FR2950056A1 - Nouveaux composes benzene-carboxylamides, leur procede de synthese et leur utilisation en medecine ainsi qu'en cosmetique - Google Patents

Nouveaux composes benzene-carboxylamides, leur procede de synthese et leur utilisation en medecine ainsi qu'en cosmetique Download PDF

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Abstract

La présente invention se rapporte à de nouveaux composés benzène-carboxylamides de structure répondant à la formule générale (I) suivante : ainsi qu'à leur procédé de synthèse et à leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire ou bien à leur utilisation dans des compositions cosmétiques.

Description

Nouveaux composés benzène-carboxylamides, leur procédé de synthèse et leur utilisation en médecine ainsi qu'en cosmétique DOMAINE TECHNIQUE La présente invention se rapporte à de nouveaux composés benzène-carboxylamides répondant à la formule générale (I) suivante : R4 ainsi qu'à leur procédé de synthèse et à leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire. Les composés de la présente invention agissent comme inhibiteurs de l'enzyme de conversion du 15 TNFa encore appelée TACE. Ils sont de ce fait utiles dans le traitement des maladies pour lesquelles diminuer la production de TNFa est d'un grand intérêt. La présente invention se rapporte également à l'utilisation des composés répondant à la formule générale (I) dans des compositions cosmétiques.
20 ETAT ANTERIEUR DE LA TECHNIQUE Les adamalysines (« ADAM » ou A Disintegrin and Metalloproteinase) sont une sous famille des enzymes métalloendopeptidases à zinc. Leur ectodomaine comporte un domaine protéasique dont 25 l'activation dépend du zinc, un domaine disintégrine et un domaine riche en cystéines. A ce jour, au moins 30 ADAMs différentes ont été identifiées dont la première caractérisée a été ADAM17 encore appelée TACE (TNFa converting enzyme) [Gueydan C et al. Med.Sci 1997, 13, 83-88 ; Black R.A et al. Nature 1997, 385 :729-733 ; Moss et al. Nature 1997, 385 :733-736]. L'ARNm de TACE est présent dans de nombreux tissus et plus particulièrement au niveau des monocytes, des macrophages, des 30 lymphocytes T mais aussi au niveau des kératinocytes par exemple. TACE est responsable de la coupure du pro-TNFa, protéine membranaire de 26 kDa, pour conduire à la libération du TNFa soluble, protéine de 17kDa, biologiquement active [Schlondorff et al. Biochem .J. 2000, 347, 131-138]. Le TNFa soluble libéré par la cellule est capable d'agir sur des sites très éloignés du site de synthèse. 35 Le TNFa est impliqué dans un grand nombre de processus biologiques pro-inflammatoires [Aggarwal et al, Eur. Cytokine Netw., 1996, 7 : 93-124]. Plusieurs études pharmacologiques et cliniques ont 2950056 -2
montré de façon évidente que bloquer les effets du TNFa avec des anticorps spécifiques ou des biologiques anti-TNFa (Etanercept, Adalimumab, Infliximab) était bénéfique dans le traitement de maladies autoimmunes comme l'arthrite rhumatoide [Feldman et al. Lancet, 1994, 344, 1105), le diabète mélitus non insulino dépendant [Lohmander L.S et al. Arthritis Rheum, 1993, 36, 1214-1222], 5 la maladie de Crohn's [MacDonald et al. Clin. Exp. Immunol. 1990, 81, 301]. Le TNFa joue également un rôle fondamental au cours du phénomène inflammatoire déclenché dans les lésions de psoriasis. Les taux sériques de TNFa sont élevés chez les patients psoriasiques [Mussi A et al. J. Biol. Regul. Homeost Agents, 1997, 11, 115-118] ; les taux de TNFa sont également élevés dans les plaques même de psoriasis [Bonifati C. et al. Clin. Exp. Dermatol., 1994, 19, 383-387]. Les cellules clés de la physiopathologie du psoriasis sont les kératinocytes, les cellules dendritiques et certains lymphocytes T. L'interaction entre ces familles de cellules conduit à une cascade inflammatoire menant aux lésions caractéristiques du psoriasis avec libération de TNFa [Kupper TS, N. Engl. J. Med, 2003, 349, 1987-1990]. Des études cliniques pour le traitement de psoriasis en plaques modéré à sévère par les anti-TNFa biologiques (Etanercept, Adalimumab, Infliximab) ont démontré leur efficacité à la fois sur les lésions psoriasiques et sur la qualité de vie des patients [Ortonne JP, Annales de dermatologie et de vénéreologie, 2005, 132 (8-9 pt2), 4S6-9 et 2005, 132, 9S01-9S70].
Ainsi, les composés qui inhibent la production de TNFa sont d'un grand intérêt pour le traitement des maladies inflammatoires et des maladies impliquant une libération de TNFa. EXPOSE DE L'INVENTION Notre invention décrit donc de nouvelles molécules qui inhibent l'enzyme TACE (TNFa converting enzyme) et de ce fait, inhibent la sécrétion de TNFa soluble (forme active du TNFa) par les cellules. Ces nouvelles molécules sont donc des principes actifs potentiels pour le traitement des pathologies faisant intervenir une diminution ou une inhibition de la production de TNFa. A titre d'illustration, et de façon non limitative, ces pathologies sont par exemple le choc septique, le choc hémodynamique, la malaria, les maladies intestinales inflammatoires (IBD) comme la maladie de Crohn et les colites ulcératives, les maladies osseuses inflammatoires, les infections mycobactériennes, la méningite, les maladies fibrotiques, les maladies cardiaques, l'attaque ischémique, le rejet de greffe, le cancer, l'athérosclérose, l'obésité, les maladies impliquant des phénomènes d'angiogénèse, les maladies auto-immunes, l'ostéoarthrite, l'arthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante, l'arthrite chronique juvénile, la sclérose multiple, le HIV, le diabète melitus non insulino dépendant, les maladies allergiques, l'asthme, la maladie d'obstruction pulmonaire chronique (COPD), l'inflammation occulaire, les maladies inflammatoires de la peau, le psoriasis, la dermatite atopique et le rhumatisme psoriasique. Ces molécules sont également des principes actifs potentiels pour le traitement de pathologies neurologiques à caractère inflammatoire pour lesquelles diminuer la production de TNFa serait d'un grand intérêt. Ces pathologies listées ci-après de façon non limitative sont par exemple la maladie 2950056 -3
d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, les désordres parkinsoniens, la sclérose amyotrophique latérale, les maladies autoimmunes du système nerveux, les maladies autonomiques du système nerveux, les douleurs dorsales, l'oedème cérébral, les désordres cérébrovasculaires, la démence, les maladies autoimmunes de démyelination des fibres nerveuses du système nerveux, les neuropathies 5 diabétiques, l'encéphalite, l'encéphalomyélite, l'épilepsie, le syndrome chronique de fatigue, l'artérite des cellules géantes, le syndrome Guillain-Barre, les maux de tête, la sclérose multiple, la neuralgie, les maladies du système nerveux périphérique, les polyneuropathies, la polyradiculoneuropathie, la radiculopathie, les paralysies respiratoires, les maladies des cordes spinales, le syndrome de Tourette, la vasculite du système nerveux centreux, les maladies d'Huntington et l'attaque cérébrale ; 10
Une grande variété d'inhibiteurs de TACE est déjà connue (voir ci-dessous). Toutefois, un grand nombre de ces inhibiteurs n'agit pas sélectivement sur l'enzyme TACE par rapport à d'autres enzymes de la famille des ADAMs et/ou de matrix métalloprotéinases (MMPs). 15 Or, l'inhibition non sélective de ces familles d'enzymes induit des effets secondaires indésirables observés ln Vivo. Par exemple, l'inhibition de MMP-1 (collagenase-1) a été associée aux problèmes de toxicité musculo-squelettique. Comme inhibiteur non sélectif, on peut citer également l'Apratastat, inhibiteur connu et testé cliniquement en phase 2 pour le traitement de l'arthrite rhumatoïde (Curr Opin Investig Drugs. 2006 20 Nov;7(11):1014-9). Cet inhibiteur n'est pas sélectif de l'enzyme TACE par rapport à certaines MMPs (WO 00/44709 ; page 251, table 10, exemple 61).
Certains dérivés 33-amido hydroxamiques et cycliques ont déjà été décrits dans WO 99/37625, WO 00/044730, WO 03/055856 et EP 01/301989 comme inhibiteurs de matrix métalloprotéinases et/ou 25 inhibiteurs de TACE. D'autres brevets (WO 98/15525, WO 00/059874, WO 02/030873) revendiquent des dérivés amides non cycliques comme inhibiteurs de matrix métalloproteinases et/ou de TNFa et/ou d'aggrecanase. D'autres dérivés 33-amido hydroxamiques non cycliques sont décrits comme agents antibactériens dans les brevets WO 04/062601 et WO 08/154642. Le brevet WO 01/070734 revendique dans une structure générale très large des dérivés d'acides [3-aminés comme inhibiteurs 30 de matrix métalloprotéases et de TNFa , sans présenter de résultats biologiques sur l'enzyme TACE.
Or, la demanderesse a maintenant découvert de manière inattendue et surprenante que de nouveaux composés de formule générale (I) présentent une très bonne activité inhibitrice de TACE et en particulier, inhibent l'enzyme TACE de façon très sélective par rapport à d'autres ADAMs et MMPs. Ainsi, la présente invention concerne des composés de formule générale (I) suivante : 35 -4 R4 (I) dans laquelle : RI et R2 sont identiques ou différents et représentent des radicaux alkyles ou bien ils forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, ledit cycle étant représenté par la formule suivante : \~m n , x, m et n ayant les significations données ci-après,
R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur R4 est un radical alkyle, un radical alkyle substitué, un radical alkenyle, un radical alkenyle substitué, un radical alkynyle, un radical alkynyle substitué, un radical aryle, un radical aryle substitué, un radical aralkyle, un radical aralkyle substitué, un radical hétérocyclique, un radical hétérocyclique substitué, un radical cycloalkyle, un radical cycloalkyle substitué, un radical hétéroaryle, un radical hétéroaryle substitué, un radical hétéroaralkyle, un radical hétéroaralkyle substitué ; X représente un atome d'oxygène, un radical -CH2-, un radical -CH-(CH2)p-NR5R6, un atome de soufre, un radical SO ou un radical S02 , R5, R6 et p ayant les significations données ci-après; R5 et R6 identiques ou differents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical alkyle substitué, un radical aryle ou un radical aryle substitué. m peut prendre les valeurs de 0 ou 1; n peut prendre les valeurs de 0, 1, 2 ou 3 ; p peut prendre les valeurs de 0, 1, ou 2 ; ainsi que les sels d'addition des composés de formule générale (I) avec un acide pharmaceutiquement acceptable, les sels d'addition des composés de formule générale (I) avec une base pharmaceutiquement acceptable et les énantiomères des composés de formule générale (I).
Parmi les sels d'addition des composés de formule générale (I) avec un acide pharmaceutiquement acceptable, on peut citer de préférence les sels avec un acide organique ou avec un acide inorganique. Les acides inorganiques appropriés sont par exemple les acides halohydriques comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique et l'acide phosphorique.
Les acides organiques appropriés sont par exemple l'acide acétique, l'acide trifluoroacétique, l'acide trichloroacétique, l'acide propionique, l'acide glycolique, l'acide pyruvique, l'acide succinique, l'acide 2950056 -5
benzoïque, l'acide cinnamique, l'acide mandélique, l'acide methanesulfonique, l'acide para-toluène sulfonique, l'acide salicylique, l'acide picrique, l'acide citrique, l'acide oxalique, l'acide tartrique, l'acide malonique, l'acide maléique, l'acide camphorsulfonique et l'acide fumarique.
5 Parmi les sels d'addition des composés de formule générale (I) avec une base pharmaceutiquement acceptable, on peut citer de préférence les sels avec une base organique ou avec une base inorganique. Les bases inorganiques appropriées sont les hydroxydes de métaux alcalins ou de métaux alcalino-terreux ou des carbonates de métaux alcalins ou de métaux alcalino-terreux. Parmi ces bases, on 10 peut citer par exemple l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de lithium ou encore l'hydroxyde de calcium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium et le carbonate de calcium. Les bases organiques appropriés comprennent les amines et les amino-acides. Parmi les amines, on peut citer par exemple les amines primaires, secondaires ou tertiaires aliphatiques ou aromatiques 15 comme la methylamine, l'ethylamine, l'éthanolamine, la propylamine, l'isopropylamine, les 4 isomères de la butylamine, la diméthylamine, diethylamine, la diethanolamine, la dipropylamine, la diisopropylamine, la di n-butylamine, la pyrrolidine, la piperidine, la morpholine, la diethanol phenylamine, la trimethylamine, la triethylamine, la tripropylamine, la quinuclidine, la pyridine, la quinoline ou l'isoquinoline. 20 Parmi les amino-acides, on peut citer par exemple la lysine, l'arginine et l'ornithine.
