KR0133372B1 - 4-아미노(알킬)시클로헥산-1-카르복사미드 화합물 및 그 용도 - Google Patents

4-아미노(알킬)시클로헥산-1-카르복사미드 화합물 및 그 용도

Info

Publication number
KR0133372B1
KR0133372B1 KR1019940700738A KR19940070738A KR0133372B1 KR 0133372 B1 KR0133372 B1 KR 0133372B1 KR 1019940700738 A KR1019940700738 A KR 1019940700738A KR 19940070738 A KR19940070738 A KR 19940070738A KR 0133372 B1 KR0133372 B1 KR 0133372B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
trans
hydrogen
pyridin
aralkyl
Prior art date
Application number
KR1019940700738A
Other languages
English (en)
Inventor
마사후미 아리따
다다마사 사이또
히로후미 오꾸다
히로유끼 사또
마사요시 우에하따
Original Assignee
고야 다다시
요시또미세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 고야 다다시, 요시또미세이야꾸 가부시끼가이샤 filed Critical 고야 다다시
Application granted granted Critical
Publication of KR0133372B1 publication Critical patent/KR0133372B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

요약없음.

Description

4-아미노(알킬)시클로헥산-1-카르복사미드 화합물 및 그 용도
성인병으로서 중요한 사회적 문제를 구성하는 고혈압 심장이나 뇌신경계 질병의 발병 원인중 하나는 평활근의 비정상적인 수축이며, 이러한 평활근 수축이 세포내 칼슘 이온 농도의 증가로 인해 야기된다는 사실은 이미 공지되어 있다. 세포내 칼슘 이온 농도의 증가는, 예컨대, 1) 막 전위-의존성 칼슘 채널을 통해, 2) 칼슘이 저장되어 있는 세포내 소기관으로부터의 칼슘 방출을 통해, 및 3) 수용체-의존성 채널을 통해 일어나며, 따라서 그 원인이 한결같지 않다. 더욱이, 칼슘 이온의 과다는 관상 동맥 및 뇌혈관 동맥의 경련을 유발하며, 이러한 혈관의 경련은 협심증, 심근 경색 및 뇌경색을 일으키는 원인중의 하나가 되는 것으로 인식되고 있다.
그런데, 고혈압이나 심장, 뇌 및 말초 신경계 질병 치료를 위해 최근에는 칼슘 길항 물질들이 사용되고 있다. 상기 칼슘 길항 물질들은 막 전위-의존성 칼슘 채널에 대해 길항 활성을 보여주지만, 이들은 또 다른 칼슘 이온의 세포내 유입 및 저장 소기관으로부터의 칼슘 이온 유출에 대한 길항 활성을 거의 보여주지 아니한다.
통상의 칼슘 길항 물질들이 저해하는 막 전위-의존성 평활근 수축에 대한 저해 작용 뿐만 아니라 세포내 칼슘 길항 작용도 갖는 화합물로서, WO 제90/05723호에서는 심장, 뇌와 신장의 혈액 흐름-상승 작용이 오래 지속되고, 혈압 강하제 및 심장, 뇌와 신장의 순환계 질병의 예방 치료제로서 유용한 트랜스-4-아미노(알킬)피리딜카르바모일시클로헥산 화합물, 그 광학이성질체 및 그의 약제상 수용 가능한 산 부가염을 개시하고 있다.
발명의 개시
본 발명의 목적은 심장, 뇌, 신장 및 말초 동맥에서 혈액흐름-상승 작용이 강력하고 오래 지속되는 화합물로서, 종래의 화합물 보다 독성이 약한 화합물을 제공하는 것이다.
이러한 상황하에서, 본 발명자들은 광범한 연구를 한 결과 4-아미노(알킬)시클로헥산-1-카르복사미드 화합물, 그 이성질체 및 그의 약제상 수용 가능한 산 부가염이 상기의 목적을 달성하게 해 준다는 사실을 발견하였으며, 따라서 본 발명을 완성하게 되었다.
더군다나, 본 발명의 화합물은 기니피그에서 히스타민 흡입에 의해 유도된 실험상의 천식에 대한 저해 작용 및 적출한 기니피그 기관의 아세틸콜린에 의해 유도된 수축에 대한 저해 작용을 나타내고 있으며, 따라서 본 발명의 화합물은 항-천식 작용을 보이고 있다.
즉, 본 발명은 하기 물질 (1)∼(8)에 관한 것이다.
(1) 하기 식 (Ⅰ)의 4-아미노(알킬)시클로헥산-1-카르복사미드 화합물, 그의 이성질체 및 그의 약제상 허용가능한 산부가염 :
[여기서 R1과 R2는 동일 또는 상이하고 각각은 수소, 알킬, 또는 고리상에 치환을 가질 수 있는 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐, 아랄킬, 피페리딜 또는 피롤리디닐, 또는 식(ⅰ)의 기
{여기서 R은 수소, 알킬, -NR'R(여기서 R'과 R는 동일 또는 상이하고 각각은 수소, 알킬 ,아랄킬 또는 페닐임)이고, RO는 수소, 알킬, 아릴킬, 페닐, 니트로 또는 시아노이거나, 또는 R과 RO가 하나가 되어, 고리 중에, 산소 원자, 황 원자 또는 치환될 수 있는 질소 원자를 가질 수 있는 헤테로복소환을 형성할 수 있음}이거나, 또는 R1과 R2가 하나가 되어 알킬리덴 또는 페닐알킬리덴을 나타내거나, 또는 R1과 R2가, 함께 결합하고 있는 질소 원자와 함께, 고리 중에, 산소 원자, 황 원자 또는 치환될 수 있는 질소 원자를 가질 수 있는 헤테로복소환을 형성하며 ; R3과 R4는 각각 수소 또는 알킬이고 ; A는 단일 결합 또는 알킬렌이고 ; X는 =C(R7)- 또는 =N-이며 ; R5와 R6은 하나가 되어 식
-CRa=CRb(a),-NRa-C(=Rb)-(b),
-N=CRb-(c),-C(=Ra)-NRb-(d),
-CRa=N-(e) 또는 -NRa-(f)
[여기서 Ra와 Rb는 동일 또는 상이하고 각각은 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 아릴킬, 할로알킬, 니트로, -NRcRd{여기서 Rc 및 Rd는 동일 또는 상이하고 각각은 수소, 알킬, -COR9, -COOR', -SO2R9'(여기서 R9는 수소, 알킬, 페닐 또는 아랄킬이고 R9'는 알킬, 페닐 또는 아랄킬임)이거나, 또는 Rc와 Rd가, 함께 결합하고 있는 질소 원자와 함께, 고리 중에, 산소 원자, 황 원자 또는 치환될 수 있는 질소 원자를 가질 수 있는 헤테로 복소환을 형성함}, 시아노, 아지드, 치환될 수 있는 히드라지노, -COOR10, -CONR11R12(여기서 R10-12는 각각 수소, 알킬, 페닐이나 아랄킬임)이거나, 또는 R5와 R6가 식 (b) 또는 (d)일 때, Ra와 Rb가 예기치 않게 하나가 되어 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자의 적어도 하나를 가질 수 있는 5∼6원(員)의 수소첨가되어 있어도 좋은 방향족 고리를 형성한다면, Ra와 Rb는 하나가 되어 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자의 적어도 하나를 가질 수 있는 5∼6원의 수소첨가되어 있어도 좋은 방향족 고리를 형성함]를 나타내고 ; R7과 R8은 동일 또는 상이하고 각각은 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 아랄킬, 할로알킬, 니트로, -NReRf(여기서 Re와 Rf는 동일 또는 상이하고 각각은 수소, 알킬, -COR9, -COOR9', -SO2R9'(여기서 R9는 수소, 알킬, 페닐 또는 아랄킬이고 R9'는 알킬, 페닐 또는 아랄킬임)이거나, 또는 Re와 Rf가, 함께 결합하고 있는 질소 원자와 함께, 고리 중에, 산소 원자, 황 원자 또는 치환될 수 있는 질소 원자를 가질 수 있는 헤테로복소환을 형성함}, 시아노, 아지도, 치환될 수 있는 히드라지노, -COOR10, -CONR11R12(여기서 R19-12는 각각 수소, 알킬, 페닐 또는 아랄킬임) ; 그리고 n은 0 또는 1임 ; 단, R5와 R6가 상기 식(a)일때, X는 =C(R7)-이고 Ra,Rb, R7과 R8중의 어느 하나가 -NRcRd, -NReRf, 아지도, 치환될 수 있는 히드라지노, -COOR10또는 -CONR11R12이거나, 또는 Ra와 Rb가 하나가 되어, 고리 중에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자의 적어도 하나를 가질 수 있는 5∼6원의 수소첨가되어 있어도 좋은 방향족 고리를 형성함을 조건으로 함].
(2) 하기 식 (Ⅰa)를 함유하는 상기 (1)의 4-아미노(알킬)시클로헥산-1-카르복사미드 화합물, 그의 이성질체 및 그의 약제상 허용가능한 산부가염 :
[여기서 R1과 R2는 동일 또는 상이하고 각각은 수소, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 또는 고리상에 치환기를 가질 수 있는 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐, 아랄킬, 피페리딜 또는 피롤리디닐이거나, 또는 R1과 R2가 하나가 되어 알킬리덴 또는 페닐알킬리덴을 나타내거나, 또는 R1과 R2가, 함께 결합하고 있는 질소 원자와 함께, 고리 중에, 산소 원자, 황 원자 또는 치환될 수 있는 질소 원자를 가질 수 있는 헤테로 복소환을 형성하며 ; R3과 R4는 각각 수소 또는 알킬이고 ; X는 =C(R7)- 또는 =N-이며 ; R5와 R6는 하나가 되어 식
-CRa=CRb(a),-NRa-C(=Rb)-(b),
-N=CRb-(c),-C(=Ra)-NRb-(d),
-CRa=N-(e) 또는 -NRa-(f)
[여기서 Ra와 Rb는 동일 또는 상이하고 각각은 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 아랄킬, 할로알킬, 니트로, -NRcRd{여기서 Rc와 Rd는 동일 또는 상이하고 각각은 수소, 알킬, -COR9, -COOR9', -SO2R9'(여기서 R9는 수소, 알킬, 페닐 또는 아랄킬이고 R9'는 알킬, 페닐 또는 아랄킬임)이거나, 또는 Rc와 Rd가, 함께 결합하고 있는 질소 원자와 함께, 고리 중에, 산소 원자, 황 원자 또는 치환될 수 있는 질소 원자를 가질 수 있는 헤테를 복소환을 형성함}, 시아노, 아지드, 치환될 수 있는 히드라지노, -COOR10, -CONR11R12(여기서 R10-12는 각각 수소, 알킬, 페닐이나 아랄킬임)이거나, 또는 R5와 R6가 식 (b) 또는 (d)일 때, Ra와 Rb가 예기치 않게 하나가 되어 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자의 적어도 하나를 가질 수 있는 5∼6원의 수소첨가되어 있어도 좋은 방향족 고리를 형성한다면, Ra와 Rb는 하나가 되어 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자의 적어도 하나를 가질 수 있는 5∼6원의 수소첨가되어 있어도 좋은 방향족 고리를 형성함]를 나타내고 ; R7과 R8은 동일 또는 상이하고 각각은 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 아랄킬, 할로알킬, 니트로, -NReRf{여기서 Re와 Rf는 동일 또는 상이하고 각각은 수소, 알킬, -COR9, -COOR9', -SO2R9'(여기서 R9은 수소, 알킬, 페닐 또는 아랄킬이고 R9'는 알킬, 페닐 또는 아랄킬임)이거나, 또는 Re와 Rf가, 함께 결합하고 있는 질소 원자와 함께, 고리 중에, 산소 원자, 황 원자 또는 치환될 수 있는 질소 원자를 가질 수 있는 헤테르 복소환을 형성함}, 시아노, 아지드, 치환될 수 있는 히드라지노, -COOR10, -CONR11R12(여기서 R10-12는 각각 수소, 알킬, 페닐이나 아랄킬임) ; 그리고 ; n은 0 또는 1임 ; 단, R5와 R6가 상기 식 (a)일 때, X는 =C(R7)-이고 Ra, Rb, R7과 R8중의 하나가 -NRcRd, -NReRf, 아지도, 치환될 수 있는 히드라지노, -COOR10또는 -CONR11R12이거나, 또는 Ra와 Rb가 하나가 되어, 고리 중에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자의 적어도 하나를 가질 수 있는 5∼6원의 수소첨가되어 있어도 좋은 방향족 고리를 형성함을 조건으로 함] ;
(3) 하기 식 (Ⅰb)을 갖는 식 (1)의 4-아미노(알킬)시클로헥산-1-카르복사미드 화합물, 그의 이성질체 및 그의 약제상 허용가능한 산부가염 :
[여기서 R은 수소, 알킬 또느 -NR'R(여기서 R'과 R는 동일 또는 상이하고 각각은 수소, 알킬, 아랄킬 또는 페닐임)이고, RO는 수소, 알킬, 아릴킬, 페닐, 니트로 또는 시아노이거나, 또는 R과 RO가 하나가 되어, 고리 중에, 산소 원자, 황 원자 또는 치환될 수 있는 질소 원자를 가질 수 있는 헤테로복소환을 형성하며 ; R2는 수소, 알킬 또는 아랄킬이고 ; R3과 R4는 각각 수소 또는 알킬이며 ; A는 단일 결합 또는 알킬렌이고 ; X는 =C(R7)- 또는 =N-이며 ; R5와 R6는 하나가 되어 식
-CRa=CRb(a),-NRa-C(=Rb)-(b),
-N=CRb-(c),-C(=Ra)-NRb-(d),
-CRa=N-(e) 또는 -NRa-(f)
[여기서 Ra와 Rb는 동일 또는 상이하고 각각은 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 아릴킬, 할로알킬, 니트로,-NRcRd{여기서 Rc 및 Rd는 동일 또는 상이하고 각각은 수소, 알킬, -COR9, -COOR', -SO2R9'(여기서 R9는 수소, 알킬, 페닐 또는 아랄킬이고 R9'는 알킬, 페닐 또는 아랄킬임)이거나, 또느 Rc와 Rd가, 함께 결합하고 있는 질소 원자와 함께, 고리 중에, 산소 원자, 황 원자 또는 치환될 수 있는 질소 원자를 가질 수 있는 헤테로 복소환을 형성함}, 시아노, 아지드, 치환될 수 있는 히드라지노, -COOR10, -CONR11R12(여기서 R10-12는 각각 수소, 알킬, 페닐이나 아랄킬임)이거나, 또는 R5와 R6가 식 (b) 또는 (d)일 때, Ra와 Rb가 예기치 않게 하나가 되어 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자의 적어도 하나를 가질 수 있는 5∼6원의 수소첨가되어 있어도 좋은 방향족 고리를 형성한다면, Ra와 Rb는 하나가 되어 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자의 적어도 하나를 가질 수 있는 5∼6원의 수소첨가되어 있어도 좋은 방향족 고리를 형성함]를 나타내고 ; R7과 R8은 동일 또는 상이하고 각각은 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 아랄킬, 할로알킬, 니트로, -NReRf(여기서 Re와 Rf는 동일 또는 상이하고 각각은 수소, 알킬, -COR9, -COOR9', -SO2R9'(여기서 R9은 수소, 알킬, 페닐 또는 아랄킬이고 R9'는 알킬, 페닐 또는 아랄킬임)이거나, 또는 Re와 Rf가, 함께 결합하고 있는 질소 원자와 함께, 고리 중에, 산소 원자, 황 원자 또는 치환될 수 있는 질소 원자를 가질 수 있는 헤테로복소환을 형성함}, 시아노, 아지도, 치환될 수 있는 히드라지노, -COOR10, -CONR11R12(여기서 R19-12는 각각 수소, 알킬, 페닐 또는 아랄킬임) ; 그리고 n은 0 또는 1임 ; 단, R5와 R6가 상기 식(a)일때, X는 =C(R7)-이고 Ra, Rb, R7과 R8중의 어느 하나가 -NRcRd, -NReRf, 아지도, 치환될 수 있는 히드라지노, -COOR10또는 -CONR11R12이거나, 또는 Ra와 Rb가 하나가 되어, 고리 중에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자의 적어도 하나를 가질 수 있는 5∼6원의 수소첨가되어 있어도 좋은 방향족 고리를 형성함을 조건으로 함].
(4) 유효 성분으로서 상기 (1)-(3)의 4-아미노(알킬)시클로헥산-1-카르복사미드 화합물, 그의 이성질체 또는 그의 약제상 수용 가능한 산 부가염을 함유하는 약제 조성물들.
(5) 유효 성분으로서 상기 (1)-(3)의 4-아미노(알킬)시클로헥산-1-카르복사미드 화합물, 그의 이성질체 또는 그의 약제상 수용 가능한 산 부가염을 함유하는 혈압 강하제들.
(6) 유효 성분으로서 상기 (1)-(3)의 4-아미노(알킬)시클로헥산-1-카르복사미드 화합물, 그의 이성질체 또는 그의 약제상 수용 가능한 산 부가염을 함유하는 협심증 치료제들.
(7) 유효 성분으로서 상기 (1)-(3)의 4-아미노(알킬)시클로헥산-1-카르복사미드 화합물, 그의 이성질체 또는 그의 약제상 수용 가능한 산 부가염을 함유하는 천식 치료제들 및
(8) 유효 성분으로서 상기 (1)-(3)의 4-아미노(알킬)시클로헥산-1-카르복사미드 화합물, 그의 이성질체 또는 그의 약제상 수용 가능한 산 부가염을 함유하는 말초순환 항상제들.
상술한 화합물 (1) 및 (2) 중에서 바람직한 화합물로서는, 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸시클로헥산카르복사미드, 트랜스-N-(1H-파라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸시클로헥산카르복사미드, (+)-트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-시클로헥산카르복사미드, 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노-1-메틸에틸) 시클로헥산카르복사미드, (+)-트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-시클로헥산카르복사미드, 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노-1-메틸에틸) 시클로헥산카르복사미드, 트랜스-N-(2-메탄술포닐아미노-피리딜)-4-아미노메틸시클로헥산카르복사미드, (+)-트랜스-N-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸) 시클로헥산카르복사미드, (+)-트랜스-N-(2,3-디히드로-2-옥소-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸) 시클로헥산카르복사미드, (+)-트랜스-N-(2-메틸카르바모일-4-피리딜)-4-(1-아미노에틸) 시클로헥산카르복사미드, (+)-트랜스-N-(2-(2,2-디메틸히드라지노)-4-피리딜)-4-(1-아미노에틸) 시클로헥산카르복사미드, (+)-트랜스-N-(2-메틸아미노-4-피리딜)-4-(1-아미노에틸) 시클로헥산카르복사미드, (+)-트랜스-N-(2-에틸아미노-4-피리딜)-4-(1-아미노에틸) 시클로헥산카르복사미드, 그 이성질체, 그의 약제상 수용 가능한 산 부가염 등이다.
상술한 화합물(1) 및 (3) 중에서 바람직한 화합물로서는, 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸시클로헥산카르복사미드, 트랜스-N-(1H-파라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸시클로헥산카르복사미드, 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(2-이미다졸린-2-일) 아미노메틸시클로헥산카르복사미드, 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-메틸구아니디노메틸) 시클로헥산카르복사미드, N'-[트랜스-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일) 카르바모일) 시클로헥산메틸]포름아미딘, 트랜스-N-(2,3-디히드로-2-옥소-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸시클로헥산카르복사미드, 트랜스-N-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸시클로헥산카르복사미드, 그 이성질체, 그의 약제상 수용 가능한 산 부가염 등이다.
상기 식(Ⅰ)에서 각각의 기호에 관해 언급한다면, 할로겐은 염소, 브롬, 플루오르 또는 요오드이고 ; 알킬은 탄소수 1∼10개, 바람직하게는 1∼6개인 직쇄 또는 측쇄 알킬로서, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 2-에틸헥실, 옥틸, 노닐 또는 데실이며 ; 할로알킬은 상술한 알킬이 1∼5개의 할로겐 원자에 의해 치환된 것으로서, 예컨대, 트리플루오로메틸, 2,2,-트리플루오르에틸 또는 2,2,3,3,3-페ㅌ나플루오로프로필이고 ; 알콕시는 탄소수 1∼6개의 직쇄 또는 측쇄 알콕시로서, 예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시 또는 헥실옥시이며 ; 시클로알킬은 탄소수 3∼7개를 가지는 것으로, 예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이고 ; 시클로알킬알킬은 시클로알킬 부분이 상술한 탄소수 3∼7개의 시클로알킬이고, 알킬부분은 탄소수 1∼6개의 직쇄 또는 측쇄 알칼(예 : 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 헥실)로서, 예컨대, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로헵틸메틸, 시클로프로필에틸, 시클로펜틸에틸, 시클로헥실에틸, 시클로헵틸에틸, 시클로프로필프로필, 시클로펜틸프로필, 시클로헥실프로필, 시클로헵틸프로필, 시클로프로필부틸, 시클로펜틸부틸, 시클로헥실부틸, 시클로헵틸부틸, 시클로프로필헥실, 시클로펜틸헥실, 시클로헥실헥실 또는 시클로헵틸헥실이고 ; 알킬렌은 탄소수 1∼6개의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌으로서, 예컨대, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 메틸메틸렌, 디메틸메틸렌, 에틸메틸렌, 디에틸메틸렌, 프로필메틸렌, 프로필렌, 메틸트리메틸렌, 디메틸에틸렌, 디메틸트리메틸렌 또는 디메틸테트라메틸렌이며 ; 아랄킬은 알킬 부분의 탄소수가 1∼4개로서, 예컨대, 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필 및 4-페닐부틸과 같은 페닐알킬이고 ; 알킬리덴은 탄소수가 1∼6개인 직쇄 또는 측쇄 알킬리덴으로서, 예컨대, 메틸리덴, 에틸리덴, 프로필렌, 이소프로필리덴, 부틸리덴, 펜틸리덴, 또는 헥실리덴이며 ; 페닐알킬리덴은 알킬리덴 부분의 탄소수가 1∼6개로서, 예컨대, 벤질리덴, 페닐에틸리덴, 페닐프로필리덴, 페닐부틸리덴, 페닐펜틸리덴 또는 페닐헥실리덴이다.
