JP2002530383A - イミノグアニジン誘導体、それらの製造方法及び薬剤としてのそれらの使用 - Google Patents
イミノグアニジン誘導体、それらの製造方法及び薬剤としてのそれらの使用Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明の主題は、式（I）においてｍが１、２又は３であり、ｎが１、２又は３であり、Ｒ5がＣＯＲ6、ＣＯ2Ｒ6、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯ2ＮＨＲ6、ＳＯ2ＮＨＣＯＲ6、ＳＯ2ＮＨＣＯ2Ｒ6、ＣＯＮＨ2及びＣＯＮＨＲ6から選択される基を表わし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ12が明細書において定義した通りである、すべての可能な異性体の形の化合物、それらの生理学上許容できる塩及びそれらのプロドラッグにある。本発明の主題はまた、式（I）の化合物の製造方法、それらの特に骨粗鬆症を治療するための医薬としての使用及びそれらを含有する製薬組成物にもある。
【化１】
Description
【０００１】 本発明の主題は、新規のイミノグアニジン誘導体、それらの製造方法、それら
の薬剤（医薬）としての使用及びそれらを含有する製薬組成物にある。
の薬剤（医薬）としての使用及びそれらを含有する製薬組成物にある。
【０００２】 本発明の主題は、次式（I）：
【化９】 （ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8及びＲ12は下に示す意味を有する） の化合物、それらの生理学上許容できる塩及びそれらのプロドラッグにある。式
（I）の化合物は薬理学的活性を有し、従って薬剤として用いることができる。
これらは、ビトロネクチン受容体の拮抗薬及び細胞接着の阻害剤であり、破骨細
胞によって媒介される骨吸収を阻害する。従ってこれらは少なくとも部分的に望
ましくない骨吸収の増加によって引き起こされる病気（例えば骨粗鬆症）の治療
及び予防に好適である。 本発明の主題はまた、式（I）の化合物の製造方法、それらの特に薬剤として
の使用及びそれらを含有する製薬組成物にもある。
（I）の化合物は薬理学的活性を有し、従って薬剤として用いることができる。
これらは、ビトロネクチン受容体の拮抗薬及び細胞接着の阻害剤であり、破骨細
胞によって媒介される骨吸収を阻害する。従ってこれらは少なくとも部分的に望
ましくない骨吸収の増加によって引き起こされる病気（例えば骨粗鬆症）の治療
及び予防に好適である。 本発明の主題はまた、式（I）の化合物の製造方法、それらの特に薬剤として
の使用及びそれらを含有する製薬組成物にもある。
【０００３】 骨は骨吸収と骨形成とを含む動的再生プロセスを始終受けている。これらのプ
ロセスは、それを専門とする細胞によって媒介される。骨形成は骨芽細胞によっ
て無機基質が付着することの結果であり、骨吸収はこの骨基質が破骨細胞によっ
て溶解することの結果である。大部分の骨障害は、骨形成と骨吸収との間の均衡
が乱れることによって引き起こされる。骨粗鬆症は、この骨基質の乾式損失によ
って特徴付けられる。活性化された成熟破骨細胞は、骨基質に接着した後に、接
着した帯域の内側における蛋白質分解酵素及びプロトンの分泌によって骨を吸収
し、破骨細胞が骨から取れたときに骨の表面上に現れる凹み又は穴を結果として
もたらす。
ロセスは、それを専門とする細胞によって媒介される。骨形成は骨芽細胞によっ
て無機基質が付着することの結果であり、骨吸収はこの骨基質が破骨細胞によっ
て溶解することの結果である。大部分の骨障害は、骨形成と骨吸収との間の均衡
が乱れることによって引き起こされる。骨粗鬆症は、この骨基質の乾式損失によ
って特徴付けられる。活性化された成熟破骨細胞は、骨基質に接着した後に、接
着した帯域の内側における蛋白質分解酵素及びプロトンの分泌によって骨を吸収
し、破骨細胞が骨から取れたときに骨の表面上に現れる凹み又は穴を結果として
もたらす。
【０００４】 過去の研究から、骨への破骨細胞の接着は受容体であるインテグリンによって
媒介されることが示されている。インテグリンは、細胞／細胞及びより特定的に
は細胞／基質の接着プロセスを媒介する受容体の上科であり、特に血小板受容体
としてのαIIbβ3（フィブリノゲン）及びビトロネクチン受容体としてのαVβ3 を包含する。
媒介されることが示されている。インテグリンは、細胞／細胞及びより特定的に
は細胞／基質の接着プロセスを媒介する受容体の上科であり、特に血小板受容体
としてのαIIbβ3（フィブリノゲン）及びビトロネクチン受容体としてのαVβ3 を包含する。
【０００５】 ＲＧＤ単位を含有するペプチド及び抗αVβ3は、象牙質の吸収を阻害して無機
物化基質上への破骨細胞の接着を阻害することができることが知られている（Ho
rtonら、Exp. Cell. Res.、1991、195、368）。蛇毒から単離されたペプチドで
あるエキスタチン（Echistatin）もまたＲＧＤ単位を含有し、骨への破骨細胞の
接着の阻害剤として報告されており、生体外で培養された組織（Satoら、J. Cel
l. Biol.、1990、111、1713）及びラットの生体内で培養された組織（Fischerら
、Endocrinology、1993、132、1411）における骨吸収の強力な阻害剤である。
物化基質上への破骨細胞の接着を阻害することができることが知られている（Ho
rtonら、Exp. Cell. Res.、1991、195、368）。蛇毒から単離されたペプチドで
あるエキスタチン（Echistatin）もまたＲＧＤ単位を含有し、骨への破骨細胞の
接着の阻害剤として報告されており、生体外で培養された組織（Satoら、J. Cel
l. Biol.、1990、111、1713）及びラットの生体内で培養された組織（Fischerら
、Endocrinology、1993、132、1411）における骨吸収の強力な阻害剤である。
【０００６】 αVβ3受容体は膜貫通糖蛋白質であり、内皮細胞、平滑筋細胞、破骨細胞及び
癌細胞を含む数多くの細胞中に発現し、かくして本発明に従う式（I）の化合物
の多能性をもたらす。
癌細胞を含む数多くの細胞中に発現し、かくして本発明に従う式（I）の化合物
の多能性をもたらす。
【０００７】 実際、破骨細胞の膜に発現するαVβ3受容体は、接着／吸収プロセスの基礎と
なるものであり、細胞骨格の構築に寄与し、骨粗鬆症に関与する。大動脈の平滑
筋細胞中に発現するαVβ3受容体は、新生内膜に向けてのそれらの移動を刺激し
、これが動脈硬化症の形成及び血管形成術後の再狭窄の発生をもたらす（Brown
ら、Cardiovascular Res.、1994、28、1815）。
なるものであり、細胞骨格の構築に寄与し、骨粗鬆症に関与する。大動脈の平滑
筋細胞中に発現するαVβ3受容体は、新生内膜に向けてのそれらの移動を刺激し
、これが動脈硬化症の形成及び血管形成術後の再狭窄の発生をもたらす（Brown
ら、Cardiovascular Res.、1994、28、1815）。
【０００８】 内皮細胞は、内皮についての分裂促進物質である成長因子を分泌し、新たな血
管の形成（血管形成）に寄与することができる。
管の形成（血管形成）に寄与することができる。
【０００９】 従って、αVβ3インテグリンの拮抗薬は、血管形成の血管のアポトーシスを引
き起こすことによって癌細胞の退縮をもたらすことができる（Brookら、Cell、1
994、79、1157）。
き起こすことによって癌細胞の退縮をもたらすことができる（Brookら、Cell、1
994、79、1157）。
【００１０】 Chereshら（Science、1995、270、1500）は、ラットの目におけるｂＦＧＦ誘
発血管形成プロセスを阻害する抗αVβ3抗体又はαVβ3受容体の拮抗薬を報告し
ている。この性質は、網膜症、特に糖尿病におけるものの治療に用いることがで
きる。
発血管形成プロセスを阻害する抗αVβ3抗体又はαVβ3受容体の拮抗薬を報告し
ている。この性質は、網膜症、特に糖尿病におけるものの治療に用いることがで
きる。
【００１１】 国際公開ＷＯ９４／１２１８１号パンフレットには芳香族又は非芳香族置換系
が、そして国際公開ＷＯ９４／０８５７７号パンフレットには置換ヘテロ環が、
フィブリノゲン受容体拮抗薬及び血小板凝集の阻害剤として記載されている。ヨ
ーロッパ特許公開第５２８５８６号公報及び同第５２８５８７号公報には、アミ
ノアルキル又はヘテロ環で置換されたフェニルアラニン誘導体が、そして国際公
開ＷＯ９５／３２７１０号パンフレットにはアリール誘導体が、破骨細胞による
骨吸収の阻害剤としての記載されている。国際公開ＷＯ９６／００５７４号パン
フレットにはベンゾジアゼピンが、そして国際公開ＷＯ９６／００７３０号パン
フレットにはフィブリノゲン受容体を阻害する化合物、特に窒素含有５員環に結
合したベンゾジアゼピンが、ビトロネクチン受容体の拮抗薬として記載されてい
る。ドイツ国特許公開第１９６５４４８３号公報にはビトロネクチン受容体のチ
ロシン誘導拮抗薬が記載されている。ドイツ国特許公開第１９６２９８１６．４
号公報にはビトロネクチン受容体の拮抗薬としてのシクロアルキル誘導体が特許
請求されている。さらなる研究から、式（I）のイミノグアニジン誘導体がビト
ロネクチン受容体の阻害剤として及び破骨細胞によって媒介される骨吸収の阻害
剤として顕著な活性を示すことを示すことができた。
が、そして国際公開ＷＯ９４／０８５７７号パンフレットには置換ヘテロ環が、
フィブリノゲン受容体拮抗薬及び血小板凝集の阻害剤として記載されている。ヨ
ーロッパ特許公開第５２８５８６号公報及び同第５２８５８７号公報には、アミ
ノアルキル又はヘテロ環で置換されたフェニルアラニン誘導体が、そして国際公
開ＷＯ９５／３２７１０号パンフレットにはアリール誘導体が、破骨細胞による
骨吸収の阻害剤としての記載されている。国際公開ＷＯ９６／００５７４号パン
フレットにはベンゾジアゼピンが、そして国際公開ＷＯ９６／００７３０号パン
フレットにはフィブリノゲン受容体を阻害する化合物、特に窒素含有５員環に結
合したベンゾジアゼピンが、ビトロネクチン受容体の拮抗薬として記載されてい
る。ドイツ国特許公開第１９６５４４８３号公報にはビトロネクチン受容体のチ
ロシン誘導拮抗薬が記載されている。ドイツ国特許公開第１９６２９８１６．４
号公報にはビトロネクチン受容体の拮抗薬としてのシクロアルキル誘導体が特許
請求されている。さらなる研究から、式（I）のイミノグアニジン誘導体がビト
ロネクチン受容体の阻害剤として及び破骨細胞によって媒介される骨吸収の阻害
剤として顕著な活性を示すことを示すことができた。
【００１２】 本発明の主題は、次式（I）の単独の又は任意の比の混合物状のすべての異性
体の形にある化合物並びにそれらの生理学上許容できる塩、及びそれらのプロド
ラッグにある：
体の形にある化合物並びにそれらの生理学上許容できる塩、及びそれらのプロド
ラッグにある：
【化１０】 ［ここで、Ｒ1及びＲ2は、それぞれが互いに独立的に水素原子又は１〜６個の炭
素原子を有する非置換の若しくはＲ3で置換されたアルキル基を表わすか、或い
はＲ1とＲ2とが一緒になって−(ＣＨ2)p− （ここで、ｐは２、３、４、５、６、７、８又は９である） のような２〜９個の炭素原子を有する飽和又は不飽和二価アルキレン基を形成す
るかのいずれかであり、 前記二価アルキレン基は、非置換であってもよく、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ6)−ア
ルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリ
ール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘ
テロアリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3〜
Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル及びオキソから選択される１種
以上の基で置換されていてもよく、 前記二価アルキレン基は、５〜７員炭素環又は１若しくは２個の窒素原子を含
有する５〜７員ヘテロ環に炭素−炭素結合において結合することができ、これら
炭素環及びヘテロ環は、飽和であっても不飽和であってもよく、非置換であって
も１又は２個のＲ3基で置換されていてもよく、 Ｒ3は(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ、(Ｃ5〜Ｃ14)−アリー
ル、(Ｃ5〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ハロゲン、トリフルオル
メチル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、ＮＨ−((Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル)、Ｎ((
Ｃ1〜Ｃ4)アルキル)2、ＮＨＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル又はＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ4)
−アルキル基を表わし、 Ｒ4は、水素原子、又は非置換の若しくはヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコ
キシ、(Ｃ1〜Ｃ4) −アルキル−ＳＯ2、ＮＲ9Ｒ9'及びＮ+Ｒ9Ｒ9'Ｒ9''Ｑ- （ここで、Ｒ9、Ｒ9'及びＲ9''は互いに独立的に水素、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、
(Ｃ5〜Ｃ14)−アリール若しくは(Ｃ5〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル
基を表わし、 Ｑ-は生理学上許容できるアニオンである） から選択される基で置換された(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＣＯ−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ4)−
アルキル若しくは(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル基、又は次の基の内の１種：
素原子を有する非置換の若しくはＲ3で置換されたアルキル基を表わすか、或い
はＲ1とＲ2とが一緒になって−(ＣＨ2)p− （ここで、ｐは２、３、４、５、６、７、８又は９である） のような２〜９個の炭素原子を有する飽和又は不飽和二価アルキレン基を形成す
るかのいずれかであり、 前記二価アルキレン基は、非置換であってもよく、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ6)−ア
ルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリ
ール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘ
テロアリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3〜
Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル及びオキソから選択される１種
以上の基で置換されていてもよく、 前記二価アルキレン基は、５〜７員炭素環又は１若しくは２個の窒素原子を含
有する５〜７員ヘテロ環に炭素−炭素結合において結合することができ、これら
炭素環及びヘテロ環は、飽和であっても不飽和であってもよく、非置換であって
も１又は２個のＲ3基で置換されていてもよく、 Ｒ3は(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ、(Ｃ5〜Ｃ14)−アリー
ル、(Ｃ5〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ハロゲン、トリフルオル
メチル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、ＮＨ−((Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル)、Ｎ((
Ｃ1〜Ｃ4)アルキル)2、ＮＨＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル又はＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ4)
−アルキル基を表わし、 Ｒ4は、水素原子、又は非置換の若しくはヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコ
キシ、(Ｃ1〜Ｃ4) −アルキル−ＳＯ2、ＮＲ9Ｒ9'及びＮ+Ｒ9Ｒ9'Ｒ9''Ｑ- （ここで、Ｒ9、Ｒ9'及びＲ9''は互いに独立的に水素、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、
(Ｃ5〜Ｃ14)−アリール若しくは(Ｃ5〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル
基を表わし、 Ｑ-は生理学上許容できるアニオンである） から選択される基で置換された(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＣＯ−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ4)−
アルキル若しくは(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル基、又は次の基の内の１種：
【化１１】 （ここで、破線は結合の位置を表わす） を表わし、 Ｒ5は水素原子又はＣＯＲ6、ＣＯ2Ｒ6、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯ2ＮＨＲ6、ＳＯ2ＮＨ
ＣＯＲ6、ＳＯ2ＮＨＣＯ2Ｒ6、ＣＯＮＨ2及びＣＯＮＨＲ6 （ここで、Ｒ6は(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)
−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール、(Ｃ5〜Ｃ1 4 )−ヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ20)(モノ−、ビ−若しく
はトリ−)−シクロアルキル又は(Ｃ3〜Ｃ20)(モノ−、ビ−若しくはトリ−)−シ
クロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルを表わし、これらアリール又はヘテロアリ
ール基は非置換であっても１、２又は３個のＲ3基で置換されていてもよい） から選択される基を表わし、 Ｒ7は水素原子、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−ＣＯ−、ヒドロキシル、(Ｃ1〜
Ｃ6)−アルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−又はニトロを表わし、 Ｒ8は水素原子、ハロゲン原子又は１〜６個の炭素原子を有するアルキルオキ
シ基を表わし、 Ｒ12は水素原子又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、 ｍは０、１、２又は３であり、 ｎは整数１、２又は３であり、 フェニルに隣接した（アルキル）イミノグアニジン基は酸素のパラ位又はメタ
位にある］。
ＣＯＲ6、ＳＯ2ＮＨＣＯ2Ｒ6、ＣＯＮＨ2及びＣＯＮＨＲ6 （ここで、Ｒ6は(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)
−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール、(Ｃ5〜Ｃ1 4 )−ヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ20)(モノ−、ビ−若しく
はトリ−)−シクロアルキル又は(Ｃ3〜Ｃ20)(モノ−、ビ−若しくはトリ−)−シ
クロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルを表わし、これらアリール又はヘテロアリ
ール基は非置換であっても１、２又は３個のＲ3基で置換されていてもよい） から選択される基を表わし、 Ｒ7は水素原子、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−ＣＯ−、ヒドロキシル、(Ｃ1〜
Ｃ6)−アルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−又はニトロを表わし、 Ｒ8は水素原子、ハロゲン原子又は１〜６個の炭素原子を有するアルキルオキ
シ基を表わし、 Ｒ12は水素原子又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、 ｍは０、１、２又は３であり、 ｎは整数１、２又は３であり、 フェニルに隣接した（アルキル）イミノグアニジン基は酸素のパラ位又はメタ
位にある］。
【００１３】 式（I）の化合物中に複数回見出すことができるすべての基、例えばＲ3基は、
互いに独立的であり、同一であっても異なっていてもよい。
互いに独立的であり、同一であっても異なっていてもよい。
【００１４】 前記アルキル基は、直鎖状又は分枝鎖状であってよく、飽和又は一不飽和若し
くは多不飽和であってよい。このことはまた、それらアルキル基が置換基を有す
る場合又はそれらが例えばアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルアルキル若
しくはヘテロアリールアルキル基のような別の基の置換基である場合にも当ては
まる。
くは多不飽和であってよい。このことはまた、それらアルキル基が置換基を有す
る場合又はそれらが例えばアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルアルキル若
しくはヘテロアリールアルキル基のような別の基の置換基である場合にも当ては
まる。
【００１５】 (Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル
、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル基、これらの基のｎ−異性体、イソプ
ロピル、イソブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、３−メチル
ペンチル、２，３，４−トリメチルヘキシル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｔ
−ペンチルを意味する。好ましい基の中では、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔ−ブチルを挙げることができる。
、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル基、これらの基のｎ−異性体、イソプ
ロピル、イソブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、３−メチル
ペンチル、２，３，４−トリメチルヘキシル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｔ
−ペンチルを意味する。好ましい基の中では、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔ−ブチルを挙げることができる。
【００１６】 前記の一価基に対応する二価アルキレン基は、例えばメチレン、エチレン、１
，３−プロピレン、１，２−プロピレン（＝１−メチルエチレン）、２，３−ブ
チレン（＝１，２−ジメチルエチレン）、１，４−ブチレン又は１，６−ヘキシ
レンである。
，３−プロピレン、１，２−プロピレン（＝１−メチルエチレン）、２，３−ブ
チレン（＝１，２−ジメチルエチレン）、１，４−ブチレン又は１，６−ヘキシ
レンである。
【００１７】 不飽和アルキル基は、例えば、ビニル、１−プロペニル、アリル、ブテニル若
しくは３−メチル−２−ブテニルのようなアルケニル基、又はエチニル、１−プ
ロピニル若しくはプロパルギルのようなアルキニル基である。
しくは３−メチル−２−ブテニルのようなアルケニル基、又はエチニル、１−プ
ロピニル若しくはプロパルギルのようなアルキニル基である。
【００１８】 不飽和二価アルキレン基とは、アルケニレン及びアルキニレン基を意味し、こ
れらもまた直鎖状であっても分枝鎖状であってもよい。これらは例えばビニレン
、プロペニレン、エチニレン又はプロピニレン基である。
れらもまた直鎖状であっても分枝鎖状であってもよい。これらは例えばビニレン
、プロペニレン、エチニレン又はプロピニレン基である。
【００１９】 シクロアルキル基は、単環式、二環式又は三環式であることができる。これら
は例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシ
ル、シクロドデシル、シクロテトラデシル又はシクロオクタデシル基であり、こ
れらは適宜に１〜４個の炭素原子を有するアルキルで置換されていてよい。置換
シクロアルキル基としては、４−メチルシクロヘキシル及び２，３−ジメチルシ
クロヘキシルを挙げることができる。
は例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシ
ル、シクロドデシル、シクロテトラデシル又はシクロオクタデシル基であり、こ
れらは適宜に１〜４個の炭素原子を有するアルキルで置換されていてよい。置換
シクロアルキル基としては、４−メチルシクロヘキシル及び２，３−ジメチルシ
クロヘキシルを挙げることができる。
【００２０】 ビシクロアルキル及びトリシクロアルキル基は、非置換であってもよく、任意
の位置において例えば１個以上のオキソ基及び／或いは１個の又は２個以上の同
一の若しくは異なるアルキル基、例えばメチル若しくはイソプロピル、好ましく
はメチルで置換されていてもよい。二又は三環式基の結合は、分子中のすべての
位置に配置されることができる。この結合は、橋渡し炭素原子又はその他の炭素
原子の内の１つに配置されることができる。この結合はまた、立体化学的観点か
らも任意の位置、例えばエキソ又はエンドを取ることができる。ビシクロアルキ
ル又はトリシクロアルキル基としては、カンファニル、ボルニル、アダマンチル
（例えば１−アダマンチル若しくは２−アダマンチル）、カラニル、エピイソボ
ルニル、エピボルニル、ノルボルニル又はノルピナニルを挙げることができる。
の位置において例えば１個以上のオキソ基及び／或いは１個の又は２個以上の同
