SK10632000A3 - Sulfónamidové deriváty ako inhibítory resorpcie kostí a inhibítory bunkovej adhézie - Google Patents

Sulfónamidové deriváty ako inhibítory resorpcie kostí a inhibítory bunkovej adhézie Download PDF

Info

Publication number
SK10632000A3
SK10632000A3 SK1063-2000A SK10632000A SK10632000A3 SK 10632000 A3 SK10632000 A3 SK 10632000A3 SK 10632000 A SK10632000 A SK 10632000A SK 10632000 A3 SK10632000 A3 SK 10632000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
aryl
formula
group
heteroaryl
Prior art date
Application number
SK1063-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Anuschirvan Peyman
David Will
Jochen Knolle
Karl-Heinz Scheunemann
Denis Carniato
Jean-Fran�Ois Gourvest
Thomas R. Gadek
Robert Mcdowell
Sarah Catherine Bodary
Robert Andrew Cuthbertson
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Genentech, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh, Genentech, Inc. filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of SK10632000A3 publication Critical patent/SK10632000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D239/16—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical acylated on said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oulfónamidové deriváty inhibítory bunkovej adhézie ako inhibítory resorpcie kostí a
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa všeobecného vzorca I týka sulfónam i dových derivátov
kde R1, R2, R4, R5 a R6 majú fyziologicky prijateľných solí a všeobecného vzorca I sú cenné farmaceutický aktívne zlúčeniny. Predovšetkým ide o antagonistov vitronektínových receptorov a inhibítory bunkovej adhézie a inhibujú resorpciu kosti osteoklastmi. Sú vhodné napríklad pri prevencii a liečení chorôb, ktoré sú aspoň čiastočne podmienené nežiadúcou resorpciou kosti, napríklad osteoporózy. Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, ich použitia, predovšetkým vo farmaceutický aktívnych zložkách a farmaceutických prostriedkoch, ktoré ich obsahujú.
význam uvedený ďalej, ich i ch proliečiv. Zlúčen i ny
Ľudské kosti prechádzajú neustálym dynamickým procesom prestavby, ktorý zahrnuje resorpciu a vznik kostného tkaniva. Tento proces je riadený špecializovanými typmi buniek. Resorpcia kosti je založená na deštrukcii kostného tkaniva osteoklastmi.
A
Väčšina kostných chorôb je spôsobená porušením rovnováhy medzi výstavbou a resorpciou kosti. Osteoporóza je charakterizovaná úbytkom kostného tkaniva a zvýšenou krehkosťou, vedúcou k zvýšenému nebezpečenstvu zlomenín. To je výsledkom deficitu medzi výstavbou a resorpciou kosti počas vývoja procesu prestavby. Konvenčná liečba osteoporózy zahrnuje napríklad podanie bifosfonátov, estrogénov, estrogénprogesterónu (terapia náhrady hormónu alebo HRT), estrogénových agonistov/antagonistov (selektívne estrogénové receptorové modulátory alebo ŠERM), kalcitóninu, analógov vitamínu D, paratyreoidného hormónu, sekretagógov rastového hormónu alebo fluoridu sodného (Jardine a kol., Annual Reports in Medicinal Chemistry 1996, 31, 211).
Aktivované osteoklasty sú viacjadrové bunky s priemerom až 400 um, ktoré odbúravajú kostné tkanivo. Aktivované osteoklasty sa hromadia na povrchu kostného tkaniva a prenikajú pomocou proteolytických enzýmov a kyselín do tzv. tesniacej zóny, čo je oblasť medzi ich bunkovou membránou a kostným tkanivom. Kyslé prostredie a proteázy spôsobujú odbúravanie kosti. Zlúčeniny všeobecného vzorca I inhibujú resorpciu kostí osteoklastmi.
Mnohé štúdie ukázali, že hromadenie osteoklastov na kosti je riadené integrínovými receptormi na povrchu buniek osteoklastov. Integríny sú skupinou receptorov, ku ktorým okrem iného patrí aj fibrinogénový receptor ouib,<33 krvných doštičiek a vitronektínový receptor «νβ3. Vi tronektínový receptor otv&3 je membránový glykoproteín, ku ktorého expresii dochádza na povrchu mnohých buniek, ako sú bunky endotelu, bunky hladkej cievnej svaloviny, osteoklasty a rakovinové bunky. V i tronektínový receptor <xv03, ktorý je exprimovaný na membráne osteoklastov, riadi proces ich hromadenia na kosti a ich resorpciu a tak prispieva k osteoporóze. g v/33 receptory sa viažu na proteíny kostného tkaniva, ak oje osteopontín, kostný sialoproteín a trombospontin, ktoré obsahujú tripeptidový motiv Arg-gly-Asp (alebo RGD).
Doterajší stav techniky
A
Horton a spolupracovníci popísali antagonistov RGD-peptidu a vitronekt1nových receptorov (23C6), ktoré inhlbujú úbytok zubného tkaniva a pohyb osteoklastov (Horton a ďalší, Exp. Celí. Res. 1991, 195, 368). Sato a spolupracovníci popísali v J. Celí. Biol. 1990, 111, 1713 echlstatln (RGD-peptid z hadieho jedu) ako potenclonálny inhibítor resorpcle kosti v tkanivovej kultúre a ako inhibítor adhézie osteoklastov na kostiach. Fischer a spolupracovníci (Endocrinology 1993, 132, 1411) u potkanov dokázali, že echistatin zastavuje resorpciu tkaniva in vivo.
Bolo dokázané, že vi tronekt 1 nový receptor av03 u ľudských buniek hladkej cievnej svaloviny aorty stimuluje presun týchto buniek do neointimy, čo následne vedie k artérioskleróze a restenóze po angioplastike (Broun a spolupracovníci, Cardiovascular Res. 1994, 28, 1815).
Brooks a spolupracovníci (Celí 1994, 79, 1157) dokázali, že protilátky proti cv03 alebo antagonist i atv03 spôsobujú zmenšenie nádorov, v ktorých bola vyvolaná apoptóza ciev pri angiogenéze. Vitronektinový receptor «v03 je tiež zahrnutý v postupe mnohých ostatných typov rakoviny a je nadmerne exprimovaná v prebytku v malígnych me1anómových bunkách (Engleman a kol., Annual Reports in Medicinal Chemistry 1996, 31, 191). Invázia melanómu je v súlade s touto prebytočnou expresiou (Stracke a kol., Encyclopedia of Cancer, diel III, 1855, Academic Press, 1997; Hillis a kol., Clinical Science 1996, 91, 639). Carron a kol (Cancer Res. 1998, 58, 1930) popisujú inhibíciu rastu nádoru a inhibíciu hyperkalcinémie zhubného bujnenia použitím antagonistu Ctv03 .
Cheresh a kol. (Science 1995, 270, 1500) popísali protilátky proti ctvftj alebo antagonistov ctv03, ktoré inhlbujú bFGF-vyvolaný proces v očiach potkanov, čo môže byť využité pri liečení retlnopatie. Ovplyvnenie vitronekt1nového receptora alebo interakcií, v ktorých je zahrnutý, tak umožňuje ovplyvniť rôzne chorobné stavy, na ktorých terapiu a profylaxiu stále existuje potreba vhodných farmaceutický aktívnych zložiek.
subst, i tuované f i br i nogénneho
VO-A-94/12181 popisuje substituované aromatické alebo nearomatické kruhové systémy a VO-A-94/08577 popisuje heterocyklické systémy ako antagonistov receptora a inhibítory agregácie krvných doštičiek. EP-A-528586 a EP-A-528857 popisuje aminoalkylsubsti tuované alebo heterocyklom-substituované fenylalaninové deriváty a VO-A-95/32710 popisuje arylderiváty ako inhibítory resorpcie kosti osteoblastmi. VO-A-96/00574 popisuje benzodiazepíny a VO-A-96/00730 popisuje fragmenty-antagonistov fibrinogénových receptorov, predovšetkým benzodiazepíny, ktoré sú pripojené k dusíkatému päťčlennému kruhu ako antagonisti vitronektínových receptorov. VO-A-98/00395 (DE-A-19654483) popisuje antagonistov vitronektínového receptora odvodené od
EP-A-820991 (patentová prihláška DE cykloalkylové deriváty a Európska patentová prihláška 97122520.6 popisuje esterové deriváty kyseliny karbámovej, ktoré sú antagonistami vitronektínového receptora. Ďalšie skúmanie sulfónamidové deriváty všeobecného vzorca I sú silné inhibítory vitronektínového receptora a tyrozínového skeletu. 19629816.4) popisuje ukazuje, že predovšetkým resorpcie kostí osteoklastmi.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I, kde
R1 a R2 sú nezávisle vzájomne vodík alebo (Ci-Ce)-alkyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný R3, alebo kde skupiny R1 a R2 spolu tvoria nasýtenú alebo nenasýtenú dvojmocnú (C2-C9)-alkylénovú skupinu, napríklad skupinu -(CHz)p-, kde p je 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, (Ci-Ce)-alkyl, (Ci-Cô)-alkoxy, (Cď-C14)-aryl, ( C6-C14)-aryl-(Ci-Cô)-alkyl, (C5-C14)-heteroaryl, (C5-C14)-heteroaryl-(Ci-Cô)-alkyl, (C3-CÍ2)-cykloalkyl, ( C3-C12)-cykloalkyl-(Ci-Ce)-alkyl- a oxo, kde 5-členný až 7-členný kruh, ktorý je nasýtený alebo nenasýtený a ktorý je nesubstituovaný alebo je substituovaný R3, predovšetkým jedným alebo dvoma R3, a ktorý je karbocyklický kruh alebo heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva atómy dusíka, môže byť kondenzovaný k väzbe uhlík-uhlík (C2-C9)-alkylénovej skupiny:
R3 je (Ci-C10)-alkyl, (C3-C20)-monocykloalkyl, (C5-C20)-bicykloalkyl, (C5-C20)-tricykloalkyl, (Ci-Cs)-alkoxy, (Ce-Ci4)-aryl-(Ci-C4)-alkyl, (C5-C14)(C5-C14)-heteroaryl-(Ci-C4)-alkyl, halogén, kyano, hydroxyl, oxo, nitro, amino,
-NH-( Ci-C4)-alkyl, -N((Ci-C4)-alkyl)2, -NH-CO-(Ci-C4)-alkyl, -C0-(Ci-C4)-alkyl;
< Cô-C14)-aryl, -heteroaryl, tri fluórmetyl,
R4 je vodík, (Ci-C6)-alkyl-CO-O-íCi-C4)-alkyl alebo (Ci-Ce)-alkyl, ktorý je skupinou vybranou (Ci-C4)-alkoxy, nesubstituovaný alebo je substituovaný zo súboru, ktorý zahrnuje hydroxyl, (Ci-C4)-alkyl-S( 0)2)-, -NR7R7' a -N+R7R7'R7Q, kde R7, R7' a R7 sú nezávisle vzájomne (Ci-Cô)-alkyl, (C5-C14)-aryl alebo (C5-C14)-aryl-(Ci-Ce)-alkyl a Q“ je fyziologicky prijateľný anión alebo kde R4 je skúp i na
--0
kde väzby, cez ktoré sú skupiny viazané, sú označené prerušovanou čiarou:
R5 je (Ci-C20)-alkyl, (C3-C20)-monocykloalkyl, (C5-C20)“bicykloalkyl, (Cs-Cmo)-tricykloalkyl, (C6-C14)-aryl, ÍC5-C14-heteroaryl, (C6-C14)-aryl-CCi-Ce)-alkyl- alebo (C5-C14)-heteroaryl-(Ci-Ce)-alkyl-, kde arylová skupina, heteroarylová skupina, alkylová skupina, monocykloalkylová skupina, bicykloalkylová skupina a tricykloalkylová skupina je nesubstituované alebo je substituovaná jednou, dvoma alebo troma skupinami R3 a kde v alkylovej, monocykloalkylovej, bicykloalkylovej a tricykloalkylovej skupine môže byt jeden alebo viac atómov uhlíka, predovšetkým jeden, dva alebo tri atómy uhlíka, nahradených rovnakými alebo rôznymi atómami vybranými z dusíka, kyslíka a síry:
R6 je vodík, (Ci-Ce)-alkyl-0-C0-, hydroxyl, (Ci-Cô)-alkyl-0-C0-0- alebo nitro:
všetkých ich stereoizomérnych foriem a ich zmesí vo všetkých pomeroch a ich fyziologicky prijateľných solí a ich proliečiv.
Všetky skupiny sa môžu v zlúčeninách všeobecného vzorca I vyskytovať niekoľkokrát, napríklad skupina R3 a každá môže mať nezávisle určený význam a môžu byť rovnaké alebo rôzne.
Alkylové reťazcom a po1ynenasýtené vyskytujú ako skupiny môžu byť s priamym alebo rozvetveným môžu byť nasýtené, mononenasýtené alebo To takisto platí, ak nesú substituenty alebo sa substituenty alebo iné substituenty, napríklad alkoxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny alebo arylalkylové skupiny. Rovnaké platí v prípade alkylénových skupín (« dvoj«očné alkylové skupiny · nasýtené alebo nenasýtené alkándiylové skupiny). Prikladal vhodných alkylových skupín s obsahom 1 až 20 atómov uhlíka, sú aetyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tetradecyl, hexadecyl, oktadecyl a eikozyl, n-izoméry všetkých týchto skupín, izopropyl, izobutyl, izopentyl, neopentyl, izohexyl, izodecyl,
3-metylpentyl, 2.3,4-trimetylhexyl, sek.butyl, terc.butyl, terc.pentyl. Výhodné alkylové skupiny sú metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek.butyl a terc.butyl. Dvojmocné skupiny zodpovedajúce vyššie uvedeným monovalentným skupinám sú napríklad metylén, 1,1-etylén ( metylmetylén), 1,2-etylén,
1.3- propylén, 1,2-propylén ( 1-metyletylén a 2-metyletylén),
2.3- butylén (= 1,2-dimetyl-1,2-etylén), 1,4-butylén, 1,6-hexylén.
Nenasýtené alkylové skupiny sú napríklad alkenylové skupiny ako vlnyl, 1-propenyl, alyl, butenyl, 3-metyl-2-butenyl alebo alkinylové skupiny, ako etinyl, 1-propinyl alebo propargyl. Nenasýtené alkylénové skupiny, to znamená alkenylénové a alkinylénové skupiny (» alkéndiylové a alkíndiylové skupiny) môžu podobne byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom. Príkladmi alkenylénových skupín sú vinylén alebo propylén a príkladmi alkinylénových skupín sú etinylén alebo propinylén. Alkylové skupiny môžu byť tiež nenasýtené, ak sú substituované. Napríklad aralkylová skupina nenasýtená v alkylovej častí je styryl (= 2-fenyletyl).
Ak nie je uvedené niečo iné, cykloalkylové skupiny môžu byť monocyklické, bicyklické alebo tricyklické, to znamená, že môžu byť monocykloalkylové skupiny, bicykloalkylové skupiny a tricykloalkylové skupiny, s tým, že majú vhodný počet atómov uhlíka. Monocykloalkylové skupiny sú napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklononyl, cyklodecyl, cykloundecyl, cyklododecyl, cyklotetradecyl alebo cyklooktadecyl, ktoré môžu byť substituované napríklad (Ci-C4)-alkylom. Príkladmi substituovaných cykloalkýlových
A skupín, ktoré sa môžu uviesť, sú 4-metylcyklohexyl a
2,3-dimetylcyklopentyl.
Bicykloalkylové skupiny a tricykloalkylové skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované v žiadanej vhodnej polohe, napríklad jednou alebo viacerými oxoskupihami a/alebo jednou alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi (Ci-C4)-alkylovými skupinami, napríklad metyl alebo izopropylovými skupinami, výhodne metylovými skupinami. Voľná väzba, cez ktorú sú bicyklické alebo tricyklické v ktorejkoľvek žiadanej polohe viazané cez koncový atóm mostíka skupiny viazané, môže byť v molekule; skupiny môžu byť alebo atóm mostíka. Voľná väzba tiež môže byť umiestená v ktorejkoľvek žiadanej stereochemickej polohe, napríklad v exo-polohe alebo endo-polohe. Príkladmi bicykloalkylových skupín a tricykloalkylových skupín sú kamfanyl, bornyl, adamantyl, ako napríklad 1-adamentyl a 2-adamantyl, karanyl, epiizobornyl, epibornyl, norbornyl a norpinanyl.
Halogén je napríklad fluór, chlór, bróm alebo jód.
( C5-C14)-Aryl zahrnuje heterocyklické (C5-C14)-arylové skupiny ( = (C5-C14)-heteroarylové skupiny), kde jeden alebo viac z 5 až 14 atómov uhlíka je nahradených heteroatómami, ako je dusík, kyslík alebo síra a karbocyklické (C6-C14)-arylové skupiny. Príkladmi karbocyklických (C6-C14)-arylových skupín zahrnujú fenyl, naftyl, bifenylyl, antranyl alebo fluorenyl, kde
1-naftyl, 2-naftyl a fenyl sú výhodné. Ak nie je uvedené niečo iné, môžu byť arylové skupiny, predovšetkým fenylové skupiny nesubstituované alebo substituované jednou alebo viacerými skupinami, výhodne jednou, dvoma alebo troma rovnakými alebo rôznymi skupinami. Predovšetkým môžu byť arylové skupiny substituované rovnakými alebo rôznymi skupinami vybranými zo súboru zahrnujúceho <Ci-Cs)-alkyl, predovšetkým (Ci-C4)-alkyl, <Ci-Cs)-alkoxy, predovšetkým <Ci-C4)-alkoxy, halogén, ako je fluór, chlór, bróm, nitro, amino, trifluórmetyl, hydroxyl, metyléndioxy, kyano, hydroxykarbonyl, aminokarbonyl, (Ci-C4)-alkoxykarbonyl, fenyl, fenoxy, benzyl a benzyloxy.
A
Všeobecne sa môžu v zlúčeninách všeobecného vzorca I vyskytovať maximálne dve nitroskupiny.