치환기를 가질 수 있는 탄소수가 3∼7개인 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐, 아갈킬, 피페리딜 및 피롤리디닐에 대한 치환기의 예를 들면, 할로겐, 알킬, 알콕시, 아랄킬, 할로알킬, 니트로, -NRcRd(이때, Rc 및 Rd는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소, 알킬, -COR9, -COOR9', -SO2R9이거나 또는 질소 원자에 함께 결합되어 있는 Rc 및 Rd는 고리 중에 산소 원자, 황 원자 또는 치환될 수도 있는 질소원자를 가질 수 있는 헤테로 복소환을 형성함), 시아노, 아지노, 프로밀, 아실, -COOR10, -CONR11R12또는 치환될 수도 있는 히드라지노이다. 여기서 사용된 할로겐, 알킬, 알콕시, 아랄킬 및 할로알킬은 상기 정의한 바와 같으며, 아실의 예로서, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 피바로일, 벤조일, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐 또는 페닐부티릴이 있다.
치환될 수도 있는 히드라지노의 치환기로서는 알킬, 아랄킬, 니트로 및 시아노가 있고, 알킬 및 아랄킬은 상기 정의한 바와 같다.
질소원자와 함께 결합되어 있는 R1및 R2, Rc 및 Rd 또는 Re 및 Rf에 의해 형성되며, 고리 중에 산소원자, 황원자 또는 치환될 수도 있는 질소원자를 가질 수도 있는 헤테로 복소환은 바람직하게는 5-6원 고리 또는 여기에 결합된 고리이며, 예컨대, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노가 있다. 치환될 수도 있는 질소원자의 치환기로서 알킬, 아랄킬 및 할로알킬이 있으며, 이들은 모두 상기에 정의한 바와 같다.
결합 형태로는 RO및 R에 의해 형성되며, 고리 중에 산소원자, 황원자 또는 치환될 수도 있는 질소원자를 가질 수도 있는 헤테로 복소환으로서는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 니트로, 아미노, 페닐 또는 아랄킬(이때, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 아랄킬은 상기 정의한 바와 같다)과 같은 치환기를 가질 수 있는 이미다졸-2-일, 티아졸-2-일, 옥사졸-2-일, 이미다졸린-2-일, 3,4,5,6-테트라히드로피리딘-2-일, 3,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일, 1,3-옥사졸린-2-일, 1,3-티아졸린-2-일 및 벤즈이미다졸-2-일, 벤조티아졸-2-일, 벤조옥사졸-2-일 또는 인돌-2-일이 있다.
치환될 수도 있는 질소원자의 치환기로서는 알킬, 아랄킬 및 할로알킬이 있으며, 이들은 모두 상기 정의한 바와 같다.
R5및 R6가 식 (a),(c),(e) 또는 (f)이고, 단일 고리를 형성할때, 이 고리는 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 트리아진, 피라졸 또는 트리아졸이다. 상술한 R5및 R6가 식 (a), (b) 또는 (d)이고, 축합 고리를 형성할 때, 이 고리는 피롤로피리딘(예 : 1H-피롤로[2,3,-b]피리딘, 1H-피롤로[3,2,-b]피리딘, 1H-피롤로[3,4,-b]피리딘), 피라졸로피리딘(예 : 1H-피라졸로[3,4,-b]피리딘, 1H-피라졸로[4,3,-b]피리딘), 이미다조피리딘(예 : 1H-이미다조[4,5,-b]피리딘), 피롤로피리미딘(예 : 1H-피롤로[2,3,-d]피리미딘, 1H-피롤로[3,2,-d]피리미딘, 1H-피롤로[3,4,-d]피리미딘), 피라졸로피리미딘(예 : 1H-피라졸로[3,4,d]피리미딘, 피라졸로[1,5-a]피리미딘, 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘), 이미다조피리미딘(예 : 이미다조[1,2-a]피리미딘, 1H-이미다조[4,5-d]피리미딘), 피롤로트리아진(예 : 피롤로[1,2-a]-1,3,5-트리아진, 피롤로[2, 1-f]-1,2,4-트리아진), 피라졸로트리아진(예 : 피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진), 트리아졸로피리딘(예 : 1H-1,2,3,-트리아졸로[4,5-b]피리딘), 트리아졸로피리미딘(예 : 1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리미딘, 1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리다진), 피리도피라진(예 : 피리도[2,3-b]피라진), 피라도피리미딘(예 : 피리도[2,3-d]피리미딘, 피리도[3,2-d]피리미딘), 피리미도피리미딘(예 : 피리미도[4,5-d]피리미딘, 피리미도[5,4-d]피리미딘), 피리지노피라미딘(예 : 피라지노[2,3-d]피리미딘), 나프티리딘(예 : 1,8-나프티리딘), 테트라졸로피리미딘(예 : 테트라졸로[1,5-a]피리미딘), 티에노피리딘(예 : 티에노[2,3-b]피리딘), 티에노피리미딘(예 : 티에노[2,3-d]피리미딘), 티아졸로피리딘(예 : 티아졸로[4,5-b]피리딘, 티아졸로[5,4-b]피리딘), 티아졸로피리미딘(예 : 티아졸로[4,5-d]피리미딘, 티아졸로[5,4-b]피리미딘), 옥사졸로피리딘(예 : 옥사졸로[4,5-b]피리딘, 옥사졸로[5,4-b]피리딘), 옥사졸로피리미딘(예 : 옥사졸로[4,5-d]피리미딘, 옥사졸로[5,4-d]피리미딘), 푸로피리딘(예 : 푸로[2,3-b]피리딘, 푸로[3,2-b]피리딘), 푸로피리미딘(예 : 푸로[2,3-d]피리미딘, 푸로[3,2-d]피리미딘), 2,3-디히드로피롤로피리딘(예 : 2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘), 2,3-디히드로피롤로피리딘(예 : 2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘), 5,6,7,8-테트라히드로피리드[2,3-d]피리미딘, 5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘 또는 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린이다. 이 고리가 수소화된 방향족 고리를 형성할때, 고리내의 탄소원자는 카르보닐일 수 있으며, 예컨대, 2,3-디히드로-2-옥소피롤로피리딘, 2,3-디히드로-2,3-디옥소피롤로피리딘, 7,8-디히드로-7-옥소나프티리딘 및 5,6,7,8-테트라히드로-7-옥소나프티리딘이 포함된다. 이 고리는 할로겐, 알킬, 알콕시, 아랄킬, 할로알킬, 니트로, -NRcRd, 시아노, 포르밀, 아실, 아미노알킬, 모노-또는 디알킬아미노알킬, 아지도, -COOR10, -CONR11R12또는 치환될 수도 있는 히드라지노와 같은 치환기에 의해 치환될 수 있다.
본 발명에서는 무기산이나 유기산, 수화물 및 각종 용매화물과 화합물 (Ⅰ)과의 약제상 수용 가능한 산 부가염이 포함된다. 화합물에 카르복실기가 있을 때에는, 또한 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 또는 알루미늄염과 같은 금속염 리신, 오르니틴과 같은 아미노산과 염이 포함된다.
또한, 본 발명은 화합물 (Ⅰ)의 시스-또는 트랜스-기하 이성질체 및 그 혼합물을 포함한다. 화합물에 비대칭 탄소가 있을 때, 본 발명은 또한 공학 이성질체 및 그의 라세메이트(racemate)를 포함한다.
본 발명의 화합물(Ⅰ)은 하기 방법에 의해 합성된다.
방법 1
하기식 (Ⅱ)의 카르복실산 화합물
(식중, 각 기호는 상기 정의한 바와 동일함)
또는 그 반응 유도체를 하기식 (Ⅲ)의 아미노 화합물
(식중, 각 기호는 상기 정의한 바와 동일함)
과 반응시키는 것을 포함하는 방법.
카르복실산 화합물의 반응 유도체로서는, 산 염화물과 같은 산 할로겐화물, 산 무수물, 에틸 클로로포름산염 또는 메틸에스테르와 에틸에스테르 같은 에스테르와 함께 형성된 혼합된 산 무수물 및 디시클로헥실카르보디이미드 같은 카르보디이미드와 함께 형성된 반응 유도체가 있다.
반응은 불활성 용매, 즉 테트라히드로푸란, 에틸아세테이트, 벤젠, 톨루엔, 사염화 탄소, 클로로포름, 염화 메틸렌, 디메틸포름아미드 또는 디메틸이미다졸리디논 등 통상 수산기가 없는 유기 용매 존재하에 진행된다. 반응은 최적온도에서, 즉 -10∼200℃, 바람직하게는 0∼80℃에서 진행된다. 출발 물질로서 에스테르 같이 반응성이 매우 약한 반응 유도체를 사용하는 경우, 반응은 고온에서 진행되고, 혼합 산 무수물같이 반응성이 강한 반응 유도체를 사용하는 경우에는 저온에서 반응이 진행된다.
필요에 따라, 피리딘, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기를 산 스캐빈저(scavenger)로서 사용한다. 또한, 상기식(Ⅱ) 화합물의 아미노기는 반응 이전에 벤질옥시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐 같은 아미노-보호기로 보호할 수 있다. 상술한 보호기는 반응후 통상적인 방법에 의해 제거할 수 있다.
본 발명에서 합성하기 위한 출발 화합물인 카르복실산 화합물은 Chem. Pharm. Bull., vol. 27, p.2735(1979) 또는 ibid, vol. 27, p.3039(1979)에 기재된 방법에 의해 합성할 수 있다. 특히 식 (Ⅱ)의 카르복실산 화합물이 트랜스아민(트래넥삼 산(tranexamic acid)이 아닐 때, 화합물은 하기 방법에 의해 합성될 수 있다.
(식중, Ac는 아세틸 같은 아미노-보호기이고, 다른 심벌들은 상기 정의한 바와 동일하다).
즉, 식 (g)의 아민 화합물은 아세틸 같은 아미노-보호기로 보호되며, 아세틸기는 Fricdel-Crafts 반응에 의해 방향족 고리상에 삽입되고 할로포름 반응에 의해 식 (k)의 카르복실산 화합물이 수득된다. 그 후, 방향족 고리는 촉매적 환원 반응에 의해 환원되고, 알킬리 가수분해 반응에 의해 탈보호되어 식 (Ⅱ)의 카르복실산 화합물 (식중, R1및 R2는 수소임)을 생성한다.
식 (Ⅱ)의 카르복실산 화합물의 시스-또는 트랜스-화합물은, 예컨대, 하기와 같이 수득할 수 있다. 식 (k)의 카르복실산 화합물은 용이하게 통상적인 컬럼 크로마토그래피 및 재결정되어 식 (k)의 카르복실산 화합물의 시스-화합물을 생성한다. 식 (k)의 카르복실산 화합물은 통상적인 방법에 의해 에스테르화 되고, 염기(예 : 나트륨 메톡사이드, 칼륨 부톡사이드)를 사용하여 이성화 되어 식 (k)의 카르복실산 화합물의 트랜스-화합물을 생성한다. 그후, 각 이성질체는 상술한 방법에 의해 탈보호된다.
합성한 다른 출발 물질인 식 (Ⅲ)의 아민 화합물은 J. Med. Chem., vol. 25, p.1258(1982), ibid, vol. 32, p.945(1989), J. Heterocycl. Chem., vol. 20, p.295(1983), ibid., vol. 9. p.235(1972), ibid., vol. 1, p.42(1964), J. Am. Chem. Soc., vol. 77, p.2256(1955) 및 Zhurnal Organicheskoi Khimil, vol. 9, p.1266(1973)에 기재된 방법에 의해 합성할 수 있다.
특히, 식 (Ⅱ)의 화합물 (식중 R1은 임)은 하기의 합성 방법에 의해 용이하게 합성할 수 있다.
즉, 식 (ⅢⅤ)의 화합물
(식중, 각 기호는 상기 정의한 바와 동일함)
을 하기식 (Ⅴ)의 화합물
(식중, R 및 RO는 상술한 기 또는 t-부록시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 아세틸이나 벤조일 같은 보호기이며, W는 산소 또는 황이고 및 Ⅴ는 메틸, 에틸이나 프로필 같은 저급 알킬, 벤질, p-니트로벤질 또는 2-티에닐임).
또는 그의 산 부가염으로 축합시켜 목적하는 화합물을 생성한다.
식 (Ⅴ)의 화합물로서는, S-메틸이소티오요소, O-메틸이소요소, S-에틸이소티오요소, O-에틸이소요소, N,N'-S-트리메틸이소티오요소, N,N'-O-트리메틸이소요소, N,S-디메틸이소티오요소, N,O-디메틸이소요소, N-에틸-S-메틸이소티오요소, N-에틸-O-메틸이소요소, 2-메틸티오-2-벤즈이미다졸, 2-메틸티오-2-벤조티아졸, 2-메틸티오-2-벤즈옥사졸, 2-메틸티오-2-이미다졸린, 2-메톡시-2-이미다졸린, 2-메틸티오-3,4,5,6-테트라히드로피리미딘, 2-메틸티오티아졸린, N,N'-디벤질옥시카르보닐-S-메틸이소티오요소, N,N'디아세틸-S-메틸이소티오요소, 에틸포름이미드산염, 메틸포름이미드산염, 메틸아세토이미드산염, 에틸아세토이미드산염, 에틸 N-메틸포름이미드산염 및 메틸 N-메틸포름이미드산염이 있으며, 이들의 산 부가염으로서는 요오드화 수소산염, 브롬화 수소산염, 염화 수소산염, 황산 염 및 p-톨루엔술폰산염이 있다.
반응은 통상 바람직한 용매, 즉 물, 알콜 단독(예:메탄올, 에탄올), 이들과 물의 혼합물, 극성 용매(예 : 디메틸포름아미드, 디옥산, 테트라히드로푸란) 또는 이들과 물의 혼합물에서 진행된다. 식 (Ⅴ)의 화합물의 바람직한 사용량은 1∼10배 몰이고, 최적 온도인 0∼100℃에서 반응을 진행시키는 것이 바람직하다. 필요에 따라, 산 스캐빈져로서는 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 수산화 칼륨 또는 수산화 나트륨 같은 무기 염이나 피리딘, 4-디메틸 아미노피리딘, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 같은 유기염기를 사용하는 것이 바람직하다.
방법 2
식 (Ⅰ)의 화합물 중에서, R1과 R2중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소 또는 식 (ⅰ) 이외의 기인 화합물은, R1과 R2가 모두 수소이고, 상기 방법 1에 의해 수득한 식 (Ⅵ)의 아민 화합물
(식중, 각 기호는 상기 정의한 바와 동일함)
을 할로겐 화합물, 알데히드 화합물 또는 케톤 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
본 반응에서 사용한 할로겐 화합물은 식 (Ⅶ)의 화합물
R13-Hal(Ⅶ)
(식중, R13은 고리상에 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1∼10개인 알킬, 탄소수 3∼7개인 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐, 아랄킬, N-보호된 피페리딜 또는 N-보호된 피롤리디닐이고, Hal은 할로겐으로 바람직하게는 염소 또는 브롬임)
이고 ; 알데히드 화합물은 식 (Ⅷ)의 화합물
R14-CHO(Ⅷ)
(식중, R14는 고리상에 치환기를 가질 수도 있는 수소, 탄소수 1∼9개인 알킬, 페닐, 아랄킬, N-보호된 피페리딜 또는 N-보호된 피롤리디닐임)
이고 ; 및 케톤 화합물은 식 (Ⅷ)의 화합물
(식중, R15및 R16은 동일 또는 상이하고, 각각은 고리상에 치환기를 가질 수도 있는 탄소수 1∼9개인 알킬, 페닐, 아랄킬, N-보호된 피페리딜 또는 N-보호된 피롤리디닐이거나, 또는 카르보닐기에 함께 결합되어 있는 R15및 R16은 탄소수가 3∼7개이면서 치환될 수도 있는 시클로알킬을 형성함)이다.
화합물 (Ⅵ)과 할로겐 화합물이 반응할 때, 이 반응은 방법 1과 동일한 조건하에서 진행시킬 수 있다. 탄산성화 축합 반응은 탄산 나트륨, 탄산 수소 나트륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기 존재하에서 진행시키는 것이 바람직하다.
화합물 (Ⅵ)과 알데히드 또는 케톤이 반응할 때, 탈수 축합 반응은 통상적으로 거의 물과 혼화되지 않는 용매, 즉 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 사염화 탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄에서 가열하에 환류하면서 진행된다. p-톨루엔술폰산 같은 산을 소량 부가하는 것이 유리할 수 있다.
상술한 축합 반응에 의해 수득한 알킬리덴, 페닐알킬리덴, 피롤리딜리덴 및 피페리딜리덴을 환원하면, 알킬, 아랄킬, 피롤리디닐 및 피페리딜 화합물을 수득할 수 있다.
환원 반응은, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로필 알콜과 같은 알콜에서 -10∼100℃, 바람직하게는 0∼40℃에서 진행시킬 수 있다. 환원제로서는, 염산, 브롬화 수소산 또는 아세트산 등의 산이 소량 존재할 때 사용되는 수소화 붕소 나트륨이나 수소화 붕소 시아노나트륨 등이 있다. 더군다나, 환원 반응은 라니 니켈, 팔라듐-탄소 또는 산화 백금을 사용하는 촉매 반응으로 진행되며, 이때 촉매의 사용은 목적 화합물의 다른 기에는 영향을 미치지 아니한다.
방법 3
식 (Ⅰ)의 화합물 중에서, 질소원자에 함께 결합되어 있는 R1및 R2가 고리 중에 산소원자, 황원자 또는 치환될 수도 있는 질소원자를 가지는 헤테로 복소환을 형성하는 화합물은 하기식 (Ⅹ)의 화합물
또는 하기식 (ⅩⅠ)의 화합물
과 식 (Ⅵ)의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다. 식 (Ⅹ) 및 (ⅩⅠ)에서, R17-24는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소, 할로겐, 탄소수 1∼6개의 알킬, 탄소수 1∼6개의 알콕시, 아랄킬, 할로알킬, 니트로, 아미노, 시아노 또는 치환될 수도 있는 히드라지노이고 ; Y는 탄소, 산소, 황 또는 치환될 수도 있는 질소이며 ; 및 Z는 할로겐(예 : 염소, 브롬)이나 술포닐옥시(예 : 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 프리플루오로메탄술포닐옥시)와 같이 알콜로부터 유도해 낸 반응기이다. 형성된 헤테로 복소환의 치환기의 수는 1∼3개이다.
반응은 방법 2와 동일한 조건하에서 진행시킨다.
방법 4
본 발명에서, R1은 인 화합물은 또한 식 (ⅩⅡ)의 아민 화합물
[식중, 각 기호는 상기 정의한 바와 동일함(이는 일본국 특허출원 제255689/1991호에 기재된 방법에 의해 합성할 수 있음)]과 식 (Ⅴ)의 화합물을 축합 반응하여 수득할 수도 있다.
반응은 방법 1의 화합물 (ⅢⅤ)와 Ⅴ의 반응과 동일한 조건하에서 진행시킨다.
R1이 이고 R은 -NR'R인 화합물(Ⅰ)은 하기의 방법 5 또는 방법 6에 의해 합성할 수 있다.
방법 5
화합물(Ⅰ) (식중, R1은 이고, R은 -NR'R)임은 하기와 같이 합성할 수 있다. 식 (ⅩⅡ)의 화합물은 식 (ⅩⅢ)의 이소(티오)시안산 화합물
RONC=X(ⅩⅢ)
(식중, 각 기호는 상기 정의한 바와 동일함)
과 반응하여 식 (ⅩⅢⅤ)의 (티오) 우레이도 화합물을 생성한다 :
(식중, 각 기호는 상기 정의한 바와 동일함)
수득한 화합물을 하기식 (ⅩⅤ)
(R25)m-X1(ⅩⅤ)
[식중, R25는 알킬 또는 아랄킬이고, X1은 할로겐(예 : 염소, 브롬, 요오드) 또는 술포닐옥시(예 : 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 트리풀루오르메탄술포닐옥시)이며, m은 1 또는 2임]의 적절한 알킬화제와 반응시켜 하기식 (ⅩⅥ)의 화합물.
(식중, 각 기호는 상기 정의한 바와 동일함)
을 수득하고, 수득한 화합물을 하기식 (ⅩⅥ)의 아민 유도체와 반응시켜 목적 화합물을 생성한다.
R'RNH(ⅩⅤⅡ)
(식중, 각 기호는 상기 정의한 바와 동일함).
식 (ⅩⅢ)의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트 화합물로서는, 예컨대, 이소시안산 메틸, 이소티오시안산 메틸, 이소시안산 에틸, 이소티오시안산에틸, 이소시안산 페닐 및 이소티오시안산 페닐이 있다. R1이 수소일 경우 이소시안산 나트륨, 이소티오시안산 나트륨 및 티오시안산 암모늄이 특히 사용된다.
식 (ⅩⅤ)의 적절한 알킬화제로서는, 예컨대, 메틸 요오드화물, 에틸 요오드화물, 벤질 브롬화물, p-니트로벤질 브롬화물, 2-티에닐 브롬화물, 디메틸황산염 및 디에틸 황산염이 있다.
식 (ⅩⅤⅡ)의 아민 유도체로서는, 예컨대, 암모니아, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 아닐린, 벤질아민, 펜에틸아민 또는 N-메틸-N-벤질아민이 있다.
화합물 (ⅩⅡ)와 (ⅩⅢ)의 반응은 메탄올이나 에탄올 같은 알콜 용매 또는 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 클로로포름이나 염화메틸렌 같은 용매에서 진행된다. 반응 온도는 0∼200℃, 특히 바람직하게는 실온∼100℃에서 진행된다. 어떤 화합물들의 반응은 피리딘 및 트리에틸아민 같은 유기 염기를 첨가함으로써 촉진될 수 있다. R1이 수소일 경우, 반응은 염산이나 황산 같은 산성 수용액에서 진행된다.
