ES2208678T3 - Compuesto de benzamida y su uso medicinal. - Google Patents
Compuesto de benzamida y su uso medicinal.Info
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Abstract
COMPUESTOS DE BENZAMIDA DE LA FORMULA EN DONDE CADA SIMBOLO ESTA DEFINIDO EN LA ESPECIFICACION, ISOMEROS DE LOS MISMOS Y SALES DE ADICION ACIDA FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DE LOS MISMOS. COMPOSICIONES FARMACEUTICAS COMPRENDEN UNA CANTIDAD EFECTICA TERAPEUTICAMENTE DE ESTE COMPUESTO Y UN ADITIVO FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE, Y AGENTES TERAPEUTICOS PARA LA HIPERTENSION, AGENTES TERAPEUTICOS PARA LA ANGINA DE PECHO, AGENTE TERAPEUTICO PARA EL ASMA, AGENTES TERAPEUTICOS PARA LA CIRCULACION RENAL Y PERIFERICA Y UN INHIBIDOR DEL VASOPASMO CEREBRAL QUE CONTIENE ESTE COMPUESTO.EL COMPUESTO DE LA PRESENTE INVENCION TIENE UNA FUERTE ACCION RELAJANTE DEL MUSCULO LISO, Y MUESTRA ACCION HIPOTENSIVA Y CEREBRAL, ACCION VASODILATADORA VASCULAR COMO LOS ANTAGONISTAS DE CALCIO CONVENCIONALES, ASI COMO UNA ACCION MEJORADORA DE LA CIRCULACION RENAL Y PERIFERICA DURADERA. A DIFERENCIA DE LOS ANTAGONISTAS DE CALCIO, PERMITE LA ADMINISTRACION ORAL PARA SUPRIMIR LA CONTRACCION VASCULAR CAUSADA POR VARIOS ANTAGONISTAS, Y ES UTIL COMO UN AGENTE DE ACCION POTENTE Y PROLONGADA PARA LA PROFILAXIS Y TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES CIRCULATORIAS EN ARTERIAS CORONARIAS, CEREBRALES, RENALES Y PERIFERICAS, COMO AGENTE TERAPEUTICO PARA LA HIPERTENSION, ANGINA DE PECHO Y PARA TRASTORNOS DE LA CIRCULACION RENAL Y PERIFERICA, COMO INHIBIDOR DEL VASOPASMO CEREBRAL Y SIMILARES.ADEMAS EL COMPUESTO DE LA PRESENTE INVENCION ES UTIL COMO AGENTE TERAPEUTICO PARA EL ASMA.
Description
Compuesto de benzamida y su uso medicinal.
La presente invención se refiere a una nueva
benzamida útil como fármaco, uno de sus isómeros, sus sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables y su uso
farmacéutico.
La contracción anormal del músculo liso se
considera como una causa patogénica de la hipertensión y los
trastornos cerebrales coronarios circulatorios (por ejemplo la
angina de pecho, el infarto cerebral y similares) que a su vez y
como enfermedades de adultos causan problemas sociales serios. La
contracción y relajación del músculo liso está controlada
principalmente por el aumento y disminución del calcio
intracelular. El calcio que penetra en las células del músculo liso
se une a la calmodulina para activar la cadena corta del enzima de
fosforilación de la miosina. Como resultado, la cadena corta de la
miosina se fosforila causando la contracción de los músculos lisos
(teoría de la fosforilación de la miosina). Con esta teoría como
base, se han desarrollado varios antagonistas del calcio que
reducen el calcio intracelular y relajan los vasos sanguíneos, y
han sido usados ampliamente en la terapia de la hipertensión, la
angina de pecho y similares.
La contracción sostenida del músculo liso de los
vasos sanguíneos, la tráquea y similares, que es característica del
músculo liso, es inexplicable sólo con la teoría de la
fosforilación de la miosina, por lo tanto se ha sugerido una
participación de un mecanismo de contracción que es independiente
del nivel intracelular del calcio, y de los mecanismos que refuerzan
la sensibilidad al calcio. Tal participación se confirma por la
ocurrencia de la contracción del músculo liso en enfermedades en las
que los antagonistas de calcio son inefectivos (por ejemplo,
vasoespasmo cerebral, asma y similares). Por lo tanto, un fármaco
que sólo reduce el calcio intracelular es insuficiente para tratar
enfermedades causadas por la contracción del músculo liso, por lo
que se precisa el desarrollo de un nuevo relajante del músculo
liso.
