KR100311438B1 - 벤즈아미드화합물및그의약제학적용도 - Google Patents

벤즈아미드화합물및그의약제학적용도 Download PDF

Info

Publication number
KR100311438B1
KR100311438B1 KR1019960705864A KR19960705864A KR100311438B1 KR 100311438 B1 KR100311438 B1 KR 100311438B1 KR 1019960705864 A KR1019960705864 A KR 1019960705864A KR 19960705864 A KR19960705864 A KR 19960705864A KR 100311438 B1 KR100311438 B1 KR 100311438B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pyridin
aminoethyl
hydrogen
alkyl
formula
Prior art date
Application number
KR1019960705864A
Other languages
English (en)
Other versions
KR970702255A (ko
Inventor
마사후미 아리따
다다마사 사이또
마사노리 미노구찌
게이지 야마가미
히로유끼 사또
Original Assignee
가마쿠라 아키오
웰파이드 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 가마쿠라 아키오, 웰파이드 코포레이션 filed Critical 가마쿠라 아키오
Publication of KR970702255A publication Critical patent/KR970702255A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100311438B1 publication Critical patent/KR100311438B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

하기 화학식 1의 벤즈아미드 화합물
화학식 1
(식중, 각 기호는 명세서에서 정의한 바와 같다), 그의 이성체 및 약제학적으로 허용가능한 그의 산부가염. 약제학적 조성물은 이 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제의 치료적 유효량을 포함하며, 이 화합물은 고혈압 치료제, 협심증 치료제, 천식 치료제, 신장 및 말초 순환 장해 치료제 및 대뇌 혈관 경련 저해제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 장기 지속성 신장 및 말초 순환 개선 작용 뿐 아니라 강한 평활근 이완 작용을 가지며 종래의 칼슘 길항제와 같이 저혈압 작용 및 대뇌.관상 혈관 확장 작용을 나타낸다. 칼슘 길항제와는 달리, 이것은 경구 투여되어 여러 길항제에 의해 야기되는 혈관 수축을 억제하며, 프로필락시스 및 관상, 대뇌, 신장 및 말초 혈관에서의 순환 장해의 치료용의 강력하고 장기 작용성인 시약, 고혈압, 협심증 및 신장 및 말초 순환 장해의 치료제, 대뇌 혈관 경련의 저해제 등으로서 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 천식 치료제로서 유용하다.

