TWI389687B

TWI389687B - 稠合的吡啶化合物

Info

Publication number: TWI389687B
Application number: TW095149615A
Authority: TW
Inventors: Takayuki Inoue; Akira Tanaka; Kazuo Nakai; Hiroshi Sasaki; Fumie Takahashi; Shohei Shirakami; Keiko Hatanaka; Yutaka Nakajima; Koichiro Mukoyoshi; Hisao Hamaguchi; Shigeki Kunikawa; Yasuyuki Higashi
Original assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 2005-12-28
Filing date: 2006-12-28
Publication date: 2013-03-21
Also published as: TW200745108A; AR058776A1; US20110039822A1; AU2006334044B2; NZ569162A; JO2996B1; ZA200805605B; MY148986A; IL192298A; CY1116393T1; US20090270376A1; IL192298A0; HK1123303A1; US7879844B2; RU2434013C2; PT1966200E; KR20080081194A; BRPI0621873A2; EP1966200B1; NO341555B1

Description

稠合的吡啶化合物

本發明係有關一種新穎的稠合雜環化合物和一種包含該化合物作為有效成分之藥物，且特而言之，一種免疫疾病治療劑。

Janus激酶3(後文稱為JAK3)為蛋白質激酶之家族。雖然在此家族中之激酶(除JAK3之外)表現於廣泛範圍之組織中，但JAK3局部表現於造血細胞中。此不牴觸JAK3在藉與共用γ鏈之非共價結合經由各種受體，例如介白素(後文稱為IL)－2、IL－4、IL－7、IL－9、IL－15、和IL－21之信號傳輸中扮演重要角色的事實(參考非專利文獻1和非專利文獻2)。

在XSCID(性聯重症聯合免疫缺陷病(X－linked severe combined immunodeficiency))病患口中，JAK3蛋白質含量降低或於共用γ鏈中發現遺傳缺陷。顯示此問題是因為免疫抑制阻斷JAK3－依賴性信號路徑而發生(參考非專利文獻3和非專利文獻4)。動物實驗已經顯示JAK3不只在B－淋巴球和T－淋巴球之成熟方面扮演重要角色，且在維持T－細胞之功能方面也扮演重要角色。因此，預期可藉由控制經由此機制之免疫反應而治療涉及T－細胞之增生異常性的疾病，例如器官/組織移植期間的排斥和自體免疫病。

另一方面，已知以式(A)或(B)表示之吡咯並吡啶衍生物(專利文獻1)或咪唑並吡啶衍生物(參考專利文獻2)為一種具有JAK3抑制活性之化合物 (對於式中之符號，參考對應專利公告)。

此外，也已知以式(C)表示之吡咯並嘧啶衍生物(參考專利文獻3、專利文獻4、專利文獻5、和專利文獻6)為一種具有JAK3抑制活性之化合物 (對於式中之符號，參考對應專利公告)。

更進一步地，一種也已知之以(D)式表示之吡咯並吡啶衍生物(參考專利文獻7)為具有一種JAK3抑制活性之化合物 (對於式中之符號，參考對應專利公告)。

然而，在所有文獻中，未明確地揭示本發明之化合物。

[非專利文獻1]J.J.O'shea等人，Cell，第109冊(suppl.)，S121，2002[非專利文獻2]K.Ozaki等人，Science，第298冊，第1630頁，2002[非專利文獻3]P.Macchi等人，Nature，第377冊，第65頁，1995[非專利文獻4]S.M.Russell等人，Science，第270冊，第797頁，1995

[專利文獻1]WO 2004/099205[專利文獻2]WO 2004/099204[專利文獻3]WO 99/065908[專利文獻4]WO 99/065909[專利文獻5]WO 01/042246[專利文獻6]WO 02/000661[專利文獻7]WO 2006/069080

由於為了提供一種具有JAK3抑制活性之有效醫藥組成物的目的而深入研究，發明人已經發現新穎的稠合雜環化合物具有優異的JAK3抑制活性，且已完成本發明。

更特而言之，本發明提供一種以下式(I)表示之新穎的稠合雜環化合物或其醫藥上可接受鹽，和一種包含該化合物之醫藥組成物，更特而言之，一種作為供治療及/或預防自體免疫病、發炎性疾病、和過敏性疾病之藥劑的醫藥組成物。

稠合的雜環化合物為一種以下式(I)表示之稠合的吡啶化合物：其中X為N或CR³ ，M為(CH₂ )_m ；m為0或1，R¹ 為－H或可經取代之低級烷基，R² 為－H或可經取代之低級烷基，R³ 為－H、鹵素或可經取代之低級烷基，R⁴¹ 為－H或可經取代之雜芳基，R⁴² 為可經取代之橋連環基團，R⁵ 為一種選自由鹵素、氰基、醯基、醯胺基、低級烷基、低級烯基、－O－低級烷基、5－或6－員雜環烷基、5－或6－員雜環烯基、和5－員雜芳基組成之群組的基團，其各自可經取代，其限制條件為當R⁵ 為5－員雜芳基時，X為－CR³ ，或R⁴¹ 和R⁵ 可經由特殊官能基團連接而形成下式所示之二價基團：其中R^A 為－H或可經取代之醯基，或其醫藥上可接受鹽。

根據本發明之化合物具有JAK3抑制活性，且因此可用作供治療及/或預防非所欲的細胞激素信號傳輸所引起之疾病(例如，器官/組織移植期間之排斥、自體免疫病、氣喘病、異位性皮膚炎、阿茲海默症、和冠狀動脈粥樣硬化)、或由異常細胞激素信號傳輸所引起之疾病(例如，癌和白血病)的藥物之有效成分。

進行本發明之最佳模式

以式(I)表示之根據本發明之化合物特徵在於其化學結構：化合物具有文聯胺且也具有其中5－和6－員雜環為稠合的骨架，正如在1H－吡咯並[2,3－b]吡啶、1H－咪唑並[4,5－b]吡啶、或吡唑並[1,5－a]嘧啶中，和進一步特徵在於化合物具有JAK3抑制活性之藥理學。

本發明被詳細描述於下。

術語“烷基”在此說明書中為一種直鏈或支鏈單價基團。

術語“低級烷基”在說明書中為C₁ －C₆ 直鏈或支鏈烷基，且可包括(例如)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正－丁基、異丁基、第三丁基、正－戊基、新戊基、和正－己基，較佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、和異丁基，且特佳為甲基和乙基。

術語“低級烯基”在說明書中為於各個可能的位置具有雙鍵的C₂ －C₆ 直鏈或支鏈烯基於，且可包括(例如)乙烯基(ethenyl,vinyl)、1－丙烯基、2－丙烯基(烯丙基)、1－甲基乙烯－1－基、1－丁烯－1－基、2－丁烯－1－基、3－丁烯－1－基、1－甲基－1－丙烯－1－基、2－甲基－1－丙烯－1－基、1－甲基－2－丙烯－1－基、和2－甲基－2－丙烯－1－基，較佳為1－甲基－2－丙烯－1－基。

術語“鹵素”表示氟、氯、溴、和碘，較佳為氟。

術語“環烷基”為C₃ －C₆ 單價非芳香族碳環基團，和可部分具有不飽和鍵或可與苯環稠合。然而，排除橋連環烴類。環烷基可包括(例如)環丙基、環丁基、環己基、環庚基、環辛基、環丁烯基、環己烯基、環辛二烯、氫茚基、和四氫萘基，較佳為環己基。

術語“雜環烷基”為5－至6－員非芳香族飽和雜環，其可具有一或多個選自由氮原子、氧原子、和硫原子組成之群組的相同或不同雜原子，該雜原子可被氧化。雜環烷基可為部分不飽和鍵或可與苯環稠合。然而，排除氮雜－橋連環烴。雜環烷基可包括(例如)氮雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、吡咯嗪基(pyrrolizinyl)、哌啶基、高哌啶基、嗎福啉基、硫嗎福啉基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噁唑基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、吲哚啉基(indolynyl)、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、和苯並噁嗪基，較佳為二氫噁唑基、噁二唑基、噁二唑茂烷基(oxadiazolanyl)、和呋喃基。

術語“雜環烯基”為部份經取代之“雜環烷基”。

定義於“雜環烷基”中之術語“環胺基”為單價3－至8－員非芳香族環胺，其具有至少一個氮原子，且可具有一或多個選自由氮原子、氧原子、和硫原子組成之群組的相同或不同雜原子，該雜原子可被氧化，其中至少一個氮原子具有一鍵。然而，排除氮雜－橋連環烴。“環胺基”可包括(例如)氮雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、高哌啶基、嗎福啉基、硫嗎福啉基、和哌嗪基。

術語“芳基”為一種芳香族烴基，且可包括苯基、萘基、和茚基，較佳為C₆ －C₁₀ 芳基，和更佳為苯基。

術語“雜芳基”為具有一或多個選自由氮、氧和硫原子組成之群組的相同或不同雜原子之單價5－或6－員芳香族雜環基團，且可與苯環稠合。“雜芳基”可包括(例如)吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、吲哚基、吲唑基、喹噁基(quinoxalyl)、和喹唑基，較佳為噠嗪基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、吡唑基、和噻噁唑基。

術語“橋連環基團”表示“橋連環烴”和“氮雜－橋連環烴”。

術語“橋連環烴”為一種具有二或三個C₃ －C₁₀ 環烷基環之飽和或不飽和雙環或多環橋連烴基團。排除非橋連環烷基。雙環或多環C₄ －C₁₆ 橋連烴基團為特佳。橋連環烴可包括(例如)雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環－[4.3.1]癸基、雙環[3.3.1]壬基、莰基、莰烯基(bornenyl)、降莰基(norbornyl)、降莰烯基(norbornenyl)、6,6－二甲基雙環[3.1.1]庚基、三環丁基、和金剛烷基，較佳為金剛烷基或雙環[2.2.1]庚基。

術語“氮雜－橋連環烴”為飽和或不飽和雙環或多環橋連烴基團，其中至少一個構成環之原子為氮原子。排除非橋連雜環烷基。雙環或多環C₄ －C₁₆ 氮雜－橋連烴基為特佳。術語“氮雜－橋連之環烴”可包括(例如)氮雜降莰基(azanorborny1)、啶基、異啶基、托烷基、氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2－氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、氮雜雙環[3.2.2]壬烷基、氮雜雙環[3.3.0]壬烷基、和氮雜雙環[3.3.1]壬烷基，較佳為托烷基、2－氮雜－5－氮雜雙環[2.2.1]庚－5－基。

術語“醯基”表示－C(＝O)－低級烷基、－C(＝O)－環烷基、－C(＝O)－雜環烷基、－C(＝O)－芳基、－C(＝O)－雜芳基、胺甲醯基、低級烷基胺甲醯基、－C(＝O)－C(＝O)－NH－低級烷基、環烷基胺甲醯基、雜環烷基胺甲醯基、芳基胺甲醯基、和雜芳基胺甲醯基。術語“低級烷基”、“環烷基”、“雜環烷基”、“芳基”和“雜芳基”具有上述之意義。

X在式(I)中較佳為CH。

R¹ 在式(I)中較佳為－H。R₂ 在式(I)中較佳為－H或CH₃ ，和更佳為－H。

R⁴¹ 在式(I)中較佳為－H。

此外，R⁴² 在式(I)中較佳為金剛烷基或托烷基，其各自可經OH取代。

更進一步地，R⁵ 在式(I)中較佳為可經取代之胺甲醯基或可具有OH之－C(＝O)－低級烷基，更佳為－CONH₂ 或羥基乙醯基。作為另一體系，R⁴¹ 和R⁵ 經由特殊官能基團鍵結以形成一種上述環結構，較佳為式(I－C)。

作為允許使用於R¹ 、R² 、R³ 、R⁴¹ 、R⁴² 及/或R⁵ 之“其可經取代”的取代基，包括下列描述於(a)至(g)項之基團：(a)鹵素(b)－OH、－O－R^Z 、－O－苯基、－OCO－R^Z 、－OCONH－R^Z 、酮基(＝O)；(c)－SH、－S－R^Z 、－S－苯基、－S－雜芳基、－SO－R^Z 、－SO－苯基、－SO－雜芳基、－SO₃ H、－SO₂ －R^Z 、－SO₂ －苯基、－SO₂ －雜芳基、經一或二個R^z 基團取代之胺磺醯基。

(d)經一或二個R^Z 基團取代之胺基、－NHCO－R^Z 、－NHCO－苯基、－NHCO₂ －R^Z 、－NHCONH₂ 、－NHCONH－R^Z 、－NHSO₂ －R⁰ 、－NHSO₂ －苯基、－NHSO₂ NH₂ 、－NO₂ 、＝N－O－R^Z ；(e)－CHO、－CO－R^Z 、－CO₂ H、－CO₂ －R^Z 、經一或二個R^Z 基團取代之胺甲醯基、－CO－環胺基、－COCO－R^Z 、氰基；(f)R^Z (g)經一或二個選自上述項(a)至(f)中所述之取代基取代的苯基、5－或6－員雜環烷基、5－或6－員雜芳基、5－或6－員雜環芳基。

上述項(a)至(f)中之R^Z 可括“氰基；－OH；和經一至三個選自由－O－低級烷基、－NH－低級烷基、－CONH－低級烷基、5－或6－員雜環烷基、和5－或6－員雜芳基組成之群組的基團取代之低級烷基”。

根據本發明之化合物視成分之類型而定可包括幾何異構物和互變異構物。除此之外，根據本發明之化合物可具有不對稱碳原子。全部異構物，包括個別的異構物和其混合物，均包含在本發明的範圍中。此外，標記化合物，亦即，根據本發明化合物之一或多個原子經放射性或非放射性同位素取代而得的化合物也包含在本發明的範圍中。

此外，本發明化合物之醫藥上可接受的前藥也包含在本發明的範圍中。醫藥上可接受的前藥為一種具有經由溶劑解作用或在生理條件下可轉化成胺基基團、羥基基團、羧基基團等等之基團的化合物。該等描述在Prog.Med.,第5冊,第2157－2161頁,1985和“Iyakuhin No Kaihatsu(Development of Medicines)”(Hirokawa Pub.Co.,1990)，第7冊，Molecular Design，第163－198頁中之基團作為形成該等前藥之例子。

以式(I)表示之化合物可形成酸或鹼加成鹽類。這些鹽僅為醫藥上可接受的鹽類。更特而言之，該等鹽可包括與無機酸(例如，鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、和磷酸)之酸加成鹽，和與有機酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、天冬胺酸、和麩胺酸)之酸加成鹽；與無機鹼(例如，鈉、鉀、鎂、鈣、和鋁)之鹽，和與有機鹼(例如，甲胺、乙胺、乙醇胺、離胺酸、和鳥胺酸)之鹽；銨鹽；等等。

更進一步地，以式(I)表示之化合物和其鹽的各種水合物、溶劑化物、和多晶型(crystalline polymorphic forms)也包括在本發明之範圍內。

方法

根據本發明之化合物可使用根據基本骨架或其取代基之類型的特性和藉由應用各種已知的合成方法製備。在製備期間，可視在製備技術中官能基團之類型，用適當保護基團保護相關的官能基團，或以起始物質或中間物之階段可容易地轉化成官能基團之基團取代相關官能基團。官能基團之種類可包括(例如)胺基基團、羥基基團、和羧基基團。該等官能基團之保護基團可包括(例如)揭述於T.W.Greene和P.G.Wuts著述的“Protective Group in Organic Synthesis(第3版,1999)”中之保護基團，和如需要視反應條件而定應僅選擇和使用這些之一。在此方法中，所要成分可藉由引入保護基團，藉由進行反應和如需要藉由除去保護基團，或藉由該等基轉化成所要之基團而獲得。

除此之外，根據本發明化合物之前藥，正如在上述保護基團的情況，可藉由使用起始物質或中間物之階段中所得之以式(I)表示之化合物經由引入特殊基團或進行反應而製得。反應可使用熟習該項技術者已知的方法，例如平常的酯化作用、醯胺化作用、和脫水作用進行。