一の若しくは異なるアルキル基、例えばメチル若しくはイソプロピル、好ましく
はメチルで置換されていてもよい。二又は三環式基の結合は、分子中のすべての
位置に配置されることができる。この結合は、橋渡し炭素原子又はその他の炭素
原子の内の１つに配置されることができる。この結合はまた、立体化学的観点か
らも任意の位置、例えばエキソ又はエンドを取ることができる。ビシクロアルキ
ル又はトリシクロアルキル基としては、カンファニル、ボルニル、アダマンチル
（例えば１−アダマンチル若しくは２−アダマンチル）、カラニル、エピイソボ
ルニル、エピボルニル、ノルボルニル又はノルピナニルを挙げることができる。
【００２１】 ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素又は沃素を意味する。
【００２２】 用語(Ｃ5〜Ｃ14)−アリールとは、 ・環炭素原子が窒素、酸素若しくは硫黄のようなヘテロ原子に置き換えられたヘ
テロ環式(Ｃ5〜Ｃ14)−アリール基（＝(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール基）、又は
・炭素環式(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール基 を意味する。
テロ環式(Ｃ5〜Ｃ14)−アリール基（＝(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール基）、又は
・炭素環式(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール基 を意味する。
【００２３】 炭素環式(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール基の中では、フェニル、ナフチル、ビフェニ
リル、アントリル又はフルオレニル、特に１−ナフチル、２−ナフチル及びフェ
ニルを挙げることができる。
リル、アントリル又はフルオレニル、特に１−ナフチル、２−ナフチル及びフェ
ニルを挙げることができる。
【００２４】 別途記載がない限り、アリール基、特にフェニル基は、非置換であってもよく
、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル（特に(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル）、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキ
シ、ハロゲン（例えばフッ素、塩素及び臭素）、ニトロ、アミノ、トリフルオル
メチル、ヒドロキシル、メチレンジオキシ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、ア
ミノカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、
ベンジル並びにベンジルオキシから選択される１個の又は２個以上の同一の若し
くは異なる基で置換されていてもよい。一般的に、本発明に従う式（I）の化合
物中にニトロ基は最大で２個まで用いることができる。
、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル（特に(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル）、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキ
シ、ハロゲン（例えばフッ素、塩素及び臭素）、ニトロ、アミノ、トリフルオル
メチル、ヒドロキシル、メチレンジオキシ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、ア
ミノカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、
ベンジル並びにベンジルオキシから選択される１個の又は２個以上の同一の若し
くは異なる基で置換されていてもよい。一般的に、本発明に従う式（I）の化合
物中にニトロ基は最大で２個まで用いることができる。
【００２５】 一置換フェニルの場合、置換基は２位、３位又は４位に配置させることができ
、３位及び４位が好ましい。フェニルが二置換されている場合、置換基は２，３
位、２，４位、２，５位、２，６位、３，４位又は３，５位にあることができる
。二置換フェニル基においては、２個の置換基が３，４位にあるのが好ましい。
、３位及び４位が好ましい。フェニルが二置換されている場合、置換基は２，３
位、２，４位、２，５位、２，６位、３，４位又は３，５位にあることができる
。二置換フェニル基においては、２個の置換基が３，４位にあるのが好ましい。
【００２６】 このフェニルが三置換されている場合、それらの位置は２，３，４位、２，３
，５位、２，３，６位、２，４，５位、２，４，６位又は３，４，５位である。
同様に、ナフチル基又はその他のアリール基は、任意の位置において置換される
ことができ、例えば１−ナフチル基は２、３、４、５、６、７及び８において、
２−ナフチル基は１、３、４、５、６及び７において、置換されることができる
。
，５位、２，３，６位、２，４，５位、２，４，６位又は３，４，５位である。
同様に、ナフチル基又はその他のアリール基は、任意の位置において置換される
ことができ、例えば１−ナフチル基は２、３、４、５、６、７及び８において、
２−ナフチル基は１、３、４、５、６及び７において、置換されることができる
。
【００２７】 (Ｃ5〜Ｃ14)−アリール基はまた、１、２、３、４又は５個の環炭素原子がヘ
テロ原子、特に窒素、酸素及び硫黄より成る群からの同一の又は異なるヘテロ原
子で置き換えられた単環式又は多環式芳香環系であることもできる。ヘテロ環式
(Ｃ5〜Ｃ14)−アリール基（＝(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール基）の中では、２−
ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチア
ゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、イ
ソインドリル、インダゾリル、フタラジニル、キノリル、イソキノリル、キノキ
サリニル、キナゾリニル、シンノリニル、β−カルボリニル基、又はこれらの基
のベンゾ縮合、シクロペンタ縮合、シクロヘキサ縮合若しくはシクロヘプタ縮合
誘導体を挙げることができる。これらヘテロ環系は、炭素環系について前記した
のと同じ置換基で置換されていることができる。
テロ原子、特に窒素、酸素及び硫黄より成る群からの同一の又は異なるヘテロ原
子で置き換えられた単環式又は多環式芳香環系であることもできる。ヘテロ環式
(Ｃ5〜Ｃ14)−アリール基（＝(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール基）の中では、２−
ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチア
ゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、イ
ソインドリル、インダゾリル、フタラジニル、キノリル、イソキノリル、キノキ
サリニル、キナゾリニル、シンノリニル、β−カルボリニル基、又はこれらの基
のベンゾ縮合、シクロペンタ縮合、シクロヘキサ縮合若しくはシクロヘプタ縮合
誘導体を挙げることができる。これらヘテロ環系は、炭素環系について前記した
のと同じ置換基で置換されていることができる。
【００２８】 これらのヘテロアリール基の中では、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は
３個のヘテロ原子、特に１又は２個のヘテロ原子を有する単環式又は二環式芳香
族系（これらは非置換であってもよく、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−ア
ルコキシ、フッ素、塩素、ニトロ、アミノ、トリフルオルメチル、ヒドロキシル
、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ
及びベンジルのような基で置換されていてもよい）が好ましい。特に好ましくは
、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子（特に１又は２個のヘテロ
原子）を有する単環式又は二環式５員〜１０員芳香族系（これらは、(Ｃ1−Ｃ4)
−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジル及びベ
ンジルオキシのような１又は２個の置換基で置換されていてもよい）を挙げるこ
とができる。
３個のヘテロ原子、特に１又は２個のヘテロ原子を有する単環式又は二環式芳香
族系（これらは非置換であってもよく、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−ア
ルコキシ、フッ素、塩素、ニトロ、アミノ、トリフルオルメチル、ヒドロキシル
、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ
及びベンジルのような基で置換されていてもよい）が好ましい。特に好ましくは
、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子（特に１又は２個のヘテロ
原子）を有する単環式又は二環式５員〜１０員芳香族系（これらは、(Ｃ1−Ｃ4)
−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジル及びベ
ンジルオキシのような１又は２個の置換基で置換されていてもよい）を挙げるこ
とができる。
【００２９】 Ｒ1とＲ2とが一緒になって２〜９個の炭素原子を有する二価アルキレン基を形
成する場合、Ｒ1及びＲ2はそれらが結合している２個の窒素原子及びこれら２個
の窒素原子が結合しているグアニジンの中央の炭素原子と一緒になって、２位に
おいて基(ＣＨ2)m−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ基中の窒素原子に結合した１，３−ジアザヘテ
ロ環を形成する。
成する場合、Ｒ1及びＲ2はそれらが結合している２個の窒素原子及びこれら２個
の窒素原子が結合しているグアニジンの中央の炭素原子と一緒になって、２位に
おいて基(ＣＨ2)m−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ基中の窒素原子に結合した１，３−ジアザヘテ
ロ環を形成する。
【００３０】 この１，３−ジアザヘテロ環は、(Ｃ2〜Ｃ9)−アルキレン基又はグアニジンの
窒素原子において前記のように置換されていてもよく、かかる１，３−ジアザヘ
テロ環の例には、２−イミダゾリル基、４，５−ジヒドロ−２−イミダゾリル基
、１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル基又は４，５，６，７−テ
トラヒドロ−１Ｈ−１，３−ジアゼピン−２−イル基を挙げることができる。
窒素原子において前記のように置換されていてもよく、かかる１，３−ジアザヘ
テロ環の例には、２−イミダゾリル基、４，５−ジヒドロ−２−イミダゾリル基
、１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル基又は４，５，６，７−テ
トラヒドロ−１Ｈ−１，３−ジアゼピン−２−イル基を挙げることができる。
【００３１】 (Ｃ2〜Ｃ9)−アルキレン基の炭素−炭素結合において５〜７員環が縮合する場
合、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合している２個の窒素原子及びこれら２個の窒素
原子が結合しているグアニジンの中央の炭素原子と一緒になって、基(ＣＨ2)m−
ＣＯ−ＮＨ基の窒素原子に結合した二環式ヘテロ環を形成し、この環は前記のよ
うに置換されていてもよい。これらの(Ｃ2〜Ｃ9)−アルキレン基の炭素−炭素結
合において縮合した５〜７員環は、飽和、一不飽和、二不飽和又は芳香族である
ことができる。これらは、例えばシクロプロパン、シクロヘキサン、シクロヘキ
セン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン又はベンゼンであることができる。
合、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合している２個の窒素原子及びこれら２個の窒素
原子が結合しているグアニジンの中央の炭素原子と一緒になって、基(ＣＨ2)m−
ＣＯ−ＮＨ基の窒素原子に結合した二環式ヘテロ環を形成し、この環は前記のよ
うに置換されていてもよい。これらの(Ｃ2〜Ｃ9)−アルキレン基の炭素−炭素結
合において縮合した５〜７員環は、飽和、一不飽和、二不飽和又は芳香族である
ことができる。これらは、例えばシクロプロパン、シクロヘキサン、シクロヘキ
セン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン又はベンゼンであることができる。
【００３２】 (ＣＨ2)m−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ−基の窒素原子に結合する二環式芳香族系の中では、
１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジアザペンタレン−２−
イル基、１Ｈ−２−ベンゾイミダゾリル基、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキ
サヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル基、４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル基、４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ベン
ゾイミダゾール−２−イル基又は１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−
イル基を挙げることができる。
１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジアザペンタレン−２−
イル基、１Ｈ−２−ベンゾイミダゾリル基、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキ
サヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル基、４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル基、４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ベン
ゾイミダゾール−２−イル基又は１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−
イル基を挙げることができる。
【００３３】 縮合環が置換され且つ／又は(Ｃ2〜Ｃ9)−アルキレン基が置換されている場合
、これらは互いに独立的に同一の又は異なるＲ3基で一置換又は二置換されてい
るのが好ましい。 Ｒ1及び／又はＲ2が置換アルキル基である場合、これらは互いに独立的に同一
の又は異なるＲ3基で一置換又は二置換されているのが好ましい。
、これらは互いに独立的に同一の又は異なるＲ3基で一置換又は二置換されてい
るのが好ましい。 Ｒ1及び／又はＲ2が置換アルキル基である場合、これらは互いに独立的に同一
の又は異なるＲ3基で一置換又は二置換されているのが好ましい。
【００３４】 式（I）の化合物中に含有される光学活性炭素原子は、互いに独立的にＲ配置
又はＳ配置を示すことができる。 式（I）の化合物は、純粋なエナンチオマー若しくは純粋なジアステレオマー
の形、又はエナンチオマー混合物の形（例えばラセミ体の形）若しくはジアステ
レオマー混合物の形で存在することができる。 従って、本発明の主題は、純粋なエナンチオマー、これらエナンチオマーの混
合物、純粋なジアステレオマー及びこれらジアステレオマーの混合物にある。
又はＳ配置を示すことができる。 式（I）の化合物は、純粋なエナンチオマー若しくは純粋なジアステレオマー
の形、又はエナンチオマー混合物の形（例えばラセミ体の形）若しくはジアステ
レオマー混合物の形で存在することができる。 従って、本発明の主題は、純粋なエナンチオマー、これらエナンチオマーの混
合物、純粋なジアステレオマー及びこれらジアステレオマーの混合物にある。
【００３５】 本発明は、式（I）の２種以上の立体異性体の混合物及び該混合物中のすべて
の比のこれら立体異性体に関する。 式（I）の化合物は、適宜にＥ又はＺ異性体の形で存在することができる。 従って、本発明の主題は、純粋なＥ異性体、純粋なＺ異性体及び任意の比のＥ
／Ｚ混合物にある。
の比のこれら立体異性体に関する。 式（I）の化合物は、適宜にＥ又はＺ異性体の形で存在することができる。 従って、本発明の主題は、純粋なＥ異性体、純粋なＺ異性体及び任意の比のＥ
／Ｚ混合物にある。
【００３６】 本発明はまた、式（I）の化合物のすべての互変異性形態にも関し、例えば式
（I）で示される形に加えて、イミノグアニジンが−Ｎ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨＲ1)(ＮＲ2 Ｒ7)基の形で存在する形及び水素原子の様々な位置によって異なるすべての別の
形が考えられる。
（I）で示される形に加えて、イミノグアニジンが−Ｎ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨＲ1)(ＮＲ2 Ｒ7)基の形で存在する形及び水素原子の様々な位置によって異なるすべての別の
形が考えられる。
【００３７】 最後に、本発明は、フェニルに隣接した酸素原子がパラ又はメタ位に結合した
様々なレジオ異性体に関する。従ってこれらは次の異性体を包含する：酸素が４
位にあり且つＲ8が３位にあるもの、酸素が４位にあり且つＲ8が２位にあるもの
、酸素が３位にあり且つＲ8が４位にあるもの、酸素が３位にあり且つＲ8が２位
にあるもの、酸素が３位にあり且つＲ8が５位にあるもの、酸素が３位にあり且
つＲ8が６位にあるもの。酸素が４位にあり且つＲ8が３位にあるものが好ましい
。
様々なレジオ異性体に関する。従ってこれらは次の異性体を包含する：酸素が４
位にあり且つＲ8が３位にあるもの、酸素が４位にあり且つＲ8が２位にあるもの
、酸素が３位にあり且つＲ8が４位にあるもの、酸素が３位にあり且つＲ8が２位
にあるもの、酸素が３位にあり且つＲ8が５位にあるもの、酸素が３位にあり且
つＲ8が６位にあるもの。酸素が４位にあり且つＲ8が３位にあるものが好ましい
。
【００３８】 Ｅ／Ｚ異性体を含むジアステレオマーは、例えばクロマトグラフィーによって
個々の異性体に分離することができる。ラセミ体は、キラル相クロマトグラフィ
ーのような従来の方法又は分割法によって２種のエナンチオマーに分離すること
ができる。
個々の異性体に分離することができる。ラセミ体は、キラル相クロマトグラフィ
ーのような従来の方法又は分割法によって２種のエナンチオマーに分離すること
ができる。
【００３９】 式（I）の化合物の生理学上許容できる塩は、特に製薬上用いることができる
塩、即ち無毒性の塩、又は生理学上用いることができる塩である。
塩、即ち無毒性の塩、又は生理学上用いることができる塩である。
【００４０】 式（I）の化合物がカルボン酸のような酸基を含有する場合、これらは例えば
アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩、マ
グネシウム塩又はカルシウム塩）並びに生理学上許容できる第四級アンモニウム
イオンと共に形成される塩並びにアンモニア及び生理学上許容できる有機アミン
（例えばトリエチルアミン、エタノールアミン又はトリス−（２−ヒドロキシエ
チル）アミン）との酸付加塩である。
アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩、マ
グネシウム塩又はカルシウム塩）並びに生理学上許容できる第四級アンモニウム
イオンと共に形成される塩並びにアンモニア及び生理学上許容できる有機アミン
（例えばトリエチルアミン、エタノールアミン又はトリス−（２−ヒドロキシエ
チル）アミン）との酸付加塩である。
【００４１】 式（I）の化合物が塩基性基を含有する場合、これらは、酸付加塩、例えば塩
酸、硫酸若しくは燐酸のような無機酸又は酢酸、トリフルオル酢酸、クエン酸、
安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸若しくはｐ−トル
エンスルホン酸のような有機カルボン酸若しくはスルホン酸との付加塩を形成す
ることができる。
酸、硫酸若しくは燐酸のような無機酸又は酢酸、トリフルオル酢酸、クエン酸、
安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸若しくはｐ−トル
エンスルホン酸のような有機カルボン酸若しくはスルホン酸との付加塩を形成す
ることができる。
【００４２】 塩基性基及び酸性基（例えばグアニジノ基及びカルボキシル基）を含む式（I
）の化合物はツヴィッターイオン（双性イオン）（ベタイン）の形で存在するこ
とができ、これらも同様に本発明に包含される。
）の化合物はツヴィッターイオン（双性イオン）（ベタイン）の形で存在するこ
とができ、これらも同様に本発明に包含される。
【００４３】 Ｒ4が電荷を帯びたアンモニウム基で置換されたアルキル基である場合に式（I
）の化合物中に含有される生理学上許容できるアニオンＱ-は、無毒性の生理学
上及び特に製薬上許容できる有機又は無機酸の一価アニオン又は多価アニオン同
等物、例えば前記の付加塩の形成について用いることができる前記の酸の内の１
つのアニオン又はアニオン同等物であるのが好ましい。Ｑ-は例えば塩素アニオ
ン、硫酸アニオン、燐酸アニオン、酢酸アニオン、トリフルオル酢酸アニオン、
クエン酸アニオン、安息香酸アニオン、マレイン酸アニオン、フマル酸アニオン
、酒石酸アニオン、メタンスルホン酸アニオン及びｐ−トルエンスルホン酸アニ
オンから選択される群のアニオン（又はアニオン同等物）の内の１種であること
ができる。
）の化合物中に含有される生理学上許容できるアニオンＱ-は、無毒性の生理学
上及び特に製薬上許容できる有機又は無機酸の一価アニオン又は多価アニオン同
等物、例えば前記の付加塩の形成について用いることができる前記の酸の内の１
つのアニオン又はアニオン同等物であるのが好ましい。Ｑ-は例えば塩素アニオ
ン、硫酸アニオン、燐酸アニオン、酢酸アニオン、トリフルオル酢酸アニオン、
クエン酸アニオン、安息香酸アニオン、マレイン酸アニオン、フマル酸アニオン
、酒石酸アニオン、メタンスルホン酸アニオン及びｐ−トルエンスルホン酸アニ
オンから選択される群のアニオン（又はアニオン同等物）の内の１種であること
ができる。
【００４４】 式（I）の化合物の塩は、当業者に周知の標準的な方法によって、例えば式（I
）の化合物を溶剤若しくは分散剤中で有機若しくは無機酸若しくは塩基と一緒に
することによって、又は別の塩からカチオン交換若しくはアニオン交換によって
、得ることができる。
）の化合物を溶剤若しくは分散剤中で有機若しくは無機酸若しくは塩基と一緒に
することによって、又は別の塩からカチオン交換若しくはアニオン交換によって
、得ることができる。
【００４５】 本発明はまた、生理学上の許容性が低いために医薬中に直接用いることはでき
ないが式（I）の化合物の化学的変性を後に実施するための中間体物質として又
は生理学上許容できる塩の製造のための出発物質として用いることはできる式（
I）の化合物のすべての塩をも包含する。
ないが式（I）の化合物の化学的変性を後に実施するための中間体物質として又
は生理学上許容できる塩の製造のための出発物質として用いることはできる式（
I）の化合物のすべての塩をも包含する。
【００４６】 本発明はまた、式（I）の化合物のすべての溶媒和物、例えば水和物又はアル
コールと共に形成される溶媒和物、並びに式（I）の化合物のすべての誘導体、
例えばエステル、プロドラッグ及びその他の生理学上許容できる誘導体、並びに
式（I）の化合物の代謝物質をも包含する。
コールと共に形成される溶媒和物、並びに式（I）の化合物のすべての誘導体、
例えばエステル、プロドラッグ及びその他の生理学上許容できる誘導体、並びに
式（I）の化合物の代謝物質をも包含する。
【００４７】 本発明のより一層正確な主題は、生体内で生理学的条件下において式（I）の
化合物に転化させることができる式（I）の化合物のプロドラッグにある。式（I
）の化合物のプロドラッグ、即ち所望の態様において改善された性質を得るため
に式（I）の化合物が化学的に変性された誘導体は、当業者に周知である。
化合物に転化させることができる式（I）の化合物のプロドラッグにある。式（I
）の化合物のプロドラッグ、即ち所望の態様において改善された性質を得るため
に式（I）の化合物が化学的に変性された誘導体は、当業者に周知である。
【００４８】 本発明において構想されるプロドラッグのタイプに関するもっと多くの情報を
得るためには、次の文献を挙げることができる：Fleicherら、Advanced Drug De
livery Reviews、19、(1996)、115〜130；Design of Prodrugs、H. Bundgaard編
集、Elsevier、1985；H. Bundgaard、Drugs of the Future、16、(1991)、443；
Saulnierら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、4、(1994)、1985；Safadiら、Pharmac
eutical Res.、10、(1993)、1350。
得るためには、次の文献を挙げることができる：Fleicherら、Advanced Drug De
livery Reviews、19、(1996)、115〜130；Design of Prodrugs、H. Bundgaard編
集、Elsevier、1985；H. Bundgaard、Drugs of the Future、16、(1991)、443；
Saulnierら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、4、(1994)、1985；Safadiら、Pharmac
eutical Res.、10、(1993)、1350。
【００４９】 式（I）の化合物の好適なプロドラッグの中では、好ましくは次のもの： ・カルボキシル基（特に基ＣＯＯＲ4中のＲ4が水素である場合のＣＯＯＨ基）の
エステルの形のプロドラッグ； ・アミノ基及び特にグアニジン基のようなアシル化可能な窒素を含有する基につ
