HRP20000493A2 - Novel sulfonamide derivatives as inhibitors of bone resorption and as inhibitors of cell adhesion - Google Patents

Novel sulfonamide derivatives as inhibitors of bone resorption and as inhibitors of cell adhesion Download PDF

Info

Publication number
HRP20000493A2
HRP20000493A2 HR20000493A HRP20000493A HRP20000493A2 HR P20000493 A2 HRP20000493 A2 HR P20000493A2 HR 20000493 A HR20000493 A HR 20000493A HR P20000493 A HRP20000493 A HR P20000493A HR P20000493 A2 HRP20000493 A2 HR P20000493A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
radical
aryl
formula
heteroaryl
Prior art date
Application number
HR20000493A
Other languages
English (en)
Inventor
Anuschirvan Peyman
Jochen Knolle
Denis Carniato
Thomas R Gadek
Sarah Catherine Bodary
David Will
Karl-Heinz Scheunemann
Jean-Francois Gourvest
Robert Mcdowell
Robert Andrew Cuthbertson
Original Assignee
Aventis Pharma Gmbh
Genentech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Gmbh, Genentech Inc filed Critical Aventis Pharma Gmbh
Publication of HRP20000493A2 publication Critical patent/HRP20000493A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D239/16—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical acylated on said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Ovaj izum se odnosi na sulfonamidne derivate prikazane formulom I,
[image]
pri čemu R1, R2, R4, R5 i R6 imaju značenje indicirano u daljnjem tekstu, njihove fiziološki prihvatljive soli i njihovi prolijekovi. Spojevi prikazani formulom I su vrijedni farmaceutski aktivni spojevi. Oni su antagonisti receptora vitronektina i inhibitori stanične adhezije, te inhibiraju resorpciju kosti osteoklastima. Oni su pogodni, na primjer, za terapiju i profilaksu bolesti koje su barem djelomično uzrokovane neželjenim opsegom resorpcije kosti, na primjer kod osteoporoze. Izum se pored toga odnosi na procese za pripravu spojeva prikazanih formulom I, njihovu upotrebu, osobito kao farmaceutski aktivnih sastojaka, te na farmaceutske pripravke koji ih obuhvaćaju.
Ljudske kosti su podvrgnute neprekidnim procesima dinamičkog renoviranja koji obuhvaćaju resorpciju kosti i formiranje kosti. Ti procesi su kontrolirani tipom stanica specijaliziranih za te svrhe. Resorpcija kosti se zasniva na razaranju koštane matrice pomoću osteoklasta. Većina poremećaja kosti se zasniva na poremećaju ravnoteže između formiranja kosti i resorpcije kosti. Osteoporoza je bolest karakterizirana niskom koštanom masom i povećanom krhkošću kosti, što rezultira povećanjem rizika od fraktura. Javlja se uslijed manjka novoformirane kosti u odnosu na resorpciju kosti za vrijeme odvijanja procesa preoblikovanja. Uobičajeni tretman osteoporoze uključuje, na primjer, davanje bisfosfonata, estrogena, estrogena/progesterona (terapija zamjene hormona ili HRT), estrogen agonista/antagonista (selektivni modulatori receptora estrogena ili SERMs), kalcitonina, analoga vitamina D, paratiroidnog hormona, sekreta hormona rasta ili natrijevog fluorida (Jardine i suradnici, Annual Reports in Medicinal Chemistry 1996, 31, 211).
Aktivirani osteoklasti su polinuklearne stanice s dijametrom do 400 μm, koje uklanjaju koštanu matricu. Aktivirani osteoklasti se vežu za površinu koštane matrice i izlučuju proteolitičke enzime i kiseline u takozvanu "zapečaćenu zonu", područje između stanične membrane i koštane matrice. Kiseli okoliš i proteaze uzrokuju razaranje kosti. Spojevi prikazani formulom I inhibiraju resorpciju kosti djelovanjem osteoklasta.
Studije su pokazale da je vezanje osteoklasta za kosti kontrolirano integrin receptorima koji se nalaze na površini osteoklasta. Integrini spadaju u veću skupinu receptora koja uključuje: među ostalim, fibrinogen receptor αIIbβ3 na krvnim pločicama i vitronektin receptor αvβ3. Vitronektin receptor αvβ3 je membranski glikoprotein, ekspresija kojeg se odvija na staničnoj površini brojnih stanica, kao što su endotelialne stanice, stanice vaskularne glatke muskulature, osteoklasti i stanice tumora. Vitronektin receptor αvβ3, ekspresija kojeg se odvija na membrani osteoklasta, kontrolira proces vezanja za kosti i resorpciju kosti, te stoga doprinosi osteoporozi. αvβ3 se pri tome veže za proteine koštane matrice kao što je osteopontin, sialoprotein kosti i trombospontin, koji sadrži tripeptidni motiv Arg-Gly-Asp (ili RGD).
Horton i suradnici su opisali RGD peptide i antitijelo anti-vitronektinskog receptora (23C6) koji inhibira razgradnju zubi djelovanjem osteoklasta, te migraciju osteoklasta (Horton i suradnici, Exp. Cell. Res. 1991, 195, 368). U J. Cell Biol. 1990, 111, 1713, Sato i suradnici su opisali ehistatin, RGD peptid iz zmijskog otrova, kao moćan inhibitor resorpcije kosti u kulturi tkiva, te kao inhibitor adhezije osteoklasta na kosti. Fischer i suradnici (Endocrinology 1993, 132, 1411) su pokazali da kod štakora ehistatin također inhibira resorpciju kosti in vivo.
Dalje je pokazano da vitronektin αvβ3 na ljudskim stanicama vaskularne glatke muskulature aorte stimulira migraciju tih stanica u neointimu, što konačno dovodi do arterioskleroze i restenoze nakon angioplastije (Brown i suradnici, Cardiovascular Res. 1994, 28, 1815).
Brooks i suradnici (Cell 1994, 79, 1157) su pokazali da antitijela na αvβ3 ili αvβ3 antagoniste mogu uzrokovati skupljanje tumora induciranjem apoptoze stanica krvnih žila za vrijeme angiogeneze. Vitronektin receptor αvβ3 je također uključen u razvoj raznih drugih tipova raka, a ekspresija mu je povećana u malignim stanicama melanoma (Engleman i suradnici, Annual Reports in Medicinal Chemistry 1996, 31, 191). Brzina širenja melanoma je u korelaciji s njegovom povećanom ekspresijom (Stracke i suradnici, Encylopedia of Cancer, volume III, 1855, Academic Press, 1997; Hillis i suradnici, Clinical Science 1996, 91, 639). Carron i suradnici (Cancer Res. 1998, 58, 1930 ) su opisali inhibiciju rasta tumora i inhibiciju hiperkalcemije malignosti upotrebom αvβ3 antagonista.
Cheresh i suradnici (Science 1995, 270, 1500) su opisali anti-αvβ3 antitijela ili αvβ3 antagoniste koji inhibiraju bFGF-pobuđene procese angiogeneze u oku štakora, svojstvo koje se može koristiti terapeutski kod tretiranja retinopatije. Utjecanje na vitronektin receptor ili na interakcije u kojima je uključen, stoga, pruža mogućnost utjecanja na različita stanja bolesti, za čiju terapiju i profilaksu i dalje postoji potreba za pogodnim farmaceutski aktivnim sastojcima.
WO-A-94/12181 opisuje pogodne sustave aromatskih ili nearomatskih prstenova, a WO-A-94/08577 opisuje pogodne heterocikle kao antagoniste fibrinogen receptora i inhibitore agregacije krvnih pločica. EP-A-528586 i EP-A-528587 su ukazali na aminoalkilno supstituirane ili heterociklički supstituirane fenilalaninske derivate, a WO-A-95/32710 je pokazao da su arilni derivati inhibitori resorpcije kostiju djelovanjem osteoklasta. WO-A-96/00574 opisuje benzodiazepine, a WO-A-96/00730 opisuje kalupe antagonista fibrinogen receptora, osobito benzodiazepine koji su vezani na 5-eročlani prsten koji sadrži dušik, kao antagoniste vitronektin receptora. WO-A-98/00395 (DE-A-19654483) opisuje antagoniste vitronektin receptora dobivene iz tirozinskog kostura. EP-A-820991 (Njemačka patentna aplikacija 19629816.4) opisuje cikloalkilne derivate, a Europska patentna aplikacija 97122520.6 opisuje derivate karbaminskih estera koji su antagonisti vitronektin receptora. Daljnja istraživanja su pokazala da su sulfonamidni derivati prikazani formulom I osobito snažni inhibitori vitronektin receptora i resorpcije kosti djelovanjem osteoklasta.
Ovaj izum se odnosi na spojeve prikazane formulom I,
[image]
u kojoj su
R1 i R2, neovisno jedan od drugoga, vodik ili (C1-C6)-alkil koji je ili nije supstituiran s R3,
ili u kojoj su radikali R1- i R2- zajedno zasićeni ili nezasićeni dvovalentni (C2-C9)-alkilenski radikali, na primjer skupina -(CH2)p- u kojoj p iznosi 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9, koji je nesupstituiran ili je supstituiran s jednom ili više skupina koje mogu biti: halogen, (C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkoksi, (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkil-, (C5-C14)-heteroaril, (C5-C14)-heteroaril-(C1-C6)-alkil-, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C6)-alkil- i okso, gdje se petero do sedmeročlani zasićeni ili nezasićeni karbociklički ili heterociklički prstenovi koji sadrže jedan ili dva dušikova atoma, supstituirani ili nesupstituirani s R3, a osobito s jednim ili dva radikala R3, mogu povezati preko veze ugljik-ugljik u (C2-C9)-alkilenski radikal;
R3 je (C1-C10)-alkil, (C3-C20)-monocikloalkil, (C5-C20)-bicikloalkil, (C5-C20)-tricikloalkil, (C1-C8)-alkoksi, (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C4)-alkil-, (C5-C14)-heteroaril, (C5-C14)-heteroaril-(C1-C4)-alkil, halogen, trifluorometil, cijano, hidroksil, okso, nitro, amino, -NH-(C1-C4)-alkil, -N((C1-C4)-alkil)2, -NH-CO-(C1-C4)-alkil, -CO-(C1-C4)-alkil;
R4 je vodik, (C1-C6)-alkil-CO-O-(C1-C4)-alkil ili (C1-C6)-alkil nesupstituiran ili supstituiran s radikalom iz skupine koja se sastoji od hidroksila, (C1-C4)-alkoksi, (C1-C4)-alkil-S(O)2-, NR7R7 ́, -N+R7R7 ́R7 ́ ́ Q-, gdje su R7, R7 ́ i R7 ́ ́ nezavisno jedan od drugoga vodik, (C1-C6)-alkil, (C5-C14)-aril ili (C5-C14)-aril-(C1-C6)-alkil-, a Q- je fiziološki prihvatljiv anion ili u kojem je R4 jedan od radikala
[image]
kod kojih su veze preko kojih su radikali vezani indicirani crtkanim linijama;
R5 je (C1-C20)-alkil, (C3-C20)-monocikloalkil, (C5-C20)-bicikloalkil-, (C5-C20)-tricikloalkil, (C6-C14)-aril, (C5-C14)-heretoaril, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkil- ili (C5-C14)-heteroaril-(C1-C6)-alkil-, gdje su arilni radikal, heteroarilni, alkilni, monocikloalkilni, bicikloalkilni i tricikloalkilni radikal nesupstituirani ili su supstituirani s jednim, dva ili tri R3 radikala, pri čemu u alkilnom radikalu, monocikloalkilnom, bicikloalkilnom i u tricikloalkilnom radikalu jedan ili više ugljikovih atoma, precizno, jedan, dva, tri ili četiri ugljikova atoma, mogu biti zamijenjena identičnim ili različitim atomima odabranim iz niza koji se sastoji od dušika, kisika i sumpora;
R6 je vodik, (C1-C6)-alkil-O-CO-hidroksil, (C1-C6)-alkil-O-CO-O- ili nitro; u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smjesama u svim omjerima, te njihove fiziološki prihvatljive soli i prolijekovi.
Svi radikali koji se mogu više puta javljati u spoju iz formule I, na primjer radikal R3 mogu svaki neovisno jedan od drugoga imati navedeno značenje i mogu u svakom pojedinom slučaju biti identični ili različiti. Radikali koji neovisno jedni od drugih mogu imati navedeno značenje mogu u svakom pojedinom slučaju biti identični ili različiti.
Alkilni radikali mogu biti ravnolančani ili razgranati i mogu biti zasićeni ili jednostruko ili višestruko nezasićeni. To također vrijedi i ako su supstituirani ili se javljaju kao supstituenti drugih radikala, na primjer u alkoksi radikalima, alkoksikarbonil ili arilalkil radikalima. Jednako vrijedi za alkilen radikale (= dvovalentni alkil radikali = zasićeni ili nezasićeni alkandiil radikali).
Primjeri prikladnih alkilnih radikala koji sadrže 1 do 20 atoma ugljika su metil, etil, propil, butil, pentil, heksil, heptil, oktil, nonil, decil, undecil, dodecil, tetradecil, heksadecil, oktadecil i eikosil, n-izomeri svih tih radikala, izopropil, izobutil, izopentil, neopentil, izoheksil, izodecil, 3-metilpentil, 2,3,4,-trimetilheksil, sek-butil, terc-butil, terc-pentil. Preferirana skupina alkilnih radikala sastoji se od metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil i terc-butil radikala. Dvovalentni radikali koji odgovaraju već spomenutim jednovalentnim radikalima, na primjer metilen, 1,1-etilen (= metilmetilen), 1,2-etilen, 1,3-propilen, 1,2-propilen (= 1-metiletilen i 2-metiletilen), 2,3-butilen (= 1,2-dimetil-1,2-etilen), 1,4-butilen, 1,6-heksilen, primjeri su alkilen radikala.
Nezasićeni alkil radikali su, na primjer, alkenil radikali kao vinil, 1-propenil, alil, butenil, 3-metil-2-butenil ili alkinil radikali kao etinil, 1-propinil ili propargil. Nezasićeni alkilen radikali, tj. alkenilen i alkinilen radikali (= alkendiil i alkindiil radikali), također mogu biti ravnolančani ili razgranati. Primjeri alkenilen radikala su vinilen ili propenilen, a primjeri alkinilen radikala su etinilen ili propinilen. Alkilni radikali mogu biti nezasićeni i kada su supstituirani. Primjer arilalkil radikala nezasićenog u alkilnom dijelu je stiril (= 2-feniletenil).
Ako nije navedeno drugačije, cikloalkilni radikali mogu biti monociklički, biciklički ili triciklički, tj. mogu biti monocikloalkil radikali, bicikloalkil i tricikloalkil radikali s prikladnim brojem ugljikovih atoma. Monocikloalkil radikali su, na primjer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, ciklononil, ciklodecil, cikloundecil, ciklododecil, ciklotetradecil ili ciklooktadecil koji također mogu biti supstituirani s, na primjer, (C1-C4)-alkilom. Primjeri supstituiranih cikloalkil radikala koji se mogu spomenuti su 4-metilcikloheksil i 2,3-dimetilciklopentil.
Bicikloalkil radikali i tricikloalkil radikali mogu biti nesupstituirani ili supstituirani na bilo kojem položaju, na primjer s jednom ili više okso skupina i/ili s jednom ili više identičnih ili različitih (C1-C4)-alkil skupina, na primjer metilne ili izopropilne skupine, preferirano metilne skupine. Slobodna veza kojom je biciklički ili triciklički radikal vezan može biti na bilo kojem položaju u molekuli; prema tome, radikal može biti vezan preko premoštenja ili atoma u mostu. Slobodna veza može biti i na bilo kojem željenom stereokemijskom položaju, na primjer u ekso-položaju ili u endo-položaju. Primjeri bicikloalkil radikala i tricikloalkil radikala su kamfanil, bornil, adamantil, kao što su 1-adamantil i 2-adamantil, karanil, epiizobornil, epibornil, norbornil i norpinanil.
Halogen je, na primjer, fluor, klor, brom ili jod.
(C5-C14)-aril uključuju heterocikličke (C5-C14)-aril radikale (=(C5-C14)-heteroaril radikali) u kojima je jedan ili više od 5 do 14 ugljikovih atoma iz prstena zamijenjeno heteroatomima kao što su dušik, kisik ili sumpor i karbocikličke (C6-C14)-aril radikale. Primjeri karbocikličkih (C6-C14)-aril radikala su fenil, naftil, bifenilil, antril ili fluorenil, gdje su preferirani 1-naftil, 2-naftil i fenil. Ako nije navedeno drugačije, aril radikali, posebno fenil radikali, mogu biti nesupstituirani ili supstituirani s jednim ili više radikala, preferirano s jednim, dva ili tri identična ili različita radikala. Osobito arilni radikali mogu biti supstituirani s identičnim ili različitim radikalima iz skupine koja sadrži (C1-C8)-alkil, posebno (C1-C4)-alkil, (C1-C8)-alkoksi, posebno (C1-C4)-alkoksi, halogen, kao što su fluor, klor i brom, nitro, amino, trifluorometil, hidroksil, metilendioksi, cijano, hidroksikarbonil, aminokarbonil, (C1-C4)-alkoksikarbonil, fenil, fenoksi, benzil i benziloksi. Općenito, samo se do dvije nitro grupe mogu pojaviti kao supstituenti u spojevima prema formuli I, u skladu s izumom.
U monosupstituiranim fenil radikalima supstituent može biti na položajima 2-, 3- ili 4-, položaji 3- i 4- su preferirani. Ako je fenil disupstituiran, supstituenti mogu biti na položajima 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ili 3,5-. Preferirano, u disupstituiranim fenilnim radikalima, dva su supstituenta smještena na položajima 3,4-, u odnosu na mjesto vezanja. U trisupstituiranim fenilnim radikalima supstituenti mogu biti na položajima 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- ili 3,4,5-. Slično, naftil radikali i ostali aril radikali mogu bitisupstituirani na bilo kojem položaju po volji, na primjer, 1-naftil radikal na položajima 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- i 8-, a 2-naftilradikal na položajima 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- i 8-.