V monosubstituovaných fenylových skupinách sa substituent môže nachádzať v 2-polohe, 3-polohe alebo 4-polohe, pričom 3- a
4-poloha sú výhodné. Ak je fenyl disubstituovaný, substituenty môžu byť v polohe v 2,3, v polohe 2,4, v polohe 2,5, y polohe 2,6, v polohe 3,4 alebo v polohe 3,5. Výhodne sa nachádzajú substituenty v disubstituovaných fenylových skupinách v polohe 3,4 vzhľadom na väzbové miesto. V trisubstituovaných fenylových skupinách sa môžu substituenty nachádzať v polohe 2,3,4, v polohe 2,3,5, v polohe 2,3,6, v polohe 2,4,5, v polohe 2,4,6 alebo v polohe 3,4,5. Podobne môžu byť naftylové skupiny substituované v ktorejkoľvek žiadanej polohe, napríklad 1-naftylová skupina môže byť substituovaná v polohách 2,4,4,5,6,7 a 2-naftylová skupina v polohách 1,3,4,5,6,7 a 8.
izoindolyl, chinoxalinyl,
Okrem karbocyklických systémov môžu byť (Cs-C14)-arylové skupiny tiež monocyklické alebo po1ycyk1 ické, napríklad bicyklické alebo tricyklické aromatické kruhové systémy, kde 1, 2, 3, 4 alebo 5 uhlíkových atómov kruhu je nahradených heteroatómami, predovšetkým rovnakými alebo rôznymi heteroatómami vybranými z dusíka, kyslíka a síry. Príkladmi heterocyklických (C5-C14)-arylových skupín a (C5-C14)-heteroarylových skupín sú pyridýl, ako napríklad 2-pyridýl, 3-pyridyl a 4-pyridyl, pyrolyl, ako napríklad 2-pyrolyl a 3-pyrolyl, furyl, ako napríklad 2-furyl a 3-furyl, tienyl, ako napríklad 2-tienyl a 3-tienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, tetrazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, indolyl, indazolyl, ftalazinyl, chinolyl, izochinolyl, chinazolinyl, cinnolinyl, β-karbolinyl alebo benzokondenzované, cyk1opentakondenzované, cyk1ohexakondenzované alebo cykloheptakondenzované deriváty týchto skupín.
Heterocyklické systémy môžu byť substituované vo všetkých vhodných polohách . rovnakými substituentmi ako vyššie uvedené karbocyklické arylové systémy.
A
Z mnohých týchto heteroarylových skupín sú vhodné monocyklické aromatické kruhové systémy obsahujúce 1, 2 alebo 3 heteroatómy, predovšetkým 1 alebo 2 heteroatómy vybrané zo skupiny zahrnujúcej N, O a S, ktoré môžu byť nesubstituované alebo sú substituované 1, 2 alebo 3 substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej (Ci-Cô)-alkyl, (C+-C6)-alkoxy, fluór, chlór, nitro, amino, trifluórmetyl, hydroxyl, (Ci-C4)-alkoxykarbonyl, fenyl, fenoxy, benzyloxy a benzyl. Predovšetkým sú výhodné monocyklické alebo bicyklické aromatické 5-členné až 10-ôlenné kruhové systémy majúce 1 až 3 heteroatómy, predovšetkým majúce 1 alebo 2 heteroatómy vybrané zo skupiny zahrnujúcej N, O a S, ktoré môžu byť substituované 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej <Ci-C4)-alkyl, (Ci-C4)-alkoxy, fenyl, fenoxy, benzyl a benzyloxy. Mimoriadne výhodné sú 5-ôlenné alebo 6-členné monocyklické heteroarylové skupiny a 9- alebo 10-členné bicyklické heteroarylové skupiny obsahujúce 1 alebo 2, predovšetkým 1 heteroatóm vybraný zo skupiny zahrnujúcej N, 0 a S, ktoré sú nesubstituované alebo sú substituované ako to bolo pop í sané vyšš i e.
Ak dve skupiny R1 a R2 spoločne predstavujú dvojmocnú nasýtenú alebo nenasýtenú (C2-C9)-alkylénovú skupinu, potom tvoria tieto dve skupiny spoločne s dvoma atómami dusíka, ku ktorým sú viazané a centrálny atóm guanidínovej skupiny, ku ktorému sú tieto dva atómy dusíka viazané, monocyklický
1.3- diazaheterocyklus, ktorý je viazaný k atómu dusíka v skupine (CH2>2-C0-NH vo svojej polohe 2. Príkladmi skupín takýchto
1.3- diazaheterocyklov, ktoré môžu byť, ako je uvedené u (C2-C9)-alkylénovej skupiny a tiež na guanidínovom atóme uhlíka, sú 2-imidazolylová skupina, 4,5-dihydro-2-imidazolylová skupina, 1,4,5, 6-tetrahydro-2-pyrimidinylová skupina alebo 4,5,6,7-tetrahydro-1H-1,3-diazepin-2-ylová skupina. Ak je
5-členný až 7-členný kruh kondenzovaný k väzbe uhlík-uhlik v (C2-C9)-alkylénovej skupine, potom tvoria dve skupiny R1 a R2, spoločne s atómami dusíka ku ktorým sú viazané a centrálny atóm guanidínovej skupiny, ku ktorému sú tieto dva atómy dusíka viazané, bicyklický heterocyklus, ktorý je viazaný k atómu dusíka
A v skupine (CHsJz-CO-NH a ktorý môže byť substituovaný ako je indikované. Kondenzované 5-členné až 7-členné kruhy môžu byť nasýtené, mononenasýtené alebo dinenasýtené alebo aromatické. Tak napríklad cyklopentánový kruh, cyklohexánový kruh, cyklohexénový kruh, cyklohexadiénový kruh, cykloheptánový kruh alebo benzénový kruh môžu byť kondenzované. Príkladmi skupín takýchto heterocyklov, ktoré môžu byť viazané k atómu dusíka v skupine (CH2)2~C0-NH sú 1,3a, 4,5, 6a-hexahydro-l,3-diazapentalen-2-ylová skupina, ΪΗ-benzimidazol-2-ylová skupina, 3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahydro-ΙΗ-benzimidazol-2-ylová skupina, 4,5,6,7-tetrahydro-IH-benzimidazol-2-ylová skupina, 4,7-dihydro-lH-benzimidazol-2-ylová skupina alebo 1H-imidazo[4,5-blpyridin-2-ylová skupina. Ak je kondenzovaný kruh substituovaný a/alebo ak je (Cz-Ce)-alkylénová skupina substituovaná, potom sú nezávisle vzájomne monosubstituované alebo disubstituované rovnakými alebo rôznymi skupinami R3. Ak alkylové skupiny predstavujúce R1 a/alebo R2 sú substituované, potom sú výhodne nezávisle monosubstituované alebo disubstituované, predovšetkým monosubstituované rovnakými alebo rôznymi skupinami R3.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu obsahovať opticky aktívne atómy uhlíka, ktorých konfigurácia je nezávisle R alebo
S. Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť vo forme čistých enantiomérov alebo čistých diastereoizomérov alebo vo forme ich enantiomérnych zmesí, napríklad vo forme raceaátov alebo vo forme zmesí diastereoizomérov. Predkladaný vynález zahrnuje ako čisté enantioméry, tak aj zmesi enantiomérov a takisto čisté diastereoizoméry a zmesi diastereoizomérov.
zmesi dvoch alebo viacerých steroizomérov
I a všetky pomery stereoizomérov v zmesi. Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť prípadne prítomné ako E izoméry alebo Z izoméry. Vynález sa týka čistých E izomérov a čistých Z izomérov a zmesí E a Z izomérov vo všetkých pomeroch. Vynález tiež zahrnuje všetky tautomérne formy zlúčenín všeobecného vzorca I, napríklad popri forme uvedenej vo všeobecnom vzorci I, tiež formu, v ktorej je acylguánidlnová jednotka prítomná ako skupina -CO-N=C(NHR1)-NR2R6 a všetky ostatné formy, ktoré sa líšia
Vynález zahrnuje všeobecného vzorca
A rôznymi polohami pohyblivých atómov uhlíka. Diastereoizoméry, zahrnujúce E/Z izoméry, môžu byť rozdelené na jednotlivé izoméry napríklad chromatografiou. Racemáty je možné rozdeliť na jednotlivé enantioméry známymi spôsobmi, napríklad chromatografiou na chirálnej fáze alebo ich štiepením. Stereochemicky jednotné zlúdeniny všeobecného vzorca I môžu tiež byť získané použitím stereochemicky jednotných východiskových materiálov alebo použitím stereoselektívnych reakcií.
napríklad kvártérnym i f yz i o1og i cky
Fyziologicky znášanlivé soli zlúčenín všeobecného vzorca I sú netoxické soli, ktoré sú fyziologicky prijateľné, predovšetkým farmaceutický využiteľné soli. Takéto soli zlúčenín všeobecného vzorca I obsahujúce kyslé skupiny, napríklad karboxyl, sú soli alkalického kovu alebo soli kovov alkalických zemín, ako napríklad sodné soli, draselné soli, horečnaté soli a vápenaté soli a takisto soli s fyziologicky znášanlivý amónnymi iónmi a kyslé adičné soli s amoniakom a znášanlivými organickými amínmi, ako je napríklad trietylamín, etanolamín alebo tris-(2-hydroxyetyl)amín. Zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujúce bázické skupiny tvoria adičné soli, napríklad s anorganickými kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo kyselina fosforečná, alebo s organickým karboxylovými kyselinami a sulfónovými kyselinami, ako je kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina maleínová, kyselina fumárová, kyselina vínna, kyselina metánsulfónová alebo kyselina p-toluénsulfónová. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú bázickú skupinu a kyslú skupinu, napríklad guanidínovú skupinu a karboxylovú skupinu, môžu byť prítomné ako obojaké ióny (betaíny), ktoré sú takisto zahrnuté do predkladaného vynálezu.
Fyziologicky znášanlivý anión Q, ktorý je obsiahnutý v zlúčeninách všeobecného vzorca I, kde R4 je alkylová skupina, ktorá je substituovaná pozitívne nabitou amóniovou skupinou, je predovšetkým jednomocný anión alebo ekvivalent viacmocného aniónu netoxickej, fyziologicky upotrebiteľnej, predovšetkým tiež farmaceutický upotrebiteľnej, anorganickej alebo organickej kyseliny, napríklad vyššie uvedený anión alebo ekvivalent aniónu, pre tvorbu kyslej adičnej soli. Q môže tiež byť napríklad anión (resp. ekvivalent aniónu) zo skupiny, ktorú tvorí chlorid, sulfát, fosfát, acetát, citrát, benzoát, maleát, fumarát, tratrát, metánsulfonát a p-toluénsulfonát.
Soli môžu byť zo zlúčenín všeobecného vzorca I získané obvyklými, odborníkom známymi spôsobmi, napríklad reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I s organickou alebo anorganickou kyselinou alebo bázou v rozpúšťadle alebo dispergátore alebo výmenou katiónu alebo aniónu z inej soli. Predkladaný vynález tiež zahrnuje všetky soli zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré v dôsledku nízkej fyziologickej znášanlivosti sú nevhodné na použitie ako liečivo, ale prichádzajú do úvahy napr. ako medziprodukty pre realizáciu ďalších chemických modifikácií zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ko východiskové materiály na prípravu fyziologicky znášanlivých solí.
Predkladaný vynález ďalej zahrnuje všetky solváty zlúčenín všeobecného vzorca I, napríklad hydráty alebo adukty s alkoholmi a tiež deriváty zlúčenín všeobecného vzorca I, napríklad estery, proliečivá a ostatné fyziologicky znášanlivé deriváty a takisto aktívne metabolity zlúčenín všeobecného vzorca I. Predmetom vynálezu sú predovšetkým proliečivá zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré môžu byť prevedené pri fyziologických podmienkach na zlúčeniny všeobecného vzorca I. Vhodné proliečivá zlúčenín všeobecného vzorca I, to znamená chemicky modifikované deriváty zlúčenín všeobecného vzorca 1 majúce vlastnosti, ktoré sú zlepšené žiadúcim spôsobom, sú odborníkom zrejmé. Podrobnejšie údaje o liečivách sú napríklad v Fleisher a ďalší, Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115-130: Design of Products, M. Bundgaard, Ed. , Elsevier, 1985: H. Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443: Sauliner a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett. 4 (1994): Safadi a ďalší, Pharmaceutical Res. 10 (1983), ktoré sú tu uvádzané ako odkaz. Vhodné proliečivá zlúčenín všeobecného vzorca I sú predovšetkým esterové proliečivá skupín karboxylových kyselín, predovšetkým skupiny COOH, ktorá je prítomná, ak je R4 v
A skupine COOR4 vodík, napríklad alkylestery tejto skupiny, ako napríklad (Ci-Ce)-alkylestery alebo (Ci-C4)-alkylestery a takisto acylátové proliečivá a karbamátové proliečivá acylovateľných dusíkatých skupín, ako sú aminoskupiny a predovšetkým guanidínové skupiny. Acylové proliečivá alebo karbamátové proliečivá majú jeden alebo niekoľko (napríklad 2) atómov vodíka viazaných v týchto skupinách na atóm dusíka nahradených acylovou alebo karbamátovou skupinou. Vhodné acylové skupiny a karbamátové skupiny pre acylové proliečivá a karbamátové proliečivá sú napríklad skupiny R10-CO a R11O-CO, kde R10 je vodík, (Ci-Cis)-alkyl, (C3-C14)-cykloalkyl, (C3-C14)-cykloalkyl-CCi-Cs)-alkyl, (C5-C14)-arýl, kde 1 až 5 atómov uhlíka môže byť nahradených heteroatómami, ako sú N, 0 alebo S, alebo (C5-C14)-aryl-<Ci-Cs>-alkyl-, kde 1 až 5 atómov uhlíka v arylovej časti môže byť nahradených heteroatómami, ako sú N, 0 alebo S a kde R11 má význam uvedený pre R10 s výnimkou vodíka.
zlúčeninách všeobecného vzorca I sú skupiny R1 a R2 nasýtená alebo nenasýtená, (C2-C5)-alkylénová skupina, skúp i na, predovšetkým nesubstituovaná alebo je skupinami vybranými zo výhodne vodík alebo spoločne sú predovšetkým nasýtená dvojmocná predovšetkým (C2-C4)-alkylénová (C2-C3)-alkylénová skupina, ktorá je substituovaná jednou alebo viacerými skupiny zahrnujúcej halogén, (Ci-Ce)-alkyl, (Ci-Ce)-alkoxy, (C6-C14)-aryl, (Ce-C14)-aryl-(Ci-Ce)-alkyl-, (C5-C14)-heteroaryl, (C5-C14)-heteroaryl-(Ci-Ca)-alkyl, (C3-C12)-cykloalkyl, (C3-C12)-cykloalkyl-(Ci-Ce)-alkyl- a oxo, kde 5-členný až 7-členný kruh je nasýtený alebo nenasýtený a je nesubstituovaný alebo je substituovaný R3, predovšetkým jednou alebo viacerými skupinami R3 a ktorý je karbocyklický alebo heterocyklický obsahujúci jeden alebo dva atómy dusíka a môže byť kondenzovaný k väzbe uhlík-uhlík v alkylénovej skupine. V zlúčeninách všeobecného vzorca I sú skupiny R1 a R2 predovšetkým výhodne vodík alebo -(CH2>p-, kde p je číslo 2, 3, 4 alebo 5, výhodne číslo 2, 3 alebo 4, mimoriadne výhodne 2 alebo 3, pričom sú nesubstituované alebo substituované jednou alebo viacerými skupinami vybraným zo skupiny zahrnujúcej halogén, (Ci-Ce>-alkyl, (Ci-Ce)-alkoxy, (C6-C14)-aryl, <Ce-Ci4> -aryl-<Ci-Ce) -alkyl - , -heteroaryl-(Ct-Ce)-alkyl, -cykloalkyl-(Ci-Cô)-alkyl- a nasýtený alebo nenasýtený (C5-C14)-heteroaryl, (Ce-Ci4)(C3-C12)-cykloalkyl, (C3-C12)oxo, kde 5-členný až 7-členný kruh je nesubstituovaný alebo je substituovaný R3, predovšetkým jednou alebo dvoma skupinami R3 a ktorý je karbocyklický alebo heterocyklický obsahujúci jeden alebo dva atómy dusíka a môže byť kondenzovaný k väzbe uhlík-uhllk v skupine -(CHz)-p. Mimoriadne výhodne sú skupiny R1 a R2 spolu skupina -<CH2)p-, kde p je číslo 2, 3, 4 alebo 5, výhodne číslo 2, 3 alebo 4, predovšetkým 2 alebo 3, ktorá je nesubstituovaná. Predovšetkým výhodne spolu R1 a R2 tvoria dvojmocnú skupinu -CH2-CH2-CH2-, to znamená R1 a R2 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané a s centrálnym atómom uhlíka guanidínovej skupiny, ku ktorému sú viazané, 1,4, 5, 6-tetrahydro-2- -pyrimidinylovú skupinu:
R3 je výhodne (Ci-C10)-alkyl, (C3-C20)-monocykloalkyl, (C5-C20)-bicykloalkyl, (C5-C20)-tricykloalkyl, (Ci-C»)-alkoxy, (Ce-Ci4)-aryl, (C6-C14)-aryl-(Ci-C4)-alkyl, (C5-C14)-heteroaryl , (C5-C14)-heteroaryl-(C1-C4)-alkyl, halogén, trifluórmetyl, kyano, oxo, -N( (Ci-C4)-alkyl)2, alebo NH-CO-(Ci-C4)-alkyl. R3 je výhodnejšie (Ci-C4)-alkyl, (C3-C10)-monocykloalkyl, (Cs-Cia-bicykloalkyl, (C5-C12)-tricykloalkyl, (Ci-C4)-alkoxy, (Ce-Ci4)-aryl, (C6-C14)-aryl-(Ci-C4)-alkyl, halogén, trifluórmetyl, kyano, oxo, -N(<Ci-C4)-alkyl)2, alebo NH-CO-(Ci-C4)-alkyl. Predovšetkým výhodne je R3 (Ci-C4)-alkyl, <C3-C10)-monocykloalkyl, (Cs-Ciz-bicykloalkyl, (C5-C12)-tricykloalkyl, (Ci-Ca)-alkoxy, (C6-C14)-aryl, halogén, trifluórmetyl, kyano, oxo, -N((Ci-C4)-alky1)2, alebo NH-CO-(C1-C4)-alkyl:
R4 je výhodne vodík alebo nesubstituovaný alebo substituovaný (Ci-Ce)-alkyl, predovšetkým výhodne vodík alebo <Ci-Ce)-alkyl, ktorý je nesubstituovaný alebo je substituovaný skupinou vybranou zo súboru, ktorý <Ci-C4)-alkyl-S(0)2- a -NR7R7', kde vzájomne vodík alebo (Ci-C4)-alkyl.
