EA003102B1 - Сульфонамидные производные в качестве ингибиторов рассасывания костной ткани и ингибиторов адгезии клеток, способ их получения, применение и фармацевтическая композиция - Google Patents

Сульфонамидные производные в качестве ингибиторов рассасывания костной ткани и ингибиторов адгезии клеток, способ их получения, применение и фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
EA003102B1
EA003102B1 EA200000785A EA200000785A EA003102B1 EA 003102 B1 EA003102 B1 EA 003102B1 EA 200000785 A EA200000785 A EA 200000785A EA 200000785 A EA200000785 A EA 200000785A EA 003102 B1 EA003102 B1 EA 003102B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
sulfonylamino
alkyl
compounds
precursors
Prior art date
Application number
EA200000785A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000785A1 (ru
Inventor
Ануширван Пейман
Дэвид Вильям Вилл
Дени Карниато
Жан-Франсуа Гурвест
Томас Гадек
Роберт Макдауэлл
Сара Кэтрин Бодари
Роберт Эндрю Катбертсон
Original Assignee
Авентис Фарма Дойчланд Гмбх
Генентек,Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Авентис Фарма Дойчланд Гмбх, Генентек,Инк. filed Critical Авентис Фарма Дойчланд Гмбх
Publication of EA200000785A1 publication Critical patent/EA200000785A1/ru
Publication of EA003102B1 publication Critical patent/EA003102B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D239/16—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical acylated on said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к сульфонамидным производным формулы I, в которой R, R, R, Rи Rимеют значения, указанные в формуле изобретения, их физиологически переносимым солям и их предшественникам. Соединения формулы I являются ценными фармацевтически активными соединениями. Они представляют собой антагонисты рецептора витронектина и ингибиторы адгезии клеток, а также препятствуют рассасыванию костной ткани остеокластами. В частности, они пригодны для терапии и профилактики заболеваний, по крайней мере, частично обусловленных нежелательной степенью рассасывания костной ткани, например, остеопороза. Изобретение, кроме того, относится к способам получения соединений формулы I, их использованию, в частности, в качестве фармацевтически активных ингредиентов, и к содержащим их фармацевтическим препаратам.

Description

Настоящее изобретение относится к сульфонамидным производным формулы I
в которой К1, К2, К4, К5 и К6 имеют указанные ниже значения, их физиологически переносимым солям и их предшественникам. Соединения формулы I являются ценными фармацевтически активными соединениями. Они представляют собой антагонисты рецептора витронектина и ингибиторы адгезии клеток, а также препятствуют рассасыванию костной ткани остеокластами. В частности, они пригодны для терапии и профилактики заболеваний, по крайней мере, частично обусловленных нежелательной степенью рассасывания костной ткани, например, остеопороза. Изобретение, кроме того, относится к способам получения соединений формулы (I), их использованию, в частности, в качестве фармацевтически активных ингредиентов и к содержащим их фармацевтическим препаратам.
Кости человека подвержены процессу постоянного динамического обновления, включающему рассасывание костной ткани и образование кости. Эти процессы регулируются специализированными типами клеток. Рассасывание костной ткани основано на разрушении костного матрикса остеокластами. Большая часть костных заболеваний является следствием нарушения равновесия между формированием и рассасыванием костной ткани. Остеопороз является заболеванием, характеризующимся низкой костной массой и увеличенной хрупкостью костей, повышающей степень риска переломов. Причина этого состоит в дефиците образования новой костной ткани по отношению к рассасыванию костной ткани при постоянно протекающем реконструктивном процессе. Обычное лечение остеопороза включает, в частности, применение бис-фосфонатов, эстрогенов, эстроген/прогестеронной методики (гормонозамещающей терапии), метода эстрогенные агонисты/антагонисты (селективные модуляторы рецепторов эстрогенов), кальцитонина, аналогов витамина Ό, паратироидного гормона, средств усиления секреции гормонов роста или фторида натрия (1атбше е! а1., Аппиа1 Керойк ίη Мебюша1 СЬетййу 1996, 31, 211).
Активированные остеокласты представляют собой многоядерные клетки с диаметром до 400 мкм, которые удаляют костный матрикс. Активированные остеокласты, прикрепляясь к поверхности костного матрикса, секретируют протеолитические ферменты и кислоты в так называемую уплотняющую зону - область между мембранами их клеток и костным матриксом. Кислая среда и протеазы вызывают раз рушение кости. Соединения формулы I препятствуют рассасыванию костной ткани остеокластами.
Исследования показали, что прикрепление остеокластов к костям осуществляется с помощью интегриновых рецепторов на поверхности клеток остеокластов. Интегрины представляют собой надсемейство рецепторов, в которое входят 1и(ег айа, рецептор фибриногена а11Ьв3 на тромбоцитах и рецептор витронектина ανβ3. Последний представляет собой мембранный гликопротеин, который экспрессируется на поверхности клеток, таких как эндотелиальные клетки, клетки гладких мышц сосудов, клетки остеокластов и раковые клетки. Рецептор витронектина ανβ3, экспрессируемый на мембране остеокластов, регулирует процесс прикрепления к кости и рассасывания костной ткани, являясь таким образом одним из факторов, вызывающих остеопороз. В этом случае ανβ3 образует связь с белками костного матрикса, такими как остеопонтин, костный сиалопротеин и тромбоспонтин, который включает трипептидное звено АгдО1у-Акр (или (КОЭ).
Нойои и соавторы описывают КОЭпептиды и антитело к витронектиновому рецептору (23 С6), которое тормозит разрушение остеокластами зубов и препятствует миграции остеокластов (Нойои е! а1., Ехр. Се11. Кек. 1991, 195, 368). В 1. Се11 Бю1. 1990, 111, 1713, 8айо е! а1. описывают эхистатин (есЫйаби), КОЭпептид змеиного яда, являющийся мощным ингибитором рассасывания костной ткани в тканевой культуре и ингибитором прикрепления остеокластов к костям. Б1ксйет е! а1. (Еибостшо1оду, 1993, 132, 1411) смогли показать на крысах, что эхистатин ингибирует также рассасывание костной ткани ίη νί\Ό.
Далее было показано, что витронектин ανβ3 на клетках гладких мышц сосудов аорты человека стимулирует миграцию этих клеток в неоинтиму, что в конечном итоге приводит к артериосклерозу и возвратному стенозу после ангиопластии (Вто^и е! а1., Сатбюуакси1ат Кек. 1994, 28, 1815).
Вгоокк ей а1. (Се11, 1994, 79, 1157) было также показано, что антитела к ανβ3 или антагонисты ανβ3 могут быть причиной уменьшения раковых опухолей в результате индуцирования апоптоза клеток кровяных сосудов в процессе ангиогенеза. Рецептор витронектина ανβ3 имеет также отношение к развитию множества других типов рака и экспрессируется в повышенных количествах в клетках злокачественной меланомы (Еид1етаи е! а1., Аиииа1 Керойк ш Меб1сша1 С’НетМгу 1996, 31, 191). Инвазивность меланомы коррелировалась с такой суперэкспрессией (8йтаске е! а1., Еисус1ореб1а ой Саисег, уо1ите III, 1855, Асабетк Ргекк, 1997; Н1Шк ей а1., С11шса1 8с1еисе, 1996, 91, 639). Саггои ей а1. (Саисег Кек. 1998, 58, 1930) описывают ингибирование роста опухоли и связанной с ее злокачественностью гиперкальцемии при использовании антагониста ανβ3.
СНсгсьН с1 а1. (8с1еисе, 1995, 270, 1500) описывают антитела к ανβ3 или антагонисты ανβ3, ингибирующие процессы индуцируемого ЬЕСЕ ангиогенеза в глазе крысы. Этот эффект мог бы быть использован терапевтически при лечении ретинопатий. Влияние рецептора витронектина или процессов, в которых он участвует, предоставляет таким образом возможность воздействовать на различные болезненные состояния, для терапии и профилактики которых по-прежнему сохраняется потребность в подходящих фармацевтически активных ингредиентах.
В ЭДО-А-94/12181 описаны замещенные ароматические или неароматические циклические системы, а в ЭДО-А-94/08577 описаны замещенные гетероциклы в качестве рецепторов фибриногена и ингибиторов агрегации тромбоцитов. ЕР-А-528586 и ЕР-А-528587 раскрывают аминоалкил- и гетероциклил-замещенные производные фенилаланина, а ЭДО-А-95/32710 раскрывает арильные производные, обладающие ингибирующим действием на рассасывание костной ткани остеокластами. ЭДО-А-96/00574 описывает бензодиазепины, а ЭДО-А-96/00730 описывает антагонистические шаблоны рецептора фибриногена, в частности, бензодиазепины, связанные с азотсодержащим пятичленным кольцом, являющиеся антагонистами рецептора витронектина. ЭДО-А-98/00395 (ЭЕ-А-19654483) описывает антагонисты рецептора витронектина, имеющие в основе структуру тирозина. ЕРА-820991 (заявка германского патента 19629816.4) описывает циклоалкильные производные, а европейская патентная заявка 97122520.6 описывает производные карбаминового сложного эфира, являющиеся антагонистами рецептора витронектина. Последующие исследования показали, что сульфонамидные производные формулы I являются особенно сильными ингибиторами рецептора витронектина и рассасывания костной ткани остеокластами.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I
в которой
К1 и К2, независимо друг от друга, обозначают водород или (С1-С6)алкил, незамещенный или замещенный радикалом К3, или
К1 и К2 вместе представляют собой насыщенный или ненасыщенный двухвалентный (С2С9)алкиленовый радикал, например, группу -(СН2)р-, в которой р равно 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или
9, которая может быть не замещена или замещена одной или более группами, выбранными из галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С6С14)арила, (С6-С14)арил-(С1-С6)алкила-, (С5С] 4)гетероарила, (С5-С] 4)гетероарил-(С1 -С6) алкила-, (С3-С12)циклоалкила, (С3-С12)циклоалкил-(С1-С6)алкила- и оксогруппы, где 5-7членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое может быть не замещено или замещено радикалом К3, в частности одним или двумя радикалами К3, и которое представляет собой карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, содержащее один или два атома азота в кольце, может быть конденсировано по углеродуглеродной связи (С2-С9)алкиленового радика ла;
К3 обозначает (С1-Сю)алкил, (С3-С20)моноциклоалкил, (С5-С20)бициклоалкил, (С5-С20) трициклоалкил, (С]-С8)алкокси, (С6-С14)арил, (С6-С14)арил-(С1 -С4)алкил-, (С5-С] 4)гетероарил, (С5-С14)гетероарил-(С1-С4)алкил-, галоген, трифторметил, циано, гидроксил, оксо, нитро, амино, -1\1Н-(С1-С4)алкил, -И((С1-С4)алкил)2, -ΝΗСО-(С1-С4)алкил, -СО-(С]-С4)алкил;
Я4 обозначает водород, (С1-С6)алкил-СОО-(С1-С4)алкил- или (С1-С6)алкил, который может быть не замещен или замещен радикалом из группы, включающей гидроксил, (С]-С4) алкокси, -(С1-С4)алкил-8(О)2-, -ΝΕΕ и -Ν+Κ7Κ7'Κ7ρ·, где Я7, Я7' и Я7 независимо друг от друга обозначают водород, (С1-С6)алкил, (С5С14)арил или (С5-С14)арил-(С1-Сб)алкил-, а ζ)' обозначает физиологически переносимый анион, или Я4 обозначает один из следующих ради калов:
он сн, сн, '' он
в которых связи, через которые присоединены радикалы, обозначены штриховыми линиями;
Я5 обозначает (С1-С20)алкил, (С3-С20) моноциклоалкил, (С5-С20)бициклоалкил, (С5С20)трициклоалкил, (С6-С14)арил, (С5-С]4) гетероарил, (С6-С14)арил-(С1-С6)алкил- или (С5С14)гетероарил-(С1-Сб)алкил-, где радикалы арил, гетероарил, алкил, моноциклоалкил, бициклоалкил и трициклоалкил каждый может быть не замещен или замещен одним, двумя или тремя радикалами Я3 и где в радикалах алкил, моноциклоалкил, бициклоалкил и трициклоалкил один или более атомов углерода, в частности, один, два, три или четыре атома углерода, могут быть заменены одинаковыми или различными атомами, выбранными из группы, в которую входят азот, кислород и сера;
Я6 обозначает водород, (С1-С6)-алкил-ОСО-, гидроксил, (С1-С6)-алкил-О-СО-О- или нитрогруппу;
во всех стереоизомерных формах и их смесях в любых пропорциях, а также физиологиче5 ски переносимые соли этих соединений и их предшественники.
Все радикалы, которые несколько раз встречаются в соединениях формулы I, например, радикалы В3, каждый, независимо друг от друга, имеют указанные выше значения и в каждом случае могут быть одинаковыми или различными. Радикалы, которые могут независимо один от другого иметь указанные значения, могут в каждом случае быть одинаковыми или различными.
Алкильные радикалы могут быть простыми или разветвленными, насыщенными, мононенасыщенными или полиненасыщенными. Это относится и к тому случаю, когда они имеют заместители или сами являются заместителями у других радикалов, например, радикалы алкокси, алкоксикарбонил или арилалкил. То же самое относится и к алкиленовым радикалам (т.е. двухвалентным алкильным радикалам или, что то же самое, насыщенным или ненасыщенным алкандиильным радикалам). Примерами подходящих алкильных радикалов, содержащих от 1 до 20 атомов углерода, являются метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тетрадецил, гексадецил, октадецил и эйкозил, н-изомеры всех этих радикалов, изопропил, изобутил, изопентил, неопентил, изогексил, изодецил, 3метилпентил, 2,3,4-триметилгексил, втор-бутил, трет-бутил, трет-пентил. В группу предпочтительных алкильных радикалов входят радикалы метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Примерами алкиленовых радикалов являются двухвалентные радикалы, соответствующие названным выше одновалентным радикалам, например, метилен, 1,1-этилен (метилметилен), 1,2-этилен, 1,3пропилен, 1,2-пропилен (1-метилэтилен и 2метилэтилен), 2,3-бутилен (1,2-диметил-1,2этилен), 1,4-бутилен и 1,6-гексилен.
Ненасыщенными алкильными радикалами являются, например, алкенильные радикалы, такие как винил, 1-пропенил, аллил, бутенил, 3метил-2-бутенил или алкинильные радикалы, такие как этинил, 1-пропинил или пропаргил. Ненасыщенные алкиленовые радикалы, т.е. алкениленовые и алкиниленовые радикалы (алкендиильные и алкиндиильные радикалы) могут аналогичным образом быть простыми или разветвленными. Примерами алкениленовых радикалов являются винилен или пропенилен, а примерами алкиниленовых радикалов являются этинилен или пропинилен. Алкильные радикалы могут также быть ненасыщенными в том случае, когда они являются замещенными. Примером ненасыщенного в алкильной части арилалкильного радикала является стирил (2-фенилэтенил).
Если не оговорено особо, циклоалкильные радикалы могут быть моноциклическими, бициклическими или трициклическими, т. е. они могут быть моноциклоалкильными, бициклоалкильными и трициклоалкильными радикалами при условии, что они обладают подходящим числом атомов углерода. Моноциклоалкильными радикалами являются, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил, циклотетрадецил или циклооктадецил, которые могут быть также замещены, например, (С1-С4) алкилом. Примерами замещенных циклоалкильных радикалов, которые следовало бы упомянуть, являются 4-метилциклогексил и 2,3диметилциклопентил.