用在說明書中之縮寫如下：Pr：製備例編號；Ex：實例編號；結構：化學結構；Rf－Syn：用於參考之實例編號(該編號指示相關化合物係根據與製備例編號所指定之實例中所述化合物之方法相似的方法製備)；HPLC：高效液相層析法；TLC：薄層色層層析法；Rf：流動值的比率；數據：NMR數據及/或MS數據；1H－NMR：¹ H－核子磁共振；MS：質譜法；(M＋H)＋：(M＋H)^＋；(M＋Na)＋：(M＋Na)^＋；(M－H)－：(M－H)^－。

<第一個方法>

[其中R¹ 、R² 、R⁴¹ 、R⁴² 、R⁵ 、M和X如上述所定義，和Lv為離去基]。

在此方法中，以式(I－a)表示和具有離去基之化合物係與以式(I－b)表示之胺反應以製備以式(I)表示之根據本發明之化合物。離去基Lv可包括鹵素(例如，氯和溴)；磺醯氧基(例如，甲烷磺醯氧基、乙烷磺醯氧基、苯磺醯氧基、對－甲苯磺醯氧基、對－硝基苯磺醯氧基、和三氟甲烷磺醯氧基)；等等。

在步驟1中，以式(I－a)表示之化合物的離去基Lv係經胺取代。此反應在大氣壓下或在壓力下於溶劑不存在下或適當的溶劑存在下進行。

溶劑可包括(例如)芳烴類(例如，甲苯和二甲苯)；酮類(例如，丙酮和甲基乙基酮)；醚類(例如，乙醚、四氫呋喃(THF)、二噁烷、和二乙氧基乙烷)；醇類(例如，甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、2－丙醇(i－PrOH)、和1－丁醇(n－BuOH))；鹵化烴類(例如，二氯甲烷、1,2－二氯乙烷、氯仿、和四氯化碳)；乙腈；非質子性溶劑(例如，二甲基甲醯胺(DMF)、1,3－二甲基－2－咪唑啶酮、N－甲基吡咯啶酮(NMP)、和二甲亞碸(DMSO))；水；或這些之混合物。較佳的是反應在鹼存在下進行，且該鹼可包括(例如)鹼金屬碳酸鹽類(例如，碳酸鈉和碳酸鉀)；鹼金屬碳酸氫鹽類(例如，碳酸氫鈉和碳酸氫鉀)；烷氧化物類(例如，甲醇鈉、乙醇鈉、和第三丁醇鉀)；三級胺(例如，三乙胺、三丁胺、和二異丙基乙胺)；有機鹼類(例如，1,8－二氮雜雙環[5.4.0]十一碳－7－烯、吡啶、和二甲基吡啶)。然而，也可使用過量之化合物(I－b)。雖然反應溫度視起始化合物之類型和反應條件而不同，但反應通常可於約在室溫至溶劑的回流溫度之範圍的溫度下進行。反應通常也可在鹼(例如氫氧化鈉和碳酸鈉)存在下、在對反應為惰性之有機溶劑(例如N,N－二甲基甲醯胺和N,N－二甲基乙醯胺)中、在室溫至加熱情況下進行。除此之外，可以式(I－b)表示之胺也可以其鹽使用於反應。

此外，也可在加熱情況下進行微波照射。更進一步地，反應也可藉由偶合反應使用一種磷試劑(例如2－(二－第三丁基膦基)聯苯、和鈀催化劑(例如乙酸鈀)，在鹼(例如碳酸銫)存在下進行。

為了反應，可能使用揭述於本說明書的製備例或實例中之方法或與該等相似之方法。以式(I－a)表示之化合物可使用已知的方法、熟習該項技術者顯而易知的方法，或參考實例或揭述於說明書的實例中之方法或與該等相之方法製備。

<第二個方法>

[其中R¹ 、R² 、R⁴¹ 、R⁴² 、R⁵ 、M和Lv如前所定義]。

在此方法中，以式(2－a)表示之硝基吡啶化合物係與以式(2－b)表示之胺反應，和於第二個位置之離去基被胺取代而衍生以式(2－c)表示之胺基硝基吡啶化合物。所衍生之化合物係用以製備以式(I－2)表示之根據本發明之化合物。

在第一個方法之步驟1中所使用之方法可合併在步驟2－1中。以式(2－b)表示之胺也可以其鹽使用於反應。

在步驟2－2中於－R² 為－H之例子中，咪唑環可藉由在酸催化劑存在下反應正甲酸酯(例如正甲酸乙酯)而形成。意欲在正甲酸酯使用於反應之前應先還原硝基基團。此外，欲使用於合成以式(I－2)表示之化合物(其中－R² 不為－H)的例子中之方法可包括(例如)：以式(2－c)表示之化合物的胺基基團被預先醯基化之方法，使用原碳酸四烷酯或異硫氰酸烷酯代替正甲酸酯之方法，和使羧酸或羧酸酐與一種強酸(例如磺酸)反應之方法。這些作用可在對反應為惰性之有機溶劑中或在沒有溶劑下、在室溫至加熱情況下或在加熱和回流下進行。

<第三個方法>

[其中R¹ 、R² 、R⁴² 、X、和M如前所定義]。

在此方法中，使用以式(3－a)表示和具有羧基基團之根據本發明之化合物作為起始化合物來產生以式(I－3)表示之根據本發明之化合物。

在步驟3中，以式(3－a)表示之化合物的羧基基團與一種疊氮化劑(例如疊氮磷酸二苯酯)(diphenylphosphoryl azide)(DPPA)和疊氮化鈉反應，以根據所謂的Curtius重排反應形成咪唑酮環。有利的是在鹼存在下進行。

通常，三乙胺、吡啶、等等可用作鹼，和反應可在室溫至加熱下或在加熱和回流下進行。

<第四個方法>

[其中R¹ 、R² 、R⁴² 、M、X和Lv如前所定義]。

在此方法中，以式(4－a)表示之羧酸化合物係與以式(4－b)表示之肼衍生物反應以獲得以式(4－c)表示之肼。從該肼，製備以式(I－4)表示之根據本發明之化合物。

步驟4－1可以類似於以(4－a)式表示之化合物和以式(4－b)表示之化合物藉由醯胺化反應稠合的反應進行。化合物(4－a)可以游離酸使用於反應中，和其反應衍生物也可使用於反應。化合物(4－a)之反應性衍生物可包括醯鹵(例如，醯氯和醯溴)；平常的酯(例如，甲酯、乙酯、和苯甲酯)；醯疊氮；具有N－羥基苯並三唑(HOBt)、對－硝苯基、或N－羥基琥珀醯亞胺之活化酯)；對稱酸酐；具有鹵羧酸烷基酯之混合酸酐(例如，烷鹵碳酸鹽)、特戊醯鹵、對－甲苯磺醯氯、等等；和混合酸酐，例如藉由與二苯基磷醯氯或N－甲基嗎福啉反應而得之磷酸－類型混合酸酐；等等。

當化合物(4－a)以游離酸方式反應或在沒有單離活化酯的情況下反應時，較佳者為使用一種縮合劑，例如二環己基－碳化二亞胺(DCC)、1,1’－羰基雙－1H－咪唑(CDI)、疊氮磷酸二苯酯(DPPA)、氰化磷酸二乙酯(diethyphosphoryl cyanide)(DEPC)、和1－乙基－3－(3－二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI HCl)。

反應係在對反應是惰性的有機溶劑，例如鹵化烴類、芳烴類、醚類、酯類(例如，乙酸乙酯)、乙腈、DMF、和DMSO中，在冷卻、冷卻至室溫、或在室溫至加熱下進行，然而條件視反應衍生物或欲使用之縮合劑而定。

為了平滑地促進反應，有時候有利的是使用過量之化合物(4－b)於反應，或反應是在鹼(例如N－甲基嗎福啉、三甲胺、三乙胺、二異丙基乙胺、N,N－二甲基苯胺、吡啶、4－(N,N－二甲胺基)吡啶、甲吡啶、和二甲基吡啶)存在下進行。吡啶也可用作溶劑。

在第一個方法的步驟1中所使用之方法可合併在步驟4－2中。

<第五個方法>

[其中R¹ 、R² 、R⁴¹ 、R⁴² 和M如上述所定義，R’為適當取代基。以式(5－f)表示之羧酸為一種在市場上銷售之產物或可使用在市場上銷售之產物製備]。

在步驟5－2、步驟5－4和步驟5－6中，進行一種用於在R⁵ 形成噁二唑環的反應。

在步驟5－1中，進行從以式(5－a)表示之羧酸合成醯基肼之反應。此外，以式(5－c)表示之中間物也可從以式(5－a)表示之羧酸合成。步驟4－1中之反應可合併在這些步驟之各個中。

在步驟5－2、步驟5－4、步驟5－6中，在室溫至加熱下進行一種形成噁二唑環之反應。可加入有機鹼以促進反應。

在步驟5－5中，以式(5－d)表示之芳香族腈化合物與羥胺反應以獲得以式(5－e)表示之羥脒。所得之羥脒與以式(5－f)表示之羧酸反應以產生以式(I－53)表示之根據發明之化合物。

在步驟5－5中，與游離羥胺或羥胺鹽酸鹽之反應係在鹼存在下進行，藉此可製備以式(5－e)表示之羥脒。

反應可在對反應是惰性的有機溶劑中進行。溶劑可包括(例如)醇類(例如，甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、和2－丙醇(iPrOH))；芳烴類(例如，甲苯和二甲苯)；醚類(例如，乙醚、四氫呋喃(THF)、二噁烷、和二乙氧基乙烷)；鹵化烴類(例如，二氯甲烷、1,2－二氯乙烷、氯仿、和四氯化碳)；非質子性溶劑(例如，DMF、1,3－二甲基－2－咪唑啶酮、和DMSO)；水；或這些之混合物。通常，醇類被使用於反應。在羥胺鹽酸鹽使用於如上所述之反應的例子中，較佳者為反應在鹼存在下進行，且鹼可包括(例如)鹼金屬碳酸鹽類(例如，碳酸鈉和碳酸鉀)；鹼金屬碳酸氫鹽類(例如，碳酸氫鈉和碳酸氫鉀)；烷氧化物(例如，甲醇鈉、乙醇鈉、和第三丁醇鉀)；三級胺類(例如，三乙胺和二異丙基乙胺)；和有機鹼類(例如，1,8－二氮雜雙環[5.4.0]十一碳－7－烯、吡啶、和二甲基吡啶)。雖然反應溫度視起始化合物之類型和反應條件而不同，但反應通常可在約從室溫至溶劑之回流溫度範圍的溫度下進行。反應通常可在鹼(例如碳酸鈉)存在下，在對反應是惰性的有機溶劑(例如甲醇)中，在室溫至加熱下進行。

步驟5－6由二個階段組成：羥脒之醯基化作用和後來的環化作用。步驟4－1中之中間物製備方法可合併在第一個階段之醯基化作用。然而，反應通常在室溫至加熱下，或在加熱和回流下進行。第二個階段中之環化作用可藉由單離和純化醯基及在對反應是惰性的有機溶劑(例如乙醇和二噁烷)中，在鹼存在下或不存在下藉由加熱醯基而進行。該鹼可包括無機鹼，例如乙酸鈉，或有機鹼，例如二異丙基乙胺。由二個階段組成之反應可藉由進行平常醯基化作用和接著直接加熱反應混合物或藉由在微波照射下反應而進行。

溶劑可包括(例如)芳香烴(例如，甲苯、二甲苯、和吡啶)；醚類(例如，乙醚、四氫呋喃、二噁烷、和二乙氧基乙烷)；鹵化烴類(例如，二氯甲烷、1,2－二氯乙烷、氯仿、和四氯化碳)；乙腈；非質子性溶劑(例如，DMF、N,N－二甲基乙醯胺(DMA)、1,3－二甲基－2－咪唑啶酮、N－甲基吡咯啶酮(NMP)、和DMSO)；水；或這些之混合物。雖然反應溫度視起始化合物之類型和反應條件而不同，但反應可在室溫至加熱下進行。

<第六個方法>

[其中R¹ 、R² 、R⁴² 、M、和Lv如上述所定義；R"為適當的取代基。]

在步驟6中，在以式(6－a)表示之化合物與以式(6－b)表示之一級胺反應的情況，在ipso取代作用之後，噁二唑環被打開環以形成一種胺基吡唑酮環。在步驟1中所述之反應條件可合併於此作為反應條件。反應可在室溫至回流溫度下進行。

除此之外，一些以式(I)表示之化合物也可藉由適當組合熟習該項技術者通常所用之方法，例如已知的烷基化作用、醯基化作用、取代作用、氧化作用、還原作用、水解作用、去保護作用、鹵化作用、和曼尼克反應(Mannich reaction)從如上所述製備之根據本發明之化合物製備。例如，當根據本發明之化合物(其中－R⁵ 為－CO₂ H)係從根據本發明之化合物(其中R⁵ 為低級烷氧羰基)製備時，參考揭述於“Jikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry)(第5版，2003)”中之方法，可使用水解作用。而且，當其中R⁵ 為鹵素的根據本發明之化合物係從其中R³ 和R⁵ 皆為－H的根據本發明之化合物製備時，參考揭述於“Jikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry)(第5版，2003)”中之方法，可使用鹵化作用。更進一步地，當其中R³ 為經選自由單(低級烷基)胺基、二(低級烷基)胺基、和環胺基組成之群組取代之低級烷基的根據本發明之化合物係從其中R³ 為－H的根據本發明之化合物製備時，參考揭述於“Jikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry)(第5版，2003)”；C.Mannich等人，Arch.Pharm.，1912，第250冊，第647頁；J.H.Brewster等人，Org.React.，1953，第7冊，第99頁；F.F.Blicke，Org.React.，1942，第1冊，第303頁；K.W.Merz等人，Pharmazie，1956，第11冊，第505頁；等等中之方法，可使用曼尼克反應(Mannich reaction)。

能夠被熟習該項技術者通常使用之方法不只使用於根據本發明之化合物也可使用於在製備期間所形成之中間物。該等方法也可促進後續的方法。

如上所述製備之化合物係於游離形式或使用習知方法進行鹽形成處理且單離和純化成其鹽。單離和純化係藉由實施平常的化學操作，例如萃取、濃縮、蒸發、結晶、過濾、再結晶、和各種類型之層析法進行。

各種類型之異構物可使用習知方法利用異構物之間的物理化學性質之不同而單離。例如，消旋混合物使用一般消旋解析方法(例如其中用一般光學活性酸(例如酒石酸)將消旋混合物轉化成非鏡像異構物鹽，和進行光學解析之方法)可轉化成純光學異構物。此外，非鏡像混合物可藉由分步結晶或各種類型之層析法分離，例如。更進一步地，光學活性化合物也可使用適當的光學活性材料產生。

根據本發明之化合物的藥理活性藉由進行下列測試驗證。

測試例1：JAK3抑制測試

如下所述根據Okimoto等人之方法進行JAK3抑制測試。

(1)人類JAK3之製備純化之人類JAK3激酶區域係購自Carna生物科技限公司(日本神戶)。此係如下所述獲得。將組胺酸標籤(His－tag)(41 kDa)連接至人類JAK3蛋白質之796－1124(C－端)碎片(登錄號#NM_000215)的N－端，使用桿狀病毒表現系統表現，及然後使用Ni－NTA親和管柱層析法純化。

(2)JAK3活性之測量使用生物素－Lyn－受質－2(生物素－XEQED EPEGF YFEWL EPE，X＝ε－Acp(PEPTIDE INSTITUTE，INC.，日本大阪)和ATP。作為受質使用包含0.01% Tween 20和2mM DTT之15mM Tris－HCl pH 7.5作為分析緩衝液。正常地，將20 μ L之受質溶液(一種包含627nM生物素－Lyn－受質－2、20 μM ATP、和25mM MgCl₂ 之分析緩衝液)、一種包含10 μ L之欲測試物質的分析緩衝液、和20 μ L之酵素溶液加至微量盤中，且充份地攪拌。

