitrilo + ácido formico al 0,1 %/agua + ácido fórmico al 0,1 %
Tiempo de retención: 9,5 min, M+H: 439.
Ejemplo 4: N-[(S)-2-Hidroxicarbamoil-2-(4-metano-sulfonilpiperazin-1-il)etil]-4-metoxibenzamida
4-1: 4-(2-Metoxietoximetoxi)benzoato de metilo:
Se añaden 3,2 g (78,9 mmol) de hidruro de sodio al 60 % a una solución de 10 g (65,7 mmol) de 4-hidroxibenzoato de metilo en 50 ml de tetrahidrofurano y 50 ml de dimetilformamida. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos y después se añaden 8,3 g (72,3 mmol) de cloruro de 2-metoxietoximetilo. Después de agitar durante 24 h a temperatura ambiente, la mezcla se vierte en agua y después se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. Se obtienen 16 g (100 %) de 4-(2-metoxietoximetoxi)benzoato de metilo en forma de un aceite incoloro.
4-2: Ácido 4-(2-metoxietoximetoxi)benzoico
Se añaden 15 g (375 mmol) de hidróxido de sodio en polvo a una solución de 18 g (75 mmol) de 4-(2metoxietoximetoxi)benzoato de metilo en 250 ml de tetrahidrofurano, 80 ml de agua y 30 ml de metanol. El medio de reacción se agita a 40 ºC durante 18 h y después se hidroliza, se diluye con acetato de etilo y se lleva a un pH = 6 con solución acuosa de ácido clorhídrico que tiene una concentración 1 N. Después de extraer con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. Se obtienen 16 g (95 %) de ácido 4-(2-metoxietoximetoxi)benzoico en forma de un sólido blanco.
4-3: (S)-2-(4-Metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-[4-(2-metoxietoximetoxi)benzoilamino]propanoato de metilo
Se disponen 1,1 g (5 mmol) de ácido 4-(2-metoxietoximetoxi)benzoico en solución en 15 ml de dimetilformamida y después se añaden 0,7 g (5,5 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol y 1,1 g (5,5 mmol) de clorhidrato de 1-etil-3-(3
dimetilaminopropil)carbodiimida. El medio de reacción se agita durante 20 minutos antes de añadir una mezcla de 1,5 g (5 mmol) de clorhidrato de (S)-3-amino-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo (preparado como se describe en 2-3) y de 1,4 ml (9,9 mmol) de trietilamina en 15 ml de dimetilformamida. El medio de reacción se agita a 50 °C durante 1 h y 30 min y después a temperatura ambiente durante 18 h. Después de la hidrólisis con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la posterior extracción con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El producto bruto obtenido se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 9/1 de diclorometano/metanol. Se obtienen 1,6 g (68 %) de (S)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-[4-(2-metoxietoximetoxi)benzoilamino]-propanoato de metilo en forma de un aceite incoloro.
4-4: (S)-3-(4-Hidroxibenzoilamino)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo
Se añaden 0,5 ml de ácido sulfúrico al 98 % a una solución de 1,6 g (3,4 mmol) de (S)-2-(4-metanosulfonilpiperazin1-il)-3-[4-(2-metoxietoximetoxi)benzoilamino]-propanoato de metilo en 15 ml de tetrahidrofurano y 15 ml de metanol. Después de agitar durante 18 h a temperatura ambiente, el medio de reacción se hidroliza con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. Se obtienen 1,1 g (85 %) de (S)-3-(4-hidroxibenzoilamino)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1il)propanoato de metilo en forma de un sólido blanco.
4-5: (S)-2-(4-Metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-(9-metoxibenzoilamino)propanoato de metilo
Se añaden 100 mg (0,8 mmol) de carbonato de potasio y 0,1 ml (2 mmol) de yoduro de metilo a una solución de 250 mg (0,7 mmol) de (S)-3-(4-hidroxibenzoilamino)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo en 10 ml de metiletilcetona. El medio de reacción se calienta a 80 °C durante 4 h. Después de enfriar se filtra y después se concentra. Se obtienen 260 mg (100 %) de (S)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-(4metoxibenzoilamino)propanoato de metilo en forma de un sólido blanco.
4-6: Ácido (S)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-(4-metoxibenzoilamino)propanoico
Se añade 1 ml (1 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de litio que tiene una concentración 1 N a una solución de 260 mg (0,7 mmol) de (S)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-(4-metoxibenzoilamino)propanoato de metilo en 8 ml de tetrahidrofurano y 1 ml de agua. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 h. Los disolventes se concentran al vacío, el medio de reacción se lleva a pH = 6 con solución acuosa de ácido acético que tiene una concentración 1 N. El producto precipita y el residuo se recoge en 10 ml de agua y se agita durante 1 h. El sólido se filtra, se enjuaga con agua y con dietiléter y después se seca. Se obtienen 190 mg (76 %) de ácido (S)-2(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-(4-metoxibenzoilamino)propanoico en forma de un sólido blanco.
4-7: N-[(S)-2-Hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]-4-metoxibenzamida
De un modo similar al ejemplo 2-6, partiendo de 200 mg (0,5 mmol) de ácido (S)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-3(4-metoxibenzoilamino)propanoico, se obtienen 60 mg (31 %) de N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]-4-metoxibenzamida en forma de un sólido beis que tiene un punto de fusión de 158 °C.
RMN de 1H (δ, DMSO): 2,70-2,77 (m, 4H) ; 2,85 (s, 3H) ; 3,02-3,15 (m, 4H) ; 3,30 (s, 1H) ; 3,45 (m, 1H) ; 3,60 (m, 1H) ; 3,82 (s, 3H) ; 7,02 (d, J=8,4 Hz, 2H) ; 7,85 (d, J=8,4 Hz, 2H) ; 8,35 (s, 1H) ; 8,94 (s, 1H) ; 10,67 (s, 1H).
Ejemplo 5: 4-Ciclopropilmetoxi-N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]benzamida
5-1: (S)-3-(4-Ciclopropilmetoxibenzoilamino)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo
De un modo similar al ejemplo 4-5, partiendo de 250 mg (0,7 mmol) de (S)-3-(4-hidroxi-benzoilamino)-2-(4metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo (preparado como se describe en el ejemplo 4-4) y de 0,5 ml (5,2 mmol) de (bromoetil)ciclopropano, se obtienen 290 mg (100 %) de (S)-3-(4-ciclopropilmetoxibenzoilamino)-2-(4metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo en forma de un sólido blanco.
5-2: Ácido (S)-3-(4-ciclopropilmetoxibenzoilamino)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoico
De un modo similar al ejemplo 2-5, partiendo de 290 mg (0,7 mmol) de (S)-3-(4-ciclopropilmetoxibenzoilamino)-2-(4metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo, se obtienen 240 mg (86 %) de ácido (S)-3-(4ciclopropilmetoxibenzoilamino)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoico en forma de un sólido blanco.
5-3: 4-Ciclopropilmetoxi-N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]benzamida
De un modo similar al ejemplo 2-6, partiendo de 240 mg (0,6 mmol) de ácido (S)-3-(4ciclopropilmetoxibenzoilamino)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoico, se obtienen 10 mg (4 %) de 4ciclopropilmetoxi-N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]benzamida en forma de un sólido
beis.
Análisis de HPLC/EM: columna C18 Gemini, 150 x 3 mm, 3 micrómetros, caudal: 0,5 ml/min, acetonitrilo + ácido formico al 0,1 %/agua + ácido fórmico al 0,1 %
Tiempo de retención: 21 min, M+H: 441.
Ejemplo 6: 4-Benciloxi-N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]benzamida
6-1: (S)-3-(4-Benciloxibenzoilamino)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo
De un modo similar al ejemplo 4-5, partiendo de 300 mg (0,8 mmol) de (S)-3-(4-hidroxibenzoilamino)-2-(4metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo (preparado como se describe en el ejemplo 4-4) y de 0,1 ml (0,9 mmol) de bromuro de bencilo, se obtienen 370 mg (100 %) de (S)-3-(4-benciloxibenzoilamino)-2-(4metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo en forma de un sólido blanco.
6-2: Ácido (S)-3-(4-benciloxibenzoilamino)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoico
De un modo similar al ejemplo 2-5, partiendo de 370 mg (0,8 mmol) de (S)-3-(4-benciloxibenzoilamino)-2-(4metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo, se obtienen 340 mg (94 %) de ácido (S)-3-(4benciloxibenzoilamino)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoico en forma de un sólido blanco.
6-3: 4-Benciloxi-N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]benzamida
De un modo similar al ejemplo 2-6, partiendo de 340 mg (0,7 mmol) de ácido (S)-3-(4-benciloxibenzoilamino)-2-(4metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoico, se obtienen 160 mg (46 %) de 4-benciloxi-N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]benzamida en forma de un sólido beis que tiene un punto de fusión de 150 ºC.
RMN de 1H (δ, DMSO): 2,65-2,80 (m, 4H) ; 2,88 (s, 3H) ; 3,04-3,15 (m, 4H) ; 3,35 (m, 1H) ; 3,40-3,50 (m, 1H) ; 3,57-3,63 (m, 1H) ; 5,21 (s, 2H) ; 7,11 (d, J=8,6 Hz, 2H) ; 7,31-7,45 (m, 3H) ; 7,45-7,51 (m, 2H) ; 7,85 (d, J=8,6 Hz, 2H) ; 8,36 (s, 1H) ; 8,94 (s, 1H) ; 10,67 (s, 1H).
Ejemplo 7: 4-Butoxi-N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]benzamida
7-1: (S)-3-(4-Butoxibenzoilamino)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo
De un modo similar al ejemplo 4-5, partiendo de 250 mg (0,7 mmol) de (S)-3-(4-hidroxibenzoilamino)-2-(4metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo (preparado como se describe en el ejemplo 4-4) y de 0,5 ml (5 mmol) de yoduro de butilo, se obtienen 300 mg (100 %) de (S)-3-(4-butoxibenzoilamino)-2-(4metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo en forma de un sólido blanco.
7-2: Ácido (S)-3-(4-butoxibenzoilamino)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoico
De un modo similar al ejemplo 2-5, partiendo de 300 mg (0,7 mmol) de (S)-3-(4-butoxibenzoilamino)-2-(4metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo, se obtienen 200 mg (71 %) de ácido (S)-3-(4-butoxibenzoilamino)2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoico en forma de un sólido blanco.
7-3: 4-Butoxi-N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]benzamida
De un modo similar al ejemplo 2-6, partiendo de 200 mg (0,5 mmol) de ácido (S)-3-(4-butoxibenzoilamino)-2-(4metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoico, se obtienen 100 mg (55 %) de 4-benciloxi-N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]benzamida en forma de un sólido beis que tiene un punto de fusión de 130 ºC.
RMN de 1H (δ, DMSO): 0,95 (t, J=7,4 Hz, 3H) ; 1,40-1,49 (m, 2H) ; 1,68-1,75 (m, 2H) ; 2,60-2,75 (m, 4H) ; 2,86 (s, 3H) ; 3,03-3,11 (m, 4H) ; 3,32 (m, 1H) ; 3,40-3,45 (m, 1H) ; 3,52-3,60 (m, 1H) ; 4,04 (t, J=7,6 Hz, 2H) ; 7,00 (d, J=8,8 Hz, 2H) ; 7,85 (d, J=8,9 Hz, 2H) ; 8,31 (t, J=5 Hz, 1H) ; 8,91 (s, 1H) ; 10,63 (s, 1H).
Ejemplo 8: 4-But-2-iniloxi-N-{(S)-2-hidroxicarbamoil-2-[4-(tolueno-4-sulfonil)piperazin-1-il]etil}benzamida
8-1: 2-[(Tolueno-4-sulfonil)(2-trifluorometano-sulfoniloxietil)amino]trifluorometanosulfonato de etilo
Se añaden gota a gota 7,1 ml (42,5 mmol) de anhídrido trifluorometanosulfónico a una solución de 5 g (19,3 mmol) de N,N-bis(2-cloroetil)-4-metilbenceno-sulfonamida y 3,4 ml (42,5 mmol) de piridina en 75 ml de diclorometano. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Después de la adición de agua, se extrae con diclorometano. Se obtienen 9 g de residuo bruto y se purifican mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 8/2 de heptano/acetato de etilo. Se obtienen 5 g (50 %) de 2-[(tolueno-4-sulfonil)(2-trifluorometanosulfoniloxietil)amino]trifluorometanosulfonato de etilo en forma de sólido blanco.
8-2: (S)-3-terc-Butoxicarbonilamino-2-[4-(tolueno-4-sulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo
Una solución de 2 g (3,9 mmol) de 2-[(tolueno-4-sulfonil)(2-trifluorometanosulfoniloxietil)amino]trifluorometanosulfonato de etilo, 1 g (3,9 mmol) de clorhidrato de 2-amino-3-tercbutoxipropanoato de metilo y 1,8 g (12,9 mmol) de carbonato de potasio en 25 ml de acetonitrilo se calienta a 60 °C durante 18 h. Después de la adición de agua, el medio se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. Se obtienen 3 g de residuo bruto y se purifican mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 8/2 de heptano/acetato de etilo y después se aumentó la polaridad a 7/3. Se obtiene 1 g (60 %) de (S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-[4-(tolueno-4-sulfonilpiperazin-1il)propanoato de metilo en forma de un sólido blanco.