Бициклоалкильные радикалы и трициклоалкильные радикалы могут быть незамещенными или при желании замещенными в любом подходящем положении, например, одной или более оксогруппами и/или одной или более одинаковыми или различными (С1-С4) алкильными группами, например, метильной или изопропильной группами, предпочтительно метильными группами. Свободная связь, через которую присоединен бициклический или трициклический радикал, может находиться в любом желаемом положении в молекуле. Таким образом, радикал может быть присоединен через мостиковый атом или какой-либо атом в мостике. Свободная связь может также находиться в любом желаемом стереохимическом положении, например, в экзо-положении или эндо-положении. Примерами бициклоалкильных радикалов и трициклоалкильных радикалов являются камфанил, борнил, адамантил, такой как 1-адамантил и 2-адамантил, каранил, эпиизоборнил, эпиборнил, норборнил и норпинанил.
Галогеном является, например, фтор, хлор, бром или йод. (С5-С14)Арил включает гетероциклические (С5-С14)арильные радикалы ((С5С14)гетероарильные радикалы), в которых один или более атомов углерода 5-14-членного кольца заменены гетероатомами, такими как азот, кислород или сера, и карбоциклические (С6С14)арильные радикалы. Примерами карбоциклических (С6-С14)арильных радикалов являются фенил, нафтил, бифенилил, антрил и флуоренил, из которых 1-нафтил, 2-нафтил и фенил являются предпочтительными. Если не оговорено особо, арильные радикалы, особенно фенильные радикалы, могут быть незамещенными или замещенными одним или более радикалами, предпочтительно одним, двумя или тремя одинаковыми или различными радикалами. Арильные радикалы, в частности, могут быть замещены одинаковыми или различными радикалами из группы, включающей (С1-С8)алкил, в особенности (С1-С4)алкил, (С1-С8)алкокси, в особенности (С1-С4)алкокси, галоген, такой как фтор, хлор и бром, нитро, амино, трифторметил, гидроксил, метилендиокси, циано, гидроксикарбонил, аминокарбонил, (С1-С4)алкоксикарбонил, фенил, фенокси, бензил или бензилокси. Обычно в качестве заместителей в соединениях формулы I настоящего изобретения может быть не более двух нитрогрупп.
Заместитель в однозамещенных фенильных радикалах может находиться в положениях 2, 3 или 4, из которых положения 3 и 4 являются предпочтительными. Если фенил является двухзамещенным, заместители могут находиться в положениях 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 3,4 или 3,5. Предпочтительно, чтобы два заместителя в двухзамещенных фенильных радикалах находились в положении 3,4 по отношению к месту присоединения фенила. Заместители в трехзамещенных фенильных радикалах могут находиться в положениях 2,3,4, 2,3,5, 2,3,6, 2,4,5, 2,4,6 и 3,4,5. Нафтильные и другие арильные радикалы могут быть аналогичным образом замещены в любом желаемом положении, например, 1-нафтильный радикал в положениях 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8, а 2нафтильный радикал в положениях 1, 3, 4, 5, 6, 7 и 8.
Наряду с тем, что (С5-С14)арильные группы могут быть карбоциклическими системами, они могут также быть моноциклическими или полициклическими, например, би- или трициклическими, ароматическими кольцевыми системами, в которых 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода кольца заменены гетероатомами, в частности, одинаковыми или различными гетероатомами из группы, включающей азот, кислород и серу. Примерами гетероциклических (С5-С14)арильных групп и (С5-С14)гетероарильных групп являются пиридил, в частности 2-пиридил, 3пиридил и 4-пиридил, пирролил, в частности 2пирролил и 3-пирролил, фурил, в частности 2фурил и 3-фурил, тиенил, в частности 2-тиенил и 3-тиенил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тетразолил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, индолил, изоиндолил, индазолил, фталазинил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, β-карболинил или конденсированные бензо-, циклопента-, циклогекса- или циклопента-производные названных радикалов. Гетероциклические системы могут быть замещены во всех подходящих положениях теми же заместителями, что и названные выше карбоциклические арильные системы.
В ряду названных гетероарильных групп предпочтительными являются моноциклические или бициклические ароматические кольцевые системы, имеющие 1, 2 или 3 гетероатома, в особенности 1 или 2 гетероатома (Ν, О и 8), и которые могут быть незамещенными или замещенными 1, 2 или 3 заместителями из группы, включающей (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, фтор, хлор, нитро, амино, трифторметил, гидроксил, (С1-С4)алкоксикарбонил, фенил, фенокси, бензилокси и бензил. Особенно предпочтительными в данном случае являются моноциклические или бициклические ароматические 5-10 членные кольцевые системы, имеющие 1-3 гетероатома, в особенности 1-2 гетероатома (Ν, О и 8), которые могут быть замещены 1-2 заместителями из группы, включающей (С1-С4) алкил, (С1-С4)алкокси, фенил, фенокси, бензил и бензилокси. Еще более предпочтительными являются пяти- или шестичленные моноциклические гетероарильные группы и девяти- или десятичленные бициклические гетероарильные группы, содержащие 1 или 2, в особенности 1, гетероатом (Ν, О и 8), которые являются незамещенными или замещенными, как указано выше.
Если два радикала В1 и В2 вместе обозначают двухвалентный насыщенный или ненасыщенный (С2-С9)алкиленовый радикал, эти же два радикала совместно с двумя атомами азота, к которым они присоединены, и центральным атомом углерода гуанидиновой группы, к которому присоединены эти два атома азота, образуют моноциклический 1,3-диазагетероцикл, который соединен с атомом азота в группе (СНЛ-СО-ΝΗ в положении 2. Примерами радикалов таких 1,3-диазагетероциклов, которые могут быть замещены как указано для (С2-С9) алкиленового радикала, а также по гуанидиновому атому азота, являются радикалы 2имидазолил, 4,5-дигидро-2-имидазолил, 1,4,5,6тетрагидро-2-пиримидинил или 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-1,3-диазепин-2-ил. Если 5-7-членное кольцо конденсировано по углерод-углеродной связи в (С2-С9)алкиленовом радикале, два радикала В1 и В2 совместно с двумя атомами азота, к которым они присоединены, и центральным атомом углерода гуанидиновой группы, к которому присоединены эти два атома азота, образуют бициклический гетероцикл, который соединен с атомом азота в группе (СН^-СО-ΝΗ и который может быть замещен как указано выше. Конденсированное 5-7-членное кольцо может быть насыщенным, мононенасыщенным, диненасыщенным или ароматическим. Таким образом, например, может быть конденсировано циклопентановое кольцо, циклогексановое кольцо, циклогексеновое кольцо, циклогексадиеновое кольцо, циклогептановое кольцо или бензольное кольцо. Примерами радикалов таких бициклических гетероциклов, которые могут быть связаны с атомом азота в группе (СН2)2СО-ΝΗ, являются радикалы 1,3а,4,5,6,6агексагидро-1,3-диазапентален-2-ил, 1Н-бензимидазол-2-ил, 3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-бензимидазол-2-ил, 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензимидазол-2-ил, 4,7-дигидро-1Н-бензимидазол-2ил или 1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил. Если конденсированное кольцо является замещенным и/или если замещен (С2-С9)алкиленовый радикал, они замещены предпочтительно независимо друг от друга одним или двумя одинаковыми или различными радикалами В3. Если алкильные группы, представляющие В1 и/или В2, являются замещенными, они замещены предпоч тительно независимо друг от друга одним или двумя, предпочтительно одним, одинаковыми или различными радикалами К3.
Содержащиеся в соединениях формулы I оптически активные атомы углерода могут независимо друг от друга иметь конфигурацию К или 8. Соединения формулы I могут существовать в виде чистых энантиомеров, или чистых диастереомеров, или в виде смесей энантиомеров, например в виде рацематов или смесей энантиомеров. Настоящее изобретение относится как к чистым энантиомерам, так и к смесям энантиомеров, а также к чистым диастереомерам и смесям диастереомеров. Изобретение охватывает смеси двух или более стереоизомеров формулы I при любых соотношениях стереоизомеров в смесях. Соединения формулы I могут существовать в виде Е или Ζ-изомеров. Изобретение также охватывает как чистые Еизомеры и чистые Ζ-изомеры, так и смеси Е/Ζ в любых пропорциях. Изобретение относится также к таутомерным формам соединений формулы I, например, наряду с формой, показанной в формуле I, а также к форме, в которой ацилгуанидиновый блок представлен в виде группы -ΟΘ-Ν=Ο(ΝΗΚ1) -ΝΚ2Κ6, и ко всем другим формам, различающимся различными положениями подвижных атомов водорода. Диастереомеры, включая Ε/Ζ-изомеры, могут быть разделены на индивидуальные изомеры, например, с помощью хроматографии. Рацематы могут быть разделены на два энантиомера обычными методами, например, хроматографией на хиральных фазах или путем расщепления. Стереохимически однородные соединения формулы I могут быть также получены с использованием стереохимически однородных исходных материалов или с использованием стереоселективных реакций.
Физиологически переносимые соли соединений формулы I являются нетоксичными, то есть физиологически приемлемыми, в частности, фармацевтически пригодными солями. Такие соли соединений формулы I, содержащие кислотные группы, например, карбоксильные группы, являются, например, солями щелочных и щелочно-земельных металлов, таких, например, как натриевые соли, калиевые соли, магниевые соли и кальциевые соли, а также соли с физиологически переносимыми четвертичноаммониевыми ионами и солевые аддукты с аммиаком и физиологически переносимыми органическими аминами, такими, например, как триэтиламин, этаноламин или трис(2-гидроксиэтил)амин. Соединения формулы I, содержащие основные группы, образуют солевые аддукты с кислотами, например, с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, серная кислота или фосфорная кислота, или с органическими карбоновыми и сульфоновыми кислотами, такими как уксусная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, малеино вая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, метансульфокислота или п-толуолсульфокислота. Соединения формулы I, содержащие одну основную группу и одну кислотную группу, например, гуанидиновую группу и карбоксильную группу, могут существовать в виде цвиттерионов (бетаинов), которые также включены в настоящее изобретение.
Физиологически переносимый анион О-, содержащийся в соединениях формулы I, в которых радикал К4 является алкильным радикалом, замещенным положительно заряженной аммониевой группой, представляет собой, в частности, одновалентный анион или один эквивалент поливалентного аниона нетоксичной, физиологически пригодной и при этом фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислоты, например, анион или анионный эквивалент одной из названных выше кислот, способных образовывать кислотносолевые аддукты. Таким образом, О- может быть, например, одним из анионов (или анионных эквивалентов) из группы, включающей хлорид, сульфат, фосфат, ацетат, цитрат, бензоат, малеат, фумарат, тартрат, метансульфонат и п-толуолсульфонат.
Соли соединений формулы I могут быть получены обычными, известными специалистам методами, например, взаимодействием соединения формулы I с неорганическими или органическими кислотой или основанием в растворителе или диспергенте, или из других солей путем катионного или анионного обмена. Настоящее изобретение включает также все соли соединений формулы I, которые из-за плохой физиологической переносимости не пригодны для непосредственного фармацевтического применения, но применимы, например, в качестве полупродуктов для проведения других типов химического модифицирования соединений формулы I или в качестве исходных веществ для получения физиологически переносимых солей.
Настоящее изобретение включает кроме того все сольваты соединений формулы I, например, гидраты или аддукты со спиртами, а также производные соединений формулы I, например, сложные эфиры, предшественники и другие физиологически переносимые производные, а также активные метаболиты соединений формулы I. Изобретение относится также к предшественникам соединений формулы I, которые могут превращаться в соединения формулы I в физиологических условиях. Подходящие предшественники соединений формулы I, т.е. химически модифицированные производные соединений формулы I, обладающие свойствами, которые могут быть улучшены желаемым способом, являются известными специалистам. Более детальную информацию, относящуюся к лекарственным предшественникам, можно найти, например, в Р1сЫ1сг с1 а1., Айуапсей Эгид ИеНуету Кеу1е^8 19 (1996) 115-130; Эемдп οί
Ргобгидк, Н. Випбдаагб, Εά., Е15СУ1СГ. 1985; Η. Випбдаагб, Эгидк оГ !ке Ри1иге 16 (1991) 443; 8аи1шег е! а1., Вюогд. Мек. Скет. Ье1Е 4 (1994) 1985; 8аТаб1 е! а1., Ркагтасеи11са1 Кек. 10 (1993) 1350, все из которых включены в изобретение в качестве ссылочного материала. Особенно подходящими предшественниками соединений формулы I являются сложноэфирные предшественники групп карбоновых кислот, в частности, с группой СООН, которая присутствует в случае, когда К4 в группе СООК4 является водородом, например, сложные алкиловые эфиры из этой группы, такие как сложные (С1-С6) алкиловые эфиры или сложные (С1-С4) алкиловые эфиры, а также ацильные предшественники и способные к ацилированию карбаматные предшественники с азотсодержащими группами, такими как аминогруппы, и в особенности гуанидиновые группы. В ацильных или карбаматных предшественниках один или более, например, два водородных атома, расположенных при атоме азота названных выше азотсодержащих групп, заменены ацильной или карбаматной группой. Подходящими для ацильных и карбаматных предшественников ацильными и карбаматными группами являются, например, группы К10-СО и КПО-СО, в которых К10 обозначает водород, (С1-С18)алкил, (С3-С14) циклоалкил, (С3-С14)циклоалкил-(С1 -С8)алкил-, (С5-С)4)арил, в котором 1-5 атомов углерода могут быть заменены гетероатомами, такими как Ν, О или 8, или (С5-С14)арил-(С1-С8)алкил-, в котором 1-5 атомов углерода в арильной части могут быть заменены гетероатомами (Ν, О или 8), и в которых К11 имеет те же значения, что и К10, за исключением водорода.