화합물 (ⅩⅥ)와 (ⅩⅤ)의 반응은 아세톤, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 클로로포름, 디메틸포름아미드 또는 디메틸이미다졸리다논 같은 용매에서 진행된다. 반응 온도는 0∼150℃, 특히 바람직하게는 실온∼100℃이다.
필요에 따라, 나트륨 수화물, 탄산 칼륨 또는 나트륨 메톡사이드 같은 염기를 사용할 수도 있다.
화합물 (ⅩⅥ)와 (ⅩⅦ)의 반응은 알콜 용매(예 : 메탄올, 에탄올) 또는 극성 용매(예 : 테트라히드로푸탄, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드) 같은 용매에서 또는 이런 용매 없이도 진행된다. 식 (ⅩⅦ)의 아민 유도체의 사용량은 화합물 (ⅩⅥ)에 대해 0.5∼1.5당량이 바람직하며, 반응이 그것에 의해 영향받지 아니하는 경우에는 1.5∼10당량의 양을 사용한다. 반응 온도는 -20∼150℃, 바람직하게는 0∼100℃이다. 이 반응은 염기 또는 금속염을 0.01∼10당량, 바람직하게는 0.1∼3당량 첨가함으로써 촉진될 수 있다. 염기로서는, 예컨대, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨 또는 탄산 수소 나트륨 같은 무기 염기 및 피리딘, 트리에틸아민과 4-디메틸아미노피리딘 같은 유기염기들이 있다. 유기 염기는 용매로서 사용할 수도 있다. 금속염으로서 사용한 것은 염화 구리, 브롬화 구리, 아세트산 구리, 황산 구리 또는 아세트산 수은이 있다.
식 (Ⅰ)의 화합물 (식중, R1은 이고, R은 -NR'R)은 상술한 화합물 (ⅩⅢ)와 (ⅩⅣ)의 반응과 같이 화합물 (ⅩⅣ)와 화합물 (ⅩⅦ)을 직접 반응시켜 제조할 수 있다.
방법 6
식 (Ⅰ)의 화합물(식중, R1은 이고, R은 -NR'R임)은 식 (ⅩⅡ)의 화합물을 하기식 (ⅩⅤⅢ)의 시아노 화합물
X2-CN(ⅩⅤⅢ)
(식중, X2는 염소 또는 브롬 같은 할로겐임)
과 반응시켜 하기식 (ⅩⅨ)의 시안아미드 화합물
(식중, 각 기호는 상기 정의한 바와 동일함)
을 생성하고, 생성된 시안아미드 화합물을 식 (ⅩⅦ)의 아민 유도체와 반응시켜 합성할 수 있다.
화합물 (ⅩⅡ)와 (ⅩⅧ)의 반응은 테트라히드로푸란, 에테르, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸이미다졸리디논, 클로로포름 또는 디클로로메탄 같은 용매에서 진행된다. 반응 온도는 -20∼150℃, 바람직하게는 0∼80℃이다. 순간 반응에서는, 아세트산 칼륨, 아세트산 나트륨, 탄산 칼륨이나 탄산 나트륨 같은 무기 염기 또는 피리딘, 트리에틸아민이나 4-디메틸아미노피리딘 같은 유기 염기가 사용된다.
화합물 (ⅩⅨ)와 (ⅩⅦ)의 반응은 메탄올이나 에탄올 같은 알콜 용매에서 또는 아세톤, 테트라히드로푸란, 디옥산이나 디메틸포름아미드 같은 극성 용매에서 진행되거나 이러한 용매없이 진행된다. 식 (ⅩⅦ)의 아민 유도체는 시안아미드 화합물 (ⅩⅨ)에 대해 0.8∼1.5당량의 양을 사용하는 것이 바람직하다. 유도체는 그 사용이 반응에 영향을 미치지 아니하는 경우에 1.5∼10당량의 양을 사용할 수 있다. 반응은 0.01∼10당량, 바람직하게는 0.1∼3당량의 염기를 첨가함으로써 촉진될 수 있다. 염기로서는, 예컨대, 피리딘, 트리에틸아민과 4-디메틸아미노피리딘 같은 유기 염기 및 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨과 탄산 수소 나트륨 같은 무기 염기를 들 수 있다.
방법 7
식 (Ⅰ)의 화합물[식중, R1및 R2는 동일 또는 상이하고, 각각은 알킬, 페닐, 아랄킬이나 하기식의 기 (이때, R 및 RO는 결합형태로서 고리 중에 산소원자, 황원자 또는 치환될 수도 있는 질소원자를 가질 수 있는 헤테로 복소환을 형성함)이거나 또는 질소원자에 함께 결합되어 있는 R1및 R2는 고리 중에 산소원자, 황원자 또는 치환될 수도 있는 질소원자를 가질 수 있는 헤테로 복소환을 형성함]은 식 (Ⅵ)의 화합물(이때, A부분에서 헤테로 복소환의 치환기는 -NRcRd, -NReRf 및 히드라지노가 아님)을 아질산 나트륨이나 아질산 칼륨과 반응시켜 제조할 수 있으며, 이 화합물을 염산, 황산, 포름산 또는 아세트산 존재하에 하기식 (ⅩⅩ)의 히드록실 화합물.
(식중, 각 기호는 상기 정의한 바와 동일함)을 전환시키고, 이 히드록실 화합물을 산 스캐빈져 존재하에 할로겐화제(예 : 염화티오닐, 옥시염화인, 삼염화인, 오염화인 또는 삼브롬화인) 또는 메탄술포닐 염화물이나 p-톨루엔술포닐 염화물과 반응시켜, 그와 상응하는 알콜의 반응 유도체를 생성한다. 그후, 이 반응 유도체를 하기식 (ⅩⅩⅠ)의 아민 화합물과 반응시킨다 :
[식중, R1'및 R2'은 동일 또는 상이하고, 각각은 알킬, 페닐, 아랄킬이나 (이때, R과 RO는 결합 형태로서 고리 중에 산소원자, 황원자 또는 치환될 수도 있는 질소원자를 가질 수 있는 헤테로 복소환을 형성함)이거나 또는 질소원자에 함께 결합되어 있는 R1및 R2는 고리 중에 산소원자, 황원자 또는 치환될 수도 있는 질소원자를 가질 수 있는 헤테로 복소환을 형성함].
반응은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속의 수산화물, 탄산염이나 탄산 수소염(예 : 수산화 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 수소 나트륨) 등의 무기 염기 또는 유기 염기(예 : 피리딘, 트리에탈아민)와 같은 적절한 염기 존재하에 진행된다.
본 발명의 화합물(Ⅰ)이 포함하는 이성질체는 통상적인 방법 또는 각각의 이성질체에 대한 출발 물질을 사용함으로써 이성질체의 혼합물로 부터의 분리 공정에 의해 제조한다.
수득한 본 발명의 화합물 (Ⅰ)에서, 시클로헥산 고리에서 4-위치에서 치환된 아미노 부분의 아미노기, Ra, Rb, R7과 R8이 -NRcRd나 -NReRf 일때의 아미노기 및 R5와 R6가 단일 고리나 축합 고리를 형성하고 고리내 또는 고리상의 치환기가 -NRcRd 일때의 아미노기는 하기와 같은 통상적인 아미노-보호기에 보호받을 수 있다 ; 탄소수가 1∼5개인 알카노일(예 : 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 브티릴, 이소부티릴, 피발로일, 발레릴) ; 탄소수가 2∼5개인 알콕시카르보닐(예 ; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐) ; 탄소수가 4∼8개인 시클로알킬카르보닐(예 : 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 시클로헵틸카르보닐) ; 아로일(예 : 벤조일, 니프토일)[여기서 사용된 아로일은, 예컨대, 할로겐, 탄소수가 1∼6개인 알킬, 탄소수가 1∼6개인 알콕시, 아랄킬, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 등에 의해 치환될 수도 있는 것을 의미함] ; 페닐알콕시카르보닐(예 : 벤질옥시카르보닐, 페닐에톡시카르보닐, 페닐프로폭시카르보닐, 페닐부록시카르보닐)[여기서 사용된 페닐에톡시카르보닐이란 페닐 고리상에 할로겐, 탄소수가 1∼6개인 알킬, 탄소수가 1∼6개인 알콕시, 아랄킬, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노등의 치환기를 가질 수도 있는 것을 의미함] ; 페닐알케닐(예 : 스티릴, 신나밀, 페닐부테닐, 페닐펜테닐, 페닐헥세닐) ; 페닐알킬리덴(예 : 벤질리덴, 페닐에틸리덴) ; 피롤디딜리덴, 피페리딜리덴 또는 프탈이미도를 형성하는 기 ; 알킬카르바모일(예 : 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 디프로필카르바모일) ; 알킬카르바모일알킬(예 : 메틸카르바모일메틸, 에틸카르바모일메틸, 디메틸카르바모일메틸, 디에틸카르바모일메틸, 디프로필카르바모일에틸) ; 알콕시메틸(예 : 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 부록시메틸, t-부록시메틸) ; 아랄킬옥시알킬(예 : 벤질옥시메틸, p-메톡시벤질옥시메틸, o-니트로벤질옥시메틸) ; 알릴;고리형 에테르(예 : 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란) ; 등등.
상술한 아미노-보호기는 통상적인 산, 즉 염산, 황산, 포름산, 아세트산, 트리플루오르아세트산, 브롬화 수소산/아세트산, 염산/이옥산, 플루오르화 수소산, 메탄술폰산과 트리플루오르메탄술폰산, 트리플루오르화 붕소-에테르 착물 같은 루이스산, 테트라 염화 티타늄, 테트라 염화 주석, 염화 알루미늄, 트리브롬화 붕소 및 트리메틸실릴 요오드화물 또는 알칼리, 즉 암모니아, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 수소 나트륨, 탄산 수소 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨이나 히드라진을 처리함으로써 제거할 수도 있다.
또한, 탈보호는 촉매로서 5% 팔라듐 탄소, 10% 팔라듐 탄소, 10% 수산화 팔라듐 탄소, 라니 니켈을 사용하는 촉매적 환원 반응, 액체 암모니아에서 금속 나트륨이나 금속 리튬을 사용하는 환원 반응 또는 환원제로서 수소화 붕소 나트륨, 수소화 알루미늄 리튬, 디보란, 아연이나 아말감 나트륨을 사용하는 환원 반응에 의해 행해질 수도 있다. 더군다나, 과산화 수소, 과망간산 칼륨, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ) 또는 N-브로모숙신이미드와 같은 산화제를 사용하는 방법도 사용할 수 있다.
따라서 수득한 화합물(Ⅰ)은 재결정 및 크롬토그래피와 같이 그 자체가 공지된 방법을 사용하여 반응 혼합물로 부터 분리 및 정제할 수 있다.
또한, 식 (Ⅰ)의 화합물은 통상적인 방법에 따라 그의 약제상 허용가능한 산 부가염으로 전환시킬 수도 있다. 약제상 허용가능한 산 부가염을 형성하기 위한 산은 무기산(예 : 염산, 브롬화 수소산, 황산, 인산) 및 유기산(예 : 아세트산, 메탄술폰산, 말레산, 푸마르산)으로 부터 적절히 선택할 수 있다. 상기 염은 통상적인 방법, 예컨대, 수산화 나트륨이나 수산화 칼륨 같은 알칼리와 반응시킴으로써 상기 염에 상응하는 자유 염기로 전환시킬 수도 있다. 또한, 식 (Ⅰ)의 화합무른 그의 사차 암모늄 염으로 전환시킬 수도 있다. 식 (Ⅰ)의 화합물중에서, 카르복실기가 있는 화합물은 금속(예 : 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄)이나 아미노산(예 : 리신, 오르니틴)과의 염으로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 화합물의 작용은 약리성 실험을 사용하여 상세히 설명하도록 한다.
약리성 실험 1
혈압 측정용 및 약물 투여용 카테터를 체중이 350∼450g인 자생으로 고혈압에 걸린 쥐(SHR)의 경동맥 및 경정맥 속에 미리 삽입시켰다. 정맥 투여된 각 시험 화합물 0.3mg/kg의 혈압에 대한 효과를 의식이 있고 긴장하지 않은 SHR에서 관찰하였다. 혈압은 압력 변환기로 자동 측정 및 분석하였다. 그 결과가 표 1에 기재되어 있다.
[표 1]
약리성 실험 2
수컷 토끼(체중 1.9∼3.0kg)를 나트륨 펜토바비탈로 마취하고 흉부 대동맥을 제거하기 위하여 탈혈(脫血)시켰다. 링 스트립(폭 : 약 2mm)을 제조하고, 크렙스-헨셀레이트 용액(NaCl 117mM ; KCl 4.7mM ; CaCl22.5mM ; MgSo4mM ; NaHCO324.8mM ; KH2PO41.2mM ; 포도당 11.0mM)으로 채운 40mℓ-마그누스 조에서 현탁시켰다. 휴지중의 장력(resting tension) 2g을 가하였다. 마그누스 조에 혼합 기체(95% 산소+5% 이산화 탄소 기체)로 일정하게 통기시켰다. 스트립의 장력을 등척성(isomet-ric)변환기(TB611T, Nihon Kohden, 일본국)를 사용하여 측정하였다. 스트립을 페닐에프린(10-6M)으로 수축시키고, 이러한 수축이 완성된 후, 본 화합물을 조에 점증적으로 부가하여 이완 반응을 관찰하였다. 화합물의 혈관 확장 반응을 IC50(μM), 즉 페닐에푸린에 의해 유도된 수축(100%로 간주)을 절반 만큼 저해하는데 필요한 농도로 표시하였다. 그 결과는 하기 표 2에 기재되어 있다.
[표 2]
약리성 실험 3 : 관상 혈류량에 대한 효과
2 또는 3마리의 성숙한 잡종갱의 군에 체중 1kg당 30mg의 나트륨 펜토바비탈을 정맥 주사하여 마취시켰다. Yago 등[Folia Pharmacologica Japonica, vol. 57, 380 (1961)]의 방법에 의하여, 남은 관장 동맥을 관류하게 하여 그 혈류량을 측정하였다. 시험 화합물을 10∼300μg의 양만큼 관상동맥에 주입하였다. 관상 혈류량에 대한 시험 화합물의 효과를 ED50(μg), 즉 3μg의 니페디핀[디메틸 2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산염]을 관상 동맥 주사함에 의한 효과의 절반 만큼 관상혈류량을 증가시키는데 필요한 양으로서 표시한다. 그 결과는 표 3에 요약되 있다.
반감기 (T, 1/2, 분)는 효과의 기간으로서 측정하였다.
[표 3]
약리성 실험 4 : 기니프기에서 분리해 낸 기관 시료의 아세틸콜린-유발성 수축에 대한 효과
체중이 260∼390g인 하틀레이(Hartley) 숫컷 기니피그를 나트륨 펜토바비탈(100mg/kg, i,p.)로 마취시켰다. 그후 기니피그의 혈액을 탈혈시키고 기관을 분리하였다. 기관의 복부 연골을 절개하고, 인대를 절단하여 폭이 3mm인 스트립을 제조하였다. 스트립을 크렙스-헨셀레이트 용액[NaCl 117mA ; KCl 4.7mA ; CaCl22.5mA ; MgSO41.2mM ; NaHCO324.8mM ; KH2PO41.2mM ; 포도당 11.0mM]으로 채워진 40mℓ-마그누스 조에 현탁시켰다. 휴지중의 장력 1g을 가하였다. 마그누스 조에 혼합 기체(95% 산소+5% 이산화 탄소 기체)로 일정하게 통기시켰다. 스트립의 장력을 등척성 변환기(TB-611T, Nihon Kohden, 일본국)로 측정하고, 레코더(Ti-102, Tokai Irika, 일본국)상에 기록하였다. 스트립을 아세틸콜린(10-6M)으로 수축시키고, 수축이 안정된 후 화합물을 조에 점증적으로 부가하여 이완 반응을 관찰하였다. 화합물의 이완성을 IC50(μm), 즉 파파베린(10-4M)에 의해 유도한 반응(100%로 간주)을 절반만큼 저해하는데 필요한 농도로 표시하였다. 그 결과는 표 4에 기재되어 있다.
[표 4]
약리성 실험 5 : 기니피그에서 히스타민 흡입으로 인한 실험상 천식에 대한 효과
스야마[lergy, vol. 15, p.549(1966)]에 의해, 체중이 490∼630g인 하트레이 암컷 기니피그를 에어로졸 흡입장치에 놓고, 초음파 분무기(TUR-3200, Nihon Kohden, 일본국)로 0.2% 히스타민 용액(염화 히스타민, Nakarai Kagaku, 일본국)을 분부하였다. 인덱스로서 허탈감을 사용하여 보호 작용을 측정하였다. 시험 화합물의 흡입은 상기의 에어로졸 흡입 장치에 기니피그를 놓고, 생리적 식염수에 용해된 시험 화합물을 예정 농도로 5분간 분무함으로써 수행된다. 그후, 기니피그는 즉시 히스타민을 흡입하게 되고, 호흡 곤란으로 인한 허탈감 지연을 측정하였다. 결과는 표 5에 기재되어 있다.
[표 5]
급성 독성 시험
실시예 3,6,86 및 87화합물 각각을 ddY 주의 복막 조직내에 투여하였다. 모든 주들은 30mg/kg을 복막 조직내 투여후 5일 동안 생존해 있었다.
본 발명의 화합물(Ⅰ), 그 이성질체 및 그의 약제상 허용가능한 산 부가염은 칼슘 길항 물질처럼 관상 및 뇌의 혈류량 상승 작용이 있으며, 또한 통상적인 칼슘 길항물질이 가지고 있지 않은 신장 및 말초동맥 혈류량 상승 작용도 있다. 혈류량 상승 작용은 장기간 이상 지속되며, 혈압 강하 작용도 매우 강하다. 이외에도, 이들은 엔도테린과 같은 생물학적 물질에 의해 일어난 혈관 수축 작용 뿐만 아니라 칼슘 길항물질들이 하지 아니하는 칼슘 이온 투과 담체나 포르볼 에스테르에 의해 일어나는 혈관 수축 작용에 효과적이다.
따라서, 본 발명의 화합물은 강력하고, 지속성이 강한 혈압 강하제로서 및 관상, 뇌, 신장과 말초 동맥 같은 순환 기관 질병의 예방 치료제로서 유용하다.
더군다나, 본 발명의 화합물은 기니피그에서 히스타민 흡입으로 발생한 실험상의 천식에 저해 작용이 있고, 기니피그에서 분리해 낸 기관 스트립의 아세틸콜린에 의한 수축 작용에 대해 저해 작용이 있으므로 천식 치료제로서 유용하다.
본 발명의 화합물(Ⅰ)을 약제로 사용하는 경우, 그 유효량은 통상 부형제, 담체 및 희석액과 같은 약리상 수용 가능한 첨가물질과 혼합하여 정제, 과립, 분말, 캡슐, 주사, 연고 또는 좌약 형태로 경구적으로나 비경구적으로 투여된다.
투여량은 환자의 연령, 체중, 증세등에 따라 달라지겠지만, 성인의 1일 투여량은 통상 대략 5∼500mg으로, 경구적으로 1회에 또는 여러번으로 나누어서 투여한다.
본 발명을 하기 실시예에 의해 보다 상세히 설명하는 동안, 이 실시예는 본 발명을 제한하는 것으로 여겨져서는 아니된다.
본 발명은 신규의, 약제상 유용한 4-아미노(알킬)시클로헥산-1-카르복사미드 화합물, 그 이성질체 및 그의 약제상 수용 가능한 산 부가염에 관한 것이다.
(a) 4,6-디아노피리미딘(4.7g), 에탄올(500mℓ) 및 물 (200mℓ)의 혼합물에 1N 수산화 나트륨(13.25mℓ)을 가하면서, 냉수로 냉각시킨다. 여기에 1N염산(26.5mℓ)을 적가한후, 염화 벤질옥시카르보닐(4.5g)을 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한후, 이 혼합물을 감압하에 농축항여 결정체를 수득하였다. 결정체를 여과수집하고 클로로포름 : 메탄올=5 : 1로 부터 재결정하여 융점이 194℃인 N-벤질옥시카르보닐-4,6-디아미노피리미딘 2.4g을 수득하였다.
(b) 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논에서 트랜스-4-벤질옥시카르복사미도메틸 시클로헥산카르보닐 염화물(2.6g)의 용액(20mℓ)을 N-벤질옥시카르보닐-4,6-디아미노피리미딘(1.7g), 트리에틸아민(2.9mℓ) 및 1,3-디메틸-2-0 이미다졸리디논(40mℓ)의 혼합물에 굘반하면서 적가하고, 적가하는 동안 냉수로 냉각시키고, 이 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부어 황색의 고무와 같은 불용성 물질의 침전물을 수득하였다. 침전물을 냉수로 세정, 건조, 농축 및 에틸아세테이트와 함께 부가하였다. 수득된 결정체를 여과수집하여 융점이 187℃인 트랜스-N-(6-벤질옥시카르복사미드-4-미리미딜)-4-벤질옥시카르복사미도메틸 시클로헥산카르복사미드 1.6g을 수득하였다.
(c) 메탄올에서 상기(b)의 화합물(800mg), 농축 염산(0.5mℓ) 및 10% 팔라듐 탄소(400mg)의 용액(50mℓ)을 수소 가스로 통기시켜 촉매적 환원 반응을 수행하였다. 반응은 실온에서 4시간 동안 진행하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에 농축항여 결정체를 얻었다. 결정체를 여과수집하고, 에탄올로부터 재결정하여 융점이 245∼247℃인 트랜스-N-(6-아미노-4-피리미딜)-4-아미노메틸시클로헥산카르복사미드 디히드로클로라이드 3/2 수화물 150mg을 수득하였다.
실시예 2
(a) 디클로로메탄에서 트랜스-4-벤질옥시카르복사미도메틸시클로헥산카르보닐 염화물(1.86g)의 용액(20mℓ)을 30분 이상 동안 교반하면서 4-아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(400mg), 트리에틸아민(1.2mℓ) 및 디클로로메탄(50mℓ)의 혼합물에 적가하고, 적가하는 동안 냉수로 냉각시키고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 45∼50℃로 가열하고, 3시간 동안 반응시켰다. 냉각후, 반응 혼합물을 물에 부었다. 디클로로메탄 층을 탄산수소나트륨용액으로 세정, 건조 및 농축시켰다. 잔사물을 실리카겔 크로마토그래피(클로로포톰 : 메탄올=50 : 1)로 정제하여 트랜스-N-(1H-피롤로[2-3-b]피리딘-4-일)-4-벤질옥시카르복사미도메틸 시클로헥산카르복사미드 970mg을 수득하였다.
(b) 아세트산(5mℓ)에서 실시예 2(a)의 화합물(33mg) 및 30% 브롬화 수소를 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 에테르와 함께 첨가하여 수득된 결정체를 에테르로 충분히 세정하였다. 결정체를 에탄올로 부터 재결정 하여 융점이 262℃(분해)인 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸 시클로헥산카르복사미드 브름화 이수소산염 24mg을 수득하였다.
실시예 3
(a) 아세트산 무수물(38.4g)을 빙냉하에 클로로포름에서 R-(+)-1-페닐에틸아민(30g)의 용액(200mℓ)에 적가하였다. 반응 종결후, 여기에 빙수를 가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 수산화 나트륨 1N 수용액 및 물로 세정하였다. 건조한 이후, 혼합물을 감압농축하여 결정체를 수득하고, 이를 이소프로필 에테르로 부터 재결정 하여 (+)-N(1-페닐에틸)아세트아미드 32.2g을 수득하였다.