zahrnuje (C1-C4)-alkoxy, R7 a R7' sú nezávisle R4 je mimoriadne výhodne vodík alebo nesubstituovaný alebo substituovaný (Ci-C4)-alkyl,
A ešte výhodnejšie vodík alebo (Ci-C4)-alkyl, ktorý je nesubstituovaný alebo je substituovaný ako je uvedené vyššie:
R5 je výhodne (Ci-C20)-alkyl, (C3-C20)-monocykloalkyl, (C5-C20)-bicykloalkyl, (C5-C20)-tricykloalkyl, <C6-C14)-aryl, (C5-C14)-heteroaryl, (C6-C14)-aryl-(Ci-Ce)-alkyl- alebo (C5-C14)-heteroaryl-(Ci-Ce)-alkyl-, kde arylová skupina, heteroarylová skupina, alkylová skupina, monocykloalkýlová skupina, bicykloalkylová skupina a tricykloalkylová skupina je nesubstituovaná alebo je substituovaná jednou, dvoma alebo troma rovnakými alebo rôznymi skupinami R3. Výhodnejšie je R5 (Ci-C10)-alkyl, (C3-C15)-monocykloalkyl, (C5-C15)-bicykloalkyl, (C5-C15)-tricykloalkyl, (C6-C14)-aryl, (C5-C14)-heteroaryl, (C6-C14)-aryl-(Ci-Ce)-alkyl- alebo (C5-C14)-heteroaryl-(Ci-Ce)-alkyl-, kde arylová skupina, heteroarylová skupina, alkylová skupina, monocykloalkýlová skupina, bicykloalkylová skupina a tricykloalkylová skupina je nesubstituovaná alebo je substituovaná jednou, dvoma alebo troma rovnakými alebo rôznymi skupinami R3. Dalšie výhodné skupiny R5 sú tvorené skupinami (C3-C20)-monocykloalkyl, (C5-C20)-bicykloalkyl a (C5-C20)-tricykloalkyl, ktoré môžu byť substituované alebo inak modifikované ako je uvedené vyššie a z nich sú najviac výhodné (C5-C15)-monocykloalkyl, (C5-C15)-bicykloalkyl, (C5-C15)-tricykloalkyl. Ďalšia výhodná skupina skupín R5 je tvorená skupinami (Ci-C20)-alkyl, (Ce-C14)-aryl, (C5-C14)-heteroaryl, (C6-C14)-aryl-(Ci-Cď)-alkyl- alebo (C5-C14)-heteroaryl-(Ci-Ce)-alkyl, z ktorých sú výhodné (C6-C14)-aryl a (C5-C14)-heteroaryl, ktoré môžu byť substituované alebo inak modifikované, ako je uvedené vyššie. Veľmi výhodné skupiny R5 sú tvorené skupinami fenyl a naftyl, to znamená fenyl, 1-naftyl a 2-naftyl, ktoré môžu byť nesubstituované alebo sú substituované ako je uvedené vyššie:
R6 je výhodne vodík alebo (Ci-C6)-alkyl-0-C0, predovšetkým vodík alebo (Ci-Ce)-alkyl-0-C0, predovšetkým vodík.
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tie zlúčeniny, kde jedna alebo viacero skupín má výhodné významy alebo jeden alebo
A niekoľko príslušných označení a všetky kombinácie takýchto výhodných významov alebo špecifických označení sú predmetom predkladaného vynálezu. Mimoriadne výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tie zlúčeniny, v ktorých je R1 a R2 vodík alebo spolu tvoria nasýtenú alebo nenasýtenú dvojmocnú (C2-C5)-alkylénovú skupinu, predovšetkým atóm vodíka alebo skupinu -(CHz)p-, kde p je číslo 2, 3, 4 alebo 5, kde (C2-C5)-alkylénová skupina a skupina -(CH2)p- je nesubstituovaná alebo je substituovaná skupinou vybranou zo súboru zahrnujúceho halogén, (Ci-Ce)-alkyl, (Ci-Cô)-alkoxy, CC6-C14)-aryl, (C6-C14)-aryl-(Ci-Ce)-alkyl-, (C5-C14)-heteroaryl, (C5-C14)-heteroaryl-(Ci-C©)-alkyl, (C3-Ci2>-cykloalkyl, (C3-C12)-cykloalkyl-(Ci-Ce)-alkyl- a oxo, kde 5-členný až 7-členný nasýtený alebo nenasýtený kruh je nesubstituovaný alebo je substituovaný R3, predovšetkým jednou alebo dvoma skupinami R3 a ktorý je karbocyklický alebo heterocyklický obsahujúci jeden alebo dva atómy dusíka a môže byť kondenzovaný k väzbe uhlík-uhlik v skupine (C2-C5)-alkylén a v skúp i ne -(CH2)p-ί
R3 je (Ci-C10)-alkyl, (C3-C20)-monocykloalkyl, (C5-C20)-bicykloalkyl, (C5-C20)-tricykloalkyl, (Ci-Cs)-alkoxy, (C6-C14)-aryl, ( C5-C14)-heteroaryl, (C6-C14)-aryl-(Ci-C4)-alkyl, (C5-C14)-heteroaryl-(Ci-C4)-alkyl, halogén, trifluórmetyl, kyano, oxo, -N((C1-C4)-alkyl)2, alebo NH-CO-(Ci-C4)-alkyl;
R4 je vodík alebo (Ci-Ce)-alkyl, ktorý je nesubstituovaný alebo je substituovaný skupinou vybranou zo súboru, ktorý zahrnuje (Ci-C4)-alkoxy, (Ci-C4)-alkyl-S(0>2 a -NR7R7' , kde R7 a R7* sú nezávisle vzájomne vodík alebo (Ci-C4)-alkyl:
Rs je ( Ci-C20)-alkyl, (C3-C20)-monocykloalkyl, (C5-C30)-bicykloalkyl, (C5-C20)-tricykloalkyl, (Ce-Ci4>-aryl, (C5-C14)-heteroaryl, (C6-C14)-aryl-(Ci-Ce)-alkyl- alebo (C5-C14)-heteroaryl-(Ci-Cô)-alkyl-, kde skupina, alkylová skupina, bicykloalkýlová skupina a arylová skupina, heteroarylové monocykloalkýlová skupina, tricykloalkylová skupina je nesubstituovaná alebo je substituovaná jednou, dvoma alebo troma rovnakými alebo rôznymi skupinami R3;
R6 je vodík alebo (Ci-Ce)-alkyl-0-C0;
vo všetkých svojich stereoizomérnych formách a ich zmesi vo všetkých pomeroch a ich fyziologicky znášateľné soli a proliečivá.
Veľmi výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tie zlúčeniny, v ktorých je R1 a R2 vodík alebo spolu tvoria nasýtenú alebo nenasýtenú dvojmocnú (C2-C4)-alkylénovú skupinu, predovšetkým atóm vodíka alebo skupinu -(CH2)p-, kde p je číslo 2, 3, alebo 4, kde (C2-C4)-alkylénová skupina a skupina -(CH2)pje nesubstituovaná alebo je substituovaná skupinou vybranou zo súboru zahrnujúceho halogén, (Ci-Ce)-alkyl, (Ci-Ce)-alkoxy, (C6-C14)-aryl, < C6-C14)-aryl-< Ci-Ce)-alkyl-, (C5-C14)-heteroaryl, (C5-C14)-heteroaryl-(Ci-Ce)-alkyl, (C3-C12)-cykloalkyl, (C3-C12)-cykloalkyl-ÍCi-Cô)-alkyl- a oxo, kde 5-členný až 7-členný nasýtený alebo nenasýtený kruh je nesubstituovaný alebo je substituovaný R3, predovšetkým jednou alebo dvoma skupinami R3 a ktorý je karbocyklický alebo heterocyklický obsahujúci jeden alebo dva atómy dusíka a môže byť kondenzovaný k väzbe uhlík-uhlík v skupine (C2-C4)-alkylén a v skupine -(CH2)p->*
R3 je (Ci-C4)-alkyl, (C3-C10)-monocykloalky1, (C5-C12)-bicykloalkyl, (C5-C12)-tricykloalkyl, (Ci-C4)-alkoxy, (C6-C14)-aryl, halogén, trifluórmetyl, kyano, oxo, -N((Ci-C4)-alkyl)2, alebo NH-CO-(Ci-C4)-alkyl;
R4 je vodík alebo (Ci-Ce)-alkyl;
R5 je (Ci-C10)-alkyl, ( C3-C15)-monocykloalkyl, (C5-C15)-bicykloalkyl, (C5-C15)-tricykloalkyl, (C6-C14)-aryl, (C5-C14)heteroaryl, (Ce-C14)-aryl-(Ci-Cô)-alkyl- alebo (C5-C14)-heteroaryl-ÍCi-Ce)-alkyl-, kde skupina, alkylová skupina, bicykloalkýlová skupina a arylová skupina, heteroarylová monocykloalkylová skupina, tricykloalkýlová skupina je
A nesubstituovaná alebo je substituovaná jednou, dvoma alebo troma rovnakými alebo rôznymi skupinami R3·'
R6 je vodík alebo (Ci-C4)-alkyl-O-COí vo všetkých svojich stereoizomérnych formách a ich zmesi vo všetkých pomeroch a ich fyziologicky znášateYné solí a ich proliečivá.
Mimoriadne výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tie zlúčeniny, v ktorých je R1 a R2 vodík alebo spolu tvoria nasýtenú alebo nenasýLenú dvojmocnú (C2-C3)-alkylénovú skupinu, predovšetkým atóm vodíka alebo skupinu -(CHz)p-, kde p je číslo 2 alebo 3, kde (C2-C3)-alkylénová skupina a skupina -(CHzlp- je nesubstituované alebo je substituovaná skupinou vybranou zo súboru zahrnujúceho halogén, (Ci-Ce)-alkyl, (Ci-Ce)-alkoxy, (C6-C14)-aryl, (C6-C14)-aryl-(Ci-Ce)-alkyl-, (C5-C14)-heteroaryl, (C5-C14)-heteroaryl-(Ct-C6)-alkyl, (C3-C12)-cykloalkyl, (C3-C13)-cykloalkyl-(Ci-Ce)-alkyl- a oxo, kde 5-členný až 7-ôlenný nasýtený alebo nenasýtený kruh je nesubstituovaný alebo je substituovaný R3, predovšetkým jednou alebo dvoma skupinami R3 a ktorý je karbocyklický alebo heterocyklický obsahujúci jeden alebo dva atómy dusíka a môže byť kondenzovaný k väzbe uhlík-uhlík v skupine (C2-C3)-alkylén a v skupine -ÍCH2)p-»
R3 je (Ci-C4)-alkyl, ( C3-C10)-monocykloalkyl, (Cb-Ci2>-bicykloalkyl, (C5-C13)-tricykloalkyl, (Ci-C4)-alkoxy, (C6-C14)-aryl, halogén, trifluórmetyl, kyano, oxo, -N((Ci-C4)-alkyl)2, alebo NH-CO-(Ci-C4)-alkyl:
R4 je vodík alebo (Ci-Ce)-alkylí
R® je (Ci-C10)-alkyl, (C3-C15)-monocykloalkyl, (Cs-Cis)-bicykloalkyl, (C5-C15)-tricykloalkyl, (C6-C14)-aryl, (C5-C14)-heteroaryl, (C6-C14)-aryl-(Ci-Ce)-alkyl- alebo (C5-C14)-heteroaryl-(Ci-Ce)-alkyl-, kde arylová skupina, heteroarylová skupina, alkylová skupina. monocykloalkylová skupina.
A bicykloalkylová skupina a tricykloalkylová skupina je nesubstituované alebo je substituovaná jednou, dvona alebo troma rovnakými alebo rôznymi skupinami R3:
R6 je vodík alebo íCi-C4)-alkyl-0-C0:
vo všetkých svojich stereoizomérnych formách a ich zmesi vo všetkých pomeroch a ich fyziologicky znášateľné soli a ich proliečivá.
Ďalej sú výhodné tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R5 je (C6-Ci4)-aryl alebo (C5-C14)-heteroaryl, výhodne (C6-C14)-aryl, kde arylová a heteroarylová skupina je nesubstituované alebo je substituovaná jednou, dvoma alebo troma rovnakými alebo rôznymi skupinami R3 a výhodne je nesubstituovaná alebo je substituovaná jednou alebo dvoma rovnakými alebo rôznymi skupinami R3, vo všetkých svojich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch a ich fyziologicky znášateľné soli a ich proliečivá. Ešte výhodnejšími zlúčeninami všeobecného vzorca I sú tie zlúčeniny, kde R5 je naftylová skupina, ako napríklad 1-naftylová skupina alebo 2-naftylová skupina, ktorá je nesubstituované alebo je substituovaná jednou, dvoma alebo troma skupinami R3 a ktorá je výhodne nesubstituované, ako je nesubstituovaná 1-naftylová skupina alebo nesubstituované
2-naftylová skupina, vo všetkých svojich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch a ich fyziologicky znášateľné soli a ich proliečivá.
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú ďalej tie zlúčeniny, kde atóm uhlíka, ku ktorému sú viazané dve skupiny R4O-CO- a R5-S02-NH- má konfiguráciu S vo všetkých svojich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch a ich fyziologicky znášateľné soli a ich proliečivá.
Špecifická skupina zlúčenín všeobecného vzorca I je tvorená zlúčeninami, kde R1 a R2 sú nezávisle vzájomne vodík alebo (Ci-Ce)-alkyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný R3, *
alebo kde skupiny R1 a R2 spolu tvoria nasýtenú alebo nenasýtenú dvojmocnú (C2-C9)-alkylénovú skupinu, napríklad skupinu (CH2)p~, kde p je 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9, ktoré je nesubstituovaná alebo je substituovaná jednou alebo viacerými skupinami Vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, (Ci-Ce)-alkyl, (Ci-Ce)-alkoxy, (C6-C14)-aryl, (C6-C14)-aryl-(Ci-Ce)-alkyl, (C5-C14)-heteroaryl, (C5-C14)-heteroaryl-(Ci-Ce)-alkyl, (C3-C12)-cykloalkyl, (C3-C12)-cykloalkyl-(Ci-Ce)-alkyl- a oxo, kde 5-ôlenný až 7-ólenný nasýtený alebo nenasýtený kruh je nesubstituovaný alebo je substituovaný R3, predovšetkým jednou alebo dvoma skupinami R3 a ktorý je karbocyklický alebo heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva atómy dusíka, môže byť kondenzovaný k väzbe uhlík-uhllk (C2-C9)-alkylénovej skupiny;
R3 je (Ci-Cs)-alkyl, (Ci-Cs)-alkoxy, (C5-C14)-aryl, (Cs-Ci4)-aryl-(Ci-C4)-alkyl, (C5-C14)-heteroaryl, (C5-C14)-heteroaryl-(Ci-C4)-alkyl, halogén, trifluórmetyl, hydroxyl, oxo, nitro, amino, -NH-(Ci-C4)-alkyl, -N((Ci-C4)-alkyl>2, -NH-C0-(Ci-C4)-alkyl, -C0-(Ci-C4>-alkyl;
R4 je vodík, (Ci-Ce)-alkyl-CO-O-(Ci-C4)-alkyl alebo (Ci-Cô)-alkyl, ktorý je nesubstituovaný alebo je substituovaný skupinou vybranou zo súboru, ktorý zahrnuje hydroxyl, (C1-C4)-alkoxy, (Ci-C4)-alkyl-S(0)2-, -NR7R7' a -N+R7R7'R7“Q-, kde R7, R7' a R7 sú nezávisle vzájomne vodík, (Ci-Ce)-alkyl, (C5-C14)-aryl alebo (C5-C14)-aryl-(Ci-Ce)-alkyl a Q“ je fyziologicky prijateľný anión, alebo kde R4 j-e skupina
A kde voľné väzby, cez ktoré sú skupiny viazané, sú označené prerušovanou čiarou.
R5 je (Ci-C20)-alkyl, (C5-C20)-monocykloalkyl, (C5-C20)-bicykloalkyl, (C5-C20)-tricykloalkyl, (C6-C14)-aryl, (C5-C14)-heteroaryl, (Cď-Ch)-aryl-(Ci-Ce)-alkyl- alebo (C5-C14)-heteroaryl-(Ci-Ca)-alkyl-, kde skupina, alkylová skupina, bicykloalkylová skupina a arylová skupina, heteroarylová monocykloalkylová skupina, tricykloalkylová skupina je nesubstituované alebo je substituovaná jednou, dvoma alebo troma skupinami R3 a kde v alkylovej, monocykloalkylovej, bicykloalkylovéj a tricykloalkylovej skupine môže byť jeden alebo viac atómov uhlíka, predovšetkým jeden, dva alebo tri atómy uhlíka nahradených rovnakými alebo rôznymi atómami vybranými z dusíka, kyslíka a síry.
R6 je vodík, (Ci-C6)-alkyl-0-C0, alkyl-0-C0-0- alebo nitro;
hydroxyl, (Ci-Ce)všetky ich stereoizomérne formy a ich zmesi vo všetkých pomeroch a ich fyziologicky prijateľné soli a ich proliečivá.
Predkladaný vynález sa tiež týka spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I. Zlúčeniny sa môžu všeobecne pripraviť napríklad počas konvergentnej syntézy, väzbou dvoch alebo viacerých fragmentov, ktoré môžu byť odvodené od všeobecného vzorca I. Pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca I môže byť všeobecne výhodné alebo nevyhnutné zaviesť počas syntézy funkčné skupiny, ktoré zabránia v príslušnom stupni syntézy nežiadúcim reakciám alebo vedľajším reakciám vo forme prekurzorov, ktoré sú potom prevedené na žiadané funkčné skupiny alebo na prechodné blokované funkčné skupiny stratégiou na chránenia skupín. Takéto stratégie sú dobre známe odborníkom (pozri napríklad Greene a Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991). Ako príklady prekurzorových skupín sa uvádzajú nitroskupiny a kyanoskupiny, ktoré môžu byť neskôr prevedené redukciou, napríklad katalytickou hydrogenizáciou na aminoskupiny vzorca I sa karboxylovej môžu pripraviť napríklad kyseliny alebo derivátu
II
A a aminometylové skupiny.