Description

벤즈아미드 화합물 및 그의 약제학적 용도
성인병과 같은 심각한 사회 문제를 일으키는 고혈압 및 관상 ·대뇌 순환 장해 (예. 협심증, 대뇌 경색증 등) 의 한가지 병인성 요인은 평활근의 비정상적인 수축인 것으로 여겨지고 있다. 평활근의 수축 및 이완은 주로 세포내 칼슘의 증감에 의해 조절된다. 평활근 세포내로 흘러간 칼슘은 칼모둘린과 결합하여 미오신 광 사슬 인산화 효소를 활성화시킨다. 그 결과, 미오신 광 사슬이 인산화되어 평활근의 수축을 야기한다(미오신 인산화 이론). 이 이론을 주목하여, 세포내 칼슘을 감소시키고 혈관을 확장시키는 다양한 칼슘 길항제가 개발되어 고혈압, 협심증 등의 치료에 널리 사용되고 있다.
평활근의 특징인 혈관, 기관 등의 평활근의 계속된 수축은 미오신 인산화 이론만으로는 설명이 불가능하므로, 세포내 칼슘 레벨 및 칼슘 감도 강화 기작에 의존치 않는 수축 기작의 개입이 근래에 제안되어 왔다. 이러한 개입은 평활근 수축의 발생 및 칼슘 길항제가 비효과적인 질환 (예, 대뇌 혈관 경련, 천식 등) 에 의해 지지되었다. 그러므로, 단지 세포내 칼슘을 감소시키는 약제는 평활근의 수축에의해 야기되는 질병을 치료하기에는 불충분하며, 신규의 평활근 이완제의 개발이 요망된다.
강심제로서의 벤즈아미드 화합물은 일본특허 공개 제 158252/1987 호 및 158253/1987 호; J. Med. Chem., 14, 963 (1971) 에서 항궤양제; 및 스페인 특허 제 456,989 호에서 장의 연동 운동 저해제로 보고되었다.
다른 한편, WO 93/0502l은 4-아미노(알킬)-시클로헥산-1-카르복스아미드 화합물이 효능있고 장기 작용성의 항고혈압제, 관상, 대뇌, 신장 및 말초혈관 순환 장해의 예방 및 치료제, 또한 천식의 치료제로서 유용함을 개시한다.
본 발명은 약제로서 유용한 신규한 벤즈아미드화합물, 그의 이성체, 약제학적으로 허용가능한 그의 산부가염 및 그의 약제학적 용도에 관한 것이다.
그러므로 본 발명의 목적은 계속적인 신장 및 말초 순환 개선 작용 뿐만 아니라 강한 평활근 이완 작용, 저혈압 작용 및 관상, 대뇌 혈관 확장 작용을 가지며, 또한 칼슘 길항제와는 달리, 다양한 아고니스트에 의한 혈관 수축을 억제하는, 경구투여가 가능한 약제를 제공하는 것이다.
발명의 개시
본 발명가들은 부단한 연구를 통해 본 발명의 벤즈아미드 화합물, 그의 이성체 및 약제학적으로 허용가능한 그의 산부가염이 상기 목적을 성취할 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
또한 본 발명의 화합물이 기니아 피그에서 히스타민 흡입에 의해 유도되는 실험상의 천식에 대한 저해 작용 및 기니아피그로부터 추출한 기관 표본내의 아세틸콜린에 의해 유도되는 수축에 대한 저해작용을 근거로 한 항천식 작용을 갖는 것을 발견하였다.
따라서, 본발명은 화학식 1 의 벤즈아미드 화합물, 그의 이성체 및 약제학적으로 허용가능한 그의 산부가염에 관한 것이다.
[식 중, R 은 수소, 알킬, 또는 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐 또는 임의로는 고리상에 치환체를 갖는 아르알킬. 또는 화학식 2 의 기
{식 중, R6은 수소, 알킬 또는 식 : -NR8R9(식 중, 동일 또는 상이한 R8및 R9은 각각수소, 알킬, 아르알킬 또는 페닐이다) 이며, R7은 수소, 알킬, 아르알킬, 페닐, 니트로 또는 시아노이거나, R6및 R7은 결합하여 임의로는 산소 원자, 황 원자 또는 고리에 부가적으로 임의로 치환된 질소 원자를 갖는 헤테로사이클을 형성한다}이며;
R1은 수소, 알킬, 또는 고리상에 치환체를 갖는 시클로알킬, 시클로알킬알킬페닐 또는 아르알킬이거나;
R 및 R1은 인접한 질소 원자와 결합하여 산소 원자, 황 원자 또는 부가적으로 고리 상에 임의로 치환된 질소원자를 갖는 헤테로사이클을 형성하며;
동일 또는 상이한 R2및 R3은 각각 수소, 알킬, 아르알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 히드록시, 알콕시, 아르알킬옥시, 시아노, 아실, 메르캅토, 알킬티오, 아르알킬티오, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알킬카르바모일 또는 아지드이며,
R4은 수소 또는 알킬이며,
R5은 질소를 포함하는 헤테로사이클로서, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 트리아진, 피라졸, 트리아졸, 피롤로피리딘, 피라졸로피리딘, 이미다조피리딘, 피롤로피리미딘, 피라졸로피리미딘, 이미다조피리미딘, 피롤로트리아진, 피라졸로트리아진, 트리아졸로피리딘, 트리아졸로피리미딘, 신노린, 퀴나졸린, 퀴놀린, 피리도피리다진, 피리도피라진, 피리도피리미딘, 피리미도피리미딘, 피라지노피리디딘, 나프틸리딘, 테트라졸로피리미딘, 티에노피리딘, 티에노피리미딘, 티아졸로피리딘, 티아졸로피리미딘, 옥사졸로피리딘, 옥사졸로피리미딘, 푸로피리딘, 푸로피리미딘, 2,3-디히드로피롤로피리딘, 2,3-디히드로피롤로피리미딘, 5,6,7,8-테트라히드로피리도-[2,3-d]피리미딘, 5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프틸리딘 및 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린으로 구성된 군으로부터 선택하며 (단, 상기 질소를 포함하는 헤테로사이클이 수소화된 방향족 고리를 형성하는 경우, 고리내의 탄소원자는 임의로는 카르보닐이며, 상기 질소를 포함하는 헤테로사이클은 임의로는 치환체를 가진다);
A 는 화학식 3
(식 중, 동일 또는 상이한 R10및 R11은 각각 수소, 알킬, 할로알킬, 아르알킬, 히드록시알킬, 카르복시 또는 알콕시카르보닐이거나, R10및 R11은 결합하여 시클로알킬을 형성하며, l, m 및 n 은 각각 0 또는 1 내지 3 의 정수이다)].
본 발명은 또한 화학식 1 의 화합물, 그의 이성체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 산부가염 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제의 치료적 유효량을 함유하는 약제학적 조성물; 화학식 1, 그의 이성체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 산부가염의 치료적 유효량을 함유하는 고혈압, 협심증, 천식, 신장 및 말초 순환 장해의 치료제 및 대뇌 혈관 경련 저해제를 제공한다.
본 명세서 중의 각 기호는 하기를 의미한다.
R 및 R1에서의 알킬은 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄의 알킬이며, 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등이며 탄소수 1 내지 4 인 알킬이 바람직하다.
R 및 R1에서의 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸과 같은 탄소수 3 내지 7 의 시클로알킬이다.
R 및 R1에서의 시클로알킬알킬은 시클로알킬 부분으로서, 탄소수 3 내지 7 의 상기 시클로알킬을 가지며 알킬 부분으로서 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 (에, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실) 을 갖는 것으로서, 예컨대 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로헵틸메틸, 시클로프로필에틸, 시클로펜틸에틸, 시클로헥실에틸, 시클로헵틸에틸, 시클로프로필프로필, 시클로펜틸프로필, 시클로헥실프로필, 시클로헵틸프로필, 시클로프로필부틸, 시클로펜틸부틸, 시클로헥실부틸, 시클로헵틸부틸, 시클로프로필헥실, 시클로펜틸헥실, 시클로헥실헥실, 시클로헵틸헥실 등이 있다.
R 및 R1에서의 아르알킬은 알킬 부분으로서 탄소수 1 내지 4의 알킬을 가지며 예로는 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필 및 4-페닐부틸과 같은 페닐알킬이 있다.
R 및 R1에서 고리상에 치환체를 가질 수있는 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐 및 아르알킬의 치환치는 할로겐 (예, 염소, 브롬, 불소 및 요오드), 알킬 (R 및 R1에서의 알킬과 동일), 알콕시 (메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시와 같은 탄소수1 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시), 아르알킬 (R 및 R1에서의 아르알킬과 동일), 할로알킬 (플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필과 같은 할로겐수 1 내지 5 로 치환된 R 및 R1에서의 알킬), 니트로. 아미노, 시아노, 아지드 등이다.
임의로는 산소 원자, 황원자를 가지며 또는 고리상에 부가적으로 임의로 치환된 질소 원자를 갖는, 인접 원자와 결합하여 R 및 R1에 의해 형성된 헤테로사이클은 바람직하게는 5 또는 6-원 고리 또는 여기에 결합된 고리이다. 특별한 예로는 1-피롤리디닐, 피페리디노. 1-피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 1-이미다졸일, 2,3-디히드로티아졸-3-일 등을 포함한다. 임의로 치환된 질소원자에서의 치환체는 예컨대 알킬. 아르알킬, 할로알킬 (여기서 알킬, 아르알킬 및 할로알킬은 상기 R 및 R1에 정의된 것과 동일하다) 등이다.
R2및 R3에서의 할로겐, 알킬, 알콕시 및 아르알킬은 R 및 R1에서 예시한 바와 동일하다.
R2및 R3에서의 아실은 예컨대, 탄소수 2 내지 6 의 알카노일 (예, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴 및 피발로일), 벤조일, 또는 알카노일 부분이 탄소수 2 내지 4 인 페닐알카노일 (예, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐 및 페닐부티릴) 이다.
R2및 R3에서의 알킬아미노는 알킬 부분에서 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는측쇄의 알킬을 가지며. 예로는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, sec-부틸아미노. tert-부틸아미노, 펜틸아미노, 헥실아미노 등이다.
R2및 R3에서의 아실아미노는 아실로서, 탄소수 2 내지 6 의 알카노일, 벤질, 또는 알카노일 부분이 탄소수 2 내지 4 인 페닐알카노일을 갖는 것으로서, 예로는 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 발레릴아미노, 피발로일아미노, 벤조일아미노, 페닐아세틸아미노, 페닐프로피오닐아미노, 페닐부티릴아미노 등이 있다.
R2및 R3에서의 알킬티오는 알킬 부분에서 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄의 알킬기를 갖는 것으로서, 예로는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오등이 있다.
R2및 R3에서의 아르알킬옥시는 알킬 부분으로서 탄소수 1 내지 4 의 알킬을 갖는 아르알킬을 포함하는 것으로, 예컨대 벤질옥시, 1-페닐에틸옥시, 2-페닐에틸옥시, 3-페닐프로필옥시. 4-페닐부틸옥시 등이 있다.
R2및 R3에서의 아르알킬티오는 알킬 부분으로서 탄소수 1 내지 4 의 아르알킬을 포함하는 것으로서, 예컨대 벤질티오, 2-페닐에틸티오, 3-페닐프로필티오, 4-페닐부틸티오 등이 있다.
R2및 R3에서의 알콕시카르보닐은 알콕시 부분에서 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시를 갖는 것으로서, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐 등이 있다.
R2및 R3에서의 알킬카르바모일은 탄소수 1 내지 4 의 알킬로 모노-또는 디-치환된 카르바모일로서, 예컨대, 메틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 디프로필카르바모일, 부틸카르바모일, 디부틸카르바모일 등이 있다.
R4에서의 알킬은 R 및 R1에서의 알킬과 동일하다.
R5에서 질소를 포함하는 헤테로사이클은 그것이 모노사이클인 경우, 예컨대 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 트리아진, 피라졸 또는 트리아졸이며, 그것이 축합된 고리인 경우, 예컨대 피롤로피리딘 (예, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘 및 1H-피롤로[3,4-b]피리딘), 피라졸로피리딘 (예, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 및 1H-피라졸로[4.3-b]피리딘), 이미다조피리딘 (예, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘), 피롤로피리미딘 (예, 1H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 1H-피롤로[3,2-d]피리미딘 및 1H-피롤로[3,4-d]피리미딘), 피라졸로피리미딘 (예, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘, 피라졸조[1,5-a]피리미딘 및 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘), 이미다조피리미딘(예, 이미다조[1,2-a]피리미딘 및 1H-이미다조[4,5-d]피리미딘), 피롤로트리아진 (예. 피롤로[1,2-a]-1,3,5-트리아진 및 피롤로[2,1-f]-1,2,4-트리아진), 피라졸로트리아진 (예, 피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진), 트리아졸로피리딘 (예, 1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘), 트리아졸로피리미딘 (예, 1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]-피리미딘 및 1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘), 신놀린, 퀴나졸린, 퀴놀린, 피리도피리다진 (예, 피리도[2,3-c]피리다진), 피리도피라진 (예, 피리도[2,3-b]피라진), 피리도피리미딘 (예, 피리도[2,3-d]피리미딘 및 피리도[3,2-d]피리미딘), 피리미도피리미딘 (예, 피리미도[4,5-d]피리미딘 및 피리미도[5,4-d]피리미딘), 피라지노피리미딘 (예, 피라지노[2,3-d]피리미딘), 나프틸리딘 (예, 1,8-나프틸리딘) 테트라졸로피리미딘 (예, 테트라졸로[1.5-a]피리미딘), 티에노피리딘 (예, 티에노[2,3-b]피리딘), 티에노피리미딘 (예, 티에노[2,3-d]피리미딘, 티아졸로피리딘 (예, 티아졸로[4,5-b]피리딘 및 티아졸로[5,4-b]피리딘), 티아졸로피리미딘 (예, 티아졸로[4,5-d]피리미딘 및 티아졸로[5,4-d]피리미딘), 옥사졸로피리딘 (예, 옥사졸로[4,5-b]피리딘 및 옥사졸로[5,4-b]피리딘), 옥사졸로피리미딘 (예, 옥사졸로[4,5-d]피리미딘 및 옥사졸로[5,4-d]피리미딘), 푸로피리딘 (예, 푸로[2,3-b]피리딘 및 푸로[3,2-b]피리딘), 푸로피리미딘 (예, 푸로[2,3-d]피리미딘 및 푸로[3,2-d]피리미딘), 2,3-디히드로피롤로피리딘 (예, 2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 및 2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘), 2,3-디히드로피롤로피리미딘 (예, 2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘), 5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘, 5,6.7,8-테트라히드로-1,8-나프틸리딘, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린 등이다. 이들 고리가 수소화된 방향족 고리를 형성하는경우, 고리내의 탄소원자는 카르보닐일 수있다. 그의 예로는 2,3-디히드로-2-옥소피롤로피리딘, 2,3-디히드로-2,3-디옥소피롤로피리딘, 7,8-디히드로-7-옥소-1,8-나프틸리딘, 5,6,7,8-테트라히드로-7-옥소-1,8-나프틸리딘 등이 있다.
이들 고리는 할로겐, 알킬, 알콕시, 아르알킬, 할로알킬, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 시아노, 포르밀, 아실, 아미노알킬, 모노-또는 디알킬 아미노알킬, 아지드, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알킬카르바모일, 임의로 치환된 히드라지노 등과 같은 치환체로 치환될 수 있다.
임의로 치환된 히드라지노 치환체의 예로는 알킬, 아르알킬, 니트로 및 시아노(이중, 알킬 및 아르알킬은 R 및 R1에서의 알킬 및 아르알킬과 동일하다) 이며, 임의로 치환된 히드라지노는 예컨대, 메틸히드라지노, 에틸히드라지노, 벤질히드라지노 등이 있다.
R6에서의 알킬은 R 및 R1에서의 알킬과 동일하며, R8, R9, R8a, R9a, R8b및 R9b에서의 알킬은 R 및 R1에서의 알킬과 동일하며; R8, R9, R8a및 R9a에서의 아르알킬은 R 및 R1에서의 아르알킬과 동일하다.
R7. R7a및 R7b에서의 알킬은 R 및 R1에서의 알킬과 동일하며; R7및 R7a에서의 아르알킬은 R 및 R1에서와 동일하다.
R6및 R7, R6a및 R7a, R6b및 R7b, 또는 R6c및 R7c로 결합되어 형성된 기로서, 임의로 산소원자, 황원자 또는 고리에 부가적으로 임의로 치환된 질소원자를 갖는 헤테로사이클을 형성하는 것의 예로는 이미다졸-2-일, 티아졸-2-일, 옥사졸-2-일, 이미다졸린-2-일, 3,4,5,6-테트라히드로피리딘-2-일, 3.4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일, 1,3-옥사졸린-2-일, 1,3-티아졸린-2-일, 또는 벤즈이미다졸-2-일, 벤즈티아졸-2-일 또는 벤조옥사졸-2-일로서, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 니트로, 아미노, 페닐, 아르알킬 등과 같은 치환체를 가질 수 있다. 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 아르알킬은 R 및 R1에서 예시한 것들을 의미한다.
상기 임의로 치환된 질소원자의 치환체로는 예컨대, 알킬, 아르알킬, 또는 할로알킬 (여기서, 알킬, 아르알킬 및 할로알킬은 R 및 R1에서 예시한 것들이다) 일 수 있다.
R10, R11, R10a, R11a, R10b및 R11b에서의 히드록시알킬은 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄의 알킬이며, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시에틸, 3-히드록시프로필 및 4-히드록시부틸과 같은 1 내지 3 개의 히드록시로 치환된다. R10, R11, R10a, R11a, R10b및 R11b에서의 알킬은 R 및 R1에서와 동일하며; R10, R11, R10a및 R11a에서의 할로알킬 및 알콕시카르보닐은 R 및 R1에서와 동일하며; R10및 R11에서의 아르알킬은 R 및 R1에서와 동일하다. R10, R11, R10a, R11a또는 R10b및 R11b에 의해 결합 형성된 시클로 알킬은 R 및 R1에서와 동일하다.
본 발명은 화합물 1 및 무기산 또는 유기산, 수화물 및 여러 용매화물로써 형성된 약제학적으로 허용가능한 산부가염을 포함한다. 화합물이 카르복실기, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 알루미늄염 등과 같은 금속염을 갖는 경우, 라이신, 오르니틴 등과 같은 아미노산부가염이 포함된다.
본 발명의 화합물이 비대칭 탄소를 갖는 경우, 그의 광학적 이성체 및 라세미체가 존재할 수 있으며, 이들은 모두 본 발명의 범주내이다.
(1) 본 발명에서, 화학식 1에서, R, R1, R2, R3, R4, R5및 A 중 하나 이상은 하기 정의를 만족시키는 것이 바람직하다:
R 은 수소, 알킬 또는 고리상에 치환체를 임의로 갖는 아르알킬, 또는 하기 식
{식 중, R6a은 수소 또는 식 -NR8aR9a(식 중, 동일 또는 상이한 R8a및 R9a은 수소, 알킬 또는 아르알킬이며, R7a는 수소, 알킬, 아르알킬 또는 페닐이거나. R6a및 R7a은 결합하여 임의로는 산소원자, 황원자 또는 고리에 부가적으로 임의로 치환된 질소원자를 갖는 헤테로사이클을 형성한다}이다.
R1은 수소, 알킬 또는 임의로 고리상에 치환체를 갖는 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐 또는 아르알킬이다. 선택적으로, R 및 R1은 인접하는 질소원자와 함께 임의로는 산소원자, 황원자 또는 고리에 부가적으로 임의로 치환된 질소 원자를 갖는 헤테로사이클을 형성한다.
동일 또는 상이한 R2및 R3은 각각 수소, 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 히드록시, 알콕시, 아르알킬옥시, 시아노, 아실, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르바모일 또는 아지드이다.
R4은 수소 또는 알킬이다.
R5은 질소를 포함하는 헤테로사이클로서, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 트리아진, 피라졸, 트리아졸, 피롤로피리딘, 피라졸로피리딘, 이미다조피리딘, 피롤로피리미딘, 피라졸로피리미딘, 이미다조피리미딘, 피롤로트리아진, 피라졸로트리아진, 트리아졸로피리딘, 트리아졸로피리미딘, 신노린, 퀴나졸린, 퀴놀린, 피리도피리다진, 피리도피라진, 피리도피리미딘, 피리미도피리미딘, 피라지노피리미딘, 나프틸리딘, 테트라졸로피리미딘, 티에노피리딘, 티에노피리미딘, 티아졸로피리딘, 티아졸로피리미딘, 옥사졸로피리딘, 옥사졸로피리미딘, 푸로피리딘, 푸로피리미딘, 2,3-디히드로피롤로피리딘, 2,3-디히드로피롤로피리미딘, 5,6,7,8-테트라히드로피리도-[2,3-d]피리미딘, 5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프틸리딘 및 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린으로 구성된 군으로부터 선택하며 (단, 상기 질소를 포함하는 헤테로사이클이 수소화된 방향족 고리를 형성하는 경우, 고리내의 탄소원자는 임의로는 카르보닐이며, 상기 질소를 포함하는 헤테르사이클은 임의로는 치환체를 가진다);
A 는 하기 식
(식 중, 동일 또는 상이한 R10a및 R11a는 각각 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 카르복시 또는 알콕시카르보닐이거나, R10a및 R11a은 결합하여 시클로알킬을 형성하며, l, m 및 n 은 각각 0 또는 1 내지 3 의 정수이다.
(2) 본 발명에서, 화학식 1 에서, R, R1, R2, R3, R4, R5및 A 중 하나 이상은 하기 정의를 만족시키는 것이 특히 바람직하다:
R 은 수소 또는 알킬 또는 하기 식
{식 중, R6b은 수소 또는 식 -NR8bR9b(식 중, 동일 또는 상이한 R8b및 R9b은 수소또는 알킬이다) 이며, R7b는 수소 또는 알킬이거나, R6b및 R7b은 결합하여 고리에 부가적으로 임의로 치환된 질소 원자를 임의로 갖는 헤테로사이클을 형성한다}.
R1은 수소 또는 알킬이거나, R 및 R1은 결합하여 인접하는 질소원자와 함께 고리에 부가적으로 임의로 치환된 질소 원자를 임의로 갖는 헤테로사이클을 형성한다.
동일 또는 상이한 R2및 R3은 각각 수소, 할로겐, 니트로, 히드록시, 아르알킬옥시, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐. 카르바모일 또는 아지드이다.
R4은 수소이다.
R5은 임의로 치환된 피리딘, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 또는 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘으로부터 유래하는 기이다.
A 는 하기 식
(식 중, 동일 또는 상이한 R10b및 R11b는 각각 수소, 알킬, 히드록시알킬 또는 카르복시이거나, R10b및 R11b은 결합하여 시클로알킬을 형성하며, 1 및 n 은 각각 0 또는 1 내지 3 의 정수이며, m1은 0 또는 1 이다.
(3) 바람직하게는, 화학식 1 에서, -NRR1로 나타내는 기는 아미노, 구아니디노 또는 3-프로필구아니디노이며; 동일 또는 상이한 R2및 R3은 각각 수소, 할로겐, 니트로, 시아노 또는 아지드이며; R4은 수소이며; R5은 임의로 치환된 4-피리딜, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 또는 1H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일이며; A 는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2- 또는 -CH(CH2OH)- 이다.
A는 바람직하게는 벤즈아미드의 4-위치에서 결합된다.
화학식 1 에서, A가 -CH(CH3)-와 같이 비대칭 탄소를 갖는 경우, 그의 절대 형태가 R 인 화합물이 바람직한 활성을 나타낸다.
화학식 1 의 화합물들 중, 바람직한 것은 하기와 같다.
(R)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드,
(R)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-3-니트로벤즈아미드,
(R)-N-(4-피리딜)-4-(1-아디노에틸)-3-클로로벤즈아미드.
(R)-V-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-2-니트로벤즈아미드,
(R)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-2-클로로벤즈아미드,
(R)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드,
(R)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-3-니트로벤즈아미드
(R)-N-(1H-피롤로[2.3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-3-아지드벤즈아미드
(R)-N-(3-이오도-1H-피롤로[2.3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-3-아지드벤즈아미드,
(R)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드,
(R)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-3-니트로벤즈아미드,
(R)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-2-니트로벤즈아미드,
(R)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-3-아지드벤즈아미드,
(R)-N-(4-피리딜)-4-(1-구아니디노에틸)벤즈아미드,
N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸벤즈아미드,
(R)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-구아니디노에틸)벤즈아미드,
N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸-3-니트로벤즈아미드,