8-3: (S)-3-Amino-2-[4-(tolueno-4-sulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo
Una solución que contiene 1 g (2,3 mmol) de (S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-[4-(tolueno-4-sulfonilpiperazin-1il)propanoato de metilo en 10 ml de diclorometano y 2,6 ml (3,4 mmol) de ácido trifluoroacético se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Después de la adición de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio hasta un pH de 8, el medio de reacción se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. Se obtienen 780 mg (100 %) de (S)-3-amino-2-[4-(tolueno-4sulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo en forma de un aceite.
8-4: (S)-3-(4-But-2-iniloxibenzoilamino-2-[4-(tolueno-4-sulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo
Se añaden 700 mg (2,1 mmol) de (S)-3-amino-2-[4-(tolueno-4-sulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo en 3 ml de dimetilformamida a una solución de 390 mg (2,1 mmol) de ácido 4-but-2-iniloxibenzoico (preparado como se describe en el ejemplo 1-5), 304 mg (2,3 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol y 431 mg (2,3 mmol) de clorhidrato de 1-etil3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida en 5 ml de DMF. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 17 h. Después de la adición de acetato de etilo y agua, el medio de reacción se lleva a pH de 8 con una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El producto bruto obtenido se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 8/2 de heptano/acetato de etilo y después se aumentó la polaridad a 4/6. Se obtiene 1 g (95 %) de (S)-3-(4-but-2-iniloxibenzoilamino-2-[4-(tolueno-4-sulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo en forma de un sólido blanco.
8-5: Ácido (S)-3-(4-but-2-iniloxibenzoilamino-2-[4-(tolueno-4-sulfonil)piperazin-1-il]propanoico
Se añaden 1,6 ml (1,6 mmol) de una solución acuosa 1 M de hidróxido de litio a una solución de 400 mg (0,8 mmol) de (S)-3-(4-but-2-iniloxibenzoilamino-2-[4-(tolueno-4-sulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo en 5 ml de tetrahidrofurano y el medio se agita a temperatura ambiente durante 20 h. Después de la adición de agua y de ácido acético hasta un pH de 4, el medio de reacción se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, después se filtra y se concentra al vacío. Se obtienen 400 mg (100 %) de ácido (S)-3-(4-but-2iniloxibenzoilamino)-2-[4-(tolueno-4-sulfonil)piperazin-1-il]propanoico en forma de un sólido blanco.
8-6: 4-But-2-iniloxi-N-{(S)-2-hidroxicarbamoil-2-[4-(tolueno-4-sulfonil)piperazin-1-il]etil}benzamida
De un mdo similar al ejemplo 2-6, partiendo de 400 mg (0,8 mmol) de ácido (S)-3-(4-but-2-iniloxibenzoilamino)-2-[4(tolueno-4-sulfonil)piperazin-1-il]propanoico, y después de purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 98/2 de diclorometano/metanol, se obtienen 150 mg (37 %) de 4-but-2-iniloxi-N-{(S)-2hidroxicarbamoil-2-[4-(tolueno-4-sulfonil)piperazin-1-il]etil}benzamida en forma de un sólido blanco.
RMN de 1H (δ, DMSO): 1,90 (s, 3H) ; 2,47 (s, 3H) ; 2,65 (m, 2H) ; 2,75 (m, 2H) ; 2,85 (m, 4H) ; 3,25-3,40 (m, 2H) ; 3,55 (m, 1H) ; 4,85 (s, 2H) ; 7,02 (d, J=8,8 Hz, 2H) ; 7,52 (m, 2H) ; 7,66 (m, 2H) ; 7,77 (d, J=8 Hz, 2H) ; 8,29 (t, J=5,6 Hz, 1H) ; 8,90 (s, 1H) ; 10,63 (s, 1H).
Ejemplo 9: 4-(4-Fluorobenciloxi)-N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]benzamida
9-1 : (S)-3-[4-(4-Fluorobenciloxi)benzoilamino)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo
De un modo similar al ejemplo 4-5, partiendo de 170 mg (0,8 mmol) de (S)-3-(4-hidroxi-benzoilamino)-2-(4metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo (preparado como se describe en el ejemplo 4-4) y de 0,1 ml (0,7 mmol) de 1-bromometil-4-fluorobenceno, se obtienen 220 mg (100 %) de (S)-3-[4-(4-fluorobenciloxi)benzoilamino)-2(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo en forma de un sólido blanco.
9-2: Ácido (S)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-[4-(4-fluorobenciloxi)benzoilamino)propanoico
De un modo similar al ejemplo 2-5, partiendo de 220 mg (0,4 mmol) de (S)-3-[4-(4-fluorobenciloxi)benzoilamino)-2-(4metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo, se obtienen 180 mg (86 %) de ácido (S)-2-(4metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-[4-(4-fluorobenciloxi)benzoilamino)propanoico en forma de un sólido blanco.
9-3: 4-(4-Flourobenciloxi)-N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]benzamida
De un modo similar al ejemplo 2-6, partiendo de 180 mg (0,4 mmol) de ácido (S)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-3
[4-(4-fluorobenciloxi)benzoilamino)propanoico, se obtienen 130 mg (65 %) de 4-(4-flourobenciloxi)-N-[(S)-2hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]benzamida en forma de un sólido blanco que tiene un punto de fusión de 194 ºC.
RMN de 1H (δ, DMSO): 3,00 (s, 3H) ; 3,10-3,50 (m, 8H) ; 3,60-3,70 (m, 1H) ; 3,72-3,90 (m, 2H) ; 5,16 (s, 2H) ; 7,08 (d, J=8,8 Hz, 2H) ; 7,23 (t, J=8,9 Hz, 2H) ; 7,50 (m, 2H) ; 7,87 (d, J=8,7 Hz, 2H) ; 8,64 (s, 1H) ; 11,25 (s, 1H).
Ejemplo 10: N-[(S)-2-Hidroxicarbamoil-2-(4-metano-sulfonilpiperazin-1-il)etil]-4-(4-trifluorometilbenciloxi)benzamida
10-1: (S)-2-(4-Metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-[4-(4-trifluorometilbenciloxi)benzoilamino]propanoato de metilo
De un modo similar al ejemplo 4-5, partiendo de 170 mg (0,8 mmol) de (S)-3-(4-hidroxi-benzoilamino)-2-(4metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo (preparado como se describe en el ejemplo 4-4) y de 160 mg (0,7 mmol) de 1-bromometil-4-trifluorometilbenceno, se obtienen 240 mg (100 %) de (S)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1il)-3-[4-(4-trifluorometilbenciloxi)benzoilamino]propanoato de metilo en forma de un sólido blanco.
10-2: Ácido (S)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-[4-(4-trifluorometilbenciloxi)benzoilamino)propanoico
De un modo similar al ejemplo 2-5, partiendo de 240 mg (0,4 mmol) de (S)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-[4-(4trifluorometilbenciloxi)benzoilamino]propanoato de metilo, se obtienen 200 mg (82 %) de ácido (S)-2-(4metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-[4-(4-trifluorometilbenciloxi)benzoilamino)propanoico en forma de un sólido blanco.
10-3: N-[(S)-2-Hidroxicarbamoil-2-(4-metano-sulfonilpiperazin-1-il)etil]-4-(4-trifluorometil-benciloxi)benzamida
De un modo similar al ejemplo 2-6, partiendo de 200 mg (0,4 mmol) de ácido (S)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-3[4-(4-trifluorometilbenciloxi)benzoilamino)propanoico, se obtienen 195 mg (95%) de N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4metano-sulfonilpiperazin-1-il)etil]-4-(4-trifluorometil-benciloxi)benzamida en forma de un sólido blanco que tiene un punto de fusión de 192 ºC.
RMN de 1H (δ, DMSO): 2,60-2,73 (m, 4H) ; 2,84 (s, 3H) ; 3,01-3,10 (m, 4H) ; 3,35-3,45 (m, 2H) ; 3,52-3,60 (m, 1H) ; 5,29 (s, 2H) ; 7,08 (d, J=8 Hz, 2H) ; 7,67 (d, J=8,1 Hz, 2H) ; 7,77 (d, J=8 Hz, 2H) ; 7,82 (d, J=8,8 Hz, 2H) ; 8,34 (t, J=5,3 Hz, 1H) ; 8,89 (s, 1H) ; 10,64 (s, 1H).
Ejemplo 11: N-[(S)-2-Hidroxicarbamoil-2-(4-metano-sulfonilpiperazin-1-il)etil]-4-(4-metilbenciloxi)benzamida
11-1: (S)-2-(4-Metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-[4-(4-metilbenciloxi)benzoilamino]propanoato de metilo
De un modo similar al ejemplo 4-5, partiendo de 140 mg (0,4 mmol) de (S)-3-(4-hidroxibenzoilamino)-2-(4metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo (preparado como se describe en el ejemplo 4-4) y de 100 mg (0,5 mmol) de 1-bromometil-4-metilbenceno, se obtienen 180 mg (100 %) de (S)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-[4(4-metilbenciloxi)benzoilamino]propanoato de metilo en forma de un sólido blanco.
11-2: Ácido (S)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-(4-(4-metilbenciloxi)benzoilamino)propanoico
De un modo similar al ejemplo 2-5, partiendo de 180 mg (0,4 mmol) de (S)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-[4-(4metilbenciloxi)benzoilamino]propanoato de metilo, se obtienen 140 mg (82 %) de ácido (S)-2-(4metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-[4-(4-metilbenciloxi)benzoilamino]propanoico en forma de un sólido blanco.
11-3: N-[(S)-2-Hidroxicarbamoil-2-(4-metano-sulfonilpiperazin-1-il)etil]-4-(4-metilbenciloxi)benzamida
De un modo similar al ejemplo 2-6, partiendo de 140 mg (0,3 mmol) de ácido (S)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-3[4-(4-metilbenciloxi)benzoilamino]propanoico, se obtienen 100 mg (67%) de N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]-4-(4-metil-benciloxi)benzamida en forma de un sólido blanco que tiene un punto de fusión de 180 ºC.
RMN de 1H (δ, DMSO): 2,70 (s, 3H) ; 2,58-2,72 (m, 4H) ; 2,84 (s, 3H) ; 3,00-3,10 (m, 4H) ; 3,30 (m, 1H) ; 3,35-3,45 (m, 1H) ; 3,50-3,60 (m, 1H) ; 5,10 (s, 2H) ; 7,05 (d, J=8,8 Hz, 2H) ; 7,20 (d, J=7,8 Hz, 2H) ; 7,33 (d, J=7,9 Hz, 2H) ; 7,79 (d, J=8,8 Hz, 2H) ; 8,30 (s, 1H) ; 8,89 (s, 1H) ; 10,61 (s, 1H).
Ejemplo 12: [(S)-2-Hidroxicarbamoil-2-(4-metano-sulfonilpiperazin-1-il)etil]-2,3-dihidrobenzofurano-5carboxamida
12-1: (S)-3-[(2,3-Dihidrobenzofurano-5-carbonil)-amino]-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo
De un modo similar al ejemplo 2-4, partiendo de 500 mg (1,5 mmol) de clorhidrato de (S)-3-amino-2-(4metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo (preparado como se describe en el ejemplo 2-3) y de 290 mg (1,8 mmol) de ácido 2,3-dihidrobenzofurano-5-carboxílico, se obtienen 410 mg (67 %) de (S)-3-[(2,3-dihidrobenzofurano5-carbonil)-amino]-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo en forma de un aceite incoloro.
12-2: Ácido (S)-3-[(2,3-dihidrobenzofurano-5-carbonil)-amino]-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoico
De un modo similar al ejemplo 2-5, partiendo de 410 mg (3 mmol) de (S)-3-[(2,3-dihidrobenzofurano-5-carbonil)amino]-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo, se obtienen 300 mg (77 %) de ácido (S)-3-[(2,3dihidrobenzofurano-5-carbonil)-amino]-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoico en forma de un sólido blanco.
12-3: [(S)-2-Hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]-2,3-dihidrobenzofurano-5-carboxamida
De un modo similar al ejemplo 2-6, partiendo de 300 mg (0,8 mmol) de ácido (S)-3-[(2,3-dihidrobenzofurano-5carbonil)-amino]-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoico, se obtienen 80 mg (26 %) de [(S)-2-hidroxicarbamoil2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]-2,3-dihidrobenzofurano-5-carboxamida en forma de un sólido beis que tiene un punto de fusión de 185 °C.
RMN de 1H (δ, DMSO): 2,55-2,75 (m, 4H) ; 2,83 (s, 3H) ; 3,00-3,10 (m, 4H) ; 3,19 (t, J=8,5 Hz, 2H) ; 3,33 (m, 1H) ; 3,43 (m, 1H) ; 3,55 (m, 1H) ; 4,57 (t, J=8,5 Hz, 2H) ; 6,78 (d, J=8,3 Hz, 1H) ; 7,50 (m, 1H) ; 7,65 (m, 1H) ; 8,27 (s, 1H) ; 10,67 (m, 1H).