Pored karbocikličkih sistema, (C5-C14)-arilne skupine mogu biti također monocikličke ili policikličke, na primjer biciklički ili triciklički, prstenasti aromatični sistemi u kojima su ugljikovi atomi na položajima 1, 2, 3, 4 ili 5 u prstenu zamijenjeni heteroatomima, posebno identičnim ili različitim heteroatomima iz skupine koja sadrži dušik, kisik ili sumpor. Primjeri heterocikličkih (C5-C14)-arilnih skupina i (C5-C14)-heteroarilnih skupina su piridil, kao 2-piridil, 3-piridil i 4-piridil, pirolil, kao 2-pirolil i 3-pirolil, furil, kao 2-furil i 3-furil, tienil, kao 2-tienil i 3-tienil, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izooksazolil, tiazolil, izotiazolil, tetrazolil, piridazinil, pirazinil, pirimidinil, indolil, izoindolil, indazolil, ftalazinil, kvinolil, izokvinolil, kvinoksalinil, kvinazolinil, cinolinil, β-karbolinil ili benzo, ciklopenta, cikloheksa ili ciklohepta derivati tih radikala. Heterociklički sustavi mogu biti supstituirani na svim pogodnim položajima istim supstituentima kao i kod ranije spomenutog karboksilnih aril sustava.
U seriji tih heteroarilnih skupina, monociklički ili biciklički aromatski prstenasti sustavi s 1, 2 ili 3 heteroatoma, osobito 1 ili 2 heteroatoma, iz skupine koja sadrži N, O i S koja može biti nesupstituirana ili supstituirana s 1, 2 ili 3 supstituenta iz skupine koja preferirano sadrži: (C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkoksi, fluor, klor, nitro, amino, trifluorometil, hidroksil, (C1-C4)-alkoksikarbonil, fenil, fenoksi, benziloksi i benzil. Osobito su preferirani monociklički ili biciklički 5-ero do deseteročlani aromatski prstenasti sustavi s 1 do 3 heteroatoma, a osobito s 1 do 2 heteroatoma, iz skupine koja sadrži N, O i S atome koji mogu biti supstituirani s 1 do 2 supstituenta iz skupine koja sadrži: (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi, fenil, fenoksi, benzil, benziloksi. Posebno su preferirane 5-eročlane ili 6-eročlane mnocikličke heteroarilne skupine i 9- ili 10-eročlane bicikličke heteroarilne skupine koje sadrže 1 ili 2, a osobito 1, heteroatom iz skupine koja sadrži N, O i S atome koji su supstituirani ili ne supstituirani kao što je opisano ranije.
Ako dva radikala, R1- i R2-, zajedno predstavljaju dvovalentni zasićeni ili nezasićeni (C2-C9)alkilenski radikal, ta dva radikala zajedno s dva dušikova atoma za koje su vezani i centralnim ugljikovim atomom guanidinske skupine, za koju su vezana ta dva dušikova atoma, formiraju monociklički 1,3-diazaheterocikl koji je vezan za dušikov atom u skupini (CH2)2-CO-NH na njegovom položaju 2. Primjeri radikala takvih 1,3-diazaheterocikala, koji mogu biti supstituirani kao što je pokazano kod (C2-C9)-alkilen radikala i također na guanidinskom atomu dušika, su 2-imidazolil radikal, 4,5-dihidro-2-imidazolil radikal, 1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil radikal ili 4,5,6,7-tetrahidro-1H-1,3-diazepin-2-il radikal. Ako se prstenovi s 5 do 7 članova povežu ugljik-ugljik vezom u (C2-C9)-alkilen radikal, tada dva radikala R1 i R2 zajedno s dva dušikova atoma, na koje su vezani, i centralnim ugljikovim atomom guanidinske skupine, na koji su vezana ta dva dušikova atoma, formiraju biciklički heterocikl koji vezan s dušikovim atomom u skupini (CH2)2-CO-NH i koji može biti supstituiran kao što je indicirano. Spojeni (ili kondenzirani) prstenovi s 5 do 7 članova mogu biti zasićeni, jednostruko ili dvostruko nezasićeni ili aromatski. Stoga se, na primjer, mogu formirati: ciklopentanski prsten, cikloheksanski prsten, cikloheksenski prsten, cikloheksadienski prsten, cikloheptanski prsten ili benzenski prsten. Primjeri radikala takvih bicikličkih heterocikala koji mogu biti vezani za dušikov atom na skupini (CH2)2-CO-NH su 1,3a,4,5,6,6a-hekshidro-1,3-diazapentalen-2-il radikal, 1H-benzimidazol-2-il radikal, 3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-1H-benzimidazol-2-il radikal, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzimidazol-2-il radikal, 4,7-dihidro-1H-benzimidazol-2-il radikal ili 1H-imidazol[4,5-b]piridin-2-il radikal. Ako su kondenzirani prstenovi supstituirani i/ili ako je supstituiran (C2-C9)-alkilen radikal, oni su preferirano neovisni jedan od drugoga monosupstituirani ili disupstituirani s istim ili različitim R3 radikalima. Ako su alkilne skupine koje predstavlja R1 i/ili R2 supstituirane, one su preferirano, neovisne jedna od druge, monosupstituirane ili disupstituirane, a osobito monosupstituirane s istim ili različitim R3 radikalima.
Optički aktivni ugljikovi atomi prisutni u spojevima prikazanim formulom I mogu neovisno jedni od drugih imati R konfiguraciju ili S konfiguraciju. Spojevi prikazani formulom I mogu se javiti u obliku čistih enantiomera ili čistih diastereomera ili u obliku smjese enantiomera, na primjer u obliku racemata ili u obliku diastereomernih smjesa. Ovaj izum se odnosi i na čiste enantiomere i na smjese enantiomera, kao i na čiste diastereomere i smjese diastereomera. Izum obuhvaća smjese dva ili više od dva stereoizomera prikazanih formulom I, te sve omjere stereoizomera u smjesama. Spojevi prikazani formulom I mogu po volji biti prisutni kao E izomeri ili Z izomeri. Izum se odnosi i na čiste E izomere i na čiste Z izomere, te na smjese E/Z u svim omjerima. Izum također obuhvaća sve tautomerne oblike spojeva prikazanih formulom I, također oblik u kojem je acilgvanidinska jedinica prisutna kao -CO-N=C(NHR1)-NR2R6 skupina, te sve druge oblike koji se razlikuju po različitim položajima mobilnih vodikovih atoma. Diastereomeri, uključujući E/Z izomere, mogu biti rastavljeni na pojedine izomere, na primjer pomoću kromatografije. Racemati se mogu rastaviti na dva enantiomera primjenom uobičajenih postupaka, na primjer, kromatografiranjem kiralnih faza ili otapanjem. Stereokemijski ujednačeni spojevi prikazani formulom I mogu također biti dobiveni upotrebom stereokemijski ujednačenih polaznih materijala ili primjenom stereoselektivnih reakcija.
Fiziološki prihvatljive soli spojeva prikazanih formulom I su netoksične soli koje su fiziološki prihvatljive, a osobito farmaceutski upotrebljive soli. Takve soli spojeva prikazanih formulom I sadrže kiselinske skupine kao, na primjer, karboksil, a tu spadaju, na primjer, soli alkalijskih ili zemnoalkalijskih metala, na primjer: natrijeve soli, kalijeve soli, magnezijeve soli i kalcijeve soli, a također soli s fiziološki prihvatljivim kvarternim amonijevim ionima, te soli adirane kiseline s amonijem i fiziološki prihvatljivim organskim aminima kao što su, na primjer, trietilamin, etanolamin ili tris-(2-hidroksietil)amin. Spojevi prikazani formulom I koji sadrže bazične skupine tvore soli adirane kiseline, na primjer s anorganskim kiselinama kao što su: kloridna kiselina, sumporna kiselina ili fosfatna kiselina, ili s organskim karboksilnim kiselinama i sulfonskim kiselinama kao što su: octena kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, tartarna kiselina, metansulfonska kiselina ili p-toluensulfonska kiselina. Spojevi prikazani formulom I koji sadrže bazične skupine i kiselinske skupine, na primjer gvanidinsku skupinu i karboksilnu skupinu, mogu se javiti kao cviterioni (betaini) koji su također uključeni u ovaj izum.
Fiziološki prihvatljiv anion Q-, koji je sadržan u spojevima s formulom I kada je R4 alkil radikal supstituiran s pozitivno nabijenom amonijevom skupinom je, osobito, monovalentni anion ili ekvivalentni polivalentni anion od netoksične, fiziološki primjenjive, a također osobito farmaceutski primjenjive, anorgaske ili organske kiseline, na primjer anion ili ekvivalent aniona jedne od ranije spomenutih kiselina pogodnih za formiranje soli adirane kiseline. Q- može stoga biti, na primjer, jedan od aniona (ili ekvivalenta aniona) iz skupine koja sadrži: klorid, sulfat, fosfat, acetat, citrat, benzoat, maleat, fumarat, tartrat, metansulfonat i p-toluensulfonat.
Soli spojeva prikazanih formulom I se mogu dobiti uobičajenim postupcima poznatim onima koji su vješti u struci, na primjer kombiniranjem spoja prikazanog formulom I s anorganskom ili organskom kiselinom ili bazom u otopini ili disperziji, ili iz drugih soli izmjenom kationa ili aniona. Ovaj izum također uključuje sve soli spojeva prikazanih formulom I koji, zbog male fiziološke prihvatljivosti, nisu pogodne za direktnu upotrebu u farmaceutici, ali su primjenjivi, na primjer, kao međuprodukti za dobivanje drugih kemijskih modifikacija spojeva prikazanih formulom I ili kao polazni materijali za pripravu fiziološki prihvatljivih soli.
Ovaj izum pored toga uključuje sve solvate spojeva prikazanih formulom I, na primjer hidrate ili adukte s alkoholom, a također derivate spojeva prikazanih formulom I, na primjer estere, prolijekovi i druge fiziološki prihvatljive derivate kao i aktivne metabolite spojeva prikazanih formulom I. Izum se osobito odnosi na prolijekove spojeva prikazanih formulom I, koji pod fiziološkim uvjetima mogu biti prevedeni u spojeve prikazane formulom I. Pogodni prolijekovi za spojeve prikazane formulom I, tj. kemijski modificirani derivati spojeva prikazanih formulom I sa svojstvima koja su poboljšana na željeni način, su poznati onima koji su vješti u struci. Detaljnije informacije o prolijekovima mogu se naći, na primjer, kod Fleishera i suradnika, Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115-130; Design of the Future 16 (1991) 443; Saulnier i suradnici, Bioorg. Med. Chem. Lett. 4 (1994) 1984; Safadi i suradnici, Pharmaceutical Res. 10 (1993) 1350, koje su sve ovdje uključene literaturnim navodima. Posebno pogodni prolijekovi za spojeve prikazane formulom I su esterske prolijekovi iz skupine karboksilnih kiselina, osobito s COOH skupinom koja je prisutna kada je R4 u skupini COOR4 vodik, na primjer alkilni esteri te skupine kao (C1-C6)-alkil esteri ili (C1-C4)-alkil esteri, a također acilni prolijekovi i karbamatni prolijekovi od skupina koje posjeduju dušik, a podesne su za aciliranje, kao što su amino skupine, a posebno gvanidinska skupina. Kod acilnih prolijekova ili karbamatnih prolijekova, jednom ili više puta, na primjer dva puta, dolazi do zamjene vodikovog atoma smještenog na dušikovom atomu tih skupina s acilnom skupinom ili karbamatnom skupinom. Pogodne acilne skupine i karbamatne skupine za acilne prolijekove ili karbamatne prolijekove su, na primjer, skupine R10-CO i R11O-CO, gdje je R10 vodik, (C1-C18)-alkil, (C3-C14)-cikloalkil, (C3-C14)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C5-C14)-aril, pri čemu 1 do 5 ugljikovih atoma može biti zamijenjeno s heteroatomima kao što su N, O ili S, ili (C5-C14)-aril-(C1-C8)-alkil-, pri čemu 1 do 5 arilnih ugljikovih atoma može biti zamijenjeno s heteroatomima kao što su N, O ili S, a R11 ima, s izuzetkom vodika, istovrsno značenje kao i R10.
U spojevima prikazanim formulom I radikali R1 i R2 su preferirano vodik ili su zajedno zasićeni ili nezasićeni, osobito zasićeni, dvovalentni (C2-C5)-alkilen radikal, osobito (C2-C4)-alkilen radikal, a posebno (C2-C3)-alkilen radikal, koji jeste ili nije supstituiran s jednim ili dva istovrsna ili različita radikala iz skupine koja sadrži: halogen, (C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkoksi, (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkil-, (C5-C14)-heteroaril, (C5-C14)-heteroaril-(C1-C6)-alkil-, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C6)-alkil- i okso, gdje se petero do sedmeročlani zasićeni ili nezasićeni karbociklički ili heterociklički prsten, koji u prstenu sadrži jedan ili dva dušikova atoma, nesupstituiran ili supstituiran s R3, a osobito s jednim ili dva radikala R3, može povezati preko veze ugljik-ugljik u alkilen radikal. U spojevima iz formule I, radikali R1 iR2 su osobito preferirano vodik ili -(CH2)p- grupa, gdje je p broj 2, 3, 4 ili 5, preferirano 2, 3 ili 4, posebno preferirano broj 2 ili 3, i koji su nesupstituirani ili su supstituirani s jednim ili dva identična ili različita radikala iz skupine koja se sastoji od halogena, (C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkoksi, (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkil-, (C5-C14)-heteroaril, (C5-C14)-heteroaril-(C1-C6)-alkil-. (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C6)-alkil- i okso, gdje se petero do sedmeročlani zasićeni ili nezasićeni karbociklički ili heterociklički prsten, koji u prstenu sadrži jedan ili dva dušikova atoma, nesupstituiran ili supstituiran s R3, a osobito s jednim ili dva radikala R3, može povezati preko veze ugljik-ugljik u -(CH2)p- skupinu. Još više preferirano radikali R1 i R2 su -(CH2)p- grupa, gdje je p broj 2, 3, 4 ili 5, preferirano broj 2, 3 ili 4, posebno preferirano broj 2 ili 3, koja je preferirano nesupstituirana. Posebno preferirano, radikali R1- i R2- su dvovalentni -CH2-CH2-CH2- radikal tj. R1 i R2 zajedno s atomima dušika na koje su vezani i s centralnim ugljikovim atomom iz gvanidino skupine na koji su ti atomi dušika vezani, čine 1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil radikal.
R3 je preferirano (C1-C10)-alkil, (C3-C20)-monocikloalkil, (C5-C20)-bicikloalkil, (C5-C20)-tricikloalkil, (C1-C8)-alkoksi, (C6-C14)-aril, (C5-C14)heteroaril, (C6-C14)-aril-(C1-C4)-alkil-, (C5-C14)heteroaril-(C1-C4)-alkil-, halogen, trifluorometil, cijano, okso, -N((C1-C4)-alkil)2 ili -NH-CO-(C1-C4)-alkil. Više preferirano, R3 je (C1-C4)-alkil, (C3-C10)-monocikloalkil, (C5-C12)-bicikloalkil, (C5-C12)-tricikloalkil, (C1-C4)-alkoksi, (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C4)-alkil-, halogen, trifluorometil, cijano, okso, -N((C1-C4)-alkil)2 ili -NH-CO-(C1-C4)-alkil. Posebno preferirano R3 je (C1-C4)-alkil, (C3-C10)-monocikloalkil, (C5-C12)-bicikloalkil, (C5-C12)-tricikloalkil, (C1-C4)-alkoksi, (C6-C14)-aril, halogen, trifluorometil, cijano, okso, -N((C1-C4)-alkil)2 ili -NH-CO-(C1-C4)-alkil.
R4 je preferirano vodik ili nesupstituirani ili supstituirani (C1-C6)-alkil, posebno preferirano vodik ili (C1-C6)-alkil, koji je nesupstituiran ili je supstituiran radikalom iz skupine koja se sastoji od (C1-C4)-alkoksi, (C1-C4)-alkil-S(O)2- i -NR7R7ʹ, gdje su R7 i R7ʹ neovisno jedan o drugome vodik ili (C1-C4)-alkil. R4 je vrlo osobito preferirano vodik ili nesupstituirani ili supstituirani (C1-C4)-alkil, osim toga preferirani vodik ili (C2-C4)-alkil koji je nesupstituiran ili supstituiran kako je indicirano ranije.
R5 je preferirano (C1-C20)-alkil, (C3-C20)-monocikloalkil, (C5-C20)-bicikloalkil, (C5-C20)-tricikloalkil, (C6-C14)-aril, (C5-C14)-heteroaril, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkil- ili (C5-C14)-heteroaril-(C1-C6)-alkil-, gdje su arilni radikal, heteroarilni radikal, alkilni radikal, monocikloalkilni radikal, bicikloalkilni radikal i tricikloalkilni radikal nesupstituirani ili supstituirani s jednim, dva ili tri identična ili različita R3 radikala. Više preferirano R5 je (C1-C10)-alkil, (C3-C15)-monocikloalkil, (C5-C15)-bicikloalkil, (C5-C15)-tricikloalkil, (C6-C14)-aril, (C5-C14)-heteroaril, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkil- ili (C5-C14)-heteroaril-(C1-C6)-alkil-, gdje su aril radikal, heteroaril radikal, alkil radikal, monocikloalkil radikal, bicikloalkil radikal i tricikloalkil radikal nesupstituirani ili supstituirani s jednim, dva ili tri identična ili različita R3 radikala. Pored tih navedenih, preferirane skupine R5 radikala su: (C3-C20)-monocikloalkil, (C5-C20)-bicikloalkil i (C5-C20)-tricikloalkil, koje mogu biti supstituirane ili na drugi način modificirane kako je ukazano ranije i koje su osim toga preferirano (C5-C15)-monocikloalkil, (C5-C15)-bicikloalkil i (C5-C15)-tricikloalkil. Druga preferirana skupina R5 radikala je formirana od radikala (C1-C20)-alkil, (C6-C14)-aril, (C5-C14)-heteroaril, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkil- ili (C5-C14)heteroaril-(C1-C6)-alkil-, od kojih su preferirani (C6-C14)-aril i (C5-C14)-heteroaril, koji mogu biti supstituirani ili na drugi način modificirani, kako je ukazano ranije. Posebno preferirana skupina R5 radikala je formirana od fenilnih i naftilnih radikala, tj. fenil, 1-naftil i 2-naftil, koji mogu biti nesupstituirani ili supstituirani kako je ranije ukazano.
R6 je preferirano vodik ili (C1-C6)-alkil-O-CO-, posebno preferirano vodik ili (C1-C4)-alkil-O-CO-, posebno vodik.