[α]D=+143.5°(에탄올, c=1)
PMR(CDCl3/TMS)δ : 1.48(3H, d, J=6Hz), 1.98(3H,s), 5.12(1H,m), 5.75(1H, brs), 7.31(5H,s).
염화 알루미늄(185g)을 디클로로에탄에서 상기에서 수득한 (+)-M-(1-페닐에틸)아세트아미드(103g)와 염화아세틸의 용액(300mℓ)에 일부 적가하였다. 등온에서 1시간 동안 교반한 이후, 혼합물을 50∼60℃에서 3시간 동안 더 교반하였다. 반응 종결후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 감압하에 건조 농축하였다.
수득한 결정체를 에탄올-이소프로필 에테르로 부터 재결정 하여 (+)-N-(1-(4-아세틸페닐)에틸)아세트아미드 62.8g을 수득하였다.
[α]D=+162.0°(메탄올, c=1)
PMR(CDCl3/TMS)δ : 1.46(3H, d, J=6Hz), 2.01(3H,s), 2.58(3H,s), 5.13(1H,m), 6.20(1H, brs), 7.38(2H, d, J=8Hz), 7.90(2H, d, J=8Hz)
메탄올에서 (+)-N-(1-(4-아세틸페닐)에틸)아세트아미드(61.4g) 및 수산화 나트륨(12.6g)의 용액(540mℓ)에 10% 하이포아염소산 나트륨(760mℓ)을 적가한후, 이 혼합물을 50∼70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종결후, 감압하에 용매를 증류시키고, 수득한 잔사물은 빙수에 부었다. 산성혼합물을 제조하기 위해 농축 염산을 첨가하면 결정체의 침전이 일어난다. 결정체를 감압하에 여과수집하고, 물로 세정 및 건조시켜 (+)-4-(1-아세트아미도에틸)-벤조산 51.2g을 수득하였다.
[α]D=+136.8°(메탄올, c=1)
PMR(CD3OD/TMS)δ : 1.43(3H, d, J=7Hz), 1.96(3H,s), 5.00(1H,m), 7.40(2H, d, J=8Hz), 7.95(2H, d, 8Hz)
28% 수용성 암모니아에서 (+)-4-(1-아세트아미도에틸)벤조산 (51.2g) 및 5% 루테늄 탄소(35.4g)의 용액(220mℓ)을 오토클레이브에서 70 기압의 초기 수소 압력에서 90℃, 3시간 동안 교반하고, 그후 150℃, 3시간 동안 더 교반하였다. 반응 종결후, 촉매를 여과 제거하고, 여과물은 감압하에 농축하여 (+)-4-(1-아세트아미도에틸 시클로헥산카르복실산)의 시스-및 트랜스-혼합물 53.5g을 수득하였다. 그후, 31% 염산-메탄올(33mℓ) 및 메탄올(200mℓ)의 용액을 상기에 가하고, 이 혼합물을 4시간 동안 환류하였다. 반응 종결후, 혼합물을 감압하에 농축하고, 수득한 잔사물을 빙수에 쏟아 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고 감압하에 건조· 농축하였다. 수득한 잔사물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 (+)-4-(1-아세트아미도에틸)시클로헥산카르복실산염의 시스-및 트랜스-혼합물(2 : 1)을 38.0g 수득하였다.
[α]D=+11.4°(메탄올, c=1)
메탄올에서 메틸 (+)-4-(1-아세트아미도에틸)시클로헥산카르복실산염의 시스-및 트랜스-혼합물(38.0g)의 용액(200mℓ)에 칼륨 t-부록사이드(37.7g)을 첨가하고, 이 혼합물을 가열하에 60시간 동안 환류하였다. 반응종결후, 이 혼합물을 감압하에 농축하고, 수득한 잔사물은 빙수에 쏟아 부어 농축 염산으로 중화시킨 후, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 감압하에 건조농축하여 메틸 (+)-4-(1-아세트아미도에틸)시클로헥산카르복실산염 21g을 수득하였다.
[α]D=+41.6°(메탄올, c=1)
PMR(CDCl3/TMS)δ : 0.90∼2.30(1H,m), 1.09(3H, d, J=7Hz), 1.98(3H,s), 3.66(3H,s), 5.74(1H,m)
물(10mℓ) 및 수산화 칼륨(66g)을 메탄올에서 메틸 (+)-트랜스-4-(1-아세트아미도에틸)시클로헥산카르복실산염(63g)의 용액(250mℓ)에 첨가하고, 이 혼합물을 가열하에 50시간 동안 환류하였다. 반응 종결후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 수득한 잔사물을 물에 붓고, 희석 황산으로 중화시켰다. 침전물을 감압하에 여과 제거하고, 빙냉하에 (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)시클로헥산카르복실산을 함유하는 여과물에 수산화 나트륨 4N 수용액(41.8mℓ)을 가하였다. 그후, 여기에 빈질옥시카르보닐 염화물(28.5g)과 4N 수산화 나트륨(41.8mℓ)을 상기 온도에서 교대로 적가하였다. 반응 종결후, 농축 염산을 반응 혼합물에 가해 동일한 산성으로 만들었는데, 이는 결정체의 침전을 일으켰다. 결정체를 감압하에 여과 건조하여 융점이 125∼126℃인 (+)-트랜스-4-(1-벤질옥시카르복사미도에틸)-시클로헥산카르복실산 25.9g을 수득하였다.
[α]D=+7.5°(에탄올, c=1)
PMR(CDCl3/TMS)δ : 0.90∼2.30(10H,m), 1.10(3H,7Hz), 4.58(1H, brs), 5.09(2H,s), 7.35(5H,s).
(b) 디클로로메탄에서 (+)-트랜스-4-(1-벤질옥시카르복사미도에틸)시클로헥산카르복실산(6g)의 용액(60mℓ)에 염화 티오닐(5mℓ) 및 한 방울의 디메틸포름아미드를 가하고, 이 혼합물을 가열하에 1시간 동안 환류하였다. 반응 종결후, 용매를 감압하에 증류제거하여 (+)-트랜스-4-(1-벤질옥시카르복사미도에틸)시클로헥산카르보닐 염화물을 수득하였다. 결정체를 아세토니트릴(40mℓ)에 용해시키고, 이 용액을 아세토니트릴에서 4-아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(1g) 및 디이소프로필에틸아민(4.7mℓ)의 용액(50mℓ)에 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 침전된 결정체를 여과 건조하고 디메틸포름아미드(200mℓ) 및 메탄올(100mℓ)에서 용해시켰다. 여기에 나트륨 메톡사이드(460mg)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 10분간 교반하였다. 반응 종결후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 생성된 잔사물에 물을 가해 결정체를 수득하였다. 결정체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세정한 후, 클로로포름-메탄올로 부터 재결정 하여 (+)-트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-벤질옥시카르복사미도에틸)시클로헥산카르복사미드 2.6g을 수득하였다.
PMR(DMSO-d6/TMS)δ : 0.80∼2.10(10,m), 1.04(3H, d, J=6Hz), 3.20(1H,m), 5.01(2H,s), 6.80(1H, d, J=3Hz), 7.35(6H,s), 7.80(1H, d, J=5Hz), 8.06(1H, d, J=5Hz), 9.80(1H,s)
메탄올에서 (+)-트랜스-N-(피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-벤질옥시카르복사미도에틸)시클로헥산카르복사미드(2.6g), 10% 수산화 팔라듐 탄소(500mg) 및 15% 염산-메탄올(4mℓ)의 용액(70mℓ)을 초기 수소압 5기압 및 실온에서 1시간 동안 오토클레이브에서 교반하였다. 반응 종결후, 촉매를 여과 제거하고, 여과물을 감압하에 농축하여 결정체를 얻고, 이를 에탄올로부터 재결정 하여 융점이 220∼230℃인 (+)-트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-(1-아미노에틸)시클로헥산카르복사미드 히드로염화물 1.15g을 수득하였다.
[α]D=+3.32°(메탄올, c=0.5)
PMR(DMSO-d6/TMS)δ : 0.70∼2.20(10H, m), 1.14(3H, d, J=6Hz), 3.05(1H,m), 7.23(1H, d, J=3Hz), 7.55(1H, d, J=3Hz), 8.29(1H, d, J=6Hz), 8.31(1H, d, J=6Hz).
실시예 4
(a) 톨루엔에서 빙냉하에 쿠밀아민(90g) 및 수산화 나트륨의 48% 수용액(70mℓ)의 용액(1ℓ)에 염화아세틸(62g)을 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종결후, 이 혼합물을 탄산칼륨의 포화 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정, 건조하였다. 용매는 감압하에 증류제거하여 N-(1-메틸-1-페닐에틸)아세트아미드 102.g을 수득하였다.
PMR(CDCl3/TMS)δ : 1.70(6H,s), 1.96(3H,s), 5.70(1H, brs), 7.20∼7.50(5H,m).
디클로로에탄에서 빙행하에 N-(1-메틸-1-페닐에틸)아세트아미드(25g) 및 염화 아세틸(16.6g)의 용액(75mℓ)에 염화 알루미늄(41.5g)을 일부 가하였다. 이 혼합물을 상기 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 다시 50∼60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종결후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 감압하에 건조 농축하여 결정체를 얻고, 이를 에틸 아세테이트-이소프로필에테르로 부터 재결정하여 N-(1-(4-아세틸페닐)-1-메틸에틸)-아세트아미드 20.4g을 수득하였다.
PMR(CDCl3/TMS)δ : 1.69(6H,s), 1.98(3H,s), 2.56(3H,s), 5.82(1H, brs), 7.46(2H, d, J=9Hz), 7.95(2H, d, J=9Hz).
메탄올에서 N-(1-(4-아세틸페닐)-1-메틸에틸)-아세트아미드(20.4g) 및 수산화 나트륨(3.9g)의 용액(250mℓ)에 10% 하이포아염소산 나트륨(240mℓ)을 적가하고, 이 혼합물을 50∼70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종결후, 용매는 감압하에 증류제거하고 수득한 잔사물은 빙수에 부었다.
혼합물을 산성화하기 위해 농축 염산을 첨가한 결과, 결정체의 침전이 일어났다. 결정체를 감압하에 여과수집하고, 물로 세정 및 건조하여 4-(1-아세트아미도-1-메틸에틸)벤조산 17.9g을 수득하였다.
PMR(CDCl3/TMS)δ : 1.67(6H,s), 1.96(3H,s), 7.42(2H, d, J=9Hz), 7.88(2H, d, J=9Hz), 8.11(1H,s), 12.50(1H,m)
10% 수용성 암모니아에서 4-(1-아세트아미도-1-메틸에틸)벤조산(17.9g) 및 5% 루테늄 탄소(60g)의 용액(200mℓ)을 오토클레이브에서 초기 수소압 70기압 및 150∼170℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종결후, 촉매를 여과 제거하고, 여과물을 감압하에 농축하여 4-(1-아세트아미도-1-메틸에틸)시클로헥산카르복실산의 시스-및 트랜스-혼합물을 수득하였다. 그후, 여기에 31% 염산-메탄올(15mℓ) 및 메탄올(100mℓ)을 가하고, 이 혼합물을 4시간 동안 환류하였다. 반응 종결후, 혼합물을 감압 농축하고, 잔사물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 감압하에 건조농축하였다. 수득한 잔사물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-(1-아세트아미도-1-메틸에틸)-시클로헥산카르복실산염의 시스-및 트랜스-혼합물(3 : 1) 14.0g을 수득하였다.
메탄올에서 메틸 4-(1-아세트아미도-1-메틸에틸)시클로헥산카르복실산염(30.8g)의 시스-및-트랜스-혼합물의 용액(150mℓ)에 칼륨 t-부톡사이드(30.0g)을 가하고, 이 혼합물을 가열하에 40시간 동안 환류하였다.
반응 종결후, 감압 농축하여 수득한 잔사물을 빙수에 쏟아 붓고, 농축 염산으로 중화시켰으며, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 감압하에 건조농축하였다. 생성된 결정체를 메탄올로 부터 재결정 하여 메틸 트랜스-4-(1-아세트아미도-1-메틸에틸)시클로헥산카르복실산염 24.5g을 수득하였다.
PMR(CDCl3/TMS)δ : 0.80∼2.40(10H,m), 1.26(6H,s), 1.92(3H,s), 3.66(3H,s), 5.26(1H, brs).
4N 수산화 칼륨에서 메틸 트랜스-4-(1-아세트아미도-1-메틸에틸)시클로헥산카르복실산염(24.5g)의 용액(100mℓ)을 가열하여 50시간 동안 환류하였다. 반응 종결후, 빙냉하에 농축 염산(11.6mℓ)을 상기에 가하고, 상기 온도에서 벤질옥시카르보닐 염화물(20.8g)을 적가하였다. 반응 종결후, 빙냉하에서 반응 혼합물에 농축 염산을 가하여 혼합물을 산성화 시켜서 결정체의 침전물을 생성하였다. 결정체를 여과 건조하여 융점이 83∼85℃인 트랜스-4-(1-벤질옥시카르복사미드-1-메틸에틸)시클로헥산카르복실산 22.1g을 수득하였다.
PMR(CDCl3/TMS)δ : 0.80∼2.30(10H,m), 1.26(6H,s), 4.66(1H, brs), 5.05(2H,s), 7.36(5H,s).
(b) 디클로로메탄에서 트랜스-4-(1-벤질옥시카르복사미도-1-메틸에틸)시클로헥산카르복실산(6.2g)의 용액(65mℓ)에 염화 티오닐(5.2mℓ) 및 한 방울의 디메틸포름아미드를 첨가하고, 이 혼합물을 가열하여 1시간 동안 환류하였다. 반응 종결후, 용매를 감압하여 증류제거하여 트랜스-4-(1-벤질옥시카르복사미도-1-메틸에틸)시클로헥산카르보닐염화물의 결정체를 수득하였다. 결정체를 아세토니트릴(50mℓ)에서 용해시키고, 이 용액을 빙냉하에서 아세토니트릴의 4-아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(1g)과 디이소프로필에틸아민(5.4mℓ)의 용액(50mℓ복)에 적가하고, 그 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종결후, 여기에 물을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 감압하에 건조농축하였다. 수득한 결정체를 디메틸포름아미드(60mℓ) 및 메탄올(60mℓ)에서 용해시켰다. 여기에 빙냉하에서 나트륨 메톡사이드(281mg)을 가하고, 그 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종결후, 농축하여 수득한 잔사물에 물을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고 건조농축하였다. 생성된 결정체를 클로로포름-메탄올로부터 재결정 하여 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-벤질옥시카르복사미드-1-메틸에틸)시클로헥산카르복사미드 1.6g을 수득하였다.
PMR(DMSO-d6/TMS)δ : 0.80∼2.10(10H,m), 1.16(6H,s), 4.99(2H,s), 6.80(1H, brs), 6.85(1H, d, J=3Hz), 7.35(6H,s), 7.80(1H, d, J=6Hz), 8.06(1H, d, J=6Hz), 9.76(1H,s)
메탄올에서 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-벤질옥시카르복사미드-1-메틸에틸)시클로헥산카르복사미드(1.6g), 10% 수산화 팔라듐 탄소(250mg) 및 15%염산-메탄올(4mℓ)의 용액(50mℓ)을 오토클레이브에서 초기 수소압 5기압 및 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종결후, 촉매를 여과제거하고, 여과물을 감압농축하여 결정체를 수득하였다. 에탄올-에틸 아세테이트로 부터 결정체를 재결정 하여 융점 288℃(분해)인 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)시클로헥산카르복사미드 이염화수소와 단일 수화물 930mg을 수득하였다.
PMR(DMSO-d6/TMS)δ : 0.80∼2.20(10H,m), 1.21(6H,s), 7.30(1H, d, J=3Hz), 7.59(1H, d, J=3Hz), 8.07(2H, brs), 8.22(1H, d, J=6Hz), 8.30(1H, d, J=6Hz), 10.91(1H,s), 12.68(1H, brs)
상기와 상응하는 이브롬화 수소산염 삼수화물의 융점은 225∼228℃였다.
실시예 5
(a) 옥시염화 인(60mℓ) 및 오염화 인(20mg)을 1-벤질-4-히드록시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(13.8g)에 가하고, 이 혼합물을 가열하에 2시간 동안 환류하였다. 반응 종결후, 옥시염화 인을 감압하에 증류제거하고, 수득한 잔사물을 빙수에 부었다. 혼합물을 수산화 나트륨의 2N 수용액으로 중화시키고, 생성된 결정체를 여과수집하였다. 건조 후, 결정체를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 1-벤질-4-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 13.5g을 수득하였다.
PMR(CDCl3/TMS)δ : 5.71(2H,s), 7.12(2H, d, J=5Hz), 7.31(5H,s), 8.11(1H,s), 8.42(1H, d, J=5Hz)
디메틸포름아미드에서 1-벤질-4-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(4.7g)의 용액(50mℓ)에 아지화 나트륨(2.5g)을 가하고, 이 혼합물을 100∼120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종결후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 아세트산으로 산성화시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 감압하에 건조농축하였다. 수득한 잔사물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-아지도-1-벤질-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 2.7g을 수득하였다.
PMR(CDCl3/TMS)δ : 5.70(2H,s), 6.79(1H, d, J=5Hz), 7.31(5H,s), 8.10(1H,s), 8.46(1H, d, J=5Hz).
메탄올에서 4-아지도-1-벤질-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(2.7g) 10% 수산화 팔라듐 탄소(1.0g) 및 15% 염산-메탄올(1mℓ)의 용액(40mℓ)을 오토클레이브에서 초기의 수소압 10기압 및 40∼50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종결후, 촉매를 여과제거하고, 여과물을 감압 농축하여 결정체를 수득하였다. 메탄올-에틸 아세테이트로 부터의 재결정을 통해 4-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 이염화수소화물 1.9g을 수득하였다.
PMR(DMSO-d6/TMS)δ : 3.16(2H, brs), 6.18(1H, d, J=5Hz), 7.90(1H, d, J=5Hz), 8.13(1H,s)
(b) 디클로로메탄에서 트랜스-4-벤질옥시카르복사미도메틸 시클로헥산카르보닐 염화물(485mg)의 용액(5mℓ)을 빙냉하에 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논에서 4-아미노-1H-파라졸로[3,4-b]피리딘 염화이소수산염(270mg) 및 디이소프로필에틸아민(0.68mℓ)의 용액(20mℓ)에 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종결후, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 수득된 잔사물에 물을 가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 감압하에 건조농축하였다. 수득된 잔사물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-벤질옥시카르복사미도메틸시클로헥산카르복사미드 370mg을 수득하였다.
PMR(DMSO-d6/TMS)δ : 0.80∼2.10(10H,m), 2.90(2H,m), 5.03(2H,s), 7.35(5H,s), 7.76(1H, d, J=5Hz), 8.33(1H, d, J=5Hz), 8.36(1H,s)
아세트산(10mℓ)에서 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-벤질옥시카르복사미도메틸 시클로헥산카르복사미드(370mg) 및 25% 브롬화 수소를 실온에서 15분간 교반하였다. 반응 종결후, 이 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 수득된 결정체를 물로 세정하고, 메탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정하여 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸시클로헥산카르복사미드브롬화이수소산 1/2 수화물 330mg을 수득하였다.
PMR(DMSO-d6/TMS)δ : 0.90∼2.22(10H, m), 3.05(2H,m), 8.00(4H, m), 8.51(1H, d, J=5Hz), 8.93(1H,s), 11.31(1H, brs)