Ejemplo 13: 4-But-2-iniloxi-N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]-N-metilbenzamida
13-1: (S)-3-(terc-Butoxicarbonilmetilamino)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo
Se añaden 100 mg (2,5 mmol) de hidruro de sodio al 60 % a una solución a 0 °C de 610 mg (1,7 mmol) de (S)-3terc-butoxicarbonilamino-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)propanoato de metilo (preparado como se describe en el ejemplo 2-2) en 10 ml de tetrahidrofurano. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se añaden 0,2 ml (3,3 mmol) de yoduro de metilo. Después de agitar durante 18 h a temperatura ambiente, la mezcla se hidroliza y después se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El producto bruto obtenido se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 50/50 de heptano/acetato de etilo. Se obtienen 410 mg (65 %) de (S)-3-(terc-butoxicarbonilmetilamino)-2-(4metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo en forma de un aceite incoloro.
13-2: Clorhidrato de ((S)-3-amino)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo
De un modo similar al ejemplo 2-3, partiendo de 410 mg (1,1 mmol) de (S)-3-(terc-butoxicarbonilmetilamino)-2-(4metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo, se obtienen 320 mg (94 %) de clorhidrato de ((S)-3-amino)-2-(4metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo en forma de un sólido beis.
13-3: (S)-3-[(4-bu-2-il-iniloxibenzoil)metil-amino]-2-(1-metanosulfonilpiperazin-4-il)propanoato de metilo
De un modo similar al ejemplo 2-4, partiendo de 320 mg (1 mmol) de clorhidrato de ((S)-3-amino)-2-(4metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo y de 210 mg (1,1 mmol) de ácido 4-but-2-iniloxibenzoico (preparado como se describe en el ejemplo 1-5), se obtienen 340 mg (74 %) de (S)-3-[(4-but-2-iliniloxibenzoil)metilamino]-2-(1-metanosulfonilpiperazin-4-il)propanoato de metilo en forma de un sólido blanco.
13-4: Ácido (S)-3-[(4-but-2-iniloxibenzoil)metilamino]-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoico
De un modo similar al ejemplo 2-5, partiendo de 340 mg (3 mmol) de (S)-3-[(4-but-2-iniloxibenzoil)metilamino]-2-(-1metanosulfonilpiperidin-4-il)propanoato de metilo, se obtienen 260 mg (81 %) de ácido (S)-3-[(4-but-2iniloxibenzoil)metilamino]-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoico en forma de un sólido blanco.
13-5: 4-But-2-iniloxi-N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]-N-metilbenzamida
De un modo similar al ejemplo 2-6, partiendo de 260 mg (0,6 mmol) de ácido (S)-3-[(4-but-2iniloxibenzoil)metilamino]-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoico, se obtienen 70 mg (26 %) de 4-but-2-iniloxiN-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]-N-metilbenzamida en forma de un sólido blanco que tiene un punto de fusión de 145 °C.
RMN de 1H (δ, DMSO): 1,83 (s, 3H) ; 2,34 (m, 1H) ; 2,52-2,75 (m, 3H) ; 2,85 (s, 3H) ; 2,90 (s, 3H) ; 2,90-3,10 (m, 4H) ; 3,35-3,45 (m, 3H) ; 4,79 (s, 2H) ; 7,00 (d, J=8,6 Hz, 2H) ; 7,35 (d, J=6,2 Hz, 2H) ; 8,98 (s, 1H) ; 10,70 (s, 1H).
Ejemplo 14: N-[(S)-2-Hidroxicarbamoil-2-(4-metano-sulfonilpiperazin-1-il)etil]-4-(2-metilquinolin-4ilmetoxi)benzamida
14-1: (S)-2-(4-Metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)benzoilamino]propanoato de metilo
De un modo similar al ejemplo 4-5, partiendo de 400 mg (1 mmol) de (S)-3-(4-hidroxibenzoilamino)-2-(4metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo (preparado como se describe en el ejemplo 4-4) y de 240 mg (1,2 mmol) de 4-clorometil-4-metilquinolina, se obtienen 460 mg (82 %) de (S)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-[4-(2metilquinolin-4-ilmetoxi)benzoilamino]propanoato de metilo en forma de un sólido blanco.
14-2: Ácido (S)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)benzoilamino]propanoico
De un modo similar al ejemplo 2-5, partiendo de 460 mg (0,85 mmol) de (S)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-[4(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)benzoilamino]propanoato de metilo, se obtienen 370 mg (82 %) de ácido (S)-2-(4metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)benzoilamino]propanoico en forma de un sólido blanco.
14-3: N-[(S)-2-Hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]-4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)benzamida
De un modo similar al ejemplo 2-6, partiendo de 370 mg (0,7 mmol) de ácido (S)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-3[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)benzoilamino]propanoico, se obtienen 280 mg (74 %) de N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]-4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)benzamida en forma de un sólido beis que tiene un punto de fusión de 175 ºC.
RMN de 1H (δ, DMSO): 2,63 (s, 3H) ; 2,65-2,75 (m, 4H) ; 2,83 (s, 3H) ; 2,98-3,10 (m, 4H) ; 3,34 (m, 1H) ; 3,40-3,50 (m, 1H) ; 3,52-3,62 (m, 1H) ; 5,67 (s, 2H) ; 7,20 (d, J=7,8 Hz, 2H) ; 7,55-7,60 (m, 2H) ; 7,74 (t, J=7,2 Hz, 1H) ; 7,87 (d, J=8,3 Hz, 2H) ; 7,97 (d, J=8,3 Hz, 1H) ; 8,10 (d, J=8,1 Hz, 1H) ; 8,41 (s, 1H) ; 8,94 (s, 1H) ; 10,71 (s, 1H).
Ejemplo 15: N-[(S)-2-Hidroxicarbamoil-2-(4-metano-sulfonilpiperazin-1-il)etil]-4-(naftalen-4-ilmetoxi) benzamida
15-1: (S)-2-(4-Metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-[4-(naftalen-1-ilmetoxi)benzoilamino]propanoato de metilo
De un modo similar al ejemplo 4-5, partiendo de 300 mg (0,8 mmol) de (S)-3-(4-hidroxibenzoilamino)-2-(4metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo (preparado como se describe en el ejemplo 4-4) y de 200 mg (1,2 mmol) de 1-bromometilnaftaleno, se obtienen 320 mg (78 %) de (S)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-[4-(2metilquinolin-4-ilmetoxi)benzoilamino]propanoato de metilo en forma de un sólido blanco.
15-2: Ácido (S)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-[4-(naftalen-1-ilmetoxi)benzoilamino)propanoico
De un modo similar al ejemplo 2-5, partiendo de 320 mg (0,6 mmol) de (S)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-[4-(2metilquinolin-4-ilmetoxi)benzoilamino]propanoato de metilo, se obtienen 270 mg (87 %) de ácido (S)-2-(4metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-[4-(naftalen-1-ilmetoxi)benzoilamino)propanoico en forma de un sólido blanco.
15-3: N-[(S)-2-Hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]-4-(naftalen-1-ilmetoxi)benzamida
De un modo similar al ejemplo 2-6, partiendo de 270 mg (0,5 mmol) de ácido (S)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-3[4-(naftalen-1-ilmetoxi)benzoilamino)propanoico, se obtienen 100 mg (36 %) de N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]-4-(naftalen-1-ilmetoxi)benzamida en forma de un sólido beis que tiene un punto de fusión de 170 ºC.
RMN de 1H (δ, DMSO): 2,60-2,75 (m, 4H) ; 2,84 (s, 3H) ; 3,00-3,15 (m, 4H) ; 3,34 (m, 1H) ; 3,41 (m, 1H) ; 3,57 (m, 1H) ; 5,62 (s, 2H) ; 7,16 (d, J=8,6 Hz, 2H) ; 7,45-7,60 (m, 3H) ; 7,69 (d, J=6,9 Hz, 1H) ; 7,84 (d, J=8,5 Hz, 2H) ; 7,908,00 (m, 2H) ; 8,08 (d, J=7,6 Hz, 1H) ; 8,34 (s, 1H) ; 8,90 (s, 1H) ; 10,63 (s, 1H).
Ejemplo 16: 4-(4-Hidroxibut-2-iniloxi-N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonilpiperazin1-il)etil] benzamida
16-1: (S)-3-{4-[4-(terc-Butildimetilsilanil-oxi)but-2-iniloxi]benzoilamino}-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)propanoato de metilo
De un modo similar al ejemplo 4-5, partiendo de 400 mg (1 mmol) de (S)-3-(4-hidroxibenzoilamino)-2-(4metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo (preparado como se describe en el ejemplo 4-4) y de 270 mg (1,2 mmol) de terc-butil-(4-cloro-but-2-iniloxi)-dimetilsilano, se obtienen 510 mg (88 %) de (S)-3-{4-[4-(tercbutildimetilsilanil-oxi)but-2-iniloxi]benzoilamino}-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)propanoato de metilo en forma de un aceite incoloro.
16-2: Ácido (S)-3-[4-(4-Hidroxi-but-2-iniloxi)benzoilamino]-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoico
De un modo similar al ejemplo 2-5, partiendo de 510 mg (3 mmol) de (S)-3-{4-[4-(terc-butildimetilsilanil-oxi)but-2iniloxi]benzoilamino}-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)propanoato de metilo, se obtienen 205 mg (52 %) de ácido (S)-3-[4-(4-hidroxi-but-2-iniloxi)benzoilamino]-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoico en forma de un sólido blanco.
16-3: 4-(4-Hidroxibut-2-iniloxi)-N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]benzamida
De un modo similar al ejemplo 2-6, partiendo de 205 mg (0,5 mmol) de ácido (S)-3-[4-(4-hidroxi-but-2iniloxi)benzoilamino]-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoico, se obtienen 40 mg (19 %) de 4-(4-hidroxibut-2iniloxi)-N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]benzamida en forma de un sólido beis que tiene un punto de fusión de 162 ºC.
RMN de 1H (δ, DMSO): 2,55-2,70 (m, 4H) ; 2,80 (s, 3H) ; 2,90-3,00 (m, 4H) ; 3,38 (m, 3H) ; 4,10 (s, 2H) ; 4,88 (s, 2H) ; 5,25 (s, 1H) ; 7,00-7,05 (m, 2H) ; 7,80-7,82 (d, J=8,8 Hz, 2H).
Ejemplo 17: N-[(S)-2-Hidroxicarbamoil-2-(4-metano-sulfonilpiperazin-1-il)etil]-4-(4-metoxibenciloxi)benzamida
17-1: (S)-2-(4-Metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-[4-(4-metoxibenciloxi)benzoilamino]propanoato de metilo
De un modo similar al ejemplo 4-5, partiendo de 300 mg (0,8 mmol) de (S)-3-(4-hidroxibenzoilamino)-2-(4metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo (preparado como se describe en el ejemplo 4-4) y de 0,14 ml (0,9 mmol) de 1-bromometil-4-metoxibenceno, se obtienen 390 mg (100 %) de (S)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-[4(4-metoxibenciloxi)benzoilamino]propanoato de metilo en forma de un aceite incoloro.
17-2: Ácido (S)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-[4-(4-metoxibenciloxi)benzoilamino)propanoico
De un modo similar al ejemplo 2-5, partiendo de 390 mg (0,8 mmol) de (S)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-[4-(4metoxibenciloxi)benzoilamino]propanoato de metilo, se obtienen 343 mg (90 %) de ácido (S)-2-(4metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-[4-(4-metoxibenciloxi)benzoilamino)propanoico en forma de un sólido blanco.
17-3: N-[(S)-2-Hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]-4-(4-metoxi-bencioloxi)benzamida
De un modo similar al ejemplo 2-6, partiendo de 343 mg (0,7 mmol) de ácido (S)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-3[4-(4-metoxibenciloxi)benzoilamino)propanoico, se obtienen 70 mg (20 %) de N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]-4-(4-metoxibenciloxi)benzamida en forma de un sólido blanco que tiene un punto de fusión de 148 ºC.
RMN de 1H (δ, DMSO): 2,94 (s, 3H) ; 2,98-3,10 (m, 2H) ; 3,15-3,40 (m, 8H) ; 3,50-3,60 (m, 1H) ; 3,76 (s, 3H) ; 5,08 (s, 2H) ; 6,94 (, 2H) ; 7,06 (m, 2H) ; 7,37 (m, 2H) ; 7,84 (m, 2H) ; 8,54 (s, 1H) ; 9,25 (m, 1H) ; 11,09 (m, 1H).
Ejemplo 18: N-[(S)-2-Hidroxicarbamoil-2-(4-metano-sulfonilpiperazin-1-il)etil]-4-(piridin-4-ilmetoxi)benzamida
18-1: (S)-2-(4-Metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-[4-(piridin-4-ilmetoxi)benzoilamino]propanoato de metilo
Se añaden 1 g (3,2 mmol) de carbonato de cesio y 280 mg (1,7 mmol) de clorhidrato de 4-clorometilpiridina a una solución de 560 mg (1,4 mmol) de (S)-3-(4-hidroxibenzoilamino)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo (preparado como se describe en el ejemplo 4-4) en 20 ml de dimetilformamida. El medio de reacción se agita a 80 °C durante 24 h. El medio de reacción se enfría, se hidroliza y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava una vez con agua y una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacío. El producto bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 30/70 de heptano/acetato de etilo + metanol al 10 %. Se obtienen 430 mg (62 %) de (S)-2(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-[4-(piridin-4-ilmetoxi)benzoilamino]propanoato de metilo en forma de un sólido blanco.