Zlúčeniny všeobecného známym spôsobom spojením karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca
kde R4 a R5 majú význam definovaný pre vzorec I, alebo kde sú alternatívne funkčné skupiny prítomné vo forme prekurzorov, ktoré sú neskôr prevedené na skupiny prítomné v zlúčenine všeobecného vzorca I, alebo kde sú funkčné skupiny prítomné v chránenej forme, a v ktorých je X nukleofilne substituovateľná odštiepujúca sa skupina, s guanidínom alebo guanidinovým derivátom všeobecného vzorca III h2n
N —R1 f/
N —R2 kde R1, R2 a R6 majú význam definovaný pre vzorec I alebo sú *
alternatívne funkčné skupiny prítomné vo forme prekurzorov, ktoré sú neskôr prevedené na skupiny prítomné v zlúčeninách všeobecného vzorca I, alebo sú funkčné skupiny prítomné v chránenej forme.
Skupina COX vo všeobecnom vzorci II je výhodne skupina karboxylovej kyseliny COOH alebo derivát aktivovanej karboxylovej skupiny. X je napríklad hydroxyl alebo halogén, predovšetkým chlór alebo bróm, alkoxy, výhodne metoxy alebo etoxy, aryloxy, napríklad fenoxy alebo pentafluórfenoxy, fenyltio, metyltio, 2-pyridyltio alebo skupina dusíkatého heterocyklu viazaného cez atóm dusíka, predovšetkým azolu, ako je napríklad 1-imidazol. X môže ďalej byť napríklad ((Ci-C4)-alkyl)-0-C0-0- alebo tolylsulfonyloxy a aktivovaný derivát kyseliny môže byť zmesový anhydr i d.
Ak je X hydroxyl, to znamená ak guanidín všeobecného vzorca III reaguje s karboxylovou kyselinou, potom je karboxylová kyselina najprv výhodne aktivovaná. Aktivácia sa môže uskutočniť napríklad dicyklohexylkarbodiimidom (DCCI) alebo 0-((kyano(etoxykarbonyl)-metylén)amino)-1,1,3,3-tetrametylurónium tetraf1uórboritanom (TOTU; Konig a spolupracovníci, Proc. 21st Európ. Peptide Symp. 1990 (Eds. Giralt, Andreu), Escom, Leiden 1991, str. 143) alebo ostatnými aktivačnými činidlami známymi v chémii pept i dov.
Okrem voľných guánidínov všeobecného vzorca III sa môžu tiež použiť pri reakcii so zlúčeninami všeobecného vzorca II tiež guanidínové soli, z ktorých sa voľné guanidíny pripravia in situ alebo v oddelenom stupni báz. Reakcia derivátu aktivovanej karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca II s guanidínom všeobecného vzorca III sa výhodne uskutoční známym protickom alebo aprotickom polárnom, ale inertnom rozpúšťadle. V týchto prípadoch sú výhodné ako je metanol, izopropanol, terc.butanol, dimetylformámid alebo tetrahydrofurán, pri teplotách od 0 °C do teploty varu týchto rozpúšťadiel, napríklad pri reakcii metylesteru (X = metoxy) alebo etylesteru (X = etoxy) s (derivátom) spôsobom v organ i ckom rozpúšťadlá
A guánidínmi. Reakcie zlúčenín typu COX s guanidínmi sa výhodne uskutočňujú v aprotickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, tetrahyrofurán, dimetoxyetán alebo dioxán, a ak je to výhodné, za pridania bázy, ako · je napríklad terc.butoxid draselný alebo metoxid sodný. Napriek tomu sa však často môže použiť pri reakcii zlúčenín všeobecného vzorca II s guanidínmi ako rozpúšťadlo voda, napríklad keď sa použije báza ako je hydroxid sodný. Ak je X napríklad chlór, reakcia sa výhodne uskutoční za pridania zachytávača kyseliny, napríklad pridaním bázy alebo v prítomnosti prebytku guanidínu (alebo derivátu) na naviazanie vznikajúcej hydrohalogénovej kyseliny. Reakčná zmes sa spracuje a ak je to žiadúce, reakčný produkt sa potom čistí odborníkom známymi spôsobmi.
Ochranné skupiny, získaných zo zlúčenín odstrán i a štandardným i prípadne ešte prítomné v produktoch všeobecného vzorca II a III sa potom spôsobmi. Napríklad terc.butylesterové skupiny sa prevedú na skupiny karboxylovej kyseliny spracovaním s kyselinou tri fluóroctovou, benzylové skupiny sa odstránia hydrogénizáciou alebo fluorenylmetoxykarbonylové skupiny sa odstránia sekundárnymi amínmi. Ak je to žiadúce, ďalšie reakcie sa uskutočnia štandardným spôsobmi, napríklad acylačné reakcie alebo esteri fikačné reakcie. Ďalej sa môžu previesť známymi postupmi konverzie na fyziologicky znášanlivé soli alebo proliečivá.
Východiskové zložky všeobecného vzorca II alebo III, ktoré sú viazané za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca I sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť analogicky postupmi popísanými v literatúre. Príprava východiskových zložiek všeobecného vzorca II je ilustrovaná v nasledujúcej schéme 1, pričom predkladaný vynález nie je obmedzený na prípravu týchto východiskových zložiek. Odborníkom nepôsobí problém uskutočniť modifikáciu uvedených syntéz, ktoré sú nevyhnutné pre prípravu ďalších zlúčenín podľa vynálezu.
Tak karboxaldehyd vzorca IV môže reagovať napríklad v *
prítomnosti pyridínu a piperidínu, so soľou esteru malónovej kyseliny vzorca V za získania derivátu kyseliny škoricovej vzorca VI, ktorý poskytuje po hydrogenizácii, napríklad v prítomnosti paládia na uhlíku, zlúčeninu vzorca VII. Po aktivácii skupiny karboxylovej kyseliny môže byť zlúčenina vzorca VII kondenzovaná s derivátom 2,3-diaminopropiónovej kyseliny vzorca VIII za získania zlúčeniny vzorca IX (schéma 1). Kondenzácia sa môže uskutočniť napríklad v prítomnosti TOTU alebo ďalšieho obvyklého činidla na aktiváciu karboxylových kyselín.
Vo vzorci VIII môže byť Y skupina R5-S02~> ktorá je prítomná vo finálnych zlúčeninách všeobecného vzorca I podľa vynálezu a ktorá môže zostávať v molekule alebo Y môže byť skupina, ktorá dočasne chráni aminoskupinu v 2-polohe a ktorá je v ďalšom stupni odstránená za získania voľnej aminoskupiny, ktorá môže potom byť konvertovaná na skupiny R5S02~NH štandardnými postupmi na prípravu sulfónamidov, napríklad reakciou voľnej aminoskupiny so sulfonylchloridom všeobecného vzorca R5-SO2~C1. Príklad chrániacej skupiny predstavujúcej Y je benzyloxykarbonylová skupina (skupina Z), ktorá môže byť odstránená katalytickou hydrogenizáciou. Sulfonylchloridy všeobecného vzorca R5-SO2~C1 a ostatné deriváty sulfónovej kyseliny vhodné na zavedenie skupiny R5-S02 a sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť analogickými postupmi popísanými v literatúre. Okrem terc-butylesteru prítomného v zlúčeninách vzorcov VIII a IX môžu byť prítomné ďalšie estery, ktoré buď len dočasne chránia kyslú skupinu, alebo ktoré môžu byť prítomné vo finálnych zlúčeninách všeobecného vzorca I podľa vynálezu a môžu zostávať v molekule. Zlúčeniny analogické zlúčenine vzorca VI sa môžu tiež získať inými postupmi na konverziu karbonylovej skupiny na alkén alebo napríklad Hittigovou reakciou.
2?
A
Schéma 1
Zlúčeniny vzorca IX sú príkladmi zlúčenín všeobecného vzorca II, kde X je metoxy. Tieto zlúčeniny a analogické zlúčeniny, ktoré sa získajú zo syntézy popísanej vyššie a ktoré obsahujú skupinu, ktorá je derivátom aktivovanej karboxylovej kyseliny, môžu reagovať 'priamo so zlúčeninami všeobecného vzorca III. Zlúčeniny získané vo vyššie uvedenej syntéze môžu byť však najprv konvertované pri štandardných podmienkach štiepením metylesterovej skupiny alebo inej esterovej skupiny prítomnej v príslušnej polohe ako karboxylové kyseliny, všeobecného alebo DCC1
Chem. Int. Ed. Engl. ktoré sa získajú v zlúčeninách vzorca IX na príslušné ktoré potom reagujú s guánidínmi vzorca III po in situ aktivácii, napríklad s TOTU alebo po konverzii na deriváty aktivovanej karboxylovej kyseliny. Ak, ako deriváty aktivovanej kyseliny, sa majú pripraviť napríklad chloridy karboxylovej kyseliny (vzorec II, X = Cl), táto konverzia sa môže uskutočniť napríklad tionylchloridom. Ak sa majú pripraviť napríklad metylestery (vzorec II, X - metoxy) z karboxylových kyselín, môže sa to uskutočniť spracovaním plynným chlorovodíkom v metanole. Dalšie aktivované deriváty kyselín sa môžu pripraviť známym spôsobom z chloridov karboxylových kyselín alebo priamo z karboxylových kyselín na ktorých sú založené (vzorec II, X = OH). Ako príklad sa uvádzajú imidazolidy (vzorec II, X = 1-imidazolyl), ktoré sa získajú spracovaním kyselín s karbonylimidazolom (Staab, Angev.
., 1, 351-367 (1962)) alebo zmesové anhydridy, napríklad reakciou s esterom kyseliny chlórmravčej alebo s tosylchlóridom v prítomnosti amínov, ako je trietylamín v inertnom rozpúšťadle. Mnoho vhodných metód prípravy derivátov aktivovanej kyseliny karboxylovej je podrobne popísaných v J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. vydanie, John Wiley & Sons, 1985, str. 350.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú cennými farmaceutický aktívnymi zložkami, ktoré sú vhodné napríklad pre terapiu a profylaxiu chorôb kosti, nádorových chorôb alebo kardiovaskulárnych chorôb. Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky znášanlivé soli a ich proliečivá môžu byť podávané zvieratám, výhodne cicavcom a predovšetkým ľuďom ako farmaceutiká na terapiu alebo profylaxiu. Môžu byť podávané samotné alebo v zmesi s inými alebo vo forme farmaceutických prostriedkov, ktoré dovoľujú enterálne alebo parenterálne podanie a ktoré ako aktívnu zložku obsahujú účinnú dávku aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I a/alebo jej fyziologicky znášanlivých solí a/alebo ich proliečiv, popri obvyklých farmaceutický prijateľných nosičov a/alebo aditív.
Predkladaný vynález sa tiež týka zlúčenín všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky znášanlivých solí a/alebo ich proliečiv pre použitie ako farmaceutiká, pre použitie zlúčenín všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky znášanlivých solí a/alebo ich proliečiv na prípravu liečiv na terapiu a profylaxiu chorôb uvedených vyššie, napríklad na terapiu a profylaxiu chorôb kosti a tiež pre použitie zlúčenín všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky znášanlivých solí a/alebo ich proliečiv na terapiu a profylaxiu týchto chorôb. Predkladaný vynález sa ďalej týka preparátov alebo farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú účinnú dávku aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I a/alebo jej fyziologicky znášanlivej soli a/alebo jej proliečiva popri obvyklého farmaceutický prijateľného nosiča.
Lieky môžu byt podané orálne, napríklad vo forme piluliek, tabliet, potiahovaných tabliet, granúliek, kapsúliek z tuhej alebo mäkkej želatíny, roztokov, sirupov, emulzií, suspenzií alebo aerosólových zmesí. Podanie môže byt však aj rektálne, napríklad vo forme čapíkov alebo parenterálne, napríklad intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne, vo forme injekčných roztokov alebo infúznych roztokov, mikrokapsuliek, tyčiniek, alebo perkutánne alebo topické, mastí, roztokov alebo tinktúr, alebo inými spôsobmi, napríklad vo forme aerosolov alebo nazálnych sprejov.
implantátov alebo napríklad vo forme
Príprava farmaceutických prostriedkov sa uskutočňuje známymi spôsobmi, pričom sa používajú popri zlúčeninách všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky znášanlivých soliach a/alebo ich prekurzorov, farmaceutický upotrebiteľné anorganické alebo organické nosiče. Pri príprave piluliek, tabliet, dražé a kapsúliek z tuhej želatíny sa používa laktóza, kukuričný škrob alebo ich deriváty, mastenec, kyselina stearová alebo jej soli a pod. Nosiče pre kapsulky z mäkkej želatíny a čapíky sú tuky, vosky, polotuhé a tekuté polyalkoholy, prírodné alebo stužené oleje a pod. Ako nosiče pre roztoky, napríklad injekčné roztoky alebo emulzie alebo sirupy sa používa napríklad voda, alkoholy,
A glyceroly, polyoly, sacharóza, invertný cukor, glukóza, rastlinné oleje a pod. Ako nosiče pre mikrokapsulky, implantáty a tyčinky sa používajú napríklad kopolyméry kyseliny glykolovej a mliečnej. Farmaceutické preparáty obvykle obsahujú približne 0,5 až 90 % hmotn. zlúčenín všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky znášateľných solí a/alebo ich proliečiv. Množstvo aktívnej zložky všeobecného vzorca I a/alebo jej fyziologicky znášanlivej soli a/alebo jej proliečiva vo farmaceutických preparátoch je obvykle 0,2 až 500 mg, výhodne 1 až 200 mg.
Farmaceutické prostriedky okrem účinnej látky a nosiča obsahujú aj prísady, vstrebávanie, spojivá, emulgátory, konzervačné napríklad pl nidlá, látky uľahčujúce mazadlá, namáčadlá, stabilizátory, látky, sladidlá, farbivá, príchute, arómy, zahusťovadlá, riedidlá, pufre, ďalšie rozpúšťadlá alebo so lub i 1 izátory alebo činidlá na dosiahnutie, depotného účinku, soli na úpravu osmotické tlaku, poťahové činidlá alebo antioxidanty. Farmaceutické prostriedky môžu obsahovať dve alebo viac zlúčenín všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky znášanlivé soli a/alebo ich proliečivá. Ďalej, popri aspoň jednej zlúčenine všeobecného vzorca I a/alebo jej fyziologicky soli a/alebo jedného jej proliečiva, môžu tiež jedno alebo viac ďalších terapeuticky alebo znášaní ivej obsahovať profylakticky aktívnych zložiek.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú antagonistami vitronektínových receptorov a inhibítory bunkovej adhézie. Majú napríklad schopnosť inhibovať väzbu osteoklastov k povrchu kosti a tým inhibovať resorpciu kosti osteoklastmi. Pôsobenie zlúčenín všeobecného vzorca I môže byť demonštrované napríklad skúškou, pri ktorej sa stanoví inhibícia väzby vitronektínu na bunky, ktoré obsahujú vitronektinový receptor. Podrobnosti takejto skúšky sú uvedené ďalej. Sú antagonisti vitronektínóvých receptorov, zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky znášanlivé soli a ich proliečivá sú všeobecne vhodné na terapiu a profylaxiu chorôb, ktoré sú založené na interakcii medzi vitronektínovými receptormi a ich ligandmi v interakčných *
procesoch bunka-bunka alebo bunka-matrlca alebo ktoré môžu byť ovplyvnené inhibíciou interakcie tohoto typu alebo kde je žiadané ich ochrana, zmiernenie alebo liečba inhibíciou interakcie tohoto typu. Ako bolo uvedené vyššie, takéto interakcie hrajú napríklad úlohu v prípade resorpcie kostí, angiogenézy alebo proliferácie buniek hladkého cievneho svalstva. Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky znášanlivé soli a ich proliečivá sú preto vhodné na zmiernenie alebo liečenie chorôb, ktoré sú aspoň čiastočne podmienené nežiadúcou resorpciou kosti, angiogenézou alebo proliferáciou buniek hladkého svalstva.
Kostné choroby, proti ktorým sú určené zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu, zahrnujú predovšetkým osteoporózu, hyperkalcémiu, osteopénlu vyvolanú napríklad metastázami, choroby zubov, hyperparatyreoidlzmus, periartikulárnu eróziu pri reumatickej artritíde a Pagetovu chorobu. Ďalej je možné zlúčeniny všeobecného vzorca I použiť na zmiernenie alebo liečenie kostných chorôb spôsobených glukokortikoidmi, steroidmi a kortlkosteroidmi alebo nedostatkom pohlavných hormónov. Všetky tieto choroby sa prejavujú stratou kostného tkaniva spôsobenou porušením rovnováhy medzi výstavbou a odbúravaním kosti a môžu byť priaznivo ovplyvnené inhibíciou resorpcie kosti osteoklastmi. Zlúčeniny všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky znášanlivé soli a/alebo proliečivá môžu byť výhodne použité ako inhibítory resorpcie kosti, napríklad profylaxii osteoporózy, v kombinácii s osteoporózy, napríklad v kombinácii s bifosfonátml, estrogénmi, oestrogén/progesterónm i, agon i stám i/antagon i stám i estrogénu, kalcitonínom, analógmi vitamínu D, paratyreoidným hormónom, rastovým hormónom alebo fluoridom sodným. Podanie zlúčenín všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky znášanlivých solí a/alebo ich proliečiv a ostatných zložiek účinných pri liečbe alebo profylaxii osteoporózy a chorôb uvedených vyššie môže byť súčasné alebo postupné, v akomkoľvek poradí a spolu alebo oddelene. Pri použití v takejto kombinačnej liečbe alebo profylaxii môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky znášanlivé soli a/alebo ich proliečivá a jedna alebo pri terapii alebo konvenčnou 1 i ečbou viacero ostatných zložiek podobných tým, ktoré sú uvedené vyššie v jednoducho· farmaceutickom preparáte, napríklad ako tablety alebo granulky alebo môžu byť vo forme dvoch alebo viacerých oddelených farmaceutických preparátov, ktoré môžu byť obsiahnuté v jednom balení alebo v dvoch alebo viacerých oddelených baleniach. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky znášanlivých solí a/alebo proliečiv v takejto kombinačnej terapii alebo profylaxii a ich použitie pri príprave liečiv na takúto kombinačnú terapiu alebo profylaxiu je tiež predmetom predkladaného vynálezu. Vynález sa ďalej týka farmaceutických prostriedkov, ktoré zahrnujú aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca fyziologicky znášanlivých solí a/alebo ich proliečiv spoločne s aspoň jednou aktívnou zložkou účinnou pri liečbe alebo profylaxii osteoporózy alebo pri inhibícii resorpcie kosti podobnou tým, ako sú uvedené vyššie, s obvyklým farmaceutický nezávadným nosičom. Vyššie uvedené diskusia o farmaceutických preparátoch sa aplikuje v prípade takýchto kombinovaných preparátov.
