KR20010033281A - 골흡수 억제제 및 비트로넥틴 수용체 길항제인 신규 아실구아니딘 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 아실구아니딘 유도체 및 이들의 생리학상 허용가능한 염 및 이들의 전구약물에 관한 것이다.
〈화학식 I〉
R1, R2, R4, R5, R6, A, m, 및 n은 하기한 의미를 갖는다.
위 화학식 I의 화합물은 중요한 제약 활성 화합물이다. 이들은 비트로넥틴 수용체 길항제이자 파골세포에 의한 골흡수를 막는 억제제이다. 이들은 바람직하지 않은 정도의 골흡수가 적어도 부분적인 원인이 되는 질병, 예를 들면 골다공증의 치료 및 예방에 적합하다. 본 발명은 또한 위 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 이들의 용도, 특히 제약 활성 성분으로서의 용도 및 이들을 포함하는 제약 제제에 관한 것이다.

Description

골흡수 억제제 및 비트로넥틴 수용체 길항제인 신규 아실구아니딘 유도체 {Novel Acylguanidine Derivatives as Inhibitors of Bone Resorption and as Vitronectin Receptor Antagonists}
본 발명은 하기 화학식 I의 아실구아니딘 유도체 및 이들의 생리학상 허용가능한 염 및 이들의 전구약물에 관한 것이다.
R1, R2, R4, R5, R6, A, m, 및 n은 하기한 의미를 갖는다.
위 화학식 I의 화합물은 중요한 제약 활성 화합물이다. 이들은 비트로넥틴 수용체 길항제이자 파골세포(破骨細胞)에 의한 골흡수를 막는 억제제이다. 이들은 바람직하지 않은 정도의 골흡수가 적어도 부분적인 원인이 되는 질병, 예를 들면 골다공증의 치료 및 예방에 적합하다. 본 발명은 또한 위 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 이들의 용도, 특히 제약 활성 성분으로서의 용도 및 이들을 포함하는 제약 제제에 관한 것이다.
사람 뼈에서는 골흡수 및 골형성을 포함하는 동적 쇄신 과정이 끊임없이 일어난다. 이 과정의 제어는 그 목적에 맞게 특화된 형태의 세포에 의해 이루어진다. 골흡수는 파골세포에 의한 골기질의 파괴에 기인한다. 대부분의 뼈 관련 장애는 골형성 및 골흡수 간의 평형 파괴에 원인이 있다. 골다공증은 골절 위험성의 증가를 가져오는 골질량 저하 및 골 취성의 증대를 특징으로 하는 질병이다. 이는 재모델화 과정이 한창일 때, 골흡수에 대한 새로운 골형성의 부족으로 인해 유발된다.
골다공증의 통상적인 치료 방법으로는 예를 들면, 비스포스폰산염, 에스트로겐, 에스트로겐/프로게스테론 (호르몬 대체 요법 또는 HRT), 에스트로겐 아고니스트/길항제 (선택적인 에스트로겐 수용체 조절인자 또는 SERM), 칼시토닌, 비타민 D 유사체, 부갑상선 호르몬, 성장 호르몬 분비촉진체, 또는 불화나트륨을 투여하는 것이 있다 (Jardine et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry 1996, 31, 211).
활성화된 파골세포는 직경이 400 ㎛ 이하인 다핵 세포로서, 골기질을 제거한다. 활성화된 파골세포는 골기질의 표면에 부착하게 되며, 파골세포 자신의 세포막과 골기질 사이의 부위인 소위 "봉합대역 (sealing zone)" 내로 단백질 분해 효소 및 산을 분비한다. 이런 산성 환경 및 단백질 분해 효소에 의해 뼈의 파괴가 일어난다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 파골세포에 의한 골흡수를 억제한다.
뼈로의 파골세포 부착은 파골세포 표면의 인테그린 수용체류에 의해 조절되는 것으로 여러 연구를 통해 밝혀졌다. 인테그린은 혈소판의 피브리노겐 수용체 αIIbβ3및 비트로넥틴 수용체 αvβ3등을 포함하는 수용체 거대족 (superfamily)이다. 비트로넥틴 수용체 αvβ3는 내피세포, 혈관 평활 근육조직 세포, 파골세포 및 종양세포 등 많은 세포의 표면에서 발현된다. 파골세포 막에서 발현되는 비트로넥틴 수용체 αvβ3는 뼈로의 파골세포 부착 과정을 제어하여 골다공증에 관여한다. 이 경우 αvβ3는 오스테오폰틴, 뼈 시알로프로테인 및 트롬보스폰틴 등 트리펩티드 모티프 Arg-Gly-Asp (또는 RGD)가 있는 골기질 단백질에 결합한다.
문헌 (Horton et al., Exp. Cell. Res. 1991, 195, 368)에는 RGD 펩티드 및 항-비트로넥틴 수용체 항체 (23C6)이 파골세포에 의한 치아 파괴 및 파골세포의 이동을 방해한다고 기재되어 있다. 문헌 (Sato et al., J. Cell Biol., 1990, 111, 1713)에는 뱀독에서 얻은 RGD 펩티드인 에치스타틴이 조직 배양시 골흡수의 강력한 억제제이자, 뼈로의 파골세포 부착의 억제제인 것으로 기재되어 있다. 문헌 (Fisher et al., Endocrinology 1993, 132, 1411)은 에치스타틴이 쥐 생체내에서 골흡수를 억제한다는 사실을 입증했다.
또한, 사람 대동맥의 혈관 평활 근육조직 세포 상의 비트로넥틴 수용체 αvβ3는 이 근육조직 세포들이 신(新)맥관내막 (neointima)으로 들어가도록 자극하여, 결국 혈관성형술 이후에 동맥경화증 및 재협착증을 유발하는 것으로 밝혀졌다 (Brown et al., Cardiovascular Res. 1994, 28, 1815). 문헌 (Yue et al., Pharmacology Reviews and Communications 1998, 10, 9-18)에서는 αvβ3를 써서 신맥관내막 형성이 억제됨이 입증되었다.
문헌 (Brooks et al., Cell 1994, 79, 1157)은 αvβ3에 대한 항체 또는 αvβ3길항제가 혈관생성 중에 혈관 세포의 세포자살 (apoptosis)을 유발함으로써 종양을 위축시킬 수 있음을 보였다. 비트로넥틴 수용체 αvβ3는 여러 다른 종류의 암의 진행에도 관여하며, 악성 흑색종 세포에서 과다발현된다 (Engleman et al, Annual Reports in Medicinal Chemistry 1996, 31, 191). 이러한 과다발현은 흑색종의 침입과 상관관계가 있다 (Stracke et al., Encyclopedia of Cancer, volume III, 1855, Academic Press, 1997; Hillis et al., Clinical Science 1996, 91, 639). 문헌 (Carron et al., Cancer Res. 1998, 58, 1930)은 비트로넥틴 수용체 αvβ3길항제를 사용하는 종양 증식의 억제 및 악성 종양의 칼슘과잉혈증 억제에 관해 기재하고 있다.
문헌 (Cheresh et al, Science 1995, 270, 1500)은 항-αvβ3항체 또는 αvβ3길항제가 쥐의 눈에서 bFGF-유도 혈관생성 과정을 억제한다고 기재되어 있는데, 이런 성질은 망막증의 치료에 치료요법으로서 이용될 수 있다.
따라서, 비트로넥틴 수용체, 또는 비트로넥틴 수용체가 관여하는 상호작용에 영향을 준다면, 치료 및 예방을 위해 적절한 제약 활성 성분을 지속적으로 필요로 하는 다른 질병 상태에 영향을 끼칠 수 있을 것이다.
국제 특허출원공개 WO94/12181에는 피브리노겐 수용체 길항제 및 혈소판 응집 억제제로서 치환된 방향족 고리계가 기재되어 있고, WO94/08577에는 치환된 헤테로고리가 기재되어 있다. EP-A 528 586 및 EP-A-528 587에는 아미노알킬에 의해 치환된 또는 헤테로고리에 의해 치환된 페닐알라닌 유도체가 공개되어 있다. WO95/32710에는 파골세포에 의한 골흡수 억제제로서 아릴 유도체가 기재되어 있다. WO96/00574에는 벤조디아제핀류가, WO96/00730에는 피브리노겐 수용체 길항제 템플레이트, 특히 질소 보유 5원 고리에 연결된 벤조디아제핀류를 비트로넥틴 수용체 길항제로서 기재하고 있다. WO97/21726에는 여러 화합물 부류에 속하는 골형성 촉진제, 그 중에서도 비치환 구아니디노기를 포함하는 티로신 유도체를 기재하고 있다. 추가의 연구 결과, 화학식 I의 아실구아니딘은 특히 강력한 비트로넥틴 수용체 억제제이자 파골세포에 의한 재흡수 억제제인 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 및 이들의 모든 비율의 혼합물 및 이들의 생리적으로 허용가능한 염 및 이들의 전구약물에 관한 것이다.
〈화학식 I〉
R1및 R2은 서로 독립적으로 수소이거나, 또는 R3에 의해 치환 또는 비치환된 (C1-C6)-알킬이되, 단 R1과 R2가 둘다 동시에 수소인 것은 아니거나, 또는
R1- 및 R2-이 함께, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬-, (C5-C14)-헤테로아릴, (C5-C14)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬 -, (C3-C12)-시클로알킬, (C3-C12)-시클로알킬-(C1-C6)-알킬- 및 옥소로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화 2가 (C2-C9)-알킬렌기, 예를 들면 -(CH2)p- (여기서 p는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 중 하나임)이고, 여기서, 5원 내지 7원 포화 고리 또는 불포화 고리는 R3에 의해, 특히 1 또는 2개의 R3기에 의해 치환 또는 비치환되며, 카르보시클릭 고리이거나 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 포함하는 헤테로시클릭 고리로서, 상기 (C2-C9)-알킬렌기의 탄소-탄소 결합에 융합될 수 있으며,
R3은 (C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알콕시, (C5-C14)-아릴, (C5-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬-, 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록실, 니트로 또는 아미노이며,
R4는 수소이거나, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알킬-S(O)2-, NR7R7'및 N+R7R7'R7"Q-(여기서, R7, R7'및 R7"은 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, (C5-C14)-아릴 또는 (C5-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬-이며, Q-는 생리학적으로 허용가능한 음이온임)으로 구성된 군에서 선택된 기에 의해 치환 또는 비치환된 (C1-C6)-알킬-CO-O-(C1-C4)-알킬- 또는 (C1-C6)-알킬이거나, 또는 R4는 기
(이 기가 결합되는 경로인 결합은 대시(-)선으로 나타냄) 중의 하나이며,
R5는 (C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬- 또는 (C5-C14)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬- (여기서, 아릴기 또는 헤테로아릴기는 R31개 또는 2개 또는 3개에 의해 치환 또는 비치환됨)이며,
R6는 수소, (C1-C6)-알킬-O-CO-, 히드록실, (C1-C6)-알킬-O-CO-O- 또는 니트로이며,
A는 CH2, O, S 또는 NH이며,
m은 1, 2 또는 3이며,
n은 0 또는 1이다.
위 화학식 I의 화합물에서 한 번 이상 등장하는 기들 (예를 들면 R3)은 모두 매 경우마다 서로 독립적으로, 상기한 의미를 가지며, 매 경우에 동일하거나 상이한 것일 수 있다. 이와 마찬가지로, 서로 독립적으로 기재된 의미를 가질 수 있다고 언급되어 있는 기는 모두 매 경우에 동일하거나 상이한 것일 수 있다.