於室溫下培養一小時之後，用清潔緩衝液(50mM Tris－HCl pH 7.5、150mM NaCl、0.02% Tween 20)洗滌該盤，和將封閉緩衝液(blocking buffer)(一種包含0.1%牛血清白蛋白之清潔緩衝液)加至該盤中。於室溫下培養30分鐘之後，移除封閉緩衝液，和加入HRP－PY－20溶液(用封閉緩衝液稀釋HRP－PY－20溶液500倍而獲得)。於室溫下培養30分鐘之後，洗滌該盤四次，和將TMB受質溶液(Sigma)加至該盤中。於室溫下培養4分鐘之後，加入1M硫酸以停止反應。酵素活性測量於450 nm之吸光度。測試化合物作為JAK3抑制劑之效能表示為IC₅₀ 值。

下述IC₅₀ 值為該測試中所獲得之結果。

該等測試之結果顯示於表1中。表1：本發明化合物之JAK3抑制活性

證實根據本發明之化合物具有抗JAK3之抑制活性，且可用作供治療或預防由非所欲的細胞激素信號傳輸所引起之疾病(例如器官/組織移植期間之排斥、自體免疫病、氣喘病、異位性皮膚炎、阿茲海默症、和冠狀動脈粥樣硬化)、或由異常細胞激素信號傳輸所引起之疾病(例如癌和白血病)的藥劑之有效成分。

除此之外，根據JAK3抑制活性，根據本發明之化合物有效治療及/或預防下列病。

包含JAK3抑制劑例如化合物(I)之本發明醫藥組成物可用作下列由非所欲的細胞激素信號傳輸所引起之疾病或症狀的治療劑或預防劑，例如器官/組織移植中之排斥反應、自體免疫病、氣喘病、異位性皮膚炎、阿茲海默症、動脈硬化、腫瘤、骨髓瘤(myelomas)、和白血病，例如器官/組織例如心臟、腎臟、肝臟、骨髓、皮膚、角膜、肺、胰臟、小島、小腸、四肢、肌肉、神經、椎間板、氣管、肌母細胞、軟骨、等等的移植之排斥反應；和骨髓移植之後的移植物抗宿主反應；自體免疫病例如風濕性關節炎、全身性紅斑性狼瘡(systemic lupus)、紅班狼瘡(erythematosus)、橋本甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)多發性硬化、重症肌無力、第I型糖尿病和糖尿病併發症、等等。

此外，JAK3抑制劑(例如化合物(I))之醫藥製劑可用於下列疾病之治療或預防。

發炎或過度增生皮膚疾病或免疫媒介之疾病的皮膚表徵(例如，牛皮癬、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹樣皮炎(eczematoid dermatitis)、脂溢性皮膚炎(seborrheic dermatitis)、扁平苔癬(lichen planus)、天皰瘡(pemphigus)、大皰性類天皰瘡(bullous penphigoid)、大孢性表皮鬆懈(epidermolysis bullosa)、蕁麻疹、血管性水腫(angioedema)、系統性血管炎(vasculitides)、紅斑(erythema)、皮膚嗜酸性球增多症(dermal eosinophilia)、紅斑性狼瘡(lupus erythematosus)、痤瘡、斑禿(alopecia areata)等等)；眼睛的自體免疫病(例如，角膜結膜炎、春季結膜炎(vernal conjunctivitis)、貝歇氏病(Behcet's disease)有關之眼色素層炎(uveitis)、角膜炎、角膜皰疹(herpetic keratitis)、圓錐角膜炎(conical keratitis)、角膜上皮榮養障礙(corneal epithelial dystrophy)、角膜白斑(keratoleukoma)、眼天疱瘡(ocular premphigus)、莫倫氏潰瘍(Mooren’s ulcer)、鞏膜炎(scleritis)、甲狀腺毒性眼球突出(Grave's ophthalmopathy)、柳原田綜合症(Vogt－Koyanagi－Harada syndrome)、乾性角膜結膜炎(keratoconjunctivitis sicca)(乾眼症)、小水泡(phlyctenule)、虹膜睫狀體炎、類肉瘤病、內分泌性眼病(endocrine ophthalmopathy)等等)；可逆性阻塞性氣道疾病(reversible obstructive airways diseases)[氣喘病(例如，枝氣管性氣喘、過敏性氣喘、內因性氣喘、外因性氣喘、灰塵氣喘、等等)、特別是慢性或痼疾氣喘病(例如，晚發氣喘病、氣道高反應性、等等)、枝氣管炎、等等]；黏膜或血管發炎(例如，胃潰瘍、局部缺血性或血栓性血管損傷、缺血性腸病(ischemic bowel diseases)、腸炎、新生兒壞死性小腸結腸炎(necrotizing enterocolitis)、與燒燙傷有關之腸道損傷、白三烯B4媒介之疾病等等)；腸內發炎(intestinal inflammations)/過敏(例如，腹腔疾病、直腸炎、嗜酸性球性胃腸炎(eosinophilic gastroenteritis)、肥大細胞增多症(mastocytosis)、克隆氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)等等)；具有遠離胃腸道之症狀表徵的食物相關之過敏性疾病(例如，偏頭痛、鼻炎、濕疹、等等)；自體免疫病和炎症(例如，原發黏膜水腫(mucosal edema)、自體免疫性萎縮性胃炎(autoimmune atrophic gastritis)、過早停經(premature menopause)、雄性不育、幼年型糖尿病(juvenile diabetes mellitus)、尋常性天瘡(pemphigus vulgaris)、類天瘡(pemphigoid)、交感性眼炎(sympathetic ophthalmitis)、晶體誘發性葡萄膜炎(lens－induced uveitis)、特發性白血球減少症(idiopathic leukopenia)、活動性慢性肝炎(active chronic hepatitis)、特發性硬化(idiopathic cirrhosis)、盤狀紅斑狼瘡(discoid lupus erythematosus)、自體免疫性睾丸炎(autoimmune orchitis)、關節炎(例如，關節炎畸形(arthritis deformans)等等)、多軟骨炎(polychondritis)等等)；過敏性結膜炎(allergic conjunctivitis)。

因此，本發明之醫藥組成物可用於可用作治療或預防肝臟疾病(例如，免疫性疾病(immunogenic diseases)(例如，慢性自體免疫性肝病例如自體免疫性肝臟疾病(autoimmune hepatic diseases)、原發性膽汁鬱積性肝硬化(primary biliary cirrhosis)、硬化性膽管炎(sclerosing cholangitis)等等)、部分肝臟切除、急性肝壞死(例如，毒素引起之壞死、病毒性肝炎、休克、缺氧症、等等)、B型肝炎、非－A/非－B型肝炎、肝硬化、肝衰竭(例如，猛爆性肝炎(fulminant hepatitis)、遲發性肝炎(late－onset hepatitis)、“急性加慢性(acute－on－chronic)”肝衰竭(急性肝衰竭加慢性肝臟疾病等等)、等等)、等等)。JAK3抑制劑(例如化合物(I))之醫藥製劑可單獨地或與一或多種另外的藥劑組合，該另外的藥劑可包括但不制於環孢靈A、他克莫司(tacrolimus)、西羅莫司(sirolimus)、依維莫司(everolimus)、黴酚酸酯(micophenolate)(例如Cellcept(R)、Myfortic(R)等等)、硫唑嘌呤(azathioprine)、布喹那(brequinar)、來氟米特(leflunomide)、神經胺醇－1－磷酸鹽受體促進劑(例如菲葛立莫(fingolimod)、KRP－203等等)、LEA－29Y、抗－IL－2受體抗體(例如達珠單抗(daclizumab)等等)、抗－CD3抗體(例如OKT3等等)、抗－T細胞免疫球蛋白(例如AtGam、等等)阿司匹林、CD28－B7阻斷分子(例如貝拉他特(Belatacept)、阿巴西普(Abatacept)等等)、CD40－CD154阻斷分子(例如抗－CD40抗體等等)、蛋白質激酶C抑制劑(例如AEB－071等等)、對乙醯胺基酚(acetaminophen)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、吡羅昔康(piroxicam)、和抗發炎類固醇(例如潑尼松龍(prednisolone)或地塞米松(dexamethasone))，經由相同或不同之投予路徑，和在相同或不同投予計畫根據標準藥學實務以相同或分離劑型之部分被投予。

包含一或二或多種以式(I)表示之化合物或其醫藥上可接受的鹽作為有效成分之醫藥組成物可使用載劑、賦形劑、和其他通常使用於醫藥製劑之添加劑製備。

治療的投予可經由錠劑、丸劑、膠囊、粒製、粉劑、溶液、等等之口服投予，或經由靜脈或肌肉注射、栓劑、經皮劑、經鼻劑、吸入劑、等等之非腸道投予完成。化合物之劑量係考慮每位被治療之病人的癥狀、年齡、性別、等等而適當地決定。通常，在口服投予之情形中，成人病患每天可投予大約0.001至100毫克/公斤之化合物的每日劑量一或二至四次。當視癥狀而需要靜脈內投予時，成人病患通常可每天投予0.0001至10毫克/公斤之化合物的劑量一至多次。在吸入之情形中，成人病患通常可每天投予0.0001至1毫克/公斤之化合物的劑量一至多次。

用於根據本發明之口服投予的固體組成物係以錠劑、粉劑、粒劑、等等之形式使用。在該固體組成物中，一或多種有效成分與至少一種不活性賦形劑(例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥基丙基纖維素、微晶纖維素、澱粉、聚乙烯基吡咯啶酮、和矽酸鋁鎂)混合。根據平常方法，組成物可包含非活性添加劑，例如潤滑劑(例如，硬脂酸鎂)、崩解劑(例如，羥甲基澱粉鈉)、和溶解化助劑。如果需要，錠劑或丸劑可用糖或胃或腸塗佈物質之薄膜塗佈。

用於口服投予之液體組成物包含醫藥上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿、或酏劑、和也包含通常使用的惰性稀釋劑，例如純水或乙醇。除了惰性稀釋劑，組成物也可包含輔助劑，例如溶解化助劑、潤濕劑、和懸浮劑，以及甜味劑、調味料、芳烴、和防腐劑。

胃腸外投予用注射劑包含無菌水或非水溶液、懸浮液、或乳液。使用於水溶液之稀釋劑可包括(例如)注射用蒸餾水和生理食鹽水。使用於非水溶液之稀釋劑可包括(例如)丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄欖油)、醇(例如，乙醇)、和聚山梨醇酯80(正式名稱)。該組成物可進一步包含添加劑，例如張力劑、防腐劑、潤濕劑、乳化劑、分散劑、穩定劑、和溶解化助劑。這些組成物藉由經過持留細菌的過濾器過濾；攙合殺菌劑、或照射而滅菌。此外，它們也可製備成滅菌固體組成物之形式且在它們使用之前溶解或懸浮在滅菌水或滅菌溶劑中。

經黏膜劑，例如吸入劑和經鼻劑，係使用於固體、液體或半固體之形式且可根據習知方法製備。如需要也可加入例如，賦形劑(例如，乳糖和澱粉)、pH調整劑、防腐劑、界面活性劑、潤滑劑、穩定劑、增稠劑、等等。為了投予，可使用適合於吸入或吹入的裝置。例如，使用已知裝置和噴霧劑，例如測量吸入裝置，化合物可獨立地投予或以所規定混合物粉末的形式投予。此外，合併醫藥上可接受的載劑之化合物也可以溶液或懸浮液之形式投予。乾粉吸入器等等可為用於單一或多投予之裝置，和也可使用乾粉或包含粉末之膠囊。更進一步地，裝置可於壓力噴霧劑或使用適當射出劑(例如氯氟烷或氫氟烷)或適當氣體(例如二氧化碳)之相似者的形式。

外用藥物可包括軟膏、硬膏劑、乳霜、凍膠、膏藥、噴劑、洗劑(lotion)、點眼液、眼膏、等等。藥物通常包含所使用之軟膏基質、洗劑(lotion)基質、水或非水溶液、懸浮液、乳液、等等。軟膏基質或洗劑(lotion)基質可包括(例如)聚乙二醇、羧聚縮醛乙烯醇(carboxyvinal)聚合物、白凡士林、白蜂蠟、聚氧乙烯氫化蓖麻油、甘油單硬脂酸酯、硬脂醇、鯨蠟醇、聚桂醇(lauromacrogol)、和脫水山梨醇倍半油酸酯。

雖然本發明以實例方式明確地描述於下，但本發明決不被這些實例限制。

使用於實例中之起始化合物包含新穎物質，和該等從已知化合物製備該等起始化合物之方法以製備之方式描述。

製備例1

下表中所示之製備例1－1至1－25的化合物係根據與實例1中所述之方法相同的方法藉由使用對應起始化合物製備。

製備例2

將3－(4－氯－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－基)－1,2,4－噁二唑－5－羧酸乙酯(60毫克)在1－甲基－2－吡咯啶酮(0.6毫升)和1,8－二氮雜雙環[5.4.0]十一碳－7－烯(0.092毫升)中之溶液加至甘胺醯胺鹽酸鹽(34毫克)，且於70℃下攪拌混合物1小時。留置冷卻之後，藉由製備級HPLC(10 mM NH₄ HCO₃ ＋NH₃ (pH＝9.2)：CH₃ CN＝90：10至20：80)直接純化反應溶液。濃縮活性部分及乾燥至固化以獲得3－(4－氯－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－基)－N－甲基－1,2,4－噁二唑－5－羧酸酯(23毫克)的固體。

下表中所示之製備例2－1至2－26的化合物係根據與製備例2中所述之方法相同的方法使用對應起始化合物製備。

製備例3

將4－氯－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－羧酸苯甲酯(55毫克)、{[(4－胺基－1－金剛烷基)羰基]胺基}乙酸乙酯(54毫克)和三乙胺(80微升)溶解在N－甲基－2－吡咯啶酮(0.55毫升)和使用微波反應系統於180℃下攪拌1小時。將乙酸乙酯和水加至反應溶液，且用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，經過硫酸鎂乾燥，及在減壓下蒸發。藉由矽凝膠管柱層析法(正－己烷：乙酸乙酯)純化殘餘物，將所得化合物溶解在二噁烷(1.1毫升)和甲醇(1.1毫升)中，加入10%鈀/碳(50%濕)，且於室溫、1 atm下進行催化反應4小時。加入甲醇、二噁烷和1M鹽酸，且溶解沈澱之固體及過濾以除去催化劑。在減壓下濃縮濾液以獲得4－({5－[(2－乙氧基－2－酮基乙基)胺甲醯基]金剛烷－2－基}胺基)－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－羧酸(18毫克)。

製備例4

於4℃下小心地將乙醯氯加至乙醇(3毫升)中。於4℃下攪拌反應溶液30分鐘。將4－{[(2r,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－甲腈(50毫克)在氯仿(0.5毫升)和2M鹽酸/乙醇溶液(0.5毫升)中之溶液逐滴加至反應溶液。在室溫下攪拌反應溶液18小時。在減壓下濃縮反應溶液以獲得4－{[(2r,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－羧亞胺酸乙酯(carboxyimidate)三鹽酸鹽(75毫克)。

製備例5

下表中所示之製備例5－1至5－32的化合物係根據與實例3中所述之方法相同的方法使用對應化合物質製備。

製備例6

將47%氫溴酸水溶液(0.75毫升)加至7－[(反式－5－羥基金剛烷－2－基)胺基]－3H－咪唑並[4,5－b]吡啶－6－羧酸乙酯(50毫克)，和使用微波反應系統於120℃下攪拌混合物1小時。冷卻反應溶液之後，用碳酸鉀水溶液將pH調整至5，和藉由過濾收集所得固體且用水洗滌以獲得7－[(反式－5－溴金剛烷－2－基)胺基]－3H－咪唑並[4,5－b]吡啶－6－羧酸(44毫克)。