Se han descrito benzamidas como cardiotónicos en
la Publicación de las Patentes Japonesas sin examen previo números
158252/1987 y 158253/1987; como compuestos contra la úlcera en J.
Med. Chem., 14, 963 (1971); y como inhibidores del movimiento
peristáltico intestinal en la patente española número 456.989. Sin
embargo, no se ha documentado su efecto como relajantes del músculo
liso.
Por otra parte, el documento de Patente WO
93/05021 describe que los compuestos
4-amino(alquil)-ciclohexano-1-carboxamida
son útiles como fármacos antihipertensivos, potentes y de larga
duración; fármacos para la prevención y tratamiento de enfermedades
circulatorias de las arterias coronarias, cerebrales, renales y
periféricas; y fármacos para el asma.
Por lo tanto un objeto de la presente invención
es el de proporcionar un compuesto que pueda ser administrado
oralmente, que tenga una fuerte acción relajante del músculo liso,
acción hipotensora y acción vasodilatadora
coronaria-cerebral como los antagonistas del calcio
convencionales, así como una acción sostenida mejoradora de la
circulación renal y periférica, y que también suprima, al contrario
que los antagonistas del calcio, la vasoconstricción causada por
varios agonistas.
Los inventores presentes han realizado estudios
intensivos y descubierto que las benzamidas de la presente
invención, sus isómeros y sus sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables son capaces de satisfacer los objetivos
previamente mencionados y completar la presente invención.
Se ha descubierto también que el compuesto de la
presente invención tiene acción antiasmática basada en la acción
inhibitoria demostrada en el asma experimental del cobaya inducida
por inhalación de la histamina, y en la acción inhibidora de la
contracción inducida por la acetilcolina en muestras de tráquea
extraídas de cobaya.
Así, la presente invención se refiere a una
benzamida de fórmula
(1) Una benzamida de fórmula
o uno de sus isómeros o una de sus sales de
adición de ácido farmacéuticamente
aceptables
(2) Una benzamida del apartado (1),
específicamente
(R)-N-(4-piridil)-4-(1-aminoetil)benzamida
o uno de sus isómeros o una de sus sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables.
(3) Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente efectiva de la benzamida de los
apartados (1) ó (2), uno de sus isómeros o una de sus sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables, y un aditivo
farmacéuticamente aceptable.
(4) Un fármaco para la hipertensión que comprende
la benzamida de los apartados (1) ó (2), uno de sus isómeros o una
de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
(5) Un fármaco para la angina de pecho, que
comprende la benzamida de los apartados (1) ó (2), uno de sus
isómeros o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables.
(6) Un fármaco para el asma, que comprende la
benzamida de los apartados (1) ó (2), uno de sus isómeros o una de
sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
(7) Un fármaco para trastornos circulatorios
renales y periféricos, que comprende la benzamida de los apartados
(1) ó (2), uno de sus isómeros o una de sus sales de adición de
ácido farmacéuticamente aceptables.
(8) Un inhibidor del vasoespasmo cerebral, que
comprende la benzamida de los apartados (1) ó (2), uno de sus
isómeros o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables.
Como se ha mencionado, la presente invención se
refiere a una benzamida de fórmula
en la
que
R es hidrógeno;
R^{1} es hidrógeno;
R^{2} y R^{3} son ambos hidrógeno;
R^{4} es hidrógeno;
R^{5} es piridina; y
A es la fórmula
en la que R^{10} y R^{11} son diferentes y
uno es hidrógeno y el otro es un grupo metilo, y l y n son O, y m
es
1,
sus isómeros y sus sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables.
La presente invención proporciona adicionalmente
composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad
terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I), uno de sus
isómeros o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable; fármacos para la hipertensión, angina de pecho, asma,
trastornos de la circulación renal y periférica, e inhibidores del
vasoespasmo cerebral, que contienen una cantidad terapéuticamente
efectiva del compuesto de fórmula (I), uno de sus isómeros o una de
sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
El compuesto (I) de la presente invención puede
sintetizarse por la siguiente ruta.
Un método que comprende la reacción de un ácido
carboxílico de la fórmula
en la que R, R^{1}, R^{2}, R^{3}, y A son
como se ha definido anteriormente, o uno de sus derivados
reactivos, con una amina de
fórmula
en la que R^{4} y R^{5} son como se ha
definido
anteriormente.