18-2: Ácido (S)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-[4-(piridin-4-ilmetoxi)benzoilamino)propanoico
De un modo similar al ejemplo 2-5, partiendo de 430 mg (0,9 mmol) de (S)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-[4(piridin-4-ilmetoxi)benzoilamino]propanoato de metilo, se obtienen 360 mg (86 %) de ácido (S)-2-(4metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-[4-(piridin-1-ilmetoxi)benzoilamino)propanoico en forma de un sólido blanco.
18-3: N-[(S)-2-Hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]-4-(piridin-4-ilmetoxi)benzamida
De un modo similar al ejemplo 2-6, partiendo de 360 mg (0,8 mmol) de ácido (S)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-3[4-(piridin-4-ilmetoxi)benzoilamino)propanoico, se obtienen 230 mg (62 %) de N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]-4-(piridin-4-ilmetoxi)benzamida en forma de un sólido blanco que tiene un punto de fusión de 213 ºC.
RMN de 1H (δ, DMSO): 2,55-2,70 (m, 4H) ; 2,84 (s, 3H) ; 3,02-3,09 (m, 4H) ; 3,35-3,50 (m, 2H) ; 3,50-3,60 (m, 1H) ; 5,26 (s, 2H) ; 7,07 (d, J=8,9 Hz, 2H) ; 7,44 (d, J=5,9 Hz, 2H) ; 7,83 (d, J=8,8 Hz, 2H) ; 8,36 (m, 1H) ; 8,58 (d, J=8 Hz, 2H) ; 8,89 (s, 1H) ; 10,67 (s, 1H).
Ejemplo 19: N-[(S)-2-Hidroxicarbamoil-2-(4-metano-sulfonilpiperazin-1-il)etil]-4-(2-metilnaftalen-1-ilmetoxi) benzamida
19-1 : (S)-2-(9-Metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-[4-(2-metilnaftalen-1-ilmetoxi)benzoilamino]propanoato de metilo
De un modo similar al ejemplo 18-1, partiendo de 400 mg (1 mmol) de (S)-3-(4-hidroxibenzoilamino)-2-(4metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo (preparado como se describe en el ejemplo 4-4) y de 198 mg (1,1 mmol) de 1-clorometil-4-metilnaftaleno, se obtienen 259 mg (90 %) de (S)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-[4-(2metilnaftalen-1-ilmetoxi)benzoilamino]propanoato de metilo en forma de un sólido blanco.
19-2: Ácido (S)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-[4-(2-metilnaftelen-1-ilmetoxi)benzoilamino)propanoico
De un modo similar al ejemplo 2-5, partiendo de 259 mg (0,5 mmol) de (S)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-[4-(2metilnaftalen-1-ilmetoxi)benzoilamino]propanoato de metilo, se obtienen 227 mg (90 %) de ácido (S)-2-(4metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-[4-(2-metilnaftelen-1-ilmetoxi)benzoilamino)propanoico en forma de un sólido blanco.
19-3: N-[(S)-2-Hidroxicarbamoil-2-(4-metano-sulfonilpiperazin-1-il)etil]-4-(2-metilnaftalen-4-ilmetoxi)benzamida
De un modo similar al ejemplo 2-6, partiendo de 222 mg (46 %) de ácido (S)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-[4(2-metilnaftalen-1-ilmetoxi)benzoilamino]propanoico, se obtienen 280 mg (46 %) de N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]-4-(2-metilnaftalen-1-ilmetoxi)benzamida en forma de un sólido blanco que tiene un punto de fusión de 155 ºC.
RMN de 1H (δ, DMSO): 2,45 (s, 3H) ; 2,59 (m, 4H) ; 2,76 (s, 3H) ; 2,97 (m, 4H) ; 3,26 (m, 1H) ; 3,32 (m, 1H) ; 3,49 (m, 1H) ; 5,47 (s, 2H) ; 7,08 (d, J=8,7 Hz, 2H) ; 7,39 (m, 3H) ; 7,81 (m, 4H) ; 7,94 (d, J=8,36 Hz, 1H) ; 8,25 (m, 1H) ; 8,81 (m, 1H) ; 10,54 (s, 1H).
Ejemplo 20: N-[(R)-2-Hidroxicarbamoil-2-(4-metano-sulfonilpiperazin-1-il)etil]-4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi) benzamida
20-1: (R)-3-terc-Butoxicarbonilamino-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo
De un modo similar al ejemplo 2-2, partiendo de 6 g (23,6 mmol) del clorhidrato de (R)-2-amino-3-tercbutoxicarbonilaminopropanoato de metilo y de 5,2 g (23,6 mmol) de N,N-bis(2-cloroetil)metanosulfonamida (preparada como se describe en el ejemplo 2-1), se obtienen 3,8 g (44 %) de (R)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-(4metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo en forma de un sólido amarillo claro.
20-2: Diclorhidrato de ((R)-3-amino)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo
De un modo similar al ejemplo 2-3, partiendo de 3,8 g (10,4 mmol) de (R)-3-terc-butoxicarbonilmetilamino-2-(4metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo, se obtienen 3 g (97 %) de diclorhidrato de ((R)-3-amino)-2-(4metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo en forma de un sólido beis.
20-3: (R)-2-(4-Metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-[4-(2-metoxietoximetoxi)benzoilamino]propanoato de metilo
De un modo similar al ejemplo 4-3, partiendo de 560 mg (1,7 mmol) de diclorhidrato de (R)-3-amino-2-(4metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo y de 500 mg (1,5 mmol) de ácido 4-(2-metoxietoximetoxi)benzoico (preparado como se describe en el ejemplo 4-2), se obtienen 600 mg (85 %) de (R)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1il)-3-[4-(2-metoxietoximetoxi)benzoilamino]propanoato de metilo en forma de un sólido blanco.
20-4: (R)-3-(4-Hidroxibenzoilamino)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo
De un modo similar al ejemplo 4-4, partiendo de 600 mg (1,3 mmol) de (R)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-[4-(2metoxietoximetoxi)benzoilamino]propanoato de metilo, se obtienen 400 mg (100 %) de (R)-3-(4hidroxibenzoilamino)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo en forma de un sólido blanco.
20-5: (R)-2-(4-Metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)benzoilamino]propanoato de metilo
De un modo similar al ejemplo 18-1, partiendo de 400 mg (1 mmol) de (R)-3-(4-hidroxibenzoilamino)-2-(4metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo y de 211 mg (1,1 mmol) de 4-clorometil-2-metilquinolina, se obtienen 330 mg (60 %) de (R)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-[4-(2-metilquinolin-1ilmetoxi)benzoilamino]propanoato de metilo en forma de un sólido blanco.
20-6: Ácido (R)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)benzoilamino]propanoico
De un modo similar al ejemplo 2-5, partiendo de 290 mg (0,5 mmol) de (R)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-[4-(2metilquinolin-4-ilmetoxi)benzoilamino]propanoato de metilo, se obtienen 240 mg (86 %) de ácido (R)-2-(4metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)benzoilamino]propanoico en forma de un sólido blanco.
20-7: N-[(R)-2-Hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]-4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)benzamida
De un modo similar al ejemplo 2-6, partiendo de 250 mg (0,5 mmol) de ácido (R)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-3[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)benzoilamino]propanoico, se obtienen 89 mg (33 %) de N-[(R)-2-hidroxicarbamoil-2-(4metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]-4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)benzamida en forma de un sólido blanco.
RMN de 1H (δ, DMSO): 2,35 (m, 2H) ; 2,60 (m, 2H) ; 2,88 (m, 6H) ; 3,17 (m, 4H) ; 3,55 (m, 2H) ; 3,70 (m, 1H) ; 5,88 (s, 2H) ; 7,30 (d, J=8,6 Hz, 2H) ; 7,84-7,98 (m, 4H) ; 8,02 (m, 1H) ; 8,17 (d, J=8,3 Hz, 1H) ; 8,37 (d, J=8,04 Hz, 1H) ; 8,48 (s, 1H) ; 9,11 (m, 1H) ; 10,85 (m, 1H).
Ejemplo 21: N-[(S)-2-Hidroxicarbamoil-2-(4-metano-sulfonilpiperazin-1-il)etil]-4-(quinolin-4-ilmetoxi) benzamida
21-1 : (S)-2-(4-Metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-[4-(quinolin-4-ilmetoxi)benzoilamino]propanoato de metilo
De un modo similar al ejemplo 18-1, partiendo de 400 mg (1 mmol) de (S)-3-(4-hidroxibenzoilamino)-2-(4metanosulfonilpiperazin-1-il)propanoato de metilo (preparado como se describe en el ejemplo 4-4) y de 203 mg (1,1 mmol) de 4-(clorometil)quinolina, se obtienen 363 mg (66 %) de (S)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-[4-(quinolin1-ilmetoxi)benzoilamino]propanoato de metilo en forma de un sólido amarillo pálido.
21-2: Ácido (S)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-[4-(quinolin-4-ilmetoxi)benzoilamino)propanoico
De un modo similar al ejemplo 2-5, partiendo de 362 mg (0,7 mmol) de (S)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-[4(quinolin-4-ilmetoxi)benzoilamino]propanoato de metilo, se obtienen 326 mg (92 %) de ácido (S)-2-(4metanosulfonilpiperazin-1-il)-3-[4-(quinolin-1-ilmetoxi)benzoilamino)propanoico.
21-3: N-[(S)-2-Hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]-4-(quinolin-4-ilmetoxi)benzamida
De un modo similar al ejemplo 2-6, partiendo de 211 mg (0,6 mmol) de ácido (S)-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-3[4-(quinolin-1-ilmetoxi)benzoilamino)propanoico, se obtienen 36 mg (11 %) de N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]-4-(quinolin-1-ilmetoxi)benzamida en forma de un polvo beis.
RMN de 1H (δ, DMSO): 2,66 (m, 4H) ; 2,85 (s, 3H) ; 3,06 (m, 5H) ; 3,42 (m, 1H) ; 3,55 (m, 1H) ; 5,75 (s, 2H) ; 7,21 (d, J=8,8 Hz, 2H) ; 7,67 (m, 2H) ; 7,83 (m, 3H) ; 8,09 (d, J=8,3 Hz, 1H) ; 8,19 (t, J=8 Hz, 1H) ; 8,34 (d, J=4,9 Hz, 1H) ; 8,92 (d, J=4,3 Hz, 2H) ; 10,63 (s, 1H) .
Ejemplo 22: N-[(S)-(4-bencilpiperazin-1-il)-2-hidroxicarbamoiletil]-4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)benzamida
22-1: Bencil-bis(2-yodoetil)amina
Se añaden 5,7 ml (37,2 mmol) de trietilamina a una solución de 10 g (37,2 mmol) de clorhidrato de bencil-bis(2cloroetil)amina en 300 ml de acetona. El medio de reacción se agita a 40 °C durante 30 minutos y después se lleva a temperatura ambiente y se filtra. Se añaden 16,8 g (111,6 mmol) de yoduro de sodio al filtrado y después el medio de reacción se calienta a reflujo durante 29 h. Se añaden 11,2 g (74,4 mmol) de yoduro de sodio y la mezcla se calienta a 50 °C durante 18 h. La acetona se evapora y el residuo se hidroliza y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra al vacío. El producto bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 50/50 de heptano/acetato de etilo. Se obtienen 9,6 g (63 %) de bencil-bis(2-yodoetil)amina en forma de un aceite amarillo.
22-2: (S)-2-(4-Bencilpiperazin-1-il)-3-terc-butoxicarbonilaminopropanoato de metilo
De un modo similar al ejemplo 2-2, partiendo de 5,9 g (23 mmol) de clorhidrato de (S)-2-amino-3-tercbutoxicarbonilaminopropanoato de metilo y 9,6 g (23 mmol) de bencil-bis(2-yodoetil)amina, se obtienen 5,6 g (64 %) de (S)-2-(4-bencilpiperazin-1-il)-3-terc-butoxicarbonilaminopropanoato de metilo en forma de un aceite amarillo.
22-3: Triclorhidrato de (S)-3-amino-2-(4-bencilpiperazin-1-il)propanoato de metilo
De un modo similar al ejemplo 2-3, partiendo de 5,6 g (14,8 mmol) de (S)-2-(4-bencilpiperazin-1-il)-3-tercbutoxicarbonilaminopropanoato de metilo, se obtienen 5 g (88 %) de triclorhidrato de (S)-3-amino-2-(4bencilpiperazin-1-il)propanoato de metilo en forma de un sólido beis.