(R)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-구아니디노에틸)-3-니트로벤즈아미드,
(R)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-구아니디노에틸)-2-니트로벤즈아미드,
(R)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-구아니디노에틸)벤즈아미드,
(R)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-(3-프로필구아니디노)-에틸)벤즈아미드,
(R)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-3-시바노벤즈아미드,
N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노-2-히드록시에틸)벤즈아미드 및
(R)-N-(3-이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드
본 발명이 포함하는 화합물은 하기 표에 나타나 있으며, 여기서 Me 는 메틸, Et 는 에틸, nPr 은 n-프로필, isoPr 은 이소프로필, nBu 는 n-부틸, isoBu 는 이소부틸, Pen 은 펜틸, Hex 는 헥실, Ac는 아세틸, Ph 는 페닐, Bn 은 벤질이며 펜에틸은 2-페닐에틸이다.
본 발명의 화합물 1 은 하기 경로로 합성할 수있다.
방법 1
화학식 4 의 카르복실산 화합물
(식 중. R, R1, R2, R3및 A 는 상기와 같다) 또는 그의 반응성 유도체를 화학식 5의 아미노 화합물
(식중, R4및 R5은 상기와 같다) 과 반응시키는 것을 포함하는 방법.
카르복실산 화합물의 반응성 유도체는 산 염소화물, 산 무수물, 에틸클로로포름산염 등으로부터 생성된 혼합산 무수물과 같은 산 할로겐화물, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르 등과 같은 에스테르, 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 카르보디이미드로부터 생성된 반응성 유도체 등을 포함한다.
일반적으로 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 벤젠, 톨루엔, 사염화탄소, 클로로포름, 염화메틸렌, 디메틸포름아미드 및 디메틸이미다졸리디논과 같은 히드록시가 없는 유기 용매인 불활성 용매의 존재하에 반응을 실행한다. 반응은 -10 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 내지 80 ℃의 최적 온도에서 진행시킨다. 출발 물질이 덜 큰 반응성을 가진 반응성 유도체 (예, 에스테르) 인 경우, 높은 반응 온도가 사용되며; 더 큰 반응성을 가진 반응성 유도체 (예, 혼합산 무수물) 인 경우, 낮은 반응 온도를 사용한다. 필요시, 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 유기염을 탈산성화제로서 사용할 수 있다. 경우에 따라. 화학식 4 의 아미노기는 반응 전에 벤질옥시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐과 같은 아미노 보호기로 보호될 수 있다. 상기 보호기는 반응 후 종래의 방법으로 제거할 수 있다.
본 발명의 합성방법의 출발 물질인 화학식 4 의 카르복실산 화합물은 공지의방법 또는 W093/05021 에 기술된 방법으로 시판되는 출발물질로부터 쉽게 합성할 수 있다.
또다른 합성 출발물질인 화학식 5 의 아민 화합물은 W093/05021 에 기술된 방법으로 쉽게 합성할수 있다.
특히, R 이 하기 화학식 2
[화학식 2]
(식중, R6및 R7은 상기와 같다) 인 화학식 4 의 화합물을 하기 방법으로 쉽게 합성할 수 있다.
즉, 화학식 6 의 화합물
(식 중, R1, R2, R3및 A 은 상기와 같다), 및
화학식 7 의 화합물
(식 중, R6및 R7은 상기와 같으며, R6이 아미노기인 경우, 이것은 tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 아세틸, 벤조일 등으로 보호될 수 있으며, W 는 산소, 황, 또는 피라졸과 같은 헤테로사이클이며, V는 수소, 메틸, 에틸 및 프로필과 같은 저급 알킬, 벤질, p-니트로벤질 등이다) 또는 그의 산부가염을 축합시켜 목적하는 화합물을 수득한다.
화학식 7 의 화합물의 예로는 S-메틸이소티오우레아, 0-메틸이소우레아, S-에틸이소티오우레아, 0-에틸이소우레아, N,N'-S-트리메틸이소티오우레아, N,N'-0-트리메틸이소우레아, N,S-디메틸이소티오우레아, N.0-디메틸이소우레아, N-에틸-S-메틸이소티오우레아, N-에틸-0-메틸이소우레아, 2-메틸티오-2-벤즈이미다졸, 2-메틸티오-2-벤조티아졸, 2-메틸티오-2-벤즈옥사졸, 2-메틸티오-2-이미다졸린, 2-메톡시-2-이미다졸린, 2-메틸티오-3,4,5,6-테트라히드로피리미딘, 2-메틸티오티아졸린, N,N'-디벤질옥시카르보닐-S-메틸이소티오우레아, N,N'-디아세틸-S-메틸이소티오우레아, 에틸 포름이미데이트, 메틸포름이미데이트, 메틸 아세트이미데이트, 에틸 아세트이미데이트, 에틸 (N-메틸)포름이미데이트, 메틸 N-메틸포름이미데이트, 피라졸-1-카르복스아미딘, 3,5-디메틸피라졸-1-카르복스아미딘 등이 있다. 그의 산부가염의 예로는 요오드화수소, 브롬화수소, 염화수소, 황산염, p-톨루엔술폰산염 등이 있다.
반응은 대개 물, 알콜류 (예, 메탄올 및 에탄올) 단독 또는 물과의 혼합물, 및 극성 용매 (예, 디메틸포름아미드, 디옥산 및 테트라히드로푸란), 또는 물과의 혼합물과 같은 용매 중에서 실행한다. 화학식 7 의 화합물은 1 내지 10배 몰의 양으로 바람직하게 사용되며, 반응은 0 - 100 ℃ 의 최적 온도에서 바람직하게 실행된다. 필요시, 무기염 (예, 탄살칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨 및 수산화나트륨) 및 유기염 (예, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민) 과 같은 탈산성화제를 바람직하게 사용할 수 있다.
방법 2
R 및 R1중 하나가 수소이며 다른 하나는 수소 또는 화학식 2 이외의 기인 화합물 1 은 하기 화학식 8
(식 중, R2, R3, R4, R5및 A 는 상기와 같다) 의 방법 1 에 의해 수득된 R 및 R1이 수소인 아민 화합물 및 할라이드 화합물, 알데히드화합물 또는 케톤 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에서 사용하는 할라이드 화합물은 하기 식 9
(식 중, R12은 탄소수 1 내기 6 의 알킬기, 탄소수 3 내지 7 의 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐 또는 고리상에 치환체를 임의로 갖는 아르알킬이며, Hal 은 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 브롬이며; 알데히드 화합물은 하기 화학식 10
(식 중, R13은 수소, 탄소수 1 내지 5 의 알킬기, 또는 페닐 또는 고리상에 임의로 치환체를 갖는 아르알킬이다) 로 나타내며; 케톤 화합물은 하기 화학식 11
(식중, 동일 또는 상이한 R14및 R15은 각각 탄소수 1 내지 5 의 알킬, 또는 페닐 또는 고리상에 임의로 치환체를 갖는 아르알킬이거나, R14및 R15은 결합하여 탄소수 3 내지 7 의 카르보닐 시클로알킬을 형성한다)로 나타낸다.
화합물 8 및 할라이드 화합물은 방법 1 과 동일조건하에 반응시킬 수 있다. 탈산성화 축합은 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민 피리딘과 같은 염기의 존재하에 실행하는 것이 바람직하다.
화합물 8 및 알데히드 또는 케톤을 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 사염화탄소, 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같이, 물과 난혼일성의 용매 중에서 또한 가열 및 환류하에 탈수 축합한다. p-톨루엔술폰산과 같은 소량의 산을 첨가하는 것도 이롭다.
알킬리덴 화합물 및 페닐알킬리덴 화합물과 같이, 상기 축합에 의해 수득한 화합물을 환원시켜 알킬 화합물 및 아르알킬 화합물과 같은 화합물로 유도할 수 있다.
환원은 대개 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 등과 같은 알콜 중에서 -10 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 내지 40 ℃ 에서 실행한다. 반응은 수소화붕소나트륨과 같은 환원제, 또는 염산, 브롬화수소산 및 아세트산과 같은 소량의 산의 존재하에 수소화시아노붕산 나트륨과 같은 환원제를 사용하여 실행한다. 목적 화합물의 다른 기가 영향을 받지 않는 경우, 라니니켈, 팔라듐 카본, 플라티늄 옥시드 등을 사용하는 촉매적 환원을 실행할 수 있다. 선택적으로, 환원성 아민화도 목적 화합물을 제조할수 있다.
방법 3
R 및 R1이 결합 질소 원자와 함께 결합하여 고리내에, 산소 원자, 황원자 또는 고리내에 부가적으로 임의로 치환된 질소원자를 임의로 포함하는 피롤리디닐, 피페리딜, 피레라지닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노와 같은 헤테로사이클을 형성하는, 화합물 1 은 하기 화학식 12 의 화합물
또는 하기 화학식 13 의 화합물
(화학식 12 및 13 중, 동일 또는 상이한 R16-23은 각각 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6 의 알킬, 탄소수 1 내지 6 의 알콕시, 아르알킬, 할로알킬, 니트로, 아미노, 시아노, 임의로 치환된 히드라지노이며. Y 는 탄소원자, 산소원자, 황원자 또는 임의로 치환된 질소원자이며, Z 는 할로겐 (예, 염소 및 브롬), 술포닐옥시 (예, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 및 트리플루오로메탄술포닐옥시) 등과 같은 알콜 반응성 유도체이며, 단, 이렇게 형성된 헤테로사이클의 치환체의 수는 1 내지 3 이다) 을 화합물 8 과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응은 방법 2 와 동일한 조건하에 진행시킨다.
방법 4
R 이
화학식 2
(식 중, R6및 R7은 상기와 같다) 인 화학식 1 의 화합물은 W093/05021 에 기술된 방법으로 합성할 수 있는 하기 화학식 14
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5및 A 은 상기와 동일하다) 의 아민 화합물 및 화학식 7 의 화합물을 축합시킴으로써 합성할 수 있다. 반응은 방법 1 의 화합물 4 및 7 의 반응과 동일한 조건하에 진행한다.
R 이
(식 중, R7, R8및 R9은 상기와 같다) 인 화학식 1 의 화합물을 방법 5 또는 방법 6 으로 합성할 수 있다.
방법 5
화학식 14 의 화합물과 하기 화학식 15
(식 중, R7은 상기와 같고, X 는 S 또는 0 이다) 의 이소(티오)시아네이트 화합물을 반응시켜 화학식 16
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R7, A 및 X 는 상기와 같다) 의 화합물을 수득한다.
화학식 15 의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트 화합물의 예로는 메틸 이소시아네이트, 메틸 이소티오시아네이트, 에틸 이소시아네이트, 에틸 이소티오시아네이트, 페닐 이소시아네이트, 페닐 이소티오시아네이트 등이 있다. R1이 수소인 경우, 특히 소듐 이소시아네이트, 소듐 이소티오시아네이트, 암모늄 티오시아네이트 등을 사용한다.
화합물 14 와 15 의 반응은 메탄올 및 에탄올, 또는 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 클로로포름, 염화메틸렌 등과 같은 알콜 용매중에서 실행한다. 반응 온도는 0 내지 200 ℃, 특히 실온 내지 100 ℃ 이다. 동일 화합물의 반응을 피리딘 및 트리에틸아민과 같은 유기염기의 첨가로써 가속화할 수 있다. R1이 수소인 경우, 반응을 염산 및 황산과 같은 산 수용액중에서 실행한다.
그후, 화학식 16 의 (티오)우레이도 화합물을 하기 화학식 17
{식 중, R24은 알킬 또는 아르알킬이며, X1는 할로겐(예, 염소, 브롬 및 요오드) 또는 술포닐옥시 (예, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 및 트리플루오로메탄술포닐옥시) 이다} 의 적당한 알킬화제와 반응시켜 하기 화학식 18
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R24, A 및 X 은 상기와 같다) 의 알킬티올 화합물을 유도한다.
화학식 17 의 적당한 알킬화제의 예로는 메틸 요오다이드, 에틸 요오다이드, 벤질 브로마이드, p-니트로벤질브로마이드, 디메틸 술페이트, 디에틸 술페이트 등이 있다.
화학식 16 의 화합물과 화학식 17 의 화합물의 반응은 아세톤, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 클로로포름, 디메틸포름아미드, 디메틸이미다졸리디논 등과 같은 용매 중에서 실행한다. 반응 온도는 0 내지 150 ℃, 특히 바람직하게는 실온 내지 100 ℃ 이다. 필요시, 수소화나트륨, 탄산칼륨, 소듐 메톡시드 등과 같은 염기를 사용할 수 있다.
그 후, 화학식 18 의 화합물을 식 HNR8R9(식 중, R8및 R9은 상기와 같다) 의 아민 유도체와 반응시켜 R 이
(식 중, R7, R8및 R9은 상기와 같다) 인 화학식 1 의 화합물을 합성한다.
식 HNR8R9의 아민 유도체의 예로는 암모니아, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 아닐린, 벤질아민, 펜에틸아민, N-메틸-N-벤질아민 등이 있다.
화합물 18 과 HNR8R9의 반응은 용매없이 또는 메탄올 및 에탄올과 같은 알콜 용매 또는 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 등과 같은 극성 용매 중에서 실행한다. 식 HNR8R9의 아민 유도체를 화합물 18 에 대해 0.5 - 1.5 당량으로 바람직하게 사용하며, 그의 1.5 - 10 당량을 반응에 영향을 주지 않는 경우 사용할 수 있다. 반응 온도는 -20 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 내지 100℃ 이다. 이 반응은 염기 또는 금속염을 0.01 - 10 당량, 바람직하게는 0.1 - 3 당량을 첨가함으로써 가속화할 수 있다. 염기의 예로는 탄산칼륨, 탄산 나트륨 및 탄산 수소나트륨과 같은 무기염, 및 피리딘, 트리에틸아민 및 4-디메틸아미노피리딘과 같은 유기염을 포함하며 유기 염기를 용매로 사용할 수 있다. 금속염의 예로는 염화구리, 브롬화구리, 아세트산구리, 황산 구리, 아세트산 수은 등을 포함한다.
선택적으로, 상기 화합물 15 및 화합물 16 의 반응에 따라 화합물 16 및 화합물 19 를 직접 반응시켜 R 이
(식 중, R, R 및 R 은 상기와 같다) 인 화학식 1 의 화합물을 수득한다.
방법 6
화학식 14 의 화합물과 하기 화학식 19
(식중, X2은 염소 및 브롬과 같은 할로겐이다) 의 시아니드를 반응시켜 하기 화학식 20
(식중, R1, R2, R3, R4, R5및 A 은 상기와 같다) 의 시안아미드 화합물을 수득한 후, 이것을 식 HNR8R9의 아민 유도체와 반응시켜 R 이
(식 중. R7, R8및 R9은 상기와 같다) 인 화학식 1 의 화합물을 합성한다.
화합물 14 및 화합물 19 의 반응은 테트라히드로푸란, 에테르, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸이미다졸리디논, 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 용매중에서 실행한다. 반응 온도는 -20 내지 150 ℃, 특히 바람직하게는 0 내지 80 ℃ 이다. 이 반응을 위해, 아세트산 칼륨, 아세트산 나트륨, 탄산칼륨 및 탄산나트륨과 같은 무기염기, 또는 피리딘, 트리에틸아민 및 4-메틸아미노피리딘과 같은 유기염기를 사용할 수 있다.
화합물 20 및 HNR8R9의 반응은 용매없이 또는 메탄올, 에탄올 등과 같은 알콜 용매 또는 아세톤, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드 등과 같은 극성 용매 중에서 실행한다. HNR8R9의 아민 유도체를 시안 아미드 화합물 20 에 대해 0.8 - 1.5 당량의 양으로 바람직하게 사용하는 경우, 그의 1.5 - 10 당량을 반응에 영향을 주지 않는 경우 사용할 수 있다.
바람직한 염기의 예로는 피리딘, 트리에틸아민 및 4-디메틸아미노피리딘과 같은 유기염기, 및 탄산나트륨, 탄산칼륨. 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 탄산수소나트륨과 같은 무기염기를 포함한다.
방법 7
동일 또는 상이한 R 및 R1이 각각 알킬, 페닐, 아르알킬 또는
(식 중, R6c및 R7c은 결합하여 산소원자, 황원자 또는 고리에 부가적으로 임의로 치환된 질소원자를 임의로 포함하는 헤테로사이클을 형성한다) 인 화합물 1, 또는 R 및 R1이 결합하고 있는 질소원자와 함께 고리내에 산소원자, 황원자 또는 임의로치환된 질소원자를 임의로 포함하는 헤테로사이클을 형성한다) 인 화합물 1 을 R5에서의 헤테로사이클의 치환체가 아미노 또는 히드라지노가 아닌화합물 8 을 염산, 황산, 포름산 또는 아세트산의 존재하에 아질산나트륨 또는 아질산칼륨과 반응시켜 하기 식 21
(식 중, R2, R3, R4, R5및 A 은 상기와 같다) 의 히드록시 화합물을 수득한 후, 이것을 염화티오닐, 옥시염화인, 삼염화인, 오염화인, 삼브롬화인등과 같은 할로겐화제, 또는 메탄술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드 등과 탈산성화제의 존재하에 반응시켜, 상응하는 알콜 반응성 유도체를 수득하고 이 화합물을
(식 중, 동일 또는 상이한 R25및 R26은 각각 알킬, 페닐, 아르알킬, 또는 이미다졸, 트리아졸, 티아졸, 벤즈이미다졸, 옥사졸, 벤즈옥사졸과 같이 질소원자, 황원자 또는 산소 원자를 포함하는 헤테로사이클이거나, R25및 R26은 질소원자와 함께 결합하여, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 티아졸, 옥사졸, 벤즈옥사졸 등과 같이, 고리에 산소원자, 황원자 및질소원자를 임의로 포함하는 헤테로사이클을 형성한다) 아민 화합물과 반응시킨다.
반응은 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 수산화물, 탄산염 및 탄산수소염 (예, 수산화나트륨, 탄산칼륨 및 탄산수소나트륨)으로 예시되는 무기염 및 피리딘 및 트리에틸아민과 같은 유기염기와 같은 적당한 염기의 존재하에 진행된다.
특히, 벤젠 고리에 치환체를 갖는 본 발명의 화합물 1 은 상응하는 카르복실산 또는 그의 유도체를 질산/황산과 반응시켜 니트로로 전환되며, 예컨대 H2/라니 Ni, Zn/AcOH 를 사용한 다양한 환원에 의해 아민으로 전환된다. 그 후, 화합물을 염산 및 황산과 같은 산의 존재하에 질산나트륨과 반응시켜 디아조늄염을 수득하고, 이것에 예컨대 염화구리, 브롬화구리 및 시안화구리의 샌드마이어 반응을 행하여, 각각의 작용기로 전환시킨다. 요오드 화합물은 요오드화 칼륨으로 처리하여 수득할 수 있다. 불소 화합물은 디아조늄염을 HBF4로써 붕산염으로 전환시킨 후 붕산염을 가열하거나, 피리딘 히드로플루오라이드로 처리함으로써 합성할 수 있다. 카르복실 화합물은 샌드마이어 반응으로 수득한 니트릴 화합물을 가수분해하거나 벤젠 고리를 리튬 화합물로 전환한 후 화합물을 이산화탄소로 처리함으로써 또한 수득할 수 있다. 에스테르 또는 아미드 화합물은 종래의 방법으로 카르복실산으로부터 전환시켜 쉽게 수득할 수 있다. 히드록시 화합물은 디아조늄염을 산수용액 중에서 가열함으로써 합성할 수 있다. 알킬옥시 화합물 및 아르알킬옥시 화합물은 히드록실기를 염기의 존재하에 상응하는 알킬 할라이드 또는 아르알킬 할라이드로 처리함으로써 쉽게 합성할 수 있다. 알킬 화합물 및 아르알킬 화합물은 상응하는 알킬,또는 아르알킬 할라이드 및 AlCl3을 사용하여 프리델 크라프츠 반응에 의하거나, 방향족 할라이드 및 마그네슘으로부터 제조한 그리냐드 시약을 사용한 반응에 의하거나, 팔라듐 촉매를 사용하여 방향족 할라이드와 상응하는 알킬 또는 아르알킬 붕소 화합물의 커플링 반응에 의해 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물 1 에 속하는 이성체는 종래의 방법에 의해 이성체 혼합물로부터의 분리에 의하거나, 이성체의 여러 출발 물질을 이용하여 제조할 수 있다.
이렇게 수득한 본 발명의 화합물 1 은 벤젠고리 또는 질소를 포함하는 헤테로사이클 (질소원자, 산소원자 및 황원자를 임의로 포함하며, 임의로는 치환체를 가지는 헤테로사이클) 내에 또는 상에 아미노기를 가질 수 있으며, 여기서 아미노기는 종래의 아미노 보호기로 보호될 수 있다. 아미노-보호기는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일 및 발레릴과 같은 탄소수 1 내지 5의 알카노일; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐과 같은 탄소수 2 내지 5의 알콕시카르보닐; 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐 및 시클로헵틸카르보닐과 같은 탄소수 4 내지 8 의 시클로알킬카르보닐; 아로일이 할로겐, 탄소수 1 내지 6 의 알킬, 탄소수 1 내지 6 의 알콕시, 아르알킬, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 등과 같은 치환체를 가질 수 있는 벤조일 및 나프토일과 같은 아로일; 벤질옥시카르보닐, 페닐에톡시카르보닐, 페닐프로폭시카르보닐 및 페닐부톡시카르보닐과 같은 페닐알콕시카르보닐 (여기서, 페닐에톡시카르보닐은 페닐 고리상에 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬,탄소수 1 내지 6 의 알콕시, 아르알킬, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 등과 같은 치환체를 가질 수 있다.); 스티릴, 신나밀, 페닐부테닐, 페닐펜테닐, 페닐헥세닐 등과 같은 페닐알케닐; 벤질리덴, 페닐에틸리덴 등과 같은 페닐알킬리덴; 피롤리디리덴, 피페리딜리덴 및 프탈이미드를 형성하는 기; 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 디프로필카르바모일과 같은 알킬카르바모일; 메틸카르바모일메틸, 에틸카르바모일메틸, 디메틸카르바모일메틸, 디에틸카르바모일메틸, 디메틸카르바모일에틸 등과 같은 알킬카르바모일알킬; 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 부톡시메틸, tert-부톡시메틸 등과 같은 알콕시메틸; 벤질옥시메틸, p-메톡시벤질옥시메틸, o-니트로벤질옥시메틸 등과 같은 아르알킬옥시알킬; 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란 등과 같은 시클릭 에테르를 예로 들 수 있다.
상기의 아미노-보호기는 종래의 산 (예, 염산, 황산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 브롬화수소산/아세트산, 염산/디옥산, 플루오르화수소, 메탄술폰산 및 트리플루오로메탄술폰산), 루이스산 (예, 보론 트리플루오라이드 에테레이트, 사염화티타늄, 사염화주석. 염화알루미늄, 삼브롬화붕소 및 이오도트리메틸실란) 또는 알칼리 (예, 암모니아, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨. 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 히드라진) 으로 처리하여 제거할 수 있다.
탈보호는 5 % 팔라듐 카본, 10 % 팔라듐 카본, 10 % 팔라듐 히드록시드카본, 라니 니켈 등을 촉매로 사용하는 촉매적 환원, 암모니아액중에서 금속 나트륨 또는금속 리튬을 사용하는 환원, 또는 수소화붕소나트륨, 수소화리튬알루미늄 , 디보란, 아연, 소듐 아말감 등을 환원제로서 사용하는 환원에 의해 실행할 수 있다. 또한, 과산화수소, 과망간산칼륨, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ), N-브로모숙신이미드 등과 같은 산화제를 사용하는 방법을 사용할 수 있다.
이렇게 수득한 화합물 1 을 분리한 후 재결정화 및 크로마토그래피와 같이 그 자체로 공지인 방법으로 반응 혼합물로부터 정제할 수 있다.
화합물 1 을 또한 종래의 방법으로 약제학적으로 허용가능한 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 산부가염을 형성하는 데 사용하기 위한 산은 무기산 (예, 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산) 및 유기산 (예, 아세트산, 메탄술폰산, 말레산 및 푸마르산)으로부터 적절히 선택할 수 있다. 이들 염은 수산화나트륨 및 수산화칼륨과 같은 알칼리와의 반응과 같이, 종래의 방법에 의해 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다. 또한, 사차 암모늄 염을 제조할 수 있다. 카르복실기를 갖는 화합물 1 을 금속염 (예, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 알루미늄) 또는 아미노산 (예, 라이신 및 오르니틴) 부가염으로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 화합물이 주는 효과를 이하 약리학적 실험으로써 상세히 설명한다.
약리학적 실험예 1: 저혈압 효과
350 - 450 g 중량의 자연적으로 고혈압인 래트 (SHR) (군당 3 - 5 마리) 에 0.5 % 히드록시프로필메틸셀룰로오스중에 용해시킨 시험 화합물 (30 mg/kg) 을 경구 투여하고, 투여 1 시간 후, 테일커프법으로 심장수축 혈압을 결정하여 저혈압을 조사한다. 결과를 표 31 에 나타낸다.
약리학적 실험예 2: 혈관 확장 효과
수컷 레빗 (체중 1.9 - 3.0 kg)을 소듐 펜토바르비탈로 마취한 후 방혈하여 죽인다. 흉곽 대동맥을 제거하고 약 2 mm 너비의 고리 표본을 제조한다. 표본을 크렙스-헨셀라이트 용액 (NaCl 117 mM ; KCl 4.7 mM; CaCl22.5 mM; MgSO41.2 mM; NaHCO324.8 mM; KH2PO41.2 mM; 글루코스 11.0 mM) 으로 채워진 40 ml 마그너스 배스내에 걸어 놓는다. 마그너스 배스를 혼합 기체 (산소 95 % + 이산화탄소 5 %) 로 계속 통기시킨다. 표본의 혈압을 이소메트릭 트랜스듀서 (TB-611T, 니혼 코덴) 로 측정한다. 표본을 페닐에 프린(10-6M) 과 접촉시키고, 수축이 일정하게 될 때 화합물을 누적 첨가하여 이완 반응을 관찰한다. 50 % 이완에 필요한 농도 (IC50, μM) 로서 100 % 의 페닐에프린에 의한 수축에 대해 화합물에 의한 이완 반응을 계산한다. 결과는 표 32 에 나타낸다.
약리학적 실험예 3: 기니아 피그로부터 추출한 기관 표본 중의 아세틸콜린에 의해 야기된 수축에 대한 효과