いてのアシル及びカルバメートの形のプロドラッグ： を挙げることができる。
エステルの形のプロドラッグ； ・アミノ基及び特にグアニジン基のようなアシル化可能な窒素を含有する基につ
いてのアシル及びカルバメートの形のプロドラッグ： を挙げることができる。
【００５０】 アシル化プロドラッグ又はカルバメートの形のプロドラッグにおいては、窒素
原子上に配置される水素原子が１回以上、例えば２回、アシル基又はカルバメー
ト基で置換される。好ましいアシル又はカルバメート基の中では、基Ｒ10ＣＯ−
及びＲ11ＯＣＯ−を挙げることができる： ｛ここで、Ｒ10は水素、(Ｃ1〜Ｃ18)−アルキル基、(Ｃ3〜Ｃ14)−シクロアルキ
ル、(Ｃ3〜Ｃ14)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル−、(Ｃ5−Ｃ14)−ア
リール基（その中の１〜５個の炭素原子がＮ、Ｏ若しくはＳのようなヘテロ原子
で置き換えられていてよい）又は(Ｃ5〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキ
ル（そのアリール部分中の１〜５個の炭素原子がＮ、Ｏ若しくはＳのようなヘテ
ロ原子で置き換えられていてよい）であり、 Ｒ11はＲ10について示した意味の内の水素以外のものを有する｝。
原子上に配置される水素原子が１回以上、例えば２回、アシル基又はカルバメー
ト基で置換される。好ましいアシル又はカルバメート基の中では、基Ｒ10ＣＯ−
及びＲ11ＯＣＯ−を挙げることができる： ｛ここで、Ｒ10は水素、(Ｃ1〜Ｃ18)−アルキル基、(Ｃ3〜Ｃ14)−シクロアルキ
ル、(Ｃ3〜Ｃ14)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル−、(Ｃ5−Ｃ14)−ア
リール基（その中の１〜５個の炭素原子がＮ、Ｏ若しくはＳのようなヘテロ原子
で置き換えられていてよい）又は(Ｃ5〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキ
ル（そのアリール部分中の１〜５個の炭素原子がＮ、Ｏ若しくはＳのようなヘテ
ロ原子で置き換えられていてよい）であり、 Ｒ11はＲ10について示した意味の内の水素以外のものを有する｝。
【００５１】 式（I）の化合物において基Ｒ1及びＲ2は、水素原子を表わすか又は一緒にな
って２〜５個の炭素原子、特に２〜４個の炭素原子、より特定的には２個若しく
は３個の炭素原子を有する飽和若しくは不飽和二価アルキレン基 （これらアルキレン基は、非置換であってもよく、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ6)−アル
キル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリー
ル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテ
ロアリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ1 2 )−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル及びオキソから選択される１個の基
又は２個の同一の若しくは異なる基で置換されていてもよく、これら二価アルキ
レン基は、５〜７員炭素環又は１若しくは２個の窒素原子を含有する５〜７員ヘ
テロ環に炭素−炭素結合において結合することができ、これら炭素環及びヘテロ
環は、飽和であっても不飽和であってもよく、非置換であっても１又は２個のＲ 3 基で置換されていてもよい） を形成するかのいずれかであるのが好ましい。
って２〜５個の炭素原子、特に２〜４個の炭素原子、より特定的には２個若しく
は３個の炭素原子を有する飽和若しくは不飽和二価アルキレン基 （これらアルキレン基は、非置換であってもよく、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ6)−アル
キル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリー
ル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテ
ロアリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ1 2 )−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル及びオキソから選択される１個の基
又は２個の同一の若しくは異なる基で置換されていてもよく、これら二価アルキ
レン基は、５〜７員炭素環又は１若しくは２個の窒素原子を含有する５〜７員ヘ
テロ環に炭素−炭素結合において結合することができ、これら炭素環及びヘテロ
環は、飽和であっても不飽和であってもよく、非置換であっても１又は２個のＲ 3 基で置換されていてもよい） を形成するかのいずれかであるのが好ましい。
【００５２】 式（I）の化合物の中で、基Ｒ1及びＲ2は水素を表わすか又は一緒になって−(
ＣＨ2)p−基 （ここで、ｐは２、３、４若しくは５、好ましくは２、３若しくは４、より特定
的には２若しくは３である） （この基は、非置換であってもよく、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜
Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ 6 )−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール−
(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロア
ルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル及びオキソから選択される１個の基又は２個の同
一の若しくは異なる基で置換されていてもよく、 この−(ＣＨ2)p−基は、５〜７員炭素環又は１若しくは２個の窒素原子を含有
する５〜７員ヘテロ環に炭素−炭素結合において結合することができ、これら炭
素環及びヘテロ環は、飽和であっても不飽和であってもよく、非置換であっても
１又は２個のＲ3基で置換されていてもよく） を形成するかのいずれかであるのが好ましい。
ＣＨ2)p−基 （ここで、ｐは２、３、４若しくは５、好ましくは２、３若しくは４、より特定
的には２若しくは３である） （この基は、非置換であってもよく、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜
Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ 6 )−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール−
(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロア
ルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル及びオキソから選択される１個の基又は２個の同
一の若しくは異なる基で置換されていてもよく、 この−(ＣＨ2)p−基は、５〜７員炭素環又は１若しくは２個の窒素原子を含有
する５〜７員ヘテロ環に炭素−炭素結合において結合することができ、これら炭
素環及びヘテロ環は、飽和であっても不飽和であってもよく、非置換であっても
１又は２個のＲ3基で置換されていてもよく） を形成するかのいずれかであるのが好ましい。
【００５３】 Ｒ3は１〜４個の炭素原子を有するアルキル又はアルコキシ基を表わすのが好
ましい。 Ｒ4は、水素原子、又は１〜６個の炭素原子を有する非置換の若しくは(Ｃ1〜
Ｃ4)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ4) −アルキル−ＳＯ2及びＮＲ9Ｒ9' （ここで、Ｒ9及びＲ9'は互いに独立的に水素若しくは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルを
表わす） から選択される基で置換されたアルキル基であるのが好ましい。Ｒ4は全く特定
的には水素原子又は１〜４個の炭素原子を有する非置換の若しくは前記の基で置
換されたアルキル基である。 Ｒ5は水素原子又はＣＯ2Ｒ6、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯ2ＮＨＲ6若しくはＳＯ2ＮＨＣＯ 2 Ｒ6基であるのが好ましい。
ましい。 Ｒ4は、水素原子、又は１〜６個の炭素原子を有する非置換の若しくは(Ｃ1〜
Ｃ4)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ4) −アルキル−ＳＯ2及びＮＲ9Ｒ9' （ここで、Ｒ9及びＲ9'は互いに独立的に水素若しくは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルを
表わす） から選択される基で置換されたアルキル基であるのが好ましい。Ｒ4は全く特定
的には水素原子又は１〜４個の炭素原子を有する非置換の若しくは前記の基で置
換されたアルキル基である。 Ｒ5は水素原子又はＣＯ2Ｒ6、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯ2ＮＨＲ6若しくはＳＯ2ＮＨＣＯ 2 Ｒ6基であるのが好ましい。
【００５４】 Ｒ6は、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル基、非置換の若しくはＲ3で置換されたナフチル
基、３〜１２個の炭素原子を有する（モノ−、ビ−若しくはトリ−）−シクロア
ルキル基又は(Ｃ3〜Ｃ12)−（モノ−、ビ−若しくはトリ−）−シクロアルキル
−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル又は次式（II）：
基、３〜１２個の炭素原子を有する（モノ−、ビ−若しくはトリ−）−シクロア
ルキル基又は(Ｃ3〜Ｃ12)−（モノ−、ビ−若しくはトリ−）−シクロアルキル
−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル又は次式（II）：
【化１２】 （ここで、Ｒ3基は同一であっても異なっていてもよく、フェニル基の任意の位
置に配置されることができ、 ｑは０、１、２又は３、好ましくは０又は１、より特定的には０であり、 ｑ'は０又は１である） の基であるのが好ましい。Ｒ6は、より特定的は、１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル基で一置換、二置換若しくは三置換されたフ
ェニル基、ナフチル基、アダマンチルメチル基又は式（II）においてｑが０若し
くは１である基を表わす。Ｒ6は、特に、式（II）においてｑが０又は１であり
且つｑ’が１である基、即ち非置換の又はオルト位、メタ位若しくはパラ位にお
いてＲ3で一置換されたベンジル基を表わす。
置に配置されることができ、 ｑは０、１、２又は３、好ましくは０又は１、より特定的には０であり、 ｑ'は０又は１である） の基であるのが好ましい。Ｒ6は、より特定的は、１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル基で一置換、二置換若しくは三置換されたフ
ェニル基、ナフチル基、アダマンチルメチル基又は式（II）においてｑが０若し
くは１である基を表わす。Ｒ6は、特に、式（II）においてｑが０又は１であり
且つｑ’が１である基、即ち非置換の又はオルト位、メタ位若しくはパラ位にお
いてＲ3で一置換されたベンジル基を表わす。
【００５５】 Ｒ7は、水素原子又は２〜７個の炭素原子を有するアルキルオキシカルボニル
基であるのが好ましく、より特定的には水素又は２〜５個の炭素原子を有するア
ルキルオキシカルボニル、特に水素である。 Ｒ8は、水素、フッ素又はメトキシであるのが好ましく、より特定的には水素
原子である。 Ｒ12は水素又はメチルであるのが好ましい。
基であるのが好ましく、より特定的には水素又は２〜５個の炭素原子を有するア
ルキルオキシカルボニル、特に水素である。 Ｒ8は、水素、フッ素又はメトキシであるのが好ましく、より特定的には水素
原子である。 Ｒ12は水素又はメチルであるのが好ましい。
【００５６】 式（I）の好ましい化合物は、１つ以上の基が好ましい意味を持つ化合物であ
る。本発明の特定的な主題は、次式（I'）：
る。本発明の特定的な主題は、次式（I'）：
【化１３】 ［ここで、Ｒ1及びＲ2は、水素原子を表わすか又は一緒になって２〜５個の炭素
原子を有する飽和若しくは不飽和二価アルキレン基を形成するかのいずれか、よ
り特定的には水素原子を表わすか又は−(ＣＨ2)p−基 （ここで、ｐは２、３、４若しくは５、好ましくは２、３若しくは４、より特定
的には２若しくは３である） を形成するかのいずれかであり、 前記アルキレン基又は−(ＣＨ2)p−基は、非置換であってもよく、ハロゲン、
(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ 6 〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール、(
Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロア
ルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル及びオキソから
選択される１個の基又は２個の同一の若しくは異なる基で置換されていてもよく
、 前記アルキレン基又は−(ＣＨ2)p−基は、５〜７員炭素環又は１若しくは２個
の窒素原子を含有する５〜７員ヘテロ環に炭素−炭素結合において結合すること
ができ、これら炭素環及びヘテロ環は、飽和であっても不飽和であってもよく、
非置換であってもＲ3基、特に１又は２個のＲ3基で置換されていてもよく、 Ｒ3は１〜６個の炭素原子を有するアルキル又はアルキルオキシ基を表わし、 Ｒ4は、水素原子、又は１〜６個の炭素原子を有する非置換の若しくは(Ｃ1〜
Ｃ4)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ4) −アルキル−ＳＯ2及びＮＲ9Ｒ9' （ここで、Ｒ9及びＲ9'は互いに独立的に水素若しくは(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルを
表わす） から選択される基で置換されたアルキル基を表わし、 Ｒ5は水素原子、ＣＯ2Ｒ6、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯ2ＮＨＲ6又はＳＯ2ＮＨＣＯ2Ｒ6基
｛ここで、Ｒ6は(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル基、非置換の若しくはＲ3で置換されたナ
フチル基、３〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキル基又は(Ｃ3〜Ｃ12)−
シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル又は次式（II）：
原子を有する飽和若しくは不飽和二価アルキレン基を形成するかのいずれか、よ
り特定的には水素原子を表わすか又は−(ＣＨ2)p−基 （ここで、ｐは２、３、４若しくは５、好ましくは２、３若しくは４、より特定
的には２若しくは３である） を形成するかのいずれかであり、 前記アルキレン基又は−(ＣＨ2)p−基は、非置換であってもよく、ハロゲン、
(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ 6 〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール、(
Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロア
ルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル及びオキソから
選択される１個の基又は２個の同一の若しくは異なる基で置換されていてもよく
、 前記アルキレン基又は−(ＣＨ2)p−基は、５〜７員炭素環又は１若しくは２個
の窒素原子を含有する５〜７員ヘテロ環に炭素−炭素結合において結合すること
ができ、これら炭素環及びヘテロ環は、飽和であっても不飽和であってもよく、
非置換であってもＲ3基、特に１又は２個のＲ3基で置換されていてもよく、 Ｒ3は１〜６個の炭素原子を有するアルキル又はアルキルオキシ基を表わし、 Ｒ4は、水素原子、又は１〜６個の炭素原子を有する非置換の若しくは(Ｃ1〜
Ｃ4)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ4) −アルキル−ＳＯ2及びＮＲ9Ｒ9' （ここで、Ｒ9及びＲ9'は互いに独立的に水素若しくは(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルを
表わす） から選択される基で置換されたアルキル基を表わし、 Ｒ5は水素原子、ＣＯ2Ｒ6、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯ2ＮＨＲ6又はＳＯ2ＮＨＣＯ2Ｒ6基
｛ここで、Ｒ6は(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル基、非置換の若しくはＲ3で置換されたナ
フチル基、３〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキル基又は(Ｃ3〜Ｃ12)−
シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル又は次式（II）：
【化１４】 （ここで、Ｒ3基は同一であっても異なっていてもよく、フェニル基の任意の位
置に配置されることができ、 ｑ及びｑ'は０又は１である） の基である｝ を表わし、 Ｒ12は水素原子又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、 ｍは０、１、２又は３であり、 ｎは整数１、２又は３である］ の化合物（この式（I'）の化合物は、単独の又は任意の比の混合物状のすべての
可能な異性体の形にあり、フェニルに隣接した（アルキル）イミノグアニジン基
は酸素のパラ位又はメタ位にある）並びにそれらの生理学上許容できる塩及びそ
れらのプロドラッグにある。
置に配置されることができ、 ｑ及びｑ'は０又は１である） の基である｝ を表わし、 Ｒ12は水素原子又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、 ｍは０、１、２又は３であり、 ｎは整数１、２又は３である］ の化合物（この式（I'）の化合物は、単独の又は任意の比の混合物状のすべての
可能な異性体の形にあり、フェニルに隣接した（アルキル）イミノグアニジン基
は酸素のパラ位又はメタ位にある）並びにそれらの生理学上許容できる塩及びそ
れらのプロドラッグにある。
【００５７】 本発明のより特定的な主題は、式（I'）において Ｒ1及びＲ2が水素原子を表わすか又は一緒になって２〜４個の炭素原子を有す
る飽和若しくは不飽和二価アルキレン基を形成するかのいずれか、より特定的に
は水素原子を表わすか又は−(ＣＨ2)p−基 （ここで、ｐは２、３若しくは４である） を形成するかのいずれかであり、 前記アルキレン基又は−(ＣＨ2)p−基は、非置換であってもよく、ハロゲン、
(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ 6 〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール、(
Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロア
ルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル及びオキソから
選択される１個の基又は２個の同一の若しくは異なる基で置換されていてもよく
、 前記アルキレン基又は−(ＣＨ2)p−基は、５〜７員炭素環又は１若しくは２個
の窒素原子を含有する５〜７員ヘテロ環に炭素−炭素結合において結合すること
ができ、これら炭素環及びヘテロ環は、飽和であっても不飽和であってもよく、
非置換であってもＲ3基、特に１又は２個のＲ3基で置換されていてもよく、 Ｒ3は１〜６個の炭素原子を有するアルキル又はアルキルオキシ基を表わし、 Ｒ4は水素原子又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、 Ｒ5は水素原子、ＣＯ2Ｒ6、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯ2ＮＨＲ6又はＳＯ2ＮＨＣＯ2Ｒ6基
｛ここで、Ｒ6は(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル基、非置換の若しくはＲ3で置換されたナ
フチル基、３〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキル基又は(Ｃ3〜Ｃ12)−
シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル又は次式（II）：
る飽和若しくは不飽和二価アルキレン基を形成するかのいずれか、より特定的に
は水素原子を表わすか又は−(ＣＨ2)p−基 （ここで、ｐは２、３若しくは４である） を形成するかのいずれかであり、 前記アルキレン基又は−(ＣＨ2)p−基は、非置換であってもよく、ハロゲン、
(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ 6 〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール、(
Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロア
ルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル及びオキソから
選択される１個の基又は２個の同一の若しくは異なる基で置換されていてもよく
、 前記アルキレン基又は−(ＣＨ2)p−基は、５〜７員炭素環又は１若しくは２個
の窒素原子を含有する５〜７員ヘテロ環に炭素−炭素結合において結合すること
ができ、これら炭素環及びヘテロ環は、飽和であっても不飽和であってもよく、
非置換であってもＲ3基、特に１又は２個のＲ3基で置換されていてもよく、 Ｒ3は１〜６個の炭素原子を有するアルキル又はアルキルオキシ基を表わし、 Ｒ4は水素原子又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、 Ｒ5は水素原子、ＣＯ2Ｒ6、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯ2ＮＨＲ6又はＳＯ2ＮＨＣＯ2Ｒ6基
｛ここで、Ｒ6は(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル基、非置換の若しくはＲ3で置換されたナ
フチル基、３〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキル基又は(Ｃ3〜Ｃ12)−
シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル又は次式（II）：
【化１５】 （ここで、Ｒ3基は同一であっても異なっていてもよく、フェニル基の任意の位
置に配置されることができ、 ｑ及びｑ'は０又は１である） の基である｝ を表わし、 Ｒ12は水素原子又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、 ｍは０、１、２又は３であり、 ｎは整数１、２又は３である 化合物（この式（I'）の化合物は、単独の又は任意の比の混合物状のすべての可
能な異性体の形にあり、フェニルに隣接した（アルキル）イミノグアニジン基は
酸素のパラ位又はメタ位にある）並びにそれらの生理学上許容できる塩及びそれ
らのプロドラッグにある。
置に配置されることができ、 ｑ及びｑ'は０又は１である） の基である｝ を表わし、 Ｒ12は水素原子又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、 ｍは０、１、２又は３であり、 ｎは整数１、２又は３である 化合物（この式（I'）の化合物は、単独の又は任意の比の混合物状のすべての可
能な異性体の形にあり、フェニルに隣接した（アルキル）イミノグアニジン基は
酸素のパラ位又はメタ位にある）並びにそれらの生理学上許容できる塩及びそれ
らのプロドラッグにある。
【００５８】 本発明のより特定的な主題はまた、式（I'）において Ｒ1及びＲ2が水素原子を表わすか又は一緒になって２〜３個の炭素原子を有す
る飽和若しくは不飽和二価アルキレン基を形成するかのいずれか、より特定的に
は水素原子を表わすか又は−(ＣＨ2)p−基 （ここで、ｐは２若しくは３である） を形成するかのいずれかであり、 前記アルキレン基又は−(ＣＨ2)p−基は、非置換であってもよく、ハロゲン、
(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ 6 〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール、(
Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロア
ルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル及びオキソから
選択される１個の基又は２個の同一の若しくは異なる基で置換されていてもよく
、 前記アルキレン基又は−(ＣＨ2)p−基は、５〜７員炭素環又は１若しくは２個
の窒素原子を含有する５〜７員ヘテロ環に炭素−炭素結合において結合すること
ができ、これら炭素環及びヘテロ環は、飽和であっても不飽和であってもよく、
非置換であってもＲ3基、特に１又は２個のＲ3基で置換されていてもよく、 Ｒ3は１〜６個の炭素原子を有するアルキル又はアルキルオキシ基を表わし、 Ｒ4は水素原子又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、 Ｒ5は水素原子、ＣＯ2Ｒ6、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯ2ＮＨＲ6又はＳＯ2ＮＨＣＯ2Ｒ6基
｛ここで、Ｒ6は(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル基、非置換の若しくはＲ3で置換されたナ