účinné množstvo I a/alebo jej
Bez ohľadu na použitie zlúčenín podľa vynálezu ako inhibítorov resorpcie kosti osteoklastmi, zlúčeniny podľa vynálezu a ich fyziologicky znášanlivé soli a ich proliečivá môžu byť použité ako inhibítory rastu nádorov a nádorových metastáz, ako protizápalové činidlá, činidla na terapiu alebo profylaxiu kardiovaskulárnych chorôb, ako je artérioskleróza alebo restenóza alebo na terapiu alebo liečenie nefropatie alebo retinopatie, ako je napríklad diabetická retinopatia. Ako inhibítory rastu nádorov alebo nádorových metastáz sa zlúčeniny všeobecného vzorca 1 a/alebo ich fyziologicky znášanlivé soli a/alebo ich proliečivá výhodne používajú v kombinácii s konvenčnou rakovinovou terapiou. Príklady konvenčnej rakovinovej terapie sú uvedené v Bertino (vydavateľ), Encyclopedia of Cancer, Academic Press, 1997, uvádzanej tu ako odkaz. Všetky vyššie uvedené údaje týkajúce sa použitia zlúčenín všeobecného vzorca 1 v kombinácii s konvenčnou osteoporózovou terapiou, podobne ako možné spôsoby podania a farmaceutické kombinačné preparáty sa aplikujú na použitie zlúčenín všeobecného vzorca I v kombinácii s konvenčnou
A rakovinovou terapiou.
Je závislé a závažnosti
Ak sa zlúčeniny všeobecného vzorca I používajú, dávkovanie sa odlišuje v širokom rozmedzí, pričom sa v jednotlivých prípadoch odlišujú podľa individuálneho stavu.
napríklad od použitej zlúčeniny alebo od povahy choroby, ktorá sa má liečiť a či sa má liečiť akútny alebo chronická stav alebo či sa uskutočňuje profylaxia. Pri orálnom podaní je obvyklá denná dávka 0,01 až 100 mg/kg, výhodne 0,1 až 50 mg/kg, výhodnejšie 0,1 až 5 mg/kg, napríklad 0,3 až 0,5 mg/kg, aby sa dosiahli účinné výsledky v prípade dospelého pacienta s hmotnosťou okolo 75 kg (v každom prípade v mg na kg telesnej hmotnosti). V prípade intravenózneho podania je denná dávka približne 0,01 až 100 mg/kg, výhodne 0,05 až 10 mg/kg (v každom prípade na kg telesnej hmotnosti). Denná dávka môže byť rozdelená, predovšetkým v prípade relatívne veľkého množstva, do niekoľkých, napríklad 2, 3 alebo 4 podaní, prípadne môže byť podľa konkrétnej situácie znížená alebo zvýšená.
Bez ohľadu na použitie farmaceutický aktívnych zložiek, zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť použité ako vehikulá alebo nosiče aktívnych zložiek na špecifický prenos aktívnej zložky na miesto pôsobenia (cieľ liečiva: pozri napríklad Treated Drug Delivery, R.C. Juliano, Handbook of the experimental Pharmacology, diel 10O, vyd. Ed. Born, G.V.R.a kol., Spring Verlag, uvádzaný tu ako odkaz). Aktívne zložky, ktoré sa majú prenášať, sú predovšetkým tie, ktoré sa majú použiť na liečenie vyššie uvedených chorôb.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli je možné okrem liečenia použiť na diagnostické ciele, napríklad pri in vitro diagnózach a ako pomocné látky v biochemickom výskume, kde blokujú vitronektínové receptory alebo interakcie bunka-matrica. Dalej môžu slúžiť ako medziprodukty syntézy pri príprave iných zlúčenín, predovšetkým iných farmaceutický aktívnych zložiek, ktoré je možné získať zo zlúčenín všeobecného vzorca I, napríklad modifikáciou alebo zavedením radikálov alebo funkčných skupín.
Príklady realizácie vynálezu
Produkty boli identifikované hmotnostnými spektrami (MS) alebo NMR spektrami. V závislosti .od posledného stupňa syntézy, napríklad pri sušení vymrazovaním, boli v niektorých prípadoch získané zlúčeniny čiastočne alebo úplne vo forme soli, napríklad vo forme soli kyseliny octovej, kyseliny trifluóroctovej alebo soli kyseliny chlorovodíkovej.
Príklad 1 (2S) - ( 2-Naf talén -1 - sul fónamino) -.3- ( 4- ( 2- ( 1,4, 5, 6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)etyl)benzoylamino)propiónová kyselina
a) 4-(2-Metoxýkarbonylviny1)benzoová kyselina
18,74 g (0,12 mol) monometylmalónanu draselného sa suspenduje v 18 ml pyridínu. Pri teplote a pri miešaní sa pridá
A
15,01 g (0,1 mol) 4-karboxybenzaldehydu a 0,85 g (0,01 mol) piperidínu. Zmes sa zahrieva pri spätnom toku, dokiaľ nedôjde k úplnému vývoju C0z (okolo 2 hodín) a potom sa pridá ďalších 60 ml pyridínu a zmes sa mieša pri spätnom toku ďalšiu 1 hodinu. Reakčná zmes sa spracuje pri miešaní s 500 ml ľadu a 110 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Po skončení pridávania sa zmes mieša ďalších 20 minút a produkt sa filtruje odsatím, premyje sa vodou a rekryštal izuje sa z izopropanolu. Výťažok 12,85 g.
*H NMR (200 MHz. de-DMSO): δ » 3,75 (s, 3H, OCH3)» 6,76 (d, J =
Hz, 1H, CHCOOCH3): 7,73 (d, J - 15 Hz. 1H, Ar-CH); 7,84 (d, J - 9 Hz, 2H, Ar-H); 7,98 (d, J =9 Hz. 2H, Ar-H); 13,11 (s. široký, 1H, COOH).
MS (Cl*): m/e - 207,2 (M+H)*.
HPLC: RP18, Nucleosil 300-5-C18, 250 x 4 mm; pufer A; HaO, 0,1 % kyselina trifluóroctová (TFA); pufer B= acetonitril (80% objem/objme) HzO (20% objem/objem), 0,1% TFA; gradient: najprv 5 min 90% pufer A/10% pufer B, potom počas 20 minút do 90% pufra B, potom 5 minút 90% pufer B; prietoková rýchlosť 1 ml/min; Rt = 18,05 minút.
b) 4-(2-Metoxykarbonylety1)benzoová kyselina g (38,8 mmol) 4-(2-metoxykarbony1viny1)benzoovej kyseliny sa suspenduje v 250 ml dioxánu a hydrogenizuje sa 7 hodín pri tepte miestnosti cez Pd/C (10%) a pri tlaku vodíka 0,101 MPa. Zmes sa filtruje a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Výťažok 8,05 g.
4H NMR (200 MHz, d©-DMSO) s δ = 2,67 (t, J > 8 Hz, 2H, CS3-COOCH3); 2,93 (T, j » 8 Hz, 2H, Ar-CIfe); 3,59 (s, 3H, OCH3); 7,35 (d, 2H, Ar-H): 7,86 (d, J - 9 Hz, 2H, Ar-H); 12,80 (s, široký, 1H, COOH).
MS (Cl*): a/e « 209,2 (M+H)*.
HPLC: RP18, Nucleosil 300-5-C18 , 250 x 4 mm: pufer A; HzO, 0,1% kyselina trifluóroctová (TFA); pufer B: acetonitril (80% objem/objme) HzO (20% objem/objea), 0,1% TFA: gradient: najprv 5 min 90% pufer A/10% pufer B, potom počas 20 minút do 90% pufra B,
A potom 5 minút 90% pufer B; prietoková rýchlosť 1 ml/min; Rt = 17,03 m i nút.
c) terc.Butyl (2S)-2-benzyloxykarbonylamino-3-(4-(2-metoxykarbony1etyl)benzoylam i no)prop i onát
354 mg (1,7 mmol) 4-(2-metoxykarbonyletyl)benzoovej kyseliny a 500 mg (1,7 mmol) terc.butyl (-2S)-3-amino-2-benzyloxykarbonyl aminopropionátu sa rozpustí v 3 ml dimetylformamidu a spracuje sa 557 mg (1,7 mmol) 0-((kyano(etoxykarbonyl)metylidén)amino)-1, 1,3, 3-tetrametylurónium tetrafluoroboritanú (TOTU) a 204 mg (1,7 mmol) diizopropyletylaminu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 7 hodin pri pH 7 až 8. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a roztok sa premyje trikrát za každým roztokom KHSO4 a roztokom NaHC03, dokiaľ nie je neutrálny. Organická fáza sa oddelí a suší a rozpúšťadlo sa odstráni destiláciou vo vákuu. Výťažok 770 mg. MS (ES*): m/e = 485,2 (M+H)*.
d) terc.Butylester ( 2S)-2-amino-3-(4-(2-metoxykarbonyletyl)benzoylamino)propiónovej kyseliny
6,88 g (14,2 mmol) terc.butyl (2S)-2-benzyloxykarbonylamino-3-(4-(2-metoxykarbony1ety1)benzoylamino)propionátu sa rozpustí v 200 ml metanolu a pridá sa 852 mg (14,2 mmol) kyseliny octovej. Zmes sa hydrogénizuje 7 hodin pri teplote miestnosti cez Pd/C (5%) a pri tlaku vodíka 0,101 MPa. Zmes sa filtruje a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa premyje n-heptánom a suší sa vo vákuu. Výťažok 6,9 g. MS (ES*): m/e = 351,2 (M+H)*.
e) terc.Butylester (2S)-3-(4-(2-metoxykarbonylety1)benzoylamino)-2-(. naf tylén-1 -sul fonylamino) propiónove j kysel iny
0,123 g (0,35 mmol) terc.butylesteru (2)-2-amino-3-(4-(2-metoxykarbonyletyl)benzoylamino)propiónovej kyseliny sa rozpustí v 2 ml dimetylformamidu a spracuje sa 0,196 ml (1,4 mmol) trietylamínu a 0,159 g (0,7 mmol) 1-naftalénsulfonylchlorid.
A
Roztok sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a roztok sa premyje trikrát vodou. Organická fáza sa suší síranom sodným, filtruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli eluovaním zmesou n-heptán/etylacetát (1/1). Výťažok 47 mg. MS (ES+): m/e - 541,3 (M+H*).
f) terc.butylester (2S)-2-(naftalén-1-sulfonylamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)etyl)benzoylam1no)prop1ónove j kyse1 i ny mg (0,087 mmol) terc.butylesteru (2S)-3-(4-(2-metoxykarbonyletyl)bénzoylamino)-2-(naftylén-1-sulfonylamino)propiónove j kyseliny sa rozpusti v 2 ml dimetylformamidu a pridá sa 86 mg (0,87 mmol) 2-amino-l,4,5,6-tetrahydropyrimidfnu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 20 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa chromatografuje na silikagéle eluovaním zmesou dichlórmetán/metanol (1/1) a potom zmesou dichlórmetán/metanol (1/1) a potom zmesou dichlórmetán/metanol/kyselina octová/voda (85/15/1,5/1,5). Výťažok 46 mg (MS (ES*)= m/e = 608,3 (M+H+).
g) (2S)-2-(Naftalén-1-sulfonylamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yIkarbamoyl)etyl)benzoylamino)propiónová kyselina mg (0,074 mmol) terc.butylesteru (2S)-2-(naftalén-1-sulfonylamino)-3-(4-( 2-( 1,4, 5, 6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoy1)etyl)benzoylamino)propiónovej kyseliny sa rozpustí v 2 ml dichlórmetánu a pridajú sa 2 ml kyseliny trifluóroctovej. Roztok sa mieša pri teplote miestnosti 3 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a k zvyšku sa pridá toluén a potom sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozpusti v zmesi acetonitri 1/voda (1/1) a lyofllizuje sa. Výťažok 50 mg. MS (ES*): m/e «= 552 (M+H*).
*
Príklad 2 (2S) -2-( Chinol í n-8-sulfonyl amino) -3-(4-(2-( 1,4, 5, 6-tetrahydropyr imidin-2-ylkarbamoy1)ety1)benzoy1amino)prop iónová kyselina
a) terc.Butylester (2S) -3-(4-(2-metoxykarbonyletyl)benzoylamino) -2-(chinolίη-8-sulfonylamino)propiónovej kyseliny
0,123 g (0,35 mmol) terc-butylesteru ( 2S)-2-amino-3-(4-(2-metoxykarbonyletyl)benzoylamino)propiónovej kyseliny sa rozpusti v 2 ml diemtylformamidu a spracuje sa 0,196 ml (1,4 mmol) trietylamínu a 0,159 g (0,7 mmol) 8-chinolínsulfonylchloridu. Roztok sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti. Rozpúštadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a roztok sa premyje trikrát vodou. Organická fáza sa suší nad síranom sodným, filtruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéle eluovaním zmesou n-heptán/etylacetát (1/1). Výťažok 67 mg. MS (ES+): m/e = 542,2 (M+H+).
b) terc.Butylester ( 2S)-2-(chinolín-8-sulfonylamino)-3-(4-( 2-(1,4, 5, 6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)etyl)benzoylamino)propiónovéj kyseliny mg (0,12 mmol) terc. butylesteru (2S)-3- (4- (2-metoxy39
A karbonyl e tyl) benzoyl am i no) -2-(chlnol in-8-sulfonylami.no) prop iónové j kyseliny sa rozpusti v 1 ml dimetylformamidu a pridá sa 59 mg (0,6 mmol) 2-amino-i, 4,5,6-tetrahydropyrimidínu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 20 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa chromatografuje na silikagéle eluovaním zmesou dichlórmetán/metanol (1/1) a potom zmesou dichlórmetán/metanol/kyselina octová/voda (85/15/1,5/1,5). Výťažok 72 mg. MS (ES*): m/e = 609,3 (M+H+).
c) (2S) -2-(Chinol ίη-8-sulfonylamino) -3-(4-(2-( 1,4,5,6-tetrahydropyrimidín - 2- y 1 karbamoyl) etyl) benzoylam i no) propi ónová kysel ina mg <0,11 mmol) terc.butylesteru (2S)-2-(chinolín-8- sulfonyl am i no) -3- (4-( 2-( 1,4, 5, 6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl) etyl) benzoylami.no) propiónove j kyseliny sa rozpustí v 2 ml dichlórmetánu a pridajú sa 2 ml kyseliny trifluóroctovej. Roztok sa mieša pri teplote miestnosti 3 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a k zvyšku sa pridá toluén a potom sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozpusti v zmesi acetónitri 1/voda (1/1) a lyofilizuje sa. Výťažok 54 mg. MS (ES*): m/e - 553 (M+H*).
Príklad 3 (2S) -2-( Acetylaminobenzénsulfonylamino) -3-(4-(2-( 1,4, 5, 6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl) etyl) benzoy lamino) propi ónová kyse1 i na
O
A
a) terc.Butylester (2S)-2-(4-acetylaminobenzénsulfonylamino)-3(4-(2-metoxykarbonyletyl)benzoylamino)propiónovej kyseliny
0,123 g (0,35 mmol) terc.butylesteru (2S)-2-amino-3-(4-(2-metoxykarbonylety1)benzoylamino)propiónovéj kyseliny sa rozpustí v 2 ml dimetylformamidu a spracuje sa 0,196 ml (1,4 mmol) trietylamínu a 0,164 g (0,7 mmol) 4-acetylaminobenzénsulfonylchloridu. Roztok sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a roztok sa spracuje trikrát vodou. Organická fáza sa suší síranom sodným, filtruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéle eluovaním zmesou n-heptán/etylacetát (1/2). Výťažok 90 mg. MS (ES*)= m/e = 548 (M+H*).
b) terc.Butylester (2S)-2-(4-acetylaminobenzénsulfonylamino)-3( 4- (2-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)karbamoyl)etyl)benzoylamino)propiónovéj kyseliny mg (0,16 mmol) terc.butylesteru (2S)-2-(4-acetylaminobenzénsulfonylamino)-3-(4-(2-metoxykarbonyletyl)benzoylamino)propiónovej kyseliny sa rozpustí v 1 ml dimetylformamidu a pridá sa 79 mg (0,8 mmol) 2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidínu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 20 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa chromatografuje na silikagéle eluovaním zmesou dichlórmetán/metanol (1/1) a potom zmesou dichlórmetán/metanol/kyselina octová/voda (85/15/1,5/1,5). Výťažok 57 mg. MS (ES*): m/e = 615,3 (M+H*).
c) (2S)-2-(4-Acetylaminobenzénsulfonylamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahydropyrlmidin-2-yl)karbamoyl)etyl)benzoylamino)propiónová kyselina mg (0,09 mmol) terc.butylesteru (2S)-2-(4-acetylaminobenzénsulfonylamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahydropyrlmidin-2-yl)karbamoy1)ety1)benzoylamino)propiónovej kyseliny sa rozpustí v 2 ml dichlórmetánu a pridajú sa 2 ml kyseliny trifluóroctovej.