22-4: (S)-2-(4-Bencilpiperazin-1-il)-3-[4-(2-metoxietoximetoxi)benzoilamino]propanoato de metilo
De un modo similar al ejemplo 4-3, partiendo de 3,2 g (14,2 mmol) de ácido 4-(2-metoxietoximetoxi)benzoico (preparado como se describe en el ejemplo 4-2) y de 5 g (12,9 mmol) de triclorhidrato de (S)-3-amino-2-(4bencilpiperazin-1-il)propanoato de metilo, se obtienen 6,4 g (100 %) de (S)-2-(4-bencilpiperazin-1-il)-3-[4-(2metoxietoximetoxi))benzoilamino]propanoato de metilo en forma de un aceite incoloro.
22-5: (S)-2-(4-Bencilpiperazin-1-il)-3-(4-hidroxibenzoilamino)propanoato de metilo
De un modo similar al ejemplo 4-4, partiendo de 1,1 g (2,3 mmol) de (S)-2-(4-bencilpiperazin-1-il)-3-[4-(2metoxietoximetoxi))benzoilamino]propanoato de metilo, se obtienen 0,71 g (79 %) de (S)-2-(4-bencilpiperazin-1-il)-3(4-hidroxibenzoilamino)propanoato de metilo en forma de un sólido blanco.
22-6: (S)-2-(4-Bencilpiperazin-1-il)-3-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)benzoilamino]propanoato de metilo
De un modo similar al ejemplo 18-1, partiendo de 0,5 g (2,2 mmol) de clorhidrato de 4-clorometil-2-metilquinolina y de 0,7 g (1,8 mmol) de (S)-2-(4-bencilpiperazin-1-il)-3-(4-hidroxibenzoilamino)propanoato de metilo en 20 ml de 2butanona, se obtienen 0,7 g (75 %) de (S)-2-(4-bencilpiperazin-1-il)-3-[4-(2-metilquinolin-4ilmetoxi)benzoilamino]propanoato de metilo en forma de un sólido naranja.
22-7: Ácido (S)-2-(4-bencilpiperazin-1-il)-3-[4-(2-metilqunolin-4-ilmetoxi)benzoilamino)propanoico
De un modo similar al ejemplo 2-5, partiendo de 0,7 g (1,3 mmol) de (S)-2-(4-bencilpiperazin-1-il)-3-[4-(2metilquinolin-4-ilmetoxi)benzoilamino]propanoato de metilo, se obtienen 0,7 g (92 %) de ácido (S)-2-(4bencilpiperazin-1-il)-3-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)benzoilamino]propanoico en forma de un sólido beis.
22-8: N-[(S)-2-(4-Bencilpiperazin-1-il)-2-hidroxicarbamoiletil]-4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)benzamida
De un modo similar al ejemplo 2-6, partiendo de 0,7 g (1,2 mmol) de ácido (S)-2-(4-bencilpiperazin-1-il)-3-[4-(2metilquinolin-4-ilmetoxi)benzoilamino]propanoico, se obtienen 120 mg (19 %) de N-[(S)-2-(4-bencilpiperazin-1-il)-2hidroxicarbamoiletil]-4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)benzamida en forma de un sólido beis que tiene un punto de fusión de 169 ºC.
RMN de 1H (δ, DMSO): 2,37 (m, 4H) ; 2,62 (m, 4H) ; 2,71 (s, 3H) ; 3,28 (t, J=7 Hz, 1H) ; 3,45 (m, 3H) ; 3,57 (m, 1H) ; 5,72 (s, 2H) ; 7,19-7,40 (m, 7H) ; 7,62 (m, 2H) ; 7,80 (t, J=7,2 Hz, 1H) ; 7,88 (d, J=8 Hz, 2H) ; 8,02 (d, J=8 Hz, 1H), 8,15 (d, J=8 Hz, 1H) ; 8,30 (m, 1H) ; 8,88 (s, 1H) ; 10,59 (s, 1H).
Ejemplo 23: N-{(S)-2-Hidroxicarbamoil-2-[4-(propano-2-sulfonil)piperazin-1-il]etil}-4-(2-metilquinolin-4ilmetoxi)benzamida
23-1: (S)-3-[4-(2-Metoxietoximetoxi)benzoilamino]-2-piperazin-1-ilpropanoato de metilo
Se añaden 520 mg de paladio al 10 % en peso sobre carbono a una solución de 5,2 g (10,7 mmol) de (S)-2-(4bencilpiperazin-1-il)-3-[4-(2-metoxietoximetoxi)-benzoilamino]propanoato de metilo (preparado como se describe en el ejemplo 22-4) en 80 ml de etanol previamente desgasificado en una corriente de nitrógeno y la mezcla se dispone en atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica. Después de agitar durante 18 h a temperatura ambiente, el medio de reacción se filtra sobre celite. El filtrado se concentra dando 3,8 g (90 %) de (S)-3-[4-(2metoxietoximetoxi)benzoilamino]-2-piperazin-1-ilpropanoato de metilo en forma de un aceite incoloro.
23-2: (S)-3-[4-(2-Metoxietoximetoxi)benzoilamino]-2-[4-(propano-2-sulfonil)piperazin-1-il]propanoato de metilo
De un modo similar al ejemplo 2-1, partiendo de 0,2 ml (1,9 mmol) de cloruro de 2-propanosulfonilo y de 0,7 g (1,8 mmol) de (S)-3-[4-(2-metoxietoximetoxi)benzoilamino]-2-piperazin-1-ilpropanoato de metilo, se obtienen 0,6 g (68 %) de (S)-3-[4-(2-metoxietoximetoxi)benzoilamino]-2-[4-(propano-2-sulfonil)piperazin-1-il]propanoato de metilo en forma de un aceite incoloro.
23-3: (S)-3-[4-Hidroxibenzoilamino]-2-[4-(propano-2-sulfonil)piperazin-1-ilpropanoato de metilo
De un modo similar al ejemplo 4-4, partiendo de 600 mg (1,2 mmol) de (S)-3-[4-(2-metoxietoximetoxi)benzoilamino]2-[4-(propano-2-sulfonil)piperazin-1-il]propanoato de metilo, se obtienen 500 mg (100 %) de (S)-3-[4hidroxibenzoilamino]-2-[4-(propano-2-sulfonil)piperazin-1-ilpropanoato de metilo en forma de un sólido blanco.
23-4: (S)-3-[4-(2-Metilquinolin-4-ilmetoxi)benzoilamino]-2-[4-(propano-2-sulfonil)piperazin-1-ilpropanoato de metilo
De un modo similar al ejemplo 18-1, partiendo de 500 mg (1,2 mmol) de (S)-3-[4-hidroxibenzoilamino]-2-[4-(propano2-sulfonil)piperazin-1-ilpropanoato de metilo y de 300 mg (1,5 mmol) de clorhidrato de 4-clorometil-2-metilquinolina, se obtienen 560 mg (81 %) de (S)-3-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)benzoilamino]-2-[4-(propano-2-sulfonil)piperazin-1ilpropanoato de metilo en forma de un sólido beis.
23-5: Ácido (S)-3-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)benzoilamino]-2-[4-(propano-2-sulfonil)piperazin-1-ilpropanoico
De un modo similar al ejemplo 2-5, partiendo de 560 mg (1 mmol) de (S)-3-[4-(2-metilquinolin-4ilmetoxi)benzoilamino]-2-[4-(propano-2-sulfonil)piperazin-1-ilpropanoato de metilo, se obtienen 490 mg (91 %) de ácido (S)-3-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)benzoilamino]-2-[4-(propano-2-sulfonil)piperazin-1-ilpropanoico en forma de un sólido blanco.
23-6: N-{(S)-2-Hidroxicarbamoil-2-[4-(propano-2-sulfonil)piperazin-1-il]etil}-4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)benzamida
De un modo similar al ejemplo 2-6, partiendo de 490 mg (0,9 mmol) de ácido (S)-3-[4-(2-metilquinolin-4ilmetoxi)benzoilamino]-2-[4-(propano-2-sulfonil)piperazin-1-ilpropanoico, se obtienen 250 mg (50 %) de N-{(S)-2hidroxicarbamoil-2-[4-(propano-2-sulfonil)piperazin-1-il]etil}-4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)benzamida en forma de un sólido blanco que tiene un punto de fusión de 188 ºC.
RMN de 1H (δ, DMSO): 1,19 (d, J=6,8 Hz, 6H) ; 2,60 (m, 4H) ; 2,67 (s, 3H) ; 3,19 (m, 4H) ; 3,32 (m, 2H) ; 3,40 (m, 1H) ; 3,56 (m, 1H) ; 5,68 (s, 2H) ; 7,22 (d, J=8,7 Hz, 2H) ; 7,60 (m, 2H) ; 7,76 (t, J=7,2 Hz, 1H) ; 7,85 (d, J=8,7 Hz, 2H) ; 7,98 (d, J=8,3 Hz, 1H) ; 8,11 (d, J=8 Hz, 1H) ; 8,34 (m, 1H) ; 8,89 (m, 1H) ; 10,62 (m, 1H).
Ejemplo 24: Diclorhidrato de N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metano-sulfonilpiperazin-1-il)etil]-4-(2metilquinolin-4-ilmetoxi)benzamida
Se añaden 300 μl de una solución 5/6 N de ácido clorhídrico en isopropanol a una solución de 300 mg (0,6 mmol) de
N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metano-sulfonilpiperazin-1-il)etil]-4-(2-metilquinolin-4-il-metoxi)benzamida (preparada como se describe en el ejemplo 14.3) en 6 ml de isopropanol. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, el medio de reacción se filtra. El sólido se lava con isopropanol y después se recristaliza en una mezcla de agua/isopropanol, se filtra y se seca al vacío. Se obtienen 261 mg (34 %) de diclorhidrato de N-[(S)-2hidroxicarbamoil-2-(4-metano-sulfonilpiperazin-1-il)etil]-4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)benzamida en forma de un sólido blanco.
RMN de 1H (δ, CD3OD): 2,87 (s, 3H) ; 2,95-3,00 (m, 4H) ; 3,05 (s, 3H) ; 3,30 (m, 4H) ; 3,55 (m, 1H) ; 3,72 (m, 1H) ; 3,85 (m, 1H) ; 5,98 (s, 2H) ; 7,30 (d, J=8 Hz, 2H) ; 7,90 (m, 2H) ; 8,00 (m, 1H) ; 8,20 (m, 3H) ; 8,48 (d, J=8,5 Hz, 1H).
Ejemplo 25: N-[(S)-2-(4-Etilpiperazin-1-il)-2-hidroxicarbamoiletil]-4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)benzamida
25-1: Bis(2-cloroetil)etilamina
Se añaden 24 ml (330 mmol) de cloruro de tionilo a una solución de 20 g (150 mmol) de 2-[etil-(2hidroxietil)amino]etanol en 200 ml de diclorometano enfriada a 0 °C. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 h. Después de la adición de 50 ml de agua y la adición gradual posterior de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio hasta un pH de 7, el medio de reacción se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacío. Se obtienen 19,5 g (76 %) de bis(2-cloroetil)etilamina en forma de un aceite marrón.
25-2: (S)-3-terc-Butoxicarbonilamino-2-(4-etilpiperazin-1-il)propanoato de metilo
De un modo similar al ejemplo 2-2, partiendo de 5 g (19,6 mmol) de clorhidrato de (S)-2-amino-3-tercbutoxicarbonilaminopropanoato de metilo y de 3,3 g (19,6 mmol) de bis(2-cloroetil)etilamina, se obtienen 2,5 g (40%) de (S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-(4-etilpiperazin-1-il)propanoato de metilo en forma de un aceite marrón claro.
25-3: Triclorhidrato de (S)-3-amino-2-(4-etilpiperazin-1-il)propanoato de metilo
De un modo similar al ejemplo 2-3, partiendo de 2,5 g (7,9 mmol) de (S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-(4etilpiperazin-1-il)propanoato de metilo, se obtienen 1,4 g (54 %) de triclorhidrato de (S)-3-amino-2-(4-etilpiperazin-1il)propanoato de metilo en forma de un sólido beis.
25-4: 4-(2-Metilquinolin-4-ilmetoxi)benzoato de bencilo
Se disponen 3,6 g (26,3 mmol) de carbonato de potasio, 5 g (21,9 mmol) de clorhidrato de 4-clorometil-2metilquinolina y 5,2 g (23 mmol) de 4-hidroxibenzoato de bencilo en solución en 30 ml de dimetilformamida. El medio de reacción se calienta a 60 °C durante 18 h y después se añade agua. Después de extraer con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacío. El producto bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 70/30 de heptano/acetato de etilo. Se obtienen 3,6 g (43 %) de 4-(2-metilquinolin-4ilmetoxi)benzoato de bencilo en forma de un sólido amarillo claro.
25-5: Ácido 4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)benzoico
Se añaden 2,3 ml (18,6 mmol) de una solución acuosa 8 N de hidróxido de sodio y 5 ml de agua a una solución de 3,6 g (9,3 mmol) de 4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)benzoato de bencilo diluido en 20 ml de tetrahidrofurano y 30 ml de metanol. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 48 h y después se añade 1 ml de una solución acuosa 8 N de hidróxido de sodio y la mezcla se calienta a 70 °C durante 5 h. Después de la evaporación del tetrahidrofurano, se añade agua y una solución acuosa 1 N de ácido acético. La suspensión se agita durante la noche a temperatura ambiente y después se filtra. El sólido obtenido se seca al vacío a 40 °C durante 6 h. Se obtiene 2,2 g (81 %) de ácido 4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)benzoico en forma de un sólido blanco.