치환체에 등장하는 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 포화 또는 일불포화 또는 다불포화일 수 있다. 이것은 알킬기가 치환체를 보유하거나 다른 기의 치환체로서 (예를 들면, 알콕시기, 알콕시카르보닐 또는 아릴알킬기에서) 등장하는 경우에도 동일하게 적용된다. 알킬기에 대한 것과 동일한 규정이 알킬렌기 (=알칸디일기)에 적용된다. 적절한 (C1-C9)알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 이들 기의 n-이성체, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 이소헥실, 3-메틸펜틸, 2,3,4-트리메틸헥실, sec-부틸, tert-부틸, tert-펜틸이다. 바람직한 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다. 상기 정의된 1가 기에 상응하는 2가 기, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 1,3-프로필렌, 1,2-프로필렌 (=1-메틸에틸렌), 2,3-부틸렌 (=1,2-디메틸에틸렌), 1,4-부틸렌, 1,6-헥실렌는 알킬렌기의 예이다.
불포화 알킬기는 예를 들면 비닐, 1-프로페닐, 알릴, 부테닐, 3-메틸-2-부테닐 등의 알케닐기 또는 에티닐, 1-프로피닐 또는 프로파길 등의 알키닐기이다. 불포화 알킬렌기, 즉, 알케닐렌기 (=알켄디일기) 및 알키닐렌기 (=알킨디일기)도 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 알케닐렌기의 예는 비닐렌 또는 프로페닐렌이 있으며, 알키닐렌기의 예는 에티닐렌 또는 프로피닐렌이 있다.
시클로알킬기는 예를 들면 단일고리, 이중고리 또는 삼중고리일 수 있다. 단일고리 시클로알킬기로는 특히 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 시클로운데실 또는 시클로도데실이 있으나, 이들은 예를 들면 (C1-C4)알킬로 치환될 수도 있다. 치환된 시클로알킬기의 예로 언급될 수 있는 것은 4-메틸시클로헥실 및 2,3-디메틸시클로펜틸이다.
할로겐은 예를 들면 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
(C5-C14)-아릴로는 5 내지 14개의 고리 탄소 원자 중 하나 이상이 질소, 산소 또는 황 등의 이종원소에 의해 치환된 헤테로시클릭(C5-C14)-아릴기 (=(C5-C14)-헤테로아릴기), 및 카르보시클릭(C6-C14)-아릴기 등이 있다. 카르보시클릭(C6-C14)-아릴기의 예는 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 안트릴 또는 플루오레닐이며, 1-나프틸, 2-나프틸 및 특히 페닐이 바람직하다. 특별한 언급이 없다면, 아릴기, 특히 페닐기는 하나 이상의 기, 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개의 기에 의해 치환 또는 비치환될 수 있다. 구체적으로 아릴기는 (C1-C8)-알킬, 특히 (C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알콕시, 특히 (C1-C4)-알콕시, 불소, 염소 및 브롬 등의 할로겐, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 히드록실, 메틸렌디옥시, 시아노, 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐, 페닐, 페녹시, 벤질 및 벤질옥시로 구성된 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 기에 의해 치환될 수 있다. 일반적으로 니트로기는 2개까지만 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 치환체에 등장할 수 있다.
일치환 페닐기에 있어서, 그 치환체는 2번, 3번, 또는 4번 위치에 있을 수 있으며, 3번 및 4번 위치가 바람직하다. 페닐이 이치환된 경우에는 치환체가 2,3-번 위치, 2,4-번 위치, 2,5-번 위치, 2,6-번 위치, 3,4-번 위치 또는 3,5-번 위치에 있을 수 있다. 바람직하게는 이치환 페닐기에서 그 두 치환체는 연결 부위를 기준으로 볼 때 3,4-번 위치에 배치된다. 삼치환 페닐기에 있어서, 그 치환체는 2,3,4-번 위치, 2,3,5-번 위치, 2,3,6-번 위치, 2,4,5-번 위치, 2,4,6-번 위치 또는 3,4,5-번 위치에 있을 수 있다.
카르보시클릭계이외의 (C5-C14)-아릴기는 5 내지 14 개의 고리 탄소 원자 중 1,2,3,4 또는 5개가 이종원소, 구체적으로는 질소, 산소, 및 황으로 구성된 군에서 선택된 동일하거나 상이한 이종원소들에 의해 치환된 단일고리 또는 다중고리 방향족 고리계일 수도 있다. 헤테로시클릭(C5-C14)-아릴기 및 (C5-C14)-헤테로아릴기의 예는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 프탈라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, β-카르볼리닐 또는 이들 기의 벤조 융합된, 시클로펜타-, 시클로헥사- 또는 시클로펩타-융합된 유도체이다. 이 헤테로시클릴계는 상기한 카르보시클릭 아릴계와 동일한 치환체에 의해 치환될 수 있다.
일련의 이들 헤테로아릴기에 있어서는, N, O, S로 구성된 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 이종원소, 특히 1 또는 2개의 이종원소를 가지며, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 불소, 염소, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시카르보닐, 페닐, 페녹시, 벤질옥시 및 벤질로 구성된 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 단일고리 또는 이중고리 방향족 고리계가 바람직하다. 여기서 특히 바람직한 것은 N,O,S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 이종원소, 특히 1 또는 2개의 이종원소를 가지며 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 페닐, 페녹시, 벤질 및 벤질옥시로 구성된 군에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 단일고리 또는 이중고리 방향족 5원 내지 10원 고리계이다.
두 개의 기 R1- 및 R2-가 함께 2가 포화 또는 불포화 (C2-C9)-알킬렌기라면, 이 두 기는 자신들이 결합된 2개의 질소 원자 및 이 두 질소원자가 결합된 구아니디노기의 중심 탄소와 함께, 2번 위치에서 기 (CH2)m-CO-NH 중의 질소 원자에 결합된 단일고리 1,3-디아자헤테로사이클을 형성한다. 상기 (C2-C9)-알킬렌기에 표시된 바와 같이 그리고 구아니디노 질소 원자 상에서도 치환될 수 있는 그러한 1,3-디아자헤테로사이클의 예는 1H-이미다졸-2-일 기, 4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일 기, 1,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-2-일 기 또는 4,5,6,7-테트라히드로-1H-1,3-디아제핀-2-일 기이다. 5원 내지 7원 고리가 (C2-C9)-알킬렌기의 탄소-탄소 결합에 융합된다면, 상기 두 기 R1및 R2는 자신들이 결합된 질소 원자 2개 및 이 두 질소 원자가 결합된 구아니디노기의 중심 탄소 원자와 함께, 기 (CH2)m-CO-NH 중의 질소 원자에 결합되어 있으며 상기한 바와 같이 치환될 수 있는 이중고리 헤테로사이클을 형성한다. 융합된 (또는 축합된) 5원 내지 7원 고리는 포화, 일불포화 또는 이불포화, 또는 방향족 고리일 수 있다. 따라서, 예를 들면 시클로펜탄 고리, 시클로헥산 고리, 시클로헥센 고리, 시클로헥사디엔 고리, 시클로펜탄 고리, 또는 벤젠 고리가 축합될 수 있다. (CH2)m-CO-NH 중의 질소 원자에 결합할 수 있는 상기 이중고리 헤테로사이클의 기의 예는 1,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-1,3-디아자펜탈렌-2-일 기, 1H-벤즈이미다졸-2-일 기, 3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로-1H-벤즈이미다졸-2-일 기, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸-2-일 기, 4,7-디히드로-1H-벤즈이미다졸-2-일 기 또는 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일 기이다. 축합 고리가 치환된 것이고(거나) (C2-C9)-알킬렌기가 치환된 경우, 이들 고리는 서로 독립적으로 동일하거나 상이한 R3에 의해 일치환 또는 이치환된 것이 바람직하다. R1및(또는) R2를 나타내는 알킬기가 치환된 경우에는 그런 알킬기는 서로 독립적으로 동일하거나 상이한 R3에 의해 일치환 또는 이치환된 것, 특히 일치환된 것이 바람직하다.
화학식 I의 화합물에 포함된 광학 활성 탄소 원자들은 서로 독립적으로 R 입체배열 또는 S 입체배열일 수 있다. 상이한 중심 탄소에서의 입체배열들은 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 순수한 거울상이성질체 또는 순수한 부분입체이성질체의 형태로 존재하거나 거울상이성질체의 혼합물 형태, 예를 들면 라세미체 형태, 부분입체이성질체 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 순수한 거울상이성질체 및 라세미체 등 거울상이성질체 혼합물 및 부분입체이성질 및 부분입체이성질체 혼합물 모두에 관한 것이다. 본 발명에는 화학식 I의 둘 또는 둘 이상의 입체이성질체의 모든 비율의 혼합물이 포함된다. 화학식 I의 화합물은 경우에 따라 E 이성질체 또는 Z 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 순수한 E 이성질체 및 순수한 Z 이성질체와 모든 비율의 E/Z 혼합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함한다. 예를 들면 화학식 I에 표시된 형태 이외에, 아실구아니딘 유닛이 -CO-N=C(NHR1)-NR2R6기로 존재하는 형태 및 이동 수소 원자의 상이한 위치에 의해 서로 달리지는 모든 다른 형태도 포함된다. E/Z 이성질체를 비롯한 부분입체이성질체는 크로마토그래피 등에 의해 각각의 이성질체별로 분리될 수 있다. 라세미체는 통상의 방법, 예컨데 키랄상에 대한 크로마토그래피에 의해 또는 분해 (resolution)에 의해 분리될 수 있다. 입체화학적으로 균일한 화합물도 또한 입체화학적으로 균일한 출발 화합물을 사용하거나 입체선택적 반응을 써서 얻을 수 있다.
화학식 I의 화합물의 생리학상 허용가능한 염은 무독성의 생리학적으로 받아들일 수 있는 염, 특히 제약상 유용한 염이다. 카르복실산기 등의 산 기를 포함하는 화학식 I의 화합물의 그러한 염은 예를 들면, 알칼리금속염 또는 알칼리토금속염, 예컨데, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 및 칼슘염, 및 생리학상 허용가능한 4급 암모늄 이온과의 염, 및 암모니아와의 산 부가염, 및 트리에틸아민, 에탄올아민 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민 등의 생리학상 허용가능한 유기 아민이다. 염기성 기를 포함하는 화학식 I의 화합물은 무기산, 예컨데 염화수소산, 황산 또는 인산과의 산 부가염을 형성하거나, 유기카르복실산 및 술폰산, 예컨데 아세트산, 시트르산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 메탄술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 등의 산 부가염을 형성한다. 염기성 기 및 산성 기, 예컨데 구아니디노기 및 카르복실기를 포함하는 화학식 I의 화합물은 양쪽성이온 (베타인)으로 존재할 수 있으며, 이 또한 본 발명의 범위에 포함된다.
R4가 양으로 대전된 암모늄기에 의해 치환된 알킬기인 화학식 I의 화합물에 포함된 생리학상 허용가능한 음이온 Q-은 특히, 무독성의 생리학상 허용가능한, 특히 제약상 이용가능한, 무기산 또는 유기산의 일가 음이온 또는 다가음이온의 등가물, 예를 들면 산 부가염의 형성에 적절한 상기 산 중 하나의 음이온 또는 음이온 등가물이다. 따라서 Q-는 예를 들면 염화이온, 황산이온, 인산이온, 아세트산이온, 시트르산이온, 벤조산이온, 말레산이온, 푸마르산이온, 타르트산이온, 메탄술폰산이온 또는 p-톨루엔술폰산염 등의 음이온 중 하나 또는 음이온 등가물일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염은 화학식 I의 화합물을 용매 또는 분산제 중에서 유기 또는 무기산 또는 염기와 합함으로써 또는 양이온 교환이나 음이온 교환에 의해 화학식 I의 화합물의 다른 염으로부터 제조하는 것 등, 당업자에게 공지된 통상의 방법에 따라 얻을 수 있다. 본 발명에는 화학식 I의 화합물의 염 중 생리학상 허용가능성이 낮아 직접적으로 제약에 사용되기에는 부적합하지만 화학식 I의 화합물의 다른 화학적 변형을 수행하기 위한 중간체로서 또는 생리학상 허용가능한 염의 제조를 위한 출발 물질로서 적절한 모든 염이 포함된다.
