KR100883077B1 - 시각 기능 장애 개선제 - Google Patents

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센주 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

본발명은 Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물, 특히 (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드를 유효성분으로서 함유하는 시각기능장애 개선제를 제공하고, 해당 약은 망막신경세포의 엑손신전촉진작용, 시신경세포이 재생촉진작용을 갖고, 망막 또는 시신경의 손상 또는 결손, 변성 등에 기인하는 각종 안질환에 수반하는 시각기능장애의 치료에 유용하다.
Figure R1020087011955
시각기능개선제

Description

시각 기능 장애 개선제{VISUAL FUNCTION DISORDER IMPROVING AGENTS}
본 발명은 Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물을 포함하는 시각 기능 장애 개선제에 관한 것이다.
망막의 신경절세포(retinal ganglion cell)는 망막의 출력 세포이고, 그 엑손은 시신경 섬유로도 불리고, 망막 내층 및 신경 섬유층(유리체에 가장 근접한 쪽)에서 작용하고, 시신경유두에 모이고, 안구를 떠나 시신경을 형성하고 대뇌피질에 시각 정보를 전달하는 역할을 한다. 또한, 망막 신경절 세포는 망막의 전체 영역에 걸쳐 분포되어 있다. 따라서, 예를 들면, 염증 등으로 인한 망막 손상은 망막 신경장애, 망막 혈관 폐색증, 망막정맥주위염, Eales 병, 허혈성안증후군, 망막세동맥류, 고혈압 및 신질환 또는 혈액질환에 의한 망막증, 당뇨성막막증, 망막 디스트로피, 황반 디스트로피, 망맥종막증, 황반 변성, 황반 부종, 망막색소 상피박리, 변성망막분리증, 망막아세포종, 망막색소상피종 등을 유발하고, 또한 그에 따른 시각장애가 일어난다. 또한, 시신경의 변성과 손상에 의한 시신경염, 시신경유두모세혈관종, 허혈시신경증, 망막신경선유층결손, 망막성시신경위축, 시신경단열, 외상성시신경염, 유두부종, 시신경유두결손, 시신경저형성, 중독성 시신경위축 등을 발증하고, 그에 수반하여 시각장애가 일어난다. 또한, 안압항진(녹내장 등) 등이 시신경을 위축, 변성하여 시각장애를 일으키는 것이 공지되어 있다. 이러한 시각장애에는, 망막 내의 신경정보전달연락의 기능을 회복할 수 있는 약제, 특히 망막신경절 세포의 엑손의 신생(재생) 또는 그의 신전촉진이 가능한 약제, 시신경세포의 엑손의 신생(재생)이 가능한 약제가 유용하게 고려되고 있다. 또한 최근, 망막이식 또는 망막재생과 같은 외과적 수술에 대한 연구도 행해지고 있지만, 그러한 조치에 대해서도 이식 후의 시신경 엑손의 신생(재생) 또는 그의 신전을 촉진하는 수단, 약제를 발견하는 것은 특히 유용하다.
한편, 하기에 기술하는 하기 화학식(I)의 화합물은 최근에 Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물로서 보고되었다[WO 98/06433호(대응특허: EP956865 및 US6218410)]. 특정 이소퀴놀린설폰아미드 유도체 및 이소퀴놀린 유도체 또한 Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 것으로 보고되었다( WO 98/06433 및 Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 385(1) Suppl., R219, 1998). 추가로 에타크린산, 특정 비닐 벤젠 유도체, 예로서 4-[2-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)-아크릴로일]신남산 등 및 시남산 유도체가 Rho 저해 활성을 갖는 것으로 보고되었다[(WO00/57914, JP-A-2000-44513)(대응특허: EP1094055 및 US6329547)]. 또한, N-[1-(3,5-디메톡시벤질)-테트라히드로-1H-3-피롤일]-N-(1H-5-인다졸일)아민을 시작으로 하는 종의 질소포함 화합물이 Rho 키나아제 저해활성을 갖는 것이 보고되어 있다(WO01/56988). 또한 어떤 종의 티오크롬 화합물도 Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 것으로 보고되어 있다(WO01/68607).
Rho 키나아제는 Rho의 활성화에 따른 활성화된 세린/트레오닌키나아제이고, Rho의 하류에서 기능하고, 다양한 기질을 인산화하는 것에 의해, 스트레스 섬유 또는 부착반(desmosome)의 형성, 평활근수축, 신경 엑손의 수축 등 다양한 생리기능을 제어하는 것으로 공지되어 있다.
그러한 다양한 생리기능을 갖는 Rho 키나아제를 저해하는 것은 다양한 병적 상태, 질환, 장해의 예방 또는 치료에 이르는 것으로 고려되고 있다. 예를 들면, Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물의 의약용도로서, WO98/06433호에는, 광범위 고혈압증치료약, 협심증치료약, 뇌혈관 경련 억제약, 천식치료약, 말초혈관장애치료약, 조산예방약, 동맥경화증치료약, 항암제, 항염증약, 면역억제약, 자기면역질환치료약, 항 AIDS 약, 골다공증 치료약, 망막증치료약, 뇌기능개선약, 피임약, 소화관감염예방약이 개시되어 있다. 또한 본원의 최선의 우선일 후에 공개된 WO01/56988호에는 Rho 키나아제 저해활성을 갖는 특정의 화합물에 관하고, 고혈압증, 천식, 협심증, 뇌혈관경련, 말초혈관장애, 절박유산, 녹내장, 시야협소, 빈뇨, 암, 암의 침윤 및 전이, 동맥경화, 망막증, 면역응답, 염증자기면역질환, 뇌기능장애, 골다공증, 세균의 감염, 만성신부전, 만성신염, 당뇨병성신염, IgA 신염, 혈전형성에 관한 질환, 류마티스,발기장애, 선유증의 치료약으로서 유용하다는 점이 기재되어 있다. 또한, 안압강하작용, 시신경유두의 혈류증가 작용, 모양체근의 이완작용에 기인한 방수배출촉진작용을 갖는 것으로부터 녹내장의 예방 및 치료약으로서의 용도도 보고되어 있다[WO00/09162 (대응특허 EP1034793)]. 안압강하제로서 유용하다는 것은 WO00/57914에도 기재되어 있다.
또한 일반식 (I)의 화합물은 강력하고 지속성이 있는 관상(coronary), 뇌, 신장 및 말초동맥 등의 순환기계 질환 예방 및 치료제(예, 고혈압치료제, 협심증치료제, 신장 및 말초순환장애치료제, 뇌혈관경련저해제 등)로서, 더욱이 천식치료제로서 유용하다는 것이 공지되어 있다.[(JP-A-62-89679, JP-A-3-218356, JP-A-4-273821, JP-A-5-194401(대응특허; EP641781 및 US478838), JP-A-6-41080 및 WO95/28387(대응특허; EP757038, US5958944 및 US6156766)].
또한 상기 기재된 WO98/06433호에서 기술된 이소퀴놀린설폰아미드 유도체는 혈관확장제, 고혈압치료제, 뇌기능개선제, 항천식제, 심장보호제, 혈소판응집저해제, 정신증후치료제, 항염증제, 과점성증후군치료 또는 예방제, 간질환치료제, 안압저하제, 뇌혈전에 의한 운동마비의 개선제, 바이러스 감염증 예방제 및 전사조절인자저해제로서 유용하다는 것이 공지되어 있다[JP-A-57-200366, JP-A-61-227581, JP-A-2-256617, JP-A-4-264030, JP-A-6-56668(대응특허; EP654266 및 US5747507), JP-A-6-80569(대응특허; WO94/05290), JP-A-6-293643, JP-A-7-41424, JP-A-7-277979, WO97/23222(대응특허; EP868186 및 US6271224), JP-A-9-227381, JP-A-10-45598 및 JP-A-10-87491].
또한 상기 문헌(Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 385(1)Suppl., R219, 1998) 기재의 이소퀴놀린 유도체는 혈관경련에 의한 뇌조직장애의 예방 및 치료제로서 유용하다는 것이 공지되어 있다[WO 97/28130(대응특허; EP885888 및 US6153608)].
그렇지만, Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 시신경장애의 개선작용, 망막신경세포(the neural retina) 또는 시신경(the nervus opticus)의 손상 및/또는 변성에 기인한 신경기능장애의 개선작용, 특히 망막신경절세포의 재생 및 신전을 촉진하는 작용이 있는 것을 개시한 기재는 없다.
Rho-Rho 키나아제 경로는, 상술한 바와 같이 생체내에 다양한 기능을 발휘하는 것이 공지되어 있고, 최근, 신경엑손 신전에서의 관여도 보고되어 있다(The Journal of Cell Biology, vol. 141, 1625-1636 (1998), Neuron, 26, 431-441 (2000), The Journal of Neuroscience, vol. 19(17), 7537-7547 (1999)). 그렇지만 망막신경절세포에서의 Rho 키나아제의 역할 또는 Rho 키나아제 저해제에 미치는 효과를 직접 개시한 것은 없고, 시각기능회복에 미치는 Rho 키나아제의 저해제의 유용성을 개시한 기재도 없다.
본발명의 목적은, 망막신경세포 또는 시신경의 손상 및/또는 변성에 기인하여 손상된 시각기능의 회복에 유용한 신규 시각기능장애 개선제를 제공하는 것에 있다. 망막신경절세포의 엑손의 신생, 신전 및 신전촉진작용을 갖고, 또한 시신경세포의 재생작용을 갖는 것을 발견하고, 따라서 망막신경세포 또는 시신경의 손상 및/또는 변성에 기인하여 손상된 시각기능의 회복에 유용한 것을 발견하고 본발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본발명은 하기한 바와 같다.
1) 활성 성분으로서 Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물을 포함하는, 망막신경세포 또는 시신경의 손상 또는 변성에 기인한 시각기능장애를 개선하는 시각기능장애개선제.
2) 상기 (1)에 있어서, 시각기능장애의 개선이 망막신경절세포 엑손의 신전을 촉진하는 경로에 의한 것인 시각기능장애개선제.
3) 상기 (1)에 있어서, 시각기능장애의 개선이 시신경세포의 재생을 촉진하는 경로에 의한 것인 시각기능장애개선제.
4) 활성 성분으로서 Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물을 포함하는 망막신경절세포엑손의 신전촉진제.
5) 활성 성분으로서 Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물을 포함하는 시신 경세포의 재생촉진제.
6) 상기 1) 내지 5) 중의 하나에 있어서, Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물이 하기 화학식(I)의 아미드 화합물, 그의 이성체 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 또는 그의 프로드럭인 약제:
Figure 112008035383947-pat00001
상기 식에서,
Ra 는 하기 화학식 (a), (b) 또는 (c)의 그룹을 나타내며:
Figure 112008035383947-pat00002
Figure 112008035383947-pat00003
상기 화학식 (a) 및 (b)에서,
R 은 수소, 알킬, 또는 임의로 환상에 치환체를 가지는 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 아르알킬, 또는 하기 화학식 (d)의 그룹을 나타내며:
Figure 112008035383947-pat00004
여기에서, R6 은 수소, 알킬 또는 화학식 -NR8R9(여기에서, R8 및 R9 는 동일 하거나 상이하고 각각 수소, 알킬, 아르알킬 또는 페닐이다)이고, R7 은 수소, 알킬, 아르알킬, 페닐, 니트로 또는 시아노이거나, R6 및 R7 은 함께, 임의로 환에 산소원자, 황원자 또는 임의로 치환된 질소원자를 가지는 헤테로사이클 형성 그룹을 나타내며,
R1 은 수소, 알킬, 또는 임의로 환상에 치환체를 가지는 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 아르알킬을 나타내거나, R 및 R1 은 결합하여 인접한 질소원자와 함께, 임의로 환에 산소원자, 황원자 또는 임의로 치환된 질소원자를 가지는 헤테로사이클 형성 그룹을 나타내고,
R2 는 수소 또는 알킬을 나타내며,
R3 및 R4 는 동일하거나 상이하고 각각 수소, 알킬, 아르알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 하이드록시, 알콕시, 아르알킬옥시, 시아노, 아실, 머캅토, 알킬티오, 아르알킬티오, 카복시, 알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 디알킬카바모일 또는 아지드를 나타내고,
A 는 하기 화학식 (e)의 그룹을 나타내며:
Figure 112008035383947-pat00005
여기에서, R10 및 R11 은 동일하거나 상이하고 각각 수소, 알킬, 할로알킬, 아르알킬, 하이드록시알킬, 카복시 또는 알콕시카보닐을 나타내거나, R10 및 R11 은 함께, 사이클로알킬을 형성하는 그룹을 나타내고, l, m 및 n 은 각각 0 또는 1 내지 3의 정수를 나타내며,
화학식 (c)에서,
L 은 수소, 알킬, 아미노알킬, 모노- 또는 디알킬아미노알킬, 테트라하이드로푸르푸릴, 카바모일알킬, 프탈이미도알킬, 아미디노 또는 하기 화학식 (f), (g), (h) 또는 (i)의 그룹을 나타내고:
Figure 112008035383947-pat00006
Figure 112008035383947-pat00007
여기에서, B 는 수소, 알킬, 알콕시, 아르알킬, 아르알킬옥시, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 알카노일옥시알킬, 알콕시카보닐알킬, α-아미노벤질, 푸릴, 피리딜, 페닐, 페닐아미노, 스티릴 또는 이미다조피리딜을 나타내며,
Q1 은 수소, 할로겐, 하이드록시, 아르알킬옥시 또는 티에닐메틸을 나타내고,
W 는 알킬렌을 나타내며,
Q2 는 수소, 할로겐, 하이드록시 또는 아르알킬옥시를 나타내고,
X 는 알킬렌을 나타내며,
Q3 은 수소, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 니트로, 아미노, 2,3-디하이드로푸릴 또는 5-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로피리다진-6-일을 나타내고,
Y 는 단일결합, 알킬렌 또는 알케닐렌을 나타내며,
화학식 (c)에서,
파선은 단일결합 또는 이중결합을 나타내고,
R5 는 수소, 하이드록시, 알콕시, 알콕시카보닐옥시, 알카노일옥시 또는 아르알킬옥시카보닐옥시를 나타내며,
Rb 는 수소, 알킬, 아르알킬, 아미노알킬, 또는 모노- 또는 디알킬아미노알킬을 나타내고,
Rc 는 임의로 치환된 질소 함유 헤테로사이클을 나타낸다.
(7) 상기 (1) 내지 (5) 중의 어느 하나에 있어서, Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물이 하기 화학식(I')의 아미드 화합물, 그의 이성체 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 또는 그의 프로드럭인 약제:
Figure 112008035383947-pat00008
상기 식에서,
Ra' 는 하기 화학식 (a') 또는 (b')의 그룹을 나타내며:
Figure 112008035383947-pat00009
Figure 112008035383947-pat00010
여기에서,
R' 는 수소, 알킬, 또는 임의로 환상에 치환체를 가지는 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 아르알킬을 나타내고,
R1 은 수소, 알킬, 또는 임의로 환상에 치환체를 가지는 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 아르알킬을 나타내거나, R' 및 R1 은 결합하여 인접한 질소원자와 함께, 임의로 환에 산소원자, 황원자 또는 임의로 치환된 질소원자를 가지는 헤테로사이클 형성 그룹을 나타내고,
R2 는 수소 또는 알킬을 나타내며,
R3 및 R4 는 동일하거나 상이하고 각각 수소, 알킬, 아르알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 하이드록시, 알콕시, 아르알킬옥시, 시아노, 아실, 머캅토, 알킬티오, 아르알킬티오, 카복시, 알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 디알킬카바모일 또는 아지드를 나타내며,
A 는 하기 화학식 (e)의 그룹을 나타내고:
Figure 112008035383947-pat00011
여기에서,
R10 및 R11 은 동일하거나 상이하고 각각 수소, 알킬, 할로알킬, 아르알킬, 하이드록시알킬, 카복시 또는 알콕시카보닐을 나타내거나, R10 및 R11 은 함께, 사이클로알킬을 형성하는 그룹을 나타내며, l, m 및 n 은 각각 0 또는 1 내지 3의 정수를 나타내고,
Rb 는 수소, 알킬, 아르알킬, 아미노알킬, 또는 모노- 또는 디알킬아미노알킬을 나타내며,
Rc 는 임의로 치환된 질소 함유 헤테로사이클을 나타낸다.
(8) 상기 (1) 내지 (5) 중의 어느 하나에 있어서, Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물이 (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 또는 그의 프로드럭으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물, 특히 (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 1염산염인 약제:
(9) 상기 (1) 내지 (5) 중의 어느 하나에 있어서, Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물이 티오크로만 화합물, 이소퀴놀린설폰아미드 유도체, 비닐벤젠 유도체 및 에타크린산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 약제.
(10) Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 망막 신경 세포 또는 시신경의 손상 또는 변성에 의한 시각 기능 장애를 개선하는, 시각기능 장애 개선용 약제학적 조성물.
(11) 상기 (10)에 있어서, 시각 기능 장애의 개선은 망막 신경절 세포의 엑손의 신전 촉진의 경로에 의한 것인 시각 기능 장애 개선용 약제학적 조성물.
(12) 상기 (10)에 있어서, 시각 기능 장애의 개선은 시신경 세포의 재생의 경로에 의한 것인 시각 기능 장애 개선용 약제학적 조성물.
(13) Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 망막 신경절 세포의 엑손의 신전 촉진용 약제학적 조성물.
(14) Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 시신경 세포의 재생 촉진용 약제학적 조성물.
(15) 상기 (10)-(14) 중 어느 하나에 있어서, Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물이 화학식(I)의 아미드 화합물, 그의 이성체, 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 또는 그의 프로드럭인 약제학적 조성물.
(16) 상기 (10)-(14) 중 어느 하나에 있어서, Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물이 화학식(I')의 아미드 화합물, 그의 이성체, 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 또는 그의 프로드럭인 약제학적 조성물.
(17) 상기 (10)-(14) 중 어느 하나에 있어서, Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물이 (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미 드 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 또는 그의 프로드럭으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물, 특히 (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 1염산염인 약제학적 조성물.
(18) 상기 (10)-(14) 중 어느 하나에 있어서, Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물이 티오크로만 화합물, 이소퀴놀린설폰아미드 유도체, 비닐벤젠 유도체 및 에타크린산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
(19) 약제학적 유효량의 Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 망막 신경 세포 또는 시신경의 손상 또는 변성으로 인한 시각 기능 장애 개선 방법.
(20) 상기 (19)에 있어서, 시각 기능 장애의 개선은 망막 신경절 세포의 엑손의 신전 촉진의 경로에 의한 것인 방법.
(21) 상기 (19)에 있어서, 시각 기능 장애의 개선은 시신경 세포의 재생의 경로에 의한 것인 방법.
(22) 약제학적 유효량의 Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 망막 신경절 세포의 엑손의 신전 촉진 방법.
(23) 약제학적 유효량의 Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 시신경 세포의 재생 촉진 방법.
(24) 상기 (19)-(23) 중 어느 하나에 있어서, Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물이 화학식(I)의 아미드 화합물, 그의 이성체, 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 또는 그의 프로드럭인 방법.
(25) 상기 (19)-(23) 중 어느 하나에 있어서, Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물이 화학식(I')의 아미드 화합물, 그의 이성체, 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 또는 그의 프로드럭인 방법.
(26) 상기 (19)-(23) 중 어느 하나에 있어서, Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물이 (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 또는 그의 프로드럭으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물, 특히 (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 1염산염인 방법.
(27) 상기 (19)-(23) 중 어느 하나에 있어서, Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물이 티오크로만 화합물, 이소퀴놀린설폰아미드 유도체, 비닐벤젠 유도체 및 에타크린산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 방법.
(28) 망막 신경 세포 또는 시신경의 손상 또는 변성으로 인한 시각 기능 장애를 개선하는, 시각 기능 장애 개선용 약제를 생산하기 위한 Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물의 용도.
(29) 상기 (28)에 있어서, 시각 기능 장애의 개선은 망막 신경절 세포의 엑손의 신전 촉진의 경로에 의한 것인 용도.
(30) 상기 (28)에 있어서, 시각 기능 장애의 개선은 시신경 세포의 재생의 경로에 의한 것인 용도.
(31) 망막 신경절 세포의 엑손의 신전 촉진용 약제를 생산하기 위한 Rho 키 나아제 저해 활성을 갖는 화합물의 용도.
(32) 시신경 세포의 재생을 촉진용 약제를 생산하기 위한 Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물의 용도.
(33) 상기 (28)-(32) 중 어느 하나에 있어서, Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물이 화학식(I)의 아미드 화합물, 그의 이성체, 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 또는 그의 프로드럭인 용도.
(34) 상기 (28)-(32) 중 어느 하나에 있어서, Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물이 화학식(I')의 아미드 화합물, 그의 이성체, 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 또는 그의 프로드럭인 용도.
(35) 상기 (28)-(32) 중 어느 하나에 있어서, Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물이 (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 또는 그의 프로드럭으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물, 특히 (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 1염산염인 용도.
(36) 상기 (28)-(32) 중 어느 하나에 있어서, Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물이 티오크로만 화합물, 이소퀴놀린설폰아미드 유도체, 비닐벤젠 유도체 및 에타크린산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 용도.
또한, 망막신경세포 또는 시신경의 손상 및/또는 변성에 기인하여 결손된 시각 기능에 관하여 본발명은 시각 기능 개선방법, 시각 기능을 개선하는 의약을 제조하기 위한 Rho 키나아제를 저해하는 작용을 갖는 화합물의 사용, 시각기능 개선 용 조성물 및 시각 기능 개선용 조성물의 상업용 패키지를 제공하는 것이다.
화합물1 내지 화합물5는 망막신경절세포 엑손 신전작용 및 시신경세포 재생작용을 갖는 것으로부터, Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물은 망막신경 및 시신경의 손상, 변성 등에 의한 시각기능장애를 개선하는 것이 고려된다. 따라서, Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물은, 망막의 염증 등에 의한 손상(망막신경질환, 망막혈관폐색증, 망막정맥주위염, Eales 병, 허혈성안증후군, 망막세동맥류, 고혈압 및 신질환 또는 혈액질환에 의한 망막증, 당뇨성성막막증, 망막 디스트로피, 황반 디스트로피, 망맥종막증, 황반변성, 황반부종, 망막색소상피박리, 변성망막분리증, 망막아세포종, 망막색소상피종 등)에 수반하는 시각 장애에 있어서의 시각기능개선, 및 안압 항진(녹내장 등) 등에 의한 시신경의 위축, 변성 등에 의한 시각 장애에서의 시각기능개선, 또한, 망막이식시에 있어서의 망막신경절세포를 시작으로 하는 시신경의 생육과 기능유지, 시신경이식시에 있어서의 시신경재생에 유효하다고 고려된다.
본 발명에 있어서의 시각기능장애로는, 망막신경 및 시신경의 손상, 변성 등에 의한 망막신경절 세포 및 시신경 선유의 감소, 시신경위축, 신경선유의 엑손 소실, 시신경의 신경선유 수초의 탈락, 시신경의 결손에 의해 생긴, 시력 상실, 시력의 저하, 시야협소, 색각이상 및 무시(misty vision), 및 망막세포 및 시각유발전위의 이상 등의 제증상을 포함하는 시력 장애, 질병이고, 구체적으로는 망막의 염 증 등에 의한 손상(망막 신경질환, 망막혈관폐색증, 망막정맥주위염, Eales 병, 허혈성안증후군, 망막세동맥류, 고혈압 및 신질환 또는 혈액질환에 의한 망막증, 당뇨성성막막증, 망막 디스트로피, 황반 디스트로피, 망맥종막증, 황반변성, 황반부종, 망막색소상피박리, 변성망막분리증, 망막아세포종, 망막색소상피종 등)에 수반하는 시각 장애 및 안압 항진(녹내장 등) 등에 의한 시신경의 위축, 변성 등에 의한 시각 장애 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 시각 기능 장애의 개선으로는, 망막신경절세포 엑손을 신전 또는 신전촉진하는 것, 및 시신경 세포를 재생하는 등에 의해, 망막신경 및 시신경의 손상, 변성 등에 기인한 시각장애를 개선하는 것을 유도한다. 또한, 망막 신경절세포의 엑손 신전 촉진 작용 및/또는 시신경 세포의 재생작용을 갖는 약제의 제공도 본발명의 목적으로 하는 바이고, 이러한 약제도 본발명의 범위에 포함된다.
여기서, 본 발명에 있어서, "엑손의 신전촉진"은 망막신경세포의 엑손의 신전을 촉진시켜, 즉 해당 엑손을 길게하는 작용 및 시냅스 형성 작용은 물론이고, 보다 초기의 단계인 엑손의 신생(재생) 또는 신전 등, 엑손의 성장이 관찰되는 모든 상태를 포함한다. 따라서 본명세서 중에서 간단히 "엑손의 신전촉진제" 또는 "엑손 신전의 촉진"이라고 언급하는 경우에도, 해당 촉진제는, 망막신경절 세포의 엑손의 신생(재생), 신전, 신전 촉진 등을 활성화 또는 유도하는 것 전부를 의미한다. 또한, 시신경 세포의 신생(재생) 작용과는, 엑손의 손상, 변성 등에 의한 역행성에 변성, 감소한 시신경세포의 수적 증가를 의미하고, "시신경 세포의 신생촉진제"로는, 재생시신경세포의 수적 증가를 유발하는 것 전부를 의미한다.
본 발명에서 활성 성분으로서 사용되는 Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물은 Rho 키나아제 활성을 갖는 한 모든 것일 될 수 있다. 본 발명에서, Rho 키나아제란 Rho의 활성화에 따라 활성화되는 세린/스레오닌 키나아제를 의미한다. 예를 들어, ROKα(ROCKII: Leung, T. et al, J. Bio1. Chem., 270, 29051∼29054, 1995), p 160 ROCK(ROKβ, ROCK-I: Ishizaki, T. et al, The EMBO J., 15(8), 1885∼1893, 1996) 및 세린/스레오닌 키나아제 활성을 갖는 그밖의 다른 단백질이 예시된다.
본 발명에서 활성 성분으로 사용되는 Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물의 예는 상기 WO98/06433호 및 WO97/28130호[특히, Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 385(1) Suppl., R219, 1998]에 기재된 아미드 화합물, 이소퀴놀린설폰아미드 화합물 및 이소퀴놀린 유도체, 및 WO00/57914 및 JP-A-2000-44513에 기재되어 있는 비닐 벤젠 유도체 및 시남산 유도체를 포함한다. 또한 WO0156988에 개시된 질소 함유 화합물도 또한 언급될 수 있다. 또한, 01/68607에 개시된 티오크로만 화합물도 언급될 수 있다.
예컨대, 상기 아미드 화합물로서는 상기 일반식 (I)의 화합물, 특히 상기 일반식 (I')의 화합물이 사용된다. 상기 언급한 이소퀴놀린설폰마이드 유도체로서, 헥사하이드로-1-(5-이소퀴놀린설포닐)-1H-1,4-디아제핀 하이드로클로라이드[파수딜 하이드로클로라이드(fasudil hydrochloride)] 등을 사용한다. 상기 이소퀴놀린 유도체로서는 헥사하이드로-1-[(4-메틸-5-이소퀴놀리닐)설포닐)]-1-H-1,4-디아제핀 디하이드로클로라이드, (S)-(+)-헥사하이드로-2-메틸-1-[(4-메틸-5-이소퀴놀리닐) 설포닐)]-1-H-1,4-디아제핀 하이드로클로라이드, 헥사하이드로-7-메틸-1-[(4-메틸-5-이소퀴놀리닐)설포닐)]-1-H-1,4-디아제핀 디하이드로클로라이드, 헥사하이드로-5-메틸-1-[(4-메틸-5-이소퀴놀리닐)설포닐)]-1-H-1,4-디아제핀 디하이드로클로라이드, 헥사하이드로-2-메틸-1-[(4-메틸-5-이소퀴놀리닐)설포닐)]-1-H-1,4-디아제핀 하이드로클로라이드, (R)-(-)-헥사하이드로-2-메틸-1-[(4-메틸-5-이소퀴놀리닐)설포닐)]-1-H-1,4-디아제핀 하이드로클로라이드, (R)-(+)-헥사하이드로-5-메틸-1-[(4-메틸-5-이소퀴놀리닐)설포닐)]-1-H-1,4-디아제핀 하이드로클로라이드 등이 사용된다.
언급된 비닐 벤젠 유도체로서, 4-[2-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)아크릴오릴]시남산 등이 언급된다. 상기한 질소-함유 화합물로서, N-[1-(3,5-메톡시벤질)테트라히드로-1H-3-피롤일]-N-(1H-5-인다졸일)아민 등도 언급될 수 있다.
바람직하게는 일반식 (I)의 아미드 화합물인 이소퀴놀린설폰아미드 유도체, 비닐벤젠 유도체 및 에타크릴산, 및 특히 바람직하게는 일반식 (I')의 아미드 화합물인 포수딜 염산염 , 에타크릴산 및 4-[2-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)아크릴오일]신남산이다.
또한, 상기한 티오크로만 화합물로서 다음 화합물이 언급될 수 있다:
(S)-4-아미노-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카르복사미드,
(S)-4-아미노-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카르복사미드 1,1-디옥사이드,
(S)-4-아미노-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카르복사미드,
(S)-4-아미노-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카르복사미드 1,1- 디옥사이드,
(S)-4-아미노-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카르복사미드,
(S)-4-아미노-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카르복사미드 1,1-디옥사이드,
(S)-4-아미노-6-메틸-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카르복사미드,
(S)-4-아미노-6-메틸-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카르복사미드 1,1-디옥사이드,
(S)-4-아미노-6-클로로-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카르복사미드,
(S)-4-아미노-6-클로로-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카르복사미드 1,1-디옥사이드,
(S)-4-아미노-8-메틸-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카르복사미드,
(S)-4-아미노-8-메틸-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카르복사미드 1,1-디옥사이드,
(S)-4-아미노-6-메틸-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카르복사미드 1,1-디옥사이드,
(S)-4-아미노-6-클로로-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카르복사미드 1,1-디옥사이드
본 발명에서, 1 종의 Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 단독으로 사용될 수 있거나, 필요에 따라 수종의 화합물이 사용될 수 있다.
또한 본발명에서, 유효량의 Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물 및 다른 시각 기능 장애 개선제는 함께 병용하여 사용될 수 있다.
본 명세서에서, 일반식 (I) 및 (I')의 각 기호는 다음과 같이 정의된다.
R, R' 및 R1 에서의 알킬은 1 내지 10 개의 탄소원자를 갖는 직쇄상 또는 분지상 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등이며, 1 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬이 바람직하다.
R, R' 및 R1 에서의 사이클로알킬은 3 내지 7 개의 탄소원자를 가지며, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등이 있다.
R, R' 및 R1 에서의 사이클로알킬알킬은 사이클로알킬 부위가 3 내지 7 개의 탄소원자를 갖는 상기 언급된 사이클로알킬이며 알킬 부위가 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄상 또는 분지상 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등)인 것이며, 예를 들어 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헵틸메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실에틸, 사이클로헵틸에틸, 사이클로프로필프로필, 사이클로펜틸프로필, 사이클로헥실프로필, 사이클로헵틸프로필, 사이클로프로필부틸, 사이클로펜틸부틸, 사이클로헥실부틸, 사이클로헵틸부틸, 사이클로프로필헥실, 사이클로펜틸헥실, 사이클로헥실헥실, 사이클로헵틸헥실 등이 있다.
R, R' 및 R1 에서의 아르알킬은 알킬 부위가 1 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬인 것이며, 예를 들어 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부 틸 등과 같은 페닐알킬이 있다.
R, R' 및 R1 의 환상에서 임의로 치환된 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 및 아르알킬의 치환체는 할로겐(예: 염소, 브롬, 불소 및 요오드), 알킬(R, R' 및 R1 에서의 알킬과 동일), 알콕시(메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등과 같은 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄상 또는 분지상 알콕시), 아르알킬(R, R' 및 R1 에서의 아르알킬과 동일) 또는 할로알킬(1 내지 5 개의 할로겐에 의해 치환된 R, R' 및 R1 에서의 알킬로서 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필 등이 예시된다), 니트로, 아미노, 시아노, 아지드 등이다.
인접한 질소원자와 함께 R 및 R1 또는 R' 및 R1 이 결합하여 형성된 그룹은 임의로 환에 산소원자, 황원자 또는 임의로 치환된 질소원자를 갖는 헤테로사이클을 형성하며, 바람직하게는 5 또는 6-원 환 및 그의 결합환이다. 이들의 예로 1-피롤리디닐, 피페리디노, 1-피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 1-이미다졸릴, 2,3-디하이드로티아졸-3-일 등이 포함된다. 임의로 치환된 질소원자의 치환체로는 알킬, 아르알킬 및 할로알킬 등이 예시된다. 여기에 사용된 알킬, 아르알킬 및 할로알킬은 R, R' 및 R1 에 정의된 바와 같다.
R2 에서의 알킬은 R, R' 및 R1 에 정의된 바와 같다.
R3 및 R4 에서의 할로겐, 알킬, 알콕시 및 아르알킬은 R, R' 및 R1 에 정의된 바와 같다.
R3 및 R4 에서의 아실은 2 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 알카노일(예: 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 피발로일 등), 벤조일 또는 알카노일 부위가 2 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 페닐알카노일(예: 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 페닐부티릴 등)이다.
R3 및 R4 에서의 알킬아미노는 알킬 부위가 탄소원자수 1 내지 6 의 직쇄상 또는 분지상 알킬을 갖는 알킬아미노이다. 이들의 예로 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, sec-부틸아미노, t-부틸아미노, 펜틸아미노, 헥실아미노 등이 포함된다.
R3 및 R4 에서의 아실아미노는 아실 부위가 탄소원자수 2 내지 6 의 알카노일이고, 벤질 또는 알카노일 부위가 2 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 페닐알카노일 등인 것이며, 이들로는 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 발레릴아미노, 피발로일아미노, 벤조일아미노, 페닐아세틸아미노, 페닐프로피오닐아미노, 페닐부티릴아미노 등이 예시된다.
R3 및 R4 에서의 알킬티오는 알킬 부위가 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직 쇄상 또는 분지상 알킬인 것이며, 이들로 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, t-부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등이 예시된다.
R3 및 R4 에서의 아르알킬옥시는 알킬 부위가 1 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬인 것이며, 이들로 벤질옥시, 1-페닐에틸옥시, 2-페닐에틸옥시, 3-페닐프로필옥시, 4-페닐부틸옥시 등이 예시된다.
R3 및 R4 에서의 아르알킬티오는 알킬 부위가 1 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬인 것이며, 이들로 벤질티오, 1-페닐에틸티오, 2-페닐에틸티오, 3-페닐프로필티오, 4-페닐부틸티오 등이 예시된다.
R3 및 R4 에서의 알콕시카보닐은 알콕시 부위가 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄상 또는 분지상 알콕시인 것이며, 이들로 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 이소부톡시카보닐, sec-부톡시카보닐, t-부톡시카보닐, 펜틸옥시카보닐, 헥실옥시카보닐 등이 예시된다.
R3 및 R4 에서의 모노- 또는 디알킬카바모일은 1 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬에 의해 모노- 또는 이치환된 카바모일이며, 이들로 메틸카바모일, 디메틸카바모일, 에틸카바모일, 디에틸카바모일, 프로필카바모일, 디프로필카바모일, 부틸카바모일, 디부틸카바모일 등이 예시된다.
R5 에서의 알콕시는 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같다.
R5 에서의 알콕시카보닐옥시는 알콕시 부위가 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄상 또는 분지상 알콕시인 것이며, 이들로 메톡시카보닐옥시, 에톡시카보닐옥시, 프로폭시카보닐옥시, 이소프로폭시카보닐옥시, 부톡시카보닐옥시, 이소부톡시카보닐옥시, sec-부톡시카보닐옥시, t-부톡시카보닐옥시, 펜틸옥시카보닐옥시, 헥실옥시카보닐옥시 등이 예시된다.
R5 에서의 알카노일옥시는 알카노일 부위가 2 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 알카노일인 것이며, 이들로 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 발레릴옥시, 피발로일옥시 등이 예시된다.
R5 에서의 아르알킬옥시카보닐옥시는 아르알킬 부위가 C1-C4-알킬을 갖는 아르알킬인 것이며, 이들로 벤질옥시카보닐옥시, 1-페닐에틸옥시카보닐옥시, 2-페닐에틸옥시카보닐옥시, 3-페닐프로필옥시카보닐옥시, 4-페닐부틸옥시카보닐옥시 등이 예시된다.
R6 에서의 알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같고; R8 및 R9 에서의 알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같으며; R8 및 R9 에서의 아르알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같다.
R7 에서의 알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같고, R7 에서의 아르알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같다.
임의로 환에 산소원자, 황원자 또는 임의로 치환된 질소원자를 가지는 헤테로사이클을 형성하는 R6 및 R7 에 의해 함께 형성된 그룹은 이미다졸-2-일, 트리아졸-2-일, 옥사졸-2-일, 이미다졸린-2-일, 3,4,5,6-테트라하이드로피리딘-2-일, 3,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일, 1,3-옥사졸린-2-일, 1,3-티아졸린-2-일 또는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 니트로, 아미노, 페닐, 아르알킬 등과 같은 치환체를 갖는 임의로 치환된 벤조이미다졸-2-일, 벤조티아졸-2-일, 벤족사졸-2-일 등이다. 여기에서, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 아르알킬은 R, R' 및 R1에서 정의한 바와 같다.
상기 언급된 임의로 치환된 질소원자의 치환체로는 알킬, 아르알킬, 할로알킬 등이 예시된다. 여기에서, 알킬, 아르알킬 및 할로알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같다.
R10 및 R11 에서의 하이드록시알킬은 1 내지 3 개의 하이드록시에 의해 치환된 탄소원자수 1 내지 6 의 직쇄상 또는 분지상 알킬이며, 이들로 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 4-하이드록시부틸 등이 예시된다.
R10 및 R11 에서의 알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같고; R10 및 R11 에서의 할로알킬 및 알콕시카보닐은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같으며; R10 및 R11 에 서의 아르알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같다.
R10 및 R11 에 의해 함께 형성된 사이클로알킬은 R, R' 및 R1 에서의 사이클로알킬과 동일하다.
L 에서의 알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같다.
L 에서의 아미노알킬은 아미노에 의해 치환된 탄소원자수 1 내지 6 의 직쇄상 또는 분지상 알킬이며, 이들로 아미노메틸, 2-아미노에틸, 1-아미노에틸, 3-아미노프로필, 4-아미노부틸, 5-아미노펜틸, 6-아미노헥실 등이 예시된다.
L 에서의 모노- 또는 디알킬아미노알킬은 1 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬에 의해 일 또는 이치환된 아미노알킬이며, 이들로 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 프로필아미노메틸, 디프로필아미노메틸, 부틸아미노메틸, 디부틸아미노메틸, 2-디메틸아미노에틸, 2-디에틸아미노에틸 등이 예시된다.
L 에서의 카바모일알킬은 카바모일에 의해 치환된 탄소원자수 1 내지 6 의 직쇄상 또는 분지상 알킬이며, 이들로 카바모일메틸, 2-카바모일에틸, 1-카바모일에틸, 3-카바모일프로필, 4-카바모일부틸, 5-카바모일펜틸, 6-카바모일헥실 등이 예시된다.
L 에서의 프탈이미도알킬은 프탈이미드에 의해 치환된 탄소원자수 1 내지 6 의 직쇄상 또는 분지상 알킬이다. 이들로 프탈이미도메틸, 2-프탈이미도에틸, 1-프탈이미도에틸, 3-프탈이미도프로필, 4-프탈이미도부틸, 5-프탈이미도펜틸, 6-프탈이미도헥실 등이 예시된다.
B 에서의 알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같다.
B 에서의 알콕시는 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같다.
B 에서의 아르알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같다.
B 에서의 아르알콕시는 R3 및 R4 에서 정의한 바와 같다.
B 에서의 아미노알킬은 L 에서 정의한 바와 같다.
B 에서의 하이드록시알킬은 R10 및 R11 에서 정의한 바와 같다.
B 에서의 알카노일옥시알킬은 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄상 또는 분지상 알킬이 탄소원자수 2 내지 6 의 알카노일 부위를 갖는 알카노일옥시에 의해 치환된 것이며, 이들로는 아세틸옥시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 발레릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 아세틸옥시에틸, 프로피오닐옥시에틸, 부티릴옥시에틸, 발레릴옥시에틸, 피발로일옥시에틸 등이 예시된다.
B 에서의 알콕시카보닐알킬은 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄상 또는 분지상 알킬이 탄소원자수 1 내지 6 의 알콕시 부위를 갖는 알콕시카보닐에 의해 치환된 것이며, 이들로 메톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐메틸, 프로폭시카보닐메틸, 이소프로폭시카보닐메틸, 부톡시카보닐메틸, 이소부톡시카보닐메틸, sec-부톡시카보닐메틸, t-부톡시카보닐메틸, 펜틸옥시카보닐메틸, 헥실옥시카보닐메틸, 메톡시카보닐에틸, 에톡시카보닐에틸, 프로폭시카보닐에틸, 이소프로폭시카보닐에틸, 부톡시카보닐에틸, 이소부톡시카보닐에틸, sec-부톡시카보닐에틸, t-부톡시카보닐에틸, 펜틸옥시카보닐에틸, 헥실옥시카보닐에틸 등이 예시된다.
Q1, Q2 및 Q3 에서의 할로겐은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같다.
Q1 및 Q2 에서의 아르알킬옥시는 R3 및 R4 에서 정의한 바와 같다.
Q3 에서의 알콕시는 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같다.
W, X 및 Y 에서의 알킬렌은 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄상 또는 분지상 알킬렌이며, 이들로 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 등이 예시된다.
Y 에서의 알케닐렌은 2 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄상 또는 분지상 알케닐렌이며, 이들로 비닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌 등이 예시된다.
Rb 에서의 알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같다.
Rb 에서의 아르알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같다.
Rb 에서의 아미노알킬은 L 에서 정의한 바와 같다.
Rb 에서의 모노- 또는 디알킬아미노알킬은 L 에서 정의한 바와 같다.
Rc 에서의 질소를 갖는 단일환이 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 트리아진, 피 라졸, 트리아졸 등이고 축합환인 경우 헤테로사이클로는 피롤로피리딘(예: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘, 1H-피롤로[3,4-b]피리딘 등), 피라졸로피리딘(예: 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘, 1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 등), 이미다조피리딘(예: 1H-이미다조[4,5-b]피리딘 등), 피롤로피리미딘(예: 1H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 1H-피롤로[3,2-d]피리미딘, 1H-피롤로[3,4-d]피리미딘 등), 피라졸로피리미딘(예: 1H-피롤로[3,4-d]피리미딘, 피라졸로[1,5-a]피리미딘, 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 등), 이미다조피리미딘(예: 이미다조[1,2-a]피리미딘, 1H-이미다조[4,5 -d]피리미딘 등), 피롤로트리아진(예: 피롤로[1,2-a]-1,3,5-트리아진, 피롤로[2,1-f]-1,2,4-트리아진), 피라졸로트리아진(예: 피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진 등), 트리아졸로피리딘(예: 1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘 등), 트리아졸로피리미딘 (예: 1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리미딘, 1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘 등), 시놀린, 퀴나졸린, 퀴놀린, 피리도피리다진 (예: 피리도[2,3-c]피리다진 등), 피리도피라진(예: 피리도[2,3-b]피라진 등), 피리도피리미딘(예: 피리도[2,3-d]피리미딘, 피리도[3,2-d]피리미딘 등), 피리미도피리미딘(예: 피리미도[4,5-d]피리미딘, 피리미도[5,4-d]피리미딘 등), 피라지노피리미딘(예: 피라지노[2,3-d]피리미딘 등), 나프티리딘(예: 1,8-나프티리딘 등), 테트라졸로피리미딘(예: 테트라졸로[1,5-a]피리미딘 등), 티에노피리딘(예: 티에노 [2,3-b]피리딘 등), 티에노피리미딘(예: 티에노[2,3-d]피리미딘 등), 티아졸로피리딘(예: 티아졸로[4,5-b]피리딘, 티아졸로[5,4-b]피리딘 등), 티아졸로피리미딘(예: 티아졸로[4,5-d]피리미딘, 티아졸로[5,4-d]피리미딘 등), 옥사졸로피리딘(예: 옥사 졸로[4,5-b]피리딘, 옥사졸로[5,4-b]피리딘 등), 옥사졸로피리미딘(예: 옥사졸로 [4,5-d]피리미딘, 옥사졸로[5,4-d]피리미딘 등), 퓨로피리딘(예: 퓨로[2,3-b]피리딘, 퓨로[3,2-b]피리딘 등), 퓨로피리미딘(예: 퓨로[2,3-d]피리미딘, 퓨로[3,2-d]피리미딘 등), 2,3-디하이드로피롤로피리딘(예: 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 등), 2,3-디하이드로피롤로피리미딘(예: 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘 등), 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘, 5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 등이 예시된다. 이들 환이 수소화된 방향족 환을 형성하는 경우, 환중의 탄소원자는 카보닐일 수 있고, 예를 들어 2,3-디하이드로-2-옥소피롤로피리딘, 2,3-디하이드로-2,3-디옥소피롤로피리딘, 7,8-디하이드로-7-옥소-1,8-나프티리딘, 5,6,7,8-테트라하이드로-7-옥소-1,8-나프티리딘 등이 포함된다.
이들 환은 할로겐, 알킬, 알콕시, 아르알킬, 할로알킬, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 시아노, 포르밀, 아실, 아미노알킬, 모노- 또는 디알킬아미노알킬, 아지드, 카복시, 알콕시카보닐, 카바모일, 알킬카바모일, 알콕시알킬(예: 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필 등), 임의로 치환된 히드라지노 등과 같은 치환체에 의해 치환될 수 있다.
여기에서, 임의로 치환된 히드라지노의 치환체로는 알킬, 아르알킬, 니트로, 시아노 등이 포함되며, 이때 알킬 및 아르알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같 고, 임의로 치환된 히드라지노의 예로 메틸히드라지노, 에틸히드라지노, 벤질히드라지노 등이 예시된다.
일반식 (I)로는 하기 화합물들이 예시된다:
(1) 4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(2) 1-벤질옥시카보닐-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(3) 1-벤조일-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(4) 1-프로필-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(5) 1-[3-(2-(2-티에닐메틸)페녹시)-2-하이드록시프로필]-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(6) 4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(7) 1-벤질-4-(4-피리딜카바모일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘,
(8) 3-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(9) 1-벤질-3-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(10) 1-(2-(4-벤질옥시페녹시)에틸)-4-(N-(2-피리딜)-N-벤질카바모일)피리딘,
(11) 1-포르밀-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(12) 4-(3-피리딜카바모일)피페리딘,
(13) 1-이소프로필-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(14) 1-메틸-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(15) 1-헥실-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(16) 1-벤질-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(17) 1-(2-페닐에틸)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(18) 1-(2-(4-메톡시페닐)에틸)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(19) 1-(2-(4-메톡시페닐)에틸)-4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(20) 1-(2-(4-클로로페닐)에틸)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(21) 1-디페닐메틸-4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(22) 1-[2-(4-(5-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로피리다진-6-일)페닐)에틸]-4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(23) 1-(4-(4,5-디하이드로-2-푸릴)페닐)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(24) 1-(2-니트로페닐)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(25) 1-(2-아미노페닐)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(26) 1-니코티노일-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(27) 1-이소니코티노일-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(28) 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(29) 1-아세틸-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(30) 1-(3-(4-플루오로벤조일)프로필)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(31) 1-(3-(4-플루오로벤조일)프로필)-4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(32) 1-(1-(4-하이드록시벤조일)에틸)-4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(33) 1-(1-(4-벤질옥시벤조일)에틸)-4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(34) 1-(2-(4-하이드록시페녹시)에틸)-4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(35) 1-(4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시부틸)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(36) 1-(1-메틸-2-(4-하이드록시페닐)-2-하이드록시에틸)-4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(37) 1-신나밀-4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(38) 1-(2-하이드록시-3-페녹시프로필)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(39) 1-(2-하이드록시-3-페녹시프로필)-4-(3-피리딜카바모일)피페리딘,
(40) 1-(2-하이드록시-3-페녹시프로필)-4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(41) 1-(2-페닐에틸)-4-[N-(2-피리딜)-N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)카바모일]피페리딘,
(42) 1-벤질옥시카보닐-4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(43) 1-(3-클로로페닐)카바모일-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(44) 1-[N-(2-피리딜)-N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)카바모일]피페리딘,
(45) 1-메틸-4-(4-피리딜카바모일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘,
(46) 1-니코티노일-3-(4-피리딜카바모일)-피페리딘,
(47) 1-[2-(4-플루오로벤조일)에틸]-4-(4-피리딜카바모일)-피페리딘,
(48) 1-(6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(49) 1-(4-니트로벤질)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(50) 1-헥실-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(51) 1-벤질옥시카보닐-4-(2-클로로-4-피리딜카바모일)피페리딘,
(52) 4-(2-클로로-4-피리딜카바모일)피페리딘,
(53) 1-(2-클로로니코티노일)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(54) 3-(2-클로로-4-피리딜카바모일)피페리딘,
(55) 1-(4-프탈이미도부틸)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(56) 1-(3,5-디-t-부틸-4-하이드록시신나모일)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(57) 1-카바모일메틸-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(58) 1-벤질옥시카보닐-4-(5-니트로-2-피리딜카바모일)피페리딘,
(59) 4-(5-니트로-2-피리딜카바모일)피페리딘,
(60) 트랜스-4-벤질옥시카복사미도메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(61) 트랜스-4-아미노메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(62) 트랜스-4-포름아미도메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(63) 트랜스-4-디메틸아미노메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(64) N-벤질리덴-트랜스-(4-피리딜카바모일)사이클로헥실메틸아민,
(65) 트랜스-4-벤질아미노메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(66) 트랜스-4-이소프로필아미노메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(67) 트랜스-4-니코티노일아미노메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(68) 트랜스-4-사이클로헥실아미노메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(69) 트랜스-4-벤질옥시카복사미드-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(70) 트랜스-4-아미노-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(71) 트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(72) 트랜스-4-아미노메틸-시스-2-메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(73) (+)-트랜스-4-(1-벤질옥시카복사미도프로필)-1-사이클로헥산카복실산,
(74) (+)-트랜스-4-(1-벤질옥시카복사미도프로필)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(75) (-)-트랜스-4-(1-벤질옥시카복사미드프로필)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(76) (+)-트랜스-4-(1-아미노프로필)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(77) (-)-트랜스-4-(1-아미노프로필)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(78) (-)-트랜스-4-(1-벤질옥시카복사미도에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(79) (+)-트랜스-4-(1-벤질옥시카복사미도에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(80) (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(81) (-)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(82) 트랜스-4-(4-클로로벤조일)아미노메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(83) 트랜스-4-아미노메틸-1-(2-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(84) 트랜스-4-벤질옥시카복사미도메틸-1-(2-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(85) 트랜스-4-메틸아미노메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(86) 트랜스-4-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(87) 트랜스-4-아미노메틸-1-(3-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(88) 트랜스-4-아미노메틸-1-[(3-하이드록시-2-피리딜)카바모일]사이클로헥산,
(89) 트랜스-4-벤질옥시카복사미도메틸-1-(3-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(90) 트랜스-4-벤질옥시카복사미도메틸-1-[(3-벤질옥시-2-피리딜)카바모일]사이클로헥산,
(91) 트랜스-4-프탈이미도메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(92) 트랜스-4-벤질옥시카복사미도메틸-1-(3-메틸-4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(93) 트랜스-4-아미노메틸-1-(3-메틸-4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(94) 4-(트랜스-4-벤질옥시카복사미도메틸사이클로헥실카보닐)아미노-2,6-디메틸피리딘-N-옥사이드,
(95) 4-(트랜스-4-아미노메틸사이클로헥실카보닐)아미노-2,6-디메틸피리딘-N-옥사이드,
(96) 트랜스-4-아미노메틸-1-(2-메틸-4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(97) 트랜스-4-(1-벤질옥시카복사미도에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(98) 트랜스-4-(1-아미노-1-메틸에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(99) 트랜스-4-(2-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(100) 트랜스-4-(2-아미노-1-메틸에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(101) 트랜스-4-(1-아미노프로필)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(102) 트랜스-4-아미노메틸-트랜스-1-메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(103) 트랜스-4-벤질아미노메틸-시스-2-메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(104) 트랜스-4-(1-벤질옥시카복사미드-1-메틸에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(105) 트랜스-4-벤질옥시카복사미도메틸-1-(N-메틸-4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(106) 트랜스-4-(1-아세트아미드-1-메틸에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(107) 트랜스-N-(6-아미노-4-피리미딜)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(108) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(109) (+)-트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복사미드,
(110) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)사이클로헥산카복사미드,
(111) 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(112) (+)-트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복사미드,
(113) 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)사이클로헥산카복사미드,
(114) (+)-트랜스-N-(2-아미노-4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복사미드,
(115) 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(116) (+)-트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복사미드,
(117) 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-(1-아미노1-메틸에틸)사이클로헥산카복사미드,
(118) 트랜스-N-(4-피리미디닐)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(119) 트랜스-N-(3-아미노-4-피리딜)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(120) 트랜스-N-(7H-이미다조[4,5-d]피리미딘-6-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(121) 트랜스-N-(3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(122) 트랜스-N-(1-벤질-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(123) 트랜스-N-(1H-5-피라졸릴)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(124) 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(125) 트랜스-N-(4-피리다지닐)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(126) 트랜스-N-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(127) 트랜스-N-(2-아미노-4-피리딜)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(128) 트랜스-N-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(129) 트랜스-N-(5-메틸-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(130) 트랜스-N-(3-시아노-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(131) 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]-피리딘-4-일)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)사이클로헥산카복사미드,
(132) 트랜스-N-(2-(1-피롤리디닐)-4-피리딜)-4-아미노메틸사이클로헥산카복 사미드,
(133) 트랜스-N-(2,6-디아미노-4-피리딜)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(134) (+)-트랜스-N-(7-메틸-1,8-나프티리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복사미드,
(135) 트랜스-N-(1-벤질옥시메틸피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(136) (+)-트랜스-N-(1-메틸피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복사미드,
(137) 트랜스-N-벤질-N-(2-벤질아미노-4-피리딜)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)사이클로헥산카복사미드,
(138) 트랜스-N-(2-아지드-4-피리딜)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(139) 트랜스-N-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(140) 트랜스-N-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)사이클로헥산카복사미드,
(141-1) 트랜스-N-(2-카복시-4-피리딜)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(141-2) (R)-(+)-트랜스-N-(3-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복사미드,
(142) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸사이클로헥산카복사미드,
(143) 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸사이클로헥산카복사미드,
(144) 트랜스-N-(4-피리딜)-4-구아니디노메틸사이클로헥산카복사미드,
(145) 트랜스-N-(1-메틸피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(구아니디노메틸)사이클로헥산카복사미드,
(146) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(2-이미다졸린-2-일)아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(147) 트랜스-N-(1-벤질옥시메틸피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸사이클로헥산카복사미드,
(148) 트랜스-N-(2-아미노-4-피리딜)-4-구아니디노메틸사이클로헥산카복사미드,
(149) 트랜스-N-(1-벤질옥시메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(2-이미다졸린-2-일)아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(150) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(3-벤질구아니디노메틸)사이클로헥산카복사미드,
(151) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(3-페닐구아니디노메틸)사이클로헥산카복사미드,
(152) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(3-프로필구아니디노메틸) 사이클로헥산카복사미드,
(153) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(3-옥틸구아니디노메틸)사이클로헥산카복사미드,
(154) 트랜스-N-(1-벤질옥시메틸피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(2-벤질-3-에틸구아니디노메틸)사이클로헥산카복사미드,
(155) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(이미다졸-2-일)아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(156) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(티아졸-2-일)아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(157) (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드,
(158) N-(4-피리딜)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)벤즈아미드,
(159) N-(4-피리딜)-4-아미노메틸-2-벤질옥시벤즈아미드,
(160) N-(4-피리딜)-4-아미노메틸-2-에톡시벤즈아미드,
(161) (R)-(-)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-3-니트로벤즈아미드,
(162) (R)-(-)-N-(4-피리딜)-3-아미노-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드,
(163) (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-3-클로로벤즈아미드,
(164) N-(4-피리딜)-3-아미노메틸벤즈아미드,
(165) (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드,
(166) (R)-(+)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아 미드,
(167) N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸벤즈아미드,
(168) N-(4-피리딜)-4-구아니디노벤즈아미드,
(169) (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-3-플루오로벤즈아미드,
(170) N-(4-피리딜)-4-아미노메틸벤즈아미드,
(171) N-(4-피리딜)-4-아미노메틸-2-하이드록시벤즈아미드,
(172) N-(4-피리딜)-4-(2-아미노에틸)벤즈아미드,
(173) N-(4-피리딜)-4-아미노메틸-3-니트로벤즈아미드,
(174) N-(4-피리딜)-3-아미노-4-아미노메틸벤즈아미드,
(175) (S)-(-)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드,
(176) (S)-(-)-N-(4-피리딜)-2-(1-아미노에틸)벤즈아미드,
(177) (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-2-클로로벤즈아미드,
(178) (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-(3-프로필구아니디노)에틸)벤즈아미드,
(179) (R)-(-)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-3-아지드벤즈아미드,
(180) (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-2-니트로벤즈아미드,
(181) (R)-(-)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-3-에톡시벤즈아미드,
(182) (R)-(+)-N-(3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드,
(183) (R)-(+)-N-(3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸) - 3-아지드벤즈아미드,
(184) (R)-(-)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-3-하이드록시벤즈아미드,
(185) N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸-3-니트로벤즈아미드,
(186) (R)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-구아니디노에틸)-3-니트로벤즈아미드,
(187) (R)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-2-니트로벤즈아미드,
(188) N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노벤즈아미드,
(189) (R)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-3-니트로벤즈아미드,
(190) (R)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-구아니디노에틸)벤즈아미드,
(191) N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노-2-하이드록시에틸)벤즈아미드,
(192) N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸-3-니트로벤즈아미드,
(193) N-(1H-피라졸로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-피페리딘카복사미드,
(194) N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-피페리딘카복사미드,
(195) N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-1-아미노아세틸-4-피페리딘카복사미드,
(196) N-(1-메톡시메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-피페리딘카복사미드,
(197) N-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-피페리딘카복사미드,
(198) N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-(2-페닐에틸)-4-피페리딘카복사미드,
(199) N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-아미디노-4-피페리딘카복사미드,
(200) N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-(3-페닐프로필)-4-피페리딘카복사미드,
(201) N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-벤질-4-피페리딘카복사미드,
(202) N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-1-(2-페닐에틸)-4-피페리딘카복사미드,
(203) N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-1-(3-페닐프로필)-4-피페리딘카복사미드,
(204) N-(1H-피라졸로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)벤즈아미드.
화합물 (80), (109), (110), (112), (115), (142), (143), (144), (145), (153), (157), (163), (165), (166) 및 (179)가 바람직하다. 더욱 바람직한 것은 화합물 (165) 및 그의 염산염이고, 특히 바람직한 것은 화합물(165)의 일염산염이다.
Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물은 약제학적으로 허용되는 산부가 염일 수 있으며, 이때 산으로는 염산, 브롬화수소산, 황산 등과 같은 무기산, 및 메탄설폰산, 푸마르산, 말레인산, 만델린산, 시크르산, 타르타르산, 살리실산 등과 같은 유기산이 예시된다. 카복실 그룹을 갖는 화합물은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 등과 같은 금속과의 염, 리신 등과 같은 아미노산과의 염으로 전환시킬 수 있다. 또한, 모노하이드레이트, 디하이드레이트, 1/2 하이드레이트, 1/3 하이드레이트, 1/4 하이드레이트, 2/3 하이드레이트, 3/2 하이드레이트 등이 본 발명에 포함된다.
본발명의 Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물로서 사용되는 화합물은, 프로드럭으로서 제공할 수 있다. 여기서 프로그럭으로는, 생체적으로 상술한 Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물로 변환시켜 얻어지는 화합물이고, 예를 들면 일반식(I)로 나타내어지는 화합물의 분자내의 카르복시기(COOH), 수산기(OH), 아미노기(NH2, 아미도도 포함한다), 머캅토기(SH)등의 부위가 수식된 것을 말한다 (Development of Pharmaceutical Product, vol. 7 (molecule design) Hirokawa Shoten).
일반식 (I)의 화합물은 예를 들어 JP-A-62-89679, JP-A-3-218356, JP-A-5- 194401, JP-A-6-41080, WO95/28387, WO98/06433 등에 기술된 방법으로 합성될 수 있다. 또한, 티오크로만 화합물은 WO01/68607호 등에 기재되어 있는 방법에 의해, 이노퀴놀린술폰아미드 유도체는, US4678783 등에 기재된 방법에 의해, 비닐벤젠 유도체는 특개2000-44513호에 기재된 방법에 의해 합성할 수 있다.
상기 언급된 Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 광학 이성체, 그의 라세메이트 또는 시스-트랜스 이성체를 갖는 경우, 이들은 모두 본 발명에 사용될 수 있다. 이들 이성체는 통상적인 방법으로 분리할 수 있거나, 이성체의 출발물질을 사용하여 제조할 수 있다.
산부가염, 수화물 및 프로드럭에 대해서도 통상의 방법에 의해 제조할 수 있는 있다.
Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물을 의약으로서, 특히 본발명의 시각 기능 장애 개선제 또는 망막신경절 세포 엑손의 신전촉진제 또는 시신경세포의 재생촉진제로서 사용하는 경우는, 일반적으로 의약제제로서 조제된다.
예를 들어, Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체(예: 부형제, 결합제, 붕해제, 교정제, 교미제(corrigent), 유화제, 희석제, 가용화제 등)와 혼합하여 약제학적 조성물 또는 약제학적 제제를 경구 또는 비경구 제제용으로 적합한 정제, 환제, 산제, 과립제, 캅셀제, 트로키제, 시럽제, 액제, 유제, 현탁제, 주사제(예: 액제, 현탁제 등), 좌제, 흡입제, 경피 흡수제, 점안제, 안연고 및 안내 매립제(preparation to be embedded in the eye) 등의 형태로 수득한다.
고형 제제를 제조하는 경우, 수크로스, 락토스, 셀룰로스 당, D-만니톨, 말티톨, 덱스트란, 전분, 아가, 아르기네이트, 키틴, 키토산, 펙틴, 트라가칸트 검, 아라비아 고무, 젤라틴, 콜라겐, 카제인, 알부민, 인산칼슘, 소르비톨, 글리신, 카복시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 글리세롤, 폴리에틸렌글리콜, 탄산수소나트륨, 마그네슘 스테아레이트, 활석 등과 같은 첨가제가 사용될 수 있다. 정제는 필요에 따라 전형적으로 코팅하여 당의정, 장용피정, 필름-코팅정, 이상(two-layer) 정제 및 다상 정제를 수득할 수 있다.
반고형 제제를 제조하는 경우, 동물 및 식물성 지방 및 오일(예: 올리브유, 옥수수유, 피마자유 등), 미네랄 지방 및 오일(예: 바셀린, 백색 바셀린, 고형 파라핀 등), 왁스(예: 호호바유, 카바우바 왁스, 비즈왁스 등), 부분 또는 완전 합성 글리세롤 지방산 에스테르(예: 라우르산, 미리스트산, 팔미트산 등) 등이 사용된다. 상업적으로 구입가능한 이들 제품의 예로 Whitepsol(Dynamitnovel Ltd. 제품), Farmazol(NoF Corporation) 등이 포함된다.
액형 제제를 제조하는 경우, 염화나트륨, 글루코스, 소르비톨, 글리세롤, 올리브유, 프로필렌 글리콜, 에틸 알콜 등과 같은 첨가제가 사용된다. 주사제를 제조하는 경우, 생리 식염수, 등장액, 오일(예: 참깨유 및 대두유) 등과 같은 멸균 수용액이 사용된다. 필요에 따라, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 비이온성 계면활성제, 가용화제(예: 벤질 벤조에이트 및 벤질 알콜) 등과 같은 적합한 현탁제가 함께 사용될 수 있다. 또한, 점안제를 제조하는 경우, 수성 액체 또는 수용액, 특히 멸균 주사용 수용액이 사용된다. 점안제는 적합하게는 완충제(완충제는 예를 들어 포스페이트 완충액, 보레이트 완충액, 아세테이트 완충액, 카보네이트 완충액, 소듐 디하이드로겐 포스페이트, 디소듐 하이드로겐 포스페이트 등이 자극을 감소하기 위해 적합하다), 등장화제(염화나트륨, 진한 글리세롤, 만니톨, 글루코스 등), 용해보조제, 보존제(클로로부탄올, 벤질 알콜 등), 점조제(히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 킬레이트제(소듐 에데테이트, 소듐 시트레이트 등), pH 조정제(일반적으로, 염산, 수산화 나트륨 및 인산 또는 아세트산으로 pH 약 6∼8로 조정하는 것이 바람직하다), 방향제와 같은 각종 첨가제를 임의 첨가할 수 있다.
안내 매립용 제제를 제조할 때는 생체분해성 폴리머, 예를 들면, 폴리젖산, 폴리글리콘산, 젖산 및 글리콘산 공중합체, 히드록시프로필셀룰로스 등의 생체분해성 폴리머를 사용할 수 있다.
이들 제제의 유효성분의 양은 제제의 0.1∼100중량%, 적합하게는 1∼50중량%이다. 투여량은 환자의 상태, 체중, 연령 등에 따라 달라지지만, 통상 경구투여의 경우, 성인 1일당 1∼500mg 정도이고, 이들을 1회 또는 수회로 나누어서 투여하는 것이 바람직하다.
점안제로서 국소투여하는 경우는, Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물을 약 0.0001 내지 약 10 w/v%, 바람직하게는 약 0.001 내지 약 1w/v% 함유하는 점안제를, 1일마다 수회, 바람직하게는 1 내지 6회, 1회 몇방울, 바람직하게는 1 내지 3 방울 투여하는 것이 바람직하다. 또한, 안내매립용 제제로서 투여하는 경우는, Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물을 약 0.0001 내지 약 1 mg, 바람직하게는 약 0.001 내지 약 0.5 mg 함유하는 안내매립용 제제를, 예를 들면 JA-A 1-216917호, JP-A-3-170418호(대응:EP430539 및 US5164188), 및 JP-A-5-17370호(대응: EP488401 및 US5501856)등의 기재의 방법에 따른 단봉상, 침상, 필름상, 정제상, 마이크로캡슐 또는 미소구 등으로 조제하여, 예를 들면 유리체에 매립하는 것이 바람직하다.
본 발명을 제조 실시예 및 약물학적 작용을 참고로 하여 상세히 설명한다. 본 발명은 어느 방식으로든 실시예로 제한하는 것은 아니다.
또한, 이하의 제제 처방예 및 실시예에서는, Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물인 (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 2염산염 3/2 수화물(이하, 화합물 1로 언급함), (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸l)벤즈아미드 1염산염(이하, 화합물 2로 언급함), 4-[2-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)아크릴로일]신남산(이하, 화합물 3으로 언급함), 에타크린산(이하, 화합물 4로 언급함) 및 , 염산 파수딜(이하, 화합물 5로 언급함)가 사용되었다.
제제 처방예 1 : 정제
본 발명의 화합물 10.0 ㎎
락토스 50.0 ㎎
옥수수 전분 20.0 ㎎
결정성 셀룰로스 29.7 ㎎
폴리비닐피롤리돈 K30 5.0 ㎎
활석 5.0 ㎎
마그네슘 스테아레이트 0.3 ㎎
120.0 ㎎
본 발명의 화합물(화합물 1), 락토스, 옥수수 전분 및 결정성 셀룰로스를 혼합하고, 폴리비닐피롤리돈 K30 페이스트 용액과 니딩한 후, 20-메쉬 체에 통과시켜 과립화하였다. 50 ℃에서 2 시간동안 건조시킨 후, 과립을 24-메쉬 체에 통과시키고, 활석 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하였다. Ø7 ㎜ 펀치를 사용하여 정제당 120 ㎎의 정제를 제조하였다.
제제 처방예 2 : 캅셀제
본 발명의 화합물(화합물 1) 10.0 ㎎
락토스 70.0 ㎎
옥수수 전분 35.0 ㎎
폴리비닐피롤리돈 K30 2.0 ㎎
활석 2.7 ㎎
마그네슘 스테아레이트 0.3 ㎎
120.0 ㎎
본 발명의 화합물(화합물 1), 락토스 및 옥수수 전분을 혼합하고, 폴리비닐피롤리돈 K30 페이스트 용액과 니딩(knead)한 다음에, 20-메쉬 체에 통과시켜 과립화하였다. 50 ℃에서 2 시간동안 건조시킨 후, 과립을 24-메쉬 체에 통과시키고, 활석 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하였다. 혼합물을 경질 캅셀(No.4)에 충전하여 120 ㎎의 캅셀제를 수득하였다.
제제 처방예 3 : 점안제
본 발명의 화합물(화합물2) 0.05 g
인산2수소나트륨 0.1 g
염화나트륨 0.85 g
염화벤잘코늄 0.005 g
멸균정제수 전량 100 ml
pH 7.0
멸균정제수 약 80 ml에, 본발명화합물(화합물2), 인산2수소 나트륨, 염화나트륨 및 염화벤잘코늄을 용해하였다. 염산 및 수산화나트륨에서 pH를 7.0에 조제하여, 멸균정제수를 가해 전량 100 ml로 하여, 점안제를 만들었다.
화합물2 대신에, 화합물 3, 화합물 4 및 화합물 5를 사용하여 유사한 방법으로 점안제를 조제한다.
제제처방예4: 안내매립용 제제
본발명화합물(화합물2) 0.1 g
젖산/글루콘산 공중합체
(젖산:글루콘산=75:25, 분자량 5000) 1.0 g
본발명 화합물(화합물2)과 젖산/글루콘산 공중합체를 기계적으로 혼합한 후, 약 80℃에서 용융하여 균일한 혼합물을 얻는다. 냉각고화후, 화합물을 유발에서 분쇄한다. 분쇄물 3 mg을 내경 0.8 mm의 테프론튜브에 충진한다. 분쇄물을 충진한 테프론튜브를 약 80℃으로 가열하면서, 양단을 가압하고, 직경 0.8 mm, 길이 3 mm 의 단봉상 안내매립용 제제를 만든다.
화합물2 대신에, 화합물 3, 화합물 4 및 화합물 5를 사용하여 유사한 방법으로 안내 매립용 제제를 조제한다.
제제처방예5: 정제
본발명화합물(화합물2) 10 mg
유당 80 mg
전분 17 mg
마그네슘 스테아레이트 3 mg
결정셀룰로스 10 mg
이상의 성분을 1정분의 재료로서, 통상의 방법에 의해 정제로 성형한다. 이 정제는 필요에 따라 통상 사용되는 당의 및 필름(예를 들면 에틸셀룰로스 등) 등으로 코팅할 수도 있다.
화합물2 대신에, 화합물 3, 화합물 4 및 화합물 5를 사용하여 유사한 방법으로 정제를 조제한다.
제제처방예6: 캅셀제
본발명화합물(화합물2) 10 mg
만니톨 75 mg
전분 17 mg
마그네슘 스테알이트 3 mg
이상의 성분을 1 캅셀제의 재료로 하여 균일하게 혼합하고, 통상의 방법에 의해 과립으로 만들고, 다시 캡슐에 충진한다. 이 충진한 과립은 필요에 따라 통상 사용되는 필름(예를 들면 에틸셀룰로스 등) 등으로 코팅할수도 있다.
화합물2 대신에, 화합물 3, 화합물 4 및 화합물 5를 사용하여 유사한 방법으로 캅셀를 조제한다.
제제처방예7: 주사제
본발명화합물(화합물2) 150 mg
염화나트륨 900 mg
1N 수산화나트륨 적량
주사용증류수 전량 100 ml
이상의 성분을 통상의 방법에 따라 혼화하여 주사제로 하고, 0.1 ml를 유리체내에 주사한다.
화합물2 대신에, 화합물 3, 화합물 4 및 화합물 5를 사용하여 유사한 방법으로 주사제를 조제한다.
이하, 본발명의 의약의 약리작용을 실시예에 의해 설명한다.
실시예 1(In Vitro 실험)
(1) 방법
Wistar 래트 안구로부터 망막신경절 세포를 단리하고, 폴리리신(50μg/ml, Sigma)와 메로신(merosin; 2μg/ml, GIBCO)로 코트한 48 웰플레이트를 사용하여, 5% CO2, 95% 질소 환경하, 37℃에서 배양하였다. 세포수는 약 5000 세포/웰로 하였다. 배양액은 뉴로배살 배양액(GIBCO)에 50 ng/ml BDNF (human brain-derived neurotrophic factor, Sigma), 50 ng/mL CNTF (rat cilliary neurotrophic factor, Sigma), 5 μM 포르스콜린(forskolin (Sigma), 1 mM 글루타민 (Wako) 및 B27 Supplement(GIBCO; 1 mL/50 mL 배양액)을 첨가한 배양액(소태아혈청무첨가 배양액), 및 전기의 소태아혈청무첨가배양액에 더하여 10% 소태아혈청(이하, FSC로도 언급함)을 첨가한 배양액(FCS 첨가배양액)을 사용하였다. 각 배양액에서 24시간 배양 후, FCS 첨가 배양액에서 배양한 군을 2군으로 분리하고, 1군은 10 μM의 화합물 1을 첨가하여 화합물1 첨가군, 다른 것은 화합물 1 무첨가군으로 하였다. 또한, FCS 무첨가배양액에서 배양한 군에 대해서도, 유사하게 화합물 1 첨가군과 화합물 1 무첨가군으로 분리하였다. 또한 24시간 배양후, 도립광학현미경하에서 망막신경절세포의 신경 엑손 신전의 정도를 관찰하였다.
(2) 결과
도 1에 결과를 나타낸다. 도 1 중 A는 FCS 첨가배양액에서 48시간 배양한 망막신경절 세포를, B는 FCS 첨가배양액에서 24시간 배양후, 10μM의 화합물1을 첨가하고, 또한 24시간 배양한 망막신경절세포를, C는 FCS 무첨가배양액에서 48시간 배양한 망막신경절세포를, D는 FCS 무첨가 배양액에서 24시간 배양후, 10μM의 화합물1을 첨가하고 거기에 24시간 배양한 망막신경절세포를 나타낸다.
FCS 첨가배양액에서 48시간 배양한 후 망막신경절세포에서는 신경돌기의 형 성은 거의 확인되지 않았다(A). 망막신경절세포를 FCS 첨가배양약에서 24시간배양한 화합물 1DMF 10μM 첨가하고 거기에 24시간 배양하면, 망막신경절세포는 신경돌기를 빠른 속도로 형성하고(신경 엑손의 신전), 화합물1 무첨가군에 비교하여, 분명히 망막신경절세포의 신경 엑손을 신전시키는 작용이 확인되었다(B).
배양개시일부터 FCS 무첨가배양액에서 배양한 망막신경절세포에 있어서도 신경 엑손의 신전이 인정되었다. 한편, FCS 무첨가배양액에 화합물 1을 첨가한 것에 의해 신경 엑손의 신전은 현저하였고 화합물 1의 신경 엑손 신전 촉진작용이 확인되었다(D).
이상의 것으로부터, 화합물 1은 망막신경절세포의 신경 엑손 신전작용 및 엑손 신전 촉진작용을 갖는 것을 알 수 있었다.
또한, 본실험예에서는 Wister 래트를 사용한 경우의 실험결과만을 나타내지만, SD 래트에 대해서도 같은 실험을 행한 바, 유사하게 화합물 1의 망막신경절세포 엑손 신전작용 및 엑손 신전 촉진작용이 확인되었다.
실시예 2 (In Vivo 실험)
(1) 방법
체중 220 내지 280 g의 SD 래트에 대해서 펜토바비탈나트륨(0.4 mg/kg, i.p.) 마취 하에서 시신경을 절단하였다. 한편, 시신경절단 래트의 좌골 신경의 약 3 내지 4 cm를 잘라내고, 먼저 절단한 시신경단에 자기이식하였다. 시신경을 절단하기 직전에 120 μ몰/l로 하여 용해한 화합물1을 5μl 유리체 내에 주입하고, 이식편의 주위에는 화합물 1을 10μ몰/l로 하여 용해한 요액에 담근 젤라틴 조각(3 mm ×3 mm; Spongel, Yamanouchi Pharm.) 을 매립하였다(화합물 1 처리군). 무처리군에서는, 유리체에의 주입 및 젤라틴 조각의 조제시 함께 화합물 1 대신에 생리식염수를 사용하였다. 이식 중에 안동맥손상을 피해 주입하고, 이식 후는 안저경에서 망막혈관주행을 확인하면서, 온도 23℃±2, 습도 55±10% 환경 하에서 사육하였다. 사료, 물은 모두 자유섭취시켰다. 이식수술 6주후, 펜토바비탈나트륨(0.4 mg/kg, ip) 마취하에서 이식편을 넓게 절단하고, 10% GB (p-amidinophen일 p-(6-amidino-2-indol일)phen일 ether, Sigma, St. Louis, MO) 에 담근 젤라틴 조각을 이식편의 절단면에 매립하고 망막신경절세포를 역행성으로 표식하였다. 48시간 후, 래트의 안구를 적출하고, 통상의 방법에 따른 망막신전 샘플을 제작하였다. 망막신전 샘플의 현미경하에서의 관찰상을 형광현미경으로부터 직접 컴퓨터 단상으로 취하고, 역행표식시킨 망막신경절세포의 수를 단상 해석 소프트(MacSCOP, MITANI CO.)를 사용하여 카운트하였다. 얻어진 역행표식시킨 망막신경절세포의 수를 시신경재생세포수로 하였다. 또한, 이식을 시행하지 않은 래트의 시신경을 절단하고, 같은 방법으로 10% GB에 담근 젤라틴을 매립제작하고, 48시간 후의 망막신전 샘플의 표식망막신경절세포수를 시신경세포수로 하여, 대조로 하였다.
무처리군과 화합물1 처리군의 시신경재생세포수로부터 대조군의 시신경세포수에 대한 비율(%)를 계산하였다.
(2) 결과
결과를 도 2에 나타낸다. 시신경재생세포수는 무처리군에서는, 대조군의 약 5%이었다. 한편 화합물1 처리군의 시신경재생세포수는, 대조군의 약 12%이고, 무 처리군에 비교하여 약 2.4배이었다.
이상의 것으로부터 화합물1은 시신경세포의 재생을 촉진하는 직용이 있는 것을 알 수 있었다.
실시예 3( In Vitro 실험)
(1) 방법
Wistar 래트 안구로부터 망막신경절세포를 단리하고, 폴리리신(50 mg/mL, Sigma) 및 메로신 (2 mg/mL, GIBGO)에서 코팅한 48웰플레이트를 사용하여, 5% CO2, 95% 질소의 환경하, 37℃에서 배양하였다. 세포수는 약 5000 세포/웰로 하였다. 배양액은 뉴로베살 배양액(GIBCO)에 50 50 ng/ml BDNF (human brain-derived neurotrophic factor, Sigma), 50 ng/mL CNTF (rat cilliary neurotrophic factor, Sigma), 5 μM 포르스콜린(forskolin (Sigma), 1 mM 글루타민 (Wako) 및 B27 Supplement(GIBCO; 1 mL/50 mL 배양액)을 첨가한 배양액(소태아혈청무첨가 배양액), 및 전기의 소태아혈청무첨가배양약에 더하여 10% FSC을 첨가한 배양액(Rho활성화제가 포함되어 있는 FCS 첨가배양액) 및 FCS무첨가배양액에서 각각 24시간 배양 후, FCS 무첨가 배양액에서 배양한 군을 2군으로 분리하고, 1군은 10 μM의 화합물 1을 첨가하여 화합물1 첨가군, 다른 것은 화합물 1 무첨가군으로 하였다. 또한 24시간 배양후, 도립광학현미경하에서 망막신경절세포의 신경 엑손 신전의 정도를 관찰하였다. 또한, 1μM의 Rho의 활성화제인 lysophospatidic acid(LPA)를 FCS무첨가군에 첨가하고, Rho의 활성화에 의한 엑손 퇴축에 대해서도 검토하였다.
(2) 결과
도 3에 결과를 나타낸다. 도 3 중 A는 FCS 첨가배양액에서 48시간 배양한 망막신경절 세포를, B는 FCS 첨가배양액에서 48시간 배양한 망막신경절세포를, C는 FCS 무첨가배양액에서 24시간 배양후, 10μM의 화합물2를 첨가한 후 24시간 배양한 망막신경절세포를, D는 FCS 무첨가 배양액에서 24시간 배양후, 1μM의 LPA를 첨가한 후 4시간 배양한 망막신경절세포를 나타낸다.
배양초기에 Rho의 활성화제가 포함되지 않은 FCS 첨가배양액에서 48시간 배양한 망막신경절세포에서는 신경돌기의 형성은 거의 확인되지 않았다(A). 망막신경절세포를 FCS 무첨가배양액에서 배양개시시부터 배양한 망막신경절세포에는 짧은 신경엑손의 신전이 확인되었다(B). FCS 무첨가배양액에서 24시간 배양하고, 화합물2를 10μM 첨가하고 거기에 24시간 배양하면, 망막신경절세포는 신경엑손의 신전을 빠른 속도로 형성하고, 화합물2 무첨가군에 비교하여, 분명히 망막신경절세포의 신경 엑손을 신전시키는 작용이 인정되었다(C). FCS 무첨가배양액에서 1μM의 LPA를 첨가한 무첨가군에서는 Rho의 활성화에 의한 엑순퇴축효과가 인정되었다(D).
이상의 것으로부터, 화합물 2은 망막신경절세포의 신경 엑손 신전작용 및 엑손 신전 촉진작용을 갖는 것을 알 수 있었다. 이러한 작용은 Rho을 활성화하는 것에 의해 억제되었다.
실시예 4 (In Vivo 실험)
(1) 방법
체중 220 내지 280 g의 SD 래트에 대해서 펜토바비탈나트륨(0.4 mg/kg, ip) 마취 하에서 시신경을 절단하였다. 한편, 시신경절단 래트의 좌골 신경의 약 3 내지 4 cm를 잘라내고, 먼저 절단한 시신경단에 자기이식하였다. 시신경을 절단하기 직전에 120 μ몰/l로 하여 용해한 화합물2을 5μl 유리체 내에 주입하고, 이식편의 주위에는 화합물 2을 10μ몰/l로 하여 용해한 용액에 담근 젤라틴 조각(3 mm ×3mm; Spongel, Yamanouchi Pharm.) 을 매립하였다(화합물 2 처리군-1). 화합물2 처리군-2에서는 1.2 mM이 되도록 용해한 화합물2를 유리체 내에 주입하고, 이식편의 주위에도 100μM의 화합물2를 사용하였다. 대조군에서는 화합물2대신에 생리식염수를 사용하였다. 이식 중에는 안동맥손상을 피하도록 주입하고, 이식 후는 안저경에서 망막혈관주행을 확인하면서, 온도 23℃±2, 습도 55±10% 환경 하에서 사육하였다. 사료, 물은 모두 자유섭취시켰다. 이식수술 6주후, 펜토바비탈나트륨(0.4 mg/kg, i.p.) 마취하에서 이식편을 넓게 절단하고, 4-Di-10ASP [4-(4-didec일aminostyr일)-N-meth일-propidium iodide, Sigma, St. Louis, MO] 결정을 약 2mg 이식편의 절단면에 매립하고, 망막신경절세포를 역행성으로 표식하였다. 3일 후, 래트의 안구를 적출하고, 통상의 방법에 따른 망막신전 샘플을 제작하였다. 망막신전 샘플의 현미경하에서의 관찰상을 형광현미경으로부터 직접 컴퓨터 단상으로 취하고, 역행표식시킨 망막신경절세포의 수를 단상 해석 소프트(MacSCOP, MITANI CO.)를 사용하여 카운트하였다(도 4). 얻어진 역행표식시킨 망막신경절세포의 수를 시신경재생세포수로 하였다. 또한, 이식을 시행하지 않은 래트의 시신경을 절단하고, 같은 방법으로 4-Di-10ASP 결정을 2mg 매립제작한 망막신전 샘플의 표식망막신경절세포수를 시신경세포수로 하여, 대조로 하였다.
대조군과 화합물2 처리군-1 및 화합물 2 처리군-2의 시신경재생세포수로부터 대조군의 시신경세포수에 대한 비율(%)를 계산하였다.
(2) 결과
시신경재생세포수는 대조군에서는, 노말군의 약 7%이었다. 한편, 화합물2 처리군-1의 시신경재생세포수는, 노말군의 약 16%이었고, 화합물2 처리군-2의 시신경재생세포수는 노말군의 약28%이었다. 대조군에 비교하여 각각 2.3배, 약 4배이었다(도 5).
이상의 것으로부터 화합물2은 시신경세포의 재생을 촉진하는 직용이 있는 것을 알 수 있었다.
실시예 5( In Vitro 실험)
(1) 방법
실시예 1 및 3과 유사하게 하고 생후 6-8일째의 Wistar 래트(암컷과 수컷 혼합, SLC)의 안구로부터 단리한 망막신경절세포를 배양(세포수:약 2000세포수/웰)하였다. 또한 시험화합물(화합물 3 내지 5)는 최종농도가 10μM가 되도록 배양액에 첨가하고 각각 화합물 3 첨가군, 화합물 4 첨가군, 화합물 5 첨가군으로 하였다. 콘트롤은 시험화합물 무첨가군으로 하였다. 화합물 3(4-[2-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)아크릴로일]신남산)로서는 JP-A-2000-44513의 실시예8의 기재에 따라서 합성한 것을 사용하였다. 화합물4(에타크린산)으로서는 시그마사 제작의 것을 사용하고, 화합물5(염산 파수딜)로서는, 시판의 염산파수딜 수화물 주사액: "Eril®주 30mg"(Asahi Kasei Corporation 제작판)를 사용하였다.
LIVE/DEAD®Viability/Cytotoxicity Kit (L-3224)(Molecular probes)를 사용하고, Calcein AM을 망막신경절세포에 취입하고, 형광현미경하에서 망막신경절세포의 신경엑손의 신전의 정도를 관찰하였다. 망막신경절세포 샘플의 현미경하에서의 관찰상을 형광현미경으로부터 직접 콤퓨터 화상으로 취입하고, 신경엑손의 길이를 화상해석 소프트(MacSCOP, MITANI CO.)를 사용하여 측정하였다. 100μm 이상의 길이 엑손을 갖는 세포를 long neurites 세포로 하고, 21 μm 내지 99 μm의 길이 엑손을 갖는 세포를 middle neurites 세포, 20μm이하의 길이의 엑손을 갖는 세포를 short neurites 세포(엑손 신전없음)로 하였다. 총세포수에 대한 long neurites 세포 및 middle neurites 세포의 비율(%)을 각각 산출하였다.
(2) 결과
망막신경절세포 엑손의 길이를 화상해석 소프트를 사용하여 측정한 결과를 도6에 나타낸다. 콘트롤군(N=3)의 long neurites 세포 및 mIddle neurites세포는 각각 7%와 12%이었다. 여기에 대해, 화합물3 첨가군(N=3)의 long neurites 세포 및 middle neurites 세포는 각각 22% 와 23%이고, 화합물 4 첨가군(N=3)의 long neurites 세포 및 middle neurites 세포는 각각 11%와 45%, 화합물 5 첨가군(N=3)의 long neurites 세포 및 middle neurites 세포는 각각 15%와 53%이었다. 콘트롤군에 비교하여, 시험화합물 첨가군은 3군 모두 long neurites 세포와 middle neurites 세포가 각각 증가하고 있는 것이 확인되었다. 화합물 3 첨가군에서는 long neurites 세포에서, 화합물 4 및 5 첨가군에서는 middle neurites 세포에서 모두 콘트롤군에 비교하여 유의한 엑손의 신전촉진작용이 인정되었다(P<0.05).
이상의 결과로부터, 망막으로부터 순수단리, 배양한 신경절세포에서, Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물은 망막신경절세포의 엑손재생에 관여하고 있는 가능성이 시사된다.
참고예 1
(R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 2염산염 3/2 수화물의 제조
(a) (R)-4-(1-벤질옥시카르보닐아미노에틸)안식향산1.2g의 디클로로메탄 15 ml 용액에 염화티오닐0.9ml, 디메틸포름아미드 1방울을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응후, 감압하, 용액을 제거하여 (R)-4-(1-벤질옥시카르보닐아미노에틸)안식향산 클로라이드의 결정을 얻었다. 다음에, 그 결정을 아세트니트릴 10 ml에 용해하고, 4-아미노-1-H-필로로[23-b]피리딘 240mg와 디이소프로필에틸아민 529mg의 아세토니트릴 10ml 용액에 적하한 후, 실온에서 8시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과하고, 건조 후, 메탄올 7 ml에 용해하고, 나트륨메톡사이드 60mg을 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응후, 감압하 농축하여 얻은 잔사에 물을 가하여, 초산에틸에서 추출하였다. 건조, 감압하 용매를 제거하여 얻어진 결정을 초산에틸에서 세정하여, (R)-N-(1H-필로로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-벤질옥시카르보닐아미노에틸)벤즈아미드 330 mg을 얻었다.
PMR (DMSO-d6/TMS) δ: 1.33-1.40 (3H, m), 4.72-4.78 (1H, m), 4.98-5.04 (2H, m), 6.78-6.82 (1H, m), 7.32-8.16 (13H, m)
(b) (R)-N-(1H-필로로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-벤질옥시카르보닐아미노에틸)벤즈아미드 200 mg, 15% 염산-메탄올 1ml 및 메탄올 6ml의 혼합물에, 10% 수산화파라듐탄소 80mg을 가하여, 수소기류하 40℃에서 1시간 교반하였다. 반응후, 용매를 여과하여 제거하고, 감압 하 농축하여 얻어진 결정을 메탄올-에테르로부터 재결정하는 것에 의해, 융점 286℃(분해)의 (R)-(+)N-(1H-필로로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-벤질옥시카르보닐아미노에틸)벤즈아미드 2염산염 3/2 수화물 120mg을 얻었다.
[α]D=+6.1°(메탄올, c=1)
PMR (DMSO-d6/TMS)δ: 1.54 (3H, d, J=6.8Hz), 4.50-4.54 (1H, m), 7.11 (1H, br), 7.55 (1H, br), 7.70 (2H, d, J=8.3Hz), 8.02-8.06 (3H, m), 8.33 (1H, br), 8.62 (3H, br), 10.99 (1H, br)
참고예2 (R)-(+)N-(1H-필로로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-벤질옥시카르보닐아미노에틸)벤즈아미드 1염산염의 제조
(a) 참고예1에서 얻어진 (R)-(+)N-(1H-필로로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-벤질옥시카르보닐아미노에틸)벤즈아미드 2염산염 3/2 수화물 8.5 g을 물 50ml에 용해하고 빙냉 하에서 교반하면서 1N-NaOH 수용액을 적하하였다. 석출한 결정을 여과, 건조(온풍: 60℃, 10시간)하는 것에 의해, 유리 염기 형태를 6.2g 얻었다.
mp. 210-212℃
EA: calcd. for C16H16N4O: C;68.55, H; 5.75, N; 19.99
found C;68.58, H; 5.70, N; 19.81
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.29 (3H, d, J=8.0Hz), 1.88 (2H, bs), 4.09 (1H, m), 6.80 (1H, s), 7.33 (1H, s), 7.53 (2H, d, J=7.8Hz), 7.70 (1H, d, J=7.8Hz), 7.92 (2H, d, J=7.8Hz), 8.14 (1H, d, J=7.8Hz), 10.26 (1H, bs), 11.57 (1H, bs)
[α]D=+14.7°(메탄올, c=0.5)
(b) 상기 (a)에서 얻어진 유리염기 형태에 2.8 g에탄올 5ml을 가하고, 60℃에 가온하면서 1N 염산 10ml을 가하였다. 용해후, 가열하면서 여과, 실온하에서 2시간, 얼음-식염욕 하에서 1.5 시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과, 건조(온풍: 60℃, 10시간)한 후, H2O-EtOH(2/1)(20 ml)을 가하여, 환류하에서 용해후 가열시 여과, 실온하에서 2시간, 얼음-식염욕 하에서 1.5 시간 교반하였다. 이 후, 결정을 여과, 건조(온풍:60℃, 24 시간)하는 것에 의해 (R)-(+)N-(1H-필로로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-벤질옥시카르보닐아미노에틸)벤즈아미드 1염산염 2.4g을 얻었다.
mp. 298℃ (분해)
EA: calcd. for C16H16N4O·HCl C;60.66, H; 5.41, N; 17.69
found C; 60.56, H; 5.32, N; 17.62
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.58 (3H, d, J=8.0Hz), 4.51 (1H, m), 6.80 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.70 (3H, m), 8.05 (2H, d, J=7.8Hz), 8.15 (1H, d, J=7.8Hz), 8.68 (3H, bs), 10.41 (1H, bs), 11.60 (1H, bs)
[α]D=+8.2°(메탄올, c=1.0)
화합물1 내지 화합물5는 망막신경절세포 엑손 신전작용 및 시신경세포 재생작용을 갖는 것으로부터, Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물은 망막신경 및 시신경의 손상, 변성 등에 의한 시각기능장애를 개선하는 것이 고려된다. 따라서, Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물은, 망막의 염증 등에 의한 손상(망막신경질환, 망막혈관폐색증, 망막정맥주위염, Eales 병, 허혈성안증후군, 망막세동맥류, 고혈압 및 신질환 또는 혈액질환에 의한 망막증, 당뇨성성막막증, 망막 디스트로피, 황반 디스트로피, 망맥종막증, 황반변성, 황반부종, 망막색소상피박리, 변성망막분리증, 망막아세포종, 망막색소상피종 등)에 수반하는 시각 장애에 있어서의 시각기능개선, 및 안압 항진(녹내장 등) 등에 의한 시신경의 위축, 변성 등에 의한 시각 장애에서의 시각기능개선, 또한, 망막이식시에 있어서의 망막신경절세포를 시작으로 하는 시신경의 생육과 기능유지, 시신경이식시에 있어서의 시신경재생에 유효하다고 고려된다.
본출원은, 일본에서 출원된 특원2001-113329 및 특원2001-308010을 기초로 하고 그 내용은 본명세서에 전체로서 포함되는 것이다.
도면 중, 화합물 1은 (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 염산염 3/2 수화물을, 화합물 2는 (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸l)벤즈아미드 1염산염을, 화합물 3은 4-[2-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)아크릴로일]신남산을, 화합물 4는 에타크린산을, 화합물 5는 염산 파수딜을 각각 의미한다.
도 1은 Rho 키나아제 저해제(화합물 1) 존재 하 또는 비존재 하에서의 망막신경절 세포의 신경 엑손의 신전의 정도를 관찰한 현미경 하에서의 상을 나타내는 도면이다. A는 소태아혈청(FCS) 첨가, Rho 키나아제 저해제 무첨가시의 상이고, B는 FCS 첨가, Rho 키나아제 저해제 첨가시의 상이고, C는 FCS 무첨가, Rho 키나아제 저해제 무첨가시의 상이고, D는 FCS 무첨가, Rho 키나아제 저해제 첨가시의 상이다.
도 2는 시신경을 절단한 후, 좌골신경을 자기이식한 래트에 있어서의 시신경세포의 재생의 정도를 측정한 결과를 보여주는 그래프이다. 종축은 1mm2 마다의 재생한 시신경세포수의 대조군에 대한 비율을 나타낸다. Rho 키나아제 (화합물 1) 비첨가시와 첨가시의 경우를 측정하였다.
도 3은, Rho 키나아제 저해제(화합물2) 존재 하 또는 비존재 하에서의 망막 신경절 세포의 신경 엑손 신전의 정도를 관찰한 현미경하에서의 상을 나타내는 도면이다. A는 FCS 첨가 배양액에서 배양한 때의 상이고, B는 FCS 무첨가 배양액에 서 배양한 때의 상이고, C는 FCS 무첨가 배양액에서 배양한 후, Rho 키나아제 저해제를 첨가한 경우의 상이고, D는 FCS 무첨가 배양액에서 배양한 후, Rho 활성화제인 LPA를 첨가한 경우의 상이다.
도 4는, 시신경을 절단한 후, 좌골신경을 자기이식한 후 래트에 있어서의 시신경세포의 재생의 정도를, 재생한 시신경세포를 역행성으로 표식한 것에 의해 측정한 결과를 나타내는 현미경(광학 현미경) 하에서의 상을 나타내는 도면이다. A는 이식을 시행하지 않은 래트(노말군)의 표식시킨 시신경세포를, B는 래트의 시신경을 절단하고, 좌골신경을 자기이식한 후의 Rho 키나아제 저해제 비존재 하의 경우(대조군)의 표식시킨 재생시신경 세포를, C는 래트의 시신경을 절단하고, 좌골신경을 자기이식한 후의 Rho 키나아제 저해제 존재하의 경우(화합물 2 처리군-1)의 표식시킨 시신경세포를 표시하는 것이다.
도 5는, 시신경 절단한 후, 좌골신경을 자기이식한 래트에 있어서의 시신경세포의 재생의 정도를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다. 종촉은 1mm2 마다의 재생한 시신경세포수의 노말군에 대한 비율을 나타낸다.
도 6은, 각종의 Rho 키나아제 저해제(화합물3, 화합물 4 및 화합물 5)의 망막신경절 세포의 엑손 신전에 미치는 영향을 조정한 결과를 나타내는 그래프이다. 종축은, 망막신경절 세포수에 대한 엑손 신전 세포수의 비율을 나타낸다. 도면 중, *을 부친 결과는 콘트롤에 대하여 유의차(p<0.05)가 있는 것을 나타내고 있다.

Claims (5)

  1. Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물로서 이소퀴놀린설폰아미드 유도체, 비닐벤젠 유도체 및 에타크린산으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 망막신경세포 또는 시신경의 손상 또는 변성에 기인한 시각기능장애 개선용 약제.
  2. 제1항에 있어서, 시각기능장애의 개선이 망막신경절 세포의 엑손의 신전을 촉진하는 경로에 의한 것인 시각기능장애 개선용 약제.
  3. 제1항에 있어서, 시각기능장애의 개선이 시신경 세포의 재생을 촉진하는 경로에 의한 것인 시각기능장애 개선용 약제.
  4. Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물로서 이소퀴놀린설폰아미드 유도체, 비닐벤젠 유도체 및 에타크린산으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 망막신경절 세포의 엑손의 신전 촉진용 약제.
  5. Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물로서 이소퀴놀린설폰아미드 유도체, 비닐벤젠 유도체 및 에타크린산으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 시신경 세포의 재생 촉진용 약제.
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