실시예 6
1,3-디메틸-2-이미다졸리디논에서 (+)-트랜스-4-(1-벤질옥시카르복사미도에틸)시클로헥산카르보닐 염화물(760mg)의 용액(10mℓ)을 빙냉하에서 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논에서 4-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 염화이수소산염(390mg) 및 디이소프로필에틸아민(1.8mℓ)의 용액(50mℓ)에 적가하고. 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종결후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 감압하에 건조농축하였다. 수득한 잔사물을 실리카겔 컬럼 물로 세정하고, 감압하에 건조농축하였다. 수득한 잔사물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (+)-트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-벤질옥시카르복사미도에틸)시클로헥산카르복사미드 550mg을 수득하였다.
PMR(CMSO-d6/TMS)δ : 0.80∼2.15(13H,m), 5.03(2H,s), 7.01(1H,m), 7.37(5H,s), 7.78(1H, d,J=5Hz), 8.35(1H, d, J=5Hz), 8.38(1H,s), 10.3(1H,s)
메탄올에서 (+)-트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-벤질옥시카르복사미도에틸)시클로헥산카르복사미드(580mg), 10% 수산화 팔라듐 탄소(200mg) 및 15% 염산-메탄올(1mℓ)의 용액(15mℓ)을 오코클레이브에서 초기 수소압 5기압 및 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종결후, 촉매를 여과제거하고, 여과물을 감압농축하여 결정체를 수득하였다. 결정체를 에탄올로부터 재결정하여 융점이 294℃(분해)인 (+)-트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노메틸)시클로헥산카르복사미드 염화이수소산염 310mg을 수득하였다.
[α]D=+4.2°(메탄올, c=0.5)
PMR(DMSO-d6/TMS)δ : 0.90∼2.25(13H,m), 3.10(1H,m), 7.99(4H,m), 8.52(1H, d, J=5Hz), 8.93(1H,s), 11.20(1H, brs).
실시예 7
아세토니트릴에서 트랜스-4-(1-벤질옥시카르복사미도-1-메틸에틸)시클로헥산카르보닐 염화물(3.9g)의 용액(20mℓ)을 빙냉하에 아세토니트릴에서 4-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 염화이수소산염(1.0g) 및 디이소프로필에틸아민(4.6mℓ)의 용액(100mℓ)에 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응 종결후, 이 반응 혼합물에 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 감압하에 건조농축하였다. 수득한 잔사물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-벤질옥시카르복사미도-1-메틸에틸)시클로헥산카르복사미드 630mg을 수득하였다.
PMR(CDCl3/TMS)δ : 0.80∼2.60(10H,m), 1.26(6H,s), 5.05(2H,s), 7.33(5H,s), 7.82(1H, d, J=5Hz), 8.14(1H,s), 8.40(1H, d, J=5Hz)
메탄올에서 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-벤질옥시카르복사미도-1-메틸에틸)시클로헥산카르복사미드(630mg) 및 10% 수산화 팔라듐 탄소(300mg)의 용액(60mℓ)을 오토클레이브에서 초기 수소압 5기압 및 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종결후, 촉매를 여과제거하고, 여과물을 감압농축하여 결정체를 얻었고, 여기에 15% 염산-메탄올(5mℓ)을 첨가하였다. 이 혼합물을 다시 농축하여 결정체를 얻었고, 이를 메탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정하여 융점이 278∼279℃인 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)시클로헥산카르복사미드 염화이수소산 1/2 수화물을 수득하였다.
PMR(DMSO-d6/TMS)δ : 0.80∼2.30(10H,m), 1.23(6H,s), 7.98(4H,m), 8.50(1H, d, J-5Hz), 8.85(1H,s), 11.09(1H, brs).
실시예 8
(a) 아지화 나트륨(1.31g) 및 염화 암모늄(1.07g)을 디메틸포름아미드(20mℓ)에서 4-아미노-2-클로로 피리딘(2g)의 용액에 가하고, 이 혼합물을 110℃에서 10시간 교반하였다. 불용성 물질을 여과 제거한후, 여과물을 감압농축하였다. 수득한 잔사물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 융점이 220℃(분해)인 4-아미노-2-아지도피리딘 1.83g을 수득하였다.
PMR(DMSO-d6/TMS)δ : 6.55(2H,s), 6.67(1H, d, J=2Hz), 6.76(1H, d, J=2.8Hz), 8.78(1H, d, J=8Hz)
(b) 디메틸포름아미드(20mg)에서 4-아미노-2-아지도피리딘(0.41g)의 용액에 디이소프로필에틸아민(1mℓ)을 가하고, 이 혼합물을 40℃에서 교반하였다. 디메틸포름아미드에서 (R)-(+)-트랜스-4-(1-벤질옥시카르복사미도에틸)시클로헥산카르보닐 염화물(1.73g)의 용액(10mℓ)을 상기에 가하고, 이 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 가하고, 이 혼합물을 물로 세정하고 건조농축하였다. 잔사물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 융점이 184∼186℃인 (R)-(+)-트랜스-N-(2-아지도-4-피리딜)-4-(1-벤질옥시카르복사미도에틸)시클로헥산카르복사미드 0.52g을 수득하였다.
[α]D=+18.20°(메탄올, c=0.5)
PMR(DMSO-d6/TMS)δ : 0.9∼2.2(10H,m), 1.0(3H, d, J=6Hz), 3.40(1H,m), 5.0(2H,s), 7.32(6H, brs), 8.45(1H,s), 9.14(1H, d, J=8Hz), 10.55(1H, brs).
(c) 메탄올에서 (b)의 화합물(200mg), 15% 염산-메탄올(0.5mℓ) 및 10% 수산화 팔라듐 탄소(100mg)의 용액(50mℓ)을 오토클레이브에서 초기 수소압 10기압 및 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압농축하여 결정체를 얻었으며, 이 결정체를 에틸 아세테이트-메탄올로 부터 재결정하여 융점이 225℃(분해)인 (R)-(+)-트랜스-N-(2-아미노-4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)시클로헥산카르복사미드 염화이수소산 단일수화물 50mg을 수득하였다.
[α]D=+4.25°(메탄올, c=0.5)
실시예 9
(a) 디클로로메탄에서 트렌스-4-벤질옥시카르복사미도메틸 시클로헥산카르보닐염화물(1.76g)의 용액(5mℓ)을 빙냉하에 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(20mℓ)에서 4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(700mg) 및 트리에탈아민(1.08mℓ)의 용액에 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종결후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 탄산 수소 나트륨과 물의 포화 수용액으로 세정하고, 건조농축하였다. 수득한 잔사물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올=10 : 1)로 정제하여 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리미딘-4-일)-4-벤질옥시카르복사미도메틸 시클로헥산카르복사미드 500mg을 수득하였다.
PMR(CDCl3/TMS)δ : 0.9∼2.3(10H,m), 3.11(2H,m), 4.80(1H,m), 5.12(2H,s), 7.36(5H,s), 8.33(1H,s), 8.82(1H,s)
(b) 아세트산(10mℓ)에서 25% 브롬화 수소의 용액을 상기 실시예 9(a)에서 수득한 화합물(530mg)에 가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종결후, 용매는 감압하에 증류제거하였다. 수득한 결정체를 에테르로 세정하고, 에탄올-에테르로 부터 재결정 하여 융점이 230℃(분해)인 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-아미노메틸시클로헥산카르복사미드 브름화이수소산 1/4 수화물 200mg을 수득하였다.
실시예 10
1,3-디메틸-2-이미다졸리디논에서 (+)-트랜스-4-(1-벤질옥시카르복사미도에틸)시클로헥산카르보닐 염화물(2.4g)의 용액(20mℓ)을 빙냉하에 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논에서 4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(2.0g) 및 디이소프로필에틸아민(2.6mℓ)의 용액(130mℓ)에 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종결후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 건조농축하였다. 수득한 전사물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (+)-트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-(1-벤질옥시카르복사미도에틸)시클로헥산카르복사미드 3.0g을 수득하였다.
PMR(CDCl3/TMS)δ : 0.90∼2.20(10H,m), 1.15(3H, d, J=6Hz), 5.10(2H,s), 7.36(5H,s), 8.58(1H,s), 8.70(1H,s)
메탄올에서 (+)-트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-(1-벤질옥시카르복사미도에틸)시클로헥산카르복사미드(410mg) 및 10% 수산화 팔라듐 탄소(200mg)의 용액(30mℓ)을 오토클레이브에서 초기 수소압 5기압 및 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종결후, 촉매를 여과제거하고, 여과물을 감압농축하여 결정체를 얻었으며, 이 결정체를 15% 염산-메탄올(5mℓ)에 용해시켰다. 혼합물을 재농축하여 결정체를 얻고, 이를 에탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정하여 융점이 210∼213℃인 (+)-트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리미딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)시클로헥산카르복사미드 염화이수소산염 230mg을 수득하였다.
[α]D=+4.84°(메탄올, c=0.5)
PMR(DMSO-d6/TMS)δ : 0.96∼2.30(10H, m), 1.14(3H, d, J=6Hz), 7.85(2H, m), 8.44(1H, s), 8.60(1H, s)
실시예 11
(a) 디클로로메탄에서 트랜스-4-(1-벤질옥시카르복사미도-1-메틸에틸)시클로헥산카르보닐 염화물(500mg)의 용액(5mℓ)을 빙냉하에 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(20mℓ)에서 4-아미노-1H-피라졸르[3,4-d]피리미딘(200mg) 및 트리에틸아민(0.29mℓ)의 용액에 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종결후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 탄산 수소 나트륨과 물의 포화 수용액으로 세정하고, 건조농축하였다. 수득한 전사물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올=10 : 1)에 의해 정제하여 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-(1-벤질옥시카르복사미도-1-메틸에틸)시클로헥산카르복사미드 310mg을 수득하였다.
PMR(CDCl3/TMS)δ : 0.9∼2.5(10H,m), 127(3H,s), 1.29(3H,s), 4.69(1H, brs), 5.06(2H,s), 7.35(5H,s), 8.61(1H,s), 8.77(1H,s).
(b) 아세트산(5mℓ)에서 25% 브롬화 수소 용액을 빙냉하에 상기 실시예 11(a)에서 수득한 화합물(310mg)에 가하고, 이 혼합물을 상기 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종결후, 용매에 감압하에 증류제거하였다. 수득한 결정체를 에테르로 세정하고, 에탄올-에틸 아세테이트로 부터 재결정 하여 융점이 260℃(분해)인 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)시클로헥산카르복사미드 브롬화이수소산염 150mg을 수득하였다.
하기 화합물들은 상술한 실시예 1-11의 방법에 의해 합성할 수 있다.
(12) 트랜스-N-(4-피리미디닐)-4-아미노메틸시클로헥산카르복사미드 브롬화이수소산 1/4 수화물(융점 235∼237℃)
(13) 트랜스-N-(3-아미노-4-피리딜)-4-아미노메틸시클로헥산카르복사미드 브롬화이수소산 1/4 수화물(융점 266∼269℃)
(14) 트랜스-N-(7H-아미다조[4,5-d]피리미딘-6-일)-4-아미노메틸시클로헥산카르복사미드 브롬화이수소산 1/2 수화물(융점 214∼216℃)
(15) 트랜스-N-(3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-4-아미노메틸시클로헥산카르복사미드 2/3 브롬화수소산염(융점 195∼197℃)
(16) 트랜스-N-(1-벤질-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸시클로헥산카르복사미드 브롬화이수소산염(융점 267∼268℃)
(17) 트랜스-N-(1H-5-피라졸릴)-4-아미노메틸시클로헥산카르복사미드 브롬화이수소산염(융점 251∼252℃)
(18) 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸시클로헥산카르복사미드 브롬화이수소산 1/2 수화물(융점 261∼262℃)
(19) 트랜스-N-(4-피리디자닐)-4-아미노메틸시클로헥산카르복사미드 브롬화이수소산 3/2 수화물(융점 258℃)
(20) 트랜스-N-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-아미노메틸시클로헥산카르복사미드
(21) 트랜스-N-(2-아미노-4-피리딜)-4-아미노메틸시클로헥산카르복사미드 브롬화이수소산 3/2 수화물(융점 260℃(분해))
(22) 트랜스-N-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-아미노메틸시클로헥산카르복사미드 브롬화이수소산 1/2 수화물(융점 243∼245℃)
(23) 트랜스-N-(아미다조[1,2-a]피리미딘-5-일)-4-아미노메틸시클로헥산카르복사미드
(24) 트랜스-N-(5-메틸-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-4-아미노메틸시클로헥산카르복사미드 브롬화이수소산염(융점 297℃(분해))
(25) 트랜스-N-(5-메틸테트라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-4-아미노메틸시클로헥산카르복사미드
(26) 트랜스-N-(3-시아노-4-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-4-아미노메틸시클로헥산카르복사미드 브롬화수소산 이수화물(융점 245∼246℃)
(27) 트랜스-N-(피리도[3,3-d]피리미딘-4-일)-4-아미노메틸시클로헥산카르복사미드
(28) 트랜스-N-(4-피리딜)-4-아미노메틸시클로헥산카르복사미드
(29) 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)시클로헥산카르복사미드 브롬화이수소산 3/2 수화물(융점 269∼270℃)
(30) 트랜스-N-(2-(1-피롤리디닐)-4-피리딜)-4-아미노메틸시클로헥산카르복사미드 브롬화이수소산 3/2 수화물(융점 149∼151℃)
(31) 트랜스-N-(2,6-디아미노-4-피리디미닐)-4-아미노메틸시클로헥산카르복사미드 브롬화이수소산염(융점 288∼289℃)
(32) (+)-트랜스-N-(7-메틸-1,8-나프틸리딘-4-일)-4-(1-아미다노에틸)시클로헥산카르복사미드 3 염화수소산 단일 수화물(융점 220℃(분해))
(33) 트랜스-N-(1-벤질옥시메틸피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸시클로헥산카르복사미드 단일 수화물(융점 118∼120℃)
(34) (+)-트랜스-N-(1-메틸피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)시클로헥산카르복사미드 염화이수소산염(융점 220℃(분해))
[α]D=+3.20°(메탄올, c=1.0)
(35) 트랜스-N-벤질-N-(2-벤질아미노-4-피리딜)-4-(1-아미노메틸에틸)시클로헥산카르복사미드 염화이수소산염(융점 190∼194℃)
(36) 트랜스-N-(2-벤질아미노-4-피리딜)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)시클로헥산카르복사미드
(37) 트랜스-N-(2-아미노-4-피리딜)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)시클로헥산카르복사미드
(38) 트랜스-N-(2-벤조일아미노-4-피리딜)-4-아미노메틸시클로헥산카르복사미드
(39) 트랜스-N-(2-아지도-4-피리딜)-4-아미노메틸시클로헥산카르복사미드(융점 219℃(분해))
(40) 트랜스-N-(2-아세틸아미노-4-피리딜)-4-아미노메틸시클로헥산카르복사미드
(41) 트랜스-N-(2-메탄술포닐아미노-4-피리딜)-4-아미노메틸시클로헥산카르복사미드
(42) 트랜스-N-(2-메틸아미노-4-피리딜)-4-아미노메틸시클로헥산카르복사미드
(43) 트랜스-N-(2-디메틸아미노-4-피리딜)-4-아미노메틸시클로헥산카르복사미드
(44) 트랜스-N-(2-에틸아미노-4-피리딜)-4-아미노메틸시클로헥산카르복사미드
(45) 트랜스-N-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸시클로헥산카르복사미드
PMR(DMSO-d6/TMS)δ : 0.72∼2.20(9H,m), 2.60∼3.10(7H,m), 6.12(1H,br.s), 6.90(1H, d, J=6Hz), 7.56(1H, d, J=6Hz), 9.50(1H, br.s)
(46) (+)-트랜스-N-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)시클로헥산카르복사미드
(47) 트랜스-N-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)시클로헥산카르복사미드
(48) 트랜스-N-(2,3-디히드로-2-옥소-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸시클로헥산카르복사미드
(49) (+)-트랜스-N-(2,3-디히드로-2-옥소-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)시클로헥산카르복사미드
(50) 트랜스-N-(2,3-디히드로-2-옥소-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)시클로헥산카르복사미드
(51) 트랜스-N-(2,3-디히드로-2,3-디옥소-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸시클로헥산카르복사미드
(52) (+)-트랜스-N-(2,3-디히드로-2,3-디옥소-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)시클로헥산카르복사미드
(53) 트랜스-N-(2,3-디히드로-2,3-디옥소-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)시클로헥산카르복사미드
(54) 트랜스-N-(2-카르복시-4-피리딜)-4-아미노메틸시클로헥산카르복사미드
PMR(CDCl3/TMS)δ : 0.56∼2.32(12H,m), 2.38∼2.62(2H,m), 7.34(1H,s), 7.95(1H, dd, J=1.8, 5.4Hz), 8.06∼8.28(2H,m), 8.59(1H, d, J=5.4Hz).
(55) 트랜스-N-(2-카르바모일-4-피리딜)-4-아미노메틸시클로헥산카르복사미드
(56) (+)-트랜스-N-(2-카르바모일-4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)시클로헥산카르복사미드
(57) 트랜스-N-(2-카르바모일-4-피리딜)-4-(1-아미노-메틸에틸)시클로헥산카르복사미드
(58) 트랜스-N-(2-메틸카르바모일-4-피리딜)-4-(아미노메틸시클로헥산카르복사미드