Selon la présente invention, on désigne par radical alkyle inférieur une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. Selon la présente invention, on désigne par radical alkyle une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone.
Selon la présente invention, on désigne par radical alkenyle une chaîne hydrocarbonée insaturée, 30 linéaire ou ramifiée comprenant de 2 à 10 atomes de carbone et comprenant une ou plusieurs doubles liaisons.
Selon la présente invention, on désigne par radical alkynyle une chaîne hydrocarbonée insaturée, linéaire ou ramifiée comprenant de 2 à 10 atomes de carbone et comprenant une ou plusieurs triples 35 liaisons.
Selon la présente invention, on désigne par radical alkyle substitué une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone et substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi un atome d'halogène, un radical alkoxyle et un radical hydroxyle. 25 40 2950056 -6-
Selon la présente invention, on désigne par radical alkenyle substitué une chaîne hydrocarbonée insaturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 2 à 10 atomes de carbone, comprenant une ou plusieurs doubles liaisons et substituée par un ou plusieurs radicaux choisis parmi un atome d'halogène, un radical alkoxyle et un radical hydroxyle.
Selon la présente invention, on désigne par radical alkynyle substitué une chaîne hydrocarbonée insaturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 2 à 10 atomes de carbone, comprenant une ou plusieurs triples liaisons et substituée par un ou plusieurs radicaux choisis parmi un atome d'halogène, un radical alkoxyle et un radical hydroxyle.
Selon la présente invention, on désigne par cycloalkyle une chaine hydrocarbonée, saturée, cyclique comprenant de 3 à 7 atomes de carbones.
Selon la présente invention, on désigne par cycloalkyle substitué une chaine hydrocarbonée, saturée, 15 cyclique comprenant de 3 à 7 atomes de carbones et substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi un atome d'halogène, un radical alkoxyle et un radical hydroxyle.
Selon la présente invention, on désigne par radical aryle, un cycle hydrocarboné aromatique ou deux cycles fusionnés hydrocarbonés aromatiques. 20 Les radicaux aryles préférés sont choisis parmi les radicaux phenyle et naphtyle.
Selon la présente invention, on désigne par radical aryle substitué, un cycle ou deux cycles fusionnés hydrocarboné(s) aromatique(s) substitué(s) par un ou plusieurs groupes d'atomes choisis parmi un alkyle, un alkoxyle, un aryle, un halogène, un hydroxyle, un cyano, un trifluorométhyle et un nitro.
Selon la présente invention, on désigne par radical aralkyle, un alkyle substitué par un aryle.
Selon la présente invention, on désigne par radical aralkyle substitué, un alkyle substitué par un aryle substitué.
Selon la présente invention, on désigne par radical hétérocyclique une chaîne hydrocarbonée cyclique ou polycyclique, saturée ou insaturée, comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S et N.
Selon la présente invention, on désigne par radical hétérocyclique substitué, un radical hétérocyclique substitué par un ou plusieurs groupes d'atomes choisis parmi un alkyle, un alkoxyle, un halogène, un hydroxyle, un cyano, un trifluorométhyle et un nitro. 5 10 25 30 2950056 -7
Selon la présente invention, on désigne par radical hétéroaryle, un radical hétérocyclique aromatique c'est-à-dire une chaîne hydrocarbonée cyclique ou polycyclique, aromatique, comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S et N.
5 Selon la présente invention, on désigne par radical hétéroaryle substitué, un radical hétéroaryle substitué par un ou plusieurs groupes d'atomes choisis par exemple parmi un alkyle, un alkoxy, un aryle, un aryle substitué, un halogène, un hydroxy, un cyano, un trifluorométhyle et un nitro.
Selon la présente invention, on désigne par radical hétéroaralkyle, un radical alkyle substitué par un 10 radical hétéroaryle.
Selon la présente invention, on désigne par radical hétéroaralkyle substitué, un radical hétéroaralkyle substitué par un ou plusieurs groupes d'atomes choisis parmi un alkyle, un alkoxyle, un halogène, un hydroxyle, un cyano, un trifluorométhyle et un nitro. Selon la présente invention, on désigne par radical alkoxyle un atome d'oxygène substitué par un radical alkyle.
Selon la présente invention, on désigne par atome d'halogène un atome de fluor, de chlore, de brome 20 ou d'iode.
Parmi les composés de formule générale (I) entrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les composés suivants : 25 1. 4-but-2-ynyloxy-N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-pipéridin-1-yl-éthyl) -benzamide 2. N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-pipéridin-1-yl-éthyl)-4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzamide 3. N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-pipéridin-1-yl-éthyl)-4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzamide 4. N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-pipéridin-1-yl-éthyl)-4- (2-phényl-pyridin-4-ylméthoxy)-benzamide 5. N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-pipéridin-1-yl-éthyl)-4-(pyridin-4-ylméthoxy) -benzamide 30 6. 4-(4-cyano-benzyloxy)-N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-pipéridin-1-yl-éthyl) -benzamide 7. N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-pipéridin-1-yl-éthyl)-4- (4-méthyl-naphthalen-1-ylméthoxy)-benzamide 8. 4-(2-bromo-pyrid in-4-ylméthoxy)-N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-pipéridin-1-yl-éthyl) -benzamide 9. N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-morpholin-4-yl-éthyl)-4-(pyridin-4-ylméthoxy) -benzamide 10. N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-morpholin-4-yl-éthyl)-4-[2- (2-trifluorométhyl-phényl)-pyridin-4- 35 ylméthoxy]-benzamide 11. N-((S)-2-diéthylamino-2-hydroxycarbamoyl-éthyl)-4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzamide 12. N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-pyrrolidin-1-yl-éthyl)-4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzamide 13. N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-pyrrolidin-1-yl-éthyl)-4-(3-méthyl-benzyloxy) -benzamide 14. N-((R)-2-hydroxycarbamoyl-2-pipéridin-1-yl-éthyl)-4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzamide 15. N-((R)-2-azépan-1-yl-2-hydroxycarbamoyl-éthyl)-4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzamide 15 -8-
16. N-((S)-2-azepan-1-yl-2-hydroxycarbamoyl-ethyl)-4-(2-méthyl-quinolin-4-ylmé thoxy)-benzamide 17. N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-[1,4]oxazepan-4-yl-éthyl)-4- (2-méthyl-pyridin-4-ylméthoxy)- benzamide 18. N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-thiomorpholin-4-yl-éthyl)-4- (1-méthyl-pipéridin-4-ylméthoxy)- benzamide 19. N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-thiomorpholin-4-yl-éthyl)-4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)- benzamide 20. N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-pipéridin-1-yl-éthyl)-4-(pyrazolo[1,5-a] pyridin-3-ylméthoxy)- benzamide 21. N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-morpholin-4-yl-éthyl)-4- (2-trifluorométhyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-ylméthoxy)-benzamide 22. N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-pipéridin-1-yl-éthyl)-4- (2-trifluorométhyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-ylméthoxy)-benzamide 23. N-[(S)-2-(1,1-dioxo-thiomorpholin-4-yl)-2-hydroxycarbamoyl-éthyl]-4- (4-fluoro-benzyloxy)- benzamide 24. N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-pyrrolidin-1-yl-éthyl)-4- (2-méthyl-naphthalen-1-ylméthoxy)-N-propylbenzamide 25. N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-pyrrolidin-1-yl-éthyl)-4-propoxy-benzamide 26. N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-pipéridin-1-yl-éthyl)-4-(quinolin-4-ylméthoxy) -benzamide 27. N-((S)-2-azocan-1-yl-2-hydroxycarbamoyl-éthyl)-4- (3-méthyl-1H-pyrazol-4-ylméthoxy)-benzamide 28. 4-(3,5-diméthyl-benzyloxy)-N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-[1,4] oxazocan-4-yl-éthyl)-benzamide 29. 4-(2,6-diméthyl-pyrid in-4-ylméthoxy)-N-[(S)-2-(éthyl-propyl-amino)-2-hydroxycarbamoyl-éthyl]- benzamide 30. N-((R)-2-azepan-1-yl-2-hydroxycarbamoyl-éthyl)-4- (2-méthyl-pyridin-4-ylméthoxy)-benzamide 31. N-[(S)-2-(4-éthylamino-pipéridin-1-yl)-2-hydroxycarbamoyl-éthyl]-4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzamide 32. N-[(S)-2-(3-amino-pyrrolidin-1-yl)-2-hydroxycarbamoyl-éthyl]-4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)- benzamide 33. N-[(S)-2-(3-diméthylaminométhyl-pyrrolidin-1-yl)-2-hydroxycarbamoyl-éthyl] -4-(2-méthyl-quinolin-4- ylméthoxy)-benzamide 34. N-[(S)-2-(4-benzylamino-pipéridin-1-yl)-2-hydroxycarbamoyl-éthyl]-4- (2-méthyl-pyridin-4-ylméthoxy)-benzamide et 35. N-[(S)-2-(4-diméthylaminométhyl-azépan-1-yl)-2-hydroxycarbamoyl-éthyl]-4- (2-méthyl-1H-indol-3-ylméthoxy)-benzamide.
Les composés de formule générale (I) dans laquelle R1 et R2 forment un cycle sont préparés selon le schéma réactionnel de la figure 1 présenté ci-dessous. -9 G mX.FÿQ,G (2) O NHBoc NH2 (1) G=CI, Br, I CI H O OH O N (r )n(3) N HBoc O N (i k)n(4) O (-)m )n (~x F)n (8) P x (7) R4 O O HO HO,N H R4 R4 Figure 1 Selon la figure 1, les composés (3) sont obtenus par réaction entre l'acide aminé (1) H-DAP(Boc)-OMe.HCI ou H-(D)-DAP(Boc)-OMe.HCI et le composé (2) (commercial ou préalablement préparé) en présence d'une base tertiaire organique comme la diisopropyléthylamine ou la triéthylamine à une température comprise entre 60°C et 120°C. Les composés (4) sont obtenus par déprotection de la fonction amine des composés (3) selon des méthodes classiques comme par exemple l'utilisation d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol. Une réaction entre le composé (4) et le chlorure de 4-hydroxy-benzoyle O-protégé par un groupement benzyle (6) en présence d'une base tertiaire comme par exemple la triéthylamine dans du dichlorométhane conduit au composé (7). Une N-alkylation de la fonction amide peut alors être réalisée par réaction avec un halogénure d'alkyle en présence d'une base comme par exemple de l'hydrure de sodium dans un solvant tel que du DMF pour conduire au dérivé (8). Le composé (9) est obtenu par déprotection selon les méthodes connues par l'homme de l'art pour déprotéger une fonction phénol. Le composé (10) est obtenu par alkylation de la fonction phénol du composé (9) par réaction avec un halogénure d'alkyle en présence d'une base comme par exemple du carbonate de césium dans de l'acétone ou par réaction de Mitsunobu avec un dérivé alcool primaire en présence de triphénylphosphine et de diisopropyl azodicarboxylate par exemple. Par réaction de saponification en -10-
présence d'une base comme l'hydroxyde de lithium en présence d'eau et de tétrahydrofuranne par exemple, le composé (11) est obtenu. Dans une dernière étape, le composé (12) est obtenu par couplage entre la O-(tert-butyldimethylsilyl)hydroxylamine par exemple et le dérivé (11) dans des conditions de couplage peptidique classiques, en utilisant par exemple comme agents de couplage le chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, l'hydroxybenzotriazole ou le TBTU, et comme base la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le diméthylformamide. La déprotection de l'acide hydroxamique silylé se fait in situ ou par lavage avec une solution aqueuse légèrement acide pour conduire au composé (12).