수컷 하틀리 기니아 피그 (체중 260-390 g)를 펜토바르비탈 소듐의 복강내 투여에 의해 마취한 후 방혈시켜 죽인다. 기관을 제거하고 정맥 모세 혈관을 절단개방하여 간막 (ligament) 을 3 mm너비로 절단하여 표본을 제조한다. 표본을 그렙스-헨셀라이트 용액 (NaCl 117 mM: KCl 4.7 mM, CaCl22.5 mM: MgSO41.2mM, NaHCO324.8 mM; KH2PO41.2 mM; 글루코스 11.0 mM) 으로 채워진 40 ml 마그너스 배스내에 걸어 놓는다. 마그너스 배스를 혼합 기체 (산소 95 % + 이산화탄소 5 %) 로 계속 통기시킨다. 표본의 혈압을 이소메트릭 트랜스듀서 (TB-611T, 니혼 코덴) 로 측정한 후 레코더 (Ti-102, 도카이 이리카) 에 기록한다. 표본을 아세틸콜린 (10-6M) 으로 수축시키고, 수축이 일정하게 될 때, 화합물을 누적 첨가하여 이완 반응을 관찰한다. 화합물에 의한 이완 반응을 50 % 이완에 필요한 농도 (IC50, μM)로서 100% 의 파파베린 (10-4M)에 의한 최대 반응에 대해 계산한다. 결과는 표 33 에 나타낸다.
약리학적 실험예 4: 관내 혈액 유동에 대한 작용
성숙한 몽그렐 도그 (군당 2-3 마리) 를 펜토바르비탈 소듐의 정맥내 투여로써 마취하고, 좌측 관상 혈관을 Yago 등 [Florida Pharmacologica Japonica, 57권, p. 380 (1961)] 의 방법으로 과융합시킨다. 시험 화합물 (10-300 μg) 을 관상 혈관내로 투여한다. 시험 화합물의 관내 혈관 유동에 대한 효과를 니페디핀[디메틸 2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트] (3 μg)을 관상 혈관내로 투여함으로써 달성되는 효과의 반에 상응하는 투여량인 ED50(μg) 으로 나타낸다. 효과 도중, 반감기 (T 1/2, 분) 도 결정한다.
약리학적 실험예 5: 대뇌, 관상 또는 신장 혈액 유동 증가 작용
성숙한 몽그렐 도그를 펜도바르비탈 소듐 30 mg/kg 으로 마취한 후, 인공 호흡 장치 (하바드제) 를 사용하여 인공호흡시킨다 (20 ml/kg, 18 회/분). 좌측 척추, 좌측 관상 회선된 가지 및 우측 신장 혈관을 노출시키고, 혈액 유동 탐침을 장치하고, 혈색 유동을 전자기 유동계 (니혼 코덴) 를 사용하여 측정한다. 시험 화합물을 대퇴 정맥내에서 부풀은 캐뉼라로부터 정맥내로 투여한다. 시험 화합물의 작용을 시험 화합물 투여 전 혈액 유동으로부터의 증가비로 나타낸다.
약리학적 실험예 6: 말초 혈관 혈액 유동 증가 작용
수컷 래트를 펜토바르비탈 소듐 (50 mg/kg, i.p.) 으로 마취한다. 탐침을 우측 플란타 (planta) 에 장치하고 혈액 유동을 레이져 유동계 (어드밴스제) 로 측정한다. 시험 화합물을 대퇴 정맥내에서 부풀은 캐뉼라로부터 정맥내로 투여한다. 시험 화합물의 작용을 시험 화합물 투여 전 혈액 유동의 증가비로서 나타낸다.
본 발명의 화합물 1, 그의 이성체 및 약제학적으로 허용가능한 그의 산부가염은 강한 평활근 이완 작용을 가지며 칼슘 길항제처럼 관상 및 대뇌 혈액 유동을 증가시킬 수 있다. 또한, 이들은 종래의 칼슘 길항제에서는 볼 수 없었던 신장 및 말초 순환 개선 작용을 가지며, 혈액 유동 증가 작용은 연장된 기간동안 계속된다. 이들은 세포내 칼슘의 증가와 관련된 평활근 수축 작용뿐 아니라 칼슘에의 감도에 의해 야기되는 평활근의 수축을 억제한다.
따라서, 본 발명의 화합물은 프로필락시스 및 관상, 대뇌, 신장 및 말초 혈관내의 순환 장해의 치료용의 강한 장기 작용성 시약으로서, 고혈압, 협심증 및 신장 및 말초 순환 장해의 치료제, 대뇌 혈관 경련의 저해제 등으로서 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 히스타민 흡입에 의해 유도되는 기니아 피그에서의 실험상 천식에 대한 저해 작용, 및 기니아 피그로부터 추출한 기관 표본내의 아세틸콜린에 의해 유도되는 수축에 대한 저해작용을 나타내며 천식의 치료제로서 유용하다.
본 발명의 화합물 1, 그의 이성체 및 약제학적으로 허용가능한 그의 산 부가염은 약리학적 실험예 1 로부티 명백하듯이 매우 안전하며 우수한 경구 흡수를 가능케한다.
본 발명의 화합물 1 을 약제로 사용하는 경우, 그의 유효량을 부형제, 담체,희석제 등과 같은 약제학적 제제용의 약리학적으로 허용가능한 첨가제와 혼합하여 정제, 과립, 분말, 캡슐, 주사, 흡입물, 연고, 좌약 등으로 제조하여 경구 또는 비경구로 투여한다.
임상적 투여량은 환자의 연령, 체중, 증상 등에 의존하나, 일반적으로는 경구투여용으로 성인 1 일당 1-500 mg이며, 이것은 일회 또는 수회로 투여할 수 있다.
발명의 실시를 위한 최상의 구현예
실시예를 참고로 본 발명을 보다 구체적으로 설명하겠으나, 본 발명이 이에 한정되지는 않는다.
실시예 1
(R)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 디히드로클로라이드 모노히드레이트 (화합물 2 번, R-형)
(a) 디클로로메탄 (20 ㎖) 중 (R)-(+)-4-(1-벤질옥시카르보닐아미노에틸)벤조산 (2 g) 의 용액에 티오닐 클로라이드 (1.43 ㎖) 및 디메틸포름아미드 (2 방울)를 가하고, 이 혼합물을 1 시간동안 가열 환류시킨다. 반응후, 감압하에 용매를 증발시켜 (R)-4-(1-벤질옥시카르보닐아미노에틸)벤조일 클로라이드를 결정으로서 얻는다. 이어서, 이 결정을 아세토니트릴 (10 ㎖)에 용해시키고 이 용액을 아세토니트릴 (20 ㎖) 중 4-아미노피리딘 (525 mg) 및 디이소프로필에틸아민 (1.17 ㎖) 의 용액에 적가한뒤, 실온에서 5 시간동안 교반한다. 반응후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 건조시킨다. 감압하에 용매를 증발시킨다. 수득된 결정을 메탄올-에틸 아세테이트-헥산에서 재결정하여 (R)-N-(4-피리딜)-4-(1-벤질옥시카르보닐아미노에틸)벤즈아미드 1.87 g 을 얻는다.
PMR (CDCl3/TMS) δ : 1.45 (3H.d,J=6.8Hz). 4.84(1H,m), 5.03(1H,d,2=12Hz), 5.09(1H,d,J=12Hz), 5.18(1H,brs), 7.33 (7H,m), 7.60(2H,d,J=5.9Hz), 7.77(2H,d,J=7.8Hz), 8.50(2H,d,J=5.9Hz)
(b) (R)-N-(4-피리딜)-4-(1-벤질옥시카르보닐아미노에틸)벤즈아미드 (1.87 g) 및 10 % 팔라듐 히드록사이드 카본 (300 mg) 을 메탄올 (20 ㎖) 에 가하고, 혼합물을 수소 기류하에 촉매적 환원시킨다. 반응후, 촉매를 여과시켜 제거한다. 감압하에 혼합물을 농축시키고, 수득된 결정에 염산-메탄올 용액을 가한다. 감압하에 용매를 증발시킨다. 수득된 결정을 메탄올-에틸 아세테이트에서 재결정하여 융점이 287 - 288 ℃ 인 (R)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 디히드로클로라이드 모노히드레이트 1.0 g 을 얻는다.
[α]D= +3.2 °(메탄올, c=1)
PMR (DMSO-d6/TMS) δ : 1.53 (3H,d,J=6.8Hz), 4.5(1H,brs), 7.70(2H,d,J=8.3Hz), 8.07(4H,m), 8.59 (2H,d,J=5.8Hz), 8.69(2H,brs), 11.18(1H,brs)
실시예 2
N-(4-피리딜)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)벤즈아미드 디히드로클로라이드 (화합물 13 번)
(a) 디클로로메탄 (10 ㎖) 중 4-(1-벤질옥시카르보닐아미노-1-메틸에틸)벤조산 (780 mg) 의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.21 ㎖) 및 디메틸포름아미드 (2 방울)를 가하고, 이 혼합물을 1 시간동안 가열 환류시킨다. 반응후, 감압하에 용매를 증발시켜 4-(1-벤질옥시카르보닐아미노-1-메틸에틸)벤조일 클로라이드를 결정으로서 얻는다. 이어서, 이 결정을 아세토니트릴 (10 ㎖) 에 용해시키고 이 용액을 아세토니트릴 (10 ㎖) 중 4-아미노피리딘 (195 mg) 및 디이소프로필에틸아민 (0.5 ㎖) 의 용액에 빙냉하에 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 5 시간동안 교반한다. 반응후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 건조시킨다. 감압하에 용매를 증발시키고, 수득된 결정을 에틸아세테이트-헥산에서 재결정하여 N-(4-피리딜)-4-(1-벤질옥시카르보닐아미노-1-메틸에틸)벤즈아미드 750 mg 을 얻는다.
PMR (CDCl3/TMS) δ : 1.64(6H,s), 5.00(2H,s), 5.28(1H,s), 7.32(5H,s), 7.47(2H.d,J=8.3Hz), 7.58(2H,d,J=6.4Hz), 7.76(2H,d,J=8.3Hz), 8.51(2H,d,J=6.3Hz)
(b) N-(4-피리딜)-4-(1-벤질옥시카르보닐아미노-1-메틸에틸)벤즈아미드 (620 mg) 및 10 % 팔라듐 히드록사이드 카본 (300 mg) 을 메탄올 (20 ㎖) 에 가하고, 혼합물을 수소 기류하에 촉매적 환원시킨다. 반응후, 촉매를 여과시켜 제거하고 감압하에 혼합물을 농축시킨다. 수득된 결정에 염산-메탄올 용액을 가한다. 감압하에 용매를 증발시키고, 수득된 결정을 메탄올-에틸 아세테이트에서 재결정하여 융점이 299 - 300 ℃ 인 N-(4-피리딜)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)벤즈아미드 디히드로클로라이드 390 mg 을 얻는다.
PMR (DMSO-d6/TMS) δ : 1.67 (6H,s), 7.77(2H,d,J=8.3Hz), 8.15(2H,d,J=8.3Hz), 8.40(2H,d,J=6.4Hz), 8.75(2H,d,J=6.4Hz), 8.87(2H,s), 11.80(1H,s)
실시예 3
N-(4-피리딜)-4-아미노메틸-2-벤질옥시벤즈아미드 모노히드로클로라이드 모노히드레이트 (화합물 52 번)
(a) 디클로로메탄 (50 ㎖) 중 2-벤질옥시-4-벤질옥시카르보닐아미노메틸벤조산 (7.1 g) 의 용액에 티오닐 클로라이드 (1.55 ㎖) 및 디메틸포름아미드 (2 방울)를 가하고, 이 혼합물을 1.5 시간동안 가열 환류시킨다. 반응후, 감압하에 용매를 증발시켜 2-벤질옥시-4-벤질옥시카르보닐아미노메틸벤조일 클로라이드를 결정으로서 얻는다. 이어서, 이 결정을 아세토니트릴 (50 ㎖) 에 용해시키고 이 용액을 아세토니트릴 (50 ㎖) 중 4-아미노피리딘 (1.42 g) 및 디이소프로필에틸아민 (5.27 ㎖) 의 용액에 빙냉하에 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반한다. 반응후, 물을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 건조시킨다. 감압하에 용매를 증발시키고, 수득된 결정을 에틸아세테이트-핵산에서 재결정하여 N-(4-피리딜)-2-벤질옥시-4-벤질옥시카르보닐아미노메틸벤즈아미드를 결정으로서 얻는다.
PMR (CDCl3/TMS) δ: 4.45 (2H,d,J=5.8Hz), 5.14(2H,s), 5.15(2H,s),7.04(4H,m), 7.42(5H,m), 7.50(5H,s), 8.24(1H,d,J=7.8Hz), 8.33(1H,d,J=6.4Hz), 10.06(1H,s)
(b) 25 % 브롬화 수소-아세트산 용액 (1.5 ㎖) 및 아세트산 (3 ㎖) 을 N-(4-피리딜)-2-벤질옥시-4-벤질옥시카르보닐아미노메틸벤즈아미드 (500 mg) 에 가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반한다. 반응후, 에틸아세테이트를 첨가하고, 침전된 결정을 감방하에 여과하여 수집한다. 2 N 수산화 나트륨 수용액 (10 ㎖) 을 결정에 가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 세척, 건조하고, 용매를 감압하에 증발시킨다. 수득된 결정에 염산-메탄올 용액을 가하고, 혼합물을 농축시킨다. 수득된 결정을 메탄올-에틴 아세테이트에서 재결정하여 융점이 203 - 205 ℃ 인 N-(4-피리딜)-4-아미노메틸-2-벤질옥시벤즈아미드 모노히드로클로라이드 모노히드레이트 160 mg 을 얻는다.
PMR (DMSO-d6/TMS) δ : 4.11(2H,s), 5.23(5H,s), 7.19(1H.d,J=7.8Hz), 7.37(3H,m), 7.55(5H,m), 7.71(1H,d,J=7.8Hz), 8.31(2H,brs), 8.43(2H,d,J=6.4Hz), 10.52(1H,s)
실시예 4
N-(4-피리딜)-4-아미노메틸-2-에톡시벤즈아미드 디히드로클로라이드 1/2 히드레이트 (화합물 50 번)
(a) 실시예 3 에서 수득한 N-(4-피리딜)-4-아미노메틸-2-벤질옥시벤즈아미드 모노히드로클로라이드 모노히드레이트 (4.8 g), 디이소프로필에틸아민 (5.9 ㎖),클로로포름 (100 ㎖) 및 디메틸이미다졸리딘온 (50 ㎖) 의 혼합물에 Boc2O (2.5 g) 를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 5 시간동안 교반한다. 반응후, 감압하에 클로로포름을 증발시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하고, 물로 세척, 건조시킨다. 감압하에 용매를 증발시킨다. 수득된 결정을 메탄올-에틸아세테이트-헥산에서 재결정하여 N-(4-피리딜)-2-벤질옥시-4-t-부톡시카르보닐아미노메틸벤즈아미드 3.38 g 을 얻는다.
PMR (DMSO-d6/TMS) δ : 1.40(9H,s), 4.18(2H,m), 5.19(2H,s), 6.97(1H, d,J=7.8Hz). 7.18(1H,s), 7.35(3H,m). 7.50(5H,m), 7.62(2H,m), 8.41(2H,d,J=6.4Hz), 10.43(1H,s)
(b) 수소 기류하에서, 에탄올 (10 ㎖) 및 디메틸이미다졸리딘온 (70 ㎖)의 용액중 10 % 수산화 팔라듐 카본을 이용하여 N-(4-피리딜)-2-벤질옥시-4-t-부톡시카르보닐아미노메틸벤즈아미드 (3.38 g) 를 촉매적 환원시킨다. 반응후. 촉매를 여과시켜 제거하고, 혼합물을 감압하에 농축시켜 N-(4-피리딜)-4-t-부톡시카르보닐아미노메틸-2-히드록시벤즈아미드 1.85 g 을 얻는다.
PMR (CDCl3/TMS) δ : 1.46(9H,s), 4.26(2H,m), 5.62(1H,brs), 6.87(2H,m), 7.70(2H.d,J=7.8Hz), 7.93(2H,d,J=8.3Hz), 8.45(2H,d,J=7.8Hz)
(c) 디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중 N-(4-피리딜)-4-부톡시카르보닐아미노메틸 -2-히드록시벤즈아미드 (100 mg) 의 용액에 탄산 칼륨 (40 mg) 및 에틸브로마이드 (56 mg) 를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반한다. 반응후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 수득된 결정을 에틸아세테이트-헥산에서 재결정하여 N-(4-피리딜)-4-t-부톡시카르보닐아미노메틸-2-에톡시벤즈아미드 60 mg 을 얻는다.
PMR (CDCl3/TMS) δ : 1.45(9H,s), 1.64(3H,t,J=6.8Hz), 4.28(2H,q.J=6.8Hz), 4.33(2H,m), 4.96(1H,brs), 6.94(1H,s), 7.01(1H,d,J=7.8Hz), 7.56(2H,m), 8.21(1H,d,J=8.3Hz), 8.51(2H,m), 10.24(1H,s)
(d) 4 N 염산-디옥산 (1 ㎖) 을 N-(4-피리딜)-4-t-부톡시카르보닐아미노메틸 -2-에톡시벤즈아미드 (60 mg) 에 가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한다. 반응후, 감방하에 용매를 증발시킨다. 수득된 결정을 메탄올-에틸 아세테이트에서 재결정하여 융점이 251 ℃ (분해) 인 N-(4-피리딜)-4-아미노메틸-2-에톡시벤즈아미드 디히드로클로라이드 1/2 히드레이트 40 mg 을 얻는다.
PMR (DMSO-d6/TMS) δ : 1.36(3H,t,J=6.8Hz), 4.07(2H,m), 4.19(2H,q.J=6.8Hz), 7.17(1H,d,J=8.3Hz), 7.49(1H,s), 7.64(2H,d.J=8.3Hz), 8.21(2H.d,J=7.8Hz), 8.70(2H,s), 8.74(2H,d,J=7.8Hz), 11.49(1H,s)
실시예 5
(R)-(-)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-3-니트로벤즈아미드 디히드로브로마이드 1/2 히드레이트 (화합물 125 번)
(a) 진한 질산 (1.2 ㎖) 및 진한 황산 (1.2 ㎖) 의 혼합 용액에 메틸(R)-4-(1-아세트아미도에틸)벤조에이트 (2 g) 를 빙냉하에 분할 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척, 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 수득된 결정을 에틸아세테이트-헥산에서 재결정하여 메틸 (R)-4-(1-아세트아미도에틸)-3-니트로벤조에이트 1.4 g 을 얻는다.
PMR (CDCl3/TMS) δ : 1.55(3H,d,J=6.8Hz), 1.95(3H,s), 3.93(3H,s), 5.42-5.49(1H,m), 6.00-6.04(1H,br), 7.57(1H,d,J=8.3Hz), 8.18(1H,dd,J=1.4,8.3Hz), 8.48(1H,d,J=1.4Hz)
(b) 메틸 (R)-4-(1-아세트아미도에틸)-3-니트로벤조에이트 (650 mg)를 2 N 염산에 용해시키고, 혼합물을 2 시간 동안 환류시킨다. 반응후, 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 추가로 톨루엔과 함께 가열한 뒤, 건조시켜 (R)-4-(1-아미노에틸)-3-니트로벤조산 히드로클로라이드 62 mg 을 얻는다.
PMR (DMSO-d6/TMS) δ : 1.60(3H,d,J=6.4Hz), 4.85-4.88(1H,br), 8.12(1H.d,J=8.3Hz), 8.32(1H,dd,J=1.5,8.3Hz), 8.43(1H,d,J=1.5Hz), 8.66-8.72(3H,br)
(c) (R)-4-(1-아디노에틸)-3-니트로벤조산 히드로클로라이드 (1 g) 및 수산화나트륨 (535 mg) 의 수용액 (10 ㎖) 에 벤질옥시카르보닐 클로라이드 (0.9 g) 를 실온에서 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 3 시간동안 교반한다. 진한 염산을 반응 혼합물에 가하여 동일하게 산성으로 만든다. 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척, 건조, 농축시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=10:1) 로 정제하여 (R)-4-(1-벤질옥시카르보닐아미노에틸)-3-니트로벤조산 1.05 g 을 얻는다.
PMR (CDCl3/TMS) δ 1.31(3H,d,J=6.8Hz), 4.93-5.09(3H,m), 7.28-7.37(5H,m), 7.84(1H,d,J=8.3Hz), 8.25-8.29(2H,m), 8.44(1H,d,J=1.5Hz)
(d) 디클로로메탄 (5 ㎖) 중 (R)-4-(1-벤질옥시카르보닐아미노에틸)-3-니트로벤조산 (1 g) 용액에 티오닐 클로라이드 (5 ㎖) 및 디메틸포름아미드 (1 방울) 를 가하고, 혼합물을 3 시간동안 환류시킨다. 반응후, 감압하에 용매를 증발시켜 (R)-4-(1-벤질옥시카르보닐아미노에틸)-3-니트로벤조일 클로라이드를 결정으로서 얻는다. 이어서, 결정을 디클로로메탄 (14 ㎖) 에 용해시킨다. 이 용액을 디클로로메탄 (6 ㎖) 중 4-아미노피리딘 (250 mg) 및 디이소프로필에틸아민(375 mg) 의 용액에 빙냉하에 가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반한다. 반응후, 물을 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 감압하에 용매를 증발시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=15:1) 로 정제하여 (R)-N-(4-피리딜)-4-(1-벤질옥시카르보닐아미노에틸)-3-니트로벤즈아미드 940 mg 을 얻는다.
PMR (DMSO-d6/TMS) δ : 1.45(3H,d,J=6.8Hz), 4.90(1H,d,J=12.2Hz), 4.97(1H,d,J=12.2Hz), 5.03-5.09(1H,m), 7.28-7.36(5H,m), 7.75(2H,d,J=6.4Hz), 7.84(1H,d,J=8.3Hz), 8.25-8.29(2H,m), 8.44(1H,d,J=1.5Hz), 8.50(2H,d,J=6.4Hz), 10.78(1H,s)
(e) (R)-N-(4-피리딜)-4-(1-벤질옥시카르보닐아미노에틸)-3-니트로벤즈아미드 (400 mg) 에 25 % 브롬화 수소-아세트산 용액 (4 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 반응후, 반응 혼합물을 감방하에 증발시킨다. 수득된 결정을 에틸아세테이트로 세척하고, 메탄올에서 재결정하여 융점이 275℃ (분해) 인 (R)-(-)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-3-니트로벤즈아미드 디히드로브로다이드 1/2 히드레이트 153 mg 을 얻는다.
[α]D=-7.9°(메탄올, c=1)
PMR (DMSO-d6/TMS) δ : 1.62(3H,d,J=6.8Hz), 4.91-4.95(1H,br), 8.15(1H.d,J=8.3Hz), 8.34(2H.d,J=6.8Hz), 8.52(4H,m), 8.66(1H,d,J=2.0Hz), 8.82(2H,d,J=6.8Hz), 11.78(1H,s)
실시예 6
(R)-(-)-N-(4-피리딜)-3-아미노-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 트리히드로클로라이드 3/2 히드레이트 (화합물 127 번)
메탄올 (20 ㎖) 용액중 10 % 팔라듐 히드록사이드 카본 (250 mg) 을 사용하여 4 시간 동안 40 ℃ 에서 수소 기류하에 (R)-N-(4-피리딜)-4-(1-벤질옥시카르보닐아미노에틸)-3-니트로벤즈아미드 (540 mg) 를 교반한다. 반응후, 촉매를 여과시켜 제거하고, 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔류물을 15 % 염산-메탄올을 사용하여 염산염으로 전환시키고, 메탄올에서 재결정하여 융점이 210 ℃ (분해) 인 (R)-(-)-N-(4-피리딜)-3-아미노-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 트리클로라이드 3/2히드레이트 130 mg 을 얻는다.
[α]D=-6.1° (메탄올, c=1)
PMR (DMSO-d6/TMS) δ : 1.46(3H,d,J=6.3Hz), 4.60-4.64(1H.br), 7.41(1H,s), 7.48-7.51(1H,m), 7.56(1H,d,J=7.8Hz), 8.37(2H,d,J=6.9Hz), 8.40-8.70(2H,br), 8.75(2H,d,J=6.9Hz), 11.66(1H,s)
실시예 7
(R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-3-클로로벤즈아미드 디히드로브로마이드 (화합물 141 번)
(a) 메탄올 (20 ㎖) 용액중 10 % 팔라듐 히드록사이드 카본 (0.3 g) 을 사용하여 3 시간동안 실온에서 수소 기류하에 메틸 (R)-4-(1-아세트아미도에틸)-3-니트로벤조에이트 (1 g) 를 교반한다. 반응후, 촉매를 여과시켜 제거하고, 감압하에 용매를 증발시켜 메틸 (R)-3-아미노-4-(1-아세트아미도에틸)벤조에이트 0.89 g을 얻는다.
PMR (DMSO-d6/TMS) δ : 1.30 (3H,d,J=6.9Hz), 1.82(3H,s), 3.78(3H,s), 4.93-5.01(1H,m), 5.31-5.33(2H,br), 7.11(1H,dd,J=1.4,8.3Hz), 7.17(1H,d,J=8.3Hz), 7.27(1H,d,J=1.4Hz), 8.26(1H.d,J=8.3Hz)
(b) 아세트산 (6 ㎖) 중 메틸 (R)-3-아미노-4-(1-아세트아미도에틸)벤조에이트 (600 mg) 의 용액을 실온에서, 진한 황산 (2 ㎖) 중 아질산 나트륨 (193 mg) 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반한다. 진한 염산 (6 ㎖) 중 염화구리 (I) (550 mg) 의 용액에 반응 혼합물을 빙냉하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간동안 교반한다. 반응후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척, 건조, 농축시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=30:1) 로 정제하여 메틸(R)-4-(1-아세트아미도에틸)-3-클로로벤조에이트 460 mg 을 얻는다.
PMR (CDCl3/TMS) δ : 1.46(3H,d,J=6.8Hz), 1.99(3H,s), 3.89(3H,s), 5.33-5.40(1H,m), 5.92-5.98(1H,br), 7.36(1H,d,J=8.3Hz), 7.87(1H,dd,J=1.5,8.3Hz), 8.00(1H,d,J=1.5Hz)
(c) 메틸 (R)-4-(1-아세트아미도에틸)-3-클로로벤조에이트 (630 mg) 을 2 N 염산 (15 ㎖) 에 가하고, 혼합물을 3 시간 동안 환류시킨다. 반응후, 감압하에 용매를 증발시킨다. 추가로 잔류물을 톨루엔과 함께 가열하고, 건조시켜 (R)-4-(1-아미노에틸)-3-클로로벤조산 히드로클로라이드 700 mg 을 얻는다.
PMR (DMSO-d6/TMS) δ : 1.51(3H,d,J=6.8Hz), 4.67-4.74(1H,m), 7.89(1H,d,J=8.3Hz), 7.95-7.99(2H.m), 7.80-7.86(3H,br)
(d) (R)-4-(1-아미노에틸)-3-클로로벤조산 히드로클로라이드 (690 mg) 및 수산화나트륨 (410 mg) 의 수용액 (10 ㎖) 에 벤질옥시카르보닐 클로라이드 (750 mg) 를 실온에서 적가하고, 혼합물을 3 시간동안 교반한다. 반응후, 진한 염산을 가하여 반응 혼합물을 동일하게 산성으로 만들고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=30:1) 로 정제하여 (R)-4-(1-벤질옥시카르보닐아미노에틸)-3-클로로벤조산 680 mg 을 얻는다.
PMR (DMSO-d6/TMS) δ : 1.31(3H,d,J=6.8Hz), 4.93-5.06(3H,m), 7.28-7.37(5H,m), 7.56(1H,d,J=8.3Hz), 7.85-7.90(2H,m), 8.12(1H,d,J=7.9Hz)
(e) 디클로로메탄 (7 ㎖) 중 (R)-4-(1-벤질옥시카르보닐아미노에틸)-3-클로로벤조산 (680 mg) 의 용액에 티오닐 클로라이드 (5 ㎖) 및 디메틸포름아미드 (1 방울) 를 가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한다. 반응후, 감압하에 용매를 증발시켜 (R)-4-(1-벤질옥시카르보닐아미노에틸)-3-클로로벤조일 클로라이드를 결정으로서 얻는다. 이어서, 결정을 디클로로메탄 (12 ㎖) 에 용해시킨다. 이 용액을 실온에서 디클로로메탄 (5 ㎖) 중 4-아미노피리딘 (187 mg) 및 디이소프로필에틸아민 (267 mg) 의 용액에 적가하고, 혼합물을 1 시간동안 교반한다. 반응후, 물을 반응 혼합물에 가한다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 물로 세척 및 건조시킨다. 감압하에 용매를 증발시키고, 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=20:1) 로 정제하여 (R)-N-(4-피리딜)-4-(1-벤질옥시카르보닐아미노에틸)-3-클로로벤즈아미드 650 mg 을 얻는다.