Радикалы К1 и К2 в соединениях формулы I являются предпочтительно водородом или вместе образуют насыщенный или ненасыщенный, в частности насыщенный двухвалентный (С2С5)алкиленовый радикал, в частности (С2-С4) алкиленовый радикал, в особенности (С2-С3) алкиленовый радикал, который является незамещенным или замещен одним или двумя одинаковыми или различными радикалами из группы, включающей галоген, (С1-С6)алкил, (С1-С6) алкокси, (С6-С!4)арил, (С6-С14)арил-(С1-С6) алкил-, (С5-С14)гетероарил, (С5-С14)гетероарил(С1-С6)алкил-, (С3-С12)циклоалкил, (С3-С12) циклоалкил-(С1-С6)алкил- и оксогруппа, где 5-7членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое может быть незамещено или замещено радикалом К3, в частности, одним или двумя радикалами К3, и которое представляет собой карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, содержащее один или два атома азота в кольце, может быть конденсировано по углеродуглеродной связи алкиленового радикала. Радикалы К1 и К2 в соединениях формулы I наиболее предпочтительно обозначают водород или группу -(СН2)р, в которой р равно 2, 3, 4 или 5, предпочтительно 2, 3 или 4 и особенно пред почтительно 2 или 3 и которая является незамещенной или замещена одним или двумя одинаковыми или различными радикалами из группы, включающей галоген, (С1-С6)алкил, (С1-С6) алкокси, (С6-С14)арил, (С6-С14)арил-(С1-С6) алкил-, (С5-С14)гетероарил, (С5-С14)гетероарил(С1-С6)алкил-, (С3-С12)циклоалкил, (С3-С12) циклоалкил-(С1-С6)алкил- и оксогруппа, где 5-7членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое может быть незамещено или замещено радикалом К3, в частности одним или двумя радикалами К3, и которое представляет собой карбоциклическое или гетероциклическое коль цо, содержащее один или два атома азота в кольце, может быть конденсировано по углеродуглеродной связи в группе -(СН2)р. Еще более предпочтительно, если радикалы К1 и К2 совместно образуют группу -(СН2)р, в которой р равно 2, 3, 4 или 5, предпочтительно 2, 3 или 4 и, особенно предпочтительно, 2 или 3 и которая предпочтительно является незамещенной. Особенно предпочтительно, когда радикалы К1 и К2 совместно образуют двухвалентный радикал -СН2-СН2-СН2-, т.е. когда К1 и К2 вместе с ато мами азота, к которым они присоединены, и центральным атомом углерода гуанидиновой группы, с которой связаны эти два атома азота, образуют 1,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидинильный радикал.
К3 предпочтительно обозначает (С1-С10) алкил, (С3-С20)моноциклоалкил, (С5-С20)бициклоалкил, (С5-С20)трициклоалкил, (С1-С8)алкокси, (С6-С14)арил, (С5-С14)гетероарил, (С6-С14)арил(С1 -С4)алкил-, (С5-С14)гетероарил-(С1 -С4)алкил-, галоген, трифторметил, циано, оксо, -Ν((Οι-Ο4) алкил)2 или -NΗ-СО-(С1-С4)алкил. Более предпочтительно, когда К3 обозначает (С1-С4)алкил, (С3-С10)моноциклоалкил, (С5-С12)бициклоалкил, (С5-С12)трициклоалкил, (С1-С4)алкокси, (С6-С14) арил, (С6-С14)арил-(С1-С4)алкил-, галоген, трифторметил, циано, оксо, ^((С1-С4)алкил)2 или -NΗ-СО-(С1-С4)алкил. Особенно предпочтителен К3, обозначающий (С1-С4)алкил, (С3-С10) моноциклоалкил, (С5-С12)бициклоалкил, (С5С12)трициклоалкил, (С1-С4)алкокси, (С6-С14) арил, галоген, трифторметил, циано, оксо, А(С1-С4)-алкил)2 или -Nн-СО-(С1-С4)алкил.
К4 предпочтительно обозначает водород или незамещенный или замещенный (С1-С6) алкил, особенно предпочтительно водород или (С1-С6)алкил, который является незамещенным или замещен радикалом из группы, включающей (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкил-8(О)2- и -ΝΡΉ7', где К7 и К7', независимо один от другого, обозначают водород или (С1-С4)алкил. Наиболее предпочтителен К4, обозначающий водород или незамещенный или замещенный (С1С4)алкил, более предпочтителен К4, обозначающий водород или (С1-С4)алкил, который является незамещенным или замещен, как указано выше.
В5 предпочтительно обозначает (С1-С20) алкил, (С3-С20)моноциклоалкил, (С5-С20)бициклоалкил, (С5-С20)трициклоалкил, (С6-С14)арил, (С5-С14)гетероарил, (С6-С14)арил-(С1 -С6)алкилили (С5-С14)гетероарил-(С1-С6)алкил-, где каждый из радикалов арил, гетероарил, алкил, моноциклоалкил, бициклоалкил и трициклоалкил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя одинаковыми или различными радикалами В3. Более предпочтительно В5 обозначает (С1-С10)алкил, (С3-С15)моноциклоалкил, (С5-С15)бициклоалкил, (С5-С15)трициклоалкил, (С6-С14)арил, (С5-С14)гетероарил, (С6-С14)арил(С1-С6)алкил- или (С5-С14)гетероарил-(С1-С6) алкил-, где каждый из радикалов арил, гетероарил, алкил, моноциклоалкил, бициклоалкил и трициклоалкил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя одинаковыми или различными радикалами В3. Наряду с названными предпочтениями в предпочтительную группу радикалов В5 входят радикалы (С3-С20) моноциклоалкил, (С5-С20)бициклоалкил и (С5С20)трициклоалкил, которые могут быть замещены или модифицированы иным образом, как указано выше, и из которых более предпочтительны (С5-С15)моноциклоалкил, (С5-С15)бициклоалкил и (С5-С15)трициклоалкил. Другую предпочтительную группу радикалов В5 составляют радикалы (С1-С20)алкил, (С6-С14)арил, (С5С14)гетероарил, (С6-С14)арил-(С1-С6)алкил- или (С5-С14)гетероарил-(С1-С6)алкил-, из которых более предпочтительны (С6-С14)арил и (С5-С14) гетероарил, которые могут быть замещены или модифицированы иным образом, как указано выше. Особо предпочтительные группы радикалов В5 составляют радикалы фенил и нафтил, т.е. фенил, 1-нафтил и 2-нафтил, которые могут быть незамещены или замещены как указано выше.
В6 предпочтительно обозначает водород или (С1-С6)алкил-О-СО-, более предпочтительно водород или (С1-С4)алкил-О-СО-, в особенности водород.
Предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых один или более радикалов имеют предпочтительные значения или обладают той или иной особенностью в соответствующих обозначениях, причем все комбинации таких предпочтительных значений или особенностей в обозначениях составляют предмет настоящего изобретения. Особо предпочтительными соединениями формулы I являются такие соединения, в которых В1 и В2 являются водородом или совместно образуют насыщенный или ненасыщенный двухвалентный (С2-С5)алкиленовый радикал, в особенности водород или группу -(СН2)Р-, в которой р равно 2, 3, 4 или 5, где (С2-С5)алкиленовый радикал и группа -(СН2)Р- являются незамещенными или замещены радикалом из группы, включающей галоген, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, (С6-С14) арил, (С6-С14)арил-(С1-С6)алкил-, (С5-С14)гетеро арил, (С5-С14)гетероарил-(С1-С6)алкил-, (С3-С12) циклоалкил, (С3-С12)циклоалкил-(С1-С6)алкил- и оксогруппа, и где 5-7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое может быть незамещено или замещено радикалом В3, в особенности одним или двумя радикалами В3, и которое представляет собой карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, содержащее один или два атома азота в кольце, может быть конденсировано по углерод-углеродной связи в (С2-С5)алкиленовом радикале и в группе -(СН2)р-;
В3 представляет собой (С1-С10)алкил, (С3С20)моноциклоалкил, (С5-С20)бициклоалкил, (С5С20)трициклоалкил, (С1-С8)алкокси, (С6-С14) арил, (С5-С14)гетероарил, (С6-С14)арил-(С1-С4) алкил-, (С5-С14)гетероарил-(С1-С4)алкил-, галоген, трифторметил, циано, оксо, -Ы((С1-С4) алкил)2 или -ИН-СО-(С1-С4)алкил;
В4 представляет собой водород или (С1С6)-алкил, который является незамещенным или замещен радикалом из группы, включающей (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкил-8(О)2- и -ПВ7В7', где В7 и В7', независимо один от другого, обозначают водород или (С1-С4)алкил;
В5 представляет собой (С1-С20)алкил, (С3С20)моноциклоалкил, (С5-С20)бициклоалкил, (С5С20)трициклоалкил, (С6-С14)арил, (С5-С14)гетероарил, (С6-С14)арил-(С1-С6)алкил- или (С5-С14) гетероарил-(С1-С6)алкил-, где каждый из радикалов арил, гетероарил, алкил, моноциклоалкил, бициклоалкил и трициклоалкил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя радикалами В3;
В6 представляет собой водород или (С1С6)алкил-О-СО-;
во всех стереоизомерных формах и их смесях в любых пропорциях, а также физиологически переносимые соли этих соединений и их предшественники.
Особо предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых
В1 и В2 являются водородом или совместно образуют насыщенный или ненасыщенный двухвалентный (С2-С4)алкиленовый радикал, в особенности водород или группу -(СН2)Р-, в которой р равно 2, 3 или 4, где (С2-С4)алкиленовый радикал и группа -(СН2)Р- являются незамещенными или замещены радикалом из группы, включающей галоген, (С1-С6)алкил, (С1-С6) алкокси, (С6-С14)арил, (С6-С14)арил-(С1-С6) алкил-, (С5-С14)гетероарил, (С5-С14)гетероарил(С1-С6)алкил-, (С3-С12)циклоалкил, (С3-С12) циклоалкил-(С1-С6)алкил- и оксогруппа, и где 57-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое является незамещенным или замещено радикалом В3, в особенности одним или двумя радикалами В3, и которое представляет собой карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, содержащее один или два атома азота в кольце, может быть конденсировано по углерод-углеродной связи в (С2-С4)алкиленовом радикале и в группе -(СН2)р-;
Я3 представляет собой (С1-С4)алкил, (С3Сю)моноциклоалкил, (С5-С12)бициклоалкил, (С5С]2)трициклоалкил, (С]-С4)алкокси, (С6-С14) арил, (С6-С14)арил-(С1-С4)алкил-, галоген, трифторметил, циано, оксо, Ы((С1-С4)алкил)2 или ЫН-СО-(С1 -С4)алкил;
Я4 представляет собой водород или (С1С6)алкил;
Я5 представляет собой (С1-С10)алкил, (С3С15)моноциклоалкил, (С5-С15)бициклоалкил, (С5С15)трициклоалкил, (С6-С14)арил, (С5-С14)гетероарил, (С6-С14)арил-(С1-С6)алкил- или (С5-С14)гетероарил-(С1-С6)алкил-, где каждый из радикалов арил, гетероарил, алкил, моноциклоалкил, бициклоалкил и трициклоалкил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя радикалами Я3;
Я6 представляет собой водород или (С1С4)алкил-О-СО-;
во всех стереоизомерных формах и их смесях в любых пропорциях, а также физиологически переносимые соли этих соединений и их предшественники.
Наиболее предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых
Я1 и Я2 являются водородом или совместно образуют насыщенный или ненасыщенный двухвалентный (С2-С3)алкиленовый радикал, в особенности водород или группу -(СН2)р-, в которой р равно 2 или 3, где (С2-С3)алкиленовый радикал и группа -(СН2)р- являются незамещенными или замещены радикалом из группы, включающей галоген, (С1-С6)алкил, (С1С6)алкокси, (С6-С14)арил, (С6-С14)арил-(С1-С6) алкил-, (С5-С14)гетероарил, (С5-С14)гетероарил(С1-С6)алкил-, (С3-С12)циклоалкил, (С3-С12) циклоалкил-(С1-С6)алкил- и оксогруппа, и где 57-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое является незамещенным или замещено радикалом Я3, в частности одним или двумя радикалами Я3, и которое представляет собой карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, содержащее один или два атома азота в кольце, может быть конденсировано по углеродуглеродной связи в (С2-С3)алкиленовом радикале и в группе -(СН2)р-;
Я3 представляет собой (С1-С4)алкил, (С3С10)моноциклоалкил, (С5-С12)бициклоалкил, (С5С12)трициклоалкил, (С1-С4)алкокси, (С6-С14) арил, галоген, трифторметил, циано, оксо, -Ы((С1-С4)алкил)2 или -ХН-СО-(С1-С4)алкил;
Я4 представляет собой водород или (С1С6)алкил;
Я5 представляет собой (С1-С10)алкил, (С3С15)моноциклоалкил, (С5-С15)бициклоалкил, (С5С15)трициклоалкил, (С6-С14)арил, (С5-С14)гетероарил, (С6-С14)арил-(С1-С6)алкил- или (С5-С14) гетероарил-(С1-С6)алкил-, где каждый из радикалов арил, гетероарил, алкил, моноциклоалкил, бициклоалкил и трициклоалкил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя радикалами Я3;
Я6 представляет собой водород или (С1С4)алкил-О-СО-;
во всех стереоизомерных формах и их смесях в любых пропорциях, а также физиологически переносимые соли этих соединений и их предшественники.
Наряду с этим, предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых Я5 является (С6-С14)арилом или (С5-С14) гетероарилом, предпочтительно (С6-С14) арилом, где арильный и гетероарильный радикалы являются незамещенными или замещены одним, двумя или тремя одинаковыми или различными радикалами Я3 и предпочтительно незамещенными или замещенными одним или двумя одинаковыми или различными радикалами Я3, во всех стереоизомерных формах и их смесях в любых пропорциях, а также физиологически переносимые соли этих соединений и их предшественники. Еще более предпочтительны соединения формулы I, в которых Я5 является нафтильным радикалом, таким как радикалы 1-нафтил и 2-нафтил, который является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя радикалами Я3 и который предпочтительно является незамещенным, таким как незамещенные радикалы 1-нафтил и 2-нафтил, во всех стереоизомерных формах и их смесях в любых пропорциях, а также физиологически переносимые соли этих соединений и их предшественники.
Предпочтительными соединениями формулы I являются также соединения, в которых атом углерода, с которым связаны две группы Я4О-СО- и Ρ3-8Ο;-ΝΗ-. имеет 8-конфигурацию, во всех стереоизомерных формах и их смесях в любых пропорциях, а также физиологически переносимые соли этих соединений и их предшественники.
Отдельную группу соединений формулы I составляют соединения, в которых Я1 и Я2, независимо друг от друга, являются водородом или (С1-С6)алкилом, который является незамещенным или замещен радикалом Я3, или в которых радикалы Я1 и Я2 вместе образуют насыщенный или ненасыщенный двухвалентный (С2-С9)алкиленовый радикал, например, группу -(СН2)р-, в которой р равно 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 и которая является незамещенной или замещена одной или более группами из группы, включающей галоген, (С1-С6)алкил, (С1С6)алкокси, (С6-С14)арил, (С6-С14)арил-(С1-С6) алкил, (С5-С14)гетероарил, (С5-С14)гетероарил(С1-С6)алкил, (С3-С12)циклоалкил, (С3-С12) циклоалкил-(С1-С6)алкил и оксогруппа, и где 57-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое является незамещенным или замещено радикалом Я3, в частности, одним или двумя радикалами Я3, и которое представляет собой карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, содержащее один или два атома азота в кольце, может быть конденсировано по углеродуглеродной связи (С2-С9)алкиленового радикала;
В3 представляет собой (С1-С8)алкил, (Сг С8)алкокси, (С5-С14)арил, (С5-С14)арил-(С1-С4) алкил, (С5-С14)гетероарил, (С5-С14)гетероарил(С1-С4)алкил, галоген, трифторметил, гидроксил, оксо, нитро, амино, ПИ-(С1-С4)алкил, К((С1-С4)алкил)2, ПИ-СО-(С1-С4)алкил или СО(С1-С4)алкил;
В4 представляет собой водород, (С1-С6) алкил-СО-О-(С1-С4)алкил или (С1-С6)алкил, который является незамещенным или замещен радикалом из группы, включающей гидроксил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкил-8(О)2-, -ΝΒ7Β7' и Ν+Β7Β7'Β7'^-, где В7, В7' и В7 независимо один от другого обозначают водород, (С1-С6)алкил, (С5-С14)арил или (С5-С14)арил-(С1-С6)алкил, и С) обозначает физиологически переносимый анион, или же Β4 представляет собой один из радикалов
в которых свободные связи, через которые присоединены радикалы, обозначены штриховыми линиями;
В5 представляет собой (С1-С20)алкил, (С5С20)моноциклоалкил, (С5-С20)бициклоалкил, (С5С20)трициклоалкил, (С6-С14)арил, (С5-С14)гетероарил, (С6-С14)арил-(С1-С6)алкил или (С5-С14) гетероарил-(С1-С6)алкил, где каждый из радика лов арил, гетероарил, алкил, моноциклоалкил, бициклоалкил и трициклоалкил является неза мещенным или замещен одним, двумя или тремя радикалами В3 и где в радикалах алкил, моноциклоалкил, бициклоалкил и трициклоалкил один или более атомов углерода, в частности один, два, три или четыре атома углерода, могут быть заменены одинаковыми или различными атомами, выбранными из группы, включающей азот, кислород и серу;
В6 обозначает водород, (С1-С6)алкил-ОСО; гидроксил, (С1-С6)алкил-О-СО-О- или нитрогруппу;
во всех стереоизомерных формах и их смесях в любых пропорциях, а также физиологически переносимые соли этих соединений и их предшественники.