El derivado reactivo del ácido carboxílico
incluye haluros de ácido tales como cloruros de ácido, anhídridos
de ácido, anhídridos mixtos de ácido formados con cloroformiato de
etilo y similares, ésteres, tales como éster metílico, éster
etílico y similares, y derivados reactivos formados con la
carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida y similares.
La reacción se lleva a cabo en presencia de un
disolvente inerte, que es generalmente un disolvente orgánico que no
contiene un grupo hidroxilo, tal como tetrahidrofurano, acetato de
etilo, benceno, tolueno, tetracloruro de carbono,
cloroformo,cloruro de metileno, dimetilformamida y
dimetilimidazolidinona. La reacción procede a una temperatura que
va de -10ºC a 200ºC, preferiblemente de 0ºC a 80ºC. Cuando el
material de partida es un derivado reactivo (por ejemplo un éster)
que posea menor reactividad, se usa una temperatura de reacción más
alta; cuando es un derivado reactivo de mayor reactividad (por
ejemplo un anhídrido mixto de ácido), se usa una temperatura de
reacción baja. Cuando es necesario puede usarse una base orgánica
tal como piridina, trietilamina, diisopropiletilamina y similares
como agente captador de ácido. Según se necesite, el grupo amino de
la fórmula (IV) previo a la reacción puede protegerse con un grupo
amino protector tal como benciloxicarbonilo y
tert-butoxicarbonilo. Dichos grupos protectores
pueden eliminarse por métodos convencionales después de la
reacción.
El ácido carboxílico de la fórmula (IV) que es un
material de partida en la síntesis de la presente invención, puede
sintetizarse fácilmente con un material de partida comercial por un
método conocido, o por el método descrito en el documento de
Patente WO93/05021.
La amina de fórmula (V) que es el otro material
de partida de la síntesis, puede sintetizarse por el método
descrito en el documento de Patente WO93/05021.
Un compuesto de fórmula (I) en el que R y R^{1}
son hidrógeno puede producirse haciendo reaccionar una amina, en la
que R y R^{1} son hidrógeno que se obtiene por el Método 1, de
fórmula
en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, y A
son como se ha definido anteriormente, con un haluro, aldehido o
cetona.
El haluro para esta reacción se representa por la
fórmula
(IX)R^{12}-Hal
en la que R^{12} es un grupo alquilo de 1 a 6
átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono,
cicloalquilalquilo, fenilo o aralquilo opcionalmente sustituido en
el anillo, y Hal es un halógeno, preferiblemente cloro o bromo; el
aldehido está representado por la
fórmula
(X)R^{13}-CHO
en la que R^{13} es hidrógeno, un grupo alquilo
de 1 a 5 átomos de carbono, o fenilo o aralquilo opcionalmente
sustituido en el anillo; y la cetona está representada por la
fórmula
en la que R^{14} y R^{15} son iguales o
diferentes y cada uno es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de
carbono, o fenilo o aralquilo opcionalmente sustituido en el
anillo, ó R^{14} y R^{15} se combinan con un
cicloalquilcarbonilo que tiene de 3 a 7 átomos de
carbono.
Se puede hacer reaccionar al compuesto (VIII) con
un haluro en las condiciones del Método 1. Es preferible realizar
la condensación con eliminación del ácido producido en presencia de
una base tal como carbonato sódico, bicarbonato sódico, hidróxido
sódico, hidróxido potásico, trietilamina y piridina.
Puede someterse al compuesto (VIII) y un aldehido
o una cetona a condensación deshidratante en un disolvente no
miscible con el agua, tal como benceno, tolueno, xileno,
tetracloruro de carbono, cloroformo, diclorometano y similares por
medio de reflujo con calefacción. También es beneficioso añadir una
pequeña cantidad de un ácido tal como ácido
p-toluensulfónico.
El compuesto obtenido por la condensación
anterior, compuestos alquilideno y fenilalquilideno, puede
reducirse para dar compuestos tales como alquilo y aralquilo.