Une autre alternative pour l'obtention du composé (12) est présentée dans la figure 2 ci-dessous. HO -O'R4 (,()n x (10) O ' R4 HO (13) (m ()n (12) HO, Figure 2 'O'R4 O O NH N, R3 OH (16)
0 a (17) orn ,On (14) Selon le schéma de synthèse de la figure 2, le dérivé (3) peut éventuellement être alkylé en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium et d'un halogénure d'alkyle dans du diméthylformamide par exemple pour conduire au composé (13) à partir duquel le composé (14) est obtenu selon les méthodes classiques de déprotection des amines comme par exemple l'utilisation d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol. Par alkylation du 4-hydroxybenzoate de méthyle avec un dérivé R4CH2Br par exemple en présence d'une base comme le carbonate de potassium, le composé (15) est obtenu. Après saponification du composé (15), le dérivé (16) obtenu est placé dans du chlorure de thionyle par exemple pour conduire au dérivé (17). Le dérivé (10) est obtenu par réaction entre les composés (14) et (17) en présence d'une base comme la triéthylamine dans du dichlorométhane par exemple. A partir du dérivé (10), le composé 25 (12) est ensuite obtenu selon la même voie réactionnelle que celle présentée dans la figure 1. -11-
Les composés de formule générale (I) dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents sont des radicaux alkyles sont préparés selon le schéma réactionnel de la figure 3 présenté ci-dessous. N HZ ,,Cl H CHO R's R2 = R'2-CHZ R1-X (1) (21) R4 Y N RI R2 (20) R4 H2 o R4 HO R4 Figure 3 Selon la figure 3, les composés (18) sont obtenus par réaction entre l'acide aminé (1) H-DAP(Boc)-OMe.HCI ou H-(D)-DAP(Boc)-OMe.HCI et un halogénure d'alkyle en présence d'une base tertiaire organique comme la diisopropyléthylamine ou la triéthylamine à une température comprise entre 60°C et 120°C. Une amination réductrice avec un aldéhyde aliphatique en présence de cyanoborohydrure de sodium par exemple permet d'obtenir le dérivé (19). Après déprotection de la fonction amine, le composé (20) est obtenu. II est ensuite condensé avec le chlorure de p-alkoxybenzoyle (17) (préparé selon le schéma de la figure 2) pour conduire au dérivé (21). Dans le cas où R3 est un radical alkyle inférieur, une N-alkylation de la fonction sulfonamide est alors réalisée par réaction avec un halogénure d'alkyle en présence d'une base comme par exemple du carbonate de potassium dans un solvant tel que du DMF pour conduire au dérivé (22). Par réaction de saponification en présence d'une base comme l'hydroxyde de lithium en présence d'eau et de tétrahydrofuranne par exemple, le composé (23) est obtenu. Dans une dernière étape, le composé (24) est obtenu par couplage entre la O-(tert-butyldiméthylsilyl)hydroxylamine par exemple et le dérivé (23) dans des conditions de couplage peptidique classiques, en utilisant par exemple comme agents de couplage le chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, l'hydroxybenzotriazole ou le TBTU, et comme base la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine dans un solvant tel que le - 12 -
dichlorométhane ou le diméthylformamide. La déprotection de l'acide hydroxamique silylé se fait in situ ou par lavage avec une solution aqueuse légèrement acide pour conduire au composé (24).
Selon la présente invention, les composés de formule générale (I) préférés sont ceux pour lesquels : RI et R2 identiques ou différents représentent des radicaux alkyles ou bien ils forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, ledit cycle étant représenté par la formule suivante: \~m n , x, m et n ayant les significations données ci-après,
R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur.
R4 est un radical alkynyle, un radical alkynyle substitué, un radical aryle, un radical aryle substitué, un radical aralkyle, un radical aralkyle substitué, un radical hétérocyclique, un radical hétérocyclique substitué, un radical hétéroaryle, un radical hétéroaryle substitué, un radical hétéroaralkyle, un radical hétéroaralkyle substitué ; X représente un atome d'oxygène, un radical -CH2-, un radical -CH-(CH2)p-NR5R6, un atome de soufre, un radical SO ou un radical S02 , R5, R6 et p ayant les significations données ci-après;; R5 et R6 identiques ou differents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical alkyle substitué, un radical aryle ou un radical aryle substitué. m peut prendre les valeurs de 0 ou 1; n peut prendre les valeurs de 0, 1 ou 2; p peut prendre les valeurs de 0, 1 ou 2; ainsi que leurs sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, leurs sels d'addition avec une base pharmaceutiquement acceptable et les énantiomères desdits composés.
Selon la présente invention, les composés de formule générale (I) particulièrement préférés sont ceux pour lesquels : RI et R2 sont identiques ou différents et représentent des radicaux alkyles ou bien ils forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, ledit cycle étant représenté par la formule suivante : \~m n , x, m et n ayant les significations données ci-après, R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur. R4 est un radical alkynyle, un radical alkynyle substitué, un radical aryle, un radical aryle substitué, un radical aralkyle, un radical aralkyle substitué, un radical hétérocyclique, un radical hétérocyclique substitué, un radical hétéroaryle, un radical hétéroaryle substitué, un radical hétéroaralkyle, un radical hétéroaralkyle substitué ; 2950056 - 13 -
X représente un atome d'oxygène, un radical ûCH2û ou un radical ûCHû(CH2)p-NR5R6, R5, R6 et p ayant les significations données ci-après, R5 et R6 identiques ou differents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical alkyle substitué, un radical aryle ou un radical aryle substitué. 5 m prend la valeur 1; n peut prendre les valeurs de 0, 1 ou 2; p peut prendre les valeurs de 0, 1 ou 2; ainsi que leurs sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, leurs sels d'addition avec une base pharmaceutiquement acceptable et les énantiomères desdits composés. 10
Selon la présente invention, les composés de formule générale (I) plus particulièrement préférés sont ceux pour lesquels : RI et R2 forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, ledit cycle étant représenté 15 par la formule suivante n , x, m et n ayant les significations données ci-après, R3 est un atome d'hydrogène, R4 est un radical aryle, un radical aryle substitué, un radical aralkyle, un radical aralkyle substitué, un radical hétérocyclique, un radical hétérocyclique substitué, un radical hétéroaryle, un radical 20 hétéroaryle substitué, un radical hétéroaralkyle, un radical hétéroaralkyle substitué ; X représente un atome d'oxygène, un radical ûCH2 ou un radical ûCHû(CH2)p-NR5R6, R5, R6 et p ayant les significations données ci-après, R5 et R6 identiques ou differents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical alkyle substitué, un radical aryle ou un radical aryle substitué. 25 m prend la valeur 1; n peut prendre les valeurs de 1 ou 2; p peut prendre les valeurs de 0, 1 ou 2; ainsi que leurs sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, leurs sels d'addition avec une base pharmaceutiquement acceptable et les énantiomères desdits composés. 30
Selon la présente invention, les composés de formule générale (I) encore plus particulièrement préférés sont ceux pour lesquels : RI et R2 forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, ledit cycle étant représenté 35 par la formule suivante n , x, m et n ayant les significations données ci-après, 2950056 -14-
R3 est un atome d'hydrogène, R4 est un radical hétérocyclique, un radical hétérocyclique substitué, un radical hétéroaryle, un radical hétéroaryle substitué, un radical hétéroaralkyle, un radical hétéroaralkyle substitué ; X représente un atome d'oxygène ou un radical ûCH2; 5 m prend la valeur 1; n prend la valeur 1; ainsi que leurs sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, leurs sels d'addition avec une base pharmaceutiquement acceptable et les énantiomères desdits composés.
10 Selon la présente invention, les composés de formule générale (I) les plus particulièrement préférés sont ceux pour lesquels : RI et R2 forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, ledit cycle étant représenté par la formule suivante \~m 15 jn , x, m et n ayant les significations données ci-après, R3 est un atome d'hydrogène, R4 est un radical hétéroaryle, un radical hétéroaryle substitué, X représente un atome d'oxygène ou un radical CH2, m prend la valeur 1; 20 n prend la valeur 1; ainsi que leurs sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, leurs sels d'addition avec une base pharmaceutiquement acceptable et les énantiomères desdits composés.
25 Les composés selon l'invention présentent une très bonne activité inhibitrice de TACE et en particulier, inhibent l'enzyme TACE de façon sélective par rapport à d'autres ADAMs et MMPs. Cette activité inhibitrice de l'enzyme TACE est mesurée dans un test enzymatique et quantifiée par la mesure d'une IC50 (concentration d'inhibiteur nécessaire pour obtenir 50% d'inhibition de l'enzyme TACE), comme décrit dans l'exemple 12. Les composés de la présente invention présentent une IC50 30 pour TACE inférieure ou égale à 10µM et plus particulièrement inférieure ou égale à 1µM. De façon avantageuse, les composés de la présente invention présentent une IC50 pour TACE inférieure ou égale à 0,5µM. De façon avantageuse, ces composés sont également très sélectifs de TACE par rapport aux autres ADAMs et MMPs (voir exemple 13) : leur activité inhibitrice est au moins 10 fois plus importante pour 35 TACE que pour d'autres ADAMs et MMPs (c'est-à-dire que la valeur de l'IC50 pour TACE est au moins 10 fois plus petite que celle pour d'autres ADAMs et MMPs), et plus avantageusement au moins 100 fois plus importante. - 15 -
TACE (TNFa-Converting Enzyme) catalyse la formation du TNF-alpha soluble à partir de la proteine précurseur (TNFa transmembranaire) liée aux membranes de certaines cellules. Le TNFa est une cytokine pro-inflammatoire qui est connue pour jouer un rôle dans de nombreuses pathologies à caractère inflammatoire.
L'invention vise donc l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) tel que défini ci-dessus pour le traitement de pathologies ou de désordres liés à une libération de TNFa. Un inhibiteur de l'enzyme TACE de formule générale (I) diminue la production de TNFa. De ce fait, il est utile pour le traitement de pathologies liées à une libération de TNFa. L'invention vise aussi l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) tel que défini ci- dessus pour la préparation d'une composition pharmaceutique ou cosmétique dans laquelle ledit composé a une activité inhibitrice de l'enzyme TACE. Elle vise donc l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) tel que défini ci-dessus pour le traitement de pathologies ou de désordres qui sont améliorés par l'inhibition de l'enzyme TACE.
L'invention concerne également une méthode de traitement thérapeutique (humain ou animal) ou cosmétique, consistant en l'administration ou l'application d'une composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant un composé de formule générale (I) en tant qu'inhibiteur de TACE et de ce fait en tant qu'inhibiteur de la production de TNFa soluble. Ainsi, l'invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) tel que défini ci- dessus pour le traitement de pathologies ou de désordres liés à une production de TNFa.
L'invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule générale (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies pour lesquelles diminuer la production de TNFa serait d'un grand intérêt.
En effet, les composés utilisés selon l'invention sont particulièrement appropriés au traitement et à la prévention des désordres / maladies tels que les maladies inflammatoires listées ci-après mais non limitatives comme le choc septique, le choc hémodynamique, la malaria, les maladies intestinales inflammatoires (IBD) comme la maladie de Crohn et les colites ulcératives, les maladies osseuses inflammatoires, les infections mycobactériennes, la méningite, les maladies fibrotiques, les maladies cardiaques, l'athérosclérose, l'obésité, l'attaque ischémique, le rejet de greffe, le cancer, les maladies impliquant des phénomènes d'angiogénèse, les maladies auto-immunes, l'ostéoarthrite, l'arthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante, l'arthrite chronique juvénile, la sclérose multiple, le HIV, le diabète melitus non insulino dépendant, les maladies allergiques, l'asthme, la maladie d'obstruction pulmonaire chronique (COPD), les maladies inflammatoires de la peau, le psoriasis, la dermatite atopique et le rhumatisme psoriasique. Ces molécules sont également des principes actifs potentiels pour le traitement de pathologies neurologiques à caractère inflammatoire pour lesquelles diminuer la production de TNFa serait d'un grand intérêt. Ces pathologies listées ci-après de façon non limitative sont par exemple la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, les désordres parkinsoniens, la sclérose amyotrophique latérale, les maladies autoimmunes du système nerveux, les maladies autonomiques du système -16-
nerveux, les douleurs dorsales, l'oedème cérébral, les désordres cérébrovasculaires, la démence, les maladies autoimmunes de démyelination des fibres nerveuses du système nerveux, les neuropathies diabétiques, l'encéphalite, l'encéphalomyélite, l'épilepsie, le syndrome chronique de fatigue, l'artérite des cellules géantes, le syndrome Guillain-Barre, les maux de tête, la sclérose multiple, la neuralgie, les maladies du système nerveux périphérique, les polyneuropathies, la polyradiculoneuropathie, la radiculopathie, les paralysies respiratoires, les maladies des cordes spinales, le syndrome de Tourette, la vasculite du système nerveux centreux, les maladies d'Huntington et l'attaque cérébrale ;
L'invention concerne l'utilisation d'un composé de formule générale (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies à caractère inflammatoire dans lesquelles le TNFa est impliqué.