Настоящее изобретение относится также к способам получения соединений формулы I. Соединения, как правило, могут быть получены, например, с использованием конвергентного синтеза путем соединения двух или более фрагментов, которые могут быть вычленены из формулы I методом обратного синтеза. При получении соединений формулы I обычно бывает целесообразным или необходимым вводить в про цессе синтеза функциональные группы, которые могли бы привести к нежелательным или побочным реакциям на соответствующей стадии синтеза, в виде их предшественников, которые позднее превращаются в желаемые функциональные группы, или временно блокировать функциональные группы с использованием подходящей для задачи синтеза техники защитных групп. Такого рода техника хорошо известна специалистам (см., например, Огеепе апй АиК Рго!ес11те Огоирз ίη Огдашс 8упШеы8, АИеу, 1991). В качестве примера групп-предшественников можно упомянуть нитро- и цианогруппы, которые позднее могут быть путем восстановления, например, каталитическим гидрированием, превращены соответственно в амино- и аминометильную группы.
Соединения формулы I могут быть получены, например, путем связывания известными способами карбоновых кислот или производных карбоновых кислот формулы II
в которой В4 и В5 определены как в формуле I или в которой функциональные группы присутствуют в форме их предшественников, которые позднее превращаются в группы, присутствующие в соединениях формулы I, или же функциональные группы присутствуют в защищенной форме и где Х обозначает способную к нуклеофильному замещению уходящую группу, с гуанидинами или гуанидиновыми производными формулы III
Ν — К1
Η,Ν—
Ν—1« к’ в которой В1, В2 и В6 определены как указано для формулы I или в которой функциональные группы присутствуют в форме их предшественников, которые позднее превращаются в группы, присутствующие в соединениях формулы I, или же функциональные группы присутствуют в защищенной форме.
Группа СОХ в формуле II является предпочтительно группой карбоновой кислоты СООН или группой активного производного карбоновой кислоты. Х представляет собой, например, гидроксил или галоген, в частности, хлор или бром, алкоксигруппу, предпочтительно метокси или этокси, арилоксигруппу, например, фенокси или пентафторфенокси, группы фенилтио, метилтио, 2-пиридилтио или радикал азотсодержащего гетероцикла, присоединенного через атом азота, в частности, азола, такого как, например, 1-имидазолил. Кроме того, Х может быть, например, ((С1-С4)алкил)-О-СО-О- или толилсульфонилокси, а активное производное кислоты может таким образом быть смешанным ангидридом.
Если Х представляет гидроксил, т.е. если гуанидин формулы III взаимодействует с карбоновой кислотой, то карбоновую кислоту целесообразно вначале активировать. Активация может быть произведена, например, с помощью дициклогексилкарбодиимида (ЭСС1) или О[(циано(этоксикарбонил)метилен)амино]1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторбората (ТОТи, Кбшд с1 а1., Ргос. 21 к! Еигор. Рерйбе 8утр. 1990 (Ебк. Спай Апбтеи), Ексот, Ье1беп 1991, р. 143) или других активирующих реагентов, обычно применяемых в пептидной химии.
Наряду со свободными гуанидинами формулы III, для реакции с соединениями формулы II могут быть также использованы и гуанидиниевые соли, которые затем превращаются в свободные гуанидины ίη кйи или в отдельной стадии с использованием оснований. Реакция активных производных карбоновых кислот формулы II с гуанидином (производным) формулы III проводится предпочтительно известным способом в протонном или апротонном полярном, но инертном органическом растворителе. В этом случае такие растворители, как метанол, изопропиловый спирт, трет-бутанол, диметилформамид и тетрагидрофуран, при температуре от 0°С до температуры кипения этих растворителей оказались подходящими, в частности, для реакции сложных метиловых эфиров (Х=метокси) и сложных этиловых эфиров (Х= этокси) с гуанидинами. Реакции соединений типа СОХ с не содержащими соль гуанидинами целесообразно проводить в апротонных инертных растворителях, таких как диметилформамид, тетрагидрофуран, диметоксиэтан или диоксан, если пригодно с добавлением щелочи, такой, например, как трет-бутоксид калия или метоксид натрия. Однако вода тоже может быть использована в качестве растворителя в реакции соединений формулы II с гуанидинами, например, при использовании такого основания, как гидроксид натрия. Если, например, Х является хлором, реакцию целесообразно проводить с добавкой нейтрализатора кислоты, например, с дополнительным основанием или с избытком гуанидина (производного), с целью связывания образующейся галогенводородной кислоты. Реакционную смесь обрабатывают и продукт реакции при желании очищают с использованием известных способов.
Защитные группы, которые могут еще оставаться в продуктах, полученных из соединений формул II и III, удаляют стандартными способами. Например, сложноэфирные третбутильные группы превращают в карбоксильные группы обработкой трифторуксусной кислотой, бензильные группы удаляют гидрирова нием, а фторфенилметоксикарбонильные группы удаляют с помощью вторичных аминов. По желанию проводят дальнейшие реакции с использованием стандартных методов, например, реакции ацилирования или этерификации. Наконец, с использованием известных методов может быть осуществлено превращение названных соединений в физиологически переносимые соли или предшественники лекарств.
Исходные составляющие формул II и III, которые объединяют с образованием соединений формулы I, могут быть приобретены или могут быть получены аналогично способам, описанным в литературе. Получение исходных составляющих формулы II иллюстрируется примером на приведенной ниже схеме 1, причем изобретение не ограничивается ни этим синтезом, ни исходными составляющими. Для специалиста не составляет никаких проблем внести в показанный синтез изменения, требуемые для получения других соединений, соответствующих изобретению.
Таким образом, может быть, например, осуществлена реакция карбоксибензальдегида формулы IV в присутствии пиридина или пиперидина с солью сложного эфира малоновой кислоты формулы V с образованием производного коричной кислоты формулы VI, которое после гидрирования, например, в присутствии палладия на угле, дает соединение формулы VII. После активирования карбокислотной группы соединение формулы VII может быть конденсировано с производным 2,3-диаминопропионовой кислоты формулы VIII с образованием соединения формулы IX (схема 1). Конденсация может быть, например, проведена в присутствии ТОТИ или другого агента, обычно применяемого для активации карбоновых кислот.
Схема 1
Υ в формуле VIII может быть группой В58О2-, которая присутствует в конечных соединениях формулы I настоящего изобретения и которая может оставаться в молекуле, или же Υ может быть группой, которая временно защи21 щает аминогруппу в положении 2 и которая в одной из последующих стадий удаляется с освобождением аминогруппы, которую затем превращают в группу Β5-8Θ2-ΝΗ с использованием стандартных методик получения сульфонамидов, например, реакцией свободного амина с сульфонилхлоридом формулы В5-8О2-С1. Примером защитной группы, обозначаемой Υ, является бензилоксикарбонильная группа (Ζгруппа), которая может быть удалена каталитическим гидрированием. Сульфонилхлориды формулы В5-8О2-С1 и другие сульфокислотные производные, пригодные для введения группы В5-8О2-, могут быть приобретены или могут быть получены в соответствии или по аналогии с процедурами, описанными в литературе. Вместо фрагмента сложного трет-бутилового эфира, присутствующего в формулах VIII и IX, могут присутствовать и другие сложноэфирные фрагменты, которые либо временно защищают кислотную группу, либо могут присутствовать в конечных соединениях формулы 1, соответствующих изобретению, и могут остаться в молекуле. Соединения, аналогичные соединению формулы VI, могут быть также получены с использованием других способов превращения карбонильной группы в алкене, например, с использованием реакции Виттига.
Соединения формулы IX представляют собой примеры соединений формулы II, в которой Х обозначает метоксигруппу. Эти и аналогичные соединения, которые получают с помощью описанного выше синтеза и которые содержат группу, относящуюся к активным производным карбоновой кислоты, могут быть непосредственно введены в реакцию с соединениями формулы III. Однако соединения, полученные в этом синтезе, могут быть вначале превращены в стандартных условиях отщепления сложноэфирной метильной или другой сложноэфирной группы, находящейся в подходящем положении в соединениях формулы IX, с образованием соответствующих карбоновых кислот, которые после этого вводят в реакцию с гуанидинами формулы III, будучи предварительно активированными ίη зйц, например, с использованием ТОТИ или ЭСС!, или превращенными в активное производное карбоновой кислоты. Если в качестве активных производных карбоновой кислоты предполагается получение, например, хлорангидридов (формула II, Х = С1), такое превращение может быть осуществлено с использованием, например, тионилхлорида. Если предполагается получение из карбоновых кислот, например, сложных метиловых эфиров (формула II, Х=метокси), эта реакция может быть осуществлена обработкой газообразным хлористым водородом в метаноле. Другие активные производные карбоновых кислот могут быть получены известными способами из хлорангидридов карбоновых кислот или непосредственно из самих карбоновых кислот (формула
II, Х=ОН). Примером являются имидазолиды (формула II, Х=1-имидазолил), которые получают обработкой кислот карбонилдиимидазолом (81ааЬ, А1ще\\\ Сйет. Ш1. Ей. Епд1. 1, 351367 (1962)), или смешанные ангидриды, которые получают, например, реакцией с эфирами хлормуравьиной кислоты, такими как этилхлорформиат, или с тозилхлоридом в присутствии аминов, таких как триэтиламин, в инертном растворителе. Ряд подходящих методов получения активированных производных карбоновых кислот с детализированными литературными ссылками приведен в I. Магсй, Айуапеей Огдашс СйетЩгу, Тй1гй Еййюп, 1ойп \УПеу & 8опз, 1985, р. 350.
Соединения формулы I являются ценными фармацевтически активными ингредиентами, которые пригодны, например, для терапии и профилактики костных нарушений, опухолевых заболеваний и сердечно-сосудистых расстройств. Соединения формулы I и их физиологически переносимые соли и предшественники могут быть введены животным, предпочтительно млекопитающим, и особенно человеку в качестве фармацевтических средств для терапии и профилактики. Они могут быть введены индивидуально или в смесях друг с другом, или в виде фармацевтических препаратов, которые допускают введение внутрь или парентеральное введение и которые содержат в качестве активной составляющей эффективную дозу, по меньшей мере, одного соединения формулы I и/или их физиологически переносимых солей и/или их предшественников в смеси с обычными фармацевтически безвредными носителями и/или добавками.
Настоящее изобретение, таким образом, относится также к соединениям формулы I, и/или их физиологически переносимым солям, и/или их предшественникам для использования в качестве фармацевтических средств, к использованию соединений формулы I, и/или их физиологически переносимых солей, и/или их предшественников для производства фармацевтических средств для терапии и профилактики названных выше и далее заболеваний, например, для терапии и профилактики костных нарушений, а также к использованию соединений формулы I, и/или их физиологически переносимых солей, и/или их предшественников для терапии и профилактики этих заболеваний. Настоящее изобретение, кроме того, относится к фармацевтическим препаратам или фармацевтическим композициям, которые содержат эффективную дозу, по меньшей мере, одного соединения формулы I, и/или их физиологически переносимых солей, и/или их предшественников в смеси с обычным фармацевтически безвредным носителем.
Фармацевтические средства могут быть введены перорально, например, в виде пилюль, таблеток, глазурованных таблеток, таблеток с покрытием, гранул, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, сиропов, эмульсий, суспензий или аэрозольных смесей. Однако введение может быть также осуществлено ректально, например, в виде свечей, или парентерально, например, внутривенно, внутримышечно или подкожно в виде растворов для инъекций или инфузионных растворов, микрокапсул, имплантатов или палочек, или чрескожно, или местно, например, в виде мазей, растворов или настоек, или другими способами, например, в виде аэрозолей или спреев для носа.
Фармацевтические препараты настоящего изобретения готовят с помощью известных специалистам методов, используя инертные неорганические или органические носители в комбинации с соединением или соединениями формулы I, и/или его (их) физиологически переносимых солей, и/или его (их) предшественников. Для производства пилюль, таблеток, таблеток с покрытием и твердых желатиновых капсул могут быть использованы, например, лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.п. Носителями для мягких желатиновых капсул и свечей являются, например, жиры, воски, полутвердые и жидкие полиолы, природные или отвержденные масла и т.п. Подходящими носителями при производстве растворов, например растворов для инъекций, эмульсий или сиропов, являются, например, вода, спирты, глицерин, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза, растительные масла и т. п. Подходящими носителями для микрокапсул, имплантатов или палочек являются, например, сополимеры гликолевой и молочной кислот. Фармацевтические препараты обычно содержат приблизительно от 0,5 до 90 мас.% соединений формулы I, и/или их физиологически переносимых солей, и/или их предшественников. Количество активного ингредиента формулы I, и/или его физиологически переносимых солей, и/или его предшественников в фармацевтическом препарате обычно составляет от 0,2 до 500 мг, предпочтительно от 1 до 200 мг.
Наряду с активными ингредиентами и носителями, фармацевтические препараты могут также содержать добавки, такие как, например, наполнители, дезинтегрирующие агенты, связующие, смазочные агенты, увлажняющие агенты, стабилизаторы, эмульгаторы, консерванты, подслащивающие вещества, красители, вкусовые или ароматизирующие добавки, загустители, разбавители, буферные вещества, а также растворители или солюбилизаторы, или агенты, обеспечивающие хранение продукции, соли для изменения осмотического давления, покровные агенты и антиоксиданты. Препараты могут также содержать два или более соединений формулы I, и/или их физиологически переносимых солей, и/или их предшественников. Наряду с этим, в дополнение, по меньшей мере, к одному соединению формулы I, и/или его физиологически переносимым солям, и/или его предшественникам, препараты могут также содержать один или более терапевтически или профилактически активных ингредиентов.