Preferirani spojevi prikazani formulom I su oni spojevi u kojima jedan ili više radikala ima preferirano značenje ili ima neko njihovo specifično značenje, sve kombinacije takvih preferiranih ili specifičnih značenja su predmet ovog izuma. Osobito preferirani spojevi prikazani formulom I su oni spojevi kod kojih su R1 i R2 vodik ili su oba dvovalentni zasićeni ili nezasićeni (C2-C5)-alkilen radikal, a osobito vodik ili skupina -(CH2)p-, u kojoj je p broj 2, 3, 4 ili 5, a (C2-C5)-alkilen radikal i skupina -(CH2)p- su nesupstituirani ili supstituirani s radikalima iz skupine koja sadrži: halogen, (C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkoksi, (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkil-, (C5-C14)-heteroaril, (C5-C14)-heteroaril-(C1-C6)-alkil-. (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C6)-alkil- i okso, gdje se petero do sedmeročlani zasićeni ili nezasićeni karbociklički ili heterociklički prsten, koji u prstenu sadrži jedan ili dva dušikova atoma, nesupstituiran ili supstituiran s R3, a osobito s jednim ili dva radikala R3, može povezati preko veze ugljik-ugljik u (C2-C5)-alkilen radikalu i u -(CH2)p- skupini;
R3 je (C1-C10)-alkil, (C3-C20)-monocikloalkil, (C5-C20)-bicikloalkil, (C5-C20)-tricikloalkil, (C1-C8)-alkoksi, (C6-C14)-aril, (C5-C14)heteroaril, (C6-C14)-aril-(C1-C4)-alkil-, (C5-C14)-heteroaril-(C1-C4)-alkil-, halogen, trifluorometil, cijano, okso, -N((C1-C4)-alkil)2 ili -NH-CO-(C1-C4)-alkil;
R4 je vodik ili (C1-C6)-alkil koji je nesupstituiran ili je supstituiran radikalom iz skupine koja se sastoji od (C1-C4)-alkoksi, (C1-C4)-alkil-S(O)2- i -NR7R7ʹ, gdje su R7 i R7ʹ neovisno jedan o drugome vodik ili (C1-C4)-alkil;
R5 je (C1-C20)-alkil, (C3-C20)-monocikloalkil, (C5-C20)-bicikloalkil, (C5-C20)-tricikloalkil, (C6-C14)-aril, (C5-C14)-heteroaril, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkil- ili (C5-C14)-heteroaril-(C1-C6)-alkil-, gdje su aril radikal, heteroaril radikal, alkil radikal, monocikloalkil radikal, bicikloalkil radikal i tricikloalkil radikal nesupstituirani ili supstituirani s jednim, dva ili tri R3 radikala;
R6 je vodik ili (C1-C6)-alkil-O-CO-;
u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smjesama u svim omjerima, te njihovim fiziološki prihvatljivim solima i njihovim prolijekovima.
Naročito preferirani spojevi prikazani formulom I su oni spojevi kod kojih su
R1 i R2 vodik ili su oba dvovalentni zasićeni ili nezasićeni (C2-C4)-alkilen radikal, a osobito vodik ili skupina -(CH2)p-, u kojoj je p broj 2, 3, 4 ili 5, a (C2-C4)-alkilen radikal i skupina -(CH2)p- su nesupstituirane ili supstituirane s radikalima iz skupine koja sadrži: halogena, (C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkoksi, (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkil-, (C5-C14)-heteroaril, (C5-C14)-heteroaril-(C1-C6)-alkil, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C6)-alkil- i okso, gdje se petero do sedmeročlani zasićeni ili nezasićeni karbociklički ili heterociklički prsten, koji u prstenu sadrži jedan ili dva dušikova atoma, nesupstituiran ili supstituiran s R3, a osobito s jednim ili dva radikala R3, može povezati preko veze ugljik-ugljik u (C2-C4)-alkilen radikalu i u -(CH2)p- skupini;
R3 je (C1-C4)-alkil, (C3-C20)-monocikloalkil, (C5-C12)-bicikloalkil, (C5-C12)-tricikloalkil, (C1-C4)-alkoksi, (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C4)-alkil-, halogen, trifluorometil, cijano, okso, -N((C1-C4)-alkil)2 ili -NH-CO-(C1-C4)-alkil;
R4 je vodik ili (C1-C6)-alkil;
R5 je (C1-C10)-alkil, (C3-C15)-monocikloalkil, (C5-C15)-bicikloalkil, (C5-C15)-tricikloalkil, (C6-C14)-aril, (C5-C14)-heteroaril, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkil- ili (C5-C14)-heteroaril-(C1-C6)-alkil-, gdje su aril radikal, heteroaril radikal, alkil radikal, monocikloalkil radikal, bicikloalkil radikal i tricikloalkil radikal nesupstituirani ili supstituirani s jednim, dva ili tri R3 radikala;
R6 je vodik ili (C1-C4)-alkil-O-CO-;
u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smjesama u svim omjerima, te njihovim fiziološki prihvatljivim solima i njihovim prolijekovima.
Naročito preferirani spojevi prikazani formulom I su oni kod kojih su:
R1 i R2 vodik ili su oba dvovalentni zasićeni ili nezasićeni (C2-C3)-alkilen radikal, a osobito vodik ili skupina -(CH2)p-, u kojoj je p broj 2 ili 3, a (C2-C3)-alkilen radikal i skupina -(CH2)p- su nesupstituirane ili supstituirane s radikalima iz skupine koja sadrži: halogena, (C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkoksi, (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkil-, (C5-C14)-heteroaril, (C5-C14)-heteroaril-(C1-C6)-alkil-. (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C6)-alkil- i okso, gdje se petero do sedmeročlani zasićeni ili nezasićeni karbociklički ili heterociklički prsten, koji u prstenu sadrži jedan ili dva dušikova atoma, nesupstituiran ili supstituiran s R3, a osobito s jednim ili dva radikala R3, može povezati preko veze ugljik-ugljik u (C2-C3)-alkilen radikalu i u -(CH2)p- skupini;
R3 je (C1-C4)-alkil, (C3-C10)-monocikloalkil, (C5-C12)-bicikloalkil, (C5-C12)-tricikloalkil, (C1-C4)-alkoksi, (C6-C14)-aril, halogen, trifluorometil, cijano, okso, -N((C1-C4)-alkil)2 ili -NH-CO-(C1-C4)-alkil;
R4 je vodik ili (C1-C6)-alkil;
R5 je (C1-C10)-alkil, (C3-C15)-monocikloalkil, (C5-C15)-bicikloalkil, (C5-C15)-tricikloalkil, (C6-C14)-aril, (C5-C14)-heteroaril, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkil- ili (C5-C14)-heteroaril-(C1-C6)-alkil-, gdje su aril radikal, heteroaril radikal, alkil radikal, monocikloalkil radikal, bicikloalkil radikal i tricikloalkil radikal nesupstituirani ili supstituirani s jednim, dva ili tri R3 radikala;
R6 je vodik ili (C1-C4)-alkil-O-CO-;
u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smjesama u svim omjerima, te njihovim fiziološki prihvatljivim solima i njihovim prolijekovima.
Pored toga preferirani spojevi prikazani formulom I su oni kod kojih je R5 (C6-C14)-aril ili (C5-C14)-heteroaril, preferirano (C6-C14)-aril, gdje su aril radikal i heteroaril radikal nesupstituirani ili supstituirani s jednim, dva ili tri R3 radikala, u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smjesama u svim omjerima, te njihovim fiziološki prihvatljivim solima i njihovim prolijekovima. Čak i više preferirani spojevi prikazani formulom I su oni kod kojih je R5 naftil radikal, kao što je 1-naftil radikal ili 2-naftil radikal, nesupstituirani ili supstituirani s jednim, dva ili tri R3 radikala, a preferirano nesupstituiranim kao što je nesupstituirani 1-naftil radikal ili nesupstituirani 2-naftil radikal, u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smjesama u svim omjerima, te njihovim fiziološki prihvatljivim solima i njihovim prolijekovima.
Preferirani spojevi prikazani formulom I su pored toga oni kod kojih ugljikov atom na koji su vezane skupine R4-O-CO- i R5-SO2-NH- ima S konfiguraciju, u svim njihovim stereoizomernim oblicima i u svim omjerima, te njihovim fiziološki prihvatljivim solima i njihovim prolijekovima.
Specifična skupina spojeva prikazanih formulom I je dobivena iz spojeva kod kojih su R1 i R2 nezavisno jedan od drugoga vodik ili (C1-C6)-alkil, nesupstituirani ili supstituirani s R3,
ili kod kojih su R1- i R2- radikali dvovalentni zasićeni ili nezasićeni (C2-C9)-alkilen radikal, na primjer skupina -(CH2)p-, u kojoj je p broj 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9, a koja je nesupstituirana ili supstituirana s jednom ili više skupina iz skupine koja sadrži: halogen, (C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkoksi, (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkil-, (C5-C14)-heteroaril, (C5-C14)-heteroaril-(C1-C6)-alkil-, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C6)-alkil- i okso, gdje se petero do sedmeročlani zasićeni ili nezasićeni karbociklički ili heterociklički prsten, koji u prstenu sadrži jedan ili dva dušikova atoma, nesupstituiran ili supstituiran s R3, a osobito s jednim ili dva radikala R3, može povezati preko veze ugljik-ugljik u (C2-C9)-alkilen radikalu;
R3 je (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-alkoksi, (C6-C14)-aril, (C5-C14)-aril-(C1-C4)-alkil-, (C5-C14)-heteroaril, (C5-C14)-heteroaril-(C1-C4)-alkil-, halogen, trifluorometil, hidroksil, okso, nitro, amino, NH-(C1-C4)-alkil, N((C1-C4)-alkil)2, -NH-CO-(C1-C4)-alkil, CO-(C1-C4)-alkil;
R4 je vodik ili (C1-C6)-alkil-CO-O-(C1-C4)-alkil ili (C1-C6)-alkil, koji su nesupstituirani ili supstituirani s radikalima iz skupine koja sadrži: hidroksil, (C1-C4)-alkoksi, (C1-C4)-alkil-S(O)2, NR7R7ʹ i N+R7R7ʹR7ʹʹQ-, gdje su R7, R7ʹ i R7ʹʹ neovisno jedan o drugome vodik, (C1-C6)-alkil, (C5-C14)-aril ili (C5-C14)-aril-(C1-C4)-alkil-,
a Q- je fiziološki prihvatljivi anion, ili u kojem je R4 jedan od radikala
[image]
u kojim su slobodne veze, preko kojih su vezani radikali, naznačene crtkanim linijama;
R5 je (C1-C20)-alkil, (C5-C20)-monocikloalkil, (C5-C20)-bicikloalkil, (C5-C20)-tricikloalkil, (C6-C14)-aril, (C5-C14)-heteroaril, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkil- ili (C5-C14)-heteroaril-(C1-C6)-alkil-, gdje su aril radikal, heteroaril radikal, alkil radikal, monocikloalkil radikal, bicikloalkil radikal i tricikloalkil radikal nesupstituirani ili supstituirani s jednim, dva ili tri R3 radikala, pri čemu jedan ili više ugljikovih atoma u alkil radikalu, monocikloalkil radikalu, bicikloalkil radikalu i tricikloalkil radikalu, a osobito jedan, dva, tri ili četiri ugljikova atoma, mogu biti zamijenjeni s istovrsnim ili različitim atomima odabranim iz serije koja sadrži dušik, kisik i sumpor;
R6 je vodik ili (C1-C6)-alkil-O-CO, hidroksil, (C1-C6)-alkil-O-CO-O ili nitro;
u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smjesama u svim omjerima, te njihovim fiziološki prihvatljivim solima i njihovim prolijekovima.
Ovaj izum se također odnosi na procese za pripravu spojeva prikazanih formulom I. Spojevi mogu općenito biti pripravljeni, na primjer, konvergentnom sintezom, povezivanjem dvaju ili više fragmenata koji mogu biti dobiveni retrosintetski iz formule I. Kod priprave spojeva prikazanih formulom I može općenito u tijeku sinteze biti prednost ili nužnost da se funkcionalne skupine, koje mogu uzrokovati neželjene reakcije ili usporedne reakcije u postupku sinteze, uvode u prijelaznom obliku i kasnije prevedu u željene funkcionalne skupine, ili da se funkcionalne skupine privremeno blokiraju pomoću zaštitnih skupina, strategijom odgovarajućom za sintetski problem. Takve strategije su dobro poznate onima koji su vješti u struci (vidi, na primjer, Greene i Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991). Kao primjeri prijelaznih skupina mogu biti spomenute nitro skupine i cijano skupine, koje kasnije mogu biti prevedene redukcijom, na primjer katalitičkom hidrogenacijom, u amino skupine i aminometilne skupine.
Spojevi prikazani formulom I mogu biti pripravljeni, na primjer, povezivanjem, na način koji se podrazumijeva sam po sebi, karboksilnih kiselina ili derivata karboksilnih kiselina prikazanih formulom II
[image]
u kojoj su R4 i R5 definirani na isti način kao i kod formule I, ili u kojoj su, alternativno, funkcionalne skupine prisutne u prijelaznom obliku koji se kasnije prevodi u skupine prisutne u spojevima prikazanim formulom I ili u kojoj su funkcionalne skupine prisutne u zaštićenom obliku i kod kojih je X izlazna skupina nukleofilno zamjenjiva s gvanidinom ili derivatom gvanidina prikazanim formulom III
[image]
u kojoj su R1, R2 i R6 definirani kao i kod formule I ili su, alternativno, funkcionalne skupine prisutne u prijelaznom obliku koji se kasnije prevodi u skupine prisutne u spojevima prikazanim formulom I ili u kojoj su funkcionalne skupine prisutne u zaštićenom obliku.
Skupina COX u formuli II je preferirano skupina COOH karboksilne kiseline ili aktivirani derivat karboksilne kiseline. X je, na primjer, hidroksil ili halogen, osobito klor ili brom, alkoksi, preferirano metoksi ili etoksi, ariloksi, na primjer fenoksi ili pentafluorofenoksi, feniltio, metiltio, 2-piridiltio ili radikal dušikovog heterocikla vezan preko dušikova atoma, osobito od azola, kao što je, na primjer, 1-imidazolil. X može pored toga biti, na primjer, ((C1-C4)-alkil)-O-CO-O- ili tolilsulfoniloksi, a aktivirani kiseli derivat može stoga biti miješani anhidrid.
Ako je X hidroksil, tj. ako guanidin prikazan formulom III reagira s karboksilnom kiselinom, tada je pogodno da karboksilna kiselina bude prva aktivirana. Aktivacija se može provesti, na primjer, pomoću dicikloheksilkarbodiimida (DCCI) ili s O-((cijano(etoksikarbonil)-metilen)amino)-1,1,3,3-tetrametiluroniumtetrafluoroboratom (TOTU; König i suradnici, Proc. 21st Europ. Peptide Symp. 1990 (Eds. Giralt, Andreu), Escom, Leiden 1991, p. 143) ili drugim aktivacijskim reagensima uobičajenim u peptidnoj kemiji.
Pored slobodnih gvanidina prikazanih formulom III, gvanidinske soli se također mogu primijeniti u reakcijama sa spojevima prikazanim formulom II, od kojih se slobodni gvanidini tada dobivaju in situ ili u odvojenom koraku pomoću baze. Reakcija aktiviranog derivata karboksilne kiseline prikazanog formulom II s gvanidinom (derivat) prikazanim formulom III se preferirano provodi na način poznat po sebi u protičnim ili aprotičnim polarnim, ali inertnim, organskim otapalima. Pri tom su se pokazala pogodnim otapala kao što su metanol, izopropanol, terc-butanol, dimetilformamid ili tetrahidrofuran, koj se koriste pri temperaturi od 0 °C pa do temperature vrenja otapala, na primjer, kod reakcije metilnog estera (X = metoksi) ili etilnog estera (X = etoksi) s gvanidinima. Reakcije spojeva tipa COX s gvanidinima slobodnim od soli se povoljnije provode u aprotičnim inertnim otapalima kao što su dimetilformamid, tetrahidrofuran, dimetoksietan ili dioksan, ako je moguće uz dodatak baze kao što je, na primjer, kalijev terc-butoksid ili natrijev metoksid. Međutim, voda također može biti korištena kao otapalo, kod reakcija spojeva prikazanih formulom II s gvanidinima, na primjer prilikom korištenja baze kao što je natrijev hidroksid. Ako je X, na primjer, klorid prednost u provedbi reakcije će imati dodatak sredstva koje veže kiselinu, na primjer dodatne baze ili kod prisutnosti suviška gvanidina (derivata), za vezanje rezultirajuće halogenovodične kiseline. Reakcijska smjesa je pomiješana i, ukoliko je to poželjno, reakcijski produkt je pročišćen uobičajenim postupcima poznatim u struci.
Zaštitne grupe su po volji i dalje prisutne u produktima dobivenim iz spojeva prikazanih formulom II i III i nakon toga uklonjene primjenom standardnih postupaka. Na primjer, terc-butilne esterske skupine su prevedene u karboksilne kiselinske skupine tretmanom s trifluoroctenom kiselinom, benzilne skupine su uklonjene hidrogenacijom, a fluorenilmetoksikarbonilne skupine su uklonjene pomoću sekundarnih amina. Ako je poželjno, daljnje reakcije, na primjer reakcije acilacije ili reakcije esterifikacije, se nakon toga provode primjenom standardnih postupaka. Pored toga, konverzije u fiziološki prihvatljive soli ili prolijekovima se nakon toga mogu provesti primjenom poznatih postupaka.
Polazne komponente formule II i III, koje su povezane da bi dale spojeve prikazane formulom I, su komercijalno dostupne ili se mogu pripraviti pomoću ili na analogan način procesima opisanim u literaturi. Priprava polaznih komponenti formule II je ilustrirana primjerima prikazanim u shemi 1, ovaj izum nije ograničen na te sinteze ili te polazne komponente. Nije nikakav problem onima koji su vješti u struci provesti modifikacije prikazanih sinteza, koje su, prema izumu, nužne za pripravu drugih spojeva.
Tako na primjer, karboksibenzaldehid, prikazan formulom IV, može reagirati u prisustvu piridina ili piperidina, sa soli estera malonske kiseline, prikazanom formulom V, da bi dao derivat cinaminske kiseline prikazan formulom VI koji, nakon hidrogeniranja, na primjer u prisutnosti paladija na ugljenu, daje spoj prikazan formulom VII. Nakon aktiviranja karboksilne kiselinske skupine spoj prikazan formulom VII se može kondenzirati sa derivatom 2,3-diaminopropionske kiseline prikazanim formulom VIII, čime se dobije spoj prikazan formulom IX (shema 1). Kondenzacija se može provesti, na primjer, u prisutnosti TOTU-a ili drugog uobičajenog sredstva za aktiviranje karboksilnih kiselina.