L'invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule générale (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de maladies inflammatoires de la peau, au traitement du psoriasis, de la dermatite atopique ou du rhumatisme psoriasique ;
La présente invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, et qui est caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable et compatible avec le mode d'administration retenu pour cette composition, au moins un composé de formule générale (I). Ce composé de formule générale (I) peut également se présenter sous une de ses formes énantiomériques ou sous la forme d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de préparation de composés actifs de formule (I) selon l'invention, ainsi que des résultats d'activité biologiques de tels composés.
EXEMPLES DE REALISATION Les composés de formule générale (I) sont caractérisés par analyse RMN du proton sur un appareil Advanced 400MHz Bruker.
Exemple 1: 4-but-2-ynyloxy-N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-pipéridin-1-yl-éthyl) -benzamide
1-1 : (S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-pipéridin-1-yl-propanoate de méthyle 1,8m1 (6,5 mmoles) de triéthylamine sont ajoutés à une solution de 1g (6,5 mmoles) du chlorhydrate de (S)-2-amino-3-tert-butoxycarbonylamino-propanoate de méthyle commercial dans 20m1 de tert- butanol. Le milieu réactionnel est agité 30min à 40°C puis filtré. Au filtrat ainsi obtenu, 1,2m1 (8,6 - 17 -
mmoles) de 1,5-dibromopentane sont additionnés et le milieu réactionnel est chauffé à 60°C pendant 3 jours. Après filtration de l'insoluble, le filtrat est concentré sous vide. Le résidu brut est purifié par chromatographie sur gel de silice élué avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 70/30. 600mg (49%) de (S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-piperidin-1-yl-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'une huile incolore.
1-2 : dichlorhydrate de (S)-3-amino-2-pipéridin-1-yl-propanoate de méthyle Une solution de 830mg (2,8 mmoles) de (S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-pipéridin-1-yl-propanoate de méthyle dans 15m1 de méthanol et 3ml d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol de concentration 5-6N est agitée à 40°C pendant 18h. Après concentration sous vide, le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle, filtré, séché sous vide. 630mg (100%) du dichlorhydrate de (S)-3-amino-2-pipéridin-1-ylpropanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide jaune.
1-3: 4-but-2-ynyloxy-benzoate de méthyle 13,6g (98,5 mmoles) de carbonate de potassium puis 9,6g (65,7 mmoles) de 1-bromo-but-2-yne sont additionnés sur une solution contenant 10g (65,7 mmoles) de 4-hydroxybenzoate de méthyle dilués dans 250m1 de 2-butanone. Le milieu réactionnel est agité à reflux pendant 5h puis à température ambiante pendant 18h. Après filtration des sels, le filtrat est concentré sous vide. 13,4g (100%) de 4-but-2-ynyloxy-benzoate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide jaune clair.
1-4: acide 4-but-2-ynyloxy-benzoïque 26m1 (262 mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium de concentration 10N sont additionnés sur une solution de 13,4g (65,7 mmoles) de 4-but-2-ynyloxy-benzoate de méthyle dilués dans 200m1 de tétrahydrofuranne et 25m1 d'eau. Le milieu réactionnel est agité à reflux pendant 5h puis à 45°C pendant 18h. Le milieu réactionnel est hydrolysé, dilué par de l'acétate d'éthyle puis amené à pH=6 par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique de concentration IN. Le produit est extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau puis par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. 12,5g (100%) d'acide 4-but-2-ynyloxy-benzoïque sont obtenus sous forme d'un solide blanc.
1-5 : (S)-3-(4-but-2-ynyloxy-benzoylamino)-2-cyclohexyl-propanoate de méthyle 420mg (3,1 mmoles) de 1-hydroxybenzotriazole et 600mg (3,1 mmoles) de chorhydrate de 1-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide sont ajoutés à une solution de 540mg (3,1 mmoles) d'acide 4- but-2-ynyloxy-benzoïque dans 10m1 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est agité 15min à température ambiante puis 630mg (2,8 mmoles) du dichlorhydrate de (S)-3-amino-2-pipéridin-1-ylpropanoate de méthyle dans 10m1 de diméthylformamide et 0,8m1 (5,7 mmoles) de triéthylamine sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 18h. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium puis par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le produit - 18 -
brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice élué avec un mélange dichlorométhane / méthanol 99/1. 580mg (58%) de (S)-3-(4-but-2-ynyloxy-benzoylamino)-2-cyclohexyl-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'une huile incolore. 1-6 : acide (S)-3-(4-but-2-ynyloxy-benzoylamino)-2-pipéridin-1-yl-propanoique 2,5m1 (2,4 mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium de concentration 1 N sont additionnés à une solution de 0,6g (1,6 mmoles) de (S)-3-(4-but-2-ynyloxy-benzoylamino)-2-pipéridin-1-yl-propanoate de méthyle dans 10m1 de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 18h. Après évaporation sous vide du tétrahydrofuranne, 2,4m1 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique de concentration 1 N et de l'eau sont additionnés puis le milieu réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, concentrée sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice élué avec un mélange de dichlorométhane et méthanol 90/10. 580mg (100%) d'acide (S)-3-(4-but-2-ynyloxy-benzoylamino)-2-pipéridin-1-yl-propanoïque sont obtenus sous forme d'un solide blanc. 1-7 : 4-but-2-ynyloxy-N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-pipéridin-1-yl-éthyl) -benzamide 270mg (2,0 mmoles) de 1-hydroxybenzotriazole et 390mg (2,0 mmoles) du chlorhydrate de 1-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl) carbodiimide sont ajoutés successivement à une solution de 580mg (1,7 mmoles) d'acide (S)-3-(4-but-2-ynyloxy-benzoylamino)-2-pipéridin-1-yl-propanoïque dans 15m1 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est agité 30min à température ambiante puis 300mg (2,0 mmoles) de O-tert-butyldiméthysilylhydroxylamine dans 5ml de diméthylformamide sont ajoutés. Après agitation à température ambiante pendant 18h puis hydrolyse par 2ml d'une solution aqueuse d'acide citrique 5%, le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 30min supplémentaires puis extrait à l'acétate d'éthyle. La phase acétate d'éthyle est lavée par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice élué avec un mélange dichlorométhane/méthanol 98/2. 80mg (13%) de 4-but-2-ynyloxy-N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-pipéridin-1-yl-éthyl) -benzamide sont obtenus sous forme d'un solide blanc de point de fusion 144°C.
RMN 1H (8, DMSO) : 1,30-1,50 (m, 6H); 1,80 (s, 3H); 2,47 (m, 2H); 2,55 (m, 2H); 3,19 (t, J=7,12Hz, 1H); 3,40 (m, 1H), 3,48-3,56 (m, 1H); 4,79 (s, 2H); 7,00 (d, J=8,9Hz, 2H); 7,79 (d, J=8,9Hz, 2H); 8,20 (t, J=5,6Hz, 1H); 8,80 (s, 1H); 10,49 (s, 1H).
Exemple 2: N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-pipéridin-1-yl-éthyl)-4-(2-méthyl-quinolin-4- ylméthoxy)-benzamide
2-1 : 4-(2-méthoxy-éthoxyméthoxy)-benzoate de méthyle 3,2g (78,9 mmoles) d'hydrure de sodium à 60% sont additionnés sur une solution de 10g (65,7 mmoles) de 4-hydroxybenzoate de méthyle dans 50m1 de tétrahydrofuranne et 50m1 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 20 minutes puis - 19 -
8,3g (72,3 mmoles) de chlorure de 2-méthoxyéthoxyméthyle sont rajoutés. Après 24h d'agitation à température ambiante, le mélange est versé sur de l'eau puis extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'eau puis par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. 16g (100%) de 4-(2-méthoxy- éthoxyméthoxy)-benzoate de méthyle sont obtenus sous forme d'une huile incolore.
2-2: acide 4-(2-méthoxy-éthoxyméthoxy)-benzoïque 15g (375 mmoles) d'hydroxyde de sodium en poudre sont additionnés sur une solution de 16g (75 mmoles) de 4-(2-méthoxy-éthoxyméthoxy)ûbenzoate de méthyle dans 250m1 de tétrahydrofuranne, 80m1 d'eau et 30m1 de méthanol. Le milieu réactionnel est agité à 40°C pendant 18h puis hydrolysé, dilué par de l'acétate d'éthyle et amené à pH=6 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique de concentration IN. Après extraction par de l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée avec de l'eau puis par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée. 16g (95%) d'acide 4-(2-méthoxy-éthoxyméthoxy)-benzoïque sont obtenus sous forme d'un solide blanc.
2-3: (S)-3-[4-(2-méthoxy-éthoxyméthoxy)-benzoylamino] -2-pipéridin-1-yl-propanoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 1.5, à partir de 6,7g (29,7 mmoles) d'acide 4-(2-méthoxyéthoxyméthoxy)-benzoïque et de 7g (27 mmoles) du di-chlorohydrate de (S)-3-amino-2-pipéridin-1-yl- propanoate de méthyle (préparé comme décrit dans l'exemple 12-2), 9,6g (90%) de (S)-3-[4-(2-méthoxy-éthoxyméthoxy)-benzoylamino] -2-pipéridin-1-yl-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'une huile incolore.
2-4 : (S)-3-(4-hydroxy-benzoylamino)-2-pipéridin-1-yl-propanoate de méthyle 1,5m1 d'acide sulfurique 98% sont ajoutés à une solution de 9,6g (24,3 mmoles) de (S)-3-[4-(2-méthoxy-éthoxyméthoxy)-benzoylamino] -2-pipéridin-1-yl-propanoate de méthyle dans 50m1 de tétrahydrofuranne et 50m1 de méthanol. Le milieu réactionnel est ensuite agité à 35°C pendant 18h. Les solvants sont concentrés sous vide à 80% puis le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle et hydrolysé. Le pH est amené à 8 par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium.
Le produit est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par de l'eau puis par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. 6,9g (93%) de (S)-3-(4-hydroxy-benzoylamino)-2-pipéridin-1-yl-propanoate de méthyle sous la forme d'un solide blanc. 2-5: (S)-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzoylamino] -2-pipéridin-1-yl-propanoate de méthyle 270mg (1,9 mmoles) de carbonate de potassium puis 380mg (1,9 mmoles) de 4-chlorométhyl-2-méthyl-quinoline et 15mg d'iodure de potassium sont additionnés à une solution de 500mg (1,6 mmoles) de (S)-3-(4-hydroxy-benzoylamino)-2-pipéridin-1-yl-propanoate de méthyle dans 15m1 de 2-butanone. Le milieu réactionnel est agité à 80 °C pendant 18h. Après filtration, le filtrat est concentré sous vide. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice élué avec un mélange 2950056 - 20 -
heptane / acétate d'éthyle 50/50. 620mg (83%) de (S)-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzoylamino]-2-pipéridin-1-yl- -propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide jaune.
2-6 : acide (S)-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzoylamino] -2-pipéridin-1-yl-propanoïque 5 De manière analogue à l'exemple 1.6, à partir de 620mg (1,3 mmoles) de (S)-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzoylamino] -2-pipéridin-1-yl-propanoate de méthyle, 530mg (88%) d'acide (S)-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzoylamino] -2-pipéridin-1-yl-propanoïque sont obtenus sous forme d'un solide beige.
10 2-7: N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-pipéridin-1-yl-éthyl)-4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzamide De manière analogue à l'exemple 1.7, à partir de 0,5g (1,2 mmoles) d'acide (S)-3-[4-(2-méthylquinolin-4-ylméthoxy)-benzoylamino] -2-pipéridin-1-yl-propanoïque, 150mg (28%) de N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-pipéridin-1-yl-éthyl)-4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzamide sont obtenus sous forme d'un solide blanc de point de fusion 190°C. 15 RMN 1H (8, DMSO) : 1,15 (m, 2H); 1,30 (m, 4H); 2,25 (m, 2H); 2,38 (m, 2H); 2,50 (s, 3H); 3,04 (t, J=6,8Hz, 1H); 3,25 (m, 1H); 3,37 (m, 1H); 5,52 (s, 2H); 7,05 (d, J=8,8Hz, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,44 (t, J=7,3Hz, 1H); 7,57 (t, J=6,8Hz, 1H); 7,68 (d, J=8,8Hz, 2H); 7,81 (d, J=8,3Hz, 1H); 7,95 (d, J=8,3Hz, 1H); 8,07 (m, 1H); 8,65 (s, 1H); 10,34 (s, 1H).