下表中所示之製備例6－1的化合物係根據與製備例6中所述之方法相同的方法使用對應起始化合物製備。

製備例7

於室溫下攪拌7－[(3－外)－8－氮雜雙環[3.2.1]辛－3－基胺基]－3H－咪唑並[4,5－b]吡啶－6－羧酸乙酯(400毫克)、二碳酸二－第三丁酯(203毫克)、三乙胺(130微升)、二噁烷(4毫升)和水(4毫升)之混合物1小時。用乙酸乙酯(5毫升)和水(20毫升)稀釋混合物。藉由過濾收集所得沈澱物(7－{[(3－外)－8－(第三－丁氧羰基)－8－氮雜雙環[3.2.1]辛－3－基]胺基}－3H－咪唑並[4,5－b]吡啶－6－羧酸乙酯，(200毫克))。用乙酸乙酯稀釋(50毫升)濾液和用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，經過硫酸鈉乾燥和濃縮。從乙酸乙酯/正－己烷再結晶產生7－{[(3－外)－8－(第三－丁氧羰基)－8－氮雜雙環[3.2.1]辛－3－基]胺基}－3H－咪唑並[4,5－b]吡啶－6－羧酸乙酯(100毫克)的白色固體。

下表中所示之製備例7－1的化合物係根據與實例64中所述之方法相同的方法使用對應起始化合物製備。

製備例8

下表中所示之製備例8－1至8－3的化合物係根據與實例44中所述之方法相同的方法使用對應起始化合物製備。

製備例9

下表中所示之製備例9－1至9－2的化合物係根據與實例10中所述之方法相同的方法使用對應起始化合物製備。

製備例10

下表中所示之製備例10－1至10－18的化合物係根據與實例4中所述之方法相同的方法藉由使用對應起始化合物製備。

製備例11

在室溫下將N,N－羰基二咪唑(289毫克)和甘胺酸甲酯鹽酸鹽(447毫克)連續地加至4－氯－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－羧酸(350毫克)在N,N－二甲基甲醯胺(4毫升)中之溶液。於室溫下攪拌混合物2小時。將水加至反應溶液。過濾沈澱之固體，用水洗滌，及乾燥以獲得4－氯－5－(1H－咪唑－1－基羰基)－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶(325毫克)的白色固體。

製備例12

於室溫下將N－乙基－N－異丙基丙烷－2－胺(0.64毫升)和甘胺酸甲酯鹽酸鹽(305毫克)加至4－氯－5－(1H－咪唑－1－基羰基)－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶(300毫克)在N,N－二甲基甲醯胺(3毫升)中之溶液。立刻將混合物加溫至60℃和於60℃下攪拌2小時。水加至反應溶液之後，攪拌混合物1小時。過濾沈澱之固體，用水洗滌，及乾燥以獲得N－[(4－氯－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－基)羰基]甘胺酸甲酯(267毫克)的白色固體。

製備例13

將三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(1.28克)、2,6－二－第三－丁基－4－甲基吡啶(2.21克)加至rel－[(1R,2S,3S,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]胺甲酸苯甲酯(1.3克)在二氯乙烷(13毫升)中之溶液。回流反應溶液3小時。在減壓下濃縮反應溶液，加入乙酸乙酯，和過濾不溶物。將水加至濾液中，和用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，經過無水硫酸鎂乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由矽凝膠管柱層析法(正－己烷：乙酸乙酯＝19：1至7：3)純化殘餘物以獲得rel－[(1R,2S,3S,5s)－5－甲氧基金剛烷－2－基]胺甲酸苯甲酯(540毫克)的無色油物。

下表中所示之製備例13－1至13－2的化合物係根據與製備例13中所述之方法相同的方法使用對應起始化合物製備。

製備例14

下表中所示之製備例14－1至14－6的化合物係根據與實例12至實例14中所述之方法相同的方法使用對應起始化合物製備。

製備例15

將濃硫酸(2毫升)逐滴加至(3－外,7－內)－7－羥基雙環[3.3.1]壬－3－羧酸(700毫克)在甲醇(14毫升)中之溶液，且回流反應溶液1小時。水加至反應溶液中，用乙酸乙酯萃取混合物。用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、和鹽水洗滌有機層，經過硫酸鎂乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液以獲得甲基－(3－外,7－內)－7－羥基雙環[3.3.1]壬－3－羧酸酯(730毫克)。

製備例16

下表中所示之製備例16－1至16－3的化合物係根據與實例28中所述之方法相同的方法使用對應起始化合物製備。

製備例17

下表中所示之製備17的化合物係根據與實例29中所述之方法相同的方法使用對應起始化合物製備。

製備例18

下表中所示之製備例18－1至18－5的化合物係根據與實例30中所述之方法相同的方法使用對應起始化合物製備。

製備例19

於4℃下將吡啶(58微升)和氯碳酸2－乙基己酯(92微升)加至4－氯－N’－羥基－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－羧亞胺基醯胺(100毫克)在N,N－二甲基甲醯胺(1毫升)中之溶液。於室溫下攪拌反應溶液2小時。將水加至反應溶液。藉由過濾收集沈澱物且溶解在二甲苯(2毫升)中。於160℃下攪拌反應溶液3小時。將水加至反應溶液中，和藉由過濾收集沈澱物以獲得3－(4－氯－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－基)－1,2,4－噁二唑－5(4H)－酮(63毫克)的白色固體。

製備例20

在室溫下將五氧化二磷(886毫克)加至N－[(4－氯－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－基)羰基]甘胺酸甲酯(167毫克)在氯仿(5毫升)中之溶液，且回流混合物18小時。冷卻反應溶液和加至飽和碳酸氫鈉水溶液中。用乙酸乙酯萃取反應溶液。用水洗滌有機層。有機層經過硫酸鎂乾燥及過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由薄層矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇＝15：1)純化殘餘物以獲得4－氯－5－(5－甲氧基－1,3－噁唑－2－基)－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶(45毫克)的淡黃白色固體。

製備例21

於－78℃下將1.01M氫化二異丁基鋁/甲苯溶液(1.93毫升)加至4－[(5－羥基金剛烷－2－基)胺基]－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－甲腈(150毫克)在四氫呋喃(3毫升)中之溶液。在室溫下攪拌反應溶液18小時。在冰冷卻下將1M鹽酸加至反應溶液，和攪拌混合物30分鐘。用氯仿萃取混合物和用水洗滌。有機層經過硫酸鎂乾燥及過濾。在減壓下濃縮濾液以獲得4－[(5－羥基金剛烷－2－基)胺基]－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－甲醛(100毫克)的淡黃色非晶形物質。

下表中所示之製備例21－1的化合物係根據與製備例21中所述之方法相同的方法使用對應起始化合物製備。

製備例22

於室溫下將甲酸銨(197毫克)和50%濕10%鈀/碳(33毫克)加至6－(苯甲胺基)－1－(5－羥基金剛烷－2－基)－7－硝基－1,3－二氫－2H－咪唑並[4,5－c]吡啶－2－酮(68毫克)和甲醇(1毫升)之混合物。回流混合物5小時。冷卻混合物之後，藉由過濾移除催化劑。濃縮母液以獲得6,7－二胺基－1－(5－羥基金剛烷－2－基)－1,3－二氫－2H－咪唑並[4,5－c]吡啶－2－酮(54毫克)。

下表中所示之製備例22－1至22－3的化合物係根據與製備例22中所述之方法相同的方法使用對應起始化合物製備。

製備例23

將10%鈀/碳(50%濕)(550毫克)加至6－[(3,4－二甲氧基苯甲基)胺基]－4－[(順式－5－羥基金剛烷－2－基)胺基]－5－硝基菸鹼酸乙酯(2.73克)在乙醇(40毫升)中之懸浮液。在氫大氣中，於80℃下進行催化反應5小時。冷卻反應溶液至室溫之後，過濾催化劑和用噁二烷洗滌，且在減壓下蒸發溶劑。將原甲酸乙酯(17毫升)和濃縮鹽酸(864微升)加至殘餘物，且於室溫下攪拌混合物過夜。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應溶液及用乙酸乙酯和四氫呋喃萃取。用飽和鹽水洗滌有機層，經過硫酸鎂乾燥，及過濾。在減壓下蒸發濾液。藉由矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇)純化殘餘物以獲得3－(3,4－二甲氧基苯甲基)－7－[(順式－5－羥基金剛烷－2－基)胺基]－3H－咪唑並[4,5－b]吡啶－6－羧酸乙酯(2.17克)。

下表中所示之製備例23－1的化合物係根據與製備例23中所述之方法相同的方法使用對應起始化合物製備。

製備例24

下表中所示之製備例24－1至24－3的化合物係根據與實例35中所述之方法相同的方法使用對應起始化合物製備。

製備例25

將三乙醯氧基硼氫化鈉(1.95克)加至N－Boc－原托品酮(nortropinone)(1.38克)、苯甲胺(0.803毫升)和乙酸(0.35毫升)在二氯甲烷(10毫升)和1,2－二氯乙烷(32毫升)中之反應溶液，且於室溫下攪拌混合物2小時。將苯甲胺(0.201毫升)和三乙醯氧基硼氫化鈉(649毫克)加至反應混合物，且於50℃下攪拌混合物3.5小時。此外，將三乙醯氧基硼氫化鈉(649毫克)加至反應混合物且於50℃下攪拌混合物3小時。在減壓下蒸發反應溶劑。將飽和碳酸氫鈉水溶液和1M氫氧化鈉水溶液加至殘餘物以鹼化殘餘物。用乙酸乙酯萃取殘餘物。用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、和飽和鹽水洗滌有機層，經過無硫酸鈉乾燥，及過濾。在減壓下蒸發濾液。藉由矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇)純化殘餘物以獲得3－(苯甲胺基)－8－氮雜雙環[3.2.1]辛烷－8－胺甲酸第三－丁酯(1.78克)的白色固體。

下表中所示之製備例25－1至25－8的化合物係根據與製備例25中所述之方法相同的方法使用對應起始化合物製備。

製備例26

下表中所示之製備例26－1至26－2的化合物係根據與實例50中所述之方法相同的方法使用對應起始化合物製備。

製備例27

將二苯基磷酸酯疊氮化物(99微升)和三乙胺(64微升)加至rel－(1’R,3’S,5’S,7’s)－5’H－螺[1,3－二氧戊環－2,2’－三環[3.3.1.1~3,7~]癸烷]－5’－羧酸(100毫克)在甲苯(1毫升)中之溶液。於110℃下攪拌混合物2小時。將反應溶液冷卻至室溫之後，加水，和用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，經過硫酸鎂乾燥，及過濾。在減壓下蒸發濾液。殘餘物溶解在N,N－二甲基乙醯胺(1毫升)中，和加入第三－丁氧鉀(49毫克)。於室溫下攪拌混合物過夜。將水加至反應溶液，和用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，經過硫酸鎂乾燥，及過濾。在減壓下蒸發濾液。藉由矽凝膠管柱層析法(正－己烷：乙酸乙酯)純化殘餘物以獲胺甲酸得第三－丁基酯rel－(1’R,3’S,5’S,7’s)－5’H－螺[1,3－二氧戊環－2,2’－三環[3.3.1.1~3,7~]癸烷]－5’－基酯(40毫克)。

下表中所示之製備例27－1至27－3的化合物係根據與製備例27中所述之方法相同的方法使用對應起始化合物製備。

製備例28

在冰冷卻下將70%硝酸(20毫升)慢慢地逐滴加至濃硫酸(175毫升)中，且於10℃或更低下加入2－金剛胺(adamantamine)鹽酸鹽(25克)。混合物加溫至室溫且攪拌2小時。將反應溶液倒進冰水中，和用6M氫氧化鈉水溶液中和混合物及用二氯甲烷萃取四次。合併有機層，經過無水硫酸鎂乾燥，和在減壓下濃縮以獲得4－胺基金剛烷－1－醇(17.7克)。

製備例29

於室溫下攪拌4－{[3－外(羥甲基)雙環[2.2.1]庚基－2－外]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－羧酸乙酯(54毫克)、三異丙矽基氯(52微升)、咪唑(17毫克)、和N,N－二甲基甲醯胺(0.3毫升)之混合物2小時。用乙酸乙酯(20毫升)稀釋反應溶液且倒進飽和碳酸氫鈉水溶液(15毫升)中。用乙酸乙酯萃取混合物(15毫升)二次，和用鹽水(20毫升)洗滌萃取物，經過無水硫酸鎂乾燥，及過濾。濃縮濾液。藉由矽凝膠管柱層析法(正－己烷：乙酸乙酯)純化殘餘物以獲得4－{[3－外(三異丙矽基)氧基]甲基}雙環[2.2.1]庚基－2－外]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－羧酸乙酯(76毫克)的淡褐色固體。

製備例30

在氮大氣下將60%油懸浮NaH(245毫克)加至4－氯－2－甲基－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶(0.85克)在N,N－二甲基甲醯胺(8.5毫升)中之溶液同時在冰水浴中冷卻。於室溫下攪拌反應溶液1小時和再次於冰水浴中冷卻。三異丙矽基氯(1.3毫升)逐滴慢慢地加至反應溶液中經10分鐘或以上。於室溫下攪拌反應溶液3小時和用乙酸乙酯(30毫升)稀釋。用飽和碳酸氫鈉水溶液(30毫升)和鹽水(20毫升)洗滌溶液。用無水硫酸鎂將溶液脫水及在減壓下蒸發。藉由矽凝膠管柱層析法(正－己烷)純化殘餘物以獲得4－氯－2－甲基－1－(三異丙矽基)－吡咯並[2,3－b]吡啶(1.45克)的無色透明液體。

製備例31

下表中所示之製備例31－1至31－2的化合物係根據與實例19中所述之方法相同的方法使用對應起始化合物製備。

製備例32

於90℃下攪拌4－氯－2－甲基－1－(苯磺醯基)－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶(4.73克)、碳酸鉀(6.4克)、甲醇(45毫升)、和水(15毫升)之混合物2小時。冷卻混合物之後，過濾所得針狀結晶和用水洗滌以獲得4－氯－2－甲基－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶(1.85克)。

製備例33

將10%鈀/碳(50%濕)(1.1克)加至rel－(1R,2S,3S,5s)－5－羥金剛烷－2－基胺酸酯苯甲螺(5.5克)在甲醇(55毫升)中之溶液，及在氫大氣下於室溫攪拌混合物3小時。用賽里特(賽里特(Celite))除去10%鈀/碳之後，在減壓下濃縮濾液。以獲得rel－(1s,3R,4S,5S)－4－金剛烷胺－1－醇(3.8克)。

下表中所示之製備例33－1至33－11的化合物係根據與製備例33中所述之方法相同的方法使用對應起始化合物製備。

製備例34

下表中所示之製備例34－1至34－3的化合物係根據與實例21中所述之方法相同的方法使用對應起始化合物製備。

製備例35

將1M氫氧化鈉水溶液(1.79毫升)加至5－(4－氯－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－基)－1,2,4－噁二唑－3－羧酸乙酯(350毫克)在乙醇(3.5毫升)中之溶液，且於50℃下攪拌反應溶液3小時。反應溶液冷卻至4℃，和加入1M鹽酸以酸化溶液。用氯仿和甲醇(4：1)之混合物萃取混合物和用水洗滌。有機層經過硫酸鎂乾燥和然後過濾。在減壓下濃縮濾液以獲得4－氯－5－(1,2,4－噁二唑－5－基)－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶(215毫克)的白色固體。

製備例36

將胺甲酸第三－丁基酯rel－(1’R,3’S,5’S,7’s)－5’H－螺[1,3－二氧戊環－2,2’－三環[3.3.1.1~3,7~]癸烷]－5’－基酯(420毫克)溶解在四氫呋喃(4.2毫升)和水(4.2毫升)中，加入對－甲苯磺酸單水合物(516毫克)，及於60℃下攪拌混合物4小時。在減壓下蒸發反應溶液，及加入飽和碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，經過硫酸鎂乾燥，及在減壓下蒸發。藉由矽凝膠管柱層析法(正－己烷：乙酸乙酯)純化殘餘物以獲得(順式－4－酮基金剛烷－1－基)胺甲酸第三丁酯(120毫克)。