U formuli VIII, Y može biti skupina R5-SO2- koja je, prema izumu, prisutna u konačnim spojevima prikazanim formulom I i koja može ostati u molekuli, ili Y može biti skupina koja privremeno štiti amino skupinu na položaju 2 i koja se u kasnijem stadiju uklanja da bi dala slobodnu amino skupinu koja se tada, primjenom standardnih postupaka za pripravu sulfonamida, na primjer reakcijom slobodnog amina sa sulfonil-kloridom prikazanim formulom R5-SO2-Cl, može prevesti u R5-SO2-NH skupinu. Primjer zaštitne skupine koju reprezentira Y je benziloksikarbonilna skupina (Z skupina) koja može biti uklonjena katalitičkom hidrogenacijom. Sulfonil-kloridi prikazani formulom R5-SO2-Cl i drugi derivati sulfonske kiseline pogodni za uvođenje skupine R5-SO2 su komercijalno dostupni ili mogu biti pripravljeni prema ili analogno s postupcima opisanim u literaturi. Umjesto terc-butilnog estera prisutnog u spojevima prikazanim formulom VIII i IX mogu biti prisutni i drugi esteri, koji samo privremeno zaštićuju kiselinsku skupinu ili koji, u skladu s izumom, također mogu biti prisutni u konačnim spojevima prikazanim formulom I, te mogu ostati u molekuli. Spojevi analogni spoju prikazanom formulom VI mogu također biti dobiveni drugim postupcima konverzije karbonilne skupine u alkene, na primjer Wittigovom reakcijom.
[image]
Spojevi prikazani formulom IX su primjeri spojeva prikazanih formulom II kod kojih je X metoksi. Ti spojevi i analogni spojevi dobiveni već opisanom sintezom, koji sadrže skupine koje su aktivni derivati karboksilne kiseline, mogu direktno reagirati sa spojevima prikazanim formulom III. Spojevi dobiveni u ranije navedenim sintezama mogu, međutim, također biti prvotno prevedeni, pod standardnim uvjetima, cijepanjem metil esterske skupine ili druge esterske skupine prisutne u spojevima prikazanim formulom IX, u odgovarajuće karboksilne kiseline koje nakon in situ aktiviranja, na primjer s TOTU-om ili DCCI-em, ili nakon prevođenja u aktivirani derivat karboksilne kiseline, reagiraju s gvanidinima prikazanim formulom III. Ako se kao aktivirani kiselinski derivati namjeravaju pripraviti, na primjer, kloridi karboksilne kiseline (formula II, X = Cl), ta konverzija se može provesti, na primjer, upotrebom tionil-klorida. Ako se namjerava pripraviti, na primjer, metilne estere (formula II, X = metoksi) iz karboksilnih kiselna, to se može provesti tretiranjem plinovitim klorovodikom u metanolu. Drugi aktivirani derivati kiselina se mogu pripraviti na način poznat po sebi, iz klorida karboksilnih kiselina ili direktno iz karboksilnih kiselina na kojim su zasnovani (formula II, X = OH). Primjer su imidazoli (formula II, X = 1-imidazolil) koji može biti dobiven tretiranjem kiselina s karbonildiimidazolom (cf. Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)), ili miješanim anhidridima koji su dobiveni, na primjer, reakcijom s esterima klormravlje kiseline kao što je etil-kloroformijat ili s tosil-kloridom u prisustvu amina kao što je trietilamin u inertnom otapalu: Brojne pogodne postupke za pripravu aktiviranih derivata karboksilnih kiselina je dao, zajedno s detaljima literarnih izvora, J. March, Advanced Organic Chemisty, Third Edition, John Wiley & Sons, 1985, p. 350.
Spojevi prikazani formulom I su vrijedni farmaceutski aktivni sastojci pogodni, na primjer, za terapiju i profilaksu poremećaja kostiju, tumorskih oboljenja ili kardiovaskularnih poremećaja. Spojevi prikazani formulom I, njihove fiziološki prihvatljive soli i njihovi prolijekovi se mogu davati životinjama, preferirano sisavcima, a osobito ljudima kao farmaceutska sredstva za terapiju ili profilaksu. Mogu se davati sami ili u smjesi jedni s drugima ili u obliku farmaceutskih preparata koji dozvoljavaju enteralno ili parenteralno davanje i koji, pored uobičajenih farmaceutski neškodljivih nosača i/ili dodataka, kao aktivne konstituente, sadrže efikasnu dozu barem jednog spoja prikazanog formulom I i/ili njegovih fiziološki prihvatljivih soli i/ili njegovih prolijekova.
Ovaj izum se stoga također odnosi na spojeve prikazane formulom I i/ili njihove fiziološki prihvatljive soli i/ili njihove prolijekove upotrijebljene kao farmaceutska sredstva, kao i za upotrebu spojeva prikazanih formulom I i/ili njihovih fiziološki prihvatljivih soli i/ili njihovih prolijekova u proizvodnji farmaceutskih sredstava za terapiju i profilaksu prije i naknadno spomenutih bolesti, na primjer za terapiju i profilaksu poremećaja kostiju, te također za upotrebu spojeva prikazanih formulom I i/ili njihovih fiziološki prihvatljivih soli i/ili njihovih prolijekova u terapiji i profilaksi tih bolesti. Ovaj izum se pored toga odnosi na farmaceutske preparate ili farmaceutske sastave koji, pored uobičajenih farmaceutski neškodljivih nosača, sadrže efikasne doze od najmanje jednog spoja prikazanog formulom I i/ili njegove fiziološki prihvatljive soli i/ili njegove prolijekove.
Farmaceutska sredstva se mogu davati oralno, na primjer u obliku pilula, tableta, lakiranih tableta, prevučenih tableta, granula, kapsula od tvrde ili meke želatine, otopina, sirupa, emulzija, suspenzija ili aerosolnih smjesa. Davanje, međutim, se također može provesti rektalno, na primjer u obliku supozitorija, ili parenteralno, na primjer intravenozno, intramuskularno ili potkožno, u obliku otopina za ubrizgavanje ili infuzijskih otopina, mikrokapsula, implantata ili štapića, djelovanjem kroz kožu ili lokalno, na primjer u obliku masti, otopina ili tinktura, ili na druge načine, na primjer u obliku aerosolova ili nazalnih sprejeva.
Farmaceutske preparati prema izumu dobiveni su na način dobro poznat onima koji su vješti u struci, farmaceutski inertni anorganski ili organski nosači korišteni uz spoj(eve) s formulom I i/ili njegove (njihove) fiziološki prihvatljive soli i/ili njegove (njihove) prolijekove. Za proizvodnju pilula, tableta, prevučenih tableta i kapsula od tvrde želatine, moguće je koristiti, na primjer, laktozu, kukuruzno brašno ili njihove derivate, talk, stearinsku kiselinu ili njene soli, itd. Nosači za kapsule od meke želatine i supozitorije su, na primjer, masti, vosak, polukruti i tekući polioli, prirodna i hidrogenirana ulja, itd. Pogodni nosači za proizvodnju otopina, na primjer otopina za ubrizgavanje, emulzija ili sirupa su, na primjer, voda, alkoholi, glicerol, polioli, saharoza, invertirani šećer, glukoza, biljna ulja, itd. Pogodni nosači za mikrokapsule, implantate ili štapiće su, na primjer, kopolimeri glikolne kiseline i mliječne kiseline. Farmaceutski preparati obično sadrže približno 0,5 do 90% po težini spojeva prikazanih formulom I i/ili njihovih fiziološki prihvatljivih soli i/ili njihovih prolijekova. Količina aktivnog sastojka prikazanog formulom I i/ili njegove fiziološki prihvatljive soli i/ili njegovog prolijeka u farmaceutskim pripravcima je obično 0,2 do 500 mg, preferirano 1 do 200 mg.
Pored aktivnih sastojaka i nosača farmaceutski preparati mogu još sadržavati aditive kao što su, na primjer, punila, rastvarači, veziva, maziva, površinski aktivna sredstva, stabilizatori, emulgatori, konzervansi, sladila, bojila, začini, sredstva za povećanje gustoće, razrjeđivači, puferske tvari, također otapala ili topive tvari ili sredstva za postizanje efekta skladištenja i također soli za promjenu osmotskog tlaka, sredstva za prevlačenje i antioksidansi. Mogu također sadržavati dva ili više spojeva prikazanih formulom I i/ili njihove fiziološki prihvatljive soli i/ili njihovog prolijeka. Pored toga, uz najmanje jedan spoj prikazan formulom I i//ili njegove fiziološki prihvatljive soli i/ili njegovog prolijeka, mogu također sadržavati jedan ili više drugih terapeutskih ili profilaktičkih aktivnih sastojaka.
Spojevi prikazani formulom I su antagonisti vitronektin receptora i inhibitori stanične adhezije. Imaju, na primjer, sposobnost da inhibiraju vezanje osteoklasta na površinu kostiju i stoga inhibiraju resorpciju kostiju djelovanjem osteoklasta. Djelovanje spojeva prikazanih formulom I se može demonstrirati, na primjer, u testu kojim se određuje inhibicija vezanja vitronektina na stanice koje posjeduju vitronektinske receptore. Detalji takvog testa su dani u daljnjem tekstu. Kao antagonisti vitronektinskih receptora, spojevi prikazani formulom I i njihove fiziološki prihvatljive soli i njihovi prolijekovi su općenito pogodni za terapiju i profilaksu bolesti koje su zasnovane na interakciji vitronektinskih receptora i njihovih liganada u procesu interakcije stanica-stanica ili u procesu interakcije stanica-matrica, a na koje se može utjecati inhibiranjem interakcija toga tipa, ili je za njihovu prevenciju, ublažavanje ili izlječenje inhibicija interakcija toga tipa poželjna. Kao što je pokazano na početku, takve interakcije, na primjer, imaju ulogu u resorpciji kosti, u angiogenezi ili u proliferaciji stanica vaskularne glatke muskulature. Spojevi prikazani formulom I i/ili njihove fiziološki prihvatljive soli i/ili njihove prolijekovi su stoga pogodni, na primjer, za ublažavanje ili izlječenje bolesti koje su barem djelomično uzrokovane neželjenim razmjerom resorpcije kostiju, angiogeneze ili proliferacije stanica vaskularne glatke muskulature.
Bolesti kostiju, za tretman i prevenciju kojih se, prema izumu, mogu primjeniti spojevi prikazani formulom I, su naročito: osteoporoza, hiperkalcemia, osteopenia, na primjer uzrokovana metastazama, dentalni poremećaji, hiperparatiroidizam, oštećenja vezana uz reumatoidni artritis i Pagetovu bolest. Pored toga, spojevi prikazani formulom I se mogu koristiti za olakšavanje, sprečavanje nastanka ili terapiju poremećaja kostiju uzrokovanih glukokordikoidima, steroidnom ili kortikosteroidnom terapijom ili manjkom spolnog (spolnih) hormona. Svi ti poremećaji su karakterizirani gubitkom kostiju, zasnovanom na nedostatku ravnoteže između formiranja i razgradnje kostiju, a na koji povoljno utječe inhibicija resorpcije kostiju djelovanjem osteoklasta. Spojevi prikazani formulom I i/ili njihove fiziološki prihvatljive soli i/ili njihovi prolijekovi mogu također biti upotrebljeni kao inhibitori resorpcije kosti, na primjer kod terapije ili profilakse osteoporoze, u kombinaciji s uobičajenim tretmanima osteoporoze, na primjer u kombinaciji s bisfosfonatima, estrogenima, estrogen/progesteronom, agonistima/antagonistima estrogena, kalcitoninom, analozima vitamina D, paratiroidnim hormonom, sekretima hormona rasta ili natrijevim fluoridom. Davanje spojeva prikazanih formulom I i/ili njihovih fiziološki prihvatljivih soli i/ili njihovih prolijekova, te drugih aktivnih sastojaka sličnih onima navedenim ranije, djelotvornih u tretmanu ili profilaksi osteoporoze, može se odvijati simultano ili sekvencionalno, u bilo kojem poretku, zajedno ili odvojeno. Za korištenje u takvim kombinacijama tretmana ili profilakse, spojevi prikazani formulom I i/ili njihove fiziološki prihvatljive soli i/ili njihovi prolijekovi, te drugi aktivni sastojci slični onima navedenim ranije, mogu zajedno biti prisutni u jednom farmaceutskom preparatu, na primjer tabletama ili granulama, ili mogu biti prisutni u dva ili više odvojenih farmaceutskih preparata koji mogu biti sadržani u jednom pakovanju ili u dva ili više pakovanja. Upotreba spojeva prikazanih formulom I i/ili njihovih fiziološki prihvatljivih soli i/ili njihovih prolijekova u takvim kombinacijama terapije ili profilakse, te njihova upotreba u proizvodnji farmaceutskih preparata za takve kombinacije terapije ili profilakse su također predmeti ovog izuma. Izum se pored toga odnosi na farmaceutske preparate koji, zajedno s uobičajenim farmaceutski neškodljivim nosačem, obuhvaćaju efikasnu količinu najmanje jednog spoja prikazanog formulom I i//ili njegovih fiziološki prihvatljivih soli i/ili njegovih prolijekova, zajedno s najmanje još jednim aktivnim sastojkom, poput onih navedenih ranije, efektivnim u tretmanu ili profilaksi osteoporoze ili inhibiciji resorpcije kosti. Navedena objašnjenja vezana uz farmaceutske preparate odgovaraju i za takve farmaceutske kombinacije preparata.
Pored upotrebe za inhibiranje resorpcije kostiju djelovanjem osteoklasta, spojevi prikazani formulom I i/ili njihove fiziološki prihvatljive soli i/ili njihovi prolijekovi, mogu se koristiti kao inhibitori rasta tumora i tumorskih metastaza, kao sredstva protiv upala, za terapiju ili profilaksu kardiovaskularnih poremećaja kao što su arterioskleroza ili restenoza, ili za terapiju ili profilaksu nefropatija ili retinopatija, kao što su, na primjer, diabetska retinopatija. Kao inhibitori rasta tumora ili tumorskih metastaza, spojevi prikazani formulom I i/ili njihove fiziološki prihvatljive soli i/ili njihovi prolijekovi, mogu se također koristiti u kombinaciji s uobičajenom terapijom raka. Primjeri uobičajenih terapija raka su dani u Encyclopedia of Cancer, Bertino (Editor), Academic Press, 1997 ovdje uključeni referencom. Sve ranije navedene tvrdnje koje se odnose na upotrebu spojeva prikazanih formulom I u kombinaciji s uobičajenim terapijama osteoporoze kao što su, na primjer, mogući načini davanja farmaceutski kombiniranih preparata, mogu se odgovarajuće primjenjeniti na upotrebu spojeva prikazanih formulom I u kombinaciji s uobičajenom terapijom raka.
Prilikom korištenja spojeva prikazanih formulom I, doze mogu znatno varirati, a, kao što je i uobičajeno, u svakom pojedinačnom slučaju su podešene ovisno o individualnim stanjima. Ovise, na primjer, o primijenjenom spoju ili o prirodi i žestini bolesti koja se tretira, te o tome tretira li se akutno ili kronično stanje ili se provodi profilaksa. U slučaju oralnog davanja, dnevne doze za dobivanje efektivnog rezultata kod odraslih osoba teških oko 75 kg (u svakom slučaju izraženo u mg po kg tjelesne mase) su općenito 0,01 do 100 mg/kg, preferirano 0,1 do 50 mg/kg, a naročito 0,1 do 5 mg/kg, na primjer 0,3 do 0,5 mg/kg. Dnevne doze davanja mogu biti podijeljene, osobito u slučaju davanja relativno velikih količina, u nekoliko dijelova, na primjer 2, 3 ili 4. Kao i obično, ovisno o individualnom ponašanju može biti nužno odstupiti od indiciranih dnevnih doza k višim ili k nižim dozama.
Pored primjene kao farmaceutski aktivnog sastojka, spojevi prikazani formulom I mogu služiti i kao nosioci aktivnog sastojka, koji transportiraju aktivni sastojak na mjesto djelovanja (= usmjeravanje lijeka, vidi na primjer: "Targeted Drug Delivery", R. C. Juliano, Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 100, Ed. Born, G. V. R. et al., Springer Verlag, koje je navedeno u referenci. Aktivni sastojci, koje treba transportirati, su prvenstveno oni koji mogu služiti u tretmanu gore spomenutih bolesti.
Spojevi prikazani formulom I i njihove soli mogu nadalje služiti u dijagnostičke svrhe, na primjer u "in vitro" dijagnozama, te kao pomoćna sredstva kod biokemijskih istraživanja u kojima je poželjno blokiranje receptora vitronektina ili utjecanje na međudjelovanje stanica-stanica ili stanica-matrica. Oni nadalje mogu služiti kao međuprodukti kod sinteze drugih aktivnih sastojaka, koji se mogu dobiti iz spojeva prikazanih formulom I, na primjer modifikacijom ili uvođenjem radikala ili funkcionalnih skupina.
Primjeri
Proizvodi su bili identificirani pomoću spektrografije masa i/ili NMR spektroskopije. Ovisno o tome na koji način je proveden posljednji korak sinteze, na primjer sušenjem uz zamrzavanje, u nekim slučajevima dobiveni su spojevi djelomično ili potpuno u obliku soli na primjer soli octene, trifluoroctene ili kloridne kiseline.
Primjer 1
(2S)-2-(naftalen-1-sulfonilamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-etil)-benzoilamino)-propionska kiselina
[image]
a) 4-(2-metoksikarbonil-vinil)benzojeva kiselina
18,74 g (0,12 mola) kalijevog monometilmalonata je suspendirano u 18 ml piridina. Dodano je uz miješanje, kod sobne temperature, 15,01 g (0,1 mol) 4-karboksibenzaldehida i 0,85 g (0,01 mol) piperidina. Smjesa je refluksirana do prestanka razvijanja CO2 (oko 2 sata), dodano je daljnjih 60 ml piridina i refluksirano uz miješanje dodatni 1 sat. U reakcijsku smjesu je dodano uz miješanje 500 ml leda i 110 ml konc. kloridne kiseline i miješano daljnjih 20 minuta. Produkt je filtriran uz vakuum, ispran vodom i prekristaliziran iz izopropanola. Iskorištenje: 12,85 g.