Соединения формулы I являются антагонистами рецептора витронектина и ингибиторами адгезии клеток. Они обладают, например, способностью препятствовать прикреплению остеокластов к костной поверхности и, таким образом, ингибировать рассасывание костной ткани остеокластами. Действие соединений формулы I может быть, например, продемонстрировано в испытании, в котором определяется ингибирование связывания витронектина с клетками, содержащими рецептор витронектина. Детали этого испытания приведены ниже. В качестве антагонистов рецептора витронектина соединения формулы I и их физиологически переносимые соли или их предшественники, как правило, подходят для терапии и профилактики заболеваний, связанных с взаимодействием между рецепторами витронектина и их лигандами в процессах межклеточного взаимодействия или в процессах клеточно-матриксного взаимодействия, или на которые может влиять ингибирование взаимодействий такого рода. Таким образом, для предотвращения, облегчения или лечения таких заболеваний ингибирование взаимодействий названных выше типов является желательным. Как было объяснено вначале, такие взаимодействия, в частности, играют роль в рассасывании костной ткани, в ангиогенезе и пролиферации клеток гладких мышц сосудов. Соединения формулы I и их физиологически переносимые соли и их предшественники являются, таким образом, подходящими, например, для облегчения или лечения заболеваний, по крайней мере, частично обусловленных нежелательной степенью рассасывания костной ткани, ангиогенезом и пролиферацией клеток гладких мышц сосудов.
Костными заболеваниями, для лечения и предотвращения которых могут быть использованы соответствующие изобретению соединения формулы I, являются прежде всего остеопороз, гиперкальцемия, остеопения, вызываемая, например, метастазами, заболевания зубов, гиперпаратироидизм, периартикулярные эрозии при ревматоидном артрите и болезни Педжета. Кроме того, соединения формулы I могут быть использованы для облегчения, предотвращения или терапии заболеваний костей, возникающих в результате глюкокортикоидной, стероидной или кортикостероидной терапии или из-за отсутствия полового гормона(ов). Все эти заболевания характеризуются потерей костной массы, обусловленной нарушением равновесия между образованием и разрушением кости, и на них может благотворно повлиять ингибирование рассасывания костной ткани остеокластами. Соединения формулы I, и/или их физиологиче ски переносимые соли, и/или их предшественники могут быть также с успехом использованы в качестве ингибитора рассасывания костной ткани, например, при терапии или профилактике остеопороза, в сочетании с обычными методами лечения остеопороза, например, в сочетании с бифосфонатами, эстрогенами, эстроген/прогестероном, агонистами и антагонистами эстрогена, кальцитонином, аналогами витамина Б, паратироидным гормоном, средствами усиления секреции гормона роста или фторидом натрия. Введение соединений формулы I, и/или их физиологически переносимых солей, и/или их предшественников и других активных ингредиентов, являющихся эффективными в отношении лечения и профилактики остеопороза, подобных перечисленным выше, можно осуществлять одновременно или последовательно, в несколько приемов, и совместно или раздельно. Для использования в таком комбинированном лечении или профилактике соединения формулы I, и/или их физиологически переносимые соли, и/или их предшественники и один или более других активных ингредиентов, подобных перечисленным выше, могут содержаться вместе в одном фармацевтическом препарате, например, таблетках или гранулах, или отдельно в двух или более фармацевтических препаратах, которые могут находиться в одной и той же упаковке или в двух или более отдельных упаковках. Использование соединений формулы I, и/или их физиологически переносимых солей, и/или их предшественников при такой комбинированной терапии или профилактике, или их использование в производстве фармацевтических средств для такой комбинированной терапии или профилактики также являются предметами настоящего изобретения. Изобретение, кроме того, относится к фармацевтическим препаратам, содержащим эффективные количества, по меньшей мере, одного соединения формулы I, и/или его физиологически переносимых солей, и/или его предшественников вместе, по меньшей мере, с одним другим активным ингредиентом, эффективным в отношении лечения или профилактики остеопороза, или в отношении ингибирования рассасывания костной ткани, подобным перечисленным выше, вместе с обычным фармацевтически безвредным носителем. Приведенные выше объяснения, касающиеся фармацевтических препаратов, распространяются соответственно на такие комбинированные фармацевтические препараты.
Наряду с их использованием в качестве ингибиторов рассасывания костной ткани остеокластами, соединения формулы I и их физиологически переносимые соли или предшественники могут быть использованы в качестве ингибиторов опухолевого роста и метастазирования опухоли, противовоспалительных средств, для терапии и профилактики сердечнососудистых нарушений, таких как артериоскле роз или возвратный стеноз, или для терапии и профилактики нефропатий или ретинопатий, таких, например, как диабетическая ретинопатия. В качестве ингибиторов опухолевого роста или опухолевых метастазов соединения формулы I и/или их физиологически переносимые соли и/или их предшественники могут быть также с успехом использованы в сочетании с традиционной противораковой терапией. Примеры традиционной противораковой терапии приведены у ВсгНпо (редактор) в Еисус1ореб1а οί Сапсег, Лсабеиис Ргекк, 1997, которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылочного материала. Все приведенные выше утверждения относительно использования соединений формулы I в сочетании с традиционной терапией остеопороза, касающиеся, например, способов применения и комбинированных фармацевтических препаратов, распространяются соответственно и на использование соединений формулы I в сочетании с традиционной противораковой терапией.
При использовании соединений формулы I доза может варьировать в широких пределах и, как это принято, зависит от индивидуальных условий в каждом индивидуальном случае. Она зависит, например, от используемого соединения или от характера и тяжести заболевания, а также от того, проводится ли лечение острого или хронического заболевания, или осуществляется его профилактика. При пероральном введении суточная доза составляет обычно от 0,01 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 50 мг/кг, час, от 0,1 до 5 мг/кг, например 0,3-0,5 мг/кг для получения эффективных результатов при лечении взрослого весом приблизительно 75 кг (во всех случаях речь идет о мг на 1 кг веса тела). В случае же внутривенного введения суточная доза обычно составляет приблизительно от 0,01 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,05 до 10 мг/кг (в каждом случае на 1 кг веса тела). Суточная доза может быть разделена, в частности, при введении сравнительно больших количеств, на несколько, например, 2, 3 или 4 разовых доз. Как правило, в зависимости от индивидуальной реакции может оказаться необходимым увеличить или уменьшить указанную суточную дозу.
Наряду с их использованием в качестве активных ингредиентов, соединения формулы I могут также быть использованы в качестве растворителей или носителей активных ингредиентов с целью селективной транспортировки активных ингредиентов к месту их действия (позиционирование лекарств; см., например. Тагде1еб Бгид БеПуегу. В. С. 1и11аио, НаибЬоок οί Ехрептеп1а1 РЬагтасо1оду, Уо1. 100, Еб. Вот, С.У.В. е1 а1., 8ргшдег Уег1ад, который включен в настоящее изобретение в качестве ссылочного материала). Предназначенные для транспортировки активные ингредиенты являются преимущественно ингредиентами, которые могут быть использованы для лечения названных выше заболеваний.
Соединения формулы I и их соли могут, кроме того, использоваться в целях диагностики, например, для диагностирования ίη νίΐτο, и в качестве вспомогательных веществ при биохимических исследованиях, в которых требуется блокирование рецептора витронектина или воздействие на межклеточные или клеточноматриксные взаимодействия. Они могут также быть использованы в качестве полупродуктов синтеза для получения других соединений, в частности, других фармацевтически активных ингредиентов, которые могут быть получены из соединений формулы I, например, модифицированием их или введением радикалов или функциональных групп.
Примеры
Продукты идентифицировали массспектрами (МС) и/или ЯМР спектрами. В зависимости от того, как проводили последнюю стадию синтеза и/или процедуры обработки, например, криогенную сушку, в некоторых случаях соединения получали частично или полностью в виде соли, например, в виде уксуснокислой соли, трифторуксуснокислой соли или солянокислой соли.
Пример 1 (28)-2-(Нафталин-1-сульфониламино)-3-(4-(2-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2илкарбамоил)этил)бензоиламино)пропионовая
а). 4-(2-Метоксикарбонилвинил)бензойная кислота.
18,74 г (0,12 моль) монометилмалоната калия суспендируют в 18 мл пиридина и добавляют при комнатной температуре и перемешивании 15,01 г (0,1 моль) 4-карбоксибензальдегида и 0,85 г (0,01 моль) пиперидина. Смесь кипятят с обратным холодильником до прекращения выделения СО2 (приблизительно 2 ч), добавляют дополнительно 60 мл пиридина и перемешивают смесь при кипении с обратным холодильником еще 1 ч. После этого к реакционной смеси добавляют при перемешивании 500 мл льда и 110 мл концентрированной соляной кислоты. После завершения добавления смесь перемешивают еще 20 мин, продукт отфильтровывают при пониженном давлении, промывают водой и перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Выход 12,85 г.
Ή-ЯМР (200 МГц, б6-ДМСО): δ = 3,75 (с, ЗН, ОСН3); 6,76 (д, Э = 15 Гц, 1Н, СНСООСН3); 7,73 (д, 1=15 Гц, 1Н, Аг-СН); 7,84 (д, 1 = 9 Гц,
2Н, Аг-Н); 7,98 (д, 1 = 9 Гц, 2Н, Аг-Н); 13,11 (с уширенный, 1Н, СООН).
МС (СГ): ш/е=207,2 (Μ+Ή).
ВЭЖХ: КР18, ΝηοΙοοδίΙ 300-5-С18, 250x4 мм; буфер А: Н2О, 0,1% трифторуксусной кислоты (ТФУ); буфер В: ацетонитрил (80 об.%), Н2О (20 об.%), 0,1% ТФУ; градиент: первые 5 мин 90% буфера А и 10% буфера В, затем через 20 мин до 90% буфера В, затем через 5 мин 90% буфера В; объемная скорость 1 мл/мин; время удерживания 18,05 мин.
b) . 4-(2-Метоксикарбонилэтил)бензойная кислота.
г (38,8 ммоль) 4-(2-метоксикарбонилвинил)бензойной кислоты суспендируют в 250 мл диоксана и гидрируют в течение 7 ч при комнатной температуре над 10% Рс1/С при давлении водорода 1 бар. Смесь фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме. Выход 8,05 г.
Ή-ЯМР (200 МГц, б6-ДМСО): δ = 2,67 (т, 1 = 8 Гц, 2Н, СНз-СООСНз); 2,93 (т, 1 = 8 Гц, 2Н, Аг-СН2); 3,59 (с, ЗН, ОСН3); 7,35 (д, 2Н, Аг-Н); 7,86 (д, 1 = 9 Гц, 2Н, Аг-Н); 12,80 (с уширенный, 1Н, СООН).
МС (СГ): ш/е=209,2 (Μ+Ή).
ВЭЖХ: КР18, ΝηοΙοοδίΙ 300-5-С18, 250x4 мм; буфер А: Н2О, 0,1% ТФУ; буфер В: ацетонитрил (80 об.%), Н2О (20 об.%), 0,1% ТФУ; градиент: первые 5 мин 90% буфера А и 10% буфера В, затем через 20 мин до 90% буфера В, затем через 5 мин 90% буфера В; объемная скорость 1 мл/мин; время удерживания 17,03 мин.
c) . трет-Бутил (28)-2-бензилоксикарбониламино-3-(4-(2-метоксикарбонилэтил)бензоиламино)пропионат.
354 мг (1,7 ммоль) 4-(2-метоксикарбонилэтил)бензойной кислоты и 500 мг (1,7 ммоль) трет-бутил (2§)-3-амино-2-бензилоксикарбониламинопропионата растворяют в 3 мл диметилформамида и обрабатывают 557 мг (1,7 ммоль) О-((циано(этоксикарбонил)метилиден) амино -1,1,3,3 -тетраметилурония тетрафторбората (ТОТИ) и 204 мг (1,7 ммоль) диизопропилэтиламина, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 ч при рН 78. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в этилацетате и раствор трижды промывают растворами КН8О4 и №1НС03 (каждый раз) до нейтральной реакции. Органическую фазу отделяют, сушат и отгоняют растворитель в вакууме. Выход 770 мг.
МС (Е8+): ш/е=485,2 (М+Н+).
ά). трет-Бутиловый эфир (28)-2-амино-3(4-(2-метоксикарбонилэтил)бензоиламино) пропионовой кислоты.
6,88 г (14,2 ммоль) трет-Бутил (28)-2бензилоксикарбониламино-3-(4-(2-метоксикарбонилэтил)бензиламино)пропионата растворяют в 200 мл метанола и добавляют 852 мг (14,2 ммоль) уксусной кислоты. Смесь гидрируют в течение 7 ч при комнатной температуре над 5%
Рб/С при давлении водорода 1 бар. После этого смесь фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Остаток промывают н-гептаном и сушат в вакууме. Выход 6,9 г.
МС (Е8+): т/е=351,2 (М+Н+).
е). трет-Бутиловый эфир (28)-3-(4-(2метоксикарбонилэтил)бензоиламино)-2-(нафталин-1-сульфониламино)пропионовой кислоты.
0,123 г (0,35 ммоль) трет-Бутилового эфира (28)-2-амино-3-(4-(2-метоксикарбонилэтил) бензоиламино)пропионовой кислоты растворяют в 2 мл диметилформамида и обрабатывают 0,196 мл (1,4 ммоль) триэтиламина и 0,159 г (0,7 ммоль) 1-нафталинсульфонилхлорида. Раствор перемешивают 4 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в дихлорметане и полученный раствор трижды промывают водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и удаляют растворитель в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью нгептан/этилацетат (1/1). Выход 47 мг.
МС (Е8+): т/е=541,3 (М+Н+).
ί). трет-Бутиловый эфир (28)-2-(нафталин1-сульфониламино)-3 -(4-(2-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-илкарбамоил)этил)бензоиламино) пропионовой кислоты.
мг (0,087 ммоль) трет-Бутилового эфира (28)-3-(4-(2-метоксикарбонилэтил)бензоиламино)-2-(нафталин-1-сульфониламино)пропионовой кислоты растворяют в 2 мл диметилформамида и добавляют 86 мг (0,87 ммоль) 2-амино1,4,5,6-тетрагидропиримидина. Реакционную смесь перемешивают 20 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол (1/1) и затем дихлорметан/метанол/уксусная кислота/вода (85/15/1,5/1,5). Выход 46 мг.
МС (Е8*): т/е=608,3 (М+Н+).
д). (28)-2-(Нафталин-1-сульфониламино)3-(4-(2-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-илкарбамоил)этил)бензоиламино)пропионовая кислота.
мг (0,074 ммоль) трет-Бутилового эфира (28)-2-(нафталин-1 -сульфониламино)-3-(4-(2(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-илкарбамоил) этил)бензоиламино)пропионовой кислоты растворяют в 2 мл дихлорметана и добавляют 2 мл трифторуксусной кислоты. Раствор перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, добавляют к остатку толуол и затем удаляют в вакууме. Остаток растворяют в смеси ацетонитрил/вода (1/1) и подвергают лиофильной сушке. Выход 50 мг.
МС (Е8+): т/е=552 (М+Н+).
Пример 2. (28)-2-(Хинолин-8-сульфониламино)-3-(4-(2-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2илкарбамоил)этил)бензоиламино)пропионовая кислота.
a) . трет-Бутиловый эфир (28)-3-(4-(2метоксикарбонилэтил)бензоиламино)-2-(хинолин-8-сульфониламино)пропионовой кислоты.