La reducción puede hacerse en general en un
alcohol tal como metanol, etanol, isopropanol y similares a
temperaturas de -10 a 100ºC, preferiblemente de 0 a 40ºC. La
reacción se hace en presencia de un agente reductor tal como
borohidruro sódico, o en presencia de una pequeña cantidad de un
ácido tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido acético
usando un agente reductor como el cianoborohidruro sódico. Puede
emplearse reducción catalítica con níquel Raney, paladio sobre
carbono, óxido de platino y similares en los casos en que los otros
grupos del compuesto en cuestión no vayan a ser afectados por ella.
Alternativamente, puede producirse el compuesto deseado por medio de
aminación reductora.
En particular, el compuesto (I) de la presente
invención con sustituyentes en el anillo bencénico se convierte en
el nitrocompuesto por medio de la reacción del ácido carboxílico
correspondiente o uno de sus derivados con ácido nítrico/sulfúrico,
y se convierte en la amina por medio de varias reducciones con, por
ejemplo, H_{2}/Ni Raney, Zn/AcOH y similares. A continuación, el
compuesto se trata con nitrato sódico en presencia de un ácido, tal
como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico para dar la sal de
diazonio, que se somete a la reacción de Sandmeyer con, por ejemplo,
cloruro de cobre, bromuro de cobre y cianuro de cobre, para
convertir los grupos funcionales respectivos. Un compuesto de yodo
puede sintetizarse por tratamiento con yoduro potásico. Un
compuesto de flúor puede sintetizarse por conversión de la sal de
diazonio a un borato con HBF_{4} y calentando el borato, o por
tratamiento con piridina fluorhidrato. Un compuesto carboxílico
puede también obtenerse por hidrólisis del nitrilo obtenido por la
reacción de Sandmeyer, o directamente por conversión del anillo de
benceno al compuesto de litio y tratando el compuesto con dióxido
de carbono. Un éster o amida puede obtenerse fácilmente por
conversión del ácido carboxílico por un método convencional. Un
compuesto hidroxílico puede sintetizarse por calefacción de la sal
de diazonio en una solución acuosa de ácido. Un compuesto alquiloxi
y un compuesto aralquiloxi pueden fácilmente sintetizarse por
tratamiento del grupo hidroxilo con el correspondiente haluro de
alquilo o haluro de aralquilo en la presencia de una base. Un
compuesto alquilo y un compuesto aralquilo pueden sintetizarse por
reacción de Friedel-Craft usando el correspondiente
alquilo, o haluro de aralquilo y AlCl_{3}, o por una reacción que
usa un reactivo de Grignard preparado a partir del haluro aromático
y magnesio, o por una reacción de acoplamiento del haluro aromático
y magnesio, o por la reacción de acoplamiento del haluro aromático
y el correspondiente alquil o aralquil boro derivado usando
catalizador de paladio.
Los isómeros comprendidos en el compuesto (I) de
la presente invención pueden prepararse por aislamiento de la
mezcla de isómeros por un método convencional, o por empleo de los
materiales apropiados de partida para los isómeros.
\newpage
El compuesto (I) así obtenido puede separarse y
purificarse de la mezcla de reacción por un método conocido tal
como recristalización y cromatografía.
El compuesto (I) puede convertirse posteriormente
en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables por un
método convencional. El ácido que se emplea para formar sales de
adición de ácido pueden seleccionarse apropiadamente de un ácido
inorgánico (ej., ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico y ácido fosfórico) y un ácido orgánico (ej., ácido
acético, ácido metanosulfónico, ácido maleico y ácido fumárico).
Estas sales pueden convertirse en las bases libres correspondientes
por un método convencional, tal como una reacción con un álcali
como hidróxido sódico o potásico. Posteriormente, puede prepararse
una sal de amonio cuaternario. Un compuesto (I) que tiene un grupo
carboxilo puede convertirse en una sal de metal (ej. sodio, potasio,
calcio y aluminio) o una sal con un aminoácido (ej., lisina y
ornitina).
Los efectos del compuesto de la presente
invención se explican en detalle por medio de los experimentos
farmacológicos.
Experimento farmacológico
1
A ratas espontáneamente hipertensas (SHR) de peso
corporal 350-450 g (3-5 por grupo)
se administró por vía oral el compuesto de prueba (30 mg/kg)
disuelto en 0,5% de hidroxipropilmetilcelulosa y se determinó la
presión de la sangre sistólica una hora después de la
administración por el método de toma de tensión en la cola (tail
cuff method) para examinar los efectos hipotensores. Los resultados
se muestran en la Tabla1.