1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): δ = 3,75 (s, 3H, OCH3); 6,76 (d, J = 15 Hz, 1H, CHCOOCH3); 7,73 (d, J = 15 Hz, 1H, Ar-CH); 7,84 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar-H); 7,98 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar-H); 13,11 (s, širok, 1H, COOH).
MS (Cl+): m/e = 207,2 (M+H+).
HPLC: RP18, Nucleosil 300-5-C18, 250 × 4 mm; pufer A: H2O, 0,1% trifluoroctene kiseline (TFA); pufer B: acetonitril (80% v/v)/H2O (20% v/v), 0,1% TFA; gradijent: prvih 5 minuta 90% pufera A/10% pufera B, kroz 20 minuta je povećavan pufer B do 90%, 5 minuta 90% pufera B; protok 1 ml/min; Rt = 18,05 min.
b) 4-(2-metoksikarbonil-etil)benzojeva kiselina
8g (38,8 mmol) 4-(2-metoksikarbonil-vinil)benzojeve kiseline suspendirano je u 250 ml dioksana i hidrogenirano tijekom 7 sati na sobnoj temperaturi uz Pd/C (10% jakosti) i tlak vodika od 1 bara. Smjesa je filtrirana, a otapalo je odstranjeno pod vakuumom. Iskorištenje: 8,05 g.
1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): δ = 2,67 (t, J = 8 Hz, 2H, CH2-COOCH3); 2,93 (t, J = 8 Hz, 2H, Ar-CH2); 3,59 (s, 3H, OCH3); 7,35 (d, 2H, Ar-H); 7,86 (d, J = 9Hz, 2H, Ar-H); 12,80 (s, širok, 1H, COOH).
MS (Cl+): m/e = 209,2 (M+H+).
HPLC: RP18, Nucleosil 300-5-C18, 250 × 4 mm; pufer A: H2O, 0,1% trifluoroctene kiseline (TFA); pufer B: acetonitril (80% v/v)/H2O (20% v/v), 0,1% TFA; gradijent: prvih 5 minuta 90% pufera A/10% pufera B, kroz 20 minuta je povećavan pufer B do 90%, 5 minuta 90% pufera B; protok 1 ml/min; Rt = 17,03 min.
c) terc-butil(2S)-2-benziloksikarbonilamino-3-(4-((2-metoksikarbonil-etil)-benzoilamino)propionat
354 mg (1,7 mmol) 4-(2-metoksikarbonil-etil)benzojeve kiseline i 500 mg (1,7 mmol) terc-butil(2S)-3-amino-2-benziloksikarbonilaminopropionata otopljeno je u 3 ml dimetilformamida i tretirano sa 557 mg (1,7 mmol) O-((cijano-(etoksikarbonil)-metiliden)amino)-1,1,3,3-tetrametiluronijevog tetrafluoroborata (TOTU) i 204 mg (1,7 mmol) diizopropiletilamina. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 7 sati kod pH 7-8. Otapalo je uklonjeno pod vakuumom, a ostatak otopljen u etilacetatu. Otopina je isprana tri puta, svaki put otopinom KHSO4 i NaHSO4 do neutralne reakcije. Organska faza je odvojena i sušena, a otapalo je uklonjeno destilacijom pod vakuumom. Iskorištenje: 770 mg. MS (ES+): m/e = 485,2 (M+H+).
d) terc-butil ester (2S)-2-amino-3-(4-(2-metoksikarbonil-etil)-benzoilamino)-propionske kiseline
6,88 g (14,2 mmol) terc-butil(2S)-2-benziloksikarbonilamino-3-(4-((2-metoksikarbonil-etil)-benzoilamino)propionata je otopljeno u 200 ml metanola te je dodano 852 mg (14,2 mmol) octene kiseline. Smjesa je hidrogenirana kroz 7 sati na sobnoj temperaturi uz Pd/C (5% jakosti) i tlak vodika od 1 bara. Smjesa je filtrirana, a otapalo je odstranjeno pod vakuumom. Ostatak je ispran n-heptanom i osušen pod vakuumom. Iskorištenje: 6,9 g. MS (ES+): m/e = 351,2 (M+H+).
e) terc-butil ester (2S)-3-4-(2-metoksikarbonil-etil)-benzoilamino)-2-(naftalen-1-sulfonilamino)-propionske kiseline
0,123 g (0,35 mmol) terc-butil estera (2S)-2-amino-3-(4-(2-metoksikarbonil-etil)-benzoilamino)-propionske kiseline je otopljeno u 2 ml dimetilformamida i tretirano sa 0,196 ml (1,4 mmol) trietilamina i 0,159 g (0,7 mmol) 1-naftalensulfonilklorida. Otopina je miješana 4 sata na sobnoj temperaturi. Otapalo je uklonjeno pod vakuumom, a ostatak je otopljen u diklormetanu. Otopina je tri puta isprana vodom, organska faza je osušena natrijevim sulfatom, filtrirana, a otapalo je uklonjeno pod vakuumom. Ostatak je kromatografiran na silikagelu eluiranjem smjesom n-heptan/etilacetat (1/1). Iskorištenje: 47 mg. MS (ES+): m/e = 541,3 (M+H+).
f) terc-butil ester (2S)-2-(naftalen-1-sulfonilamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-etil)benzoilamino)-propionske kiseline
47 mg (0,087 mmol) terc-butil estera (2S)-3-4-(2-metoksikarbonil-etil)-benzoilamino)-2-(naftalen-1-sulfonilamino)-propionske kiseline je otopljeno u 2 ml dimetilformamida te je dodano 86 mg (0,87 mmol) 2-amino-1,4,5,6-tetrahidropirimidina. Reakcijska smjesa je miješana 20 sati na sobnoj temperaturi. Otapalo je uklonjeno pod vakuumom, a ostatak je kromatografiran na silikagelu eluiranjem smjesom diklormetan/metanol (1/1), a zatim smjesom diklormetan/metanol/octena kiselina/voda (85/15/1,5/1,5). Iskorištenje: 46 mg. MS (ES+): m/e = 608,2 (M+H+).
g) 45 mg (0,074 mmol) terc-butil estera (2S)-2-(naftalen-1-sulfonilamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-etil)-benzoilamino)-propionske kiseline je otopljeno u 2 ml diklormetana te je dodano 2 ml trifluoroctene kiseline. Otopina je miješana 3 sata na sobnoj temperaturi, pod vakuumom je uklonjeno otapalo, dodan je toluen i ponovo uklonjen pod vakuumom. Ostatak je otopljen u smjesi acetonitril/voda (1/1) i liofiliziran. Iskorištenje: 50 mg. MS (ES+): m/e = 552 (M+H+).
Primjer 2
(2S)-2-(kinolin-8-sulfonilamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-etil)-benzoilamino)-propionska kiselina
[image]
a) terc-butil ester (2S)-3-(4-(2-metoksikarbonil-etil)benzoilamino)-2-(kinolin-8-sulfonilamino)-propionske kiseline
0,123 g (0,35 mmol) terc-butil estera (2S)-2-amino-3-(4-(2-metoksikarbonil-etil)-benzoilamino)-propionske kiseline je otopljeno u 2 ml dimetilformamida i tretirano sa 0,196 ml (1,4 mmol) trietilamina i 0,159 g (0,7 mmol) 8-kinolinsulfonilklorida. Otopina je miješana 4 sata na sobnoj temperaturi. Otapalo je uklonjeno pod vakuumom, ostatak je otopljen u diklormetanu i ispran tri puta vodom. Organska faza je osušena natrijevim sulfatom, filtrirana, a otapalo je uklonjeno pod vakuumom. Ostatak je kromatografiran na silikagelu eluiranjem smjesom n-heptan/etilacetat (1/1). Iskorištenje: 67 mg. MS (ES+): m/e = 542,2 (M+H+).
b) terc-butil ester (2S)-2-(kinolin-8-sulfonilamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-etil)-benzoilamino)-propionske kiseline
65 mg (0,12 mmol) terc-butil estera (2S)-3-(4-(2-metoksikarbonil-etil)-benzoilamino)-2-(kinolin-8-sulfonilamino)-propionske kiseline je otopljeno u 1 ml dimetilformamida te je dodano 59 mg (0,6 mmol) 2-amino-1,4,5,6-tetrahidropirimidina. Otopina je miješana 20 sata na sobnoj temperaturi. Otapalo je uklonjeno pod vakuumom, a ostatak je kromatografiran na silikagelu eluiranjem smjesom diklormetan/metanol (1/1), a zatim smjesom diklormetan/metanol/octena kiselina/voda (85/15/1,5/1,5). Iskorištenje: 72 mg. MS (ES+): m/e = 609,3 (M+H+).
c) (2S)-2-(kinolin-8-sulfonilamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-etil)-benzoilamino)-propionska kiselina
72 mg (0,11 mmol) terc-butil estera (2S)-2-(kinolin-8-sulfonilamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-etil)-benzoilamino)-propionske kiseline je otopljeno u 2 ml diklormetana te je dodano 2 ml trifluoroctene kiseline. Otopina je miješana 3 sata na sobnoj temperaturi, pod vakuumom je uklonjeno otapalo, dodan je toluen i ponovo uklonjen pod vakuumom. Ostatak je otopljen u smjesi acetonitril/voda (1/1) i liofiliziran. Iskorištenje: 54 mg. MS (ES+): m/e = 553 (M+H+).
Primjer 3
(2S)-2-(4-acetilamino-benzensulfonilamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-etil)-benzoilamino)-propionska kiselina
[image]
a) terc-butil ester (2S)-2-(4-acetilamino-benzensulfonilamino)-3-(4-(2-metoksikarbonil-etil)-benzoilamino)-propionske kiseline
0,123 g (0,35 mmol) terc-butil estera (2S)-2-amino-3-(4-(2-metoksikarbonil-etil)-benzoilamino)-propionske kiseline je otopljeno u 2 ml dimetilformamida i tretirano s 0,196 ml (1,4 mmol) trietilamina i 0,164 g (0,7 mmol) 4-acetilamino-benzensulfonilklorida. Otopina je miješana 4 sata na sobnoj temperaturi. Otapalo je uklonjeno pod vakuumom, a ostatak je otopljen u diklormetanu i ispran tri puta vodom. Organska faza je osušena natrijevim sulfatom, filtrirana te je pod vakuumom uklonjeno otapalo. Ostatak je kromatografiran na silikagelu eluiranjem smjesom n-heptan/etilacetat (1/2). Iskorištenje: 90 mg. MS (ES+): m/e = 548 (M+H+).
b) terc-butil ester (2S)-2-(4-acetilamino-benzensulfonilamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-etil)-benzoilamino-propionske kiseline
87 mg (0,16 mmol) terc-butil estera (2S)-2-(4-acetilamino-benzensulfonilamino)-3-(4-(2-metoksikarbonil-etil)-benzoilamino)-propionske kiseline je otopljeno u 1 ml dimetilformamida te je dodano 79 mg (0,8 mmol) 2-amino-1,4,5,6-tetrahidropirimidina. Reakcijska smjesa je miješana 20 sati na sobnoj temperaturi. Otapalo je uklonjeno pod vakuumom, a ostatak je kromatografiran na silikagelu eluiranjem smjesom diklormetan/metanol (1/1), a zatim smjesom diklormetan/metanol/octena kiselina/voda (85/15/1,5/1,5). Iskorištenje: 57 mg. MS (ES+): m/e = 615,3 (M+H+).
c) (2S)-2-(4-acetilamino-benzensulfonilamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-etil)-benzoilamino)-propionska kiselina
57 mg (0,09 mmol) terc-butil estera (2S)-2-(4-acetilamino-benzensulfonilamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-etil)-benzoilamino-propionske kiseline je otopljeno u 2 ml diklormetana te je dodano 2 ml trifluoroctene kiseline. Otopina je miješana 3 sata na sobnoj temperaturi, pod vakuumom je uklonjeno otapalo, dodan je toluen i ponovo uklonjen pod vakuumom. Ostatak je otopljen u smjesi acetonitril/voda (1/1) i liofiliziran. Iskorištenje: 42 mg. MS (ES+): m/e = 559,2 (M+H+).
Primjer 4
(2S)-2-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-benzensulfonilamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-etil)-benzoilamino)-propionska kiselina
[image]
a) metil ester 2-((1S)-1-terc-butoksikarbonil-2-(4-(2-metoksikarbonil-etil)-benzoilamino)-etilsulfamoil)-benzojeve kiseline
0,123 g (0,35 mmol) terc-butil estera (2S)-2-amino-3-(4-(2-metoksikarbonil-etil)-benzoilamino)-propionske kiseline je otopljeno u 2 ml dimetilformamida i tretirano sa 0,196 ml (1,4 mmol) trietilamina i 0,164 g (0,7 mmol) 2-(metoksikarbonil)-benzensulfonilklorida. Otopina je miješana 4 sata na sobnoj temperaturi. Otapalo je uklonjeno pod vakuumom, a ostatak je otopljen u diklormetanu i ispran tri puta vodom. Organska faza je osušena natrijevim sulfatom, filtrirana te je pod vakuumom uklonjeno otapalo. Ostatak je kromatografiran na silikagelu eluiranjem smjesom n-heptan/etilacetat (1/1). Iskorištenje: 75 mg. MS (ES+): m/e = 549 (M+H+).
b) terc-butil ester (2S)-2-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-benzensulfonilamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-etil)-benzoilamino)-propionske kiseline
75 mg (0,13 mmol) metil estera 2-((1S)-1-terc-butoksikarbonil-2-(4-(2-metoksikarbonil-etil)-benzoilamino)-etilsulfamoil)-benzojeve kiseline je otopljeno u 1 ml dimetilformamida te je dodano 68 mg (0,69 mmol) 2-amino-1,4,5,6-tetrahidropirimidina. Reakcijska smjesa je miješana 20 sati na sobnoj temperaturi. Otapalo je uklonjeno pod vakuumom, a ostatak je kromatografiran na silikagelu eluiranjem smjesom diklormetan/metanol (1/1), a zatim smjesom diklormetan/metanol/octena kiselina/voda (85/15/1,5/1,5). Iskorištenje: 54 mg. MS (ES+): m/e = 683,3 (M+H+).
c) (2S)-2-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-benzensulfonilamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-etil)-benzoilamino)-propionska kiselina
54 mg (0,08 mmol) terc-butil estera (2S)-2-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-benzensulfonilamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-etil)-benzoilamino)-propionske kiseline je otopljeno u 2 ml diklormetana te je dodano 2 ml trifluoroctene kiseline. Otopina je miješana 3 sata na sobnoj temperaturi, pod vakuumom je uklonjeno otapalo, dodan je toluen i ponovo uklonjen pod vakuumom. Ostatak je otopljen u smjesi acetonitril/voda (1/1) i liofiliziran. Iskorištenje: 34 mg. MS (ES+): m/e = 627 (M+H+).
Opći postupak 1 (sinteza spojeva iz primjera 5 do 24)
Korak a: reakcija sa sulfonilkloridom
0,2 g terc-butil estera (2S)-2-amino-3-(4-(2-metoksikarbonil-etil)-benzoilamino)-propionske kiseline je otopljeno u 2 ml dimetilformamida i tretirano s 4 molarna ekvivalenta trietilamina i 2 molarna ekvivalenta odgovarajućeg sulfonil-klorida. Otopina je miješana 4 sata na sobnoj temperaturi. Otapalo je uklonjeno pod vakuumom, a ostatak je otopljen u diklormetanu i ispran tri puta vodom. Organska faza je osušena natrijevim sulfatom, filtrirana te je pod vakuumom uklonjeno otapalo. Ostatak je kromatografiran na silikagelu eluiranjem smjesom n-heptan/etilacetat (1/1).
Korak b: dobivanje acil gvanidina
Produkt dobiven u koraku a je otopljen u 1 ml dimetilformamida te je dodano 5 molarnih ekvivalenata 2-amino-1,4,5,6-tetrahidropirimidina. Reakcijska smjesa je miješana 20 sati na sobnoj temperaturi. Otapalo je uklonjeno pod vakuumom, a ostatak je kromatografiran na silikagelu eluiranjem smjesom diklormetan/metanol (1/1), a zatim smjesom diklormetan/metanol/octena kiselina/voda (85/15/1,5/1,5).
Korak c: cijepanje terc-butil estera
Produkt dobiven u koraku b je otopljen u 2 ml diklormetana te je dodano 2 ml trifluoroctene kiseline. Otopina je miješana 3 sata na sobnoj temperaturi, pod vakuumom je uklonjeno otapalo, dodan je toluen i ponovo uklonjen pod vakuumom. Ostatak je otopljen u smjesi acetonitril/voda (1/1) i liofiliziran.
Primjer 5
(2S)-2-(4-terc-butil-benzensulfonilamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-etil)-benzoilamino)-propionska kiselina
[image]
Spoj naveden u naslovu je sintetiziran prema općem postupku 1 uz primjenu 4-terc-butil-benzensulfonil-klorida u koraku a.
Iskorištenje MS (ES+): m/e
Produkt iz koraka a 83 mg 547,2 (M+H)+
Produkt iz koraka b 85 mg 614,3 (M+H)+
Produkt iz koraka c (produkt naveden u naslovu) 75 mg 558,3 (M+H)+
Primjer 6
(2S)-2-(propan-1-sulfonilamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-etil)-benzoilamino)-propionska kiselina
[image]
Spoj naveden u naslovu je sintetiziran prema općem postupku 1 uz primjenu propan-1-sulfonil-klorida u koraku a.
Iskorištenje MS (ES+): m/e
Produkt iz koraka a 54 mg 457,3 (M+H)+
Produkt iz koraka b 55 mg 524,3 (M+H)+
Produkt iz koraka c (produkt naveden u naslovu) 45 mg 468,3 (M+H)+
Primjer 7
(2S)-2-(2-fenil-etensulfonilamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-etil)-benzoilamino)-propionska kiselina
[image]
Spoj naveden u naslovu je sintetiziran prema općem postupku 1 uz primjenu trans-beta-stirensulfonil-klorida u koraku a.
Iskorištenje MS (ES+): m/e
Produkt iz koraka a 49 mg 517,1 (M+H)+
Produkt iz koraka b 45 mg 584,3 (M+H)+
Produkt iz koraka c (produkt naveden u naslovu) 37 mg 528,3 (M+H)+
Primjer 8
(2S)-2-(4-propil-benzensulfonilamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-etil)-benzoilamino)-propionska kiselina
[image]
Spoj naveden u naslovu je sintetiziran prema općem postupku 1 uz primjenu 4-(n-propil)-benzensulfonil-klorida u koraku a.
Iskorištenje MS (ES+): m/e
Produkt iz koraka a 78 mg 533,2 (M+H)+
Produkt iz koraka b 73 mg 600,4 (M+H)+
Produkt iz koraka c (produkt naveden u naslovu) 55 mg 544,3 (M+H)+
Primjer 9
(2S)-2-(2-metil-propan-1-sulfonilamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-etil)-benzoilamino)-propionska kiselina
[image]
Spoj naveden u naslovu je sintetiziran prema općem postupku 1 uz primjenu 2-metil-propan-1-sulfonil-klorida u koraku a.
Iskorištenje MS (ES+): m/e
Produkt iz koraka a 21 mg 471,3 (M+H)+
Produkt iz koraka b 10 mg 538,4 (M+H)+
Produkt iz koraka c (produkt naveden u naslovu) 13 mg 482,3 (M+H)+
Primjer 10
(2S)-2-(4-butoksi-benzensulfonilamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-etil)-benzoilamino)-propionska kiselina
[image]
Spoj naveden u naslovu je sintetiziran prema općem postupku 1 uz primjenu 4-(n-butoksi)-benzensulfonil-klorida u koraku a.
Iskorištenje MS (ES+): m/e
Produkt iz koraka a 83 mg 563,2 (M+H)+
Produkt iz koraka b 83 mg 630,4 (M+H)+
Produkt iz koraka c (produkt naveden u naslovu) 63 mg 574,3 (M+H)+
Primjer 11
(2S)-2-(2-cijano-benzensulfonilamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-etil)-benzoilamino)-propionska kiselina
[image]
Spoj naveden u naslovu je sintetiziran prema općem postupku 1 uz primjenu 2-cijano-benzensulfonil-klorida u koraku a.
Iskorištenje MS (ES+): m/e
Produkt iz koraka a 91 mg 516,2 (M+H)+
Produkt iz koraka b 71 mg 583,3 (M+H)+
Produkt iz koraka c (produkt naveden u naslovu) 73 mg 527,3 (M+H)+