0,123 г (0,35 ммоль) трет-Бутилового эфира (28)-2-амино-3-(4-(2-метоксикарбонилэтил) бензоиламино)пропионовой кислоты растворяют в 2 мл диметилформамида и обрабатывают 0,196 мл (1,4 ммоль) триэтиламина и 0,159 г (0,7 ммоль) 8-хинолинсульфонилхлорида. Раствор перемешивают 4 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в дихлорметане и полученный раствор трижды промывают водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и удаляют растворитель в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью нгептан/этилацетат (1/1). Выход 67 мг.
МС (Е8+): т/е=542,2 (М+Н+).
b) . трет-Бутиловый эфир (28)-2-(хинолин8-сульфониламино)-3-(4-(2-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-илкарбамоил)этил)бензоиламино) пропионовой кислоты.
мг (0,12 ммоль) трет-Бутилового эфира (28)-3-(4-(2-метоксикарбонилэтил)бензоиламино)-2-(хинолин-8-сульфониламино)пропионовой кислоты растворяют в 1 мл диметилформамида и добавляют 59 мг (0,6 ммоль) 2-амино1,4,5,6-тетрагидропиримидина. Реакционную смесь перемешивают 20 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол (1/1) и затем дихлорметан/метанол/уксусная кислота/вода (85/15/1,5/1,5). Выход 72 мг.
МС (Е8+): т/е=609,3 (М+Н+).
c) . (28)-2-(Хинолин-8-сульфониламино)-3(4-(2-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-илкарбамоил)этил)бензоиламино)пропионовая кислота.
мг (0,11 ммоль) трет-Бутилового эфира (28)-2-(хинолин-8-сульфониламино)-3-(4-(2(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-илкарбамоил) этил)бензоиламино)пропионовой кислоты растворяют в 2 мл дихлорметана и добавляют 2 мл трифторуксусной кислоты. Раствор перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме к остатку добавляют толуол и затем удаляют в вакууме. Остаток растворяют в смеси ацетонитрил/вода (1/1) и подвергают лиофильной сушке. Выход 54 мг.
МС (Е8+): т/е=553 (М+Н+).
Пример 3. (28)-2-(4-Ацетиламинобензолсульфониламино)-3-(4-(2-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-илкарбамоил)этил)бензоиламино) пропионовая кислота.
I Ο=δ=Ο
νΝΗ о
a) . трет-Бутиловый эфир (28)-2-(4- ацетиламинобензолсуль-фониламино)-3-(4-(2метоксикарбонилэтил)бензоиламино)пропионовой кислоты.
0,123 г (0,35 ммоль) трет-Бутилового эфира (28)-2-амино-3-(4-(2-метоксикарбонилэтил) бензоиламино)пропионовой кислоты растворяют в 2 мл диметилформамида и обрабатывают 0,196 мл (1,4 ммоль) триэтиламина и 0,164 г (0,7 ммоль) 4-ацетиламинобензолсульфонилхлорида. Раствор перемешивают 4 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в дихлорметане и раствор трижды промывают водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и удаляют растворитель в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью нгептан/этилацетат (1/2). Выход 90 мг.
МС (Е8+): т/е=548 (М+Н+).
b) . трет-Бутиловый эфир (28)-2-(4- ацетиламинобензолсульфониламино)-3-(4-(2(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-илкарбамоил) этил)бензоиламино)пропионовой кислоты.
мг (0,16 ммоль) трет-Бутилового эфира (28)-2-(4-ацетиламинобензолсульфониламино)3-(4-(2-метоксикарбонилэтил)бензоиламино) пропионовой кислоты растворяют в 1 мл диметилформамида и добавляют 79 мг (0,8 ммоль) 2амино-1,4,5,6-тетрагидропиримидина. Реакционную смесь перемешивают 20 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол (1/1) и затем дихлорметан/метанол/уксусная кислота/вода (85/15/1,5/1,5). Выход 57 мг.
МС (Е8+): т/е=615,3 (М+Н+).
c) . (28)-2-(4-Ацетиламинобензолсульфо- ниламино)-3-(4-(2-( 1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-илкарбамоил)этил)бензоиламино)пропионовая кислота.
мг (0,09 ммоль) трет-Бутилового эфира (28)-2-(4-ацетиламинобензолсульфониламино)3-(4-(2-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-илкарбамоил)этил)бензоиламино)пропионовой кислоты растворяют в 2 мл дихлорметана и добавляют 2 мл трифторуксусной кислоты. Раствор перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, к остатку добавляют толуол и затем удаляют в вакууме. Остаток растворяют в смеси ацетонитрил/вода (1/1) и подвергают лиофильной сушке. Выход 42 мг.
МС (Е8+): т/е=559,2 (М+Н+).
Пример 4. (28)-2-(2-(1,4,5,6-Тетрагидропиримидин-2-илкарбамоил)бензолсульфониламино)-3-(4-(2-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2илкарбамоил)этил)бензоиламино)пропионовая
бутоксикарбонил-2-(4-(2-метоксикарбонилэтил) бензоиламино)этилсульфамоил)бензойной кислоты.
0,123 г (0,35 ммоль) трет-Бутилового эфира (28)-2-амино-3-(4-(2-метоксикарбонилэтил) бензоиламино)пропионовой кислоты растворяют в 2 мл диметилформамида и обрабатывают 0,196 мл (1,4 ммоль) триэтиламина и 0,164 г (0,7 ммоль) 2-(метоксикарбонил)бензолсульфонилхлорида. Раствор перемешивают 4 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в дихлорметане и полученный раствор трижды промывают водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и удаляют растворитель в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью н-гептан/этилацетат (1/1). Выход 75 мг.
МС (Е8+): т/е=549 (М+Н+).
b) . трет-Бутиловый эфир (28)-2-(2-(1,4,5,6тетрагидропиримидин-2-илкарбамоил)бензолсульфониламино)-3-(4-(2-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-илкарбамоил)этил)бензоиламино) пропионовой кислоты.
мг (0,13 ммоль) Метилового эфира 2((18)-1 -трет-бутоксикарбонил-2-(4-(2-метоксикарбонилэтил)бензоиламино)этилсульфамоил) бензойной кислоты растворяют в 1 мл диметилформамида и добавляют 68 мг (0,69 ммоль) 2амино-1,4,5,6-тетрагидропиримидина. Реакционную смесь перемешивают 20 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол (1/1) и затем дихлорметан/метанол/уксусная кислота/вода (85/15/1,5/1,5). Выход 54 мг.
МС (Е8+): т/е=683,3 (М+Н+).
c) . (28)-2-(2-(1,4,5,6-Тетрагидропиримидин-2-илкарбамоил)бензолсульфониламино)-3(4-(2-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-илкарбамоил)этил)бензоиламино)пропионовая кислота.
мг (0,08 ммоль) трет-Бутилового эфира (28)-2-(2-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2илкарбамоил)бензолсульфониламино)-3-(4-(2(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-илкарбамоил) этил)бензоиламино)пропионовой кислоты рас33 творяют в 2 мл дихлорметана и добавляют 2 мл трифторуксусной кислоты. Раствор перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, к остатку добавляют толуол и затем удаляют в вакууме. Остаток растворяют в смеси ацетонитрил/вода (1/1) и подвергают лиофильной сушке. Выход 34 мг.
МС (Е8+): т/е=627 (М+Н+).
Общая процедура 1 для синтеза соединений в примерах 5-24.
Стадия а. Реакция с сульфонилхлоридом.
0,2 г трет-Бутилового эфира (28)-амино-3(4-(2-метоксикарбонилэтил)бензоиламино) пропионовой кислоты растворяют в 2 мл диметилформамида и добавляют 4 мол. экв. триэтиламина и 2 мол. экв. соответствующего сульфонилхлорида. Раствор перемешивают 4 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в дихлорметане, полученный раствор трижды промывают водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и удаляют в вакууме растворитель. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью н-гептан/этилацетат (1/1).
Стадия Ь. Образование ацилгуанидина.
Продукт стадии а растворяют в 1 мл диметилформамида и добавляют 5 молярных эквивалентов 2-амино-1,4,5,6-тетрагидропиримидина. Реакционную смесь перемешивают 20 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/ метанол (1/1) и затем дихлорметан/метанол/ уксусная кислота/вода (85/15/1,5/1,5).
Стадия с. Разложение трет-бутилового эфира.
Продукт стадии Ь растворяют в 2 мл дихлорметана и добавляют 2 мл трифторуксусной кислоты. Раствор перемешивают 3 ч при комнатной температуре, удаляют в вакууме растворитель, к остатку добавляют толуол и затем удаляют в вакууме. Остаток растворяют в смеси ацетонитрил/вода (1/1) и подвергают лиофильной сушке.
Пример 5. (28)-2-(4-трет-Бутилбензолсульфониламино)-3-(4-(2-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-илкарбамоил)этил)бензоиламино) пропионовая кислота.
I 0=3=0
Выход МС (Е8+): т/е
Продукт стадии а 83 мг 547,2 (М+Н)+
Продукт стадии Ь 85 мг 614,3 (М+Н)+
Продукт стадии с (указанное в заголовке соединение) 75 мг 558,3 (М+Н)+
Пример 6. (28)-2-(Пропан-1-сульфониламино)-3-(4-(2-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2илкарбамоил)этил)бензоиламино)пропионовая
Указанное в заголовке соединение синтезировано в соответствии с общей процедурой 1 с использованием на стадии а пропан-1сульфонилхлорида.
Выход МС (Е8+): т/е
Продукт стадии а 54 мг 457,3 (М+Н)+
Продукт стадии Ь 55 мг 524,3 (М+Н)+
Продукт стадии с (указанное в заголовке соединение) 45 мг 468,3 (М+Н)+
Пример 7. (28)-2-(2-Фенилэтенсульфониламино)-3-(4-(2-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2илкарбамоил)этил)бензоиламино)пропионовая кислота.
I О=8=О
Указанное в заголовке соединение синтезировано в соответствии с общей процедурой 1 с использованием на стадии а транс-βстиролсульфонилхлорида.
Выход МС (Е8+): т/е
Продукт стадии а 49 мг 517,1 (М+Н)+
Продукт стадии Ь 45 мг 584,3 (М+Н)+
Продукт стадии с (указанное в заголовке соединение) 37 мг 528,3 (М+Н)+
Пример 8. (28)-2-(4-Пропилбензолсульфониламино)-3-(4-(2-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-илкарбамоил)этил)бензоиламино)пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение синтезировано в соответствии с общей процедурой 1 с использованием на стадии а 4-третбутилбензолсульфонилхлорида.
0=3=0
Указанное в заголовке соединение синтезировано в соответствии с общей процедурой 1 с использованием на стадии а 4-(нпропил)бензолсульфонилхлорида.
Выход МС (Е8+): т/е
Продукт стадии а 78 мг 533,2 (М+Н)+
Продукт стадии Ъ 73 мг 600,4 (М+Н)+
Продукт стадии с (указанное в заголовке соединение) 55 мг 544,3 (М+Н)+
Пример 9. (28)-2-(2-Метилпропан-1сульфониламино)-3-(4-(2-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-илкарбамоил)этил)бензоиламино) пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение синтезировано в соответствии с общей процедурой 1 с использованием на стадии а 2-метилпропан-1сульфонилхлорида.
Выход МС (Е8+): т/е
Продукт стадии а 21 мг 471,3 (М+Н)+
Продукт стадии Ъ 10 г 538,4 (М+Н)+
Продукт стадии с (указанное в заголовке соединение) 13 мг 482,3 (М+Н)+
Пример 10. (28)-2-(4-Бутоксибензолсульфониламино)-3-(4-(2-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-илкарбамоил)этил)бензоиламино) пропионовая кислота.
I
0=8=0
.0
Указанное в заголовке соединение синтезировано в соответствии с общей процедурой 1 с использованием на стадии а 4-(нбутокси)бензолсульфонилхлорида.
Выход МС (Е8+): т/е
Продукт стадии а 83 мг 563,2 (М+Н)+
Продукт стадии Ъ 83 мг 630,4 (М+Н)+
Продукт стадии с (указанное в заголовке соединение) 63 мг 574,3 (М+Н)+
Пример 11. (28)-2-(2-Цианобензолсульфониламино)-3-(4-(2-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-илкарбамоил)этил)бензоиламино)пропионовая кислота.
I
0=8=0
Указанное в заголовке соединение синтезировано в соответствии с общей процедурой 1 с использованием на стадии а 2-цианобензолсульфонилхлорида.
Выход МС (Е8+): т/е
Продукт стадии а 91 мг 516,2 (М+Н)+
Продукт стадии Ъ 71 мг 583,3 (М+Н)+
Продукт стадии с (указанное в заголовке соединение) 73 мг 527,3 (М+Н)+
Пример 12. (2 8)-2-(7,7-Диметил-2-оксобицикло [2.2.1] гепт-1 -илметансульфониламино)3-(4-(2-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-илкарбамоил)этил)бензоиламино)пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение синтезировано в соответствии с общей процедурой 1 с использованием на стадии а 10-камфорсульфонилхлорида.
Выход МС (Е8+): т/е
Продукт стадии а 85 мг 565,3 (М+Н)+
Продукт стадии Ъ 88 мг 632,4 (М+Н)+
Продукт стадии с (указанное в заголовке соединение) 71 мг 576,4 (М+Н)+
Пример 13. (28)-2-(4-Хлорбензолсульфониламино)-3-(4-(2-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-илкарбамоил)этил)бензоиламино) пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение синтезировано в соответствии с общей процедурой 1 с использованием на стадии а 4-хлорбензолсульфонилхлорида.
Выход МС (Е8+): т/е
Продукт стадии а 91 мг 525,1 (М+Н)+
Продукт стадии Ъ 82 мг 592,3 (М+Н)+
Продукт стадии с (указанное в заголовке соединение) 64 мг 536,3 (М+Н)+
Пример 14. (28)-2-(3-Хлорбензолсульфониламино)-3-(4-(2-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-илкарбамоил)этил)бензоиламино) пропионовая кислота.
I 0=3=0 ό.ο
Указанное в заголовке соединение синтезировано в соответствии с общей процедурой 1 с использованием на стадии а 3-хлорбензолсульфонилхлорида.
Выход МС (Е8+): т/е
Продукт стадии а 65 мг 525,2 (М+Н)+
Продукт стадии Ъ 58 мг 592,3 (М+Н)+
Продукт стадии с (указанное в заголовке соединение) 52 мг 536,3 (М+Н)+
Пример 15. (28)-3-(4-(2-(1,4,5,6-Тетрагидропиримидин-2-илкарбамоил)этил)бензоиламино)-2-(3-трифторметилбензолсульфониламино)пропионовая кислота.
I 0=8=0
Е
Указанное в заголовке соединение синтезировано в соответствии с общей процедурой 1 с использованием на стадии а 3-трифторметилбензолсульфонилхлорида.
Выход МС (Е8+): т/е
Продукт стадии а 86 мг 559,2 (М+Н)+
Продукт стадии Ъ 94 мг 626,3 (М+Н)+
Продукт стадии с (указанное в заголовке соединение) 84 мг 570,3 (М+Н)+
Пример 16. (28)-2-(4-Метоксибензолсульфониламино)-3-(4-(2-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-илкарбамоил)этил)бензоиламино) пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение синтезировано в соответствии с общей процедурой 1 с использованием на стадии а 4-метоксибензолсульфонилхлорида.