Compuesto | Dosis (mg/kg) | efecto hipotensor (mmHg) (SHR P.O.) |
Ejemplo 1 | 30 | -116 |
Experimento farmacológico
2
Conejos macho (peso corporal
1,9-3,0 Kg) se anestesian con pentobarbital sódico
y se matan por desangrado. La aorta del tórax se extrae y se
preparan anillas de 2 mm de ancho. Las anillas se cuelgan en un
baño de Magnus de 40 ml lleno con solución de
Krebs-Henseleit (NaCl 117 mM; KCl 4,7 mM; CaCl_{2}
2,5 mM; MgSO_{4} 1,2 mM; NaHCO_{3} 24,8 mM; KH_{2}PO_{4}
1,2 mM; glucosa 11,0 mM) a 37ºC a una carga de 2 g. El baño de
Magnus está constantemente aireado con una mezcla de gases (95%
oxígeno+5% dióxido de carbono). La tensión de las anillas se mide
por un transductor isométrico (TB-611T, Nihon
Koden). Las anillas se contraen con fenilefrina (10^{-5} M) y
cuando la contracción se hace constante, el compuesto es
acumulativamente añadido para observar la respuesta de relajación.
La respuesta de relajación del compuesto se calcula en relación a
la contracción por fenilefrina tomada como el 100%, como la
concentración necesaria para obtener una relajación del 50%
(IC_{50}, \muM).
Experimento farmacológico
3
Cobayas Hartley machos (peso corporal
260-390 g) se anestesian por administración
intraperitoneal de pentobarbital sódico (100 mg/kg) y se matan por
desangrado. La tráquea se extirpa y el cartílago ventral se abre y
el ligamento se corta en 3 mm de ancho para preparar las muestras.
Las muestras se cuelgan en un baño de Magnus de 40 ml lleno con
solución de Krebs-Henseleit (NaCl 117 mM; KCl 4,7
mM; CaCl_{2} 2,5 mM; MgSO_{4} 1,2 mM; NaHCO_{3} 24,8 mM;
KH_{2}PO_{4} 1,2 mM; glucosa 11,0 mM) a 37ºC a una carga de 1g.
El baño de Magnus está constantemente aireado con una mezcla de
gases (95% oxígeno+5% dióxido de carbono). La tensión de las
muestras se mide con un transductor isométrico
(TB-611T, Nihon Koden) y se graba en un grabador
(Ti-102, Tokai Irika). Las muestras se contraen con
acetilcolina (10^{-6} M) y cuando la contracción se hace
constante, el compuesto se añade acumulativamente para observar la
respuesta de relajación. La respuesta de relajación por el compuesto
se calcula en relación a la respuesta máxima de la papaverina
(10^{-4} M) tomada como el 100%, como la concentración necesaria
para el 50% de relajación (IC_{50}, \muM).
Experimento farmacológico
4
Perros mongrel adultos (2-3 por
grupo) se anestesian mediante la administración intravenosa de
pentobarbital sódico (30 mg/kg), y la arteria coronaria izquierda
se perfunde de acuerdo con el método de Yago et al. [Folia
Pharmacologica Japonica, Vol. 57, p. 380 (1961)], y se mide el flujo
sanguíneo. El compuesto de prueba (10-300 \mug)
se administran en la arteria coronaria. El efecto sobre el flujo
sanguíneo coronario del compuesto de prueba se expresó como
ED_{50} (\mug) que es la dosis necesaria para aumentar el flujo
coronario al nivel correspondiente a la mitad del efecto obtenido
por la administración de nifedipina [dimetil
2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-1,
4-dihidropiridina-3,5-dicarboxilato]
(3\mug) en la arteria coronaria. También se determinó la duración
del efecto y la semivida (T ½, min).
Experimento farmacológico
5
Perros mongrel adultos se anestesian con 30
mg/kg, i.v. de pentobarbital sódico con respiración asistida (20
ml/kg, 18 veces/min), usando un aparato de respiración asistida
(manufacturado por Harvard). La arteria cerebral izquierda, la rama
circunfleja coronaria izquierda y la arteria renal derecha se
exponen a la vista, equipadas con una sonda para medir el flujo
sanguíneo, y el flujo sanguíneo se mide con un medidor de flujo
electromagnético (Nihon Koden). El compuesto de prueba se
administra en la vena mediante una cánula insertada en la vena
femoral. El efecto del compuesto de prueba se expresa como la
relación de aumento del flujo sanguíneo antes de la administración
del compuesto de prueba.