Primjer 12
(2S)-2-(7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonilamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-etil)-benzoilamino)-propionska kiselina
[image]
Spoj naveden u naslovu je sintetiziran prema općem postupku 1 uz primjenu 10-kamforsulfonil-klorida u koraku a.
Iskorištenje MS (ES+): m/e
Produkt iz koraka a 85 mg 565,3 (M+H)+
Produkt iz koraka b 88 mg 632,4 (M+H)+
Produkt iz koraka c (produkt naveden u naslovu) 71 mg 576,4 (M+H)+
Primjer 13
(2S)-2-(4-kloro-benzensulfonilamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-etil)-benzoilamino)-propionska kiselina
[image]
Spoj naveden u naslovu je sintetiziran prema općem postupku 1 uz primjenu 4-klor-benzensulfonil-klorida u koraku a.
Iskorištenje MS (ES+): m/e
Produkt iz koraka a 91 mg 525,1 (M+H)+
Produkt iz koraka b 82 mg 592,3 (M+H)+
Produkt iz koraka c (produkt naveden u naslovu) 64 mg 536,3 (M+H)+
Primjer 14
(2S)-2-(3-kloro-benzensulfonilamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-etil)-benzoilamino)-propionska kiselina
[image]
Spoj naveden u naslovu je sintetiziran prema općem postupku 1 uz primjenu 3-klor-benzensulfonil-klorida u koraku a.
Iskorištenje MS (ES+): m/e
Produkt iz koraka a 65 mg 525,2 (M+H)+
Produkt iz koraka b 58 mg 592,3 (M+H)+
Produkt iz koraka c (produkt naveden u naslovu) 52 mg 536,3 (M+H)+
Primjer 15
(2S)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-etil)-benzoilamino)-2-(3-trifluorometil-benzensulfonilamino)-propionska kiselina
[image]
Spoj naveden u naslovu je sintetiziran prema općem postupku 1 uz primjenu 3-trifluorometil-benzensulfonil-klorida u koraku a.
Iskorištenje MS (ES+): m/e
Produkt iz koraka a 86 mg 559,2 (M+H)+
Produkt iz koraka b 94 mg 626,3 (M+H)+
Produkt iz koraka c (produkt naveden u naslovu) 84 mg 570,3 (M+H)+
Primjer 16
(2S)-2-(4-metoksi-benzensulfonilamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-etil)-benzoilamino)-propionska kiselina
[image]
Spoj naveden u naslovu je sintetiziran prema općem postupku 1 uz primjenu 4-metoksi-benzensulfonil-klorida u koraku a.
Iskorištenje MS (ES+): m/e
Produkt iz koraka a 66 mg 521,1 (M+H)+
Produkt iz koraka b 71 mg 588,3 (M+H)+
Produkt iz koraka c (produkt naveden u naslovu) 49 mg 532,3 (M+H)+
Primjer 17
(2S)-2-benzensulfonilamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-etil)-benzoilamino)-propionska kiselina
[image]
Spoj naveden u naslovu je sintetiziran prema općem postupku 1 uz primjenu benzensulfonil-klorida u koraku a.
Iskorištenje MS (ES+): m/e
Produkt iz koraka a 76 mg 491,2 (M+H)+
Produkt iz koraka b 77 mg 558,3 (M+H)+
Produkt iz koraka c (produkt naveden u naslovu) 64 mg 502,3 (M+H)+
Primjer 18
(2S)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-etil)-benzoilamino)-2-(tiofen-2-sulfonilamino)-propionska kiselina
[image]
Spoj naveden u naslovu je sintetiziran prema općem postupku 1 uz primjenu 2-tiofensulfonil-klorida u koraku a.
Iskorištenje MS (ES+): m/e
Produkt iz koraka a 87 mg 497,1 (M+H)+
Produkt iz koraka b 74 mg 564,2 (M+H)+
Produkt iz koraka c (produkt naveden u naslovu) 64 mg 508,2 (M+H)+
Primjer 19
(2S)-2-(bifenil-4-sulfonilamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-etil)-benzoilamino)-propionska kiselina
[image]
Spoj naveden u naslovu je sintetiziran prema općem postupku 1 uz primjenu 4-bifenilsulfonil-klorida u koraku a.
Iskorištenje MS (ES+): m/e
Produkt iz koraka a 39 mg 567,1 (M+H)+
Produkt iz koraka b 40 mg 634,4 (M+H)+
Produkt iz koraka c (produkt naveden u naslovu) 33 mg 578,3 (M+H)+
Primjer 20
(2S)-2-(naftalen-2-sulfonilamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-etil)-benzoilamino)-propionska kiselina
[image]
Spoj naveden u naslovu je sintetiziran prema općem postupku 1 uz primjenu 2-naftalensulfonil-klorida u koraku a.
Iskorištenje MS (ES+): m/e
Produkt iz koraka a 76 mg 541,2 (M+H)+
Produkt iz koraka b 74 mg 608,3 (M+H)+
Produkt iz koraka c (produkt naveden u naslovu) 62 mg 552,3 (M+H)+
Primjer 21
(2S)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-etil)-benzoilamino)-2-(2,4,6-trimetil-benzensulfonilamino)-propionska kiselina
[image]
Spoj naveden u naslovu je sintetiziran prema općem postupku 1 uz primjenu 2,4,6-trimetilbenzensulfonil-klorida u koraku a.
Iskorištenje MS (ES+): m/e
Produkt iz koraka a 68 mg 533,2 (M+H)+
Produkt iz koraka b 71 mg 600,4 (M+H)+
Produkt iz koraka c (produkt naveden u naslovu) 54 mg 544,3 (M+H)+
Primjer 22
(2S)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-etil)-benzoilamino)-2-(4-trifluorometil-benzensulfonilamino)-propionska kiselina
[image]
Spoj naveden u naslovu je sintetiziran prema općem postupku 1 uz primjenu 4-trifluorometil-benzensulfonil-klorida u koraku a.
Iskorištenje MS (ES+): m/e
Produkt iz koraka a 105 mg 559,3 (M+H)+
Produkt iz koraka b 93 mg 626,4 (M+H)+
Produkt iz koraka c (produkt naveden u naslovu) 70 mg 570,3 (M+H)+
Primjer 23
(2S)-2-(butan-1-sulfonilamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-etil)-benzoilamino)-propionska kiselina
[image]
Spoj naveden u naslovu je sintetiziran prema općem postupku 1 uz primjenu butan-1-sulfonil-klorida u koraku a.
Iskorištenje MS (ES+): m/e
Produkt iz koraka a 87 mg 471,4 (M+H)+
Produkt iz koraka b 60 mg 538,4 (M+H)+
Produkt iz koraka c (produkt naveden u naslovu) 57 mg 482,3 (M+H)+
Primjer 24
(2S)-2-metansulfonilamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-etil)-benzoilamino)-propionska kiselina
[image]
Spoj naveden u naslovu je sintetiziran prema općem postupku 1 uz primjenu metansulfonil-klorida u koraku a.
Iskorištenje MS (ES+): m/e
Produkt iz koraka a 87,8 mg 429,3 (M+H)+
Produkt iz koraka b 98 mg 496,4 (M+H)+
Produkt iz koraka c (produkt naveden u naslovu) 74 mg 440,3 (M+H)+
Opći postupak 2 (sinteza spojeva iz primjera 25 do 27)
Korak a: reakcija sa sulfonilkloridom
0,1 g terc-butil ester hidroklorida (2S)-2-amino-3-(4-(2-karboksi-etil)-benzoilamino)-propionske kiseline je otopljeno u 3 ml dimetilformamida i tretirano s 3 molarna ekvivalenta diizopropiletilamina i 2 molarna ekvivalenta odgovarajućeg sulfonil-klorida na 0 °C. Otopina je miješana 3 sata na 0 °C, razrijeđena dodatkom etilacetata, 2 puta isprana vodenom otopinom kalijevog kiselog sulfata i jednom zasićenom vodenom otopinom natrijevog klorida. Organska faza je osušena magnezijevim sulfatom, filtrirana i vakuumirana radi uklanjanja otapala. Ostatak je kromatografiran na silikagelu eluiranjem smjesom: diklormetan/metanol/octena kiselina/voda (97,5/2,5/0,25/0,25).
Korak b: Stvaranje acil gvanidina
Produkt iz koraka a je otopljen u 2 ml tetrahidrofurana te je dodano 1,2 molarnih ekvivalenata 2-amino-1,4,5,6-tetrahidropirimidina, 4 molarna ekvivalenta diizopropiletilamina i 1,1 molarna ekvivalenta O-(7-azobenztriazola-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronium heksafluorofosfata. Reakcijska smjesa je miješana 20 sati na sobnoj temperaturi. Otapalo je uklonjeno pod vakuumom, a ostatak je otopljen u etilacetatu, dva puta ispran zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata i jednom zasićenom vodenom otopinom natrijevog klorida. Organska faza je osušena magnezijevim sulfatom, filtrirana i vakuumirana radi uklanjanja otapala. Ostatak je kromatografiran na silikagelu eluiranjem smjesom: diklormetan/metanol/octena kiselina/voda (9/1/0,1/0,1).
Korak c: cijepanje terc-butil estera
Produkt iz koraka b je otopljen u 1,5 ml smjese trifluoroctena kiselina/voda (95/5). Otopina je miješana 1 sat na sobnoj temperaturi, pod vakuumom je uklonjeno otapalo, dodan je toluen i ponovo uklonjen pod vakuumom. Ostatak je otopljen u smjesi acetonitril/voda (1/1) i liofiliziran.
Primjer 25
(2S)-2-(propan-2-sulfonilamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-etil)-benzoilamino)-propionska kiselina
[image]
Spoj naveden u naslovu je sintetiziran prema općem postupku 2 uz primjenu propan-2-sulfonil-klorida u koraku a.
Iskorištenje MS (ES+): m/e
Produkt iz koraka a 17 mg 443,2 (M+H)+
Produkt iz koraka b 7 mg 524,2 (M+H)+
Produkt iz koraka c (produkt naveden u naslovu) 7,2 mg 468,2 (M+H)+
Primjer 26
(2S)-2-klormetansulfonilamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-etil)-benzoilamino)-propionska kiselina
[image]
Spoj naveden u naslovu je sintetiziran prema općem postupku 2 uz primjenu klormetansulfonil-klorida u koraku a.
Iskorištenje MS (ES+): m/e
Produkt iz koraka a 94 mg 449,1 (M+H)+
Produkt iz koraka b 28 mg 530,2 (M+H)+
Produkt iz koraka c (produkt naveden u naslovu) 34 mg 474,2 (M+H)+
Primjer 27
(2S)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-etil)-benzoilamino)-2-(2,2,2-trifluoro-etansulfonilamino)-propionska kiselina
[image]
Spoj naveden u naslovu je sintetiziran prema općem postupku 2 uz primjenu 2,2,2-trifluoretansulfonil-klorida u koraku a.
Iskorištenje MS (ES+): m/e
Produkt iz koraka a 43 mg 483,2 (M+H)+
Produkt iz koraka b 24 mg 564,2 (M+H)+
Produkt iz koraka c (produkt naveden u naslovu) 22 mg 508,2 (M+H)+
Primjer 28
Etil ester (2S)-2-(4-terc-butil-benzensulfonilamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-etil)-benzoilamino)-propionske kiseline
[image]
700 mg (2S)-2-(4-terc-butil-benzensulfonilamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-etil)-benzoilamino)-propionske kiseline je otopljeno u 100 ml etanola, dodano je 15 kapi koncentrirane sulfatne kiseline i zagrijavano na temperaturi vrenja 3,5 sata. Otapalo je uklonjeno pod vakuumom a ostatak otopljen u diklormetanu i ispran tri puta zasićenom vodenom otopinom bikarbonata. Vodena faza je jednom ekstrahirana diklormetanom, a spojene organske faze su dva puta isprane zasićenom vodenom otopinom natrijevog klorida, osušene natrijevim sulfatom i filtrirane. Otapalo je uklonjeno pod vakuumom, a ostatak je otopljen u 2N vodenoj otopini kloridne kiseeline, koja je zatim uparena pod vakuumom a ostatak je ponovo otopljen u acetonitrilu, dodan u vodu i liofiliziran. Iskorištenje: 480 mg. MS (ES+): m/e=586,4 (M+H+).
Primjer 29
Izopropilni ester (2S)-2-(4-terc-butil-benzensulfonilamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-etil)-benzoilamino)-propionske kiseline
[image]
700 mg (2S)-2-(4-terc-butil-benzensulfonilamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-etil)-benzoilamino)-propionske kiseline je otopljeno u 100 ml izopropanola, dodano je 15 kapi koncentrirane sulfatne kiseline i zagrijavano na temperaturi vrenja 2,5 dana. Otapalo je uklonjeno pod vakuumom a ostatak otopljen u diklormetanu i ispran tri puta zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata. Vodena faza je jednom ekstrahirana diklormetanom, a kombinirane organske faze su dva puta isprane zasićenom vodenom otopinom natrijevog klorida, osušene natrijevim sulfatom i filtrirane. Otapalo je uklonjeno pod vakuumom, a ostatak je otopljen u 2N vodenoj otopini kloridne kiseeline, koja je zatim uparena pod vakuumom a ostatak je ponovo otopljen u acetonitrilu, dodan u vodu i liofiliziran. Iskorištenje: 444 mg. MS (ES+): m/e = 600,4 (M+H+).
Primjer 30
Etilni ester (2S)-2-(naftalen-1-sulfonilamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-etil)-benzoilamino)-propionske kiseline
[image]
590 mg (2S)-2-(naftalen-1-sulfonilamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-etil)-benzoilamino)-propionske kiseline je otopljeno u 80 ml etanola, dodano je 12 kapi koncentrirane sulfatne kiseline i zagrijavano na temperaturi vrenja 3 sata. Otapalo je uklonjeno pod vakuumom a ostatak otopljen u diklormetanu i ispran tri puta zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata. Vodena faza je jednom ekstrahirana diklormetanom, a kombinirane organske faze su dva puta isprane zasićenom vodenom otopinom natrijevog klorida, osušene natrijevim sulfatom i filtrirane. Otapalo je uklonjeno pod vakuumom, a ostatak je otopljen u 2N vodenoj otopini kloridne kiseline, koja je zatim uklonjena pod vakuumom. Ostatak je otopljen u acetonitrilu, dodan u vodu i liofiliziran. Iskorištenje: 381 mg. MS (ES+): m/e = 580,3 (M+H+).
Primjer 31
Izopropilni ester (2S)-2-(naftalen-1-sulfonilamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-etil)-benzoilamino)-propionske kiseline
[image]
1,5 g (2S)-2-(naftalen-1-sulfonilamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-etil)-benzoilamino)-propionske kiseline je otopljen u 250 ml izopropanola, dodan je 1 ml koncentrirane sulfatne kiseline i zagrijavano na temperaturi vrenja 3 dana. Otapalo je uklonjeno pod vakuumom a ostatak otopljen u diklormetanu i ispran tri puta zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata. Vodena faza je jednom ekstrahirana diklormetanom, a kombinirane organske faze su dva puta isprane zasićenom vodenom otopinom natrijevog klorida, osušene natrijevim sulfatom i filtrirane. Otapalo je uklonjeno pod vakuumom, a ostatak je otopljen u 2N vodenoj otopini kloridne kiseline, koja je zatim uklonjena pod vakuumom. Ostatak je otopljen u acetonitrilu, dodan u vodu i liofiliziran. Iskorištenje: 950 mg. MS (ES+): m/e = 594,4 (M+H+).
Primjer 32
Izobutilni ester (2S)-2-(naftalen-1-sulfonilamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-etil)-benzoilamino)-propionske kiseline
[image]
600 mg (2S)-2-(naftalen-1-sulfonilamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-etil)-benzoilamino)-propionske kiseline je otopljeno u 12 ml izobutanola, dodan je 0,1 ml koncentrirane sulfatne kiseline i zagrijavano na temperaturi vrenja 24 sata. Otapalo je uklonjeno pod vakuumom a ostatak je kromatografiran na silikagelu eluiranjem smjesom diklormetan/metanol/octena kiselina/voda (9/1/0,1/0,1). Produkt je otopljen u smjesi octena kiselina/voda i liofiliziran. Iskorištenje: 250 mg. MS (ES+): m/e = 608,5 (M+H+).
Farmakološko ispitivanje
Inhibiranje resorpcije kosti spojevima iz ovog izuma može se odrediti, na primjer, pomoću testa za resorpciju osteoklasta ("PIT ASSAY"), analognog, na primjer, sa WO-A-95/32710, koji je uključen kao referenca.
Inhibirajuće djelovanje spojeva iz ovog izuma na vitronektin receptor αvβ3 može se odrediti, na primjer, na način opisan u daljnjem tekstu.
Test za mjerenje inhibiranja vezanja 293 stanica na ljudski vitronektin (Vn/293 stanični test)
1. Čišćenje ljudskog vitronektina
Ljudski vitronektin je izoliran iz ljudske plazme i pročišćen afinitetnom kromatografijom prema metodi Yatohya i suradnika, Cell Structure and Function, 1988, 23, 281-292.
2. Stanični test
293 stanice, bubrežne stanice ljudskog embrija, s DNA sekvencama za αv i β3 jedinice vitronektin receptora αvβ3 su selekcionirane za veliku djelotvornost (>500000 αvβ3 receptora/stanici) po FACS metodi. Selekcionirane stanice su uzgajane kao kultura i ponovo selekcionirane FACS metodom da bi se dobila stabilna linija stanica (15 D) sa >1000000 kopija αvβ3 po stanici.
"Linbro" ploča sa 96 udubina za kulture tkiva, s ravnim dnom je prevučena ljudskim vitronektinom (0,01 mg/ml, 0,05 ml/udubini) u slanoj otopini puferiranoj fosfatnim puferom (PBS), držana je preko noći na 4 °C i zatim blokirana 0,5%-tnom otopinom BSA (albumin goveđeg seruma). Priređena je otopina ispitivanog spoja, u koncentraciji 10-10 mol/l do 2×10-3 mol/l u DMEM mediju, koji je sadržavao glukozu, te dodana u količini od 0,05 ml/udubini kod svakog ispitivanja. Stanice sa velikim sadržajem αvβ3, na primjer (15 D), su suspendirane u DMEM mediju, koji je sadržavao glukozu, a suspenzija je podešena na sadržaj od 25000 stanica/0,05 ml medija. U svaku udubinu na ploči je dodano po 0,05 ml suspenzije i inkubirano 90 minuta na 37 °C. Ploča je isprana tri puta vrućom otopinom PBS-a da bi se odstranile nevezane stanice. Vezane stanice su rastvorene u citratnom puferu (25 mmol, pH 5,0), koji je sadržavao 0,25% triton X-100. Dodan je heksozoamidazni supstrat p-nitrofenil-N-acetil-β-D-glukozaminida i inkubirano 90 minuta na 37 °C. Reakcija je prekinuta glicin (50 mmol)/EDTA (5mmol) puferom (pH 10,4), te je izmjerena apsopcija svake udubine kod 405-650 nm.Podaci su analizirani standardnim postuocima.
Dobiveni su slijedeći rezultati testova (koncentracije inhibitora IC50):
Primjer br. IC50 Vn/293 stanični test
1 6 nM
2 52 nM
3 27 nM
5 18 nM
6 32 nM
7 28 nM
8 20 nM
9 69 nM
10 29 nM
11 24 nM
12 27 nM
13 27 nM
14 10 nM
15 6 nM
16 26 nM
17 9 nM
18 14 nM
19 38 nM
20 5 nM
21 21 nM
22 10 nM
23 30 nM
24 100 nM