(59) (+)-트랜스-N-(2-메틸카르바모일-4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)시클로헥산카르복사미드
(60) 트랜스-N-(2-메틸카르바모일-4-피리딜)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)시클로헥산카르복사미드
(61) 트랜스-N-(2-히드라지노-4-피리딜)-4-아미노메틸시클로헥산카르복사미드
(62) 트랜스-N-(2-(2,2-디메틸히드라지노)-4-피리딜)-4-아미노메틸시클로헥산카르복사미드
(63) (+)-트랜스-N-(2-(2,2-디메틸히드라지노)-4-피리딜)-4-아미노메틸시클로헥산카르복사미드
(64) 트랜스-N-(2-(2,2-디메틸히드라지노)-4-피리딜)-4-(1-아미노-메틸에틸)시클로헥산카르복사미드
(65) 트랜스-N-(3-디메틸아미노메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸시클로헥산카르복사미드
(66) 트랜스-N-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸시클로헥산카르복사미드
(67) 트랜스-N-(3-포르밀-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸시클로헥산카르복사미드
(68) 트랜스-N-(3-카르복시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸시클로헥산카르복사미드
(69) 트랜스-N-(3-메톡시카르보닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸시클로헥산카르복사미드
(70) 트랜스-N-(3-카르바모일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸시클로헥산카르복사미드
(71) 트랜스-N-(1-피발로일옥시메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸시클로헥산카르복사미드
(72) (+)-트랜스-N-(1-피발로일옥시메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-1-(1-아미노에틸) 시클로헥산카르복사미드
(73) 트랜스-N-(1-피발로일옥시메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노-1-메틸에틸) 시클로헥산카르복사미드
(74) 트랜스-N-(2-(4-메틸페닐술포닐아미노)-4-피리딜)-4-아미노메틸시클로헥산카르복사미드
(75) 트랜스-N-(2-메톡시카르보닐아미노-4-피리딜)-4-아미노메틸시클로헥산카르복사미드
(76) (+)-트랜스-N-(2-아세틸아미노-4-피리딜)-4-(1-아미노에틸) 시클로헥산카르복사미드
(77) 트랜스-N-(2-아세틸아미노-4-피리딜)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)시클로헥산카르복사미드
(78) (+)-트랜스-N-(2-메틸술포닐아미노-4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)시클로헥산카르복사미드
(79) 트랜스-N-(2-메틸술포닐아미노-4-피리딜)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)시클로헥산카르복사미드
(80) (+)-트랜스-N-(2-메틸아미노-4-피리딜)-4-(1-아미노에틸) 시클로헥산카르복사미드
(81) 트랜스-N-(2-메틸아미노-4-피리딜)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)시클로헥산카르복사미드
(82) (+)-트랜스-N-(2-에틸아미노-4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)시클로헥산카르복사미드
(83) 트랜스-N-(2-에틸아미노-4-피리딜)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)시클로헥산카르복사미드
(84) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-시스-2-메틸-4-아미노메틸시클로헥산카르복사미드
(85) 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-시스-2-메틸-4-아미노메틸시클로헥산카르복사미드
실시예 86
(a) 황산 이소티오요소(21.2g)를 물(40mℓ)에 용해시키고, 수산화나트륨의 2N 용액(46mℓ)을 빙냉하에 적가하였다. 이 혼합물을 상기 온도에서 30분간 교반하고, 끊는 물(100mℓ)에 용해된 트랜스-4-아미노메틸시클로헥산카르복실산을 적가한 후, 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 생성된 결정체를 여과 수집하였다. 결정체를 냉수에 철저히 세정하고 건조시켜 융점이 325℃인 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카르복실산 18.5g을 수득하였다.
(b) 1,3-디클로로에탄(500mℓ)에 용해된 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카르복실산(82.36g)의 용액에 디이소프로필에틸아민(210mℓ) 및 클로로트리메틸실란(153mℓ)을 가하였다. 이 혼합물을 40℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 디이소프로필에틸아민(210mℓ) 및 벤질클로로포름산염(172mℓ)을 상기에 가하고, 이 혼합물을 빙냉하에서 1시간 및 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물의 pH를 1N염산으로 pH2로 조정하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 감압 농축하여 적색 고형분 202g을 수득하였다. 적색 고형분을 디클로로메탄으로 세정 및 건조하여 융점이 140∼142℃인 담황색 분말의 트랜스-4-(1,3-디벤질옥시카르보닐구아니디노메틸)시클로헥산카르복실산 125.9g을 수득하였다.
(c) 디클로로에탄(300mℓ)에 용해된 트랜스-4-(1,3-디벤질옥시카르보닐구아니디노메틸)시클로헥산카르복실산(60g)의 용액에 염화티오닐(14mℓ) 및 디메틸포름아미드(1mℓ)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매는 감압하에 증류제거하여 백색 결정체의 트랜스-4-(1,3-디벤질옥시카르보닐구아니디노메틸)시클로헥산카르복실산 염화물 63g을 수득하였다.
(d) 아세토니트릴(100mℓ)에 용해된 4-아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(2,46g)의 용액에 디이소프로필에틸아민(6.5mℓ)을 가하였다. 이 혼합물을 40℃에서 교반하였다. 이 용액에 트랜스-4-(1,3-디벤질옥시카르보닐구아니디노메틸)시클로헥산카르복실산 염화물(19.86g)을 가하고, 이 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기에 디이소프로필에틸아민(6mℓ) 및 트랜스-4-(1,3-디벤질옥시카르보닐구아니디노메틸)시클로헥산카르복실산 염화물(15.03g)을 가하고, 이 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매는 감압하에 증류제거하고, 수득한 잔사물은 메탄올(100mℓ)에서 용해시켰다. 이 용액에 나트륨 메톡사이드(1.05g)를 가하고, 이 혼합물을 빙냉하에서 1시간 및 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매는 감압하에 증류 제거하고, 여기에 클로로포름(200mℓ)을 가한 후, 그 혼합물을 물로 세정하였다. 유기층을 무수황산나트륨상에서 건조하고, 감압 농축하였다. 잔사물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 융점이 160∼162℃인 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-벤질옥시카르보닐구아니디노메틸)시클로헥산카르복사미드 3.61g을 수득하였다.
(e) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-벤질옥시카르보닐구아니디노메틸)시클로헥산카르복사미드(3.3g)를 디옥산(100mℓ)과 디메틸포름아미드(50mℓ)의 혼합용매에 용해시키고, 10% 수산화 팔라듐 탄소(500mg)를 상기에 가하였다. 수소기체를 공급하고, 이 혼합물을 40℃에서 11시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과물을 농축하였다.
잔사물을 15% 염산-메탄올에 용해시키고, 용매는 감압 농축하였다. 수득한 황색 고형분을 에틸 아세테이트-메탄올로 부터 재결정하여 융점이 250℃(분해)인 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸시클로헥산카르복사미드 염화이수소산 단일수화물 1.5g을 수득하였다.
실시예 87
(a) 4-아미노-1H-피라졸로[2,3-b]피리딘 염화이수소산염(3.3g)을 디메틸포름아미드(30mℓ) 및 아세토니트릴(150mℓ)에서 용해시키고, 빙냉하에서 디이소프로필에틸아민(16.7mℓ)을 상기에 적가하였다. 상기 온도에서 30분간 혼합물을 교반한 후, 아세토니트릴에서 상기 실시예 86(c)의 트랜스-4-(1,3-디벤질옥시카르보닐구아니디노메틸)시클로헥산카르복실산 염화물(19.3g)의 용액(50mℓ)을 상기에 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종결후, 용매는 감압하에 증류제거하고, 수득된 전사물은 메탄올(100mℓ)에서 용해시켰다. 빙냉하에서 이 용액에 나트륨 메톡사이드(860mg)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 종결후, 용매는 감압하에 증류 제거하고, 클로로포름으로 반응혼합물을 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 감압하에 건조농축하였다. 잔사물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(3-벤질옥시카르보닐구아니디노메틸)시클로헥산카르복사미드 2.5g을 수득하였다.
PMR(DMSO-d6/TMS)δ : 1.30-2.20(9H,m), 2.40(1H,m), 3.06(2H, br, d), 5.09(2H,s), 7.32(6H, br.s), 7.84(1H, d, J=5Hz), 8.31(1H,s), 8.35(1H, d, J=5Hz)
(b) 상기 실시예 87(a)에서 합성한 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(3-벤질옥시카르보닐구아니디노메틸)시클로헥산카르복사미드(2.5g), 10% 수산화 팔라듐 탄소(300mg), 디메틸포름아미드(10mℓ) 및 메탄올(60mℓ)을 200mℓ-오토클레이브에 놓고, 이 혼합물을 초기 수소압 10기압 및 30∼40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종결후, 촉매를 여과 제거하고, 여과물을 감압 농축하였다. 수득된 결정체를 메탄올(10mℓ)에서 용해시키고, 빙냉하에서 여기에 10% 염산-메탄올(5mℓ)을 가하였다. 용매는 감압하에 증류제거하고, 수득한 결정체를 메탄올-에틸아세테이트-물로 부터 재결정하여 융점이 260∼264℃인 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸시클로헥산카르복사미드 염화이수소산 단일수화물 1.4g을 수득하였다.
하기의 화합물들은 상술한 실시예 86 또는 87에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
(88) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸시클로헥산카르복사미드(융점 175℃(분해))
(89) 트랜스-N-(1-메틸피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(구아니디노메틸)시클로헥산카르복사미드 염화이수소산 단일 수화물(융점 236∼239℃(분해))
(90) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(2-이미다졸린-2-일)아미노메틸시클로헥산카르복사미드
(91) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-메틸구아니디노메틸)시클로헥산카르복사미드
(92) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-부틸구아니디노메틸)시클로헥산카르복사미드
(93) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1,2-디메틸구아니디노메틸)시클로헥산카르복사미드
(94) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(2-부틸-1-메틸구아니디노메틸)시클로헥산카르복사미드
(95) 트랜스-N-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-구아니디노메틸시클로헥산카르복사미드
(96) 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(2-이미다졸린-2-일)이미노메틸시클로헥산카르복사미드
(97) 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-메틸쿠아니디노메틸)시클로헥산카르복사미드
(98) 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-부틸구아니디노메틸)시클로헥산카르복사미드
(99) 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1,2-디메틸구아니디노메틸)시클로헥산카르복사미드
(100) 트랜스-N-(1-메틸파라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸시클로헥산카르복사미드
(101) 트랜스-N-(1-벤질옥시메틸피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸시클로헥산카르복사미드(융점 190∼192℃)
(102) 트랜스-N-(1-메톡시메틸피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸시클로헥산카르복사미드
(103) 트랜스-N-(1-히드록시메틸피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸시클로헥산카르복사미드
(104) 트랜스-N-(1-(2,3,4,5-테트라히드로푸란-2-일)피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸시클로헥산카르복사미드
(105) 트랜스-N-(1-디메틸카르바모일피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸시클로헥산카르복사미드
(106) 트랜스-N-(1-아세틸피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸시클로헥산카르복사미드
(107) N1-[트랜스-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)카르바모일)시클로헥실메틸]포름아미딘
(108) N1-[트랜스-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)카르바모일)시클로헥실메틸]아세트아미딘
(109) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(2-니트로구아니디노메틸)시클로헥산카르복사미드
(110) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(2-시아노구아니디노메틸)시클로헥산카르복사미드
(111) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1,2-디벤질구아니디노메틸)시클로헥산카르복사미드
(112) 트랜스-N-(1-벤질피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸시클로헥산카르복사미드
(113) 트랜스-N-(1-(p-메톡시벤질)피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸시클로헥산카르복사미드
(114) 트랜스-N-(3-프로밀-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸시클로헥산카르복사미드
(115) 트랜스-N-(3-메톡시카르보닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸시클로헥산카르복사미드
(116) 트랜스-N-(2,3-디히드로-2-옥소-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸시클로헥산카르복사미드
(117) 트랜스-N-(2-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸시클로헥산카르복사미드
(118) 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(2-니트로구아니디노메틸)시클로헥산카르복사미드
(119) 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(2-시아노구아니디노메틸)시클로헥산카르복사미드
(120) 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1,2-디벤질구아니디노메틸)시클로헥산카르복사미드
(121) 트랜스-N-(1-벤질피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸 시클로헥산카르복사미드
(122) 트랜스-N-(1-(p-메톡시벤질)피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸시클로헥산카르복사미드
(123) 트랜스-N-(3-카르복시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸시클로헥산카르복사미드
(124) 트랜스-N-(3-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸시클로헥산카르복사미드
(125) 트랜스-N-(2,3-디히드로-2,3-디옥소-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸시클로헥산카르복사미드
(126) 트랜스-N-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸시클로헥산카르복사미드
(127) 트랜스-N-(2-아미노-4-피리딜)-4-구아니디노메틸시클로헥산카르복사미드 염화이수소산 단일수화물(융점 240℃(분해))
(128) 트랜스-N-(1-벤질옥시메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(2-이미다졸린-2-일)아미노메틸시클로헥산카르복사미드(융점 211∼212℃)
(129) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-시스-2-메틸-4-구아니디노메틸시클로헥산카르복사미드
(130) 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-시스-2-메틸-4-구아니디노메틸시클로헥산카르복사미드
(131) (+)-트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-메틸-1-구아니디노메틸)시클로헥산카르복사미드
(132) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1,1-디메틸구아니디노메틸)시클로헥산카르복사미드
(133) (+)-트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-구아니디노에틸)시클로헥산카르복사미드
(134) 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1,1-디메틸구아니디노메틸)시클로헥산카르복사미드
(135) 트랜스-N-(2-에틸카르바모일-4-피리딜)-4-아미노메틸시클로헥산카르복사미드
(136) (+)-트랜스-N-(2-에틸카르바모일-4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)시클로헥산카르복사미드
(137) 트랜스-N-(2-에틸카르바모일-4-피리딜)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)시클로헥산카르복사미드
조제 실시예 1 : 정제
본 발명의 화합물10.0mg
젖당50.0mg
옥수수 전분20.0mg
결정성 셀룰로오스29.7mg
폴리비닐피롤리돈 K305.0mg
활석5.0mg
스테아르산 마그네슘0.3mg
120.0mg
본 발명의 화합물, 젖당, 옥수수 전분 및 결정성 셀룰로오스를 혼합하고, 폴리비닐피롤리돈 K30 반죽물을 사용하여 반죽하였다. 혼합물을 20메쉬의 체를 통과시켜 입자화시켰다. 50℃에서 2시간 건조시킨 후, 이 입자들을 24메쉬 체를 통과시키고, 활석 및 스테아르산 마그네슘과 함께 혼합하여 직경 7mm파운더의 120mg의 정체를 각각 제조하였다.
조제 실시예 2 : 캡슐
본 발명의 화합물10.0mg
젖당70.0mg
옥수수 전분35.0mg
폴리비닐피롤리돈 K302.0mg
활석2.7mg
스테아르산 마그네슘0.3mg
120.0mg
본 발명의 화합물, 젖당, 옥수수 전분 및 결정성 셀룰로오스를 혼합하고, 폴리비닐피롤리돈 K30 반죽물을 사용하여 반죽하였다. 이 혼합물을 20메쉬 체를 통과시켜 건조시켰다. 50℃에서 2시간 건조시킨 후, 입자들을 24메쉬 체를 통과시키고, 활석 및 스테아르산 마그네슘과 혼합시키고, 딱딱한 캡슐(등급4)안에 충진하여 120mg의 캡슐을 수득하였다.