더욱이 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 용매화물, 예컨데 수화물 또는 알코올과의 부가물, 및 또한 화학식 I의 화합물의 유도체, 예컨데 에스테르 및 기타 전구약물, 다른 생리학상 허용가능한 유도체, 및 화학식 I의 화합물의 활성 대사산물을 전부 포괄한다. 본 발명은 특히 생리 상태에서 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있는 화학식 I의 화합물의 전구약물에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물의 적절한 전구약물, 즉 원하는 방식으로 특성을 개선시킨 화학식 I의 화합물의 화학적 변형 유도체는 당업자에게 공지되어 있다. 전구약물에 관한 더 상세한 정보는 예를 들면 문헌 (Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115-130; Design of Prodrugs, H. Bundgaard, Ed., Elsevier, 1985; H. Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443; Saulnier et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 4 (1994) 1985; Safadi et al., Pharmaceutical Res. 10 (1993) 1350)을 참조한다. 화학식 I의 화합물의 적절한 전구약물로는, 카르복실산기들, 특히 COOR4의 R4가 수소인 COOH기의 에스테르 전구약물, 예를 들면 (C1-C4)-알킬에스테르, 및 또한 아미노기 및 특히 구아니디노기 등의 아실화가능한 질소 함유기의 아실 전구약물 및 카르바메이트 전구약물이다. 아실 전구약물 또는 카르바메이트 전구약물에 있어서, 이들 기에 존재하는 질소 원자 상의 수소 원자는 아실기 또는 카르바메이트기에 의해 한 회 이상, 예를 들면 2회 치환된다. 아실 전구약물 및 카르바메이트 전구약물에 적절한 아실기 및 카르바메이트기의 예로는 R10-CO- 및 R11O-CO-가 있으며, 여기서 R10은 수소, (C1-C18)-알킬, (C3-C14)-시클로알킬, (C3-C14)-시클로알킬-(C1-C8)-알킬-, (C5-C14)-아릴 (탄소 원자 1 내지 5개가 N, O, S 등의 이종원소에 의해 치환될 수 있음), 또는 (C5-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬- (여기서 아릴 부분의 탄소 원자는 1 내지 5개가 N, O, S 등의 이종원소에 의해 치환될 수 있음)이고, R11은 수소를 제외하면 R10에 표시된 의미를 갖는다.
화학식 I의 화합물에서 R1및 R2는 바람직하게는 이들이 함께 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬, (C5-C14)-헤테로아릴, (C5-C14)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬, (C3-C12)-시클로알킬 및 (C3-C12)-시클로알킬-(C1-C6)-알킬 및 옥소로 구성된 군에서 선택된 동일하거나 상이한 기 1 또는 2개에 의해 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화된, 특히 포화된 2가 (C2-C5)-알킬렌기, 특히 (C2-C4)-알킬렌기, 그 중에서도 (C2-C3)-알킬렌기이며, 여기서 5원 내지 7원 포화 또는 불포화 고리는 R3에 의해, 특히 1 또는 2개의 R3에 의해 치환 또는 비치환되며, 카르보시클릭 고리이거나 또는 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 헤테로시클릭 고리로서, 상기 알킬렌기의 탄소-탄소 결합에 융합될 수 있다. 본 발명의 화학식 I의 화합물에 있어서, 기 R1및 R2는 특히 바람직하게는 기 -(CH2)p- (여기서 p는 2, 3, 4 또는 5이며, 바람직하게는 2, 3 또는 4이며, 특히바람직하게는 2 또는 3임)이며, 기 -(CH2)p-는 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬-, (C5-C14)-헤테로아릴, (C5-C14)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬-, (C3-C12)-시클로알킬 및 (C3-C12)-시클로알킬-(C1-C6)-알킬- 및 옥소로 구성된 군에서 선택된 동일하거나 상이한 기 1 또는 2개에 의해 치환 또는 비치환된 것이고, 여기서 5원 내지 7원 포화 또는 불포화 고리는 R3에 의해, 특히 1 또는 2개의 R3기에 의해 치환 또는 비치환된 것이며, 카르보시클릭 고리이거나 또는 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 헤테로시클릭 고리로서, 상기 기 -(CH2)p-의 탄소-탄소 결합에 융합될 수 있다.
R3은 바람직하게는 (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시이다.
R4는 바람직하게는 수소이거나, 치환 또는 비치환 (C1-C6)-알킬이며, 특히 바람직한 것은 수소이거나, 또는 (C1-C4)-알콕시와 (C1-C4)-알킬-S(O)2-과 NR7R7'(여기서, R7및 R7'는 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)-알킬임)으로 구성된 군에서 선택된 기에 의해 치환 또는 비치환된 (C1-C6)-알킬이다. 특히 더 바람직한 R4는 수소이거나 또는 치환 또는 비치환된 (C1-C4)-알킬이거나, 그 중에서도 바람직하게는 수소이거나, (C1-C4)-알콕시와 (C1-C4)-알킬-S(O)2-과 NR7R7'(여기서, R7및 R7'는 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)-알킬임)으로 구성된 군에서 선택된 기에 의해 치환 또는 비치환된 (C1-C4)-알킬이다.
R5는 바람직하게는 (C1-C8)-알킬이거나 하기 화학식 II의 기이다.
상기 식에서 R3은 동일하거나 상이한 것이며, 페닐기의 어느 곳이나 원하는 위치에 위치할 수 있으며, q는 0, 1 또는 2이며, 바람직하게는 0 또는 1이며, 특히 바람직하게는 0이다.
특히 바람직한 R5는 (C1-C4)-알킬이거나 q가 0 또는 1인 화학식 II의 화합물, 그 중에서도 더욱 바람직하게는 q가 0 또는 1인 화학식 II의 화합물, 즉 비치환된 벤질기 또는 오르토 위치, 메타 위치 또는 파라위치에서 R3에 의해 일치환된 벤질기이다.
R6은 바람직하게는 수소 또는 (C1-C6)-알킬-O-CO-, 특히 바람직하게는 수소 또는 (C1-C4)-알킬-O-CO-, 특히 수소이다.
A는 CH2또는 O인 것이 바람직하다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 그 기들 중 하나 이상이 바람직한 정의들 또는 바람직한 정의들 중 구체적인 하나를 갖는 화합물로서, 그러한 바람직한 정의들의 모든 조합은 본 발명의 대상이다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은
R1- 및 R2-이 함께, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬-, (C5-C14)-헤테로아릴, (C5-C14)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬-, (C3-C12)-시클로알킬, (C3-C12)-시클로알킬-(C1-C6)-알킬- 및 옥소로 구성된 군에서 선택된 기로 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화 2가 (C2-C5)-알킬렌기, 특히 -(CH2)p- (여기서 p는 2, 3, 4, 5 중 하나임)이고, 여기서, 5원 내지 7원 포화 고리 또는 불포화 고리는 R3에 의해, 특히 1 또는 2개의 R3기에 의해 치환 또는 비치환되며, 카르보시클릭 고리이거나 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 포함하는 헤테로시클릭 고리로서, 상기 (C2-C5)-알킬렌기 및 -(CH2)p-기의 탄소-탄소 결합에 융합될 수 있으며,
R3이 (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시이고,
R4가 수소이거나, (C1-C4)-알콕시와 (C1-C4)-알킬-S(O)2-와 NR7R7'(여기서, R7및 R7'은 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)-알킬임)으로 구성된 군에서 선택된 기에 의해 치환 또는 비치환된 (C1-C6)-알킬이고,
R5가 (C1-C8)-알킬 또는 하기 화학식 II의 기이며,
〈화학식 II〉
(식 중, q는 0 또는 1이며, 기 R3은 페닐기의 어느 곳이나 원하는 위치에 위치할 수 있음)
R6이 수소 또는 (C1-C6)-알킬-O-CO-이고,
A가 CH2또는 O이고,
m이 1, 2 또는 3이고,
n이 0 또는 1인
상기 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 및 이들의 모든 비율의 혼합물 및 이들의 생리적으로 허용가능한 염 및 이들의 전구약물이다.
더욱 구체적으로 바람직한 화학식 I의 화합물은
R1- 및 R2-이 함께, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬, (C5-C14)-헤테로아릴, (C5-C14)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬-, (C3-C12)-시클로알킬, (C3-C12)-시클로알킬-(C1-C6)-알킬- 및 옥소로 구성된 군에서 선택된 기로 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화 2가 (C2-C4)-알킬렌기, 특히 -(CH2)p- (여기서 p는 2, 3, 4 중 하나임)이고, 여기서 5원 내지 7원 포화 고리 또는 불포화 고리는 R3에 의해, 특히 1 또는 2개의 R3기에 의해 치환 또는 비치환되며, 카르보시클릭 고리이거나 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 포함하는 헤테로시클릭 고리로서, 상기 (C2-C4)-알킬렌기 및 -(CH2)p-기의 탄소-탄소 결합에 융합될 수 있으며,
R3이 (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시이고,
R4가 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고,
R5가 (C1-C4)-알킬 또는 하기 화학식 II의 기이고,
〈화학식 II〉
(식 중, q는 0 또는 1이며, 기 R3은 페닐기의 어느 곳이나 원하는 위치에 위치할 수 있음)
R6이 수소 또는 (C1-C4)-알킬-O-CO-이고,
A가 CH2또는 O이고,
m이 1, 2 또는 3이고,
n이 0 또는 1인
상기 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 및 이들의 모든 비율의 혼합물 및 이들의 생리적으로 허용가능한 염 및 이들의 전구약물이다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은
R1- 및 R2-이 함께, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬, (C5-C14)-헤테로아릴, (C5-C14)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬-, (C3-C12)-시클로알킬, (C3-C12)-시클로알킬-(C1-C6)-알킬- 및 옥소로 구성된 군에서 선택된 기로 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화 2가 (C2-C3)-알킬렌기, 특히 -(CH2)p- (여기서 p는 2 또는 3임)이고, 여기서, 5원 내지 7원 포화 고리 또는 불포화 고리는 R3에 의해, 특히 1 또는 2개의 R3기에 의해 치환 또는 비치환되며, 카르보시클릭 고리이거나 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 포함하는 헤테로시클릭 고리로서, 상기 (C2-C3)-알킬렌기 및 -(CH2)p-의 탄소-탄소 결합에 융합될 수 있으며,
R3이 (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시이고,
R4가 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고,
R5가 (C1-C4)-알킬 또는 하기 화학식 II의 기이고,
〈화학식 II〉
(식 중, q는 0 또는 1이며, 기 R3은 페닐기의 어느 곳이나 원하는 위치에 위치할 수 있음)
R6이 수소 또는 (C1-C4)-알킬-O-CO-이고,
A가 CH2이고,
m이 1이고,
n이 1인
상기 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 및 이들의 모든 비율의 혼합물 및 이들의 생리적으로 허용가능한 염 및 이들의 전구약물이다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은
R1- 및 R2-이 함께, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬-, (C5-C14)-헤테로아릴, (C5-C14)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬-, (C3-C12)-시클로알킬, (C3-C12)-시클로알킬-(C1-C6)-알킬- 및 옥소로 구성된 군에서 선택된 기로 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화 2가 (C2-C3)-알킬렌기, 특히 -(CH2)p- (여기서 p는 2 또는 3임)이고, 여기서, 5원 내지 7원 포화 고리 또는 불포화 고리는 R3에 의해, 특히 1 또는 2개의 R3기에 의해 치환 또는 비치환되며, 카르보시클릭 고리이거나 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 포함하는 헤테로시클릭 고리로서, 상기 (C2-C3)-알킬렌기 및 -(CH2)p-의 탄소-탄소 결합에 융합될 수 있으며,
R3이 (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시이고,
R4가 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고,
R5가 (C1-C4)-알킬 또는 하기 화학식 II의 기이고,
〈화학식 II〉
(식 중, q는 0 또는 1이며, 기 R3은 페닐기의 어느 곳이나 원하는 위치에 위치할 수 있음)
R6이 수소 또는 (C1-C4)-알킬-O-CO-이고,
A가 산소이고,
m이 1이고,
n이 1인
상기 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 및 이들의 모든 비율의 혼합물 및 이들의 생리적으로 허용가능한 염 및 이들의 전구약물이다.