25-6: (S)-2-(4-Etilpiperazin-1-il)-3-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)benzoilamino]propanoato de metilo
Se disuelven 0,6 g (2,1 mmol) de ácido 4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)benzoico en 10 ml de dimetilformamida y después 0,7 g (2,3 mmol) de tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio y se añaden 1,1 ml (6,3 mmol) de diisopropiletilamina. Después de agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente, se añade una solución de 700 mg (2,1 mmol) de triclorhidrato de 3-amino-2-(4-etilpiperazin-1-il)propanoato de metilo y se añaden 1,1 ml (6,3 mmol) de diisopropiletilamina en 10 ml de dimetilformamida. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 h y después se hidroliza con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Después de extraer con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacío. El producto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con una mezcla 93/7 de diclorometano/metanol, dando 840 mg (81 %) de (S)-2-(4-etilpiperazin-1-il)-3-[4-(2metilquinolin-4-ilmetoxi)benzoilamino]propanoato de metilo en forma de un aceite incoloro.
25-7: Ácido (S)-2-(4-Etilpiperazin-1-il)-3-[4-(2-metilqunolin-4-ilmetoxi)benzoilamino)propanoico
De un modo similar al ejemplo 2-5, partiendo de 800 mg (1,7 mmol) de (S)-2-(4-etilpiperazin-1-il)-3-[4-(2metilquinolin-4-ilmetoxi)benzoilamino]propanoato de metilo, se obtienen 780 mg (96 %) de ácido (S)-2-(4etilpiperazin-1-il)-3-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)benzoilamino]propanoico en forma de un sólido beis.
25-8: N-[(S)-2-(4-Etilpiperazin-1-il)-2-hidroxicarbamoiletil]-4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)benzamida
De un modo similar al ejemplo 2-6, partiendo de 800 mg (1,6 mmol) de ácido (S)-2-(4-etilpiperazin-1-il)-3-[4-(2metilquinolin-4-ilmetoxi)benzoilamino]propanoico, se obtienen 30 mg (4 %) de N-[(S)-2-(4-etilpiperazin-1-il)-2hidroxicarbamoiletil]-4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)benzamida en forma de un sólido beis que tiene un punto de fusión de 184 ºC.
RMN de 1H (δ, DMSO): 0,97 (t, J=7 Hz, 3H) ; 2,32 (m, 4H) ; 2,58 (m, 4H) ; 2,66 (s, 3H) ; 3,24 (t, J=6,9 Hz, 1H) ; 3,34 (m, 2H) ; 3,40 (m, 1H) ; 3,56 (m, 1H) ; 5,68 (s, 2H) ; 7,21 (d, J=8,8 Hz, 2H) ; 7,59 (m, 2H) ; 7,75 (t, J=7,2 Hz, 1H) ; 7,84 (d, J=8,7 Hz, 2H) ; 7,97 (d, J=8 Hz, 1H) ; 8,11 (d, J=8 Hz, 1H) ; 8,28 (s, 1H) ; 8,85 (s, 1H), 10,58 (s, 1H).
Ejemplo 26: N-{(S)-2-[4-(4-Fluoro-bencil)piperazin-1-il]-2-hidroxicarbamoiletil}-4-(2-metilquinolin-4ilmetoxi)benzamida
26-1: Bis(2-cloroetil)(4-fluorobencil)amina
Se añaden 8,5 g (61,6 mmol) de carbonato de potasio y 3,8 ml (30,8 mmol) de 1-bromometil-4-fluorobenceno a una solución de 5 g (28 mmol) de 2-[etil-(2-hidroxietil)amino]etanol en 80 ml de acetonitrilo. La mezcla se calienta durante 5 h a 60 °C y después se filtra y se concentra al vacío. Se obtienen 6,9 g (100 %) de bis(2-cloroetil)(4fluorobencil)amina en forma de un aceite incoloro.
26-2: (S)-3-terc-Butoxicarbonilamino-2-[4-(4-fluorobencil)piperazin-1-il]propanoato de metilo
De un modo similar al ejemplo 2-2, partiendo de 7,1 g (28 mmol) de clorhidrato de (S)-2-amino-3-tercbutoxicarbonilaminopropanoato de metilo comercial y de 6,9 g (28 mmol) de bis(2-cloroetil)(4-fluorobencil)amina, se obtienen 5,3 g (48 %) de (S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-[4-(4-fluorobencil)piperazin-1-il]propanoato de metilo en forma de un aceite marrón claro.
26-3: Triclorhidrato de (S)-3-amino-2-[4-(4-fluorobencil)piperazin-1-il]propanoato de metilo
De un modo similar al ejemplo 2-3, partiendo de 5,3 g (13,4 mmol) de (S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-(4etilpiperazin-1-il)propanoato de metilo, se obtienen 5,4 g (100 %) de triclorhidrato de (S)-3-amino-2-[4-(4fluorobencil)piperazin-1-il]propanoato de metilo en forma de un sólido beis.
26-4: (S)-2-(4-Fluorobencilpiperazin-1-il)-3-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)benzoilamino]propanoato de metilo
De un modo similar al ejemplo 25-6, partiendo de 1,1 g (3,7 mmol) de ácido 4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)benzoico (preparado como se describe en el ejemplo 25-5) y de 1,5 g (3,7 mmol) de triclorhidrato de (S)-3-amino-2-(4fluorobencilpiperazin-1-il)propanoato de metilo, se obtienen 1,7 g (80 %) de (S)-2-(4-fluorobencilpiperazin-1-il)-3-[4(2-metilquinolin-4-ilmetoxi))benzoilamino]propanoato de metilo en forma de un aceite amarillo.
26-5: Ácido (S)-2-[4-(4-fluorobencil)piperazin-1-il]-3-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)benzoilamino]propanoico
De un modo similar al ejemplo 2-5, partiendo de 1,7 g (3 mmol) de (S)-2-(4-fluorobencilpiperazin-1-il)-3-[4-(2metilquinolin-4-ilmetoxi)benzoilamino]propanoato de metilo, se obtienen 1,4 g (87 %) de ácido (S)-2-[4-(4fluorobencil)piperazin-1-il]-3-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)benzoilamino]propanoico en forma de un sólido beis.
26-6: N-{(S)-2-[4-(4-Fluoro-bencil)piperazin-1-il]-2-hidroxicarbamoiletil}-4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)benzamida
De un modo similar al ejemplo 2-6, partiendo de 1,5 g (2,6 mmol) de ácido (S)-2-[4-(4-fluorobencil)piperazin-1-il]-3[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)benzoilamino]propanoico, se obtienen 450 mg (30 %) de N-{(S)-2-[4-(4-fluorobencil)piperazin-1-il]-2-hidroxicarbamoiletil}-4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)benzamida en forma de un sólido beis que tiene un punto de fusión de 167 ºC.
RMN de 1H (δ, DMSO): 2,32 (m, 4H) ; 2,57 (m, 4H) ; 2,66 (s, 3H) ; 3,23 (t, J=7 Hz, 1H) ; 3,34 (s, 2H) ; 3,39 (m, 1H) ; 3,54 (m, 1H) ; 5,68 (s, 2H) ; 7,12 (t, J=8,8 Hz, 2H) ; 7,21 (d, J=8,9 Hz, 2H) ; 7,30 (m, 2H) ; 7,59 (m, 2H) ; 7,75 (m, 1H) ; 7,83 (d, J=8,8 Hz, 2H) ; 7,97 (d, J=8,2 Hz, 1H) ; 8,11 (d, J=8 Hz, 1H) ; 8,26 (t, J=5,3 Hz, 1H) ; 8,84 (s, 1H) ; 10,55 (s, 1H).
Ejemplo 27: N-[2-(4-Bencilpiperazin-1-il)-2-hidroxi-carbamoiletil]-4-(2-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]piridin-3ilmetoxi)benzamida
27-1: 2-Trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de etilo
Una mezcla de 2,1 g (37,6 mmol) de hidróxido de potasio y 6,7 g (30,1 mmol) de yoduro de aminopiridinio en 20 ml de agua se añade a una solución de 2,5 g (15,1 mmol) de 4,4,4-trifluorobut-2-inoato de etilo en 25 ml de
diclorometano. Después de agitar durante 5 h a temperatura ambiente se añade agua y la mezcla se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad. El producto bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 80/20 de heptano/acetato de etilo. Se obtienen 2,8 g (73 %) de 2-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de etilo en forma de un sólido amarillo.
27-2: (2-Trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)metanol
Una solución de 2,8 g (10,8 mmol) de 2-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de etilo en 50 ml de tetrahidrofurano se añade gota a gota a una mezcla de 0,5 g (11,9 mmol) de hidróxido de aluminio y litio en suspensión en 45 ml de tetrahidrofurano a -70 °C. Después de agitar durante 3 h a -70 °C, la mezcla se lleva a temperatura ambiente, después se añaden 1,8 ml de una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio. La fase orgánica se filtra, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. Se obtienen 2,3 g (100 %) de (2trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)metanol en forma de un sólido amarillo.
27-3: (S)-2-(4-Bencilpiperazin-1-il)-3-[4-(2-trifluorometilpirazolo[1,5a]piridin-3-ilmetoxi)benzoilamino]propanoato de metilo
Se añaden respectivamente 795 mg (3,0 mmol) de trifenilfosfina y 565 mg (2.6 mmol) de (2-trifluorometilpirazolo[1,5a]piridin-3-il)metanol a una solución de 800 mg (2,0 mmol) de (S)-2-(4-bencilpiperazin-1-il)-3-(4hidroxibenzoilamino)propanoato de metilo (preparada como se describe en el ejemplo 22-5) en 8 ml de tetrahidrofurano. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, se añaden 595 ml (3,0 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo y el medio se agita durante 18 h a temperatura ambiente. Después de evaporar a sequedad, el residuo bruto obtenido se purifica mediante cromatografía en una columna de sílice eluyendo con acetato de etilo al 100 %. Se obtienen 590 mg (49 %) de (S)-2-(4-bencilpiperazin-1-il)-3-[4-(2trifluorometilpirazolo[1,5a]piridin-3-ilmetoxi)benzoilamino]propanoato de metilo en forma de un sólido amarillo claro.
27-4: Ácido 2-(4-bencilpiperazin-1-il)-3-(4-(2-trifluoro-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-ilmetoxi)benzoilamino]-propanoico
De un modo similar al ejemplo 2-5, partiendo de 590 mg (0,7 mmol) de (S)-2-(4-bencilpiperazin-1-il)-3-[4-(2trifluorometilpirazolo[1,5a]piridin-3-ilmetoxi)benzoilamino]propanoato de metilo, se obtienen 190 mg (47 %) de ácido 2-(4-bencilpiperazin-1-il)-3-(4-(2-trifluoro-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-ilmetoxi)benzoilamino]-propanoico en forma de un sólido blanco.
27-5: N-[2-(4-Bencilpiperazin-1-il)-2-hidroxicarbamoiletil]-4-(2-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridin-3-ilmetoxi)benzamida
Se añaden 106 g (0,3 mmol) de tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio y 0,2 ml (1,2 mmol) de diisopropiletilamina a una solución de 190 mg (0,3 mmol) de ácido 2-(4-bencilpiperazin-1-il)-3-(4-(2trifluoro-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-ilmetoxi)benzoilamino]-propanoico en 10 ml de dimetilformamida. Después de agitar durante 20 minutos a temperatura ambiente, se añaden 53 mg (0,4 mmol) de O-tercbutildimetilsililhidroxilamina diluida en 3 ml de dimetilformamida. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 h, después se hidroliza con 1 ml de una solución acuosa al 5 % de ácido cítrico y 2 ml de agua y se agita durante 1 h. La mezcla se lleva después a pH = 8 con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacío. El producto bruto obtenido se precipita en una mezcla de heptano/acetato de etilo y después se filtra. El sólido obtenido se recristaliza en acetato de etilo. Se obtienen 41 mg (21 %) de N-[2-(4-Bencilpiperazin-1-il)-2-hidroxi-carbamoiletil]-4-(2-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]piridin3-ilmetoxi)benzamida en forma de un sólido blanco.
RMN de 1H (δ, DMSO): 2,38 (m, 4H) ; 2,61 (m, 4H) ; 3,25 (m, 2H) ; 3,39 (m, 2H) ; 3,52 (m, 1H) ; 5,42 (s, 2H) ; 7,10 (d, J=8,8 Hz, 2H) ; 7,18 (t, J=1,2 Hz, 1H) ; 7,31 (m, 5H) ; 7,50 (m, 1H) ; 7,80 (d, J=8,8 Hz, 2H) ; 8,05 (d, J=9 Hz, 1H) ; 8,25 (m, 1H) ; 8,86 (m, 2H), 10,57 (m, 1H).
Ejemplo 28: Ensayo enzimático de inhibición de TACE.