Experimento farmacológico
6
Ratas macho se anestesian con pentobarbital
sódico (50 mg/kg, i.p.) y se sujetan en posición dorsal. Una sonda
se coloca en la planta derecha, y el flujo sanguíneo se mide con un
medidor de flujo láser (manufacturado por Advance). El compuesto de
prueba se administra en la vena a través de una cánula insertada en
la vena femoral. El efecto del compuesto de prueba se expresa como
la relación del aumento del flujo sanguíneo antes de la
administración del compuesto de prueba.
El compuesto (I) de la presente invención, los
isómeros del mismo y las sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables del mismo manifiestan una fuerte
acción de relajación de músculo liso, y pueden aumentar el flujo
sanguíneo cerebral y coronario como antagonistas del calcio.
Adicionalmente, mejoran la circulación periférica y renal lo que no
sucede con los antagonistas del calcio convencionales, y el efecto
de aumento del flujo sanguíneo dura un periodo de tiempo largo.
Suprimen no sólo el efecto de la contracción del músculo liso
asociada con un aumento en el calcio intracelular, sino también la
contracción del músculo liso causada por el aumento de la
sensibilidad al calcio.
Por tanto, el compuesto de la presente invención
es útil como un fármaco potente de larga duración para la
profilaxis y el tratamiento de las enfermedades circulatorias en
arterias coronarias, cerebrales, renales y periféricas, así como
fármaco para la hipertensión, angina de pecho, y trastornos de la
circulación renal y periférica, un inhibidor del vasoespasmo
cerebral y similares.
Además el compuesto de la presente invención
tiene acción inhibidora en el asma experimental del cobaya inducida
por inhalación de la histamina, acción inhibidora de la contracción
inducida por la acetilcolina en muestras de tráquea extraídas del
cobaya, y es útil como un fármaco para el asma.
El compuesto (I) de la presente invención, sus
isómeros y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables son muy seguros y permiten una absorción oral superior,
como es evidente por los resultados del experimento farmacológico
1.
Cuando el compuesto (I) de la presente invención
se usa como un medicamento, una cantidad efectiva del mismo se
mezcla con aditivos apropiados farmacológicamente aceptables para
preparaciones farmacéuticas, tales como excipientes, vehículos,
diluyentes y similares, y se prepara como comprimidos, gránulos,
polvos, cápsulas, inyectables, inhaladores, ungüentos, supositorios
y similares que pueden ser administrados por vía oral o
parenteral.
Mientras que la dosis clínica varía dependiendo
de la edad, peso corporal, síntomas de los pacientes y similares,
es generalmente de 1-500 mg diarios para el adulto
por vía oral, que puede administrarse en dosis única o en varias
dosis.
La presente invención se describe específicamente
por medio de los Ejemplos siguientes, a los que la invención no
esta limitada.
(a) Cloruro de tionilo (1,43 ml) y
dimetilformamida (2 gotas) se añadieron a una solución de ácido
(R)-(+)-4-(1-benciloxicarbonilaminoetil)-benzoico
(2g) en diclorometano (20 ml), y la mezcla se refluyó por
calefacción durante 1 hora. Después de la reacción, el disolvente
se evaporó a presión reducida para dar cloruro de (R)
-4-(1-benciloxicarbonilaminoetil)benzoilo
como cristales. A continuación, los cristales se disolvieron en
acetonitrilo (10 ml) y la solución se añadió gota a gota a una
solución de 4-aminopiridina (525 mg) y
diisopropiletilamina (1,17 ml) en acetonitrilo (20 ml) enfriando con
hielo; seguidamente se agitó a temperatura ambiente durante 5
horas. Después de la reacción, se añadió agua, y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se
secó. El disolvente se evaporó a presión reducida. Los cristales
obtenidos se recristalizaron de metanol-acetato de
etilo-hexano para dar 1,87 g de
(R)-N-(4-piridil)-4-(1-benciloxicarbonil-aminoetil)benzamida.