특히 더 바람직한 화학식 I의 화합물은
R1- 및 R2-이 함께, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬-, (C5-C14)-헤테로아릴, (C5-C14)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬-, (C3-C12)-시클로알킬, (C3-C12)-시클로알킬-(C1-C6)-알킬- 및 옥소로 구성된 군에서 선택된 기로 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화 2가 (C2-C3)-알킬렌기, 특히 -(CH2)p- (여기서 p는 2 또는 3임)이고, 여기서, 5원 내지 7원 포화 고리 또는 불포화 고리는 R3에 의해, 특히 1 또는 2개의 R3기에 의해 치환 또는 비치환되며, 카르보시클릭 고리이거나 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 1 또는 2개 포함하는 헤테로시클릭 고리로서, 상기 (C2-C3)-알킬렌기 및 -(CH2)p-의 탄소-탄소 결합에 융합될 수 있으며,
R3이 (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시이고,
R4가 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고,
R5가 (C1-C4)-알킬 또는 하기 화학식 II의 기이고,
〈화학식 II〉
(식 중, q는 0 또는 1이며, 기 R3은 페닐기의 어느 곳이나 원하는 위치에 위치할 수 있음)
R6이 수소 또는 (C1-C4)-알킬-O-CO-이고,
A가 산소이고,
m이 3이고,
n이 0인
상기 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 및 이들의 모든 비율의 혼합물 및 이들의 생리적으로 허용가능한 염 및 이들의 전구약물이다.
더더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은
R1및 R2가 함께, 비치환된 포화 2가 (C2-C3)-알킬렌기이고, 특히 비치환된 -(CH2)2- 또는 -(CH2)3-이고,
R4가 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고,
R5가 비치환된 벤질이고,
R6이 수소이고,
A가 산소이고, m이 3이고, n이 0인 상기 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 및 이들의 모든 비율의 혼합물 및 이의 생리적으로 허용가능한 염 및 이의 전구약물이다.
추가로 바람직한 하기 화학식 I의 화합물은 두 기 R4O-CO- 및 R5OCO-NH-가 결합된 탄소 원자가 S 입체배열 구조를 갖는 화합물이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 이 화합물들은 대개 화학식 I로부터 역합성에 의해 유도될 수 있는 2개 이상의 단편을 결합시키는 수렴 합성 과정 등으로 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제조에서는, 각 합성 단계에 불필요한 반응 또는 부반응을 초래할 수 있는 관능기의 경우엔 그의 전구체 형태로 도입한 후 나중에 원하는 관능기로 전환시키거나, 또는 합성상의 문제점에 맞춰진 당분야에 공지된 (Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991) 보호기를 써서 관능기를 일시적으로 차단하는 것이 합성 과정에서 일반적으로 유리하거나 필요할 것이다.
화학식 I의 화합물은 예를 들면 하기 화학식 III의 카르복실산 또는 카르복실산 유도체를 하기 화학식 IV의 구아니딘 또는 구아니딘 유도체와 공지된 방법으로 결합시켜서 제조할 수 있다.
R1, R2, R4, R5, R6, A, n 및 m은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같거나 관능기들이 화학식 I의 화합물에 존재하는 기들로 나중에 전환되는 전구체 형태이거나, 또는 보호된 형태로 존재할 수 있고, X는 친핵적으로 치환될 수 있는 이탈기이다.
상기 화학식 III에서 COX기는 바람직하게는 카르복실산기 COOH 또는 활성화된 카르복실산 유도체이다. X의 예로는 히드록실 또는 할로겐, 특히 염소 또는 브롬, 알콕시, 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시, 아릴옥시, 예컨데 페녹시, 펜타플루오로페녹시, 페닐티오, 메틸티오, 2-피리딜티오, 또는 질소 원자를 통해 결합된 질소 헤테로사이클 라디칼, 특히 1-이미다졸릴 등의 아졸 라디칼이다. 또한 X는 예를 들면 ((C1-C4)-알킬)-O-CO-O- 또는 톨릴술포닐옥시 등일 수 있으며, 따라서 활성화된 산 유도체는 혼합 무수물일 수 있다.
X가 히드록실이면, 즉 화학식 IV의 구아니딘이 카르복실산과 반응하면, 그 카르복실산은 임시로 우선 활성화된다. 이런 활성화는 예를 들면 디시클로헥실카르보디이미드 (DCCI) 또는 O-((시아노(에톡시카르보닐)-메틸렌)아미노)-1,1,3,3-테트라메틸루로늄 테트라플루오로보레이트 (TOTU; Koenig et al., Proc. 21st Europ. Peptide Symp. 1990 (Eds. Giralt, Andreu), Escom, Leiden 1991, p. 143) 또는 펩티드 화학 분야에 통상적인 기타 다른 활성화제를 써서 수행할 수 있다.
화학식 IV의 화합물의 유리 구아니딘이외에, 구아니디늄염도 화학식 III의 화합물과 반응시키는 데 사용할 수 있는데, 그 염으로부터 계내에서 (in situ) 또는 별도의 단계에서 염기에 의해 유리 구아니딘이 제조된다. 화학식 III의 활성화된 카르복실산 유도체와 화학식 IV의 구아니딘 (유도체)과의 반응은 바람직하게는 양성자성 또는 비양성자성의 극성 용매이지만 불활성인 유기 용매 중에서 공지된 방법으로 수행한다. 이 경우 메탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란이 0 ℃ 내지 이들 용매의 비점에서 예컨데, 메틸 에스테르 (X= 메톡시) 또는 에틸 에스테르 (X = 에톡시)와 구아니딘과의 반응에 적절한 것으로 입증되었다. COX 형 화합물과 염 유리 구아니딘과의 반응은 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 또는 디옥산 등의 비양성자성 불활성 용매 중에서, 필요하다면 칼륨 tert-부톡시드 또는 나트륨 메톡시드 등의 염기를 첨가하여 수행하는 것이 유리하다. 그러나 물도 수산화나트륨 등의 염기가 사용되는 경우 등에는 화학식 III의 화합물과 구아니딘과의 반응에 용매로서 사용될 수 있다. X가 염소라면 생성된 수소화할로겐산을 결합시키기 위해 과량의 구아니딘 (유도체)의 존재하에 반응을 수행하거나 산 스캐벤저, 예컨데 부가된 염기를 첨가하여 수행하는 것이 바람직하다. 반응 혼합물을 후처리하고 필요하다면 반응 생성물을 당업자에게 친숙한 통상의 방법에 의해 정제한다.
화학식 III 및 IV의 화합물로부터 얻어진 상기 생성물에 여전히 존재하는 보호기가 있다면, 표준적인 방법으로 제거하며, 예컨데 tert-부틸 에스테르기는 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 카르복실산기로 전환되며, 벤질기는 수소첨가함으로써, 플루오레닐메톡시카르보닐기는 2차 아민에 의해 제거되며, 다른 반응들은 아실화 반응 등 통상적인 방법으로 수행한다. 적절하다면 생리학상 허용가능한 염 또는 전구약물로의 전환은 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다.
화학식 I의 아실구아니딘 유도체를 얻는 것과 관련된 화학식 III 및 IV의 출발 성분은 시판되는 것이나 문헌에 기재된 방법에 의하여 또는 그와 유사하게 제조할 수 있다. 화학식 III의 출발 성분의 제조법을 하기 반응식으로 예를 들어 제시하였으나, 본 발명은 이러한 합성법 또는 이러한 출발 성분으로 제한하지 않는다. 본 발명에 따른 다른 화합물을 제조하기 위해, 당업계의 숙련자들이 제시된 합성법을 변형하여 수행하여도 문제가 되지 않는다.
화학식 V의 카르복시벤즈알데히드를 예를 들면, 피리딘 및 피페리딘 존재하에서, 화학식 VI의 말론산 에스테르 염과 반응시켜 화학식 VII의 신남산 유도체를 얻고, 이를 탄소 상의 팔라듐 존재하에서 수소화시킨 후 화학식 VII의 화합물을 얻고, 카르복실산기를 활성화시켜 화학식 IX의 2,3-디아미노프로피온산 유도체와 축합시켜 화학식 X의 화합물을 얻는다 (반응식 1). 축합은 예를 들면, TOTU 또는 다른 통상의 카르복실산 활성제의 존재하에서 수행될 수 있다. 화학식 X에 있어서, Z는 벤질옥시카르보닐기이지만, 2번 위치의 아미노기를 일시적으로 보호하거나, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에 존재할 수 있고, 분자에 남아 있을 수 있는 다른 기가 Z 대신에 질소 원자 상에 존재할 수 있다. 마찬가지로, 산기를 일시적으로 보호하거나 본 발명에 따른 화합물로 또한 존재할 수 있고 분자로 남아 있을 수 있는 다른 에스테르가 tert-부틸 에스테르 대신에 존재할 수 있다. 또한, 화학식 VII의 화합물과 유사한 화합물은 예를 들어, 위티그 반응 (Wittig reaction)에 의해서 카르보닐기를 알켄으로 전환시키는 다른 방법으로 얻을 수 있다.
화학식 XI의 p-히드록시벤조산을 화학식 IX의 2,3-디아미노프로피온산 유도체와 결합시켜 화학식 XII의 화합물을 얻는데, 상기 화학식 IX의 화합물 및 축합에 대해 적용했던 설명을 여기에도 동일하게 적용한다. 표준 상태에서 화학식 XII의 화합물을 할로카르복실산 유도체, 예를 들어 화학식 XIII의 브로모아세트산 에스테르로 알킬화하여 화학식 XIV의 화학식을 얻는다 (반응식 2). p-아미노벤조산 및 p-메르캅토벤조산이 이와 유사하게 반응할 수 있다.
표준 상태에서 화학식 XV의 티로신 유도체를 할로카르복실산 유도체, 예를 들어 화학식 XVI의 브로모부틸산 에스테르로 알킬화하여 화학식 XVII를 얻는다 (반응식 3). 화학식 XV에 있어서, Z는 벤질옥시카르보닐기이지만, 아미노기를 일시적으로 보호하거나, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에 존재할 수 있고, 분자에 남아 있을 수 있는 다른 기가 Z 대신에 질소 원자 상에서 존재할 수 있다. 마찬가지로, 산기를 일시적으로 보호하거나 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물로 또한 존재할 수 있고, 분자로 남아 있을 수 있는 다른 에스테르가 tert-부틸 에스테르 대신에 존재할 수 있다. 화학식 XVII의 화합물의 유사체는 상기 제조 방법과 동일하거나 유사하게 제조될 수 있다.