フチル基、３〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキル基又は(Ｃ3〜Ｃ12)−
シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル又は次式（II）：
る飽和若しくは不飽和二価アルキレン基を形成するかのいずれか、より特定的に
は水素原子を表わすか又は−(ＣＨ2)p−基 （ここで、ｐは２若しくは３である） を形成するかのいずれかであり、 前記アルキレン基又は−(ＣＨ2)p−基は、非置換であってもよく、ハロゲン、
(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ 6 〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール、(
Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロア
ルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル及びオキソから
選択される１個の基又は２個の同一の若しくは異なる基で置換されていてもよく
、 前記アルキレン基又は−(ＣＨ2)p−基は、５〜７員炭素環又は１若しくは２個
の窒素原子を含有する５〜７員ヘテロ環に炭素−炭素結合において結合すること
ができ、これら炭素環及びヘテロ環は、飽和であっても不飽和であってもよく、
非置換であってもＲ3基、特に１又は２個のＲ3基で置換されていてもよく、 Ｒ3は１〜６個の炭素原子を有するアルキル又はアルキルオキシ基を表わし、 Ｒ4は水素原子又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、 Ｒ5は水素原子、ＣＯ2Ｒ6、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯ2ＮＨＲ6又はＳＯ2ＮＨＣＯ2Ｒ6基
｛ここで、Ｒ6は(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル基、非置換の若しくはＲ3で置換されたナ
フチル基、３〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキル基又は(Ｃ3〜Ｃ12)−
シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル又は次式（II）：
【化１６】 （ここで、Ｒ3基は同一であっても異なっていてもよく、フェニル基の任意の位
置に配置されることができ、 ｑ及びｑ'は０又は１である） の基である｝ を表わし、 Ｒ12は水素原子又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、 ｍは整数０、１又は２であり、 ｎは整数２である 化合物（この式（I'）の化合物は、単独の又は任意の比の混合物状のすべての可
能な異性体の形にあり、フェニルに隣接した（アルキル）イミノグアニジン基は
酸素のパラ位又はメタ位にある）並びにそれらの生理学上許容できる塩及びそれ
らのプロドラッグにもある。
置に配置されることができ、 ｑ及びｑ'は０又は１である） の基である｝ を表わし、 Ｒ12は水素原子又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、 ｍは整数０、１又は２であり、 ｎは整数２である 化合物（この式（I'）の化合物は、単独の又は任意の比の混合物状のすべての可
能な異性体の形にあり、フェニルに隣接した（アルキル）イミノグアニジン基は
酸素のパラ位又はメタ位にある）並びにそれらの生理学上許容できる塩及びそれ
らのプロドラッグにもある。
【００５９】 式（I）又は（I'）の好ましい化合物の中には、ＣＯ2Ｒ4及びＮＨＲ5基を有す
る不斉炭素がＳ配置にある化合物がある。
る不斉炭素がＳ配置にある化合物がある。
【００６０】 本発明の全く特定的な主題は、前記の式（I）又は（I'）においてＲ5がＣＯ2
Ｒ6基であり、Ｒ6が前記の通り、特に−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｃ(ＣＨ3)3又はＣＨ2−ア
ダマンチルである化合物（この式（I）又は（I'）の化合物は、単独の又は任意
の比の混合物状のすべての可能な異性体の形にあり、フェニルに隣接した（アル
キル）イミノグアニジン基は酸素のパラ位又はメタ位にある）並びにそれらの生
理学上許容できる塩及びそれらのプロドラッグにある。
Ｒ6基であり、Ｒ6が前記の通り、特に−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｃ(ＣＨ3)3又はＣＨ2−ア
ダマンチルである化合物（この式（I）又は（I'）の化合物は、単独の又は任意
の比の混合物状のすべての可能な異性体の形にあり、フェニルに隣接した（アル
キル）イミノグアニジン基は酸素のパラ位又はメタ位にある）並びにそれらの生
理学上許容できる塩及びそれらのプロドラッグにある。
【００６１】 本発明の全く特定的な主題は、前記の式（I）又は（I'）においてＲ5がＳＯ2
Ｒ6基であり、Ｒ6が前記の通り、特に１〜６個の炭素原子を有するアルキル、又
は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基１個以上若しくはＣＦ3基で置換され
たナフチル若しくはフェニルである化合物（この式（I）又は（I'）の化合物は
、単独の又は任意の比の混合物状のすべての可能な異性体の形にあり、フェニル
に隣接した（アルキル）イミノグアニジン基は酸素のパラ位又はメタ位にある）
並びにそれらの生理学上許容できる塩及びそれらのプロドラッグにある。
Ｒ6基であり、Ｒ6が前記の通り、特に１〜６個の炭素原子を有するアルキル、又
は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基１個以上若しくはＣＦ3基で置換され
たナフチル若しくはフェニルである化合物（この式（I）又は（I'）の化合物は
、単独の又は任意の比の混合物状のすべての可能な異性体の形にあり、フェニル
に隣接した（アルキル）イミノグアニジン基は酸素のパラ位又はメタ位にある）
並びにそれらの生理学上許容できる塩及びそれらのプロドラッグにある。
【００６２】 本発明のより特定的な主題は、前記の式（I）又は（I'）においてＲ5がＳＯ2
ＮＨＲ6又はＳＯ2ＮＨＣＯ2Ｒ6基であり、Ｒ6が前記の通り、特に−ＣＨ2Ｐｈ、
−Ｃ(ＣＨ3)3又はＣＨ2−アダマンチルである化合物（この式（I）又は（I'）の
化合物は、単独の又は任意の比の混合物状のすべての可能な異性体の形にあり、
フェニルに隣接した（アルキル）イミノグアニジン基は酸素のパラ位又はメタ位
にある）並びにそれらの生理学上許容できる塩及びそれらのプロドラッグにある
。
ＮＨＲ6又はＳＯ2ＮＨＣＯ2Ｒ6基であり、Ｒ6が前記の通り、特に−ＣＨ2Ｐｈ、
−Ｃ(ＣＨ3)3又はＣＨ2−アダマンチルである化合物（この式（I）又は（I'）の
化合物は、単独の又は任意の比の混合物状のすべての可能な異性体の形にあり、
フェニルに隣接した（アルキル）イミノグアニジン基は酸素のパラ位又はメタ位
にある）並びにそれらの生理学上許容できる塩及びそれらのプロドラッグにある
。
【００６３】 本発明の主題はまた、名称が ・Ｏ−［４−［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒ
ドラゾノ］ブチル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモ
セリン、 ・Ｏ−［４−［３−［（アミノイミノメチル）ヒドラゾノ］ブチル］フェニル］
−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモセリン、 ・Ｏ−［４−［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒ
ドラゾノ］プロピル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホ
モセリン、 ・Ｏ−［４−［３−［（アミノイミノメチル）ヒドラゾノ］プロピル］フェニル
］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモセリン、 ・Ｏ−［４−［２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒ
ドラゾノ］プロピル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホ
モセリン、 ・Ｏ−［４−［２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒ
ドラゾノ］プロピル］−２−メトキシフェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）
カルボニル］ホモセリン、 ・Ｏ−［４−［２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒ
ドラゾノ］プロピル］−２−フルオルフェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）
カルボニル］ホモセリン、 ・Ｏ−［３−［３−［（アミノイミノメチル）ヒドラゾノ］ブチル］フェニル］
−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモセリン、 ・Ｏ−［３−［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒ
ドラゾノ］ブチル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモ
セリン、 ・Ｏ−［３−［２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒ
ドラゾノ］プロピル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホ
モセリン、 ・Ｏ−［３−［３−［（アミノイミノメチル）ヒドラゾノ］プロピル］フェニル
］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモセリン、 ・Ｏ−［３−［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒ
ドラゾノ］プロピル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホ
モセリン、 ・Ｏ−［４−［［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒドラ
ゾノ］メチル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモセリ
ン である式（I）の化合物並びにそれらの生理学上許容できる塩及びそれらのプロ
ドラッグにもある。
ドラゾノ］ブチル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモ
セリン、 ・Ｏ−［４−［３−［（アミノイミノメチル）ヒドラゾノ］ブチル］フェニル］
−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモセリン、 ・Ｏ−［４−［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒ
ドラゾノ］プロピル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホ
モセリン、 ・Ｏ−［４−［３−［（アミノイミノメチル）ヒドラゾノ］プロピル］フェニル
］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモセリン、 ・Ｏ−［４−［２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒ
ドラゾノ］プロピル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホ
モセリン、 ・Ｏ−［４−［２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒ
ドラゾノ］プロピル］−２−メトキシフェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）
カルボニル］ホモセリン、 ・Ｏ−［４−［２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒ
ドラゾノ］プロピル］−２−フルオルフェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）
カルボニル］ホモセリン、 ・Ｏ−［３−［３−［（アミノイミノメチル）ヒドラゾノ］ブチル］フェニル］
−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモセリン、 ・Ｏ−［３−［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒ
ドラゾノ］ブチル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモ
セリン、 ・Ｏ−［３−［２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒ
ドラゾノ］プロピル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホ
モセリン、 ・Ｏ−［３−［３−［（アミノイミノメチル）ヒドラゾノ］プロピル］フェニル
］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモセリン、 ・Ｏ−［３−［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒ
ドラゾノ］プロピル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホ
モセリン、 ・Ｏ−［４−［［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒドラ
ゾノ］メチル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモセリ
ン である式（I）の化合物並びにそれらの生理学上許容できる塩及びそれらのプロ
ドラッグにもある。
【００６４】 本発明の主題はまた、式（I）の化合物の製造方法にもある。この化合物は一
般的に、例えば収束性合成において、式（I）の化合物の逆行合成によって誘導
することができる２個以上のフラグメントを結合させることによって製造するこ
とができる。合成のそれぞれの段階において官能基が望ましくない反応若しくは
副反応をもたらすのを回避するために、合成の際に、これら官能基を前駆体の形
で導入してこれを次いで所望の官能基に転化させるか、又は合成のために適した
当業者に周知の保護基方策（例えばGreene、Wuts Protective Groups in Organi
c Synthesis、Wiley、1991を参照されたい）を用いることによって官能基を一時
的に保護するか、のいずれかが有利であったり必要であったりすることがある。
般的に、例えば収束性合成において、式（I）の化合物の逆行合成によって誘導
することができる２個以上のフラグメントを結合させることによって製造するこ
とができる。合成のそれぞれの段階において官能基が望ましくない反応若しくは
副反応をもたらすのを回避するために、合成の際に、これら官能基を前駆体の形
で導入してこれを次いで所望の官能基に転化させるか、又は合成のために適した
当業者に周知の保護基方策（例えばGreene、Wuts Protective Groups in Organi
c Synthesis、Wiley、1991を参照されたい）を用いることによって官能基を一時
的に保護するか、のいずれかが有利であったり必要であったりすることがある。
【００６５】 従って、式（I）の化合物は、例えば、次式（III）：
【化１７】 （ここで、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8、Ｒ12、ｎ及びｍは式（I）について前記したように定
義され、また、官能基は適宜に前駆体の形又は保護された形にある） のアシル又はホルミルをそれ自体周知の態様で次式（IV）：
義され、また、官能基は適宜に前駆体の形又は保護された形にある） のアシル又はホルミルをそれ自体周知の態様で次式（IV）：
【化１８】 （ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ7は式（I）について前記したように定義され、また、
官能基は適宜に前駆体の基の形又は保護された形にある） のアミノグアニジン又はアミノグアニジン誘導体と結合させ、前記の随意に前駆
体の形又は保護された形で存在する官能基を次いで式（I）の化合物中に存在す
る基に転化させることによって調製することができる。
官能基は適宜に前駆体の基の形又は保護された形にある） のアミノグアニジン又はアミノグアニジン誘導体と結合させ、前記の随意に前駆
体の形又は保護された形で存在する官能基を次いで式（I）の化合物中に存在す
る基に転化させることによって調製することができる。
【００６６】 式（IV）の遊離のグアニジンに加えて、アミノグアニジン塩も式（III）の化
合物との反応において用いることができる。この場合、遊離のアミノグアニジン
は、その場で又は別工程で塩基を用いて生成される。
合物との反応において用いることができる。この場合、遊離のアミノグアニジン
は、その場で又は別工程で塩基を用いて生成される。
【００６７】 式（III）の活性化カルボン酸誘導体と式（IV）のアミノグアニジン（又は誘
導体）との反応は、それ自体周知の態様で、溶媒なしで又は有機プロトン系（し
かし不活性）溶媒中で実施される。この場合、エタノール又はブタノールのよう
な溶媒が用いられる。次いで反応混合物を処理し、所望ならば反応生成物を当技
術分野において周知の方法に従って精製する。
導体）との反応は、それ自体周知の態様で、溶媒なしで又は有機プロトン系（し
かし不活性）溶媒中で実施される。この場合、エタノール又はブタノールのよう
な溶媒が用いられる。次いで反応混合物を処理し、所望ならば反応生成物を当技
術分野において周知の方法に従って精製する。
【００６８】 式（III）及び（IV）の化合物から得られる化合物中に随意に存在する保護基
は次いで標準的な方法によって除去される。例えばｔ−ブチルエステル基はトリ
フルオル酢酸で処理することによってカルボン酸に転化され、ベンジル基は水素
化によって取り除かれ、フルオレニルメトキシカルボニル基もまた第２アミンの
存在下で取り除かれ、その他の反応、例えばアシル化反応は、標準的な方法によ
って実施される。必要ならば、生理学上許容できる塩への転化が当業者に周知の
方法によって実施される。
は次いで標準的な方法によって除去される。例えばｔ−ブチルエステル基はトリ
フルオル酢酸で処理することによってカルボン酸に転化され、ベンジル基は水素
化によって取り除かれ、フルオレニルメトキシカルボニル基もまた第２アミンの
存在下で取り除かれ、その他の反応、例えばアシル化反応は、標準的な方法によ
って実施される。必要ならば、生理学上許容できる塩への転化が当業者に周知の
方法によって実施される。
【００６９】 Ｒ5が水素原子を表わす場合、アミンの式（I）の化合物中に存在する基への官
能化（即ち特にＲ5がＣＯ2Ｒ6、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯ2ＮＨＲ6又はＳＯ2ＮＨＣＯ2Ｒ6 基を表わす場合）は、式（III）又は（I）の化合物の所で実施され、式（III）
の化合物の所で実施するのが好ましい。例えば、式（III）においてＲ5がＣＯ2
Ｒ6である化合物を対応するアミンから得るためには、式Ｘ'−ＣＯ2Ｒ6（ここで
、Ｘ'は離脱性基、特にＯ−スクシン基又はハロゲンである）の化合物を反応さ
せる。式（III）においてＲ5がＳＯ2Ｒ6である化合物を対応するアミンから得る
ためには、式Ｒ6ＳＯ2Ｘ'（ここで、Ｘ'は特にハロゲンである）の化合物を反応
させる。式（III）においてＲ5がＳＯ2ＮＨＣＯ2Ｒ6である化合物を対応するア
ミンから得るためには、式Ｘ'ＳＯ2ＮＨＣＯ2Ｒ6（ここで、Ｘ'は特にハロゲン
である）の化合物を反応させるか、又は好ましくはＲ6−ＯＨアルコールの存在
下で式ＣｌＳＯ2ＮＣＯのイソシアネートを作用させる。最後に、式（III）にお
いてＲ5がＳＯ2ＮＨＲ6である化合物を対応するアミンから得るためには、最初
にＣｌＳＯ2ＮＣＯタイプのイソシアネートをｔ−ブチルアルコールの存在下で
反応させ、次いで式Ｒ6Ｘのハロゲン化物を反応させ、最後にＢＯＣ基の脱保護
剤を作用させる。
能化（即ち特にＲ5がＣＯ2Ｒ6、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯ2ＮＨＲ6又はＳＯ2ＮＨＣＯ2Ｒ6 基を表わす場合）は、式（III）又は（I）の化合物の所で実施され、式（III）
の化合物の所で実施するのが好ましい。例えば、式（III）においてＲ5がＣＯ2
Ｒ6である化合物を対応するアミンから得るためには、式Ｘ'−ＣＯ2Ｒ6（ここで
、Ｘ'は離脱性基、特にＯ−スクシン基又はハロゲンである）の化合物を反応さ
せる。式（III）においてＲ5がＳＯ2Ｒ6である化合物を対応するアミンから得る
ためには、式Ｒ6ＳＯ2Ｘ'（ここで、Ｘ'は特にハロゲンである）の化合物を反応
させる。式（III）においてＲ5がＳＯ2ＮＨＣＯ2Ｒ6である化合物を対応するア
ミンから得るためには、式Ｘ'ＳＯ2ＮＨＣＯ2Ｒ6（ここで、Ｘ'は特にハロゲン
である）の化合物を反応させるか、又は好ましくはＲ6−ＯＨアルコールの存在
下で式ＣｌＳＯ2ＮＣＯのイソシアネートを作用させる。最後に、式（III）にお
いてＲ5がＳＯ2ＮＨＲ6である化合物を対応するアミンから得るためには、最初
にＣｌＳＯ2ＮＣＯタイプのイソシアネートをｔ−ブチルアルコールの存在下で
反応させ、次いで式Ｒ6Ｘのハロゲン化物を反応させ、最後にＢＯＣ基の脱保護
剤を作用させる。
【００７０】 式（I）の化合物を製造するために結合される式（III）及び（IV）の出発化合
物は、商品として入手することもでき、文献に記載された方法に従って調製する
こともでき、また、その類似形によって得ることもできる。式（III）の化合物
の調製を下記の反応式に図示するが、本発明はこれらの合成やこれら出発物質に
限定されるものではないと理解すべきである。本発明に従う式（I）の別の化合
物の製造のために本明細書に記載された合成に対して変更を構想することは当業
者にとって大して困難なことではない。従って、商品として入手できる式（V）
の化合物を式（VI）のハロゲン化誘導体（Arch. Pharm.、1995年、328、367に記
載）と縮合させることによって式（VII）の化合物を製造することができる。こ
の縮合は、例えばアセトニトリル又はその他の当業者に周知の求核置換を促進す
る媒体中で炭酸セシウムのような塩基の存在下で実施することができる。式（VI
I）の化合物は、式（III）においてＲ12がメチルである化合物の例である。
物は、商品として入手することもでき、文献に記載された方法に従って調製する
こともでき、また、その類似形によって得ることもできる。式（III）の化合物
の調製を下記の反応式に図示するが、本発明はこれらの合成やこれら出発物質に
限定されるものではないと理解すべきである。本発明に従う式（I）の別の化合
物の製造のために本明細書に記載された合成に対して変更を構想することは当業
者にとって大して困難なことではない。従って、商品として入手できる式（V）
の化合物を式（VI）のハロゲン化誘導体（Arch. Pharm.、1995年、328、367に記
載）と縮合させることによって式（VII）の化合物を製造することができる。こ
の縮合は、例えばアセトニトリル又はその他の当業者に周知の求核置換を促進す
る媒体中で炭酸セシウムのような塩基の存在下で実施することができる。式（VI
I）の化合物は、式（III）においてＲ12がメチルである化合物の例である。
【００７１】
【化１９】
【００７２】 式（I）の化合物は薬理学的活性を有する化合物であり、従って例えば骨の障
害、腫瘍の病気及び心臓血管の障害の治療又は予防における医薬として用いるこ
とができる。
害、腫瘍の病気及び心臓血管の障害の治療又は予防における医薬として用いるこ
とができる。
【００７３】 式（I）の化合物並びにそれらの生理学上許容できる塩及びそれらのプロドラ
ッグは、動物、好ましくは哺乳類、特に人間に、治療又は予防用の医薬として投
与することができる。これらは、それら単独で若しくは式（I）の１種以上の別
の化合物との混合物状で、又は製薬製剤（製薬組成物）の形で、投与することが
できる。前記製薬製剤は、活性成分としての有効量の式（I）の少なくとも１種
の化合物及び／又はその生理学上許容できる塩及び／又はそのプロドラッグ並び
に慣用の製薬上不活性な担体及び／又は添加剤を含有する、腸内又は非経口投与
を可能にするものである。
ッグは、動物、好ましくは哺乳類、特に人間に、治療又は予防用の医薬として投
与することができる。これらは、それら単独で若しくは式（I）の１種以上の別
の化合物との混合物状で、又は製薬製剤（製薬組成物）の形で、投与することが
できる。前記製薬製剤は、活性成分としての有効量の式（I）の少なくとも１種
の化合物及び／又はその生理学上許容できる塩及び／又はそのプロドラッグ並び
に慣用の製薬上不活性な担体及び／又は添加剤を含有する、腸内又は非経口投与
を可能にするものである。
【００７４】 従って、本発明の主題は、医薬としての式（I）の化合物及び／又はそれらの
生理学上許容できる塩及び／又はそれらのプロドラッグにある。 本発明の主題はまた、前記の又は後記の病気の予防又は治療、例えば骨障害の
治療又は予防のための医薬の製造のための式（I）の化合物及び／又はそれらの
生理学上許容できる塩及び／又はそれらのプロドラッグの使用にもある。 本発明の主題はまた、活性成分としての有効量の式（I）の少なくとも１種の
化合物及び／又はその生理学上許容できる塩及び／又はそのプロドラッグ並びに
１種以上の通常の製薬上不活性な担体及び適宜に１種以上の通常の添加剤を含有
する、腸内又は非経口投与を可能にする製薬組成物にもある。
生理学上許容できる塩及び／又はそれらのプロドラッグにある。 本発明の主題はまた、前記の又は後記の病気の予防又は治療、例えば骨障害の
治療又は予防のための医薬の製造のための式（I）の化合物及び／又はそれらの
生理学上許容できる塩及び／又はそれらのプロドラッグの使用にもある。 本発明の主題はまた、活性成分としての有効量の式（I）の少なくとも１種の
化合物及び／又はその生理学上許容できる塩及び／又はそのプロドラッグ並びに
１種以上の通常の製薬上不活性な担体及び適宜に１種以上の通常の添加剤を含有