Claims (18)

1. Spojevi prikazani formulom I, [image] naznačeni time, da: R1 i R2, jesu međusobno neovisno, vodik ili (C1-C6)-alkil, koji je nesupstituiran ili supstituiran sa R3, ili u kojemu su radikali R1 i R2 zajedno zasićeni ili nezasićeni bivalentni (C2-C6)-alkilen radikal, koji je nesupstituiran ili supstituiran sa jednom ili više skupina, od kojih dolaze u obzir: halogen, (C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkoksi, (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkil-, (C5-C14)-heteroaril, (C5-C14)-heteroaril-(C1-C6)-alkil, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil--(C1-C6)-alkil- ili okso i gdje 5-tero ili 7-ero-člani, zasićeni ili nezasićeni prsten, koji je nesupstituiran ili supstituiran sa R3 i koji je karbociklički ili heterociklički prsten sa jednim ili dva atoma dušika u prstenu, može biti vezan na C-C vezu u (C2-C9)-alkilen radikalu; R3 može biti (C1-C10,)-alkil, (C3-C20)-monocikloalkil, (C5-C20)-bicikloalkil, (C5-C20)-tricikloalkil, (C1-C8)-alkoksi, (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C4)-alkil-, (C5-C14)-heteroaril, (C5-C14)-heteroaril-(C1-C4)-alkil, halogen, triflurometil, cijano, hidroksil, okso, nitro, amino, -NH-(C1-C4)-alkil-, -N-((C1-C4)-alkil)2, -NH-CO-(C1-C4)-alkil, -CO-(C1-C4)-alkil; R4 može biti: vodik, (C1-C6)-alkil-CO-O-(C1-C4)-alkil- ili (C1-C6)-alkil koji je nesupstituiran ili supstituiran nekom od slijedećih skupina: hidroksi, (C1-C4)-alkoksi, (C1-C4)-alkil-S(O)2-, -NR7R7 ́ i -N+R7R7 ́R7"Q-, pri čemu R7, R7 ́ i R7" mogu biti, međusobno neovisno, vodik, (C1-C6)-alkil, (C5-C14)-aril, (C5-C14)-aril-(C1-C6)-alkil-, a Q- je fiziološki podnošljivi anion ili R4 može biti jedan od slijedećih radikala: [image] pri čemu su veze, preko kojih su radikali vezani, prikazane crtkanom linijom. R5 može biti: (C1-C20,)-alkil, (C3-C20)-monocikloalkil, (C5-C20)-bicikloalkil, (C5-C20)-tricikloalkil, (C6-C14)-aril, (C5-C14)-heteroaril, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkil- ili (C5-C14)-heteroaril-(C1-C6)-alkil-, pri čemu aril radikal, heteroaril radikal, alkil radikal, monocikloalkil radikal, bicikloalkil radikal i tricikloalkil radikal mogu biti nesupstituirani ili supstituirani sa jednim, dva ili tri radikala R3 te pri čemu u alkil radikalu, monocikloalkil radikalu, bicikloalkil radikalu i tricikloalkil radikalu mogu jedan ili više ugljikovih atoma biti zamijenjeni identičnim ili različitim atomima, od koji dolaze u obzir: dušik, kisik i sumpor; R6 može biti: vodik, (C1-C6)-alkil-O-CO-, hidroksil, (C1-C6)-alkil-O-CO-O- ili nitro; u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smjesama u svim omjerima te njihovim fiziološki prihvatljivim solima i prolijekovima.
2. Spojevi prikazani formulom I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da: R1 i R2 mogu biti vodik ili su zajedno zasićeni ili nezasićeni dvovalentni (C2-C4)-alkilen radikal, koji je nesupstituiran ili supstituiran sa jednom ili više skupina, od kojih dolaze u obzir: halogen, (C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkoksi, (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkil-, (C5-C14)-heteroaril, (C5-C14)-heteroaril-(C1-C6)-alkil, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil--(C1-C6)-alkil- ili okso i gdje 5-tero ili 7-ero-člani, zasićeni ili nezasićeni prsten, koji je nesupstituiran ili supstituiran sa R3 i koji je karbociklički ili heterociklički prsten sa jednim ili dva atoma dušika u prstenu, može biti vezan na C-C vezu u (C2-C4)-alkilen radikalu; R3 može biti (C1-C10)-alkil, (C3-C20)-monocikloalkil, (C5-C20)-bicikloalkil, (C5-C20)-tricikloalkil, (C1-C8)-alkoksi, (C6-C14)-aril, (C5-C14)-heteroaril, (C6-C14)-aril-(C1-C4)-alkil-, halogen, triflurometil, cijano, okso, -N-((C1-C4)-alkil)2 ili -NH-CO-(C1-C4)-alkil; R4 može biti vodik ili (C1-C6)-alkil koji je nesupstituiran ili supstituiran nekom od slijedećih skupina: (C1-C4)-alkoksi, (C1-C4)-alkil-S(O)2-, i NR7R7 ́, pri čemu R7, i R7 ́ mogu biti, međusobno neovisno, vodik, ili (C1-C6)-alkil R5 može biti: (C1-C20)-alkil, (C3-C20)-monocikloalkil, (C5-C20)-bicikloalkil, (C5-C20)-tricikloalkil, (C6-C14)-aril, (C5-C14)-heteroaril, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkil- ili (C5-C14)-heteroaril-(C1-C6)-alkil-, pri čemu aril radikal, heteroaril radikal, alkil radikal, monocikloalkil radikal, bicikloalkil radikal i tricikloalkil radikal mogu biti nesupstituirani ili supstituirani s jednim, dva ili tri radikala R3. R6 može biti: vodik, (C1-C6)-alkil-O-CO-; u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smjesama u svim omjerima te njihovim fiziološki prihvatljivim solima i prolijekovima.
3. Spojevi prikazani formulom I prema zahtjevu 1 ili 2, naznačeni time, da: R1 i R2 mogu biti vodik ili su zajedno zasićeni ili nezasićeni dvovalentni (C2-C4)-alkilen radikal, koji je nesupstituiran ili supstituiran sa jednom ili više skupina, od kojih dolaze u obzir: halogen, (C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkoksi, (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkil-, (C5-C14)-heteroaril, (C5-C14)-heteroaril-(C1-C6)-alkil, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C6)-alkil- ili okso i gdje 5-tero ili 7-ero-člani, zasićeni ili nezasićeni prsten, koji je nesupstituiran ili supstituiran sa R3 i koji je karbociklički ili heterociklički prsten sa jednim ili dva atoma dušika u prstenu, može biti vezan na C-C vezu u (C2-C4)-alkilen radikalu; R3 može biti (C1-C4)-alkil, (C3-C10)-monocikloalkil, (C5-C12)-bicikloalkil, (C5-C12)-tricikloalkil, (C1-C4)-alkoksi, (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C4)-alkil-, halogen, triflurometil, cijano, okso, -N-((C1-C4)-alkil)2 ili -NH-CO-(C1-C4)-alkil; R4 može biti: vodik ili (C1-C6)-alkil; R5 može biti: (C1-C10)-alkil, (C3-C15)-monocikloalkil, (C5-C15)-bicikloalkil, (C5-C15)-tricikloalkil, (C6-C14)-aril, (C5-C14)-heteroaril, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkil- ili (C5-C14)-heteroaril-(C1-C6)-alkil-, pri čemu aril radikal, heteroaril radikal, alkil radikal, monocikloalkil radikal, bicikloalkil radikal i tricikloalkil radikal mogu biti nesupstituirani ili supstituirani sa jednim, dva ili tri radikala R3; R6 može biti: vodik ili (C1-C6)-alkil-O-CO-; u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smjesama u svim omjerima te njihovim fiziološki prihvatljivim solima i prolijekovima.
4. Spojevi prikazani formulom I, prema jednom ili više zahtjeva od 1 do 3, naznačeni time da: R1 i R2 mogu biti vodik ili su zajedno zasićeni ili nezasićeni dvovalentni (C2-C3)-alkilen radikal, koji je nesupstituiran ili supstituiran radikalom koji može biti: halogen, (C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkoksi, (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkil-, (C5-C14)-heteroaril, (C5-C14)-heteroaril-(C1-C6)-alkil, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C6)-alkil- ili okso i gdje 5-tero ili 7-ero-člani, zasićeni ili nezasićeni prsten, koji je nesupstituiran ili supstituiran sa R3 i koji je karbociklički ili heterociklički prsten sa jednim ili dva atoma dušika u prstenu, a može biti vezan na C-C vezu u (C2-C3)-alkilen radikalu; R3 može biti (C1-C4)-alkil, (C3-C10)-monocikloalkil, (C5-C12)-bicikloalkil, (C5-C12)-tricikloalkil, (C1-C4)-alkoksi, (C6-C14)-aril, halogen, triflurometil, cijano, okso, -N-((C1-C4)-alkil)2 ili -NH-CO-(C1-C4)-alkil; R4 može biti: vodik ili (C1-C6)-alkil; R5 može biti: (C1-C10)-alkil, (C3-C15)-monocikloalkil, (C5-C15)-bicikloalkil, (C5-C15)-tricikloalkil, (C6-C14)-aril, (C5-C14)-heteroaril, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkil- ili (C5-C14)-heteroaril-(C1-C6)-alkil-, pri čemu aril radikal, heteroaril radikal, alkil radikal, monocikloalkil radikal, bicikloalkil radikal i tricikloalkil radikal mogu biti nesupstituirani ili supstituirani sa jednim, dva ili tri radikala R3; R6 može biti: vodik ili (C1-C6)-alkil-O-CO-; u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smjesama u svim omjerima te njihovim fiziološki prihvatljivim solima i prolijekovima.
5. Spoj prikazan formulom I, kao prema jednom ili više zahtjeva od 1 do 4, naznačeni time da R5 može biti (C6-C14)-aril ili (C5-C14)-heteroaril, pri čemu aril radikal i heteroaril radikal mogu biti nesupstituirani ili supstituirani sa jednim, dva ili tri identična ili različita radikala R3 u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njegovim smjesama u svim omjerima te njegovim fiziološki prihvatljivim solima i prolijekovima.
6. Spoj prikazan formulom I, prema jednom ili više zahtjeva od 1 do 5, naznačen time, da je R5 naftil radikal u svim njegovim stereoizomernim oblicima i njegovim smjesama u svim omjerima te njegovim fiziološki prihvatljivim solima i prolijekovima.
7. Spoj prikazan formulom I, prema jednom ili više zahtjeva od 1 do 4, naznačen time, da je 2-(R5-sulfonilamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-etil)-benzoilamino)-propionska kiselina, pri čemu supstiuent 2-(R5-sulfonilamino) može biti jedna od slijedećih skupina: benzensulfonilamino, 4-(n-propil) benzensulfonilamino, 4-terc-butilbenzensulfonilamino 2,4,6-trimetilbenzensulfonilamino, 4-metoksibenzensulfonil-amino, 4-(n-butoksi)benzensulfonilamino, 3-klorobenzensulfonilamino, 4-klorobenzensulfonilamino, 3-triflurometilbenzensulfonilamino, 4-trifluorometilbenzensulfonilamino, 4-acetilaminobenzensulfonilamino, 2-cijanobenzensulfonilamino, naftalen-1-sulfonilamino, naftalen-2-sulfonilamino, bifenil-4-sulfonilamino, tiofen-2-sulfonilamino, kinolin-8-sulfonilamino, metansulfonilamino, propan-1-sulfonilamino, propan-2-sulfonilamino, butan-1-sulfonilamino, 2-metilpropan-1-sulfonilamino, klormetansulfonilamino, 2,2,2-trifluroetansulfonilamino, 7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]hept-1-ilmetansulfonilamino i 2-feniletensulfonilamino, u svim njegovim stereoizomernim oblicima i njegovim smjesama u svim omjerima te njihovim fiziološki prihvatljivim solima i prolijekovima.
8. Spoj prikazan formulom I, prema jednom ili više zahtjeva od 1 do 7, naznačen time, da je (2S)-2-(naftalen-1-sulfonilamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-etil)-benzoilamino)-propionska kiselina te njene fiziološki podnošljive soli i prolijekovi.
9. Spoj prikazan formulom I, prema jednom ili više zahtjeva od 1 do 8, naznačen time, da je (2S)-2-(naftalen-1-sulfonilamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-etil)-benzoilamino)-propionska kiselina ili njen (C1-C4)-alkilni ester, te njihove fiziološki podnošljive soli.
10. Spoj prikazan formulom I, prema jednom ili više zahtjeva od 1 do 9, naznačen time, da je etil ester (2S)-2-(naftalen-1-sulfonilamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilkarbamoil)-etil)-benzoilamino)-propionske kiseline, te njegove fiziološki podnošljive soli.
11. Postupak dobivanja spoja prikazanog formulom I, prema zahtjevima 1 do 10, naznačen time, da uključuje povezivanje dva ili više fragmenata, koji se mogu izvesti retrosintetski iz formule I.
12. Postupak prema zahtjevu 11, naznačen time, da su karboksilna kiselina ili njen derivat prikazan formulom II, [image] gdje su R4 i R5 definirani u zahtjevima 1 do 10 ili alternativno postoje funkcionalne skupine kao prekursori ili u zaštićenom obliku, a X je izlazeća skupina sposobna za nukleofilnu supstituciju, reagira sa gvanidinom ili derivatom gvanidina formule III, [image] pri čemu su R1, R2 i R6 definirani u zahtjevima 1 do 10 ili alternativno postoje funkcionalne skupine kao prekursori ili u zaštićenom obliku.
13. Spoj prikazan formulom I, prema jednom ili više zahtjeva od 1 do 10 i/ili njegove fiziološki podnošljive soli i/ili njegov prolijek, naznačen time, da se koristi kao lijek.
14. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da uključuje najmanje jedan spoj prikazan formulom I, kako je navedeno u zahtjevima 1 do 10 i/ili njegove fiziološki podnošljive soli i/ili prolijek uz dodatak farmaceutski neškodljivog nosača.
15. Spoj prikazan formulom I, prema jednom ili više zahtjeva od 1 do 10 i/ili njegove fiziološki podnošljive soli i/ili njegovi prolijek, naznačen time, da se primijenjuje za blokiranje vitronektin receptora.
16. Spoj prikazan formulom I, prema jednom ili više zahtjeva od 1 do 10 i/ili njegove fiziološki podnošljive soli i/ili njegov prolijek, naznačen time, da se primjenjuje za inhibiranje resorpcije kosti ili za liječenje ili profilaksu osteoporoze.
17. Spoj prikazan formulom I, prema jednom ili više zahtjeva od 1 do 10 i/ili njegove fiziološki podnošljive soli i/ili njegov prolijek, naznačen time, da se primjenjuje za sprečavanje rasta tumora ili stvaranja metastaza tumora.
18. Spoj prikazan formulom I, prema jednom ili više zahtjeva od 1 do 10 i/ili njegove fiziološki podnošljive soli i/ili njegov prolijek, naznačen time, da se primjenjuju za sprečavanje upale ili za liječenje ili profilaksu kardiovaskularnih poremećaja, restenoze, arterioskleroze, nefropatije ili retinopatije.
HR20000493A 1998-01-23 2000-07-21 Novel sulfonamide derivatives as inhibitors of bone resorption and as inhibitors of cell adhesion HRP20000493A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1248998A 1998-01-23 1998-01-23
PCT/EP1999/000242 WO1999037621A1 (en) 1998-01-23 1999-01-16 Novel sulfonamide derivatives as inhibitors of bone resorption and as inhibitors of cell adhesion