화학식 X, XIV, XVII의 화합물은 X가 메톡시 또는 에톡시인 화학식 III의 화합물의 예들이다. 활성 카르복실산 유도체인 기를 함유하는 상기 기재된 합성법으로부터 수득되는 이러한 화합물 및 그의 유사체 화합물을 화학식 IV의 화합물과 직접 반응시킬 수 있다. 그러나, 상기 합성법으로 수득된 화합물은 또한 표준 상태에서 화학식 X, XIV, XVII의 화합물에 부착된 위치에 있는 메틸 에스테르기 또는 에틸 에스테르기 또는 기타 에스테르기의 분해에 의해 카르복실산으로 먼저 전환될 수 있으며, 이후 예를 들어 TOTU 또는 DCCI와 적절하게 활성화시킨 후, 또는 활성화 카르복실산 유도체로 전환시킨 후, 화학식 IV의 구아니딘과 반응시킨다. 활성화 산 유도체로서 예를 들어, 염화 카르복실산 (화학식 III, X=Cl)을 제조하고자 한다면, 이는 예를 들어 염화티오닐을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 카르복실산으로부터 메틸 에스테르 (X=메톡시)를 제조하고자 한다면, 이는 메탄올 중의 기체상 염화수소로 처리함으로써 수행될 수 있다. (X=OH)를 기준으로 하는 염화카르복실산 또는 카르복실산으로부터 직접 당업계에 공지된 방법으로 다른 활성 산 유도체를 제조할 수 있으며, 산을 카르보닐디이미다졸 (Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)) 또는 혼합된 무수물로 처리한 (X=1-이미다졸릴)을 기준으로 하는 이미다졸리드는 예를 들어, 불활성 용매 중의 에틸 클로로포르메이트와 같은 클로로포름산 에스테르 또는 트리에틸아민과 같은 아민의 존재하에서 토실 클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다. 활성화 카르복실산 유도체의 다수의 적합한 제조 방법들이 참고문헌 [J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition, John Wiley ＆ Sons, 1985, p. 350]에 상세하게 제시되어 있다.
화학식 I의 화합물은 예를 들어, 뼈 관련 질병, 종양 질환 또는 심혈관계 장애의 치료법 및 예방법에 적합한 다양한 제약 활성 성분이다. 화학식 I의 화합물 및 그의 생리학상 허용가능한 염 및 그의 전구약물들은 동물에게, 바람직하게는 포유류, 특별하게는 인간에게 치료 또는 예방을 위한 의약으로서 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 그 자체로 투여되거나, 서로 혼합하여 투여하거나, 또는 시판되는 제약상 무독성 담체 및(또는) 부형제와 함께, 1종 이상의 화학식 I의 화합물 및(또는) 그의 생리학상 허용가능한 염 및 (또는) 그의 전구약물의 유효 용량을 활성 성분으로 함유하는 장내 또는 비경구 투여가 가능한 제약 제제의 형태로 투여할 수 있다. 그러므로 본 발명은 또한 제약으로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및(또는) 그의 생리학상 허용가능한 염 및(또는) 그의 전구약물에 관한 것이며, 상기 또는 하기 언급된 질환의 치료법 및 예방법, 예를 들어 뼈 관련 질병 또는 종양 질환의 치료법 및 예방법으로서의 의약을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 및(또는) 그의 생리학상 허용가능한 염 및(또는) 그의 전구약물에 관한 것이며, 또한 이러한 질병의 치료법 및 예방법으로서 화학식 I의 화합물 및 그의 생리학상 허용가능한 염 및(또는) 그의 전구약물의 용도에 관한 것이다. 더욱이 본 발명은 통상적인 제약상 무독성 담체와 함께 1종 이상의 화학식 I의 화합물 및(또는) 그의 생리학상 허용가능한 염 및(또는) 그의 전구약물의 유효량을 함유하는 제약 제제에 관한 것이다.
제약 제제는 예를 들어 환제, 정제, 래커 정제, 제피제, 과립, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 시럽, 에멀젼제, 현탁제 또는 에어로졸 혼합물의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 또한 좌제 등의 형태로 직장내 투여하거나, 주사액제 또는 주입액제, 미세캡슐, 이식물 또는 로드 (rod)의 형태로 정맥내, 근육내 또는 피하 등 비경구 투여도 가능하다. 본 발명에 따른 제약 제제는 화학식 I의 화합물 및(또는) 그의 생리학상 허용가능한 염 및(또는) 그의 전구약물에 부가하여 1종 이상의 제약적 불활성 무기 및(또는) 유기 담체를 사용하여 당업계에 공지된 방법으로 제조된다. 환제, 정제, 제피제 및 경질 젤라틴 캡슐 제조에는 예를 들어, 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐 및 좌제용 담체는 예를 들어, 지방, 왁스, 반고체 및 액상 폴리올, 천연 또는 경화 오일등이다. 용액, 예를 들어 주사용 용액 또는 유제 또는 시럽의 제조에 적합한 담체는 예를 들어, 물, 알콜, 글리세롤, 폴리올, 수크로오스, 전화당, 글루코오스, 식물성 오일 등이다. 미세캡슐, 이식물 또는 로드에 적합한 담체는 예를 들어, 글리콜산 및 락트산의 공중합체이다. 제약 제제는 일반적으로 화학식 I의 화합물 및(또는) 그의 생리학상 허용가능한 염 및(또는) 그의 전구약물의 대략 0.5 내지 90 중량%를 함유한다. 제약 제제로서 화학식 I 및(또는) 그의 생리학상 허용가능한 염 및(또는) 그의 전구약물의 활성 성분의 양은 일반적으로 0.2 내지 500 mg, 바람직하게는 1 내지 200 mg이다.
활성 성분 및 담체에 부가하여, 제약 제제는 부가적으로 1종 이상의 예를 들어, 충전제, 붕해제, 감미제, 착색제, 향미제, 방향제, 증점제, 희석제, 완충 물질과 같은 부형제, 및 또한 용매 또는 용해화제 또는 저장 효과를 달성하는 제제, 및 또한 삼투압을 변화시키는 염, 코팅제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한, 2종 이상의 화학식 I의 화합물 및(또는) 그의 생리학상 허용가능한 염 및(또는) 그의 전구약물을 함유할 수 있다. 더욱이, 1종 이상의 화학식 I의 화합물 및(또는) 그의 생리학상 허용가능한 염 및(또는) 그의 전구약물에 부가하여, 또한 1 종 이상의 다른 치료학적으로 또는 예방적으로 활성 성분을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 비트로넥틴 수용체의 길항제이며, 예를 들어 뼈 표면에 파골세포와의 결합을 억제시키는 능력을 가지며, 이로인해 골흡수를 파괴한다. 화학식 I의 화합물의 작용은 예를 들어, 비트로넥틴 수용체를 함유하는 비트로넥틴과 세포와의 결합 억제제를 측정하는 분석법으로 제시될 수 있다. 그러한 분석법이 하기에 자세하게 제시된다. 비트로넥틴 수용체 길항제로서, 화학식 I의 화합물 및 그의 생리학상 허용가능한 염 및 그의 전구약물이 일반적으로 세포-세포 상호작용 방법으로 또는 세포-매트릭스 상호작용 방법으로 비트로넥틴 수용체 및 그의 리간드 사이의 상호작용을 기준으로 하는 질병, 또는 이러한 유형의 상호작용의 억제에 의해서 영향을 받을 수 있는 질병의 치료법 및 예방법으로 적합하거나, 그의 방지책으로, 이러한 유형의 상호작용의 억제를 완화하거나 치료하는 것이 바람직하다. 처음에 설명한 바대로, 그러한 상호작용은 예를 들어 골흡수, 혈관형성 또는 혈관 유연 근조직 세포의 증식의 역할을 한다. 화학식 I의 화합물 및 그의 생리학상 허용가능한 염 및 그의 전구 약물을 그러므로 예를 들어, 원하지 않는 양의 골흡수, 혈관형성 또는 혈관 평활 근육조직의 세포의 증식을 부분적으로 일으키는 질환의 완화 또는 치료에 적합하다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 사용하여 치료하고 예방할 수 있는 뼈 관련 질병은 특히 예를 들어 전이, 치과 질환, 부갑상선기능항진증, 류마토이드 과절염의 관절주위의 침식 및 파제트병으로 발생하는 골다공증, 칼슘과잉혈증, 골감소증이다.
부가적으로, 화학식 I의 화합물은 글루코코르티코이드, 스테로이드 또는 코르티코스테로이드 치료법 또는 성 호르몬의 부족으로 일어나는 뼈 관련 질환의 완화, 회피 또는 치료법에 사용될 수 있다. 이러한 질병 모두는 골형성과 뼈 괴사 사이의 평형 파괴에 기인한 뼈 손실, 및 파골세포에 의한 골흡수의 억제에 영향을 받을 수 있는 뼈 손실을 특징으로 한다. 화학식 I의 화합물 및(또는) 그의 생리학상 허용가능한 염 및(또는) 그의 전구약물은 또한 예를 들어, 골다공증의 치료법 또는 예방법으로, 종래의 골다공증 치료법을 조합하여, 예를 들어 비스포스포네이트, 에스트로겐, 에스트로겐/프로게스테론, 에스트로겐 작용 물질/길항제, 칼시토닌, 비타민 D 유사체, 파라티로이드 호르몬, 성장 호르몬 분비촉진체, 또는 불화나트륨을 조합하여 골흡수의 억제제로 사용될 수 있다. 앞에서 열거한 것과 같은 골다공증의 치료법 및 예방법에 효과적인 화학식 I의 화합물 및(또는) 그의 생리학상 허용가능한 염 및(또는) 그의 전구약물 및 다른 활성 성분은 동시에 또는 연속적으로, 임의의 순서로, 및 함께 또는 분리하여 투여될 수 있다. 앞에서 열거한 것과 같은 화학식 I의 화합물 및(또는) 그의 생리학상 허용가능한 염 및(또는) 그의 전구약물 및 1종 이상의 다른 활성 성분을 조합한 치료법 또는 예방법으로의 용도는 단일 제약 제제 예를 들어, 정제 또는 과립으로 존재할 수 있거나 단일 포장 또는 2 종 이상으로 분리하여 포장한 2 종 이상의 분리된 제약 제제로 존재할 수 있다. 그러한 조합 치료법 및 예방법으로서 화학식 I의 화합물 및(또는) 그의 생리학상 허용가능한 염 및(또는) 그의 전구약물의 용도 및 그러한 조합 치료법 또는 예방법의 제약을 제조하는 그의 용도는 또한 본 발명에 따라서 나타냈다. 더욱이 본 발명은 앞에서 열거한 것과 같이 골다공증의 치료법 또는 예방법 또는 골흡수의 억제에 효과적인 1종 이상의 다른 활성 성분과 함께, 시판용의 제약상으로 무해한 담체와 함께 1종 이상의 화학식 I의 화합물 및(또는) 그의 생리학상 허용가능한 염 및(또는) 그의 전구약물의 유효량을 포함하는 제약 제제에 관한 것이다. 상응하는 제약 제제에 대한 상기 설명은 그러한 제약 조합 제제에 적용한다.
파골세포에 의한 골흡수의 억제제로서의 용도와는 달리, 화학식 I의 화합물 및(또는) 그의 생리학상 허용가능한 염 및(또는) 그의 전구약물은 동맥경화증 또는 재발협착증과 같은 심혈관 질병의 치료법 또는 예방법에 대한 또는 예를 들어 당뇨병성 망막증과 같은 신장병증 또는 재협착증의 치료법 또는 예방법에 대한 종양 성장 및 종양 물질의 억제제로서, 항감염제로서 사용된다. 종양 증식 또는 종양 물질의 억제제로서, 화학식 I의 화합물 및(또는) 그의 생리학상 허용가능한 염 및(또는) 그의 전구약물은 또한 종래의 암 치료법과 조합하여 사용될 수 있다. 종래의 암 치료법의 예가 문헌 [Bertino(Editor), Encyclopedia of Cancer Academic Press, 1997]에 제시되어 있다. 예를 들어, 투여 및 제약 조합 제제의 가능한 모델과 같은 종래의 골다공증 치료법을 조합하는 화학식 I의 화합물의 용도에 관계된 모든 상기의 진술은 종래의 암 치료법을 조합하는 화학식 I의 화합물의 용도에 적용된다.