する、腸内又は非経口投与を可能にする製薬組成物にもある。
【００７５】 これら医薬は、例えば丸薬、錠剤、被覆錠剤、フィルム包み、顆粒、ゼラチン
カプセル及びソフトカプセル、溶液、シロップ剤、乳剤、懸濁液又はエアロゾル
混合物の形で経口投与することができる。 しかしながら、直腸経路で例えば坐薬の形で、又は非経口で例えば注射溶液若
しくは点滴、マイクロカプセル若しくは植込み剤（体内埋植剤）の形で、又は皮
膚経路で例えば軟膏、溶液、顔料若しくは着色料の形で、又はその他の経路で例
えばエアロゾル若しくは鼻スプレーの形で、投与を行なうこともできる。
カプセル及びソフトカプセル、溶液、シロップ剤、乳剤、懸濁液又はエアロゾル
混合物の形で経口投与することができる。 しかしながら、直腸経路で例えば坐薬の形で、又は非経口で例えば注射溶液若
しくは点滴、マイクロカプセル若しくは植込み剤（体内埋植剤）の形で、又は皮
膚経路で例えば軟膏、溶液、顔料若しくは着色料の形で、又はその他の経路で例
えばエアロゾル若しくは鼻スプレーの形で、投与を行なうこともできる。
【００７６】 本発明に従う製薬組成物は、それ自体周知の方法に従って調製され、式（I）
の化合物及び／又はそれらの生理学上許容できる塩及び／又はそれらのプロドラ
ッグに、製薬上不活性な有機又は無機担体が添加される。丸薬、錠剤、被覆錠剤
及びハードゼラチンカプセルの製造のためには、例えばラクトース、トウモロコ
シ澱粉又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を用いることができ
る。ソフトゼラチンカプセル又は坐薬用の好適な担体は、例えば脂肪、ワックス
、半固体状又は液状ポリオール、天然又は変性油等である。溶液（例えば注射用
溶液）、乳剤又はシロップ剤の製造のための好適なビヒクルは、例えば水、アル
コール、グリセロール、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース、植物油等で
ある。
の化合物及び／又はそれらの生理学上許容できる塩及び／又はそれらのプロドラ
ッグに、製薬上不活性な有機又は無機担体が添加される。丸薬、錠剤、被覆錠剤
及びハードゼラチンカプセルの製造のためには、例えばラクトース、トウモロコ
シ澱粉又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を用いることができ
る。ソフトゼラチンカプセル又は坐薬用の好適な担体は、例えば脂肪、ワックス
、半固体状又は液状ポリオール、天然又は変性油等である。溶液（例えば注射用
溶液）、乳剤又はシロップ剤の製造のための好適なビヒクルは、例えば水、アル
コール、グリセロール、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース、植物油等で
ある。
【００７７】 マイクロカプセル又は植込み剤用の好適な担体は、例えばグリオキシル酸と乳
酸とのコポリマーである。製薬製剤は通常、式（I）の化合物及び／又はそれら
の製薬上許容できる塩を０．５〜９０重量％含有する。
酸とのコポリマーである。製薬製剤は通常、式（I）の化合物及び／又はそれら
の製薬上許容できる塩を０．５〜９０重量％含有する。
【００７８】 活性成分及び担体に加えて、製薬製剤には、例えば希釈剤、崩壊剤、結合剤、
潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存料、甘味料、着色料、風味剤若しくは芳
香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝剤及び溶剤若しくは可溶化剤又は遅延放出効果を得
るための添加剤、並びに浸透圧を変えるための塩、コーティング剤、又は酸化防
止剤のような添加剤を含有させることができる。
潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存料、甘味料、着色料、風味剤若しくは芳
香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝剤及び溶剤若しくは可溶化剤又は遅延放出効果を得
るための添加剤、並びに浸透圧を変えるための塩、コーティング剤、又は酸化防
止剤のような添加剤を含有させることができる。
【００７９】 また、これらには２種以上の式（I）の化合物及び／又はそれらの生理学上許
容できる塩及び／又はそれらのプロドラッグを含有させることもできる。さらに
、少なくとも１種の式（I）の化合物及び／又はそれらの生理学上許容できる塩
及び／又はそれらのプロドラッグに加えて、治療又は予防用途に用いることがで
きる１種以上のその他の活性成分をそれらに含有させることもできる。
容できる塩及び／又はそれらのプロドラッグを含有させることもできる。さらに
、少なくとも１種の式（I）の化合物及び／又はそれらの生理学上許容できる塩
及び／又はそれらのプロドラッグに加えて、治療又は予防用途に用いることがで
きる１種以上のその他の活性成分をそれらに含有させることもできる。
【００８０】 製薬製剤（製薬組成物）には、式（I）の化合物及び／又はそれらの生理学上
許容できる塩及び／又はそれらのプロドラッグを０．２〜５００ｍｇ含有させる
のが一般的であり、１〜２００ｍｇ含有させるのが好ましい。
許容できる塩及び／又はそれらのプロドラッグを０．２〜５００ｍｇ含有させる
のが一般的であり、１〜２００ｍｇ含有させるのが好ましい。
【００８１】 式（I）の化合物は全く特定的にはビトロネクチン受容体の拮抗薬であり、従
って例えば破骨細胞が骨表面に接着するのを阻害し、従って破骨細胞による骨吸
収を阻害することができる。式（I）の化合物の活性は、例えば、ビトロネクチ
ン受容体を含有する細胞に対するビトロネクチンの結合の阻害を測定する試験に
おいて、示すことができる。この試験についてのさらなる詳細は後に与える。
って例えば破骨細胞が骨表面に接着するのを阻害し、従って破骨細胞による骨吸
収を阻害することができる。式（I）の化合物の活性は、例えば、ビトロネクチ
ン受容体を含有する細胞に対するビトロネクチンの結合の阻害を測定する試験に
おいて、示すことができる。この試験についてのさらなる詳細は後に与える。
【００８２】 ビトロネクチン受容体の拮抗薬としての式（I）の化合物及びそれらの生理学
上許容できる塩及びそれらのプロドラッグは、細胞−細胞若しくは細胞−基質相
互作用のプロセスにおけるビトロネクチン受容体とそれらのリガンドとの間の相
互作用に関連した病気又はこのタイプの相互作用の阻害によって影響を受け得る
病気の治療及び予防に、或いはこのタイプの相互作用の阻害が望まれる場合の緩
和又は治療に、一般的に好適である。最初に説明したように、かかる相互作用は
骨吸収、血管形成又は血管平滑筋細胞の増殖において重要な役割を果たす。
上許容できる塩及びそれらのプロドラッグは、細胞−細胞若しくは細胞−基質相
互作用のプロセスにおけるビトロネクチン受容体とそれらのリガンドとの間の相
互作用に関連した病気又はこのタイプの相互作用の阻害によって影響を受け得る
病気の治療及び予防に、或いはこのタイプの相互作用の阻害が望まれる場合の緩
和又は治療に、一般的に好適である。最初に説明したように、かかる相互作用は
骨吸収、血管形成又は血管平滑筋細胞の増殖において重要な役割を果たす。
【００８３】 治療及び予防のために式（I）の化合物の使用を必要とする骨の病気は、特に
骨粗鬆症、高カルシウム血症、骨減少症（例えば骨性転移によって引き起こされ
るもの）、歯の障害、例えば歯周炎、上皮小体機能亢進症、慢性関節リウマチに
おける関節周囲のびらん及びパジェット病である。さらに、式（I）の化合物は
、グルココルチコイドによる治療、ステロイド若しくはコルチコステロイド摂取
に関連した療法又は男性若しくは女性ホルモンの欠乏によって引き起こされる骨
障害を緩和、予防又は治療するために用いることができる。これらのすべての障
害は、骨の損失によって特徴付けられ、これは、骨形成と骨破壊との間の均衡の
欠如によって引き起こされ、破骨細胞による骨吸収を阻害することによって有利
に影響を及ぼすことができる。
骨粗鬆症、高カルシウム血症、骨減少症（例えば骨性転移によって引き起こされ
るもの）、歯の障害、例えば歯周炎、上皮小体機能亢進症、慢性関節リウマチに
おける関節周囲のびらん及びパジェット病である。さらに、式（I）の化合物は
、グルココルチコイドによる治療、ステロイド若しくはコルチコステロイド摂取
に関連した療法又は男性若しくは女性ホルモンの欠乏によって引き起こされる骨
障害を緩和、予防又は治療するために用いることができる。これらのすべての障
害は、骨の損失によって特徴付けられ、これは、骨形成と骨破壊との間の均衡の
欠如によって引き起こされ、破骨細胞による骨吸収を阻害することによって有利
に影響を及ぼすことができる。
【００８４】 この破骨細胞によって媒介される骨吸収の阻害剤としての用途に加えて、式（
I）の化合物及びそれらの生理学上許容できる塩及びそれらのプロドラッグは、
腫瘍成長や癌転移の阻害剤として、炎症の治療剤として、動脈硬化症や再狭窄の
ような心臓血管障害の治療若しくは予防用に、又は腎症若しくは例えば糖尿病性
網膜症のような網膜症の治療若しくは予防用にも用いられる。
I）の化合物及びそれらの生理学上許容できる塩及びそれらのプロドラッグは、
腫瘍成長や癌転移の阻害剤として、炎症の治療剤として、動脈硬化症や再狭窄の
ような心臓血管障害の治療若しくは予防用に、又は腎症若しくは例えば糖尿病性
網膜症のような網膜症の治療若しくは予防用にも用いられる。
【００８５】 本発明に従う化合物はまた、トリペプチド配列ＲＧＤ（αVβ1、αVβ5、αII b β3）を介してそれらのリガンドと相互作用する別のインテグリンに対する活性
をも有することができ、このことが本発明に従う化合物にこれらの受容体に関連
した病状を処置するために薬理学的に用いることができる特性を与える。
をも有することができ、このことが本発明に従う化合物にこれらの受容体に関連
した病状を処置するために薬理学的に用いることができる特性を与える。
【００８６】 従って、インテグリンに対するこの活性は、前記のもの又はDermot Cox's Rev
iew DNSP、8(4)、1995年５月、197〜205（必要ならばこの文献の内容を参照され
たい）に挙げられたもののような数多くの病気の予防又は治療に式（I）の化合
物を用いさせる。
iew DNSP、8(4)、1995年５月、197〜205（必要ならばこの文献の内容を参照され
たい）に挙げられたもののような数多くの病気の予防又は治療に式（I）の化合
物を用いさせる。
【００８７】 式（I）の化合物を用いる場合、その薬量は広い範囲内で変えることができ、
処置されるべき人に応じて設定されなければならない。この薬量は、例えば、用
いる化合物や、処置されるべき病気の性状及び重さ、病気が重症又は慢性である
かどうか、又は予防的処置を行うのかどうかということ等に依存する。
処置されるべき人に応じて設定されなければならない。この薬量は、例えば、用
いる化合物や、処置されるべき病気の性状及び重さ、病気が重症又は慢性である
かどうか、又は予防的処置を行うのかどうかということ等に依存する。
【００８８】 経口投与の場合、１日の薬量は、一般的には０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範
囲、好ましくは０．１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲、特に０．１〜５ｍｇ／ｋｇの範
囲にする。例えば、体重７５ｋｇの成人に対しては、１日の薬量を０．３〜０．
５ｍｇ／ｋｇにすることを構想することができる。
囲、好ましくは０．１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲、特に０．１〜５ｍｇ／ｋｇの範
囲にする。例えば、体重７５ｋｇの成人に対しては、１日の薬量を０．３〜０．
５ｍｇ／ｋｇにすることを構想することができる。
【００８９】 静脈内経路による投与の場合、１日の薬量はほぼ０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ
の範囲、好ましくは０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇにする。
の範囲、好ましくは０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇにする。
【００９０】 １日の薬量は、特に多量の活性成分を投与する場合には、数回、例えば２、３
又は４回に分けて投与することができる。個々の挙動に応じて、適宜に薬量を多
くしたり少なくしたりすることが必要なことがある。
又は４回に分けて投与することができる。個々の挙動に応じて、適宜に薬量を多
くしたり少なくしたりすることが必要なことがある。
【００９１】 医薬としての用途の他に、式（I）の化合物はまた、別の活性成分を特異的態
様でターゲットに輸送するためにこの別の活性成分のビヒクル又はキャリヤーと
しても用いられる（標的薬剤：Targeted Drug Delivery、R. C. Juliano、Handb
ook of Experimental Pharmacology、第100巻、G. V. R. Bornら編集、Springer
Verlagを参照されたい）。輸送することができる活性成分は特に、前記の病気
の治療又は予防のために用いられるものである。
様でターゲットに輸送するためにこの別の活性成分のビヒクル又はキャリヤーと
しても用いられる（標的薬剤：Targeted Drug Delivery、R. C. Juliano、Handb
ook of Experimental Pharmacology、第100巻、G. V. R. Bornら編集、Springer
Verlagを参照されたい）。輸送することができる活性成分は特に、前記の病気
の治療又は予防のために用いられるものである。
【００９２】 式（I）の化合物及びそれらの塩はまた、診断剤として、例えば生体外法のた
めの診断剤として、或いはビトロネクチン受容体をブロックし又は細胞−細胞若
しくは細胞−基質相互作用に影響を及ぼすことが望まれる生化学的調査における
助剤として、用いることができる。これらはさらに、式（I）の化合物から例え
ば基又は官能基の変性又は導入によって得ることができるその他の化合物、特に
その他の活性成分を調製するための中間体としても用いることができる。
めの診断剤として、或いはビトロネクチン受容体をブロックし又は細胞−細胞若
しくは細胞−基質相互作用に影響を及ぼすことが望まれる生化学的調査における
助剤として、用いることができる。これらはさらに、式（I）の化合物から例え
ば基又は官能基の変性又は導入によって得ることができるその他の化合物、特に
その他の活性成分を調製するための中間体としても用いることができる。
【００９３】実施例 生成物は質量分析（ＭＳ）、赤外分光分析（ＩＲ）及び／又はＮＭＲ分光分析
によって同定した。これらの化合物は、例えば酢酸又はトリフルオル酢酸を含有
する溶離剤を用いたクロマトグラフィーによって精製し、次いで乾燥させた場合
や、例えばｔ−ブチル保護基を除去するためにトリフルオル酢酸を用いた場合に
は、生成物を乾燥させた時の態様によっては溶離剤又は合成の最後の段階から由
来する酸を含有する場合があり、従ってその一部又は全部が用いた酸の塩の形、
例えば酢酸又はトリフルオル酢酸の塩の形にある場合がある。これらはまた、多
少なりとも水和されていることができる。
によって同定した。これらの化合物は、例えば酢酸又はトリフルオル酢酸を含有
する溶離剤を用いたクロマトグラフィーによって精製し、次いで乾燥させた場合
や、例えばｔ−ブチル保護基を除去するためにトリフルオル酢酸を用いた場合に
は、生成物を乾燥させた時の態様によっては溶離剤又は合成の最後の段階から由
来する酸を含有する場合があり、従ってその一部又は全部が用いた酸の塩の形、
例えば酢酸又はトリフルオル酢酸の塩の形にある場合がある。これらはまた、多
少なりとも水和されていることができる。
【００９４】 略語／化学名： ＰＣＣ＝ピリジンクロロクロメート； ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド； ＰＴＳＡ＝パラトルエンスルホン酸； ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン； ＭｅＯＨ＝メタノール； ＡｃＯＥＴ＝酢酸エチル； ＴＦＡ＝トリフルオル酢酸； ＴＥＡ＝トリエチルアミン； ｓｈ＝ショルダー； Ｓ＝強い ｓ＝シングレット； ｄ＝ダブレット； ｔ＝トリプレット； ｂ＝幅広； ｍ＝マルチプレット。
【００９５】例１ ：Ｏ−［４−［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル
）ヒドラゾノ］ブチル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］
ホモセリン
）ヒドラゾノ］ブチル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］
ホモセリン
【化２０】
【００９６】工程Ａ ：エチルＯ−［４−（３−オキソブチル）フェニル］−Ｎ−［（フェニル
メトキシ）カルボニル］ホモセリネート アセトニトリル５０ミリリットル中の４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−
ブタノン（市販品）５０８ｍｇとエチル４−ブロム−２−［［（フェニルメトキ
シ）カルボニル］アミノ］ブタノエート１．４７ｇと炭酸セシウムＣｓ2ＣＯ3２
．６７ｇとから成る混合物を１時間３０分加熱還流し、Ｃｓ2ＣＯ3を濾過し、ジ
クロルメタンで洗浄し、次いで減圧下で蒸発させて粗製生成物１．６ｇを得て、
これをシリカカラム（Kieselgel 60、４０〜６３μｍ）上でのクロマトグラフィ
ーでシクロヘキサン／酢酸エチルの比７／３の混合物で溶離させることによって
精製する。所期の物質９００ｍｇが得られた。
メトキシ）カルボニル］ホモセリネート アセトニトリル５０ミリリットル中の４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−
ブタノン（市販品）５０８ｍｇとエチル４−ブロム−２−［［（フェニルメトキ
シ）カルボニル］アミノ］ブタノエート１．４７ｇと炭酸セシウムＣｓ2ＣＯ3２
．６７ｇとから成る混合物を１時間３０分加熱還流し、Ｃｓ2ＣＯ3を濾過し、ジ
クロルメタンで洗浄し、次いで減圧下で蒸発させて粗製生成物１．６ｇを得て、
これをシリカカラム（Kieselgel 60、４０〜６３μｍ）上でのクロマトグラフィ
ーでシクロヘキサン／酢酸エチルの比７／３の混合物で溶離させることによって
精製する。所期の物質９００ｍｇが得られた。
【００９７】 ＩＲ（ＣＨＣｌ3） ３４２９ｃｍ-1（＝Ｃ−ＮＨ）；１７１７ｃｍ-1（max. Ｃ＝Ｏ複合）；１６１
２、１５８５、１５１２ｃｍ-1（芳香族＋アミドII）。
２、１５８５、１５１２ｃｍ-1（芳香族＋アミドII）。
【００９８】工程Ｂ ：エチルＯ−［４−［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−
２−イル）ヒドラゾノ］ブチル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カル
ボニル］ホモセリネート ブタノール２０ミリリットル中の工程Ａにおいて調製したケトン４３０ｍｇと
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルヒドラジン臭化水素酸塩５４
９ｍｇとから成る混合物を１１０℃の温度に２時間加熱し、次いで減圧下で蒸発
させて粗製生成物１．１ｇを得て、これをクロマトグラフィー（Kieselgel 60、
４０〜６３μｍ）でジクロルメタン／メタノールの比９０／１０の混合物で溶離
させることによって精製する。所期の物質５００ｍｇが得られた。
２−イル）ヒドラゾノ］ブチル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カル
ボニル］ホモセリネート ブタノール２０ミリリットル中の工程Ａにおいて調製したケトン４３０ｍｇと
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルヒドラジン臭化水素酸塩５４
９ｍｇとから成る混合物を１１０℃の温度に２時間加熱し、次いで減圧下で蒸発
させて粗製生成物１．１ｇを得て、これをクロマトグラフィー（Kieselgel 60、
４０〜６３μｍ）でジクロルメタン／メタノールの比９０／１０の混合物で溶離
させることによって精製する。所期の物質５００ｍｇが得られた。
【００９９】 ＩＲ（ＣＨＣｌ3） ３４４６ｃｍ-1（ＮＨ＋その関連）；１７３８（ｓｈ）；１７２０ｃｍ-1（max.
）（Ｃ＝Ｏ）；１６７５（Ｓ）、１６０５、１５８７、１５１２ｃｍ-1（Ｃ＝Ｎ
＋芳香族＋アミドII）。
）（Ｃ＝Ｏ）；１６７５（Ｓ）、１６０５、１５８７、１５１２ｃｍ-1（Ｃ＝Ｎ
＋芳香族＋アミドII）。
【０１００】工程Ｃ ：Ｏ−［４−［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ
ル）ヒドラゾノ］ブチル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル
］ホモセリン 前の工程で調製したエステル５００ｍｇをエタノール５ミリリットル中に含有
させた溶液に２Ｎ苛性ソーダ１ミリリットルを添加し、３０分間加熱還流する。
減圧下で蒸発させた後に、得られたオイルを水中に取り出し、１Ｎ塩酸を添加す
ることによって中和する。この反応媒体を再び減圧下で蒸発させて粗製生成物６
４０ｍｇを得て、その一部（１５０ｍｇ）をクロマトグラフィー（Kieselgel 60
、４０〜６５μｍ）でＣＨ2Ｃｌ2／メタノールの比８０／２０の混合物で溶離さ
せることによって精製する。所期の物質３０ｍｇがＥ／Ｚ混合物（９５／５）の
形で得られた。
ル）ヒドラゾノ］ブチル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル
］ホモセリン 前の工程で調製したエステル５００ｍｇをエタノール５ミリリットル中に含有
させた溶液に２Ｎ苛性ソーダ１ミリリットルを添加し、３０分間加熱還流する。
減圧下で蒸発させた後に、得られたオイルを水中に取り出し、１Ｎ塩酸を添加す
ることによって中和する。この反応媒体を再び減圧下で蒸発させて粗製生成物６
４０ｍｇを得て、その一部（１５０ｍｇ）をクロマトグラフィー（Kieselgel 60
、４０〜６５μｍ）でＣＨ2Ｃｌ2／メタノールの比８０／２０の混合物で溶離さ
せることによって精製する。所期の物質３０ｍｇがＥ／Ｚ混合物（９５／５）の
形で得られた。
【０１０１】 Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ、８８／１２／１／１）＝０．２５ ＩＲ（ヌジョール法） ３３４０、３２４５ｃｍ-1（ＯＨ／ＮＨ）；１７１４、１７０１、１６６２ｃｍ -1 （ＣＯ）；１６１１、１５８０、１５４６、１５１３ｃｍ-1（共役系＋芳香族
アミドII）。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ） １．９４（ｓ）、１．９８（ｓ）ＣＨ3−Ｃ＝Ｎ；２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．
３４（ｍ、１Ｈ）中央のＣＨ2；２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｍ、２Ｈ）
＝Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ＝；３．７３（ｓ）、３．７８（ｓ）、４Ｈ、Ｎ−ＣＨ 2 −ＣＨ2−Ｎ；４．０３（ｔ、２Ｈ、Ｐｈ−Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ2−）；４．２３（
ｍ、１Ｈ、-ＣＨ(ＣＯ2Ｈ)(ＮＨＺ)）；５．０７（ＡＢ、ＣＯ2ＣＨ 2Ｐｈ）；６
．８１及び７．１０（ＡＡ'ＢＢ'、Ｐｈ−Ｏ）；７．３２（ｍ、芳香族５Ｈ）。
アミドII）。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ） １．９４（ｓ）、１．９８（ｓ）ＣＨ3−Ｃ＝Ｎ；２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．
３４（ｍ、１Ｈ）中央のＣＨ2；２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｍ、２Ｈ）
＝Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ＝；３．７３（ｓ）、３．７８（ｓ）、４Ｈ、Ｎ−ＣＨ 2 −ＣＨ2−Ｎ；４．０３（ｔ、２Ｈ、Ｐｈ−Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ2−）；４．２３（
ｍ、１Ｈ、-ＣＨ(ＣＯ2Ｈ)(ＮＨＺ)）；５．０７（ＡＢ、ＣＯ2ＣＨ 2Ｐｈ）；６
．８１及び７．１０（ＡＡ'ＢＢ'、Ｐｈ−Ｏ）；７．３２（ｍ、芳香族５Ｈ）。
【０１０２】例２ ：Ｏ−［４−［３−［（アミノイミノメチル）ヒドラゾノ］ブチル］フェニ
ル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモセリン
ル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモセリン
【化２１】
【０１０３】 例１の工程Ａ、Ｂ及びＣにおけるように、しかしケトン（例１の工程Ａにおい
て得られた）４４０ｍｇ及びアミノグアニジン塩酸塩３４２ｍｇを用いて、操作
を実施する。クロマトグラフィー（溶離剤はＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／Ａ
ｃＯＨ、比９０／１０／１／１）の後に、所期の物質３８０ｍｇがＥ／Ｚ混合物
（８５／１５）の形で得られた。
て得られた）４４０ｍｇ及びアミノグアニジン塩酸塩３４２ｍｇを用いて、操作
を実施する。クロマトグラフィー（溶離剤はＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／Ａ
ｃＯＨ、比９０／１０／１／１）の後に、所期の物質３８０ｍｇがＥ／Ｚ混合物
（８５／１５）の形で得られた。
【０１０４】 ＩＲ（ヌジョール法） ＯＨ／ＮＨ領域吸収；１７００〜１６７５ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）；１６１２、１５８
５、１５１０ｃｍ-1（Ｃ＝Ｎ＋Ｃ＝Ｏ＋芳香族＋アミドII）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） １．９２（ｓ）、２．０１（ｓ）ＣＨ3−Ｃ＝Ｎ；２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．