20 Exemple 3 : 4-(2,6-dichloro-pyridin-4-ylméthoxy)-N-((S) -2-hydroxycarbamoyl-2-pipéridin-1-yléthyl)-benzamide
3-1 : (S)-3-[4-(2,6-dichloro-pyridin-4-ylméthoxy)-benzoylamino] -2-pipéridin-1-yl-propanoate de méthyle 25 500mg (1,6 mmoles) de (S)-3-(4-hydroxy-benzoylamino)-2-pipéridin-1-yl-propanoate de méthyle (préparé comme décrit dans l'exemple 2.4), 320mg (1,8 mmoles) de 2,6-dichloro-pyridin-4-yl)-méthanol et 850mg (3,3 mmoles) de triphénylphosphine sont placés en solution dans 15m1 de tétrahydrofuranne puis 0,5m1 (3,3 mmoles) de diéthylazodicarboxylate sont rajoutés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 18h puis 1ml (6,6 mmoles) de 30 diéthylazodicarboxylate sont à nouveau ajoutés. Après 30h d'agitation, le mélange est concentré et de l'éther diéthylique est rajouté. Après filtration et évaporation du filtrat, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élué par un mélange heptane / acétate d'éthyle 70/30. 200mg (26%) de (S)-3-[4-(2,6-dichloro-pyridin-4-ylméthoxy)-benzoylamino] -2-pipéridin-1-yl-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'une huile incolore. 35 3-2 : acide (S)-3-[4-(2, 6-dichloro-pyridin-4-ylméthoxy)-benzoylamino]-2-pipéridin-1-yl-propanoïque De manière analogue à l'exemple 1.6, à partir de 200mg (0,4 mmole) de (S)-3-[4-(2,6-dichloro-pyridin-4-ylméthoxy)-benzoylamino] -2-pipéridin-1-yl-propanoate de méthyle, 164mg (86%) d'acide (S)-3-[4-(2,6-dichloro-pyridin-4-ylméthoxy)-benzoylamino] -2-pipéridin-1-yl-propanoïque sont obtenus sous 40 forme de solide blanc. 2950056 - 21 -
3-3 4-(2,6-dichloro-pyridin-4-ylméthoxy)-N-((S) -2-hydroxycarbamoyl-2-pipéridin-1-yl-éthyl)- benzamide De manière analogue à l'exemple 1.7, à partir de 164mg (0,7 mmole) d'acide (S)-3-[4-(2,6-dichloro- 5 pyridin-4-ylméthoxy)-benzoylamino]-2-pipéridin-1-yl-propanoïque, 600mg (36%) de 4-(2,6-dichloropyridin-4-ylméthoxy)-N-((S) -2-hydroxycarbamoyl-2-pipéridin-1-yl-éthyl)-benzamide sont obtenus sous forme d'un solide beige de point de fusion 145°C. RMN 1H (8, DMSO) : 1,33-1,36 (m, 2H); 1,36-1,50 (m, 4H); 2,48 (m, 2H); 2,55 (m, 2H); 3,19 (t, J=7,12Hz, 1H); 3,36-3,42 (m, 1H); 3,47-3,60 (m, 1H); 5,29 (s, 2H); 7,09 (d, J=8,8Hz, 2H); 7,62 (s, 2H); 10 7,82 (d, J=8,8Hz, 2H); 8,23 (t, J=5Hz, 1H); 8,81 (s, 1H); 10,49 (s, 1H). Exemple 4 : N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-pipéridin-1-yl-éthyl)-4- (2-phényl-pyridin-4-ylméthoxy)-benzamide 15 4-1 : (S)-3-[4-(2-phényl-pyridin-4-ylméthoxy)-benzoylamino] -2-pipéridin-1-yl-propanoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 3-1, à partir de 500mg (1,6 mmoles) de (S)-3-(4-hydroxybenzoylamino)-2-pipéridin-1-yl-propanoate de méthyle (préparé comme décrit dans l'exemple 2-4) et de 420mg (2,3 mmoles) de (2-phényl-pyridin-4-yl)-méthanol, 285mg (37%) de (S)-3-[4-(2-phényl- 20 pyridin-4-ylméthoxy)-benzoylamino]-2-pipéridin-1-yl-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'une huile incolore.
4-2 : acide (S)-3-[4-(2-phényl-pyridin-4-ylméthoxy)-benzoylamino] -2-pipéridin-1-yl-propanoïque De manière analogue à l'exemple 1.6, à partir de 285mg (0,6 mmole) de (S)-3-[4-(2-phényl-pyridin-4- 25 ylméthoxy)-benzoylamino]-2-pipéridin-1-yl-propanoate de méthyle, 120mg (44%) d'acide (S)-3-[4-(2-phényl-pyridin-4-ylméthoxy)-benzoylamino] -2-pipéridin-1-yl-propanoïque sont obtenus sous forme d'un solide blanc.
4-3: N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-pipéridin-1-yl-éthyl)-4- (2-phényl-pyridin-4-ylméthoxy)-benzamide 30 De manière analogue à l'exemple 1.7, à partir de 120mg (0,3 mmole) d'acide (S)-3-[4-(2-phényl- pyridin-4-ylméthoxy)-benzoylamino]-2-pipéridin-1-yl-propanoïque, 60mg (49%) de N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-pipéridin-1-yl-éthyl)-4- (2-phényl-pyridin-4-ylméthoxy)-benzamide sont obtenus sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 177°C. RMN 1H (8, DMSO) : 1,24 (m, 2H); 1,34 (m, 4H); 2,30 (m, 2H); 2,45 (m, 2H); 3,07 (t, J=7,2Hz, 1H); 35 3,25 (m, 1H); 3,40 (m, 1H); 5,21 (s, 2H); 7,00 (d, J=8,8Hz, 2H); 7,20 (d, J=5,4Hz, 1H); 7,30 (m, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,70 (m, 2H); 7,90 (s, 1H); 8,00 (d, J=7,1Hz, 2H); 8,10 (t, J=5,3Hz, 1H); 8,56 (d, J=5Hz, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,38 (s, 1H).
Exemple 5 N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-pipéridin-1-yl-éthyl)-4-(pyridin-4-ylméthoxy)- 40 benzamide 2950056 - 22 -
5-1 : (S)-2-pipéridin-1-yl-3-[4-(pyridin-4-ylméthoxy)-benzoylamino]-propanoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 2-5, à partir de 500mg (1,6 mmoles) de (S)-3-(4-hydroxybenzoylamino)-2-pipéridin-1-yl-propanoate de méthyle (préparé comme décrit dans l'exemple 2-4) et de 320mg (1,9 mmoles) du chlorhydrate de 4-chlorométhyl-pyridine, 530mg (81%) de (S)-2-pipéridin- 5 1-yl-3-[4-(pyridin-4-ylméthoxy) benzoylamino]-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'une huile incolore.
5-2 : acide (S)-2-pipéridin-1-yl-3-[4-(pyridin-4-ylméthoxy)-benzoylamino]-propanoique De manière analogue à l'exemple 1-6, à partir de 530mg (1,3 mmoles) de (S)-2-pipéridin-1-yl-3-[4- 10 (pyridin-4-ylméthoxy) benzoylamino]-propanoate de méthyle, 550mg (100%) d'acide (S)-2-pipéridin-1-yl-3-[4-(pyridin-4-ylméthoxy)-benzoylamino]-propanoïque sont obtenus sous forme d'un solide beige.
5-3 : N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-pipéridin-1-yl-éthyl)-4-(pyridin-4-ylméthoxy) -benzamide De manière analogue à l'exemple 1-7, à partir de 510mg (1,3 mmoles) d'acide (S)-2-pipéridin-1-yl-3- 15 [4-(pyridin-4-ylméthoxy)-benzoylamino]-propanoïque, 70mg (13%) de N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-pipéridin-1-yl-éthyl)-4-(pyridin-4-ylméthoxy) -benzamide sont obtenus sous forme d'un solide beige de point de fusion 190°C. RMN 1H (8, DMSO) : 1,20 (m, 2H); 1,30 (m, 2H); 1,45 (m, 2H); 2,51 (m, 2H); 2,57 (m, 2H); 3,23 (m, 1H); 3,50-3,60 (m, 2H); 5,29 (s, 2H); 7,10 (d, J=8,8Hz, 2H); 7,47 (d, J=4,3Hz, 2H); 7,84 (d, J=8,7Hz, 20 2H); 8,25 (s, 1H); 8,62 (m, 2H); 8,85 (m, 1H); 10,56 (s, 1H).
Exemple 6 4-(4-cyano-benzyloxy)-N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-pipéridin-1-yl-éthyl) -benzamide
25 6-1 : (S)-3-[4-(4-cyano-benzyloxy)-benzoylamino]-2-pipéridin-1-yl-propanoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 2-5, à partir de 500mg (1,6 mmoles) de (S)-3-(4-hydroxybenzoylamino)-2-pipéridin-1-yl-propanoate de méthyle (préparé comme décrit dans l'exemple 2-4) et de 350mg (1,8 mmoles) de 4-bromométhyl-benzonitrile, 680mg (98%) de (S)-3-[4-(4-cyanobenzyloxy)-benzoylamino]-2-pipéridin-1-yl-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme de solide 30 blanc.
6-2 : acide (S)-3-[4-(4-cyano-benzyloxy)-benzoylamino]-2-pipéridin-1-yl-propanoique De manière analogue à l'exemple 1-6, à partir de 680mg (1,6 mmoles) de (S)-3-[4-(4-cyanobenzyloxy)-benzoylamino]-2-pipéridin-1-yl-propanoate de méthyle, 590mg (91%) d'acide (S)-3-[4-(4- 35 cyano-benzyloxy)-benzoylamino]-2-pipéridin-1-yl-propanoïque sont obtenus sous forme de solide blanc.
6-3 : 4-(4-cyano-benzyloxy)-N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-pipéridin-1-yl-éthyl) -benzam ide De manière analogue à l'exemple 1-7, à partir de 590mg d'acide (S)-3-[4-(4-cyano-benzyloxy)- 40 benzoylamino]-2-pipéridin-1-yl-propanoïque, 100mg (16%) de 4-(4-cyano-benzyloxy)-N-((S)-2- 2950056 - 23 -
hydroxycarbamoyl-2-pipéridin-1-yl-éthyl)-benzamide sont obtenus sous forme d'un solide blanc de point de fusion 134°C. RMN 1H (8, DMSO) : 1,35 (m, 2H); 1,45 (m, 4H); 2,48 (m, 2H); 2,55 (m, 2H); 3,19 (t, J=6,9Hz, 1H); 3,40 (m, 1H); 3,52 (m, 1H); 5,29 (s, 2H); 7,07 (d, J=8,8Hz, 2H); 7,65 (d, J=8,2Hz, 2H); 7,80 (d, 5 J=8,8Hz, 2H); 7,88 (d, J=8,2Hz, 2H); 8,21 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 10,49 (s, 1H).
Exemple 7: N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-pipéridin-1-yl-éthyl)-4- (4-méthyl-naphthalèn-1-ylméthoxy)-benzamide 10 7-1 : (S)-3-[4-(4-méthyl-naphthalèn-1-ylméthoxy)-benzoylamino] -2-pipéridin-1-yl-propanoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 19-1, à partir de 500mg (1,6 mmoles) de (S)-3-(4-hydroxybenzoylamino)-2-pipéridin-1-yl-propanoate de méthyle (préparé comme décrit dans l'exemple 2-4) et 15 de 370mg (1,9 mmoles) de 1-chlorométhyl-4-methyl-naphthalène, 700mg (93%) de (S)-3-[4-(4-méthyl-naphthalèn-1-ylméthoxy)-benzoylamino] -2-pipéridin-1-yl-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme de solide blanc.
7-2 : acide (S)-3-[4-(4-méthyl-naphthalèn-1-ylméthoxy)-benzoylamino] -2-pipéridin-1-yl-propanoique 20 De manière analogue à l'exemplel-6, à partir de 700mg (1,5 mmoles) de (S)-3-[4-(4-méthylnaphthalèn-1-ylméthoxy)-benzoylamino] -2-pipéridin-1-yl-propanoate de méthyle, 645mg (95%) d'acide (S)-3-[4-(4-méthyl-naphthalèn-1-ylméthoxy)-benzoylamino] -2-pipéridin-1-yl-propanoïque sont obtenus sous forme d'un solide blanc.