화학식 I의 화합물을 사용할 때, 투여량은 관습에 따라서, 넓은 범위에서 다양할 수 있으며, 각 개체의 경우에 있어서, 개체의 질환에 적합해야만 한다. 예를 들어, 스스로 약리학상으로 활성이 될 수 있거나, 최초 대사물질로 활성화되는 전구약물이 될 수 있는 화합물, 또는 치료되는 질병의 심각도 및 특성, 또는 급성이나 만성 질환이 치료되거나 예방법이 수행되어야 한다든지에 의존한다. 경구 투여의 경우에는, 일일 투여량이 일반적으로 0.01 내지 100 mg/kg이며, 바람직하게는 0.1 내지 50 mg/kg이며, 특히 0.1 내지 5 mg/kg이며, 예를 들어 체중이 약 75 kg인 성인에게 효능이 있으려면 0.3 내지 0.5 mg/kg이다 (각 경우에, 체중 kg 당 mg임). 또한 혈관내 투여의 경우에는, 일일 투여량이 일반적으로 0.01 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 0.05 내지 10 mg/kg이다 (각 경우에 체중 kg 당 mg임). 일일 투여량은 분할 할 수 있으며, 특히 비교적 다량을 투여할 경우에는 여러 차례 예를 들어, 2, 3 또는 4 회 투여할 수 있다. 적절하다면, 개체의 행위에 따라, 지시된 일일 투여량을 상향 또는 하향 조정할 수 있다.
제약 활성 성분으로서의 용도와는 달리, 화학식 I의 화합물은 또한 활성 성분의 비히클 또는 담체로 사용하여 활성 성분을 특별하게는 작용 부위로 전이시킬 수 있다 (=약물 목표; 예를 들어 문헌 [Targeted Drug Delivery, R.c.Juliano, Handbook of Experimental Pharmacology, Vol.100, Ed. Born, G.V.R.et al., Springer Verlag]참조). 전이된 활성 성분은 특히 상기 언급된 질병의 치료법에 사용될 수 있는 것들이다.
더욱이, 화학식 I의 화합물 및 그의 염은 진단 목적 예를 들어, 시험관 내에서 세포 또는 조직 샘플의 진단으로 사용될 수 있으며, 비트로넥틴 수용체 또는 세포-세포 또는 세포-매트릭스 상호작용의 영향을 차단하는 생화학 실험의 보조로서 바람직하다. 더욱이, 다른 화합물의 제조에 대한 중간체로 사용될 수 있으며, 특히 화학식 I의 화합물로부터 얻을 수 있는 예를 들어, 치환기나 관능기를 변형시키거나 도입하는 다른 제약 활성 성분의 제조에 대한 중간체로 사용될 수 있다.
질량분광기 (MS) 및(또는) NMR 분석기로 생성물을 입증하였다. 예를 들어, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산을 함유하는 용출액을 사용한 크로마토그래피로 화합물을 정제하고, 이후 동결건조하거나 최종 합성 단계에서 예를 들어, 트리플루오로아세트산을 사용하여 tert-부틸 보호기를 제거하고, 임의의 경우에는 여전히 함유한 채로, 동결건조법에 따라 수행하고, 용출액으로부터 산을 발생시키고, 사용된 산의 염 형태 예를 들어, 아세트산 염 또는 트리플루오로아세트산 염의 형태로 최종 합성 단계를 부분적으로 또는 전체적으로 수득하였다.
〈실시예 1〉
(2S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(4-(3-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)프로필옥시)페닐)프로피온산
a)tert-부틸(2S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(4-(3-에톡시카르보닐프로필옥시)페닐)프로피오네이트
7.42 g (0.02 mol)의 N-벤질옥시카르보닐-L-티로신 tert-부틸 에스테르를 아세톤 약 60 mL 중의 9.77 g (0.03 mol)의 탄산세슘 및 3.9 g (0.02 mol)의 에틸 4-브로모-부틸레이트와 함께 6 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각한 후, 용매를 진공제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 (1/1) 사이에 분배하였다. 상을 분리한 후, 유기 상을 물과 염화나트륨 포화용액으로 각각 두 차례 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 농축하였다. 오일성 조제 생성물을 실리카 겔 (디클로로메탄/아세톤니트릴 25/1) 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 수득량:점성 오일 9.4 g (97%). Rf=0.36 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 99/1)
b) tert-부틸 (2S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(4-(3-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)프로필옥시)페닐)프로피오네이트
6.72 g (0.06 mol)의 칼륨 tert-부톡시드를 100 mL의 무수 디메틸포름아미드 중의 8.13 g (0.06 mol)의 1-아미노-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘 히드로클로라이드 용액에 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반 후, 7.2 g (0.015 mol)의 tert-부틸 (2S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(4-(3-에톡시카르보닐프로필옥시)페닐)프로피오네이트를 이 용액에 첨가하고, 이를 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 진공에서 용매를 제거한 후, 잔류물을 300 mL의 에틸 아세테이트 및 100 mL의 물로 처리하고 유기상을 분리하여 염화나트륨 포화용액으로 두 차례 세척하고, 황산나트륨으로 건조하여 농축하였다. 이와 같이 얻은 조 생성물을 실리카 겔 (디클로로메탄/메탄올/빙초산 100/5/1) 상에서 신속히 크로마토그래피하였다. 5.4 g (60.6%)의 비결정질 생성물을 수득하였다.
c)(2S)-벤질옥시카르보닐아미노-3-(4-(3-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)프로필옥시)페닐)프로피온산
5.4 g (0.009 mol)의 tert-부틸 (2S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(4-(3-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)프로필옥시)페닐)프로피오네이트 아세트산 염을 20 mL의 트리플루오로아세트산 /물 (95/5)에 용해하고, 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이후, 반응 용액을 진공농축하였다. 잔류물을 물에 용해하고, 용액을 동결건조하였다. 수득량: 5.2 g (98%)
MS (ES+): m/e = 483.3 (M+H+, 100 %)
〈실시예 2〉
(2S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)에틸)벤조일아미노)프로피온산
a)4-(2-메톡시카르보닐비닐)벤조산
18.74 g (0.12 mol)의 모노메틸 말론산 칼륨염을 18 mL의 피리딘으로 현탁하였다. 15.01 g (0.1 mol)의 4-카르복시벤즈알데히드 및 0.85 g (0.01 mol)의 피페리딘을 실온에서 교반하며 첨가하였다. CO2의 발생이 완결될 때까지 (약 2 시간) 혼합물을 환류하고, 이후 60 mL의 피리딘을 더 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 더 환류하며 교반하였다. 반응 혼합물을 500 mL의 얼음과 110 mL의 진한 염산과 교반하여 처리하였다. 첨가가 끝난 후, 혼합물을 20 분 더 교반하고, 생성물을 감압 여과해 내고, 물로 세척하고, 이소프로판올로부터 재결정하였다. 수득량:12.85 g (62%).
1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): δ=3.75 (s, 3H, OCH3); 6.76 (d, J = 15 Hz, 1H, CHCOOCH3); 7.73 (d, J = 15 Hz, 1H, Ar-CH); 7.84 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar-H); 7.98 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar-H); 13.11 (s, 브로드, 1H, COOH).
MS (ES+): m/e =207.2 (M+H+, 100 %)
HPLC : RP18, 뉴클레오실 300-5-C18, 250 x 4 mm; 완충액 A; H2O, 0.1 % 트르플루오로아세트산 (TFA); 완충액 B :아세토니트릴 (80 %v/v)/H2O (20 % v/v), 0.1 % TFA; 구배; 처음 5 분 90 % 완충액 A/ 10 % 완충액 B, 그 다음 20 분 동안 90 % 완충액 B까지, 그 다음 5분 90 % 완충액 B; 유속 1 ml/분, Rt= 18.05 분.
b) 4-(2-메톡시카르보닐에틸)벤조산
8 g (38.8 mmol)의 4-(2-메톡시카르보닐비닐)벤조산을 250 mL의 디옥산으로 현탁하고, 실온에서 7 시간 동안 1 bar의 수소에서 Pb/C (10% 길이) 상에서 수소화하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 진공제거하였다. 수득량:8.05 g (100%).
1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): δ=2.67 (t, J = 8 Hz, 2H, CH2-COOCH3); 2.93 (t, J = 8 Hz, 2H, Ar-CH2); 3.59 (s, 3H, OCH3); 7.35 (d, 2H, Ar-H); 7.86 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar-H); 12.80 (s, 브로드, 1H, COOH).
MS (ES+): m/e =209.2 (M+H+, 100 %)
HPLC : RP18, 뉴클레오실 300-5-C18, 250 x 4 mm; 완충액 A; H2O, 0.1 % 트르플루오로아세트산 (TFA); 완충액 B :아세토니트릴 (80 %v/v)/H2O (20 % v/v), 0.1 % TFA; 구배; 처음 5 분 90 % 완충액 A/ 10 % 완충액 B, 그 다음 20 분 동안 90 % 완충액 B까지, 그 다음 5분 90 % 완충액 B; 유속 1 ml/분, Rt= 17.03 분.
c) tert-부틸(2S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(4-(2-메톡시카르보닐에틸)벤조일아미노)프로피오네이트
354 mg (1.7 mmol)의 4-(2-메톡시카르보닐에틸)벤조산 및 500 mg (1.7 mmol)의 tert-부틸 (2S)-3-아미노-2-벤질옥시카르보닐아미노프로피오네이트를 3 mL의 디메틸포름아미드에 용해하고, 557 mg (1.7 mmol)의 O-((시아노-(에톡시카르보닐)-메틸리덴)아미노)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TOTU) 및 204 mg (1.7 mmol)의 디이소프로필에틸아민으로 처리하고, 혼합물을 pH 7 내지 8에서 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 중성이 될 때까지 용액을 KHSO4용액 및 NaHCO3용액으로 각각 세 차례 세척하였다. 유기상을 분리하고, 건조하여 용매를 진공 증류법으로 제거하였다. 수득량 : 770 mg (93%)
MS (ES+): m/e = 485.2 (M+H+, 100 %)
d) tert-부틸 (2S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)에틸)베조일아미노)프로피오네이트
1.25 g (9.2 mmol)의 2-아미노-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘 히드로클로라이드 및 1.03 g (9.2 mmol)의 칼륨 tert-부톡시드를 3 mL의 무수 디메틸-포름아미드에 용해하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이후, 1 mL의 디메틸포름아미드 중의 740 mg (1.53 mmol)의 tert-부틸(2S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(4-(2-메톡시카르보닐에틸)벤조일아미노)프로피오네이트를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 빙초산을 사용하여 pH를 4로 조절하고, 용매를 진공제거하고, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올/빙초산/물 (9/1/0.1/0.1)을 사용하여 실리카 겔 상으로 크로마토그래피하였다. 수득량:190 mg (38%)
MS (ES+): m/e = 552.3 (M+H+, 100 %)
(2S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)에틸)벤조일아미노)프로피온산
190 mg (0.34 mmol)의 tert-부틸 (2S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)에틸)벤조일아미노)프로피오네이트를 5 mL의 95% 농도의 트리플루오로아세트산에 용해하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 진공 증류법으로 제거하고, 톨루엔과 함께 증류하고, 잔류물을 빙초산에 용해하고, 물로 희석시켜 동결건조하였다. 수득량: 170 mg (100%).