３２（ｍ、１Ｈ）中央のＣＨ2；２．６２（ｔ）、２．８５（ｔ）＝Ｃ−ＣＨ2−
ＣＨ2−Ｃ＝；４．０２（ｔ、２Ｈ、Ｐｈ−Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ2−）；４．３２（
ｍ、-ＣＨ(ＣＯ2Ｈ)(ＮＨＺ)）；５．０７（ＡＢ、ＣＯ2ＣＨ 2Ｐｈ）；６．８１
及び７．０８（ＡＡ'ＢＢ'、Ｐｈ−Ｏ）；７．３０（ｍ、芳香族５Ｈ）。
５、１５１０ｃｍ-1（Ｃ＝Ｎ＋Ｃ＝Ｏ＋芳香族＋アミドII）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） １．９２（ｓ）、２．０１（ｓ）ＣＨ3−Ｃ＝Ｎ；２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．
３２（ｍ、１Ｈ）中央のＣＨ2；２．６２（ｔ）、２．８５（ｔ）＝Ｃ−ＣＨ2−
ＣＨ2−Ｃ＝；４．０２（ｔ、２Ｈ、Ｐｈ−Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ2−）；４．３２（
ｍ、-ＣＨ(ＣＯ2Ｈ)(ＮＨＺ)）；５．０７（ＡＢ、ＣＯ2ＣＨ 2Ｐｈ）；６．８１
及び７．０８（ＡＡ'ＢＢ'、Ｐｈ−Ｏ）；７．３０（ｍ、芳香族５Ｈ）。
【０１０５】例３ ：Ｏ−［４−［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル
）ヒドラゾノ］プロピル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル
］ホモセリン
）ヒドラゾノ］プロピル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル
］ホモセリン
【化２２】
【０１０６】 例１の工程Ａ、Ｂ及びＣにおけるように、しかし３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）プロパナール１９０ｍｇ及びエチル４−ブロム−２−［［（フェニルメトキ
シ）カルボニル］アミノ］ブタノエート５３０ｍｇ（工程Ａ）を用い、次いで工
程Ｂにおいて４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルヒドラジン臭化
水素酸塩９２ｍｇを用いて、操作を実施する。所期の物質２０ｍｇがＥ／Ｚ混合
物（９０／１０）の形で得られた。
ル）プロパナール１９０ｍｇ及びエチル４−ブロム−２−［［（フェニルメトキ
シ）カルボニル］アミノ］ブタノエート５３０ｍｇ（工程Ａ）を用い、次いで工
程Ｂにおいて４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルヒドラジン臭化
水素酸塩９２ｍｇを用いて、操作を実施する。所期の物質２０ｍｇがＥ／Ｚ混合
物（９０／１０）の形で得られた。
【０１０７】 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） １．９８（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）中央のＣＨ2；２．４４（ｍ、２
Ｈ）、２．６８（ｍ、２Ｈ）＝Ｃ−ＣＨ2及び−ＣＨ2−Ｐｈ；３．２９〜３．５
５ Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ；３，９７（ｍ、Ｐｈ−Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ2−及びＣＨ
）；５．０１（ｂｓ、ＣＯ2ＣＨ 2Ｐｈ）；６．６０〜７．２０（芳香族及びＣＨ
＝Ｎ）；７．３４（ｂｓ、芳香族）；６．９２（Ｈ移動性）。
Ｈ）、２．６８（ｍ、２Ｈ）＝Ｃ−ＣＨ2及び−ＣＨ2−Ｐｈ；３．２９〜３．５
５ Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ；３，９７（ｍ、Ｐｈ−Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ2−及びＣＨ
）；５．０１（ｂｓ、ＣＯ2ＣＨ 2Ｐｈ）；６．６０〜７．２０（芳香族及びＣＨ
＝Ｎ）；７．３４（ｂｓ、芳香族）；６．９２（Ｈ移動性）。
【０１０８】例４ ：Ｏ−［４−［３−［（アミノイミノメチル）ヒドラゾノ］プロピル］フェ
ニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモセリン
ニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモセリン
【化２３】
【０１０９】 例２の工程Ａ、Ｂ及びＣにおけるように、しかし３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）プロパノール１９０ｍｇ及びエチル４−ブロム−２−［［（フェニルメトキ
シ）カルボニル］アミノ］ブタノエート５３０ｍｇ（工程Ａ）を用いて、操作を
実施する。所期の物質２０ｍｇがＥ／Ｚ混合物（７５／２５）の形で得られた。
ル）プロパノール１９０ｍｇ及びエチル４−ブロム−２−［［（フェニルメトキ
シ）カルボニル］アミノ］ブタノエート５３０ｍｇ（工程Ａ）を用いて、操作を
実施する。所期の物質２０ｍｇがＥ／Ｚ混合物（７５／２５）の形で得られた。
【０１１０】 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） １．９８（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｍ、１Ｈ）中央のＣＨ2；２．４３（ｍ、２
Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）＝Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ＝；３，９７（ｔ、２Ｈ）
、３．８９（ｍ、１Ｈ）（Ｐｈ−Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ2−及びＣＨ(ＣＯ2Ｈ)(ＮＨＺ
)）；５．００（ｓ、ＣＯ2ＣＨ 2Ｐｈ）；６．８１及び７．２０、６．８１及び
７．１８（ＡＡ'ＢＢ'分割された芳香族）；７．３４（ｍ、芳香族）；７．３８
（ｔ、部分的にマスクされた＝ＣＨ−ＣＨ2）；７．０〜８．０（ｍ、移動性幅
広Ｈ）。
Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）＝Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ＝；３，９７（ｔ、２Ｈ）
、３．８９（ｍ、１Ｈ）（Ｐｈ−Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ2−及びＣＨ(ＣＯ2Ｈ)(ＮＨＺ
)）；５．００（ｓ、ＣＯ2ＣＨ 2Ｐｈ）；６．８１及び７．２０、６．８１及び
７．１８（ＡＡ'ＢＢ'分割された芳香族）；７．３４（ｍ、芳香族）；７．３８
（ｔ、部分的にマスクされた＝ＣＨ−ＣＨ2）；７．０〜８．０（ｍ、移動性幅
広Ｈ）。
【０１１１】例５ ：Ｏ−［４−［２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル
）ヒドラゾノ］プロピル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル
］ホモセリン
）ヒドラゾノ］プロピル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル
］ホモセリン
【化２４】
【０１１２】 例１の工程Ａ、Ｂ及びＣにおけるように、しかし３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−プロパノン８００ｍｇ及びエチル４−ブロム−２−［［（フェニルメ
トキシ）カルボニル］アミノ］ブタノエート１．８３ｇ（工程Ａ）を用い、次い
で工程Ｂにおいて４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルヒドラジン
臭化水素酸塩７１８ｍｇを用いて、操作を実施する。鹸化工程は、メタノール中
の苛性ソーダの存在下で実施する。所期の物質１８０ｍｇがＥ／Ｚ混合物（８０
／２０）の形で得られた。
ル）−２−プロパノン８００ｍｇ及びエチル４−ブロム−２−［［（フェニルメ
トキシ）カルボニル］アミノ］ブタノエート１．８３ｇ（工程Ａ）を用い、次い
で工程Ｂにおいて４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルヒドラジン
臭化水素酸塩７１８ｍｇを用いて、操作を実施する。鹸化工程は、メタノール中
の苛性ソーダの存在下で実施する。所期の物質１８０ｍｇがＥ／Ｚ混合物（８０
／２０）の形で得られた。
【０１１３】 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） １．７２（ｓ）、１．７６（ｓ）ＣＨ3−Ｃ＝；１．９７（ｍ、１Ｈ）、２．０
９（ｍ、１Ｈ）中央のＣＨ2；３．４２（ｓ）、３．４７（ｓ）＝Ｃ−ＣＨ2−Ｃ
＝；３．５５（ｂｓ）、３．６８（ｓ）Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ；３．８８〜４．
０５（ｍ、３Ｈ、Ｐｈ−Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ2−＋ＣＨ(ＣＯ2Ｈ)(ＮＨＺ)）；４．
９９（ｓ、ＣＯ2ＣＨ 2Ｐｈ）；６．７２、６．７９、７．０４、７．０８（芳香
族ＡＡ'ＢＢ'）；６．９２（ｂｄ）、６．５８（ｍ）ＣＯＣＨＮＨ；７．３３（
ｍ、芳香族５Ｈ）；７．７４（ｍ、移動性幅広Ｈ）。
９（ｍ、１Ｈ）中央のＣＨ2；３．４２（ｓ）、３．４７（ｓ）＝Ｃ−ＣＨ2−Ｃ
＝；３．５５（ｂｓ）、３．６８（ｓ）Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ；３．８８〜４．
０５（ｍ、３Ｈ、Ｐｈ−Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ2−＋ＣＨ(ＣＯ2Ｈ)(ＮＨＺ)）；４．
９９（ｓ、ＣＯ2ＣＨ 2Ｐｈ）；６．７２、６．７９、７．０４、７．０８（芳香
族ＡＡ'ＢＢ'）；６．９２（ｂｄ）、６．５８（ｍ）ＣＯＣＨＮＨ；７．３３（
ｍ、芳香族５Ｈ）；７．７４（ｍ、移動性幅広Ｈ）。
【０１１４】例６ ：Ｏ−［４−［２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル
）ヒドラゾノ］プロピル］−２−メトキシフェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキ
シ）カルボニル］ホモセリン
）ヒドラゾノ］プロピル］−２−メトキシフェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキ
シ）カルボニル］ホモセリン
【化２５】
【０１１５】 例１の工程Ａ、Ｂ及びＣにおけるように、しかし３−（４−ヒドロキシ−３−
メトキシフェニル）−２−プロパノン９００ｍｇ及びエチル４−ブロム−２−［
［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ブタノエート１．８０ｇ（工程Ａ
）を用い、次いで工程Ｂにおいて４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−
イルヒドラジン臭化水素酸塩１．４７ｇを用いて、操作を実施する。鹸化工程は
、メタノール中の苛性ソーダの存在下で実施する。所期の物質２０ｍｇがＥ／Ｚ
混合物（９０／１０）の形で得られた。
メトキシフェニル）−２−プロパノン９００ｍｇ及びエチル４−ブロム−２−［
［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ブタノエート１．８０ｇ（工程Ａ
）を用い、次いで工程Ｂにおいて４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−
イルヒドラジン臭化水素酸塩１．４７ｇを用いて、操作を実施する。鹸化工程は
、メタノール中の苛性ソーダの存在下で実施する。所期の物質２０ｍｇがＥ／Ｚ
混合物（９０／１０）の形で得られた。
【０１１６】 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） １．９０ Ｈ3Ｃ−Ｃ＝Ｎ；１．９０〜２．１０ 中央のＣＨ2；３．４３ ２Ｈ
Ｐｈ−ＣＨ2−Ｃ＝Ｎ；３．５７ ＝Ｎ−ＣＨ2；３．６７（ｓ）Ｐｈ−ＯＭｅ
；３．９７（ｍ、３Ｈ、Ｐｈ−Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ2−＋ＣＨ(ＣＯ2Ｈ)(ＮＨＺ)）
；５．００（ｂｓ、ＣＯ2ＣＨ 2Ｐｈ）；６．６９（ｄｄ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝
１．５）、６．８０（ｄ、Ｊ＝９）（芳香族）；７．０７（ｄ、＝Ｃ−ＮＨ−Ｃ
Ｈ）；７．３３（ｂ、芳香族）；７．９５（広がり、移動性Ｈ）。
Ｐｈ−ＣＨ2−Ｃ＝Ｎ；３．５７ ＝Ｎ−ＣＨ2；３．６７（ｓ）Ｐｈ−ＯＭｅ
；３．９７（ｍ、３Ｈ、Ｐｈ−Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ2−＋ＣＨ(ＣＯ2Ｈ)(ＮＨＺ)）
；５．００（ｂｓ、ＣＯ2ＣＨ 2Ｐｈ）；６．６９（ｄｄ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝
１．５）、６．８０（ｄ、Ｊ＝９）（芳香族）；７．０７（ｄ、＝Ｃ−ＮＨ−Ｃ
Ｈ）；７．３３（ｂ、芳香族）；７．９５（広がり、移動性Ｈ）。
【０１１７】例７ ：Ｏ−［４−［２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル
）ヒドラゾノ］プロピル］−２−フルオルフェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキ
シ）カルボニル］ホモセリン
）ヒドラゾノ］プロピル］−２−フルオルフェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキ
シ）カルボニル］ホモセリン
【化２６】
【０１１８】 例１の工程Ａ、Ｂ及びＣにおけるように、しかし３−（３−フルオル−４−ヒ
ドロキシフェニル）−２−プロパノン５１５ｍｇ及びエチル４−ブロム−２−［
［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ブタノエート１．０５ｇ（工程Ａ
）を用い、次いで工程Ｂにおいて４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−
イルヒドラジン臭化水素酸塩０．５１７ｇを用いて、操作を実施する。鹸化工程
は、メタノール中の苛性ソーダの存在下で実施する。所期の物質６８０ｍｇがＥ
／Ｚ混合物（８０／２０）の形で得られた。
ドロキシフェニル）−２−プロパノン５１５ｍｇ及びエチル４−ブロム−２−［
［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ブタノエート１．０５ｇ（工程Ａ
）を用い、次いで工程Ｂにおいて４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−
イルヒドラジン臭化水素酸塩０．５１７ｇを用いて、操作を実施する。鹸化工程
は、メタノール中の苛性ソーダの存在下で実施する。所期の物質６８０ｍｇがＥ
／Ｚ混合物（８０／２０）の形で得られた。
【０１１９】 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） １．７２（ｓ）、１．７８（ｓ）ＣＨ 3−Ｃ＝；１．９９〜２．１１ 中央のＣ
Ｈ2；３．４４（ｓ）、３．５０（ｓ）＝Ｃ−ＣＨ2−Ｃ＝；３．５８（ｂｓ）、
３．６９（ｓ）Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ；３．９５（ｍ、ＣＨ(ＣＯ2Ｈ)(ＮＨＺ)
）；４．０７（ｔ、幅広）Ｐｈ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−；５．００（ｓ、ＣＯ2Ｃ
Ｈ 2Ｐｈ）；６．９０〜７．０７（ｍ、芳香族３Ｈ）；７．３３（ｍ、芳香族５
Ｈ）；７．９６（ｍ）、１０．２２（ｂｓ）移動性Ｈ。
Ｈ2；３．４４（ｓ）、３．５０（ｓ）＝Ｃ−ＣＨ2−Ｃ＝；３．５８（ｂｓ）、
３．６９（ｓ）Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ；３．９５（ｍ、ＣＨ(ＣＯ2Ｈ)(ＮＨＺ)
）；４．０７（ｔ、幅広）Ｐｈ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−；５．００（ｓ、ＣＯ2Ｃ
Ｈ 2Ｐｈ）；６．９０〜７．０７（ｍ、芳香族３Ｈ）；７．３３（ｍ、芳香族５
Ｈ）；７．９６（ｍ）、１０．２２（ｂｓ）移動性Ｈ。
【０１２０】例８ ：Ｏ−［３−［３−［（アミノイミノメチル）ヒドラゾノ］ブチル］フェニ
ル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモセリン
ル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモセリン
【化２７】
【０１２１】 例１の工程Ａ、Ｂ及びＣにおけるように、しかし４−（３−ヒドロキシフェニ
ル）−２−ブタノン３９０ｍｇ及びエチル４−ブロム−２−［［（フェニルメト
キシ）カルボニル］アミノ］ブタノエート８１８ｍｇ（工程Ａ）を用いて、操作
を実施する。所期の物質１８０ｍｇがＥ／Ｚ混合物（５０／５０）の形で得られ
た。融点９５〜１００℃。
ル）−２−ブタノン３９０ｍｇ及びエチル４−ブロム−２−［［（フェニルメト
キシ）カルボニル］アミノ］ブタノエート８１８ｍｇ（工程Ａ）を用いて、操作
を実施する。所期の物質１８０ｍｇがＥ／Ｚ混合物（５０／５０）の形で得られ
た。融点９５〜１００℃。
【０１２２】 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） １．９０（ｓ）、１．９１（ｓ）＝Ｃ−ＣＨ3；２．０５（ｍ）中央のＣＨ2；２
．５５（ｍ、部分的にマスク）、２．７９（ｔ、＜２Ｈ）＝Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−
Ｃ＝；３．９８（ｍ、３Ｈ）（Ｐｈ−Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ2−及びＣＨ(ＣＯ2Ｈ)(Ｎ
ＨＺ)）；５．０１（ｓ、ＣＯ2ＣＨ 2Ｐｈ）；６．６９（ｍ、２Ｈ）、６．８０
（ｄｌ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、１Ｈ）（芳香族）；７．３４（ｍ、芳香族５Ｈ
）；７．７４（ｍ、移動性幅広Ｈ）。
．５５（ｍ、部分的にマスク）、２．７９（ｔ、＜２Ｈ）＝Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−
Ｃ＝；３．９８（ｍ、３Ｈ）（Ｐｈ−Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ2−及びＣＨ(ＣＯ2Ｈ)(Ｎ
ＨＺ)）；５．０１（ｓ、ＣＯ2ＣＨ 2Ｐｈ）；６．６９（ｍ、２Ｈ）、６．８０
（ｄｌ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、１Ｈ）（芳香族）；７．３４（ｍ、芳香族５Ｈ
）；７．７４（ｍ、移動性幅広Ｈ）。
【０１２３】例９ ：Ｏ−［３−［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル
）ヒドラゾノ］ブチル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］
ホモセリン
）ヒドラゾノ］ブチル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］
ホモセリン
【化２８】
【０１２４】 例１の工程Ａ、Ｂ及びＣにおけるように、しかし４−（３−ヒドロキシフェニ
ル）−２−ブタノン３９０ｍｇ及びエチル４−ブロム−２−［［（フェニルメト
キシ）カルボニル］アミノ］ブタノエート８１８ｍｇ（工程Ａ）を用い、次いで
工程Ｂにおいて４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルヒドラジン臭
化水素酸塩３８０ｍｇを用いて、操作を実施する。鹸化工程は、メタノール中の
苛性ソーダの存在下で実施する。所期の物質１１０ｍｇがＥ／Ｚ混合物（４５／
５５）の形で得られた。
ル）−２−ブタノン３９０ｍｇ及びエチル４−ブロム−２−［［（フェニルメト
キシ）カルボニル］アミノ］ブタノエート８１８ｍｇ（工程Ａ）を用い、次いで
工程Ｂにおいて４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルヒドラジン臭
化水素酸塩３８０ｍｇを用いて、操作を実施する。鹸化工程は、メタノール中の
苛性ソーダの存在下で実施する。所期の物質１１０ｍｇがＥ／Ｚ混合物（４５／
５５）の形で得られた。
【０１２５】 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） １．８７（ｓ）、１．８９（ｓ）（ＣＨ3−Ｃ＝）；２．０９（ｍ、中央のＣＨ2 ）；２．７８（ｍ）、２．４０〜２．６０ マスクされた＝Ｃ−ＣＨ2−Ｃ＝；
３．４９（ｂｓ）＝Ｎ−ＣＨ2−；３．８０〜４．１０（３Ｈ、Ｐｈ−Ｏ−ＣＨ 2 −ＣＨ2−＋ＣＨ(ＣＯ2Ｈ)(ＮＨＺ)）；５．０１（ｓ）、５．０４（ｓ）ＣＯ2
ＣＨ 2Ｐｈ；６．６６（ｓｌ）Ｈ２；６．５３〜６．８０（Ｈ５及びＨ６）；６
．８７（ｄ）＝Ｃ−ＮＨ−ＣＨ；７．１５（ｍ、Ｈ４）；７．３５（ｍ、幅広５
Ｈ、芳香族）。
３．４９（ｂｓ）＝Ｎ−ＣＨ2−；３．８０〜４．１０（３Ｈ、Ｐｈ−Ｏ−ＣＨ 2 −ＣＨ2−＋ＣＨ(ＣＯ2Ｈ)(ＮＨＺ)）；５．０１（ｓ）、５．０４（ｓ）ＣＯ2
ＣＨ 2Ｐｈ；６．６６（ｓｌ）Ｈ２；６．５３〜６．８０（Ｈ５及びＨ６）；６
．８７（ｄ）＝Ｃ−ＮＨ−ＣＨ；７．１５（ｍ、Ｈ４）；７．３５（ｍ、幅広５
Ｈ、芳香族）。
【０１２６】例１０ ：Ｏ−［３−［２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ
ル）ヒドラゾノ］プロピル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニ
ル］ホモセリン
ル）ヒドラゾノ］プロピル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニ
ル］ホモセリン
【化２９】
【０１２７】 例１の工程Ａ、Ｂ及びＣにおけるように、しかし４−（３−ヒドロキシフェニ
ル）−２−プロパノン１００ｍｇ及びエチル４−ブロム−２−［［（フェニルメ
トキシ）カルボニル］アミノ］ブタノエート２４０ｍｇ（工程Ａ）を用い、次い
で工程Ｂにおいて４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルヒドラジン
臭化水素酸塩１３１ｍｇを用いて、操作を実施する。鹸化工程は、メタノール中
の苛性ソーダの存在下で実施する。所期の物質５０ｍｇがＥ／Ｚ混合物の形で得
られた。
ル）−２−プロパノン１００ｍｇ及びエチル４−ブロム−２−［［（フェニルメ
トキシ）カルボニル］アミノ］ブタノエート２４０ｍｇ（工程Ａ）を用い、次い
で工程Ｂにおいて４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルヒドラジン
臭化水素酸塩１３１ｍｇを用いて、操作を実施する。鹸化工程は、メタノール中
の苛性ソーダの存在下で実施する。所期の物質５０ｍｇがＥ／Ｚ混合物の形で得
られた。
【０１２８】 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） １．７１（ｓ）、１．８３（ｓ）（ＣＨ3−Ｃ＝）；１．９５〜２．１５（ｍ、
中央のＣＨ2）；３．４５（ｂｓ）Ｐｈ−ＣＨ2Ｃ＝Ｎ−；３．５３（ｓ）、３．
５８（ｓ、ｂ）＝Ｎ−ＣＨ 2；３．９８（ｍｌ、Ｐｈ−Ｏ−ＣＨ2＋ＣＨ(ＣＯ2Ｈ
)(ＮＨＺ)）；４．９９（ｂｓ、ＣＯ2ＣＨ 2Ｐｈ）；６．６３〜６．７６（３Ｈ
）、６．８９（ｂｓ）、７．０７（ｔ）、７．１７（ｄｄ、１Ｈ）芳香族Ｈ；７
．００（ｄ、＝Ｃ−ＮＨ−ＣＨ）。
中央のＣＨ2）；３．４５（ｂｓ）Ｐｈ−ＣＨ2Ｃ＝Ｎ−；３．５３（ｓ）、３．
５８（ｓ、ｂ）＝Ｎ−ＣＨ 2；３．９８（ｍｌ、Ｐｈ−Ｏ−ＣＨ2＋ＣＨ(ＣＯ2Ｈ
)(ＮＨＺ)）；４．９９（ｂｓ、ＣＯ2ＣＨ 2Ｐｈ）；６．６３〜６．７６（３Ｈ
）、６．８９（ｂｓ）、７．０７（ｔ）、７．１７（ｄｄ、１Ｈ）芳香族Ｈ；７
．００（ｄ、＝Ｃ−ＮＨ−ＣＨ）。
【０１２９】例１１ ：Ｏ−［３−［３−［（アミノイミノメチル）ヒドラゾノ］プロピル］フ
ェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモセリン
ェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモセリン
【化３０】
【０１３０】工程Ａ ：エチルＯ−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−Ｎ−［（フ
ェニルメトキシ）カルボニル］ホモセリネート アセトニトリル１０ミリリットル中の４−ヒドロキシベンゼンプロパノール３
０６ｍｇとエチル４−ブロム−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミ
ノ］ブタノエート７７０ｍｇとＣｓ2ＣＯ3７４０ｍｇとから成る混合物を４５分
間加熱還流し、固体を濾過し、ジクロルメタンで洗浄し、次いで濾液を減圧下で
蒸発させて粗製生成物１．５ｇを得て、これをシリカカラム（Kieselgel 60、４
０〜６３μｍ）上でのクロマトグラフィーでジクロルメタン／メタノールの比９
５／５の混合物で溶離させることによって精製する。所期の物質４４０ｍｇが得
られた。
ェニルメトキシ）カルボニル］ホモセリネート アセトニトリル１０ミリリットル中の４−ヒドロキシベンゼンプロパノール３
０６ｍｇとエチル４−ブロム−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミ
ノ］ブタノエート７７０ｍｇとＣｓ2ＣＯ3７４０ｍｇとから成る混合物を４５分
間加熱還流し、固体を濾過し、ジクロルメタンで洗浄し、次いで濾液を減圧下で
蒸発させて粗製生成物１．５ｇを得て、これをシリカカラム（Kieselgel 60、４
０〜６３μｍ）上でのクロマトグラフィーでジクロルメタン／メタノールの比９
５／５の混合物で溶離させることによって精製する。所期の物質４４０ｍｇが得
られた。
【０１３１】 ＩＲ（ＣＨＣｌ3） ３６２４ｃｍ-1（−ＯＨ）；３４３１ｃｍ-1（ＮＨ）；１７２１ｃｍ-1（max.