Claims (9)

  1. 하기 식 (Ⅰ)의 4-아미노(알킬)시클로헥산-1-카르복사미드 화합물, 그의 이성질체 및 그의 약제상 허용가능한 산부가염 :
    [여기서 R1과 R2는 동일 또는 상이하고 각각은 수소, 알킬, 또는 고리상에 치환을 가질 수 있는 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐, 아랄킬, 피페리딜 또는 피롤리디닐, 또는 식(i)의 기
    {여기서 R은 수소, 알킬, -NR'R(여기서 R'과 R는 동일 또는 상이하고 각각은 수소, 알킬, 아랄킬 또는 페닐임)이고, RO는 수소, 알킬, 아릴킬, 페닐, 니트로 또는 시아노이거나, 또는 R과 RO가 하나가 되어, 고리 중에, 산소 원자, 황 원자 또는 치환될 수 있는 질소 원자를 가질 수 있는 헤테로복소환을 형성할 수 있음}이며 또는 R1과 R2가 하나가 되어 알킬리덴 또는 페닐알킬리덴을 나타내거나, 또는 R1과 R2가, 함께 결합하고 있는 질소 원자와 함께, 고리 중에, 산소 원자, 황 원자 또는 치환될 수 있는 질소 원자를 가질 수 있는 헤테로복소환을 형성하고 ; R3과 R4는 각각 수소 또는 알킬이고 ; A는 단일결합 또는 알킬렌이고 ; X는 =C(R7)- 또는 =N-이며 ; R5와 R6는 하나가 되어 식
    -CRa=CRb- (a),
    -NRa-C(=Rb)- (b), 또는
    -C(=Ra)-NRb- (d)
    [여기서 Ra와 Rb는 하나가 되어 고리 중에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자의 적어도 하나를 가질 수 있는 5∼6원의 수소첨가되어 있어도 좋은 방향족 고리를 형성함]의 기를 나타내고 ; R7과 R8은 동일 또는 상이하고 각각은 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 아릴킬, 할로알킬, 니트로, -NRcRd{여기서 Re 및 Rf는 동일 또는 상이하고 각각은 수소, 알킬, -COR9, -COOR', -SO2R9'(여기서 R9은 수소, 알킬, 페닐 또는 아랄킬이고 R9'는 알킬, 페닐 또는 아랄킬임)이거나, 또는 Re와 Rf가, 함께 결합하고 있는 질소 원자와 함께, 고리 중에, 산소 원자, 황 원자 또는 치환될 수 있는 질소 원자를 가질 수 있는 헤테로 복소환을 형성함}, 시아노, 아지드, 치환될 수 있는 히드라지노, -COOR10, -CONR 11R12(여기서 R10-12는 각각 수소, 알킬, 페닐 또는 아랄킬임) ; 그리고 n은 0 또는 1임.
  2. 제1항에 있어서 하기 식 (Ia)를 갖는 4-아미노(알킬)시클로헥산-1-카르복사미드 화합물, 그의 이성질체 및 그의 약제상 허용가능한 산부가염 :
    [여기서 R1과 R2는 동일 또는 상이하고 각각은 수소, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 또는 고리상에 치환기를 가질 수 있는 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐, 아랄킬, 피페리딜 또는 피롤리디닐이거나, 또는 R1과 R2가 하나가 되어 알킬리덴 또는 페닐알킬리덴을 나타내거나, 또는 R1과 R2가, 함께 결합하고 있는 질소 원자와 함께, 고리 중에, 산소 원자, 황 원자 또는 치환될 수 있는 질소 원자를 가질 수 있는 헤테로복소환을 형성하고 ; R3과 R4는 각각 수소 또는 알킬이고 ; A는 단일 결합 또는 알킬렌이고 ; X는 =C(R7)-또는 =N-이며 ; R5와 R6는 하나가 되어 식
    -CRa=CRb- (a),
    -NRa-C(=Rb)- (b), 또는
    -C(=Ra)-NRb- (d),
    [여기서 Ra와 Rb는 하나가 되어, 고리 중에, 질소 원자, 황원자 및 산소 원자의 적어도 하나를 가질 수 있는 5-6원의 수소첨가되어 있어도 좋은 방향족 고리를 형성함]의 기를 나타내고 ; R7과 R8은 동일 또는 상이하고 각각은 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 아랄킬, 할로알킬, 니트로, -NReRf{여기서 Re와 Rf는 동일 또는 상이하고 각각은 수소, 알킬, -COR9, -COOR9', -SO2R9'(여기서 R9은 수소, 알킬, 페닐 또는 아랄킬이고 R9'는 알킬, 페닐 또는 아랄킬임)이거나, 또는 Re와 Rf가, 함께 결합하고 있는 질소 원자와 함께, 고리 중에, 산소 원자, 황 원자 또는 치환될 수 있는 질소 원자를 가질 수 있는 헤테로복소환을 형성함}, 시아노, 아지드, 치환될 수 있는 히드라지노, -COOR10, -CONR11R12(여기서 R10-12는 각각 수소, 알킬, 페닐이나 아랄킬임) ; 그리고 ; n은 0 또는 1임].
  3. 제1항에 있어서, 하기 식 (Ib)을 갖는 4-아미노(알킬)시클로헥산-1-카르복사미드 화합물, 그의 이성질체 및 그의 약제상 허용가능한 산부가염 :
    [여기서 R은 수소, 알킬, -NR'R(여기서 R'과 R는 동일 또는 상이하고 각각은 수소, 알킬, 아랄킬 또는 페닐임)이고, RO는 수소, 알킬, 아릴킬, 페닐, 니트로 또는 시아노이거나, 또는 R과 RO가 하나가 되어, 고리 중에, 산소 원자, 황 원자 또는 치환될 수 있는 질소 원자를 가질 수 있는 헤테로복소환을 형성하며 ; R2는 수소, 알킬 또는 아랄킬이고 ; R3과 R4는 각각 수소 또는 알킬이며 ; A는 단일 결합 또는 알킬렌이고 ; X는 =C(R7)-또는 =N-이고 ; R5와 R6는 하나가 되어 식
    -CRa=CRb- (a),
    -NRa-C(=Rb)- (b), 또는
    -C(=Ra)-NRb- (d),
    [여기서 Ra와 Rb는 하나가 되어, 고리 중에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자의 적어도 하나를 가질 수 있는 5-6원의 수소첨가되어 있어도 좋은 방향족 고리를 형성함]의 기를 나타내고 ; R7과 R8은 동일 또는 상이하고 각각은 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 아랄킬, 할로알킬, 니트로, -NReRf{여기서 Re와 Rf는 동일 또는 상이하고 각각은 수소, 알킬, -COR9, -COOR9'또는 -SO2R9'(여기서 R9은 수소, 알킬, 페닐 또는 아랄킬이고 R9'는 알킬, 페닐 또는 아랄킬임)이거나, 또는 Re와 Rf가, 함께 결합하고 있는 질소 원자와 함께, 고리 중에, 산소 원자, 황 원자 또는 치환될 수 있는 질소 원자를 가질 수 있는 헤테로복소환을 형성함}, 시아노, 아지노, 치환될 수 있는 히드라지노, -COOR10, -CONR11R12(여기서 R19-12는 각각 수소, 알킬, 페닐 또는 아랄킬임) ; 그리고 n은 0 또는 1임].
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 다음으로 이루어져 있는 군에서 선택되는 화합물, 그의 이성질체 또는 그의 약제상 허용가능한 산부가염 : 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸시클로헥산카르복사미드, 트랜스-N-(1H-파라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸시클로헥산카르복사미드, (+)-트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-시클로헥산카르복사미드, 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)시클로헥산카르복사미드, (+)-트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-시클로헥산카르복사미드, 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)시클로헥산카르복사미드, (+)-트랜스-N-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)시클로헥산카르복사미드 및 (+)-트랜스-N-(2,3-디히드로-2-옥소-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)시클로헥산카르복사미드.
  5. 제1항 또는 제3항에 있어서, 다음으로 이루어져 있는 군에서 선택되는 화합물, 그의 이성질체 또는 그의 약제상 허용가능한 산부가염 : 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸시클로헥산카르복사미드, 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸시클로헥산카르복사미드, 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(2-이미다졸린-2-일)아미노메틸시클로헥산카르복사미드, 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-메틸구아니디노메틸)시클로헥산카르복사미드, N'-트랜스-N-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)카르바모일)시클로헥산카르복사미드]포름아미딘, 트랜스-N-(2,3-디히드로-2-옥소-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸시클로헥산카르복사미드 및 트랜스-N-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-구아니디노메틸시클로헥산카르복사미드.
  6. 유효 성분으로서 상기 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에서 특허청구된 4-아미노(알킬)시클로헥산-1-카르복사미드 화합물, 그 이성질체 또는 그의 약제상 수용가능한 산부가염을 함유하는 혈압강하제.
  7. 유효 성분으로서 상기 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에서 특허청구된 4-아미노(알킬)시클로헥산-1-카르복사미드 화합물, 그 이성질체 또는 그의 약제상 수용가능한 산부가염을 함유하는 협심증강하제.
  8. 유효 성분으로서 상기 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에서 특허청구된 4-아미노(알킬)시클로헥산-1-카르복사미드 화합물, 그 이성질체 또는 그의 약제상 허용가능한 산부가염을 함유하는 천식치료제.
  9. 유효 성분으로서 상기 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에서 특허청구된 4-아미노(알킬)시클로헥산-1-카르복사미드 화합물, 그 이성질체 또는 그의 약제상 허용가능한 산부가염을 함유하는 말초순환 항상제.
KR1019940700738A 1991-09-06 1992-09-04 4-아미노(알킬)시클로헥산-1-카르복사미드 화합물 및 그 용도 KR0133372B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP91-255689 1991-09-06
JP25568991 1991-09-06
JP92-146175 1992-05-12
JP14617592 1992-05-12
PCT/JP1992/001139 WO1993005021A1 (en) 1991-09-06 1992-09-04 4-amino(alkyl)cyclohexane-1-carboxamide compound and use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR0133372B1 true KR0133372B1 (ko) 1998-04-23