MS (ES+): m/e = 496.3 (M+H+, 100 %)
〈실시예 3〉
(2S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(4-((1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)메틸옥시)벤조일아미노)프로피온산
a)벤질 4-(메톡시카르보닐메틸옥시)벤조에이트
4.5 g (0.02 mol)의 벤질 p-히드록시벤조에이트를 9.7 g (0.03 mol)의 탄산세슘과 함께 약 60 mL의 아세톤에 현탁하고, 2.3 mL (0.025 mol)의 에틸 브로모아세테이트로 처리하였다. 이후, 혼합물을 반응이 종결될 때까지 환류하였다. 후처리를 위해 상기 반응 용액을 정화층을 통과시켜 여과하고, 여과물을 농축건조하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 혼합물을 10% 농도의 시트르산 용액 및 NaCl 포화 용액으로 각각 세 차례 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르/헵탄으로 재결정하였다. 수득량:5.5 g
b) 4-(메톡시카르보닐메틸옥시)벤조산
5 g의 벤질 4-(메톡시카르보닐메틸옥시)벤조에이트를 메탄올/에틸 아세테이트에 용해하고, 600 mg의 촉매 (Pd/C, 10% 농도)의 존재하에 수소화하였다. 불활성 기체로 분출시킨 후, 촉매를 여과해 내고, 여액을 진공농축하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르/헵탄 (9/1)으로 분쇄하고, 감압 여과해 냈다. 수득량: 3.3 g
c) tert-부틸(2S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(4-(메톡시카르보닐메틸옥시)벤조일아미노)프로피오네이트
420 mg (0.002 mol)의 4-(메톡시카르보닐메틸옥시)벤조산, 270 mg (0.002 mol)의 1-히드록시벤조트리아졸 및 588 g (0.002 mol)의 tert-부틸 (2S)-3-아미노-2-벤질옥시카르보닐아미노프로피오네이트를 5 mL의 디메틸포름아미드에 용해하였다. 용액을 0℃까지 냉각하고, 453 mg (0.0022 mol)의 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드로 처리하고 이후 0℃에서 10 분 동안, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 우레아를 여과해 내고, 여액을 농축건조하였다. 실리카 겔 (디클로로메탄/아세토니트릴 20/1) 상에서 조 생성물을 크로마토그래피하여 순수한 화합물을 수득하였다. 수득량:820 mg.
d) tert-부틸 (2S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(4-((1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)메틸옥시)벤조일아미노)프로피오네이트
438 mg의 tert-부틸(2S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(4-(메톡시카르보닐메틸옥시)벤조일아미노)프로피오네이트, 606 mg의 칼륨 tert-부톡시드 및 732 mg의 2-아미노-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘 히드로클로라이드를 10 mL의 무수 디메틸포름아미드에 용해하고, 용액을 실온에서 14 시간 동안 교반하고, 이후 진공건조하기 위하여 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 이 용액을 물로 추출하였다. 유기상을 건조하고 진공농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 (디클로로메탄/메탄올 100/7.5) 상으로 크로로마토그래피법으로 정제하였다. 수득량: 370 mg.
e)(2S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(4-((1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)메틸옥시)벤조일아미노)프로피온산
단계 d)에서 수득한 87 mg의 tert-부틸 에스테르를 2 mL의 95% 농도의 트리플루오로아세트산으로 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 진공 농축 후, 혼합물을 에테르로 분쇄하고, 잔류물을 여과해 내고, 건조하였다. 수득량:79 mg.
MS (ES+): m/e = 498.2 (M+H+)
〈실시예 4〉
이소프로필 (2S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(4-(3-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)프로필옥시)페닐)프로피오네이트 히드로클로라이드
실시예 1의 화합물 (트리플루오로아세트 산 염 형태) 23.88 g (0.04 mol)을 400 mL의 이소프로판올에 현탁하였다. 이소프로판올 (이 용액을 제조하기 위하여, 염화티오닐 10.4 mL를 불활성 기체 분위기 하에서 5 분 이내에 160 mL의 이소프로판올에 -10 내지 -15℃에서 적가하고, -10℃에서 20 분 더 혼합물을 교반하였음)중의 염화티오닐의 앞서 제조된 용액을 불활성 기체 분위기 하, -15℃에서 이러한 현탁액에 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 온도는 30 분 이내에 실온까지 상승하였다. 이후, 투명 용액을 7 시간 동안 교반하며 60℃에서 가열하였다. 밤새 가열하지 않고, 교반을 계속하였다. TLC 대조에 의해 반응이 완결된 것을 확인했다. 용매를 진공 상태에서 회전 증류법으로 제거하였다. 잔류물을 100 mL의 이소프로판올로 현탁하고, 이소프로판올을 진공제거하였다. 고형 잔류물을 디에틸에테르로 분쇄하고, 감압 여과법으로 분리하였다. 원료 생성물을 120 mL의 이소프로판올로 현탁하고, 2.4 g의 목탄과 함께 환류하여 가열하고, 여과하였다. 냉각 후, 무색 생성물을 여과법으로 분리하였다. 수득량: 16.2 g의 탁한 백색 고체
MS (ES+): m/e = 525 (M+H+, 100 %)
원소 분석 : 이론치 : C 59.9 % H 6.6 % N 10.0 % Cl 6.3 %
실측치 : C 59.3 % H 6.7 % N 10.10 % Cl 6.6 %
1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): δ= 1.1 (dd, 6H, J = 7 Hz), 1.8, 1.95 및 2.5 (m, 각각 2H), 2.85 (m, 2H), 3.35 (t, 4H, J = 3-4 Hz), 3.95 (t, 2H, J = 3 -4 Hz), 4.15 (m, 1H), 4.9 (sep, 1H, J= 7 Hz), 5.0 (s, 2H), 6.9 및 7.1 (d, 각각 2H, J = 7 Hz), 7.3 (m, 5H), 7.7 (d, 1H, J = 7 Hz).
〈실시예 5〉
에틸(2S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(4-(3-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)프로필옥시)페닐)프로피오네이트 히드로클로라이드
0.14 mL (1.15 eq)의 염화티오닐을 -10℃에서 5 mL의 에탄올에 첨가하고, 10 분 동안 이 온도에서 교반하였다. 이후 실시예 1의 화합물 1 g (1.66 mmol)를 에탄올 10 ml에 현탁액으로 첨가했다. 교반시키면서 혼합물을 실온까지 가온하고, 5 시간 동안 더 교반하였다. 투명해진 용액을 진공 증류하고, 잔류물을 물에 용해하고, 여과 후, 동결건조하였다. 수득량: 0.85 g의 무색 비결정질 고체.
MS (ES+): m/e =511 (M+H+, 100 %)
〈실시예 6〉
(2S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(4-(3-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일카르바모일)프로필옥시)페닐)프로피온산
a) tert-부틸(2S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(4-(3-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일카르바모일)프로필옥시)페닐)프로피오네이트
340 mg의 4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일아민, 13.6 mg의 이미다졸 및 26.8 mg의 요오드화리튬을 5 mL의 무수 디메틸포름아미드 중의 970 mg의 tert-부틸(2S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(4-(3-에톡시카르보닐프로필옥시)페닐)프로피오네이트 (실시예 1a)의 용액에 첨가하였다. 용액을 40℃에서 4 시간 동안 교반하고, 부가적으로 170 mg의 4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일아민을 첨가하고, 용액을 55℃에서 3 시간 동안 더 교반하였다. 진공 상태에서 용액을 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 처리하고, 여과하고, 10% 농도의 KHCO3수용액으로 추축하고 MgSO4로 건조하여, 여과하고, 진공농축하여 디이소프로필 에테르로 침전시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피법 (디클로로메탄/메탄올/빙초산 90/10/1)으로 정제하였다. 250 mg의 비결정질 생성물을 수득하였다.
MS (ES+): m/e =525.2 (M+H+, 100 %)
b) (2S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(4-(3-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일카르바모일)프로필옥시)페닐)프로피온산
200 mg의 tert-부틸(2S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(4-(3-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일카르바모일)-프로폭시)페닐)프로피오네이트를 5 mL의 트리플루오로아세트산/물 (95/5)에 용해하고, 이 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 이후, 반응 용액을 진공농축하였다. 잔류물을 물에 용해하고, 용액을 동결건조하였다. 수득량: 100%
MS (ES+): m/e =469.2 (M+H+, 100 %)
약리 시험
본 발명에 따른 화합물에 의한 골흡수의 억제도를 예를 들면, WO-A-95/32710와 유사하게 파골세포 골흡수 시험법("PIT ASSAY") 등을 써서 측정할 수 있었다.
본 발명에 따른 화합물의 비트로넥틴 수용체 αvβ3에 대한 억제 작용을 예를 들어, 하기에 기술한 바대로 측정할 수 있다.
인간 비트로넥틴과 293 세포의 결합의 억제율 측정 시험 (Vn/293 세포 시험)
1. 인간 비트로넥틴의 정제
인간 비트로넥틴을 문헌 [Yatohyo et al., Cell Structure and Function, 1988, 23, 281-292]의 방법에 따라 인간 혈장으로부터 단리하여 친화성 크로마토그래피로 정제하였다.
2. 세포 시험
비오넥틴 수용체 αvβ3의 서브유닛 αv및 β3의 DNA 서열로 동시형질감염시킨 인간 태아 신장 세포주의 293 세포를 FACS 방법에 따라 고속의 발현 (〉500,000 αvβ3수용체/세포) 여부에 따라 선택하였다. 선택된 세포들을 배양하고, 세포 당 〉1,000,000개의 αvβ3의 발현율을 나타내는 안정한 세포주 (15 D)를 얻기 위하여 FACS의 방법으로 재분류했다.
바닥이 평평한 린브로 96-웰 조직 배양판을 4 ℃에서 인산염 완충 염수 (PBS) 중의 인간 비트로넥틴 (0.01 g/ml, 0.05 ml/웰)으로 밤새 코팅한 후, 0.5 % 농도의 BSA (소 혈청 알부민)으로 차단했다. 글루코오스 함유 DMEM 배지 중의 시험 물질 10-10몰/ℓ 내지 2 x 10-3몰/ℓ용액을 제조하고, 이 용액을 0.05 ml/웰을 매 경우마다 배양판으로 가했다. 높의 수준의 αvβ3를 발현하는 세포(예를 들면 15 D)를 글루코오스 함유 DMEM 배지 중에 현탁시키고, 이 현탁액을 배지 0.0 ml 당 25,000 세포의 함량으로 조정했다. 이 세포 현탁액 0.05 ml를 각 웰에 넣고, 상기 평판을 37 ℃에서 90 분 동안 인큐베이션시켰다. 이 평판을 따뜻한 PBS로 3회 세척하여 비결합 세포를 제거했다. 비결합 세포를 0.25 % 트리톤 X-100이 함유된 시트르산염 완충액 (25 mM, pH 5.0)에서 용해시켰다. 헥소오스아미다제 기판 p-니트로페닐-N-아세틸-β-D-글루코사미니드를 첨가하고 이 평판을 90분 동안 37 ℃에서 인큐베이션시켰다. 이 반응을 글리신 (50 mM)/EDTA (5 mM) 완충액 (pH 10.4)으로 중단시키고, 각 웰의 흡광도를 405 내지 650 nm에서 측정했다. 이 데이타를 표준적 방법에 따라 분석했다.
하기 검사 결과를 얻었다.
화합물 Vn/293 세포 검사
IC50(μM)
실시예 1 0.028
실시예 2 0.017
실시예 3 1.35
실시예 6 0.032

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 및 이들의 모든 비율의 혼합물 및 이들의 생리적으로 허용가능한 염 및 이들의 전구약물.