Ｃ＝Ｏ）；１６０９、１６０２、１５８４、１５０８ｃｍ-1（芳香族＋アミドII
）。
Ｃ＝Ｏ）；１６０９、１６０２、１５８４、１５０８ｃｍ-1（芳香族＋アミドII
）。
【０１３２】工程Ｂ ：酸化 エチルＯ−［４−（３−オキソプロピル）フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキ
シ）カルボニル］ホモセリネート 前の工程で調製したアルコール２４５ｍｇとＰＣＣ２５４ｍｇとをジクロルメ
タン３ミリリットル中で周囲温度において３０分間混合し、次いで追加のＰＣＣ
１２６ｍｇを添加し、この反応媒体を１５分間撹拌する。この反応媒体を減圧下
で蒸発させて粗製生成物８００ｍｇを得て、これをクロマトグラフィーで酢酸エ
チル／シクロヘキサンの比１：１の混合物で溶離させることによって精製する。
所期の物質１００ｍｇが得られた。
シ）カルボニル］ホモセリネート 前の工程で調製したアルコール２４５ｍｇとＰＣＣ２５４ｍｇとをジクロルメ
タン３ミリリットル中で周囲温度において３０分間混合し、次いで追加のＰＣＣ
１２６ｍｇを添加し、この反応媒体を１５分間撹拌する。この反応媒体を減圧下
で蒸発させて粗製生成物８００ｍｇを得て、これをクロマトグラフィーで酢酸エ
チル／シクロヘキサンの比１：１の混合物で溶離させることによって精製する。
所期の物質１００ｍｇが得られた。
【０１３３】 ＩＲ（ＣＨＣｌ3） ３４３２ｃｍ-1（ＮＨ）；１７２４ｃｍ-1（max. Ｃ＝Ｏ）；１６１０、１６０
２、１５８５、１５０８、１４９２ｃｍ-1（芳香族＋アミドII）。
２、１５８５、１５０８、１４９２ｃｍ-1（芳香族＋アミドII）。
【０１３４】工程Ｃ ：縮合 エチルＯ−［３−［３−［（アミノイミノメチル）ヒドラゾノ］プロピル］フェ
ニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモセリネート ブタノール５ミリリットル中の工程Ｂで調製したアルデヒド３０２ｍｇとアミ
ノグアニジン塩酸塩２４８ｍｇとから成る混合物にＰＴＳＡの結晶をいくつか添
加したものを１１０℃の温度に１５分間加熱し、次いで減圧下で蒸発させて粗製
生成物５００ｍｇを得て、これをクロマトグラフィー（Kieselgel 60、４０〜６
３μｍ）でジクロルメタン／メタノールの比９０／１０の混合物で溶離させるこ
とによって精製する。所期の物質２６５ｍｇが得られた。
ニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモセリネート ブタノール５ミリリットル中の工程Ｂで調製したアルデヒド３０２ｍｇとアミ
ノグアニジン塩酸塩２４８ｍｇとから成る混合物にＰＴＳＡの結晶をいくつか添
加したものを１１０℃の温度に１５分間加熱し、次いで減圧下で蒸発させて粗製
生成物５００ｍｇを得て、これをクロマトグラフィー（Kieselgel 60、４０〜６
３μｍ）でジクロルメタン／メタノールの比９０／１０の混合物で溶離させるこ
とによって精製する。所期の物質２６５ｍｇが得られた。
【０１３５】 ＩＲ（ＣＨＣｌ3） ３４６６、３４３２ｃｍ-1＋その関連（ＮＨ／ＮＨ2領域）；１７３６（ｓｈ）
、１７２１ｃｍ-1（max.）（Ｃ＝Ｏ）；１６７５（Ｓ、Ｃ＝Ｎ）；１６３６、１
６１０、１６０２、１５８５、１５０８、１４８９ｃｍ-1（Ｃ＝Ｎ＋芳香族＋Ｎ
Ｈ2＋アミドII）。
、１７２１ｃｍ-1（max.）（Ｃ＝Ｏ）；１６７５（Ｓ、Ｃ＝Ｎ）；１６３６、１
６１０、１６０２、１５８５、１５０８、１４８９ｃｍ-1（Ｃ＝Ｎ＋芳香族＋Ｎ
Ｈ2＋アミドII）。
【０１３６】工程Ｄ ：鹸化 Ｏ−［３−［３−［（アミノイミノメチル）ヒドラゾノ］プロピル］フェニル］
−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモセリン 前の工程で調製したエステル２５５ｍｇをエタノール５ミリリットル中に含有
させた溶液に２Ｎ苛性ソーダ５６０マイクロリットルを添加し、この反応媒体を
１５分間加熱還流する。減圧下で蒸発させた後に、得られた粗製生成物３２０ｍ
ｇをクロマトグラフィー（Kieselgel 60、４０〜６５μｍ）でジクロルメタン／
メタノール／水／酢酸の比９０／１０／１／１の混合物で溶離させることによっ
て精製する。所期の物質１２５ｍｇがＥ／Ｚ混合物の形で得られた。
−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモセリン 前の工程で調製したエステル２５５ｍｇをエタノール５ミリリットル中に含有
させた溶液に２Ｎ苛性ソーダ５６０マイクロリットルを添加し、この反応媒体を
１５分間加熱還流する。減圧下で蒸発させた後に、得られた粗製生成物３２０ｍ
ｇをクロマトグラフィー（Kieselgel 60、４０〜６５μｍ）でジクロルメタン／
メタノール／水／酢酸の比９０／１０／１／１の混合物で溶離させることによっ
て精製する。所期の物質１２５ｍｇがＥ／Ｚ混合物の形で得られた。
【０１３７】 ＩＲ（ヌジョール法） ３４６６、３３３７ｃｍ-1、ＯＨ／ＮＨ領域吸収＋一般的吸収；１６９７ｃｍ-1 （Ｃ＝Ｏ）；１６７５ｃｍ-1（Ｃ＝Ｎ）；１６３６、１６０９、１５８４、１５
３３、１４８７ｃｍ-1（Ｃ＝Ｎ＋芳香族＋アミドII）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） ２．０５（中央のＣＨ2）；２．４９（マスク）、２．７８（ｍ）＝Ｃ−ＣＨ 2−
ＣＨ 2−Ｃ＝Ｎ；３．９３（ｑ、ＣＨ(ＣＯ2Ｈ)(ＮＨＺ)）；４．０６（ｍ、Ｐｈ
−Ｏ−ＣＨ 2）；５．０２（ｂｓ、ＣＯ2ＣＨ 2Ｐｈ）；６．６９（ｄｔ）、６．
７６（ｂｄ）Ｈ４及びＨ６；６．７４（ｂｓ、Ｈ２）；７．１５（ｔ、Ｈ５）；
７．３５（ｌ、芳香族Ｈ及びＮＨ）；７．４８（ｔ、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ2）。
３３、１４８７ｃｍ-1（Ｃ＝Ｎ＋芳香族＋アミドII）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） ２．０５（中央のＣＨ2）；２．４９（マスク）、２．７８（ｍ）＝Ｃ−ＣＨ 2−
ＣＨ 2−Ｃ＝Ｎ；３．９３（ｑ、ＣＨ(ＣＯ2Ｈ)(ＮＨＺ)）；４．０６（ｍ、Ｐｈ
−Ｏ−ＣＨ 2）；５．０２（ｂｓ、ＣＯ2ＣＨ 2Ｐｈ）；６．６９（ｄｔ）、６．
７６（ｂｄ）Ｈ４及びＨ６；６．７４（ｂｓ、Ｈ２）；７．１５（ｔ、Ｈ５）；
７．３５（ｌ、芳香族Ｈ及びＮＨ）；７．４８（ｔ、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ2）。
【０１３８】例１２ ：Ｏ−［３−［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ
ル）ヒドラゾノ］プロピル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニ
ル］ホモセリン
ル）ヒドラゾノ］プロピル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニ
ル］ホモセリン
【化３１】
【０１３９】 例１１の工程Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤにおけるように、しかし工程Ｃにおいて４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルヒドラジン臭化水素酸塩を用いて、
操作を実施する。
−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルヒドラジン臭化水素酸塩を用いて、
操作を実施する。
【０１４０】 ＩＲ（ヌジョール法） ＯＨ／ＮＨ領域吸収；１７００ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）；１６７５、１６００、１５８
２、１４８６ｃｍ-1（Ｃ＝Ｎ＋芳香族＋アミドII）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） ２．００〜２．１５（中央のＣＨ2）；２．６０〜３．６５（８Ｈ、＝Ｃ−ＣＨ 2 及び＝Ｎ−ＣＨ 2）；３．９２（ｂ、１Ｈ、ＣＨ(ＣＯ2Ｈ)(ＮＨＺ)）；４．０５
（ｍ、ｂ、Ｐｈ−Ｏ−ＣＨ 2）；５．０２（ｓ）、５．０４（ｓ）ＣＯ2ＣＨ 2Ｐ
ｈ）；６．６０〜６．９５（３Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）芳香族Ｈ；７．３５
（ｂ、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ2及びＰｈ−ＣＨ2）。
２、１４８６ｃｍ-1（Ｃ＝Ｎ＋芳香族＋アミドII）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） ２．００〜２．１５（中央のＣＨ2）；２．６０〜３．６５（８Ｈ、＝Ｃ−ＣＨ 2 及び＝Ｎ−ＣＨ 2）；３．９２（ｂ、１Ｈ、ＣＨ(ＣＯ2Ｈ)(ＮＨＺ)）；４．０５
（ｍ、ｂ、Ｐｈ−Ｏ−ＣＨ 2）；５．０２（ｓ）、５．０４（ｓ）ＣＯ2ＣＨ 2Ｐ
ｈ）；６．６０〜６．９５（３Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）芳香族Ｈ；７．３５
（ｂ、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ2及びＰｈ−ＣＨ2）。
【０１４１】例１３ ：Ｏ−［４−［［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）
ヒドラゾノ］メチル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホ
モセリン
ヒドラゾノ］メチル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホ
モセリン
【化３２】
【０１４２】工程Ａ ：エチルＯ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−［（フェニル
メトキシ）カルボニル］ホモセリネート アセトニトリル１００ミリリットル中の４−ヒドロキシベンゼンエタノール６
９０ｍｇとエチル４−ブロム−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミ
ノ］ブタノエート１．７２ｇとＣｓ2ＣＯ3１．６３ｇとから成る混合物を４５分
間加熱還流し、固体を濾過し、ジクロルメタンで洗浄し、次いで濾液を減圧下で
蒸発させて粗製生成物２．６ｇを得て、これをシリカカラム（Kieselgel 60、４
０〜６３μｍ）上でのクロマトグラフィーでジクロルメタン／メタノールの比９
５／５の混合物で溶離させることによって精製する。所期の物質１．５８ｇが得
られた。
メトキシ）カルボニル］ホモセリネート アセトニトリル１００ミリリットル中の４−ヒドロキシベンゼンエタノール６
９０ｍｇとエチル４−ブロム−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミ
ノ］ブタノエート１．７２ｇとＣｓ2ＣＯ3１．６３ｇとから成る混合物を４５分
間加熱還流し、固体を濾過し、ジクロルメタンで洗浄し、次いで濾液を減圧下で
蒸発させて粗製生成物２．６ｇを得て、これをシリカカラム（Kieselgel 60、４
０〜６３μｍ）上でのクロマトグラフィーでジクロルメタン／メタノールの比９
５／５の混合物で溶離させることによって精製する。所期の物質１．５８ｇが得
られた。
【０１４３】 ＩＲ（ＣＨＣｌ3） ３６１８ｃｍ-1（−ＯＨ）；３４３４ｃｍ-1（ＮＨ）；１７２１ｃｍ-1（max.
Ｃ＝Ｏ）；１６１０、１５８２、１５１２ｃｍ-1（芳香族＋アミドII）。
Ｃ＝Ｏ）；１６１０、１５８２、１５１２ｃｍ-1（芳香族＋アミドII）。
【０１４４】工程Ｂ ：酸化 エチルＯ−［４−ホルミルフェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル
］ホモセリネート 前の工程で調製したアルコール１．３１ｇとＰＣＣ１．４１ｇとをジクロルメ
タン３０ミリリットル中で周囲温度において１時間混合し、減圧下で蒸発させて
粗製生成物８００ｍｇを得て、これをクロマトグラフィーで酢酸エチル／シクロ
ヘキサンの比１：１の混合物で溶離させることによって精製する。予測された４
−ホルミルメチルフェニル化合物の代わりに４−ホルミルフェニル化合物に相当
する生成物５７５ｍｇが得られた。
］ホモセリネート 前の工程で調製したアルコール１．３１ｇとＰＣＣ１．４１ｇとをジクロルメ
タン３０ミリリットル中で周囲温度において１時間混合し、減圧下で蒸発させて
粗製生成物８００ｍｇを得て、これをクロマトグラフィーで酢酸エチル／シクロ
ヘキサンの比１：１の混合物で溶離させることによって精製する。予測された４
−ホルミルメチルフェニル化合物の代わりに４−ホルミルフェニル化合物に相当
する生成物５７５ｍｇが得られた。
【０１４５】 ＩＲ（ＣＨＣｌ3） ３４２４ｃｍ-1（ＮＨ）；１７２１、１６９９ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）；１６０１、１
５８０、１５１０ｃｍ-1（芳香族＋アミドII）。
５８０、１５１０ｃｍ-1（芳香族＋アミドII）。
【０１４６】工程Ｃ ：縮合 エチルＯ−［４−［［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒ
ドラゾノ］メチル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモ
セリネート ブタノール２０ミリリットル中の工程Ａで調製したアルデヒド１６０ｍｇと４
，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルヒドラジン臭化水素酸塩８３ｍ
ｇとから成る混合物にＰＴＳＡの結晶をいくつか添加したものを１１０℃の温度
に１５分間加熱し、次いで減圧下で蒸発させて粗製生成物２５３ｍｇを得て、こ
れをクロマトグラフィー（Kieselgel 60、４０〜６３μｍ）でジクロルメタン／
メタノール／水酸化アンモニウムの比９０／１０／１の混合物で溶離させること
によって精製する。所期の物質１９０ｍｇが得られた。
ドラゾノ］メチル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモ
セリネート ブタノール２０ミリリットル中の工程Ａで調製したアルデヒド１６０ｍｇと４
，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルヒドラジン臭化水素酸塩８３ｍ
ｇとから成る混合物にＰＴＳＡの結晶をいくつか添加したものを１１０℃の温度
に１５分間加熱し、次いで減圧下で蒸発させて粗製生成物２５３ｍｇを得て、こ
れをクロマトグラフィー（Kieselgel 60、４０〜６３μｍ）でジクロルメタン／
メタノール／水酸化アンモニウムの比９０／１０／１の混合物で溶離させること
によって精製する。所期の物質１９０ｍｇが得られた。
【０１４７】 ＩＲ（ＣＨＣｌ3） ３４４９ｃｍ-1（ＮＨ）；１７２１ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）；１６３８、１６０８、１
５９５、１５６８、１５１１ｃｍ-1（Ｃ＝Ｎ＋芳香族＋アミドII）。
５９５、１５６８、１５１１ｃｍ-1（Ｃ＝Ｎ＋芳香族＋アミドII）。
【０１４８】工程Ｄ ：鹸化 Ｏ−［４−［［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒドラゾ
ノ］メチル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモセリン 前の工程で調製したエステル１６８ｍｇをメタノール２０ミリリットル中に含
有させた溶液に２Ｎ苛性ソーダ０．３６ミリリットルを添加し、３０分間加熱還
流する。減圧下で蒸発させた後に、得られた粗製生成物１７０ｍｇをクロマトグ
ラフィー（Kieselgel 60、４０〜３μｍ）でジクロルメタン／メタノール／水／
酢酸の比８５／１５／１／１の混合物で溶離させることによって精製する。所期
の物質１５０ｍｇが得られた。融点１３２℃。
ノ］メチル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモセリン 前の工程で調製したエステル１６８ｍｇをメタノール２０ミリリットル中に含
有させた溶液に２Ｎ苛性ソーダ０．３６ミリリットルを添加し、３０分間加熱還
流する。減圧下で蒸発させた後に、得られた粗製生成物１７０ｍｇをクロマトグ
ラフィー（Kieselgel 60、４０〜３μｍ）でジクロルメタン／メタノール／水／
酢酸の比８５／１５／１／１の混合物で溶離させることによって精製する。所期
の物質１５０ｍｇが得られた。融点１３２℃。
【０１４９】 ＩＲ（ヌジョール法） 一般的ＯＨ／ＮＨ吸収；１６７０ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）；１６０４、１５７２、１５
１０ｃｍ-1（共役系＋芳香族＋アミドII）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） ２．０２（ｍ）、２．１３（ｍ）中央のＣＨ2；３．４７（ｂｓ、４Ｈ）Ｎ−Ｃ
Ｈ 2−ＣＨ 2−Ｎ；３．９３（ｍ、交換後ｂｔ）ＣＨ(ＣＯ2Ｈ)(ＮＨＺ)；６．９
７（ｂｄ）、７．０８（ｄ）移動性ＣＨ(ＣＯ2Ｈ)(ＮＨＺ)；４．０４（ｔ、２
Ｈ、Ｐｈ−Ｏ−ＣＨ 2）；５．０１（ｂｓ、ＣＯ2ＣＨ 2Ｐｈ）；６．８８及び７
．５７（ＡＡ'ＢＢ'フェニル）；７．３４（ｍ、芳香族５Ｈ＋移動性１Ｈ）；７
．８８（ｔ、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ＝）。
１０ｃｍ-1（共役系＋芳香族＋アミドII）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） ２．０２（ｍ）、２．１３（ｍ）中央のＣＨ2；３．４７（ｂｓ、４Ｈ）Ｎ−Ｃ
Ｈ 2−ＣＨ 2−Ｎ；３．９３（ｍ、交換後ｂｔ）ＣＨ(ＣＯ2Ｈ)(ＮＨＺ)；６．９
７（ｂｄ）、７．０８（ｄ）移動性ＣＨ(ＣＯ2Ｈ)(ＮＨＺ)；４．０４（ｔ、２
Ｈ、Ｐｈ−Ｏ−ＣＨ 2）；５．０１（ｂｓ、ＣＯ2ＣＨ 2Ｐｈ）；６．８８及び７
．５７（ＡＡ'ＢＢ'フェニル）；７．３４（ｍ、芳香族５Ｈ＋移動性１Ｈ）；７
．８８（ｔ、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ＝）。
【０１５０】薬理学的試験 ：キストリン／ビトロネクチン受容体（αVβ3）ＥＬＩＳＡ試験
プロトコル： ９６個のウェル（孔）を有するMaxiSorpプレートを、１μｇ／ミリリットルキ
ストリン１００マイクロリットル｛コーティング用緩衝液：０．５Ｍ（炭酸塩）
／ＮａＯＨ（ｐＨ９．６）中に希釈｝で４０℃において一晩コーティングする。
次の日に、ウェルを空にし、次いでリガンド（キストリン）を１２５ｒｐｍの穏
やかな撹拌下で周囲温度において１時間固着させる｛固着用緩衝液：０．５％Ｂ
ＳＡ含有ＰＢＳ（ｐＨ＝７．４）｝。これらのウェルを６回洗浄し｛洗浄用緩衝
液：０．０５％Tween 20含有ＰＢＳ（ｐＨ７．７）｝、次いで各ウェルに次のも
のをこの順序で添加する： ・インキュベーション緩衝液４０マイクロリットル ・試験すべき物質の希釈溶液（この物質は、５０：５０のＤＭＳＯ／水混合物中
に希釈した）１０マイクロリットル ・ヒトαVβ3受容体｛Pytelら、Methods Enzymol.（1987）、144を参照されたい
｝（受容体のバッチに応じて及びリガンドに応じて適合させたインキュベーショ
ン緩衝液中に希釈）５０マイクロリットル。 このリガンド、αVβ3受容体及び研究すべき物質を１２５ｒｐｍの穏やかな撹
拌下で周囲温度において３時間インキュベートする。
プロトコル： ９６個のウェル（孔）を有するMaxiSorpプレートを、１μｇ／ミリリットルキ
ストリン１００マイクロリットル｛コーティング用緩衝液：０．５Ｍ（炭酸塩）
／ＮａＯＨ（ｐＨ９．６）中に希釈｝で４０℃において一晩コーティングする。
次の日に、ウェルを空にし、次いでリガンド（キストリン）を１２５ｒｐｍの穏
やかな撹拌下で周囲温度において１時間固着させる｛固着用緩衝液：０．５％Ｂ
ＳＡ含有ＰＢＳ（ｐＨ＝７．４）｝。これらのウェルを６回洗浄し｛洗浄用緩衝
液：０．０５％Tween 20含有ＰＢＳ（ｐＨ７．７）｝、次いで各ウェルに次のも
のをこの順序で添加する： ・インキュベーション緩衝液４０マイクロリットル ・試験すべき物質の希釈溶液（この物質は、５０：５０のＤＭＳＯ／水混合物中
に希釈した）１０マイクロリットル ・ヒトαVβ3受容体｛Pytelら、Methods Enzymol.（1987）、144を参照されたい
｝（受容体のバッチに応じて及びリガンドに応じて適合させたインキュベーショ
ン緩衝液中に希釈）５０マイクロリットル。 このリガンド、αVβ3受容体及び研究すべき物質を１２５ｒｐｍの穏やかな撹
拌下で周囲温度において３時間インキュベートする。
【０１５１】 再びウェルを６回洗浄し、次いでペルオキシダーゼに結合した抗受容体抗体１
００マイクロリットルの存在下で１２５ｒｐｍの穏やかな撹拌下で周囲温度にお
いて２時間インキュベートする｛４Ｂ１２−ＨＲＰ抗体をインキュベーション緩
衝液（５０ｍＭのトリス、ｐＨ７．４；０．５％のＢＳＡ；０．０５％のTween
20；１ｍＭのＭｎＣｌ2；５０μＭのＣａＣｌ2；５０μＭのＭｇＣｌ2；１００
ｍＭのＮａＣｌ）中に希釈する｝。この希釈溶液は、受容体のバッチに応じて適
合するようにする。
００マイクロリットルの存在下で１２５ｒｐｍの穏やかな撹拌下で周囲温度にお
いて２時間インキュベートする｛４Ｂ１２−ＨＲＰ抗体をインキュベーション緩
衝液（５０ｍＭのトリス、ｐＨ７．４；０．５％のＢＳＡ；０．０５％のTween
20；１ｍＭのＭｎＣｌ2；５０μＭのＣａＣｌ2；５０μＭのＭｇＣｌ2；１００
ｍＭのＮａＣｌ）中に希釈する｝。この希釈溶液は、受容体のバッチに応じて適
合するようにする。
【０１５２】 次いでウェルを６回洗浄し、次いでペルオキシダーゼ顕色剤キット（TBM Micr
owell Peroxidase Substrate System Kirkegaard；Ref cat 50-76-00）を用いて
リガンド−受容体結合の測定を実施する。 このキットは、基質のフラスコＡ（０．４ｇ／リットル３，３’，５，５’−
テトラメチルベンジジン）及びフラスコＢ（クエン酸塩／クエン酸中０．０２％
までのＨ2Ｏ2）を含有する。即時的に１容量のＡを１容量のＢと混合し、次いで
この反応混合物を１００マイクロリットル／ウェルの割合で分配する。 キストリン／αVβ3について酵素反応を６〜１０分間進展させ、次いで１Ｍ燐
酸１００マイクロリットルを添加することによってその進展を停止させる。４５
０ｎｍにおいて光学密度を測定する。
owell Peroxidase Substrate System Kirkegaard；Ref cat 50-76-00）を用いて
リガンド−受容体結合の測定を実施する。 このキットは、基質のフラスコＡ（０．４ｇ／リットル３，３’，５，５’−
テトラメチルベンジジン）及びフラスコＢ（クエン酸塩／クエン酸中０．０２％
までのＨ2Ｏ2）を含有する。即時的に１容量のＡを１容量のＢと混合し、次いで
この反応混合物を１００マイクロリットル／ウェルの割合で分配する。 キストリン／αVβ3について酵素反応を６〜１０分間進展させ、次いで１Ｍ燐
酸１００マイクロリットルを添加することによってその進展を停止させる。４５
０ｎｍにおいて光学密度を測定する。
【０１５３】 結果の表示 それぞれの試験物質の濃度の対数の関数としての結合率の曲線をプロットする
。 各物質について、式ＩＣ50＝（Ｂ0＋Ｂmin）／２に従ってＩＣ50を決定する。
ここで、Ｂ0は物質が何ら存在しない下での最大結合であり、Ｂminは最も高い濃
度で物質が存在する下での最少結合である。
。 各物質について、式ＩＣ50＝（Ｂ0＋Ｂmin）／２に従ってＩＣ50を決定する。
ここで、Ｂ0は物質が何ら存在しない下での最大結合であり、Ｂminは最も高い濃
度で物質が存在する下での最少結合である。