PMR (CDCl3/TMS) δ : 1.43(3H.d,J=6.8Hz), 5.03-5.17(3H,m), 5.27-5.31(1H,br), 7.24-7.42(5H,m), 7.59(2H,d,J=6.4Hz), 7.63(1H,m), 7.78(1H,s), 8.27-8.31(1H,br), 8.52(2H,d,J=6.4Hz)
(f) (R)-N-(4-피리딜)-4-(1-벤질옥시카르보닐아미노에틸)-3-클로로벤즈아미드 (630 mg) 에 25 % 브롬화 수소-아세트산 용액 (7 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반한다. 반응후, 감압하에 용매를 증발시킨다. 수득된 결정을 에테르로 세척하고, 메탄올에서 재결정하여 융점이 300 ℃ 이상인 (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-3-클로로벤즈아미드 디히드로브로마이드 243 mg 을 얻는다.
[α]D=+4.0°(메탄올, c=1)
PMR (DMSO-d6/TMS) δ : 1.52(3H,d,J=6.8Hz), 4.76-4.84(1H.m), 7.88(1H,d,J=8.3Hz), 8.12(1H,d,J=8.3Hz), 8.19(1H,d,J=2.0Hz), 8.30(2H,d,J=6.9Hz), 8.53-8.57(3H.br), 8.79(2H,d,J=6.9Hz), 11.58(1H,s)
실시예 8
N-(4-피리딜)-3-아미노메틸벤즈아미드 디히드로클로라이드 모노히드레이트
(화합물 21번)
(a) 디클로로메탄 (100 ㎖) 중 3-시아노벤조산 (10 g) 의 용액에 티오닐 클로라이드 (10 ㎖) 및 디메틸포름아미드 (1 방울) 를 가하고, 혼합물을 3 시간동안 가열 환류시킨다. 반응후, 감압하에 용매를 증발시켜 3-시아노벤조일 클로라이드를 얻는다. 이어서, 이 오일을 디클로로메탄(25 ㎖) 에 용해시키고, 이용액을 디클로로메탄 (50 ㎖) 중 4-아미노피리딘 (5 g) 및 디이소프로필에틸아민 (8.9 g) 의 용액에 적가한뒤, 실온에서 1 시간동안 교반한다. 침전된 결정을 여과시켜 수집하고, 클로로포름-메탄올-에테르에서 재결정하여 N-(4-피리딜)-3-시아노벤즈아미드 5.3 g을 얻는다.
PMR (DMSO-d6/TMS) δ : 7.81(1H,t,J=7.8Hz), 8.16(1H,d,J=7.8Hz), 8.34-8.37(3H,m), 8.55(1H,s), 8.77(2H,d.J=7.3Hz), 11.90(1H,s)
(b) 에탄올 (20 ㎖) 중 N-(4-피리딜)-3-시아노벤즈아미드 (2 g), 라니니켈 (0.5 g) 및 2 몰의 수산화 나트륨 용액 (8 ㎖) 의 용액을 실온에서 5 시간동안 10 atm 의 초기 수소압력으로 오토클레이브에서 교반한다. 반응후, 촉매를 여과시켜 제거하고, 감압하에 여액을 1/3 로 농축시킨다. 수득된 용액을 물로 희석하고, 클로로포름:메탄올 (10:1) 로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 감압하에 용매를 증발시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 =10:1)로 정제한다. 15 % 염산-메탄올로, 수득된 오일을 염산염으로 전환시키고, 염산염을 메탄올-에테르에서 재결정하여 융점이 273 - 276 ℃ 인 N-(4-피리딜)-3-아미노메틸벤즈아미드 디히드로클로라이드 모노히드레이트 620 mg 을 얻는다.
PMR (DMSO-d6/TMS) δ : 4.13-4.16(2H,m), 7.64(1H,t,J=7.8Hz), 7.79(1H,d,J=7.8Hz), 8.10(1H,d,J=7.8Hz), 8.30(1H,s), 8.42(2H,d,J=6.8Hz), 8.43-8.55(3H,br), 8.76(2H,d,J=6.8Hz), 11.83(1H,s)
실시예 9
(R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-벤즈아미드 디히드로클로라이드 3/2 히드레이트 (화합물 230 번)
(a) 디클로로메탄 (15 ㎖) 중 (R)-4-(1-벤질옥시카르보닐아미노에틸)벤조산(1.2 g)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.9 ㎖) 및 디메틸포름아미드 (1 방울) 를 가하고, 이 혼합물을 2 시간동반 실온에서 교반한다. 반응후, 감압하에 용매를 증발시켜 (R)-4-(1-벤질옥시카르보닐아미노에틸)벤조일 클로라이드를 결정으로서 얻는다. 이어서, 결정을 아세토니트릴(10 ㎖) 에 용해시키고, 이용액을 아세토니트릴 (10 ㎖) 중 4-아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (240 mg) 및 디이소프로필에틸아민 (520 mg)의 용액에 적가한다. 혼합물을 실온에서 8 시간동안 교반한다. 침전된 결정을 여과시켜 수집하고, 건조시키고, 메탄올 (7 ㎖) 에 용해시킨다. 소듐 메톡사이드 (60 mg) 를 가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반한다. 반응후, 감압하에 혼합물을 농축시키고, 수득된 잔류물에 물을 가한다.
혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 건조시킨다. 감압하에 용매를 증발시키고, 수득된 결정을 에틸아세테이트로 세척하여 (R)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-벤질옥시카르보닐아미노에틸)벤즈아미드 330 mg 을 얻는다.
PMR (DMSO-d6/TMS) δ : 1.33-1.40(3H,m), 4.72-4.78(1H,m), 4.98-5.04(2H,m), 6.78-6.82(1H,m), 7.32-8.15(13H,m)
(b) (R)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-벤질옥시카르보닐아미노에틸)벤즈아미드 (200 mg), 15 % 염산-메탄올 (1 ㎖) 및 메탄올 (6 ㎖) 의 혼합물에 10 % 팔라듐 히드록사이드 카본 (80 mg) 을 가하고, 혼합물을 40 ℃ 에서, 수소기류하에 1 시간동안 교반한다. 반응후, 촉매를 여과시켜 제거하고, 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 수득된 결정을 메탄올-에테르에서 재결정하여 융점이 286 ℃ (분해) 인 (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 디히드로클로라이드 3/2 히드레이트 120 mg 을 얻는다.
[α]D=+6.1°(메탄올, c=1)
PMR (DMSO-d6/TMS) δ : 1.54(3H.d,J=6.8Hz), 4.50-4.54(1H,m), 7.11(1H,br), 7.55(1H,br), 7.70(2H,d,J=8.3Hz), 8.02-8.06(3H,m), 8.33(1H,br), 8.62(3H,br), 10.99(1H,br)
실시예 10
(R)-(+)-N-(1H-피라졸로[3.4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아디드 디히드로클로라이드 모노히드레이트 (화합물 238 번)
(a) 디클로로메탄 (10 ㎖) 중 (R)-4-(1-벤질옥시카르보닐아미노에틸)벤조산 (1.11 g)의 용액에 티오닐 클로라이드 (2 ㎖) 및 디메틸포름아미드 (1 방울)를 가하고. 이 혼합물을 2 시간동안 실온에서 교반한다. 반응후, 감압하에 용매를 증발시켜 (R)-4-(1-벤질옥시카르보닐아미노에틸)벤조일 클로라이드를 결정으로서 얻는다. 이어서, 결정을 아세토니트릴(10 ㎖) 에 용해시키고, 이용액을 아세토니트릴 (10 ㎖)-디메틸이미다졸리딘온 (3 ㎖) 중 4-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 디히드로클로라이드(320 mg) 및 디이소프로필에틸아민 (880 mg) 의 혼합 용액에 적가한다. 혼합물을 실온에서 5 시간동안 교반한다. 침전된 결정을 여과시켜 수집하고, 건조시킨다. 잔류물을 메탄올 (7 ㎖) 에 용해시킨다. 소듐 메톡사이드 (80 mg)를 가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반한다. 반응후, 감압하에 혼합물을 농축시키고, 수득된 잔류물에 물을 가한다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 건조시킨다. 감압하에 용매를 증발시키고, 수득된 결정을 에틸아세테이트로 세척하여 (R)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-벤질옥시카르보닐아미노에틸)벤즈아미드 310 mg을 얻는다.
PMR (DMSO-d6/TMS) δ : 1.37(3H,d,J=6.8Hz), 4.73-4.79(1H,m), 4.97(1H,d,J=12.2Hz), 5.03(1H,d,J=12.2Hz), 7.33-7.37(5H.m), 7.49(2H,d,J=8.3Hz), 7.71(1H,d,J=5.4Hz), 7.90-7.95(3H,m), 8.39-8.42(2H,m), 10.76(1H,s), 13.53(1H,s)
(b) (R)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-벤질옥시카르보닐아미노에틸)벤즈아미드 (300 mg), 15 % 염산-메탄올 (3 ㎖) 및 메탄올 (14 ㎖) 의 혼합물에 10 % 팔라듐 히드록사이드 카본 (100 mg) 을 가하고, 혼합물을 40 ℃ 에서, 수소 기류하에 1 시간동안 교반한다. 반응후, 촉매를 여과시켜 제거하고. 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 수득된 결정을 메탄올-에테르에서 재결정하여 융점이 259℃ (분해) 인 (R)-(+)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 디히드로클로라이드 모노히드레이트 120 mg 을 얻는다.
[α]D=+4.4°(메탄올, c=1)
PMR (DMSO-d6/TMS) δ : 1.54(3H,d,J=6.9Hz), 4.49-4.55(1H,m), 7.72(2H,d,J=8.3Hz), 7.85(1H,br), 8.07(2H,d,J=8.3Hz), 8.55(1H,br), 8.71(3H,br), 11.27(1H,br)
실시예 11
N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸벤즈아미드 디히드로클로라이드 모노히드레이트 (화합물 482 번)
(a) 디클로로메탄 (12 ㎖) 중 4-벤질옥시카르보닐아미노메틸벤조산 (2.85 g)의 용액에 티오닐 클로라이드 (12 ㎖) 및 디메틸포름아미드 (1 방울)를 가하고, 이 혼합물을 2 시간동안 실온에서 교반한다. 반응후, 감압하에 용매를 증발시켜 4-벤질옥시카르보닐아미노메틸벤조일 클로라이드를 결정으로서 얻는다. 이어서, 결정을 아세토니트릴(5 ㎖) 에 용해시키고, 이용액을 아세토니트릴 (10 ㎖)-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 중 4-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 2 트리플루오로아세테이트 (1.09 g) 및 디이소프로필에틸아민 (1.7 g) 의 혼합 용액에 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반한다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세토니트릴을 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하고, 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시킨다. 수득된 잔류물을 메탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 소듐 메톡사이드 (80 mg) 를 가한 뒤, 실온에서 4 시간동안 교반한다. 반응 완결후, 불용물을 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔류물에 물을 가하고, 혼합물을 클로로포름:메탄올=10:1 로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 감압하에 용매를 증발시킨다. 수득된 결정을 에틸아세테이트로 세척하여 N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-벤질옥시카르보닐아미노메틸벤즈아미드 540 mg 을 얻는다.
PMR (DMSO-d6/TMS) δ : 4.29(2H,br). 5.06(2H,s), 7.30-7.40(5H,m), 7.44(2H,d,J=7.8Hz), 7.69(IH,d,J=4.9Hz), 7.91-7.97(3H,m), 8.39-8.44(2H,m), 10.77(1H,br), 13.53(1H,br)
(b) N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-벤질옥시카르보닐아미노메틸벤즈아미드 (540 mg), 15 % 염산-메탄올 (3 ㎖) 및 메탄올 (10 ㎖) 의 혼합물에 10 % 팔라듐 히드록사이드 카본 (250 mg) 을 가하고, 혼합물을 40℃ 에서, 수소 기류하에 2 시간동안 교반한다. 반응후, 촉매를 여과시켜 제거하고, 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 수득된 결정을 에탄올-에틸 아세테이트에서 재결정하여 N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸벤즈아미드 디히드로클로라이드 330 mg을 얻는다.
PMR (DMSO-d6/TMS) δ : 4.11-4.16(2H,m), 7.70(2H,d,J=8.3Hz), 7.89(1H,br), 8.08(2H,d,J=8.3Hz), 8.55-8.80(5H,m), 11.37(1H,m)
(c) 메탄올 (5 ㎖)-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 중 N-(1H-피라졸로[3,4.-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸벤즈아미드 디히드로클로라이드 (330 mg) 및 디이소프로필에틸아민 (500 mg) 의 혼합 용액에 피라졸-1-카르복사미딘 히드로클로라이드(284 mg)를 가하고 혼합물을 실온에서 8 시간동안 질소 기류하에 교반한다. 반응후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=3:1) 로 정제하여 백색 결정을 얻는다. 15 % 염산-메탄올로 결정을 염산염으로 전환시키고, 이 염산염을 메탄올-에테르에서 재결정하여 N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸벤즈아미드 디히드로클로라이드 모노히드레이트 205 mg 을 얻는다.
PMR (DMSO-d6/TMS) δ : 4.52(2H,br), 7.40(2H,br), 7.50(2H,d,J=8.3Hz),7.85(1H,br), 8.03(2H,d,J=8.3Hz), 8.34(1H,br), 8.55(2H,br)
실시예 12
N-(4-피리딜)-4-구아니디노메틸벤즈아미드 모노히드로클로라이드 모노히드레이트 (화합물 395 번)
매탄올 (7 ㎖) 중 N-(4-피리딜)-4-아미노메틸벤즈아미드 디히드로클로라이드 (550 mg) 및 디이소프로필에틸아민 (950 mg) 의 용액에 피라졸-1-카르복사미딘 히드로클로라이드(540 mg)를 가하고 혼합물을 실온에서 6 시간동안 질소 기류하에 교반한다. 반응후, 반응 혼합물을 감압하에 반으로 농축시키고, 침전된 결정에 에틸아세테이트를 가한다. 결정을 여과시켜 수집하고, 메탄올-에틸아세테이트로 재결정하여 융점이 244-248 ℃ 인 N-(4-피리딜)-4-구아니디노메틸벤즈아미드 모노히드로클로라이드 모노히드레이트 333 mg 을 얻는다.
PMR (DMSO-d6/TMS) δ : 4.49(2H,d,J=6.3Hz), 7.43(2H,br), 7.47(2H,d,J=8.3Hz), 7.96(2H,d,J=6.4Hz), 8.02(2H,d,J=8.3Hz), 8.21(1H,br), 8.55(2H,d,J=6.4Hz), 10.95(1H,br)
실시예 13
(R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-3-플루오로벤즈아미드 디히드로브로마이드 (화합물 139 번)
(a) 불화수소-피리딘 (20 ㎖) 중 메틸 (R)-3-아미노-4-(1-아세트아미도에틸) 벤조에이트 (2 g) 의 용액에 아질산 나트륨 (640 mg) 을 빙냉하에 가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한다. 반응후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조 및 농축시킨다. 수득진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=50:1) 로 정제하여 메틸 (R)-4-(1-아세트아미도에틸)-3-플루오로벤조에이트 690 mg 을 얻는다.
PMR (CDCl3/TMS) δ : 1.46(3H,d,J=6.8Hz), 1.97(3H,s), 3.88(3H,s), 5.22-5.29(1H,m), 6.05(1H.br), 7.32(1H,t,J=7.8Hz), 7.66(1H,dd,J=1.5,11.2Hz), 7.75(1H,dd,J=1.5,8.3Hz)
(b) 메틸 (R)-4-(1-아세트아미도에틸)-3-플루오로벤조에이트 (690 mg)를 2 N 염산(15 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 3 시간 동안 환류시킨다. 반응후, 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고. 추가로 톨루엔과 함께 가열한 뒤, 건조시켜 (R)-4-(1-아미노에틸)-3-플루오로벤조산 히드로클로라이드 (620 mg) 를 얻는다.
PMR (DMSO-d6/TMS) δ : 1.53(3H,d,J=6.8Hz), 4.63(1H.br), 7.70(1H,d,J=10.7Hz), 7.84(2H,m) 8.79(3H,br), 13.38(1H,br)
(c)(R)-4-(1-아미노에틸)-3-플루오로벤조산 염산염 (610 mg) 및 수산화나트륨 (390 mg) 의 수용액 (10 ㎖)에 벤질옥시카르보닐 클로라이드 (710 mg) 를 적가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반한다. 반응후, 진한 염산을 반응 혼합물에 가하여 동일하게 산성으로 만들고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 혼합물을 건조시키고 감압하에 용매를 증발시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (클로로포름:매탄올=40:1) 로 정제하여 (R)-4-(1-벤질옥시카르보닐아미노에틸)-3-플루오로벤조산 520 mg 들 얻는다.
PMR (DMSO-d6/TMS) δ : 1.33(3H,d,J=7.3Hz), 4.93-5.03(3H,m), 7.30-7.35(5H.m), 7.47(1H,t,J=7.8Hz), 7.58(1H.d,J=10.8Hz), 7.74(1H,d,J=8.3Hz), 8.02(1H.d,J=7.8)
(d) 디클로로메탄 (7 ㎖) 중 (R)-4-(1-벤질옥시카르보닐아미노에틸)-3-플루오로벤조산 (520 mg) 용액에 티오닐 클로라이드 (7 ㎖) 및 디메틸포름아미드 (1 방울) 를 가하고, 혼합물을 4 시간동안 교반한다. 반응후, 감압하에 용매를 증발시켜 (R)-4-(1-벤질옥시카르보닐아미노에틸)-3-플루오로벤조일 클로라이드를 결정으로서 얻는다. 이어서, 결정을 디클로로메탄 (12 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 이 용액을 디클로로메탄 (5 ㎖) 중 4-아미노피리딘 (140 mg) 및 디이소프로필에틸아민 (210 mg) 의 용액에 적가하고, 혼합물을 1 시간동안 교반한다. 반응후, 물을 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 혼합물을 물로 세척하고 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시키고, 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=20:1) 로 정제하여 (R)-N-(4-피리딜)-4-(1-벤질옥시카르보닐아미노에틸)-3-플루오로벤즈아미드 560 mg 을 얻는다.
PMR (DMSO-d6/TMS) δ : 1.36(3H,d,J=7.3Hz), 4.99(3H,m), 7.34(5H,m), 7.55(1H,t,J=7.8Hz), 7.75(4H,m), 8.04(1H,d,J=7.8Hz), 8.47(2H,d,J=5.4Hz), 10.57(1H,s)
(e) (R)-N-(4-피리딜)-4-(1-벤질옥시카르보닐아미노에틸)-3-플루오로벤즈아미드 (550 mg) 에 25 % 브롬화 수소-아세트산 용액 (8 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을실온에서 3 시간 동안 교반한다. 반응후, 감압하에 용매를 증발시킨다. 수득된 결정을 에테르로 세척하고, 메탄올에서 재결정하여 융점이 294 ℃ (분해) 인 (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-3-플루오로벤즈아미드 디히드로브로마이드 360 mg 을 얻는다.
[α]D=+4.2°(메탄올 c=1)
PMR (DMSO-d6/TMS) δ : 1.54(3H,d,J=6.9Hz), 4.74(1H,m) 7.83(1H,t,J=7.8Hz), 7.98(2H,m), 8.33(2H.d.J=6.8Hz), 8.51(3H.br), 8.80(2H,d,J=6.8Hz), 11.57(1H,s)
실시예 14
N-(4-피리딜)-4-아미노메틸벤즈아미드 디히드로클로라이드, 융점 300 ∼ 301 ℃ (화합물 1)
실시예 15
N-(4-피리딜)-4-아미노메틸-2-히드록시벤즈아미드 디히드로클로라이드 1/2 히드레이트, 융점 279 ℃ (분해) (화합물 46)
실시예 16
N-(4-피리딜)-4-(2-아미노에틸)벤즈아미드 디히드로브로마이드 1/2 히드레이트, 융점 286 ℃ (분해) (화합물 18)
실시예 17
N-(4-피리딜)-4-아미노메틸-3-니트로벤즈아미드 디히드로클로라이드 1/2 히드레이트, 융점 284℃ (분해) (화합물 53)
실시예 18
N-(4-피리딜)-3-이미노-4-아미노메틸벤즈아미드 트리히드로클로라이드, 융점 270 ℃ (분해) (화합물 55)
실시예 19
(S)-(-)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 디히드로클로라이드, 융점 278 ∼ 279 ℃ [α]D=-5.6°(메탄올, c=1) (화합물 2, S-형)
실시예 20
(S)-(-)-N-(4-피리딜)-2-(1-아미노에틸)렌즈아미드 디히드로클로라이드, 융점 193 ∼ 195 ℃ [α]D=-3.2°(메탄올, c=1) (화합물 34, S-형)
실시예 21
N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-아미노-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드
실시예 22
N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-3-아미노-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드
실시예 23
N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-3-플루오로벤즈아미드
실시예 24
N-(4-피리딜)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)-3-플루오로벤즈아미드
실시예 25
N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-3-클로로벤즈아미드
실시예 26
N-(4-피리딜)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)-3-클로로벤즈아미드
실시예 27
N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-3-클로로벤즈아미드
실시예 28
N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)-3-클로로벤즈아미드
실시예 29
N-(1H-피라졸로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-3-클로로벤즈아미드
실시예 30
N-(1H-피라졸로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)-3-클로로벤즈아미드
실시예 31
N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-3-플루오로벤즈아미드
실시예 32
N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)-3-플루오로벤즈아미드
실시예 33
N-(1H-피라졸로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-3-플루오로벤즈아미드
실시예 34
N-(1H-피라졸로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)-3-플루오로벤즈아미드
실시예 35
N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-3-브로모벤즈아미드
실시예 36
N-(4-피리딜)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)-3-브로모벤즈아미드
실시예 37
N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-3-브로모벤즈아미드
실시예 38
N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)-3-브로모벤즈아미드
실시예 39
N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-3-브로모벤즈아미드
실시예 40
N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)-3-브로모벤즈아미드
실시예 41
N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-3-메틸벤즈아미드
실시예 42
N-(4-피리딜)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)-3-메틸벤즈아미드
실시예 43
N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-3-메틸벤즈아미드
실시예 44
N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)-3-메틸벤즈아미드
실시예 45
N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-3-메틸벤즈아미드
실시예 46
N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)-3-메틸벤즈아미드
실시예 47
N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-3-에틸벤즈아미드
실시예 48
N-(4-피리딜)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)-3-에틸벤즈아미드
실시예 49
N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-3-에틸벤즈아미드
실시예 50
N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)-3-에틸벤즈아미드
실시예 51
N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-3-에틸벤즈아미드
실시예 52
N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)-3-에틸벤즈아미드.
실시예 53
N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-3-프로필벤즈아미드
실시예 54
N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-3-시아노벤즈아미드