    〈화학식 I〉
    R1및 R2은 서로 독립적으로 수소이거나, 또는 R3에 의해 치환 또는 비치환된 (C1-C6)-알킬이되, 단 R1과 R2가 둘다 동시에 수소인 것은 아니거나, 또는
    R1- 및 R2-이 함께, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬-, (C5-C14)-헤테로아릴, (C5-C14)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬 -, (C3-C12)-시클로알킬, (C3-C12)-시클로알킬-(C1-C6)-알킬- 및 옥소로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화 2가 (C2-C9)-알킬렌기이고, 여기서 5원 내지 7원 포화 고리 또는 불포화 고리는 R3에 의해 치환 또는 비치환되며, 카르보시클릭 고리이거나 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 포함하는 헤테로시클릭 고리로서, 상기 (C2-C9)-알킬렌기의 탄소-탄소 결합에 융합될 수 있으며,
    R3은 (C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알콕시, (C5-C14)-아릴, (C5-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬-, 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록실, 니트로 또는 아미노이며,
    R4는 수소이거나, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알킬-S(O)2-, NR7R7'및 N+R7R7'R7"Q-(여기서, R7, R7'및 R7"은 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, (C5-C14)-아릴 또는 (C5-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬-이며, Q-는 생리학적으로 허용가능한 음이온임)으로 구성된 군에서 선택된 기에 의해 치환 또는 비치환된 (C1-C6)-알킬-CO-O-(C1-C4)-알킬 또는 (C1-C6)-알킬이거나, 또는 R4는 기
    (이 기가 결합되는 경로인 결합은 대시(-)선으로 나타냄) 중의 하나이며,
    R5는 (C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬 또는 (C5-C14)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬- (여기서, 아릴기 또는 헤테로아릴기는 1개 또는 2개 또는 3개의 R3에 의해 치환 또는 비치환됨)이며,
    R6는 수소, (C1-C6)-알킬-O-CO-, 히드록실, (C1-C6)-알킬-O-CO-O- 또는 니트로이며,
    A는 CH2, O, S 또는 NH이며,
    m은 1, 2 또는 3이며,
    n은 0 또는 1이다.
  2. 제1항에 있어서, R1- 및 R2-이 함께, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬-, (C5-C14)-헤테로아릴, (C5-C14)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬-, (C3-C12)-시클로알킬, (C3-C12)-시클로알킬-(C1-C6)-알킬- 및 옥소로 구성된 군에서 선택된 기로 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화 2가 (C2-C5)-알킬렌기이고, 여기서 5원 내지 7원 포화 고리 또는 불포화 고리는 R3에 의해 치환 또는 비치환되며, 카르보시클릭 고리이거나 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 포함하는 헤테로시클릭 고리로서, 상기 (C2-C5)-알킬렌기의 탄소-탄소 결합에 융합될 수 있으며,
    R3이 (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시이고,
    R4가 수소이거나, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알킬-S(O)2- 및 NR7R7'(여기서, R7및 R7'은 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)-알킬임)으로 구성된 군에서 선택된 기에 의해 치환 또는 비치환된 (C1-C6)-알킬이고,
    R5가 (C1-C8)-알킬 또는 하기 화학식 II의 기이며,
    〈화학식 II〉
    (식 중, q는 0 또는 1이며, 기 R3은 페닐기의 어느 곳이나 원하는 위치에 위치할 수 있음)
    R6이 수소 또는 (C1-C6)-알킬-O-CO-이고,
    A가 CH2또는 O이고,
    m이 1, 2 또는 3이고,
    n이 0 또는 1인
    상기 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 및 이들의 모든 비율의 혼합물 및 이들의 생리적으로 허용가능한 염 및 이들의 전구약물.
  3. 제1 또는 2항에 있어서, R1- 및 R2-이 함께, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬, (C5-C14)-헤테로아릴, (C5-C14)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬-, (C3-C12)-시클로알킬, (C3-C12)-시클로알킬-(C1-C6)-알킬- 및 옥소로 구성된 군에서 선택된 기로 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화 2가 (C2-C4)-알킬렌기이고, 여기서 5원 내지 7원 포화 고리 또는 불포화 고리는 R3에 의해 치환 또는 비치환되며, 카르보시클릭 고리이거나 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 포함하는 헤테로시클릭 고리로서, 상기 (C2-C4)-알킬렌기의 탄소-탄소 결합에 융합될 수 있으며,
    R3이 (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시이고,
    R4가 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고,
    R5가 (C1-C4)-알킬 또는 하기 화학식 II의 기이고,
    〈화학식 II〉
    (식 중, q는 0 또는 1이며, 기 R3은 페닐기의 어느 곳이나 원하는 위치에 위치할 수 있음)
    R6이 수소 또는 (C1-C4)-알킬-O-CO-이고,
    A가 CH2또는 O이고,
    m이 1, 2 또는 3이고,
    n이 0 또는 1인
    상기 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 및 이들의 모든 비율의 혼합물 및 이들의 생리적으로 허용가능한 염 및 이들의 전구약물.
  4. 제1 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, R1- 및 R2-이 함께, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬, (C5-C14)-헤테로아릴, (C5-C14)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬-, (C3-C12)-시클로알킬, (C3-C12)-시클로알킬-(C1-C6)-알킬- 및 옥소로 구성된 군에서 선택된 기로 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화 2가 (C2-C3)-알킬렌기이고, 여기서 5원 내지 7원 포화 고리 또는 불포화 고리는 R3에 의해 치환 또는 비치환되며, 카르보시클릭 고리이거나 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 포함하는 헤테로시클릭 고리로서, 상기 (C2-C3)-알킬렌기의 탄소-탄소 결합에 융합될 수 있으며,
    R3이 (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시이고,
    R4가 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고,
    R5가 (C1-C4)-알킬 또는 하기 화학식 II의 기이고,
    〈화학식 II〉
    (식 중, q는 0 또는 1이며, 기 R3은 페닐기의 어느 곳이나 원하는 위치에 위치할 수 있음)
    R6이 수소 또는 (C1-C4)-알킬-O-CO-이고,
    A가 CH2이고,
    m이 1이고,
    n이 1인
    상기 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 및 이들의 모든 비율의 혼합물 및 이들의 생리적으로 허용가능한 염 및 이들의 전구약물.
  5. 제1 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, R1- 및 R2-이 함께, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬-, (C5-C14)-헤테로아릴, (C5-C14)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬-, (C3-C12)-시클로알킬, (C3-C12)-시클로알킬-(C1-C6)-알킬- 및 옥소로 구성된 군에서 선택된 기로 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화 2가 (C2-C3)-알킬렌기이고, 여기서 5원 내지 7원 포화 고리 또는 불포화 고리는 R3에 의해 치환 또는 비치환되며, 카르보시클릭 고리이거나 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 포함하는 헤테로시클릭 고리로서, 상기 (C2-C3)-알킬렌기의 탄소-탄소 결합에 융합될 수 있으며,
    R3이 (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시이고,
    R4가 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고,
    R5가 (C1-C4)-알킬 또는 하기 화학식 II의 기이고,
    〈화학식 II〉
    (식 중, q는 0 또는 1이며, 기 R3은 페닐기의 어느 곳이나 원하는 위치에 위치할 수 있음)
    R6이 수소 또는 (C1-C4)-알킬-O-CO-이고,
    A가 산소이고,
    m이 1이고,
    n이 1인
    상기 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 및 이들의 모든 비율의 혼합물 및 이들의 생리적으로 허용가능한 염 및 이들의 전구약물.
  6. 제1 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, R1- 및 R2-이 함께, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬-, (C5-C14)-헤테로아릴, (C5-C14)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬-, (C3-C12)-시클로알킬, (C3-C12)-시클로알킬-(C1-C6)-알킬- 및 옥소로 구성된 군에서 선택된 기로 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화 2가 (C2-C3)-알킬렌기이고, 여기서 5원 내지 7원 포화 고리 또는 불포화 고리는 R3에 의해 치환 또는 비치환되며, 카르보시클릭 고리이거나 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 1 또는 2개 포함하는 헤테로시클릭 고리로서, 상기 (C2-C3)-알킬렌기의 탄소-탄소 결합에 융합될 수 있으며,
    R3이 (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시이고,
    R4가 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고,
    R5가 (C1-C4)-알킬 또는 하기 화학식 II의 기이고,
    〈화학식 II〉
    (식 중, q는 0 또는 1이며, 기 R3은 페닐기의 어느 곳이나 원하는 위치에 위치할 수 있음)
    R6이 수소 또는 (C1-C4)-알킬-O-CO-이고,
    A가 산소이고,
    m이 3이고,
    n이 0인
    상기 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 및 이들의 모든 비율의 혼합물 및 이들의 생리적으로 허용가능한 염 및 이들의 전구약물.
  7. 제1 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 비치환 벤질기인 상기 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 및 이들의 모든 비율의 혼합물 및 이들의 생리적으로 허용가능한 염 및 이들의 전구약물.
  8. 제1 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서, R1및 R2가 함께, 비치환된 포화 2가 (C2-C3)-알킬렌기이고, R4가 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고, R5가 비치환된 벤질이고, R6이 수소이고, A가 산소이고, m이 3이고, n이 0인 상기 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 및 이들의 모든 비율의 혼합물 및 이의 생리적으로 허용가능한 염 및 이의 전구약물.
  9. (2S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(4-(3-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-프로필옥시)페닐)프로피온산 및 이의 생리적으로 허용가능한 염 및 이의 전구약물.
  10. (2S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-에틸)벤조일아미노)프로피온산 및 이의 생리적으로 허용가능한 염 및 이의 전구약물.
  11. (2S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(4-((1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-메틸옥시)벤조일아미노)프로피온산 및 이의 생리적으로 허용가능한 염 및 이의 전구약물.
  12. (2S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(4-(3-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일카르바모일)-프로필옥시)페닐)프로피온산 및 이의 생리적으로 허용가능한 염 및 이의 전구약물.
  13. 화학식 I로부터 역합성에 의해 유도될 수 있는 2개 이상의 단편을 결합시키는 것을 포함하는 제1 내지 12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서, 하기 화학식 III의 카르복실산 또는 카르복실산 유도체를 하기 화학식 IV의 구아니딘 또는 구아니딘 유도체와 반응시키는 방법.
    〈화학식III〉
    〈화학식IV〉
    R1, R2, R4, R5, R6, A, n 및 m은 제1 내지 12항에 기재된 바와 같이 정의되거나, 관능기들이 전구체 형태 또는 보호된 형태로 존재할 수 있고,
    X는 친핵적으로 치환될 수 있는 이탈기이다.
  15. 약제로 사용하기 위한 제1 내지 12항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물 및(또는) 이의 생리학상 허용가능한 염 및(또는) 이의 전구약물.
  16. 1종 이상의 제1 내지 12항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물 및(또는) 이의 생리학상 허용가능한 염 및(또는) 이의 전구약물을 제약상 무독성인 담체와 함께 포함하는 제약 제제.
  17. 비트로넥틴 수용체 길항제로 사용하기 위한 제1 내지 12항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물 및(또는) 이의 생리학상 허용가능한 염 및(또는) 이의 전구약물.
  18. 골흡수의 억제제로서 또는 골다공증의 치료 및 예방에 사용하기 위한 제1 내지 12항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물 및(또는) 이의 생리학상 허용가능한 염 및(또는) 이의 전구약물.
  19. 종양 증식 또는 종양 전이의 억제제로 사용하기 위한 제1 내지 12항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물 및(또는) 이의 생리학상 허용가능한 염 및(또는) 이의 전구약물.
  20. 소염제로서 또는 심혈관 장애, 재협착증, 동맥경화증, 신장병증 또는 망막증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제1 내지 12항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물 및(또는) 이의 생리학상 허용가능한 염 및(또는) 이의 전구약물.
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