下表中所示之製備例36－1的化合物係根據與製備例36中所述之方法相同的方法使用對應起始化合物製備。

製備37

將80%聯胺單水合物水溶液(1.1毫升)加至2－[(1R,2R,4S)－雙環[2.2.1]庚－2－基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(1.4克)在四氫呋喃(28毫升)和乙醇(28毫升)中之反應溶液，和回流混合物3小時。冷卻反應溶液至室溫之後，藉由過濾移除不溶物。在減壓下濃縮濾液以減少溶劑之量。將二氯甲烷加至殘餘物，和用1M氫氧化鈉水溶液洗滌混合物，經過無水硫酸鎂乾燥，及在減壓下蒸發。將甲醇加至殘餘物，藉由加入4M鹽酸/二噁烷溶液將混合物轉化成鹽酸鹽，在減壓下濃縮及乾燥至硬化以獲得(1R,2R,4S)－雙環[2.2.1]庚烷－2－胺鹽酸鹽(0.6克)。

下表中所示之製備例37－1的化合物係根據與製備例37中所述之方法相同的方法使用對應起始化合物製備。

製備例38

在冰浴中冷卻下將五硫化二磷(383毫克)加至(2－{[4－氯－6－(甲胺基)－5－乙烯基吡啶－3－基]羰基}胼基)(酮基)乙酸甲酯(450毫克)在四氫呋喃(7毫升)和二噁烷(7毫升)中之懸浮液。於室溫下攪拌混合物5小時之後。將四氫呋喃(10毫升)和五硫化二磷(190毫克)加至反應混合物。於室溫下攪拌混合物之後，將水加至反應溶液，及用氫氧化鈉水溶液將pH調整到大約10，且用乙酸乙酯萃取溶液。有機層經過硫酸鎂乾燥及過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由矽凝膠層析法(氯仿：甲醇)純化殘餘物以獲得甲基－5－(4－氯－1H－吡咯並[2,3,b]吡啶－5－基)－1,3,4－噻二唑－2－羧酸酯(90毫克)。

製備例39

下表中所示之製備例39－1至39－4的化合物係根據與實例45中所述之方法相同的方法使用對應起始化合物製備。

製備例40

在氮大氣中於－78℃下將第二－丁基鋰(14.6毫升)逐滴加至4－氯－1－(三異丙矽基)－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶(2.26克)在四氫呋喃(16毫升)中之反應溶液。在相同溫度下攪拌混合物30分鐘之後，於－78℃下將氯甲酸苯甲酯(2.1毫升)在四氫呋喃(16毫升)中之溶液逐滴加至反應混合物，此外，於－78℃下攪拌反應溶液15分鐘，用飽和氯化銨水溶液(12毫升)中和，及用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機層，經過硫酸鎂乾燥，及在減壓下蒸發。殘餘物溶解在四氫呋喃(17毫升)中，加入1M氟化四丁銨/四氫呋喃溶液(16.9毫升)，及於室溫下攪拌混合物3小時。將乙酸乙酯和水加至反應溶液中，用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，經過硫酸鎂乾燥，及在減壓下蒸發。藉由矽凝膠管柱層析法(正－己烷：乙酸乙酯)純化殘餘物以獲得4－氯－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－羧酸苯甲酯(690毫克)。

下表中所示之製備例40－1至40－3的化合物係根據製備例40中所述之方法相同的方法使用對應起始化合物製備。

製備例41

將攪拌棒、4－{[(3－外)8－苯甲基－8－氮雜雙環[3.2.1]辛－3－基]胺基}－6－氯－5－菸鹼酸乙酯(1.5克)、28%胺水(4.6毫升)、和乙醇(7.5毫升)放入100毫升金屬密封管中。封閉該管和於90℃下攪拌2小時。冷卻之後，用甲醇(20毫升)稀釋反應溶液及在減壓下蒸發。從乙酸乙酯－甲醇再結晶殘餘物以獲得6－胺基－4－{[(3－外)8－苯甲基－8－氮雜雙環[3.2.1]辛－3－基]胺基}－5－菸鹼酸乙酯(1.3克)的黃色固體。

下表中所示之製備例41－1的化合物係根據製備例41中所述之方法相同的方法使用對應起始化合物製備。

製備例42

下表中所示之製備例42－1至42－26的化合物係根據與實例7中所述之方法相同的方法使用對應起始化合物製備。

製備例43

下表中所示之製備例43的化合物係根據與實例41中所述之方法相同的方法使用對應起始化合物製備。

製備例44

在冰冷卻下將苯甲氧羰基氯(7.6毫升)和1M氫氧化鈉水溶液(53.4毫升)連續地逐滴加至4－胺基金剛烷－1－醇(8.9克)在四氫呋喃(89毫升)中之溶液，且在冰冷卻下攪拌混合物3小時。將反應溶液倒進硫酸氫鉀水溶液中，和用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，經過無水硫酸鎂乾燥，及在減壓下蒸發。藉由矽凝膠管柱層析法(正－己烷：乙酸乙酯＝1：1至1：3)純化殘餘物以獲得rel－[(1R,2S,3S,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]胺甲酸苯甲酯(6.2克)和rel－[(1R,2R,3S,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]胺甲酸苯甲酯(5.3克)。

製備例45

在冰冷卻下將酞醯亞胺(1.4克)和三苯膦(2.6克)、和二乙基偶氮二羧酸酯(1.5毫升)逐滴加至(1R,2S,4S)－雙環[2.2.1]庚烷－2－醇(1.0克)在四氫呋喃(10毫升)中之溶液，將混合物加溫至室溫且攪拌24小時。在減壓下濃縮反應溶液，和藉由矽凝膠管柱層析法(正－己烷：乙酸乙酯＝100：0至95：5)純化殘餘物以獲得2－[(1R,2R,4S)－雙環[2.2.1]庚－2－基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(1.4克)的無色固體。

下表中所示之製備例45－1的化合物係根據與製備例45中所述之方法相同的方法使用對應起始化合物製備。

製備例46

6－氯－4－{[5－甲氧基金剛烷－2－基]胺基}－5－菸鹼酸乙酯(635毫克)、苯甲胺(253微升)、二異丙基乙胺(270微升)，和2－丙醇(3毫升)之混合物在氮大氣下進行微波照射且於90℃下加熱30分鐘。冷卻之後，用乙酸乙酯(20毫升)稀釋反應溶液和倒進氯化銨1/2飽和水溶液(20毫升)。用乙酸乙酯(20毫升)萃取混合物二次，用鹽水(30毫升)洗滌，用無水硫酸鎂脫水，和在減壓下濃縮。藉由矽凝膠管柱層析法(正－己烷：乙酸乙酯)純化殘餘物以獲得6－苯甲胺基－4－{[5－甲氧基金剛烷－2－基]胺基}－5－菸鹼酸乙酯(550毫克)的橘色固體。

下表中所示之製備例46－1至46－2的化合物係根據製備例46中所述之方法相同的方法使用對應起始化合物製備。

製備例47

在氮大氣下將4－氯－2－甲基－1－(三異丙矽基)－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶(525毫克)在四氫呋喃(10毫升)中之溶液冷卻至－78℃，和將0.99M第二－丁基鋰/環己烷溶液(4.1毫升)逐滴加至反應混合物。於－78℃下攪拌混合物之後，逐滴加入氯碳酸乙酯(389微升)。於－78℃下攪拌反應溶液30分鐘，加入氯化銨飽和水溶液(20毫升)，和使溫度回至室溫。將反應溶液轉移至分離漏斗中和用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經過無水硫酸鎂乾燥，過濾，及在減壓下蒸發。藉由矽凝膠管柱層析法(正－己烷)純化殘餘物以獲得4－氯－2－甲基－1－(三異丙矽基)－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－羧酸乙酯(645毫克)的無色黏稠液體。

下表中所示之製備例47－1的化合物係根據製備例47中所述之方法相同的方法使用對應起始化合物製備。

製備例48

4,6－二氯－5－硝基菸鹼酸乙酯(1克)、2－金剛胺(adamantamine)鹽酸鹽(708毫克)、二異丙基乙胺(1.3毫升)、和2－丙醇(4毫升)之混合物在氮大氣下進行微波照射且於90℃下加熱10分鐘。冷卻之後，用乙酸乙酯(20毫升)稀釋反應溶液和倒進氯化銨1/2飽和水溶液(20毫升)。用乙酸乙酯(20毫升)萃取混合物二次，用鹽水(30毫升)洗滌，用無水硫酸鎂脫水，和在減壓下濃縮。藉由矽凝膠管柱層析法(正－己烷：乙酸乙酯)純化殘餘物以獲得4－(2－金剛烷胺基)－6－氯－5－菸鹼酸乙酯(1.23克)的橘色固體。

下表中所示之製備例48－1至48－5的化合物係根據製備例48中所述之方法相同的方法使用對應起始化合物製備。

製備例49

4,6－二氯－5－硝基菸鹼酸乙酯(333毫克)、4－胺基－1－金剛醇(200毫克)、二異丙基乙胺(219微升)、和異丙醇(1毫升)之混合物，在氮大氣下進行微波照射且於90℃下加熱10分鐘。冷卻混合物之後，將苯甲胺(157微升)加至反應溶液，混合物再次進行微波照射和於90℃下加熱10分鐘。

冷卻之後，用乙酸乙酯(20毫升)稀釋反應溶液，和倒進氯化銨1/2飽和水溶液(20毫升)。用乙酸乙酯(20毫升)萃取混合物二次，用鹽水(30毫升)洗滌，經過無水硫酸鎂乾燥，及過濾。在減壓下蒸發濾液。藉由矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇)純化殘餘物以獲得6－(苯甲胺基)－4－[(5－羥基－2－金剛烷基)胺基]－菸鹼酸乙酯(515毫克)的橘色固體。

下表中所示之製備例49－1至49－5的化合物係根據製備例49中所述之方法相同的方法使用對應起始化合物製備。

製備例50

下表中所示之製備例50的化合物係根據與實例10中所述之方法相同的方法使用對應起始化合物製備。

製備例51

下表中所示之製備例51的化合物係根據與實例28中所述之方法相同的方法使用對應起始化合物製備。

製備例52

將10%鈀/碳(50%濕)(40毫克)加至4－[(5－胺甲醯基金剛烷－2－基)胺基]－1H－吡咯並－[2,3－b]吡啶－5－羧酸苯甲酯(183毫克)在甲醇(5毫升)和1,4－二噁烷(5毫升)中之溶液，且在氫大氣下氫化5小時。產生之澱物藉由四氫呋喃溶解和過濾出催化劑。在真空中蒸發濾液以產生4－[(5－胺甲醯基金剛烷－2－基)胺基]－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－羧酸(117毫克)。

下表中所示之製備例52－1至52－17的化合物係根據製備例52中所述之方法相同的方法使用對應起始化合物製備。

製備例53

下表中所示之製備例53－1至53－4的化合物係根據與實例16中所述之方法相同的方法使用對應起始化合物製備。

實例1

在室溫下將N,N－二丁基－1－丁胺(0.046毫升)和順式－(1S,3R,4R,5S)－4－胺基金剛烷－1－醇(32.5毫克)加至5－(4－氯－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－基)－N－甲基－1,3,4－噁二唑－2－甲醯胺(18毫克)在1－甲基－2－吡咯啶酮(0.18毫升)中之溶液。混合物立刻加至150℃且攪拌2小時。確定起始化合物消失之後，藉由矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇＝97：3至85：15)純化殘餘物以獲得順式－5－(4－{[(1R,2R,3S,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－基)－N－甲基－1,3,4－噁二唑－2－甲醯胺(19.8毫克)的白色固體。

實例2

將4－氯－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－甲醯胺(39毫克)在1－甲基－2－吡咯啶酮(0.6毫升)中之溶液、三乙胺(0.056毫升)、和碘化鈉(3毫克)加至1－[(1S,2R,5S)－6,6－二甲基雙環[3.1.1]庚－2－基]甲胺(61毫克)，且於130℃下攪拌混合物17小時。留置反應混合物冷卻之後，將N,N－二甲基甲醯胺(0.3毫升)和水(0.1毫升)加至反應混合物，和溶解反應混合物。藉由製備級HPLC(10 mM－NH₄ HCO₃ ＋NH₃ (pH＝9.2)：CH₃ CN＝98：2至30：70)直接純化反應混合物。濃縮活性部分及乾燥至硬化以獲得4－({[(1S,2R,5S)－6,6－二甲基雙環[3.1.1]庚－2－基]甲基}胺基)－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－甲醯胺(33.5毫克)的固體。

實例3

將1M氫氧化鈉水溶液(0.22毫升)加至4－(2－酮基－3,6－二氫吡唑並[4,5－d]吡咯並[2,3－b]吡啶－1(2H)－基)金剛烷－1－羧甲酯(40毫克)在甲醇(0.4毫升)和二噁烷(0.4毫升)中之懸浮液，且回流懸浮液2小時。反應溶液冷卻至室溫，用1M鹽酸水溶液和pH 4緩衝溶液將pH調整至5，及在減壓下蒸發反應溶液。藉由過濾收集所得固體和用水洗滌以獲得4－(2－酮基－3,6－二氫咪唑並[4,5－d]吡咯並[2,3－b]吡啶－1(2H)－基)金剛烷－1－羧酸(32毫克)。

實例4

將4－(2－酮基－3,6－二氫咪唑並[4,5－d]吡咯並[2,3－b]吡啶－1(2H)－基)金剛烷－1－羧酸(50毫克)懸浮在N,N－二甲基甲醯胺(1毫升)中。將胺基乙腈鹽酸鹽(17毫克)、1－羥基苯並三唑(28毫克)、二異丙基乙胺(62微升)、和1－乙基－3－(3－二甲胺基丙基)－碳化二亞胺鹽酸鹽(41毫克)連續地加至懸浮液，且於室溫下攪拌混合物過夜。將乙酸乙酯和水加至反應溶液，和萃取有機層。用飽和鹽水洗滌有機層，經過硫酸鎂乾燥，及在減壓下蒸發。藉由矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇)純化殘餘物以獲得N－(氰甲基)－4－(2－酮基－3,6－二氫咪唑並[4,5－d]吡咯並[2,3－b]吡啶－1(2H)－基)金剛烷－1－甲醯胺(23毫克)。

實例5

將4－[(3－外－8－氮雜雙環[3.2.1]辛－3－基)胺基]－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－甲醯胺(42.8毫克)和1－羥基苯並三唑(22.3毫克)加至3－甲基苯甲酸(22.4毫克)在1－甲基－2－吡咯啶酮(0.6毫升)中之溶液。此外，加入1M 1－乙基－3－(3－二甲胺基丙基)－碳化二亞胺/1－甲基－2－吡咯啶酮溶液(0.225毫升)，且於50℃下攪拌混合物4小時。冷卻之後，藉由製備級HPLC系統(10 mM－NH₄ HCO₃ ＋NH₃ (pH＝9.2)：CH₃ CN＝98：2至30：70)直接純化反應溶液。濃縮活性部分及乾燥至硬化以獲得4－{[(3－外)－8－(3－甲基苯甲醯基)－8－氮雜雙環[3.2.1]辛－3－基]胺基}}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－甲醯胺(34.8毫克)的固體。

實例6

將順式－4－{[(1R,2R,3S,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－羧酸(41毫克)和1－羥基苯並三唑(18.6毫克)加至2－胺基乙醇(18.6毫克)在1－甲基－2－吡咯啶酮(0.6毫升)中之溶液。此外，加入1－乙基－3－(3－二甲胺基丙基)－碳化二亞胺/1－甲基－2－吡咯啶酮溶液(0.188毫升)，且於60℃下攪拌混合物6小時。冷卻之後，藉由製備級HPLC(10 mM－NH₄ HCO₃ ＋NH₃ (pH＝9.2)：CH₃ CN＝98：2至30：70)直接純化反應溶液。濃縮活性部分及乾燥至硬化以獲得4－{[(2r,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－N－(2－羥乙基)－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－甲醯胺(22.9毫克)的固體。