실시예 55
N-(4-피리딜)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)-3-시아노벤즈아미드
실시예 56
(R)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-3-시아노벤즈아미드
실시예 57
N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)-3-시아노벤즈아미드
실시예 58
N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸-3-시아노벤즈아미드
실시예 59
N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-2-시아노벤즈아미드
실시예 60
N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)-3-시아노벤즈아미드
실시예 61
N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-3-아디노메틸벤즈아미드
실시예 62
N-(4-피리딜)-4-(l-아미노에틸)-3-메톡시벤즈아미드
실시예 63
N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-3-메톡시벤즈아미드
실시예 64
N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-3-메톡시벤즈아미드
실시예 65
N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-2-메틸벤즈아미드
실시예 66
N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-2-메틸벤즈아미드
실시예 67
N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-2-메틸벤즈아미드
실시예 68
N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-2-플루오로벤즈아미드
실시예 69
N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-2-플루오로벤즈아미드
실시예 70
N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-2-플루오로벤즈아미드
실시예 71
(R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-2-클로로벤즈아미드 디히드로브로마이드 모노히드레이트, 융점 248 ℃ (분해), [α]D=+4.7° (메탄올, c=0.5) (화합물 142)
실시예 72
N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-2-클로로벤즈아미드
실시예 73
N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-2-클로로벤즈아미드
실시예 74
N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-2-브로모벤즈아미드
실시예 75
N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-2-브로모벤즈아미드
실시예 76
N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-2-브로모벤즈아미드
실시예 77
N-(4-피리딜)-2-아미노-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드
실시예 78
N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-아미노-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드
실시예 79
N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-아미노-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드
실시예 80
N-(4-피리딜)-4-(1-아미노-2-플루오로에틸)벤즈아미드
실시예 81
N-(4-피리딜)-4-(1-아미노-2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드
실시예 82
N-(4-피리딜)-4-(1-아미노-1-시클로프로필)벤즈아미드
실시예 83
N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노-1-시클로프로필)벤즈아미드
실시예 84
N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노-1-시클로프로필)벤즈아미드
실시예 85
N-(4-피리딜)-4-(1-아미노-1-프로필)벤즈아미드
실시예 86
N-(4-피리딜)-4-아미노메틸-3,5-디플루오로벤즈아미드
실시예 87
N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸-3,5-디플루오로벤즈아미드
실시예 88
N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸-3,5-디플루오로벤즈아미드
실시예 89
N-(4-피리딜)-4-아미노메틸-3,5-디메틸벤즈아미드
실시예 90
N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸-3,5-디메틸벤즈아미드
실시예 91
N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸-3,5-디메틸벤즈아미드
실시예 92
N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-3-카르바모일벤즈아미드
실시예 93
N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-3-카르바모일벤즈아미드
실시예 94
N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-3-카르바모일벤즈아미드
실시예 95
N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-3-메틸카르바모일벤즈아미드
실시예 96
N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-3-메틸카르바모일벤즈아미드
실시예 97
N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-3-메틸카르바모일벤즈아미드
실시예 98
N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-3-메틸티오벤즈아미드
실시예 99
N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-3-메틸술포닐벤즈아미드
실시예 100
N-(1H-2,3-디히드로피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드
실시예 101
N-(1H-2,3-디히드로-2-옥소피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드
실시예 102
N-(1H-3-메틸피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드
실시예 103
N-(1H-2,3-디메틸피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드
실시예 104
N-(1H-3-메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드
실시예 105-a
N-(2-아미노-4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드
실시예 105-b
N-(2-아세틸아미노-4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드
실시예 106
N-(4-피리딜)-4-(1-아미노메틸-1-메틸에틸)벤즈아미드
실시예 107
N-(4-피리딜)-4-(2-아미노-2-메틸프로필)벤즈아미드
실시예 108
2-(1-아미노에틸)-5-(4-피리딜카르바모일)벤조산
실시예 109
2-(1-아미노에틸)-5-((1H-프롤로[2,3-b]피리딘-4-일)카르바모일)벤조산
실시예 110
N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸벤즈아미드
실시예 111
N-(1H-2,3-디히드로피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸벤즈아미드
실시예 112
N-(1H-2,3-디메틸피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸벤즈아미드
실시예 113
N-(1H-2,3-디히드로-2-옥소피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸벤즈아미드
실시예 114
N-(1H-3-메틸피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸벤즈아미드
실시예 115
N-(1H-3-메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸벤즈아미드
실시예 116
N-(4-피리딜)-4-(1-구아니디노에틸)벤즈아미드
실시예 117
N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-구아니디노에틸)벤즈아미드
실시예 118
N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-구아니디노에틸)벤즈아미드
실시예 119
N-(4-피리딜)-4-(1-구아니디노-1-메틸에틸)벤즈아미드
실시예 120
N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-구아니디노-1-메틸에틸)벤즈아미드
실시예 121
N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(3-메틸구아니디노-1-메틸에틸)벤즈아디드
실시예 122
N-(4-피리딜)-4-(3-에틸구아니디노)메틸벤즈아미드
실시예 123
N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(3-에틸구아니디노)메틸벤즈아미드
실시예 124
N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(3-에틸구아니디노)메틸벤즈아미드
실시예 125
N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(3-프로필구아니디노)메틸벤즈아미드
실시예 126
N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(3-프로필구아니디노)메틸벤즈아미드
실시예 127
R-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-(3-프로필구아니디노)에틸)벤즈아미드 디히드로클로라이드 디히드레이트, 융점 205∼210 ℃ (분해), [α]D=+9.3° (메탄올, c=0.5) (화합물 456)
실시예 128
N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(3-부틸구아니디노)메틸벤즈아미드
실시예 129
N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(3-부틸구아니디노)메틸벤즈아미드
실시예 130
N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(3-페닐구아니디노)메틸벤즈아미드
실시예 131
N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(3-페닐구아니디노)메틸벤즈아미드
실시예 132
N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(3-벤질구아니디노)메틸벤즈아미드
실시예 133
N-(1H-피졸로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(3-벤질구아니디노)메틸벤즈아미드
실시예 134
N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(3-(2-페닐에틸)구아니디노)메틸벤즈아미드
실시예 135
N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(3-(2-페닐에틸)구아니디노)메틸벤즈아미드
실시예 136
N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(3,3-디메틸구아니디노)메틸벤즈아미드
실시예 137
N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(3,3-디메틸구아니디노)메틸벤즈아미드
실시예 138
N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(2,3-디메틸구아니디노)메틸벤즈아미드
실시예 139
N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(2,3-디메틸구아니디노)메틸벤즈아미드
실시예 140
N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(2,3-디에틸구아니디노)메틸벤즈아미드
실시예 141
N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(2,3-디에틸구아니디노)메틸벤즈아미드
실시예 142
N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(이미다졸린-2-일)-아미노메틸벤즈아미드
실시예 143
N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(이미다졸린-2-일)아미노메틸벤즈아미드
실시예 144
N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(이미다졸-2-일)아미노메틸벤즈아미드
실시예 145
N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(이미다졸-2-일)아미노메틸벤즈아미드
실시예 146
N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(피리미딘-2-일)아미노메틸벤즈아미드
실시예 147
N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(피리미딘-2-일)아미노메틸벤즈아미드
실시예 148
N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(이미다졸-2-일)아미노메틸벤즈아미드
실시예 149
N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(티아졸-2-일)아미노메틸벤즈아미드
실시예 150
(R)-(-)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-3-아지도벤즈아미드 디히드로브로마이드 1/2 히드레이트 (화합물 555)
(a) 질산나트륨 (440 mmg) 을 메틸 (R)-3-아미노-4-(1-아세틸아미노에틸) 벤조에이트 (1.38 g), 진한 염산 (3 ml) 및 물 (9 ml) 의 혼합물에 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30 분간 교반시킨다. 물 (9ml) 중 아지드화나트륨 (420 mg) 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반시킨다. 반응 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척한다. 혼합물을 건조시키고, 용매를 증발시켜 백색 결정인 메틸 (R)-4-(1-아세틸아미노에틸)-3-아지도벤조에이트를 수득한다.
(b) 2 N 염산 (25 ml) 중 메틸 (R)-4-(1-아세틸아미노에틸)-3-아지도벤조에이트 (1.6 g) 의 용액을 8 시간 동안 가열하에 환류시킨다. 반응 후, 혼합물을 감안하에서 농축시키고, 톨루엔과 함께 비등시켜 조 (R)-3-아지도-4-(1-아디노에틸)벤조산 (1.7 g) 을 수득한다. 이어서, 혼합물을 물 (25 ml) 중 수산화나트륨 (0.85 g) 의 용액에 첨가한다. 벤질옥시카르보닐 클로라이드 (1.56 g) 을 적가하고, 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 교반시킨다.
반응후. 용액을 진한 염산으로 pH 4 가 되도록 조정한다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 물로 세척하여 건조시킨다. 용매을 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름: 메탄올 = 30:1) 로 정제하여 탁한 황색인 (R)-3-아지도-4-(1-벤질옥시카르보닐 아미노에틸)벤조산 1.6 g 을 수득한다.
(c) 티오닐 클로라이드 (4 ml) 및 디메틸포름아미드 (1 방울) 을 디클로로메탄 (20 ml) 중 (R)-3-아지도-4-(1-벤질옥시카르보닐아미노에틸)벤조산의 용액에 첨가하고, 혼합물을 가열하에 2 시간 동안 환류시킨다. 반응 후, 용매를 감압하에 증발시킨다. 수득된 잔류물을 벤젠과 함께 비등시켜 황색 결정인 (R)-3-아지도-4-(1-벤질옥시카르보닐아미노에틸)벤조일 클로라이드 1.65 g 을 수득한다.
이어서, 디이소프로필에틸아민 (730 mg) 을 디클로로메탄 (5 ml) 및 아세토니트릴 (25 ml) 중 4-아미노-1-t-부톡시카르보닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 용액에 첨가하고, 디클로로메탄 (10 ml) 중 (R)-3-아지도-4-(1-벤질옥시카르보닐아미노에틸)벤조일 클로라이드의 용액을 적가하고, 이어서 4 시간 동안 실온에서 교반시킨다. 반응 후, 물을 반응 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 물로 세척하여 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시킨다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 50:1) 로 정제하여 황색 무정형인 (R)-N-(1-t-부톡시카르보닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-3-아지도-4-(2-벤질옥시카르보닐아미노에틸)벤즈아미드 2.0 g 을 수득한다.
(d) (R)-N-(1-t-부톡시카르보닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-3-아지도-4-(2-벤질옥시카르보닐아미노에틸)벤즈아미드 (2.0 g) 을 98 % 포름산 (25 ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 1 시간 동안 교반시킨다. 반응 후, 용매를 감압하에 증발시킨다. 클로로포름 (120 ml) 을 수득된 잔류물에 첨가한다.
혼합물을 1 N 수산화나트륨 (10 ml ×2) 및 물로 세척하여, 건조시킨다. 용매를 감안하에 증발시킨다. 수득된 잔류물에 결정화를 위한 에탄올-에틸 아세테이트를 첨가한다. 혼합물을 클로로포름-에탄올로 부터 재결정하여 백색 결정인 (R)-N(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-3-아지도-4-(1-벤질옥시카르보닐아미노에틸)벤즈아미드 600 mg 을 수득한다.
(e) 25 % 브롬화수소-아세트산 용액 (4 ml) 을 (R)-N-(1H-피롤로[2.3b]피리딘-4-일)-3-아지도-4-(1-벤질옥시카르보닐아미노에틸)벤즈아미드 (400 mg) 에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반시킨다. 반응 후, 용매를 감압하에 증발시킨다. 수득된 결정을 에탄올-에틸 아세테이트로 부터 재결정하여 융점이 216∼219 ℃ 인 백색 결정의 (R)-(-)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일(1-아미노에틸)-3-아지도벤즈아미드 디히드로브로마이드 1/2 히드레이트 285 mg을 수득한다.
[α]D= -14.4 ° (메탄올, c=0.5)
실시예 151
(R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-2-니트로벤즈아미드 디히드로브로마이드 1/2 히드레이트, 융점 240 ∼ 244℃ (분해).
[α]D= +3.7 ° (메탄올, c=0.5) (화합물 126)
실시예 152
(R)-(-)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-3-에톡시벤즈아미드 디히드로클로라이드 1/2 히드레이트, 융접 288 ℃ (분해), [α]D= -7.7 ° (메탄올, c=0.5) (화합물 121).
실시예 15 3
(R)-(+)-N-(3-요오드-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 디히드로클로라이드 1/2 히드레이트, (화합물 571).
클로라민-T (18 mg) 을 (R)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 (20 mg) 및 메틸요오드 (10 mg)의 수용액 (2 ml)의 혼합물에 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반시킨다.
반응 후, 5 % 소듐 티오술페이트 (0.17 ml) 및 1 N 수산화나트륨 (2 ml) 을 첨가한다. 혼합물을 클로로포름-메탄올 (10:1) 로 추출하고, 물로 세척하여 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시킨다. 염산-메탄올 용액 (1 ml) 을 수득된 결정에 첨가하여 그의 염화수소물을 수득한다. 염화수소물을 메탄올-에테르로 부터 재결정하여 융점이 244∼248 ℃ (분해) 의 융점을 갖는 탁한 황색 결정인 (R)-(+)-N-(3-요오드-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 디히드로클로라이드 1/2히드레이트를 15 mg 수득한다.
[α]D= +8.5°(메탄올, c=0.1)
실시예 154
(R)-(+)-N-(3-요오드-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-3-아지도벤즈아미드, 융점 185∼189 ℃ (분해), [α]D= +13.5° (메탄올. c=0.05) (화합물 556)
실시예 155
(R)-(-)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-3-히드록시벤즈아미드 디히드로클로라이드, 융점 262∼266 ℃ (분해), [α]D= -7.9 ° (메탄올, c=0.5) (화합물 117)
실시예 156
N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸-3-니트로벤즈아미드 디히드로브로마이드 모노히드레이트, 융점 185∼189 ℃ (분해), (화합물 560)
실시예 157
(R)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-구아니디노에틸)-3-니트로벤즈아미드 디히드로브로마이드 모노히드레이트 (화합물 561)
융점 265∼275 ℃ (분해)
PMR (DMSO-d6/TMS) δ : 1.60 (3H,d,J=6.8Hz), 4.00-5.00 (4H,brs), 5.27 (1H,qd,J=6.8,1.9Hz), 7.00-7.50 (3H,m), 7.75 (1H,m), 7.83 (1H,m), 8.30-8.60 (4H,m). 8.65 (1H,d,J=1.9Hz), 11.19 (1H,brs), 13.00(1H,m)
실시예 158
N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸-2-니트로벤즈아미드 (화합물 562)
실시예 159
(R)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-2-니트로벤즈아미드 디히드로브로마이드 모노히드레이트 (화합물 360)
(a) (R)-(1-(N-벤질옥시카르보닐)아미노에틸)-2-니트로벤조산 (0.9 g) 을 염화티오닐 (5 ml) 중에 용해시키고, 용액을, 실온에서 1 시간동안 교반시킨다. 반응후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 톨루엔과 함께 3 회 더 비등시켜 황색 오일인 (R)-(1-(N-벤질옥시카르보닐)아미노에틸)-2-니트로벤조일 클로라이드를 수득한다. 이어서, 디클로로메탄 (5 ml) 중 (R)-(1-(N-벤질옥시카르보닐)아미노에틸)-2-니트로벤조일 클로라이드의 용액을 4-아미노-1-트리틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (1 g), 트리에틸아민 (0.74 ml) 및 디클로로메탄 (7 ml)의 혼합물에 적가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 시간동안 교반시킨다. 반응 후, 반응 혼합물을 물 (50 ml) 로 세척하여 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시켜 황색 고체인 (R)-N-(1-트리틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-(N-벤질옥시카르보닐)아미노에틸)-2-니트로벤즈아미드를 1.5 g 수득한다.
융점 159∼161 ℃
PMR (CDCl3/TMS) δ : 1.40 (3H,d,J=6.2Hz), 4.75 (1H,m), 4.92 (1H,d,J=2.2Hz), 5.00 (1H,d,J=2.2Hz), 5.23 (1H,m). 7.00-7.40 (17H,m), 7.56 (1H,s), 7.90 (1H,s), 8.15 (1H,s), 8.35 (1H,m), 9.08 (1H,brs)
(b) (R)-N-(1-트리틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-(N-벤질옥시카르보닐)아미노에틸)-2-니트로벤즈아미드 (0.5 g) 을 25 % 수소화브롬산-아세트산 용액중에 용해시키고, 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반시킨다. 반응 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔류물을 헥산-에틸아세테이트의 혼합 용매로 세척하고, 메탄올-에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 결정화시켜 탁한 황색 결정인 (R)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-2-니트로벤즈아미드 디히드로브로마이드 모노히드레이트를 0.31 g 수득한다.
융점 220∼225 ℃ (분해)
PMR (DHSO-d6/TMS) δ : 1.56 (3H,d,J=6.9Hz), 4.00-5.00 (4H,brs), 4.72 (1H,m), 7.90 (1H,m), 7.98 (1H,d,J=7.8Hz), 8.05 (1H,d,J=7.8Hz), 8.44-8.56 (6H,m), 11.61 (1H,brs)
실시예 160
(R)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-구아니디노에틸)-2-니트로벤즈아미드 (화합물 563)
(a) N, N'-디벤질옥시카르보닐-S-메틸이소티오우레아 (215 mg) 을 (R)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-2-니트로벤즈아미드 디히드로브로마이드 모노히드레이트 (224 mg), 트리에틸아민 (0.25 ml) 및 메탄올(5 ml) 의 혼합물에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 및 40 ℃ 에서 7.5 시간 동안 교반시킨다. 반응 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 탁한 황색 오일인 (R)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-(2',3'-디벤질옥시카르보닐)구아니디노에틸))-2-니트로벤즈아미드를 166 mg 수득한다.