25 7-3 N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-pipéridin-1-yl-éthyl)-4- (4-méthyl-naphthalèn-1-ylméthoxy)-benzamide De manière analogue à l'exemple 1-7, à partir de 645mg (1,4 mmoles) d'acide (S)-3-[4-(4-méthyl- naphthalèn-1-ylméthoxy)-benzoylamino]-2-pipéridin-1-yl-propanoïque, 60mg (10%) de N-((S)-2- hydroxycarbamoyl-2-pipéridin-1-yl-éthyl)-4- (4-méthyl-naphthalèn-1-ylméthoxy)-benzamide sont 30 obtenus sous forme de solide blanc de point de fusion 123°C. RMN 1H (8, DMSO) : 1,34 (m, 2H); 1,45 (m, 4H); 2,48 (m, 2H); 2,54 (m, 2H); 2,67 (s, 3H); 3,20 (m, 1H); 3,39 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 5,57 (s, 2H); 7,15 (d, J=8,8Hz, 2H); 7,37 (d, J=7,2Hz, 1H); 7,57-7,63 (m, 3H); 7,82 (d, J=8,7Hz, 2H); 8,07-8,10 (m, 2H); 8,21 (m, 1H); 8,80 (s, 1H); 10,50 (s, 1H).
35 Exemple 8 : 4-(2-bromo-pyridin-4-ylméthoxy)-N-((S) -2-hydroxycarbamoyl-2-pipéridin-1-yl-éthyl)-benzamide 8-1 : (S)-3-[4-(2-bromo-pyridin-4-ylméthoxy)-benzoylamino] -2-pipéridin-1-yl-propanoate de méthyle 2950056 - 24 -
De manière analogue à l'exemple 3-1, à partir de 500mg (1,6 mmoles) de (S)-3-[4-(2-méthoxyéthoxyméthoxy)-benzoylamino] -2-pipéridin-1-yl-propanoate de méthyle (préparé comme décrit dans l'exemple 2-4) et de 340mg (1,8 mmoles) de (2-bromo-pyridin-4-yl)-méthanol, 500mg (40%) de (S)-3-[4-(2-bromo-pyridin-4-ylméthoxy)-benzoylamino] -2-pipéridin-1-yl-propanoate de méthyle sont obtenus 5 sous forme d'un solide blanc.
8-2 : acide (S)-3-[4-(2-bromo-pyridin-4-ylméthoxy)-benzoylamino] -2-pipéridin-1-yl-propanoique De manière analogue à l'exemple 1-6, à partir de 500mg (1,1 mmoles) de (S)-3-[4-(2-bromo-pyridin-4-ylméthoxy)-benzoylamino]-2-pipéridin-1-yl- propanoate de méthyle, 185mg (25%) d' acide (S)-3-[4-(2- 10 bromo-pyridin-4-ylméthoxy)-benzoylamino]-2-pipéridin-1-yl-propanoïque sont obtenus sous forme d'un solide blanc.
8-3 : 4-(2-bromo-pyridin-4-ylméthoxy)-N-((S) -2-hydroxycarbamoyl-2-pipéridin-1-yl-éthyl)-benzamide 130mg (0,4 mmole) de tétrafluoroborate de o-(benzotriazol-1-yl)-N, N, N', N'-tétraméthyluronium et 15 0,2m1 (1,2 mmoles) de diisopropyléthylamine sont ajoutés à une solution de 185mg (0,4 mmole) d'acide (S)-3-[4-(2-bromo-pyridin-4-ylméthoxy)-benzoylamino] -2-pipéridin-1-yl-propanoique dans 10m1 de diméthylformamide. Après 20 minutes d'agitation à température ambiante, 65mg (0,4 mmole) de O-tert-butyldiméthysilylhydroxylamine dilués dans 3mI de diméthylformamide sont additionnés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 18h, puis hydrolysé avec 1ml d'une 20 solution aqueuse d'acide citrique à 5% et 2m1 d'eau. Après agitation à température ambiante pendant 1h, le mélange est amené à pH=8 par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le produit brut obtenu est précipité dans un mélange heptane / acétate d'éthyle 8/2 puis filtré. Le résidu 25 obtenu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle. 20mg (10%) de 4-(2-bromo-pyridin-4-ylméthoxy)-N-((S) -2-hydroxycarbamoyl-2-pipéridin-1-yl-éthyl)-benzamide sont obtenus sous forme d'un solide jaune pâle de point de fusion de 150°C. RMN 1H (8, DMSO) : 1,35 (m, 2H); 1,45 (m, 4H); 2,48 (m, 2H); 2,58 (m, 2H); 3,19 (t, J=7,2Hz, 1H); 3,40 (m, 1H); 3,53 (m, 1H); 5,27 (s, 2H); 7,08 (d, J=8,6Hz, 2H); 7,49 (d, J=4,9Hz, 1H); 7,71 (s, 1H); 30 7,81 (d, J=8,6Hz, 2H); 8,22 (m, 1H); 8,40 (d, J=5Hz, 1H); 8,81 (m, 1H); 10,50 (m, 1H).
Exemple 9 N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-morpholin-4-yl-éthyl)-4-(pyridin-4-ylméthoxy) -benzamide
35 9-1 : (S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-morpholin-4-yl-propanoate de méthyle Dans un tube de Schlenk, une solution de 10g (39,3 mmoles) de chlorhydrate de (S)-2-amino-3-tertbutoxycarbonylamino-propanoate de méthyle et de 5,6g (39,3 mmoles) de 1-chloro-2-(2-chloroéthoxy)-éthane dans 65m1 de N,N-Diisopropyléthylamine est chauffée à 127°C sous forte agitation pendant 18h. Après addition d'eau, le produit est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques 40 sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous 2950056 - 25 -
vide. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice élué avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 50/50. 5,6g (39%) de (S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-(4-méthanesulfonylpipérazin-1-yl) -propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'une huile jaune.
5 9-2 : dichlorhydrate de (S)-3-amino-2-morpholin-4-yl-propanoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 1-2, à partir de 5,6g (19,4 mmoles) de (S)-3-tertbutoxycarbonylamino-2-morpholin-4-yl-propanoate de méthyle, 4,3g (97%) de dichlorhydrate de (S)-3-amino-2-morpholin-4-yl-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme de solide beige.
10 9-3 : (S)-3-[4-(2-méthoxy-éthoxyméthoxy)-benzoylamino] -2-morpholin-4-yl-propanoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 1-5, à partir de 2,3g (8,8 mmoles) de dichlorhydrate de (S)-3-amino-2-morpholin-4-yl-propanoate de méthyle et de 2,2g (9,7 mmoles) d'acide 4-(2-méthoxyéthoxyméthoxy)-benzoïque (préparé comme décrit dans l'exemple 2-2), 2,7g (79%) de (S)-3-[4-(2-méthoxy-éthoxyméthoxy)-benzoylamino] -2-morpholin-4-yl-propanoate de méthyle sont obtenus sous 15 forme d'une huile jaune.
9-4 : (S)-3-(4-hydroxy-benzoylamino)-2-morpholin-4-yl-propanoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 2-4, à partir de 2,7g (6,9 mmoles) de (S)-3-[4-(2-méthoxyéthoxyméthoxy)-benzoylamino] -2-morpholin-4-yl-propanoate de méthyle, 1,8g (86%) de (S)-3-(4- 20 hydroxy-benzoylamino)-2-morpholin-4-yl-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide blanc.
9-5: (S)-2-morpholin-4-yl-3-[4-(pyridin-4-ylméthoxy)-benzoylamino]-propanoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 2-5, à partir de 300mg (1,0 mmole) de (S)-3-(4-hydroxy- 25 benzoylamino)-2-morpholin-4-yl-propanoate de méthyle et de 176mg (1,1 mmoles) de chlorure de 4- (chlorométhyl)pyridine, 241 mg (62%) de (S)-2-morpholin-4-yl-3-[4-(pyridin-4-ylméthoxy)-benzoylamino]-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'une huile jaune.
9-6 : acide (S)-2-morpholin-4-yl-3-[4-(pyridin-4-ylméthoxy)-benzoylamino]-propanoique 30 De manière analogue à l'exemple 1-6, à partir de 234mg (0,6 mmole) de (S)-2-morpholin-4-yl-3-[4-(pyridin-4-ylméthoxy)-benzoylamino]-propanoate de méthyle, 154mg (68%) d'acide (S)-2-morpholin-4-yl-3-[4-(pyridin-4-ylméthoxy)-benzoylamino]-propanoïque sont obtenus sous forme d'un solide blanc.
9-7: N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-morpholin-4-yl-éthyl)-4-(pyridin-4-ylméthoxy) -benzamide 35 De manière analogue à l'exemple 1-7, à partir de 158mg (0,4 mmole) d' acide (S)-2-morpholin-4-yl-3-[4-(pyridin-4-ylméthoxy)-benzoylamino]-propanoïque, 90mg (23%) de N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-morpholin-4-yl-éthyl)-4-(pyridin-4-ylméthoxy) -benzamide sont obtenus sous forme d'une poudre beige. RMN 1H (8, DMSO) : 2,54-2,60 (m, 4H); 3,21 (m, 1H); 3,39 (m, 1H); 3,53 (m, 4H); 3,70 (m, 1H); 5,26 (s, 2H); 7,08 (d, J=8,7Hz, 2H); 7,44 (d, J=4Hz, 2H); 8,30 (m, 2H); 8,59 (d, J=5,4Hz, 2H); 8,87 (s, 1H); 40 10,59 (s, 1H). 2950056 - 26 -
Exemple 10 : N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-morpholin-4-yl-éthyl)-4-[2-(3-trifluorométhyl- phényl)-pyridin-4-ylméthoxy]-benzamide
5 10-1 : [2-(2-trifluorométhyl-phényl)-pyridin-4-yl]-méthanol 16,5m1 (0,3 mmole) d'une solution aqueuse de carbonate de potassium de concentration 2M et 0,4g (0,1 mmole) de dichlorure de 1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène palladium(ll) sont ajoutés sous flux d'azote à une solution contenant 2,0g (0,1 mmole) de 2-bromopyridin-4-méthanol et 2,2g (0,1 mmole) d'acide 2-(trifluorométhyl)phényl boronique dans 30m1 de toluène. Le mélange est agité à 80°C 10 pendant 5 heures puis 20 ml d'eau sont ajoutés. Après extraction par de l'acétate d'éthyle, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée, évaporée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice élué avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 60/40. 2,3g (85%) de [2-(2-trifluorométhyl-phényl)-pyridin-4-yl]-méthanol sont obtenus sous forme d'une huile jaune.
15 10-2 : (S)-2-morpholin-4-y1-3-{4-(2-(2-trifluorométhyl-phényl) -pyridin-4-ylméthoxy]-benzoylamino)- propanoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 3-1, à partir de 400mg (0,9 mmole) de (S)-3-(4-hydroxybenzoylamino)-2-morpholin-4-yl-propanoate de méthyle (préparé comme décrit dans l'exemple 9-4) et de 228mg (0,9 mmole) de [2-(2-trifluorométhyl-phényl)-pyridin-4-yl]-méthanol, 344mg (49%) de (S)-2- 20 morpholin-4-yl-3-{4-[2-(2-trifluorométhyl-phényl)-pyridin-4-ylméthoxy] -benzoylamino}-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide blanc.
10-3 : acide (S)-2-morpholin-4-yl-3-{4-(2-(2-trifluorométhyl-phényl) -pyridin-4-ylméthoxy]- benzoylamino)-propanoique 25 De manière analogue à l'exemple 1-6, à partir de 343mg (0,6 mmole) de (S)-2-morpholin-4-yl-3-{4-[2-(2-trifluorométhyl-phényl) -pyridin-4-ylméthoxy]-benzoylamino}-propanoate de méthyle, 313mg (94%) d'acide (S)-2-morpholin-4-yl-3-{4-[2-(2-trifluorométhyl-phényl) -pyridin-4-ylméthoxy]-benzoylamino}- propanoïque sont obtenus sous forme d'un solide jaune pâle.
30 10-4 : N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-morpholin-4-yl-éthyl)-4-[2- (3-trifluorométhyl-phényl)-pyridin-4-ylméthoxy]-benzamide De manière analogue à l'exemple 1-7, à partir de 153mg (0,3 mmole) d'acide (S)-2-morpholin-4-yl-3-{4-[2-(2-trifluorométhyl-phényl) -pyridin-4-ylméthoxy]-benzoylamino}-propanoïque, 108mg (69%) de N-((S)-2-hyd roxycarbamoyl-2-morpho) in-4-yl-éthyl)-4-[2-(3-trifluorométhyl-phényl)-pyridin-4-ylméthoxy]- 35 benzamide sont obtenus sous forme d'une poudre blanche de point de fusion 151°C. RMN 1H (8, DMSO) : 2,56 (m, 4H); 3,20 (t, J=7Hz, 1H); 3,40 (m, 1H); 3,55 (m, 5H); 5,33 (s, 2H) ; 7,10 (d, J=8,8Hz, 2H) ; 7,49 (d, J=5Hz, 1H); 7,54 (m, 2H); 7,68 (m, 1H); 7,81 (m, 4H); 8,29 (t, J=5,6Hz, 1H); 8,66 (d, J=5Hz, 1H); 8,87 (s, 1H); 10,59 (s, 1H). 2950056 - 27 -
Exemple 11 N-((S)-2-diéthylamino-2-hydroxycarbamoyl-éthyl)-4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzamide
11-1 : (S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-éthylamino-propanoate de méthyle 5 De manière analogue à l'exemple 1-1, à partir de 500mg (2 mmoles) du chlorhydrate de (S)-2-amino-3-tert-butoxycarbonylamino-propanoate de méthyle et de 870mg (6,3 mmoles) de iodoéthane, 192mg (40%) de (S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-éthylamino-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'une huile jaune.