實例7

在室溫下將2－哌嗪－1－基乙醇(8.5毫克)加至3－(4－{[(2r,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－基)－1,2,4－噁二唑－5－羧酸乙酯(25毫克)在1－甲基－2－吡咯啶酮(0.25毫升)中之溶液。混合物立刻加溫至50℃且攪拌0.5小時。確定起始化合物消失之後，藉由矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇＝96：4至87：13)純化殘餘物以獲得順式－(1s,3R,4R,5S)－4－{[5－(5－{[4－(2－羥乙基)哌嗪－1－基]羰基}－1,2,4－噁二唑－3－基)－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－4－基]胺基}金剛烷－1－醇(22.6毫克)的黃白色固體。

實例8

將順式－5－(4－{[(1R,2R,3S,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－基)－1,2,4－噁二唑－5－羧酸乙酯(14.8毫克)和二異丙胺(0.0183毫升)加至甲胺鹽酸鹽(4.7毫克)在1－甲基－2－吡咯啶酮(0.3毫升)中之溶液，且於90℃下攪拌混合物6小時。冷卻之後，藉由製備級HPLC系統(10 mM－NH₄ HCO₃ ＋NH₃ (pH＝9.2)：CH₃ CN＝90：10至20：80)直接純化反應溶液。濃縮活性部分且乾燥至硬化以獲得5－(4－{[(2r,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－基)－N－甲基－1,2,4－噁二唑－3－甲醯胺(6.74毫克)的固體。

實例9

在室溫下將N－乙基－N－異丙基丙－2－胺(0.025毫升)和乙酸酐(0.043毫升)加至順式－5－(4－{[(1R,2R,3S,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－基)－N－哌啶－4－基－1,2,4－噁二唑－3－甲醯胺二鹽酸鹽(20毫克)在1－甲基－2－吡咯啶酮(0.25毫升)中之溶液，和攪拌混合物1小時。藉由矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇＝99：1至89：11)純化殘餘物以獲得順式－N－(1－乙醯基哌啶－4－基)－5－(4－{[(1R,2R,3S,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－基)－1,2,4－噁二唑－3－甲醯胺(7.8毫克)的黃白色固體。

實例10

將二氯甲烷－甲醇及飽和碳酸氫鈉水溶液加至1－(5－胺基金剛烷－2－基)－3,6－二氫咪唑並[4,5－d]吡咯並[2,3－b]吡啶－2(1H)－酮二鹽酸鹽(15毫克)，和萃取有機層。有機層經過硫酸鎂乾燥及過濾。在減壓下蒸發濾液。將殘餘物懸浮在二氯甲烷(7.5毫升)中，及加入三乙胺(13微升)和丙醯氯(4微升)。於室溫下攪拌混合物過夜。藉由NH矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇)純化反應溶液以獲得N－[4－(2－酮基－3,6－二氫咪唑並[4,5－d]吡咯並[2,3－b]吡啶－1(2H)－基)金剛烷－1－基]丙醯胺(2毫克)。

實例11

在室溫下將N,N’－羰基二咪唑(22.3毫克)和2M二甲胺/甲醇溶液(0.183毫升)連續地加至順式－4－{[(1R,2R,3S,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－羧酸(30毫克)在N,N－二甲基甲醯胺(0.21毫升)中之溶液。於室溫下攪拌混合物18小時。將水加至反應溶液，和過濾反應溶液。用水洗滌固體殘餘物及乾燥。藉由薄層矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇＝10：1)純化殘餘物以獲得順式－4－{[(1R,2R,3S,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－羧酸甲酯(18毫克)的黃白色固體。

實例12

將碳酸鉀(15.8毫克)和1－氯丙酮(0.0073毫升)加至rel－4－{[(1R,2R,3S,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－羧酸(25毫克)在N,N－二甲基甲醯胺(0.4毫升)中之懸浮液，且於室溫下攪拌混合物5小時。用乙酸乙酯稀釋反應溶液，用水及飽和鹽水洗滌，經過無水硫酸鈉乾燥，及過濾。在減壓下蒸發濾液。藉由矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇)純化殘餘物以獲得rel－4－{[(1R,2R,3S,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－羧酸 2－酮基丙酯(20.8毫克)的白色固體。

實例13

將三乙胺(0.077毫升)和N－[3－(二甲胺基)丙基]－N’－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(39.5毫克)加至rel－4－{[(1R,2R,3S,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－羧酸(45毫克)、乙胺肟(acetamide oxime)(25.5毫克)、和1－羥基苯並三唑(27.9毫克)在N,N－二甲基甲醯胺(1.08毫升)中之懸浮液。於60℃下攪拌混合物2小時。用氯仿和乙醇稀釋反應溶液，用飽和鹽水洗滌，經過無水硫酸鈉乾燥，及過濾。在減壓下蒸發濾液。藉由矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇)純化殘餘物以獲得rel－(1Z)－N’－{[(4－{[(1R,2R,3S,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－基)羰基]氧基}乙亞胺基醯胺(ethanimidamide)(38.9毫克)的白色粉末。

實例14

在室溫下將N,N’－羰基二咪唑(83毫克)、N－乙基－N－異丙基丙烷－2－胺(0.018毫升)、和碳酸－胍(1：2)(82.5毫克)連續地加至順式－4－{[(1R,2R,3S,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－羧酸(30毫克)在N,N－二甲基甲醯胺(0.9毫升)中之溶液。此外，加入1－甲基－2－吡咯啶酮(0.3毫升)之後，將混合物立刻加溫至60℃且攪拌5小時。在減壓下蒸發混合物及乾燥。藉由鹼性薄層矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇＝6：1)純化殘餘物以獲得順式－N－(二胺基亞甲基)－4－{[(1R,2R,3S,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－甲醯胺(18.1毫克)的黃白色固體。

實例15

在室溫下將(O－(7－氮雜苯並三唑－1－基)－1,1,3,3－四甲基脲陽離子(uronium)六氟磷酸鹽)(HATU)(139毫克)、N－乙基－N－異丙基丙烷－2－胺(0.17毫升)、和聯胺甲醯胺鹽酸鹽(32.7毫克)連續地加至順式－4－{[(1R,2R,3S,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－羧酸(80毫克)在1－甲基－2－吡咯啶酮(0.8毫升)中之溶液。於室溫下攪拌混合物3小時。將乙酸乙酯和二異丙基醚加至反應溶液，及過濾混合物。用乙酸乙酯－二異丙基醚洗滌固體殘餘物及乾燥以獲得順式－2－[(4－{[(1R,2R,3S,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－基)羰基]肼甲醯胺(90毫克)的黃白色固體。

實例16

將4－(2－酮基－3,6－二氫咪唑並[4,5－d]吡咯並[2,3－b]吡啶－1(2H)－基)金剛烷－1－甲醯胺(70毫克)懸浮在N,N－二甲基甲醯胺(1毫升)中，和在冰冷卻下加入2,4,6－三氯－1,3,5－三嗪(37毫克)。於室溫下攪拌混合物4小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液加至反應溶液，和藉由過濾收集所得固體，用水和乙酸乙酯洗滌以獲得4－(2－酮基－3,6－二氫咪唑並[4,5－d]吡咯並[2,3－b]吡啶－1(2H)－基)金剛烷－1－甲腈(30毫克)。

實例17

在冰冷卻下將吡啶(37微升)和三氟乙酸酐(64微升)加至5－(4－{[(2r,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－基)－1,2,4－噁二唑－3－甲醯胺(30毫克)在四氫呋喃(1毫升)中之溶液，和在室溫下攪拌反應溶液30分鐘。將水加至反應溶液，和藉由過濾收集沈澱物且溶解在四氫呋喃(1毫升)中。在冰冷卻下將1M氫氧化鈉水溶液(0.114毫升)加至反應溶液中，和在室溫下攪拌反應溶液1小時。用氯仿萃取反應溶液且用水洗滌。有機層經過硫酸鎂乾燥及過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇＝100：0至90：10)純化殘餘物以獲得5－(4－{[(2r,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－基)－1,2,4－噁二唑－3－甲腈(5毫克)的白色固體。

實例18

將[4－(2－酮基－3,6－二氫咪唑並[4,5－d]吡咯並[2,3－b]吡啶－1(2H)－基)金剛烷－1－基]胺甲酸第三－丁酯(118毫克)懸浮在二噁烷(1.2毫升)中。加入4M鹽酸/二噁烷(0.7毫升)，且於室溫下攪拌混合物過夜。將乙酸乙酯加至反應溶液，和藉由過濾收集所得固體及用乙酸乙酯洗滌以獲得1－(5－金剛烷－2－基)－3,6－二氫咪唑並[4,5－d]吡咯並[2,3－b]吡啶－2(1H)－酮二鹽酸鹽(108毫克)。

實例19

將三氟乙酸(1.7毫升)加至3－(3,4－二甲氧基苯甲基)－N－(4－氟苯甲基)－7－{(5－羥基金剛烷－2－基)胺基}－3H－咪唑並[4,5－b]吡啶－6－甲醯胺(170毫克)，且於室溫下攪拌混合物過夜。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應溶液及用乙酸乙酯和四氫呋喃萃取。用飽和鹽水洗滌有機層，經過硫酸鎂乾燥，及過濾。在減壓下蒸發濾液。藉由矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇)純化殘餘物以獲得N－(4－氟苯甲基)－7－{(5－羥基金剛烷－2－基)胺基}－3H－咪唑並[4,5－b]吡啶－6－甲醯胺(31毫克)。

實例20

在室溫下將2M鹽酸/乙醇溶液(0.205毫升)加至4－{[(2r,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－N－(四氫－2H－哌喃－2－基氧基)－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－甲醯胺(35毫克)在乙醇(0.525毫升)中之溶液。在室溫下攪拌反應溶液2小時。將乙酸乙酯加至反應溶液中，和藉由過濾收集沈澱物以獲得N－羥基－4－{[(2r,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－甲醯胺鹽酸鹽(18毫克)的白色固體。

實例21

將1M氟化四丁銨/四氫呋喃溶液(297微升)加至3－{[(三異丙矽基)氧基]甲基}雙環[2.2.1]庚－2－基]－3,6－二氫咪唑並[4,5－d]吡咯並[2,3－b]吡啶－2(1H)－酮(45毫克)在四氫呋喃(0.15毫升)中之溶液，且於室溫下攪拌混合物過夜。在減壓下蒸發反應溶液。藉由矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇)純化殘餘物以獲得1－[3－(羥甲基)雙環[2.2.1]庚－2－基]－3,6－二氫咪唑並[4,5－d]吡咯並[2,3－b]吡啶－2(1H)－酮(14.8毫克)的白色固體。將正甲酸三乙酯(340微升)和對－甲苯磺酸單水合物(5.6毫克)加至rel－4－{[(1R,2R,3S,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－卡巴肼在1－甲基－2－吡咯啶酮(1毫升)中之溶液。於120℃下攪拌30分鐘之後，加入正甲酸三乙酯(340微升)和對－甲苯磺酸單水合物(5.6毫克)。於120℃下攪拌混合物40分鐘之後，用20%氯仿/甲醇溶液萃取反應溶液，和用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌。有機層經過硫酸鎂乾燥及過濾。在減壓下蒸發濾液。藉由矽凝膠層析法(氯仿：甲醇)純化殘餘物以獲得rel－(1s,3R,4R,5S)－4－{[1－(二乙氧基甲基)－5－(1,3,4－噁唑－2－基)－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－4－基]胺基}金剛烷－1－醇(28毫克)和rel－(1s,3R,4R,5S)－4－{[5－(1,3,4－噁唑－2－基)－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－4－基]胺基}金剛烷－1－醇(70毫克)。

實例22

藉由HPLC((NH₄ )HCO₃ 水溶液－氨水(pH＝9.2)：乙腈)分離N－(氰甲基)－4－(2－酮基－3,6－二氫吡唑並[4,5－d]吡咯並[2,3－b]吡啶－1(2H)－基)金剛烷－1－羧酸酯之順式－反式混合物以獲得一具有短滯留時間之峰的部分(8毫克)和具有長滯留時間之峰的另一部分(15毫克)。

實例23

將4－(金剛烷－1－基胺基)－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－羧酸(17毫克)和三乙胺(15微升)溶解在二噁烷(0.5毫升)中，在攪拌下於120℃將疊氮磷酸二苯酯(DPPA)(18微升)加至混合物。在相同溫度下攪拌混合物2小時和冷卻至室溫。藉由過濾收集所得固體且用乙腈洗滌以獲得(金剛烷－1－基)－3,6－二氫咪唑並[4,5－d]吡咯並[2,3－b]吡啶－2(1H)－酮(11毫克)。

實例24

將濃鹽酸(5微升)加至5,6－二胺基－4－{順式－5－羥基－2－金剛烷基}胺基}－N－甲基菸鹼醯胺(9毫克)和正甲酸三乙酯(0.15毫升)之混合物，且於90℃下加熱混合物3小時。冷卻之後，用乙酸乙酯(10毫升)稀釋反應溶液，及加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10毫升)。萃取有機層，經過硫酸鎂乾燥，和濃縮。藉由矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇)純化殘餘物以獲得7－{[順式－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－N－甲基－3H－咪唑並[4,5－b]吡啶－6－甲醯胺(0.5毫克)的淺黃色固體。

實例25

於60℃下攪拌乙酸酐(897微升)和甲酸(342微升)之混合物2小時。冷卻混合物之後，逐滴加入4－(2－金剛烷胺基)－6－胺基－5－菸鹼醯胺(200毫克)在二氯甲烷(1毫升)中之溶液。於室溫下攪拌反應混合物1小時和於50℃下2小時。冷卻之後，在減壓下蒸發反應混合物。將乙醇(2毫升)、四氫呋喃(1毫升)、和水(1毫升)加至殘餘物。接著將鐵粉(169毫克)和氯化銨(16毫克)加至混合物。於120℃下攪拌混合物6小時。冷卻之後，在減壓下蒸發混合物。將飽和氫氧化鈉水溶液(10毫升)加至殘餘物，和用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經過硫酸鎂乾燥及過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇)純化殘餘物以獲得7－(2－金剛烷胺基)－3H－咪唑並[4,5－b]吡啶－6－甲醯胺(110毫克)的白色固體。

實例26

將10%鈀/碳(50%濕)(40毫克)加至6－(苯甲胺基)－4－{[順式－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－5－菸鹼酸異丙酯(90毫克)、甲酸銨(236毫克)、和甲醇之混合物，及在回流下攪拌混合物5小時。冷卻之後，過濾反應混合物以除去催化劑。在減壓下濃縮濾液。將正甲酸三乙酯(0.6毫升)和濃鹽酸(31微升)加至殘餘物，且於室溫下攪拌混合物3小時。用乙酸乙酯(20毫升)稀釋反應混合物之後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20毫升)。萃取有機層，經過硫酸鎂乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇)純化殘餘物以獲得異丙基－rel－7－{[(1R,2R,3S,5S)－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－3H－咪唑並[4,5－b]吡啶－6－羧酸酯(45毫克)的白色固體。

實例27

將羥胺鹽酸鹽(34毫克)和碳酸氫鈉(82毫克)加至4－[(5－羥基金剛烷－2－基)胺基]－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－甲腈(100毫克)在甲醇(3毫升)中之溶液，且於90℃下攪拌反應溶液18小時。在減壓下濃縮反應溶液，和藉由矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇＝100：0至90：10)純化殘餘物以獲得N’－羥基－4－{[(2r,5s)－羥基金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－羧亞胺基醯胺(carboxyimidamide)(32毫克)的白色固體和以獲得N’－羥基－4－{[(2s,5r)－羥基金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－羧亞胺基醯胺(carboxyimidamide)(35毫克)的白色固體。