(b) (R)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-(2',3'-디벤질옥시카르보닐)구아니디노에틸))-2-니트로벤즈아미드 (165 mg) 을 25 % 브롬화수소산-아세트산 용액 (3 ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 40 ℃ 에서 5 시간 동안 교반시킨다. 반응 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔류물을 메탄올-에틸 아세테이트의 혼합된 용매로 부터 결정화시키고, 동일한 용매로 부터 재결정시켜 백색 결정인(R)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-구아니디노에틸)-2-니트로벤즈아미드를 140 mg 수득한다.
PMR (DMSO-d6/TMS) δ : 1.57 (3H,d,J=6.8Hz), 4.00-4.50 (4H,brs), 5.20 (1H,m), 7.00-7.40 (3H,m), 7.80-9.00 (7H,m), 11.47 (1H,m), 13.00 (1H.m)
실시예 161
(R)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-2-아지도벤즈아미드 (화합물 558)
실시예 162
(R)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-아지도-4-(1-구아니디노에틸)벤즈아미드 (화합물 565)
실시예 163
(R)-5-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)카르바모일)-2-(1-아미노에틸)벤조산 (화합물 369)
실시예 164
메틸 (R)-5-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)카르바모일)-2-(1-아미노에틸)벤조에이트 (화합물 371)
실시예 165
N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3,5-디메틸-4-구아니디노메틸벤즈아미드 (화합물 566)
실시예 166
N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노벤즈아미드 디히드로브로마이드 모노히드레이트 (화합물 567)
융점 286∼290 ℃ (분해)
PMR (DMSO-d6/TMS) δ : 1.80-4.30 (4H,brs), 7.42 (2H,d,J=8.7Hz), 7.60-7.80 (4H,m), 8.10 (2H,d,J=8.7Hz), 8.51 (1H,m), 9.96 (1H.s). 10.98 (1H,brs)
실시예 167
(R)-N-(1H-피라졸로[3.4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-3-니트로벤즈아미드 디히드로브로마이드 모노히드레이트 (화합물 359)
융점 198∼210 ℃ (분해)
PMR (DMSO-d6/TMS) δ : 1.61 (3H,d,J=6.9Hz), : 3.60-4.00 (4H,brs), 5.90 (1H,m), 7.75 (1H,m), 8.05(1H,m), 8.31-8.48 (6H,m), 8.64 (1H,s), 11.14 (1H,brs)
실시예 168
(R)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-(이미다졸-2-일)에틸)벤즈아미드 (화합물 526)
실시예 169
(R)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-3-니트로벤즈아미드 (화합물 311).
실시예 170
(R)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-3-아지도벤즈아미드 (화합물 557)
실시예 171
(R)-N-(4-피리딜)-4-(1-구아니디노에틸)벤즈아미드 (화합물 396)
실시예 172
(R)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-구아니디노에틸)벤즈아미드 디히드로클로라이드 모노히드레이트 (화합물 511)
융점 210∼216 ℃ (분해)
PMR (DMSO-d6/TMS) δ : 1.46 (3H.d,J=6.8Hz). 4.01 (4H.m), 4.91 (1H,m), 7.24 (3H,m), 7.54 (2H,d,J=8.3Hz), 7.80 (1H,m), 8.00 (2H,d,J=8.3Hz), 8.48 (3H,m), 11.00 (1H,m), 13.75 (1H,m)
실시예 173
(R)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-구아니디노에틸)벤즈아미드 (화합물 118)
실시예 174
N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노-2-히드록시에틸)벤즈아미드 디히드로브로마이드 모노히드레이트 (화합물 568)
(a) 수소화붕소나트륨 (296 mg) 을 메탄올 (20 ml) 중 N-벤질옥시카르보닐-4-메톡시카르보닐페닐글리신 (700 mg) 의 용액에 실온에서 점차적으로 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 4 시간 동안 교반시킨다. 반응 후, 용매를 감압하에 증발시킨다. 1N 염산을 수득된 잔류물에 첨가한다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 물로 세척하여 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시킨다. 수득된 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로 부터 재결정하여 백색 분말인 메틸 4-(1-(N-벤질옥시카르보닐)아미노-2-히드록시에틸)벤조에이트를 510 mg 수득한다.
PMR (CDCl3/TMS) δ : 3.86 (1H,m), 3.89 (3H,s), 3.92 (2H,d,J=8Hz), 4.88 (1H,brs), 5.08 (2H,m), 7.20-7.50 (17H,m). 8.00 (2H,d,J=8Hz)
(b) 디이소프로필에틸아민 (0.418 ml) 및 트리틸 브로마이드 (740 mg) 을 디클로로메탄 (20 ml) 중 메틸 4-(1-(N-벤질옥시카르보닐)아미노-2-히드록시에틸)벤조에이트 (500 mg) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 9 시간 동안 교반시킨다. 반응후, 물을 반응 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 물로 세척하여 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시킨다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 탁한 황색 결정인 메틸 4-(1-(1-벤질옥시카르보닐)아미노-2-트리틸옥시에틸)벤조에이트(890 mg) 을 890 mg 수득한다.
PMR (CDCl3/TMS) δ : 3.44(2H d,J=8Hz), 3.88 (3H, s), 4.87(1H,brs), 5.02(2H,m), 5.48 (1H,brs), 7.15-7.40 (22H.m), 7.97 (2H,d,J=8Hz)
(c) 수산화나트륨 (62 mg)의 수용액 (5 ml) 을 메틸 4-(1-(N-벤질옥시카르보닐)아미노-2-트리틸옥시에틸)벤조에이트 (890 mg), 메탄올 (20 ml) 및 디옥산 (5 ml) 의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 가열하에 환류시킨다. 반응 후, 용매를 감압하에 증발시킨다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로정제하여 4-(1-(N-벤질옥시카르보닐)아미노-2-트리틸옥시에틸)벤조산 (330 mg) 을 330 mg 수득한다.
PMR (CDCl3/TMS) δ : 3.38 (2H,brs), 4.90 (1H,brs), 5.08(2H,m), 5.55 (1H,brs), 7.15-7.45 (22H,m), 8.04 (2H,d,J=8Hz)
(d) 티오닐 클로라이드 (0.035 ml) 및 피리딘 (0.04 ml)을 디클로로메탄 (10 ml) 중 4-(1-(N-벤질옥시카르보닐)하미노-2-트리틸옥시에틸)벤조산 (200 mg) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨다. 반응 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 톨루엔과 함께 3 회 더 비등시키고, 결정인 4-(1-(N-벤질옥시카르보닐)아미노-2-트리틸오시에틸)벤조일 클로라이드를 수득한다. 이어서, 디클로로메탄 (5 ml) 중 4-(1-(N-벤질옥시카르보닐)아미노-2-트리틸옥시에틸)벤조일 클로라이드 용액을 4-아미노-1-트리틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (130 mg), 디이소프로필에틸아민 (0.08 ml) 및 디클로로메탄 (10 ml) 의 혼합물에 적가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반시킨다. 반응 후, 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 물로 세척하여 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시킨다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 탁한 황색 오일인 N-(1-트리틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-(N-벤질옥시카르보닐)아미노-2-트리틸옥시에틸)벤즈아미드 260 mg 을 수득한다.
PMS (CDCl3/TMS) δ : 3.37 (2H,brs), 4.80 (1H,brs), 5.04 (2H,m), 5.50 (1H,brs), 7.10-7.40 (35H,m), 7.68 (1H,d,J=4Hz), 7.75 (2H,d,J=8Hz). 8.00(2H,d,J=8Hz), 8.04 (1H,s), 8.60 (1H,brs), 8.64 (1H,d,J=4Hz)
(e) 25 % 브롬화수소산-아세트산 용액 (10 ml) 을 N-(1-트리틸-1H-피라졸로 [3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-(N-벤질옥시카르보닐)아미노-2-트리틸옥시에틸)벤즈아미드에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반시킨다. 반응 후, 혼합물을 감압하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 첨가한다. 수득된 무정형 결정을 메탄올-에틸 아세테이트로 부터 결정화하여 탁한-황색 무정형 결정인 N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노-2-히드록시에틸)벤즈아미드 디히드로브로마이드 모노히드레이트 60 mg 을 수득한다.
융접 214∼216℃ (분해)
PMR (DMSO-d6/TMS) δ : 4.36 (2H,d,J=4Hz), 4.77 (1H,m), 7.69 (2H,d,J=8Hz), 7.79 (1H,brs), 8.08 (2H,d,J=8Hz), 8.45 (1H,brs), 8.62 (3H,brs), 10.91 (1H,brs)
실시예 175
N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸-3,5-디메틸벤즈아미드 (화합물 559)
실시예 176
2-아미노-2-(4-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)카르바모일)페닐)아세트산 (화합물 569).
실시예 177
N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸-3-니트로벤즈아미드 디히드로브로마이드 디히드레이트 융점 205∼207 ℃ (화합물572)
실시예 178
N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸-2-시아노벤즈아미드 (화합물 573)
실시예 179
(R)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노메틸)-2-시아노벤즈아미드 (화합물 392)
제형예 1 : 정제
본 발명의 화합물 10.0 mg
락토스 50.0 mg
옥수수 전분 20.0 mg
결정형 셀룰로스 29.7 mg
폴리비닐피롤리돈 K30 5.0 mg
탈크 5.0 mg
스테아르산 마그네슘 0.3 mg
120.0 mg
본 발명의 화합물, 락토스, 옥수수 전분 및 결정형 셀룰로스를 혼합시킨다. 혼합물을 폴리비닐피롤리돈 K30 의 접착 용액으로 혼련시켜, 20-메쉬 체를 통과시켜 과립을 수득한다. 입자를 50 ℃ 에서 2 시간 동안 건조시키고, 24-메쉬 체를 통과시킨다. 탈크 및 스테아르산 마그네슘을 첨가하고, 혼합물을 7 mm 직경 파운더로천공시켜 각각 120 mg 중량을 갖는 정제를 수득한다.
제형예 2 : 캡슐
본 발명의 화합물 10.0 mg
락토스 70.0 mg
옥수수 전분 35.0 mg
폴리비닐피롤리돈 K30 2.0 mg
탈크 2.7 mg
스테아르산마그네슘 0.3 mg
120.0 mg
본 발명의 화합물, 락토스, 옥수수 전분 및 결정형 셀룰로스를 혼합시킨다. 혼합물을 폴리비닐피롤리돈 K30 의 접착 용액으로 혼련시키고, 20-메쉬 체를 통과시켜 과립을 수득한다. 입자를 50 ℃ 에서 2 시간 동안 건조시키고, 24-메쉬 체를 통과시킨다. 탈크 및 스테아르산 마그네슘을 첨가하고, 혼합물을 경질 캡슐 (No.4) 에 충진시켜, 120 mg 을 각기 함유하는 캡슐을 수득한다.
본 발명의 화합물은 장기 지속성 신장 및 말초 순환 개선 작용 뿐 아니라 강한 평활근 이완 작용을 가지며 종래의 칼슘 길항제와 같이 저혈압 작용 및 대뇌, 관상 혈관 확장 작용을 나타낸다. 칼슘 길항제와는 달리, 이것은 경구 투여되어 여러 길항제에 의해 야기되는 혈관 수축을 억제하며, 프로필락시스 및 관상, 대뇌, 신장 및 말초 혈관에서의 순환 장해의 치료용의 강력하고 장기 작용성인 시약, 고혈압, 협심증 및 신장 및 말초 순환 장해의 치료제, 대뇌 혈관 경련의 저해제 등으로서 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 천식 치료제로서 유용하다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1 의 벤즈아미드 화합물, 그의 이성체 및 약제학적으로 허용가능한 그의 산부가염.
    [화학식 1]
    [식 중,
    R은 수소, 알킬, 또는 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐 또는 임의로는 고리상에 치환체를 갖는 아르알킬, 또는 화학식 2 의 기
    [화학식 2]
    {식 중, R6은 수소, 알킬 또는 식 : -NR8R9(식 중, 동일 또는 상이한 R8및 R9은 각각 수소, 알킬, 아르알킬 또는 페닐이다) 이며,
    R7은 수소, 알킬, 아르알킬, 페닐, 니트로 또는 시아노이거나,
    R6및 R7은 결합하여 임의로는 산소 원자, 황 원자 또는 고리내에 부가적으로 임의로 치한된 질소 원자를 갖는 헤테로사이클을 형성한다} 이며;
    R1은 수소, 알킬, 또는 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐 또는 고리상에 치환체를 갖는 아르알킬이거나;
    R 및 R1은 인접한 질소 원자와 결합하여 산소 원자, 황 원자 또는 부가적으로 고리내에 임의로 치환된 질소원자를 갖는 헤테로사이클을 형성하며;
    동일 또는 상이한 R2및 R3은 각각 수소, 알킬, 아르알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 히드록시, 알콕시, 아르알킬옥시, 시아노, 아실, 메르캅토, 알킬티오, 아르알킬티오, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알킬카르바모일 또는 아지드이며 ;
    R4은 수소 또는 알킬이며,
    R5은 질소를 포함하는 헤테로사이클로서 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 트리아진, 피라졸, 트리아졸, 피롤로피리딘, 피라졸로피리딘, 이미다조피리딘, 피롤로피리미딘, 피라졸로피리미딘, 이미다조피리미딘, 피롤로트리아진, 피라졸로트리아진, 트리아졸로피리딘, 트리아졸로피리미딘, 신노린, 퀴나졸린, 퀴놀린, 피리도피리다진, 피리도피라진, 피리도피리미딘, 피리미도피리미딘, 피라지노피리미딘, 나프틸리딘, 테트라졸로피리미딘, 티에노피리딘, 티에노피리미딘, 티아졸로피리딘, 티아졸로피리미딘, 옥사졸로피리딘, 옥사졸로피리미딘, 푸로피리딘, 푸로피리미딘, 2,3-디히드로피롤로피리딘, 2,3-디히드로피롤로피리미딘, 5,6,7,8-테트라히드로피리도-[2,3-d]피리미딘, 5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프틸리딘 및 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린으로 구성된 군으로부터 선택하며 (단, 상기 질소를 포함하는 헤테로사이클이 수소화된 방향족 고리를 형성하는 경우, 고리내의 탄소원자는 임의로는 카르보닐이며, 상기 질소를 포함하는 헤테로사이클은 임의로는 치환체를 가진다);
    A는 화학식 3
    [화학식 3]
    (식 중, 동일 또는 상이한 R10및 R11은 각각 수소, 알킬, 할로알킬, 아르알킬, 히드록시알킬, 카르복시 또는 알콕시카르보닐이거나, R10및 R11은 결합하여 시클로알킬을 형성하며, l, m 은 1 내지 3의 정수이고, 및 n 은 0 또는 1 내지 3 의 정수이다) 이다].
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 1 에서 R, R1, R2, R3, R4, R5및 A 중 하나 이상이 하기를 만족하는 것을 특징으로 하는 벤즈아미드 화합물, 그의 이성체 및 약제학적으로 허용가능한 그의 산부가염 :
    R 은 수소, 알킬, 또는 임의로는 고리상에 치환체를 갖는 아르알킬, 또는 화학식 2a 의 기
    [화학식 2a]
    {식 중, R6a은 수소 또는 식 : -NR8aR9a(식 중, 동일 또는 상이한 R8a및 R9a은 각각 수소, 알킬 또는 아르알킬이다) 이며,
    R7a은 수소, 알킬, 아르알킬 또는 페닐이거나,
    R6a및 R7a은 결합하여 임의로는 산소 원자, 황 원자 또는 고리내에 부가적으로 임의로 치환된 질소 원자를 갖는 헤테로사이클을 형성한다} 이며;
    R1은 수소, 알킬, 또는 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐 또는 고리상에 치환체를 임의로 갖는 아르알킬이거나;
    R 및 R1은 인접한 질소 원자와 결합하여 산소 원자, 황 원자 또는 부가적으로 고리내에 임의로 치환된 질소원자를 갖는 헤테로사이클을 형성하며;
    동일 또는 상이한 R2및 R3은 각각 수소, 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 히드록시, 알콕시, 아르알킬옥시, 시아노, 아실, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르바모일 또는 아지드이며,
    R4은 수소 또는 알킬이며,
    R5은 질소를 포함하는 헤테로사이클로서, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 트리아진, 피라졸, 트리아졸, 피롤로피리딘, 피라졸로피리딘, 이미다조피리딘, 피롤로피리미딘, 피라졸로피리미딘, 이미다조피리미딘, 피롤로트리아진, 피라졸로트리아진, 트리아졸로피리딘, 트리아졸로피리미딘, 신노린, 퀴나졸린, 퀴놀린, 피리도피리다진, 피리도피라진, 피리도피리미딘, 피리미도피리미딘, 피라지노피리미딘, 나프틸리딘, 테트라졸로피리미딘, 티에노피리딘, 티에노피리미딘, 티아졸로피리딘, 티아졸로피리미딘, 옥사졸로피리딘, 옥사졸로피리미딘, 푸로피리딘, 푸로피리미딘, 2.3-디히드로피롤로피리딘 , 2,3-디히드로피롤로피리미딘, 5,6,7,8-테트라히드로피리도-[2,3-d]피리미딘, 5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프틸리딘 및 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린으로 구성된 군으로부터 선택하며 (단, 상기 질소를 포함하는 헤테로사이클이 수소화된 방향족 고리를 형성하는 경우, 고리내의 탄소원자는 임의로는 카르보닐이며, 상기 질소를 포함하는 헤테로사이클은 임의로는 치환체를 가진다);
    A는 화학식 3a
    [화학식 3a]
    (식 중, 동일 또는 상이한 R10a및 R11a은 각각 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 카르복시 또는 알콕시카르보닐이거나, R10a및 R11a은 결합하여 시클로알킬을 형성하며, l, m 은 1 내지 3의 정수이고, 및 n 은 0 또는 1 내지 3 의 정수이다) 이다].
  3. 제 1 항에 있어서, 화학식 1 에서 R, R1, R2, R3, R4, R5및 A 중 하나 이상이 하기를 만족하는 것을 특징으로 하는 벤즈아미드 화합물, 그의 이성체 및 약제학적으로 허용가능한 그의 산부가염. :
    R 은 수소, 또는 알킬 또는 또는 화학식 2b 의 기
    [화학식 2b]
    {식 중, R6b은 수소 또는 식 : -NR8bR9b(식 중, 동일 또는 상이한 R8b및 R9b은 각각 수소 또는 알킬이다) 이며,
    R7b은 수소 또는 알킬이거나,
    R6b및 R7b은 결합하여 임의로는 고리에 부가적으로 임의로 치환된 질소 원자를 갖는 헤테로사이클을 형성한다} 이며;
    R1은 수소 또는 알킬이거나;
    R 및 R1은 인접한 질소 원자와 결합하여 임의로는 부가적으로 고리 내에 임의로 치환된 질소원자를 갖는 헤테로사이클을 형성하며;
    동일 또는 상이한 R2및 R3은 각각 수소, 할로겐, 니트로, 히드록시, 아르알킬옥시, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르바모일 또는 아지드이며;
    R4은 수소이며,
    R5은 임의로 치환된 피리딘, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 또는 1H-피라졸로 [3,4-b]피리딘으로부터 유도되는 기이며;
    A 는 화학식 3b
    [화학식 3b]
    (식 중, 동일 또는 상이한 R10b및 R11b은 각각 수소, 알킬, 히드록시알킬 또는 카르복시이거나, R10b및 R11b은 결합하여 시클로알킬을 형성하며, l, m 은 1 내지 3의 정수이고, 및 n 은 0 또는 1 내지 3 의 정수이며, m1은 0 또는 1 이다) 이다].
  4. 제 1 항에 있어서, 화학식 1 의 화합물을 하기로 구성된 군으로부터 선택한 것임을 특징으로 하는 벤즈아미드 화합물, 그의 이성체 및 약제학적으로 허용가능한 그의 산부가염. :
    (R)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드,
    (R)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-3-니트로벤즈아미드,
    (R)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-3-클로로벤즈아미드,
    (R)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-2-니트로벤즈아미드,
    (R)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-2-클로로벤즈아미드,
    (R)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드,
    (R)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-3-니트로벤즈아미드,
    (R)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-3-아지드벤즈아미드,
    (R)-N-(3-이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-3-아지드벤즈아미드,
    (R)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드,
    (R)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-3-니트로벤즈아미드,
    (R)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-2-니트로벤즈아미드,
    (R)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-3-아지드벤즈아미드,
    (R)-N-(4-피리딜)-4-(1-구아니디노에틸)벤즈아미드,
    N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸벤즈아미드,
    (R)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-구아니디노에틸)벤즈아미드,
    N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸-3-니트로벤즈아미드,
    (R)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-구아니디노에틸)-3-니트로벤즈아미드,
    (R)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-구아니디노에틸)-2-니트로벤즈아미드,
    (R)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-구아니디노에틸)벤즈아미드,
    (R)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-(3-프로필구아니디노)-에틸)벤즈아미드,
    (R)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-3-시아노벤즈아미드,
    N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노-2-히드록시에틸)벤즈아미드 및
    (R)-N-(3-이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드,
  5. 제 1 항의 벤즈아미드 화합물, 그의 이성체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 산부가염을 포함하는 고혈압 치료제.
  6. 제 1 항의 벤즈아미드 화합물, 그의 이성체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 산부가염을 포함하는 협심증 치료제.
  7. 제 1 항의 밴즈아미드 화합물, 그의 이성체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 산부가염을 포함하는 천식 치료제.
  8. 제 1 항의 벤즈아미드 화합물, 그의 이성체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 부가염을 포함하는 신장 및 말초 순환 장해 치료제.
  9. 제 1 항의 벤즈아미드 화합물, 그의 이성체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 산부가염을 포함하는 대뇌 혈관 경련 저해제.
KR1019960705864A 1994-04-18 1995-04-17 벤즈아미드화합물및그의약제학적용도 KR100311438B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7828094 1994-04-18
JP94-78280 1994-04-18
PCT/JP1995/000747 WO1995028387A1 (fr) 1994-04-18 1995-04-17 Compose benzamide et utilisation medicale dudit compose