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20000493A2 true HRP20000493A2 (en) 2001-06-30

Family

ID=21755208

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20000493A HRP20000493A2 (en) 1998-01-23 2000-07-21 Novel sulfonamide derivatives as inhibitors of bone resorption and as inhibitors of cell adhesion

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP1049677A1 (hr)
JP (1) JP2002501054A (hr)
KR (1) KR20010034319A (hr)
CN (1) CN1177832C (hr)
AP (1) AP1269A (hr)
AR (1) AR014456A1 (hr)
AU (1) AU752882B2 (hr)
BG (1) BG104630A (hr)
BR (1) BR9907735A (hr)
CA (1) CA2318221A1 (hr)
EA (1) EA003102B1 (hr)
HR (1) HRP20000493A2 (hr)
HU (1) HUP0100520A3 (hr)
ID (1) ID26219A (hr)
IL (1) IL137423A0 (hr)
NO (1) NO318795B1 (hr)
NZ (1) NZ505613A (hr)
PL (1) PL341871A1 (hr)
SK (1) SK10632000A3 (hr)
TR (1) TR200002160T2 (hr)
TW (1) TWI247742B (hr)
UA (1) UA63990C2 (hr)
WO (1) WO1999037621A1 (hr)
YU (1) YU47200A (hr)
ZA (1) ZA99476B (hr)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1100506A4 (en) * 1998-07-29 2002-06-26 Merck & Co Inc INTEGRIN RECEPTOR ANTAGONISTS
EP1028114A1 (en) 1999-02-13 2000-08-16 Aventis Pharma Deutschland GmbH Novel guanidine derivatives as inhibitors of cell adhesion
EP1065208A1 (en) * 1999-07-02 2001-01-03 Aventis Pharma Deutschland GmbH Substituted purine derivatives as inhibitors of cell adhesion
EP1065207A1 (en) 1999-07-02 2001-01-03 Aventis Pharma Deutschland GmbH Naphthyridine derivatives, processes for their preparation, their use, and pharmaceutical compositions comprising them
EP1070707A1 (en) 1999-07-21 2001-01-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH 1,4,5,6-tetrahydropyrimidine derivative as a vitronectin inhibitor
US6849639B2 (en) 1999-12-14 2005-02-01 Amgen Inc. Integrin inhibitors and their methods of use
EP1108721A1 (en) * 1999-12-15 2001-06-20 Aventis Pharma Deutschland GmbH Thienylalanine derivatives as inhibitors of cell adhesion
JP2003519119A (ja) * 1999-12-24 2003-06-17 スミスクライン ビーチャム パブリック リミテッド カンパニー （ヘテロ）ビシクリルメタンスルホニルアミノ置換ヒドロキサム酸誘導体
FR2808798A1 (fr) * 2000-05-09 2001-11-16 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives antagonistes du recepteur de la vitronectine
FR2847254B1 (fr) 2002-11-19 2005-01-28 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives antagonistes du recepteur de la vitronectine, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les refermant
SG151303A1 (en) * 2004-03-24 2009-04-30 Jerini Ag New compounds for the inhibition of angiogenesis and use thereof
FR2870541B1 (fr) 2004-05-18 2006-07-14 Proskelia Sas Derives de pyrimidines antigonistes du recepteur de la vitronectine
GB0412553D0 (en) * 2004-06-04 2004-07-07 Univ Aberdeen Therapeutic agents for the treatment of bone conditions
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
FR2873585B1 (fr) * 2004-07-27 2006-11-17 Aventis Pharma Sa Nouvelles formulations galeniques de principes actifs
GB0705400D0 (en) 2007-03-21 2007-05-02 Univ Aberdeen Therapeutic compounds andm their use
GB0817208D0 (en) 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd Therapeutic apsap compounds and their use
GB0817207D0 (en) 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd therapeutic apsac compounds and their use
GB201311361D0 (en) 2013-06-26 2013-08-14 Pimco 2664 Ltd Compounds and their therapeutic use
KR20160147007A (ko) 2014-05-30 2016-12-21 화이자 인코포레이티드 선택적인 안드로겐 수용체 조절제로서의 카보니트릴 유도체
CA2970578C (en) 2014-12-17 2024-01-02 Pimco 2664 Limited N-(4-hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-phenyl-benzenesulfonamide and n-(4-hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-(2-pyridyl)-benzenesulfonamide compounds and their therapeutic use
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2190870A1 (en) * 1994-05-27 1995-12-07 George D. Hartman Compounds for inhibiting osteoclast-mediated bone resorption
JP3895792B2 (ja) * 1995-12-08 2007-03-22 プロスケリア・エス・ア・エス 骨形成促進剤

Also Published As

Publication number Publication date
NO318795B1 (no) 2005-05-09
AP1269A (en) 2004-04-03
NZ505613A (en) 2002-11-26
JP2002501054A (ja) 2002-01-15
HUP0100520A3 (en) 2002-11-28
AP2000001863A0 (en) 2000-09-30
AR014456A1 (es) 2001-02-28
WO1999037621A1 (en) 1999-07-29
EP1049677A1 (en) 2000-11-08
NO20003765D0 (no) 2000-07-21
NO20003765L (no) 2000-09-25
AU2518199A (en) 1999-08-09
YU47200A (sh) 2002-11-15
BG104630A (en) 2001-04-30
PL341871A1 (en) 2001-05-07
KR20010034319A (ko) 2001-04-25
UA63990C2 (uk) 2004-02-16
HUP0100520A1 (hu) 2001-07-30
EA200000785A1 (ru) 2001-02-26
CA2318221A1 (en) 1999-07-29
EA003102B1 (ru) 2002-12-26
ZA99476B (en) 1999-08-05
BR9907735A (pt) 2000-10-17
ID26219A (id) 2000-12-07
TWI247742B (en) 2006-01-21
IL137423A0 (en) 2001-07-24
SK10632000A3 (sk) 2001-02-12
CN1177832C (zh) 2004-12-01
CN1293662A (zh) 2001-05-02
AU752882B2 (en) 2002-10-03
TR200002160T2 (tr) 2001-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20000493A2 (en) Novel sulfonamide derivatives as inhibitors of bone resorption and as inhibitors of cell adhesion
US6747148B2 (en) Sulfonamide derivatives as inhibitors of bone resorption and as inhibitors of cell adhesion
KR20010033281A (ko) 골흡수 억제제 및 비트로넥틴 수용체 길항제인 신규 아실구아니딘 유도체
CA2371789C (en) Novel guanidine derivatives as inhibitors of cell adhesion
JP4550286B2 (ja) 新規なアシルグアニジン誘導体、それらの製造方法、薬剤としてのそれらの使用及びそれらを含有する製薬組成物
US6762190B2 (en) Thienylalanine derivatives as inhibitors of cell adhesion
US6586442B2 (en) Benzofurane derivatives, their preparation process, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
CZ20002672A3 (cs) Sulfonamidové deriváty jako inhibitory kostní resorpce a jako inhibitory buněčné adheze
MXPA00006068A (en) Novel acylguanidine derivatives as inhibitors of bone resorption and as vitronectin receptor antagonists
CZ20002246A3 (cs) Derivát acylguanidinu jako inhibitor resorpce kostí jako antagonist vitronektinového receptoru
JP2002530383A (ja) イミノグアニジン誘導体、それらの製造方法及び薬剤としてのそれらの使用

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20051229

Year of fee payment: 8

OBST Application withdrawn