實例28

於160℃下攪拌rel－(1Z)－N’－{[(4－{[(1R,2R,3S,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－基)羰基]氧基}乙亞胺基醯胺(16.2毫克)在N,N－二甲基甲醯胺(0.4毫升)中之溶液3小時，接著於165℃下攪拌1小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用10%氯化鈉水溶液、水(三次)、和鹽水洗滌，經過硫酸鎂乾燥，過濾和在真空中蒸發。藉由矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇，15：1)純化殘餘物以產生rel－(1s,3R,4R,5S)－4－{[5－(3－甲基－1,2,4－噁二唑－5－基)－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－4－基]胺基}金剛烷－1－醇(6.0毫克)的橘色結晶。

實例29

將正甲酸三乙酯(340微升)和對－甲苯磺酸單水合物(5.6毫克)加至rel－4－{[(1R,2R,3S,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－卡巴肼在1－甲基－2－吡咯啶酮(1毫升)中之溶液。於120℃下攪拌混合物30分鐘之後，加入正甲酸三乙酯(340微升)和對－甲苯磺酸單水合物(5.6毫克)。於120℃下攪拌混合物40分鐘之後，用20%氯仿/甲醇溶液萃取反應溶液和用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌。有機層經過硫酸鎂乾燥及過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由矽凝膠層析法(氯仿：甲醇)純化殘餘物以獲得rel－(1s,3R,4R,5S)－4－{[1－(二乙氧基甲基)－5－(1,3,4－噁唑－2－基)－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－4－基]胺基}金剛烷－1－醇(28毫克)和以獲得rel－(1s,3R,4R,5S)－4－{[5－(1,3,4－噁唑－2－基)－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－4－基]胺基}金剛烷－1－醇(70毫克)。

實例30

吡啶(32微升)和乙酸酐(19微升)加至N’－羥基－4－{[(2r,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－羧亞胺基醯胺(45毫克)在二氯甲烷(0.45毫升)中之溶液。在室溫下攪拌反應溶液2小時。將吡啶(32微升)和乙酸酐(19微升)進一步加至反應溶液，且於60℃下攪拌反應溶液2小時。將吡啶(0.5毫升)進一步加至反應溶液，且於90℃下攪拌混合物16小時。用氯仿萃取反應溶液且用水洗滌。有機層經過硫酸鎂乾燥及過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇＝100：0至90：10)純化殘餘物以獲得(1s,4r)－4－{[5－(5－甲基－1,2,4－噁二唑－3－基)－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－4－基]胺基}金剛烷－1－醇(10毫克)的白色固體。

實例31

在冰冷卻下將吡啶(9微升)和氯碳酸2－乙基己酯(14微升)加至N’－羥基－4－{[(2r,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－羧亞胺基醯胺(25毫克)在N,N－二甲基甲醯胺(0.5毫升)中之溶液。於室溫下攪拌反應溶液2小時。將水加至反應溶液。用氯仿萃取混合物且用水洗滌。有機層經過硫酸鎂乾燥及過濾。在減壓下濃縮濾液。殘餘物溶解在N,N－二甲基甲醯胺(0.5毫升)和二甲苯(0.5毫升)中，且150℃下攪拌於反應溶液2小時。冷卻反應溶液至室溫之後，藉由過濾收集沈澱物且用小量乙酸乙酯洗滌以獲得(1s,4r)－4－(3－胺基吡唑並[3,4－d]吡咯並[2,3－b]吡啶－1(6H)－基)金剛烷－1－醇(8毫克)的白色固體。

實例32

在室溫下將N,N－二丁基－1－丁胺(0.078毫升)和順式－(1S,3R,4R,5S)－4－胺基金剛烷－1－醇(36毫克)加至3－(4－氯－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－基)－N－(2－甲氧基乙基)－1,2,4－噁二唑－5－甲醯胺(35毫克)在1－甲基－2－吡咯啶酮(0.35毫升)中之溶液。混合物立刻加熱至190℃且攪拌1小時。確定起始化合物消失之後，將水加至反應溶液，和過濾溶液。用水洗滌固體殘餘物及乾燥。藉由薄層矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇＝12：1)純化固體殘餘物以獲得順式－N－{1－[(1R,2R,3S,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]－1,6－二氫吡唑並[3,4－d]吡咯並[2,3－b]吡啶－3－基}－N’－(2－甲氧基乙基)乙烷二醯胺(18.1毫克)的黃白色固體。

實例33

將N,N－二丁基－1－丁胺(0.0487毫升)和順式－(1S,3R,4R,5S)－4－胺基金剛烷－1－醇(25.7毫克)加至3－(4－氯－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－基)－N－甲基－1,2,4－噁二唑－5－甲醯胺(14.2毫克)在1－甲基－2－吡咯啶酮(0.142毫升)中之溶液。使用微波反應系統於200℃下攪拌混合物100分鐘。冷卻之後，藉由製備級HPLC系統(10 mM－NH₄ HCO₃ ＋NH₃ (pH＝9.2)：CH₃ CN＝95：5至20：80)直接純化反應溶液。濃縮活性部分以獲得順式－N－{1－[(1R,2R,3S,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]－1,6－二氫吡唑並[3,4－d]吡咯並[2,3－b]吡啶－3－基}－N’－甲基乙烷二醯胺(11.1毫克)的固體。

實例34

將硫半卡肼(35.5毫克)和三氟乙酸(0.15毫升)加至4－{[(2r,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－甲腈(60毫克)在甲苯(0.6毫升)中之懸浮液，且於70℃下攪拌混合物6小時。將硫半卡肼(35.5毫克)和三氟乙酸(0.15毫升)進一步加至混合物和於90℃下攪拌混合物51小時。此外，加入硫半卡肼(17.8毫克)，且於90℃下攪拌混合物48小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化反應溶液和用乙酸乙酯萃取。用水及飽和鹽水洗滌有機層，經過無水硫酸鈉乾燥，及在減壓下蒸發。藉由矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇)純化殘餘物以獲得(1s,4r)－4－{[5－(5－胺基－1,3,4－噻二唑－2－基)－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－4－基]胺基}金剛烷－1－醇(8.3毫克)的白色固體。

實例35

在冰冷卻下將氫化鋰鋁(10毫克)加至5－[4－(2－酮基－3,6－二氫咪唑並[2,3－b]吡啶－1(2H)－基)金剛烷－1－基]－1,2,4－噁二唑－3－羧酸乙酯(30毫克)在四氫呋喃(1毫升)中之溶液，且於室溫下攪拌混合物1小時。將1M氫氧化鈉水溶液加至反應溶液。於室溫下攪拌混合物30分鐘和用氯仿萃取。有機層經過硫酸鎂乾燥及過濾，和在減壓下濃縮濾液。藉由矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇)純化殘餘物以獲得1－{5－[3－(羥甲基)－1,2,4－噁二唑－5－基]金剛烷－2－基}－3,6－二氫咪唑並[4,5－d]吡咯並[2,3－b]吡啶－2(1H)－酮(3毫克)。

實例36

將10%鈀/碳(30毫克)和2M鹽酸/乙醇溶液(0.5毫升)加至4－{[(2r,5s)－羥基金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－甲腈(27毫克)在乙醇(0.5毫升)中之溶液。在氫大氣下於60℃攪拌反應溶液3小時。用賽里特(Celite)過濾催化劑，和在減壓下濃縮濾液以獲得(1s,4r)－4－{[5－(胺甲基)－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－4－基]胺基}金剛烷－1－醇三鹽酸鹽(37毫克)的白色固體。

實例37

在室溫下將氫化鋰鋁(19.4毫克)加至1－(4－{[(2r,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－基)乙酮(20毫克)在四氫呋喃(2.5毫升)中之溶液。此外，於室溫下攪拌混合物2小時。確定起始化合物消失之後，將水(19微升)、2M氫氧化鈉水溶液(19微升)、和水(57微升)連續地加至反應溶液。以賽里特(Celite)過濾除去沈澱之固體和用四氫呋喃洗滌。在減壓下濃縮濾液及藉由薄層矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇＝4：1)純化以獲得(1s,4r)－4－{[5－(1－羥乙基)－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－4－基]胺基}金剛烷－1－醇(9.1毫克)。

實例38

將甲酸銨(38.6毫克)和鈀/碳(50%濕)(1.3毫克)加至4－{[(3－外)－8－(5－硝基吡啶－2－基)－8－氮雜雙環[3.2.1]辛－3－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－甲醯胺(25毫克)在甲醇(0.5毫升)中之溶液，和在回流下加熱混合物5小時。混合物冷卻至室溫之後，藉由賽里特(Celite)過濾除去不溶物和用甲醇洗滌。在減壓下蒸發濾液和藉由薄層矽凝膠管柱層析法純化(氯仿：甲醇＝4：1)以獲得4－{[(3－外)－8－(5－胺基吡啶－2－基)－8－氮雜雙環[3.2.1]辛－3－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－甲醯胺(12毫克)。

實例39

將三乙胺(0.2毫升)加至N’－(5－溴金剛烷－2－基)－4－氯－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－卡巴肼(200毫克)在1－甲基－2－吡咯啶酮(1.5毫升)中之溶液，且於200℃下使用微波反應系統攪拌混合物2小時。冷卻反應溶液之後，將水加至反應溶液，和用氯仿萃取混合物。有機層經過硫酸鎂乾燥及過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇)純化殘餘物以獲得1－(5－溴金剛烷－2－基)－1,6－二氫吡唑並[3,4－d]吡咯並[2,3－b]吡啶－3(2H)－酮(91毫克)。

實例40

將疊氮化鈉(105毫克)和三乙胺鹽酸鹽(223毫克)加至4－{[(2R,5S)－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－甲腈(50毫克)在甲苯(1.5毫升)和N,N’－二甲基甲醯胺(1.5毫升)之混合物中的懸浮液，且於100℃下攪拌混合物3小時。將疊氮化鈉(210毫克)和三乙胺鹽酸鹽(446毫克)加至反應混合物，且於100℃下攪拌混合物3.5小時。用二氯甲烷：甲醇(＝10：1)之混合物溶劑稀釋反應溶液，和分離有機層。此外，用二氯甲烷：甲醇(＝10：1)混合物溶劑萃取水層三次。合併所得有機層，經過無水硫酸鈉乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由製備級TLC(二氯甲烷：甲醇＝10：1)純化殘餘物以獲得rel－(1s,3R,4R,5S)－4－{[5－(2H－四唑－5－基)－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－4－基]胺基}金剛烷－1－醇(35毫克)的固體。

實例41

將亞乙氰醇(250微升)和三乙胺(56微升)加至4－[(5－溴金剛烷－2－基)胺基]－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－甲醯胺(52毫克)，且於150℃下使用微波反應系統攪拌混合物20分鐘。冷卻反應溶液和藉由矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇)純化。在減壓下濃縮所得部分，和加水。藉由過濾收集所得固體以獲得4－{[5－(2－氰乙氧基)金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－甲醯胺(16毫克)。

實例42

在冰冷卻下將乙胺/甲醇溶液(2.0M)(1.7毫升)將加至4－({5－[5－(三氯甲基)－1,2,4－噁二唑－3－基]－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－4－基}胺基)金剛烷－1－醇(80毫克)在1－甲基－2－吡咯啶酮(1.6毫升)中之溶液。在室溫下攪拌反應溶液5小時。將乙酸乙酯、四氫呋喃、和水加至反應溶液。用四氫呋喃和乙酸乙酯之混合物溶劑萃取混合物，和用飽和鹽水洗滌。有機層經過硫酸鎂乾燥及過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由矽凝膠(NH矽凝膠)管柱層析法(氯仿：甲醇＝100：0至91：9)純化殘餘物以獲得4－({5－[5－(乙胺基)－1,2,4－噁二唑－3－基]－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－4－基}胺基)金剛烷－1－醇(50毫克)的黃色固體。

實例43

將4－[(5－羥基金剛烷－2－基)胺基]－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－甲醯胺(100毫克)溶解在45% HBr水溶液(0.5毫升)中，及回流混合物1.5小時。冷卻反應溶液，和藉由過濾收集所得固體且用水洗滌。將所得固體溶解在二氯甲烷和甲醇中，且藉由矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇)純化以獲得4－[5－溴金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－甲醯胺(85毫克)。

實例44

將(5－羥基金剛烷－2－基)－3,6－二氫咪唑並[4,5－d]吡咯並[2,3－b]吡啶－2(1H)－酮(92毫克)懸浮在在二氯甲烷中，和加入二乙基胺基硫三氟化物(DAST)。於室溫下攪拌混合物1小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。藉由過濾收集所得固體和用二異丙基乙基醚洗滌以獲得(5－氟金剛烷－2－基)－3,6－二氫咪唑並[4,5－d]吡咯並[2,3－b]吡啶－2(1H)－酮(34毫克)。

實例45

在室溫下將N－乙基－N－異丙基丙烷－2－胺(0.11毫升)和碘甲烷(0.015毫升)加至順式－(1s,3R,4R,5S)－4－{[5－(2H－四唑－5－基)－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－4－基]胺基}金剛烷－1－醇(55毫克)在1－甲基－2－吡咯啶酮(0.65毫升)中之溶液，且於室溫下攪拌混合物4小時。藉由矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇＝99：1至90：10)純化殘餘物以獲得順式－(1s,3R,4R,5S)－4－{[5－(2－甲基－2H－四唑－5－基)－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－4－基]胺基}金剛烷－1－醇(19.5毫克)之主產物(具有藉由TLC(氯仿－甲醇＝10：1)獲得之較大Rf值)和以獲得順式－(1s,3R,4R,5S)－4－{[5－(1－甲基－1H－四唑－5－基)－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－4－基]胺基}金剛烷－1－醇(4.5毫克)的副產物(具有藉由TLC(氯仿－甲醇＝10：1)獲得之較小Rf值)，主和副產物各自以黃白色固體獲得。

實例46

將三乙胺(0.057毫升)和碘化鈉(3毫克)加至2－氯菸鹼甲腈(56.7毫克)和4－[(3－外)－8－氮雜雙環[3.2.1]辛－3－基胺基]－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－甲醯胺(58.4毫克)在1－甲基－2－吡咯啶酮(0.6毫升)中之溶液，且於130℃下攪拌混合物10小時。留置反應混合物冷卻之後，將1－甲基－2－吡咯啶酮(0.3毫升)加至反應混合物，和溶解反應混合物。藉由製備級HPLC系統(10 mM NH₄ HCO₃ ＋NH₃ (pH＝9.2)：CH₃ CN＝98：2至60：40)直接純化混合物。濃縮活性部分且乾燥至硬化以獲得4－{[(3－外)－8－(3－氰基吡啶－2－基)－8－氮雜雙環[3.2.1]辛－3－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－甲醯胺(10.1毫克)的固體。

實例47

將甲醛水溶液(0.022毫升)加至4－{[(3－外)－8－(5－胺基吡啶－2－基)－8－氮雜雙環[3.2.1]辛－3－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－甲醯胺(11毫克)在甲醇/二氯甲烷中之溶液，且於室溫下攪拌混合物0.5小時。進一步加入三乙醯氧基硼氫化鈉(30.9毫克)，且於室溫下攪拌混合物16小時。飽和碳酸氫鈉水溶液加至反應溶液，且於室溫下攪拌混合物30分鐘和用氯仿－甲醇萃取。濃縮萃取物，及藉由薄層矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇＝7：1)純化所得黃色油狀物質以獲得4－{[(3－外)－8－(5－(二甲胺基)吡啶－2－基)－8－氮雜雙環[3.2.1]辛－3－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－甲醯胺(5.2毫克)的黃白色固體。

實例48

將三乙胺(0.029毫升)加至4－[(3－內)－8－氮雜雙環[3.2.1]辛－3－基胺基]－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－甲醯胺二鹽酸鹽(25毫克)在1,3－二甲基－2－咪唑啶酮(0.5毫升)中之懸浮液。此外，在冰冷卻下加入甲磺醯氯(0.0059毫升)。於室溫下攪拌混合物1小時之後，加入稀釋之碳酸氫鈉水溶液，及攪拌混合物。藉由過濾收集沈澱之白色固體，用水洗滌，及乾燥以獲得4－{[(3－內)－8－(甲磺醯基)－8－氮雜雙環[3.2.1]辛－3－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－甲醯胺(14.1毫克)的白色固體。