RMN (CDCl_{3}/TMS) \delta: 1,45(3H, d,
J=6,8 Hz), 4,84(1H, m), 5,03(1H, d, J=12 Hz),
5,09(1H, d, J=12 Hz) 5,18(1H, ancho), 7,33(7H,
m), 7,60(2H, d, J=5,9 Hz), 7,77(2H, d, J=7,8 Hz),
8,50(2H, d, J=5,9 Hz)
(b)
(R)-N-(4-Piridil)-4-(1-benciloxicarbonilaminoetil)benzamida
(1,87 g) y hidróxido de paladio sobre carbono al 10% (300 mg) se
añadieron a metanol (20 ml), y la mezcla se redujo catalíticamente
en una corriente de hidrógeno. Terminada la reacción el catalizador
se eliminó por filtración. La mezcla se concentró a presión
reducida, y una solución de ácido
clorhídrico-metanol se añadió para la obtención de
los cristales. El disolvente se evaporó a presión reducida. Los
cristales obtenidos se recristalizaron de
metanol-acetato de etilo para dar 1,0 g
de.monohidrato de
(R)-N-(4-piridil)-4-(1-aminoetil)benzamida
diclorhidrato que tiene un punto de fusión de
287-288ºC.
[\alpha]_{D}= +3,2º (metanol, c=1)
RMN (DMSO-d_{6}/TMS) \delta :
1,53(3H, d, J=6,8 Hz), 4,5(1H, ancho), 7,70(2H,
d, J=8,3 Hz), 8,07(4H, m), 8,59(2H, d, J=5,8 Hz),
8,69(2H, ancho), 11,18(1H, ancho).
Ejemplo 1 de
formulación
Compuesto de la presente invención | 10,0 mg |
Lactosa | 50,0 mg |
Almidón de maíz | 20,0 mg |
Celulosa cristalina | 29,7 mg |
Polivinilpirrolidona K30 | 5,0 mg |
Talco | 5,0 mg |
Estearato de magnesio | 0,3 mg |
120,0 mg |
Se mezclaron el compuesto de la presente
invención, la lactosa, el almidón de maíz y la celulosa cristalina.
La mezcla se amasó con una solución adhesiva de
polivinilpirrolidona K30, y se pasó a través de un tamiz de malla 20
para hacer los gránulos. Las partículas se secaron a 50ºC durante 2
horas, y se pasaron a través de un tamiz de malla 24. Se añadieron
el talco y el estearato magnésico, y la mezcla se comprimió con un
punzón de 7 mm de diámetro para formar los comprimidos de 120 mg de
peso cada uno.
Ejemplo 2 de
formulación
Compuesto de la presente invención | 10,0 mg |
Lactosa | 50,0 mg |
Almidón de maíz | 35,0 mg |
Polivinilpirrolidona K30 | 2,0 mg |
Talco | 2,7 mg |
Estearato de magnesio | 0,3 mg |
120,0 mg |
Se mezclaron el compuesto de la presente
invención, la lactosa, el almidón de maíz y la celulosa cristalina.
La mezcla se amasó con una solución adhesiva de
polivinilpirrolidona K30, y se pasó a través de un tamiz de malla 20
para hacer los gránulos. Las partículas se secaron a 50ºC durante 2
horas, y se pasaron a través de un tamiz de malla 24. Se añadieron
el talco y el estearato magnésico, y la mezcla se empaquetó en
cápsulas duras (Nº. 4) para producir cápsulas que contienen cada
una 120 mg.
Claims (8)
1. Una benzamida de fórmula
o uno de sus isómeros o una de sus sales de
adición de ácido farmacéuticamente
aceptables.
2. Una benzamida según la reivindicación 1,
específicamente
(R)-N-(4-piridil)-4-(1-aminoetil)benzamida
o uno de sus isómeros o una de sus sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables.
3. Una composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéuticamente efectiva de la benzamida según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, uno de sus isómeros o una
de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, y un
aditivo farmacéuticamente aceptable.
4. Un fármaco para la hipertensión que comprende
la benzamida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2,
uno de sus isómeros o una de sus sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables.
5. Un fármaco para la angina de pecho, que
comprende la benzamida según una cualquiera de las reivindicaciones
1 ó 2, uno de sus isómeros o una de sus sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables.
6. Un fármaco para el asma, que comprende la
benzamida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, uno de
sus isómeros o una de sus sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables.
7. Un fármaco para trastornos circulatorios
renales y periféricos, que comprende la benzamida según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, uno de sus isómeros o una
de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
8. Un inhibidor del vasoespasmo cerebral, que
comprende la benzamida según una cualquiera de las reivindicaciones
1 ó 2, uno de sus isómeros o una de sus sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables.
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