Выход МС (Е8+): т/е
Продукт стадии а 66 мг 521,1 (М+Н)+
Продукт стадии Ъ 74 мг 588,3 (М+Н)+
Продукт стадии с (указанное в заголовке соединение) 49 мг 532,3 (М+Н)+
Пример 17. (28)-2-Бензолсульфониламино3-(4-(2-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-илкарбамоил)этил)бензоиламино)пропионовая кислота.
I
0=8=0
Указанное в заголовке соединение синтезировано в соответствии с общей процедурой 1 с использованием на стадии а бензолсульфонилхлорида.
Выход МС (Е8+): т/е
Продукт стадии а 76 мг 491,2 (М+Н)+
Продукт стадии Ъ 77 мг 558,3 (М+Н)+
Продукт стадии с (указанное в заголовке соединение) 64 мг 502,3 (М+Н)+
Пример 18. (28)-3-(4-(2-(1,4,5,6-Тетрагидропиримидин-2-илкарбамоил)этил)бензоиламино)-2-(тиофен-2-сульфониламино)пропионовая кислота.
I
0=8=0 ί
Указанное в заголовке соединение синтезировано в соответствии с общей процедурой 1 с использованием на стадии а 2-тиофенсульфонилхлорида.
Выход МС (Е8+): т/е
Продукт стадии а 87 мг 497,1 (М+Н)+
Продукт стадии Ъ 74 мг 564,2 (М+Н)+
Продукт стадии с (указанное в заголовке соединение) 64 мг 508,2 (М+Н)+
Пример 19. (28)-2-(Бифенил-4-сульфониламино)-3-(4-(2-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2илкарбамоил)этил)бензоиламино)пропионовая кислота.
0=3=0
Указанное в заголовке соединение синтезировано в соответствии с общей процедурой 1 с использованием на стадии а 4-бифенилсульфонилхлорида.
Выход МС (Е8+): т/е
Продукт стадии а 39 мг 567,1 (М+Н)+
Продукт стадии Ъ 40 мг 634,4 (М+Н)+
Продукт стадии с (указанное в заголовке соединение) 33 мг 578,3 (М+Н)+
Пример 20. (28)-2-(Нафталин-2-сульфониламино)-3-(4-(2-( 1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-илкарбамоил)этил)бензоиламино)пропио-
зировано в соответствии с общей процедурой 1 с использованием на стадии а 2-нафталинсульфонилхлорида.
Выход МС (Е8+): т/е
Продукт стадии а 76 мг 541,2 (М+Н)+
Продукт стадии Ъ 74 мг 608,3 (М+Н)+
Продукт стадии с (указанное в заголовке соединение) 62 мг 552,3 (М+Н)+
Пример 21. (28)-3-(4-(2-(1,4,5,6-Тетрагидропиримидин-2-илкарбамоил)этил)бензоиламино)-2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)
зировано в соответствии с общей процедурой 1 с использованием на стадии а 2,4,6-триметилбензолсульфонилхлорида.
Выход МС (Е8+): т/е
Продукт стадии а 68 мг 533,2 (М+Н)+
Продукт стадии Ъ 71 мг 600,4 (М+Н)+
Продукт стадии с (указанное в заголовке соединение) 54 мг 544,3 (М+Н)+
Пример 22. (28)-3-(4-(2-(1,4,5,6-Тетрагидропиримидин-2-илкарбамоил)этил)бензоиламино)-2-(4-трифторметилбензолсульфониламино) пропионовая кислота.
ι 0=5 = 0
Р-4-Р
Р
Указанное в заголовке соединение синтезировано в соответствии с общей процедурой 1 с использованием на стадии а 4-трифторметилбензолсульфонилхлорида.
Выход МС (Е8+): т/е
Продукт стадии а 105 мг 559,3 (М+Н)+
Продукт стадии Ъ 93 мг 626,4 (М+Н)+
Продукт стадии с (указанное в заголовке соединение) 70 мг 570,3 (М+Н)+
Пример 23. (28)-2-(Бутан-1-сульфониламино)-3-(4-(2-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2илкарбамоил)этил)бензоиламино)пропионовая кислота.
0=5=0
Указанное в заголовке соединение синтезировано в соответствии с общей процедурой 1 с использованием на стадии а бутан-1сульфонилхлорида.
Выход МС (Е8+): т/е
Продукт стадии а 87 мг 471,4 (М+Н)+
Продукт стадии Ъ 60 мг 538,4 (М+Н)+
Продукт стадии с (указанное в заголовке соединение) 57 мг 482,3 (М+Н)+
Пример 24. (28)-2-Метансульфониламино3-(4-(2-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-илкарбамоил)этил)бензоиламино)пропионовая кислота.
0=8=0
Указанное в заголовке соединение синтезировано в соответствии с общей процедурой 1 с использованием на стадии а метансульфонилхлорида.
Выход МС (Е8+): т/е
Продукт стадии а 87,8 мг 429,3 (М+Н)+
Продукт стадии Ь 98 мг 496,4 (М+Н)+
Продукт стадии с (указанное в заголовке соединение) 74 мг 440,3 (М+Н)+
I 0=3=0 А
Общая процедура 2 для синтеза соединений в примерах 25-27.
Стадия а. Реакция с сульфонилхлоридом.
0,1 г Гидрохлорида трет-бутилового эфира (28)-2-амино-3-(4-(2-карбоксиэтил)бензоиламино)пропионовой кислоты растворяют в 3 мл диметилформамида и обрабатывают 3 мол. экв. диизопропилэтиламина и 2 мол. экв. соответствующего сульфонилхлорида при 0°С. Раствор перемешивают 3 ч при 0°С. Реакционную смесь разбавляют добавлением этилацетата и раствор дважды промывают водным раствором бисульфата калия и один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и удаляют в вакууме растворитель. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол/уксусная кислота/вода (97,5/2,5/0,25/0,25).
Стадия Ь. Образование ацилгуанидина.
Продукт стадии а растворяют в 2 мл тетрагидрофурана и добавляют 1,2 мол. экв. 2-амино1,4,5,6-тетрагидропиримидина, 4 мол. экв. диизопропилэтиламина и 1,1 мол. экв. гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилурония. Реакционную смесь перемешивают 20 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в этилацетате и полученный раствор дважды промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и удаляют растворитель в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол/уксусная кислота/вода (85/15/1,5/1,5) и затем смесью дихлорметан/метанол/уксусная кислота/вода (9/1/0,1/0,1).
Стадия с. Разложение трет-бутилового эфира.
Продукт стадии Ь растворяют в 1,5 мл смеси трифторуксусная кислота/вода (95/5). Раствор перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, добавляют толуол и затем удаляют его в вакууме. Остаток растворяют в смеси ацетонитрил/вода (1/1) и подвергают лиофильной сушке.
Пример 25. (28)-2-(Пропан-2-сульфониламино)-3-(4-(2-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2илкарбамоил)этил)бензоиламино)пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение синтезировано в соответствии с общей процедурой 2 с использованием на стадии а пропан-2сульфонилхлорида.
Выход МС: т/е
Продукт стадии а 17 мг 443,2 (М+Н)+ (РАВ+)
Продукт стадии Ь 7 мг 524,2 (М+Н)+ (Е8+)
Продукт стадии с (указанное в заголовке соединение) 7,2 мг 468,2 (М+Н)+ (Е8+)
Пример 26. (28)-2-Хлорметансульфониламино-3-(4-(2-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2илкарбамоил)этил)бензоиламино)пропионовая кислота.
0=8=0
Указанное в заголовке соединение синтезировано в соответствии с общей процедурой 2 с использованием на стадии а хлорметансульфонилхлорида.
Выход МС: т/е
Продукт стадии а 94 мг 449,1 (М+Н)+ (РАВ+)
Продукт стадии Ь 28 мг 530,2 (М)+ (Е8+)
Продукт стадии с (указанное в заголовке соединение) 34 мг 474,2 (М+Н)+ (Е8+)
Пример 27. (28)-3-(4-(2-(1,4,5,6-Тетрагидропиримидин-2-илкарбамоил)этил)бензоиламино)-2-(2,2,2-трифторэтансульфониламино)пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение синтезировано в соответствии с общей процедурой 2 с использованием на стадии а 2,2,2-трифторэтансульфонилхлорида.
Выход МС: т/е
Продукт стадии а 43 мг 483,2 (М+Н)+ (РАВ+)
Продукт стадии Ь 24 мг 564,2 (М+Н)+ (Е8+)
Продукт стадии с (указанное в заголовке соединение) 22 мг 508,2 (М+Н)+ (Е8+)
Пример 28. Этиловый эфир (28)-2-(4-третбутилбензолсульфониламино)-3-(4-(2-(1,4,5,643 тетрагидропиримидин-2-илкарбамоил)этил) бензоиламино)пропионовой кислоты.
700 мг (28)-2-(4-трет-Бутилбензолсульфониламино)-3-(4-(2-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-илкарбамоил)этил)бензоиламино)пропионовой кислоты растворяют в 100 мл этанола и добавляют 15 капель концентрированной серной кислоты. Реакционный раствор кипятят 3,5
ч. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в дихлорметане и трижды промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водную фазу экстрагируют 1 раз дихлорметаном и объединенную органическую фазу дважды промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия. Далее органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и удаляют растворитель в вакууме. Остаток растворяют в 2н. соляной кислоте. Кислоту удаляют в вакууме, остаток растворяют в ацетонитриле и вливают в воду. Образовавшуюся смесь подвергают лиофильной сушке. Выход 480 мг.
МС (Е8+): т/е=586,4 (М+Н)+.
Пример 29. Изопропиловый эфир (28)-2(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-3-(4-(2(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-илкарбамоил) этил)бензоиламино)пропионовой кислоты.
700 мг (28)-2-(4-трет-Бутилбензолсульфониламино)-3-(4-(2-( 1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-илкарбамоил)этил)бензоиламино)пропионовой кислоты растворяют в 100 мл изопропилового спирта и добавляют 15 капель концентрированной серной кислоты. Реакционный раствор кипятят в течение 2,5 дней, удаляют в вакууме растворитель, остаток растворяют в дихлорметане и трижды промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водную фазу экстрагируют один раз дихлорметаном и объединенную органическую фазу дважды промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия. Далее органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и удаляют растворитель в вакууме. Остаток растворяют в 2н. соляной кислоте. Кислоту удаляют в вакууме, остаток растворяют в ацетонитриле и вливают в воду. Образовавшуюся смесь подвергают лиофильной сушке. Выход 444 мг.
МС (Е8+): т/е=600,4 (М+Н)+.
Пример 30. Этиловый эфир (28)-2(нафталин-1-сульфониламино)-3-(4-(2-(1,4,5,6тетрагидропиримидин-2-илкарбамоил)этил) бензоиламино)пропионовой кислоты.
I 0=3=0
590 мг (28)-2-(Нафталин-1-сульфониламино)-3-(4-(2-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2илкарбамоил)этил)бензоиламино)пропионовой кислоты растворяют в 80 мл этанола и добавляют 12 капель концентрированной серной кислоты. Реакционный раствор кипятят 3 ч, удаляют в вакууме растворитель, остаток растворяют в дихлорметане и трижды промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водную фазу экстрагируют один раз дихлорметаном и объединенную органическую фазу дважды промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия. Далее органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и удаляют растворитель в вакууме. Остаток растворяют в 2н. соляной кислоте. Кислоту удаляют в вакууме, остаток растворяют в ацетонитриле и вливают в воду. Образовавшуюся смесь подвергают лиофильной сушке. Выход 381 мг.
МС (Е8+): т/е=580,3 (М+Н)+.
Пример 31. Изопропиловый эфир (28)-2(нафталин-1-сульфониламино)-3-(4-(2-(1,4,5,6тетрагидропиримидин-2-илкарбамоил)этил)бензоиламино)пропионовой кислоты.
I
0=3=0
1,5 г (28)-2-(Нафталин-1-сульфониламино)-3-(4-(2-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2илкарбамоил)этил)бензоиламино)пропионовой кислоты растворяют в 250 мл изопропилового спирта и добавляют 1 мл концентрированной серной кислоты. Реакционный раствор кипятят в течение 3 дней, удаляют в вакууме растворитель, остаток растворяют в дихлорметане и трижды промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водную фазу экстрагируют один раз дихлорметаном и объединенную органическую фазу дважды промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия. Далее органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и удаляют растворитель в вакууме. Остаток растворяют в 2н. соляной кислоте. Кислоту удаляют в вакууме, остаток растворяют в ацетонитриле и вливают в воду. Образовавшуюся смесь подвергают лиофильной сушке. Выход 950 мг.
МС (Е8+): т/е=594,4 (М+Н)+.
Пример 32. Изобутиловый эфир (28)-2(нафталин-1-сульфониламино)-3-(4-(2-(1,4,5,6тетрагидропиримидин-2-илкарбамоил)этил) бензоиламино)пропионовой кислоты.
600 мг (28)-2-(Нафталин-1-сульфониламино)-3-(4-(2-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2илкарбамоил)этил)бензоиламино)пропионовой кислоты растворяют в 12 мл изобутилового спирта и добавляют 0,1 мл концентрированной серной кислоты. Реакционный раствор кипятят 24 ч, удаляют в вакууме растворитель и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол/уксусная кислота/ вода (9/1/0,1/0,1). Продукт растворяют в смеси уксусная кислота/вода и подвергают лиофильной сушке. Выход 250 мг.
МС (Е8+): т/е=608,5 (М+Н)+.
Фармацевтическое тестирование
Ингибирование рассасывания костной ткани соединениями настоящего изобретения может быть определено, например, с помощью теста на рассасывание костной ткани остеокластами (РГГ Α88ΑΥ), который может быть осуществлен, например, аналогично описанному в \УО-А-95/32710, включенному в настоящее изобретение в качестве ссылочного материала.
Ингибирующее действие соединений изобретения по отношению к рецептору витронектина ανβ3 может быть определено, например, как описано ниже.
Тест на измерение ингибирования связывания клеток 293 с витронектином человека (клеточный тест Уи/293)
1. Очистка витронектина человека.
Витронектин человека был выделен из человеческой плазмы и очищен с помощью аффинной хроматографии по методу Υαίοΐινο е! а1., Се11 81гис1иге апб Гипсбоп, 1988, 23, 281-292.
2. Клеточный тест.
Клетки 293-линия эмбриональных почечных клеток человека, в которые были внедрены последовательности ДНК, ответственные за ανи в3-субъединицы рецептора витронектина ανβ3, выбраны благодаря высокой скорости экспрессии (>500000 рецепторов ανβ3 на клетку) по методу ЕАС8. Отобранные клетки культивировали и сортировали также по методу ЕАС8 с целью получения устойчивой линии клеток (15Ό) со скоростью экспрессии более 1000000 копий ανβ3 на клетку.