10 11-2 : (S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-diéthylamino-propanoate de méthyle 150pl (2,4 mmoles) d'acétaldéhyde sont ajoutés à 369mg (1,5 mmoles) de (S)-3-tertbutoxycarbonylamino-2-éthylamino-propanoate de méthyle dans 5ml de tétrahydrofuranne puis agités 30 minutes à température ambiante. Après refroidissement à 0°C, 189mg (3 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium sont ajoutés et le milieu réactionnel est agité à température ambiante 15 pendant 36h. De l'eau est ajoutée et le milieu est extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée. Le résidu brut est purifié par chromatographie sur gel de silice élué avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 70 / 30. 150mg (38%) de (S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-diéthylamino-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'huile incolore. 20 11-3 : chlorhydrate de (S)-3-amino-2-diéthylamino-propanoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 2-3, à partir de 189mg (0,7 mmole) de (S)-3-tertbutoxycarbonylamino-2-diéthylamino-propanoate de méthyle, 283mg (rendement quantitatif) du chlorhydrate de (S)-3-amino-2-diéthylamino-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'un 25 solide blanc.
11-4 : (S)-2-diéthylamino-3-[4-(2-méthoxy-éthoxyméthoxy)-benzoylamino]-propanoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 4-3, à partir de 283mg (0,7 mmoles) du chlorhydrate de (S)-3-amino-2-diéthylamino-propanoate de méthyle et de 156mg (0,7 mmoles) d'acide 4-(2-méthoxy- 30 éthoxyméthoxy)-benzoïque (préparé comme décrit en 4-2), 136mg (52%) de (S)-2-diéthylamino-3-[4-(2-méthoxy-éthoxyméthoxy)-benzoylamino]-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'huile jaune.
11-5 : (S)-2-diéthylamino-3-(4-hydroxy-benzoylamino)-propanoate de méthyle 35 De manière analogue à l'exemple 4-4, à partir de 136mg (0,4 mmoles) de (S)-2-diéthylamino-3-[4-(2-méthoxy-éthoxyméthoxy)-benzoylamino]-propanoate de méthyle, 95mg (90%) de (S)-2-diéthylamino-3-(4-hydroxy-benzoylamino)-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'huile jaune.
11-6 : (S)-2-diéthylamino-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzoylamino] -propanoate de méthyle 2950056 - 28 -
De manière analogue à l'exemple 19-1, à partir de 95mg (0,3 mmole) de (S)-2-diéthylamino-3-(4-hydroxy-benzoylamino)-propanoate de méthyle et de 68mg (0,4 mmole) de 4-chlorométhyl-2-méthylquinoline, 90mg (62%) de (S)-2-diéthylamino-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzoylamino] -propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide orange. 5 11-7: acide (S)-2-diéthylamino-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzoylamino] -propanoique De manière analogue à l'exemple 2-5, à partir de 90mg (0,2 mmole) de (S)-2-diéthylamino-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzoylamino] -propanoate de méthyle, 97mg (100%) d'acide (S)-2-diéthylamino-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzoylamino] -propanoïque sont obtenus sous 10 forme d'un solide orange clair.
11-8: N-((S)-2-diéthylamino-2-hydroxycarbamoyl-éthyl)-4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzamide De manière analogue à l'exemple 27-3, à partir de 97mg (0,2 mmole) d'acide (S)-2-diéthylamino-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzoylamino] -propanoïque, 75mg (75%) de N-((S)-2-diéthylamino-2- 15 hydroxycarbamoyl-éthyl)-4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzamide sont obtenus sous forme de poudre beige. RMN 1H (8, DMSO) : 0,96 (t ,J=7,2Hz, 6H); 2,47 (m, 2H); 2,67 (s, 3H); 2,71 (m, 2H); 3,41 (m, 2H); 3,49 (m, 1H); 5,68 (s, 2H); 7,21 (d, J=8,8Hz, 2H); 7,58 (m, 2H); 7,75 (t, J=6,7Hz, 1H); 7,84 (d, J=8,7Hz, 2H); 7,97 (d, J=8,5Hz, 1H); 8,12 (d, J=8,3Hz, 1H); 8,21 (m, 1H); 8,80 (m, 1H); 10,45 (m, 1H). 20 Exemple 12 : Test enzymatique d'inhibition de TACE.
Description du test Les produits sont solubilisés de manière à obtenir une concentration de 10 mM dans du DMSO. Une 25 dilution sérielle de raison 3 sur 10 points est effectuée de façon à avoir une gamme de concentration allant de 10 pM à 0,5 nM final. L'enzyme TACE est une production interne (réalisée selon la publication « protein Eng Des Sel 2006, 19.155-161 ») et, est ajouté de façon à avoir un signal équivalent à 6 fois le bruit de fond en 2h à 37°C. La réaction s'effectue en milieu tamponné Tris 50 mM, 4% de glycérol, pH7,4. Le substrat 30 fluorescent est MCA-Pro-Leu-Ala-Val-(Dpa)-Arg-Ser-Ser-Arg-NH2 (R&D system référence :ES003). Le substrat est clivé par l'enzyme entre l'alanine et la valine libérant ainsi un peptide fluorescent (excitation : 320nm, émission : 420nm). Le substrat est utilisé à 40pM. la réaction est réalisée dans un volume final de 10pl (4pl inhibiteur, 4pl substrat, 2pl enzyme) dans une plaque de 384 puits low volume (Corning référence : 3676). La plaque est incubée 2h à température ambiante, puis lue en 35 fluorescence au Pherastar (BMG labtech). L'IC50 est déterminée en utilisant un logiciel de traitement mathématique (XLfit). Test des produits 40 -29- n° exemple % inhibition TACE à 10 pM IC50 - TACE (nM) ex1 96 9 ex2 100 71 ex3 97 255 ex4 100 61 ex5 93 108 ex6 93 70 ex7 90 91 ex8 91 105 ex9 92 428 ex10 90 900 exil 91 232 Sur la base des résultats obtenus dans le test enzymatique TACE décrit ci-dessus, les composés revendiqués dans la présente invention sont des inhibiteurs de l'enzyme TNF-alpha converting enzyme (TACE) et de ce fait peuvent être des principes actifs potentiels pour le traitement de pathologies pour lesquelles diminuer la production de TNF alpha serait d'un grand intérêt.
Exemple 13 : test de sélectivité Principe du test : Les molécules sont testées en dose réponse sur les enzymes suivants MMP1, MMP3, MMP9, ADAM9 et ADAM10 suivant le même protocole que celui décrit pour l'enzyme TACE dans l'exemple 12 mais avec des substrats différents (MMP R&D system référence :P126-990 et ADAM R&D system référence :ES003). Les enzymes sont achetées chez Calbiochem.
Test des produits : IC50 (nM) Exemple MMP1 MMP3 MMP9 ADAM9 ADAM10 TACE 2 9946 >10000 >10000 >10000 6405 71 4 >10000 >10000 >10000 >10000 >10000 61 5 >10000 6125 >10000 >10000 3091 108 11 >10000 >10000 >10000 >10000 >10000 232 Apratastat 145 10 82 85 71 5 Sur la base des résultats obtenus dans le test de sélectivité décrit ci-dessus, ces composés sont 20 également très sélectifs de TACE par rapport aux autres ADAMs et MMPs, c'est-à-dire qu'ils présentent des IC50 pour d'autres ADAMs ou MMPs au moins 10 fois supérieures à celle obtenue pour - 30 -
TACE, et plus avantageusement au moins 100 fois supérieures. L'inhibition sélective de TACE par rapport à ces autres enzymes devrait permettre de réduire les effets secondaires indésirables lors de l'administration de ces molécules pour le traitement de pathologies pour lesquelles diminuer la production de TNF alpha serait d'un grand intérêt.5

Claims (35)

  1. Revendications1. Composé de formule générale (I) suivante : R4 (I) dans laquelle : 10 RI et R2 sont identiques ou différents et représentent des radicaux alkyles ou bien ils forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, ledit cycle étant représenté par la formule suivante : (~)X \ (/)n , X, m et n ayant les significations données ci-après, R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur comprenant de 1 à 4 atomes de carbone 15 R4 est un radical alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, un radical alkyle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi un atome d'halogène, un radical alkoxyle et un radical hydroxyle, un radical alkenyle comprenant de 2 à 10 atomes de carbone, un radical alkenyle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi un atome d'halogène, un radical alkoxyle et un radical hydroxyle, un radical alkynyle comprenant de 2 à 10 atomes de carbone, un radical alkynyle substitué par un ou 20 plusieurs radicaux choisis parmi un atome d'halogène, un radical alkoxyle et un radical hydroxyle, un radical aryle, un radical aryle substitué par un ou plusieurs groupes d'atomes choisis parmi un alkyle, un alkoxyle, un aryle, un halogène, un hydroxyle, un cyano, un trifluorométhyle et un nitro, un radical aralkyle, un radical aralkyle substitué, un radical hétérocyclique, un radical hétérocyclique substitué par un ou plusieurs groupes d'atomes choisis parmi un alkyle, un alkoxyle, un halogène, un hydroxyle, 25 un cyano, un trifluorométhyle et un nitro, un radical cycloalkyle, un radical cycloalkyle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi un atome d'halogène, un radical alkoxyle et un radical hydroxyle, un radical hétéroaryle, un radical hétéroaryle substitué par un ou plusieurs groupes d'atomes choisis par exemple parmi un alkyle, un alkoxy, un aryle, un aryle substitué, un halogène, un hydroxy, un cyano, un trifluorométhyle et un nitro, un radical hétéroaralkyle, un radical hétéroaralkyle substitué par 30 un ou plusieurs groupes d'atomes choisis parmi un alkyle, un alkoxyle, un halogène, un hydroxyle, un cyano, un trifluorométhyle et un nitro ; X représente un atome d'oxygène, un radical -CH2-, un radical -CH-(CH2)p-NR5R6, un atome de soufre, un radical SO ou un radical S02 , R5, R6 et p ayant les significations données ci-après;- 32 - R5 et R6 identiques ou differents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, un radical alkyle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi un atome d'halogène, un radical alkoxyle et un radical hydroxyle, un radical aryle ou un radical aryle substitué par un ou plusieurs groupes d'atomes choisis parmi un alkyle, un alkoxyle, un aryle, un halogène, un hydroxyle, un cyano, un trifluorométhyle et un nitro. m peut prendre les valeurs de 0 ou 1; n peut prendre les valeurs de 0, 1, 2 ou 3 ; p peut prendre les valeurs de 0, 1, ou 2 ; ainsi que les sels d'addition des composés de formule générale (I) avec un acide pharmaceutiquement acceptable, les sels d'addition des composés de formule générale (1) avec une base pharmaceutiquement acceptable et les énantiomères dés composés de formule générale (I).
  2. 2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que les sels d'addition sont obtenus avec un acide pharmaceutiquement acceptable choisi dans la liste constituée par l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide acétique, l'acide trifluoroacétique, l'acide trichloroacétique, l'acide propionique, l'acide glycolique, l'acide pyruvique, l'acide succinique, l'acide benzoïque, l'acide cinnamique, l'acide mandélique, l'acide methanesulfonique, l'acide para-toluène sulfonique, l'acide salicylique, l'acide picrique, l'acide citrique, l'acide oxalique, l'acide tartrique, l'acide malonique, l'acide maléique, l'acide camphorsulfonique et l'acide fumarique.
  3. 3. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que les sels d'addition sont obtenus avec une base pharmaceutiquement acceptable choisie dans la liste constituée par l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de lithium, l'hydroxyde de calcium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le carbonate de calcium, la methylamine, l'ethylamine, l'éthanolamine, la propylamine, l'isopropylamine, les 4 isomères de la butylamine, la diméthylamine, diethylamine, la diethanolamine, la dipropylamine, la diisopropylamine, la di n-butylamine, la pyrrolidine, la piperidine, la morpholine, la diéthanol phénylamine, la triméthylamine, la triéthylamine, la tripropylamine, la quinuclidine, la pyridine, la quinoline, l'isoquinoline, la lysine, l'arginine et l'ornithine.