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR970702255A KR970702255A (ko) 1997-05-13
KR100311438B1 true KR100311438B1 (ko) 2002-06-20

Family

ID=13657559

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019960705864A KR100311438B1 (ko) 1994-04-18 1995-04-17 벤즈아미드화합물및그의약제학적용도

Country Status (8)

Country Link
US (2) US5958944A (ko)
EP (3) EP1195372A1 (ko)
KR (1) KR100311438B1 (ko)
AT (1) ATE255093T1 (ko)
CA (1) CA2188164C (ko)
DE (1) DE69532195T2 (ko)
ES (2) ES2208678T3 (ko)
WO (1) WO1995028387A1 (ko)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4783774B2 (ja) * 1996-08-12 2011-09-28 田辺三菱製薬株式会社 Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を含有する医薬
SI0956865T2 (sl) 1996-08-12 2011-04-29 Mitsubishi Pharma Corp Zdravila, ki obsegajo inhibitor Rho-kinaze
US6673812B1 (en) 1998-08-17 2004-01-06 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Preventives/remedies for glaucoma
US6316503B1 (en) * 1999-03-15 2001-11-13 Tularik Inc. LXR modulators
CA2369552A1 (en) * 1999-04-22 2000-11-02 Hisashi Kai Agent for prophylaxis and treatment of angiostenosis
AU4144400A (en) * 1999-04-27 2000-11-10 Mitsubishi Pharma Corporation Preventives/remedies for liver diseases
EP1200086A4 (en) 1999-08-04 2009-05-27 Icagen Inc THERAPEUTIC OR PROPHYLACTIC METHODS OF PAIN AND ANXIETY
US7217722B2 (en) 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
WO2001082924A1 (en) * 2000-05-02 2001-11-08 Smithkline Beecham Corporation Phosphate transport inhibitors
EP1318984A1 (en) * 2000-09-20 2003-06-18 MERCK PATENT GmbH 4-amino-quinazolines
MXPA03002411A (es) * 2000-09-20 2003-06-19 Merck Patent Gmbh 4-amino-quinazolinas.
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) * 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) * 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) * 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
ES2280517T3 (es) * 2001-03-23 2007-09-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibidor de rho-cinasa.
PT1370553E (pt) * 2001-03-23 2006-09-29 Bayer Corp Inibidores de rhoquinase
CN101310771B (zh) * 2001-04-11 2012-08-08 千寿制药株式会社 视觉功能障碍改善剂
WO2002088107A1 (en) * 2001-04-26 2002-11-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogenous fused-ring compound having pyrazolyl group as substituent and medicinal composition thereof
US7829566B2 (en) * 2001-09-17 2010-11-09 Werner Mederski 4-amino-quinazolines
DE60320933D1 (de) * 2002-01-10 2008-06-26 Bayer Healthcare Ag Rho-kinase inhibitoren
JP4423043B2 (ja) * 2002-01-23 2010-03-03 バイエル ファーマセチカル コーポレーション Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤
WO2003062225A1 (en) * 2002-01-23 2003-07-31 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrimidine derivatives as rho-kinase inhibitors
CA2474702A1 (en) * 2002-01-30 2003-08-07 Tularik Inc Heterocyclic arylsulfonamidobenzylic compounds
ES2314212T3 (es) * 2002-01-30 2009-03-16 Amgen Inc. Compuestos arilsulfonamidobencilicos.
US20040028716A1 (en) * 2002-06-14 2004-02-12 Marks Andrew R. Use of Y-27632 as an agent to prevent restenosis after coronary artery angioplasty/stent implantation
WO2004000807A1 (en) 2002-06-19 2003-12-31 Schering Corporation Cannabinoid receptor agonists
US7307088B2 (en) 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
CA2506464C (en) 2002-11-18 2012-07-31 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for glaucoma comprising rho kinase inhibitor and .beta.-blocker
US6861422B2 (en) * 2003-02-26 2005-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
AU2004264354A1 (en) * 2003-08-12 2005-02-24 Amgen Inc. Arylsulfonamidobenzylic compounds
PL1696920T3 (pl) 2003-12-19 2015-03-31 Plexxikon Inc Związki i sposoby opracowywania modulatorów Ret
GB0403635D0 (en) * 2004-02-18 2004-03-24 Devgen Nv Pyridinocarboxamides with improved activity as kinase inhibitors
WO2005118582A1 (ja) * 2004-06-03 2005-12-15 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. アミド化合物を含有する角膜知覚回復剤
DE102004033670A1 (de) * 2004-07-09 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel
US20060035903A1 (en) * 2004-08-14 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones
US7759485B2 (en) * 2004-08-14 2010-07-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of dihydropteridinones
US20060058311A1 (en) 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
US7728134B2 (en) * 2004-08-14 2010-06-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament
US20060074088A1 (en) * 2004-08-14 2006-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases
DE102004058337A1 (de) 2004-12-02 2006-06-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten
US20100168102A9 (en) * 2005-07-11 2010-07-01 Devgen Nv Amide Derivatives as Kinase Inhibitors
BRPI0617548A2 (pt) * 2005-10-13 2017-10-03 Devgen Nv Inibidores da quinase
US8247556B2 (en) * 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
US7439358B2 (en) 2006-02-08 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative
EP2050449A4 (en) 2006-07-31 2010-10-06 Senju Pharma Co AQUEOUS LIQUID PREPARATION CONTAINING AN AMIDE
US8071625B2 (en) * 2006-08-02 2011-12-06 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US8063082B2 (en) * 2006-08-02 2011-11-22 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2008049000A2 (en) * 2006-10-18 2008-04-24 United Therapeutics Corporation Combination therapy for pulmonary arterial hypertension
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
WO2008070823A2 (en) * 2006-12-07 2008-06-12 University Of South Florida Substrate-mimetic akt inhibitor
US20100190777A1 (en) 2007-07-17 2010-07-29 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CA2695406A1 (en) * 2007-08-03 2009-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline form of a dihydropteridione derivative
EP2195328A4 (en) * 2007-08-15 2011-06-15 Cytokinetics Inc PARTICULAR CHEMICAL ENTITIES, COMPOSITIONS, AND METHODS
WO2010114928A2 (en) 2009-04-03 2010-10-07 F.Hoffmann-La Roche Ag Compositions and uses thereof
TW201103904A (en) * 2009-06-11 2011-02-01 Hoffmann La Roche Janus kinase inhibitor compounds and methods
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
GB0914726D0 (en) * 2009-08-24 2009-09-30 Univ Manchester Kinase inhibitors
ES2633317T3 (es) 2009-11-06 2017-09-20 Plexxikon, Inc. Compuestos y métodos para la modulación de quinasas, e indicaciones para ello
WO2011080984A1 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent (y - 39983 ) for corneal endothelial dysfunction
US8546566B2 (en) 2010-10-12 2013-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof
US9358233B2 (en) 2010-11-29 2016-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating acute myeloid leukemia
AU2012214762B2 (en) 2011-02-07 2015-08-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
AR085279A1 (es) 2011-02-21 2013-09-18 Plexxikon Inc Formas solidas de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico
US9370535B2 (en) 2011-05-17 2016-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treatment of advanced solid tumors
WO2013100208A1 (ja) 2011-12-28 2013-07-04 京都府公立大学法人 角膜内皮細胞の培養正常化
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
WO2015011236A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of myelodysplastic syndrome
EP3029140A4 (en) 2013-07-30 2017-06-28 Kyoto Prefectural Public University Corporation Corneal endothelial cell marker
WO2015064768A1 (ja) 2013-10-31 2015-05-07 京都府公立大学法人 角膜内皮の小胞体細胞死関連疾患治療薬
EP3074508B1 (en) 2013-11-27 2019-11-06 Kyoto Prefectural Public University Corporation Application of laminin to corneal endothelial cell culture
US9867831B2 (en) 2014-10-01 2018-01-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome
WO2017141926A1 (en) 2016-02-15 2017-08-24 Kyoto Prefectural Public University Corporation Human functional corneal endothelial cell and application thereof
EP3845634A4 (en) 2018-08-31 2022-05-18 The Doshisha COMPOSITION AND METHODS OF PRESERVATION OR CULTURE OF EYE CELLS
CN113015429A (zh) 2018-10-02 2021-06-22 学校法人同志社 用于保存角膜内皮细胞的方法和容器
EP4116411A4 (en) 2020-02-27 2024-04-17 Kyoto Prefectural Public Univ Corp FUNCTIONAL HUMAN CORNEAL ENDOTHELIAL CELL, AND ASSOCIATED APPLICATION

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3971789A (en) * 1972-10-21 1976-07-27 John Wyeth & Brother Limited O-(4-Quinolylamino)benzamides
JPS57206662A (en) * 1981-06-15 1982-12-18 Chugai Pharmaceut Co Ltd Benzamide derivative
JPS6368551A (ja) * 1986-09-10 1988-03-28 Shiseido Co Ltd Ｎ−〔２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフエニル）エチル〕ベンズアミドおよび該化合物を有効成分とする循環器疾患治療剤および皮膚外用剤
US4743610A (en) * 1987-03-16 1988-05-10 American Cyanamid Company N-[ω(3-pyridinyl)alkyl]benzamides, useful as thromboxane synthetase enzyme and/or cardioprotective agents

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2520896A1 (de) * 1975-05-10 1976-11-25 Basf Ag Azopigmente der beta-hydroxynaphthoesaeurereihe
ES438120A1 (es) * 1975-06-02 1977-02-01 Gallardo Antonio Sa Procedimiento para la preparacion de amidas aromaticas.
US4093734A (en) * 1975-11-03 1978-06-06 Boehringer Ingelheim Gmbh Amino-benzoic acid amides
ES456989A1 (es) 1977-03-18 1978-07-16 Lafarquim Procedimiento de obtencion de un derivado de 4-aminopiridinay sus sales.
IT1126509B (it) * 1979-12-07 1986-05-21 Medea Res Srl Benzimidi ad attivita' anestetica locale e antiaritmica,processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
US4720500A (en) * 1985-07-11 1988-01-19 Rhone-Poulenc Sante N-1,8-naphthyridin-2-yl amides useful as immunostimulants
FR2592882B2 (fr) * 1986-01-16 1988-03-11 Rhone Poulenc Sante Nouveaux amides substitues, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
JPS6229566A (ja) * 1985-07-30 1987-02-07 Taiyo Yakuhin Kogyo Kk 新規グアニジノメチル安息香酸誘導体
JPS6290657A (ja) * 1985-10-17 1987-04-25 Fuji Photo Film Co Ltd ２当量カプラ−単量体の製造方法
JPS62158252A (ja) * 1985-12-28 1987-07-14 Kirin Brewery Co Ltd ４−アミノピリジンベンズアミド誘導体
JPS62158253A (ja) * 1985-12-28 1987-07-14 Kirin Brewery Co Ltd ４−アミノピリジンアミド誘導体
JPS63126860A (ja) * 1986-11-17 1988-05-30 Nippon Haipotsukusu:Kk グアニジノメチル安息香酸誘導体
EP0278173B1 (en) * 1986-12-17 1993-11-03 Glaxo Group Limited Use of heterocyclic derivatives in the treatment of depressions
EP0303445A1 (en) * 1987-08-13 1989-02-15 Walton S.A. Clebopride transdermal patch
DE3804346A1 (de) * 1988-02-12 1989-08-24 Boehringer Mannheim Gmbh Tert.-butylphenyl-pyridyl-amide - verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4948891A (en) * 1988-05-24 1990-08-14 Pfizer Inc. Benzamide protease inhibitors
WO1990005723A1 (en) * 1988-11-24 1990-05-31 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Trans-4-amino(alkyl)-1-pyridylcarbamoyl-cyclohexane compounds and their medicinal use
ATE194977T1 (de) * 1991-09-06 2000-08-15 Yoshitomi Pharmaceutical 4-amino(alkyl)cyclohexan-1-carboxamidverbindung n und ihre verwendung

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3971789A (en) * 1972-10-21 1976-07-27 John Wyeth & Brother Limited O-(4-Quinolylamino)benzamides
JPS57206662A (en) * 1981-06-15 1982-12-18 Chugai Pharmaceut Co Ltd Benzamide derivative
JPS6368551A (ja) * 1986-09-10 1988-03-28 Shiseido Co Ltd Ｎ−〔２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフエニル）エチル〕ベンズアミドおよび該化合物を有効成分とする循環器疾患治療剤および皮膚外用剤
US4743610A (en) * 1987-03-16 1988-05-10 American Cyanamid Company N-[ω(3-pyridinyl)alkyl]benzamides, useful as thromboxane synthetase enzyme and/or cardioprotective agents

Also Published As

Publication number Publication date
CA2188164C (en) 2005-08-09
WO1995028387A1 (fr) 1995-10-26
US5958944A (en) 1999-09-28
US6156766A (en) 2000-12-05
EP1195372A1 (en) 2002-04-10
KR970702255A (ko) 1997-05-13
EP0757038A4 (en) 1997-08-06
EP0757038A1 (en) 1997-02-05
ES2208678T3 (es) 2004-06-16
CA2188164A1 (en) 1995-10-26
EP0757038B1 (en) 2003-11-26
ES2388917T3 (es) 2012-10-19
EP1391454A1 (en) 2004-02-25
DE69532195T2 (de) 2004-09-02
ATE255093T1 (de) 2003-12-15
DE69532195D1 (de) 2004-01-08
EP1391454B1 (en) 2012-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100311438B1 (ko) 벤즈아미드화합물및그의약제학적용도
EP0641781B1 (en) 4-amino(alkyl)cyclohexane-1-carboxamide compound and use thereof
AU687196B2 (en) Pyrazolo and pyrrolopyridines
US6492520B1 (en) Substituted pyrido-or pyrimido-containing 6,6- or 6,7-bicyclic derivatives
EP3414234B1 (en) Bruton's tyrosine kinase inhibitors
JP5524071B2 (ja) 複素環フェニルアミドｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト
KR101876792B1 (ko) 호흡기 세포융합 바이러스 항바이러스제로서의 이미다조피리딘
FI92697C (fi) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten imidatso/4,5-b/kinolinyylioksialkaanihappoamidien valmistamiseksi
EP2262808B1 (en) Chemokine receptor modulators
KR100484045B1 (ko) 기관지 치료용 벤조나프티리딘
RU2378275C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО[3,2-c]ПИРИДИНА И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
SK31793A3 (en) Pyridine and pyridine n-oxide derivatives of diaryl methyl piperidines and piperazines and compositions and methods of use thereof
KR20120120271A (ko) 치환된 이미다조피리디닐-아미노피리딘 화합물
PL200694B1 (pl) Pochodna benzoimidazolu lub imidazopirydyny, sposób jej otrzymywania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej otrzymywania
SK14922000A3 (sk) Imidazopyridínové deriváty, ktoré inhibujú vylučovanie žalúdočnej kyseliny, spôsob ich prípravy, medziprodukty tohto spôsobu a farmaceutická formulácia
SK19122001A3 (sk) Inhibítory replikácie respiračného syncyciálneho vírusu
MXPA02007525A (es) Derivados 1h-imidazopiridina..
EP1120409A1 (en) 2,3-disubstituted pyridine derivatives, process for the preparation thereof, drug compositions containing the same and intermediates for the preparation
EP0607163B1 (en) NEUROLEPTIC 2-SUBSTITUTED PERHYDRO-1-H-PYRIDO[1,2-a]PYRAZINES
JP3275389B2 (ja) ４−アミノ（アルキル）シクロヘキサン−１−カルボン酸アミド化合物
JP3265695B2 (ja) ４−置換アミノ（アルキル）シクロヘキサン−１−カルボン酸アミド化合物
JP2961891B2 (ja) ベンズアミド化合物およびその医薬用途
CN116262750A (zh) 一种芳杂环类化合物及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130903

Year of fee payment: 13

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140901

Year of fee payment: 14

EXPY Expiration of term