4i
A
Roztok sa mieša pri teplote miestnosti 3 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a k zvyšku sa pridá toluén a potom sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v zmesi acetonitri 1/voda (1/1) a lyofilizuje sa. Výťažok 42 mg. MS (ES+): m/e = 559,2 (M+H+).
Príklad 4 *
(2S)-2-(2-(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)benzénsul'f onyl am i no) - 3-(4-(2-(1,4,5, 6-tetrahydropyrimidin-2-y1karbamoyl)e tyl)benzoylam i no)prop i ónová kyse1 i na
a) Metylester 2-( ( IS)-1-terc.butoxykarbonyl-2-(4-(2-metoxykarbonyletyl)benzoylamino)etylsulfamoyl)benzoovej kyseliny
0,123 g (0,35 mmol) terc.butylesteru (2S)-2-amino-3-(4-(2-metoxykarbonyletyl)benzoylamino)propiónovej kyseliny sa rozpustí v 2 ml dimetylformamidu a spracuje sa 0,196 ml (1,4 mmol) trietylamínu a 0,164 g (0,7 mmol) 2-(metoxykarbonyl)benzénsulfonylchloridu. . Roztok sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a roztok sa premyje trikrát vodou. Organická fáza sa súši síranom sodným, filtruje a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok .sa chromatografuje na silikagéle eluovaním zmesou n-heptán/etylacetát (1/1). Výťažok 75 mg. MS (ES+): m/e 549 (M+H*).
*
b) terc. Butylester ( 2S)-2-( 2-( 1,4, 5, 6-tetrahydropyr imidin-2-yl karbamoyl)benzénsulfonylamino) - 3-(4-(2-( 1,4,5,6-tetrahydropyr imidin-2-ylkarbamoyl)e ty1)benzoylamino)prop1 ónove j kyse11ny mg (0,13 mmol) metylesteru 2-( ( 1S)-1-terc.butoxykarbonyl-2-(4-( 2-metoxykarbonyl e ty 1) benzoyl ami no) etylsul famoyl) benzoovej kyseliny sa rozpustí v 1 ml dimetylformamidu a pridá sa 68 mg (0,69 mmol) 2-amino-l,4,5,6-tetrahydropyrimidínu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa chromatografuje na silikagéle eluovanlm zmesou dichlórmetán/metanol (1/1) a potom zmesou dichlórmetán/metanol/kyselina octová/voda (85/15/1,5/1,5). Výťažok 54 mg. MS (ES+): m/e = 683,3 (M+H+).
c) ( 2S) -2- ( 2- ( 1,4, 5, 6-Tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl )benzénsulŕonylamino) -3-(4-(2-( 1,4, 5, 6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)etyl)benzoyl)amino)propiónová kyselina mg (0,08 mmol) terc.butylester (2S)-2-(2-(1,4,5,6tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)benzénsulfonylamino) -3-(4-(2-(1,4,5, 6-tetrahydropyr imidin-2-ylkarbamoyl) etyl) benzoyl am i no) propiónovej kyseliny sa rozpustí v 2 ml dichlórmetánu a pridajú sa 2 ml kyseliny trifluóroctovej. Roztok sa mieša pri teplote miestnosti 3 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a k zvyšku sa pridá toluén a potom sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v zmesi acetonitri 1/voda (1 = 1) a lyofilizuje sa. MS (ES*): m/e = 627 (M+H*).
Všeobecný postup 1 (príprava zlúčenín príkladov 5 až 24)
Stupeň a= Reakcia so sulfonylchloridom
0,2 g terc.butylesteru (2S)-2-amino-3-(4-(2-metoxykarbonyle.tyl) benzoyl am i no) propiónovej kyseliny sa rozpustí v 2 ml dimetylformamidu a spracuje sa s 4 molárnymi ekvivalentmi trietylamínu a 2 molárnymi ekvivalentmi vhodného
A sulfonylchloridu. Roztok sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, zvyšok sa rozpusti v dichlórmetáne a roztok sa premyje trikrát vodou. Organická fáza sa suší síranom sodným, filtruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéle eluovaním zmesou n-heptán/etylacetát (1/1).
Stupeň b: Tvorba acylguanidinu
Produkt zo stupňa a sa rozpustí v 1 ml dimetylformamidu a pridá sa 5 molárnych ekvivalentov 2-amlno-l,4, 5, 6-tetrahydropyrimidínu. Reakčná zmes hodín. Rozpúšťadlo sa chromatografuje na dichlórmetán/metanol (1/1) sa mieša pri odstráni vo si 1ikagéli teplote miestnosti 20 vákuu a zvyšok sa eluovaním zmesou a potom zmesou dichlórmetán/metanol/
-kyselina octová/voda (85/15/1,5/1,5).
Stupeň c: Štiepenie terc.butylesteru
Produkt zo stupňa b sa rozpusti v 2 ml dichlórmetánu a pridajú sa 2 ml kyseliny tr i f luóroctove j . Roztok sa mieša pri teplote miestnosti 3 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, k zvyšku sa pridá toluén a potom sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v zmesi acetonitri 1/voda (1/1) a lyofilizuje sa.
Príklad 5 (2S) -2-( 4-terc. Butyl benzénsul fonyl amino) -3- ( 4-( 2-( 1,4, 5, 6-tetrahydropyr imidin-2 - y 1 karbamoy 1) e ty 1) benzoyl amino) prop iónová kyselina
A
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu! použitím 4-terc. butyl benzénsulfonyl chlór idu vo stupni a.
Výťažok MS (ES*) m/e
Produkt stupňa a 83 mg 547,2 (M+H)+
Produkt stupňa b 85 mg 614,3 (M+H)+
Produkt stupňa c (titulná zlúčenina) 75 mg 558,3 (M+H)+
Príklad 6 ( 2S) -2- (Propán) -1 - sul f onyl amino) -3-( 4- (2- ( 1,4, 5, 6-tetrahydropyritaidin-2-ylkarbamoyl) etyl) benzoyl am i no) propiónová kysel ina
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu 1 použitím propán-1-sulfonylchloridu v stupni a.
Výťažok MS (ES*) m/e
Produkt stupňa a 54 JDg 457,3 (M+H)+
Produkt stupňa b 55 mg 524,3 (M+H)+
Produkt stupňa c (titulná zlúčenina) 45 mg 468,3 (M+H)+
i
A
Príklad 7 (2S)-2-(2-Fenyleténsulfonylamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahydropyr imidin-2 - y 1 karbamoy 1) e ty 1) benzoyl amino) prop i ónová kyse 1 i na
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu 1 použitím trans-beta-styrénsulfonylchloridu v stupni a.
Výtašok MS (ES+) ta/e
Produkt stupňa a 49 mg 517,1 (M+H)+
Produkt stupňa b 45 mg 584,3 (M+H)+
Produkt stupňa c (titulná zlúčenina) 37 mg 528,3 (M+H)+
Príklad 8 (2S)-2-(4-Propylbenzénsulfonylamino)-3-(4-(2-(1,4, 5,6-tetrahydropyr imidin-2-yl karbamoyl) e t y 1) benzoyl amino) prop i ónová kyse 1 i na
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu 1 použitím 4-(n-propyl)benzénsulfonylchloridu v stupni a.
Výťažok MS (ES*) m/e
Produkt stupňa a ' 78 mg 533,2 (M+H)*
Produkt stupňa b 73 mg 600,4 (M+H)*
Produkt stupňa c (titulná zlúčenina) 55 mg 544,3 (M+H)+
Príklad 9 (2S) -2-(Metylpropán- 1 -sul f onyl am i no) -3- (4-(2- ( 1,4, 5, 6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)etyl)benzoylamino)propiónová kyselina
OH
A
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu i použitím 2-mety1propán-1-sulfonylchlóridu v stupni a.
Výťažok MS (ES*) m/e
Produkt stupňa a 21 mg 471,3 (M+H)+
Produkt stupňa b 10 mg 538,4 (M+H)*
Produkt stupňa c (titulná zlúčenina) 13 mg 482,3 (M+H) +
Príklad 10 (25)-2-( 4-Butoxybenzénsulfonylamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahydropyr imidin-2-ylkarbamoy1)etyl)benzoylamino)propiónová kyse1 i na
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu 1 použitím 4-(n-butoxy)benzénsulfonylchloridu v stupni a.
Výťažok MS (ES+) m/e
Produkt stupňa .a 83 mg 563,2 (M+H)+
Produkt stupňa b 83 mg 630,4 ( M+H) +
Produkt stupňa c (titulná zlúčenina) 63 mg 574,3 (M+H) +
A
Príklad 11 (2S) -2- (Kyanobenzérysulfonylamino) -3-(4-(2-(1,4, 5, 6-tetrahydropyrlmidin-2-ylkarbamoy1)ety1)benzoylamino)prop i ónová kyse1 i na
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu 1 použitím 2-kyanobenzénsulfonylchloridu v stupni a.
Výťažok MS (ES+) m/e
Produkt stupňa a _ 91 mg 516,2 (M+H)+
Produkt stupňa b 71 mg 683,3 (M+H)+
Produkt stupňa c (titulná zlúčenina) 73 mg 527,3 (M+H)+
Príklad 12 (2S)-2-(7,7-Dimetyl-2-oxo-bicyklo[2.2.11hept-1-ylmetánsulfonylamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)etyl)benzoylamino)propiónová kyselina
.0
A
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu 1 použitím 2-gáforsul£onylchloridu v stupni a.
Výťažok MS (ES+) m/e
Produkt stupňa a 85 mg 565,3 (M+H)+
Produkt stupňa b 88 mg 632,4 (M+H)+
Produkt stupňa c (titulná zlúčenina) 71 mg 576,4 (M+H)+
Príklad 13 (2S) -2- ( 4-Chlórbenzénsulfonylamino) -3-(4-( 2-( 1,4, 5, 6-tetrahydropyr imidin-2-ylkarbamoyl) etyl) benzoyl am i no) propiónová kysel ina
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu 1 použitím 4-chlórbenzénsulfonylchloridu v stupni a.
Výťažok MS (ES+) m/e
Produkt stupňa a 91 mg 525, 1 (M+H)+
Produkt stupňa b 82 mg 592,3 (M+H)+
Produkt stupňa c (titulná zlúčenina) 64 mg 536, 3 ( M+H) +
A
Príklad 14 ( 2S) -2-( 3-Chlórbenzénsul f ony lani no) -3- ( 4- ( 2-( 1,4, 5, 6-tetrahydropyr im idi n-2-yl karbamoyl) etyl) benzoyl am i no) propiónová kysel ina
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu 1 použitím 3-chlórbenzénsulfonylcbloridu v stupni a.
Výťažok MS (ES+) m/e
Produkt stupňa a 65 mg 525,2 <M+H)+
Produkt stupňa b 58 mg 592,3 (M+H)+
Produkt stupňa c (titulná zlúčenina) 52 mg 536,3 (M+H)+
Príklad 15 ( 2S) -3- < 4- ( 2- ( 1,4, 5, 6-Tetrahydropyr imidin-2-yl) karbamoyl) etyl) benzoylamino) -2-tr i £ luórmetylbenzénsul fonylamino) propiónová kyse1 i na
A
Zlúčenina uvedená v názve sa priprav! podľa všeobecného postupu 1 použitím 3-tri f luórbenzénsulfonyl chloridu v stupni a.
Výťažok KS (ES+) m/e
Produkt stupňa a 86 mg 559,2 (M+H)+
Produkt stupňa b 94 mg 626,3 (M+H)+
Produkt stupňa c (titulná zlúčenina) 84 mg 570,3 (M+H)+
Príklad 16 ( 2S) -2-( Metoxybenzénsul fonylamino) -3- ( 4- ( 2- ( 1,4, 5, 6-tetrahydropyr imidin-2-yl karbamoy 1) e ty 1) benzoyl am i no ) prop i óno vá kyse 1 i na
A
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu 1 použitím 4-metoxybenzénsulfonylchloridu v stupni a.
Výťažok MS (ES+) m/e
Produkt stupňa a 66 mg 521,1 (M+H)+
Produkt stupňa b 71 mg 588,3 (M+H)+
Produkt stupňa c (titulná zlúčenina) 49 mg 532,3 (M+H) +
Príklad 17 (2S) -2-(Benzénsulfonylamino) -3-(4-(2-( 1,4,5, 6-tetrahydropyrimidin -2-yl karbamoy 1) etyl) benzoylamino) propiónová kysel ina
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu 1 použitím benzénsulfonylchloridu v stupni a.
Výťažok MS (ES+) m/e
Produkt stupňa a 76 mg 491,2 (M+H)+
Produkt stupňa b 77 mg 558,3 (M+H)+
Produkt stupňa c (titulná zlúčenina) 64 mg 502,3 (M+H)+
A
Príklad 18 <2S) -3-(4-(2-( 1,4, 5, 6-Tetrahydropyr i mí din-2-y 1 karbamoy 1) ety 1) benzoylamino)-2-( tiofén-2-sulfonylamino)propiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu 1 použitím 2-1iofénsulfonylchlor idu v stupni a.
Výťažok MS (ES*) m/e
Produkt stupňa a 87 mg 497,1 (M+H)*
Produkt stupňa b 74 mg 564,2 (M+H)*
Produkt stupňa c (titulná zlúčenina) 64 mg 508,2 (M+H)*
Príklad 19 ( 2S) -2 - (Bifenyl -4-sul fonylamino) - 3-(4-(2-(1,4,5, 6-tetrahydropyr i midin-2-ylkarbamoyl)etyl)benzoylamino)propiónová kyselina
OH
A
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu 1 použitím 4-bifenylsulfonylchlóridu v stupni a.
Výťažok MS (ES*) m/e
Produkt stupňa a 39 m? 567, 1 634,4 578,3 (M+H)+ (M+H)* (M+H)*
Produkt Produkt stupňa stupňa b c (titulná zlúčenina) 40 33 mg mg
Príklad 20
(2S) -2- ( Naftalén-2-sulfonylamino) -3-(4-(2-( 1,4,5,6-tetrahydropyri midin-2-ylkarbamoyl)etyl)benzoylamino)propiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu 1 použitím 2-naftalénsulfonylchloridu v stupni a.
Výťažok MS (ES*) m/e
Produkt stupňa a 76 mg 541,2 (M+H)*
Produkt stupňa b 74 mg 608,3 (M+H)*
Produkt stupňa c (titulná zlúčenina) 62 mg 552,3 (M+H)*
A
Príklad 21 (2S) -3-(4-(2- ( 1,4, 5, 6-Tetrahydropyr imidln-2-yl karbamoyl) etyl) benzoylamino) -2-( 2,4,6-tr imetylbenzénsul fonylamlno) propiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného pos tupu 1 použitím 2,4,6-trimetylbenzénsulfonylchloridu v stupni a.
Výťažok MS (ES*) m/e
Produkt stupňa a 68 mg 533,2 (M+H)+
Produkt stupňa b 71 mg 600,4 <M+H)*
Produkt stupňa c (titulná zlúčenina) 54 mg 544,3 (M+H)*
Príklad 22 (2S)-3-(4-(2-(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidln-2-ylkarbamoyl)etyl) benzoy lamino)-2-(4-trifl uórme ty 1 benzénsu 1 f ony 1 amino) pr op i ónová kyse1 i na
F
A'
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu 1 použitím 4- tri £ luórmetylbenzénsul fonylchlor idu v stupni a.
Výťažok MS (ES*) m/e
Produkt
Produkt
Produkt stupňa a stupňa b stupňa c (titulná zlúčenina)
105 mg 93 mg 70 mg
559.3 (M+H)*
626.4 (M+H)* 570,3 (M+H)+
Príklad 23 ( 2S) -2 - ( Bután -1 - sul fony lamino) - 3-(4-(2-(1,4,5, 6-tetrahydropyr i m i di n-2-y lkarbamoy 1) etyl) benzoyl am i no) propiónová kysel ina
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu 1 použitím 1-sulfonylchloridu v stupni a.
Výťažok MS (ES+) m/e
Produkt stupňa a 87 mg 471,4 (M+H)+
Produkt stupňa ‘b 60 mg 538, 4 (M+H)+
Produkt stupňa c (titulná zlúčenina) 57 mg 482,3 (M+H)*
A
Príklad 24 (2S)-2-(Metánsulfonylamino)-3-(4-(2-( 1,4, 5, 6-tetrahydropyri midin-2-ylkarbamoyl)ety1)benzoylamino)prop i ónová kyse1 i na
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu 1 použitím metánsulfonylchlóridu v stupni a.
Výťažok MS (ES+) m/e
Produkt stupňa a 87,8 mg 429,3 (M+H)+
Produkt stupňa b 98 mg 496,4 (M+H)+
Produkt stupňa c (titulná zlúčenina) 74 mg 440,3 (M+H)+
Všeobecný postup 2 (príprava zlúčenín príkladov 25 až 27)
Stupeň a: Reakcia so sulfonylchlóridom
0,1 9 hydrochloridu terc.butylesteru (2S)-2-amino-3-(4-(2-karboxyetyl)benzoylamino)propiónovej kyseliny sa rozpusti v 3 ml dimetylformamidu a spracuje sa 3 molárnymi ekvivalentmi diizopropyletylamínu a 2 molárnymi ekvivalentmi vhodného sulfonylchloridu pri O °C. Roztok a mieša 3 hodiny pri teplote O *
°C. Reakčná zmes sa zriedi pridaním etylacetátu a roztok sa premyje dvakrát vodným hydrogensíranom draselným a raz nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa suší síranom horečnatým, filtruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéle eluovaním zmesou dichlórmetán/metanol/kyselina octová/voda (97,5/2,5/0,25/0,25).
Stupeň b= Tvorba acylguanidlnu
Produkt zo stupňa a sa rozpustí v 2 ml tetrahydrofuránu a pridá sa 1,2 molárneho ekvivalentu 2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidínu, 4 molárne ekvivalenty diizopropyletylamínu a 1,1 molárneho ekvivalentu 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametyluróniumhexafluórfosfátu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 20 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a roztok sa premyje dvakrát nasýteným vodným hydrogenuhličitanovým roztokom a raz nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa suší síranom rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, na silikagéle eluovaním zmesou dichlórmetán/metanol/kyselina octová/voda (85/15/1,5/1,5) a potom zmesou dichlórmetán/metanol/kyselina octová/voda (9/1/0,1/0,1).
horečnatým, filtruje sa a Zvyšok sa chromatografuje
Stupeň c= Štiepenie terc.butylesteru
Produkt zo stupňa b sa rozpusti v 1,5 ml zmesi kyselina tri fluóroctová/voda (95/5). Roztok sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, k zvyšku sa pridá toluén a potom sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v zmesi acetonitri 1/voda (1/1) a lyofilizuje sa.