Family

ID=26477067

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019940700738A KR940702451A (ko) 1991-09-06 1992-09-04 4-아미로(알킬)시클로헥산-1-카르복사미드 화합물 및 그 용도
KR1019940700738A KR0133372B1 (ko) 1991-09-06 1992-09-04 4-아미노(알킬)시클로헥산-1-카르복사미드 화합물 및 그 용도

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019940700738A KR940702451A (ko) 1991-09-06 1992-09-04 4-아미로(알킬)시클로헥산-1-카르복사미드 화합물 및 그 용도

Country Status (10)

Country Link
US (1) US5478838A (ko)
EP (1) EP0641781B1 (ko)
KR (2) KR940702451A (ko)
AT (1) ATE194977T1 (ko)
CA (1) CA2117096C (ko)
DE (1) DE69231297T2 (ko)
DK (1) DK0641781T3 (ko)
ES (1) ES2148179T3 (ko)
GR (1) GR3034633T3 (ko)
WO (1) WO1993005021A1 (ko)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1195372A1 (en) * 1994-04-18 2002-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity
US5707997A (en) * 1994-06-21 1998-01-13 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Pyrazolo 1,5-a!pyrimidine derivative
DE69737631T3 (de) 1996-08-12 2011-08-18 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp. MEDIKAMENTE ENTHALTEND Rho-KINASE INHIBITOREN
DE19652374A1 (de) * 1996-12-04 1998-06-10 Schering Ag Verwendung von Endothelin-Konjugaten in der Therapie, neue Endothelin-Konjugate, diese enthaltende Mittel, sowie Verfahren zu deren Herstellung
JP3720264B2 (ja) 1998-08-17 2005-11-24 千寿製薬株式会社 緑内障予防・治療剤
US7217722B2 (en) 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
WO2001074391A1 (fr) * 2000-03-31 2001-10-11 Mitsubishi Pharma Corporation Agent de prevention / remedes contre les maladies renales
US20020177207A1 (en) * 2001-03-14 2002-11-28 Myriad Genetics, Incorporated Tsg101-interacting proteins and use thereof
KR100865262B1 (ko) * 2001-04-11 2008-10-24 센주 세이야꾸 가부시키가이샤 시각 기능 장애 개선제
WO2003091256A1 (fr) * 2002-04-23 2003-11-06 Shionogi & Co., Ltd. Derive de pyrazolo[1,5-a]pyrimidine et inhibiteur de la nad(p)h oxydase contenant ledit derive
US20040028716A1 (en) * 2002-06-14 2004-02-12 Marks Andrew R. Use of Y-27632 as an agent to prevent restenosis after coronary artery angioplasty/stent implantation
CA2400996A1 (en) * 2002-09-03 2004-03-03 Lisa Mckerracher 1,4-substituted cyclohexane derivatives
EP1608652A1 (en) * 2003-03-31 2005-12-28 Vernalis (Cambridge) Limited Pyrazolopyrimidine compounds and their use in medicine
ES2279446T3 (es) 2003-08-15 2007-08-16 MERCK & CO., INC. Antagonistas nmda/nr2b de 4-cicloalquilaminopirazolo pirimidina.
GB0403635D0 (en) * 2004-02-18 2004-03-24 Devgen Nv Pyridinocarboxamides with improved activity as kinase inhibitors
WO2005080394A1 (en) * 2004-02-24 2005-09-01 Bioaxone Therapeutique Inc. 4-substituted piperidine derivatives
AR054416A1 (es) * 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
JP5071374B2 (ja) * 2005-07-14 2012-11-14 アステラス製薬株式会社 ヘテロ環ヤヌスキナーゼ３阻害剤
EP2251341A1 (en) * 2005-07-14 2010-11-17 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors
US7915286B2 (en) 2005-09-16 2011-03-29 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors
WO2008049000A2 (en) * 2006-10-18 2008-04-24 United Therapeutics Corporation Combination therapy for pulmonary arterial hypertension
WO2008084861A1 (ja) * 2007-01-12 2008-07-17 Astellas Pharma Inc. 縮合ピリジン化合物
US8273900B2 (en) 2008-08-07 2012-09-25 Novartis Ag Organic compounds
WO2010124142A2 (en) 2009-04-22 2010-10-28 Cythera, Inc. Cell compositions derived from dedifferentiated reprogrammed cells
US9109245B2 (en) 2009-04-22 2015-08-18 Viacyte, Inc. Cell compositions derived from dedifferentiated reprogrammed cells
ES2638464T3 (es) 2009-10-16 2017-10-20 The Scripps Research Institute Inducción de células pluripotentes
EP2490701B9 (en) 2009-10-19 2017-11-15 Cellular Dynamics International, Inc. Cardiomyocyte production
CN103003416B (zh) 2010-06-15 2016-11-16 细胞动力学国际有限公司 从小体积的外周血产生诱导性多潜能干细胞
KR102703637B1 (ko) 2010-12-22 2024-09-05 페이트 세러퓨틱스, 인코포레이티드 단세포 분류 및 iPSC의 증강된 재프로그래밍을 위한 세포 배양 플랫폼
EP2732029B1 (en) 2011-07-11 2019-01-16 FUJIFILM Cellular Dynamics, Inc. Methods for cell reprogramming and genome engineering
AU2013291098A1 (en) 2012-07-19 2015-02-05 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. 1-(cycloalkyl-carbonyl)proline derivative
US8859286B2 (en) 2013-03-14 2014-10-14 Viacyte, Inc. In vitro differentiation of pluripotent stem cells to pancreatic endoderm cells (PEC) and endocrine cells
US10266807B2 (en) 2013-04-03 2019-04-23 FUJIFILM Cellular Dynamics, Inc. Methods and compositions for culturing endoderm progenitor cells in suspension
EP3114214B1 (en) 2014-03-04 2023-11-01 Fate Therapeutics, Inc. Improved reprogramming methods and cell culture platforms
US10857157B2 (en) 2015-01-26 2020-12-08 BioAxone BioSciences, Inc. Treatment of cerebral cavernous malformations and cerebral aneurysms with rho kinase inhibitors
US10149856B2 (en) 2015-01-26 2018-12-11 BioAxone BioSciences, Inc. Treatment of cerebral cavernous malformations and cerebral aneurysms with rho kinase inhibitors
US10106525B2 (en) 2015-01-26 2018-10-23 BioAxone BioSciences, Inc. Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof
KR20180055918A (ko) 2015-10-16 2018-05-25 페이트 세러퓨틱스, 인코포레이티드 기저 상태 다능성의 유도 및 유지를 위한 플랫폼
MX2018005274A (es) 2015-10-30 2019-09-19 The Regents Of The Universtiy Of California Metodos para la generacion de celulas-t a partir de celulas madre y metodos inmunoterapeuticos que utilizan las celulas-t.
US11198680B2 (en) 2016-12-21 2021-12-14 BioAxone BioSciences, Inc. Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof
WO2019014322A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 BioAxone BioSciences, Inc. KINASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF DISEASES
UY38427A (es) 2018-10-26 2020-05-29 Novartis Ag Métodos y composiciones para terapia con células oculares
US20230117572A1 (en) * 2019-12-30 2023-04-20 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Small molecule inhibitors of ulk1
EP4142879A1 (en) 2020-04-27 2023-03-08 Novartis AG Methods and compositions for ocular cell therapy

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6456661A (en) * 1987-05-29 1989-03-03 Yoshitomi Pharmaceutical Amino pyridine derivative
JP2770497B2 (ja) * 1988-11-24 1998-07-02 吉富製薬株式会社 トランス―４―アミノ（アルキル）―１―ピリジルカルバモイルシクロヘキサン化合物およびその医薬用途
WO1990005723A1 (en) * 1988-11-24 1990-05-31 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Trans-4-amino(alkyl)-1-pyridylcarbamoyl-cyclohexane compounds and their medicinal use

Also Published As

Publication number Publication date
DE69231297D1 (de) 2000-08-31
EP0641781A1 (en) 1995-03-08
EP0641781A4 (en) 1994-12-16
DE69231297T2 (de) 2000-11-23
US5478838A (en) 1995-12-26
DK0641781T3 (da) 2000-09-18
CA2117096C (en) 1997-11-04
KR940702451A (ko) 1994-08-20
ATE194977T1 (de) 2000-08-15
CA2117096A1 (en) 1993-03-18
WO1993005021A1 (en) 1993-03-18
EP0641781B1 (en) 2000-07-26
GR3034633T3 (en) 2001-01-31
ES2148179T3 (es) 2000-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0133372B1 (ko) 4-아미노(알킬)시클로헥산-1-카르복사미드 화합물 및 그 용도
KR100311438B1 (ko) 벤즈아미드화합물및그의약제학적용도
CA3135555C (en) Protein tyrosine phosphatase inhibitors
AU709203B2 (en) Substituted pyrido- or pyrimido-containing 6,6- or 6,7-bicyclic derivatives
AU692548B2 (en) Corticotropin releasing factor antagonists
DE69736711T2 (de) Substituierte 6,5-heterobicyclische-derivate
EP1289985B1 (en) Beta-carboline derivatives useful as inhibitors of phosphodiesterase
AU765128B2 (en) Fused pyridopyridazine inhibitors of cGMP phosphodiesterase
SK398A3 (en) Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof
US20050009823A1 (en) Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives
AU622861B2 (en) Pyridooxazinone-pyridone compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
CZ223998A3 (cs) Derivát 5H-thiazolo/3,2-a/pyrimidinu, způsob jeho přípravy meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
EP1448562B1 (en) Substituted tetracyclic pyrroloquinolone derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors
US5032594A (en) Tricyclic fused pyrimidine derivatives, their production and use
JP3275389B2 (ja) ４−アミノ（アルキル）シクロヘキサン−１−カルボン酸アミド化合物
JP3265695B2 (ja) ４−置換アミノ（アルキル）シクロヘキサン−１−カルボン酸アミド化合物
EP0623620B1 (fr) Dérivés de pyrrolopyrazines à activité 5-HT3
WO2001003644A9 (en) Pyrazolopyrimidinone derivatives conjugated to thiophene moieties or benzo [fused] 5-membered heterocycles for erectile dysfunction
EP0329940B1 (en) 5-(substituted)amino)-8- (phenyl or substituted phenyl)-3H,6H-1,2,5,a,8 a-tetraazaacenaphthylen-3-ones
JP2961891B2 (ja) ベンズアミド化合物およびその医薬用途
CZ285584B6 (cs) 2,4,8-Trisubstituvané-3H,6H-1,4,5a,8a tetraazaacenaftylen-3,5-(4H)-diony a 2,4,8 trisubstiuované-4,5-dihydro-5-thioxo-3H,6H-1,4,5a ,8a-tetraazaacenaftylen-3-ony
EP0573659B1 (en) Pyrazolothiazolopyrimidine derivative
MXPA99001309A (en) Substituted pyrido- or pyrimido-containing 6,6- or 6,7-bicyclic derivatives