Descripción del ensayo
Los productos se disuelven en DMSO a una concentración 10 mM. Se lleva a cabo una dilución seriada de 3 veces durante 10 etapas para lograr un intervalo de concentración que vaya de 10 μM a una concentración final 0,5 nM.
La enzima TACE es una producción interna (llevada a cabo según la publicación "Protein Eng Des Sel, 2006, 19, 155-161") y se añade para lograr una señal equivalente a 6 veces el ruido de fondo durante 2 h a 37 °C. La reacción tiene lugar en un medio tamponado: Tris 50 mM, 4 % de glicerina, pH 7,4. El sustrato fluorescente es MCAPro-Leu-Ala-Val-(Dpa)-Arg-Ser-Ser-Arg-NH2 (sistema de referencia R&D: ES003). El sustrato es escindido por la enzima entre la alanina y la valina, liberando así un péptido fluorescente (excitación: 320 nm, emisión: 420 nm). El sustrato se usa a una concentración 40 μM. La reacción se lleva a cabo en un volumen final de 10 μl (4 μl de inhibidor, 4 μl de sustrato, 2 μl de enzima) en una placa de 384 pocillos de volumen bajo (referencia Corning: 3676). La placa se
incuba durante 2 h a temperatura ambiente y después se lee en modo fluorescencia usando un aparato Pherastar (BMG labtech). Los valores de CI50 se determinan usando un programa informático de procesamiento matemático (XLfit).
Ensayo de los productos
Ejemplo Nº
% de inhibición de TACE a 10 μM CI50-TACE (nM)
Ej 1
100 32
Ej 2
100 28
Ej 4
100 160
Ej 5
100 200
Ej 6
100 40
Ej 8
100 54
Ej 9
98 21
Ej 10
97 117
Ej 11
96 95
Ej 13
98 22
Ej 14
98 35
Ej 16
97 35
Ej 17
98 70
Ej 18
98 99
Ej 19
90 138
Ej 21
96 118
Ej 22
97 79
Ej 23
97 102
Ej 24
98 88
Ej 25
90 45
Ej 27
95 81
En base a los resultados obtenidos en el ensayo enzimático de TACE descrito anteriormente, los compuestos reivindicados en la presente invención son inhibidores de la enzima convertidora de TNF-alfa (TACE) y, por lo tanto, pueden ser principios activos potenciales para el tratamiento de patologías para las que la reducción de la producción de TNF-alfa representaría un gran beneficio.
10 Ejemplo 29: Ensayo de selectividad
Principio del ensayo:
Las moléculas se analizan en estudios de dosis-respuesta sobre las enzimas MMP1, MMP3, MMP9, ADAM9 y ADAM10 según el mismo protocolo que se ha descrito para la enzima TACE en el ejemplo 28 pero con sustratos diferentes (sistema de referencia R&D de MMP: P126-990 y sistema de referencia R&D de ADAM: ES003).
15 Las enzimas se adquirieron de Calbiochem.
Ensayo de los productos:
CI5 (nM)
Ejemplo
MMP1 MMP3 MMP9 ADAM9 ADAM10 TACE
2
>10000 6306 >10000 3251 942 28
14
2605 6827 >10000 >10000 5795 35
27 apratastat
>10000 145 >10000 10 >10000 82 >10000 85 >10000 71 81 5
En base a los resultados obtenidos en el ensayo de selectividad descrito anteriormente, estos compuestos son también muy selectivos para TACE en comparación con otros ADAM y MMP, es decir, tienen unos valores de CI50 20 para otros ADAM o MMP al menos 10 veces superiores que los obtenidos para TACE, y más ventajosamente al menos 100 veces superiores.
Sin embargo, en tanto en cuanto es conocido que la inhibición no selectiva de estas familias de enzimas induce
efectos secundarios no deseados observados in vivo, la inhibición selectiva de TACE en comparación con otras enzimas debería posibilitar la reducción de efectos secundarios no deseados durante la administración de estos compuestos para el tratamiento de patologías para las que la reducción de la producción de TNF-alfa representaría un gran beneficio.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula general (I) dada a continuación:
    en la que:
    R1 representa un hidrógeno; un radical alquilo que comprende de 1 a 10 átomos de carbono; un radical alquilo sustituido con uno o más radicales seleccionados de entre un átomo de halógeno, un radical alcoxi y un radical hidroxilo; un radical alquenilo que comprende de 2 a 10 átomos de carbono; un radical alquenilo sustituido con uno
    o más radicales seleccionados de entre un átomo de halógeno, un radical alcoxi y un radical hidroxilo; un radical alquinilo que comprende de 2 a 10 átomos de carbono; un radical alquinilo sustituido con uno o más radicales seleccionados de entre un átomo de halógeno, un radical alcoxi y un radical hidroxilo, un radical aralquilo, un radical aralquilo sustituido; un radical heteroaralquilo; un radical heteroaralquilo sustituido con uno o más grupos de átomos seleccionados de entre un alquilo, un alcoxi, un arilo, un halógeno, un hidroxilo, un ciano, un trifluorometilo y un nitro; un radical -C(O)-R4; un radical -SO2-R4 o un radical C(O)OR4, teniendo R4 los significados que se dan a continuación; R2 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo inferior que comprende de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es un radical alquilo que comprende de 1 a 10 átomos de carbono; un radical alquilo sustituido con uno o más radicales seleccionados de entre un átomo de halógeno, un radical alcoxi y un radical hidroxilo; un radical alquenilo que comprende de 2 a 10 átomos de carbono; un radical alquenilo sustituido con uno o más radicales seleccionados de entre un átomo de halógeno, un radical alcoxi y un radical hidroxilo; un radical alquinilo que comprende de 2 a 10 átomos de carbono; un radical alquinilo sustituido con uno o más radicales seleccionados de entre un átomo de halógeno, un radical alcoxi y un radical hidroxilo, un radical arilo; un radical arilo sustituido con uno o más grupos de átomos seleccionados de entre un alquilo, un alcoxi, un arilo, un halógeno, un hidroxilo, un ciano, un trifluorometilo y un nitro; un radical aralquilo, un radical aralquilo sustituido; un radical heterocíclico; un radical heterocíclico sustituido con uno o más grupos de átomos seleccionados de entre un alquilo, un alcoxi, un halógeno, un hidroxilo, un ciano, un trifluorometilo y un nitro; un radical cicloalquilo; un radical cicloalquilo sustituido con uno o más radicales seleccionados de entre un átomo de halógeno, un radical alcoxi y un radical hidroxilo; un radical heteroarilo; un radical heteroarilo sustituido con uno o más grupos de átomos seleccionados, por ejemplo, de entre un alquilo, un alcoxi, un arilo, un arilo sustituido, un halógeno, un hidroxilo, un ciano, un trifluorometilo y un nitro; un radical heteroaralquilo; un radical heteroaralquilo sustituido con uno o más grupos de átomos seleccionados de entre un alquilo, un alcoxi, un halógeno, un hidroxilo, un ciano, un trifluorometilo y un nitro; R4 es un radical alquilo que comprende de 1 a 10 átomos de carbono; un radical alquilo sustituido con uno o más radicales seleccionados de entre un átomo de halógeno, un radical alcoxi y un radical hidroxilo; un radical alquenilo que comprende de 2 a 10 átomos de carbono; un radical alquenilo sustituido con uno o más radicales seleccionados de entre un átomo de halógeno, un radical alcoxi y un radical hidroxilo; un radical alquinilo que comprende de 2 a 10 átomos de carbono; un radical alquinilo sustituido con uno o más radicales seleccionados de entre un átomo de halógeno, un radical alcoxi y un radical hidroxilo, un radical arilo; un radical arilo sustituido con uno o más grupos de átomos seleccionados de entre un alquilo, un alcoxi, un arilo, un halógeno, un hidroxilo, un ciano, un trifluorometilo y un nitro; un radical aralquilo o un radical aralquilo sustituido; n puede tomar los valores de 0, 1, 2 o 3; y también las sales de adición de los compuestos de fórmula general (I) con un ácido farmacéuticamente aceptable, las sales de adición de los compuestos de la fórmula genera (I) con una base farmacéuticamente aceptable y los enantiómeros de los compuestos de fórmula general (I).
  2. 2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que las sales de adición se obtienen con un ácido farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido succínico, ácido benozoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido paratoluenosulfónico, ácido salicílico, ácido pícrico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido
    maleico, ácido canforsulfónico y ácido fumárico.
  3. 3.
    Compuestos según la reivindicación 1, en los que las sales de adición se obtienen con una base farmacéuticamente aceptable seleccionada del grupo que consiste en hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de calcio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de calcio, metilamina, etilamina, etanolamina, propilamina, isopropilamina, los 4 isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, dietanolfenilamina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina, isoquinolina, lisina, arginina y ornitina.
  4. 4.
    Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 representa un hidrógeno, un radical alquilo, un radical alquilo sustituido, un radical alquenilo, un radical alquenilo sustituido, un radical alquinilo, un radical alquinilo sustituido, un radical aralquilo, un radical aralquilo sustituido, un radical heteroaralquilo, un radical heteroaralquilo sustituido, un radical -C(O)-R4, un radical -SO2-R4 o un radical C(O)OR4, teniendo R4 los significados que se dan a continuación; R2 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo inferior; R3 es un radical alquilo, un radical alquilo sustituido, un radical alquenilo, un radical alquenilo sustituido, un radical alquinilo, un radical alquinilo sustituido, un radical arilo, un radical arilo sustituido, un radical aralquilo, un radical aralquilo sustituido, un radical heterocíclico, un radical heterocíclico sustituido, un radical heteroarilo, un radical heteroarilo sustituido, un radical heteroaralquilo o un radical heteroaralquilo sustituido; R4 es un radical alquilo, un radical alquilo sustituido, un radical alquenilo, un radical alquenilo sustituido, un radical alquinilo, un radical alquinilo sustituido, un radical arilo, un radical arilo sustituido, un radical aralquilo o un radical aralquilo sustituido; n puede tomar los valores de 0, 1 o 2; y también sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable, sus sales de adición con una base farmacéuticamente aceptable y los enantiómeros de dichos compuestos.
  5. 5.
    Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 representa un hidrógeno, un radical alquilo, un radical alquilo sustituido, un radical alquenilo, un radical alquenilo sustituido, un radical alquinilo, un radical alquinilo sustituido, un radical aralquilo, un radical aralquilo sustituido, un radical -C(O)-R4 o un radical -SO2-R4, teniendo R4 los significados que se dan a continuación; R2 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo inferior; R3 es un radical alquilo, un radical alquilo sustituido, un radical alquenilo, un radical alquenilo sustituido, un radical alquinilo, un radical alquinilo sustituido, un radical arilo, un radical arilo sustituido, un radical aralquilo, un radical aralquilo sustituido, un radical heterocíclico, un radical heterocíclico sustituido, un radical heteroarilo, un radical heteroarilo sustituido, un radical heteroaralquilo o un radical heteroaralquilo sustituido; R4 es un radical alquilo, un radical alquilo sustituido, un radical arilo, un radical arilo sustituido, un radical aralquilo, un radical aralquilo sustituido; n puede tomar los valores de 1 o 2; y también sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable, sus sales de adición con una base farmacéuticamente aceptable y los enantiómeros de dichos compuestos.
  6. 6.
    Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 representa un radical alquilo, un radical alquilo sustituido, un radical aralquilo, un radical aralquilo sustituido, un radical -C(O)-R4 o un radical -SO2-R4, teniendo R4 los significados que se dan a continuación; R2 es un átomo de hidrógeno; R3 es un radical alquinilo, un radical alquinilo sustituido, un radical arilo, un radical arilo sustituido, un radical aralquilo, un radical aralquilo sustituido, un radical heterocíclico, un radical heterocíclico sustituido, un radical heteroarilo, un radical heteroarilo sustituido, un radical heteroaralquilo o un radical heteroaralquilo sustituido; R4 es un radical alquilo, un radical alquilo sustituido, un radical arilo, un radical arilo sustituido, un radical aralquilo, un radical aralquilo sustituido; n toma el valor de 1; y también sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable, sus sales de adición con una base farmacéuticamente aceptable y los enantiómeros de dichos compuestos.
  7. 7.
    Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 representa un radical alquilo, un radical alquilo sustituido, un radical aralquilo, un radical aralquilo sustituido, un radical -C(O)-R4 o un radical -SO2-R4, teniendo R4 los significados que se dan a continuación; R2 es un átomo de hidrógeno; R3 es un radical alquinilo, un radical alquinilo sustituido, un radical heterocíclico, un radical heterocíclico sustituido, un radical heteroarilo, un radical heteroarilo sustituido, un radical heteroaralquilo o un radical heteroaralquilo sustituido; R4 es un radical alquilo, un radical alquilo sustituido, un radical arilo, un radical arilo sustituido, un radical aralquilo, un radical aralquilo sustituido; n toma el valor de 1; y también sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable, sus sales de adición con una base farmacéuticamente aceptable y los enantiómeros de dichos compuestos.
  8. 8.
    Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 representa un radical alquilo, un radical alquilo sustituido, un radical aralquilo, un radical aralquilo sustituido, un radical -C(O)-R4 o un radical -SO2-R4, teniendo R4 los significados que se dan a continuación; R2 es un átomo de hidrógeno; R3 es un radical alquinilo, un radical alquinilo sustituido, un radical heteroarilo o un radical heteroarilo sustituido; R4 es un radical alquilo, un radical alquilo sustituido, un radical arilo, un radical arilo sustituido, un radical aralquilo, un radical aralquilo sustituido; n toma el valor de 1; y también sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable, sus sales de adición con una base farmacéuticamente aceptable y los enantiómeros de dichos compuestos.
  9. 9.
    Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 8, elegido de entre los compuestos siguientes:
    1) 4-but-2-iniloxi-N-[2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]benzamida 2) 4-but-2-iniloxi-N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]benzamida 3) 4-but-2-iniloxi-N-[(R)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]benzamida 4) N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)etil]-4-metoxibenzamida 5) 4-ciclopropilmetoxi-N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]benzamida 6) 4-benciloxi-N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]benzamida 7) 4-butoxi-N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metano-sulfonilpiperazin-1-il)etil]benzamida 8) 4-but-2-iniloxi-N-{(S)-2-hidroxicarbamoil-2-[4-(tolueno-4-sulfonil)piperazin-1-il]etil}-benzamida 9) clorhidrato de 4-(4-fluorobenciloxi)-N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]-benzamida 10) N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)etil]-4-(4-trifluorometil-benciloxi)benzamida 11) N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)etil]-4-(4-metilbenciloxi)-benzamida 12) [(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxamida 13) 4-but-2-iniloxi-N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)etil]-N-metilbenzamida 14) N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)etil]-4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)benzamida 15) N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)etil]-4-(naftalen-1-il-metoxi)benzamida 16) 4-(4-hidroxibut-2-iniloxi)-N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-etil]benzamida 17) N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)etil]-4-(4-metoxibenciloxi)-benzamida 18) N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)etil]-4-(piridin-4-ilmetoxi)-benzamida 19) N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)etil]-4-(2-metilnaftalen-1-ilmetoxi)benzamida 20) N-[(R)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)etil]-4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)benzamida 21) N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)etil]-4-(quinolin-4-ilmetoxi)-benzamida 22) N-[(S)-2-(4-bencilpiperazin-1-il)-2-hidroxi-carbamoiletil]-4-(2-metilquinolin-4-il-metoxi)benzamida 23) N-{(S)-2-hidroxicarbamoil-2-[4-(propane-2-sulfonil)piperazin-1-il]etil}-4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)benzamida 24) diclorhidrato de N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)etil]-4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi) benzamida 25) N-[(S)-2-(4-etilpiperazin-1-il)-2-hidroxi-carbamoiletil]-4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)-benzamida 26) N-{(S)-2-[4-(4-fluorobencil)piperazin-1-il]-2-hidroxicarbamoiletil}-4-(2-metilquinolin-4-il-metoxi)benzamida 27) N-[(S)-2-(4-bencilpiperazin-1-il)-2-hidroxi-carbamoiletil]-4-(2-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridin-3-ilmetoxi)benz amida 28) N-{(S)-2-hidroxicarbamoil-2-[4-(propano-2-sulfonil)piperazin-1-il]etil}-4-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)benzamida 29) N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-isobutiril-piperazin-1-il)etil]-4-(2-metilpiridin-4-il-metoxi)-N-propilbenzamida 30) N-[(S)-2-(3-bencilimidazolidin-1-il)-2-hidroxi-carbamoiletil]-4-(2,6-dimetilpiridin-4-il-metoxi)benzamida 31) N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(3-metanosulfonil-imidazolidin-1-il)etil]-4-(3-metilbenciloxi)-benzamida 32) N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonil-[1,4]diazepan-1-il)etil]-4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)benzamida 33) N-((S)-2-[1,4]diazepan-1-il-2-hidroxicarbamoil-etil)-4-(quinolin-4-ilmetoxi)benzamida 34) 4-(2-ciclopropilquinolin-4-ilmetoxi)-N-{(S)-2-hidroxicarbamoil-2-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-1-il]etil}benz amida 35) 4-(2-ciclopropilpiridin-4-ilmetoxi)-N-[(S)-2-(4-etil[1,4]diazocan-1-il)-2-hidroxicarbamoil-etil]-benzamida 36) N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-isobutiril-[1,4]diazocan-1-il)etil]-4-(2-metilpirazolo-[1,5-a]piridin-3-ilmetoxi)benz amida 37) N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)etil]-4-(2-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]piridin-3ilmetoxi)benzamida 38) N-[(S)-2-(4-bencenosulfonilpiperazin-1-il)-2-hidroxicarbamoiletil]-4-(3-metil-1H-pirazol-4-ilmetoxi)benzamida 39) N-[(R)-2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-hidroxi-carbamoiletil]-4-(piperidin-4-ilmetoxi)-benzamida 40) N-[(S)-2-hidroxicarbamoil-2-(4-isobutiril-piperazin-1-il)etil]-4-(2-metilquinolin-4-il-metoxi)benzamida 41) N-{(S)-2-hidroxicarbamoil-2-[4-(propano-2-sulfonil)piperazin-1-il]etil}-4-(2-metil-1H-indol-3-ilmetoxi)benzamida, y 42) N-[(S)-2-(4-bencilpiperazin-1-il)-2-hidroxi-carbamoiletil]-4-(2-isopropilbenzofuran-3-il-metoxi)benzamida.
  10. 10.
    Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso como medicamento.
  11. 11.
    Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en el tratamiento de patologías o trastornos relacionados con una liberación de TNFα.
  12. 12.
    Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en el tratamiento o la mejora de trastornos o patologías mediadas por la enzima convertidora de TNFα (TACE).
  13. 13. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos que implican la producción de TNFα, eligiendose dichas enfermedades y trastornos de entre choque séptico, choque 5 hemodinámico, malaria, enfermedades inflamatorias del intestino (IBD) tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, enfermedades inflamatorias de los huesos, infecciones por micobacteria, meningitis, enfermedades fibróticas, cardiopatías, crisis isquémica, rechazo de injerto, cáncer, ateroesclerosis, obesidad, enfermedades que implican fenómenos de angiogénesis, enfermedades autoinmunitarias, osteoartritis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis juvenil crónica, esclerosis múltiple, VIH, diabetes mellitus no dependiente de insulina,
    10 enfermedades alérgicas, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) e inflamación ocular.
  14. 14. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en el treatamiento de enfermedades inflamatorias de la piel, psoriasis, dermatitis atópica y artritis psoriática.
  15. 15. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en el tratamiento de patologías neurológicas que tienen una naturaleza inflamatoria que implican la producción de TNFα, eligiendose dichas patologías de entre 15 enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastornos parkinsonianos, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedades autoinmunitarias del sistema nervioso, enfermedades autónomas del sistema nervioso, dolores dorsales, edema cerebral, enfermedades cerebrovasculares, demencia, enfermedades autoinmunitarias desmielinizantes de fibra nerviosa del sistema nervioso, neuropatías diabéticas, encefalitis, encefalomielitis, epilepsia, síndrome de fatiga crónica, artritis de células gigantes, síndrome de Guillain-Barré, cefaleas, esclerosis
    20 múltiple, neuralgia, enfermedades del sistema nervioso periférico, polineuropatías, polirradiculoneuropatía, radiculopatía, parálisis respiratoria, enfermedades de la médula espinal, síndrome de Tourette, vasculitis del sistema nervioso central, enfermedad de Huntington y ataques cerebrales.
ES10754506T 2009-09-17 2010-09-16 Compuestos de N-[2-hidroxicarbamoil-2-(piperazinil)etil]benzamida, su preparación y su uso como inhibidores de TACE Active ES2442624T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27236909P 2009-09-17 2009-09-17
US272369P 2009-09-17
FR0956376 2009-09-17
FR0956376A FR2950057B1 (fr) 2009-09-17 2009-09-17 Nouveaux composes benzene-carboxylamides, leur procede de synthese et leur utilisation en medecine ainsi qu'en cosmetique
PCT/EP2010/063594 WO2011033009A1 (en) 2009-09-17 2010-09-16 N- [2-hydroxycarbamoyl-2- (piperazinyl) ethyl] benzamide compounds, their preparation and their use as tace inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2442624T3 true ES2442624T3 (es) 2014-02-12

Family

ID=42028083

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10754506T Active ES2442624T3 (es) 2009-09-17 2010-09-16 Compuestos de N-[2-hidroxicarbamoil-2-(piperazinil)etil]benzamida, su preparación y su uso como inhibidores de TACE

Country Status (8)

Country Link
US (1) US9115102B2 (es)
EP (1) EP2477968B1 (es)
JP (1) JP2013505215A (es)
AR (1) AR078381A1 (es)
CA (1) CA2771168A1 (es)
ES (1) ES2442624T3 (es)
FR (1) FR2950057B1 (es)
WO (1) WO2011033009A1 (es)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2950056B1 (fr) * 2009-09-17 2011-08-26 Galderma Res & Dev Nouveaux composes benzene-carboxylamides, leur procede de synthese et leur utilisation en medecine ainsi qu'en cosmetique
ES2695533T3 (es) 2016-02-01 2019-01-08 Galderma Res & Dev Compuestos de bencenosulfonamida, método para su síntesis y uso de los mismos en medicina y cosméticos

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998015525A1 (fr) 1996-10-07 1998-04-16 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Acides hydroxamiques
CN1293663A (zh) 1998-01-27 2001-05-02 美国氰胺公司 为基质金属蛋白酶抑制剂的2,3,4,5－四氢－1h－[1,4]苯并二氮杂䓬－3－异羟肟酸
AR035478A1 (es) * 1999-01-27 2004-06-02 Wyeth Corp Acido amida-hidroxamico, acido acetilenico, beta-sulfonamido y fosfinico como inhibidores de la tace, uso de los mismos para la manufactura de un medicamento y composicion farmaceutica que los contiene
AR035313A1 (es) 1999-01-27 2004-05-12 Wyeth Corp Inhibidores de tace acetilenicos de acido hidroxamico de sulfonamida a base de alfa-aminoacidos, composiciones farmaceuticas y el uso de los mismos para la manufactura de medicamentos.
AR022423A1 (es) 1999-01-27 2002-09-04 American Cyanamid Co Compuestos derivados de acidos 2,3,4,5-tetrahidro-1h-[1,4]benzodiazepina-3-hidroxamicos, composicion farmaceutica que los comprenden, y el uso de losmismos para la manufactura de un medicamento
WO2000059874A1 (en) 1999-04-02 2000-10-12 Du Pont Pharmaceuticals Company NOVEL AMIDE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES, TNF-α, AND AGGRECANASE
IL151018A0 (en) 2000-03-17 2003-02-12 Bristol Myers Squibb Pharma Co Beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and tnf-alpha
WO2002030873A1 (fr) * 2000-10-10 2002-04-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteur des mmp
AU2002365132A1 (en) 2001-10-17 2003-07-15 Bristol-Myers Squibb Company BICYCLIC LACTAM DERIVATIVES AS INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES AND/OR TNF-Alpha CONVERTING ENZYME (TACE)
US20040072802A1 (en) * 2002-10-09 2004-04-15 Jingwu Duan Beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and TNF-alpha
KR101145252B1 (ko) 2003-01-08 2012-05-24 유니버시티 오브 워싱톤 항균제
WO2008045671A1 (en) * 2006-10-06 2008-04-17 Janssen Pharmaceutica, N.V. Matrix metalloprotease inhibitors
TWI519508B (zh) 2007-06-12 2016-02-01 Achaogen Inc 抗菌劑
FR2947268B1 (fr) * 2009-06-30 2011-08-26 Galderma Res & Dev Nouveaux composes benzene-sulfonamides, leur procede de synthese et leur utilisation en medecine ainsi qu'en cosmetique

Also Published As

Publication number Publication date
JP2013505215A (ja) 2013-02-14
EP2477968B1 (en) 2013-10-23
US20120178934A1 (en) 2012-07-12
FR2950057A1 (fr) 2011-03-18
EP2477968A1 (en) 2012-07-25
FR2950057B1 (fr) 2011-08-26
AR078381A1 (es) 2011-11-02
CA2771168A1 (en) 2011-03-24
US9115102B2 (en) 2015-08-25
WO2011033009A1 (en) 2011-03-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9365529B2 (en) Benzenesulfonamide compounds, method for synthesizing same, and use thereof in medicine as well as in cosmetics
US20140275108A1 (en) Novel benzenesulfonamide compounds, method for synthesizing same, and use thereof in medicine as well as in cosmetics
ES2442624T3 (es) Compuestos de N-[2-hidroxicarbamoil-2-(piperazinil)etil]benzamida, su preparación y su uso como inhibidores de TACE
US8772478B2 (en) Benzenesulfonamide compounds, method for synthesizing same, and use thereof in medicine as well as in cosmetics
ES2442772T3 (es) Compuestos de 4-alcoxi-N-(2-hidroxicarbamoil-2-piperidinil-etil)-benzamida como inhibidores selectivos de TACE para el tratamiento de enfermedades inflamatorias
AU2014200199A1 (en) Novel benzenesulfonamide compounds, method for synthesizing same, and use thereof in medicine as well as in cosmetics