【０１５４】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 13/12 13/12 19/10 19/10 27/02 27/02 29/00 29/00 35/00 35/00 Ｃ０７Ｃ 311/06 Ｃ０７Ｃ 311/06 Ｃ０７Ｄ 233/88 Ｃ０７Ｄ 233/88 (71)出願人 460 Ｐｏｉｎｔ Ｓａｎ Ｂｒｕｎｏ Ｂｌｖｄ．，Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａ ｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ 94080 ＵＳＡ (72)発明者 ドニ カルニアトー フランス国 エフ06800 カニェ スール メル、シュマン デュ ヴァル フル リ、24、レズィダンス ル サモア アン トレ ベ (72)発明者 トマス アール．ガデック アメリカ合衆国 94611 カリフォルニア、 オークランド、チェルシー ドライブ 2838 (72)発明者 ジャンフランソワ グールベスト フランス国 エフ77140 クレイスイイ、 リュ ド ラ ビブロンヌ、12 (72)発明者 ヨッヘン クノル ドイツ連邦共和国 デー65830 クリフテ ル、ヘーヒステルシュトラーセ 21 (72)発明者 アヌシルヴァン ペイマン ドイツ連邦共和国 デー65779 ケルクハ イム、ツァイルスハイマーシュトラーセ 46 (72)発明者 ジャンマリー リュグゼ フランス国 エフ92130 イシー レ ム ーランオー、エスプラナド ド ラ マニ ュファクテュル、12 (72)発明者 セイラ シー．ボダリー アメリカ合衆国 94066 カリフォルニア、 サン ブルーノー、クレストムーア ドラ イブ 3530 Ｆターム(参考） 4C076 CC04 CC10 CC11 CC17 CC27 CC50 4C086 AA02 BC38 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZA36 ZA81 ZA97 ZB11 ZB26 4C206 AA02 HA31 KA01 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZA36 ZA81 ZA97 ZB11 ZB26 4H006 AA01 AA03 AB20 AB22 AB23 AB28 TA02 TC37
Claims (19)
- 【請求項１】 次式（I）： 【化１】 ［ここで、Ｒ1及びＲ2は、それぞれが互いに独立的に水素原子又は１〜６個の炭
素原子を有する非置換の若しくはＲ3で置換されたアルキル基を表わすか、或い
はＲ1とＲ2とが一緒になって−(ＣＨ2)p− （ここで、ｐは２、３、４、５、６、７、８又は９である） のような２〜９個の炭素原子を有する飽和又は不飽和二価アルキレン基を形成す
るかのいずれかであり、 前記二価アルキレン基は、非置換であってもよく、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ6)−ア
ルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリ
ール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘ
テロアリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3〜
Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル及びオキソから選択される１種
以上の基で置換されていてもよく、 前記二価アルキレン基は、５〜７員炭素環又は１若しくは２個の窒素原子を含
有する５〜７員ヘテロ環に炭素−炭素結合において結合することができ、これら
炭素環及びヘテロ環は、飽和であっても不飽和であってもよく、非置換であって
も１又は２個のＲ3基で置換されていてもよく、 Ｒ3は(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ、(Ｃ5〜Ｃ14)−アリー
ル、(Ｃ5〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ハロゲン、トリフルオル
メチル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、ＮＨ−((Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル)、Ｎ((
Ｃ1〜Ｃ4)アルキル)2、ＮＨＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル又はＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ4)
−アルキル基を表わし、 Ｒ4は、水素原子、又は非置換の若しくはヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコ
キシ、(Ｃ1〜Ｃ4) −アルキル−ＳＯ2、ＮＲ9Ｒ9'及びＮ+Ｒ9Ｒ9'Ｒ9''Ｑ- （ここで、Ｒ9、Ｒ9'及びＲ9''は互いに独立的に水素、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、
(Ｃ5〜Ｃ14)−アリール若しくは(Ｃ5〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル
基を表わし、 Ｑ-は生理学上許容できるアニオンである） から選択される基で置換された(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＣＯ−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ4)−
アルキル若しくは(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル基、又は次の基の内の１種： 【化２】 （ここで、破線は結合の位置を表わす） を表わし、 Ｒ5は水素原子又はＣＯＲ6、ＣＯ2Ｒ6、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯ2ＮＨＲ6、ＳＯ2ＮＨ
ＣＯＲ6、ＳＯ2ＮＨＣＯ2Ｒ6、ＣＯＮＨ2及びＣＯＮＨＲ6 （ここで、Ｒ6は(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)
−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール、(Ｃ5〜Ｃ1 4 )−ヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ20)(モノ−、ビ−若しく
はトリ−)−シクロアルキル又は(Ｃ3〜Ｃ20)(モノ−、ビ−若しくはトリ−)−シ
クロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルを表わし、これらアリール又はヘテロアリ
ール基は非置換であっても１、２又は３個のＲ3基で置換されていてもよい） から選択される基を表わし、 Ｒ7は水素原子、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−ＣＯ−、ヒドロキシル、(Ｃ1〜
Ｃ6)−アルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−又はニトロを表わし、 Ｒ8は水素原子、ハロゲン又は１〜６個の炭素原子を有するアルキルオキシ基
を表わし、 Ｒ12は水素原子又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、 ｍは０、１、２又は３であり、 ｎは整数１、２又は３である］ の化合物（この式（I）の化合物は、単独の若しくは任意の比の混合物状のすべ
ての可能な異性体の形にあり、フェニルに隣接した（アルキル）イミノグアニジ
ン基は酸素のパラ位若しくはメタ位にある）又はそれらの生理学上許容できる塩
又はそれらのプロ薬剤（プロドラッグ）。 - 【請求項２】 次式（I'）： 【化３】 ［ここで、Ｒ1及びＲ2は、水素原子を表わすか又は一緒になって２〜５個の炭素
原子を有する飽和若しくは不飽和二価アルキレン基を形成するかのいずれか、よ
り特定的には水素原子を表わすか又は−(ＣＨ2)p−基 （ここで、ｐは２、３、４若しくは５、好ましくは２、３若しくは４、より特定
的には２若しくは３である） を形成するかのいずれかであり、 前記アルキレン基又は−(ＣＨ2)p−基は、非置換であってもよく、ハロゲン、
(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ 6 〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール、(
Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロア
ルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル及びオキソから
選択される１個の基又は２個の同一の若しくは異なる基で置換されていてもよく
、 前記アルキレン基又は−(ＣＨ2)p−基は、５〜７員炭素環又は１若しくは２個
の窒素原子を含有する５〜７員ヘテロ環に炭素−炭素結合において結合すること
ができ、これら炭素環及びヘテロ環は、飽和であっても不飽和であってもよく、
非置換であってもＲ3基、特に１又は２個のＲ3基で置換されていてもよく、 Ｒ3は１〜６個の炭素原子を有するアルキル又はアルキルオキシ基を表わし、 Ｒ4は、水素原子、又は１〜６個の炭素原子を有する非置換の若しくは(Ｃ1〜
Ｃ4)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ4) −アルキル−ＳＯ2及びＮＲ9Ｒ9' （ここで、Ｒ9及びＲ9'は互いに独立的に水素若しくは(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルを
表わす） から選択される基で置換されたアルキル基を表わし、 Ｒ5は水素原子、ＣＯ2Ｒ6、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯ2ＮＨＲ6又はＳＯ2ＮＨＣＯ2Ｒ6基
｛ここで、Ｒ6は(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル基、非置換の若しくはＲ3で置換されたナ
フチル基、３〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキル基又は(Ｃ3〜Ｃ12)−
シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル又は次式（II）： 【化４】 （ここで、Ｒ3基は同一であっても異なっていてもよく、フェニル基の任意の位
置に配置されることができ、 ｑ及びｑ'は０又は１である） の基である｝ を表わし、 Ｒ12は水素原子又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、 ｍは０、１、２又は３であり、 ｎは整数１、２又は３であり、 この式（I'）の化合物は、単独の若しくは任意の比の混合物状のすべての可能
な異性体の形にあり、フェニルに隣接した（アルキル）イミノグアニジン基は酸
素のパラ位若しくはメタ位にある］ に相当する請求項１記載の式（I）の化合物又はそれらの生理学上許容できる塩
又はそれらのプロドラッグ。 - 【請求項３】 Ｒ1及びＲ2が水素原子を表わすか又は一緒になって２〜４個
の炭素原子を有する飽和若しくは不飽和二価アルキレン基を形成するかのいずれ
か、より特定的には水素原子を表わすか又は−(ＣＨ2)p−基 （ここで、ｐは２、３若しくは４である） を形成するかのいずれかであり、 前記アルキレン基又は−(ＣＨ2)p−基は、非置換であってもよく、ハロゲン、
(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ 6 〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール、(
Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロア
ルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル及びオキソから
選択される１個の基又は２個の同一の若しくは異なる基で置換されていてもよく
、 前記アルキレン基又は−(ＣＨ2)p−基は、５〜７員炭素環又は１若しくは２個
の窒素原子を含有する５〜７員ヘテロ環に炭素−炭素結合において結合すること
ができ、これら炭素環及びヘテロ環は、飽和であっても不飽和であってもよく、
非置換であってもＲ3基、特に１又は２個のＲ3基で置換されていてもよく、 Ｒ3は１〜６個の炭素原子を有するアルキル又はアルキルオキシ基を表わし、 Ｒ4は水素原子又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、 Ｒ5は水素原子、ＣＯ2Ｒ6、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯ2ＮＨＲ6又はＳＯ2ＮＨＣＯ2Ｒ6基
｛ここで、Ｒ6は(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル基、非置換の若しくはＲ3で置換されたナ
フチル基、３〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキル基又は(Ｃ3〜Ｃ12)−
シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル又は次式（II）： 【化５】 （ここで、Ｒ3基は同一であっても異なっていてもよく、フェニル基の任意の位
置に配置されることができ、 ｑ及びｑ'は０又は１である） の基である｝ を表わし、 Ｒ12は水素原子又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、 ｍは０、１、２又は３であり、 ｎは整数１、２又は３である、 請求項２記載の式（I'）の化合物（この式（I'）の化合物は、単独の若しくは任
意の比の混合物状のすべての可能な異性体の形にあり、フェニルに隣接した（ア
ルキル）イミノグアニジン基は酸素のパラ位若しくはメタ位にある）又はそれら
の生理学上許容できる塩又はそれらのプロドラッグ。 - 【請求項４】 Ｒ1及びＲ2が水素原子を表わすか又は一緒になって２〜３個
の炭素原子を有する飽和若しくは不飽和二価アルキレン基を形成するかのいずれ
か、より特定的には水素原子を表わすか又は−(ＣＨ2)p−基 （ここで、ｐは２若しくは３である） を形成するかのいずれかであり、 前記アルキレン基又は−(ＣＨ2)p−基は、非置換であってもよく、ハロゲン、
(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ 6 〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール、(
Ｃ5〜Ｃ14)−ヘテロアリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロア
ルキル、(Ｃ3〜Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル及びオキソから
選択される１個の基又は２個の同一の若しくは異なる基で置換されていてもよく
、 前記アルキレン基又は−(ＣＨ2)p−基は、５〜７員炭素環又は１若しくは２個
の窒素原子を含有する５〜７員ヘテロ環に炭素−炭素結合において結合すること
ができ、これら炭素環及びヘテロ環は、飽和であっても不飽和であってもよく、
非置換であってもＲ3基、特に１又は２個のＲ3基で置換されていてもよく、 Ｒ3は１〜６個の炭素原子を有するアルキル又はアルキルオキシ基を表わし、 Ｒ4は水素原子又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、 Ｒ5は水素原子、ＣＯ2Ｒ6、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯ2ＮＨＲ6又はＳＯ2ＮＨＣＯ2Ｒ6基
｛ここで、Ｒ6は(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル基、非置換の若しくはＲ3で置換されたナ
フチル基、３〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキル基又は(Ｃ3〜Ｃ12)−
シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル又は次式（II）： 【化６】 （ここで、Ｒ3基は同一であっても異なっていてもよく、フェニル基の任意の位
置に配置されることができ、 ｑ及びｑ'は０又は１である） の基である｝ を表わし、 Ｒ12は水素原子又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、 ｍは整数１又は２であり、 ｎは整数２である、 請求項２又は３記載の式（I'）の化合物（この式（I'）の化合物は、単独の若し
くは任意の比の混合物状のすべての可能な異性体の形にあり、フェニルに隣接し
た（アルキル）イミノグアニジン基は酸素のパラ位若しくはメタ位にある）又は
それらの生理学上許容できる塩又はそれらのプロドラッグ。 - 【請求項５】 Ｒ5がＣＯ2Ｒ6基であり、Ｒ6が請求項１記載の通り、特に−
ＣＨ2Ｐｈ、−Ｃ(ＣＨ3)3又はＣＨ2−アダマンチルである、請求項１〜４のいず
れかに記載の式（I）若しくは（I'）の化合物（この式（I）若しくは（I'）の化
合物は、単独の若しくは任意の比の混合物状のすべての可能な異性体の形にあり
、フェニルに隣接した（アルキル）イミノグアニジン基は酸素のパラ位若しくは
メタ位にある）又はそれらの生理学上許容できる塩又はそれらのプロドラッグ。 - 【請求項６】 Ｒ5がＳＯ2Ｒ6基であり、Ｒ6が請求項１記載の通り、特に１
〜６個の炭素原子を有するアルキル、又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル
基１個以上若しくはＣＦ3基で置換されたナフチル若しくはフェニルである、請
求項１〜４のいずれかに記載の式（I）若しくは（I'）の化合物（この式（I）若
しくは（I'）の化合物は、単独の若しくは任意の比の混合物状のすべての可能な
異性体の形にあり、フェニルに隣接した（アルキル）イミノグアニジン基は酸素
のパラ位若しくはメタ位にある）又はそれらの生理学上許容できる塩又はそれら
のプロドラッグ。 - 【請求項７】 Ｒ5がＳＯ2ＮＨＲ6又はＳＯ2ＮＨＣＯ2Ｒ6基であり、Ｒ6が
請求項１記載の通り、特に−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｃ(ＣＨ3)3又はＣＨ2−アダマンチル
である、請求項１〜４のいずれかに記載の式（I）若しくは（I'）の化合物（こ
の式（I）若しくは（I'）の化合物は、単独の若しくは任意の比の混合物状のす
べての可能な異性体の形にあり、フェニルに隣接した（アルキル）イミノグアニ
ジン基は酸素のパラ位若しくはメタ位にある）又はそれらの生理学上許容できる
塩又はそれらのプロドラッグ。 - 【請求項８】 名称が ・Ｏ−［４−［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒ
ドラゾノ］ブチル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモ
セリン、 ・Ｏ−［４−［３−［（アミノイミノメチル）ヒドラゾノ］ブチル］フェニル］
−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモセリン、 ・Ｏ−［４−［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒ
ドラゾノ］プロピル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホ
モセリン、 ・Ｏ−［４−［３−［（アミノイミノメチル）ヒドラゾノ］プロピル］フェニル
］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモセリン、 ・Ｏ−［４−［２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒ
ドラゾノ］プロピル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホ
モセリン、 ・Ｏ−［４−［２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒ
ドラゾノ］プロピル］−２−メトキシフェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）
カルボニル］ホモセリン、 ・Ｏ−［４−［２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒ
ドラゾノ］プロピル］−２−フルオルフェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）
カルボニル］ホモセリン、 ・Ｏ−［３−［３−［（アミノイミノメチル）ヒドラゾノ］ブチル］フェニル］
−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモセリン、 ・Ｏ−［３−［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒ
ドラゾノ］ブチル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモ
セリン、 ・Ｏ−［３−［２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒ
ドラゾノ］プロピル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホ
モセリン、 ・Ｏ−［３−［３−［（アミノイミノメチル）ヒドラゾノ］プロピル］フェニル
］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモセリン、 ・Ｏ−［３−［３−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒ
ドラゾノ］プロピル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホ
モセリン、 ・Ｏ−［４−［［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒドラ
ゾノ］メチル］フェニル］−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ホモセリ
ン である請求項１〜７のいずれかに記載の式（I）若しくは（I'）の化合物又はそ
れらの生理学上許容できる塩又はそれらのプロドラッグ。 - 【請求項９】 式（I）の化合物の逆合成によって誘導することができる２
種以上のフラグメントを結合させることを含む、請求項１〜８のいずれかに記載
の式（I）の化合物の製造方法。 - 【請求項１０】 次式（III）： 【化７】 （ここで、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8、Ｒ12、ｎ及びｍは請求項１記載の通りであり、適宜
に官能基は前駆体の形又は保護された形にある） のアシル又はホルミルを次式（IV）： 【化８】 （ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ7は請求項１記載の通りであり、官能基は適宜に前駆
体の形又は保護された形にある） のアミノグアニジン又はアミノグアニジン誘導体と反応させ、前記の随意に前駆
体の形又は保護された形で存在する官能基を次いで式（I）の化合物中に存在す
る基に転化させる、請求項９記載の方法。 - 【請求項１１】 薬剤としての請求項１〜８のいずれかに記載の式（I）の
化合物及び／又はその生理学上許容できる塩及び／又はそのプロドラッグ。 - 【請求項１２】 請求項１〜８のいずれかに記載の式（I）の少なくとも１
種の化合物及び／又はその生理学上許容できる塩及び／又はそのプロドラッグ並
びに１種以上の製薬上不活性な担体及び適宜に１種以上の通常の添加剤を含む製
薬組成物。 - 【請求項１３】 ビトロネクチン受容体に対する拮抗活性を有する薬剤とし
ての請求項１〜８のいずれかに記載の式（I）の化合物及び／又はその生理学上
許容できる塩及び／又はそのプロドラッグ。 - 【請求項１４】 骨吸収に対する阻害活性を有する薬剤又は骨粗鬆症の治療
若しくは予防のための薬剤としての請求項１〜８のいずれかに記載の式（I）の
化合物及び／又はその生理学上許容できる塩及び／又はそのプロドラッグ。 - 【請求項１５】 腫瘍成長又は癌転移に対する阻害活性を有する薬剤として
の請求項１〜８のいずれかに記載の式（I）の化合物及び／又はその生理学上許
容できる塩及び／又はそのプロドラッグ。 - 【請求項１６】 抗炎症活性を有する薬剤又は心臓血管障害、再狭窄、動脈
硬化症、腎症若しくは網膜症の治療若しくは予防用の薬剤としての請求項１〜８
のいずれかに記載の式（I）の化合物及び／又はその生理学上許容できる塩及び
／又はそのプロドラッグ。 - 【請求項１７】 骨粗鬆症の予防又は治療のための薬剤の製造に用いるため
の請求項１〜８のいずれかに記載の式（I）の化合物及び／又はその生理学上許
容できる塩及び／又はそのプロドラッグ。 - 【請求項１８】 腫瘍成長又は癌転移を阻害するための薬剤の製造に用いる
ための請求項１〜８のいずれかに記載の式（I）の化合物及び／又はその生理学
上許容できる塩及び／又はそのプロドラッグ。 - 【請求項１９】 心臓血管障害、再狭窄、動脈硬化症、腎症又は網膜症の治
療又は予防用の薬剤の製造に用いるための請求項１〜８のいずれかに記載の式（
I）の化合物及び／又はその生理学上許容できる塩及び／又はそのプロドラッグ
。
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