Príklad 25 (2S) - 2 - ( Propán - 2-sul f ony lami no) - 3-(4-(2-( 1,4,5,6 - tetrahydropyr i m i di n-2-y1karbamoy1)etyl)benzoylamino)propi ónová kyselina
A
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu 2 použitím propán-2-sulfonylchloridu v stupni a.
Výťažok MS m/e
Produkt stupňa a 87,8 mg 443,2 (M+H)* (FAB*)
Produkt stupňa b 98 mg 524,2 (M+H)* (ES*)
Produkt stupňa c 74 mg 468,2 (M+H)* (ES*)
(titulná zlúčenina)
Príklad 26 ( 2S) -2-( Chlórmetánsul fonylamino) -3- ( 4- ( 2- ( 1,4, 5,6- tetrahydropyri midin-2-yl karbamoy 1) e t y 1) benzoy 1 am i no ) prop i óno vá kyse 1 i na
Cl
Výťažok MS m/e
A
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu 2 použitím chlórmetánsulfonylchlóridu v stupni a.
Produkt stupňa a 94 mg 449, 1 (M+H)+ (FAB*)
Produkt stupňa b 28 m? 530. 2 (M) + (ES+)
Produkt stupňa c 34 mg 474,2 (M+H) * (ES+)
(titulná zlúčenina)
Príklad 27 (2S)-3-(4-(2-(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-y1karbamoyl)etyl)benzoy1amino)-2-(2,2,2-tri fluóretánsulfonylamino)propiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu 2 použitím 2,2,2-trifluóretánsulfonylchloridu v stupni a.
Výťažok MS m/e
Produkt stupňa a 43 mg 483, 2 (M+H) + (FAB+)
Produkt stupňa b 24 mg 564,2 (M+H)+ (ES+)
Produkt stupňa c 22 mg 508,2 (M+H)+ (ES+)
(titulná zlúčenina)
A
Príklad 28
Etylester (2S)-2-(4-terc.butylbenzénsulfonylamíno)-3-(4-(2-(1,4, 5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)etyl)benzoylamino)propiónovej kyseliny
700 mg (2S)-2-(4-terc;butylbenzénsulfonylamino)-3-(4-(2-(1,4,5, 6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)etyl)benzoylamino) propiónovej kyseliny sa rozpustí v 100 ml etanolu a pridá sa 15 kvapiek koncentrovanej kyseliny sírovej. Reakčná zmes sa zahrieva do varu 3,5 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a premyje sa trikrát nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom a spojené organické fázy sa premyjú dvakrát nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa suší síranom sodným, filtruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v 2N vodnej kyseline chlorovodíkovej. Kyselina chlorovodíková sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v acetonitrile a pridá sa do vody. Zmes sa lyofllizuje. Výťažok 480 mg. MS (ES*): m/e = 586,4 (M+H)+.
A
Príklad 29
Izopropylester (2S)-2-(4-terc.butylbenzénsulfonylamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-y1karbamoyl)etyl)benzoylamino)propiónovej kyseliny
700 mg (2S)-2-(4-terc.butylbenzénsulfonylamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)etyl)benzoylamino)propiónovej kyseliny sa rozpustí v 100 ml izopropanolu a pridá sa 15 kvapiek koncentrovanej kyseliny sírovej. Reakčná zmes sa zahrieva do varu 2,5 dňa. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a premyje sa trikrát nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitánu sodného. Vodná fáza sa extrahuje raz dichlórmetánom a spojené organické fázy sa premyjú dvakrát nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa súši síranom sodným, filtruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v 2N vodnej kyseline chlorovodíkovej. Kyselina chlorovodíková sa odstráni vo vákuu d
a zvyšok sa rozpusti v acetonitrile a pridá sa do vody. Zmes sa lyofilizuje. Výťažok 444 mg. MS (ES+): m/e = 600,4 (M+H)+.
A
Príklad 30
Etylester (2S)-2-( naftalén-1-sulfonylamino)-3-(4-(2-( 1,4, 5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoy1)ety1)benzoylam1no) propi ónovej kyse1 i ny
590 mg (2S)-2-(naf talén-1-sulf onylami no)-3-(4-(2-( 1,4, 5, 6-1 e t rahydropyr imidin-2-yl karbamoy 1) e t y 1) benzoy 1 ám i no ) prop i ónove j kyseliny sa rozpustí v 800 ml etanolu a pridá sa 12 kvapiek koncentrovanej kyseliny sírovej. Reakčná zmes sa zahrieva do varu 3 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozpusti v dichlórmetáne a premyje sa trikrát nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa extrahuje raz dichlórmetánom a spojené organické fázy sa premyjú dvakrát nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa suší síranom sodným, filtruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v 2N vodnej kyseline chlorovodíkovej. Kyselina chlorovodíková sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v acetonitrile a pridá sa do vody. Zmes sa lyofilizuje. Výťažok 381 mg. MS (ES+)s m/e » 580,3 (M+H)*.
A
Príklad 31
Izopropyl ester (2S) -2-( naf talén- 1 -sul fonylamino) -3-(4-(2-( 1,4, 5, 6 - te trahydropyr i m i di n- 2- y 1 karbamoyl) e ty 1) benzoyl am i no) propiónovej kyseliny
1,5 g ( 2S) -2-( naftalén- 1 -sul fonylamino)-3-(4- (2-( 1,4, 5, 6- te trahydropyr im idi n-2-y 1 karbamoyl) etyl) benzoyl am i no) propiónovej kyseliny sa rozpustí v 250 ml izopropanolu a pridá sa 1 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Reakčná zmes sa zahrieva do varu 3 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a premyje sa trikrát nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa extrahuje raz dichlórmetánom a spojené organické fázy sa premyjú dvakrát nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa suší síranom sodným, filtruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v 2N vodnej kyseline chlorovodíkovej. Kyselina chlorovodíková sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v acetonitrile a pridá sa do vody. Zmes sa lyofilizuje. Výťažok 950 mg. MS (ES+) : m/e = 594,4 (M+H) ♦.
A
Príklad 32
Izobutylester (2S) -2-(naftalén-1 -sulfonylamino) -3-(4-(2-(1,4, 5, 6- tetrahydropyr imidin-2-yl karbamoyl) e t y 1) be nzoy 1 am i no ) prop i ónove j kyse1 i ny
600 mg ( 2S)-2-(naftalén-1-sulfonylamino)-3-(4-(2-(1,4, 5, 6- tetrahydropyr imidin-2-yl karbamoyl) e ty 1) benzoyl amino) prop i ónove j kyseliny sa rozpustí v 12 ml izobutanolu a pridá sa 0,1 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Reakčná zmes sa zahrieva do varu 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa chromatografuje na silikagéle eluovanlm zmesou dichlórmetán/metanol/kyselina octová/voda (9/1/0,1/0,1). Produkt sa rozpusti v zmesi kyselina octová/voda a lyofilizuje sa. Výťažok 250 mg. MS (ES*): m/e = 608,5 (M+H)*.
Farmakologické testy
Inhibíciu resorpcie kosti zlúčeninami podľa predkladaného vynálezu je možné stanoviť napríklad testom osteoklastovej resorpcie (“PIT test“) podľa W0-A-95-/32710, uvádzanej tu ako odkaz.
Inhibičné pôsoben i e zlúčenín podľa vynálezu na
A vi tronekt í nové receptory ctv03 je možné stanoviť napríklad ako je uvedené ďalej.
Test na meranie inhibície väzby buniek 293 na ľudský vitronektín (bunkový test Vn/293)
1. Čistenie ľudského vitronektínu
Ľudský vitronektín bol izolovaný z ľudskej plazmy a čistený afinitnou chromatografiou podľa práce Yatoho a kol., Celí Structure and Function, 1988, 23, 281-292.
Bunky 293 z obličiek ľudského embrya, kotransformované DNA sekvenciami na podjednotky av a d v 03 sa rozdelia pomocou FACS (>500000 ctv03 receptorov/bunka) pomocou FACS rozdelenia sa získajú stabilné expresiou >1000000 ďv03 kópií na bunku.
vi tronekt í nového receptora metódy podľa stupňa expresie Vybrané bunky sa kultivuj a bunky (15 D) s
Na dosku tkanivovej kultúry Linbro 96 s plochým dnom sa nanesie cez noc pri 4 °C ľudský vitronektín (0,01 mg/ml, 0,05 ml/jamka) v roztoku NaCl pufrovanom fosforečnanom (PBS) a potom sa preruší 0,5% BAS. Potom sa pripravia roztoky testovaných substancií v koncentráciách 1010 mol/1 až 2xl0-3 mol/1 v glukóze obsahujúcej DMEM médium a 0,5 ml tohoto roztoku sa pridá do každej jamky. Potom sa bunky s vysokým stupňom expresie (napríklad 15 D) suspendujú v DMEM médiu obsahujúcom glukózu a koncentrácia suspenzie sa upraví na 25000 buniek/0,05 ml média. 0,05 ml tejto bunkovej suspenzie sa pridá do každej jamky a doska sa 90 min. inkubuje pri 37 °C. Potom sa trikrát premyje teplým PBS, aby sa odstránili nenaviazané bunky. Naviazané bunky sa rozrušia citrátovým pufrom (25 mM, pH 5,0), ktorý obsahuje 0,25% triton X-100. Potom sa pridá hexózamidázový substrát p-nitrofenyl-N-acetyl-0-D-glukózamidu a doska sa 90 min. inkubuje pri 37 °C. Reakcia sa zastaví pufrom glycín (50 mM)/EDTA (pH 10,4) a meria sa absorpcia každej jamky pri 405-650 nm. Dáta sa analyzujú štandardnými postupmi.
A
Boli ssfskané nasledujúce výsledky testov (inhibičná koncentrácia IC50)
Príklad číslo IC50 Vn/293 bunkový test
1 6 nM
2 52 nM
3 27 nM
5 18 nM
6 32 nM
7 28 nM
8 20 nM
9 69 nM
10 29 nM
11 24 nM
12 27 nM
13 27 nM
14 10 nM
15 6 nM
16 26 nM
17 9 nM
18 14 nM
19 38 nM
20 5 nM
21 21 nM
22 1O nM
23 30 nM
24 100 nM

Claims (18)

1. 'Sulfónamidová zlúčenina všeobecného vzorca I, kde
R1 a R2 sú nezávisle vzájomne vodík alebo (Ci-Ce)-alkyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný R3, alebo kde skupiny R1 a R2 spolu tvoria nasýtenú alebo nenasýtenú dvojmocnú (C2-C9)-alkylénovú skupinu, napríklad skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, (Ci-Ce)-alkyl, (Ci-Ce)-alkoxy, (Ce-C14)-aryl, ( C6-C14)-aryl-<Ci-Ca)-alkyl, ( C5-C14)-heteroaryl, (C5-C14) -heteroaryl- (Ci-Cô)-alkyl, (C3-C12)-cykloalkyl, (C3-C12)-cykloalkyl-(Ci-Ce)-alkyl- a oxo, kde 5-členný až 7-členný nasýtený alebo nenasýtený kruh, ktorý je nesubstituovaný alebo je substituovaný R3 a ktorý je karbocyklický kruh alebo heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva atómy dusíka, môže byť kondenzovaný k väzbe uhlík-uhlík (C2-C9)-alkylénovej skupiny:
R3 je (Ci-C10)-alkyl, (C3-C20)-monocykloalkyl, (C5-C20)-bicykloalkyl, <C5-C20)-tricykloalkyl, (Ci-Cs)-alkoxy, (C6-C14)-aryl, (C6-C14)-aryl-(Ci-C4)-alkyl, (C5-C14)69
-heteroaryl, (C5-C14)-heteroaryl-(Ci-C4)-alkyl, halogén, trifluórmetyl, kyano, hydroxyl, oxo, nitro, amino, -NH-(Ci-C4)-alkyl, -N(CCi-C4)-alkyl)2, -NH-CO-(Ci-C4)-alkyl, -C0-(Ci-C4>-alkyl:
skupinou vybranou < Ci-C4)-alkoxy,
R4 je vodík, (Ci-Ce)-alkyl-CO-O-(Ci-C4)-alkyl alebo (Ci-Ce)-alkyl, ktorý je nesubstituovaný alebo je -substituovaný zo súboru, ktorý zahrnuje hydroxyl, (Ci-C4)-alkyl-S(O)2)-, -NR7R7‘ a -N+R7R7‘R7Q, kde R7, R7‘ a R7 sú nezávisle vzájomne (Ci-Ce)-alkyl, (C5-C14)-aryl alebo (C5-C14)-aryl-(Ci-Cô)-alkyl a Q~ je fyziologicky prijateľný anión alebo kde R4 je skúp i na kde väzby, cez ktoré sú skupiny viazané, sú označené prerušovanou čiarou;
R5 je (Ci-C20)-alkyl, (C3-C20)-monocykloalkyl, (C5-C2o)-bicykloalkyl, (Cb-C2o)-tricykloalkyl, (C6-C14)-aryl, (C5-C14-heteroaryl, (C6-C14)-aryl-(Ci-Cô)-alkyl- alebo (C5-C14)-heteroaryl-(Ci-Cô)-alkyl-, kde arylová skupina, heteroarylová skupina, alkylová skupina, monocykloalkylová skupina, bicykloalkylová skupina a tricykloalkylová skupina je nesubstituovaná alebo je substituovaná jednou, dvoma alebo troma skupinami R3 a monocykloalkylovej , bicykloalkylovej skupine môže byť jeden alebo kde v alkylovej, a tricykloalkylovej viac atómov uhlíka, nahradených rovnakými alebo z dusíka, kyslíka a síry;
rôznymi atómami vybranými
R® je vodík, <Ci-Ce)-alkyl-0-C0-, hydroxyl, (Ci-Ce)-alkyl-0-C0-0- alebo nitro;
všetky jej stereoizomérne formy a jej zmesi vo všetkých pomeroch a jej fyziologicky prijateľné soli a jej proliečivá.
2. Sulfónamidová zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R1 a R2 sú vodík alebo spoločne tvoria nasýtenú alebo nenasýtenú dvojmocnú (C2-C5)-alkylénovú skupinu, kde (C2-C5)-alkylénová skupina je nesubstituované alebo je substituovaná skupinou vybranou zo súboru zahrnujúceho halogén, (Ci-Cô)-alkyl, (Ci-Ce)-alkoxy, (C6-C14)-aryl, (Ce-C14)-aryl(C5-C14)-heteroaryl, (C5-C14)-heteroarylí C3-C12)-cykloalkyl, (C3-C12)-cykloalkyl oxo, kde 5-členný až 7-členný nasýtený alebo nenasýtený kruh je nesubstituovaný alebo je substituovaný R3 a je karbocyk1 ický alebo heterocyklický obsahujúci jeden alebo dva atómy dusíka a môže byť kondenzovaný k väzbe uhlík-uhlík v skupine (C2-C5)-alkylén;
-(Ci-Ce)-alkyl-, -(Ci-Cť>) -alkyl,
-(Ci-Cô)-alkyl- a
R3 je (Ci-C10)-alkyl, (C3-C20)-monocykloalkyl, (C5-C20)-bicykloalkyl, (C5-C20)-tricykloalkyl, (Ci-Cs)-alkoxy, (C6-C14)-aryl, (C6-C14)-aryl-(Ci-C4)-alkyl, (C5-C14)-heteroaryl , (C5-C14)-heteroaryl-(C1-C4)-alkyl, halogén, trifluórmetyl, kyano, oxo, -N((Ci-C4)-alkyl)2, alebo NH-CO-(Ci-C4)-alkyl:
R4 je vodík alebo ( Ci-Ce)-alkyl, ktorý je nesubstituovaný alebo je substituovaný skupinou vybranou zo súboru, ktorý zahrnuje (Ci-C4)-alkoxy, (Ci-C4)-alkyl-S(0)2- a -NR7R7* , kde R7 a R7* sú nezávisle vzájomne vodík alebo (Ci-C4)-alkyl;
R5 je (Ci-Cao)-alkyl, (C3-C20)-monoeykloalkyl, (C5-C20)bicykloalkyl, (C5-C20)-tricykloalkyl, (C6-C14)-aryl, (Ce-C14)-heteroaryl, (C0-C14)-aryl-(Ci-Ce)-alkyl- alebo (CS-C14)-heteroaryl-(Cj-Ce)-alkyl-, kde arylová skupina, heteroarylová skupina, alkylová skupina, monocykloalkylová skupina, bicykloalkylová skupina a tricykloalkylová skupina je nesubstituované alebo je substituovaná jednou, dvoma alebo troma rovnakými alebo rôznymi skupinami R3;
R6 je vodík alebo (Ci-Ce)-alkyl-O-CO:
vo všetkých svojich stereoizomérnych formách a jej zmesi vo všetkých pomeroch a jej fyziologicky prijateľné soli a jej proliečivá.