96-Ячеечную пластину для тканевой культуры с плоским дном покрывают на ночь при 4°С витронектином человека (0,01 мг/мл, 0,05 мл на ячейку) в буферированном фосфатом со левом растворе и затем блокируют 0,5%-м САБ (сывороточный альбумин быка). Готовят растворы испытуемых веществ в концентрациях от 10-10 до 2х10-3 моль/л в содержащей глюкозу среде ИМЕМ и во всех случаях помещают эти растворы на пластину в количестве 0,05 мл на ячейку. Клетки, экспрессирующие высокие уровни ανβ3 (например, 15Ό), суспендируют в содержащей глюкозу среде ИМЕМ и доводят концентрацию клеток в суспензии до 25000 на 0,05 мл среды. По 0,05 мл такой клеточной суспензии вводят в каждую ячейку и пластину инкубируют в течение 90 мин при 37°С. Пластину трижды промывают буферированным фосфатом солевым раствором для удаления несвязанных клеток. Связанные клетки лизируют в цитратном буфере (25 мМ, рН 5,0), содержащем 0,25% Тритона Х-100. После этого добавляют субстрат гексозамидазы п-нитро фенил-№ацетил- β -Όглюкозаминид и пластину инкубируют в течение 90 мин при 37°С. Реакцию останавливают буфером глицин (50 мМ)/ЭДТА (5 мМ) (рН 10,4) и измеряют оптическое поглощение в каждой ячейке при 405-650 нм. Полученные данные анализируют стандартными методами.
Получены следующие результаты (ингибирующие концентрации ИК50)
Пример № ИК50 в тесте витронектина с клетками 293
1 6 нМ
2 52 нМ
3 27 нМ
5 18 нМ
6 32 нМ
7 28 нМ
8 20 нМ
9 69 нМ
10 29 нМ
11 24 нМ
12 27 нМ
13 27 нМ
14 10 нМ
15 6 нМ
16 26 нМ
17 9 нМ
18 14 нМ
19 38 нМ
20 5 нМ
21 21 нМ
22 10 нМ
23 30 нМ
24 100 нМ
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (14)

1. Сульфонамидные производные общей формулы I где В1 и В2 вместе образуют двухвалентный (С2-С3)алкиленовый радикал;
В4 является Н или (С1-С6)алкилом;
В5 является (С1-С10)алкилом, (С6-С14) арилом, (С5-С14)гетероарилом или (С6-С14) арил(С1-С10)алкильной группой, где арил, гетероарил или алкил возможно замещены В3, или 2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1 -илметильной группой;
В3 является (С1-С4)алкилом, (С1-С4) алкилокси, галогеном, трифторметилом, циано, оксо, NНСО-(С1-С4)алкилом или -С(О)ХН-(С5С14)гетероарильным радикалом или фенилом;
В6 является Н;
во всех стереоизомерных формах и их смесях в любых пропорциях, а также физиологически переносимые соли этих соединений и их предшественники.
2. Соединения формулы I по п.1, в которой
В5 является (С6-С14)арилом, (С5-С14)гетероарилом, где арил или гетероарил возможно замещен В3;
во всех стереоизомерных формах и их смесях в любых пропорциях, а также физиологически переносимые соли этих соединений и их предшественники.
3. Соединения формулы I по п.1, в которой
В5 является нафтилом, во всех стереоизомерных формах и их смесях в любых пропорциях, а также физиологически переносимые соли этих соединений и их предшественники.
4. Соединения формулы I по одному или более пп.1-3, представляющие собой 2-(В5сульфониламино)-3-(4-(2-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-илкарбамоил)этил)бензоиламино) пропионовую кислоту, в которой заместитель 2(В5-сульфониламино) выбирают из группы, включающей бензолсульфониламино, 4-(нпропил)бензолсульфониламино, 4-трет-бутилбензолсульфониламино, 2,4,6-триметилбензолсульфониламино, 4-метоксибензолсульфониламино, 4-(н-бутокси)бензолсульфониламино, 3хлорбензолсульфониламино, 4-хлорбензолсульфониламино, 3-трифторметилбензолсульфониламино, 4-трифторметилбензолсульфониламино, 4-ацетиламинобензолсульфониламино, 2-цианобензолсульфониламино, нафталин-1-сульфониламино, нафталин-2-сульфониламино, бифенил4-сульфониламино, тиофен-2-сульфониламино, хинолин-8-сульфониламино, метансульфониламино, пропан-1-сульфониламино, пропан-2сульфониламино, бутан-1-сульфониламино, 2метилпропан-1-сульфониламино, хлорметансульфониламино, 2,2,2-трифторэтансульфониламино, 7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1илметансульфониламино и 2-фенилэтенсульфониламино, во всех стереоизомерных формах и их смесях в любых пропорциях, а также физиологически переносимые соли этих соединений и их предшественники.
5. Соединение формулы I по одному или более пп.1-4, которое представляет собой (28)
2-(нафталин-1-сульфониламино)-3-(4-(2(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-илкарбамоил) этил)бензоиламино)пропионовую кислоту и ее физиологически переносимые соли и предшественники.
6. Соединение формулы I по одному или более пп.1-5, которое представляет собой (28)2-(нафталин-1-сульфониламино)-3-(4-(2(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-илкарбамоил) этил)бензоиламино)пропионовую кислоту или ее (С1-С4)алкиловый эфир и ее физиологически переносимые соли.
7. Соединение формулы I по одному или более пп.1-6, которое представляет собой этиловый эфир (28)-2-(нафталин-1-сульфониламино)-3-(4-(2-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-илкарбамоил)этил)бензоиламино)пропионовой кислоты и его физиологически переносимые соли.
8. Способ получения соединений формулы
I по пп.1-7, включающий связывание двух или более фрагментов, которые могут быть вычленены из формулы I методом обратного синтеза, отличающийся тем, что карбоновую кислоту или производное карбоновой кислоты формулы
II в которой В4 и В5 определены как в пп.1-7 или в которой функциональные группы присутствуют в форме их предшественников или в защищенной форме, и где Х обозначает способную к нуклеофильному замещению уходящую группу, вводят в реакцию с гуанидинами или гуанидиновыми производными формулы III в которой В1, В2 и В6 определены как указано в пп.1-7 или в которой функциональные группы присутствуют в форме их предшественников или в защищенной форме.
9. Применение соединений формулы I по одному или более пп.1-7, и/или их физиологически переносимых солей, и/или их предшественников в качестве активного ингредиента фармацевтического препарата.
10. Фармацевтические препараты, содержащие, по меньшей мере, одно соединение формулы I по одному или более пп.1-7, и/или их физиологически переносимые соли, и/или их предшественники в сочетании с фармацевтически безвредным носителем.
11. Применение соединений формулы I по одному или более пп.1-7, и/или их физиологически переносимых солей, и/или их предшественников в качестве антагонистов рецептора витронектина.
12. Применение соединений формулы I по одному или более пп.1-7, и/или их физиологически переносимых солей, и/или их предшественников в качестве ингибиторов рассасывания костной ткани или для терапии или профилактики остеопороза.
13. Применение соединений формулы I по одному или более пп.1-7, и/или их физиологи чески переносимых солей, и/или их предшественников в качестве ингибиторов опухолевого роста или метастазирования опухоли.
14. Применение соединений формулы I по одному или более пп.1-7, и/или их физиологически переносимых солей, и/или их предшественников в качестве противовоспалительных средств или для терапии или профилактики сердечно-сосудистых нарушений, возвратного стеноза, артериосклероза или ретинопатий.
EA200000785A 1998-01-23 1999-01-16 Сульфонамидные производные в качестве ингибиторов рассасывания костной ткани и ингибиторов адгезии клеток, способ их получения, применение и фармацевтическая композиция EA003102B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1248998A 1998-01-23 1998-01-23
PCT/EP1999/000242 WO1999037621A1 (en) 1998-01-23 1999-01-16 Novel sulfonamide derivatives as inhibitors of bone resorption and as inhibitors of cell adhesion

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200000785A1 EA200000785A1 (ru) 2001-02-26
EA003102B1 true EA003102B1 (ru) 2002-12-26

Family

ID=21755208

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000785A EA003102B1 (ru) 1998-01-23 1999-01-16 Сульфонамидные производные в качестве ингибиторов рассасывания костной ткани и ингибиторов адгезии клеток, способ их получения, применение и фармацевтическая композиция

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP1049677A1 (ru)
JP (1) JP2002501054A (ru)
KR (1) KR20010034319A (ru)
CN (1) CN1177832C (ru)
AP (1) AP1269A (ru)
AR (1) AR014456A1 (ru)
AU (1) AU752882B2 (ru)
BG (1) BG104630A (ru)
BR (1) BR9907735A (ru)
CA (1) CA2318221A1 (ru)
EA (1) EA003102B1 (ru)
HR (1) HRP20000493A2 (ru)
HU (1) HUP0100520A3 (ru)
ID (1) ID26219A (ru)
IL (1) IL137423A0 (ru)
NO (1) NO318795B1 (ru)
NZ (1) NZ505613A (ru)
PL (1) PL341871A1 (ru)
SK (1) SK10632000A3 (ru)
TR (1) TR200002160T2 (ru)
TW (1) TWI247742B (ru)
UA (1) UA63990C2 (ru)
WO (1) WO1999037621A1 (ru)
YU (1) YU47200A (ru)
ZA (1) ZA99476B (ru)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000006169A1 (en) * 1998-07-29 2000-02-10 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
EP1028114A1 (en) 1999-02-13 2000-08-16 Aventis Pharma Deutschland GmbH Novel guanidine derivatives as inhibitors of cell adhesion
EP1065208A1 (en) * 1999-07-02 2001-01-03 Aventis Pharma Deutschland GmbH Substituted purine derivatives as inhibitors of cell adhesion
EP1065207A1 (en) 1999-07-02 2001-01-03 Aventis Pharma Deutschland GmbH Naphthyridine derivatives, processes for their preparation, their use, and pharmaceutical compositions comprising them
EP1070707A1 (en) * 1999-07-21 2001-01-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH 1,4,5,6-tetrahydropyrimidine derivative as a vitronectin inhibitor
US6849639B2 (en) 1999-12-14 2005-02-01 Amgen Inc. Integrin inhibitors and their methods of use
EP1108721A1 (en) 1999-12-15 2001-06-20 Aventis Pharma Deutschland GmbH Thienylalanine derivatives as inhibitors of cell adhesion
US20030199571A1 (en) * 1999-12-24 2003-10-23 Gordon Bruton (Hetero) Bicyclymethanesulfonylamino-substituted hydroxamic acid derivatives
FR2808798A1 (fr) * 2000-05-09 2001-11-16 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives antagonistes du recepteur de la vitronectine
FR2847254B1 (fr) 2002-11-19 2005-01-28 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives antagonistes du recepteur de la vitronectine, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les refermant
CN1938293A (zh) * 2004-03-24 2007-03-28 捷瑞尼股份公司 抑制血管发生的新化合物及其应用
FR2870541B1 (fr) 2004-05-18 2006-07-14 Proskelia Sas Derives de pyrimidines antigonistes du recepteur de la vitronectine
GB0412553D0 (en) * 2004-06-04 2004-07-07 Univ Aberdeen Therapeutic agents for the treatment of bone conditions
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
FR2873585B1 (fr) * 2004-07-27 2006-11-17 Aventis Pharma Sa Nouvelles formulations galeniques de principes actifs
GB0705400D0 (en) 2007-03-21 2007-05-02 Univ Aberdeen Therapeutic compounds andm their use
GB0817207D0 (en) 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd therapeutic apsac compounds and their use
GB0817208D0 (en) 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd Therapeutic apsap compounds and their use
GB201311361D0 (en) 2013-06-26 2013-08-14 Pimco 2664 Ltd Compounds and their therapeutic use
BR112016027778A2 (pt) 2014-05-30 2017-08-15 Pfizer Usos de derivados de carbonitrila, sua combinação e sua composição farmacêutica
WO2016097001A1 (en) 2014-12-17 2016-06-23 Pimco 2664 Limited N-(4-hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-phenyl-benzenesulfonamide and n-(4-hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-(2-pyridyl)-benzenesulfonamide compounds and their therapeutic use
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995032710A1 (en) * 1994-05-27 1995-12-07 Merck & Co., Inc. Compounds for inhibiting osteoclast-mediated bone resorption
JP3895792B2 (ja) * 1995-12-08 2007-03-22 プロスケリア・エス・ア・エス 骨形成促進剤

Also Published As

Publication number Publication date
AP1269A (en) 2004-04-03
HRP20000493A2 (en) 2001-06-30
KR20010034319A (ko) 2001-04-25
YU47200A (sh) 2002-11-15
HUP0100520A1 (hu) 2001-07-30
BR9907735A (pt) 2000-10-17
CA2318221A1 (en) 1999-07-29
PL341871A1 (en) 2001-05-07
TR200002160T2 (tr) 2001-07-23
HUP0100520A3 (en) 2002-11-28
EA200000785A1 (ru) 2001-02-26
EP1049677A1 (en) 2000-11-08
UA63990C2 (ru) 2004-02-16
NZ505613A (en) 2002-11-26
NO20003765L (no) 2000-09-25
ZA99476B (en) 1999-08-05
WO1999037621A1 (en) 1999-07-29
CN1177832C (zh) 2004-12-01
AU2518199A (en) 1999-08-09
AP2000001863A0 (en) 2000-09-30
AR014456A1 (es) 2001-02-28
BG104630A (en) 2001-04-30
NO318795B1 (no) 2005-05-09
ID26219A (id) 2000-12-07
TWI247742B (en) 2006-01-21
JP2002501054A (ja) 2002-01-15
NO20003765D0 (no) 2000-07-21
IL137423A0 (en) 2001-07-24
AU752882B2 (en) 2002-10-03
CN1293662A (zh) 2001-05-02
SK10632000A3 (sk) 2001-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA003102B1 (ru) Сульфонамидные производные в качестве ингибиторов рассасывания костной ткани и ингибиторов адгезии клеток, способ их получения, применение и фармацевтическая композиция
US6313119B1 (en) Sulfonamide derivatives as inhibitors of bone resorption and as inhibitors of cell adhesion
US6492356B1 (en) Acylguanidine derivatives as inhibitors of bone resorption and as vitronectin receptor antagonists
DE69930740T2 (de) Thienyl substituierte acylguanidine als knochenresorptionshemmer und als vitronectin-rezeptor antagonisten
AU768206B2 (en) Novel guanidine derivatives as inhibitors of cell adhesion
EA005372B1 (ru) Замещенные производные пурина в качестве ингибиторов клеточной адгезии
JP4550286B2 (ja) 新規なアシルグアニジン誘導体、それらの製造方法、薬剤としてのそれらの使用及びそれらを含有する製薬組成物
EP1240161B1 (en) Thienylalanine derivatives as inhibitors of cell adhesion
JP4522586B2 (ja) 新規のベンゾフラン誘導体、それらの製造方法及び薬剤としてのそれらの使用
CZ20002672A3 (cs) Sulfonamidové deriváty jako inhibitory kostní resorpce a jako inhibitory buněčné adheze
US6391904B1 (en) Iminoguanidine derivatives, preparation method, use as medicines
MXPA00006947A (en) Novel sulfonamide derivatives as inhibitors of bone resorption and as inhibitors of cell adhesion
MXPA00006068A (en) Novel acylguanidine derivatives as inhibitors of bone resorption and as vitronectin receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU