ES2388917T3 - Compuestos de benzamida sustituidos con actividad antihipertensiva - Google Patents

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Tadamasa Saitoh
Masanori Minoguchi
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Abstract

Un compuesto de benzamida de la fórmula:en la que:R es un hidrógeno, un alquilo, o un cicloalquilo, un cicloalquilalquilo, un fenilo o un aralquilo, que opcionalmente tieneun sustituyente elegido entre halógeno, alquilo, alcoxi, aralquilo, haloalquilo, nitro, amino, ciano o azida; sobre unanillo o un grupo de la fórmula:en la que:R6 es hidrógeno, alquilo o la fórmula: -NR9R8 en la que R8 y R9 son el mismo o diferentes y cada uno de ellos eshidrógeno, alquilo, aralquilo o fenilo, yR7 es hidrógeno, alquilo, aralquilo, fenilo, nitro o ciano, o R6 y R7 forman combinadamente un heterociclo que tieneopcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituidoadicionalmente en el anillo; elegido entre imidazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, oxazol-2-ilo, imidazolin-2-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropiridin-2-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilo, 1,3-oxazolin-2-ilo, 1,3-tiazolin-2-ilo o bencimidazol-2-ilo,benzotiazol-2-ilo o benzoxazol-2-ilo que pueden tener un sustituyente tal como halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo,nitro, amino, fenilo, aralquilo y en los que el sustituyente del átomo de nitrógeno opcionalmente sustituidomencionado anteriormente puede ser alquilo, aralquilo o haloalquilo;R1 es un hidrógeno, un alquilo, o un cicloalquilo, un cicloalquilalquilo, un fenilo o un aralquilo, que opcionalmentetiene un sustituyente elegido entre halógeno, alquilo, alcoxi, aralquilo, haloalquilo, nitro, amino, ciano o azida; sobreun anillo; oR y R1 forman combinadamente, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un heterociclo que tiene opcionalmenteun átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido adicionalmente en elanillo; elegido entre un anillo de 5 ó 6 miembros o un anillo enlazado a ellos, específicamente 1-pirrolidinilo,piperidino, 1-piperazinilo, morfolino, tiomorfolino, 1-imidazolilo, 2,3-dihidrotiazol-3-ilo, en el que el sustituyente en elátomo de nitrógeno opcionalmente sustituido es alquilo, aralquilo o haloalquilo.

Description

Compuestos de benzamida sustituidos con actividad antihipertensiva.
La presente invención se refiere a compuestos de benzamida útiles como agentes farmacéuticos, sus isómeros, sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables y su utilización.
Antecedentes de la invención
Se considera que una causa patogénica de la hipertensión y de trastornos circulatorios cerebrales coronarios (por ejemplo, angina de pecho, infarto cerebral y similares), que presentan serios problemas sociales como enfermedades en adultos, es la contracción anormal del músculo liso. La contracción y la relajación del músculo liso son controladas principalmente por el aumento y la disminución del calcio intracelular. El calcio que ha circulado en las células del músculo liso se enlaza con la calmodulina para activar la enzima de fosforilación de la cadena ligera de miosina. Como resultado, la cadena ligera de miosina se fosforila para producir la contracción de los músculos lisos (teoría de la fosforilación de la miosina). Teniendo en cuenta esta teoría, se han desarrollado varios antagonistas del calcio que reducen el calcio intracelular y dilatan los vasos sanguíneos y que se usan ampliamente en la terapia de la hipertensión, la angina de pecho y similares.
En la medida en que una contracción sostenida del músculo liso de los vasos sanguíneos, la tráquea y similares, que son característicos del músculo liso, es inexplicable mediante la teoría de fosforilación de la miosina sola, en los últimos años se ha sugerido la implicación de un mecanismo de contracción que es independiente del nivel de calcio intracelular y de un mecanismo de refuerzo de la sensibilidad al calcio. Dicha implicación está apoyada por la existencia de contracciones del músculo liso y enfermedades (por ejemplo, vasoespasmo cerebral, asma y similares) en los que los antagonistas del calcio no son eficaces. Por lo tanto, un agente farmacéutico que reduzca únicamente el contenido intracelular de calcio es insuficiente para tratar enfermedades producidas por la contracción del músculo liso, y se espera el desarrollo de un nuevo relajante del músculo liso.
Se ha informado de compuestos de benzamida como cardiotónicos en las publicaciones de patente japonesa no examinadas Nº 158252/1987 y 158253/1987; como agentes antiulcerosos en J. Med. Chem. 14, 963 (1971); y como inhibidores del movimiento peristáltico intestinal en la patente española Nº 456.989. Todavía no se ha documentado su acción relajante del músculo liso.
Por otra parte, el documento WO 93/05021 describe que los compuestos de 4-amino(alquil)-ciclohexano-1carboxamida son útiles como agentes hipertensivos potentes y de larga duración, agentes para la prevención y el tratamiento de las enfermedades circulatorias de las arterias coronarias, cerebrales, renales y periféricas y agentes terapéuticos para el asma.
Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar un agente que se pueda administrar oralmente, que presente una acción relajante del músculo liso, acción hipotensa y acción vasodilatadora cerebral coronaria potentes como antagonistas del calcio convencionales, así como una acción mejoradora de la circulación renal y periférica, y que también suprima, al contrario que los antagonistas del calcio, la vasoconstricción producida por varios agonistas.
Descripción de la invención
Los inventores han realizado estudios extensos y han encontrado que los compuestos de benzamida de la presente invención, sus isómeros y sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables pueden permitir conseguir los objetivos mencionados anteriormente y han completado la presente invención.
También se ha encontrado que el compuesto de la presente invención presenta una acción anti-asma basada en la acción inhibidora del asma experimental en cobayas que fue inducida por inhalación de istamina, y de la acción inhibidora de la contracción inducida por la acetilcolina en especímenes traqueales extraídos de cobayas.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a un compuesto de benzamida de fórmula:
en la que:
R es un hidrógeno, un alquilo, o un cicloalquilo, un cicloalquilalquilo, un fenilo o un aralquilo, que opcionalmente tiene un sustituyente elegido entre halógeno, alquilo, alcoxi, aralquilo, haloalquilo, nitro, amino, ciano o azida; sobre un anillo o un grupo de fórmula:
en la que:
R6 es hidrógeno, un alquilo o la fórmula: -NR9R8 donde R8 y R9 son el mismo o diferentes y cada uno de ellos es hidrógeno, alquilo, aralquilo o fenilo, y
R7 es hidrógeno, alquilo, aralquilo, fenilo, nitro o ciano, o R6 y R7 forman combinadamente un heterociclo que tiene opcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido adicionalmente en el anillo; elegido entre imidazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, oxazol-2-ilo, imidazolin-2-ilo, 3,4,5,6tetrahidropiridin-2-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilo, 1,3-oxazolin-2-ilo, 1,3-tiazolin-2-ilo o bencimidazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo o benzoxazol-2-ilo que pueden tener un sustituyente tal como halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, nitro, amino, fenilo o aralquilo y en los que el sustituyente del átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido mencionado anteriormente puede ser alquilo, aralquilo o haloalquilo;
R1 es un hidrógeno, un alquilo, o un cicloalquilo, un cicloalquilalquilo, un fenilo o un aralquilo, que opcionalmente tiene un sustituyente elegido entre halógeno, alquilo, alcoxi, aralquilo, haloalquilo, nitro, amino, ciano o azida; sobre un anillo; o
R y R1 forman combinadamente, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un heterociclo que tiene opcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido adicionalmente en el anillo; elegido entre un anillo de 5 ó 6 miembros o un anillo enlazado a ellos, específicamente 1-pirrolidinilo, piperidino, 1-piperazinilo, morfolino, tiomorfolino, 1-imidazolilo, 2,3-dihidrotiazo-3-ilo, en el que el sustituyente en el átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido es alquilo, aralquilo o haloalquilo;
R2 y R3 son el mismo o diferentes y cada uno de ellos es un hidrógeno, un alquilo, un aralquilo, un halógeno, un nitro, un amino, un alquilamino, un acilamino, un hidroxi, un alcoxi, un aralquiloxi, un ciano, un acilo, un mercapto, un alquiltio, un aralquiltio, un carboxi, un alcoxicarbonilo, un carbamoilo, un alquilcarbamoilo o una azida;
R4 es un hidrógeno o un alquilo;
R5 es pirrolopiridina, que tiene opcionalmente un sustituyente elegido entre halógeno, alquilo, alcoxi, aralquilo, haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, ciano, formilo, acilo, aminoalquilo, mono-o di-alquilaminoalquilo, azida, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, alquilcarbamoilo, hidrazina opcionalmente sustituida, en la que el sustituyente de la hidrazina opcionalmente sustituida incluye alquilo, aralquilo, nitro y ciano;
y
A es la fórmula:
en la que R10 y R11 son el mismo o diferentes y cada uno de ellos es un hidrógeno, alquilo, haloalquilo, aralquilo, hidroxialquilo, carboxi o alcoxicarbonilo, o R10 y R11 forman combinadamente un cicloalquilo, y l y n son cada uno de ellos 0 o un número entero de 1-3, y m es un número entero de 1-3, uno de sus isómeros o una de sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables.
La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I), uno de sus isómeros o una de sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables, y un aditivo farmacéuticamente aceptable; agentes terapéuticos para la hipertensión, angina de pecho, asma, trastornos de la circulación renal y periférica e inhibidores del vasoespasmo cerebral que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I), uno de sus isómeros o una de sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables.
Los modos de realización preferidos de la invención son evidentes en las reivindicaciones adjuntas.
El alquilo en R y R1 es un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y que se pueden ejemplificar mediante metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo y similares, dándose preferencia a los grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono.
El cicloalquilo en R y R1 es un cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
El cicloalquilalquilo en R y R1 es aquel que tiene, como resto cicloalquilo, el cicloalquilo mencionado anteriormente que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, y un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo y hexilo) como resto alquilo, y que se puede ejemplificar por el ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclopropiletilo, ciclopentiletilo, ciclohexiletilo, cicloheptiletilo, ciclopropilpropilo, ciclopentilpropilo, ciclohexilpropilo, cicloheptilpropilo, ciclopropilbutilo, ciclopentilbutilo, ciclohexilbutilo, cicloheptilbutilo, ciclopropilhexilo, ciclopentilhexilo, ciclohexilhexilo, cicloheptilhexilo y similares.
El aralquilo en R y R1 es aquel que tiene, como resto alquilo, un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y que se puede ejemplificar por un fenilalquilo, tal como bencilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo y 4-fenilbutilo.
El sustituyente del cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo y aralquilo que puede tener sustituyente en el anillo de R y R1 es un halógeno (por ejemplo, cloro, bromo, flúor y yodo), alquilo (igual que el alquilo en R y R1), alcoxi (un alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi y hexiloxi), aralquilo (igual que para el aralquilo de R y R1), haloalquilo (el alquilo de R y R1 sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno, tal como fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2trifluoroetilo y 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo), nitro, amino, ciano, azida y similares.
El heterociclo formado por R y R1 combinados junto con el átomo de nitrógeno adyacente, que tiene opcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido adicionalmente en el anillo, es preferiblemente un anillo de 5 ó 6 miembros o un anillo enlazado a él. Ejemplos específicos incluyen 1pirrolidinilo, piperidino, 1-piperazinilo, morfolino, tiomorfolino, 1-imidazolilo, 2,3-dihidrotiazol-3-ilo y similares. El sustituyente en el átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido se puede ejemplificar por alquilo, aralquilo, haloalquilo y similares, donde el alquilo, aralquilo y haloalquilo son los mismos que se han definido para R y R1.
El halógeno, alquilo, alcoxi y aralquilo en R2 y R3 son los mismos que los que se han indicado como ejemplos para R y R1.
El acilo en R2 y R3 es, por ejemplo, un alcanoilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo y pivaloilo), benzoilo, o fenilalcanoilo cuyo resto alcanoilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, fenilacetilo, fenilpropionilo y fenilbutirilo).
El alquilamino en R2 y R3 es aquel que tiene un resto alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y que puede ser ejemplificado por metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, sec-butilamino, terc-butilamino, pentilamino, hexilamino y similares.
El acilamino en R2 y R3 es aquel que tiene, como acilo, un alcanoilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, bencilo o fenilalcanoilo, cuyo resto alcanoilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono, como se puede ejemplificar por acetilamino, propionilamino, butirilamino, valerilamino, pivaloilamino, benzoilamino, fenilacetilamino, fenilpropionilamino, fenilbutirilamino y similares.
El alquiltio en R2 y R3 es aquel que tiene un resto alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y que puede ser ejemplificado por metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, tercbutiltio, pentiltio, hexiltio y similares.
El aralquiloxi en R2 y R3 es aquel que incluye un aralquilo que tiene, como resto alquilo, un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y que puede ser ejemplificado por benciloxi, 1-feniletiloxi, 2-feniletiloxi, 3-fenilpropiloxi, 4fenilbutiloxi y similares.
El aralquiltio en R2 y R3 es aquel que incluye un aralquilo que tiene, como resto alquilo, un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y que puede ser ejemplificado por benciltio, 1-feniletiltiio, 2-feniletiltio, 3-fenilpropiltio, 4fenilbutiltio y similares.
El alcoxicarbonilo en R2 y R3 es aquel que tiene, en su resto alcoxi, un alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y que puede ser ejemplificado por metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo y similares.
El alquilcarbamoilo en R2 y R3 es un carbamoilo mono-o disustituido con un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y que puede ser ejemplificado por metilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo, etilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, propilcarbamoilo, dipropilcarbamoilo, butilcarbamoilo, dibutilcarbamoilo y similares.
El alquilo en R4 es igual que se ha definido para el alquilo en R y R1.
R5 es pirrolopiridina (por ejemplo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina, 1H-pirrolo[3,2-b]piridina y 1H-pirrolo[3,4-b]piridina). Cuando estos anillos forman anillos aromáticos hidrogenados, el átomo de carbono en el anillo puede ser un carbonilo. Sus ejemplos incluyen 2,3-dihidro-2-oxopirrolopiridina, 2,3-dihidro-2,3-dioxopirrolopiridina y similares.
Estos anillos pueden estar sustituidos con un sustituyente tal como halógeno, alquilo, alcoxi, aralquilo, haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, ciano, formilo, acilo, aminoalquilo, mono-o di-alquilaminoalquilo, azida, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, alquilcarbamoilo, hidrazina opcionalmente sustituida y similares.
El sustituyente del grupo hidrazina opcionalmente sustituida incluye, por ejemplo, alquilo, aralquilo, nitro y ciano, en el que el alquilo y aralquilo son iguales que se ha definido para el alquilo y aralquilo en R y R1, y la hidrazina opcionalmente sustituida se puede ejemplificar por metilhidrazina, etilhidrazina, bencilhidrazina y similares.
El alquilo en R6 es igual que se ha definido para el alquilo en R y R1; el alquilo en R8, R9, R8a, R9a y R9b es igual que se ha definido para el alquilo en R y R1; y el aralquilo en R8, R9, R8a, R9a y R9b es igual que se ha definido para el aralquilo en R y R1.
El alquilo en R7, R7a y R7b es igual que se ha definido para el alquilo en R y R1 y el aralquilo en R7 y R9a es igual que se ha definido para el aralquilo en R y R1.
El grupo formado combinadamente por R6 y R7, R6a y R7a, R6b y R7b o R6c y R7c, el cual forma un heterociclo que tiene opcionalmente un átomo de oxígeno, átomo de azufre o átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido adicionalmente en el anillo puede ser, por ejemplo, imidazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, oxazol-2-ilo, imidazolin-2-ilo, 3,4,5,6tetrahidropiridin-2-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilo, 1,3-oxazolin-2-ilo, 1,3-tiazolin-2-ilo, o bencimidazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo o benzoxazol-2-ilo que puede tener un sustituyente tal como halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, nitro, amino, fenil, aralquilo y similares. Por halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo y aralquilo se quiere decir igual que se ha definido para R y R1.
El sustituyente del átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido anteriormente mencionado puede ser, por ejemplo, alquilo, aralquilo o haloalquilo, en el que alquilo, aralquilo y haloalquilo son como se ha definido para R y R1.
El hidroxialquilo en R10, R11, R10a, R11a, R10b y R11b es un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que está sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi, tales como hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1hidroxietilo, 3-hidroxipropilo y 4-hidroxibutilo. El alquilo en R10, R11, R10a, R11a, R10b y R11b es igual que se ha definido para R y R1; el haloalquilo y el alcoxicarbonilo en R10, R11, R10a, R11a, R10b y R11b son iguales que los que se han definido para R y R1; y el aralquilo en R10,R11, R10a, R11a, R10b y R11b es igual que se ha definido para R y R1. El cicloalquilo formado combinadamente por R10 y R11, R10a y R11a, o R10b y R11b es igual que se ha definido para R y
R1 .
La presente invención incluye sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables formadas por el compuesto (I) y ácidos inorgánicos o ácidos orgánicos, hidratos y varios solvatos. Cuando el compuesto tiene un grupo carboxilo, se incluyen sales metálicas, tales como una sal de sodio, sal de potasio, sal de calcio, sal de aluminio y similares, y sales con aminoácidos, tales como lisina, ornitina y similares.
Cuando el compuesto de la presente invención tiene un átomo de carbono asimétrico, sus isómeros ópticos y racematos pueden estar presentes, los cuales están todos incluidos en la presente invención.
(1) En la presente invención es preferible que, en la fórmula (I), al menos uno entre R, R1, R2, R3, R4, R5 y A satisfagan la siguiente definición:
R es un hidrógeno, alquilo, o aralquilo que opcionalmente tiene un sustituyente elegido entre halógeno, alquilo, alcoxi, aralquilo, haloalquilo, nitro, amino, ciano o azida; sobre un anillo o la fórmula:
en la que R6a es hidrógeno o la fórmula: -NR8aR9a donde R8a y R9a son el mismo o diferentes y cada uno de ellos es hidrógeno, alquilo o aralquilo, y R7a es hidrógeno, alquilo, aralquilo o R6a y R7a forman combinadamente un heterociclo que tiene opcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno
opcionalmente sustituido adicionalmente en el anillo, elegido entre imidazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, oxazol-2-ilo, imidazolin2-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropiridin-2-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilo, 1,3-oxazolin-2-ilo, 1,3-tiazolin-2-ilo o bencimidazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo o benzoxazol-2-ilo, que pueden tener un sustituyente tal como halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, nitro, amino, fenilo, aralquilo y donde el sustituyente del átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido mencionado anteriormente puede ser alquilo, aralquilo o haloalquilo;
R1 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o aralquilo, que opcionalmente tiene un sustituyente elegido entre halógeno, alquilo, alcoxi, aralquilo, haloalquilo, nitro, amino, ciano o azida; sobre un anillo; o
R y R1 forman combinadamente, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un heterociclo que tiene opcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido adicionalmente en el anillo, elegido entre un anillo de 5 ó 6 miembros o un anillo enlazado a ellos, específicamente 1-pirrolidinilo, piperidino, 1-piperazinilo, morfolino, tiomorfolino, 1-imidazolilo, 2,3-dihidrotiazo-3-ilo, en el que el sustituyente en el átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido es alquilo, aralquilo o haloalquilo;
R2 y R3 son el mismo o diferentes y cada uno de ellos es hidrógeno, alquilo, halógeno, nitro, amino, hidroxi, alcoxi, aralquiloxi, ciano, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo o azida;
R4 es hidrógeno o alquilo;
R5 es pirrolopiridina, que tiene opcionalmente un sustituyente elegido entre halógeno, alquilo, alcoxi, aralquilo, haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, ciano, formilo, acilo, aminoalquilo, mono-o di-alquilaminoalquilo, azida, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, alquilcarbamoilo, hidrazina opcionalmente sustituida, en la que el sustituyente de la hidrazina opcionalmente sustituida incluye alquilo, aralquilo, nitro y ciano; y A es la fórmula:
en la que R10 y R11 son el mismo o diferentes y cada uno de ellos es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, aralquilo, hidroxialquilo, carboxi o alcoxicarbonilo, o R10 y R11 forman combinadamente un cicloalquilo, l y n son cada uno de ellos 0 o un número entero de 1 a 3, y m es un número entero de 1 a 3,
uno de sus isómeros o una de sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables.
(2) Preferiblemente, en la fórmula (I), el grupo representado por –NRR1 es amino, guanidino o 3-propilguanidino; R2 y R3 son el mismo o diferente y cada uno es hidrógeno, halógeno, nitro, ciano o azida; R4 es hidrógeno; R5 es 1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-ilo opcionalmente sustituido; y A es –CH2-, -CH(CH3)-, C(CH3)2-o –CH(CH2OH)-.
A está enlazado preferiblemente en la posición 4 de la benzamida.
En la fórmula (I), cuando A tiene un átomo de carbono asimétrico como en la fórmula –CH(CH3)-, un compuesto en el que su configuración absoluta sea R muestra una actividad preferida.
De los compuestos de fórmula (I), los preferidos están entre los siguientes compuestos:
(R)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)benzamida, (R)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)-3-nitro-benzamida, (R)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)-3-azida-benzamida, (R)-N-(3-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)-3-azida-benzamida, (R)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-guanidinoetil)-benzamida, (R)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-(3-propilguanidino)-etil)-benzamida, y (R)-N-(3-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)-benzamida.
Los compuestos incluidos en la presente invención son como se muestran en las siguientes tablas, en las que Me es metilo, Et es etilo, nPr es n-propilo, isoPr es isopropilo, nBu es n-butilo, isoBu es isobutilo, Pen es pentilo, Hex es hexilo, Ac es acetilo, Ph es fenilo, Bn es bencilo y Phenetyl es 2-feniletilo.
Número
RR1N- Posición de sust. A R2 R3 R4 R5
Número
RR1N- Posición de sust. A R2 R3 R4 R5
Número
RR1N- Posición de sust. A R2 R3 R4 R5
Número
RR1N- Posición de sust. A R2 R3 R4 R5
Número
RR1N- Posición de sust. A R2 R3 R4 R5
Número
RR1N- Posición de sust. A R2 R3 R4 R5
Número
RR1N- Posición de sust. A R2 R3 R4 R5
Número
RR1N- Posición de sust. A R2 R3 R4 R5
Número
RR1N- Posición de sust. A R2 R3 R4 R5
Número
RR1N- Posición de sust. A R2 R3 R4 R5
Número
RR1N- Posición de sust. A R2 R3 R4 R5
Posición
Número
RR1N- A R2 R3 R4 R5
de sust.
Tabla 13
Número
RR1N- Posición de sust. A R2 R3 R4 R5
El compuesto (I) de la presente invención se puede sintetizar mediante la siguiente vía. Método 1 Un método que comprende hacer reaccionar un compuesto ácido carboxílico de fórmula:
en la que R, R1, R2, R3 y A son como se han definido anteriormente, o uno de sus derivados, con un compuesto amino de la fórmula:
10 en la que R4 y R5 son como se han definido anteriormente.
El derivado reactivo del compuesto ácido carboxílico incluye un halogenuro ácido, tal como un cloruro ácido, un anhídrido ácido, un anhídrido ácido mixto formado a partir de cloroformato de etilo y similares, un éster tal como metil éster, etil éster y similares, o un derivado reactivo producido a partir de carbodiimida tal como la diciclohexilcarbodiimida y similares.
15 La reacción se realiza en presencia de un disolvente inerte que generalmente es un disolvente orgánico sin grupos hidroxi, tal como el tetrahidrofurano, acetato de etilo, benceno, tolueno, tetracloruro de carbono, cloroformo, cloruro de metileno, dimetilformamida y dimetilimidazolidinona. La reacción se realiza a una temperatura óptima, tal como de -10ºC a 200ºC, preferiblemente de 0ºC a 80ºC. Cuando el material inicial es un derivado reactivo (por ejemplo, un éster) que tiene mucho menor reactividad, se usa un temperatura de reacción elevada; cuando es un derivado
20 reactivo que tiene mayor reactividad (por ejemplo, un anhídrido ácido mixto), se usa una temperatura de reacción menor. Si es necesario, se pueden usar una base orgánica tal como piridina, trietilamina, diisopropiletilamina y similares como agente desacidificante. Si es necesario, el grupo amino de la fórmula (IV) puede protegerse con un grupo protector del grupo amino, tal como el benciloxicarbonilo y el terc-butoxicarbonilo, antes de la reacción. Dicho grupo protector puede ser eliminado después de la reacción mediante métodos convencionales.
25 El compuesto de ácido carboxílico de fórmula (IV), que es un material inicial en la síntesis de la presente invención, se puede sintetizar fácilmente a partir de materiales iniciales disponibles comercialmente mediante un método conocido, como el método descrito en el documento WO93/05021.
Un compuesto amina de la fórmula (V), que es el otro material inicial de la síntesis, puede sintetizarse mediante el método descrito en el documento WO93/05021.
En particular, un compuesto de la fórmula (IV) en el que R es:
en la que R6 y R7 son como se han definido anteriormente, puede ser sintetizado fácilmente mediante el método siguiente.
Es decir, un compuesto de la fórmula:
en la que R1, R2, R3 y A son como se han definido anteriormente, y un compuesto de la fórmula:
en la que R6 y R7 son como se han definido anteriormente, cuando R6 es un grupo amino, puede protegerse con terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, acetilo, benzoilo y similares, W es oxígeno, azufre o un heterociclo tal como benzoilo y similares, y V es hidrógeno, un alquilo inferior, tal como metilo, etilo y propilo, bencilo, p-nitrobencilo o similares, o una de sus sales de adición ácida, se condensan para dar el compuesto deseado.
Los ejemplos del compuesto de fórmula (VII) incluyen S-metilisotiourea, O-metilisotiorurea, S-etilisotiourea, Oetilisourea, N,N’-S-trimetilisotiourea, N,N’-O-trimetilisourea, N,S-dimetiltiourea, N,O-dimetilisourea, N-etil-Smetilisotiourea, N-etil-O-metilisourea, 2-metiltio-2-bencimidazol, 2-metiltio-2-benzotiazol, 2-metiltio-2-benzoxazol, 2metiltio-2-imidazolina, 2-metoxi-2-imidazolina, 2-metiltio-3,4,5,6-tetrahidropirimidina, 2-metiltiotiazolina, N,N’dibenciloxicarbonil-S-metiltiourea, N,N’-diacetil-S-metilisotiourea, formimidato de etilo, formimidato de metilo, acetimidato de metilo, acetimidato de etilo, (N-metil)formimidato de etilo, N-metilformimidato de metilo, pirazol-1carboxamidina, 3,5-dimetilpirazol-1-carboxamidina y similares. Los ejemplos de sus sales de adición ácida incluyen hidroyoduro, hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, p-toluensulfonato y similares.
La reacción se realiza generalmente en un disolvente tal como agua, alcoholes (por ejemplo, metanol y etanol) solos o una mezcla de ellos con agua, y disolventes polares (por ejemplo, dimetilformamida, dioxano y tetrahidrofurano) o una mezcla de ellos con agua. El compuesto de fórmula (VII) se usa preferiblemente en una cantidad de 1 a 10 veces molar y la reacción se realiza preferiblemente a una temperatura opcional de 0-100ºC. Si es necesario, se puede usar preferiblemente un agente desacidificante tal como una base inorgánica (por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de sodio) y una base orgánica (por ejemplo, piridina, 4metilaminopiridina, trietilamina y diisopropiletilamina).
Método 2
Un compuesto (I) en el que uno entre R y R1 es hidrógeno y el otro es hidrógeno o un grupo distinto de fórmula (II) puede ser producido haciendo reaccionar un compuesto amino, en el que R y R1 son hidrógeno, que se ha obtenido mediante el método 1, de la fórmula:
en el que R2, R3, R4, R5 y A son como se han definido anteriormente, y un compuesto halogenuro, un compuesto aldehído o un compuesto cetona.
El compuesto halogenuro que debe ser usado en esta reacción se representa por la fórmula: en la que R13 es hidrógeno, un alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o fenilo o aralquilo que tiene opcionalmente un sustituyente sobre el anillo; y el compuesto cetona está representado por la fórmula:
en la que R14 y R15 son el mismo o diferentes y cada uno de ellos es un alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o un fenilo o aralquilo que tiene opcionalmente un sustituyente sobre el anillo, o R14 y R15 forman combinadamente juntos con el carbonilo, un cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono.
El compuesto (VIII) y el compuesto halogenuro se pueden hacer reaccionar en las mismas condiciones que en el método 1. Es preferible que la condensación desacidificante se realice en presencia de una base tal como carbonato de sodio, hidrógenocarbonato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina y piridina.
El compuesto (VIII) y el aldehído o cetona se someten a una condensación deshidratante en un disolvente difícilmente miscible con agua, tal como benceno, tolueno, xileno, tetracloruro de carbono, cloroformo, diclorometano y similares, a reflujo con calentamiento. También es beneficioso añadir una pequeña cantidad de un ácido, tal como el ácido p-toluenosulfónico.
El compuesto obtenido con la condensación anterior, tal como el compuesto alquilideno y el compuesto fenilalquilideno, se puede someter a una reducción para obtener un compuesto tal como el compuesto alquilo y el compuesto aralquilo.
La reducción se puede realizar generalmente en un alcohol tal como metanol, etanol, isopropil alcohol y similares, de -10 a 100ºC, preferiblemente de 0 a 40ºC. La reacción se realiza en presencia de un agente reductor, tal como el borohidruro de sodio, o en presencia de una pequeña cantidad de un ácido, tal como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico y el ácido acético, usando un agente reductor tal como el cianoborohidruro de sodio. Mientras que otros grupos del compuesto objeto de la invención no se vean afectados, se puede realizar la reducción catalítica usando níquel Raney, paladio sobre carbón, óxido de platino y similares. De forma alternativa, la aminación reductora también puede producir el compuesto objeto de la invención.
Método 3
Un compuesto (I) en el que R y R1 forman juntos combinadamente con el átomo de nitrógeno enlazante un heterociclo que contiene opcionalmente, en el anillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido en el anillo, tal como pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolino y tiomorfolino, puede producirse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula:
o
donde, en (XII) y (XIII), R16-23 son el mismo o diferentes y cada uno de ellos es hidrógeno, halógeno, un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo, haloalquilo, nitro, amino, ciano o hidrazina opcionalmente sustituida, Y es un átomo de carbono, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido, Z es un átomo de halógeno (por ejemplo, cloro o bromo), un derivado reactivo de un alcohol tal como sulfoniloxi (por ejemplo, metanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi y trifluorometanosulfoniloxi) y similares, con la condición de que el número de sustituyentes del heterociclo así formado sea de 1 a 3, con el compuesto (VIII).
La reacción se realiza en las mismas condiciones que en el método 2.
en la que R6 y R7 son como se han definido anteriormente, puede ser sintetizado sometiendo a un compuesto amina, que puede ser sintetizado según el método descrito en el documento WO93/05021, de fórmula:
en la que R1, R2, R3, R4, R5 y A son como se han definido anteriormente, y un compuesto de fórmula (VII) a una condensación. La reacción se realiza en las mismas condiciones que en la reacción de los compuestos (IV) y (VII) en el método 1.
Un compuesto de fórmula (I) en el que R es:
en la que R7, R8 y R9 son como se han definido anteriormente, puede ser sintetizado siguiendo el método 5 o el método 6. Método 5 Un compuesto de la fórmula (XIV) y un compuesto iso(tio)cianato de la fórmula:
en la que R7 es como se ha definido anteriormente, y X es S u O, se hacen reaccionar para dar un compuesto de la fórmula:
en la que R1, R2, R3, R4, R5, R7, A y X son como se han definido anteriormente.
20 Los ejemplos de compuesto isocianato o isotiocianato de la fórmula (XV) mostrados en la presente memoria incluyen el isocianato de metilo, isotiocianato de metilo, isocianato de etilo, isotiocianato de etilo, isocianato de fenilo, isotiocianato de fenilo y similares. Cuando R1 es un hidrógeno, se usan particularmente el isocianato de sodio, isotiocianato de sodio, tiocianato de amonio y similares.
La reacción de los compuestos (XIV) y (XV) se realiza en un disolvente alcohólico, tal como metanol o etanol, o en
25 un disolvente tal como tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilformamida, cloroformo, cloruro de metileno y similares. La temperatura de reacción es de 0 a 200ºC, particularmente de temperatura ambiente a 100ºC. La reacción de algunos compuestos puede ser acelerada mediante la adición de una base orgánica, tal como piridina y trietilamina. Cuando R1 es hidrógeno, la reacción se realiza en una disolución ácida acuosa tal como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico.
A continuación, el compuesto (tio)ureido de la fórmula (XVI) se hace reaccionar con un agente alquilante adecuado 30 de la fórmula:
en la que R24 es alquilo o aralquilo, y X1 es un halógeno (por ejemplo, cloro, bromo y yodo) o sulfoniloxi (por ejemplo, metanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi y trifluorometanosulfoniloxi) para obtener un compuesto alquiltiol de fórmula:
en la que R1, R2, R3, R4, R5, R7, R24, A y X son como se han definido anteriormente.
Los ejemplos de agentes alquilantes adecuados de la fórmula (XVII) incluyen yoduro de metilo, yoduro de etilo, bromuro de bencilo, bromuro de p-nitrobencilo, sulfato de dimetilo, sulfato de dietilo y similares.
La reacción del compuesto de la fórmula (XVI) y el compuesto de la fórmula (XVII) se realiza en un disolvente tal como acetona, tetrahidrofurano, acetonitrilo, cloroformo, dimetilformamida, dimetilimidazolidinona y similares. La temperatura de reacción es de 0 a 150ºC, preferiblemente de forma particularmente de temperatura ambiente a 100ºC. Si es necesario, se puede usar una base como hidruro de sodio, carbonato de potasio, metóxido de sodio y similares.
A continuación, el compuesto de fórmula (XVIII) se hace reaccionar con un derivado de amina de la fórmula HNR8R9 en la que R8 y R9 son como se han definido anteriormente para sintetizar un compuesto de la fórmula (I) en la que R es:
en la que R7, R8 y R9 son como se han definido anteriormente.
Los ejemplos de derivado de amina de la fórmula HNR8R9 incluyen amoniaco, metilamina, etilamina, propilamina, anilina, bencilamina, fenetilamina, N-metil-N-bencilamina y similares.
La reacción del compuesto (XVIII) y el HNR8R9 se realiza sin disolvente o en un disolvente alcohólico tal como metanol y etanol o un disolvente polar, tal como tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilformamida y similares. Mientras que el derivado amina de fórmula HNR8R9 se usa preferiblemente en una cantidad de 0,5-1,5 equivalentes con respecto al compuesto de fórmula (XVIII), si la reacción no se ve afectada se pueden usar de 1,5-10 equivalentes. La temperatura de reacción es de -20ºC a 150ºC, preferiblemente de 0 a 100ºC. Esta reacción puede acelerarse mediante la adición de una base o una sal metálica en una cantidad de 0,01-10 equivalentes, preferiblemente de 0,1-3 equivalentes. Los ejemplos de base incluyen bases inorgánicas tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidrógenocarbonato de sodio, y una base orgánica tal como piridina, trietilamina y 4-dimetilaminopiridina, cuando se puede usar una base orgánica como disolvente. Los ejemplos de la sal metálica incluyen cloruro de cobre, bromuro de cobre, acetato de cobre, acetato de mercurio y similares.
Alternativamente, el compuesto (XVI) y el compuesto (XIX) se hacen reaccionar directamente según la reacción del compuesto (XV) y el compuesto (XVI) mencionados anteriormente para dar el compuesto de la fórmula (I) en la que R es:
en la que R7, R8 y R9 son como se han definido anteriormente. Método 6 El compuesto de la fórmula (XIV) se hace reaccionar con una cianida de fórmula:
en la que X2 es un halógeno tal como cloro y bromo, para dar un compuesto de cianamida de la fórmula:
en la que R1, R2, R3, R4, R5 y A son como se han definido anteriormente, que se puede hacer reaccionar con un derivado de amina de fórmula HNR8R9 para sintetizar un compuesto de la fórmula (I) en la que R es:
en la que R7, R8 y R9 son como se han definido anteriormente.
La reacción del compuesto (XIV) y el compuesto (XIX) se realiza en un disolvente tal como tetrahidrofurano, éter, acetona, metanol, etanol, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilimidazolidinona, cloroformo, diclorometano y similares. La temperatura de reacción es preferiblemente de -20 a 150ºC, preferiblemente de forma particular de 0 a 80ºC. Para esta reacción se pueden usar una base inorgánica tal como acetato de potasio, acetato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de sodio, o una base orgánica tal como piridina, trietilamina y 4dimetilaminopiridina.
La reacción del compuesto (XX) y NHR8R9 se realiza sin disolvente o en un disolvente alcohólico tal como metanol, etanol y similares, o en un disolvente polar, tal como acetona, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida y similares. Aunque el derivado de amina de fórmula HNR8R9 se usa preferiblemente en una cantidad de 0,8-1,5 equivalentes con respecto al compuesto de cianamida (XX), se pueden usar de 1,5-10 equivalentes si la reacción no se ve afectada. Esta reacción puede acelerarse mediante la adición de una base en una cantidad de 0,01-10 equivalentes, preferiblemente 0,1-3 equivalentes. Los ejemplos de base ventajosamente preferida incluyen bases orgánicas tal como piridina, trietilamina y 4-dimetilaminopiridina, y bases inorgánicas tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidrógenocarbonato de sodio.
Método 7
Un compuesto (I) en el que R y R1 son el mismo o diferentes y cada uno de ellos es alquilo, fenilo, aralquilo o
en la que R6c y R7c forman combinadamente un heterociclo que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido adicionalmente en el anillo, o un compuesto (I) en el que R y R1 forman, junto con el átomo de nitrógeno del enlace, un heterociclo que contiene opcionalmente, en el anillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido, se obtiene haciendo reaccionar un compuesto (VIII), en el que el sustituyente del heterociclo en R5 no es amina ni hidrazina, con nitrito de sodio o nitrito de potasio en presencia de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fórmico o ácido acético para dar un compuesto hidroxi de la fórmula:
en la que R2, R3, R4, R5 y A son como se han definido anteriormente, que se hace reaccionar con un agente halogenante tal como cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, tribromuro de fósforo y similares, o con cloruro de metanosulfonilo, p-toluenosulfonilo y similares, en presencia de un agente desacidificante para dar el derivado alcohólico reactivo correspondiente, y hacer reaccionar este compuesto con un compuesto amina de fórmula:
en la que R25 y R26 son el mismo o diferentes y cada uno de ellos es un alquilo, fenilo, aralquilo o un heterociclo que contiene un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre o un átomo de oxígeno, tal como imidazol, triazol, tiazol,
La reacción se realiza en presencia de una base adecuada tal como una base inorgánica que se puede ejemplificar por hidróxido, carbonato e hidrógenocarbonato de un metal alcalino o un metal alcalinotérreo (por ejemplo, hidróxido de sodio, carbonato de potasio e hidrógenocarbonato de sodio) y una base orgánica, tal como piridina y trietilamina.
En particular, el compuesto (I) de la presente invención que tiene un sustituyente en el anillo bencénico se convierte en un derivado nitro haciendo reaccionar el ácido carboxílico correspondiente o uno de sus derivados, como ácido nitríco/ácido sulfúrico, y se convierte en amina mediante varias reducciones con, por ejemplo, H2/Ni Raney, Zn/AcOH y similares. A continuación, el compuesto se trata con nitrato de sodio en presencia de un ácido, tal como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico para dar una sal de diazonio, que se somete a una reacción de Sandmeyer con, por ejemplo, cloruro de cobre, bromuro de cobre y cianida de cobre, para convertir los correspondientes grupos funcionales. Un compuesto de yodo se puede obtener tratándolo con yoduro de potasio. Un compuesto de flúor se puede sintetizar convirtiendo la sal de diazonio en borato con HBF4 y calentando el borato, o tratándola con hidrofluoruro de piridina. Un compuesto carboxílico también se puede obtener por hidrólisis del compuesto nitrilo obtenido mediante la reacción de Sandmeyer, o directamente convirtiendo el anillo bencénico en un compuesto de litio y tratando el compuesto con dióxido de carbono. Se pueden obtener fácilmente un éster o una amida por conversión del ácido carboxílico por un método convencional. Se puede obtener un compuesto hidroxi calentando la sal de diazonio en una disolución ácida acuosa. Se puede sintetizar fácilmente un compuesto alquiloxi y aralquiloxi tratando el grupo hidroxilo con el correspondiente halogenuro de alquilo o halogenuro de aralquilo en presencia de una base. Se puede sintetizar fácilmente un compuesto alquilo y un compuesto aralquilo mediante la reacción de Friedel-Crafts usando el correspondiente alquilo, o halogenuro de aralquilo y AlCl3, o mediante una reacción usando un reactivo de Grignard preparado a partir de un halogenuro aromático y magnesio, o mediante una reacción de acoplamiento de un halogenuro aromático y el correspondiente compuesto de boro con alquilo o aralquilo, usando un catalizador de paladio.
Los isómeros incluidos en el compuesto (I) de la presente invención se pueden preparar aislándolos a partir de las mezclas de isómeros mediante un método convencional, o usando varios materiales iniciales para los isómeros.
El compuesto (I) de la presente invención obtenido de esta forma puede tener un grupo amino en o sobre el anillo bencénico o el heterociclo que contiene el nitrógeno (heterociclo que contiene opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, y que tiene opcionalmente un sustituyente), en el que el grupo amina puede ser protegido mediante un grupo protector de amina convencional. El grupo protector de amina se puede ejemplificar mediante un alcanoilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, tal como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pivaloilo y valerilo; un alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo y tercbutoxicarbonilo; un cicloalquilcarbonilo que tiene de 4 a 8 átomos de carbono, tal como ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo y cicloheptilcarbonilo; un aroilo tal como benzoilo y naftoilo, en el que el aroilo puede tener un sustituyente tal como un halógeno, un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo, trifluorometilo, nitro, amino y similares; fenilalcoxicarbonilo, tal como benciloxicarbonilo, feniletoxicarbonilo, fenilpropoxicarbonilo y fenilbutoxicarbonilo, en el que el feniletoxicarbonilo puede tener, sobre el anillo fenilo, un sustituyente tal como halógeno, un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo, trifluorometilo, nitro, amino y similares; un fenilalquenilo tal como estirilo, cinamilo, fenilbutenilo, fenilpentenilo, fenilhexenilo y similares; fenilalquilideno tal como bencilideno, feniletilideno y similares; un grupo que forma un pirrolidilideno, piperidilideno y ftalimida; un alquilcarbamoilo, tal como un metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, dipropilcarbamoilo y similares; un alquilcarbamoilalquilo, tal como metilcarbamoilmetilo, etilcarbamoilmetilo, dimetilcarbamoilmetilo, dietilcarbamoilometilo, dimetilcarbamoiletilo y similares; alcoximetilo tal como metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, butoximetilo, terc-butoximetilo y similares; un aralquiloxialquilo, tal como un benciloximetilo, p-metoxibenciloximetilo, o-nitrobenciloximetilo y similares; alilo; y un éter cíclico tal como tetrahidrofurano, tetrahidropirano y similares.
Los grupos protectores de amino mencionados anteriormente se pueden eliminar tratando con un ácido convencional (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido bromhídrico/ácido acético, ácido clorhídrico/dioxano, fluoruro de hidrógeno, ácido metanosulfónico y ácido trifluorometanosulfónico), ácido de Lewis (por ejemplo, trifluoruro eterato de boro, tetracloruro de titanio, tetracloruro de zinc, cloruro de aluminio, tribromuro de boro y yodotrimetil-silano) o un álcali (por ejemplo, amoniaco, metóxido de sodio, etóxido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrógenocarbonato de sodio, hidrógenocarbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidrazina).
La desprotección se puede realizar por reducción catalítica usando paladio al 5% sobre carbón, paladio al 10% sobre carbón, hidróxido de paladio al 10% sobre carbón, níquel de Raney y similares como catalizador, reducción usando, en amoniaco líquido, sodio metálico o litio metálico, o reducción usando borohidruro de sodio, hidruro de litio
y aluminio, diborano, zinc, amalgama de sodio y similares como agente reductor. Además, se puede usar un método que usa un agente oxidante tal como peróxido de hidrógeno, permanganato de potasio, 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4benzoquinona (DDQ), N-bromosuccinimida y similares.
El compuesto (I) así obtenido puede ser separado y purificado de las mezclas de reacción por un método conocido per se, tal como recristalización y cromatografía.
El compuesto (I) puede ser adicionalmente convertido en sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables por un método convencional. El ácido que puede ser usado para formar las sales de adición ácida puede elegirse de forma apropiada entre un ácido inorgánico (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico) y un ácido orgánico (por ejemplo, ácido acético, ácido metanosulfónico, ácido maleico y ácido fumárico). Estas sales pueden ser convertidas en sus correspondientes bases libres por un método convencional, tal como una reacción con un álcali tal como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio. Adicionalmente, se puede preparar la sal de amonio cuaternario. Un compuesto (I) que tiene un grupo carboxilo puede ser convertido en una sal metálica (por ejemplo, de sodio, potasio, calcio y aluminio) o una sal con un aminoácido (por ejemplo, lisina y ornitina).
Los efectos producidos por el compuesto de la presente invención se explican detalladamente por medio de los experimentos farmacológicos.
Experimento farmacológico 1: efectos hipotensivos.
Se administró oralmente un compuesto de ensayo (30 mg/kg) disuelto en 0,5% de hidroxipropilmetilcelulosa a ratas espontáneamente hipertensivas (abreviado generalmente como SHR por sus iniciales en inglés: spontanously hypertensive rats) que pesaban 350-450 g (3-5 por grupo), y se determinó la presión sanguínea sistólica una hora después de la administración mediante un manguito de cola para examinar los efectos hipotensivos. Los resultados se muestran en la tabla 14.
Tabla 14
Experimento farmacológico 2: efectos vasodilatadores.
Se anestesiaron conejos macho (peso corporal 1,9-3,0 kg) con pentobarbital sódico y se sacrificaron por exsanguinación. Se retiró la aorta torácica y se prepararon muestras en anillos de aproximadamente 2 mm de ancho. Las muestras se mantuvieron en un baño Magnus de 40 ml relleno con una disolución de Krebs-Henseleit (NaCl 117mM; KCl 4,7mM; CaCl2 2,5mM; MgSO4 1,2mM; NaHCO3 24,8mM; KH2PO4 1,2mM; glucosa 11,0mM) a 37ºC con una carga de 2 g. El baño Magnus se aireó continuamente con un gas mezcla (95% de oxígeno + 5% de dióxido de carbono). La tensión de las muestras se midió mediante un transductor isométrico (TB-611T, Nihon Koden). Las muestras se contrajeron con fenilefrina (10-6M) y cuando la contracción se hizo constante, el compuesto se añadió de forma acumulativa hasta observar la respuesta de relajación. La respuesta de relajación del compuesto se calculó con respecto a la contracción con fenilefrina como 100% de la concentración necesaria para un 50% de relajación (IC50, IM). Los resultados se muestran en la tabla 15.
Tabla 15
Compuesto
Acción vasodilatadora ( M)
Ejemplo 1
0,05
Ejemplo 52
0,03
Experimento farmacológico 3: efecto sobre la contracción causada por la acetilcolina en una muestra traqueal extraída de un cobaya.
Cobayas Hartley macho (peso corporal 260-390 g) se anestesiaron mediante administración intraperitoneal de pentobarbital sódico (100 mg/kg) y se sacrificaron por exsanguinación. Se retiró la tráquea, se cortó a lo largo el cartílago ventral y se cortó en porciones de 3 mm de ancho para preparar las muestras. Las muestras se mantuvieron en un baño Magnus de 40 ml relleno con una disolución de Krebs-Henseleit (NaCl 117mM; KCl 4,7mM; CaCl2 2,5mM; MgSO4 1,2mM; NaHCO3 24,8mM; KH2PO4 1,2mM; glucosa 11,0mM) a 37ºC con una carga de 1 g. El baño Magnus se aireó continuamente con un gas mezcla (95% de oxígeno + 5% de dióxido de carbono). La tensión de las muestras se midió mediante un transductor isométrico (TB-611T, Nihon Koden) y se registraron con un dispositivo Ti-102, Tokai Irika. Las muestras se contrajeron con acetilcolina (10-6M) y cuando la contracción se hizo constante, el compuesto se añadió de forma acumulativa hasta observar la respuesta de relajación. La respuesta de
Tabla 16
Experimento farmacológico 4: acción sobre el flujo sanguíneo coronario.
Se anestesiaron perros mestizos adultos (2-3 por grupo) mediante administración intravenosa (30 mg/kg) de pentobarbital sódico y se perfundió la arteria coronaria izquierda según el método de Yago et al. [Folia Pharmacologica Japonica, vol. 56, p. 380 (1961)] y se midió el flujo sanguíneo. El compuesto de ensayo (10-300 Ig) se administró en la arteria coronaria. El efecto sobre el flujo sanguíneo coronario del compuesto de ensayo se expresó como ED50 (mg) que es la dosis necesaria para aumentar el flujo sanguíneo coronario al nivel correspondiente a la mitad del efecto obtenido mediante la administración de nifedipina [2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxilato de dimetilo] (3 Ig) en la arteria coronaria. La semivida (T1/2, min) también se determinó como indicación de la duración del efecto.
Experimento farmacológico 5: acción de aumento del flujo sanguíneo arterial coronario o renal.
Se anestesiaron perros mestizos adultos con 30 mg/kg, i.v. de pentobarbital sódico y se mantuvieron con respiración artificial (20 ml/kg, 18 veces/min) usando un dispositivo de respiración artificial (elaborado por Harvard). La arteria vertebral izquierda, la rama circumflexa coronaria izquierda y la arteria renal derecha se expusieron, se equiparon con una sonda de flujo sanguíneo y se midió el flujo sanguíneo mediante un caudalímetro electromagnético (Nihon Koden). El compuesto de ensayo se administró en la vena mediante una cánula alojada en la vena femoral. La acción del compuesto de ensayo se expresa mediante la relación con el aumento del flujo sanguíneo antes de la administración del compuesto de ensayo.
Experimento farmacológico 6: acción de aumento del flujo sanguíneo arterial periférico.
Se anestesiaron ratas macho con pentobarbital sódico (50 mg/kg, i.p.) y se fijaron en posición dorsal. Se equiparon con una sonda en la planta derecha y se midió el flujo sanguíneo mediante un caudalímetro láser (elaborado por Advance). El compuesto de ensayo se administró en la vena a partir de una cánula alojada en la vena femoral. La acción del compuesto de ensayo se expresa como la relación con el aumento de flujo sanguíneo antes de la administración del compuesto de ensayo.
El compuesto (I) de la presente invención, sus isómeros y sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables presentan una acción relajante del músculo liso potente y pueden aumentar el flujo sanguíneo cerebral y coronario como los antagonistas del calcio. Además, presentan una acción mejoradora de la circulación periférica y renal que no se puede observar en los antagonistas del calcio convencionales, y la acción de aumento del flujo sanguíneo permanece durante un periodo prolongado. No solo suprimen la acción de contracción del músculo liso asociada con el aumento del calcio intracelular sino también la contracción del músculo liso producida por el estímulo de la sensibilidad al calcio.
Por lo tanto, el compuesto de la presente invención es útil como un agente potente y de acción duradera para la profilaxis y el tratamiento de las enfermedades circulatorias en las arterias coronaria, cerebral, renal y periféricas, como agente terapéutico para la hipertensión, la angina de pecho, y los trastornos circulatorios renales y periféricos y como inhibidor de los vasoespasmos cerebrales y similares.
Además, el compuesto de la presente invención presenta una acción inhibidora del asma experimental en cobayas a los que se les indujo por inhalación de histamina y una acción inhibidora de la contracción inducida por la acetilcolina en muestras traqueales extraídas de cobayas, y es útil como un agente terapéutico para el asma.
El compuesto (I) de la presente invención, sus isómeros y sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables son muy seguros, y permiten una absorción oral superior, como es evidente a partir de los resultados del experimento farmacológico 1.
Cuando el compuesto (I) de la presente invención se usa como compuesto farmacéutico, se mezcla una cantidad eficaz de él con aditivos adecuados farmacéuticamente aceptables para preparaciones farmacéuticas, tales como excipientes, vehículos, diluyentes y similares, y se prepara en forma de comprimidos, gránulos, polvos, cápsulas, inyecciones, inhalantes, ungüentos, supositorios y similares que se pueden administrar oralmente o parenteralmente.
Mejor modo de realización de la invención
La presente invención se describe específicamente mediante los ejemplos a los que no se limita la invención.
Ejemplos
Ejemplo 1: dihidrocloruro de (R)-(+)-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)-benzamida 3/2 hidrato (compuesto 230)
(a)
Se añadieron cloruro de tionilo (0,9 ml) y dimetilformamida (1 gota) a una disolución de ácido (R)-4-(1benciloxicarbonilaminoetil)benzoico (1,2 g) en diclorometano (15 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de finalizar la reacción, el disolvente se evaporó a presión reducida para dar cloruro de (R)-4-(1-benciloxi-carbonilaminometil)benzoilo como cristales. A continuación, los cristales se disolvieron en acetonitrilo (10 ml) y la disolución se añadió gota a gota a una disolución de 4-amino-1H-pirrolo[2,3b-b]piridina (240 mg) y diisopropiletilamina (520 mg) en acetonitrilo (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. Los cristales precipitados se recogieron por filtración, se secaron y se disolvieron en metanol (7 ml). Se añadió metóxido de sodio (60 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de finalizar la reacción, la mezcla se concentró a presión reducida y se añadió agua hasta obtener un residuo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y se secó. El disolvente se evaporó a presión reducida y los cristales obtenidos se secaron con acetato de etilo para dar 330 mg de (R)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1benciloxicarbonilaminoetil)benzamida.
PMR (DMSO-d6/TMS) 8: 1,33-1,40 (3H, m), 4,72-4,78 (1H, m), 4,98-5,04 (2H, m), 6,78-6,82 (1H, m), 7,32-8,16 (13H, m).
(b)
Se añadió hidróxido de paladio al 10% sobre carbón (80 mg) a una mezcla de (R)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)4-(1-benciloxicarbonilaminoetil)benzamida (200 mg), ácido clorhídrico al 15%-metanol (1 ml) y metanol (6 ml) y la mezcla se agitó en una corriente de hidrógeno a 40ºC durante 1 hora. Después de finalizar la reacción, se eliminó el catalizador por filtración y la mezcla se concentró a presión reducida. Los cristales obtenidos se recristalizaron en metanol-éter para dar 120 mg de dihidrocloruro de (R)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-amino-etil)benzamida 3/2 hidrato, que tenía un punto de fusión de 286ºC (dec.).
[a]D = +6,1ºC (metanol, c = 1)
PMR (DMSO-d6/TMS) 8: 1,54 (3H, d, J = 6,8 Hz), 4,50-4,54 (1H, m), 7,11 (1H, br), 7,55 (1H, br), 7,55 (1H, br), 7,70 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,02-8,06 (3H, m), 8,33 (1H, br), 8,62 (3H, br), 8,62 (3H, br), 10,99 (1H, br). Ejemplo 2: N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-3-amino-4-(1-amino-etil)benzamida Ejemplo 3: N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-amino-etil)-3-clorobenzamida Ejemplo 4: N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-amino-1-metiletil)-3-clorobenzamida Ejemplo 5: N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)-3-fluorobenzamida Ejemplo 6: N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-amino-1-metiletil)-3-fluorobenzamida Ejemplo 7: N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)-3-bromobenzamida Ejemplo 8: N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-amino-1-metiletil)-3-bromobenzamida Ejemplo 9: N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)-3-metilbenzamida Ejemplo 10: N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-amino-1-metiletil)-3-metilbenzamida Ejemplo 11: N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)-3-etilbenzamida Ejemplo 12: N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-amino-1-metiletil)-3-etilenzamida Ejemplo 13: N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-aminoetil-3-cianobenzamida Ejemplo 14: N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)-3-cianobenzamida
Ejemplo 15: N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-amino-1-metiletil)-3-cianobenzamida Ejemplo 16: N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)-3-metoxibenzamida Ejemplo 17: N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)-2-metilbenzamida Ejemplo 18: N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)-2-fluorobenzamida Ejemplo 19: N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)-2-clorobenzamida Ejemplo 20: N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)-2-bromobenzamida Ejemplo 21: N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-2-amino-4-(1-aminoetil)-benzamida Ejemplo 22: N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-amino-1-ciclopropil)-benzamida Ejemplo 23: N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-aminometil-3,5-difluorobenzamida Ejemplo 24: N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-aminometil-3,5-dimetilbenzamida Ejemplo 25: N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)-3-carbamoilbenzamida Ejemplo 26: N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)-3-metilcarbamoilbenzamida Ejemplo 27: N-(1H-3-metilpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)-benzamida Ejemplo 28: N-(1H-2,3-dimetilpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)-benzamida Ejemplo 29: N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-guanidinometil-benzamida Ejemplo 30: N-(1H-2,3-dimetilpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-guanidinometilbenzamida Ejemplo 31: N-(1H-3-metilpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-guanidinometilbenzamida Ejemplo 32: N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-guanidinoetil)-benzamida Ejemplo 33: N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(3-metilguanidino)-metilbenzamida Ejemplo 34: N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(3-etilguanidino)-metilbenzamida Ejemplo 35: N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(3-propilguanidino)-metilbenzamida Ejemplo 36: dihidrocloruro de R-(+)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-(3-propil-guanidino)etil)benzamida, p.f. 205
210ºC (dec), [a]D = +9,3º (metanol, c = 0,5). (Compuesto 456) Ejemplo 37: N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(3-butilguanidino)-metilbenzamida Ejemplo 38: N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(3-fenilguanidino)-metilbenzamida Ejemplo 39: N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(3-bencilguanidino)-metilbenzamida Ejemplo 40: N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(3-(2-feniletil)-guanidino)-metilbenzamida Ejemplo 41: N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(3,3-dimetil-guanidino)-metilbenzamida Ejemplo 42: N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(2,3-dimetil-guanidino)-metilbenzamida Ejemplo 43: N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(2,3-dietilguanidino)-metilbenzamida Ejemplo 44: N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(imidazolin-2-il)-aminometilbenzamida Ejemplo 45: N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(imidazol-2-il)-aminometilbenzamida Ejemplo 46: N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(pirimidin-2-il)-aminometilbenzamida Ejemplo 47: N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(tiazol-2-il)-aminometilbenzamida
(a)
Se añadió nitrito de sodio (440 mg) a una mezcla de (R)-3-amino-4-(1-acetilaminoetil)benzoato de metilo (1,38 g), ácido clorhídrico concentrado (3 ml) y agua (9 ml) con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se añadió una disolución de azida de sodio (420 mg) en agua (5 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de que la reacción finalizara, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua. La mezcla se secó y el disolvente se evaporó para dar (R)-4-(1-acetilaminoetil)-3-azidobenzoato de metilo como cristales blancos.
(b)
Se mantuvo a reflujo una disolución de (R)-4-(1-acetilaminoetil)-3-azidobenzoato de metilo (1,6 g) en ácido clorhídrico 2N (25 ml) con calentamiento durante 8 horas. Después de finalizar la reacción, la mezcla se concentró a presión reducida y se llevó a ebullición con tolueno para dar ácido (R)-3-azido-4-(1-aminoetil)benzoico (1,7 g). A continuación se añadió la mezcla a una disolución de hidróxido de sodio (0,85 g) en agua (25 ml).
Se añadió gota a gota cloruro de benciloxicarbonilo (1,56 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de finalizar la reacción, la disolución se ajustó para tener un pH de 4 con ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se extrajo con cloroformo, se lavó con agua y se secó. El disolvente se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 30:1) para dar 1,6 g del ácido (R)-3-azido-4-(1-benciloxicarbonilaminoetil)benzoico de color amarillo pálido.
(c)
Se añadieron cloruro de tionilo (4 ml) y dimetilformamida (1 gota) a una disolución del ácido (R)-3-azido-4-(1benciloxicarbonilaminoetil)benzoico en diclorometano (20 ml) y la mezcla se mantuvo a reflujo con calentamiento durante 2 horas. Después de finalizar la reacción, el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se llevó a ebullición con benceno para dar 1,65 g de cloruro de (R)-3-azido-4-(1-benciloxicarbonilaminoetil)benzoilo como cristales amarillos.
A continuación se añadió diisopropiletilamina (730 mg) a una disolución de 4-amino-1-terc-butoxicarbonil-1Hpirrolo[2,3-b]piridina en diclorometano (5 ml) y acetonitrilo (25 ml) y se añadió gota a gota una disolución de cloruro de (R)-3-azido-4-(1-benciloxicarbonilaminoetil)benzoico en diclorometano (10 ml) seguido por agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de finalizar la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción. La mezcla se extrajo con cloroformo, se lavó con agua y se secó. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 50:1) para dar 2 g de (R)-N-(1-terc-butoxicarbonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-3-azido-4-(2-benciloxi-carbonilaminoetil)benzamida (2,0 g) como un sólido amorfo amarillo.
(d)
Se disolvió la (R)-N-(1-terc-butoxicarbonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-3-azido-4-(2-benciloxicarbonil aminoetil)benzamida (2,0 g) en 98% de ácido fórmico (25 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Después de finalizar la reacción, el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió cloroformo (120 ml) al residuo obtenido. La mezcla se lavó con hidróxido de sodio 1N (10 ml x 2) y agua y se secó. El disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió etanol-acetato de etilo para su cristalización. La mezcla se recristalizó en cloroformo-etanol para dar 600 mg de (R)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-3-azido-4-(1-benciloxicarbonilaminoetil)benzamida como cristales blancos.
(e)
Se añadió una disolución de bromuro de hidrógeno al 25%-ácido acético (4 ml) a la (R)-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-3-azido-4-(1-benciloxicarbonilaminoetil)benzamida (400 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después de finalizar la reacción, el disolvente se evaporó a presión reducida. Los cristales obtenidos se recristalizaron en etanol-acetato de etilo para dar 285 mg de dihidrobromuro de (R)-(-)-N-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)-3-azidobenzamida ½ hidrato que tenía un punto de fusión de 216-219ºC (dec.) como cristales blancos.
[a]D = -14,4º (metanol, c = 0,5)
Ejemplo 49: Dihidrocloruro de (R)-(+)-N-(3-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)-benzamida ½ hidrato (compuesto 571)
Se añadió cloramina T (18 mg) a una mezcla de (R)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)-benzamida (20 mg) y una disolución acuosa (2 ml) de yoduro de metilo (10 mg) con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Después de finalizar la reacción, se añadieron tiosulfato de sodio al 5% (0,17 ml) e hidróxido de sodio 1N (2 ml). La mezcla se extrajo con cloroformo-metanol (10:1), se lavó con agua y se secó. El disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió una disolución de ácido clorhídrico-metanol (1 ml) a los cristales que se habían obtenido para obtener su hidrocloruro. El hidrocloruro se recristalizó en metanol-éter para obtener 15 mg del dihidrocloruro de (R)-(+)-N-(3-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)-benzamida ½ hidrato que tenía un punto de fusión de 244-248ºC (dec), como cristales de color amarillo pálido.
[a]D = +8,5º (metanol, c = 0,1)
Ejemplo 50: (R)-(+)-N-(3-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)-3-azidobenzamida, p. fus. 185-189ºC (dec.), [a]D = +13,5º (metanol, c = 0,05) (compuesto 556) Ejemplo 51: (R)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)-3-nitrobenzamida (compuesto 311) Ejemplo 52: (R)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-guanidinoetil)-benzamida (compuesto 118) Ejemplo de formulación 1: comprimidos
Compuesto de la presente invención
10,0 mg
Lactosa
50,0 mg
Almidón de maíz
20,0 mg
Celulosa cristalina
29,7 mg
Polivinilpirrolidona K30
5,0 mg
Talco
5,0 mg
Estearato de magnesio
0,3 mg
120,0 mg
Se mezclaron el compuesto de la presente invención, lactosa, almidón de maíz y celulosa cristalina. La mezcla se amasó con una disolución adhesiva de polivinilpirrolidona K30 y se pasó a través de un tamiz de malla 20 para obtener gránulos. Las partículas se secaron a 50ºC durante 2 horas y se pasaron a través de un tamiz de 745 Im.
10 Se añadieron talco y estearato de magnesio y la mezcla se comprimió con un punzón de 7 mm para obtener comprimidos que pesaban cada uno de ellos 120 mg.
Ejemplo de formulación 2: cápsulas.
Compuesto de la presente invención
10,0 mg
Lactosa
70,0 mg
Almidón de maíz
35,0 mg
Celulosa cristalina
29,7 mg
Polivinilpirrolidona K30
2,0 mg
Talco
2,7 mg
Estearato de magnesio
0,3 mg
120,0 mg
Se mezclaron el compuesto de la presente invención, lactosa, almidón de maíz y celulosa cristalina. La mezcla se
15 amasó con una disolución adhesiva de polivinilpirrolidona K30 y se pasó a través de un tamiz de malla 20 para obtener gránulos. Las partículas se secaron a 50ºC durante 2 horas y se pasaron a través de un tamiz de 745 Im. Se añadieron talco y estearato de magnesio y la mezcla se empaquetó en cápsulas duras (Nº 4) para obtener cápsulas que cada una de ellas contenía 120 mg.

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
    1.-Un compuesto de benzamida de la fórmula:
    en la que:
    R es un hidrógeno, un alquilo, o un cicloalquilo, un cicloalquilalquilo, un fenilo o un aralquilo, que opcionalmente tiene un sustituyente elegido entre halógeno, alquilo, alcoxi, aralquilo, haloalquilo, nitro, amino, ciano o azida; sobre un anillo o un grupo de la fórmula:
    en la que:
    R6 es hidrógeno, alquilo o la fórmula: -NR9R8 en la que R8 y R9 son el mismo o diferentes y cada uno de ellos es hidrógeno, alquilo, aralquilo o fenilo, y
    R7 es hidrógeno, alquilo, aralquilo, fenilo, nitro o ciano, o R6 y R7 forman combinadamente un heterociclo que tiene opcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido adicionalmente en el anillo; elegido entre imidazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, oxazol-2-ilo, imidazolin-2-ilo, 3,4,5,6tetrahidropiridin-2-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilo, 1,3-oxazolin-2-ilo, 1,3-tiazolin-2-ilo o bencimidazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo o benzoxazol-2-ilo que pueden tener un sustituyente tal como halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, nitro, amino, fenilo, aralquilo y en los que el sustituyente del átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido mencionado anteriormente puede ser alquilo, aralquilo o haloalquilo;
    R1 es un hidrógeno, un alquilo, o un cicloalquilo, un cicloalquilalquilo, un fenilo o un aralquilo, que opcionalmente tiene un sustituyente elegido entre halógeno, alquilo, alcoxi, aralquilo, haloalquilo, nitro, amino, ciano o azida; sobre un anillo; o
    R y R1 forman combinadamente, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un heterociclo que tiene opcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido adicionalmente en el anillo; elegido entre un anillo de 5 ó 6 miembros o un anillo enlazado a ellos, específicamente 1-pirrolidinilo, piperidino, 1-piperazinilo, morfolino, tiomorfolino, 1-imidazolilo, 2,3-dihidrotiazol-3-ilo, en el que el sustituyente en el átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido es alquilo, aralquilo o haloalquilo;
    R2 y R3 son el mismo o diferentes y cada uno de ellos es un hidrógeno, un alquilo, un aralquilo, un halógeno, un nitro, un amino, un alquilamino, un acilamino, un hidroxi, un alcoxi, un aralquiloxi, un ciano, un acilo, un mercapto, un alquiltio, un aralquiltio, un carboxi, un alcoxicarbonilo, un carbamoilo, un alquilcarbamoilo o una azida;
    R4 es un hidrógeno o un alquilo;
    R5 es pirrolopiridina, que tiene opcionalmente un sustituyente elegido entre halógeno, alquilo, alcoxi, aralquilo, haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, ciano, formilo, acilo, aminoalquilo, mono-o dialquilaminoalquilo, azida, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, alquilcarbamoilo, hidrazina opcionalmente sustituida, en la que el sustituyente de la hidrazina opcionalmente sustituida incluye alquilo, aralquilo, nitro y ciano; y
    A es la fórmula
    en la que R10 y R11 son el mismo o diferentes y cada uno de ellos es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, aralquilo, hidroxialquilo, carboxi o alcoxicarbonilo, o R10 y R11 forman combinadamente un cicloalquilo, y l y n son cada uno de ellos 0 o un número entero de 1-3, y m es un número entero de 1-3;
  2. 2.-El compuesto de benzamida según la reivindicación 1, en el que, en la fórmula (I), al menos uno entre R, R1, R2, R3, R4, R5 y A satisfacen la siguiente definición:
    R es un hidrógeno, alquilo, o aralquilo que opcionalmente tiene un sustituyente elegido entre halógeno, alquilo, alcoxi, aralquilo, haloalquilo, nitro, amino, ciano o azida; sobre el anillo o la fórmula:
    en la que R6a es hidrógeno o la fórmula: -NR8aR9a donde R8a y R9a son el mismo o diferentes y cada uno de ellos es hidrógeno, alquilo o aralquilo, y R7a es hidrógeno, alquilo, aralquilo o fenilo, o R6a y R7a forman combinadamente un heterociclo que tiene opcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido adicionalmente en el anillo, elegido entre imidazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, oxazol-2-ilo, imidazolin2-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropiridin-2-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilo, 1,3-oxazolin-2-ilo, 1,3-tiazolin-2-ilo o bencimidazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo o benzoxazol-2-ilo, que pueden tener un sustituyente tal como halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, nitro, amino, fenilo, aralquilo y en el que el sustituyente del átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido mencionado anteriormente puede ser alquilo, aralquilo o haloalquilo;
    R1 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o aralquilo, que opcionalmente tiene un sustituyente elegido entre halógeno, alquilo, alcoxi, aralquilo, haloalquilo, nitro, amino, ciano o azida; sobre el anillo; o
    R y R1 forman combinadamente, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un heterociclo que tiene opcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido adicionalmente en el anillo, elegido entre un anillo de 5 ó 6 miembros o un anillo enlazado a ellos, específicamente 1-pirrolidinilo, piperidino, 1-piperazinilo, morfolino, tiomorfolino, 1-imidazolilo, 2,3-dihidrotiazol-3-ilo, en el que el sustituyente en el átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido es alquilo, aralquilo o haloalquilo;
    R2 y R3 son el mismo o diferentes y cada uno de ellos es hidrógeno, alquilo, halógeno, nitro, amino, hidroxi, alcoxi, aralquiloxi, ciano, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo o azida;
    R4 es hidrógeno o alquilo;
    R5 es pirrolopiridina, que tiene opcionalmente un sustituyente elegido entre halógeno, alquilo, alcoxi, aralquilo, haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, ciano, formilo, acilo, aminoalquilo, mono-o dialquilaminoalquilo, azida, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, alquilcarbamoilo, hidrazina opcionalmente sustituida, en la que el sustituyente de la hidrazina opcionalmente sustituida incluye alquilo, aralquilo, nitro y ciano; y
    A es la fórmula:
    en la que R10 y R11 son el mismo o diferentes y cada uno de ellos es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, aralquilo, hidroxialquilo, carboxi o alcoxicarbonilo, o R10 y R11 forman combinadamente un cicloalquilo, l y n son cada uno de ellos 0 o un número entero de 1 a 3, y m es un número entero de 1 a 3,
    uno de sus isómeros o una de sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables.
    3-El compuesto de benzamida según la reivindicación 1, en el que el compuesto de la fórmula (I) es un miembro elegido entre el grupo que consiste en los compuestos: (R)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)benzamida, (R)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)-3-nitro-benzamida, (R)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)-3-azida-benzamida, (R)-N-(3-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)-3-azida-benzamida,
    40 (R)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-guanidinoetil)-benzamida, (R)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-(3-propilguanidino)-etil)-benzamida, y (R)-N-(3-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)-benzamida. uno de sus isómeros o una de sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables.
  3. 5.-Un agente que comprende el compuesto de benzamida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, uno 5 de sus isómeros o una de sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables para usarlo en la terapia de la hipertensión.
  4. 6.-Un agente que comprende el compuesto de benzamida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, uno de sus isómeros o una de sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables para usarlo en la terapia de la angina de pecho.
    10 7.-Un agente que comprende el compuesto de benzamida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, uno de sus isómeros o una de sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables para usarlo en la terapia del asma.
  5. 8.-Un agente que comprende el compuesto de benzamida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, uno de sus isómeros o una de sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables para usarlo en la terapia de los
    15 trastornos circulatorios renales y periféricos.
  6. 9.-Un inhibidor del vasoespasmo cerebral que comprende el compuesto de benzamida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, uno de sus isómeros o una de sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables.
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