3. Sulfónamidová soľ všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a/alebo 2, kde R1 a R2 sú vodík alebo spolu tvoria nasýtenú alebo nenasýtenú dvojmocnú (C2-C4)-alkylénovú skupinu, kde (C2-C4)-alkylénová skupina je nesubstituované alebo je substituovaná skupinou vybranou zo súboru zahrnujúceho halogén, (Ci-Ce)-alkyl, (Ci-Ce)-alkoxy, (C6-C14)-aryl, (C6-C14)-aryl-(Ci-Ce)-alkyl-, (C5-C14)-heteroaryl, (C5-C14)-heteroaryl-(Ci-Cô)-alkyl, (C3-C13)-cykloalkyl, (C3-C12)-cykloalkyl-(Ci-Ce) -alkyl- a oxo, kde 5-členný až 7-členný nasýtený alebo nenasýtený kruh je nesubstituovaný alebo je substituovaný R3a ktorý je karbocyklický alebo heterocyklický obsahujúci jeden alebo dva atómy dusíka a môže byť kondenzovaný k väzbe uhlík-uhlík v skupine (C2-C4)-alkylén;
R3 je
-bicykloalkyl, (C6-C14)-aryl, fluórmetyl, (Ci-C4)-alkyl, (C3-C10)-monocykloalky1, (C5-C12)(C5-C12)-tricykloalkyl, (C1-C4)-alkoxy, (C6-C14)-aryl-<Ci-C4)-alkyl, halogén, trikyano, oxo, -N((C1-C4)-alkyl)a, alebo
NH-CO-(Ci-C4)-alkyl;
R4 je vodík alebo (Ci-C$)-alkyl:
R5 je (Ci-Cio)-alkyl, (C3-C15)-monocykloalkyl, (C5-C15)-bicykloalkyl, (C5-C15)-tricykloalkyl, (C6-C14)-aryl, (C5-C14)-heteroaryl, ( C6-C14)-aryl-(Ci-Cô)-alkyl- alebo (C5-C14)-heteroaryl-(Ci-Ce)-alkyl-, kde skupina, alkylová skupina, bicykloalkylová skupina a arylová skupina, heteroarylová mopocykloa1kylová skupina, tricykloalkylová skupina je nesubstituovaná alebo je substituovaná jednou, dvoma alebo troma rovnakými alebo rôznymi skupinami R3:
R6 je vodík alebo (Ci-C4)-alkyl-0-C0:
vo všetkých svojich stereoizomérnych formách a jej zmesi vo všetkých pomeroch a jej fyziologicky prijateľné soli a jej proliečivá.
4. Sulfónamidová zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1 až 3, kde R1 a R3 sú vodík alebo spolu tvoria nasýtenú alebo nenasýtenú dvojmocnú (C2-C9)-alkylénovú skupinu, kde (C2-C3)-alkylénová skupina a skupina -(CH2)p- je nesubstituovaná alebo je substituovaná skupinou vybranou zo súboru zahrnujúceho halogén, (Ci-Cô)-alkyl, (Ci-Cô)-alkoxy, (C0-C14)-aryl, ( C6-C14)-aryl-(Ci-Cô)-alkyl, (C5-C14)-heteroaryl, (C5-C14)-heteroaryl-(Ci-Cô)-alkyl, (C3-C12)-cykloalkyl, (C3-C12)-cykloalkyl -(Ci-Cô)-alkyl- a oxo, kde 5-členný až 7-členný nasýtený alebo nenasýtený kruh je nesubstituovaný alebo je substituovaný R3 a ktorý je karbocyk1 ický alebo heterocyklický obsahujúci jeden alebo dva atómy dusíka a môže byť kondenzovaný k väzbe uhlík-uhlík v skupine (C2-C3)-alkylén;
R3 je (Ci-C4)-alkyl, (C3-C10)-monocykloalkyl, (C5-C12)-bicykloalkyl, (C5-C12)-tricykloalkyl, (Ci-C4)-alkoxy, (C0-C14)-aryl, halogén, trifluórmetyl, kyano, oxo, -N( (Ci-C4)-alkyDz. alebo NH-CO-(Ci-C4)-alkyl;
r4 je vodík alebo (Ci-Cô)-alkyl:
R5 je (Ci-C10)-alkyl, (C3-C15)-monocykloalkyl, (C5-C15)73
-bicykloalkyl, -heteroaryl, (C5-C15)-tricykloalkyl, (C6-C14)-aryl, (C5-C14)” (C6-Ci4>-aryl-(Ci-Ce)-alkyl- alebo (C5-C14)-heteroaryl-(Ci-Cô)-alkyl-, kde skupina, alkylová skupina, bicykloalkýlová skupina a arylová skupina, heteroarylová monocykloalkylová skupina, tricykloalkýlová skupina je nesubstituovaná alebo je substituovaná jednou, dvoma alebo troma rovnakými alebo rôznymi skupinami R3:
R6 je vodík alebo (Ci-C4)-alkyl-O-CO;
vo všetkých svojich stereoizomérnych formáph a jej zmesi vo všetkých pomeroch a jej fyziologicky prijateľné soli a jej proliečivá.
5. Sulfónamidová zlúčenina všeobecného vzorca I, ako je nárokovaná v jednom alebo viacerých nárokoch 1 až 4, kde R5 je (C6-C14)-aryl, (C5-C14)-heteroaryl, kde arylová skupina a heteroarylová skupina je nesubstituovaná alebo je substituovaná jednou, dvoma alebo troma rovnakými skupinami R3, vo všetkých svojich stereoizomérnych formách a jej zmesi vo všetkých pomeroch a jej fyziologicky prijateľné soli a jej proliečivá.
6. Sulfónamidová zlúčenina všeobecného vzorca I, ako je nárokovaná v jednom alebo viacerých nárokoch 1 až 5, kde Rs je naftylová skupina, vo všetkých svojich stereoizomérnych formách a jej zmesi vo všetkých pomeroch a jej fyziologicky prijateľné soli a jej proliečivá.
7. Sulfónamidová zlúčenina všeobecného vzorca I, ako je nárokovaná v jednom alebo viacerých nárokoch 1 až 4, ktorou je
2- (R5-sulfonylamino)-3-(4-(2-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)etyl)benzoylamino)propiónová kyselina, kde 2-(R3-sulfonylamino)substituent je vybraný zo skupiny zahrnujúcej benzénsulfonylamino, 4-(n-propyl)benzénsulfonylamino, 4-terc.butylbenzénsulfonylamino, 2,4,6-trimetylbenzénsulfonylamino,
4-metoxybenzénsulfonylamino, 4-(n-butoxy)benzénsulfonylamino,
3- chlórbenzénsulfonylamino, 4-chlórbenzénsulfonylamino, 3-tri74 fiuórmety 1benzénsu1fonylam ino, 4-trifluórme ty1benzénsulfony1 amino, 4-acetylaminobenzénsulfonylamino, 2-kyanobenzénsulfonylamino, naftalén-1-sulfonylamino, naftalén-2-sulfonylamino, bi feny1-4-sulfony1amino, tiofén-2-sulfonylamino, chinolfn-8-sulfonylamino, metánsulfonylamino, propán-1-sulfonylamino, propán-2-sulfonylamino, bután-1-sulfonylamino, 2-metylpropán-1-sulfonylamino, chlórmetánsulfonylamino, 2,2,2-trifluóretánsulfonylamino, 7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2.2.1Ihept-1-ylmetánsulfonylamino a 2-fenyletylsulfonylamino vo všetkých svojich stereoizomérnych formách a jej zmesi vo všetkých pomeroch a jej fyziologicky prijateľné soli a jej proliečivá.
8. Sulfónamidová zlúčenina všeobecného vzorca I, ako je nárokovaná v jednom alebo viacerých nárokoch 1 až 7, ktorou je (2S)-2- ( naftalén-1-sulfonylamino)-3-(4-(2-1,4,5,6-tetrahydropyri midin-2-y1karbamoyl)etyl)benzoylamino)propiónová kyselina a jej fyziologicky prijateľné soli a jej proliečivá.
9. Sulfónamidová zlúčenina všeobecného vzorca I, ako je nárokovaná v jednom alebo viacerých nárokoch 1 až 8, ktorou je (2S) -2- ( naftalén-1-sulfonylamino)-3-(4-(2-1,4,5,6-tetrahydropyri midin-2-y1karbamoyl)ety1)benzoylamino)propiónová kyselina alebo jej (Ci-C4)-alkylester a jej fyziologicky prijateľné soli.
10. Sulfónamidová zlúčenina všeobecného vzorca I, ako je nárokovaná v jednom alebo viacerých nárokoch 1 až 9, ktorou je etylester (2S)-2-(naftalén-1-sulfonylamino)-3-(4-(2-1,4, 5, 6-tetrahydropyr im i di n-2-yl karbamoyl )etyl)benzoylamino)propiónovej kyseliny a jeho fyziologicky prijateľné soli.
11. Spôsob prípravy sulfónamidovej zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako je nárokovaná v nárokoch 1 až 10, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje spojenie dvoch alebo viacerých fragmentov, ktoré môžu byť odvodené retrosyntézou zo všeobecného vzorca I.
12. Spôsob prípravy, ako je nárokovaný v nároku 11, v y z
A načujúci sa tým, že. karboxylová kyselina alebo derivát karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca II kde R4 a R5 majú význam definovaný pre vzorec I, alebo alternatívne, funkčné skupiny sú prítomné vo forme prekurzorov alebo v chránenej forme a X je nukleofilne substituovateľná odštiepujúca sa skupina, reaguje s guanidlnom alebo guanidínovým derivátom všeobecného vzorca III
N — R1 h2n '/
NŔ6
III kde R1, R2 a R6 majú význam definovaný v nárokoch 1 až 10, alebo alternatívne, funkčné skupiny sú prítomné vo forme prekurzorov alebo v chránenej forme.
13. Sulfónamidová zlúčenina všeobecného vzorca I, ako je nárokovaná v jednom alebo viacerých nárokoch 1 až 10 a/alebo jej fyziologicky prijateľné soli a/alebo jej proliečivá, na použitie
A ako liečivo.
14. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje aspoň jednu sulfónamidovú zlúčeninu všeobecného vzorca I, ako je nárokovaná v jednom alebo viacerých nárokoch a/alebo jej fyziologicky prijateľné soli a/alebo jej proliečivá a farmaceutický prijateľný nosič.
15. Sulfónamidová zlúčenina všeobecného vzorca I, ako je nárokovaná v jednom alebo viacerých nárokoch 1 až 10 a/alebo jej fyziologicky prijateľná soľ a/alebo jej proliečivá, na použitie ako antagonista vitronektínového receptora.
16. Sulfónamidová zlúčenina všeobecného vzorca I, ako je nárokovaná v jednom alebo viacerých nárokoch 1 až 10 a/alebo jej fyziologicky prijateľná soľ a/alebo jej proliečivá, na použitie ako inhibítor resorpcie kosti pri terapii alebo profylaxii osteoporózy.
17. Sulfónamidová zlúčenina všeobecného vzorca I, ako je nárokovaná v jednom alebo viacerých nárokoch 1 až 10 a/alebo jej fyziologicky prijateľná soľ a/alebo jej proliečivá, na použitie ako inhibítor rastu nádoru alebo nádorových buniek.
18. Sulfónamidová zlúčenina všeobecného vzorca I, ako je nárokovaná v jednom alebo viacerých nárokoch 1 až 10 a/alebo jej fyziologicky prijateľná soľ a/alebo jej proliečivá, na použitie ako protizápalové činidlo alebo na terapiu alebo profylaxiu kardiovaskulárnych chorôb, restenózy, artériosklerózy, nefropatie alebo retinopatie.
SK1063-2000A 1998-01-23 1999-01-16 Sulfónamidové deriváty ako inhibítory resorpcie kostí a inhibítory bunkovej adhézie SK10632000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1248998A 1998-01-23 1998-01-23
PCT/EP1999/000242 WO1999037621A1 (en) 1998-01-23 1999-01-16 Novel sulfonamide derivatives as inhibitors of bone resorption and as inhibitors of cell adhesion

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK10632000A3 true SK10632000A3 (sk) 2001-02-12

Family

ID=21755208

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1063-2000A SK10632000A3 (sk) 1998-01-23 1999-01-16 Sulfónamidové deriváty ako inhibítory resorpcie kostí a inhibítory bunkovej adhézie

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP1049677A1 (sk)
JP (1) JP2002501054A (sk)
KR (1) KR20010034319A (sk)
CN (1) CN1177832C (sk)
AP (1) AP1269A (sk)
AR (1) AR014456A1 (sk)
AU (1) AU752882B2 (sk)
BG (1) BG104630A (sk)
BR (1) BR9907735A (sk)
CA (1) CA2318221A1 (sk)
EA (1) EA003102B1 (sk)
HR (1) HRP20000493A2 (sk)
HU (1) HUP0100520A3 (sk)
ID (1) ID26219A (sk)
IL (1) IL137423A0 (sk)
NO (1) NO318795B1 (sk)
NZ (1) NZ505613A (sk)
PL (1) PL341871A1 (sk)
SK (1) SK10632000A3 (sk)
TR (1) TR200002160T2 (sk)
TW (1) TWI247742B (sk)
UA (1) UA63990C2 (sk)
WO (1) WO1999037621A1 (sk)
YU (1) YU47200A (sk)
ZA (1) ZA99476B (sk)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002521450A (ja) * 1998-07-29 2002-07-16 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド インテグリン受容体アンタゴニスト
EP1028114A1 (en) 1999-02-13 2000-08-16 Aventis Pharma Deutschland GmbH Novel guanidine derivatives as inhibitors of cell adhesion
EP1065207A1 (en) * 1999-07-02 2001-01-03 Aventis Pharma Deutschland GmbH Naphthyridine derivatives, processes for their preparation, their use, and pharmaceutical compositions comprising them
EP1065208A1 (en) * 1999-07-02 2001-01-03 Aventis Pharma Deutschland GmbH Substituted purine derivatives as inhibitors of cell adhesion
EP1070707A1 (en) 1999-07-21 2001-01-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH 1,4,5,6-tetrahydropyrimidine derivative as a vitronectin inhibitor
US6849639B2 (en) 1999-12-14 2005-02-01 Amgen Inc. Integrin inhibitors and their methods of use
EP1108721A1 (en) * 1999-12-15 2001-06-20 Aventis Pharma Deutschland GmbH Thienylalanine derivatives as inhibitors of cell adhesion
EP1244616A1 (en) * 1999-12-24 2002-10-02 SmithKline Beecham plc (hetero)bicyclylmethanesulfonylamino-substituted hydroxamic acid derivatives
FR2808798A1 (fr) * 2000-05-09 2001-11-16 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives antagonistes du recepteur de la vitronectine
FR2847254B1 (fr) 2002-11-19 2005-01-28 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives antagonistes du recepteur de la vitronectine, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les refermant
EP1727811B1 (en) * 2004-03-24 2014-11-12 Shire Orphan Therapies GmbH New compounds for the inhibition of angiogenesis and use of thereof
FR2870541B1 (fr) 2004-05-18 2006-07-14 Proskelia Sas Derives de pyrimidines antigonistes du recepteur de la vitronectine
GB0412553D0 (en) 2004-06-04 2004-07-07 Univ Aberdeen Therapeutic agents for the treatment of bone conditions
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
FR2873585B1 (fr) * 2004-07-27 2006-11-17 Aventis Pharma Sa Nouvelles formulations galeniques de principes actifs
GB0705400D0 (en) 2007-03-21 2007-05-02 Univ Aberdeen Therapeutic compounds andm their use
GB0817207D0 (en) 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd therapeutic apsac compounds and their use
GB0817208D0 (en) 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd Therapeutic apsap compounds and their use
GB201311361D0 (en) 2013-06-26 2013-08-14 Pimco 2664 Ltd Compounds and their therapeutic use
KR20160147007A (ko) 2014-05-30 2016-12-21 화이자 인코포레이티드 선택적인 안드로겐 수용체 조절제로서의 카보니트릴 유도체
EP3262028B1 (en) 2014-12-17 2021-10-27 Pimco 2664 Limited N-(4-hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-phenyl-benzenesulfonamide and n-(-4hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-(2-pyridyl)-benzenesulfonamide compounds and their therapeutic use
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU701776B2 (en) * 1994-05-27 1999-02-04 Merck & Co., Inc. Compounds for inhibiting osteoclast-mediated bone resorption
JP3895792B2 (ja) * 1995-12-08 2007-03-22 プロスケリア・エス・ア・エス 骨形成促進剤

Also Published As

Publication number Publication date
AU752882B2 (en) 2002-10-03
KR20010034319A (ko) 2001-04-25
HUP0100520A3 (en) 2002-11-28
HUP0100520A1 (hu) 2001-07-30
TR200002160T2 (tr) 2001-07-23
IL137423A0 (en) 2001-07-24
BG104630A (en) 2001-04-30
NO20003765L (no) 2000-09-25
AU2518199A (en) 1999-08-09
YU47200A (sh) 2002-11-15
EA003102B1 (ru) 2002-12-26
WO1999037621A1 (en) 1999-07-29
BR9907735A (pt) 2000-10-17
HRP20000493A2 (en) 2001-06-30
TWI247742B (en) 2006-01-21
EA200000785A1 (ru) 2001-02-26
EP1049677A1 (en) 2000-11-08
CN1293662A (zh) 2001-05-02
CN1177832C (zh) 2004-12-01
CA2318221A1 (en) 1999-07-29
ZA99476B (en) 1999-08-05
UA63990C2 (uk) 2004-02-16
ID26219A (id) 2000-12-07
NZ505613A (en) 2002-11-26
NO20003765D0 (no) 2000-07-21
JP2002501054A (ja) 2002-01-15
PL341871A1 (en) 2001-05-07
NO318795B1 (no) 2005-05-09
AP2000001863A0 (en) 2000-09-30
AR014456A1 (es) 2001-02-28
AP1269A (en) 2004-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK10632000A3 (sk) Sulfónamidové deriváty ako inhibítory resorpcie kostí a inhibítory bunkovej adhézie
US6313119B1 (en) Sulfonamide derivatives as inhibitors of bone resorption and as inhibitors of cell adhesion
AU753109B2 (en) Novel acylguanidine derivatives as inhibitors of bone resorption and as vitronectin receptor antagonists
US6566366B1 (en) Thienyl substituted acylguanidines as inhibitors of bone resorption and vitronectin receptor antagonists
AU768206B2 (en) Novel guanidine derivatives as inhibitors of cell adhesion
US6602878B1 (en) Acylquanidine derivatives, method for preparing same, application as medicines and pharmaceutical compositions containing them
US6458801B1 (en) Benzofurane derivatives, preparation method, use as medicines and pharmaceutical compositions containing same
CZ20002672A3 (cs) Sulfonamidové deriváty jako inhibitory kostní resorpce a jako inhibitory buněčné adheze
CA2394767A1 (en) Thienylalanine derivatives as inhibitors of cell adhesion
MXPA00006068A (en) Novel acylguanidine derivatives as inhibitors of bone resorption and as vitronectin receptor antagonists
CZ20002246A3 (cs) Derivát acylguanidinu jako inhibitor resorpce kostí jako antagonist vitronektinového receptoru