  4. 4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que R, et R2 identiques ou différents représentent des radicaux alkyles ou bien ils forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, ledit cycle étant représenté par la formule suivante: t \)m N X (/)n , x, m et n ayant les significations données ci-après, R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur.- 33 - R4 est un radical alkynyle, un radical alkynyle substitué, un radical aryle, un radical aryle substitué, un radical aralkyle, un radical aralkyle substitué, un radical hétérocyclique, un radical hétérocyclique substitué, un radical hétéroaryle, un radical hétéroaryle substitué, un radical hétéroaralkyle, un radical hétéroaralkyle substitué ; X représente un atome d'oxygène, un radical ûCH2û, un radical ûCHû(CH2)p-NR5R6, un atome de soufre, un radical SO ou un radical S02 , R5, R6 et p ayant les significations données ci-après;; R5 et R6 identiques ou differents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical alkyle substitué, un radical aryle ou un radical aryle substitué. m peut prendre les valeurs de 0 ou 1; n peut prendre les valeurs de 0, 1 ou 2; p peut prendre les valeurs de 0, 1 ou 2; ainsi que leurs sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, leurs sels d'addition avec une base pharmaceutiquement acceptable et les énantiomères desdits composés.
  5. 5. Composé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que R, et R2 sont identiques ou différents et représentent des radicaux alkyles ou bien ils forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, ledit cycle étant représenté par la formule suivante : N (\>X /)n , x, m et n ayant les significations données ci-après, R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur. R4 est un radical alkynyle, un radical alkynyle substitué, un radical aryle, un radical aryle substitué, un radical aralkyle, un radical aralkyle substitué, un radical hétérocyclique, un radical hétérocyclique substitué, un radical hétéroaryle, un radical hétéroaryle substitué, un radical hétéroarélkyle, un radical hétéroaralkyle substitué ; X représente un atome d'oxygène, un radical ùCH2ù ou un radical ùCHù(CH2)p-NR5R6, R5, R6 et p ayant les significations données ci-après, R5 et R6 identiques ou differents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical alkyle substitué, un radical aryle ou un radical aryle substitué. m prend la valeur 1; n peut prendre les valeurs de 0, 1 ou 2; p peut prendre les valeurs de 0, 1 ou 2; ainsi que leurs sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, leurs sels d'addition avec une base pharmaceutiquement acceptable et les énantiomères desdits composés.
  6. 6. Composé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que-34- RI et R2 forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, ledit cycle étant représenté par la formule suivante 4-N (\X \ (/)n , x, m et n ayant les significations données ci-après, R3 est un atome d'hydrogène, R4 est un radical aryle, un radical aryle substitué, un radical aralkyle, un radical aralkyle substitué, un radical hétérocyclique, un radical hétérocyclique substitué, un radical hétéroaryle, un radical hétéroaryle substitué, un radical hétéroaralkyle, un radical hétéroaralkyle substitué ; X représente un atome d'oxygène, un radical ûCH2 ou un radical -CHû(CH2)p-NR5R6, R5, R6 et p ayant les significations données ci-après, R5 et R6 identiques ou differents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical alkyle substitué, un radical aryle ou un radical aryle substitué. m prend la valeur 1; n peut prendre les valeurs de 1 ou 2; p peut prendre les valeurs de 0, 1 ou 2; ainsi que leurs sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, leurs sels d'addition avec une base pharmaceutiquement acceptable et les énantiomères desdits composés.
  7. 7. Composé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que R, et R2 forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, ledit cycle étant représenté par la formule suivante n , x, m et n ayant les significations données ci-après, R3 est un atome d'hydrogène, R4 est un radical hétérocyclique, un radical hétérocyclique substitué, un radical hétéroaryle, un radical 25 hétéroaryle substitué, un radical hétéroaralkyle, un radical hétéroaralkyle substitué ; X représente un atome d'oxygène ou un radical ûCH2; m prend la valeur 1; n prend la valeur 1; ainsi que leurs sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, leurs sels d'addition 30 avec une base pharmaceutiquement acceptable et les énantiomères desdits composés.
  8. 8. Composé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que RI et R2 forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, ledit cycle étant représenté 35 par la formule suivante- 35 - n , x, m et n ayant les significations données ci-après, R3 est un atome d'hydrogène, R4 est un radical hétéroaryle, un radical hétéroaryle substitué, X représente un atome d'oxygène ou un radical CH2, m prend la valeur 1; n prend la valeur 1; ainsi que leurs sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, leurs sels d'addition avec une base pharmaceutiquement acceptable et les énantiomères desdits composés.
  9. 9. Composé selon l'une des revendications 1 à 8 choisi dans la liste constituée par les composés suivants : 1.4-but-2-ynyloxy-N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-pipéridin-1-yl-éthyl)-benzam ide 2. N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-pipéridin-1-yl-éthyl)-4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzamide 3. N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-pipéridin-1-yl-éthyl)-4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzamide 4. N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-pipéridin-1-yl-éthyl)-4- (2-phényl-pyridin-4-ylméthoxy)-benzamide 5. N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-pipéridin-1-yl-éthyl)-4-(pyridin-4-ylméthoxy) -benzamide 6. 4-(4-cyano-benzyloxy)-N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-pipéridin-1-yi-éthyl) -benzamide 7. N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-pipéridin-1-yl-éthyl)-4- (4-méthyl-naphthalen-1-ylméthoxy)-benzamide 8. 4-(2-bromo-pyrid in-4-ylméthoxy)-N-«S)-2-hydroxycarbamoyl-2-pipéridin-1-yl-éthyl)-benzam ide 9. N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-morpholin-4-yl-éthyl)-4-(pyridin-4-ylméthoxy) -benzamide
  10. 10. N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-morpholin-4-yl-éthyl)-4-[2- (2-trfluorométhyl-phényl)-pyridin-4-yl m éthoxy]-benzam ide
  11. 11. N-((S)-2-diéthylamino-2-hydroxycarbamoyl-éthyl)-4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzamide
  12. 12. N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-pyrrolidin-1-yl-éthyl)-4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzamide
  13. 13. N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-pyrrolidin-1-yl-éthyl)-4-(3-méthyl-benzyloxy) -benzamide
  14. 14. N-((R)-2-hydroxycarbamoyl-2-pipéridin-l-yl-éthyl)-4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzamide
  15. 15. N-((R)-2-azépan-1-yl-2-hydroxycarbamoyl-éthyl)-4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzamide
  16. 16. N-((S)-2-azepan-1-yl-2-hydroxycarbamoyl-ethyl)-4-(2-méthyl-quinolin-4-ylmé thoxy)-benzamide
  17. 17. N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-[1,4]oxazepan-4-yl-éthyl)-4- (2-méthyl-pyridin-4-ylméthoxy)-benzamide
  18. 18. N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-thiomorpholin-4-yl-éthyl)-4- (1-méthyl-pipéridin-4-ylméthoxy)-benzamide
  19. 19. N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-thiomorpholin-4-yl-éthyl)-4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzamide
  20. 20. N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-pipéridin-1-yl-éthyl)-4-(pyrazolo[1,5-a] pyridin-3-ylméthoxy)-benzamide-36-
  21. 21. N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-morpholin-4-yl-éthyl)-4- (2-trifluorométhyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3- ylm éthoxy)-be nzam ide
  22. 22. N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-pipéridin-1-yl-éthyl)-4- (2-trifluorométhyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-ylméthoxy)-benzamide
  23. 23. N-[(S)-2-(1,1-dioxo-thiomorpholin-4-yl)-2-hydroxycarbamoyl-éthyl]-4- (4-fluoro-benzyloxy)- benzamide
  24. 24. N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-pyrrolidin-l-yl-éthyl)-4- (2-méthyl-naphthalen-1-ylméthoxy)-N-propylbenzamide
  25. 25. N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-pyrrolidin-1-yl-éthyl)-4-propoxy-benzamide
  26. 26. N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-pipéridin-1-yl-éthyl)-4-(quinolin-4-ylméthoxy) -benzamide
  27. 27. N-((S)-2-azocan-1-yl-2-hydroxycarbamoyl-éthyl)-4-(3-méthyl-1 H-pyrazol-4-ylméthoxy)-benzamide
  28. 28.4-(3,5-diméthyl-benzyloxy)-N-((S)-2-hydroxycarbamoyl-2-[1,4] oxazocan-4-yl-éthyl)-benzamide
  29. 29. 4-(2,6-diméthyl-pyridin-4-ylméthoxy)-N-[(S)-2-(éthyl-propyl-am ino)-2-hydroxycarbamoyl-éthyl]- benzamide
  30. 30. N-((R)-2-azepan-1-yl-2-hydroxycarbamoyl-éthyl)-4- (2-méthyl-pyridin-4-ylméthoxy)-benzamide
  31. 31. N-[(S)-2-(4-éthylamino-pipéridin-1-yl)-2-hydroxycarbamoyl-éthyl]-4- (2-méthyi-quinolin-4-ylméthoxy)-benzamide
  32. 32. N-[(S)-2-(3-amino-pyrrolidin-1-yl)-2-hydroxycarbamoyl-éthyl]-4- (2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)- benzamide
  33. 33. N-[(S)-2-(3-diméthylaminométhyl-pyrrolidin-1-yl)-2-hydroxycarbamoyl-éthyl] -4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzam ide
  34. 34. N-[(S)-2-(4-benzylamino-pipéridin-1-yl)-2-hydroxycarbamoyl-éthyl]-4- (2-méthyl-pyridin-4-ylméthoxy)-benzamide et
  35. 35. N-[(S)-2-(4-diméthylaminométhyl-azépan-1-yl)-2-hydroxycarbamoyl-éthyl]-4- (2-méthyl-1 H-indol-3- ylméthoxy)-benzamide. 10. Composé selon l'une des revendications 1 à 9 en tant que médicament. 11. Composé selon l'une des revendications 1 à 9 pour le traitetement de pathologies ou de désordres liés à une libération de TNFa. 35 12. Composé selon l'une des revendications 1 à 9 en tant qu'inhibiteur de la production de TNFa. 13. Composé selon l'une des revendications 1 à 9 en tant qu'inhibiteurs de l'enzyme TNFa-converting enzyme (TACE). 40- 37 - 14. Composé selon l'une des revendications 1 à 9 pour le traitement ou l'amélioration des désordres ou pathologies médiés par TACE. 15. Composé selon l'une des revendications 1 à 9 pour le traitement de maladies ou désordres impliquant une production de TNFa choisies parmi le choc septique, le choc hémodynamique, la malaria, les maladies intestinales inflammatoires (IBD) comme la maladie de Crohn et les colites ulcératives, les maladies osseuses inflammatoires, les infections mycobactériennes, la méningite, les 10 maladies fibrotiques, les maladies cardiaques, l'attaque ischémique, le rejet de greffe, le cancer, l'athérosclérose, l'obésité, les maladies impliquant des phénomènes d'angiogénèse, les maladies auto-immunes, l'ostéoarthrite, l'arthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante, l'arthrite chronique juvénile, la sclérose multiple, le HIV, le diabète melitus non insulino dépendant, les maladies allergiques, l'asthme, la maladie d'obstruction pulmonaire chronique (COPD) et l'inflammation 15 occulaire. 16. Composé selon l'une des revendications 1 à 9 pour le traitement des maladies inflammatoires de la peau, du psoriasis, de la dermatite atopique et du rhumatisme psoriasique. 20 17. Composé selon l'une des revendications 1 à 9 pour le traitement des pathologies neurologiques à caractère inflammatoire impliquant une production de TNFa choisies parmi la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, les désordres parkinsoniens, la sclérose amyotrophique latérale, lés maladies 25 autoimmunes du système nerveux, les maladies autonomiques du système nerveux, les douleurs dorsales, l'cedème cérébral, les désordres cérébrovasculaires, la démence, les maladies autoimmunes de démyelination des fibres nerveuses du système nerveux, les neuropathies diabétiques, l'encéphalite, l'encéphalomyélite, l'épilepsie, le syndrome chronique de fatigue, l'artérite des cellules géantes, le syndrome Guillain-Barre, les maux de tête, la sclérose multiple, la neuralgie, 30 les maladies du système nerveux périphérique, les polyneuropathies, la polyradiculoneuropathie, la radiculopathie, les paralysies respiratoires, les maladies des cordes spinales, le syndrome de Tourette, la vasculite du système nerveux centreux, les maladies d'Huntington et l'attaque cérébrale ;
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