實例49

將N－乙基－N－異丙基丙烷－2－胺(0.015毫升)和6－氯菸鹼甲腈(11.7毫克)加至1－[(3－外)－8－氮雜雙環[3.2.1]辛－3－基]－3,6－二氫咪唑並[4,5－d]吡咯並[2,3－b]吡啶－2(1H)－酮(12毫克)在N,N－二甲基乙醯胺(0.48毫升)和N,N－二甲基甲醯胺(0.24毫升)中之溶液。混合物立刻加熱至90℃且攪拌12小時。確定起始化合物消失之後，在減壓下蒸發反應溶液及乾燥。藉由薄層矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇＝8：1)純化固體殘餘物以獲得6－[(3－外)－3－(2－酮基－3,6－二氫咪唑並[4,5－d]吡咯並[2,3－b]吡啶－1(2H)－基)－8－氮雜雙環[3.2.1]辛－8－基]菸鹼甲腈(5.2毫克)的黃白色固體。

實例50

在冰冷卻下將3M碘(甲基)鎂/乙醚溶液(0.315毫升)加至3－(4－{[(2r,5s)－羥基金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－基)－1,2,4－噁二唑－5－羧酸乙基－酯(80毫克)在四氫呋喃(3.2毫升)中之溶液，和在室溫下攪拌反應溶液16小時。在冰冷卻下將3M碘(甲基)鎂/乙醚溶液(0.189毫升)進一步加至反應溶液中。在室溫下攪拌反應溶液16小時。在冰冷卻下將水加至反應溶液中，且在相同溫度下攪拌混合物15分鐘。將氯仿和氯化銨飽和水溶液加至反應溶液。用氯仿萃取混合物和用飽和鹽水洗滌。有機層經過硫酸鎂乾燥及過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇＝100：0至90：10)純化殘餘物以獲得rel－(1s,3R,4R,5S)－4－({5－[5－(1－羥基－1－甲基乙基)－1,2,4－噁二唑－3－基]－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－4－基}胺基)金剛烷－1－醇(15毫克)的白色固體。

實例51

將肆(三苯膦)鈀(O)(5.8毫克)和二氰基鋅(17.7毫克)加至4－{[(3－外)－8－(5－溴嘧啶－2－基)－8－氮雜雙環[3.2.1]辛－3－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－甲醯胺(22.2毫克)在N,N－二甲基甲醯胺(0.67毫升)和1,3－二甲基－2－咪唑啶酮(0.67毫升)中之溶液。於160℃使用微波反應系統進行反應1小時。將二氯甲烷加至反應溶液中，和過濾混合物。用二氯甲烷洗滌固體殘餘物及乾燥。藉由薄層矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇＝8：1)純化固體殘餘物以獲得4－{[(3－外)－8－(5－氰基嘧啶－2－基)－8－氮雜雙環[3.2.1]辛－3－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－甲醯胺(15毫克)的黃白色固體。

實例52

於5℃下將氫化二異丁基鋁(0.99M甲苯溶液)(0.49毫升)加至4－{[(2r,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－甲腈(30毫克)在四氫呋喃(0.6毫升)中之溶液。於5℃下攪拌混合物2小時和於室溫下攪拌另3小時。於5℃下將6M鹽酸水溶液(0.09毫升)加至反應溶液。於室溫下攪拌混合物0.5小時。加入固體氫氧化鈉(23.3毫克)和硫酸鎂，且於室溫下攪拌混合物0.5小時。以賽里特(Celite)過濾除去不溶物和用四氫呋喃洗滌。在減壓下蒸發濾液和藉由薄層矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇＝9：1)純化以獲得4－{[(2r,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－甲醛(18毫克)的黃白色固體。

實例53

將吡啶(0.052毫升)和鄰－甲基羥胺鹽酸鹽(32.1毫克)加至4－{[(2r,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－甲醛(20毫克)在乙醇(0.6毫升)中之溶液且在回流下加熱混合物6小時。冷卻至室溫之後，在減壓下蒸發反應溶液，乾燥，和藉由薄層矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇＝10：1)純化以獲得4－{[(2r,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－甲醛O－甲基肟(11毫克)的黃白色固體。

實例54

將吡咯啶(0.013毫升)和三聚甲醛(5.72毫克)加至乙酸(0.8毫升)中，且於60℃下攪拌混合物5分鐘。於60℃下將順式－4－{[(1R,2R,3S,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－甲醯胺(40.0毫克)加至反應溶液中，且於60℃下攪拌混合物2小時。在減壓下蒸發反應溶液，和加入甲苯和N－乙基－N－異丙基丙烷－2－胺，和混合物進行共沸。藉由NH薄層矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇＝10：1)純化固體殘餘物以獲得順式－4－{[(1R,2R,3S,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－3－(吡咯啶－1－基甲基)－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－甲醯胺(10.8毫克)的黃白色固體。

實例55

將(三苯基亞磷烷基(phosphoranylidene))乙酸甲酯(56毫克)加至4－{[(2r,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－甲醛(40毫克)在四氫呋喃(1毫升)中之溶液，且於80℃下攪拌反應溶液16小時。將(三苯基亞磷烷基(phosphoranylidene))乙酸甲酯(43毫克)進一步加至反應溶液中，且於90℃下攪拌反應溶液3小時。將(三苯基亞磷烷基(phosphoranylidene))乙酸甲酯(129毫克)加至反應溶液，且於90℃下攪拌反應溶液16小時。在減壓下濃縮反應溶液，和藉由矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇＝100：0至90：10)純化殘餘物以獲得(2E)－3－(4－{[(2r,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－基)丙烯酸甲酯(7毫克)的黃色固體。

實例56

於室溫下將1－氯－2,5－吡咯啶二酮加至順式－4－{[(1R,2R,3S,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－甲醯胺(50毫克)在N,N－二甲基甲醯胺(0.6毫升)中之溶液。於室溫下攪拌混合物2小時之後，將水加至反應溶液，和過濾溶液。用水洗滌固體殘餘物及乾燥，藉由薄層矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇＝4：1)純化固體殘餘物以獲得順式－3－氯－4－{[(1R,2R,3S,5s)－羥基金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－甲醯胺(5毫克)的黃白色固體。

實例57

將乙酸酐(11微升)加至N’－羥基－4－{[(2r,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－羧亞胺基醯胺(30毫克)在乙酸(0.5毫升)中之溶液，且在室溫下攪拌反應溶液30分鐘。將10%鈀/碳(10毫克)加至反應溶液，和在氫大氣下於50℃攪拌混合物3小時。冷卻反應溶液至室溫之後，用賽里特(Celite)過濾掉催化劑。在減壓下濃縮濾液，和在攪拌下用乙腈洗滌殘餘物。藉由過濾收集沈澱物以獲得4－{[(2r,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－羧亞胺基醯胺乙酸酯(20毫克)的黃色固體。

實例58

於室溫下將吡啶鹽酸鹽(10.6毫克)加至順式－4－{[(1R,2R,3S,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－羧酸(30毫克)在1－甲基－2－吡咯啶酮(0.18毫升)中之溶液。使用微波反應系統在200℃下進行反應1小時。飽和碳酸氫鈉水溶液加至反應溶液，和用乙酸乙酯萃取混合物且用水洗滌。萃取物經過硫酸鎂乾燥及過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由薄層矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇＝10：1)純化殘餘物以獲得順式－(1s,3R,4R,5S)－4－(1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－4－基胺基)金剛烷－1－醇(14.1毫克)的黃白色固體。

實例59

將N,N’－羰基二咪唑(29.7毫克)加至順式－4－{[(1R,2R,3S,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－羧酸(30毫克)在N,N－二甲基甲醯胺(0.1毫升)中之溶液，且於60℃下攪拌混合物0.5小時。將甲烷磺醯胺(17.4毫克)和1,8－二氮雜雙環[5.4.0]十一 7－烯(DBU)(0.027毫升)加至反應混合物。於60℃下進一步攪拌3小時之後，在減壓下濃縮反應溶液。藉由薄層矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇＝4：1)純化殘餘物以獲得順式－4－{[(1R,2R,3S,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－N－(甲基磺醯基)－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－甲醯胺(7.8毫克)的黃白色固體。

實例60

於室溫下將1,1－二甲氧基－N,N－二甲基甲胺(1.54毫升)加至順式－4－{[(1R,2R,3S,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－甲醯胺(75毫克)在四氫呋喃(0.5毫升)和甲醇(0.375毫升)中之溶液。在加熱和回流下攪拌1小時之後，將混合物冷卻至室溫且攪拌1小時。藉由過濾收集沈澱物，洗滌及乾燥以獲得順式－N－[(二甲胺基)亞甲基－4－{[(1R,2R,3S,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－甲醯胺(70毫克)的白色固體。

實例61

於120℃下攪拌順式－2－[(4－{[(1R,2R,3S,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－基)羰基]胼甲醯胺(30毫克)在二甲苯(0.45毫升)和乙酸(0.45毫升)之混合物中的溶液3小時。再者，加入1－甲基－2－吡咯啶酮(0.45毫升)，及於150℃下攪拌混合物4小時。在減壓下蒸發反應溶液及乾燥。藉由薄層矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇＝10：1)純化殘餘物以獲得順式－5－(4－{[(1R,2R,3S,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－基)－2,4－二氫－3H－1,2,4－三唑－3－酮(5.6毫克)的產物(具有藉由TLC(氯仿－甲醇＝10：1))獲得之較高Rf值)及獲得順式－5－(4－{[(1R,2R,3S,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－基)－1,3,4－噁二唑－2(3H)－酮(8.9毫克)的另一產物(具有藉由TLC(氯仿－甲醇＝10：1))獲得之較低Rf值)，這些產物各以黃白色固體獲得。

實例62

於室溫下將1,2－乙二胺(0.11毫升)加至4－{[(2r,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－羧亞胺酸乙酯(imidate)三鹽酸鹽(75毫克)在乙醇(1毫升)中之溶液，且在120℃下攪拌反應溶液2小時。在減壓下濃縮反應溶液，藉由NH－矽凝膠管柱析法(氯仿：甲醇＝100：0至95：5)純化殘餘物以獲得(1s,4r)－4－{[5－(4,5－二氫－1H－咪唑－2－基)－1H－吡咯[2,3－b]吡啶－4－基]胺基}金剛烷－1－醇(17毫克)的白色固體。

實例63

於室溫下將2－胺基乙醇(78微升)和三乙胺(0.225毫升)加至4－{[(2r,5s)－5－羥基金剛烷－2－基]胺基}－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－羧亞胺酸乙酯(imidate)三鹽酸鹽(75毫克)在乙醇(1.5毫升)中之溶液，且在110℃下攪拌反應溶液2小時。將反應溶液冷卻至室溫且過濾，及在減壓下濃縮濾液。藉由矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇＝100：0至90：10)純化殘餘物。在攪拌下用乙酸乙酯洗滌所得固體及藉由過濾收集以獲得(1s,4r)－4－{[5－(4,5－二氫－1,3－噁唑－2－基)－1H－吡咯[2,3－b]吡啶－4－基]胺基}金剛烷－1－醇(5毫克)的白色固體。

實例64

將4－[(5－羥基金剛烷－2－基)胺基]－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－甲腈(200毫克)和雷氏鎳加至乙醇(5毫升)中，和在氫大氣下於60℃攪拌反應溶液8小時。用賽里特(Celite)過濾掉催化劑。在減壓下濃縮濾液。殘餘物溶解在二噁烷(3毫升)中，和加入1M氫氧化鈉水溶液(0.65毫升)。在室溫下將二碳酸二－第三丁酯(0.22毫升)加至反應溶液，和攪拌混合物16小時。用氯仿萃取反應溶液且用水洗滌。有機層經過硫酸鎂乾燥及過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇＝100：0至90：10)純化殘餘物以獲得({4－[(5－羥基金剛烷－2－基)胺基]－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－5－基}甲基)胺甲酸第三－丁基酯(40毫克)的淺黃色固體。

根據上述製備方法製備於下表71中所示之化合物，該等方法，或這些方法之改良方法對於熟習該項技術者是顯而易知的。表71和72顯示這些實例中所述之化合物的結構和物理化學數據且也顯示製備化合物之方法。

Claims

一種以下式(I)表示之稠合的吡啶化合物：其中X為N或CR³ ，M為(CH₂ )_m ；m為0或1，R¹ 為-H或可經選自單或二低級烷基胺基和-O-低級烷基的基團所取代之低級烷基，R² 為-H或低級烷基，R³ 為-H或可經選自鹵素、單或二低級烷基胺基、和環狀胺基的基團所取代之低級烷基，R⁴¹ 為-H或可經氰基所取代之雜芳基，R⁴² 為具有2或3個C₃ -C₁₀ 環烷基環的飽和或不飽和多環橋連烴基或氮雜-橋連環烴基，其各自可經取代，R⁵ 為胺甲醯基、5-員雜芳基、低級烷基羰基，其各自可經NH₂ 、羥甲基或OH取代，或R⁴¹ 和R⁵ 可連接一起形成(I-A)，或R⁴¹ 和R⁵ 可連接一起形成(I-B)，或R⁴¹ 和R⁵ 可連接一起形成(I-C)，其中R^A 為可經低級烷氧基取代之-C(=O)-C(=O)NH-低級烷基，或其醫藥上可接受的鹽。
根據申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受的鹽，其中X是CH，R¹ 是氫，R² 是氫或CH₃ ，R⁴¹ 是可經OH取代之金剛烷，R⁵ 是可經取代之胺甲醯基或可具有OH的-C(=O)C₁ -C₆ 烷基。
根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下述化合物：1)4-{[(3-外)-8-(5-氰基吡啶-2-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺基}-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-甲醯胺2)rel-4-{[(1R,2S,3S,5s)-5-羥基金剛烷-2-基]胺基}-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-甲醯胺3)rel-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-羥基金剛烷-2-基]胺基}-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-甲醯胺4)rel-(1s,3R,4R,5S)-4-{[5-(5-胺基- 1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基]胺基}金剛烷-1-醇5)4-{[(3-外)-8-(6-氰基噠嗪-3-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]]辛-3-基]胺基}-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-甲醯胺6)rel-(1s,3R,4R,5S)-4-({5-[3-(羥甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基}胺基)金剛烷-1-醇7)N-(氰甲基)-N-甲基-4-(2-酮基-3,6-二氫咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(2H)-基)金剛烷-1-甲醯胺8)7-[(5-氰基金剛烷-2-基)胺基]-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺9)rel-(1s,3R,4R,5S)-4-{[5-(1,3,4-噁二唑-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基]胺基}金剛烷-1-醇10)2-羥基-1-(rel-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-羥基金剛烷-2-基]胺基}-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)乙酮11)3-{[4-(3-酮基-3,6-二氫吡唑並[3,4-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(2H)-基)金剛烷-1-基]氧基}丙腈12)rel-N-{1-[(1R,2R,3S,5s)-5-羥基金剛烷-2-基]-1,6-二氫吡唑並[3,4-d]吡咯並[2,3-b]吡啶- 3-基}-N’-(2-甲氧基乙基)乙烷二醯胺13)rel-N-{1-[(1R,2R,3S,5s)-5-羥基金剛烷-2-基]-1,6-二氫吡唑並[3,4-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基}-N’-甲基乙烷二醯胺14)rel-N-{1-[(1R,2R,3S,5s)-5-羥基金剛烷-2-基]-1,6-二氫吡唑並[3,4-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基}-N’-(反式-4-甲氧基環己基)乙烷二醯胺或其鹽。
根據申請專利範圍第1項之化合物，其係如下式所示：或其鹽。
根據申請專利範圍第1項之化合物，其係如下式所示：或其鹽。
一種藥學組成物，其包含根據申請專利範圍第1項之化合物或其鹽作為有效成分，以治療人類之包括器官/組織移植期間之排斥、自體免疫病、類風濕性關節炎、牛皮癬的疾病。
一種藥學組成物，其包含根據申請專利範圍第1項之化合物或其鹽作為有效成分，與醫藥上可接受之載體或賦形劑。